(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドを含む、神経変性疾患に関連した症状の治療のための医薬組成物であって、
前記組成物が、治療的有効量のドーパミン受容体アゴニストと併用され、
前記症状が、認知機能障害または低下であり、
前記ドーパミン受容体アゴニストが、アポモルフィン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ロピニロール、ロチゴチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記神経変性疾患が、パーキンソン病であり、
前記組成物が、治療的有効量のドーパミン前駆体と併用され、
前記ドーパミン前駆体が、レボドパ誘導体である、
医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物を治療するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ヒトを治療するためのものである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、治療的有効量の前記ドーパミン受容体アゴニストをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、治療的有効量の前記ドーパミン受容体アゴニストの別個の医薬組成物と併用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記レボドパ誘導体が、レボドパメチルエステル、Ｌ−メタ−チロシン、レボドパエチルエステル、またはそれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、パーキンソン病などの神経変性疾患に関連した症状の治療のための方法およ
び薬学的組成物に関する。特に、本開示は、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−
１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−
イル）−アミドおよびその薬学的に許容される塩、ならびにパーキンソン病および他の関
連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、一般的には５０歳を超える人々に起こる、身体に障害を引き起こす
進行性の疾病である。パーキンソン病の発生率は、年齢と共に増加し、その疾患を発症す
る個体の累積生涯リスクは、およそ４０人に１人である。パーキンソン病は主にその運動
症状（例えば、四肢の顕著な振戦、動作緩慢、硬直、および体位変換が挙げられる）によ
って定義されるが、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼし得る、著しい行動変化もある（
Jankovic、2008、J Neurol Neurosurg Psychiatry  79  368〜376）。パーキンソン病の
非運動症状には、睡眠障害、うつ、不安、精神障害、および認知低下が挙げられる。パー
キンソン病を有する患者は、脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏している。黒質の変性
およびその後の黒質線条体路の破壊が、運動症状に結びつけられると同時に、線条体黒質
領域の変性と共に基底神経節におけるドーパミンの減少が、認知低下および他の非運動症
状と関連づけられている。いくつかの他の神経伝達物質系もまた、パーキンソン病におい
て記載される認知機能障害の全範囲に関与する前頭葉において破壊されている可能性が高
い。
【０００３】
ドーパミンの直接前駆体であるレボドパ（Levodopa）（Ｌ−ドーパまたはＬ−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン）は、パーキンソン病の治療のための最も一般的な処方薬
である。レボドパの生物学的利用能は、能動輸送経路の飽和により用量依存性である。レ
ボドパの血漿中レベルは、最適な治療活性を達成するために各患者について注意深く滴定
されなければならない。レボドパの濃度が血漿中（およびその結果として、脳中）、低す
ぎる場合には、患者は、パーキンソン病の症状（例えば、硬直、振戦、および動作緩慢）
の再発を経験し得る。他方、血漿中の薬物レベルが高すぎる場合には、運動変動が重大な
副作用になり得る。血漿中レボドパレベルにおける制御されない変動は、「オンオフ」変
動（ジスキネジア）の発生率に大きく関与し得る。
【０００４】
さらに、レボドパは、末梢組織においてＬ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡ
ＤＣ）によりドーパミンへ迅速に脱炭酸される。レボドパの腸での代謝は、その薬物の最
初の通過損失の主な原因であり、投与された用量の１％のみが、血液脳関門を渡って輸送
することができる。このため、レボドパは、通常、カルビドパまたはベンセラジドなどの
その末梢脱炭酸を阻害するように設計された薬物と共に同時投与される。カルビドパおよ
びベンセラジド自体は、有意な程度には血液脳関門を通過せず、それゆえに、脳における
レボドパのドーパミンへの必要とされる変換を阻害しない。
【０００５】
そのような神経変性疾患に関連した症状を含むパーキンソン病および関連疾患を有する
患者の治療のための新しい治療の継続的ニーズが依然としてある。特に、５０％を超える
パーキンソン病患者を冒し得る非運動症状の治療は、今や、非常に満たされていない医療
