(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤であって、
前記有効成分を含有する核として形成された第１有効成分部と、前記第１有効成分部を覆う第１被膜とから構成された第１の腸溶性層、
前記第１被膜を覆う層として形成された第２有効成分部と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜とから構成された第２の腸溶性層、及び、
前記第２被膜を覆う層として形成された第３有効成分部と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜とから構成された第３の腸溶性層を少なくとも有する腸内放出制御部と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層と
を備え、
前記第１被膜が、前記第１有効成分部に対して、１０．０質量％以下、前記第２有効成分部が、前記第１の腸溶性層からなる造粒物に対して、１００〜５００質量％、前記第２被膜が、前記第２有効成分部に被覆された前記第１の腸溶性層からなる造粒物に対して、１０．０質量％以下、前記第３有効成分部が、前記第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に対して、１００〜４００質量％、前記第３被膜が、前記第３有効成分部に被覆された前記第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に対して、１０．０質量％以下である、腸溶性製剤。
【請求項２】
前記腸内放出制御部が、前記第３被膜を覆う層として形成された第４有効成分部と、前記第４有効成分部を覆う第４被膜とから構成された第４の腸溶性層を更に有する、請求項１に記載の腸溶性製剤であって、
前記第４有効成分部が、前記第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物に対して、
１００〜３００質量％、前記第４被膜が、前記第４有効成分部に被覆された前記第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物に対して、１０．０質量％以下である、腸溶性製剤。
【請求項３】
前記腸内放出制御部が、前記第４被膜を覆う層として形成された第５有効成分部と、前記第５有効成分部を覆う第５被膜とから構成された第５の腸溶性層を更に有する、請求項２に記載の腸溶性製剤であって、
前記第５有効成分部が、前記第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物に対して、１００〜３００質量％、前記第５被膜が、前記第５有効成分部に被覆された前記第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物に対して、１０．０質量％以下である、腸溶性製剤。
【請求項４】
前記有効成分が、プラセンタエキスであり、前記第１〜第３の各被膜が、ツェインを含有する被膜である、請求項１に記載の腸溶性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、医薬品やサプリメント等の健康食品の剤型として、有効成分を腸溶性物質で被覆した形態の腸溶性製剤が用いられている。腸溶性製剤は、経口摂取された後、胃内での胃酸による有効成分の溶出を抑制し、腸到達後に腸内で正しく有効成分を溶出させることができるため、酸に不安定な有効成分を使用する際の剤型として好適である。例えば、これまでに、生理活性物質である被造粒物を、油脂及び賦形剤を含有する層と、油脂含有層と、含水アルコール可溶性タンパク質又はツェイン含有層との３層で被覆した腸溶性造粒物（例えば、特許文献１）や、主薬成分及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる核を、腸溶性又は水溶性成分からなる第１層、核内の１以上の成分と反応して溶解する非腸溶性成分からなる第２層、腸溶性成分からなる第３層で被覆した腸内適所放出経口製剤（例えば、特許文献２）等が報告されている。
【０００３】
また、近年、医薬品やサプリメント等の健康食品に配合される有効成分として、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヒト等の胎盤抽出物であるプラセンタエキスが多く利用されている（例えば、特許文献３）。プラセンタエキスは、抽出液の状態や粉末化した状態で使用されることが多く、消化はよいものの、剤型によっては有用成分が腸に送達される前に胃酸で失活してしまう場合があった。プラセンタエキスはその原料が胎盤であり希少な材料であることから、そこに含まれる有用成分はより効率良く体内に吸収させることが望ましい。有用成分を胃酸で失活させずに、適切に腸内で吸収させることが可能な、医薬製剤やサプリメント製剤の更なる提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平５−１８６３３６号公報
【特許文献２】特開平３−７２４１７号公報
【特許文献３】特開２００５−１８５２４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
また、従来の腸溶性製剤の多くは、小腸に到達した後、有効成分を覆う腸溶性物質が溶解して、一度に多量に有効成分が放出される構造を有する（例えば、特許文献１）。しかしながら、腸内吸収性をより高めるためには、一度に有効成分を放出するのではなく、小腸内で徐々に放出されるような剤型（放出制御型の剤型）として、有用成分が小腸内の全域にわたって吸収されるようにすることが望ましいと考えられる。特に、プラセンタエキスはブタ、ウマ、ヒツジ、ヒト等の胎盤抽出物であり、希少な材料であることから、含まれる有用成分をより効率的に腸内に吸収させることが求められる。
【０００６】
したがって本発明は、経口摂取された後、有効成分の胃内での放出を抑制し、更に有効成分を腸で徐々に放出することを可能とした、腸溶性かつ放出制御型の医薬製剤及びサプリメント製剤、並びにそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、有効成分を含有する部分と該部分をコーティングする腸溶性の被膜とからなる腸溶性層を少なくとも３層重ねあわせ、更にその外側に胃溶性の層を設けた構造を有する、経口摂取しても胃では有効成分が放出されずに、小腸に送達された後に小腸内で徐々に有効成分を放出することが可能な、優れた放出制御型の腸溶性製剤を得た。
【０００８】
すなわち本発明は、腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤であって、
前記有効成分を含有する核として形成された第１有効成分部と、前記第１有効成分部を覆う第１被膜とから構成された第１の腸溶性層、
前記第１被膜を覆う層として形成された第２有効成分部と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜とから構成された第２の腸溶性層、及び、
