(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物に関し、てんかん、神経変性疾患などの予防または治療剤として有用な化合物に関する。式（Ｉ）中、各記号は本明細書中で定義した通りである。2014163162.tif 000031
2014163162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014163162.tif 000030
［式中、
Ｘは、窒素原子またはＣＲ６を示し；
Ｒ１は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示すか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素原子または鎖状置換基を示し；
Ｒ４は、置換基を示し；
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ６は、水素原子または置換基を示すか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；または
Ｒ５とＲ６は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい。］
で表される化合物（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）またはその塩。
【請求項２】
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(4) Ｃ３−８シクロアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基、および
(b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、または
(9)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(4)シクロプロピル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シクロプロピル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基またはシクロヘキシルカルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)シクロプロピルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
(9)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩。
【請求項６】
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩。
【請求項７】
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１５記載の予防または治療方法。
【請求項１７】
てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（本明細書中「ＣＨ２４Ｈ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク（Ａβ）の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積（神経原線維変化）、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害剤が主流である。しかし、ＡｃｈＥ阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、ＡｃｈＥ阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。【０００３】
このような中、コレステロール代謝を司るアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の対立遺伝子ε４をもつことが、強力なアルツハイマー病の危険因子であることが明らかになった［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３頁、１９９３年］。この発見以降も、コレステロール代謝を制御するタンパク質の発現を担う複数の遺伝子多型とアルツハイマー病発症頻度との相関が示され、コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が示唆されている［非特許文献２：ニューロバイオロジー  オブ  エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６頁、２００３年、非特許文献３：モレキュラー  サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８頁、２００３年］。さらに、脳において特異的に発現しているコレステロール酸化酵素であるＣｙｐ４６（「コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（ＣＨ２４Ｈ）」と同義）がアルツハイマー病の危険因子であることが報告された［非特許文献４：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年］。また、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）は、アルツハイマー患者の沈着アミロイド周囲に発現していること［非特許文献５：ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年］、その代謝産物である２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール（２４−ＨＣ）がアルツハイマー患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で増加していること［非特許文献６：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年、非特許文献７：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］、２４−ＨＣがヒト神経芽細胞株であるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における細胞死を誘発すること［非特許文献８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］、ならびに２４−ＨＣを側脳質に注入したラットは、アルツハイマー病患者に見られる短期記憶障害を示し、２４−ＨＣによる海馬神経の傷害が示唆されている［非特許文献９：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年］。これらの知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が、アルツハイマー病の病態に深く関与していることを示唆している。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の活性を阻害する化合物（即ち、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬）は、脳内２４−ＨＣを低下させることにより、アルツハイマー病で見られる、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。また、既にアルツハイマー病治療薬として臨床応用されているＡｃｈＥ阻害剤は、Ａβによって引き起こされるマウスにおける記憶障害に対して改善効果を示すこと［非特許文献１０：ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年］が報告されており、Ａβ過剰発現動物モデル(Ａ��Ｐトランスジェニックマウス、ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)において、記憶障害に対して改善効果を示すＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病治療薬として有望である。【０００４】
またアルツハイマー病の前段階の概念として、軽度認知障害が提唱されており、この障害を有する人の約半数は将来的にアルツハイマー病へ進行すると言われている。最近、アルツハイマー病患者だけでなく、軽度認知障害患者のＣＳＦにおいても２４−ＨＣが増加していること［非特許文献７：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］が報告されている。この知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が軽度認知障害の病態に関与することを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病の新たな治療薬またはアルツハイマー病への進行の予防薬として有望である。【０００５】
加えて近年、中枢神経系の脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、症状の発現に先立ち血中２４−ＨＣが増加すること［非特許文献１１：ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年］が報告されている。また、多発性硬化症は、６０歳以上の老人に発病することは稀であり３０歳前後の若年成年に発病することが多いが、２１〜５０歳の多発性硬化症患者において血中２４−ＨＣが増加していること［非特許文献１２：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年］も報告されている。これらの知見はＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００６】
さらに、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、本明細書ではＴＢＩとも称される）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。ＴＢＩにおける組織損傷に続く修復過程においては、神経細胞膜の再構築およびグリア細胞の増殖に伴う脳内コレステロールの分配が活性化すること［非特許文献１３：プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年］が示唆されている。また、ラットＴＢＩモデルにおいては、外傷後にＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現増強［非特許文献１４：ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年］が報告されている。さらに、２４−ＨＣが神経細胞に対する傷害性を有すること［非特許文献８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］も報告されており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、ＴＢＩの新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００７】
一方、神経変性疾患における２４−ＨＣの病理学的意義として、神経細胞における炎症惹起性遺伝子発現の増強作用［非特許文献１５：ニューロレポート  （ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年］が報告されている。また、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症反応は神経変性疾患に特徴的な病理学的変化であること［非特許文献１６：グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年］が示唆されている。近年においては、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対しても、脳内炎症の抑制による治療の有効性［非特許文献１７：モレキュラー  ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年］が報告されている。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害による２４−ＨＣ低下を介した脳内炎症抑制は、ハンチントン病、パーキンソン病、脳梗塞、緑内障、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００８】
緑内障は、失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられているが、その多くを占める正常眼圧型の視野狭窄に有効な治療法はない。近年、血中２４−ＨＣの高値を伴うＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の遺伝子多型が緑内障の発症リスクと関連すること［非特許文献１８：インヴェスティゲイティブ  オプサルモロジー  アンド  ヴィジュアル  サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年］が報告されており、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は緑内障治療薬または予防薬として有望である。【０００９】
痙攣は、脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴い発作的に起こる疾患である。痙攣はアルツハイマー病の特徴的な臨床所見の一つであり［非特許文献１９：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年］、また、てんかんとアルツハイマー病の発症との関連も指摘されている［非特許文献２０：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９−４６頁、２０１１年］。Ａβ過剰発現によるアルツハイマー病モデルの一種であるＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウスにおいても、痙攣が高頻度に発生すること［非特許文献２１：ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年］が報告されている。さらに、てんかんモデルの一種であるカイニン酸傷害ラットモデルにおいて海馬アストロサイトがＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現誘導することから、本酵素とてんかん病態との関連が指摘されている［非特許文献２２：ジャーナル  オブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２−６６３頁、２００６年］。痙攣治療薬であるカルバマゼピンは、マウスてんかん性痙攣モデルにおけるＹ迷路試験で短期記憶改善作用を示すこと［非特許文献２３：ジャーナル  オブ  ニューロロジー  ニューロサージャリー  サイキアトリー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年］が報告されており、痙攣症状を示すモデル動物において、短期記憶改善作用を示すＣＨ２４Ｈ阻害薬は、痙攣またはてんかん等に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。【００１０】
統合失調症は、幻覚や妄想、興奮などをはじめ、躁鬱様症状といった多様な精神症状を呈するため、様々な角度からその治療薬の開発が行われている。近年、統合失調症においてみられる神経活動の異常に、コレステロール代謝の変化が関与することが指摘されている［非特許文献２４：ジャーナル  オブ  サイキアトリー  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１］。また、酸化ストレスのような細胞傷害性因子も統合失調症の病態に寄与することから、２４−ＨＣによる神経細胞毒性が症状の悪化に関与する可能性がある［非特許文献２５：サイコニューロエンドクリノロジー（Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年］。従って、脳内において、コレステロールから２４−ＨＣへの代謝を阻害するＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、統合失調症治療薬または予防薬として有望である。【００１１】
特許文献１には、ウイルス感染の治療剤として以下の化合物が記載されている。【００１２】
【化１】
2014163162.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｚは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン；
Ｗは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ａは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ等よりなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ等よりなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル等からなる群から選択され；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル等から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ等よりなる群から選択され；
ｎは、１から４の整数である。］【００１４】
特許文献２および３には、ＨＩＦ阻害作用を有し、炎症性疾患や癌等の予防治療剤として以下の化合物が記載されている。【００１５】
【化２】
2014163162.tif 000004
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロゲン等であり、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はＨ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、置換されていてもよいフェニル等であり、
Ｒ５はＨ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等であり、
ただしＲ４は３−アルコキシ−ピリダジン−５−イルではなく、Ｒ４がフェニルである場合該フェニル環の２位及び５位が同時に２つのメトキシ置換基で置換される場合はなく、Ｒ３及びＲ５は同時にＨではない。］
特許文献４には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト作用を有し、アレルギー性疾患等の予防治療剤として以下の化合物が記載されている。【００１７】
【化３】
2014163162.tif 000005
【００１８】
［式中、
環Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環Ｂは含窒素非芳香族複素環又は含窒素芳香族複素環；
環Ｃは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
Ｒ１はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル等；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキルオキシ等；
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等；
Ｍはカルボニル又はスルホニル；
Ｙは単結合、ヘテロ原子が１〜２個介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン等；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が１〜２個介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン等；
ｋは０、１、２、３、又は４；
ｎは０、１、又は２；及び
ｑは０、１、２、又は３である。］【００１９】
特許文献５には、ＢＡＣＥ２、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｄ等の阻害薬であって、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症候群等）の治療剤として以下の化合物が記載されている。【００２０】
