(57)【要約】  本発明は、脳中への移行性が高く、てんかんの発症部位である脳中でブメタニドに変換されて薬理効果を発揮する医薬を提供することを目的としている。本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。2014157635.tif 000139
2014157635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2014157635.tif 000131
［式中、Ｒ１は、水素原子、あるいは、アミノ酸の部分構造からなる下記Ａ群から選択される基、又は、６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基若しくはピバロイル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる下記Ｂ群から選択される基、を表し、
Ｘは、酸素原子又はＮＨを表し、
Ｒ２は、Ｘが酸素原子である場合に、水素原子、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、ベンジル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基若しくはピバロイルオキシメチル基又はアミノ酸の部分構造からなる下記Ｃ群から選択される基を表し、ＸがＮＨである場合に、水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる下記Ｄ群から選択される基を表すが、Ｒ１が水素原子である場合に水素原子又はエチル基を表すことはない。
Ａ群： 
【化２】
2014157635.tif 000132
（＊は、Ｒ１が結合する窒素原子との結合位置を表す。）
Ｂ群：
【化３】
2014157635.tif 000133
（＊は、Ｒ１が結合する窒素原子との結合位置を表す。）
Ｃ群：
【化４】
2014157635.tif 000134
（＊は、Ｒ２が結合する酸素原子との結合位置を表す。）
Ｄ群：
【化５】
2014157635.tif 000135
（＊は、Ｒ２が結合する窒素原子との結合位置を表す。）］
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子であり、Ｘは、酸素原子であり、Ｒ２は、
【化６】
2014157635.tif 000136
である、請求項１記載のスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化７】
2014157635.tif 000137
であり、Ｘは、酸素原子であり、Ｒ２は、水素原子である、請求項１記載のスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、
【化８】
2014157635.tif 000138
であり、Ｘは、酸素原子であり、Ｒ２は、エチル基である、請求項１記載のスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載のスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、てんかんの治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルファモイルベンゼン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんとは、大脳や海馬等の神経細胞において起きる過剰な興奮とその興奮が広がる異常な神経活動（てんかん放電）により、発作（てんかん発作）を引き起こす疾患又は症状のことである。現在、てんかんに対する治療剤としては、ナトリウムチャネル又はカルシウムチャネルの抑制作用を有する薬剤や抑制性神経伝達を制御するγ―アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体の増強作用を有する薬剤が一般的に使用されている。【０００３】
ブメタニドは、利尿剤として広く使用されてきたが、ナトリウムイオン−カリウムイオン−塩化物イオン共輸送体（Ｎａ＋−Ｋ＋−Ｃｌ−  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；以下、ＮＫＣＣ）のアイソフォームであるＮＫＣＣ１を阻害する活性を有しているため、てんかんに対して治療効果を発揮し得る可能性が示唆されている（非特許文献１及び２）。【０００４】
一方、ある薬理活性を有する化合物の医薬としての実用性を高める手段の一つとして、薬物のプロドラッグ化が知られている。プロドラッグとは、安定性、溶解性、吸収性又は移行性等の改善を目的として薬物に化学修飾を施した化合物であり、投薬後、生体内又は作用部位に到達してから活性本体（薬物）に変換され、薬理作用が発揮するように設計された薬物のことである。【０００５】
例えば、カルボン酸をエチルエステル化したプロドラッグとしては、高血圧治療剤のエナラプリル、アルコールをピバリン酸エステル化したプロドラッグとしては、開放隅角緑内障治療剤のジピベフリン、アルコールをアミノ酸エステル化したプロドラッグとしては、ヘルペスウイルス感染症治療剤のヘルペスバラシクロビル、アセトアミノフェンをグリコシルエーテル化したプロドラッグとしては、アセトアミノフェン誘導体（特許文献１）等が知られている。【０００６】
また、特許文献２では、ブメタニドをエステル化又はアミド化したプロドラッグが開示されており、これらのプロドラッグは、ラットに投与した場合において抗てんかん作用を有することが示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００２２０１２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０００４２２５号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｏｙａｍａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年、第１８巻、ｐ．１２７１−１２７８
【非特許文献２】Ｅｆｔｅｋｈａｒｉら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２０１３年、第５４巻、ｅ９−ｅ１２
【非特許文献３】Ｌoｓｃｈｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１２年、ｐ．１−１３、印刷中、オンライン版２０１２年６月１３日公開
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、現在、一般的に使用されているてんかん治療剤は、眠気、めまい、ふらつき、頭痛、倦怠感、てんかん憎悪、失調、会話障害又は嘔吐等の中枢性の副作用を伴う場合があり、必ずしも抗てんかん作用を示す用量まで投与できないのが現状である。【００１０】
また、てんかんに対する薬理活性が示唆されているブメタニドは、血漿中半減期が約１２０分以内と短く、てんかんの発症部位である脳中へはほとんど移行しないことがわかっており、抗てんかん作用を発揮するには、利尿剤として安全に使用できる用量よりも高用量を投与又は頻回に投与する必要があった（非特許文献３）。【００１１】
さらに、ブメタニドをエステル化又はアミド化したプロドラッグについては、ラットの実験を基にヒトへの有効性が示唆されているが、これらのプロドラッグを投与した場合のブメタニドの脳中濃度の持続性は、十分な抗てんかん作用を発揮するには低いものであった。【００１２】
そこで本発明は、脳中への移行性が高く、てんかんの発症部位である脳中でブメタニドに変換されて薬理作用を発揮する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規なスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換されること及び変換されたブメタニドの脳中濃度が持続することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１４】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2014157635.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、あるいは、アミノ酸の部分構造からなる下記Ａ群から選択される基、又は、６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基若しくはピバロイル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる下記Ｂ群から選択される基、を表し、Ｘは、酸素原子又はＮＨを表し、Ｒ２は、Ｘが酸素原子である場合に、水素原子、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、ベンジル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基若しくはピバロイルオキシメチル基又はアミノ酸の部分構造からなる下記Ｃ群から選択される基を表し、ＸがＮＨである場合に、水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる下記Ｄ群から選択される基を表すが、Ｒ１が水素原子である場合に水素原子又はエチル基を表すことはない。
Ａ群：
【化２】
2014157635.tif 000004
（＊は、Ｒ１が結合する窒素原子との結合位置を表す。）
Ｂ群：
【化３】
2014157635.tif 000005
（＊は、Ｒ１が結合する窒素原子との結合位置を表す。）
Ｃ群：
【化４】
2014157635.tif 000006
（＊は、Ｒ２が結合する酸素原子との結合位置を表す。）
Ｄ群：
【化５】
2014157635.tif 000007
（＊は、Ｒ２が結合する窒素原子との結合位置を表す。］【００１５】
上記のスルファモイルベンゼン誘導体は、Ｒ１が、水素原子であり、Ｘが、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が、
【化６】
2014157635.tif 000008
であるか、Ｒ１が、
【化７】
2014157635.tif 000009
であり、Ｘが、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が、水素原子であるか、又は、Ｒ１が、
【化８】
2014157635.tif 000010
であり、Ｘが、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が、エチル基であることが好ましい。【００１６】
これらの限定が加わることにより、ブメタニド自身を投与した場合と比較したブメタニドの脳中移行性及び脳中濃度持続性がさらに向上する。【００１７】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、てんかんの治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のスルファモイルベンゼン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換され、さらに、変換されたブメタニドの脳中濃度が一定時間持続することから、ブメタニドのプロドラッグとして、特に、てんかんの治療剤又は予防剤として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ブメタニドをラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時のブメタニドの血漿中濃度及び脳中濃度を示す図である。
【図２】実施例１の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例１の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図３】実施例２の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例２の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図４】実施例３の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例３の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図５】実施例４の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例４の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図６】実施例５の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例５の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図７】実施例６の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例６の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図８】実施例７の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例７の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図９】実施例８の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例８の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１０】実施例９の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例９の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１１】実施例１０の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例１０の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１２】実施例１１の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例１１の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１３】実施例１２の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例１２の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１４】実施例１３の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の実施例１３の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１５】比較例１の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の比較例１の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１６】比較例２の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の比較例２の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１７】比較例３の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の比較例３の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１８】比較例４の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の比較例４の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度を示す図である。
【図１９】ブメタニドをカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した時のブメタニドの血漿中濃度及び脳脊髄液中濃度を示す図である。
【図２０】実施例３の化合物をカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した時の実施例３の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳脊髄液中濃度を示す図である。
【図２１】実施例１４の化合物をカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した時の実施例１４の化合物及び変換されたブメタニドの血漿中濃度並びに脳脊髄液中濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のスルファモイルベンゼン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化９】
2014157635.tif 000011
［式中、Ｒ１は、水素原子、あるいは、アミノ酸の部分構造からなる下記Ａ群から選択される基、又は、６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基若しくはピバロイル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる下記Ｂ群から選択される基、を表し、Ｘは、酸素原子又はＮＨを表し、Ｒ２は、Ｘが酸素原子である場合に、水素原子、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、ベンジル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基若しくはピバロイルオキシメチル基又はアミノ酸の部分構造からなる下記Ｃ群から選択される基を表し、ＸがＮＨである場合に、水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる下記Ｄ群から選択される基を表すが、Ｒ１が水素原子である場合に水素原子又はエチル基を表すことはない。
Ａ群：
【化１０】
2014157635.tif 000012
（＊は、Ｒ１が結合する窒素原子との結合位置を表す。）
Ｂ群：
【化１１】
2014157635.tif 000013
（＊は、Ｒ１が結合する窒素原子との結合位置を表す。）
Ｃ群：
【化１２】
2014157635.tif 000014
（＊は、Ｒ２が結合する酸素原子との結合位置を表す。）
Ｄ群：
【化１３】
2014157635.tif 000015
（＊は、Ｒ２が結合する窒素原子との結合位置を表す。）］
【００２１】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
【００２２】
「アミノ酸」とは、同一分子中にアミノ基とカルボキシル基の両方を持つ化合物を意味し、例えば、グリシン、バリン、スレオニン又はセリン等のα−アミノ酸が挙げられる。分子中に不斉炭素を有する場合は、各光学異性体及びこれらの混合物も「アミノ酸」に包含される。
【００２３】
「アミノ酸の部分構造からなる基」とは、上記「アミノ酸」の分子から水素原子又は水酸基を除去した遊離基を意味し、例えば、下記の群
【化１４】
2014157635.tif 000016
から選択される一の基が挙げられる。
【００２４】
「糖」とは、鎖状構造又は環状構造の単糖類を意味し、例えば、グルコピラノース、マンノピラノース若しくはガラクトピラノース等の単糖、又は、２−デオキシグルコピラノース等のデオキシ糖が挙げられる。単糖類には、分子の互変異性化に基づくα型及びβ型の異性体、並びに、分子中の不斉炭素に基づくＤ体及びＬ体の異性体が存在するが、「糖」には、各異性体及びこれらの混合物が包含される。
【００２５】
「糖の部分構造からなる基」とは、上記「糖」の分子から水素原子又は水酸基を除去した遊離基を意味し、例えば、下記の群
【化１５】
2014157635.tif 000017
から選択される一の基が挙げられる。
【００２６】
「水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる基」とは、上記「糖の部分構造からなる基」の水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、下記の群
【化１６】
2014157635.tif 000018
から選択される一の基が挙げられる。
【００２７】
「６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基又はピバロイル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる基」とは、上記「糖の部分構造からなる基」の６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基又はピバロイル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、下記の群
【化１７】
2014157635.tif 000019
から選択される一の基が挙げられる。
【００２８】
上記のスルファモイルベンゼン誘導体は、Ｒ１が、水素原子であり、Ｘが、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が、
【化１８】
2014157635.tif 000020
であるか、
Ｒ１が、
【化１９】
2014157635.tif 000021
であり、Ｘが、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が、水素原子であるか、又は、
Ｒ１が、
【化２０】
2014157635.tif 000022
であり、Ｘが、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が、エチル基であることが好ましい。
【００２９】
「プロドラッグ」とは、生体内又は作用部位に到達してから、酵素的又は非酵素的に変換を受けて、薬理活性を有する化合物（即ち、ドラッグ）に変換される薬物前駆体及び物質を意味するが、広義には、生体内で物性が変化して安定性、吸収性又は分布等が変化する物質をも包含する。
