(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用被覆器具であって、
ａ．電磁放射線照射用の線源を有する放射線照射モジュールと、
ｂ．感光性の一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）を含むＮＯモジュール（ＮＯＭ）であって、前記放射線照射モジュールから照射された電磁放射線はこれらの一酸化窒素ドナーを開裂させることができ、その結果、ＮＯを生成し、放出することができるＮＯモジュールと、
を具備し、
前記被覆器具においては、多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、水和電子またはヒドロキシルラジカルを分解または中和する系（ラジカル捕捉系）が使用される、医療用被覆器具。
【請求項２】
Ｃｕ２＋イオンである遷移金属カチオンを追加で含むことを特徴とする、請求項１に記載の医療用被覆器具。
【請求項３】
前記電磁放射線は、４００ｎｍ〜４７０ｎｍの波長を有することを特徴とする、請求項２に記載の医療用被覆器具。
【請求項４】
前記電磁放射線は、４００ｎｍ〜４５０ｎｍの波長を有することを特徴とする、請求項２に記載の医療用被覆器具。
【請求項５】
多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、水和電子またはヒドロキシルラジカルを分解または中和する前記系は、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンＥ、ビタミンＥの誘導体、チオール、ラジカル捕捉剤、および酸素種または窒素種を分解する酵素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項６】
医療用創傷被覆器具であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項７】
前記ＮＯモジュールは、恒久的に前記放射線照射モジュールに連結されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項８】
前記ＮＯモジュールは、前記放射線照射モジュールから一定の距離に配置されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項９】
前記ＮＯモジュールは、容易に置換される使い捨て製品として構成されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１０】
前記放射線照射モジュールの線源は、当該線源用の電子制御ユニットと共に、ハウジング中に設置されていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１１】
前記放射線照射モジュールの線源は、当該線源用の電子制御ユニットと共に、ハウジング中に、コンパクトに設置されていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１２】
前記放射線照射モジュールの線源は、当該線源用の前記電子制御ユニットから物理的に離されており、その制御は有線接続または遠隔制御により行われることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の医療用被覆器具。
【請求項１３】
前記線源は、適切な蛍光色素で被覆されたグロー放電ランプまたはガス放電ランプ（低圧放電または高圧放電）、発光ダイオード（ＬＥＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）、およびレーザーを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１４】
前記感光性一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）は、有機硝酸塩、無機硝酸塩、亜硝酸塩、硫黄−ニトロソ化合物、窒素−ニトロソ化合物または酸素−ニトロソ化合物、ＮＯ−金属化合物、およびＮＯ−キレート化物質を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１５】
前記感光性一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）は、無機の亜硝酸塩であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１６】
前記感光性一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）は、ＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２およびＲａ（ＮＯ２）２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１７】
ＮａＮＯ２を前記感光性一酸化窒素ドナーとして、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を前記ラジカル捕捉系として含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１８】
ＮＯ、ＮＯ２、温度、光強度、皮膚赤化、またはスイッチオフ時間のための、安全性関連センサーシステムおよび処置関連センサーシステムを有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項１９】
暴露される領域上に配置または粘着させることにより、疾患の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項２０】
前記処置は、下記を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の医療用被覆器具：
ａ．糖尿病性足部病変および糖尿病性創傷の処置；
ｂ．神経障害性疼痛の処置；
ｃ．静脈瘤の処置；
ｄ．組織の局所表在性疾患ならびに深部虚血疾患および血小板疾患の処置；
ｅ．皮膚の急性および慢性炎症の処置；
ｆ．皮膚アレルギーの処置；
ｇ．皮膚の寄生虫感染の処置；
ｈ．アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎および尋常性天疱瘡の処置；
ｉ．慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡創傷といった創傷欠陥の処置；
ｊ．二次癒合による感染創傷治癒の処置；
ｋ．一次癒合による切除裂傷または擦過創などの創傷治癒の処置；
ｌ．全身性疾患、例えば、高血圧（筋緊張亢進）および関連する血流力学疾患の治療のための身体のより広い領域の処置；
ｍ．（皮膚）移植の患者の処置；
ｎ．下肢（足または脚）の糖尿病性疼痛の処置、ならびに
ｏ．灌流不十分な皮弁形成手術の際の処置。
【請求項２１】
糖尿病患者の下肢の慢性創傷の処置に使用されることを特徴とする、請求項１９に記載の医療用被覆器具。
【請求項２２】
前記処置は、数秒〜長時間継続することができることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の医療用被覆器具。
【請求項２３】
前記処置は、５〜３０分継続されることを特徴とする、請求項２２に記載の医療用被覆器具。
【請求項２４】
前記処置は、７．５〜２０分継続されることを特徴とする、請求項２２に記載の医療用被覆器具。
【請求項２５】
前記処置は、１０〜１５分継続されることを特徴とする、請求項２２に記載の医療用被覆器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＯ放出医療用被覆器具に関する。この被覆器具は、特に少なくとも２つの層からなるモジュール構造を持ち、隣接した、好ましくはぴったりと隣接した吸収モジュール中に組み込まれている感光性の一酸化窒素ドナーを、光モジュールからの電磁放射線の照射により開裂することができ、それにより、光分解的に生成された一酸化窒素を使ってヒトおよび動物における医薬療法を強化すると共にＮＯを生成することができる。
【背景技術】
【０００２】
血流障害およびその結果としての慢性創傷の処置は、日々の診療において不適切なまま残されている。これらの慢性的な軽い病気は、医学上の深刻な問題であるだけでなく、経済的な問題でもある。例えば、ドイツだけでも、約２４０万人の糖尿病患者が血流障害および／または不適切な創傷治癒に悩まされていると推定されている。このことにより罹患した人々の生活の質が阻害され、彼らは避けることが可能な疼痛に耐えている。年間の処置コストは、３０億ユーロと推定されている。この集団が年を取るに伴い、将来さらに多くの人々がこのような不十分な創傷の治癒を経験することになる。実際、推計によると、２０２５年までに、これらの数字は２倍になることが指摘されている。
【０００３】
現在の治療手法は、主として、組織灌流の適度に有効な薬理学的支援ならびに慢性創傷の治癒のための創傷被覆方式の形での不十分な支援に基づいている。
【０００４】
重要なヒト皮膚に対する生理学的な原則は、ＮＯ合成酵素ファミリー由来の酵素による一酸化窒素の酵素産生であり、この酵素は全てのタイプの細胞により合成することができる［１］。ＮＯ合成酵素の基質はアミノ酸のＬ−アルギニンである。現在では、構成的に発現している２つのＮＯ合成酵素のアイソフォームと、誘導可能な１つのＮＯ合成酵素のアイソフォームとの間で区別がなされている。構成的に発現しているＮＯ合成酵素には、主として神経に限局しているＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）および主として内皮に限局しているＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）が含まれるが、ｅＮＯＳは皮膚線維芽細胞および筋皮弁においても発現している。一方、誘導可能なアイソフォームのｉＮＯＳは、炎症促進性の刺激によってのみ誘導され、構成的アイソフォームとは対照的に、局所的に高濃度のＮＯを長期間（数日間）にわたり産生することができる。
【０００５】
以下では、亜酸化窒素、一酸化窒素、一酸化窒素ラジカル、ＮＯおよびＮＯ・という用語を同じ分子に対する同義語として用いることにする。
【０００６】
ＮＯは、亜硝酸塩またはニトロソチオールからも非酵素的に放出され得る。ＮＯの非酵素的生成は、酸性および還元条件下で発生する。このプロセスでは、ＮＯは、例えば、亜硝酸塩から放出される。本反応は、胃ならびに皮膚の酸性環境において生理学的に重要である。また、ＵＶＡ光が、ＮＯの生理特性を有する物質を亜硝酸塩から放出可能であることも知られている［２］。実際に、光分解様式によりＮＯが亜硝酸塩から形成されることが示されている［３；４］。
【０００７】
皮膚の炎症プロセスおよび種々の細胞系の相互作用において、ＮＯは、特に、皮膚細胞の増殖と分化を調節し、したがって、例えば、創傷治癒も調節する［５］。皮膚の創傷治癒プロセスにおいて多くの遺伝子がＮＯ調節を主に受けていると確認されており［６；７］、したがって、ｉＮＯＳ欠損マウスにおける創傷治癒は著しく遅延したプロセスであることが明らかになっている［８］。ＮＯによる転写制御下にあるその他の遺伝子は、保護活性のあるストレス防御遺伝子、例えば、熱ショックタンパク質、シャペロンまたはヘムオキシゲナーゼ−１である。その他のＮＯ調節遺伝子は、炎症反応を逆調節または局所損傷を修復する働きをする（これは特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のファミリーの多くのメンバーを含む）。ＮＯは、ＭＭＰの遺伝子発現に、およびそれらの生理的な阻害剤、マトリックスプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤にも影響を与えることができ、しかも、ＮＯはニトロソ化によりそれらの活性を調節することができ、したがって、ＭＭＰによる大きなコラーゲンの分解を抑えることができる［９］。加えて、ＮＯは、例えば、ＶＥＧＦなどの成長因子の発現および活性にも影響を与える［３７；３８］。したがって、ＮＯドナーは、例えば、コラーゲン合成と共に、創傷治癒における重要な要素である血管新生を刺激することが可能であり［３９］、それによって、ケラチノサイトやマクロファージ中のＮＯは血管新生因子ＶＥＧＦの合成を誘導することができる［５；４０］。
【０００８】
さらに、外因性ＮＯドナーを使った実験では、ＮＯは線維芽細胞中のコラーゲン合成を顕著に増加させることが示された［１０；１１］。新規コラーゲンの合成の重要な生理的な誘導因子は、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−β）であり、これとは対照的に、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αならびに活性酸素種（ＲＯＳ）は新規コラーゲンの合成を大きく低減させるかまたは抑制することができる［１２；１３］。その他のラジカルと反応するその能力およびその結果としてのそれらラジカルを除去する能力のために、ＮＯは保護作用も有することができる［１４］。例えば、ＮＯは、ヒドロキシルラジカルによるＤＮＡ損傷に対し、ならびにＨ２Ｏ２により誘導された細胞死に対して保護することができ、さらに、ＮＯは、ラジカル誘導脂質過酸化を終わらせるための、ビタミンＥより大きな能力も有する［１５；１６］。
【０００９】
さらに、多くのその他のＮＯの保護的性質が報告されている。このように、ＮＯは、低酸素誘導損傷に対し保護するといわれており、肝細胞保護作用および神経保護作用を生じ、さらに、エフェクターカスパーゼを不活化することによりアポトーシスに対し保護することもできる［１７］。加えて、低濃度ですでに、ＮＯは、２つの重要なＧＳＨ合成酵素、すなわち、γ−グルタミル−システインシンテターゼ（γ−ＧＣＳ）およびγ−グルタミルトランスペプチダーゼの発現の増加を誘導するため、抗酸化保護の重要な成分、例えば、グルタチオン代謝（ＧＳＨ）を調節することができる［１８］。
【００１０】
一旦形成されてしまえば、ＮＯは血管壁ならびに血管腔中に容易に拡散し、例えば、血小板接着および血小板凝集、血管ローリングならびに好中性顆粒球および単球の血管外移動の調節に関与し、内皮透過性の調節にも関与する［２０］。また、ＮＯは、血圧の調節における重要な酵素である可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化することにより、血管壁中の平滑筋細胞を弛緩させる。したがって、内皮に形成されたＮＯは、血管の機能ならびに血管構造を維持するために極めて重要であり、したがって、血流力学パラメータ、特に血圧、さらには組織虚血状態に本質的な影響を与える［２１；２２］。
【００１１】
ＮＯ合成速度が低下した場合には、動物モデルでは新規血管の形成および創傷治癒に遅れが見られ、さらには、低下したケラチノサイトの増殖速度に起因して、皮膚創傷の再上皮化が大幅に傷害された。血管弛緩の伝達物質として、ＮＯは創傷領域の血流速度を高め、その結果、より多くの酸素および栄養素の供給、さらには、組織の細胞浸潤の改善がもたらされる［５］。
【００１２】
皮膚創傷治癒の初期段階の間のＮＯドナーによる創傷の局所的処置により、ラットの著しく加速された創傷閉鎖および再上皮化［２３］ならびに糖尿病性バックグラウンドのマウスの創傷治癒の改善がもたらされる［２４］。ＮＯ含有空気プラズマへの創傷の毎日の局所暴露により、ラットモデルの敗血性ならびに無菌の創傷治癒が著しく改善された［２５］。ＮＯの創傷治癒の好ましい効果が今まで数多く示されているにもかかわらず、ヒトではただ１件の実証されたパイロット調査、すなわち、ＮＯガス治療により足の静脈性下腿潰瘍（これは数年間の治療に抵抗性であった）の完全な治癒に繋がった５５歳の患者に関する調査があるに過ぎない［２６］。活性酸素種の分解により、外因性投与ＮＯは虚血または再灌流により引き起こされた損傷を減少させることができ、皮膚組織の微小循環を大幅に改善することができる。これらの性質は、軟組織被覆における遊離皮弁形成術のエッジゾーンの再生において特別な役割を果たす［２６］。
【００１３】
ＮＯバランスに関連する現在の治療手法では、主としてＮＯ誘導ｃＧＭＰ依存性シグナルカスケードに対する取り組みが試みられている。生物体中のＮＯの有効性に直接影響を与えることを目的とした治療手法は、有機亜硝酸塩および硝酸塩の使用に限定される［２７］。診療では、これまで、ＮＯガスは、種々の急性肺機能不全の処置での吸入療法として採用されてきたに過ぎず、その結果として、実験調査もまた、吸入されたＮＯの全身的な効果を実証してきた［２８］。ＮＯの３７℃での拡散係数は、酸素または一酸化炭素より約１．４倍高く、これに基づくと、組織中で到達可能な拡散経路は５００μｍと計算された［２９］。
【００１４】
Ｇｈａｆｆａｒｉらは、顕著な抗菌作用、およびそれによる細菌感染創傷および熱傷ならびに非治癒性創傷の処置における外因性ＮＯガスの適合性を実証し［３１；３２］、それにより、イン・ヴィトロで用いられたＮＯ濃度は、ヒト線維芽細胞、ケラチノサイトまたは内皮細胞に対し何ら毒作用を呈さない［３３］ことを実証することができた。
【００１５】