前記第２被膜を覆う層として形成された第３有効成分部と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜とから構成された第３の腸溶性層
を少なくとも有する腸内放出制御部と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層と
を備える、腸溶性製剤に関する。
【０００９】
また本発明は別の側面において、腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤の製造方法であって、
前記有効成分を含有する核として第１有効成分部を造粒により形成し、次いで前記第１有効成分部を第１被膜でコーティングすることにより第１の腸溶性層を形成すること、
前記第１被膜を覆うように第２有効成分部を形成し、次いで前記第２有効成分部を第２被膜でコーティングすることにより第２の腸溶性層を形成すること、及び、
前記第２被膜を覆うように第３有効成分部を形成し、次いで前記第３有効成分部を第３被膜でコーティングすることにより第３の腸溶性層を形成すること
を少なくとも含む、前記第１〜第３の腸溶性層を少なくとも有する腸内放出制御部を形成する工程と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層を形成する工程と
を含む、腸溶性製剤の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、経口摂取された後、有効成分の胃内での放出を抑制し、更に有効成分を腸で徐々に放出することを可能とした、腸溶性かつ放出制御型の医薬製剤及びサプリメント製剤、並びにそれらの製造方法を提供することができる。より好適には、有効成分が胃内では放出されず、腸内において例えば２〜６時間、好ましくは３〜５時間にわたって持続的に放出される、医薬製剤及びサプリメント製剤、並びにそれらの製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の腸溶性製剤の構造の一例を示した図である。（ａ）３層の腸溶性層（１、２、３）及び最外層（６）から構成されている腸溶性製剤である。（ｂ）４層の腸溶性層（１、２、３、４）及び最外層（６）から構成されている腸溶性製剤である。（ｃ）５層の腸溶性層（１、２、３、４、５）及び最外層（６）から構成されている腸溶性製剤である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に本発明の腸溶性製剤及びその製造方法の実施形態について説明するが、本発明は下記の実施形態に制限されるものではない。本発明の腸溶性製剤は、有効成分が胃内で放出されず腸内で放出される（腸溶性）ように構成され、かつ腸内で有効成分が徐々に放出される（放出制御型）ように構成された製剤である。よって以下、本発明の腸溶性製剤を「腸溶性放出制御製剤」と称する場合があり、単に「製剤」と称する場合もある。
【００１３】
本発明の腸溶性製剤は、有効成分の腸内での放出を制御するための腸内放出制御部と、腸内放出制御部を覆い、有効成分を胃酸から保護するための最外層とから構成される。腸内放出制御部は、有効成分部と該有効成分部を覆う被膜とを含む腸溶性層を少なくとも３層重ねあわせた構成を有する。例えば、図１（ａ）には、３層の腸溶性層（１、２、３）からなる腸内放出制御部と、それを覆う最外層（６）とから構成される腸溶性製剤を示す。図１（ｂ）には、４層の腸溶性層（１、２、３、４）からなる腸内放出制御部と、それを覆う最外層（６）とから構成される腸溶性製剤を示す。図１（ｃ）には、５層の腸溶性層（１、２、３、４、５）からなる腸内放出制御部と、それを覆う最外層（６）とから構成される腸溶性製剤を示す。腸溶性製剤における腸内放出制御部は、少なくとも３層以上、好ましくは３〜５層の腸溶性層から構成され（図１（ａ）〜（ｃ））、より好ましくは４層の腸溶性層から構成される（図１（ｂ））。腸内放出制御部を構成する腸溶性層が、２層以下では所望の程度の腸内での徐放性が得られない場合があり、また６層以上では製造が困難となる場合がある。
【００１４】
腸内放出制御部における第１の腸溶性層（図１中、１）は、有効成分を含有する核として形成される第１有効成分部（図１中、１ａ）と、第１有効成分部を覆う第１被膜（１ｂ）とから構成される。第２の腸溶性層（図１中、２）は、第１被膜を覆う層として形成される第２有効成分部（図１中、２ａ）と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜（図１中、２ｂ）とから構成される。第３の腸溶性層（図１中、３）は、第２被膜を覆う層として形成される第３有効成分部（図１中、３ａ）と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜（図１中、３ｂ）とから構成される。また、腸内放出制御部が４層の腸溶性層から構成される場合、第４の腸溶性層（図１中、４）は、第３被膜を覆う層として形成される第４有効成分部（図１中、４ａ）と、前記第４有効成分部を覆う第４被膜（図１中、４ｂ）とから構成される。更に、腸内放出制御部が５層の腸溶性層から構成される場合、第５の腸溶性層（図１中、５）は、第４被膜を覆う層として形成される第５有効成分部（図１中、５ａ）と、前記第５有効成分部を覆う第５被膜（図１中、５ｂ）とから構成される。このように腸溶性製剤における腸内放出制御部は、少なくとも３つの有効成分部と少なくとも３つの被膜とを有し、好ましくは、腸内放出制御部を構成する有効成分部と被膜の数は同数である。
【００１５】
第１の腸溶性層（図１中、１）は、核として形成される第１有効成分部（図１中、１ａ）と、第１有効成分部を覆う第１被膜（図１中、１ｂ）とから構成される。第１有効成分部は、少なくとも有効成分を含有し、有効成分以外にも、必要に応じて、ジャガイモ、トウモロコシ、コメ、ムギ等を原料とするデンプン、卵、乳、穀類、豆類等を原料とするタンパク質、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、麦芽糖、デキストリン等の糖類（特にはデキストリン等の天然多糖類）などの賦形剤を含有していてもよい。なお、これらの賦形剤は結合剤として使用されてもよい。また、第１有効成分部は、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤を含有していてもよい。また、第１有効成分部を覆う第１被膜は、腸溶性の被膜とすることが好ましい。すなわち、胃液によっては分解せず、腸液によって溶解し得る被膜（例えば、ｐＨ４以下の溶液には実質的に溶解しないが、ｐＨ４．５以上、特にｐＨ５．５〜７．５の溶液には溶解する被膜）とすることが好ましい。このような観点から、第１被膜には、被膜材料として公知の腸溶性物質を含有させることができ、例えば、トウモロコシ、小麦、大豆、米、コラーゲン、ゼラチン等由来の含水アルコール可溶性タンパク質や、キサンタンガム、シェラック、ヒドロキシエチルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸ポリマー等を含有させることができる。これらの被膜材料は１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。より好ましくは、第１被膜には被膜材料としてツェインを含有させる。ツェインはトウモロコシから抽出した、非水溶性、かつ含水アルコール可溶性のタンパク質であり、より耐胃液性に優れる点で有利である。また、第１被膜には、上記した被膜材料以外にも、被膜材料の均一溶解分解性を高めるため、必要に応じて公知の可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の乳化剤や、グリセリン、糖アルコールが挙げられる。