【化４】
2014163162.tif 000006
【００２１】
［式中、
Ｒ１はＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂまたは(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ここでｋは０、１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル等であり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル等であるか、または
ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、１−ピペリジニル等を形成し；そして
Ｒｅは所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル等であり；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換されている(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ等であり；
Ａｒは、芳香族性またはヘテロ芳香環であり、該環は所望によりハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルで置換されており、ここでＵおよびＸ１は、互いにオルトまたはメタ位にあり；
Ｕは結合、−Ｏ−、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２等であり、ここで
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか、または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであるかのいずれかであり；
ＷはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１,２−イレン等であり、
Ｘ１はＣＲｆＲｆであり、ここで、
各Ｒｆは、独立して、水素、フッ素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル基であり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２等であり、ここでＲｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；そして
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレンまたは結合であり、
本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。］【００２２】
特許文献６には、ＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。【００２３】
【化５】
2014163162.tif 000007
【００２４】
［式中、
環Ａａは、置換されていてもよい環を示し；
Ｒ１ａは、
(1) 式：−Ｘ１ａ−Ｒ６ａ
（ここで、Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、またはＣ３−６シクロアルキレン基を示し、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(3) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基
を示し；
Ｒ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ２ａとＲ３ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく；そして
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ４ａとＲ５ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。］【００２５】
特許文献７には、カルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ）拮抗作用を有し、骨疾患（例、骨粗しょう症、骨折等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。【００２６】
【化６】
2014163162.tif 000008
【００２７】
［式中、
環Ａａは、置換されていてもよい環を示し；
Ｒ１ａは、
(1) 式：−Ｘ１ａ−Ｒ６ａ
（式中、Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、またはＣ３−６シクロアルキレン基を示し、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環オキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基、
(2) 置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、
(4) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(5) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(6) 置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、
(7) 置換されていてもよい複素環基、
(8) 置換されていてもよい複素環オキシ基、または
(9) 置換されていてもよいアミノ基
を示し；
Ｒ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ２ａとＲ３ａが、一緒になって、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく；そして
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ４ａとＲ５ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０９７４９１号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０７５８６９号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０７６０３３号
【特許文献４】国際公開第２００７／０３７１８７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０７４９５０号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１１０４００号
【特許文献７】特開２０１０−２４８１８３号公報
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３頁、１９９３年
【非特許文献２】ニューロバイオロジー  オブ  エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６頁、２００３年
【非特許文献３】モレキュラー  サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８頁、２００３年
【非特許文献４】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年
【非特許文献６】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年
【非特許文献７】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年
【非特許文献８】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年
【非特許文献９】ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年
【非特許文献１０】ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年
【非特許文献１１】ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年
【非特許文献１２】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年
【非特許文献１３】プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年
【非特許文献１４】ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年
【非特許文献１５】ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年
【非特許文献１６】グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年
【非特許文献１７】モレキュラー  ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年
【非特許文献１８】インヴェスティゲイティブ  オプサルモロジー  アンド  ヴィジュアル  サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年
【非特許文献１９】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年
【非特許文献２０】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９−４６頁、２０１１年
【非特許文献２１】ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年
【非特許文献２２】ジャーナル  オブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２−６６３頁、２００６年
【非特許文献２３】ジャーナル  オブ  ニューロロジー  ニューロサージャリー  サイキアトリー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年
【非特許文献２４】ジャーナル  オブ  サイキアトリー  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１年
【非特許文献２５】サイコニューロエンドクリノロジー  （Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
本発明の目的は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物（Ｉ）が、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００３２】
すなわち、本発明は以下の通りである。【００３３】
［１］  式（Ｉ）：【００３４】
【化７】
2014163162.tif 000009
【００３５】
［式中、
Ｘは、窒素原子またはＣＲ６を示し；
Ｒ１は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示すか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素原子または鎖状置換基を示し；
Ｒ４は、置換基を示し；
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ６は、水素原子または置換基を示すか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；または
Ｒ５とＲ６は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい。］
で表される化合物（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。【００３６】
［Ａ］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３７】
［Ｂ］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３８】
［Ｃ］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(4) Ｃ３−８シクロアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５員複素環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基、および
(b)複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基、
(7)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、または
(9)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３９】
［２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(4) Ｃ３−８シクロアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基、および
(b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、または
(9)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００４０】
［３］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(4)シクロプロピル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シクロプロピル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基またはシクロヘキシルカルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)シクロプロピルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
(9)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００４１】
［４］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００４２】
［Ｄ］
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩、または
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。【００４３】
［５］  シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩。
［６］  N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩。
［７］  (4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。【００４４】
［８］  上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［９］  コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、上記［８］に記載の医薬。
［１０］  てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、上記［８］または［９］に記載の医薬。
［１１］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１０］に記載の医薬。【００４５】
［１２］  てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩。
［１３］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１２］に記載の化合物またはその塩。【００４６】
［１４］  上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。【００４７】
［１５］  上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
［１６］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１５］に記載の予防または治療方法。【００４８】
［１７］  てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［７］および［Ａ］〜［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１７］に記載の使用。
【発明の効果】
【００４９】
化合物（Ｉ）は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。【００５０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキル（基）」とは、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０アルケニル（基）」とは、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０アルキニル（基）」とは、例えば、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル等を示す。【００５１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。【００５２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。【００５３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。【００５４】
本明細書中、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。【００５５】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」とは、例えば、上記Ｃ３−８シクロアルキル（基）のうち、炭素数が３ないし６個のものを示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。【００５６】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。
本明細書中、「Ｃ４−６シクロアルカジエニル基」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を示す。【００５７】
上記のＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基およびＣ４−６シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００５８】
また、上記のＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基およびＣ４−６シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００５９】
さらに、上記のＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基およびＣ４−６シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケンまたはＣ４−６シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケンおよびＣ４−６シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基およびＣ４−６シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。【００６１】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００６２】
式（Ｉ）におけるＸは、窒素原子またはＣＲ６を示す。Ｘは、好ましくは、ＣＲ６である。
