(57)【要約】  本発明は、圧縮成形性に優れ、錠剤の成形性と崩壊性のバランスがとれた口腔内崩壊錠であり、口腔内でザラツキやもさつき感じず、良い服用感を得ることができるような、満足のいく口腔内崩壊錠に使用可能なセルロース粉末に関し、より詳細には、平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が１０μｍ以上１００μｍ未満、一次粒子率が５０％以上であるセルロース粉末に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が１０μｍ以上１００μｍ未満、一次粒子率が５０％以上であるセルロース粉末。
【請求項２】
セルロース粉末粒子の長径／短径（Ｌ／Ｄ）の比が１．８〜２．８である、請求項１に記載のセルロース粉末。
【請求項３】
平均分子量４００のポリエチレングリコール保持率が１９０％未満、錠剤硬度６０Ｎの錠剤吸水能が１７０％以下、２．０ｋＮ打圧の錠剤硬度が１３０Ｎ以上である請求項１又は２に記載のセルロース粉末。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のセルロース粉末の口腔内崩壊錠用賦形剤としての使用。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載のセルロース粉末３〜９９質量％と、薬物又は有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうち少なくとも薬物又は有効成分を含む1種以上の成分１〜９７質量％とを混合し、圧縮成形することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロース粉末及び該セルロース粉末と一種以上の活性成分を含む組成物に関するものである。該セルロース粉末は、医薬、食品、その他化学工業分野で用いられるが、特に医薬品用錠剤の賦形剤として有用なものである。また、該組成物を用いて調製される粉末、顆粒、及び該粉末、顆粒を含む錠剤は、水なしでも服用できる口腔内崩壊錠にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品、健康食品、食品、その他化学工業分野において、セルロース粉末を賦形剤として用いることにより、活性成分を含有する成型体、例えば、錠剤などに調製することは広く知られている。特に最近の錠剤は、水なしで服用できる口腔内崩壊錠が主流となり、医薬製剤分野において大いに発展した剤形である。近年、口腔内崩壊錠は、特別な製法ではない普通錠と同様の製法でも製造されているが、本来、実用的な錠剤硬度と口腔内崩壊錠としての満足いく崩壊性や服用感を得るのに、多種多様の添加剤や賦形剤の配合比率を駆使して作り上げた技術に基づくものである。こうした技術に基づく製剤は、高付加価値製剤として、患者へのＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ）向上の他、製品のＰＬＣＭ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｆｅ  Ｃｙｃｌｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）の上でも重要になりつつある。更には、高齢化社会が急速に進む中、唾液や少量の水で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠は、高齢者や小児などの嚥下力の弱い患者でも服用しやすい剤形として、医療現場での利便性や患者への服用性など、アドヒアランスやコンプライアンスの向上に大いに寄与している。しかしながら、口腔内崩壊錠の歴史は浅く、口腔内での崩壊時間や服用感、製造や流通時に割れや摩損しない錠剤の硬度確保といった技術的な問題もある。その中でも服用感においては、患者が口腔内の唾液のみで錠剤を崩壊させるときに感じる粉体のザラツキやもさつきが違和感として残り、満足いく服用感が得られないケースが多々ある。【０００３】
よって、適度な硬度、速やかな崩壊性及びザラツキやもさつきを感じず満足いく服用感を有する口腔内速崩壊錠の製造技術の開発が望まれており、より完成度の高い口腔内崩壊錠技術が期待されている。【０００４】
特許文献１には、セルロース粉末の粉体物性を特定範囲に制御することで、圧縮成形性及び液状成分保持性を向上させたセルロース粉末が記載されている。該セルロース粉末を使用することで、錠剤化するときに、低い打錠圧力で高い硬度の錠剤を作製し、錠剤表面からの液状成分の染み出しも抑制でき、打錠障害防止にも寄与している。特に平均重合度を１５０〜４５０、平均粒子径を３０〜２５０μｍ、及び見掛け比容積を７ｃｍ３／ｇ超、分子量４００のポリエチレングリコール保持率を１９０％以上にした特定範囲で制御しているが、口腔内崩壊錠としての崩壊性及び服用感については何ら言及がない。【０００５】
特許文献２には、平均レベルオフ重合度が１５〜３７５、見かけ比容積が１．８４〜８．９２ｃｍ３／ｇ（見かけ密度７〜３４ｌｂ／ｆｔ３）、粒度が３００μｍ以下のセルロース結晶子凝集物の記載がある。【０００６】
特許文献３には、平均重合度が７５〜３７５、見かけ比容積が１．６〜３．１ｃｃ／ｇ、２００メッシュ以上の成分が２〜８０重量％であるセルロース粉と薬効成分およびその他の添加剤からなる医薬品組成物の記載がある。【０００７】
特許文献４には、平均重合度が１５０〜４５０、７５μｍ以下の粒子の平均Ｌ／Ｄが２．０〜４．５、平均粒子径が２０〜２５０μｍ、見かけ比容積が４．０〜７．０ｃｍ３／ｇ、見かけタッピング比容積が２．４〜４．５ｃｍ３／ｇ、安息角が５５°以下であるセルロース粉末の記載がある。【０００８】
これら特許文献２〜４に開示されている方法で得られたセルロース粉末は、圧縮成形性が低いため、錠剤の成形性が不足し、実用的な錠剤硬度が得られない場合があるという問題があり、また、口腔内崩壊錠としての崩壊性及び服用感について何ら言及がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／１０６４１６号パンフレット
【特許文献２】特公昭４０−２６２７４号公報
【特許文献３】特公昭５６−２０４７号公報
【特許文献４】国際公開第２００２／０２６４３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
特許文献１に開示されているセルロース粉末は、分子量４００のポリエチレングリコールの保持率が１９０％以上である。一般的に粉末セルロースが１５％以上配合された口腔内崩壊錠は、吸水性の良い粉末セルロースが唾液を吸い取り口腔内で粉のもさつき感が生じ服用感が良くないと言われている。また、口腔内で粒子のザラツキを感じる大きさは、１００μｍ以上と言われている。特許文献１の実施例では、平均粒子径が１００μｍ以上のものが使用され、錠剤組成のセルロース粉末比率は１０％以上もある。これらのことを考慮すると、特許文献１記載のセルロース粉末は、口腔内崩壊錠に使用した場合に、唾液の吸水性も高く、口腔内の唾液が粉末に吸収されて、ザラツキと共にもさつきも生じ、服用感が問題となる蓋然性が高いと推測される。【００１１】
特許文献２〜４に開示されているセルロース粉末は、圧縮成形性が低いため、錠剤化するには高い打錠圧が必要となり、その結果速い崩壊性が得られず口腔内崩壊錠にするには非常に難しいものである。【００１２】
錠剤硬度と崩壊速度の両立のためには結晶セルロースの含有量を多くする必要があり、他方、服用感（ざらつき・もさつき）を改善するには結晶セルロースの含有量を少なくする必要があることから、これら３つの要件を同時に満たすことは困難であった。【００１３】
そのため、特許文献１〜４記載のセルロース粉末では、錠剤として必要な硬度を満たしたうえで、口腔内崩壊錠として崩壊性、服用感で満足いくものを製造することはできなかった。【００１４】
そこで、本発明の目的は、圧縮成形性に優れ、錠剤の成形性と崩壊性のバランスが取れた口腔内崩壊錠であり、且つ、口腔内でザラツキやもさつきを感じず、良い服用感を得ることができるような、満足のいく口腔内崩壊錠を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、平均重合度が１５０〜４５０のセルロース粉末を特定の方法で噴霧乾燥または粉砕して錠剤化した時の吸水能は、驚くべきことに、通常の噴霧乾燥または粉砕していないセルロース粉末を錠剤化した時よりも低下し、セルロース粉末の課題である口腔内崩壊錠での服用感が格段に改善されることを見出した。検討の結果、平均粒子径が１０〜１００μｍ、一次粒子率が５０％以上であれば、セルロース粉末の錠剤配合率が多くても上記目的を達成できることを見出し、本発明に至った。【００１６】
すなわち、本発明は下記の通りである。【００１７】
１．平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が１０μｍ以上１００μｍ未満、一次粒子率が５０％以上であるセルロース粉末。【００１８】
２．セルロース粉末粒子の長径／短径（Ｌ／Ｄ）の比が１．８〜２．８である上記セルロース粉末。【００１９】
３．平均分子量４００のポリエチレングリコール保持率が１９０％未満、錠剤硬度６０Ｎの錠剤吸水能が１７０％以下、２．０ｋＮ打圧の錠剤硬度が１３０Ｎ以上である上記セルロース粉末。【００２０】
４．上記いずれかのセルロース粉末の口腔内崩壊錠用賦形剤としての使用。【００２１】
