(57)【要約】  本発明においては、従来の陰茎勃起機能不全の治療用または改善用の医薬組成物とは異なり、海綿体昇圧作用以外の別の作用を有さない他の化合物を新たに見出すことを課題とした。  本発明の発明者らは、種々の天然物由来物質について、男性の性機能改善効果が存在するかどうかを検討した結果、キク科ヘリクサム属植物のカレープラント由来の成分であるヘリピロンA（3,3'-メチレンbis（6-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ピラン-2-オン））を投与した場合に、陰茎海綿体において海綿体神経刺激による海綿体昇圧作用の増強が見られたことから、本発明を完成させるに至った。
2015012194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）
【化１】
2015012194.tif 000010
式（I）
［式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子、または水酸基の保護基である］で表される化合物またはその医薬的に許容なエステル、またはプロドラッグを含む、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））を治療するための、医薬組成物。
【請求項２】
化合物が、以下の式（II）
【化２】
2015012194.tif 000011
で示されるヘリピロンA（3,3'-メチレンbis(6-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ピラン-2-オン））、またはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
男性の性機能障害が、勃起機能障害（ED）である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
経口投与される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
海綿体神経刺激による海綿体昇圧作用を増強する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヘリピロンAが、天然物由来である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、男性性機能改善作用を有する化合物を提供することに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
男性の性的機能不全は、多くは勃起機能不全（勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害；EDなどと言う）として生じる。この様な病態は、ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、nNOSの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、PDE5活性の亢進、等のいずれかまたはこれらが複合して生じ、結果として陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。
勃起機能不全（ED）は、全世界で1億5000万人以上の男性が罹患していると考えられており、その数は、2030年までに倍増するという予測も存在している。【０００３】
近年、このような男性の勃起機能不全改善作用を有する化合物として、PDE5阻害剤が見いだされ、ED治療は大きく前進した。これは、陰茎海綿体のcGMP分解酵素であるPDE5の活性を阻害し、陰茎の末梢NO神経によってもたらされる陰茎海綿体内のcGMP量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続・増強させるものである（図2を参照）。
日本においては、これまで3種類の勃起機能不全薬が上市されている。具体的には、ファイザーから1999年に上市されているバイアグラ（シルデナフィル）、バイエルから2004年に上市されているレビトラ（バルデナフィル）、そしてイーライ・リリーから2007年に上市されているシアリス（タダラフィル）である。これらの成分は、いずれも作用機序がPDE5阻害剤であるという点で同一である。
このような背景があるため、この分野においては、海綿体昇圧増強作用を有する他の化合物を新たに見出すことが求められている。【０００４】
そこで、発明者らは、ED治療薬の開発を行うにあたり、特に、ヘリピロンＡ（非特許文献１）に注目をし、研究開発を進めてきた。これまでに、ヘリピロンＡは、一重項酸素消去剤、皮膚老化改善剤、しわ改善剤、たるみ改善剤、皮膚水分量改善剤、美白剤、メラニン抑制剤、一酸化窒素消去剤、酸化防止剤としての利用（特許文献１）、アディポネクチン産生促進剤としての利用（特許文献２）、組織の線維化抑制剤としての利用（特許文献３）について開示されているが、ED治療薬としての利用に関する報告は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2007/125832
【特許文献２】特開2013-060383
【特許文献３】特開2004-175780
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Esahakら, Phytochemistory, 1982, 21, 243-244
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明においては、従来の陰茎勃起機能不全の治療用または改善用の医薬組成物とは異なり、海綿体昇圧増強作用以外の別の作用を有さない他の化合物を新たに見出すことを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者らは、種々の天然物由来物質について、男性の性機能改善効果が存在するかどうかを検討した結果、キク科ヘリクサム属植物のカレープラント由来の成分であるヘリピロンA（3,3'-メチレンbis（6-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ピラン-2-オン））を投与した場合に、陰茎海綿体において海綿体神経を刺激した場合に引き起こされる海綿体昇圧作用の増強が見られたことから、本発明を完成させるに至った。【０００９】
したがって、本発明は、以下の式（I）
【化１】
2015012194.tif 000003
［式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子、または水酸基の保護基である］で表される化合物またはその医薬的に許容なエステル、またはプロドラッグを含む、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））を治療するための、医薬組成物を提供する。【００１０】
