(57)【要約】  本発明は、ＬＸＲβ活性化作用を有する光学活性カルビノール化合物の製造法およびその製造中間体を提供することである。  本発明においては、式（２）で表される化合物および式（３）で表される化合物を反応することにより、式（１）で表される光学活性カルビノール化合物を製造する。式（１）〜（３）中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよくＣ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、Ａ〜Ｅから選択される構造のうちいずれかひとつを示す。【化１】2015029447.tif 000070
2015029447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2015029447.tif 000043
［式中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、
【化２】
2015029447.tif 000044
から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化３】
2015029447.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物と、式（３）：
【化４】
2015029447.tif 000046
［式中、Ｒ４、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を反応することにより、式（１）で表される化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項２】
式（１）：
【化５】
2015029447.tif 000047
［式中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、
【化６】
2015029447.tif 000048
から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
ｉ）  式（４）：
【化７】
2015029447.tif 000049
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す］で表される化合物と、式（５）：
【化８】
2015029447.tif 000050
［式中、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよくＣ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を反応して、式（６）：
【化９】
2015029447.tif 000051
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ii）  式（６）で表されるアルデヒドをオレフィンに変換して、式(７)：
【化１０】
2015029447.tif 000052
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊は、前記と同じ定義であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示し、波線は単結合であって、それが結合している二重結合についての立体配置が、それぞれ独立して、Ｅ配置若しくはＺ配置、又はそれらの混合であることを示す］を製造し、次いで、
iii）  式（７）で表されるオレフィンを還元して、式(８)：
【化１１】
2015029447.tif 000053
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iv）  式（８）で表されるエステルを加水分解して、式(９)：
【化１２】
2015029447.tif 000054
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ｖ）  式（９）で表されるカルボン酸を酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルに変換して、式(１０)：
【化１３】
2015029447.tif 000055
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ７は酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルを示す］で表される化合物を製造し、次いで、
vi）  式（１０）で表される化合物とトリフルオロメチル化試薬を反応して、式(１１)：
【化１４】
2015029447.tif 000056
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
vii）  式（１１）で表される化合物の保護基Ｐ１を脱保護することにより、式（２）
【化１５】
2015029447.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
式（２）で表される化合物を請求項２に記載の方法により製造することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｉ）  式（１２）：
【化１６】
2015029447.tif 000058
［式中、Ｒ２は同一又は異なってもよいＣ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表されるアミノアルコール体のアミノ基を保護して式（１３）：
【化１７】
2015029447.tif 000059
［式中、Ｒ２および＊は前記と同じ定義であり、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次いで、
ii）  式（１３）で表される化合物の水酸基のスルホニル化反応を行い、式（１４）：
【化１８】
2015029447.tif 000060
［式中、Ｐ２およびＲ２は前記と同じ定義であり、Ｒ８はトリフルオロメチル基、メチル基、トルイル基又はニトロフェニル基を示す］で表される化合物を製造し、次いで、
iii）  式（１４）で表される化合物と式（１５）： 
【化１９】
2015029447.tif 000061
［式中、Ｒ３は同一又は異なってもよいＣ１−３アルキル基を示し、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を反応して、式（１６）：
【化２０】
2015029447.tif 000062
［式中、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３および＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iv）  式（１６）で表される化合物のアミノ基を保護して、式（１７）：
【化２１】
2015029447.tif 000063
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３および＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ｖ）式（１７）で表される化合物の環化反応を行い、式（１８）：
【化２２】
2015029447.tif 000064
［式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３および＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
vi）式（１８）で表される化合物の保護基Ｐ２を脱保護することにより式（５）で表される化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
ｉ）  式（１９）：
【化２３】
2015029447.tif 000065
［式中、Ｒ４は、  
【化２４】
2015029447.tif 000066
から選択される構造のうちいずれかひとつを示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表される化合物と、式（２０）：
【化２５】
2015029447.tif 000067
［式中、Ｒ９はＣ１−３のアルキル基を示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す］で表される化合物を反応して、式（２１）：
【化２６】
2015029447.tif 000068
［式中、Ｒ４、Ｒ９、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ii）式（２１）で表される化合物の加水分解反応をすることにより、式（３）で表される化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１、３及び４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
式（１）で表される化合物が3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
式（２）
【化２７】
2015029447.tif 000069
［式中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよいＣ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表される化合物及びその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＸＲβ活性化作用を有する光学活性カルビノール化合物の製造法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、２２−Ｒ−ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用する核内受容体である（非特許文献１〜３）。哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現し、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現しているが、この受容体は共に、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化する（非特許文献４、５）。ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。このため、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現上昇およびコレステロール逆輸送系経路を活性化して末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることにより、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。【０００３】
斯かる状況の下、本発明者らはＬＸＲβ選択的活性化作用を有する化合物として、下記式：【０００４】
【化１】
2015029447.tif 000003
