(57)【要約】  ＪＡＫ阻害活性を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防、治療及び／又は改善に有用な、新規な３環性ピロロピリジン化合物を提供することを課題とする。  式（Ｉ）（式中の各置換基は、本文中で詳細に定義されるが、Ｒ１はＣ１−６アルキル基などを、Ｒ２は水素原子などを、Ｒ３は水素原子などを、環ＡはＣ３−１１シクロアルカンなどを、Ｌ１はＣ１−６アルキレン基などを、Ｒ４はＮＲａＲｂなどを意味する。）で表される新規３環性ピロロピリジン化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。（化１）2014123167.tif 000204
2014123167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１】
2014123167.tif 000196
［式中、
環Ａは、
Ｃ３−１１シクロアルカン、又は、
４−７員非芳香族複素環
を意味し、
Ｒ１は、
水素原子、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
４−７員非芳香族複素環基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、又は、
Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか、１個の、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員非芳香族複素環基で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−６アルキル基
を意味し、
Ｌ１は、
単結合、
Ｃ１−６アルキレン基、又は、
Ｃ１−６ハロアルキレン基
を意味し、
Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
ＯＲｅ、
式（ＩＩ）−１、又は、
式（ＩＩ）−２
【化２】
2014123167.tif 000197
を意味し、
Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルキルスルホニル置換Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基
を意味し、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、又は、
Ｃ１−６ハロアルキル基
を意味し、
Ｒｄは、
Ｃ１−６アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基
を意味し、
Ｒｆは、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
Ｃ１−６アルキル基、又は、
Ｃ１−６ハロアルキル基
を意味し、
Ｒｇは、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−６アルキル基、又は、
Ｃ１−６ハロアルキル基
を意味し、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、
Ｓ(＝Ｏ)２、
Ｃ＝Ｏ、又は、
ＣＨ２
を意味し、
ｎは０、１又は２（ｎが２のとき、Ｒｆは同一であっても異なっていても良い。）を意味し、
ｍは０、１又は２を意味する。］
【請求項２】
環ＡがＣ４−７シクロアルカンである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化３】
2014123167.tif 000198
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が水素原子である請求項１乃至３の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、
水素原子、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員非芳香族複素環基で置換されている。）
である請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。）
である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｌ１が、
単結合、
Ｃ１−３アルキレン基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキレン基
であり、
Ｒ４が、
水素原子、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
ＯＲｅ、
式（ＩＩ）−１、又は、
式（ＩＩ）−２
【化４】
2014123167.tif 000199
の何れかであり、
Ｒａが、
Ｃ１−３アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基
であり、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−３アルキル基
であり、
Ｒｄが、
Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、又は、
Ｃ３−６シクロアルキル基
であり、
Ｒｅが、
水素原子、又は、
シアノ置換Ｃ１−３アルキル基
であり、
Ｒｆが、
ハロゲン原子、又は、
水酸基
であり、
Ｒｇが、シアノ置換Ｃ１−３アルキル基であり、
Ｘａが、
Ｓ(＝Ｏ)２、又は、
ＣＨ２
であり、
Ｘｂが、ＣＨ２であり、
ｎが０又は１であり、
ｍが０又は１である
請求項１乃至６の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｌ１が単結合又はＣ１−３ハロアルキレン基であり、
Ｒ４が水素原子である
請求項７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｌ１がメチレン基であり、
Ｒ４が
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
ＯＲｅ、又は、
式（ＩＶ）−１から式（ＩＶ）−４
【化５】
2014123167.tif 000200
の何れかであり、
Ｒａがメチル基、シアノメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、１−シアノシクロプロピル基又は１−トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
Ｒｄがメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒｅが水素原子又は２−シアノエチル基である
請求項７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
以下に示す化学構造式の何れかで示される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化６】
2014123167.tif 000201
【化７】
2014123167.tif 000202
【化８】
2014123167.tif 000203
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＪＡＫ阻害剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する、ＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は／及び改善薬。
【請求項１３】
請求項１１に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
【請求項１４】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＪＡＫ阻害作用を示す新規な３環性ピロロピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ：ヤヌスキナーゼ）ファミリーはチロシンキナーゼの一種であり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ２：チロシンキナーゼ２）の４種類が知られており、サイトカインシグナルの伝達に重要な役割を果たしている。
このファミリーに属するＪＡＫ３以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、ＪＡＫ３は免疫細胞に限局して発現している。このことは、ＪＡＫ３がＩＬ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ：インターロイキン）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない（非特許文献１、２）。
また、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ＸＳＣＩＤ）と呼ばれる免疫不全症の患者集団においては、ＪＡＫ３タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がＪＡＫ３を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する（非特許文献３、４）。動物実験では、ＪＡＫ３がＢ−およびＴ−リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ−リンパ球の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなＴ−リンパ球の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。
ＪＡＫ１は、ＪＡＫ１ノックアウトマウスやＪＡＫ１欠損細胞の解析から、ＩＦＮ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：インターフェロン）α、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１５等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている（非特許文献５）。従って、これらのシグナル伝達を介した炎症応答の制御により、自己免疫疾患や臓器移植時の急性及び慢性拒絶のようなマクロファージやリンパ球の活性化が関与する疾患の治療が見込まれる。
ＪＡＫ２は、ＪＡＫ２ノックアウトマウスやＪＡＫ２欠損細胞の解析から、ＥＰＯ（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：エリスロポエチン）α、トロンボポエチン、ＩＦＮγ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている（非特許文献６、７、８）。これらのシグナル伝達は、骨髄中の赤血球、血小板などの前駆細胞の分化に関与すると考えられる。なお、ＪＡＫ２の６１７番塩基のバリンがフェニルアラニンに置換されている場合があり、骨髄増殖性疾患との関与が示唆されている（非特許文献６）。従って、これらのメカニズムを通じた骨髄前駆細胞の分化の制御により、骨髄増殖性疾患の治療が見込まれる。
また、ＪＡＫ阻害剤であるＣＰ−６９０，５５０が臨床試験において関節リウマチ及び乾癬において病態改善効果を示すこと（非特許文献９、１０）、サル腎移植モデルにおける拒絶効果及びマウス喘息モデルにおける気道炎症抑制効果を示すことが報告されている（非特許文献１１、１２）。これらの知見から、ＪＡＫ阻害剤により免疫活性を抑制することは、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。ＣＰ−６９０，５５０以外のＪＡＫ阻害作用を有する化合物としては、下記報告などにおいて既知であるが（例えば特許文献１乃至１４参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。
なお、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開された特許文献において、ＪＡＫ阻害作用を持つ３環性ピロロピリジン化合物が報告されているが、本発明化合物の具体的な開示はない（特許文献１５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００１／４２２４６
【特許文献２】ＷＯ２００８／０８４８６１
【特許文献３】ＷＯ２０１０／１１９８７５
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０４５７０２
【特許文献５】ＷＯ２０１１／０６８８８１
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０７５３３４
【特許文献７】ＷＯ２００７／００７９１９
【特許文献８】ＷＯ２００７／０７７９４９
【特許文献９】ＷＯ２００９／１５２１３３
【特許文献１０】ＷＯ２０１１／０８６０５３
【特許文献１１】ＷＯ２０１１／０６８８９９
【特許文献１２】ＷＯ２０１２／０８５１７６
【特許文献１３】ＷＯ２０１２／１２７５０６
【特許文献１４】ＷＯ２０１２／１４９２８０
【特許文献１５】ＷＯ２０１３／０２４８９５
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】セル、第１０９巻（ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ１２１−１３１ページ、２００２年（Ｃｅｌｌ，２００２，１０９，ｐｐ．Ｓ１２１−１３１）
【非特許文献２】サイエンス、第２９８巻、１６３０−１６３４ページ、２００２年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９８，ｐｐ．１６３０−１６３４）
【非特許文献３】ネイチャー、第３７７巻、６５−６８ページ、１９９５年（Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７７，ｐｐ．６５−６８）
【非特許文献４】サイエンス、第２７０巻、７９７−８００ページ、１９９５年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，ｐｐ．７９７−８００）
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  イムノロジー、第１７８巻、２６２３−２６２９ページ、２００７年（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８，ｐｐ．２６２３−２６２９）
【非特許文献６】パソロジー  バイオロジー、第５５巻、８８−９１ページ、２００７年（Ｐａｔｈｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，２００７，５５，ｐｐ．８８−９１）
【非特許文献７】キャンサー  ジェネティクス  アンド  サイトジェネティクス、第１８９巻、４３−４７ページ、２００９年（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、２００９，１８９、ｐｐ．４３−４７）
【非特許文献８】セミナーズ  イン  セル  アンド  デベロップメンタル  バイオロジー、第１９巻、３８５−３９３ページ、２００８年（Ｓｅｍｉｎ．  Ｃｅｌｌ．  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，２００８，１９，ｐｐ．３８５−３９３）
【非特許文献９】アースライティス  アンド  リウマチズム、第６０巻、１８９５−１９０５ページ、２００９年（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０，ｐｐ．１８９５―１９０５）
【非特許文献１０】ジャーナル  オブ  インヴェスティゲイティブ  ダーマトロジー、第１２９巻、２２９９−２３０２ページ、２００９年（J  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，１２９，ｐｐ．２２９９−２３０２）
【非特許文献１１】サイエンス、第３０２巻、８７５−８７８ページ、２００３年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２，ｐｐ．８７５−８７８）
【非特許文献１２】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー、第５８２巻、１５４−１６１ページ、２００８年（Ｅｕｒ．  J．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００８，５８２巻，ｐｐ．１５４−１６１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたＪＡＫ阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防又は治療に有用な、新規な医薬化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らはＪＡＫ阻害活性を有する新規な低分子化合物を見出すべく、鋭意検討したところ、本発明化合物が高い阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下を特徴とするものである。【０００７】
（１）
式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１】
2014123167.tif 000003
［式中、
環Ａは、Ｃ３−１１シクロアルカン、又は、４−７員非芳香族複素環を意味し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員非芳香族複素環基、Ｃ１−６ハロアルキル基、又は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか、１個の、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員非芳香族複素環基で置換されている。）を意味し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基を意味し、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、又は、Ｃ１−６ハロアルキレン基を意味し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、ＯＲｅ、式（ＩＩ）−１、又は、式（ＩＩ）−２
【化２】
2014123167.tif 000004
を意味し、
Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シアノ置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基を意味し、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又は、Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル基、シアノ置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基を意味し、
Ｒｆは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、又は、Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｒｇは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シアノ置換Ｃ１−６アルキル基、又は、Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｃ＝Ｏ、又は、ＣＨ２を意味し、
ｎは０、１又は２（ｎが２のとき、Ｒｆは同一であっても異なっていても良い。）を意味し、
ｍは０、１又は２を意味する。］【０００８】
（２）
環ＡがＣ４−７シクロアルカンである（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【０００９】
（３）
式（ＩＩＩ）で表される（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化３】
2014123167.tif 000005
【００１０】
（４）
Ｒ２及びＲ３が水素原子である（１）乃至（３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１１】
（５）
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４−７員非芳香族複素環基で置換されている。）である（１）乃至（４）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１２】
（６）
Ｒ１が、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。）である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１３】
（７）
Ｌ１が、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、又は、Ｃ１−３ハロアルキレン基であり、
Ｒ４が、水素原子、ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、ＯＲｅ、式（ＩＩ）−１、
又は、式（ＩＩ）−２
【化４】
2014123167.tif 000006
の何れかであり、
Ｒａが、Ｃ１−３アルキル基、シアノ置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、Ｃ１−３ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１−３アルキル基であり、
Ｒｄが、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、又は、Ｃ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒｅが、水素原子、又は、シアノ置換Ｃ１−３アルキル基であり、
Ｒｆが、ハロゲン原子、又は、水酸基であり、
Ｒｇが、シアノ置換Ｃ１−３アルキル基であり、
Ｘａが、Ｓ(＝Ｏ)２、又は、ＣＨ２であり、
Ｘｂが、ＣＨ２であり、
ｎが０又は１であり、
ｍが０又は１である
（１）乃至（６）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１４】
（８）
Ｌ１が単結合又はＣ１−３ハロアルキレン基であり、Ｒ４が水素原子である（７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１５】
（９）
Ｌ１がメチレン基であり、
Ｒ４がＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、ＯＲｅ、又は、式（ＩＶ）−１から式（ＩＶ）−４
【化５】
2014123167.tif 000007
の何れかであり、
Ｒａがメチル基、シアノメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、１−シアノシクロプロピル基又は１−トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
Ｒｄがメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒｅが水素原子又は２−シアノエチル基である
（７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１６】
（１０）
以下に示す化学構造式の何れかで示される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化６】
2014123167.tif 000008
【化７】
2014123167.tif 000009
【化８】
2014123167.tif 000010
【００１７】
（１１）
（１）乃至（１０）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＪＡＫ阻害剤。【００１８】
（１２）
（１１）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する、ＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は／及び改善薬。【００１９】
（１３）
（１１）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。【００２０】
（１４）
（１）乃至（１０）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、優れたＪＡＫ阻害作用を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防又は治療に有用な、新規な３環性ピロロピリジン化合物を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｃ−」はシクロ、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「ｃｉｓ−」はシス体、「ｔｒａｎｓ−」はトランス体、「（Ｅ）−」はＥ体、「（Ｚ）−」はＺ体、「ｒａｃ−」及び「ｒａｃｅｍａｔｅ」はラセミ体、「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｉｘｔｕｒｅ」はジアステレオマー混合物を意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチル、［Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「Ｍｓ」はメタンスルホニル、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル、「ＳＥＭ」は［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、「ＴＩＰＳ」はトリイソプロピルシリル、「ＴＢＤＰＳ」はターシャリーブチルジフェニルシリル、「ＴＢＳ」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
【００２３】
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
【００２４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００２５】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１−３ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルキル基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
【００２８】
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
【００２９】
「Ｃ３−１１シクロアルカン」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至１１個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン、ビシクロ［３．１．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ３−１１シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００３１】
「Ｃ３−６シクロアルカン」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を意味する。
【００３２】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルキル基」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を意味する。
【００３３】
「Ｃ４−７シクロアルカン」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が４乃至７個であるものを意味し、具体例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等を意味する。
【００３４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基を意味する。
