(57)【要約】  本発明は、疼痛、特に、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対して有効な新たな鎮痛剤を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表されるニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤を提供する。2015046405.tif 000024
2015046405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛剤。
【化１】
2015046405.tif 000023
［式中、Ｒ１は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７又は環構成原子数５のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基（該アルキル基及びアルキルオキシアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−若しくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−を表すが、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルキルオキシ基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表すが、同時にアルキルオキシ基を表すことはなく、
Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基又は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表し、
ｌは、２〜５の整数を表し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表すが、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｒ４は、ベンゼン環上の２位の置換基を表し、
Ｒ５は、ベンゼン環上の４位の置換基を表す、請求項１記載の鎮痛剤。
【請求項３】
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７を表し、
Ｒ４は、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、
Ｒ６は、水素原子を表す、請求項１又は２記載の鎮痛剤。
【請求項４】
侵害受容性疼痛の鎮痛剤である、請求項１〜３のいずれか一項記載の鎮痛剤。
【請求項５】
神経障害性疼痛の鎮痛剤である、請求項１〜３のいずれか一項記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みとは、組織の損傷を引き起こす時又は損傷を引き起こす可能性のある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛とに分類される。なお、本明細書において、「痛み」と「疼痛」は同義とする。【０００３】
侵害受容性疼痛とは、生体組織が損傷を受けたり、そのような危険を有する侵害刺激が加えられたりすることで生じる痛みであり、侵害受容器を介した疼痛のことをいう。例えば、生理的な痛みや炎症性疼痛が該当する。【０００４】
神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）において「体性感覚系に対する損傷や疾患によって直接的に引き起こされる疼痛」と定義され（非特許文献１）、侵害受容性疼痛などと並び慢性疼痛の一つと位置づけられており、その原因疾患により末梢性及び中枢性に分類される（非特許文献２）。神経障害性疼痛は、持続的な自発痛、アロディニア（非侵害刺激に対する疼痛反応）及び痛覚過敏が特徴として挙げられ、神経障害性疼痛患者では、これらによる激しい疼痛が数ヵ月から１０年以上の長期にわたり継続し、ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）が著しく低下するため（非特許文献３）、積極的な治療を要する。【０００５】
侵害受容性疼痛の鎮痛剤としては、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）や麻薬性鎮痛剤（オピオイド等）等が使用され、神経障害性疼痛の鎮痛剤としては、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗不安剤、ガバペンチン、プレガバリン等の抗てんかん剤が使用されている。【０００６】
近年、内皮細胞由来の過分極因子の一つであるエポキシエイコサトリエン酸（Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ；以下、ＥＥＴｓ）が、侵害受容性疼痛に対する鎮痛効果を示すことが報告された（非特許文献４）。ＥＥＴｓは、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｐｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ；以下、ｓＥＨ）によってジヒドロキシエイコサトリエン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ；以下、ＤＨＥＴｓ）に代謝されて失活するが、可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤（以下、ｓＥＨ阻害剤）は、ＥＥＴｓの量を増加させることが示されている（非特許文献５）。最近になって、ｓＥＨ阻害活性を有する化合物が報告され、これら化合物が侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を有することが示されている（非特許文献６及び７）。【０００７】
これまでに報告されたｓＥＨ阻害活性を有する化合物には、ニペコチン酸ジアミド構造を有するものはなく、ニペコチン酸ジアミド構造を有する化合物としてニペコチン酸にヘテロアリールアミンが縮合したヘテロアリールアミド誘導体（特許文献１）、アミジン誘導体（特許文献２）及びヒドロキサム酸誘導体（特許文献３）が報告されているが、ｓＥＨ阻害活性との関係については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９６３７１号
【特許文献２】国際公開第２０００／０１７１５８号
【特許文献３】国際公開第２００２／０２８８２９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】山本達郎、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ２１  ｃｅｎｔｕｒｙ、２０１０年、第１２巻、ｐ．２２２８−２２３１
【非特許文献２】辻貞俊、神経治療、２０１０年、第２７巻、ｐ５９３−６２２
【非特許文献３】伊達久ら、日臨麻会誌、２０１１年、第３１巻、ｐ．６１３−６１９
【非特許文献４】Ｔｅｒａｓｈｖｉｌｉら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第３２６巻、第２号、Ｐ．６１４−６２２
【非特許文献５】Ｓｐｅｃｔｏｒら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年、第４３巻、ｐ．５５−９０
【非特許文献６】Ｗａｇｎｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１３年、７００巻、ｐ．９３−１０１
【非特許文献７】Ｉｎｃｅｏｇｌｕら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、２００８年、第１０５巻、第４８号、ｐ．１８９０１−１８９０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、侵害受容性疼痛に用いられる非ステロイド性消炎鎮痛剤は、胃腸障害や腎障害等の副作用を伴い、また麻薬性鎮痛剤は、便秘、眠気、悪心、嘔吐等の副作用を伴うことが知られており、その使用が制限されるケースがあることが知られている。また、神経障害性疼痛に用いられる抗痙攣剤、抗うつ剤、抗不安剤及び抗てんかん剤は、めまい、悪心、嘔吐等の中枢性の副作用を高い頻度で伴い、長期投与が困難あるいは投薬中止に至るケースがあること、及びこれらの薬剤では十分な鎮痛効果の得られない患者が存在することが指摘されている（非特許文献４）。【００１１】
そこで本発明は、疼痛、特に、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対して有効な新たな鎮痛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩がｓＥＨ阻害活性を示すこと、並びに、その作用に基づき疼痛、特に、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対して優れた鎮痛効果を発揮することを見出し、本発明を完成させた。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤を提供する。
【化１】
2015046405.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７又は環構成原子数５のヘテロアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基（該アルキル基及びアルキルオキシアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−若しくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−を表すが、同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルキルオキシ基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表すが、同時にアルキルオキシ基を表すことはなく、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基又は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表し、ｌは、２〜５の整数を表し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］【００１４】
上記のニペコチン酸誘導体は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表すが、同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４が、ベンゼン環上の２位の置換基を表し、Ｒ５が、ベンゼン環上の４位の置換基を表すことが好ましい。【００１５】
この場合には、より強いｓＥＨ阻害活性を有し、疼痛に対するより優れた鎮痛効果が発揮される。【００１６】
また、上記のニペコチン酸誘導体は、Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７を表し、Ｒ４が、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、Ｒ６が、水素原子を表すことがより好ましく、Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ２及びＲ３が、一緒になって−（ＣＨ２）３−を表し、Ｒ４が、−ＯＣＦ３を表し、Ｒ５が、シアノ基を表すことが特に好ましい。【００１７】
この場合には、より強いｓＥＨ阻害活性を有し、薬物動態も優れていることから、疼痛に対するさらに優れた鎮痛効果が発揮される。【００１８】
上記の鎮痛剤は、侵害受容性疼痛及び／又は神経障害性疼痛の鎮痛剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の鎮痛剤は、ｓＥＨ阻害活性に基づき、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対して高い治療効果又は予防効果を発揮するため、広い範囲の疼痛症状に対し医薬としての投与が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】マウス酢酸ライジングモデルに対する実施例化合物１の効果を示す図である（経口投与）。
【図２】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例化合物１の効果を示す図である（経口投与１時間後）。
【図３】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例化合物１の効果を示す図である（経口投与２時間後）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の鎮痛剤は、以下の一般式（Ｉ）で示されるニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【化２】
2015046405.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７又は環構成原子数５のヘテロアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基（該アルキル基及びアルキルオキシアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−若しくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−を表すが、同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルキルオキシ基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表すが、同時にアルキルオキシ基を表すことはなく、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基又は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表し、ｌは、２〜５の整数を表し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２を表す。］
【００２２】
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、２−メチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基又は３−ペンチル基が挙げられる。
【００２３】
「炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基又は２−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００２４】
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【００２５】
「炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基」とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００２６】
「炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基」とは、炭素原子を２〜７個有し、アルキル基の１個の水素原子がアルキルオキシ基で置換された基を意味し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基又はイソプロポキシメチル基が挙げられる。
【００２７】
「炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基」とは、炭素原子を４〜７個有し、アルキル基の１個の水素原子がシクロアルキル基で置換された基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基が挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２９】
「環構成原子数５のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１〜４個含む、環構成原子数が５の複素芳香族基を意味し、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、フラニル基又はチアゾリル基が挙げられる。
【００３０】
上記のニペコチン酸誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７であることが好ましく、アセチルアミジル、プロピオンアミジル基又はメタンスルホニルアミジル基であることがより好ましい。
【００３１】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基であるか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−であることが好ましく、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個の水素原子が、水酸基で置換されていてもよい）であるか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）２−若しくは−（ＣＨ２）３−であることがより好ましく、それぞれ独立して、水素原子、メチル基若しくは２−ヒドロキシ−２−プロピル基であるか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）２−若しくは−（ＣＨ２）３−であることがさらに好ましいが、同時に水素原子となることはない。
【００３２】
Ｒ４は、ベンゼン環上の２位の置換基であることが好ましい。また、Ｒ４は、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、ハロゲン原子又はアルキルオキシ基であることがより好ましく、アルキルオキシ基であることがさらに好ましい。
【００３３】
Ｒ５は、ベンゼン環上の４位の置換基であることが好ましい。また、Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることが好ましく、ハロゲン原子又はシアノ基であることがより好ましい。
【００３４】
Ｒ６は、水素原子であることが好ましく、Ｒ７は、メチル基又はエチル基であることが好ましい。
【００３５】
また、ｌは、２又は３であることが好ましく、ｍは、２であることが好ましく、ｎは、２であることが好ましい。
【００３６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるニペコチン酸誘導体（以下、ニペコチン酸誘導体（Ｉ））は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、光学異性体やジアステレオマーが存在するものであるが、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）は単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含するものである。また、回転異性体が存在する場合、全ての回転異性体を包含する。
【００３７】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩として塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はメタンスルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００３８】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の製造に使用する出発物質と試薬は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により合成しても構わない。
【００３９】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ−ａ）は、例えば、以下のスキーム１に示すように、塩基及び縮合剤存在下、アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）との縮合反応により製造できる。
（スキーム１）
【化３】
2015046405.tif 000005
[式中、Ｒ１’は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくはシクロアルキルオキシ基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基及びシクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）を表す。Ｒ２〜Ｒ６は、上記定義に同じ。]
【００４０】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ‘−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４１】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル又はジメチルエーテルが挙げられるが、ＤＭＦ又はＴＨＦが好ましく、ＤＭＦがより好ましい。
【００４２】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（以下、ＴＥＡ）、ピリジン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の有機酸塩が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン誘導体（ＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００４３】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の当量は、アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．１〜１０当量がより好ましく、０．８〜２当量がさらに好ましい。
【００４４】
縮合反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、０〜３０℃がさらに好ましい。また、縮合反応の反応時間は、１分間〜４８時間が好ましく、１分間〜２４時間がより好ましく、１０分間〜２４時間がさらに好ましい。
【００４５】
縮合反応におけるアミン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００４６】
また、Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であるニペコチン酸誘導体（Ｉ−ｂ）は、例えば、以下のスキーム２に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＩＶ）と酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応、又は、塩基及び縮合剤存在下、アミン誘導体（ＩＶ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との縮合反応により製造できる。
（スキーム２）
【化４】
2015046405.tif 000006
[式中、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７は、上記定義に同じ。]
【００４７】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＴＨＦが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００４８】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応に用いる酸クロリド（Ｖ）の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜１．５当量がさらに好ましい。
【００４９】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００５０】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、−２０〜６０℃がより好ましく、０〜４０℃がさらに好ましい。また、酸クロリド（Ｖ）との縮合反応の反応時間は、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜８時間がさらに好ましい。
【００５１】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応におけるアミン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００５２】
一方、アミン誘導体（ＩＶ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００５３】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７であるニペコチン酸誘導体（Ｉ−ｃ）は、例えば、以下のスキーム３に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＩＶ）とスルホン酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）とのスルホンアミド化反応により製造できる。
（スキーム３）
【化５】
2015046405.tif 000007
[式中、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７は、上記定義に同じ。]
【００５４】
スルホンアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＴＨＦが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００５５】
スルホンアミド化反応に用いるスルホン酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜１．５当量がさらに好ましい。
【００５６】
スルホンアミド化反応に用いる塩基としては、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００５７】
スルホンアミド化反応の反応温度は、−５０〜５０℃が好ましく、−３０〜３０℃がより好ましく、−２０〜２０℃がさらに好ましい。また、スルホンアミド化反応の反応時間は、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜８時間がさらに好ましい。
【００５８】
スルホンアミド化反応におけるアミン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００５９】
上記のスキーム２及び３における出発物質であるアミン誘導体（ＩＶ）は、例えば、以下のスキーム４に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応後、保護基を除去する脱保護反応により製造できる。
（スキーム４）
【化６】
2015046405.tif 000008
[式中、Ｒ２〜Ｒ５は、上記定義に同じであり、Ｒ８は、保護基を表す。]
【００６０】
アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００６１】
縮合反応に続く脱保護反応は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｇｒｅｅｎら著、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記されている公知の方法により行うことができる。例えば、保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、トリフルオロ酢酸などの強酸で処理することで保護基を除去することができる。
【００６２】
上記のスキーム４におけるカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。
【００６３】
上記のスキーム１及び４における出発物質であるアミン誘導体（ＩＩ）は、例えば、以下のスキーム５に示すように、塩基及び縮合剤存在下、ベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とニペコチン酸誘導体（Ｘ）との縮合反応後、保護基を除去する脱保護反応により製造できる。
（スキーム５）
【化７】
2015046405.tif 000009
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は、上記定義に同じ。]
【００６４】
ベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とニペコチン酸誘導体（Ｘ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００６５】
脱保護反応は、スキーム４記載の方法と同様の条件にて行うことができる。
【００６６】
スキーム５の縮合反応は、ニペコチン酸誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換し、塩基存在下にて行うこともできる。
