(57)【要約】一般式2014157623.tif 000008「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基または置換されているフェニル基などを；Ｚは、アルキレン基などを；Ｒ２は、アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基などを；Ｒ３は、保護されていてもよいヒドロキシル基などを；Ｒ４は、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基などを；Ｒ５は、水素原子などを意味する。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法およびベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。
2014157623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2014157623.tif 000006
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基、置換されているフェニル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｚは、置換されていてもよいアルキレン基を；Ｒ２は、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくは複素環式カルボニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環式オキシまたは複素環式基を；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を意味する。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する肺高血圧症または心不全を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよい複素環式基または置換されているフェニル基；Ｒ２がアルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基；Ｒ３が保護されていてもよいヒドロキシル基；Ｒ４が、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基；Ｒ５が、水素原子；Ｚが、アルキレン基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていてもよい複素環式基；Ｒ２が、カルボキシル基；Ｒ３が、ヒドロキシル基である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ベンゾフェノン誘導体が、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸２−（４−モルホリニル）エチル、４−（（２−（２−カルボキシエチル）−４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ）メチル）安息香酸および３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピオン酸から選択される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ベンゾフェノン誘導体が、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式
【化２】
2014157623.tif 000007
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基、置換されているフェニル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｚは、置換されていてもよいアルキレン基を；Ｒ２は、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくは複素環式カルボニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環式オキシまたは複素環式基を；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を意味する。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を肺高血圧症または心不全を処置するために使用する方法。
【請求項７】
Ｒ１が、置換されていてもよい複素環式基または置換されているフェニル基；Ｒ２がアルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基；Ｒ３が保護されていてもよいヒドロキシル基；Ｒ４が、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基；Ｒ５が、水素原子；Ｚが、アルキレン基である請求項７に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていてもよい複素環式基；Ｒ２が、カルボキシル基；Ｒ３が、ヒドロキシル基である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ベンゾフェノン誘導体が、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸２−（４−モルホリニル）エチル、４−（（２−（２−カルボキシエチル）−４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ）メチル）安息香酸および３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピオン酸から選択される化合物である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ベンゾフェノン誘導体が、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸である請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
肺高血圧症を処置するための医薬組成物である、請求項１〜５いずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
心不全を処置するための医薬組成物である、請求項１〜５いずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
肺高血圧症を処置するために使用する方法である、請求項６〜１０いずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
心不全を処置するために使用する方法である、請求項６〜１０いずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置のためにベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法に関する。また、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用なベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症は、慢性かつ進行性の疾患であり、肺動脈の血圧が上昇することにより心臓に負荷を与えるため、歩行や階段の昇降等の通常活動において動機、息切れ等の症状が生じ、日常生活に大きな影響を与える。さらに病状が進行すると、肺動脈へ血液を送り出すために心臓が拡大し、その機能が低下して、心不全に至る。
これまで、肺高血圧症の薬物治療には、抗血液凝固薬、利尿薬、カルシウム拮抗剤等を主に用いることで肺や心臓への負荷を軽減させていた（非特許文献１）。しかしながら、これらの内科的治療法は、そのほとんどが対処療法であり、治癒に至ることがない。【０００３】
また、肺高血圧症の薬物治療として、近年、プロスタサイクリンまたはエンドセリン受容体拮抗剤を用いる方法が開発され（非特許文献２）、それらを単剤または血管拡張薬等と組み合せて使用する方法が知られている（非特許文献３）。これらの方法を用いることにより予後の改善が見込まれるようになったが、満足できる治療効果は得られていない。【０００４】
心不全は、心筋の障害により心機能が低下し、血液循環に支障をきたす心疾患の総称であり、特に慢性心不全は、利尿剤、降圧剤、血管拡張薬などの薬物療法を行っても、十分な治療効果が得られていない（特許文献２および３）。【０００５】
