(57)【要約】目的物の放射能量を確保しながら、比放射能が高くなるタンパク質濃度条件で放射性薬剤を効率的に合成する。生体分子と放射性薬剤前駆体の反応において、反応前の放射性薬剤前駆体と所定の生体分子濃度で反応させた反応過程の反応液に含まれる成分量を測定し、得られた成分量情報から反応速度定数を算出し、生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出し、各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を予測し、合成要件を満たす反応条件の中で最も比放射能が高くなる反応条件で合成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも放射性薬剤前駆体溶液及びタンパク質溶液を収容して合成反応させる反応容器と、
反応前の放射性薬剤前駆体の成分量及び反応途中の反応液の成分量を測定する測定部と、
該成分量の測定情報から反応速度定数を算出し、生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出し、各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を算出する処理を含む合成処理を行う処理部と、
該処理部による合成処理結果を表示する表示部と、
合成処理のための条件を入力する入力部を有し、
該処理部は、該処理部により求められた第１の合成処理の結果を、該入力部から入力される条件と共に、その後実施される第２の合成処理のための合成条件として用いる、
ことを特徴とする放射性薬剤合成装置。
【請求項２】
前記処理部は、前記生体分子の放射能量が一定値以上得られる生体分子濃度と前記算出した合成時間を前記第２の合成条件として設定する請求項１に記載の放射性薬剤合成装置。
【請求項３】
前記処理部は、前記生体分子の放射能量が一定値以上得られ、且つ、比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出した合成時間を前記第２の合成条件として設定する請求項１に記載の放射性薬剤合成装置。
【請求項４】
前記処理部は、前記比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出した合成時間を前記第２の合成条件として設定する請求項１に記載の放射性薬剤合成装置。
【請求項５】
放射性薬剤前駆体を用いて放射性薬剤を合成する放射性薬剤合成方法であって、
予め設定される、放射能量、合成容量、タンパク質濃度を含む第１の合成条件に従って第１の合成を行い、
該第１の合成により求まった比放射能と反応終了時間のデータを、その後行われる第２の合成条件の設定に用いる、
ことを特徴とする放射性薬剤合成方法。
【請求項６】
前記第１の合成は、
反応前の放射性薬剤前駆体の成分量を測定する工程と、反応途中の反応液の成分量を測定する工程と、成分量測定情報から反応速度定数を算出する工程と、生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出する工程と、各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を算出する工程と、合成条件を満たす反応条件を選定する工程と、を含み、
該選定された反応条件で該第２の合成を実施する、
請求項５に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項７】
前記第１の合成は、
放射性薬剤前駆体溶液内の成分量を測定する工程と、
所定の放射性薬剤前駆体濃度と生体分子濃度で合成する工程と、
合成過程の溶液内の成分量を測定する工程と、
前記放射性薬剤前駆体溶液内の成分量の測定結果と前記合成過程の溶液内の成分量の測定結果から反応速度定数を算出する工程と、
生体分子濃度を変化させた時の反応速度定数を算出する工程と、
前記計算処理部において、前記生体分子濃度を変化させた時の反応速度定数を用いて生体分子の放射能量と合成時間の関数を算出する工程と、
生体分子の放射能量が最大となる値とその合成時間を算出する工程と、
前記生体分子の放射能量が最大となる値と合成に使用したタンパク質量から比放射能を算出する工程とを含む、
請求項５に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項８】
前記生体分子の放射能量が一定値以上得られる生体分子濃度と前記算出した合成時間を前記第２の合成条件として設定する
ことを特徴とする請求項６又は７に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項９】
前記生体分子の放射能量が一定値以上得られ、且つ、比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出した合成時間を前記第２の合成条件として設定する
ことを特徴とする請求項６又は７に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項１０】
前記比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出した合成時間を前記第２の合成条件として設定する
ことを特徴とする請求項６又は７に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項１１】
請求項６に記載の放射性薬剤合成方法において、
前記算出工程は：
反応時間０分と反応時間ｔ分のＬＣ分析結果から式（２）を用いてｋを算出し、算出されたｋと反応時間ｔ分のＬＣ分析結果を用いて式（４）（５）からｋ１[タンパク質]とｋ２を算出する。タンパク質濃度を変化させたときのｋ１[タンパク質]は、タンパク質濃度比×算出されたｋ１[タンパク質]となり、ｋ２は、タンパク質濃度によらず不変である。これらの値を用いてタンパク質濃度を変えたときのタンパク質成分の放射能量が最大となる時間（反応終了予測時間）とタンパク質成分の放射能量を式（１１）から算出し、反応終了時のタンパク質成分の比放射能を式（１２）で算出する。
【数２】
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【数４】
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【数５】
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【数１１】
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【数１２】
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性薬剤合成装置及び方法に係り、特に生体分子の放射性標識反応における効率的な合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、Positron Emission Tomography(ＰＥＴ)による画像診断、薬剤の体内動態の評価が盛んに行われている。ＰＥＴは、ポジトロンを放出する放射性同位体を含む薬剤（放射性薬剤）を静脈注射あるいは吸入により投与し、その体内分布を画像化して診断を行う技術であり、臓器の生理的・生化学的機能情報を得られるという特徴がある。ＰＥＴは、従来のＣＴやＭＲＩなどの形を見る検査とは異なり、細胞の活動状態を画像で見ることができるため、ガンや心臓、脳の病気の原因や病状の診断に利用されている。また、一回の投与で全身の病変を検索できるという利点もある。このことから診断としてだけでなく、新薬の体内動態を評価する創薬研究の分野でも用いられている。【０００３】
