(57)【要約】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な下記式［Ｉ］の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。  【化１】2015012400.tif 000162
2015012400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩
【化１】
2015012400.tif 000160
式中、
Ａｒは、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い二環のヘテロシクリル基、又は置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、トリアゾリル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群であり、
Ｒ１、及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基を示すか、或いは、
結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、オキセタン環を形成しても良く、
Ｒ３は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。
【請求項２】
式[Ｉ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩
【化２】
2015012400.tif 000161
式中、
Ａｒは、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い二環のヘテロシクリル基、又は置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、及びトリアゾリル基からなる群であり、
Ｒ１、及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基を示すか、或いは、
結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、オキセタン環を形成しても良く、
Ｒ３は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。
【請求項３】
Ａｒが、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いピリジル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル基、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子である請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
１−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（３−クロロベンジル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−クロロ−６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３，５−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−クロロ−６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル、
６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（｛３，３，７−トリフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（３−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル、
１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−クロロ−５−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
１−ベンジル−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−［（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，３−ジフルオロ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（キノキサリン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（キノリン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−｛［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（キノリン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
５−クロロ−４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−クロロ−１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−（キノリン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−｛［３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−｛［３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
３，３−ジフルオロ−１−［（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有する化合物は例えば以下の文献において報告がされている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2011012622
【特許文献２】WO2011023753
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるヒドロキシ基を有する化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩【００１１】
【化１】
2015012400.tif 000003
式中、
Ａｒは、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い二環のヘテロシクリル基、又は置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、トリアゾリル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群であり、
Ｒ１、及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基を示すか、或いは、
結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、オキセタン環を形成しても良く、
Ｒ３は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。
（２）式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩【００１２】
【化２】
2015012400.tif 000004
式中、
Ａｒは、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い二環のヘテロシクリル基、又は置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、及びトリアゾリル基からなる群であり、
Ｒ１、及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基を示すか、或いは、
結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、オキセタン環を形成しても良く、
Ｒ３は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。
（３）Ａｒが、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いピリジル基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ａｒが、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル基、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｒ４が、水素原子である（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子である（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）
１−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（３−クロロベンジル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−クロロ−６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３，５−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−クロロ−６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル、
６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（｛３，３，７−トリフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（３−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル、
１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−クロロ−５−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
１−ベンジル−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−［（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，３−ジフルオロ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（キノキサリン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（キノリン−２−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−｛［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（キノリン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−１−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
６−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
５−クロロ−４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル、
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−（｛３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−クロロ−１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−（キノリン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
２−｛［３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−１−［（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３−（｛３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
６−｛［３，３−ジフルオロ−２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
３，３−ジフルオロ−１−［（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
からなる群から選択される、
（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
（９）（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において用いる「Ｃ１−６アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【００１５】
本明細書において用いる「Ｃ１−６アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【００１６】
本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１７】
本明細書において用いる「Ｃ１−６ハロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【００１８】
本明細書において用いる「単環のヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮ−オキシドであってもよい。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基を挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個の環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２１】
単環のヘテロアリール基は、好ましくは５、又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において用いる「二環のヘテロシクリル基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する二環のヘテロシクリル基を意味し、芳香族性を有する基（二環のヘテロアリール基と称する場合もある）、一部飽和された基、及び完全に飽和された基が含まれる。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮ−オキシドであってもよく、一部飽和された基、及び完全に飽和された基ではオキソ基で置換されてもよい。
【００２３】
二環のヘテロシクリル基としては、好ましくは９，又は１０員のヘテロシクリル基であり、例えば下記に記す構造が挙げられる。
【００２４】
【化３】
2015012400.tif 000005
【００２５】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００２６】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。以下の好ましい態様の内、２つ以上の条件を満たす化合物がより好ましい。
【００２７】
Ａｒが、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いピリジル基である化合物が好ましい。さらに好ましくは、Ａｒが、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたピリジル基である化合物である。
【００２８】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６ハロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子である化合物が好ましく、Ｒ１が、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、Ｒ２が水素原子である化合物がより好ましい。
【００２９】
この時、ヒドロキシ基の立体配置は、下記が好ましい。
【００３０】
【化４】
2015012400.tif 000006
【００３１】
Ｒ４が、水素原子である化合物が好ましい。
【００３２】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って本発明化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
本発明化合物には、１つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
【００３４】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００３６】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
【００３７】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（登録商標）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【００３８】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【００３９】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００４０】
式［Ｉ］の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００４１】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。これらの溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４２】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４３】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４４】
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。これらのルイス酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４５】
一般的製造法中、Ａ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｐ１は一般的に光学分割法に用いられる、少なくとも一つの不斉点を有するキラルな光学分割剤に由来する官能基を示し、例えば（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−アリルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラニル等が挙げられる。Ｘは一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。またＡ２はハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシ基またはアルキル基で置換されているアミノ基を示し、Ｍｔはリチウム、マグネシウムハライドを示し、その他は前記と同義である。
【００４６】
一般的製造法１
【化５】
2015012400.tif 000007
【００４７】
工程１：不活性溶媒中、化合物（１）を金属、グリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬等を用いて金属試薬に変換した後、化合物（２）と反応させることにより化合物（３）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛等を挙げることができ、グリニャール試薬とは例えばイソプロピルマグネシウムクロリド等を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬等を挙げることができる。
工程２：化合物（３）を酸又は塩基の存在下あるいは非存在下、一般的な光学分割法に用いられる光学分割剤と反応させ、ジアステレオマーを形成させることにより（４）、（５）を得ることができる。得られた化合物（４）、（５）のジアステレオマー混合物は、分別結晶やカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。ここで用いられる光学分割剤とは例えば（Ｒ）−５−アリル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−８−エン等を挙げることができる。
工程３：不活性溶媒中、化合物（４）および化合物（５）を酸又は塩基による加水分解、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の水酸基の脱保護の反応により化合物（６）および化合物（７）を得ることができる。
工程４：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、化合物（６）あるいは（７）に化合物（８）をアルキル化反応させることで化合物（９）あるいは化合物（１０）を得ることができる。塩基とは例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、添加剤とは例えばヨウ化カリウム等が挙げられる。また、ラセミ体及びＲ１、Ｒ２が同様な化合物は、化合物（３）から工程４により目的物を得ることができる。
【００４８】
一般的製造法２
【化６】
2015012400.tif 000008
工程５：化合物（２）の代わりに化合物（１１）を反応させる以外は工程１と同様の操作を行なうことで化合物（１２）を得ることができる。化合物（１１）はトリフルオロ酢酸エチル、ジフルオロ酢酸エチル、モノフルオロ酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド等が挙げられる。
工程６：不活性溶媒中、化合物（１２）に化合物（１３）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。化合物（１３）とは例えばメチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。
【００４９】
一般的製造法３
【化７】
2015012400.tif 000009
工程７：不活性溶媒中、化合物（１２）を還元反応に供することで化合物（１４）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。もしくは、不活性溶媒中、不斉触媒の存在下、化合物（１２）を還元剤と反応させることで光学活性な化合物（１４）を得ることができる。ここで不斉触媒とは例えばクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）‐Ｎ‐（ｐ‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニルエタンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）等が挙げられ、還元剤とは、水素等が挙げられる。
【実施例】
【００５０】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５１】
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。【００５２】
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、ＨＰ−ＳｉｌもしくはＧＲＡＣＥ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ  Ｓｉｌｉｃａを使用した。【００５３】
