(57)【要約】  一般式（Ｉ）2014126071.tif 000029（式中、ｎは０または１であり；Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｘ（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基を表し；Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＦＡＭＴよりがん集積性が高く、ＬＡＴ１への親和性およびがん選択性が高く、かつ、医療現場で標識可能であるので、汎用性の高いＰＥＴ用イメージング剤として有用である。
2014126071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2014126071.tif 000027
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
がん細胞特異的集積活性を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘがフッ素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または、２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
放射性フッ素原子を有する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
がん組織検出用である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
がんの悪性度評価用である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2014126071.tif 000028
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるＰＥＴプローブに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
がんの診断では、患者への苦痛・侵襲を最小にすることがＱＯＬ維持の観点から重要である。加えて、健常者にがんの疑いがかかることによる不要な不利益をもたらさないことも、非常に重要な要請である。近年、低侵襲の画像診断技術が進歩し、がん細胞がグルコースを大量に取り込むことから糖を１８Ｆ標識したＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）によるポジトロン断層撮影法（以下「ＰＥＴ」と記す）が広く用いられている。しかし、ＦＤＧは炎症などのがん以外の病変にも取り込まれることによる偽陽性の問題がある。特に、脳や炎症部位の正常組織に取り込まれることが明らかにされていることから、適用範囲が限られている。さらに、血糖値コントロールが難しい糖尿病患者への使用も制限される。【０００３】
本発明者らは、以前に、がん細胞のアミノ酸取り込み口として働くアミノ酸トランスポーターＬＡＴ１（L-type amino acid transporter 1）を発見した（非特許文献１）。このＬＡＴ１はほとんどの組織において正常細胞には存在しないが、がん化することにより出現するため、がん診断の分子マーカーとなる。また、本発明者らは、がん細胞に特異的に発現するＬＡＴ１を阻害し、がん細胞の増殖を抑制するアミノ酸誘導体を見出し、特許を取得している（特許文献１）。【０００４】
さらに、本発明者らは、正常細胞のアミノ酸トランスポーターＬＡＴ２（L-type amino acid transporter 2）よりもがん細胞特異的なＬＡＴ１に多く取り込まれるアミノ酸であるα−メチルチロシンを１８Ｆ標識したフルオロ−α−メチルチロシン（以下「ＦＡＭＴ」と記す）を用いて、肺がん患者に対してＰＥＴを施行したところ、ＦＤＧと同様にがんに集積し、診断が可能であることを明らかにした（非特許文献２）。ＦＡＭＴは炎症性病変への集積がないため、がんへの選択性が高く、ＦＤＧの適用ができない脳腫瘍にも適用できる汎用性の高いＰＥＴプローブである。【０００５】
しかし、ＦＡＭＴはＦＤＧと比較して集積強度が若干劣る点で、さらなる改善の余地がある。また、ＦＡＭＴはＰＥＴ施設で汎用されている自動合成機で標識できないという問題があり、ＦＤＧのように自動合成機で標識可能なＰＥＴプローブ用化合物の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４７０５７５６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Kanai et al., J. Biol. Chem. 273: 23629, 1998
【非特許文献２】Kaira et al., Clin Cancer Res. 13: 6369-6378, 2007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＦＡＭＴよりがん集積性が高く、ＬＡＴ１への親和性およびがん選択性が高く、かつ、医療現場の自動合成機で標識可能な化合物を見出し、汎用性の高いＰＥＴ用イメージング剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、上記課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］一般式（Ｉ）
【化１】
2014126071.tif 000003
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］がん細胞特異的集積活性を有する前記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］Ｘがフッ素原子である前記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または、２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸である前記［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸である前記［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］放射性フッ素原子を有する前記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である前記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］前記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［９］ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である前記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］がん組織検出用である前記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］がんの悪性度評価用である前記［９］に記載の医薬組成物。
［１２］前記［６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2014126071.tif 000004
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
［１３］前記［６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2014126071.tif 000005
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ＦＡＭＴよりがん集積性が高く、ＬＡＴ１への親和性およびがん選択性が高く、かつ、医療現場の自動合成機で標識可能な化合物を提供することができる。当該化合物は、汎用性の高いＰＥＴ用イメージング剤として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を示す図である。
【図２】実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出促進の結果を示す図である。
【図３】皮下に腫瘍を形成させたヌードマウスに実施例１の化合物を投与した後腫瘍を摘出し、腫瘍中の実施例１の化合物をＨＰＬＣで検出した結果を示す図である。
【図４】１０種類の試験化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を示す図である。
【図５】１０種類の試験化合物のヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を示す図である。
【図６】皮下に腫瘍を形成させたヌードマウスを用いて、１８Ｆ標識化合物１０ｂのがん集積性を検討した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化４】
2014126071.tif 000006
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体化合物またはラセミ体など光学活性体化合物の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。Ｒ２におけるＸは、フッ素原子であることが好ましい。Ｘは、より好ましくは放射性フッ素原子であり、特に好ましくは１８Ｆである。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４において、「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基である。本明細書において、例えばＣ１〜Ｃ６は、炭素数が１〜６であることを表す。
【００１５】
Ｒ１において、「Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロエチル基、トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロプロピル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ１において、「置換されていてもよいアミノ基」は、無置換のアミノ基、１個の置換基によって置換されたモノ置換アミノ基、同一もしくは異なる２個の置換基によって置換されたジ置換アミノ基、またはアミノ基上の２個の置換基が一緒になって結合する窒素原子とともに形成される５〜１０員の飽和の脂肪族環状アミノ基（当該脂肪族環状アミノ基は、環の構成原子として１個もしくは２個の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい。）のいずれでもよい。置換基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、５〜１０員のヘテロアリール基などが挙げられる。具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ１において、「置換されていてもよいフェニル基」は、無置換のフェニル基、１〜５の置換基で置換鎖されていてもよいフェニル基のいずれでもよい。