【００１６】
第２の腸溶性層（図１中、２）は、第１腸溶性層を覆うように形成された第２有効成分部（図１中、２ａ）と、第２有効成分部を覆う第２被膜（図１中、２ｂ）とから構成される。第２有効成分部は、少なくとも有効成分を含有し、必要に応じて更に、上記の第１有効成分部と同様の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有してもよい。また、第２有効成分部を覆う第２被膜にも、上記した第１被膜と同様に、被膜材料として公知の腸溶性物質を含有させることができ、より好ましくは、ツェインを含有させる。第２被膜にも、上記第１被膜と同様に、必要に応じて公知の可塑剤を含有させてもよい。
【００１７】
第３の腸溶性層〜第５の腸溶性層（図１中、３〜５）についても、上記した第１、第２の腸溶性層と同様に構成することができる。すなわち、第３〜第５有効成分部（図１中、３ａ〜５ａ）は、少なくとも有効成分を含有し、必要に応じて更に、上記の第１、第２有効成分部と同様の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有してもよい。また、各有効成分部を覆う第３〜第５被膜（図１中、３ｂ〜５ｂ）にも、上記した第１被膜と同様に、被膜材料として公知の腸溶性物質を含有させることができ、より好ましくは、ツェインを含有させる。第３〜第５被膜にも、上記第１、第２被膜と同様に、必要に応じて公知の可塑剤を含有させてもよい。
【００１８】
上記した３層〜５層の腸溶性層からなる腸内放出制御部を覆う最外層（図１中、６）は、有効成分や腸溶性物質以外の成分を含有する胃溶性の層であり、少なくとも１層からなる。最外層は、好ましくは１〜２層で構成され、より好ましくは１層で構成される。最外層は、例えば医薬品、健康食品において経口摂取をし易くするための公知のコーティング層と同様に形成することができ、好ましくは、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、天然多糖類（例えばデキストリン）等のコーティング基剤や、粉糖、乳糖、香料、結晶セルロ−ス等の添加剤を含有する層とすることができる。これらは１種単独で含有させてもよいし２種以上を含有させてもよい。
【００１９】
本発明の腸溶性製剤に含有される有効成分は、胃内では放出されず腸内で放出されることが望ましい成分であれば特に制限なく広く使用することができ、より好適には小腸内で吸収されて何らかの生理活性を示し得る有効成分を使用することができる。有効成分は、医薬品に配合され得る通常の医薬化合物であってもよいし、サプリメント等の健康食品に配合され得る通常の有効成分（例えば、動植物からの抽出物等）であってもよい。例えば、プラセンタエキス、乳酸菌、酵素等が、本発明における有効成分として好適に利用可能である。また、本発明における有効成分としては粉末状又は顆粒状に加工されたものを使用することが好ましい。各種有効成分の粉末状又は顆粒状への加工は常法により行うことができる。なお、第１〜第５の腸溶性層の各有効成分部（第１〜第５有効成分部）には、いずれも同じ種類の有効成分を含有させることが好ましい。
【００２０】
中でも、本発明で使用する有効成分の好ましい一例として、プラセンタエキスが挙げられる。プラセンタエキスとしては、ウシ、ブタ、ウマ、ヒト等の哺乳動物の胎盤から水溶性成分を抽出後、更に不純物を除去して得られるものが挙げられ、例えばプラセンタエキス、プラセンタエキス末、プラセンタ原末等として市販され、医薬品やサプリメントの原料として使用されているものを広く使用することができる。
【００２１】
特に、プラセンタエキスの中でも、いわゆる「生プラセンタ」と呼ばれる、プラセンタに含まれるサイトカイン等の有用な活性成分（例えばＴＧＦβ１、ＥＧＦ、ＦＧＦ１、ＩＧＦ）を出来る限り損なわないように調製したものを使用することが好ましい。この「生プラセンタ」は、例えば以下のように調製することができる。採取した胎盤をトリミングして不要な組織片や血液等を取り除いた後、低温殺菌等の手法を用いて殺菌し、凍結保存する。その後、解凍することにより（すなわち凍結融解することにより）胎盤抽出液を抽出した後、遠心分離により固液分離する。固液分離して得られた上澄み液については、例えば複数の濾過膜を利用した濾過処理によってウイルスや細菌を除去し、プラセンタエキス原液とする。固液分離して得られた沈殿物は、回収し乾燥する。必要に応じて、固液分離後の沈殿物には加熱蒸気による滅菌処理を施してもよい。得られたプラセンタエキス原液と沈殿物とを混合して、微粉砕することにより、粉末状のプラセンタエキスを得ることができる。このような工程で得られた粉末状のプラセンタエキスは、そのエキス原液の調製段階において加熱や酸による殺菌方法を使用しないため、サイトカイン等の有用な活性成分が多く残存しているという利点を有する。このように加熱や酸による殺菌方法を使用せず調製した粉末状のプラセンタエキスとしては、例えば、北海道プラセンタ製剤株式会社等から販売される製品を使用してもよい。本発明で有効成分として使用する粉末状のプラセンタエキスの平均粒子径（メディアン径）は、例えば０．２〜５０μｍ、好ましくは０．５〜２０μｍ、より好ましくは１．０〜１５μｍ、更に好ましくは１．０〜１０μｍ、特に好ましくは１．０〜５μｍである。ここでの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により求めたメディアン径の値である。レーザー回折式粒度分布測定装置としては、例えば、ＳＡＬＤ-２００Ｖ  ＥＲ（株式会社島津製作所製）を使用することができる。
【００２２】
本発明の腸溶性製剤は、例えば、以下のように製造することができる。まず、第１有効成分部とそれを覆う第１被膜とを有する第１の腸溶性層を以下のように形成する。第１有効成分部は、例えば粉末状に加工した有効成分を公知の造粒機を用いて造粒することにより、粒状の核として形成することができる。この粒状に形成した第１有効成分部に、噴霧、浸漬等の公知の手法によって第１被膜をコーティングすることができる。
【００２３】
