(57)【要約】  本発明は、水不溶性薬剤を標的組織に送達する過程で容易に剥がれない薬剤コート層を形成することができるコーティング組成物であって、水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有するコーティング組成物、およびそれによりコートされた医療機器を提供する。
2014163093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有する、薬剤溶出性の医療機器に用いられるコーティング組成物。
【請求項２】
前記塩基性化合物が、アミジノ基を有する塩基性化合物、ピペリジン環を有する塩基性化合物、アミノ基を１分子中に２個以上有する塩基性化合物、第四級アンモニウムカチオンおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載のコーティング組成物。
【請求項３】
前記塩基性化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載のコーティング組成物。
【化１】
2014163093.tif 000022
［式中、Ａは芳香環であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、炭素数１０〜２５のアルキル基またはアルケニル基であり、Ｘ１およびＸ２は、互いに独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、ｍは０または１であり、ｎは０であるか、または１〜６の自然数である。］
【請求項４】
前記塩基性化合物が、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【化２】
2014163093.tif 000023
［式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
【請求項５】
前記塩基性化合物が下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【化３】
2014163093.tif 000024
［式中、Ｒ５は炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
【請求項６】
前記塩基性化合物が下記一般式（ＩＶ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【化４】
2014163093.tif 000025
［式中、Ｒ６は炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
【請求項７】
前記塩基性化合物が、３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジンおよび／またはその塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項８】
さらに低級アルコールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項９】
前記低級アルコールがグリセリンである、請求項８に記載のコーティング組成物。
【請求項１０】
前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項１１】
前記医療機器が管腔内で径方向に拡張可能な医療機器である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項１２】
前記医療機器がバルーンまたはカテーテルである、請求項１１に記載のコーティング組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコーティング組成物により前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、
前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張するステップと、
前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップと
を備える治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物、薬剤溶出性の医療機器の薬剤コート層、またはそのコーティング組成物でコートされた薬剤溶出性の医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所薬剤デリバリー治療の一例として、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）がある。ＤＥＳは、局所で薬剤を長期にわたって持続的に放出することによって、血管の再狭窄を防止するよう設計されている。ＤＥＳの薬剤徐放は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーコンジュゲートにより達成されている。しかし、ポリマーが長期的に生体内に残存するため、病変患部での慢性炎症や遅発性血栓など、重篤な合併症が課題とされている。【０００３】
従来、再狭窄を抑制するには、長期の薬剤徐放が必要であると報告されてきた。ところが、近年では、薬剤を標的組織に急速に移行させ、短期の薬剤持続効果でも再狭窄が防止できることが明らかになりつつある。急速に薬剤を送達する技術では、徐放のためのＰＬＡやポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などのポリマーマトリクスを必要とせず、合併症を回避するために有利である。【０００４】
また、近年、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）の開発も積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際に、バルーンを血管壁に押し付け、薬剤を標的組織に送達させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、バルーンが標的組織に送達されるまでの過程で、薬剤が容易にバルーンから剥がれると、病変患部に送達されたときには既に、治療効果に十分な薬剤がバルーンに残存しない状態になり、期待される治療効果が望めない。また、送達過程で容易に剥がれてしまった薬剤は、不必要に血中に暴露することになるため、安全性の面でも好ましくない。従って、薬剤でコートしたバルーンカテーテルを、病変患部に薬剤が剥がれることなく送達させ、拡張と同時にバルーンを血管壁に押し付け、薬剤を迅速に放出させることを可能にする薬剤コート層が望まれる。【０００６】
親水性薬物は、親水性ポリマーのハイドロゲルによってコーティングされたバルーンカテーテルを用いることで送達可能であるとの報告がある。一方で、水不溶性薬剤の場合は、ハイドロゲルを形成するような親水性ポリマーとは混合することが難しい場合があり、効果的に薬剤を送達することが困難である。たとえ混合することができたとしても、親水性の高いポリマーと薬剤とを混合したコーティング層は、医療機器との付着性が乏しく、その高い極性の影響により標的組織に送達されるよりも容易に血中へ溶出すると考えられる。したがって、親水性のポリマーを用いた場合、病変患部に送達する過程で容易に脱落し、標的組織への薬剤移行性を高めることは困難である。【０００７】
一方、水で溶解しないような疎水性の高い疎水性ポリマーを用いた場合、水不溶性薬物との疎水性相互作用が強いため、送達過程における薬剤コート層の耐性は改善されるが、一方で、薬剤と疎水性ポリマーとの相互作用が強いため病変患部において薬剤を迅速に放出することができない。また、水不溶性の疎水性薬剤が相互に、または医療機器表面に、凝集し、均一にコーティングすることができない。さらに、凝集した薬剤状態は取り扱いの間に脱落しやすく、安全性および機能面で望まれない状態である。【０００８】
そのため、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができ、送達後、病変患部において迅速に薬剤を放出し、薬剤の標的組織への移行性を高めることを可能にする医療機器の薬剤コート層が求められている。【０００９】
そこで、本発明は、水不溶性薬剤を標的組織に送達する過程で容易に剥がれない薬剤コート層を形成することができる、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物およびそれによりコートされた医療機器を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有するコーティング組成物を用いると、医療機器の表面に、標的組織に送達する過程での脱落を防ぎながら、病巣患部において薬剤の組織移行性を高められる薬剤コート層を形成することができることを知得し、本発明を完成させた。【００１１】
本発明の薬剤コート層に含まれる塩基性化合物は、アルキル鎖の疎水性部位と正電荷を帯びるカチオン化部位の両方を有し、該疎水性部位は水難溶性薬剤および医療機器表面（例えばバルーン表面）との親和性を高め、一方、カチオン化部位は、アニオンに帯電している細胞表面との親和性を高め、薬剤の組織移行性を促進すると考えられる。【００１２】
