(57)【要約】  メチルチオアデノシンを含有する苦みの軽減された内服組成物を提供する。該内服組成物は、（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを含有し、（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００であり、（Ａ）成分の含有量がメチルチオアデノシンとして０．１質量％以上である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、
（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩と
を含有し、
（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００であり、
（Ａ）成分の含有量がメチルチオアデノシンとして０．１質量％以上である内服組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が１〜１０００である、請求項１に記載の内服組成物。
【請求項３】
（Ａ）成分の摂取量がメチルチオアデノシンとして０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、請求項１又は２に記載の内服組成物。
【請求項４】
睡眠促進用である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の内服組成物。
【請求項５】
（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを、（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００となるように混合する、メチルチオアデノシンまたはその塩の苦味を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
内服組成物は経口摂取されるが故に、摂取時に苦味や渋味等の不快な呈味を有しないことが望まれる。【０００３】
苦味等の不快な呈味を抑制する方法として、従来から、内服組成物にショ糖等の甘味料を配合して苦味等をマスキングする方法が知られている。しかしながら、斯かる方法においては、内服組成物が必要以上に甘くなり却って服用感が悪くなる場合があり、また、苦味を抑制する効果も十分ではなかった。【０００４】
内服組成物の苦味を抑制する技術として、特許文献１には、５’−アデニル酸（ＡＭＰ）等の苦味抑制成分を利用する技術が報告されている。斯かる技術においては、塩化カリウムのような強い苦味を呈する成分を含有する場合であっても、内服組成物の苦味を抑制し得ることが確認されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００８−５４３３３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、メチルチオアデノシンが優れた睡眠促進効果を奏することを見出した。【０００７】
しかしメチルチオアデノシンには苦みがあり、有効量を経口摂取するに際しては困難を伴う場合がある。本発明者らは、塩化カリウムの強い苦みを抑制し得る上記特許文献１記載の技術をもってしても、メチルチオアデノシンに起因する苦みを抑制することは困難であることを見出した。【０００８】
本発明の課題は、メチルチオアデノシンを含有する苦みの軽減された内服組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記の〔１〕〜〔５〕を提供する。
〔１〕  （Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、
（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩と
を含有し、
（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００であり、
（Ａ）成分の含有量がメチルチオアデノシンとして０．１質量％以上である内服組成物。
〔２〕  （Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が１〜１０００である、〔１〕に記載の内服組成物。
〔３〕  （Ａ）成分の摂取量がメチルチオアデノシンとして０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、〔１〕又は〔２〕に記載の内服組成物。
〔４〕  睡眠促進用である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の内服組成物。
〔５〕  （Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを、（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００となるように混合する、メチルチオアデノシンまたはその塩の苦味を抑制する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、メチルチオアデノシンを含有する苦みの軽減された内服組成物を提供することにある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、レム睡眠とノンレム睡眠の一般的なパターンを示す睡眠経過図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、好適な実施形態に即して本発明を詳細に説明する。
