(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006616417.tif 000031
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、かつ
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルである）、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である場合、Ｒ２が結合している炭素原子がＲ立体配置を有する、請求項１、２および５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【化２】
0006616417.tif 000032
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【化３】
0006616417.tif 000033
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−［２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【化４】
0006616417.tif 000034
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
１−［２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【化５】
0006616417.tif 000035
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（１−アミノエチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛４−クロロ−２−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛４−クロロ−２−［（エチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛４−クロロ−２−［（メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（シクロブチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合していてもよい請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬物。
【請求項１４】
心不全の治療に用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物または請求項１３に記載の薬物。
【請求項１５】
駆出率が低下した心不全の治療に用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物または請求項１３に記載の薬物。
【請求項１６】
駆出率の保たれた心不全の治療に用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物または請求項１３に記載の薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の特定の１−［２−（アミノメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン化合物、ミエロペルオキシダーゼに関連する疾患または状態、例えば心不全および冠動脈疾患に関連する症状の治療におけるその使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、好中性顆粒球（好中球）および単球に見られるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）、甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、唾液ペルオキシダーゼ（ＳＰＳ）、ラクトペルオキシダーゼ（ＬＰＯ）、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）等も含む哺乳類ペルオキシダーゼの多種多様なタンパク質ファミリーの一メンバーである。成熟酵素は、同一の片割れ（ｈａｌｖｅｓ）の二量体である。それぞれの片方の分子は、ＭＰＯの特有の緑色の要因である、珍しいスペクトル特性を示す、二重結合ヘムを含有する。ＭＰＯの２つの片割れを連結するジスルフィド架橋の切断によって、インタクトな酵素と区別がつかないスペクトルおよび触媒特性を示すヘミ酵素が生じる。その酵素は過酸化水素によって活性化され、その供給源は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）触媒ＮＡＤＰＨ由来超酸化物アニオンおよびキサンチンオキシターゼ由来超酸化物アニオンおよびプリン酸化で形成される過酸化水素であり得る。ＭＰＯの主な生理学的基質はハロゲン化物（例えば、塩化物）および擬ハロゲン化物（チオシアネートなど）、次亜塩素酸（漂白剤）などの殺菌性次亜ハロゲン酸およびヒポチオシアン酸である（非特許文献１）。
【０００３】
好中球は、微生物を貪食し、殺すことによって、重要な殺菌的役割を果たす。貪食されたロード（ｌｏａｄ）は、ファゴソームと呼ばれる液胞内に取り込まれ、ミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒と融合して、ファゴリソソームが形成される。ファゴリソソームにおいて、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性によって、次亜塩素酸、強力な殺菌性化合物が形成される（非特許文献２）。次亜塩素酸は、それ自体で酸化し、チオールおよびチオエーテルと最も強く反応するが、アミンをクロラミンへと転化し、芳香族アミノ酸を塩素化する。
【０００４】
ＭＰＯは、細胞外へも放出され、塩化物との反応は隣接組織への損傷を引き起こす。ＭＰＯのこの制御放出に加えて、好中球は、いわゆる好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）と呼ばれる細胞外空間内に、ＭＰＯなどの細胞内タンパクと共に散在する脱凝縮ＤＮＡのウェブをキャストすることもできる。これらのＮＥＴは、細胞外微生物に対する宿主側防御において一役割を果たすと考えられ、敗血症で起こる免疫血栓症（ｉｍｍｕｎｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）などの急性炎症性疾患（非特許文献３）、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献４）などの自己免疫疾患において重要な病態生理学的メカニズムであるとも示唆されている。注目すべきことには、ＭＰＯは、ＮＥＴの形成に必要とされる（非特許文献５）。
【０００５】
ＭＰＯの全身レベルは、種々の心血管疾患（例えば、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、安定冠動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症に関連する症状）の明確な危険因子である（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。これらの病的状態におけるＭＰＯの役割は、酵素産物によって生じる酸化的損傷に関係するだけでなく、一酸化窒素の消費、血管および心筋細胞の弛緩の重要な制御因子によるものでもある。重要なことには、ＭＰＯの心血管疾患への寄与は、脈管構造および心筋層内への好中球および単球の浸潤によるものだけではなく、内皮の側底面上のプロテオグリカンへの細胞外ＭＰＯの戦略的な沈着によるものでもある（非特許文献９）。
【０００６】
心血管疾患の発症に対するＭＰＯの原因的役割は、ＭＰＯ欠損対象における低い心血管疾患罹患率（非特許文献１０）、および冠血流逆流の低減（非特許文献１１）およびＭＰＯプロモーターにおける機能獲得変異（ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）を保有する対象における死亡率の増加（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）によっても支持される。血流および弛緩に対する直接的な影響は、ブタにおけるＭＰＯの投与後にも観察された（非特許文献１５）。
【０００７】
したがって、疾患とＭＰＯ活性との関連は、微小血管の炎症および反応性繊維症を有する心血管疾患、例えば、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全などの心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、安定冠動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症に関連する症状に関わっている。
【０００８】
心不全（ＨＦ）の理解および治療にかなりの進歩が遂げられたが、ＨＦによる罹患率および死亡率は高い状態のままである。ＨＦの発症の根底にある心臓リモデリングの主な原因は、持続した高血圧、心筋梗塞、弁閉鎖不全または他の事象の結果として、心室壁の応力が増加することである。心臓リモデリングは、心臓構造、寸法、質量または機能の変化と呼ばれ、それは最初、心拍出量を維持する代償機構であるが、代償不全およびＨＦの発症が起こり得る（非特許文献１６）。心臓リモデリングに寄与する主なプロセスは、心筋細胞肥大（増殖）、繊維症および炎症である（非特許文献１７；非特許文献１８）。
【０００９】
現在、ＨＦ治療の土台は、心室壁の応力の低減に基づき、それは主に、β−アドレナリン遮断薬の、および利尿剤の、アンギオテンシン変換酵素−阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）などのレニン・アンギオテンシン−アルドステロン系の阻害剤の使用にある（非特許文献１９）。治療にもかかわらず、ＨＦ死亡率はまだ高く、すべての患者の約５０％が、最初の診断から５年以内に死亡している（非特許文献２０）。したがって、心臓リモデリングに追いやる主要な分子および細胞プロセスに直接、焦点を定めた新たな治療選択肢が緊急に必要とされている。心不全は、駆出率が低下したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）および駆出率の保たれたＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分けることができる（非特許文献２１）。ＨＦｒＥＦおよびＨＦｐＥＦは、病態生理、臨床的特徴および治療に関して異なる。ＨＦｒＥＦは、収縮期ＨＦと呼ばれることが多く、ＡＣＥ阻害薬、β−遮断薬および利尿剤での治療は、ＨＦｒＥＦ患者の死亡率および罹患率をうまく低減している。それと対照的に、弛緩期ＨＦと呼ばれることが多いＨＦｐＥＦに関しては、今までのところ、死亡率または罹患率を納得のいくように低減する治療は示されていない。絶対的に、かつＨＦｒＥＦに対して、ＨＦｐＥＦの発生率および有病率が上昇していることから、これは憂慮すべきことである（非特許文献２２）。ＨＦｐＥＦの重要な特徴は、心室壁の収縮および緩和の低下である。心筋繊維症は、心室壁のこの硬直の重要な一原因である。したがって、心筋繊維症の標的は、ＨＦｐＥＦ患者に対する潜在的な治療戦略であるが、ＨＦｒＥＦ患者においても、繊維症は重要な役割を果たす。さらに、ＨＦｐＥＦは、心臓拡張へと、かつＨＦｒＥＦへと移行し得る。したがって、心筋繊維症の薬理学的標的化が、ＨＦｐＥＦおよびその潜在的なＨＦｒＥＦへの移行を止める、または減弱することができるかどうかを調べることが重要であるだろう。間質性繊維症を生じる、微小血管の炎症は、ＨＦｐＥＦ発症において重要な役割を果たすと考えられ（非特許文献２３）、ＨＦと炎症性酵素、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）との関連が実証されている（非特許文献８）。繊維症に関して、ＭＰＯ産物の次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）が、メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの細胞外マトリックスタンパク質を調節する重要な調節スイッチであることを示唆するデータがある（非特許文献２４；非特許文献２５）。これは、ＭＰＯ欠損で確認されるアンギオテンシンＩＩ誘発心房繊維症の減弱およびＭＭＰ活性の低下によっても裏付けられる。さらに、Ｍｐｏ−／−マウスに組換えＭＰＯを付加することによって、心房繊維症が生じ、ＭＰＯ活性の増加は繊維症の誘発に十分であることが示されている（非特許文献２６）。心筋梗塞（ＭＩ）後モデルおいて、Ｍｐｏ−／−マウスは、心室リモデリングの低減および機能の改善も示した（非特許文献２７）。これらの結果を合わせて、ＭＰＯ活性は、病理的症状下での心筋層の構造リモデリングに重要な役割を果たすことが示されている。
【００１０】
ＭＰＯ活性の薬理学的阻害によって、（弛緩期）ＨＦｐＥＦおよび（収縮期）ＨＦｒＥＦを引き起こし得る条件下で心筋繊維症を減弱し、かつ心機能を維持することができる。特に、広範な繊維症の結果としての心臓の硬直を防止することができ、心機能が維持され得る。
【００１１】
例えば、心不全および冠動脈疾患関連症状を治療するための、ＭＰＯの経口的に活性な阻害剤が必要とされている。かかる投薬の治療指数を増加するためには、甲状腺に関連する有害事象のリスクを減らすため、例えばＴＰＯなどの他のペルオキシダーゼと比べて、ＭＰＯに対して選択的であるＭＰＯ阻害剤を得る必要がある。ＴＰＯと比べてＭＰＯに対する高い選択性によって、甲状腺の増殖のリスクが低減され得ると考えられる（非特許文献２８）。さらに、心血管治療において使用されるＭＰＯ阻害剤は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるその影響を最小限にするために、限定された血液脳関門透過性を有することが望ましい。
【００１２】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５には、チオキサンチン誘導体および治療におけるＭＰＯ阻害剤としてのその使用が開示されている。
特許文献６および特許文献７には、ＭＰＯの阻害剤であると主張されている２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体が開示されている。この化合物は、ＴＰＯなどの関連酵素に対する選択性を示し得ると言及されている。
【００１３】
特許文献８には、チオキサンチンおよび２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体、ならびに多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびハンチントン病（ＨＤ）の治療のための、かつ神経保護のための、ＭＰＯ阻害剤の使用が開示されている。
【００１４】
非特許文献２９には、いくつかのトリチウム標識された、１３Ｃおよび１４Ｃ標識チオキサンチン誘導体ならびに１４Ｃ標識ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン化合物が開示されている。この化合物は、ＭＰＯの不活性化因子であると言及されている。
【００１５】
非特許文献３０には、特定のチオキサンチン誘導体が開示されている。この化合物は、マウスモデルにおいて血漿中のＭＰＯを阻害し、タンパク質の塩素化を低減すると言及されている。この化合物は、ＴＰＯの阻害剤として不十分であるとも主張されている。
特許文献９には、ＭＰＯ阻害剤であると主張されるチオピリミドン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８９４３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０３７８３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１２００９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１２００９８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１４２５７６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０６２４６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１４２５７７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／０２５６１８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１３／０６８８７５号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｎｕｔｒ．，２０１１，４８，８−１９
【非特許文献２】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，４９，１８３４−１８４５
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１３，３４
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，１８７，５３８−５５２
【非特許文献５】Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７，９５３
【非特許文献６】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０８，１４４０−１４４５
【非特許文献７】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００３，３４９，１５９５−６０４
【非特許文献８】Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００７，４９，２３６４−７０
【非特許文献９】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６，２３９１
【非特許文献１０】Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０００，１０４，１０−１５
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２００４，１１，５９−６４
【非特許文献１２】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，５１７
【非特許文献１３】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．＆Ｍｅｄ．，２００９，４７，１５８４
【非特許文献１４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１，１４４１２−１４４２０
【非特許文献１５】Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２０１１，３３，１６２５
【非特許文献１６】Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０００，３５，５６９−５８２
【非特許文献１７】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００６，７，５８９−６００
【非特許文献１８】Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２０１０，１０６，４７−５７
【非特許文献１９】Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２０１２，１４，８０３−８６９
【非特許文献２０】Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９９，３３，７３４−７４２
【非特許文献２１】Ｃｕｒｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．Ｒｅｐ．，２０１２，９，３６３−３６８
【非特許文献２２】Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２０１３，３４，１４２４−１４３１
【非特許文献２３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０１３，６２，２６３−２７１
【非特許文献２４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，４１２７９−４１２８７
【非特許文献２５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，２８４０３−２８４０９
【非特許文献２６】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，４７０−４７４
【非特許文献２７】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００３，１９７，６１５−６２４
【非特許文献２８】Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２０１３，３０，１５１３−２４
【非特許文献２９】Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１２，５５，３９３−３９９
