(57)【要約】  本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ２作動薬を提供する。本発明で開示される、一般式（Ｉ）：2015046482.tif 000074［式中、全ての記号は明細書に記載の定義と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、強力なソマトスタチン受容体サブタイプ２作動活性を有する低分子化合物であるためより簡便な方法で投与可能であり、安定性が高く、また低毒性であるため、先端巨大症や消化管閉塞などのソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療に有用である。
2015046482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015046482.tif 000071
［式中、Ｒ１は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシ、または（５）Ｃ３−８シクロアルキルを表し、ここで前記Ｃ１−４アルキル、前記Ｃ１−４アルコキシ、および前記Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれ独立して１−３個のハロゲン原子および／またはシアノ基で置換されていてもよく；ｐは、０−２の整数を表し；ｐが２の場合、複数のＲ１は、同じでも異なっていてもよく；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；Ｒ４は、水素原子を表し；または、Ｒ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって５−８員含窒素飽和複素環を形成してもよく；Ｌは、（１）結合手、（２）−ＣＲＡ＝ＣＲＢ→、または（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤ→（各基中、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表し；ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）：
【化２】
2015046482.tif 000072
［式中、Ｌ１は、（１）−ＣＲＡ＝ＣＲＢ→、または（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤ→（各基中、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表し；その他の記号は、請求項１の記載と同じ意味を表す。］
で示される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（Ｉ−４）
【化３】
2015046482.tif 000073
［式中、Ｒ２４は、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；その他の記号は、請求項１の記載と同じ意味を表す。］
で示される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
以下の化合物：
(1) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−３−クロロベンズアミド；
(2) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(3) ３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ビニル｝ベンゾニトリル；
(4) （４ａＳ，８ａＳ）−６−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
(5) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) ３−［（Ｅ）−２−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝ビニル］ベンゾニトリル；
(7) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(8) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル；
(9) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル；
(10) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
(11) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(12) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(13) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(14) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(15) １−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
(16) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(17) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(18) ２−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
(19) ２−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
(20) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；および
(21) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
以下の化合物：
(1) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−３−クロロベンズアミド；
(2) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(3) ３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ビニル｝ベンゾニトリル；
(4) （４ａＳ，８ａＳ）−６−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
(5) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) ３−［（Ｅ）−２−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝ビニル］ベンゾニトリル；
(7) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(8) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル；
(9) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル；および
(10) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
からなる群より選択される請求項２記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
以下の化合物：
(1) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(3) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(4) １−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
(5) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(7) ２−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
(8) ２−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
(9) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；および
(10) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
からなる群より選択される請求項３記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソン、およびモルヒネからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１３】
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療のための請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１４】
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２の作動活性を有する後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、ならびにそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
先端巨大症（末端肥大症）は、下垂体腺腫などの原因で下垂体から成長ホルモンの過剰分泌が起こることによりもたらされるホルモン障害であり、罹患した患者は頭や手足の骨、軟部組織の肥大をきたす。先端巨大症は、有病率が１００万人あたり約６０人程度と必ずしも高い有病率を示す疾患ではないが、その患者は身体各部の異常により生活に支障を受け、また患者の３分の１には心疾患が発生するなど、死亡リスクを増大させる重大な疾患である。【０００３】
先端巨大症患者の治療としては現在、成長ホルモンを分泌する腺腫を外科的に除去する手術や放射線治療に加え、成長ホルモンの分泌を抑制するホルモンであるソマトスタチンの類似体を外的に投与するという薬物治療などが行われている。このようなソマトスタチン類似体には、ノバルティスファーマシューティカルズ社の酢酸オクトレオチド（登録商標：サンドスタチン）や、イプセン・ファルマ・エスアイエス社の酢酸ランレオチド（登録商標：ソマチュリン）があり、これら薬剤の有用性は確かなものと認知されているが、一方で、これらの薬剤はペプチド医薬であるがために注射での投与が必要であり、その持続性製剤を数週間に一度筋肉内に注射する際にはかなりの痛みが伴うとされている。この問題点を解決するためには、注射を必要とするペプチド医薬ではなく、非ペプチド型で経口投与可能な低分子化合物を得ることが最良の選択であると考えられる。【０００４】
一方、ソマトスタチンの受容体にはこれまで、ＳＳＴＲ１からＳＳＴＲ５までの５つのサブタイプが存在することが明らかとなっており、上記の酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドは、ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に高い親和性をもって結合するとされている。また、これらの薬物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）やソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）に対しては中程度の親和性で結合し、ソマトスタチン受容体サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）やソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）に対しては結合しないということも報告されている。【０００５】
このように、酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドのこれら受容体サブタイプに対する親和性の違いが科学的に明らかにされるにつれ、非ペプチド型で低分子のソマトスタチン受容体作動薬が幾つか合成されてきた。【０００６】
例えば、特許文献１には、一般式（Ａ）：【０００７】
【化１】
2015046482.tif 000003
【０００８】
［式中、ＢＡおよびＤＡは独立して炭素および窒素を表し、ＡＡおよびＦＡは独立してＣＨおよび窒素を表し、ただしＡＡ、ＢＡ、ＤＡ、およびＦＡの２つ以下しか同時に窒素ではなく；Ｒ１ＡおよびＲ１ａＡは独立して水素、Ｃ１−１２アルキルなどを表し；Ｒ２Ａは水素、Ｃ１−１２アルキルなどを表し；Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−１２アルキルなどを表し；Ｒ５Ａは（ＣＨ２）ｍＡＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＡＣ５−１０ヘテロシクリルを表し；Ｒ６Ａは水素、ハロゲン、ＣＮなどを表し；Ｒ７Ａは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルなどを表し；ｍＡは０−６の整数であり；ｘＡは１−３の整数である。］
で示される化合物、およびその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）がＳＳＴＲ２選択的なアゴニストであり、糖尿病やその関連病変（網膜症、神経障害、腎症など）の治療に有用である旨記載されている。【０００９】
また、非特許文献１には、下記式（Ｂ）：【００１０】
【化２】
2015046482.tif 000004
【００１１】
で示される化合物がＳＳＴＲ２アゴニスト活性を有し、全身投与で成長ホルモンの分泌を抑え、局所投与で眼の血管新生病変を抑制する旨が記載されている。【００１２】
加えて、特許文献２には、一般式（Ｃ）：【００１３】
【化３】
2015046482.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ１Ｃは直鎖もしくは分岐鎖(Ｃ１−Ｃ１６)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などを表し；Ｒ２Ｃは−Ｃ（ＹＣ）ＮＨＸ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２Ｃまたは−ＳＯ２Ｘ３Ｃで示される基を表し；ＹＣは酸素原子または硫黄原子を表し；Ｒ３Ｃは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基などを表し；Ｘ１Ｃは直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などを表し；Ｘ２Ｃは直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルケニル基などを表し；Ｘ３Ｃは直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルケニル基などを表す。］
で示される化合物またはその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩（なお、各基の定義は抜粋したものである。）がソマトスタチン受容体に良好な親和性を示し、ソマトスタチンレセプターが関与する病理学的状態または病気を治療するのに特に有用である旨記載されている。【００１５】
そして、非特許文献２には、下記式（Ｄ）：【００１６】
【化４】
2015046482.tif 000006
【００１７】
で示される３−チオ−１，２，４−トリアゾール化合物がＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５のアゴニストである旨が記載されている。【００１８】
さらに、特許文献３には、下記式（Ｅ）：【００１９】
【化５】
2015046482.tif 000007
【００２０】
［式中、ＷＥ、ＸＥおよびＹＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｒ４Ｅ）またはＮを表し；ＺＥはＣ（Ｒ６Ｅ）またはＮを表し；Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ３ＥおよびＲ４Ｅはそれぞれ独立して、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、炭素環およびヘテロ環から選択される基であって、いずれも１〜５個のＲａＥで置換されていてもよく；ＺＥがＣ（Ｒ６Ｅ）のとき、Ｒ５Ｅは水素原子、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６Ｅ）Ｒ７Ｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｅ）Ｒ８Ｅなどを表し；Ｒ６Ｅは水素原子、Ｃ１−６アルキルなどを表し；Ｒ７ＥおよびＲ８Ｅはそれぞれ独立して、水素原子または１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−６アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択される基であって、いずれも１〜５個のＲａＥで置換されていてもよく；それぞれのＲａＥは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、−Ｎ（ＲｂＥ）ＲｃＥ、ＲｄＥなどを表し；ＲｂＥおよびＲｃＥはそれぞれ独立して、水素またはＲｄＥを表し；ＲｄＥは、炭化水素、炭素環、炭素環−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロ環から選択され、いずれもハロゲン、シアノ、ヒドロキシなどから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ｍＥおよびｎＥはそれぞれ独立して１〜３を表す。］
で示されるピリジン−ピペリジン骨格を有する化合物が、Ｗｎｔシグナルを阻害する化合物である旨記載されている。【００２１】
しかしながら、本発明で開示する後述の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、それらの医薬用途は、何れの先行技術にも記載されておらず、また何れの先行技術の組み合わせによっても導かれるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００８／０５１２７２号パンフレット
【特許文献２】仏国特許出願公開第２８０２２０６号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０／０４１０５４号パンフレット
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、２０１１年、５４巻、２３５１−２３５８頁
【非特許文献２】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、２００５年、１５巻、３５５５−３５５９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の課題は、既存のソマトスタチン受容体作動薬のような、投与に注射を必要とするペプチド医薬ではなく、ソマトスタチン受容体作動活性、特にＳＳＴＲ２アゴニスト活性を有する、より簡便な方法で投与可能であり、安定性の高い低毒性の低分子化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが上記の課題を解決するものであることを見出し、さらに検討を重ねることにより本発明を完成した。【００２６】
すなわち、本発明が開示する具体的な態様（embodiment）には、例えば、
［Ａ０１］一般式（Ｉ）：【００２７】
【化６】
2015046482.tif 000008
【００２８】
［式中、Ｒ１は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシ、または（５）Ｃ３−８シクロアルキルを表し、ここで前記Ｃ１−４アルキル、前記Ｃ１−４アルコキシ、および前記Ｃ３−８シクロアルキルは、それぞれ独立して１−３個のハロゲン原子および／またはシアノ基で置換されていてもよく；ｐは、０−２の整数を表し；ｐが２の場合、複数のＲ１は、同じでも異なっていてもよく；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；Ｒ４は、水素原子を表し；または、Ｒ２とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって５−８員含窒素飽和複素環を形成してもよく；Ｌは、（１）結合手、（２）−ＣＲＡ＝ＣＲＢ→、または（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤ→（各基中、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表し；ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ａ０２］一般式（Ｉ−１）：【００２９】
【化７】
2015046482.tif 000009
【００３０】
［式中、Ｌ１は、（１）−ＣＲＡ＝ＣＲＢ→、または（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤ→（各基中、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表し；その他の記号は、前記［Ａ０１］の記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ａ０３］以下の化合物：
(1) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−３−クロロベンズアミド；
(2) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(3) ３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ビニル｝ベンゾニトリル；
(4) （４ａＳ，８ａＳ）−６−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
(5) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) ３−［（Ｅ）−２−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝ビニル］ベンゾニトリル；
(7) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(8) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル；
(9) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル；および
(10) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
からなる群より選択される前記［Ａ０２］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ａ０４］以下の化合物：
(1) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール；
(2) ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン；および
(3) ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン；
からなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ａ０５］化合物が、１−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリルである化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ａ０６］一般式（Ｉ−４）：【００３１】
【化８】
2015046482.tif 000010
【００３２】
［式中、Ｒ２４は、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；その他の記号は、前記［Ａ０１］の記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ａ０７］以下の化合物：
(1) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(3) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(4) １−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
