(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェルと前記シェル内に配置された複数の粒子とを含むデバイスであって、前記粒子が多孔質の担体材料と前記担体の細孔内に配置された有益物質とを含み、前記シェルが前記有益物質を通すことができる少なくとも一部分を含み、
前記シェルが、
第１および第２の端を有するチューブと；
前記第１の端に配置された第１の部材と；
前記第２の端に配置された第２の部材と
を含み、
前記粒子が前記チューブの内部にあり、前記第１および第２の部材が前記チューブ内に前記粒子を保持し、
前記第１の部材が前記有益物質を通し、および前記第２の部材が前記有益物質を通さず、
前記第１の部材がポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含み、
前記第２の部材がシリコンを含み、
前記担体材料がメソ多孔質であり、かつ
前記担体材料がシリカを含むか、或いは前記担体材料が陽極酸化シリコンを含む、
デバイス。
【請求項２】
前記シェルがポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記チューブが実質的にシリンダー状の形状を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記チューブが前記有益物質を通さない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記チューブがポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記チューブが１ｍｍと４ｍｍとの間の長さである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記チューブが０．２ｍｍと０．５ｍｍとの間の直径である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記担体材料が５０％〜８０％の範囲内で多孔率を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記担体材料がシリコン系である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記担体材料がケイ素元素を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記担体材料中において細孔が実質的に平行である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記担体材料が吸収性または生体侵食性である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記粒子が５〜１０ミクロンの範囲内でｄ５０を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記デバイスがある放出速度で有益物質を放出し、前記放出速度が主に、前記担体材料の細孔からの前記有益物質の放出によって決定される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記デバイスが生体媒体に配置されると、前記有益物質は実質的にゼロ次放出プロファイルによって前記デバイスから放出される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記有益物質が小分子、タンパク質、ペプチド、抗体、糖質、脂質、ポリマー、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドから選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記有益物質がラニビズマブまたはベバシズマブである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１８】
デバイスを生成する方法であって、
（ａ）第１および第２の端を有するチューブを準備することと；
（ｂ）複数の粒子を前記チューブに挿入することであって、前記粒子が多孔質シリコン系担体材を含むことと；
（ｃ）前記チューブの前記第１の端に第１の部材を付け加えることと；
（ｄ）前記チューブの第２の端に第２の部材を付け加えることと
を含み、
前記チューブ、前記第１の部材および前記第２の部材のうちの少なくとも１つが有益物質を通すことができ、かつ前記デバイスが前記有益物質を含み、
前記第１の部材が前記有益物質を通し、および前記第２の部材が前記有益物質を通さず、
前記第１の部材がポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含み、
前記第２の部材がシリコンを含み、
前記多孔質シリコン系担体材料がメソ多孔質であり、かつ
前記担体材料がシリカを含むか、或いは前記担体材料が陽極酸化シリコンを含む、
方法。
【請求項１９】
前記粒子が前記担体材料の細孔内に配置された有益物質を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記デバイスを有益物質に接触させて、前記有益物質が前記担体材料の細孔に入ることを可能にすることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）がステップ（ｃ）の前に行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）がステップ（ｂ）の前に行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
症状の治療用医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載のデバイスの使用。
【請求項２４】
眼の症状の治療用の請求項１〜１７又は２３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記デバイスは、シミュレートした体液に浸漬されると、１ヵ月と１年との間に有益物質を放出する、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記デバイスは、前記デバイスを患者に注入すること、埋入することまたは挿入することにより投与することを目的とする、請求項２４または２５に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２０１３年３月１２日出願の米国仮出願第６１／７７８，１１１号の有益性を主張し、前述の出願の内容全体を本参照によって本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
医薬品産業では、一定期間にわたり徐放性治療薬を供給する剤形の開発に相当の関心が寄せられている。このように活性物質を放出することで、バイオアベイラビリティを改善し、繰り返し投与を必要とせずにある持続時間の間、適切な濃度の薬剤が確実に供給されることに役立たせることができる。次に、これは、他の投与形態で問題になることが多い患者ノンコンプライアンスの影響を最小限にすることにも役立つ。
【０００３】
従来の投薬（錠剤、注射剤など）による、体の所定の部位においての薬物の濃度は無効濃度で増加し、最終的に有効濃度に達する。この濃度はある毒性閾値に実際に達することが多い。しかし、比較的短い期間の後、薬物が体内で代謝されるか、または排出されると、薬物濃度は低下する。薬物レベルは、治療レベルがもはや維持されないほど低く低下することが多い。次いで、第２の用量が投与され、そのサイクルは繰り返される。徐放システムの目標は、治療域内で、理想的には一定のレベルで薬物レベルを維持することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、現在利用できる徐放システムの多くは、これらの目標のうちの１または複数に達しない。特定の徐放システムは、分解、体内での分散または他の不必要な生物学的過程が原因で時間とともに有効性を失う。一部の徐放システムは、あまりに短い時間尺度で薬物を送達し、頻繁に補充を必要とする。他の徐放システムは１種の薬物の放出を適切に行うが、種々の異なるクラスの治療薬を送達するように容易にカスタマイズできない。したがって、徐放性治療薬用に改善された剤形の開発が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願は、有益物質を患者に送達するためのデバイスを提供する。デバイスは、複数の担体粒子を封入するシェルを含む。担体粒子は多孔質であり、薬物などの有益物質が細孔内に配置されている。薬物は、細孔から、次いでシェルの少なくとも一部分の透過性部分を通ってデバイスの内部に拡散することができる。本出願は、これらのデバイスを生成して使用する方法も提供する。
【０００６】
本明細書に記述するデバイスにはいくつかの有利な特性がある。例えば、各デバイスは単一単位として投与されるので、ユーザが一定用量を投与することが容易になる。このように、このデバイスは、間違った用量を偶発的に投与する可能性およびエンドユーザが用量を不正確に計量する可能性を減少させることができる。シェルが体の所望の領域で粒子を含有するので、デバイスは患者の体内の所望の部位に有益物質の投与を有利に局在化することもできる。加えて、デバイスは、体内で不必要な反応から担体および有益物質を有利に保護するシェルを含む。例えば、一部の実施形態において、シェルは酵素分解または患者の抗体から担体および有益物質を保護する。シェルは、担体または有益物質に付着する、これらを破壊する、またはさもなければ改変する細胞からその内容物を保護することもできる。一部の実施形態において、デバイスは製造過程の間、保護の改善を有益物質にもたらす。例えば、担体粒子および／またはシェルは、製造過程の間、例えば、熱を含むステップの間、有益物質を安定させることができる。デバイスは、保管の間、例えば、空気または湿度との相互作用から有益物質を安定させることによって有益物質の保護の改善をもたらすこともできる。さらに、デバイスは処理過程にわたり有益物質を安定させることができる。
【０００７】
特定の態様において、本開示はシェルとシェル内に配置された複数の粒子とを含むデバイスであって、上記粒子が、多孔質担体材料および担体の細孔内に配置された有益物質を含み、上記シェルが有益物質を通すことができる少なくも一部分を含む、デバイスを提供する。
【０００８】
一部の態様において、本開示はデバイスを生成する方法を提供し、該方法は、（ａ）第１および第２の端を有するチューブを準備すること；（ｂ）多孔質シリコン系担体材料を含む複数の粒子をチューブに挿入すること；（ｃ）チューブの第１の端に第１の部材を付け加えること；および（ｄ）チューブの第２の端に第２の部材を付け加えることを含み、チューブ、第１の部材および第２の部材のうちの少なくとも１つが有益物質を通すことができる。一部の態様において、本開示は、この方法によって生成されるデバイスを提供する。一部の実施形態において、ステップ（ｂ）はステップ（ｃ）の前に行われ、および一部の実施形態において、ステップ（ｃ）はステップ（ｂ）の前に行われる。
【０００９】
特定の態様において、本開示は有益物質を患者に送達する方法を提供し、該方法は、本明細書に記述のようにデバイスを患者に投与することを含み、それにより投与後、有益物質がデバイスから患者内に放出される。
【００１０】
特定の実施形態において、シェルはポリマーを含む。一部の実施形態において、シェルは、第１および第２の端を有するチューブ；第１の端に配置された第１の部材；および第２の端に配置された第２の部材を含み、粒子はチューブの内部にあり、第１および第２の部材はチューブ中の粒子を保持する。
【００１１】
一部の実施形態において、チューブは実質的にシリンダー状である。一部の実施形態において、チューブは有益物質を通さない。例えば、一部の実施形態において、チューブはポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含む。一部の実施形態において、第１の部材および第２の部材は、有益物質を通すことができる。例えば、一部の実施形態において、第１の部材および第２の部材の両方は、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含む。一部の実施形態において、第１の部材は有益物質を通すことができ、第２の部材は有益物質を通さない。例えば、一部の実施形態において、第１の部材はポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含む。一部の実施形態において、第２の部材はシリコーンを含む。
【００１２】
特定の実施形態において、チューブは１ｍｍと４ｍｍとの間の長さである。一部の実施形態において、チューブは０．２ｍｍと０．５ｍｍとの間の長さである。
【００１３】
一部の実施形態において、担体材料は、メソ多孔質である。特定の実施形態において、担体材料は、約３０％〜約９０％、例えば約５０％〜約８０％または約７０％〜約９０％の範囲で多孔率を有する。一部の実施形態において、担体材料はシリコン系である。一部の実施形態において、担体材料は、ケイ素元素を含む。一部の実施形態において、担体材料は、シリカを含む。一部の実施形態において、担体材料の細孔は、実質的に平行である。一部の実施形態において、担体材料は、陽極酸化シリコンを含む。一部の実施形態において、担体材料は吸収性または生体侵食性である。
