(57)【要約】  芳香族ビニル化合物由来の単位を主成分とする重合体ブロック［Ａ］の重量分率と、鎖状共役ジエン化合物由来の単位を主成分とする重合体ブロック［Ｂ］の重量分率との比が３０：７０〜７０：３０であるブロック共重合体の、全不飽和結合の９９％以上を水素化したブロック共重合体水素化物１００重量部と、フェノール系酸化防止剤が式１：Ｗ＝［０．４６×（１００−Ｈ）＋０．０４］×（Ｅ／２５）（式中、Ｗはブロック共重合体水素化物１００重量部に対する酸化防止剤の重量部、Ｈはブロック共重合体水素化物の％単位で表示された水素化率、Ｈは９９〜１００の数値、Ｅは高エネルギー線のｋＧｙ単位で表示される照射線量を表す。）で表される重量部以上、０．５０重量部以下である量を含む樹脂組成物から形成された医療用成形体を、照射線量Ｅで高エネルギー線照射する、滅菌済み医療用成形体の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族ビニル化合物由来の繰り返し単位を主成分とする、少なくとも２つの重合体ブロック［Ａ］と、鎖状共役ジエン化合物由来の繰り返し単位を主成分とする、少なくとも１つの重合体ブロック［Ｂ］とからなり、全重合体ブロック［Ａ］のブロック共重合体全体に占める重量分率をｗＡとし、全重合体ブロック［Ｂ］のブロック共重合体全体に占める重量分率をｗＢとしたときに、ｗＡとｗＢとの比（ｗＡ：ｗＢ）が３０：７０〜７０：３０であるブロック共重合体の、全不飽和結合の９９％以上を水素化したブロック共重合体水素化物とフェノール系酸化防止剤とを含有する樹脂組成物であって、
前記フェノール系酸化防止剤の配合量が、前記ブロック共重合体水素化物１００重量部に対し、下記式１で表されるＷ重量部以上、０．５０重量部以下である樹脂組成物から形成されてなる医療用成形体を、照射線量Ｅで、高エネルギー線照射することを特徴とする滅菌済み医療用成形体の製造方法。
【数１】
2015033876.tif 000006
（式１中、Ｗは、ブロック共重合体水素化物１００重量部に対するフェノール系酸化防止剤の重量部を表し、Ｈは、ブロック共重合体水素化物のパーセント単位で表示された水素化率を表し、Ｈは９９〜１００の数値である。Ｅは、高エネルギー線のｋＧｙ単位で表示される照射線量を表す。）
【請求項２】
前記高エネルギー線がガンマ線又は電子線である、請求項１記載の滅菌済み医療用成形体の製造方法。
【請求項３】
前記医療用成形体を、樹脂フィルムからなる密閉容器に内包した状態で、高エネルギー線照射することを特徴とする、請求項１に記載の滅菌済み医療用成形体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のブロック共重合体水素化物に、フェノール系酸化防止剤を特定割合で配合した樹脂組成物からなる医療用成形体を、高エネルギー線照射により滅菌処理する滅菌済み医療用成形体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高エネルギー線照射による滅菌処理は、医療用成形体を、例えば、輸送用のダンボール箱やプラスチックケースなどに梱包した状態で一括して滅菌処理できるため、簡易で確実な滅菌方法として多用されている。【０００３】
ブロック共重合体水素化物は、透明性、耐熱性、柔軟性などに優れ、蒸気滅菌が可能なため、バイアル、輸液バッグ、シリンジ、培養容器、などの医療用成形体に好適に使用できることが知られている（特許文献１〜４）。
また、ブロック共重合体水素化物の成形時の酸化劣化による着色や強度低下を防止するために、フェノール系酸化防止剤、リン系酸化防止剤、イオウ系酸化防止剤などの酸化防止剤を配合することも知られている（特許文献２〜４）。【０００４】
さらに、特許文献４には、ブロック共重合体水素化物から成形されてなる容器が、電子線やガンマ線による滅菌処理も可能であることが記載されている。
しかしながら、この文献には、配合する酸化防止剤として、容器に成形する際に酸化劣化を防止するために、リン系酸化防止剤、フェノ−ル系酸化防止剤、硫黄系酸化防止剤などが挙げられ、着色がより少ないリン系酸化防止剤が好ましいものと記載されているのみであり、電子線滅菌やガンマ線滅菌に対して有利な酸化防止剤の種類や量に関する記載は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／０７７０９４号
【特許文献２】特開２００２−１２１２４４号公報
【特許文献３】特開２００３−８２１１３号公報
【特許文献４】特開２０１３−４８５６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、ブロック共重合体水素化物からなる医療用成形体を、高エネルギー線照射による滅菌処理した場合の影響を詳細に検討した結果、例えば、第十六改正日本薬局方「プラスチック製医薬品容器試験法」に従った溶出物試験では、滅菌処理後にｐＨの低下を生じる場合もあり、イオンクロマトグラフィーによる分析では蟻酸、酢酸などが検出されることが分かった。【０００７】
そこで本発明は、高エネルギー線照射による滅菌処理後でも、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化がない、ブロック共重合体水素化物からなる医療用成形体の滅菌方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはこれら従来技術の課題を改善するために鋭意検討した結果、特定のブロック共重合体水素化物に、フェノール系酸化防止剤を特定量配合した樹脂組成物から形成されてなる医療用成形体を、高エネルギー線照射により滅菌処理することにより、滅菌処理の後にも、水中への溶出物によるｐＨの顕著な差異を生じないことを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
かくして本発明によれば、（１）〜（３）の滅菌済み医療用成形体の製造方法が提供される。
（１）芳香族ビニル化合物由来の繰り返し単位を主成分とする、少なくとも２つの重合体ブロック［Ａ］と、鎖状共役ジエン化合物由来の繰り返し単位を主成分とする、少なくとも１つの重合体ブロック［Ｂ］とからなり、全重合体ブロック［Ａ］のブロック共重合体全体に占める重量分率をｗＡとし、全重合体ブロック［Ｂ］のブロック共重合体全体に占める重量分率をｗＢとしたときに、ｗＡとｗＢとの比（ｗＡ：ｗＢ）が３０：７０〜７０：３０であるブロック共重合体の、全不飽和結合の９９％以上を水素化したブロック共重合体水素化物とフェノール系酸化防止剤とを含有する樹脂組成物であって、
前記フェノール系酸化防止剤の配合量が、前記ブロック共重合体水素化物１００重量部に対し、下記式１で表されるＷ重量部以上、０．５０重量部以下である樹脂組成物から形成されてなる医療用成形体を、照射線量Ｅで、高エネルギー線照射することを特徴とする滅菌済み医療用成形体の製造方法。【００１０】
【数１】
2015033876.tif 000002
【００１１】