具体的には、例えばプラセンタエキス末を有効成分とする場合、まず、プラセンタエキス末を公知の撹拌造粒機に入れて混合し、水を添加して造粒することにより、プラセンタエキス末の核粒子からなる第１有効成分部を形成することができる。造粒時の水の添加量に特に制限はないが、有効成分１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。形成される核粒子の平均粒子径は、好ましくは０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは１．０ｍｍ〜１．５ｍｍである。ここでの平均粒子径は、マイクロメーター計測により求めた値である。具体的には、製造された核粒子から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒の粒径をそれぞれマイクロメーターにより計測した値の平均値として、平均粒子径を求めることができる。撹拌造粒機としては、例えば竪型の容器に水平に回転する３枚羽と垂直回転する羽を設けた造粒機を用いることができる。第１の有効成分部に結合剤、賦形剤、崩壊剤等の任意成分を含有させる場合は、例えば、プラセンタエキス末とこれらの任意成分とを同時に撹拌造粒機に入れ、上記と同様に造粒して核粒子を形成すればよい。
【００２４】
次いで、上記で形成した核粒子の表面上に、例えばツェインを含有する被膜として第１被膜を形成する。具体的には、ツェインを含水アルコール中に分散、溶解したツェイン液を、核粒子に公知の手法で噴霧、浸漬等することによって、核粒子をツェイン含有被膜でコーティングする。噴霧、浸漬の際のツェイン液の使用量に特に制限はないが、核粒子１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。なお、ツェインの分散、溶解に使用する含水アルコールのアルコール濃度は、分散性、溶解性の観点から、５０〜８０体積％程度であることが好ましい。また、ツェイン液におけるツェイン濃度は、分散性、溶解性の観点から、例えば０．０５〜６．０質量％、好ましくは０．１〜５．０質量％、より好ましくは０．１〜２．０質量％程度である。第１被膜に可塑剤を含有させる場合は、ツェインと可塑剤とを含有する含水アルコールを、上記と同様に核粒子のコーティングに使用すればよい。以上のようにして、有効成分を含有する核粒子（第１有効成分部）とそれを覆う被膜（第１被膜）とからなる造粒物（第１の腸溶性層）を形成することができる。
【００２５】
次に、第１の腸溶性層を覆う第２有効成分部と、更にそれを覆う第２被膜とからなる第２の腸溶性層を形成する。第２有効成分部は、上記で形成した粒状の第１腸溶性層に対して、例えば粉末状の有効成分を粉掛けしながら公知の造粒機を用いて造粒することにより、第１腸溶性層上に形成することができる。更に、形成した第２有効成分部上に、噴霧、浸漬等の公知の手法によって第２被膜をコーティングすることができる。粉掛けに使用する造粒機としては、例えば竪型の容器に水平に回転する円盤を設けた造粒機を使用することができる。
【００２６】
具体的には、例えばプラセンタエキス末を有効成分とする場合、上記で製造したプラセンタエキス末を含有する粒状の第１の腸溶性層と水とを公知の粉掛け造粒機内で混合し、各粒を水で濡らした後、更にプラセンタエキス末を粉掛けして造粒することによって、粒状の第１の腸溶性層の表面上に、第２のプラセンタエキス末の層（第２有効成分部）を形成することができる。この際の水の使用量にも特に制限はないが、第１の腸溶性層１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。また、プラセンタエキス末の使用量には特に制限はなく、最終的に製剤中に所望の量の有効成分が含まれるように、製剤の層構造や大きさ等に応じて適宜調整されればよい。更に、第１の腸溶性層の表面上に第２のプラセンタエキス末の層を形成して得られた造粒物に、例えばツェイン液を公知の手法で噴霧、浸漬等することによって、造粒物をツェイン含有被膜でコーティングすることができる。この際に使用するツェイン液は、第１被膜を形成する場合に使用したツェイン液と同じものを使用することができる。この際のツェイン液の使用量にも特に制限はないが、造粒物１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。以上のようにして、第１の腸溶性層上に第２の腸溶性層を形成することができ、第１及び第２の腸溶性層からなる２層構造の（有効成分部と被膜とをそれぞれ別の層として換算する場合は、４層構造の）造粒物を得ることができる。
【００２７】
次に、第２の腸溶性層を覆う第３有効成分部と、更にそれを覆う第３被膜とからなる第３の腸溶性層を形成する。第３有効成分部は、第２有効成分部と同様に、上記で形成された２層構造の造粒物に対して、例えば粉末状の有効成分を粉掛けしながら公知の造粒機を用いて造粒することにより形成することができる。更に、形成した第３有効成分部上に、第２被膜と同様に、噴霧、浸漬等の公知の手法によって第３被膜をコーティングすることができる。このように、第１〜第３の腸溶性層からなる３層構造の（有効成分部と被膜とをそれぞれ別の層として換算する場合は、６層構造の）造粒物を得ることができる。更に、第４の腸溶性層、第５の腸溶性層を設ける場合も、上記の第２の腸溶性層、第３の腸溶性層と同様にして形成することができる。なお、上記のように、プラセンタエキス末を有効成分として使用する場合は、第１〜第３被膜（或いは第１〜第４被膜又は第１〜第５被膜）は特にツェインを含有する被膜とすることが好ましい。ツェインは酸性で溶解せず、中性、アルカリ性で溶解する性質があり、腸溶性コーティング材料として好適であるためである。
【００２８】
ここで、本発明の腸溶性製剤における腸内放出制御部の最も外側の層を構成する被膜（腸内放出制御部が、３層の腸溶性層からなる場合には第３被膜、４層の腸溶性層からなる場合には第４被膜、５層の腸溶性層からなる場合には第５被膜）を形成する際に使用するツェイン液のツェイン濃度は、他の層における被膜を形成する際のツェイン濃度よりも高いことが望ましく、例えば０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは２〜１０質量％、更に好ましくは３〜５質量％程度であることが好ましい。腸内放出制御部の最外層の耐胃液性を高め、胃内での有効成分の放出を防止するためである。ツェイン以外の被膜原料を使用する場合も同様に、腸内放出制御部の最も外側の層を構成する被膜については比較的高い濃度のものを使用することが好ましい。以上のようにして３層〜５層の腸溶性層からなる腸内放出制御部を形成することができる。なお、第１〜第５の各腸溶性層の有効成分部及び被膜それぞれの形成後には、形成した層を乾燥する工程を含むことが好ましい。乾燥は公知の手法により行うことができる。腸内放出制御部の平均粒子径は、好ましくは１．５ｍｍ〜４．０ｍｍ、より好ましくは２．５ｍｍ〜３．５ｍｍである。平均粒子径は、製造された核粒子から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒の粒径をそれぞれマイクロメーターにより計測した値の平均値として求めることができる。