ニーズの領域として認識されることがますます増加している。本開示はこれらのニーズを
満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、Ａ２ａアンタゴニストである化合物、その化合物を含む組成物、ならびに、
アデノシン受容体により媒介される疾患の治療および／または予防におけるものを含む、
その化合物を用いる方法を提供する。特に、本開示は、Ａ２ａアンタゴニストを、任意で
ドーパミン前駆体またはドーパミン受容体アゴニストと併用して投与することによる、神
経変性疾患に関連した症状の治療のための方法および組成物を提供する。
【０００７】
したがって、一態様において、本開示は、阻害に効果的な有効量の本開示の化合物また
は組成物にアデノシン受容体を接触させることを含む、アデノシン受容体を阻害する方法
を提供する。方法は、インビトロまたはインビボのいずれでも実施することができ、アデ
ノシン受容体に関連した疾患の治療および／または予防への治療的アプローチとして用い
ることができる。
【０００８】
別の態様において、本開示は、患者において神経変性疾患に関連した症状を治療するた
めの方法に関する。本開示の方法は、治療的有効量の少なくとも１つのＡ２ａアンタゴニ
ストを治療的有効量のドーパミン前駆体または治療的有効量のドーパミン受容体アゴニス
トと共に同時に患者に投与することを含む。Ａ２ａアンタゴニストは、４−ヒドロキシ−
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル
−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドであり得、ドーパミン前駆体はレボドパであり
得、ドーパミン受容体アゴニストは、アポモルフィン、プラミペキソール、ブロモクリプ
チン、カベルゴリン、ロピニロール、またはロチゴチンであり得る。
【０００９】
本開示はまた、神経変性疾患に関連した症状を治療するための薬学的組成物、および神
経変性疾患に関連した症状の治療に用いる組成物に関する。組成物は、治療的有効量の４
−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホ
リン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドを治療的有効量のドーパミン前
駆体または治療的有効量のドーパミン受容体アゴニストと共に含む。
【００１０】
本開示はさらに、神経変性疾患に関連した症状の治療のための薬剤の製造における組成
物の使用に関し、その組成物は、治療的有効量の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジ
ン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−
２−イル）−アミドを、治療的有効量のドーパミン前駆体または治療的有効量のドーパミ
ン受容体アゴニストと共に含む。
【００１１】
本開示はまた、神経変性疾患に関連した症状の治療のための組成物の使用に関し、その
組成物は、治療的有効量の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−
（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドを
、治療的有効量のドーパミン前駆体または治療的有効量のドーパミン受容体アゴニストと
共に含む。
【００１２】
パーキンソン病に関連した少なくとも１つの症状を治療する方法もまた提供され、その
少なくとも１つの症状は、認知機能障害または低下、振戦、筋硬直、関節硬直、れん縮、
低い筋肉制御、動作困難、腕の硬直、脚の硬直、歩行活動および運動協調の低下、または
それらの任意の組み合わせなどの運動症状であり得る。方法は、治療的有効量の４−ヒド
ロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−
４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドを、任意でレボドパなどのドーパミン
前駆体またはドーパミン受容体アゴニストと併用して、患者に投与することを含む。
【００１３】
パーキンソニズムに関連した少なくとも１つの症状を治療する方法もまた提供され、そ
の少なくとも１つの症状は、認知機能障害または低下、振戦、筋硬直、関節硬直、れん縮
、低い筋肉制御、動作困難、同側性旋回、腕の硬直、脚の硬直、歩行活動および運動協調
の低下、またはそれらの任意の組み合わせなどの運動症状であり得る。方法は、治療的有
効量の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７
−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドを、任意でレボドパな
どのドーパミン前駆体またはドーパミン受容体アゴニストと併用して、患者に投与するこ
とを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】プラセボ（薄い色の棒）と比較した、Ａ２ａアンタゴニスト（暗色の棒）のＧｏ／Ｎｏ−Ｇｏ課題反応時間への効果を示す図であり、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドで治療された患者について、反応時間がより速く、誤りがより少ないことが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の様々な実施形態の記載は、例証を目的として提示され、包括的であることを意
図されず、または開示された形態に本発明を限定することを意図するものではない。当業
