(57)【要約】本発明の課題は、動物の炎症（筋炎、関節炎、神経炎、腱炎、腱鞘炎、靭帯炎、打撲、捻挫等）の治療、特に、馬の屈腱炎治療のための優れた消炎鎮痛外用剤を提供することである。本発明の解決手段は、動物の炎症を予防又は治療するための、有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の炎症を予防又は治療するための、有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
塗布製剤である、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
ゲル製剤である、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
動物が馬である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
炎症が屈腱炎である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項７】
有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物の適量を患部に投与することによって、動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【請求項８】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、請求項７に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【請求項９】
外用医薬組成物が塗布製剤である、請求項７又は８に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【請求項１０】
外用医薬組成物がゲル製剤である、請求項７又は８に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【請求項１１】
動物が馬である、請求項７−１０から選択されるいずれか１項に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【請求項１２】
炎症が屈腱炎である、請求項７−１１から選択されるいずれか１項に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【請求項１３】
皮膚の荒れを起こすことなく使用することができる、請求項７−１２から選択されるいずれか１項に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物の炎症（筋炎、関節炎、神経炎、腱炎、腱鞘炎、靭帯炎、打撲、捻挫等）の治療、特に、馬の屈腱炎治療のための有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する消炎鎮痛外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物用医薬品の消炎鎮痛外用剤としては、サリチル酸メチル製剤として、アンドレス軟膏（共立製薬株式会社）、カンメルパスタ（日本全薬工業株式会社）、カンメルブルー（Ｌ）（日本全薬工業株式会社）、動物用パスタノーゲン「ホクト」（北都製薬株式会社）、ライツパスタ（北都製薬株式会社）等が知られている。その主成分は、サリチル酸メチルであり、牛、馬、豚、緬・山羊等の動物に対して、皮膚患部に適量を投与（塗布、散布、経皮等）される。
屈腱炎は、上腕骨と肘節骨をつなぐ腱である屈腱（大きく外側の浅屈腱と内側の深屈腱の2つからなる）の腱繊維が一部断裂し、患部に発熱、腫脹を起こしている状態のことで、前肢に起こる場合が多く、また深屈腱より浅屈腱に発症例が多い。
詳しい原因はまだ不明であるが、継続的・反復的な運動負荷によって起こると推定されている。また、削蹄のミスから屈腱炎を発症するケースも見られる。これを発症すると治癒するまで数ヶ月から数年間を要する。患部の強度が元に戻る例は稀であり、さらにトレーニングや競走への出走を再開した場合に再発する可能性も高く、競走能力にも悪影響を及ぼす。【０００３】
ロキソプロフェンナトリウム２水和物は式（Ｉ）
【化１】
2014163030.tif 000002
（Ｉ）
を有するフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAID、Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug）であり、生体内で作用の強い活性代謝物に変換されたのち作用を発揮するプロドラッグである。
ロキソプロフェン又はその塩を配合する消炎鎮痛外用剤としては、ロキソニン（登録商標）パップ（非特許文献１）、ロキソニン（登録商標）テープ（非特許文献２）、ロキソニン（登録商標）ゲル（非特許文献３）が知られているが、動物を投与対象とする薬剤はこれまで知られていない。
NSAIDを含有する外用剤を馬の炎症を治療するために用いられた例は知られているが（特許文献１、非特許文献４）、ロキソプロフェン又はその塩を含有する外用剤を馬の炎症を治療するために用いられた例は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO98/22090
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ロキソニン（登録商標）パップ医薬品添付文書（http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2649735S1028_1_06/）
【非特許文献２】ロキソニン（登録商標）テープ医薬品添付文書（http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2649735S2024_1_04/）
【非特許文献３】ロキソニン（登録商標）ゲル医薬品添付文書（http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2649735Q1020_1_03/）
【非特許文献４】Fred J. Caldwell et al. AJVR, Vol 65, No 3, March 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
