(57)【要約】  ＥＳＩプローブ（５）のノズルへ高電圧を印加する高電圧電源（２０）の出力電圧は、同極性で電圧が降下する方向に電圧が切り替えられる際にはセトリングタイムが長くなる。これに対し、本発明の質量分析装置では、１サイクル中で複数のＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を実施する必要がある場合に、測定順序並替え部（３４）は、ＥＳＩプローブ（５）のノズルへの最適印加電圧（イオン化効率が最良となる印加電圧）の絶対値が小さいものから順に大きくなるように、測定の順序を並び替えて分析シーケンスを決定する。分析制御部（３１）は決定された分析シーケンスに従って高電圧電源（２０）等の各部を制御して分析を遂行する。１サイクル中においてノズルへの印加電圧が同極性で降下するように切り替えられることがなくなるため、サイクルタイムが従来装置に比べて短縮され、単位時間当たりのデータポイント数を増やしてマスクロマトグラム上のピーク形状の精度を高めることができる。
2016042627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料中の化合物をイオン化するイオン源、化合物由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、質量電荷比に応じて分離されたイオンを検出する検出部、を具備し、測定対象のイオンが異なる複数の選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、又は、測定対象であるプリカーサイオンとプロダクトイオンとの組み合わせであるＭＲＭトランジションが異なる複数の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定を行うサイクルを繰り返し実行する質量分析装置において、
a)任意の測定時間範囲内の１サイクル中に実行される複数のＳＩＭ測定対象のイオン又は複数のＭＲＭ測定対象のトランジションについての情報を収集する情報収集部と、
b)１サイクル中で異なるイオンに対するＳＩＭ測定又は異なるＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を実行する順序を決定する測定順序決定部であって、前記情報収集部により収集された１サイクル中の複数のＳＩＭ測定対象のイオン又は複数のＭＲＭ測定対象のＭＲＭトランジションに対する測定を、それらイオン又はＭＲＭトランジションにそれぞれ好適な前記イオン源への印加電圧の極性毎に集約したうえで、同じ極性の中で前記印加電圧の絶対値に従って測定の順序を並べ替えることで１サイクル中の測定順序を決定する測定順序決定部と、
を備えることを特徴とする質量分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の質量分析装置であって、
前記測定順序決定部は、同じ極性の中で前記印加電圧の絶対値が低いものから順に高くなるように測定の順序を並べ替えることを特徴とする質量分析装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の質量分析装置であって、
前記測定順序決定部により決定された測定順序に従ってＳＩＭ測定又はＭＲＭ測定を実行するように各部を制御する制御部をさらに備えることを特徴とする質量分析装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の質量分析装置であって、
前記情報収集部は、１サイクル中に実行したい複数のＳＩＭ測定対象イオン又は複数のＭＲＭトランジションを分析者が指定する情報指定部を含むことを特徴とする質量分析装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の質量分析装置であって、
前記イオン源は、試料溶液を帯電させつつ大気雰囲気中に噴霧するノズルを含むエレクトロスプレーイオン化法によるイオン源であり、前記印加電圧は前記ノズルに印加される電圧であることを特徴とする質量分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は質量分析装置に関し、さらに詳しくは、分析対象であるイオンの極性に応じた極性の高電圧を例えばイオン源などに印加する極性切替え可能な高電圧電源装置を備えた質量分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体クロマトグラフ（ＬＣ）の検出器として質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）では、ＬＣのカラムから溶出する液体試料を気化させつつイオン化するために、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）法や大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法などの大気圧イオン化法によるイオン源が用いられる。例えばＥＳＩイオン源では、液体試料を噴霧するノズルの先端に、分析対象であるイオンと同極性の高電圧（例えば±数[kV]程度）を印加する必要がある。【０００３】
