(57)【要約】式：2014104148.tif 000170（式中、Ｗは−ＣＨ２−などであり、Ｕは−Ｓ−などであり、Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基などであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは明細書記載のａ）またはｂ）であり、Ｒ３は水素原子などであり、Ｒ１１はカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）などであり、Ｌは置換もしくは非置換の低級アルキレンなどであり、Ｅは置換もしくは非置換の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、Ｇは単結合などであり、Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−などであり、Ｒ１０は明細書記載の１）〜３）である）で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環状にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
2014104148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014104148.tif 000144
（式中、
Ｗは−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
ａ）Ｗが−ＣＨ２−のときは、Ｕは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり、または、
ｂ）Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ２−であり、
Ｌは置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の低級アルケニレンであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシであり、および、
Ｒ２Ｂが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）またはカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスターであり、
Ｅは置換もしくは非置換の4級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、
Ｇは単結合か、置換もしくは非置換の低級アルキレン、置換もしくは非置換の低級アルケニレン、または置換もしくは非置換の低級アルキニレンであり、
Ｄは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ１０は
１）置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む6員の複素環式基であるか、
２）置換もしくは非置換の9員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
３）以下の式：
【化２】
2014104148.tif 000145
で示される基であって、
ここで、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
ｍは１〜３の整数である）
で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
ただし、
ａ）Ｒ１０が上記１）の場合、Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｂ）Ｒ１０が以下に示される基：
【化３】
2014104148.tif 000146
（式中、環上にヒドロキシ、クロル、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、メトキシから選択される1以上の置換基を有していてもよい。）
である場合を除き、かつ、
ｃ）Ｒ１０が上記２）または３）であり、Ｅが以下に示される基：
【化４】
2014104148.tif 000147
（式中、ｐは１〜３の整数である）
であり、かつ、Ｄが−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−である場合を除く。
【請求項２】
Ｄが単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−である、請求項１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１０が上記１）であり、Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化５】
2014104148.tif 000148
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
である、請求項３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化６】
2014104148.tif 000149
2014104148.tif 000150
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、1−カルボキシエチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
である、請求項３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１０が上記２）である、請求項１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩
【請求項７】
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化７】
2014104148.tif 000151
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
である、請求項６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化８】
2014104148.tif 000152
である、請求項６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１０が上記３）である、請求項１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１０】
環Ｂが置換もしくは非置換の炭素環である、請求項１、２または９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１、２、９または１０記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｍが１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１、２、９，１０または１１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化９】
2014104148.tif 000153
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
である、請求項９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化１０】
2014104148.tif 000154
である、請求項９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｅが式：
【化１１】
2014104148.tif 000155
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。ただしＧがカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｇがカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｅが式：
【化１２】
2014104148.tif 000156
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はLとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の4級アンモニウムイオンを含む２価の基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環状のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｅが式：
【化１３】
2014104148.tif 000157
【化１４】
2014104148.tif 000158
【化１５】
2014104148.tif 000159
【化１６】
2014104148.tif 000160
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｅが式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１９】
カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスターが、
−ＳＯ3-、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ-−Ｒ13、−ＰＯ-−（ＯＲ13）、−ＰＯ2-−（ＯＲ13）、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−ＯＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、
【化１７】
2014104148.tif 000161
【化１８】
2014104148.tif 000162
【化１９】
2014104148.tif 000163
（ここで、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および−ＣＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、ここでＲ１７は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１４は電子吸引性を有する基である）から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２０】
カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスターが、式：
【化２０】
2014104148.tif 000164
で示される基である、請求項１９に記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｕが−Ｓ−である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３が水素原子または−ＯＣＨ３である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｌが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｇが単結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が式：
【化２１】
2014104148.tif 000165
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である）
で示される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２７】
ＸがＮである、請求項２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２８】
ＸがＣ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、請求項２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換メチリデン基
【化２２】
2014104148.tif 000166
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化２３】
2014104148.tif 000167
（式中、Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化２４】
2014104148.tif 000168
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基、またはＲ４およびＲ５は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｚは単結合、置換基を有していてもよい炭素環、または置換基を有していてもよい複素環であり、ｋは０〜３の整数を表す）
である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１０が
１）置換フェニルまたは置換された１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基であるか、２）置換された９員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
３）以下の式：
【化２５】
2014104148.tif 000169
（式中、環Ｂは置換された炭素環または置換された複素環であり、その他の記号は前記と同意義である）
であり、かつ該置換基が少なくとも２つのヒドロキシであり、かつ該ヒドロキシが環構成原子である隣接する炭素原子に結合する場合である請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有し抗菌作用を有する医薬組成物。
【請求項３４】
感染症の治療および／または予防のための、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３５】
感染症の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３６】
請求項１〜３１いずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、感染症の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、さまざまなβ−ラクタム薬の開発がなされており、β−ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β−ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。【０００３】
アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。すなわち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ、Ｃ，Ｄ型はセリン−β−ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム薬を加水分解することが知られている。【０００４】
近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン−β−ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ−β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２〜４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｒｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行われてきた。【０００５】
特許文献２〜８および非特許文献５には、7位側鎖の部分構造を有し、セフェム骨格に４級塩構造を有する化合物が記載されている。しかし、これらの文献には、４級塩構造としてピリジニウム構造のみが記載されており、ほとんどが7位にホルムアミド基を有するものが開示されているのみである。【０００６】
非特許文献１および特許文献８〜１２、１５および１６はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するカテコール型誘導体、特許文献１０，１１、１３および１４には、セフェム骨格の３位側鎖部位にヒドロキシピリドン基を有する疑似カテコール型誘導体が記載されている。特許文献１７はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するが、４級アンモニウム基を持たないカテコール型誘導体を開示している。特許文献１８〜２０、２３および非特許文献８〜９は、４級アンモニウム基を有するセフェム化合物を開示しているが、カテコール型誘導体は記載していない。【０００７】
しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。【０００８】
非特許文献７は、ペニシリン骨格の３位にテトラゾリル基を有するペニシリン系化合物がβ−ラクタマーゼに対して優れた安定性を有することを記載しているが、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物については記載してない。
特許文献１８、１９、２０および非特許文献６は、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物を記載しているが、３位側鎖部位に４級アンモニウム基を有する化合物は記載していない。【０００９】
さらに、本出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献２１〜２６）。しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット
【特許文献２】日本国公開特許公報昭和５７−１１８５８８号
【特許文献３】欧州特許出願公開１１４７５２号
【特許文献４】欧州特許出願公開１６８１７７号
【特許文献５】欧州特許出願公開２１１６５６号
【特許文献６】欧州特許出願公開３０５１１１号
【特許文献７】日本国公開特許公報平４−３６４１８９号
【特許文献８】日本国公開特許公報平３−１７３８９３号
【特許文献９】日本国公開特許公報平２−１５０９０号
【特許文献１０】日本国公開特許公報平２−２８１８７号
【特許文献１１】日本国公開特許公報平２−１１７６７８号
【特許文献１２】日本国公開特許公報平６−５１０５２３号
【特許文献１３】日本国公開特許公報平５−２１３９７１号
【特許文献１４】日本国公開特許公報平２−２８１８５号
【特許文献１５】国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット
【特許文献１６】日本国公開特許公報昭和６２−３０７８８号
【特許文献１７】日本国公開特許公報平５−５９０６５号
【特許文献１８】欧州特許出願公開３６６１８９号
【特許文献１９】欧州特許出願公開３３５２９７号
【特許文献２０】日本国公開特許公報昭和６３−１０７９２号
【特許文献２１】国際公開第２０１０／０５０４６８号
【特許文献２２】国際公開第２０１１／１２５９６６号
【特許文献２３】国際公開第２０１１／１２５９６７号
【特許文献２４】国際公開第２０１１／１３６２６８号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１４７７７３号
【特許文献２６】国際公開第２０１３／０５２５６８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（１９９４）、４０（６）、８９２−７
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８３３〜８３９頁（１９９３年）
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７〜１６２０頁（１９９０年）
【非特許文献４】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５〜８０６頁（１９８９年）
【非特許文献５】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４０巻、６４６〜６５１頁（１９８７年）
【非特許文献６】American Review of Respiratory Disease (1990), 141(3), 672-7
【非特許文献７】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３９巻、７６〜８９頁（１９８６年）
【非特許文献８】アクタ・ファーマシューティカ（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、５０巻、１７〜２７頁（２０００年）
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３４巻、６６９〜６７５頁（１９９１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。よし好ましくは、多剤耐性菌、特にクラムＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに好ましくは、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。
セフェム３位側鎖中にＥで示される４級アンモニウム基を有する。Ｅは好ましくは環構造である。
セフェム３位側鎖中にＤで示される基を有する。Ｄは好ましくは、カルボニル、アミド、エステル等のスペーサーである。