動物の炎症（筋炎、関節炎、神経炎、腱炎、腱鞘炎、靭帯炎、打撲、捻挫等）の治療、特に、馬の屈腱炎治療のための優れた消炎鎮痛外用剤が望まれている。特に、馬の屈腱炎は、発症すると治療することが困難であり、回復する場合であっても長期間を要することから有効な治療剤が望まれているが、これまでに十分な効果を有する治療方法が確立していない。また、馬に薬剤を投与する場合には、容易な投与方法であることも望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上述の状況を踏まえて、以下の４点に着目して鋭意検討を行ってきた。
(i) 強力な抗炎症効果を有する有効成分を含有する製剤であり、速効的で顕著な治療効果が得られること。
(ii) 当該有効成分化合物自体が皮膚刺激性、障害性を有さないこと。
(iii) 薬剤を投与する場合には、容易で簡便に投与できる方法であること。
(iv) 製剤として、刺激性、皮膚障害性、におい等により動物がストレスを感じ、薬剤を排除しようとする行動、餌を食べなくなるなどの問題を生じないこと。
その結果、以下の知見を得るに至った。
(i) 有効成分としては、反対刺激効果に由来するもの（例えば、サリチル酸メチル、ｌ−メントール等）ではなく、炎症改善に関与する機序を有する化合物が求められる。この要求にあう化合物としては非ステロイド性消炎鎮痛剤が存在すると考えられる。ロキソプロフェン又はその塩は、その効果は速効的で強力であることから、外皮用に製剤化が最適化できれば本発明の有効成分として適するものと考えられる。但し、ロキソプロフェンの塩は経皮吸収性が優れていないので、カルボキシビニルポリマーを用いて経皮吸収性の良好なロキソプロフェンに変化させる方法が最適化の手段として考えられる。
(ii) 非ステロイド性消炎鎮痛剤の中で外用剤として用いられているインドメタシン、ケトプロフェン等は皮膚刺激性があるとともに、接触性皮膚炎、光線過敏症等の皮膚障害のリスクがあり本発明の有効成分としては適切ではないと考えられる。一方、ロキソプロフェンの塩は当該リスクが低い化合物であり、本発明の有効成分として適していると考えられる。
(iii) 動物に対して、経皮的に薬剤を投与する場合には、容易で簡便に投与できる方法が望まれる。したがって、動物用外用剤としては、貼付剤は不向きであり塗布剤が好ましいと考えられる。しかし、動物に薬剤を投与する場合にはその体表に多くの被毛があるため塗布の障害となる。そこで、通常、患部に薬剤を到達させるために患部の被毛を除毛して塗布する必要がある。しかし、多くの場合除毛することは望まれない。ワセリン軟膏、親水クリームでは、被毛により薬剤に体温が伝わりにくく、稠度が低下することがないため、被毛が障害になり患部に薬剤が接触せず、到達もしないことにもなる。しかしながら、本発明者が検討したところ、カルボキシビニルポリマーを用いた本発明では、動物皮膚表面に付着した汚れ、分泌物等に含まれる電解質によって、製剤が液化するため、被毛が障害となることなく薬剤が患部に浸透し到達することがわかった。すなわち、本発明は、動物用の薬剤として優れた性能を有する製剤であると考えられる。
(iv) 加えて、インドメタシン、ケトプロフェンは外皮用ゲル製剤とする場合、多量（50％以上）のエタノールを用いるか、有効成分に対する溶解力があり配合濃度を下げることは可能だが刺激性の高いイソプロピルアルコールを使用したり、刺激性を有する溶剤（例えば、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル等）を用いることになり、皮膚障害性、におい等により動物がストレスを感じ、薬剤を排除しようとする行動、餌を食べなくなるなどの問題が生じる。ここで、ロキソプロフェンの塩のゲル製剤の大きな特長の一つが、低エタノール濃度（15.0〜20.0％）で製剤化が可能であり、低刺激性の製剤を得ることができる点である。そのために、動物は当該薬剤を塗布された部位に対して違和感を持つことがなく、ストレスを感じることのない製剤になっている。
以上の知見をもとに、本発明者は、有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物を動物の炎症（好適には、馬の屈腱炎、特に好適には、サラブレッドの屈腱炎）に用いることによって、優れた予防・治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］動物の炎症を予防又は治療するための、有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物であり、
好適には、以下の発明である。
［２］ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、［１］に記載の外用医薬組成物。
［３］塗布製剤である、［１］又は［２］に記載の外用医薬組成物。
［４］ゲル製剤である、［１］又は［２］に記載の外用医薬組成物。
［５］動物が馬（特に、サラブレッド）である、［１］−［４］から選択されるいずれか１項に記載の外用医薬組成物。
［６］炎症が屈腱炎である、［１］−［５］から選択されるいずれか１項に記載の外用医薬組成物。
また、本発明は、以下の発明も包含する。
［７］有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物の適量を患部に投与することによって、動物の炎症を予防又は治療するための方法。
［８］ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、［７］に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
［９］外用医薬組成物が塗布製剤である、［７］又は［８］に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
［１０］外用医薬組成物がゲル製剤である、［７］又は［８］に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
［１１］動物が馬である、［７］−［１０］から選択されるいずれか１項に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
