(57)【要約】  高精度で対象者の癌罹患リスクを推定できると共に、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がなく、集団検診にも容易に適用可能な癌評価方法を提供する。  対象者から採取した血清サンプル２中の評価用元素群の濃度を測定するステップＳ１と、測定された前記元素群の濃度データを所定の判別関数に適用して演算するステップＳ２と、前記濃度データと前記判別関数を用いて得た演算結果に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別するステップＳ３とを備える。判別は前記元素群の濃度バランス（パターン）に応じて行う。好ましくは、前記元素群がＳ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種、またはＮａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種とされる。
2016042805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する判別ステップと
を備えてなることを特徴とする癌評価方法。
【請求項２】
前記元素群として、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素の組み合わせが選択されている請求項１に記載の癌評価方法。
【請求項３】
前記元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択されている請求項１に記載の癌評価方法。
【請求項４】
前記元素群として、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られた元素の組み合わせが選択されている請求項１に記載の癌評価方法。
【請求項５】
前記元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択されている請求項１に記載の癌評価方法。
【請求項６】
前記相関関係演算ステップにおいて、前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用される請求項１〜５のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項７】
多重ロジスティックモデルを用いた分析をするステップをさらに含んでいて、前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率をも提示する請求項１〜６のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項８】
前記対象者が何らかの癌を発症しているとの判別に加えて、発症しているのがどの部位の癌であるかの判別も行われる請求項１〜７のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項９】
対象者から採取した血液中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部と
を備えてなることを特徴とする癌評価システム。
【請求項１０】
前記元素群として、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素の組み合わせが選択される請求項９に記載の癌評価システム。
【請求項１１】
前記元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択される請求項９に記載の癌評価システム。
【請求項１２】
前記元素群として、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られた元素の組み合わせが選択される請求項９に記載の癌評価システム。
【請求項１３】
前記元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択される請求項９に記載の癌評価システム。
【請求項１４】
前記評価結果演算部において、前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用される請求項９〜１３のいずれかに記載の癌評価システム。
【請求項１５】
前記評価結果演算部が、多重ロジスティックモデルを用いた分析を行って、前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率をも前記評価結果に含める請求項９〜１４のいずれかに記載の癌評価システム。
【請求項１６】
前記評価結果演算部が、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別する機能に加えて、発症している癌の種類を特定する機能を持っている請求項９〜１５のいずれかに記載の癌評価システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌評価方法及び癌評価システムに関し、さらに言えば、人の血清中に含まれる元素群の濃度バランス（評価用元素群の濃度間の相関関係）を利用した癌評価方法及び癌評価システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の診断法としては、直接視たり触ったりする方法（触診、内視鏡検査等）や、体内を映し出した画像で判断する方法（Ｘ線撮影、ＣＴ検査、ＭＲＩ検査、ＰＥＴ検査等）、血液や細胞を調べる方法（血液検査、細胞診、生検等）が知られている。【０００３】
しかし、直接視たり触ったりする方法は、乳房や直腸、胃、大腸等に対象（患部）が限定されてしまうという難点があり、また、画像で診断する方法は、簡易ではあるが、検出感度が低いだけでなく、被験者の放射線被曝という難点がある。その点、血液や細胞を調べる方法は、患者の負担が少ない上に検出感度が高いため、好ましい。特に、患者から採取した血液を分析することによって診断できれば、患者の負担が小さくてすむし、集団検診で実施することも可能であるから、より好ましい。【０００４】
従来、患者から採取した血液中に含まれるアミノ酸の濃度が、癌発症によって変化することが知られている。特許文献１には、この関係を利用して、患者の血中アミノ酸濃度を測定することによって肺癌を診断する方法が開示されている。この診断法は、評価対象から採取した血液から、アミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを取得するステップと、前記評価ステップで取得した前記評価対象の前記アミノ酸データに含まれるＬｙｓとＨｉｓの前記濃度値に基づいて、前記評価対象につき、肺癌の状態を評価する濃度値基準評価ステップとを実行することを特徴とする肺癌の評価方法である。そして、前記濃度値基準評価ステップでは、前記取得ステップで取得した前記評価対象の前記アミノ酸データに含まれるＬｙｓとＨｉｓの前記濃度値に基づいて、前記評価対象につき、前記肺癌または非肺癌であるか否かを判別する濃度値基準判別ステップをさらに含むことがある。この診断法によれば、血液中のアミノ酸濃度のうち肺癌の状態と関連するアミノ酸濃度を利用して、肺癌の状態を精度よく評価することができる、とされている（請求項１及び２、段落０１０６、図１〜図３を参照）。【０００５】
他方、血液中に含まれている微量元素の濃度が、癌の発症に関係があることが知られている。例えば、非特許文献１には、乳癌患者の血清中の銅（Ｃｕ）と亜鉛（Ｚｎ）の濃度と、両者の濃度比Ｃｕ／Ｚｎが、患者の病状の進行度合いと相関関係があることが報告されている。また、非特許文献２には、癌患者の血清中のカドミウム（Ｃｄ）と鉛（Ｐｂ）の濃度レベルが健常者のそれより高く、癌患者の亜鉛（Ｚｎ）と鉄（Ｆｅ）とマンガン（Ｍｎ）の濃度レベルが健常者のそれより低いことが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第５４７０８４８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Gupta SK et al., Serum trace elements and Cu/Zn ratio in breast cancer patients, Journal of Surgical Oncology, Mar. 46(3), 178-81, 1991