５．上記いずれかのセルロース粉末３〜９９質量％と、薬物又は有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうち少なくとも薬物又は有効成分を含む1種以上の成分１〜９７質量％とを混合し、圧縮成形することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のセルロース粉末は、圧縮成形性、速崩壊性の諸物性を併せ持ち、このセルロース粉末を多く含有する錠剤でも口腔内崩壊錠としてザラツキやもさつきを感じず、錠剤の硬度や崩壊性で満足いくものが製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を実施する為の最良の形態（以下、単に「本実施形態」という。）について詳細に説明する。尚、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００２４】
（セルロース粉末）
本発明のセルロース粉末の平均重合度は、１５０〜４５０が好ましい。平均重合度が１５０以上であると圧縮成形性が高くなるので好ましく、また４５０以下であるとセルロースの加水分解が十分であり、セルロースの非晶質部分を多く含まず、繊維性が強く現れ弾性回復し易くなることがなく、成形性に優れる傾向にある。
【００２５】
本発明のセルロース粉末の平均粒子径は１０μｍ以上１００μｍ未満が好ましく、１０μｍ以上７０μｍ未満がより好ましく、１０μｍ以上５０μｍ未満がさらに好ましい。平均粒子径が１０μｍ以上であると、微粒化する際に、過度に粒子表面に衝撃を受けてセルロース粒子が凝集することが少なく、そのため活性成分と混合する際に、活性成分が均一に分散することで、得られた錠剤の活性成分含量のばらつきが小さくなるので好ましい。また、平均粒子径が１００μｍ以上になると、口腔内で粒子のザラツキを感じて満足いく服用感が得られない。
【００２６】
本発明のセルロース粉末の粒子構成において、一次粒子率は５０％以上が好ましく、６０％以上がより好ましく、７０％以上がさらに好ましい。
【００２７】
一次粒子率とは、粒子の総数に対し、一次粒子数の割合を示したものである。具体的には後述する測定方法によって規定される。
【００２８】
一次粒子とは、外見の幾何学的形態から単位粒子と考えられるものである。一次粒子が凝集したものを二次粒子（aggregate, agglomerate）という。一次粒子率が５０％未満であると、二次粒子の粒子形状が影響し、口腔内で錠剤を崩壊させた場合、セルロース粉末のもさつきを感じ満足な服用感が得られない。具体的には、二次粒子は、該二次粒子を構成する一次粒子間の空隙が多い構造となり、その空隙には水や液体成分が入りやすくなる。その結果、口腔内で錠剤を崩壊させると唾液がセルロース粉末に吸収され、唾液不足となって口腔内がもさつき、服用感が悪くなるものと考えられる。
【００２９】
本発明のセルロース粉末は、平均分子量４００のポリエチレングリコール保持率が１９０％未満であることが好ましく、１８０％以下がより好ましい。１９０％未満であると、口腔内で錠剤を崩壊させるときにセルロース粉末に吸収される唾液が少なく、口腔内のもさつき、服用感の悪化が抑制される。なお、本発明のセルロース粉末において、平均分子量４００のポリエチレングリコール保持率の下限は特に限定されるものではないが、通常、１００％以上であることが好ましい。
【００３０】
ポリエチレングリコール保持率とは、セルロース粉末に保持されるポリエチレングリコールの飽和量を、セルロース粉末に対する重量％で表した値である。また、ポリエチレングリコールの平均分子量とは、第１４改正日本薬局方（以下、単に日局と略称する場合がある。）のマクロゴール４０００の平均分子量の測定方法に準じた方法で測定される。
【００３１】
なお、一次粒子率と平均分子量４００のポリエチレングリコール保持率とは異なる概念である。具体的には、一次粒子率が低いセルロース粉末には、平均分子量４００のポリエチレングリコール保持率が低いものと高いものとが存在する。前者は、二次粒子を構成する一次粒子間の空隙が少ない構造（aggregate）に対応し、後者は二次粒子を構成する一次粒子間の空隙が多い構造（agglomerate）に対応していると考えられる。
【００３２】
本発明のセルロース粉末は、該セルロース粉末を錠剤硬度６０Ｎになるような打圧で成形した錠剤の吸水能が、１７０％以下となることが好ましく、５０％以上１７０％以下となることがより好ましく、５０％以上１６０％以下がさらに好ましい。該吸水能が１７０％以下であると、上記同様、口腔内で錠剤を崩壊させた時にセルロース粉末に吸収される唾液が少なく口腔内のもさつき、服用感の悪化が抑制される。５０％以上であると、錠剤の吸水性に優れ、口腔内崩壊錠として適した崩壊性を得ることができる。
【００３３】
錠剤の吸水能とは、乾燥錠剤に対する、飽和量の水を吸収した錠剤の重量％である。
【００３４】
本発明のセルロース粉末は、２．０ｋＮ打圧の錠剤硬度が１３０Ｎ以上であることが好ましく、１５０Ｎ以上がより好ましく、２００Ｎ以上がさらに好ましい。錠剤硬度が１３０Ｎ以上であれば、輸送や保管時に錠剤が欠けたり、割れたりして、製品品質上の問題が発生する可能性が少ない。なお、錠剤硬度は、錠剤径、錠剤重量、圧縮方法によりかなり変動するが、断り書きが無い限り本明細書中においては、セルロース粉末０．５ｇを臼に入れ、直径１．１３ｃｍの円形平面杵を使用し、打錠圧力２ｋＮで１０秒間保持した錠剤の硬度を示す。
【００３５】
（セルロース粉末の製造方法）
以下に本発明のセルロース粉末の製造方法について記述する。
【００３６】
本発明のセルロース粉末は、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質を適当な媒体に分散して得られるセルロース分散液を乾燥することにより得られる。この場合、加水分解処理により得られる、加水分解反応溶液から、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を単離し、別途これを適当な媒体に分散させて調製した分散液を乾燥してもよいし、また、同加水分解溶液がそのままの状態で、セルロース分散液を形成している場合はこの分散液を直接乾燥することもできる。
【００３７】
天然セルロース系物質は植物性でも動物性でもよく、例えば木材、竹、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。原料として、上記のうち１種の天然セルロース質物質を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも可能である。また、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。
【００３８】
加水分解方法は、酸加水分解であっても、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクプロージョン等であってもよく、いずれかの方法単独であっても、２種を併用することも可能である。
【００３９】
上記製法において、加水分解処理されたセルロース系物質をふくむ固形分を、その後適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、工業的に使用されるものであれば特に制限はないが、例えば水および／または有機溶剤を使用してもよい。有機溶剤としてば、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類等が挙げられる。特に、有機溶剤は医薬品に使用されるものが好ましく「医薬品添加剤事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水および有機溶媒は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由であり、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。
【００４０】
このようにして得られるセルロース分散液中に存在するセルロース分散粒子の平均粒子径は５０μｍ以上であること好ましい。平均粒子径が５０μｍ以上である場合、セルロース分散液を乾燥することによって、見かけ比容積が大きく、圧縮成形性、液状成分保持性に優れる本願発明のセルロース粉末を得ることができる。特に、平均粒子径が５０μｍ未満のセルロース分散液は、比較的多量のセルロース分散微粒子成分を含むが、この微粒子成分は、微粒化する際に、粒子表面に過度に衝撃を受け、表面構造が変化しているため、微粒子成分を多く含む分散液を乾燥させた場合には、液状成分の保持性が高いセルロース粉末を得ることは困難である。
【００４１】
上記セルロース分散液から、平均粒径が５０μｍ以上となるセルロース分散粒子を得るためには、例えば、乾燥前のセルロース分散液について、デカンターを使用したデカンテーションを行って水分を吸収させ、水分含量が４０％以上となるように制御して一気に脱水精製をおこなうことで大きい粒子とすることができる。あるいは、別法として、篩わけにより、選別された平均粒子径５０μｍ以上のセルロース分散粒子を別途、適当な媒体に分散させてもよい。
【００４２】
また、いずれかの方法単独であっても、併用して用いてもよい。
【００４３】
乾燥方法についても特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の、噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。経済的観点からは噴霧乾燥が好ましい。
【００４４】
上記の噴霧乾燥する際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加しても、媒体の気化速度を促進させる目的で発泡剤又は、ガスを分散液に添加してもよい。
【００４５】
セルロース分散液を噴射する噴霧乾燥機内のノズル(ノズル方式)またはディスク（ロータリーアトマイザー方式）の種類には、加圧二流体ノズル、二流体ノズル、ツインジェットノズル、ディスク型ノズル、ローキャップノズルがあり、一次粒子率を向上させるには、加圧二流体ノズル、二流体ノズルが好ましい。
【００４６】