【非特許文献３０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６，３７５７８−３７５８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
治療において有用な新規なＭＰＯ阻害剤を提供することが一つの目的である。更なる目的は、ＴＰＯ酵素と比べてＭＰＯ酵素に対して向上した選択性を有し、かつ／または限定された血液脳関門透過性を有する、新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006616417.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、かつ
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルである）、
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はＭＰＯ阻害剤である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、特にＭＰＯの阻害に反応性の障害、疾患または症状に、さらに具体的には、心血管症状、例えば冠動脈疾患、心不全（ＨＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）および駆出率の保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）（ＭＰＯが一役割を果たす）に、薬物として使用され得る。
【００２１】
本明細書に開示される化合物の単一鏡像異性体の絶対配置（ＲまたはＳ）が本明細書において指定される場合、Ｒ２が結合している炭素原子が当該の立体中心（キラル中心）である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＨＦｐＥＦ患者の症状重症度の予測のための、ＭＰＯ関連バイオマーカーのローディング値を示す（ＮＹＨＡクラス）。明確にするために、残りの変数（ｎ＝２４０）のローディング値は図面において省略されている。データの残りとの関連で示されるローディング値を入れるために、データセットにおける最大および最小ローディング値は破線で示される。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのローディング値を表す陰線は、比較のために示す。
【図２】健康なボランティアにおけるＭＰＯ−阻害剤ＡＺＤ３２４１による尿酸の用量依存的な減少を示す。対象はプラシーボを投与され、または示される１日量を１０日間投与され、ベースラインに対する血漿尿酸レベルの差を計算した。各記号は１人の対象を表す。
【図３】活性化ＭＰＯが、生体外での尿酸の生成を誘導することを示す。活性化ＭＰＯは、キサンチンおよび滴定量の実施例３：１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと共に８０分間インキュベートされ、その後、尿酸レベルはＬＣ−ＭＳによって定量化された。破線は、非活性化ＭＰＯの存在下にて形成された尿酸を表す。
【図４】実施例３（ｊ）：１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】実施例７：１−［２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
不確かさを避けるために、本明細書において、あるグループが「上記で定義される」によって限定される場合、前記グループは、最初に存在し、かつ最も広い定義、ならびにそのグループについての他の定義のそれぞれ、およびすべてを包含することを理解されたい。
【００２４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３を表す。
【００２５】
更なる実施形態において、Ｒ１はＣｌを表す。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表す。
【００２７】
更なる実施形態において、Ｒ２はＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表す。
【００２８】
更なる実施形態において、Ｒ２はＣＨ３を表す。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルを表す。
【００３０】
更なる実施形態において、Ｒ３はＨを表す。
【００３１】
また更なる実施形態において、Ｒ２がＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表す場合には、Ｒ２が結合している炭素原子は、Ｒ立体配置を有する。
【００３２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（１−アミノエチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛４−クロロ−２−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛４−クロロ−２−［（エチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛４−クロロ−２−［（メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（シクロブチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００３３】
これらの特定の化合物のいずれか一つが、本明細書に記載の実施形態のいずれかから拒否され得ることに留意されたい。
【００３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を製造するプロセス、ならびにその製造で使用される中間体が提供される。
【００３５】
他の実施形態は、本明細書で開示されるプロセスまたは実施例のいずれかによって得られる生成物である。さらに、本明細書に開示される鏡像異性体の絶対配置は、例えばＸ線研究ではなく、分光学的研究によって決定されていたという事実のため、ＲおよびＳの記号が逆になっている場合には、前記分光学的研究から得られた結果はなんらかの理由で間違いであると証明されるはずであることを理解されたい。
【００３６】
医学的および薬学的使用
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、それらが酵素ＭＰＯの阻害剤としての薬理活性を保持することから有用である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の活性の調節が望まれる、疾患または症状の治療または予防での使用が示される。特に、疾患とＭＰＯ活性との関連は、心血管疾患に関わっている。したがって、開示される化合物は、ヒトなどの哺乳動物における冠動脈疾患および心不全症状または障害の治療での使用が示される。さらに開示される化合物は、ヒトなどの哺乳動物における慢性腎疾患（ＣＫＤ）、心腎症候群（ＣＲＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および不整脈症状または障害の治療での使用が示される。
【００３８】
具体的に挙げられる症状または障害としては、冠動脈疾患、急性冠症候群、心不全、駆出率が低下した心不全および駆出率が保たれた心不全が挙げられる。
【００３９】
予防法は、当該の疾患または症状を以前に発症している人、またはその疾患または症状のリスクが高いと考えられる人の治療に特に関連していると考えられる。特定の疾患または症状を発症するリスクのある人としては、その疾患または症状の家族歴を有する人、あるいは遺伝子検査またはスクリーニングによって同定されている、またはその疾患または症状を特に発症しやすい特定のバイオマーカーパターンによって同定されている人が挙げられる。
【００４０】
上記の治療的指標に関して、当然のことながら、投与される投薬量は、用いられる化合物、投与形式および望まれる治療に応じて異なる。しかしながら一般に、化合物が固形の投薬量１〜２０００ｍｇ／日で投与される場合には、満足な結果が得られる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその誘導体は、それ自体で、またはその化合物または誘導体が、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態にある、適切な医薬組成物の形で使用され得る。したがって、他の態様は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で式（Ｉ）の新規な化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。投与は、限定されないが、経腸的（経口、舌下または直腸内など）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所または他の非経口的経路による投与であり得る。適切な医薬製剤の選択および製造の従来の手順は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．２００２に記述されている。医薬組成物は好ましくは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を８０％未満、さらに好ましくは５０％未満含む。
【００４２】
一実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける心血管疾患の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４３】
更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、ＭＰＯの阻害が有益であると考えられる症状の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける冠動脈疾患の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける急性冠症候群の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４６】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける心不全の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４７】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける駆出率が低下した心不全の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４８】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける駆出率の保たれた心不全の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４９】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＫＤの予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５０】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＲＳの予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５１】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおけるＮＡＳＨの予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５２】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける不整脈の予防または治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５３】
一実施形態において、酵素ＭＰＯの阻害が有益である、疾患または症状のリスクを治療または低減する方法であって、前記疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５４】
更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、心臓血管性疾患を治療する、または心臓血管性疾患のリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、冠動脈疾患を治療する、または冠動脈疾患のリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、急性冠症候群を治療する、または急性冠症候群のリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、心不全を治療する、または心不全のリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、駆出率が低下した心不全を治療する、またはそのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、駆出率の保たれた心不全を治療する、またはそのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、ＣＫＤを治療する、またはそのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、ＣＲＳを治療する、またはそのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、ＮＡＳＨを治療する、またはそのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
また更なる実施形態において、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある人において、不整脈を治療する、またはそのリスクを低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を人に投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
一実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体を含む医薬製剤が提供される。
【００６５】
更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、ＭＰＯの阻害が有益であると考えられる症状の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００６６】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける冠動脈疾患の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００６７】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける急性冠症候群の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００６８】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける心不全の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００６９】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける駆出率が低下した心不全の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００７０】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける駆出率の保たれた心不全の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００７１】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＫＤの予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００７２】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＲＳの予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００７３】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおけるＮＡＳＨの予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００７４】
また更なる実施形態において、治療法において、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける不整脈の予防または治療において使用される、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００７５】
成分を混合することを含む、かかる医薬組成物を製造するプロセスも提供される。
【００７６】
一実施形態において、血漿尿酸レベルは、ＭＰＯ阻害剤治療に層別化ツールおよび薬力学的バイオマーカーとして用いられ得る。
【００７７】
ＭＰＯをＨＦｐＥＦ病態生理へと脈絡化するために、ＨＦｐＥＦ患者、つまりＫａＲｅｎコホートからの血漿中で１セットのＭＰＯ関連バイオマーカーが定量化された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，２００９，１１，１９８−２０４）。コホートは、研究に組み入れた後１８か月間フォローアップされた、ＨＦｐＥＦと診断された患者を表す。組み入れでのＥＣＧおよび心エコーデータに加えて、レジストリは、投薬、病歴についてのデータおよび臨床的化学データも含む。ＭＰＯのレベルおよびその活性に加えて、以下のバイオマーカーが定量化された（括弧内に機構的根拠／関連）：カルプロテクチン、リポカリン−２（ＮＧＡＬ）、ｓＴＮＦＲ１（好中球／単球の改善）、アルギニン（Ａｒｇ）、非対称性（ＡＤＭＡ）および対称性（ＳＤＭＡ）ジメチルアルギニン、エンドセリン−１（血管の健康）；尿酸およびアラントイン（プリン異化作用および酸化的緊張）、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−４およびオステオポンチン（組織のリモデリング）。
【００７８】
管理された主成分分析−部分最小二乗法分析（ＯＰＬＳ）による潜在的構造に対する正射影を行って同定し、疾患の症候重症度を説明する変数をランク付けした（ＮＹＨＡスコア（Ｔｈｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｇｒｅａｔ  Ｖｅｓｓｅｌｓ．９ｔｈ  ｅｄ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ＆Ｃｏ；１９９４：２５３−２５６））。患者の研究への組み入れにて採取された結晶から得られたＭＰＯ関連バイオマーカーデータと、ＫａＲｅｎレジストリのデータセットを合体した。すべてのデータを単位分散にスケーリングし、平均化した。さらに、最大／平均比＞１０を有する変数を対数変換して、すべての変数の等しいてこ比を増加する。これによって、Ｓｉｍｃａ  １３（Ｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｕｍｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して主成分分析にかけられた患者８６名における２５７変数からなるデータマトリックスが生成された。ＯＰＬＳ分析において、予測反応に寄与する変数（ローディング）、この場合にはＮＹＨＡスコアは、反応とは無関係に異なるローディングから、したがって直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）変数から分離され得る。次に、説明変数は、反応に正にまたは負に相関し得る。ローディング値（正または負のいずれか）の大きさが大きいほど、予想される反応に対する相関性が良い。ＮＹＨＡスコアを予想するＯＰＬＳモデルは、ＮＹＨＡスコアの変動の５０％（Ｒ２Ｙ＝０．５０）を説明し、ＳＩＭＣＡソフトウェアで実行される、フルジャックナイフ（ｆｕｌｌ  Ｊａｃｋ  ｋｎｉｆｅ）法交差検証後に０．２６のＱ２値を有した。
【００７９】
図１に示すローディング値の振幅によって示されるように、ＭＰＯ関連バイオマーカーの大多数は、ＮＹＨＡスコアの良い予測変数（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）であり、これらのバイオマーカーは病態生理におけるアクティブな関与を表しており、単に傍観者としての役割を果たしているわけではないこと（ゼロに近いローディング値によって示唆されていたように）が主張されている。興味深いことに、オステオポンチンＡｒｇ、およびＡＤＭＡ以外のすべてのバイオマーカーが、ＮＹＨＡスコアの予測においてＮＴ−ｐｒｏＢＮＰよりも、良く機能した。
【００８０】
尿酸およびその酸化生成物アラントインとＭＰＯ関連バイオマーカーの共クラスタリング（一変量式で分析した場合に、尿酸と個々のバイオマーカーのすべてとの有意な相関性によっても実証された（表１））から、尿酸は実際に、炎症の、および血管機能が乏しいことによる組織低酸素のバイオマーカーであり得ることが示唆されている。
【００８１】
【表１】
0006616417.tif 000003
【００８２】