ＰＥＴ診断に使われるポジトロン核種としては、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆがある。これらの半減期はそれぞれ２０．４分、９．９７分、２．０４分、１０９．８分と非常に短い。そのため、保存がきかずその場で合成する必要があり、短時間で高効率に合成することが求められる。【０００４】
これまで疾患部位に特異的に集積する放射性薬剤として、ペプチドやタンパク質が多く研究されてきている。特に抗体医薬やバイオ医薬品の普及に伴い、タンパク質を放射性標識し、その動態を評価することでその有用性を測ることができることから、タンパク質の標識は魅力あるものとなってきている。【０００５】
タンパク質の放射性標識は、タンパク質と放射性薬剤前駆体を反応させて行う。放射性薬剤前駆体は数多く開発されており、リジン残基やＮ末端のアミンに放射性標識するＮ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ−４−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（［１８Ｆ］ＳＦＢ）などがよく知られている(非特許文献１参照)。【０００６】
［１８Ｆ］ＳＦＢを用いた標識反応では、タンパク質濃度の上昇によりタンパク質標識に使われる［１８Ｆ］ＳＦＢの割合(標識率)は増加し、合成時間は短くなる(非特許文献２参照)。しかし、製造量に限りがあり、微量しか反応に用いることができない放射性薬剤前駆体に対し、多量のタンパク質を用いることになる。その結果、合成された放射性薬剤の比放射能（単位重量当たりの放射能量）は低くなり、成分の多くは未標識タンパク質となる。合成された放射性薬剤を生体に投与すると、ターゲット領域に集積するタンパク質の多くは未標識タンパク質となり，検出感度が低くなってしまう課題がある。一方、タンパク質低濃度条件で反応させると、タンパク質の標識率は低く、合成時間を要するため、放射性崩壊により、比放射能は低くなる。Ｌｉｕらは、いくつかのタンパク質濃度条件で実際に実験を行い、その条件の中で比放射能が最も高くなるタンパク質濃度条件を決定している(非特許文献２参照)。標識反応後に標識タンパク質を分離精製することは困難であるため、適切な反応条件を設定することで比放射能の高い放射性薬剤を合成する必要がある。【０００７】
比放射能に影響する合成時間や標識率は、放射性薬剤前駆体の種類や純度、あるいは、タンパク質やペプチドの種類や濃度によって異なることが知られている(非特許文献３参照)。【０００８】
また、ＰＥＴ撮像に必要な放射能量も規定がある。たとえば、［１８Ｆ］ＦＤＧの場合、２Ｄデータ収集において、１８５〜４４４ＭＢｑ（３〜７ＭＢｑ/ｋｇ）、３Ｄデータ収集において、１１１〜２５９ＭＢｑ（２〜５ＭＢｑ/ｋｇ）と規定されている（非特許文献４参照）。このため、放射性薬剤合成においては、比放射能が高いだけでなく、ＰＥＴ撮像に必要な放射能量を確保することも放射性薬剤合成において重要な要件となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, and A. D. Gee：Synthesis of 11C, 18F, 15O, and 13N Radiolabels for Positron Emission Tomography：Angew. Chem. Int. Ed., 47, 8998-9033 (2008）
【非特許文献２】K. Liu， E. J. Lepin， M. Wang， F. Guo， W. Lin， Y. Chen， S. J. Sirk， S. Olma， M. E. Phelps， X. Zhao， H. Tseng， R. Michael van Dam， A. M. Wu， and C. Shen：Microfluidic-based 18F-labeling of Biomolecules for ImmunoPET： Mol. Imaging， 10， 168-177 (2011）
【非特許文献３】P. Johnstrom, J. C. Clark, J. D. Pickard, and A. P. Davenport：Automated synthesis of the generic peptide labelling agent N-succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate and application to 18F-label the vasoactive transmitter urotensin-ＩＩ as a ligand for positron emission tomography：Nuclear Medicine and Biology., 35, 725-731 (2008）
【非特許文献４】FDG PET、PET/CT診療ガイドライン2010（平成22年4月、日本核医学会）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
放射性標識タンパク質の合成は、タンパク質と放射性薬剤前駆体を反応させて行う。高感度なＰＥＴ撮像には、比放射能が高い放射性薬剤を合成する必要がある。合成後に、未標識タンパク質と標識タンパク質の分離が困難であるため、合成時に比放射能が高い放射性薬剤が合成可能な反応条件を設定しなければならない。また、ＰＥＴ撮像に必要な放射能量も確保しなければならない。【００１１】
合成後の比放射能やタンパク質成分の放射能量は、合成時間や標識率で決まるが、合成時間や標識率は、放射性薬剤前駆体の種類や純度あるいはタンパク質の種類や濃度によって異なる。そのため、合成後の比放射能やタンパク質成分の放射能量を予測することは困難である。【００１２】
合成前に、合成に使用する放射性薬剤前駆体とタンパク質を用いていくつかのタンパク質濃度条件で予備検討を実施し、合成後の比放射能やタンパク質成分の放射能量を測定することは可能である。しかし、予備検討に時間がかかると、放射性減衰の影響により合成後の比放射能や放射能量は低下してしまう。また、予備検討を実施したタンパク質濃度条件の中に最も比放射能が高くなる反応条件が含まれているとは限らない。さらに、適切な時間に合成を停止させないと比放射能や合成後のタンパク質成分の放射能量は低くなる。【００１３】
そこで、本発明の目的は、目的物の放射能量を確保しながら、比放射能が高くなるタンパク質濃度条件で放射性薬剤を合成することにある。
また、本発明は、比放射能を低減させることなく放射性薬剤を合成することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明に係る放射性薬剤合成装置は、好ましくは、少なくとも放射性薬剤前駆体溶液及びタンパク質溶液を収容して合成反応させる反応容器と、反応前の放射性薬剤前駆体の成分量及び反応途中の反応液の成分量を測定する測定部と、該成分量の測定情報から反応速度定数を算出し、生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出し、各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を算出する処理を含む合成処理を行う処理部と、該処理部による合成処理結果を表示する表示部と、合成処理のための条件を入力する入力部を有し、該処理部は、該処理部により求められた第１の合成処理の結果を、該入力部から入力される条件と共に、その後実施される第２の合成処理のための合成条件として用いる、ことを特徴とする放射性薬剤合成装置として構成される。【００１５】