【００３６】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味し、具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジイル基、ヘキサン−１，６−ジイル基、３−メチルブタン−１，２−ジイル基等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、メチレン基、エチレン基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基を意味する。
【００３８】
「Ｃ１−６ハロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキレン基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
【００３９】
「Ｃ１−３ハロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルキレン基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
【００４０】
「４−７員非芳香族複素環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつ
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基であってもよい、
単環の非芳香族性の複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン等が挙げられる。
【００４１】
「４−７員非芳香族複素環基」とは、前記定義「４−７員非芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。
【００４２】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−３アルキルチオ基」とは、１個の前記「Ｃ１−３アルキル基」が硫黄原子に結合した基を意味し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１−３アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基を意味する。
【００４６】
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００４７】
「モノＣ１−３アルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基を意味する。
【００４８】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ―t―ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ―t―ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００４９】
「ジＣ１−３アルキルアミノ基」とは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基を意味する。
【００５０】
「モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「モノＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００５１】
「モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
【００５２】
「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「ジＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ―t―ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基、Ｎ―t―ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００５３】
「ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基」とは、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
【００５４】
「シアノ置換Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置に１個以上のシアノ基が置換された置換基を意味する。
【００５５】
「シアノ置換Ｃ１−３アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルキル基」の任意の位置に１個のシアノ基が置換された置換基を意味する。
【００５６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル置換Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置に１個以上の前記定義「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が置換された置換基を意味する。
【００５７】
「Ｃ１−３アルキルスルホニル置換Ｃ１−３アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルキル基」の任意の位置に１個の前記定義「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」が置換された置換基を意味する。
【００５８】
「シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキル基」の任意の位置に１個以上のシアノ基が置換された置換基を意味する。
【００５９】
「Ｃ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキル基」の任意の位置に１個以上の前記定義「Ｃ１−６ハロアルキル基」が置換された置換基を意味する。
【００６０】
「Ｃ１−３ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルキル基」の任意の位置に１個以上の前記定義「Ｃ１−３ハロアルキル基」が置換された置換基を意味する。
【００６１】
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
【００６２】
置換基Ｒ１は、好ましくは、
水素原子、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基
又はＣ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか、１個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン−２−イル基で置換されている。）である。
置換基Ｒ１は、より好ましくは、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基
又はＣ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか、１個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン−２−イル基で置換されている。）である。
置換基Ｒ１は、さらに好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
メトキシメチル基、
メチルチオメチル基、
ジメチルアミノカルボニルメチル基、
シクロプロピルメチル基、
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル基、
エチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、
２−メトキシエチル基、
３−シアノプロピル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Ｒ２及びＲ３は好ましくは水素原子である。
環Ａは好ましくはＣ４−７シクロアルカンである。
環Ａはより好ましくはシクロヘキサンである。
置換基Ｌ１の１つの好ましい様態として単結合が挙げられる。
置換基Ｌ１のその他の好ましい様態としてＣ１−３アルキレン基が挙げられる。このＣ１−３アルキレン基は、より好ましくはメチレン基である。
置換基Ｌ１のその他の好ましい様態としてＣ１−３ハロアルキレン基が挙げられる。このＣ１−３ハロアルキレン基は、より好ましくはフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である。
置換基Ｒ４の１つの好ましい様態として水素原子が挙げられる。
置換基Ｒ４のその他の好ましい様態としてハロゲン原子が挙げられる。
置換基Ｒ４のその他の好ましい様態として、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
ＯＲｅ、
式（ＩＩ）−１又は式（ＩＩ）−２
【化９】
2014123167.tif 000011
が挙げられ、より好ましくは
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
又はＯＲｅが挙げられる。
ここで置換基Ｒａは好ましくは、
Ｃ１−３アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、
又はＣ１−３ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基である。
置換基Ｒａはより好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、
２，２−ジフルオロエチル基、
２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル基、
シクロプロピル基、
１−シアノシクロプロピル基、
又は１−トリフルオロメチルシクロプロピル基である。
置換基Ｒｂは好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキル基である。
置換基Ｒｂはより好ましくは水素原子又はメチル基である。
置換基Ｒｃは好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキル基である。
置換基Ｒｃはより好ましくは、水素原子又はメチル基である。
置換基Ｒｄは好ましくは
Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Ｒｄはより好ましくは、
メチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Ｒｅは好ましくは水素原子又はシアノ置換Ｃ１−３アルキル基である。
置換基Ｒｅはより好ましくは水素原子又は２−シアノエチル基である。
置換基Ｒｆは好ましくはハロゲン原子又は水酸基である。
置換基Ｒｇは好ましくはシアノ置換Ｃ１−３アルキル基である。
置換基Ｒｇはより好ましくは２−シアノエチル基である。
置換基Ｘａは好ましくはＳ(＝Ｏ)２又はＣＨ２である。
置換基Ｘｂは好ましくはＣＨ２である。
ｎは好ましくは０又は１である。
ｍは好ましくは０又は１である。
【００６３】
式（Ｉ）の構造において、前述の好ましい置換基を組み合わせることにより、本発明化合物の好ましい構造が例示される。本発明化合物の特に好ましい構造の一つの様態としては、さらに以下に示すものが挙げられる。
【００６４】
１）
下記置換基の組み合わせからなる、式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１０】
2014123167.tif 000012
［式中、
環Ａは、Ｃ４−７シクロアルカンを意味し、
Ｒ１は、
水素原子、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、又は、
Ｃ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか、１個の、水酸基、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員非芳香族複素環基で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−３アルキル基
を意味し、
Ｌ１は、
単結合、
Ｃ１−３アルキレン基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキレン基
を意味し、
Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
ＯＲｅ、
式（ＩＩ）−１、又は、
式（ＩＩ）−２
【化１１】
2014123167.tif 000013
を意味し、
Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３アルキルスルホニル置換Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基
を意味し、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキル基
を意味し、
Ｒｄは、
Ｃ１−３アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−３ハロアルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３−６シクロアルキル基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキル基
を意味し、
Ｒｆは、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
Ｃ１−３アルキル基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキル基
を意味し、
Ｒｇは、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、
シアノ置換Ｃ１−３アルキル基、又は、
Ｃ１−３ハロアルキル基
を意味し、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、
Ｓ(＝Ｏ)２、
Ｃ＝Ｏ、又は、
ＣＨ２
を意味し、
ｎは０、１又は２（ｎが２のとき、Ｒｆは同一であっても異なっていても良い。）を意味し、
ｍは０、１又は２を意味する。］
【００６５】
２）環Ａがシクロヘキサンである上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６６】
３）式（ＩＩＩ）
【化１２】
2014123167.tif 000014
で表される上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６７】
４）置換基Ｒ１が水素原子である上記１）乃至３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６８】
５）置換基Ｒ１が式（Ｖ）−１から式（Ｖ）−１２
【化１３】
2014123167.tif 000015
の何れかである上記１）乃至３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６９】
６）置換基Ｌ１が単結合である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７０】
７）置換基Ｌ１がメチレン基である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７１】
８）置換基Ｌ１がフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７２】
９）置換基Ｒ４が水素原子である上記１）乃至８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７３】
１０）置換基Ｒ４が式（ＶＩ）−１から式（ＶＩ）−２０
【化１４】
2014123167.tif 000016
の何れかである上記１）乃至８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７４】
１１）置換基Ｌ１が単結合であり、置換基Ｒ４が水素原子である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７５】
１２）置換基Ｌ１がフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基であり、置換基Ｒ４が水素原子である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７６】
１３）置換基Ｌ１がメチレン基であり、置換基Ｒ４が式（ＶＩ）−１から式（ＶＩ）−２０
【化１５】
2014123167.tif 000017
の何れかである上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７７】
１４）上記１）乃至１３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＪＡＫ阻害剤。
【００７８】
１５）上記１４）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する、ＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬・治療薬・改善薬。
【００７９】
１６）上記１４）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
【００８０】
１７）上記１）乃至１３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【００８１】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【００８２】
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（LC/MS）系などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
【００８３】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、スルホキシド系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテルなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールなど）、又は水が挙げられる。また、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
複数の化合物を反応させる場合、それらの当量関係は適宜判断して決定することが出来る。すなわち同じ当量を用いることもできるし、特定の化合物を過剰量用いることもできる。
【００８４】
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
特に、化合物（１）−６、化合物（１）−７、化合物（１）−１１、化合物（２）−２、化合物（２）−３の製造においては、反応を円滑に進行させる上でマイクロウェーブ照射下で反応を行うことが有効な場合がある。
本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる酸の例としては、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）又は無機酸（例えば、硫酸、塩酸等）が挙げられる。
特に、化合物（１）−１１の製造においては、反応を円滑に進行させる上で酸の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
特に、化合物（１）−７、化合物（２）−３の製造においては、反応を円滑に進行させる上でトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)又はトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)等の酸触媒の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
【００８５】
本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる塩基の例としては、有機金属化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、イソプロピルマグネシウムブロミド等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）が挙げられる。
特に、化合物（１）−６、化合物（２）−２の製造においては、反応を円滑に進行させる上で塩基の存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中では、各工程おける中間体及び最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体及び最終生成物の一般式の概念には、保護基で保護された誘導体も含まれる。ここにおいて保護基で保護された誘導体とは、必要に応じて、加水分解、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。
保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（R.C.Larock）著、ワイリー−ブイシーエイチ（Wiley-VCH)（1999年）など参照）を行うことにより実施することができる。
【００８６】
式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物の製造方法を説明する。
式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（１）−８、（１）−９、（１）−１１及び（１）−１２は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。（スキーム中、ＰＧ１は水素原子又はＴｓ基、ＴＩＰＳ基若しくはＳＥＭ基等の保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
【化１６】
2014123167.tif 000018
【００８７】
化合物（１）−２は、化合物（１）−１とｎ−ブチルリチウム又はｓ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用い、−７８℃から室温下でリチオ化反応を行い、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを作用させることにより得ることができる。
化合物（１）−３は、化合物（１）−２と過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物（１）−４は、化合物（１）−３とチオニルクロリド又はオキシ塩化リンを用い、０℃から還流温度で酸クロリドとした後、アンモニア−メタノール又はその等価体を用いて、０℃から還流温度で合成することができる。
化合物（１）−６は、化合物（１）−４とアミン誘導体（１）−５を用い、室温から還流温度で合成することができる。また、ブッフバルト・ハートウィグ反応で用いられる反応条件（例えば、アドバンスド・シンセシス・アンド・キャタリシス、第３４６巻、１５９９―１６２６ページ、２００４年（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０００，３４６，ｐｐ．１５９９―１６２６）など参照）を行うことにより実施することもできる。同反応に用いる金属種とリガンドとしては、特に限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(ＸＰｈｏｓ)等を適宜組み合わせて用いることができる。
化合物（１）−７は、化合物（１）−６とＲ２ＣＯ２ＲＱ又はＲ２Ｃ（ＯＲＱ）３等を用い、室温から還流温度で合成することができる（ＲＱは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）。
化合物（１）−８は、化合物（１）−７と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、０℃から還流温度で合成することができる。
化合物（１）−１１は、化合物（１）−６とカルボニル化合物（１）−１０を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物（１）−９及び（１）−１２は、化合物（１）−８又は（１）−１１とＲ１−ＲＬ（ＲＬはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ１−ＲＬは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。）で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−７８℃から還流温度で合成することができる。
化合物（１）−８、（１）−９、（１）−１１及び（１）−１２において、ＰＧ１が保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりＰＧ１が水素原子である化合物を得ることができる。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（２）−８、化合物（２）−１０及び化合物（２）−１１は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。（スキーム中、ＰＧ１は水素原子又はＴｓ基、ＴＩＰＳ基若しくはＳＥＭ基等の保護基を示し、ＰＧ２はＴＩＰＳ基又はＴＢＳ基等の保護基を意味し、その他の記号は前記定義に同じである。）
【化１７】
2014123167.tif 000019
【００８９】
化合物（２）−２は、化合物（１）−６と（２）−１を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−３は、化合物（２）−２の水酸基をＰＧ２で保護した後、オルトギ酸メチル又はその等価体を用いて、室温から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−４は、化合物（２）−３と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、０℃から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−５は、化合物（２）−４とＲ１−ＲＬ（ＲＬはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ１−ＲＬは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。）で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−７８℃から還流温度でアルキル化した後、ＰＧ２を脱保護することで合成することができる。
化合物（２）−６は、化合物（２）−５と２−ヨードキシ安息香酸又はクロロクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用い、−７８℃から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−８は、化合物（２）−６と化合物（２）−７及び２−ピコリンボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−１０は、Ｒａが水素原子である化合物（２）−８とスルホニルクロリド（２）−９を用い、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基を用い、−７８℃から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−１１は、化合物（２）−５とＲｅ−ＲＬ（ＲＬはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒｅ−ＲＬは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。）、α、β不飽和ニトリル化合物又はα、β不飽和スルホニル化合物等の求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−７８℃から還流温度で合成することができる。
化合物（２）−５、（２）−８及び（２）−１０において、ＰＧ１が保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりＰＧ１が水素原子である化合物を得ることができる。
【００９０】
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。また、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【００９２】