【００６７】
ニペコチン酸誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する試薬としては、オキサリルクロリド又は塩化チオニルが挙げられるが、オキサリルクロリドが好ましい。該試薬の当量は、ニペコチン酸誘導体（Ｘ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜１．５当量がより好ましい。
【００６８】
ニペコチン酸誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン又はＤＭＦが挙げられるが、ジクロロメタン、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ、又は、これらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタンとＤＭＦとの混合溶媒又はＴＨＦとＤＭＦとの混合溶媒がより好ましい。混合溶媒の比率としては、例えば、ジクロロメタンとＤＭＦとの混合溶媒の場合、ジクロロメタン：ＤＭＦ＝１〜１０００：１が好ましく、１〜１００：１がより好ましい。
【００６９】
ニペコチン酸誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、−３０〜３０℃が好ましく、−２０〜０℃がさらに好ましい。また、ニペコチン酸誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際の反応時間は、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜２時間がさらに好ましい。
【００７０】
ニペコチン酸誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際の反応開始時のニペコチン酸誘導体（Ｘ）の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜３Ｍがさらに好ましい。
【００７１】
以上のようにして得られる上記のニペコチン酸誘導体（Ｉ）、その薬理学的に許容される塩、又は、上記のニペコチン酸誘導体（Ｉ）の製造に用いる中間体、原料化合物若しくは試薬は、必要に応じて、抽出、蒸留、クロマトグラフィー又は再結晶等の方法で単離精製してもよい。
【００７２】
上記の鎮痛剤は、上記のニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としており、ｓＥＨ阻害活性に基づき、疼痛、特に、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対して高い鎮痛効果を発揮することができる。
【００７３】
「ｓＥＨ」は、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｐｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の略であり、エポキシドの加水分解を触媒し、それに対応するジオールに変換する代謝酵素である。ｓＥＨの最も知られた基質は、内皮細胞由来の過分極因子の一つであるＥＥＴｓであり、ｓＥＨは、ＥＥＴｓをＤＨＥＴｓに代謝して失活させる作用を有している。「ＥＥＴｓ」は、エポキシエイコサトリエン酸（Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）の略であり、「ＤＨＥＴｓ」は、ジヒドロキシエイコサトリエン酸（Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）の略である。ＥＥＴｓとして、例えば、１４，１５―エポキシエイコサトリエン酸（１４，１５―Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ；以下、１４，１５―ＥＥＴ）が挙げられる。ＤＨＥＴｓとして、例えば、１４，１５―ジヒドロキシエイコサトリエン酸（１４，１５―Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ；以下、１４，１５―ＤＨＥＴ）が挙げられる。
【００７４】
「ｓＥＨ阻害活性」とは、ｓＥＨの作用を阻害する活性を意味する。したがって、ｓＥＨ阻害活性とは、ｓＥＨの基質の一つであるＥＥＴｓの加水分解を触媒するというｓＥＨの酵素反応を阻害する活性を包含する。
【００７５】
「ｓＥＨ阻害剤」とは、ｓＥＨ阻害活性を示す化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
【００７６】
ｓＥＨ阻害活性は、例えば、ヒトｓＥＨと、その基質であるＥＥＴｓとをｓＥＨ阻害剤の存在下で反応させ、産生されるＤＨＥＴｓの量を、ｓＥＨ阻害剤非存在下におけるＤＨＥＴｓ産生量と比較することで測定できる。また、市販の測定キット（Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｅｐｏｘｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ；Ｃａｙｍａｎ社）を用いるか、公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６−７５等）に記載の方法によっても、ｓＥＨ阻害剤のｓＥＨ阻害活性を測定できる。
【００７７】
また、ｓＥＨ阻害剤存在下及び非存在下で、ｓＥＨの基質としてラセミ性４−ニトロフェニル−トランス−２，３−エポキシ−３−フェニルプロピルカルボナートを用いて、４−ニトロフェノラート陰イオンの出現を測定するか、又は、ｓＥＨの基質としてシアノ（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル  ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタートを用いて、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドの出現を測定することによっても、ｓＥＨ阻害剤のｓＥＨ阻害活性を測定できる。
【００７８】
「侵害受容性疼痛」とは、生体組織が損傷を受けたり、そのような危険を有する侵害刺激が加えられたりすることで生じる痛みであり、侵害受容器を介した疼痛のことをいう。
【００７９】
ここでいう侵害受容性疼痛としては、例えば、骨折や切傷等の受傷による痛み、術後疼痛、ねんざ痛、打撲痛、関節痛、腰痛、筋肉痛、抜歯後疼痛、歯痛、虫垂炎、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合組織炎、急性中耳炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、膣炎等炎症性疾患による痛みが挙げられる。また、上記侵害受容性疼痛には、深部痛及び内臓痛（例えば、頭痛、腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症候群、子宮内膜症に伴う痛み、尿路結石症や尿道結石に伴う痛み、消化器病変に伴う疝痛、骨盤痛、泌尿器疾患に伴う痛み）が含まれるものとする。上記の鎮痛剤のより好ましい対象疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、術後疼痛、関節痛、腰痛、筋肉痛又は歯痛が挙げられる。
【００８０】
「神経障害性疼痛」とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。
【００８１】
ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害痛、エイズ関連神経痛、神経障害性腰痛、幻肢痛、抗がん剤投与による神経障害痛、脊髄損傷後疼痛、手根幹症候群や脊柱管狭窄症などの絞扼性神経障害による疼痛、ギランバレー症候群による疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。
【００８２】
上記の鎮痛剤の有効成分であるニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対する鎮痛効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。侵害受容性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス酢酸ライジングモデル、ラットホルマリンテスト、ラットカラゲニン誘発炎症モデル、急性疼痛のためのマウス若しくはラットホットプレートテスト、又はテールフリックテストが挙げられる。
【００８３】
また、神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラット坐骨神経部分結紮モデル又はマウス若しくはラット脊髄神経結紮モデル、あるいはマウス若しくはラットストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルが挙げられる。
【００８４】
上記の鎮痛剤は、急性及び慢性疼痛に対しても有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、急性術後疼痛、帯状疱疹痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３〜６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、有痛性糖尿病性神経障害痛、慢性術後神経障害性疼痛又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
【００８５】
上記の鎮痛剤は、有効成分であるニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま、又は、適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対して、経口的又は非経口的（例えば、経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与又は点眼投与）に投与することができる。
【００８６】
哺乳動物への投与のための剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤若しくは坐剤、又は公知の持続型製剤が挙げられる。これら剤形は、公知の方法によって製造でき、製剤分野において一般的に用いられる担体を含有するものである。そのような担体としては、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、あるいは、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤又は無痛化剤が挙げられる。また必要に応じて、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤又は湿潤剤等の添加物を用いても構わない。
【００８７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース又は軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【００８８】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又はコロイドシリカが挙げられる。
【００８９】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【００９０】
崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はＬ−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００９１】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油又はトウモロコシ油が挙げられる。
【００９２】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００９３】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム若しくはモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
【００９４】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
【００９５】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール又はＤ−マンニトールが挙げられる。
【００９６】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【００９７】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸又はソルビン酸が挙げられる。
【００９８】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩又はアスコルビン酸が挙げられる。
【００９９】
上記の鎮痛剤は、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、０．００１〜９９重量％含有することが好ましく、０．０１〜９９重量％含有することがより好ましい。ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の、有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重又は治療／予防すべき症状の性質若しくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇを、好ましくは１〜３００ｍｇを、１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１００】
なお、上記の鎮痛剤は、単独で投与してもよいが、疾患の予防効果若しくは治療効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と配合するか、他の薬剤と併用して使用することもできる。
【０１０１】
配合又は併用し得る他の薬剤（以下、併用薬剤）としては、例えば、鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、消化性潰瘍剤、抗生物質又は麻薬性鎮痛剤が挙げられる。
【０１０２】