噴霧乾燥機は、一般的にスプレードライヤーと呼ばれるもので、セルロース分散液を瞬時に乾燥させ粒子にする乾燥装置（大川原化工機製、マツボー、ＧＥＡプロセスエンジニアリング、パウダリングジャパン、日本化学機械、藤崎電機）の装置を使用する。
【００４７】
セルロース粒子同士が強く凝集していると、後述する粉砕工程で一次粒子率５０％以上を達成することが難しくなる。セルロース粒子の凝集状態は、噴霧乾燥条件によって概ね決まるため、セルロース粒子同士が強く凝集しない条件で噴霧乾燥工程を実施することが好ましい。具体的には、噴霧するセルロース分散液の固形分濃度は２０％以下が好ましく、１５％以下がより好ましく、１０％以下がさらに好ましい。噴霧するセルロース分散液の固形分濃度が低いと、セルロース粒子の凝集力が小さくなる傾向にある。
【００４８】
噴霧乾燥後のセルロース粉末は、平均粒子径が３０〜１５０μｍであることが好ましい。平均粒子径が１００μｍより大きい場合でも、後述する粉砕工程に供することにより、平均粒子径は１０〜１００μｍ未満に調整可能である。
【００４９】
（粉砕工程）
乾燥工程後のセルロース粉末の一次粒子率が５０％未満である場合や、平均粒子径が１００μｍより大きい場合は、噴霧乾燥後に粉砕することが好ましい。当該粉砕は、超遠心粉砕機（ＺＭ−２００、Ｒｅｔｓｃｈ製）、ジェットミル（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）やハンマミル（Ｈ−１２、ホソカワミクロン製）、バンタムミル（ＡＰ−Ｂ、ホソカワミクロン製）ピンミル（１６０Ｚ、パウレック製）フェザミル（ＦＭ、ホソカワミクロン）、ハンマーミル（ＨＭ−６００、奈良機械製作所）、フラッシュミル（ＦＬ−２５０Ｎ、ダルトン）、ボールミル（Ｅｍａｘ、Ｒｅｔｓｃｈ）、振動ボールミル（２Ｃ、ＴＲＵ）、スクリーンを通過させるスクリーンミル（Ｕ３０、パウレック）などの粉砕機で粉砕することにより実施できる。特に、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）は、高い空気圧で粒子同士を衝突させながら粉砕する気流式粉砕機であり、二次粒子が破砕され一次粒子化しやすい為、好ましい。
【００５０】
ジェットミル粉砕機の粉砕条件は、粉末の供給量と粉砕圧力が重要であり、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）を使用した場合の供給量は、１０〜２０ｋｇ／ｈが好ましく、１５〜２０ｋｇ／ｈがさらに好ましい。また、粉砕圧力は、０．１５〜０．７０ＭＰａが好ましく、０．３０〜０．５０ＭＰａがさらに好ましい。粉末の供給量と粉砕圧力が上述の範囲であると、平均粒子径１０μｍ以上１００μｍ未満かつ一次粒子率５０％以上に制御しやすい傾向にある。
【００５１】
また、上記方法で作製したセルロース粉末粒子の長径／短径（Ｌ／Ｄ）の比は、１．８〜２．８であることが好ましい。Ｌ／Ｄの比が上述の範囲であると、服用感が改善され、口内崩壊錠とし使用できる薬品の種類が増える。
【００５２】
長径（Ｌ）及び短径（Ｄ）は、マイクロスコープで測定できる。粒子１００個を観察し、それぞれの長径及び短径を測定し、Ｌ／Ｄの比を算出後、粒子１００個の平均値がセルロース粉末のＬ／Ｄとなる。なお、長径とは、マイクロスコープで観察された粒子の最も長い方向における長さであり、短径とは、長径に垂直方向で最も長い部分の長さである。粉砕条件が強すぎると、一次粒子が過度に破砕され、Ｌ／Ｄが小さくなる傾向にある。また、粉砕条件が弱すぎると、細長い粒子が粉砕されず、Ｌ／Ｄが大きくなる傾向にある。Ｌ／Ｄが１．８〜２．８の範囲であるためには、粉砕条件を適切に設定する必要があるが、上述した粉末の供給量と粉砕圧力であれば概ねＬ／Ｄが１．８〜２．８の範囲に調節できる傾向にある。もし仮にＬ／Ｄが１．８〜２．８の範囲から外れる場合、粉末の供給量と粉砕圧力を適宜調節することで適切な範囲にコントロールすることができる。
【００５３】
（口腔内崩壊錠）
本発明でいう口腔内崩壊錠は、１種以上の薬物または有効成分（以下、「活性成分」ともいう。）と本発明のセルロース粉末を含有している。該口腔内崩壊錠を製造する方法としては、各成分の混合、撹拌、造粒、整粒、打錠等の公知の方法で実施できる。
【００５４】
本発明の口腔内崩壊錠において、上述した本発明のセルロース粉末の添加率は、３質量％以上が好ましく、１０質量％以上がより好ましく、１５質量％以上がさらに好ましい。３質量％以上の添加率であれば、錠剤の成形性が良好となり実用的な錠剤硬度が得られ好ましい。なお、本発明の口腔内崩壊錠において、本発明のセルロース粉末の添加率は、９９質量％以下が好ましい。
【００５５】
本発明の口腔内崩壊錠における活性成分とは、医薬品薬効成分、食品成分、健康食品成分を含む。なお、本発明のセルロース粉末を、化粧品成分、色素、香料、触媒、界面活性剤と混合して使用することも可能である。活性成分の形態は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状などいずれの形態でも良い。また溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。活性成分は、単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００５６】
例えば活性成分のうち医薬品薬効成分としては、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、精神神経用薬、骨格筋弛緩薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。具体的には、例えば、抗癲癇薬（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等）、解熱鎮痛消炎薬（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等）、鎮暈薬（ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール、等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール等）、精神神経用薬（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等）、骨格筋弛緩薬（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、等）、自律神経用薬（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、等）、鎮痙薬（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン、等）、抗パーキンソン薬（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ、等）、抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン、等）、不整脈用薬（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド、等）、利尿薬（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、等）、血圧降下薬（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ、等）、血管収縮薬（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等）、血管拡張薬（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、等）、動脈硬化用薬（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート、等）、循環器官用薬（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等）、呼吸促進薬（塩酸ジメフリン、等）、鎮咳去痰薬（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス、等）、利胆薬（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等）、整腸薬（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等）、消化器官用薬（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等）、ビタミン剤（酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン、等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム、等）、化学療法薬（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等）が挙げられる。
【００５７】