類似構造としてリン脂質が挙げられるが、リン脂質はリン酸基の存在により、生理的ｐＨにおいて中性または負電荷に帯電し、強く正電荷を帯びることはない。そのため、本発明の薬剤コート層に含まれる塩基性化合物のほうが細胞との特異的な親和性がより強いと考えられる。従って、リン脂質と水不溶性薬剤との組み合わせは、薬剤および医療機器表面との親和性を向上できたとしても、本発明の薬剤コート層に含まれる塩基性化合物と水不溶性薬剤の組み合わせのほうが標的組織におけるより良好な薬剤組織移行性が期待できる。【００１３】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（１５）を提供する。
（１）水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有する、薬剤溶出性の医療機器に用いられるコーティング組成物。
（２）前記塩基性化合物が、アミジノ基を有する塩基性化合物、ピペリジン環を有する塩基性化合物、アミノ基を１分子中に２個以上有する塩基性化合物、第四級アンモニウムカチオンおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）に記載のコーティング組成物。
（３）前記塩基性化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）または（２）に記載のコーティング組成物。
【化１】
2014163093.tif 000003
［式中、Ａは芳香環であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、炭素数１０〜２５のアルキル基またはアルケニル基であり、Ｘ１およびＸ２は、互いに独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、ｍは０または１であり、ｎは０であるか、または１〜６の自然数である。］
（４）前記塩基性化合物が、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のコーティング組成物。
【化２】
2014163093.tif 000004
［式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
（５）前記塩基性化合物が下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のコーティング組成物。
【化３】
2014163093.tif 000005
［式中、Ｒ５は炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
（６）前記塩基性化合物が下記一般式（ＩＶ）で表される化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のコーティング組成物。
【化４】
2014163093.tif 000006
［式中、Ｒ６は炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
（７）前記塩基性化合物が、３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジンおよび／またはその塩である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（８）さらに低級アルコールを含有する、上記（１）〜（７）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（９）前記低級アルコールがグリセリンである、上記（８）に記載のコーティング組成物。
（１０）前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（１１）前記医療機器が管腔内で径方向に拡張可能な医療機器である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（１２）前記医療機器がバルーンまたはカテーテルである、上記（１１）に記載のコーティング組成物。
（１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のコーティング組成物により前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層。
（１４）上記（１３）に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
（１５）上記（１４）に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張するステップと、前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップとを備える治療方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、標的組織に送達する過程で容易に剥がれず、一方、標的組織において薬剤の組織移行性を高められる薬剤コート層を形成することができる、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物を提供することができる。【００１５】
本発明のコーティング組成物で形成した薬剤コート層を有する薬剤溶出性の医療機器を用いると、薬剤コート層の脱落を抑えながら病変患部に効率よく薬剤を送達させることができる。しかも、管腔内で径方向に拡張可能な医療機器から、病変患部において、薬剤を迅速に放出し、薬剤と共存するカチオン化塩基性化合物によって薬剤の組織移行性を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価試験において、模倣血管内に設置したガイディングカテーテルに、バルーンカテーテルを挿入した状態の実験装置の断面模式図である。
【図２】図２は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１〜６および比較例Ｃ１〜Ｃ２のデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフである。
【図３】図３は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１〜６の、パクリタキセルに対するＴＲＸ−２０の質量比と、バルーン上のパクリタキセル残存率との関係を表すグラフである。
【図４】図４は、送達過程における薬剤コート層耐性評価における、実施例７〜９のラッピング後およびデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフである。
【図５】図５は、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価における、実施例２、６および比較例Ｃ１〜Ｃ３の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフである。
【図６】図６は、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価において得られた結果に基いて求めた、パクリタキセルの血管組織移行率、バルーン上のパクリタキセル残存率、および血中へのパクリタキセルの流出率を表すグラフである。
【図７】図７は、異なるバルーンサイズでのウサギ腸骨動脈における組織中薬剤滞留性評価における実施例１０および実施例１１の、バルーン拡張１時間後および２４時間後の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１．コーティング組成物
本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有する、薬剤溶出性の医療機器に用いられるコーティング組成物である。なお、本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とが混じり合った混合物（ブレンド）である。
【００１８】
本発明のコーティング組成物は、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物を含有することにより、コーティング組成物と医療機器の表面との親和性が強化され、医療機器の表面に脱落しにくいコート層を形成することができるとともに、コート層の親水性が増強されるため、薬剤の組織移行性も向上する。
【００１９】
（１）水不溶性薬剤
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００２０】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【００２１】
水不溶性薬剤としては、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスは、それぞれ、同様の薬効を有する限り、それらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルとは類似体の関係にあり、ラパマイシンとエベロリムスとは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【００２２】
上記水不溶性薬剤のコーティング組成物中の含有量は、特に限定されないが、得られるコート層において、上記水不溶性薬剤の付着量を、好ましくは０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、いっそう好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３．０μｇ／ｍｍ２とすることができる濃度であることが望ましい。