上記の鎮痛剤を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の鎮痛剤と併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、タンパク質、ポリペプチド若しくは抗体等の高分子又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量を基準として、適宜選択することができる。上記の鎮痛剤と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は、上記の鎮痛剤と併用薬剤の組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、上記の鎮痛剤に対し、併用薬剤を０．０１〜９９．９９の配合比で用いればよい。
【０１０３】
鎮咳剤、去痰剤及び鎮咳去痰剤としては、例えば、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ベンプロペリン（ｂｅｎｐｒｏｐｅｒｉｎｅ）、ジメモルファン（ｄｉｍｅｍｏｒｆａｎ）、クロフェダノール（ｃｌｏｆｅｄａｎｏｌ）、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、フスコデ（ｈｕｓｃｏｄｅ）、ホミノベン（ｆｏｍｉｎｏｂｅｎ）、メチルエフェドリン（ｍｅｔｈｙｌｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、カルボシステイン（ｃａｒｂｏｃｉｓｔｅｉｎｅ）、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ）、エプラジノン（ｅｐｒａｚｉｎｏｎｅ）、オウヒエキス、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）又はチペピジン（ｔｉｐｅｐｉｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０１０４】
気管支拡張剤としては、例えば、クレンブテロール（ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、クロモグリク酸（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ツロブテロール（ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）又はプロカテロール（ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ）が挙げられる。
【０１０５】
消化性潰瘍剤としては、例えば、アズレン（ａｚｕｌｅｎｅ）、アルジオキサ（ａｌｄｉｏｘａ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、エカベト（ｅｃａｂｅｔ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オルノプロスチル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｉｌ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）又はファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０１０６】
抗生物質としては、例えば、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）又はドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）が挙げられる。
【０１０７】
麻薬性鎮痛剤としては、例えば、アヘンアルカロイド、エチルモルヒネ（ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）又はペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）が挙げられる。
【実施例】
【０１０８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、特に記述のない場合、「ＨＩ−ＦＬＡＳＨ」カラム（山善社）及びＰｕｒｉｆ−α２（昭光サイエンティフィックス社）を用いて行った。【０１０９】
（実施例１）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−プロピオンアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
−７８℃下、４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４０Ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６規定、８６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。−７８℃下で１時間撹拌した後、反応溶液に、ＤＭＦ（１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃下で２時間撹拌した後、反応溶液に、クエン酸水溶液（０．２５Ｍ、０．２５Ｌ、６３ｍｍｏｌ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（以下、参考例化合物１）を１６ｇ（８７％）得た。【０１１０】
〔ステップ２〕
（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールの合成：
−１０℃下、参考例化合物１（１６ｇ、５９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２３Ｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃下で１０分間撹拌した後、反応溶液に、アセトン（１０ｍＬ）、１規定塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１：１）で精製し、（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（以下、参考例化合物２）を１５ｇ（９１％）得た。【０１１１】
〔ステップ３〕
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  メタンスルホナートの合成：
氷冷下、参考例化合物２（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  メタンスルホナート（以下、参考例化合物３）を２．６ｇ（定量的）得た。【０１１２】
〔ステップ４〕
２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
氷冷下、参考例化合物３（２．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、フタルイミドカリウム（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１４時間撹拌した後、反応溶液に、水を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥し、２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（以下、参考例化合物４）を２．７ｇ（９１％）得た。【０１１３】
〔ステップ５〕
（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンの合成：
室温下、参考例化合物４（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃下で２時間撹拌した後、室温下で析出した固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（以下、参考例化合物５）を１．５ｇ（８５％）得た。【０１１４】
〔ステップ６〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成：
室温下、参考例化合物５（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１５時間撹拌した後、反応溶液に、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（以下、参考例化合物６）を０．８９ｇ（定量的）得た。【０１１５】
〔ステップ７〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成：
室温下、参考例化合物６（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃下で３０分間撹拌した後、室温下で反応溶液に、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１：２）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（以下、参考例化合物７）を０．０１７ｇ（３９％）得た。【０１１６】
〔ステップ８〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物７（６．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１６Ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡ）（３５ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物８）を５．２ｇ（９８％）得た。【０１１７】
〔ステップ９〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロブチル）カルバマートの合成：
氷冷下、参考例化合物８（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で８６時間撹拌した後、反応溶液に、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→４：６）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロブチル）カルバマート（以下、参考例化合物９）を０．２５ｇ（７８％）得た。【０１１８】
〔ステップ１０〕
（Ｒ）−１−（１−アミノシクロブタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物９（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（１−アミノシクロブタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物１０）を０．１８ｇ（９０％）得た。【０１１９】
〔ステップ１１〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−プロピオンアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１０（７．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−プロピオンアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１）を６．２ｇ（７１％）得た。【０１２０】
（実施例２）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートの合成：
氷冷下、参考例化合物８（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：６）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（以下、参考例化合物１１）を５．２ｇ（９５％）得た。【０１２１】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１１（５．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０Ｌ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。室温下で１．５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物１２）を３．４ｇ（８２％）得た。【０１２２】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１２（２．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で５分間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２）を２．４ｇ（８７％）得た。【０１２３】
（実施例３）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバマートの合成：
氷冷下、参考例化合物８（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：６）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバマート（以下、参考例化合物１３）を０．９２ｇ（８８％）得た。【０１２４】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１３（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１．５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物１４）を０．６３ｇ（８７％）得た。【０１２５】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１４（０．６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１．５時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３）を０．５６ｇ（７４％）得た。【０１２６】
（実施例４）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（０．０５４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物４）を０．０４４ｇ（５８％）得た。【０１２７】
（実施例５）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（メチルスルホンアミド）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１０（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（メチルスルホンアミド）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物５）を０．０１７ｇ（７１％）得た。【０１２８】