【００１３】
［内服組成物］
本発明の内服組成物は、（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを含有し、（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜１０００であり、（Ａ）成分の含有量が０．１質量％以上であることを特徴とする。
【００１４】
内服組成物における（Ａ）成分の含有量が０．１質量％以上となると、経口摂取時の苦味が顕著となる傾向にある。詳細は後述することとするが、本発明者らは、（Ａ）成分の含有量が０．１質量％以上である場合であっても、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを特定比率にて組み合わせて使用することにより、経口摂取時の苦味を抑制し得ることを見出したものである。
【００１５】
＜（Ａ）成分＞
本発明の内服組成物に含有される（Ａ）成分は、メチルチオアデノシンまたはその塩である。
【００１６】
本発明において、メチルチオアデノシンは、５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンを意味する。５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンは、アンチ（ａｎｔｉ）型またはシン（ｓｙｎ）型のいずれの形態であってもよい。
【００１７】
メチルチオアデノシンの塩としては、薬理学的に許容可能な塩である限り特に限定はなく、剤形等に応じて選択することができる。好適なメチルチオアデノシンの塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸付加塩および有機酸付加塩のいずれであってもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、１，４−ブタンジスルホン酸塩、１，５−ペンタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００１８】
本発明者らは、斯かるメチルチオアデノシンまたはその塩が、優れた睡眠促進効果を奏することを見出した。
【００１９】
睡眠は、脳波パターンによりレム睡眠とノンレム睡眠との２種類に分類される。レム睡眠は、全身は脱力状態にあるが脳の一部は活発に活動しており、急速眼球運動を伴う睡眠状態である。ノンレム睡眠は、大脳がほとんど活動せず、急速眼球運動を伴わない睡眠状態である。一般的に、ヒトは、レム睡眠およびノンレム睡眠を一晩中に約４〜５回周期的に繰り返す（図１）。ノンレム睡眠はポリソムノグラフ解析（脳波、眼電図、筋電図）により判定できる。脳波としては、アルファ波（ヒトでは８-１３Ｈｚ）の減少、およびデルタ波（ヒトでは０．５-４．５Ｈｚ）の増加によりノンレム睡眠を判定することができる。測定した脳波を、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎなどの自動解析ソフトを用いても判定することができる。
【００２０】
ノンレム睡眠は、睡眠の深さによって、睡眠の浅い順に、Ｉ層、ＩＩ層、ＩＩＩ層、およびＩＶ層の４段階に分けられる。睡眠の深さが、Ｉ層からＩＶ層のうち、ＩＩＩ層およびＩＶ層にある睡眠を、特に「深睡眠」という。
【００２１】
就寝からノンレム睡眠出現までの時間（入眠潜時）が長かったり、ノンレム睡眠の時間が短かったり、深いノンレム睡眠が得られていなかったり、中途覚醒が起こったりした場合などは、ヒトは不満足な睡眠であると感じる傾向がある。
【００２２】
メチルチオアデノシンまたはその塩は、自然睡眠においてノンレム睡眠、特に深睡眠を促進する効果を奏する。
【００２３】
ここで「自然睡眠」とは、正向反射消失を生じない睡眠のことをいう。「正向反射」とは、頭部を重力の方向に対して正常の位置を回復するようにする反射運動であり、立ち直り反射ともいわれる。
【００２４】
マウスまたはラットにおける正向反射消失は、例えば、仰臥位または背位に置かれたマウスまたはラットが、３０秒以内に腹位に戻らない状態として確認し得る。睡眠状態にあるマウスまたはラットを仰臥位または背位に置いたときに、即座に睡眠から覚めたり、または速やかに腹位に戻ったりするような場合、その睡眠は、正向反射を消失してない睡眠である。ヒトでは、動物で定義されている「正向反射」に相当する言葉はない。しかしながら、ヒトにおいて「正向反射を消失しない」状態は、肩を叩かれた際にすぐに目が覚める等、容易に覚醒可能な睡眠がこれに該当し、自然睡眠と定義することができる。
【００２５】
自然睡眠に対し、麻酔は正向反射消失を引き起こす。マウスまたはラットにおける正向反射消失は、麻酔効果の評価指標として知られている。ペントバルビタールなどの麻酔薬またはその他の薬剤による麻酔効果は、上記の正向反射消失動物数の増加により評価され得る。また、麻酔または従来の医薬品としての睡眠薬による睡眠時、麻酔または従来の睡眠薬を使用しない睡眠時の脳波について、フーリエ変換解析による周波数の分布解析を行うと、麻酔または従来の睡眠薬による催眠と、これらを使用しない睡眠とでは、共にデルタ波（０．５〜４．５Ｈｚ）の脳波が増加するが、麻酔または従来の睡眠薬による催眠においては、１５〜２０Ｈｚに、麻酔または従来の睡眠薬を使用しない睡眠時には見られない周波数帯の脳波の増加が観察される。麻酔または従来の睡眠薬を使用しない睡眠時には見られない周波数帯の脳波が何に由来しているかについては、現在明らかになっていないが、麻酔または従来の睡眠薬による目覚めの悪さなどとの関連性が推察される。
