(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物に関し、てんかん、神経変性疾患などの予防または治療剤として有用な化合物に関する。式（Ｉ）中、各記号は本明細書中で定義した通りである。2014163161.tif 000023
2014163161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014163161.tif 000022
［式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｚは、ＣＲ４またはＮを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し；
Ｒ３は、置換基を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
ｎは０または１を示し；
環Ａは、ハロゲン原子、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を示し；および
環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す］
で表される化合物（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）またはその塩。
【請求項２】
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、
(iii)Ｃ６−１４アリール基、または
(iv)Ｃ３−８シクロアルキル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ピリジン環またはピラジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
【請求項６】
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩。
【請求項７】
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１５記載の予防または治療方法。
【請求項１７】
てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（本明細書中「ＣＨ２４Ｈ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク（Ａβ）の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積（神経原線維変化）、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害剤が主流である。しかし、ＡｃｈＥ阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、ＡｃｈＥ阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。【０００３】
このような中、コレステロール代謝を司るアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の対立遺伝子ε４をもつことが、強力なアルツハイマー病の危険因子であることが明らかになった［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３頁、１９９３年］。この発見以降も、コレステロール代謝を制御するタンパク質の発現を担う複数の遺伝子多型とアルツハイマー病発症頻度との相関が示され、コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が示唆されている［非特許文献２：ニューロバイオロジー  オブ  エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６頁、２００３年、非特許文献３：モレキュラー  サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８頁、２００３年］。さらに、脳において特異的に発現しているコレステロール酸化酵素であるＣｙｐ４６（「コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（ＣＨ２４Ｈ）」と同義）がアルツハイマー病の危険因子であることが報告された［非特許文献４：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年］。また、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）は、アルツハイマー患者の沈着アミロイド周囲に発現していること［非特許文献５：ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年］、その代謝産物である２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール（２４−ＨＣ）がアルツハイマー患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で増加していること［非特許文献６：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年、非特許文献７：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］、２４−ＨＣがヒト神経芽細胞株であるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における細胞死を誘発すること［非特許文献８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］、ならびに２４−ＨＣを側脳質に注入したラットは、アルツハイマー病患者に見られる短期記憶障害を示し、２４−ＨＣによる海馬神経の傷害が示唆されている［非特許文献９：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年］。これらの知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が、アルツハイマー病の病態に深く関与していることを示唆している。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の活性を阻害する化合物（即ち、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬）は、脳内２４−ＨＣを低下させることにより、アルツハイマー病で見られる、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。また、既にアルツハイマー病治療薬として臨床応用されているＡｃｈＥ阻害剤は、Ａβによって引き起こされるマウスにおける記憶障害に対して改善効果を示すこと［非特許文献１０：ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年］が報告されており、Ａβ過剰発現動物モデル(Ａ��Ｐトランスジェニックマウス、ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)において、記憶障害に対して改善効果を示すＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病治療薬として有望である。【０００４】
またアルツハイマー病の前段階の概念として、軽度認知障害が提唱されており、この障害を有する人の約半数は将来的にアルツハイマー病へ進行すると言われている。最近、アルツハイマー病患者だけでなく、軽度認知障害患者のＣＳＦにおいても２４−ＨＣが増加していること［非特許文献７：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］が報告されている。この知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が軽度認知障害の病態に関与することを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病の新たな治療薬またはアルツハイマー病への進行の予防薬として有望である。【０００５】
加えて近年、中枢神経系の脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、症状の発現に先立ち血中２４−ＨＣが増加すること［非特許文献１１：ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年］が報告されている。また、多発性硬化症は、６０歳以上の老人に発病することは稀であり３０歳前後の若年成年に発病することが多いが、２１〜５０歳の多発性硬化症患者において血中２４−ＨＣが増加していること［非特許文献１２：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年］も報告されている。これらの知見はＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００６】
さらに、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、本明細書ではＴＢＩとも称される）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。ＴＢＩにおける組織損傷に続く修復過程においては、神経細胞膜の再構築およびグリア細胞の増殖に伴う脳内コレステロールの分配が活性化すること［非特許文献１３：プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年］が示唆されている。また、ラットＴＢＩモデルにおいては、外傷後にＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現増強［非特許文献１４：ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年］が報告されている。さらに、２４−ＨＣが神経細胞に対する傷害性を有すること［非特許文献８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］も報告されており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、ＴＢＩの新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００７】
一方、神経変性疾患における２４−ＨＣの病理学的意義として、神経細胞における炎症惹起性遺伝子発現の増強作用［非特許文献１５：ニューロレポート  （ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年］が報告されている。また、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症反応は神経変性疾患に特徴的な病理学的変化であること［非特許文献１６：グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年］が示唆されている。近年においては、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対しても、脳内炎症の抑制による治療の有効性［非特許文献１７：モレキュラー  ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年］が報告されている。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害による２４−ＨＣ低下を介した脳内炎症抑制は、ハンチントン病、パーキンソン病、脳梗塞、緑内障、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００８】
緑内障は、失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられているが、その多くを占める正常眼圧型の視野狭窄に有効な治療法はない。近年、血中２４−ＨＣの高値を伴うＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の遺伝子多型が緑内障の発症リスクと関連すること［非特許文献１８：インヴェスティゲイティブ  オプサルモロジー  アンド  ヴィジュアル  サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年］が報告されており、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は緑内障治療薬または予防薬として有望である。【０００９】
痙攣は、脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴い発作的に起こる疾患である。痙攣はアルツハイマー病の特徴的な臨床所見の一つであり［非特許文献１９：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年］、また、てんかんとアルツハイマー病の発症との関連も指摘されている［非特許文献２０：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９−４６頁、２０１１年］。Ａβ過剰発現によるアルツハイマー病モデルの一種であるＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウスにおいても、痙攣が高頻度に発生すること［非特許文献２１：ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年］が報告されている。さらに、てんかんモデルの一種であるカイニン酸傷害ラットモデルにおいて海馬アストロサイトがＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現誘導することから、本酵素とてんかん病態との関連が指摘されている［非特許文献２２：ジャーナル  オブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２−６６３頁、２００６年］。痙攣治療薬であるカルバマゼピンは、マウスてんかん性痙攣モデルにおけるＹ迷路試験で短期記憶改善作用を示すこと［非特許文献２３：ジャーナル  オブ  ニューロロジー  ニューロサージャリー  サイキアトリー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年］が報告されており、痙攣症状を示すモデル動物において、短期記憶改善作用を示すＣＨ２４Ｈ阻害薬は、痙攣またはてんかん等に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。【００１０】
統合失調症は、幻覚や妄想、興奮などをはじめ、躁鬱様症状といった多様な精神症状を呈するため、様々な角度からその治療薬の開発が行われている。近年、統合失調症においてみられる神経活動の異常に、コレステロール代謝の変化が関与することが指摘されている［非特許文献２４：ジャーナル  オブ  サイキアトリー  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１］。また、酸化ストレスのような細胞傷害性因子も統合失調症の病態に寄与することから、２４−ＨＣによる神経細胞毒性が症状の悪化に関与する可能性がある［非特許文献２５：サイコニューロエンドクリノロジー（Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年］。従って、脳内において、コレステロールから２４−ＨＣへの代謝を阻害するＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、統合失調症治療薬または予防薬として有望である。【００１１】
特許文献１には、ＰＤＥ１０阻害剤であって、アルツハイマー病や統合失調症等の神経変性疾患の治療剤として以下の式：【００１２】
【化１】
2014163161.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ６を；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ６を；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６を；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ６を；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ６を；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１または２個はＮを；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−等を；
ｍは、０、１、２、３または４を；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、または６であって、かつ、２≦ｐ＋ｑ≦６であり；
Ｒ１は、ハロゲン等を；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｌ２を；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル等を；
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ等を；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ０−８アルキル−Ｌ３を；
各Ｒ６は、独立して、Ｒ１、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ等；
各Ｌ２またはＬ３は、独立して、０、１、２または３個のＲ７で置換されていてもよい炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和、または不飽和３、４、５、６または７員の単環等を；
Ｒ７は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル等を示す。］
で表される化合物が記載されている。
また、ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。【００１４】