セフェム３位側鎖末端に、Ｒ１０で示される環構造を有する。Ｒ１０は好ましくは、カテコール構造を有する。【００１４】
本発明は、具体的には以下の発明を提供する。【００１５】
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１】
2014104148.tif 000003
（式中、
Ｗは−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
ａ）Ｗが−ＣＨ２−のときは、Ｕは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり、または、
ｂ）Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ２−であり、
Ｌは置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の低級アルケニレンであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシであり、および、
Ｒ２Ｂが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）またはカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスターであり、
Ｅは置換もしくは非置換の4級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、
Ｇは単結合か、置換もしくは非置換の低級アルキレン、置換もしくは非置換の低級アルケニレン、または置換もしくは非置換の低級アルキニレンであり、
Ｄは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ１０は
１）置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む6員の複素環式基であるか、
２）置換もしくは非置換の9員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
３）以下の式：
【化２】
2014104148.tif 000004
で示される基であって、
ここで、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
ｍは１〜３の整数である）
で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
ただし、
ａ）Ｒ１０が上記１）の場合、Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｂ）Ｒ１０が以下に示される基：
【化３】
2014104148.tif 000005
（式中、環上にヒドロキシ、クロル、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、メトキシから選択される1以上の置換基を有していてもよい。）
である場合を除き、かつ、
ｃ）Ｒ１０が上記２）または３）であり、Ｅが以下に示される基：
【化４】
2014104148.tif 000006
（式中、ｐは１〜３の整数である）
であり、かつ、Ｄが−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−である場合を除く。【００１６】
（項目２）
Ｄが単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−である、項目１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１７】
（項目３）
Ｒ１０が上記１）であり、Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１８】
（項目４）
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化５】
2014104148.tif 000007
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
である、項目３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１９】
（項目５）
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化６】
2014104148.tif 000008
2014104148.tif 000009
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、1−カルボキシエチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
である、項目３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２０】
（項目６）
Ｒ１０が上記２）である、項目１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩【００２１】
（項目７）
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化７】
2014104148.tif 000010
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
である、項目６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２２】
（項目８）
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化８】
2014104148.tif 000011
である、項目６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２３】
（項目９）
Ｒ１０が上記３）である、項目１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２４】
（項目１０）
環Ｂが置換もしくは非置換の炭素環である、項目１、２または９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２５】
（項目１１）
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目１、２、９または１０記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２６】
（項目１２）
ｍが１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目１、２、９，１０または１１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２７】
（項目１３）
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化９】
2014104148.tif 000012
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
である、項目９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２８】
（項目１４）
Ｄ−Ｒ１０が、式：
【化１０】
2014104148.tif 000013
である、項目９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２９】
（項目１５）
Ｅが式：
【化１１】
2014104148.tif 000014
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。ただしＧがカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｇがカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基である、項目１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３０】
（項目１６）
Ｅが式：
【化１２】
2014104148.tif 000015
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はLとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の4級アンモニウムイオンを含む２価の基である、項目１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環状のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３１】
（項目１７）
Ｅが式：
【化１３】
2014104148.tif 000016
【化１４】
2014104148.tif 000017
【化１５】
2014104148.tif 000018
【化１６】
2014104148.tif 000019
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、項目１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３２】
（項目１８）
Ｅが式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される、項目１７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３３】
（項目１９）
カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスターが、
−ＳＯ3-、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ-−Ｒ13、−ＰＯ-−（ＯＲ13）、−ＰＯ2-−（ＯＲ13）、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−ＯＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、
【化１７】
2014104148.tif 000020
【化１８】
2014104148.tif 000021
【化１９】
2014104148.tif 000022
（ここで、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および−ＣＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、ここでＲ１７は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１４は電子吸引性を有する基である）から選択される、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３４】
（項目２０）
カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスターが、式：
【化２０】
2014104148.tif 000023
で示される基である、項目１９に記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３５】
（項目２１）
Ｕが−Ｓ−である、項目１〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３６】
（項目２２）
Ｗが−ＣＨ２−である、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３７】
（項目２３）
Ｒ３が水素原子または−ＯＣＨ３である、項目１〜２２のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３８】
（項目２４）
Ｌが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、項目１〜２３のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３９】
（項目２５）
Ｇが単結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンである、項目１〜２４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４０】
（項目２６）
Ｒ１が式：
【化２１】
2014104148.tif 000024
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である）
で示される、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４１】
（項目２７）
ＸがＮである、項目２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４２】
（項目２８）
ＸがＣ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、項目２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４３】
（項目２９）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換メチリデン基
【化２２】
2014104148.tif 000025
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化２３】
2014104148.tif 000026
（式中、Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
である、項目１〜２９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４４】
（項目３０）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化２４】
2014104148.tif 000027
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基、またはＲ４およびＲ５は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｚは単結合、置換基を有していてもよい炭素環、または置換基を有していてもよい複素環であり、ｋは０〜３の整数を表す）
である、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４５】
（項目３１）
Ｒ１０が
１）置換フェニルまたは置換された１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基であるか、２）置換された９員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
３）以下の式：
【化２５】
2014104148.tif 000028
（式中、環Ｂは置換された炭素環または置換された複素環であり、その他の記号は前記と同意義である）
であり、かつ該置換基が少なくとも２つのヒドロキシであり、かつ該ヒドロキシが環構成原子である隣接する炭素原子に結合する場合である項目１〜３０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４６】
（項目３２）
項目１〜３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。【００４７】
（項目３３）
項目１〜３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有し抗菌作用を有する医薬組成物。【００４８】
（項目３４）
感染症の治療および／または予防のための、項目３２記載の医薬組成物。【００４９】
（項目３５）
感染症の治療および／または予防に使用するための、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００５０】
（項目３６）
項目１〜３１いずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、感染症の治療および／または予防方法。
【発明の効果】
【００５１】
本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
Ａ）グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
Ｂ）β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｃ）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｄ）基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｅ）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
Ｆ）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
Ｇ）化合物の安定性および／または水に対する溶解性が高い。
Ｈ）血中濃度が高い、経口吸収性が高い、効果持続時間が長い、または組織移行性が高い等の薬物動態面での優れた特徴を有する。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書においてしようされる用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
【００５３】
本明細書における各用語は、単独またはほかの用語と組み合わされて、以下の通り定義される。
【００５４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
【００５５】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００５６】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレン基を包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。
【００５７】
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の２重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４の直鎖状アルケニレンを包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン等が挙げられる。
【００５８】
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の３重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４の直鎖状のアルキニレンを包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００５９】
「ハロ低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロメチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
【００６０】
「置換もしくは非置換のアミノ」または「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、複素環低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルキルオキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル）；低級アルキルオキシ低級アルキル（例：メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等））；アシル（例：ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル（例：ベンゾイル、トルオイル））；置換もしくは非置換のアリールアルキル（例：ベンジル、４−フルオロベンジル）；ヒドロキシ；置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンススホニル、トルエンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール（例：フェニル、トリル）；低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニルジメチルアミノスルホニル）；低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）；低級アルキルオキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）；シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；置換もしくは非置換のスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）；ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）；置換もしくは非置換のアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
前期の「置換アミノ基」または「置換カルバモイル基」は、これらの置換基でモノ置換またはジ置換していてもよい。
【００６１】
「低級アルケニル」は、上記「低級アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチルー２−ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個、より好ましくは炭素数２〜４個のアルケニルである。