【００１４】
特定の実施形態において、粒子の最大寸法は平均して約１ミクロンと約２０ミクロンとの間である。一部の実施形態において、デバイスはある放出速度で有益物質を放出し、その放出速度は主に、担体材料の細孔からの有益物質の放出によって決定される。一部の実施形態において、デバイスが生体媒体に配置されると、有益物質は実質的にゼロ次放出プロファイルによってデバイスから放出される。
【００１５】
一部の実施形態において、有益物質は、小分子、タンパク質、ペプチド、抗体、糖質、脂質、ポリマー、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドから選択される。一部の実施形態において、有益物質は、ラニビズマブまたはベバシズマブである。
【００１６】
一部の実施形態において、デバイスは、担体材料の細孔内に配置された有益物質を含む粒子を用いる方法で生成される。特定の実施形態において、方法は、デバイスを有益物質に接触させて、有益物質が担体材料の細孔に入るのを可能にすることをさらに含む。一部の実施形態において、第１の部材を付け加えることは、チューブの第１の端をポリマー溶液に接触させて、該ポリマー溶液を硬化させ、それによってチューブの第１の端上に第１の部材を形成することを含む。特定の実施形態において、第２の部材を付け加えることは、チューブの第２の端をポリマー溶液に接触させて、該ポリマー溶液を硬化させ、それによってチューブの第２の端上に第２の部材を形成することを含む。一部の実施形態において、第１および第２の端は、同時に硬化する。
【００１７】
一部の実施形態において、デバイスは、シミュレートした体液に浸漬すると、約１ヵ月と１年との間に有益物質を放出する。一部の実施形態において、デバイスを投与することは、デバイスを患者に注入する、埋入する、または挿入することを含む。
【００１８】
本開示は、前述の態様および／または実施形態のうちの任意の１つまたは複数の組み合わせのすべて、ならびに発明を実施するための形態および実施例に記載の実施形態のうちの任意の１つまたは複数の組み合わせのすべてを可能とみなす。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
ここで、例としてのみ挙げた好ましい実施形態および添付の図面を参照しながら、本デバイスをより詳細に説明する。
【００２０】
【図１】有益物質を送達するためのシリンダー状のデバイスの拡大分解斜視図である。
【図２】矩断面を有するチューブで作られた、有益物質を送達するためのデバイスの拡大分解斜視図である。
【図３】有益物質を送達するためのシリンダー状のデバイスの拡大斜視図である。
【図４】デバイスの一端から拡散される有益物質を送達するためのデバイスの拡大断面図である。
【図５】デバイスの両端から拡散される有益物質を送達するためのデバイスの拡大断面図である。
【図６】ＰＢＳ中のラタノプロスト／フュームドシリカ（１：１重量比）を含む埋入物の３７℃で７０日間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の蓄積プロファイルである。
【図７】ＰＢＳ中のラタノプロスト／陽極酸化シリカ（１：１重量比）を含む埋入物の３７℃で３０日間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の蓄積プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
１．多孔質担体粒子を含むデバイス
本出願は、有益物質を患者に送達するためのデバイスを提供する。デバイスは、複数の担体粒子を封入するシェルを含む。担体粒子は多孔質であり、および薬物などの有益物質は細孔内に配置されている。有益物質は、細孔からデバイスの内部に、次いでシェルの少なくとも一部分の透過性部分を通って拡散することができる。本出願はこれらのデバイスを生成して、使用する方法を提供する。
Ａ．シェルの特性
【００２２】
シェルは担体粒子を封入し、体の一部位に局在化した担体を保持する。同時に、シェルは有益物質（薬物など）がシェルから出て、標的組織に到達するのを可能にする。このように、シェルの少なくとも一部分は、有益物質を通すことができる。
【００２３】
シェルは、デバイスに構造を提供することもできる。シェルは寸法安定性であり、粒子の非存在下でその形状を保持することができる。例えば、シェルは、担体材料粒子で満たされてないときでも、その形状を保持する硬質のチューブを含むことができる。チューブは、シェルの第１の端および第２の端の非存在下でその形状を保持することもできる。
【００２４】
一部の実施形態において、デバイスは単一のシェルを含む。
【００２５】
特定の実施形態において、部材が粒子を内部に保持するように、シェルは各端を閉じる部材を有するチューブから作られている。この型のデバイス１００を図１に分解図で示す。チューブ１０２は、第１の端１０２ａおよび第２の端１０２ｂを有する。第１の部材１０４はチューブ１０２の第１の端１０２ａに接触する。第２の部材１０６はチューブ１０２の第２の端１０２ｂに接触する。チューブ１０２、第１の部材１０４および第２の部材１０６は、複数の多孔質粒子１０８を封入する。細孔は、薬物の様な有益物質を受け入れるのに適している。
【００２６】
図１において第１の部材１０４および第２の部材１０６はほぼ同じ厚さで示しているが、これらの部材は異なる厚さにしてもよい。加えて、この例示において、第１の部材１０４および第２の部材１０６は、チューブ１０２とほぼ同じ直径である。しかし、これらの部材は、チューブ内に粒子を保持するようにサイズ設定されている限りわずかに大きい直径またはわずかに小さい直径でもよい。第２節でさらに詳細に述べるが、第１および第２の部材は、チューブの両端で高分子層の架橋結合を誘発することによって、チューブの両端でｉｎ  ｓｉｔｕで形成されることができる。
【００２７】
図１のデバイスは実質的にシリンダー状（すなわち、デバイスは円形断面を有するチューブを備える）であるが、他の幾何学的形状も可能である。チューブは、内部に粒子を含むのに適している円形、楕円形、正方形、長方形、六角形または他の任意の形状の断面を有することができる。図２は、断面が正方形であるチューブ２０２で生成されたデバイス２００の分解立体図である。チューブ２０２は、第１の端２０２ａおよび第２の端２０２ｂを有する。第１の部材２０４は第１の端２０２ａに接触し、第２の部材２０６は第２の端２０２ｂに接触する。チューブ２０２、第１の部材２０４および第２の部材２０６は複数の多孔質粒子１０８を封入する。
【００２８】
図３は、チューブと接触する第１および第２の部材を含むデバイス３００を示す。特に、チューブ３０２は、第１の部材３０４と接触する第１の端３０２ａを有する。チューブ３０２は、第２の部材３０６と接触する第２の端３０２ｂを有する。
【００２９】
一部の実施形態において、デバイスの長さ（すなわち、第１の部材と第２の部材との間の距離）は、約１〜２ｍｍ、２〜４ｍｍ、４〜６ｍｍ、６〜８ｍｍ、８〜１０ｍｍ、１〜２ｃｍ、２〜４ｃｍまたは４〜１０ｃｍである。特定の実施形態において、デバイスの幅（例えば、チューブの直径または第１および第２の部材の直径）は、約０．１〜０．２ｍｍ、０．２〜０．４ｍｍ、０．４〜０．６ｍｍ、０．６〜０．８ｍｍ、０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、１〜２ｍｍ、２〜４ｍｍ、４〜６ｍｍ、６〜８ｍｍ、８〜１０ｍｍ、１〜２ｃｍ、２〜４ｃｍまたは４〜１０ｃｍである。デバイスは、注入（例えば、長さが約４ｍｍ未満で直径が約０．５ｍｍ未満、例えば大きさが約３０ゲージ〜約１５ゲージの少なくとも１本の針または大きさが約３０ゲージ〜約１５ゲージのカニューレを介して取り付けるため、好ましくは２２ゲージ未満のカニューレを介して取り付けるため）用の形に作られ、サイズ設定されてもよい。そのようなデバイスが眼の硝子体内への埋入用に調製される場合、一部の実施形態においてデバイスは、７ｍｍ未満の切開部から挿入できるように、いずれの方向においても約７ｍｍを超えない。このように、一部の実施形態において、デバイスは高さが７ｍｍ、直径が３ｍｍを超えない。
【００３０】
チューブ壁は、いずれの他の材料の非存在下でもチューブがその形状を保持するのを可能するのに十分な厚さであることが好ましい。一部の実施形態において、チューブ壁の厚さは、約０．０１ｍｍと約１．０ｍｍとの間で変動する。一部の実施形態において、チューブ壁は約０．０１〜０．０２ｍｍ、０．０２〜０．０４ｍｍ、０．０４〜０．０６ｍｍ、０．０６〜０．０８ｍｍ、０．０８〜１．０ｍｍ、１〜２ｍｍ、２〜４ｍｍまたは４〜１０ｍｍである。デバイスのチューブの例示的な直径としては、内径が０．０１１”±０．００１”、外径が０．０１４５”±０．００１”が挙げられる。また、デバイスのチューブの例示的な直径としては、内径が０．００６１”±０．００１”、外径が０．０１４５”±０．００１”が挙げられる。また、デバイスのチューブの例示的な直径としては、内径が０．０１６”±０．００１”、外径が０．０１８”±０．００１”が挙げられる。
【００３１】
シェルの少なくとも一部分は、有益物質を通すことができる。「透過性」とは、シェルが有効量の有益物質をデバイスから出ることを可能にすることを意味する。シェルの特定の部分は、有益物質を通すことができないこともある。本明細書で用いる場合、「不透過性」という用語は、デバイスが有効量の有益物質を患者に送達する期間中、所望の局所もしくは全身の生理効果または薬理効果を得るのに必要とされる速度で有益物質の通過を層が通さないことを意味する。一部の実施形態において、不透過性領域は、有益物質に対して、透過性領域の透過性の１０％、５％、２％、１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％または０．０１％未満の透過性を有する。
【００３２】
一部の実施形態において、チューブは有益物質を通すことができる。一部の実施形態において、第１の部材は有益物質を通すことができる。一部の実施形態において、第２の部材は有益物質を通すことができる。一部の実施形態において、チューブは不透過性であり、および部材の一方または両方は透過性である。一部の実施形態において、有益物質のさらに大きな放出を促進するために、チューブは透過性材料製である。例えば、チューブ、第１の部材および第２の部材はすべて透過性である。
【００３３】
シェルの一部分の透過性は、その厚さに影響を受けることがある。デバイスの透過性領域と比較して、不透過性部材は、相当量の有益物質を放出しないように十分に厚い必要がある。不透過性部材の厚さは、例えば、約０．０１ｍｍと約２ｍｍとの間、好ましくは約０．０１ｍｍと約０．５ｍｍとの間、最も好ましくは約０．０１ｍｍと約０．２ｍｍとの間でありうる。透過性部材は、チューブ内に担体粒子を含むのに十分に厚い必要があるが、有効量の有益物質の放出を妨げるほど厚くてはならない。透過性部材の厚さは、例えば、約０．０１ｍｍと約２ｍｍとの間、好ましくは約０．０１ｍｍと約０．５ｍｍとの間、最も好ましくは約０．０１ｍｍと約０．２ｍｍとの間でありうる。
【００３４】
特定の実施形態において、シェルの少なくとも一部分は多孔質であり、および有益物質はその細孔を通ってシェルから出ることができる。細孔は、担体粒子が任意の相当量で細孔を通過しないほど小さくなければならない。
【００３５】
好ましくは、シェルは、材料が接触する体液中で基本的には不溶性である。
【００３６】
一部の実施形態において、シェルは実質的に生物分解性でない。一部の実施形態において、シェルは有益物質の少なくとも９０％、９５％または９９％の放出前に、生物学的環境において実質的に生物分解されない。一部の実施形態において、シェルは有益物質の少なくとも９０％、９５％または９９％の放出後に、生物学的環境において実質的に生物分解される。
【００３７】
一部の実施形態において、シェルはポリマーを含む。特に、チューブ、第１の部材および／または第２の部材はポリマーであってよい。一般的に言って、主題のデバイスで用いる好適な生体適合性ポリマーとしては、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡＣ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリウレタン、ナイロンまたはその共重合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。乳酸モノマーを含むポリマーにおいて、乳酸はＤ−乳酸、Ｌ−乳酸（例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ））またはＤ−異性体およびＬ−異性体の任意の混合物であってよい。一部の実施形態において、ポリマーはポリイミドである。一部の実施形態において、ポリマーは、乳酸（Ｌ）モノマーとグリコール酸（Ｇ）モノマーを約９５％Ｌと５％Ｇの割合で含むＰＬＧＡである。Ｌのパーセンテージは、８０％と９７％との間で変動しうる。Ｇのパーセンテージは、３％と２０％のと間で変動しうる。一部の実施形態において、ポリマーは熱硬化性、放射線硬化性、光（紫外線を含む）硬化性、蒸気硬化性または触媒による硬化性である。特定の実施形態において、ポリマーは、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサンまたはシリコーンカルボナート共重合体などのシリコーンである。
