(57)【要約】【課題】医薬品原料として有用な複素環化合物の高効率な製造法を提供する。【解決手段】医薬品原料として市販されているＮ−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミド（化合物（１’））などを出発原料とし、キノリン環およびクロメン環を有する２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））を製造する新規な製造法、及び塩化により精製することを特徴とする化合物（６）の精製法に関する。2015012271.tif 000043【選択図】なし
2015012271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｄ）の工程で構成される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンの製造方法（ただし、以下の式（１）〜（４）において、Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基を意味する。）：
（ａ）式（１）
【化１】
2015012271.tif 000026
で表される化合物をアセトンと反応させて、式（２）
【化２】
2015012271.tif 000027
で表されるクロマノン環誘導体を得る工程、
（ｂ）得られたクロマノン環誘導体を還元して、式（３）
【化３】
2015012271.tif 000028
で表されるアルコール誘導体を得る工程、
（ｃ）得られたアルコール誘導体を脱水して、式（４）
【化４】
2015012271.tif 000029
で表されるクロメン環誘導体を得る工程、
（ｄ）得られたクロメン環誘導体を加水分解して、式（５）：
【化５】
2015012271.tif 000030
で表される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを得る工程。
【請求項２】
Ｒ１がｎ−プロピル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
以下の（ｅ）〜（ｆ）の工程で構成される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法：
（ｅ）式（５）
【化６】
2015012271.tif 000031
で表される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを、３−ペンテン−２−オンとの反応により環化させて、式（６）
【化７】
2015012271.tif 000032
で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程、
（ｆ）得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを塩化して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶とし、この塩の結晶を中和して、より高純度な２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程。
【請求項４】
工程（ｆ）において、マレイン酸を用いた塩化により、下記式（７）：
【化８】
2015012271.tif 000033
で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン  マレートを生成することを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
以下の（ａ）〜（ｆ）の工程で構成される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法（ただし、以下の式（１）〜（４）において、Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基を意味する。）：
（ａ）式（１）
【化９】
2015012271.tif 000034
で表される化合物をアセトンと反応させて、式（２）
【化１０】
2015012271.tif 000035
で表されるクロマノン環誘導体を得る工程、
（ｂ）得られたクロマノン環誘導体を還元して、式（３）
【化１１】
2015012271.tif 000036
で表されるアルコール誘導体を得る工程、
（ｃ）得られたアルコール誘導体を脱水して、式（４）
【化１２】
2015012271.tif 000037
で表されるクロメン環誘導体を得る工程、
（ｄ）得られたクロメン環誘導体を加水分解して、式（５）
【化１３】
2015012271.tif 000038
で表される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを得る工程、
（ｅ）得られた２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを、３−ペンテン−２−オンとの反応により環化させて、式（６）
【化１４】
2015012271.tif 000039
で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程、
（ｆ）得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを塩化して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶とし、この塩の結晶を中和して、より高純度な２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程。
【請求項６】
式（２’）
【化１５】
2015012271.tif 000040
で表される化合物。
【請求項７】
式（３’）
【化１６】
2015012271.tif 000041
で表される化合物。
【請求項８】
式（４’）
【化１７】
2015012271.tif 000042
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複素環化合物、特に下記式（６）で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法に関する。
【化１】
2015012271.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オール（化合物（９））は抗不整脈作用を示し、医薬品としての使用の可能性が知られている（例えば特許文献１参照）。
【化２】
2015012271.tif 000004
【０００３】
化合物（９）の製造方法として、例えば下記に示す２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミン（化合物（５））及び２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））を製造中間体として製造する方法が知られている。
【化３】
2015012271.tif 000005
【化４】
2015012271.tif 000006
【０００４】
