(57)【要約】  本発明の組成物は、少なくとも一種のポリ乳酸類及び少なくとも一種のその可溶化溶媒を含有し、ポリ乳酸類が可溶化溶媒に溶解している液状組成物である。本発明の組成物は薬理学的に許容できるため、一般的な注射剤として投与可能である。本発明の組成物に薬物を含ませることにより、投与部位で長時間にわたって薬物を放出できるため、頻回投与せずとも長期的な治療効果が期待できる医薬品を提供できる。また、本発明の組成物は、安全性が高く、最終的にはすべて生体内で消失するので治療後取り出す必要がない医薬品を提供できる。さらに、本発明の組成物は、簡便に、人体に有害な物質を使用せずとも製造でき、多くの薬物に適応可能である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一種のポリ乳酸類及び少なくとも一種のその可溶化溶媒を含有し、ポリ乳酸類が可溶化溶媒に溶解している液状組成物。
【請求項２】
ポリ乳酸類がL-乳酸、D-乳酸、グリコール酸より選ばれる少なくとも一種をモノマーとする請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
重量平均分子量が5,000〜30,000であるポリ乳酸類の少なくとも一種を含む請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
可溶化溶媒がプロピレングリコール及びポリエチレングリコールの少なくとも一種を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
可溶化溶媒として、重量平均分子量が200〜400であるポリエチレングリコールの少なくとも一種を含む請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
可溶化溶媒とポリ乳酸類との質量比が、可溶化溶媒/ポリ乳酸類=1〜6である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
さらに薬物を含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
人体に有害な物質を含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
人体に有害な物質が、ジクロロメタン、エタノール、メタノール又はアセトニトリルである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物を調製する方法であって、ポリ乳酸類及びその可溶化溶媒を混合し、加熱することによりポリ乳酸類を可溶化溶媒中に溶解する工程を含むが、人体に有害な物質を使用する工程を含まない、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的な注射剤として投与可能で、投与部位で長時間にわたり薬物を放出するため頻回投与せずとも長期的な治療効果が期待できる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療薬は、投与後体内で迅速に代謝され、消失するため、適切な治療濃度を維持するには、薬物を頻繁に投与する必要がある。
特許文献１に述べられているように、この頻回投与を避けるために、薬物の放出制御機能を持つインプラントを使用する技術はよく知られている。
いくつかの放出制御インプラントは、「マトリックス」型である。すなわち、薬物が多孔性又は非多孔性タイプのポリマーからなるマトリックスに分散されていて、そのマトリックスは、固体又は半固体であり、かつ、有効成分に対して透過性又は不透過性である。
マトリックスインプラントが、例えばポリ乳酸類のような生分解性物質より形成されている場合には、インプラントの分解とともに薬物が放出されるという利点、さらにインプラント自体も徐々に分解消失するために、薬物が放出された後も取り除く必要がないという利点を有している。
このような生体分解性のインプラントは、薬物の徐放性に優れ、かつ、最終的にデバイスを取り除く必要はないという優れた利点を有している。しかし、生体分解性インプラントを投与するには、投与部位を切開して埋め込む必要があり、患者側の投与時の侵襲が避けられない。そのため、生体分解性のインプラントも、切開することが困難な患部に使用できないという欠点を有している。【０００３】
医学の分野では、治療の安全性や、患者に負担をかけない低侵襲治療の考え方が重視されるようになっている。それに伴い、より安全な材料を設計・合成する技術や、体内に投与する技術が求められている。