本発明に係る医薬組成物の有効成分の一例は、以下の式（II）：
【化２】
2015012194.tif 000004
で示されるヘリピロンA（3,3'-メチレンbis(6-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ピラン-2-オン））、またはプロドラッグである。【００１１】
本発明の上記医薬組成物は、経口投与される場合にも、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））の治療のために効果を発揮することが明らかになったことから、上記医薬組成物は経口的に投与されることを特徴とする。【００１２】
さらに、本発明は、上記式（I）または式（II）で表される化合物またはその医薬的に許容なエステル、またはプロドラッグを、男性性機能障害の患者に投与することを含む、男性性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））の治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
これまで日本で男性性機能改善薬は3 種類しか上市されていなかったが、ヘリピロンAが、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））を治療するために利用することができることが明らかになったことから、新たなる薬物として開発できる。また、化合物の構造がこれまでの男性性機能改善薬とは異なっていることから、作用機序が異なる男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））の治療用医薬を提供することができる可能性が高い。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図1は、通常時（A）および勃起時（B）の陰茎海綿体の横断模式図を示す図である。
【図２】図2は、脳で性的興奮を覚えた後に、陰茎海綿体の勃起に至るまでの分子的カスケードを示す図である。
【図３】図3は、陰茎海綿体の勃起レベルの測定系の概要を示す図である。上段は、ラットを使用して測定する場合の、ラットの切開部位、測定のためのチューブや電極の配置などを概略的に示したものである。下段は、測定系により海綿体神経に対して印加する電圧、血圧、海綿体圧などのデータの概要を示したものである。
【図４】図4は、本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系により、麻酔条件下で、長時間（90分間）にわたり安定的に電気刺激の印加ならびにそれに応答する海綿体昇圧作用を測定できたことを示す図である。
【図５】図5は、本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系を使用して、海綿体神経への電気刺激印加条件下において、カルボキシメチルセルロース（CMC、溶媒対照群）（A）またはヘリピロンA（30 mg/kg、実験群）（B）の投与前および投与90分後の海綿体昇圧作用を示した図である。
【図６】図6は、本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系を使用して、海綿体神経への電気刺激印加条件下において、カルボキシメチルセルロース（CMC、溶媒対照群）と比較して、ヘリピロンA（30 mg/kg、実験群）の投与により、電気刺激による海綿体昇圧作用を有意に増強したことを示した図である。
【図７】図7は、本実施例で示す「最大海綿体圧」と「海綿体圧半減期」について説明した図である。本実施例においては、「平均血圧分の海綿体圧」の最大値である「最大海綿体圧」、および、電気刺激終了時から、最大海綿体圧の2分の1の値を示した時間の差を「海綿体圧半減期」として評価した。
【図８】図8は、本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系を使用して、シルデナフィルとヘリピロンA（HA）が血圧に及ぼす影響について検討した結果を示す。（  ）内の数字は、実験に用いた動物の数を示す。
【図９】図9は、本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系を使用して、電気刺激による海綿体圧上昇へのシルデナフィルの影響を調べた結果である。（  ）内の数字は、実験に用いた動物の数を示す。
【図１０】図10は、本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系を使用して、電気刺激による海綿体圧上昇へのヘリピロンA（HA）の影響を調べた結果である。（  ）内の数字は、実験に用いた動物の数を示す。
【図１１】図11は、本発明の実施例において使用したオーガンバス装置の図である。
【図１２】図12は、オーガンバス装置を使用して、ヘリピロンAおよびシルデナフィルの単離海綿体に対する弛緩作用を調べた結果である。
【図１３】図13は、単離海綿体における電気刺激誘発性弛緩作用をヘリピロンA（HA）が増強し、この効果をL-NAMEが抑制し、さらに、L-NAMEによる抑制効果がL-アルギニンによって回復されることを示す図である。上図は、単離海綿体の収縮弛緩のプロフィールを示すもので、矢頭は、ヘリピロンA、L-NAMEおよびL-アルギニンを添加した時点を示す。下図は、ヘリピロンA、L-NAMEおよびL-アルギニンを添加したことによる、海綿体弛緩半減期の延長度をグラフ化した図である。  コントロールとして、溶媒（CMC）を添加した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
I.  有効成分
本発明は、上述したように、以下の式（I）
【化３】
2015012194.tif 000005