者は、本実施形態の教示に照らして多くの改変およびバリエーションが可能であることを
十分理解することができる。
【００１６】
他に明記されない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願に用いられる以下の
用語は、下記に示された定義を有する。本明細書および添付された特許請求の範囲に用い
られる場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、文
脈が明らかに他に指図していない限り、複数の指示対象を含む。標準の化学用語の定義は
、CareyおよびSundberg（1992）「Advanced Organic Chemistry第３版」A巻およびB巻、P
lenum Press、New Yorkを含む参照資料に見出すことができる。本開示の実施は、他の規
定がない限り、質量分光学、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学
の通常の方法を用いるものとし、それらの全ては当業者の技能の範囲内である。
【００１７】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸
、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの無機酸および有機酸との塩を含む。
【００１８】
用語「薬学的に許容される媒体」とは、希釈剤、補助剤、賦形剤、または担体を指し、
それらと共に、本開示の化合物が投与される。
【００１９】
用語「保護基」とは、分子中の反応性官能基に付着した場合、その官能基の反応性を遮
蔽、低下、または阻止する、原子群を指す。典型的には、保護基は、合成の過程において
要望通り選択的に除去することができる。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective
Groups in Organic Chemistry、第３版、1999、John Wiley & Sons、NYならびにHarriso
nら、Compendium of Synthetic Organic Methods、1〜8巻、1971〜1996、John Wiley & S
ons、NYに見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリ
フルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ターシャリー
ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチル
シリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−
ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、それらに限定されな
い。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシル基がアシル化されているか（例えば、
メチルエステルおよびエチルエステル、酢酸基またはプロピオン酸基、またはグリコール
エステル）、またはベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、加えてアルキルエーテル
、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ基また
はＴＩＰＰＳ基）、およびアリルエーテルなどのようにアルキル化されているかのいずれ
かであるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、用語「対象」および「患者」は交換可能に用いられ、それ
ぞれ、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳類綱の任意のメン
バー：ヒト、チンパンジーならびに他の類人猿種およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ
、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼いならされ
た動物；ラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などが挙げられ
るが、それらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥、魚などが挙げられるが、それら
に限定されない。用語「対象」および「患者」は、特定の年齢または性別を意味すること
はない。
【００２１】
本明細書に用いられる場合、用語「治療する」または「治療」は、交換可能に用いられ
、（ｉ）疾患の発症の延期、および／または発症するであろう、もしくは発症することが
予想されるそのような症状の重症度の低下か、あるいは（ｉｉ）現存する症状を寛解させ
、さらなる症状を防止し、および症状の根底にある代謝的原因を寛解または防止すること
のいずれかを指す。治療は、予防的（疾患の発生を防止し、もしくは遅延させること、ま
たはその臨床症状もしくは潜在性症状の顕在化を防止すること）、または疾患の顕在化後
の症状の治療的抑制もしくは軽減であり得る。
【００２２】
ドーパミン（Ｄ２）受容体は、線条体および視床においてアデノシン２ａ（Ａ２ａ）受
容体と共存する。内因性アデノシンによるＡ２ａ受容体の活性化は、結果として、Ｄ２受
容体の活性の下方制御および運動機能の低下を生じる。Ａ２ａ受容体のアンタゴニストは
、この下方制御を防ぎ、それにより、ドーパミンのＤ２受容体への活性を増強し、運動機
