(57)【要約】  本発明は、患部にデリバリーする際には薬剤を安定に保持し、患部に送達後、バルーンの拡張と共に素早く薬剤を放出することができる薬剤投与バルーンカテーテル、及びその製造方法の提供を目的とする。本発明は、バルーンを有し、前記バルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体によって形成される共重合体層を有し、前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルとによって形成される薬剤層を有する、薬剤投与バルーンカテーテル、及びその製造方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンを有し、
前記バルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体によって形成される共重合体層を有し、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルとによって形成される薬剤層を有する、薬剤投与バルーンカテーテル。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコール及び／又は前記ポリプロピレングリコールの量が、前記パクリタキセル１００質量部に対して、３０〜３００質量部である請求項１に記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
【請求項３】
前記ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の量が、前記パクリタキセル１００質量部に対して、１〜１０質量部である請求項１又は２に記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
【請求項４】
バルーンカテーテルにおけるバルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と有機溶剤Ａとを含むプレコート用組成物を付与して、共重合体層を形成するプレコート工程と、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを含む薬剤コート用組成物を付与して、薬剤層を形成する薬剤コート工程とを有することによって、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する、薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
【請求項５】
前記プレコート工程の後、さらに、少なくとも１つの乾燥工程を有する請求項４に記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルを管腔の内部に送達する送達ステップと、
前記薬剤投与バルーンカテーテルが有するバルーンが前記バルーンの径方向に拡張して、前記バルーンが前記管腔の内部と接する拡張ステップと、
前記バルーンが有する薬剤層から、前記薬剤層を形成するパクリタキセルが前記管腔に移行する移行ステップとを有する治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤投与バルーンカテーテル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種病気の治療において、病変部位に高濃度の薬剤を投与して治療することが望ましい場合が多い。しかしながら、一般的な経口投与や静注投与によって薬剤を投与する方法では、病変部位に対して有効な薬剤量を確保するために人体に薬剤を多量に投与することとなり、そのため、人体が危険になるほど他の部位に損傷を与えたり、悪感や苦痛を与えたりするなどの副作用を伴う場合がある。
このため、病巣部や拡張した血管内壁に対して直接薬剤を投与できる方法として、薬剤投与用カテーテルへの期待が高まっている。
一方、バルーンカテーテルにおいて、潤滑性を発現させるために、バルーンの外表面にゲル等を付与する場合がある。本願出願人はこれまでに、分子内に反応性官能基が存在する水膨潤性重合体を使用して、湿潤時に潤滑性を発現することができる医療器具を提案している（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平０６−２８５１５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、本願発明者は、抗悪性腫瘍剤として有用なパクリタキセル（ＰＴＸ）を、分子内に反応性官能基が存在する水膨潤性重合体（例えば、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体）をバルーンの外表面に有するバルーンカテーテルに単に付与して、当該バルーンカテーテルを患部（例えば、血管内壁）に薬剤（パクリタキセル）を投与するために使用した場合、バルーンを拡張してバルーンが患部に接触しても、バルーンの外表面上にある薬剤がバルーンに保持されたまま維持され、バルーンから患部へ薬剤を放出されにくいことを見出した。
本願発明者は、この現象の原因は、水膨潤性重合体の疎水性領域（例えば共重合体のグリシジルメタクリレート領域）と薬剤との疎水性相互作用が強すぎ、かつ、これらの疎水性領域がバルーン表面と強い親和性をもつため、薬剤が重合体の疎水領域と共にバルーン表面側に位置し、該薬剤の上部に共重合体の親水性領域（例えばジメチルアクリルアミド領域）が覆いかぶさるように位置するため、バルーンが患部と接触しても薬剤がバルーンから患部へ放出（移行）しにくいことにあると推察した。
このため、本願発明者は、バルーンにコーティングした薬剤を患部までにデリバリーする際には薬剤（パクリタキセル）をバルーン上に安定に保持し、患部でのバルーン拡張と同時に素早くバルーン表面から薬剤を患部へ放出することができる薬剤投与バルーンカテーテルを実現するためには、水膨潤性重合体へのパクリタキセルの上記保持及び水膨潤性重合体からのパクリタキセルの上記放出に適した薬剤コート層が必要であると考えた。
本発明は、患部まで薬剤をデリバリーする際には薬剤を安定に保持し、患部に素早く薬剤を患部へ放出することができる薬剤投与バルーンカテーテルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、
バルーンを有し、
前記バルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体によって形成される共重合体層を有し、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルとによって形成される薬剤層を有するバルーンカテーテルが、患部まで薬剤をデリバリーする際には薬剤を安定に保持し、患部でのバルーン拡張と同時に素早く薬剤を患部へ放出することができる薬剤投与バルーンカテーテルとなることを見出した。パクリタキセルとポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールを混ぜてコーティングすることで、共重合体の疎水性領域（グリシジルメタクリレート）とパクリタキセルの疎水性相互作用を緩和することができ、かつ、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールと共存することで、パクリタキセルが患部で素早く放出することが明らかとなった。
また、本願発明者は、
バルーンカテーテルにおけるバルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と有機溶剤Ａとを含むプレコート用組成物を付与して、共重合体層を形成するプレコート工程と、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを含む薬剤コート用組成物を付与して、薬剤層を形成する薬剤コート工程とを有することによって、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する、薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法によれば、患部まで薬剤をデリバリーする際には薬剤を安定に保持し、患部でのバルーン拡張と同時に素早く薬剤を患部に放出することができる薬剤投与バルーンカテーテルが得られることを見出し、本発明を完成させた。【０００６】
すなわち、本発明は、次の薬剤投与バルーンカテーテル、及びその製造方法、並びにこれを用いる治療方法を提供する。
１．  バルーンを有し、
前記バルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体によって形成される共重合体層を有し、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルとによって形成される薬剤層を有する、薬剤投与バルーンカテーテル。
２．  前記ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールの量が、前記パクリタキセル１００質量部に対して、３０〜３００質量部である上記１に記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
３．  前記ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の量が、前記パクリタキセル１００質量部に対して、１〜１０質量部である上記１又は２に記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
４．  前記バルーンの単位表面積あたりの前記パクリタキセルの量が、０．１〜１０μｇ／ｍｍ2である上記１〜３のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
５．  前記バルーンが、前記ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と反応可能な官能基を有する、上記１〜４のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
６．  上記１〜５のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルは、当該薬剤投与バルーンカテーテルの先端に前記バルーンを有する上記１〜５のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
７．  バルーンカテーテルにおけるバルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と有機溶剤Ａとを含むプレコート用組成物を付与して、共重合体層を形成するプレコート工程と、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを含む薬剤コート用組成物を付与して、薬剤層を形成する薬剤コート工程とを有することによって、上記１〜６のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する、薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
８．  前記パクリタキセルの濃度が、前記薬剤コート用組成物中の０．３〜９質量％である上記７に記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
９．  前記ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールの濃度が、前記薬剤コート用組成物中の０．１〜１０質量％である上記７又は８に記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
１０．  前記ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の濃度が、前記プレコート用組成物中の０．１〜１質量％である上記７〜９のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
１１．  前記プレコート工程の後、さらに、少なくとも１つの乾燥工程を有する上記７〜１０のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
１２．  上記１〜６のいずれかに記載の薬剤投与バルーンカテーテルを管腔の内部に送達する送達ステップと、
前記薬剤投与バルーンカテーテルが有するバルーンが前記バルーンの径方向に拡張して、前記バルーンが前記管腔の内部と接する拡張ステップと、
前記バルーンが有する薬剤層から、前記薬剤層を形成するパクリタキセルが前記管腔に移行する移行ステップとを有する治療方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、患部まで薬剤をデリバリーする際には薬剤をバルーン上に安定に保持し、薬剤投与の際には患部に素早く薬剤を放出することができる。
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法によれば、患部まで薬剤をデリバリーする際には薬剤をバルーン上に安定に保持し、薬剤投与の際には患部に素早く薬剤を放出することができる薬剤投与バルーンカテーテルを製造することができる。
本発明の治療方法によれば、患部まで薬剤をデリバリーする際には薬剤をバルーン上に安定に保持し、薬剤投与の際には患部でのバルーン拡張と同時に素早く薬剤を放出することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルが有する薬剤投与バルーンの一部を模式的に表す断面図である。
【図２】図２は、本発明においてｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬剤コート層耐性評価を行うために使用した実験装置を模式的に表す一部断面図である。
【図３】図３は、アガロースゲルチューブ内に本発明の薬剤投与バルーンカテーテルが挿入されている状態を模式的に示す一部断面図である。
【図４】図４は、本発明の実施例における、ＰＴＸ残存率、ＰＴＸ転写率の結果を示すグラフである。
【図５】本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの一実施形態を模式的に示す正面図である。
【図６】図５に示す薬剤投与バルーンカテーテルにおけるバルーン及びその近傍を模式的に示す拡大断面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明について以下詳細に説明する。
まず本発明の薬剤投与バルーンカテーテルについて以下に説明する。
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、
バルーンを有し、
前記バルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体によって形成される共重合体層を有し、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルとによって形成される薬剤層を有する、薬剤投与バルーンカテーテルである。