本発明に係る放射性薬剤合成方法は、好ましくは、放射性薬剤前駆体を用いて放射性薬剤を合成する放射性薬剤合成方法であって、
予め設定される、放射能量、合成容量、タンパク質濃度を含む第１の合成条件に従って第１の合成を行い、
該第１の合成により求まった比放射能と反応終了時間のデータを、その後行われる第２の合成条件の設定に用いる、ことを特徴とする放射性薬剤合成方法として構成される。【００１６】
好ましい例において、前記第１の合成は、反応前の放射性薬剤前駆体の成分量を測定する工程と、反応途中の反応液の成分量を測定する工程と、成分量測定情報から反応速度定数を算出する工程と、生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出する工程と、各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を算出する工程と、合成条件を満たす反応条件を選定する工程と、を含み、該選定された反応条件で該第２の合成を実施する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、目的物の放射能量を確保しながら、比放射能が高くなるタンパク質濃度条件で放射性薬剤を合成することが可能となる。また、最適な時間で反応を終了することができるため、比放射能を低減させることなく放射性薬剤を合成することが可能となる。これにより、放射性薬剤の合成において時間の短縮及び合成の効率が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】一実施形態における放射性薬剤合成装置の構成例を示す図。
【図２】一実施形態における放射性薬剤の制御フローの動作を示す図。
【図３】ＬＣ分析条件の一例を示す図。
【図４】液体クロマトグラム実験図を示す図。
【図５】［１８Ｆ］ＳＦＢとタンパク質との合成経路を説明する図。
【図６】液体クロマトグラム実験図。
【図７】［１８Ｆ］ＳＦＢとＢＳＡ（０．２５ｍｇ/ｍＬ）反応の［１８Ｆ］ＳＦＢ、［１８Ｆ］ＦＢｚＡ、［１８Ｆ］ＢＳＡの予想曲線（破線）と実験値が一致することを示す図。
【図８】［１８Ｆ］ＳＦＢとＢＳＡ（２．５ｍｇ/ｍＬ）反応の［１８Ｆ］ＳＦＢ、［１８Ｆ］ＦＢｚＡ、［１８Ｆ］ＢＳＡの予想曲線（破線）と実験値が一致することを示す図。
【図９】半減期１１０分におけるタンパク質成分の放射能量と反応時間の関係（Ａ）、タンパク質濃度と反応終了時間の関係（Ｂ）、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分の放射能量の関係（Ｃ）、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分の比放射能の関係（Ｄ）を示す図。
【図１０】半減期５分におけるタンパク質成分の放射能量と反応時間の関係（Ａ）、タンパク質濃度と反応終了時間の関係（Ｂ）、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分の放射能量の関係（Ｃ）、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分の比放射能の関係（Ｄ）を示す図。
【図１１】一実施形態における処理部１７０による処理フローの動作を示す図。
【図１２】ＬＣ分析設定画面の一例を示す図。
【図１３】テスト合成設定画面の一例を示す図。
【図１４】本合成設定画面の一例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態について説明する。
【００２０】
（装置の構成）
図１は放射性薬剤合成装置の構成例を示す。
この合成装置は複数の溶液を格納する格納部を備え、タンパク質溶液格納部１３はタンパク質溶液を格納し、緩衝液格納部１４は緩衝液を格納し、水格納部１５は水を格納し、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６は放射性薬剤前駆体溶液を格納する。
【００２１】
シリンジ８は、タンパク質溶液格納部１３からバルブ３を介してタンパク質溶液を吸引し、吸引したタンパク質溶液をバルブ３を介して反応容器２へ導入する。シリンジ９は、緩衝液格納部１４からバルブ４を介して緩衝液を吸引し、吸引した緩衝液をバルブ４を介して反応容器２へ導入する。シリンジ１０は、水格納部１５からバルブ５を介して水を吸引し、吸引した水をバルブ５を介して反応容器２へ導入する。シリンジ１１は、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６からバルブ６を介して放射性薬剤前駆体溶液を吸引し、吸引した放射性薬剤前駆体溶液をバルブ６を介して反応容器２へ導入する。シリンジ１２は、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６からバルブ７を介して放射性薬剤前駆体溶液を吸引し、吸引した放射性薬剤前駆体溶液をバルブ７を介してＬＣ部１９へ移送する。さらに、シリンジ１２は、反応容器２からバルブ７を介して反応液を吸引し、吸引した反応液をバルブ７を介してＬＣ部１９へ移送する。シリンジ８〜１１の動作により、タンパク質、放射性薬剤前駆体、緩衝液を所望の濃度に調節することが可能であり、反応容器２の中で反応させる。反応容器２は、溶液を混合するためのスターラーや窒素ガス等によるバブリングなどの攪拌器を有する。反応容器２の温度は、温度調節部１によって制御される。
【００２２】
ＬＣ部１９は、反応容器２で反応された生成物のＬＣ分析を行う。放射能検出部２０はＬＣ部１９で分析された生成物の放射能を検出する。ＬＣ部１９及び放射能検出部２０を総じて測定部を称してもよい。ここで、ＬＣ部１９によるＬＣ分析では、放射性薬剤前駆体、放射性標識タンパク質、存在する場合は副生成物が分離するような溶離条件を予め決定しておく。例えば、牛血清アルブミン（Bovine Serum Albumin：ＢＳＡ）を用いた［１８Ｆ］ＳＦＢによるタンパク質の標識化反応（［１８Ｆ］ＳＦＢとＢＳＡ（０．２５ｍｇ/ｍＬ）をｐＨ８．８、２５℃で反応）における反応時間１０分での反応溶液を、図３の溶離条件でＬＣ分析したところ、図４の液体クロマトグラムが得られた。［１８Ｆ］ＳＦＢ、［１８Ｆ］ＳＦＢで放射性標識されたＢＳＡ（以下、［１８Ｆ］ＢＳＡと略す）、［１８Ｆ］ＳＦＢが加水分解して生成した副産物である［１８Ｆ］Fluorobenzoic Acid（以後、［１８Ｆ］ＦＢｚＡと略す)の３成分が分離できた。
【００２３】
一例では、図４の液体クロマトグラムは、高速液体クロマトグラフを用いてデータを取得した。最近ではスループットが高い超高速液体クロマトグラフが販売されており、これを用いればデータ取得時間を短くできる。あるいは成分量が測定できれば他の分析方法でもよい。
【００２４】