能を促進する。
【００２３】
アデノシンアンタゴニストはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の活性を刺激し、認知増強剤
として効果的であることがわかっている。ShenおよびChen、2009、Current Neuropharmac
ology 7 195〜206。選択的Ａ２ａアンタゴニストは、様々な形態の認知症、例えば、アル
ツハイマー病の治療において治療可能性を有し、神経保護剤として有用である。
【００２４】
本開示の化合物は、Ａ２ａ受容体の活性を阻害し、または低下させるために用いること
ができる。これらの文脈において、Ａ２ａ受容体の活性の阻害および低下とは、細胞また
は対照が試験化合物で処理されていない対照実験と比較して、測定活性のより低いレベル
を指す。特定の態様において、測定活性の阻害または低下は、少なくとも１０％の低下ま
たは阻害である。少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％、もしくは１００％、また
は中間の任意の数の測定活性の低下または阻害が特定の適用に好ましくあり得ることは、
当業者は十分理解しているであろう。
【００２５】
本開示は、神経変性疾患に関連した症状を治療し、または寛解させるための方法を提供
する。本開示の神経変性疾患は、ドーパミン産生ニューロンなどのニューロンの任意の変
性、破壊、損傷、劣化、または崩壊を引き起こす疾患、障害、状態、病気、または疾病の
いずれかであり得る。神経変性疾患には、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（
ＡＤ）、レビー小体変異型アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、多系統萎縮
症、神経核封入体病、およびトウレット症候群のいずれかが挙げられる。本開示の特定の
態様において、疾患は、パーキンソン病である。
【００２６】
神経変性疾患の症状を治療するとは、神経変性疾患に関連した症状を軽減し、緩和し、
治癒させ、癒し、低下させ、または改善するための任意の方法を意味するものであって、
症状の全部の、または完全な消失に限定されるべきではない。本開示を目的として、症状
は、一般的には神経変性疾患に関連したものであり、それらには、認知機能障害または低
下、振戦、筋硬直、関節硬直、れん縮、低い筋肉制御、動作困難、同側性旋回、腕の硬直
、脚の硬直、歩行活動の低下、運動協調、またはこれらの症状の任意の組み合わせが挙げ
られる。例えば、本開示の方法および薬学的組成物の使用は、４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾ
チアゾール−２−イル）−アミドがレボドパ誘導性歩行活動を有意に向上させるという概
念を支持する。
【００２７】
本開示の一態様において、本開示の方法および薬学的組成物は、パーキンソン病を患う
患者における認知の増強のためのＡ２ａアンタゴニストを含む。Ａ２ａアンタゴニストは
、当技術分野において知られている任意の１つであり得、例えば、Flohrらの米国特許第
７，３６８，４４６号に開示されているような４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン
−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２
−イル）−アミドである。
【００２８】
本開示の目的として用いられるドーパミン前駆体は、様々な態様において、一般的にＬ
−３，４−ジヒドロフェニルアラニン、Ｌ−ドーパとしても知られているレボドパ、また
はその任意の誘導体であり得る。そのようなレボドパ誘導体には、（米国特許第４，８２
６，８７５号に記載されているような）レボドパメチルエステル（ＬＤＭＥ）、または（
米国特許第３，８３８，００８号に記載されているような）Ｌ−メタ−チロシン、（米国
特許第６，６９６，６００号に記載されているような）レボドパエチルエステル（ＬＤＥ
Ｅ）、またはそれらの塩が挙げられる。レボドパ誘導体塩には以下が挙げられるが、それ
らに限定されない：フマル酸塩、フマル酸塩二水和物、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、
過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット塩、アスコルビン酸塩、ベ
ンゾスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、
フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、オクタン酸塩、フタル酸塩、サリチ
ル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、コハク酸塩二水和物、酒石酸塩な
ど。そのような塩は、当技術分野において知られている手順に従って得ることができる。
【００２９】
本開示の目的として用いられるドーパミン受容体アゴニストは、様々な態様において、
アポモルフィン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ロピニロール、
もしくはロチゴチン、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００３０】
Ａ２ａアンタゴニストは、ドーパミン前駆体またはドーパミン受容体アゴニストと同時
に投与することができる。同時投与とは、神経変性状態に関連した症状のドーパミン前駆