置換基は特に限定されないが、例えば、（１）ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（４）アルキル−カルボニル（アセチル、プロピオニル等）、（５）アルキルスルホニル（メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（６）アルキレンジオキシ（メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（７）ハロゲン原子またはヒドロキシを有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヒドロキシメチル等）、（８）ヒドロキシで置換されていてもよいモノアルキル−カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル等）、（９）アルキル−カルボニルオキシ（アセトキシ等）、（１０）１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（１，３，４−オキサジアゾリルなどの５ないし６員芳香族複素環基）などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ１において、「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ１において、「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ１において、「Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基」は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロプロポキシ基、パーフルオロブトキシ基、パーフルオロペンチルオキシ基、パーフルオロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１において、「Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、フェニルブトキシ基、フェニルペンチルオキシ基、ナフチルメトキシ基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ２において、「−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｘ」基としては、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基、フルオロメトキシメチル基、フルオロエトキシエチル基、フルオロエトキシメチル基、フルオロメトキシメトキシメチル基、フルオロエトキシエトキシエチル基、フルオロエトキシエトキシメチル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ３において、「Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ３において、「Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基」としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基、ビフェニリル基などが挙げられる。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物としては、例えば以下の化合物(1)〜(70)などが挙げられる。
(1) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(2) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(3-fluoropropoxy)phenyl)propanoic acid
(3) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)propanoic acid
(4) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)propanoic acid
(5) 2-amino-3-(5-(3-fluoropropoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(6) 2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(7) 2-amino-3-(3-(2-fluoroethoxy)-4-iodophenyl)propanoic acid
(8) 2-amino-3-(6-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
(9) 2-amino-3-(4-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-3-iodophenyl)propanoic acid
(10) 2-amino-3-(3-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-4-iodophenyl)propanoic acid
(11) 2-amino-3-(6-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
(12) 2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(13) 2-amino-3-(5-(4-fluorobutoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(14) 2-amino-3-(5-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(15) 2-amino-3-(2-bromo-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)propanoic acid
(16) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(17) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-3-iodophenyl)propanoic acid
(18) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-hexylphenyl)propanoic acid
(19) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-isopropylphenyl)propanoic acid
(20) 2-amino-3-(2-(tert-butyl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(21) 2-amino-3-(2-cyclobutyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(22) 2-amino-3-(2-cyclopentyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(23) 2-amino-3-(2-cyclohexyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(24) 2-amino-3-(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(25) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid
(26) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(fluoromethyl)phenyl)propanoic acid
(27) 2-amino-3-(2-(dimethylamino)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(28) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(methylamino)phenyl)propanoic acid
(29) 2-amino-3-(2-(aziridin-1-yl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(30) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)propanoic acid
(31) 2-amino-3-(2-(azetidin-1-yl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(32) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(piperidin-1-yl)phenyl)propanoic acid
(33) 2-amino-3-(2-(ethylthio)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(34) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pentyloxy)phenyl)propanoic acid
(35) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-isopropoxyphenyl)propanoic acid
(36) 2-amino-3-(2-cyclobutoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(37) 2-amino-3-(2-(benzyloxy)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(38) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(39) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(40) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(41) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2-methylpropanoic acid
(42) 2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(43) 2-amino-3-(3-(2-fluoroethoxy)-4-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(44) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pentyloxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(45) 2-amino-3-(2-cyclohexyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(46) 2-amino-3-(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(47) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(48) 2-amino-3-(2-(tert-butyl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(49) 2-amino-3-(2-(dimethylamino)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(50) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(methylthio)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(51) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(52) 2-amino-3-(2-(benzyloxy)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(53) ethyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoate
(54) ethyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoate
(55) ethyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoate
(56) ethyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoate
(57) benzyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoate
(58) benzyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoate