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ  ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５μｍ  ２０×５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２分−１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ【００５４】
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の装置により測定した。
ＭＳ：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ、島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０【００５５】
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。ＮＭＲは以下の装置により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）【００５６】
以下の製造例および表１中のＲＴ（保持時間（分））は、以下に示す何れかの条件で、高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）を用いて測定した値である。
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ａ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ｂ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ（０−１．２分）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ（１．２−１．３８分）、検出法：２５４ｎｍ【００５７】
以下の製造例および実施例において、ラセミ体および光学活性体の光学異性体分析は以下の装置により測定し、そのＲＴ（分）を以下の製造例及び表１中に記載した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００（キラルＨＰＬＣ）
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ  Ｗａｔｅｒｓ２６９５および２９９８（キラルＨＰＬＣ）
測定機械：島津  ＬＣ−３０ＡＤ（キラルＨＰＬＣ）【００５８】
以下の製造例および実施例において、Ｘ線結晶構造解析は以下の条件により測定した。
測定機械：Ｒｉｇａｋｕ    Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ  ＩＩ【００５９】
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。【００６０】
以下の製造例および実施例において、化合物のキラリティーの確認はキラルＨＰＬＣ分析、Ｘ線結晶構造解析のいずれか、もしくはその組み合わせにより行った。【００６１】
製造例１  ３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００６２】
【化８】
2015012400.tif 000010
【００６３】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４０ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（８００ｍｌ）に−６０℃でｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍ  ヘキサン溶液、１３２ｍｌ、３５４．８ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌し、そこへトリフルオロ酢酸エチル（３８．５ｍｌ、３２２．５ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）を加え１晩撹拌し、析出物をろ取した。その結果、表題化合物を白色粉末として１７ｇ（収率：４０％）得た。
(ESI neg.) m/z : 264(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.43 - 7.48 (1 H, m), 7.73 - 7.80 (1 H, m), 7.81 - 7.86 (1 H, m), 11.55 (1 H, br. s.)【００６４】
製造例２  ３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００６５】
【化９】
2015012400.tif 000011
【００６６】
製造例１で得られた３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液（１２００ｍｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ、１９２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間撹拌した。反応液を水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌し、析出物をろ取した。その結果、表題化合物を白色粉末として１３．３ｇ（収率：３１％）得た。  
(ESI neg.) m/z : 266(M-H)−
LCMS  RT  0.727, Condition A【００６７】
製造例３  ４−（ジフルオロアセチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００６８】
【化１０】
2015012400.tif 000012
【００６９】
トリフルオロ酢酸エチルの代わりにジフルオロ酢酸エチルを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１２３ｍｇ（収率：２５％）得た。
(ESI neg.) m/z : 246(M-H)−
LCMS  RT  0.640, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.05 - 7.27 (1 H, m), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.75 - 7.82 (2 H, m), 11.44 (1 H, br. s.)【００７０】
製造例４  ３，３−ジフルオロ−４−（フルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００７１】
【化１１】
2015012400.tif 000013
【００７２】
トリフルオロ酢酸エチルの代わりにモノフルオロ酢酸エチルを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１２０ｍｇ（収率：２６％）得た。
(ESI neg.) m/z : 228(M-H)−
LCMS  RT  0.583, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.70 - 5.85 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.56 - 7.63 (1 H, m), 7.66 - 7.74 (1 H, m), 11.19 - 11.49 (1 H, m)【００７３】
製造例５  ３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド【００７４】
【化１２】
2015012400.tif 000014
【００７５】
トリフルオロ酢酸エチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として３０５ｍｇ（収率：３３％）得た。
(ESI neg.) m/z : 196(M-H)−
LCMS  RT  0.592, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.26 - 7.34 (1 H, m), 7.63 - 7.73 (1 H, m), 7.74 - 7.82 (1 H, m), 10.06 - 10.13 (1 H, m), 11.40 (1 H, br. s.)【００７６】
製造例６  ３，３，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００７７】
【化１３】
2015012400.tif 000015
【００７８】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として５４１ｍｇ（収率：３６％）得た。
(ESI neg.) m/z : 282(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 11.58 (1 H, br. s.)【００７９】
製造例７  ４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００８０】
【化１４】
2015012400.tif 000016
【００８１】
トリフルオロ酢酸エチルの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として７１ｍｇ（収率：４４％）得た。
(ESI neg.) m/z : 210(M-H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.66 (3 H, s) 7.06 - 7.11 (1 H, m) 7.44 - 7.51 (1 H, m) 7.53 - 7.60 (2 H, m)【００８２】
製造例８  ４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００８３】
【化１５】
2015012400.tif 000017
【００８４】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例３で得られた４−（ジフルオロアセチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして５４ｍｇ（収率：４４％）得た。
(ESI neg.) m/z : 248(M-H)−
LCMS  RT  0.979, Condition A【００８５】
製造例９  ３，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００８６】
【化１６】
2015012400.tif 000018
【００８７】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例４で得られた３，３−ジフルオロ−４−（フルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして３７ｍｇ（収率：３１％）得た。
(ESI neg.) m/z : 230(M-H)−
LCMS  RT  0.868, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.30 - 4.50 (2 H, m), 5.00 - 5.08 (1 H, m), 6.01 - 6.05 (1 H, m), 6.89 - 6.93 (1 H, m), 7.24 - 7.28 (1 H, m), 7.48 - 7.55 (1 H, m), 11.23 (1 H, br. s.)【００８８】
製造例１０  ３，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００８９】
【化１７】
2015012400.tif 000019
【００９０】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例５で得られた３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１２８ｍｇ（収率：６３％）得た。
(ESI neg.) m/z : 198(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.63 (2 H, s), 5.46 (1 H, br. s.), 6.81 - 6.89 (1 H, m), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 7.45 - 7.54 (1 H, m), 11.04 - 11.29 (1 H, m)【００９１】
製造例１１  ３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００９２】
【化１８】
2015012400.tif 000020
【００９３】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例６で得られた３，３，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として３８２ｍｇ（収率：７０％）得た。
(ESI neg.) m/z : 284(M-H)−【００９４】
製造例１２  ３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００９５】
【化１９】
2015012400.tif 000021
【００９６】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（４００ｍｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍ  ヘキサン溶液、８９．９ｍｌ、２４１．９ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌し、そこへアセトアルデヒド（５Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、３５．５ｍｌ、１７７．４ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）で精製した。ジイソプロピルエーテルで固体洗浄後、ろ取した結果、表題化合物を淡黄色粉末として５．２ｇ（収率：３０％）得た。
(ESI neg.) m/z : 212(M-H)−【００９７】
製造例１３  ３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【００９８】
【化２０】
2015012400.tif 000022
【００９９】
アセトアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用する以外は、実質的に製造例１２と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして５６０ｍｇ（収率：８３％）得た。
(ESI neg.) m/z : 238(M-H)−
LCMS  RT  0.645, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60 - 1.66 (1 H, m), 1.97 - 2.02 (1 H, m), 2.20 - 2.29 (2 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 5.52 (1 H, br. s.), 6.84 - 6.89 (1 H, m), 7.09 - 7.15 (1 H, m), 7.42 - 7.50 (1 H, m), 11.10 (1 H, br. s.)【０１００】
製造例１４  ３，３−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１０１】
【化２１】
2015012400.tif 000023
【０１０２】
アセトアルデヒドの代わりにオキセタン−３−オンを使用する以外は、実質的に製造例１２と同様の反応を実施して、表題化合物を白色粉末として１．１ｇ（収率：４５％）得た。
(ESI neg.) m/z : 240(M-H)−
LCMS  RT  0.351, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.70 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.86 (2 H, d, J=7.0 Hz), 6.43 (1 H, br. s.), 6.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.21 - 7.28 (1 H, m), 7.48 - 7.57 (1 H, m), 11.19 (1 H, br. s.)【０１０３】
製造例１５  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１０４】
【化２２】
2015012400.tif 000024
【０１０５】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１０６】
【化２３】
2015012400.tif 000025
【０１０７】
製造例２で得られた３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ），（３ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン（０．１７２ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）で精製した。その結果、表題化合物３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として５３ｍｇ（収率：４０％）、３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを６７ｍｇ（収率：４３％）得た。
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのデータ
(ESI neg.) m/z : 416(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44 - 1.53 (2 H, m), 1.60 - 1.70 (4 H, m), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 2.09 - 2.22 (2 H, m), 2.27 - 2.33 (1 H, m), 2.99 - 3.06 (1 H, m), 3.49 - 3.56 (1 H, m), 5.05 - 5.17 (2 H, m), 5.24 - 5.31 (1 H, m), 5.80 - 5.90 (1 H, m), 7.01 - 7.04 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.59 - 7.64 (1 H, m), 11.38 (1 H, br. s.)
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのデータ
(ESI neg.) m/z : 416(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (1 H, br. s.), 1.36 - 1.54 (4 H, m), 1.56 - 1.62 (1 H, m), 1.71 - 1.78 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (1 H, m), 2.12 - 2.19 (1 H, m), 2.30 - 2.36 (1 H, m), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 3.90 - 3.96 (1 H, m), 5.05 - 5.18 (2 H, m), 5.43 (1 H, br. s.), 5.82 - 5.92 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.60 - 7.67 (1 H, m), 11.42 (1 H, br. s.)【０１０８】
製造例１６  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１０９】
【化２４】
2015012400.tif 000026
【０１１０】
製造例１５で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にｐ−トルエンスルホン酸（４８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０）で精製した。その結果、表題化合物を白色粉末として２８ｍｇ（収率：８３％、エナンチオマー過剰率：９３．８％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 266(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.12 - 5.19 (1 H, m), 7.00 - 7.04 (1 H, m), 7.22 - 7.28 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.56 - 7.62 (1 H, m), 11.38 (1 H, br. s.)
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD-H, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 96 : 4
流速：1mL / min
ＲＴ：10.31, 11.74, Later【０１１１】
製造例１７  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１１２】
【化２５】
2015012400.tif 000027
【０１１３】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１５で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色粉末として３４ｍｇ（収率：７９％、エナンチオマー過剰率：８８．３％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 266(M-H)−
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK IC+IC3, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 96 : 4
流速：1mL / min
ＲＴ：10.31, 11.74, Faster【０１１４】
製造例１８  ４−（２，２−ジフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１１５】
【化２６】
2015012400.tif 000028
【０１１６】
３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例８で得られた３，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１５と同様の反応を実施して、表題化合物（ジアステレオマー１）４−（２，２−ジフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを白色粉末として６３ｍｇ（収率：４０％）、（ジアステレオマー２）４−（２，２−ジフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として７５ｍｇ（収率：４７％）得た。
ジアステレオマー１のデータ
(ESI neg.) m/z : 398(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 - 1.51 (2 H, m), 1.58 - 1.70 (4 H, m), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 2.08 - 2.21 (2 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 3.03 - 3.09 (1 H, m), 3.47 - 3.52 (1 H, m), 4.97 - 5.16 (3 H, m), 5.82 - 5.92 (1 H, m), 6.04 - 6.27 (1 H, m), 6.94 - 6.97 (1 H, m), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.54 - 7.59 (1 H, m), 11.30 (1 H, br. s.)