【００３０】
「ダブルプロドラッグ」とは、生体内又は作用部位に到達してから、酵素的又は非酵素的に変換を受ける部位を２箇所有するプロドラッグのことである。
【００３１】
「トリプルプロドラッグ」とは、生体内又は作用部位に到達してから、酵素的又は非酵素的に変換を受ける部位を３箇所有するプロドラッグのことである。
【００３２】
一般式（Ｉ）で示されるスルファモイルベンゼン誘導体（以下、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ））は、置換基の種類によっては不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明には、各光学異性体及びこれらの混合物も包含される。
【００３３】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が薬学的に許容される限りにおいて本発明に包含される。薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の無機塩基塩、トロメタミン［トリス（ヒドロキシルメチル）メチルアミン］塩等の有機塩基塩、エタノールアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、アルギニン塩、リジン塩若しくはオルニチン塩等の塩基性アミン塩、若しくは、アンモニア塩、又は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸等の有機カルボン酸塩、若しくは、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられる。
【００３４】
なお、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩には、それらの水和物及び溶媒和物並びに結晶多形も包含される。
【００３５】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）の好ましい具体例を表１−１及び表１−２に示す。
【００３６】
【表１−１】
2014157635.tif 000023
【００３７】
【表１−２】
2014157635.tif 000024
【００３８】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法又はこれに準じた方法で製造できる。なお、この製造に使用する出発物質と試薬は、一般に入手できるか、又は、公知の方法で製造できる。
【００３９】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製できる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４０】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含む場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得られる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４１】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）の具体的な製造方法としては、例えば、下記の製造法１〜８に記載した方法が挙げられる。
【００４２】
〔製造法１〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、アミノ酸の部分構造からなる下記Ｅ群から選択される一の基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、水素原子であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉａ）は、例えば、スキーム１に示すように、塩基存在下、パラメトキシベンジルクロリドを用いた、ブメタニドのカルボキシル基の保護反応（工程１−１）、続いて、縮合剤及び活性化剤存在下、工程１−１で得られたエステル誘導体（ＩＩ）の、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ酸誘導体（Ｒ３−ＯＨ）との縮合反応（工程１−２）、続いて、酸存在下、工程１−２で得られたエステル誘導体（ＩＩＩ）の脱保護反応（工程１−３）により製造できる。
【化２１】
2014157635.tif 000025
［式中、Ｒ３−ＯＨは、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ酸誘導体を表し、Ｒ４は、アミノ酸の部分構造からなる下記Ｅ群から選択される一の基を表す。
Ｅ群：
【化２２】
2014157635.tif 000026
（＊は、Ｒ４が結合する窒素原子との結合位置を表す。）］
【００４３】
〔工程１−１〕
保護反応の出発物質であるブメタニドは、市販品を購入するか、又は、公知の方法（例えば、米国特許第３８０６５３４号明細書）若しくはこれに準じた方法により製造することで入手できる。
【００４４】
保護反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の塩基性無機塩類、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリドン若しくはＮ−メチルモルホリン等の第三級有機アミン類、又は、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が挙げられるが、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００４５】
保護反応に用いる塩基の量は、ブメタニド１モルに対して１〜６モルが好ましく、1〜３モルがより好ましい。
【００４６】
保護反応に用いるパラメトキシベンジルクロリドの量は、ブメタニド１モルに対して１〜６モルが好ましい。
【００４７】
保護反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましい。
【００４８】
保護反応に用いるブメタニドの反応開始時の濃度は、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００４９】
保護反応の反応温度は、−２０℃〜１２０℃が好ましく、１５〜８０℃がより好ましい。
【００５０】
保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【００５１】
〔工程１−２〕
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）若しくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピリカルボジイミド（以下、ＥＤＣＩ）等のカルボジイミド系試薬、Ｎ，Ｎ´−カルボジイミダゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート若しくは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート等のホスホニウム塩系試薬、４−（４、６―ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド又はジフェニルホスホリルアジドが挙げられるが、ＤＣＣが好ましい。
【００５２】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、エステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜３モルがより好ましい。
【００５３】
縮合反応に用いる活性化剤としては、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルーピリジン（以下、ＤＭＡＰ）が好ましい。
【００５４】
縮合反応に用いる活性化剤の量は、エステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して０．００１〜３モルが好ましく、１〜３モルがより好ましい。
【００５５】
縮合反応に用いるＲ３−ＯＨは、市販品を購入するか、又は、公知の方法若しくはこれに準じた方法により製造することで入手できる。
【００５６】
縮合反応に用いるＲ３−ＯＨの量は、エステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましく、1〜３モルがより好ましい。
【００５７】
縮合反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。
【００５８】
縮合反応に用いるエステル誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００５９】
縮合反応の反応温度は、−２０℃〜１２０℃が好ましく、１５〜８０℃がより好ましい。
【００６０】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましく、１〜１２時間がより好ましい。
【００６１】
〔工程１−３〕
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、トリクロロ酢酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素若しくは臭化水素等の無機酸が挙げられるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００６２】
脱保護反応に用いる酸の量は、エステル誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して１〜３００モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
【００６３】
脱保護反応に用いる添加剤としては、例えば、チオフェノール又はアニソールが挙げられるが、アニソールが好ましい。
【００６４】
脱保護反応に用いる添加剤の量は、エステル誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して０．００１〜２０モルが好ましく、０．０１〜５モルがより好ましい。
【００６５】
脱保護反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。また、酸自身を反応溶媒として用いても構わない。
【００６６】
脱保護反応に用いるエステル誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６７】
脱保護反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜６０℃がより好ましい。
【００６８】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【００６９】
〔製造法２〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、糖の部分構造からなる下記Ｆ群から選択される一の基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、水素原子であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｂ）は、例えば、スキーム２に示すように、塩基存在下、ベンジルクロリドを用いた、ブメタニドのカルボキシル基の保護反応（工程２−１）、続いて、ルイス酸存在下、工程２−１で得られたエステル誘導体（ＩＶ）の、全ての水酸基がアセチル基で保護された糖誘導体（Ｒ5−ＯＡｃ）とのグリコシル化反応（工程２−２）、続いて、水素雰囲気下かつ金属触媒存在下、工程２−２で得られたエステル誘導体（Ｖ）の水素化分解反応、及び、塩基存在下、水素化分解反応で得られた化合物の加溶媒分解反応、からなる脱保護反応（工程２−３）により製造できる。
【化２３】
2014157635.tif 000027
［式中、Ｒ５−ＯＡｃは、全ての水酸基がアセチル基で保護された糖誘導体を表し、Ｒ６は、糖の部分構造からなる下記Ｆ群から選択される一の基を表す。
Ｆ群：
【化２４】
2014157635.tif 000028
（＊は、Ｒ６が結合する窒素原子との結合位置を表す。）］
【００７０】
〔工程２−１〕
保護反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の塩基性無機塩類、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリドン若しくはＮ−メチルモルホリン等の第三級有機アミン類、又は、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が挙げられるが、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００７１】
保護反応に用いる塩基の量は、ブメタニド１モルに対して１〜６モルが好ましく、1〜３モルがより好ましい。
【００７２】
保護反応に用いるベンジルクロリドの量は、ブメタニド１モルに対して１〜６モルが好ましい。
【００７３】
保護反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００７４】
保護反応に用いるブメタニドの反応開始時の濃度は、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００７５】
保護反応の反応温度は、−２０℃〜１２０℃が好ましく、１５〜８０℃がより好ましい。
【００７６】
保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【００７７】
〔工程２−２〕
【００７８】
グリコシル化反応に用いるルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ（ＩＶ）若しくは四塩化チタン（ＩＶ）等のハロゲン化物、又は、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）若しくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。
【００７９】
グリコシル化反応に用いるルイス酸の量は、エステル誘導体（ＩＶ）１モルに対して０．０１〜３０モルが好ましく、０．０５〜１０モルがより好ましい。
【００８０】
グリコシル化反応に用いるＲ５−ＯＡｃは、市販品を購入するか、又は、公知の方法若しくはこれに準じた方法により製造することで入手できる。
【００８１】
グリコシル化反応に用いるＲ５−ＯＡｃの量は、エステル誘導体（ＩＶ）１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。
【００８２】
グリコシル化反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、アセトニトリルが好ましい。
【００８３】
グリコシル化反応に用いるエステル誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００８４】
グリコシル化反応の反応温度は、−７８℃〜１７０℃が好ましく、１５〜１２０℃がより好ましい。
【００８５】
グリコシル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【００８６】
〔工程２−３〕
脱保護反応の水素化分解反応の水素圧は、１〜１００気圧が好ましく、１〜５気圧がより好ましい。
【００８７】
脱保護反応の水素化分解反応に用いる金属触媒としては、例えば、酸化白金、水酸化パラジウム又はパラジウム−炭素が挙げられるが、水酸化パラジウム又はパラジウム−炭素が好ましい。
【００８８】
脱保護反応の水素化分解反応に用いる金属触媒の量は、エステル誘導体（Ｖ）に対して１〜１００重量％が好ましく、５〜２０重量％がより好ましい。
【００８９】
脱保護反応の水素化分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、アルコール系溶媒と、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリルとの混合溶媒が挙げられるが、メタノールが好ましい。
【００９０】
脱保護反応の水素化分解反応に用いるエステル誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００９１】
脱保護反応の水素化分解反応の反応温度は、５〜８０℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【００９２】
脱保護反応の水素化分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜２４時間が好ましい。
【００９３】
脱保護反応の加溶媒分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基性無機塩類が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。
【００９４】
脱保護反応の加溶媒分解反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（Ｖ）１モルに対して０．１〜３０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
【００９５】
脱保護反応の加溶媒分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、アルコール系溶媒と、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等との混合溶媒が挙げられるが、メタノールが好ましい。
【００９６】
脱保護反応の加溶媒分解反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【００９７】
脱保護反応の加溶媒分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【００９８】
脱保護反応の水素化分解反応、加溶媒分解反応は、ワンポット反応で連続して行ってもよいし、例えば、水素化分解反応で得られた化合物を一旦取り出した後、加溶媒分解反応に用いる方法で行っても構わない。
【００９９】
〔製造法３〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、水素原子であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、アミノ酸の部分構造からなる上記Ｃ群から選択される一の基であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｃ）は、例えば、スキーム３に示すように、縮合剤及び活性化剤存在下、ブメタニドの、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護され、カルボキシル基がパラメトキシベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたアミノ酸誘導体（Ｒ７−ＯＨ）との縮合反応（工程３−１）、続いて、水素雰囲気下かつ金属触媒存在下、工程３−１で得られたエステル誘導体（ＶＩ）の水素化分解反応、及び、酸存在下、水素化分解反応で得られた化合物の加溶媒分解反応、からなる脱保護反応（工程３−２）により製造できる。
【化２５】
2014157635.tif 000029
［式中、Ｒ７−ＯＨは、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護され、カルボキシル基がパラメトキシベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたアミノ酸誘導体を表し、Ｒ８は、アミノ酸の部分構造からなる上記Ｃ群から選択される一の基を表す。］
【０１００】
〔工程３−１〕
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ若しくはＥＤＣＩ等のカルボジイミド系試薬、Ｎ，Ｎ´−カルボジイミダゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート若しくは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート等のホスホニウム塩系試薬、４−（４、６―ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド又はジフェニルホスホリルアジドが挙げられるが、ＥＤＣＩが好ましい。
【０１０１】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、ブメタニド１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１０２】
縮合反応に用いる活性化剤としては、ＤＭＡＰ又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
【０１０３】
縮合反応に用いる活性化剤の量は、ブメタニド１モルに対して０．００１〜３モルが好ましい。
【０１０４】
縮合反応に用いるＲ７−ＯＨは、市販品を購入するか、又は、公知の方法若しくはこれに準じた方法により製造することで入手できる。
【０１０５】
縮合反応に用いるＲ７−ＯＨの量は、ブメタニド１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１０６】
縮合反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１０７】
縮合反応に用いるブメタニドの反応開始時の濃度は、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１０８】
縮合反応の反応温度は、−２０℃〜１２０℃が好ましく、１５〜６０℃がより好ましい。
【０１０９】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましく、１〜１２時間がより好ましい。
【０１１０】
〔工程３−２〕
脱保護反応の水素化分解反応の水素圧は、１〜１００気圧が好ましく、１〜５気圧がより好ましい。