式（Ｉ）におけるＲ６は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ６で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」、「シアノ基」、「ニトロ基」等が挙げられる。【００６３】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【００６４】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。【００６５】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。【００６６】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。【００６７】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。【００６８】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。【００６９】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。【００７０】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００７１】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００７２】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。【００７３】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。【００７４】
Ｃ７−１４アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【００７５】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。【００７６】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。【００７７】
このような置換基としては、例えば、以下の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７８】
置換基群Ａ：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル基；
(17) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル）；
(30)(a) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(71) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；および
(83) Ｃ１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００７９】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００８０】
このような置換基としては、例えば、以下の置換基群Ｂから選ばれる置換基が挙げられる。【００８１】
置換基群Ｂ：
(1)置換基群Ａ；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１4アラルキル基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８２】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。【００８３】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００８４】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００８５】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。【００８６】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００８７】
上記「単環式非芳香族複素環基」および「縮合非芳香族複素環基」は架橋されていてもよく、そのような基としては、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル等が挙げられる。【００８８】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８９】
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【００９０】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。【００９１】
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。【００９２】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００９３】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。【００９４】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【００９５】
前記「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基が挙げられる。【００９６】
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。【００９７】
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。【００９８】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。【００９９】
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５ないし７員の単環式芳香族複素環基である。【０１００】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０１０１】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、上記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。【０１０２】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【０１０３】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、次に示すＲ６で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。【０１０４】
Ｒ６で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。【０１０５】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。【０１０６】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【０１０７】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０１０８】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。【０１０９】
Ｒ６は、好ましくは水素原子である。
ある実施態様では、Ｘは、好ましくは窒素原子またはＣＨであり、より好ましくはＣＨである。【０１１０】
式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ１で示される「置換基」としては、Ｒ６で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。【０１１１】
式（Ｉ）におけるＲ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示す。
別の態様として、式（Ｉ）におけるＲ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されたメチル基（好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたメチル基）、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示す。【０１１２】
また、式（Ｉ）におけるＲ１とＲ２は、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよい。【０１１３】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ２−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」および「Ｃ２−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１４】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭素環基」の「炭素環基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基と同様のものが挙げられる。ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基としては、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基と同様のものが挙げられる。
該炭素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。また、該炭素環基が飽和または部分飽和の炭素環基である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１５】
Ｒ１とＲ２が、結合して形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、Ｃ３−１０シクロアルケン環、Ｃ４−１０シクロアルカジエン環、芳香族炭化水素環、芳香族複素環、および、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環が挙げられる。ここで、Ｃ３−１０シクロアルケン環、Ｃ４−１０シクロアルカジエン環、芳香族炭化水素環、芳香族複素環、および、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環としては、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、およびＣ６−１４アリール基に対応する環、ならびに、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した芳香族複素環基、および少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該環としては、例えば、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール等が挙げられる。
該環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記置換基群Ｂが挙げられる。また、該炭素環が部分飽和の炭素環である場合、および、該複素環が芳香族複素環基の部分飽和により得られる複素環である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１６】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。【０１１７】
Ｒ２は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。【０１１８】
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。【０１１９】
Ｒ２は、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１２０】
Ｒ１とＲ２は、好ましくは、結合して、さらにＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員複素環（例、ジヒドロフラン、ピラゾール）を形成していてもよい。【０１２１】
Ｒ１とＲ２は、より好ましくは、結合して、５員複素環（例、ジヒドロフラン）を形成していてもよい。【０１２２】
Ｒ１とＲ２は、さらに好ましくは、結合して環を形成しない。【０１２３】
式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子または鎖状置換基を示す。
Ｒ３で示される「鎖状置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基が挙げられる。ここで、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基の「Ｃ１−１０アルキル基」、「Ｃ２−１０アルケニル基」、「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基またはＣ２−１０アルキニル基と同様のものが挙げられる。
該「Ｃ１−１０アルキル基」、「Ｃ２−１０アルケニル基」、「Ｃ２−１０アルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２４】
Ｒ３は、好ましくは水素原子である。【０１２５】
式（Ｉ）におけるＲ４は、置換基を示す。
式（Ｉ）におけるＲ５は、水素原子または置換基を示す。
また、式（Ｉ）におけるＲ４とＲ５は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成してもよい。
あるいは、式（Ｉ）におけるＲ５とＲ６は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい。
具体的には、ＸがＣＲ６の場合、式（Ｉ−１）で示されるように、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、Ｒ５が結合する窒素原子とＲ６が結合する炭素原子と共に、ａ２で示されるさらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい（ここでａ１は、ベンゼン環を示す）。【０１２６】
【化８】
2014163162.tif 000010
【０１２７】
Ｒ４で示される「置換基」としては、Ｒ６で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換基」としては、Ｒ６で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４とＲ５が結合して形成する「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」の「含窒素非芳香族複素環」としては、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する非芳香族複素環が挙げられる。ここで、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する非芳香族複素環としては、Ｒ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「非芳香族複素環基」であって、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該含窒素非芳香族複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン等が挙げられる。
該含窒素非芳香族複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の「非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ５とＲ６が結合して形成する「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」の「含窒素非芳香族複素環」としては、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環が挙げられる。ここで、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環としては、Ｒ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「非芳香族複素環基」であって、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
該含窒素非芳香族複素環としては、例えば、ジヒドロピロール、オキサゾリン、チアゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン等が挙げられる。
該含窒素非芳香族複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の「非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０１２８】
Ｒ４は、好ましくは、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b)複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３−メチルブチリル、３，３−ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル）、
(7)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、または
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
である。【０１２９】
Ｒ４は、より好ましくは、
(1)１ないし３個の複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)１ないし３個の複素環基（例、イミダゾリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブチリル）、
(3)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル）、または
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
である。【０１３０】
Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(2)複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、好ましくは、テトラヒドロピラニルカルボニル）である。【０１３１】
Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。【０１３２】
Ｒ４とＲ５は、好ましくは、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を形成していてもよい。【０１３３】
Ｒ４とＲ５は、より好ましくは、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(5)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(6)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）を形成していてもよい。【０１３４】
Ｒ４とＲ５は、さらに好ましくは、結合して、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン）を形成していてもよい。【０１３５】
Ｒ４とＲ５は、特に好ましくは、結合して環を形成しない。【０１３６】
Ｒ５とＲ６は、好ましくは、結合して、１個のオキソ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい。【０１３７】
Ｒ５とＲ６は、より好ましくは、結合して、含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい。【０１３８】
Ｒ５とＲ６は、さらに好ましくは、結合して、５員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール）を形成していてもよい。【０１３９】
化合物（Ｉ）の好適な化合物は以下のとおりである。