（式１中、Ｗは、ブロック共重合体水素化物１００重量部に対するフェノール系酸化防止剤の重量部を表し、Ｈは、ブロック共重合体水素化物のパーセント単位で表示された水素化率を表し、Ｈは９９〜１００の数値である。Ｅは、高エネルギー線のｋＧｙ単位で表示される照射線量を表す。）
（２）前記高エネルギー線がガンマ線又は電子線である、（１）に記載の滅菌済み医療用成形体の製造方法。
（３）前記医療用成形体を、樹脂フィルムからなる密閉容器に内包した状態で、高エネルギー線照射することを特徴とする、（１）に記載の滅菌済み医療用成形体の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法によれば、高エネルギー線照射による滅菌処理後でも、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化がない、ブロック共重合体水素化物からなる滅菌済み医療用成形体を効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の滅菌済み医療用成形体の製造方法は、特定のブロック共重合体水素化物に、フェノール系酸化防止剤を特定量配合してなる樹脂組成物を成形してなる医療用成形体を、高エネルギー線照射により滅菌処理するものである。
【００１４】
１．ブロック共重合体水素化物
（１）ブロック共重合体（Ｃ）
本発明で用いるブロック共重合体水素化物（以下、「ブロック共重合体水素化物［１］ということがある。）の前駆体であるブロック共重合体（以下、「ブロック共重合体（Ｃ）」ということがある。）は、少なくとも２つの重合体ブロック［Ａ］と少なくとも１つの重合体ブロック［Ｂ］を有する高分子である。
【００１５】
重合体ブロック［Ａ］は、芳香族ビニル化合物由来の構造単位を主成分とするものである。重合体ブロック［Ａ］中の芳香族ビニル化合物由来の構造単位の含有量は、通常９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９９重量％以上である。
また、重合体ブロック［Ａ］は、芳香族ビニル化合物由来の構造単位以外の成分を有していてもよい。芳香族ビニル化合物由来の構造単位以外の成分としては、鎖状共役ジエン由来の構造単位及び／又はその他のビニル化合物由来の構造単位が挙げられる。その含有量は、重合体ブロック[Ａ]に対し、通常１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは１重量％以下である。重合体ブロック［Ａ］中の芳香族ビニル化合物由来の構造単位が少なすぎると、医療用成形体の耐熱性が低下するおそれがある。
【００１６】
複数の重合体ブロック［Ａ］は、上記の範囲を満足すれば互いに同一であっても、相異なっていても良い。
【００１７】
重合体ブロック［Ｂ］は、鎖状共役ジエン化合物由来の構造単位を主成分とするものである。重合体ブロック［Ｂ］中の鎖状共役ジエン化合物由来の構造単位の含有量は、通常５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上である。鎖状共役ジエン化合物由来の構造単位が上記範囲にあると、本発明の樹脂組成物の柔軟性、高周波融着や熱融着による融着性のバランスに優れる。
また、重合体ブロック［Ｂ］は、鎖状共役ジエン化合物由来の構造単位以外の成分を有していてもよい。鎖状共役ジエン化合物由来の構造単位以外の成分としては、芳香族ビニル化合物由来の構造単位及び／又はその他のビニル化合物由来の構造単位が挙げられる。その含有量は、重合体ブロック[Ｂ]に対し、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下である。重合体ブロック［Ｂ］中の芳香族ビニル化合物由来の構造単位の含有量が増加するに連れて、本発明の医療用成形体の透明性が向上するが、あまりに多くなりすぎると、本発明の医療用成形体の柔軟性が低下し、高周波融着や熱融着による融着性が低下するおそれがある。
【００１８】
ブロック共重合体（Ｃ）が重合体ブロック［Ｂ］を複数有する場合には、重合体ブロック［Ｂ］は、上記の範囲を満足すれば互いに同一であっても、相異なっていても良い。
【００１９】
本発明で用いられる芳香族ビニル化合物としては、スチレン；α−メチルスチレン、２−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジイソプロピルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、４−ｔ−ブチルスチレン、５−ｔ−ブチル−２−メチルスチレンなどのアルキル置換スチレン：４−クロロスチレン、２，４−ジクロロスチレン等のハロゲン置換スチレン；等が挙げられ、工業的な入手の容易さから、スチレンが特に好ましい。
【００２０】
本発明で用いられる鎖状共役ジエン系化合物としては、１，３−ブタジエン、イソプレン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、１，３−ペンタジエンなどが挙げられ、工業的な入手の容易さ、重合反応の制御の容易さから、１，３−ブタジエン、イソプレンが特に好ましい。
【００２１】
本発明で用いられるその他のビニル系化合物としては、鎖状ビニル化合物や環状ビニル化合物が挙げられる。具体的には、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、１−オクテン、１−ノネン、１−デセン、１−ドデセン、１−エイコセン、４−メチル−１−ペンテン、４，６−ジメチル−１−ヘプテンなどの鎖状オレフィン；ビニルシクロヘキサンなどの環状オレフィン等の、極性基を含有しないものが、耐酸・アルカリ性の面で好ましく、鎖状オレフィンがより好ましく、エチレン、プロピレンが特に好ましい。
【００２２】
ブロック共重合体（Ｃ）中の重合体ブロック［Ａ］の数は、通常５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下である。
重合体ブロック［Ａ］及び／又は重合体ブロック［Ｂ］が複数存在する際、重合体ブロック［Ａ］の中で重量平均分子量が最大と最少の重合体ブロックの重量平均分子量をそれぞれＭｗ（Ａ１）及びＭｗ（Ａ２）とし、重合体ブロック［Ｂ］の中で重量平均分子量が最大と最少の重合体ブロックの重量平均分子量をそれぞれＭｗ（Ｂ１）及びＭｗ（Ｂ２）とした時、該Ｍｗ（Ａ１）とＭｗ（Ａ２）との比（Ｍｗ（Ａ１）／Ｍｗ（Ａ２））、及び、該Ｍｗ（Ｂ１）とＭｗ（Ｂ２）との比（Ｍｗ（Ｂ１）／Ｍｗ（Ｂ２））は、それぞれ通常２．０以下、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．２以下である。
【００２３】
ブロック共重合体（Ｃ）のブロックの形態は、鎖状型ブロックでもラジアル型ブロックでも良いが、鎖状型ブロックであるものが、機械的強度に優れ好ましい。