【００６２】
「置換もしくは非置換のアミノ」または「置換もしくは非置換のカルバモイル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成していてもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子がある場合、該硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２−オキソピロリジノ、４−ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
【００６３】
「置換もしくは非置換の低級アルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。
【００６４】
「置換もしくは非置換の低級アルキレン」、「置換もしくは非置換の低級アルケニレン」および「置換もしくは非置換の低級アルキニレン」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６５】
「置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００６６】
「置換基を有しているカルボニルオキシ基（「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基」を意味する。）」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換基として複素環式基を有するアミノ、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換のアシル基」は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、ならびに置換もしくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換のアシル」は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が置換したカルボニルを意味する。
【００６７】
「置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルキレン、置換基群αから選択される１以上の基、または２つ以上の置換基が一緒になって炭素環式基または複素環式基を形成するものが挙げられる。置換基が低級アルキレンの場合は、該低級アルキレンは任意の２個の環構成原子との間で結合して架橋構造を形成する。好ましくは、該低級アルキレンは、カチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間で結合して架橋構造を形成するものが好ましい。
【００６８】
ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
【００６９】
「低級アルキルオキシ」、「ヒドロキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルオキシミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロシキ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」における低級アルキル部分も、上記「低級アルキル基」と同意義である。
「低級アルケニルオキシ」における低級アルケニル部分も、上記「低級アルケニル基」と同意義である。
「アリールオキシ」におけるアリール部分も、後述する「アリール」と同意義である。
【００７０】
「置換もしくは非置換の低級アルキル」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリル等が挙げられる。
【００７１】
「置換もしくは非置換の低級アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル等が挙げられる。
【００７２】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００７３】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜７の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００７４】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００７５】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
【００７６】
「芳香族炭素環」とは、上記アリールから導かれる環を意味する。
【００７７】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される基を包含し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、およびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」に対して、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される１個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００７９】
「炭素環」とは、上記「芳香族炭素環」および「非芳香族炭素環」または「非芳香族縮合炭素環」を包含する。
【００８０】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上、好ましくは１〜４個有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは５〜６員のヘテロアリールである。
【００８１】
「芳香族複素環」とは、Ｏ，ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上、好ましくは１〜４個有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」が縮合したものも包含する。
【００８２】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族性を示さない基を意味する。
【００８３】
「複素環」とは、上記「複素環式基」から導かれる環を意味する。
【００８４】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換のフェニル」、「置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基」、「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００８５】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換のフェニル」、「置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基」、「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００８６】
「置換もしくは非置換のフェニル」、「置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基」、「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」における置換基のより好ましい態様としては、隣接する２個のヒドロキシ基であり、該環はさらにフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロシキ、メチル、メトシキおよび／またはカルボキシで置換されていてもよい。
【００８７】
「１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基」としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアニル等が挙げられる。
【００８８】
「９員の二環式芳香族複素環式基」としては、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル等が挙げられる。
【００８９】
「窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
【００９０】
以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
【００９１】
Ｗは−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。好ましくは−ＣＨ２−である。
【００９２】
Ｗが−ＣＨ２−のときは、Ｕは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）―もしくは−Ｏ−であり、好ましくは、Ｕは−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）−である。さらに好ましくはＵは−Ｓ−である。
【００９３】
Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ２−である。
【００９４】
「Ｌ」は置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の低級アルケニレンである。好ましくは「Ｌ」は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、より好ましくは−ＣＨ２−である。ここで、Ｌにおける炭素原子間の二重結合の結合様式は、シス結合、トランス結合またはその混合のいずれであっても良い。
【００９５】
Ｒ１の「置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基」の該環の好ましく態様は５〜６員環であり、好ましい例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、置換基としてハロゲンを有するフェニル、アミノチアゾール、置換基としてハロゲンを有するアミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジンなどが挙げられる。
複素環式基のより好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化２６】
2014104148.tif 000029
【００９６】
Ｒ２Ｂが水素原子である場合、Ｒ２Ａの例としては、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、または置換基を有しているカルボニルオキシが挙げられる。例えば、
【化２７】
2014104148.tif 000030
の好ましい例としては、以下に示す置換アミノ
【化２８】
2014104148.tif 000031
以下に示す、置換アミノスルホニル
【化２９】
2014104148.tif 000032
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル
【化３０】
2014104148.tif 000033
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ
【化３１】
2014104148.tif 000034
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）などが挙げられる。
【００９７】
あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成してもよく、好ましくは式：
【化３２】
2014104148.tif 000035
（Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキルである）で示される基である。ここで、炭素原子間の二重結合の結合様式は、シス結合、トランス結合またはその混合いずれであっても良い。
好ましくは、
【化３３】
2014104148.tif 000036
である。
【００９８】
また、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、置換もしくは非置換の置換ヒドロキシイミノを形成してもよく、好ましくは、式：
【化３４】
2014104148.tif 000037
（式中Ｒ７は前記と同意義）で示される基である。
好ましくは、
【化３５】
2014104148.tif 000038
（式中、各記号は前期と同意義）である。
【００９９】
「Ｒ４およびＲ５」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３，４−ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、およびチエニル等が挙げられる。
【０１００】
Ｒ４およびＲ５の好ましい組み合わせは、（Ｒ４、Ｒ５）が（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、
（水素原子、フェニル）、（ジヒドロキシフェニル、水素原子）、（水素原子、ジヒドロキシフェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（ジヒドロキシベンジル、水素原子）等が挙げられる。
【０１０１】
上記置換ヒドロキシイミノの好ましい例としては、例えば、以下の基が挙げられる。
【化３６】
2014104148.tif 000039
【０１０２】
上記置換ヒドロキシイミノのより好ましい例として、以下の基が挙げれらる。
【化３７】
2014104148.tif 000040
【０１０３】
また、「Ｒ４およびＲ５が隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合は、
【化３８】
2014104148.tif 000041
（式中、各記号は前記と同意義である。）
におけるＲ４およびＲ５が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、もしくは非芳香族複素環を形成してもよい。
例えば、
【化３９】
2014104148.tif 000042
は、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
【化４０】
2014104148.tif 000043
であってよい。
【０１０４】
「Ｚ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。
【０１０５】
「ｋ」は、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
【０１０６】
この態様における好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化４１】
2014104148.tif 000044
【０１０７】
本明細書で用いる「バイオアイソスター」とは、類似する生物学的特性をもたらす化学的および物理的類似性を有する基を意味する。したがって、本発明の「カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）のバイオアイソスター」は、カルボキシラートアニオンによってもたらされる生物学的特性と類似する生物学的特性をもたらす任意の基を意味する。具体的には、「カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）」と化学構造が比較的近似し、かつ酸性度、水溶性、および／または体内動態等の物性面で「カルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）」とほぼ同等の傾向が期待され、かつ酸性プロトンを有する基を意味する。該酸性プロトン部分は、塩（例：アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩））を形成していてもよい。それらは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１７６−１１８３、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ３６，  ２４８５−２４９３、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ３５，  ３６９１−３６９８、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ３８，  ６１７−６２８、  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  １９８３，  ３，  ９１−１１８、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １５６０−１５６３、  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．４，  Ｎｏ．１，  ４１−４４，  １９９４等に紹介されている。好ましくは、以下からなる群：−ＳＯ3-、−ＳＯ2−Ｎ-−Ｒ13、−ＰＯ-−（ＯＲ13）、−ＰＯ2-−（ＯＲ13）、−Ｎ-−ＣＯ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＯＲ13、−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）−Ｒ13、−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＣＯ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−Ｎ-−ＣＯ−Ｒ13
【化４２】
2014104148.tif 000045
【化４３】
2014104148.tif 000046
【化４４】
2014104148.tif 000047
（ここで、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および−ＣＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、ここでＲ１７は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１４は電子吸引性を有する基である）から選択される。より好ましくは、
【化４５】
2014104148.tif 000048
である。
【０１０８】
Ｒ１４は電子吸引性を有する基であれば、特に限定はないが、好ましい例として、フッ素、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ，−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＮＨ２などが挙げられる。
【０１０９】
「Ｒ３」は水素原子、または−ＯＣＨ３が好ましく、より好ましくは水素原子である。
【０１１０】
Ｅは、置換もしくは非置換の４級アンモニウムイオンを含む環状または非環状の２価の基である。Ｅは好ましくは環状の基であり、より好ましくは、式：
【化４６】
2014104148.tif 000049
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。ただしＧがカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｇがカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
または、式：
【化４７】
2014104148.tif 000050
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はLとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基である。
「飽和もしくは不飽和の単環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」の単環式基とは、１つのカチオン性窒素原子を含む３〜８原子、好ましくは５〜７原子から構成される飽和もしくは不飽和の単環式基を意味し、ここで環構成原子としては、酸素原子や硫黄原子または窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、アジリジニウム、アゼチジニウム、ピロリジニウム、イミダゾリウム、ピペリジニウム、ピロリニウム、ピペラジニウム、ピリジニムウム、モルホリニウム、ホモピペリジニウム、ホモピペリジニムなどが挙げられる。好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
式：
【化４８】
2014104148.tif 000051
（式中、ｐは１〜３の整数であり、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである）
【０１１１】
また、「飽和もしくは不飽和の多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」とは、１つのカチオン性窒素原子を含む６〜１５原子から構成される飽和もしくは不飽和の多環式基を意味し、ここで環構成原子としては、酸素原子や硫黄原子または窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。環構成原子数として、好ましくは６〜１０原子である。ここで多環式基とは、縮合環式基、スピロ環式基、橋かけ環式基などを包含する。橋かけ環式基とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有して構成される環式基を示す。好ましい例としては、１つのカチオン性窒素原子を含む６〜１０原子から構成される飽和の縮合環または橋かけ環である。具体的には、以下のような基などが挙げられる。