制御部１１０は、温度調節部１、反応容器２の攪拌器、バルブ３〜７、シリンジ８〜１２、ＬＣ部１９、放射能検出部２０、等の各部を制御する。放射能検出部２０から得られた液体クロマトグラムの情報は、情報処理装置１７に与えられる。
【００２５】
情報処理装置１７は、例えばパーソナルコンピュータ（以下単にＰＣという）であり、プロセッサでプログラムを実行するデータ処理する処理部１７０と、データやプログラムを格納するハードディスクやメモリのような記憶部１７１と、データを入力できるキーボードやマウスのような入力部１７２と、情報を画面に表示する液晶ディスプレイのような表示部１７３とを有している。処理部１７０はプログラムの実行によって、データ処理例えば反応速度定数やタンパク質濃度条件等のデータを求める。また、タンパク質濃度と反応終了予測時間の関係を示すグラフ、タンパク質濃度と反応終了時に得られる放射能量を示すグラフ、タンパク質濃度と比放射能の関係を示すグラフ等を作成する。処理部１７０による処理については、図２及び図１１を参照して後述する。
【００２６】
表示部１７３は、ＬＣの溶離条件、流量等や液体クロマトグラム、タンパク質の種類、タンパク質溶液格納部１３に入れたタンパク質濃度と容量、放射性薬剤前駆体の種類、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６に入れた放射性薬剤前駆体の放射能量と容量、緩衝液の種類と濃度、後述するテスト合成の容量、放射能量、タンパク質濃度、反応温度、ＬＣ分析するタイミング（ＬＣ分析する反応時間）、ＬＣ分析量、後述する本合成要件である目的物放射能量、使用する放射能量、合成容量、緩衝液濃度、後述する計算処理で得られた反応速度定数、タンパク質濃度と反応終了予測時間の関係を示すグラフ、タンパク質濃度と反応終了時に得られる放射能量を示すグラフ、タンパク質濃度と比放射能の関係を示すグラフ、計算の結果導き出されたタンパク質濃度条件、反応時間、目的物の予想放射能量、予想比放射能等のデータを画面に表示する。入力部１７２は、ユーザの操作によって上記データ処理のための諸条件のデータ入力や表示のための操作入力が行なわれる。
【００２７】
なお図１の例では、溶液の吸引と排出動作はシリンジを用いて行っているが、溶液の移動が可能であればその他の手段でもよい。シリンジの洗浄が必要な場合は、洗浄溶液格納部を設け、洗浄を行ってもよい。また、使い捨て可能なシリンジを用いてもよい。
本装置では、溶液を混合することにより反応を実施しているが、乾固させたタンパク質や放射性薬剤前駆体が入っている反応容器に液体を加えて反応を実施してもよい。
本装置では、タンパク質溶液格納部１３や放射性薬剤前駆体溶液格納部１６に温度調節機能を有していないが、温度調節機能を有したものでもよい。
【００２８】
（合成制御動作）
図２は、放射性薬剤の合成制御動作を示すフローである。
まず、ユーザは、タンパク質溶液、緩衝液、水、放射性薬剤前駆体溶液を、タンパク質溶液格納部１３、緩衝液格納部１４、水格納部１５、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６の各格納部に配置する（Ｓ２０１）。緩衝液は所望のｐＨにしておく。
【００２９】
次に、ユーザは、ＬＣ分析条件（流量、ＬＣ溶離条件等、図３参照）、テスト合成条件（合成容量、放射能量、タンパク質濃度、反応温度、ＬＣ分析時間と容量等）、本合成要件（合成容量、緩衝液濃度、使用放射能量、目的物放射能量、反応温度等）のデータを入力部１７２より入力する（Ｓ２０２）。本合成要件は、テスト合成後に入力してもよい。
【００３０】
次に、シリンジ１２を駆動させて、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６から予め設定したＬＣ分析容量の放射性薬剤前駆体溶液を吸引して、反応時間０分のＬＣ分析を行う（Ｓ２０３）。得られた液体クロマトグラムの情報は記憶部１７１に格納される（Ｓ２０４）。
【００３１】
次に、ユーザは、予め設定したテスト合成条件で反応するように、シリンジ８〜１１を駆動させ、タンパク質溶液、緩衝液、水、放射性薬剤前駆体溶液を混合し、テスト合成を開始する（Ｓ２０５）。テスト合成条件で設定した時間（ｔ分）にシリンジ１２を駆動させて、反応容器２から予め設定したＬＣ分析容量分を吸引し、ＬＣ分析する（Ｓ２０６）。なお、所望の時間にＬＣ分析してよいが、反応途中のデータを取得する必要がある。また、後述する反応速度定数の誤差が小さくなるため、ＬＣ分析は複数回行うのが望ましい。得られた液体クロマトグラムの情報は記憶部１７１に格納される（Ｓ２０７）。
【００３２】
次に、処理部１７０の処理によって反応速度定数を算出し、タンパク質濃度を変えたときの、反応終了時間、目的物の比放射能と放射能量を予測する（Ｓ２０８）。なお、処理部１７０による処理動作の詳細については図１１を参照して後述する。この予測処理の結果、本合成要件を満たし、最も比放射能が高くなるタンパク質濃度条件、反応終了予測時間、目的物予想放射能、予想比放射能が提示、即ち表示部１７３の画面に表示される（Ｓ２０９）。
【００３３】
その後、上記提示された反応条件になるようにシリンジ８〜１１を駆動させ、タンパク質溶液、緩衝液、放射性薬剤前駆体溶液、水を混合し、本合成を開始する（Ｓ２１０）。そして、上記提示された反応終了予測時間に本合成を停止する（Ｓ２１１）。
【００３４】
本制御フローを利用することにより、テスト合成の結果からタンパク質濃度を変えたときの反応を予測し、目的物の要求条件を満たす反応条件の中で最も比放射能が高くなる条件で本合成を実施することが可能である。
【００３５】
（数式の算出方法）
ここでは、放射性薬剤前駆体［１８Ｆ］ＳＦＢを用いたタンパク質標識反応を例として、処理部１７０でＬＣ実験データから反応速度定数を算出し、タンパク質濃度を変えたときの反応を予測可能であることを説明する。なお、［１８Ｆ］ＳＦＢに限らず、他の放射性薬剤前駆体を用いてもよい。また、反応によっては数式が異なる場合があるが、その場合でも反応に適した計算処理をすればよい。
【００３６】
図５は［１８Ｆ］ＳＦＢを用いたタンパク質標識反応の合成経路を示す。
［１８Ｆ］ＳＦＢは、タンパク質と反応し、［１８Ｆ］タンパク質が生成される主反応経路と、水と反応し、［１８Ｆ］ＦＢｚＡが生成される副反応の２つの反応経路が存在する。それぞれの反応速度定数をｋ１、ｋ２とすると、１次反応Ａ→Ｃ（反応速度定数ｋ’）では、反応速度ｖは−ｄ［Ａ］／ｄｔ＝ｋ’［Ａ］と表せ、２次反応Ａ＋Ｂ→Ｃ（反応速度定数ｋ’）では、反応速度ｖは−ｄ［Ａ］／ｄｔ＝ｋ’［Ａ］［Ｂ］と表せる。
【００３７】
［１８Ｆ］ＳＦＢに対して大過剰に存在する水分子と反応する副反応は１次反応と見積もることができるため、［１８Ｆ］ＳＦＢの分解速度は、主反応と副反応を考慮し、−ｄ［［１８Ｆ］ＳＦＢ］/ｄｔ＝ ｋ１ ［［１８Ｆ］ＳＦＢ］［タンパク質］ ＋ ｋ２ ［［１８Ｆ］ＳＦＢ］＝（ｋ２＋ｋ１ ［タンパク質］）［［１８Ｆ］ＳＦＢ］となる。タンパク質は，通常複数のリジン残基を有しており、［１８Ｆ］ＳＦＢが１ヶ所標識されても更に標識されることが可能である。例えば、牛血清アルブミン(Bovine Serum Albumin：ＢＳＡ)は、６０のリジン残基をもつ。このことから、タンパク質濃度は反応中に変化しないと考えることができるため、ｋ２＋ｋ１ ［タンパク質］は定数となり、−ｄ［［１８Ｆ］ＳＦＢ］／ｄｔ＝ｋ［［１８Ｆ］ＳＦＢ］ （ｋ＝ ｋ１ ［タンパク質］＋ ｋ２）の1次反応となる。タンパク質濃度を変化させると、ｋも変化することがわかる。反応時間ｔでの［１８Ｆ］ＳＦＢ濃度を［［１８Ｆ］ＳＦＢｔ］は、初期濃度を［［１８Ｆ］ＳＦＢ０］とすると式（１）で表すことができる。