体誘導的処置の強化を可能にする任意の形態の投与を用い得ることが意図される。そのよ
うな同時投与には、薬学的組成物中に会合してなど一緒に、または別々に、４−ヒドロキ
シ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−
イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドおよび／またはドーパミン前駆体が投与さ
れる、任意の形態の投与を挙げることができる。Ａ２ａアンタゴニストとドーパミン前駆
体またはドーパミン受容体アゴニストの別々の投与は、好ましくは、これらの化合物のそ
れぞれが、またはこれらの化合物の組み合わせが血液循環に入り、血液脳関門を通過し、
その／それらの作用を脳へ及ぼすことを可能にする時間枠内で実施され、その場合、１つ
の化合物の作用が、他の化合物（複数可）の作用を強化する。デヒドロエピアンドロステ
ロンおよびデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の少なくとも１つの治療的有効量のドー
パミン前駆体との同時投与は、先行技術において知られている任意の投与経路により実施
することができ、それらには、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、非経口、直腸
内、口腔内、舌下、および局所投与が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
使用および投与
Ａ２ａアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容される塩は、任意でドーパミン前駆
体またはドーパミン受容体アゴニストと共に、例えば、薬学的調製物の形態をとって、薬
剤として用いることができる。薬学的調製物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼ
ラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、または懸濁液の形態をとって
、経口で投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば座剤の形態をとって
、直腸内に、例えば注射溶液の形態をとって、非経口でも実施することができる。
【００３２】
治療に用いる化合物は、薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機または有機
担体と共に加工することができる。例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導
体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬ゼラ
チンカプセルのためのそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセルの
ための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールな
どである。活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合、担体が必要とされる
場合もあるし、必要とされない場合もある。溶液およびシロップの製造のための適切な担
体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座剤のための適切な
担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半流動性または液体ポリオール
などである。
【００３３】
薬学的調製物はさらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料
、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有
することができる。それらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することがで
きる。
【００３４】
化合物またはその薬学的に許容される塩、および治療的に不活性な担体を含有する薬剤
もまた、本開示の目的であり、それらの製造のための方法もそうであり、それは、その化
合物の１つもしくは複数、および／または薬学的に許容される酸付加塩、および必要に応
じて、１つもしくは複数の他の治療上価値のある物質を、１つまたは複数の治療的に不活
性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む。
【００３５】
本開示に従って、Ａ２ａアンタゴニストである化合物、およびそれらの薬学的に許容さ
れる塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、神経保護、不安、疼痛、呼
吸障害、うつ、喘息、アレルギー応答、低酸素、虚血、てんかん、物質乱用、睡眠障害、
および認知障害などのアデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づいた疾病の制御または
予防において有用である。さらに、本開示の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病剤、
抗てんかん薬、抗けいれん薬、および心保護薬として、ならびに対応する薬剤の製造のた
めに、有用であり得る。
【００３６】
特定の態様において、本開示は、中枢神経系の障害の治療、例えば、特定のうつ病性障
害、神経保護、パーキンソン病、アルツハイマー病、睡眠障害、認知機能障害、および運