本発明者らは、その程度が炎症および血管機能の程度によって決定される、組織の低酸素は、血漿尿酸濃度に影響を及ぼすと仮定する。心筋虚血によって、ネズミの心臓においてＡＴＰの損失が促進し、それに相当して尿酸レベルが増加する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００４，２８６，Ｈ６７７−Ｈ６８４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１８７９７−１８８０３）。さらに、尿酸の心筋産生の増加は、全身の尿酸レベルに寄与し、心不全患者におけるＮＹＨＡクラスと相関する（Ｃｉｒｃ．Ｊ．，２００６，７０，１００６−１０１１）。
【００８３】
血管壁に沈着するミエロペルオキシダーゼ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１０８，１７５９−１７７０）は、健康な個体（Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２０１２，３３，１６２５−１６３４）と疾患のある個体（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１１０，１１３４−１１３９；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１３，１８７１−１８７８）の両方において血管機能不全を引き起こすことが示されている。したがって、本発明者らは、ミエロペルオキシダーゼの阻害によって、血管機能が向上し（ＭＰＯ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｕｍａｎｓ，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２０１２，３３，１６２５−１６３４からのデータによって裏付けられるように）、組織の潅流および酸素供給が向上し、それによって局所産生が減り、したがって尿酸の全身濃度が下がることを示唆する。この仮説は、２つの異なるミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＡＺＤ５９０４（ｈｔｔｐ：／／ｏｐｅｎｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ．ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ．ｃｏｍ／ｗｈａｔ−ｗｅ−ｏｆｆｅｒ／ｃｏｍｐｏｕｎｄ／ａｚｄ５９０４／？−＿ｓｍ＿ａｕ＿＝ｉｓＨ０ＱＫ１ｂＪｋＷＱｔＭｆ７）と、ＡＺＤ３２４１（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１５，４２，５５５−５６０）を使用した臨床試験からのデータによっても裏付けられ、その阻害剤のどちらも、健康な対象において尿酸レベルを低減した（図２におけるＡＺＤ３２４１について示すデータ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００９１４３０３））。
【００８４】
上述のように潅流が乏しいために高い尿酸レベルを維持することにおけるＭＰＯの役割の他に、本発明者らは、キサンチンオキシターゼと協力してキサンチンを酸化することによって、ＭＰＯ自体が尿酸を産生し得ることも提案する。活性化ＭＰＯがキサンチンに生体外で遭遇した場合にこれは起こり、増加した尿酸産生は、実施例３によって濃度依存的に阻害することができる（図３）。
【００８５】
更なる実施形態において、他のバイオマーカーまたは臨床的特徴と併せて、ＭＰＯ阻害剤治療の層別化ツールおよび薬力学的バイオマーカーとして、血漿尿酸レベルを用いて、血管機能の乏しい（したがって、上記のＯＰＬＳ分析による高い炎症性緊張を有する）患者を同定することができる。
【００８６】
また更なる実施形態において、血漿尿酸レベルの測定を包含するＭＰＯ阻害剤治療に適した患者を同定する方法が提供される。
【００８７】
ＭＰＯ結合アッセイ、例えば以下に記載の試験Ａで試験する場合には、好ましくは５０μＭ未満のＩＣ５０を有する、本明細書における式（Ｉ）の化合物が例示される。式（Ｉ）の化合物は、生体内でも目的の作用と望ましくない作用を分けることによって、有望な薬理学的プロファイルも表す。
【００８８】
これらのおよび他の実施形態は、本明細書において以下により詳細に記述され、更なる態様は、本明細書を読み取れば、当業者には明らかであるだろう。
【００８９】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、哺乳動物、特にヒトにおいて、限定されないが、冠動脈疾患、急性冠症候群、心不全、駆出率が低下した心不全、駆出率の保たれた心不全などの心血管症状の予防または治療において有用であると考えられる。
【００９０】
不確かさを避けるために、本明細書において、「治療」という用語は、治療的および／または予防的処置を含む。
【００９１】
本明細書に記載の化合物または塩が、障害を治療するための療法として投与される場合、「治療有効量」は、障害の症状または他の有害な作用を低減するのに、または完全に緩和するのに、障害を治癒させるのに、障害の進行を完全に止めるのに、または進行を遅くするのに、あるいは障害が悪くなるリスクを低減するのに十分な量である。
【００９２】
したがって、本明細書に記載の化合物は、これらの症状の治療的および／または予防的処置の療法において示される。
【００９３】
本明細書に記載の化合物は、従来技術の既知の化合物よりも、より有効であり、毒性が低く、より選択的であり、より強力であり、副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／または、より良い薬物動態学的プロファイル（例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランス）を有する、という利点を有する。
【００９４】
併用療法
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、上記の条件の治療に使用される他の化合物と併せても、投与され得る。
【００９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および第２活性成分が、上記の症状のうちの１種または複数種の治療のために、同時に、逐次的に、または混合物の状態で投与される、併用療法が提供される。かかる組み合わせは、１種または複数種の更なる活性成分と併せて使用され得る。
【００９６】
本明細書に記載の化合物は、
・心臓治療法、
・降圧薬、
・利尿剤、
・末梢血管拡張薬、
・脂質改質剤、
・抗糖尿病剤、
・抗炎剤、または
・抗凝固薬、
である、作用物質と併せて、心血管疾患、代謝疾患および腎疾患の治療で使用され得る。
【００９７】
上記の例としては、限定されないが、ジギタリスグリコシド、抗不整脈剤、カルシウムチャネル拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬（例えば、バルサルタン）、エンドセリン受容体遮断薬、β遮断薬、チアジド利尿剤、ループ利尿薬、コレステロール合成阻害剤、例えばスタチン（例えば、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、コレステロール吸収阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、抗糖尿病薬、例えばインスリンおよび類似体、ＧＬＰ−１類似体、スルホンアミド、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、および抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤおよびＣＣＲ２拮抗薬などの薬、ヘパリンなどの抗凝固薬、トロンビン阻害剤およびＸａ因子の阻害剤、血小板凝集阻害剤、Ｐ２Ｘ７拮抗薬およびネプリライシン阻害剤（例えば、Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）が挙げられる。
【００９８】
併用療法で使用される場合、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および他の活性成分は、単一の組成物で、完全に別々の組成物で、またはその組み合わせで投与され得ることが企図される。活性成分は、並行して、同時に、逐次的に、または別々に投与され得ることも企図される。併用療法の特定の組成物および投与頻度は、例えば、投与経路、治療される症状、患者の種類、単一組成物で合わせた場合の、活性成分間の潜在的な相互作用、それらが動物の患者に投与された場合の活性成分間の相互作用、および医師（人間の患者の状況において）、獣医師（非人間の患者の状況において）および当業者に既知の様々な他の因子など、様々な因子に応じて異なる。
【００９９】
医薬組成物
ＭＰＯの阻害が必要とされる症状の治療方法であって、かかる症状を有する、または罹りやすい人に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は通常、薬学的に許容される剤形で、活性成分または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤の形で、経口、局所、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下、または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、経膣、経皮および／または経鼻経路を介して、かつ／または吸入を介して投与される。治療される患者の障害および投与経路に応じて、様々な用量で組成物は投与され得る。適切な医薬製剤の選択および製造の従来の手順は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．２００２に記述されている。
【０１０１】
ヒトの治療的処置における式（Ｉ）の化合物の適切な１日量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１０２】
経口製剤が好ましく、範囲０．００７ｍｇ〜７００ｍｇの、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の用量を提供するために、特に当業者に公知の方法によって製剤化され得る錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【０１０３】
投与の最適な投薬量および頻度は、治療される特定の症状およびその重症度；患者の種類；特定の患者の年齢、性別、サイズ、および体重、食事、および全体的な身体状態；脳／体の重量比；患者が摂取し得る他の薬物；投与経路；配合；および医師および当業者に公知の他の種々の因子；に応じて異なる。
【０１０４】
更なる態様に従って、薬学的に許容される補助剤、希釈剤および／または担体との混合物の状態で、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬製剤が提供される。式（Ｉ）の化合物は、製剤全体に対して０．１〜９９．５重量％、例えば０．５〜９５重量％の濃度で医薬製剤中に存在し得る。
【０１０５】
化合物の製造
他の態様において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を製造するプロセスであって：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
0006616417.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、かつその条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元アルキル化によって、式（ＩＩＩ）の化合物の窒素原子と式（ＩＩ）のアルデヒド基、またはケトン基の炭素原子との間にＮ−Ｃ結合が形成されるような条件である）
と反応させ、必要な場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩へと転化し、かつ望ましい場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその個々の光学異性体へと分離する工程；または
ｂ）式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、形成されたオキシム中間体を還元剤で処理する工程であって、その条件は、ヒドロキシルアミン化合物の炭素原子と、式（ＩＩ）の化合物のアルデヒド基、またはケトン基の炭素原子との間に単結合が形成され、同時に、窒素原子に結合されているヒドロキシル基が、水素原子で置き換えられ、かつ得られた第１級アミン誘導体が任意選択的に、適切なアルデヒドまたはケトン化合物および還元剤を使用して従来の還元アルキル化によって、式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ３を誘導するために第２級アミン化合物へと転化されるような条件であり、必要な場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩へと転化し、かつ望ましい場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその個々の光学異性体へと分離する工程；または
ｃ）式（ＩＶ）の化合物
【化３】
0006616417.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、ＰＧ１およびＰＧ２は、互いに同じであり得る保護基である）
を脱保護剤で処理し、得られた第１級アミン誘導体は任意選択的に、適切なアルデヒドまたはケトン化合物および還元剤を使用して、従来の還元アルキル化によって、式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ３を誘導するために第２級アミン化合物へと転化され、必要な場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩へと転化し、かつ望ましい場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその個々の光学異性体へと分離する工程；
を含む、プロセスが提供される。
【０１０６】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、還元アルキル化条件下にて互いに反応させる。その反応は一般に、非極限温度、例えば０〜４０℃にて、実質的に不活性な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン中で行われる。反応混合物は、例えば１００℃を超えるより高い温度にてマイクロ波照射によって加熱してもよい。一般的な還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素が挙げられる。還元反応は、例えばテトライソプロポキシチタンなどを使用することによって金属触媒することもできる。
【０１０７】
式（ＩＩ）の化合物およびヒドロキシルアミン化合物を、オキシム形成に続いて還元する条件下にて互いに反応させる。反応は、非極限温度、例えば２０〜７０℃にて、実質的に不活性な溶媒、例えばＨＯＡｃ中で行われる。一般的な還元剤としては、亜鉛などの金属が挙げられる。
【０１０８】
保護基を除去するための従来の条件下にて、式（ＩＶ）の化合物を脱保護剤と反応させる。一般に、保護基は２つのｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、一般的な脱保護剤としては、塩化水素などの酸が挙げられる。反応は一般に、温度約３０〜５０℃にて有機溶媒、例えばＭｅＯＨ中で行われる。
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば式（Ｖ）の化合物：
【化４】
0006616417.tif 000006
をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることによって製造され、
式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、ＰＧ３およびＰＧ４は、互いに同じあってもよいし、異なっていてもよく、かつ互いに連結して環を形成していてもよい、または連結していなくてもよい、保護基である。反応条件は、６員２−チオピリミジンオンの環が形成され、最終的に得られた中間体が、ＰＧ３およびＰＧ４保護基を除去するために脱保護剤で処理されて、式（ＩＩ）の化合物が得られるような条件である。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、当技術分野で公知であり、あるいは当業者によって既知の従来の手法で製造することができる。
【０１１１】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物：
【化５】
0006616417.tif 000007
をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることによって製造することができ、
式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、ＰＧ１およびＰＧ２は、式（ＩＶ）で定義されるとおりであり、反応条件は、６員２−チオピリミジンオンの環が形成され、式（ＩＶ）の化合物が得られるような条件である。
【０１１２】
上述の環化反応において、式（Ｖ）の化合物、または式（ＶＩ）の化合物、およびベンゾイルイソチオシアネートを、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中に互いにゆっくりと添加し、一般に室温で５分〜４時間、必要であれば一晩、反応が完了するまで撹拌する。次に一般に、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を添加し、高温で、例えば６０℃で３〜４時間などの長時間、混合物を撹拌する。反応が完了した後、混合物を通常、ＨＯＡｃなどの酸で処理して、必要とされる式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１１３】
式（Ｖ）の化合物は、例えばエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを式（ＶＩＩ）の化合物：
【化６】
0006616417.tif 000008
と反応させることによって製造することができ、
式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、ＰＧ３およびＰＧ４は、式（Ｖ）で定義されるとおりであり、反応条件は、従来の還元アルキル化条件である。通常、塩酸塩としてのアミン化合物が、有機溶媒、例えばエタノール中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＨＯＡｃで処理され、次いで、式（ＶＩＩ）のアルデヒド化合物が添加される。混合物をしばらくの間、例えば室温にて１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加し、反応が完了するまで、例えば室温で１〜２０時間、混合物を撹拌して、式（Ｖ）の化合物が得られる。
【０１１４】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、還元アルキル化条件下にてエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化７】
0006616417.tif 000009
と反応させることによって製造することができ、
式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、ＰＧ１およびＰＧ２は、式（ＩＶ）で定義されるとおりである。通常、塩酸塩としてアミン化合物が導入され、次いで、それは、アルデヒド化合物が添加される前に、過剰量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理される。好ましくは、アミノ化合物とアルデヒド化合物の混合物を室温にて、例えば１８時間などの長時間撹拌した後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加する。反応は通常、ＭｅＯＨまたはエタノールなどの溶媒としてのアルコール中で室温にて、ＨＯＡｃの存在下にて行われる。
【０１１５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１に示されるように、かつ実施例に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。
【化８】
0006616417.tif 000010
【０１１６】
工程１：式（Ｘ）による化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ３およびＰＧ４は上記で定義されるとおりである）は、式（ＩＸ）を有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されるとおりである）を適切なアルコールまたはジオール、例えばエタン−１，２−ジオールと、例えば４−メチルベンゼンスルホン酸などの酸の存在下にて、例えばトルエンなどの適切な溶媒中で反応させることによって得ることができる。式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されるとおりである）は当技術分野で公知であり、または当業者によって公知の従来の手法で製造することができる。
【０１１７】