ジアステレオマー２のデータ
(ESI neg.) m/z : 398(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 - 1.06 (1 H, m), 1.35 - 1.53 (4 H, m), 1.61 - 1.67 (1 H, m), 1.68 - 1.75 (1 H, m), 1.92 - 1.98 (1 H, m), 2.09 - 2.15 (1 H, m), 2.29 - 2.36 (1 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.85 - 3.92 (1 H, m), 5.04 - 5.20 (3 H, m), 5.83 - 5.92 (1 H, m), 6.01 - 6.24 (1 H, m), 6.97 - 7.01 (1 H, m), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 11.35 (1 H, br. s.)【０１１７】
製造例１９  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１１８】
【化２７】
2015012400.tif 000029
【０１１９】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１２０】
【化２８】
2015012400.tif 000030
【０１２１】
３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１２で得られた３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１５と同様の反応を実施して、表題化合物３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを白色粉末として１．０ｇ（収率：４０％）、３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として１．１ｇ（収率：４４％）得た。
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのデータ
(ESI neg.) m/z : 362(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.40 - 1.52 (2 H, m), 1.54 - 1.68 (4 H, m), 1.79 - 1.85 (1 H, m), 2.07 - 2.19 (2 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 3.14 - 3.21 (1 H, m), 3.44 - 3.51 (1 H, m), 5.00 - 5.16 (3 H, m), 5.82 - 5.92 (1 H, m), 6.78 - 6.84 (1 H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 11.19 (1 H, br. s.) 
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのデータ
(ESI neg.) m/z : 362(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.12 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.37 - 1.53 (4 H, m), 1.62 - 1.75 (2 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.06 - 2.13 (1 H, m), 2.28 - 2.38 (1 H, m), 3.70 - 3.79 (1 H, m), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 4.95 - 5.20 (3 H, m), 5.78 - 5.93 (1 H, m), 6.80 - 6.88 (1 H, m), 7.15 - 7.23 (1 H, m), 7.46 - 7.56 (1 H, m), 11.11 - 11.35 (1 H, m)【０１２２】
製造例２０  ３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１２３】
【化２９】
2015012400.tif 000031
【０１２４】
３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１１で得られた３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１５と同様の反応を実施して、表題化合物（ジアステレオマー１）３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として１０８ｍｇ（収率：２３％）、（ジアステレオマー２）３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として１４５ｍｇ（収率：３０％）得た。
ジアステレオマー１のデータ
(ESI neg.) m/z : 434(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 - 1.54 (2 H, m), 1.56 - 1.70 (4 H, m), 1.78 - 1.85 (1 H, m), 2.08 - 2.30 (3 H, m), 3.12 - 3.20 (1 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 5.02 - 5.14 (2 H, m), 5.24 - 5.35 (1 H, m), 5.76 - 5.91 (1 H, m), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 7.45 - 7.56 (1 H, m), 11.41 (1 H, br. s.)
ジアステレオマー２のデータ
(ESI neg.) m/z : 434(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.12 (1 H, m), 1.39 - 1.56 (4 H, m), 1.58 - 1.78 (2 H, m), 1.92 - 2.02 (1 H, m), 2.07 - 2.14 (1 H, m), 2.18 - 2.36 (1 H, m), 3.69 - 3.79 (1 H, m), 3.87 - 3.98 (1 H, m), 5.03 - 5.17 (2 H, m), 5.44 - 5.53 (1 H, m), 5.78 - 5.95 (1 H, m), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.46 - 7.58 (1 H, m), 11.43 (1 H, br. s.)【０１２５】
製造例２１  （エナンチオマー１）４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１２６】
【化３０】
2015012400.tif 000032
【０１２７】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１８で得られた（ジアステレオマー１）４−（２，２−ジフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色粉末として３４ｍｇ（収率：８７％，エナンチオマー過剰率：９０．９％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 248(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.88 (1 H, br. s.), 5.96 - 6.20 (1 H, m), 6.56 (1 H, br. s.), 6.95 - 6.99 (1 H, m), 7.24 - 7.29 (1 H, m), 7.52 - 7.59 (1 H, m), 11.31 (1 H, br. s.)
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK IC+IC3, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 93 : 7
流速：1mL / min
ＲＴ：10.09, 11.92, Later【０１２８】
製造例２２  （エナンチオマー２）４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１２９】
【化３１】
2015012400.tif 000033
【０１３０】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１８で得られた（ジアステレオマー２）４−（２，２−ジフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色粉末として３４ｍｇ（収率：７３％，エナンチオマー過剰率：９２．３％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 248(M-H)−
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK IC+IC3, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 93 : 7
流速：1mL / min
ＲＴ：10.09, 11.92, Faster【０１３１】
製造例２３  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１３２】
【化３２】
2015012400.tif 000034
【０１３３】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１９で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色粉末として５１４ｍｇ（収率：８６％，エナンチオマー過剰率：１００％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 212(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (3 H, d, J=6.6 Hz), 4.92 - 5.00 (1 H, m), 5.43 (1 H, br. s.), 6.81 - 6.86 (1 H, m), 7.24 - 7.28 (1 H, m), 7.45 - 7.52 (1 H, m), 11.19 (1 H, br. s.)
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK IC+IC3, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 95 : 5
流速：1mL / min
ＲＴ：21.90, 23.55, Later【０１３４】
製造例２４  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１３５】
【化３３】
2015012400.tif 000035
【０１３６】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１９で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色粉末として４８９ｍｇ（収率：７４％，エナンチオマー過剰率：１００％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 212(M-H)−
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK IC+IC3, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 95 : 5
流速：1mL / min
ＲＴ：21.90, 23.55, Faster【０１３７】
製造例２５  （エナンチオマー１）３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１３８】
【化３４】
2015012400.tif 000036
【０１３９】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例２０で得られた（ジアステレオマー１）３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして５５ｍｇ（収率：７８％）得た。
(ESI neg.) m/z : 284(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.30 - 5.39 (1 H, m), 7.03 - 7.09 (1 H, m), 7.28 (1 H, br. s.), 7.43 - 7.50 (1 H, m), 11.35 (1 H, br. s.)【０１４０】
製造例２６  （エナンチオマー２）３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１４１】
【化３５】
2015012400.tif 000037
【０１４２】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例２０で得られた（ジアステレオマー２）３，３，５−トリフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして７６ｍｇ（収率：８０％）得た。
(ESI neg.) m/z : 284(M-H)−【０１４３】
製造例２７  ３，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１４４】
【化３６】
2015012400.tif 000038
【０１４５】
製造例７で得られた４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）に氷冷下，メチルマグネシウムブロマイド（１．１２Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、１．４８ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え室温に戻しながら２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０：クロロホルム１％添加）で精製した。その結果、表題化合物を淡黄色粉末として５０ｍｇ（収率：６６％）得た。
(ESI neg.) m/z : 226(M-H)−
LCMS  RT  0.565, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (6 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.77 - 6.86 (1 H, m), 7.19 - 7.26 (1 H, m), 7.37 - 7.46 (1 H, m), 10.97 - 11.29 (1 H, m)【０１４６】
製造例２８  ３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１４７】
【化３７】
2015012400.tif 000039
【０１４８】
４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例５で得られた３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド、メチルマグネシウムブロマイド（１．１２Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）の代わりにエチルマグネシウムブロマイド（０．９０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）を使用する以外は、実質的に製造例２７と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして３４ｍｇ（収率：３０％）得た。
(ESI neg.) m/z : 226(M-H)−
LCMS  RT  0.632, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.89 (3 H, m), 1.55 - 1.66 (2 H, m), 4.69 (1 H, br. s.), 5.36 - 5.42 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.18 - 7.23 (1 H, m), 7.44 - 7.51 (1 H, m), 11.16 (1 H, br. s.)【０１４９】
製造例２９  メチル  ３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート【０１５０】
【化３８】
2015012400.tif 000040
【０１５１】
２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル（７２６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（９ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジエチルアミノサルファ  トリフルオリド（１．１６ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液で酸性とした後、抽出した。有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００）で精製した。その結果、表題化合物を淡黄色粉末として１３６ｍｇ（収率：１７％）得た。
(ESI neg.) m/z : 226(M-H)−
LCMS  RT  0.687, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.89 (3 H, s), 7.26 (1 H, dd, J=6.2, 2.1 Hz), 7.63 - 7.70 (2 H, m), 11.40 (1 H, br. s.)【０１５２】
製造例３０  ３，３−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１５３】
【化３９】
2015012400.tif 000041
【０１５４】
製造例２９で得られたメチル３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に氷冷下、オルトチタン酸テトライソプロピル（０．２４６ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ）、エチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液、０．７５８ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｍ  塩酸水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ、シリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０）で精製した。その結果、表題化合物を淡褐色アモルファスとして１５ｍｇ（収率：１１％）得た。
(ESI neg.) m/z : 224(M-H)−
LCMS  RT  0.556, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 - 1.01 (2 H, m), 1.04 - 1.10 (2 H, m), 3.87 (1 H, s), 6.79 - 6.84 (1 H, m), 6.88 - 6.94 (1 H, m), 7.35 - 7.42 (1 H, m), 10.99 - 11.23 (1 H, m)【０１５５】
製造例３１  ５−クロロ−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１５６】
【化４０】
2015012400.tif 000042
【０１５７】
製造例１６で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）にＮ−クロロスクシンイミド（１２５ｍｇ、０．０．９３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍｌ）を加え、３０時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、表題化合物を白色固体として３２ｍｇ（収率：５７％）得た。