これまでに、本願記載のベンゾフェノン誘導体は、転写因子ＡＰ−１を阻害することにより、優れた抗関節炎作用を有することが知られている（特許文献１）。しかし、ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する肺高血圧症治療薬もしくは心不全の治療薬は、全く知られていない。【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０４２１５０号パンフレット
【特許文献２】特開平１１−３５４６９
【特許文献３】国際公開第２００４／０７３６４３号パンフレット
【非特許文献１】アメリカン・カレッジ・オブ・カージオロジー・ファンデーション（J Am Coll Cardiol.）第54巻、第S78〜S84頁（2009年）
【非特許文献２】ファーマコロジカル・リサーチ（Pharmacol. Res.）第63巻、第540〜511頁（2011年）
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプランテーション（J. Heart Lung Transplant.）第26巻、第437〜446頁（2007年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用な方法および肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用な医薬組成物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化１】
2014157623.tif 000003
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基、置換されているフェニル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｚは、置換されていてもよいアルキレン基を；Ｒ２は、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくは複素環式カルボニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環式オキシまたは複素環式基を；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を意味する。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法が、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用であること、これらを含有する医薬組成物が、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用であり、これらを含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基を；低級アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。
【００１１】
アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
【００１２】
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基を；シクロアルキルオキシ基とは、たとえば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロペンチルオキシなどのＣ３−７シクロアルキルオキシ基を；シクロアルケニルオキシ基とは、たとえば、シクロペンテニルオキシおよびシクロヘキセニルオキシなどのＣ５−７シクロアルケニルオキシ基を意味する。
【００１３】
アリール基とは、たとえば、フェニル、トリルおよびナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−１２アルキル基を意味する。
【００１４】
アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシおよびナフトキシなどの基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどの基を意味する。
【００１５】
アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの基を意味する。
【００１６】
アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレンおよびプロピレン基などの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキレン基を意味する。
【００１７】
アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシカルボニル基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を；低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ−プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよび４−メチルベンジルオキシカルボニルなどのアルＣ１−１２アルキルオキシカルボニル基を意味する。
【００１８】
低級アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシイミノ基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノおよびオクチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ１−６アルキリデン基を意味する。
【００１９】
含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、キナゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を意味する。
【００２０】
複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基ならびに、たとえば、フリル、チエニル、４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；複素環式カルボニル基とは、たとえば、４−ヒドロキシ−２−（５Ｈ）−フラノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル基などの複素環式−ＣＯ−基を意味する。
【００２１】
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、イソバレリル、プロピオニルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基ならびにニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイル基などの複素環式カルボニル基などのアシル基を；アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノおよびブチリルアミノなどのようなＣ１−６アシルアミノ基を意味する。
【００２２】
環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２〜３環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびペルヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、ホモチオモルホリン−４−イルおよび１，２，４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜４個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；ならびに５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５〜１２員の環状アミノ基を意味する。
【００２３】
アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびイソペンチルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基を意味する。
【００２４】
アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの基を意味する。
【００２５】
アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルホニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、たとえば、フェニルスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ２ＮＨ−基を意味する。
【００２６】