上記化合物（６）は例えば以下の手順にて製造可能である：まず下記に示すように、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（化合物（１０））と２−メチル−３−ブチン−２−オール（化合物（１１））とを反応させ１−（（２−メチル−３−ブチン−２−イル）オキシ）−４−ニトロベンゼン（化合物（１２））を製造する（例えば特許文献２参照）。続いて該化合物（１２）を加熱することで２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン（化合物（１３））へ誘導する（例えば非特許文献１、非特許文献２参照）。得られた化合物（１３）のニトロ基を触媒存在下で還元して、２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミン（化合物（５））を得る（例えば特許文献３参照）。さらに該化合物（５）と３−ペンテン−２−オン（化合物（８））とを反応（キノリン環化）させ、化合物（６）を得る（例えば特許文献１、非特許文献３参照）。
【化５】
2015012271.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９０３５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０３５５２０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０２０４２８号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．，３４（５），１５７０，１９９１．
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（６），７０７，１９９５．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３（１７），６００１，１９９７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上述の製造方法は化合物（１０）と化合物（１１）を反応させて化合物（１３）を得るまでの反応に長時間を要すること、化合物（１３）のニトロ基を還元する際に、白金やパラジウムなどの高価な貴金属触媒を用いるため製造コストの点で不利であることなど、工業化には多くの問題点を抱えており、これら問題を解決できる複素環化合物の新たな製造方法が求められていた。【０００８】
すなわち本発明の目的は、複素環化合物である２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意研究し、まず２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））の製造中間体である２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミン（化合物（５））の高効率な新規合成方法を見出した。さらに、本発明者らは化合物（５）から化合物（６）を得る工程に関し、高効率で高純度な化合物（６）を得ることが可能な製造方法を見出し、本発明を完成させた。【００１０】
すなわち、本発明は以下の（Ｉ）乃至（ＶＩＩＩ）を特徴とするものである。
（Ｉ）以下の（ａ）〜（ｄ）の工程で構成される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンの製造方法（ただし、以下の式（１）〜（４）において、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を意味する。）：
（ａ）式（１）
【化６】
2015012271.tif 000008
で表される化合物をアセトンと反応させて、式（２）
【化７】
2015012271.tif 000009
で表されるクロマノン環誘導体を得る工程、
（ｂ）得られたクロマノン環誘導体を還元して、式（３）
【化８】
2015012271.tif 000010
で表されるアルコール誘導体を得る工程、
（ｃ）得られたアルコール誘導体を脱水して、式（４）
【化９】
2015012271.tif 000011
で表されるクロメン環誘導体を得る工程、
（ｄ）得られたクロメン環誘導体を加水分解して、式（５）：
【化１０】
2015012271.tif 000012
で表される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを得る工程。
（ＩＩ）Ｒ１がｎ−プロピル基である（Ｉ）に記載の製造方法。
（ＩＩＩ）以下の（ｅ）〜（ｆ）の工程で構成される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法：
（ｅ）式（５）
【化１１】
2015012271.tif 000013
で表される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを、３−ペンテン−２−オンとの反応により環化させて、式（６）
【化１２】
2015012271.tif 000014
で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程、
（ｆ）得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを塩化して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶とし、この塩の結晶を中和して、より高純度な２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程。
（ＩＶ）工程（ｆ）において、マレイン酸を用いた塩化により、下記式（７）：
【化１３】
2015012271.tif 000015
で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン  マレートを生成することを特徴とする、（ＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｖ）以下の（ａ）〜（ｆ）の工程で構成される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法（ただし、以下の式（１）〜（４）において、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を意味する。）：
（ａ）式（１）
【化１４】
2015012271.tif 000016
で表される化合物をアセトンと反応させて、式（２）
【化１５】
2015012271.tif 000017
で表されるクロマノン環誘導体を得る工程、
（ｂ）得られたクロマノン環誘導体を還元して、式（３）
【化１６】
2015012271.tif 000018
で表されるアルコール誘導体を得る工程、
（ｃ）得られたアルコール誘導体を脱水して、式（４）
【化１７】
2015012271.tif 000019
で表されるクロメン環誘導体を得る工程、
（ｄ）得られたクロメン環誘導体を加水分解して、式（５）
【化１８】
2015012271.tif 000020
で表される２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを得る工程、