動障害の治療または予防に関する。
【００３７】
用量は、幅広い限度内で変動し得、当然のことながら、いずれの特定の場合においても
、個体の必要性に応じて調整されなければならないであろう。経口投与の場合、成人につ
いての用量は、Ａ２ａアンタゴニスト化合物の１日あたり約０．０１ｍｇから約１０００
ｍｇまで、またはその薬学的に許容される塩の対応する量について、変動し得る。一日量
は、単回用量として、または分割量で投与することができ、加えて、上限もまた、これが
望ましいことが見出されている場合、超えることができる。
【００３８】
神経変性疾患における認知増強
本開示の一態様において、対象を治療する方法が提供され、Ａ２ａアンタゴニストまた
はその塩もしくは溶媒和物が、治療に必要な十分な期間、ドーパミン前駆体またはドーパ
ミン受容体アゴニストと併用して投与される。
【００３９】
損傷領域神経機能における変化が、行動の変化、または行動能力の変化をもたらす場合
、認知の増強が生じる。
【００４０】
神経変性疾患を患う患者の認知の改善は、例えば、本開示による方法および組成物の実
施の結果として改善する、姿勢、バランス、把握、もしくは歩行などの患者の運動技能の
感覚運動および反射機能；認知技能；言語；ならびに／または視覚能力、味覚、嗅覚、お
よび固有受容を含む知覚を評価する機能／行動試験を用いることにより、評価することが
できる。
【００４１】
本開示の方法および組成物で治療された患者は、認知の増強について検査することがで
きる。認知を測定するための検査の例には以下が挙げられる：簡易精神症状評価尺度、臨
床全般印象度、陽性陰性症状評価尺度、陰性症状評価尺度、ヤング躁病評価尺度、アルツ
ハイマー病評価尺度の認知下位尺度、臨床面接による認知症変化印象尺度、短縮携帯型精
神状態質問表、フォルスタインのミニメンタルステート検査、臨床認知症尺度、ケンブリ
ッジ神経心理学自動検査、ウィスコンシンカード分類課題、Ｎ−バックワーキングメモリ
検査、天気予報確率的学習検査（Weather prediction probabilistic learning test）、
神経心理学状態評価の反復測定可能バッテリー（Repeatable Battery for Assessment of
Neuropsychological Status）、または持続性注意集中力検査覚度（Continuous Perform
ance Test Vigillance）。
【００４２】
任意で、脳活性はまた、患者のドーパミン作動状態を提供するためのパーキンソン病用
の、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、または［18Ｆ］フルオロドーパなどの放射性医
薬品を用いるＰＥＴスキャン、または任意の他の市販の単光子放射型コンピュータ断層撮
影法（ＳＰＥＣＴ）リガンドなどの神経画像ツールを用いて同時に評価することができる
。
【００４３】
様々な形態の持続性注意集中力検査が、標準臨床手順になっている。一般的に言えば、
持続性注意集中力検査は、一連の視覚刺激をディスプレイし、対象がそれに応答するよう
に指示されることにより、対象の視覚的注意を評価する。「Ｇｏ−Ｎｏ  Ｇｏ」検査と呼
ばれることが多い典型的な場合、刺激は２つの型（「Ｇｏ」刺激および「Ｎｏ  Ｇｏ」刺
激）があり、対象は、「Ｇｏ」刺激に対してのみ反応し、「Ｎｏ  Ｇｏ」刺激を提示され
たときは応答せず、または「パスする」ように指示される。提示された各刺激について収
集されたデータは、刺激の型；対象が応答したかどうか；および、もしそうならば、彼ら
は応答するのにどれくらいかかったかということからなる。持続性注意集中力検査は１９
５０年代以来ずっと用いられている。
【００４４】
本開示の組成物は、１つまたは複数の手順に用いられるように提供することができる。
認知機能障害の症状を向上させることに用いる、Ａ２ａアンタゴニストおよびドーパミン
前駆体またはドーパミン受容体アゴニストを含む薬学的組成物での治療について、本開示
の組成物は、１回投与または複数回投与で用いるキットとして提供することができる。キ
ットは、使用前にさらに希釈することができる（凍結乾燥組成物を含む）濃縮物としてそ
の作用物質を含む組成物を含むか、またはそれらは、バイアルが１回用量または複数回用
量を含み得る、使用の濃度で提供することができる。便利には、キットにおいて、単回用
量を、滅菌バイアル中に提供することができ、それにより、医師がバイアルを直接用いる
ことができ、バイアルは所望の量および作用物質濃度を有する。バイアルが直接使用とし
ての製剤を含有する場合、通常、その方法と共に他の試薬を用いる必要性がない。キット
はまた、単回または複数回適用する、経皮系または経粘膜系の形態をとることができる。
本組成物を、パッケージング材料に含有させることができ、そのパッケージング材料は、
本組成物がヒトにおいて認知障害を治療するために用いることができることを示すラベル
を含む。
（実施例）
【００４５】
本開示を実行するための特定の実施形態の例は下記である。実施例は、例証のみを目的
として提供され、決して、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。用いら
れる数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するように努力したが、当然のこ
とながら、いくらかの実験誤差および偏差は許容されるべきである。
【実施例１】
【００４６】
Ａ２ａアンタゴニストおよびドーパミン前駆体の組み合わせを用いるパーキンソン病患
者の治療
パーキンソン病（ＰＤ）患者は、Ａ２ａアンタゴニストのドーパミン前駆体との同時投