特許文献２にはこの点を解決するために、インプラントを微粒子として成型し、患部を切開することなしに注射針などを用いて投与する持続性製剤が提案されている。この方法により、患部を切開することなしに注射によりインプラントを投与できるという利点、薬物の徐放性が得られるという利点、さらに微粒子が生体中で分解するために最終的にインプラントを取り出す必要がないという利点が得られている。しかし、このような微粒子製剤にするためには、毒性を有するジクロロメタンなどの有機溶媒や試薬を使用しなければならず、安全性が懸念される。また、微粒子であるために薬物を保持する容量が限られているという欠点、及び調製で使用したジクロロメタンなどの有機溶媒の除去洗浄中に微粒子から薬物も一緒に排出されてしまうため、微粒子に保持される薬物量が小さくなるという欠点が新たに生じている。【０００４】
特許文献３には、薬物と乳酸ベースのポリマーが、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコールに溶解したゲル状組成物が提案されている。このゲル状組成物は、チキソトロピー性が高く、注射針などを通過できるため、シリンジなどで注入投与することができる。投与されたゲル中の乳酸ベースのポリマーが徐々に分解して、それに伴い薬物も徐放される。この組成物であれば、ジクロロメタンなどの有機溶媒を使用する必要がなく、かつ、薬物の保持量も大きい。しかし、エタノールの体内への投与は、刺激、生殖能又は胎児への悪影響、呼吸器への刺激、眠気やめまい、肝臓の障害及び中枢神経系の障害のおそれが指摘されている。【０００５】
特許文献４には、水性媒体またはヒトもしくは動物の体液に不溶性であり、薬学的に許容され、生分解性である熱可塑性ポリマー、薬学的に許容され、生分解性であり、水不溶性または水難溶性である有機溶媒、薬学的に許容され、水溶性であり生体適合性であるアジュバント、および生物活性剤を含む組成物が提案されている。この組成物は、液体組成物としてシリンジにより体内に注入することができ、体液に曝されることにより体内にその場で固体インプラントを形成する。そのため、この組成物は薬物徐放性担体として利用できる。しかし、有機溶媒の種類によっては、安全性の観点から眼組織等における使用には適していないと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００９−５１３４９３号公報
【特許文献２】特開２００７−１４６１４６号公報
【特許文献３】特開２０１０−２６５２７７号公報
【特許文献４】特表２００８−５２３１３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、薬物を含ませた場合にその薬物の徐放性組成物を可能とする、シリンジなどで体内に注入可能であり、注入後、体内で固化する液状組成物を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により、ポリ乳酸類及びその可溶化溶媒を含み、ポリ乳酸類が可溶化溶媒に溶解しており、室温で液状であるため体内に注入することが可能な組成物及びその調製法を提供する。さらに、薬物とポリ乳酸類をポリエチレングリコール（以降、PEGと称することもある）などの可溶性溶媒に溶解することにより、注入可能な徐放性組成物及びその調製法を提供する。すなわち、本発明により、
＜１＞  少なくとも一種のポリ乳酸類及び少なくとも一種のその可溶化溶媒を含有し、ポリ乳酸類が可溶化溶媒に溶解している液状組成物；
＜２＞  ポリ乳酸類がL-乳酸、D-乳酸、グリコール酸より選ばれる少なくとも一種をモノマーとする＜１＞に記載の組成物；
＜３＞  重量平均分子量が5,000〜30,000であるポリ乳酸類の少なくとも一種を含む＜１＞又は＜２＞に記載の組成物；
＜４＞  可溶化溶媒がプロピレングリコール及びポリエチレングリコールの少なくとも一種を含む＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の組成物；
＜５＞  可溶化溶媒として、重量平均分子量が200〜400であるポリエチレングリコールの少なくとも一種を含む＜４＞に記載の組成物；
＜６＞  可溶化溶媒とポリ乳酸類の質量比が、可溶化溶媒/ポリ乳酸類=1〜6である＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の組成物；
＜７＞  さらに薬物を含有する＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載の組成物；
＜８＞  人体に有害な物質を含まない、＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の組成物；
＜９＞  人体に有害な物質が、ジクロロメタン、エタノール、メタノール又はアセトニトリルである＜８＞記載の組成物；及び
＜１０＞  ＜１＞〜＜９＞のいずれか１項記載の組成物を調製する方法であって、ポリ乳酸類及びその可溶化溶媒を混合し、加熱し、ポリ乳酸類を可溶化溶媒中に溶解する工程を含むが、人体に有害な物質を使用する工程を含まない、前記方法；