こうした質量分析装置において、正イオンの検出と負イオンの検出とを短い周期で切り替えるためには、そのイオンの極性に応じて印加する高電圧の極性を切り替える必要があり、１系統の出力電圧の極性が切り替え可能であるような構成の高電圧電源装置が使用される。こうした高電圧電源装置として、特許文献１に記載の装置が知られている。この高電圧電源装置は、いずれも絶縁トランスを用いたＤＣ−ＤＣ変換回路を含む正電圧発生回路及び負電圧発生回路を備え、正電圧発生回路による正極側の出力端と負電圧発生回路による負極側の出力端とにそれぞれ並列に抵抗が接続されるとともに、それら二本の抵抗が直列に接続される。そして、直列に接続された抵抗の一端を基準側とし、他端から正又は負の高電圧が取り出される。【０００４】
この高電圧電源装置では、制御回路から正電圧発生回路及び負電圧発生回路にそれぞれ含まれるスイッチング素子に所定の駆動信号を供給することで、正電圧発生回路及び負電圧発生回路においてそれぞれ高電圧を発生させるが、高電圧出力の正負の極性を切り替える際には、正電圧発生回路と負電圧発生回路との一方の出力電圧が正の高電圧＋ＨＶから変化してゼロになり、同時に他方の出力電圧がゼロから変化してオーバーシュートして負の高電圧−ＨＶに収束するように制御を行う。このように、立ち上げようとしている側の電圧を意図的にオーバーシュートさせることによって、正負の極性切替えに要する時間を短縮するようにしている。【０００５】
正負の極性切替えをさらに高速化した高電圧電源装置として、特許文献２に記載の装置が知られている。この高電圧電源装置では、特許文献１に記載の装置において正電圧発生回路による正極側の出力端と負電圧発生回路による負極側の出力端とにそれぞれ並列に接続されていた抵抗を、例えばＦＥＴなどによるスイッチ回路に置き換えている。また、それぞれのスイッチ回路に並列に、二本の抵抗を直列に接続した回路が接続され、正極側のその二本の抵抗の接続点から取り出された信号が負極側のスイッチ回路のオン・オフ駆動制御信号として入力され、逆に、負極側の二本の抵抗の接続点から取り出された信号が正極側のスイッチ回路のオン・オフ駆動制御信号として入力される。【０００６】
この高電圧電源装置において、例えば、正電圧発生回路が動作することでその出力端に正の高電圧＋ＨＶが現れ、負電圧発生回路は実質的に停止していることで出力端の電圧はほぼゼロであるとする。このとき、正極側の出力端の二本の抵抗の接続点にはそれら抵抗の抵抗値の比で高電圧＋ＨＶを分割した電圧が発生し、負極側のスイッチ回路に与えられる。それによって、該スイッチ回路はオンし、負電圧発生回路の出力端の間は導通状態となる。この状態から電圧の極性が正から負へと切り替えられると、正電圧発生回路は停止され、負電圧発生回路が動作する。正電圧発生回路の出力端の電圧が所定電圧まで下がると、負極側のスイッチ回路はオフする。一方、負電圧発生回路の出力端の電圧が増加するに伴い、今度は正極側のスイッチ回路がオンする。これによって、正電圧発生回路の出力端に残っていた電荷はスイッチ回路を通して急速に放電され、正電圧発生回路の出力電圧はゼロまでに迅速に下がることになる。【０００７】
このように、出力端に設けられた正極側、負極側の二つのスイッチ回路は、正負の極性切替え時に、ゼロに変化しようとする極性の側の出力端に残る電荷を強制的に放出するように機能する。それによって、ゼロに変化しようとする電圧の立ち下がりが迅速になり、正負の極性切替えは一層高速になる。【０００８】
こうした高電圧電源装置をＥＳＩイオン源のノズルへの電圧供給源とすることで、正イオン測定モードと負イオン測定モードとを短時間で交互に切り替えながらＬＣ／ＭＳ分析を実行することができる。それによって、正イオンになり易い化合物と負イオンになり易い化合物との両方を漏れなく検出することができるので、特に多成分一斉分析などに非常に有用である。【０００９】
近年、特に微量成分の定量などのため、質量分析装置にはさらなる高感度化が求められている。従来、ＥＳＩイオン源においてノズルに印加する電圧値自体の細かい制御は一般的には行われていなかったが、測定対象である化合物の特性などに応じてノズルへの印加電圧を適宜調整することによって、印加電圧が一定である場合に比べてイオン化効率が改善され、イオンの検出感度が向上することが知られている。また、化合物の種類だけでなく、試料の希釈溶媒の種類や移動相の種類、移動相の送給条件などによっても、ノズルへの最適な印加電圧は異なる。このため、最近では、ＳＩＭ（選択イオンモニタリング）測定対象のイオン又はＭＲＭ（多重イオンモニタリング）測定対象のＭＲＭトランジション（プリカーサイオンとプロダクトイオンとの組み合わせ）毎にＥＳＩイオン源への印加電圧を調整することによって、それぞれの化合物に対する検出感度を改善する試みが行われている。【００１０】