(ESI neg.) m/z : 300(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.50 - 5.65 (1 H, m), 7.03 - 7.10 (1 H, m), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 7.64 - 7.70 (1 H, m), 11.41 (1 H, br. s.)【０１５８】
製造例３２  ５−クロロ−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１５９】
【化４１】
2015012400.tif 000043
【０１６０】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例２３で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例３１と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として５０ｍｇ（収率：８６％）得た。
(ESI neg.) m/z : 246(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 (3 H, d, J=6.6 Hz), 5.12 - 5.21 (1 H, m), 5.40 - 5.53 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.26 (1 H, br. s.)【０１６１】
製造例３３  ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート【０１６２】
【化４２】
2015012400.tif 000044
【０１６３】
製造例２４で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍｌ）を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）で精製した。その結果、表題化合物を無色アモルファスとして２５６ｍｇ（収率：８７％）得た。
(ESI pos.) m/z : 246(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 (3 H, s), 1.64 (9 H, s), 1.89 - 2.01 (1 H, m), 5.23 - 5.39 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (1 H, m), 7.54 - 7.62 (1 H, m), 7.85 - 7.96 (1 H, m)【０１６４】
製造例３４  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１Ｓ）−１−（ベンゾイルオキシ）エチル］−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート【０１６５】
【化４３】
2015012400.tif 000045
【０１６６】
製造例３３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（２５６ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、安息香酸（１２０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９Ｍ  トルエン溶液、０．６４５ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え同条件で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。その結果，表題化合物を無色アモルファスとして１９０ｍｇ（収率：５６％）得た。
(ESI pos.) m/z : 440(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.63 (9 H, s), 1.71 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.32 - 6.40 (1 H, m), 7.39 - 7.49 (3 H, m), 7.51 - 7.61 (2 H, m), 7.90 - 7.97 (1 H, m), 8.05 - 8.12 (2 H, m)【０１６７】
製造例３５  （１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル  ベンゾアート【０１６８】
【化４４】
2015012400.tif 000046
【０１６９】
製造例３４で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１Ｓ）−１−（ベンゾイルオキシ）エチル］−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。これ以上の精製を行わず、表題化合物を主とする粗生成物を淡黄色アモルファスとして２３ｍｇ得た。
(ESI neg.) m/z : 316(M-H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.14 - 6.23 (1 H, m), 6.91 - 6.97 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.53 - 7.58 (3 H, m), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 8.00 - 8.05 (2 H, m), 11.23 - 11.33 (1 H, m)【０１７０】
製造例３６  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０１７１】
【化４５】
2015012400.tif 000047
【０１７２】
製造例３５で得られた（１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル  ベンゾアート（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に氷冷下、１  Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液  （０．２１６ｍｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで戻しながら３時間撹拌した。反応溶液に１  Ｍ  塩酸水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０〜２０：８０）で精製した。その結果，表題化合物を淡黄色粉末として９ｍｇ（収率：５９％，エナンチオマー過剰率：１００％ｅｅ）得た。
(ESI neg.) m/z : 212(M-H)−
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK IC+IC3, 4.6*(150+150)
溶媒系：Hex : EtOH = 95 : 5
流速：1mL / min
ＲＴ：21.90, 23.55, Later【０１７３】
製造例３７  ［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール【０１７４】
【化４６】
2015012400.tif 000048
【０１７５】
２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２．０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７４１ｍｌ、１２．７７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１６８ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．９３ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）  のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（３０ｍｌ）をマイクロウェーブ反応装置で１５０℃で１時間３０分反応させた。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製した。その結果、表題化合物を淡黄色粉末として４６５ｍｇ（収率：２５％）得た。
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.10 - 3.17 (1 H, m), 4.90 (2 H, d, J=5.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 - 7.94 (3 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz)【０１７６】
製造例３８  ２−（クロロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン【０１７７】
【化４７】
2015012400.tif 000049
【０１７８】
製造例３７で得られた［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール（４６５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（０．６１７ｍｌ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。これ以上の精製は行わず、表題化合物を主とした粗生成物を淡黄色粉末として５３２ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.80 (2 H, s), 7.56 - 7.62 (1 H, m), 7.91 (3 H, s), 8.02 - 8.07 (1 H, m)【０１７９】
製造例３９  ［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］メタノール【０１８０】
【化４８】
2015012400.tif 000050
【０１８１】
２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモピリジン−４−メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３７と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として２８７ｍｇ（収率：１５％）得た。
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.13 - 2.20 (1 H, m), 4.87 (2 H, d, J=6.2 Hz), 7.31 - 7.37 (1 H, m), 7.90 (2 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.53 - 8.58 (1 H, m)【０１８２】
製造例４０  ［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メタノール【０１８３】
【化４９】
2015012400.tif 000051
【０１８４】
［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール【０１８５】
【化５０】
2015012400.tif 000052
【０１８６】
２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジンの代わりに（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３７と同様の反応を実施して、表題化合物［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メタノールを２９３ｍｇ（収率：３１％）、  ［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノールを２５０ｍｇ（収率：２７％）得た。
［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メタノールのデータ
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
LCMS  RT  0.633, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.87 (2 H, s) 7.88 (2 H, s) 8.38 - 8.45 (1 H, m) 8.59 - 8.65 (1 H, m) 9.29 - 9.35 (1 H, m)
［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノールのデータ
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
LCMS  RT  0.493, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.34 (1 H, s) 4.90 (2 H, s) 7.90 - 7.93 (1 H, m) 8.06 - 8.10 (1 H, m) 8.20 - 8.24 (1 H, m) 8.67 - 8.71 (1 H, m) 8.94 (1 H, d, J=2.48 Hz)【０１８７】
製造例４１  ［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノール【０１８８】
【化５１】
2015012400.tif 000053
【０１８９】
２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用する以外は、実質的に製造例３７と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として１６１ｍｇ（収率：６４％）得た。
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
LCMS  RT  0.659, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.80 - 3.06 (1 H, m) 4.83 (2 H, s) 7.31 - 7.37 (1 H, m) 7.79 - 7.86 (1 H, m) 7.88 - 7.95 (1 H, m) 8.12 (1 H, s) 9.20 (1 H, s)【０１９０】
製造例４２  ［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メタノール【０１９１】
【化５２】
2015012400.tif 000054
【０１９２】
２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモピリジン−４−メタノール、２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用する以外は、実質的に製造例３７と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として８４２ｍｇ（収率：９０％）得た。
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
LCMS  RT  0.616, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.19 - 2.27 (1 H, m) 4.86 (2 H, s) 7.30 - 7.36 (1 H, m) 7.89 - 7.94 (1 H, m) 8.10 (1 H, s) 8.39 - 8.46 (1 H, m) 9.18 (1 H, s)【０１９３】
製造例４３  ４−（クロロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン【０１９４】
【化５３】
2015012400.tif 000055
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例３９で得られた［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として３００ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.66 (2 H, s), 7.35 - 7.40 (1 H, m), 7.92 (2 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.59 - 8.63 (1 H, m)【０１９５】
製造例４４  ３−（クロロメチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン【０１９６】
【化５４】
2015012400.tif 000056
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例４０で得られた［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を３８７ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
LCMS  RT  0.731, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.82 (2 H, s) 8.01 (2 H, s) 8.77 - 8.82 (1 H, m) 9.01 (1 H, s) 9.46 (1 H, s)【０１９７】
製造例４５  ３−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン【０１９８】
【化５５】
2015012400.tif 000057
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例４０で得られた［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を５４ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
LCMS  RT  0.507, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.70 (2 H, s) 7.93 (1 H, d, J=0.83 Hz) 8.09 (1 H, d, J=0.83 Hz) 8.22 - 8.27 (1 H, m) 8.72 (1 H, d, J=2.06 Hz) 8.98 (1 H, d, J=2.48 Hz)【０１９９】
製造例４６  ２−（クロロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン【０２００】
【化５６】
2015012400.tif 000058
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例４１で得られた［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を２０１ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
LCMS  RT  0.672, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.69 (2 H, s) 7.56 (1 H, d, J=7.43 Hz) 7.91 (1 H, d, J=7.84 Hz) 7.94 - 8.01 (1 H, m) 8.24 (1 H, br. s.) 9.46 (1H, br. s.)【０２０１】
製造例４７  ４−（クロロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン【０２０２】
【化５７】
2015012400.tif 000059
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例４２で得られた［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を５１２ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