その他の活性成分としては、カフェイン、ランソプラゾール、ファモチジン、オメプラゾール、クエン酸モサプリド、ボグリボース、酒石酸ゾルピデム、ロラタジン、イミダプリル塩酸塩、ミゾリビン、塩酸セフカペンピボキシル、レボフロキサシン、リスペリドン、コハク酸スマトリプタン、フマル酸クエチアピン、コハク酸ソリフェナシン、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、コエンザイムＱ１０、ギムネマ、アガリクス、コラーゲン、サイリウムハスク末、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸塩、ウコン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸エステル、アルギン酸亜鉛、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、防風痛聖散、明日葉、アスタキサンチン、アルファーリポ酸、イチョウ葉、エラスチン、Ｌ−カルニチン、キトサン、クロレラ、スピルリナ、セラミド、コノギリヤシ、ヒアルロン酸、ビルベリー、β―グルカン、マカ、松樹皮抽出物、ルテイン、アフリカマンゴノキ、柑橘系フルーツ抽出エキス、キノコキトサン、葛の花エキス、グリーンコーヒー豆エキス、グリーンルイボス、黒酢、オルニチン、アミノ酸、オリーブ、クルクミン、アガリクス、霊芝等菌類、リン脂質、オリゴ乳酸、フェルラ酸、青大豆パウダー、ラクトビオン酸、キャッツクロー、ポリフェノール等が挙げられる。
【００５８】
その他、油状、液状活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、ジメチコン、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Q類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「第１６改正  日本薬局方」（（株）廣川書店発行）、「局外基」、「ＵＳＰ２６」、「ＮＦ２１」（いずれもＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡＬ  ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ，ＩＮＣ発行）、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００５９】
半固形状活性成分としては、例えば地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、 キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方または生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリスおよびプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６０】
本発明の口腔内崩壊錠は、活性成分、セルロース粉末の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、高甘味剤等の他の成分を含有することもできる。これらの成分は活性成分と合計して、１〜９７質量％であることが好ましく、１〜９０質量％であることがより好ましい。また、本発明の口腔内崩壊錠においては、薬物又は有効成分（活性成分）、賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうち少なくとも活性成分を含む１種以上の成分の添加率が、１〜９７質量％であることが好ましい。
【００６１】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典２０００」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものやその他の添加剤などの、製剤や食品などに使用可能な成分も挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６２】
結合剤や糖類としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６３】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６４】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６５】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６６】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に着香剤、香料として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６７】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に着色剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６８】
甘味剤、高甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、スクラロース、果糖、キシリトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に甘味剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００６９】
（口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明のセルロース粉末と、１種以上の活性成分と必要に応じて他の添加剤を含んだ組成物であって、圧縮成形により得られる錠剤をいう。本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、本発明のセルロース粉末と、１種以上の活性成分と、必要に応じて他の添加物とを混合し、得られる混合物を圧縮成形するものが好ましく、より具体的には、本発明のセルロース粉末３〜９９質量％と、薬物又は有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうち少なくとも薬物又は有効成分を含む１種以上の成分１〜９７質量％とを混合し、圧縮成形するものがより好ましい。
【００７０】
本発明のセルロース粉末を配合した錠剤は、特に、複雑な工程を経ずに直接打錠法のような簡便な方法で実用硬度が得られるものであるが、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、後末法、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠の製造方法等のいずれかの製造方法を使用してもよい。
【００７１】
以下に１種以上の活性成分と本発明のセルロース粉末を主成分とする錠剤組成物の製造方法について記述するが、一例であって、本発明の製造方法は、以下の方法に制限されるものではない。ここでいう活性成分とは、固形状、液状、半固形状のいずれの形態でもよく、活性成分を単体で使用しても、活性成分を媒体に溶解、懸濁、乳化して使用してもよい。
【００７２】
製造方法としては、例えば、以下の方法があげられる。
ｉ）本発明のセルロース粉末と活性成分単体を混合し圧縮成形する製造方法、
ii）活性成分を予め水に溶解または分散させたものと本発明のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法、
iii）活性成分を予め少量の有機溶剤に溶解させた後に水に分散させたものと本発明のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法、
iv）活性成分を予め水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液に溶解または分散させたものを本発明のセルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方法、
ｖ）活性成分を予め油脂に溶解または分散させたものを本発明のセルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方法
【００７３】
また、活性成分を予め多量の有機溶剤に溶解させたものと本発明のセルロース粉末とを混合し公知の方法で圧縮成形してもよい。但し、この製造方法を使用する際は、脱有機溶剤させるため、得られた錠剤を乾燥する必要がある。
【００７４】
上記の製造方法のうち、ｉ）に示される本発明のセルロース粉末と活性成分単体を混合し圧縮成形する製造方法の場合は、混合の際に必要に応じて本発明のセルロース粉末と活性成分以外に界面活性剤、油脂等のいわゆる溶解改善剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を添加してもよい。これらは、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。各成分の添加／混合の順序に制限はないが、本発明のセルロース粉末に活性成分を添加／混合しても、活性成分に本発明のセルロース粉末を添加／混合しても、両者を一括で添加／混合してもよい。本発明のセルロース粉末、活性成分以外に他の成分を添加する場合は、予め活性成分と混合したものに本発明のセルロース粉末を添加／混合しても、予め本発明のセルロース粉末と混合したものに活性成分を添加／混合しても、予め本発明のセルロース粉末と活性成分を混合したものに添加／混合しても、各成分を一括で添加／混合してもよい。
【００７５】
活性成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。
【００７６】
混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、あるいは高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。
【００７７】
組成物の圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機を使用できる。
【００７８】