【００３８】
【数１】
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つまり、ｋは以下の式となり、ＬＣ分析で得られた初期濃度［［１８Ｆ］ＳＦＢ０］と反応時間ｔでの濃度［［１８Ｆ］ＳＦＢｔ］を用いて、ｋを算出することが可能である。
【００３９】
【数２】
2015029155.tif 000004
また、［１８Ｆ］タンパク質 と［１８Ｆ］ＦＢｚＡ の濃度変化は、それぞれｄ［［１８Ｆ］タンパク質］／ｄｔ＝ｋ１［タンパク質］［［１８Ｆ］ＳＦＢ］, ｄ［［１８Ｆ］ＦＢｚＡ］／ｄｔ＝ ｋ２［［１８Ｆ］ＳＦＢ］と表せるため、以下の関係が成り立ち、［１８Ｆ］ＦＢｚＡと［１８Ｆ］タンパク質の濃度の比は反応中常に一定となる。
【００４０】
【数３】
2015029155.tif 000005
式（３）と、ｋ＝ ｋ１［タンパク質］＋ｋ２の式から以下の式が導ける。
【００４１】
【数４】
2015029155.tif 000006
【００４２】
【数５】
2015029155.tif 000007
式（２）から算出されたｋと、ＬＣ分析で得られた［［１８Ｆ］タンパク質ｔ］と、［［１８Ｆ］ＦＢｚＡｔ］ のピーク面積から濃度を見積り、式（４）（５）を用いることで、ｋ１［タンパク質］とｋ２が算出可能である。なお、濃度の代わりに、各ピークの存在比（％）を用いても同じ結果となる。
【００４３】
さらに、反応時間ｔでの［［１８Ｆ］タンパク質ｔ］と［［１８Ｆ］ＦＢｚＡｔ］は以下の式で表すことができるため、ｋ１［タンパク質］とｋ２が算出できれば反応の進行を予測することが可能である。
【００４４】
【数６】
2015029155.tif 000008
【００４５】
【数７】
2015029155.tif 000009
以上のことから、反応前と反応過程の成分量を測定することにより、ｋ１［タンパク質］とｋ２の算出が可能であり、反応の進行を予測できる。また、ｋ１［タンパク質］はタンパク質濃度に比例し、ｋ２は変化しないことからタンパク質濃度を変えた時の反応の進行も予測することが可能である。
【００４６】
ここで実験データを用いて説明する。１２５ ｍＭ ホウ酸緩衝液（ｐＨ８．８）に溶解したＢＳＡ（０．５ｍｇ/ｍＬ）と２０％アセトニトリルに溶解した［１８Ｆ］ＳＦＢを等量混合してタンパク質の１８Ｆ標識した反応を例にして説明する。図６（Ａ）は、２０％アセトニトリルに溶解した［１８Ｆ］ＳＦＢをＬＣ分析（反応時間０分）して得られた液体クロマトグラムである。図６（Ｂ）は、［１８Ｆ］ＳＦＢとＢＳＡの反応を始めてから１０分後に反応液の一部をＬＣ分析して得られた液体クロマトグラムである。ＬＣ分析は、図３の条件で行った。
【００４７】
反応時間０分では、ＬＣ保持時間２．５分から３．５分の間の［１８Ｆ］ＦＢｚＡと、ＬＣ保持時間４．５分の［１８Ｆ］ＳＦＢが検出され、百分率で表示すると、［［１８Ｆ］ＳＦＢ０］は、９８．５％、［［１８Ｆ］ＦＢｚＡ０］は、１．５％であった。タンパク質と反応させる前に［１８Ｆ］ＳＦＢは１．５％加水分解していることがわかる（図６（Ａ））。反応時間１０分では、ＬＣ保持時間２．５分から３．５分の［１８Ｆ］ＦＢｚＡと、ＬＣ保持時間４．５分の［１８Ｆ］ＳＦＢと、ＬＣ保持時間５．６分の［１８Ｆ］ＢＳＡが検出され、百分率で表示すると、［１８Ｆ］ＦＢｚＡ１０は、６１．５％、［１８Ｆ］ＳＦＢ１０は、１８．８％、［１８Ｆ］ＢＳＡ１０は、１９．７％であった。反応時間０分のデータから全ピーク面積値の１．５％は、反応前から存在していた［１８Ｆ］ＦＢｚＡであるため、反応時間１０分の［［１８Ｆ］ＦＢｚＡ１０］６１．５％から１．５％を引いた６０．０％が反応によって生成した［１８Ｆ］ＦＢｚＡとなる。つまり、反応時間１０分では、反応前に９８．５％あった［１８Ｆ］ＳＦＢが、１８．８％まで減少し、［１８Ｆ］ＦＢｚＡが６０．０％、１８Ｆ標識したＢＳＡ（［１８Ｆ］ＢＳＡ）が、１９．７％生成した。これら値を用いてｋ１［ＢＳＡ］とｋ２を算出する。
【００４８】
まず、式（２）を用いて、ｋを算出すると、ｋ＝-ｌｎ（１８．８/９８．５）/１０＝０．１６６となる。次に、算出されたｋと［［１８Ｆ］ＦＢｚＡ１０］：６０．０と、［［１８Ｆ］ＢＳＡ１０］：１９．７を式（４）に代入すると、１９．７/(６０．０＋１９．７)＝ｋ１[ＢＳＡ]/０．１６６となり、ｋ１[ＢＳＡ]＝０．０４１となる。同様に式（５）からｋ２＝０．１２５となる。あるいは、ｋ＝ ｋ１ ［タンパク質］＋ ｋ２の式から、算出されたｋとｋ１[ＢＳＡ]を代入して、ｋ２＝０．１２５を算出してもよい。
【００４９】
算出されたｋ１[ＢＳＡ]とｋ２を、式（１）（６）（７）に代入すると、それぞれ反応時間ｔと［１８Ｆ］ＳＦＢ、［１８Ｆ］ＢＳＡ、［１８Ｆ］ＦＢｚＡの割合の関係を表示することが可能である。しかし、これらの式では、反応自体のみを考慮した関係式であり、実際には放射性減衰する。放射性減衰を考慮すると、式（１）（６）（７）は、式（８）（９）（１０）となる。式は、百分率で示す。
【００５０】
【数８】
2015029155.tif 000010
【００５１】
【数９】
2015029155.tif 000011
【００５２】
【数１０】
2015029155.tif 000012
算出されたｋ１[ＢＳＡ]とｋ２を式（８）（９）（１０）に代入し、グラフ化すると、図７のようになる。半減期は１１０とした。ただし、反応前（反応時間０分）のＬＣ分析で［［１８Ｆ］ＳＦＢ０］＝９８．５％であったため、式（８）（９）（１０）の右辺の１００を９８．５にしてグラフ化した。また、反応時間０分で［［１８Ｆ］ＦＢｚＡ０］＝１．５％であったため、式（１０）の右辺に１．５を加算してグラフ化した。これらの予想曲線に反応時間２，１０，２０分で得られた実験データをプロットすると、式（８）（９）（１０）の曲線と一致することが確認できた。実験データは、ＬＣデータから［１８Ｆ］ＳＦＢ、［１８Ｆ］ＢＳＡ、［１８Ｆ］ＦＢｚＡ、それぞれのピーク面積を百分率に換算し、放射性減衰を考慮するため、０．５ｔ/半減期を掛けた。ｔには反応時間を代入した。よってこのグラフでは、反応時間０分での１８Ｆ量を１００％としているため、反応時間が長くなるほど放射性減衰により、３成分の和は１００％よりも小さい値となる。
【００５３】
次に、ＢＳＡ（０．２５ｍｇ/ｍＬ）の反応で得られたｋ１[ＢＳＡ]＝０．０４１とｋ２＝０．１２５を用いて、ＢＳＡ濃度が１０倍となったＢＳＡ（２．５ｍｇ/ｍＬ）の反応を予測し、実際の実験データと比較する。
【００５４】
ＢＳＡ（２．５ｍｇ/ｍＬ）でのｋ２は、タンパク質濃度に依存せず、一定になると考えられる。実際に実験した結果、ＢＳＡ（０．０２５、０．２５、２．５ｍｇ/ｍＬ）で、約０．１２となった。ｋ１[ＢＳＡ]は、ＢＳＡ濃度が１０倍になるので、ｋ１[ＢＳＡ]＝０．４１になる。ｋ１[ＢＳＡ]＝０．４１、ｋ２＝０．１２５を用いて式（８）（９）（１０）を用いて、反応時間ｔと［１８Ｆ］ＳＦＢ、［１８Ｆ］ＢＳＡ、［１８Ｆ］ＦＢｚＡの関係をグラフ化すると、図８になる。ただし、反応前（反応時間０分）のＬＣ分析で［［１８Ｆ］ＳＦＢ０］＝９８．０％であったため、式（８）（９）（１０）の右辺の１００を９８．０にしてグラフ化した。また、反応時間０分で［［１８Ｆ］ＦＢｚＡ０］＝２．０％であったため、式（１０）に２．０を加算してグラフ化した。これらの予想曲線に、ＢＳＡ（２．５ｍｇ/ｍＬ）の反応における反応時間２，１０，２０分での実験データをプロットすると、予想曲線とほぼ一致することが確認できた。