(5) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(7) ２−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
(8) ２−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
(9) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；および
(10) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
からなる群より選択される前記［Ａ０６］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｂ０１］以下の化合物：
(1) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−３−クロロベンズアミド；
(2) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(3) ３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ビニル｝ベンゾニトリル；
(4) （４ａＳ，８ａＳ）−６−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
(5) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) ３−［（Ｅ）−２−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝ビニル］ベンゾニトリル；
(7) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(8) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル；
(9) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル；
(10) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
(11) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール；
(12) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(13) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(14) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(15) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(16) １−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
(17) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(18) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(19) ２−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
(20) ２−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
(21) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン； 
(22) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(23) ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン；および
(24) ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン；
からなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｂ０２］以下の化合物：
(1) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−３−クロロベンズアミド；
(2) ３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ビニル｝ベンゾニトリル；
(3) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル；
(5) Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
(6) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール；
(7) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(8) １−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；および
(9) ２−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
からなる群より選択される前記［Ｂ０１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｂ０３］以下の化合物：
(1) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(2) （４ａＳ，８ａＳ）−６−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
(3) ３−［（Ｅ）−２−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝ビニル］ベンゾニトリル；
(4) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(5) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(6) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(7) １−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
(8) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン； 
(9) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン；
(10) ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン；および
(11) ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン；
からなる群より選択される前記［Ｂ０１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｂ０４］以下の化合物：
(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；
(2) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル；
(3) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン；および
(4) ２−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
からなる群より選択される前記［Ｂ０１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｃ０１］一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物；
［Ｃ０２］ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である前記［Ｃ０１］記載の医薬組成物；
［Ｃ０３］ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である前記［Ｃ０２］記載の医薬組成物；
［Ｄ０１］一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬；
［Ｄ０２］一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソン、およびモルヒネからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬；
［Ｅ０１］ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療のための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｆ０１］ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
［Ｚ０１］(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［Ｚ０２］(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物；
［Ｚ０３］ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である前記［Ｚ０２］記載の医薬組成物；
［Ｚ０４］ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である前記［Ｚ０３］記載の医薬組成物；
［Ｚ０５］(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬；
［Ｚ０６］(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソン、およびモルヒネからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬；
［Ｚ０７］(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療方法；
［Ｚ０８］ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療のための(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；および
［Ｚ０９］ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための(1) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(2) １−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン、(3) ３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル、(4) ３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル、(5) （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール、および(6) １−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
などが含まれる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明で開示される、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、総じて本発明化合物と略記する場合がある。）は、ソマトスタチン受容体のうち、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に対して強力な作動活性を有する低分子化合物であり、経口投与または経皮投与が可能であるため、酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドに代表される既存のペプチド医薬のように投与に際して筋肉内注射を必須とするものではなく、容易に服用可能で患者の治療に伴う苦痛を軽減することができる。また、本発明化合物は、低毒性であるという特徴を有するため、その投与を必要とするソマトスタチン関連疾患の患者、特に先端巨大症や消化管閉塞の患者は、安全に本発明化合物を使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明において、「ハロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などが含まれる。
【００３５】
本発明において、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチル基が含まれる。
【００３６】
本発明において、「Ｃ１−４アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびイソブトキシ基が含まれる。
【００３７】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。
【００３８】
本発明において、Ｒ２とＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって表す「５−８員含窒素飽和複素環」には、例えば、オキサゾリジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサゾカンなどが含まれる。Ｒ２とＲ４が、それらが結合する原子と一緒になってこのような環を形成する場合、一般式（Ｉ）は、例えば、一般式（Ｉ−Ｑ）：
【００３９】
【化９】
2015046482.tif 000011
【００４０】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
などで表すこともできる。
【００４１】
なお、本発明においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００４２】
【化１０】
2015046482.tif 000012
【００４３】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００４４】
【化１１】
2015046482.tif 000013
【００４５】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００４６】
【化１２】
2015046482.tif 000014
【００４７】
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表す。
【００４８】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｘ１、およびＸ２表すそれぞれの環、基、および原子はいずれも好ましく、それら好ましいものの組み合わせを含む一般式（Ｉ）で示される化合物はより好ましく、特に実施例で開示するそれが好ましい。以下に好ましい環、好ましい基、および好ましい原子などを挙げるが、ここで用いられる記号はすべて前記と同じ意味を表す。
【００４９】
本発明において、Ｒ１としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、１−３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、１−３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、シアノ基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、シアノ基で置換されたＣ１−４アルキル基などが好ましい。とりわけ、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、１−シアノシクロプロピル基、および２−シアノプロパン−２−イル基などが好ましい。
【００５０】
本発明において、Ｒ２およびＲ３としては、水素原子、メチル基、エチル基などが好ましい。とりわけ、水素原子と水素原子の組み合わせ、および水素原子とエチル基の組み合わせが好ましい。
【００５１】
本発明において、Ｌとしては、結合手、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ→、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤ→のいずれも好ましい。ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＤとしては、例えば、水素原子、メチル基などが好ましく、Ｌとしてはとりわけ、結合手、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ→、−ＣＨ＝ＣＨ→、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ→が好ましい。
【００５２】
本発明において、Ｘ１およびＸ２としては、例えば、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好ましい。
【００５３】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様としては、例えば、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、および一般式（Ｉ−４）で示される化合物などを挙げることができる。
【００５４】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
【００５５】
なお、本明細書において、化合物名に「ｒａｃ」の記載を含める場合がある。これは、かかる化合物がラセミ体である旨を示す記載方法としてよく知られたものである（例えば、ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Pure and Applied Chemistry）、１９９６年、６８巻、１２号、２１９３−２２２２頁（特に２２１６頁）参照）。
【００５６】
［塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物］
本発明で開示される、一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウムなど）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩など）、有機アミン（例えば、アルキルアミン［例：メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、複素環式アミン［例：ピリジン、ピコリン、ピペリジンなど］、アルカノールアミン［例：モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど］、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、塩基性天然アミノ酸［例：アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジンなど］など）の塩、酸付加塩（例えば、無機酸塩［例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など］、有機酸塩［例：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など］、酸性天然アミノ酸との塩［例：アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］など）などが挙げられる。
【００５７】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表す。ここでＲ０基は、例えば、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１−８アルキル基などを表す。
【００５８】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表す。また、かかるＮ−オキシド体は、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよい。
【００５９】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそのＮ−オキシド体は、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であるものが好ましい。
【００６０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により上記の塩やＮ−オキシド体、溶媒和物に変換することができる。
【００６１】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）など；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）など；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基が、メチルエステル化、エチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、フタリジルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁（１９９０年刊）に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、一般式（Ｉ）で示される化合物と同様に、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。
【００６２】
［標識化合物］
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなどを好適に用いることができる。
【００６３】
［製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、公知の方法、例えば、以下に示す［Ａ１］乃至［Ａ５］に記載の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、実施例に準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法などを適宜改良し、組み合わせることによって製造することができるが、これに限定されるものではない。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩を形成したものを用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが挙げられる。
【００６４】
［Ａ１］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤ→（基中、ＲＤは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｐ１）：
【００６５】
【化１３】
2015046482.tif 000015
【００６６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｐ２）：
【００６７】
【化１４】
2015046482.tif 000016
【００６８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と、一般式（Ｉ−Ｐ３）：
【００６９】
【化１５】
2015046482.tif 000017
【００７０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とをアミド化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【００７１】
このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法
などが知られている。
【００７２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例：オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど）と−２０℃乃至還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミンと有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など）中、０乃至４０℃の温度で反応させることにより行うことができる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など）中、アルカリ水溶液（例：重曹水または水酸化ナトリウム溶液など）を用いて、アミンと０乃至４０℃で反応させることにより行うこともできる。