しかしながら、多成分一斉分析の際のＭＲＭ測定では、通常、数msec〜数十msec程度の短い時間毎にＭＲＭトランジションを切り替える必要があるが、こうしたＭＲＭトランジションの切替えに合わせてノズルへの印加電圧の値を切り替えようとすると次のような問題がある。【００１１】
即ち、上記高電圧電源装置に限らず、この種の高電圧電源装置では一般に、出力電圧を平滑化するために出力端にコンデンサが接続されている。電圧値（電圧の絶対値）を上昇させる際には、出力電流を大きくしておくことでコンデンサを迅速に充電することができるので、電圧の立ち上がりは高速である。これに対し、電圧値（電圧の絶対値）を下降させる際には、コンデンサに溜まっている電荷を出力抵抗等を含む経路を通して放出する必要があり、その速度は時定数に依存するために電圧降下の速度は電圧上昇時に比べるとかなり緩慢になる。上記特許文献２に記載の高電圧電源装置では、出力電圧の極性を切り替える際には、出力端に設けられたスイッチ回路の働きによって溜まっている電荷は放出されるものの、同じ極性で出力電圧が降下する場合にはスイッチ回路は機能しないため、電圧変化には時間が掛かる。例えば、特許文献２に記載の高電圧電源装置の一例では、電圧を＋２kV→＋５kVに上昇させるときの電圧切替えの所要時間は１〜５msecであるのに対し、逆に電圧を＋５kV→＋２kVに降下させるときの電圧切替えの所要時間は１０〜５０msecと、電圧上昇時に比べて約１０倍程度遅くなっている。【００１２】
例えば残留農薬の多成分一斉分析のような用途では、複数の目的化合物由来のイオンに対するＭＲＭ測定を次々に行うというサイクルを繰り返すが、上述したように印加電圧の切替えに時間が掛かると、データの取り込み時間（いわゆるドウェルタイム）を短くしたり、或いは、同時並行的に測定するＭＲＭトランジションの数を制限したりする必要が生じることになる。前者の場合には、検出感度が犠牲になるし、後者の場合には一度に測定可能な化合物の数が少なくなり、場合によっては同じ試料に対して複数回の測定が必要になることもあり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特許第４６８７７１６号公報
【特許文献２】国際公開第２０１４／０６８７８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、例えば複数のＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を繰り返し行うような場合に、電圧が静定するためのセトリングタイムのような無駄な時間をできるだけ短縮し、１サイクルの所要時間を短縮したり或いは一つのＭＲＭトランジションに対するドウェルタイムを長くしたりして効率的な分析を行うことができる質量分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記課題を解決するために成された本発明は、試料中の化合物をイオン化するイオン源、化合物由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、質量電荷比に応じて分離されたイオンを検出する検出部、を具備し、測定対象のイオンが異なる複数の選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、又は、測定対象であるプリカーサイオンとプロダクトイオンとの組み合わせであるＭＲＭトランジションが異なる複数の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定を行うサイクルを繰り返し実行する質量分析装置において、
a)任意の測定時間範囲内の１サイクル中に実行される複数のＳＩＭ測定対象のイオン又は複数のＭＲＭ測定対象のＭＲＭトランジションについての情報を収集する情報収集部と、
b)１サイクル中で異なるイオンに対するＳＩＭ測定又は異なるＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を実行する順序を決定する測定順序決定部であって、前記情報収集部により収集された１サイクル中の複数のＳＩＭ測定対象イオン又は複数のＭＲＭトランジションに対する測定を、それらＳＩＭ測定対象イオン又はＭＲＭトランジションにそれぞれ好適な前記イオン源への印加電圧の極性毎に集約したうえで、同じ極性の中で前記印加電圧の絶対値に従って測定の順序を並べ替えることで１サイクル中の測定順序を決定する測定順序決定部と、
