(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
0006616403.tif 000040
［式中、
Ｒは、
１）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
２）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又は共有単結合であり、
ｎは、１〜１０の整数であり、ただし、式２）において、ＹがＯ又はＮＨである場合には、ｎは、１ではないという条件であり、
ｎ１は、１〜１０の整数であり、
ｐは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｒ１は、ＯＨ、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）の直線状又は分岐状アルキルである］
で表示されるカルノシン類似物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｙが、共有単結合であり、Ｘが、Ｏである、請求項１記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項３】
Ｙが、共有単結合であり、Ｒ１が、ＯＨである、請求項１記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項４】
Ｒが、１）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２である、請求項３記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項５】
Ｒが、２）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｘが、Ｏである、請求項３記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項６】
Ｙが、共有単結合であり、Ｒ１が、−ＯＣＨ３である、請求項１記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項７】
Ｒが、１）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２である、請求項６記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項８】
Ｒが、２）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｘが、Ｏである、請求項６記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項９】
ｐが、０である、請求項２〜８のいずれか一項記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項１０】
ｐが、１である、請求項２〜８のいずれか一項記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物。
【請求項１１】
カルノシンが、L-カルノシンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載のカルノシン類似物。
【請求項１２】
下記
（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート（化合物（１））；
（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート塩酸塩（化合物１ａ）；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物（２））；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（２ａ））；
（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）（化合物（３））；
（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（３ａ））；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物（４））；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（４ａ））；
（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパノアート（化合物（５））；
（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパノアート  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（５ａ））；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（化合物（６））；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（６ａ））；
（Ｓ）−メチル  ２−（３−（２−（（Ｓ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート（化合物７）；
（Ｓ）−メチル ２−（３−（２−（（Ｓ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物７ａ）；
（Ｓ）−２−（３−（２−（（Ｓ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（化合物８）；
（Ｓ）−２−（３−（２−（（Ｓ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物８ａ）；
（Ｓ）−メチル ２−（３−（（５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート（化合物（９））；
（Ｓ）−メチル  ２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（９ａ））；
（Ｓ）−２−（３−（（５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（化合物（１０））；
（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（１０ａ））；
（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸アセタート（化合物（１０ｂ））からなる群より選択される、請求項１記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物と、アルファアドレナリン作動薬、ベータブロッカー、炭酸脱水素酵素阻害剤、プロスタグランジン類似物、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される少なくとも１種の更なる活性成分とを含む、
組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（I）で表示されるカルノシン類似物と、少なくとも１種の眼に許容し得る成分及び／又は眼に許容し得る媒体とを含む、
医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１３記載の組成物と、少なくとも１種の眼に許容し得る成分及び／又は眼に許容し得る媒体とを含む、
医薬組成物。
【請求項１６】
高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、及び高眼圧の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
カルノシン類似物が請求項１２記載のカルノシン類似物である、請求項１４〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障及び高眼圧の治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）で表示される一酸化窒素供与カルノシン類似物に関する。
【０００２】
また、本発明は、緑内障及び高眼圧の治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）で表示される一酸化窒素供与体化合物と、１つ以上の更なる活性成分とを含む組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
正常眼圧性及び高眼圧性緑内障を含む緑内障は、視神経に対する不可逆的損傷による、視野の進行的な喪失により特徴付けられる眼の疾患であり、適切に処置しなかった場合、全盲をもたらすおそれがある。高眼圧性緑内障は、眼の中での流体（眼房水）の生成及び排出の不均衡が病的なレベルに眼圧を上昇させた場合に生じる。
【０００４】
対照的に、正常眼圧性緑内障は、眼内圧が適度に低いレベルに維持されているにも関わらず生じる。
【０００５】
その病因に基づいて、高眼圧性緑内障は、原発性又は続発性と分類されてきた。例えば、成人における原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角又は急性もしくは慢性の閉塞隅角のいずれかである場合がある。続発性緑内障は、既存の眼疾患、例えば、ブドウ膜炎、眼内腫瘍、又は拡大した白内障から生じる。
【０００６】
原発性緑内障の原因は、未だに分かっていない。眼内圧の上昇は、眼房水流出の障害による。慢性の開放隅角緑内障では、前眼房及びその解剖学的構造は正常であるようだが、眼房水流出が妨害される。急性又は慢性の閉塞隅角緑内障では、前眼房が浅く、ろ過隅角が狭まっており、虹彩が、シュレム管の入口において、線維柱帯網を塞いでいる場合がある。瞳孔散大は、虹彩根部を隅角に向かって前方に押すことがあり、瞳孔ブロックを生じさせることにより、急性発作を引き起こす場合がある。狭い前眼房角を有する眼は、種々の度合いの重症度の急性閉塞隅角緑内障発作になりやすい。
【０００７】
続発性緑内障は、後眼房から、前眼房内、続けて、シュレム管内への眼房水の流れの何らかの妨害により生じる。続発性緑内障の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼に対する外傷、手術法、及び眼内出血である。
【０００８】
正常眼圧性緑内障は、典型的な視神経乳頭変化、網膜神経線維層異常、及び特徴的な視野異常をもたらす、慢性の進行性視神経症である。加えて、前房隔角は開いており、ＩＯＰ値は、統計学的な正常値（２２mmHg未満）内である（Lee et al. 1998（非特許文献１）；レビューについては、Hoyng and Kitazawa 2002（非特許文献２）を参照のこと）。ＩＯＰを低下させることによる正常眼圧性緑内障の処置が緑内障の進行を遅らせ得るという証拠が存在する。ＩＯＰの少なくとも３０％の低下は、この疾患の望ましい改変を誘引するのに必要とされる。
【０００９】
上昇した眼内圧（高眼圧症）は、眼の外科手術、例えば、経扁平部ガラス体切除術、網膜ガラス体手術、網膜剥離手術、汎網膜光凝固後に一般的な術後合併症である。
【００１０】
加えて、上昇した眼内圧の他の一般的な原因は、眼内炎症、瞳孔ブロック、及びステロイド処置である。特に、トリアムシノロンのガラス体内注射は、眼内圧の上昇に関連している。
【００１１】
緑内障の処置及び眼内圧の低下に有効であることが証明されている薬物治療は、眼房水の生成を減少させる薬剤及び房水流出能を向上させる薬剤の両方、例えば、ベータブロッカー、アルファ作動薬、コリン作用薬、炭酸脱水素酵素阻害剤、又はプロスタグランジン類似物を含む。
【００１２】
しかしながら、薬学的な抗眼圧アプローチは、種々の望ましくない副作用を示してきた。例えば、局所的なベータブロッカーは、重篤な肺の副作用、うつ病、疲れ、意識障害、性的不能、脱毛、心不全、及び徐脈を示す。
【００１３】