【００１０】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、バルーンの外表面上に特定の共重合体層と、パクリタキセルとポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとによって形成される薬剤層とを有することによって、薬剤を患部までデリバリーする際には薬剤（パクリタキセル）を安定にバルーン上に保持し（以下これを保持性ということがある。）、薬剤投与の際には患部に素早く（具体的にはバルーン拡張と同時に）薬剤を放出する（以下これを放出性ということがある。）ことができる。
【００１１】
本発明において、薬剤（パクリタキセル）は疎水性が強く、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体も疎水性の部分（主に主鎖、グリシジルメタクリレートによる繰り返し単位）を有する。よって薬剤（パクリタキセル）と、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体（潤滑剤）の疎水性部分との間には疎水性による親和性が生じる。これによってパクリタキセルは患部で放出されにくく管腔（組織）へ移行することが困難となっていると考えられる。またバルーン（基材）が疎水性を有する場合、上記に加え、バルーンとの疎水性によって生じる親和性によって、薬剤は管腔（組織）へより移行しにくくなる。
薬剤層に含まれるポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールは、パクリタキセルと基材及び／又は潤滑剤との間の親和性を緩和し、パクリタキセルを患部で放出しやすくし管腔へ移行しやすくすることができると本願発明者は推測する。
しかし、その一方、ポリエチレングコール及び／又はポリプロピレングリコールは水不溶性薬剤の溶解度を高め、水不溶性薬剤との親和性が比較的高いため、薬剤層にポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールが含まれていることによって、デリバリーの際に薬剤がポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとともに溶出することが懸念される。しかし、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、薬剤層がバルーンから水へ溶出したり、摩擦等によって薬剤層から脱落等をすることがほとんどなく、生体内で十分な薬剤量を患部に送達できると想定される。
このように、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、デリバリー時における薬剤層の保持性と薬剤投与の際の薬剤組織移行性（放出性）に優れ、これらを両立させることができる。
【００１２】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、バルーンと共重合体層と薬剤層とカテーテルとを少なくとも有する。バルーンと共重合体層と薬剤層との積層体を以下薬剤投与バルーンということがある。本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、当該薬剤投与バルーンカテーテルの先端にバルーンを有するのが好ましい態様の１つとして挙げられる。
【００１３】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルについて添付の図面を用いて以下に説明する。本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは添付の図面に制限されない。また各構成部材の大きさ、他の部材との大きさの比率等は添付の図面に制限されない。
図５は、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの一実施形態を模式的に示す正面図である。
図５において、符号５１は本発明の薬剤投与バルーンカテーテルであり、薬剤投与バルーンカテーテル５１は、シャフト本体部５２と、シャフト本体部５２の先端部（遠位端）に配置されたバルーン（拡張体）５３とを備える。図５に示す薬剤投与バルーンカテーテル５１は、ガイドワイヤルーメン２１０がシャフト本体部５２の基端部に固着されたハブ５４で開口するオーバーザワイヤタイプのものである。薬剤投与バルーンカテーテルは他のタイプのものであってもよい。
【００１４】
図６は、図５に示す薬剤投与バルーンカテーテルにおけるバルーン及びその近傍を模式的に示す拡大断面図である。
図６に示すように、シャフト本体部５２は、ガイドワイヤー案内用管状部材（以下、内管シャフト）６２１と、バルーン拡張用管状部材（以下、外管シャフト）６２２との同心二重管であり、外管シャフト６２２の先端２２１は、内管シャフト６２１の先端より若干後端側に位置する。そして、外管シャフト６２２の内周と内管シャフト６２１の外周６２１ｂとの間にバルーン拡張用ルーメン２２０が形成される。
【００１５】
バルーン５３は、内圧の変化により折り畳みおよび拡張可能であり、内部に注入される流体によりほぼ同一径の筒状（好ましくは円筒状）に拡張する胴部６３０と、胴部６３０の基端側に滑らかに縮径する漸減径部６３１を経て設けられた基端縮径部６３２と、胴部６３０の先端側に滑らかに縮径する漸減径部６３３を経て設けられた先端縮径部６３４とを有する。拡張時の胴部６３０は、完全な円筒でなくてもよく、多角柱状のものであってもよい。バルーン５３は、拡張させない状態（図示せず）では、内管シャフト６２１の外周に折りたたまれた状態となることができる。
拡張時のバルーン５３は、内管シャフト６２１の外周６２１ｂとの間に、拡張空間３００を形成する。拡張空間３００の基端部側は、その全周において、外管シャフト６２２のバルーン拡張用ルーメン２２０と連通しており、拡張用ルーメン２２０は比較的大きい容積を有するので、バルーン５３（拡張空間３００）内への拡張用流体の注入が確実である。
【００１６】
先端縮径部６３４は内管シャフト６２１の外周６２１ｂに、また基端縮径部６３２が外管シャフト６２２の先端２２１に接着剤または熱融着などにより液密に固着されている。
図６において、Ｌ１はバルーン５３の長さを表し、Ｌ２は胴部６３０の長さを表し、φはバルーン５３が拡張した際の外径を表す。Ａはバルーン５３の断面の一部を示す。
図５、図６において、共重合体層、薬剤層は省略されている。
【００１７】
図１は、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルが有する薬剤投与バルーンの一部を模式的に表す断面図である。
図１において、符号１０は、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルが有する薬剤投与バルーンの一部の断面である。薬剤投与バルーン１０は、バルーン１２、バルーン１２の外上面上に共重合体層１４及び共重合体層１４の上に薬剤層１６を有する。薬剤投与バルーン１０は、バルーン１２、共重合体層１４及び薬剤層１６を有する積層体を形成するということができる。また、薬剤投与バルーン１０は、例えば、図６中のＡ部で示される、バルーン５３の断面の一部を拡大したものとすることができる。各層の厚さ、その比率は図１に限定されない。
【００１８】
薬剤投与バルーンは共重合体層を有することによって潤滑性に優れる。薬剤投与バルーンを構成する共重合体層は、バルーンの外表面の少なくとも一部又はその全部を被覆することができる。共重合体層の膜厚は均一でなくてもよい。
薬剤投与バルーンは共重合体層の表面に薬剤層を有することによって薬剤のデリバリー過程での保持性及び患部での放出性に優れる。薬剤投与バルーンを構成する薬剤層は、共重合体層を介して、バルーンの外表面の少なくとも一部又はその全部を被覆することができる。薬剤層の膜厚は均一でなくてもよい。