【００２３】
（２）生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物
生理的ｐＨとは、生体内、主に血液中でのｐＨ範囲であり、具体的には、好ましくはｐＨ６．０〜８．０、より好ましくはｐＨ７．０〜７．７、さらに好ましくはｐＨ７．３〜７．５の範囲である。
【００２４】
また、本発明において、塩基性化合物とは、電子供与体であるルイス塩基もしくはプロトン受容体であるブレンステッド塩基、または水溶液中でカチオントアニオンとに解離し、その水溶液のｐＨが塩基性を示す化合物をいう。
【００２５】
上記生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物としては、例えば、アミジノ基を有する塩基性化合物、ピペリジン環を有する塩基性化合物、アミノ基を１分子中に２個以上有する塩基性化合物、第四級アンモニウムカチオンおよびこれらの塩が挙げられる。
【００２６】
上記生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物のコーティング組成物中の含有量は、特に限定されるものではないが、合計で、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは０．５〜２００質量部、より好ましくは４〜１００質量部、さらに好ましくは６〜４０質量部とすることが好ましい。
【００２７】
〈アミジノ基を有する塩基性化合物〉
下記式で表されるアミジノ基を有する化合物は、プロトン化された共役酸が、正電荷を２つの窒素原子に非局在化させて安定化するため、強い塩基である。
【化５】
2014163093.tif 000007
【００２８】
上記アミジノ基を有する塩基性化合物として、好ましくは、下記式（Ｉ）で表される化合物が挙げられる。
【化６】
2014163093.tif 000008
［式中、Ａは芳香環であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、炭素数１０〜２５のアルキル基またはアルケニル基であり、Ｘ１およびＸ２は、互いに独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、ｍは０または１であり、ｎは０であるか、または１〜６の自然数である。］
【００２９】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、疎水性部分（炭素数１０〜２５のアルキル基またはアルケニル基）と、親水性部分（アミジノ基）とのバランスがよく、特に疎水性部分は、不溶性薬剤およびバルーン表面との親和性を高め、一方、親水性部分（アミジノ基の正電荷）は、負電荷を帯びた細胞表面との親和性を高める。これにより、本発明のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層の標的部位への送達過程における耐性を高めるとともに、標的部位での薬剤の組織移行性を良好なものとする。
【００３０】
上記アミジノ基を有する塩基性化合物として、より好ましくは、下記式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
【化７】
2014163093.tif 000009
［式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、炭素数１０〜１８のアルキル基である。］
【００３１】
上記式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、例えば、国際公開１９９７／４７１６６号に記載された方法によって合成することができる。
以下に、ジアルカロキシベンズアミジンの製造方法の一例を挙げて説明する。
まず、ジヒドロキシベンゾニトリル（２，３−ジヒドロキシベンゾニトリル、３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルまたは３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル）と、ハロゲン化アルキルとを用いて、アルカリ存在下、アセトン等の非プロトン性溶媒中で、ＳＮ２反応を行い、ヒドロキシ基の水素原子をアルキル基に置換して、ジアルキロキシベンゾニトリルを得る。
次に、得られたジアルキロキシベンゾニトリルを、塩化水素等の酸触媒の存在下、メタノール等のアルコールを加え、ピナー反応を行ってピナー塩を得る。得られたピナー塩をアンモニアまたはアミンの存在下で求核付加反応を行って、ジアルカロキシベンズアミジンを得る。
【００３２】
上記アミジノ基を有する塩基性化合物として、さらに好ましくは、下記式（ＩＩＩ）または下記式（ＩＶ）で表される化合物が挙げられる。
【化８】
2014163093.tif 000010
【００３３】
上記アミジノ基を有する塩基性化合物として、いっそう好ましくは、下記式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。
【化９】
2014163093.tif 000011
【００３４】
上記アミジノ基を有する塩基性化合物の塩としては、上記アミジノ基を有する化合物がプロトンを受容して形成されるカチオンと、アニオンとから形成される塩、または上記アミジノ基を有する化合物が窒素原子の孤立電子対をルイス酸に供与して形成される塩が挙げられる。好ましい塩として、例えば、塩酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ピロリン酸塩等が挙げられる。
【００３５】
〈ピペリジン環を有する塩基性化合物〉
下記式で表されるピペリジンの水素原子を置換した構造を有する化合物（ピペリジン環を有する化合物）は、ピペリジン環上の窒素原子が孤立電子対を持ち、ルイス塩基またはブレンステッド塩基として振る舞う。
【化１０】
2014163093.tif 000012
【００３６】
上記ピペリジン環を有する塩基性化合物として、好ましくは、下記式（ＶＩ）で表される化合物が挙げられる。
【化１１】
2014163093.tif 000013
［式中、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルニケル基であり、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルニケル基であり、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子または炭素数１〜２５のアルキル基もしくはアルニケル基であり（但し、Ｒ９およびＲ１０が共に水素である場合を除く。）、Ｘ３は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｐは０または１であり、ｑは０であるか、または１〜１０の整数である。］
【００３７】
上記ピペリジン環を有する塩基性化合物の塩としては、上記ピペリジン環を有する化合物がプロトンを受容して形成されるカチオンと、アニオンとから形成される塩、または上記ピペリジン環を有する化合物が窒素原子の孤立電子対をルイス酸に供与して形成される塩が挙げられる。好ましい塩として、例えば、塩酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ピロリン酸塩等が挙げられる。
【００３８】
〈１分子中にアミノ基を２個以上有する塩基性化合物〉
アミノ基は、１級アミノ基、２級アミノ基および３級アミノ基のいずれであってもよく、２個以上のアミノ基の組合せは限定されない。アミノ基の窒素原子が孤立電子対を持ち、ルイス塩基またはブレンステッド塩基として振る舞う。
【００３９】
上記１分子中にアミノ基を２個以上有する塩基性化合物として、好ましくは、下記式（ＶＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
【化１２】
2014163093.tif 000014
【００４０】
上記１分子中にアミノ基を２個以上有する塩基性化合物の塩としては、上記１分子中にアミノ基を２個以上有する塩基性化合物がプロトンを受容して形成されるカチオンと、アニオンとから形成される塩、または上記１分子中にアミノ基を２個以上有する塩基性化合物が窒素原子の孤立電子対をルイス酸に供与して形成される塩が挙げられる。好ましい塩として、例えば、塩酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ピロリン酸塩等が挙げられる。
【００４１】
〈第四級アンモニウムカチオン〉
上記第四級アンモニウムカチオンとして、好ましくは、下記式（ＶＩＩＩ）で表されるものが挙げられる。
【化１３】
2014163093.tif 000015
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立に、炭素数１〜８のアルキル基またはアルニケル基であり、Ｒ１３は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルニケル基であり、Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立に、水素原子または炭素数１〜２５のアルキル基もしくはアルニケル基であり（但し、Ｒ１４およびＲ１５が共に水素である場合を除く。）、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｒは０または１であり、ｓは０であるか、または１〜１０の自然数である。］