(59) benzyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoate
(60) benzyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoate
(61) 2-amino-2-(3-cyclopropyl-4-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(62) 2-amino-2-(4-(2-fluoroethoxy)-3-iodophenyl)acetic acid
(63) 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(64) 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetic acid
(65) benzyl 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetate
(66) benzyl 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetate
(67) ethyl 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetate
(68) ethyl 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetate
(69) 2-amino-2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(70) 2-amino-2-(3-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
【００２６】
なかでも好ましくは、(16)２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸［2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid］、(1)２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸［2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid］、(12)２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸［2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid］、(13)２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸［2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid］、(6)２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸［2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid］などである。
上記化合物(1)〜(70)の構造式を表１〜表３に示す。
【００２７】
【表１】
2014126071.tif 000007
【００２８】
【表２】
2014126071.tif 000008
【００２９】
【表３】
2014126071.tif 000009
【００３０】
「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩）などが挙げられる。
【００３１】
以下、本発明の一般式（Ｉ）で示される構造を有し、光学活性体である化合物、ラセミ体などで例示される光学活性体の任意の混合物、またはその薬学的に許容される塩を「本発明の化合物」と記す。
本発明の化合物は、放射性フッ素原子を有することが好ましい。放射性フッ素原子の位置は特に限定されないが、一般式（Ｉ）のＲ２のＸの位置であることが好ましい。放射性フッ素原子は１８Ｆであることが好ましい。
【００３２】
本発明の化合物は、がん細胞特異的集積活性（がん細胞特異的に取り込まれて集積する性質）を有することが好ましい。本発明の化合物ががん細胞特異的集積活性を有することを確認する方法は特に限定されず、化合物のがん細胞特異的集積活性を評価できる公知の方法を適宜選択して用いることができる。例えば、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株（Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18;119(4):368-80. Epub 2012 Jul 31.）を用いるアミノ酸取り込み抑制試験が挙げられる（実施例１、２参照）。ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害率が、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株に対する取り込み阻害率より高い細胞はがん細胞特異的集積活性を有する化合物として選択することができる。選択基準は、ＦＡＭＴを対照として、ＦＡＭＴよりがん細胞特異的集積活性が高い化合物を選択することが好ましい。具体的には、例えば、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害率がＦＡＭＴより高い化合物を選択することが好ましい。または、以下の式で求められるがん細胞選択性がＦＡＭＴより高い化合物を選択することが好ましい。
（式）がん細胞選択性＝ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性／ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性
【００３３】
また、本発明は、上記本発明の化合物の前駆体を提供する。前駆体は、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなることが好ましい。
【００３４】
【化５】
2014126071.tif 000010
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
【００３５】
【化６】
2014126071.tif 000011
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
【００３６】
Ｒ１およびＲ４は、一般式（Ｉ）と同じである。
Ｒ５としては、一般的にカルボキシル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、（２−メチルチオ）−エチル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基などが挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基である。
【００３７】
Ｒ６としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ホルミル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００３８】
Ｙとしては、一般的に離脱基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ヨード、またはメシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ基、（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ基、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ基、（２−ニトロフェニル）スルホニルオキシ基、（４−イソプロピルフェニル）スルホニルオキシ基、（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニルオキシ基、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシ基、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルオキシ基、（４−メトキシフェニル）スルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基である。
【００３９】
本発明の化合物の製造方法は特に限定されない。例えば、実施例１に記載の合成方法に準じて製造することができる。また、本発明の前駆体から本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、例えば、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される前駆体を、適当なフルオロ放射標識剤と反応させ、必要に応じて保護基を除去し、ＨＰＬＣ等にて精製することにより製造することができる。好ましいフルオロ放射標識剤としては、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ，すなわち、クラウンエーテル塩Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ Ｋ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆ、１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラブリルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。また、放射性フッ素は、公知の方法、例えばＨ２１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により得ることができる。この放射性フッ素を含むＨ２１８Ｏ濃縮水を、例えば陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集してＨ２１８Ｏ濃縮水と分離し、その後、炭酸カリウム溶液を溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固して使用したり、または炭酸水素テトラＮ−ブチルアンモニウム溶液で放射性フッ素を溶出させ、その溶液のまま反応させるなど、様々な方法が挙げられる。
一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される前駆体は、公知の方法もしくは自体公知の方法により、または実施例１に記載の合成方法に準じて容易に製造することができる。
例えば、２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物１６）の放射性フッ素標識化合物は下記のスキームで合成することができる。他の本発明の放射性フッ素標識化合物も、本スキームに準じて合成することができる。なお、下記スキーム中の６は、実施例１の合成スキームにおける化合物６を表す。
【００４０】
【化７】
2014126071.tif 000012
【００４１】
本発明の化合物は、高いがん細胞特異的集積活性を有するので、がん診断用の医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は、ＰＥＴの画像診断用イメージング剤であることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、さらに添加剤を適宜配合して製剤化することができる。ＰＥＴの画像診断用イメージング剤は液体製剤であることが好ましく、特に注射剤が好ましい。対象への投与は局所投与でもよく、全身投与でもよいが、全身投与が好ましい。投与経路は特に限定されないが、静脈内への注射または点滴が好ましい。注射剤の調製は、当該分野にて公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な液体担体（注射用水、生理食塩水、リンゲル液等）に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填すればよい。溶解する際に適当な溶解補助剤、例えば、アルコール、ポリアルコール、非イオン性界面活性剤等を用いてもよい。さらに、添加剤として糖や糖アルコールを加えてもよく、好ましくは糖アルコールが用いられ、糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な液体担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイド等により滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁すればよい。
【００４２】
投与対象は特に限定されず、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）を投与対象とすることができる。
投与量は投与対象の体重、年齢、性別、使用するポジトロン断層撮影装置等の諸条件によって適宜決定することができる。
【００４３】
ＰＥＴ計測は、本発明の化合物を含む画像診断用イメージング剤を注射剤として対象に投与し、公知のポジトロン断層撮影装置を用いて測定を行い、本発明の化合物の体内分布と集積度を測定することにより行うことができる。
がん組織検出は、組織ごとの放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織をがんが生じている組織として検出することができる。比較には、ＳＵＶ（Standardized Uptake Value）、特に血液の放射線量を基準とした相対的な値であるＳＵＶ（組織）／ＳＵＶ（血液）を用いるのが好ましい。また、イメージ画像から相対的に放射線量の大きい組織を同定してもよい。
【００４４】
本発明に係る放射性画像診断剤において、放射能濃度は、使用時において十分な放射能量が確保できる限り特に限定されないが、使用時において５〜１２５ＭＢｑとすることが好ましく、１０〜１００ＭＢｑとすることがさらに好ましい。
【００４５】
また、本発明の化合物は増殖速度の速いがん細胞に多く集積すると考えられるので、がんの悪性度評価に利用することができる。がんの悪性度は、がん組織の放射線量またはイメージ画像を解析することにより評価することができる。がん組織の放射線量が大きいほど悪性度が高い（増殖速度が速い）と判定できる。がんの悪性度の評価結果は、治療効果の確認、治療方針の決定などに用いることができる。
【００４６】
本発明には、以下の各発明も含まれる。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがんの診断方法。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするポジトロン断層撮影法の画像診断方法。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがん組織の検出方法。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがんの悪性度評価方法。
がんの診断に使用するための本発明の化合物。
ポジトロン断層撮影法の画像診断に使用するための本発明の化合物。
がん組織の検出に使用するための本発明の化合物。
がんの悪性度評価に使用するための本発明の化合物。
がん診断用医薬を製造するための、本発明の化合物の使用。
ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤を製造するための、本発明の化合物の使用。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の「室温」は通常約５℃から約３５℃を示すものとする。【００４８】
〔実施例１：２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸の合成〕
以下のスキームに従って、２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物１６）を合成した。【００４９】
【化８】
2014126071.tif 000013
【００５０】
（１）化合物３の合成
dl−ｍ−チロシン（1.0 g, 5.5 mmol）のエタノール（25 mL）溶液に、０℃で塩化チオニル（0.47 mL, 6.6 mmol）を添加し、３時間還流した。室温に戻して溶媒を減圧留去し、化合物２を得た。
化合物２およびトリエチルアミン（3.1 mL, 22 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（4 mL）溶液に、０℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（3.0 g, 13.7 mmol）を添加した。室温で７０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水（50 mL）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（20 mL）で２回抽出した。混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３（収量：1.69 g、74.7%）を得た。【００５１】
（２）化合物４の合成
化合物３（1 g, 2.4 mmol）およびトリフルオロ酢酸銀（0.65 g, 2.9 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に懸濁し、室温、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらヨウ素（0.68 g, 2.7 mmol）を添加し、室温で６０時間攪拌を続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（heptane/ AcOEt = 95/5 to 75/25）で精製し、化合物４（収量：1.0 g, 76.5%）を得た。【００５２】
（３）化合物５の合成
化合物４（535mg, 1 mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、氷冷下で６Ｎ塩酸（10mL）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１日間攪拌した。ＬＣ／ＭＳでモニターして反応を終了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=10/0 to 7/3）で精製し、2.29gの湿固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム／ヘプタン（1/9）で洗浄し、白色固形物として化合物５（収量：2.13g, 81%）を得た。【００５３】
（４）化合物６の合成
化合物５（2.16g, 6.44 mmol）およびトリエチルアミン（1.35mL, 9.65 mmol）の無水ＤＭＦ（43mL）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（1.77g, 7.72 mmol）を添加した。室温で２時間攪拌した後、精製水を10mL添加し、全体をクロロホルムで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去して3.79gの粗生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、化合物４も副産物として生じていた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=10/0 to 9/1）で精製し、無色の油状物として化合物６（収量：2.69g, 96%）を得た。少量の化合物４は除去した。【００５４】
（５）２−フルオロエチルトシラートの合成
２−フルオロエタノール（11mL, 187mmol）の無水ピリジン（180mL）溶液に、氷冷下で塩化トシル（40.9g, 215mmol）を３０分以上かけて何度かに分けて添加した。反応混合物を徐々に温めて室温に戻し、１日間攪拌した。冷精製水（200mL）を添加して反応を抑え、１時間攪拌を続けた。全体を酢酸エチルで２回抽出し、精製水（100mL）で洗浄し、１Ｍ塩酸（250mL）で４回洗浄し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。油状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（heptanes/AcOEt = 8/2 to 5/5）で精製し、無色の液体として２−フルオロエチルトシラート（収量：29.6g, 73%）を得た。【００５５】
（６）化合物７の合成
化合物６（2.65g, 4.78 mmol, 79% purity）および炭酸カリウム（1.98g, 14.4 mmol）の無水ＤＭＦ（33mL）溶液に、２−フルオロエチルトシラート（2.085g, 9.56 mmol）の無水ＤＭＦ（33mL）溶液を何度かに分けて添加した。室温で１日間攪拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧留去し、油状の粗生成物5.28gを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=10/0 to 9/1）で精製し、湿固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム／ヘキサン（1/9）で洗浄し、白色の固形物1.36gを得た。ろ液を同じ溶媒で再度洗浄し、289mgの化合物７を得た。残りの粗成生物（ろ液）を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane/EtOH=99/1 to 9/1）で精製して、138mgの化合物７を得た。化合物７の合計収率は７８％以上であった。【００５６】
（７）化合物８ａおよび８ｂの光学分割
以下の条件で化合物７の光学分割を行った。
カラムタイプ：chiralcel chiralpak IA （semi separative、（株）ダイセル製）
溶離液：hexane and EtOH = 9/1
溶離速度：15mL/min
カラム温度：25℃
検出器：233nm【００５７】
（８）化合物９ａの合成
100mLの丸底フラスコに化合物８ａ（61mg, 0.127 mmol）、アセトン（0.5mL）およびpH7.0のリン酸バッファー（0.1 M, 5mL）を入れ、３０℃に温めた。ブタ由来肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）（17 unit/mg, 15mg）をフラスコに添加し、３０℃で１〜２日間攪拌した。必要に応じて、ブタ由来肝臓エステラーゼを追加した。ＬＣ／ＭＳでモニターし、反応の完了を確認した後、酢酸エチル（6mL）を添加して２０分間攪拌を続けた。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、酢酸エチルで十分洗浄し、減圧留去して68mgの粗成生物を得た。得られた粗生成物は精製せずに次のステップに使用した。
化合物９ｂも９aと同様の方法で、化合物８ｂから合成した。【００５８】
（９）化合物１０ａの合成
化合物９ａ（782mg, 約1.73 mmol）のアセトニトリル（9.3 mL）溶液に、氷冷下で６Ｎ塩酸（35mL）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧留去した後、粗固形物を精製水（10mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、続いて１Ｎ塩酸で中和した。得られた溶液を減圧留去し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（H2O/MeOH=95/5 to 20/80）で精製し、572mgの白色固形物を得た。得られた固形物をヘプタンで洗浄し、白色固形物として化合物１０ａ（収量：559mg, 92%）を得た。化合物１０ｂも１０aと同様の方法で、化合物９ｂから合成した。
1H-NMR (400MHz，D2O/DCl) δ7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.4 Hz and 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J=4.0 Hz, 1H),
4.17 (dd, J=7.2 Hz and 8.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=7.2 Hz and 14.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=8.0 Hz and 14.0 Hz, 1H).
HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C11H14FINO3 [M+H]+ 352.9924. Found 353.9991【００５９】
化合物１０ａおよび１０ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物10a  77.3 min、化合物10b  96.9 min【００６０】
〔実施例２：化合物１０ａおよび化合物１０ｂのがん細胞特異的集積活性の評価〕
ヒト胎児腎細胞由来培養細胞株ＨＥＫ２９３細胞に、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いて、ヒトＬＡＴ１発現ベクターまたはヒトＬＡＴ２発現ベクターを導入した。Ｇ４１８を用いて耐性株を選択し、その中からヒトＬＡＴ１またはヒトＬＡＴ２特異的なアミノ酸の取り込みを示したものをそれぞれの安定発現株として樹立した（Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18;119(4):368-80. Epub 2012 Jul 31.）。
ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を、２４穴コラーゲンプレートに１．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間後に細胞を３７℃に保温した取り込みバッファー（Ｎａ２＋−ｆｒｅｅ Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。化合物１０ａ、化合物１０ｂおよび陽性対照のＦＡＭＴ（フルオロ−α−メチルチロシン）をそれぞれ１００μＭ添加し、３７℃で３分間保温した。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。続いて、［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンを１μＭ添加し、１分間［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンの取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで３回洗浄した。その後、各ｗｅｌｌに０．１Ｍ ＮａＯＨを５００μＬ添加して細胞を溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正し、陰性対照のアミノ酸取り込み活性を１００％として、各化合物の取り込み阻害率（％）を求めた。【００６１】
化合物１０ａ、化合物１０ｂおよびＦＡＭＴのいずれも、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率はヒトＬＡＴ２安定発現細胞株における取り込み阻害率より高かった。ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率は、ＦＡＭＴが５２．４％、
化合物１０ａおよび化合物１０ｂの一方が９２．５％、他方が３０．２％であった。この結果から、化合物１０ａ、化合物１０ｂの一方はＦＡＭＴを遙かに上回る取込阻害性能を示し、他方もＦＡＭＴに近い性能を示すことが明らかになった。
ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率が９２．５％であった化合物（実施例３、４および５において、「実施例１の化合物」と称する）を、以下の実施例３、４および５に用いた。【００６２】
〔実施例３：ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン取り込み抑制効果〕
上記実施例２に記載のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を用い、実施例２と同様の方法で、実施例１の化合物について、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン取り込み抑制効果を検討した。陽性対照にはＦＡＭＴを用いた。実施例１の化合物およびＦＡＭＴの添加量はいずれも１００μＭとした。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。陰性対照（コントロール）のアミノ酸取り込み活性を１００％として、ＦＡＭＴおよび実施例１の化合物の取り込み阻害率（％）を求めた。また、がん細胞選択性を、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性／ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性の比率で示した。
また、実施例１の化合物を細胞に０．１、１、３、１０、３０、１００、３００および１０００μＭの８段階の濃度で添加し、アミノ酸の取り込みを５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ５０値とした。【００６３】
結果を表４に示した。実施例１の化合物はヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンの取り込み阻害効果がＦＡＭＴより強く、がん細胞への集積性がＦＡＭＴより強いことが示された。また、がん細胞選択性についても、実施例１の化合物はＦＡＭＴより高いことが示された。【００６４】
【表４】
2014126071.tif 000014
【００６５】
実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を図１に示した。実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるＩＣ５０は９．２μＭ、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるＩＣ５０は８４．０μＭであると算出された。したがって、実施例１の化合物はＬＡＴ２よりＬＡＴ１に対して９倍以上選択性が高いことが明らかとなった。
上記の結果から、実施例１の化合物はがん選択性が高いことが明らかになり、がんのＰＥＴ診断に用いた場合、正常部位よりも腫瘍部位への集積率が高いことが示唆された。【００６６】
〔実施例４：ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン放出に対する促進効果〕
実施例３と同様に、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を、２４穴コラーゲンプレートに播き、４８時間後に細胞を３７℃に保温した取り込みバッファーで洗浄した。［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンまたは［１４Ｃ］Ｌ−アラニンを１μＭ添加した取り込みバッファーを各ｗｅｌｌに添加し、３７℃で１０分間細胞に取り込ませた。３７℃に保温した取り込みバッファーで細胞を洗浄し、実施例１の化合物および陽性対照のＦＡＭＴをそれぞれ１，２，３，５，１０，２０，５０，１００または２００μＭ添加し、３７℃で１分間保温した後上清を回収した。上清中の放射活性を測定し、細胞から放出されたアミノ酸の放射活性とした。その後、各ｗｅｌｌに０．１Ｍ ＮａＯＨを５００μＬ添加して細胞を溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて細胞内に残っている放射活性を測定した。放出した放射活性と合わせることにより、細胞に取り込まれた放射活性が、それぞれの実験により大きく異なっていないことを確認した。ヒトＬＡＴ１とヒトＬＡＴ２とは交換輸送体であるため、放出した放射性アミノ酸の分子数は細胞内に取り込まれた試験化合物と等しい。【００６７】
実施例１の化合物およびＦＡＭＴをそれぞれ１０μＭ添加した場合のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出促進の結果を図２に示した。図２から明らかなように、実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１に対するアミノ酸放出促進効果は、ＦＡＭＴのアミノ酸放出促進効果より２倍以上高かった。
各濃度におけるアミノ酸放出値に基づいてヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値、およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値を求め、表５に示した。表５から明らかなように、実施例１の化合物のヒトＬＡＴ１に対する親和性はＦＡＭＴより１０倍以上高いことが示された。これらの結果から実施例１の化合物をがんのＰＥＴ診断に用いた場合、ＦＡＭＴよりも腫瘍部位への集積が高くなることが示唆された。【００６８】