［式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子、または水酸基の保護基である］で表される化合物またはその医薬的に許容なエステル、またはプロドラッグを含む、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））を治療するための、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明において、水酸基の保護基とは、反応の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、生体内で加水分解などの生物学的方法により開裂し得る保護基、または加水素分解、加水分解、電気分解および光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、3-メチルノナノイル、8-メチルノナノイル、3-エチルオクタノイル、3,7-ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、1-メチルペンタデカノイル、14-メチルペンタデカノイル、13,13-ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、15-メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、1-メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイルおよびヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（E）-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α-ナフトイル、β-ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、4-アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、2-カルボキシベンゾイル、3-カルボキシベンゾイル、4-カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2-（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4-フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、1-アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル基；1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、1-（t-ブトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような1-（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリジル基；4-メチル-オキソジオキソレニルメチル、4-フェニル-オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；1または2個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」；および、「シリル基」等である。これらのうち好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」のような薬理学上許容されるエステルを形成する基または「シリル基」であり、更に好適には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイルのような「C1〜C6アルカノイル基」；または、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基のような「シリル基」であり、特に好適には、アセチル基、t-ブチルジメチルシリル基またはt-ブチルジフェニルシリル基である。
【００１７】
水酸基の保護基であって「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸またはその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物またはその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
【００１８】
水酸基の保護基であって「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、1-ホルミルオキシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキシエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、1-バレリルオキシエチル、1-イソバレリルオキシエチル、1-ヘキサノイルオキシエチル、1-ホルミルオキシプロピル、1-アセトキシプロピル、1-プロピオニルオキシプロピル、1-ブチリルオキシプロピル、1-ピバロイルオキシプロピル、1-バレリルオキシプロピル、1-イソバレリルオキシプロピル、1-ヘキサノイルオキシプロピル、1-アセトキシブチル、1-プロピオニルオキシブチル、1-ブチリルオキシブチル、1-ピバロイルオキシブチル、1-アセトキシペンチル、1-プロピオニルオキシペンチル、1-ブチリルオキシペンチル、1-ピバロイルオキシペンチル、1-ピバロイルオキシヘキシルのような1-ホルミルオキシ「C1-C6アルキル基」または1-（「アルキルカルボニル」オキシ）「C1-C6アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-シクロペンチルカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1-シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、1-シクロペンチルカルボニルオキシブチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような1-（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「C1-C6アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような1-（「アリールカルボニル」オキシ）「C1-C6アルキル基」等の1-（アシルオキシ）「C1-C6アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、1-（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（t-ブトキシカルボニルオキシ）エチル、1-（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、1-（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、1-（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、1-（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル���1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、1-（