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の組成物は、患部を切開することなしにシリンジなどを用いて投与可能である。投与された組成物は、体内で体液と接触するとその場で固化する。固化した組成物は、投与部位で長期間滞留することができ、その間、徐々に分解し、最後は消失する。したがって、本発明の組成物に薬物を含ませると、長期間に亘って薬物を放出可能な医薬品が得られる。しかも、本発明の組成物は消失するから、薬物をすべて放出し、役割を終えた後に投与部位を再度切開して固化した組成物を取り除く必要がない。さらに、毒性を有するために最終的に除去しなければならないジクロロメタンなどの有機溶媒や試薬を使用しなくとも、加熱するだけで組成物が調製できるので、同類の微粒子製剤に比較して、安全性が高い。その上、毒性のある有機溶媒などを洗浄する際の薬物の流出を防ぐことができるから、組成物中の薬物含有量を高くすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】PBS中への薬物放出持続性を示したグラフである。
【図２】ラットに皮下注射した本発明の組成物の形状と組成物の滞留性を示した写真である。
【図３】PBS中へのMFLXの放出率の経時変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
〔ポリ乳酸類〕
本発明に用いるポリ乳酸類としては、薬理学的に許容できるものであれば、特に制限無く用いることができる。本発明のポリ乳酸類は、乳酸のみを基体とするホモポリマーであってもよいし、グリコール酸のみを基体とするホモポリマーであってもよく、又は乳酸とグリコール酸とを基体とするコポリマーであってもよい。本発明のポリ乳酸類はまた、本発明の効果が損なわれないのであればその他の少量のコモノマー類を含んでもよい。このようなコモノマー類としては、イプシロン−カプロラクトン等があげられる。なお、本明細書において「乳酸」という用語はL-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸及びラクチドを指し、「グリコール酸」という用語は、グリコール酸、グリコリドを指す。
本発明に適した乳酸・グリコール酸コポリマーの乳酸：グリコール酸のモル比は、50:50〜85:15であり、特に50:50、75:25、80:20、85:15が好ましい。
本発明に適したポリ乳酸類の重量平均分子量は3,000〜150,000を例示できる。その中でも、重量平均分子量が好ましくは5,000〜100,000、より好ましくは5,000〜30,000のポリ乳酸類を用いた場合、より注入し易い本発明の組成物を形成する。重量平均分子量が5,000〜30,000であるポリ乳酸類の少なくとも一種を含むのが好ましい。とりわけ、重量平均分子量が5000〜20000である、乳酸とグリコール酸の共重合体を基体とするポリ乳酸類が好ましい。
本発明で使用されるポリ乳酸類は本発明の特性が得られるならば、単独で用いても、いくつかのポリ乳酸類を混合して使用しても良い。
医薬品に添加するポリ乳酸類の実例として、医薬品添加物事典2007(日本医薬品添加物協会編集、株式会社薬事日報社発行)に記載の、乳酸・グリコール酸共重合体（１：１）、乳酸・グリコール酸共重合体（95：5）(高分子量共重合体)及び乳酸・グリコール酸共重合体（95：5）(低分子量共重合体)があげられる。
【００１２】
ポリ乳酸類は、一般的に、加熱により加水分解を起こしやすいため、本発明の組成物を調製する際に、本発明で用いるポリ乳酸類をあまり高温にしない方が好ましい。また、通常の製造設備で使用できる水浴でも調製できるよう、本発明で用いる可溶化溶媒としては、ポリ乳酸類を１００℃以下で均一に溶解できるものが好ましい。また、本発明の組成物を体内又は水に注入したときに、本発明の組成物中の可溶化溶媒と水分（体液に含まれる水分を含む）との置換が起こることにより、ポリ乳酸類がその場で固まることが本発明の組成物の特性であるため、本発明に用いる可溶化溶媒は、水分と置換され得る特性を持つ必要がある。
〔可溶化溶媒〕
本発明の可溶化溶媒としては、本発明の特性が得られるならば特に制限はないが、好ましくはポリエチレングリコールやプロピレングリコールを例示できる。可溶化溶媒がプロピレングリコール及びポリエチレングリコールの少なくとも一種を含むのが好ましい。可溶化溶媒が、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール以外の溶媒を含む場合、人体に悪影響を与えないものであるのが好ましい。本発明の可溶化溶媒としては、ポリエチレングリコールのみを用いるのが好ましい。
【００１３】