【００２９】
上記のように、いずれの腸溶性層の有効成分部にも、有効成分以外に、必要に応じて公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させることができるが、徐放性の観点からは、各有効成分部は、有効成分のみを実質的に含有することが好ましい。すなわち、各有効成分部の形成時には、有効成分及び水のみを用いて形成させることが好ましい。また、上記のように、いずれの腸溶性層の被膜にも、必要に応じて公知の可塑剤等を含有させることができるが、徐放性の観点からは、各被膜は、ツェイン等の被膜材料のみを実質的に含有することが好ましい。すなわち、各被膜の形成時には、ツェイン等の被膜材料及び含水アルコールのみを用いて形成させることが好ましい。
【００３０】
次に、腸内放出制御部を覆う最外層を形成する。例えば、上記で形成した、少なくとも３層の腸溶性層が積層した多層構造の造粒物（腸内放出制御部）に、ＨＰＣＬ液（水にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＬ）を溶解させた液）や天然多糖類を水に溶解させた液等のコーティング基剤液を噴霧し、更にセルロース、粉糖、乳糖、香料等の添加剤を粉末混合した混合粉末を公知の粉掛け造粒機を用いて粉掛けする。この際に使用するＨＰＣＬ液のＨＰＣＬ濃度は、１０〜２５質量％程度であることが好ましい。他のコーティング基剤液を用いる場合も同様である。この噴霧、粉掛けの工程を繰り返すことにより最外層を形成することができる。最外層の形成後には、形成した層を乾燥する工程を含むことが好ましい。乾燥は公知の手法により行うことができる。
【００３１】
以上のようにして、第１〜第３、第１〜第４、又は第１〜第５の腸溶性層からなる腸内放出制御部を、最外層で覆うことができ、これにより、プラセンタエキス末等を有効成分とする本発明の腸溶性製剤を製造することができる。なお、プラセンタエキス末以外の有効成分を使用する場合も、上記と同様にして腸溶性製剤を製造することができる。有効成分部に含有させる賦形剤、結合剤、崩壊剤や、被膜を形成するための材料等は、有効成分等の種類に応じて適宜選択されればよい。製造時の温度や時間等の条件も、公知の造粒技術、製剤技術に沿って適宜選択することができる。また、有効成分の種類等に応じて、腸内での所望の徐放性が得られるように、各層の厚みを変化させることもできる。
【００３２】
本発明の腸溶性製剤の各層の被覆量は、特に制限はないが、第１被膜が、第１有効成分部（核粒子）に対して、例えば０．１〜１０．０質量％であり、第２有効成分部が、第１の腸溶性層（第１有効成分部＋第１被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜５００質量％、好ましくは１００〜４００質量％であり、第２被膜が、第２有効成分部に被覆された第１の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％であり、第３有効成分部が、第１及び第２の腸溶性層（第１及び第２有効成分部＋第１及び第２被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜４００質量％、好ましくは１００〜２００質量％であり、第３被膜が、第３有効成分部に被覆された第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％である。また、本発明の腸溶性製剤が４層又は５層の腸溶性層を有する場合、各層の被覆量は、第４有効成分部が、第１〜第３の腸溶性層（第１〜第３有効成分部＋第１〜第３被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜３００質量％、好ましくは１００〜１５０質量％であり、第４被膜が、第４有効成分部に被覆された第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％であり、第５有効成分部が、第１〜第４の腸溶性層（第１〜第４有効成分部＋第１〜第４被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜３００質量％、好ましくは１００〜１５０質量％であり、第５被膜が、第５有効成分部に被覆された第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％である。また、最外層の被覆量は、好ましくは、第１〜第３（或いは、第１〜第４、又は第１〜第５）の腸溶性層からなる造粒物（腸内放出制御部）に対して、例えば１００〜６００質量％、好ましくは１００〜４００質量％である。各層の被覆量を適宜選択することにより、腸内での有効成分の徐放性の程度を調整することができる。各層の被覆量の調整は、上記の製造過程で使用する有効成分量や被膜材料量等を適宜調整することにより行うことができる。
【００３３】
本発明の腸溶性製剤の形状は、好ましくは粒状（球状）である。本発明の腸溶性製剤の性質は、好ましくは以下の通りである。製剤の平均粒子径は、例えば２〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍである。ここでの平均粒子径は、製造された製剤から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒の粒径をそれぞれマイクロメーターにより計測した値の平均値として求めることができる。製剤の１粒あたりの重量は、例えば５０〜１５０ｍｇ、好ましくは８０〜１２０ｍｇである。製剤の１粒あたりの有効成分の含有量は、例えば５〜５０ｍｇ、好ましくは１５〜３０ｍｇである。製剤中の有効成分の含有量は、例えば５〜５０質量％、好ましくは１５〜３０質量％である。製剤中の水分含量は、例えば１０質量％以下、好ましくは７質量％以下である。
【００３４】
なお、本発明の腸溶性製剤の好ましい一態様では、有効成分としてプラセンタエキス末を使用し、第１〜第３（或いは、第１〜第４、又は第１〜第５）の被膜材料としてツェインを使用し、最外層におけるコーティング基剤としてＨＰＣＬを、添加剤として粉糖、セルロース、乳糖、及び香料を使用する。この態様における製剤中の各成分の好ましい含有量としては、プラセンタエキス末が、例えば５〜５０質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、ツェインが、例えば０．０５〜５質量％、好ましくは０．１〜２質量％であり、ＨＰＣＬが、例えば０．０１〜５質量％、好ましくは０．０５〜２質量％であり、粉糖が、例えば５〜４９質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、セルロースが、例えば５〜４９質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、乳糖が、例えば５〜４９質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、香料が、例えば０．０１〜５質量％、好ましくは１．０〜３質量％である。ただし、本発明の腸溶性製剤の組成はこれに限定されず、所望に応じて適宜選択されればよい。