【００５５】
このことから、反応前（反応時間０分）の放射性薬剤前駆体のＬＣ分析と反応途中のＬＣ分析の結果から反応速度定数を算出することで、タンパク質濃度を変えたときの各成分の経時変化を予測することが可能である。つまり、反応終了時間、反応終了時のタンパク質の放射能量、比放射能が予測可能となる。
【００５６】
次に反応終了時間、反応終了時のタンパク質成分の放射能量、比放射能の算出方法を説明する。
式（９）は、初期放射能量をｘとすると、反応時間とタンパク質放射能量の関係を式（１１）で表すことができる。
【００５７】
【数１１】
2015029155.tif 000013
初期放射能量１０００ＭＢｑ、タンパク質濃度（０．２５ｍｇ/ｍＬ）の時のｋ１[タンパク質]＝０．０４１、ｋ２＝０．１２５の場合の放射性標識タンパク質と反応時間との関係を図９（Ａ）と図１０（Ａ）に示す。図９（Ａ）は、半減期１１０分、図１０（Ａ）は、半減期５分の場合である。反応によるタンパク質成分の放射能量増加効果よりも放射性減衰効果の方が大きくなると、タンパク質成分の放射能量は、時間の経過に伴って減少していき、ある反応時間にピークをもつ曲線となる。
【００５８】
半減期１１０分の反応では、２０分に反応を終了させるのが、最もタンパク質成分の放射能量が高くなり、タンパク質成分の放射能量は約２１０ＭＢｑとなる（図９（Ａ））。一方、半減期５分の反応では、４．７５分に反応を終了させるのが、最もタンパク質成分の放射能量が高くなり、タンパク質成分の放射能量は約７０ＭＢｑとなる（図１０（Ａ））。このように式（１１）を用いて、反応時間とタンパク質成分の放射能量の関係から反応を停止するべき時間とその時に得られるタンパク質成分の放射能量を見積もることが可能である。
【００５９】
また、前述したようにタンパク質濃度を変えた反応では、ｋ１[タンパク質]とｋ２を算出したタンパク質濃度と所望のタンパク質濃度との比を算出されたｋ１[タンパク質]に掛ければ、所望のタンパク質濃度でのｋ１[タンパク質]が算出できる。この値を式（１１）に代入し、［放射性標識タンパク質ｔ］のピークトップの時間とその時に得られるタンパク質成分の放射能量を特定する。例えば、タンパク質濃度（１ｍｇ/ｍＬ）の反応からｋ１[タンパク質]の値が算出されている場合、タンパク質濃度（１０ｍｇ/ｍＬ）の時のｋ１[タンパク質]は、タンパク質濃度（１ｍｇ/ｍＬ）の反応から算出したｋ１[タンパク質]を１０倍すればよい。
【００６０】
初期放射能量１０００ＭＢｑ、タンパク質濃度（０．２５ｍｇ/ｍＬ）、ｋ１[タンパク質]＝０．０４１、ｋ２＝０．１２５の場合の反応終了時間とタンパク質濃度との関係を図９（Ｂ）と図１０（Ｂ）に示す。図９（Ｂ）は、半減期１１０分、図１０（Ｂ）は、半減期５分の場合である。
【００６１】
初期放射能量１０００ＭＢｑ、タンパク質濃度（０．２５ｍｇ/ｍＬ）、ｋ１[タンパク質]＝０．０４１、ｋ２＝０．１２５の場合の反応終了時間でのタンパク質成分の放射能量とタンパク質濃度との関係を図９（Ｃ）と図１０（Ｃ）に示す。図９（Ｃ）は、半減期１１０分、図１０（Ｃ）は、半減期５分の場合である。
比放射能は、反応に使用したタンパク質量ｙ［ｍｇ］で反応終了時のタンパク質の放射能量を割ればよい。比放射能［ＭＢｑ／ｍｇ］は、式（１２）となる。
【００６２】
【数１２】
2015029155.tif 000014
合成容量１ｍＬで０．２５ｍｇ/ｍＬのタンパク質濃度で反応させた場合、反応後のタンパク質成分の放射能量が２１０ＭＢｑであると予測された場合、反応に使用したタンパク質量は０．２５ｍｇであるため、比放射能は、２１０/０．２５＝８４０［ＭＢｑ／ｍｇ］となる。
初期放射能量１０００ＭＢｑ、タンパク質濃度（０．２５ｍｇ/ｍＬ）の時のｋ１[タンパク質]＝０．０４１、ｋ２＝０．１２５の場合の比放射能とタンパク質濃度との関係を図９（Ｄ）と図１０（Ｄ）に示す。図９（Ｄ）は、半減期１１０分、図１０（Ｄ）は、半減期５分の場合である。
【００６３】
（処理部１７０の処理）
図１１は処理部１７０の処理フローを示す。
反応時間０分と反応時間ｔ分のＬＣ分析結果から式（２）を用いてｋを算出する（Ｓ１１０１）。算出されたｋと反応時間ｔ分のＬＣ分析結果を用いて式（４）（５）からｋ１[タンパク質]とｋ２を算出する（Ｓ１１０２）。タンパク質濃度を変化させたときのｋ１[タンパク質]は、タンパク質濃度比×算出されたｋ１[タンパク質]となり、ｋ２は、タンパク質濃度によらず不変である。これらの値を用いてタンパク質濃度を変えたときのタンパク質成分の放射能量が最大となる時間（反応終了予測時間）とタンパク質成分の放射能量を式（１１）から特定する（Ｓ１１０３）。反応終了時のタンパク質成分の比放射能を式（１２）で算出する（Ｓ１１０４）。
【００６４】
これらの処理フローにより、タンパク質濃度と反応終了時間、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分の放射能量、タンパク質濃度と比放射能の関係を示すグラフを得ることができる（図９（Ｂ）〜（Ｄ）、図１０（Ｂ）〜（Ｄ））。得られたグラフを用いて、目的物の要求条件を満たす反応条件の中で最も比放射能が高くなる放射性薬剤合成条件を提示することが可能である。また、適切な時間に反応を停止することができる。
【００６５】
例えば、初期放射能量１０００ＭＢｑで合成し、タンパク質成分の放射能が４００ＭＢｑ以上必要な本合成要件を設定した場合、ＬＣ分析の結果、図９（Ｂ）〜（Ｄ）のグラフが得られたとする。図９（Ｃ）から４００ＭＢｑ以上のタンパク質成分が得られるタンパク質濃度は０．６５ｍｇ/ｍＬ以上となる（図９（Ｃ）５４）。次に図９（Ｄ）から０．６５ｍｇ/ｍＬ以上のタンパク質濃度条件の中で、最も比放射能が高いタンパク質成分が得られる反応条件はタンパク質濃度０．６５ｍｇ/ｍＬであり（図９（Ｄ）５５）、その時の比放射能は、６４０ＭＢｑ/ｍｇである（図９（Ｄ）５６）。さらに、図９（Ｂ）から反応を停止させる時間は、１５分であることが予測されている（図９（Ｂ）５７）。これらの予測から、タンパク質濃度０．６５ｍｇ/ｍＬで反応させると、比放射能６４０ＭＢｑ/ｍｇのタンパク質成分が４００ＭＢｑ合成でき、反応は反応開始後１５分に停止させることをユーザに提示し、本合成を実施する。
【００６６】
本合成でも、テスト合成と同様に反応液の一部をＬＣ分析することにより反応速度定数を算出して、反応終了予測時間を算出することができる。これにより、精度高く適切な時間に反応を停止することが可能となる。
【００６７】
（分析条件設定）
次に、表示部１７３に表示される画面の一例について説明する。
図１２はＬＣ分析の画面一例を示す。ここでは、移動相の組成（６１）、流量の設定（６２）、ＬＣ溶離条件（６３）を設定することが可能であり、ＬＣ分析データはリアルタイムで表示される（６０）。これらの設定データは、ユーザが入力部１７２から入力することで表示部１７３の画面に表示される。
【００６８】
なお、複数のＬＣ分析データを表示することが可能であり、ソフトウェア的なピークピッキング、及びマニュアルによるピークピッキングの補正も可能である。なお、ピークピッキング等の解析は別の画面で実施してもよい。また図６のように各ピークの面積値や割合を表示させてもよい。