【００３８】
ＰＶＡの様な特定のポリマーは、ポリマー架橋結合の程度を変えることによって多少透過性になりうる。一部のポリマーは、薬物コア中のポリマーと薬の相対特性によって透過性または不透過性でありうる。例えば、所定のポリマーは小分子に透過できるが、抗体には不透過性でありうる。シェルの透過性部分の構造に適した例示的なポリマーとしては、ＰＶＡおよびＰＥＧが挙げられる。シェルの不透過性の構造に適した例示的なポリマーとしては、ナイロン、ポリウレタン、ＥＶＡ、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）、ポリカーボナナート（ＰＣ）、ポリ（メチルメタクリラート）（ＰＭＭＡ）、高グレードエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）（例えば、９％ビニル含有量）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、特に架橋結合ＰＶＡが挙げられる。
【００３９】
特定の実施形態において、シェルは、金、プラチナおよび（外科用）ステンレス鋼などの金属を含む。例えば、チューブは金属製でもよい。一部の実施形態において、シェルの金属部分は、有益物質を通さない。金属は、好ましくは生体適合性である。特定の実施形態において、金属は生分解性である。生体適合性合金および／または生分解性合金は、Ｆｅ（鉄）、Ｍｇ（マグネシウム）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐｄ（パラジウム）、Ｃｏ（コバルト）、Ａｌ（アルミニウム）、Ｗ（タングステン）、Ｂ（ホウ素）、Ｃ（炭素）、Ｓ（硫黄）、Ｓｉ（ケイ素）、Ｌｉ（リチウム）、Ｚｒ（ジルコニウム）、Ｃａ（カルシウム）、Ｙ（イットリウム）、Ｚｎ（亜鉛）のうちの１または複数を含みうる。例示的な生分解性金属は、Ｈ．  Ｈｅｒｍａｗａｎ“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｅｔａｌｓ”ＳｐｒｉｎｇｅｒＢｒｉｅｆｓ  ｉｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０１２ｐ．１３−２２頁およびＭｏｒａｖｅｊおよびＭａｒｔｏｖａｎｉ，“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｎｔｅｒｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１１；  １２（７）：  ４２５０−４２７０に記述されている。特定の実施形態において、シェルはシリコン（たとえば、ケイ素元素）またはシリカを含む。シリコンシェルまたはシリカシェルは、生分解性である。
【００４０】
チューブ、第１の部材および第２の部材の材料を選んで、有益物質の所望の放出速度を達成することができる。例えば、デバイスの「低流量」実施形態は、図４の断面図に例示する。デバイス４００は、不透過性材料製のチューブ４０２および不透過性材料製の第１の部材４０４を含む。第２の部材４０６は透過性材料製である。粒子４０８はデバイス４００内部に含まれる。粒子４０８は、最初に有益物質４１０をデバイスの内部で放出する。次いで有益物質４１０は、デバイスから出るために、透過性の第２の部材４０６を通って拡散する。相当量の有益物質は、チューブ４０２または第１の部材４０４を通ってデバイスから出ない。例えば、好適な実施形態において、チューブは不透過性のポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ＰＬＧＡを含み、第１の部材は、シリコーンなどの不透過性物質製であり、第２の部材は透過性のポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含む。
【００４１】
対照的に、図５の断面図はデバイスの「高流量」実施形態を示す。デバイス５００は、不透過性材料製のチューブ５０２を含む。第１の部材５０４および第２の部材５０６は両方とも透過性材料製である。粒子５０８はデバイス５００の内部に含まれる。粒子５０８は、最初に有益物質５１０をデバイスの内部に放出する。次いで有益物質５１０は、デバイスから出るために、透過性の第１の部材５０４および第２の部材５０６を通って拡散する。相当量の有益物質は、チューブ５０２を通ってデバイスから出ない。例えば、好適な実施形態において、チューブは不透過性のポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ＰＬＧＡを含み、第１および第２の部材は透過性のポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含む。
【００４２】
有益物質は、化学ポテンシャルが低い方向、すなわちデバイスの外面に向かって拡散する。デバイスからの有益物質の放出は、いくつかの要素によって制御される。それは、有益物質の溶解速度、細孔からの担体材料の放出速度、およびシェルの通路によって影響される。デバイスの形状、大きさおよび材料を選択して、有益物質の所望の放出速度を達成することができる。このように、一部の実施形態において、放出速度は、主に有益物質の溶解で決定される。別の実施形態において、放出速度は、主に担体材料の細孔からの有益物質の放出によって決定される。さらに別の実施形態において、放出速度は、主にシェルの透過性によって決定される。一部の実施形態において、放出速度は、これらの３つのステップのうちのいずれかの２つまたはすべてによって、著しく影響を受ける。
【００４３】
デバイスのシェルを通る有益物質の拡散速度は、例えば、シンク条件下で行われる拡散セル調査を介して決定しうる。シンク条件下で行われる拡散セル調査において、ドナーコンパートメント内の高濃度と比較する場合、レセプターコンパートメント内の薬物の濃度は基本的にゼロである。
【００４４】
材料は薬物を通すことができ、また薬物が材料を通って拡散するか、さもなければ通過する速度は本質的に調節しうることを理解されたい。したがって、シェルの透過性部分は、放出速度を制限することもでき、または放出速度を調節することができる。そのような膜の透過性はデバイスの放出速度を調節する最も重要な要素の一つでありうる。
【００４５】
一部の実施形態において、デバイスは、時間とともに基本的に一定である速度（すなわち、ゼロ次反応速度論）で有益物質を放出する。目標が維持期間にわたり患者への略一定量の有益物質を維持することである場合、ゼロ次放出は望ましい。
Ｂ．担体材料の特性
【００４６】
担体材料は薬物などの有益物質を保持し、徐々に放出する。有益物質は、担体材料内の細孔に存在する。担体材料は、デバイスのシェルによって封入された複数の粒子である。それぞれの担体粒子はデバイスの内部に有益物質を放出し、そこから次いで有益物質はシェルから出る。
【００４７】
特定の好適な実施形態において、最大径で測定したデバイスの粒子は、１〜５ミクロンの範囲内でｄ１０（デバイス内の粒子の１０％が１〜５ミクロンの範囲内の数以下の直径を有することを意味する）を有し、５〜１０ミクロンの範囲内でｄ５０（デバイス内の粒子の５０％が５〜１０ミクロンの範囲内の数以下の直径を有することを意味する）を有し、および１０〜２０ミクロンの範囲内でｄ９０（デバイス内の粒子の９０％が１０〜２０ミクロンの範囲内の数以下の直径を有することを意味する）を有する。一部の実施形態において、ｄ１０は１〜５ミクロン、１〜３ミクロンまたは３〜５ミクロンである。一部の実施形態において、ｄ５０は５〜７ミクロン、６〜８ミクロン、７〜９ミクロンまたは８〜１０ミクロンである。一部の実施形態において、ｄ９０は１０〜１５ミクロンまたは１５〜２０ミクロンである。特定の実施形態において、最大径で測定した、デバイスの粒子の平均粒径は、約１〜約５００ミクロン、例えば、約５〜５００ミクロン、約５〜約１００ミクロンまたは約５〜約２０ミクロンである。一部の実施形態において、最大寸法で測定した、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超えるまたは９０％を超える粒子の粒径は、１〜２０ミクロン、好ましくは５〜１５ミクロンである。粒子の平均粒径は、１と２０ミクロンの間、例えば、５〜１５ミクロンとの間または約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロンである。
【００４８】
一部の実施形態において、担体は、半導体シリコンなどの半導体材料を含む。多孔質の担体材料として用いることができる追加材料の例としては、ゲルマニウム、セラミックス、金属酸化物、骨質リン酸塩、リン酸カルシウム（例えばヒドロキシアパタイト）、他の無機リン酸塩、カーボンブラック、炭酸塩、硫酸塩、アルミン酸塩、ホウ酸塩、アルミノケイ酸塩、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化鉄、酸化ジルコニウム、酸化チタンおよび他の同等の材料がある。
【００４９】
デバイスは、ケイ素元素、二酸化ケイ素（シリカ）、一酸化ケイ素、ケイ酸塩（例えばＳｉＦ６２−、Ｓｉ２Ｏ７６−またはＳｉＯ４４−の陰イオンを持つケイ素を含む化合物）などのシリコン系担体材料またはそれらの材料の任意の組み合わせを含んでもよい。担体材料は、例えば、半導体シリコン、ケイ素元素、多結晶シリコンまたは非晶質シリコンであってもよい。シリコンは非ドープ、または（例えばリンで）ドープされていてもよい。担体材料は、炭化シリコンまたは窒化シリコンであってもよい。特定の好適な実施形態において、担体材料は、ケイ素元素の完全なまたは部分的なフレームワークを含み、そのフレームワークは二酸化ケイ素表層によってかなりまたは完全におおわれる。他の好適な実施形態において、担体材料は、完全に、またはほぼ完全にシリカである。特定の実施形態において、シリコン系担体材料は、合成非晶質シリカである。特定の実施形態において、シリコン系担体材料は、ヒュームドシリカである。
【００５０】
特定の実施形態において、担体材料はシリカ、例えば、約５０％超のシリカ、例えば、約６０重量％超のシリカ、約７０重量％超のシリカ、約８０重量％超のシリカ、約９０重量％超のシリカ、約９５重量％超のシリカ、約９９重量％超のシリカまたは約９９．９重量％超さえのシリカを含む。多孔質シリカは、Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ（商標名Ｄａｖｉｓｉｌの下で販売れている）、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅおよびＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌなどの供給元から購入することができる。
【００５１】
特定の実施形態において、担体材料は、ケイ素元素、約６０重量％超のシリコン、約７０重量％超のシリコン、約８０重量％超のシリコン、約９０重量％超のシリコンまたは約９５重量％超さえのシリコンを含む。シリコンは、Ｖｅｓｔａ  Ｃｅｒａｍｉｃｓなどの供給元から購入することができる。
【００５２】
シリコン系材料の純度は、エネルギー分散型Ｘ線分析、蛍光Ｘ線、誘導結合発光分光法またはグロー放電質量分光法などの技術を用いて、定量的に評価することができる。
【００５３】
シリコン系担体材料は、多孔質の非晶質固体または多孔質の結晶質固体を含むこともある。例えば、シリコン系担体材料は、ケイ素元素またはその化合物、例えば二酸化ケイ素もしくはケイ酸塩を非晶形で含むこともある。特定の実施形態において、ケイ素元素またはその化合物は、結晶形で存在する。別の実施形態において、担体材料は、非晶質シリカおよび／または非晶質シリコンを含む。特定の実施形態において、シリコン系材料は、約６０重量％超の非晶質、約７０重量％超の非晶質、約８０重量％超の非晶質、約９０重量％超の非晶質、約９２重量％超の非晶質、約９５重量％超の非晶質、約９９重量％超の非晶質または約９９．９重量％超さえの非晶質である。特定の実施形態において、非晶質シリカはヒュームドシリカである。特定の実施形態において、非晶質シリカは合成非晶質シリカである。
【００５４】
Ｘ線回折分析を用いて、シリコン系材料の結晶相を特定することができる。粉末回折は、例えば、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＰＡＤ−Ｘ回折計、例えばＣＵ  Ｋ−α放射線を用いる液体窒素冷却型ゲルマニウム固体検出器を備えたＸ回折計で行うことができる。
【００５５】
担体材料の多孔率は、約３０％〜約９５％、約３０％〜約９０％または約６０％〜約８０％でありうる。本明細書で用いる場合、多孔率とは、材料中の間隙の尺度であり、間隙の体積と材料の総体積との比率である。特定の実施形態において、担体材料の多孔率は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％さえである。特定の実施形態において、多孔率は、約４０％超、例えば約５０％超、約６０％超または約７０％超さえである。
【００５６】
デバイスの担体材料の表面積対重量比は、約２０ｍ２／ｇ〜約２０００ｍ２／ｇ、例えば約２０ｍ２／ｇ〜約１０００ｍ２／ｇまたは約１００ｍ２／ｇ〜約３００ｍ２／ｇさえから選択される。特定の実施形態において、表面積は約２００ｍ２／ｇ超、約２５０ｍ２／ｇ超または約３００ｍ２／ｇ超である。特定の実施形態において、表面積は約２００ｍ２／ｇである。
【００５７】