【００３５】
本発明の腸溶性製剤は、例えば、第１６改正日本薬局方の規定する崩壊試験法における、崩壊試験第１液（人工胃液）中での有効成分の溶出の有無、また崩壊試験第２液（人工腸液）に代表される中性緩衝液での崩壊時間を測定することにより、その腸溶性及び徐放性を評価することができる。本発明の腸溶性製剤は、第１液中では最外層のみが溶解し、腸内放出制御部の最も外側の腸溶性層の被膜（第３、第４、又は第５被膜）は膨潤するものの、有効成分は溶出しないことが好ましい。より好ましくは、少なくとも第１液中に浸漬して２時間後の状態で有効成分は溶出しない。第２液中では時間経過とともに腸内放出制御部が徐々に崩壊し、有効成分が徐々に溶出することが好ましい。より好ましくは、第２液中に浸漬して４時間後に有効成分は完全に溶出する。本発明の腸溶性製剤における「胃内での放出抑制」は、例えば上記の第１液中で有効成分が溶出しないことを、第１液の色の変化を観察する等の目視及び下記実施例に示す崩壊性試験により確認することができる。また、「腸内での放出制御」は、第２液中で腸内放出制御部が時間経過とともに崩壊し、有効成分が徐々に溶出する様子を、第２液の色の変化を観察する等の目視及び下記実施例に示す崩壊性試験により確認することができる。本発明における放出制御とは、有効成分が核粒子（最内層）のみに含有されている製剤に比べて、少なくとも有効成分の徐放性が高まっていればよく（例えば、第２液中において有効成分が完全溶出するまでの時間が遅くなっていればよく）、その徐放性の程度が制限されるものではない。製剤の溶出率としては、最外層が残存している状態での人工胃液中１２０分後の有効成分の溶出率が０％〜５％であることが望ましく、最外層が溶解した後、腸内放出制御部（第１〜第３、第１〜第４、又は第１〜第５の腸溶性層）が露出した状態での人工腸液中２４０分後の有効成分の溶出率が９０％〜１００％であることが好ましい。また、各腸溶性層ごとの有効成分の溶出率としては、例えば人工腸液中６０分で９０〜１００％であることが好ましい。具体的には、腸溶性層が４層の場合は、人工腸液にさらされている最も外側の層の第４の腸溶性層についての溶出率が例えば６０分で９０〜１００％であることが好ましく、全ての層（第１〜第４の腸溶性層）についての溶出率が例えば２４０分で９０〜１００％であることが好ましい。溶出率は、例えば、第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従って測定することができる。
【００３６】
本発明の腸溶性製剤は、そのまま経口摂取に使用されてもよく、或いは、更なるコーティングを施したり、健康食品に配合する等の加工を施した後に経口摂取に使用されてもよい。本発明の腸溶性製剤は、特に酸に不安定な有効成分を使用する際の剤型として、医薬品やサプリメント等の健康食品に好適に利用可能である。
【実施例】
【００３７】
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３８】
＜実施例１：プラセンタエキス末を有効成分とする腸溶性放出制御製剤の製造＞
プラセンタエキス末を有効成分とする、４層の腸溶性層と１層の最外層とから構成される腸溶性放出制御製剤を以下のように製造した。
【００３９】
プラセンタエキス末としては、ブタ胎盤由来のプラセンタエキス末（平均粒子径２μｍ、北海道プラセンタ製剤株式会社製）を使用した。このプラセンタエキス末は、具体的には以下のように製造されたものである。採取したブタの胎盤をトリミングして不要な組織片や血液等を取り除いた後、低温殺菌し、凍結保存した。その後解凍することにより細胞を破壊して、胎盤抽出液を抽出した後、遠心分離により固液分離した。固液分離して得られた上澄み液については、前処理後、ポリエーテルスルフォン（ＰＥＳ）のフィルター（５０ＫＤ、７ｎｍ）を用いたろ過処理によりウイルスや細菌を除去し、プラセンタエキス原液とした。固液分離して得られた沈殿物は回収して、加熱蒸気による滅菌処理を施した後、乾燥させた。得られたプラセンタエキス原液と沈殿物（質量比で、エキス原液９５：沈殿物５）とを混合して、微粉砕することにより、粉末状のプラセンタエキス（プラセンタエキス末、平均粒子径２μｍ）を得た。プラセンタエキス末の平均粒子径はレーザ−回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ-２００Ｖ  ＥＲ、株式会社島津製作所製）により求めたメディアン径の値である。得られたプラセンタエキス末は、その大部分を構成するエキス原液について、上記のように加熱や酸による殺菌方法を使用せず調製したものであり、そのためサイトカイン等の有用成分の失活が少なく、一般に「生プラセンタ」とも呼ばれるものである。
【００４０】
（１）第１の腸溶性層の形成
プラセンタエキス末を撹拌造粒機（商品名ハイスピードグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れて混合し、プラセンタエキス末１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して造粒することにより、プラセンタエキス末の核粒子を得た。得られた核粒子を５０℃で乾燥させた。乾燥後の核粒子の球径は１．０〜１．４ｍｍ、１球あたりの質量は１．０〜１．５ｍｇであった。核粒子の球径、重量は、乾燥後の核粒子から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒をそれぞれマイクロメーター、電子天秤を用いて計測した。
【００４１】
次いで、噴霧器を用いて、核粒子１００質量部に対して、ツェイン０．１％液を１０質量部噴霧し、核粒子上にツェイン含有被膜を形成した。ツェイン０．１％液としては、水：エタノール＝３０：７０（体積比）の含水エタノールに対し０．１質量％のツェイン粉末（商品名：小林ツェインＤＰ、小林香料株式会社製）を溶解させた液を使用した。上記の工程により、プラセンタエキス末からなる第１有効成分部がツェイン０．１％液から形成された第１被膜にコーティングされた球状の第１の腸溶性層が得られた。得られた球状の第１の腸溶性層を５０℃で水分含有量が７％以下になるまで乾燥させた。
【００４２】
（２）第２の腸溶性層の形成
上記で得られた球状の第１の腸溶性層を粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れ、当該第１の腸溶性層１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して各粒を濡らしながら、プラセンタエキス末を粉掛けして造粒することにより、第２有効成分部を形成した。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。乾燥後の当該造粒物は、１球あたりの質量が核粒子に対して３ｍｇ増加していた。