【００６９】
図１３はテスト合成画面一例を示す。ここでは、タンパク質名（７０）、タンパク質溶解溶液の濃度やｐＨ（７１）、タンパク質溶液格納部１３に入れたタンパク質濃度（７２）、タンパク質容量（７３）、放射性薬剤前駆体名（７４）、放射性薬剤前駆体溶解溶液（７５）、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６に入れた放射能量（７６）、放射性薬剤前駆体容量（７７）、緩衝液格納部１４に入れた緩衝液の種類（７８）、緩衝液濃度（７９）の各データが、入力部１７２より入力して表示部１７３に表示される。
【００７０】
タンパク質濃度は、希釈することで反応での濃度を調節するため、タンパク質濃度は、高いほうが望ましい。なお他の方法として、乾固させたタンパク質を所望の濃度になるように溶解させて反応に使用してもよい。放射能量はキュリーメーター等で放射能量を測定することで得られる。また、放射能量は放射性減衰により時々刻々と減少するので、計算によりリアルタイム表示することが望ましい。緩衝液濃度は、希釈することで反応での濃度を調節するため、緩衝液濃度は高いほうが望ましい。
【００７１】
テスト合成条件としては、合成容量（８０）、テスト合成に使用する放射能量（８１）、タンパク質濃度（８２）、反応温度（８３）、ＬＣ分析（８４）では、ＬＣ分析時間とＬＣ分析するサンプル容量を入力する。ＬＣ分析時間は、反応が終了する前、つまり、反応途中の反応液をＬＣ分析する必要がある。ＬＣ分析は、複数回分析してもよい（例えば反応時間１分、１０分、２０分）。また、複数回ＬＣ分析することで、反応が終了する前にＬＣ分析できる可能性が高くなる。また、反応速度定数の誤差が小さくなるため望ましい。
【００７２】
図１４は本合成画面の一例を示す。ここでは、テスト合成の結果得られたｋ１［タンパク質］、ｋ２の値（９３）、タンパク質濃度と反応終了時間（９０）、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質放射能量（９１）、タンパク質濃度と比放射能（９２）の関係を示すグラフも表示される。本合成の条件として、本合成に使用する放射能量（９６）、必要なタンパク質成分の放射能量（目的物放射能量）（９５）、本合成に使用する合成容量（９８）、緩衝液濃度（９９）、反応温度（８３）の各データが、入力部１７２から入力されて表示部１７３の画面に表示される。
【００７３】
ここで、本合成に使用する合成容量の代わりにタンパク質量を設定してもよい。また、合成時間に制限がある場合は、合成時間に制限を与えてもよい。また、比放射能条件を設定してもよい。ユーザが与えた本合成要件を満たすタンパク質濃度条件の中で最も比放射能が高くなるタンパク質濃度（１００）、そのときの反応予測時間（１０１）、目的物の予想放射能量（１０２）、予想比放射能（１０３）を表示する。本合成要件の値は、テスト合成前、あるいは、テスト合成後でも入力できることが望ましく、本合成要件を変更すると、リアルタイムで本合成条件の値を算出し、反映できることが望ましい。ユーザは、本合成条件で問題ないこと確認したら、本合成スタート（１０４）のボタンを押し、本合成を開始させる。あるいは、タンパク質濃度と反応終了時間（９０）、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質放射能量（９１）、タンパク質濃度と比放射能（９２）の関係を示すグラフから所望の条件を選択し、本合成条件に反映させる機能を有してもよい。
【００７４】
例えば、格納タンパク質濃度（７２）：１０ｍｇ/ｍＬ、タンパク質容量（７３）：１００μＬ、格納放射能量（７６）：１５００ＭＢｑ、放射性薬剤前駆体容量（７７）：１００μＬ、緩衝液濃度（７９）：１０００ｍＭが準備されており、本合成を使用放射能量（９６）：１０００ＭＢｑ、タンパク質濃度（１００）：０．６５ｍｇ/ｍＬ、緩衝液濃度（９９）：１００ｍＭ、合成容量（９８）：１ｍＬで行う場合は、シリンジ１０を駆動させ、水格納部１５から７６８μＬの水を反応容器２に移送し、シリンジ８を駆動させ、タンパク質溶液格納部１３から６５μＬのタンパク質溶液を反応容器２に移送し、シリンジ９を駆動させ、緩衝液格納部１４から１００μＬの緩衝液を反応容器２に移送し、シリンジ１１を駆動させ、放射性薬剤前駆体溶液格納部１６から６７μＬの放射性薬剤前駆体溶液を反応容器２に移送し、反応させると１０００ＭＢｑの放射性薬剤前駆体と０．６５ｍｇ/ｍＬの濃度のタンパク質を１００ｍＭの濃度の緩衝液で１ｍＬの合成容量で反応させることとなる。
【００７５】
以上のように、好ましい実施形態によりタンパク質の性質を規定することが可能である。例えば、放射性標識するために製造された生体分子をテスト合成し、得られた反応速度定数、タンパク質濃度と反応終了時間、タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質放射能量、タンパク質濃度と比放射能の関係を示すグラフ、最適な反応条件をデータシートとして生体分子と一緒に販売することも可能である。
【００７６】
以上、好ましい実施形態について説明したが、本発明は上記した例に限定されずに種々変形、応用して実施し得る。例えば、上記実施形態における、要素の数値や数量、範囲等については一例であり他の例もあり得る。また、実施形態において範囲や境界値について言及している場合、「以上」や「以下」等は境界値そのものを含むか否かのような数学上の厳格な意味で用いる必要はない。「以上」や「以下」は例えば「ある値や範囲を超える」又は「未満」と同様と認識してもよい。
【符号の説明】
【００７７】
１…温度調節部、２…反応容器、３〜７…流路切り替えバルブ、８…タンパク質溶液吸引排出用シリンジ、９…緩衝液吸引排出用シリンジ、１０…水吸引排出用シリンジ、１１…放射性薬剤前駆体溶液吸引排出用シリンジ、１２…ＬＣ分析用シリンジ、１３…タンパク質溶液格納部、１４…緩衝液格納部、１５…水格納部、１６…放射性薬剤前駆体溶液格納部、１７…情報処理装置、１７０…処理部、１７１…記憶部、１７２…入力部、１７３…表示部、１９…ＬＣ部、２０…放射能検出部、５４…４００ＭＢｑ以上のタンパク質成分が得られるタンパク質濃度領域、５５…４００ＭＢｑ以上のタンパク質成分が得られるタンパク質濃度領域の中で最も比放射能が高くなるタンパク質濃度、５６…５５のタンパク質濃度で反応したときの予想比放射能、５７…５５のタンパク質濃度で反応したときの予想反応時間、６０…ＬＣクロマトグラム、６１…移動相組成、６２…流量設定、６３…ＬＣ分離条件、７０…タンパク質種類、７１…タンパク質溶解溶液、７２…格納タンパク質濃度、７３…タンパク質容量、７４…放射性薬剤前駆体種類、７５…放射性薬剤前駆体溶解溶液、７６…格納放射能量、７７…放射性薬剤前駆体容量、７８…緩衝液種類、７９…緩衝液濃度、８０…テスト合成容量、８１…テスト合成放射能量、８２…テスト合成タンパク質濃度、８３…テスト合成反応温度、８４…テスト合成ＬＣ分析条件、９０…タンパク質濃度と反応終了予測時間の関係を示すグラフ、９１…タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分放射能量の関係を示すグラフ、９２…タンパク質濃度と反応終了時のタンパク質成分比放射能の関係を示すグラフ、９３…反応速度定数、９５…本合成要件（目的物放射能量）、９６…本合成要件（使用放射能量）、９８…本合成要件（合成容量）、９９…本合成要件（緩衝液濃度）、１００…本合成条件（タンパク質濃度）、１０１…本合成条件（予想終了時間）、１０２…本合成条件（目的物予想放射能量）、１０３…本合成条件（予想比放射能）、１０４…本合成スタートボタン、１１０…制御部。