【０００５】
で示される化学構造を有する化合物（Ａ）〜（Ｊ）を見出し、特許出願している(特許文献１）。これらの化合物は、全て光学活性な２−（４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール構造を持つという点で共通している。【０００６】
上記化合物（Ａ）〜（Ｊ）の製造方法は、特許文献１において、例えば、以下の反応工程図に示すようなピペラジン誘導体（ａ１３）の製造を経由した方法が報告されている。すなわち、Ｌ−アラニンメチルエステル（ａ１）を出発原料として６工程１３％で化合物（ａ３）を又はトランス−２，５−ジメチルピペラジン（ｂ１）を出発原料として４工程２１％で化合物（ａ３）を製造し、別途製造した安息香酸エステル（ａ４）とカップリング反応を行うことによって、化合物（ａ５）を製造する。その後、８工程をかけて側鎖の構築や保護・脱保護反応を行い、共通中間体となるピペラジン誘導体（ａ１３）を製造している。【０００７】
【化２】
2015029447.tif 000004
【０００８】
しかしながら、当該文献の方法では出発原料（ａ１）から中間体（ａ３）を製造する段階で総収率が１３％に低下してしまうこと且つジケトピペラジン体（ａ２）のアミドの還元反応にてエピメリ化が生じることが知られており、再現性において問題を抱えていた。また、Ｌ−アラニンメチルエステルからの（ａ１３）の製造には、全１５工程と長いこと、さらに出発原料（ａ１）が不斉中心を有していることから、全反応工程において不斉の管理が必要であるなどの問題点を有していた。またトランス−２，５−ジメチルピペラジン（ｂ１）の一つのアミノ基のみを選択的に保護し得られる化合物（ｂ２）を用いる手法では、（Ｌ）又は（Ｄ）−酒石酸を用いて優先晶析法による光学分割法で中間体（ａ３）を製造する段階で総収率が２１％に低下してしまうこと、理論的に収率が５０％以下となること、さらにトランス−２，５−ジメチルピペラジン（ｂ１）が市場利用性にしても非常に高価であり、出発原料としても大量製造には適していないなどの問題点を有していた。【０００９】
また、フェニルピペラジン誘導体の製造方法は、報告例があるものの、ベンゼン環及びピペラジン環上に共に置換基を有する例がなく、ピペラジン環上の置換基の立体制御には適応できない（非特許文献７）、極めて低収率である（特許文献２、３）等の課題があり、ベンゼン環及びピペラジン環上に共に置換基を有した化合物の効率的な製造法とは言い難い。【００１０】
また、ホモピペラジン誘導体の製造方法として、所望の立体構造を有するアミノアルコール体から６工程にてホモピペラジン体を製造する方法が報告されているが、複数の不斉炭素原子が含まれる際に適応できるかは言及していない（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１２５８１１号
【特許文献２】ＷＯ２００６／０９４８４２号
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０２７２６１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996
【非特許文献２】Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997
【非特許文献３】Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001
【非特許文献４】Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997
【非特許文献５】Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001
【非特許文献６】Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006
【非特許文献７】Rongら、J. Org. Chem., 75, pp.7451-7453, 2010
【非特許文献８】Gomiら、Synthesis, 44, pp.3171-3178, 2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、光学活性２−（４−（２，５−ジアルキルピペラジン−１−イル）−３−アルキルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを経由して、ＬＸＲβ選択的活性化作用を有する光学活性カルビノール化合物を高収率且つ高光学純度で得る方法を提供することを目的とする。また、本発明は、光学活性カルビノール化合物の製造中間体として有用な光学活性２−（４−（２，５−ジアルキルピペラジン−１−イル）−３−アルキルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記の通り、光学活性カルビノール化合物を効率的且つ光学純度よく製造することは、医薬品、特にＬＸＲβ選択的活性化剤の製造において非常に有用であると考えられる。そこで本発明者らは、前記化合物（Ｂ）で示される光学活性カルビノール体の有用な製造法について鋭意研究を行った結果、下図に示すように、アミノアルコール体（ｃ１）のアミノ基を保護して化合物（ｃ２）にし、塩基の存在下にてメタンスルホン酸クロライドを用いて化合物（ｃ３）とし、これと光学活性２−アミノプロパノール体（ｃ４）とを反応することにより化合物（ｃ５）とし、アミノ基を保護してアミノアルコール体（ｃ６）とし、福山−光延反応条件下にて環化反応することにより、環状アミン化合物（ｃ７）とし、２−ニトロベンゼンスルホニル基を脱保護してピペラジン体（ｃ８）とし、これと安息香酸エステル体（ｃ９）とを反応させることにより、化合物（ｃ１０）とし、これをＷｉｔｔｉｇ反応することにより化合物（ｃ１１）にし、不飽和結合を水素添加反応することにより化合物（ｃ１２）にし、これを加水分解することにより化合物（ｃ１３）にし、これを反応することにより化合物（ｃ１４）にし、トリフルオロメチルトリメチルシランを用いてカルビノール化反応することにより化合物（ｃ１５）にし、ピペラジン体の脱保護を行うことで光学活性な２−（４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール化合物（ｃ１６）とした。次にヒダントイン体（ｃ１７）と化合物（ｃ１８）とをアルキル化させることにより化合物（ｃ１９）にし、これを加水分解させることにより化合物（ｃ２０）にし、これと化合物（ｃ１６）とを縮合させることで、光学純度を損なうことなく光学活性カルビノール体（Ｂ）を全１６工程、収率１７％で得ることができることを見出した。本発明は、この知見に基づいて完成されたものである。【００１５】
【化３】
2015029447.tif 000005
【００１６】
すなわち本発明は、以下の発明に関する。
［１］式（１）：【００１７】
【化４】
2015029447.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、【００１９】
【化５】
2015029447.tif 000007
【００２０】
から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化６】
2015029447.tif 000008
【００２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物と、式（３）：【００２２】
【化７】
2015029447.tif 000009
【００２３】
［式中、Ｒ４、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を反応することにより、式（１）で表される化合物を製造することを特徴とする方法。【００２４】
［２］
式（１）：
【化８】
2015029447.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、【００２６】
【化９】
2015029447.tif 000011
【００２７】
から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
ｉ）  式（４）：【００２８】
【化１０】
2015029447.tif 000012
【００２９】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す］で表される化合物と、式（５）：【００３０】
【化１１】
2015029447.tif 000013
【００３１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を反応して、式（６）：【００３２】
【化１２】
2015029447.tif 000014
【００３３】
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ii）  式（６）で表されるアルデヒドをオレフィンに変換して、式（７）：【００３４】
【化１３】
2015029447.tif 000015
【００３５】
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊は、前記と同じ定義であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示し、波線は単結合であって、それが結合している二重結合についての立体配置が、それぞれ独立して、Ｅ配置若しくはＺ配置、又はそれらの混合であることを示す］で表される化合物を製造し、次いで、
iii）  式（７）で表されるオレフィンを還元して、式（８）：【００３６】
【化１４】
2015029447.tif 000016
【００３７】
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iv）  式（８）で表されるエステルを加水分解して、式（９）：【００３８】
【化１５】
2015029447.tif 000017
【００３９】
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ｖ）  式（９）で表されるカルボン酸を酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルに変換して、式(１０)：【００４０】
【化１６】
2015029447.tif 000018
【００４１】
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ７は酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルを示す］で表される化合物を製造し、次いで、
vi）  式（１０）で表される化合物とトリフルオロメチル化試薬を反応して、式（１１）：【００４２】
【化１７】
2015029447.tif 000019
【００４３】
［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
vii）  式（１１）で表される化合物の保護基Ｐ１を脱保護することにより、式（２）
【化１８】
2015029447.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造することを含むことを特徴とする方法。【００４４】