本発明のブロック共重合体の最も好ましい形態は、重合体ブロック［Ｂ］の両端に重合体ブロック［Ａ］が結合したトリブロック共重合体（［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ］）、及び、重合体ブロック［Ａ］の両端に重合体ブロック［Ｂ］が結合し、更に、該両重合体ブロック［Ｂ］の他端にそれぞれ重合体ブロック［Ａ］が結合したペンタブロック共重合体（［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ］）である。
【００２４】
ブロック共重合体（Ｃ）中の、全重合体ブロック［Ａ］がブロック共重合体全体に占める重量分率をｗＡとし、全重合体ブロック［Ｂ］がブロック共重合体全体に占める重量分率をｗＢとした時に、ｗＡとｗＢとの比（ｗＡ：ｗＢ）は、３０：７０〜７０：３０、好ましくは３５：６５〜６５：３５、より好ましくは４０：６０〜６０：４０である。ｗＡが高過ぎる場合は、本発明の樹脂組成物の耐熱性は高くなるが、柔軟性が低く、耐衝撃性が低下するおそれがある。ｗＡが低過ぎる場合は、耐熱性が低く、スチーム滅菌で変形が著しくなる。
【００２５】
ブロック共重合体（Ｃ）の分子量は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒とするＧＰＣにより測定されるポリスチレン換算の重量平均分子量（Ｍｗ）で、通常３０，０００〜１５０，０００、好ましくは４０，０００〜１３０，０００、より好ましくは５０，０００〜１００，０００である。また、ブロック共重合体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、好ましくは３以下、より好ましくは２以下、特に好ましくは１．５以下である。
【００２６】
ブロック共重合体（Ｃ）は、例えば、リビングアニオン重合などの方法により、芳香族ビニル化合物を主成分として含有するモノマー混合物（ａ）と鎖状共役ジエン系化合物を主成分として含有するモノマー混合物（ｂ）を交互に重合させる方法；芳香族ビニル化合物を主成分として含有するモノマー混合物（ａ）と鎖状共役ジエン系化合物を主成分として含有するモノマー混合物（ｂ）を順に重合させた後、重合体ブロック［Ｂ］の末端同士を、カップリング剤によりカップリングさせる方法等により製造することができる。
【００２７】
２．ブロック共重合体水素化物［１］
本発明に用いるブロック共重合体水素化物［１］は、上記のブロック共重合体（Ｃ）の主鎖及び側鎖の炭素−炭素不飽和結合、並びに芳香環の炭素−炭素不飽和結合を水素化して得られたものである。その水素化率は、通常９９％以上、好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．９％以上である。水素化率が９９％を下回る場合は、高エネルギー線照射による滅菌処理で医療用成形体からの水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化が認められるおそれがある。
ブロック共重合体水素化物の水素化率は、１Ｈ−ＮＭＲによる測定や、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）によるＵＶ検出器とＲＩ検出器とのピーク面積の比較などにより求めることができる。
【００２８】
不飽和結合の水素化方法や反応形態などは特に限定されず、公知の方法にしたがって行えばよいが、水素化率を高くでき、重合体鎖切断反応の少ない水素化方法が好ましい。このような水素化方法としては、例えば、国際公開ＷＯ２０１１／０９６３８９号、国際公開ＷＯ２０１２／０４３７０８号などに記載された方法を挙げることができる。
【００２９】
目的とするブロック共重合体水素化物［１］は、ブロック共重合体水素化物を含む反応溶液から水素化触媒及び／又は重合触媒を除去した後、反応溶液から回収される。回収されたブロック共重合体水素化物の形態は、限定されるものではないが、通常はペレット形状にして、その後の医療用成形体の成形加工に供することができる。
【００３０】
ブロック共重合体水素化物［１］の分子量は、ＴＨＦを溶媒としたゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定されるポリスチレン換算の重量平均分子量（Ｍｗ）で、通常３０，０００〜１５０，０００、好ましくは４０，０００〜１３０，０００、より好ましくは５０，０００〜１００，０００である。また、ブロック共重合体水素化物の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、好ましくは３以下、より好ましくは２以下、特に好ましくは１．５以下にする。Ｍｗ及びＭｗ／Ｍｎが上記範囲となるようにすると、成形した医療用成形体の機械強度や耐熱性が向上する。
【００３１】
３．酸化防止剤
本発明に用いるブロック共重合体水素化物［１］は、医療用成形体の高エネルギー線照射による滅菌処理により、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化を抑制するために、フェノール系酸化防止剤を配合することが好ましい。フェノール系酸化防止剤は、高エネルギー線照射による滅菌処理による、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化を抑制する効果に優れる。
【００３２】
フェノール系酸化防止剤の配合量は、ブロック共重合体水素化物［１］を溶融させて医療用成形体を成形し、その後高エネルギー線照射により滅菌処理した後に、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化を抑制でき、且つ、成形体の透明性の低下や長期保存後にもブリードアウトしない量である。その配合量は、ブロック共重合体水素化物［１］１００重量部に対し、フェノール系酸化防止剤が、下記式１で表される重量部以上であって、且つ、０．５０重量部以下である。
【００３３】
【数２】
2015033876.tif 000003
【００３４】
上記式１中、Ｗは、ブロック共重合体水素化物［１］１００重量部に対するフェノール系酸化防止剤の重量部を表し、Ｈは、ブロック共重合体水素化物［１］のパーセント単位で表示された水素化率を表し、Ｈは９９〜１００の数値である。Ｅは、高エネルギー線のｋＧｙ単位で表示される線量を表す。
【００３５】
フェノール系酸化防止剤の添加量は、炭素−炭素二重結合と炭素−炭素単結合とが受ける酸化を防止するのに必要な量以上である。式１において、０．４６×（１００−Ｈ）は、２５ｋＧｙのエネルギー線が照射されたときに、炭素−炭素二重結合の酸化を防止するために必要な酸化防止剤量に相当し、０．０４は、２５ｋＧｙのエネルギー線が照射された時に、炭素−炭素単結合の酸化を防止するために必要な酸化防止剤量に相当する。
但し、酸化を受ける度合いは、高エネルギー線の照射量で変わるため、２５ｋＧｙを標準として、実際に照射する線量に相当した係数として、Ｅ／２５を掛ける必要がある。
酸化防止剤の配合量が式１に規定した量を下回る場合は、成形体を高エネルギー線照射により滅菌処理した後で、水中への溶出物によるｐＨの顕著な低下を起こし易い。また、配合量が０．５０重量部を上回る場合は、成形体を長期保存した際にブリードアウトし易くなる。
【００３６】
