(57)【要約】  ＦＸａ阻害化合物の製造中間体化合物として重要な、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を効率的に製造する方法を提供することが課題である。  （Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩を、溶媒中で、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン又はＮ−ブロモスクシンイミドと処理することを特徴とする、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）の製造方法。2014157612.tif 000048
2014157612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2014157612.tif 000036
で表される化合物の製造法であって、下記式（２−ｂ）
【化２】
2014157612.tif 000037
で表される、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩を、溶媒中で、下記式（４）
【化３】
2014157612.tif 000038
で表される、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、又は、下記式（５）
【化４】
2014157612.tif 000039
で表される、Ｎ−ブロモスクシンイミドと処理することを特徴とする、式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
下記式（１）
【化５】
2014157612.tif 000040
で表される化合物の製造法であって、下記式（２）
【化６】
2014157612.tif 000041
で表される、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を、下記式（３）
【化７】
2014157612.tif 000042
で表される、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミンと処理して得られる、下記式（２−ｂ）
【化８】
2014157612.tif 000043
で表される、(Ｓ)−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩を、溶媒中で、下記式（４）
【化９】
2014157612.tif 000044
で表される、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、又は、下記式（５）
【化１０】
2014157612.tif 000045
で表される、Ｎ−ブロモスクシンイミドと処理することを特徴とする、式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
溶媒がアセトニトリルである、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
下記式（１１ａ）
【化１１】
2014157612.tif 000046
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物の製造法であって；
請求項１の製造法を用いて製造した、式（１）で表される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を使用し、下記の（ａ）及び工程（ｂ）のからなる、式（１１ａ）で表される化合物の製造方法。
工程（ａ）：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を、ジメチルアミン水溶液処理し、次いでアンモニア水溶液で処理し、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートで処理した後、メタンスルホニル  クロリドと処理し、メタンスルホン酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル  エステルを製造する。
工程（ｂ）：メタンスルホン酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル エステルを、アジ化ナトリウムと処理し、次いでパラジウム-炭素及びギ酸アンモニウムの存在下に水素化を行った後、シュウ酸と処理して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩（１１ａ）を製造する。
【請求項５】
下記式（Ｘ−ａ）
【化１２】
2014157612.tif 000047
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物の製造法であって；
請求項１の製造法を用いて製造した、式（１）で表される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を使用し、下記の工程（ａ）〜工程（ｅ）の各からなる、（式）（Ｘ−ａ）で表される化合物の製造方法。
工程（ａ）：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を、ジメチルアミン水溶液処理し、次いでアンモニア水溶液で処理し、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートで処理した後、メタンスルホニル  クロリドと処理し、メタンスルホン酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル エステルを製造する。
工程（ｂ）：メタンスルホン酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル  エステルを、アジ化ナトリウムと処理し、次いでパラジウム-炭素及びギ酸アンモニウムの存在下に水素化を行った後、シュウ酸と処理して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩を製造する。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩を、トリエチルアミンの存在下に、エチル  ［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ](オキソ)アセタート 塩酸塩と処理し、ｔｅｒｔ−ブチル［［１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ］−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル]カルバミン酸を製造する。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバミン酸をメタンスルホン酸と処理し、次いで、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 塩酸塩と処理して、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド［エドキサバン（edoxaban）］を製造する。