【化２】
2014163161.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１４３４９５号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３頁、１９９３年
【非特許文献２】ニューロバイオロジー  オブ  エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６頁、２００３年
【非特許文献３】モレキュラー  サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８頁、２００３年
【非特許文献４】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年
【非特許文献６】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年
【非特許文献７】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年
【非特許文献８】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年
【非特許文献９】ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年
【非特許文献１０】ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年
【非特許文献１１】ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年
【非特許文献１２】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年
【非特許文献１３】プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年
【非特許文献１４】ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年
【非特許文献１５】ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年
【非特許文献１６】グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年
【非特許文献１７】モレキュラー  ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年
【非特許文献１８】インヴェスティゲイティブ  オプサルモロジー  アンド  ヴィジュアル  サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年
【非特許文献１９】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年
【非特許文献２０】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９−４６頁、２０１１年
【非特許文献２１】ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年
【非特許文献２２】ジャーナル  オブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２−６６３頁、２００６年
【非特許文献２３】ジャーナル  オブ  ニューロロジー  ニューロサージャリー  サイキアトリー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年
【非特許文献２４】ジャーナル  オブ  サイキアトリー  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１年
【非特許文献２５】サイコニューロエンドクリノロジー  （Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物（Ｉ）が、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００１９】
［１］  式（Ｉ）：【００２０】
【化３】
2014163161.tif 000005
【００２１】
［式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｚは、ＣＲ４またはＮを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し；
Ｒ３は、置換基を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
ｎは０または１を示し；
環Ａは、ハロゲン原子、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を示し；および
環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１‐６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す］
で表される化合物（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。【００２２】
［Ａ］  Ｒ１が、置換されたＣ１−２アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００２３】
［Ｂ］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、置換基であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環であり；かつ
環Ｂが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００２４】
［Ｃ］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されたＣ１−２アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、置換基であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環であり；かつ
環Ｂが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００２５】
［Ｄ］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(v)複素環カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、
(iii)Ｃ６−１４アリール基、または
(iv)Ｃ３−８シクロアルキル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００２６】
［２］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、
(iii)Ｃ６−１４アリール基、または
(iv)Ｃ３−８シクロアルキル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００２７】
［Ｅ］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００２８】
［３］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００２９】
［Ｆ］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)フェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３０】
［４］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ピリジン環またはピラジン環である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３１】
［Ｇ］
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩、
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩、または
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。【００３２】
［５］  3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
［６］  2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩。
［７］  3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。【００３３】
［８］  上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｇ］の何れかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［９］  コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、上記［８］に記載の医薬。
［１０］  てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、上記［８］または［９］に記載の医薬。
［１１］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１０］に記載の医薬。
［１２］  てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｇ］の何れかに記載の化合物またはその塩。
［１３］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１２］に記載の化合物またはその塩。
［１４］  上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｇ］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
［１５］  上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｇ］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
［１６］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１５］に記載の予防または治療方法。
［１７］  てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｇ］の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１７］に記載の使用。
【発明の効果】
【００３４】
化合物（Ｉ）は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。【００３５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−５アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−２アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチルを示す。
本明細書中、「Ｃ３−６アルキル（基）」とは、例えば、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。【００３６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。【００３７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。【００３８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。【００３９】
本明細書中、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。【００４０】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。【００４１】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、１−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。
本明細書中、「Ｃ４−６シクロアルカジエニル基」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を示す。【００４２】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。【００４３】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００４４】
式（Ｉ）におけるＸは、炭素原子または窒素原子を示す。
Ｘは、好ましくは炭素原子である。【００４５】
式（Ｉ）におけるＹは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示す。
Ｙは、好ましくは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、より好ましくは、−Ｏ−である。【００４６】
式（Ｉ）におけるＺは、ＣＲ４またはＮを示す。
式（Ｉ）におけるＲ４は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ４で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」、「シアノ基」、「ニトロ基」等が挙げられる。【００４７】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【００４８】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。【００４９】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。【００５０】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。【００５１】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。【００５２】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。【００５３】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。【００５４】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００５５】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００５６】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。【００５７】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。【００５８】
Ｃ７−１４アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【００５９】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。【００６０】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。【００６１】
このような置換基としては、例えば、以下の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６２】
置換基群Ａ：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル基；
(17) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル）；
(30)(a) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(71) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；および
(83) Ｃ１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００６３】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００６４】
このような置換基としては、例えば、以下の置換基群Ｂから選ばれる置換基が挙げられる。【００６５】
置換基群Ｂ：
(1)置換基群Ａ；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１4アラルキル基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６６】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。【００６７】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００６８】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００６９】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。【００７０】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００７１】
上記「単環式非芳香族複素環基」および「縮合非芳香族複素環基」は架橋されていてもよく、そのような基としては、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル等が挙げられる。【００７２】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７３】
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【００７４】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。【００７５】