要約すると、一酸化窒素（ＮＯ）は生理的に重要な生理活性の分子であることが実証された。非常に急速に始まる血管に対する拡張作用により、ＮＯは、臓器への血液の供給にとって極めて重要である。さらに、ＮＯはまた、その他の生理的なプロセスにおいて重要なメッセンジャー物質としての役割も果たす。例えば、ラジカル捕捉剤として、ＮＯは低酸素誘導損傷に対して保護し、抗酸化保護の重要な成分を調節する。特に、皮膚の炎症プロセスの場合には、種々の細胞系との相互作用において、例えば、ＮＯは皮膚細胞の増殖および分化を調節し、その結果、創傷治癒を促進する。
【００１６】
それに対応して、動物モデルでは、ＮＯ合成速度の低下は、新血管形成および創傷治癒の遅延に関連していることが明らかになっている。
【００１７】
ＮＯに関連するこれらの洞察に基づいて、血流障害または慢性創傷の治療のためにガス状ＮＯを使用する手法が既に存在する。現在まで、治療目的に使用されるＮＯ含有ガスはガスボンベ（工業ガス）で供給されてきた。その結果として、安全対策の必要性の観点から、病院またはその他の治療機関におけるＮＯの貯蔵と取り扱いに対する要求が厳しくなっている。このことは特に可搬性の装置にいえることである。さらに、医療用途に使われる貯蔵ガスの品質は、厳格な要件に適合する必要があり、このことが製造と貯蔵の面から生ずる要求をさらに増やすことになる。わずかなガスの混入物であっても、好ましくない、有毒性が想定される副産物の形成に繋がる。したがって、欧州の薬物および保健当局は、使われる一酸化窒素の純度に関する厳格な要件を定めた。医療用途のための「技術的な」ＮＯガスの使用とは別に、一酸化窒素のプラズマ化学製造法が存在する。これらの方法は、その後の、時には非常に要求が厳しい、精製手順が必要であり、当該治療目的用のＮＯの最適濃度にすることは困難である。
【００１８】
このように、未だに、血流障害および慢性創傷を処置するための新規方法に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
この背景状況下で、本発明の目的は、血流障害および慢性創傷を処置するための、上述の欠点の少なくとも１つに対して改善が行われる新規治療手法を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
この目的は、下記を含む医療用被覆器具が提案される本発明により達成される：
ａ．電磁放射線照射用の線源を有する放射線照射モジュール、および
ｂ．感光性の一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）を含むＮＯモジュール（ＮＯＭ）であって、放射線照射モジュールから生じた電磁放射線がこれらの一酸化窒素ドナーを開裂させることができ、その結果、ＮＯを生成し、放出することができるＮＯモジュール；
この場合、被覆器具においては、多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカル、または水和電子を分解または中和する系が使用される。
【００２１】
したがって、本発明では、医療用被覆器具は下記を含む：
ａ．電磁放射線照射用の線源を有する放射線照射モジュール、および
ｂ．感光性の一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）を含むＮＯモジュール（ＮＯＭ）であって、放射線照射モジュールから生じた電磁放射線がこれらの一酸化窒素ドナーを開裂させることができ、その結果、ＮＯを生成し、放出することができるＮＯモジュール；
ｃ．多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカル、または水和電子を分解または中和する系。
【００２２】
本発明に係る医療用被覆器具は、現状技術で既知の治療手法に比べて、いくつかの明白な利点を併せ持っている。
【００２３】
意外にも、このような医療用被覆器具では、多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカルまたは水和電子を分解または中和する系（本発明では、「ラジカル捕捉系」とも呼ぶ）により、不純物を含んでおらず、そのため医療用途に好適なＮＯを高い信頼性で生成することができる。
【００２４】
医療用被覆器具は、ＮＯの経皮投与を可能とし、これにより多くの利点がもたらされ、特に消化管不適合および肝初回通過効果が回避される。
【００２５】
さらに、ＮＯにより誘導される皮膚微小循環の血管拡張により、薬理学的活性物質の経皮吸収を著しく高めることができる。これに関してＮＯは浸透促進剤または輸送媒介物質として作用する。
【００２６】
吸収モジュールとしての役割をするＮＯモジュール中で生理学的に適切なＮＯ濃度が生成され得る場合であっても、ＮＯの限定された溶解挙動に起因して、これらの濃度は、ヒトの健康に有害となる可能性のある値より遥かに低い。
【００２７】
さらに、人体の表面と、装置の光分解的生成一酸化窒素放出モジュールとの直接接触により、例えば、ＮＯ含有ガス混合物または自然に分解するＮＯドナーを使った場合より、非常に高い正確さのＮＯ処置が行える。
【００２８】
通常、ＮＯの短い半減期がその治療上の使用を妨害する。本発明に係る装置を使えば、短い半減期にもかかわらず、合成後の連続的なＮＯ供給により、一定のＮＯレベルを維持することができる。
【００２９】
この調節および制御の能力は、まさに治療分野において明白な利点である。理由は、この能力により所定の患者に適応させた処置が可能となるからである。
【００３０】
医療用被覆器具のモジュール構造もまた、置換可能な使い捨て製品としての一酸化窒素ドナーを含むモジュールの使用を可能とし、これにより、ＮＯの再現可能なおよび信頼性の高い生成を確保することができる。
【００３１】
サイズ、形および材料の観点からのＮＯモジュールの簡単な改造により、医療用被覆器具を目的とする処置の要求に適合させることができる。
【００３２】
したがって、ＮＯ不透過性層、ここでは特に端の位置にバッキング層または粘着層を使うことにより、目的とする露出した皮膚領域にＮＯを適用することができ、その結果として、ＮＯが周囲に漏れ出ることはない。
【００３３】
ＮＯ生成モジュールは本発明に係る医療用被覆器具の構成部品であるため、通常ならガスボンベを必要とするＮＯの外部供給部を省くことができる。
【００３４】
これにより、可搬性システムとしての利用が可能となり、まさに治療分野において、診療所や医院外での使用を可能とし、その結果、特に慢性疾患の場合に、よりコスト効率の高い処置およびより高い服薬遵守に繋がる。
【００３５】
本発明に係る被覆器具は、単純な構造の、市販の部品で作られた医療用被覆器具であり、そのため、製造のための経済性に優れるのみでなく、使用が容易でもあり、また、使用中に間違いを生じにくい。
【００３６】
まとめると、本発明に係る被覆器具は、医療用被覆器具により、安価で信頼性が高く、安全で患者一人一人に合わせてＮＯを放出することができるＮＯベース治療法である。
【発明の詳細な説明】
【００３７】
第２の態様では、本発明は、感光性の一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）を含むＮＯモジュール（ＮＯＭ）を備え、電磁放射線によりこれらの一酸化窒素ドナーを開裂させることができ、それにより、ＮＯモジュールがＮＯを生成し、放出することができる医療用被覆器具を提案する。ここで、ＮＯモジュールは、多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、もしくはヒドロキシルラジカルを分解または中和する系（ラジカル捕捉系）を含む。
【００３８】
第３の態様では、本発明は、感光性の一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）を含むＮＯモジュール（ＮＯＭ）を備え、ＮＯモジュールが一酸化窒素ドナーの還元によりＮＯを放出することができる遷移金属カチオン（いわゆるＮＯ活性遷移金属カチオン）をさらに含む医療用被覆器具を提案する。
【００３９】
本発明では、遷移金属という用語は、原子番号２１〜３０、３９〜４８、５７〜８０、８９〜１１２の化学元素を意味する。
【００４０】
存在するＮＯ活性遷移金属カチオンによる放射線誘発ＮＯ生成の場合には、医療用被覆器具において極めて大きな収率でＮＯを生成することができ、活性酸素種およびより高度に酸化された窒素酸化物種の形成は起こらず、そのため、得られたＮＯは高純度であるということが明らかになった。従って、本発明のこの態様では、医療用被覆器具において、ラジカル捕捉系を無しで済ますことができる。
【００４１】
さらに、これらの遷移金属カチオンは、電磁放射線なしで、還元のみによってもＮＯを放出させることができることも明らかになった。したがって、投与の間に、線源無しで済ますことができる一方、これは２つの反応成分、すなわち、ＮＯ活性遷移金属カチオンおよび一酸化窒素ドナーを投与時に一緒にするだけでよいことも意味する。このために、種々の実施形態が可能である。
【００４２】
ＮＯ活性遷移金属カチオンは、対応するカチオンの不活性原子価状態から還元または酸化によりインサイツで生成される。この場合、投与時にレドックス反応のみが起こることを保証する必要がある。これは、不活性カチオンから酸化還元剤を分離し、投与の間に成分を混合して反応が開始されることにより、保証される。別の方法として、ＮＯモジュール中でＮＯ活性遷移金属カチオンおよび一酸化窒素を相互に別々に存在させることができる。
【００４３】
好ましい実施形態では、ＮＯ活性遷移金属カチオンはＮＯモジュール中での光誘発性レドックス反応により生成される。
【００４４】
一実施形態では、ＮＯ活性遷移金属カチオンは低原子価カチオンであり、すなわち、対応するカチオンのより高い原子価のカチオンも存在する。
【００４５】
この場合、遷移金属カチオンのこれら２つの原子価は、レドックス対を形成し、低原子価カチオンはＮＯドナーの還元中により高い原子価のカチオンに変換される。したがって、これら２つのカチオンは、ＮＯ生成反応のレドックス対を形成し、以下のように式化することができる：
【００４６】
Ｍｅｎ＋＋ＮＯ２−＋２Ｈ＋  →  Ｍｅ（ｎ＋１）＋＋ＮＯ・＋Ｈ２Ｏ
Ｆｅ２＋、Ｃｏ＋、Ｒｕ２＋またはＣｕ＋がカチオンとして使用されるのが好ましい。それらは、ＮＯモジュール中では、有機または無機の塩として存在することができる。
【００４７】
好ましい方法では、遷移金属カチオンとの反応のための一酸化窒素ドナーとして亜硝酸塩またはＳ−ニトロソチオールが使用される。対応するＣｕ＋の亜硝酸塩との反応は以下のように起こる：
【００４８】
Ｃｕ＋＋ＮＯ２−＋２Ｈ＋  →  Ｃｕ２＋＋ＮＯ・＋Ｈ２Ｏ
このレドックス反応中に、低原子価カチオンはＮＯ生成と共に消費されるので、このカチオンを過剰にするか、または還元によりこのカチオンを再度生成するのが好都合である。
【００４９】
好ましい実施形態では、遷移金属カチオンに加えて、ＮＯモジュールはこの金属カチオンを再生するための還元剤を含む。
【００５０】
一実施形態では、還元剤はラジカル捕捉系である。したがって、アスコルビン酸塩、ビタミンまたはグルタチオンなどの物質がより高い原子価の遷移金属カチオンを低原子価カチオンに還元することができる。
【００５１】
好ましい実施形態では、一酸化窒素ドナーそれ自体が還元剤として使用され、電磁放射線の作用下で一酸化窒素ドナーがより高い原子価の遷移金属カチオンを低原子価カチオンに還元する。
【００５２】
したがって、亜硝酸塩またはＳ−ニトロソチオールと一緒に、Ｃｕ２＋カチオンは亜硝酸塩三重項錯体を形成することができ、４００ｎｍ〜４７０ｎｍ、好ましくは４００ｎｍ〜４５０ｎｍの範囲の放射線照射下、亜硝酸アニオンが酸化されてＮＯ２を形成し、Ｃｕ２＋が還元されてＣｕ＋を形成する。
【００５３】
Ｃｕ２＋＋ＮＯ２−  →  ［Ｃｕ２＋＋３ＮＯ２−］
［Ｃｕ２＋＋３ＮＯ２−］  →  Ｃｕ＋＋ＮＯ２
この方法で得られたＣｕ（Ｉ）カチオンは、その後、亜硝酸アニオンの還元によりＮＯを放出することができ、この場合も同様に、ＮＯは高純度であり、すなわち、治療上の使用のために定められている純度を有する。
【００５４】
したがって、特定の実施形態では、本発明は、感光性一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）およびＣｕ２＋カチオンを含むＮＯモジュール（ＮＯＭ）を備え、ＮＯモジュール中で、４００ｎｍ〜４７０ｎｍ、好ましくは４００ｎｍ〜４５０ｎｍの波長を有する光の照射によるＮＯドナーの還元によりＮＯが生成され、次にＮＯモジュールからこのＮＯが放出される医療用被覆器具を提供する。
【００５５】
この特定の形の光誘発性ＮＯ放出の場合には、有害な副産物が形成されないので、この場合も同様に、ラジカル捕捉系を無しで済ますことができる。
【００５６】
特定の実施形態では、遷移金属カチオンはＣｕ２＋イオンである。このカチオンは、４００ｎｍ〜４７０ｎｍの範囲の光（青色光）により還元されることができ、このプロセス中、還元剤との錯体形成が起こりＣｕ１＋が形成され、還元剤が酸化される。その後、Ｃｕ１＋は、レドックス反応により一酸化窒素ドナー、特に亜硝酸塩からＮＯを放出することができる。したがって、この場合、Ｃｕ（ＮＯ２）２の使用が好ましい。
【００５７】
一実施形態では、ラジカル捕捉系を還元剤として使用することができる。
【００５８】
特定の実施形態では、ＮＯモジュールは多層ドレッシングとして構成される。本発明のこの多層ドレッシングは、（ｉ）少なくとも１種の感光性の一酸化窒素ドナーが溶解形態または懸濁形態で存在する一酸化窒素ドナーを含む層（「中間層」）、および（ｉｉ）ＮＯを透過させる内層（「内層」）、ならびに（ｉｉｉ）、該当する場合には、保護被膜および／またはバッキング層、を備える。
【００５９】
有利な実施形態では、多層ＮＯモジュールはまた、外層（「外層」）も備える。これに関して、外層は、一酸化窒素ドナーを含む中間層の、皮膚から離れた側に直接にまたは間接的に隣接する層である。
【００６０】
外層は中間層とバッキング層との間に配置できるのが好ましい。一実施形態では、外層は実質的にＮＯ不透過性である。外層は、自己粘着性であっても自己粘着性でなくてもよい。自己粘着性でない場合は、外層をバッキング層に粘着結合をさせるために粘着剤を適用することができる。
【００６１】
本発明では、「被覆器具（ドレッシング）」という用語は、身体の領域上に配置することができる任意の平坦な手段を意味する。この場合、配置は、密接なまたは粘着性接触ではない単純配置、あるいは、被覆器具の皮膚との少なくとも部分的粘着剤結合を含む。このような粘着剤結合または接着剤結合は、元に戻せる粘着剤結合として構成されるのが有利である。
【００６２】
ＮＯモジュールの中間層は、１種または複数種の感光性の一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）を含むことを特徴とする。好ましい方法では、中間層はラジカル捕捉系も含む。
【００６３】
ラジカル捕捉系に用いられる物質は、ＮＯ生成中に形成されたラジカル副産物を捕捉するのみではなく、関係する層が低酸素、あるいは酸素を含まず、それにより、形成されたＮＯと酸素との初期の反応でさえも防止されることを保証する。
【００６４】
有利な方法では、感光性の一酸化窒素ドナーおよびラジカル捕捉系は同じ層中に存在する。その結果、その他の物質と反応して、毒性を有する可能性のある物質を形成させることなく、光分解中に副産物として形成されるラジカルを直接捕捉することができる。好ましくは、一酸化窒素ドナーおよびラジカル捕捉系は中間層中に存在する。
【００６５】
代替的実施形態では、例えば、一酸化窒素ドナーおよびラジカル捕捉系が化学的に不適合である場合には、これらの２つの成分は異なる層に存在する。この場合、一酸化窒素ドナーが中間層に存在し、ラジカル捕捉系が内層に存在し、副産物と一緒に、光分解により生成されたＮＯが皮膚に到達する前に内層を通過する伴い精製されるのが有利である。
【００６６】
上記実施形態の「ラジカル捕捉系」は、抗酸化剤であるのが好ましく、アスコルビン酸塩またはアスコルビン酸であるのが特に好ましい。
【００６７】
この場合、ラジカル捕捉系の濃度は、ラジカル捕捉系を含む層（単一または複数）の合計重量を基準にして、２０重量％まで、好ましくは０．２５重量％〜１０重量％、特に好ましくは３重量％〜７．５重量％であってよい。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態では、ＮＯモジュールの感光性一酸化窒素ドナー（ＮＯＤ）は、有機硝酸塩、無機硝酸塩、亜硝酸塩、硫黄−ニトロソ、窒素−ニトロソ、または酸素−ニトロソ化合物、ＮＯ−金属化合物およびＮＯ−キレート化物質を含む群から選択される。
【００６９】
感光性一酸化窒素ドナーは、現状技術において既知であり、当業者によく知られている。
【００７０】
感光性一酸化窒素ドナーの例には、ジアゼニウムジオレート（例えば、米国特許第７，１０５，５０２号；同７，１２２，５２９号；同６，６７３，３３８号）、ｔｒａｎｓ［ＲｕＣｌ（［１５］ａｎｅＮ４）ＮＯ］＋２、ニトロシルリガンド、６−ニトロベンゾ［ａ］ピロール、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソチオール、ニトロアニリン誘導体（米国特許出願公開第２０１３／０２２４０８３号を参照されたい）、２−メチル−２−ニトロソプロパン、イミダゾイル誘導体、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシ尿素が挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、ＮＯモジュールおよび好ましくはその一酸化窒素ドナーを含む層（単一または複数）は、それらを含む層（単一または複数）の合計重量を基準にして、０．１重量％〜５０重量％、好ましくは０．２５重量％〜２０重量％、特に好ましくは０．５重量％〜１０重量％、および特に２．５重量％〜７．５重量％のＮＯドナー含量である。