フェノ−ル系酸化防止剤の具体例としては、ペンタエリスリチル・テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン、３，９−ビス｛２−［３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロオニルオキシ］−１，１−ジメチルエチル｝−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン、オクタデシル−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、２，２’−チオジエチレンビス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、６，６’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’−ブチリデンジ−ｍ−クレゾール、４，４’−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）などの化合物を挙げることができる。これらの中では、分子量が５００以上であるものが、樹脂組成物からブリードアウトし難いことから好ましい。
【００３７】
４．医療用成形体
本発明に用いる医療用成形体（以下、「医療用成形体［３］」ということがある。」は、ブロック共重合体水素化物［１］に、フェノール系酸化防止剤を特定量配合してなる樹脂組成物［２］を成形して得られるものである。かかる医療用成形体［３］は、透明性、耐熱性、柔軟性、機械的強度などに優れており、また、高エネルギー線照射による滅菌処理を行った後であっても、透明性の変化や着色などの外観上の変化が見られず、優れた内容物視認性を維持できる。
【００３８】
本発明に用いる医療用成形体［３］は、樹脂組成物［２］を、溶融押し出し成形法、射出成形法、射出ブロー成形法、ブロー成形法、インフレーション成形法などの成形方法により、容器、チューブ、シートなどの形状に成形することにより得ることができる。
シートは好ましい形状に裁断した後、高周波融着や熱融着により繋ぎ合わせてバッグや袋状の容器とすることができる。
【００３９】
樹脂組成物［２］の成形条件は、成形方法により適宜選択される。例えば、溶融押出成形法や射出成形法などによる場合は、溶融樹脂温度は、通常１７０〜２６０℃、好ましくは１８０〜２４０℃、より好ましくは１９０〜２２０℃の範囲で適宜選択される。
溶融樹脂温度が低過ぎる場合は、流動性が悪化し、良好な形状の成形体が得られなくなるおそれがある。樹脂温度が高過ぎる場合は、医療用成形体［３］から水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化が生じたり、機械的強度が低下するなどの不良を生じ易くなる。
【００４０】
５．高エネルギー線照射による滅菌処理
本発明は、以上のようにして得られた医療用成形体［３］を、照射線量Ｅで高エネルギー線照射することを特徴とする滅菌済み医療用成形体の製造方法である。
本発明では、医療用成形体［３］を、無菌状態を維持するために、菌を通過させない樹脂フィルムからなる密閉容器に内包させた状態で高エネルギー線を照射して滅菌処理を行うことが好ましい。滅菌処理された医療用成形体［３］は、使用されるまでの間、樹脂フィルムからなる密閉容器中に無菌状態を維持して保管される。
実用的には、医療用成形体［３］をポリエチレンなどの樹脂製袋に入れ、開口部をヒートシールなどの方法で密閉し、さらにその密閉袋を樹脂フィルムからなる袋などで多重に包装し、それをダンボール箱やプラスチックケース内に梱包して輸送できる状態にし、そのまま高エネルギー線を照射して滅菌処理する方法などが実施される。
【００４１】
本発明で、高エネルギー線照射による滅菌処理を行う際に、医療用成形体［３］を内包させておく樹脂フィルムから密閉容器としては、樹脂で成形された単層又は多層の袋やケースが使用できる。用いる樹脂としては、エチレン−ビニルアルコール共重合体、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアミド−６、ポリアミド−６６、ポリアミド−１２などが挙げられる。これらの樹脂は一種又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
密閉方法としては、医療用成形体［３］を樹脂製袋などに内包した後、開口部をヒートシールする方法などが利用できる。
【００４２】
密閉容器を構成する樹脂フィルムとして、例えば、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド−６などからなる、酸素透過度が１００ｃｃ／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ以下のフィルムを使用し、医療用成形体［３］を内包した密閉容器内に、脱酸素剤を同時に内包させるなどの方法により密閉容器内の酸素濃度を低下させた状態で、高エネルギー線照射による滅菌処理を行った場合は、滅菌処理後の医療用成形体から水中への溶出物によるｐＨ変化がより抑制されるため好ましい。
【００４３】
本発明で利用できる高エネルギー線としては、Ｘ線、ガンマ線、ベータ線、電子線、中性子腺などが挙げられ、滅菌処理としては、特にガンマ線又は電子線の照射による方法が汎用的で好ましく採用される。
医療用成形体［３］の滅菌処理では、高エネルギー線の好ましい照射線量は、通常２０〜３５ｋＧｙである。照射線量がこれより少ない場合は滅菌効果が十分でなく、これより多い場合は、照射に時間を要することに加え、滅菌処理後のブロック共重合体水素化物からなる医療用成形体［３］からの溶出物が増加する場合がある。
【００４４】
本発明の製造方法により得られる滅菌済み医療用成形体［３］としては、注射用の薬液容器、アンプル、輸液バッグ、固体薬容器、点眼薬容器、点滴薬容器、検査薬容器、栄養剤容器などの液体又は粉体、固体の薬品容器；  血液検査用のサンプリング用試験管、採血管、検体容器などのサンプル容器；  輸液チューブ、配管、継ぎ手、バルブ、コック等の配管材料；  コンタクトレンズ用保存容器；  義歯床、人工心臓、人工腎臓などの人工臓器やその部品などが例示される。これらの中でも、長期にわたり、薬品、特に液体薬品を保存する輸液バッグ、栄養剤容器、薬ビン、アンプルなどにおいては、容器からの溶出物量が少ないため、特に好ましい。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明について、実施例及び比較例を挙げて、より具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。以下の実施例及び比較例において、部及び％は、特に断りがない限り、重量基準である。【００４６】
以下に各種物性の測定法を示す。
（１）重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）