本発明に用いられるポリエチレングリコールは、第十六改正日本薬局方に収載されているものを好適に用いることができる。例えば、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1540、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-20000、PEG-50000、PEG-500000、PEG-2000000及びPEG-4000000の商品名で、和光純薬工業株式会社から販売されている。また、マクロゴール-200、マクロゴール-300、マクロゴール-400、マクロゴール-600、マクロゴール-1000、マクロゴール-1540、マクロゴール-4000、マクロゴール-6000及びマクロゴール-20000の商品名で日本油脂株式会社から販売されている。
本発明に用いられるポリエチレングリコールの重量平均分子量は、本発明の特性が得られるならば特に制限はないが、200〜600が好ましく、200〜400が特に好ましい。重量平均分子量が600以下の場合は、室温で液状になり注入し易いため好ましい。
また、本発明の特性が得られるならば、2種以上のPEGを混合して使用することも可能である。PEGの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては、医薬品添加物事典2007（日本医薬品添加物協会編集、株式会社薬事日報社発行）にも詳細に記載されている。
【００１４】
本発明の組成物におけるポリ乳酸類及び可溶化溶媒の含有量は、本発明の組成物を液体状態とし、本発明に期待される効果が得られるのであれば特に制限はない。本発明の組成物におけるポリ乳酸類の含有量は、通常20〜75質量%、好ましくは25〜65質量％、最も好ましくは33〜50質量％である。本発明の組成物における可溶化溶媒の含有量は、使用するポリ乳酸類の重量平均分子量及び配合量によるが、通常25〜80質量%、好ましくは30〜70質量%、最も好ましくは50〜67質量％である。また、本発明の組成物における可溶化溶媒/ポリ乳酸類の質量比は、通常0.3〜10、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜5、最も好ましくは2〜4である。
本発明の組成物は、少なくとも25℃において液状である。
【００１５】
本発明の組成物に、薬物をさらに含有させることができる。このような薬物としては、例えば、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、硝酸ミコナゾール、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、カルベニシリンナトリウム、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トシル酸パズフロキサシン、ガチフロキサシン、塩酸モキシフロキサシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ソリブジン、トリフルオロチミジン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン類などの抗感染剤、アシタザノラスト、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラストなどの抗アレルギー薬、リン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ジクロフェナクナトリウ厶、プラノプロフェン、トリアムシノロンアセトニド、インドメタシン、ブロムフェナックナトリウム、メロキシカム、ロルノキシカム、シクロスポリン、タクロリムスなどの抗炎症剤、マレイン酸チモロール、塩酸ブナゾシン、ラタノプロスト、ニプラジロール、塩酸カルテオロール、イソプロピルウノプロストン、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミドなどの緑内障治療薬、アミノエチルスルホン酸、アミノ酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、イルソグラジン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン類などの角膜障害あるいはドライアイ治療剤、のペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブなどの抗VEGF薬、カンデサルタン、アジルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、アジルサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬などを挙げることができる。これら薬物の本発明の組成物における含有量は、期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。例えば、組成物中、0.01〜10質量％程度である。
【００１６】
本発明の組成物には、このほか必要に応じて緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、可溶化剤及び増粘剤等の添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で加えることができる。