本発明には、本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩も含む。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）、又は、
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
【００９３】
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン  オブ  プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム  １９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては−Ｏ−ＣＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−Ｏ−ＣＯＣ１５Ｈ３１、−Ｏ−ＣＯ(ｍ−ＣＯ２Ｎａ−Ｐｈ)、−Ｏ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３などがあげられる。本発明を形成する化合物が−ＮＨ−基を有する場合は、−ＮＨ−基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、−Ｎ−ＣＯ(ＣＨ２)２０ＯＣＨ３、−Ｎ−ＣＯＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−Ｎ−ＣＨ２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３等が挙げられる。
【００９４】
本発明のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有するＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は／及び改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００９５】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【００９６】
本発明を使用する場面としては、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３がそれぞれ単独で若しくは互いに組み合わさって関与する疾患の病態改善が期待できる場面が挙げられる。当該疾患のうちＪＡＫ３が関与するものとしては、関節リウマチが挙げられる。その他、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛等の炎症性又は高増殖性皮膚病、若しくは免疫系を介した皮膚病の発現、可逆閉塞性気道病、粘膜又は脈管炎症が挙げられる。また、当該疾患のうちＪＡＫ３及びＪＡＫ１が関与するものとしては、関節リウマチの他、喘息若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、癌、白血病、器官又は組織（心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、すい島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨等）の移植に対する拒絶反応、骨髄移植後の対宿主性移植片反応、及びリウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病若しくは糖尿病合併症等のような自己免疫疾患が挙げられる。更に、当該疾患のうちＪＡＫ２が関与するものとしては、例えば、骨髄増殖性症候群が挙げられる。
以上に示す疾患の治療および予防を行う場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【００９７】
本発明の化合物は、単独で、又は１個以上の免疫抑制剤、抗炎症剤又は抗リウマチ剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。組み合わせることができる薬剤は、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンＡ、タクロリムス、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート、アザチオプリン、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブ  ペゴル（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）、アナキンラ（キネレット）、リツキシマブ(リツキサン)、トシリズマブ（アクテムラ）、メトトレキセート、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及び抗炎症性ステロイド（例えばプレドニゾロン及びデキサメタゾン等）等を挙げることができる。
【００９８】
ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患、特に関節リウマチで高い有効性を示すためには、全血中で良好な阻害作用を示すことがより好ましい。本発明の一つの特徴は、全血中での良好なＪＡＫ阻害作用を示す化合物を提供することにある。
【００９９】
ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましい。本発明の一つの特徴は、経口吸収性が良好なＪＡＫ阻害剤を提供することにある。
【実施例】
【０１００】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、「NMR」は核磁気共鳴を、「LC/MS」は高速液体クロマトグラフィー／質量分析を、「（ｖ／ｖ）」は（体積／体積）を、表中の「Rf」との記載は参考合成例を、「Ex」との記載は合成例を、「Structure」は化学構造式を、「diastereomixture」はジアステレオマー混合物を、「racemate」はラセミ混合物を、「cis/trans mixture」はシス／トランス混合物を、「E/Z mixture」はＥ／Ｚ混合物を、「Data」は物理的データを、「condition」は測定条件を、「retention time」及び「R.time」はLC/MSの保持時間を、「Compound Name」は合成した化合物の化合物名を、「Morphology」は合成した化合物の形状を、「Yield」は合成した化合物の収率を、「quant」は定量的を、「min」は分を意味する。
本実施例中における不斉炭素を複数有する化合物のうち、文中又は表中で「rac-」及び「racemate」と記載してある化合物は、記載された絶対配置とその鏡像異性体とのラセミ混合物を意味する。
1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz（ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット  オブ  ダブレット、「dt」はダブレット  オブ  トリプレット、「td」はトリプレット  オブ  ダブレット、「dq」はダブレット  オブ  カルテット、「qd」はカルテット  オブ  ダブレット、「tt」はトリプレット  オブ  トリプレット、「ddd」はダブレット  オブ  ダブレット  オブ  ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ−Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０又は富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂの何れかを用いた。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製ＰＬＣプレートを用いた。
マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Initiator sixtyを用いた。
LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」又は「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」又は「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。【０１０１】
LC/MS 測定条件１：
使用した装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ−ＺＱ
使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件：
流速0.4 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)で測定開始後、３分間で15/85(v/v)に直線的に変えた。
その後2分間Ａ液とＢ液の混合比を15/85(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
その後0.5分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
その後2.5分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に固定した。【０１０２】
LC/MS 測定条件２
使用した装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  ＸＬ
使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90(v/v)に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90(v/v)に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。【０１０３】
LC/MS 測定条件３
使用した装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  ＸＬ
使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を95/5(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を40/60(v/v)に直線的に変えた。
その後0.6分間Ａ液とＢ液の混合比を40/60(v/v)に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を0/100(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後0.1分間固定した。
その後、流速を0.8 mL/minに固定し0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を95/5(v/v)に直線的に変え、その後0.9分間固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。【０１０４】
LC/MS 測定条件４：
使用した装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ−ＺＱ
使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒：
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件：
流速0.4 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を60/40(v/v)で測定開始後、３分間で0/100(v/v)に直線的に変えた。
その後2.5分間Ａ液とＢ液の混合比を0/100(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
その後0.5分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
その後2分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に固定した。【０１０５】
参考合成例１
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド
【化１８】
2014123167.tif 000020
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（5.14 g, 43.5 mmol）の酢酸エチル（45 mL）溶液を氷冷した後、ｍ−クロロ過安息香酸（25重量%含水品, 12.7 g, 55.2 mmol）の酢酸エチル（30 mL）溶液をゆっくり滴下し、室温で１日間撹拌した。さらに、ｍ−クロロ過安息香酸（25重量%含水品, 3.93 g, 17.1 mmol）の酢酸エチル（4 mL）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトクロマトグラフィー（富士シリシア化学製シリカゲルＮＨタイプ：クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（4.95 g, 収率 85%）。【０１０６】
参考合成例２
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１９】
2014123167.tif 000021
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド（4.95 g, 36.9 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を５０℃に加温し、メタンスルホン酸クロリド（8.00 mL, 103 mmol）を加え、７３℃で３時間撹拌した。氷冷した反応混合物に水（70 mL）を加え、中性になるまで水酸化ナトリウムを加え、氷冷下で１０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物を赤褐色固体として得た（4.65 g, 収率 83%）。【０１０７】
参考合成例３
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２０】
2014123167.tif 000022
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（2.84 g, 18.6 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）とテトラヒドロフラン（10 mL）の混合溶媒に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 1.08 g, 27.0 mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物にトリイソプロピルシリルクロリド（6.0 mL, 28 mmol）を加え、室温下で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）で精製し、表題化合物を赤褐色油状物として得た（5.74 g, 収率 99%）。【０１０８】
参考合成例４
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化２１】
2014123167.tif 000023
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（5.74 g, 18.6 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を−７８℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム−ヘキサン／シクロヘキサン混合溶液（1.06M, 27 mL, 29 mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.0 mL, 90 mmol）を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物に４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（20 mL）を加え、３０分間撹拌した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（15 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（15 mL）を加え、１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性とした後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体に酢酸エチル（20 mL）及びヘキサン（20 mL）を加え、固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することで表題化合物を淡黄色固体として得た（2.72 g, 収率 81%）。【０１０９】
参考合成例５
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化２２】
2014123167.tif 000024
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（550 mg, 3.05 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 150 mg, 3.75 mmol）を加え、１０分間撹拌した後、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（650 μL, 3.67 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（815 mg, 収率 86%）。【０１１０】
参考合成例６
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化２３】
2014123167.tif 000025
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（486 mg, 1.56 mmol）の酢酸（10 mL）溶液に、スルファミン酸（227 mg, 2.34 mmol）と２−メチル−２−ブテン（486 μL, 4.58 mmol）を加え、次いで亜塩素酸ナトリウム（254 mg, 2.81 mmol）の水溶液（0.5 mL）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｐＨ７になるまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（484 mg, 収率 95%）。【０１１１】
参考合成例７
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２４】
2014123167.tif 000026
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（480 mg, 1.47 mmol）の塩化チオニル（3 mL）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮し、さらにトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン（5 mL）溶液に、氷冷下でアンモニア−メタノール溶液（7.0 M, 1.0 mL, 7.0 mmol）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（461 mg, 収率 96%）。【０１１２】
参考合成例８
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２５】
2014123167.tif 000027
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（500 mg,1.54 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2.5 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.526 mL, 3.07 mmol）とシクロヘキシルアミン（0.525 mL, 4.61 mmol）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（645 mg, 定量的収率）。得られた油状物は未精製のまま次の工程に用いた。【０１１３】
参考合成例９
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化２６】
2014123167.tif 000028
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（645 mg, 1.54 mmol）にオルトギ酸トリエチル（13 mL）とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（75.8 mg, 0.154 mmol）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄白色固体をヘキサンで洗浄し、５０℃で減圧下乾燥することで、表題化合物を黄白色固体として得た（475 mg, 収率 77％）。【０１１４】
参考合成例１０
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化２７】
2014123167.tif 000029
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（50 mg, 0.125 mmol）のメタノール（1.5 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（4.8 mg, 0.127 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（59.9mg, 定量的収率）。得られた油状物は未精製のまま次の工程に用いた。【０１１５】
参考合成例１１
１−シクロヘキシル−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化２８】
2014123167.tif 000030
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30 mg, 0.075 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量％分散物、4 mg, 0.1 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（5.6 μL, 0.090 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３日間撹拌した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３０／７０（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た (11.8 mg, 収率 45%)。【０１１６】
参考合成例１２
（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メタノール
【化２９】
2014123167.tif 000031
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム−トルエン溶液（65重量%、3.0 mL）のトルエン（3 mL）溶液を７５℃に加温し、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（314 mg, 2.19 mmol）を少量ずつ加え、７時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、８０℃で１０分間撹拌した。室温まで放冷後、水層とトルエン層を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（170 mg, 収率 60%）。【０１１７】
参考合成例１３
ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチル
【化３０】
2014123167.tif 000032
ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（25.9 g , 0.151 mol）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（125 mL）溶液にヨウ化メチル（64.7 g, 0.456 mol）と炭酸カリウム（63.4 g, 0.459 mol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（600 mL）と水（500 mL）を加えた。有機層を分離し、水（500 mL）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、氷冷下で撹拌した後、固体をろ取し、氷冷したヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (21.0 g, 収率 70%)。【０１１８】
参考合成例１４
ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
【化３１】
2014123167.tif 000033
ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチル（60.4 g , 0.302 mol）のメタノール（500 mL）溶液に水酸化バリウム（28.4 g, 0.166 mol）と水（125 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘキサン（500 mＬ）と水（1200 mＬ）を加え、水層を分離した。得られた水層をヘキサン（500 mＬ）で洗浄し、酸性になるまで濃塩酸を加え、酢酸エチル（400 mL）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (30.9 g, 収率 55%)。【０１１９】
参考合成例１５
ｔｒａｎｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸  メチル
【化３２】
2014123167.tif 000034
ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（15.7 g, 84.3 mmol）とトリエチルアミン（35.0 mL, 253 mmol）のトルエン（160 mL）溶液を１１０℃に加温し、ジフェニルリン酸アジド（20.0 mL, 92.7 mmol）を３０分間かけて滴下し、１１０℃で３時間撹拌した後、ベンジルアルコール（11.3 mL, 110 mmol）を１０分間かけて滴下し、１１０℃で６時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酸性になるまでクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄色固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／５（ｖ／ｖ））混合溶液で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (21.4 g, 収率 73%)。【０１２０】
参考合成例１６
ｔｒａｎｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
【化３３】
2014123167.tif 000035
ｔｒａｎｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸  メチル（21.4 g, 73.5 mmol）のメタノール（200 mL）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（200 mL, 200 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に濃塩酸をｐＨ４になるまで加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルと水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (19.0 g, 収率 93%)。【０１２１】