工程２：式（ＶＩＩ）による化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ３およびＰＧ４は上記で定義されるとおりである）は、式（Ｘ）を有する化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ３およびＰＧ４は上記で定義されるとおりである）を例えば、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、例えばブチルリチウムなどの強塩基で処理し、得られた混合物をＤＭＦで処理することによって得ることができる。反応は好ましくは、例えば−７８℃などの低温にて行われる。
【０１１８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に示されるように、かつ実施例に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。
【化９】
0006616417.tif 000011
【０１１９】
工程１：式（ＸＩＩ）による化合物は、式（ＸＩ）を有する化合物（式中、Ｒ１は上記で定義されるとおりである）を２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの鏡像異性体のうちの１つと、例えば炭酸酸セシウムなどの塩基の存在下にて、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中で反応させることによって得ることができる。式（ＸＩ）の化合物は当業者には公知であり、あるいは当業者によって公知の従来の手法で製造することができる。
【０１２０】
工程２：式（ＸＩＩＩ）による化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されるとおりである）は、式（ＸＩＩ）を有する化合物を例えば、Ｒ２ＭｇＢｒ（Ｒ２は上記で定義されるとおりである）などのグリニャール試薬と、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させ、任意選択的に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、得られた中間体をそのジアステレオマーへと分離することによって得ることができる。
【０１２１】
工程３：式（ＸＩＶ）による化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されるとおりである）は、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、例えばＭｅＯＨなどの有機溶媒中で例えば、塩化水素などの脱保護剤で処理することによって得ることができる。一般に、冷却しながら酸を添加し、次いで反応が完了するまで、得られた溶液を、例えば室温にて１〜３時間撹拌する。
【０１２２】
工程４：式（ＸＶ）による化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ１およびＰＧ２は上記で定義されるとおりである）は、適切な保護基ＰＧ１およびＰＧ２を逐次、導入するのに適した試剤で、式（ＸＩＶ）を有する化合物を処理することによって得ることができる。一般に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下にて、２回分のジ−ｔ−ブチルジカーボネートでアミン化合物を連続的に処理する。反応は通常、例えばジクロロメタンまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、約室温〜約８０℃の温度にて行われる。
【０１２３】
工程５：式（ＶＩＩＩ）による化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ１およびＰＧ２は上記で定義されるとおりである）は、例えばジアセトキシパラジウム、ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）（ブチル）−ホスフィンおよびテトラメチルエチレンジアミンの混合物などであり得る触媒の存在下にて、例えばトルエンなどの有機溶媒中で式（ＸＶ）を有する化合物を合成ガスで処理することによって得ることができる。一般に、反応は、約５バールかつ約１００℃にて約２１時間行われる。代替方法としては、式（ＸＶ）の化合物は、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリエチルシランおよび例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にて一酸化炭素で処理される。その反応は通常、溶媒としてのＤＭＳＯ中で行われ、通常、高温および高圧にて、例えば９０℃以上の温度で約４〜５バールにて２４時間などの長時間行われる。
【０１２４】
官能基の保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ  Ｅｄ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（２００５）に記述されている。
【０１２５】
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の塩は、様々な温度および湿度における安定性、またはＨ２Ｏ、オイル、または他の溶媒中での望ましい溶解性など、その化学的または物理的性質のうちの１つまたは複数のために有利であり得る。一部の場合において、塩を使用して、化合物の単離または精製を助けることができる。一部の実施形態（特に、その塩が、動物、例えばヒトへの投与が意図される、または動物への投与が意図される化合物または塩の製造に使用される試剤（ｒｅａｇｅｎｔ）である場合）において、その塩は薬学的に許容される。
【０１２７】
「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断に従って使用するのに適している、部分（例えば、塩、剤形、または賦形剤）を特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、その部分が有し得る有害な作用を凌ぐ１つまたは複数の利点を有する。有害な作用としては、例えば、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および他の問題および合併症が挙げられる。
【０１２８】
化合物が十分に塩基性である場合には、薬学的に許容される塩としては、限定されないが、無機または有機酸付加塩が挙げられる。
【０１２９】
適切な塩に関する概説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９またはＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ．Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２を参照のこと。
【０１３０】
酸の共形成成分（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）が室温で固体であり、かつ式（Ｉ）の化合物とかかる酸共形成成分との間にプロトン移動がない、または部分的なプロトン移動のみある場合、塩ではなく、共形成成分と式（Ｉ）の化合物の共結晶が生じ得る。式（Ｉ）の化合物のかかるすべての共結晶形態は、本明細書において包含される。
【０１３１】
式（Ｉ）の特定の化合物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和化合物など、溶媒和状態で、例えば水和物の形で存在し得ることも理解されたい。
【０１３２】
更なる実施形態において、式（Ｉ）の特定の化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。式（Ｉ）の特定の化合物は、結合の回転がその特定の連結に関して制限され、制限が環結合または二重結合の存在から生じる、連結（例えば、炭素間結合、アミド結合などの炭素−窒素結合）も含有し得る。立体異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されるか、または立体異性体は、立体選択的合成によって製造することもできる。
【０１３３】
更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の同位体的標識（または「ラジオ標識」）誘導体を包含する。かかる誘導体は式（Ｉ）の化合物の誘導体であり、１つまたは複数の原子が、一般に天然で見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。組み込まれ得る同位元素の例としては２Ｈ（重水素の「Ｄ」とも記載される）が挙げられる。
【０１３４】
更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物が得られる、プロドラッグの形で投与され得る。
【０１３５】
様々な形態のプロドラッグが当技術分野で公知である。プロドラッグ誘導体の例については、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５およびそれに記載の参考文献を参照のこと。中間体化合物は鏡像異性の形でも存在し、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または混合物として使用され得る。
【０１３６】
薬理活性
ＭＰＯ阻害活性を決定する方法が、国際公開第０２／０９０５７５号パンフレットに開示されている。本明細書に開示される化合物の薬理活性を以下のスクリーン（試験Ａ）において試験し、ＭＰＯ由来次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）と反応してデヒドロアスコルビン酸を形成する、アスコルビン酸の存在下にて化合物を試験した。アスコルビン酸の減少は、２６０ｎｍで吸光度を測定することによってフォローされる。
【０１３７】
アッセイバッファー：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ中の１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、３ｍＭ  ＫＣｌ（ｐＨ７．４）からなる緩衝液中の１００μＭジエチルトリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）
【０１３８】
酵素溶液：アッセイ緩衝液中のヒト細胞系ＨＬ６０，１．３８ｎＭ（最終濃度０．７ｎＭ）およびＬ−アスコルビン酸、１００μＭ（最終濃度５０μＭ）から精製されたＭＰＯ
【０１３９】
基質溶液：Ｈ２Ｏ２，９８μＭ（最終濃度４９μＭ）
ＤＭＳＯ中に連続的に希釈された化合物０．６μＬに、酵素溶液４０μＬを添加した。吸光度を２６０ｎｍで測定して、化合物ブランク値を得た。さらに１０分後、基質溶液４０μＬを添加し、２６０ｎｍでの吸光度を４〜４０分間記録して、酵素活性の速度論的読み取り値を得た。基質の添加から２０分後、２６０ｎｍでの吸光度の読み取り値を用いて、試験された化合物のＩＣ５０値を得て、標準手順を用いて計算した。
【０１４０】
甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）阻害活性を検出するために、次亜ヨウ素酸（ＨＯＩ）の生成を定量化した。ＨＯＩは、メチオニンと反応させることによって検出された。メチオニンはデヒドロメチオニンへと転化され、次にデヒドロメチオニンが、酸性ｐＨの過剰なヨウ化物と反応させることによって検出される。この反応によって、３５３ｎｍでの吸光度を有するＩ−がＩ３−に転化される。手短に言えば、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈された化合物０．６μＬを、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．４）中の５０ｎＭバキュロウイルス発現組換えヒトＴＰＯ（ＲＳＲ  Ｌｔｄ，Ｃａｒｄｉｆｆ，ＵＫから入手）２５μＬに添加し、その後、３５３ｎｍでの吸光度を読み取り、ブランク値を得た。酵素反応は、アッセイバッファー中の２ｍＭメチオニン、２０μＭ  ＮａＩおよび１００μＭ  Ｈ２Ｏ２からなる混合物２５μＬを添加することによって開始され、カタラーゼ１０μＬ（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって停止された。さらに５分後、６００ｍＭ硫酸２５μＬに続いて１００ｍＭ  ＫＩ  ２５μＬを添加し、この添加から５分後に、３５３ｎｍでの吸光度を読み取った。試験された化合物のＩＣ５０値は、標準手順を用いて得た。
【０１４１】
一般に、試験された、本明細書に開示される化合物は、ＩＣ５０（ＴＰＯ）／ＩＣ５０（ＭＰＯ）比の２２０〜１６００の範囲内で、ＴＰＯ酵素と比べてＭＰＯ酵素に対する驚くほど高い選択性を有した。化合物の大部分（８０％）によって、５００を超える前記酵素のＩＣ５０値の相当する比が実証された。一方、試験された、国際公開第２００６／０６２４６５号パンフレットによる先行技術によって、１〜９２の範囲内の相当する比が実証され、これらの化合物の大部分（９２％）が５０未満の比を有した。したがって、本明細書に開示される化合物は、国際公開第２００６／０６２４６５号パンフレットによる先行技術の選択性と比べて１０倍高いＭＰＯ／ＴＰＯ選択性をほぼ示した。
【０１４２】
実施例化合物のＩＣ５０値を以下の本明細書の表２に示す。さらに、実施例化合物それぞれの、ＴＰＯと比較したＭＰＯの選択性を実証する、ＴＰＯとＭＰＯの比は表２に示される。
【０１４３】
【表２】
0006616417.tif 000012
【実施例】
【０１４４】
以下の実施例は非制限的な例である。
【０１４５】
以下の略語が本明細書において用いられる：
ＡＰＣＩ                    大気圧化学イオン化
ａｑ                        水性
Ｃｓ２ＣＯ３                  炭酸セシウム
ＣＨ２Ｃｌ２                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＦＡ                        ギ酸
ｈ                          時間
ＨＯＡｃ                    酢酸
ＨＰＬＣ                    高性能液体クロマトグラフィー
ＨＣｌ                      塩化水素
ＫＨＳＯ４                    硫酸水素カリウム
Ｋ２ＣＯ３                    炭酸カリウム
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭｇＳＯ４                    硫酸マグネシウム
ｍｉｎ                        分
ＭＳ                          質量スペクトル
Ｎａ２ＳＯ４                    硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                    重炭酸ナトリウム
ＮＭＰ                          Ｎ−メチルピロリドン
ＮＨ３                          アンモニア
ＮＨ４ＯＡｃ                    酢酸アンモニウム
ＮＭＲ                          核磁気共鳴
ｒ．ｔ．                        室温
ｓａｔ．                        飽和
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ                      テトラメチルエチレンジアミン
【０１４６】
以下の一般的な実験手順を用いた：
（ｉ）実験で使用される相分離器は、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムである。
（ｉｉ）順相シリカＦＬＡＳＨ＋（商標）（４０Ｍ、２５Ｍまたは１２Ｍ）またはＳＮＡＰＴＭ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ（３４０、１００、５０または１０）を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳＰ１（商標）精製システムを使用して、順相（Ｓｔｒａｉｇｈｔ  Ｐｈａｓｅ）フラッシュクロマトグラフィーを行った。
（ｉｉｉ）一般に移動相として水／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ（９５／５／０．２）中のＭｅＣＮの勾配を用いたＫｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）ｐｒｅｐ  Ｃ８  １０μＭ  ２５０×５０ｍｍカラム、または移動相として水／ＭｅＣＮ／ＦＡ（９５／５／０．２）中のＭｅＣＮの勾配を用いた、もしくは移動相として水／ＭｅＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中のＭｅＣＮの勾配を用いた、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＭ  ＯＢＤ１９×１５０ｍｍカラムを使用して、調製用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。
（ｉｖ）１Ｈ周波数４００、５００および６００ＭＨｚにてそれぞれ作動する、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００、５００および６００分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００、５００および６００分光計で１Ｈ  ＮＭＲ測定を行った。実験を通常、２５℃で記録した。
（ｖ）一般に、使用されたすべての溶媒が分析グレードであり、市販の無水溶媒が通常、反応に使用された。
【０１４７】
例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている、標準法に従って線回折分析を行った。
【０１４８】
Ｘ線粉末回折データは、内部標準としてのコランダムを使用して測定された。Ｘ線粉末回折（本明細書においてＸＲＰＤと呼ばれる）パターンは、ゼロバックグラウンドのホルダー、単一シリコン結晶に試料を載せ、試料を薄い層へと広げることによって決定した。
【０１４９】
Ｔｈｅｔａ−Ｔｈｅｔａ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ（Ｘ線１．５４１８ÅニッケルフィルターＣｕ放射線の波長、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）で粉末Ｘ線回折を記録した。自動式の可変発散（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）および散乱除去スリットを使用し、測定中試料を回転させた。ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３．３５°２−θ）と共に、ステップ幅０．０１３°およびカウント時間４４．３７秒を用いて、試料を２−５０°２−θからスキャンした。
【０１５０】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリで得られた。使用される装置または機器などの測定条件に応じて、１つまたは複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られることが知られている（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。Ｘ線粉末回折分野の当業者であれば、試料の分析に影響を及ぼし得る、３０ミクロンを超えるサイズおよび非単位的アスペクト比の粒子によって、ピークの相対強度が影響を受けることは認識されよう。さらに、実験条件および試料の調製（例えば、好ましい配向）に応じて強度が変動し得ることは理解されたい。以下の定義は、相対強度（％）：２５〜１００％，ｖｓ（非常に強い）；１０〜２５％，ｓ（強い）；３〜１０％，ｍ（中程度）；１〜３％，ｗ（弱い）に対して使用されている。当業者であれば、反射の位置が、試料が回折計において位置する正確な高さおよび回折計のゼロ点補正によって影響を受けることも認識されよう。試料の表面平面性も小さな影響を及ぼし得る。したがって、示される回折パターンデータは、絶対値として解釈すべきではない。一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、およそ±０．２°２−θであり、Ｘ線粉末回折データを考察する場合、いくらかの測定誤差を考慮すべきである。
【０１５１】
ＩＵＰＡＣ化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ  Ｍ５Ｃ  １Ｂ５により提供されるＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ２０１２ソフトウェアによって作成される。
【０１５２】
実施例１
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０】
0006616417.tif 000013