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。【００７６】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７７】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。【００７８】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【００７９】
前記「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基が挙げられる。【００８０】
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。【００８１】
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。【００８２】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。【００８３】
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５ないし７員の単環式芳香族複素環基である。【００８４】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、上記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。【００８６】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【００８７】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、次に示すＲ４で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。【００８８】
Ｒ４で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。【００８９】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ４で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。【００９０】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【００９１】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ４で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００９２】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。【００９３】
Ｒ４は、好ましくはＨである。
Ｚは、好ましくはＣＨまたはＮであり、より好ましくはＣＨである。【００９４】
式（Ｉ）におけるＲ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３を示す。【００９５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９６】
別の態様として、式（Ｉ）におけるＲ１は、置換されたＣ１−２アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３を示す。
Ｒ１で示される「置換されたＣ１−２アルキル基」は、置換可能位置に１ないし２個（好ましくは１個）の置換基を有する。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−６アルキル基」の「Ｃ３−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９７】
式（Ｉ）におけるＲ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示す。【００９８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９９】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１００】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ｂから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０１】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」の「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ｂおよびオキソ基から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０２】
式（Ｉ）におけるＲ３は、置換基を示す。
Ｒ３で示される「置換基」としては、Ｒ４で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。【０１０３】
Ｒ１は、好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル）、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(v)複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（好ましくは、１ないし３個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）、
(iii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(iv)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル）、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、ジメチルアミノ）である。）である。【０１０４】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル））、
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(iv)複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（好ましくは、１ないし３個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(ii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル、モルホリニル）である。）である。【０１０５】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル））、および
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（好ましくは、１ないし３個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。）である。【０１０６】
別の実施態様では、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル）、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（好ましくは、１ないし３個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル）である。）
である。【０１０７】
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくは、ピラゾリル））、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（好ましくは、１ないし３個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。）である。【０１０８】
式（Ｉ）におけるｎは０または１を示す。【０１０９】
式（Ｉ）における環Ａは、ハロゲン原子、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を示す。【０１１０】
環Ａにおける「５または６員含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５または６員の含窒素複素環が挙げられる。該５または６員含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。環Ａにおける「５または６員含窒素複素環」は、好ましくは、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環であり、中でも、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が好ましい。【０１１１】
環Ａにおける「５または６員含窒素複素環」の置換基である「アシル基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては、それぞれ、Ｒ４で示される「置換基」として例示した「アシル基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。【０１１２】
環Ａにおける「５または６員含窒素複素環」の置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１３】
環Ａは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン））である。【０１１４】
環Ａは、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））である。【０１１５】
式（Ｉ）における環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。【０１１６】
環Ｂにおける「６員芳香環」としては、ベンゼンまたは６員の芳香族複素環（例、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が挙げられる。環Ｂにおける「６員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環であり、さらに好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環であり、特に好ましくは、ピリジン環、ピラジン環である。【０１１７】
環Ｂにおける「６員芳香環」の置換基である「アシル基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては、それぞれ、Ｒ４で示される「置換基」として例示した「アシル基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。【０１１８】
環Ｂにおける「６員芳香環」の置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１９】
環Ｂは、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である。【０１２０】
環Ｂは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン）である。【０１２１】
環Ｂは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン）である。【０１２２】
環Ｂは、さらにより好ましくは、６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン）であり、特に好ましくは、６員芳香族複素環（例、ピリジンまたはピラジン）である。【０１２３】
化合物（Ｉ）の好適な化合物は以下のとおりである。
［化合物Ａ−１］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、置換基であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環であり；かつ
環Ｂが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１２４】
［化合物Ａ−２］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されたＣ１−２アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ２、または−ＳＯ２−Ｒ３であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、置換基であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環であり；かつ
環Ｂが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
化合物（Ｉ）。【０１２５】
［化合物Ｂ−１］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル）、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(v)複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）、
(iii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(iv)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル）、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、ジメチルアミノ）である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン））であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン）である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１２６】
［化合物Ｂ−２］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）、
(iii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(iv)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、ジメチルアミノ）である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１２７】
［化合物Ｂ−３］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、ジメチルアミノ）である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１２８】
［化合物Ｂ−４］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、ジメチルアミノ）である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、
化合物（Ｉ）。【０１２９】
［化合物Ｃ−１］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル））、
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(iv)複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(ii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(ii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル、モルホリニル）である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン））であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン）である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１３０】
［化合物Ｃ−２］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびチアゾリル基、
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(iv)モルホリニルカルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(ii)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(ii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはモルホリニル基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である（ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１３１】
［化合物Ｃ−３］
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびチアゾリル基、
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、および
(iv)モルホリニルカルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)−ＣＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２が、
(i)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(ii)シクロプロピル基である。）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(ii)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはモルホリニル基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり；かつ