［１２］炎症が屈腱炎である、［７］−［１１］から選択されるいずれか１項に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
［１３］皮膚の荒れを起こすことなく使用することができる、［７］−［１２］から選択されるいずれか１項に記載の動物の炎症を予防又は治療するための方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、有効成分としてロキソプロフェン又はその塩を含有する外用医薬組成物を動物の炎症（好適には、馬の屈腱炎、特に好適には、サラブレッドの屈腱炎）に用いることによって、優れた予防・治療効果を発揮する。本発明の外用医薬組成物は、皮膚の荒れを起こすことなく予防・治療効果を発揮することから有用である。本発明の外用医薬組成物は、これまでに知られている薬剤よりも早く予防・治療効果を発揮することから有用である。本発明の外用医薬組成物は、使用感に優れており、投与された動物（特に、馬（サラブレッド））が、ストレスを感じることがなく、舐めてはがしてしまうことがないことから有用である。本発明の外用医薬組成物は、投与された動物（特に、馬（サラブレッド））が、舐めて消化管内に移行したとしても、消化管障害を起こしにくいことから有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で定義される動物とは、動物用医薬品（コンパニオンアニマルや食用の家畜等を病気や寄生虫から守るために使用される医薬品）が投与される対象となる動物であり、例えば、小動物として、犬、猫、ウサギ、ハムスター、フェレット等の哺乳動物、鳥類及び爬虫類等があり、産業動物として、家畜（牛、馬、羊、ヤギ、豚等）、家禽（鶏、ウズラ等）等があるが、好適には、小動物としては、犬、猫、ウサギ、ハムスター、フェレット等の哺乳動物であり、産業動物としては、牛、馬、羊、ヤギ、豚等であり、特に好適には、馬であり、最適には、馬の中でも特にサラブレッドである。
本発明で使用されるロキソプロフェン又はその塩は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物（例えば、ロキソプロフェンナトリウム２水和物）となる場合があり、そのような水和物も本発明のロキソプロフェン又はその塩に包含される。
外用医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、製剤全重量当たり０．１重量％〜８．０重量％の範囲であることが好ましく、さらに好適には、０．５重量％〜５．０重量％の範囲である。
本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸系の親水性架橋ポリマーであり、分子量は特に制限されるものではないが、このカルボキシビニルポリマーはロキソプロフェン又はその塩の経皮吸収を著しく促進する上で不可欠の成分である。
外用医薬組成物の調製に際しては、カルボキシビニルポリマーは、通常、１．０重量％〜６．０重量％、好ましくは、２．０重量％〜４．０重量％の水溶液として用いられ、その配合量はカルボキシビニルポリマーとして製剤全重量当たり、０．５重量％〜２．０重量％、好ましくは、０．８重量％〜１．５重量％の範囲で用いる。
【００１１】
カルボキシルビニルポリマーは遊離のカルボキシル基を有しており、これを有効成分であるロキソプロフェンナトリウムとともにゲル化することにより増粘効果が発現する。これは、ロキソプロフェンナトリウムのナトリウムイオンがカルボキシビニルポリマーの遊離のカルボキシル基をイオン化させゲル化させるためであるが、この際、ロキソプロフェンナトリウムも経皮吸収性の良好なロキソプロフェンに変化する。
【００１２】
本発明の外用医薬組成物は、塗布製剤が好適であり、具体的には、軟膏製剤、ゲル製剤、ゲルクリーム製剤、ローション製剤、エアゾール製剤とすることができるが、好適には、ゲル製剤である。
本発明の炎症は、筋炎、関節炎、神経炎、腱炎、腱鞘炎、靭帯炎、打撲、捻挫等の動物の炎症を示すが、特に、馬の屈腱炎が好適である。
本発明の外用医薬組成物は、例えば、以下の調製法によって製造することができる。
【００１３】
ゲル製剤とする場合は、有効成分のロキソプロフェンナトリウム２水和物にカルボキシビニルポリマーを加えて増粘させる。
必要に応じて、
低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、
グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、
水をを配合することにより調製させる。
さらに、必要に応じて、
カルボキシビニルポリマーとは別の増粘剤よりなるゲル基剤、液状油状物質、乳化剤等をを配合することにより調製させる。
【００１４】
別の増粘剤としては、
セルロース系水溶性高分子化合物が好ましく、その例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、より好ましいセルロース系水溶性高分子化合物は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、最も好ましいセルロース系水溶性高分子化合物はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
液状油状物質としては、例えば、流動パラフィン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、オクチルドデカノール等の高級アルコールが挙げられる。
乳化剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
【００１５】
本発明の外用医薬組成物中のロキソプロフェンナトリウム２水和物及びカルボキシビニルポリマー以外の他成分の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、
低級アルコールは、製剤全重量当たり５．０重量％〜５０．０重量％、好適には、１０．０重量％〜３０．０重量％であり、
グリコール類は、製剤全重量当たり１．０重量％〜３０．０重量％、好適には、５．０重量％〜２０．０重量％であり、