【非特許文献２】Necip Pirincci et al., Levels of Serum Trace Elements in Renal Cell Carcinoma Cases, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol. 14(1), 499-502, 2013
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した特許文献１の診断法では、血液中のアミノ酸が早期に変成してしまうので、血液の採取後にアミノ酸濃度の測定を迅速に行う必要があるという難点がある。また、診断にコストがかかるため、診断サービスが高価になるという難点もある。他方、上述した非特許文献１及び２のような、血清中の微量元素濃度を利用して癌の診断を行う方法では、特許文献１の診断法のような難点はないので、好ましい。【０００９】
ところで、人の生命維持に欠かせない「必須元素」は、図３に示すように、水素（Ｈ）、炭素（Ｃ）、・・・鉄（Ｆｅ）の１２種類の主要元素と、ホウ素（Ｂ）、フッ素（Ｆ）、・・・臭素（Ｂｒ）の１６種類の微量元素からなっている。必須元素であっても微量元素であっても、欠乏すれば欠乏症となり、過剰に摂取すれば過剰症や中毒症状を起こすことが知られており、常時適量の摂取が必要とされている。主要元素は、身体の構成成分として重要である。微量元素は、体内での物質代謝における酵素活性中心などに利用され、ごく微量が必要とされている。微量元素が欠乏あるいは過剰になると、体内の物質代謝などのバランスがくずれ、それぞれの元素に特有の症状が現れる。逆に、体調不良や免疫系の障害などによる疾病の発症によって微量元素の組成が変化し、恒常性（ホメオスタシス）が崩壊するとも言われている。なお、人の血液中には、図３に示した「必須元素」以外の元素、例えばチタン（Ｔｉ）、ルビジウム（Ｒｂ）等も含まれており、それらの量も生命維持に影響を与える。【００１０】
また、各元素の生物学的意義と癌との関連を図４に示す。図４より明らかなように、癌との関連が不明の元素が多い。しかし、本発明者らは、自らの研究により得た知見と、これまでに報告された論文等による情報とに基づき、特定の元素群の血清中濃度の間の相関関係を知ることによって、癌罹患リスクを推定できる可能性を見出し、本発明をするに至ったものである。【００１１】
本発明の目的は、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができると共に、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない癌評価方法及び癌評価システムを提供することにある。【００１２】
本発明の他の目的は、集団検診にも容易に適用可能である癌評価方法及び癌の評価システムを提供することにある。【００１３】
ここに明記しない本発明の他の目的は、以下の説明及び添付図面から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（１）本発明の第１の観点によれば、癌評価方法が提供される。この癌評価方法は、
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する判別ステップと
を備えてなることを特徴とする。【００１５】
前記評価用元素群は、前記血清中に含まれている元素群の種類や濃度、判定しようとする癌の種類等に応じて適宜、設定される。【００１６】
本発明の第１の観点による癌評価方法では、対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算してから、得られたその相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別するので、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。【００１７】
さらに、前記対象者から採取した血清中の前記評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属しているかを判別できるから、前記対象者が多数であっても容易且つ迅速に判別することが可能である。よって、集団検診にも容易に適用可能である。【００１８】
本発明の第１の観点による癌評価方法の好ましい例では、前記評価用元素群として、前記濃度データが得られた元素に係るマハラノビスの汎距離が最大となるような元素の組み合わせが選択される。【００１９】
本発明の第１の観点による癌評価方法の他の好ましい例では、前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の組み合わせが選択される。【００２０】
本発明の第１の観点による癌評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群として、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られた元素の組み合わせが選択される。この例において、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られた元素のすべての組み合わせを、前記評価用元素群として使用してもよいし、それら元素の一部の組み合わせを前記評価用元素群として使用してもよい。【００２１】
本発明の第１の観点による癌評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択される。【００２２】
本発明の第１の観点による癌評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する前記ステップにおいて、前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用される。【００２３】
本発明の第１の観点による癌評価方法のさらに他の好ましい例では、多重ロジスティックモデルを用いた分析をするステップ（発症確率演算ステップ）をさらに含んでいて、前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率をも提示する。【００２４】
本発明の第１の観点による癌評価方法のさらに他の好ましい例では、前記対象者が何らかの癌を発症しているとの判別に加えて、発症しているのがどの部位の癌であるかの判別も行われる。【００２５】
（２）  本発明の第２の観点によれば、癌評価システムが提供される。この癌評価システムは、
対象者から採取した血液中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部と
を備えてなることを特徴とする。【００２６】
前記評価用元素群は、前記血清中に含まれている元素群の種類や濃度、判定しようとする癌の種類等に応じて適宜、設定される。【００２７】
本発明の第２の観点による癌評価システムによれば、前記評価結果演算部において、前前記データ記憶部に記憶された、前記対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する。そして、その相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する。このため、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。【００２８】
さらに、前記対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属しているかを判別できるから、前記対象者が多数であっても容易且つ迅速に判別することが可能である。よって、集団検診にも容易に適用可能である。【００２９】
本発明の第２の観点による癌評価システムの好ましい例では、前記評価用元素群として、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素の組み合わせが選択される。【００３０】
本発明の第２の観点による癌評価システムの他の好ましい例では、前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択される。【００３１】
本発明の第２の観点による癌評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群として、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られた元素の組み合わせが選択される。この例において、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られた元素のすべての組み合わせを、前記評価用元素群として使用してもよいし、それら元素の一部の組み合わせを前記評価用元素群として使用してもよい。【００３２】