【００７３】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など）中または無溶媒で、塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸ハライド（例：ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど）、または酸誘導体（例：クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、０乃至４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など）中、アミンと０乃至４０℃で反応させることにより行うことができる。
【００７４】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など）中、または無溶媒で、塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、縮合剤（例：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（EDC）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（CDI）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride: PPA）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（BOP）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（pyBOP）など）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt）を用いるかまたは用いないで、０乃至４０℃で反応させることにより行うことができる。
【００７５】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素など）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
【００７６】
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ−Ｐ１）で示される本発明化合物、および一般式（Ｉ−Ｐ２）または一般式（Ｉ−Ｐ３）で示される原料化合物が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、上記アミド化反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行うことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
【００７７】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（MOM）基、１−エトキシエチル（EE）基、メトキシエトキシメチル（MEM）基、２−テトラヒドロピラニル（THP）基、トリメチルシリル（TMS）基、トリエチルシリル（TES）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（TBDPS）基、アセチル（Ac）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Bn）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Troc）基などが挙げられる。
【００７８】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基などが挙げられる。
【００７９】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Bpoc）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（BOM）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）基、２−ニトロベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
【００８０】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM）基、２−テトラヒドロピラニル（THP）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ac）基などが挙げられる。
【００８１】
ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載されたものも用いることができる。
【００８２】
ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いる脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応
などが挙げられる。
【００８３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例：メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合溶媒など）中、アルカリ金属の水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（例：水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）、または炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、あるいはそれらの水溶液、もしくはそれらの混合物を用いて、０乃至４０℃の温度で行うことができる。
【００８４】
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基などの脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、またはそれらの混合溶媒など）中、有機酸（例：酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）、無機酸（例：塩酸、硫酸など）、もしくはそれらの混合物（例：臭化水素／酢酸など）中、０乃至１００℃の温度で行うことができる。
【００８５】
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、溶媒（例：エーテル系（例：テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（例：メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（例：ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（例：アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（例：アセトニトリルなど）、アミド系（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの混合溶媒など）中、触媒（例：パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウムの存在下、０乃至２００℃の温度で行うことができる。
【００８６】
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例：ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなど）、水、またはそれらの混合溶媒など中、トラップ試薬（例：水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（例：酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）、および／または有機酸塩（例：２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（例：トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（例：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０乃至４０℃の温度で行うことができる。
【００８７】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例：酢酸、ｐＨ４．２乃至７．２の緩衝液、またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液など）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０乃至４０℃の温度で行うことができる。
【００８８】
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例：テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒など）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０乃至４０℃の温度で行うことができる。
【００８９】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることによって、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【００９０】
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行ってもよい。
【００９１】
［Ａ２］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｌが結合手を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｐ４）：
【００９２】
【化１６】
2015046482.tif 000018
【００９３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｐ５）：
【００９４】
【化１７】
2015046482.tif 000019
【００９５】
（式中、［Ｐ５］は脱離基（例：ハロゲン原子、メシラート、またはトリフラートなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−Ｐ６）：
【００９６】
【化１８】
2015046482.tif 000020
【００９７】
（式中、［Ｐ６］はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（基中、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルを表すか、または一緒になって環を形成してもよい。）（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式（Ｉ−Ｐ７）：
【００９８】
【化１９】
2015046482.tif 000021
【００９９】
（式中、［Ｐ７］はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（基中、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルを表すか、または一緒になって環を形成してもよい。）（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−Ｐ８）：
【０１００】
【化２０】
2015046482.tif 000022
【０１０１】
（式中、［Ｐ８］は脱離基（例：ハロゲン原子、メシラート、またはトリフラートなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【０１０２】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、またはそれらの混合溶媒など）中、塩基（例：ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）、あるいはそれらの水溶液、もしくはそれらの混合物と、触媒（例：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（(A-taPhos)2PdCl2）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PdCl2(PPh3)2）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（PdCl2(dppf)2）、二塩化ジアリルパラジウム（PdCl2(allyl)2）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PhPdI(PPh3)2）など）存在下、室温乃至１２０℃で反応させることにより行うことができる。
【０１０３】
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行うことができる。
【０１０４】
［Ａ３］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｌが−ＣＲＡ＝ＣＲＢ→（基中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｐ９）：
【０１０５】
【化２１】
2015046482.tif 000023
【０１０６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｐ１０）：
【０１０７】
【化２２】
2015046482.tif 000024
【０１０８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−Ｐ１１）：
【０１０９】
【化２３】
2015046482.tif 000025
【０１１０】
（式中、［Ｐ１１］はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式（Ｉ−Ｐ１２）：
【０１１１】
【化２４】
2015046482.tif 000026
【０１１２】
（式中、［Ｐ１２］はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−Ｐ１３）：
【０１１３】
【化２５】
2015046482.tif 000027
【０１１４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【０１１５】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒など）または有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例：ジシクロヘキシルメチルアミン、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ナトリウムアセテート、炭酸セシウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなど）、あるいはそれらの水溶液、もしくはそれらの混合物と、触媒（例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Pd(tBu3P)2）、パラジウム、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（Pd(dba)2）、ジクロロ(１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン)パラジウム（ＩＩ）（PdCl2(dppe)）、塩化パラジウム（PdCl2）、二塩化ジアリルパラジウム（PdCl2(allyl)2）、酢酸銅（Cu(OAc)2）、トリブチルホスフィン（PBu3）、トリフェニルホスフィン（PPh3）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（P(o-tolyl)3）、またはそれらの混合触媒など存在下、室温乃至１６０℃で反応させることにより行うことができる。
【０１１６】
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行うことができる。
【０１１７】
［Ａ４］
また、前記一般式（Ｉ−Ｐ９）で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｐ１４）：
【０１１８】
【化２６】
2015046482.tif 000028
【０１１９】
（式中、［Ｐ１４］はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（基中、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルを表すか、または一緒になって環を形成してもよい。）（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−ｐ１５）：
【０１２０】
【化２７】
2015046482.tif 000029
【０１２１】
（式中、［Ｐ１５］は脱離基（例：ハロゲン原子、メシラート、またはトリフラートなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式（Ｉ−Ｐ１６）：
【０１２２】
【化２８】
2015046482.tif 000030
【０１２３】
（式中、［Ｐ１６］は脱離基（例：ハロゲン原子、メシラート、またはトリフラートなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−Ｐ１７）：
【０１２４】
【化２９】
2015046482.tif 000031
【０１２５】
（式中、［Ｐ１７］はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（基中、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルを表すか、または一緒になって環を形成してもよい。）（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによっても製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【０１２６】
この反応は、前記［Ａ２］に記載の反応と同様の方法で行うことができる。
【０１２７】
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行うことができる。
【０１２８】
［Ａ５］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（Ｉ−Ｐ１８）：
【０１２９】
【化３０】
2015046482.tif 000032
【０１３０】
（式中、［Ｐ１８］は脱離基（例：ハロゲン原子、メシラート、またはトリフラートなど）であり、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と、一般式（Ｉ−Ｐ１９）：
【０１３１】
【化３１】
2015046482.tif 000033
【０１３２】
（式中、［Ｐ１９］はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（基中、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルを表すか、または一緒になって環を形成してもよい。）（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式（Ｉ−Ｐ２０）：
【０１３３】
【化３２】
2015046482.tif 000034
【０１３４】
（式中、［Ｐ２０］はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（基中、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルを表すか、または一緒になって環を形成してもよい。）（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（Ｉ−Ｐ２１）：
【０１３５】
【化３３】
2015046482.tif 000035
【０１３６】
（式中、［Ｐ２１］は脱離基（例：ハロゲン原子、メシラート、またはトリフラートなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【０１３７】
この反応は、前記［Ａ２］に記載の反応と同様の方法で行うことができる。
【０１３８】
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行うことができる。
【０１３９】
本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することができる。
【０１４０】
光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
【０１４１】
原料化合物として用いる一般式（Ｉ−Ｐ２）、（Ｉ−Ｐ３）、（Ｉ−Ｐ５）、（Ｉ−Ｐ６）、（Ｉ−Ｐ７）、（Ｉ−Ｐ８）、（Ｉ−Ｐ１０）、（Ｉ−Ｐ１１）、（Ｉ−Ｐ１２）、（Ｉ−Ｐ１３）、（Ｉ−Ｐ１４）、（Ｉ−Ｐ１５）、（Ｉ−Ｐ１６）、（Ｉ−Ｐ１７）、（Ｉ−Ｐ１８）、（Ｉ−Ｐ１９）、（Ｉ−Ｐ２０）、および（Ｉ−Ｐ２１）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法などを組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０１４２】
本明細書に例示する各反応においては、加熱の際に、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブなど、任意の加熱手法を用いてもよい。
【０１４３】
本明細書に例示する各反応においては、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１４４】
本明細書に例示する各反応の生成物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲル、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂、またはケイ酸マグネシウムを用いた各種クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、またはカラムクロマトグラフィーなど）、あるいは洗浄や再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【０１４５】
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【０１４６】
［医薬品への適用］
本発明化合物はソマトスタチン受容体作動活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチン関連疾患（ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患）を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。
【０１４７】