局所的なアルファ作動薬は、著しく高い発生率のアレルギー性又は毒性反応を有する。局所的なコリン作用薬（縮瞳薬）は、視覚的な副作用を生じるおそれがある。
【００１４】
経口での炭酸脱水素酵素阻害剤に関連する副作用は、疲れ、食欲不振、うつ病、感覚異常、及び血清電解質異常を含む（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition, M. H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100）。
【００１５】
最後に、緑内障の処置に使用される、局所的なプロスタグランジン類似物（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、及びウノプロストン）は、眼の副作用、例えば、虹彩における色素沈着の増加、視覚刺激、結膜充血、虹彩炎、ブドウ膜炎、及び黄斑浮腫を生じさせるおそれがある（Martindale, Thirty-third edition, p. 1445）。
【００１６】
眼において、一酸化窒素（ＮＯ）は、特定の生理学的プロセス、例えば、眼房水動態の調節、血管緊張、網膜神経伝達、アポトーシスによる網膜神経節細胞死、光伝達、及び眼の免疫応答において需要な役割を有することが公知である。ただし、ＮＯの過生成は、眼の複数の疾患に関与している。Takahata K et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Apr;44(4):1760-6。Kashiwagi K et al. Curr Eye Res. 2001 Oct;23(4):233-9。
【００１７】
米国特許第４，５９０，２０７号には、高眼内圧及び緑内障を治療及び／又は予防するための活性成分として、硝酸イソソルビドを含有する点眼液が開示されている。
【００１８】
米国特許出願公開公報第２００２／０１６８４２４号には、緑内障又は高眼圧を処置するための、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、例えば、ミノキシジル、ニトログリセリン、Ｌ−アルギニン、二硝酸イソソルビド、又はニトロプルシド等のニトロ血管拡張剤と、サイクリックグアノシン ３’，５’−モノホスファート（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、クエン酸シルデナフィルとの混合物の使用が開示されている。開示された組み合わせに従うと、全身性の血管弛緩、視神経に対する血流増大、線維柱帯網、シュレム管、及びブドウ膜強膜流出路組織の散大、眼房水の流出の促進により、哺乳類の眼における眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる。
【００１９】
国際公開公報第９５／１０２９４号には、Ｎ−アセチルカルノシンがＬ−カルノシン用のプロドラッグであることが開示されており、白内障の予防及び治療に有用なＮ−アセチルカルノシンを含有する局所医薬が提案されている。
【００２０】
米国特許出願公開公報第２０１１／０２４５１７７号には、眼疾患を処置するための、セルロース化合物との組み合わせにおいて、Ｎ−アセチルカルノシンを含有する、点眼組成物の使用が開示されている。特に、米国特許出願公開公報第２０１１／０２４５１７７号には、Ｎ−アセチルカルノシンとカルボキシメチルセルロースとを含有する製剤の局所適用に基づいて、成人患者におけるグレア感度の改善傾向が存在したことを示す臨床試験結果が報告されている。
【００２１】
Gasco A. et al.,（European Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2012) 103-112）には、ＮＯ供与部分構造を含有するカルノシンアミド誘導体の分類が開示されている。同文献には、これらの化合物の抗酸化及び血管拡張活性が開示されている。これらの活性は、ＮＯの生物学的利用能が低下している慢性の血管及び神経変性疾患を処置するための可能性あるツールとしての使用を示唆している。
【００２２】
国際公開公報第２０００／０６１５３７号には、ＮＯ供与カルノシン構造を含有する薬剤の誘導体が開示されている。これらの化合物は、抗酸化特性を有し、酸化性ストレス及び内皮障害に関連する病因を処置するのに使用することができる。
【００２３】
国際公開公報第２００８／０９５８４１号には、種々の疾患の処置のためのＮＯ供与体としてアミノ酸のニトロオキシ誘導体が開示されている。薬理学的データは報告されてない。
【００２４】
しかしながら、緑内障及び高眼圧用の上記で言及された治療剤は、眼圧低下効果及び作用の持続性の効能の観点から、決して満足のいくものではない。現在、緑内障又は高眼圧を処置するのに承認されている一酸化窒素供与体に基づく薬剤は存在しない。
【００２５】
したがって、緑内障及び高眼圧を効率的に処置することができる化合物に対する対処されていない要求が未だに存在する。
【００２６】
したがって、本発明の基礎をなす技術的課題は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、及び高眼圧の治療及び／又は予防に使用するのに有効な治療剤を提供することである。
【００２７】
これまでに、本発明の一酸化窒素供与カルノシン類似物が眼内圧を低下させるのに非常に有効であることが見出されてきた。
【００２８】
本発明は、当技術分野において記載された一酸化窒素供与体のそれより、眼内圧を低下させる優れた効能及び良好な薬理学的特性を有する、一酸化窒素供与体を提供する。
【００２９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006616403.tif 000002
［式中、
Ｒは、
１）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
２）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又は共有単結合であり、好ましくは、Ｙは、共有単結合であり、
ｎは、１〜１０、好ましくは、１〜４の整数であり、ただし、式２）において、ＹがＯ又はＮＨである場合には、ｎは、１ではないという条件であり、
ｎ１は、１〜１０、好ましくは、１〜４の整数であり、
ｐは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＳ、好ましくは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＯＨ、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）の直線状又は分岐状アルキルであり、好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ又は−ＯＲ２であり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）の直線状アルキル、好ましくは、−ＣＨ３である］
で表示されるカルノシン類似物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体に関する。
【００３０】
カルノシンは、光学活性アミノ酸であるヒスチジンを含有するベータ−アラニン−ヒスチジンのジペプチドである。したがって、カルノシンは、Ｌ−カルノシン（ベータ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）及びＤ−カルノシン（ベータ−アラニル−Ｄ−ヒスチジン）として存在する。
【化２】
0006616403.tif 000003
【００３１】
したがって、式（Ｉ）は、Ｌ−カルノシン（ベータ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）の類似物及びＤ−カルノシン（ベータ−アラニル−Ｄ−ヒスチジン）の類似物を包含するのを意図している。
【００３２】
本発明により提供される式（Ｉ）で表示される好ましいカルノシン類似物は、Ｌ−カルノシン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００３３】
本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）で表示されるそれらの化合物の塩、特に、カルボキシル基又は塩基性窒素原子を有する化合物の塩を提供する。該塩は、特に、生理学的に許容される塩、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩）、アンモニウム塩、及び適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、プロカインの塩）、ならびに、適切な有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、硫酸、カルボン酸、及びスルホン有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）により形成された付加塩である。
【００３４】
本発明は、可能性のある全ての立体異性体及びそのラセミ体又は光学活性混合物を包含する。
【００３５】
（Ｃ１〜Ｃ１０）の直線状又は分岐状アルキルは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はtert−ブチル、特にメチル又はエチルである。
【００３６】
本発明の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＲ１は、上記で定義された通りであり、Ｙは、共有単結合であり、Ｘは、Ｏである］で表示される化合物を提供する。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＸは、上記で定義された通りであり、Ｙは、共有単結合であり、Ｒ１は、ＯＨである］で表示される化合物を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＸは、上記で定義された通りであり、Ｙは、共有単結合であり、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である］で表示される化合物を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒは、−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｙは、共有単結合であり、ｎ、ｎ１、ｐは、上記で定義された通りであり、Ｒ１は、ＯＨである］で表示される化合物を提供する。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒは、−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｙは、共有単結合であり、Ｘは、Ｏであり、ｎ、ｎ１、ｐは、上記で定義された通りであり、Ｒ１は、ＯＨである］で表示される化合物を提供する。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒは、１）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｙは、共有単結合であり、ｎ、ｎ１、ｐは、上記で定義された通りであり、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である］で表示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒは、−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｙは、共有単結合であり、Ｘは、Ｏであり、ｎ、ｎ１、ｐは、上記で定義された通りであり、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である］で表示される化合物を提供する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）で表示される好ましい化合物は、