式：
【化４９】
2014104148.tif 000052
【化５０】
2014104148.tif 000053
【化５１】
2014104148.tif 000054
（式中、4級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
【０１１２】
Ｅが非環状の基である場合、好ましくは以下に示される基である。
【化５２】
2014104148.tif 000055
（式中、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
【０１１３】
Ｅは、好ましくは、上記式（１）〜（７７）から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である。該置換基は、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換基群αから選択される同一または異なる１以上の基である。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換もしくはヒドロキシでモノ置換またはジ置換された環である。ヒドロキシでモノ置換またはジ置換された環は、さらにその他の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
Ｅのさらに好ましい例としては、上記式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される基である。
特に、上記式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基が好ましい。
さらに上記式（２）、（５）、（１０）、（１１）、および（２６）からなる群から選択される基がより好ましい。
【０１１５】
Ｇは、好ましくは単結合、または置換もしくは非置換の低級アルキレンである。より好ましくは、単結合、メチレンまたはエチレンである。
【０１１６】
Ｄは、好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−，−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−，−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｎ＝ＣＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−，−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−，−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−，−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＲ６−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ６−である。
より好ましくは、単結合、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−または−ＮＲ６−である。さらに好ましくは、単結合、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−である。
【０１１７】
例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−で表される基は、式：
【化５３】
2014104148.tif 000056
（式中、Ｒ６は前記と同意義であり、破線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）を意味し、すなわち式：
【化５４】
2014104148.tif 000057
（式中、Ｒ６は前記と同意義である）
で示される基およびそれらの混合体を包含する。
【０１１８】
Ｇ−Ｄ−Ｒ１０の好ましい態様の一つとしては、式：
【化５５】
2014104148.tif 000058
（式中、各記号は前記と同意義である）
から選択される基である。
【０１１９】
Ｒ６は、好ましくは水素原子、非置換の低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ、カルバモイルまたは低級アルキルオキシカルボニルで置換された低級アルキルである。
Ｒ６は、より好ましくは水素原子、非置換の低級アルキル、またはカルボキシで置換された低級アルキルである。
Ｒ６は、さらに好ましくは、水素原子、メチル、エチル、または式：
【化５６】
2014104148.tif 000059
（式中、Ｍｅはメチルを意味する）
から選択される基である。
【０１２０】
Ｒ１０が「１）置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基」である場合、好ましい例としては、置換フェニルであり、該置換基の好ましい態様としてはヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接した環構成原子に結合したヒドロキシで置換されたフェニルであり、該フェニルはさらにハロゲンで置換されていてもよい。
「置換もしくは非置換の１〜３の窒素原子を含む６員の複素環式基」である場合の好ましい例は、置換ピリジルであり、該置換基の好ましい態様はヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様は、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換されたピリジルであり、該ピリジルはさらにハロゲンで置換されていてもよい。
Ｒ１０の好ましい例は、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換されたフェニルまたは少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換された２−ピリジルであって、さらにハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、以下に示される基などが挙げられる。
【化５７】
2014104148.tif 000060
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
さらに好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化５８】
2014104148.tif 000061
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子である）
【０１２１】
「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環式基」とは、置換もしくは非置換の９原子から構成される二環式芳香族複素環式基を意味し、具体的には式：
【化５９】
2014104148.tif 000062
（式中、環Ｅは５員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｆは６員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｅまたは環Ｆの結合手はＤに結合する）で示される。
【０１２２】
Ｒ１０が「２）置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環式基」の場合、該置換基の好ましい態様としてはヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換された二環式芳香族複素環式基であり、該基はさらにハロゲンで置換されていてもよい。
【０１２３】
Ｒ１０が「２）置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環式基」の場合、好ましい例としては、式：
【化６０】
2014104148.tif 000063
（式中、環Ｅは５員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｆは６員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｅの結合手はＤに結合する）
で示される基である。
より好ましい例としては、置換ベンズイソキサゾリルまたは置換ベンズイミダゾリルである。該置換基の好ましい態様としてはヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換されたベンズイソキサゾリルまたはベンズイミダゾリルであり、さらにハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、以下に示される基などが挙げられる。
【化６１】
2014104148.tif 000064
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
【０１２４】
Ｒ１０が「３）以下の式：
【化６２】
2014104148.tif 000065
で示される基」の場合において、環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環である。該環は好ましくは５〜６員環である。環Ｂの好ましい例としては、置換フェニル、置換ピリジル等が挙げられる。該置換基の好ましい態様としては、ヒドロキシおよび／またはハロゲンである。環Ｂのさらに好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接したヒドロシキで置換されたフェニルまたはピリジルであり、この場合さらに１以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【０１２５】
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１２６】
Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＨ−である。より好ましくは−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１２７】
ｍは１〜３の整数であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
【０１２８】
Ｒ１０が以下の式：
【化６３】
2014104148.tif 000066
で示される基の場合、好ましい例としては式：
【化６４】
2014104148.tif 000067
（式中、ｍは１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、−ＣＮ−、ヒドロキシまたはＯＲ１５であり、および
Ｒ１５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。）
である。例えば、具体的には以下に示される基などが挙げられる。
【化６５】
2014104148.tif 000068
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
より好ましい態様としては、以下に示される基が挙げられる。
【化６６】
2014104148.tif 000069
（式中、Ｒ１２は前記と同意義である。）
さらに好ましい態様としては、以下に示される基が挙げられる。
【化６７】
2014104148.tif 000070
【０１２９】
Ｒ１２は、好ましくは水素原子、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。
Ｒ１２は、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子または−ＣＮである。
【０１３０】
Ｒ１１は、好ましくはカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）または式：
【化６８】
2014104148.tif 000071
で示される基である。
【０１３１】
式（Ｉ）：
【化６９】
2014104148.tif 000072
は好ましくは、式（Ｉ−１）：
【化７０】
2014104148.tif 000073
である。
化合物（Ｉ−１）の好ましい実施形態を以下に例示する。実施形態１〜３で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
【０１３２】
（実施形態１）
Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−ＣＣｌ＝であり、
Ｒ４は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ５は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオンまたは以下の式：
【化７１】
2014104148.tif 000074
で示される基であり、
Ｅは前記の式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基であり、
Ｇは単結合、メチレンまたはエチレンであり、
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、１−カルボキシエチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルであり、
Ｒ１０は、置換フェニルまたは置換ピリジルであり、かつ該置換基として少なくとも２つの隣接した環構成原子に結合したヒドロキシを有する。
【０１３３】
（実施形態２）
Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−ＣＣｌ＝であり、
Ｒ４は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ５は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオンまたは以下の式：
【化７２】
2014104148.tif 000075
で示される基であり、
Ｅは前記の式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基であり、
Ｇは単結合、メチレンまたはエチレンであり、
Ｄは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１０は置換ベンズイソキサゾリルまたは置換ベンズイミダゾリルであり、かつ該置換基として少なくとも２つの隣接した環構成原子に結合したヒドロキシを有する。
【０１３４】
（実施形態３）
Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−ＣＣｌ＝であり、
Ｒ４は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ５は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオンまたは以下の式：
【化７３】
2014104148.tif 000076
で示される基であり、
Ｅは前記の式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）〜（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基であり、
Ｇは単結合、メチレンまたはエチレンであり、
Ｄは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１０は以下の式：
【化７４】
2014104148.tif 000077
（式中、ｍが１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−またはであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ−またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はメチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルである。）で示される。
【０１３５】
式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における３位側鎖、４位側鎖および７位側鎖とは、下記セフェム骨格の３位、４位および７位に結合している基を示す。
【０１３６】
【化７５】
2014104148.tif 000078
【０１３７】
式（Ｉ）のエステル体とは、好ましくは７位側鎖上におけるエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシ基におけるエステル体は、式：
【化７６】
2014104148.tif 000079
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示されるＲ1またはＲ2AもしくはＲ2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換基を有しているカルボニルオキシ基等におけるカルボキシ基がエステル構造を有しているもの（例えば、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）の場合、カルボキシ保護基等のエステル残基を示すＲaとともに示される−ＣＯＯＲaという構造で示される。）などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
【０１３８】
上記のカルボキシ等の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が挙げられる。
【０１３９】
式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：
【化７７】
2014104148.tif 000080
（式中、各記号は前記と同意義であり、Ｒ1および／またはＲ2Aがアミノ基を有している場合、その保護体は、−ＮＨＲcという式で表され、ここでＲcはアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキルオキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
【０１４０】
本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１４１】
例えば、式（Ｉ）における
【化７８】
2014104148.tif 000081
は
【化７９】
2014104148.tif 000082
を包含する。
【０１４２】
本発明化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）におけるＥに含まれる４級アンモニウムイオンと、式（Ｉ）の４位の置換基（即ち、−ＣＯＯ-のバイオアイソスター）との間で双性イオンを形成する。例えば、４位の置換基がテトラゾリル基である場合、テトラゾリル基は負の電荷を帯びているが、式（Ｉ）中の他の構造部分からプロトンの供与を受けることにより、
式（Ｉ）における、
【化８０】
2014104148.tif 000083
が、
【化８１】
2014104148.tif 000084
で示される構造を示すことがあり、このような場合も本発明化合物（Ｉ）に包含される。他のカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターの場合も同様である。
【０１４３】
また、式（Ｉ）におけるＥは、例えば、
【化８２】
2014104148.tif 000085
（式中、各記号は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
【０１４４】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１４５】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１４６】
式（Ｉ）で示される化合物の塩とは、７位のカルボキシ基および／または７位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
【０１４７】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１４８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１４９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１５０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシ基を有する場合は、例えばヒドロキシ基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ−、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＳＯ3−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3−、ＣＦ3ＳＯ3−、ＣＨ2ＦＳＯ3−、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3−Ｏ−ＰｈＳＯ3−、ＰｈＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−が挙げられる。
【０１５１】
式（Ｉ）で示される化合物の合成において、次式：
【化８３】
2014104148.tif 000086