ブロック共重合体及びブロック共重合体水素化物の分子量は、ＴＨＦを溶離液とするゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）による標準ポリスチレン換算値として３８℃において測定した。測定装置としては、東ソー社製、ＨＬＣ８０２０ＧＰＣを用いた。
（２）水素化率
ブロック共重合体水素化物の水素化率は、前駆体であるブロック共重合体の芳香族ビニル化合物由来の構造単位に含まれる芳香環の炭素−炭素不飽和結合及び鎖状共役ジエン由来の構造単位に含まれる炭素−炭素不飽和結合の合計に対して水素化された炭素−炭素結合の割合である。
ブロック共重合体水素化物の水素化率は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル又はＧＰＣ分析により算出される。
水素化率９９％以下の領域は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定して算出し、９９％を超える領域は、ＧＰＣ分析により、ＵＶ検出器とＲＩ検出器によるピーク面積の比率から算出した。【００４７】
（３）溶出物
ブロック共重合体水素化物に酸化防止剤を配合した樹脂組成物からなるペレットを射出ブロー成形して、直径５０ｍｍ×高さ９０ｍｍ、側壁厚み１ｍｍの単層のバイアルを作製した。このバイアルを用いて、線量２５ｋＧｙ又は３５ｋＧｙでガンマ線照射による滅菌処理を行い、ガンマ線照射前と後で、バイアルの側面から長さ６０ｍｍ、幅１０ｍｍの試験片を切り出し、第十六改正日本薬局方「プラスチック製医薬品容器試験法」に従った溶出物試験を行い、ｐＨ差、泡立ち、紫外線吸収、過マンガン酸カリウム還元性物質の評価を行った。【００４８】
表２には、以下のように評価した結果を示す。
・ｐＨ変化：ブランク試料との差が±１．０以内の場合を「○」、±１．０の範囲外の場合を「×」として評価した。
・泡立ち性：泡が３分以内に消失した場合を「○」、３分以内に消失しなかった場合を「×」として評価した。
・紫外線吸収量：ブランク試料との吸光度の差が２２０〜２４１ｎｍで０．０８以下の場合を「○」、０．０８を越える場合を「×」、２４１〜３５０ｎｍで０．０５以下の場合を「○」、０．０５を越える場合を「×」とそれぞれ評価した。
・過マンガン酸カリウム還元性物質量：濃度０．００２ｍｏｌ／ｌの過マンガン酸カリウム溶液の消費量の差が１．０ｍｌ以下の場合を「○」、１．０ｍｌを越える場合を「×」と表記した。【００４９】
（４）ブリードアウト
上記の射出ブロー成形したバイアルの表面を、目視による観察及びＡＴＲ法（減衰全反射法）によりバイアルの壁内部のＩＲスペクトルと、経時でのバイアル表面のＩＲスペクトルをそれぞれ測定した。ブロック共重合体水素化物に由来する吸収帯の強度と酸化防止剤に由来する吸収帯の強度を測定して比較し、ブリードアウトの有無を判定した。
成形から３０日後のバイアル表面のＩＲスペクトルで酸化防止剤に由来する吸収帯の強度が内部のＩＲスペクトルの強度の１．５倍に達した場合を「ブリードアウト有り」と判定した。
表２に示す試験結果では、ブリードアウトが無い場合を「○」、ブリードアウトが有る場合を「×」と表記した。【００５０】
［参考例１］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物［２］−１の合成
内部が充分に窒素置換された、攪拌装置を備えた反応器に、脱水シクロヘキサン５５０部、脱水スチレン２５．０部、及び、ｎ−ジブチルエーテル０．４７５部を入れた。全容を６０℃で攪拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（１５％シクロヘキサン溶液）０．６７部を加えて重合を開始させ、６０℃で攪拌しながら、さらに６０分反応させた。反応液をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、この時点で重合転化率は９９．５％であった。
その後、反応液に脱水イソプレン５０．０部を加え、そのまま６０℃で３０分攪拌を続けた。反応液をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、この時点で重合転化率は９９％であった。
その後さらに、反応液に脱水スチレンを２５．０部加え、６０℃で６０分攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、この時点での重合転化率はほぼ１００％であった。
ここでイソプロピルアルコール０．５部を加えて反応を停止させた。得られたブロック共重合体［Ｃ］−１の重量平均分子量（Ｍｗ）は６２，６００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．０５であった。【００５１】
次に、上記重合体溶液を、攪拌装置を備えた耐圧反応器に移送し、水素化触媒として珪藻土担持型ニッケル触媒（日揮触媒化成社製、製品名「Ｅ２２Ｕ」、ニッケル担持量６０％）４．０部及び脱水シクロヘキサン１００部を添加して混合した。反応器内部を水素ガスで置換し、更に溶液を攪拌しながら水素を供給し、温度１７０℃、圧力４．５ＭＰａにて６時間水素化反応を行った。
水素化反応により得られたブロック共重合体水素化物（［１］−１）の重量平均分子量（Ｍｗ）は６６，２００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．０６であった。【００５２】
水素化反応終了後、反応液を濾過して水素化触媒を除去した後、濾液にフェノ−ル系酸化防止剤であるペンタエリスリチル・テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］（ＢＡＳＦ社製、製品名「イルガノックス（登録商標）１０１０」）０．０５重量部を溶解したキシレン溶液１．０部を添加して溶解させた。
次いで、上記溶液を、ゼータプラス（登録商標）フィルター３０Ｈ（キュノ社製、孔径０．５〜１μｍ）にて濾過し、更に別の金属ファイバー製フィルター（ニチダイ社製、孔径０．４μｍ）にて順次濾過して微小な固形分を除去した後、円筒型濃縮乾燥器（日立製作所社製）を用いて、温度２６０℃、圧力０．００１ＭＰａ以下で、溶液から、溶媒であるシクロヘキサン、キシレン及びその他の揮発成分を除去し、濃縮乾燥器に直結したダイから溶融状態でストランド状に押し出し、冷却後、ペレタイザーでカットして、ブロック共重合体水素化物（［１］−１）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１）のペレット９４部を得た。
得られた樹脂組成物（［２］−１）に含まれるブロック共重合体水素化物（［１］−１）の重量平均分子量（Ｍｗ）は６５，６００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１１、水素化率は９９．９％、ｗＡ：ｗＢ＝５０：５０であり、酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して、０．０５重量部であった。これらのデータを表１に記載した。【００５３】