【００１９】
バルーンについて以下に説明する。
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを構成するバルーンは、一般的にバルーンカテーテルに使用されるバルーンであれば特に制限されない。バルーンの材料としては、例えば、ポリアミド類が挙げられる。具体的なポリアミド類としては、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独又は共重合体；カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体；ヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミド；ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテルまたは脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーが挙げられる。
【００２０】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する際に原料として使用されるバルーン（以下これを原料バルーンということがある。）は特に制限されない。例えば、上記と同様の材料のものが挙げられる。また、原料バルーンは、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体が有する基（例えばエポキシ基）と反応可能な官能基を有するのが好ましい態様の１つとして挙げられる。当該官能基としては、例えば、プロトン供与性基が挙げられ、具体的には例えば、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、メルカプト基が挙げられる。原料バルーンがこのような官能基を有する場合、その外表面上に形成される共重合体層（ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体）と反応して、重合体層がバルーンから剥離等しにくくなり、湿潤性に優れるバルーンとすることができるからである。
バルーンの材料はそれぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。バルーン、バルーンカテーテルはその製造について特に制限されない。例えば、従来公知のものが挙げられる。
【００２１】
共重合体層について以下に説明する。
本発明において、共重合体層はジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体によって形成される。
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体は、ジメチルアクリルアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）とグリシジルメタクリレートとの共重合体である。
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体は例えば下記式で表される化合物である。
【化１】
2014163097.tif 000003
【００２２】
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の重合形態は特に制限されない。例えば、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれであってもよい。なかでも、デリバリー過程での薬剤の保持性、患部での放出性により優れ、バルーンカテーテルの潤滑性に優れるという観点から、ブロック共重合体であるのが好ましい。
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の３０℃における動粘度は、薬剤の保持性、患部での放出性により優れ、バルーンカテーテルの潤滑性に優れるという観点から、２．０〜５．０ｃＳｔであるのが好ましい。
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体を構成する、ジメチルアクリルアミドの繰り返し単位数（上記式中のｎ）とグリシジルメタクリレートの繰り返し単位数（上記式中のｍ）の比は、薬剤のデリバリー過程での保持性、患部での放出性により優れ、バルーンカテーテルの潤滑性に優れるという観点から、ｍ：ｎ＝１〜６：１〜１００であるのが好ましい。ｍ＋ｎは上記重量平均分子量を満たす値とすることができる。
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体はその製造について特に制限されない。例えば、従来公知のものが挙げられる。ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体はそれぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２３】
薬剤層について以下に説明する。
本発明において、薬剤層はポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルとによって形成される。
薬剤層に使用されるポリエチレングリコール（ポリオキシエチレンジオール）は、オキシエチレン基を繰り返し単位とする主鎖と２つのヒドロキシ基とを有する化合物である。２つのヒドロキシ基は主鎖の両末端にそれぞれ結合するのが好ましい。
薬剤層に使用されるポリプロピレングリコール（ポリオキシプロピレンジオール）は、オキシプロピレン基を繰り返し単位とする主鎖と２つのヒドロキシ基とを有する化合物である。２つのヒドロキシ基は主鎖の両末端にそれぞれ結合するのが好ましい。
ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのうち、ポリエチレングリコールを使用するのが好ましい態様の１つとして挙げられる。
ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールの重量平均分子量は、薬剤のデリバリー過程での保持性、患部での放出性により優れ、組織浸透性に優れるという観点から、２００〜２０００であるのが好ましく、３００〜１０００であるのがより好ましい。
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールはその製造について特に制限されない。ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールはそれぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２４】
薬剤層に使用されるパクリタキセルは下記式で表される化合物である。パクリタキセルの製造方法は特に制限されない。例えば、従来公知のものが挙げられる。
パクリタキセルは例えば、抗がん剤、血管内狭窄などの血管疾患治療剤として使用することができる。
【化２】
2014163097.tif 000004
【００２５】
薬剤層において、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールの量（及びの場合は両者の合計量）は、薬剤のデリバリー過程での保持性、患部での放出性により優れ、組織浸透性に優れるという観点から、パクリタキセル１００質量部に対して、３０〜３００質量部であるのが好ましく、４０〜２５０質量部であるのがより好ましい。
