(57)【要約】【課題】末梢神経障害による感覚異常の改善に有用な医薬を提供する。【解決手段】オオバコ属の植物体（例えば、車前子、車前草など）の抽出物は、抗がん剤の副作用の一つである末梢神経障害による痺れ、痛みなど感覚異常の予防・治療に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オオバコ属の植物体またはその抽出物を有効成分として含有することを特徴とする末梢神経障害で誘発される感覚異常改善剤。
【請求項２】
オオバコ属の植物体またはその抽出物が、オオバコ（Plantago asiatica）を起原植物とする生薬またはその抽出物である請求項１に記載の感覚異常改善剤。
【請求項３】
生薬が、車前子または車前草である請求項２に記載の感覚異常改善剤。
【請求項４】
抽出物が、車前子の水抽出物または含水アルコール抽出物である請求項２に記載の感覚異常改善剤。
【請求項５】
車前子の水抽出物または含水アルコール抽出物が、吸着カラムからの含水アルコール溶出物である請求項４に記載の感覚異常改善剤。
【請求項６】
抽出物が、車前草の水抽出物または含水アルコール抽出物である請求項２に記載の感覚異常改善剤。
【請求項７】
車前草の水抽出物または含水アルコール抽出物が、吸着カラムからの含水アルコール溶出物である請求項６に記載の感覚異常改善剤。
【請求項８】
末梢神経障害で誘発される感覚異常が抗がん薬で誘発されるものである請求項１〜７のいずれかに記載の感覚異常改善剤。
【請求項９】
抗がん薬がタキサン系抗がん剤または白金製剤である請求項８に記載の感覚異常改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物により誘発される末梢神経障害性の感覚異常を改善する植物体に関し、特に抗癌薬による誘発される末梢神経障害性の感覚異常を改善するオオバコ属植物体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
がん患者の治療にとって、がん化学療法は非常に重要な治療法の一つである。しかし、抗がん薬を投与した際に生じる嘔吐、末梢神経障害などの副作用は、がん患者のＱＯＬの低下を招くことに加え、抗がん薬の使用の制限にもなっており、がん治療の妨げになっている。【０００３】
抗がん薬の副作用の嘔吐に関しては、セロトニン5-HT3受容体拮抗薬やタキキニンNK1受容体拮抗薬の予防的前投与などによりコントロールすることが可能となってきた。【０００４】
一方、手袋−靴下型といわれるように四肢末端の痺れ、疼痛、冷感過敏や筋痛などの感覚異常や運動障害など末梢神経障害に関しては、既存の鎮痛薬や鎮痛補助薬ではコントロールすることが難しい。このような末梢神経障害は、抗がん薬の投与終了後も数か月単位で続くことから、末梢神経障害の治療や予防は非常に重要である。しかし、未だ有用な治療薬がないのが現状である。【０００５】
漢方方剤の牛車腎気丸が、糖尿病性末梢神経障害などの痺れや有痛性の不快感覚を改善することが知られており、また、タキサン系の抗がん薬であるパクタキセルで誘発される四肢末端の末梢神経障害による感覚異常に対し、芍薬甘草湯および芍薬が有用であることが知られている（非特許文献１）。【０００６】
【非特許文献１】漢方医学,34(1),24-25（2010）
【非特許文献２】Gauchan et al., J. Pharmacol. Sci., 109,469-472 (2009)
【非特許文献３】J. Trad. Complement Med., 4(4),293-297 (2014)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、異なる抗がん作用をもつ抗がん薬（パクリタキセル，オキサリプラチン，ビンクリスチン）によって誘発される末梢神経障害性疼痛のマウスモデルの作出に成功し（非特許文献２）、これらマウスモデルを用いて、牛車腎気丸、八味地黄丸、六味丸および麻黄附子細辛湯の疼痛反応抑制効果を検討した（非特許文献３）。
その結果、単回投与では、パクリタキセルおよびビンクリスチン誘発性疼痛に対して、使用したすべての漢方方剤では抑制効果が認められなかった。一方，オキサリプラチン誘発性疼痛反応に対して，牛車腎気丸，八味地黄丸及び六味丸が抑制効果を示した。しかし、麻黄附子細辛湯は，疼痛抑制効果を示さなかった。【０００８】