【０１１１】
脱保護反応の水素化分解反応に用いる金属触媒としては、例えば、酸化白金、水酸化パラジウム又はパラジウム−炭素が挙げられるが、水酸化パラジウム又はパラジウム−炭素が好ましい。
【０１１２】
脱保護反応の水素化分解反応に用いる金属触媒の量は、エステル誘導体（ＶＩ）に対して１〜１００重量％が好ましく、５〜２０重量％がより好ましい。
【０１１３】
脱保護反応の水素化分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、アルコール系溶媒と、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等との混合溶媒が挙げられるが、メタノールが好ましい。
【０１１４】
脱保護反応の水素化分解反応に用いるエステル誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１１５】
脱保護反応の水素化分解反応の反応温度は、５〜８０℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１１６】
脱保護反応の水素化分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜２４時間が好ましい。
【０１１７】
脱保護反応の加溶媒分解反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素若しくは臭化水素等の無機酸が挙げられるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１１８】
脱保護反応の加溶媒分解反応に用いる酸の量は、エステル誘導体（ＶＩ）１モルに対して０．１〜３０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
【０１１９】
脱保護反応の加溶媒分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。また、酸自身を反応溶媒として用いても構わない。
【０１２０】
脱保護反応の加溶媒分解反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１２１】
脱保護反応の加溶媒分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜２４時間が好ましい。
【０１２２】
脱保護反応の水素化分解反応、加溶媒分解反応は、ワンポット反応で連続して行ってもよいし、水素化分解反応で得られた化合物を一旦取り出した後、加溶媒分解反応に用いる方法で行っても構わない。
【０１２３】
〔製造法４〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、水素原子であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ２が、水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる上記Ｄ群から選択される一の基であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｄ）は、例えば、スキーム４に示すように、縮合剤及び活性化剤存在下、ブメタニドの、水酸基の１つがアミノ基で置換された糖誘導体（Ｒ９−ＮＨ２）との縮合反応（工程４−１）により製造できる。
【化２６】
2014157635.tif 000030
［式中、Ｒ９−ＮＨ２は、水酸基の１つがアミノ基で置換された糖誘導体を表し、Ｒ９は、水酸基の水素原子がメチル基で置換されていてもよい糖の部分構造からなる上記Ｄ群から選択される一の基を表す。］
【０１２４】
〔工程４−１〕
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ若しくはＥＤＣＩ等のカルボジイミド系試薬、Ｎ，Ｎ´−カルボジイミダゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート若しくは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート等のホスホニウム塩系試薬、４−（４，６―ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド又はジフェニルホスホリルアジドが挙げられるが、ＥＤＣＩが好ましい。
【０１２５】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、ブメタニド１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１２６】
縮合反応に用いる活性化剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
【０１２７】
縮合反応に用いる活性化剤の量は、ブメタニド１モルに対して０．００１〜３モルが好ましい。
【０１２８】
縮合反応に用いるＲ９−ＮＨ２は、市販品を購入するか、又は、公知の方法（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、第１７巻、ｐ．７０８０−７０８６、又は、Ａｈｕｊａら、２００７年、第７２巻、ｐ．３４３０−３４４２）若しくはこれに準じた方法により製造することで入手できる。
【０１２９】
縮合反応に用いるＲ９−ＮＨ２の量は、ブメタニド１モルに対して、１〜１０モルが好ましい。
【０１３０】
縮合反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１３１】
縮合反応に用いるブメタニドの反応開始時の濃度は、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１３２】
縮合反応の反応温度は、−２０℃〜１２０℃が好ましく、１５〜８０℃がより好ましい。
【０１３３】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましく、１〜１２時間がより好ましい。
【０１３４】
〔製造法５〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、糖の部分構造からなる上記Ｆ群から選択される一の基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、エチル基、ブチル基、ヘキシル基又はベンジル基であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｅ）は、例えば、スキーム５に示すように、酸存在下、ブメタニドの、アルコール（Ｒ１０−ＯＨ）との縮合反応（工程５−１）、続いて、ルイス酸存在下、工程５−１で得られたエステル誘導体（ＶＩＩ）又は上記エステル体（ＩＶ）の、全ての水酸基がアセチル基で保護された糖誘導体（上記Ｒ５−ＯＡｃ）とのグリコシル化反応（工程５−２）、続いて、塩基存在下、工程５−２で得られたエステル誘導体（ＶＩＩＩ）の脱保護反応（工程５−３）により製造できる。
【化２７】
2014157635.tif 000031
［式中、Ｒ１０−ＯＨは、アルコールを表し、Ｒ１０は、エチル基、ブチル基又はヘキシル基を表し、Ｒ１１は、エチル基、ブチル基、ヘキシル基又はベンジル基を表し、Ｒ５−ＯＡｃ及びＲ６は、上記定義と同義である。］
【０１３５】
〔工程５−１〕  縮合反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【０１３６】
縮合反応に用いる酸の量は、ブメタニド１モルに対して０．００１〜２０モルが好ましく、０．０１〜５モルがより好ましい。
【０１３７】
縮合反応に用いるＲ１０−ＯＨの量は、縮合反応に用いるブメタニドの反応開始時の濃度が０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌになる量が好ましく、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌになる量がより好ましい。
【０１３８】
縮合反応の反応温度は、５０〜１５０℃が好ましく、７０〜１００℃がより好ましい。
【０１３９】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１４０】
〔工程５−２〕
グリコシル化反応に用いるルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ（ＩＶ）若しくは四塩化チタン（ＩＶ）等のハロゲン化物、又は、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）若しくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。
【０１４１】
グリコシル化反応に用いるルイス酸の量は、エステル体（ＩＶ）又はエステル誘導体誘導体（ＶＩＩ）１モルに対して０．０１〜３０モルが好ましく、０．０５〜１０モルがより好ましい。
【０１４２】
グリコシル化反応に用いるＲ５−ＯＡｃの量は、エステル体（ＩＶ）又はエステル誘導体誘導体（ＶＩＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。
【０１４３】
グリコシル化反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、アセトニトリルが好ましい。
【０１４４】
グリコシル化反応に用いるエステル体（ＩＶ）又はエステル誘導体誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１４５】
グリコシル化反応の反応温度は、−７８℃〜１７０℃が好ましく、１５〜１２０℃がより好ましい。
【０１４６】
グリコシル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１４７】
〔工程５−３〕
脱保護反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基性無機塩類が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。
【０１４８】
脱保護反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．１〜３０モルが好ましく、1〜１０モルがより好ましい。
【０１４９】
脱保護反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、アルコール系溶媒と、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等との混合溶媒が挙げられるが、メタノールが好ましい。
【０１５０】
脱保護反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１５１】
脱保護反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１５２】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１５３】
〔製造法６〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、糖の部分構造からなる上記Ｆ群から選択される一の基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基又はピバロイルオキシメチル基であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｆ）は、例えば、スキーム６に示すように、塩基存在下、上記スルファモイルベンゼン誘導体（１ｂ）の、クロロメチルアルキルカルボキシレート（Ｒ１２−Ｃｌ）との縮合反応（工程６−１）により製造できる。
【化２８】
2014157635.tif 000032
［式中、Ｒ１２−Ｃｌは、クロロメチルアルキルカルボキシレートを表し、Ｒ１２は、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基又はピバロイルオキシメチル基を表し、Ｒ６は、上記定義と同義である。］
【０１５４】
〔工程６−１〕
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基性無機塩類が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。
【０１５５】
縮合反応に用いる塩基の量は、スルファモイルベンゼン誘導体（１ｂ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１５６】
縮合反応に用いるＲ１２−Ｃｌの量は、スルファモイルベンゼン誘導体（１ｂ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１５７】
縮合反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１５８】
縮合反応に用いるスルファモイルベンゼン誘導体（１ｂ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１５９】
縮合反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜７０℃がより好ましい。
【０１６０】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜２４時間が好ましい。
【０１６１】
〔製造法７〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基又はピバロイル基で置換された糖の部分構造からなる下記Ｇ群から選択される一の基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、水素原子であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｇ）は、例えば、スキーム７に示すように、金属ナトリウムとベンジルアルコールとから調整したナトリウムアルコキシドを用いた、上記エステル誘導体（Ｖ）の脱保護反応（工程７−１）、続いて、塩基存在下、工程７−１で得られたアルコール誘導体（ＩＸ）の、酸塩化物（Ｒ１３−Ｃｌ）との縮合反応（工程７−２）、続いて、水素雰囲気下かつ金属触媒存在下、工程７−２で得られたエステル誘導体（Ｘ）の脱保護反応（工程７−３）により製造できる。
【化２９】
2014157635.tif 000033
［式中、Ｒ１３−Ｃｌは、酸塩化物を表し、Ｒ１３は、アセチル基、ベンゾイル基又はピバロイル基を表し、Ｒ１４は、６位の水酸基の水素原子がアセチル基、ベンゾイル基又はピバロイル基で置換された糖の部分構造からなる下記Ｇ群から選択される一の基を表し、Ｒ５及びＲ６は上記定義と同義である。
Ｇ群：
【化３０】
2014157635.tif 000034
（＊は、Ｒ１４が結合する窒素原子との結合位置を表す。）]
【０１６２】
〔工程７−１〕
脱保護反応に用いる金属ナトリウムとベンジルアルコールとから調整したナトリウムアルコキシドの量は、脱保護反応に用いるエステル誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度が０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌになる量が好ましく、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌになる量がより好ましい。
【０１６３】
脱保護反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１６４】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１６５】
〔工程７−２〕
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の塩基性無機塩類、ピリジン、ルチジン若しくは２，４，６−トリメチルピリジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリドン若しくはＮ−メチルモルホリン等の第三級有機アミン類、又は、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が挙げられるが、ピリジン、ルチジン又は２，４，６−トリメチルピリジンが好ましい。
【０１６６】
縮合反応に用いる塩基の量は、アルコール誘導体（ＩＸ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１６７】
縮合反応に用いるＲ１３−Ｃｌは、市販品を購入するか、又は、公知の方法若しくはこれに準じた方法により製造することで入手できる。
縮合反応に用いるＲ１３−Ｃｌの量は、アルコール誘導体（ＩＸ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１６８】
縮合反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、又は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。
【０１６９】
縮合反応に用いるアルコール誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１７０】
縮合反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１７１】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１７２】
〔工程７−３〕
脱保護反応の水素圧は、１〜１００気圧が好ましく、１〜５気圧がより好ましい。
【０１７３】
脱保護反応に用いる金属触媒としては、例えば、酸化白金、水酸化パラジウム又はパラジウム−炭素が挙げられるが、水酸化パラジウム又はパラジウム−炭素が好ましい。
【０１７４】
脱保護反応に用いる金属触媒の量は、エステル誘導体（Ｘ）に対して１〜１００重量％が好ましく、５〜２０重量％がより好ましい。
【０１７５】
脱保護反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、アルコール系溶媒と、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等との混合溶媒が挙げられるが、メタノールが好ましい。
【０１７６】
脱保護反応に用いるエステル誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１７７】
脱保護反応の反応温度は、５〜８０℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１７８】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜２４時間が好ましい。
【０１７９】
〔製造法８〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、６位の水酸基の水素原子がアセチル基で置換された糖の部分構造からなる基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、エチル基、ブチル基、ヘキシル基又はベンジル基であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｈ）は、例えば、スキーム８に示すように、塩基存在下、アルコール誘導体（ＸＩ）の、アセチルクロリドとの縮合反応（工程８−１）により製造できる。
【化３１】
2014157635.tif 000035
［式中、Ｒ1１は、上記定義と同義である。］
【０１８０】
〔工程８−１〕
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の塩基性無機塩類、ピリジン、ルチジン若しくは２，４，６−トリメチルピリジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリドン若しくはＮ−メチルモルホリン等の第三級有機アミン類、又は、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が挙げられるが、ピリジン、ルチジン又は２，４，６−トリメチルピリジンが好ましい。
【０１８１】
縮合反応に用いる塩基の量は、アルコール誘導体（ＸＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１８２】
縮合反応に用いるアセチルクロリドの量は、アルコール誘導体（ＸＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１８３】
縮合反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、又は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。
【０１８４】
縮合反応に用いるアルコール誘導体（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１８５】
縮合反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。
【０１８６】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１８７】
〔製造法９〕
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１が、アミノ酸の部分構造からなる下記Ｈ群から選択される一の基であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ２が、エチル基であるスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉｉ）は、例えば、スキーム９に示すように、塩基存在下、無水コハク酸誘導体（ＸＩＩ）を用いた、上記エステル誘導体（ＶＩＩ）の、アミド化反応（工程９−１）、続いて、酸存在下、工程９−１で得られたアミド誘導体（ＸＩＩＩ）の脱保護反応（工程９−２）により製造できる。
【化３２】
2014157635.tif 000036
［式中、Ｒ１５は、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ酸誘導体を表し、Ｒ１６は、アミノ酸の部分構造からなる下記Ｈ群から選択される一の基を表す。