本発明の第２の観点による癌評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択される。【００３３】
本発明の第２の観点による癌評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価結果演算部において、前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用される。【００３４】
本発明の第２の観点による癌評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価結果演算部が、多重ロジスティックモデルを用いた分析を行って、前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率をも前記評価結果に含める。【００３５】
本発明の第２の観点による癌評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価結果演算部が、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別する機能に加えて、発症している癌の種類を特定する機能を持つ。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の第１の観点による癌評価方法及び第２の観点による癌評価システムによれば、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができると共に、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がなく、しかも、集団検診にも容易に適用可能である、という効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の癌評価方法の基本原理を示すフローチャートである。
【図２】本発明の癌評価システムの基本構成を示す機能ブロック図である。
【図３】人間の身体に対する必須元素一覧を示す表である。
【図４】元素の生物学的意義と癌との関連を示す表である。
【図５】予備検査で測定した１０人の血清（標本）に含まれる元素の測定データを示す表である。
【図６Ａ】予備検査で測定した１０人の対照群の血清（標本）に含まれる元素の測定データを用いて得た、２群（対照群と症例群）の母平均値の差の検定結果を示す表である。
【図６Ｂ】予備検査で測定した１０人の対照群の血清（標本）に含まれる元素の測定データを用いて得た、２群（対照群と症例群）の母平均値の差の検定結果を示す表で、図６Ａの続きである。
【図７Ａ】本発明の癌評価方法において、対象者の血清（標本）に含まれる元素の測定データを判別分析した結果を示す表である。
【図７Ｂ】本発明の癌評価方法において、対象者の血清（標本）に含まれる元素の測定データを判別分析した結果を示す表で、図７Ａの続きである。
【図８】本発明の癌評価方法において得た、１２人の症例群と１８人の対照群の血清（標本）に含まれる元素の測定データを示す一覧表である。
【図９】本発明の癌評価方法によって得た、１２人の症例群と８人の対照群の血清（標本）に含まれる元素の測定データの解析結果を示す一覧表である。
【図１０】本発明の癌評価方法によって得た、１２人の症例群と１８人の対照群の血清（標本）に含まれる元素の測定データの解析結果を示す一覧表である。
【図１１】本発明の癌評価方法によって得た、対象者が対照群と症例群のいずれに属するかの判別結果を示す一覧表で、対照群と症例群が高い精度で判別されることを示している。
【図１２】本発明の癌評価方法において、特定の元素群毎の判別結果を統合することで、対象者が対照群と症例群のいずれに属するかの判別結果が得られることを示す概念図である。
【図１３】本発明の癌評価方法において、対象者の血清（標本）に含まれる元素群の測定データを判別分析して得た判別得点を示す表である。
【図１４】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）を示すフローチャートである。
【図１５】本発明の癌評価システムの変形例（発展例）を示す機能ブロック図である。
【図１６】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で血清中の１６個の評価用元素群の濃度を測定した対象者の内訳を示す表である。
【図１７】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で測定した血清中の１６個の評価用元素群の濃度に基づく癌患者と被癌患者の濃度比較表である。
【図１８】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で得た、前立腺癌（男）と大腸癌（男）の判別結果を示す表である。
【図１９】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で得た、大腸癌（女）と乳癌（女）の判別結果を示す表である。
【図２０】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で得た、前立腺癌（男）と大腸癌（男）のＲＯＣ分析結果を示す表である。
【図２１】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で得た、大腸癌（女）と乳癌（女）のＲＯＣ分析結果を示す表である。
【図２２】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、前立腺癌（男）と大腸癌（男）の判別式の例を示す説明図である。
【図２３】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、大腸癌（女）と乳癌（女）の判別式を示す説明図である。
【図２４】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、大腸癌（男）の判別得点と判別確率を示す表である。
【図２５】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、前立腺癌（男）の判別得点と判別確率を示す表である。
【図２６】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、乳癌（女）の判別得点と判別確率を示す表である。
【図２７】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、大腸癌（女）の判別得点と判別確率を示す表である。
【図２８】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、大腸癌（男）の判別得点と判別確率を示すグラフである。
【図２９】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、前立腺癌（男）の判別得点と判別確率を示すグラフである。
【図３０】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、乳癌（女）の判別得点と判別確率を示すグラフである。
【図３１】本発明の癌評価方法の変形例（発展例）で使用された、大腸癌（女）の判別得点と判別確率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明の好適な実施の形態について、添付図面を参照して詳細に説明する。
【００３９】
（本発明の癌評価方法の基本原理）
本発明者らは、対象者の血清中に含まれる元素群の濃度（含有量）を用いた、新たな癌スクリーニング法を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、次のような知見を得た。第１の知見は、癌患者と健康人（癌検診を受診した時点での癌罹患が認められなかった一般人）との血清中の元素群の濃度の比較を行うことによって、元素群の濃度の変動による癌罹患リスクを推定できるのではないか、というものである。そして、第２の知見は、血清中の元素群の濃度の測定に、半導体分野で一般的に使用されているＩＣＰ（誘導結合プラズマ）質量分析法（Inductively-Coupled Plasma Mass Spectrometry, ICP-MS）を利用できるのではないか、というものである。