【図１】
2015029155.tif 000020
【図２】
2015029155.tif 000021
【図３】
2015029155.tif 000022
【図４】
2015029155.tif 000023
【図５】
2015029155.tif 000024
【図６】
2015029155.tif 000025
【図７】
2015029155.tif 000026
【図８】
2015029155.tif 000027
【図９】
2015029155.tif 000028
【図１０】
2015029155.tif 000029
【図１１】
2015029155.tif 000030
【図１２】
2015029155.tif 000031
【図１３】
2015029155.tif 000032
【図１４】
2015029155.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成28年1月13日(2016.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも放射性薬剤前駆体溶液及びタンパク質溶液を収容して合成反応させる反応容器と、
反応前の放射性薬剤前駆体の成分量及び反応途中の反応液の成分量を測定する測定部と、
前記反応前の放射性薬剤前駆体の成分量及び前記反応途中の反応液の成分量の測定情報から反応速度定数を算出し、生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出し、各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を算出する算出処理を含む合成処理を行う処理部と、
前記処理部による合成処理結果を表示する表示部と、
合成処理のための条件を入力する入力部を有し、
前記処理部は、該処理部により求められた第１の合成処理の結果を、
前記入力部から入力される条件と共に、その後実施される第２の合成処理の合成条件として用いる、
ことを特徴とする放射性薬剤合成装置。
【請求項２】
前記処理部は、生体分子の放射能量が一定値以上得られる生体分子濃度と前記算出処理で算出した反応時間を前記第２の合成処理の合成条件として設定する請求項１に記載の放射性薬剤合成装置。
【請求項３】
前記処理部は、生体分子の放射能量が一定値以上得られ、且つ、前記比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出処理で算出した反応時間を前記第２の合成処理の合成条件として設定する請求項１に記載の放射性薬剤合成装置。
【請求項４】
前記処理部は、前記比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出処理で算出した反応時間を前記第２の合成処理の合成条件として設定する請求項１に記載の放射性薬剤合成装置。
【請求項５】
放射性薬剤前駆体を用いて放射性薬剤を合成する放射性薬剤合成方法であって、
予め設定される、放射能量、合成容量、タンパク質濃度を含む第１の合成条件に従って第１の合成を行い、
前記第１の合成により求まった比放射能と反応終了時間のデータを、その後行われる第２の合成の合成条件の設定に用いる、ことを特徴とする放射性薬剤合成方法。
【請求項６】
前記第１の合成は、
反応前の放射性薬剤前駆体の成分量を測定する工程と、反応途中の反応液の成分量を測定する工程と、
前記反応前の放射性薬剤前駆体の成分量及び前記反応途中の反応液の成分量の測定情報から反応速度定数を算出する工程と、
生体分子濃度を変えたときの反応速度定数を算出する工程と、
各生体分子濃度における反応時間、比放射能、目的物の放射能量を算出する工程と、
合成条件を満たす反応条件を選定する工程と、を含み、
前記選定された反応条件で前記第２の合成を実施する、
請求項５に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項７】
前記第１の合成は、
放射性薬剤前駆体溶液内の成分量を測定する工程と、
所定の放射性薬剤前駆体濃度と生体分子濃度で合成する工程と、
合成過程の溶液内の成分量を測定する工程と、
前記放射性薬剤前駆体溶液内の成分量の測定結果と前記合成過程の溶液内の成分量の測定結果から反応速度定数を算出する工程と、
生体分子濃度を変化させた時の反応速度定数を算出する工程と、
前記生体分子濃度を変化させた時の反応速度定数を用いて生体分子の放射能量と反応時間の関数を算出する工程と、
前記生体分子の放射能量が最大となる値とその反応時間を算出する工程と、
前記生体分子の放射能量が最大となる値と合成に使用したタンパク質量から比放射能を算出する工程とを含む、
請求項５に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項８】
生体分子の放射能量が一定値以上得られる生体分子濃度と前記算出した反応時間を前記第２の合成の合成条件として設定することを特徴とする請求項６又は７に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項９】
前記生体分子の放射能量が一定値以上得られ、且つ、前記比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出した反応時間を前記第２の合成の合成条件として設定する
ことを特徴とする請求項７に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項１０】
前記比放射能が最大となる生体分子濃度と前記算出した反応時間を前記第２の合成の合成条件として設定することを特徴とする請求項７に記載の放射性薬剤合成方法。
【請求項１１】
請求項６に記載の放射性薬剤合成方法において、
前記第１の合成は、以下の工程を含む。：
反応時間０分と反応時間ｔ分のＬＣ分析結果から式（２）を用いてｋを算出し、算出されたｋと反応時間ｔ分のＬＣ分析結果を用いて式（４）（５）からｋ１［タンパク質］とｋ２を算出する。タンパク質濃度を変化させたときのｋ１［タンパク質］は、タンパク質濃度比×算出されたｋ１［タンパク質］となり、ｋ２は、タンパク質濃度によらず不変である。これらの値を用いてタンパク質濃度を変えたときのタンパク質成分の放射能量が最大となる時間（反応終了予測時間）とタンパク質成分の放射能量を式（１１）から算出し、反応終了時のタンパク質成分の比放射能を式（１２）で算出する。
【数２】
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【数４】
2015029155.tif 000035
【数５】
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【数１１】
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【数１２】
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【国際調査報告】
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