【表５】
2014126071.tif 000015
【００６９】
〔実施例５：ヒト膵癌由来培養細胞株ＭＩＡＰａＣａ−２細胞のヌードマウス皮下腫瘍に対する実施例１の化合物の集積〕
ヌードマウスの皮下に形成させたＭＩＡＰａＣａ−２細胞由来の腫瘍を摘出し、その０．１ｇを６週齢の雌ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃ１−ｎｕ）の皮下に移植した。移植１か月後に実施例１の化合物を１ｍＭの濃度で生理食塩水に溶かし、０．１ｍＬ（１００ｎｍｏｌ）または生理食塩水０．１ｍＬを尾静脈より投与した。投与１時間後に腫瘍を摘出し、腫瘍組織中のアミノ酸をフェニルイソチオシアネート（ＰＩＴＣ）で標識し、ＨＰＬＣで標識体を検出して蓄積を評価した。【００７０】
結果を図３に示した。図３から明らかなように、実施例１の化合物を投与したマウスの腫瘍には実施例１の化合物が集積していることが示された。この結果から、実施例１の化合物は腫瘍を検出するためのＰＥＴプローブとして優れた化合物であると言える。【００７１】
〔実施例６：２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸の合成〕
以下のスキームに従って、２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（表１の化合物１）を合成した。
【化９】
2014126071.tif 000016
【００７２】
（１）化合物１１の合成
dl−ｍ−チロシン（化合物１，5.0 g，27.6 mmol）とトリエチルアミン（4.19 g，41.4 mmol）を含むジオキサン／水＝１／１の混合溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（6.62 g，30.4 mmol）を０℃でゆっくりと加え、０℃で一晩撹拌した。当該反応液を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾別した後、減圧留去することによって、無色粉末の化合物１１を得た（収量：7.5 g，収率：97%）。【００７３】
（２）化合物１２の合成
上記（１）で得られた化合物１１（7.5 g, 26.7 mmol）をトルエン（133 mL）に溶解し、さらにｔ−ブチルアルコール（35 mL）を加えた。当該反応液を加熱還流した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール（18.5 g, 21.7 mmol）を５５分かけて滴下した。３時間加熱還流した後、溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾別後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色粉末である化合物１２を得た（収量：7.06 g，収率：78%）。【００７４】
（３）化合物１３の合成
TBSCl（3.23 g, 21.4 mmol）のDMF（36 mL）溶液へ、上記（２）で得られた保護化チロシン１２（6.03 g，17.9 mmol）とイミダゾール（3.04 g，44.6 mmol）を０℃で加え、室温まで加温した。２時間後、当該反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、フェノール性水酸基が保護された化合物１３を得た（収量：7.66 g，収率：95%）。【００７５】
（４）化合物１４の合成
上記（３）で得た化合物１３（452 mg, 1.0 mmol）とトリフルオロ酢酸銀（276 mg, 1.25 mmol）をクロロホルム（10 mL）に加えて懸濁液とし、−６０℃でヨウ素（317 mg, 1.25 mmol）を加え、−６０℃で５日間攪拌した。当該反応液を濾過し、酢酸エチルで希釈した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物１４を得た（収量  化合物１４：528 mg，収率：91%）【００７６】
（５）化合物１７の合成
アルゴン雰囲気下、（４）で得た化合物１４（1.7 g, 3.0mmol）、酢酸パラジウム（67 mg, 0.3 mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（246 mg, 0.6 mmol）に、シクロプロピル亜鉛ブロミド（30 ml, 0.5 M THF溶液）を攪拌せずに滴下した。滴下後、攪拌を開始し、４０℃に昇温した。２時間後室温に戻し、水、酢酸エチルで希釈し、不純物をろ過して取り除いた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１７（収量：1.3 g収率：87%）を得た。【００７７】
（６）化合物１８の合成
上記（５）で得られた化合物１７をTHFに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）を０℃で加え１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより化合物１８を得た（収率：96%）。【００７８】
（７）化合物１９ａおよび化合物１９ｂの合成
上記（６）で得た化合物１８を用いて実施例１（6）と同様に反応して化合物１９（収率：30%）を合成した。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.02 (d, 9.1 Hz, 1H), 4.71 (dt, J=47.5 Hz and 4.1 Hz, H), 4.56 (m, 1H), 4.15 (dt, J=27.9 Hz and 4.1 Hz, 2H), , 3.25 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.56 (m, 1H)。
得られたラセミ化合物１９を、実施例１（7）と同様な条件で光学分割することにより、光学活性化合物１９ａ（>99%ee）と光学活性化合物１９ｂ（>99%ee）を得た。【００７９】
（８）化合物２３ａおよび化合物２３ｂの合成
上記（７）で得た光学活性化合物１９ａ（200 mg, 0.5 mmol）のジクロロメタン（1.6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加えた。室温で１日攪拌したのち、反応液を減圧留去し、水とアンモニア水を加え、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２３ａ（収量：40 mg，収率：30%, >99%ee）を得た。同様に、原料として光学活性化合物１９ｂを用いて反応して光学活性化合物２３ｂ（収率：80%, >99%ee）を得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.79 (dt, J=47.4 Hz and 4.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=8.9 and 6.6 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=30.5 Hz and 4.0 Hz, 2H), , 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).  HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C14H19FNO3 [M+H]+ 268.1349. Found 268.1361【００８０】
化合物２３ａおよび２３ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物23a  76.5 min、化合物23b  92.6 min
下記実施例９と同様の方法により，２３ａがＲ体、２３ｂがＳ体であることを決定した。【００８１】
〔実施例７：２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸の合成〕
以下のスキームに従って、２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（表１の化合物１２）を合成した。
【化１０】
2014126071.tif 000017
【００８２】
（１）化合物２１の合成