【００２６】
「ノンレム睡眠を促進する」とは、対比される状態（例えば、本発明の内服組成物の摂取前の状態）と比べて、１）ノンレム睡眠の状態がより長時間観察されること、２）ノンレム睡眠の深さがより深まること、または、３）ノンレム睡眠への移行がより円滑に進むこと、のいずれかの効果が観察されることをいう。
【００２７】
好適な態様において、メチルチオアデノシンまたはその塩は、自然睡眠において深睡眠を促進する効果を奏する。
【００２８】
「深睡眠」とは、ヒトの場合、睡眠の深さが一定以上の睡眠のことを言い、ノンレム睡眠をＩ〜ＩＶ層の４段階に分類した際のＩＩＩ層以上の深さにある睡眠状態のことをいう。ＩＩＩ層およびＩＶ層の睡眠中は、脳波全体（０．５〜２０Ｈｚ）に対するデルタ波（０．５〜４．５Ｈｚ）の占有率が一定以上であることを示すが、占有率が高いほどデルタパワー値が高いことが知られている。したがって、深睡眠とはデルタパワー値が高い睡眠とも定義することもできる。デルタパワー値は、例えば、ポリソムノグラフィー検査装置などを用いて測定することができ、睡眠の深さと時間の積算である「深睡眠の大きさ」はデルタパワー値に時間を乗じた値と定義される。
マウスやモルモットの睡眠には、ヒトのＩＩＩ層およびＩＶ層の睡眠に対応した一般的な判定基準はないため、マウスやモルモットの睡眠にはデルタパワー値そのものを用い、さらにデルタパワー値に時間を乗じた値を、深睡眠の大きさとし得る。
「深睡眠を促進する」とは、対比される状態（例えば、本発明の内服組成物の摂取前の状態）と比べて、１）深睡眠の状態がより長時間観察されること、２）深睡眠の深さがより深まること、または、３）深睡眠への移行がより円滑に進むこと、のいずれかの効果が観察されることをいう。すなわち、マウスやモルモットを用いた実験系では、上記のデルタパワー値に時間を乗じた値が大きくなることをいう。
【００２９】
本発明の内服組成物において、（Ａ）成分の由来およびその製法は特に限定されない。一実施形態において、（Ａ）成分は、化学合成により得られるメチルチオアデノシンまたはその塩であってよい。化学合成の方法は、メチルチオアデノシンまたはその塩を合成し得る限り特に限定されず、任意の方法を用いてよい。
【００３０】
他の実施形態において、（Ａ）成分は、生物に由来するメチルチオアデノシンまたはその塩であってもよい。例えば、後述する、生物に由来するＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩から、メチオニン部位の分子内環化反応等を経て、メチルチオアデノシンまたはその塩を得ることができる。
【００３１】
本発明の内服組成物において、（Ａ）成分は、特定の由来、製法により得られる１種を単独で用いてもよいし、由来、製法の異なる２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
（Ａ）成分は、市販品を用いてもよい。メチルチオアデノシンまたはその塩は、例えば、シグマ−アルドリッチ社などの供給元から入手できる。
【００３３】
本発明の内服組成物において、（Ａ）成分の含有量は、メチルチオアデノシンとして０．１質量％以上である。先述のとおり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを特定比率にて組み合わせて含有する本発明の内服組成物においては、（Ａ）成分の含有量が０．１質量％以上である場合であっても、経口摂取時の苦味を抑制することができる。
【００３４】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを特定比率にて組み合わせて含有する本発明の内服組成物においては、経口摂取時の苦味の問題を生ずることなく、（Ａ）成分の含有量をさらに高めることができる。例えば、内服組成物における（Ａ）成分の含有量は、メチルチオアデノシンとして０．５質量％以上、１質量％以上、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、５質量％以上、６質量％以上、７質量％以上、８質量％以上、９質量％以上、１０質量％以上、１１質量％以上、１２質量％以上、１３質量％以上、１４質量％以上、又は１５質量％以上にまで高めてよい。
【００３５】
内服組成物における（Ａ）成分の含有量の上限は、特に限定はされないが、通常５０質量％以下、好ましくは２０質量％以下である。
【００３６】
なお、本発明において、内服組成物における（Ａ）成分の含有量は、（Ａ）成分の由来、製法によらず、またメチルチオアデノシンまたはその塩の種類によらず、メチルチオアデノシンとしての換算量である。なお、（Ａ）成分の含有量は、例えば、液体クロマトグラフィ法により公知の手順で測定することができる。
【００３７】
本発明の内服組成物は、経口摂取時の苦味の問題を生ずることなく、（Ａ）成分を上記のように高い含有量にて含有することができる。したがって、本発明の内服組成物は、（Ａ）成分の奏する効果を有利に享受することができる。例えば、（Ａ）成分の睡眠促進効果をより高いレベルにて得る観点から、内服組成物における（Ａ）成分の含有量は、好ましくは２質量％以上、より好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは１０質量％以上である。