【００４０】
そこで、本発明者らは、上記の二つの知見に基づき、まず、測定対象とする元素群を「評価用元素群」として選択するために、予備検査を２回実施した。
【００４１】
１回目の予備検査：  血清中の元素群の測定に最適な測定条件を見出すために、対照群の１０例の血清を用い、その血清に硝酸を混ぜ、金属汚染の少ない密閉圧力容器内で１８０℃から２００℃に加熱してタンパク質やアミノ酸を分解し、血清中の元素群の濃度の測定に支障のないように前処理を行った後、金属汚染の無い超純水を使用して所定の濃度に希釈した。こうして得た処理液に含まれている７５種の元素群の濃度をＩＣＰ質量分析法を利用して測定した。その測定結果を図５に示す。同図には、１０個の標本について、Ｎａ、Ｃｌ、Ｓ、Ｐ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂｒ、Ｓｉ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂ、Ｂ、Ｓｅ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｉ、Ｓｒ、Ｇｅ、Ｂａ、Ｎｉ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｍｏ、Ｈｇ、Ｍｎ、Ｃｓ、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｗ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｕの各元素の濃度（単位：ｐｐｂ）が示されている。
【００４２】
多種の元素の濃度測定を行うには、ＩＣＰ質量分析法以外に、ＩＣＰ発光分光分析法（Inductively-Coupled Plasma Optical Emission Spectroscopy, ICP-OES）や、ＩＣＰ質量分析法（Inductively-Coupled Plasma Mass Spectroscopy, ICP-MS）、原子吸光分析法（Atomic Absorption Spectrometry, AAS）、蛍光Ｘ線分析法（X-Ray Fluorescence analysis，XRF）等が使用可能であるが、ＩＣＰ質量分析法を選択したのは、この分析法が、最も簡便で測定結果の定量性が厳密な手法と認識されているからである。したがって、この条件が変われば、また、より好適な他の分析法が開発されれば、ＩＣＰ質量分析法以外の分析法を使用しても良いことは言うまでもない。
【００４３】
２回目の予備検査：  １回目の予備検査で判明した最適な測定条件で、１回目の予備検査に使用したのとは別の新たな対照群の８例の血清と、症例群の１２例の血清を用いて、ＩＣＰ質量分析法を利用してそれら血清中に含まれている７５種の元素群の含有量を測定した。症例群の１２例の内訳は、肺癌２例、乳癌３例、大腸癌３例、甲状腺癌２例である。そして、得られた対照群と症例群の元素群の濃度の差異を、統計学的に解析した。
【００４４】
２回目の予備検査で得た、血清中の７５種の元素群の濃度データのうち、全員（全血清）について測定値が得られたのは、Ｎａ、Ｃｌ、Ｓ、Ｐ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂｒ、Ｓｉ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂの１４種の元素群であった。そこで、これら１４種の元素群の中で、生体機能に関与しているとの報告がほとんどなされていないＳｉを除く、１３種の元素群について統計学的解析を行った。換言すれば、統計学的解析の対象元素として、Ｎａ、Ｃｌ、Ｓ、Ｐ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂｒ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂの１３種の元群を選択したのである。そのデータ解析結果を図９及び図１０に示す。図９は２回目のデータ解析結果であり、図１０は１回目と２回目のデータを組み合わせた場合のデータ解析結果である。
【００４５】
上記の１３種の元素の濃度データをもとに、症例群と対照群を最も良好に判別できる元素の組み合わせを、コンピュータによって何度も何度も組み合わせを変えて探索したところ、「評価用元素群」としてＳ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７元素の組み合わせを用いた場合の判別能が最も高いことが判明した。
【００４６】
この解析では、選択した上記１３種の元素群の中から、症例群と対照群の差異に関与する元素を明らかにするために、判別分析と多重ロジスティックモデルを用いた。この時、元素同士の組み合わせを考慮し、双方の元素間に最も差が出る組み合わせを探索した。その結果、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素群を「評価用元素群」として用いた場合に、組み合わされた元素間の差が最大になることが分かった。つまり、これら７種の元素間の血清中濃度を測定し、統計学的に解析することで、症例群と対照群を高い精度を持って区別できることが判明したのである。これにより、人の癌発症の有無を診断する新しい手法の開発が可能となることが明らかになった。
【００４７】
以下、その解析の詳細について説明する。まず、「評価用元素群」として測定対象とした１３種の元素群（Ｎａ、Ｃｌ、Ｓ、Ｐ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂｒ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂ）について、対照群（０）と症例群（１）という２つの群について判別分析を実施した。具体的には、対照群と症例群という２群の母平均値の差の検定（ｔ検定）を実施した。これは、１３種の元素群がこれら２つの群識別にどの程度の影響を与えるかを調べるためである。その結果を図６Ａ及び図６Ｂに示す。同図は、対照（０）と症例（１）のそれぞれの群の平均値の差異を１３元素について検討した結果である。両者の差をそれぞれの元素単独で比較すると、Ｎａ，Ｓ，Ｋ，Ｍｇの元素において有意差が見られ（Ｐ＜０／０１）、いずれも症例の方が低いという結果であった。それぞれの元素単独では、両群に差が見られるが、この解析では元素間の関連性が無視されており、症例のリスク評価に用いるには多くの問題を含んでいることが分かった。この問題を解決するためには、元素間の関連性を考慮できる多変量解析すなわち判別分析を用いて解析をする必要がある。なお、同図において、有意確率を示すｐ値が０．０５以下を「有意差あり」とした。
【００４８】
そこで、次に、以下のようにして、判別関数を求めた。これは、元素間の濃度バランス（相関関係）を解析するためである。個々の元素の濃度は個人差があって指標とするのが難しいので、元素間の濃度の相関関係を知るためである。
【００４９】
判別関数は、次の数式（１）のように表せる。
判別値（Ｄ）＝関数（Ｆ）（説明変数１〜ｎ、判別係数）  （１）
（ただし、ｎは２以上の整数）
数式（１）は、各説明変数１〜ｎの重み（判別に及ぼす影響度）を考慮すると、次の数式（２）のように書くことができる。
判別値（Ｄ）＝（判別係数１）×（説明変数１）＋
（判別係数２）×（説明変数２）＋
・・（判別係数ｎ）×（説明変数ｎ）＋定数  （２）
そこで、２群の母平均値の差の検定（ｔ検定）の結果から選択された７種の元素群（Ｓ、Ｐ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂ）を説明変数とし、それらの重みとして判別係数を用いると、判別関数が得られる。所望の判別関数は、これら７種の元素群の濃度値（濃度データ）を公知の判別分析法プログラムに読み込ませることで、容易に得ることができる。
【００５０】
こうして算出された判別値（判別得点）（Ｄ）が０以下であれば、対象者は症例群（１）に入ると判断され、その判別値（Ｄ）が０以上であれば、対照群（２）に入ると判断される。
【００５１】
次に、対象者が症例群（１）または対照群（２）に入る確率を求めるため、多重ロジスティックモデルを用いて分析を実行して、発生率を求める。発生率は、上記の判別分析で求めた判別値（Ｄ）を用いて、次の数式（３）で与えられる。