（ｅ）得られた２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンを、３−ペンテン−２−オンとの反応により環化させて、式（６）
【化１９】
2015012271.tif 000021
で表される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程、
（ｆ）得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを塩化して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶とし、この塩の結晶を中和して、より高純度な２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンを得る工程。
（ＶＩ）式（２’）
【化２０】
2015012271.tif 000022
で表される化合物。
（ＶＩＩ）式（３’）
【化２１】
2015012271.tif 000023
で表される化合物。
（ＶＩＩＩ）式（４’）
【化２２】
2015012271.tif 000024
で表される化合物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、従来の製造方法に比べて短い時間でありまた低コストとなり、工業的スケールでの製造に適合した複素環化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、さらに本発明を説明する。なお本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で種々変形して実施することが出来る。
【００１３】
本明細書において「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」はセカンダリー、「ｔ−」はターシャリーを意味する。
【００１４】
本明細書においてＣ１−６アルキル基とは、炭素原子数１乃至６のアルキル基を意味する。前記アルキル基は直鎖状でも分枝状であってもよい。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基は、好ましくはＣ２−４アルキル基（炭素原子数２乃至４のアルキル基）であり、より好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｉ−プロピル基であり、さらに好ましくはｎ−プロピル基である。
【００１５】
本発明の製造方法に含まれる各製造工程の概略を以下のスキームに示す。ただし下記スキームにおいては、化合物（１）〜化合物（４）の具体例として、式（１）〜（４）におけるＲ１がｎ−プロピル基である化合物（１’）〜化合物（４’）を記載し、また化合物（６）の塩としてマレイン酸を用いた例を記載した。
【化２３】
2015012271.tif 000025
【００１６】
以下、本明細書では、必要に応じ工程（ｉ）を「クロマノン環化工程」と、工程（ｉｉ）を「還元工程」と、工程（ｉｉｉ）を「脱水工程」と、工程（ｉｖ）を「加水分解工程」と、工程（ｖ）を「キノリン環化工程」と、工程（ｖｉ）を「塩化工程」と、工程（ｖｉｉ）を「中和工程」とそれぞれ称する。また、工程（ｉ）の反応を「クロマノン環化反応」と、工程（ｉｉ）の反応を「還元反応」と、工程（ｉｉｉ）の反応を「脱水反応」と、工程（ｉｖ）の反応を「加水分解反応」と、工程（ｖ）の反応を「キノリン環化反応」と、工程（ｖｉ）の反応を「塩化反応」と、工程（ｖｉｉ）の反応を「中和反応」とそれぞれ称する。
【００１７】
以下に各工程について順番に説明する。なお以下に示す溶媒、反応試剤の添加順序及び操作順序については、限定されず順序を変更して行うことが出来る。
【００１８】
（ｉ）クロマノン環化工程
まず、化合物（１）をアセトンと反応させてクロマノン環誘導体（化合物（２））を得るクロマノン環化工程について説明する。はじめに、化合物（１）を、溶媒に溶解させた後、アセトンと反応させることが好ましい。
【００１９】
クロマノン環化工程に用いることが出来る溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）を用いることが反応を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールを用いることがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（１）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至５０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至２０質量倍の量である。
【００２０】
化合物（１）と反応させるアセトンの使用量は特に制限されないが、化合物（１）に対して、０．１モル当量乃至２０モル当量であり、より好ましくは０．５モル当量乃至１０モル当量、さらに好ましくは１モル当量乃至５モル当量である。
【００２１】
本工程は、塩基の存在下で反応させることが反応性を向上させる点で好ましい。塩基としては有機塩基が好ましく、５もしくは６員環の含窒素環状有機塩基がより好ましく、ピロリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は特に制限されないが、化合物（１）に対して、０．１モル当量乃至１０モル当量であり、より好ましくは０．５モル当量乃至５モル当量、さらに好ましくは１モル当量乃至３モル当量である。
【００２２】
クロマノン環化工程における反応温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度である。反応を効率的に行う点で、５０℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度で行うことが好ましい。
またクロマノン環化工程における反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは１０分間乃至２４時間、さらに好ましくは３０分間乃至６時間である。
【００２３】
反応後、得られる化合物（２）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化など公知の方法によって行うことができる。また、反応後、得られた化合物（２）の溶液を、そのまま次の工程に使用することもできる。
【００２４】
（ｉｉ）還元工程
次に、前工程で得られたクロマノン誘導体（化合物（２））のカルボニル基を還元してアルコール誘導体（化合物（３））を得る還元工程について説明する。はじめに、化合物（２）を、溶媒に溶解させた後、還元反応を実施することが好ましい。
【００２５】