【００３８】
＜（Ｂ）成分＞
本発明の内服組成物に含有される（Ｂ）成分は、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩である。
【００３９】
Ｓ−アデノシルメチオニンは、アデノシンとメチオニンがメチルスルホニル結合を介して連結した構造を有する。メチオニンの光学異性体にはＬ体、Ｄ体、ＤＬ体がある。本発明において、Ｓ−アデノシルメチオニンの構造中のメチオニンは前記光学異性体のいずれであってもよいが、Ｌ体であることが好ましい。
【００４０】
Ｓ−アデノシルメチオニンの塩としては、薬理学的に許容可能な塩である限り特に限定はなく、剤形等に応じて選択することができる。好適なＳ−アデノシルメチオニンの塩としては、例えば、酸付加塩およびハロゲン化物が挙げられ、具体的には、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１，４−ブタンジスルホン酸、１，５−ペンタンスルホン酸、リン酸塩、塩化物、臭化物などが挙げられる。これらのうち、塩酸塩またはトシル酸塩が好ましい。
【００４１】
本発明の内服組成物において、（Ｂ）成分の由来およびその製法は特に限定されない。一実施形態において、（Ｂ）成分は、化学合成により得られるＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩であってよい。化学合成の方法は、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を合成し得る限り特に限定されず、任意の方法を用いてよい。
【００４２】
他の実施形態において、（Ｂ）成分は、生物に由来するＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩であってもよい。該生物としては、例えば、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する菌体などが挙げられる。
【００４３】
Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する菌体は、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を本来含有する菌体であってよい。斯かるＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する菌体は、そのまま（Ｂ）成分として用いてもよく、該菌体を乾燥して得られる乾燥菌体を（Ｂ）成分として用いてもよく、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する該菌体から分離精製されたＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を（Ｂ）成分として用いてもよい。
【００４４】
あるいはまた、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する菌体は、本来はＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有しない或いは微量を含有するに過ぎないが、後天的にＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を産生させることによって、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有するようになった菌体であってもよい。斯かる菌体は、例えば、菌体を培養して、菌体内（細胞内）にＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を産生させることによって得ることができる。斯かる菌体を用いる場合、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有していれば、得られる培養物、培養液、培養後に回収される菌体、該菌体を乾燥して得られる乾燥菌体、培養物または培養液を精製して得られる菌体精製物、および菌体精製物を乾燥して得られる乾燥菌体精製物のいずれを（Ｂ）成分として使用してもよい。
【００４５】
菌体の種類は特に限定されないが、酵母であることが好ましい。酵母の種類は、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を産生し、経口摂取可能なものであれば特に限定されない。斯かる酵母としては、例えば、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属酵母、シゾサッカロミセス（Ｓｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属酵母を挙げることができ、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｃｉａｅ；出芽酵母）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ；分裂酵母）が好適である。
【００４６】