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、1-（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、1-（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、1-（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（C2-C7アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、〔5-（4-メチルフェニル）-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル〕メチル、〔5-（4-メトキシフェニル）-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル〕メチル、〔5-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル〕メチル、〔5-（4-クロロフェニル）-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル〕メチル、（2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、（5-エチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、（5-プロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、（5-イソプロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、（5-ブチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシC1-C6アルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」；「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α-ナフトイル、β-ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのようなC1-C6アルキル化アリールカルボニル基、4-アニソイルのようなC1-C6アルコキシ化アリールカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2-（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなC2-C7アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4-フェニルベンゾイルのようなアリール化アリ-ルカルボニル基等のアリールカルボニル基；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；1または2個のC1-C6アルキル基で置換されたカルバモイル基；および、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「1-（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」である。
【００１９】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を有する「ヒドロキシ基のエステル」化合物を選択する方法および製造する方法は、例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985、医薬品の開発7巻 分子設計 廣川書店 1990年発行等に記載されている。本化合物としては、例えば、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物のエステルとしては、例えば、炭素数1〜6個からなるアルキル基で形成されるエステル等を挙げることができる。そのようなエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、s-ブチルエステル、t-ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル等を例示することができる。
【００２１】
ヘリピロンA
男性の性機能障害、特に勃起機能障害（ED）の治療において用いることができる本発明に係る有効成分の一例は、以下の式（II）：
【化４】
2015012194.tif 000006
で示されるヘリピロンA（3,3'-メチレンbis（6-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ピラン-2-オン））、またはプロドラッグである。
この医薬組成物に含まれる有効成分であり上記式（I）の構造を有するヘリピロンAは、Esahak Aliらの文献（Esahak A., et al., Phytochemistry, 1982, 21, 243-244）に記載されるように、様々な植物、例えばキク科ヘリクサム属植物のカレープラント（Helichrysum italicum）などに含まれる成分であり、もともとは天然物由来の成分として得られたものである。
【００２２】
ヘリピロンAを化粧料または食品として使用した場合、しわ抑制効果、皮膚老化改善、光老化、美白剤、メラニン生成、抗酸化、一重項酸素消去が期待でき、その結果として皮膚老化改善剤、光老化抑制剤、美白剤、メラニン生成抑制剤、抗酸化剤、一重項酸素消去剤、一酸化窒素消去剤として使用することができることが知られていた（WO2007/125832、または特開2013-060383）。
【００２３】
本発明で用いるヘリピロンAは、植物（例えば、キク科ヘリクサム属植物のカレープラント）から抽出するか、あるいは化学的に合成することができる。本発明においては、ヘリピロンAを株式会社ファンケルより供与された。
【００２４】
ヘリピロンAは、現在は化学合成も可能であり、Esahak Aliらの文献に基づいて行うことができる。具体的にヘリピロンAを化学合成する方法は公知であり（例えば、WO2007/125832、または特開2013-060383など）、その合成方法について、以下に概要を示す。
【００２５】
400 mLのヘキサン溶媒を用いて、四塩化チタンの存在下で化合物1（ジエチルケトン（3-pentanone））172 gと化合物2（テトラヒドロ-1，4-オキサジン（terahydro-1,4-oxazine （morpholine））1,000 gを4℃で3時間で反応させ、蒸留処理で精製し、化合物3（（N-イソプロペニル）-テトラヒドロ-1,4-オキサジン（（N-isopropenyl）-terahydro-1,4-oxazine））503.57 g（収率81.1％）を得た。