上記の製造方法のうち、ii）活性成分を予め水に溶解または分散させたものと本発明のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理として活性成分を水に溶解または分散させる際には、必要に応じて界面活性剤、油脂等のいわゆる溶解改善剤等を加えることも自由である。これらは１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。溶解または分散させる際の各成分の添加／混合の順序について、特に制限はないが、水に活性成分を添加／混合しても、活性成分に水を添加／混合しても、一括で添加／混合してもよい。溶解補助剤を添加する際は、活性成分と溶解補助剤の混合物を水に添加／混合しても、水に溶解補助剤を溶解または分散させたものに活性成分を添加／混合しても、各成分を一括で添加／混合してもよい。
【００７９】
溶解または分散方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよい。
【００８０】
上記の方法で得られた溶液または分散液と本発明のセルロース粉末を混合する際には、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等の他の成分を添加してもよい。これらは１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。各成分の添加／混合の順序に制限はないが、本発明のセルロース粉末に活性成分溶液または分散液を添加／混合しても、活性成分溶液または分散液に本発明のセルロース粉末を添加／混合してもよい。また、本発明のセルロース粉末、活性成分溶液または分散液に加えて他の成分を添加する際は、この成分を予め本発明のセルロース粉末と混合したものに活性成分溶液または分散液を添加／混合しても、この成分を予め活性成分溶液または分散液と混合したものに本発明のセルロース粉末を添加／混合しても、予め本発明のセルロース粉末と活性成分溶液または分散液と混合したものにこの成分を添加／混合しても、各成分を一括で添加／混合してもよい。
【００８１】
この際の添加方法、混合方法、圧縮成形方法については、通常使用される方法であれば特に制限はないが、ｉ）の製造方法に一例としてあげた方法を使用してもよい。
【００８２】
製造方法として、iii）活性成分を予め少量の有機溶剤に溶解させた後水に分散させたものと本発明のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理として活性成分を少量の有機溶媒に溶解させる際には、添加順序については特に制限はなく、有機溶剤に活性成分を添加／混合しても、活性成分に有機溶剤を添加／混合しても、両者を一括で添加／混合してもよい。この活性成分溶液を水に分散させる際には、１種以上の溶解補助剤を併用してもよい。この際の添加順序についても特に制限はなく、活性成分溶液と溶解補助剤の混合物を水に添加／混合しても、水に溶解補助剤を溶解または分散させたものに活性成分溶液を添加／混合しても、水と活性成分溶液を混合したものに溶解補助剤を添加／混合しても、各成分を一括で添加混合してもよい。
【００８３】
溶解または分散方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ii）の製造方法に一例として挙げた溶解または分散方法を使用してもよい。上記の方法で得られた活性成分溶液または分散液と本発明のセルロース粉末を混合する際には、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。これらは１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。この際の添加、混合、圧縮成形方法には、特に制限はないが、ｉ）の製造方法に一例として挙げた方法を使用してもよい。
【００８４】
製造方法として、iv）活性成分を予め水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液に溶解または分散させたものを本発明のセルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理として活性成分を水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液に溶解または分散させる際に、必要に応じて溶解補助剤を添加してもよい。各成分の添加順序については特に制限はないが、例えば水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液に活性成分を添加／混合しても、活性成分に水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液を添加／混合しても、両者を一括で添加／混合してもよい。溶出補助剤を添加する場合も、添加順序には特に制限はないが、活性成分と溶解補助剤の混合物を水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液に添加／混合しても、水溶性高分子又は水溶性高分子水溶液と溶解補助剤の混合物を活性成分に添加／混合しても、活性成分と水溶性高分子又は水溶性高分子溶液の混合物を溶解補助剤に添加／混合しても、各成分を一括で添加／混合してもよい。
【００８５】
上記の方法で得られた活性成分溶液又は分散液と本発明のセルロース粉末を混合する際は、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。これらは１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。この際の添加、混合、圧縮成形方法には、特に制限はないが、ｉ）の製造方法に一例として挙げた方法を使用してもよい。
【００８６】
製造方法として、ｖ）活性成分を予め油脂に溶解または分散させたものを本発明のセルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理として活性成分を油脂に溶解または分散させる際に、溶出補助剤を添加してもよい。各成分の添加、溶解または分散方法には特に制限はなく、ｉ）の製造方法に一例として挙げた方法を用いてもよい。得られた溶液または分散液と本発明のセルロース粉末を混合する際には、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。これらは１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。この際の添加、混合、圧縮成形方法には、特に制限はないが、ｉ）の製造方法に一例として挙げた方法を使用してもよい。
【００８７】
これらの製造方法において、特に活性成分が水に難溶性である場合には、溶解補助剤を添加するｉ）〜ｖ）の製造方法、溶解補助剤を添加しないiii）、iv）、ｖ）の製造方法を使用することで、得られる組成物は、活性成分の水への溶解性または分散性を改善できる。また、この際に溶解補助剤として、種々のポリエチレングリコールを使用する場合は、それが薬物の保護成分としても作用するため、薬物の体内での分解を抑制し、薬効持続性を改善できる。
【００８８】
上記の製造方法において使用する有機溶剤としては、医薬品に使用されるものであれば、特に制限されるものではなく、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類等の「医薬品添加剤事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００８９】
水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン糊等の「医薬品添加剤事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子が挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００９０】
油脂としては、例えば、ステアリン酸モノグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、ステアリン酸ショ糖エステル等のステアリン酸類、流動パラフィン等のパラフィン類、カルナバロウ、硬化ヒマシ油等の硬化油類、ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール等の「医薬品添加剤事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に記載される油脂が挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００９１】
界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。上記の如く圧縮成形し錠剤にして使用する以外に、本発明の錠剤用組成物は、液状成分の保持性に優れるため、特に流動性、耐ブロッキング性、耐凝集性を改善する目的で顆粒剤または散剤として使用してもよい。
【００９２】
本発明の口腔内崩壊錠の具体的な打錠方法について説明する。
【００９３】
例えば、活性成分とセルロース粉末、糖又は糖アルコールなどを含む添加剤を適当な混合機で混合して打錠用粉末を調製後、打錠して製造する方法が挙げられる。打錠は、例えば、ロータリー打錠機、単発打錠機などの公知の打錠装置によって製造することができる。打錠の際の圧力は、できるだけ低くすることが望ましく、好ましくは２０ｋＮ以下であり、より好ましくは１５ｋＮ以下、さらに好ましくは１０ｋＮ以下である。打錠圧力と錠剤の崩壊性は、錠剤内の空隙率と水浸透性に相関があるため口腔内崩壊錠としての崩壊性を確保するためにも打錠圧力は低い方が好ましい。
【００９４】