を備えることを特徴としている。【００１６】
また、本発明に係る質量分析装置では、前記測定順序決定部により決定された測定順序に従ってＳＩＭ測定又はＭＲＭ測定を実行するように各部を制御する制御部をさらに備える構成とするとよい。【００１７】
本発明に係る質量分析装置は典型的には、質量分離部として、一つの四重極マスフィルタを備えた四重極型質量分析装置、又は、コリジョンセルを挟んでその前後にそれぞれ四重極マスフィルタを配置したタンデム四重極型質量分析装置である。【００１８】
また本発明に係る質量分析装置において、イオン源は典型的には、試料溶液を帯電させつつ大気雰囲気中に噴霧するノズルを含むエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法によるイオン源である。その場合、上記印加電圧はＥＳＩイオン源のノズルに印加される電圧である。【００１９】
一例として、本発明に係る質量分析装置がタンデム四重極型質量分析装置であって、液体クロマトグラフのカラムを通した試料がタンデム四重極型質量分析装置に導入される場合であって、試料に含まれる既知の１又は複数の目的化合物に対する定量分析を行う場合を想定する。【００２０】
この場合、目的化合物に対応するＭＲＭトランジション、つまりプリカーサイオンの質量電荷比とプロダクトイオンの質量電荷比との組は既知である。そこで、分析者は、目的化合物がカラム出口から溶出するタイミング、つまり保持時間に応じた測定時間範囲と、該化合物に対応するＭＲＭトランジションとを指定する。一つの化合物に対し複数のＭＲＭトランジションを指定することもよくある。多成分一斉分析の場合、複数の化合物に対する測定時間範囲が重なるから、仮に一つの化合物に対し一つのＭＲＭトランジションが指定された場合でも、或るサイクルでは、複数のＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を実行する必要が生じることがある。そこで、情報収集部は、任意の測定時間範囲内の１サイクル中に実行される複数のＭＲＭ測定対象のＭＲＭトランジションについての情報を収集する。１サイクル中に実行される複数のＭＲＭトランジションは同じ化合物由来のものである場合もあれば、異なる化合物由来のものである場合もある。【００２１】
なお、上記情報収集部は、１サイクル中に実行したい複数のＳＩＭ測定対象のイオン又は複数のＭＲＭ測定対象のＭＲＭトランジションを分析者が指定する情報指定部を含む構成とすることができる。この構成では、情報指定部を介して分析者により指定された複数のＭＲＭトランジションが、そのまま１サイクル中に実行すべきＭＲＭトランジションとなる。【００２２】
上述したようにＭＲＭトランジションが異なると、イオン源への印加電圧の最適値が異なる場合がある。そこで測定順序決定部は、１サイクル中に実行すべき複数のＭＲＭトランジションにそれぞれ好適な印加電圧を求め、まずその印加電圧の極性毎にＭＲＭトランジションを集約したうえで、同じ極性の中で印加電圧の絶対値に従って測定の順序を並べ替える。即ち、印加電圧が正であるＭＲＭトランジションと印加電圧が負であるＭＲＭトランジションとを分け、印加電圧が正である複数のＭＲＭトランジションの中で印加電圧の絶対値に従って順序を並べ替え、印加電圧が負である複数のＭＲＭトランジションの中で印加電圧の絶対値に従って順序を並べ替える。【００２３】
各ＭＲＭトランジションに好適な印加電圧に関する情報は、上記情報指定部などによりＭＲＭトランジションを指定する際にこれとともに分析者が入力すればよい。或いは、各種化合物におけるＭＲＭトランジションと好適な印加電圧との対応関係が予め格納されたテーブルなどの事前情報を利用して、指定されたＭＲＭトランジションに対する好適な印加電圧が導出されるようにしてもよい。
なお、上述したように、ＥＳＩイオン源などへの最適な印加電圧は化合物の種類だけでなく、ＬＣの移動相の種類、試料溶媒の種類など、他の条件にも依存するから、そうした条件も併せてできるだけ好適な印加電圧が求まるようにしておくことが望ましい。つまり、同じ化合物における同じＭＲＭトランジションであっても、例えばＬＣの移動相の種類が異なった場合には、その移動相の種類に応じた、より好適な印加電圧が得られるようにしておくとよい。【００２４】
上述したように、質量分析装置に用いられる一般の高電圧電源装置では、電圧上昇時よりも電圧降下時のほうが電圧切替えに時間が掛かる。そこで、電圧降下をできるだけ少なくするために、測定順序決定部は、同じ極性の中で印加電圧の絶対値が低いものから順に高くなるように測定の順序を並べ替えるようにするとよい。