本発明の内服組成物において、（Ｂ）成分は、特定の由来、製法により得られる１種を単独で用いてもよいし、由来、製法の異なる２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４７】
（Ａ）成分の奏する睡眠促進効果を低下させることなく（Ａ）成分に起因する苦味を抑制する観点から、（Ｂ）成分としては、化学合成されたＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する菌体、その乾燥物もしくはその培養物が好ましく、化学合成されたＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する酵母、その乾燥物もしくはその培養物がより好ましい。
【００４８】
（Ｂ）成分は市販品を用いてもよい。Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩は、例えば、シグマ−アルドリッチ社などの供給元から入手できる。また、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する酵母の市販品としては、例えば、三菱ガス化学株式会社製の「ＳＡＭｅ高含有乾燥酵母（商品名）」、イタリアグノーシス社製の「スーパーエッセ（商品名）」、磐田化学工業株式会社製の「アミー（商品名）」などが挙げられる。
【００４９】
本発明の内服組成物において、（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比（（Ａ）成分／（Ｂ）成分）が０．０５〜１０００の範囲にある限り特に限定されない。
【００５０】
なお、本発明において、内服組成物における（Ｂ）成分の含有量は、（Ｂ）成分の由来、製法によらず、またＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩の種類によらず、Ｓ−アデノシルメチオニンとしての換算量である。なお、（Ｂ）成分の含有量は、例えば、液体クロマトグラフィ法により公知の手順で測定することができる。
【００５１】
本発明の内服組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比（（Ａ）成分／（Ｂ）成分）の下限は、（Ａ）成分に起因する苦味を抑制しつつ、睡眠促進効果等の（Ａ）成分由来の効果を十分に得る観点から、０．０５以上であり、好ましくは０．１以上、より好ましくは０．２以上、さらに好ましくは０．５以上、さらにより好ましくは１以上、特に好ましくは１．５以上又は２以上である。（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比（（Ａ）成分／（Ｂ）成分）の上限は、（Ａ）成分に起因する苦味を抑制する観点から、１０００以下であり、好ましくは８００以下、より好ましくは６００以下、さらに好ましくは４００以下、さらにより好ましくは２００以下である。上記の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比は、（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比である。
【００５２】
本発明の内服組成物は、本発明の効果を本質的に損なわない限り、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の成分（以下、「任意成分」ともいう。）をさらに含有してもよい。斯かる任意成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤、溶剤などの薬理学的に許容可能な添加剤が挙げられる。これらの中から、本発明の効果、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわず、かつ、最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、栄養補助製品（サプリメント）など）の剤形に応じた添加剤を選択し得る。斯かる薬理学的に許容可能な添加剤は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５３】
したがって、一実施形態において、本発明の内服組成物は、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、薬理学的に許容可能な塩とを含み、（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜１０００であり、（Ａ）成分の含有量が０．１質量％以上であることを特徴とする。
【００５４】
本発明の内服組成物はまた、ノンレム睡眠を促進し得る他の成分を含有してもよい。ここでノンレム睡眠を促進し得る他の成分としては、例えば、睡眠改善剤、睡眠誘発剤などと称されるものが含まれ得る。但し、正向反射消失を生じるような種類または量の成分との混合形態は除かれる。
【００５５】
本発明の内服組成物は、睡眠促進効果を奏する（Ａ）成分を有効成分として含有する。一実施形態において、本発明の内服組成物は、睡眠促進用の内服組成物であることが好ましく、自然睡眠におけるノンレム睡眠促進用の内服組成物であることがより好ましく、自然睡眠における深睡眠促進用の内服組成物であることがさらに好ましい。
【００５６】