特定の実施形態において、有益物質は、材料の表面から少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約３０ミクロン、少なくとも約４０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約６０ミクロン、少なくとも約７０ミクロン、少なくとも約８０ミクロン、少なくとも約９０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約１１０ミクロン、少なくとも約１２０ミクロン、少なくとも約１３０ミクロン、少なくとも約１４０ミクロンまたは少なくとも約１５０ミクロンの細孔の深さまで分配される。特定の実施形態において、有益物質は、実質的に一様に担体材料の細孔内に分配される。
【００５８】
有益物質は、担体材料中のある深さまで充填することができ、これは有益物質が担体材料に浸透する深さと担体材料の全幅との比率として算定される。特定の実施形態において、有益物質は、担体材料の少なくとも約１０％の深さまで、担体材料中の少なくとも約２０％の深さまで、担体材料中の少なくとも約３０％の深さまで、担体材料中の少なくとも約４０％の深さまで、担体材料中の少なくとも約５０％の深さまで、または担体材料中の少なくとも約６０％の深さまで分配される。
【００５９】
充填総量の定量化は、いくつかの分析方法、例えば、医薬組成物の重量分光法、ＥＤＸ（Ｘ線によるエネルギー分散分析）分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）もしくはラマン分光法、または溶液中の溶出治療薬の紫外分光光度法、滴定、ＨＰＬＣもしくは質量分析法によって成し遂げることができる。充填の均一性の定量化は、断面ＥＤＸ、オージェの深さプロファイリング、ミクロラマンおよびミクロＦＴＩＲなどの空間分解能が可能な組成技術によって得ることができる。
【００６０】
担体材料は、有益物質を受け入れることができる細孔を含むことが好ましい。微小孔担体（２ｎｍ未満の孔径）、メソ孔担体（２〜５０ｎｍの孔径）およびマクロ孔担体（＞５０ｎｍの孔径）はすべて好適な担体材料である。特定の実施形態において、担体材料の平均孔径は、２〜５０ｎｍ（例えば約５〜約４０ｎｍ）、約１５〜約４０ｎｍ（例えば約２０〜約３０ｎｍ）から選択される。特定の実施形態において、平均孔径は、約２〜約１５ｎｍ、例えば約５〜約１０ｎｍから選択される。特定の実施形態において、平均孔径は約３０ｎｍである。特定の実施形態において、担体材料の細孔の５０％超は孔径が２〜５０ｎｍであり、担体材料の細孔の６０％超は孔径が２〜５０ｎｍであり、担体材料の細孔の７０％超は孔径が２〜５０ｎｍであり、担体材料の細孔の８０％超は孔径が２〜５０ｎｍであり、または担体材料の細孔の９０％超さえも孔径が２〜５０ｎｍである。
【００６１】
特定の実施形態において、担体材料は、メソ孔二酸化ケイ素などの多孔質の二酸化ケイ素、またはヒュームドシリカなどの非晶質シリカを含む。
【００６２】
特定の実施形態において、担体材料は明確に定義された孔径の細孔の集団を有する、すなわち担体材料の孔径の分布は定義された範囲内に含まれる。特定の実施形態において、明確に定義された細孔の集団は、その集団について約１ｎｍ〜１５ｎｍの平均孔径内、好ましくはその集団について約１０ｎｍ、約５ｎｍまたは３ｎｍもしくは２ｎｍでさえの平均孔径内の約５０％〜約９９％の孔径を有する。特定の実施形態において、担体材料の細孔の約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超または約９５％超さえも規定範囲内の孔径を有する。同様に、明確に定義された孔径を有する集団は、細孔の約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超または約９５％超さえもがその集団の平均孔径の２０％内、好ましくは１５％、１０％内または５％内さえの孔径を有する集団でありうる。
【００６３】
細孔（例えば、メソ孔）径分布は、ガス吸着法、高解像度走査電子顕微鏡検査法、核磁気共鳴クリオポロシメトリーおよび示差走査熱量測定法などの確立した分析方法を用いて定量化することができる。
【００６４】
一部の実施形態において、明確に定義された孔径を有する細孔の集団は、孔径の標準偏差がその集団についての平均孔径の２０％未満、好ましくは１５％未満、１０％未満または５％未満さえである集団でありうる。
【００６５】
孔径は、生体系において有益物質の放出速度を制御するために、有益物質の寸法特性にあらかじめ選択してもよい。一般的に、細孔が小さすぎると、有益物質の充填が妨げられ、一方細孔が大きすぎると、放出速度に対して所望の制御を発揮するのに有益物質と十分に強く相互作用しない。例えば、担体材料の平均孔径は、例えば２００，０００〜５００，０００ａｍｕの高分子量分子に対して例えば１５ｎｍ〜４０ｎｍの大きな細孔および例えば１０，０００〜５０，００００ａｍｕの低分子量分子に対して例えば２ｎｍ〜１０ｎｍの小さい細孔から選択することができる。例えば、直径約６ｎｍの平均孔径は、約１４，０００〜１５，０００ａｍｕ（例えば約１４，７００ａｍｕ）の分子量分子に好適でありうる。直径約１０ｎｍの平均孔径は、約４５，０００〜５０，０００ａｍｕ（例えば約４８，０００ａｍｕ）の分子量の分子に対して選択してもよい。直径約２５〜３０ｎｍの平均孔径は、約１５０，０００ａｍｕの分子量の分子に対して選択してもよい。
【００６６】
生体系において有益物質の放出速度を制御するために、孔径は、有益物質の分子半径に適応するようにあらかじめ選択してもよい。例えば、直径約２５ｎｍ〜約４０ｎｍの平均孔径は、約６ｎｍ〜約８ｎｍの最大分子半径を有する分子に好適でありうる。分子半径は、Ｘ線結晶解析データに基づいて分子の物理的寸法を用いることによる、または分子の溶液状態の大きさを表す流体力学的半径を用いることによるなどの任意の好適な方法によって算出することができる。溶液状態の算出は、算出する溶液の性質に依存するので、一部の測定についてはＸ線結晶解析データに基づいて物理的寸法を用いることが好ましい。本明細書で用いる場合、最大の分子半径は、治療薬の最大寸法の半分を表す。
【００６７】
特定の実施形態において、平均孔径は、分子、例えば細孔内のタンパク質、の凝集を限定するように選択する。タンパク質などの生体分子がデバイス内で凝集すると、生体系への分子の制御放出を妨害すると考えられているので、これを防ぐことは有利である。したがって、孔径と生体分子の大きさとの関係に起因し、例えば、どんな時でも１つの生体分子のみが細孔に入ることができる細孔は、複数の生体分子が一緒に細孔に入って、細孔内で凝集することが可能な細孔よりも好ましい。特定の実施形態において、複数の生体分子（例えば、タンパク質）は、細孔に充填されることができるが、細孔の深さに起因し、この細孔の深さ全体に分配されたタンパク質はそれほどではないにせよ凝集する。例えば、細孔の孔径は、細孔内部のタンパク質の直径よりわずかに大きいこともある。この場合、細孔の孔径が狭いと、タンパク質の配列を抑えることができ、凝集を減少させる。
【００６８】
特定の実施形態において、担体材料は、各材料が異なる有益物質に適応するようにあらかじめ選択され、異なる特性（例えば、孔径、粒径または表面特性）を有する２種以上の異なる材料を含む。例えば、その孔径が第１の有益物質に適応する第１の細孔の集団を有する材料と、その孔径が第２の有益物質に適応する第２の細孔の集団を有する別の材料との２種の異なる担体材料を混合してもよい。一部の実施形態において、デバイスは、その孔径が第１の有益物質に適応する第１の細孔の集団を有する第１の担体粒子の集団と、その孔径が第２の有益物質に適応する第２の細孔の集団を有する第２の担体粒子の集団とを含む。特定の別の実施形態において、粒子は、例えば、担体材料が分子鋳型技術によって生成され、細孔の特性が２種以上の有益物質（例えば、異なる分子半径を有する２種の有益物質）のためにあらかじめ選択された、２つ以上の明確に定義された細孔の集団を有する単一の材料を含む。このように、担体材料は、本明細書に記述の制御方法で、２種以上の有益物質を送達することができる。そのような実施形態において、有益物質の充填は、最大の薬剤から最小の薬剤に順序づけることが好ましく、その結果最大の薬剤は最大の細孔に選択的に吸着され（すなわち、最大の薬剤は最小の細孔に適合しない）、その結果大きい細孔は小さい薬剤を吸着しない。
【００６９】
担体材料が２種以上の異なる明確に定義された細孔の集団（例えば、異なる細孔集団は本質的に非重複である）を有する特定の実施形態において、異なる細孔の集団の特性間の差異は、各異なる有益物質が特定の細孔集団に吸着されることを限定するように選択されることが好ましい。特定の実施形態において、２つ以上の異なる明確に定義された細孔の集団の平均孔径は、大きな有益物質が小さい細孔に吸着されることを限定するように選択されることができる。平均孔径の差異は、担体材料中の異なる細孔の集団のための平均孔径間の差異として定義されることができる。例えば、少なくとも１０ｎｍの平均孔径の差異は、その平均孔径が少なくとも１０ｎｍ異なる（「平均孔径の差異」）、少なくとも２つの細孔の集団を含むことができ、例えば、組成物が１０ｎｍおよび２０ｎｍの平均孔径を有する２つの孔径集団、１０ｎｍ、２０ｎｍおよび３０ｎｍの平均孔径を有する３つの細孔集団、または１０ｎｍ、２０ｎｍ、３０ｎｍおよび４０ｎｍの平均孔径を有する４つの細孔集団を含みうることを示すことがある。特定の実施形態において、平均孔径の差異は、好ましくは少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも１５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍまたは少なくとも約３０ｎｍである。特定の実施形態において、２つ以上の明確に定義された細孔集団は、任意の２つの集団が小さい平均孔径の少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、４０％または５０％も異なるように、異なる平均孔径を有する。
【００７０】
特定の実施形態において、細孔を分離する担体材料の壁は、５ｎｍ未満、例えば、約４．８ｎｍ、約４．６ｎｍ、約４．４ｎｍ、約４．２ｎｍ、約４．０ｎｍ、約３．８ｎｍ、約３．６ｎｍ、約３．４ｎｍ、約３．２ｎｍ、約３．０ｎｍ、約２．８ｎｍまたは約２．６ｎｍもの平均幅を有する。特定の実施形態において、細孔を分離する担体材料の壁は、約３ｎｍ未満、例えば、約２．８ｎｍ、約２．６ｎｍ、約２．４ｎｍ、約２．２ｎｍ、約２．０ｎｍ、１．８ｎｍ、約１．６ｎｍ、約１．４ｎｍ、約１．２ｎｍ、約１．０ｎｍまたは約０．８ｎｍもの平均幅を有する。
【００７１】
デバイスの寸法および形態は、例えば、２００ｋｅＶで作動する２０００ＪＥＯＬ電子顕微鏡を用いる透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定することができる。ＴＥＭ用の試料は、希薄スラリーを介して、金属グリッド上の細孔カーボンフィルムに多くの多孔質担体材料を分配することによって調製することができる。
【００７２】
特定の実施形態において、担体材料の細孔は、約０．１ｍＬ／ｇ〜約５ｍＬ／ｇの担体材料の容積を有する空間を規定する。特定の実施形態において、細孔容積は約０．２ｍＬ／ｇ〜約３ｍＬ／ｇ、例えば約０．４ｍＬ／ｇ〜約２．５ｍＬ／ｇ、例えば１．０ｍＬ／ｇ〜約２．５ｍＬ／ｇである。
【００７３】
特定の実施形態において、担体材料の充填レベルは、担体材料および有益物質の総合重量に基づいて最高７０重量％、例えば最高４０重量％である。充填レベルは、充填した有益物質の重量を、充填した治療薬および担体材料の総合重量で割って、１００を掛けて算出する。特定の実施形態において、担体材料の充填レベルは、１０％超、例えば１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超である。特定の実施形態において、担体材料の充填レベルは、５％未満である。充填レベルは、約５％と約１０％との間であってもよい。特定の実施形態において、担体材料の充填レベルは、約１０重量％と約２０重量％との間、約２０重量％と約３０重量％との間、約３０重量％と約４０重量％との間、約４０重量％と約５０重量％との間または約５０重量％と約６０重量％との間である。
【００７４】
本明細書に記述の充填体積は、有益物質が占める多孔質材料中における細孔の容積について評価することができる。担体材料のための有益物質が占める最大充填体積のパーセンテージ（すなわち有益物質が占める多孔質の担体材料中における細孔の総容積のパーセンテージ）は、約３０％〜約１００％、例えば約５０％〜約９０％でありうる。任意の担体材料について、この値は、充填中に有益物質が占める体積を充填前の担体材料の間隙体積で割って、１００を掛けることによって決定することができる。
【００７５】
特定の実施形態において、最大直径で測定した担体粒子の平均粒径は、約１〜約５００ミクロン、例えば約５〜約１００ミクロンである。特定の実施形態において、デバイス中における粒子の少なくとも８０％、９０％、９９％または１００％でさえ、約１〜約５００ミクロン、例えば約５〜約５００ミクロンまたは約２〜約１００ミクロンである。
【００７６】