【００２６】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルにおいて、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の量は、薬剤のデリバリー過程での保持性、患部での放出性により優れ、バルーンカテーテルの潤滑性に優れるという観点から、パクリタキセル１００質量部に対して、１〜１０質量部であるであるのが好ましく、４〜１０質量部であるのがより好ましい。
【００２７】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルにおいて、薬剤投与バルーンを構成するバルーンの単位表面積あたりのパクリタキセルの量は、保持性、放出性により優れ、薬剤の効果に優れ、副作用軽減に優れるという観点から、０．１〜１０μｇ／ｍｍ2であるであるであるのが好ましく、１〜４μｇ／ｍｍ2であるのがより好ましい。
【００２８】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、例えば、血管狭窄症、ステント内再狭窄病変の治療に適用することができる。薬剤（抗がん剤）としてパクリタキセルを利用することで、例えば、再狭窄、血栓症を防止することができる。
【００２９】
次に、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法について以下に説明する。
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法は、
バルーンカテーテルにおけるバルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と有機溶剤Ａとを含むプレコート用組成物を付与して、共重合体層を形成するプレコート工程と、
前記共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを含む薬剤コート用組成物を付与して、薬剤層を形成する薬剤コート工程とを有することによって、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する、薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法である。
【００３０】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法は、プレコート工程と薬剤コート工程とを有する。
まず、プレコート工程について以下に説明する。
本発明において、プレコート工程は、バルーンカテーテルにおけるバルーンの外表面上に、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と有機溶剤Ａとを含むプレコート用組成物を付与して、共重合体層を形成する工程である。
プレコート工程において使用される、バルーンカテーテルは特に制限されない。例えば、バルーンとして上記の原料バルーンと同様なものを有するものが挙げられる。バルーンは、予め、例えば、有機溶剤やプライマー照射、ＵＶ照射等の前処理が施されていてもよい。
【００３１】
プレコート工程において使用されるプレコート用組成物はジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体と有機溶剤Ａとを含む。
プレコート用組成物に含まれるジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体は上記と同様である。ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体はそれぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
プレコート用組成物に含まれる有機溶剤Ａは、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体を溶解及び／又は分散させることが可能な有機溶剤であれば特に制限されない。例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルムが挙げられる。
有機溶剤Ａはそれぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３２】
プレコート用組成物は有機溶剤Ａとジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体とを混合することによって製造することができる。
ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体の濃度は、保持性、放出性により優れ、潤滑性に優れるという観点から、プレコート用組成物中の０．１〜１質量％であるのが好ましく、０．３〜０．７質量％であるのがより好ましい。
【００３３】
バルーンの外表面上にプレコート用組成物を付与する方法は特に制限されない。例えば、バルーンを拡張して、バルーンをプレコート用組成物に浸漬する、プレコート用組成物をバルーンに塗布する又は噴霧する方法が挙げられる。付与に際しては例えば、刷毛、ピペット、自動塗布装置を使用することができる。
プレコート工程によって、バルーンの外表面上に共重合体層を形成することができる。
【００３４】
次に、薬剤コート工程について以下に説明する。
薬剤コート工程は、上記のとおりプレコート工程でバルーンの外表面上に形成された共重合体層の上に、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを含む薬剤コート用組成物を付与して、薬剤層を形成する工程である。
薬剤コート工程において使用される薬剤コート用組成物は、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを含む。
薬剤コート用組成物に含まれるポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールは特に制限されない。例えば、上記と同様のものが挙げられる。薬剤コート用組成物に含まれるパクリタキセルは上記と同様である。
薬剤コート用組成物に含まれる有機溶剤Ｂは、パクリタキセルを溶解及び／又は分散させることができる有機溶剤であれば特に制限されない。例えば、無水エタノール、アセトン、テトラヒドロフランが挙げられる。有機溶剤Ｂはそれぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３５】
薬剤コート用組成物の製造方法としては、例えば、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールとパクリタキセルと有機溶剤Ｂとを混合することによって製造することができる。また、ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールを予め無水エタノールに溶解させ、パクリタキセルを予め無水エタノール及びアセトンの混合溶媒に溶解させ、これらを合わせて薬剤コート用組成物を作ることができる。
【００３６】
パクリタキセルの濃度は、デリバリー過程での保持性、患部での放出性により優れ、薬剤の効果に優れ、副作用軽減に優れるという観点から、薬剤コート用組成物中の０．３〜９質量％であるのが好ましく、１．５〜４．０質量％であるのがより好ましい。
ポリエチレングリコール及び／又はポリプロピレングリコールの濃度は、薬剤のデリバリー過程での保持性、患部での放出性により優れ、薬剤の効果に優れ、組織浸透性に優れるという観点から、薬剤コート用組成物中の０．１〜１０質量％であるのが好ましく、１．０〜８．０質量％であるのがより好ましい。
【００３７】
前記共重合体層の上に薬剤コート用組成物を付与する方法は特に制限されない。例えば、共重合体層を有するバルーンを拡張した状態で、バルーンを薬剤コート用組成物に浸漬する、薬剤コート用組成物をバルーンに塗布する又は噴霧する方法が挙げられる。付与に際しては例えば、刷毛、ピペット、自動塗布装置を使用することができる。