（ａ）ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロピル］カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（臭化メチルマグネシウムではなく臭化エチルマグネシウムを使用したが、中間体（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタンアミンと同様な方法で、実施例３（ｃ）で得られた）（０．９７ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４２ｍＬ，１０．２１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．８２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で水相を抽出し、合わせた有機溶液を真空内で濃縮した。ヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物（勾配，０〜１５％ＥｔＯＡｃ）を溶離剤として使用して、残留物をシリカゲル上で精製し、白色の固形物として標題化合物１．４２ｇ（定量的収量）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
（ｂ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロピル］イミドジカーボネート
２−メチルテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中のｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロピル］カルバメート（１．１９ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．４９ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８３ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で撹拌し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．７５ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）および別の分量のＤＭＡＰ（０．４２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃でさらに４時間撹拌した後、さらに別の分量のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．３７ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．７５ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌を続けた。混合物をＫＨＳＯ４水溶液（１Ｍ）で洗浄し、相分離器を通して乾燥させ、次いで蒸発させた。ヘプタンとＥｔＯＡｃを含む混合物（勾配，０〜１２％ＥｔＯＡｃ）を溶離剤として使用して、シリカゲルカラム上で粗生成物を精製した。無色のオイルとして標題化合物１．１０ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９３（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｄ，１８Ｈ），１．８−２．１９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１５４】
（ｃ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）プロピル］イミドジカーボネート
ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロピル］−イミドジカーボネート（１．０５ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０．２６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．２６ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をオートクレーブ内に密閉した。オートクレーブに合成ガス（一酸化炭素／水素，１：１）を５バールで充填し、次いで油浴内で１００℃にて２１時間加熱した。ヘプタンとＥｔＯＡｃとの勾配を溶離剤（０〜１８％ＥｔＯＡｃ）として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、標題化合物０．５３ｇ（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０１５５】
（ｄ）エチル３−［（２−｛（１Ｒ）−１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−クロロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（０．２９ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（９９．５％，４ｍＬ）の混合物に、ＥｔＯＨ（９９．５％，２．５ｍＬ）に溶解されたＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）プロピル］−イミドジカーボネート（０．５３ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＯＡｃ（０．２３ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．０８８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を３分間、少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで２回抽出した後、有機溶液を合わせて、次いでクエン酸（０．５Ｍ）水溶液で２回洗浄し、重炭酸水溶液で２回洗浄し、最後に塩水（半飽和）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発によって溶媒を除去し、標題化合物０．６８ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．２６−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）．
【０１５６】
（ｅ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロピル］イミドジカーボネート
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル３−［（２−｛（１Ｒ）−１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−クロロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．６８ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．２０ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＣｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで１０℃に冷却した。ＨＯＡｃ（０．３２ｍＬ，５．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて水（８ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去し、標題化合物０．９４ｇ（定量的収量）を得た。
【０１５７】
ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロピル］イミドジカーボネート（０．６９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の粗混合物に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ，７．０５ｍＬ，８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。水（２ｍＬ）、次いでＮＨ３水溶液（２５％，０．６３ｍＬ，８．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、ｐＨを９．２に調整した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水とＭｅＯＨの混合物（２：１，２ｍＬ）で洗浄した。鏡像体過剰率９８．８％を有する標題化合物０．１５ｇ（３４．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋３７．２°（ｃ＝０．５，ＥｔＯＨ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
実施例２
１−［２−（１−アミノエチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１】
0006616417.tif 000014
（ａ）２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン
ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを備えた丸底フラスコ中で１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノン（８．２９ｇ，３５．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）に溶解した。エタン−１，２−ジオール（５．９６ｍＬ，１０６．５１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．６７ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ）水溶液を添加し、層を分離した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下にて除去し、標題化合物９．２９ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０１５９】
（ｂ）４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒド
窒素雰囲気下および−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（９．２９ｇ，３３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１４．７３ｍＬ，３６．８２ｍｍｏｌ）を３０分間一滴ずつ添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（３．８７ｍＬ，５０．２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応を室温に温め、撹拌を１０分間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）水溶液でクエンチし、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン１０％〜２０％の勾配で溶離）によって、生成物を精製し、透明な無色のオイルとして標題化合物５．９５（７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），１０．５２−１０．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０１６０】
（ｃ）エチル３−｛［４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（９９．５％，１００ｍＬ）にエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（３．６５ｇ，１９．１７ｍｍｏｌ）を溶解し、その溶液にＤＩＰＥＡ（３．３４ｍＬ，１９．１７ｍｍｏｌ）に続いてＨＯＡｃ（１．９９ｍＬ，３４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、次いでＥｔＯＨ（９９．５％，１０ｍＬ）に溶解した４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．９５ｇ，１７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間、室温に到達させた。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．３１ｇ，２０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨをＮａＯＨで約１１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（均一濃度，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）によって、生成物を精製し、透明な無色のゴムとして標題化合物４．６１ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５７（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６（ｍ，１Ｈ）．
【０１６１】
（ｄ）１−［４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のエチル３−｛［４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．６１ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（１．７０ｍＬ，１２．６４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。更なる分量のベンゾイルイソチオシアネート（０．１７ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３０分間撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（８．８５ｇ，２７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、有機相で形成された沈殿物を濾過によって単離した。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄した後、白色の固形物として標題化合物４．７１ｇ（９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３７６［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６２】
（ｅ）１−（２−アセチル−４−クロロベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の１−［４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４．７１ｇ，１２．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（９．２６ｍＬ，１２４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでｐＨが約１１に達するまで、ＮａＯＨ（３．８Ｍ）水溶液を添加した。形成された固形物を濾過によって単離し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。白色の固形物として標題化合物３．４９ｇ（８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６９（ｓ，３Ｈ），５．６３−５．７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８３（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３３２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６３】
（ｆ）１−［２−（１−アミノエチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
１−（２−アセチル−４−クロロベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３．３９ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮＭＰ（４０ｍＬ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を６０℃で１８時間撹拌した。亜鉛（１．０２ｇ，１５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。更なる分量の亜鉛（１ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をさらに４時間、６０℃で撹拌した。別の分量の亜鉛（１ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに１０時間撹拌した後、また別の分量の亜鉛（３ｇ，４５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で４０時間撹拌し、残りの固形物を濾過除去した。水／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ（９５／５／０．２）中の０〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いて（溶離は０％  ＭｅＣＮで５分間開始された）、Ｃ８カラム上で調製用ＨＰＬＣ（３回注入）によって生成物を精製した。標題化合物０．８６ｇ（２５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４０℃）：δ  １．３３−１．３７（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．８５（ｍ，２Ｈ），６．０１−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３３３［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６４】
実施例３
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１２】
0006616417.tif 000015
（ａ）Ｓ−（ＥまたはＺ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（４ｇ，１８．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解し、その溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．３２ｇ，１９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（５．９４ｇ，１８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、次いで塩水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相分離器によって有機層を乾燥させ、次いで蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびヘプタンを含む混合物を溶離剤（勾配，０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、固形物として標題化合物５．６０ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６５】
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｓ−（ＥまたはＺ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．４１ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に臭化メチルマグネシウム（１１．１８ｍＬ，３３．５５ｍｍｏｌ）を−４５℃にて添加した。混合物を−４０〜−５０℃で４時間撹拌し、次いで一晩ゆっくりと室温に到達させた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和，５０ｍＬ）の溶液を添加し、続いて水（１００ｍＬ）を添加した。相分離器を使用して、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空内で濃縮した。ヘプタンとＥｔＯＡｃ（勾配，１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）を含む混合物を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。カラムから最後に溶離された主要なジアステレオマーを含有する画分をプールし、蒸発によって溶媒を除去した。標題化合物５．２８ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
標題化合物の絶対配置は、実施例３（ｂ）と同様な実験から得られた材料を使用して、振動円二色性（ＶＣＤ）によって決定された。密度汎関数理論計算を用いて、可能性のある２つのジアステレオマーの疑似スペクトルと、得られた実験スペクトルを比較した結果に基づき、不斉炭素原子でＲ立体配置を有する、ジアステレオマーの実験スペクトルと、疑似スペクトルとの間に明確な一致があった。