口腔内崩壊錠の錠剤硬度は５０Ｎ以上２００Ｎ未満であることが好ましく、５０Ｎ以上１５０Ｎ未満がより好ましく、５０Ｎ以上１００Ｎ未満が更に好ましい。錠剤硬度が５０Ｎ以上であると輸送や保管中に錠剤側面が掛けたり、割れたりしにくいため好ましい。一方、２００Ｎ未満であると錠剤の崩壊性が遅くならず口腔内崩壊錠として満足いく崩壊性が得られる。
【００９５】
口腔内崩壊錠は、水なしでも服用できる医薬品及び健康食品製剤等であり、例えば、第１６改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に準じて実施した錠剤の崩壊時間は６０秒未満が好ましく、３０秒以内がより好ましい。
【００９６】
また、錠剤を実際に、人の口の中に入れて唾液のみで崩壊させる口腔内崩壊試験では、６０秒未満で崩壊することが好ましく、３０秒以内がより好ましい。
【実施例】
【００９７】
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００９８】
本発明で用いられる物性の測定方法及び条件は以下のとおりである。【００９９】
＜平均重合度＞
第１６改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値とした。【０１００】
＜粒子の平均粒子径［μｍ］＞
レーザー回折散乱粒度分布計（堀場製作所（株）製、ＬＡ−９１０）を用い測定した。平均粒子径は体積頻度の数平均として算出した。【０１０１】
＜見かけ嵩密度[ｇ／ｍｌ]＞
１００ｍｌのメスシリンダーに粒子３０ｇを疎充填させた粒子層の容積を読み取り、３０で除した値を算出した。繰り返し数は３で、その平均値をとった。【０１０２】
＜平均分子量４００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）保持率[重量％]＞
セルロース粉末２．０ｇをガラス盤上において、ビューレットからポリエチレングリコール（三洋化成（株）製、マクロゴール４００）を滴下しながら、その都度スパチラで混練し、粉体表面にマクロゴールが浸みだす点を終点として、ポリエチレングリコール重量ｇ×１００／セルロース粉末量（２．０ｇ）にて飽和保持率を算出した。【０１０３】
＜一次粒子率＞
乾式画像解析装置（マルバーン  Ｍｏｒｐｈｏｒｏｇｉ  Ｇ３Ｓ）を使用し、約１万個程度の粒子を撮影、画像解析を行い、各粒子の面積円相当の粒子径とアスペクト比を求めた。その結果より、面積円相当の粒子径の平均値±５μｍの範囲とアスペクト比の平均値±０．１の範囲に入る粒子の中から任意に粒子画像を１０００個抜き取った。なお、上記範囲に入る粒子が１０００個に満たない場合は、全粒子画像を使用するものとする。
抜き取った一つ一つの粒子画像における粒子形状を目視確認し、粒子単体を一次粒子、粒子が凝集しているものを２次粒子と判定し、１０００個中の一次粒子数の割合を一次粒子率として算出した。
簡易的な方法としては、各々の抜き取った粒子画像の輝度分散値を１〜Ｘで範囲を選択したものを一次粒子、Ｘ〜１００で範囲を選択したものを二次粒子とし、一次粒子数／全体の粒子数×１００により、一次粒子率（％）を算出することもできる。この方法は、上記目視方法によって測定される一次粒子率と最もよく一致するように実験的にＸを１〜１００の範囲内で定めるものであり、本実施例においてはＸ＝３０を採用した。
ここで、「面積円相当の粒子径」とは、３次元処理された粒子画像を２次元へ変換し、その面積と同じ円面積になる円を出し、円の直径を粒子径とする方法である。「アスペクト比」とは、粒子の短径／粒子の長径で求められる比である。
「輝度分散値」とは、０〜２５５のグレースケールレベルで表された画素の輝度の標準偏差を意味し、数１に示される式で表される。値が大きいほど粒子内の白〜黒のコントラストが強く、小さいほど、コントラストが低い粒子となる。二次粒子になると粒子同士が重なり合うため、粒子のコントラストが強くなり、輝度分散値が大きくなる。【０１０４】
【数１】
2016024493.tif 000002
【０１０５】
＜長径／短径（Ｌ／Ｄ）＞
デジタルマイクロスコープ（ＶＨ−７０００型、キーエンス製、ＶＨ−５０１レンズ使用）を用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存し、画像処理解析ソフト（Ｉｍａｇｅ  ＨｙｐｅｒＩＩ、デジモ製）を使用して、１００個の粒子の短径と長径を測定してＬ／Ｄの比を算出し、粒子１００個のＬ／Ｄの平均値をとった。【０１０６】
＜錠剤の硬度＞
一般的に使用される錠剤硬度測定器（Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  ８Ｍ／ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製）にて、錠剤の硬度を測定した。１錠ずつ錠剤硬度を測定し、２０錠分の錠剤硬度の平均値を算出した。【０１０７】
＜錠剤の崩壊試験＞
第１６改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って実施した。試験液は水を用いた。【０１０８】
＜粉末の吸水能＞
ＪＩＳ  Ｋ５１０１に記載の吸油量の測定に準じ、油の代わりに純水を用いて、セルロース系核粒子１０ｇに純水３０ｍｌを加え、１時間室温で放置後、ろ取し、粒子表面の付着水をろ紙などで軽く拭き取った後、重量を測定し、重量の増加分から含水量を算出後、１０ｇで除した。【０１０９】
＜錠剤の吸水能＞
シャーレ上に錠剤を置き、錠剤の重量を測定し、錠剤底部側にスポイトで、水をゆっくり滴下していき、錠剤が吸水しなくなった時点の重量を測定し、（錠剤重量＋吸水された水重量）／錠剤重量×１００で錠剤の吸水能を算出した。【０１１０】
＜錠剤の口腔内崩壊試験＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊する時間を測定した。各人２回測定し、３人の平均値を算出した。【０１１１】
＜服用感＞
健康な成人男子３人をパネラーとして、口腔内の錠剤の服用感を官能的に評価した。錠剤の味や食感に問題がない場合を「良好」とし、粉っぽさを感じる場合は、「もさつき感あり」、顆粒などのザラツキを感じた場合は、「違和感あり」として判定した。各人２回測定し、２回とも「良好」である場合のみ、その被験者の服用感の評価を「良好」と判定した。そして、例えば、もさつき感について、パネラーが１回目に何も感じず、２回目にもさつき感を感じた場合は、そのパネラーの評価は「もさつき感あり」とし、同様に、１回でも顆粒などのザラツキを感じた場合は、「違和感あり」として判定した。【０１１２】
［実施例１］
市販のパルプ（重合度７９０）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、２４時間加水分解し、平均重合度３１０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分４０質量％となるよう濾過し、濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１０質量％のセルロース分散液とした。これを噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ａを得た。セルロース粉末Ａの粉体物性を表１に示す。【０１１３】
［実施例２］
市販のパルプ（重合度８４０）を使用し、加水分解条件を５Ｎ塩酸水溶液、４０℃、６０時間とする以外は、実施例１と同様の操作を行い、平均重合度１６０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は濾過せず、純水で洗浄した後中和し、攪拌を与えず、目開き３８μｍの篩を使用し、篩通過分を除去し、固形分濃度１０質量％のセルロース分散液を得た。得られたセルロース分散液は、実施例１と同様の操作を行い噴霧乾燥し、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｂを得た。セルロース粉末Ｂの粉体物性を表１に示す。【０１１４】
［実施例３］
市販のパルプ（重合度７９０）を使用し、加水分解条件を５Ｎ塩酸水溶液、４０℃、４時間、攪拌速度３０ｒｐｍとする以外は実施例１と同様の操作を行い、平均重合度４４０の酸不溶性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、実施例１と同様の操作を行い濾過、中和した後、攪拌速度５００ｒｐｍで攪拌し、固形分濃度１７質量％のセルロース分散液を得た。得られたセルロース分散液をドラム乾燥機（楠木製作所（株）製、ＫＤＤ−１型、スチーム圧力０．３５ＭＰａ、ドラム表面温度１３６℃、ドラム回転数２ｒｐｍ、溜部分温度１００℃）で乾燥後、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｃを得た。セルロース粉末Ｃの粉体物性を表１に示す。【０１１５】
［実施例４］
市販の結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｄを得た。セルロース粉末Ｄの粉体物性を表１に示す。【０１１６】
［実施例５］
市販の結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｅを得た。セルロース粉末Ｅの粉体物性を表１に示す。【０１１７】
［実施例６］
市販の結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．６ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｆを得た。セルロース粉末Ｆの粉体物性を表１に示す。【０１１８】
［実施例７］
市販の結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．２５ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｇを得た。セルロース粉末Ｇの粉体物性を表１に示す。【０１１９】