与の認知機能および運動機能への効果を評価するための二重盲検のクロスオーバー研究に
参加した。Ａ２ａアンタゴニストは、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カ
ルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）
−アミドであり、ドーパミン前駆体はレボドパであった。
【００４７】
患者を、１週間の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−
メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドおよびレ
ボドパ、１週間の休薬（レボドパのみ）、その後、１週間のプラセボとレボドパ、または
その逆の順序へランダムに割り当てた。最適なレボドパ用量を、通常の臨床診療により各
患者について確立した。活性薬物を、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カ
ルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）
−アミドの６０ｍｇを１日２回（Ｎ＝１４）または２０ｍｇを１日２回（Ｎ＝１２）、投
与した。各処置週間の終わりに、参加者は、レボドパの一晩の退薬後および再び、最適以
下のレベルのレボドパの静脈内（ＩＶ）注入後、運動評価、持続性注意集中力検査（ＣＰ
Ｔ）、Ｇｏ／Ｎｏ−Ｇｏ（ＧＮＧ）検査、および２−バック検査を完了した。
【００４８】
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モ
ルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドおよびレボドパで処置され
た患者は、正確さの低下なしに（ｐｓ＞０．２５）、より速いＧＮＧ反応時間（６０ｍｇ
１日２回：ｐ＜０．０１；２０ｍｇ  １日２回：ｐ＝０．０５）を示した（図１）。図
１は、Ｌ−ドーパ治療前から治療後までの反応時間における平均変化（ｍＳ）を示す（±
ＳＥ）。単一の大文字が、数「５」が散りばめられた間のある時点に１個提示され、その
間、対象は画像ディスプレイをモニターした。参加者は、文字の発生ごとに標的応答ボタ
ンを押し（すなわち、「Ｇｏ」応答）、数５については応答を保留する（すなわち、「Ｎ
ｏ−Ｇｏ」応答）ように指示された。標的頻度は、ブロック化形式で操作され、２つのレ
ベルの標的頻度があった（８３％文字：１７％「５」；５０％文字：５０％「５」）。
【００４９】
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モ
ルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドおよびレボドパのいずれの
用量についても２−バック検査またはＣＰＴ検査への有意な効果はなかった（全ｐ値＞０
．０５）。参加者は、プラセボと比較して、レボドパの前および後に１日２回、４−ヒド
ロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−
４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド６０ｍｇで、眠気が減ったことを報告
したが（ｐ＜０．０５）、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−
（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド２
０ｍｇ、１日２回について有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。レボドパの前および後に
１日２回、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸−（４−メトキシ
−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド６０ｍｇのタッピ
ング速度への有意な運動利益、および４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カ
ルボン酸−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）
−アミド６０ｍｇ１日２回とレボドパのＵＰＤＲＳからの迅速変化手の動きの項目への有
意な効果があった（ｐ＝０．０３）。
【００５０】
これらの結果は、ＰＤにおける運動および認知へのＡ２ａアンタゴニストとレボドパと
の間の有益な相互作用についての用量反応曲線と一致している。したがって、Ａ２ａアン
タゴニストおよびドーパミン前駆体は、神経変性疾患を患う患者において認知機能および
運動機能を増強するために用いることができる。
【００５１】
本明細書に記載された方法および適用への他の適切な改変および適応が、適しており、
かつ本発明または任意のその実施形態の範囲から逸脱することなくなされ得ることは、当
業者にとって容易に明らかであろう。本発明は特定の実施形態に関連して記載されている
が、示された特定の形態に本発明を限定することが意図されるものではなく、それどころ
か、以下の特許請求の範囲により定義されているような本発明の精神および範囲内に含む
ことができるそのような代替、改変、および等価物を網羅することが意図される。
【００５２】
本明細書の本文内に引用された全ての参考文献、発行された特許、および特許出願は、
全ての目的のために、完全に参照により本明細書に組み入れられている。
【図１】
0006611896.tif 000002