［化合物Ａ−１］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）、
化合物（Ｉ）。【０１４０】
［化合物Ａ−２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４１】
［化合物Ｂ−１］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4) Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員複素環（例、ジヒドロフラン、ピラゾール）を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b)複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３−メチルブチリル、３，３−ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル）、
(7)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、または
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４２】
［化合物Ｂ−２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4) Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３−メチルブチリル、３，３−ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、または
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４３】
［化合物Ｂ−３］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4)シクロプロピル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シクロプロピル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３−メチルブチリル、３，３−ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)シアノ基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基またはシクロヘキシルカルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)シクロプロピルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４４】
［化合物Ｃ−１］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(2) Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、５員複素環（例、ジヒドロフラン）を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)１ないし３個の複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)１ないし３個の複素環基（例、イミダゾリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブチリル）、
(3)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル）、または
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(5)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(6)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４５】
［化合物Ｃ−２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(2)シクロプロピル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、ジヒドロフラン環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)１ないし３個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)１ないし３個のイミダゾリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブチリル）、
(3)シクロプロピルカルボニル基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾイル基、
(5)モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基または２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、または
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(5)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(6)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４６】
［化合物Ｄ−１］
Ｘが、ＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(2)複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン）を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、５員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４７】
［化合物Ｄ−２］
Ｘが、ＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいピロリジン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４８】
［化合物Ｅ−１］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(2)複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、好ましくは、テトラヒドロピラニルカルボニル）であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、５員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１４９】
［化合物Ｅ−２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１５０】
［化合物Ｅ−３］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１５１】
［化合物Ｆ−１］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１５２】
［化合物Ｆ−２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。【０１５３】
［化合物Ｇ−１］
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩、または
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。【０１５４】
［化合物Ｇ−２］
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩。
［化合物Ｇ−３］
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩。
［化合物Ｇ−４］
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。【０１５５】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１５６】
［製造方法］
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常０〜４０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。【０１５７】
原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基として好ましくは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。【０１５８】
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
有機塩基類：トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
水【０１５９】
本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等【０１６０】
本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等【０１６１】
本発明化合物(I)は、以下に説明する製造法Ａに従い合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。式中、ＬＧ１〜ＬＧ５は脱離基を示し、ＰＧ１は１，３−オキサゾールの２位の保護基を示し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、後者の場合において、２つのＲａ同士が一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。式中、−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）は、Ｒ４で示される置換基のうち、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル基に対応する基（ただし、１位の炭素原子は飽和である）を示し、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）で示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル基に対応する基」の「Ｃ１−１０アルキル基」は、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「Ｃ１−１０アルキル基」と同様のものが挙げられる。
該Ｃ１−１０アルキル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）で示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル基に対応する基」の「Ｃ３−１０アルケニル基」、「Ｃ３−１０アルキニル基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ９で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＰＧ１で示される保護基としては、例えば、水素原子、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。
ＬＧ１〜ＬＧ５で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、Ｃ１−６アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)等が挙げられる。また、ＬＧ１〜ＬＧ５は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ１〜ＬＧ５がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。【０１６２】
[製造法Ａ]【０１６３】
【化９】
2014163162.tif 000011
【０１６４】
本発明化合物（Ｉ）は、工程Ａ−１から工程Ａ−２までの一連の工程、もしくは工程Ａ−３から工程Ａ−５までの一連の反応工程に付すことにより製造することができる。【０１６５】
(工程Ａ−１)
化合物(４)は、化合物(２)と化合物(３)を縮合させることによって製造することができる。反応は、必要に応じて酸触媒、塩基、または金属触媒の存在下で行う。該酸触媒としては、例えば、有機酸類等が挙げられる。酸触媒は、化合物(２)１モルに対し約０．０５〜２モル用いる。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(２)１モルに対し約１〜２０モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、［１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)等〕、または銅化合物〔例：ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(２)１モルに対し約０．０００００１〜１０モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例：トリフェニルホスフィン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィン等〕、またはアミン配位子〔例：２−メチルキノリン−８−オール、１，１０−フェナントロリン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子もしくはアミン配位子を用いる場合には、化合物(２)１モルに対し、約０．０１〜５モル用いる。化合物(３)は化合物(２)１モルに対し約０．８〜２０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは、０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(２)および(３)は、それぞれ市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１６６】
(工程Ａ−２)
本発明化合物(I)は、化合物(４)と化合物(５)を縮合させた後、必要に応じてＰＧ１で示される保護基を脱保護することによって製造することができる。反応は、必要に応じて塩基、または金属触媒の存在下で行う。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(４)１モルに対し約１〜２０モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、［１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)等〕、または銅化合物〔例：ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(４)１モルに対し約０．０００００１〜１０モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例：トリフェニルホスフィン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィン等〕、またはアミン配位子〔例：２−メチルキノリン−８−オール、１，１０−フェナントロリン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子もしくはアミン配位子を用いる場合には、化合物(４)１モルに対し、約０．０１〜５モル使用する。化合物(５)は化合物(４)１モルに対し約０．８〜１０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは、０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(５)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１６７】
(工程Ａ−３)
化合物(７)は、化合物(６)をｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドとの反応に付すことにより製造することができる。反応は塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(６)１モルに対し約１〜２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは、０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(６)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１６８】
(工程Ａ−４)
化合物(８)は、化合物(７)を還元することにより製造することができる。還元方法としては、例えば、パラジウムや白金などの遷移金属触媒を用いた接触水素還元による方法、水素化アルミニウムリチウムなどの金属ヒドリド試薬を用いる方法、あるいは酸性溶液中、鉄やスズなどの金属を用いる方法等が挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは、０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。【０１６９】
(工程Ａ−５)
Ｒ４が−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、かつ、Ｒ５が水素原子である本発明化合物（Ｉ)は、化合物(８)と化合物(９)から還元的アミノ化反応によって製造することができる。Ｒ４が置換基であり、かつ、Ｒ５が水素原子またはＲ４と同一の置換基である本発明化合物（Ｉ)は、化合物(８)と化合物(１０)との縮合反応によって製造することができる。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、かつ、Ｒ５が水素原子である本発明化合物（Ｉ)は、化合物(８)と化合物(１１)との縮合反応によって製造することができる。
化合物(８)と化合物(９)を縮合させる場合、反応は還元剤の存在下行う。化合物(９)は化合物(８)１モルに対して、約１モルないし大過剰、好ましくは約１〜１０モル使用する。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボラン等が挙げられる。還元剤は、化合物(８)１モルに対して、約０．３モルないし大過剰、好ましくは約１〜１０モル使用する。また、還元剤を用いるかわりに、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などにより反応を行うこともできる。反応には、酸(例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)を添加してもよい。酸は、化合物(８)１モルに対して、約０．１〜２モル用いる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、カルボン酸類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は、通常、約０．５〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