【００７２】
好ましい方法では、一酸化窒素ドナーは薬理学的に適合性のある物質である。これらには、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の亜硝酸塩が挙げられる。ここで例を次に挙げる：ＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２またはＲａ（ＮＯ２）２。
【００７３】
この場合、一酸化窒素ドナーとしてＮａＮＯ２が特に好ましく、医療用被覆器具においてラジカル捕捉系としてのアスコルビン酸塩またはアスコルビン酸と共に含まれることも同様に好ましい。
【００７４】
この場合、亜硝酸塩の濃度は、亜硝酸塩を含む層（単一または複数）の合計重量を基準にして、２０重量％まで、好ましくは０．２５重量％〜１０重量％、特に好ましくは３重量％〜７．５重量％であってよい。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、一酸化窒素ドナーはポリマーに結合していてもよい。一酸化窒素ドナーとポリマーを結合する適切な方法は、例えば、米国特許第５，４０５，９１９号で開示されている。一実施形態では、一酸化窒素ドナー結合ポリマーは、ジアゾニウムジオレート基を備えたポリマーである。この例は、ジアゾニウムジオレート基で誘導体化された直鎖ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で、この物質は国際特許出願第ＷＯ２００６／０５８３１８Ａ２号で開示されている。
【００７６】
ＮＯＭ中で生成されるＮＯ濃度は、１０μＭ〜５ｍＭ、好ましくは１００μＭ〜３ｍＭ、および特に好ましくは１５０μＭ〜２ｍＭである。
【００７７】
放出されるＮＯの量は、５０ｐｐｍ〜６００ｐｐｍ、好ましくは１６０ｐｐｍ〜４００ｐｐｍである。このような量は、重篤な副作用を引き起こさず、治療に有効である。
【００７８】
当業者は、多重酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカルまたは水和電子を分解または中和することができる多くの系に精通している。彼または彼女は、ＮＯモジュールの層組成に応じてそれらを選択することができる。
【００７９】
一実施形態では、ラジカル捕捉系が一酸化窒素ドナーを含む層中に存在することにより、それらのラジカル捕捉系が、ＮＯ形成中に発生する酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカルまたは水和電子を直接分解または中和することができる。
【００８０】
別の方法として、ラジカル捕捉系は内層中に存在することができ、それにより、ＮＯが皮膚に面したこの層を通過する際に、それらのラジカル捕捉系が、ＮＯ形成中に発生する酸化窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカルまたは水和電子を分解または中和することができる。
【００８１】
さらに、中間層と共に内層がラジカル捕捉系を含むことができる場合もある。
【００８２】
親油性のＮＯモジュール層、すなわち、疎水性のポリマーにより得ることができる種類の疎水性のポリマーを有する層のための適切な抗酸化剤としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノール、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、Ｉｒｇａｆｏｓ（登録商標）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。
【００８３】
例えば、グルタチオン、システインまたはチオ乳酸などの硫黄を含む有機化合物、あるいは、アスコルビン酸、α−リポ酸、ｐ−クマル酸、フェルラ酸、シナピン酸またはコーヒー酸などのヒドロキシケイ皮酸、または没食子酸、プロトカテク酸、シリンガ酸またはバニリン酸などのヒドロキシ安息香酸などの有機酸は、親水性のＮＯモジュール層、すなわち、親水性高分子を有する層に特に好適である。
【００８４】
その他の好ましい抗酸化剤には、ポリフェノール化合物、例えば、アントシアン、フラボノイドおよびフィトエストロゲンが含まれる。
【００８５】
好ましい方法では、ＮＯモジュール、および好ましくは本発明における中間層は、１種または複数種の次の物質も含む：触媒、洗剤、緩衝物質、発色団、一酸化窒素ドナーを安定化させる物質、例えば、ジメチルスルホキシドまたはエタノール、ＮＯの半減期を延ばす物質、例えば、米国特許出願公開第２００３／００３９６９７号に記載の物質、一酸化窒素ドナー安定剤、抗酸化剤、染料、ｐＨ指示薬、ケア用品、香料、および薬理学的活性物質。    
【００８６】
別の好ましい実施形態では、多層ＮＯモジュール、および好ましくは本発明における中間層は、結晶化阻害剤も含む。種々の界面活性剤または両親媒性物質が結晶化阻害剤として使用可能である。それらは、薬学的に許容可能で、薬剤として使用するために認可されている必要がある。このような結晶化阻害剤の特に好ましい例は、可溶性ポリビニルピロリドンであり、この物質は、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）の商品名で市販されている。その他の適切な結晶化阻害剤には、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンおよびグリセリンの脂肪酸エステルまたはエチレンと酢酸ビニルのコポリマーが挙げられる。
【００８７】
任意選択で、ＮＯモジュールは浸透促進剤を含む。このような浸透促進剤（透過促進剤とも呼ばれる）は、薬理学的活性物質の皮膚への浸透のための透過性を向上させる。浸透促進剤の例は、特に、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセリンまたはグリセリン脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、テルペン、例えば、リモネン、α−ピネン、α−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシドまたは１，８−ユーカリプトールなどである。
【００８８】
当業者の一般的な技術的専門知識に基づいて、彼／彼女は想定される用途に留意して適切な物質または物質の混合物を選択することになろう。これに関して、彼／彼女は、本発明が医療用被覆器具として使用される場合には、生理学的に適合性のあるおよび／または皮膚科学的に適合性のある物質および物質の混合物が採用されるという事実を考慮に入れることになろう。
【００８９】
本発明の一実施形態では、医療用被覆器具、および特に本発明における内層および／または中間層は、１種または複数種の薬理学的に活性な物質を含む。これらの物質はＮＯの薬理効果を支援する、あるいは、ＮＯとは独立に、所定の疾患に対する処置に関連する作用を有し得る。
【００９０】
本発明の一実施形態では、医療用被覆器具は次の１種または複数種の薬理学的に活性な物質を含む：抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはコルチコイド、免疫抑制剤、抗生物質、抗凝固剤、抗血栓剤、抗ウイルス薬、抗真菌剤、局所麻酔剤および鎮痛剤。
【００９１】
好ましい実施形態では、薬理学的活性物質は、低融点で、そのために皮膚に接触時に物質を放出するワックス状粒子の形で存在する。
【００９２】
中間層および／または内層のｐＨ値は、３．０〜１０が好都合で、好ましくは５．５〜７．４、および特に好ましくは６．０〜７．０である。
【００９３】
別の実施形態では、ＮＯモジュールおよび好ましくは本発明の一酸化窒素ドナーを含む層は、酸素含量が小さいか、または酸素不含である。したがって、ＮＯモジュールまたは一酸化窒素ドナーを含む層の酸素含有量は、２０ｐｐｍ未満、好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に好ましくは５ｐｐｍ未満である。
【００９４】
本発明による低い酸素レベルまたは酸素の非存在の状態は、ＮＯモジュールの個々の要素を処理することにより、または中間段階もしくは完成ＮＯモジュールを不活性ガス（例えば、アルゴンまたは窒素）でガス処理することにより、生じさせることができる。このようなＮＯモジュールは、気密状態で充填され、低い酸素レベルまたは酸素の非存在の状態が使用時までうまく維持される必要がある。
【００９５】
別の実施形態では、ＮＯモジュールおよび好ましくは本発明の一酸化窒素ドナーを含む層（単一または複数）は、低酸素レベルまたは酸素の非存在を実現するために酸素吸収剤を有する。適切な酸素吸収剤には、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、Ｉｒｇａｆｏｓ（登録商標）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸またはピロガロールが挙げられる。
【００９６】
一酸化窒素を含む層は、７０ｇ／ｍ２まで、好ましくは４０ｇ／ｍ２まで、特に好ましくは３０ｇ／ｍ２までの単位面積当たりの重量を有するのが好都合である。
【００９７】
一酸化窒素ドナーの層部分の単位面積当たりの重量が低いのは有利である。理由は、この場合には、ＮＯモジュールが皮膚の微小な屈曲動作にしたがって変形することができるためである。
【００９８】
内層は、好ましくは、１５ｇ／ｍ２〜５５ｇ／ｍ２、好ましくは１５ｇ／ｍ２〜４０ｇ／ｍ２、特に好ましくは１５ｇ／ｍ２〜３０ｇ／ｍ２、特に１５ｇ／ｍ２〜２５ｇ／ｍ２の単位面積当たり重量を有する。
【００９９】
外層は、好ましくは、５ｇ／ｍ２〜４０ｇ／ｍ２、好ましくは５ｇ／ｍ２〜３０ｇ／ｍ２、特に好ましくは５ｇ／ｍ２〜２５ｇ／ｍ２、特に５ｇ／ｍ２〜１５ｇ／ｍ２の単位面積当たり重量を有する。
【０１００】
内層および／または外層の単位面積当たりの低い重量は有利である。理由は、層厚みが減るに伴い、コールドフローが生じる傾向も減るためである。しかし、この場合、内層の厚さは皮膚への十分な粘着性を確保するためにも必要であることに留意するべきである。したがって、内層は、好ましくは、少なくとも１５ｇ／ｍ２、特に好ましくは、さらに少なくとも、２０ｇ／ｍ２の単位面積当たり重量を有する。
【０１０１】
一実施形態では、全ての層が２０ｇ／ｍ２〜４０ｇ／ｍ２、好ましくは３０ｇ／ｍ２の同じ単位面積当たり重量を有する。好ましい実施形態では、一酸化窒素ドナーを含む層の単位面積当たり重量は、３０ｇ／ｍ２である。
【０１０２】
特に好ましい実施形態では、外層の単位面積当たり重量は１０ｇ／ｍ２、一酸化窒素ドナーを含む中間層の単位面積当たり重量は３０ｇ／ｍ２、および内層の単位面積当たり重量は２０ｇ／ｍ２である。したがって、単位面積当たり重量は合計６０ｇ／ｍ２になる。
【０１０３】
一実施形態では、バッキング層および保護被膜を含まない多層ＮＯモジュールは、最大で１２０ｇ／ｍ２、好ましくは最大で９０ｇ／ｍ２、特に最大で７５ｇ／ｍ２、特に好ましくは最大で６０ｇ／ｍ２の単位面積当たりの重量を有する。
【０１０４】
ＮＯモジュールの層は、好ましくは、可撓性層として構成され、それにより、皮膚との全面密接触を実現することができる。当業者であれば、例えば、米国特許第６，６３９，００７号、同６，６７３，８７１号、または同７，１０５，６０７号などによる可撓性層を製造する多くの方法およびプロセスに精通している。
【０１０５】
好都合にも、放射線照射モジュールに面する層は、ＵＶ照射に透過性の部分を有する。したがって、これは活性化窓である。
【０１０６】
別の実施形態では、ＮＯモジュールの形状は、処置される身体の一部に適合される。したがって、例えば、ストッキング、靴下、包帯、袖口、手袋またはフィンガーラップとして構成することができる。
【０１０７】
したがって、ＮＯモジュールは、好ましくは、電磁放射線源に由来する、一酸化窒素の最適放出に必要なエネルギー特性に影響を与えない材料、または、その特性のために、実際に一酸化窒素の光誘発放出に必要な光特性を形成もしくは最適化する材料から作製されるべきである。
【０１０８】
好都合にも、ＮＯモジュールおよび特に本発明の外層および／または中間層は、ＵＶ照射透過性である。当業者は透過性について知識を有するので、彼／彼女は、キャリア媒体を保持する容器の正しい材料を選択するであろう。したがって、ＵＶ透過性プラスチックを使用するのが有利である。これらの例は、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、変性ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）または変性ポリビニルブチラール（Ｔｒｏｓｉｖｏｌ  ＵＶ＋（登録商標））である。
【０１０９】
好ましい実施形態では、皮膚に面する内層は、損傷を与える可能性のある線量のＵＶ照射に対し保護するように、ＵＶ照射に透過性ではない。
【０１１０】
一実施形態では、一酸化窒素ドナーを含む中間層は、少なくとも１種の吸湿性ポリマーまたはコポリマー（以降では、「吸湿性（コ）ポリマー」と呼ぶ）を含む。少なくとも１種の吸湿性（コ）ポリマーは、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）または炭水化物ポリマーまたはこれらの混合物もしくはこれらのコポリマーである。この場合、好ましい炭水化物ポリマーは、セルロースまたはその誘導体、デンプンまたはその誘導体、アルギン酸塩およびプルランである。セルロースおよびデンプン誘導体は、水溶性であるのが好ましい。
【０１１１】
ＰＶＰ、ＰＶＡならびにこれらの混合物またはコポリマーが特に好ましい。なかでも、ＰＶＰが特に好ましい。
【０１１２】
好ましくは、ＰＶＰは、２０，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１００，０００〜２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは５００，０００〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは１，０００，０００〜１，５００，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均モル質量ＭＷを有するものが使用される。
【０１１３】
好ましくは、ＰＶＡは、５，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１０，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは２０，０００〜４０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは３１，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均モル質量ＭＷを有するものが使用される。
【０１１４】
採用されるＰＶＡの平均重合度ＤＰは、好ましくは１００〜２０５０、好ましくは２００〜１０２５、さらに好ましくは４００〜８２５、特に好ましくは約６３０である。
【０１１５】
ＰＶＡの加水分解（けん化）度は、７５ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％、好ましくは８０ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％、さらに好ましくは８５ｍｏｌ％〜９０ｍｏｌ％である。
【０１１６】
例えば、ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ製品系列由来のＰＶＰ、特にＫｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ、ならびにＣｌａｒｉａｎｔのＭｏｗｉｏｌ製品系列由来のＰＶＡ、特にＭｏｗｉｏｌ  ４−８８を使用することが可能である。
【０１１７】
代替的実施形態では、一酸化窒素ドナーを含む中間層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む。適切な疎水性のポリマーの例は、ポリテトラフルオロエチレンまたはポリトリフルオロクロロエチレンである。
【０１１８】
中間層は、例えば、実質的に繊維からなってもよく、その結果、それらは織物または不織布として構成することができる。
【０１１９】
一実施形態では、内層は自己粘着性マトリックスとして構成される。それは、一酸化窒素の適切な溶解度および透過性を有するのが好ましい。それは、ＮＯドナーに対し不透過性であるのが好ましい。
【０１２０】
本発明で記載される場合、「ＮＯ透過性」という用語は、投与条件下で、換言すれば、患者の皮膚上の条件下で、ＮＯに透過性である層を意味する。
【０１２１】