【００４２】
第四級アンモニウムカチオンと塩を形成するアニオンは特に限定されない。好ましいアニオンとしては、例えば、塩化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ピロリン酸イオン等が挙げられる。
【００４３】
（３）その他の好ましい含有成分
本発明のコーティング組成物は、さらに低級アルコールを含有することが好ましい。低級アルコールを含有すると、水不溶性薬剤の血管浸透性を増強することができ、また、薬剤コート層の均一性を高めることができる。低級アルコールは、炭素数５以下のアルコールであれば特に限定されないが、炭素数５以下のトリオールまたはテトラオールが好ましく、グリセリン（「グリセロール」または「プロパン−１，２，３−トリオール」ともいう。）、１，２，４−ブタントリール（「ブタン−１，２，４−トリオール」ともいう。）またはエリトリトール（「（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトラオール」ともいう。）がより好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
【００４４】
上記低級アルコールを本発明の組成物に含有する場合、その含有量は、特に限定されないが、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜３５０質量部、より好ましくは２０〜２５０質量部、さらに好ましくは３０〜１００質量部である。
【００４５】
（４）その他の含有してもよい成分
本発明のコーティング組成物は、上記成分の他に、水、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の、上記成分の溶媒を含んでもよく、さらに、本発明の効果を妨げないことを条件に、その他の添加剤を含有してもよい。
【００４６】
２．薬剤コート層
薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物から形成された層であり、水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有する層である。本発明の薬剤コート層は、医療機器の表面との親和性が高く、当該医療機器の送達過程においては剥離または脱落しにくいが、標的組織においては薬剤コート層の正電荷と細胞表面の負電荷の相互作用により、迅速に薬剤を放出し、細胞組織への薬剤移行性を高めることができる。
【００４７】
薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物を、医療機器の表面にコートし、乾燥させることによって形成することができるが、この方法に限定されるものではない。
【００４８】
上記薬剤コート層の薬剤含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、いっそう好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３．０μｇ／ｍｍ２とする。
【００４９】
３．薬剤溶出性の医療機器
本発明の薬剤溶出性の医療機器は、その表面上に直接、または有機溶剤やプライマー照射、ＵＶ照射等の前処理を介して上記薬剤コート層を有する。医療機器としては、血管等の管腔内で径方向（周方向）に拡張可能な医療機器が好ましく、バルーンカテーテルまたはステントがより好ましい。
【００５０】
本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部には、水不溶性薬剤と、生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物とを含有する薬剤コート層が形成されている。この薬剤コート層は、該塩基性化合物のアルキル基の疎水性部分が水不溶性薬剤および医療機器の表面との親和性を高めるため、当該医療機器の送達過程において剥離または脱落しにくい。さらに、該塩基性化合物は生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びるため、負電荷を帯びた病変患部組織との親和性を高め、標的組織においては迅速に薬剤を溶出し、薬剤の組織移行性を高めることが期待される。バルーンカテーテルの場合、拡張部（バルーン）の外表面に薬剤コート層が形成される。またステントの場合、拡張部の外表面に薬剤コート層が形成される。
【００５１】
医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されている。拡張部の表面を構成する樹脂としては、特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテルまたは脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療機器の基材として用いることができる。上記ポリアミド類は、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。
【００５２】
また、医療機器の拡張部の他の部分には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、架橋型エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン等の熱可塑性樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。
【００５３】
４．薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法
本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出するステップを備える。より詳細には、本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器を管腔内に送達するステップと、前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張させるステップと、前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップとを備えることが好ましい。
【００５４】
上記本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内に送達するステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。例えば、本発明の薬剤溶出性のバルーンまたはステントを冠動脈の狭窄部に送達する場合には、患者の手首または太股の動脈から筒状になっているガイディングカテーテルを心臓冠動脈の入口部まで挿入し、ガイディングカテーテルの中にガイドワイヤーを挿入し、バルーンカテーテルをガイドワイヤーに沿って挿入することで、バルーンまたはステントを狭窄部に送達することができる。
【００５５】
本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内で径方向に拡張させるステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。
【００５６】
本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップは、管腔内で拡張させた医療機器を、薬剤溶出バルーンを拡張したまま数十秒間〜数分間保持したり、薬剤溶出ステントを留置したりすることによって行うことができる。これにより、管腔が拡張され、薬剤コート層の薬剤が管腔組織に作用する。
【００５７】
本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、例えば、血管狭窄症の治療に適用することができ、薬剤としてパクリタキセル等の抗がん剤や免疫抑制剤など細胞増殖を抑える薬剤を利用することで、再狭窄を防止することができる。
【００５８】
本発明のコーティング組成物が含有する生理的ｐＨにおいて正電荷を帯びる塩基性化合物は、血栓形成の誘導を起こさないなど生体適合性が高いため、安全性の面でも好ましい薬剤溶出性の医療機器を提供することができる。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００６０】
［３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩の合成］