化合物(８)と化合物(１０)を縮合させる場合、反応は、塩基の存在下行う。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。塩基は、化合物(８)１モルに対し約１〜２０モル用いる。化合物(１０)は、化合物(８)１モルに対し約１〜２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜１００時間である。反応温度は好ましくは、０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、かつ、Ｒ５が水素原子である本発明化合物(Ｉ)は、化合物(８)とカルボン酸(１１)、またはその反応性誘導体との縮合反応によって製造することができる。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル等の活性エステル；２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物(８)を適当な縮合剤の存在下、直接カルボン酸(１１)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＷＳＣ)塩酸塩等のＮ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト(ＨＡＴＵ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾールー１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレイト(ＴＡＴＵ)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸(１１)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸(１１)もしくはその反応性誘導体は、化合物(８)１モルに対し通常約０．８〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜７２時間である。反応温度は好ましくは、０〜１００℃である。化合物(８)は上記（工程Ａ−４）記載の方法、または自体公知の方法もしくはそれに準じた方法により製造することができる。あるいは、化合物（８）は市販品をそのまま用いてもよい。化合物(９)、(１０)、もしくは(１１)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
また、本発明化合物(I)は、工程Ａ−５に付した後、さらに工程Ａ−５に示す反応に付すことによっても製造することもできる。例えば、化合物(８)と化合物(１１)を縮合させた後、さらに、化合物(１０)との縮合反応に付す場合等が挙げられる。【０１７０】
化合物(４)のうち、化合物(４ａ)、もしくは(４ｂ)で表される化合物は、下記の製造法Ｂに従い合成することができる。【０１７１】
[製造法Ｂ]【０１７２】
【化１０】
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【０１７３】
化合物(４ａ)は工程Ｂ−１により、化合物(４ｂ)は工程Ｂ−２から工程Ｂ−３までの一連の反応工程に付すことによりそれぞれ製造することができる。【０１７４】
(工程Ｂ−１)
化合物(４ａ)は、化合物(１２)と化合物(１０)との縮合反応によって製造することができる。Ｒ４が−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）である化合物(４ａ)は、化合物(１２)と化合物(９)から還元的アミノ化反応によっても製造することができ、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物(４ａ)は、化合物(１２)と化合物(１１)との縮合反応によっても製造することができる。反応は、工程Ａ−５と同様の方法に従って行えばよい。化合物(９)、(１０)、(１１)および(１２)は、それぞれ市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７５】
(工程Ｂ−２)
化合物(１４)は、化合物(１３)と化合物(１０)との縮合反応によって製造することができる。Ｒ４が−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）である化合物(１４)は、化合物(１３)と化合物(９)から還元的アミノ化反応によっても製造することができ、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物(１４)は、化合物(１３)と化合物(１１)との縮合反応によって製造することもできる。反応は、工程Ａ−５と同様の方法に従って行えばよい。化合物(９)、(１０)、(１１)および(１３)は、それぞれ市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７６】
(工程Ｂ−３)
化合物(４ｂ)は、化合物(１４)と化合物(１５)を縮合させることによって製造することができる。反応は、工程Ａ−５のうち、化合物(８)と化合物(１０)を縮合させる方法と同様の方法に従って行えばよい。化合物(１５)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７７】
前記化合物(I)の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物(I)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物(I)の配置異性体(Ｅ，Ｚ体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。【０１７８】
なお、化合物(I)は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。【０１７９】
化合物(I)のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等)；
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等)；
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書中、化合物(I)およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ(Ｄ)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、ＰＥＴ(Positron Emission Tomography)トレーサーとして用いても良い。【０１８０】
本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１８１】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１８２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１８３】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１８４】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１８５】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１８６】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１８７】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１８８】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１８９】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１９０】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１９１】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０１９２】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１９３】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１９４】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。【０１９５】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１９６】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０１９７】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１９８】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１９９】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０２００】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０２０１】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０２０２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０２０３】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０２０４】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０２０５】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０２０６】
本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し得る。
従って、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷（例、外傷性脳損傷）に伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳梗塞、緑内障、神経変性性難聴、前頭側頭型認知症、脊髄損傷、レビー小体型認知症などが挙げられる。
また、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、てんかん、統合失調症、痙攣、偏頭痛、肝性脳症、加齢黄斑変性、疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛）、脅迫性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、精神分裂病、眼球口蓋振戦、幻肢痛、自閉症、オピオイド依存、全身性エリテマトーデスなどの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
さらに、CH24Hが関与する炎症が関与する疾患、例えば、AIDS関連認知症症候群、大うつ、放射線性嗜眠症候群、ダウン症、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
なお、２０１２年１０月３日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２０１３／０５４８２２、２０１３年１０月１５日にＰＣＴ出願されたＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０７８００８、および２０１３年１２月１０日にＰＣＴ出願されたＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０８３１４０の出願明細書にそれぞれ記載されているＣＨ２４Ｈ阻害作用を有するすべての化合物も上記に記載した神経変性疾患、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、さらにＣＨ２４Ｈが関与する炎症が関与する疾患、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。【０２０７】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０２０８】
本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗痴呆剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開第０１／００６６３号））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３号公報）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２号公報）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。【０２０９】
また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。【０２１０】
さらに、本発明化合物は、以下の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい：
（１）糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩）］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【０２１１】
（２）糖尿病性合併症治療剤
例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)）、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０２１２】
（３）高脂血症治療剤
例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate）またはその塩）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））等が挙げられる。【０２１３】
（４）降圧剤
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル］メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。【０２１４】
（５）抗肥満剤
例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０２１５】
（６）利尿剤
例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０２１６】
（７）化学療法剤
例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。【０２１７】
（８）免疫療法剤
例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。【０２１８】
（９）抗血栓剤
例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）等が挙げられる。【０２１９】
（１０）悪液質改善薬剤
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）〔Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等が挙げられる。【０２２０】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。【０２２１】
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。【０２２２】
抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。【０２２３】
その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。【０２２４】
また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。【０２２５】
また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。【０２２６】
本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。【０２２７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０２２８】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０２２９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO ：ジメチルスルホキシド
ESI ：エレクトロスプレーイオン化
APCI ：大気圧化学イオン化
M ：モル濃度
IPE ：ジイソプロピルエーテル
WSC ：1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC ：高速液体クロマトグラフィー
Pd2(dba)3 ：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 ：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Xantphos ：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
IPA : イソプロピルアルコール【０２３０】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピーク ([M]+、[M+H]+、[M-H]-など) が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０２３１】
実施例1
3-クロロ-N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
A) N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（10g）のDMF (100 mL) 溶液に、0℃でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（4.56 g）、HOBt(6.90 g)、WSC塩酸塩（9.78 g）とトリエチルアミン(6.50 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (11.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.40 (3H, m), 3.58 (3H, d, J = 4.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.66 (2H, s).【０２３２】
B) 3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(11.73 g)のTHF（300  mL）溶液に、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（36.5 mL, 54.82 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した後、１M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.68 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.20 (1H, s).【０２３３】
C) 5-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.77 g)とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（1.735 g）のメタノール（50 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（2.233 g）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.86 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 258.9【０２３４】
D) 3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン
5-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール(800 mg)をTHF（20 mL）およびエタノール（10 mL）に溶解させ、10％パラジウム炭素(80 mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (675 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (2H, brs), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.92 (1H, s).【０２３５】