［３］
式（２）で表される化合物を［２］に記載の方法により製造することをさらに含むことを特徴とする［１］に記載の方法。【００４５】
［４］
ｉ）  式（１２）：【００４６】
【化１９】
2015029447.tif 000021
【００４７】
［式中、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表されるアミノアルコール体のアミノ基を保護して式（１３）：【００４８】
【化２０】
2015029447.tif 000022
【００４９】
［式中、Ｒ２および＊は前記と同じ定義であり、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次いで、
ii）  式（１３）で表される化合物の水酸基のスルホニル化反応を行い、式（１４）：【００５０】
【化２１】
2015029447.tif 000023
【００５１】
［式中、Ｐ２およびＲ２は前記と同じ定義であり、Ｒ８はトリフルオロメチル基、メチル基、トルイル基又はニトロフェニル基を示す］で表される化合物を製造し、次いで、
iii）  式（１４）で表される化合物と式（１５）： 【００５２】
【化２２】
2015029447.tif 000024
【００５３】
［式中、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基を示し、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を反応して、式（１６）：【００５４】
【化２３】
2015029447.tif 000025
【００５５】
［式中、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３および＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iv）  式（１６）で表される化合物のアミノ基を保護して、式（１７）：【００５６】
【化２４】
2015029447.tif 000026
【００５７】
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３および＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ｖ）  式（１７）で表される化合物の環化反応を行い、式（１８）：【００５８】
【化２５】
2015029447.tif 000027
【００５９】
［式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３および＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
vi）式（１８）で表される化合物の保護基Ｐ２を脱保護することにより式（５）で表される化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、［２］又は［３］に記載の製造方法。【００６０】
［５］
ｉ）  式（１９）：
【化２６】
2015029447.tif 000028
【００６１】
［式中、Ｒ４、【００６２】
【化２７】
2015029447.tif 000029
【００６３】
から選択される構造のうちいずれかひとつを示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表される化合物と、式（２０）：【００６４】
【化２８】
2015029447.tif 000030
【００６５】
［式中、Ｒ９はＣ１−３のアルキル基を示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す］で表される化合物を反応して、式（２１）：【００６６】
【化２９】
2015029447.tif 000031
【００６７】
［式中、Ｒ４、Ｒ９、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ii）式（２１）で表される化合物の加水分解反応をすることにより、式（３）で表される化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、［１］、［３］及び［４］のいずれかに記載の製造方法。【００６８】
［６］
式（１）で表される化合物が3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンである［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。【００６９】
［７］
式（２）
【化３０】
2015029447.tif 000032
【００７０】
［式中、Ｒ１はＣ２−３アルキル基、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよいＣ１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素を示す］で表される化合物及びその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００７１】
本発明の方法は、後記実施例に示すとおり、従来の方法に比べて高収率で目的の化合物（１）を製造することができる。また不斉中心として導入する２，５−ジメチルピペラジン体（３）の不斉炭素は、本方法に従う事によりエピメリ化が起こる事無く構築することができる。さらに、２，５−ジメチルピペラジン体（３）の一つのアミノ基の保護基以外は保護基を使用する事無く構築することができる。従って、本発明の方法を用いることにより、ＬＸＲβ選択的アゴニストとして有用な化合物（１）を高収率且つ高光学純度で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本発明の用語の定義は以下の通りである。
【００７３】
本発明において、Ｃ１−３アルキル基とは、炭素数が１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００７４】
一般式（１）〜（２）中、Ｒ１のＣ１−３アルキル基としては、プロピル基が好ましい。
【００７５】
一般式（１）〜（２）、（５）〜（１４）及び（１６）〜（１８）中、Ｒ２のＣ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００７６】
一般式（１）〜（２）、（５）〜（１１）及び（１５）〜（１８）中、Ｒ３のＣ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００７７】
一般式（１）、（３）、（１９）及び（２１）中、Ｒ４としては、
【００７８】
【化３１】
2015029447.tif 000033
が好ましい。
【００７９】
一般式（４）、（６）〜（８）中、Ｒ５のＣ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００８０】
一般式（７）〜（１１）中、Ｒ６としては、メチル基が好ましい。
【００８１】
一般式（１０）中、Ｃ（Ｏ）Ｒ７における酸ハロゲン化物としては、酸フッ化物、酸塩化物等が挙げられる。
【００８２】
一般式（１０）中、Ｃ（Ｏ）Ｒ７における酸無水物としては、酢酸等の脂肪族カルボン酸、安息香酸等の芳香族カルボン酸との酸無水物等が挙げられる。
【００８３】
一般式（１０）中、Ｃ（Ｏ）Ｒ７におけるエステルとしては、メタノール等の脂肪族アルコールとのエステル、ペンタフルオロフェノール等の芳香族アルコールとのエステル等が挙げられる。
【００８４】
一般式（１０）中、Ｃ（Ｏ）Ｒ７としては、エステルが好ましく、ペンタフルオロフェノキシカルボニル基がさらに好ましい。
【００８５】
一般式（１４）中、Ｒ８のＣ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００８６】
一般式（２０）、（２１）中、Ｒ９のＣ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００８７】
本発明において、アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ３ＣＯ−）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トリチル基（Ｔｒ）等が挙げられる。
【００８８】
一般式（５）〜（１１）、（１７）、（１８）中、アミノ基の保護基Ｐ１としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ３ＣＯ−）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トリチル基（Ｔｒ）が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
【００８９】
一般式（１３）、（１４）、（１６）〜（１８）中、アミノ基の保護基Ｐ２としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ３ＣＯ−）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、４−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トリチル基（Ｔｒ）が好ましく、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）がより好ましい。
【００９０】
一般式（４）中、ハロゲン原子Ｘ１としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【００９１】
一般式（２０）中、ハロゲン原子Ｘ２としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
【００９２】
本発明において、＊は不斉炭素原子を示す。本発明の一般式（２）は、下記（２ａ）〜（２ｄ）：
【００９３】
【化３２】
2015029447.tif 000034
【００９４】
に示す４つの構造を包含している。
【００９５】
一般式（２）の４つの立体構造（２ａ）〜（２ｄ）を構築するための原料として、具体的にはアミノアルコール誘導体（１２ａ）、（１２ｂ）、（１５ａ）および（１５ｂ）：
【００９６】
【化３３】
2015029447.tif 000035
【００９７】
を用いることができる。（２ａ）の立体構造を構築するための原料としては（１２ａ）と（１５ｂ）；（２ｂ）の立体構造を構築するための原料としては（１２ｂ）と（１５ａ）；（２ｃ）の立体構造を構築するための原料としては（１２ａ）と（１５ａ）；（２ｄ）の立体構造を構築するための原料としては（１２ｂ）と（１５ｂ）を用いればよい。具体例として、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ペンタノール、Ｌ−バリノール、Ｄ−バリノールなどが、Ａｌｄｒｉｃｈ社、東京化成工業、渡辺化学工業、和光純薬工業、関東化学、ＡｌｆａＡｅｓａｒ等から販売されている。
【００９８】
本発明の一般式（２）の立体構造としては、（２ａ）又は（２ｂ）が好ましく、（２ｂ）が特に好ましい。
【００９９】