水は、製剤全重量当たり４０．０重量％〜９０．０重量％、好適には、５０．０重量％〜８０．０重量％であり、液状油状物質は、製剤全重量当たり１．０重量％〜４０．０重量％、好適には、５．０重量％〜３０．０重量％の範囲であり、
乳化剤は、製剤全重量当たり０．１重量％〜１０．０重量％、好適には、０．５重量％〜５．０重量％の範囲であり、
セルロース系水溶性高分子化合物は、製剤全重量当たり０．１重量％〜３．０重量％、好適には、０．５重量％〜２．５重量％の範囲であり、セルロース系水溶性高分子化合物およびカルボキシビニルポリマーを組み合わせた含量が製剤全重量当たり３．０重量％を超えない範囲で用いることが好ましい。
【００１６】
製剤のｐＨ及び粘度は、配合される増粘剤およびカルボキシビニルポリマーの中和機能を示すロキソプロフェンナトリウム２水和物の量により異なるが、所望のｐＨ及び粘度に調整するために、適宜塩基性物質を添加することができる。
塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。
また、有効成分として薬効補助剤を配合することも可能でありその薬効補助剤としては、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、１−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスなどが挙げられる。
本発明の消炎鎮痛外用剤には上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の皮膚外用剤に使用される添加剤を適宜用いることができる。
【００１７】
本発明の外用医薬組成物は、炎症を起こしている動物の患部に、その適量を、塗布することによって使用される。
塗布の回数は、患部の状態にもよるが、炎症が軽度の場合には、３日に１回程度、炎症が、中程度の場合には、１日に数回（１−３回）である。
塗布の期間（使用期間）は、患部の状態によるが、通常、経過を観察しながら、一週間程度、場合によっては、一ヶ月程度使用する。
また、運動等によって継続的に患部に負荷がかかる場合には、使用期間が長期にわたる場合もある。
本発明の外用医薬組成物を、炎症を起こしている又は炎症を起こすおそれのある動物に予防的に塗布することによって使用する場合もある。
【００１８】
（実施例）
つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
（製造例１）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（１ｇ）を精製水の一部（２０ｇ）に溶解する。別に、エタノール（２０ｇ）に１，３−ブチレングリコール（５ｇ）を加えて攪拌した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．７５ｇ）を加えて均一に分散する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２２．５ｇ）、トリエタノールアミン（１ｇ）及び残余の精製水（２９．７ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。製造例２〜５も、製造例１と同様の方法で製造することができる。
【表１】
2014163030.tif 000003
【００１９】
（製造例６）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（３．０ｇ）を精製水（５０．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化し、均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、プロピレングリコール（１０．０ｇ）、オクチルドデカノール（１０．０ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．０ｇ）及びステアリン酸ポリオキシル４５（１．０ｇ）を水浴上で７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。製造例７，８も、製造例６と同様の方法で製造することができる。
【表２】
2014163030.tif 000004
【００２０】
（試験例）ロキソニン（登録商標）ゲルによる馬の屈腱炎の治療
（１）試験に使用した馬及び患部の状態
継続的・反復的な運動負荷によって屈腱に炎症を起こして、腫れが生じている馬（サラブレッド）５頭を試験に用いた。
（２）投与方法
有効成分としロキソプロフェンナトリウム２水和物を１％含有するゲル製剤である上述の「ロキソニン（登録商標）ゲル」（第一三共株式会社）の適量を患部に塗布、マッサージすることによって、投与を行った。３日に１回の間隔で投与を行い、１月間投与を続けたところ、炎症による腫れがなくなり屈腱は、炎症を起こす前の状態にもどった。
（３）結果
本試験の結果から、馬の屈腱炎おいてロキソニン（登録商標）ゲルを投与することにより、早く、顕著な治療効果が得られることがわかった。
また、ロキソニン（登録商標）ゲルは、馬の屈腱炎の治療において問題となり得る以下のような懸念を解決した優れた薬剤であることが明らかとなった。
（ｉ）サリチル酸メチル製剤及びインドメタシン製剤を同様の条件で馬に塗布した場合には、ロキソニン（登録商標）ゲルのような顕著な効果が得られなかった（５０％程度の回復）とともに、皮膚が荒れて体毛が抜け落ちたり、皮膚の色が変色したりという望ましくない症状が起きた。
（ｉｉ）サリチル酸メチル製剤の場合には、におい及び刺激性があるため、馬がそれを気にして餌を食べなくなるという問題もあった。
（ｉｉｉ）馬の炎症の治療においては、NSAIDを経口投与することも試みたが、NSAIDを経口投与した場合には、消化管障害を起こしやすく、その結果、馬が餌を食べなくなってしまうことから問題であった。ロキソニン（登録商標）ゲルを患部に塗布する治療においては、馬が消化管障害を起こすこともなく、餌を食べなくなることもなかった。
【国際調査報告】
2014163030.tif 000005
2014163030.tif 000006
2014163030.tif 000007
2014163030.tif 000008
2014163030.tif 000009
2014163030.tif 000010