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｗ、Ｒ3およびＲ11は前記と同意義であり、Ｐは前記で定義した保護基である）
で示される化合物（またはその塩）は、中間体として好ましい。
脱離基としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が例示される。
【０１５２】
下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、上記中間体のセフェム骨格の３位、４位および７位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。上記保護基Ｐとしては、以下の一般的合成において記載する保護基が挙げられるが、好ましい例としては、ベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。
【０１５３】
（一般合成法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
【化８４】
2014104148.tif 000087
（式中、Ｗ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｌ、Ｅ、ＧおよびＤは前記と同意義であり、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，  Ｂｒ，  Ｉ，  Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。）
【０１５４】
１）７位側鎖形成：化合物（Ｘ）の合成
工程１
化合物（ＶＩＩＩ）を、化合物（ＩＸ）との縮合反応に付すことにより、化合物（Ｘ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−６０〜−２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５５】
２）３位側鎖形成：化合物（Ｉ）の合成
工程２
化合物（Ｘ）を、化合物（ＸＩ）と反応させた後、当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）との反応の溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−４０〜０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５６】
式（Ｉ）で示される化合物が４位にカルボキシラートアニオン（−ＣＯＯ−）を有する化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
【化８５】
2014104148.tif 000088
[式中、Ｒａは水素原子またはカルボキシ保護基、Ｒｃは水素原子またはアミノ保護基であり、Ｕ、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ３は前記と同意義であり、Ｐ−は４級アンモニウムイオンの対イオン（ハロゲン等）を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示し、式：
【化８６】
2014104148.tif 000089
は、セフェム３位側鎖の４級アンモニウム基部分を包含する式（Ｉ）の以下の部分：
【化８７】
2014104148.tif 000090
（式中、各記号は前記と同意義である）を示す。]
１）７位アミド化および３位側鎖形成；化合物（ＸＸ）の合成
工程１（７位アミド化反応）：
市販または文献（例：特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−１４９６８２など）に記載の方法に準じて合成される化合物（ＶＩｂ）および所望の側鎖に対応する式：
【化８８】
2014104148.tif 000091
（式中、Ｒｐｒｏは水素原子またはカルボキシ保護基であり、その他の記号は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒaはカルボキシ保護基、Ｒｐｒｏは水素原子である。
式（ＩＸＡ）の化合物は、市販試薬および／または公知の方法を用いて得ることができる。
【０１５７】
化合物（ＩＶＡ）の使用量は、化合物（ＶＩｂ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１５８】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１５９】
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
【０１６０】
上記アミド化反応は、カルボキシ部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【０１６１】
工程２（３位側鎖形成反応）：
化合物（Ｘ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＸＸ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒａはカルボキシ保護基である。
【０１６２】
対応する３級アミンの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１６３】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１６４】
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
【０１６５】
また、化合物（ＸＸ）においてＵがＳである化合物は、化合物（ＸＸ）においてＵがＳ（＝Ｏ）である化合物をを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム−アセチルクロライド等が挙げられる。
３）３位側鎖形成および７位アミド化；化合物（ＸＸ）の合成
工程３（３位側鎖形成反応）：
化合物（ＶＩｂ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒａはカルボキシ保護基であり、Ｒｃはアミノ保護基である。
【０１６６】
対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩｂ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１６７】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１６８】
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
なお、第二工程および第三工程の３位側鎖形成反応において用いる３級アミン部分（項目１の置換基Ｅに対応する）は、いずれも市販の試薬、公知の方法および／または本明細書に記載の方法によって得ることができる。
【０１６９】
第四工程（７位アミド化反応）：
化合物（ＸＩＩＩ）および化合物（ＩＸＡ）を反応させることにより、化合物（ＸＸ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒａはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｐｒｏおよびＲｅは水素原子である。
【０１７０】
化合物（ＩＸＡ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
【０１７１】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
【０１７２】
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
【０１７３】
上記アミド化反応は、カルボキシ部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【０１７４】
また、化合物（ＸＸ）においてＵがＯである化合物は、化合物（ＶＩｂ）においてＵがＯである化合物を用いることにより得ることができる。
４）脱保護反応：
第五工程：
化合物（ＸＸ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ）が得られる。
【０１７５】
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
【０１７６】
反応温度は通常、約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約０〜１０℃である。
【０１７７】
触媒としては、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等が使用できる。
【０１７８】
なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【０１７９】
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１８０】
また、式（Ｉ）で示される化合物が４位にテトラゾール環を有する場合は、上記スキーム１で用いる化合物（ＶＩＩＩ）をスキーム３の手順に従って調製することができる。
【化８９】
2014104148.tif 000092
式中、Ｗ、Ｕ、Ｒ3およびＬは前記と同意義であり、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。
【０１８１】
工程１
化合物（ＩＩ）の７位側鎖のアミノ基を当業者周知の方法により保護基で保護し、化合物（ＩＩＩ）を得る。使用できる保護基としては、下記に例示するアミノ保護基が挙げられる。
【０１８２】
工程２
化合物（ＩＩＩ）の４位のカルボキシ基を当業者周知の方法によりアミド化し、化合物（ＩＶ）を得る。このアミド化には、予め保護基で保護したアミン化合物を用いてもよいし、アミド化した後に４位側鎖のアミド基を保護してもよい。使用できる保護基としては、下記に例示するアミド保護基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−８０〜−４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１８３】
工程３
化合物（ＩＶ）を、アジ化水素、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、アジ化水素酸塩類（例：アジ化ナトリウム、テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムアジド、テトラメチルグアニジニウムアジド）等と反応させてテトラゾール環を形成させ、化合物（Ｖ）を得る。
【０１８４】
トリメチルシリルアジドの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して通常、約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール等）、カルボン酸（例：酢酸等）が挙げられる。反応温度は通常、約０〜１００℃、好ましくは約１０〜９０℃、より好ましくは約１０〜５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１８５】
工程４
化合物（Ｖ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩ）を得る。
【０１８６】
工程５
当業者周知の方法により化合物（ＶＩ）の３位側鎖の水酸基をハロゲン化し、化合物（ＶＩＩ）を得る。使用できるハロゲン化剤としては、例えば、ホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−２０〜３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１８７】
工程６
化合物（ＶＩＩ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより、７位のアミノ保護基を脱保護し、化合物（ＶＩＩＩａ）を得る。
【０１８８】
上記反応に使用できる保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など）によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１８９】
例えば、アミノ保護基としては、フタルイミド、低級アルキルオキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）等）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、（置換）アラルカノイル（ｐ−ニトロベンゾイル等）、アシル（ホルミル、クロロアセチル等）、（置換）アリールアルキル（トリチル等）、ベンズヒドリル（ＢＨ）などが例示される。
【０１９０】
例えば、ヒドロキシ保護基としては、例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）などの低級アルキルオキシカルボニル、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ3）アルキルオキシカルボニル（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化低級アルキルオキシカルボニル、ベンゼン環に置換分（群）を有することあるフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）などのアリール（低級）アルキルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）などのトリ（低級）アルキルシリル、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシメチル（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メチル、テトラヒドロピラニル、などが例示される。
【０１９１】
上記に記載した脱保護反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣＯＯＨ）等を用いて行えばよい。
【０１９２】
なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【０１９３】
本発明化合物は、スペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
【０１９４】
本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は発熱を示さない、腎毒性を示さないなど副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
【０１９５】
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
【０１９６】
本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプ
ン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
【実施例】
【０１９７】
以下に、実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０１９８】
各略語の意味は以下の通りである。
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣＤ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド【０１９９】
実施例１
化合物（Ｉ−１）の合成
【化９０】
2014104148.tif 000093
【化９１】
2014104148.tif 000094
工程（１）： 化合物１ｄ → 化合物１ｅ
１ｄ（１２．６ ｇ、７６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３．０ ｇ、１６６ ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（２２．７ ｍＬ、１６６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．６７ ｇ、３８ ｍｍｏｌ）を加え、７０ ℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｅ（２２．７ ｇ、収率７４%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０２００】
工程（２）： 化合物１ｅ → 化合物１ｆ
１ｅ（２２．４ ｇ、５５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５５ ｍＬ）に溶解し、2 mmol/L水酸化ナトリウム水溶液（８３ ｍＬ、１６５ ｍｍｏｌ）を加え、１．５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを加え、水層を分取した。水層を２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨ＝３．０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下乾燥することにより、１ｆ（２０．５ ｇ、収率８８%）を桃色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.24 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０２０１】
工程（３）： 化合物１ｆ → 化合物１ｇ → 化合物１ｈ
１ｆ（４５．７ ｇ、１０８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（350 mL）溶液にジフェニルジアゾメタン（２３．０ ｇ、１１８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥することにより、１ｇを黄色フォームとして得た。得られた１ｇは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた１ｇ全量のジクロロメタン（６４０ ｍｌ）溶液を0 ℃まで冷却した後、Dess-Martin Periodinane（５０．４ ｇ、１１９ ｍｍｏｌ）を加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｈ（５１．１ ｇ、収率８０%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.41 Hz), 7.19 (1H, s), 7.25-7.27 (5H, m), 7.36-7.38 (7H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.41 Hz), 9.74 (1H, s).【０２０２】
工程（４）： 化合物１ｈ → 化合物１ｉ
１ｈ （５１．１ ｇ, ８７ ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（６００ ｍｌ）、水（２００ ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、0 ℃まで冷却した後、アミド硫酸（１６．９ ｇ, １７４ ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１９．６ ｇ, １７４ ｍｍｏｌ）を順に加え、０ ℃で３０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（３６．２ ｇ, ３４８ ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｉ （５１．４ ｇ, ９８%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.59 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.59 Hz), 6.97-6.99 (3H, m), 7.26-7.28 (6H, m), 7.36-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.84 Hz).【０２０３】
工程（５）： 化合物１ｉ → 化合物１ｂ
１ｉ（９．０７ ｇ, １５ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ ｍＬ）溶液を0 ℃まで冷却した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２３ ｇ, １６．５ ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル)ピロリジン（２．２６ ｍＬ, １８ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（３．７４ ｇ, １９．５ ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で3時間半攪拌した。減圧下でジメチルホルムアミドを留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｂ（６．７３ ｇ、収率８７%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.77 (4H, m), 2.57-2.60 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.96 Hz), 3.78-3.81 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.03 Hz).