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物（Ｉ）。【０１３２】
［化合物Ｄ−１］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル）、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、ピラゾリル）である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））であり；かつ
環Ｂが、６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン）である、
化合物（Ｉ）。【０１３３】
［化合物Ｄ−２］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基である。）
であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物（Ｉ）。【０１３４】
［化合物Ｅ−１］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル））、および
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））であり；かつ
環Ｂが、６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン）である、
化合物（Ｉ）。【０１３５】
［化合物Ｅ−２］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)フェニル基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(iii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物（Ｉ）。【０１３６】
［化合物Ｆ−１］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくは、ピラゾリル））、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい５または６員含窒素複素環（好ましくは、５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））であり；かつ
環Ｂが、６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン）である、
化合物（Ｉ）。【０１３７】
［化合物Ｆ−２］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物（Ｉ）。【０１３８】
［化合物Ｇ−１］
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｚが、ＣＨであり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(ii)モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)−ＳＯ２−Ｒ３（式中、Ｒ３が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基である。）であり；
ｎが０または１であり；
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物（Ｉ）。【０１３９】
［化合物Ｈ−１］
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩、
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩、または
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。【０１４０】
［化合物Ｈ−２］
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。【０１４１】
［化合物Ｈ−３］
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩。【０１４２】
［化合物Ｈ−４］
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。【０１４３】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１４４】
［製造方法］
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常０〜４０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。【０１４５】
原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基として好ましくは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。ＰＧ１で示される置換基としては、例えば、水素原子、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。【０１４６】
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
有機塩基類：トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
水【０１４７】
本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等【０１４８】
本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等【０１４９】
本発明化合物(I)は、以下に説明する製造法に従い合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。式中、ＬＧ１〜ＬＧ３は脱離基を示し、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、後者の場合において、２つのＲａ同士が一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよく、Ｒ５は、水素原子または上記置換基群Ａから選ばれる置換基を示し、Ｒ６は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−５アルキル基を示す。
Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−５アルキル基」の「Ｃ１−５アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
ＬＧ１〜ＬＧ３で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)等が挙げられる。また、ＬＧ１〜ＬＧ３は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ１〜ＬＧ３がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。【０１５０】
【化４】
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【０１５１】
化合物(９)は、工程Ａ−１もしくは工程Ａ−２、または、それらに準じた方法に従って製造することができる。【０１５２】
(工程Ａ−１)
Ｙが−Ｏ−である化合物(９)は、Ｙが−Ｏ−である化合物(２)と化合物(３)を縮合させることによって製造することができ、Ｙが−Ｏ―、―Ｓ―または―ＮＨ−である化合物(９)は、Ｙが−Ｏ―、―Ｓ―または―ＮＨ−である化合物(２)と化合物(４)を縮合させることによって製造することができ、Ｙが―ＳＯ―または―ＳＯ２―である化合物(９)は、Ｙが―Ｓ−である化合物(２)と化合物(４)を縮合させた後、酸化することによって製造することができる。
Ｙが−Ｏ−である化合物(２)と化合物(３)を縮合させる場合、反応は、ホスフィン試薬とアゾ化合物との混合物、もしくは、ホスホラン試薬等の存在下行う。該ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。該アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−(アゾジカルボニル)ピペリジン等が挙げられる。該ホスホラン試薬としては、シアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。ホスフィン試薬とアゾ化合物のそれぞれ、もしくは、ホスホラン試薬は、Ｙが−Ｏ−である化合物(２)１モルに対し約１〜５０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃である。
Ｙが−Ｏ―、―Ｓ―または―ＮＨ−である化合物(２)と化合物(４)を縮合させる場合、反応は、必要に応じて塩基、または金属触媒の存在下で行う。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(４)１モルに対し約１〜２０モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、［１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)等〕、または銅化合物〔例：ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(４)１モルに対し約０．０００００１〜１０モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例：トリフェニルホスフィン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィン等〕、またはアミン配位子〔例：２−メチルキノリン−８−オール、１，１０−フェナントロリン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子もしくはアミン配位子を用いる場合には、化合物(４)１モルに対し、約０．０１〜５モル使用する。Ｙが−Ｏ―、―Ｓ―または―ＮＨ−である化合物(２)は化合物(４)１モルに対し約０．８〜１０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは、０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(２)、(３)、もしくは(４)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１５３】
(工程Ａ−２)
Ｙが−ＣＨ２−である化合物(９)は、化合物(５)と化合物(６)を縮合させることによって製造することができ、Ｙが−ＣＯ−である化合物(９)は、化合物(５)と化合物(７)を縮合させることによって製造することができ、Ｙが−ＳＯ２−である化合物(９)は、化合物(５)と化合物(８)を縮合させることによっても製造することができる。
化合物(５)と化合物(６)を縮合させる場合、反応は、塩基の存在下で行う。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。塩基は、化合物(６)１モルに対し約１〜２０モル用いる。化合物(５)は、化合物(６)１モルに対し約１〜２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜１００時間である。反応温度は好ましくは、０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(５)と化合物(７)を縮合させる場合、化合物(７)はその反応性誘導体を用いることができる。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル等の活性エステル；２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物(５)を適当な縮合剤の存在下、直接カルボン酸(７)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＷＳＣ)塩酸塩等のＮ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト(ＨＡＴＵ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾールー１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレイト(ＴＡＴＵ)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸(７)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸(７)もしくはその反応性誘導体は、化合物(５)１モルに対し通常約０．８〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜７２時間である。反応温度は好ましくは、０〜１００℃である。
化合物(５)と化合物(８)を縮合させる場合、化合物(９)は、化合物(５)と化合物(８)またはその反応性誘導体との縮合反応によって製造することができる。反応は、化合物(５)と化合物(７)を縮合させる場合と同様の方法に従って行えばよい。化合物(５)、(６)、(７)、もしくは(８)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１５４】
(工程Ａ−３)
化合物(１２)は、化合物(９)と化合物(１０)を縮合させることによって製造することができ、あるいは、ＺがＮである化合物(１２)は、化合物(９)と化合物(１１)を縮合させることによっても製造することができる。縮合反応は、化合物(９)と化合物(１０)、もしくは、化合物(９)と化合物(１１)を金属触媒の存在下反応させることにより行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、酢酸パラジウム(II)と１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(９)１モルに対し約０．０００００１〜１．０モル用いる。金属触媒はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、化合物(９)１モルに対し、約０．０１〜５モル使用する。該ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィンなどが挙げられる。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。また、所望によりシアン化銅(I)や臭化銅(I)などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。化合物(１０)もしくは化合物(１１)は、化合物(９)１モルに対し約０．８〜１０モル用いる。また、塩基は、化合物(９)１モルに対し約１〜２０モル用いる。添加剤は、化合物(９)１モルに対し約０．０００００１〜５．０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(９)、(１０)、もしくは(１１)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１５５】
(工程Ａ−４)
化合物(１３)は、化合物(１２)の保護基ＰＧ１を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。化合物(１２)は自体公知の方法、およびそれに準じた方法によって製造することもできる。【０１５６】
(工程Ａ−５)
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である本発明化合物(I)は、化合物(１３)と化合物(１４)から還元的アミノ化反応によって製造することができ、あるいは化合物(１３)と化合物(１５)を縮合させることによって製造することもできる。Ｒ１が−ＣＯ−Ｒ２である本発明化合物(I)は、化合物(１３)と化合物(１６)を縮合させることによって製造することができ、Ｒ１が−ＳＯ２−Ｒ３である本発明化合物(I)は、化合物(１３)と化合物(１７)を縮合させることによって製造することができる。
化合物(１３)と化合物(１４)を縮合させる場合、反応は還元剤の存在下行う。化合物(１４)は化合物(１３)１モルに対して、約１モルないし大過剰、好ましくは約１〜１０モル使用する。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどが挙げられ、化合物(１３)１モルに対して、約０．３モルないし大過剰、好ましくは約１〜１０モル使用する。また、還元剤を用いるかわりに、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などにより反応を行うこともできる。反応には、化合物(１３)１モルに対して、約０．１〜２モルの酸(例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)を添加してもよい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、カルボン酸類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は、通常、約０．５〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
化合物(１３)と化合物(１５)を縮合させる場合、反応は、化合物(５)と化合物(６)を反応させる方法と同様の方法によって行えばよい。
化合物(１３)と化合物(１６)を縮合させる場合、反応は、化合物(５)と化合物(７)を反応させる方法と同様の方法によって行えばよい。
化合物(１３)と化合物(１７)を縮合させる場合、反応は、化合物(５)と化合物(８)を反応させる方法と同様の方法によって行えばよい。
化合物（１３）は、上記(工程Ａ−４)記載の方法、または自体公知の方法もしくはそれに準じた方法により製造することができる。あるいは、化合物（１３）は市販品をそのまま用いてもよい。