工程（ｅ）：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド［エドキサバン（edoxaban）］を、含水エタノール中、Ｐ−トルエンスルホン酸と処理し、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｘ−ａ）を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物の製造における中間体化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化血液凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと称する場合がある）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物として、例えば、下記の式（Ｘ）【０００３】
【化１】
2014157612.tif 000003
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩又はそれらの水和物、また、例えば、下記の式（Ｘ−ａ）【０００４】
【化２】
2014157612.tif 000004
で表される、化合物（Ｘ）のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物が知られている（例えば、特許文献２〜５参照）。【０００５】
これらのＦＸａ阻害化合物製造の中間体化合物として、下記式（１−ａ）【０００６】
【化３】
2014157612.tif 000005
で表される、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−イオド−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン［以下、化合物（１−ａ）と称する場合がある］が開示されている（例えば、特許文献１〜５、非特許文献１参照）。  
また、化合物（１−ａ）或いはそのブロモ誘導体である、下記式（１）【０００７】
【化４】
2014157612.tif 000006
で表される、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンは、下記式（２−ａ）【０００８】
【化５】
2014157612.tif 000007
で表される、光学活性な（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２−ａ）（例えば、非特許文献２参照）のハロラクトン化（ブロモラクトン化）反応によって合成できることが報告されている（例えば、非特許文献３〜７参照）。
しかしながら、下記スキームに示すように、ラセミ体である３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２）と光学活性なアミン（３）から得られる塩化合物の分別再結晶によって得られた、光学活性な塩化合物（２−ｂ）を、中和して遊離酸とすることなく、化合物（１）を製造する方法は知られていない。【０００９】
【化６】
2014157612.tif 000008
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０００６５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１／０７４７７４号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】K．Miyashita et al．，Tetrahedron，67(11），2011，2044-2050．
【非特許文献２】H．M．Schwartz et al．，J．Am．Chem．Soc．，100，5199−5203，1978．
【非特許文献３】F．Chen et al．，Tetrahedron Letters，51(6)，(2010)，3433-3435．
【非特許文献４】M．Chini et al．，Tetrahedron，48(3)，539-544，1992．
【非特許文献５】Y．Fujimoto et al．，Heterocycles，23(8)，2035-2039，1985．
【非特許文献６】C．Iwata et al．，Heterocycles，31(6)，987-991，1990．
【非特許文献７】J．C．S．，Perkin Trans．1，(1994)，7，847-51．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、ＦＸａ阻害化合物製造の中間体化合物として重要な、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩から、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を効率的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩（２−ｂ）を、塩のままで遊離酸とすることなく、溶媒中、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）又はＮ−ブロモスクシンイミド（５）と処理することで、効率的に純度の高い（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）が得られることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、ＦＸａ阻害化合物製造の中間体化合物として重要な、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を効率的に製造する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
すなわち、本発明は下記の［１］〜［５］を提供する。
［１］下記式（１）
【００１６】
【化７】
2014157612.tif 000009
で表される化合物の製造法であって、下記式（２−ｂ）
【００１７】
【化８】
2014157612.tif 000010
で表される、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩を、溶媒中で、下記式（４）
【００１８】
【化９】
2014157612.tif 000011
で表される、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、又は、下記式（５）
【００１９】
【化１０】
2014157612.tif 000012
で表される、Ｎ−ブロモスクシンイミドと処理することを特徴とする、式（１）で表される化合物の製造方法。
［２］下記式（１）
【００２０】
【化１１】
2014157612.tif 000013
で表される化合物の製造法であって、下記式（２）
【００２１】
【化１２】
2014157612.tif 000014
で表される、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を、下記式（３）
【００２２】
【化１３】
2014157612.tif 000015
で表される、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミンと処理して得られる、下記式（２−ｂ）
【００２３】