［実施例８］
市販の結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．８ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｈを得た。セルロース粉末Ｈの粉体物性を表１に示す。【０１２０】
［実施例９］
市販の結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．２ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｉを得た。セルロース粉末Ｉの粉体物性を表１に示す。【０１２１】
［比較例１］
加水分解条件を３Ｎ塩酸水溶液、４０℃、２０時間、反応中の攪拌速度を２０ｒｐｍとする以外は、実施例１と同様の操作により加水分解し、平均重合度４４０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分７０質量％となるよう濾過した。得られた濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例１と同様の操作で、攪拌速度１００ｒｐｍで攪拌し、固形分濃度６質量％のセルロース分散液とした。得られたセルロース分散液を実施例１と同様の操作で噴霧乾燥し、セルロース粉末Ｊを得た。セルロース粉末Ｊの粉体物性を表１に示す。【０１２２】
［比較例２］
加水分解条件を０．１４Ｎ塩酸水溶液、１２１℃、１時間、反応中の攪拌速度を３０ｒｐｍとする以外は、実施例１と同様の操作により加水分解し、平均重合度２２０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分７０質量％となるよう濾過した。得られた濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例１と同様の操作で、攪拌速度５００ｒｐｍで攪拌し、固形分濃度１７質量％のセルロース分散液とした。得られたセルロース分散液を実施例１と同様の操作で噴霧乾燥した後、目開き３２５メッシュの篩で粗大粒子を取り除き、セルロース粉末Ｋを得た。セルロース粉末Ｋの粉体物性を表１に示す。【０１２３】
［比較例３］
市販の結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｌを得た。セルロース粉末Ｌの粉体物性を表１に示す。【０１２４】
［比較例４］
市販の結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０２：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｍを得た。セルロース粉末Ｍの粉体物性を表１に示す。【０１２５】
［比較例５］
市販のセルロース粉末（商品名：ＫＣフロック、日本製紙ケミカル製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｎを得た。セルロース粉末Ｎの粉体物性を表１に示す。【０１２６】
［比較例６］
市販のパルプ（重合度１０３０）を細断したもの２ｋｇを使用する以外は実施例１と同様の操作を行い、セルロース粉末Ｏを得た。セルロース粉末Ｏの粉体物性を表１に示す。【０１２７】
［比較例７］
市販のパルプ（重合度７９０）を細断したもの２ｋｇと、０．１４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度３０ｒｐｍで攪拌しながら、１２１℃、１時間加水分解し、平均重合度２２０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分７０質量％となるよう濾過し、濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度５００ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１７質量％のセルロース分散液とした。これを噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．８ＭＰａ、粉体供給速度５ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｐを得た。セルロース粉末Ｐの粉体物性を表１に示す。【０１２８】
［比較例８］
市販の結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．８ＭＰａ、粉体供給速度５ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｑを得た。セルロース粉末Ｑの粉体物性を表１に示す。【０１２９】
［比較例９］
市販の結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成ケミカルズ製）を、気流式粉砕機（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．１０ＭＰａ、粉体供給速度２０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｒを得た。セルロース粉末Ｒの粉体物性を表１に示す。【０１３０】
【表１】
2016024493.tif 000003
【０１３１】
［実施例１０］
実施例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．５ｇを使用し、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で打錠圧力２．０ｋＮで圧縮した。その圧力を１０秒間保持し錠剤を作製した（圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用）。得られた錠剤の硬度を表２に示す。【０１３２】
［比較例１０］
比較例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．５ｇを使用し、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で打錠圧力２ｋＮで圧縮した。その圧力を１０秒間保持し錠剤を作製した（圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用）。得られた錠剤の硬度を表２に示す。【０１３３】
【表２】
2016024493.tif 000004
【０１３４】
［実施例１１］
実施例１０同様に、実施例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．５ｇを使用し、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で、打錠圧力を実施例１０より下げて錠剤硬度６０Ｎ付近の錠剤を作製した。得られた錠剤の吸水能を表３に示す。【０１３５】
［比較例１１］
比較例１０同様に、比較例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．５ｇを使用し、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で、打錠圧力を比較例６より下げて錠剤硬度６０Ｎ付近の錠剤を作製した。得られた錠剤の吸水能を表３に示す。【０１３６】
【表３】
2016024493.tif 000005
【０１３７】
［実施例１２］
エリスリトール（カーギルジャパン）１．１２ｋｇと実施例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．４８ｋｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）、１．６０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、２０分間混合させた後、取り出し、高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０；パウレック）に投入し、造粒した。造粒条件は下記の通りであった。
（１）ブロード回転数  ：５００ｒｐｍ
（２）チョッパー回転数：１５００ｒｐｍ
（３）造粒時間        ：３分間
（４）水添加量        ：０．２４ｋｇ
造粒顆粒を取り出し、流動層乾燥機に仕込み、顆粒を乾燥させた。乾燥条件は下記の通りであった。
（Ａ）使用装置    ：マルチプレックス（商品名）、ＭＰ−０１型、（株）パウレック、
（Ｂ）風量        ：７ｍ３／ｍｉｎ
（Ｃ）給気温度    ：７０〜７５℃
（Ｄ）停止排気温度：４５℃
乾燥した顆粒を取り出し、篩目７１０μｍで整粒後、顆粒の粒度分布を測定し、平均粒子径を得た。顆粒の平均粒子径を表４に示す。
【表４】
2016024493.tif 000006
この顆粒１２００ｇにアルファー化でんぷん(商品名ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＦＤ−１：旭化成ケミカルズ）３６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業）１４ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、ステアリン酸カルシウム（太平化学工業）を１２ｇ加えて、さらに３分間混合し、取り出した。この混合粉体のセルロース粉末の重量比率は２８．５％で、打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。全て打錠障害もなく打錠でき、口腔内での服用感は、ザラツキやもさつき感も無く、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。得られた錠剤の物性及び評価結果は表５に示す。