還元工程に用いることが出来る溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）、テトラヒドロフラン、並びにこれらの混合溶媒を用いることが反応を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもメタノール、エタノール、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒を用いることが好ましく、特にメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒を用いることが好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（２）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至２０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至１０質量倍の量である。
【００２６】
本工程で使用する還元剤は、目的の反応を進行させる還元剤であれば特に限定されないが、水素化アルミニウム金属塩か水素化ホウ素金属塩が好ましく、水素化ホウ素金属塩がより好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがさらに好ましい。
還元剤の使用量は特に制限されないが、化合物（２）に対して、０．１モル当量乃至５モル当量であり、より好ましくは０．５モル当量乃至３モル当量、さらに好ましくは０．５モル当量乃至１．５モル当量である。
【００２７】
還元工程における反応温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至６０℃の範囲の任意の温度である。
また還元工程における反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは１０分間乃至２４時間、さらに好ましくは３０分間乃至６時間である。
【００２８】
反応後、得られる化合物（３）の単離、精製は常法により行うことが出来る。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなど公知の方法によって、化合物（３）を単離、精製することができる。また特に、反応溶液を冷却し、酸と塩基を加えて液性を中性とし、化合物（３）の結晶を析出させた後、該化合物を単離、精製することもできる。また反応後、得られた化合物（３）の溶液を、そのまま次の工程に使用することもできる。
【００２９】
前述の酸と塩基を用いる単離・精製方法において、単離、精製時の反応溶液の温度は特に制限されないが、好ましくは−２０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは−１０℃乃至４０℃の範囲の任意の温度であり、さらに好ましくは−５℃乃至２０℃の範囲の任意の温度である。
酸と塩基を用いる方法において使用する酸の種類は特に制限されないが、好ましくは塩酸を用いる。また使用する塩基についても特に制限されないが、好ましくは炭酸水素ナトリウムを用いる。これら酸と塩基は、液性を中性とするに要する量を適宜使用することができる。
また単離、精製時の塩基を加えた後の撹拌時間は特に制限されないが、製造の効率の観点からは塩基を加えた直後から２４時間の間の任意の時間にて撹拌することが好ましい。より好ましくは１時間乃至１０時間である。
【００３０】
単離した化合物（３）の結晶は、乾燥させてもよいし、乾燥せずにそのまま（湿ったまま）次の工程に供することもできる。
【００３１】
（ｉｉｉ）脱水工程
次に、前工程で得られたアルコール誘導体（化合物（３））を脱水してクロメン環誘導体（化合物（４））を得る脱水工程について説明する。なお本工程は、後述する（ｉｖ）加水分解工程と同時に実施することもできる。
【００３２】
本工程において、還元工程後に得られる化合物（３）は、単離したものを用いてもよいし、反応液をそのまま用いてもよい。
なお、単離、精製したものを用いる場合、化合物（３）を、溶媒に溶解させた後、脱水反応を実施することが好ましい。
【００３３】
化合物（３）の溶解に使用する溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）を用いることが反応を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、トルエンを用いることが好ましく、特にトルエンを用いることが好ましい。また、脱水工程と後述する（ｉｖ）加水分解工程とを同時に行う場合、溶媒としてアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）を用いることが反応を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールを用いることが好ましく、特にエタノールを用いることが好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（３）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至５０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至３０質量倍の量である。
【００３４】
本工程は、酸の存在下で実施することが反応性を向上させる点で好ましい。脱水工程を単独で行う際に用いることが出来る酸は本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、反応を効果的に行う点で塩酸、メタンスルホン酸が好ましい。また、脱水工程と後述する（ｉｖ）加水分解工程とを同時に行う場合、酸として塩酸を用いることが好ましい。
酸の使用量は特に制限されないが、化合物（３）に対して０．０１モル当量乃至１００モル当量であり、より好ましくは０．０３モル当量乃至２０モル当量、さらに好ましくは０．０５モル当量乃至１０モル当量である。
【００３５】
本工程の反応温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、さらに好ましくは６０℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度である。
また本工程の反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは１０分間乃至７２時間、さらに好ましくは０．５時間乃至４８時間である。
【００３６】
反応後、得られる化合物（４）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化など公知の方法によって行うことができる。また、反応後、得られた化合物（４）の溶液を、そのまま次の工程に使用することもできる。
【００３７】
（ｉｖ）加水分解工程
次に、前工程で得られたクロメン環誘導体（化合物（４））を加水分解して２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミン（化合物（５））を得る加水分解工程について説明する。脱水工程後に得られる化合物（４）を、溶媒に溶解させた後、加水分解反応を実施することが好ましい。
【００３８】
化合物（４）の溶解に使用する溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）が反応を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールを用いることが好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（４）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至５０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至３０質量倍の量である。