【化１４】
2014157612.tif 000016
で表される、(Ｓ)−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩を、溶媒中で、下記式（４）
【００２４】
【化１５】
2014157612.tif 000017
で表される、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、又は、下記式（５）
【００２５】
【化１６】
2014157612.tif 000018
で表される、Ｎ−ブロモスクシンイミドと処理することを特徴とする、式（１）で表される化合物の製造方法。
［３］溶媒がアセトニトリルである、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］下記式（１１ａ）
【００２６】
【化１７】
2014157612.tif 000019
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物の製造法であって；
［１］の製造法を用いて製造した、式（１）で表される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を使用し、下記の工程（ａ）及び工程（ｂ）の工程からなる、式（１１ａ）で表される化合物の製造方法。
工程（ａ）：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を、ジメチルアミン水溶液処理し、次いでアンモニア水溶液で処理し、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートで処理した後、メタンスルホニル  クロリドと処理し、メタンスルホン酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル  エステルを製造する。
工程（ｂ）：メタンスルホン酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル エステルを、アジ化ナトリウムと処理し、次いでパラジウム-炭素及びギ酸アンモニウムの存在下に水素化を行った後、シュウ酸と処理して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩を製造する。
［５］下記式（Ｘ−ａ）
【００２７】
【化１８】
2014157612.tif 000020
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物の製造法であって；
［１］の製造法を用いて製造した、式（１）で表される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を使用し、下記の工程（ａ）〜工程（ｅ）の各工程からなる、（式）（１１ａ）で表される化合物の製造方法。
工程（ａ）：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を、ジメチルアミン水溶液処理し、次いでアンモニア水溶液で処理し、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートで処理した後、メタンスルホニル  クロリドと処理し、メタンスルホン酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル エステルを製造する。
工程（ｂ）：メタンスルホン酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル  エステルを、アジ化ナトリウムと処理し、次いでパラジウム-炭素及びギ酸アンモニウムの存在下に水素化を行った後、シュウ酸と処理して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩を製造する。
工程（ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩を、トリエチルアミンの存在下に、エチル  ［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ](オキソ)アセタート 塩酸塩と処理し、ｔｅｒｔ−ブチル［［１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ］−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル]カルバミン酸を製造する。
工程（ｄ）：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバミン酸をメタンスルホン酸と処理し、次いで、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 塩酸塩と処理して、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド［エドキサバン（edoxaban）］を製造する。
工程（ｅ）：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド［エドキサバン（edoxaban）］を、含水エタノール中、Ｐ−トルエンスルホン酸と処理し、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物を製造する。
【００２８】
以下、本発明について詳述する。
【００２９】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。本明細書におけるＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルを挙げることができる。
【００３０】
本明細書における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール等が挙げられる。
本明細書において、「含水溶媒」とは、水と有機溶媒との混合溶媒を意味する。水と有機溶媒との混合は、反応の前であってもよいし反応の途中であってもよく、水と有機溶媒とが溶媒として作用する環境であれば特に限定されない。
【００３１】
本明細書において、「当量」とは、特に記載されない限り、化学量論におけるモル当量を意味する。
【００３２】
本発明における、下記式（Ｘ）
【００３３】
【化１９】
2014157612.tif 000021
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）は、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物である化合物（Ｘ−ａ）のフリー体（遊離塩基）であり、世界保健機構（ＷＨＯ）には、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)：エドキサバン（edoxaban）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）として登録されている。
【００３４】
上記の化合物（Ｘ）は、その薬理学上許容される塩であってもよく、またそれらの水和物であってもよいが、下記式（Ｘ−ａ）
【００３５】
【化２０】
2014157612.tif 000022
【００３６】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物が好ましい。