発生率＝１／［１＋ｅｘｐ（−判別値）］  （３）
数式（３）により発生率が得られるので、対象者が症例群（１）に入る確率まで求めることができる。つまり、対象者は、自分の現在の癌発症リスクを知ることができるのである。
【００５２】
判別分析の結果、上述した７元素（Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂ）を用いた場合の判別能が最も高かった。図７Ａの表１は、７元素相互の相関関係を示している。例えば１）のＳは３）のＭｇと０．７１４という強い正の相関関係が示されている。つまり、Ｓが増加すればＭｇも増加し、Ｓが減少すればＭｇも減少するという関係にある。図７Ａの表１の相関係数は、７元素それぞれの関係性を示している。
【００５３】
また、図７Ａの表２のマハラノビスの汎距離は、症例群（１）と対照群（２）のそれぞれの重心間の距離を表し、この距離が大きいほど両群（１）及び（２）の相違を表すことができる。このマハラノビスの汎距離は、評価用元素群として上述した７元素を用いた時にもっとも大きな値であったことから、これら両群を判別する関数として、上述した７元素を用いた数式を最終的な判別関数として特定した。図７Ａの表３のボックス検定によって、この判別式は有意である（意義がある）ことが示されている（Ｐ＝０．００４６５１）。
【００５４】
図７Ｂの表４には、判別分析に用いた変数の有意性が示され、同図の表５には、見掛けの的中率が示され、同図の表６には判別空間における各群の重心が示されている。
【００５５】
本発明の癌評価方法は、上述したような２回の予備検査を経て特定された７元素（Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂ）を評価用元素群として設定し、これら元素群の対象者の血清中の濃度を測定することで、対象者が癌に罹患しているか否かを評価するものである。
【００５６】
次に、図１を参照しながら、本発明の癌評価方法の基本原理について説明する。
【００５７】
本発明の癌評価方法は、図１より明らかなように、まず、対象者から採取した血清サンプル２を試験管１に入れ、これを分析装置に収容して分析することで、血清中の所定の元素群（評価用元素群）の濃度を測定する（ステップＳ１）。ここで濃度測定する元素群は、Ｓ、Ｐ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂの７種である。
【００５８】
次に、ステップＳ１で得られた血清中の評価用元素群の濃度データを、所定の判別関数に適用して演算する（ステップＳ２）。
【００５９】
最後に、ステップＳ２で得られた演算結果に基づいて、血清サンプル２を採取した対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する。その結果、図１２に示すように、癌発症の有無に関する所望の評価結果が得られる（ステップＳ３）。
【００６０】
このように、本発明の癌評価方法では、対象者から採取した血清中の評価用元素群（Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂ）の濃度データを所定の判別関数に適用し、前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算してから、得られた前記評価用元素群の濃度間の相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別するので、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。
【００６１】
さらに、対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属しているかを判別できるから、集団検診にも容易に適用可能である。
【００６２】
（本発明の癌評価システムの基本構成）
次に、本発明の癌評価システムについて説明する。
【００６３】
本発明の癌評価システム１０の基本構成を図２に示す。本発明の癌評価システム１０は、上述した本発明の癌評価方法を実施するためのものであり、図２より明らかなように、データ記憶部１１と、判別関数生成部１２と、評価結果演算部１３とを備えている。
【００６４】
癌評価システム１０の外部には、血清中元素群濃度測定部５が設けられており、対象者から採取した血清サンプル２を試験管１に入れたものを用いて、血清中の評価用元素群（Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂ）の濃度を測定する。こうして血清中元素群濃度測定部５で得られた血清中の評価用元素群の濃度データが、データ記憶部１１に供給される。血清中元素群濃度測定部５としては、例えば、公知のＩＣＰ質量分析機装置が使用される。
【００６５】
データ記憶部１１は、血清中元素群濃度測定部５で得られた前記評価用元素群の濃度データを記憶する部位であり、公知の記憶装置から構成されるのが通常である。
【００６６】
判別関数生成部１２は、評価結果演算部１３における演算で使用する判別関数を生成する部位であり、公知のプログラムを含めて構成されるのが通常である。
【００６７】
評価結果演算部１３は、所定の方法で演算を行う。評価結果演算部１３が出力する演算結果に基づいて、所望の評価結果、つまり癌発症の有無を評価する。
【００６８】
上述した本発明の癌評価方法を癌評価システム１０で実施する際には、例えば、血清中の評価用元素群の濃度のパターン分析で発癌のリスクを計算し、そのリスクに基づいて癌の可能性を確率的に表現した結果を提出する。具体的に言うと、医療機関あるいは検診機関で健康診断時に採血した血清（例えば０．５ｃｃ）を収集し、検査機関にて特定の評価用元素群（Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂ）の濃度測定を実施する。そして、検査機関で測定された評価用元素群の濃度データに基づいて、例えばリスク評価センター（仮称）のような機関にて癌リスクの計算を実施する。そのリスク計算結果を採血実施機関に送付し、その採血実施機関から受診者に渡す。癌が疑われる場合には、当該採血実施機関より「現行の癌検診」の受診を勧奨する。個人情報に関しては、採血実施機関において暗号化するか、連番を付し、検査機関やリスク評価センターには個人情報は届かないシステムとする。
【００６９】
（本発明の癌評価方法の変形・発展例）
次に、本発明の癌評価方法の変形例について説明する。これは、上述した本発明の癌評価方法の発展例とも言えるものである。
【００７０】
本発明の癌評価方法の変形例（発展例）を図１４に示す。この癌評価方法は、図１４より明らかなように、まず、対象者から採取した血清サンプル２を試験管１に入れ、これを分析装置に収容して分析することで、血清中の元素群の濃度を測定する（ステップＳ１１）。ここでは、濃度を測定する元素は限定せず、測定可能なすべての元素の濃度を測定する。そして、対照群と症例群の双方で濃度データが得られた元素群（のすべてまたは一部）を、評価用元素群として指定する。具体的には、評価用元素群は、例えば、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種とされる。この点が、図１に示した本発明の癌評価方法とは異なる。ここで、対照群と症例群の双方で濃度データが得られた元素群（のすべてまたは一部）を評価用元素群として指定するのは、これらのデータは安定したデータとして判別式に利用できるからである。換言すれば、対照群のみに表れる濃度データあるいは症例群のみに表れる濃度データは、判別式に利用すると所望の判別結果が得られにくいからである。
【００７１】
次に、ステップＳ１１で得られた血清中の評価用元素群の濃度データと、対象者の年齢を、所定の判別関数に適用して演算する（ステップＳ１２）。
【００７２】
最後に、ステップＳ２で得られた演算結果に基づいて、血清サンプル２を採取した対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する。その結果、癌発症の有無に関する所望の評価結果が得られる（ステップＳ１３）。
【００７３】
このように、本発明の癌評価方法の変形例（発展例）では、対象者から採取した血清中の評価用元素群（対照群と症例群の双方で濃度データが得られた元素のすべてまたは一部）の濃度データと、前記対象者の年齢とを、所定の判別関数に適用し、前記元素群の濃度と前記 年齢の間の相関関係を演算してから、得られた前記元素群の濃度と年齢の間の相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別するので、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。