Ｈ群：
【化３３】
2014157635.tif 000037
（＊は、Ｒ１６が結合する窒素原子との結合位置を表す。）]
【０１８８】
〔工程９−１〕
アミド化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はフッ化カリウム等の無機塩基が挙げられるが、水素化ナトリウムが好ましい。
【０１８９】
アミド化反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（ＶＩＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１９０】
アミド化反応に用いる無水コハク酸誘導体（ＸＩＩ）は、Ｌ−アスパラギン酸を出発物質とし、公知の方法又はこれに準じた方法により製造することで入手できる。
【０１９１】
アミド化反応に用いる無水コハク酸誘導体（ＸＩＩ）の量は、エステル誘導体（ＶＩＩ）１モルに対して１〜１０モルが好ましい。
【０１９２】
アミド化反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１９３】
アミド化反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【０１９４】
アミド化反応の反応温度は、−２０℃〜１２０℃が好ましく、１５〜６０℃がより好ましい。
【０１９５】
アミド化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０１９６】
〔工程９−２〕
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素若しくは臭化水素等の無機酸が挙げられるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１９７】
脱保護反応に用いる酸の量は、アミド誘導体（ＸＩＩＩ）１モルに対して０．０１〜２０モルが好ましい。
【０１９８】
脱保護反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。また、酸自身を反応溶媒として用いても構わない。
【０１９９】
脱保護反応に用いるアミド誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０２００】
脱保護反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、１５〜６０℃がより好ましい。
【０２０１】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜２４時間が好ましい。
【０２０２】
本発明の医薬、並びに、てんかんの治療剤及び予防剤は、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴としている。
【０２０３】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換されること、さらに、変換されたブメタニドの脳中濃度が持続することから、ブメタニドのプロドラッグとして、医薬に使用できる。
【０２０４】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、ブメタニドのカルボキシル基、アミノ基、又は、それら両方の基（カルボキシル基及びアミノ基）を化学修飾したブメタニドのプロドラッグである。その中でも、生体内又は作用部位に到達してから、酵素的又は非酵素的に変換を受ける部位を２箇所有するプロドラッグをブメタニドのダブルプロドラッグと呼び、変換を受ける部位を３箇所有するプロドラッグをブメタニドのトリプルプロドラッグと呼ぶ。ブメタニドのダブルプロドラッグは、例えば、ブメタニドのカルボキシル基及びアミノ基の両方に化学修飾を施したプロドラッグや、ブメタニドのアミノ基に２段階で変換を受けるように化学修飾を施したプロドラッグなどが挙げられる。また、ブメタニドのトリプルプロドラッグは、ブメタニドのカルボキシル基の化学修飾に加え、ブメタニドのアミノ基に２段階で変換を受けるように化学修飾を施したプロドラッグなどが挙げられる。ブメタニドのダブルプロドラッグとしては、例えば、実施例１４〜２４及び２６の化合物が挙げられる。また、ブメタニドのトリプルプロドラッグとしては、実施例２５、２７及び２８の化合物が挙げられる。実施例１４〜２８の化合物は、最終的に活性本体（薬物）であるブメタニドに変換される。
【０２０５】
ブメタニドは、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）又は塩素イオン（Ｃｌ−）を細胞内に取り込む経細胞イオン輸送や、これら輸送に伴う細胞容積調節機構に関与するＮＫＣＣ１及びＮＫＣＣ２を阻害する作用を有していること、また、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳中移行性及び変換後のブメタニドの脳中濃度持続性が優れていることから、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、中枢においてＮＫＣＣ１及びＮＫＣＣ２が関与する疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。このような疾患としては、例えば、ＮＫＣＣ１が関与する疾患であるてんかんが挙げられ、好ましくは、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、てんかんの治療剤及び予防剤として用いることができる。より好ましくは、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳又は頭部外傷、脳炎、出生時の酸素欠乏症又は外傷、脳卒中（脳出血又は脳梗塞）、脳腫瘍、脳血管障害、脳の感染症、脳の発生異常、高熱、アルコール乱用、薬物乱用によって引き起こされる、てんかんの治療剤及び予防剤として用いることができる。
【０２０６】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のてんかんに対する治療効果及び予防効果は、例えば、特許文献２又は非特許文献３に記載されている方法を用いて、一定時間におけるラットのてんかん発作の減少を指標として確認できる。
【０２０７】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の抗てんかん作用が持続するためには、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩から変換されたブメタニドが、長時間、脳中に留まってＮＫＣＣ１を阻害することが重要である。したがって、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の抗てんかん作用が持続することは、例えば、ラットにスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を投与し、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩から変換されたブメタニドの脳中濃度の上昇及び持続性、並びに、変換されたブメタニドの脳中濃度／血漿中濃度の百分率（％）を評価することで確認できる。また、例えば、カニクイザルにスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を投与し、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩から変換されたブメタニドの脳脊髄液中濃度の上昇及び持続性、並びに、変換されたブメタニドの脳脊髄液中濃度／血漿中濃度の百分率（％）を評価することで確認できる。また、脳脊髄液中の薬物はタンパク質非結合状態で存在するが（Ｌａｎｇｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２０１３年、第４０巻、ｐ．３１５−３２６）、血漿中のブメタニドの９５％は血漿タンパク質に結合している（Ｐｅｎｔｉｋaｉｎｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７７年、第４巻、ｐ．３９−４４）こと、また、薬物の効果は血漿タンパク質との結合のしやすさに影響を受けることから、薬理活性を有するブメタニドの脳移行性の指標として実質により近い値として算出した、タンパク質非結合状態のブメタニドの脳脊髄液中濃度／血漿中濃度の百分率（％）を評価することで確認できる。
【０２０８】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳中移行性が優れており、変換されたブメタニドの脳中濃度／血漿中濃度の百分率（％）が高いことから、ブメタニドが腎臓ヘンレ上行脚に存在するＮＫＣＣ２を阻害することによる利尿作用が軽減され、てんかんの治療剤及び予防剤として好ましく使用できる。
【０２０９】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の脳移行性は、例えば、簡便な方法として、血液脳関門再構築モデルとして市販されているＢＢＢ  ｋｉｔ（ファーマコセル株式会社）を用いることで予測できる。ＢＢＢ  ｋｉｔとは、血液脳関門の構成細胞である脳毛細血管内皮細胞、周皮細胞（ペリサイト）及び星状神経膠細胞（アストロサイト）の３種類の細胞により構成されており、生体内での生理的なＢＢＢ特性を保持しているものである。
【０２１０】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を経口投与して用いる場合、脳移行性を高めるためには、経口吸収性が優れていることも重要である。スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の経口吸収性は、例えば、簡便な方法として、Ｃａｃｏ−２細胞単層培養を用いることで予測できる。Ｃａｃｏ−２細胞は、ヒト結腸悪性腫瘍から単離された細胞で、フィルター上で培養すると単層膜を形成する。その単層膜表面には微絨毛突起を持った刷子縁、細胞間には密着帯が存在し、小腸の上皮細胞と同様の形態を有する。薬物を経口投与した際の吸収性とＣａｃｏ−２細胞培養膜透過性は、良好な相関を示すことが報告されており、ｉｎ  ｖｉｖｏでの吸収をより簡便に予測するための腸管上皮細胞モデルとして繁用されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ  Ｐら、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ、２００１年、第４６巻、ｐ．２７−４３）。
【０２１１】
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を、医薬として用いる場合は、そのまま、又は、適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対して投与することができる。
【０２１２】
上記の医薬は、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の１種以上と、通常製剤化に用いられる薬剤用担体、賦形剤又はその他添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは液剤等による経口投与、あるいは、静注若しくは筋注等の注射剤又は坐剤、経鼻、経粘膜若しくは経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩がダブルプロドラッグ又はトリプルプロドラッグである場合は、経口吸収性が特に優れているため、経口投与の医薬として用いることが好ましい。
【０２１３】
上記の医薬の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤又は顆粒剤等を用いることができる。このような固体組成物においては、１種以上のスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１種の不活性な希釈剤（例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤又は溶解補助剤）を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣、又は、胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
【０２１４】
上記の医薬の経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等や、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水又はエタノール）を含有していてもよい。また、この組成物は不活性な希釈剤以外に、湿潤剤若しくは懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤を含有していてもよい。
【０２１５】
上記の医薬の非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有していてもよい。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水又は生理食塩水が挙げられる。非水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはオリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類又はポリソルベート８０（局方名）が挙げられる。このような組成物は、さらに、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤又は溶解補助剤等の補助剤を含有していてもよい。上記注射剤は、製造の過程で、例えば、バクテリア保留フィルターを通して濾過、又は、殺菌剤の配合若しくは照射によって無菌化されうる。また、上記注射剤は、無菌の固体組成物として製造され、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【０２１６】
上記の医薬は、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を、０．００１〜９９重量％含有することが好ましく、０．０１〜９９重量％含有することがより好ましい。スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の、有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重又は治療すべき症状の性質若しくは重篤度によっても異なるが、静脈投与される場合は、通常、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇを、１日１回又は複数回に分けて投与することができ、経口投与の場合は、通常、１日の投与量は、体重あたり約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを、１日１回又は複数回に分けて投与することができる。
【０２１７】
なお、上記の医薬は、単独で投与してもよいが、疾患の予防効果若しくは治療効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と配合するか、他の薬剤と併用して使用することもできる。
【０２１８】
配合又は併用し得る他の薬剤（以下、併用薬剤）としては、例えば、てんかんの予防剤又は治療剤が挙げられる。
【０２１９】
上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量を基準として、適宜選択することができる。
【０２２０】
上記の医薬と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、又は、上記の医薬と併用薬剤との組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩に対し、併用薬剤を０．０１〜９９．９９の配合比で用いればよい。
【０２２１】
上記の医薬と併用するてんかんの治療剤又は予防剤としては、例えば、フェノバルビタール、プリミドン、メタルビタール、エトトイン、フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ミダゾラム、クロバザム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピラマート又はラモトリギンレベチラセタムが挙げられる。
【実施例】
【０２２２】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。【０２２３】
６００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・バイオスピン株式会社製装置を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒ（幅広）で表した。【０２２４】
ＥＳＩ−ＭＳスペクトルはアジレント・テクノロジー社製装置四重極ＬＣ／ＭＳシステムを用いて測定した。【０２２５】
反応溶媒は、全て市販のものを使用した。【０２２６】
化合物の精製はカラムクロマトグラフィーで行い、特に記載がない場合には、シリカゲルを用いた。【０２２７】
また、化合物の精製をＨＰＬＣによる分取で行う場合は、カラムはダイソーゲル（商標登録；２５０×２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ）を用いた。【０２２８】
参考例化合物に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販されている化合物を使用した。【０２２９】
（実施例１）
３−（Ｎ−（２−アミノアセチル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（以下、実施例１の化合物）の合成：
［ステップ１］
４−メトキシベンジル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエート（以下、参考例１の化合物）の合成：
【化３４】
2014157635.tif 000038
室温下、ブメタニド（１．２８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４８８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（０．７１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ）で１５分間洗浄し、ろ過する作業を４回繰り返し、参考例１の化合物を１．２２ｇ（７２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  
δ：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【０２３０】
［ステップ２］
実施例１の化合物の合成：
【化３５】
2014157635.tif 000039
室温下、参考例１の化合物（０．４８５ｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル)グリシン（０．２６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（０．４１２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、４−メトキシベンジル  ３−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシベンゾエートを０．３１３ｇ（４９％）得た。得られた化合物（０．３１３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、アニソールを２滴加え、室温で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（オクタデシルシリル化シリカゲルを使用  メタノール／０．１％ギ酸水溶液＝６５／３５）で精製し、実施例１の化合物を０．１４１ｇ（７０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４８（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）４２０．【０２３１】
（実施例２）
（Ｓ）−３−（Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（以下、実施例２の化合物）の合成：
【化３６】
2014157635.tif 000040
参考例１の化合物とＮ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）バリンを用いて、実施例１と同様の手順により、実施例２の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０７−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．３８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（３Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）４６２．【０２３２】
（実施例３）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（以下、実施例３の化合物）の合成：
［ステップ１］
ベンジル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエート（以下、参考例２の化合物）の合成：
【化３７】
2014157635.tif 000041
室温下、ブメタニド（０．３６４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ベンジルクロリド（０．１３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、参考例２の化合物を０．３８０ｇ（８４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０２３３】