抗がん薬投与は、その投与開始時期が明確である。そこで、抗がん薬投与開始の翌日より繰り返し投与することで疼痛抑制ができるか検討した。その結果、牛車腎気丸の繰り返し投与は、オキサリプラチンに加え、パクリタキセル誘発性疼痛反応を抑制した。そして、牛車腎気丸から牛膝および車前子を除いた八味地黄丸の効果は、牛車腎気丸より個々の構成生薬の投薬量が多いにも関わらず、疼痛抑制効果が減弱した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記した状況下、牛膝および車前子について、個々にパクリタキセル誘発性疼痛反応について検討した結果、オオバコの種子の生薬である車前子がパクリタキセル誘発性疼痛反応を抑制すること見出し、さらに検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。
以下に本発明を詳細に説明する。【００１０】
本発明に用いられるオオバコ属の植物体として、日本在来種のオオバコ（Plantago asiatica）、ヤクシマオオバコ（Plantago asiatica var. yakusimensis）、エゾオオバコ（Plantago camtschatica）、ハクサンオオバコ（Plantago hakusanensis）、トウオオバコ（Plantago japonica）；帰化種のアメリカオオバコ（Plantago aristata）、ホソバオオバコ（Plantago arenaria）、ムジナオオバコ（Plantago depressa）、ニチナンオオバコ（Plantago heterophylla）、ヘラオオバコ（Plantago lanceolata）、セイヨウオオバコ（Plantago major）、エダウチオオバコ（Plantago psyllium）、ツボミオオバコ（Plantago virginica）；インド原産のインドオオバコ（Plantago ovata）等が挙げられる。【００１１】
本発明には、上記したオオバコ属の植物体を起原植物とする生薬を使用することができる。生薬としては、オオバコ（Plantago asiatica）の種子である車前子（シャゼンシ）、オオバコ（Plantago asiatica）の花期の全草である車前草（シャゼンソウ）が挙げられる。本発明において、好ましくは車前子である。【００１２】
本発明には、上記したオオバコ属の植物体およびそれを起原植物とする生薬およびその抽出物（以下、「エキス」称する）を用いることもできる。【００１３】
車前子エキスおよび車前草エキスの製造方法としては、車前子または車前草、例えば、水（温水、熱湯など）によって抽出するか、または有機溶媒を用いて抽出する。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールなどのグリコール類、アセトニトリルなどを用いることができ、これらの有機溶媒を単独、または適宜組み合わせ、一定の比率で混合しで用いることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、水、ブチレングリコール、含水アルコールまたはアセトニトリル−水混合溶媒などが好ましい。【００１４】
水抽出または有機溶媒抽出の方法としては、通常の生薬抽出に用いられる方法を用いることができ、例えば、車前子または車前草1重量部に対し、水および／または有機溶媒5〜300重量部を用いて、攪拌しながら、その沸点以下の温度で加熱還流することが望ましい。抽出工程は、通常は5分〜７日間、好ましくは10分〜24時間実施すればよい。【００１５】
抽出工程終了後、濾過または遠心分離などの適当な方法により、水および／または有機溶媒抽出液から、不溶物を分離して粗エキスを得ることができる。常法による熱水エキスまたは有機溶媒エキスの他に、粗エキスを各種有機溶媒または吸着剤などにより、更に処理した精製エキスも、本発明に用いることができる。これらの粗エキスおよび各種の精製処理を終えた精製エキスは、抽出したままの溶液を用いても、溶媒を濃縮したものを用いてもよく、また、溶媒を留去し乾燥した粉末を用いることもできる。【００１６】
本発明には、車前子エキスもしくは車前草エキスの含水アルコール抽出物およびそれらの吸着カラムからの溶出物を用いることもできる。
ここで用いられるカラムとしては、例えば、イオン交換基を持たない多孔性構造を有する合成吸着剤（例えば、ダイヤイオンHP20,HP21など）を用いた吸着カラムが挙げられる。【００１７】
含水アルコール抽出物としては、具体的には、含水メタノール抽出物が、また、吸着カラムからの溶出物としては、20%含水メタノール溶出物が、各々好ましい例として挙げられる。【００１８】