内層は、例えば、１種または複数種のＮＯ透過性膜を有することができる。このような膜は、例えば、米国特許出願公開第２００２／００２６９３７号で開示されている。好ましい実施形態では、膜は選択的に透過性膜であり、例えば、７０％ポリエステルおよび３０％ポリエーテルからなるコポリマーにより製造されるタイプの膜（例えば、Ｓｉｐａｔｅｘ（商標）、１０μｍ膜、Ｈａｒｄｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １００：３９５−４００（２００１）を参照されたい）である。
【０１２２】
さらに、内層は中間層上へのＮＯ透過性コーティングとして適用することも可能である。このようなＮＯ透過性コーティングは、米国特許出願公開第２００３／００９３１４３Ａ号または同第２００５／０２２０８３８号によるものが知られている。
【０１２３】
内層としての自己粘着性マトリックスは、好ましくは、固形または半固形半透性ポリマー、好ましくは感圧性粘着剤（接着剤、ＰＳＡ）またはこのような粘着剤の混合物を含むことができる。感圧性粘着剤（単一または複数）または接着剤（単一または複数）は、マトリックスを形成し、該当する場合には、その中に、追加の助剤または添加物が混合される。
【０１２４】
粘着剤は、皮膚に対し生体適合性、非感作性で非刺激性であるという意味で薬学的に許容可能であるのが好ましい。本発明での使用に特に有利な粘着剤は、次の要件にも適合する必要がある：
１．通常の温度変動下で湿気または発汗に曝した場合にも、変化しない粘着および補助粘着特性、
２．ドレッシングの配合物に使用されるＮＯ、一酸化窒素ドナーおよびその他の助剤との良好な適合性。
【０１２５】
圧力に敏感に反応する異なるタイプの粘着剤を本発明で使用可能であるが、活性成分ならびに水に対する吸収能力が低い疎水性の粘着剤の使用が好ましい。
【０１２６】
一実施形態では、内層は少なくとも１種の疎水性ポリマーを有する。少なくとも１種の疎水性のポリマーは、好ましくは、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）もしくは異なるポリイソブチレン（ＰＩＢ）の混合物、ポリブチレン、ブチルゴム、スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、スチレンイソプレン、シリコーンポリマーもしくは異なるシリコーンポリマーの混合物、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）またはこれらの混合物もしくはこれらのコポリマーであってよい。
【０１２７】
ＰＩＢ、異なるＰＩＢの混合物、シリコーンポリマー、ならびに異なるシリコーンポリマーの混合物が特に好ましい。なかでも、ＰＩＢならびに種々のＰＩＢの混合物が特に好ましい。
【０１２８】
一実施形態では、より高い分子量のＰＩＢが使われる。
【０１２９】
より高い分子量のＰＩＢは、好ましくは、１００，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１５０，０００〜８００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは２００，０００〜７００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２５０，０００ｇ／ｍｏｌ〜６００，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均モル質量ＭＷを有する。
【０１３０】
例えば、約２５０，０００ｇ／ｍｏｌのＭＷのＰＩＢまたは約６００，０００ｇ／ｍｏｌのＭＷのＰＩＢを使用することができる。
【０１３１】
別の実施形態では、異なる分子量の２種のＰＩＢの混合物を使用することができる。好ましくは、より高い分子量のＰＩＢおよびより低い分子量のＰＩＢの混合物を使用することができる。
【０１３２】
より低い分子量のＰＩＢは、好ましくは、１０，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２０，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは３０，０００〜４０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは３６，０００ｇ／ｍｏｌの質量平均モル質量ＭＷを有する。
【０１３３】
低い分子量のポリブチレンがこの混合物に添加されるのが好都合である。
【０１３４】
例えば、ＢＡＳＦのＯｐｐａｎｏｌ製品系列由来のＰＩＢ、および／またはＨｅｎｋｅｌのＤｕｒｏｔａｋ製品系列由来のＰＩＢを使用することが可能である。これに関する例は、Ｏｐｐａｎｏｌ  １０、Ｏｐｐａｎｏｌ  １００、Ｏｐｐａｎｏｌ  ２００、Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−６９０８およびＤｕｒｏｔａｋ  ６１８ａである。しかし、当業者なら彼ら自身で、Ｄｕｒｏｔａｋ製品系列のＰＩＢを、例えば、Ｂ１００、Ｂ１０などのＯｐｐａｎｏｌ製品系列のＰＩＢを使って、容易に混合することができる。
【０１３５】
好ましくは、医療用被覆器具の内層に使われるシリコーンポリマーは、可溶性縮重合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）樹脂ネットワークを形成するタイプのものであり、この場合、ヒドロキシ基は、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基によりキャッピングされている。好ましくは、樹脂のＰＤＭＳに対する重量比は、８５：１５〜３５：６５、好ましくは、７５：２５〜４５：５５、特に好ましくは、６５：３５〜５５：４５である。このタイプの好ましいシリコーンポリマーは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇにより製造されているＢＩＯ−ＰＳＡ感圧性シリコーン粘着剤、特に、０７−４２０ｘおよび０７−４３０ｘグレードである。ここで、ｘは、メーカーの数字コードを表し、当該粘着剤中に採用されている溶媒を示している（ｘ＝１：ヘプタン、ｘ＝２：酢酸エチル、ｘ＝３：トルエン）。しかし、その他のシリコーン粘着剤を使用することも可能である。６５：３５の樹脂対ＰＤＭＳ重量比のＢＩＯ−ＰＳＡ  ０７−４２０ｘは、中粘着性を示し、一方、５５：４５の樹脂対ＰＤＭＳ重量比のＢＩＯ−ＰＳＡ  ０７−４３０ｘは、強粘着性を示す。
【０１３６】
別の特に好ましい態様では、２種以上のシリコーン粘着剤が主粘着成分として使用される。シリコーン粘着剤のこのような混合物がＰＤＭＳと樹脂（例えば、０７−４３０ｘ）とを含む強粘着性の感圧性粘着剤ならびにＰＤＭＳと樹脂（例えば、０７−４２０ｘ）とを含む中粘着性の感圧性シリコーン粘着剤の混合物を含むのが好都合な場合がある。
【０１３７】
樹脂とＰＤＭＳを含み、さらに強および中粘着性を有する感圧性シリコーン粘着剤を含むこのような混合物は、好都合である。理由はこの粘着剤が、良好な粘着性と低いコールドフローとの間の最適バランスを必要とするためである。過剰なコールドフローは、非常に柔らかく、パッケージングまたは患者の衣服に容易に貼り付けることが可能な被覆器具を得ることができる。さらに、このような混合物はより高いプラズマレベルを得るために特に有用であり得る。したがって、上記の０７−４２０ｘ（中粘着）および０７−４３０ｘ（強粘着）の混合物は、本発明に係る医療用被覆器具に特に有用である。ここで、好ましいのは、中粘着性シリコーン粘着剤と強粘着性シリコーン粘着剤との間で、１：５０〜５０：１の混合比、特に好ましいのは、１：１０〜１０：１の混合比、特に１：１の混合比である。
【０１３８】
上記疎水性ポリマーおよびコポリマーが追加の親水性モノマーを含むことが可能であり、その結果、これらの親水性モノマーの比率は、最大で５０ｍｏｌ％、好ましくは最大で３０ｍｏｌ％、特に好ましくは最大で１０ｍｏｌ％である。
【０１３９】
本発明の別の態様では、「ＳｘＳ感圧性粘着剤」が内層に使用される。ＳｘＳ感圧性粘着剤は、非エラストマースチレン架橋を両端に、エラストマーブロックを中央部に有するスチレンブロックコポリマー系粘着剤である。エラストマーブロックは、例えば、ポリエチレンブチレン、ポリエチレンプロピレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンまたはポリイソプロペンからなってもよい。
【０１４０】
適切なＳｘＳ粘着剤は、例えば、米国特許第５，５５９，１６５号および同５，５２７，５３６号に記載されており、それらは良好な粘着性、単純な製造および処理ならびに良好な皮膚適合性を特徴とする。
【０１４１】
ＳｘＳ感圧性粘着剤は、市販品として購入することができ（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  ＣｈｅｍｉｃａｌからＤｕｒｏ  Ｔａｋ３７８−３５００として）、また、多層ＮＯモジュールの製造中に溶融押出機器を使って作製することもできる。このために、例えば、適切な量（の少なくとも下記成分）の脂肪族および／または芳香族樹脂（例えば、Ｋｅｙｓｅｒ  Ｍａｃｋａｙ  Ｒｅｇａｌｉｔｅ  Ｒ１０９０またはＲｅｇａｌｉｔｅ  Ｒ１０１０またはＲｅｇａｌｉｔｅ  Ｒ１１００）を含むスチレンブロックコポリマー（例えば、Ｓｈｅｌｌ  Ｋｒａｔｏｎ  ＧＸ１６５７またはＫｒａｔｏｎ  Ｄ−１１０７ＣＵ）および油（例えば、Ｓｈｅｌｌ  Ｏｎｄｉｎａ  ９３３またはＯｎｄｉｎａ  ９４１）をそれらの個別の計量ステーションから押出機中に秤取し、そこで混合、融解した。最終ステップでは、活性成分を、このようにして製造した感圧性粘着剤中に秤取し、化合物をシート上に積層する。ポリマー対樹脂対油の重量部の典型例は、例えば、１００：１２０：２０または１００：２００：５０の比率である。これらの比率を変えることにより、ＳｘＳ感圧性粘着剤の特性を、医療用被覆器具の特に所望する特性（粘着力、極小限のコールドフロー、粘着持続期間、活性成分の放出プロファイル、など）に適合させることができる。
【０１４２】
中間層および内層のポリマーの有利な組み合わせを下表に示す。
【０１４３】
この表では、次のように定義を行う：
【０１４４】
「ＴＨ−ＰＶＡ」：部分水解ポリビニルアルコール。ＴＨ−ＰＶＡの好ましい例は、Ｍｏｗｉｏｌ  ３−８５、Ｍｏｗｉｏｌ  ４−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ５−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ８−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  １３−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  １８−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ２３−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ２６−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ３２−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ４０−８８、Ｍｏｗｉｏｌ  ４７−８８およびＭｏｗｉｏｌ  ３０−９２である。
【０１４５】
「ＶＨ−ＰＶＡ」：完全水解ポリビニルアルコール。ＴＨ−ＰＶＡの好ましい例は、Ｍｏｗｉｏｌ  ４−９８、Ｍｏｗｉｏｌ  ６−９８、Ｍｏｗｉｏｌ  １０−９８、Ｍｏｗｉｏｌ  ２０−９８、Ｍｏｗｉｏｌ  ３０−９８、Ｍｏｗｉｏｌ  ５６−９８、Ｍｏｗｉｏｌ  １５−９９およびＭｏｗｉｏｌ  ２８−９９である。
【０１４６】
「Ｓｏｌ．−ＰＶＰ」：可溶性ポリビニルピロリドン誘導体。可溶性ＰＶＰの好ましい例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  ＬＰおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆが挙げられる。
【０１４７】
「ＣＬ−ＰＶＰ」：不溶性架橋ポリビニルピロリドン誘導体。ＣＬ−ＰＶＰの好ましい例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦおよび  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍが挙げられる。
【０１４８】
「ＶＰ／ＶＡｃ」：１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、６：４の重量比が好ましい。ＶＰ／ＶＡｃの好ましい例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４ｆｉｎｅが挙げられる。
【０１４９】
「ＳｘＳ感圧性粘着剤」：非エラストマースチレンブロックを両端に、エラストマーブロックを中央部に有するスチレンブロックコポリマー系粘着剤（上記参照）。
【０１５０】
「多糖類」：少なくとも、単糖分子がグリコシド結合を介して連結されている分子。好ましい例には、アルギン酸塩、寒天、カラギーナン、グアーガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、オート麦ベータグルカン、ペクチン、キサンタン、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドおよびヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５１】
「Ｍｏｄ．セルロース」：変性セルロース。好ましい例には、エチルセルロース（ＥＣ）、ＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、メチルセルロース、メチル化セルロース）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、ＭＨＰＣ、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＭＣ−フタレート（ＨＰＭＣ−Ｐ、ヒプロメロースフタレート）、ＡＱＯＡＴ（ＨＰＭＣ−ＡＳ、ヒプロメロース−アセテート−スクシネート）、Ｌ−ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース、低置換）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および微結晶セルロース（ＭＣＣ）が挙げられる。
【０１５２】
「標準的シリコーン粘着剤」：次の３つの種類を含むシリコーンポリマー：弱粘着性シリコーン粘着剤（弱粘着性＝識別子４４０Ｘ）、中粘着性シリコーン粘着剤（中粘着性＝識別子４５０Ｘ）、および強粘着性シリコーン粘着剤（強粘着性＝識別子４６０Ｘ）。選択例は、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０２である。
【０１５３】
「ＡＣシリコーン粘着剤」：下記の３つの種類を含むアミン適合型シリコーン粘着剤：弱粘着性シリコーン粘着剤（弱粘着性＝識別子４１０Ｘ）、中粘着性シリコーン粘着剤（中粘着性＝識別子４２０Ｘ）、および強粘着性シリコーン粘着剤（強粘着性＝識別子４３０Ｘ）。選択例は、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２である。
【０１５４】
「ＨＭシリコーン粘着剤」：溶媒不含であって熱処理下で液体になる、いわゆるホットメルトシリコーン粘着剤。
【０１５５】
「ＰＩＢ」：高分子量の、特に２５０，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌのＭＷのＰＩＢ混合物、およびより低い分子量の、特に約３６，０００ｇ／ｍｏｌのＭＷのＰＩＢと、好ましくは低分子量ポリブチレンの混合物。
【０１５６】
「ＢＩＢ」：ブテンと、例えば、ＰＡＲ９５０などのイソブチレンとのコポリマー。
【０１５７】
「ポリブテン」：ブテン−１由来の熱可塑性ポリマー。分岐構造のポリイソブチレンと対照的に、ＰＢの場合には、モノマーは直鎖で、ほぼアイソタクチックに配置しており、そのため、７００，０００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌの高モル質量が得られる。インドポール（Ｉｎｄｏｐｏｌ）は、ここでは例として言及されている。
【０１５８】
「ＥＶＡ」：エチレンと酢酸ビニルのコポリマー。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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代替的実施形態では、内層は非粘着性となるように構成される。例えば、非粘着性被覆器具は、開放創または滲出性創傷の場合に、特に有利である。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、内層は、例えば、創傷分泌物を吸収する、あるいは創傷と非粘着性ゲルを形成することにより創傷治癒を手助けするように構成される。
【０１６０】
このような創傷被覆器具は当業者に既知であり、それらには、例えば、ヒドロコロイド、ヒドロゲル、アルギネート（好ましくはカルシウムアルギネート）またはポリマー発泡体が含まれる。
【０１６１】
このようなヒドロゲル状材料の例は、下記の特許明細書において記載されている：