工程（６）： 化合物１ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物（Ｉ−１）
１ａ（６３７ mg、０．８０ ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ ｍＬ）溶液を１０ ℃まで冷却した後、１ｂ（４１３ mg、０．８０ ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（２４０ mg、１．６ ｍｍｏｌ）を加え、１５ ℃で６時間攪拌した。ＤＭＦ（４．５ ｍＬ）を加えた後、−４０ ℃に冷却し、三臭化リン （１５１μL、１．６ ｍｍｏｌ）を加え、−４０ ℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5%食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより1cを褐色固体として得た。得られた1cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた１ｃ全量をジクロロメタン （１０ ｍｌ）に溶解させ、−４０ ℃まで冷却した後、アニソール(０．８７ ｍＬ, ８．０ ｍｍｏｌ)と2 mol/L-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液（４．０ ｍＬ, ８．０ ｍｍｏｌ）を順に加え、0 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6.0に調整した後、少量のドライアイスを加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによりI-1を黄色粉末として得た。
収量、収率: ２６６ mg, （４３%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.22 (4H, s), 3.55-3.71 (8H, m), 3.99-4.11 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 14.18 Hz), 5.39 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.78 Hz).【０２０４】
実施例２
化合物（Ｉ−２）の合成
【化９２】
2014104148.tif 000095
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物 （Ｉ−２）
化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な方法により化合物 Ｉ−２を黄色の粉末として得た。 収量: ２１３ mg, （３３%）
1H-NMR (D2O) δ: 2.22 (4H, s), 2.67-2.77 (2H, m), 3.52-3.70 (7H, m), 3.97-4.11 (3H, m), 4.23 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.80 (1H, d, J = 8.28 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.97, 4.20 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.78 Hz).
MS (m+1) = 774.01【０２０５】
実施例３
化合物（Ｉ−３）の合成
【化９３】
2014104148.tif 000096
2014104148.tif 000097
工程（１）: 化合物３ｂ → 化合物３ｃ
化合物３ｂ（６．３１ ｇ, ３２．５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４．７７ ｇ, ３５．７ ｍｍｏｌ）を加えた。６０度で１時間攪拌した後、不溶性固体を濾取、乾燥して化合物3cを得た。収量: ６．１５ ｇ, （８３%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.16 (1H, s).【０２０６】
工程（２）: 化合物３ｃ → 化合物３ｄ
化合物３ｃ（６．８３ ｇ, ３０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素（９．４３ ｍＬ, １００ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、氷の中に注意深く加えた。ジクロロメタンを減圧留去し、析出した固体を濾取、乾燥して化合物3dを得た。 収量: ５．５７ ｇ, （９３%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.15 (2H, s), 7.10 (1H, s).【０２０７】
工程（３）: 化合物３ｄ → 化合物３ｅ
化合物３ｄ（５．５７ ｇ, ２７．８ ｍｍｏｌ）から１ｅの合成と同様の方法によって化合物３ｅを無色の固体として得た。収量: ８．４５ ｇ, （６９%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.17 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz).【０２０８】
工程（４）： 化合物３ｅ → 化合物３ｆ
化合物３ｄ （８．４５ ｇ, １９．２ ｍｍｏｌ）から、化合物1fの合成と同様な方法によって化合物３ｆを得た。 収量: ８．０８ ｇ, （９２%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.85 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz).【０２０９】
工程（５）: 化合物３ｆ → 化合物３ｇ
化合物３ｆ （８．２３ ｇ, １７．９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ ｍＬ)溶液を氷浴で冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８．３７ ｇ, １９．７ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌の後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えることによって析出した固体を濾取し、乾燥することによって化合物３ｇを得た。収量: ６．３８ ｇ, （７８%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.58 (1H, s).【０２１０】
工程（６）: 化合物３ｇ → 化合物３ｈ → 化合物３ｉ
化合物３ｇ（６．３８ ｇ, １４．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液にジフェニルジアゾメタン（２．９８ ｇ, １５．４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）溶液を滴下した。室温で終夜攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥し化合物3hを得た。
化合物： ８．７２ ｇ, （９８%）は、化合物３ｈから, 化合物１ｈの合成と同様な手法により合成した。収量： ８．７２ ｇ, （９８%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.71 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.26-7.47 (13H, m).【０２１１】
工程（７）: 化合物３ｉ → 化合物３ａ
化合物３ａは、化合物３ｉ（４．１６ ｇ, ６．５１ ｍｍｏｌ）から、化合物１ｉの合成と同様な手法により合成した。収量： ２．３６ ｇ, （６６%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (4H, s), 2.58 (4H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.82 Hz), 3.78-3.81 (5H, m), 3.84 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.59 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.03 (1H, s), 7.30-7.35 (4H, m).
工程（８）: 化合物１ａ ＋ 化合物３ａ → 化合物（Ｉ−３）
化合物Ｉ−３は、化合物１ａ（６３７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（４４１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量: ６８ mg, （１１%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.23 (4H, s), 3.60-3.71 (8H, m), 4.01-4.06 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 12.51 Hz), 5.39 (1H, d, J = 4.58 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.58 Hz), 6.71 (1H, s), 6.97 (1H, s).
MS (m+1) = 778.11【０２１２】
実施例４
化合物（Ｉ−４）の合成
【化９４】
2014104148.tif 000098
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物３ａ → 化合物（Ｉ−４）
化合物Ｉ−４は、化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（４４１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。収量： ７２ mg, （１１%）
1H-NMR (D2O) δ: 2.23 (4H, s), 2.67-2.78 (2H, m), 3.54-3.75 (7H, m), 3.99-4.10 (3H, m), 4.24 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.79 (1H, d, J = 9.03 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 9.60, 3.95 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.76 (1H, s), 7.02 (1H, s).
MS (m+1) = 807.96【０２１３】
実施例５
化合物（Ｉ−５）の合成)
【化９５】
2014104148.tif 000099
2014104148.tif 000100
工程（１）： 化合物１ｉ → 化合物５ａ
化合物５ａは、化合物１ｉ（３．０２ ｇ, ５．０ ｍｍｏｌ）と化合物５ｂ（７７１ mg, ５．５ ｍｍｏｌ）から、化合物1bの合成と同様な手法により合成した。収量: ２．０７ ｇ, （７６%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, t, J = 7.65 Hz), 2.85 (6H, t, J = 7.65 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.03 Hz).【０２１４】
工程（２）： 化合物１ａ ＋ 化合物５ａ → 化合物（Ｉ−５）
化合物Ｉ−５は、化合物１ａ（６３７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物５ａ（４３４ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： ４３２ mg, （６８%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (6H, t, J = 7.53 Hz), 3.39-3.50 (9H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.93 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 770.05【０２１５】
実施例６
化合物（Ｉ−６）の合成
【化９６】
2014104148.tif 000101
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物５ａ → 化合物（Ｉ−６）
化合物Ｉ−６は、化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物５ａ（４３４ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。 収量: ３８５ mg, （５７%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.93 (6H, t, J = 7.65 Hz), 2.70-2.72 (2H, m), 3.38-3.53 (9H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 13.93 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.66, 4.64 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.00 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.78 Hz). 
MS (m+1) = 800.00【０２１６】
実施例７
化合物（Ｉ−７）の合成
【化９７】
2014104148.tif 000102
2014104148.tif 000103
工程（１）： 化合物１ｉ → 化合物７ａ
化合物 ７ａは、化合物１ｉ（３．０２ ｇ, ５．０ ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノエチル)ピペリジン（７７５ μＬ, ５．５ ｍｍｏｌ）から、化合物1bの合成と同様な手法により合成した。収量： ２．５１ ｇ, （９５%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.43 (2H, m), 1.51-1.56 (4H, m), 2.46 (4H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.96 Hz), 3.76-3.79 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.53 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.16 Hz).【０２１７】
工程（２）： 化合物１ａ ＋ 化合物７ａ → 化合物（Ｉ−７）
化合物Ｉ−７は、化合物１ａ（６３７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。 収量: １５５ mg, （２５%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.78-1.94 (5H, m), 3.29-3.77 (8H, m), 3.97-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 14.05 Hz), 5.40 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.99 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 758.03【０２１８】
実施例８
化合物（Ｉ−８）の合成
【化９８】
2014104148.tif 000104
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物７ａ → 化合物（Ｉ−８）
化合物Ｉ−８は、化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： １６５ mg, （２５%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.57 (1H, s), 1.77-1.95 (5H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.30-3.75 (7H, m), 3.97-4.11 (3H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.05 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.05 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.91, 4.39 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.03 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.78 Hz). 