本発明の内服組成物の剤形としては、例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状（錠剤）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。本発明の内服組成物を飲食品に利用する場合、該飲食品の剤形としては、例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。さらに、本発明の内服組成物は、健康食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、栄養補助食品、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の飲食品であってもよい。
【００５７】
本発明の内服組成物の剤形の一つとして、チュアブル錠が挙げられる。水無しで摂取されるチュアブル錠においては、摂取時に苦味がより知覚され易いが、本発明によれば、（Ａ）成分に起因する苦味を顕著に抑制可能であり、有効量の（Ａ）成分を含有し摂取時の苦味のないチュアブル錠を実現することができる。
【００５８】
（Ａ）成分の睡眠促進効果を有利に享受し得る観点から、本発明の内服組成物は、就寝前に摂取されることが好ましい。
【００５９】
本発明の内服組成物の摂取量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無く、本発明の内服組成物を摂取する生体の年齢、状態などの要因により適宜調整し得る。例えば、本発明の内服組成物の摂取量は、１日あたりのメチルチオアデノシンの摂取量（ｍｇ／日）として、その下限は、好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上、さらに好ましくは１ｍｇであり、その上限は、好ましくは１０００ｍｇ以下であり、より好ましくは５００ｍｇ以下であり、さらに好ましくは１００ｍｇ以下である。
【００６０】
本発明の内服組成物の摂取対象者は特に限定されない。摂取対象者としては、例えば、眠りが浅い、起床時にまだ眠い、寝つきが悪い、熟眠感が足りない（深く眠れない）、夢見が悪い、睡眠後にも疲れが取れない等、主観的睡眠感に不満がある対象者、疲労感を感じており主観的睡眠感を向上させたい対象者などが挙げられる。また、特段の問題のない対象者も、良好な睡眠の維持、睡眠障害の予防、自然睡眠においてノンレム睡眠（特に深睡眠）をより促進することなどを目的として日常的に摂取し得る。
【００６１】
一実施形態において、本発明の内服組成物は、睡眠促進剤として使用でき、好ましくは自然睡眠下でのノンレム睡眠促進剤、より好ましくは自然睡眠下での深睡眠促進剤として使用できる。
【００６２】
本発明の内服組成物を睡眠促進剤として使用する場合、睡眠促進剤の投与時期は特に限定されないが、通常は就寝前に投与され、就寝３時間前から就寝までの間に投与されることが好ましく、就寝２時間前から就寝の間に投与されることがより好ましく、就寝１時間前から就寝の間に投与されることがさらに好ましく、就寝１時間前に投与されることが特に好ましい。
【００６３】
本発明の内服組成物を睡眠促進剤として使用する場合、該睡眠促進剤は、睡眠中のノンレム睡眠時間を本発明の睡眠促進剤が投与されていない場合よりも増加させることができる。具体的には、ノンレム睡眠時間の短縮もしくはノンレム睡眠の深さの減少、またはその両方による睡眠の質低下の予防および治療に使用し得る。
【００６４】
本発明の内服組成物は、自然睡眠下でノンレム睡眠（特に深睡眠）を促進することができるため、自然睡眠誘発剤としても使用し得る。「自然睡眠を誘発する」とは、正向反射消失の起こらない睡眠を誘発することをいう。本発明の内服組成物を自然睡眠誘発剤として使用する場合、自然睡眠下でノンレム睡眠（特に深睡眠）を促進できるため、良好な睡眠パターンを維持すること、または乱れてしまった睡眠パターンを良好な睡眠パターンに回復することなどに寄与し得る。
【００６５】
［メチルチオアデノシンまたはその塩の苦味を抑制する方法］
本発明はまた、メチルチオアデノシンまたはその塩の苦味を抑制する方法も提供する。
【００６６】
本発明においては、メチルチオアデノシンまたはその塩と、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを特定の質量比にて混合することにより、メチルチオアデノシンまたはその塩に起因する苦味を抑制することができる。
【００６７】
すなわち、本発明のメチルチオアデノシンまたはその塩の苦味を抑制する方法は、（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩と、（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを、（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００となるように混合する工程を含む。
【００６８】
（Ａ）成分、（Ｂ）成分については先述のとおりであり、（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比の好ましい範囲についても先述のとおりである。
【００６９】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の混合方法は、（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜１０００となるように（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合し得る限り特に限定されず、従来公知の混合方法を使用してよい。