【化３】
0006616403.tif 000004
からなる群より選択される。
【００４４】
また、本発明は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、及び高眼圧の治療及び／又は予防に使用するための、式（Ｉ）で表示される化合物又はその立体異性体に関する。
【００４５】
高眼圧は、眼窩浮腫、眼内炎症、瞳孔ブロック、及びステロイド処置、ならびに、眼の外科手術後の合併症から生じる高眼内圧状態を含む。
【００４６】
また、本発明は、アルファアドレナリン作動薬、ベータブロッカー、炭酸脱水素酵素阻害剤、プロスタグランジン類似物、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される更なる活性成分の内の１つ以上との組み合わせで、上記で定義された式（Ｉ）で表示される一酸化窒素供与体を含む組成物に関する。
【００４７】
適切なアルファアドレナリン作動薬の例は、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジンである。
【００４８】
適切なベータブロッカーの例は、チモロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロールである。
【００４９】
適切な炭酸脱水素酵素阻害剤の例は、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドである。
【００５０】
適切なプロスタグランジン類似物の例は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、及びタフルプロストである。
【００５１】
非ステロイド系抗炎症薬の例は、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンである。
【００５２】
ステロイド系抗炎症薬の例は、デキサメタゾン、フルオシノロン、アセトニド、フルオシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、ブデソニド、プレドニゾロンである。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、及び高眼圧を治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義された組成物である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、少なくとも式（Ｉ）で表示される一酸化窒素供与体と、少なくとも眼に許容し得る成分及び／又は眼に許容し得る媒体とを含む、局所、眼周囲、又は眼内投与のための医薬製剤を提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、少なくとも式（Ｉ）で表示される一酸化窒素供与体と、アルファアドレナリン作動薬、ベータブロッカー、炭酸脱水素酵素阻害剤、プロスタグランジン類似物、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される１つ以上の更なる活性成分と、少なくとも眼に許容し得る成分及び／又は眼に許容し得る媒体とを含む、局所、眼周囲、又は眼内投与のための医薬製剤を提供する。
【００５６】
眼への局所投与用に適合した製剤の例は、点眼剤、眼軟膏、及び眼科用ゲルを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の化合物及び組成物の好ましい投与経路は、局所である。
【００５８】
「眼に許容し得る」成分は、意図した濃度において、意図した使用期間にわたって、著しい眼の傷害又は眼の不快感を何ら生じさせない成分を意味する。可溶化剤及び安定剤は、非反応性であるべきである。「眼に許容し得る媒体」は、本化合物と非反応性であり、患者への投与に適した、任意の物質又は物質の組み合わせを意味する。
【００５９】
本発明の一酸化窒素供与体は、一般的には、本明細書で想到される局所、眼周囲、又は眼内製剤中に、約０．００１〜約１０．０％重量／体積の量で含有される。好ましい濃度は、約０．１〜約５．０％ w/vの範囲である。
【００６０】
全体的な合成
Ａ）式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２である］で表示される化合物
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、上記で定義された通りであり、Ｙは、共有単結合であり、Ｘは、Ｏ又はＳであり、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】
0006616403.tif 000005
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである］
で表示される化合物を、式（ＩＩＩａ、ｂ）
（ＩＩＩａ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
（ＩＩＩｂ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、Ｘ、及びｐは、上記で定義された通りである］
で表示される化合物と、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及び、触媒量のＤＭＡＰ又はＳｃ（ＯＴｆ）３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、スキーム１で示されたように、あるいは、
ｉｉ）式（ＩＶａ、ｂ）：
（ＩＶａ）Ｚａ−ＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
（ＩＶｂ）Ｚａ−ＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＸは、上記で定義された通りであり、Ｚａは、Ｎ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される活性化基又は式（Ｚａ１）もしくは（Ｚａ２）
【化５】
0006616403.tif 000006
の基であり、好ましくは、Ｚａは、Ｃｌ又は（Ｚａ１）である］
で表示される化合物と、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、スキーム１で示されたように、調製することができる。
【化６】
0006616403.tif 000007
【００６１】
式（ＩＩ）で表示される化合物は、当技術分野において公知であり、又は公知の方法によりカルノシンから調製することができる。
【００６２】
式（ＩＩＩａ、ｂ）で表示される化合物は、当技術分野において公知であり、又は公知の化合物から公知の方法により、例えば、式（Ｖａ、ｂ）
（Ｖａ）ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
（Ｖｂ）ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＸは、上記で定義された通りである］
で表示される対応するアルコール等から、公知の作用剤、例えば、ＴＥＭＰＯによる酸化により調製することができる。
【００６３】
式（ＩＶａ、ｂ）で表示される化合物は、式（ＩＩＩａ、ｂ）で表示される化合物から、当技術分野において周知の方法により調製することができる。あるいは、式（ＩＶａ、ｂ）［式中、Ｚａは、式（Ｚａ１）又は（Ｚａ２）で表示される基であり、ｐは、０である］で表示される化合物は、式（ＶＩａ、ｂ）：
（ＶＩａ）Ｚａ−ＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−Ｈａｌ
（ＶＩｂ）Ｚａ−ＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ２−Ｈａｌ
［式中、Ｚａは、（Ｚａ１）又は（Ｚａ２）で表示される基であり、ｎ、ｎ１、及びＸは、上記で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば、Ｃｌ又はＢｒである］
で表示される対応する化合物を、ＡｇＮＯ３により、当技術分野において周知の反応条件下において、ニトロ化することにより調製することができる。
【００６４】
式（ＶＩａ、ｂ）で表示される化合物を、公知の化合物からエステル化することにより容易に調製することができる。
【００６５】
式（Ｖａ、ｂ）で表示される化合物は、当技術分野において公知であり、又は、公知の化合物から公知の方法により調製することができる。
【００６６】
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、上記で定義された通りであり、Ｙは、共有単結合であり、Ｘは、ＮＨであり、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、上記で定義された式（ＩＩ）で表示される化合物を、
ｉ）式（ＩＩＩｃ）
（ＩＩＩｃ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りであり、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基である］
で表示される化合物と、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及び、触媒量のＤＭＡＰ又はＳｃ（ＯＴｆ）３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、又は、
ｉｉ）式（ＩＶｃ）
（ＩＶｃ）Ｚａ−ＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、ｐ、Ｚａ、及びＢｏｃは、上記で定義された通りである］
で表示される化合物と、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、反応させて、式（ＶＩＩａ）
【化７】
0006616403.tif 000008
［式中、ＲｂＢｏｃは、−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＢｏｃは、上記で定義された通りである］
で表示される化合物を得て、最終的に、Ｂｏｃ保護基を、当技術分野において公知の方法、例えば、酸処理により除去することにより調製することができる。
【００６７】
式（ＩＶｃ）で表示される化合物は、式（ＩＩＩｃ）で表示される化合物から、当技術分野において公知の方法により調製することができる。化合物（ＩＩＩｃ）は、当技術分野において公知であり、又は、公知の化合物により公知の方法で調製することができる。
【００６８】
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、上記で定義された通りであり、Ｙは、Ｏであり、Ｘは、Ｏ又はＳであり、ｎ、ｎ１、ｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、上記で定義された化合物（ＩＩ）を、式（ＶＩＩＩａ、ｂ）：
（ＶＩＩＩａ）Ｚｂ（ＯＣ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
（ＶＩＩＩｂ）Ｚｂ（ＯＣ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、Ｘ、及びｐは、上記で定義された通りであり、Ｚｂは、Ｃｌであるか、又は、式（Ｚａ１）もしくは（Ｚａ２）で表示される基である］
で表示される化合物と、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、又は、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、カルバマート形成について公知なように、反応させることにより調製することができる。
【００６９】