参考合成例１７
（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸  ベンジル
【化３４】
2014123167.tif 000036
ｔｒａｎｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（19.0 mg, 68.5 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 100 mL, 100 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に酢酸（10 mL）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／９（ｖ／ｖ））混合溶液で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（13.0 g, 収率 72%）。【０１２２】
参考合成例１８
（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メタノール
【化３５】
2014123167.tif 000037
（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸  ベンジル（24.0 g, 91.1 mmol）のメタノール（200 mL）溶液にアルゴン雰囲気下で５％パラジウム−炭素（2.4 g）を加えた後、水素雰囲気下で室温で１日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を白色固体として得た（11.4 g, 収率 97%）。（参考合成例１２の別途合成法）【０１２３】
参考合成例１９
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３６】
2014123167.tif 000038
参考合成例７で得られた４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（680 mg, 2.09 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（1.1 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.1 mL）と参考合成例１２で得られた（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（945 mg, 7.31 mmol）を加え１３０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝5／1（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（781 mg, 収率 89%）。【０１２４】
参考合成例２０
４−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３７】
2014123167.tif 000039
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（2.8 g, 7.41 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液にイミダゾール（1.37 g、20.1 mmol）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン（3.03 g, 20.1 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→２０／８０（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色無定形物として得た（3.34 g, 収率 85%)。【０１２５】
参考合成例２１
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化３８】
2014123167.tif 000040
４−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（3.34 g、6.27 mmol）にオルトギ酸トリエチル（60 mL）とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（308 mg、0.627 mmol）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄白色固体をヘキサンで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで、表題化合物を黄白色固体として得た（2.76 g、収率 81%）。【０１２６】
参考合成例２２
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化３９】
2014123167.tif 000041
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（5.24 g, 9.65 mmol）の１，４−ジオキサン（100 mL）溶液に１Ｍ塩酸（10.6 mL, 10.6 mmol）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（10.6 mL, 10.6 mmol）を加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。さらに水層をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（100 mL）を加え、不溶の白色固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１／０→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た (3.61 g, 収率 87%)。【０１２７】
参考合成例２３
ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化４０】
2014123167.tif 000042
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（3.6 g, 8.4 mmol）のジメチルスルホキシド（130 mL）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（2.83 g, 10.1 mmol）を加え、室温で５時間撹拌し、さらに２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（60 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た (3.08 g, 収率 86%)。【０１２８】
参考合成例２４
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４１】
2014123167.tif 000043
ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（30 mg, 0.070 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩（14 mg, 0.071 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（33 mg, 0.15 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（20 mg, 0.094 mmol）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルム及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た (14.4 mg, 収率 35%)。【０１２９】
参考合成例２５
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４２】
2014123167.tif 000044
参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（3.08 g, 7.22 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（4.89 g, 36.1 mmol）と２−ピコリンボラン（1.54 g, 14.4 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（2.47 g, 収率 67%）。【０１３０】
参考合成例２６
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４３】
2014123167.tif 000045
参考合成例２１で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（500 mg, 0.921 mmol）のエタノール（5.0 mL）とテトラヒドロフラン（5.0 mL）の混合溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（104 mg, 2.74 mmol）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た（524 mg）。得られた薄黄色固体は未精製のまま次の工程に用いた。【０１３１】
参考合成例２７
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４４】
2014123167.tif 000046
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（524 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物、48.2mg, 1.11mmol）を加えた後、ヨウ化メチル（74 μL, 1.2 mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た（655 mg）。得られた薄黄色油状物は未精製のまま次の工程に用いた。【０１３２】
参考合成例２８
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４５】
2014123167.tif 000047
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（655mg）の１，４−ジオキサン（10 mL）溶液に１Ｍ塩酸（1.11 mL, 1.11 mmol）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（386 mg, 収率 95%（３段階））。【０１３３】
参考合成例２９
ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化４６】
2014123167.tif 000048
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（200 mg, 0.450 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（189 mg, 0.675 mmol）を加え、室温で２８時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た（155 mg）。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。【０１３４】
参考合成例３０
３−メチル−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４７】
2014123167.tif 000049
ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（30.0 mg, 0.0678 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（27.0 μL, 0.339 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（36.0 mg, 0.170 mmol）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を含む無色油状物を得た(21.5 mg)。得られた無色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。【０１３５】
参考合成例３１
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４８】
2014123167.tif 000050
参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（30.0 mg, 0.0678 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（20.0 μL, 0.149 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た(22.7 mg)。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。【０１３６】
参考合成例３２
１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化４９】
2014123167.tif 000051
参考合成例２８で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30.0 mg, 0.0674 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（10.0 μL, 0.0801 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／０（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た（22.6 mg）。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。【０１３７】
参考合成例３３
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化５０】
2014123167.tif 000052
参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（1.7 g）をクロロホルム／メタノール混合溶媒に溶かした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１／０→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物と出発化合物の混合物（３：１）を白色固体として得た（1.4 g, 収率 74%)。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 2.27分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 427 [M+H-MeOH]+（脱メタノール体として検出）【０１３８】
参考合成例３４
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化５１】
2014123167.tif 000053
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（40.0 mg, 0.0872 mmol）のメタノール(1.2 mL)溶液に１−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(40.3 μL, 0.436 mmol)と、２−ピコリンボラン（18.6 mg, 0.174mmol）を加え、４０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（4.95 mg, 0.131mmol）を加え３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（46.8 mg）。得られた表題化合物は未精製のまま次の工程に用いた。【０１３９】
参考合成例３５
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化５２】
2014123167.tif 000054
参考合成例２８で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（186 mg, 0.418 mm)のジクロロメタン（5 mL）溶液に、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（190 mg, 0.837 mmol)、トリフェニルホスフィン（219 mg, 0.837 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド（270 mg, 0.837 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１→３／１→４／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物とトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を得た。得られた混合物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。【０１４０】
参考合成例３６
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化５３】
2014123167.tif 000055
参考合成例３５で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンとトリフェニルホスフィンの混合物のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、トリメチルシリルアジド（115 μL, 0.837 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.84 mL, 0.84 mmol)を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２／１→３／１(ｖ／ｖ)）で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体と５％パラジウム−炭素（20.0 mg）のメタノール（3 mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（98.2 mg, 収率 53%（3段階））。【０１４１】
参考合成例３７
２−（１−シクロヘキシル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化５４】
2014123167.tif 000056
参考合成例１０で得られた１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（50.0 mg, 0.125 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物、8.0 mg, 0.18 mmol）を加え、次いでクロロアセトニトリル（15 μL, 0.24 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (35.0 mg, 収率 64%)。【０１４２】
参考合成例３８
１−（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化５５】
2014123167.tif 000057
参考合成例２１で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（36.9 mg, 0.068 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.05 mL）／メタノール（1 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.05 mL）とエチレンジアミン（0.05 mL）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、不溶物をろ取し、減圧下乾燥させることで、表題化合物を白色固体として得た（15 mg, 収率 74％）。【０１４３】
参考合成例３９
ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化５６】
2014123167.tif 000058
１−（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（10 mg, 0.034 mmol）のジメチルスルホキシド（0.5 mL）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（11 mg, 0.041 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。さらに２−ヨードキシ安息香酸（2 mg, 0.007 mmol）を加え、室温で６時間撹拌した。さらに２−ヨードキシ安息香酸（4 mg, 0.014 mmol）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで２回、クロロホルム／２−プロパノール混合溶媒（５／１（ｖ／ｖ））で２回、クロロホルム／メタノール混合溶媒（１０／１（ｖ／ｖ））で５回抽出した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩｓｏｌｕｔｅＣ１８、水／メタノール＝９０／１０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（10.4 mg, 定量的収率）。【０１４４】
参考合成例４０
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化５７】
2014123167.tif 000059
参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（24 mg, 0.053 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、２，２−ジフルオロエチルアミン（5.0 μL, 0.069 mmol）と２−ピコリンボラン（7.4 mg, 0.069 mmol）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡緑色油状物として得た（17.4 mg、収率65％）。【０１４５】
参考合成例４１
２−（メチル｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
【化５８】
2014123167.tif 000060
参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（25 mg, 0.056 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩（7.8 mg, 0.073 mmol）と２−ピコリンボラン（8.1 mg, 0.073 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（27.5 mg、収率99％）。【０１４６】
参考合成例４２
２−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
【化５９】
2014123167.tif 000061
参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（26 mg, 0.058 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（7.1 mg, 0.34 mmol）と２−ピコリンボラン（8.2 mg, 0.073 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（19.5 mg、収率40%）。【０１４７】
参考合成例４３
３−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化６０】
2014123167.tif 000062
参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（22 mg, 0.050 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、メチルアミン（2Mメタノール溶液, 0.1 mL）と２−ピコリンボラン（8.1 mg, 0.073 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物を含む緑色油状物を得た（30.4 mg）。得られた緑色油状物は未精製のまま次の工程に用いた。【０１４８】
参考合成例４４
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化６１】
2014123167.tif 000063
３−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30 mg, 0.056 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.10 mL, 0.58 mmol)とメタンスルホニルクロリド（50 μL, 0.64 mmol)を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、無色油状物を表題化合物として得た（8.6 mg、収率32％）。【０１４９】
参考合成例４５
｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2014123167.tif 000064
参考合成例２５で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（130 mg, 0.255 mmol）のジクロロメタン（2.5 mL）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（111 mg, 0.510 mmol）とトリエチルアミン（88.9 μL, 0.638 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−プロパノール／酢酸エチル＝１／１５→１／１０→１／４（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（121 mg, 収率 78%）。【０１５０】
参考合成例４６
（｛ｔｒａｎｓ−４−［３−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2014123167.tif 000065
｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（53.6 mg, 0.0876 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 5.2 mg, 0.13 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（15 μL, 0.13 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（26.8 mg、収率45％）。【０１５１】
参考合成例４７
［（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［（メチルチオ）メチル］−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2014123167.tif 000066
参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（61.5 mg, 0.101 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 6.0 mg, 0.15 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した後、メチルクロロメチルスルフィド（12.5 μL, 0.15 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（24.1 mg、収率36％）。【０１５２】