本発明の一般式（２）の特に好ましい構造として、立体構造は（２ｂ）であり、Ｒ１がプロピル基であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基である化合物を挙げることができる。
【０１００】
本発明の一般式（１）は、下記（１ａ）〜（１ｈ）：
【０１０１】
【化３４】
2015029447.tif 000036
【０１０２】
に示す８つの構造を含んでいる。
【０１０３】
本発明の一般式（１）の８つの立体構造を構築するための原料として、（２ａ）〜（２ｄ）を用いることができる。（１ａ）および（１ｅ）の立体構造を構築するための原料としては、（２ａ）；（１ｂ）および（１ｆ）の立体構造を構築するための原料としては、（２ｂ）；（１ｃ）および（１ｇ）の立体構造を構築するための原料としては、（２ｃ）；（１ｄ）および（１ｈ）の立体構造を構築するための原料としては、（２ｄ）を用いればよい。
【０１０４】
本発明の一般式（１）立体構造としては、（１ａ）、（１ｂ）、（１ｅ）、又は（１ｆ）が好ましく、より好ましくは、（１ｂ）又は（１ｆ）であり、本発明の一般式（１）の好ましい構造としては、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ２およびＲ３がメチル基、Ｒ４が４−（１−メチルエトキシ）フェニル基である化合物が好ましい。
【０１０５】
本発明の一般式（７）において、波線は単結合であって、それが結合している二重結合についての立体配置が、それぞれ独立して、Ｅ配置若しくはＺ配置、又はそれらの混合であることを示す。本発明の、一般式（７）は、下記（７ａ）および（７ｂ）：
【０１０６】
【化３５】
2015029447.tif 000037
【０１０７】
に示す２つの構造を包含している。
【０１０８】
以下、本発明製造法について、反応工程図を示し、各工程の反応について詳細に説明する。
【０１０９】
【化３６】
2015029447.tif 000038
【０１１０】
工程１：本工程は、化合物（１２）のアミノ基を保護して化合物（１３）を製造する工程である。Ｐ２で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして保護を行うことができる。
【０１１１】
Ｐ２が２−ニトロベンゼンスルホニル基の場合は、化合物（１２）を溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド等と反応することにより化合物（１３）を製造することができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。塩基としては、特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、中でも、トリエチルアミンが好ましい。反応条件としては、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２４時間である。
【０１１２】
工程２：本工程は、化合物（１３）のスルホニル化反応を行い、化合物（１４）を製造する工程である。化合物（１３）を溶媒中、塩基の存在下、スルホン酸ハライド試薬、又は、アルキル若しくはアラルキルスルホン酸無水物試薬を加えてスルホニルオキシ基等の脱離基へ誘導させることで化合物（１４）を製造することができる。本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが好ましく、塩化メチレンが特に好ましい。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジンが好ましく、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンが特に好ましい。スルホン酸ハライド試薬としては、特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、２−ニトロベンゼンスルホン酸クロライド等が好ましい。アルキル又はアラルキルスルホン酸無水物試薬としては、特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。反応条件としては、−７８℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃で、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
【０１１３】
工程３：本工程は、化合物（１４）とアミノアルコール体（１５）とを、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより化合物（１６）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等を単独又は組み合わせて使用することができ、中でも、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが好ましい。塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化アルカリ金属類等を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１１４】
工程４：本工程は、化合物（１６）のアミノ基を保護して化合物（１７）を製造する工程である。Ｐ１で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして保護を行うことができる。
【０１１５】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、化合物（１６）を溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応することにより化合物（１７）を製造することができる。溶媒としては、特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもアセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましい。塩基としては、特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、中でも、トリエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。反応条件としては、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２４時間である。
【０１１６】
工程５：本工程は、化合物（１７）の分子内閉環反応を行い、ピペラジン誘導体（１８）を製造する工程である。化合物（１７）を溶媒中、塩基の存在下、スルホン酸ハライド試薬、又は、アルキル若しくはアラルキルスルホン酸無水物試薬を加えてスルホニルオキシ基等の脱離基へ誘導し、環化反応を進行させることでピペラジン誘導体（１８）を製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが好ましく、トルエン、テトラヒドロフランが特に好ましい。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類を用いることができ、中でもトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジンが好ましく、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンが特に好ましい。スルホン酸ハライド試薬としては、特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、２−ニトロベンゼンスルホン酸クロライド等が好ましい。アルキル又はアラルキルスルホン酸無水物試薬としては、特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。反応条件としては−７８℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜０℃で、５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間反応である。
【０１１７】
また本工程は、化合物（１７）を溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬とを反応することによってもピペラジン誘導体（１８）を製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を単独若しくは組み合わせて使用することができ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン／トルエンが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／トルエンが特に好ましい。ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にアゾジカルボン酸ジイソプロピルが好ましい。反応条件としては０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で、３０分〜１日間である。
【０１１８】
工程６：本工程は、化合物（１８）のアミノ基を脱保護して化合物（５）を製造する工程である。Ｐ２で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護を行うことができる。
【０１１９】
Ｐ２が２−ニトロベンゼンスルホニル基の場合は、化合物（１８）を溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下、チオール化合物と反応することにより化合物（５）を製造することができる。溶媒としては、特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。塩基としては、特に制限はないが、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を使用することができ、中でも炭酸カリウムが好ましい。チオール化合物としては、ベンゼンチオール、１−ドデカンチオール等が挙げられ、ベンゼンチオールが好ましい。反応条件としては、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２４時間である。
【０１２０】
工程７：本工程は、化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（５）と反応させることにより化合物（６）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム等のハロゲン化アルカリ金属類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類を用いることができ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１２１】