【００３９】
本工程は、酸の存在下で実施することが反応性を向上させる点で好ましい。加水分解工程を単独で行う際に用いることが出来る酸は本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、反応を効果的に行う点で塩酸が好ましい。なお塩酸は、前述の（ｉｉｉ）脱水工程における酸としても好適であることから、脱水工程と加水分解工程を同時に行う場合には酸として塩酸を用いることが好適である。
酸の使用量は特に制限されないが、化合物（４）に対して０．１モル当量倍乃至１００モル当量倍であり、より好ましくは０．５モル当量倍乃至５０モル当量倍、さらに好ましくは１モル当量倍乃至２０モル当量倍である。
【００４０】
本工程の反応温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、さらに好ましくは６０℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度である。
また本工程の反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは１０分間乃至４８時間、更に好ましくは０．５時間乃至２４時間である。
【００４１】
得られる化合物（５）の単離、精製は常法により行うことが出来る。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化など公知の方法によって行うことができる。また、反応後、得られた化合物（５）の溶液を、そのまま次の工程に使用することもできる。
【００４２】
（ｖ）キノリン環化工程
次に、前工程で得られた２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミン（化合物（５））を３−ペンテン−２−オンとの反応により環化させて２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））を得るキノリン環化工程について説明する。はじめに、前述の（ｉｖ）加水分解工程で得られる化合物（５）を、溶媒に溶解させた後、キノリン環化反応を実施することが好ましい。
【００４３】
キノリン環化工程に用いることが出来る溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）を用いることが反応を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもエタノール、ｎ−プロパノールを用いることが好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（５）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至５０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至２０質量倍の量である。
【００４４】
化合物（５）と反応させる３−ペンテン−２−オンの使用量は特に制限されないが、化合物（５）に対して、０．１モル当量乃至１０モル当量であり、より好ましくは１モル当量乃至５モル当量、さらに好ましくは１モル当量乃至３モル当量である。
【００４５】
本工程では、酸の存在下又は酸の非存在下で反応させることができるが、酸の存在下で反応させることが反応性を向上させる点で好ましい。キノリン環化工程に用いることが出来る酸は本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、塩酸が好ましい。
酸の使用量は特に制限されないが、化合物（５）に対して、０．１モル当量乃至２０モル当量であり、より好ましくは０．５モル当量乃至１０モル当量、さらに好ましくは１モル当量乃至７モル当量である。
【００４６】
本工程では、酸化剤の存在下で反応させることが反応性を向上させる点で好ましい。キノリン環化工程に用いることが出来る酸化剤は本発明の目的の効果を実現する限り特に制限されないが、銅塩、鉄塩、キノン類が好ましく、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、アントラキノンがより好ましく、反応を効果的に行う点で塩化鉄（ＩＩＩ）がさらに好ましい。
酸化剤の使用量は特に制限されないが、化合物（５）に対して、０．１モル当量乃至２０モル当量であり、より好ましくは１モル当量乃至１０モル当量、さらに好ましくは１モル当量乃至５モル当量である。
【００４７】
キノリン環化工程における反応温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、さらに好ましくは６０℃乃至溶媒の沸点の範囲の任意の温度である。
またキノリン環化工程における反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは１０分間乃至２４時間、更に好ましくは１時間乃至１５時間である。
【００４８】
得られる化合物（６）の単離、精製は常法により行うことが出来る。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化など公知の方法によって、化合物（６）を単離、精製することができる。また、反応後、得られた化合物（６）の溶液を、そのまま次の工程に使用することもできる。
【００４９】
（ｖｉ）塩化工程
次に、前工程で得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））に酸を反応させて２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶を生成する塩化工程について説明する。なお、生成した塩の結晶を中和することにより、より高純度な２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））が得られる。
【００５０】
はじめに、化合物（６）を、溶媒に溶解させた後、塩化を実施することが好ましい。
塩化工程に用いることが出来る溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）を用いることが後処理を効果的に行う点で好ましい。中でもトルエンを用いることがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（６）に対して、０．１質量倍乃至２０質量倍の量であり、より好ましくは１質量倍乃至１０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至５質量倍の量である。
【００５１】
塩化工程に用いることが出来る酸は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、好ましくはマレイン酸を用いる。
酸の使用量は特に制限されないが、化合物（６）に対して、０．１モル当量乃至１０モル当量であり、より好ましくは０．５モル当量乃至５モル当量、さらに好ましくは０．５モル当量乃至３モル当量である。
【００５２】