参考合成例４８
｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2014123167.tif 000067
参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（30.0 mg, 0.0490 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 3.2 mg, 0.074 mmol）を加え１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（10.6 μL, 0.0735 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（20.0 mg, 収率59%）。【０１５３】
参考合成例４９
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−（メトキシメチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2014123167.tif 000068
参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（30.0 mg, 0.0490 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 3.2 mg, 0.074 mmol）を加え１０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（10.0 μL, 0.133 mmol）加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（18.0 mg, 収率56%）。【０１５４】
参考合成例５０
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化６７】
2014123167.tif 000069
参考合成例２６で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（300 mg, 0.551 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 31 mg, 0.72 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（0.103 mL, 0.716 mmol）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た（176 mg, 収率51%）。【０１５５】
参考合成例５１
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化６８】
2014123167.tif 000070
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いて、参考合成例２８と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（141 mg, 収率98%）。【０１５６】
参考合成例５２
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化６９】
2014123167.tif 000071
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いて、参考合成例３５と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（124 mg, 収率79%）。【０１５７】
参考合成例５３
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化７０】
2014123167.tif 000072
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを含む混合物の代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いて、参考合成例３６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（96.0 mg, 収率87%）。【０１５８】
参考合成例５４
Ｎ−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）メタンスルホンアミド
【化７１】
2014123167.tif 000073
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30 mg, 0.059 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.025 mL, 0.18 mmol）とメタンスルホニルクロリド（6.8 μL, 0.088 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１００／０／０→０／１００／０→０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（22.9 mg, 収率66%)。【０１５９】
参考合成例５５
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロプロパンスルホンアミド
【化７２】
2014123167.tif 000074
メタンスルホニルクロリドの代わりに、シクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、参考合成例５４と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（29.7 mg, 収率82%）。【０１６０】
参考合成例５６
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化７３】
2014123167.tif 000075
２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いる以外は、参考合成例３０と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色無定形物として得た（18.0 mg、収率43％）。【０１６１】
参考合成例５７
（｛ｔｒａｎｓ−４−［３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
2014123167.tif 000076
１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパンを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（30.5 mg, 収率93%）。【０１６２】
参考合成例５８
［（ｔｒａｎｓ−４−｛４−オキソ−３−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2014123167.tif 000077
１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに、２−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（20.7 mg, 収率61%）。【０１６３】
参考合成例５９
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2014123167.tif 000078
１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに、４−ブロモブチロニトリルを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（34.3 mg, 収率78%）。【０１６４】
参考合成例６０
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
2014123167.tif 000079
参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（40.0 mg, 0.0654 mmol）の１，２−ジクロロエタン（1.5 mL）溶液にシクロプロピルボロン酸（11.3 mg, 0.131 mmol）、酢酸銅（II)（13.1 mg, 0.0719 mmol）、２，２’−ビピリジン（11.2 mg, 0.0791 mmol）及び炭酸ナトリウム（13.9 mg, 0.131 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（11.3 mg, 0.131 mmol）、酢酸銅（II)（13.1 mg, 0.0719 mmol）及び２，２’−ビピリジン（11.2 mg, 0.0791 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した後、さらにシクロプロピルボロン酸（11.3 mg, 0.131 mmol）、酢酸銅（II)（13.1 mg, 0.0719 mmol）及び２，２’−ビピリジン（11.2 mg, 0.0791 mmol）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た (27.5 mg, 収率 65%)。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 5.00分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 652 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 696 [M-H+HCO2H]-（ギ酸付加体として検出）【０１６５】
参考合成例６１
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
2014123167.tif 000080
１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに、ヨウ化エチルを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（42.3 mg, 収率81%）。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 4.99分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 640 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 684 [M-H+HCO2H]-（ギ酸付加体として検出）【０１６６】
参考合成例６２
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化７９】
2014123167.tif 000081
参考合成例５３で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30 mg, 0.059 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.025 mL, 0.18 mmol）と３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（0.011 mL, 0.088 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物、4.2 mg, 0.097 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 4.2 mg, 0.097 mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（9.7 μL, 0.065 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（0.019 mL, 0.13 mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（0.095 mL, 0.65 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で２回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１００／０／０→０／１００／０→０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た (10 mg, 収率25%)。【０１６７】
参考合成例６３
２−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］酢酸
【化８０】
2014123167.tif 000082
１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（34.2mg, 収率52％）。【０１６８】
参考合成例６４
［（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化８１】
2014123167.tif 000083
２−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］酢酸（21.7 mg, 0.032 mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 ml）溶液に、ジメチルアミン（約50%水溶液, 10.0 μL, 0.065 mmol)、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（25.0 mg, 0.065 mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（11.0 μL, 0.065 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（17.6 mg, 収率 79%）。【０１６９】
参考合成例６５
２−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］アセトニトリル
【化８２】
2014123167.tif 000084
ヨウ化メチルの代わりに、ブロモアセトニトリルを用いる以外は、参考合成例２７と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を淡茶色油状物として得た（206mg, 収率96％）。【０１７０】
参考合成例６６
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化８３】
2014123167.tif 000085
参考合成例３３で得られた１−｛ｔｒａｎｓ−４−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（124 mg, 0.270 mmol）のメタノール（1 mL）溶液に、メチルアミン（2Mメタノール溶液, 1.0 mL, 2.0 mmol）、２−ピコリンボラン（58.7 mg, 0.541 mmol）及び酢酸（0.1 ｍL）を加え、４０℃で４時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、無色油状物を得た（243 mg）。得られた無色油状物のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.200 mL, 1.15 mmol）及びメタンスルホニルクロリド (0.100 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た（94.3 mg、収率67％）。【０１７１】
参考合成例６７
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化８４】
2014123167.tif 000086
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（45.6 mg, 0.0875 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 5.2 mg, 0.13 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（19 μL、0.13 mmol）を加え室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（15.7 mg、収率30％）。【０１７２】
参考合成例６８
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化８５】
2014123167.tif 000087
参考合成例６６で得られたＮ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（42 mg, 0.080 mmol）の１，２−ジクロロエタン（0.5 mL）溶液にシクロプロピルボロン酸（13.8 mg, 0.161 mmol）、酢酸銅（II)（16.2 mg, 0.089 mmol）、２，２’−ビピリジン（13.9 mg, 0.089 mmol）、炭酸ナトリウム（17.0 mg, 0.16 mmol）を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に、シクロプロピルボロン酸（13.8 mg, 0.16 mmol）、酢酸銅（II)（16.2 mg, 0.0892 mmol）、２，２’−ビピリジン（13.9 mg, 0.0890 mmol）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た（21.2 mg, 収率47％）。【０１７３】
参考合成例６９
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化８６】
2014123167.tif 000088
参考合成例６６で得られたＮ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（39.7 mg, 0.0762 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 4.6 mg, 0.11 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（9.2 uL, 0.11 mmol）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た（11.1 mg, 収率27％）。【０１７４】
参考合成例７０
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
2014123167.tif 000089
参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル (80.0 mg, 0.13 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 8.7 mg, 0.20 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（13.3 μL, 0.20 mmol）を加え室温で４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 5.6 mg, 0.13 mmol）、ブロモアセトニトリル（8.7 μL, 0.13 mmol）を加え１８時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４→４５／５５（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(58.0 mg、収率68％)。【０１７５】
参考合成例７１
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化８８】
2014123167.tif 000090
参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（63.8 mg, 0.150 mmol）のメタノール（0.70 mL）／オルトギ酸トリメチル（0.70 mL）混合溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、還流下で３時間撹拌した。反応混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２０／１→１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た (54.2 mg, 収率 77%)。【０１７６】
参考合成例７２
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化８９】
2014123167.tif 000091
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（54.2 mg, 0.115 mmol）のメタノール（1.1 mL）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（5.20 mg, 0.138 mmol）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にアセトンを加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮することで表題化合物を白色固体として得た (51.7 mg, 収率 95%)。【０１７７】
参考合成例７３
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化９０】
2014123167.tif 000092
｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、実質的に参考合成例６０と同様の反応を実施し、表題化合物を黄色油状物として得た（50.4 mg, 収率 90%）。【０１７８】
参考合成例７４
ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化９１】
2014123167.tif 000093
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（46.8 mg, 90.9 μmol）のアセトン（1.0 mL）／水（0.15 mL）混合溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た (24.0 mg, 収率 53%)。【０１７９】
参考合成例７５
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−３−エチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化９２】
2014123167.tif 000094
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの代わりに、参考合成例７２で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、実質的に参考合成例６９と同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た（49.1 mg, 収率 84%）。【０１８０】
参考合成例７６
ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化９３】
2014123167.tif 000095
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−３−エチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た（40.6 mg, 収率 91%）。【０１８１】
参考合成例７７
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化９４】
2014123167.tif 000096
｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、参考合成例７２で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例４８と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た（36.4 mg, 収率 47%）。【０１８２】
参考合成例７８
ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化９５】
2014123167.tif 000097
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色無定形物として得た（28.7 mg, 収率 86%）。【０１８３】
参考合成例７９
３−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
【化９６】
2014123167.tif 000098
参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（100 mg, 0.234 mmol)のクロロホルム（2.5 mL）溶液に、室温で３−（ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（65.3 mg, 0.469 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（99.4 mg, 0.469 mmol）を加えて１３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（2.5 mL）と水素化ホウ素ナトリウム(26.6 mg, 0.702 mmol)を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た(74.0mg, 収率57%)。【０１８４】
参考合成例８０
３−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
【化９７】
2014123167.tif 000099
３−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（30 mg, 0.054 mmol)の１，２−ジクロロエタン（1.0 mL）溶液に、シクロプロピルボロン酸（9.36 mg, 0.109 mmol）と酢酸銅（II)（10.8 mg, 0.0598 mmol）と２，２’−ビピリジン（9.34 mg, 0.0598 mmol）と炭酸ナトリウム（11.5 mg, 0.109 mmol）を加えて７０℃で１時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（9.36 mg, 0.109 mmol）と酢酸銅（II)（10.8 mg, 0.0598 mmol）と２，２’−ビピリジン（9.34 mg, 0.0598 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た(15.0 mg, 収率47%)。【０１８５】
参考合成例８１
３−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
【化９８】
2014123167.tif 000100
参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（33.0 mg, 0.0746 mmol）のメタノール（1 ｍL）溶液に酢酸（0.1 mL）と３−（ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（20.8 mg, 0.149 mmol）と２−ピコリンボラン（15.9 mg, 0.149 mmol）を加えて１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た(21.0 mg, 収率50%)。【０１８６】
参考合成例８２
１−（ｔｒａｎｓ−４−［｛（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化９９】
2014123167.tif 000101