【０１６７】
（ｃ）（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタンアミン
室温にてＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１．２５Ｍ，１５０ｍＬ，１８７．５０ｍｍｏｌ）で、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．２５ｇ，１５．５０ｍｍｏｌ）を１．５時間処理した。溶媒を蒸発によって除去した。残りをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空内で濃縮して、標題化合物４．０２ｇ（定量的収量）を得て、それを更に精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（ｄ，３Ｈ），４．４０（ｑ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０１６８】
（ｄ）ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタンアミン（３．６４ｇ，１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．５８ｍＬ，１８．６３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．７３ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いでＫＨＳＯ４の水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を真空内で濃縮して、標題化合物５．８３ｇ（定量的収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５−１．５０（ｄ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），４．７５−５．００（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【０１６９】
（ｅ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］イミドジカーボネート
２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］カルバメート（５．１９ｇ，１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．０８ｇ，２３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．８４ｇ，２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、更なるジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．６９ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９５ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４．５時間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。残りをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、相分離器を使用して、溶液をＫＨＳＯ４（１Ｍ，１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を真空内で濃縮した。ヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物（勾配，３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）を溶離剤として使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって、粗生成物を２回精製した。標題化合物５．０５ｇ（７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２−１．４（ｍ，２１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１７０】
（ｆ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）エチル］イミドジカーボネート
ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］イミドジカーボネート（４．２７ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．２２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１．０６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．１０ｍＬ，７．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をオートクレーブに密閉した。オートクレーブを合成ガス（一酸化炭素／水素，１：１）で５バールにて充填し、次いで油浴で１００℃にて標題化合物１２時間加熱した。ヘプタンとＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を溶離剤として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標題化合物２．１５ｇ（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４（ｓ，１８Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），６．０６（ｑ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０１７１】
（ｇ）エチル３−［（２−｛（１Ｒ）−１−［ｂｉｓ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−クロロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（１．１４ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（９９．５％，２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．８２ｍＬ，１０．４２ｍｍｏｌ）に続いて、ＥｔＯＨ（９９．５％，５ｍＬ）に溶解したジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）エチル］−イミドジカーボネート（２．００ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌下。ＨＯＡｃ（０．９０ｍＬ，１５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて６時間撹拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．３４ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を３分の間に、少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とトルエン（２５ｍＬ）の混合物で抽出した後、水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をクエン酸の水溶液（０．５Ｍ，２５ｍＬ）で２回、重炭酸水溶液で２回、最後に塩水（半飽和）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで４０℃で蒸発させることによって溶媒を除去し、標題化合物２．９３ｇ（定量的収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２７（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１８Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｑ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
（ｈ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］イミドジカーボネート
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のエチル３−［（２−｛（１Ｒ）−１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−クロロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．７９ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．７９ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで１０℃に冷却した。ＨＯＡｃ（１．０３ｍＬ，１８．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて水（２４ｍＬ）をゆっくりと添加した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、次いでＭｅＯＨで洗浄して、ベージュ色の固形物として標題化合物２．０９ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３３（ｓ，１８Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ），５．４８−５．７（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３３［Ｍ−Ｈ］−．
【０１７３】
（ｉ）１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］イミドジカーボネート（１．６７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の粗混合物に、ＨＣｌ（１．２５Ｍ，２４．３７ｍＬ，３０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。水（３ｍＬ）を添加し、ＮＨ３（２５％）の水溶液をゆっくりと添加して、ｐＨ９．３にした。形成された沈殿物を濾過によって回収し、次いでＭｅＯＨで洗浄して、鏡像体過剰率９９．９％を有するベージュ色の固形物として標題化合物０．３９ｇ（６７％）ｏを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３２（ｄ，３Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋７６．８°（ｃ＝０．３，ＭｅＯＨ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
（ｊ）１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例３ｊ，上述のように製造された）（６９０ｇ，２，０６ｍｏｌ）、エタノール（１１０４０ｍＬ）および水（２７６０ｍＬ）を窒素下にて５０Ｌ容器に添加した。移動性および自由可動性スラリーを７０℃に２．５時間加熱した。７０℃で２．５時間撹拌した後、反応を室温に冷却した。混合物を濾過し（濾過に約２時間かかった）、次いで２０％水／エタノール（６９０ｍＬ／２７６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固形物を真空下にて５０℃のオーブン内で３日間乾燥させ、６３３ｇ（収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲから、純度＞９５％が示された。１Ｈ  ＮＭＲアッセイから、純度１０１％＋／−２％が示され、ＬＣから純度９９．７％が示され、カールフィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定によって、水０．８６％が示され、Ｐｄ含有量は３ｐｐｍを示し、キラル純度はｅｐ９９．９％を示した。
【０１７５】
固形残留物はＸＲＰＤによって結晶質であると判明し、一般的なディフラクトグラムを図４に示す。特有のピーク位置を以下に示す。
ＸＲＰＤパターン２−θ（°）７．４（ｖｓ），９．０（ｓ），１０．８（ｖｓ），１４．８（ｖｓ），２０．２（ｖｓ），２２．７（ｖｓ），２３．５（ｖｓ），２５．０（ｖｓ），３０．７（ｖｓ）．
【０１７６】
標題化合物の絶対配置は、実施例３のメシル酸塩の単結晶Ｘ線分析によって確認された。
【０１７７】
実施例３、代替の製法
１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１３】
0006616417.tif 000016
（ａ）Ｓ−（ＥまたはＺ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（６００ｍＬ）中の炭酸セシウム（１４８．５ｇ，０．４６ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１００．０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５５．１ｇ，０．４６ｍｏｌ）の懸濁液を４０±５℃で２時間撹拌し、次いで３０±５℃に冷却した。混合物を濾過し、ケークをトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。ヘプタン（１Ｌ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。トルエンの含有率が１５．０％以下になるまで、これを繰り返した。溶液を１５±５℃に冷却し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケークをヘプタンで洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、標題化合物（１４１．０ｇ，９５．２％）を得た。
【０１７８】
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０±５℃のＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＳ−（ＥまたはＺ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００．０ｇ，０．３１ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２−ＭｅＴＨＦ中２．８Ｍ，０．３４ｍｍｏｌ）を１２時間にわたって装入した。さらに１４時間後に、塩化アンモニウム（２０重量％，２Ｌ）水溶液を０±１０℃で添加した。飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で有機層を２回洗浄し、真空下で濃縮した。ヘプタン（５００ｍＬ）を装入し、混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭおよび２−ＭｅＴＨＦのどちらの含有率も５．０％以下になるまで、これを繰り返した。石油エーテル６０〜９０℃（８００ｍＬ）を添加し、内容物を７０〜８０℃に加熱し、次いで３１〜３５℃に冷却した。混合物を濾過し、６０〜９０℃の石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥させた後、標題化合物７４．０ｇ（７０．５％）を得た。
【０１７９】
（ｃ）ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］カルバメート
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７２０ｇ，２．１ｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（３．６Ｌ）に、濃ＨＣｌ（５７４．０ｍＬ，６．８ｍｏｌ）を１時間にわたって２５±５℃にて添加した。溶液を２時間撹拌し、次いでｐＨが９に到達するまで、ＮａＯＨ水溶液（１５重量％，１．８Ｌ）を添加した。ＢＯＣ２Ｏ（４８５．３ｇ，２．２ｍｏｌ）を２０±１０℃で添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を分離し、有機層をＮａＯＨ水溶液（４重量％，２．０Ｌ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ水溶液（２０重量％，２．０Ｌ）で２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、ヘプタン（３．６Ｌ）を添加した。混合物を再び、濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ含有率が５．０％以下になるまで、このプロセスを繰り返した。この溶液を１０±５℃に冷却した。混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥させた後、標題化合物６４５．０ｇ（９０．７％）を得た。
【０１８０】
（ｄ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］イミドジカーボネート
ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］カルバメート（６４０ｇ１．９１３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５０．１ｇ，２．８７０ｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（３．８Ｌ）を７５〜８０℃に加熱した。ＢＯＣ２Ｏ（５４２．１ｇ，２．４８７ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を７５〜８０℃で４時間撹拌し、次いで２５〜３０℃に冷却した。有機層をＮａＯＨ水溶液（４重量％，２Ｌ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ水溶液（２０重量％，２Ｌ）で２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＨ（３．２Ｌ）を添加した。混合物を真空下で濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ含有率が５．０％以下になるまで、このプロセスを繰り返した。この溶液を４０±５℃に加熱し、水（１．６Ｌ）を添加した。混合物を１０±５℃に冷却した。混合物を濾過し、ＥｔＯＨ：水１：１（１．９Ｌ）で洗浄した。真空下で乾燥させた後、標題化合物７７０．０ｇ（９２．０％）を得た。
【０１８１】
（ｅ）ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）エチル］イミドジカーボネート
ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（４８．１ｍＬ，２７６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１０３ｍＬ，６４４．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、真空下（１００ミリバール）に置き、窒素で２回、再加圧した。ジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル］イミドジカーボネート（８０．００ｇ，１８４．０ｍｍｏｌ）を含有する容器に、混合物を移した。ビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）６．５１４ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を窒素で２バールに加圧し、３回放出して気圧に戻し、次いで一酸化炭素で２バールに加圧し、３回放出して気圧に戻した。容器を一酸化炭素で４バールに加圧し、撹拌を開始し、次いで９０℃に２４時間加熱した。内容物を２０℃に冷却し、濾過した。下層を除去し、ヘプタン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合物に添加した。上層を保持し、下層をヘプタン（２００ｍＬ）で抽出した。下層を除去した。２つの上層を合わせ、水（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して、標題化合物（６６．５ｇ，９４．０％）を含有するオイルを得た。
【０１８２】
（ｆ）１−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