オオバコ属の植物体、それを起原植物とする生薬またはそれらの抽出物を、末梢神経障害で誘発される感覚異常改善剤として利用する場合、植物体または生薬の煎じ液であってもよく、また、植物体、生薬のエキスまたは含水アルコール溶出物をそのまま用いてもよい。また、錠剤，散剤、顆粒剤、カプセル剤などに製剤化して経口的に投与してもよい。さらに、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤など外用剤に製剤化して非経口的に投与してもよい。【００１９】
経口剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤などを加え錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤を常法により製造することができる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、安定化剤などを添加することができる。【００２０】
外用剤には、必要に応じて水、低級アルコール、溶解補助剤、界面活性剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤、その他、所望する剤型を得るための通常使用される基剤成分などを配合でき、必要に応じて血管拡張剤、副腎皮質ホルモン、角質溶解剤、保湿剤、殺菌剤、抗酸化剤、清涼化剤、香料、色素などを本発明の効果が損なわれない範囲で配合することができる。
それらを用いて常法に従って製造することができる。【００２１】
エキス等の投与量は、疾患、症状、年齢、併用される治療的措置などにより異なるが、経口剤としてヒトに投与する場合は、抽出物として0.1〜100mg/kgを1日1回〜数回に分けて投与すればよい。また、外用剤として、ヒトに投与する場合は、抽出物として通常成人１人当り0.1mg〜1g程度を、1日1〜4回程度にわけて、感覚異常が生じている箇所またはその周辺に塗布すればよい。【００２２】
エキス等を、該エキス等含有した飲食品にすることもできる。ここで、「飲食品」とは、飲食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定された特定保健用食品や栄養機能食品などの保健機能食品をも含むものであり、更にサプリメント、飼料、食品添加物等も本発明の飲食品に包含される。【００２３】
エキス等を飲食品に使用するには、そのまま、または種々の栄養成分とともに加工肉、清涼飲料などの飲食品の原料に混ぜて飲食品を製造することができる。また、エキス等を健康食品、栄養補助食品などとして使用する場合、例えば慣用の手段を用いて、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、シロップ剤などの形態に調製することができる。【００２４】
上記の飲食品におけるエキス等の配合量は、添加形態及び投与形態によっても異なり広い範囲から選択できるが、通常、0.01〜10重量％配合するのが望ましい。
【発明の効果】
【００２５】
オオバコ属の植物体を起原植物とする生薬およびその抽出物は、タキサン系抗がん剤（パクリタキセル、ドセタキセルなど）、白金製剤（オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンなど）などの抗がん薬の副作用である末梢神経傷害から生じる感覚異常を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおける車前子エキス（SZS）の繰り返し投与の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差（n = 6）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（車前子エキスの溶媒）:5%アラビアゴム
【図２】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおける車前草水エキス（SZSo）の繰り返し投与の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差示（n = 5-6）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（車前草エキスの溶媒）:5%アラビアゴム
【図３】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおける車前子20%メタノール抽出物の繰り返し投与の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差示（n = 5-6）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（20%メタノール抽出物の溶媒）:5%アラビアゴム