参考合成例２６で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（200 mg, 0.367 mmol)の１，２−ジクロロエタン（4 mL）に、酢酸銅(II)（66.7 mg, 0.367 mmol)、２，２’−ビピリジル（57.3 mg, 0.367 mmol)、シクロプロピルボロン酸（63.0 mg, 0.734 mmol)及び炭酸ナトリウム（77.9 mg, 0.734 mmol)を加え、７０℃で１日間撹拌した。さらに酢酸銅 （66.7 mg, 0.367 mmol)、２，２’−ビピリジル（57.3 mg, 0.367 mmol)、シクロプロピルボロン酸（63.0 mg, 0.734 mmol)を加え、70℃で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１(ｖ／ｖ)）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（207 mg, 収率 96%）。【０１８７】
参考合成例８３
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１００】
2014123167.tif 000102
１−（ｔｒａｎｓ−４−［｛（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン (273 mg, 0.467 mmol)の１，４−ジオキサン（4 mL）溶液に、１Ｍ塩酸（0.56 ｍL, 0.560mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０（ｖ／ｖ）→酢酸エチル／メタノール＝４０／１→２０／０(ｖ／ｖ)）で精製し表題化合物を淡黄色固体として得た（198 mg, 収率 90%）。【０１８８】
参考合成例８４
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１０１】
2014123167.tif 000103
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（197 mg, 0.420 mmol)のジクロロメタン（5 mL）溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン （191 ｍg, 0.840 mmol)、トリフェニルホスフィン （220 mg, 0.840 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド（271 ｍg, 0.840 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／２(ｖ／ｖ)）で精製し、表題化合物を含む混合物を得た（188 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。【０１８９】
参考合成例８５
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１０２】
2014123167.tif 000104
参考合成例８４で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを含む混合物(187 mg)のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリメチルシリルアジド（73.0 μL, 0.528 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.53 ｍL, 0.53 mmol)を加え、50℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣と５％パラジウム−炭素（100 mg）のメタノール（5 mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（106 mg, 収率 54%(3段階)）。【０１９０】
参考合成例８６
２−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
【化１０３】
2014123167.tif 000105
参考合成例７４で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（24.0 mg, 51.2 μmol）のメタノール（1.0 mL）／酢酸（0.10 mL）混合溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩(23.7 mg, 0.256 mmol)と２−ピコリンボラン(11.0 mg, 0.102 mmol)を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(20.6 mg、収率79%)。【０１９１】
参考合成例８７
２−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
【化１０４】
2014123167.tif 000106
ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに、参考合成例７６で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒドを用いる以外は、参考合成例８６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色無定形物として得た（37.2 mg, 収率84%）。【０１９２】
参考合成例８８
２−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセトニトリル
【化１０５】
2014123167.tif 000107
ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに、参考合成例７８で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒドを用いる以外は、参考合成例８６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡桃色固体として得た（27.5 mg, 収率 89%）。【０１９３】
参考合成例８９
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１０６】
2014123167.tif 000108
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに参考合成例７２で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例１１と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（57.4 mg, 定量的収率）。【０１９４】
参考合成例９０
ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【化１０７】
2014123167.tif 000109
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（34.4 mg, 収率 68%）。【０１９５】
参考合成例９１
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１０８】
2014123167.tif 000110
参考合成例２２で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（411 mg, 0.959 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(54.4 mg, 1.44 mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４０／１→２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（260 mg, 収率 63%）。【０１９６】
参考合成例９２
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１０９】
2014123167.tif 000111
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例８４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を含む混合物を得た（246 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。【０１９７】
参考合成例９３
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アジドメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１１０】
2014123167.tif 000112
参考合成例９２で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ブロモメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを含む混合物(246 mg)のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、トリメチルシリルアジド（102 μL, 0.747mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.75 ｍL, 0.750 mmol)を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物を得た（227mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。【０１９８】
参考合成例９４
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アジドメチル）シクロヘキシル］−３−エチル−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１１１】
2014123167.tif 000113
参考合成例９３で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アジドメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを含む混合物（227 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 8.7 mg, 0.20 mmol）を加え、３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（60.1 μL, 0.748 mmol）を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物を得た（280 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。【０１９９】
参考合成例９５
１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−エチル−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１１２】
2014123167.tif 000114
参考合成例９４で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アジドメチル）シクロヘキシル］−３−エチル−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを含む混合物（280 mg）と５％パラジウム−炭素（140 mg）のメタノール（10 mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ）→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（128 mg, 収率 46%(4段階)）。【０２００】
参考合成例９６
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１１３】
2014123167.tif 000115
２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いる以外は、参考合成例２４と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(35.0 mg, 収率99%)。【０２０１】
参考合成例９７
３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝プロパンニトリル
【化１１４】
2014123167.tif 000116
参考合成例２８で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30.0 mg, 0.0675 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物、4.42 mg, 0.101 mmol）とアクリロニトリル（6.62 μL, 0.101 mmol）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(31.9 mg, 収率95%)。【０２０２】
参考合成例９８
（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１５】
2014123167.tif 000117
参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド (338.5 mg, 0.793 mmol) のメタノール(3 mL)溶液に、２，２−ジフルオロエチルアミン（72.6 μL, 1.03 mmol）、２−ピコリンボラン(110 mg, 1.03 mmol)及び酢酸（0.3 ｍL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（60 mg, 1.6 mmol）を加えて室温で３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色油状物を得た（516 mg）。得られた無色油状物のジクロロメタン（2.5 mL）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（1.01 g, 4.36 mmol）及びトリエチルアミン（0.3 mL, 2.15 mmol）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色無定形物として得た (349 mg, 収率 74%)。【０２０３】
参考合成例９９
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２−ジフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
2014123167.tif 000118
（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル (59 mg, 0.10 mmol)の１，２−ジクロロエタン（1.0 mL）溶液にシクロプロピルボロン酸（17 mg, 0.20 mmol）、酢酸銅（II)（20mg, 0.11 mmol）、２，２’−ビピリジン（17 mg, 0.11 mmol）及び炭酸ナトリウム（21 mg, 0.20 mmol）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（17 mg, 0.20 mmol）、酢酸銅（II)（20 mg, 0.11 mmol）及び２，２’−ビピリジン（17 mg, 0.11 mmol）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３/１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(12 mg、収率19％)。【０２０４】
参考合成例１００
（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１７】
2014123167.tif 000119
参考合成例９８で得られた（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル(75.1 mg, 0.13 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.7 mL)溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 9.0 mg, 0.19 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（15 μL, 0.19 mmol）を加え室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(48.6 mg、収率62％)。【０２０５】
参考合成例１０１
（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−（メトキシメチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2014123167.tif 000120
参考合成例９８で得られた（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル(55.0 mg, 0.093 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 6.0 mg, 0.14 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（12.0 μL, 0.139 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／２−プロパノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（55.0 mg、収率92％）。【０２０６】
参考合成例１０２
２−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］酢酸
【化１１９】
2014123167.tif 000121
参考合成例９８で得られた（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル(50.0 mg, 0.084mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 6.0 mg, 0.14mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（13.0 μL, 0.118mmol）を加え１日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１→３／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（44.8 mg, 収率83％）。【０２０７】
参考合成例１０３
２−｛４−オキソ−１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル｝アセトニトリル
【化１２０】
2014123167.tif 000122
参考合成例３４で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン(44 mg, 0.082 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 7.0 mg, 0.16 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（11.0 μL, 0.163 mmol）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物の褐色油状物を得た（40.0mg, 収率84％）。【０２０８】
参考合成例１０４
１−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）シクロプロパンカルボニトリル
【化１２１】
2014123167.tif 000123
２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例３０と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（36.0 mg, 収率 63%）。【０２０９】
参考合成例１０５
｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２−ジフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２２】
2014123167.tif 000124
参考合成例９８で得られた（２，２−ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル(58.6 mg, 0.098 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 7.1 mg, 0.15 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（10.2 μL, 0.15 mmol）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(18.7 mg, 収率30％)。【０２１０】
参考合成例１０６
３−メチル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１２３】
2014123167.tif 000125
２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを用いる以外は、参考合成例３０と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（30.1 mg, 収率70%）。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 4.72分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 552 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 596 [M-H+HCO2H]- （ギ酸付加体として検出）【０２１１】
参考合成例１０７
２−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ）アセトニトリル
【化１２４】
2014123167.tif 000126
アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例８６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(30.0 mg、収率86％)。【０２１２】
参考合成例１０８
２−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ）アセトニトリル
【化１２５】
2014123167.tif 000127
アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例８７と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（30.0 mg, 収率 75%）。【０２１３】
参考合成例１０９
２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化１２６】
2014123167.tif 000128
｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、参考合成例７２で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例７０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡橙色無定形物として得た（36.6 mg, 収率 34%）。【０２１４】
参考合成例１１０
２−（１−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化１２７】
2014123167.tif 000129
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）アセトニトリルを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を黄色無定形物として得た（29.8 mg, 収率 89%）。【０２１５】
参考合成例１１１
２−（１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化１２８】
2014123167.tif 000130
２−（１−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）アセトニトリル（29.8 mg, 0.0637 mmol）のメタノール（1.2 mL）溶液に、シクロプロピルアミン（0.0128 mL, 0.319 mmol）と２−ピコリンボラン（13.6 mg, 0.127 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に酢酸（0.1 mL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た(24.7 mg、収率76％)。【０２１６】
参考合成例１１２
３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１２９】
2014123167.tif 000131
参考合成例８３で得られた３−シクロプロピル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン(80.2 mg, 0.170 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄(100 μL, 0.757 mmol)を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た(41.3 mg)。得られた黄色油状物は更なる精製は行わずに次の工程に用いた。【０２１７】
参考合成例１１３
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１３０】
2014123167.tif 000132
【０２１８】
参考合成例９０で得られたｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（40.1 mg, 0.0906 mmol）のメタノール(2.7 mL)溶液に酢酸（0.3 mL）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(50.2 mg, 0.458 mmol)及び２−ピコリンボラン（51.1 mg, 0.478 mmol）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水及び１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。得られた水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた表題化合物を含む残渣は未精製のまま次の工程に用いた。【０２１９】
参考合成例１１４
４−メチルベンゼンスルホン酸  （ｔｒａｎｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル
【化１３１】
2014123167.tif 000133
参考合成例１７で得られた（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸  ベンジル(5.02 g, 19.1 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（6.97 mL, 49.6 mmol）を加え１０分間攪拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド（9.53 g, 49.6 mmol）のジクロロメタン（25 mL）溶液を滴下し、１日間攪拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（7.20 g, 収率90％）。【０２２０】
参考合成例１１５
［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸  ベンジル
【化１３２】
2014123167.tif 000134