低級アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−６アルキルスルフィニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
【００２７】
低級アルキルカルバモイル基とは、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびメチルエチルカルバモイルなどのモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノおよびペンチルスルホニルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味する。
【００２８】
低級アルキルスルホニルカルバモイル基とは、たとえば、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、ｎ−プロピルスルホニルカルバモイル、イソプロピルスルホニルカルバモイル、ｎ−ブチルスルホニルカルバモイル、イソブチルスルホニルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルスルホニルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルカルバモイルおよびペンチルスルホニルカルバモイルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルスルホニルカルバモイル基を；低級アルキルアミノスルホニル基とは、たとえば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびメチルエチルアミノスルホニルなどのモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基を意味する。
【００２９】
カルボシキル低級アルケニル基とは、たとえば、カルボキシル基で置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
【００３０】
低級アルキル複素環式基とは、たとえば、直鎖および分枝鎖状の低級アルキル基で置換された複素環式基を；ヒドロキシ複素環式基とは、たとえば、ヒドロキシル基で置換されている複素環式基を意味する。
【００３１】
低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、低級アルコキシ基で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味する。
【００３２】
複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよびテトラヒドロチオピラニルオキシなどの酸素原子を介して結合した複素環式−Ｏ−で表される基をそれぞれ意味する。
【００３３】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第369〜453頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons、INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルアルキル基、シクロアルキル基およびアルコキシアルキル基などが挙げられる。
【００３４】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜615頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons、INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基などが挙げられる。
【００３５】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons、INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基およびアルコキシアルキル基などが挙げられる。
【００３６】
Ｒ１における複素環式、フェニルおよびアルキル基；Ｒ２における複素環式、アルコキシカルボニルおよび複素環式カルボニル基；Ｒ３におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素環式基；ならびにＲ４におけるアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環式オキシおよび複素環式基の各基は、さらに、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル、ホスホリル、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アミノスルホニル、スルホ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、環状アミノ、低級アルキルアミノおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基、アルアルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルアミノスルホニル基、カルボシキル低級アルケニル基、ヒドロキシ複素環式基、低級アルキル複素環式基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基ならびに低級アルコキシイミノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３７】
Ｚにおけるアルキレン基は、さらに、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、低級アルキルスルホニルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基ならびに低級アルコキシカルボニル低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３８】
上記の各置換基の置換基は、さらに各置換基の置換基として例示した基によって置換されていてもよい。
また、各置換基の置換基における複素環式基および環状アミノ基は、さらに、ケト基によって置換されていてもよい。
【００３９】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００４０】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００４１】
一般式［１］のベンゾフェノン誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００４２】
一般式［１］のベンゾフェノン誘導体またはその塩として、好ましいものは、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ１が、置換されていてもよい複素環式基または置換されているフェニル基である化合物が好ましく、置換されていてもよい複素環式基である化合物がより好ましく、置換されていてもよいベンズイソオキサゾリル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ２が、アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基である化合物が好ましく、カルボキシル基である化合物がより好ましい。
Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が好ましく、ヒドロキシル基である化合物がより好ましい。
Ｒ４が、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基である化合物が好ましく、シクロアルキルオキシ基である化合物がより好ましく、シクロペンチル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ５が、水素原子である化合物が好ましい。
Ｚが、アルキレン基が好ましく、メチレン基である化合物がより好ましい。
【００４３】
好ましい一般式［１］のベンゾフェノン誘導体としては、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸２−（４−モルホリニル）エチル、４−（（２−（２−カルボキシエチル）−４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ）メチル）安息香酸、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピオン酸および３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸またはその塩が挙げられ、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸またはその塩がより好ましい。