E) 3-クロロ-N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(300 mg) および3-クロロベンゾイルクロリド(202 μL)のTHF（15 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（275 μL）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (409 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.65 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 7.92 (1H, s), 7.96 (1H, dq, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.06-8.09 (1H, m), 8.20-8.24 (1H, m), 8.43-8.48 (1H, m), 8.56 (1H, s), 10.76 (1H, brs).【０２３６】
実施例4
3-クロロ-N-(3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
A) 5-(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール
3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.90 g)とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（1.774 g）のメタノール（30 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（2.283 g）を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物 (2.200 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 270.0【０２３７】
B) 5-(3-ニトロ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール
5-(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール(673 mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(564 μL)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(176 mg)のDME(15 mL)-水(5 mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(691 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下90℃で3.5時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (529 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 5.33 (1H, brs), 5.56 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.96-8.05 (2H, m), 8.26 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, t, J = 1.7 Hz).【０２３８】
C) 3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリン
5-(3-ニトロ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール(525 mg)をエタノール（25 mL）に溶解させ、10％パラジウム炭素(50 mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (418 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 203.1【０２３９】
D) 3-クロロ-N-(3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリン(218 mg)および3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(159 μL)のピリジン（10 mL）溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (356 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.79-2.95 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.19-7.44 (4H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.91 (1H, s).【０２４０】
実施例9
3-クロロ-N-(7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド
A) 5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,3-オキサゾール
5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド(580 mg) とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（549 mg）のメタノール（20 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（706 mg）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物 (616 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 267.9【０２４１】
B) N-(ジフェニルメチレン)-7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン
5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,3-オキサゾール(605 mg)、ジフェニルメタンイミン(459 μL)、Pd2(dba)3 (104 mg)、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(142 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(328 mg)およびトルエン（25 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下85℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (392 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.53-6.56 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.36-7.51 (4H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s).【０２４２】
C) 7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(390 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(111 mg)、酢酸ナトリウム(175 mg)、およびメタノール（20 mL）の混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (167 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 203.0【０２４３】
D) 3-クロロ-N-(7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド
7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(80 mg) および3-クロロベンゾイルクロリド(55.7 μL)のTHF（10 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（66.2 μL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.34 (2H, m), 4.73 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, s), 7.53-7.61 (1H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 7.89-7.96 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 10.31 (1H, brs).【０２４４】
実施例17
N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(200 mg) およびシクロプロパンカルボニルクロリド(95 μL)のTHF（20 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（159 μL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (246 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.96 (2H, m), 1.11-1.18 (2H, m), 1.48-1.57 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.59-7.63 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.13-8.17 (1H, m).【０２４５】
実施例22
N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(50 mg)のTHF（1 mL）溶液に0℃でシクロペンタンカルボニルクロリド(40 μL)およびピリジン（26 μL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に１M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (13.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.07 (8H, m), 2.72 (1H, quin, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, brs), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s).【０２４６】
実施例36
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
A) 3-ブロモ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)アニリン
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(15.0 g)の酢酸（120 mL）溶液に、0℃で1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(14.76 g)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（10 mL）を加えて、10分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (20.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.58 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０２４７】
B) 3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン
3-ブロモ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)アニリン(20.3 g)のトリエチルアミン（160 mL）溶液に、エチニルトリメチルシラン（8.62 mL）、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II) ジクロリド（1.947 g）、およびヨウ化銅(I)（0.528 g）を加えた。反応混合物を窒素ガス雰囲気下80℃で終夜撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (15.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30 (9H, s), 4.56 (2H, brs), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, s).【０２４８】
C) 3-ブロモ-2-エチニル-5-(トリフルオロメチル)アニリン
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(15.4 g)のメタノール（230 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム（6.33 g）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてpH7-8に調整した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (10.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (1H, s), 4.59 (2H, brs), 6.86 (1H, s), 7.16 (1H, s).【０２４９】
D) 4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール
3-ブロモ-2-エチニル-5-(トリフルオロメチル)アニリン（10.3 g）のN-メチル-2-ピロリドン（30 mL）溶液を、カリウムtert-ブトキシド(10.2 g)とN-メチル-2-ピロリドン（180 mL）の混合物に0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.28 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.55 (1H, brs).【０２５０】
E) 4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン
4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(4.00 g)のトリフルオロ酢酸（30 mL）溶液に、0℃でトリエチルシラン（7.26 mL）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.02-3.13 (2H, m), 3.67 (2H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.05 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 7.05 (1H, s).【０２５１】
F) (4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(1.50 g)のTHF（30 mL）溶液に、0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.614 mL)およびピリジン（0.59  mL）を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPEから結晶化して標題化合物 (1.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (2H, dq, J = 7.5, 3.7 Hz), 1.16 (2H, quin, J = 3.7 Hz), 1.75 (1H, brs), 3.25 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, s), 8.41 (1H, brs).【０２５２】
G) 2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール
1,3-オキサゾール（2 g）のTHF（90 mL）溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6M, 19.7 mL）を−78℃で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、トリイソプロピルシリルトリフラート（8.5 mL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物（6.7 g）を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 226.3.【０２５３】
H) 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール
2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール（6.7 g）のTHF（200 mL）溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6M, 22.3 mL）を−78℃で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、トリイソプロピルボラート（8.2 mL）を加え、−78℃で2時間撹拌した。室温に昇温後、終夜撹拌した。反応混合物に、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール（3.51 g）のTHF（20 mL）溶液および酢酸（2.3 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (18H, d, J = 7.2 Hz), 1.35 (12H, s), 1.44 (3H, dq, J = 14.8, 7.5 Hz), 7.73 (1H, s).【０２５４】
I) シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン(700 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(883 mg)、炭酸カリウム（579 mg）、Pd(PPh3)4（242 mg）、DME（7 mL）と水（1.4 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチル/ DMF (2/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF/酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (320 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.97 (4H, m), 2.01 (1H, dt, J = 12.2, 6.3 Hz), 3.46 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.46 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, s).【０２５５】
実施例53
シクロプロピル(9-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5(2H)-イル)メタノン
A) 2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
1-クロロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(20 g) のDMSO（100 mL）溶液に、粉末化した水酸化ナトリウム（8.87 g）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水中に加えて、6M 塩酸を用いてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。1-クロロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1 g)、DMSO（5 mL）および水酸化ナトリウム（0.45 g）を用いて上と同様の操作を行い、二つのロットを混合し、以下の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (17.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.52 (1H, m), 7.80-7.98 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０２５６】