工程８：本工程は、化合物（６）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）試薬を反応させることにより化合物（７）を製造する工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが好ましい。Ｗｉｔｔｉｇ試薬としては、安定イリド、不安定イリド（臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム等）等のホスホニウム塩を用いることができる。またＨＷＥ試薬としては、ホスホン酸エステルを用いることができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、等のハロゲン化アルカリ金属類等を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１２２】
工程９：本工程は、化合物（７）を溶媒中、金属炭素存在下、水素雰囲気下に反応させることにより化合物（８）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、トルエン、酢酸メチルや酢酸エチル等のエステル類等、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。金属炭素としては、例えば、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等が挙げられる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１２３】
工程１０：本工程は、化合物（８）を溶媒中、塩基又は酸の存在下、反応させることにより化合物（９）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水やメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸等を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１２４】
工程１１：本工程は、化合物（９）を溶媒中又は無溶媒中で、縮合剤の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、酸又は塩基の存在下又は非存在下に反応して、化合物（１０）を製造する工程である。Ｒ７で示される置換基としては、例えば文献（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考に、酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルに変換する事ができる。酸ハロゲン化物としては、酸フッ化物、酸塩化物等が挙げられる。酸無水物としては、酢酸等の脂肪族カルボン酸との酸無水物、安息香酸等の芳香族カルボン酸との酸無水物等が挙げられる。エステルとしては、メタノール等の脂肪族アルコールとのエステル、ペンタフルオロフェノール等の芳香族アルコールとのエステル等が挙げられる。
【０１２５】
Ｒ７がペンタフルオロフェノキシ基の場合、溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等を単独又は組み合わせて使用することができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）等のカルボジイミド系試薬が挙げられ、中でも、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが好ましい。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸等を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１２６】
工程１２：本工程は、化合物(１０)を溶媒中、塩基の存在下、トリフルオロメチル化試薬を用いて、ヘキサフルオロカルビノール化合物（１１）へと製造する工程である。溶媒としては、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、中でもエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。塩基としては、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウム塩や、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属塩等が挙げられる。トリフルオロメチル化試薬としては、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン、トリイソプロピル（トリフルオロメチル）シラン、メチルジフェニル（トリフルオロメチル）シラン、ジメチル（ジフェニル）トリフルオロメチルシラン等が挙げられる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜５０℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１２７】
工程１３：本工程は、化合物（１１）のアミノ基を脱保護して化合物（２）を製造する工程である。Ｐ１で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護を行うことができる。
【０１２８】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、化合物（１１）を溶媒中又は無溶媒で、酸と反応することにより化合物（２）を製造することができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、水やメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を単独又は組み合わせて用いることができる。酸としては、特に制限はないが、塩酸、塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／ジオキサン溶液、塩酸／メタノール溶液、臭化水素酸、硫酸、硝酸等を使用することができ、中でも塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／メタノール溶液が好ましい。反応条件としては、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜１２時間である。
【０１２９】
工程１４：本工程は、ヒダントイン誘導体（１９）と化合物（２０）とを、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより化合物（２１）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水やメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１３０】
また本工程で用いるイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（１９）の製造法は、ドイツ特許３３５９９３号又はＷＯ２０１０／１２５８１１号（特許文献１）に記載されており、この特許を参考に種々のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体を製造することができる。
【０１３１】
また本工程で用いるイミダゾリジン−２、４−ジオン誘導体（１９）は、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。
【０１３２】
工程１５：本工程は、化合物（２１）を溶媒中、塩基又は酸の存在下で反応させることにより化合物（３）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、水やメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸、等を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１３３】
工程１６：本工程は、化合物（２）と化合物（３）を溶媒中、縮合剤の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応することにより、カルビノール誘導体（１）を製造する工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩化メチレンが好ましい。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）等のカルボジイミド系試薬；（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ(４，５−ｂ)ピリジウム−３−オキソドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）等のホスホニウム塩型あるいはグアニジウム塩型試薬が挙げられ、このうち１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ(４，５−ｂ)ピリジウム−３−オキソドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）が好ましい。反応促進剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ―１，２，３―ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等を使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ��属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１３４】
また本工程は、化合物（２）と化合物（３）を溶媒中、ホスフィン試薬の存在下、アゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬で反応する光延反応を適応することによっても、カルビノール誘導体（１）を製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができる。ホスフィン試薬としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィン等を用いることができる。アゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等を用いることができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１３５】
また本工程は、化合物（３）を溶媒中、酸ハロゲン化剤と反応して酸ハライド誘導体を製造し、その後、これと化合物（２）とを溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることによっても、カルビノール誘導体（１）を製造することができる。酸ハロゲン化剤としては、三フッ化Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、四フッ化セレン又はそのピリジン付加物、塩化チオニル、塩化オキサリル、ピロカテキルホスホ三塩化物、ジクロロトリフェニルホスホラン、臭化チオニル、ジブロモトリフェニルホスホラン、１−ジメチル−１−ヨード−２−メチルプロペン等を使用することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類を使用することができる。反応条件としては、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