化合物（ＶＩＩＩａ、ｂ）は、当技術分野において公知であり、又は、公知の化合物から公知の方法により、例えば、上記で定義された式（Ｖａ、ｂ）［式中、ｎ、ｎ１、ｐ、及びＸは、上記で定義された通りである］で表示される対応するアルコールを、ホスゲン、トリホスゲン、又はｐ−ニトロフェニルカーボネートもしくはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートと反応させる等により、調製することができる。
【００７０】
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ、−ＮＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、上記で定義された通りであり、Ｙは、Ｏであり、Ｘは、ＮＨであり、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、上記で定義された式（ＩＩ）で表示される化合物を、式（ＶＩＩＩｃ）
（ＶＩＩＩｃ）Ｚｂ（ＯＣ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、Ｂｏｃ、ｎ１、ｐ、及びＺｂは、上記で定義された通りである］
で表示される化合物と、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、カルバマート形成について公知の方法に従って反応させ、最終的に、Ｂｏｃ保護基を、得られた式（ＶＩＩｂ）：
【化８】
0006616403.tif 000009
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りであり、ＲｄＢｏｃは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２である］
で表示される化合物から、当技術分野において公知の方法に従って除去することにより、調製することができる。
【００７１】
化合物（ＶＩＩＩｃ）は、当技術分野において公知であり、又は、公知の化合物から公知の方法により、例えば、式（ＩＸｃ）：
（ＩＸｃ）ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、Ｂｏｃ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］
で表示される対応するアルコールを、ホスゲン、トリホスゲン、又はｐ−ニトロフェニルカーボナートもしくはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナートと反応させる等により、調製することができる。
【００７２】
化合物（ＩＸｃ）は、当技術分野において公知であり、又は、公知の化合物から公知の方法により調製することができる。
【００７３】
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、上記で定義された通りであり、Ｙは、ＮＨであり、Ｘは、Ｏ又はＳである］で表示される化合物は、上記で定義された式（ＩＩ）で表示される化合物を、式（Ｘａ、ｂ）
（Ｘａ）Ｚｃ（ＯＣ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
（Ｘｂ）Ｚｃ（ＯＣ）ＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、Ｘ、及びｐは、上記で定義された通りであり、Ｚｃは、Ｃｌであるか、又は、上記で定義された式（Ｚａ１）で表示される基もしくは式（Ｚａ３）：
【化９】
0006616403.tif 000010
で表示される基である］
で表示される化合物と、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、尿素形成について当技術分野において公知の方法に従って、反応させることにより調製することができる。
【００７４】
化合物（Ｘａ−ｂ）は、対応するアミン（ＸＩａ、ｂ）：
（ＸＩａ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
（ＸＩｂ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
を、ホスゲン、トリホスゲン、又はｐ−ニトロフェニルクロロホルマートもしくはフェニルクロロホルマートと、当技術分野において公知の方法に従って反応させることにより調製される。
【００７５】
化合物（ＸＩａ、ｂ）は、当技術分野において公知であり、又は、公知の製品から公知の方法により容易に調製することができる。
【００７６】
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｙは、ＮＨであり、Ｘは、ＮＨであり、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、上記で定義された式（ＩＩ）で表示される化合物を、式（Ｘｃ）：
（Ｘｃ）Ｚｃ（ＯＣ）ＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
［式中、ｎ、ｎ１、Ｂｏｃ、ｐ、及びＺｃは、上記で定義された通りである］
で表示される化合物と、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、尿素形成について当技術分野において公知の方法に従って反応させ、最終的に、Ｂｏｃ保護基を、得られた化合物（ＶＩＩｃ）：
【化１０】
0006616403.tif 000011
［式中、ＲｆＢｏｃは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２である］
から除去することにより調製することができる。
【００７７】
式（Ｘｃ）で表示される化合物を、対応するアミン（ＸＩｃ）：
（ＸＩｃ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−［ＮＨＢｏｃ］−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２
から、ホスゲン、トリホスゲン、又はｐ−ニトロフェニルクロロホルマートもしくはフェニルクロロホルマートと、公知の方法に従って反応させることにより調製することができる。
【００７８】
化合物（ＸＩｃ）は、当技術分野において公知であり、又は、公知の製品から公知の方法により容易に調製することができる。
【００７９】
あるいは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、上記で定義された通りであり、Ｙは、上記で定義された通りであり、Ｘは、Ｏ又はＳであり、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、以下のスキーム２：
【化１１】
0006616403.tif 000012
［同スキーム中、Ｒ及びＲ２は、上記で定義された通りであり、Ａは、−ＯＨ、Ｃｌ、又は上記で定義されたＺａ１である］
に従って得ることができる。
【００８０】
Ａが、−ＯＨである場合、この反応を、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及び、触媒量のＤＭＡＰ又はＳｃ（ＯＴｆ）３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において行う。
【００８１】
Ａが、Ｃｌ又はＺａ１である場合、この反応を、塩基、例えば、ＤＭＡＰ、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下において、非プロトン性／非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中で、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において行う。
【００８２】
式（ＸＩＩＩ）で表示される化合物は、市販されているか、又は、当技術分野において公知である。
【００８３】
上記で定義された式（ＸＩＩ）［式中、Ａは、Ｃｌ又は（Ｚａ１）である］で表示される化合物は、上記で定義された式（ＸＩＩ）［式中、Ａは、ＯＨである］で表示される化合物から、公知の方法により調製することができる。
【００８４】
式（ＸＩＩ）［式中、Ａは、ＯＨであり、Ｒは、上記で定義された通りである］で表示される化合物を、下記スキーム３：
【化１２】
0006616403.tif 000013
に従って、式（ＸＩＶ）で表示される対応する化合物の塩基性加水分解により、調製することができる。次に、式（ＸＩＶ）で表示される化合物は、アミド、カルバマート、又は尿素の形成について当技術分野において公知の方法により、式（ＸＶ）で表示される市販の化合物を、式（ＸＶＩ）：
［式中、Ｒ基中のＹが共有単結合である場合、Ｚは、上記で定義されたＺａであり、
Ｒ基中のＹがＯである場合、Ｚは、上記で定義されたＺｂであり、
Ｒ基中のＹがＮＨである場合、Ｚは、上記で定義されたＺｃである］
で表示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【００８５】
式（ＸＶＩ）で表示される化合物は、先に記載された化合物（ＩＶａ、ｂ）、（ＶＩＩＩａ、ｂ）、（Ｘａ、ｂ）に相当する。
【００８６】
あるいは、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、２）−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ１−［ＣＨ（ＯＮＯ２）］ｐ−ＣＨ２−ＯＮＯ２であり、Ｙは、上記で定義された通りであり、Ｘは、ＮＨであり、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、式ＶＩＩ［式中、ＲＢｏｃは、上記で定義されたＲｂＢｏｃ、ＲｄＢｏｃ、ＲｆＢｏｃである］で表示される対応する化合物から、上記で記載されたように、Ｂｏｃ保護基を除去することにより、調製することができる。
【００８７】
上記で定義された式ＶＩＩで表示される化合物は、スキーム４に従って、式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ２は、上記で定義された通りである］で表示される市販の化合物を、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ａは、−ＯＨ、Ｃｌ、又は上記で定義されたＺａ１である］で表示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【化１３】
0006616403.tif 000014
【００８８】
化合物（ＸＶＩＩ）［同化合物中、Ａは、Ｃｌ又は（Ｚａ１）である］は、化合物（ＸＶＩＩ）［同化合物中、Ａは、ＯＨである］から、公知の方法により調製することができる。
【００８９】
化合物（ＸＶＩＩ）［同化合物中、Ａは、ＯＨである］は、下記スキーム５に従って、対応する化合物（ＸＶＩＩＩ）の塩基性加水分解により、調製することができる。次に、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、アミド、カルバマート、又は尿素の形成について当技術分野において公知の方法により、式（ＸＶ）で表示される市販の化合物を、式（ＸＩＸ）：
［式中、Ｒ基中のＹが共有単結合である場合、Ｚは、上記で定義されたＺａであり、
Ｒ基中のＹがＯである場合、Ｚは、上記で定義されたＺｂであり、
Ｒ基中のＹがＮＨである場合、Ｚは、上記で定義されたＺｃである］
で表示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【化１４】
0006616403.tif 000015
【００９０】
式（ＸＩＸ）で表示される化合物は、先に記載された化合物（ＩＶｃ）、（ＶＩＩＩｃ）、（Ｘｃ）に相当する。
【００９１】
Ｂ）式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＨである］で表示される化合物