４０〜４５℃のメタノール（２００ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］イミドジカーボネートのスラリーに、メタノール中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（７９．２ｍＬ，３１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０〜４５℃にて１時間撹拌し、次いで２０〜２５℃に冷却した。水（９６．５ｍＬ）を添加した。溶液を０〜１０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（５６．６％，３１．５ｍＬ，４４８ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨ８．５〜１０にした。スラリーを濾過し、メタノール（６０ｍＬ）、次いで水（６０ｍＬ）、次いでメタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。７０℃で真空下にて乾燥させた後、標題化合物１６．１４ｇ（９２．２％）を得た。
【０１８３】
実施例４ａ
１−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１４】
0006616417.tif 000017
ヘプタン、ＥｔＯＨおよびＴＥＡ（８０／２０／０．１）を含む移動相を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）を使用して、キラルクロマトグラフィーによって、１−［２−（１−アミノエチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２）の２つの鏡像異性体が得られた。実施例２によるラセミ化合物０．６６ｇで開始して、鏡像体過剰率８４％の標題化合物０．２８ｇが得られた。［α］Ｄ２０＝−１４．９°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）．
【０１８４】
実施例４ｂ
１−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１５】
0006616417.tif 000018
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド２．０ｇで開始し、かつ実施例３に記載のものと同様なプロトコルを用いたが、Ｓ−鏡像異性体ではなく２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのＲ−鏡像異性体を用いて、鏡像体過剰率９９．２％の標題化合物０．４０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（ｄ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），５．５７−５．８７（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−４３．９°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）．
【０１８５】
実施例５
１−｛４−クロロ−２−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１６】
0006616417.tif 000019
ＥｔＯＨ（９９．５％，２．０ｍＬ）に１−（２−アセチル−４−クロロベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を懸濁し、混合物にテトライソプロポキシチタン（０．５２ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２．６８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでテトラヒドロホウ酸ナトリウム（６６．９ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、水およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中で２Ｍ）を添加して、ｐＨを１１に調整した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで沈殿物を濾過除去し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下にて、濾液を除去し、次いで移動相として勾配（水中０〜３０％ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮおよびＦＡ，９５／５／０．２）を用いてＣ１８カラム上で調製用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。標題化合物０．１３ｇ（４３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｄ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｑ，１Ｈ），５．７３（ｑ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
実施例６
１−｛４−クロロ−２−［（エチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１７】
0006616417.tif 000020
（ａ）１−ブロモ−４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンゼン
反応器（５Ｌ）に、窒素雰囲気下にてオルトギ酸トリエチル（３７９ｍＬ，２２７８ｍｍｏｌ）を装入し、次いで撹拌下にて、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（２５０ｇ，１１３９ｍｍｏｌ）を５０分間、少しずつ添加した。添加中に反応器を冷却して、反応温度を２１℃未満に維持した。混合物を１７℃で３時間撹拌し、別の分量のオルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ，６０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでさらに３．５時間、撹拌を続けた。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加し、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケークをヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液を蒸発させた。残留物をヘプタン（２００ｍＬ）で４回、同時蒸発させ、次いで移動相としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを含む混合物（勾配，０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、分けて精製した。標題化合物２８０ｇ（８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１３（ｔ，６Ｈ），３．４３−３．６９（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）．
【０１８７】
（ｂ）４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド
窒素雰囲気下にて、１−ブロモ−４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンゼン（２５１ｇ，８５５ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３Ｌ）を反応器（５Ｌ）に装入し、混合物を−６０℃に冷却した。チューブを介してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ，３４２ｍＬ，８５５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（７３ｍＬ，９４０ｍｍｏｌ）を１２分間にわたって添加した。前記添加中に、混合物の温度を−４９℃に上げた。混合物を４０分間撹拌し、次いで温度を０℃に上昇させた。さらに３０分間撹拌した後、水（３００ｍＬ）を５分間添加し、続いて塩水の半飽和溶液（１．５Ｌ）を添加した。層を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）で抽出した。有機溶液を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、３０℃で一晩蒸発させた。純度８７％（有効収率８１％）を有する、淡褐色のオイルとして標題化合物１９３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）．
【０１８８】
（ｃ）エチル３−｛［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１８１ｇ，６４９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１Ｌ）を反応器に装入し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解されたＤＩＰＥＡ（９２ｇ，７１４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（１３２ｇ，６４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）と共に添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いでＨＯＡｃ（７８ｇ，１２９８ｍｍｏｌ）を添加した。温度が２７℃を超えないように、撹拌および冷却しながら、７分間にわたってシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｇ，６４９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。溶液を４０分間撹拌し、次いで水（１．８Ｌ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で２回抽出し、合わせた溶液を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、体積１３００ｍＬに濃縮した。４日後、ＭｅＯＨの存在下にて混合物を濃縮して、標題化合物のＭｅＯＨ溶液（約１Ｌ）を得た。さらに精製することなく、次の工程においてこの材料を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．２０（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【０１８９】
（ｄ）１−［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
反応温度が１７〜２２℃に維持されるように、エチル３−｛［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（約１Ｌ）に、ベンゾイルイソチオシアネート（８９ｇ，６７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１５分間撹拌し、別の分量のベンゾイルイソチオシアネート（１３．５ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５０分間撹拌した後に、また別の分量のベンゾイルイソチオシアネート（８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＣｓ２ＣＯ３（３８３ｇ，１１７７ｍｍｏｌ）を１５分間添加した。温度を３０分間、３０℃に上昇させ、次いで４０分間４０℃に上昇させた。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで１０℃で一晩撹拌した。ＨＯＡｃ（１４０ｍＬ）を１０℃で２０分の間添加し、次いで混合物の温度を１９℃に上昇させた。形成された沈殿物に水（１．４Ｌ）をゆっくりと添加し、固形材料を濾過によって単離した。濾過ケークをトルエン（２Ｌ）で洗浄し、次いで真空内で３日間乾燥させた。標題化合物２０１ｇ（８０％，２工程）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１１．７０−１２．７０（ｂ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
（ｅ）５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド
ＴＦＡ（１．８９ｍＬ，２５．３９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の冷却混合物に、１−［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、固形物として標題化合物０．６９ｇ（８５％）が形成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．０２（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
（ｆ）１−｛４−クロロ−２−［（エチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（２２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ，３．３９ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。１００℃でのマイクロ波照射によって、反応混合物を５分間加熱し、次いで１４０℃で７５分間加熱した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２０５ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。水を添加して、混合物をクエンチした。溶媒を蒸発させ、水／ＭｅＣＮ／ＦＡ（９５／５／０．２）中の０〜３０％ＭｅＣＮの勾配を用いた調製用ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１０（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
実施例７
１−［２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１８】
0006616417.tif 000021
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（８０％，４ｍＬ）の混合物に、５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例６（ｅ）参照）（１９４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで亜鉛（１９８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ）の水溶液を添加して、ｐＨを１２に調整した。溶媒を減圧下にて除去し、水、ＭｅＣＮおよびＦＡ（９５／５／０．２）緩衝液中の５〜４５％ＭｅＣＮの勾配を用いて、Ｃ８カラム上で調製用ＨＰＬＣによって残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ４．４０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９３】
実施例７、代替の製法
１−［２−（アミノメチル）−４−クロロベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１９】
0006616417.tif 000022
ＤＭＦ（５０００ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例６（ｅ）参照）（５００ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８８．１ｇ，１．１当量）の懸濁液を５０℃で３時間加熱した。反応を一晩、１８〜２５℃に冷却し、溶媒を真空内で（水浴最高温度５５℃）除去し、水（７５００ｍＬ）を残留物に添加した。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を懸濁液に添加して、ｐＨを１０に調整した（２０００ｍＬ使用した）。１時間撹拌した後、固形物を濾過し、水（２×１７８５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。さらに、真空オーブン内で４５℃にて乾燥させることによって、白色の固形物（３９５．０ｇ）として中間体オキシムが形成された。１８〜２５℃の酢酸（６７６０ｍＬ）中のこの材料の（４５０．７ｇ）を合わせたバッチの懸濁液に、亜鉛（５０ｇ）を添加した。次いで、反応を５０〜６０℃に温めた。更なる亜鉛（８３０．３ｇ，添加された合計８８０．３ｇ，１０当量）を５０〜６０℃で少量ずつ添加した。反応を５０℃で１８時間撹拌した。反応を濾過し（熱い状態で）、濾液を真空内で（水浴最高温度５５℃）濃縮した。得られた固形物を１時間、１８〜２５℃の２０％ＨＣｌ（水溶液，３７５５ｍＬ）中でスラリー化し、次いで濾過し、２０％ＨＣｌ（水溶液，１５００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。次いで、固形物を水（９０１４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３１５５ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液，１１２０ｍＬ）を添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整した。濃い懸濁液を３０分間撹拌し、固形物を濾過し、水（２〜１３００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。４５℃にて真空オーブンでさらに乾燥させて、白色の固形物（３９０．９ｇ，９１％）が得られた。１００〜１０５℃のＤＭＳＯ（５４９０ｍＬ）中に、この材料を合わせたバッチ（１０９８．１ｇ）を溶解した。溶液を７０〜８０℃に冷却し、第２容器へとポリッシュ濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒ）した。溶液の温度を７５〜８０℃に調節し、ＥｔＯＨ（６５６０ｍＬ）を７５〜８０℃にて１時間にわたって一滴ずつ添加した（結晶化が添加中に起こった）。速度１０℃／時にて１８〜２５℃に冷却する前に、懸濁液を７０℃で１４時間撹拌し、次いで１時間撹拌した。固形物を濾過し、エタノール（４×３６６０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。真空オーブン内でさらに乾燥させることによって、オフホワイトの固形物として標題化合物（８７０ｇ）が得られた。水（９５３４ｍＬ）／ＭｅＣＮ（３４３２ｍＬ）中のこの材料（６３５．６ｇ）の懸濁液を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１９０７ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。１８〜２５℃で１時間撹拌した後、固形物を濾過し、水（３１８０ｍＬ、次いで２×１９９０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。湿潤ケークを水（９５３４ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３４３２ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約２Ｌ）を添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整した（ｐＨメーターでモニターした）。必要に応じてｐＨを９〜１０に維持しながら（１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して）���懸濁液を１８〜２５℃で１時間撹拌した。固形物を濾過し、水（３１５０ｍＬ、次いで２×１５７４ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させた。真空オーブン内で４５℃にてさらに乾燥させることによって、白色の結晶として標題化合物（５３３．９ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ４．４０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
ＬＣから、単一不純物＞０．５％と共に純度９８．４％が示された。カールフィッシャー滴定によって、水１．１９％が示された。
【０１９５】
固形残留物は、ＸＲＰＤによって結晶質であると判明し、一般的なディフラクトグラムを図５に示す。特有のピーク位置を以下に示す。
ＸＲＰＤパターン２−θ（°）６．５（ｍ），９．０（ｍ），１２．８（ｖｓ），１６．８（ｍ），１８．０（ｓ），２３．５（ｓ），２５．６（ｓ），２６．３（ｗ），３０．５（ｗ），３４．０（ｗ）．
【０１９６】
実施例８
１−｛４−クロロ−２−［（メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２０】
0006616417.tif 000023