【００３７】
本発明の製造方法について、以下に詳述する。
【００３８】
【化２１】
2014157612.tif 000023
【００３９】
［化合物（２−ｂ）の製造工程］
【００４０】
式（２−ｂ）で表される化合物（以下、化合物（２−ｂ）と称する場合がある）は、溶媒中、化合物（２）を、光学活性な塩基である（Ｒ）−α−フェニルエチルアミンと処理することで結晶性のジアステレオマー塩として得ることができる。この（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン付加塩化合物の再結晶を繰り返し、より光学純度の高い化合物（２−ｂ）を得ることができる。
化合物（２）及び（Ｒ）−α−フェニルエチルアミンは商業的に入手可能であるが、公知の方法で合成することも可能である。
【００４１】
塩分割における溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、トルエン、アセトニトリル、及びこれらの混合溶媒が好ましく；水とアセトンの混合溶媒（以下、含水アセトンと称する場合がある）、及び水と酢酸エチルの混合溶媒（以下、含水酢酸エチルと称する場合がある）がより好ましい。
塩分割の溶媒として含水アセトン又は含水酢酸エチルを用いる場合の含水率は、特に限定されないが、０．１〜３％が好ましく、０．５〜３％がより好ましい。
塩分割の溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（２）に対して５倍〜３０倍（ｖ／ｗ）が好ましく、５倍〜１０倍（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００４２】
塩分割の晶析の温度は、使用する溶媒により異なるが、−１０℃〜溶媒の沸点で実施できるが、好ましくは０℃から６０℃である。温度は、一定に保っていてもよいし、結晶が析出する温度で数時間維持した後、段階的に冷却していってもよい。段階的に冷却する場合、例えば、４０℃〜６０℃で２〜６時間維持した後、徐々に冷却（例えば、５〜１０℃／時間ずつ、好ましくは、２０〜４０℃までは５℃／時間ずつ、−１０℃〜２０℃までは１０℃／時間ずつ）冷却するのが、高い光学純度の結晶を得る観点で好ましい。
塩分割の晶析の時間は、１時間から４８時間の範囲でよく、好ましくは１６時間から３０時間の範囲である。
【００４３】
（Ｒ）−α−フェニルエチルアミンの添加量は、特に限定されないが、例えば、化合物（２）に対して、化学量論的に０．５〜２当量、好ましくは０．５〜１当量である。
晶析した化合物（２−ｂ）をろ過する温度は、特に限定されないが、−２０℃〜５０℃が好ましく、−１０℃〜３０℃がより好ましい。
析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離又は傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。
化合物（２）の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩を用いた光学分割により得られた化合物（２−ｂ）は、溶媒中で加熱して溶解した後、冷却し再結晶させることで光学純度をさらに上げることができる。
【００４４】
再結晶における溶媒としては、特に限定されないが、好ましい溶媒として上述の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン付加塩化合物を製造した溶媒と同じものが挙げられ、含水アセトン及び含水酢酸エチルが好ましい。含水アセトン又は含水酢酸エチルを用いる場合の含水率は、特に限定されないが、０．１〜３％が好ましく、０．５〜３％がより好ましい。再結晶における溶媒は、塩分割において用いた溶媒と異なる種類の溶媒を用いてもよいが、同じ溶媒を用いるのが好ましい。
再結晶における溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（２−ｂ）に対して５〜３０倍（ｖ／ｗ）が好ましく、５〜１０倍（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００４５】
再結晶の晶析の温度は、使用する溶媒により異なるが、−１０℃〜溶媒の沸点で実施でき、好ましくは０〜６０℃である。温度は、一定に保っていてもよいし、結晶が析出する温度で数時間維持した後、段階的に冷却していってもよい。段階的に冷却する場合、例えば、４０〜６０℃で２〜６時間維持した後、徐々に冷却（例えば、５〜１０℃／時間ずつ、好ましくは、２０〜４０℃までは５℃／時間ずつ、−１０〜２０℃までは１０℃／時間ずつ）冷却するのが、高い光学純度の結晶を得る観点で好ましい。
再結晶の晶析の時間は、１〜４８時間の範囲でよく、好ましくは１６〜３０時間の範囲である。
再結晶により晶析した化合物（２−ｂ）をろ過する温度は、特に限定されないが、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。
【００４６】
再結晶の回数は、目的の化合物が良好な光学純度、かつ良好な収率で得られる限り、特に限定されないが、本発明の方法によれば、少なくとも５回以下、好ましくは、３回以下、より好ましくは２回以下という極めて少ない回数の再結晶で高い光学純度の化合物（２−ｂ）を得ることができる。従って、本発明の方法は、化合物（２−ｂ）、さらには以下に詳述するように化合物（２−ｂ）を用いて製造する化合物（１又は１−ａ）、さらに特許文献１〜４等に記載される活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として有用な化合物（Ｘ又はＸ−ａ）の工業的製造方法に用いられることから非常に有用である。
【００４７】
［化合物（１）の製造工程］
【００４８】
化合物（１）は、化合物（２−ｂ）を、塩のまま遊離酸とすることなく、溶媒中、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）、又は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５）と処理して製造する。本反応は、一般にブロモラクトン化反応といわれている。
ここで、臭素配給源として用いる１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）及びＮ−ブロモスクシンイミド（５）は市販のものを使用すればよい。
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）又はＮ−ブロモスクシンイミド（５）の添加量は、特に限定されないが、例えば、化合物（２―ｂ）に対して０．５〜２当量で実施でき、好ましくは０．６〜１．２当量である。
【００４９】
本工程の反応溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、ブタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。
本工程の溶媒量は、特に限定されないが、化合物（２―ｂ）に対して１〜２０倍（ｖ／ｗ）が好ましく、１．５〜５倍（ｖ／ｗ）程度がより好ましい。