LCMS  RT  1.070, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.63 (2 H, s) 7.31 - 7.38 (1 H, m) 7.96 (1 H, s) 8.11 (1 H, s) 8.46 (1 H, d, J=4.95 Hz) 9.18 (1 H, s)【０２０３】
製造例４８  ２−クロロ−６−（１−クロロエチル）ピリジン【０２０４】
【化５８】
2015012400.tif 000060
【０２０５】
１−（６−クロロピリジン−２−イル）エタノール（３４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（８ｍｌ）に塩化チオニル（０．３１３ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。そこへ塩化チオニル（０．３１３ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（クロロホルム／メタノール＝０：１００〜９５：５）で精製した。その結果、表題化合物を９５ｍｇ（収率：２５％）得た。
(ESI pos.) m/z : 176(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.86 (3 H, d, J=7.02 Hz) 5.09 (1 H, q, J=6.88 Hz) 7.25 - 7.28 (1 H, m) 7.45 - 7.48 (1 H, m) 7.69 (1 H, t, J=7.84 Hz)【０２０６】
製造例４９  安息香酸  （１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−１−｛［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル【０２０７】
【化５９】
2015012400.tif 000061
【０２０８】
製造例３５で得られた（１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル  ベンゾアート（５９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％、９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間撹拌し、製造例４５で得られた３−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン（５４ｍｇ、０．０．２７７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、表題化合物を８２ｍｇ（収率：９３％）得た。
(ESI pos.) m/z : 476(M+H)+
LCMS  RT  1.042, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.72 (3 H, d, J=6.61 Hz) 4.92 - 5.08 (2 H, m) 6.26 - 6.39 (1 H, m) 6.74 - 6.81 (1 H, m) 7.28 - 7.34 (1 H, m) 7.45 (3 H, s) 7.55 - 7.62 (1 H, m) 7.90 (1 H, s) 8.05 (1 H, d, J=0.83 Hz) 8.07 - 8.13 (3 H, m) 8.72 (1 H, d, J=1.65 Hz) 9.00 (1 H, d, J=2.48 Hz)【０２０９】
製造例５０  安息香酸  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル【０２１０】
【化６０】
2015012400.tif 000062
【０２１１】
３−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンの代わりに３−（クロロメチル）−５−（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩を使用する以外は、実質的に製造例４９と同様の反応を実施して、表題化合物を２７ｍｇ（収率：４６％）得た。
(ESI pos.) m/z : 459(M+H)+
LCMS  RT  1.137, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.72 (3 H, d, J=6.61 Hz) 4.87 - 5.03 (2 H, m) 6.27 - 6.39 (1 H, m) 6.59 - 6.84 (2 H, m) 7.27 - 7.32 (1 H, m) 7.39 - 7.48 (3 H, m) 7.54 - 7.61 (1 H, m) 7.75 - 7.81 (1 H, m) 8.06 - 8.12 (2 H, m) 8.71 - 8.78 (2 H, m)【０２１２】
製造例５１  ３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸    ｔｅｒｔ−ブチル【０２１３】
【化６１】
2015012400.tif 000063
【０２１４】
製造例２３で得られた３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に３−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３０分間撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、表題化合物を９５ｍｇ（収率：１９％）得た。
(ESI pos.) m/z : 466(M+H)+
LCMS  RT  1.127, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 (3 H, d, J=6.61 Hz) 1.54 (1 H, br. s.) 1.71 - 1.76 (9 H, m) 5.21 - 5.29 (3 H, m) 7.23 - 7.27 (1 H, m) 7.32 (2 H, s) 7.42 - 7.47 (1 H, m) 7.49 - 7.54 (1 H, m) 7.79 (1 H, d, J=8.26 Hz) 8.04 (1 H, d, J=8.26 Hz)【０２１５】
製造例５２  ［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール【０２１６】
【化６２】
2015012400.tif 000064
【０２１７】
２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジンの代わりに（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを使用し、２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用する以外は、実質的に製造例３７と同様の反応を実施して、表題化合物を無色粉末として６７９ｍｇ（収率：７２％）得た。
(ESI pos.) m/z : 177(M+H)+
LCMS  RT  0.465, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.64 (1 H, br. s.), 4.88 (2 H, s), 8.11 (1 H, t, J=2.27 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.61 - 8.67 (2 H, m), 8.93 (1 H, d, J=2.48 Hz)【０２１８】
製造例５３  ３−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン【０２１９】
【化６３】
2015012400.tif 000065
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例５２で得られた［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色粉末として１．１ｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 195(M+H)+
LCMS  RT  0.493, Condition A【０２２０】
製造例５４  ４−（ジフルオロアセチル）−３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２２１】
【化６４】
2015012400.tif 000066
【０２２２】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用し、トリフルオロ酢酸エチルの代わりにジフルオロ酢酸エチルを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を黄色粉末として６２ｍｇ（収率：２２％）得た。
(ESI neg.) m/z : 264(M-H)-
LCMS  RT  0.651, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 6.22 - 6.48 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=9.50 Hz), 7.73 (1 H, br. s.)【０２２３】
製造例５５  ４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２２４】
【化６５】
2015012400.tif 000067
【０２２５】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例５４で得られた４−（ジフルオロアセチル）−３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を黄色油状物として５６ｍｇ（収率：９０％）得た。
(ESI pos.) m/z : 268(M+H)+
LCMS  RT  0.636, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.75 - 2.80 (1 H, m), 5.18 - 5.27 (1 H, m), 5.94 - 6.18 (1 H, m), 6.88 - 6.94 (1 H, m), 7.21 - 7.25 (1 H, m), 7.35 (1 H, br. s.)【０２２６】
製造例５６  ３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２２７】
【化６６】
2015012400.tif 000068
【０２２８】
３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１４４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（ｃａ．  ７７％、３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。表題化合物を淡黄色粉末として１７７ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 337(M-H)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35 (3 H, d, J=6.2 Hz), 4.94 - 5.04 (3 H, m), 5.40 - 5.52 (1 H, m), 6.97 - 7.07 (1 H, m), 7.33 - 7.45 (2 H, m), 7.50 - 7.61 (1 H, m), 8.06 - 8.16 (1 H, m), 8.49 - 8.59 (1 H, m)【０２２９】
製造例５７  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝エチル  ベンゾアート【０２３０】
【化６７】
2015012400.tif 000069
【０２３１】
３−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンの代わりに３−（クロロメチル）−５−（シクロペンチル）ピリジン塩酸塩を使用する以外は、実質的に製造例４９と同様の反応を実施して、表題化合物を３９ｍｇ（収率：６７％）得た。
(ESI pos.) m/z : 449(M+H)+
LCMS  RT  1.051, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.66 - 0.75 (2 H, m), 1.00 - 1.07 (2 H, m), 1.71 (3 H, d, J=6.61 Hz), 1.81 - 1.92 (1 H, m), 4.78 - 4.90 (2 H, m), 6.33 (1 H, q, J=6.61 Hz), 6.72 (1 H, d, J=7.84 Hz), 7.23 - 7.31 (2 H, m), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.54 - 7.61 (1 H, m), 8.09 (2 H, d, J=7.43 Hz), 8.28 - 8.35 (1 H, m), 8.39 (1 H, d, J=2.06 Hz)【０２３２】
製造例５８  ３，３，５−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド【０２３３】
【化６８】
2015012400.tif 000070
【０２３４】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用し、トリフルオロ酢酸エチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色固体として２１０ｍｇ（収率：１８％）得た。
(ESI neg.) m/z : 214(M-H)-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.28 - 7.35 (1 H, m), 7.63 (1 H, dd, J=10.9, 8.9 Hz), 10.25 (1 H, s), 11.19 - 11.54 (1 H, m)【０２３５】
製造例５９  ３，３，５−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２３６】
【化６９】
2015012400.tif 000071
【０２３７】
４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例５８で得られた３，３，５−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドを使用する以外は、実質的に製造例２７と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体として１４５ｍｇ（収率：６４％）得た。
(ESI neg.) m/z : 230(M-H)-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (3 H, d, J=6.6 Hz), 4.97 - 5.09 (1 H, m), 5.40 - 5.55 (1 H, m), 6.80 - 6.90 (1 H, m), 7.27 - 7.35 (1 H, m), 10.90 - 11.40 (1 H, m)【０２３８】
製造例６０  ３，３，５−トリフルオロ−４−（１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２３９】
【化７０】
2015012400.tif 000072
【０２４０】
３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例５９で得られた３，３，５−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１５と同様の反応を実施して、表題化合物（ジアステレオマー１）３，３，５−トリフルオロ−４−（１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として７８ｍｇ（収率：３３％）、及び（ジアステレオマー２）３，３，５−トリフルオロ−４−（１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを淡黄色粉末として６８ｍｇ（収率：２８％）得た。
ジアステレオマー１のデータ
(ESI pos.) m/z : 404(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 - 1.21 (1 H, m), 1.32 - 1.51 (5 H, m), 1.63 - 1.71 (2 H, m), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.88 - 1.95 (1 H, m), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.22 - 2.30 (1 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.80 - 3.89 (1 H, m), 4.95 - 5.10 (2 H, m), 5.20 - 5.28 (1 H, m), 5.80 - 5.91 (1 H, m), 6.84 - 6.91 (1 H, m), 7.31 - 7.38 (1 H, m), 11.06 - 11.49 (1 H, m)
ジアステレオマー２のデータ
(ESI pos.) m/z : 404(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 - 1.51 (5 H, m), 1.54 - 1.67 (4 H, m), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 2.05 - 2.17 (2 H, m), 2.19 - 2.30 (1 H, m), 3.17 - 3.27 (1 H, m), 3.46 - 3.57 (1 H, m), 4.95 - 5.12 (3 H, m), 5.81 - 5.92 (1 H, m), 6.78 - 6.88 (1 H, m), 7.26 - 7.35 (1 H, m), 11.04 - 11.32 (1 H, m)【０２４１】
製造例６１  （エナンチオマー１）３，３，５−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２４２】
【化７１】
2015012400.tif 000073
【０２４３】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例６０で得られた（ジアステレオマー１）３，３，５−トリフルオロ−４−（１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色粉末として３０ｍｇ（収率：６４％）得た。
(ESI neg.) m/z : 230(M-H)-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.40 (3 H, d, J=6.6 Hz), 4.95 - 5.08 (1 H, m), 5.41 - 5.52 (1 H, m), 6.81 - 6.90 (1 H, m), 7.24 - 7.35 (1 H, m), 10.99 - 11.37 (1 H, m)【０２４４】
製造例６２  （エナンチオマー２）３，３，５−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２４５】
【化７２】
2015012400.tif 000074
【０２４６】
３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例６０で得られた（ジアステレオマー２）３，３，５−トリフルオロ−４−（１−｛［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（プロパ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６ａ−イル］オキシ｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例１６と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色粉末として３０ｍｇ（収率：７４％）得た。