４−メチルベンゼンスルホン酸  （ｔｒａｎｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル(1.58 g, 3.78 mmol）のアセトニトリル（16 mL）溶液に室温で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（7.76 g, 24.6 mmol）を加え、１日間攪拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（600 mg, 収率60％）。【０２２１】
参考合成例１１６
ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキサンアミン
【化１３３】
2014123167.tif 000135
［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸  ベンジル(2.3 g, 8.7 mmol）のメタノール（25 mL）溶液に５％パラジウム−炭素（230 mg）を加えた後、水素雰囲気下で室温で１日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を灰色固体として得た (1.12 g, 収率 99%)。【０２２２】
参考合成例１１７
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１３４】
2014123167.tif 000136
ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキサンアミン (1.04 g, 7.91 mmol)と参考合成例７で得られた４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（736 mg, 2.26 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(0.55 mL)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.55 mL, 7.5 mmol）を加えて、１５０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た(917 mg、収率96％)。【０２２３】
参考合成例１１８
１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１３５】
2014123167.tif 000137
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（917 mg, 2.18 mmol）のオルトギ酸トリエチル(18 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（107 mg, 0.218 mmol）を加えて５５℃で１５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(810 mg、収率86％)。【０２２４】
参考合成例１１９
１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１３６】
2014123167.tif 000138
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−７−｛［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを用いる以外は、参考合成例２６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(773 mg、収率95％)。【０２２５】
参考合成例１２０
１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１３７】
2014123167.tif 000139
１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン (39.6 mg, 0.092 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 8.0 mg, 0.18 mmol）を加えて、３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（17.2 μL, 0.28 mmol）を加え、室温で７０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３２／６８→１／９９（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(32.8 mg、収率79％)。（参考合成例３２の別途合成法）【０２２６】
上記の参考合成例で得られた化合物のＮＭＲスペクトルデータを、表１〜９に示す。
【表１】
2014123167.tif 000140
【０２２７】
【表２】
2014123167.tif 000141
【０２２８】
【表３】
2014123167.tif 000142
【０２２９】
【表４】
2014123167.tif 000143
【０２３０】
【表５】
2014123167.tif 000144
【０２３１】
【表６】
2014123167.tif 000145
【０２３２】
【表７】
2014123167.tif 000146
【０２３３】
【表８】
2014123167.tif 000147
【０２３４】
【表９】
2014123167.tif 000148
【０２３５】
上記の参考合成例で得られた化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルデータを、表１０〜１３に示す。
【表１０】
2014123167.tif 000149
【０２３６】
【表１１】
2014123167.tif 000150
【０２３７】
【表１２】
2014123167.tif 000151
【０２３８】
【表１３】
2014123167.tif 000152
【０２３９】
合成例１
１−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１３８】
2014123167.tif 000153
参考合成例１０で得られた１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30 mg, 0.075 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.2 mL）／メタノール（0.8 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）とエチレンジアミン（0.04 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。得られた反応混合物に水とクロロホルムを加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（15.2 mg, 収率75%）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 1.08-1.26 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 4H), 4.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.44分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 271 [M+H]+【０２４０】
合成例２
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１３９】
2014123167.tif 000154
参考合成例２４で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（14 mg, 0.024 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.2 mL）／メタノール（0.8 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）とエチレンジアミン（0.04 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（富士シリシアＮＨ−ＰＬＣ、クロロホルム／メタノール＝１５／１（ｖ／ｖ））で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（8.7 mg, 収率 92%）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 1.02-1.18 (m, 3H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.20分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 442 [M+H]+【０２４１】
合成例３〜１１
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、参考合成例１１、２５、３７、５４、５５、６５、８６、８７又は８８で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例１と同様の反応を実施して、合成例３〜１１の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表１４に、物理的データを表１５に示す。
【化１４０】
2014123167.tif 000155
【０２４２】
【表１４】
2014123167.tif 000156
【０２４３】
【表１５】
2014123167.tif 000157
【０２４４】
合成例１２〜３５
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、参考合成例３０、３１、３２、３４、４０、４１、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６４、６７、６８、６９、８０又は８１で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例２と同様の反応を実施して、合成例１２〜３５の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を下記に、化合物名、形状及び収率を表１６及び１７に、物理的データを表１８〜２１に示す。
【化１４１】
2014123167.tif 000158
【０２４５】
【化１４２】
2014123167.tif 000159
【０２４６】
【表１６】
2014123167.tif 000160
【０２４７】
【表１７】
2014123167.tif 000161
【０２４８】
【表１８】
2014123167.tif 000162
【０２４９】
【表１９】
2014123167.tif 000163
【０２５０】
【表２０】
2014123167.tif 000164
【０２５１】
【表２１】
2014123167.tif 000165
【０２５２】
合成例３６
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝エタンスルホンアミド
【化１４３】
2014123167.tif 000166
参考合成例３６で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（20.0 mg, 0.0740 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た（45.6 mg）。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（7.50 mg, 収率18%（2段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 1.09-1.24 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.37 (q, J = 10.2 Hz,2H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.60分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 460 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 458 [M-H]-【０２５３】
合成例３７
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化１４４】
2014123167.tif 000167
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる以外は、実質的に合成例３６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（3.1 mg, 収率 23%（2段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 1.05-1.26 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.97-4.20 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.93-7.16 (m, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.23分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 392 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 390 [M-H]-【０２５４】
合成例３８
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１４５】
2014123167.tif 000168
参考合成例３６で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（40.0 mg, 0.0901 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン（38.0 μL, 0.270 mmol）と３−クロロプロパンスルホニルクロリド（16.0 μL, 0.135 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量％分散物, 5.8 mg, 0.135 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄、減圧下乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（19.5 mg, 収率 52%（2段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 1.05-1.23 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1,37分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 418 [M+H]+【０２５５】
合成例３９
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１４６】
2014123167.tif 000169
参考合成例３９で得られたｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（10.4 mg, 0.034 mmol）のメタノール（1 mL）溶液にジメチルアミン塩酸塩（3.4 mg, 0.046 mmol）と２−ピコリンボラン（5.0 mg, 0.046 mmol）と酢酸（0.1 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて、水層をｐＨ５にし、クロロホルムで抽出した。さらに水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ９〜１０にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物（6.3 mg）を得た。得られた混合物のうち４．６ｍｇを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアＮＨ−ＰＬＣ、クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（3.0 mg, 収率 27％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.08-1.27 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.68-1.86 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.18-2.29 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 0.30分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 328 [M+H]+【０２５６】
合成例４０
３−メチル−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１４７】
2014123167.tif 000170
合成例１２で得られた３−メチル−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン(22.7 mg, 57.4 μmol)のメタノール（1.5 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（11.6 μL, 115 μmol）と２−ピコリンボラン（12.3 mg, 1115 μmol）を加え、室温で１日間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（14.9 mg, 収率 63%）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： 1.07 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.17 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 2.75分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 410 [M+H]+【０２５７】
合成例４１
３−（メトキシメチル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１４８】
2014123167.tif 000171
合成例２３で得られた３−（メトキシメチル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（18.2 mg, 0.019 mmol）のメタノール（1.0 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（10.0 μL、100 μmol）と２−ピコリンボラン（10 mg, 0.093 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（10.46mg, 収率55％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： 1.00-1.18 (m, 2H),  1.56-1.73 (m, 3H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.92分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 440 [M+H]+【０２５８】
合成例４２
２−［４−オキソ−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］アセトニトリル
【化１４９】
2014123167.tif 000172
参考合成例７０で得られた｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（52.3 mg, 0.0804 mmol）のジクロロメタン（1.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をトルエンで共沸した後、メタノール（1.0mL）とエチレンジアミン（50 μL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。さらにエチレンジアミン（150 μL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０→９３／７（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（27.1mg, 収率80％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) δ: 1.12-1.23 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.13分
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋) ｍ／ｚ； 421 [M+H]+【０２５９】
合成例４３
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化１５０】
2014123167.tif 000173
参考合成例８５で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（30.0 mg, 0.0639 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン(26.8 μL, 0.192 mmol)とメタンスルホニルクロリド(7.4 μL, 0.0959 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０（ｖ／ｖ）→酢酸エチル／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（6.9 mg, 収率26％（2段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: 0.58-0.71 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 1.01-1.25 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.61-1.95 (m, 6H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.37分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 418 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 416 [M-H]-【０２６０】
合成例４４
３−シクロプロピル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１５１】
2014123167.tif 000174
参考合成例８５で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−シクロプロピル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（40.0 mg, 0.0852 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と３−クロロプロパンスルホニルクロリド (16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物、5.6 mg、0.13 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０（ｖ／ｖ）→酢酸エチル／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.3 mL）／メタノール（1.2 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.06 mL）とエチレンジアミン（0.09 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→２０／１→１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（2.3 mg, 収率6％（3段階））。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.51分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 444 [M+H]+ 【０２６１】
合成例４５
２−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
【化１５２】
2014123167.tif 000175
参考合成例３３で得られた１−｛ｔｒａｎｓ−４−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（50.0 mg, 0.109 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（51.0 mg, 0.546 mmol）と２−ピコリンボラン（23.0 mg, 0.218 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→２０／１→１０／１→８／１（ｖ／ｖ））で精製し、白色固体を得た（39.2 mg）。得られた白色固体のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン／クロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（12.5 mg, 収率 34％（２段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 1.03-1.30 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 0.46分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 339 [M+H]+【０２６２】
合成例４６
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
【化１５３】
2014123167.tif 000176
参考合成例９５で得られた１−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−エチル−７−［｛２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（40.0 mg, 0.0874 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン(36.5 μL, 0.262 mmol)と２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(14.9 μL, 0.135mmol)を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→３／１→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た（19.1 mg、収率46％（2段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ: 1.01-1.23 (m, 5H), 1.39-1.61 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.71分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 474 [M+H]+【０２６３】
合成例４７
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロプロパンスルホンアミド
【化１５４】
2014123167.tif 000177