【００１７】
本発明の組成物は、人体に有害な物質を使用することなく調製することができる。人体に有害な物質としては、例えば、ジクロロメタン、エタノール、メタノール又はアセトニトリル等があげられる。
【００１８】
次に、本発明の組成物の製造法の一例を記述する。所定量のポリ乳酸類をビーカーに秤量し、ここに所定量の可溶化溶媒を加える。水浴中で加温し（好ましくは100℃以下）、ポリ乳酸類を溶解させ、均一になるまで撹拌し、本発明の組成物を得る。本発明の組成物にさらに薬物を含有させる場合、薬物はポリ乳酸と一緒に添加しても又はポリ乳酸類の溶解後に添加してもよく、溶解又は分散させ、均一になるまで撹拌し、本発明の組成物を得る。本発明の組成物を所定量バイアルに充填し、オートクレーブで滅菌することで製品とすることもできる。
【００１９】
本発明の組成物の使用方法は、特に制限はないが、例えば、筋肉内注射、関節腔内注射、軟組織内注射、腱内注射、滑液嚢内注入、硬膜外注射、腹腔内注入、局所皮内注射、結膜下注射、鼻腔内注入、副鼻腔内注入、鼻甲介内注射、鼻茸内注射、中耳腔内注入、皮下注射、硝子体内注射、強膜内注入、テノン嚢内注入又は涙点内注入などが挙げられる。本発明の組成物はまた、水中で成型した後、体内に埋め込むことにより使用することもできる。
【実施例】
【００２０】
以下に、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。【００２１】
実施例1〜12
ポリ乳酸類として、以下に示す多木化学株式会社製の製品を使用した。
・DLG-80    DL-乳酸-グリコール酸共重合体
(D−乳酸とL-乳酸のモル比が１：１で、乳酸含有量は80mol%)
重量平均分子量 0.5万、1万、2万、3万、5万
・DLG-50    DL-乳酸-グリコール酸共重合体 
(D−乳酸とL-乳酸のモル比が１：１で、乳酸含有量は50mol%)
重量平均分子量 1万
・L-100-100  L-乳酸100%ポリマー 重量平均分子量 10万
可溶化溶媒として、以下に示す製品を使用した。
・PEG300、400   和光純薬製ポリエチレングリコール300、400【００２２】
所定量のポリ乳酸類をビーカーに入れ、ここに所定量の可溶化溶媒を添加した。これを80〜90℃の水浴中で加温し、ポリ乳酸類が可溶化溶媒に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物(実施例1〜10)を得た。【００２３】
試験例1 (本発明の組成物のリン酸緩衝食塩水（PBS）中への注入性とPBS中での滞留性の評価)
実施例1〜10で得られた本発明の組成物を、2.5mLのロック式プラスチックシリンジに0.5mL充填した。そして、所定の注射針(21、27又は30ゲ−ジ)を装着し、5mLのPBSが入ったネジ口バイアル瓶に、注射針をPBSに浸しながら、本発明の組成物0.1mLをゆっくりと注入した。PBS中に注入した本発明の組成物は、直ちに乳白色に固化し、リボン状又は塊状になり、バイアル瓶の底部に沈降した。そして、バイアル瓶に蓋をして、37℃で保管した。24時間後、バイアル瓶中のPBSを、固化した本発明の組成物が流失しないように注意しながら、全量廃棄した。ここに、別途37℃に加温しておいたフレッシュなPBS 5mLを追加した。PBSの廃棄及び追加を、バイアル瓶中で固化した本発明の組成物が完全に分解消失するまで２４時間毎に繰り返し、消失までに要した月数を0.5箇月単位で記録した。【００２４】
表1に、本発明の組成物の組成、PBSに注入時に使用した注射針のゲージ、37℃のPBS中から本発明の組成物が分解消失するまでの期間を示した。
本発明の組成物の調製に用いたポリ乳酸類は、いずれも100℃以下の温度で可溶化溶媒に溶解することが示された。また、いずれの組成物も注射針を通過し、注入可能なことが示された。さらに、本発明の組成物をPBS中に注入した場合、水分と可溶化溶媒の置換により、組成物中のポリ乳酸類が固化することが示された。そして、固化した組成物は37℃のPBS中で徐々に分解し、0.5〜2箇月の長期間滞留した後、完全に消失することが示された。【００２５】
【表１】
2015133580.tif 000003
【００２６】
実施例11
ビーカーに、DLG-50(重量平均分子量 1万)0.6gを、イルソグラジン0.03gをいれた。ここに、PEG-400を0.5g添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-50とイルソグラジンがPEG-400に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物(実施例11)を得た。【００２７】
試験例2 (本発明の組成物のPBS中への薬物放出の持続性評価)