３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル０．５０ｇ、１−ブロモペンタデカン２．７０ｇ、炭酸カリウム２．５６ｇおよびアセトン３０ｍｌを混合し、一夜加熱還流した後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して、無色の結晶として３，５−ジペンタデシロキシベンゾニトリル０．３３ｇを得た。これをメタノール２０ｍｌとベンゼン３５ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷下１時間塩化水素ガスを導入した。減圧下溶媒を留去し得られた結晶をクロロホルムとヘキサンで再結晶して３，５−ジペンタデシロキシ−α−メトキシ−α−イミノトルエン塩酸塩０．２８ｇを得た。これをクロロホルム１０ｍ１に溶解し、氷冷下４０分間アンモニアガスを導入した後、４．５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し得られた固体からクロロホルム不溶物を除去して、無色の結晶０．２０ｇを得た。このものの機器分析データは下記式の構造を支持する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：６．９２（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７７−１．２２（ｍ，５２Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
融点１４９〜１５０℃【００６１】
【化１４】
2014163093.tif 000016
【００６２】
［薬剤溶出バルーンの作製］
〈実施例１〉
（１）コーティング溶液１の調製
１．１）合成した３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩（以下「ＴＲＸ−２０」という。）（６０ｍｇ）を量りとり、テトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」という。）（１ｍＬ）に加えて溶解し、６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）パクリタキセル（以下「ＰＴＸ」という。ＣＡＳ  Ｎｏ．３３０６９−６２−４）（８０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．３）６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（２４μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．１８／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン、以下同じ。）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液１をピペットでコートし、バルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６３】
〈実施例２〉
（１）コーティング溶液２の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（６０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えて溶解し、６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（８０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．３）６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（４８μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液２を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．３６／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液２を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６４】
〈実施例３〉
（１）コーティング溶液３の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（８０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．３）４０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（１２０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液３を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．６／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液３を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６５】
〈実施例４〉
（１）コーティング溶液４の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（８０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．３）４０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（１２０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液（１００μＬ）とを混合し、コーティング溶液４を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝１．２／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液４を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６６】
〈実施例５〉
（１）コーティング溶液５の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（６０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えて溶解し、６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（４０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびアセトン（１ｍＬ）からなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（２４μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液５を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．１８／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液５を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６７】
〈実施例６〉
（１）コーティング溶液６の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（６０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えて溶解し、６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（４０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびアセトン（１ｍＬ）からなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）６０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（４８μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液６を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．３６／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液６を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６８】
〈実施例７〉
（１）コーティング溶液７の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（１４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（１６８ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１．５ｍＬ）およびアセトン（１．５ｍＬ）からなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加え、溶解して、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（３０μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液７を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．１９／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液７を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００６９】