特に特許文献２に開示されている高電圧電源装置の場合には、正負の極性の切替えは高速に行われるから、極性が正である印加電圧を絶対値の低いものから順に並べて該電圧が最大になったあとに極性を負に切り替えても、その極性の切替えは迅速に行われる。極性が負である印加電圧を絶対値の低いものから順に並べて該電圧が最大になったあとに極性を正に切り替える場合でも同様に、その極性の切替えは迅速に行われる。したがって、測定順序決定部により決定された測定順序では、電圧切替えに時間が掛かる、電圧が降下する方向の電圧切替え動作は実質的になくなり、電圧を切り替えるためのセトリングタイムを短くすることができる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明に係る質量分析装置によれば、所定の測定時間範囲内でイオン源などに印加する電圧を段階的に変化させつつ測定を実行する場合に、電圧を変化させたあとに速やかに次の電圧に静定するので、電圧が安定しないセトリングタイムを短縮することができる。それによって、従来の装置に比べて、１サイクルの期間であるサイクルタイムが同じであっても、ＳＩＭ測定やＭＲＭ測定の実効的なデータ取り込み時間、つまりはドウェルタイムが長くなるので、イオンの検出感度を高めることができる。また、従来の装置とドウェルタイムを同じにすれば、セトリングタイムが短縮された分だけサイクルタイムを短縮することができるので、サンプリング時間間隔を短くして、一つの化合物が前段のＬＣから溶出している期間に得られるデータポイント数を増やすことができる。それによって、ピークトップを確実に捉えることができるとともにピークの裾部の形状の再現性が向上し、ピーク面積の精度が向上するので、ピーク面積に基づく定量の精度を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の一実施例であるタンデム四重極型質量分析装置の要部の構成図。
【図２】本実施例のタンデム四重極型質量分析装置において１サイクル中で正イオンのみ又は負イオンのみに対する複数のＭＲＭ測定を行う場合の測定順序並替え処理前後の分析シーケンスの一例を示す図。
【図３】図２（ａ）に示した分析シーケンスに対応する印加電圧の時間的変化を示す図。
【図４】本実施例のタンデム四重極型質量分析装置において１サイクル中で正負両方のイオンに対する複数のＭＲＭ測定を行う場合の測定順序並替え処理前後の分析シーケンスの一例を示す図。
【図５】図４に示した分析シーケンスに対応する印加電圧の時間的変化を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明の一実施例であるタンデム四重極型質量分析装置について、添付図面を参照して説明する。
図１は本実施例のタンデム四重極型質量分析装置の要部の構成図である。
本実施例のタンデム四重極質量分析装置は、略大気圧であるイオン化室１と図示しない高性能の真空ポンプにより真空排気される高真空の分析室４との間に、段階的に真空度が高められた第１、第２中間真空室２、３を備えた多段差動排気系の構成である。イオン化室１には、図示しないＬＣのカラム出口から溶出する試料溶液が連続的に供給されるＥＳＩイオン源を構成するＥＳＩ用プローブ５が設置されている。そのプローブ５先端のノズルには高電圧電源２０から高電圧が印加され、ノズルに達した試料溶液は片寄った電荷を付与されつつイオン化室１内に噴霧される。噴霧された試料溶液の液滴は静電気力等により分裂しながら微細化され、その過程で試料中の化合物由来のイオンが生成される。
【００２８】
イオン化室１と次段の第１中間真空室２との間は細径の加熱キャピラリ６を通して連通しており、イオン化室１内で生成された各種イオンは主として加熱キャピラリ６の両端の差圧によって該加熱キャピラリ６内に吸い込まれ、第１中間真空室２に送られる。イオンは第１中間真空室２内に配設されているイオンガイド７により収束され、スキマー８の頂部に形成されている小孔を通して第２中間真空室３へと送られる。イオンはさらに第２中間真空室３内に配設されているイオンガイド９により収束され分析室４へと送られる。分析室４内には、前段四重極マスフィルタ１０、内部に多重極イオンガイド１２が配設されたコリジョンセル１１、後段四重極マスフィルタ１３、及びイオン検出器１４が配置されている。
【００２９】
分析室４内において、イオンはまず前段四重極マスフィルタ１０に導入され、特定の質量電荷比を有するイオンのみがプリカーサイオンとして選択的に前段四重極マスフィルタ１０を通過する。プリカーサイオンはコリジョンセル１１内に導入され、図示しないガス供給源からコリジョンセル１１内に供給されている衝突誘起解離（ＣＩＤ）ガスに接触し、解離を生じて各種プロダクトイオンを生成する。生成されたプロダクトイオンは後段四重極マスフィルタ１３に導入され、特定の質量電荷比を有するプロダクトイオンのみが選択的に後段四重極マスフィルタ１３を通過してイオン検出器１４に到達する。イオン検出器１４は入射したイオンの数に応じたイオン強度信号を検出信号としてデータ処理部２１に出力する。前段四重極マスフィルタ１０及び後段四重極マスフィルタ１３を通過し得るイオンの質量電荷比は、各マスフィルタ１０、１３を構成するロッド電極に印加される電圧に依存する。したがって、このロッド電極への印加電圧を適宜に設定することで、或る時点において、所定の化合物に由来する特定の質量電荷比を有するプリカーサイオンから生成された特定の質量電荷比を有するプロダクトイオンのイオン強度信号を得ることができる。