このような疾患としては、例えば、ホルモン病［hormonal disease］（例：先端巨大症、巨人症、下垂体性巨人症、クッシング病、グレーブス病、甲状腺機能亢進症など）、発育不全［ateliosis］（例：骨格形成異常、ヌーナン症候群、肥満症、肥満に伴う発育不全、子宮発育不全症、発育不全に伴う腎不全症、症候群Ｘなど）、癌または腺腫［cancer or adenoma］（例：白血病、軟骨肉腫、黒色腫、脂肪腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腺腫に伴う頭痛、成長ホルモン産生腺腫、成長ホルモン放出因子産生腺腫、ゴナドトロピン産生腺腫、プロラクチン産生腺腫、甲状腺刺激ホルモン産生腺腫、ＶＩＰ産生腺腫、ＡＣＴＨ産生腺腫、甲状腺癌、甲状腺髄質癌、肺癌、乳癌、肝癌、胃腸膵の神経内分泌腺腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド症候群、結腸直腸癌、膵臓癌、膵島細胞腫、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、前立腺癌、癌性悪液質、大腸血管腫瘍など）、消化管疾患［gastrointestinal disease］（例：消化管閉塞に伴う消化器症状、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、過剰な胃酸分泌、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、蛋白漏出性胃腸症、ダンピング症候群、短小腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、過敏性結腸症候群、腸皮フィステル、機能性ディスペプシア、嘔気、嘔吐、腹部膨満感など）、下痢［diarrhea］（例：水性下痢症候群、慢性続発性下痢、化学療法誘発下痢、後天性免疫不全症候群に伴う難治性の下痢、過敏性腸症候群に伴う下痢、手術後の下痢など）、血管疾患［vascular disease］（例：増殖性網膜症、黄斑変性症、加齢に伴う黄斑変性症、胃腸の出血、胃十二指腸潰瘍に伴う出血、食道静脈瘤の出血、肝硬変患者の静脈瘤出血、門脈圧亢進症、移植血管の出血、再狭窄、傷の瘢痕化、乾癬、全身性硬化症（強皮症）、同種移植片の慢性拒絶反応、低血圧症、アテローム性動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、肥大性心筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞など）、線維症［fibrosis］（例：皮膚線維症、中枢神経系線維症、鼻線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、化学療法誘発線維症など）、糖尿病およびその合併症［diabetes and diabetic complication］（例：糖尿病、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、あけぼの現象、インスリン不応症、高インスリン血症、高脂血症など）、炎症性疾患［inflammatory disease］（例：関節炎、関節リウマチ、乾癬、局所炎症、日焼け、湿疹など）、中枢神経系疾患［central nervous system disease］（例：認知症、アルツハイマー病、てんかんなど）、呼吸器疾患［respiratory disease］（例：睡眠時無呼吸症候群など）、膵疾患［pancreatic disease］（例：膵炎、急性膵炎、慢性膵炎、膵皮フィステル、膵偽嚢胞、腹水症、膵液瘻、膵臓外科手術に伴う症状など）、肝疾患［hepatic disease］（例：嚢胞肝など）、腎疾患［renal disease］（例：肝腎症候群、嚢胞腎、腎症など）、卵巣疾患［ovarian disease］（例：多嚢胞性卵巣症候群など）、骨関節疾患［bone and joint disease］（例：骨粗鬆症、変形性関節症など）、疼痛、頭痛などを例示することができる。さらに、本発明化合物は、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して放射性物質（例：１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１１Ｉｎなど）を導入することによって、ソ���トスタチン受容体を有する腫瘍のイメージングに用いることができ、また、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して制癌剤を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のターゲッティングに用いることもできる。
【０１４８】
なかでも、先端巨大症、巨人症、下垂体性巨人症、下垂体腺腫、下垂体腺腫に伴う頭痛、成長ホルモン産生腺腫、胃腸膵の神経内分泌腺腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド症候群、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、消化管閉塞に伴う消化器症状、嚢胞腎、嚢胞肝、食道静脈瘤の出血、門脈圧亢進症、糖尿病性網膜症、認知症、アルツハイマー病、疼痛、頭痛などの予防および／または治療に本発明化合物は有用であり、とりわけ、先端巨大症や、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に本発明化合物は好適である。
【０１４９】
ここで、消化管閉塞に伴う消化器症状には、例えば、進行・再発癌患者の緩和医療における消化管閉塞に伴う消化器症状も含まれ、本発明化合物はこれを改善することができる。
【０１５０】
本発明化合物の薬理活性を評価するための、実施例記載以外の試験方法としては、例えば、ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価系がある。例えば、下記の方法を用いることで、本発明化合物の胃酸分泌抑制作用を評価することができる。
【０１５１】
（ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価）
評価前日より一晩絶食し、評価２時間前より絶水させたラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））の尾部にイソフルラン麻酔下で留置針を留置する。ラットを麻酔から覚醒させた後、留置針を介して媒体（生理食塩水（大塚生食注、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物の静脈内持続投与を開始する。投与開始１時間後、ラットをイソフルラン麻酔下で開腹して、胃の幽門部を糸で結紮する。開腹部を閉じた後、麻酔から回復させる。投与開始５時間（幽門部結紮後４時間）の時点で再度イソフルラン麻酔下で開腹し、胃の噴門部を鉗子で閉じた後、放血致死させる。胃の内容物を５００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を胃液として回収した後、体重当たりの値として胃液量（ｍＬ／１００ｇ  ＢＷ）を求める。また、胃液中の酸濃度（ｍｍｏｌ／ｍＬ）をＣＯＭ−１６００ＳＴ自動滴定装置（日立ハイテク（平沼産業））を用いた逆滴定により測定する。胃液量および酸濃度の積を胃酸分泌量（ｍｍｏｌ／１００ｇ  ＢＷ）として、胃酸分泌の抑制率（％）を数式｛［胃酸分泌の抑制率（％）］＝（［媒体投与群の胃酸分泌量］−［被験化合物投与群の胃酸分泌量］）／［媒体投与群の胃酸分泌量］×１００｝により求める。本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは１ｍｃｇ（ｍｉｃｒｏｇｒａｍ）／ｋｇ／ｈの投与速度で３９％の胃酸分泌抑制率を示すことが本発明者らの検討結果により得られている。
【０１５２】
また、本発明化合物は、上記に列挙した疾患以外にも、ソマトスタチンが関係する種々の病理学的疾病、例えば、ライフサイエンシズ（Life Sciences）、１９８７年、４０巻、４１９−４３７頁や、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシン（The European Journal of Medicine）、１９９３年、２巻、９７−１０５頁などに記載の疾患の予防および／または治療にも使用することができる。
【０１５３】
本発明化合物を医薬適用するにあたっては、本発明化合物は、単剤として用いられるだけではなく、例えば、（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）その副作用の軽減のために、他の有効成分、例えば、以下に列挙するような薬物などと組み合わせ、併用剤として用いてもよい。
【０１５４】
本発明化合物を先端巨大症の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、成長ホルモン受容体拮抗薬、ドパミン受容体作動薬などが挙げられる。
【０１５５】
また、先端巨大症の患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満などの生活習慣病やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、糖尿病治療薬（例：インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬（例：スルホニル尿素剤など）、ビグアナイド薬、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、ＳＧＬＴ（sodium-glucose co-transporter）阻害薬、あるいはその他の糖尿病治療薬など）、糖尿病合併症治療薬（例：アルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、神経栄養因子、神経栄養因子増加薬、神経再生促進薬、あるいはその他の糖尿病合併症治療薬など）、高血圧治療薬（例：アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬など）、高脂血症治療薬（例：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、抗酸化剤など）、抗肥満薬（例：膵リパーゼ阻害薬、中枢性抗肥満薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、その他の抗肥満薬など）、関節炎治療薬、抗不安薬、抗うつ薬、骨粗鬆症治療薬、抗てんかん薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗血栓薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、尿失禁／頻尿治療薬、排尿困難治療薬、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬、ビタミン類などと組み合わせて用いてもよい。また、他の成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例：ＧＨＲＨ）、ＧＨ、ＩＧＦ−１、サイトカイン類、あるいはサイトカイン作用増強剤などと組み合わせることもできる。
【０１５６】
さらに、本発明化合物を消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ドパミンＤ２受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とＰＤＥ阻害薬の配合剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗コリン薬、セロトニン５ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５ＨＴ４受容体拮抗薬、コルチコステロイド、ＮＫ１受容体拮抗薬、非定型抗精神病薬（MARTA）、オピオイド、オピオイド拮抗薬などが挙げられる。また、その他にも、例えば、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）などと組み合わせてもよい。
【０１５７】
ソマトスタチンアナログとしては、例えば、オクトレオチド（octreotide）、ランレオチド（lanreotide）、パシレオチド（pasireotide）などが挙げられる。
【０１５８】
成長ホルモン受容体拮抗薬としては、例えば、ペグビソマント（pegvisomant）などが挙げられる。
【０１５９】
ドパミン受容体作動薬としては、例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）などが挙げられる。
【０１６０】
インスリン抵抗性改善薬としては、例えば、バラグリタゾン（balaglitazone）、ネトグリタゾン（netoglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、リボグリタゾン（rivoglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ファルグリタザル (farglitazar) 、ムラグリタザール（muraglitazar)、ナベグリタザール（naveglitazar）、ラガグリタザール（ragaglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、レグリキサン（reglixane)、ＢＭ−１３.１２５８、ＦＫ−６１４、ＫＲＰ−２９７、ＬＭ−４１５６、ＬＹ−５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＭＸ−６０５４、Ｒ−１１９７０２、Ｔ−１３１、ＴＨＲ−０９２１、国際公開第２００１／０３８３２５号パンフレットに記載の化合物、国際公開第１９９９／０５８５１０号パンフレットに記載の化合物（例えば、（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）などが挙げられる。
【０１６１】
スルフォニル尿素剤としては、例えば、アセトヘキサミド（acetohexamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、グリピザイド（glipizide）、グリブゾール（glybuzole）、グリクロピラミド（glyclopyramide）、ミチグリニド（mitiglinide ）、ナテグリニド（nateglinide）、レパグリニド（repaglinide）、セナグリニド（senaglinide）、トラザミド（tolazamide）、トルブタミド（tolbutamide）、ＪＴＴ−６０８などが挙げられる。
【０１６２】
ビグアナイド薬としては、例えば、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（fenformin）、メトホルミン（metformin）などが挙げられる。
【０１６３】
インスリンとしては、例えば、ウシやブタの膵臓から抽出された動物インスリン、ブタの膵臓から抽出したインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン、大腸菌やイーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛、塩化亜鉛、硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛などが挙げられる。また、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例：ＩＮＳ−１など）であってもよく、経口インスリン製剤であってもよい。さらに、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択することもできる。
【０１６４】
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース（acarbose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）などが挙げられる。
【０１６５】
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０などが挙げられる。
【０１６６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、例えば、シタグリプチン（sitagliptin）、アログリプチン（alogliptin）、ビルダグリプチン（vildagliptin）、リナグリプチン（linagliptin）、アナグリプチン（anagliptin）、サキサグリプチン（saxagliptin）、テネリグリプチン（teneligliptin）、ビセグリプチン（bisegliptin）、カルメグリプチン（carmegliptin）、エボグリプチン（evogliptin）、オマリグリプチン（omarigliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、デュトグリプチン（dutogliptin）、ゲミグリプチン（gemigliptin）、ゴソグリプチン（gosogliptin）、メログリプチン（melogliptin）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＴＳ−０２１、ＴＡ−６６６６、ＫＲＰ-１０４、ＤＳＰ-７２３８、ＳＹＲ−４７２（trelagliptin）、ＴＡＫ−１００などが挙げられる。
【０１６７】
アミリンアゴニストとしては、例えば、プラムリンチド（pramlintide）などが挙げられる。
【０１６８】
ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬としては、例えば、バナジン酸ナトリウム（sodium vanadate）などが挙げられる。
【０１６９】
糖新生阻害薬としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬などが挙げられる。
【０１７０】
ＳＧＬＴ（sodium-glucose co-transporter）阻害薬としては、例えば、イプラグリフロジン（ipragliflozin）、ルセオグリフロジン（luseogliflozin）、トホグリフロジン（tofogliflozin）、カナグリフロジン（canagliflozin）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）などが挙げられる。
【０１７１】
上記以外の糖尿病治療薬としては、例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine）、レプチン（leptin）、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（liraglutide）、ＡＣ−２９９３（exendin-4）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、エキセナチド（exenatide）など）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例：ＴＫ−８７５など）、ＧＰＲ１１９アゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８など）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ−２８６８など）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例：国際公開第２００１／０２５２２８号パンフレット、国際公開第２００３／０４２２０４号パンフレット、国際公開第１９９８／０４４９２１号パンフレット、国際公開第１９９８／０４５２８５号パンフレット、国際公開第１９９９／０２２７３５号パンフレット記載の化合物など）、グルコキナーゼ活性化薬（例：ＲＯ−２８−１６７５など）などが挙げられる。
【０１７２】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレスタット（tolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、イミレスタット（imirestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、フィダレスタット（fidarestat）、ゾポルレスタット（zopolrestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、ラニレスタット（ranirestat）、ＣＴ−１１２などが挙げられる。
【０１７３】
グリケーション阻害薬としては、例えば、ピマゲジン（pimagedine）、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ７６６、ＥＸＯ−２２６などが挙げられる。
【０１７４】
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate）などが挙げられる。
【０１７５】
神経栄養因子としては、例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦなどが挙げられる。
【０１７６】
神経栄養因子増加薬としては、例えば、国際公開第２００１／０１４３７２号パンフレットに記載のニューロトロフィン産生／分泌促進薬（例：４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）などが挙げられる。
【０１７７】
神経再生促進薬としては、例えば、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、プロサプチド（prosaptide）などが挙げられる。
【０１７８】
上記以外の糖尿病合併症治療薬としては、例えば、アルプロスタジル（alprostadil）、チアプリド（tiapride）、シロスタゾール（cilostazol）、メキシレチン（mexiletine）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、メマンチン（memantine）、ピマゲドリン（pimagedline）、ＡＧＥ阻害薬（例：ＡＬＴ−９４６、アラゲブリウム（alagebrium）、ピリドリン（pyridorin）、ピリドキサミン（pyridoxamine）など）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸（thioctic acid）など）、ソマトスタチン受容体作動薬（例：ＢＩＭ−２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬などが挙げられる。
【０１７９】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、アラセプリル（alacepril）、デラプリル（delapril）、リシノプリル（lisinopril）、イミダプリル（imidapril）、ベナゼプリル（benazepril）、シラザプリル（cilazapril）、テモカプリル（temocapril）、トランドラプリル（trandolapril）などが挙げられる。
【０１８０】
カルシウム拮抗薬としては、例えば、マニジピン（manidipine）、ニフェジピン（nifedipine）、アムロジピン（amlodipine）、エホニジピン（efonidipine）、ニカルジピン（nicardipine）などが挙げられる。
【０１８１】
カリウムチャネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム（levcromakalim）、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１などが挙げられる。
【０１８２】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン（losartan）、カンデサルタン  シレキセチル（candesartan cilexetil）、エプロサルタン（eprosartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン メドキソミル（olmesartan medoxomil）、Ｅ４１７７、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸などが挙げられる。
【０１８３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）などが挙げられる。
【０１８４】
フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート（bezafibrate）、クリノフィブラート（clinofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、シンフィブラート（simfibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）などが挙げられる。
【０１８５】
スクアレン合成酵素阻害薬としては、例えば、国際公開第１９９７／０１０２２４号パンフレットに記載の化合物（例：Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）などが挙げられる。
【０１８６】
抗酸化剤としては、例えば、リポ酸（lipoic acid）、プロブコール（probucol）などが挙げられる。
【０１８７】
膵リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタット（orlistat）、セチリスタット（cetilistat）などが挙げられる。
【０１８８】
中枢性抗肥満薬としては、例えば、マジンドール（mazindol）、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオキセチン（fluoxetine）、シブトラミン（sibutramine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フェンテルミン（phentermine）、アンフェプラモン（amfepramone）、デキサンフェタミン（dexamfetamine）、フェニルプロパノールアミン（phenylpropanolamine）、クロベンゾレックス（clobenzorex）などが挙げられる。
【０１８９】
ペプチド性食欲抑制薬としては、例えば、レプチン（leptin）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などが挙げられる。
【０１９０】
コレシストキニンアゴニストとしては、例えば、リンチトリプト（lintitript）、ＦＰＬ−１５８４９などが挙げられる。
【０１９１】