［参考例２］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物［２］−２の合成
水素化触媒を３．５部とする以外は、参考例１と同様にして、ブロック共重合体水素化物（［１］−２）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−２）のペレット９４部を得た。
得られた樹脂組成物（［２］−２）のブロック共重合体水素化物の重量平均分子量（Ｍｗ）は６５，１００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１１、水素化率は９９．６％、ｗＡ：ｗＢ＝５０：５０であり、酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物（［１］−２）１００重量部に対して０．０５重量部であった。これらのデータを表１に記載した。【００５４】
［参考例３］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物［２］−３の合成
重合段階で、モノマーとして、スチレン２０．０部、ｎ−ブチルリチウム（１５％シクロヘキサン溶液）０．５４部、イソプレン６０．０部及びスチレン２０．０部をこの順に反応系に添加して重合し、水素化触媒量を５．０部とする以外は、参考例１と同様にして、ブロック共重合体水素化物（［１］−３）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−３）のペレット９５部を得た。
得られた樹脂組成物（［２］−３）のブロック共重合体水素化物の重量平均分子量（Ｍｗ）は８１，０００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１５、水素化率は９９．２％、ｗＡ：ｗＢ＝４０：６０であり、酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物（［１］−３）１００重量部に対して０．０５重量部であった。これらのデータを表１に記載した。【００５５】
［参考例４］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−４）の合成
重合段階で、ｎ−ブチルリチウム（１５％シクロヘキサン溶液）０．５３部とする以外は、参考例１と同様にして、ブロック共重合体水素化物（［１］−４）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−４）のペレット９２部を得た。
得られた樹脂組成物（［２］−４）のブロック共重合体水素化物（［１］−４）の重量平均分子量（Ｍｗ）は８２，９００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１６、水素化率は９８．１％、ｗＡ：ｗＢ＝５０：５０であり、酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物１００重量部に対して０．０５重量部であった。これらのデータを表１に記載した。【００５６】
［参考例５］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１ＭＰ）の調製
参考例１で合成したブロック共重合体水素化物（［１］−１）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物［Ｅ］−１のペレット１００重量部に対して、ペンタエリスリチル・テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］０．９６重量部を添加し、二軸混練機（製品名「ＴＥＭ３７ＢＳ」、東芝機械社製）を使用して樹脂温度２３０℃で混練し、ストランド状に押出し、ペレタイザーによりカッティングし、ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１ＭＰ）のペレット９７部を得た。
酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して１．００重量部であった。樹脂組成物（［２］−１ＭＰ）について、組成ｗＡ：ｗＢ、重量平均分子量（Ｍｗ）、水素化率、酸化防止剤量のデータを表１に記載した。【００５７】
［参考例６］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−２ＭＰ）の調製
参考例２で合成したブロック共重合体水素化物（［１］−２）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−２）のペレット１００重量部に対して、ペンタエリスリチル・テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］０．９６重量部を添加し、参考例５と同様にして、ブロック共重合体水素化物（［１］−２）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−２ＭＰ）のペレット９８部を得た。
酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物（［１］−２）１００重量部に対して、１．００重量部であった。樹脂組成物（［２］−２ＭＰ）について、組成ｗＡ：ｗＢ、重量平均分子量（Ｍｗ）、水素化率、酸化防止剤量のデータを表１に記載した。【００５８】
［参考例７］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−３ＭＰ）の調製
参考例３で合成したブロック共重合体水素化物（［１］−３）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−３）のペレット１００重量部に対して、ペンタエリスリチル・テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］０．９６重量部を添加し、参考例５と同様にして、ブロック共重合体水素化物（［１］−３）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物［２］−３ＭＰのペレット９７部を得た。
酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物（［１］−３）１００重量部に対して、１．００重量部であった。樹脂組成物（［２］−３ＭＰ）について、組成ｗＡ：ｗＢ、重量平均分子量（Ｍｗ）、水素化率、酸化防止剤量のデータを表１に記載した。【００５９】
［参考例８］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−４ＭＰ）の調製