実施例11で得られた本発明の組成物を2.5mLのロック式プラスチックシリンジに0.5mL充填した。そして、そのシリンジに23ゲージの注射針を装着し、5mLのPBSが入ったネジ口バイアル瓶に、注射針をPBSに浸しながら、本発明の組成物を0.1mLゆっくりと注入した。PBS中に注入した本発明の組成物は直ちに乳白色に固化し、バイアル瓶の底部に沈降した。そして、バイアル瓶に蓋をして、37℃で保管した。1週間後、バイアル瓶中のPBSを、固化した本発明の組成物が流失しないように注意しながら、1mL採取した。バイアル瓶に、別途37℃に加温しておいたフレッシュなPBS 1mLを追加した。PBSの採取及び追加を１週間毎に16週間繰り返した。採取した1mLのPBS中のイルソグラジン濃度をHPLCで測定した。【００２８】
図1に、PBS中のイルソグラジンの濃度推移を示した。初期から14週間までほぼ一定の薬物濃度を示した。毎週PBSを採取しているにもかかわらず薬物濃度が一定なのは、PBSの採取によりバイアル瓶中のPBSから取り除いた薬物量だけ、固化した組成物からPBS中に薬物が徐々に放出されたことを示している。【００２９】
実施例12
ビーカーに、DLG-80(重量平均分子量 1万)3gをいれた。ここにPEG-300を6g添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-80がPEG-300に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物を得た。これを20mLのバイアルに充填した。密栓後、オートクレーブ滅菌を実施し、放冷した。
これを2.5mLのロック式プラスチックシリンジに2.5mL無菌的に充填した。そして、そのシリンジに21ゲージの注射針を装着した。【００３０】
試験例3 (ラットを用いた皮下投与による本発明の組成物の滞留性と刺激性評価)
実施例12で得られた本発明の組成物0.5mLを、ラット(BN/CrlCrlj系統、雄性)の頚部皮下に投与した。投与1日後及び14日後に、投与部位の頚部皮膚を切開し、固化した実施例12の組成物の残存の程度、形状及び皮下の炎症の有無を肉眼で確認した。また、投与14日後にラットの採血を行い、血清中のアルカリフォスファターゼ、ロイシンアミノペプチターゼ及びクレアチンフォスフォキナーゼについて血液生化学的検査を実施した。【００３１】
図2に、投与1日後及び14日後の投与部位における本発明の組成物の形状について示した。本発明の組成物は、皮下投与後固化し、投与部位に滞留することが示された。投与1日後と投与14日後における本発明の組成物の大きさは、見かけ上大きな差は見受けられなかった。このことから、本発明の組成物は投与後長期間にわたって投与部位に留まることが示された。また、見かけ上、炎症などの有害な事象は観察されなかった。さらに、投与14日後の血液生化学的検査結果においても、対照とした無投与群に比較して差はなく、本発明の組成物は安全であることが示された。
以上の結果より、本発明の組成物は、注射による投与が可能なこと、投与後投与部位で固化すること、投与部位に長時間滞留すること、及び安全性が非常に高いことが示された。図２を参照。【００３２】
製剤例1(涙点内注入剤)
実施例11と同様にして調製したイルソグラジンを含む本発明の組成物1mLを10mLのバイアルに充填した。密栓後、オートクレーブ滅菌を実施し、放冷し、涙点内注入剤とした。
涙点内への投与に当たっては、バイアルからシリンジなどに本発明の組成物を無菌的に移して使用される。【００３３】
製剤例2(筋肉内注射剤、関節腔内注射剤、軟組織内注射剤、腱内注射剤、滑液嚢内注入剤、硬膜外注射剤、腹腔内注入剤、局所皮内注射剤、結膜下注射剤、鼻腔内注入剤、副鼻腔内注入剤、鼻甲介内注射剤、鼻茸内注射剤、中耳腔内注入剤、皮下注射剤)
DLG-80(重量平均分子量 1万)3g及びデキサメタゾン0.1gに、PEG-300 6gを添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-80とデキサメタゾンがPEG-300に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物を得た。この2mLを10mLのバイアルに充填した。密栓後、オートクレーブ滅菌を実施し、放冷し、筋肉内注射剤、関節腔内注射剤、軟組織内注射剤、腱内注射剤、滑液嚢内注入剤、硬膜外注射剤、腹腔内注入剤、局所皮内注射剤、結膜下注射剤、鼻腔内注入剤、副鼻腔内注入剤、鼻甲介内注射剤、鼻茸内注射剤、中耳腔内注入剤又は皮下注射剤とした。
投与に当たっては、バイアルからシリンジなどに本発明の組成物を無菌的に移して使用される。【００３４】
製剤例3(硝子体注射剤、強膜内注入剤、テノン嚢内注入剤)