化合物(１４)、(１５)、(１６)および(１７)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１５７】
前記化合物(I)の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物(I)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物(I)の配置異性体(Ｅ，Ｚ体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。【０１５８】
なお、化合物(I)は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。【０１５９】
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等)；
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等)；
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書中、化合物(I)およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ(Ｄ)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、ＰＥＴ(Positron Emission Tomography)トレーサーとして用いても良い。【０１６０】
本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１６１】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１６２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１６３】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１６４】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１６５】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１６６】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１６７】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１６８】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１６９】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１７０】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１７１】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０１７２】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１７３】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１７４】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。【０１７５】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１７６】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０１７７】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１７８】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１７９】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１８０】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１８１】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１８２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０１８３】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０１８４】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０１８５】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０１８６】
本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し得る。
従って、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷（例、外傷性脳損傷）に伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳梗塞、緑内障、神経変性性難聴、前頭側頭型認知症、脊髄損傷、レビー小体型認知症などが挙げられる。
また、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、てんかん、統合失調症、痙攣、偏頭痛、肝性脳症、加齢黄斑変性、疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛）、脅迫性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、精神分裂病、眼球口蓋振戦、幻肢痛、自閉症、オピオイド依存、全身性エリテマトーデスなどの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
さらに、CH24Hが関与する炎症が関与する疾患、例えば、AIDS関連認知症症候群、大うつ、放射線性嗜眠症候群、ダウン症、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
なお、２０１２年１０月３日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２０１３／０５４８２２、２０１３年１０月１５日にＰＣＴ出願されたＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０７８００８、および２０１３年１２月１０日にＰＣＴ出願されたＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０８３１４０の出願明細書にそれぞれ記載されているＣＨ２４Ｈ阻害作用を有するすべての化合物も上記に記載した神経変性疾患、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、さらにＣＨ２４Ｈが関与する炎症が関与する疾患、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。【０１８７】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０１８８】
本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗痴呆剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開第０１／００６６３号））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３号公報）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２号公報）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。【０１８９】
また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。【０１９０】
さらに、本発明化合物は、以下の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい：
（１）糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩）］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【０１９１】
（２）糖尿病性合併症治療剤
例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)）、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１９２】
（３）高脂血症治療剤
例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate）またはその塩）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））等が挙げられる。【０１９３】
（４）降圧剤
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル］メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。【０１９４】
（５）抗肥満剤
例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１９５】
（６）利尿剤
例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０１９６】
（７）化学療法剤
例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。【０１９７】
（８）免疫療法剤
例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。【０１９８】
（９）抗血栓剤
例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）等が挙げられる。【０１９９】
（１０）悪液質改善薬剤
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）〔Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等が挙げられる。【０２００】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。【０２０１】
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。【０２０２】
抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。【０２０３】
その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。【０２０４】
また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。【０２０５】
また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。【０２０６】
本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。【０２０７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０２０８】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０２０９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO ：ジメチルスルホキシド
ESI ：エレクトロスプレーイオン化
APCI ：大気圧化学イオン化
M ：モル濃度
IPE ：ジイソプロピルエーテル
WSC ：1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
HATU ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC ：高速液体クロマトグラフィー
Pd(PPh3)4 ：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
DIPEA ：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
IPA : イソプロピルアルコール【０２１０】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピーク ([M]+、[M+H]+、[M-H]-など) が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０２１１】
実施例1
1-ベンジル-4-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-2-オン
A) メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート
メチル 2-ブロモ-5-メチルベンゾアート (5.2 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (4.2 g)、炭酸ナトリウム (4.8 g)、Pd(PPh3)4(1.3 g)、水 (10 mL) およびDME (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.59-8.64 (2H, m).【０２１２】
B) 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩
メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート (8.8 g)、6 M塩酸 (65 mL) および酢酸 (100 mL) の混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (6.6 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+214.3.【０２１３】
C) 4-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-2-オン
5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩(600 mg)、ピペラジン-2-オン（360 mg）、HATU (1.4 g)、トリエチルアミン（1.7 mL）およびDMF (6.0 mL) の混合物を終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39-2.40 (3H, m), 2.80-4.13 (6H, m), 7.24-7.49 (5H, m), 7.88-7.99 (1H, m), 8.57-8.62 (2H, m).【０２１４】
D) 1-ベンジル-4-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-2-オン
4-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-2-オン(150 mg)、ベンジルブロミド（0.10 mL）およびDMF(2.0 mL)の混合物に水素化ナトリウム（31 mg）を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルを用いて濾過し、HPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) )で精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.48 (3H, m), 2.90-4.67 (8H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.21-7.40 (8H, m), 8.58-8.63 (2H, m).【０２１５】
実施例4
3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-クロロピリジン
1−ベンジルピペリジン−4−オール (3.5 g)、 2-クロロピリジン-3-オール (2.0 g)、トリフェニルホスフィン (6.1 g) およびTHF (50 ml) の混合物にジイソプロピル アゾジカルボキシラート (40% トルエン溶液)（13 mL）を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.03 (4H, m), 2.31-2.43 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.36-4.46 (1H, m), 7.12-7.36 (7H, m), 7.98 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).【０２１６】
B) 3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-クロロピリジン (540 mg)、ピリジン-4-イルボロン酸 (330 mg)、 Pd(PPh3)4(100 mg) 、炭酸ナトリウム(570 mg) 、DME (3.0 ml) および水 (0.6 ml) の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.92 (2H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.23-2.41 (2H, m), 2.51-2.70 (2H, m), 3.49 (2H, s), 4.34-4.50 (1H, m), 7.21-7.37 (7H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.4, 1.3 Hz), 8.63-8.71 (2H, m).【０２１７】
実施例9