参考例３で合成したブロック共重合体水素化物（［１］−４）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−４）のペレット１００重量部に対して、ペンタエリスリチル・テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］０．９６重量部を添加し、参考例５と同様にして、ブロック共重合体水素化物（［１］−４）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−４ＭＰ）のペレット９６部を得た。酸化防止剤量はブロック共重合体水素化物１００重量部に対して１．００重量部であった。樹脂組成物（［２］−４ＭＰ）について、組成ｗＡ：ｗＢ、重量平均分子量（Ｍｗ）、水素化率、酸化防止剤量のデータを表１に記載した。【００６０】
【表１】
2015033876.tif 000004
【００６１】
［実施例１］
参考例１で得た樹脂組成物（［２］−１）のペレット９５重量部と参考例５で得た樹脂組成物（［２］−１ＭＰ）のペレット５重量部をブレンダーにて均一に混合した。混合したペレット中の酸化防止剤量は、ブロック共重合体水素化物（［１］−２）１００重量部に対して０．０９８重量部であった。
この混合ペレットを、射出ブロー成形機（日精エーエスビー機械社製、製品名「ＡＳＢ−５０ＭＢ」）を用いて、先ず、シリンダー温度２４０℃、射出金型温度６０℃で射出成形してプリフォームを作製し、次いで、プリフォームの加熱ポット温度１５０℃、ブロー圧０．５ＭＰａ、ブロー金型温度６０℃でブロー成形して、直径５０ｍｍ×高さ９０ｍｍ、側壁厚み１ｍｍの単層のバイアルを作製した。成形されたバイアルは無色透明で内容物の視認性に優れていた。【００６２】
このバイアル１０本を、直鎖状短鎖分岐ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）製袋（縦３５×横２５ｃｍ、厚さ０．０５ｍｍ）に入れて、ヒートシールして密封した。このように密封したバイアルを更にまとめて、直鎖状短鎖分岐ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）製袋（４５リットル）にて包装して、ダンボール箱に複数梱包した。ダンボール箱に梱包したままガンマ線照射（線量２５ｋＧｙ、コーガアイソトープ社）による滅菌処理を行った。
実施例１において、前記式１で表されるＷ（酸化防止剤の量の下限値）は、０．０８６である。【００６３】
ガンマ線照射から５日後に開包して、バイアルを取り出した。外観上の変化は認められず、無色透明であった。このガンマ線滅菌処理したバイアル及び滅菌処理をしていないバイアルから所定量の試験片をそれぞれ切り出し、第十六改正日本薬局方「プラスチック製医薬品容器試験法」に従って溶出物試験を行った。結果を表２に記載した。【００６４】
一方、成形後、ポリエチレン袋に密封し、常温で３０日間保管していたバイアルの表面を目視観察、及び表面のＩＲスペクトルを測定して、ブロック共重合体水素化物（［１］−１〜［１］−４）に由来する吸収帯（２９３０ｃｍ−１）と、酸化防止剤に由来する吸収帯（１７４０ｃｍ−１）の強度を比較し、ブリードアウトの有無を確認した。結果を表２に記載した。【００６５】
［比較例１］
参考例１で得た樹脂組成物（［２］−１）のペレット１００重量部（ペレット中の酸化防止剤量がブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して、０．０５重量部）を使用する以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００６６】
［比較例２］
参考例１で得た樹脂組成物（［２］−１）のペレット５０重量部と、参考例５で得た樹脂組成物（［Ｅ］−１ＭＰ）のペレット５０重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して、０．５２５重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００６７】
［実施例２］
参考例２で得た樹脂組成物（［２］−２）のペレット７７重量部と、参考例６で得た樹脂組成物（［２］−２ＭＰ）のペレット２３重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−２）１００重量部に対して０．２６９重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００６８】
［比較例３］
参考例２で得た樹脂組成物（［２］−２）のペレット９０重量部と、参考例６で得た樹脂組成物（［２］−２ＭＰ）のペレット１０重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−２）１００重量部に対して０．１４５重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００６９】
［実施例３］
参考例３で得た樹脂組成物（［２］−３）のペレット５８重量部と、参考例６で得た樹脂組成物（［２］−３ＭＰ）のペレット４２重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−３）１００重量部に対して０．４４９重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７０】
［比較例４］
参考例３で得た樹脂組成物（［２］−３）のペレット７３重量部と、参考例６で得た樹脂組成物（［２］−３ＭＰ）のペレット２７重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−３）１００重量部に対して０．３０７重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７１】
［比較例５］
参考例３で得た樹脂組成物（［２］−３）のペレット５０重量部と、参考例６で得た樹脂組成物［２］−３ＭＰのペレット５０重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−３）１００重量部に対して０．５２５重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７２】
［比較例６］
参考例４で得た樹脂組成物（［２］−４）のペレット４７重量部と、参考例６で得た樹脂組成物［２］−４ＭＰのペレット５３重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−４）１００重量部に対して０．５５４重量部にする以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７３】
［実施例４］
参考例１で得た樹脂組成物（［２］−１）のペレット８５重量部と、参考例５で得た樹脂組成物（［２］−１ＭＰ）のペレット１５重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して０．１９３重量部とし、照射線量を３５ｋＧｙに変える以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７４】
［比較例７］
実施例１で作製したのと同じバイアルを使用し、照射線量を３５ｋＧｙに変える以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７５】