（実施例６）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−イソブチルアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
イソブチリルクロリド（０．００５５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−イソブチルアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物６）を０．０２２ｇ（９５％）得た。【０１２９】
（実施例７）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−ピバルアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
ピバロイルクロリド（０．００６３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−ピバルアミドシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物７）を０．０１７ｇ（７２％）得た。【０１３０】
（実施例８）  （Ｒ）−１−（１−アセトアミドシクロペンタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンチル）カルバマートの合成：
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（０．０７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンチル）カルバマート（以下、参考例化合物１５）を０．１３ｇ（７７％）得た。【０１３１】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（１−アミノシクロペンタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１５（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１０〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（１−アミノシクロペンタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物１６）を０．０５１ｇ（４９％）得た。【０１３２】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−１−（１−アセトアミドシクロペンタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１６（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．００７０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（Ｒ）−１−（１−アセトアミドシクロペンタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物８）を０．０１４ｇ（６２％）得た。【０１３３】
（実施例９）  （Ｒ）−１−（１−アセトアミドシクロブタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１０（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例８〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（１−アセトアミドシクロブタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物９）を０．０１３ｇ（６０％）得た。【０１３４】
（実施例１０）  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリルの合成：
氷冷下、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５重量％、０．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、室温下で３０分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に、４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、氷冷下、反応溶液に、０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→３：１）で精製し、４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（以下、参考例化合物１７）を２．６ｇ（８６％）得た。【０１３５】
〔ステップ２〕
（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミンの合成：
氷冷下、参考例化合物１７（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で４時間撹拌した後、氷冷下、反応溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を加えた。反応溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン（以下、参考例化合物１８）を２．４ｇ（９４％）得た。【０１３６】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成：
参考例化合物１８（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ６〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（以下、参考例化合物１９）を４．５ｇ（定量的）得た。【０１３７】
〔ステップ４〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１９（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、濃塩酸（１０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温下で３０分間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物２０）を１．４ｇ（８７％）得た。【０１３８】
〔ステップ５〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−３−（（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートの合成：
参考例化合物２０（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−３−（（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（以下、参考例化合物２１）を０．７７ｇ（８４％）得た。【０１３９】
〔ステップ６〕
（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物２１（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温下で３０分間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物２２）を０．６５ｇ（９６％）得た。【０１４０】
〔ステップ７〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物２２（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１０時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を０．１規定塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１→１０：１）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１０）を０．０３０ｇ（３２％）得た。【０１４１】
（実施例１１）  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物８（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：９）で精製し、粗生成物を０．３０ｇ得た。氷冷下、得られた粗生成物（０．３０ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で２．５時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物２３）を０．１８ｇ（２段階収率６５％）得た。【０１４２】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物２３（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例８〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１１）を０．０１８ｇ（８３％）得た。【０１４３】
（実施例１２）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物２３（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１２）を０．０２０ｇ（８３％）得た。【０１４４】
（実施例１３）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（エチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物１４（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、ピリジン（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を０．１規定塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１→１０：１）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（エチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１３）を０．００８０ｇ（１３％）得た。【０１４５】
（実施例１４）  （Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、実施例化合物２（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．００２８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３８ｍＬ）溶液に、過酸化水素水（３０重量％、０．０２１ｍＬ）を加えた。室温下で１８時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→８５：１５）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１４）を０．０１３ｇ（６３％）得た。【０１４６】
（実施例１５）  （Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
実施例化合物３（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１５）を０．０２０ｇ（７７％）得た。【０１４７】
（実施例１６）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１６）を０．１２ｇ（６２％）得た。【０１４８】
（実施例１７）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−ピバロイルピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物８（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０６６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−ピバロイルピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１７）を０．１９ｇ（定量的）得た。【０１４９】
（実施例１８）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
１−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸エチルの合成：
氷冷下、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３時間撹拌した後、反応溶液に、１規定塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：２）で精製し、１−（メチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸エチル（以下、参考例化合物２４）を２．３ｇ（６０％）得た。【０１５０】
〔ステップ２〕
１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸エチルの合成：
氷冷下、参考例化合物２４（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５重量％、０．５１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、室温下で３０分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に、ヨウ化メチル（０．７８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１４時間撹拌した後、氷冷下、反応溶液に、０．１規定塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製し、１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸エチル（以下、参考例化合物２５）を１．８ｇ（８４％）得た。【０１５１】
〔ステップ３〕
１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸の合成：