tert-ブチル 4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) tert-ブチル 4-(2-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（21 g）、2−ブロモフェノール（10 mL）、トリフェニルホスフィン（34 g）およびTHF（250 mL）の混合物にジイソプロピル アゾジカルボキシラート（40％ トルエン溶液）（69 mL）を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.81-1.92 (4H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).【０２１８】
B) tert-ブチル 4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.0 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(690 mg)、 Pd(PPh3)4(320 mg) 、炭酸ナトリウム(1.8 g) 、DME (9.4 mL) および水 (1.9 mL) の混合物を150℃で1時間半マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (820 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.66-1.93 (4H, m), 3.13-3.63 (4H, m), 4.49 (1H, m), 6.87-7.19 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.42-7.56 (2H, m), 8.52-8.73 (2H, m).【０２１９】
実施例11
フェニル(4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン
A) 4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン 二塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（4.1 g）および5−10％塩化水素/メタノール（30 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取し、IPAおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.3 g) を得た。更に濾液を減圧下留去し、IPAおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.96 (2H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 4.78-4.91 (1H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.66 (2H, m), 8.20 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.16 (1H, brs), 9.36 (1H, brs).【０２２０】
B)フェニル(4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン
4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン 二塩酸塩（300 mg）、トリエチルアミン（0.64 mL）ならびにDMF（3.0 mL）の混合物に塩化ベンゾイル（0.13 mL）を室温で滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (270 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (4H, brs), 3.13-4.00 (4H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.33-7.41 (7H, m), 7.47 (2H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz).【０２２１】
実施例16
4-(2-((1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ピリジン
A) 4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン
4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン 二塩酸塩（2.3 g）に1M 水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, brs), 1.55-1.70 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 6.97-7.09 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 8.57-8.66 (2H, m).【０２２２】
B) 4-(2-((1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ピリジン
4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン（220 mg）およびアセトニトリル（4.0 mL）の混合物に1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（110 mg）を加え、室温で10分間撹拌した。混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（370 mg）および酢酸（0.10 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.78 (2H, m), 1.81-2.04 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.43-2.75 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.83 (1H, m),6.91 (1H, m), 6.95-7.13 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.41-7.56 (2H, m), 8.38-8.71 (2H, m).【０２２３】
実施例22
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン
3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン（440 mg）、ギ酸アンモニウム（400 mg）、10％パラジウム炭素（140 mg）およびメタノール（5.0 mL）の混合物を6時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.78 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.72 (2H, ddd, J = 12.4, 8.7, 3.3 Hz), 2.98-3.13 (2H, m), 4.39-4.54 (1H, m), 7.21-7.41 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.68 (2H, d, J = 6.0 Hz).【０２２４】
B) 3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(100 mg) およびアセトニトリル（2.0 mL）の混合物に1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（43 mg）を加え、10分間撹拌した。混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（170 mg）および酢酸（0.045 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（170 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を2M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物（61 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.89 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.29-4.56 (1H, m), 7.14-7.47 (4H, m), 7.70-8.01 (2H, m), 8.33 (1H, m), 8.53-8.91 (2H, m).【０２２５】
実施例29
1-((4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン
A) 1-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン
1-(4-メトキシベンジル)ピペラジン(0.75 g)、トリエチルアミン（1.5 mL）およびDMF (10 mL)の混合物に2-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニル クロリド（1.0 g）を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.52 (4H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.09-7.22 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz).【０２２６】
B) 1-((4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン
1-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン（500 mg）、ピリジン-4-イルボロン酸（210 mg）、Pd(PPh3)4（65 mg）、炭酸ナトリウム（360 mg）、DME（2.5 mL）および水（0.50 mL）の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (430 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16-2.27 (4H, m), 2.76-2.86 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 9.1, 5.7 Hz), 8.61-8.68 (2H, m).【０２２７】
実施例40
2-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
A) tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（1.4 g）およびDMF（20 mL）の混合物に水素化ナトリウム（0.30 g）を0℃で加え、20分間撹拌した。混合物に2,3-ジクロロピラジン（1.5 g）を加え、90℃で5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.70-1.91 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.60-3.84 (2H, m), 5.30 (1H, m), 7.95 (2H, m).【０２２８】
B) tert-ブチル 4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（1.3 g）、炭酸ナトリウム（1.3 g）、Pd(PPh3)4（0.24 g）、ピリジン-4-イルボロン酸（0.76 g）、DME (7.0 mL) および水（1.4 mL）の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.54 (9H, m), 1.85 (2H, m), 1.95-2.18 (2H, m), 3.22-3.52 (2H, m), 3.58-3.85 (2H, m), 5.42 (1H, m), 7.91-8.05 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.29 (1H, m), 8.60-8.83 (2H, m).【０２２９】
C) 2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
tert-ブチル 4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（1.0 g）および5％塩化水素/メタノール (10 g)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水および2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (640 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (2H, m), 1.96-2.29 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 5.35 (1H, m), 7.93-8.07 (2H, m), 8.12 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.61-8.89 (2H, m).【０２３０】
D) 2-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン（210 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（90 mg）およびTHF（4.0 mL）の混合物に酢酸（0.094 mL）およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート（350 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/ジエチルエーテルで結晶化させ、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91 (2H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.70 (2H, brs), 3.45 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.28 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.91-8.06 (2H, m), 8.11 (1H, dm), 8.26 (1H, m), 8.56-8.82 (2H, m).【０２３１】
実施例47
3-((1-(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン（150 mg）、1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド（67 mg）およびTHF（3 mL）の混合物に酢酸（0.067 mL）およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート（250 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた油状物をヘキサンで結晶化させ、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-2.20 (4H, m), 2.25-2.79 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4.46 (1H, brs), 7.08-7.38 (3H, m), 7.89 (2H, m), 8.33 (1H, m), 8.52-8.88 (3H, m).MS (API+): [M+H]+ 353.1【０２３２】
実施例54
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
A) tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（400 mg）およびDMF(6.0 mL)の混合物に水素化ナトリウム（88 mg）を0℃で加え、その混合物を15分間撹拌した。混合物に2,3-ジクロロピラジン（250 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物（440 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.52 (9H, m), 1.90-2.29 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.56-3.91 (2H, m), 3.91-4.28 (1H, m), 5.60 (1H, m), 8.02 (2H, s).【０２３３】
B) tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート（440 mg）、Pd(PPh3)4（73 mg）、炭酸ナトリウム（400 mg）、ピリジン-4-イルボロン酸（230 mg）、DME（2.5 mL）および水（0.50 mL）の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (340 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.51 (9H, s), 1.95-2.11 (1H, m), 2.16 (1H, brs), 3.52 (2H, m), 3.72-3.93 (2H, m), 5.46-5.82 (1H, m), 7.79-8.02 (2H, m), 8.14 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.60-8.82 (2H, m).【０２３４】