本工程の反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−１０℃〜溶媒の沸点で実施でき、好ましくは０〜４０℃程度が好ましい。温度は、一定に保っていてもよいが、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）又はＮ−ブロモスクシンイミド（５）の添加時には、０〜１０℃程度に冷却するのが好ましい。
【００５０】
反応終了後の後処理としては、ハロラクトン化反応の後処理として公知の方法を用いればよい。通常、過剰或いは遊離のハロゲン（本反応においては臭素原子）を捕捉するために汎用されている、チオ硫酸ナトリウム又はその水溶液を使用する。また、反応系内から目的物を分離する操作は、有機溶媒を用いて抽出すればよく、抽出溶媒としては特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒を用いればよい。
【００５１】
本工程の出発物質である化合物（２−ｂ）は、アミンの塩であることから、反応終了後に解離する不要なアミンを除去するために、抽出液を酸で洗浄するのが好ましい。用いる酸としては、有機酸及び無機酸のいずれでもよく、例えば、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、酒石酸水溶液、クエン酸水溶液等を好ましい酸として挙げることができる。
【００５２】
本工程の成績体である化合物（１）は固形物（又は結晶）として、ろ過等によって単離することができる。
ろ過等の工程に至るまでの操作としては、抽出液の濃縮、固形物として固化の完結（若しくは結晶として晶析の完結）、洗浄及び乾燥等を挙げることができる。上記の抽出液を濃縮し、化合物（１）の析出に好ましい溶媒を添加する。ここで、析出に好ましい溶媒としては、イソプロピルアルコールを挙げることができる。晶析時間としては、１〜４８時間の範囲でよく、好ましくは１６〜３０時間の範囲である。晶析温度としては０℃以下、好ましくは−５〜−１５℃である。
晶析した化合物（１）をろ過する温度は、特に限定されないが、−５〜−１５℃が好ましい。
析出した固形物（又は結晶）は、例えば、ろ過、遠心分離又は傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができるが、洗浄溶媒としてはイソプロピルアルコールが好ましい。
【００５３】
本発明で製造した、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）から、国際公開第２００３／０００６８０号パンフレットに記載された製造方法を準用し、式(Ｘ)で表されるエドキサバン（edoxaban）、及び式（Ｘ）のp-トルエンスルホン酸 一水和物塩（Ｘ−ａ）を製造することができ、以下にその具体的な工程について説明する。
【００５４】
化合物（Ｘ及びＸ−ａ）は、以下の［工程（ａ）］〜［工程（ｅ）］の工程で製造できる。
【００５５】
工程（ａ）：式（１）で表される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）を、ジメチルアミン水溶液処理して化合物（５）、次いでアンモニア水溶液（アンモニア水）で処理して化合物（７）に導き、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートで処理して化合物（８）に誘導した後、メタンスルホニル  クロリドと処理して式（９）で表されるメタンスルホン酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロへキシル エステルを製造する。
【００５６】
【化２２】
2014157612.tif 000024
【００５７】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
【００５８】
工程（ｂ）：化合物（９）を、アジ化ナトリウムと処理して化合物（１０）とし、引き続いてパラジウム-炭素及びギ酸アンモニウムの存在下に水素化を行って化合物（１１）に誘導し、」これをシュウ酸と処理して式（１１ａ）で表されるｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル}カルバミン酸  シュウ酸塩を製造する。
【００５９】
【化２３】
2014157612.tif 000025
【００６０】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【００６１】
工程（ｃ）：化合物（１１ａ）を、トリエチルアミンの存在下に、エチル  ［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ](オキソ)アセタート 塩酸塩と処理して、式（１２）で表されるｔｅｒｔ−ブチル［［１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ］−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル]カルバミン酸を製造する。
【００６２】
工程（ｄ）：化合物（１２）のtert-ブトキシカルボニル基をメタンスルホン酸と処理して除去し、次いで、縮合剤（水溶性カルボジイミド）の存在下に５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 塩酸塩と処理して、式（Ｘ）で表されるエドキサバン（edoxaban）を製造する。そして、必要に応じて次の［工程（ｅ）］の処理を行う。
【００６３】
【化２４】
2014157612.tif 000026
【００６４】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【００６５】
工程（ｅ）：式（Ｘ）で表される、エドキサバン（edoxaban）、その薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物を製造する。例えば、式（Ｘ）で表されるエドキサバン（edoxaban）を、含水エタノール中、Ｐ−トルエンスルホン酸と処理して、式（Ｘ−ａ）で表される、化合物（Ｘ）のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物を製造する。
【００６６】
【化２５】
2014157612.tif 000027
【００６７】
以上のように、化合物（１）は、例えば、特許文献２〜５等に記載された活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤である化合物（Ｘ及びＸ−ａ）の製造中間体として有用である。
【実施例】
【００６８】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、得られた化合物の光学純度（％ｅｅ）は、次のようにして求めた。【００６９】
＜光学純度の分析条件＞
検出器：ＦＩＤ；
カラム：Ｊ＆Ｗ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘ（登録商標）、３０ｍ×０．２５ｍｍ；
試料気化室温度：２５０℃；
カラム温度：９０℃；
検出部温度：２５０℃；キャリアーガス：ヘリウム；流速１ｍｌ／ｍｉｎ【００７０】
（実施例１）
(１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１）【００７１】
【化２６】
2014157612.tif 000028
【００７２】