【００７４】
さらに、対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属しているかを判別できるから、集団検診にも容易に適用可能である。
【００７５】
（本発明の癌評価システムの変形・発展例）
本発明の癌評価システム１０の変形例（発展例）である癌評価システム１０Ａの基本構成を図１５に示す。この癌評価システム１０Ａは、図１４に示した本発明の癌評価方法の変形例（発展例）を実施するためのもので、図１５より明らかなように、データ記憶部１１Ａと、判別関数生成部１２Ａと、評価結果演算部１３Ａとを備えている。
【００７６】
癌評価システム１０Ａの外部には、血清中元素群濃度測定部５Ａが設けられており、対象者から採取した血清サンプル２を試験管１に入れたものを用いて、血清中の評価用元素群（Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種）の濃度を測定する。こうして血清中元素濃度測定部５Ａで得られた濃度データが、データ記憶部１１Ａに供給される。他方、前記対象者の年齢データも、データ記憶部１１Ａに供給される。血清中元素群濃度測定部５Ａとしては、例えば、公知のＩＣＰ質量分析機装置が使用される。
【００７７】
データ記憶部１１Ａは、血清中元素群濃度測定部５Ａで得られた濃度データと、対象者の年齢データとを記憶する部位であり、公知の記憶装置から構成されるのが通常である。
【００７８】
判別関数生成部１２Ａは、評価結果演算部１３Ａにおける演算で使用する判別関数を生成する部位であり、公知のプログラムを含めて構成されるのが通常である。
【００７９】
評価結果演算部１３Ａは、所定の方法で演算を行う。評価結果演算部１３Ａにおける演算結果に基づいて、所望の評価結果、つまり癌発症の有無を評価する。
【００８０】
本発明の評価方法の変形例（発展例）を実施する際には、図１に示した本発明の評価方法と同様に、例えば、血清中の評価用元素群の濃度のパターン分析で発癌のリスクを計算し、そのリスクに基づいて癌の可能性を確率的に表現した結果を提出する。具体的に言うと、医療機関あるいは検診機関で健康診断時に採血した血清（例えば０．５ｃｃ）を収集し、検査機関にて評価用元素群（Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種）の測定を実施する。そして、検査機関で測定された濃度データと、対象者の年齢データとに基づいて、例えばリスク評価センター（仮称）のような機関にて癌リスクの計算を実施する。そのリスク計算結果を採血実施機関に送付し、その採血実施機関から受診者に渡す。癌が疑われる場合には、当該採血実施機関より「現行の癌検診」の受診を勧奨する。個人情報に関しては、採血実施機関において暗号化するか、連番を付し、検査機関やリスク評価センターには個人情報は届かないシステムとする。
【実施例１】
【００８１】
以下、実施例に基づき、本発明をより詳細に説明する。【００８２】
実施例１は、図１に示した本発明の癌評価方法に対応するものである。【００８３】
上述した２回目の予備検査で使用した対照８人と症例１２人（合計２０人）の血清を用い、ＩＣＰ質量分析法を利用して血清中に含まれている７種（Ｓ、Ｐ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｔｉ、Ｒｂの７種）の元素群の濃度（含有量）を測定したところ、図８に示す結果が得られた。本実施例では、これら７種の元素群が「評価用元素群」である。症例群の１２人の内訳は、肺癌２例、乳癌３例、大腸癌３例、甲状腺癌２例である。そして、得られた対照群と症例群の評価用元素群の濃度の差異を、次のようにして統計学的に解析した。【００８４】
まず、対象者である２０人の血清（標本）について、２群（対照群と症例群）の母平均値の差の検定を行ったところ、図６Ａ及び図６Ｂに示す結果が得られた。次に、対象者である３０人の血清（標本）に含まれる７元素（評価用元素群）の濃度データを判別分析したところ、図７Ａ及び図７Ｂに示す結果が得られた。判別得点（判別値）は図１３のようになった。使用した判別関数は、
判別値（Ｄ）＝０．００４０×Ｓの濃度−０．０１３３×Ｐの濃度＋０．３３３６×Ｍｇの濃度＋３．３６３７×Ｚｎの濃度−５．３０８８×Ｃｕの濃度＋１．１８３３×Ｔｉの濃度＋２０．７０３３×Ｒｂの濃度−９．９３６８、であった。【００８５】
最終的な判別解析の結果は、図１１の上段の表のようになった。この表から明らかなように、対照群の８例は、判別に用いた評価用元素群（Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂ）によって８例すべてが対照群と予測されており、症例群（癌患者）の１２例のうち１１例が症例群と推測され、１例が対照群（健康人）と推測されている。以上の結果より、判別能力は、感度（実際の患者を患者と判断できる割合）が９１％（１１／１２）となり、特異度（患者でない対照を患者でないと判断できる割合）は１００％（８／８）となった。【００８６】
症例群（癌患者）の判定確率は、感度、特異度ともに１００％になることが理想であるが、現行の癌検診で用いられているスクリーニング法（肺の胸部Ｘ線、胃のバリウム検査、大腸の便潜血反応など）の感度及び特異度は、ほぼ８０％前後であることから、ここで新たに用いた血清中の特定元素の濃度パターンの相違による癌罹患の推測方法（スクリーニング）は意義ある方法になると期待される。
【実施例２】
【００８７】
本実施例も、図１に示した本発明の癌評価方法に対応するものである。【００８８】
上述した１回目の予備検査で使用した対照群の人数（１０人）を加えることで、上述した２回目の予備検査で使用した対照群の人数を８人から１８人に増やした以外は、実施例１と同様にしたところ、最終的な判別解析の結果は、図１１の下段の表のようになった。実施例１と同じ元素群が抽出され、感度は実施例１と同じであるが、特異度が８８％に低下した。
【実施例３】
【００８９】
本実施例は、図１４に示した本発明の癌評価方法の変形・発展例に対応するものである。【００９０】
対象者は、図１６に示すように、対照群（一般人）が男３０人、女３０人で、症例群（癌患者）が大腸癌の男４３例、女２０例、乳癌の女３０例、前立腺癌の男１８例とした。そして、全対象者の血清中の全元素の濃度をＩＣＰ質量分析法で測定した。対象者全員（全血清）について測定値が得られたのは、上述した２回目の予備検査で得た血清中の７５種の元素のうち、１６元素（Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓ）であった。そこで、これら１６元素の濃度データに、対象者の年齢を加えた合計１７項目を、解析データとして用いた。【００９１】
多数の元素の濃度測定を行う方法としては、ＩＣＰ発行分光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）、ＩＣＰ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）、原子吸光分析（ＡＡＳ）、蛍光Ｘ線分析（ＸＲＦ）といった方法があるが、最も簡便で測定結果の定量性が厳密な手法と認識されているＩＣＰ質量分析法によって測定した。【００９２】
対照群と症例群の血清中の元素濃度に差が認められれば、その元素は癌発症に何らかの関係があることが推測される。そこで、年齢を除く１６元素単独での対照群と症例群の差異を検討するために、平均値の差の検定を行った。その結果を図１７に示す。図１７では、症例群の元素濃度が統計的に有意に高い場合は↑で示し、逆に、症例群の濃度が有意に低い場合は↓で示している。【００９３】
図１７より分かるように、男の大腸癌では、Ｐ（↑）、Ａｇ（↑）、Ｓｎ（↑）、Ｓ（↑）となっており、Ｐ、Ａｇ、Ｓｎ、Ｓの４元素において症例が有意に高かった。男の前立腺癌では、Ｐ（↓），Ｃａ（↓），Ｚｎ（↑），Ｓｎ（↑），Ｓ（↓）であった。女の大腸癌では、Ｐ（↓），Ｃａ（↓），Ｍｎ（↑），Ｒｂ（↓），Ｓｎ（↑）、女の乳癌では、Ｃａ（↑），Ｔｉ（↑），Ｍｎ（↑），Ｆｅ（↑），Ｚｎ（↑），ＲＢ（↓）であった。有意な差が認められる元素の種類は、男女で異なっており、また、癌の部位によっても異なっていることが分かる。この結果から、対照群と症例群で差が認められた元素によって「癌」のリスクを推測することは可能であるが、癌の部位によって抽出された元素が異なること、抽出された元素であっても癌の部位によって影響する濃度の高低が逆になる場合があることなどから、癌リスクの指標として用いるには不適当と判断された。【００９４】