上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＨであり、Ｒ、Ｙ、Ｘ、ｎ、ｎ１、及びｐは、上記で定義された通りである］で表示される化合物は、式（Ｉ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、又は（ＶＩＩｃ）［式中、Ｒ１は、ＯＲ２である］で表示される対応する化合物を、ＮａＯＨ又はＫＯＨと、水性媒体中において、エステルの加水分解について当技術分野において公知の方法により反応させ、最終的に、存在する場合には、Ｂｏｃ保護基を除去することにより、調製することができる。
【実施例】
【００９２】
用語集
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ｃｙ              シクロヘキサン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＊ＨＣｌ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド  塩酸塩
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｉＰｒＯＨ        ２−プロパノール
ＭＴＢＥ          tert−ブチルメチルエーテル
ＲＴ              室温
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
【００９３】
実施例１
（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート（化合物（１））の合成
【化１５】
0006616403.tif 000016
工程１：４−ニトロフェニル  ５−ブロモペンタノアートの合成
【化１６】
0006616403.tif 000017
ＤＣＭ（２００mL）中の５−ブロモ吉草酸（５ｇ、２７．６mmol）及びＤＣＣ（５．７ｇ、２７．６mmol）の溶液に、ｐ−ニトロフェノール（４．２３ｇ、３０．４mmol）を、少量ずつ加えた。混合物を、ＲＴで一晩攪拌した。ついで、沈殿物をろ過した。溶媒を、減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ  ５％〜５０％）により精製して、７．１ｇ 所望の化合物（収率：８５％）を与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）  Ｒｆ＝０．４０
【００９４】
工程２：４−ニトロフェニル ５−（ニトロオキシ）ペンタノアートの合成
【化１７】
0006616403.tif 000018
暗所で保持された、ＣＨ３ＣＮ（１４５mL）中の４−ニトロフェニル ５−ブロモペンタノアート（５ｇ、１６．６mmol）の溶液に、ＡｇＮＯ３（２ｇ、１２mmol）を加えた。混合物を、８０℃で加熱した。１５分後、ＡｇＮＯ３（１ｇ、６mmol）を加えた。１時間後、最後の部分のＡｇＮＯ３（１．２５ｇ、７．３mmol）を加えた。反応を、攪拌下に２時間置いた。
【００９５】
ついで、塩をろ過し、溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃを、残留物に加えた。再度、塩をろ過した。溶液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）により精製して、４．１２ｇ 所望の化合物（収率：８７％）を与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（１００％ ＤＣＭ）  Ｒｆ＝０．３０
【００９６】
工程３：メチル （２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−３−（４Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート塩酸塩の合成
【化１８】
0006616403.tif 000019
０℃で冷却した、無水ＭｅＯＨ（１００mL）中のＬ−カルノシン（３ｇ、１３．２mmol）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．１３mL、１５．６mmol）を滴下した。混合物を、１０分間攪拌した。ついで、溶液を、１時間還流した。室温に冷却した後に、溶媒を、減圧下で除去した。生成物を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ  １／１中において、ｒｔで２時間粉砕し、ろ過し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を、定量的収率で与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
工程４：（Ｓ）−メチル ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート（化合物（１）に相当）の合成
０℃で冷却した、ＤＭＦ（１６mL）中の４−ニトロフェニル ５−（ニトロオキシ）ペンタノアート（２ｇ、７．０４mmol）及びメチル （２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−３−（４Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート  塩酸塩（２．２ｇ、７．０４mmol）の溶液に、ＴＥＡ（３．２mL、２１．１２mmol）を滴下した。この溶液を、１５分間攪拌し、ＤＭＡＰ（８４mg、０．７mmol）を加えた。この溶液を、ＲＴで一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１％ ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１．８ｇ （Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート（収率：６６％）を与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ７９：２０：１）  Ｒｆ＝０．５５
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.9, 1H), 7.82 (t, J= 5.5, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.49 (t, J = 6.2, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.22 - 2.90 (m, 4H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.0, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 4H).
【００９８】
実施例２
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（２，２，２−トリフルオロアセタートとしての化合物（２）に相当する化合物（２ａ））及び（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸アセタート（アセタートとしての化合物（２）に相当する化合物（２ｂ））の合成
【化１９】
0006616403.tif 000020
０℃で冷却した、Ｈ２Ｏ／ジオキサン（１：３）中の（実施例１で記載された）化合物（１）（０．３ｇ、０．７８mmol）の溶液に、２．５Ｍ ＫＯＨ溶液（０．９mL、１．４４mmol）を滴下した。この溶液を、１時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ及びｉＰｒＯＨ（１％）中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０ ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ−２％ 酢酸）により精製して、アセタート（２ｂ）として、８９mg 表記化合物を与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／酢酸  ６０：３８：２）  Ｒｆ＝０．２０
【００９９】
トリフルオロアセタート誘導体（２ａ）を得るために、０℃で冷却した、Ｈ２Ｏ／ジオキサン（１：３）中の（実施例１で記載された）化合物（１）（０．３ｇ、０．７８mmol）の溶液を、２．５Ｍ ＫＯＨ溶液（０．９mL、１．４４mmol）の滴下により処理した。この溶液を、１時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ及びｉＰｒＯＨ（１％）中に溶解させ、調製用ＨＰＬＣ：
カラム：Kinetex AXIA  ２１．２×２５０mm  ５ミクロン  Ｃ１８
Ａ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ  ０．０５％ ＴＦＡ
流速：１６mL/分
勾配：
１０分で、９５％ Ａ〜５０％ Ａ
２分で、５０％ Ａ〜９５％ Ａ
検出：ＵＶ＠２１０nm
により精製して、０．１００mg 表記化合物（２ａ）を与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.71 - 4.35 (m, 3H), 3.32 - 2.81 (m, 4H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.28 (m, 4H).
【０１００】
実施例３
（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）  ２，２，２−トリフルオロアセタート（２，２，２−トリフルオロアセタートとしての化合物（３）に相当する化合物（３ａ））の合成
【化２０】
0006616403.tif 000021
工程１：４−ニトロフェニル  ６−ブロモヘキサノアートの合成
【化２１】
0006616403.tif 000022
ＤＣＭ中の６−ブロモヘキサン酸及びＤＣＣの溶液に、ｐ−ニトロフェノールを少量ずつ加えた。混合物を、ＲＴで一晩攪拌した。進行を、ＴＬＣ（Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ５：５）によりチェックした。反応が完了した時点で、混合物をろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ５％〜５０％）により精製して、４−ニトロフェニル  ６−ブロモヘキサノアートを生成した（１．３０１ｇ、８０．３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.21 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 14.6, 6.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H).
【０１０１】
工程２：４−ニトロフェニル  ６−（ニトロオキシ）ヘキサノアートの合成
【化２２】
0006616403.tif 000023
暗所で保持された、ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の４−ニトロフェニル  ６−ブロモヘキサノアート（１．３０１ｇ、４．１２mmol）の溶液に、ＡｇＮＯ３（８４０．８５mg、４．９５mmol）を加えた。この混合物を、一晩還流した。ついで、塩をろ過した。溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃを、この残留物に加え、再度、塩をろ過した。この溶液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）により精製して、１．２ｇ ４−ニトロフェニル  ６−（ニトロオキシ）ヘキサノアート（収率：９７．６％）を与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 1.56 (td, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H).