上記以外の抗肥満薬としては、例えば、リプスタチン（lipstatin）、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ−５６８８４９、ＳＮＡＰ−７９４１、国際公開第２００１／０８２９２５号パンフレットに記載の化合物、および国際公開第２００１／０８７８３４号パンフレットに記載の化合物など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ−４２２９３５など）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ−１４１７１６、リモナバン（rimonabant）など）、グレリン拮抗薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８など）、β３アゴニスト（例：ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０など）、摂食抑制薬（例：Ｐ−５７など）などが挙げられる。
【０１９２】
関節炎治療薬としては、例えば、イブプロフェン（ibuprofen）などが挙げられる。
【０１９３】
抗不安薬としては、例えば、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、ジアゼパム（diazepam）、オキサゾラム（oxazolam）、メダゼパム（medazepam）、クロキサゾラム（cloxazolam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、フルジアゼパム（fludiazepam）などが挙げられる。
【０１９４】
抗うつ薬としては、例えば、フルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、イミプラミン（imipramine）、パロキセチン（paroxetine）、サートラリン（sertraline）などが挙げられる。
【０１９５】
骨粗鬆症治療薬としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）などが挙げられる。
【０１９６】
抗てんかん薬としては、例えば、ガバペンチン（gabapentin）、トリレプタル（trileptal）、ケプラ（keppra）、ゾネグラン（zonegran）、プレギャバリン（pregabalin）、ハーコセライド（harkoseride）、カルバマゼピン（carbamazepine）などが挙げられる。
【０１９７】
化学療法薬としては、例えば、アルキル化剤（例：シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）など）、代謝拮抗剤（例：メトトレキサート（methotrexate）、５−フルオロウラシル（5-fluorouracil）、５−フルオロウラシル誘導体（例：ドキシフルリジン(doxifluridine)など）など）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン（mitomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin）など）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、パクリタキセル（paclitaxel）など）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、エトポシド（etoposide）などが挙げられる。
【０１９８】
免疫療法薬としては、例えば、微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド（muramyl dipeptide）誘導体、ピシバニール（picibanil）など）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofiran）、クレスチン（Krestin：登録商標）など）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン（interferon）、インターロイキン（interleukin：ＩＬ）（例：ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２など）など）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン（erythropoietin：ＥＰＯ）など）などが挙げられる。
【０１９９】
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン（例：ダルテパリン（dalteparin ）、ヘパリン（heparin）など）、ワルファリン（例：ワルファリン（warfarin）など）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（argatroban）など）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（urokinase）、チソキナーゼ（tisokinase）、アルテプラーゼ（alteplase）、ナテプラーゼ（nateplase）、モンテプラーゼ（monteplase）、パミテプラーゼ（pamiteplase）など）、血小板凝集抑制薬（例：チクロピジン（ticlopidine）、シロスタゾール（cilostazol）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、ベラプロスト（beraprost）、サルポグレラート（sarpogrelate）など）などが挙げられる。
【０２００】
抗痴呆薬としては、例えば、ドネペジル（donepezil）、ガランタミン（galanthamine）、リバスチグミン（rivastigmine）、タクリン（tacrine）などが挙げられる。
【０２０１】
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、シルデナフィル（sildenafil）などが挙げられる。
【０２０２】
尿失禁／頻尿治療薬としては、例えば、フラボキサート（flavoxate）、イミダフェナシン（imidafenacin）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）などが挙げられる。
【０２０３】
排尿困難治療薬としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン（distigmine）など）などが挙げられる。
【０２０４】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、アセトアミノフェン（acetaminophen）、アスピリン（aspirin）、インドメタシン（indometacin）などが挙げられる。
【０２０５】
局所麻酔薬としては、例えば、カプサイシン（capsaicin）、リドカイン（lidocaine）などが挙げられる。
【０２０６】
ビタミン類としては、例えば、ビタミン（vitamin）Ｂ１、ビタミン（vitamin）Ｂ１２などが挙げられる。
【０２０７】
ドパミンＤ２受容体拮抗薬としては、例えば、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）、リスペリドン（risperidone）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ドンペリドン（domperidone）などが挙げられる。
【０２０８】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、ジメンヒドリナート（dimenhydrinate）、プロメタジン（promethazine）などが挙げられる。
【０２０９】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とＰＤＥ阻害薬の配合剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン／ジプロフィリン（diphenhydramine/diprophylline）配合剤などが挙げられる。
【０２１０】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン（famotidine）、シメチジン（cimetidine）などが挙げられる。
【０２１１】
抗コリン薬としては、例えば、スコポラミン（scopolamine）などが挙げられる。
【０２１２】
セロトニン５ＨＴ３受容体拮抗薬としては、例えば、トロピセトロン（tropisetron）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、アザセトロン（azasetron）、ラモセトロン（ramosetron）、インジセトロン（indisetron）、パロノセトロン（palonosetron）などが挙げられる。
【０２１３】
セロトニン５ＨＴ４受容体拮抗薬としては、例えば、シサプリド（cisapride）、モサプリド（mosapride）などが挙げられる。
【０２１４】
コルチコステロイドとしては、例えば、デキサメタゾン（dexamethasone）、ベタメタゾン（betamethasone）、プレドニゾロン（prednisolone）などが挙げられる。
【０２１５】
ＮＫ１受容体拮抗薬としては、例えば、アプレピタント（aprepitant）、ホスアプレピタント（fosaprepitant）などが挙げられる。
【０２１６】
非定型抗精神病薬（MARTA）としては、例えば、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ペロスピロン（perospirone）などが挙げられる。
【０２１７】
オピオイドとしては、例えば、モルヒネ（morphine）などが挙げられる。
【０２１８】
オピオイド拮抗薬としては、例えば、メチルナルトレキソン（methylnaltrexone）などが挙げられる。
【０２１９】
本発明化合物とこれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤を同一投与経路または別投与系路で投与する形態をとってもよい。別々の製剤を投与する場合は、必ずしも同時投与である必要はなく、必要に応じて投与に時間差を設けてもよい。また、投与に時間差を設ける場合、投与の順序に特に制限はなく、望む薬効が得られるように適宜調節すればよい。
【０２２０】
本発明化合物と組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状などを考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【０２２１】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、通常、成人１人当たり、１回につき、１ｍｇから３００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与するか、または成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから１５０ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与するか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与すればよい。
【０２２２】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２２３】
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【０２２４】
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
【０２２５】
［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
【０２２６】
（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
【０２２７】
（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
【０２２８】
（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
【０２２９】
（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
【０２３０】
（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
【０２３１】
（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０２３２】
（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
【０２３３】
［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
【０２３４】
（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
【０２３５】
（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２３６】
（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０２３７】
［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
【０２３８】
［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０２３９】
［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
【０２４０】
［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０２４１】
（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
【０２４２】
［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０２４３】
［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
【０２４４】
［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
【０２４５】
（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２４６】
（３）注腸剤
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
【０２４７】
［腟用製剤］
（１）腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０２４８】
（２）腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０２４９】
［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
【０２５０】
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
【０２５１】
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
【０２５２】
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２５３】
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
【０２５４】
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
【０２５５】
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
【０２５６】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
【０２５７】
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【実施例】
【０２５８】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）、もしくはＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製）によって命名した。【０２５９】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されている括弧内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。また、ＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ  ＴＬＣ  ＰＬＡＴＥ（カタログ番号：３８００００３）を使用した旨を表す。【０２６０】
中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載はそれぞれ、用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表す。【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件（１）：
条件（１）｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（粒子径：5 x 10-6 m；カラム長：50 x 4.6 mm I.D.）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−メタノール溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［１分］９５：５；［４分］０：１００；［４．５分］０：１００；［４．５１分］９５：５；［６分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行い、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件（２）：
条件（２）｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。【０２６２】
ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値である。【０２６３】
なお、構造式中において、記号、略号を用いて特定の官能基を示す場合がある。例えば、「Ｂｏｃ」は、「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。【０２６４】
また、後述の生物学的実施例２は先端巨大症に対する本発明化合物の有用性を示す試験の一例として挙げたものであるが、本発明化合物が対象とする疾患はこの限りで無い。本発明化合物がソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患全般の予防および／または治療に有用であることは前記のとおりである。【０２６５】
参考例Ａ１：
メチル  ５−ブロモ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル］ピリジン−３−カルボキシラート
５−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−カルボン酸（CAS#491588-98-8）とトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させて製造したメチル  ５−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−カルボキシラート（3.0 g）のジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.84 mL）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（CAS#73874-95-0）（2.63 g）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY）（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（2.47 g）を得た。
性状：淡黄白色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。【０２６６】
参考例Ａ２：
メチル  ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル］−５−フェニルピリジン−３−カルボキシラート
参考例Ａ１で製造した化合物（207 mg）の１，４−ジオキサン（8 mL）溶液に、リン酸三カリウム（425 mg）、フェニルホウ酸（CAS#98-80-6）（122 mg）、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（7.1 mg）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY）（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（206 mg）を得た。
性状：淡黄白色油状物；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＭＡＳＳ（APCI, Pos.）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２６７】
参考例Ａ３：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１−｛３−［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］−５−フェニル−４−ピリジル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
アルゴン雰囲気下、３，５−ジメチルアニリン（CAS#108-69-0）（194 mg）の脱水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.6 mol）のヘキサン（2.0 mL）溶液を加えた後、室温に戻し、１０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、参考例Ａ２で製造した化合物（206 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加えた。反応液を３時間以上かけて室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY）（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（52 mg）を得た。
性状：淡黄白色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＡＳＳ（APCI, Pos.）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２６８】
参考例Ｂ１：
４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド
参考例Ａ３で製造した化合物（52 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を室温で加え、３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY）（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（26 mg）を得た。
性状：ベージュ色アモルファス；
純度（LC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：３．４５分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２４（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.94 (br.s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.48 (br.s, 2H), 1.35-1.18 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２６９】
参考例１：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４−ピペリジニル］カルバマート【０２７０】
【化３４】
2015046482.tif 000036
【０２７１】