B) 2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(4 g)、塩化鉄（III）(0.313 g)および酢酸（24 mL）の混合物に、0℃で臭素（1.286 mL）の酢酸(8 mL)溶液を滴下した。反応混合物を40℃で2時間、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.37 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 2.3, 0.6 Hz).  フェノール性水酸基の１Hは観測されなかった。【０２５７】
C) シクロプロピル(9-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5(2H)-イル)メタノン
2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.30 g)のエタノール（10 mL）溶液に、60℃で次亜硫酸ナトリウム（3.17 g）の水（10 mL）溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。
得られた粗2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールのDMA（30 mL）溶液に0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.454 mL）を加えた。0℃で3時間撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、N-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
得られたN-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドと1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.342 mL)のDMF（31.5 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム(1.088 g)を加えた。反応混合物は窒素ガス雰囲気下室温で1時間、120℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、 (9-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-5(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノンを得た。
得られた (9-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-5(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(643 mg)、炭酸カリウム（421 mg）、Pd(PPh3)4（176 mg）、DME（12 mL）と水（2 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（5 mL）に溶解させ、１M  塩酸（5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (58.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (2H, brs), 1.12 (2H, brs), 1.23-1.47 (1H, m), 1.85-2.48 (2H, m), 2.97 (1H, brs), 3.79-4.16 (1H, m), 4.63 (1H, brs), 4.90(1H, brs), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.60-7.76 (1H, m), 7.93-8.08 (2H, m).【０２５８】
実施例54
シクロプロピル(8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)メタノン
A) (8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(シクロプロピル)メタノン
2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.78 g)のエタノール（15 mL）溶液に、60℃で次亜硫酸ナトリウム（4.33 g）の水（15 mL）溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。
得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールと1,2-ジブロモエタン(0.516 mL)のDMF（39.8 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム(1.377 g)を加えた。反応混合物を窒素ガス雰囲気下室温で1時間、120℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを得た。
得られた8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンのTHF（11 mL）溶液に0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.24 mL）およびトリエチルアミン(0.307 mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.373 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (2H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 4.5, 3.0 Hz), 1.92-2.03 (1H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.43-4.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz), 7.70-7.82 (1H, m).【０２５９】
B) シクロプロピル(8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)メタノン
(8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(シクロプロピル)メタノン(372 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(449 mg)、炭酸カリウム（353 mg）、Pd(PPh3)4（123 mg）、DME（12 mL）と水（2 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (91 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.94 (2H, m, J = 7.8, 2.7, 2.7 Hz), 0.94-1.02 (2H, m, J = 4.9, 2.6, 2.6 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.56-4.62 (2H, m, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.52 (1H, s).【０２６０】
実施例56
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（200 mg）、2-ピリジンカルボキサルデヒド(0.092 mL)と酢酸（0.188 mL）のTHF（8.7 mL）溶液にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（743 mg）を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (126 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.90 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.18 (2H, s), 7.27 (1H, ddd, J = 7.4, 4.9, 1.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.70-7.81 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.53-8.58 (1H, m).【０２６１】
実施例61
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
A) 6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン（10 g）と25%アンモニウム水溶液（20 mL）の混合物を封管中で180℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.98 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.89 (2H, brs), 6.58 (1H, s), 6.85 (1H, s).【０２６２】
B) N-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(1.275 g)のTHF（50 mL）溶液に0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.647 mL）およびトリエチルアミン(0.904 mL)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(847 mg) を得た。
MS (API+): 265.0 [M+H]+【０２６３】
C) N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
N-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(846 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(1.348 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液（1.598 mL）、Pd(PPh3)4（369 mg）およびDME（12 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（5 mL）に溶解させ、１M  塩酸（5 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (614 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (4H, d, J = 6.4 Hz), 2.03-2.22 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (1H, s), 11.44 (1H, s).【０２６４】
実施例62
tert-ブチル 8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート
A) tert-ブチル 8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-カルボキシラート
2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.78 g)のエタノール（15 mL）溶液に、60℃で次亜硫酸ナトリウム（4.33 g）の水（15 mL）溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。
得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールと1,2-ジブロモエタン(0.516 mL)のDMF（39.8 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム(1.377 g)を加えた。反応混合物は窒素ガス雰囲気下室温で1時間、120℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを得た。
得られた8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンのTHF溶液に0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(0.398 mL）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (210 mg)を加えた。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.377 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (9H, s), 3.87 (2H, s), 4.41 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, s).【０２６５】
B) tert-ブチル 8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-カルボキシラート(377 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(416 mg)、炭酸カリウム（327 mg）、Pd(PPh3)4（114 mg）、DME（6 mL）と水（1 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（3 mL）に溶解させ、１M  塩酸（3 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (165 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (9H, s), 3.89-3.95 (2H, m, J = 4.7 Hz), 4.48-4.55 (2H, m, J = 4.3 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 8.15 (1H, brs), 8.51 (1H, s).【０２６６】
実施例80
2-メチル-1-(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-オン
A) 1-(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(300 mg)のTHF（6 mL）溶液に0℃でイソブチリルクロリド(0.143 mL)およびピリジン（0.118  mL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (328 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.70-2.87 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, s), 8.53 (1H, brs).【０２６７】
B) 2-メチル-1-(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-オン
1-(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(328 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(411 mg)、炭酸カリウム（270 mg）、Pd(PPh3)4（113 mg）、DME（3 mL）と水（0.6 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（6 mL）に溶解させ、１M  塩酸（1 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (167 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.74-2.92 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.62 (1H, brs).【０２６８】
実施例83
モルホリン-4-イル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
A) (4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(モルホリノ)メタノン
4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(100 mg)の酢酸エチル（2 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.063 mL）とビス(トリクロロメチル)カルボナート（134 mg）を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.063  mL）とモルホリン（0.039 mL）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.35-3.44 (4H, m), 3.72-3.81 (4H, m), 4.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, s).【０２６９】
B) モルホリン-4-イル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(モルホリノ)メタノン(110 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(122 mg)、炭酸カリウム（80 mg）、Pd(PPh3)4（33.5 mg）、DME（1 mL）と水（0.2 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体をTHF（4 mL）に溶解させ、１M  塩酸（1 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.27 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.39-3.46 (4H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.54 (1H, s), 8.00 (1H, s).【０２７０】
実施例87
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン
A) (4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(201 mg)のTHF（6 mL）溶液に0℃で 4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(300 mg)およびピリジン（0.109  mL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を1M 塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (394 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.92-2.12 (2H, m), 2.73 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.25 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 11.9 Hz), 4.09 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, s), 8.52 (1H, brs).【０２７１】