そこで、対象者全員（全血清）について測定値が得られた１６元素すべての濃度データを用いて、パターン認識による解析を行った。具体的には、症例群と対照群についての１６種類の元素濃度と年齢の合計１７項目のデータを用い、症例群と対照群の差異を最も良好に判別できる式をコンピュータプログラム（ＳＡＳ，ＳＰＳＳなど）で自動的に作成した。判別分析、重回帰分析、ロジスティック解析のいずれを用いても、導出される判別関数は以下のような数式（４）のようになる。【００９５】
判別値（得点）（Ｄ）＝
Ｆ（年齢、Ｎａ，Ｃｌ，Ｓ，・・・・，Ｔｉ，Ｒｂ）  （４）
判別値（得点）（Ｄ）の値が症例群側に出るか対照群側に出るかで、癌リスクを推測することができる。図１８と図１９に判別分析を用いた場合の結果を示した。【００９６】
図１８に示すように、男の前立腺癌の場合、対照群が３０人で症例群が１８人であり、上記数式（４）に基づいて判別を行うと、対照群の３０人中３０人を「対照群に所属する」と判断し（特異度＝１００％）、症例群の１８人中１６人を「症例群に属する」と判断している（感度＝８８．９％）。男の大腸癌の場合は、対照群の３０人中２６人（特異度＝８６．７％）、症例群の４３人中３９人（感度＝９０．７％）を的確に判断している。また、図１９に示すように、女の大腸癌の場合、対照群の３０例中２９例（特異度＝９６．７％）、症例群の２０例中１８例（感度９０％）を正しく判別できている。女の乳癌の場合、対照群の３０例中の３０例（特異度＝１００％）、症例群３０人中の２８例（感度＝９３．３％）を正しく判別できている。【００９７】
次に、導入された判別式による結果の信頼性を確認する方法として、ＲＯＣ分析による解析を行った。このＲＯＣ分析は、数式（４）から計算された判別値（得点）（Ｄ）の値を、最低の値から最高の値までを順に変化させることによって、対照群に分類される人数と症例群に分類される人数から随時、感度と特異度を計算し、図２０及び図２１に示すような図を作成する。両図は、縦軸が感度で、横軸が（１−特異度）となっている。両図に示された曲線の下方の面積によって、判別（予測）の適合度を判断することができる。その面積は最低が０で、最高は１に設定してあり、１に近いほど判別が的確であることを示す。図２０に示すように、男の大腸癌の場合の面積は０．９５６、男の前立腺癌の場合の面積は１．０００となっている。図２１に示すように、女の乳癌の場合の面積は０．９９９、女の大腸癌の場合の面積は０．９８２となっている、いずれの場合も十分に高い値が得られている。現在、癌のスクリーニング診断として用いられている大腸癌の便潜血反応や乳癌のマンモグラフィーなどの方法のＲＯＣの面積は、０．７〜０．８と報告されているから、本発明の方法はこれら二つの手法よりも優れていることが分かる。【００９８】
判別分析を用いて算出された判別関数を示すと、例えば、男の前立腺癌の場合は、次の数式（５）ようになる（図２２の左側を参照）。【００９９】
Ｄ＝０．０９０３９４９×年齢＋０．０００００５３×Ｎａ
―０．０００２５９３×Ｍｇ＋０．００００４９２×Ａｌ
−０．００００２５２×Ｐ＋０．００００１０５×Ｋ
＋０．００００４６×Ｃａ＋０．０００６９０９×Ｔｉ
＋０．０１５４９３３×Ｍｎ−０．０００１２９２×Ｆｅ
−０．００２７１４７×Ｃｕ−０．０００２６０６×Ｚｎ
＋０．０１６６８２６×Ｓｅ−０．００７７８２４×Ｒｂ
−０．００１９４６０×Ａｇ＋０．０１９３２７３×Ｓｎ
−０．００００００３×Ｓ  −２１．５８３７８２５（定数）  （５）
男の大腸癌の場合は、図２２の右側のようになる。また、女の乳癌の場合は、図２３の左側のようになり、女の大腸癌の場合は図２３の右側のようになる。【０１００】
これらの判別式に、年齢データと１６元素の濃度データを投入することにより、判別関数（Ｄ）の値（判別得点）が得られる。男の大腸癌の場合の判別得点と、対照群あるいは症例群のいずれかに振り分け（グルーピング）される確率（正常確率と癌確率）を図２４に示す。例えば、ある対象者の年齢データと１６元素の濃度データを判別式に投入し、得られた判別得点が１．７７８６０であるとすると、図２４から、大腸癌でない確率が０．４３８％、大腸癌である確率が９９．５６２％と計算され、大腸癌に罹患している可能性が非常に高いと推定することができる。【０１０１】
図２５に男の大腸癌の場合の判別得点と正常確率及び癌確率を示す。また、図２６及び図２７に、女の乳癌及び大腸癌の場合の判別得点と正常確率及び癌確率をそれぞれ示す。これらの図から、男の大腸癌の場合と同様に、判別得点と対照群あるいは症例群のいずれかにグルーピングされる確率（正常確率と癌確率）が分かるから、これらの癌の罹患可能性を高い精度で推定することができる。つまり、癌の種類（癌の部位）毎に判別式が異なるために、癌の罹患可能性だけではなく、発症している可能性のある癌の種類（癌の部位）を特定することも可能となるのである。【０１０２】
判別関数から計算された図２４〜図２７に示すデータを用いて、視覚的にわかりやすくグラフ化したものを図２８〜図３１に示す。横軸に判別得点（Ｄ）、縦軸に癌の確率を示している。例えば、図２９の男の前立腺癌の場合、Ｄが１．４以上であれば癌確率が９５％以上のとなるため、「Ｃ判定」とし、癌罹患が最も疑われると判断する。また、Ｄが０．３以下の場合には、癌確率が５％以下となるため、「Ａ判定」として、癌罹患のリスクが少ないと判断する。Ｄの値が０．３から１．４の間の値をとった場合は、癌確率が５％から９５％の間になるため、「Ｂ判定」として、経過観察の必要性があると判断する。図２８、図３０〜図３１の場合も同様である。【０１０３】
以上のように、年齢データと１６個の元素の濃度データに基づくパターン（濃度バランス）を分析することにより、高い精度で癌の罹患リスク（と癌の部位）を推定できることが確認された。【０１０４】
実施例３では、上述した実施例１及び２と同様に、血清中の特定元素の濃度変化に注目するのではなく、血清中の複数元素（評価用元素群）の濃度の高低による濃度バランス（濃度分布パターン）が、症例群と対照群で明確に相違することを利用して、癌リスク診断の手法を実現しており、従来手法とは異なる新しい手法である。【０１０５】
実施例３では、男の大腸癌、男の前立腺癌、女の大腸癌、女の乳癌の４種について判別関数を算出しているが、他の部位の癌についても同様の結果が得られると予想される。実施例３において、一度の採血で、複数の癌部位のリスク判定が行えることは、これまでの癌診断の常識を覆す新たな手法であると言える。【０１０６】
なお、実施例３では、対照群と症例群の双方について濃度データが得られた１６種の元素すべてを評価用元素群として使用したので、マハラノビスの汎距離は一つしか存在しない。実施例３によれば、このような条件下で生成された判別式も、上述した実施例１及び２と同様に、有効であることが確認された。また、対照群と症例群の双方について濃度データが得られた１６種の元素から任意の一部を選択して評価用元素群として使用する（元素の組み合わせを変える）ようにすれば、マハラノビスの汎距離は複数存在することになり、その場合は、本発明の癌評価方法の基本原理で上述したように、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素の組み合わせを選択するのが好ましい。
【実施例４】
【０１０７】
本実施例も、上記実施例３と同様に、図１４に示した本発明の癌評価方法の変形・発展例に対応するものである。【０１０８】
上述した実施例３において測定された１６元素（Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓ）の濃度データのみを解析データとして用い、対象者の年齢データを使用しなかった点を除いて、上述した実施例３と同様にして判別した。その結果、実施例３と同様の判別結果が得られた。実施例４では、このように対象者の年齢データの不使用による影響は見られなかった。しかし、癌の発症には年齢が関係しているので、年齢データを使用して判別する方が、判別結果の精度向上には好ましいと推測される。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明は、人（または動物）の癌罹患の有無を迅速かつ簡便に推測することが望まれる分野に広く適用可能である。