粒子への有益物質の充填速度を上げるために、比較的小さい粒子を使用することは有利になりうる。小さい粒子は有益物質が浸透する深さが浅い細孔なので、粒子を充填するのに必要な時間は減少しうる。孔径が寸法において分子直径または治療薬の大きさと同じようであるとき、これは特に有利になりうる。小さい粒子は、最大寸法で測定した１〜２０ミクロン、例えば、約１０〜２０ミクロン、例えば約１５〜２０ミクロンでありうる。
【００７７】
一部の態様において、粒子の６０％超、７０％超、８０％超または９０％は最大寸法で測定した１〜２０ミクロン、好ましくは５〜１５ミクロンの粒径を有する。粒子の平均粒径は、１ミクロンと２０ミクロンとの間、例えば５ミクロンと１５ミクロンとの間または約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロンである。
【００７８】
平均粒径を含む粒径分布は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ社製のＭａｌｖｅｒｎ粒径分析器、モデルＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して測定することができる。
【００７９】
ヘリウムネオンガス・レーザー光は、担体材料の懸濁液を含んでいる光学セルを介して投影されうる。担体材料に当たる光線は、粒径に反比例する角度を通って拡散する。光検出器アレイはいくつかのあらかじめ決めた角度での光強度を測定し、次いで測定した光束値に比例する電気信号は、試料の担体材料および水性分散剤の屈折率から予測した散乱パターンに対してマイクロコンピュータシステムによって処理される。
【００８０】
上述のものを含む好適な担体材料を調製する方法は、国際公開第ＷＯ２０１２／０６１３７７号に見出すことができ、この文書はその全体を参照によって明示的に組み込む。
【００８１】
特定の実施形態において、デバイスは１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤も含む。一部の実施形態において、賦形剤は充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、安定剤、香味剤、染料、着色剤、崩壊剤または界面活性剤である。一部の実施形態において、緩衝剤を用いて、デバイス内で微細環境ｐＨを作成することによって薬物放出速度を目的に合わせる。ｐＨは、有益物質の溶解速度または有益物質のためのシェルの透過性に影響を及ぼすことができ、それによって全体の放出速度に影響を及ぼす。難溶性または疎水性組成物の湿潤性を向上させるために、界面活性剤を用いて、担体の電荷、親油性または親水性を調整してもよい。薬学的に許容される賦形剤として役立つことができる一部の例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；（２）トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの澱粉；（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース；（４）トラガント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココア脂、坐剤ワックスなどの疎水性材料；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；および（１６）医薬組成物で使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。賦形剤は、担体材料の細孔内に配置してもよい。別の実施形態において、賦形剤は粒子の外側、かつデバイスのシェルの内部にある。例えば、粒子は、溶液中に懸濁させるおよび／またはスラリーを形成してもよく、賦形剤は溶液に溶解させてもよい。
Ｃ．デバイスによる送達可能な有益物質
【００８２】
デバイスは、治療有効量の有益物質を収納しおよび送達することができる。好適な実施形態において、有益物質は治療薬である。本明細書で用いる場合、「治療薬」という用語は、活性分子ならびに活性分子の塩を包含する。治療薬は、例えば、薬物またはプロドラッグでありうる。
【００８３】
特定の実施形態において、有益物質は疾患の治療または予防に有用な任意の薬剤から選択される。特定の実施形態において、有益物質は小分子治療薬、すなわち、１０００ａｍｕ未満の分子量を有する化合物から選択される。好適な実施形態において、有益物質は１０００ａｍｕ超の分子量を有する大分子から選択される。特定の実施形態において、本発明の有益物質は生体分子である。本明細書で用いる場合、生体分子とは、タンパク質、多糖および核酸などの大きな高分子、ならびに一次代謝産物、二次代謝産物および天然産物またはその合成変形物などの小分子を含む、生体によって生成されるいずれの分子も指す。特に、抗体、リガンドおよび酵素などのタンパク質は、本明細書に記述のデバイス中において有益物質として用いることができる。特定の実施形態において、デバイスで用いる生体分子は、約１０，０００ａｍｕ〜約５００，０００ａｍｕの分子量を有する。
【００８４】
一部の実施形態において、有益物質は抗体などのタンパク質である。一部の実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。抗体は、例えば、完全長抗体の抗原結合部分、例えば、Ｆａｂフラグメントまたは単鎖可変フラグメントでありうる。デバイスで送達することができる特定の治療用抗体としては、ラニビズマブおよびベバシズマブが挙げられる。
【００８５】
本明細書のデバイスを用いて投与することができるポリヌクレオチドとしては、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびＤＮＡとＲＮＡの類似体が挙げられる。例えば、ポリヌクレオチドは、２′Ｏ−Ｍｅヌクレオチドまたはジデオキシヌクレオチドを含みうる。ポリヌクレオチドは、遺伝子治療のためにタンパク質をコードすることができ、またはアンチセンス経路を介して標的遺伝子の発現を減少させるようにデザインすることができる。
【００８６】
特定の実施形態において、有益物質の分子量は１０，０００と５０，０００ａｍｕとの間、５０，０００と１００，０００ａｍｕとの間または１００，０００と１５０，０００ａｍｕとの間である。特定の実施形態において、有益物質は、５，０００ａｍｕと２００，０００ａｍｕとの間、例えば約１０，０００と約１５０，０００ａｍｕとの間の分子量を有するタンパク質である。
【００８７】
有益物質の大きさは、代わりに、例えばＸ線結晶解析または流体力学的半径によって決定することができる分子半径で特徴づけることができる。有益物質は、例えば、０．５ｎｍ〜２０ｎｍ、例えば約０．５ｎｍ〜１０ｎｍ、約１〜８ｎｍさえから選択した分子半径を有するタンパク質でありうる。
【００８８】
担体材料の孔径は、少なくとも一部は有益物質の大きさに基づいて選択することができる。１〜２．５ｎｍの分子半径を有する有益物質は、４．５〜５．８ｎｍの最小の細孔半径を有する担体材料と共に有利に使用することができる。７ｎｍの分子半径を有する有益物質は、１１〜１３ｎｍ、例えば約１２ｎｍの最小の細孔半径を有する担体材料と共に有利に使用することができる。所定の有益物質のための適切な孔径の選択についてのさらなる考察は、例えば、国際公開第ＷＯ２０１２／０６１３７７号に見出すことができ、その全体を参照によって明示的に組み込む。
【００８９】
一部の実施形態において、担体粒子は液剤で充填される。有利には、液剤を充填した担体粒子は、その液剤自体よりも取扱いが容易でありうる。このように、本明細書のデバイスは、液剤を送達する制御放出デバイスのための製造過程を容易にすることができる。一部の実施形態において、液剤はカルボン酸部分を含む。一部の実施形態において、デバイス中の液体有益物質は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である。例えば、液剤はラタノプロストの遊離酸の形であってもよい。別の例として、液剤はトラボプロストの遊離酸の形でありうる。一部の実施形態において、液剤は、トレプロスチニル、イロプロストまたはベラプロストなどのプロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン類似体である。一部の実施形態において、液体はビタミンＥなどの脂溶性ビタミンを含む。
【００９０】
特定の実施形態において、有益物質は分解および／または不活性化を起こしやすく、および担体材料は有益物質の分解および／または不活性化を減少させる。有益物質は、例えば、分解またはアンフォールディング／変性によって不活性化しうる。例えば、有益物質は、第１または第２の部材を硬化する（例えば、熱または紫外線で）プロセスの間、不活性化を起こしやすく、担体材料はこの不活性化を減少させる。例えば、担体材料は、有益物質を不活性化する（例えば、硬化で用いられる光の波長を吸収することによって）薬剤を遮断することができる。別の例として、担体は、有益物質を不活性化する薬剤の作用に対して、例えば、活性立体配座にある有益物質を安定させることによって、およびタンパク質のアンフォールディングまたは分解を制限することによって有益物質を安定させることができる。一部の実施形態において、担体材料なしの有益物質は、デバイス生成中同じ条件下で、担体材料内の有益物質の少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍の不活性化（例えば分解またはアンフォールディング）を経験する。
【００９１】
一部の実施形態において、担体材料内の有益物質は室温で、同じ条件下で担体材料なしの有益物質の半減期の少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍の半減期を有する。一部の実施形態において、担体材料内の有益物質は室温で、同じ条件下で担体材料なしの有益物質の有効期間の少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍の有効期間を有する。特定の実施形態において、担体材料内の有益物質は、２５℃で少なくとも１５日間、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間、少なくとも１年間、少なくとも１．５年間、少なくとも２年間、少なくとも２．５年間、少なくとも３年間または少なくとも４年間安定である。安定性は、例えば、高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって、または保存した生体分子を充填したデバイスの生物活性を、新たに調製した生体分子を充填したデバイスの試料と、もしくは保存の前に測定したデバイスの活性化と比較することによって評価することができる。好ましくは、保管期間の終わりに、保管されたデバイスの活性は、新たに調製した対応するデバイスの活性の少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％でさえある。したがって、本開示は、生体分子を充填したデバイスが、患者に投与される前に、２５℃で少なくとも６ヵ月間、少なくとも１年間、少なくとも１．５年間、少なくとも２年間、少なくとも２．５年間、少なくとも３年間または少なくとも４年間保管される
治療の方法を可能とみなす。一部の実施形態において、分解感受性有益物質は、抗体を含むタンパク質などの生体分子である。
【００９２】
一部の実施形態において、デバイスは２種以上の有益物質を含む。例えば、デバイスは、粒子の２つの集団を含むことができ、各集団には１種の有益物質が充填されている。あるいは、単一粒子は２種以上の有益物質を含むこともできる。そのような一部の実施形態において、単一粒子は大きな細孔の集団と小さい細孔の集団を有し、細孔の各集団には１種の有益物質が含まれる。細孔の２つの集団を有する担体は、前述のＢ節に記載する。
【００９３】
多くの異なる有益物質は、上述のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデデバイスなど）に組み込むことができる。