C) 2-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（340 mg）および5％塩化水素/メタノール (3.1 g)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水および2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.94 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.62-3.19 (4H, m), 5.50-5.81 (1H, m), 7.80-8.10 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.49 (1H, m), 8.62-8.85 (2H, m).【０２３５】
D) 2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
2-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン（120 mg）、炭酸カリウム（110 mg）、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド（48 mg）およびTHF(3.0 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた油状物を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させ、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.37 (2H, m), 2.64-2.88 (2H, m), 2.90-3.23 (7H, m), 3.38 (1H, s), 3.51-4.11 (1H, m), 4.76 (1H, s), 5.46-5.81 (1H, m), 7.90-8.07 (2H, m), 8.09-8.20 (1H, m), 8.27-8.44 (1H, m), 8.62-8.87 (2H, m).【０２３６】
実施例55
1-(2,4'-ビピリジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-2-オン
A) (2,4'-ビピリジン)-3-イルメタノール
Pd(PPh3)4（0.62 g）、(2-ブロモピリジン-3-イル)メタノール（1.0 g）、炭酸ナトリウム（1.7 g）、ピリジン-4-イルボロン酸（0.98 g）、DME（8.0 mL）および水（1.6 mL）の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を2M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を温メタノールで洗浄し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18 (1H, s), 4.71 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.98 (1H, m), 8.67 (1H, m), 8.69-8.74 (2H, m).【０２３７】
B) tert-ブチル 4-((2,4'-ビピリジン)-3-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート
(2,4'-ビピリジン)-3-イルメタノール（360 mg）および塩化チオニル（2.8 mL）の混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物にトルエンを加え、0℃で20分撹拌した。混合物を濾取し、得られた固体にメタノールおよびシリカゲル（NH）を加え、濾過し、濾液を減圧下留去して、3-(クロロメチル)-2,4'-ビピリジン（420 mg）を得た。tert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート（410 mg）およびDMF（10 mL）の混合物に水素化ナトリウム（150 mg）を0℃で加え、15分撹拌した。混合物に上記で得られた3-(クロロメチル)-2,4'-ビピリジン（420 mg）のDMF (4 mL)溶液を滴下した。混合物を0℃から室温に昇温させながら、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (390 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.03 (2H, m), 3.34-3.63 (3H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.37 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, m), 8.66 (1H, m), 8.69-8.79 (2H, m).【０２３８】
C) 1-((2,4'-ビピリジン)-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン
tert-ブチル 4-((2,4'-ビピリジン)-3-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート（73 mg）および5％塩化水素/メタノール (720 mg)の混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水および2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (25 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+269.2【０２３９】
D) 1-(2,4'-ビピリジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-2-オン
1-((2,4'-ビピリジン)-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン（80 mg）、4-フルオロベンズアルデヒド（37 mg）およびTHF（3.0 mL）の混合物に酢酸（0.034 mL）およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート（130 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)およびHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) )で精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（4.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.65 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.50 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.85-7.06 (2H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.64 (1H, m), 8.69-8.80 (2H, m).【０２４０】
実施例61
3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリジン
1-ベンジルピロリジン-3-オール（1.6 g）、2-クロロ-3-ヒドロキシピリジン（1.0 g）、トリフェニルホスフィン（3.0 g）、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート (40% トルエン溶液)（6.1 mL）およびTHF（25 mL）の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.10 (1H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.65-2.82 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J = 10.5, 6.3 Hz), 3.69 (2H, s), 4.84 (1H, tt, J = 6.8, 3.4 Hz), 7.04-7.19 (2H, m), 7.21-7.39 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz).【０２４１】
B) 3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
Pd(PPh3)4（0.20 g）、3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリジン（1.0 g）、炭酸ナトリウム（1.1 g）、ピリジン-4-イルボロン酸（0.64 g）、DME（10 mL）および水（2.0 mL）の混合物を150℃で1時間半マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、その一部をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル (10mM NH4HCO3含有系))で精製し、標題化合物（64 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.08 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.63 (1H, td, J= 8.3, 5.7 Hz), 2.70-2.86 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 10.5, 5.9 Hz), 3.56-3.78 (2H, m), 4.80-4.97 (1H, m), 7.17-7.30 (3H, m), 7.31-7.35 (4H, m), 7.91-7.98 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.3, 1.5 Hz), 8.63-8.73 (2H, m).【０２４２】
実施例64
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン
3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4’-ビピリジン（300 mg）、ギ酸アンモニウム（285 mg）、10％パラジウム炭素（96 mg）およびメタノール（5 mL）の混合物を6時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.21 (2H, m), 2.95 (1H, ddd, J = 11.2, 8.3, 5.3 Hz), 3.06-3.24 (3H, m), 4.91 (1H, ddt, J = 6.3, 4.4, 2.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 3.6, 2.3 Hz), 8.60-8.73 (2H, m).【０２４３】
B) 3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン（80 mg）、トリエチルアミン（0.14 mL）およびDMF (2.0 mL) の混合物にp-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（75 mg）を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、得られた固体をエタノール/IPEで再結晶して標題化合物（52 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.21 (2H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.47 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 9.4, 7.1, 3.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11.8, 4.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.81-4.94 (1H, m), 6.81-6.88 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.58-7.72 (4H, m), 8.37 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz), 8.52-8.64 (2H, m).【０２４４】
実施例67
(4-(2,4'-ビピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン（70 mg）、シクロプロパンカルボン酸（0.033 mL）、HOBt無水物 (56 mg)、WSC塩酸塩（79 mg）およびDMF (1.0 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を1M 水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (61 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.80 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.79-2.02 (4H, m), 3.66 (4H, brs), 4.63 (1H, tt, J = 6.4, 3.4 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 4.3, 1.5 Hz), 8.66-8.73 (2H, m).【０２４５】
実施例71
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン（85 mg）、トリエチルアミン（0.15 mL）およびDMF (1.0 mL) の混合物に1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド（0.051 mL）を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (89 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.19 (2H, m), 3.20 (1H, td, J = 9.6, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.74 (3H, s), 5.12 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.68-7.78 (3H, m), 8.28-8.36 (2H, m), 8.55-8.64 (2H, m).【０２４６】
実施例84
4-(4-フルオロ-2-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ピリミジン
A) 1-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)エタノン
1-ベンジルピロリジン-3-オール（4.1 g）、1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（3.0 g）、トリフェニルホスフィン（7.7 g）、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（40％トルエン溶液）（15 mL）およびTHF（50 mL）の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (3.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.26-2.43 (1H, m), 2.56-2.68 (4H, m), 2.72-2.83 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.60-3.74 (2H, m), 4.83-4.94 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 6.62-6.72 (1H, m), 7.28-7.37 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz).【０２４７】
B) 4-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリミジン
1-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)エタノン（3.6 g）、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（20 mL）およびアセトニトリル（20 mL）の混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣とn-ブチルアルコール（20 mL）、DIPEA（20 mL）およびホルムアミジン アセタート（7.2 g）の混合物を110℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.06 (1H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.61 (1H, td, J = 8.4, 5.8 Hz), 2.77-2.88 (2H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 4.90 (1H, ddt, J = 7.6, 5.4, 2.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 10.7, 2.4 Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 7.99-8.13 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, s).【０２４８】