【０１３６】
本発明の一般式（２）で表される光学活性化合物において許容される塩としては、具体的には、無機酸や有機酸との酸付加塩、又は無機塩基や有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
【０１３７】
本発明の一般式（２）で表される光学活性化合物、及びその許容される塩の溶媒和物としては、具体的には水和物や各種の溶媒和物が挙げられる。
【０１３８】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
［実施例］
実施例：(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（(S)-Ｂ）の製造
【０１３９】
【化３７】
2015029447.tif 000039
【０１４０】
工程Ｉ：(R)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（ｃ２）の製造：
(R)-2-アミノプロパン-1-オール（２．０３  ｇ，  ２９．８  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２７  ｍＬ）に溶解させた。０℃にて、トリエチルアミン （３．７４  ｇ，  ３６．９  ｍｍｏｌ）、塩化 2-ニトロベンゼン-1-スルホニル（６．０  ｇ，  ２７．１  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応完結を確認後、反応液に、を０℃にて、ジクロロメタン、水を加えた。その後、反応液をジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物  ８．５８  ｇ  （収率＞９９％）を褐色油状物として得た。
【０１４１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.49-3.53 (1H, m), 1.85 (1H, brs), 3.47-3.66 (3H, m), 5.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72-7.79 (2H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m).
【０１４２】
工程ＩＩ：メタンスルホン酸 (R)-2-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル（ｃ３）の製造：
(R)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（８．５８  ｇ，  ２７．１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０  ｍＬ）に溶解させた。０℃にて、トリエチルアミン（４．１０  ｇ，  ４０．６  ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２．９８  ｇ，  ２９．９  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応完結を確認後、反応液に、を０℃にて、水を加えた。その後、反応液をクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物  ９．０６  ｇ  （収率＞９９％）を褐色油状物として得た。
【０１４３】
1H-NMR (CDCl3) δ:  1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.00 (3H, s), 3.84-3.94 (1H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.14-8.20 (1H, m).
【０１４４】
工程ＩＩＩ：N-[(R)-1-{[(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（ｃ５）の製造：
メタンスルホン酸 (R)-2-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル（９．０６  ｇ，  ２７．１  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３５  ｍＬ）に溶解させた。室温にて、(S)-2-アミノプロパン-1-オール （１０．２  ｇ，  １３５  ｍｍｏｌ）を加え、還流下１５時間撹拌した。反応完結を確認後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物  ５．１４  ｇ  （収率６０％）を黄色油状物として得た。
【０１４５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 6.8, 12.4 Hz), 2.74-2.66 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 4.8, 12.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 6.8, 10.8 Hz), 3.59-3.67 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 3.8, 10.8 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.14-8.19 (1H, m).
【０１４６】
工程ＩＶ：[(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル][(R)-2-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル]カルバミン酸 tert-ブチル（ｃ６）の製造：
N-[(R)-1-{[(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（７．０９  ｇ，  ２２．３  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１０  ｍＬ）に溶解させた。０℃にて、トリエチルアミン  （４．９７  ｇ，  ４９．１  ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ-tert-ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（５．３６  ｇ，  ２４．６  ｍｍｏｌ）を加えた。その後、０℃にて１５分間攪拌し、さらに室温にて終夜撹拌した。反応完結を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物  ７．５５  ｇ  （収率８１％）を橙色油状物として得た。
【０１４７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 3.14-3.18 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 3.60-3.73 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.12-8.16 (1H, m).
【０１４８】
工程Ｖ：2,5-ジメチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ７）の製造：
[(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル][(R)-2-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル]カルバミン酸 tert-ブチル（３．３８  ｇ，  ８．０８  ｍｍｏｌ）を真空下乾燥した後、アルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（５４  ｍＬ）に溶解させた。０℃にて、トリフェニルホスフィン（３．１８  ｇ，  １２．１  ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（７．１  ｍＬ，  １．７Ｍ  トルエン溶液１２．１  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応完結を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物 ３．１１  ｇ  （収率９６％）を橙色油状物として得た。
【０１４９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.26-3.50 (3H, m), 3.67-3.81 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.26-4.46 (1H, m), 7.64-7.73 (3H, m), 8.04-8.05 (1H, m).
【０１５０】
工程ＶＩ：2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ８）の製造：
2,5-ジメチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（３．２１  ｇ，  ８．０４  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４７  ｍＬ）に溶解させた。室温にて、炭酸カリウム （３．３３  ｇ，  ２４．１  ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（１．３３  ｇ，  １２．１  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応完結を確認後、反応液を０℃にて、水を加えた。その後、反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物  １．２３  ｇ  （収率７２％）を黄色油状物として得た。
【０１５１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J = 2.8, 13.0 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J = 5.2, 5.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 4.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 1.6, 13.0 Hz), 4.08-4.15 (1H, m).