(ESI neg.) m/z : 230(M-H)-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.40 (3 H, d, J=6.6 Hz), 4.99 - 5.07 (1 H, m), 5.44 - 5.51 (1 H, m), 6.81 - 6.89 (1 H, m), 7.27 - 7.35 (1 H, m), 11.04 - 11.31 (1 H, m)【０２４７】
製造例６３  １−［（２−クロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２４８】
【化７３】
2015012400.tif 000075
【０２４９】
３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例５６と同様の反応を実施して、表題化合物を無色アモルファスとして１１６ｍｇ（収率：８５％）得た。
(ESI pos.) m/z : 355(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.99 - 2.09 (1 H, m), 4.84 (2 H, d, J=2.5 Hz), 5.26 - 5.35 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 8.30 (1 H, d, J=6.6 Hz)【０２５０】
製造例６４  ５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２５１】
【化７４】
2015012400.tif 000076
（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．７１ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）  （５４２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加え，１５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）で精製した。表題化合物を淡黄色粉末として５２７ｍｇ（収率：７１％）得た。
(ESI pos.) m/z : 153(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.10 - 2.19 (1 H, m), 4.89 (2 H, d, J=5.4 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.49 (1 H, d, J=1.2 Hz)【０２５２】
製造例６５  ４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル【０２５３】
【化７５】
2015012400.tif 000077
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例６４で得られた５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色油状物として５９０ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 171(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.64 (2 H, s), 7.89 (1 H, d, J=5.8 Hz), 8.57 (1 H, d, J=0.8 Hz)【０２５４】
製造例６６  メチル  ５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−カルボキシラート【０２５５】
【化７６】
2015012400.tif 000078
【０２５６】
メチル  ５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート（１．０２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．５２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、１晩加熱還流した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）で精製した。表題化合物を淡黄色油状物として２１７ｍｇ（収率：１６％）得た。
(ESI pos.) m/z : 204(M+H)+
LCMS  RT  0.718, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.98 (3 H, s), 6.39 - 6.77 (1 H, m), 8.07 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=2.89 Hz), 9.09 (1 H, d, J=1.65 Hz)【０２５７】
製造例６７  ［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メタノール【０２５８】
【化７７】
2015012400.tif 000079
【０２５９】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例６６で得られたメチル  ５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として９１ｍｇ（収率：７２％）得た。
(ESI pos.) m/z : 176(M+H)+
LCMS  RT  0.654, Condition B
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.87 (1 H, br. s.), 4.79 (2 H, s), 6.38 - 6.73 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 8.42 (1 H, d, J=2.48 Hz), 8.47 (1 H, s)【０２６０】
製造例６８  ３−（クロロメチル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン【０２６１】
【化７８】
2015012400.tif 000080
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例６７で得られた［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として５９ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 194(M+H)+
LCMS  RT  0.820, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.72 (2 H, s), 6.56 - 6.90 (1 H, m), 8.06 (1 H, s), 8.59 (1 H, br. s.), 8.68 (1 H, br. s.)【０２６２】
製造例６９  １−［（３−クロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２６３】
【化７９】
2015012400.tif 000081
【０２６４】
３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに１−［（３−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例５６と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１４７ｍｇ（収率：ｑｕａｎｔ）得た。
(ESI neg.) m/z : 353(M-H)-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.04 (1 H, s), 4.95 (2 H, d, J=1.7 Hz), 5.27 - 5.35 (1 H, m), 6.64 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.05 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.41 - 7.45 (1 H, m), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 8.30 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０２６５】
製造例７０  ５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２６６】
【化８０】
2015012400.tif 000082
（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの代わりに（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）メタノールを使用する以外は、実質的に製造例６４と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体として５７７ｍｇ（収率：６１％）得た。
(ESI neg.) m/z : 167(M-H)-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.10 - 2.19 (1 H, m), 4.86 (2 H, d, J=5.0 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.60 (1 H, s)【０２６７】
製造例７１  ５−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２６８】
【化８１】
2015012400.tif 000083
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例７０で得られた５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色油状物質として７０９ｍｇ得た。
(ESI neg.) m/z : 185(M-H)-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.68 (2 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.69 (1 H, s)【０２６９】
製造例７２  １−［（５−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０２７０】
【化８２】
2015012400.tif 000084
【０２７１】
３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに１−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例５６と同様の反応を実施して、表題化合物を５８ｍｇ（収率：ｑｕａｎｔ）得た。
(ESI neg.) m/z : 353(M-H)-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.92 - 2.00 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 5.22 - 5.33 (1 H, m), 6.98 - 7.06 (1 H, m), 7.21 - 7.25 (2 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 7.45 - 7.53 (1 H, m), 8.32 (1 H, s)【０２７２】
製造例７３  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン【０２７３】
【化８３】
2015012400.tif 000085
［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（１８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１０７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．２７１ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を１晩撹拌した。反応液を水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）で精製した。表題化合物を淡黄色油状物として２９９ｍｇ（収率：９９％）得た。
(ESI pos.) m/z : 292(M+H)+
LCMS  RT  1.476, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.14 (6 H, s), 0.97 (9 H, s), 4.88 (2 H, s), 7.66 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 8.77 (1 H, s)【０２７４】
製造例７４  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン  １−オキシド【０２７５】
【化８４】
2015012400.tif 000086
【０２７６】
３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例７３で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用する以外は、実質的に製造例５６と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色油状物として３０７ｍｇ（収率：９７％）得た。
(ESI pos.) m/z : 308(M+H)+
LCMS  RT  1.255, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.14 - 0.19 (6 H, m), 0.94 - 0.99 (9 H, m), 4.93 (2 H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.45 - 8.52 (1 H, m)【０２７７】
製造例７５  ６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２７８】
【化８５】
2015012400.tif 000087
【０２７９】
製造例７４で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン  １−オキシド（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１．１２ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）にジエチルカルバモイルクロリド（０．６２４ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜９４：６）で精製した。表題化合物を淡黄色油状物として３０４ｍｇ（収率：６８％）得た。
(ESI pos.) m/z : 317(M+H)+
LCMS  RT  1.456, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.15 (6 H, s), 0.97 (9 H, s), 4.90 (2 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.3 Hz)【０２８０】
製造例７６  ６−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２８１】
【化８６】
2015012400.tif 000088
【０２８２】
製造例７５で得られた６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（３０４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に塩酸（４Ｍ  酢酸エチル溶液、５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜２０：８０）で精製した。表題化合物を淡黄色油状物として９０ｍｇ（収率：６８％）得た。
(ESI neg.) m/z : 201(M-H)-
LCMS  RT  0.730, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.80 (1 H, t, J=5.6 Hz), 4.92 (2 H, d, J=5.4 Hz), 7.76 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.3 Hz)【０２８３】
製造例７７  ６−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２８４】
【化８７】
2015012400.tif 000089
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例７６で得られた６−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色油状物として９０ｍｇ得た。
LCMS  RT  1.010, Condition A【０２８５】
製造例７８  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メトキシピリジン【０２８６】
【化８８】
2015012400.tif 000090
［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノールを使用する以外は、実質的に製造例７３と同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として４６３ｍｇ（収率：ｑｕａｎｔ）得た。
(ESI pos.) m/z : 254(M+H)+
LCMS  RT  1.149, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.11 (6 H, s), 0.95 (9 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.78 (2 H, s), 7.22 (1 H, dd, J=8.7, 2.9 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.9 Hz)【０２８７】
製造例７９  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メトキシピリジン  １−オキシド【０２８８】
【化８９】
2015012400.tif 000091
【０２８９】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに製造例７８で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に製造例７４と同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として４５４ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 270(M+H)+
LCMS  RT  1.109, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.12 - 0.16 (6 H, m), 0.93 - 0.98 (9 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.96 (1 H, dd, J=8.9, 2.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０２９０】
製造例８０  ６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル【０２９１】
【化９０】
2015012400.tif 000092
【０２９２】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン  １−オキシドの代わりに製造例７９で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メトキシピリジン  １−オキシドを使用する以外は、実質的に製造例７４と同様の反応を実施して、表題化合物を無色固体として３３５ｍｇ（収率：８４％）得た。