３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（CAS#31872-63-6）（39.18 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に、トリエチルアミン（46 mL）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（CAS#73874-95-0）（36.35 g）を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を撹拌しながら水（800 mL）にあけ、水（700 mL）で洗いこんだ。析出した黄色化合物を濾取し、乾燥させ、以下の物性値を有する標題化合物（59.78 g）を得た。
性状：黄色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。【０２７２】
参考例１（１）−参考例１（３）：
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりに（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラート（CAS#1391733-55-3）、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマート（CAS#1033748-33-2）、またはｔｅｒｔ−ブチル  （ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマート（CAS#808739-28-8）を用いて、参考例１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。【０２７３】
参考例１（１）：
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラート【０２７４】
【化３５】
2015046482.tif 000037
【０２７５】
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.73 (d, J=0.4Hz, 1H), 8.72 (d, J=0.4Hz, 1), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.42 (ddd, J=11.9, 4.5, 2.6Hz, 1H), 3.38-3.19 (m, 3H), 3.06 (td, J=12.6, 2.3Hz, 1H), 2.95 (dd, J=11.9, 10.1Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。【０２７６】
参考例１（２）：
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマート【０２７７】
【化３６】
2015046482.tif 000038
【０２７８】
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.63 (br.s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (td, J=9.1, 4.4Hz, 1H), 3.23-3.04 (m, 2H), 2.85 (dd, J=12.2, 9.1Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。【０２７９】
参考例１（３）：
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマート【０２８０】
【化３７】
2015046482.tif 000039
【０２８１】
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 4.99 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.87 (br.s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.47 (q, J=3.3Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。【０２８２】
参考例２：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ニトロ−４−ピリジル］−４−ピペリジニル｝カルバマート【０２８３】
【化３８】
2015046482.tif 000040
【０２８４】
参考例１で製造した化合物（128.35 g）の１，４−ジオキサン（1283 mL）溶液に、２Ｍリン酸三カリウム水溶液（39.72 mL）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（CAS#67492-50-6）（64.08 g）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.84 g）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を含む残渣（168 g）を得た。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。
性状：黄色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２８５】
参考例３：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛１−［３−アミノ−５-（３，５-ジクロロフェニル）−４−ピリジル］−４−ピペリジニル｝カルバマート【０２８６】
【化３９】
2015046482.tif 000041
【０２８７】
鉄（3.58 g）の酢酸（80 mL）懸濁液を８０℃に加熱し、参考例２で製造した化合物（6.00 g）の酢酸溶液（10 mL）を滴下ロートを用いて加え、２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過で不溶物を除いた。ろ液を濃縮し、氷冷しながらｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、塩基性とした。混合液を再度、セライトろ過し、不溶物を除いた後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を含む残渣（4.40 g）を得た。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。
性状：茶色アモルファス；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２８８】
参考例３（１）：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛１−［３−アミノ−５-（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ピリジル］−４−ピペリジニル｝カルバマート【０２８９】
【化４０】
2015046482.tif 000042
【０２９０】
３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（CAS#328956-61-2）を用いて、参考例２→３と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.16-6.86 (m, 3H), 3.91 (brs, 2H), 3.45 (brs, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.22 (m, 4H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２９１】
参考例４：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛１−［３−（３，５-ジクロロフェニル）−５−ヨード−４−ピリジル］−４−ピペリジニル｝カルバマート【０２９２】
【化４１】
2015046482.tif 000043
【０２９３】
参考例３で製造した化合物（1.00 g）のアセトニトリル懸濁液を氷冷し、シリンジを用いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（BF3-Et2O）（649 mg）、亜硝酸アミル（0.68 mL）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（CAS#7681-82-5）（1.02 g）のアセトン（5.00 mL）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出した目的物を濾取し、減圧下室温にて乾燥させた。乾燥後の残渣は、アセトン、水を用いた再結晶法により精製し、以下の物性値を有する標題化合物（0.85 g）を得た。
性状：ベージュ粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。【０２９４】
実施例１：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン【０２９５】
【化４２】
2015046482.tif 000044
【０２９６】
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例４で製造した化合物を用い、３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（CAS#128796-39-4）を用いて、参考例２→参考例Ｂ１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：白色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．９％（保持時間：０．５８分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７１（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4）：δ  8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.91 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.52-2.35 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.06-0.88 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０２９７】
実施例２：
１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン【０２９８】
【化４３】
2015046482.tif 000045
【０２９９】
３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（CAS#328956-61-2）を用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：白色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３２（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.14 (dt, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.03 (ddd, J=9.0, 2.1, 1.5Hz, 1H), 2.85 (d, J=13.0Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.45 (dd, J=11.6, 2.7Hz, 2H), 0.94 (qd, J=11.6, 3.9Hz, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３００】
実施例２（１）−実施例２（７）：
参考例１で製造した化合物はそのまま用いるかまたはその代わりに参考例１（１）、参考例１（２）または参考例１（３）で製造した化合物を用い、３，５−ジクロロフェニルボロン酸はそのまま用いるかまたはその代わりに３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸を用い、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸はそのまま用いるかまたはその代わりに相当するボロン酸化合物を用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０３０１】
実施例２（１）：
１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン【０３０２】
【化４４】
2015046482.tif 000046
【０３０３】
性状：黄色粘性油状物；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．３％（保持時間：０．５３分）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.59 (t, J=73.6Hz, 1H), 2.85 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.58-2.32 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.04-0.86 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３０４】
実施例２（２）：
１−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル【０３０５】
【化４５】
2015046482.tif 000047
【０３０６】
性状：黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．８％（保持時間：０．５５分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.27-8.20 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 7H), 2.84 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.12-0.93 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３０７】
実施例２（３）：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン【０３０８】
【化４６】
2015046482.tif 000048
【０３０９】
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．５４分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５７（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.58 (t, J=73.6Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.57-2.34 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.03-0.86 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３１０】
実施例２（４）：
２−｛４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル【０３１１】
【化４７】
2015046482.tif 000049
【０３１２】
性状：アイボリーアモルファス粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９４．６％（保持時間：０．７０分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７４（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03-0.84 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３１３】
実施例２（５）：
１−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル【０３１４】
【化４８】
2015046482.tif 000050
【０３１５】
性状：淡黄色粉末；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.27 (s, 2H), 7.42-7.20 (m, 7H), 3.75 (dd, J=11.1, 2.1Hz, 1H), 3.47 (ddd, J=11.1, 11.1, 2.7Hz, 1H), 3.00-2.75 (m, 5H), 2.53 (ddd, J=12.6, 12.6, 2.7Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.02 (m, 1H)。【０３１６】
実施例２（６）：
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン【０３１７】
【化４９】
2015046482.tif 000051
【０３１８】
性状：白色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．６２分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.39 (t, J=1.8Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.24 (dd, J=12.7, 2.1Hz, 1H), 1.33-1.11 (m, 2H)。【０３１９】
実施例２（７）：
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン【０３２０】
【化５０】
2015046482.tif 000052
【０３２１】
性状：白色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．６３分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.42 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.8Hz, 2H), 3.16-3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.45-2.14 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.22-1.03 (m, 1H)。【０３２２】
参考例５：
２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
反応容器を加熱乾燥させてアルゴン置換し、塩化第一銅（206 mg）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（1.2 g）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（11.1 g）を加えた。脱水テトラヒドロフラン（107 mL）を加え、室温で撹拌し、ナトリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（43 mL）を加えた。ここに１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼン（5.0g）およびヨウ化メチル（10.4 mL）を加え、３５℃で１８時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９６：４）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.3 g）を得た。
性状：淡黄色油状物；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：0.37（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）。【０３２３】
実施例３：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン【０３２４】
【化５１】
2015046482.tif 000053
【０３２５】
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例４で製造した化合物を用い、３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに参考例５で製造した化合物を用いて、参考例２→参考例Ｂ１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：白色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．８％（保持時間：０．７７分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4)：δ  8.26 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.22 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３２６】
実施例３（１）−実施例３（２）：
参考例１で製造した化合物はそのまま用いるかまたはその代わりに参考例１（１）で製造した化合物を用い、３，５−ジクロロフェニルボロン酸はそのまま用いるかまたはその代わりに３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例５で製造した化合物の代わりに相当するボロン酸エステルを用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例３と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０３２７】
実施例３（１）：
１−｛３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン【０３２８】
【化５２】
2015046482.tif 000054
【０３２９】
性状：淡黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．９％（保持時間：０．６０分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６５（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4）：δ  8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.42-7.05 (m, 6H), 3.23 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.91 (br.d, J=12.1Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３３０】
実施例３（２）：
（４ａＳ，８ａＳ）−６−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−４−ピリジニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン【０３３１】
【化５３】
2015046482.tif 000055
【０３３２】
性状：黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．７％（保持時間：０．７８分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4）：δ  8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.17 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３３３】
参考例６：
３−エチニルベンゾニトリル
３−ヨードベンゾニトリル（3.115 g）およびヨウ化銅（103 mg）を混合し、テトラヒドロフラン（13 mL）およびトリエチルアミン（3.0 mL）を加えて室温で撹拌した。脱気・アルゴン置換したのち、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスフィン（191 mg）を加えて脱気・アルゴン置換した。ここにエチニル（トリメチル）シラン（2.38 mL）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルおよび水を加えて有機層を抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣（3.11 g）をメタノール（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.8 g）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液をセライト濾過してメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.22 g）を得た。