【００４３】
得られた第１の腸溶性層に第２有効成分部が被覆された造粒物の質量は４．０〜４．５ｍｇであった。この造粒物１００質量部に対して、ツェイン０．１％液を１０質量部、噴霧器を用いて噴霧し、各造粒物をツェイン液でコーティングし、被膜を形成した。上記の工程により、球状の第１の腸溶性層を第２有効成分部と第２被膜とからなる第２の腸溶性層で被覆した、第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物が得られた。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。
【００４４】
（３）第３の腸溶性層の形成
上記で得られた第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物を粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れて、この造粒物１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して各粒を濡らしながら、プラセンタエキス末を粉掛けして造粒することにより、第３有効成分部を形成した。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。乾燥後の当該造粒物は、１球当りの質量が、第１の腸溶性層に第２有効成分部が被覆された造粒物に対して、７ｍｇ増加していた。
【００４５】
得られた第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に第３有効成分部が被覆された造粒物の質量は１１．０〜１１．５ｍｇであった。この造粒物１００質量部に対して、ツェイン０．１％液１０質量部を、噴霧器を用いて噴霧し、各造粒物をツェイン液でコーティングし、被膜を形成した。上記の工程により、第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物を、第３有効成分部と第３被膜とからなる第３の腸溶性層で被覆した、第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物が得られた。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。
【００４６】
（４）第４の腸溶性層の形成
上記で得られた第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物を粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れ、当該造粒物１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して各粒を濡らしながら、プラセンタエキス末を粉掛けして造粒することにより、第４有効成分部を形成した。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。乾燥後の当該造粒物は、１球当りの質量が、第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に第３有効成分部が被覆された造粒物に対して、１４ｍｇ増加していた。
【００４７】
得られた第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物に第４有効成分部が被覆された造粒物の１球当りの質量は２５〜２５．５ｍｇであった。当該造粒物１００質量部に対して、ツェイン３．０％液１０質量部を、噴霧器を用いて噴霧し、各造粒物をツェイン液でコーティングし、被膜を形成した（第４被膜）。ツェイン３．０％液としては、水：エタノール＝３０：７０（体積比）の含水エタノールに対し３．０質量％のツェイン粉末（商品名：小林ツェインＤＰ、小林香料株式会社製）を溶解させた液を使用した。第４被膜の形成には、第１被膜〜第３被膜よりも高濃度のツェイン液を用いることで、耐胃酸性を向上させ、胃での有効成分の溶出をより抑制することができる。上記の工程により、第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物を、第４有効成分部と第４被膜とからなる第４の腸溶性層で被覆した、第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物（腸内放出制御部）が得られた。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。この段階での造粒物の球径は２．０〜３．６ｍｍ、１球あたりの重量は２５〜２５．５ｍｇであった。球径、重量は、得られた造粒物から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒をそれぞれマイクロメーター、電子天秤を用いて計測した。
【００４８】
（５）最外層の形成
上記で得られた第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物（腸内放出制御部）の１球当りの質量は２５〜２５．５ｍｇであった。当該造粒物１００質量部に対して、ＨＰＣＬ１５％液３０質量部を、噴霧器を用いて噴霧した。ＨＰＣＬ１５％液としては水に対し１５質量％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＬ）粉末を溶解させた液を使用した。噴霧後、造粒物にセルロース、粉糖、乳糖、及び香料を、質量比がセルロース：粉糖：乳糖：香料＝２４．２：２４．５：２４．０：２．０となるように混合して得られた混合粉末を粉掛けした。粉掛けには粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）を使用した。噴霧及び粉掛けの工程を繰り返し、ミルク風味の最外層を形成した。得られた造粒物を乾燥温度５０℃で乾燥させ、水分含有量が５質量％以下となるように調製した。
【００４９】
上記の工程により、プラセンタエキス末を有効成分として含有する４層の腸溶性層と、１層の最外層とから構成された球状の腸溶性放出制御製剤を得た。得られた製剤の球径は５．０〜５．５ｍｍ、１球あたりの重量は９５〜１０５ｍｇ（重量平均１００ｍｇ）であった。球径、重量は、得られた製剤から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒をそれぞれマイクロメーター、電子天秤を用いて計測した。
【００５０】
また、得られた腸溶性放出制御製剤の成分割合は以下の通りであった。
［腸溶性放出制御製剤の成分割合（１球あたりの含有量）］
プラセンタエキス末      ２５．０質量％（２５．０ｍｇ）
粉糖                    ２４．５質量％（２４．５ｍｇ）
セルロース              ２４．２質量％（２４．２ｍｇ）
乳糖                    ２４．０質量％（２４．０ｍｇ）