［ステップ２］
実施例３の化合物の合成：
【化３８】
2014157635.tif 000042
参考例２の化合物（０．４５４ｇ、１ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（０．３９０ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、室温下、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（ブチルアミノ）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテートを０．０９１ｇ（１２％）得た。得られた化合物（０．０７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム／炭素（０．０１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液に炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、カラムクロマトグラフィー（オクタデシルシリル化シリカゲルを使用  メタノール／水＝６０／４０）で精製し、実施例３の化合物を０．０３４ｇ（６５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ），１．１６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１９−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２０．０Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５２５．【０２３４】
（実施例４）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（以下、実施例４の化合物）の合成：
【化３９】
2014157635.tif 000043
参考例２の化合物と１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースを用いて、実施例３と同様の手順により、実施例４の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５２５．【０２３５】
（実施例５）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（以下、実施例５の化合物）の合成：
【化４０】
2014157635.tif 000044
参考例２の化合物と１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノースを用いて、実施例３と同様の手順により、実施例５の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９３  （１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５２５．【０２３６】
（実施例６）
３−（ブチルアミノ）−５−（Ｎ−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸（以下、実施例６の化合物）の合成：
【化４１】
2014157635.tif 000045
参考例２の化合物と１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、実施例３と同様の手順により、実施例６の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．００−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５０９．【０２３７】
（実施例７）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（以下、実施例７の化合物）の合成：
【化４２】
2014157635.tif 000046
ブメタニド（０．３６４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．２３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、メチル−６−アミノ−６−デオキシ−Ｄ−マンノピラノシド（０．１９３ｇ、１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（オクダデシルシリル化シリカゲルを使用  メタノール／水＝６０／４０）で精製し、実施例７の化合物を０．２８ｇ（５２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）５４０．【０２３８】
（実施例８）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド（以下、実施例８の化合物）の合成：
【化４３】
2014157635.tif 000047
ブメタニドと２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、実施例７と同様の手順により、実施例８の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）５２６．【０２３９】
（実施例９）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（以下、実施例９の化合物）の合成：
【化４４】
2014157635.tif 000048
ブメタニドとメチル−６−アミノ−６−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例７と同様の手順により、実施例９の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）５４０．【０２４０】
（実施例１０）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（以下、実施例１０の化合物）の合成：
【化４５】
2014157635.tif 000049
ブメタニドとメチル−６−アミノ−６−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを用いて、実施例７と同様の手順により、実施例１０の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）５４０．【０２４１】
（実施例１１）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンズアミド（以下、実施例１１の化合物）の合成：
【化４６】
2014157635.tif 000050
ブメタニドと１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを用いて、実施例７と同様の手順により、実施例１１の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０３−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３７（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５２４．【０２４２】
（実施例１２）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（（３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾイル）オキシ）ブタン酸（以下、実施例１２の化合物）の合成：
［ステップ１］
Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル)スレオニン−４−メトキシベンジルエステル（以下、参考例３の化合物）の合成
【化４７】
2014157635.tif 000051
Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル)スレオニン（１．６６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、室温下、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（１．３１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３の化合物を１．６２ｇ（６３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｍ），  ４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２４３】
［ステップ２］
実施例１２の化合物の合成：
【化４８】
2014157635.tif 000052
ブメタニド（０．３８３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温下、ＥＤＣＩ（０．２０２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に、参考例３の化合物（０．３２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソブタン−２−イル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエートを０．３３６ｇ（５１％）得た。得られた化合物（０．３５ｇ、０．５１ｍｍｏＬ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム／炭素（０．０１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（オクタデシルシリル化シリカゲルを使用  メタノール／０．１％ギ酸水溶液＝６５／３５）で精製し、実施例１２の化合物を０．１９６ｇ（８０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．００−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）４６６．【０２４４】
（実施例１３）
（Ｓ）−２−アミノ−３−（（３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾイル）オキシ）プロパン酸（以下、実施例１３の化合物）の合成：
【化４９】
2014157635.tif 000053
ブメタニドとＮ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル)セリン−４−メトキシベンジルエステルを用いて、実施例１２と同様の手順により、実施例１３の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）４５０．【０２４５】
（比較例１）
３−（Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（以下、比較例１の化合物）の合成：
【化５０】
2014157635.tif 000054
参考例１の化合物とＮ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）イソロイシンを用いて、上記実施例１と同様の手順により、比較例１の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７０−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）４７６．【０２４６】
（比較例２）
（Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（ピロリジン−２−カルボニル）スルファモイル）安息香酸（以下、比較例２の化合物）の合成：
【化５１】
2014157635.tif 000055
参考例１の化合物とＮ―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル)プロリンを用いて、実施例１と同様の手順により、比較例２の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）４６０．【０２４７】
（比較例３）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ、６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（以下、比較例３の化合物）の合成：
【化５２】
2014157635.tif 000056
参考例２の化合物（０．４５４ｇ、１ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（０．３９０ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、室温下、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（ブチルアミノ）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテートを０．０９１ｇ（１２％）得た。得られた化合物（０．０７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム／炭素（０．０１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（オクタデシルシリル化シリカゲルを使用  メタノール／０．１％ギ酸水溶液＝８５／１５）で精製し、比較例３の化合物を０．０４５ｇ（６５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（１２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）６９３．【０２４８】
（比較例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブチルアミノ）−５−（エトキシカルボニル）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテート（以下、比較例４の化合物）の合成：
【化５３】
2014157635.tif 000057
ブメタニド（０．３６４ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温下、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、フィルターろ過し、得られた固体をエタノールで洗浄し、エチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエート（以下、参考例４の化合物）を０．３５１ｇ（９０％）得た。参考例４の化合物（０．３９２ｇ、１ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（０．３９０ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、室温下、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、比較例４の化合物を０．０８３ｇ（１２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（１２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）７２１．【０２４９】
（実施例１４）
エチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例１４の化合物）の合成：
［ステップ１］
参考例４の化合物の合成：
【化５４】
2014157635.tif 000058
室温下、ブメタニド（１．０９ｇ、３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、硫酸（０．５ｍＬ）を加え、１０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、参考例４の化合物を１．１２ｇ（９５％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）３９３．【０２５０】
［ステップ２］
比較例４の化合物の合成：
【化５５】
2014157635.tif 000059
室温下、参考例４の化合物（０．３９２ｇ、１ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラアセテート（０．３９０ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、比較例４の化合物を０．１２２ｇ（１７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（１２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）７２１．【０２５１】
［ステップ３］
実施例１４の化合物の合成：
【化５６】
2014157635.tif 000060
比較例４の化合物（０．０７２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０６９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ（カラム：ダイソーゲル（商標登録）、２５０×２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ；  溶出液：７５％メタノール、２５％蒸留水、０．１ｖ％ギ酸；  流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、室温）で分取し、実施例１４の化合物を０．０４８ｇ（８７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．０４−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．３６（５Ｈ，ｍ），３．０１−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．５２（５Ｈ，ｍ），４．３１−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５５３．【０２５２】
（実施例１５）
エチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例１５の化合物）の合成：
【化５７】
2014157635.tif 000061
参考例４の化合物と（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラアセテートを用いて、実施例１４と同様の手順により、実施例１５の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０５−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．３７（５Ｈ，ｍ），３．０４−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５５３．【０２５３】
（実施例１６）
エチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例１６の化合物）の合成：
【化５８】
2014157635.tif 000062
参考例４の化合物と（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラアセテートを用いて、実施例１４と同様の手順により、実施例１６の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８３−０．８５（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．４４（５Ｈ，ｍ），３．１２−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５５３．【０２５４】
（実施例１７）
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（ブチルアミノ）−５−（エトキシカルボニル）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（以下、実施例１７の化合物）の合成：
［ステップ１］
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル）−カーバメイト（以下、参考例６の化合物）の合成：
【化５９】
2014157635.tif 000063
０℃下、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スクシニック酸（０．６９９ｇ，３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（０．６１８ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、参考例６の化合物を０．６００ｇ（９３％）得た。【０２５５】
［ステップ２］
実施例１７の化合物の合成：
【化６０】
2014157635.tif 000064
室温下、参考例４の化合物（０．３９２ｇ，１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，６０％オイルディスパージョン）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物に参考例６の化合物（０．２１５ｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０℃下、残渣（０．６０７ｇ，１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：ダイソーゲル（商標登録）、２５０×２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ；  溶出液：７５％メタノール、２５％蒸留水、０．１ｖ％ギ酸；  流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、室温）で分取し、実施例１７の化合物を０．３００ｇ（６６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．０７−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．３７（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．２１（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５０６．【０２５６】