アルゴン雰囲気下、上記実施例６（２）で得た化合物１２（2.0 g, 5.9 mmol）のDMF（20 mL）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（1.3 g, 7.1 mmol）のDMF（10 mL）溶液を氷冷下一時間かけて滴下した。滴下後、そのままの温度で５時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥し、減圧留去して得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２１（収量：0.96 g，収率：39%）を得た。【００８３】
（２）化合物２２ａおよび化合物２２ｂの合成
化合物２１を実施例１（６）と同様に反応しラセミ体化合物２２（収率：93％）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (dd, J=8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (dt, J=47.6 Hz and 4.1 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.17 (dt, J=27.8 Hz and 4.2 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
続いて実施例１（７）と同様に化合物２２を、キラルカラムを用いて光学分割をして化合物２２ａ（>99%ee）と２２ｂ（>99%ee）を得た。【００８４】
（３）化合物２４ａおよび化合物２４ｂの合成
化合物２２ａおよび２２ｂを実施例６（８）と同様に反応後、同様に処理して化合物２４ａ（収率81%, >99%ee）および２４ｂ（収率50%, >99%ee）を得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9 and 3.0 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.45 (dd, J=8.2 and 6.9 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.29 (m, 1H).  HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C11H14BrFNO3 [M+H]+ 306.0141. Found 306.0138【００８５】
化合物２４ａおよび２４ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物24a  40.1 min、化合物24b  51.1 min【００８６】
〔実施例８：２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸の合成〕
以下のスキームに従って、２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物１３）を合成した。
【化１１】
2014126071.tif 000018
【００８７】
（１）化合物１５の合成
上記実施例６（４）で得た化合物１４を（1.33 g, 2.3 mmol）をTHF（8 mL）に溶解し、当該溶液へTBAF（3.5 mL, 1M, THF溶液）を０℃で加え、１時間攪拌した。次いで水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより目的化合物１５を得た（収量：1.03 g，収率：96%）。【００８８】
（２）化合物２０ａおよび化合物２０ｂの合成
化合物１５を、実施例１（６）におけるフルオロエチルトシラートの代わりにフルオロブチルトシラートを用いて同様に反応して化合物２０（収率：69%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (dd, J=8.7 Hz and 2.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 3H), 3.96 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
続いて実施例１（７）と同様に化合物２０を、キラルカラムを用いて光学分割をして化合物２０ａ（>99%ee）と２０ｂ（>99%ee）を得た。【００８９】
（３）化合物２５ａおよび化合物２５ｂの合成
化合物２０ａおよび２０ｂを実施例６（８）と同様に反応後、同様に処理して化合物２５ａおよび２５ｂを得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.7 Hz and 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dt, J=47.1 Hz and 5.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=8.5 Hz and 7.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 4H)【００９０】
化合物２５ａおよび２５ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物25a  106 min、化合物25b  122 min【００９１】
〔実施例９：化合物１０ａおよび１０ｂの絶対構造の決定〕
化合物１０ａおよび１０ｂの絶対構造は下記スキームに従って、Ｌ−ｍ−チロシンを原料に用いて、上記実施例６と同様に反応して化合物１０のＳ体（>99%ee）を合成した。
【化１２】
2014126071.tif 000019
実施例１に示したＨＰＬＣ条件下で測定し、その保持時間より、１０ｂはＳ体であることが判明した。この結果から、１０ａはＲ体であることを決定した。【００９２】
〔実施例１０：２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸の合成〕
下記スキームに従い、２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸（表１の化合物６）のＳ体を合成した。
【化１３】
2014126071.tif 000020
【００９３】
（１）化合物２７（Ｓ）および化合物２７（Ｒ）の合成
化合物１５（Ｓ）（Ｓ体）を、実施例１（６）におけるフルオロエチルトシラートの代わりにフルオロエトキシエチルトシラートを用いて同様に反応し、化合物２６（Ｓ）（Ｓ体）(収率:78%)を得た。次いで保護基を除去し化合物２７（Ｓ）（Ｓ体）（>99%ee）を得た。同様の方法で、化合物１５（Ｒ）（Ｒ体）から化合物２７（Ｒ）（Ｒ体）を得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J-2.7, 1H), 6.81 (dd, J=8.7 Hz and 3.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=47.6 Hz and 4.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.7 Hz and 6.9 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (dt, J=31.6 Hz and 3.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 1), 3.30 (S, 2H) 【００９４】
化合物２７（Ｓ）および２７（Ｒ）の光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm（ダイセル社製）
流速：0.7 mL/min
カラムオーブン温度：20℃
検出光波長：233nm
溶離液：pH2 HClO4水溶液/メタノール＝85/15
保持時間：化合物27(R)   84.7 min、化合物27(S)   99.6 min【００９５】
〔実施例１１：２−アミノ−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）酢酸の合成〕
下記スキームに従い、２−アミノ−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）酢酸（表３の化合物６９）を合成した。
【化１４】
2014126071.tif 000021
【００９６】
実施例１において、dl−ｍ−チロシンの代わりに４−ヒドロキシフェニルグリシンを用いて同様に反応して化合物３０（収率：99%）を得た。次いで実施例６（２）において化合物１１の代わりに化合物３０を用いて同様にｔｅｒｔ−ブチルエステル化して化合物３１を得た。続いてフルオロエチルトシラートを同様に反応後、保護基を除去して標記化合物（化合物３３）を得た。