窒素雰囲気下、氷冷した（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸）・（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩（２−ｂ）（１０．０ｇ,４０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）(１１．６ｇ，４０．６ｍｏｌ)を添加した。反応液を室温に昇温後、２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせ、５％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）を添加し、容量が３０ｍｌになるまで減圧下に溶媒留去して濃縮した。得られたスラリー状物を−１０℃まで冷却後、析出物をろ過、氷冷イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）で洗浄して標題化合物（１）（６．９ｇ，収率８３．５％）を得た。
化合物（１）の各種スペクトルデータは、文献記載（非特許文献４）のものと一致した。【００７３】
（実施例２）
｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メタンスルホナート（９）【００７４】
【化２７】
2014157612.tif 000029
【００７５】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２０ｇ）をアセトニトリル(１２５ｍｌ)に溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液（３５．２ｇ）を、約１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で１５時間撹拌後、反応溶媒を１５℃以下で減圧下に留去した。残渣に２８％アンモニア水（１２５ｍｌ）を加えた。混合液を３５〜４５℃に加温し８時間撹拌後、さらに２５℃で１４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に留去した。残渣に脱イオン水（６３ｍｌ）を加え、再度減圧下に濃縮した。濃縮残渣に、脱イオン水（８８ｍｌ）、ジ−tert−ブチル ジカーボネート（３１．９ｇ）及び４８％水酸化ナトリウム水溶液（２０．３ｇ）を加え、混合液を４０〜４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に４−メチル−２−ペンタノン（１７５ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を、４−メチル−２−ペンタノン（１７５ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、全容量が１７５ｍｌとなるまで溶媒を減圧下に濃縮した。濃縮残渣に４−メチル−２−ペンタノン（１００ｍｌ）を加え、混合液の全容量が１７５ｍｌとなるまで溶媒を減圧下に濃縮した。濃縮残渣に、４−メチル−２−ペンタノンを添加し、全容量を２５０ｍｌとした。混合溶液にメタンスルホニル  クロリド（１７．９ｇ）を加えた後、トリエチルアミン（１８．８ｇ）を混合液の温度を１５〜３０℃に保つように徐々に添加した。反応混合液を同温度で１時間撹拌した。反応完結を確認後、反応混合液にメタノール（４３ｍｌ）及び脱イオン水（６３ｍｌ）を加えて１５分撹拌した。有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、全容量が１００ｍｌになるように減圧下に濃縮した。得られたスラリー状物を約０℃で３時間撹拌した。析出物をろ過し、４−メチル−２−ペンタノン（２５ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して標題化合物（９）（２２．４ｇ，収率６２．９％）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．２３％【００７６】
（参考例１）
（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸・（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩（２−ｂ）【００７７】
【化２８】
2014157612.tif 000030
【００７８】
３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１）（１．０ｋｇ）を、４．８％含水アセトン（７．５ｌ）に溶解し、５０℃にて（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン（３）（６２４．３ｇ）を４．８％含水アセトンに溶解した溶液（５００ｍｌ）を徐々に加え、そのままの温度にて４時間攪拌した。懸濁液を３５℃まで冷却し、同温度にて１６時間攪拌後、更に１０℃にて３時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過に附し、標題の塩化合物８３７．１ｇを結晶として得た。その光学純度は、６３％ｄｅであった。続いて、得られた塩化合物７００ｇに４．８％含水アセトン（５．６ｌ）を加え、加熱還流下、５時間、３０℃にて１３時間攪拌後、氷冷下、３時間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過し、標題の塩化合物５１９．４ｇを結晶として得た。その光学純度は、８１％ｄｅであった。さらに、得られた塩化合物５００ｇに４．８％含水アセトン（４．０ｌ）を加え、加熱還流下、５時間、３０℃にて１３時間攪拌後、１０℃にて、３時間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過し、標題の塩化合物３９８．５ｇを結晶として得た。その光学純度は、９１％ｄｅであった。最後に、得られた塩化合物３００ｇに４．８％含水アセトン（２．４ｌ）を加え、加熱還流下、５時間、３０℃にて１３時間攪拌後、１０℃にて、３時間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過し、標題化合物（２−ｂ）２４０．０ｇを結晶として得た。その光学純度は、９７％ｄｅであった。【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．５０−１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ｈｚ）、１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．９８−２．２５（４Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ）、４．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．７０−５．８０（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２として
理論値（％）Ｃ；７２．８４，Ｈ；８．５６，Ｎ；５．６６．
実測値（％）Ｃ；７２．８８，Ｈ；８．５８，Ｎ；５．７２．【００８０】
（参考例２）
（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩（２−ｂ）【００８１】