・カナダ特許第ＣＡ１１８０６２２Ａ号：ゼラチン＋ポリエチレンオキシド＋ポリエチレンイミン
・ドイツ特許第ＤＥ２８４９５７０Ｃ号：多糖／タンパク質の存在下での親水性ポリ（メタ）アクリル酸誘導体
・ドイツ特許第ＤＥ３０３１３０４Ｃ号：二官能化合物で架橋した親水性エチレン系不飽和モノマー
・欧州特許第ＥＰ００９９７５８Ｂ号：合成コラーゲンまたはアルギン酸塩およびその他の生体高分子
・欧州特許第ＥＰ０２６２４０５Ｂ号：ポリアクリル酸ナトリウム／ポリアクリル酸／アクリロイルアミドおよびその他のアクリルアミド誘導体
・欧州特許第ＥＰ０２７２０７４Ｂ号：カルボキシル基＋二糖類またはオリゴ糖を含む不飽和モノマーのコポリマー
・米国特許第３，２４９，１０９号：ゼラチン、水、多価アルコール、ペクチン
・米国特許第４，２４３，６５６号：ポリアクリレート分散＋湿気吸収剤、ゼラチン、水
・国際公開第ＷＯ２０１０／０４６０９５Ａ１号：ポリウレタンゲル発泡体
【０１６２】
好ましい実施形態では、ヒドロゲルは次の成分から構成される（ドイツ特許第ＤＥ３９０３６７２Ｃ１号を参照されたい）：
ａ）２０重量％〜７０重量％の少なくとも１種の多価アルコール
ｂ）１０重量％〜３５重量％の少なくとも１種の天然ゲル化剤（生体高分子）
ｃ）０．０５重量％〜１２重量％の１種または複数種のビニルカルボン酸およびその塩から構成される少なくとも１種の非架橋コポリマー（合成ポリマー）
ｄ）０．０５重量％〜１０重量％の架橋剤
ｅ）０重量％〜５０重量％の水または生理食塩水。
【０１６３】
この場合、多価アルコールは、グリセリンが好ましく、単独でまたは追加の多価アルコールとの混合物として使用することができる。その他の多価アルコールは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、グリセリンモノアセテートまたはこれらのアルコールの混合物である。本発明で使用される天然のゲル化剤（生体高分子）は、主としてゼラチンであり、単独またはその他の生体高分子、好ましくはアルギン酸塩との混合物として使われる。５：１〜３０：１の重量比でのゼラチンとアルギン酸ナトリウムの組み合わせが特に好ましい。コラーゲンおよびペクチンは、単独でまたは混合物として使用される追加の生体高分子の例である。合成ポリマーとして使用される非架橋コポリマーは、少なくとも１種のビニルカルボン酸および少なくとも１種のそのアルカリまたはアンモニウム塩から構成される。ビニルカルボン酸としては、アクリル酸、メタクリル酸および／またはβ−アクリロイルオキシプロピオン酸が好ましい。その他の適切なビニルカルボン酸としては、ビニル酢酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、アコニット酸、イタコン酸およびこれらの酸の混合物が挙げられる。本発明に従って使用される架橋剤は、金属キレート、オルトチタン酸エステル、エポキシド、トリアジンまたはメラミン−ホルムアルデヒド樹脂、からなる群から選択されるのが好ましい。これに関して、アジリジンおよび金属キレート、例えば、アセチルアセトネート、例えば、チタンまたはジルコニウムアセチルアセトネートなどの遷移金属アセチルアセトネートが特に好ましい。架橋剤は、生体高分子と合成ポリマーの架橋を生じさせて主に３次元ネットワークを形成する。
【０１６４】
好ましい実施形態では、内層はヒドロコロイドである。本発明において記載される「ヒドロコロイド」という用語に関しては、非常に広い意味に解釈されるべきである。一般に、ヒドロコロイドは、少なくとも部分的に水溶性の、水溶液系においてゲルまたは粘稠な溶液または懸濁液を形成する天然または合成ポリマーを意味する。これらは通常、タンパク質または多糖類のクラスに属する物質であり、そのため、多数のヒドロコロイドが天然から、特に、陸生植物、藻類、動物および細菌から生ずる。ヒドロコロイドは、多くの場合、化粧品および食物産業の製品中に増粘剤として使用される。ヒドロコロイドという用語に関するさらに詳細な情報を得るために、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏｎ  ［Ｒｏｅｍｐｐ'ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ］，第１０版，出版社：Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，キーワード：「Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ」，ページ：１８３７を、この中で参照されている文献を含めて、参照することができる。これに関して、関連する内容は、参照により完全に本明細書に包含される。
【０１６５】
ここで、ヒドロコロイドがゼラチンおよび／またはコラーゲン、特にコラーゲンであるのが特に有利である。
【０１６６】
コラーゲンは、長い繊維質で、直鎖コロイド状の細胞外マトリックスの高分子硬タンパク質を含む。この高分子硬タンパク質は、結合組織中、特に皮膚、軟骨および腱、靱帯および血管ならびにタンパク質を含む脊椎動物の骨の基体中に生ずるが、海綿またはイソギンチャクなどの系統学的若齢期形においても生ずる。コラーゲンの繊維状構造は、グリシンが、非常に省スペース型のアミノ酸として、タンパク質中に特殊ならせん状二次構造を生じるために、特に、アミノ酸配列の３位置毎のグリシンの発生により生じる。アミノ酸トリプトファンおよびチロシン（いわゆるヘリックス破壊剤としても知られる）、ならびにジスルフィド架橋を形成するアミノ酸システインは、対照的に、コラーゲン中には通常存在しない。さらに、コラーゲンという用語に関するさらに詳細な情報を得るために、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏｎ  ［Ｒｏｅｍｐｐ'ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ］，第１０版，出版社：Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，キーワード：「Ｃｏｌｌａｇｅｎｓ」，ページ：７９６および７９７、ならびにこの中で参照されている文献を参照することができる。これに関して、関連する内容は、参照により完全に本明細書に包含される。
【０１６７】
特に、本発明による創傷被覆におけるコラーゲンの使用に関する限り、これにより、創傷治癒のプロセスを大きく改善することが可能となる。特に、コラーゲンは、創傷治癒にとっては有害である創傷領域の高いプロテアーゼレベルを下げる役割をするプロテアーゼ阻害効果を有する。すなわち、創傷領域のプロテアーゼレベルが高まると、非協調的な創傷治癒および成長因子の破壊に繋がることが多い。後者がプロテアーゼ、例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）などにより分解されるためである。さらに、コラーゲンは血管構造および結合組織の形成を刺激し、それにより、組織の構造安定性の修復を促進する。これに関して、コラーゲンのヒドロコロイドとしての使用により、極めて効率的に創傷治癒を促進することができる。
【０１６８】
上記のことはゼラチンにも当てはまり、ゼラチンは同様に、創傷被覆にヒドロコロイドとして良好に使用することができる。通常および本発明においては、「ゼラチン」という用語は、酸性のまたはアルカリ性条件下で主として動物の皮膚および骨に存在するコラーゲンの加水分解により得られるポリペプチドを意味する。この場合、酸性条件下でゼラチンを形成することにより、いわゆるタイプＡゼラチンが得られ、アルカリ性条件下で形成することによりいわゆるタイプＢゼラチンが得られる。水中で、特に熱の同時影響下では、ゼラチンは最初に強く膨潤し、水の中に溶解して粘稠溶液を形成し、最終的に３５℃より低い温度でゼラチン状に固化する。ゼラチンという用語に関するさらに詳細な情報を得るために、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏｎ  ［Ｒｏｅｍｐｐ'ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ］，第１０版，出版社：Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，キーワード："Ｇｅｌａｔｉｎｓ"，ページ：１４８４を、この中で参照されている文献を含めて、参照することができる。これに関して、関連する内容は、参照により完全に本明細書に包含される。  
【０１６９】
さらに、ヒドロコロイド層、特にコラーゲン層に関しては、本発明により、ヒドロコロイド、好ましくはコラーゲンを含む層は、ヒドロコロイド不織布および／またはヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲン不織布および／またはコラーゲン発泡体をベースにすることが可能となる。これに関して、ヒドロコロイド層は、ヒドロコロイド不織布および／またはヒドロコロイド発泡体、好ましくは、ブタ、ウシおよび／またはウマ起原のコラーゲン不織布および／またはコラーゲン発泡体をベースに、特に好ましくは、ヒドロコロイド不織布および／またはヒドロコロイド発泡体、好ましくはブタ起原のコラーゲン不織布および／またはコラーゲン発泡体をベースに作製することができる。
【０１７０】
本発明による特に好ましい方法では、ヒドロコロイド、好ましくはコラーゲンを含む層は、ヒドロコロイド不織布および／またはヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲン不織布および／またはコラーゲン発泡体、特にブタ、ウシおよび／またはウマ起原のヒドロコロイド不織布および／またはヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲン不織布および／またはコラーゲン発泡体、好ましくは、ブタ起原のヒドロコロイド不織布および／またはヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲン不織布および／またはコラーゲン発泡体で構成することが可能となる。
【０１７１】
創傷被覆の製造のための従来の材料に比べると、ヒドロコロイド不織布またはヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲン不織布またはコラーゲン発泡体は、材料が創傷床または創傷表面に付着せず、それでも、表面に対する良好な粘着性を与えるという利点に特に関連しているといえる。さらに、ヒドロコロイド発泡体またはヒドロコロイド不織布、特にコラーゲン不織布またはコラーゲン発泡体をベースにした創傷被覆が繊維またはどのような固体成分もしくは粒子も創傷上に脱落させず、したがって、外来性物質の侵入または追加の移送を防ぐ場合には、それは特に有利である。
【０１７２】
これに関して、創傷被覆がヒドロコロイド発泡体、特にコラーゲン発泡体、すなわち、固化または膨張して発泡体を形成したヒドロコロイドまたはコラーゲンを含む場合、特に、ヒドロコロイド発泡体またはコラーゲン発泡体中に存在する気孔を通して、創傷領域から大量の創傷分泌物が効率的に流出し、それにより、湿気が蓄積するのを防ぎ、また、創傷分泌物中に存在する物質および創傷治癒にとっては有害である物質が創傷それ自体とあまりに長く接触していることを防ぐことができるので、特に有利であることが明らかになった。またさらに、固化および膨張したヒドロコロイドまたはコラーゲン（換言すれば、ヒドロコロイド発泡体またはコラーゲン発泡体）の化学的および物理学的性質により、創傷の乾燥が防止される。
【０１７３】
さらに、このような発泡体は、創傷床の形状に非常によく適合することができ、すなわち、ふくれ上がりなどを形成することなく、創傷の全体表面積にわたり被覆することができる。さらに、ヒドロコロイド発泡体またはコラーゲン発泡体の使用は、非常に良好なガス透過度に繋がる。このことは、創傷が創傷被覆中で生成されるＮＯで完全にガス処理され、これにより、一方で生理的な創傷治癒プロセスが促進され、他方で、微生物の成長も防止されるという利点に関連している。
【０１７４】
その結果として、コロイド層またはコラーゲン層の提供により、一方で創傷分泌物が効率的に除去され、他方で良好なＮＯガス透過度が確保される。
【０１７５】
さらに、本発明によるヒドロコロイド層、特にコラーゲン層に関する限り、ヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲンの分散液または溶液をキャリア上に適用し、その後、それを、好ましくはヒドロコロイド発泡体、好ましくはコラーゲンを膨張させている間に、乾燥、特に凍結乾燥（凍結−乾燥）により乾燥することによりこのような層を得ることが可能となる。本発明に好適なヒドロコロイド懸濁液または溶液、好ましくはコラーゲン懸濁液または溶液は、特に、ヒドロコロイド、特にコラーゲンを水、特に超純水または消毒もしくは細菌除去もしくは滅菌した水に懸濁または溶解することにより得ることができる。この場合、ヒドロコロイド、特にコラーゲンは、ヒドロコロイド懸濁液またはヒドロコロイド溶液、好ましくはコラーゲン懸濁液またはコラーゲン溶液を基準にして、好ましくは、０．１重量％〜５重量％、特に０．５重量％〜４重量％、好ましくは０．７重量％〜３重量％、特に好ましくは１重量％〜２重量％の量で懸濁液または溶液中に存在することができる。乾燥および膨脹されたヒドロコロイド、好ましくはコラーゲンは、最終的にキャリアから取り外され、その後、創傷被覆器具の作製に使用することができる。所望の特性を確保するために、ヒドロコロイド層またはヒドロコロイドを有する関係する層は、一定の残留湿気を有すことができ、このことは当業者には既知である。
【０１７６】
ヒドロコロイド、好ましくはコラーゲン、ヒドロコロイド層、特にコラーゲン層は、特に、ブタ、ウシおよび／またはウマ起原、特にブタの皮膚起源であってよい。
【０１７７】
少なくとも１つのヒドロコロイド、好ましくはコラーゲンを含む層の寸法に関しては、前記層は、好ましくは、０．０１ｍｍ〜１００ｍｍ、特に０．０２ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲の厚さを有する。処置される創傷の重症度に応じて、および創傷滲出物の量に応じて、ヒドロコロイド、好ましくはコラーゲンを含む層が、特に、大量のリンパ液分泌の場合に（特に、例えば、創傷治癒の滲出期の間に）、特に厚いのが有利である。対照的に、治癒プロセスが既に十分進行している創傷の場合、ずっと薄いヒドロコロイドまたはコラーゲン層を使うことで、通常は十分である。したがって、本発明では、ヒドロコロイドまたはコラーゲン層の厚さを特定の要求に適合させることが可能である。
【０１７８】
創傷治癒を促進する中間層および内層のポリマーの有利な組み合わせを下表に示す。
【表４】
0006568519.tif 000005
【表５】
0006568519.tif 000006
【表６】
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いくつかの実施形態で提供されている外層は、好ましくは、少なくとも１種の疎水性のポリマーを含む。少なくとも１種の疎水性のポリマーは、好ましくは、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）もしくは種々のポリイソブチレン（ＰＩＢ）の混合物、ポリブチレン、ブチルゴム、スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、スチレンイソプレン、シリコーンポリマーもしくは種々のシリコーンポリマーの混合物、またはこれらの混合物もしくはこれらのコポリマーであってよい。
【０１７９】
ＰＩＢ、種々のＰＩＢの混合物、シリコーンポリマー、ならびに種々のシリコーンポリマーの混合物が特に好ましい。なかでも、ＰＩＢならびに種々のＰＩＢの混合物が特に好ましい。
【０１８０】
そのほか、ここで外層と内層の関係について言及しておく。既に述べたように、外層と内層は異なるポリマー組成を有してよい。しかし、外層は内層と同じポリマー組成であるのが好ましい。
【０１８１】
本発明の多層ＮＯモジュールは、任意選択で、マトリックスの成分に対し不活性なバッキング層を有する。バッキング層は活性成分に対し不透過性のフィルムであるのが好ましい。このようなフィルムは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルまたは上記材料の組み合わせから構成することができる。所望であれば、これらのフィルムはアルミニウムホイルまたはアルミニウム蒸着によりコーティングすることができる。バッキング層の厚さは、１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは１５μｍ〜４０μｍであってよい。
【０１８２】
少なくとも部分的な領域のバッキング層は、ＮＯモジュール中の一酸化窒素ドナーを光分解的に開裂させることを目的とする電磁放射線を透過させるのが好都合である。
【０１８３】