（実施例１８）
（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−（ブチルアミノ）−５−（エトキシカルボニル）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（以下、実施例１８の化合物）の合成：
【化６１】
2014157635.tif 000065
実施例１７と同様の手順により、実施例１８の化合物を合成した。ＨＰＬＣで分取する際、実施例１７の化合物と分離して、実施例１８の化合物を０．２００ｇ（３３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．０５−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．３６（５Ｈ，ｍ），２．３１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５０６．【０２５７】
（実施例１９）
（（シクロヘキサンカルボニル）オキシ）メチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例１９の化合物）の合成：
【化６２】
2014157635.tif 000066
実施例３の化合物（０．０５３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート（０．０３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：ダイソーゲル（商標登録）、２５０×２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ；  溶出液：７５％メタノール、２５％蒸留水、０．１ｖ％ギ酸；  流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、室温）で分取し、実施例１９の化合物を０．０３４ｇ（５０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．７１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｓ），３．３６−３．５２（４Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１８−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｎａ］＋）６８９．【０２５８】
（実施例２０）
（ピバロイルオキシ）メチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例２０の化合物）の合成：
【化６３】
2014157635.tif 000067
実施例３の化合物とクロロメチルピバレートを用いて、実施例１９と同様の手順により、実施例２０の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．３６（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｓ），３．３８−３．５１（５Ｈ，ｍ），４．５２−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１  （１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）６３９．【０２５９】
（実施例２１）
（イソブチリルオキシ）メチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例２１の化合物）の合成：
【化６４】
2014157635.tif 000068
実施例３の化合物とクロロメチルイソブチレートを用いて、実施例１９と同様の手順により、実施例２１の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３２−１．３６（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｓ），３．３６−３．５３（５Ｈ，ｍ），４．５２−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｎａ］＋）６４９．【０２６０】
（実施例２２）
３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（以下、実施例２２の化合物）の合成：
［ステップ１］
ベンジル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、参考例５の化合物）の合成：
【化６５】
2014157635.tif 000069
０℃、アルゴン雰囲気下、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（ブチルアミノ）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテート（０．７２６ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（３ｍＬ）溶液に金属ナトリウム（０．１０７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）で精製し、参考例５の化合物を０．２９９ｇ（５３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４７（５Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．【０２６１】
［ステップ２］
実施例２２の化合物の合成：
【化６６】
2014157635.tif 000070
−３０℃下、参考例５の化合物（０．１２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリメチルピリジン（０．０８６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（０．０１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム／炭素（０．０１０ｇ）を加え、水素雰囲気下になるように３回置換した後、室温で２時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：ダイソーゲル（商標登録）、２５０×２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ；  溶出液：４５％メタノール、５５％蒸留水、０．１ｖ％ギ酸；  流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、室温）で分取し、実施例２２の化合物を０．０５２ｇ（４７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８２−０．８５（３Ｈ，ｍ），１．１４−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）５６７．【０２６２】
（実施例２３）
３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸（以下、実施例２３の化合物）の合成：
【化６７】
2014157635.tif 000071
参考例５の化合物とベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２と同様の手順により、実施例２３の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．２８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４６（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９１−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）６２９．【０２６３】
（実施例２４）
３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（以下、実施例２４の化合物）の合成：
【化６８】
2014157635.tif 000072
参考例５の化合物とピバロイルクロリドを用いて、実施例２２と同様の手順により、実施例２４の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．０８−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．３８（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ−Ｈ］−）６０９．【０２６４】
（実施例２５）
ベンジル  ３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシベンゾエート（以下、実施例２５の化合物）の合成：
［ステップ１］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（ブチルアミノ）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテート（以下、参考例７の化合物）の合成：
【化６９】
2014157635.tif 000073
９０℃下、参考例２の化合物（０．４５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（０．３９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、参考例７の化合物を０．０９１ｇ（１２％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）７８５．【０２６５】
［ステップ２］
ベンジル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、参考例８の化合物）の合成：
【化７０】
2014157635.tif 000074
０℃、アルゴン雰囲気下、参考例７の化合物（０．７２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のブタノール（３ｍＬ）溶液に、金属ナトリウム（０．１０７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、参考例８の化合物を０．２９９ｇ（５３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４７（５Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．【０２６６】
［ステップ３］
実施例２５の化合物の合成：
【化７１】
2014157635.tif 000075
参考例８の化合物とアセチルクロリドを用いて、実施例２２と同様の手順により、実施例２５の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．７３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ），０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０４−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．２１−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．【０２６７】
（実施例２６）
ブチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、実施例２６の化合物）の合成：
［ステップ１］
ブチル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエート（以下、参考例９の化合物）の合成：
【化７２】
2014157635.tif 000076
１００℃下、ブメタニド（０．３６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とブタノール（０．２７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、硫酸（０．１３５ｍＬ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、参考例９の化合物を０．３６０ｇ（８６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）４２１．【０２６８】
［ステップ２］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（５−（ブトキシカルボニル）−３−（ブチルアミノ）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテート（以下、参考例１０の化合物）の合成：
【化７３】
2014157635.tif 000077
９０℃下、参考例９の化合物（０．３６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラアセテート（０．３３１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．４２ｍＬ）を加え、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、参考例１０の化合物を０．０７５ｇ（１２％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）７５１．【０２６９】
［ステップ３］
実施例２６の化合物の合成：
【化７４】
2014157635.tif 000078
０℃、アルゴン雰囲気下、参考例１０の化合物（０．０７４５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のブタノール（０．１８ｍＬ）溶液に金属ナトリウム（０．０２０ｇ）をゆっくりと加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し、実施例２６の化合物を０．０３０ｇ（５３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．７７（３Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．【０２７０】
（実施例２７）
ブチル  ３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシベンゾエート（以下、実施例２７の化合物）の合成：
【化７５】
2014157635.tif 000079
実施例２６の化合物とアセチルクロリドを用いて、実施例２２と同様の手順により、実施例２７の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．【０２７１】
（実施例２８）
ヘキシル  ３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）−５−（ブチルアミノ）−４−フェノキシベンゾエート（以下、実施例２８の化合物）の合成：
［ステップ１］
ヘキシル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエート（以下、参考例１１の化合物）の合成：
【化７６】
2014157635.tif 000080
室温下、ブメタニド（０．３６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とヘキサノール（０．１６７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）溶液に、硫酸（０．５ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、参考例１１の化合物を０．３７５ｇ（８４％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）４４９．【０２７２】
［ステップ２］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブチルアミノ）−５−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテート（以下、参考例１２の化合物）の合成：
【化７７】
2014157635.tif 000081
参考例１１の化合物（０．４４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラアセテート（０．３９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、参考例１２の化合物を０．２０９ｇ（２７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７９．８６【０２７３】
［ステップ３］
ヘキシル  ３−（ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルファモイル）ベンゾエート（以下、参考例１３の化合物）の合成：
【化７８】
2014157635.tif 000082
０℃、アルゴン雰囲気下、ヘキサノール（３ｍＬ）に金属ナトリウム（０．０３１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えて得られた溶液を、参考例１２の化合物（０．２０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で精製し、参考例１３の化合物を０．０６０ｇ（３６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．５０−０．９０（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｂｒｓ）、１．００−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（８Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０６−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．【０２７４】
［ステップ４］
実施例２８の化合物の合成：
【化７９】
2014157635.tif 000083
参考例１３の化合物とアセチルクロリドを用いて、実施例２２と同様の手順により、実施例２８の化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７２（３Ｈ，ｂｒｓ），０．９０−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．【０２７５】
（実施例２９）
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のラットにおける薬物動態：
実施例１〜１３の化合物及び比較例１〜４の化合物をそれぞれ雄性ラットに経口投与した後の変換されたブメタニドの血漿中濃度及び脳中濃度を測定し、ブメタニドを経口投与した場合のブメタニドの血漿中濃度及び脳中濃度と比較した。【０２７６】
実験には、固形飼料（オリエンタル酵母工業株式会社）及び水道水を自由に摂取させた６〜８週齢のＲｃｃ：Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本医科学動物資材研究所）を、化合物投与前に約１６時間絶食させた後に使用した。なお、投与後約４時間が経過してから給餌を再開した。【０２７７】
実施例１〜１３の化合物、比較例１〜４の化合物及びブメタニドを、それぞれラットに２０μｍｏｌ／ｋｇの用量で、単回経口投与した。実施例１〜１３の化合物、比較例１〜４の化合物及びブメタニドの投与液は、０．５％メチルセルロース水溶液にそれぞれ溶解又は懸濁して調製した。投与液の経口投与は、無麻酔下で経口ゾンデを装着した注射筒を用いて５ｍＬ／ｋｇの容量で、胃内へ強制的に行った。【０２７８】
経口投与後３０分及び１、２、６時間のそれぞれの時点で、ラットの頸静脈又は心臓からイソフルラン軽麻酔下で採血をした。なお、各化合物につき、６匹のラットに投与し、そのうちの３匹については経口投与後３０分及び１時間の時点で採血し、残りの３匹については経口投与後２及び６時間の時点で採血した。また、経口投与後１及び６時間の採血を終えたラットから脳を採取した。さらに、化合物を投与していないラットから、ブランクの血液及び脳を採取した。【０２７９】
採取した血液を、４℃、１５０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機  ＣＴ１５ＲＥ）して血漿を分離し、得られた血漿は分析用試料の調製時まで−２０℃で保管した。また、採取した脳は、脳重量の２倍量の蒸留水を加えて均一になるまで組織をすりつぶし（株式会社バイオメディカルサイエンス  Ｓｈａｋｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｎｅｏ）、得られた脳ホモジナイズ液は分析用試料の調製時まで−２０℃で保管した。なお、化合物を投与したラットから得られた血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれラット血漿サンプル、ラット脳サンプルとよび、化合物を投与していないラットから得られた血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれブランク血漿、ブランク脳とよぶ。【０２８０】