【化２９】
2014157612.tif 000031
【００８２】
３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１）（３０ｇ）を３％含水酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、５５℃にて（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン（３）（２３．０ｇ）を３％含水酢酸エチルに溶解した溶液（３０ｍｌ）を徐々に加え、そのままの温度にて６時間攪拌した。懸濁液を２５℃にて５時間、更に−１０℃にて２時間３０分間攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、標題の塩化合物３２．９ｇを結晶として得た。その光学純度は、４９％ｄｅであった。続いて、得られた塩化合物３２．７ｇに３％含水酢酸エチル（１９６ｍｌ）を加え、５５℃にて３時間攪拌後、２５℃にて５時間、更に−１０℃にて２時間３０分間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題の塩化合物２４．７ｇを結晶として得た。その光学純度は、７８％ｄｅであった。さらに、得られた塩化合物２４．６ｇに３％含水酢酸エチル（１４８ｍｌ）を加え、５５℃にて３時間攪拌後、２５℃にて５時間、更に−１０℃にて２時間３０分間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物（２−ｂ）２０．３ｇを結晶として得た。その光学純度は、９５％ｄｅであった。
（参考例３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛（1Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸  シュウ酸（１１ａ）【００８３】
【化３０】
2014157612.tif 000032
【００８４】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
アジ化ナトリウム(７．１４ｇ) 及び塩化ドデシルピリジニウム(７．８０ｇ) を、室温でメタンスルホン酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル エステル(２０．０ｇ)のトルエン溶液(１００ｍＬ) 添加し、６０℃７２時間ｆ撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。 当該洗浄後の有機層に、メタノール、７．５％パラジウム−炭素及び蟻酸アンモニウムを加え、４０℃で１時間撹拌した。パラジウム−炭素をろ過にて除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣に含水アセトニトリル（２００ｍＬ）及び無水（anhydrous）シュウ酸（４．９４ｇ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、析出した結晶をろ過した。ろ取した結晶にアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。析出結晶をろ過、乾燥して１２．７ｇの表題物を得た。【００８５】
（参考例４）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル]カルバミン酸（１２）【００８６】
【化３１】
2014157612.tif 000033
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（1Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバミン酸  シュウ酸（１１ａ）（１００．１ｇ）をアセトニトリル（５５０ｍＬ）に懸濁し、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍＬ）を加えた。同温度で、エチル  ［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ](オキソ)アセタート 塩酸塩（８４．２ｇ）を混合物に添加し、６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に戻して１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１０℃で１．５時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、乾燥して１０６．６ｇの表題物を得た。【００８８】
（参考例５）
Ｎ１−（５−クロロピリジン-2-イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド［エドキサバン（edoxaban）］（Ｘ）【００８９】
【化３２】
2014157612.tif 000034
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル]カルバミン酸（１２）（９５．１ｇ）をアセトニトリル（１９００ｍＬ）に懸濁し、室温でメタンスルホン酸（６６ｍＬ）を加え、同温度で２時間撹拌した。氷冷攪拌下、反応混合物にトリエチルアミン（１５５ｍL）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 塩酸塩（５２．５ｇ）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩(４６．８ｇ) を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。トリエチルアミン及び水を反応混合物に加えた後、氷冷攪拌下に １時間撹拌した。析出した結晶をろ過して集め、乾燥して１０３．２ｇの表題物を得た。【００９１】
（参考例６）
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（Ｘ−ａ）の合成（国際公開第０７／０３２４９８号パンフレットに記載された方法）【００９２】
【化３３】
2014157612.tif 000035
【００９３】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（８６．８ｇ）を、６０℃で、３０％含水エタノール（４１８ｍｌ）に溶解後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９．０ｇ）の３０％含水エタノール溶液（１６７ｍｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１時間攪拌後、徐々に室温まで冷却した後、エタノールを加え、１６時間攪拌した。反応液を氷冷下、１時間攪拌後、結晶をろ取し、標題化合物１０２．９ｇを得た。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明はＦＸａ阻害剤である化合物（Ｘ）及び化合物（Ｘ−ａ）の製造に利用できる。
【国際調査報告】
2014157612.tif 000049
2014157612.tif 000050
2014157612.tif 000051
2014157612.tif 000052