本発明の多層ＮＯモジュールは、任意選択で、ＮＯモジュールが使われる直前に、特に皮膚と接触させる直前に除去される保護層または保護被膜を含んでもよい。保護層または保護シートは、任意選択でアルミニウムホイルまたはアルミニウム蒸着あるいはフルオロポリマーでコーティング可能なポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンまたはポリプロピレンから作製されるのが好ましい。通常、保護層または保護シートの厚さは、５０μｍ〜１５０μｍの範囲であってよい。医療用被覆器具を使用する場合に保護層または保護シートを取り外すために、保護層または保護シートは、端部を重ねあわせた、ほとんどの既存の粘着性包帯で使われているタイプに類似の、別の保護層または保護シートを含んでもよい。
【０１８４】
特に好ましい実施形態では、本発明に係る多層ＮＯモジュールは、明確に２つの層：一酸化窒素ドナーを含む中間層および内層から構成され、内層は一酸化窒素ドナーを含む層に直接隣接する。このＮＯモジュールはバッキング層および保護層も含む。
【０１８５】
さらに好ましい実施形態では、本発明に係る多層ＮＯモジュールは、明確に３つの層：一酸化窒素ドナーを含む中間層、内層および外層から構成され、内層および外層は一酸化窒素ドナーを含む層に直接隣接する。この医療用被覆器具はバッキング層および保護層も含む。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、医療用被覆器具は、環境中へのＮＯの放出を減らす、または完全に防ぐように構成される。
【０１８７】
別の実施形態では、ＮＯモジュールはＮＯセンサーに接続され、測定されたＮＯ値をフィードバックすることによりＮＯ生成量を柔軟に適応させることができる。
【０１８８】
このＮＯセンサーは、ＮＯを定量化するための測定装置として、ＮＯモジュールの層の１つに、すなわち、例えば、バッキング層中に、保護層中に、中間層中にまたは内層中に配置することができる。さらに、内層と皮膚との間、あるいは医療用被覆器具の外側（すなわち、バッキング層または保護層の上）に配置することができる。特定の実施形態では、ＮＯセンサー連動制御によって、限界ＮＯ値を超過すると、ＮＯ生成ユニットがＮＯの生成を完全に停止することが保証される。
【０１８９】
本発明の一実施形態では、ＮＯモジュールは、処置の期間中、放出ＮＯの含有量が一定に保持されるように稼働される。
【０１９０】
本発明の代替的実施形態では、ＮＯモジュールは、処置の期間中、放出ＮＯの含有量が増加または減少するように稼働される。
【０１９１】
本発明の一実施形態では、ＮＯモジュールは、容易に置換される使い捨て製品として構成される。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、ＮＯモジュールは、医療用被覆器具での誤りのない使用を可能とする形状になるように構成される。したがって、ＮＯモジュールは、１つの方向のみで放射線照射モジュールに取り付けることができる粘着性包帯または経皮治療システム（ＴＴＳ）として構成されるのが好ましい。これは、例えば、ベルクロ（マジックテープ）を使って放射線照射モジュールをＮＯモジュールに連結することにより実現することができる。さらに、ＮＯモジュールまたは放射線照射モジュールは、ＮＯモジュールが正確に連結されている場合、すなわち、正確に嵌合されている場合にのみ、放射線照射モジュールによる電磁放射線の生成および／または放射を許容する係止機構を備えることができる。この場合、医療用被覆器具が、放射線照射モジュールおよびＮＯモジュールの正確な向きまたは係止を検出し、その後、それを使用者に提示するセンサーを備えることができるのが好都合である。
【０１９３】
これに関して、電磁放射線源は、適切な蛍光色素で被覆されたグロー放電ランプまたはガス放電ランプ（低圧放電または高圧放電）、発光ダイオード（ＬＥＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）、レーザーまたは関係する化学的前駆物質または基質からＮＯを生成することができるその他の任意の電磁放射線源であってよい。
【０１９４】
ＮＯモジュール中に溶解または懸濁している感光性ＮＯドナーの最適開裂を得るために、放射線照射モジュールの光源は、１００ｎｍ〜２０００ｎｍの波長の電磁放射線、または単独で、もしくは化学的、物理的または生物学的方法と併せて、一酸化窒素ドナーの開裂を誘導して一酸化窒素を放出させることができる任意の他の波長の電磁放射線を照射することができる。
【０１９５】
好ましい方法では、放射線照射モジュールは、ＮＯモジュールと、それらの全面で所定の距離になるように連結される。これは、可撓性を有するように構成された、ＮＯモジュール上に配置できる放射線照射モジュールにより適宜実現されるのが好ましい。
【０１９６】
代替的実施形態では、平坦照射源（例えば、ＬＥＤパネル）の場合には、放射線照射モジュールは、ＮＯモジュールに対し一定の距離を設定することができるスペーサーを備える。
【０１９７】
ＮＯまたはその酸化反応生成物による周囲空気の生じ得る汚染を減らす、避けるまたは防ぐために、医療用被覆器具は、漏れ出る可能性のあるＮＯまたはＮＯ２などの有害なガスを取り出し、活性炭フィルターまたはこのような反応性ガス種を中和もしくは除去することができるいくつかのその他の装置を通過させる排出システムを備えることができる。
【０１９８】
本発明に係る装置の安全な使用を確保するために、装置は、電子制御の用途特異的プログラム選択システムを備えている。これには、医療用被覆器具の安全のためのスイッチオフ、ならびにＮＯ、ＮＯ２、温度および安全性ならびに遠隔制御用の適切なセンサーならびに外部制御およびドキュメンテーションユニットまたはアプリケーションへの接続機能が含まれる。安全性管理手段はまた、置換可能なまたは交換可能な特異的に充填された充填容器、ならびに特異的に充填されたＮＯモジュールの電子制御された用途特異的および使用者特異的モニタリングも含み、それらは、置換可能な使い捨て製品として構成されるのが好ましい。
【０１９９】
本発明に係る多層ＮＯモジュールは、
【０２００】
（ｉ）一酸化窒素ドナーを含む溶液および少なくとも１種の吸湿性ポリマーまたはコポリマーを表面上に広げ、乾燥させる、および
（ｉｉ）このようにして得られた層を別の層と、ならびに処置の間にＮＯを透過させる層と積層することにより得ることができる。
【０２０１】
好ましくは、ステップ（ｉ）の溶液は、少なくとも１種の親水性溶媒、好ましくはエタノールおよび／または水を含む。
【０２０２】
本発明に係る多層ＮＯモジュールの製造において、全ての層は、溶解、混合、コーティングおよび温度調節乾燥の典型的技術により、あるいは、熱の手段のみによる成形によって作製することができる。
【０２０３】
このために、ずっと前から当業者によく知られている方法を使うことができる。その方法は、最初に、個別層を、作製後非接着性に仕上げられた支持フィルム（通常、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）で作られる）上に、ドクターブレード、スロットダイ、スプレーノズルまたはローラーを使って、溶媒系コーティング法を適用して、好ましくは、内層を形成するために、乾燥後１５ｇ／ｍ２〜４０ｇ／ｍ２の塗布重量、該当する場合には、外層を形成するために、５ｇ／ｍ２〜４０ｇ／ｍ２の塗布重量、ならびに一酸化窒素ドナーを含む中間層を形成するために、最大で乾燥後４０ｇ／ｍ２塗布重量を有する均一な層厚みを塗布することができる。両側の累進的シリコーン重合の場合には、基材それ自体を使って直接層を巻き付けることができる。その後に、活性成分が非粘着性ポリマー補助材料中に吸収され、ドクターブレード、スロットダイ、スプレーノズルまたはローラーを使って乾燥後塗布重量の上記値の均一な層厚みを塗布する溶媒系コーティング法による、調製され、非接着性に仕上げられた支持フィルム上へのコーティング方式によって、水吸収性または水膨潤性ポリマーから均一な内側相が形成される。
【０２０４】
現在では、当業者はこれらの薄層を従来のコーティング、乾燥および押出法を採用することにより作製することができる。中間の乾燥プロセスが実行された場合に溶媒を含むように、また、処理温度で一酸化窒素ドナーが液体である場合に、あるいは配合物中に残る別の溶媒が添加される場合に溶媒を含まないように、一酸化窒素ドナーを、１つまたは複数の層−中間層または分割層−に添加することができる。いずれの場合でも、短い拡散経路のために、必要に応じ、システム成分中の活性成分の分配を、作製後数時間から数日内に容易に行うことができる。
【０２０５】
層は、当業者によく知られたプロセスを使って相互上にいずれの所望の順にでも作製および積層することができる。適用中にシステム上に後に残らず、ＮＯモジュールが繊維に粘着するのを保護する、実質的にＮＯ不透過性バッキング層を設けることができる。さらに、ＮＯモジュールを皮膚に適用する前に取り外し可能な保護層を備えることができる。
【０２０６】
好ましい実施形態では、本発明に係る多層ＮＯモジュールは、ドイツ特許出願公開第ＤＥ１０１４７０３６Ａ１号および同ＤＥ１０２００８０３８５９５Ａ１号に記載の方法により作製される。そこに記載の方法は、保護被膜でコーティングされた基材のコーティングに特に有利であり、その結果として、特に均一な粘着剤塗布が実現される。
【０２０７】
しかし、代替実施形態では、次の塗布および積層システムを使って本発明に係るＮＯモジュールを製造することができる：ナイフシステム；両面システム；コンマバーシステム；ケースナイフシステム；彫刻ロールシステム；２ローラーシステム；３ローラーシステム；マイクロローラーシステム；５ローラーシステム；リバースロールシステム；ロータリースクリーンシステム；浸漬システム；スロットダイシステム；カーテンコーティングシステム；ホットメルトスロットダイシステム；粉体塗布システム。
【０２０８】
好ましい実施形態では、本発明に係るＮＯモジュールはダイ技術に基づくいわゆるスロットダイ方式により製造される。この場合、ダイはダイチャンバーから構成されるクローズド塗布システムであり、そのダイチャンバー中に塗布されるコーティング原材料が圧送される。各々のコーティング原材料に対しフローパターンの観点から特異的に決定されるダイの形状により、出口スロットからのコーティング原材料の均一な流出が保証される。（マイクロ）ポンプにより、コーティング媒体が高度の計測精度でダイに送られる。コーティング量はポンプ速度を基準にして正確に決定することができる。さらに、流出スロットならびに製品速度により、塗布重量が決まる。したがって、５μｍ未満の非常に薄い層は、原材料粘度に応じて可能となる。
【０２０９】
本発明の一実施形態では、ＮＯはプラズマ化学法により生成される。医療用途のための「技術的な」ＮＯガスの使用とは別に、一酸化窒素のプラズマ化学製造法が存在する。国際特許出願第ＷＯ９５／０７６１０Ａ号、米国特許第５，３９６，８８２号およびドイツ特許出願第ＤＥ１９８  ２３  ７４８Ａ号は、ＮＯのプラズマ化学製造法を開示している公報であり、ＮＯが、窒素（Ｎ２）および酸素（Ｏ２）含有処理ガス中におけるグロー放電、スパーク放電またはアーク放電の作用により製造される。記載のタイプのガス放電が極めて低温で行われる（グロー放電の場合に観察されるような）場合、ガス混合物中のＮＯ生産の効率が低くなる。さらに、これらの条件下では、吸入目的としては好ましくないＮＯ２ラジカル（ＮＯ２・）が主に生成される。吸入用ガスからＮＯ２ラジカルを除去するためには、複雑な吸収体の技術を採用することが必要となる。吸収体の欠点は、特に、吸収体材料を頻繁に取り替えるかまたは再生する必要があるということである。スパーク放電またはアーク放電は、両方ともグロー放電より高いエネルギーを有し、相対的に顕著なガスの加熱を引き起こし、それに比例して効率的なＮＯ生産をもたらす。しかし、電極、特にスパークの接触点に加えられる高い熱負荷は、不都合なほどに大きな電極侵食、すなわち、電極材料の進行性崩壊を起こす。一方では、この電極の侵食に起因して、電極が摩耗する傾向があるので、この方法は保守の負荷が高くなる。他方では、患者がガス中に微細に分散した腐食電極材料に暴露されることを防ぐ必要がある。これにより、労働集約的なガスの精製を余儀なくされる。
【０２１０】
本発明では、ＮＯは感光性物質の光分解により作製される。この方法では、例えば、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム）を含む溶液中に存在する亜硝酸イオン（ＮＯ２−）が電磁放射線（例えば、３２０ｎｍ〜４４０ｎｍの波長のＵＶＡ照射）により開裂され（光分解）、その結果としてＮＯが生成される。還元条件下または不活性ガス雰囲気（例えば、窒素）中では、電磁放射線により誘発された亜硝酸塩の分解が異なるチャネルを介して発生し、そのうちのいくつかは類似であるが、熱力学的に異なる重み付けがなされる。チャネル１（反応１〜５）では、ＵＶＡ照射（３５４ｎｍ〜３６６ｎｍが最適である）が亜硝酸塩を開裂させて一酸化窒素ラジカル（ＮＯ・）および酸素ラジカルアニオン（Ｏ・−）（式１）を形成すると考えることができる。後者の生成物はその後、水溶液中で反応性ヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）の形成（式２）を開始する。ヒドロキシルラジカルは亜硝酸塩と反応して、窒素ジオキシドラジカル（ＮＯ２・）を形成する（式３）。その後、これは一酸化窒素とさらに反応して、三酸化二窒素（Ｎ２Ｏ３）を形成することができる（式４）。
ＮＯ２−＋ｈν  →  ＮＯ・＋Ｏ・−          （１）
Ｏ・−＋Ｈ２Ｏ  →  ＯＨ・＋ＯＨ−          （２）
ＮＯ２−＋ＯＨ・  →  ＮＯ２・＋ＯＨ−      （３）
ＮＯ２・＋ＮＯ・  →  Ｎ２Ｏ３              （４）
Ｎ２Ｏ３＋Ｈ２Ｏ  →  ２ＮＯ２−＋２Ｈ＋    （５）
【０２１１】
チャネル２（式６〜１０）では、ヒドロキシルラジカルは、言及した条件下では何の役割もしないが、「水和」電子（ｅ−ａｑ）ならびに二酸化窒素ラジカルが形成されると考えられる（式６）。過剰な亜硝酸塩の存在下では、電子は亜硝酸塩に移され、得られた亜硝酸アニオン（式７）が水中で還元されてＮＯラジカルを生成する（式８）。式（９）と（１０）における次の反応は、式（４）と（５）の反応に対応する。このプロセスでは、チャネル１のチャネル２に対する重み付けは約４０：６０の比になる。
ＮＯ２−＋ｈν  →  ＮＯ２・＋ｅ−ａｑ      （６）
ｅ−ａｑ＋ＮＯ２−  →  ＮＯ２−            （７）
ＮＯ２−＋Ｈ２Ｏ  →  ＮＯ・＋２ＯＨ−      （８）
ＮＯ・＋ＮＯ２・  →  Ｎ２Ｏ３              （９）
Ｎ２Ｏ３＋Ｈ２Ｏ  →  ２ＮＯ２−＋２Ｈ＋    （１０）
【０２１２】
反応１〜１０から分かるように、亜硝酸塩の光分解は反応性および細胞傷害性化学種の同時生成が起こる。さらに、式（４）〜（９）の反応から、ＮＯ２ラジカル（ＮＯ２・）が、式（１）で形成されたＮＯと逆反応をするということも認めることができる。
【０２１３】
一酸化窒素の生成の間にＮＯ２ラジカルまたは酸素種を分解もしくは中和する少なくとも１つの系の使用により、上記の光誘発性亜硝酸塩分解の反応性中間体生成物（ＮＯ２・、Ｏ・−、ＯＨ・、ｅ−ａｑ）の形成が抑制される、あるいはそれらの中間生成物が除去されるが、一酸化窒素の生成の低下はないということが明らかになっている（欧州特許出願第ＥＰ１９０３００３Ａ１号）。したがって、自由に利用可能なＮＯの収率およびガスの純度が高められる。
【０２１４】
ＮＯの放出の増加ならびに高純度は、例えば、下記の反応（１１）〜（１７）にしたがった反応誘起による反応性中間体生成物の除去に由来する。
Ｎ２Ｏ３＋ＲＳ−  →  ＮＯ２−＋ＲＳＮＯ        （１１）
ＲＳＮＯ＋ｈν  →  ＮＯ・＋ＲＳ・              （１２）
ＮＯ２・＋ＲＳ−  →  ＮＯ２−＋ＲＳ・          （１３）
ＮＯ・＋ＲＳ  →  ＲＳＮＯ                      （１４）
ＢＡ＋ＯＨ・  →  ＢＡ−ＯＨ                    （１５）
ＶｉｔＣ＋ＮＯ２・  →  ＮＯ２−＋ＶｉｔＣ・−  （１６）
Ｔｒｏｌ＋ＮＯ２・  →  ＮＯ２−＋Ｔｒｏｌ・−  （１７）
【０２１５】
（略語：  ＲＳ−＝チオール；ＲＳＮＯ＝Ｓ−ニトロソチオール；ＲＳ・＝チオールラジカル；ＢＡ＝安息香酸；ＶｉｔＣ＝ビタミンＣ、アスコルビン酸塩、アスコルビン酸；ＶｉｔＣ・＝ＶｉｔＣのラジカル；Ｔｒｏｌ＝トロロクス；Ｔｒｏｌ・＝トロロクスのラジカル）
【０２１６】
一酸化窒素の形成の間のこれらのまたはその他の等価物系の存在のために、この方法（欧州特許出願第ＥＰ１９０３００３Ａ１号）は、一酸化窒素の高収率の原因となると同時に、好ましくない（高）酸化窒素酸化物、特にＮＯ２・のみならずヒドロキシルラジカルおよび反応性水和電子の形成が効率的に防止される、あるいはこれらの物質が形成された後で除去される、あるいはそれらは、溶液中に残り、気相に移ることができない程度の少量でしか生成され得ない。したがって、これらの物質は、例えば、吸入ガスの吸入に起因する病理学的に関連する損傷を全く引き起こすことがない。
【０２１７】
活性窒素種または窒素酸化物種（ＲＯＳまたはＲＮＳ）を分解または中和する物質（抗酸化剤）は、活性窒素酸化物種（例えば、二酸化窒素ラジカル）または活性酸素種を分解または中和する系として使用されるのが好ましい。同様に、これらが、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ビタミンＥとその誘導体、チオール、その他の抗酸化剤、ラジカル捕捉剤またはＲＯＳおよびＲＮＳを分解する酵素であるのが好ましい。