【０１０２】
工程３：（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパノアート  ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
０℃で冷却した、ＤＭＦ（１６mL）中の４−ニトロフェニル  ６−（ニトロオキシ）ヘキサノアート（工程２）（６５６．１ｇ、２．２mmol）及び（実施例１、工程３で得られた）メチル−（２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−３−（４Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート  塩酸塩（０．５３８．７、２．２mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．３０６mL、２．２mmol）を滴下した。この溶液を、ＲＴで一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。ついで、粗製物を、水中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ ＴＦＡ；直線勾配  ｔ＝０：９５％ Ａ、５％ Ｂ、ｔ＝２０’：１００％ Ｂ、ｔ＝２５’  １００％ Ｂ；流速  １４mL/分）により精製して、３９９mg 表記化合物（収率：３６．５％）を与えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7, 1H), 7.80 (t, J= 5.7, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.6, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.20 - 2.89 (m, 6H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.3, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H).
【０１０３】
実施例４
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（２，２，２−トリフルオロアセタートとしての化合物（４）に相当する化合物（４ａ））の合成
【化２３】
0006616403.tif 000024
０℃に冷却した、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）中の（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（６−（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパノアート（実施例３）（１５０mg、０．３０２mmol）の溶液に、ＫＯＨ溶液（２．５Ｎ、０４１mL）を滴下した。この溶液を、室温で３．５時間反応させた。ついで、この溶液を、０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。ジオキサンを、減圧下で蒸発させた。ついで、粗製物を、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ついで、粗製物を、逆相ＨＰＬＣ（相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ ＴＦＡ；直線勾配  ｔ＝０：９５％ Ａ、５％ Ｂ、ｔ＝２０’：１００％ Ｂ、ｔ＝２５’  １００％ Ｂ；流速：１４mL/分）により精製して、表記化合物を生成した（７６mg、５２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1, 1H), 7.77 (t, J= 5.7, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 3H), 3.26 - 2.83 (m, 4H), 2.35 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.3, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 2H).
【０１０４】
実施例５
（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパノアート  ２，２，２−トリフルオロアセタート（２，２，２−トリフルオロアセタートとしての化合物（５）に相当する化合物（５ａ））の合成
【化２４】
0006616403.tif 000025
工程１：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルナイトラートの合成
【化２５】
0006616403.tif 000026
ＤＣＭ（２００mL）中のエチレングリコール（４ｇ、３７．７mmol）を、−３０℃に冷却し、無水酢酸（１０．７mL）中のＨＮＯ３（１．６mL、３７．７mmol）の混合物を、激しい攪拌下で滴下した。この混合物を、−３０℃で２時間反応させた。粗製物を、氷上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。２つの相を分離した。有機相を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルナイトラートを含有する、赤みがかった油状物を与えた（２．２８ｇ、４０％）。この油状物を、更なる精製を何らすることなく、次の工程に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 4.69 - 4.59 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 2H).
【０１０５】
工程２：２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）酢酸の合成
【化２６】
0006616403.tif 000027
０℃で冷却した、アセトン（２５mL）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルナイトラート（工程１）（１ｇ、６．６mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（８mL）、ＮａＢｒ（２７６．９mg、２．６４mmol）、及びＴＥＭＰＯ（２０６mg、１．３２mmol）を加えた。トリクロロイソシアヌル酸（３．１ｇ、１３．２mmol）を、少量ずつ加えた。反応を、ＲＴに達するまで行い、３時間攪拌した。ついで、混合物を、０℃に冷却した。イソプロパノール １０mLを、ゆっくり加えた。この混合物を、０℃で３０分間攪拌した。沈殿物をろ過した。溶媒を濃縮した。残留物を、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ≒１２）、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相に、濃ＨＣｌを、ｐＨ＝２〜３まで加え、ついで、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。組み合せた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表記化合物（８７５mg、８０．３％）を、淡い黄色の油状物として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 4.71 - 4.62 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H).
【０１０６】
工程３：４−ニトロフェニル  ２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセタートの合成
【化２７】
0006616403.tif 000028
ＤＣＭ中の２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）酢酸（工程２）（８７５mg、５．３mmol）及びＤＣＣ（１．０９３ｇ、５．３mmol）の溶液に、ｐ−ニトロフェノール（８１１mg、５．８３mmol）を、少量ずつ加えた。この混合物を、ＲＴで一晩攪拌した。ついで、この混合物をろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ５％〜５０％）により精製して、表記化合物を生成した（１．４３ｇ、９４．３％）。
【０１０７】
工程４：（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパノアート  ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
４−ニトロフェニル  ２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（２５１．８mg、０．８８mmol）（工程３）及びメチル  （２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−３−（４Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート  塩酸塩（２１１．４２mg、０．８８mmol）（実施例１、工程３で記載されたように調製）の溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−メチル−モルホリン（０．０９７mL、０．８８mmol）を、ｐＨ７〜８まで滴下した。この溶液を、ＲＴで一晩攪拌した。ついで、粗製物を、蒸発させ、水中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ ＴＦＡ；直線勾配  ｔ＝０：９５％ Ａ、５％ Ｂ、ｔ＝２０’：１００％ Ｂ、ｔ＝２５’  １００％ Ｂ；流速：１４mL/分）により精製して、表記化合物を与えた（１８６mg、４３．５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8, 1H), 7.73 (t, J= 5.7, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.82 - 4.49 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, J = 21.8, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 2H), 2.39 - 2.16 (m, 2H).
【０１０８】
実施例６
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（２，２，２−トリフルオロアセタートとしての化合物（６）に相当する化合物（６ａ））の合成
【化２８】
0006616403.tif 000029
表記化合物を、（Ｓ）−メチル  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（２−（２−（ニトロオキシ）エトキシ）アセトアミド）プロパンアミド）プロパノアート（実施例５）から、実施例２及び４で記載されたのと同じ方法に従って得た。
【０１０９】
粗製物を、逆相ＨＰＬＣ（相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ ＴＦＡ；直線勾配  ｔ＝０：９５％ Ａ、５％ Ｂ、ｔ＝２０’：１００％ Ｂ、ｔ＝２５’  １００％ Ｂ；流速：１４mL/分）により精製して、表記化合物を与えた（７０mg、４７．６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.76-7.72 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.27 (m, 2H).