(ESI pos.) m/z : 279(M+H)+
LCMS  RT  1.353, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.11 (6 H, s), 0.95 (9 H, s), 3.96 (3 H, s), 4.77 (2 H, s), 7.38 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=9.1 Hz)【０２９３】
製造例８１  ６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル【０２９４】
【化９１】
2015012400.tif 000093
【０２９５】
６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに製造例８０で得られた６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例７４と同様の反応を実施して、表題化合物を無色固体として１８３ｍｇ（収率：７６％）得た。
(ESI neg.) m/z : 163(M-H)-
LCMS  RT  0.459, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.96 (3 H, s), 4.51 (2 H, s), 7.73 - 7.76 (1 H, m), 7.79 - 7.82 (1 H, m)【０２９６】
製造例８２  ６−（クロロメチル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル【０２９７】
【化９２】
2015012400.tif 000094
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例８１で得られた６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を無色固体として５７ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 183(M+H)+
LCMS  RT  0.828, Condition A【０２９８】
製造例８３  ６−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン【０２９９】
【化９３】
2015012400.tif 000095
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノールを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として６８ｍｇ得た。
LCMS  RT  1.150, Condition A【０３００】
製造例８４  ４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドリン−２，３−ジオン【０３０１】
【化９４】
2015012400.tif 000096
【０３０２】
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、塩化セリウム（１．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ヨードキシ安息香酸（１６．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（９：１）懸濁液（５００ｍｌ）を８５℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。表題化合物を褐色固体として２．０ｇ（収率：３５％）得た。
(ESI neg.) m/z : 242(M-H)-
LCMS  RT  0.752, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.73 - 6.79 (1 H, m), 7.18 - 7.24 (1 H, m), 11.29 - 11.36 (1 H, m)【０３０３】
製造例８５  ４−ブロモ−３，３，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３０４】
【化９５】
2015012400.tif 000097
【０３０５】
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドリン−２，３−ジオン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノサルファ  トリフルオリド（１４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。表題化合物を淡褐色固体として３０ｍｇ（収率：５６％）得た。
(ESI neg.) m/z : 264(M-H)-
LCMS  RT  0.976, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.84 - 6.93 (1 H, m), 7.28 - 7.39 (1 H, m), 11.60 (1 H, br. s.)【０３０６】
製造例８６  ４−（ジフルオロアセチル）−３，３，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３０７】
【化９６】
2015012400.tif 000098
【０３０８】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例８５で得られた４−ブロモ−３，３，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、トリフルオロ酢酸エチルの代わりにジフルオロ酢酸エチルを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を淡褐色固体として１．１８ｇ（収率：７９％）得た。
(ESI neg.) m/z : 264(M-H)-
LCMS  RT  0.761, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.06 - 7.28 (2 H, m), 7.62 - 7.71 (1 H, m), 11.45 - 11.74 (1 H, m)【０３０９】
製造例８７  ４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３１０】
【化９７】
2015012400.tif 000099
【０３１１】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例８６で得られた４−（ジフルオロアセチル）−３，３，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を褐色固体として１．２ｇ得た。
(ESI neg.) m/z : 266(M-H)-
LCMS  RT  0.764, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.80 - 4.94 (1 H, m), 5.94 - 6.24 (1 H, m), 6.66 - 6.75 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (1 H, m), 7.00 - 7.10 (1 H, m), 11.35 - 11.70 (1 H, m)【０３１２】
製造例８８  ５−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メトキシピリジン【０３１３】
【化９８】
2015012400.tif 000100
【０３１４】
２−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルピリジン（８４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１０ｍｌ）にＮ−ブロモスクシンイミド（１２７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え９０℃で３時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製した。表題化合物を白色固体として７９ｍｇ（収率：６０％）得た。
(ESI pos.) m/z : 220(M+H)+
LCMS  RT  0.886, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.93 (3 H, s), 4.46 (2 H, s), 7.31 (1 H, dd, J=9.50, 2.06 Hz), 7.72 - 7.76 (1 H, m)【０３１５】
製造例８９  ４−（ジフルオロアセチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３１６】
【化９９】
2015012400.tif 000101
【０３１７】
４−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに４−ブロモ−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用し、トリフルオロ酢酸エチルの代わりにジフルオロ酢酸エチルを使用する以外は、実質的に製造例１と同様の反応を実施して、表題化合物を褐色固体として１．０７ｇ得た。
(ESI neg.) m/z : 264(M-H)-
LCMS  RT  0.834, Condition A
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.85 - 7.47 (1 H, m), 7.66 - 7.92 (2 H, m)【０３１８】
製造例９０  ４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３１９】
【化１００】
2015012400.tif 000102
【０３２０】
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例８９で得られた４−（ジフルオロアセチル）−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用する以外は、実質的に製造例２と同様の反応を実施して、表題化合物を黄色油状物として８８０ｍｇ（収率：８９％）得た。
(ESI pos.) m/z : 268(M+H)+
LCMS  RT  0.724, Condition A
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.75 - 6.43 (1 H, m), 6.54 - 6.70 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 7.42 - 7.64 (1 H, m), 11.91 (1 H, br. s.)【０３２１】
製造例９１  ３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０３２２】
【化１０１】
2015012400.tif 000103
（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの代わりに（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールを使用する以外は、実質的に製造例６４と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として１２０ｍｇ（収率：６２％）得た。
(ESI neg.) m/z : 213(M+HCOO)-
LCMS  RT  0.590, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.65 (2 H, d, J=5.0 Hz), 5.89 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.86 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.71 (1 H, d, J=4.5 Hz)【０３２３】
製造例９２  ３−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０３２４】
【化１０２】
2015012400.tif 000104
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例９１で得られた３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を褐色アモルファスとして５６ｍｇ得た。
LCMS  RT  0.922, Condition A【０３２５】
製造例９３  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロピリジン【０３２６】
【化１０３】
2015012400.tif 000105
［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに（５−クロロピリジン−２−イル）メタノールを使用する以外は、実質的に製造例７３と同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として１．２９ｇ（収率：ｑｕａｎｔ）得た。
(ESI pos.) m/z : 258(M+H)+
LCMS  RT  1.494, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.11 - 0.13 (6 H, m), 0.93 - 0.97 (9 H, m), 4.80 (2 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.64 - 7.70 (1 H, m), 8.46 (1 H, d, J=2.5 Hz)【０３２７】
製造例９４  ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロピリジン  １−オキシド【０３２８】
【化１０４】
2015012400.tif 000106
【０３２９】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに製造例９３で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロピリジンを使用する以外は、実質的に製造例７４と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色油状物として１．２１ｇ（収率：９３％）得た。
(ESI pos.) m/z : 274(M+H)+
LCMS  RT  1.235, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.12 - 0.17 (6 H, m), 0.93 - 1.00 (9 H, m), 4.87 (2 H, s), 7.32 (1 H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 8.25 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０３３０】
製造例９５  ６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロピリジン−２−カルボニトリル【０３３１】
【化１０５】
2015012400.tif 000107
【０３３２】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン  １−オキシドの代わりに製造例９４で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロピリジン  １−オキシドを使用する以外は、実質的に製造例７５と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色油状物として２．２１ｇ（収率：ｑｕａｎｔ）得た。
(ESI pos.) m/z : 283(M+H)+
LCMS  RT  0.981, Condition A
NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 - 0.15 (6 H, m), 0.92 - 0.98 (9 H, m), 4.78 - 4.82 (2 H, m), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.7 Hz)【０３３３】
製造例９６  ３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０３３４】
【化１０６】
2015012400.tif 000108
【０３３５】
６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに製造例９５で得られた６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例７６と同様の反応を実施して、表題化合物を無色固体として３５５ｍｇ（収率：４８％）得た。
(ESI pos.) m/z : 169(M+H)+
LCMS  RT  0.629, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.82 (1 H, t, J=5.6 Hz), 4.81 (2 H, d, J=5.4 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.3 Hz)【０３３６】
製造例９７  ３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０３３７】
【化１０７】
2015012400.tif 000109
［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノールの代わりに製造例６で得られた３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを使用する以外は、実質的に製造例３８と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体として１５２ｍｇ得た。
(ESI pos.) m/z : 187(M+H)+
LCMS  RT  0.976, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.67 (2 H, s), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.3 Hz)【０３３８】
製造例９８  ４−［（４−ブロモ−３，３，７−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０３３９】
【化１０８】
2015012400.tif 000110
【０３４０】
４−ブロモ−３，３，７−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２４５ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に４−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２１８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物を淡褐色固体として１９８ｍｇ（収率：５６％）得た。
(ESI pos.) m/z : 382(M+H)+
LCMS  RT  1.100, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 5.06 (2 H, s), 7.08 - 7.15 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=9.1, 3.7 Hz), 7.44 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.61 (1 H, s), 8.71(1 H, d, J=4.5 Hz)【０３４１】
製造例９９  ４−［（４−アセチル−３，３，７−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０３４２】
【化１０９】
2015012400.tif 000111
【０３４３】