薬剤コート工程によって、共重合体層の上に薬剤層を形成する。
【００３８】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法は、必要に応じて、さらに、少なくとも１つの乾燥工程を有することができる。乾燥工程を設けることによって有機溶剤Ａ及び／又は有機溶剤Ｂを除去することができる。乾燥工程を設けるタイミングはプレコート工程後であれば特に制限されない。例えば、プレコート工程と薬剤コート工程との間、及び／又は、薬剤コート工程の後とすることができる。
乾燥工程は、プレコート工程と薬剤コート工程との間、又は、薬剤コート工程後に設けるのが好ましく、プレコート工程と薬剤コート工程との間、及び、薬剤コート工程後に設けるのがより好ましい。
乾燥工程における乾燥は２０〜３０℃の条件下で０．２５〜２時間程度行うことができる。
薬剤コート工程後に乾燥工程を設ける場合、その乾燥は２０〜６０℃の条件下で３〜４８時間程度行うことができる。
【００３９】
薬剤コート工程後、又は、薬剤コート工程後の乾燥工程後に、必要に応じて、さらに、得られたバルーン（薬剤投与バルーン）をたたむラッピング工程を経て、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを製造することができる。
【００４０】
本発明の治療方法について以下に説明する。
本発明の治療方法は、
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを管腔の内部に送達する送達ステップと、
前記薬剤投与バルーンカテーテルが有するバルーンが前記バルーンの径方向に拡張して、前記バルーンが前記管腔の内部と接する拡張ステップと、
前記バルーンが有する薬剤層から、前記薬剤層を形成するパクリタキセルが前記管腔に移行する移行ステップとを有する治療方法である。
【００４１】
本発明の治療方法は、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを使用することによって、薬剤のデリバリー過程における保持性、患部における放出性に優れ、副作用を軽減しながら薬剤の薬効を効果的に発揮させることができる。
【００４２】
本発明の治療方法においては、まず、送達ステップにおいて、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを管腔の内部に送達する。
本発明の治療方法において使用される薬剤投与バルーンカテーテルは本発明の薬剤投与バルーンカテーテルであれば特に制限されない。
薬剤投与バルーンカテーテルが適用される管腔としては、例えば、血管、留置後のステント内が挙げられる。
薬剤投与バルーンカテーテルを管腔内に送達する方法は、従来公知のバルーンカテーテルと同様である。例えば、薬剤投与バルーンカテーテルを冠動脈または末梢血管の狭窄部に送達する場合には、患者の手首または太股の動脈から筒状になっているガイディングカテーテルを心臓冠動脈の入口部まで挿入し、ガイディングカテーテルの中にガイドワイヤーを挿入し、薬剤投与バルーンカテーテルをガイドワイヤーに沿って挿入することで、薬剤投与バルーンを狭窄部に送達することができる。
【００４３】
次に、拡張ステップにおいて、薬剤投与バルーンカテーテルが有するバルーン（薬剤投与バルーン）がバルーン（薬剤投与バルーン）の径方向に拡張して、バルーン（薬剤投与バルーン）が管腔の内部と接する。
バルーンが管腔の内部でバルーンの径方向に拡張する方法は、従来公知のバルーンと同様である。
【００４４】
次に、移行ステップにおいて、バルーンが有する薬剤層から、薬剤層を形成するパクリタキセルが管腔（管腔壁）に移行する。
管腔に薬剤を移行（作用又は放出ともいう。）させる方法は、管腔の内部で拡張させたバルーン（薬剤投与バルーン）を拡張し、バルーン（薬剤投与バルーン）が管腔の内部と接したままの状態で、数十秒間〜数分間保持することによって行うことができる。これにより、管腔が拡張され、薬剤層の薬剤が管腔組織に作用し、浸透する。
本発明の治療方法は、例えば、血管狭窄症、ステント内再狭窄病変の治療に適用することができる。薬剤（抗がん剤）としてパクリタキセルを利用することで、例えば、再狭窄、血栓症を防止することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に、実施例を示して本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されない。
＜ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート共重合体（ＤＭＡＡ／ＧＭＡ共重合体）の製造＞
アジピン酸２塩化物７２．３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコ−ル２９．７ｇを滴下した後、５０℃で３時間塩酸を減圧除去して得られたオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．５ｇを加え、水酸化ナトリウム５ｇ，３１％過酸化水素６．９３ｇ，界面活性剤ジオクチルホスフェ−ト０．４４ｇ、水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、−５℃で２０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノ−ル洗浄を繰り返した後、乾燥させて分子内に複数のパ−オキサイド基を有するポリ過酸化物を（ＰＰＯ）を得た。
続いて、このＰＰＯを重合開始剤として０．５ｇ、グリシジルメタクリレ−ト（ＧＭＡ）９．５ｇを、ベンゼン３０ｇを溶媒として、６５℃２４時間、減圧下で撹拌しながら重合した。反応物は、ジエチルエ−テルで再沈して、分子内にパ−オキサイド基を有するポリグリシジルメタクリレート（ＰＧＭＡ）を得た。続いて、このＰＧＭＡ  ８ｇ、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）  ６０ｇをクロロベンゼン  ５００ｇに溶かして、８０℃に加熱して約３ｈｒ重合反応を行った。この溶液を、大量のヘキサンに滴下して、重合体を沈澱させ、その沈澱物を濾過した。濾別された沈澱物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を良溶媒、ジエチルエーテルを貧溶媒として精製を繰り返した後、減圧してブロック共重合体を得た。
得られたブロック共重合体を以下ＤＭＡＡ／ＧＭＡ共重合体と表す。これをＭＩＩポリマーということがある。
ＤＭＡＡ／ＧＭＡ共重合体が有する、ＤＭＡＡによる繰り返し単位の数：ＧＭＡによる繰り返し単位の数（モル比）は、ＤＭＡＡ１２分子に対してＧＭＡが１分子である。
ＤＭＡＡ／ＧＭＡ共重合体の３０℃における動粘度は２．５〜４．５ｃＳｔである。【００４６】
＜プレコート用組成物の製造＞
上述のとおり製造したＤＭＡＡ／ＧＭＡ共重合体（ＭＩＩポリマー）を下記表１に示す量でテトラヒドロフランに溶解して、下記表１に示す濃度のプレコート用組成物（ＤＭＡＡ／ＧＭＡ溶液）を製造する。
＜薬剤コート用組成物の製造＞
ポリエチレングリコール（ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨ、商品名ＰＥＧ４００、関東化学製、平均分子量３８０〜４２０）を無水エタノールと混合し、５０質量％のＰＥＧ４００溶液を調製する。
一方、パクリタキセル（ＰＴＸ）を無水エタノール及びアセトン混合液（無水エタノール  ２ｍＬ、アセトン  ２ｍＬ）に溶解し、４０ｍｇ／ｍＬＰＴＸ溶液を調製する。