【０１５２】
工程ＶＩＩ：4-[2-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル(ｃ１０)の製造:
フッ化セシウム（１４．０  ｇ，  ９１．８９  ｍｍｏｌ）を減圧下１２０℃にて２時間乾燥後、アルゴン雰囲気下、室温にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２  ｍＬ）を加えた。その後、2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（１４．２  ｇ，  ６１．２６  ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）溶液、4-フルオロ-3-ホルミル安息香酸メチルエステル（１１．１５  ｇ，  ６１．２６  ｍｍｏｌ）の順に加え、１００℃にて１８時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて、反応液にトルエン、水を加えた。その後、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物  １９．５７  ｇ（収率８５％）を黄色アモルファスとして得た。
【０１５３】
1H-NMR (CDCl3) δ:1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.86 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.63-3.70 (3H, m), 3.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.44-4.49 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s).
【０１５４】
工程ＶＩＩＩ：4-[4-(メトキシカルボニル)-2-(プロパ-1-エン-1-イル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ１１）の製造:
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（２５．８  ｇ，  ６９．４６  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、０℃にてカリウムメトキシド（４．８７  ｇ，  ６９．４６  ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１．５時間攪拌後、4-[2-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（５．２３  ｇ，  １３．８９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に水を加えた。その後、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物 ４．７６  ｇ（収率８８％、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝０．７／１）を黄色アモルファスとして得た。
【０１５５】
cis-ｃ１１: 4-{4-(メトキシカルボニル)-2-[(Z)-プロパ-1-エン-1-イル]フェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル
【化３８】
2015029447.tif 000040
【０１５６】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 1.90-1.92 (3H, m), 2.71 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.41-3.44 (1H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.41-4.46 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J = 6.8, 11.4 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 1.6, 11.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０１５７】
trans-ｃ１１: 4-{4-(メトキシカルボニル)-2-[(E)-プロパ-1-エン-1-イル]フェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル
【化３９】
2015029447.tif 000041
【０１５８】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 1.87-1.89 (3H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.39-3.59 (3H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 15.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.6, 15.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０１５９】
工程ＩＸ：4-[4-(メトキシカルボニル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ１２）の製造:
4-[4-(メトキシカルボニル) -2-(プロパ-1-エン-1-イル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（４．７６  ｇ，  １２．２５  ｍｍｏｌ）をメタノール（１２３ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、パラジウム炭素を加えた。その後、水素雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。反応終結を確認後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物  ４．７２  ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
【０１６０】
1H-NMR (CDCl3) δ:0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 1.70 (2H, tq, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.49-2.56 (2H, m), 2.79 (1H, td, J = 7.6, 14.4 Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 3.2, 13.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.0, 11.4 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 1.6, 13.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.38-4.44 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１６１】
工程Ｘ：4-[(2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピル安息香酸(ｃ１３)の製造:
4-[4-(メトキシカルボニル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（４．７２  ｇ，  １２．０９  ｍｍｏｌ）をメタノール（１２１ｍＬ）に溶解させ、０℃にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１８．１  ｍＬ，  ７２．５２  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に塩酸アンモニウム水溶液を用いて中和し（ｐＨ＝７）、を加えた。その後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物 ４．４８  ｇ（収率９９％）を無色アモルファスとして得た。
【０１６２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 1.71 (2H, tq, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 2.79 (1H, td, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.37-3.43 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 3.6, 12.8 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.0, 11.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 1.6, 11.6 Hz), 4.39-4.44 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１６３】
工程ＸＩ：2,5-ジメチル-4-{4-[(ペルフルオロフェノキシ)カルボニル]-2-プロピルフェニル}ピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ１４）の製造:
4-[(2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピル安息香酸（１．０  ｇ，  ２．６５６  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１８ｍＬ）に溶解させ、室温にて２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェノール（５１３  ｍｇ，  ２．７８９  ｍｍｏｌ）、N, N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７５  ｍｇ，  ２．７８９  ｍｏｌ）を順に加えた。室温にて１８時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に水を加えた。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物  １．４３  ｇ（収率＞９９％）を橙色油状物として得た。
【０１６４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.74 (2H, tq, J = 7.2, 8.2 Hz), 2.54-2.63 (2H, m), 2.81 (1H, td, J = 8.2, 14.1 Hz), 3.45-3.51 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 3.6, 12.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 4.1, 11.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 1.4, 12.8 Hz), 4.41-4.47 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０１６５】
工程ＸＩＩ： 4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ１５）の製造:
2,5-ジメチル-4-{4-[(ペルフルオロフェノキシ)カルボニル]-2-プロピルフェニル}ピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（５．７５  ｇ，  １０．６  ｍｍｏｌ）を減圧下１００℃にて１時間乾燥後、アルゴン雰囲気下、室温にてエチレングリコールジメチルエーテル（１１０  ｍＬ）を加えた。その後、−１５℃にてトリフルオロメチルトリメチルシラン（３．３２  ｇ，  ２３．３  ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７．０８  ｇ，  ４６．６  ｍｍｏｌ）の順に加えた。その後、−１５℃にて１時間攪拌後、室温にて３．５時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に１Ｎ−塩酸水溶液、トルエンを加えた。その後、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物 ４．９８  ｇ，（収率９０％）を褐色結晶性固体として得た。
【０１６６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 1.67 (2H, tq, J = 7.2, 8.0 Hz), 2.47-2.56 (2H, m), 2.82 (1H, td, J = 8.0, 14.0 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 3.2, 13.6 Hz), 3.53 (1H, s), 3.59 (1H, dd, J = 4.0, 11.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 1.6, 12.4 Hz), 4.37-4.43 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz). Ｍｐ：１７０−１７２℃．