塩化工程に用いる上記酸は溶液として使用する。溶解させる溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）を用いることが塩化を効果的に行う点で好ましい。これらの中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールを用いることが好ましく、特にエタノールを用いることが好ましい。
酸を溶解する溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（６）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至２０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至１０質量倍の量である。
【００５３】
化合物（６）と上記酸とを反応させる際の温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至溶媒の沸点の範囲であり、さらに好ましくは１℃乃至６０℃の範囲である。
また塩化工程における反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは酸を加えた直後から１２時間の間の任意の時間、更に好ましくは１分間乃至３時間である。
【００５４】
次に反応溶液を冷却する。冷却の温度は特に制限されないが、好ましくは−２０℃乃至１０℃の範囲であり、より好ましくは−１５℃乃至５℃の範囲である。
反応溶液の冷却の時間は特に制限されないが、０．５時間乃至２４時間の間の任意の時間である。
【００５５】
冷却後、生成した２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶（酸としてマレイン酸を用いた場合、化合物（７）の結晶）は、ろ過し、乾燥させることにより、精製された塩の結晶を生成することができる。
【００５６】
（ｖｉｉ）中和工程
次に、前工程で得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン塩の結晶（化合物７）に塩基を反応させて２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））を生成する中和工程について説明する。
【００５７】
はじめに、化合物（７）を、溶媒と混合させた後、中和を実施することが好ましい。
中和工程に用いることが出来る溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）を用いることが後処理を効果的に行う点で好ましい。中でもトルエンを用いることがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（７）に対して、０．１質量倍乃至５０質量倍の量であり、より好ましくは１質量倍乃至２０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至１０質量倍の量である。
【００５８】
中和工程に用いることが出来る塩基は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、無機塩基を用いることが、後処理を効率的に行う点で好ましい。中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムを用いることがより好ましく、特に炭酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
塩基の使用量は特に制限されないが、化合物（７）に対して、０．１モル当量乃至２０モル当量であり、より好ましくは１モル当量乃至１０モル当量、さらに好ましくは２モル当量乃至５モル当量である。
【００５９】
中和工程に用いる上記塩基は溶液として使用する。溶解させる溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）又は水を用いることが中和を効果的に行う点で好ましく、これらの中でも水を用いることが好ましい。
塩基を溶解する溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物（７）に対して、０．１質量倍乃至１００質量倍の量であり、より好ましくは０．５質量倍乃至５０質量倍の量、さらに好ましくは１質量倍乃至２０質量倍の量である。
【００６０】
化合物（７）と上記塩基とを反応させる際の温度は特に制限されないが、好ましくは０℃乃至使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１０℃乃至６０℃の範囲であり、さらに好ましくは２０℃乃至４０℃の範囲である。
また中和工程における反応時間は、反応基質が消費されるに十分な時間であれば特に制限されないが、好ましくは塩基を加えた直後から１２時間の間の任意の時間、更に好ましくは１分間乃至３時間である。
【００６１】
得られる化合物（６）の単離、精製は、常法により行うことが出来る。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、など公知の方法によって、化合物（６）を単離、精製することができる。中和工程（ｖｉｉ）で得られる化合物（６）は、（ｖ）工程で得られた２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（６））と比べ、より高純度とすることができる。
【実施例】
【００６２】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００６３】
本明細書において、シリカゲルパッドろ過とは、反応溶液（又は懸濁液）をシリカゲルの層が設けられたろ過器を通過させることにより、反応溶液から固形物とシリカゲルに吸着する成分を除去する処理手法をいう。【００６４】
実施例で得られた各化合物について、ＮＭＲ分析、質量分析等を適宜組み合わせてその構造を特定し、ＨＰＬＣを用いて化合物の純度を算出し、また化合物の融点を測定した。
なお実施例中、ＮＭＲとは核磁気共鳴を、ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーを、Ｖ／Ｖとは体積対体積を、ＥＳＩとはエレクトロスプレーイオン化を、「ＥＳＩ＋」はＥＳＩ正イオンモード、「ＥＳＩ−」はＥＳＩ負イオンモードをそれぞれ意味する。【００６５】
ＮＭＲ分析は日本電子（株）製ＥＣＰ３００を、質量分析はＷＡＴＥＲＳ社製ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＱを、融点測定は柴田科学（株）製Ｂ−５４５を、それぞれ用いて実施した。【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲデータが記載してある場合には、これはテトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表すものである。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｄｄ」はダブレット  オブ  ダブレット、「ｑｔ」はカルテット  オブ  トリプレット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｊ」はカップリング定数、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。【００６７】