ラット血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈したラット血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液２０μＬ及びメタノール１２０μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。また、ラット脳サンプル、又は、ブランク脳で適宜希釈したラット血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液２０μＬ及びアセトニトリル又はメタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）１２０μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿及びブランク脳に検量線用標準液を添加したものを、同様に処理して調製した。【０２８１】
冷却後の各サンプルは、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機  Ｈｉｍａｃ  ＣＦ７Ｄ２）し、上清を０．２μｍフィルタープレート（ワットマン）上に添加してさらに４oＣ、２０００ｒｐｍで５分間遠心ろ過（日立工機  Ｈｉｍａｃ  ＣＦ７Ｄ２）し、得られたろ液に蒸留水（５０μＬ）を添加して、分析用試料とした。【０２８２】
得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表２若しくは３に示す条件又はそれに準じる方法で行った。【０２８３】
【表２】
2014157635.tif 000084
【０２８４】
【表３】
2014157635.tif 000085
【０２８５】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓt  １．４（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の、投与した化合物（実施例１〜１３の化合物、比較例１〜４の化合物及びブメタニド）及び変換後のブメタニド（実施例１〜１３の化合物及び比較例１〜４の化合物を投与した場合）の濃度を算出した。各化合物について採血及び脳採取の各時点につき、投与した化合物及び変換後のブメタニドの血漿中濃度並びに脳中濃度（平均値±標準偏差、Ｎ＝３（一部、Ｎ＝２））を算出した。また、ブメタニド（実施例１〜１３の化合物及び比較例１〜４の化合物を投与した場合は変換後のブメタニド）の脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を算出した。なお、脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）の算出においては、各化合物について採血及び脳採取の各時点の、脳中濃度の平均値及び血漿中濃度の平均値を用いた。【０２８６】
その結果を、図１〜１８及び表４〜３９に示す。【０２８７】
ブメタニドをラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の結果を、図１、表４及び５に示す。表４は、ブメタニド投与からの各時間（各時点）におけるブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）及び脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸をブメタニド投与からの時間として、表４の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表５は、ブメタニド投与後１及び６時間の、ブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０２８８】
【表４】
2014157635.tif 000086
【０２８９】
【表５】
2014157635.tif 000087
【０２９０】
実施例１〜１３の化合物をそれぞれラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の結果を、図２〜１４及び表６〜３１に示す。【０２９１】
表６は、実施例１の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例１の化合物、及び、実施例１の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図２は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例１の化合物投与からの時間として、表６の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表７は、実施例１の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０２９２】
【表６】
2014157635.tif 000088
【０２９３】
【表７】
2014157635.tif 000089
【０２９４】
表８は、実施例２の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例２の化合物、及び、実施例２の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図３は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例２の化合物投与からの時間として、表８の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表９は、実施例２の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０２９５】
【表８】
2014157635.tif 000090
【０２９６】
【表９】
2014157635.tif 000091
【０２９７】
表１０は、実施例３の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例３の化合物、及び、実施例３の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図４は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例３の化合物投与からの時間として、表１０の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表１１は、実施例３の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０２９８】
【表１０】
2014157635.tif 000092
【０２９９】
【表１１】
2014157635.tif 000093
【０３００】
表１２は、実施例４の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例４の化合物、及び、実施例４の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図５は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例４の化合物投与からの時間として、表１２の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表１３は、実施例４の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３０１】
【表１２】
2014157635.tif 000094
【０３０２】
【表１３】
2014157635.tif 000095
【０３０３】
表１４は、実施例５の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例５の化合物、及び、実施例５の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図６は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例５の化合物投与からの時間として、表１４の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表１５は、実施例５の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３０４】
【表１４】
2014157635.tif 000096
【０３０５】
【表１５】
2014157635.tif 000097
【０３０６】
表１６は、実施例６の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例６の化合物、及び、実施例６の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図７は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例６の化合物投与からの時間として、表１６の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表１７は、実施例６の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３０７】
【表１６】
2014157635.tif 000098
【０３０８】
【表１７】
2014157635.tif 000099
【０３０９】
表１８は、実施例７の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例７の化合物、及び、実施例７の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図８は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例７の化合物投与からの時間として、表１８の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表１９は、実施例７の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。なお、投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）は、投与後１及び６時間の血漿中濃度が０ｎｍｏｌ／Ｌであったため、算出不可能であった。【０３１０】
【表１８】
2014157635.tif 000100
【０３１１】
【表１９】
2014157635.tif 000101
【０３１２】
表２０は、実施例８の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例８の化合物、及び、実施例８の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図９は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例８の化合物投与からの時間として、表２０の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表２１は、実施例８の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３１３】
【表２０】
2014157635.tif 000102
【０３１４】
【表２１】
2014157635.tif 000103
【０３１５】
表２２は、実施例９の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例９の化合物、及び、実施例９の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１０は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例９の化合物投与からの時間として、表２２の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表２３は、実施例９の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。なお、投与後６時間の変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）は、投与後６時間の血漿中濃度が０ｎｍｏｌ／Ｌであったため、算出不可能であった。【０３１６】
【表２２】
2014157635.tif 000104
【０３１７】
【表２３】
2014157635.tif 000105
【０３１８】
表２４は、実施例１０の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例１０の化合物、及び、実施例１０の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１１は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例１０の化合物投与からの時間として、表２４の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表２５は、実施例１０の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。なお、投与後１及び６時間、変換されたのブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）は、投与後１及び６時間の血漿中濃度が０ｎｍｏｌ／Ｌであったため、算出不可能であった。【０３１９】
【表２４】
2014157635.tif 000106
【０３２０】
【表２５】
2014157635.tif 000107
【０３２１】
表２６は、実施例１１の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例１１の化合物、及び、実施例１１の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１２は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例１１の化合物投与からの時間として、表２６の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表２７は、実施例１１の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３２２】
【表２６】
2014157635.tif 000108
【０３２３】
【表２７】
2014157635.tif 000109
【０３２４】
表２８は、実施例１２の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例１２の化合物、及び、実施例１２の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１３は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例１２の化合物投与からの時間として、表２８の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表２９は、実施例１２の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３２５】
【表２８】
2014157635.tif 000110
【０３２６】
【表２９】
2014157635.tif 000111
【０３２７】
表３０は、実施例１３の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例１３の化合物、及び、実施例１３の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１４は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を実施例１３の化合物投与からの時間として、表３０の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表３１は、実施例１３の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３２８】
【表３０】
2014157635.tif 000112
【０３２９】
【表３１】
2014157635.tif 000113
【０３３０】
比較例１〜４の化合物をそれぞれラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の結果を、図１５〜１８及び表３２〜３９に示す。【０３３１】
表３２は、比較例１の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、比較例１の化合物、及び、比較例１の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１５は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を比較例１の化合物投与からの時間として、表３２の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝２又は３）。なお、表３２中の＊印で示された値は、Ｎ＝２で算出した値を示す（他の値はＮ＝３で算出した）。また、表３３は、比較例１の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３３２】
【表３２】
2014157635.tif 000114
【０３３３】
【表３３】
2014157635.tif 000115
【０３３４】
表３４は、比較例２の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、比較例２の化合物、及び、比較例２の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１６は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を比較例２の化合物投与からの時間として、表３４の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝２又は３）。なお、表３４中の＊印で示された値は、Ｎ＝２で算出した値を示す（他の値はＮ＝３で算出した）。また、表３５は、比較例２の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３３５】
【表３４】
2014157635.tif 000116
【０３３６】
【表３５】
2014157635.tif 000117
【０３３７】
表３６は、比較例３の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、比較例３の化合物、及び、比較例３の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１７は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を比較例３の化合物投与からの時間として、表３６の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表３７は、比較例３の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３３８】
【表３６】
2014157635.tif 000118
【０３３９】
【表３７】
2014157635.tif 000119
【０３４０】
表３８は、比較例４の化合物（２０μｍｏｌ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、比較例４の化合物、及び、比較例４の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）並びに脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）を示し、図１８は縦軸を血漿中濃度及び脳中濃度とし、横軸を比較例４の化合物投与からの時間として、表３８の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表３９は、比較例４の化合物投与後１及び６時間の、変換されたブメタニドの脳中濃度（ｎｍｏｌ／ｋｇ組織）／血漿中濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）の百分率（％）を表す。【０３４１】
【表３８】
2014157635.tif 000120
【０３４２】
【表３９】
2014157635.tif 000121
【０３４３】
ブメタニドをラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した場合の脳中濃度は、投与後１時間では１１．０±１５．５ｎｍｏｌ／ｋｇ組織であったが、投与後６時間では１．３９±１．００ｎｍｏｌ／ｋｇ組織であり、脳中濃度は急激に低下し全く持続しなかった（図１及び表４）。一方、実施例１〜１３の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した場合、変換されたブメタニドの脳中濃度は、投与後１時間ではブメタニドをラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した時の脳中濃度（図１及び表４）と同等又はそれ以下であったが、投与後６時間では投与後１時間の脳中濃度が持続するか又は上昇した。【０３４４】
また、ブメタニド投与後１及び６時間の、ブメタニドの脳中濃度／血漿中濃度（％）は、それぞれ２．１２％、０．６８％であり、ブメタニドを経口投与した場合、脳中濃度／血漿中濃度（％）は極めて低値であった。一方、実施例１〜１３の化合物を投与した場合の、変換されたブメタニドの脳中濃度／血漿中濃度（％）は、ブメタニドを経口投与した場合と比較して、高値を示した。このことから、実施例１〜１３の化合物は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換されることが示された。【０３４５】
一方、比較例１〜４の化合物をラットに経口投与（２０μｍｏｌ／ｋｇ）した場合、変換されたブメタニドは脳中において全く検出されなかった。【０３４６】