【００３０】
制御部３０は、分析制御部３１、分析シーケンスを決定する分析シーケンス決定部３２、及び、決定された分析シーケンスを記憶しておく分析シーケンス記憶部３５、を機能ブロックとして含み、分析制御部３１は記憶部３５に記憶された分析シーケンスに従って、時間経過に伴いＥＳＩ用プローブ５のノズルに電圧を印加する高電圧電源２０や図示しない他の電源などをそれぞれ制御することで、上述したような分析を遂行する。分析シーケンス決定部３２は特徴的な機能ブロックとして、分析条件設定処理部３３、測定順序並替え部３４を含む。また制御部３０には、分析者が操作するキーボードやマウスなどのポインティングデバイスである入力部３６と、分析者が入力設定した情報や分析結果を表示するための表示部３７とが接続されている。
【００３１】
なお、制御部３０、データ処理部２１などの機能の少なくとも一部は、汎用のパーソナルコンピュータをハードウエア資源とし該コンピュータに予めインストールされた専用の制御・処理ソフトウエアをコンピュータ上で実行することにより実現されるようにすることができる。
【００３２】
高電圧電源２０は例えば特許文献２に開示されているような出力電圧の正負の極性切り替えが高速に行える高電圧電源装置である。この高電圧電源２０では、正から負に出力電圧の極性が切り替えられるときには、正極側の出力端に残っていた電荷が強制的に放出され、逆に負から正に出力電圧の極性が切り替えられるときには負極側の出力端に残っていた電荷が強制的に放出される。それによって、正負の極性切替えを従来よりも迅速に行えるという利点がある。一方、同じ極性で出力電圧の絶対値が下がる方向に電圧が切り替えられる場合には、出力端に残る電荷放出は行われないので、切替え後の電圧が静定するのに時間が掛かる。そこで、本実施例のタンデム四重極型質量分析装置では、ＥＳＩ用プローブ５のノズルへの印加電圧を高速で切り替える必要がある場合に、次に説明するような特徴的な制御動作を行うようにしている。
【００３３】
いま、図示しないＬＣのカラム出口から溶出する試料溶液に含まれる（含まれる可能性がある）既知の目的化合物を定量する場合を考える。この場合、目的化合物が溶出する測定時間範囲内で、つまりは目的化合物の保持時間付近の所定時間幅の測定時間範囲内で、目的化合物に対応するＭＲＭトランジションについてのＭＲＭ測定を実行する。そして、ＭＲＭ測定で得られるイオン強度信号からＭＲＭトランジション毎にマスクロマトグラム（抽出イオンクロマトグラム）を作成する。そして、マスクロマトグラム上で目的化合物に対応したピークを検出し、そのピーク面積を算出して該ピーク面積値から定量値を求める。
【００３４】
多成分一斉分析の場合には、目的化合物自体が多数であり、しかも保持時間が近接している化合物が多い。そのため、複数の目的化合物に対応する測定時間範囲が重なり、その重なった時間範囲では、複数の目的化合物に対応するＭＲＭトランジションについてのＭＲＭ測定を順番に実行する必要があり、複数の目的化合物に対応するＭＲＭ測定をそれぞれ一回ずつ実行するサイクルを繰り返すことで、複数の目的化合物のマスクロマトグラムを作成するためのデータポイントを同時並行的に求める。
上記のような分析を実行するために、その分析実行に先立って、分析者は、目的化合物の保持時間付近に定めた測定時間範囲とその測定時間範囲内で測定すべきＭＲＭトランジションを指定する。
具体的には、分析者が入力部３６により所定の操作を行うと、分析条件設定処理部３３は表示部３７に、測定時間範囲、該測定時間範囲において測定する化合物名、該化合物に対応するＭＲＭトランジション（プリカーサイオンm/z値、プロダクトイオンm/z値）、イオンの極性などの入力を促す入力画面を表示する。分析者は入力部３６により、この入力画面上で所定の入力を行う。入力された情報は分析条件設定処理部３３により受け付けられる。一つの化合物に対するＭＲＭトランジションは一つであるとは限らず、複数である場合もある。
【００３５】
一つの化合物に対するＭＲＭトランジションが複数である場合にはその測定時間範囲において、異なる化合物の測定時間範囲の少なくとも一部が重なっている場合にはその重なっている時間範囲において、異なるＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を時分割で実行する必要がある。即ち、その時間範囲における測定のサイクルでは、複数のＭＲＭ測定を実行する必要があるから、その測定の順序を決める必要がある。そこで、測定順序並替え部３４は１サイクル中で実行すべき複数のＭＲＭ測定の順序を次のように決定する。