またＨＰＬＣ分析は島津製作所製ＬＣ−２０Ａを用い、以下の条件で実施した。
なおＨＰＬＣ分析における各化合物の純度（不純物の場合は含有比率）は、全ピーク面積中の対象ピーク面積の比を百分率で表す面積百分率法で表したものである。
［実施例１乃至実施例５］
Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製、直径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液＝２２／７８−４５／５５（０−１２分）、４５／５５（１２−２２分）、４５／５５−９５／５（２２−４５分）、９５／５（４５−６５分）、Ｖ／Ｖ。
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
紫外可視吸光光度計検出器波長：２３８ｎｍ
［実施例６及び実施例７］
Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製、直径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ）
溶離液：アセトニトリル４００ｍＬと０．０１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ３．８）６００ｍＬを混合し、ドデシル硫酸ナトリウム０．２９ｇを溶解したもの。
０．０１Ｍ酢酸緩衝液は０．０１Ｍ酢酸水溶液８００ｍＬと０．０１Ｍ酢酸ナトリウム溶液１００ｍＬを混合したものを使用した。
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
紫外可視吸光光度計検出器波長：２５４ｎｍ【００６８】
実施例１
化合物（２’）：Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−イル）ブチルアミドの製造方法
Ｎ−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミド（化合物（１’））（２．０１ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（２０．０ｇ）、アセトン（１．６０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．３０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を混合し、９７℃乃至１００℃の温度範囲で加熱し、２時間撹拌した。その後塩酸および酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を水で分液した。得られた水層に酢酸エチルを加え分液し、得られた有機層を先ほど得た有機層と合わせて濃縮し、シリカゲルパッドろ過を行い、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１の溶液で洗浄し再度濃縮し、化合物（２’）を粗物として２．４０ｇ得た。【００６９】
化合物（２’）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２６２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５，７．２Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ）【００７０】
実施例２
化合物（３’）：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−イル）ブチルアミドの製造方法
実施例１で得た化合物（２’）（１．２０ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．２６ｇ）及びメタノール（０．７１ｇ）を混合し、２℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、１１℃乃至１７℃の温度範囲で１時間撹拌した。その後酢酸エチル（２０ｍＬ）と塩酸（２０ｍＬ）を加え有機層を分液し、得られた水層に酢酸エチルを加えさらに有機層を分液し、これを先ほど得た有機層と合わせて水で分液し、最終的に得られた有機層を濃縮し、化合物（３’）を粗物として１．４０ｇ得た。【００７１】
化合物（３’）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２６４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．５８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．７１−１．６３（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ）【００７２】
実施例３
化合物（４’）：Ｎ−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）ブチルアミドの製造方法
実施例２で得た化合物（３’）（０．９５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、トルエン（２０．０ｇ）及びメタンスルホン酸（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を混合し、１１０℃まで加熱し１時間撹拌した。その後、水（８０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて有機層を分液し、得られた水層を酢酸エチルでさらに分液した。得られた有機層を先ほど得た有機層と合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（４’）０．７５ｇを得た。【００７３】
化合物（４’）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２４６（Ｍ＋１）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４１（６Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）【００７４】
実施例４
化合物（５）：２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−アミンの製造方法
実施例３で得た化合物（４’）（０．２２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、エタノール（５．００ｇ）及び濃塩酸（１．０２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃まで加熱し、１３時間３０分撹拌した。その後、酢酸エチル、水、水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機層を分液し、得られた水層を酢酸エチルでさらに２回分液し、それぞれ有機層を回収した。得られたすべての有機層を合わせて濃縮し、化合物（５）を粗物として０．１９ｇ得た。【００７５】