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を製造例および実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、感覚異常の指標としてvon Freyフィラメントを用いた感覚の過過敏症（アロディニア）の評価を用いた。また、投与した車前子は、車前子粉末エキス（ツムラ）、車前草は、車前草凍結乾燥物の水エキスを5%アラビアゴムで懸濁したものを使用した。（例：0.1g/kgの場合（1日分で10匹）は、0.03gの粉末エキスを3mLの5%アラビアゴムで懸濁）【００２８】
製造例１（車前草凍結乾燥物）
車前草（中尾彦十郎草舗）450gを10倍量の4.5Lの水で60分間煎じた。煎じ液を凍結乾燥し、車前草凍結乾燥物71.5gを得た。【００２９】
製造例２（車前子熱水抽出物）
車前子5.83kgを精製水70kgで60分間煎じた。煎じ液を、100メッシュ金属篩で遠心ろ過し、スプレードライヤーで熱風乾燥し、粉末状の車前子熱水抽出物（430g、収率7.38％）を得た。【００３０】
製造例３（車前子エキスの含水メタノール抽出物およびそのカラム画分）
車前子熱水抽出物170gを水8.5Lに溶解しガム状溶液を得る。60％メタノールになるようメタノールを添加し、24時間放置した。4000rpmで15分間遠心分離し、得られた上澄みを減圧下濃縮し、上清物179gを得た。これに60％メタノールになるようメタノールを添加し、24時間放置した。4000rpmで15分間遠心分離し、得られた上清に5%メタノールとなるようメタノールを添加した後、カラムクロマトグラフィー（ダイヤイオンHP-21、三菱化学）に供した。水−メタノール溶媒を用い、メタノールを20%ずつ段階的に増加させ溶出した。得られた含水メタノール溶出物は、20%含水メタノールで1.1g、40%含水メタノールで2.85g、60%含水メタノールで4.8g、80%含水メタノールで0.85gであった。【００３１】
実施例１
マウス（C57BL/6,6〜7週齢, 雄性）に、パクリタキセル（PTX、5mg/kg）単回腹腔内注射し、翌日より車前子またはその溶媒（VH：5%アラビアゴム）を、マウス体重10gあたり0.1 mLの容量で1日1回経口投与した。アロディニアは、von Freyフィラメント（0.69 mN）を用いてスコア化（0 : 反応なし又は後肢を横にずらす行動、1 : 後肢の引き上げ行動 (lifting)、2 : 後肢の振り行動 (flinching) 又は刺激部位への舐め行動 (licking)）して評価した。結果を図１に示す。【００３２】
実施例２
マウス（C57BL/6, 6〜7週齢, 雄性）に、パクリタキセル（PTX、5mg/kg）単回腹腔内注射し、翌日より車前草水エキスまたはその溶媒（VH、5%アラビアゴム）をマウス体重10gあたり0.1 mLの容量で1日1回経口投与した。アロディニアは、von Freyフィラメント（0.69 mN）を用いてスコア化（0 : 反応なし又は後肢を横にずらす行動、1 : 後肢の引き上げ行動 (lifting)、2 : 後肢の振り行動 (flinching) 又は刺激部位への舐め行動 (licking)）して評価した。結果を図２に示す。【００３３】
実施例３
マウス（C57BL/6, 6〜7週齢, 雄性）に、パクリタキセル（PTX、5mg/kg）単回腹腔内注射し、翌日より20%メタノール（MeOH）抽出物（0.3g/kg）またはその溶媒（VH、5%アラビアゴム）をマウス体重10gあたり0.15 mLの容量で1日1回経口投与した。アロディニアは、von Freyフィラメント（0.69 mN）を用いてスコア化（0 : 反応なし又は後肢を横にずらす行動、1 : 後肢の引き上げ行動 (lifting)、2 : 後肢の振り行動 (flinching) 又は刺激部位への舐め行動 (licking)）して評価した。結果を図３に示す。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の薬物の末梢神経障害による感覚異常の改善剤は、抗がん剤の副作用の一つである末梢神経障害による痺れ、痛みなど感覚異常の予防・治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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