【００２６】
200 mLのトルエン溶媒を用いて、化合物3（（N-イソプロペニル）-テトラヒドロ-1，4-オキサジン（(N-isopropenyl)- terahydro-1,4-oxazine））167 gを化合物4（エチルマロニルクロライド（ethyl malonyl chloride））81 gとメタノール-氷冷（-17℃〜-11℃）条件で反応させ、以下の式（III）で表される化合物5を合成した。
【化５】
2015012194.tif 000007
【００２７】
化合物3と化合物4との反応は、2 Nの塩酸添加で終了させ、クロロホルム抽出後に硫酸マグネシウム乾燥処理を行った。その次に反応溶液にトルエン200 mLと25％塩酸400 mLを順次加えて液-液分配でトルエン層を回収した。トルエン層を0.1 N塩酸400 mLで洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥処理後にトルエンを真空エバポレーターで除去して橙色油状溶液を得た。 この溶液にPPA（ポリリン酸）1 kgを加え、110℃〜118℃で環化して化合物5を合成した。化合物5は室温に冷却し、クロロホルム抽出で回収し、硫酸マグネシウム乾燥処理後に真空エバポレータ-でクロロホルムを除去した。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1（v/v））で橙色固形の化合物5を得た。
【００２８】
この化合物5について1 Nの塩酸の存在下でホルムアルデヒドを重合反応することで化合物6（ヘリピロンA（Helipyrone A））を化学合成した。化合物5の45.7 gをエタノール460 mLに溶解し、濃塩酸2.5 mLの存在下でホルムアルデヒド（37％）247.81 gを79℃で還流反応させ、結晶が析出した。この結晶をエタノールで洗浄し、白色結晶として、以下の式（II）のヘリピロンA（Helipyrone A）
【化６】
2015012194.tif 000008
を得た。
【００２９】
プロドラッグ
上記有効成分は、プロドラッグから誘導されてもよい。プロドラッグの例としては、特定の保護基を有し、それ自体は薬理学的な活性を有さないが、例えば経口的または非経口的に投与された場合、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な物質が形成されるような物体が挙げられる。
本発明の化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
II.  陰茎勃起のメカニズム
海綿体
陰茎にある「海綿体」は、その本体は、白膜という線維組織で取り囲まれている。陰茎海綿体（corpora cavernosa penis）には、中央部に海綿体洞（または海綿体静脈洞）と呼ばれる静脈が存在する。この海綿体洞には、海綿体動脈から、白膜下に存在するラセン動脈を経由して血液が流入する。海綿体動脈は、普段は細くて血液があまり流れ込んでこず、その結果、海綿体洞への血液の流入と、膨張した海綿体洞と白膜との間に存在する貫通静脈からの血液の流出とが、流量として均衡しているため、一定のサイズを維持している（図1Aを参照）。
【００３１】
平滑筋
本発明で用いられる用語「平滑筋」は、収縮に特化した組織を意味し、平滑筋は、中空の内部器官の壁面に存在する平滑筋線維（細胞）から成り、自律神経運動ニューロンにより刺激される。用語「平滑筋」は、横紋を持たないため、滑らかな外観を有する筋肉を意味する。または、平滑筋は、不随意筋とも称される。平滑筋サイトゾルでCa2+濃度が増加することにより、横紋筋と同じように収縮が起こる。しかしながら、筋小胞体（横紋筋におけるCa2+の貯蔵所）は、平滑筋では貧弱である。Ca2+は、細胞外の体液と筋小胞体との両方から平滑筋サイトゾルに流れるが、平滑筋線維には横細管がないので、Ca2+が線維の中心におけるフィラメントに達し、収縮性のプロセスを引き起こすまでより長い時間がかかる。これは、部分的に平滑筋の遅い徴候と持続性の収縮の原因となる。
【００３２】
収縮および弛緩
数々のメカニズムにより、平滑筋細胞の収縮と弛緩が調節される。その一つにおいて、カルモジュリンという調節タンパク質は、サイトゾル中でCa2+に結合する。これは、平滑筋線維にCa2+をゆっくり入らせることに加え、励起が衰えたらそれらを筋線維からゆっくり移動させるため、弛緩を遅延させる。サイトゾルにおけるCa2+の継続的な存在により、平滑筋の調子、継続的な部分的収縮状態が提供される。平滑筋組織は、中空の内部器官、例えば血管、肺への気道、胃、腸の胆嚢、膀胱、陰茎および陰核の海綿体の壁面に存在する。
【００３３】
陰茎の勃起
陰茎の勃起は、中枢神経系が視覚的、接触、聴覚的、嗅覚的な刺激、または想像による刺激を受けた場合に、海綿体神経の刺激を通じて、陰茎にある動脈が拡張し、大量の血液が海綿体洞に流入する状態を意味する。
【００３４】
海綿体動脈の太さの調節は、自律神経によって行われていて、動脈壁の血管平滑筋は、通常時は交感神経のはたらきで収縮しているが、勃起時には副交感神経の刺激によって収縮がとまり、結果的に動脈が拡張すると考えられている。
【００３５】
中枢神経系からの神経刺激が海綿体神経を介して海綿体に伝わると、海綿体の平滑筋が弛緩する。その結果、海綿体動脈が拡張すると共に海綿体洞への入り口に位置するラセン動脈も拡張し、海綿体洞への血液の流入量が急激に増加し、血液によって組織全体が膨張する。その結果、ひき続いて、膨張した海綿体洞と白膜との間に存在する貫通静脈が圧迫されて海綿体洞から外部への血液の流出が抑制される。海綿体洞への血液の流入量の増加と、海綿体洞からの血液の流出の低下が相乗的に作用して、勃起が生じる（図1Bを参照）。一方、海綿体動脈が収縮し、静脈への圧力が軽減されると、陰茎は弛緩した状態に戻る。
【００３６】
勃起過程中に発生する変化の分子的な作用機序は複雑である（図2を参照）。身体の平滑筋は、シナプス後のα1アドレナリン受容体の活性化合物を通して交換神経系のノルアドレナリン作動性の神経支配によって調節される。男性の勃起機能不全は、海綿体の内因性の平滑筋の緊張の増加に関係し得る。しかしながら、身体の平滑筋の弛緩の過程は、部分的には、非アドレナリン性、非コリン作用性（NANC）の神経伝達によって仲介される。NO以外の陰茎に見出された多くの他のNANC神経伝達物質、例えば、カルシトニン遺伝性関連ペプチド（CGRP）および血管作用性腸管ペプチド（VIP）がある。この弛緩の仲介に関与する主な弛緩因子は、一酸化窒素（NO）であり、一酸化窒素シンターゼ（NOS）によりL-アルギニンから合成される（Taubら，1993 Urology，42，698-704）。身体の平滑筋の緊張の減少はNOによる海綿体の弛緩の誘導を補助することができると考えられる。男性における性的興奮中に、NOは、ニューロンおよび内皮から放出され、平滑筋細胞および内皮に局在した可溶性のグアニル酸シクラーゼ（sGC）に結合し活性化して、細胞内サイクリックグアノシン3’、5’-モノホスフェート（cGMP）レベルの上昇へと導く。cGMPにおけるこの上昇は、プロテインキナーゼG活性化と関係すると考えられる未知のメカニズムを介して（おそらくはCa2＋ポンプおよびCa2＋活性化K＋チャネルによる）、細胞内カルシウム濃度（［Ca2＋］i）減少による海綿体動脈拡張に導く。