製造例９８で得られた４−［（４−ブロモ−３，３，７−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル（２４５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、１‐エトキシエテニルトリブチルスタンナン（０．２８６ｍｌ、０．７６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２０ｍｌ）を１２０℃で３時間撹拌した。放冷後、１Ｍ  塩酸（１．２８ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）で精製した。表題化合物を淡黄色油状物として３３６ｍｇ（収率：ｑｕａｎｔ）得た。
(ESI pos.) m/z : 346(M+H)+
LCMS  RT  0.935, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.67 (3 H, s), 5.11 (2 H, s), 7.31 - 7.37 (1 H, m), 7.47 (1 H, dd, J=7.8, 2.9 Hz), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.62 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=5.4 Hz)【０３４４】
製造例１００  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３４５】
【化１１０】
2015012400.tif 000112
【０３４６】
製造例７で得られた４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０４４ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）‐Ｎ‐（ｐ‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニルエタンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０）で精製した。表題化合物を淡黄色固体として３９ｍｇ（収率：８３％、エナンチオマー過剰率：９１％ｅｅ）得た。【０３４７】
製造例１０１  （エナンチオマー１）４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３４８】
【化１１１】
2015012400.tif 000113
【０３４９】
４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例３で得られた４−（ジフルオロアセチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用し、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）‐Ｎ‐（ｐ‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニルエタンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）の代わりにクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）‐Ｎ‐（ｐ‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニル‐１，２‐エタンジアミン］（ｐ‐シメン）ルテニウム（ＩＩ）を使用する以外は、実質的に製造例１００と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体として５０ｍｇ（収率：９９％、エナンチオマー過剰率：７７％ｅｅ）得た。【０３５０】
製造例１０２  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３５１】
【化１１２】
2015012400.tif 000114
【０３５２】
４−アセチル−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの代わりに製造例１で得られた３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用し、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）‐Ｎ‐（ｐ‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニルエタンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）の代わりにクロロ［（１Ｒ，２Ｒ）‐Ｎ‐（ｐ‐トルエンスルホニル）‐１，２‐ジフェニル‐１，２‐エタンジアミン］（ｐ‐シメン）ルテニウム（ＩＩ）  を使用する以外は、実質的に製造例１００と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体として２．９４ｇ（収率：９７％、エナンチオマー過剰率：５３％ｅｅ）得た。【０３５３】
実施例１  １−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３５４】
【化１１３】
2015012400.tif 000115
【０３５５】
製造例２で得られた３，３−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２５０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に３−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１５２ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、表題化合物を２４８ｍｇ（収率：６７％）得た。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（カラム：ダイセルキラルパックＡＤ３、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相：ヘキサン／エタノール＝７０：３０、（１）４．１  ｍｉｎ、（２）４．５  ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、表題化合物のエナンチオマー１（Ｆａｓｔｅｒ  （１）４．１  ｍｉｎ）を９７ｍｇ、表題化合物のエナンチオマー２（Ｌａｔｅｒ  （２）４．５  ｍｉｎ）を９８ｍｇ得た。【０３５６】
実施例２  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３５７】
【化１１４】
2015012400.tif 000116
【０３５８】
製造例４９で得られた安息香酸  （１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−１−｛［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル（８２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２５９ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌し、さらに１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．３００ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１晩撹拌した。反応溶液に１  Ｍ  塩酸水溶液を加え中和し、減圧濃縮した。得られて残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、表題化合物を３６ｍｇ（収率：５６％）得た。【０３５９】
実施例３  ２−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−４−カルボニトリル【０３６０】
【化１１５】
2015012400.tif 000117
【０３６１】
１−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）  （４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え，マイクロウェーブ反応装置で１５０℃、１時間反応した．反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥した結果、表題化合物を淡黄色粉末として２４ｍｇ（収率：４６．５％）得た。【０３６２】
実施例４  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３６３】
【化１１６】
2015012400.tif 000118
【０３６４】
製造例５１で得られた３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸    ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ、シリカゲルカートリッジ（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）で精製した。その結果、表題化合物を３７ｍｇ（収率：５０％）得た。【０３６５】
実施例５  ３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン【０３６６】
【化１１７】
2015012400.tif 000119
【０３６７】
３−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）にヨードメタン（０．００３ｍｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３０分間撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、表題化合物を５ｍｇ（収率：５２％）得た。【０３６８】
実施例６  ４−（｛３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル【０３６９】
【化１１８】
2015012400.tif 000120
【０３７０】
製造例５６で得られた３，３−ジフルオロ−１−［（３−フルオロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．０６３ｍｌ、０．８８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．５ｍｌ）にジエチルカルバモイルクロリド（０．１１１ｍｌ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液をろ過した後に分取ＨＰＬＣで精製した。ジイソプロピルエーテルで粉末化し、表題化合物を白色粉末として６１ｍｇ（収率：５９％）得た。【０３７１】
実施例７  ３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−｛［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３７２】
【化１１９】
2015012400.tif 000121
【０３７３】
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００４ｍｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）  のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍｌ）を１５０℃で６時間撹拌した。放冷後、反応液の不溶物をろ別し、分取ＨＰＬＣ、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）で精製した。表題化合物を白色粉末として７ｍｇ（収率：１５％）得た。【０３７４】
実施例８  １−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン【０３７５】
【化１２０】
2015012400.tif 000122
【０３７６】
メタノール（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％、３７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、１−［（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３〜５０：５０）で精製した。表題化合物を黄色アモルファスとして１０ｍｇ（収率：１７％）得た。【０３７７】
実施例９  ４−（｛３，３，７−トリフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０３７８】
【化１２１】
2015012400.tif 000123
【０３７９】
製造例９９で得られた４−［（４−アセチル−３，３，７−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３１４ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）にギ酸（０．２１２ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタン  ジアミン］（メシチレン）  ルテニウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え３５℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中性ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）で精製した。凍結乾燥した結果、表題化合物を無色アモルファスとして３８ｍｇ（収率：２６％）得た。【０３８０】
実施例１から９で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式と名称、それらの機器データを表１に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から９の内、どの実施例と同様の方法で合成されたかを示したものである。【０３８１】
化合物３６、１２０、１２６、１４３、１４４、１４６、１４７、１４８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７６、１７８、１７９、１８０、１８６、１９１、２１８、２１９、２２０、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８２、２８３は、製造例２１と同じエナンチオマー体から合成し、化合物３５は、製造例２２と同じエナンチオマー体から合成した。【０３８２】
表１において使用カラム、溶媒の略号を以下のように記載した。
使用カラム
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ３：ＡＤ３
溶媒
ｎ−ヘキサン：Ｈｅｘ
エチルアルコール：ＥｔＯＨ
イソプロピルアルコール：ＩＰＡ【０３８３】
【表１−１】
2015012400.tif 000124
【０３８４】
【表１−２】
2015012400.tif 000125
【０３８５】
【表１−３】
2015012400.tif 000126
【０３８６】
【表１−４】
2015012400.tif 000127
【０３８７】
【表１−５】
2015012400.tif 000128
【０３８８】
【表１−６】
2015012400.tif 000129
【０３８９】
【表１−７】
2015012400.tif 000130
【０３９０】
【表１−８】
2015012400.tif 000131
【０３９１】
【表１−９】
2015012400.tif 000132
【０３９２】
【表１−１０】
2015012400.tif 000133
【０３９３】
【表１−１１】
2015012400.tif 000134
【０３９４】
【表１−１２】
2015012400.tif 000135
【０３９５】
【表１−１３】
2015012400.tif 000136
【０３９６】
【表１−１４】
2015012400.tif 000137
【０３９７】
【表１−１５】
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【０３９８】
【表１−１６】
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【０３９９】
【表１−１７】
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【０４００】
【表１−１８】
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【０４０１】
【表１−１９】
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【０４０２】
【表１−２０】
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【０４０３】
【表１−２１】
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【０４０４】
【表１−２２】
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【０４０５】
【表１−２３】
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【０４０６】
【表１−２４】
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【０４０７】
【表１−２５】
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【０４０８】
【表１−２６】
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【０４０９】
【表１−２７】
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【０４１０】
【表１−２８】
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【０４１１】
【表１−２９】
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【０４１２】
【表１−３０】
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【０４１３】
【表１−３１】
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【０４１４】
【表１−３２】
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【０４１５】
【表１−３３】
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【０４１６】
【表１−３４】
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【０４１７】
【表１−３５】
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【０４１８】
【表１−３６】
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【０４１９】
試験例１  ［グリシン取り込み阻害実験］
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０４個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［３Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０−９〜１０−５Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ５０値）を算出した。
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。本発明化合物のＩＣ５０値を表１に記載した。
【産業上の利用可能性】
【０４２０】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。
【国際調査報告】
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