［実施例５］
参考例２で得た樹脂組成物（［２］−２）のペレット６５重量部と、参考例６で得た樹脂組成物（［２］−２ＭＰ）のペレット３５重量部を混合し、混合ペレット中の酸化防止剤量をブロック共重合体水素化物（［１］−２）１００重量部に対して０．３８３重量部とし、照射線量を３５ｋＧｙに変える以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７６】
［比較例８］
実施例２で作製したのと同じバイアルを使用し、照射線量を３５ｋＧｙに変える以外は実施例１と同様にして、ガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験及びブリードアウトの試験を行った。結果を表２に記載した。【００７７】
【表２】
2015033876.tif 000005
【００７８】
［参考例９］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１１）の調製
参考例１で合成したブロック共重合体水素化物（［１］−１）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１）のペレット１００重量部に対して、リン系酸化防止剤である３，９−ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシ）−２，４，８，１０−テトラオキサ−３，９−ジフォスファスピロ［５．５］ウンデカン（ＡＤＥＫＡ社製、製品名「アデカスタブ（登録商標）ＰＥＰ−３６」）０．１４重量部を添加し、参考例５と同様にして二軸混練機により混練し、ブロック共重合体水素化物（［１］−１）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１１）のペレット９５部を得た。
酸化防止剤の合計量はブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して、０．１９０重量部であった。
樹脂組成物（［２］−１１）については、組成ｗＡ：ｗＢは５０：５０、重量平均分子量（Ｍｗ）は６５，６００、水素化率は９９．９％であった。
また、式１のＷ値（Ｅが２５ｋＧｙの場合）は０．０８６重量部であり、酸化防止剤の合計量はＷ値以上であった。【００７９】
［比較例９］
参考例９で得られた樹脂組成物（［２］−１１）のペレットを使用する以外は、実施例１と同様にしてバイアルを成形し、実施例１と同様にしてガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験を行った。
その結果、ｐＨ変化はブランク試料との差が−１．０以上で、ｐＨの低下を抑制する効果は小さかった。一方、泡立ち性は、泡が３分以内に消失し、良好であった。紫外線吸収量は、ブランク試料との吸光度の差が２２０〜２４１ｎｍで０．０８以下、２４１〜３５０ｎｍで０．０５以下であった。過マンガン酸カリウム還元性物質量は、過マンガン酸カリウム溶液の消費量の差が１．０ｍｌ以下であった。【００８０】
［参考例１０］
ブロック共重合体水素化物及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１２）の調製
参考例１で合成したブロック共重合体水素化物（［１］−１）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物（［２］−１）のペレット１００重量部に対して、フェノール系酸化防止剤である１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチル）−２，４，６−トリメチルベンゼン（ＡＤＥＫＡ社製、製品名「アデカスタブ（登録商標）ＡＯ−３３０」）０．１４重量部を添加し、参考例５と同様にして二軸混練機により混練し、ブロック共重合体水素化物（［１］−１）及び酸化防止剤からなる樹脂組成物［２］−１２のペレット９６部を得た。
酸化防止剤の合計量はブロック共重合体水素化物（［１］−１）１００重量部に対して、０．１９０重量部であった。
樹脂組成物（［２］−１２）については、組成ｗＡ：ｗＢは５０：５０、重量平均分子量（Ｍｗ）は６５，６００、水素化率は９９．９％であった。
また、式１のＷ値（Ｅが２５ｋＧｙの場合）は０．０８６重量部であり、酸化防止剤の合計量はＷ値以上であった。【００８１】
［実施例６］
参考例１０で得られた樹脂組成物（［２］−１２）のペレットを使用する以外は、実施例１と同様にしてバイアルを成形し、実施例１と同様にしてガンマ線滅菌処理を行い、溶出物試験を行った。
その結果、ｐＨ変化はブランク試料との差は１．０以下で、ｐＨの顕著な低下は認められず、ｐＨの低下を抑制する効果が確認された。また、泡立ち性は、泡が３分以内に消失し、良好であった。紫外線吸収量は、ブランク試料との吸光度の差が２２０〜２４１ｎｍで０．０８以下、２４１〜３５０ｎｍで０．０５以下であった。過マンガン酸カリウム還元性物質量は、過マンガン酸カリウム溶液の消費量の差が１．０ｍｌ以下であった。【００８２】
実施例及び比較例の結果から以下のことがわかる。
本発明の医療用容器は、水素化率が９９％以上のブロック共重合体水素化物、及び、滅菌処理に使用する高エネルギー線照射線量に対応した式１で表されるＷ値以上のフェノール系酸化防止剤を配合した樹脂組成物から得られたものであり、高エネルギー線照射処理後においても、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化がないものである（実施例１〜６）。
フェノール系酸化防止剤の配合量が式１で表されるＷ値に満たない場合、高エネルギー線照射処理後に水中への溶出物によるｐＨの顕著な低下が認められる（比較例１、３、４、６〜８）。
フェノール系酸化防止剤の配合量が式１で表されるＷ値に満たない場合、及び、リン系酸化防止剤を追加配合して、合計の酸化防止剤の配合量が式１で表されるＷ値以上となった場合も、高エネルギー線照射処理後に水中への溶出物によるｐＨの顕著な低下が認められる（比較例９）。
ブロック共重合体水素化物１００重量部に対して、フェノール系酸化防止剤の配合量が０．５重量部を超える場合は、高エネルギー線照射処理後にも水中への溶出物によるｐＨの顕著な低下が無いが、経時で成形体の表面に酸化防止剤がブリードアウトする（比較例２、５、６）。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の、フェノール系酸化防止剤が特定量配合された特定のブロック共重合体水素化物樹脂組成物からなる医療用成形体の、高エネルギー線照射による滅菌方法は、水中への溶出物による内容物のｐＨの大幅な変化が認められず、また、本発明に用いる医療用成形体は耐熱性、低溶出性、内容物視認性などにも優れており医療用成形体として有用である。
【国際調査報告】
2015033876.tif 000007
2015033876.tif 000008
2015033876.tif 000009
2015033876.tif 000010