例えば、好適な薬物としては、ステロイド、α受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アドレナリン作動薬、生理活性ペプチドおよび／またはタンパク質、抗悪性腫瘍薬、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症薬、筋弛緩薬、抗癲癇薬、抗潰瘍薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症薬、抗凝固薬、溶血薬、抗結核薬、ホルモン薬、麻薬拮抗薬、骨破壊抑制薬、骨形成促進剤、血管新生抑制剤、抗菌薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド薬または他の抗炎症性コルチコステロイド、オピオイド鎮痛薬などのアルカロイド鎮痛剤、例えばヌクレオシド抗ウイルス薬または非ヌクレオシド抗ウイルス薬などの抗ウイルス薬、抗良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）薬、抗真菌化合物、抗増殖性化合物、抗緑内障化合物、免疫調節化合物、細胞輸送／運動阻害剤、サイトカインペグ化剤、α遮断薬、抗男性ホルモン薬、抗コリン作動薬、プリン作動薬、ドーパミン作動薬、局所麻酔薬、バニロイド作動薬、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス剤、マクロファージ活性化阻害剤、抗代謝剤、神経保護剤、カルシウムチャネル遮断薬、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）拮抗剤、αアゴニスト、抗精神薬、チロシンキナーゼ阻害剤、ヌクレオシド化合物およびヌクレオチド化合物、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【００９４】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なＮＳＡＩＤとしては、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、モラゾン、ナプロキセン、ペリソキサール、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、スキシブゾン、トロペシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジレウトンおよびゾメピラクならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【００９５】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な炭酸脱水酵素阻害薬としては、ブリンゾールアミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、エトキスゾラミドおよびドルゾラミドならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【００９６】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なアドレナリン作動物質としては、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、レボベタキソロール、レボブノロール、カルテオロール、イソプレナリン、フェノテロール、メチプラノロールおよびクレンブテロール、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【００９７】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なα受容体拮抗薬としては、ブリモニジンおよびその類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【００９８】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なβ受容体拮抗薬としては、アテノロール、ベタキソロールおよびチモロール、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【００９９】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な抗ウイルス薬としては、ネビラピンおよびその類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１００】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なアルカロイド鎮痛剤としては、デソモルヒネ、デゾシン、ジヒドロモルフィン、エプタゾシン、エチルモルヒネ、グラフェニン、ヒドロモルホン、イソラドール、ケトベミドン、ｐ−ラクトフェチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オキシモルフィン、ペンタゾシン、フェニルペリジン、フェニルラミドール、トラマドールおよびビミノール、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０１】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なグルココルチコイドとしては、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アネコルタブアセタート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオナート、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメサゾン、プレドニゾロン、２１−ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、酢酸フルプレドニデン、ホルモコルタル、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ酢酸プレドニソロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０２】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なステロイドとしては、ハルシノニド、プロピオン酸ハルベタゾール、ハロメタソーン、酢酸ハロプレドン、イソフルプレドン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、リメキソロンおよびチキソコルトール、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０３】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なＢＰＨ薬としては、フィナステリドおよびオサテロン、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０４】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な抗悪性腫瘍化合物としては、アドリアマイシン、アリトレチノイン（９−シス−レチノイン酸）；ブレオマイシンＡを含むブレオマイシン；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロシチジン）；カルビシン；クロロゾトシン、クロモマイシンＡ３を含むクロモマイシン、クラドリビン；コルヒチン、シタラビン；ダウノルビシン：デメコルチン、デノプテリン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン；ドロモスタノロン、エダトレキサート、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エストラムスチン；エトポシド；フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ホルメスタン、ゲムシタビン；イリノテカン；レンチナン、ロニダミン、メレンゲストロール、メルファラン；メノガリル、メトトレキサート；ミトラクトール；ノガラマイシン；ノルジヒドログアイヤレチン酸、オリボマイシンＡなどのオリボマイシン、パクリタキセル；ペントスタチン；ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、ピューロマイシン；ラニムスチン、リストセチンＡなどのリストセチン；テモゾロミド；テニポシド；トムデックス；トポテカン；ツベルシジン、ウベニメクス、バルルビシン（Ｎ−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−１４−バレラート）、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびゾルビシン、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な抗菌化合物としては、カプレオマイシンＩＡ、カプレオマイシンＩＢ、カプレオマイシンＩＩＡおよびカプレオマイシンＩＩＢを含むカプレオマイシン；カルボマイシンＡを含むカルボマイシン；カルモナム；セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィム、セフェタメト、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリン、セファマイシンＣなどのセファマイシン、セフラジン、クロルテトラサイクリン；クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、シクラシリン、ダノフロキサシン、デメクロサイクリン、デストマイシンＡ、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エピシリン、エリスロマイシンＡ、エタンブトール、フェンベニシリン、フロモキセフ、フロルフェニコール、フロキサシリン、フルメキン、フォルチミシンＡ、フォルチミシンＢ、フォルフォマイシン、フラルタドン、フシジン酸、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グアメサイクリン、ヘタシリン、イダルビシン、イミペネム、イセパマイシン、ジョサマイシン、カナマイシン、レウマイシンＡ１などのレウマイシン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、メロペナム、メタンピシリン、メタサイクリン、メチシリン、メズロシリン、ミクロノマイシン、ミデカマイシンＡ１などのミデカマイシン、ミカマイシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、モキサラクタム、ムピロシン、ナフシリン、ネチリシン、ノルカルディアンＡなどのノルカルディアン、オレアンドマイシン、オキシテトラサイクリン、パニペネム、パズフロキサシン、ペナメシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＮおよびペニシリンＯなどのペニシリン、ペニル酸、ペンチルペニシリン、ペプロマイシン、フェネチシリン、ピパサイクリン、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピバンピシリン、ピブセファレキシン、ポルフィロマイシン、プロピアリン、キナシリン、リボスタマイシン、リファブチン、リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テイコプラニン、テモシリン、テトラサイクリン、チオストレプトン、チアムリン、チカルシリン、チゲモナム、チルミコシン、トブラマイシン、トロポスペクトロマイシン、トロバフロキサシン、タイロシンおよびバンコマイシン、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０６】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な抗真菌化合物としては、フルコナゾールおよびその類似体、誘導体、薬学薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０７】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な免疫応答修飾物質としては、ムラミルジペプチドおよびその類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０８】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適なペプチドおよびタンパク質としては、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク質およびそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１０９】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な麻酔薬および鎮痛剤としては、リドカイン、ベンゾジアゼパムおよびそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１１０】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な細胞輸送／運動阻害剤としては、サイトカラシンＢおよびその類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１１１】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な抗増殖薬／抗有糸分裂性薬およびプロドラッグとしては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）などの天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アンスラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板プロドラッグ；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化プロドラッグ、例えばナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トリアゼン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；抗増殖性／抗有糸分裂性の抗代謝剤、例えば、葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