ＰＥＧ４００、パクリタキセルの濃度が下記表１に示す薬剤コート用組成物中のＰＥＧ４００、パクリタキセルの濃度となるように、上記のように調製した、ＰＥＧ４００溶液とＰＴＸ溶液を、必要量で混合し、薬剤コート用組成物を調製する。【００４７】
＜コーティング＞
・プレコート工程
まず、バルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン１２）であり、バルーンの表面積が１８８．４ｍｍ2であり、バルーンの胴部の長さＬ２が２０ｍｍであり、たたまれた状態のバルーン部分の直径は約１ｍｍであり、拡張したときのバルーンの外径φが３ｍｍである。）を拡張し、バルーンの外表面上に、上述のとおり製造したプレコート用組成物を自動塗布装置によって塗布し（バルーン上に付与されたプレコート用組成物の量は１０μＬである。）、２５℃の条件下で乾燥させ共重合体層を形成する。
・薬剤コート工程
引き続き、上述のとおり製造した薬剤コート用組成物を共重合体層の上にピペットによってコートし（共重合体層上に付与された薬剤コート用組成物の量は２４．４μＬである。）、２５〜３０℃の条件下で数時間乾燥させ薬剤層を形成して、バルーンをラッピング機で折りたたみ、薬剤投与バルーンカテーテルを製造する。
製造例１〜８を実施例１〜８とする。【００４８】
［評価］
上記のとおり得られた薬剤投与バルーンカテーテルを用いて、以下の試験を行い、デリバリー操作における薬剤コート層の耐性（ＰＴＸ残存率）、模倣血管（アガロースゲルチューブ）を用いたＰＴＸの放出性（ＰＴＸ転写率）を評価した。結果を表１、図４に示す。
図４は、本発明の実施例における、デリバリー操作におけるＰＴＸ残存率、模倣血管（アガロースゲルチューブ）へのＰＴＸ転写率（放出性）の結果を示すグラフである。図４において、縦軸は各例のデリバリー操作におけるＰＴＸ残存率、模倣血管（アガロースゲルチューブ）へのＰＴＸ転写率（放出性）（いずれも単位は％）を表し、横軸のＩ〜ＩＸは、調製例１〜８、比較例１を順に表す。Ｉ〜ＩＸと調製例１〜８、比較例１との対応を表１に示す。図４中、斜線の棒グラフはデリバリー操作におけるＰＴＸ残存率を示し、黒色の棒グラフは模倣血管（アガロースゲルチューブ）へのＰＴＸ転写率（放出性）を示す。【００４９】
＜Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価＞
・デリバリー操作における薬剤層耐性評価
上記のとおり製造された薬剤投与バルーンカテーテルについて、バルーンの外表面にコートされた薬剤層が病変患部に送達する過程でどれだけ溶出及び／又は脱落するかを評価するために、模倣血管を用いて以下の薬剤層耐性試験を行った。
まず、上述のとおり製造された薬剤投与バルーンカテーテルと、ガイディングカテーテル（ガイディングカテーテルの内部は予め３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で満たされている。）と、９０度の角度がついている中空の模倣血管とを準備する。【００５０】
添付の図面を用いてデリバリー操作における薬剤層耐性試験を以下に説明する。図２は、本発明においてｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬剤層耐性評価を行うために使用した実験装置を模式的に表す一部断面図である。
図２において、符号２９は、本発明においてｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬剤層耐性評価を行うために使用した実験装置を示す。実験装置２９は、模倣血管２５と、ガイディングカテーテル２０とを有する。模倣血管２５は内部が中空であり、分岐前部分２６、分岐部２７、分岐部２８を有する。模倣血管２５は分岐前部分２６から分岐部２７及び分岐部２８へ分岐しており、分岐部２７、２８の間の角度は約９０°である。ガイディングカテーテル２０は先端部２２、カテーテルシャフト２４及びガイディングカテーテル２０内にガイドワイヤー（図示せず。）を有し、ガイディングカテーテル２０の内部は３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で満たされている。ガイディングカテーテル２０として、テルモ社製ガイディングカテーテル（商品名Ｈｅａｒｔｒａｉｌ  ＩＩ；バルーンカテーテルを挿入する位置（図示せず。）から先端部２２までの長さは約１１５ｃｍであり、バルーンカテーテル用ルーメンの外径は０．８３２５ｍｍ（２．５Ｆ）である。）を使用した。【００５１】
デリバリー操作における薬剤層耐性試験は以下のようにして行った。
まず、ガイディングカテーテル２０が分岐部２８から挿入され、先端部２２が分岐部２７へ至ったところで挿入を停止する。このときガイディングカテーテル２０が有するカテーテルシャフト２４は分岐部２７、２８の形状にしたがって、９０°の角度をなす。
次に、上述のとおり製造された薬剤投与バルーンカテーテル（図示せず。）を、ガイディングカテーテル２０内にガイドワイヤーに沿って挿入し、先端部２２へ向かってデリバリー操作を進め、薬剤投与バルーンカテーテルの先端が先端部２２に到達するまでのデリバリー操作を行った。薬剤投与バルーンカテーテルの挿入から先端到達までのデリバリー操作を１分間で行い、先端到達後、薬剤投与バルーンカテーテルのバルーン部分を先端部２２から出してバルーン部分(拡張部)を回収した。【００５２】
回収したバルーン部分を以下のように測定して薬剤層耐性試験の評価を行った。
まず、回収したバルーン部分をメタノール１０ｍＬに浸して、その後、１０分間、振とう機を用いて振とうし、バルーンに残存したパクリタキセルを回収（抽出）した。
得られたメタノール溶液中のＰＴＸ量を、２２７ｎｍでの吸光度で、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーで測定した。
また、薬剤層耐性試験前の薬剤投与バルーンカテーテル（上記のとおり製造された状態の薬剤投与バルーンカテーテル）についても上記と同様にメタノールでパクリタキセルを抽出し、同様の測定を行い、パクリタキセルの量を求めた。
薬剤層耐性試験後のバルーンにおけるＰＴＸの測定量と、上記のとおり製造された状態の薬剤投与バルーンカテーテルのバルーンにおけるＰＴＸの測定量を下記式に当てはめて、バルーンにおけるＰＴＸ残存率（％）を算出した。製造された状態の薬剤投与バルーンカテーテルのバルーンが有するＰＴＸの量（バルーンに塗布されたＰＴＸ量）を（１００％）とする（以下同様）。
ＰＴＸ残存率（％）
＝（薬剤層耐性試験後（デリバリー操作後）のバルーンにおけるＰＴＸの測定量）÷（上記のとおり製造された状態の薬剤投与バルーンカテーテルのバルーンにおけるＰＴＸの測定量）
結果を表１に示す。
デリバリー操作後のバルーンＰＴＸ残存率は薬剤のデリバリー性に優れるという観点から、バルーンに塗布したＰＴＸ量に対して６０%以上あるのが好ましい。【００５３】
本評価系において、デリバリー操作後のバルーンＰＴＸ残存薬剤量が５８％を上回る場合、薬剤のＰＢＳへの溶出が少なく、デリバリー操作における薬剤保持能が良好であり、多くの薬剤を病変患部に送達することができる。一方、５８％以下の場合、デリバリー操作で剥がれる及び／又はＰＢＳへ溶出する薬剤量が多いため、安全面でも好ましくなく、また病変患部へ送達できる薬剤量が少ないので組織移行性も期待できない。したがって、本評価系では、デリバリー操作後にバルーンに残存するパクリタキセル量が５８％を上回ると送達過程において良好な薬剤保持能があると判断でき、６０％以上であるのが好ましく、６０％を上回るのがより好ましい。【００５４】
・アガロースゲルチューブによるＰＴＸ移行性（放出性）評価
上記のとおり製造された薬剤投与バルーンカテーテルについて、バルーンの外表面にコートされた薬剤層中のパクリタキセルが病変患部（組織）にどれだけ移行するかを評価するために、模倣血管としてアガロースゲルチューブを用いてＰＴＸ（組織）移行性（放出性）評価を行った。