【０２１８】
さらに、上記光誘発性亜硝酸塩分解の反応性中間体生成物（ＮＯ２・、Ｏ・−、ＯＨ・、ｅ−ａｑ）の結合または除去は、中性のｐＨ領域でも行うことができ、それにより、最大純度レベルのＮＯの最大放出が亜硝酸塩から得ることができることが明らかになっている。
【０２１９】
酸性条件（ｐＨ＜７．０）は水溶液中での「自然発生的」な亜硝酸塩分解をもたらす。式１８〜２０にしたがって、水溶液中の亜硝酸アニオン（ＮＯ２−）は、その共役酸、すなわち、亜硝酸（ＨＮＯ２）と平衡状態にある。ＨＮＯ２は、次に、三酸化二窒素（Ｎ２Ｏ３）と平衡状態にあり、Ｎ２Ｏ３は自然に分解してＮＯ・とＮＯ２・を形成する。
ＮＯ２−＋Ｈ＋  ⇔  ＨＮＯ２        （１８）
２ＨＮＯ２  ⇔  Ｎ２Ｏ３＋Ｈ２Ｏ    （１９）
Ｎ２Ｏ３  ⇔  ＮＯ・＋ＮＯ２・      （２０）
【０２２０】
したがって、記載された方法（欧州特許出願第ＥＰ１９０３００３Ａ１号）の一実施形態では、ＵＶＡ誘導一酸化窒素の生成は、０〜１２、特に１〜１０、特に好ましくは１．５〜６、特に２〜６およびさらに特に２．５〜４のｐＨの範囲で起こる。
【０２２１】
用いられる亜硝酸塩または抗酸化剤濃度ならびに亜硝酸塩の分解に繋がる使われた物理的な代償不全刺激の大きさに応じて、引用した方法（欧州特許出願第ＥＰ１９０３００３Ａ１号）により高濃度の一酸化窒素を得ることができる。
【０２２２】
溶液では、生成される一酸化窒素の量は、用いられる一酸化窒素を放出する薬剤の濃度および薬剤から一酸化窒素の放出の原因となる物理的および／または化学的誘導により制御することができる。
【０２２３】
これに関連して、「物理的および／または化学的誘導」という表現は、電磁放射線の強度のみでなく、反応溶液が受ける暴露の期間も意味し、それは、一般に、一酸化窒素それ自体の形成ならびに一酸化窒素の濃度に影響する反応パラメータを意味する。一般的に言って、これらのパラメータには、反応溶液のｐＨ値、反応溶液の酸化還元状態、反応溶液の温度、照射にさらされる表面積、一酸化窒素を放出する薬剤に対する誘導量の作用期間、電磁放射線源と反応溶液との間の距離、電磁放射線源のスペクトル、反応溶液の吸収、伝達および反射特性、最適なＮＯ放出に必要な「典型的な」物理−化学的条件外であっても、それにもかかわらず、触媒によりまたは適切な受容体特性により、ＮＯ生成物質からＮＯ放出を可能とする生物学的もしくは化学的触媒またはメディエーターの濃度、が含まれる。特に、この表現は、例えば、ＵＶＡスペクトル外の電磁放射線を使って、適切なＮＯ形成薬剤からＮＯの放出を可能にすると思われる発色団およびその他の物質を意味する。
【０２２４】
このように、例えば、誘導量が一定に保持される場合、一酸化窒素を放出する種々の濃度の物質（単一または複数）の使用により、種々の量の一酸化窒素の放出が可能となる。
【０２２５】
さらに、一酸化窒素を放出する物質（単一または複数）が一定濃度の場合、関係する誘導量のパラメータ設定を変えることにより、一酸化窒素の放出を変えることができる。したがって、誘導量が一定に保持される場合、高濃度のＮＯ放出物質の使用により、大量のＮＯの放出が可能となり、また、その逆も言える。一酸化窒素を放出する物質が一定濃度の場合、関係する誘導量のパラメータ設定を変えることにより、一酸化窒素の生成を変えることができる。これに関して、パラメータの設定は、ＮＯ生成の調節の代わりに、または同時に行うことができる。特に、いくつかの設定パラメータを基準にして、ＮＯ生成の同時調節により、ＮＯ生成の観点ならびに好ましくない副産物の観点から都合よく方法を最適化することができる。
【０２２６】
一酸化窒素の放出のために、ならびに本発明に係る方法において用いられる物質は、電磁放射線の効果により一酸化窒素を放出することが可能な限りにおいて、基本的には何の制約も受けない。例えば、その物質は、下記からなる群の中から選択することができる：
（ａ）電磁放射線の効果により一酸化窒素を生成する純粋な物質または物質の混合物；
（ｂ）（ａ）で言及した物質または物質の混合物に加えて、自然にまたは物理的もしくは化学的影響により一酸化窒素を生成するために、光受容体、光増幅物質、遷移金属、特に銅イオン、からなる群から選択される補助的な物質を同様に含む物質の混合物；および
（ｃ）（ａ）で言及した物質、および、該当する場合には、（ｂ）で言及した補助的な物質を用いた前述の化学反応の後でのみ、電磁放射線に暴露されると、自然にまたは物理的もしくは化学的影響により一酸化窒素を生成する物質または物質の混合物。
【０２２７】
さらに、（ａ）で記載した物質は、温度変化により、および／または湿度の変化により、および／またはそれらの溶液のｐＨの変化により、および／またはそれらの溶液の酸化還元状態の変化により、追加で一酸化窒素を放出することができる。
【０２２８】
ＮＯは水性の亜硝酸塩またはＳ−ニトロソチオール溶液から放出することができる。これに関して、実用的な理由のために、ＮＯ源として亜硝酸ナトリウムまたはＳ−ニトロソチオールの水溶液の使用が好ましい。水溶液は、０．００１ｍＭ〜１０，０００ｍＭ、特に０．２ｍＭ〜６０００ｍＭ、特に好ましくは０．３ｍＭ〜５０００ｍＭ、特に０．４ｍＭ〜２０００ｍＭ、さらに特に０．５ｍＭ〜１５００ｍＭの量のＮＯドナー濃度を有することができる。
【０２２９】
ＮＯ生成初期基質に対し適用される照射の技術は、当業者にはよく知られている。感光性のＮＯ誘導体を分解し、一酸化窒素を形成することが可能な任意の電磁放射線を用いることができる。例えば、本発明では、一酸化窒素は、例えば、３２０ｎｍ〜４４０ｎｍの波長のＵＶＡ照射を使って光開裂により生成することができる。しかし、そのままで、または化学的、物理的もしくは生物学的方法と併せて、ＮＯ生成ドナー（ＮＯ誘導体）の直接的光開裂、またはその他の補助的な物質により誘導もしくは促進もしくは触媒されるＮＯ生成ドナー（ＮＯ誘導体）の光開裂、を誘導する任意のその他の波長の電磁放射線を用いることも同様に可能である。
【０２３０】
一酸化窒素の生成は、不活性ガスで飽和した溶液中でも行うことができる。このような不活性ガス（窒素（Ｎ２）、ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン、など）で飽和した溶液では、その中に溶解するＮＯは、かなり長い使用寿命を有し、また、溶液中に高濃度で残存することもできる。ＮＯの水溶液中への最大溶解度は、約２ｍＭであると通常想定される。これに関して、培地または注入媒体または注入緩衝液、血清、血液、ゲル、およびガスを吸収することができるその他の全ての物質は、同様に水溶液と見なすことができる。
【０２３１】
感光性のＮＯドナーの光分解により生成された一酸化窒素は、例えば、吸入目的に使用することができる。その他の特定の適用領域は、外用による組織代謝の刺激、有機ならびに無機表面の構造改質、滅菌または細胞傷害性の形成である。光分解によりに生成された一酸化窒素を使用して、ガスを創傷に適用し、特に慢性の、非治癒性の、細菌が寄生している可能性のある創傷を治癒することができる。一酸化窒素が飽和液体中で生成されている場合には、高血圧の処置のために、全身に用いることもできる。最後に、一酸化窒素は、一酸化窒素でニトロソ化され、再度、自然にＮＯを放出するキャリア中で生成することもできる。一酸化窒素はまた、ＮＯに結合する多様な物質（例えば、ＮＯドナー）の製造のために用いることもできる。
【０２３２】
医療用途向けの、溶液中に貯蔵されているまたは溶液中に導入されたガスの品質は、厳しい要求に適合する必要がある。わずかなガスの混入物であっても、好ましくない、有毒性が想定される副産物の形成に繋がる。一酸化窒素を含むガスボンベの長期貯蔵中、ならびにプラズマ技術を使った一酸化窒素の製造およびさらにはこれらのラジカルの除去中におけるこれらの副産物の形成は、技術上のみならず財政上の大きな欠点となる。一酸化窒素を含む溶液の製造のための光分解法の利点は、ＮＯ含有ガスの製造法が単純であること、製造されるＮＯガス混合物が特に高純度であること、維持管理コストが低いことおよび貯蔵コストが不要であること、ＮＯ製造の取り扱いならびに純度制御が非常に単純であること、さらには製造されるＮＯガスの量に対する製造コストが比較にならないほど好ましい比率であることである。
【０２３３】
本発明に係る装置
本発明に係る装置は、少なくとも２つの層からなるモジュール構造を持ち、隣接した、好ましくはぴったりと隣接した吸収モジュール中に組み込まれている感光性の一酸化窒素ドナーを、光モジュールからの電磁放射線の照射により開裂することができ、それにより、一酸化窒素を光分解的に生成することができ、それを使ってヒトおよび動物における医薬療法を強化すると共にＮＯを生成することができる被覆器具である。
【０２３４】
このような装置の利点は極めて明確である。ＮＯの限定された溶解挙動に起因して、吸収モジュール中で生理学的に適切であるが、ヒトの健康に有害となる可能性のある値より遥かに低いＮＯ濃度を生成することが可能である。さらに、人体の表面と、装置の一酸化窒素を放出する光分解的生成モジュールとの直接接触により、例えば、ＮＯ含有ガス混合物または自然に分解するＮＯドナーを使った場合より、非常に高い正確さのＮＯ処置が行える。さらに、関係するＮＯドナーの負荷のレベルに応じて、装置が、素人から専門家までの異なる最終使用者により使用され得るという事実は、その他のＮＯベースの治療法に比べて、本発明に係る装置の不可欠な利点となる。
【０２３５】
本発明に係る装置は、少なくとも、電磁放射線を照射するモジュール（本発明では、放射線照射モジュールと呼ぶ）、ならびにぴったりと隣接した、感光性の一酸化窒素ドナーを含むモジュール（本発明では、ＮＯモジュールと呼ぶ）から構成される。
【０２３６】
放射線照射モジュールは、ＮＯモジュール中に組み込まれた感光性または酸化還元感受性一酸化窒素ドナーの光開裂により、ＮＯモジュール中で一酸化窒素を生成する。ＮＯモジュールは全体装置の一体化部品であり、放射線照射モジュールに恒久的に連結されている。別の方法として、放射線照射モジュールおよびＮＯモジュールは、相互に別々に使用することもでき、すなわち、この場合、ＮＯモジュールの照射は、放射線照射モジュールとの直接的に形成された接触下で適用されず、むしろ、相互から一定の距離をおいて適用される。
【０２３７】
組み込まれた一酸化窒素を放出する反応物質を含むＮＯモジュールを通る光の流れが、物質の誘導分解または一酸化窒素の放出の観点から、最適であるかまたは最大であることが重要である。ＮＯモジュール中に組み込まれている感光性のＮＯドナーの最適開裂を得るために、放射線照射モジュールは、１００ｎｍ〜２０００ｎｍの波長の電磁放射線、あるいは、そのままで、または化学的、物理的または生物学的方法と併せて、一酸化窒素ドナーの開裂を誘導して一酸化窒素を放出させることができる任意の他の波長の電磁放射線を照射することができる。これに関して、電磁放射線源は、適切な蛍光色素で被覆されたグロー放電ランプまたはガス放電ランプ（低圧放電または高圧放電）、発光ダイオード（ＬＥＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）、レーザーまたは関係する化学的前駆物質または基質からＮＯを生成することができるその他の任意の電磁放射線源であってよい。
【０２３８】
光源用の電子制御ユニットと共に、放射線照射モジュールの電磁放射線源−これはＮＯモジュール中で直接接触して、あるいはわずかに離れた距離からＮＯ放出を誘導する−をコンパクトに一部としてまたはハウジング中に設置することができる、あるいは、この制御ユニットから物理的に離して、有線接続を介してのみ接続することができる、あるいは、さらに完全に分離することができ、この場合、光源は制御ユニットにより遠隔制御することができる。
【０２３９】
ＮＯモジュールは、一酸化窒素の最適放出に必要な電磁放射線源のエネルギー特性に影響を与えない、あるいは、その特性のために、最初に一酸化窒素の光誘発放出に必要な光特性を形成もしくは最適化する、材料または物質またはキャリアまたは媒体から作製されるべきである。放射線照射モジュールは、消費されない一定の部分として見ることができるのに対し、ＮＯモジュールは、容易に置換または交換される装置の使い捨て製品と見なすことができる。この場合、ＮＯモジュールは、好ましくは化学的に安定なまたは安定化された潜在的ＮＯ貯蔵物質すなわち潜在的ＮＯ放出物質（例えば、有機または無機の硝酸塩、亜硝酸塩、硫黄−ニトロソ、窒素−ニトロソまたは酸素−ニトロソ化合物、ＮＯ−金属化合物およびＮＯ−キレート化物質）を含み、それら単独でまたは種々の組み合わせで、純粋な形でまたは種々の溶剤に溶解して、例えば、遷移金属のイオンにより触媒された反応により、あるいは化学的および／または物理的に開始される非触媒反応により、ＮＯモジュールからＮＯを放出することができるキャリア媒体と見なすことができる。
【０２４０】
ＮＯを繰り返し放出することが可能な物質を含むＮＯモジュールの材料または媒体は、ＮＯ放出物質またはそれらの安定なドナーを貯蔵もしくは保持することができるまたは貯蔵もしくは保持を可能とすることができ、さらにＮＯを生成もしくは放出することができる任意の他の種類の物質の、多かれ少なかれ粘稠なまたは薄いまたは濃厚な溶液または液体、ゲル、シート、フィルム、発泡体、繊維、不織布、プラスチック、天然材料またはキャリア媒体であってよい。
【０２４１】
置換可能なまたは交換可能なＮＯモジュールの使用の利点は、ＮＯモジュールを異なる組み合わせおよび濃度の反応性薬剤で満たすことにより、異なる特徴ならびに用途特異的および処置特異的なＮＯ放出パターンをＮＯモジュール中でまたはそれから生成することができることである。これにより、装置により生成されたＮＯ放出パターンにより適用の最適化が可能となり、それを最終使用者の技術的能力および確実度のレベルに適応させる（特異的に設けたＮＯモジュールの選択により行われる）ことを実現するのが可能となる。ＮＯモジュールの充填に関しては、個別のまたは組み合わせた選択ＮＯドナー（例えば、亜硝酸塩またはＳ−ニトロソチオール）の量は、好ましくは０．００１ｍＭ〜１０，０００ｍＭ、特に０．０１ｍＭ〜６０００ｍＭ、特に好ましくは０．１ｍＭ〜５０００ｍＭ、特に０．４ｍＭ〜２０００ｍＭ、さらに特に０．５ｍＭ〜１５００ｍＭである。
【０２４２】
本発明に係る装置のＮＯモジュール中のまたはそれからのＮＯ生成は、放射線照射モジュールで、またはＮＯモジュールで、種々の設定パラメータの操作により調製されるのが好ましい。このような設定パラメータには、用いられるＮＯ放出剤の濃度、薬剤からのＮＯの放出の原因となる電磁放射線の強度および追加の物理的および／または化学的誘導量の特性が挙げられる。さらに、下記のパラメータを、潜在的ＮＯ生成物質からのＮＯ放出の可能な誘導量として、個別にまたは異なる組み合わせで変更および採用することができる：
−ｐＨ値、
−酸化還元状態（還元または酸化物質の存在）、
−温度、
−電流および／または電圧、
−周囲の圧力、
−電磁放射線の強度およびＮＯドナーがＮＯモジュール中にさらされている暴露期間、
−照射に暴露されている表面、
−ＮＯ放出剤への誘導量の作用期間、
−電磁放射線源と反応溶液との間の距離、
−電磁放射線源のスペクトル、
−ＮＯモジュール層の吸収、伝達および反射特性、あるいは、
−最適ＮＯ放出に必要な「典型的な」物理−化学的条件外であっても、触媒によりまたは適切な受容体特性により（例えば、ＵＶＡスペクトル外の電磁放射線であっても、関係するＮＯ形成薬剤からＮＯの放出を可能にできる発色団およびその他の物質によって）ＮＯ生成物質からの放出を可能とする、生物学的または化学的触媒またはメディエーターの濃度。
【０２４３】
後者の点については、特に、例えば、Ｃｕ２＋などの遷移金属イオンの存在下では、亜硝酸塩溶液は、純粋な亜硝酸塩溶液の場合より相当長い波長の光を吸収することができ、したがって、亜硝酸塩イオンは、４００ｎｍ〜４５０ｎｍの波長の光にも開裂されて、ＮＯを放出する可能性があるということが指摘されるべきである。
【０２４４】
本発明に係る装置に対する上記の操作された量に関しては、一定に保持されている誘導量の場合には、種々の濃度の一酸化窒素を放出する物質を使って、様々な量の一酸化窒素を生成可能であろう。他方では、一酸化窒素を放出する物質が一定濃度の場合には、キャリア媒体中での一酸化窒素の放出は、関係する誘導量の設定パラメータを変えることにより、変化させることができる。
【０２４５】
本発明に係る装置は、信頼性の高い安全性関連および処置関連センサーシステム（例えば、ＮＯ、ＮＯ２、温度、光強度、皮膚赤化、スイッチオフ時間、など）ならびに外部機器、例えば、コンピューター、スマートホン、などへの連結および接続の発展性を有する。さらに、装置の全ての機能は、遠隔から、またはソフトウェア制御アプリケーションにより直接制御可能であり、また、装置は全ての外部機器とフィードバック調節の形で「通信」することができる。
【０２４６】
本明細書で記載の本発明に係る装置により生成されたＮＯを用いて、外科的または事故関連創傷、慢性の非治癒性創傷または不十分な治癒創傷および／または細菌または真菌寄生創傷の処置のために、ならびに炎症性の免疫学的に調節されているまたは自己免疫疾患の範囲の皮膚科学的疾患の処置のために、皮膚科学の分野における外部使用により組織の代謝を刺激することができる。適用の可能な領域の例は：
・糖尿病性足部病変および創傷の処置；
・糖尿病およびその他の疾病の場合の神経障害性疼痛の処置、
・静脈瘤の処置、
・組織の局所表在性ならびに深部虚血および血小板疾患の処置、