連した阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）；プラチナ配位化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、マイトテイン、アミノグルテチミド；ホルモン薬（例えば、エストロゲン、プロゲスチン）；抗凝固薬（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）；フィブリノーゲンプロドラッグ、例えば組織プラスミノーゲン活性化物質、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌薬（ブレベルジン）；抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド（コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）、ＮＳＡＩＤＳ（サリチル酸および誘導体、アスピリン、アセトアミノフェン、インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）ならびに６−マンノースリン酸）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチル）；血管新生剤、例えば、血管内皮性増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））；アンジオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素ドナー剤；アンチセンスオリゴヌクレオチドならびにそれらの組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、血管新生阻害剤およびアポトーシス阻害剤、ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する好適な抗ウイルス薬としては、アシクロビル、アジドウリジン、アニソマイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオキシウリジン、クロロビニルデオキシウリジン、シタラビン、デラビルジン、ジダノシン、デオキシノジリマイシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌクレオシド、デスシクロビル、デオキシアシクロビル、エファビレンツ、エンビロキシム、フィアシタビン、ホスカルネット、フィアルリジン、フルオロチミジン、フロクスウリジン、ガンシクロビル、ヒペリシン、イドクスウリジン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオネート、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタブジン、サルグラモスチム、スラミン、トリコサンチン、トリ臭化チミジン、トリクロロチミジン、トリフルオロチミジン、トリソジウムホスホモノホルメート、ビダラビン、ジドブジン、ザルシタビンおよび３−アジド−３−デオキシチミジンならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態が挙げられる。
【０１１３】
本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する他の好適な抗ウイルス薬としては、２′，３′−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２′，３′−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ジデオキシチミジン（ｄｄＴ）、２′３′−ジデオキシ−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）、２′−デオキシ−３′−チア−シトシン（３ＴＣまたはラミブジン）、２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアデノシン、２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロイノシン、２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロチミジン、２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロシトシン、２′３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロチミジン（Ｆｄ４Ｔ）、２′３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロアデノシン（Ｆ−ｄｄＡ）、２′３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロ−イノシン（Ｆ−ｄｄＩ）および２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロサイトシン（Ｆ−ｄｄＣ）が挙げられる。一部の実施形態において、抗ウイルス薬は、トリソジウムホスホモノホルメート、ガンシクロビル、トリフルオロチミジン、アシクロビル、３′−アジド−３′−チミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）およびイドクスウリジンならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態から選択される。
【０１１４】
局所的もしくは全身的生理的または薬理学的に有益な効果をもたらすために、本明細書に記載のデバイス（例えば、シェルおよび多孔質シリコン系担体粒子を含むデバイス）で使用する、眼およびその周辺組織への投与のための好適な有益物質としては、ニモジピンおよび関連した化合物などの神経保護薬；抗生物質、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンおよびエリスロマイシン；抗菌薬、例えば、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾールとスルフィソキサゾール；イドクスウリジンを含む抗ウイルス薬；および他の抗菌薬、例えば、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム；抗アレルギー性剤、例えば、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミンとプロフェンピリダミン；抗炎症薬、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸塩、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロン；うっ血除去薬、例えば、フェニルエフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドロゾリン；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ薬、例えば、ピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、ホスホリンヨウ素および臭化デメカリウム；散瞳薬、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピンとヒドロキシアンフェタミン；エピネフリンなどの交感神経様作動薬；ならびにそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、保護形態；およびプロドラッグ、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，編集Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載のものが挙げられる。他の薬剤の特定のために、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなどのいずれの標準薬学テキストブックも参照してよい。
【０１１５】
プロドラッグは、一般に、生理学的条件下で、患者の体内で治療的に活性薬剤に変わる化合物である。プロドラッグを生成する一般的な方法は、プロドラッグを活性の生体部分に変えるために生理学的条件下で加水分解される、エステルなどの選択された部分を含むことである。別の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変わる。プロドラッグは、一般的に、生体活性部分の化学修飾によって形成される。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  編Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。
【０１１６】
そのような化合物のどのような薬学的に許容される形状でも、有益物質、すなわち、遊離塩基もしくは薬学的に許容される塩またはそのエステルとして使用されることができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
２．調製方法
【０１１７】
本明細書に記述するデバイスは、種々の方法で調製されることができ、その一部は上記１節に記述する。好ましい態様において、デバイスは、担体粒子でチューブを充填し、チューブの両端を閉じ込めることによって調製される。
【０１１８】
担体粒子は調製するかまたは準備する。一部の実施形態において、担体粒子は、非多孔質材料に細孔を導入することによって多孔質にする。これは、平行細孔を生成するためにシリコンなどの固体を陽極酸化することによって行われる。一部の実施形態において、陽極酸化はエッチング、例えば、ウエットエッチングまたはドライエッチングと共に行われる。このように、一部の実施形態において、細孔は電気化学エッチングによって形成される。
【０１１９】
一部の実施形態において、細孔が最初に形成されると、担体粒子は多孔質になる。例えば、ゾルゲル合成において、溶液は多孔質の網状組織またはポリマーゲルを形成するように誘導される。ゾルゲル合成は、例えば、多孔質シリカを生成するのに用いることができる。多孔質シリカは、例えば、マグネシウム蒸気による処理によってシリコンに化学的に還元されることができる。マグネシウム蒸気方法およびシリカを還元するための関連方法は、国際公開第ＷＯ２０１２／１１４１２６号に記述されている。
【０１２０】
一部の実施形態において、担体材料の大きなかたまりの一部またはすべては多孔質でできており、次いで多孔質の領域をミリングして小さい粒子にする。別の実施形態において、粒子は非多孔質の材料から形成されており、次いで細孔を粒子に導入する。
【０１２１】
担体粒子を形成する際に、メッシュを使用して、所望の粒径の粒子を選択することができる。
【０１２２】
特定の実施形態において、多孔質のシリコン系担体材料は、酸水素炎中で四塩化ケイ素の火炎加水分解法によって調製することができる。
【０１２３】
担体粒子をデバイスに組み入れる前にまたは組み入れた後に、この粒子に有益物質を充填してもよい。
【０１２４】
チューブは生成してもまたは準備したものでもよい。一部の実施形態において、チューブは、例えば、高分子物質から押出成形する。市販の押出成形機は、ＲａｎｄｃａｓｔｌｅモデルＲＣＰ−０２５０  Ｍｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒ（Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｅｄａｒ  Ｇｒｏｖｅ，Ｎ．Ｊ．）およびそれに付随するヒーター、コントローラなどが含まれる。例示的な押出成形機は、例えば、米国特許第５，５６９，４２９号、同第５，５１８，６７２号および同第５，４８６，３２８号にも開示されている。押出成形機は、押出物の断面形状をつくる出口ポートを含みうる。一部の実施形態において、チューブは押出成形後に硬化させる。一部の実施形態において、チューブはチューブ内部の担体粒子組成物と共に同時に押出成形する。好適な実施形態において、チューブは担体粒子の非存在下で成形され、次いで担体粒子は成形したチューブに挿入される。一部の実施形態において、チューブは複数の管状セグメントに分割される。分割は、剪断機、スライシングブレードまたは他の任意の技術を用いてもよい。
【０１２５】
チューブに担体粒子を充填する。一部の実施形態において、チューブは完成デバイスの数倍の長さにして、チューブに担体粒子を充填する前または充填してから適切な長さに切断する。一部の実施形態において、粒子は、チューブに入れるときは、乾燥しており、紛体または粒状体の硬度を有することもある。別の実施形態において、粒子は、チューブに入れるときは、溶液に溶解しており、スラリーの硬度を有することもある。スラリーは毛細管作用でチューブに引き入れてもよく、または例えば、シリンジを用いてチューブに押し込んでもよい。好適な実施形態において、担体粒子は、チューブに入れるときに有益物質を充填する。しかし、粒子は、このステップ後、例えば粒子がチューブ内にあるが、部材を付け加えてチューブを閉ざす前に、または一方もしくは両方の部材を付け加えた後でも、薬物を充填することもできる。