性状：薄茶色液体；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）。【０３３４】
参考例７：
３−［（Ｅ）−１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ビニル］ベンゾニトリル
１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンの代わりに参考例６で製造した化合物を用いて、参考例５と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：淡黄色油状物；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）。【０３３５】
参考例８：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（３−シアノフェニル）−１−プロペニル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ピリジル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例４で製造した化合物を用い、３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに参考例７で製造した化合物を用いて、参考例２と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。【０３３６】
実施例４：
３−｛（１Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−１−プロペン−２−イル｝ベンゾニトリル【０３３７】
【化５４】
2015046482.tif 000056
【０３３８】
参考例Ａ３で製造した化合物の代わりに参考例８で製造した化合物を用いて、参考例Ｂ１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：白色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．５８分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4）：δ  8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.0Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.25 (d, J=1.1Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３３９】
実施例４（１）：
３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ビニル｝ベンゾニトリル【０３４０】
【化５５】
2015046482.tif 000057
【０３４１】
参考例７で製造した化合物の代わりに相当するボロン酸エステルを用いて、参考例８→実施例４と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９７．７％（保持時間：０．５９分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.08 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３４２】
参考例９：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（３−シアノフェニル）−１−プロペニル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ピリジル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ−エチルカルバマート
参考例８で製造した化合物（82 mg）の無水ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した。ここにヨウ化エチル（171 microL）および水素化ナトリウム（17 mg）を加え、０℃で攪拌した。水素化ナトリウムを適宜追加して反応を完結させたのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（10 mg）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。【０３４３】
実施例５：
３−［（１Ｅ）−１−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−１−プロペン−２−イル］ベンゾニトリル【０３４４】
【化５６】
2015046482.tif 000058
【０３４５】
参考例Ａ３で製造した化合物の代わりに参考例９で製造した化合物を用いて、参考例Ｂ１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：茶色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９７．１％（保持時間：０．６２分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4）：δ  8.30 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 5H), 2.25 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2Hz, 3H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３４６】
実施例５（１）−実施例５（６）：
参考例８で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、参考例９→実施例５と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０３４７】
実施例５（１）：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン【０３４８】
【化５７】
2015046482.tif 000059
【０３４９】
性状：白色アモルファス粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．６７分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHROLOFORM-d）：δ  8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.86 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.40 (dt, J=12.6, 3.2Hz, 2H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３５０】
実施例５（２）：
１−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル【０３５１】
【化５８】
2015046482.tif 000060
【０３５２】
性状：黄色アモルファス粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：８８．２％（保持時間：０．７４分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７５（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.26-8.21 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 7H), 2.87 (br.d, J=12.8Hz, 2H), 2.58 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.51-2.28 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.12-0.93 (m, 5H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３５３】
実施例５（３）：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン【０３５４】
【化５９】
2015046482.tif 000061
【０３５５】
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．９％（保持時間：０．５７分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６０（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.59 (t, J=73.7Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.56 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47-2.25 (m, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01-0.86 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３５６】
実施例５（４）：
２−（４−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル【０３５７】
【化６０】
2015046482.tif 000062
【０３５８】
性状：淡黄色アモルファス粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：９９．４％（保持時間：０．５９分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 2.87 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47-2.24 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01-0.88 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３５９】
実施例５（５）：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−プロペン−１−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−エチル−４−ピペリジンアミン【０３６０】
【化６１】
2015046482.tif 000063
【０３６１】
性状：黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．６５分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.1Hz, 3H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３６２】
実施例５（６）：
３−［（Ｅ）−２−｛５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝ビニル］ベンゾニトリル【０３６３】
【化６２】
2015046482.tif 000064
【０３６４】
性状：黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．６６分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.27 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=16.5Hz, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.73 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.1Hz, 3H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３６５】
参考例１０：
ベンジル  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバマート（Synlett, 2013, 24, 0305-0312; Organic Process Research and Development, 2012, 16, 1558-1565）（5.8 g）の塩化メチレン（47 mL）溶液にトリエチルアミン（7.9 mL）を加え、アルゴン雰囲気下、−５℃で撹拌した。ここにクロロギ酸ベンジル（3.6 g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６→６３：３７）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（6.7 g）を得た。
性状：薄紫色油状物；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【０３６６】
参考例１１：
ベンジル  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
参考例１０で製造した化合物（6.51 g）の塩化メチレン（50 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（7.7 mL）を加え、０℃で攪拌した。メタンスルホニルクロリド（1.7 mL）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（5.4 g）を得た。
性状：無色油状物；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）。【０３６７】
参考例１２：
ベンジル  （３ａＳ，７ａＲ）−１−ベンジル−２−オキソ−４，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
参考例１１で製造した化合物（3.4 g）のトルエン（20 mL）溶液を、１００℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.2 g）を得た。
性状：無色油状物；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【０３６８】
参考例１３：
（３ａＳ，７ａＲ）−１−ベンジル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン
参考例１２で製造した化合物（1.2 g）のエタノール（10 mL）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（Pd 20%）（約５０％水湿潤品）（230 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をセライト濾過したのち溶媒を留去することにより、以下の物性値を有する標題化合物（0.78 g）を得た。
性状：淡黄色固体；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１９（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニウム水＝８０：２０：２）。【０３６９】
参考例１４：
（３ａＳ，７ａＲ）−１−ベンジル−５−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジル）−４，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりに参考例１３で製造した化合物を用いて、参考例１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：黄色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。【０３７０】
参考例１５：
（３ａＳ，７ａＲ）−１−ベンジル−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−４−ピリジル］−４，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例１４で製造した化合物を用いて、参考例２→参考例３→参考例４と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：黄色粉末；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。【０３７１】
参考例１６：
（３ａＳ，７ａＲ）−１−ベンジル−５−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル｝−４，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物を用い、３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（CAS#128796-39-4）を用いて、参考例２と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：黄色油状物；
保持時間（UPLC）：０．９９分。【０３７２】
参考例１７：
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルアミノ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル｝ピペリジン−３−オール
参考例１６で製造した化合物（108 mg）のエタノール（2 mL）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）を加え、９０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温に放冷し、水を加えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を含む残渣（100 mg）を得た。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。
保持時間（UPLC）：０．７２分。【０３７３】
実施例６：
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−３−ピペリジノール【０３７４】
【化６３】
2015046482.tif 000065
【０３７５】
参考例１７で製造した化合物（100 mg）のトルエン（2 mL）溶液に、イソプロピル  （ＮＥ）−Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバマート（38 microL）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に放冷し、１Ｎ塩酸（1 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→０：１００、酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（30 mg）を得た。
性状：淡黄色粉末；
純度（UPLC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．６０分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  8.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.26 (dd, J=12.6, 2.2Hz, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３７６】
参考例１８：
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（３−クロロベンズアミド）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート【０３７７】
【化６４】
2015046482.tif 000066
【０３７８】
参考例３（１）で製造した化合物（150 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、０℃でピリジン（0.5 mL）、３−クロロベンゾイルクロリド（72 microL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY）（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（198 mg）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５８（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３７９】
実施例７：
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−３−クロロベンズアミド【０３８０】
【化６５】
2015046482.tif 000067
【０３８１】
参考例Ａ３で製造した化合物の代わりに参考例１８で製造した化合物を用いて、参考例Ｂ１と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：薄黄色粉末；
純度（LC-MS/ELSD）：１００％（保持時間：０．５０分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５６（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, CHLOROFORM-d）：δ  9.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.78-2.51 (m, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３８２】
実施例７（１）：
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド【０３８３】
【化６６】
2015046482.tif 000068
【０３８４】
参考例３（１）で製造した化合物の代わりに参考例３で製造した化合物を用い、３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルクロリド（CAS#704-03-0）を用いて、参考例１８０→実施例７６と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
純度（LC-MS/ELSD）：９９．９％（保持時間：０．５４分）；
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６４（酢酸エチル：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
ＮＭＲ（300 MHz, METHANOL-d4）：δ  8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.55 (dd, J=2.00, 1.80Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.83Hz, 2H), 7.39-7.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 2H)；
ＭＡＳＳ（ESI, Pos.）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。【０３８５】
生物学的実施例１：
ヒトＳＳＴＲ２発現細胞を用いたＳＳＴＲ２作動活性の評価
［操作］
（１）ヒトＳＳＴＲ２遺伝子の単離
ヒト脳ｃＤＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ（カタログ番号：７９６２；ロット番号：０４０２００１２１）から購入した。ＰＣＲプライマーである、ｈＳＳＴＲ２＿Ｆ１＿ＸｈｏＩ：５’−ＣＡＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧＣＣＡＣＴＣＡＡＴ−３’（配列番号１）、およびｈＳＳＴＲ２＿Ｒ１＿ＥｃｏＲＩ：５’−ＣＣＴＴＧＡＡＴＴＣＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧＡＧＧＴＣＴＣＣＡＴＴ−３’（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ＿００１０５０の配列に基いて設計した。【０３８６】