C) 4-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリミジン
4-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリミジン（2.1 g）、ギ酸アンモニウム（1.9 g）、10％パラジウム炭素（0.63 g）およびメタノール（20 mL）の混合物を1時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (0.91 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.88 (1H, m), 1.96-2.14 (1H, m), 2.45 (1H, brs), 2.71-2.84 (1H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 4.95-5.13 (1H, m), 6.86-6.98 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 7.99-8.11 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０２４９】
D) 4-(4-フルオロ-2-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ピリミジン
4-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリミジン（100 mg）、トリエチルアミン（0.16 mL）およびDMF（2.0 mL）の混合物に1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド（77 mg）を0℃で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.22 (2H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 12.1, 4.5 Hz), 3.72 (3H, s), 5.14 (1H, brs), 6.91-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 7.61-7.76 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０２５０】
実施例85
3-((1-(モルホリン-4-イルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン（100 mg）、トリエチルアミン（0.17 mL）およびDMF（2.0 mL）の混合物にモルホリン-4-スルホニルクロリド（120 mg）を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.20 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.95-3.08 (4H, m), 3.33-3.57 (7H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 5.25 (1H, brs), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.86-7.94 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz), 8.59-8.69 (2H, m).【０２５１】
実施例88
4-(2-((1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリジン
A) 1-ベンジル-3-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピロリジン
1-ベンジルピロリジン-3-オール（4.3 g）、2-ブロモ-5-フルオロフェノール（3.8 g）、トリフェニルホスフィン（7.9 g）およびTHF（60 mL）の混合物にジイソプロピル アゾジカルボキシラート (40% トルエン溶液)（16 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をIPE/へキサンに懸濁させ、生じた固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (6.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.10 (1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.64-2.81 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 4.73-4.85 (1H, m), 6.48-6.60 (2H, m), 7.21-7.38 (5H, m), 7.41-7.50 (1H, m).【０２５２】
B) 4-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリジン
1-ベンジル-3-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピロリジン（2.1 g）、Pd(PPh3)4（0.69 g）、ピリジン-4-イルボロン酸（1.1 g）、炭酸カリウム（1.2 g）、DME（12 mL）および水（3 mL）の混合物を130℃で1時間半マイクロウェーブ照射した。本反応を3バッチ行い、纏めた反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (5.0 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+349.1【０２５３】
C) 4-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリジン
4-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリジン（5.0 g）、ギ酸アンモニウム（4.5 g）、10％パラジウム炭素（3.1 g）およびメタノール（50 mL）の混合物を2時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85-1.99 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 2.99-3.19 (3H, m), 4.77-4.87 (1H, m), 6.64-6.82 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 8.56-8.66 (2H, m).【０２５４】
D) 4-(2-((1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリジン
4-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリジン（200 mg）、トリエチルアミン（0.24 mL）およびTHF（2.0 mL）の混合物にエタンスルホニルクロリド（0.095 mL）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13-2.28 (2H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.22-3.34 (1H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.7, 4.2 Hz), 4.92-4.99 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.83 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 7.36-7.39 (2H, m), 8.61-8.65 (2H, m).【０２５５】
実施例110
2-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
A)tert-ブチル 3-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
1-Boc-3-ヒドロキシピロリジン（2.3 mL）およびDMF（40 mL）の混合物に水素化ナトリウム（0.69 g）を0℃で加え、30分間撹拌した。混合物に2,3-ジクロロピラジン（2.0 g）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.22 (2H, brs), 3.46-3.77 (4H, m), 5.56 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, brs).【０２５６】
B) tert-ブチル 3-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート（4.0 g）、ピリジン-4-イルボロン酸（2.4 g）、Pd(PPh3)4（1.5 ｇ）、炭酸カリウム（2.7 g）、DME（48 mL）および水（12 mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.17-2.32 (2H, m), 3.43-3.81 (4H, m), 5.65-5.76 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.14 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.67-8.81 (2H, m).【０２５７】
C) 2-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン 二塩酸塩
tert-ブチル 3-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート（2.5 g）、メタノール（10 mL）および4N 塩化水素/酢酸エチル（20 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24-2.36 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 5.76-5.84 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.78 (1H, brs), 10.20 (1H, brs).【０２５８】
D) 2-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
2-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン 二塩酸塩（150 mg）、トリエチルアミン（0.33 mL）およびDMF（3.0 mL）の混合物に4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（0.074 mL）を0℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.30 (2H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.68-3.77 (1H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.69-7.77 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.63-8.71 (2H, m).【０２５９】
実施例124
3-((1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン（50 mg）、ピコリンアルデヒド（0.022 mL）、酢酸（0.011 mL）およびアセトニトリル（1.0 mL）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（83 mg）を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (23 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.95 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.65 (2H, s), 4.44 (1H, dt, J = 7.3, 3.5 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54-8.60 (1H, m), 8.64-8.71 (2H, m).【０２６０】
上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０２６１】
【表１−１】
2014163161.tif 000007
【０２６２】
【表１−２】
2014163161.tif 000008
【０２６３】
【表１−３】
2014163161.tif 000009
【０２６４】
【表１−４】
2014163161.tif 000010
【０２６５】
【表１−５】
2014163161.tif 000011
【０２６６】
【表１−６】
2014163161.tif 000012
【０２６７】
【表１−７】
2014163161.tif 000013
【０２６８】
【表１−８】
2014163161.tif 000014
【０２６９】
【表１−９】
2014163161.tif 000015
【０２７０】
【表１−１０】
2014163161.tif 000016
【０２７１】
【表１−１１】
2014163161.tif 000017
【０２７２】
【表１−１２】
2014163161.tif 000018
【０２７３】
【表１−１３】
2014163161.tif 000019
【０２７４】
製剤例１（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０２７５】
製剤例２（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。【０２７６】
試験例１：ヒト型CH24H（CYP46）発現ベクターの構築
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作 製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975（Invitrogen社）を鋳型として、以下の2種類の合成DNA：
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’（配列番号１）、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’（配列番号２)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H（BC022539）の91-1625bpの領域を増幅した。得られた 断片をTOPO TA Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られた断片 をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。【０２７７】
試験例２：ヒト型CH24Hの発現とヒト型CH24Hのライゼート調製
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System（Invitrogen社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例１で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液（100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol）に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結（-80 ℃）保存した。【０２７８】
試験例３：CH24H阻害活性の測定
CH24H阻害活性の測定は、試験例２で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete、EDTA-freeを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール（53mCi/mmol比活性）15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2：2：1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン=4：6）を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500（富士フイルム）で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表２に示す。【０２７９】
【表２】
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【０２８０】
試験例４：24HCの定量試験
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、２４−ＨＣ量を測定した。
脳の湿重量を計量後、4倍容量の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる２４−ＨＣはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、２４−ＨＣ量の平均値を算出後、コントロール群を１００％とした時の相対値として示した。結果を以下の表３に示す。【０２８１】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【０２８２】
本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。【０２８３】
本出願は、日本国で２０１３年４月４日に出願された特願２０１３−０７９０２３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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