MS (m+1) = 788.02【０２１９】
実施例９
化合物（Ｉ−９）の合成
【化９９】
2014104148.tif 000105
2014104148.tif 000106
工程（１）： 化合物９ｂ → 化合物９ｃ → 化合物９ｄ
化合物９ｂ（２４．４ ｇ, ９３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．４ ｇ, １６８ ｍｍｏｌ）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３２．２ ｇ, １６８ ｍｍｏｌ)を加えた。室温で4時間半攪拌後、反応液に水を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物９ｃをオレンジ色の油状物質として得た。化合物９ｃを精製なしに次の工程に用いた。
上記で得られた化合物９ｃをテトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）に溶解し、氷冷した。この溶液に、１ ｍｏｌ／Ｌの臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液（１８６ ｍＬ, １８６ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で5時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取、乾燥し化合物9dを得た。収量： ２３．５ ｇ （９７%） 
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, s)【０２２０】
工程（２）： 化合物９ｄ → 化合物９ｅ
臭化銅（７．９７ ｇ, ３５．７ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル （２０ ｍＬ） 溶液を加熱還流下、化合物９ｄ（５．０ ｇ, １９．３ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ ｍＬ）溶液を加えた。2時間半加熱還流した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/n-ヘキサン系）で精製し化合物9eを黄色の油状物質として得た。収量： ４．６１ ｇ （７１%） 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H, s) 【０２２１】
工程（３）： 化合物９ｅ → 化合物９ｆ → 化合物９ｇ
化合物９ｅ （４．６１ ｇ, １３．６ ｍｍｏｌ）のメタノール （１８０ ｍＬ）と水 （３０ ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５８ ｇ, １０９ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、塩酸を加えてクエンチした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、濾液を濃縮乾固して化合物９ｆを黄色油状物質として得た。化合物９ｆは精製せずに次の反応に用いた。
上記で合成した化合物９ｆをテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３．３８ ｍＬ, ４０．９ ｍｍｏｌ）を加えて室温で1時間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮、乾燥して 化合物９ｇを黄色の固体として得た。収量： ４．６３ ｇ （９９%） 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.80 (4H, m), 2.64 (4H, br s), 3.49 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.06 (1H, s).【０２２２】
工程（４）： 化合物９ｇ → 化合物９ｈ
化合物９ｇ（４．２９ ｇ, １２．５ ｍｍｏｌ）の １，４−ｄｉｏｘａｎｅ（３００ ｍＬ）溶液にナトリウムtert-ブトキシド（１．８０ ｇ, １８．８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を減圧下で脱気した後、酢酸パラジウム(421 mg, 1.88 mmol)、1,3-ビス (ジフェニルホスフィノ)プロパン（１．１９ mg, ２．８８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０度で４時間半攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/n-ヘキサン）で精製し化合物9hを黄色油状物質として得た。 終了： １．８２ ｇ （５６%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.83 (4H, m), 2.60-2.63 (4H, m), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.18 (1H, s).【０２２３】
工程(5): 化合物9h → 化合物9i → 化合物9a
化合物９ｈ （１．８２ ｇ, ６．９４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（１．９７ ｍＬ, ２０．８ ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応液を１時間半攪拌した後、メタノールを注意深く加えた。溶媒を減圧留去し、残渣を乾固することによって化合物９ｉを含む固体を得た。
上記で合成した化合物９ｉをジクロロメタン （２０ ｍＬ）に懸濁させ、氷欲で冷却した。この溶液にトリエチルアミン（１．４４ ｍＬ, １０．４ ｍｍｏｌ）、Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノピイジン（４２ mg, ０．３５ ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ-tert-ブチル（４．８３ ｍＬ, ２０．８ ｍｍｏｌ）を価えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（3%トリエチルアミン含有酢酸エチル/n-ヘキサン）で精製し化合物9aを黄色の固体として得た。   
収量： ６０２ mg （２０%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (18H, s), 1.78-1.81 (4H, m), 2.58-2.61 (4H, m), 4.00 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.78 (1H, s).【０２２４】
工程（６）： 化合物１ａ ＋ 化合物９ａ → 化合物（Ｉ−９）
化合物 Ｉ−９は、化合物１ａ（７９６ mg, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物９ａ（４３４ mg, １．０ ｍｍｏｌ）から化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： ４７６ mg （６６%） 
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.23 (4H, s), 3.47 (1H, d, J = 16.94 Hz), 3.70-3.90 (5H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.93 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.93 Hz), 4.93 (2H, d, J = 7.65 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.95 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s).
MS (m+1) = 702.27
元素分析: C29H30N7O10S2Na・5.4H2O
計算値: C,42.43; H,5.01; N,11.94; S,7.81; Na,2.80 (%)
実測値: C,42.36; H,4.98; N,12.19; S,7.71; Na,2.88 (%)【０２２５】
実施例１０
化合物（Ｉ−１０）の合成
【化１００】
2014104148.tif 000107
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物９ａ → 化合物（Ｉ−１０）
化合物 Ｉ−１０は、化合物２ａ（９４６ mg, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物９ａ（４３４ mg, １．０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。 収量： ４５１ mg, （５８%）
1H-NMR (D2O) δ: 2.17-2.30 (4H, br m), 2.69-2.72 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.94 Hz), 3.68-3.89 (5H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.80 Hz), 4.86-4.99 (4H, m), 5.30 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.20 (1H, s).
MS (m+1) = 732.22
元素分析: C29H27N7O12S2Na2・7.4H2O
計算値: C,38.32; H,4.64; N,10.79; S,7.06; Na,5.06 (%)
実測値: C,38.26; H,4.61; N,11.08; S,6.89; Na,4.94 (%)【０２２６】
実施例１１
化合物（Ｉ−１１）の合成
【化１０１】
2014104148.tif 000108
工程（１）： 化合物１１ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物（Ｉ−１１）
化合物Ｉ−１１は、化合物１１ａ（６９３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）（合成法はＷＯ２０１２／１４７７７３に記載）と化合物1b(413 mg, 0.80 mmol)から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： ２３８ mg, （３８%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.21 (1H, s), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.13-1.90 (3H, m), 3.40-3.86 (10H, m), 4.16 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.21 (1H, d, J = 14.81 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.92 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 768.04
元素分析: C31H32N11O9S2Na・5.3H2O
計算値: C,42.06; H,4.85; N,17.40; Na,2.60; S,7.24 (%)
実測値: C,42.03; H,4.80; N,17.57; Na,2.68; S,7.22 (%)【０２２７】
実施例１２
化合物（Ｉ−１２）の合成
【化１０２】
2014104148.tif 000109
工程（１）： 化合物１２ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物（Ｉ−１２）
化合物Ｉ−１２は、化合物１２ａ（６９４ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ） （合成法はＷＯ２０１２／１４７７７３に記載）と化合物１ｂ（４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。収量: １００ mg, （１６%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.19 (1H, s), 1.54 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.93-2.11 (3H, m), 3.40-3.87 (10H, m), 4.17 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.22 (1H, d, J = 14.56 Hz), 5.61 (1H, d, J = 5.14 Hz), 5.97 (1H, d, J = 5.14 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.78 Hz).
MS (m+1) = 769.04
元素分析.: C30H31N12O9S2Na・6.5H2O・0.1 NaHCO3
計算値.: C,39.46; H,4.85; N,18.34; Na,2.76; S,7.00 (%)
実測値: C,39.41; H,4.83; N,18.36; Na,2.86; S,6.90 (%)【０２２８】
実施例１３
化合物 （Ｉ−１３）の合成
【化１０３】
2014104148.tif 000110
工程 （１）： 化合物 １３ａ ＋ 化合物 １ｂ ⇒ 化合物 （Ｉ−１３）
化合物 Ｉ−１３は化合物 １３ａ （８１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物 １ｂ （４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から, 化合物Ｉ−１の合成と同様の手法により合成した。収量： ２３３ mg, （３５%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (1H, s), 1.93-2.11 (3H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.34-3.91 (10H, m), 4.13 (1H, d, J = 17.07 Hz), 4.25 (1H, d, J = 14.43 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 9.35, 3.95 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.03 Hz).
MS (m+1) = 708.02
元素分析.: C31H29N11O11S2Na2・6.6H2O
計算値.: C,38.76; H,4.43; N,16.04; Na,4.79; S,6.68 (%)
実測値: C,38.77; H,4.48; N,16.08; Na,4.68; S,6.54 (%)【０２２９】
実施例１４
化合物 （Ｉ−１４）の合成
【化１０４】
2014104148.tif 000111
工程 （１）： 化合物 １４ａ ＋ 化合物 １ｂ ⇒ 化合物 （Ｉ−１４）
化合物 Ｉ−１４は 化合物 １４ａ （７２１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ） と 化合物 １ｂ （４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様の手法により合成した。収量： １９８ mg, （３０%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.22 (1H, s), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.94-2.10 (3H, m), 3.40-3.87 (10H, m), 4.16 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.22 (1H, d, J = 14.31 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.14 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.14 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 801.98
元素分析.: C31H31ClN11O9S2Na・5.2H2O
計算値.: C,40.56; H,4.55; Cl,3.86; N,16.79; Na,2.50; S,6.99 (%)
実測値: C,40.44; H,4.58; Cl,3.89; N,16.99; Na,2.50; S,6.95 (%)【０２３０】
実施例１５
化合物（Ｉ−１５）の合成
【化１０５】
2014104148.tif 000112
工程（１）： 化合物１１ａ ＋ 化合物７ａ ⇒ 化合物（Ｉ−１５）
化合物Ｉ−１５は、化合物１１ａ（８６６ mg, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, １．０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。収量： ２５８ mg, （２６%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.33-1.45 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.63-1.92 (4H, m), 3.00-3.11 (2H, m), 3.27 (1H, t, J = 9.72 Hz), 3.39-3.57 (3H, m), 3.67-3.83 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 16.94 Hz), 4.25 (1H, d, J = 14.31 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.31 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.14 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.14 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.53 Hz), 6.97 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.65, 2.89 Hz).