・皮膚の急性および慢性炎症、
・皮膚アレルギー、
・皮膚の寄生虫感染、
・アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、
・皮膚筋炎、
・尋常性天疱瘡および／またはその他の局所および全身性感染および／または急性および慢性炎症状態、
・創傷欠陥、例えば、慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、
・下肢潰瘍、
・褥瘡創傷、
・二次癒合による感染創傷治癒、
・一次癒合による無刺激創傷治癒、特に切除裂傷または擦過創など、
・（皮膚）移植、
・下肢（足または脚）の糖尿病性疼痛の処置、ならびに
・灌流不十分な皮弁形成手術の際の処置。
【０２４７】
さらに、身体のより広い領域を処置することにより、全身性疾患、例えば、高血圧（筋緊張亢進）および関連する血流力学疾患に対処することも可能になり得る。
【０２４８】
処置のために、ＮＯモジュールを暴露されるべき領域上に配置し、次に、放射線照射モジュールから照射される電磁放射線を、好ましくは直接接触して、あるいは一定の距離から暴露する。処置時間は、数秒〜長時間継続することができる。
【０２４９】
本発明の好ましい実施形態では、処置時間は５〜３０分、好ましくは、７．５〜２０分、特に好ましくは１０〜１５分である。
【０２５０】
本発明の一実施形態では、医療用被覆器具は疾患の処置に使用される。この場合、有利な方法では、医療用被覆器具は暴露される身体の一部上に、すなわち、躯幹の一部または四肢の一部上に配置され、その後、ＮＯモジュールからのＵＶ照射またはレドックス反応により誘導されたＮＯの放出により、この特定の領域がＮＯに暴露される。
【０２５１】
したがって、本発明に係る医療用被覆器具を使って、慢性または急性の疾患を処置するのみでなく、このような疾患を可能な限り予防することもできる。特に指示がない限り、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、ここで考察している関連する疾患を緩和する、治癒するまたは予防するための全ての手段を包含する。
【０２５２】
このようなドレッシング処置は、１、２、３、４、５、６、または７日の間隔で、あるいは、１日数回行うことができるが、１日２〜３回の使用が好ましい。
【０２５３】
このプロセスでは、ＮＯモジュールは都合よく皮膚上に残り、放射線照射モジュールの配置により、ＮＯモジュールが繰り返し刺激を受けて所定の時間の間、ＮＯを生成し、放出する。これはＮＯモジュール中の「過剰な」一酸化窒素ドナーによりなし得ることであり、それにより複数回の照射が可能となる。
【０２５４】
好ましい方法では、処置の期間を管理するために、医療用被覆器具は、所定の一定の時間後、または好ましくは適宜プログラム可能な時間後に、放射線照射モジュールの線源のスイッチをオフにし、ＮＯの生成を停止する時間制御ユニットを設けることができる。
【０２５５】
さらに、医療用被覆器具に染料を含めて、所定の時間後にその染料の色が変化することにより、使用者が処置の終わりを知ることができるようにしてもよい。
【０２５６】
さらに、医療用被覆器具に灌流を測定する装置を備えて、治療の転帰を基準にして、処置の持続期間および／または強度の優れた制御を可能としてもよい。当業者であれば、灌流を測定する多くの装置をよく知っている。この例には、国際公開第ＷＯ９７／４６８５３号で開示の血管タコメーターまたはマイクロセンサーがある。このセンサーは、血管によって形成された指示薬コンテナの開口部に配置された指示薬透過性インサートを備え、このインサートがコンテナの透過性壁部を形成する。
【０２５７】
その他の血管関連測定パラメータ、例えば、皮膚の赤化または皮膚温度は、皮膚の灌流に対する代用パラメータの役割を果たすことができ、これらのパラメータのための適切な測定方法および機器は、現状技術において既知である。
【０２５８】
別の態様では、本発明は次のステップを含む患者の処置方法を提案する：
ａ．本発明に係る医療用被覆器具は、処置される身体の一部上に配置されるか、またはそこに粘着され；さらに
ｂ．放射線照射モジュールのＵＶ照射源のスイッチをオンにすることによりＮＯが生成され、放出される。
【０２５９】
この方法の好ましい実施形態では、処置は下記を含む群から選択される：
・外用によるヒトおよび動物の組織の代謝の刺激；
・外科的または事故関連創傷の処置；
・慢性、非治癒性または不十分な治癒創傷の処置；
・細菌および／または真菌寄生創傷の処置；
・炎症性、免疫学的に調節されたまたは自己免疫疾患の範囲の皮膚科学的疾患の処置；
・糖尿病性足部病変および創傷の処置；
・神経障害性疼痛の処置；
・静脈瘤の処置；
・組織の局所表在性ならびに深部虚血および血小板疾患の処置；
・皮膚の急性および慢性炎症の処置；
・皮膚アレルギーの処置；
・皮膚の寄生虫感染の処置；
・アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎および尋常性天疱瘡の処置；
・創傷欠陥、例えば、慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡創傷の処置；
・全身性疾患、例えば、高血圧（筋緊張亢進）および関連する血流力学疾患の治療のための身体のより広い領域の処置；
・（皮膚）移植の患者の処置；
・下肢（足または脚）の糖尿病性疼痛の処置；ならびに
・灌流不十分な皮弁形成手術の際の処置。
【０２６０】
好ましい実施形態では、方法は糖尿病患者の下肢の慢性創傷の処置のために採用される。
【０２６１】
好都合にも、本発明に係る方法は、躯幹の一部または四肢の一部に医療用被覆器具を配置するかまたは粘着させることからなる処置が、ＵＶ誘導ＮＯ放出により行われることを特徴とする。このような処置は、どこででも数秒〜長時間継続することができる。
【０２６２】
好ましい方法では、ＵＶ誘導ＮＯ放出による処置は、５〜３０分間、好ましくは７．５〜２０分間、特に好ましくは１０〜１５分間継続される。
【０２６３】
特に好ましい実施形態では、本発明に係る医療用被覆器具は、ここでは特に糖尿病患者における下肢の慢性創傷を処置するために使用される。これに関して、予防の形としての処置により、慢性創傷の発生のリスクならびに医療切断術の数を低減することも可能となる。これは神経障害性下肢痛の減少および創傷環境の改善と密接な関係があり、患者の著しく改善された生活の質に繋がる。さらに、創傷治療に必要な時間の短縮は、処置コストの大きな低下を期待することができることを意味する。
【０２６４】
本発明の一実施形態では、医療用被覆器具は不十分な治癒の創傷の治療に用いられる。動脈灌流障害および／または静脈逆流疾患は、下肢の創傷の発生ならびに慢性化の主要原因である。ＮＯ誘導動脈血管拡張は、罹患組織の灌流を改善し、ＮＯの抗血栓作用により、血液の静脈逆流を著しく促進または容易にする。これらの２つの血流力学パラメータのＮＯ依存性改善は、創傷の発生のリスクを大きく減らす、またはそれらの治癒を大きく加速する局所ならびに全身的な効果の明白な治療関連態様ということになる。従って、局所的に制限される形で、治療される身体の、四肢の一部に、または躯幹の一部に医療用被覆器具により送られるＮＯは、不十分な治癒の創傷の治療に成功裏に用いることができる。
【０２６５】
特定の実施形態では、本発明に係る医療用被覆器具は下肢、すなわち、足および／または脚の糖尿病性疼痛の処置に使用される。糖尿病性疼痛は糖尿病の間に高頻度で発生する。糖尿病性足部痛または下肢痛は、血液中の長期の高濃度のグルコースに由来し、これは糖尿病で観察される神経および血管損傷の根底にある原因である。ＮＯに関連する動脈血管拡張は、罹患組織の灌流を改善し、疼痛の軽減のために、疼痛に作用して消散させるのに役立つ。したがって、医療用被覆器具により外部から足および／または脚に送られるＮＯは、糖尿病性足部痛または下肢痛の治療にうまく利用することができる。
【０２６６】
本発明の特定の実施形態では、本発明に係る医療用被覆器具は、（皮膚）移植の患者の処置に、ここでは特に不十分な灌流による皮弁形成術の際の処置に用いられる。２つの上記血流力学パラメータ、すなわち、動脈灌流および静脈逆流は、皮弁形成術の際の治療の成功のために不可欠なパラメータとなる。皮弁形成術という表現は、同じ個体の（不必要な）部位からのグラフト皮膚および／または組織の新しい所望の部位への形成術における技術を意味する。通常、これらの純粋な皮弁（皮膚を有するまたは有さない任意の組織であるが）は、椎弓根と共に（換言すれば、それの関係する血液供給血管および神経と共に）移植することができ、または、単独で（すなわち、新しい部位の血液源への血管の連結を含む）移植することができる。この場合、移植組織の機能的な許容は、動脈血液供給ならびに静脈排出の調節のみに依存している。ＮＯ誘導動脈血管拡張により、灌流が改善され、その結果として、皮弁形成術の際に不可欠な供給が改善され、同時に、ＮＯの抗血栓効果により、血液の静脈排出または逆流が促進され、容易になる。したがって、外部から使用されるＮＯ調製物は、皮弁形成術に基づく治療選択肢の成功を確実にするまたは促進することができる。
【０２６７】
一特定態様では、本発明は、下記の実施形態を提案する：
【０２６８】
実施形態１：モジュール（以降では、放射線照射モジュールと呼ぶ）の１つからの電磁放射線の照射を使って、任意の所望の寸法および表面積を有し、少なくとも２種の２つのモジュールから構成される装置が、好ましくはぴったりと隣接した第２のモジュール（以降では、ＮＯモジュールと呼ぶ）中に含まれる感光性または酸化還元感受性一酸化窒素ドナー（以降では、ＮＯＤ＝ＮＯ誘導体と呼ぶ）を開裂、好ましくは光分解的に開裂させることができ、それにより、ＮＯモジュール中で一酸化窒素（ＮＯ）を生成し、好ましくはＮＯモジュールからＮＯを放出することができる。
【０２６９】
実施形態２：ＮＯモジュールが、放射線照射モジュールに恒久的に連結された全体装置の一体化部品であるのが好ましいが、また、放射線照射モジュールおよびＮＯモジュールが物理的に相互に離され、ＮＯモジュールの照射が放射線照射モジュールとの直接接触ではなく、そのモジュールから一定の距離で起こる可能性も含むことを特徴とする、実施形態１に記載の装置。
【０２７０】
実施形態３：ＮＯモジュール中に組み込まれた感光性のＮＯドナーの最適開裂のために、放射線照射モジュールが、単独でまたは化学的、物理的または生物学的方法の支援により、一酸化窒素ドナーの開裂を誘導し、その結果、一酸化窒素を放出することができ、触媒特性または特定の光受容体特性を有する追加の物質（例えば、Ｃｕ２＋イオンなどの遷移金属、発色団および、例えば、ＵＶＡスペクトル以外の電磁放射線であっても関係するＮＯ形成剤からのＮＯの放出を可能とすることができるその他の物質）の存在により、最初の段階でＮＯ生成が促進され、あるいは、ＮＯ生成が可能となる波長の電磁放射線を照射することができることを特徴とする、実施形態１および２に記載の装置。
【０２７１】
実施形態４：放射線照射モジュールに一体化された電磁放射線源が、適切な蛍光色素で被覆されたグロー放電ランプまたはガス放電ランプ（低圧放電または高圧放電）、発光ダイオード（ＬＥＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）、レーザーまたは関係する化学的前駆物質または基質からＮＯを生成することができるその他の任意の電磁放射線源であってよいことを特徴とする、実施形態１〜３に記載の装置。
【０２７２】
実施形態５：光源用の電子制御ユニットと共に、放射線照射モジュールの電磁放射線源をコンパクトに一部としてまたはハウジング中に設置することができる、あるいは、この制御ユニットから物理的に離して、有線接続を介してのみ接続することができる、あるいは、さらに完全に分離することができ、この場合、光源は制御ユニットにより遠隔制御することができることを特徴とする、実施形態１〜４に記載の装置。
【０２７３】
実施形態６：ＮＯモジュール中またはそれからのＮＯ生成が、
１）好ましくは、放射線照射モジュールあるいは、ＮＯモジュールに対する種々の技術的、物理的または化学的設定パラメータの操作により調節される、
２）安全性関連および処置関連センサーシステム（例えば、ＮＯ、ＮＯ２、温度、光強度、皮膚赤化、スイッチオフ時間、など）を有する、
３）外部機器（例えば、コンピューター、スマートホン、など）への連結および接続の発展性を有し、遠隔制御およびソフトウェア制御アプリケーションにより作動可能であり、一酸化窒素ドナーまたはそれらの置換可能なもしくは交換可能な感光性ＮＯ誘導体を特異的に充填されているＮＯモジュールの使用者特異的な、電子制御による認識および利用許諾が装置の安全性管理の不可欠な部分となる、電子制御安全管理を受けることを特徴とする、実施形態１〜５に記載の装置。
【０２７４】
実施形態７：例えば、糖尿病性足部病変および創傷、糖尿病患者の神経障害性疼痛ならびにその他の疾病その他の疾患の処置において、静脈瘤、局所表在性ならびに深部虚血および組織の血小板疾患、皮膚の急性および慢性炎症、皮膚アレルギー、皮膚の寄生虫感染、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡および／またはその他の局所的および全身性感染および／または急性および慢性炎症状態、創傷欠陥、例えば、慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、下肢潰瘍、褥瘡創傷、二次癒合による感染創傷治癒、一次癒合による無刺激創傷治癒、特に、例えば、切除裂傷または擦過創、（皮膚）移植の処置において、外科的または事故関連創傷、慢性、非治癒性創傷または不十分な治癒創傷および／または細菌および／または真菌が寄生した創傷の処置のために、ならびに、炎症性の免疫学的に調節された疾患、または自己免疫疾患の範囲の皮膚科学的疾患の処置のために、ならびに全身性疾患、例えば、高血圧（筋緊張亢進）および関連する血流力学疾患の治療における身体のより大きな領域の処置のためにも、皮膚科学および手術の分野での外部使用により組織の代謝を刺激するために使用することができ、処置のためにＮＯモジュールが暴露されるべき領域上に配置され、放射線照射モジュールにより、好ましくは直接接触で、あるいは一定の距離から照射された電磁放射線に暴露され、このような処置が数秒〜長時間継続することができることを特徴とする、実施形態１〜６に記載の装置。
【符号の説明】
【０２７５】
１  内層
２  中間層
３  外層
４  バッキング層
５  バッキング層中の透過性窓
６  放射線照射モジュールのための固定手段
７  内層の非粘着部
８  被覆器具の内側領域の空洞
９  照射源
１０、１０'  スペーサー
【０２７６】
本発明を、下記で図面に基づいて詳細に説明するが、この図は本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
【図１】創傷処置のための適用を示す図である。この図では、ＮＯモジュールが可撓性ドレッシングとして脚創傷上に配置され、ＵＶ照射がＮＯモジュールの上に配置された放射線照射モジュールにより投与され、ＮＯモジュールにより身体に面する側からＮＯが放出されている。
【図２】内層（１）、中間層（２）および外層（３）を備える医療用被覆器具のＮＯモジュールの一実施形態の展開略図である。
【図３】多層ＮＯモジュールの平面略図である。（Ａ）は内層（１）およびバッキング層（４）を、（Ｂ）は活性化窓としての追加の透過性領域を、（Ｃ）は放射線照射モジュールのための固定手段（例えば、ベルクロファスナーの形の）を示す。
【図４】２層ＮＯモジュールの断面略図である。（Ｂ）は中間層（２）およびバッキング層（４）を、（Ａ）は活性化窓としての追加の透過性領域を示す。
【図５】３層ＮＯモジュールの断面略図である。（Ａ）は内層、（１）中間層（２）およびバッキング層（４）を、（Ｂ）は活性化窓としての追加の透過性領域を、（Ｃ）は平坦に組み込まれた内層を、（Ｄ）は中間層の領域で非粘着性である内層を、（Ｅ）は中間層の下で全側面が閉鎖されている空洞を示す。
【図６】３層ＮＯモジュールを備える医療用被覆器具の断面略図である。（Ａ）は内層（１）、中間層（２）および透過性窓（５）を備えたバッキング層（４）および放射線照射モジュールの形の重ねあわせた放射線源を備え、（Ｂ）は追加のスペーサー（１０、１０'）を示す。
【０２７８】
［参考文献］
【表７】
0006568519.tif 000008
【表８】
0006568519.tif 000009
【表９】
0006568519.tif 000010
【表１０】
0006568519.tif 000011
【図１】
0006568519.tif 000012
【図２】
0006568519.tif 000013
【図３Ａ】
0006568519.tif 000014
【図３Ｂ】
0006568519.tif 000015
【図３Ｃ】
0006568519.tif 000016
【図４Ａ】
0006568519.tif 000017
【図４Ｂ】
0006568519.tif 000018
【図５Ａ】
0006568519.tif 000019
【図５Ｂ】
0006568519.tif 000020
【図５Ｃ】
0006568519.tif 000021
【図５Ｄ】
0006568519.tif 000022
【図５Ｅ】
0006568519.tif 000023
【図６Ａ】
0006568519.tif 000024
【図６Ｂ】
0006568519.tif 000025