DLG-80(重量平均分子量 2万)1g、DLG-50(重量平均分子量 1万)2g及びトリアムシノロンアセトニド0.1gに、PEG-300 6gを添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-80及びDLG-50とトリアムシノロンアセトニドがPEG-300に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物を得た。この2mLを10mLのバイアルに充填した。密栓後、オートクレーブ滅菌を実施し、放冷し、硝子体注射剤、強膜内注入剤又はテノン嚢内注入剤とした。
投与に当たっては、バイアルからシリンジなどに本発明の組成物を無菌的に移して使用される。【００３５】
製剤例4(硝子体注射剤、テノン嚢内注入剤)
DLG-80(重量平均分子量 1万)1g及びDLG-50(重量平均分子量 1万)1g、カンデサルタンシレキセチル0.2gに、PEG-300 4gを添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-80とカンデサルタンシレキセチルがPEG-300に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物を得た。この1mLを10mLのバイアルに充填した。密栓後、オートクレーブ滅菌を実施し、放冷し、硝子体注射剤及びテノン嚢内注入剤とした。
投与に当たっては、バイアルからシリンジなどに本発明の組成物を無菌的に移して使用される。【００３６】
製剤例5(筋肉内注射剤、関節腔内注射剤、硝子体注射剤、テノン嚢内注入剤)
DLG-80(重量平均分子量 1万)2g及びジクロフェナクナトリウム0.2gに、PEG-300 4gを添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-80とジクロフェナクナトリウムがPEG-300に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物を得た。この1mLを10mLのバイアルに充填した。密栓後、オートクレーブ滅菌を実施し、放冷し、筋肉内注射剤、関節腔内注射剤、硝子体注射剤又はテノン嚢内注入剤とした。
投与に当たっては、バイアルからシリンジなどに本発明の組成物を無菌的に移して使用される。【００３７】
実施例13〜52
ポリ乳酸類として、以下に示す多木化学株式会社製の製品を使用した。
・DLG-80    DL-乳酸-グリコール酸共重合体
(D−乳酸とL-乳酸のモル比が１：１で、乳酸含有量は80mol%)
重量平均分子量 0.5万、1万、2万
・DLG-50    DL-乳酸-グリコール酸共重合体 
(D−乳酸とL-乳酸のモル比が１：１で、乳酸含有量は50mol%)
重量平均分子量 1万
・DG-80     D-乳酸-グリコール酸共重合体(乳酸はD−乳酸だけからなり、
L-乳酸を含まない。
乳酸含有量は80mol%)
重量平均分子量 1万
・LG-80     L-乳酸-グリコール酸共重合体(乳酸はL−乳酸だけからなり、
D-乳酸を含まない。
乳酸含有量は80mol%)
重量平均分子量 1万【００３８】
可溶化溶媒として、以下に示す製品を使用した。
・PEG300、400   和光純薬製ポリエチレングリコール300、400【００３９】
所定量のポリ乳酸類をビーカーに入れ、ここに所定量の可溶化溶媒を添加した。これを80〜90℃の水浴中で加温し、ポリ乳酸類が可溶化溶媒に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物(実施例13〜54)を得た。【００４０】
試験例4 (本発明の組成物のPBS中への注入性とPBS中での滞留性の評価)
実施例13〜51で得られた本発明の組成物を2.5mLのロック式プラスチックシリンジに0.5mL充填した。そして、そのシリンジに18ゲージの注射針を装着し、5mLのPBSが入ったネジ口バイアル瓶に、注射針をPBSに浸さずに、本発明の組成物を1滴ゆっくりと滴下した。PBS中に滴下した本発明の組成物は直ちに乳白色に固化し、塊状になり、バイアル瓶の底部に沈降した。
そして、バイアル瓶に蓋をして、37℃で保管した。1週間に5回(最低24時間以上の間隔をあけて)、固化した本発明の組成物が流失しないように注意しながら、バイアル瓶中のPBSを4mL廃棄した。バイアル瓶に、別途37℃に加温しておいたフレッシュなPBS 4mLを追加した。PBSの廃棄及び追加を、バイアル瓶中の本発明の組成物が完全に分解消失するまで繰り返し、分解消失までに要した時間を週単位で記録した。【００４１】
表2〜8に、実施例13〜51で得られた本発明の組成物の組成、37℃のPBS中から本発明の組成物が分解消失するまでの時間を示した。
本発明の組成物の調製に用いたポリ乳酸類は、いずれも100℃以下の温度で可溶化溶媒に溶解することが示された。また、いずれの組成物も注射針を通過し、注入可能なことが示された。さらに、本発明の組成物をPBS中に滴下した場合、PBS中の水分と本発明の組成物中の可溶化溶媒の置換により、本発明の組成物中のポリ乳酸類が固化することが示された。そして、固化した本発明の組成物は37℃のPBS中で徐々に分解し、2〜9週間の長期間滞留した後、完全に消失することが示された。