化合物（５）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１７６（Ｍ＋１）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）【００７６】
実施例５
化合物（６）：２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法
実施例５で得た化合物（５）（０．１８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（１．８０ｇ）、濃塩酸（０．３８ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を混合し、７６℃まで加熱した。さらに３−ペンテン−２−オン（０．１９ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃乃至９５℃の温度範囲で３時間撹拌した。その後炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて有機層を分液後、得られた水層を酢酸エチルでさらに分液して有機層を得、得られたすべての有機層を合わせて濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、０．１３ｇの化合物（６）を得た。【００７７】
化合物（６）
ＭＡＳＳ：２４０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）
融点：６４℃【００７８】
実施例６
化合物（３’）：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−イル）ブチルアミドの製造方法
Ｎ−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミド（化合物（１’））（１６０ｇ，０．７２ｍｏｌ）、メタノール（４８０ｇ）及びピロリジン（７７．３ｇ，１．０８ｍｏｌ）を混合し、４３℃まで加熱し、アセトン（８４．７ｇ，１．４５ｍｏｌ）を加え、４４℃乃至４５℃の温度範囲で３時間撹拌した。
撹拌後、冷却し、テトラヒドロフラン（３２０ｇ）を加え、反応液温度を３３℃とした後、水素化ホウ素ナトリウム（２７．４ｇ，０．７２ｍｏｌ）を１０回に分けて加え、３６℃乃至３７℃の温度範囲で３時間撹拌した。その後６℃まで冷却し、１０％塩酸（６３４ｇ）を加え１時間撹拌し、その後５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３６５ｇ）を加え２時間撹拌し、析出している結晶をろ過した。ろ過後の結晶をエタノール（１６１ｇ）と水（１６１ｇ）の混合液で洗浄し、再度同量の液で洗浄した。化合物（３’）の湿結晶を白色結晶として、３１３ｇ（純度９９．９７％）得た。湿結晶の一部を採取し乾燥させて算出した乾燥重量は、１６５ｇであった。【００７９】
実施例７
化合物（７）：２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン  マレートの製造方法
実施例６で得た化合物（３’）（１４０ｇ，０．５３ｍｏｌ；（乾燥結晶としての量、化合物（３’）の湿結晶として１７７ｇを加えた））およびエタノール（６６２ｇ）を混合し、７７℃まで加熱し、濃塩酸（２７７ｇ，２．６６ｍｏｌ）を加え、８０℃乃至８１℃の温度範囲で１３時間撹拌した後、３０℃まで冷却した。
得られた反応溶液に塩化鉄（ＩＩＩ）（２５９ｇ、１．６０ｍｏｌ）を加え、８２℃まで加熱し、さらに３−ペンテン−２−オン（７６．０ｇ，０．９０ｍｏｌ）を加え、８４℃乃至８５℃の温度範囲で４時間撹拌した。その後冷却し、トルエン（７００ｇ）と水（４２０ｇ）を加え、撹拌後、分液した。得られた有機層に１７％炭酸カリウム水溶液（１３４３ｇ）を加え、撹拌後、さらに有機層を分液した。得られた水層にトルエン（７００ｇ）を加え、撹拌後、有機層を分液した。こうして得られたすべての有機層を合わせ、ここに水（７００ｇ）を加え、撹拌後、分液した。得られた有機層に活性炭（７．００ｇ）を加え１時間撹拌したのち、ろ過助剤としてセライトを用いてこれをろ過し、さらにセライトをトルエン（１４０ｇ）で洗浄し、ろ液を得た。ろ過後のろ液を濃縮し、５６０ｇの化合物（６）のトルエン溶液（純度８５．０７％）を得た。（但し、トルエンのピークを除いて純度計算を行った。）
続いてマレイン酸（４９．４ｇ，０．４３ｍｏｌ）にエタノール（２８０ｇ）を加え溶解させたものを、前述の化合物（６）のトルエン溶液を５０℃としたものへ加え、５０℃から２℃へ冷却後、２℃で１時間撹拌した。撹拌後、析出した結晶をろ過した。ろ過後の結晶をトルエン（９８ｇ）とエタノール（４２ｇ）の混合液で洗浄し、再度同量の混合液で洗浄した。洗浄後の結晶を乾燥させ、褐色結晶として化合物（７）を１１１ｇ（純度９６．８１％）得た。（但し、マレイン酸のピークを除いて計算を行った。）【００８０】
化合物（７）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２４０（Ｍ＋１）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．４６（６Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），６．１６（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ）
融点：１８８℃【００８１】
実施例８
化合物（６）：２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンの製造方法
実施例７で得た化合物（７）（５．０１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ、純度９６．８１％（但し、マレイン酸のピークを除いた））およびトルエン（２５．１０ｇ）を混合し、２５℃で炭酸水素ナトリウム（３．００ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）と水（５０．００ｇ）の混合液を加え、２５℃で１時間撹拌し、分液した。
得られた有機層に水（２５．０２ｇ）を加え、撹拌後、分液した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、乾燥し、これをろ過した。ろ過後のろ液を濃縮し、３．２０ｇの化合物（６）（純度９６．２６％）を得た。【００８２】
化合物（６）
ＭＡＳＳ：２４０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）
融点：６４℃
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明により複素環化合物の製造方法が提供される。
【国際調査報告】
2015012271.tif 000044
2015012271.tif 000045
2015012271.tif 000046
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