〈実施例８〉
（１）コーティング溶液８の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（１４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（１１２ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．３）グリセリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．５６−８１−５）（５００μＬ）と、無水エタノール（５００μＬ）とを混合し、５０％  グリセリン溶液を調製した。
１．４）７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（６０μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液（２００μＬ）と、５０％  グリセリン溶液（１７μＬ）とを混合し、コーティング溶液８を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．３８／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液８を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００７０】
〈実施例９〉
（１）コーティング溶液９の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（１４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（１１２ｍｇ）を量りとり、無水エタノール／アセトン（１／１）混合溶液に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）グリセリン（５００μＬ）と、無水エタノール（５００μＬ）とを混合し、５０％  グリセリン溶液を調製した。
１．４）７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（１１μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＴＨＦ溶液（２００μＬ）と、５０％  グリセリン溶液（６μＬ）とを混合し、コーティング溶液９を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．０７／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液９を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００７１】
〈実施例１０〉
（１）コーティング溶液１０の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（１４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（１１２ｍｇ）を量りとり、無水エタノール／アセトン（１／１）混合溶液に加え、溶解して、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）グリセリン（１０００μＬ）と、無水エタノール（１０００μＬ）とを混合し、５０％  グリセリン溶液を調製した。
１．４）７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（３０μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液（２００μＬ）と、５０％  グリセリン溶液（１５μＬ）と、無水エタノール（１００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１０を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．１９／１であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径２．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液１０を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００７２】
〈実施例１１〉
（１）コーティング溶液１１の調製
１．１）合成したＴＲＸ−２０（１４０ｍｇ）を量りとり、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（１１２ｍｇ）を量りとり、無水エタノール／アセトン（１／１）混合溶液に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）グリセリン（１０００μＬ）と、無水エタノール（１０００μＬ）とを混合し、５０％  グリセリン溶液を調製した。
１．４）７０ｍｇ／ｍＬ  ＴＲＸ−２０／ＴＨＦ溶液（１１μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液（２００μＬ）と、５０％  グリセリン溶液（６μＬ）とを混合し、コーティング溶液１１を調製した。調製したコーティング溶液中のＰＴＸに対するＴＲＸ−２０の質量比は、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ＝０．０７であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径２．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液１１を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００７３】
〈比較例Ｃ１〉
（１）コーティング溶液１２の調製
１．１）水素添加大豆リン脂質（ホスファチジルコリン、ＨＳＰＣ）（ＳＰＣ−３、Ｌｉｐｏｉｄ社製、分子量：７９０）（１００ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（２ｍＬ）に溶解して、５０ｍｇ／ｍＬ  水素添加大豆リン脂質溶液を調製した。
１．２）アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（ＡｃＨＡ，平均分子量＝１００,０００、アセチル基置換度＝２．６〜３．８個／ユニット、ＣＡＳ  Ｎｏ．２８７３９０−１２−９）（５ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（０．８ｍＬ）およびＲＯ水（０．２ｍＬ）からなる無水エタノール／水混合液に加えて混合し、０．５％  アセチル化ヒアルロン酸溶液を調製した。
１．３）ＰＴＸ（８０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびアセトン（１ｍＬ）からなる無水エタノール／アセトン混合溶液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  パクリタキセル溶液を調製した。
１．４）５０ｍｇ／ｍＬ  水素添加大豆リン脂質溶液４０μＬと、０．５％  アセチル化ヒアルロン酸溶液４０μＬと、無水エタノール１２０μＬと、４０ｍｇ／ｍＬ  パクリタキセル溶液２００μＬとを混合し、コーティング溶液１３を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液１２を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００７４】
〈比較例Ｃ２〉
（１）コーティング溶液１３の調製
１．１）アクリル酸エチル（ＥＡ）・メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）コポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ，樋口商会）（２００μＬ）を量りとり、無水エタノール（１８００μＬ）を加えて混合し、１０％アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー溶液を調製した。
１．２）ＰＴＸ（８０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール／アセトン（１／１）混合溶液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
１．３）１０％アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー溶液（２０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液（２００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１０を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備し、調製したコーティング溶液１３を用いて、パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、実施例１と同様にして、薬剤溶出バルーンを作製した。【００７５】