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いる以外は参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（8.1 mg, 収率49％（2段階））。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 0.87-0.97 (m, 4H), 1.07-1.25 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.66-1.95 (m, 6H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-4.21 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ: 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.51分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 432 [M+H]+【０２６４】
合成例４８
２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル｝アセトニトリル
【化１５５】
2014123167.tif 000178
１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、合成例８で得られた２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル｝アセトニトリルを用いる以外は参考合成例３２と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（2.54mg, 収率3.6％）。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 3.80分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 342 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 340 [M-H]-【０２６５】
合成例４９
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化１５６】
2014123167.tif 000179
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりに、メタンスルホニルクロリドを用いる以外は合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（12.0 mg, 収率45%）。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ) δ: 1.22-1.27 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 5H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.55-6.56 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.34分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 406 [M+H]+【０２６６】
合成例５０
２−［メチル（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセトニトリル
【化１５７】
2014123167.tif 000180
合成例１１で得られた２−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセトニトリル（6.2 mg, 0.015 mmol）のメタノール（1.0 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（2.3 μL、0.030 mmol）と２−ピコリンボラン（3.2 mg, 0.030 mmol）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体をろ取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（3.09 mg, 収率 47%）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ: 1.07-1.19 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 3H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.76分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 435 [M+H]+【０２６７】
合成例５１
２−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］アセトニトリル
【化１５８】
2014123167.tif 000181
合成例４２で得られた２−［４−オキソ−１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル］アセトニトリル（21.4 mg, 0.0509 mmol)のメタノール（2.5 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（7.5 μL、0.10 mmol）と２−ピコリンボラン（10.7 mg, 0.100 mmol）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて析出した固体をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（15.8 mg, 収率 71%）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ: 1.03-1.15 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.7 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.89分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 435 [M+H]+ 
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ； 433 [M-H]-【０２６８】
合成例５２〜５５
１−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、参考合成例９６、９７、１０４又は１０６で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例１と同様の反応を実施して、合成例５２〜５５の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表２２に、物理的データを表２３に示す。
【化１５９】
2014123167.tif 000182
【０２６９】
【表２２】
2014123167.tif 000183
【０２７０】
【表２３】
2014123167.tif 000184
【０２７１】
合成例５６〜６５
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの代わりに、参考合成例９９、１００、１０１、１０３、１０５、１０７、１０８、１１１、１１２又は１１３で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例２と同様の反応を実施して、合成例５６〜６５の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表２４に、物理的データを表２５及び２６に示す。
【化１６０】
2014123167.tif 000185
【０２７２】
【表２４】
2014123167.tif 000186
【０２７３】
【表２５】
2014123167.tif 000187
【０２７４】
【表２６】
2014123167.tif 000188
【０２７５】
合成例６６
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１６１】
2014123167.tif 000189
合成例４で得られた１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン(35.8 mg, 93.9 μmol)のメタノール（1.5 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（19.1 μL、188 μmol）と２−ピコリンボラン（20.1 mg, 188 μmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学製シリカゲルＮＨタイプ：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（29.8 mg, 収率 80%）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： 0.98-1.13 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.33-2.38 (m, 5H), 3.15 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 4.07-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 7.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.63分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 396 [M+H]+【０２７６】
合成例６７
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
【化１６２】
2014123167.tif 000190
参考合成例６２で得られた１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（10 mg, 0.016 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えて室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.2 mL）／メタノール（0.8 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）とエチレンジアミン（0.04 mL）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／２−プロパノール混合溶媒（５／１（ｖ／ｖ））で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（6.3 mg, 収率81%）。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.69分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 486 [M+H]+【０２７７】
薬理学的アッセイ
本発明化合物の薬理学的アッセイを以下に示す。【０２７８】
１．酵素アッセイ
本発明化合物の、ＪＡＫに対する阻害活性を測定した。
各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２）はカルナバイオサイエンス社から購入した。
酵素の基質（以下、基質）はＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ―ＪＡＫ―１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅ（パーキンエルマー社）を使用した。
基質のリン酸化の検出抗体は、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ （ＰＴ６６） (パーキンエルマー社）を使用した。
その他の試薬はそれぞれ以下から購入した。
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）：シグマ社
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）：  ドウジンドウ社
グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）：ドウジンドウ社
塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）：和光純薬社
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）：和光純薬社
Ｔｗｅｅｎ２０：シグマ社
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）：ドウジンドウ社【０２７９】
本発明化合物、各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２）、基質、ＡＴＰは、それぞれアッセイバッファーで希釈してアッセイに用いた。
アッセイバッファーは以下の組成のものを用いた。
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）：５０ｍＭ
ＥＧＴＡ：１ｍＭ
ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ
ＤＴＴ：２ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ２０ ：０．０１％（重量／重量）【０２８０】
希釈の濃度、および後述するウェルプレート上への添加量は、ウェルプレート上で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
化合物は、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１μＭの６濃度とした。
酵素濃度、ＡＴＰ濃度は各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２）試験で、
ＪＡＫ１酵素試験では酵素濃度は０．５μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は７０μＭ、
ＪＡＫ２酵素試験では酵素濃度は０．０１３μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は１０μＭ、
ＪＡＫ３酵素試験では酵素濃度は０．０２５μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は３μＭ、
Ｔｙｋ２酵素試験では酵素濃度は０．２５μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は２０μＭ、とした。
酵素の基質は６ｎＭとした。
ＥＤＴＡは１１ｍＭとした。
ＰＴ６６は２ｎＭ〜３ｎＭとした。【０２８１】
黒色３８４ウェルプレート（グライナー社製）に、化合物希釈液と酵素希釈液を添加し、室温で５分間プレインキュベーションした。
その後、基質希釈液、ついでＡＴＰを添加し、室温で３０分インキュベーションした。
その後、ＥＤＴＡ希釈液、ついでＰＴ６６希釈液を添加し、室温で１時間インキュベーションした。
ＡＲＶＯ―ＨＴＳにより蛍光を測定し、化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでＩＣ５０値を得た。表２７及び２８に、合成例化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２酵素アッセイの結果を示す。なお表中の「＊」は、ＩＣ５０＞１μＭを表す。【０２８２】
【表２７】
2014123167.tif 000191
【０２８３】
【表２８】
2014123167.tif 000192
以上に示すように、本発明化合物はＪＡＫに対して良好な酵素阻害作用を示した。【０２８４】
２．全血シグナルアッセイ
本発明化合物である合成例化合物１〜６７の、ＪＡＫを経由するサイトカインシグナルに対する阻害活性を、ラット全血を用いたＳＴＡＴリン酸化アッセイにて測定した。
Ｌｅｗｉｓラット雌は日本チャールス・リバー社より購入した。
ＩＬ−６はペプロテック社より購入した。
ＦＩＴＣ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）蛍光標識された抗ＣＤ３抗体（ＦＩＴＣ−ＣＤ３）はイ−バイオサイエンス社より購入した。
ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ  Ｂｕｆｆｅｒ、
ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｐｅｒｍ  Ｂｕｆｆｅｒ  ＩＩＩ、
ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒ、
ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  ＳＴＡＴ−１（ｐＹ７０１）ＰＥ（Ｒ−Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ）蛍光標識（以下、ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  ＳＴＡＴ−１）
はＢＤ（ベクトンディキンソン）社より購入した。
希釈の濃度、および後述するチューブ中への添加量は、チューブ中で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
化合物は、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭの３濃度または１０μＭ、１μＭ、０．１μＭの３濃度とした。
ＩＬ−６は１００ｎｇ／ｍＬとした。
ＦＩＴＣ−ＣＤ３は１μｇ／ｍＬとした。【０２８５】
Ｌｅｗｉｓラット雌の腹大静脈より血液を採取した。コースター社製アッセイブロックチューブに血液と化合物を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。次いでＦＩＴＣ−ＣＤ３を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。その後、ＩＬ−６を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。その次に、ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ  Ｂｕｆｆｅｒを血液の１０倍量添加し、３７℃で１２分間インキュベーションした。遠心分離機にて５８８４ｍ／ｓ２で６分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後に、細胞沈査にＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｐｅｒｍ  Ｂｕｆｆｅｒ  ＩＩＩを０．６ｍＬ添加し、氷上で３０分間インキュベーションした。遠心分離機にて５８８４ｍ／ｓ２で６分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を０．３ｍＬのＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒで洗浄した後に、細胞沈査にＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒを０．1ｍＬ添加し、次いでＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  ＳＴＡＴ−１を１０μＬ添加し、室温で３０分間インキュベーションした。その後、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒを０．1ｍＬ添加し、遠心分離機にて５８８４ｍ／ｓ２で６分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を０．３ｍＬのＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒで洗浄した後に、細胞沈査にＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒを０．１２ｍＬ添加した。ＦＡＣＳ  ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ社）を用いてＦＩＴＣ蛍光標識されたＣＤ３陽性Ｔ細胞を認識し、該細胞におけるリン酸化されたＳＴＡＴ―１蛋白質の量をＰＥ蛍光値として検出することで、サイトカインシグナル阻害を測定した。化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでＩＣ５０値を得た。表２９に、合成例化合物のラット全血シグナルアッセイの結果を示す。【０２８６】
【表２９】
2014123167.tif 000193
【０２８７】
ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチで高い有効性を示すためには、全血シグナルアッセイで良好な阻害作用を示すことがより好ましい。本発明化合物は、ＪＡＫ阻害活性を介して全血におけるサイトカイン刺激時のＪＡＫ経由シグナルに対して優れた阻害活性を示した。
また、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開されたＷＯ２０１３／０２４８９５に開示の化合物Ａ（Compound A；実施例ｂ５３）、化合物Ｂ（Compound B；実施例ｂ１３８）、化合物Ｃ（Compound C；実施例ｂ１３７）、化合物Ｄ（Compound D；実施例ｂ１２２）及び化合物Ｅ（Compound Ｅ；実施例ｂ１２７）の、ラット全血シグナルアッセイの結果を以下に示す。
【化１６３】
2014123167.tif 000194
【表３０】
2014123167.tif 000195
以上に示すように、ＷＯ２０１３／０２４８９５に開示の５化合物と比較して、本発明化合物は、ラット全血シグナルアッセイにおいて、より強力な阻害作用を有する。【０２８８】
３．赤白血病細胞株増殖阻害作用
ＪＡＫシグナルを経由する細胞増殖に対する、本発明化合物の阻害活性は、ヒト赤白血病細胞株ＴＦ−１を用いて測定可能である。
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））は、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ：Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）、１ｎｇ／ｍＬ  ＧＭ―ＣＳＦ（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｃｏｌｏｎｙ―Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）添加ＲＰＭＩ１６４０培地でＣＯ２インキュベータ（５体積％ＣＯ２、３７℃）にて増殖維持する。試験時にＰＢＳで洗浄したＴＦ−１細胞を、５％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後、９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり１×１０４個を播種する。その培養プレートの各ウェルに化合物を添加し、３７℃にて３０分間インキュベーション後に、ＩＬ−４又はＩＬ−６などのサイトカインを、それぞれ添加する。その後、培養プレートは、ＣＯ２インキュベータ（５体積％ＣＯ２、３７℃）で３日間インキュベーションする。
細胞増殖度はＷＳＴ−８試薬（キシダ化学社）を用い、取扱説明書に従いアッセイ可能である。ＷＳＴ−８試薬を培養プレートの各ウェルに添加後、ＣＯ２インキュベータ（５体積％ＣＯ２、３７℃）で４時間インキュベーションする。発色したホルマザン色素は、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍの吸光度を測定することで検出可能である。化合物濃度の対数値と抑制活性をプロットすることで、ＩＣ５０値を算出することができる。【０２８９】
４．経口吸収性
ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましく、本発明化合物の経口吸収性は、ラットを用いて測定可能である。
化合物を０．６ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう、０．５％メチルセルロース液に懸濁する。その懸濁液を３ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬの用量で、Ｌｅｗｉｓラット雌（日本チャールス・リバー社）に、ゾンデを用いて強制経口投与する。その後、ヘパリンを抗凝血薬として用い、化合物投与後（０．５〜８時間後）、経時的にラット頚静脈より採血する。得られた血液を遠心分離機により１７６５２ｍ／ｓ２で１０分間遠心分離し、血漿を得る。得られた血漿を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ：ウォーターズ社）を用いて分析することで、経口投与後（０．５〜８時間後）における、化合物の血漿中濃度推移を算出することができる。【０２９０】
５．コラーゲン誘発ラット関節炎モデルでの作用
ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチでの治療効果を実験動物モデルで確認するには、ラットを用いたコラーゲン誘発関節炎モデル（プロスタグランジン  アンド  アザー  リピッド  メディエータース、第６６巻、３１７−３２７ページ、２００１年（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ＆  ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００１，６６，ｐｐ．３１７−３２７）)を用いることができる。
ウシＩＩ型コラーゲン溶液（コンドレックス社）と不完全フロイントアジュバント（ディフコ社）を等量混合し、エマルジョン化して免疫溶液を作製する。次に、Ｌｅｗｉｓラット雌（日本チャールス・リバー社）の背部４箇所および尾の付け根部１箇所へ、ハミルトンシリンジを用いて免疫溶液を１００μL／箇所で皮内投与する。免疫溶液投与７日後に、再度免疫溶液を同様に皮内投与する。
投与する化合物は、上記２．全血シグナルアッセイで得られたサイトカインシグナル阻害のＩＣ５０値と、４．経口吸収性で得られた化合物の血漿中濃度より、適宜決めた濃度になるよう、０．５％メチルセルロース液に懸濁する。この化合物懸濁液を、２回目の免疫後から連日経口投与する。
２回目の免疫後２〜３週間で腫れた後肢甲部の厚さをノギスにて測定することで、化合物による関節炎抑制度合いを算出することができる。【０２９１】
次に、本発明の式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物の製剤例を示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。【０２９２】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２９３】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２９４】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ９０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                          １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。【０２９５】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０２９６】
本発明化合物は、優れたＪＡＫ阻害活性を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防又は治療に有用な化合物を提供することができる。
なお、２０１３年２月８日に出願された日本特許出願２０１３−０２３６５０号及び２０１３年３月２７日に出願された日本特許出願２０１３−０６６１２４号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【国際調査報告】
2014123167.tif 000205
2014123167.tif 000206
2014123167.tif 000207
2014123167.tif 000208