【００３７】
治療対象
このヘリピロンAを投与した場合、陰茎海綿体において海綿体神経を刺激した場合に引き起こされる海綿体昇圧作用を増強させるものである。具体的には、麻酔下ラットにおいて、ヘリピロンAを消化管内に投与しつつ、海綿体神経を刺激したところ、海綿体昇圧作用を持続的に増強することが明らかになった。
【００３８】
性機能障害
性機能障害（SD）は、一般には男性と女性の両方に影響を与え得る重大な臨床上の問題のことをいう。SDの原因は、器官的および心理的なもの両方と考えられる。SDの器官的な観点は、典型的には、血管疾患、例えば高血圧または糖尿病に関連する血管疾患があること、処方薬、および／または、うつのような精神疾患が原因である。生理学的な要素としては、恐れ、遂行不安および対人葛藤がある。SDは、性機能を損ない、自尊心を低下させ、個人的な関係を崩壊させるため、個人的な苦痛をもたらす。
【００３９】
勃起機能障害（ED）
本発明は、上述した性機能障害のうち、特に男性の性機能障害に対するものであり、中でも陰茎の勃起機能障害（勃起自体の欠如、または、勃起までの時間の長時間化、または、性交に十分な長い時間の勃起維持の欠如など）に対するものである。
【００４０】
III.  医薬組成物
医薬組成物の構成
本発明はまた、本発明の有効成分であるヘリピロンAまたはその活性な誘導体またはプロドラッグの、治療上の有効量、および、薬理学的に許容可能なキャリアー、希釈剤または添加剤（それらの組み合わせを含む）を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、男性の性機能障害、特に勃起機能障害（ED）を治療するために使用するものである。
【００４１】
保存剤、安定化剤、色素、および矯味矯臭薬剤も、医薬組成物に含まれていてもよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、および、p-ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。抗酸化剤、および、懸濁化剤も用いることができる。
【００４２】
本発明の有効成分であるヘリピロンAは、天然物（キク科ヘリクサム属植物、カレープラント）由来の成分であることから、経口投与した場合にも副作用を生じにくい可能性が高い。また、本発明の上記医薬組成物は、経口投与される場合にも、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））の治療のために効果を発揮することが明らかになった。したがって、本発明の医薬組成物は、経口的な投与に適した剤形にて製剤化することができ、経口的に投与されることを特徴とする。
【００４３】
本発明の有効成分は、単独で投与することができるが、一般的には、例えば薬理学的に許容可能なキャリアー、希釈剤または添加剤と混合されていてもよい。例えば、有効成分は、錠剤、カプセル、腔坐剤、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で経口的に投与することができる。溶液または懸濁液を調製する場合、脂溶性物質の溶解を補助する溶解補助剤、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを使用してもよい。
【００４４】
例えば錠剤は、添加剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばスターチ（好ましくはコーンスターチ、ポテトスターチまたはタピオカスターチ）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウム、および、特定の錯体シリケート、および顆粒化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムを含み得る。加えて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含んでもよい。
【００４５】
類似のタイプの固形組成物はまた、ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても用いることができる。これに関する好ましい添加剤としては、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルに関しては、有効成分は、様々な甘味剤または矯味矯臭薬剤，着色物質または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
【００４６】
用量レベル
経口投与用の本発明の有効成分の用量レベルおよび投与頻度は、典型的には、医師が適切な投与量を決定することができる。しかし、この用量レベルおよび投与頻度は、多種多様な要素（例えば用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性、および、その化合物が作用する長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与様式と時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、および個体が受ける治療）に依存して、様々に変えることができる。例えば、本発明の有効成分および／または医薬組成物は、1日1〜10回の計画に従って投与することができ、例えば1日1回または2回とすることなどができる。
【００４７】
ヒトへの経口投与に関しては、有効成分の1日用量は、1回でもよいし、分割して投与してもよい。1日の経口用量は、例えば20〜1000 mg、好ましくは50〜300 mgが可能であり、例えば、適切な用量は、男性性機能障害の治療効果がえられる量とすることができる。
【００４８】
必要に応じて、有効成分は、0.01〜30 mg／kg体重、例えば0.1〜10 mg／kg、より好ましくは0.1〜1 mg／kg体重の用量で投与することができる。当然ながら、本発明で述べられる投与量は、平均的なケースの典型例である。もちろん、より高いまたは低い投与量範囲が有益であるような個々の例がある。
【００４９】