香料                      ２．０質量％  （２．０ｍｇ）
ＨＰＣＬ                  ０．１質量％  （０．１ｍｇ）
ツェイン                  ０．２質量％  （０．２ｍｇ）
【００５１】
＜試験例１：腸溶性確認試験（崩壊性試験）＞
実施例１で得られた腸溶性放出制御製剤が、有効成分を胃で溶出せず、腸で徐々に溶出することを以下のように確認した。胃内通過時間を２時間、腸内吸収時間を４時間と設定して試験を行った。試験前の製剤の断面の様子を確認したところ、有効成分を含む４層の腸溶性層からなる茶色の部分が、白色の最外層にコーティングされていた。
【００５２】
（１）胃内条件下での溶出確認
２５０ｍｌの第１液（崩壊試験第１液、ｐＨ１．２／溶出試験第１液、ｐＨ１．２、和光純薬工業株式会社製）を３００ｍｌ容量のビーカー（直径７０ｍｍ）に入れ、３５℃に保持した。回転子（全長６０×直径８ｍｍ）をビーカー内に入れ、５０ｒｐｍで回転させた中に、実施例１で得られた腸溶性放出制御製剤を２０球（１球あたり１００ｍｇ）入れ、２時間撹拌した。２時間後に固液分離し、各球を取り出した。
【００５３】
取り出した各球を確認したところ、胃内条件下に２時間曝露した腸溶性放出制御製剤は、最外層の最外層（ミルク風味の部分）が溶解し、第４被膜部（ツェイン３％液で形成された部分）が膨潤していたが、これより内層の有効成分部（プラセンタエキス末含有部）はいずれの球においても露出していなかった。また、固液分離後の液体についても観察したところ、液体は白濁しており、最外層（ミルク風味の部分）が溶解したことが確認できた。一方、液体は茶濁しておらず、このことから有効成分部（プラセンタエキス末含有部）が溶出していないことも確認できた。この段階での各球の重量平均は乾燥重量として２５ｍｇであった。
【００５４】
（２）腸内条件下での溶出確認
２５０ｍｌの第２液（崩壊試験第２液、ｐＨ６．８、和光純薬工業株式会社製）を３００ｍｌ容量のビーカー（直径７０ｍｍ）に入れ、３５℃に保持した。回転子（全長６０×直径８ｍｍ）をビーカー内に入れ、５０ｒｐｍで回転させた中に、上記の胃内条件下での溶出確認後の各球（最外層が溶出し第１〜第４の腸溶性層が残存したもの）を入れ、４時間撹拌した。
【００５５】
各球を第２の試験液に入れた後、約３０分後から各球が崩壊し始め、プラセンタエキス末が徐々に溶出して試験液が茶濁していく様子が確認された。６０分後の試験液の様子は３０分後よりも茶濁濃度が濃くなっており、９０分後の試験液の様子は、崩壊途中の各球（１層〜３層程度のもの）や、崩壊して各球から分離した粒径１００μｍ程度の粒子から原料粒子である粒径２μｍ程度の粒子まで、様々なサイズの粒子が混在している状態であった。その後も各球は徐々に崩壊し、４時間後には全ての球が完全に崩壊して、粒径２μｍ程度の原料粒子のみが浮遊している状態となった。４時間後に撹拌を停止した２分後でもプラセンタエキス末は沈降せず、粒径２μｍ程度の原料粒子だけが浮遊しており、完全溶出したことが確認できた。溶出率としては１００％であった。溶出率は、第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従って求めた。
【００５６】
上記の試験結果から、本発明の腸内放出制御製剤は、胃内では最外層が溶解し、更に腸内放出制御部の最外層である第４被膜が露出して膨潤するものの、その内側にある有効成分部は溶解せず、胃液に侵されることなく胃を通過できると考察された。また、胃を通過後、腸内では第１層〜第４層の腸溶性層が外側から徐々に崩壊して、有効成分が時間をかけて溶出することにより、腸内の全域にわたって、有用成分が吸収されることが考察された。
本願の出願当初の特許請求の範囲に記載された請求項は、以下の通りであった。
請求項１：
腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤であって、
前記有効成分を含有する核として形成された第１有効成分部と、前記第１有効成分部を覆う第１被膜とから構成された第１の腸溶性層、
前記第１被膜を覆う層として形成された第２有効成分部と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜とから構成された第２の腸溶性層、及び、
前記第２被膜を覆う層として形成された第３有効成分部と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜とから構成された第３の腸溶性層
を少なくとも有する腸内放出制御部と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層と
を備える、腸溶性製剤。
請求項２：
前記腸内放出制御部が、前記第３被膜を覆う層として形成された第４有効成分部と、前記第４有効成分部を覆う第４被膜とから構成された第４の腸溶性層を更に有する、請求項１に記載の腸溶性製剤。
請求項３：
前記腸内放出制御部が、前記第４被膜を覆う層として形成された第５有効成分部と、前記第５有効成分部を覆う第５被膜とから構成された第５の腸溶性層を更に有する、請求項２に記載の腸溶性製剤。
請求項４：
前記有効成分が、プラセンタエキスであり、前記第１〜第３の各被膜が、ツェインを含有する被膜である、請求項１に記載の腸溶性製剤。
請求項５：
腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤の製造方法であって、
前記有効成分を含有する核として第１有効成分部を造粒により形成し、次いで前記第１有効成分部を第１被膜でコーティングすることにより第１の腸溶性層を形成すること、
前記第１被膜を覆うように第２有効成分部を形成し、次いで前記第２有効成分部を第２被膜でコーティングすることにより第２の腸溶性層を形成すること、及び、
前記第２被膜を覆うように第３有効成分部を形成し、次いで前記第３有効成分部を第３被膜でコーティングすることにより第３の腸溶性層を形成することを少なくとも含む、前記第１〜第３の腸溶性層を少なくとも有する腸内放出制御部を形成する工程と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層を形成する工程と
を含む、腸溶性製剤の製造方法。
【符号の説明】
【００５７】
１          第１の腸溶性層
１ａ        第１有効成分層
１ｂ        第１被膜
２          第２の腸溶性層
２ａ        第２有効成分層
２ｂ        第２被膜
３          第３の腸溶性層
３ａ        第３有効成分層
３ｂ        第３被膜
４          第４の腸溶性層
４ａ        第４有効成分層
４ｂ        第４被膜
５          第５の腸溶性層
５ａ        第５有効成分層
５ｂ        第５被膜
６          最外層
【図１】
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