【００３６】
いま一例として、或るサイクルにおいて図２（ａ）に示すような五種の化合物にそれぞれ由来するＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定が設定されている場合を考える。このときの測定の順番は例えば分析者が設定した順序である。上述したように、化合物の種類によって、或いは、同じ化合物でもＭＲＭトランジションによって、ＥＳＩイオン源において最良のイオン化効率を得るためのノズルへの印加電圧が相違する。そこで、測定順序並替え部３４は、設定されている化合物やＭＲＭトランジションに最適なノズル電圧の情報を収集する。このノズル電圧は、上述したように、分析者が目的化合物に対するＭＲＭトランジションを設定する際に同時に、分析者が入力するようすることができる。また、分析者が一々入力するのは面倒であるから、多数の化合物やＭＲＭトランジションと最適ノズル電圧との関係を示すテーブル等を予め作成して記憶しておき、分析者により指定された目的化合物やＭＲＭトランジションについて、上記テーブル等を参照して対応する最適ノズル電圧を読み出してくるようにしてもよい。
図２（a1）に示した例では、五種類の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅに対応するＭＲＭトランジションについて、最適なノズル電圧がそれぞれ＋２、＋４、＋３、＋１、＋４[kV]と求まる。
【００３７】
従来の装置であれば、測定順序の並替え処理が行われないため、図２（a1）に示した順序でＭＲＭ測定が実行されるように分析シーケンスが決定される。そうして決定された分析シーケンスに従って分析制御部３１が各部を制御することで分析を遂行すると、１サイクル中で高電圧電源２０からＥＳＩ用プローブ５のノズルに印加される電圧は図３（ａ）に示すように変化する。即ち、上述したように同極性で電圧が降下する方向に電圧が変化する際には長いセトリングタイムが必要であるため、例えば、化合物Ｂ由来のＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を実施したあとに化合物Ｃ由来のＭＲＭトランジションに対するＭＲＭ測定を開始するまでには時間が掛かる。このため、サイクルタイムの中で実効的にデータを収集可能である期間の割合はあまり大きくない。
【００３８】
これに対し本実施例のタンデム四重極型質量分析装置において、測定順序並替え部３４は、１サイクル中で実施すべきＭＲＭ測定の対象のイオンの極性が同じものを集約してうえで、印加電圧の絶対値が小さいものから順に大きくなるように、測定の順序を並べ替える、つまりソートする。図２（ａ）の例では、極性は全て正であって、すでに極性が同じものが集約された状態にあるので、印加電圧の絶対値が小さいものから順に大きくなるように測定の順序を並べ替えるだけである。それによって、図２（a2）中に示すように、ノズル電圧が＋１→＋２→＋３→＋４[kV]となるように並替えが行われる。そして、こうして測定順序が並べ替えられて分析シーケンスが決定され、分析シーケンス記憶部３５に格納される。
図２（ａ）はＭＲＭ測定対象のイオンの極性が全て正である例であるが、図２（ｂ）はＭＲＭ測定対象のイオンの極性が全て負である例である。印加電圧の絶対値が小さいものから順に大きくなるように測定の順序が並べ替えられるため、この例では、ノズル電圧が−１→−２→−２．５→−３[kV]となるように並替えが行われている。
【００３９】
分析シーケンス決定後、分析制御部３１は分析シーケンス記憶部３５に格納されている分析シーケンスに従って各部を制御しつつ分析を遂行する。そのため、図２（a2）に示した例に対応する１サイクル中では、高電圧電源２０からＥＳＩ用プローブ５のノズルに印加される電圧は図３（ｂ）に示すように変化する。この場合には、１サイクルの終了時点と次のサイクルの開始時点との間では同極性で電圧が降下するためにセトリングタイムが長くなるが、それ以外では電圧が増加する変化であるためセトリングタイムは非常に短い。そのため、図３（ａ）に示した従来装置の場合に比べてサイクルタイムは短縮される。サイクルタイムが短縮されると、単位時間当たりのデータポイント数が増えるため、イオン強度信号の時間的変化をより的確に捉えることが可能となり、マスクロマトグラム上で目的化合物に対応するピークの面積の精度が向上する。それ故に、ピーク面積に基づく定量の精度も向上する。
【００４０】