（イ）錠剤重量        ：２８０ｍｇ
（ロ）錠剤径          ：８ｍｍφ、１２Ｒ
（ハ）ローター回転数  ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類  ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧          ：５ｋＮ
（ヘ）打錠時間        ：１０分間
（ト）臼杵本数        ：１２本【０１３８】
【表５】
2016024493.tif 000007
【０１３９】
［実施例１３］
エリスリトール（カーギルジャパン）０．４２ｋｇと実施例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．１８ｋｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）０．６０ｋｇとＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＦＤ−１(商品名)（旭化成ケミカルズ）３６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業）１４ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、ステアリン酸カルシウム（太平化学工業）を１２ｇ加えて、さらに３分間混合し、取り出した。この混合粉体のセルロース粉末の重量比率は１４．３％で、打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。全て打錠障害もなく打錠でき、口腔内での服用感は、ザラツキやもさつき感も無く、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。得られた錠剤の物性及び評価結果は表６に示す。
（イ）錠剤重量        ：２８０ｍｇ
（ロ）錠剤径          ：８ｍｍφ、１２Ｒ
（ハ）ローター回転数  ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類  ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧          ：５ｋＮ
（ヘ）打錠時間        ：１０分間
（ト）臼杵本数        ：１２本【０１４０】
【表６】
2016024493.tif 000008
【０１４１】
［比較例１２］
エリスリトール（カーギルジャパン）１．１２ｋｇと比較例１〜６９で得た各々のセルロース粉末０．４８ｋｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）１．６０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、２０分間混合させた後、取り出し、高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０；パウレック）に投入し、造粒した。造粒条件は下記の通りであった。
（１）ブロード回転数  ：５００ｒｐｍ
（２）チョッパー回転数：１５００ｒｐｍ
（３）造粒時間        ：３分間
（４）水添加量        ：０．２４ｋｇ
造粒顆粒を取り出し、流動層乾燥機に仕込み、顆粒を乾燥させた。乾燥条件は下記の通りであった。
（Ａ）使用装置    ：マルチプレックス（商品名）、ＭＰ−０１型、（株）パウレック、
（Ｂ）風量        ：７ｍ３／ｍｉｎ
（Ｃ）給気温度    ：７０〜７５℃
（Ｄ）停止排気温度：４５℃
乾燥した顆粒を取り出し、篩目７１０μｍで整粒後、顆粒の粒度分布を測定し、平均粒子径を得た。顆粒の平均粒子径を表７に示す。
【表７】
2016024493.tif 000009
この顆粒１２００ｇにＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＦＤ−１(商品名)（旭化成ケミカルズ）３６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業）１４ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、ステアリン酸カルシウム（太平化学工業）を１２ｇ加えて、さらに３分間混合し、取り出した。この混合粉体のセルロース粉末の重量比率は２８．５％で、打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。全て打錠障害もなく打錠できたが、口腔内での服用感は、ザラツキやもさつき感を感じ、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができなかった。得られた錠剤の物性及び評価結果は表８に示す。
（イ）錠剤重量        ：２８０ｍｇ
（ロ）錠剤径          ：８ｍｍφ、１２Ｒ
（ハ）ローター回転数  ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類  ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧          ：５ｋＮ
（ヘ）打錠時間        ：１０分間
（ト）臼杵本数        ：１２本【０１４２】
【表８】
2016024493.tif 000010
【０１４３】
［比較例１３］
エリスリトール（カーギルジャパン）０．４２ｋｇと比較例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．１８ｋｇとＮ−アセチルグルコサミン（焼津水産）０．６０ｋｇとＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＦＤ−１(商品名)（旭化成ケミカルズ）３６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業）１４ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、ステアリン酸カルシウム（太平化学工業）を１２ｇ加えて、さらに３分間混合し、取り出した。この混合粉体のセルロース粉末の重量比率は１４．３％で、打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。全て打錠障害もなく打錠でき、口腔内での服用感は、ザラツキやもさつきを感じ口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができなかった。得られた錠剤の物性及び評価結果は表９に示す。
（イ）錠剤重量        ：２８０ｍｇ
（ロ）錠剤径          ：８ｍｍφ、１２Ｒ
（ハ）ローター回転数  ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類  ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧          ：５ｋＮ
（ヘ）打錠時間        ：１０分間
（ト）臼杵本数        ：１２本【０１４４】
【表９】
2016024493.tif 000011
【０１４５】
［参考例］
エリスリトール（カーギルジャパン）０．６２ｋｇと実施例１〜９で得た各々のセルロース粉末０．１８ｋｇとクルクミン末０．４０ｋｇとＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＦＤ−１(商品名)（旭化成ケミカルズ）３６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業）１４ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、ステアリン酸カルシウム（太平化学工業）を１２ｇ加えて、さらに３分間混合し、取り出した。この混合粉体のセルロース粉末の重量比率は１４．３％で、打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。全て打錠障害もなく打錠できたが、実施例８および９のセルロース粉末の口腔内での服用感は、ザラツキやもさつきを感じ口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができなかった。得られた錠剤の物性及び評価結果は表１０に示す。
（イ）錠剤重量        ：２８０ｍｇ
（ロ）錠剤径          ：８ｍｍφ、１２Ｒ
（ハ）ローター回転数  ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類  ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧          ：５ｋＮ
（ヘ）打錠時間        ：１０分間
（ト）臼杵本数        ：１２本【０１４６】
【表１０】
2016024493.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
本発明は、医薬品薬物を含有する医薬品製剤、健康食品及び食品の分野で好適に利用できる。特に優れた崩壊性を有しているため、水なしで服用できる崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）として利用できる。
【国際調査報告】
2016024493.tif 000013
2016024493.tif 000014
2016024493.tif 000015
2016024493.tif 000016
2016024493.tif 000017