室温下で、参考例化合物２５（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃下で３時間撹拌した後、室温下、反応溶液に、１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボン酸（以下、参考例化合物２６）を０．８８ｇ（５８％）得た。【０１５２】
〔ステップ４〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物２６（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１８）を０．１７ｇ（６０％）得た。【０１５３】
（実施例１９）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
室温下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（９．１ｍＬ）を加えた。室温下で４時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、１規定塩酸を加え、減圧濃縮した。氷冷下、得られた粗生成物（０．１０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１５分間撹拌した後、反応溶液に、参考例化合物８（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→酢酸エチルのみ）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１９）を０．２４ｇ（２段階収率６５％）得た。【０１５４】
（実施例２０）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、シクロヘキサノン（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の水（５．６ｍＬ）溶液に、硫酸水溶液（４０重量％、５．６ｍＬ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物に、濃塩酸（６０ｍＬ）を加えた。８０℃下で１６時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を４．０ｇ得た。氷冷下、得られた粗生成物（０．１６ｇ）、参考例化合物８（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．４５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で２時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→４：６）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２０）を０．０６１ｇ（２段階収率２９％）得た。【０１５５】
（実施例２１）  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミドブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸の合成：
氷冷下、（Ｒ）−２−アミノブタン酸（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１，４−ジオキサン：水＝３：１０、２６ｍＬ）混合溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１２０時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解させ、１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（以下、参考例化合物２７）を２．０ｇ（定量的）得た。【０１５６】
〔ステップ２〕
ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマートの合成：
参考例化合物２７（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（以下、参考例化合物２８）を０．４７ｇ（定量的）得た。【０１５７】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物２８（０．４７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１０〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物２９）を０．３８ｇ（定量的）得た。【０１５８】
〔ステップ４〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミドブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物２９（０．０９１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例８〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミドブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２１）を０．０８５ｇ（８５％）得た。【０１５９】
（実施例２２）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物２９（０．０９６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２２）を０．０９０ｇ（７９％）得た。【０１６０】
（実施例２３）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−シアノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
１−シアノシクロプロパンカルボン酸（０．０３４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−シアノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２３）を０．０８１ｇ（６３％）得た。【０１６１】
（実施例２４）  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミドプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
室温下、参考例化合物８（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３０分間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：９）で精製し、粗生成物を０．５３ｇ得た。室温下、得られた粗生成物（０．５３ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．３６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で６時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物３０）を０．２９ｇ（２段階収率６７％）得た。【０１６２】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミドプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物３０（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で５分間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）で精製し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミドプロパノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２４）を０．１１ｇ（定量的）得た。【０１６３】
（実施例２５）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物３０（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−（メチルスルホンアミド）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２５）を０．０９９ｇ（８３％）得た。【０１６４】
（実施例２６）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−イソブチルアミドシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１４（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、イソブチリルクロリド（０．００６２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−イソブチルアミドシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２６）を０．０１７ｇ（７１％）得た。【０１６５】
（実施例２７）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−ピバルアミドシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１４（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．００６４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−ピバルアミドシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２７）を０．０１８ｇ（７３％）得た。【０１６６】
（実施例２８）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの合成：
室温下、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（９．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の水：メタノール（水：メタノール＝１：１、６０ｍＬ）混合溶液に、シアン化カリウム（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。加熱環流下で４８時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を半分程度留去し、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（以下、参考例化合物３１）を１．４ｇ（４１％）得た。また、ろ液に、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、参考例化合物３１を０．８０ｇ（２４％）得た。【０１６７】
〔ステップ２〕
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成：
室温下、参考例化合物３１（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に水酸化カルシウム（３．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。加熱環流下で４８時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過し、ろ物を熱湯で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を水：１，４−ジオキサン：メタノール（水：１，４−ジオキサン：メタノール＝１０：１０：３、２３ｍＬ）混合溶液に溶解させた。室温下、反応溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、希塩酸（１５ｍＬ）を加え、クロロホルム：メタノール（クロロホルム：メタノール＝１０：１）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（以下、参考例化合物３２）を２．６ｇ（８２％）得た。【０１６８】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマートの合成：
参考例化合物３２（０．０８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（以下、参考例化合物３３）を０．１０ｇ（６２％）得た。【０１６９】
〔ステップ４〕
（Ｒ）−１−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物３３（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１０〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物３４）を０．０５０ｇ（５８％）得た。【０１７０】
〔ステップ５〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物３４（０．０４０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２８）を０．０２４ｇ（５．１％）得た。【０１７１】
（実施例２９）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（シクロプロパンカルボキサミド）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．００５９ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（シクロプロパンカルボキサミド）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物２９）を０．０１２ｇ（５２％）得た。【０１７２】
（実施例３０）  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの合成：
氷冷下、（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．１ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１４時間撹拌した後、反応溶液に、希塩酸を加えた。室温下で１時間環撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→２：１）で精製し、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（以下、参考例化合物３５）を４．１ｇ（９７％）得た。【０１７３】