５−クロロ−２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例６（ｅ）参照）（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）とメタンアミン（２０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波内で１００℃にて２０分間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、室温で撹拌し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．９５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を加熱して２時間還流した。別の分量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１５分間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、水（２０ｍＬ）およびＨＣｌの水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）に残留物を添加して、ｐＨを１に調整した。混合物を氷浴で冷却し、形成された沈殿物を濾過除去し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷浴で冷却し、ＮＨ３水溶液（１２％，６ｍＬ）を使用して、ｐＨを９に調整した。沈殿物を濾過によって単離した。真空中で乾燥させた後、白色の固形物として所望の生成物７００ｍｇ（６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３４（ｄ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例９
１−（２−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２１】
0006616417.tif 000024
（ａ）エチル３−｛［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（５．６６ｇ，２９．６９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（６．２２ｍＬ，３５．６３ｍｍｏｌ）で処理し、ＨＯＡｃ（４．０８ｍＬ，７１．２５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８０ｇ，４４．５３ｍｍｏｌ）を添加する前に、１０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒド（５．２９ｇ，２９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２の勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルカラムによって、有機溶液を濾過した。粗生成物として標題化合物１２．６３ｇが得られた。
【０１９８】
（ｂ）エチル３−｛（ベンゾイルカルバモチオイル）［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−｛［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２．６３ｇ，３９．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液をＤＩＰＥＡ（７．０９ｍＬ，３９．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で０．２５時間撹拌し、次いでベンゾイルイソチオシアネート（５．３７ｍＬ，３９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶媒を真空内で除去した。次の工程において精製することなく使用される粗製標題化合物２４．８ｇが得られた。
【０１９９】
（ｃ）１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル３−｛（ベンゾイルカルバモチオイル）［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４．８ｇ，５１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム（１０．３４ｇ，２５８．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して穏やかに還流し、３．５時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空内で除去した。残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ）を使用して中和し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏと共に撹拌し、沈殿物を回収し、真空下にて乾燥させた。標題化合物１．２ｇ（３工程にわたって１２．３％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
（ｄ）２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド
１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．２ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＴＦＡ（５．０ｍＬ，６４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を一晩にわたって撹拌した。反応混合物を７時間還流し、次いで真空下にて濃縮した。トルエンを添加してＴＦＡを同時蒸発させた。乾燥した粗生成物（ｃｒｕｄｅ）をＥｔ２Ｏで撹拌して、生成物を粉砕して、それを濾過によって回収し、真空下にて乾燥させた。固形物として標題化合物１．０２ｇ（９８％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
（ｅ）１−（２−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
無水ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１８４ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメタンアミン（１２８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を６０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１９．８９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。ＮＭＰ中で予め膨潤された１０ｇ  ＳＣＸカラム上に重力によって、溶液を吸着させ、次いでカラムをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（３Ｍ，５０ｍＬ）を使用して、粗生成物を溶出した。溶媒を真空内で除去し、水中のＭｅＯＨの勾配（０．１％ＴＦＡ）で溶離するＣ８カラム上で残留物を精製した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中で生成物をスラリー化し、固形物として目的の化合物４８ｍｇ（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７０−３．２０（ｍ，９Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．８（ｂ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
実施例１０
１−｛２−［（シクロブチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２２】
0006616417.tif 000025
実施例９に記載の手順を用いて、２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびシクロブタンアミン（２４９ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）から開始して、収率４９％で固形物として標題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
実施例１１
１−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２３】
0006616417.tif 000026
実施例９に記載の手順を用いて、２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（０．３５ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）から出発して、収率５４％で固形物として標題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４０−２．８０（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）８．８５（ｂ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
実施例１２
１−（２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２４】
0006616417.tif 000027
実施例９に記載の手順を用いて、２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−アミン（０．３５ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）から開始して、収率７１％で固形物として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．００（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｂ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
実施例１３
１−｛２−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２５】
0006616417.tif 000028
実施例９に記載の手順を用いて、２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−アミンプロパン−２−アミン（０．４５ｍＬ，５．６１ｍｍｏｌ）から開始して、収率３３％で固形物として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３６（ｄ，６Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｂ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
実施例１４
１−［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２６】
0006616417.tif 000029
（ａ）１−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＥｔＯＨ（９９．５％，６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．６０ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．３１６ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．０１９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で８時間撹拌した。更なるオルトギ酸トリエチル（１．３２ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．０１９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１５時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液およびＥｔＯＡｃを残留物に添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下にて溶媒を除去して、標題化合物０．９４ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（ｔ，６Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）．
【０２０７】
（ｂ）２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
−７８℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．５ｇ，３５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて、ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ，１５．４７ｍＬ，３８．６７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（４．０６ｍＬ，５２．７３ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌの水溶液を添加し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、溶媒を減圧下にて除去した。標題化合物９．０ｇ（３３％）が得られた。
【０２０８】
（ｃ）エチル３−｛［２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．０２ｇ，３２．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９９．５％，１１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（５．６７ｍＬ，３２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＯＡｃ（３．７３ｍＬ，６５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、次いでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２．４６ｇ，３９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（９９．５％，１０ｍＬ）に溶解した２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９ｇ，３２．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで１６時間撹拌し、その間にその温度を室温にし、水を添加し、混合物をトルエンで抽出した。水相をさらに、トルエンで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、相分離器によって乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。Ｃ８カラムを使用し、かつ水、ＭｅＣＮおよび酢酸アンモニウム緩衝液（０．１Ｍ）中のＭｅＣＮ（５０％〜１００％）の勾配を含む混合物を使用して、調製用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。４回注入した後、標題化合物４．５ｇ（３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｔｄ，４Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），３．５１−３．７（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｄｄ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】
（ｄ）１−［２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル３−｛［２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．３ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（１．４０ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＣｓ２ＣＯ３（７．２７ｇ，２２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下にて除去した。水およびジクロロメタンを添加し、水相をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下にて除去した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された懸濁液を４時間撹拌し、固形物を濾過によって単離した。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物３．４６ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２（ｔ，６Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｓ，３Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ４２６［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１０】
（ｅ）２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ＴＦＡ（２．９０ｍＬ，３９．０７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、その溶液に１−（２−（ジエトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１．６７ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、標題化合物１．３１ｇ（９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．０９−６．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１１】
（ｆ）１−［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＨＯＡｃ（８０％，４ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１９５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、亜鉛（１８１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨを１２に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収した。水、ＭｅＣＮおよびＦＡ（９５／５／０．２）中の５〜４５％ＭｅＣＮの勾配を用いて、Ｃ８カラム上で調製用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。目的の化合物７０ｍｇ（３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３７（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２１２】
実施例１５
１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２７】
0006616417.tif 000030
２−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（ＭｅＯＨ中で２Ｍ，３．０３ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をマイクロ波バイアルに移した。反応混合物を１００℃で５分間加熱し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１８３ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を２分間、少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水を添加することによってクエンチした。溶媒を蒸発させて、水、ＭｅＣＮおよび０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（９５／５／０．２）中で１５〜５５％ＭｅＣＮの勾配を用いて、Ｃ８カラム上で調製用ＨＰＬＣによって生成物を精製し、次いで水、ＭｅＣＮおよびＦＡ（９５／５／０．２）中の０〜３０％ＭｅＣＮの勾配を用いて再精製した。標題化合物６２ｍｇ（２８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【図１】
0006616417.tif 000036
【図２】
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【図３】
0006616417.tif 000038
【図４】
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【図５】
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