【００４４】
一般式［１］のベンゾフェノン誘導体は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【００４５】
肺高血圧症とは、原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、孤発性肺高血圧症、前毛細血管性肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症および叢生成性（plexogenic）肺動脈症；ならびに
左室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性過換気症（alveolarhyperventilation disorder）、高地への長期曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形性、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随または関連する肺高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
心不全とは、肺性心心不全、狭心症、心臓弁膜症、心筋炎、心筋症、心筋梗塞後の心不全、心移植後の心不全、虚血性心疾患等による代償性心肥大、高血圧性心肥大、肥大型心筋症、虚血性心疾患等による代償性心肥大に伴う慢性心不全、高血圧性心肥大に伴う慢性心不全および肥大型心筋症に伴う慢性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法が、肺高血圧症の治療または予防などの処置の方法であることが好ましい。
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物が、肺高血圧症を治療または予防などの処置するための医薬組成物であることが好ましい。
【００４８】
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法が、虚血性心疾患等による代償性心肥大、高血圧性心肥大、肥大型心筋症、虚血性心疾患等による代償性心肥大に伴う慢性心不全、高血圧性心肥大に伴う慢性心不全または肥大型心筋症に伴う慢性心不全の治療または予防などの処置の方法であることが好ましい。
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物が、虚血性心疾患等による代償性心肥大、高血圧性心肥大、肥大型心筋症、虚血性心疾患等による代償性心肥大に伴う慢性心不全、高血圧性心肥大に伴う慢性心不全または肥大型心筋症に伴う慢性心不全を治療または予防などの処置するための医薬組成物であることが好ましい。
【００４９】
本発明の医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、静脈内、経口、筋肉内、皮下、吸入、噴霧または他の投与経路により投与することができる。
【００５０】
本発明の一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用である。さらに、この方法は、治療用として使用することがより有用である。
また、一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。さらに、これらの医薬組成物は、治療用として使用することがより有用である。
本発明の方法および医薬組成物によって、より重篤な肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置が可能となる。
【００５１】
本発明の医薬組成物を用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜3000mg/kgを１回から数回に分割して、または数日分を1回にまとめて投与すればよい。
【実施例】
【００５２】
次に、本発明について試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５３】
被験物質として、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸（以下、化合物Ａとする）を選択した。【００５４】
試験例１（ラットモノクロタリン誘発肺高血圧症モデルにおける化合物Ａの予防的投与による効果）
この試験は、サーキュレーション（Circulation）第119巻、第566〜576頁（2009年）などに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
具体的には、８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（一群８〜１１匹、日本エスエルシー）を使用した。モノクロタリン（ＭＣＴ）60mg/kgをラットに皮下注射し、肺高血圧を誘発した。
化合物Ａを水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、ポリビニルピロリドンを加え、蒸留水で希釈した。化合物Ａの濃度を10mg/mLに調製し、ＭＣＴ処置日より一日２回、ラットに化合物Ａ（100mg/kg）を経口投与した。対照群には、ポリビニルピロリドン水溶液を経口投与した。
ＭＣＴ処置4週後に心臓を取り出し、右室自由壁と左室＋心室中隔に分け、それぞれ重量を測定し、右心室重量比から右心室壁肥厚抑制率（％）を計算した。
右心室重量比＝右室自由壁の重量／（左室の重量＋心室中隔の重量）
右心室壁肥厚抑制率（％）＝（対照群の右心室重量比−被験物質投与群の右心室重量比）／（対照群の右心室重量比−正常群の右心室重量比）×１００【００５５】
ＭＣＴ処置4週後における右心室壁肥厚抑制率の結果を表１に示す。【００５６】
【表１】
2014157623.tif 000004
【００５７】
化合物Ａ（100mg/kg）投与群の右心室壁肥厚抑制率は114％であり、非常に強く右心室壁肥厚を抑制した。【００５８】
試験例２（ラットモノクロタリン誘発肺高血圧症モデルにおける化合物Ａの治療的投与による効果）
この試験は、サーキュレーション（Circulation）第119巻、第566〜576頁（2009年）などに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
具体的には、８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（一群８〜１１匹、日本エスエルシー）を使用した。ＭＣＴ 60mg/kgをラットに皮下注射し、肺高血圧を誘発した。
化合物Ａを水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、ポリビニルピロリドンを加え、蒸留水で希釈した。化合物Ａの濃度を10mg/mLに調製し、ＭＣＴ処置７日後より一日1回、ラットに化合物Ａ（100mg/kg）を経口投与した。対照群には、ポリビニルピロリドン水溶液を経口投与した。
ＭＣＴ処置4週後に心臓を取り出し、右室自由壁および左室＋心室中隔に分け、それぞれ重量を測定し、右心室重量比から右心室壁肥厚抑制率（％）を計算した。
右心室重量比＝右室自由壁の重量／（左室の重量＋心室中隔の重量）
右心室壁肥厚抑制率（％）＝（対照群の右心室重量比−被験物質投与群の右心室重量比）／（対照群の右心室重量比−正常群の右心室重量比）×１００【００５９】
ＭＣＴ処置4週後における右心室壁肥厚抑制率の結果を表２に示す。【００６０】
【表２】
2014157623.tif 000005
【００６１】
化合物Ａ（100mg/kg）投与群の右心室壁肥厚抑制率は50％であり、右心室壁肥厚を抑制した。【００６２】
上記の結果から明らかなように一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を投与する方法は、右心室負荷低減効果を示し、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用である。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
ベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用であり、これらを含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。
【国際調査報告】
2014157623.tif 000009
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2014157623.tif 000011
2014157623.tif 000012
2014157623.tif 000013
2014157623.tif 000014