好ましくは、必要に応じて、有効成分は、0.01〜10 mg／用量、例えば0.1〜5 mg／用量、より好ましくは1〜3 mg／用量で投与することができる。当然ながら、本発明で述べられる投与量は、平均的なケースの典型例である。もちろん、より高いまたは低い投与量範囲が有益であるような個々の例がある。指針として、プラミペキソールは、約0.125〜0.25 mg／用量で投与され、アポモルフィンは、約2〜3 mg／用量で投与される。
【００５０】
製剤
本発明の有効成分は、例えば、1またはそれ以上の適切なキャリアー、希釈剤または添加剤と混合することによって、当業界既知の技術を用いて医薬組成物に製剤化することができる。
【００５１】
IV.  治療方法
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物、プロドラッグを患者等に投与し、男性の性機能障害、特に勃起機能障害（ED）を治療する方法を提供する。
ここで「治療」とは、男性の性機能障害、特に勃起機能障害（ED）に罹患した哺乳動物において、その病態の進行および悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の進行および悪化を阻止または緩和することを目的とする処置のことである。
本発明の治療方法の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【実施例】
【００５２】
実施例1：陰茎海綿体の勃起レベルの測定系の構築
本実施例においては、陰茎海綿体の勃起レベルの測定系を構築することを目的として開発を行った。
動物としては、11週齢の成熟Wistar系ラット（オス）を使用した。このラットを、ウレタン（1〜1.5 g/kg）の腹腔内投与で麻酔し、頸動脈に血圧および心拍数計測用のカテーテルを挿入した。一方、十二指腸内投与用チューブを、口から十二指腸まで挿入した。腹部を切開して陰茎を腹部から外部に露出し、陰茎に連絡する海綿体神経に双極電極を設置して刺激できるようにした。なお、刺激はADInstrumentsのPowerLab/4SPを用いて行った。海綿体内圧は、海綿体に刺入した針で計測した（DTXTM Plus DT-XXAD (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)、AMPLIFIER CASE（日本電気三栄株式会社）、PowerLab/4SP（ADInstruments））（図3Aを参照）。【００５３】
この動物を利用して得られる、本実施例における結果を、図3Bに示す。図3Bに示される測定系により海綿体神経に対して印加する電圧、血圧、海綿体圧などのデータから、海綿体神経に刺激を印加すると、全身血圧も連動して上昇し、その上昇と連動して海綿体圧も上昇することが有ることが明らかになった。この結果、より正確に海綿体圧の上昇を明らかにするためには、平均血圧に対する海綿体圧の比（すなわち、海綿体圧／平均血圧）を調べることがもっとも合理的であることが明らかになった。【００５４】
実施例2：本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系による海綿体昇圧作用の測定
本発明は、実施例1において構築された測定系を用いて、海綿体神経を電気刺激した場合に引き起こされる海綿体昇圧作用を測定できることを確認することを目的として実験を行った。
実施例1の手順と同様にしてカテーテルおよび電極をセットしたWistar系ラット（オス）において、血圧、平均血圧、心拍数を計測すると共に、実験開始前と実験開始5、30、60、90分後に2、4、8 Hz、5 Vの条件でそれぞれ40秒間刺激した時の海綿体圧の変化を観察した。なお、海綿体圧は血圧の影響を受けるため、実施例1で示した様に、海綿体圧／平均血圧を指標とした。
本実施例における結果を、図4に示す。本発明の陰茎海綿体の勃起レベルの測定系により、麻酔条件下で、電気刺激の印加ならびにそれに応答する海綿体昇圧作用を、長時間（90分間）にわたり安定的に測定できたことを示している。したがって、この実施例において提示したモデル動物系は、長時間にわたる実験においても使用することができる、実験モデルであることが示された。【００５５】
実施例3：ヘリピロンAの海綿体昇圧増強作用
本実施例は、陰茎海綿体神経への神経刺激が存在する場合に、ヘリピロンAが海綿体昇圧増強作用を有しているかどうかを確認することを目的として実験を行った。
本実施例では、実施例1の手順と同様にしてカテーテルおよび電極をセットしたWistar系ラット（オス）において、血圧、平均血圧、心拍数を計測すると共に、カルボキシメチルセルロース（CMC、溶媒対照群）（A）またはヘリピロンA（30 mg/kg、実験群）（B）の投与前と投与5、30、60、90分後に4 Hz、5 Vの条件でそれぞれ40秒間刺激した時の海綿体圧の変化を観察した。なお、海綿体圧は血圧の影響を受けるため、実施例1で示した様に、海綿体圧／平均血圧を指標とした。
本実施例において、投与前と投与90分後に4Hz、5Vの条件で40秒間刺激した時の海綿体圧を観察した結果を、図5に示す。CMCの十二指腸内投与では電気刺激による海綿体昇圧作用に影響を与えなかったが、ヘリピロンA（30 mg/kg）を十二指腸内投与すると電気刺激による海綿体昇圧作用を増強した。【００５６】
カルボキシメチルセルロース（CMC、溶媒対照群）（A）またはヘリピロンA（30 mg/kg、実験群）（B）の投与前と投与5、30、60、90分後に4 Hz、5 Vの条件でそれぞれ40秒間刺激した時の海綿体圧の変化を観察した結果を、図6に示す。この実験において、海綿体神経への電気刺激印加条件下において、カルボキシメチルセルロース（CMC、溶媒対照群）と比較して、ヘリピロンA（30 mg/kg、実験群）の投与により、有意に海綿体昇圧作用を増強したことが示された。【００５７】
麻酔ラットでの実験において、シルデナフィル（バイアグラ）を用いた場合の海綿体昇圧増強作用は、投与後3分時のみ増強され、その増強の程度は23％程度であったことが報告されている（Eur Urol 44 731-36, 2003）。これに対して、本発明においてヘリピロンAの作用時間は90分で海綿体神経刺激による海綿体昇圧作用を約40％増強した。この結果から、ヒト用薬物として、これまでの男性性機能改善薬と比較しても、持続性が高くかつ強力である可能性が高い。【００５８】
実施例4：ラットを用いた海綿体神経刺激による海綿体圧上昇反応に対するヘリピロンAの作用
ラットを用いて、海綿体神経刺激による海綿体圧等への、ヘリピロンAの作用を、シルデナフィルの作用と比較しながら検討を行った。
性成熟した雄性ラットをウレタン麻酔下で仰臥位に固定し、頸動脈にヘパリン加生理食塩水で満たした血圧・心拍数測定用カテーテルを挿入、留置した。素材投与用シリンジを取り付けたシリコンチューブを、経口的に十二指腸まで挿入、留置した。開腹後、前立腺上を走行する海綿体神経に電極を設置し、4, 8 Hz、5 Vで40 秒間電気刺激を行うことで周波数依存的な海綿体圧上昇反応を観察した（図3を参照のこと）。