図２、図３は１サイクル中に実行するＭＲＭ測定の対象イオンの極性が同極性である場合の例であるが、図４、図５は１サイクル中に実行するＭＲＭ測定の対象イオンの極性が正、負混じっている場合の例である。この場合には、正極性、負極性のそれぞれにおいて、印加電圧の絶対値が小さいものから順に大きくなるように並替えが行われるから、図４（ｂ）中に示すように、正極性ではノズル電圧が＋２→＋３→＋４[kV]となるように並替えが行われ、負極性ではノズル電圧が−１．５→−２→−３[kV]となるように並替えが行われる。高電圧電源２０の出力電圧の正負の極性が切り替えられるときにはその切替えは高速で行われるため、図５（ｂ）に示すように、１サイクル中でセトリングタイムは殆ど生じず、サイクルタイムはかなり短くなる。
【００４１】
以上のように、本実施例のタンデム四重極型質量分析装置では、同時並行的に実施する複数のＭＲＭ測定の順序を、ＥＳＩイオン源に印加する電圧の値に応じて並べ替えることで、無駄なセトリングタイムを短縮することができる。それによって、サイクルタイムを短縮してデータポイント数を増加させたり、或いは、サイクルタイムを短縮する代わりにドウェルタイムを長くしてイオンの検出感度を向上させたりすることができる。
【００４２】
上記実施例は本発明をタンデム四重極型質量分析装置に適用した例であるが、本発明をシングルタイプの四重極型質量分析装置に適用可能なことは明らかである。シングルタイプの四重極型質量分析装置では、１サイクル中に複数のＳＩＭ測定を行う際に上述したような測定の並替えを行えばよい。
【００４３】
また、本発明は、ＥＳＩイオン源のみならず、イオン化の際にそのイオンの極性に応じた極性の高電圧を印加する必要がある他のイオン化法、例えばＤＥＳＩ法、ＰＥＳＩ法など、によるイオン源を搭載した質量分析装置にも適用可能である。
【００４４】
また、上記実施例は本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
【符号の説明】
【００４５】
１…イオン化室
２…第１中間真空室
３…第２中間真空室
４…分析室
５…ＥＳＩ用プローブ
６…加熱キャピラリ
８…スキマー
７、９…イオンガイド
１０…前段四重極マスフィルタ
１１…コリジョンセル
１２…多重極イオンガイド
１３…後段四重極マスフィルタ
１４…イオン検出器
２０…高電圧電源
２１…データ処理部
３０…制御部
３１…分析制御部
３２…分析シーケンス決定部
３３…分析条件設定処理部
３４…測定順序並替え部
３５…分析シーケンス記憶部
３６…入力部
３７…表示部
【図１】
2016042627.tif 000003
【図２】
2016042627.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年10月4日(2016.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
この高電圧電源装置において、例えば、正電圧発生回路が動作することでその出力端に正の高電圧＋ＨＶが現れ、負電圧発生回路は実質的に停止していることで出力端の電圧はほぼゼロであるとする。このとき、正極側の出力端の二本の抵抗の接続点にはそれら抵抗の抵抗値の比で高電圧＋ＨＶを分割した電圧が発生し、負極側のスイッチ回路に与えられる。それによって、該スイッチ回路はオンし、負電圧発生回路の出力端の間は導通状態となる。この状態から電圧の極性が正から負へと切り替えられると、正電圧発生回路は停止され、負電圧発生回路が動作する。正電圧発生回路の出力端の電圧が所定電圧まで下がると、負極側のスイッチ回路はオフする。一方、負電圧発生回路の出力端の電圧が増加するに伴い、今度は正極側のスイッチ回路がオンする。これによって、正電圧発生回路の出力端に残っていた電荷はスイッチ回路を通して急速に放電され、正電圧発生回路の出力電圧はゼロまで迅速に下がることになる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
近年、特に微量成分の定量などのため、質量分析装置にはさらなる高感度化が求められている。従来、ＥＳＩイオン源においてノズルに印加する電圧値自体の細かい制御は一般的には行われていなかったが、測定対象である化合物の特性などに応じてノズルへの印加電圧を適宜調整することによって、印加電圧が一定である場合に比べてイオン化効率が改善され、イオンの検出感度が向上することが知られている。また、化合物の種類だけでなく、試料の希釈溶媒の種類や移動相の種類、移動相の送給条件などによっても、ノズルへの最適な印加電圧は異なる。このため、最近では、ＳＩＭ（選択イオンモニタリング）測定対象のイオン又はＭＲＭ（多重反応モニタリング）測定対象のＭＲＭトランジション（プリカーサイオンとプロダクトイオンとの組み合わせ）毎にＥＳＩイオン源への印加電圧を調整することによって、それぞれの化合物に対する検出感度を改善する試みが行われている。
【国際調査報告】
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