【００７０】
本発明によれば、メチルチオアデノシンまたはその塩を含有する内服組成物の経口摂取時の苦味を顕著に抑制することができる。
【００７１】
一実施形態において、本発明のメチルチオアデノシンまたはその塩の苦味を抑制する方法は、（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩を含有する内服組成物において、（Ａ）成分：メチルチオアデノシンまたはその塩を含有する内服組成物と、（Ｂ）成分：Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩とを、（Ａ）成分（メチルチオアデノシンとして）／（Ｂ）成分（Ｓ−アデノシルメチオニンとして）の質量比が０．０５〜１０００となるように混合する工程を含む。
【００７２】
内服組成物における（Ａ）成分の含有量の好ましい範囲については、先述のとおりである。本発明によれば、（Ａ）成分の含有量が、メチルチオアデノシンとして０．１質量％以上である内服組成物においても、メチルチオアデノシンまたはその塩に起因する苦味を顕著に抑制することができる。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。【００７４】
下記実施例で使用した主な原料を下記にまとめて示す。
＜（Ａ）成分＞
・メチルチオアデノシン
シグマ−アルドリッチ社製
「５’−Ｄｅｏｘｙ−５’−(ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ」
＜（Ｂ）成分＞
・Ｓ−アデノシルメチオニン
シグマ−アルドリッチ社製
「Ｓ−（５’−Ａｄｅｎｏｓｙｌ）−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ
ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」
＜（Ｂ’)成分＞（（Ｂ）成分の比較成分）
・５’−アデニル酸（ＡＭＰ）
シグマ−アルドリッチ社製
「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ」
＜その他の成分＞
・結晶セルロース
旭化成ケミカルズ社製「セオラスＦＤ−１０１」
・メチルセルロース
シグマ−アルドリッチ社製
「Ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」
(２０℃での２％水溶液の粘度：２５ｃＰ)【００７５】
実施例１〜７及び比較例１〜４
（Ａ）成分、（Ｂ）成分（比較例１については（Ｂ’）成分）、及び結晶セルロースを、下記表１に示す配合量にて粉末混合し、組成物を得た。得られた組成物について、下記手順に従って、経口摂取時の苦味および睡眠促進効果を評価した。結果を表１に示す。【００７６】
（経口摂取時の苦味の評価）
１０名の被験者において、実施例および比較例で調製した組成物約５０ｍｇを経口摂取した際の苦味の程度についてアンケートを行い、下記スコア基準に基づきスコア（１〜５点）をつけ平均値を算出した。算出したスコアの平均値から下記評価基準に基づき経口摂取時の苦味の程度を評価した。評価に際してはメチルチオアデノシンそのものの苦味を基準とし、これを１点として評価した。【００７７】
〔スコア基準〕
５点：苦味を感じない
４点：苦味をやや感じる
３点：苦味を感じる
２点：苦味を強く感じる
１点：苦味を耐えがたく感じる【００７８】
〔評価基準〕
◎：平均値４点以上
○：平均値３点以上４点未満
×：平均値３点未満【００７９】
（睡眠促進効果の評価）
実施例および比較例で調製した組成物９０ｍｇを、０．５質量％メチルセルロース水溶液１０ｍＬに添加し、攪拌して懸濁液を得た。【００８０】
日本ＳＬＣより購入した８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、脳波および筋電用の電極を装着した。電極装着後、回復チャンバーにて１０日間回復させた。その後、記録用チャンバーに移し、ケーブルを接続した。脳波解析ソフトであるＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）Ｖｅｒ  ３．０（キッセイコムテック株式会社）にて脳波判別が可能であったマウスを、３日間馴化させた。さらに、その後、脳波を２４時間測定し、睡眠覚醒リズムが維持されているマウスに対して、投与群分けを実施した。投与群は、上記で調製した各懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇ投与する９つの群と、コントロール溶液を１０ｍＬ／ｋｇ投与する群に分けた。各投与群のマウスは８匹とした（ｎ＝８）。コントロール溶液は、０．５質量％メチルセルロース水溶液を用いた。【００８１】
暗期開始直前に、上記懸濁液またはコントロール溶液を各マウスに強制経口投与し、２４時間脳波を記録した。記録後、脳波をＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）Ｖｅｒ  ３．０により自動解析を行い、評価実施者がその自動解析の結果を確認して、覚醒、レム睡眠およびノンレム睡眠の各睡眠ステージに分類した。【００８２】