【０１２６】
第１の部材および第２の部材をチューブの第１の端および第２の端に付け加えて、粒子を封入する。一部の実施形態において、部材の一方または両方は、チューブの一端または両端の本来の位置に形成される。ある量のポリマー溶液をチューブの端に塗布してもよい。例えば、ポリマーの薄膜がチューブの端に形成されるように、チューブの一端をポリマー溶液に１回または複数回浸すことができる。あるいは、ポリマー溶液は、滴下、吹付け、ブラッシングまたは他の手段でチューブの端に塗布してもよい。一旦ポリマーがチューブと接触すると、ポリマーはチューブの端上で硬化する（架橋結合によって硬くなる）ことができる。ポリマーは、例えば、熱、放射線、光（紫外線または青色光などの可視光を含む）、蒸発および触媒を用いて硬化させることができる。可視域または近可視光域（例えば、紫外線波長帯または青色波長帯）の光による硬化によって、時として、強すぎる硬化技術に起因しうる有益物質の不活性化を防ぐ。一部の実施形態において、硬化は、波長可変レーザーなどの強い光源を用いて行われる。各ポリマーは、１種または複数種の好適な硬化技術を用いて硬化することができ、多数の例が当技術分野で知られている。例えば、ＰＶＡは、（例えば）紫外線、赤外線および／またはオーブンで硬化ＰＶＡを加熱することによって硬化することができる。特定の実施形態において、第１または第２の部材の所望の厚さは、ポリマーの被膜を１回または複数回塗布することによって得ることができる。各被膜は、次の被膜を塗布する前に乾燥させ、および／または硬化させでもよい。
【０１２７】
特定の実施形態において、デバイスシェルは、熱硬化ＰＶＡを含む。特に、熱硬化した第１の部材および／または第２の部材は、ＰＶＡ溶液をチューブの第１の端に塗布し、次いでそのＰＶＡを加熱することによって形成することができる。ＰＶＡは、例えば６０〜１２０℃の範囲内の温度、例えば８０℃で、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、例えば５時間、加熱することができる。加熱は、例えば、オーブン内または他の発熱体内で行われることができる。
【０１２８】
一部の実施形態において、デバイスおよび／またはデバイスの成分は殺菌する。デバイスの耐熱性部分は、例えば高圧蒸気殺菌法によって加熱殺菌することができる。デバイスまたはその成分を殺菌する別の方法としては、放射線、紫外線、アルコールに中に浸漬または濾過による殺菌が挙げられる。一部の実施形態において、感熱成分（生体分子を含む有益物質など）は、濾過殺菌する。特定の実施形態において、デバイスまたはその成分のすべての加熱殺菌は、感熱成分をデバイスに添加する前に行われる。例えば、粒子および／またはシェルは、有益物質がデバイスに添加される前に加熱殺菌してもよい。
【０１２９】
例えばデバイスに適切なゲージの針をあらかじめ組み込み、エンドユーザへの出荷のためにこの組立体を適切なパッケージに入れることによって、デバイスを包装してもよい。
３．使用方法
【０１３０】
本開示は、所望の局所的もしくは全身的な生理効果または薬理効果を得るために患者を治療する方法を提供する。これらの方法は、本開示のデバイスを患者に投与すること、および患者と直接接触するために有益物質がデバイスを通過するのを可能にすることを含む。懸念の病状の治療を可能にするように十分な期間および条件下でデバイスは投与されることができる。特定の実施形態において、患者は哺乳生物であり、好適な実施形態において、患者はヒトである。
【０１３１】
特定の実施形態において、デバイス患者の体内の所望の位置に挿入される。例えば、デバイスは患者の体内に注入または外科的に埋入されることができる。有益物質が眼に作用するとき、デバイスは有益物質を徐々に目に放出して、有益物質の異なる製剤の痛みを伴う反復投与を回避することができる。したがって、デバイスは、患者の眼に、例えば、眼の硝子体、網膜の下に、および強膜の上に外科的に埋入されることができる。デバイスは、頭蓋骨内および硬膜内を含み脳内に、足首、膝、腰、肩、ひじ、手首を含み関節中に、腫瘍に直接など体内の多くの他の位置にも皮下、筋肉内、腹腔内、鼻孔内、経皮の投与を含み、挿入されることができる。デバイスは、経口投与されることもできる。
【０１３２】
一部の実施形態において、デバイスは注射によって患者に投与される。注射は、例えば、約３０ゲージ〜約１２ゲージの針、または内径が約０．００５５インチ〜約０．０８５０インチにわたる針などの標準ゲージ皮下注射針を使用することができる。注入できるデバイスは、例えば、関節鏡、カテーテルまたは他の医療用具を介して投与することもできる。
【０１３３】
局所薬物送達のために、デバイスは作用部位にまたは作用部位近くに外科的に埋入することができる。本明細書に記述のように、例えば、眼球状態、原発性腫瘍、リウマチ状態および関節炎状態、ならびに慢性疼痛の治療で用いられるデバイスはこのような例にあてはまる。
【０１３４】
全身的軽減のために、デバイスは、例えば、皮下に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内にまたは腹膜内に埋入されることができる。デバイスが全身レベルの持続をもたらし、早期代謝を回避できる場合は、このような例にあてはまる。加えて、デバイスは経口投与されることができる。
【０１３５】
本明細書に記載のデバイスは、特に、緑内障、増殖性硝子体網膜症、糖尿病黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、ぶどう膜炎、眼球血管新生および眼感染症などの眼球状態の治療に好適でありうる。デバイスは、特に、眼ヒストプラズマ症のヒト患者の治療および獣医使用の両方で眼用デバイスとしての使用でも好適であり、この場合デバイスは眼の硝子体内に外科的に埋入することができる。
【０１３６】
特定の実施形態において、デバイスは、ウイルス感染症の母子感染のリスクを減少させる１種または複数種の薬物を含みうる。ウイルス感染症の例としては、ＨＩＶ、ボーエン様丘疹症、水痘、小児ＨＩＶ感染症、ヒト牛痘、Ｃ型肝炎、デング熱、エンテロウイルス、疣贅状表皮発育異常症、伝染性紅斑（第五病）、ＢｕｓｃｈｋｅおよびＬｏｗｅｎｓｔｅｉｎの巨大尖圭コンジローム、手足口病、単純ヘルペス、ヘルペス６型ウイルス、帯状疱疹、カポジ水痘様発疹症、麻疹、搾乳者結節、伝染性軟属腫、サル痘、  ヒツジ鵞口瘡、小児バラ疹、風疹、天然痘、ウイルス性出血熱、性器疣贅、および非性器疣贅が挙げられる。
【０１３７】
特定の実施形態において、デバイスは、ＨＩＶ感染症またはＨＩＶ感染症への易感染性を阻害または低減する抗ウイルス薬を含むことができる。デバイスは、サイトメガロウイルス感染症、トキソプラズマ症、ニューモシスチスカリニおよびミコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレなどのＨＩＶおよびＡＩＤＳ関連日和見感染に感染した哺乳生物を治療するために用いることができる。
【０１３８】
一部の実施形態において、デバイスは、肺高血圧症を治療する１種または複数種の薬物を含む。
【０１３９】
特定の実施形態において、デバイスを用いて、少なくとも以下の部位に関連する所望の局所的もしくは全身的な生理効果または薬理効果を得るのに効果的な薬剤の制御放出および徐放をもたらすことができる：癌原発性腫瘍（例えば、グリア芽細胞腫）の治療；眼血管新生を含む血管新生の阻害：眼球浮腫を含む浮腫：眼球炎症を含む炎症；慢性疼痛；関節炎；リウマチ状態；糖尿病および小人症などのホルモン欠乏症；および移植拒絶反応の予防および癌療法などにおける免疫応答の変容。多種多様な他の病状は、本明細書の送達デバイスを用いて予防または治療することもできる。そのような病状は、当業者には周知である。当業者でない場合、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，  １９９０を参照してもよく；これら両方は参照により本明細書に組み込む。
【０１４０】
一部の実施形態において、デバイス（例えば、多孔質シリコン系担体粒子を封入するシェルを含むデバイス）は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の治療のために眼にガンシクロビルを送達する。特定の実施形態において、デバイス（例えば、多孔質シリコン系担体粒子を封入するシェルを含むデバイス）は、眼血管新生、黄斑浮腫、滲出型または委縮型加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症または後部ブドウ膜炎の治療のために眼にフルオシノロンアセトニドを送達する。一部の実施形態において、デバイス（例えば、多孔質シリコン系担体粒子を封入するシェルを含むデバイス）は、例えば、癌、黄斑変性（特に滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、黄斑浮腫または網膜症に起因する場合、眼血管新生を含む血管新生の治療のためにベバシズマブまたはラニビズマブを送達する。一部の実施形態において、デバイス（例えば、多孔質シリコン系担体粒子を封入するシェルを含むデバイス）は、高眼圧症および／または緑内障の治療のためにラタノプロストを眼に送達する。
【０１４１】
本明細書のデバイスは、シミュレートした体液に浸漬すると、または患者に投与すると、持続期間にわたり有益物質を放出することができる。例えば、デバイスは、１週間〜１年間、２週間〜１年間、１ヵ月〜１年間、２ヵ月〜１年間、３ヵ月〜１年間または６ヵ月〜１年間、有効量の有益物質放出することができる。一部の実施形態において、デバイスは、１ヵ月〜２年間、２ヵ月〜２年間、３ヵ月〜２年間または６ヵ月〜２年間、有効量の有益物質放出することができる。
【０１４２】
ここで本発明を全般的に記述し、以下の実施例を参照することによって、さらに容易に理解されよう。実施例は本発明の特定の態様および実施形態の例示の目的で単に含まれており、本発明を限定することを意図しない。例えば、本明細書に開示する粒子デバイス、有益物質および実験計画法は、適当な機能を確認するための例示的なツールおよび方法を表す。したがって、開示する特定のデバイス、有益物質および実験計画のいずれも本発明の開示の範囲内で取り替えられうることが容易に理解されよう。
【実施例】
【０１４３】
実施例１：シリコン粒子を生成する方法
【０１４４】
約５ｍｍ２のメソ孔シリコンフレークは、５〜２０ｍｏｈｍ−ｃｍ抵抗シリコンウエハの陽極酸化によって生成した膜からプールした。電解質組成物は、４０％フッ化水素酸とメタノールの一定混合物（重量比１：１）であった。フレークをエタノール−水混合液で徹底的に洗浄し、乾燥させ、次いでローターミルに続いてジェットミルにかけて、規定の粒度分布の紛体を生成し、次いで８００℃で３時間、大気中熱酸化させた。次いで、小バッチサイズでふるいにかけることによって、または大バッチサイズで沈降技術によって最終標的粒度分布（１〜５ミクロンの範囲内でｄ１０、５〜１０ミクロンの範囲内でｄ５０、１０〜２０ミクロンの範囲内でｄ９０）を達成した。
実施例２：ヒュームドシリカによる放出プロファイル
【０１４５】
予備形成したポリイミドチューブにラタノプロストおよびヒュームドシリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）を１：１（重量比）の割合で充填した。チューブの一端をシリコーンで密封し、他端をポリビニルアセテートで密封した。このチューブを３７℃で７０日間、ＰＢＳに浸漬した。ＰＢＳを毎日交換し、ラタノプロスト放出量をＨＰＬＣで測定した（図６）。
実施例３：陽極酸化シリコンによる放出プロファイル
【０１４６】
予備成形したポリイミドチューブにラタノプロストと陽極酸化シリコン粒子を１：１（重量比）の割合で混合したものを充填した。次いでチューブを所望の長さに切断し、チューブの一端をシリコーンで密封し、他端をポリビニルアセテートで密封した。このチューブを３７℃で３０日間、ＰＢＳに浸漬した。ＰＢＳを毎日交換し、ラタノプロスト放出をＨＰＬＣで定量測定した（図７）。
均等物
【０１４７】
当業者は、本明細書に記述の化合物およびその使用方法の多くの均等物を認識する、または単なるルーチンの実験法を用いて確認することができる。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲によって包含される。当業者は、本明細書に記述の実施形態のすべての組み合わせが本発明の範囲内であることも認識する。
【０１４８】
上述の実施形態は、場合によっては好ましい特性（例えば、有効な薬剤の量の好ましい範囲、および好ましい層の好ましい厚さ）に関して記述しているが、これらの選択は本発明を限定することを決して意味していない。当業者によって容易に理解されるように、好ましい特性は、投与方法、使用する有益物質、使用するシェルおよび担体材料、所望の放出速度などによって決まる。同様に、実際の放出速度および放出継続時間は、上記に加えて種々の要因、例えば、治療される病状、患者の年齢および状態、投与経路、ならびに当業者にとって容易に明白である他の要因によって決まる。
【０１４９】
前述の米国の特許および他の刊行物のすべては、それぞれの全体を参照によって本明細書に明示的に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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