ヒト脳ｃＤＮＡを鋳型とし、ＫＯＤ−ｐｌｕｓ−（東洋紡）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９８℃で１０秒、６０℃で３０秒、６８℃で９０秒］×３０回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、制限酵素ＸｈｏＩおよびＥｃｏＲＩで切断した。切断した断片を、発現ベクター（ｐＩＲＥＳｎｅｏ−Ｍｙｃ）にＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５ａに形質転換した。このプラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ−Ｍｙｃ／ｈＳＳＴＲ２を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。【０３８７】
（２）ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ＣＨＯ−Ｋ１（−）は、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記培地にジェネティシン（１ｍｇ／ｍＬ）を添加し、培養した。【０３８８】
（３）ＣＨＯ−Ｋ１細胞への形質導入
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（インビトロジェン）を用いて、プラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ−Ｍｙｃ／ｈＳＳＴＲ２をＣＨＯ−Ｋ１（−）細胞に形質導入した。４８時間後、１ｍｇ／ｍＬのジェネティシンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞（ＳＳＴＲ２−ＣＨＯ−Ｋ１）を樹立した。【０３８９】
（４）ＳＳＴＲ２作動活性の評価
被験化合物のヒトＳＳＴＲ２作動活性は、フォルスコリン刺激による細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）産生に対する抑制作用を指標として、以下の手順により評価した。０．２５ｍｇ／ｍＬのジェネティシンを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）含有）に懸濁したＳＳＴＲ２−ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１ウェルあたり４．０×１０４  ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬの密度で９６ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、０．１ｍＬのウォッシュバッファー［０．１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）］で２回洗浄した。アッセイバッファー［５００ｎｍｏｌ／Ｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．１％  ＢＳＡ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ］を、１ウェルあたり０．０６ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で１５分間インキュベーションした。続いて、終濃度の２倍濃度の被験化合物と０．０２ｍｍｏｌ／Ｌのフォルスコリンとを含有するアッセイバッファーを、１ウェルあたり０．０６ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で３０分間インキュベーションした。その後、ｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）キット（アプライドバイオシステムズ社製）に付属のＡｓｓａｙ／Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒを、１ウェルあたり０．１２ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で３０分間インキュベーションした。サンプル中のｃＡＭＰ濃度は、キットに付属の説明書に従い、ＥＬＩＳＡ法にて測定した。ヒトＳＳＴＲ２に対するアゴニスト作用の５０％有効濃度（ＥＣ５０値）は、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生に対する抑制作用の反応率（％）を、１０００ｎｍｏｌ／Ｌのオクトレオチドの反応率を１００％として各サンプル毎に求め、被験化合物の常用対数濃度を独立変数、対応する濃度の反応率を従属変数として非線形回帰分析により算出した。【０３９０】
［結果］
本発明化合物は、強力なＳＳＴＲ２作動活性を示した。化合物とＥＣ５０値の対応を以下に示す。
実施例１で製造した化合物：０．０３１ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２で製造した化合物：０．０８３ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（１）で製造した化合物：０．０４１ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（２）で製造した化合物：０．０１３ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（３）で製造した化合物：０．０２１ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（４）で製造した化合物：０．０２４ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（５）で製造した化合物：０．０５０ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（６）で製造した化合物：０．４７ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例２（７）で製造した化合物：０．１７ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例３で製造した化合物：０．０４０ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例３（１）で製造した化合物：０．１１ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例３（２）で製造した化合物：０．０９７ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例４で製造した化合物：０．０３４ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例４（１）で製造した化合物：０．０３８ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５で製造した化合物：０．０４７ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５（１）で製造した化合物：０．０４５ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５（２）で製造した化合物：０．０３６ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５（３）で製造した化合物：０．０２８ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５（４）で製造した化合物：０．０２１ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５（５）で製造した化合物：０．０７１ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例５（６）で製造した化合物：０．０４８ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例６で製造した化合物：０．０２７ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例７で製造した化合物：０．３４ｎｍｏｌ／Ｌ
実施例７（１）で製造した化合物：０．２６ｎｍｏｌ／Ｌ
また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドのＥＣ５０値は０．２４ｎｍｏｌ／Ｌ、国際公開第２００８／０５１２７２号パンフレットに記載の下記式（Ｍ）：【０３９１】
【化６７】
2015046482.tif 000069
【０３９２】
で示される化合物は０．０６ｎｍｏｌ／ＬのＥＣ５０値を示した。【０３９３】
一方、特許文献３に記載の化合物は、本評価系において１０μＭの濃度であっても、ＳＳＴＲ２作動活性を示さなかった。【０３９４】
生物学的実施例２：
ラットを用いた成長ホルモン（ＧＨ）分泌抑制作用の評価
［操作（Ａ）：被験化合物３０分前投与］
ラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））に媒体（蒸留水（大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、２７分後に５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル、共立製薬株式会社）を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与３分後、０．０１ｍｇ／ｋｇの成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を尾静脈より投与し、ＧＨ分泌を惹起した。血中ＧＨ濃度を測定するため、ＧＨＲＨ投与５分後に頚静脈から０．２ｍＬの血液を採取した。採取した血液を４℃、１３，０００×ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。血中ＧＨ濃度は、Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＥＬＩＳＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用い、キットの手順書に従って測定した。ＧＨ分泌の抑制率（％）は、得られた血中ＧＨ濃度の値を用いて、数式｛［ＧＨ分泌の抑制率（％）］＝（［媒体投与群の血中ＧＨ濃度］−［被験化合物投与群の血中ＧＨ濃度］）／［媒体投与群の血中ＧＨ濃度］×１００｝により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。【０３９５】
［操作（Ｂ）：被験化合物８時間前投与］
ラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））に媒体（蒸留水（大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、７時間５７分後に５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル、共立製薬株式会社）を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与３分後、０．０１ｍｇ／ｋｇの成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を尾静脈より投与し、ＧＨ分泌を惹起した。その後の実験手順は上記の［操作（Ａ）］と同様である。【０３９６】
［結果］
本発明化合物は、強力なＧＨ分泌抑制作用を示した。化合物と抑制率（操作法；投与量）の対応を以下に示す。
実施例１で製造した化合物：９３％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例２で製造した化合物：９３％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例２（１）で製造した化合物：９１％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例２（２）で製造した化合物：９３％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例２（３）で製造した化合物：８８％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例２（４）で製造した化合物：８８％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例２（５）で製造した化合物：８５％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例３で製造した化合物：８８％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例３（１）で製造した化合物：８６％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例３（２）で製造した化合物：８４％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例４で製造した化合物：８４％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例４（１）で製造した化合物：８４％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５で製造した化合物：９０％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５（１）で製造した化合物：９０％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５（２）で製造した化合物：９０％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５（３）で製造した化合物：９６％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５（４）で製造した化合物：８９％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５（５）で製造した化合物：８５％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例５（６）で製造した化合物：８９％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例６で製造した化合物：８９％（操作（Ｂ）；１ｍｇ/ｋｇ）
実施例７で製造した化合物：９３％（操作（Ｂ）；１０ｍｇ/ｋｇ）
実施例７（１）で製造した化合物：８８％（操作（Ｂ）；３ｍｇ/ｋｇ）
また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは０．００３ｍｇ／ｋｇの投与量（ただし、皮下投与による）で９８％（操作（Ａ））のＧＨ分泌抑制率を示した。【０３９７】
生物学的実施例３：
培養ヒト肝細胞を用いた細胞毒性の評価
［操作］
付着可能な凍結ヒト肝細胞を解凍し、ロンザ（Ｌｏｎｚａ）社より入手した肝細胞培養液（ＨＣＭ）に懸濁後、コラーゲンコートした９６ウェルプレートに播種した。培養器（５％二酸化炭素、９５％空気、３７℃）中で一晩培養した肝細胞は、その培養液を被験化合物を０、１２．５、２５、５０、１００、２００、または４００（×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）の濃度で含むものと交換した後、さらに２４時間の培養に付した。細胞毒性は、細胞中のＡＴＰ濃度を測定することにより評価した。具体的には、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社のＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔを用い、キット付属のアッセイバッファーにより細胞を溶解し、細胞から放出されたＡＴＰの濃度をルシフェリン−ルシフェラーゼ酵素活性による発光を指標に測定した。発光はモレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅ）社のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒにて測定した。被験化合物の細胞毒性の程度は、発光を５０％抑制する化合物濃度（ＩＣ５０）で表した。【０３９８】
［結果］
本発明化合物は、培養ヒト肝細胞に対して低毒性であった。化合物とＩＣ５０値の対応を以下に示す。
実施例１で製造した化合物：０．０１９ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例２で製造した化合物：０．０１０ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例２（１）で製造した化合物：０．０１９ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例２（２）で製造した化合物：０．０１１ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例２（３）で製造した化合物：０．００９ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例２（４）で製造した化合物：０．０１３ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例２（５）で製造した化合物：０．０１９ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例３で製造した化合物：０．０３６ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例３（１）で製造した化合物：０．０１９ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例３（２）で製造した化合物：０．０１７ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例４で製造した化合物：０．０１７ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例４（１）で製造した化合物：ｎｏｔ  ｔｅｓｔｅｄ
実施例５で製造した化合物：０．０１８ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例５（１）で製造した化合物：０．０１８ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例５（２）で製造した化合物：０．０２２ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例５（３）で製造した化合物：０．０１０ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例５（４）で製造した化合物：０．０１７ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例５（５）で製造した化合物：０．０１７ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例５（６）で製造した化合物：０．０１８ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例７で製造した化合物：０．０７４ｍｍｏｌ／Ｌ
実施例７（１）で製造した化合物：０．０３４ｍｍｏｌ／Ｌ
また、本評価系によれば、前記の式（Ｍ）で示される化合物は０．０１３ｍｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値を示した。生物学的実施例１で得られたＳＳＴＲ２作動活性の値と、生物学的実施例３で得られた細胞毒性の結果から、本発明化合物は活性と毒性の乖離に優れた化合物であることがわかった。【０３９９】
生物学的実施例４：
ヒト肝ミクロソーム安定性試験
［操作］
水浴中で予め３７℃に加温した反応用容器に、ヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）とＮＡＤＰＨ−Ｃｏ−ｆａｃｔｏｒ（ＮＡＤＰ＋  １．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＢＤ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）とを含むリン酸緩衝液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）を０．３９２ｍＬ添加し、５分間プレインキュベーションした。そこに、０．０５ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質を含む５０％アセトニトリル溶液を０．００８ｍＬ添加し、酵素反応を開始した（被験物質の最終濃度：０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ）。反応開始直後および６０分後の時点で、０．０５０ｍＬの反応液を採取し、直ちに内部標準物質（４５ｎｍｏｌ／Ｌ、１−［３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンアミン）を含むアセトニトリル溶液（０．２ｍＬ）に添加することで酵素反応を停止させた。【０４００】
被験物質の安定性の指標である残存率（％）は、前記操作により得られたサンプルをフィルター濾過した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＭＡＸ、Ｔｈｅｒｍｏ）分析に付して求めた被験物質と内部標準物質のピークエリア比を用いて、数式｛［残存率（％）＝［反応開始後６０分の時点における検体中の被験物質のピークエリア／内部標準物質のピークエリア］／［反応開始直後の検体中の被験物質のピークエリア／内部標準物質のピークエリア］×１００｝により算出した。【０４０１】
［結果］
本発明化合物は、ヒト肝ミクロソーム安定性試験において安定であった。化合物と残存率の対応を以下に示す。
実施例１で製造した化合物：９４．６（％）
実施例２で製造した化合物：８８．０（％）
実施例２（１）で製造した化合物：１００．０（％）
実施例２（２）で製造した化合物：１００．０（％）
実施例２（３）で製造した化合物：９６．４（％）
実施例２（４）で製造した化合物：９４．０（％）
実施例２（５）で製造した化合物：５３．１（％）
実施例３で製造した化合物：８５．２（％）
実施例３（１）で製造した化合物：５０．３（％）
実施例３（２）で製造した化合物：４８．４（％）
実施例４で製造した化合物：１００．０（％）
実施例４（１）で製造した化合物：４９．９（％）
実施例５で製造した化合物：７９．７（％）
実施例５（１）で製造した化合物：５７．６（％）
実施例５（２）で製造した化合物：８０．３（％）
実施例５（３）で製造した化合物：６７．７（％）
実施例５（４）で製造した化合物：７４．９（％）
実施例５（５）で製造した化合物：８８．６（％）
実施例５（６）で製造した化合物：８３．９（％）
実施例６で製造した化合物：８９．９（％）
実施例７で製造した化合物：１００．０（％）
実施例７（１）で製造した化合物：９２．９（％）
また、本評価系によれば、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０６８０８４号明細書の実施例２１（１）に記載の下記式（Ｐ）：【０４０２】
【化６８】
2015046482.tif 000070
【０４０３】
で示される化合物は、１．２％の残存率を示した。【０４０４】
製剤例１：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン  ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
製剤例２：
１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン  ２０ｍｇ含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝−４−ピペリジンアミン：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０４０５】
本発明化合物は、ソマトスタチン受容体、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２に対して強力な作動活性を有する化合物であるため、ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る各種疾患、とりわけ先端巨大症や、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療薬として有用である。
【配列表】
2015046482000001.app
【国際調査報告】
2015046482.tif 000075
2015046482.tif 000076
2015046482.tif 000077
2015046482.tif 000078
2015046482.tif 000079
2015046482.tif 000080