【０１１０】
実施例７
（Ｓ）−メチル ２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート（化合物（９）に相当、（Ｓ）異性体）の合成
【化２９】
0006616403.tif 000030
工程１：ヘキサ−５−エニル−４−ニトロベンゾアートの合成
【化３０】
0006616403.tif 000031
０℃でのジクロロメタン（３００mL）中のヘキサ−５−エノール（２１．２５ｇ、２００mmol）及び４−ニトロベンゾイルクロリド（３７．１１ｇ、２００mmol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２８mL、２００mmol）を加えた。反応物を、ＲＴで４時間攪拌し、水、１Ｍ ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄した。溶媒を、減圧下で除去して、粗製の油状物を与えた。同油状物を、ｎ−ヘキサンで処理して、固体を与えた。同固体をろ過した。母液を蒸発させて、表記化合物を黄色の油状物として与えた（４１ｇ、８２％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：１００％ ＤＣＭ  Ｒｆ＝０．４
【０１１１】
工程２：（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキシル  ４−ニトロベンゾアートの合成
【化３１】
0006616403.tif 000032
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（各２２７mL）中のＡＤ−Ｍｉｘ  α（５０ｇ）の攪拌溶液を、室温で１０分間攪拌し、ついで、４℃に冷却した。１５分後、ヘキサ−５−エニル  ４−ニトロベンゾアート（工程１）（８．８ｇ、３５．５mmol）を加えた。反応物を、４℃で一晩攪拌した。ついで、酢酸エチル（２００mL）を加え、続けて、メタ重亜硫酸ナトリウム（１２ｇ）を注意深く加えた。反応物を、４℃で３０分間静置し、ついで、水（２００mL）で処理した。有機層を抽出し、水相を、酢酸エチルで２回（２×１００mL）抽出した。組み合せた有機相を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、白色の固体（９．７ｇ、９７％）を与えた。
【０１１２】
残留物を、ジエチルエーテル（１００mL）中に溶解させ、一晩攪拌して、表記化合物を白色の固体として与えた（８．１ｇ、８４％）。
ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−０．５％）  Ｒｆ＝０．３６
【０１１３】
工程３：（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル  ４−ニトロベンゾアートの合成
【化３２】
0006616403.tif 000033
０℃でのジクロロメタン（３mL）中の発煙硝酸（３．６mL、８８mmol、５当量）の攪拌溶液に、無水酢酸（１３．７mL）を加え、１０分の攪拌後、ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキシル  ４−ニトロベンゾアート（工程２）（５ｇ、１７．６mmol）の溶液を加えた。反応物を、この温度で６０分間攪拌した。ついで、粗製の混合物を、氷上に注いだ。有機層を抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表記化合物を淡い黄色の油状物（６．４ｇ、９９％）として与えた。得られた残留物を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（１００％ ＤＣＭ）  Ｒｆ＝０．３７
【０１１４】
工程４：（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（ニトロオキシ）ヘキシルナイトラートの合成
【化３３】
0006616403.tif 000034
０℃でのエタノール／ＴＨＦの１／１混合物（各３３mL）中の（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル  ４−ニトロベンゾアート（工程３）（７．４ｇ、１９．８２mmol）の攪拌溶液に、２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１９．８mL、２当量）を加えた。反応物を、２時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル及び水（各１００mL）で希釈し、抽出した。有機層を、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。油状の残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配システム  ４／６ 酢酸エチル／Ｃｙ〜６０／４０ 酢酸エチル／Ｃｙ）により精製して、表記化合物を無色の油状物として与えた（４．１ｇ、９２％）。
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ−５０％）  Ｒｆ＝０．３１
【０１１５】
工程５：（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
ＣＨＣｌ３、ＡＣＮ、Ｈ２Ｏ（１：１：１）中の（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（ニトロオキシ）ヘキシルナイトラート（工程４）（３ｇ、１３．４mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８．４ｇ、４０．２mmol）の溶液に、ルテニウム（ＩＶ）酸化物（１８０mg、１．３４mmol）を加えた。混合物を、ＲＴで一晩攪拌した。沈殿物をろ過した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ  ５％〜５０％）により精製して、２．４ｇ （５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（収率：７５％）を与えた。
ＴＬＣ：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−０，５％）  Ｒｆ＝０．３４
【０１１６】
工程６：（Ｓ）−メチル ２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート（化合物（９）に相当、（Ｓ）異性体）の合成
０℃で冷却した、ＤＭＦ（４０mL）中の（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（２．４ｇ、１０mmol）及びメチル−（２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−３−（４Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロパノアート（実施例１、工程３）（３．１ｇ、１０mmol）の溶液に、ＴＥＡ（５．５mL、４０mmol）を滴下した。この溶液を、１５分間攪拌した。ＥＤＣ＊ＨＣｌ（１．９１ｇ、１０mmol）及びＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０mmol）を加えた。この溶液を、ＲＴで一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１％ ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１．９ｇ （Ｓ）−メチル  ２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート（収率：４１％）を与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ７９：２０：１）  Ｒｆ＝０．４０
1H NMR (600 MHz, cd3od) δ 7.61 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H).
【０１１７】
実施例８
（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物（１０）に相当する化合物（１０ａ）、（Ｓ）異性体、２，２，２−トリフルオロアセタート）及び（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸アセタート（化合物（１０）に相当する化合物（１０ｂ）、（Ｓ）異性体、アセタート）の合成
【化３４】
0006616403.tif 000035
０℃で冷却した、Ｈ２Ｏ／ジオキサン（１：３）中の（Ｓ）−メチル  ２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート（実施例７）（０．６ｇ、１．３mmol）の溶液に、２．５Ｍ ＫＯＨ溶液（１．５mL、３．９mmol）を滴下した。この溶液を、１時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗製物を、ＤＣＭ／水中に溶解させた。ついで、ＨＣｌを、ｐＨ１〜２まで加えた。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ及びｉＰｒＯＨ（１％）中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（５０：４０ ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ−２％ 酢酸）により精製して、４００mg （Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸アセタート（１０ｂ）（収率：６９％）を与えた。
【０１１８】
１５０mg （１０ｂ）から、１１０mg （１０ａ）を、下記条件に従って、調製用ＨＰＬＣにより得た。
カラム：Kinetex AXIA  ２１．２×２５０mm  ５ミクロン  Ｃ１８
Ａ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ  ０．０５％ ＴＦＡ
流速：１６mL/分．
勾配：
１０分で、９５％ Ａ〜５０％ Ａ
２分で、５０％ Ａ〜９５％ Ａ
９５％ Ａ  ３分間保持
検出  ＵＶ＠２１０nm
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (600 MHz, d2o) δ 8.49 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.34 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 4H).