【符号の説明】
【０１１０】
１    試験管
２    血清サンプル
５、５Ａ    血清中元素群濃度測定部
１０、１０Ａ    癌評価システム
１１、１１Ａ    データ記憶部
１２、１２Ａ    判別関数生成部
１３、１３Ａ    評価結果演算部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年8月9日(2016.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する判別ステップとを備え、
前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価方法。
【請求項２】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する判別ステップとを備え、
前記評価用元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価方法。
【請求項３】
前記１６種の元素の組み合わせの中から、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られ、且つ、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素群が選択され、そうして選択された元素群が前記評価用元素群として使用される請求項２に記載の癌評価方法。
【請求項４】
前記相関関係演算ステップにおいて、前記対象者の前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用して前記判別関数が生成される請求項２または３に記載の癌評価方法。
【請求項５】
前記判別関数を用いて前記対象者が前記対照群または前記症例群に振り分けされる確率が算出され、その振り分け確率に基づいて、前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率が、前記対象者が何らかの癌を発症しているとの判別に加えて提示される請求項２〜４のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項６】
前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かの判別に加え、どの部位の癌であるかによって前記判別関数が異なること利用して、発症しているのがどの部位の癌であるかの判別も行われる請求項２〜５のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項７】
対象者から採取した血液中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価システム。
【請求項８】
対象者から採取した血液中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価システム。
【請求項９】
前記１６種の元素の組み合わせの中から、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られ、且つ、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素群が選択され、そうして選択された元素群が前記評価用元素群として使用される請求項８に記載の癌評価システム。
【請求項１０】
前記評価結果演算部において、前記対象者の前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用して前記判別関数が生成される請求項８または９に記載の癌評価システム。
【請求項１１】
前記評価結果演算部が、前記判別関数を用いて前記対象者が前記対照群または前記症例群に振り分けされる確率を算出し、その振り分け確率に基づいて前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率を算出して前記評価結果に含める請求項８〜１０のいずれかに記載の癌評価システム。
【請求項１２】
前記評価結果演算部が、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する機能に加え、どの部位の癌であるかによって前記判別関数が異なること利用して、発症しているのがどの部位の癌であるかを判別する機能も有している請求項８〜１１のいずれかに記載の癌評価システム。
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月5日(2016.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かの指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価方法。
【請求項２】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かの指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価方法。
【請求項３】
前記１６種の元素の組み合わせの中から、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られ、且つ、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素群が選択され、そうして選択された元素群が前記評価用元素群として使用される請求項２に記載の癌評価方法。
【請求項４】
前記相関関係演算ステップにおいて、前記対象者の前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用して前記判別関数が生成される請求項２または３に記載の癌評価方法。
【請求項５】
前記判別関数を用いて前記対象者が前記対照群または前記症例群に振り分けされる確率が算出され、その振り分け確率に基づいて、前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率が、前記対象者が何らかの癌を発症しているとの判別に加えて提示される請求項２〜４のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項６】
前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かの判別に加え、どの部位の癌であるかによって前記判別関数が異なることを利用して、発症しているのがどの部位の癌であるかの判別も行われる請求項２〜５のいずれかに記載の癌評価方法。
【請求項７】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価システム。
【請求項８】
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群として、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択されることを特徴とする癌評価システム。
【請求項９】
前記１６種の元素の組み合わせの中から、対照群に属する前記対象者と症例群に属する前記対象者の双方について前記濃度データが得られ、且つ、マハラノビスの汎距離が最大となるような元素群が選択され、そうして選択された元素群が前記評価用元素群として使用される請求項８に記載の癌評価システム。
【請求項１０】
前記評価結果演算部において、前記対象者の前記濃度データに加えて前記対象者の年齢データも使用して前記判別関数が生成される請求項８または９に記載の癌評価システム。
【請求項１１】
前記評価結果演算部が、前記判別関数を用いて前記対象者が前記対照群または前記症例群に振り分けされる確率を算出し、その振り分け確率に基づいて前記対象者が将来何らかの癌を発症する確率を算出して前記評価結果に含める請求項８〜１０のいずれかに記載の癌評価システム。
【請求項１２】
前記評価結果演算部が、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かを判別する機能に加え、どの部位の癌であるかによって前記判別関数が異なることを利用して、発症しているのがどの部位の癌であるかを判別する機能も有している請求項８〜１１のいずれかに記載の癌評価システム。
【国際調査報告】
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