また、本発明の組成物の組成とPBS中での分解速度について概ね次のような傾向があることが示された。
・ポリ乳酸類の乳酸の光学活性について
D-乳酸の分解が遅く、次にL-乳酸、D-乳酸とL-乳酸の混在物の分解が速かった。
・乳酸とグリコール酸のモル比について
乳酸のモル比が高いほど分解が遅かった。
・ポリ乳酸類の分子量について
ポリ乳酸類の重量平均分子量が高いほど分解が遅かった。
・ポリ乳酸類とPEG(可溶化溶媒)の質量比について
ポリ乳酸類の含有量が多いほど分解が遅かった。
以上のように、用いるポリ乳酸類の種類と可溶化溶媒の質量比等を調製することで、ポリ乳酸類の分解速度を制御することが可能であることが示された。これより、本発明の組成物に薬物を配合した場合には、薬物の徐放性がポリ乳酸類の分解に依存すると考えられるため、薬物の放出速度も制御することが可能である。【００４２】
【表２】
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【００４３】
【表３】
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【００４４】
【表４】
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【００４５】
【表５】
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【００４６】
【表６】
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【００４７】
【表７】
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【００４８】
【表８】
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【００４９】
実施例52  DLG-80(重量平均分子量 1万)0.2g及び塩酸モキシフロキサシン（以下、MFLXと略称する）0.02gに、PEG300 0.4gを添加した。これを80〜90℃の水浴に浸け加温し、DLG-80とMFLXがPEG-300に溶解し、均一になるまでマグネチックスターラーで撹拌した。そして、室温まで放冷し、本発明の組成物(実施例52)を得た。【００５０】
試験例5 (本発明の組成物のPBS中への薬物放出の持続性評価)
実施例52で得られた本発明の組成物を2.5mLのロック式プラスチックシリンジに充填した。そして、そのシリンジに21ゲージの注射針を装着し、5mLのPBSが入ったネジ口バイアル瓶に、注射針をPBSに浸しながら、本発明の組成物を0.1mLゆっくりと注入した。PBS中に注入した本発明の組成物は、直ちに乳淡黄色に固化し、バイアル瓶の底部に沈降した。そして、バイアル瓶に蓋をして、37℃で保管した。保管1、3、8、14、21、28、35、42及び49日後に、バイアル瓶中のPBSを、固化した本発明の組成物が流失しないように注意しながら4mL採取した。バイアル瓶に、別途37℃に加温しておいたフレッシュなPBS 4mLを追加した。採取した4mLのPBS中のMFLX濃度をHPLCで測定した。
図3にPBS中へのMFLXの放出率の経時変化を示す。放出率は次のように求めた。
放出率(%) =（PBS中に放出されたMFLX総量 / 初めにPBS中に注入したMFLX量）×100
注入1日後までに、添加したMFLXの約半分量がPBS中に放出された。これは本発明の組成物の可溶化溶媒(PEG-300)とPBSが置換するときに、MFLXの一部が可溶化溶媒とともにPBS中に放出されたものと考えられる。その後は、注入49日後までほぼ一定の速度でMFLXが放出され、長期間にわたり薬物が徐放されることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の組成物は、薬物を含有した場合には、医薬品として利用できる。一般的な注射剤として投与可能で、投与部位で長時間にわたり薬物を放出することが可能であるため、頻回投与せずとも長期的な治療効果が期待できる医薬品である。また、安全性が高く、最終的にはすべて生体内で消失するので治療後取り出す必要がない医薬品である。さらに、製造が簡便で、有害な物質を製造に使用せず、多くの薬物に適応可能で、薬物保持量も大きい医薬品である。
【図１】
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【図３】
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【図２】
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【国際調査報告】
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