〈比較例Ｃ３〉
市販品の薬剤溶出バルーンであるＩｎ．Ｐａｃｔ（Ｉｎｖａｔｅｃ社、直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部））を準備した。【００７６】
［模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価］
実施例１〜６および比較例Ｃ１〜Ｃ２の薬剤放出バルーンについて、病変患部に送達する過程でどれだけ薬剤コート層が脱落するかを評価するために、模倣血管を用いてデリバリー操作を行い、デリバリー後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量することで薬剤コート層耐性試験を行った。なお、薬剤コート層耐性試験は、以下の手順に従って行った。
（１）９０度の角度がついている中空の模倣血管１を準備し、その中にガイディングカテーテル２（外径：５Ｆｒ）を通した（図１を参照）。
（２）ガイディングカテーテル２の内部を３７℃で加温したＰＢＳで満たした。
（３）作製した薬剤放出バルーン（拡張時サイズ（拡張部）  直径３．０×長さ２０ｍｍ）を、ラッピング機で折りたたんだ。
（４）ラッピング後のバルーン４を、ＰＢＳで満たしたガイディングカテーテル内に挿入し、ガイディングカテーテルの出口に向かって１分間にわたりデリバリー操作を行った。
（５）ガイディングカテーテル内をデリバリー後のバルーンを回収し、液体クロマトグラフによってバルーンに残存したパクリタキセル量を定量した。さらに、パクリタキセルの残存率を算出した。【００７７】
デリバリー前のバルーン１個当たりのパクリタキセル量に対する、デリバリー操作後のバルーン１個あたりのバルーン上に残存したパクリタキセルの質量割合を表１の「デリバリー操作後バルーン上ＰＴＸ残存率［質量％］」に示す。なお、表１中、「ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ」はパクリタキセル（ＰＴＸ）に対するＴＲＸ−２０（３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩）の質量比を、「ＨＳＰＣ／ＡｃＨＡ」はアセチル化ヒアルロン酸（ＡｃＨA）に対する水素添加大豆リン脂質（ホスファチジルコリン、ＨＳＰＣ）の質量比を、「ＥＡ／ＭＭＡ」はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー中のメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）成分に対するアクリル酸エチル（ＥＡ）成分の質量比を、それぞれ意味する。【００７８】
また、図２に、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１〜６および比較例Ｃ１〜Ｃ２のデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフを示す。図２において、横軸は実施例または比較例を表し、数字１〜６は、それぞれ、実施例１〜６を意味し、アルファベット付き数字Ｃ１およびＣ２は、それぞれ、比較例Ｃ１および比較例Ｃ２を意味する。また、縦軸はデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率（質量％）を表す。“ｍａｓｓ  ％”は「質量％」の意味である。【００７９】
さらに、図３に、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１〜６の、パクリタキセルに対するＴＲＸ−２０の質量比と、バルーン上のパクリタキセル残存率との関係を表すグラフを示す。図３において、横軸はパクリタキセル（ＰＴＸ）に対するＴＲＸ−２０の質量比（ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ）を表す。“ｍａｓｓ  ｒａｔｉｏ”は「質量比」の意味である。また、縦軸はデリバリー操作後のバルーン上のパクリタキセル残存率（質量％）を表す。“ｍａｓｓ  ％”は「質量％」の意味である。なお、グラフ上のプロットに付されたラベルの“Ｅｘ．”は「実施例」の意味であり、Ｅｘ．１〜Ｅｘ．６は、それぞれ、実施例１〜実施例６を意味する。【００８０】
【表１】
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【００８１】
表１および図２に示す結果から、いずれの実施例もデリバリー操作後のバルーン上のＰＴＸ残存率は５０質量％以上であり、送達過程における薬剤コート層の耐性は良好であることがわかった。一方、比較例Ｃ１およびＣ２に関してもデリバリー操作における薬剤コート層の耐性は比較的良好であった。
また、図３に示す結果から、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ質量比によらず、ＰＴＸ残存率は大きく変化せず、デリバリー操作での薬剤コート層の耐性はいずれにおいても良好であることがわかった。【００８２】
［送達過程における薬剤コート層耐性評価］
実施例７〜９の薬剤放出バルーンについて、病変患部に送達する過程でどれだけ薬剤コート層が脱落するかを評価するために、模倣血管を用いてデリバリー操作を行い、デリバリー後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量することで薬剤コート層耐性試験を行った。なお、薬剤コート層耐性試験は、以下の手順に従って行った。
（１）９０度の角度がついている中空の模倣血管１を準備し、その中にガイディングカテーテル２（外径：５Ｆｒ）を通した（図１を参照）。
（２）ガイディングカテーテル２の内部を３７℃で加温したＰＢＳで満たした。
（３）作製した薬剤放出バルーン（拡張時サイズ（拡張部）  直径３．０×長さ２０ｍｍ）を、ラッピング機で折りたたんだ。
（４）ラッピング後のバルーン４を、ＰＢＳで満たしたガイディングカテーテル内に挿入し、ガイディングカテーテルの出口に向かって１分間にわたりデリバリー操作を行った。
（５）ガイディングカテーテル内をデリバリー後のバルーンを回収し、液体クロマトグラフによってバルーンに残存したパクリタキセル量を定量した。さらに、パクリタキセルの残存率を算出した。【００８３】
ラッピング前のバルーン１個当たりのパクリタキセル量に対する、ラッピング後のバルーン上に残存したパクリタキセルの質量割合を表２の「バルーン上ＰＴＸ残存率−ラッピング後［質量％］」に、ラッピングおよびデリバリー操作後のバルーン上に残存したパクリタキセルの質量割合を表２の「バルーン上ＰＴＸ残存率−デリバリー操作後［質量％］」に、それぞれ示す。なお、表２中、「ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ」はパクリタキセル（ＰＴＸ）に対するＴＲＸ−２０（３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩）の質量比を意味する。【００８４】
さらに、図４に、送達過程における薬剤コート層耐性評価における、実施例７〜９のラッピング後およびデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフを示す。図４において、横軸は実施例を表し、数字７〜８は、それぞれ、実施例７〜８を意味する。また、縦軸はラッピング後またはデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率（質量％）を表す。各実施例において、左側の棒グラフはラッピング直後におけるバルーン上のパクリタキセル残存率を表し、右側の棒グラフはラッピングおよびデリバリー操作後におけるバルーン上のパクリタキセル残存率を表す。“ｍａｓｓ  ％”は「質量％」の意味である。【００８５】
【表２】
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【００８６】
表２および図４に示す結果から、コーティング溶液にグリセリンを添加しない場合（実施例７）でも、添加した場合（実施例８、９）でも、いずれの場合も、送達過程における薬剤コート層の耐性は良好であることがわかった。【００８７】
［ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価］
１．作製した薬剤溶出バルーン（実施例２、６および比較例Ｃ１、Ｃ２）および市販品のＩｎ．Ｐａｃｔ（Ｉｎｖａｔｅｃ社製）（比較例Ｃ３）を用いて、以下の手順に従って、ウサギ腸骨動脈におけるバルーン拡張１時間後の血管へのパクリタキセル組織移行性を評価した。
（１）ウサギにガイドワイヤーをＸ線透視下で右腸骨動脈または左腸骨動脈まで挿入した。次いで、薬剤溶出バルーン（拡張時サイズ（拡張部）  直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ）を、ガイドワイヤーに沿わせて、該腸骨動脈まで移行させた。
（２）７ａｔｍで１分間バルーンを拡張させた。その後、直ちに、バルーンを抜去した。
（３）バルーン拡張６０分後に、血管（分枝より約３．５ｃｍの範囲）を採取した。
（４）採取した血管にメタノールを添加し、ホモジネイトして、組織ホモジネイトとした。