〔ステップ２〕
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１，３−ジヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバメートの合成：
−７８℃下、参考例化合物３５（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０．１２Ｌ）溶液に、メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（３規定、３０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１規定希塩酸、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１，３−ジヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバメート（以下、参考例化合物３６）を２．８ｇ（８４％）得た。【０１７４】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸の合成：
３５℃下、参考例化合物３６（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、標準中性リン酸緩衝液（４５ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（０．８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液、亜塩素酸（２．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、同時に別々にゆっくり加えた。３５℃下で３時間撹拌した後、反応溶液に、酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。３５℃下で３時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水層に、３規定塩酸を加え、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（以下、参考例化合物３７）を２．５ｇ（８４％）得た。【０１７５】
〔ステップ４〕
ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマートの合成：
室温下、参考例化合物８（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、参考例化合物３７（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→４：６）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（以下、参考例化合物３８）を０．４４ｇ（８９％）得た。【０１７６】
〔ステップ５〕
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物３８（０．４４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物３９）を０．２０ｇ（５８％）得た。【０１７７】
〔ステップ６〕
（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物３９（０．０４０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３０）を０．０２９ｇ（６６％）得た。【０１７８】
（実施例３１）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物３９（０．００８３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３１）を０．００６５ｇ（７０％）得た。【０１７９】
（実施例３２）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物３９（０．０４０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３２）を０．０３８ｇ（８１％）得た。【０１８０】
（実施例３３）  （Ｒ）−１−（１−ブチルアミドシクロブタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
ブチリルクロリド（０．００６０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−１−（１−ブチルアミドシクロブタンカルボニル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３３）を０．０１８ｇ（７９％）得た。【０１８１】
（実施例３４）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１０（０．０２１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル酢酸（０．００５９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３４）を０．００６５ｇ（２６％）得た。【０１８２】
（実施例３５）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物１４（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル酢酸（０．００５９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３５）を０．００８３ｇ（３５％）得た。【０１８３】
（実施例３６）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成：
室温下、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール−１−イドナトリウム（０．５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃下で２４時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→４：６）で精製し、２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸エチル（以下、参考例化合物４０）を０．８４ｇ（８９％）得た。【０１８４】
〔ステップ２〕
２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸ナトリウムの合成：
氷冷下、参考例化合物４０（０．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸ナトリウム（以下、参考例化合物４１）を０．６７ｇ（定量的）得た。【０１８５】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物４１（０．０９０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ６〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−３（以下、実施例化合物３６）を０．１２ｇ（５４％）得た。【０１８６】
（実施例３７）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成：
１Ｈ−ピラゾール（０．４２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６〔ステップ１〕と同様の反応を行うことにより、２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル（以下、参考例化合物４２）を０．８１ｇ（８７％）得た。【０１８７】
〔ステップ２〕
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸ナトリウムの合成：
参考例化合物４２（０．８１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６〔ステップ２〕と同様の反応を行うことにより、２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸ナトリウム（以下、参考例化合物４３）を０．８０ｇ得た。【０１８８】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物４３（０．０９０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３７）を０．１６ｇ（６８％）得た。【０１８９】
（実施例３８）  （Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成：
２，４−ジクロロベンジルアミン（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ６〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（以下、参考例化合物４４）を２．６ｇ（定量的）得た。【０１９０】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物４４（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ８〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物４５）を１．８ｇ（９５％）得た。【０１９１】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物４５（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３８）を０．０３０ｇ（２４％）得た。【０１９２】
（実施例３９）  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマートの合成：
氷冷下、参考例化合物３７（０．０８９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、参考例化合物４５（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液に、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→４：６）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（以下、参考例化合物４６）を０．１５ｇ（８２％）得た。【０１９３】
〔ステップ２〕
氷冷下、参考例化合物４６（０．７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で２．５時間撹拌した後、反応溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、参考例化合物４７）を０．４７ｇ（８４％）得た。【０１９４】
〔ステップ３〕
（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物４７（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．００５６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物３９）を０．０２１ｇ（９６％）得た。【０１９５】
（実施例４０）  （Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物４７（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ１１〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物４０）を０．０１８ｇ（７７％）得た。【０１９６】
（実施例４１）  （Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
参考例化合物４７（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物４１）を０．０２０ｇ（８５％）得た。【０１９７】
（実施例４２）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成： 
（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物４２）を０．０４５ｇ（７４％）得た。【０１９８】
（実施例４３）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成： 
（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物４３）を０．０５６ｇ（８９％）得た。【０１９９】
（実施例４４）  （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成： 
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（０．０１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ９〕と同様の反応を行うことにより、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物４４）を０．０４２ｇ（６４％）得た。【０２００】
（比較例１）  （Ｒ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成：
氷冷下、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（０．３３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を内温が５℃を超えないように加えた。氷冷下で３０分間撹拌した後、−２５℃下、反応溶液に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−アミン（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を内温が−２０℃を超えないように加えた。氷冷下で３時間撹拌した後、反応溶液に、飽和塩化ナトリウム水溶液を内温が５℃を超えないように加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１：１）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（以下、参考例化合物４８）を０．９３ｇ（７６％）得た。【０２０１】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成：