MS (m+1) = 782.04【０２３１】
実施例１６
化合物（Ｉ−１６）の合成
【化１０６】
2014104148.tif 000113
工程（１）： 化合物１３ａ ＋ 化合物７ａ ⇒ 化合物（Ｉ−１５）
化合物Ｉ−１６は、化合物１３ａ（１．０２  ｇ, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, １.ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ−１の合成と同様な手法により合成した。収量： ２７３ mg, （２５%）
い1H-NMR (D2O) δ: 1.47 (2H, s), 1.63-1.82 (4H, m), 2.69-2.71 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.79 (1H, d, J = 17.07 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.94 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.31 Hz), 4.94-4.99 (2H, m), 5.58 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.65 Hz), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.65 Hz).
MS (m+1) = 812.03【０２３２】
実施例１７
化合物（Ｉ−１７）の合成
【化１０７】
2014104148.tif 000114
工程（１）： 化合物１ｉ ⇒ 化合物１７ａ
化合物１７ａは、化合物１ｉ（３．６３ ｇ, ６．０ ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．０１ ｍＬ, ７．２ ｍｍｏｌ）から、化合物１ｂの合成と同様な手法により合成した。  収量： １．９８ ｇ, （６４%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.03 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.50 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.53 Hz), 5.28 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 7.10 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.09 Hz), 2.58 (4H, q, J = 7.11 Hz), 1.01 (6H, t, J = 7.09 Hz).
【化１０８】
2014104148.tif 000115
工程（２）：化合物１ａ＋化合物１７ａ  →  化合物１７ｂ  →  化合物Ｉ−１７
化合物Ｉ−１７は化合物 １ａ （７９６ mg, １．００ ｍｍｏｌ）と化合物１７ａ （５４５ mg, １．０５ ｍｍｏｌ） を用いてＩ−１の合成と同様に合成した。収量：１６９．９ mg,（１８%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.14-3.97 (4H, m), 3.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.52-3.42 (6H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.45-1.40 (6H, m).
元素分析：C31H34N7O11S2Na(H2O)6.2
計算値：C,42.34; H,5.32; N,11.15; S,7.29; Na,2.61 (%)
実測値：C,42.27; H,5.21; N,11.28; S,7.25; Na,2.45 (%)【０２３３】
実施例１８
化合物（Ｉ−１８）の合成
【化１０９】
2014104148.tif 000116
工程（１）：化合物２ａ＋化合物１７ａ  →  化合物１８ａ  →  化合物Ｉ−１８
化合物Ｉ−１８は化合物２ａ（９４６ mg, １．００ ｍｍｏｌ） と化合物１７ａ（５４５ mg, １.０５ ｍｍｏｌ) を用いて化合物Ｉ−１と同様に合成した。収量：１５７．６ mg,（１６%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.07-4.05 (2H, m), 3.95 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.51-3.43 (6H, m), 2.76-2.70 (2H, m), 1.43 (6H, t, J = 6.8 Hz).
元素分析：C31H31.3N7O13S2Na1.7(H2O)7
計算値：C,39.64; H,4.86; N,10.44; S,6.83; Na,4.16 (%)
実測値：C,39.59; H,4.78; N,10.57; S,6.78; Na,4.15 (%)【０２３４】
実施例１９
化合物（Ｉ−１９）の合成
【化１１０】
2014104148.tif 000117
工程（１）：化合物１１ａ＋化合物１７ａ  →  化合物１９ａ  →  化合物Ｉ−１９
化合物Ｉ−１９は化合物１１ａ（８６６ mg, １．００ ｍｍｏｌ） と化合物１７ａ （５４５ mg, １．０５ ｍｍｏｌ) を用いて化合物Ｉ−１と同様に合成した。収量：２６９．２ mg,（２９%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.07-6.93 (3H, m), 5.93 (1H, br s), 5.56 (1H, br s), 4.14 (2H, d, J = 14.1 Hz), 3.92-3.79 (3H, m), 3.41-3.14 (6H, m), 1.51 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.08 (6H, br s).
元素分析：C31H34N11O9S2Na(H2O)5.7
計算値：C,41.63; H,5.12; N,17.23; S,7.17; Na,2.57 (%)
実測値：C,41.61; H,5.05; N,17.30; S,7.05; Na,2.71 (%)【０２３５】
実施例２０
化合物（Ｉ−２０）の合成  
【化１１１】
2014104148.tif 000118
化合物1ａ(884mg, 1.11mmol)のDMF (2ml)溶液にヨウ化ナトリウム(333mg, 2.22mmol)を15℃で加え、30分撹拌した。化合物２０ａ(752 mg, 1.11mmol)のDMF (1ml)溶液を0℃に冷却した先の反応液に加えた。反応液を0℃で3時間撹拌した後、-20℃下で3日間静置した。反応液を-50℃に冷却し三臭化リン(209μl, 2.2mmol)を加えた。反応液を-40℃で40分撹拌した後、水、酢酸エチル混液に加えた。有機層を水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(24ml)で希釈しアニソール(1.46ml, 13.3mmol)を加えた。反応液を-30℃に冷却し、塩化アルミニウムのニトロメタン溶液（2mol/L, 6.66ml, 13.3mmol)を加えた。反応液を-30℃で40分撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(30ml)、2mol/L-HClを加えた。反応液を0℃で30分撹拌し、溶液をデカントにより除去し、残渣を希塩酸、アセトニトリルで溶解した。HP20-SSを加えて濃縮した後、サスペンジョンをHP20-SSカラムに連結したODSカラムに付し、20mmol/L硫酸水、アセトニトリルで溶出した。目的物を含むフラクションを集めHP20-SSを加えた。得られたサスペンジョンを濃縮し、残渣をHP20-SSカラムに付し、水、アセトニトリルで溶出した。目的物を含むフラクションを集めて、0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液で中和し、pHを5.7に調整した。溶液を減圧濃縮して、凍結乾燥を経て化合物Ｉ−２０（677 mg, 75%収率）を淡黄色の粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.50(3H, s), 1.52(3H, s), 1.94(6H, m), 3.36-3.53(9H, m), 3.89(2H, m), 4.61(1H, d, J = 14.0Hz), 5.36(1H, d, J = 5.2Hz) , 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 6.99(1H, s), 7.34(1H, s), 7.43(1H, d, J = 11.2Hz).【０２３６】
実施例２１
化合物（Ｉ−２１）の合成  
【化１１２】
2014104148.tif 000119
化合物 １ａ (796 mg, 1.0 mmol) と化合物２１ａ (558 mg, 1.0 mmol) を用いて，化合物Ｉ−２０の合成と同様の手法により化合物Ｉ−２１を合成した。
収量: 202.7 mg,(21%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.46 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.96 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.00 (2H, br s), 3.89-3.85 (2H, m), 3.54-3.37 (7H, m), 2.00 (6H, br s), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C33H34.9N8O11S2Na1.1(H2O)6.8
計算値：C,42.55; H,5.25; N,12.03; S,6.88; Na,2.71 (%)
実測値：C,42.39; H,5.18; N,12.23; S,6.89; Na,2.78 (%)【０２３７】
実施例２２
化合物（Ｉ−２２）の合成  
【化１１３】
2014104148.tif 000120
化合物１ａ (796 mg, 1.0 mmol) と化合物２２ａ (528 mg, 1.0 mmol) を用いて，化合物Ｉ−２０の合成と同様の手法により化合物Ｉ−２２を合成した。
収量: 654.3 mg,(74%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.08 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.93 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.46 (2H, s), 4.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.64-3.41 (7H, m), 2.18 (2H, br s), 2.00 (2H, br s), 1.50 (3H, s), 1.48 (3H, s).
元素分析：C32H33N8O10S2Na(H2O)5.3
計算値：C,44.06; H,5.04; N,12.85; S,7.35; Na,2.64 (%)
実測値：C,43.93; H,5.03; N,13.01; S,7.43; Na,2.64 (%)【０２３８】
実施例２３
化合物（Ｉ−２３）の合成  
【化１１４】
2014104148.tif 000121
化合物１ａ(1.53 g, 1.0 mmol)と化合物２３ａ(1.08 g, 1.0 mmol) を用いて，化合物Ｉ−２０の合成と同様の手法により化合物Ｉ−２３を合成した。
（収量:340 mg、収率：41%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.76-3.62 (8H, m), 3.43 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.30 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.22-2.20 (2H, br m), 1.97-1.94 (2H, br m), 1.51 (6H, d, J = 6.0 Hz).
MS (m+1) = 807.3【０２３９】
また、上記の方法と同様の反応を行うことにより、以下の化合物を合成することができる。
【表１】
2014104148.tif 000122
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
2014104148.tif 000126
【表６】
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【表７】
2014104148.tif 000128
【表８】
2014104148.tif 000129
【表９】
2014104148.tif 000130
【表１０】
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【表１１】
2014104148.tif 000132
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
2014104148.tif 000141
【０２４０】
（試験例）
本発明化合物（Ｉ）のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最少発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に準じ、試験菌量は５×１０５ｃｆｕ／ｍＬ、試験培地はヒトＡｐｏ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎを添加したカチオン調整アイソーセンシテスト液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。
【表２１】
2014104148.tif 000142
（結果）
試験結果を表２２に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍＬである。
【表２２】
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【０２４１】
以上の結果から、本発明化合物（Ｉ）が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示される。【０２４２】
（製剤例１）
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０２４３】
本発明に係る化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。
【国際調査報告】
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