B) (4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン
(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(394 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(439 mg)、3M炭酸カリウム水溶液（0.695 mL）、Pd(PPh3)4（120 mg）およびDME（4 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（3 mL）に溶解させ、１M  塩酸（1 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, d, J = 13.6 Hz), 1.93-2.13 (2H, m), 2.77 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.36-3.58 (4H, m), 4.10 (2H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.61 (1H, brs).【０２７２】
実施例89
4,4-ジフルオロ-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン
A) 1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4-ジフルオロピペリジン
3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.48 g）のDMSO（10 mL）溶液に、20℃で4, 4-ジフルオロピペリジン塩酸塩（1.15 g）、トリエチルアミン（887 mg）と炭酸セシウム（2.86 g）を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。上記と同様にして3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.48 g）、DMSO（10 mL）、4, 4-ジフルオロピペリジン塩酸塩（1.15 g）、トリエチルアミン（887 mg）と炭酸セシウム（2.86 g）を用いて得られた反応混合物を合わせ、以下の操作を行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (369 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.15 (4H, m), 3.38-3.43 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０２７３】
B) 4,4-ジフルオロ-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン
1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4-ジフルオロピペリジン(150 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(169 mg)、炭酸カリウム（179 mg）、Pd(PPh3)4（25 mg）、1,4-ジオキサン（9 mL）と水（3 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下80℃で40時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.19 (4H, m), 3.45-3.48 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 4.8 Hz).【０２７４】
実施例95
(3S)-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール
A) (S)-1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール
3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド (1.07 g)、(S)-3-ピロリジノール(0.391 mL)、炭酸セシウム（1.72 g） およびDMSO（10 mL） の混合物を120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.05 g) を得た。
MS (API+): 310.0 [M+H]+【０２７５】
B) (3S)-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール
(S)-1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール (1.05 g)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(1.312 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液（1.868 mL）、Pd(PPh3)4（392 mg）およびDME(15 mL)の混合物を120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（10 mL）に溶解させ、１M  塩酸（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (513 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.07-2.32 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.46 (1H, td, J = 8.9, 3.4 Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 4.68 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.93 (1H, s).【０２７６】
実施例96
1-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
A) 1-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン (1.00 g)、(S)-3-ピロリジノール(0.385 mL)、N-エチルジイソプロピルアミン（0.801 mL） およびN-メチル-2-ピロリドン（10 mL） の混合物を120℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.29 g) を得た。
MS (API+): 267.1[M+H]+【０２７７】
B) 1-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
1-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール (1.23 g)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(1.79 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液（2.55 mL）、Pd(PPh3)4（535 mg）およびDME(15 mL)の混合物を120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（10 mL）に溶解させ、１M  塩酸（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (986 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (2H, s), 3.38-3.66 (4H, m), 4.42 (1H, brs), 5.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.67 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.53 (1H, s).【０２７８】
実施例107
1-(4-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
A) tert-ブチル 4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.00 g）のDMSO（10 mL）溶液に、20℃で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（0.916 g）と炭酸セシウム（1.88 g）を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (471 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 5.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.23 (1H, s).【０２７９】
B) 1-(4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
tert-ブチル4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(570 mg)を4M 塩化水素／酢酸エチル溶液（6 mL）に溶解させ、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン (380 mg) を得た。
粗1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン（100 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、アセチルクロリド（30 mg）およびトリエチルアミン（1 mL）を加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 3.21-3.28 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, s).【０２８０】
C) 1-(4-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
1-(4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(120 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(132 mg)、炭酸カリウム（141 mg）、Pd(PPh3)4（20 mg）、1,4-ジオキサン（9 mL）と水（3 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下80℃で40時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (58 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 3.25-3.34 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.94 (1H, s).【０２８１】
実施例127
3,3-ジメチル-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
A) 5-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.02 g) とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（2.56 g）のメタノール（59.7 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（3.46 g）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物 (3.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, s).【０２８２】
B) 3,3-ジメチル-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
5-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール(300 mg)、3,3-ジメチルピロリジン-2-オン（0.126 mL）、Xantphos（59.4 mg）の1,4-ジオキサン(3 mL)溶液にPd2(dba)3（47 mg）と炭酸セシウム（502 mg）を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物 (68.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (6H, s), 2.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.37 (1H, s).【０２８３】
実施例128
(1S,4S)-5-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(100 mg)の酢酸エチル（2 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.063 mL）とビス(トリクロロメチル)カルボナート（134 mg）を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.126  mL）と2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 塩酸塩（61.2 mg）を加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メタノンを得た。
得られた2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メタノン、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(147 mg)、炭酸カリウム（105 mg）、Pd(PPh3)4（44 mg）、DME（2 mL）と水（0.5 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（2 mL）に溶解させ、１M  塩酸（0.5 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (34 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.89 (2H, m), 3.26-3.41 (3H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 7.4, 1.3 Hz), 3.90-4.24 (3H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.64-7.77 (2H, m), 8.56 (1H, s).【０２８４】
上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０２８５】
【表１−１】
2014163162.tif 000013
【０２８６】
【表１−２】
2014163162.tif 000014
【０２８７】
【表１−３】
2014163162.tif 000015
【０２８８】
【表１−４】
2014163162.tif 000016
【０２８９】
【表１−５】
2014163162.tif 000017
【０２９０】
【表１−６】
2014163162.tif 000018
【０２９１】
【表１−７】
2014163162.tif 000019
【０２９２】
【表１−８】
2014163162.tif 000020
【０２９３】
【表１−９】
2014163162.tif 000021
【０２９４】
【表１−１０】
2014163162.tif 000022
【０２９５】
【表１−１１】
2014163162.tif 000023
【０２９６】
【表１−１２】
2014163162.tif 000024
【０２９７】
【表１−１３】
2014163162.tif 000025
【０２９８】
【表１−１４】
2014163162.tif 000026
【０２９９】
【表１−１５】
2014163162.tif 000027
【０３００】
製剤例１（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３０１】
製剤例２（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。【０３０２】
試験例１：ヒト型CH24H（CYP46）発現ベクターの構築
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975（Invitrogen社）を鋳型として、以下の2種類の合成DNA：
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’（配列番号１）、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’（配列番号２)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H（BC022539）の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。【０３０３】
試験例２：ヒト型CH24Hの発現とヒト型CH24Hのライゼート調製
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System（Invitrogen社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例１で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液（100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol）に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結（-80 ℃）保存した。【０３０４】
試験例３：CH24H阻害活性の測定
CH24H阻害活性の測定は、試験例２で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete、EDTA-freeを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール（53mCi/mmol比活性）15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2：2：1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン=4：6）を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500（富士フイルム）で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表２に示す。【０３０５】
【表２】
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【０３０６】
試験例４：24HCの定量試験
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、２４−ＨＣ量を測定した。
脳の湿重量を計量後、4倍容量の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる２４−ＨＣはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、２４−ＨＣ量の平均値を算出後、コントロール群を１００％とした時の相対値として示した。結果を以下の表３に示す。【０３０７】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【０３０８】
本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。【０３０９】
本出願は、日本国で２０１３年４月４日に出願された特願２０１３−０７９０２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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