【０１６７】
工程ＸＩＩＩ：2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(ｃ１６)の製造:
4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（４．５３  ｇ，  ９．０８  ｍｍｏｌ）をメタノール（１４  ｍＬ）に溶解させ、０℃にて２Ｎ−塩酸メタノール溶液（４１  ｍＬ，  ８１．７  ｍｍｏｌ）を加え、３５℃にて５時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８〜９にし、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタンにて洗浄し、乾燥することにより表題化合物  ３．４３  ｇ（収率９５％）を淡黄色結晶性固体して得た。
【０１６８】
1H-NMR (CDCl3) δ:0.76 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.63 (2H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.17 (2H, brs), 2.30 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.63-2.77 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J = 2.8, 11.8 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52-7.54 (2H, m).Ｍｐ：１６５−１６７℃．
【０１６９】
工程ＸＩＶ： 2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸 (S)-メチル((S)-ｃ１９)の製造:
ＷＯ２００９／１４４９６１号に従い製造される5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル-4-イル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを下述した光学カラムにて光学分割して得た(S)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル-4-イル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（５．０  ｇ，  ２０．１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０  ｍＬ）に溶解させ、室温にて炭酸カリウム（３．０６  ｇ，  ２２．２  ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にてブロモ酢酸メチルエステル（３．１２  ｇ，  ２０．１  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３６時間攪拌した。反応終結を確認後、反応液を濾過し、ろ液をアセトニトリルで洗浄し、減圧濃縮し、表題化合物 ６．０５  ｇ（収率＞９９％）を無色油状物として得た。
【０１７０】
1H-NMR (CDCl3) σ: 1.33 (6H, d, J = 5.6 Hz), 1.87 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.25 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.29 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.54 (1H, sept, J = 5.6 Hz), 5.80 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【０１７１】
上記の(S)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル-4-イル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンは、以下の光学分割条件に従って得ることができる。
カラム名：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ
溶媒：ｎＨｅｘａｎｅ：ＥｔＯＨ＝４０：６０
流速：０．１ｍＬ/ｍｉｎ
保持時間：(Ｓ)−ｉｓｏｍｅｒ：９．５１ｍｉｎ((Ｒ)−ｉｓｏｍｅｒ：４．５１ｍｉｎ)
【０１７２】
工程ＸＶ：(S)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸((S)-ｃ２０)の製造:
2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸 (S)-メチル（６．０５ｇ，  １８．９  ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて２Ｍ−炭酸カリウム水溶液（１８．９  ｍＬ，  ３７．８  ｍｍｏｌ）を加え、４５℃にて３時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液を減圧濃縮によりメタノールを留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。その後、水層に０℃にて塩酸水溶液を加えて、ｐＨ＝２にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、ｐＨ＝１にし、酢酸エチルで抽出し、リン酸緩衝液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物 ５．２０  ｇ（収率９０％）を無色油状物として得た。
【０１７３】
1H-NMR (CDCl3) σ: 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.84 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.32 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.52 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H, brs), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【０１７４】
工程ＸＶＩ−１：(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン((S)-Ｂ)の製造:
2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（２００  ｍｇ，  ０．５０２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温にて(S)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（１６９  ｍｇ，  ０．５５２  ｍｍｏｌ）を加えた。その後、０℃にてＯ-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）（２２８  ｍｇ，  ０．６０２  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５６  ｍｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）の順に加えた。反応溶液を０℃にて１０分間攪拌した後、室温にて２０時間攪拌した。反応終結を確認後、減圧濃縮し、得られた残渣に水、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を２０％リン酸カリウム水溶液、１Ｎ−塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物  ２９４  ｍｇ（収率８５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１７５】
工程ＸＶＩ−２：(S)- 3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン((S)-Ｂ)の製造:
(S)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（１００  ｍｇ，  ０．３２６  ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０  ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６  ｍｇ）、塩化チオニル（７７．７  ｍｇ）を順に加え、１２０℃にて１時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液を減圧濃縮して残渣を得た。次に、2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（１３０  ｍｇ，  ０．３２６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９ ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（６６．１  ｍｇ，  ０．６５３  ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて先に得られた残渣を加え、０℃にて５分間攪拌した後、室温にて１４時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物  １７６  ｍｇ，（収率７８％）を無色アモルファスとして得た。
【０１７６】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96-0.99 (6H, m), 1.32-1.33 (9H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.0, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.48-2.63 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.39-3.66 (4H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.54 (1H, sept, J= 5.9 Hz), 4.84 (1H, s), 5.63 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０１７７】
光学純度：９９％ ｅｅ
測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ-Ｈ
溶媒：ヘキサン/イソプロピルアルコール＝２５/７５
流速：０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
保持時間：化合物（Ｓ）−Ｂ；２３．４  ｍｉｎ
(異性体１；９．７  ｍｉｎ、異性体２；１３．３  ｍｉｎ、異性体３；１４．１  ｍｉｎ、異性体４；１５．０ｍｉｎ、異性体５；１７．９  ｍｉｎ、異性体６；２０．５  ｍｉｎ、異性体７；５４．９  ｍｉｎ)
【０１７８】
［比較例１］
【化４０】
2015029447.tif 000042
ＷＯ２０１０／１２５８１１号記載の上記合成法では６工程１３％，  ９８％  ｅｅでピペラジン体（ａ３）を合成することでできる。
【０１７９】
［比較例２］
比較例１で得られたピペラジン体（ａ３）を用いて、次いでＷＯ２０１０／１２５８１１号における上記合成法により光学活性カルビノール化合物（Ｂ）を合成することができるが、ピペラジン体（ａ３）から１２工程（５．３％）を要し、光学活性アラニンメチルエステル体（ａ１）から１８工程０．７％である。一方で、本発明の製造方法では、ピペラジン体（ｃ８）から１０工程（５０％）を要し、光学活性アラニノール体（ｃ１）から１６工程１７％（９９．０％ｅｅ）で最終生成物（Ｂ）を製造することが可能である。以上より、本発明がＷＯ２０１０／１２５８１１号に記載の方法と比較して高収率且つ高光学純度の光学活性カルビノール化合物（１）製造方法であることが実験的に確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明は、前記一般式（１）で表される光学活性カルビノール化合物（１）の高収率且つ高光学純度製造法を提供するものである。化合物（１）は、ＬＸＲβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症；脂質異常症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患；アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患；糖尿病；又は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤等として有用なため、その高収率且つ高光学純度製造法は、産業上の利用可能性を有している。
【国際調査報告】
2015029447.tif 000071
2015029447.tif 000072
2015029447.tif 000073
2015029447.tif 000074