（５）組織ホモジネイトを、高速液体クロマトグラフを用いて分析し、組織中パクリタキセル量（組織１ｇあたりのパクリタキセル量）を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量と、組織中パクリタキセル量とから、パクリタキセルの血管組織への移行率（質量割合）を算出し、バルーン上に残存したパクリタキセル量から残存率（質量割合）を算出した。【００８８】
組織中パクリタキセル量を表３の「組織中ＰＴＸ量［μｇ／ｇ  組織］」の欄に、パクリタキセルの血管組織への移行率を表３の「組織へのＰＴＸ移行率［質量％］」の欄に、バルーン上のパクリタキセル残存率を表３の「バルーン上ＰＴＸ残存率［質量％］」の欄に、それぞれ示す。なお、表３中、「ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ」はパクリタキセル（ＰＴＸ）に対するＴＲＸ−２０（３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩）の質量比を、「ＨＳＰＣ／ＡｃＨＡ」はアセチル化ヒアルロン酸（ＡｃＨA）に対する水素添加大豆リン脂質（ホスファチジルコリン、ＨＳＰＣ）の質量比を、「ＥＡ／ＭＭＡ」はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー中のメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）成分に対するアクリル酸エチル（ＥＡ）成分の質量比を、それぞれ意味する。【００８９】
さらに、図５に、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価における、実施例２、６および比較例Ｃ１〜Ｃ３の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフを示す。図５において、横軸は実施例または比較例を表し、数字２および６は、それぞれ、実施例２および実施例６を意味する。また、縦軸は血管組織中パクリタキセル量（μｇ／ｇ  組織）を表す。“μｇ／ｇ  ｔｉｓｓｕｅ”は「μｇ／ｇ  組織」の意味である。【００９０】
【表３】
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【００９１】
表３および図５に示す結果から、実施例２および実施例６で作製した薬剤溶出バルーンは、比較例Ｃ１〜３に比べて組織中パクリタキセル量が著しく向上し、良好な薬剤組織移行性を示した。また、実施例２および６において、ＰＴＸの溶媒として、ＴＨＦを用いた場合（実施例２）でも、ＥｔＯＨ／アセトン混合液を用いた場合（実施例６）でも、いずれの場合も、溶媒に影響されることなく良好な組織移行性が得られることがわかった。
また、比較例Ｃ１および比較例Ｃ２は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性は良好であったにも関わらず、組織へ移行した薬剤量は少なかったことから、標的組織との親和性が乏しいと考えられる。【００９２】
さらに、血中に流出したパクリタキセルの割合を示すために、組織へ移行したパクリタキセルの割合およびバルーン上に残存したパクリタキセルの割合の合計を１００から差し引くことで求めた。表４の「血中に流出したＰＴＸ率［質量％］」の欄に、血中に流出したパクリタキセルの割合を示す。なお、表４中、「ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ」はパクリタキセル（ＰＴＸ）に対するＴＲＸ−２０（３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩）の質量比を意味する。【００９３】
さらに、図６に、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価において得られた結果に基いて求めた、パクリタキセルの血管組織移行率、バルーン上のパクリタキセル残存率、および血中へのパクリタキセルの流出率を表すグラフを示す。図６において、横軸は実施例または比較例を表し、数字２および６は、それぞれ、実施例２および実施例６を意味し、Ｃ１〜Ｃ３は、それぞれ、比較例Ｃ１〜Ｃ３を意味する。また、縦軸はパクリタキセルの血管組織移行率（質量％）、バルーン上のパクリタキセル残存率（質量％）、または血中へのパクリタキセルの流出率（質量％）を表す。各実施例および比較例において、左側の棒グラフはパクリタキセルの血管組織移行率を表し、中央の棒グラフはバルーン上のパクリタキセル残存率を表し、右側の棒グラフは血中へのパクリタキセルの流出率を表す。“ｍａｓｓ  ％”は「質量％」の意味である。【００９４】
【表４】
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【００９５】
表４および図６に示す結果から、実施例２および実施例６で作製した薬剤溶出バルーンは、比較例Ｃ１〜Ｃ３に比べて薬剤の組織移行率が２倍以上あるにも関わらず、バルーンに残存したパクリタキセル量も２倍以上あった。このことから、実施例２および６は、比較例Ｃ１〜Ｃ３と比べて血中に流出したパクリタキセル量が少ないことが明らかとなった。以上のことから、実施例２および実施例６は、標的組織において薬剤を効率良く放出し、組織に移行しなかったパクリタキセルの多くはバルーンに残存して回収され、血中に流出する量を抑えられるため、安全面においても非常に好ましいことが明らかとなった。一方、比較例Ｃ１〜３は、バルーンに搭載されたパクリタキセルの７０％以上が血中に流出しており、安全面においても好ましくない。【００９６】
［異なるバルーンサイズでのウサギ腸骨動脈における組織中薬剤滞留性評価］
実施例１０および１１では、拡張時の直径が２．０ｍｍ、長さ２０ｍｍと、実施例２、６および比較例Ｃ１、２よりも拡張径が細いバルーンを用いて、ウサギ腸骨動脈における組織中薬剤滞留性評価を実施した。【００９７】
組織中パクリタキセル量を表５の「組織中ＰＴＸ量［μｇ／ｇ  ｔｉｓｓｕｅ］」の欄に、バルーン上のパクリタキセル残存率を表５の「バルーン上ＰＴＸ残存率［ｍａｓｓ  ％］」の欄に、それぞれ示す。なお、表５中、「ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ」はパクリタキセル（ＰＴＸ）に対するＴＲＸ−２０（３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩）の質量比を意味し、「１Ｈ」および「２４Ｈ」は、それぞれ血管内拡張１時間後および２４時間後を意味する。【００９８】
さらに、図７に、異なるバルーンサイズでのウサギ腸骨動脈における組織中薬剤滞留性評価における実施例１０および実施例１１の、バルーン拡張１時間後および２４時間後の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフを示す。図７において、横軸は実施例を表し、数字１０および１１は、それぞれ、実施例１０および実施例１１を意味する。また、縦軸は血管組織中パクリタキセル量（μｇ／ｇ  組織）を表す。各実施例において、左側の棒グラフはバルーン拡張１時間後の血管組織中パクリタキセル量を表し、右側の棒グラフはバルーン拡張２４時間後の血管組織中パクリタキセル量を表す。“μｇ／ｇ  ｔｉｓｓｕｅ”は「μｇ／ｇ  組織」の意味である。【００９９】
【表５】
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【０１００】
表５に示すとおり、実施例１０および１１の血管拡張１時間後に回収された組織中薬剤パクリタキセル量は、それぞれ、６３μｇ／ｇ  組織、９１μｇ／ｇ  組織であり、拡張径が３．０ｍｍのバルーンのとき（実施例２および６）と比べると低かったものの、組織への薬剤の移行を確認できた。
また、実施例１０および１１とも血管拡張１時間後および２４時間後の組織中パクリタキセル量を比較すると、これらはほぼ横ばいの値を示し、血管組織に移行したパクリタキセルの量は時間とともに大きく減衰しないことが示唆された。このことから、本発明の薬剤コート層は、薬剤が組織に移行した後も十分な薬剤が長時間にわたり組織内に滞留することが明らかとなった。【０１０１】
本発明のコーティング組成物でコートした医療機器、例えば、バルーンカテーテルなど、を用いると、病変患部に送達する過程での薬剤コート層の脱落を抑えながら病変患部に効率よく薬剤を送達させることができ、しかも病変患部における医療機器からの迅速な薬剤放出および組織移行性を促し、薬剤の組織移行性を高めることができる。
【符号の説明】
【０１０２】
１  模倣血管
２  ガイディングカテーテル
３  バルーンカテーテル
４  バルーン
【図１】
2014163093.tif 000026
【図２】
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【図３】
2014163093.tif 000028
【図４】
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【図５】
2014163093.tif 000030
【図６】
2014163093.tif 000031
【図７】
2014163093.tif 000032
【国際調査報告】
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2014163093.tif 000034
2014163093.tif 000035
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