したがって、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換されること、さらに、変換されたブメタニドの脳中濃度が持続することが示された。【０３４７】
（実施例３０）
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の血液脳関門再構築モデルによる血液脳関門透過係数評価：
血液脳関門再構築モデルを用いて、脳移行性の指標となる血液脳関門透過係数を評価し、実施例３、１４〜２８の化合物の血液脳関門透過係数とブメタニドの血液脳関門透過係数とを比較した。【０３４８】
実験には、血液脳関門再構築モデルとして市販されているサル型ＢＢＢ  ｋｉｔ（ＭＢＴ−２４Ｈ；ファーマコセル株式会社）を使用した。【０３４９】
ＢＢＢ  ｋｉｔは凍結した状態のまま、添付の培地を脳側及び血液側コンパートメントに添加して解凍し、空気中に５％の二酸化炭素を含む３７℃の培養器中で培養を開始した。培養開始から３時間後及び翌日に、培地交換を行った後、培養開始から４〜５日後に以下の実験に使用した。【０３５０】
ＢＢＢ  ｋｉｔの脳側及び血液側コンパートメントの培地を除去した。血液側コンパートメントに、１μｍｏｌ／Ｌの化合物（２５ｍｍｏｌ／Ｌのショ糖を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水に溶解）を２００μＬ添加し、脳側コンパートメントには、２５ｍｍｏｌ／Ｌのショ糖を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水を９００μＬ添加し、３７℃の培養器中で５０回／分で振盪しながら３０分間保持した。脳側及び血液側コンパートメントの溶液を回収し、分析用試料とした。【０３５１】
得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表２若しくは３に示す条件又はそれに準じる方法で行った。【０３５２】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｔ  １．４（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、血液側コンパートメント溶液の化合物濃度を１μｍｏｌ／Ｌとしたときの脳側コンパートメント溶液の化合物濃度を算出した。【０３５３】
得られた化合物濃度から、下記の式１を用いて血液脳関門透過係数を算出した。
式１：血液脳関門透過係数＝脳側コンパートメント溶液の化合物濃度×脳側コンパートメント溶液の容積÷（試験時間×膜面積×血液側コンパートメント溶液の化合物濃度）【０３５４】
表４０は、ブメタニド及び実施例３、１４〜２８の化合物の血液脳関門透過係数（×１０−７ｃｍ／秒）と、ブメタニドの血液脳関門透過係数に対する実施例３、１４〜２８の化合物の血液脳関門透過係数の比（対ブメタニド比）を示したものである。【０３５５】
【表４０】
2014157635.tif 000122
【０３５６】
実施例３の化合物は、ブメタニドの４．０８倍高い血液脳関門透過係数を示したことから、ブメタニドよりも高い脳移行性を有することが予測される。また、ブメタニドのダブルプロドラッグである実施例１４〜２４及び２６の化合物並びにブメタニドのトリプルプロドラッグである実施例２５、２７及び２８の化合物はいずれも、ブメタニドより高い血液脳関門透過係数を示した。中でも実施例１４〜１６、２２の化合物は、実施例３の化合物よりも高い血液脳関門透過係数を示したことから、実施例３の化合物を投与した場合よりも、脳移行性が向上することが示唆された。【０３５７】
（実施例３１）
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のＣａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数評価：
Ｃａｃｏ−２細胞を用いて、Ｃａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数を評価し、この値から算出される予測経口吸収率を用いて、実施例３、１４、１９〜２８の化合物とブメタニドの経口吸収性を比較した。【０３５８】
実験には、Ｃａｃｏ−２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）及びＭｉｌｌｉｃｅｌｌ  ９６  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ（日本ミリポア）を使用した。【０３５９】
Ｃａｃｏ−２細胞を、培地（１５％牛胎児血清、１％非必須アミノ酸溶液（ＧＩＢＣＯ）及び５０ｎｍｏｌ／Ｌ  ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅを含むダルベッコ改変イーグル培地（シグマアルドリッチジャパン））を用いて９×１０５細胞／ｍＬに調製し、コラーゲン（日本ＢＤバイオサイエンス）でコーティングしたＭｉｌｌｉｃｅｌｌ  ９６  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅのインサートに７５μＬ播種した。Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ  ９６  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅのレシーバーには上記培地を２５０μＬ添加した。Ｃａｃｏ−２細胞を播種したＭｉｌｌｉｃｅｌｌ  ９６  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅを、空気中に５％の二酸化炭素を含む３７℃の培養器中で４日間培養した。【０３６０】
インサート及びレシーバーの培地を、ＭＩＴＯ＋を含むＥｎｔｅｒｏ−ＳＴＩＭ腸上皮細胞分化培地（日本ＢＤバイオサイエンス）に５０ｎｍｏｌ／Ｌ  ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅを添加した培地に置換し、さらに３日間培養を行ったものを以下の実験に使用した。【０３６１】
インサート及びレシーバーの培地を除去した。インサートには、１μｍｏｌ／Ｌの化合物（Ｃａ及びＭｇを含むハンクス生理的緩衝塩溶液に溶解）７５μＬ添加し、レシーバーには、Ｃａ及びＭｇを含むハンクス生理的緩衝塩溶液を２５０μＬ添加し、３７℃の培養器中で５０回／分で振盪しながら６０分間保持した。インサート及びレシーバー中の溶液を回収し、分析用試料とした。【０３６２】
得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表２若しくは３に示す条件又はそれに準じる方法で行った。【０３６３】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓt  １．４（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、インサート中の化合物濃度を１μｍｏｌ／Ｌとしたときのレシーバー中の化合物濃度を算出した。【０３６４】
得られた化合物濃度から、下記の式２を用いてＣａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数を算出した。
式２：Ｃａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数＝レシーバー中の化合物濃度×レシーバー容積÷（試験時間×膜面積×インサート中の化合物濃度）【０３６５】
また、経口吸収率が既知の標準化合物（プロプラノロール（経口吸収率９０％）、シメチジン（経口吸収率６２％）、カフェイン（経口吸収率１００％））のＣａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数についても同時に測定し、測定した標準化合物のＣａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数と経口吸収率との相関に基づき、各化合物の予測経口吸収率（％）を求めた。【０３６６】
表４１及び４２、標準化合物のＣａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数（×１０−６ｃｍ／秒）及び経口吸収率（％）、ブメタニド及び実施例３、１４、１９〜２８の化合物のＣａｃｏ−２細胞単層培養膜透過係数（×１０−６ｃｍ／秒）及び予測経口吸収率（％）を示したものである。【０３６７】
【表４１】
2014157635.tif 000123
【０３６８】
【表４２】
2014157635.tif 000124
【０３６９】
実施例３の化合物は、ブメタニドより低い予測経口吸収率を示しており、ブメタニドよりも経口吸収性の低下が予測された。一方、ブメタニドのダブルプロドラッグである実施例１４、１９〜２１及び２６の化合物（変換を受ける部位２箇所のうちカルボキシル基の化学修飾のみが変換を受けた場合に実施例３の化合物となる）及び実施例２２、２３の化合物（変換を受ける部位２箇所のうち糖の部分構造のアシル基の部分のみが変換を受けた場合に実施例３の化合物となる）並びにブメタニドのトリプルプロドラッグである実施例２５、２７及び２８の化合物は、実施例３の化合物よりも高い予測経口吸収率を示したことから、これら化合物を経口投与した際には、実施例３の化合物を経口投与した場合よりも経口吸収性が向上することが示唆された。さらに、実施例１４、１９〜２１及び２６の化合物並びに実施例２５、２７及び２８の化合物は、ブメタニドよりも高い予測経口吸収率を示したことから、これら化合物を経口投与した際には、さらに経口吸収性が向上することが示唆された。したがって、実施例３０及び３１の結果から、本発明の、ブメタニドのダブルプロドラッグ及びトリプルプロドラッグは、優れた脳移行性及び経口吸収性を有していることから、経口投与した場合に特に有用であることが示された。【０３７０】
（実施例３２）
スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のカニクイザルにおける薬物動態：
実施例３及び１４の化合物をそれぞれ雄性カニクイザルに経口投与した後の変換されたブメタニドの血漿中濃度及び脳脊髄液中濃度を測定し、ブメタニドを経口投与した場合のブメタニドの血漿中濃度及び脳脊髄液中濃度と比較した。【０３７１】
実験には、固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ，  ＬＬＣ）及び水道水を自由に摂取させた４〜６歳齢の雄性カニクイザル（新日本科学株式会社）を、化合物投与前に約１４時間絶食させた後に使用した。なお、投与後約４時間が経過してから給餌を再開した。【０３７２】
実施例３、１４の化合物及びブメタニドを、それぞれカニクイザルに３ｍｇ／ｋｇの用量で、単回経口投与した。実施例３、１４の化合物及びブメタニドの投与液は、ダルベッコリン酸緩衝食塩水にそれぞれ溶解又は懸濁して調製した。投与液の経口投与は、無麻酔下でディスポーザブルカテーテル（ニプロ株式会社）及び注射筒（ニプロ株式会社）を用いて、鼻腔から胃内に投与し、投与終了後は飲水約５ｍＬを注入した。【０３７３】
経口投与後１５、３０、４５分及び１、２、４、６、８時間のそれぞれの時点で、カニクイザル大腿静脈からヘパリンナトリウム加注射筒（採血量に対し１０ｕｎｉｔ／ｍＬとなるようにヘパリンナトリウム添加）を用いて採血した。また、経口投与後１５分に塩酸メデトミジン及び塩酸ケタミンの併用麻酔下で、くも膜下腔から脳脊髄液を採取した。さらに、化合物を投与していないカニクイザルから、ブランクの血液及び脳脊髄液を採取した。【０３７４】
採取した血液を、４℃、１７１０×ｇで１５分間遠心（株式会社久保田製作所、コンパクト高速冷却遠心機６９３０）して血漿を分離し、得られた血漿は分析用試料の調製時まで−７０℃で保管した。採取した脳脊髄液は、４℃、１７１０×ｇで１５分間遠心（株式会社久保田製作所、コンパクト高速冷却遠心機６９３０）して血球等を分離除去し、分析用試料の調製時まで−７０℃で保管した。なお、化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿及び脳脊髄液を、それぞれカニクイザル血漿サンプル、カニクイザル脳脊髄液サンプルとよび、化合物を投与していないカニクイザルから得られた血漿及び脳脊髄液を、それぞれブランク血漿、ブランク脳脊髄液とよぶ。【０３７５】
カニクイザル血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈したカニクイザル血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液２０μＬ及びメタノール１２０μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。またカニクイザル脳脊髄液サンプル５０μＬに、内部標準溶液２０μＬ及びメタノール１２０μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿又はブランク脳脊髄液に検量線用標準液を添加したものを、同様に処理して調製した。【０３７６】
冷却後の各サンプルは、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機  Ｈｉｍａｃ  ＣＦ７Ｄ２）し、上清を０．２μｍフィルタープレート（ワットマン）上に添加してさらに４oＣ、２０００ｒｐｍで５分間遠心ろ過（日立工機  Ｈｉｍａｃ  ＣＦ７Ｄ２）し、得られたろ液に蒸留水（５０μＬ）を添加して、分析用試料とした。【０３７７】
得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表２若しくは３に示す条件又はそれに準じる方法で行った。【０３７８】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｔ  １．４（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の、投与した化合物（実施例３、１４の化合物及びブメタニド）、及び、変換後のブメタニド（実施例３、１４の化合物を投与した場合）の濃度を算出した。各化合物について採血及び脳脊髄液採取の各時点につき、投与した化合物、及び、変換後のブメタニドの、血漿中濃度並びに脳脊髄液中濃度（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）を算出した。また、ブメタニド（実施例３、１４の化合物を投与した場合は変換後のブメタニド）の脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）を個体ごとに算出し、平均値±標準偏差（Ｎ＝３）として示した。脳脊髄液中にはほとんどタンパク質が存在しないため、薬物はタンパク質非結合状態で存在している。そのため、脳脊髄液中の薬物濃度は、タンパク質非結合の薬物濃度とみなすことができる（Ｌａｎｇｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２０１３年、第４０巻、ｐ．３１５−３２６）。一方、血漿にはアルブミンを代表とするタンパク質、すなわち、血漿タンパク質が存在しているため、血漿中のブメタニドの９５％は血漿タンパク質に結合しており、血漿タンパク質に非結合のブメタニドは５％にすぎない（Ｐｅｎｔｉｋaｉｎｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７７年、第４巻、ｐ．３９−４４）。そこで、脳脊髄液中及び血漿中のブメタニド濃度の双方を、薬理活性を有するブメタニドの脳移行性を示す指標として実質により近い値であるタンパク質非結合状態で比較することを意図して、ブメタニドの血漿中濃度をタンパク質非結合ブメタニドの血漿中濃度に換算した値、すなわち、ブメタニドの血漿中濃度に血漿中ブメタニドの血漿タンパク質非結合率（０．０５）を乗じて補正した値を用いることにより、タンパク質非結合ブメタニドの脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）を算出し、平均値±標準偏差（Ｎ＝３）として示した。【０３７９】
その結果を、図１９〜２１及び表４３〜４８に示す。【０３８０】
ブメタニドをカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した時の結果を、図１９、表４３及び４４に示す。表４３は、ブメタニド投与からの各時間（各時点）におけるブメタニドの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）及び脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、図１９は縦軸を血漿中濃度及び脳脊髄液中濃度とし、横軸をブメタニド投与からの時間として、表４３の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表４４は、ブメタニド投与後１５分の、ブメタニドの脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）、及び、タンパク質非結合ブメタニドの脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）を表す。【０３８１】
【表４３】
2014157635.tif 000125
【０３８２】
【表４４】
2014157635.tif 000126
【０３８３】
実施例３及び１４の化合物をそれぞれカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した時の結果を、表４５〜４８及び図２０〜２１に示す。【０３８４】
表４５は、実施例３の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例３の化合物、及び、実施例３の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）並びに脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、図２０は縦軸を血漿中濃度及び脳脊髄液中濃度とし、横軸を実施例３の化合物投与からの時間として、表４５の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表４６は、実施例３の化合物投与後１５分の変換されたブメタニドの脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）、及び、タンパク質非結合ブメタニド（変換された）の脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）を表す。【０３８５】
【表４５】
2014157635.tif 000127
【０３８６】
【表４６】
2014157635.tif 000128
【０３８７】
表４７は、実施例１４の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）投与からの各時間（各時点）における、実施例１４の化合物、及び、実施例１４の化合物から変換されたブメタニドの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）並びに脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、図２１は縦軸を血漿中濃度及び脳脊髄液中濃度とし、横軸を実施例１４の化合物投与からの時間として、表４７の値をプロットしたものである（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）。また、表４８は、実施例１４の化合物投与後１５分の変換されたブメタニドの脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）、及び、タンパク質非結合ブメタニド（変換された）の脳脊髄液中濃度（ｎｇ／ｍＬ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の百分率（％）を表す。【０３８８】
【表４７】
2014157635.tif 000129
【０３８９】
【表４８】
2014157635.tif 000130
【０３９０】
ブメタニドをカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した場合、投与後１５分において、脳脊髄液中濃度は０．０４８±０．０１９ｎｇ／ｍＬであり、ブメタニドの脳脊髄液中濃度／血漿中濃度の百分率（％）は０．０３５±０．０３３％であった。また、薬理活性を有するブメタニドの脳移行性を示す指標として実質により近い値として算出したタンパク質非結合ブメタニドの脳脊髄液中濃度／血漿中濃度の百分率（％）は０．７００±０．６６０％と低値を示した（図１９並びに表４３及び４４）。一方、実施例３及び１４の化合物をカニクイザルに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した場合、投与後１５分において、変換されたブメタニドの脳脊髄液中濃度はそれぞれ０．０４１±０．０１１ｎｇ／ｍＬ、０．０３５±０．００３ｎｇ／ｍＬ、変換されたブメタニドの脳脊髄液中濃度／血漿中濃度の百分率（％）はそれぞれ０．６９８±０．４０３％、１．０４５±０．４９６％、タンパク質非結合ブメタニド（変換された）の脳脊髄液中濃度／血漿中濃度の百分率（％）はそれぞれ１３．９±８．０６％、２０．９±９．９％であり、ブメタニドを経口投与した場合と比較して、高値を示した（図２０、２１及び表４５〜４８）。このことから、実施例３及び１４の化合物は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換されることが示された。【０３９１】
したがって、この結果からも、スルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換されることが示された。
【産業上の利用の可能性】
【０３９２】
本発明のスルファモイルベンゼン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、脳中への移行性が高く、薬理活性を有するブメタニドに脳中で変換され、さらに、変換されたブメタニドの脳中濃度が持続することから、ブメタニドのプロドラッグとして利用でき、特に、てんかんの治療剤及び予防剤として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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