氷冷下、参考例化合物４８（０．８５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（以下、参考例化合物４９）を０．６９ｇ（１００％）得た。【０２０２】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
氷冷下、参考例化合物４９（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１４時間撹拌した後、反応溶液に、水、１規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：２）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、比較例化合物１）を０．２９ｇ（８０％）得た。【０２０３】
（比較例２）  （Ｒ）−１−（２−アセトアミドアセチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成：
室温下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（０．０３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１４時間撹拌した後、氷冷下、反応溶液に、１規定希塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（１．０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（４．０ｍＬ）を加えた。析出したゲル状物質をろ取し、（Ｒ）−１−（２−アセトアミドアセチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、比較例化合物２）を０．０４０ｇ（３１％）得た。【０２０４】
表１−１〜表１−６には、実施例化合物１〜４４の物性データを示し、表２には、比較例化合物１及び２の物性データを示し、表３−１〜表３−５には、参考例化合物１〜４９の物性データを示した。なお、表中のＮ．Ｄ．は「データなし」を表す。【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲデータにおいて、プロトン積分値が整数でないものは、回転異性体の存在などによるものである。【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲデータ中の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準としてδ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒｓ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。溶媒は全て市販のものを用いた。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。【０２０７】
【表１−１】
2015046405.tif 000010
【０２０８】
【表１−２】
2015046405.tif 000011
【０２０９】
【表１−３】
2015046405.tif 000012
【０２１０】
【表１−４】
2015046405.tif 000013
【０２１１】
【表１−５】
2015046405.tif 000014
【０２１２】
【表１−６】
2015046405.tif 000015
【０２１３】
【表２】
2015046405.tif 000016
【０２１４】
【表３−１】
2015046405.tif 000017
【０２１５】
【表３−２】
2015046405.tif 000018
【０２１６】
【表３−３】
2015046405.tif 000019
【０２１７】
【表３−４】
2015046405.tif 000020
【０２１８】
【表３−５】
2015046405.tif 000021
【０２１９】
（実施例４５）  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるｓＥＨ阻害活性の評価試験：
公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６−７５）記載の方法に基づき、ヒトｓＥＨを用いて、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のｓＥＨ阻害活性を評価した。【０２２０】
リコンビナント・ヒトｓＥＨ（最終濃度０．０２６μg／ｍＬ；Ｃａｙｍａｎ社）を、被験化合物とともに、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含む２５ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中にて室温で３０分間インキュベートした。その後、蛍光基質としてシアノ（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル  ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタート（最終濃度６．２５μｍｏｌ／Ｌ；Ｃａｙｍａｎ社）を加え、さらに室温で２０分間インキュベートし、ＺｎＳＯ４（最終濃度０．２ｍｏｌ／Ｌ）を加え反応を停止させ、蛍光強度（Ｆｕｓｉｏｎα（パッカード社）；Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：３３０ｎｍ、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４８５ｎｍ）を測定した。【０２２１】
ｓＥＨ非添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を０％ｓＥＨ酵素反応率とし、ｓＥＨ添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を１００％ｓＥＨ酵素反応率として、得られた蛍光強度から、各被験化合物の各ｓＥＨ酵素反応率を算出し、ＩＣ５０を求めた。その結果を表４に示す。【０２２２】
【表４】
2015046405.tif 000022
【０２２３】
その結果、実施例化合物１〜４４は、比較例化合物１及び２と比較して、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して非常に強い阻害活性を示した。【０２２４】
したがって、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して非常に強い阻害活性を示すことが明らかとなった。【０２２５】
（実施例４６）  マウス酢酸ライジングモデルでの薬効評価試験：
侵害受容性疼痛を評価できるマウス酢酸ライジング法を用い、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。【０２２６】
マウス酢酸ライジング法は、既存の方法（Ｅｎｄｏｈら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第６５巻、ｐ．１６８５−１６９４）に準じて行った。ｄｄＹ系雄性マウス、５〜６週齢（日本エスエルシー）を自由飲水摂食下で飼育し、被験化合物溶液又はその溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。被験化合物溶液の溶媒としてＴｗｅｅｎ８０：メチルセルロース（以下、ＭＣ）：蒸留水（０．５：０．５：９９）を使用した。被験化合物溶液又はその溶媒の投与１時間４５分後に０．６％酢酸溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内に投与し、ライジング反応（体を伸ばしたり、反らしたりする行動）を誘発させた。酢酸溶液投与１０分後から１０分間に生じたライジング反応を計数し、その回数を痛みの指標とした。その結果を図１に示す。なお、溶媒を投与した群を「溶媒投与群」、実施例化合物１を３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を「実施例化合物１投与群」、比較例化合物１を３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を「比較例化合物１投与群」、及び、比較例化合物２を３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を「比較例化合物２投与群」とした。【０２２７】
図の横軸は各群を示し、縦軸はライジング反応回数（平均値±標準誤差、ｎ＝８）を示し、数値が高いほど痛みがあることを表す。図中の＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定、ｐ＜０．０５）。【０２２８】
実施例化合物１の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与により、溶媒投与群と比較して有意なライジング反応回数の減少が観察された。一方、比較例化合物１又は比較例化合物２の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与では、溶媒投与群と比較して有意なライジング反応回数の減少作用は認められなかった。以上の結果から、実施例化合物１が、侵害受容性疼痛に対して鎮痛効果を有することが示され、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、侵害受容性疼痛に対する鎮痛作用を有することが示された。【０２２９】
（実施例４７）  マウス坐骨神経部分結紮モデルでの薬効評価試験：
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。【０２３０】
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。ＩＣＲ系雄性マウス、５週齢（日本エスエルシー）をイソフルランにて吸入麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三回結紮した群を「結紮群」とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を「偽手術群」とした。【０２３１】
神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）は、金網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．  ＣＡ，  ＵＳＡ）を用い、両側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験総スコア）を痛みの指標とした。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、坐骨神経結紮手術７日後の被験化合物経口投与前にｐｒｅ値を測定し、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験総スコアが均一となるように結紮群のマウスを溶媒投与群と被験化合物投与群に群分けした。【０２３２】
坐骨神経結紮手術７日後に結紮群のマウスに、被験化合物溶液又はその溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）し、経口投与１時間後及び２時間後にそれぞれｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を実施し、その値を鎮痛作用の指標とした。被験化合物溶液の溶媒としてＴｗｅｅｎ８０：ＭＣ：蒸留水（０．５：０．５：９９）を使用した。その結果を図２及び３に示す。なお、溶媒を投与した群を「溶媒投与群」、実施例化合物１を３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を「実施例化合物１投与群」、比較例化合物１を３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を「比較例化合物１投与群」、及び、比較例化合物２を３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を「比較例化合物２投与群」とした。【０２３３】
図の横軸は各群を示し、縦軸はｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験総スコア（平均値±標準誤差、ｎ＝４〜６）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。図中の＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定、ｐ＜０．０５）。【０２３４】
実施例化合物１の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与により、経口投与１時間後及び２時間後において溶媒投与群と比較して統計学的に有意なｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験総スコアの減少作用を示した。一方、比較例化合物１又は比較例化合物２の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与では、溶媒投与群と比較して有意なｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験総スコアの減少作用は認められなかった。以上の結果から、実施例化合物１が、神経障害性疼痛に対して鎮痛効果を有することが示され、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２３５】
本発明の鎮痛剤は、ニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、ｓＥＨ阻害活性に基づいて薬効を発揮する、疼痛、特に、侵害受容性疼痛及び／又は神経障害性疼痛の鎮痛剤として用いることができる。
【図１】
2015046405.tif 000025
【図２】
2015046405.tif 000026
【図３】
2015046405.tif 000027
【国際調査報告】
2015046405.tif 000028
2015046405.tif 000029
2015046405.tif 000030
2015046405.tif 000031