この電気刺激は素材投与前と投与後5, 30, 60, 90, 120分に行った。海綿体に刺入した針で海綿体圧を測定し、血圧の影響を考え海綿体圧/平均血圧（補正海綿体圧）を算出した。また電気刺激により誘発した補正海綿体圧上昇反応時の最大値を最高海綿体圧、電気刺激終了時から補正海綿体圧が半分に回復するまで時間を海綿体圧半減期としてヘリピロンAの作用を評価した（図7）。【００５９】
まず、シルデナフィルとヘリピロンAが血圧に及ぼす影響について検討した結果を図8に示す。
シルデナフィルに関しては、電気刺激による海綿体圧上昇への増強作用が認められる用量である1mg/kgにおいて、溶媒と比べ、投与5分後から有意に血圧が下降した。一方で、ヘリピロンAにおいては、血圧の変化は認められなかった。なお、心拍数に対しては、シルデナフィル、ヘリピロンA、共に影響を与えなかった（データを示さず）。【００６０】
次に、電気刺激による海綿体圧上昇に対する、シルデナフィル及びヘリピロンAの影響を調べた。
図９にシルデナフィルの影響を示す。図9は、電気刺激による海綿体圧上昇へのシルデナフィルの影響を、溶媒である蒸留水と比較したグラフである。グラフ横軸は全て投与後の時間を表す。
まず、「最大海綿体圧」については、4Hz、8Hz共に変化は見られなかった（図9左の上下のグラフ）。
一方で、「海綿体圧半減期」については、8Hzにおいて投与5分後から1.5時間後まで有意に延長していることが分かった。
図10にはヘリピロンAの結果を示す。ヘリピロンAについては、4Hzの場合に、「最大海綿体圧」が、投与1時間後から1.5時間後まで有意に上昇した。他方、「海綿体圧半減期」においては、有意な変化は見られなかった。【００６１】
以上の結果を表1にまとめた。
【表１】
2015012194.tif 000009
ヘリピロンAは、血圧および心拍数に影響を与えなかったが、電気刺激（4 Hz）により得られた最高海綿体圧は投与後60-90分に有意に上昇した。一方、従来の勃起不全治療薬であるシルデナフィルは、最高海綿体圧はいずれの電気刺激周波数においても影響を及ぼさなかったが、電気刺激（8 Hz）時の海綿体圧半減期が投与後5-90分で有意に延長した。また血圧にも影響を与え、投与後5-90分で有意に血圧が降下した。
このことから、ヘリピロンAは、シルデナフィルとは質的に異なる作用で海綿体圧上昇作用を促進していると考えられる。【００６２】
実施例5：オーガンバスを用いたヘリピロンAの単離海綿体に対する弛緩作用の検討
オーガンバス（Organ Bath）とは、ラット、マウスあるいはヒトの膀胱や尿道などの組織の収縮弛緩反応を測定するために、組織を中に吊すための小さなバスのことである（図11を参照のこと）。
Krebs溶液（97% O2 + 3% CO2, 37℃）を満たしたオーガンバスに、縦に分割した単離海綿体を懸垂し、安定後フェニレフリンで収縮させた。この標本を用いて、ヘリピロンAおよびシルデナフィルの弛緩プロファイルを明らかにした。
オーガンバスに懸垂した単離海綿体をフェニレフリンで収縮させた後、ヘリピロンAを添加したが、最高濃度の10-4 Mでも弛緩を引き起こさなかった。一方シルデナフィルは、10-7 Mから弛緩を引き起こした（図12）。この結果より、シルデナフィルには直接の血管弛緩作用はあるものの、ヘリピロンAには血管弛緩作用がないことが示唆された。【００６３】
フェニレフリン収縮させた単離海綿体を電気刺激すると一過性の弛緩反応が認められる。測定開始から20分後にヘリピロンA（10-4M）を添加すると、弛緩反応から回復する半減期が有意に延長した（図13）。その後、1時間後にNO阻害薬であるL-NAME（N- omega-nitro-L-arginine methyl ester；N-オメガ-ニトロ-L-アルギニン  メチルエステル）（10-4M）を添加すると、ヘリピロンAによる半減期の延長作用は、有意に抑制された。さらに、NOの供給物質であるL-アルギニン（5×10-4M）を添加すると、L-NAMEで抑制された半減期の延長作用が回復することが分かった。
以上の結果から、ヘリピロンAによる海綿体弛緩反応の延長作用には、NOが関わっていることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
これまで日本で男性性機能改善薬は3 種類しか上市されていなかったが、ヘリピロンAが、男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））を治療するために利用することができることが明らかになったことから、新たなる薬物として開発でき、新たな男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））治療薬を提供することができる。また、化合物の構造がこれまでの男性性機能改善薬とは異なっていることから、作用機序が異なり、副作用などが従来の男性性機能改善薬とは異なる男性の性機能障害（特に、勃起機能障害（ED））の治療用医薬を提供することができる可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年1月16日(2015.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化１】
2015012194.tif 000025
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、または水酸基の保護基である］で表される化合物またはその医薬的に許容なエステル、またはプロドラッグを含む、勃起機能障害（ＥＤ）を治療するための、医薬組成物。
【請求項２】
化合物が、以下の式（ＩＩ）
【化２】
2015012194.tif 000026
で示されるヘリピロンＡ（３，３’−メチレンｂｉｓ（６−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン））、またはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
経口投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
海綿体神経刺激による海綿体昇圧作用を増強する、請求項１、２または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヘリピロンＡが、天然物由来である、請求項１、２、４または５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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