［アガロースゲルチューブの作成］
アガロースゲルチューブは以下の手順で作製した。アガロース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５．３２ｇを量り取り、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）４００ｍＬを加え混合後、高圧蒸気滅菌器に入れ、１００℃、１５分でアガロースを溶解し、１．３３％アガロース溶液を調製する。溶解後、５０〜７０℃の温浴中で保持する。一方、無水エタノール５ｍＬを入れた５０ｍＬのガラス管を５０℃の温浴につけ、１．３３％アガロース溶液１５ｍＬを加え混和する。その後、混合液約１．７ｍＬをチューブ作製用シリンジに分注する。引き続き、軸棒（外径３ｍｍ）をシリンジに差しいれ固定する。固まったら軸棒を抜き取ることで内径３ｍｍ、長さ５０ｍｍのアガロースゲルチューブを作製する。アガロースゲルチューブはＰＢＳを入れた容器に移し冷蔵保存する。【００５５】
［ＰＴＸ移行性（放出性）評価方法］
上述のとおり製造された薬剤投与バルーンカテーテルと上述のとおり製造したアガロースゲルチューブ（アガロースゲルチューブの内部は３７℃のＰＢＳで満たされている。）を準備する。
添付の図面を用いて薬剤移行性試験を以下に説明する。図３は、アガロースゲルチューブ内に本発明の薬剤投与バルーンカテーテルが挿入されている状態を模式的に示す一部断面図である。
図３において、符号３０は薬剤投与バルーンカテーテルを示し、符号３６は上述のとおり製造したアガロースゲルチューブを示す。薬剤投与バルーンカテーテル３０はその先端にバルーン３２を有し、バルーン３２はカテーテルシャフト３４に接続する。アガロースゲルチューブ３６はその内部に３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）３８を有する。図３Ａにおいてバルーン３２は拡張前の状態であり、図３Ｂにおいてバルーン３２は拡張した状態である。
薬剤移行性試験は、まず、薬剤投与バルーンカテーテル３０を３７℃の１０ｍＬＰＢＳ中であらかじめインキュベートする。
次に、図３Ａに示すように、薬剤投与バルーンカテーテル３０をアガロースゲルチューブ３６に挿入する。そして、図３Ｂに示すように、バルーン３２を拡張し、バルーン３２がアガロースゲルチューブ３６の内壁に接した状態で１分間保持した。このとき、拡張されたバルーン３２の表面のほとんどがアガロースゲルチューブ３６の内壁に接した。１分経過後バルーン３２を閉じてアガロースゲルチューブ３６から薬剤投与バルーンカテーテル３０を回収した。その後、アガロースゲルチューブの内壁のみに吸着した薬剤を定量するためにアガロースゲルチューブ内部のＰＢＳを除去し、薬剤移行性試験を終了する。【００５６】
薬剤移行性試験後のアガロースゲルチューブを５ｍＬのメタノールに浸し、砕いてアガロースゲルチューブに転写したＰＴＸを回収することで、当該ゲルへ移行したＰＴＸの量を、上記と同様にして、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーによって測定して転写性を評価した。上記のとおり求められた、薬剤移行性試験前の薬剤投与バルーンカテーテル（上記のとおり製造された状態の薬剤投与バルーンカテーテル）のＰＴＸの量を１００％とする。
ＰＴＸ転写率（％）
＝（薬剤移行性試験後のアガロースゲルチューブにおけるＰＴＸの測定量）÷（上記のとおり製造された状態の薬剤投与バルーンカテーテルのバルーンにおけるＰＴＸの測定量）
結果を表１に示す。
当該ゲルへのＰＴＸ移行性は、薬剤の組織移行性に優れるという観点から、バルーンに塗布したＰＴＸ量に対して５％以上であることが好ましい。【００５７】
【表１】
2014163097.tif 000005
【００５８】
表１に示す、記号Ａ〜Ｈ、Ｓの詳細は以下のとおりである。
・Ｓ１〜Ｓ８：調製例１〜８を指す。調製例１〜８は図４のＩ〜ＶＩＩＩに対応する。
・Ｓ９：比較例１を指す。比較例１は図４のＩＸに対応する。
・Ａ１：プレコート用組成物
・Ａ２：バルーン１個当たりのプレコート用組成物中のMIIPolymerの量(mg)
・Ａ３：プレコート用組成物中のMIIPolymerの濃度(質量%)
・Ｂ１：薬剤コート用組成物
・Ｂ２：バルーン１個当たりの薬剤コート用組成物中のPEG400の量(mg)
・Ｂ３：薬剤コート用組成物中のPEG400溶液の濃度（質量%）
・Ｂ４：バルーン１個当たりの薬剤コート用組成物中のPTXの量(mg)
・Ｂ５：薬剤コート用組成物中のPTXの濃度(質量％)
・Ｃ：プレコート用組成物、薬剤コート用組成物に使用した各成分の質量比（mg/mg/mg）
・Ｄ：プレコート工程後のバルーン単位面積当たりの共重合体の量（μg/mm2)
・Ｅ：薬剤コート工程後のバルーン単位面積当たりのPTXの量（μg/mm2)
・Ｆ：薬剤コート工程後のバルーン単位面積当たりのPEG400の量（μg/mm2)
・Ｇ１：デリバリー後のバルーンPTX残存率(%)
・Ｇ２：Ｇ１の結果を図４の斜線の棒グラフに示す。
・Ｈ１：ゲルへのPTX転写率(%)
・Ｈ２：Ｈ１の結果を図４の黒色の棒グラフに示す。【００５９】
表１、図４に示す結果から明らかなように、薬剤層がポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを含有しない比較例１は、パクリタキセル転写率が低く、薬剤の組織移行性が低いことが想定される。
これに対して、実施例１〜８は薬剤の転写率が５％以上あり、組織移行性に優れることが想定される。
また、実施例１〜８は、デリバリー操作後のバルーン上の薬剤残存率が高い。このことから、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、デリバリー中において、薬剤がバルーンから脱落することや、バルーンが患部に送達する前に薬剤が溶出してしまうことを防止して、患部に多量の薬剤をデリバリーでき、送達後は患部で効率良く薬剤を放出すると考えられる。
このように、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、薬剤の組織移行性に優れ、デリバリー性に優れる。
【符号の説明】
【００６０】
１０      薬剤投与バルーン（一部）
１２      バルーン
１４      共重合体層
１６      薬剤層
２０      ガイディングカテーテル
２２      先端部
２４      カテーテルシャフト
２５      模倣血管
２６      分岐前部分
２７、２８      分岐部
２９      実験装置
３０      薬剤投与バルーンカテーテル
３２      バルーン
３４      カテーテルシャフト
３６      アガロースゲルチューブ
３８      リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
５１      薬剤投与バルーンカテーテル
５２      シャフト本体部
５３      バルーン
５４      ハブ
６２１    内管シャフト
６２１ｂ  外周
２１０    ガイドワイヤルーメン
６２２    外管シャフト
２２０    バルーン拡張用ルーメン
２２１    先端
６３０    胴部
６３１    漸減径部
６３２    基端縮径部
６３３    漸減径部
６３４    先端縮径部
３００    拡張空間
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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