脳波測定開始から４時間後までのノンレム睡眠時間の総積算量（単位：ｓｅｃ）を算出し、同じ個体の非投与時（ｂａｓｅｌｉｎｅ）のノンレム睡眠量に対する百分率を求めた。各投与群について百分率の平均値を算出し、該平均値から下記評価基準に基づき睡眠促進効果を評価した。【００８３】
〔評価基準〕
◎：平均値１５０％以上
○：平均値１１０％以上１５０％未満
△：平均値１００％以上１１０％未満
×：平均値１００％未満【００８４】
（総合評価）
経口摂取時の苦みと睡眠促進効果の評価結果から下記評価基準に基づき総合評価を行った。【００８５】
〔評価基準〕
◎：経口摂取時の苦みと睡眠促進効果の両方の評価結果が「○」又は「◎」
○：経口摂取時の苦みの評価結果が「○」又は「◎」であり、睡眠促進効果の評価結果が「△」
×：経口摂取時の苦みと睡眠促進効果のいずれか一方の評価結果が「×」【００８６】
【表１】
2014163150.tif 000002
【００８７】
なお、脳波測定を行った日とは別の日に、各懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇ投与した実施例および比較例の全てのマウスにおいて、仰臥位にさせるために触れた際、覚醒を示した。このことから、これらの睡眠は、「正向反射を消失していない」状態であることを確認した。【００８８】
実施例８及び比較例５
＜評価サンプルの調製＞
メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）含有酵母は、以下のようにして調製した。市販のＳ−アデノシルメチオニン含有酵母培養物粉末（メーカー名：三菱ガス化学株式会社、商品名：ＳＡＭｅ含有乾燥酵母）を１２０℃で２０分間加熱処理した。得られた酵母培養物中のメチルチオアデノシン含有量は３２０ｍｇ、酵母培養物（ＭＴＡを含む）の乾燥重量は５０００ｍｇ、ＭＴＡ以外の酵母培養物の乾燥重量は４６８０ｍｇであった。すなわち、酵母培養物に対するメチルチオアデノシン含有量の質量比は６．４質量％であった。【００８９】
実施例８のサンプルとして、上記のＭＴＡ含有酵母を配合した錠剤（４錠中のメチルチオアデノシン含有量：２１ｍｇ）を用意した。また、比較例５のサンプルとして、ＭＴＡ含有酵母を含まないプラセボの錠剤を用意した。各組成の詳細は、表２に示すとおりである。【００９０】
【表２】
2014163150.tif 000003
【００９１】
＜睡眠促進効果の評価＞（ヒトにおける評価）
６名の被験者に上記実施例８のサンプルの錠剤４錠を就寝１時間前に経口摂取させ、２電極方式の携帯型脳波測定器（スリープウェル（株）社製「脳波計スリープスコープ」）を装着し、被験者の睡眠中における脳波を測定した。また、同様にして、同じ被験者６名に上記比較例５のサンプルの錠剤４錠を就寝１時間前に経口摂取させ、２電極方式の携帯型脳波測定器（スリープウェル（株）社製「脳波計スリープスコープ」）を装着し、被験者の睡眠中における脳波を測定した。各被験者に対して、実施例８のサンプルおよび比較例５のサンプルそれぞれについて、投与および脳波測定を４回行った。【００９２】
また、上記投与および脳波測定とは別の機会に、各サンプルを同じ被験者６名に経口摂取させ、被験者が就寝後、被験者の肩を叩いた。その結果、被験者が容易に目を覚ますこと、すなわち各サンプル（実施例８及び比較例５のサンプル）を各被験者に経口摂取させた後の睡眠は、自然睡眠であることを各被験者について確認した。【００９３】
（脳波解析）
脳波は、スリープウェル（株）に依頼して解析した。睡眠の深さは睡眠中脳波のデルタパワー値によって知ることができ、デルタパワー値が大きいほど睡眠の深さは深い。一般に、就寝直後にノンレム睡眠が出現し、その後レム睡眠が出現する。本実験では、就寝直後に出現したノンレム睡眠中のデルタパワー値（すなわち、就寝後一旦ノンレム睡眠に入ったその後にレム睡眠が出現するまでのデルタパワー値）を、睡眠初期のデルタパワー値とした。【００９４】
デルタパワー値は、個々人により異なる。そこで、実施例８のサンプルまたは比較例５のサンプルを経口摂取させた後の、睡眠初期のデルタパワー値を被験者ごとに４回測定し、４回の測定値の平均値を算出した。被験者ごとに、プラセボ（比較例５のサンプル）摂取後のデルタパワー値に対する、ＭＴＡ含有酵母（実施例８のサンプル）摂取後におけるデルタパワー値の変化率（％）を下式（１）により算出した。【００９５】
〔式（１）〕
デルタパワー値の変化率（％）＝
｛（実施例８のサンプル摂取後のデルタパワー値の平均値）／（比較例５のサンプル摂取後のデルタパワー値の平均値）｝×１００【００９６】
表３にデルタパワー値の変化率を示す。デルタパワー値の変化率は、被験者６人の平均値である。
【表３】
2014163150.tif 000004
【００９７】
表３から、以下のことが分かる。サンプルとしてメチルチオアデノシンとＳ−アデノシルメチオニンとを特定比率にて含有させた錠剤を経口摂取させた実施例８では、プラセボ錠を経口摂取させた比較例５に比べ、睡眠初期のデルタパワー値が大きい。このことは、本発明の内服組成物が睡眠初期のノンレム睡眠を十分深めることができること、これにより、睡眠を促進することができ、良好な自然睡眠を誘発することができることを示している。
【図１】
2014163150.tif 000005
【国際調査報告】
2014163150.tif 000006
2014163150.tif 000007
2014163150.tif 000008
2014163150.tif 000009