【０１１９】
実施例９
ウサギでの高浸透圧生理食塩水誘引ＩＯＰ増大における眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
本試験では、本発明の２つの化合物（化合物（１ａ）及び化合物（４ａ））ならびに２つの参照化合物の単回適用の、同じ濃度における、誘引されたＩＯＰ増大を有するウサギでの、眼内圧低下効果を評価した。
【０１２０】
試験化合物
化合物（１ａ）は、（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート  塩酸塩であり、実施例１で得られた化合物（１）及び塩酸から、公知の方法により調製した。化合物（４ａ）を、実施例４で記載されたように調製した。
【０１２１】
チモロール及び５−ＩＳＭＮを、参照化合物として試験した。
【０１２２】
チモロールは、緑内障及び高眼圧の処置に一般的に使用される薬剤である。硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）は、一般的に使用される一酸化窒素供与体薬である。
【０１２３】
成体のオスのニュージーランド白ウサギ（体重１．８〜２．０kg）を、実験に使用した。
【０１２４】
ＩＯＰの一時的な増大を、ガラス体の両側内への、高浸透圧生理食塩水（５％） ０．１mLの注入により誘引した（Krauss et al., 2011、Orihashi et al., 2005）。
【０１２５】
ＩＯＰを、高浸透圧生理食塩水注入前（ベース）、ならびに、注入後３０、６０、１２０、及び２４０分において、Tono-Pen XLを使用して測定した。媒体（５％ cremophor-EL；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/mL ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中の塩化ベンザルコニウム）又は化合物（１．０％）を、高浸透圧生理食塩水の注入後直ちに、点眼として滴下した。眼を、種々の処置群にランダムに割り当てた。媒体及び化合物を、所望の用量で結膜ポケット内に直接滴下した。１滴の０．４％ オキシブプロカイン  塩酸塩（Novesine, Sandoz）を、各セットの圧力測定直前に、各眼に滴下した。
【０１２６】
結果を、表１に報告する。結果を、（局所投与後６０、１２０、及び２４０分での）媒体に対するＩＯＰ変化と、高浸透圧生理食塩水注入前のベースにおけるＩＯＰに対するＩＯＰ変化として表わす。化合物（１ａ）及び（４ａ）の１回の適用により、ＩＳＭＮ及びチモロールと比較して、顕著なＩＯＰ低下がもたらされた。
【０１２７】
実験結果から、滴下後４時間において、本発明の化合物は、その眼圧低下活性を維持したこと、ならびに、本発明の化合物で処置した群におけるＩＯＰ低下効果は、チモロール及び５−ＩＳＭＮで処置した群におけるより高いことが示された。このことは、参照化合物に対する、本発明の化合物の持続性のＩＯＰ低下効果を証明している。
【０１２８】
実験結果から、強力な眼圧低下効果及び持続性作用が、本発明の化合物を使用することにより得られたことが証明された。
【０１２９】
【表１】
0006616403.tif 000036
【０１３０】
実施例１０
正常眼圧のニュージーランド白ウサギにおける眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
本試験では、本発明の２つの化合物（化合物（１ａ）及び化合物（４ａ））の単回適用の、従来の化合物に対する同じ濃度における、正常眼圧の動物モデル（ウサギ）での、長期持続性の眼内圧低下効果を評価した。
【０１３１】
試験化合物
化合物（１ａ）は、（Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−（５−（ニトロオキシ）ペンタンアミド）プロパンアミド）プロパノアート  塩酸塩であり、実施例１で得られた化合物（１）及び塩酸から、公知の方法により調製した。
【０１３２】
化合物（４ａ）を、実施例４で記載されたように調製した。
【０１３３】
従来技術の化合物は、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド）プロパン−１，２−ジイル  ジナイトラート  ２，２，２−トリフルオロアセタート（参照化合物）であり、M. Bertinaria et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 54(2012) 103-112に開示されている。
【０１３４】
成体のオスのニュージーランド白（ＮＺＷ）ウサギ（体重１．８〜２．０kg）を、実験に使用した。
【０１３５】
ＩＯＰを、局所適用前（ベース）、及び、適用後の種々の時点（３０、６０、１２０、２４０、及び３００分）において、pneumatonometer 30 CLASSIC（商標）を使用して測定した。媒体（５％ cremophor-EL；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/mL ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中のｂａｃ）又は本発明の化合物を、点眼として結膜ポケット内に滴下した。眼を、種々の処置群にランダムに割り当てた。１滴の０．４％ オキシブプロカイン塩酸塩（Novesine, Sandoz）を、各セットの圧力測定直前に、各眼に滴下した。結果を、表２に報告する。結果を、（局所投与後６０、１２０、１８０、及び２４０分での）媒体に対するＩＯＰ変化と、ベースでのＩＯＰに対するＩＯＰ変化として表わす。
【０１３６】
化合物（１ａ）及び化合物（４ａ）の１回の適用により、参照化合物と比較して、顕著なより長いＩＯＰ低下がもたらされた。
【０１３７】
実験結果から、本発明の化合物は、参照化合物に対して、より高い持続性のＩＯＰ低下効果を示したことが証明された。
【０１３８】
【表２】
0006616403.tif 000037
【０１３９】
実施例１１
眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
化合物（９）の単回適用の、眼内圧低下効果及びその効果の持続性を、一時的な高眼圧ウサギモデル及び正常眼圧ウサギモデルのそれぞれにおいて評価した。
【０１４０】
試験化合物
化合物（９）：（Ｓ）−メチル  ２−（３−（（Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサンアミド）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート。この化合物を、実施例７で記載されたように調製した。
【０１４１】
高浸透圧生理食塩水誘引ＩＯＰ増大ウサギモデル
成体のオスのニュージーランド白ウサギ（体重１．８〜２．０kg）を、実験に使用した。
【０１４２】
ＩＯＰの一時的な増大を、ガラス体の両側内への、高浸透圧生理食塩水（５％） ０．１mLの注入により誘引した（Krauss et al., 2011、Orihashi et al., 2005）。
【０１４３】
ＩＯＰを、高浸透圧生理食塩水注入前（ベース）、ならびに、注入後３０、６０、１２０、及び２４０分において、Tono-Pen XLを使用して測定した。媒体（５％ cremophor-EL；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/mL ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中の塩化ベンザルコニウム）又は化合物（９）（１．０％）を、高浸透圧生理食塩水の注入後直ちに、点眼として滴下した。眼を、種々の処置群にランダムに割り当てた。媒体及び化合物（９）を、所望の用量で結膜ポケット内に直接滴下した。１滴の０．４％ オキシブプロカイン  塩酸塩（Novesine, Sandoz）を、各セットの圧力測定直前に、各眼に滴下した。
【０１４４】
実験データを、表３に報告する。実験データを、（局所投与後６０、１２０、及び２４０分での）媒体に対するＩＯＰ変化と、高浸透圧生理食塩水注入前のベースにおけるＩＯＰに対するＩＯＰ変化として表わす。
【０１４５】
正常眼圧ウサギモデル
成体のオスのニュージーランド白（ＮＺＷ）ウサギ（体重１．８〜２．０kg）を、実験に使用した。
【０１４６】
ＩＯＰを、局所適用前（ベース）、及び、適用後の種々の時点（３０、６０、１２０、２４０、及び３００分）において、pneumatonometer 30 CLASSIC（商標）を使用して測定した。媒体（５％ cremophor-EL；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/mL ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中のｂａｃ）又は化合物（９）（１％）を、点眼として結膜ポケット内に滴下した。眼を、種々の処置群にランダムに割り当てた。１滴の０．４％ オキシブプロカイン  塩酸塩（Novesine, Sandoz）を、各セットの圧力測定直前に、各眼に滴下した。
【０１４７】
実験データを、表４に報告する。実験データを、（局所投与後６０、１２０、１８０、及び２４０分での）媒体に対するＩＯＰ変化と、ベースでのＩＯＰに対するＩＯＰ変化として表わす。
【０１４８】
結果
表３の結果から、化合物（９）の単回適用により、顕著なＩＯＰ低下がもたらされたことが示される。化合物（９）ならびに参照化合物であるＩＳＭＮ及びチモロールのＩＯＰ低下効果を比較すると、より高いＩＯＰ低下が、参照化合物であるＩＳＭＮ及びチモロールにより誘引されたＩＯＰ低下に対して、化合物（９）の局所適用後に観察された。
【０１４９】
化合物（９）ならびにＩＳＭＮ及びチモロールの圧力低下効果を、同じ一時的な高眼圧ウサギモデル（実施例９を参照のこと）を使用するが、別の群の高眼圧ウサギにおいて評価した。
【０１５０】
表４で報告された正常眼圧ウサギモデルの実験結果から、化合物（９）は、長く持続するＩＯＰ低下効果を示したことが示される。化合物（９）の局所適用により誘引されたＩＯＰ低下効果の持続性と、従来技術の化合物である（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド）プロパン−１，２−ジイル  ジナイトラート  ２，２，２−トリフルオロアセタート（参照化合物）によるＩＯＰ低下効果の持続性とを比較した場合、より高い持続性のＩＯＰ低下効果が、参照化合物に対して、化合物（９）について観察された。
【０１５１】
化合物（９）及び参照化合物のＩＯＰ低下効果を、同じ正常眼圧ウサギモデル（実施例１０を参照のこと）において、別の群の高眼圧ウサギを使用して評価した。
【０１５２】
【表３】
0006616403.tif 000038
【０１５３】
【表４】
0006616403.tif 000039