1H-NMR（400MHz，DCl/H2O，DSS）δ7.39 (td, J=5.9 Hz and 3.7 Hz, 2H), 7.05 (td, J=5.9 Hz and 3.7 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.76 (dt, J=47.4 Hz and 3.9 Hz, 2H), 4.29 (dt, J=30.5 Hz and 4.0 Hz, 2H). HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C10H13FNO3 [M+H]+ 214.0879. Found 214.0885【００９７】
〔実施例１２：（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ヨード−５−（２−（（４−メチルフェニル）スルフォニルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３４（Ｓ））の合成〕
【化１５】
2014126071.tif 000022
化合物１５（Ｓ）（0.6 g, 1.3 mmol）、エチレングリコールジ−ｐ−トシラート（1.4 g, 3.9 mmol）および炭酸カリウム（0.9 g, 6.5 mmol）の無水ＤＭＦ（10 ml）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応後、水で希釈し、酢酸エチル（約20 mL）で２回抽出した。混合した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３４（Ｓ）（収量：0.51 g，収率：59%, >99%ee）を得た。同様に、原料として光学活性化合物１５（Ｒ）を用いて同様に反応し、光学活性化合物３４（Ｒ）（収率：57%, >99%ee）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.81（dt，J=8.4Hz and 1.9Hz，2H），7.65（d，J=8.7Hz，1H），7.36（d，J=7.8，2H），6.72（s，1H），6.43（dd，J=8.7Hz，1.8 Hz，1H），5.02（m，1H），4.5（m，1H），4.35（m，2H），4.11（m，2H），3.17（m，1H），2.98（m，1H），2.47（s，3H），1.43（s，9H），1.38（s，9H）【００９８】
化合物３４（Ｓ）および３４（Ｒ）の光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CHIRALPAC IA 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル社製）
流速：1.0 mL/min
カラムオーブン温度：25℃
検出光波長：254nm
溶離液：ヘキサン/エタノール＝60/40
保持時間：化合物34(R)   9.3 min、化合物34(S)   12.9 min【００９９】
〔実施例１３：（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ヨード−５−（２−（２−（４−メチルフェニル）スルフォニルオキシ）エトキシエトキシ）フェニル）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３５（Ｓ））の合成〕
【化１６】
2014126071.tif 000023
実施例１２において、エチレングリコールジ−ｐ−トシラートの代わりにジエチレングリコールジ−ｐ−トシラートを用いた以外は同様にして、光学活性化合物３５（Ｓ）（収率：67%, >99%ee）を合成した。同様に、原料として光学活性化合物１５（Ｒ）を用いて同様に反応し、光学活性化合物３５（Ｒ）（収率：62%, >99%ee）を合成した。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.80（m，2H），7.67（d，J=8.7Hz，1H），7.32（d，J=8.2Hz，2H），6.81（s，1H），6.53（dd，J=8.5Hz and 2.5Hz，1H），5.09（m，1H），4.5（m，1H），4.19（m，2H），4.01（m，2H），3.76（m，4H），3.19（dd，J=14.0Hz and 5.7Hz，1H），2.98（m，1H），2.44（s，3H），1.43（s，9H），1.38（s，9H）【０１００】
化合物３５（Ｓ）および３５（Ｒ）の光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CHIRALPAC IB 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル社製）
流速：1.0 mL/min
カラムオーブン温度：25℃
検出光波長：254nm
溶離液：ヘキサン/エタノール＝80/20
保持時間：化合物35(R)   6.4 min、化合物35(S)   7.1 min【０１０１】
〔実施例１４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ブロモ−５−（２−（（４−メチルフェニル）スルフォニルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３６）の合成〕
【化１７】
2014126071.tif 000024
実施例７で得られた化合物２１を用いて実施例１２と同様に反応し、化合物３６（収率74%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3，TMS）δ7.82（dt，J=8.4Hz and 1.9Hz，2H），7.39（d，J=8.8Hz，1H），7.36（d，J=7.6Hz，2H），6.71（s，1H），6.56（m，1H），5.04（m，1H），4.51（m，1H），4.34（m，2H），4.11（m，2H），3.19（dd，J=14.2Hz and 5.9Hz，1H），2.99（m，1H），2.47（s，3H），1.42（s，9H），1.38（s，9H）
化合物３６を、キラルカラムを使ったＨＰＬＣにて光学分割し、それぞれをヘキサン／酢酸エチルで再結晶し光学活性化合物３６ａ（>99%ee）および３６ｂ（>99%ee）を得た。【０１０２】
化合物３６ａおよび３６ｂの光学異性体分離用カラムによる測定結果を以下に示す。
HPLC分析条件：
カラム：CHIRALPAC IA 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル社製）
流速：1.0 mL/min
カラムオーブン温度：25℃
検出光波長：254nm
溶離液：ヘキサン/エタノール＝70/30
保持時間：化合物36a   11.6 min、化合物36b   15.1 min【０１０３】
〔実施例１５：がん細胞特異的集積活性の評価〕
試験化合物として、実施例１で合成した化合物１０ａおよび１０ｂ、実施例６で合成した化合物２３ａおよび２３ｂ、実施例７で合成した化合物２４ａおよび２４ｂ、実施例８で合成した化合物２５ａおよび２５ｂ、ならびに実施例１０で合成した化合物２７（Ｓ）および２７（Ｒ）を用いた。
上記実施例２に記載のヒトＬＡＴ１安定発現細胞株またはヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を、１．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間後に細胞を３７℃に保温した取り込みバッファー（Ｎａ２＋−ｆｒｅｅ Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。各試験化合物、ならびに陽性対照のＬ−チロシンおよびＦＡＭＴ（フルオロ−α−メチルチロシン）をそれぞれ３０μＭ添加し、３７℃で３分間保温した。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。続いて、［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンを１μＭ添加し、１分間［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンまたは［１４Ｃ］アラニンの取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで３回洗浄した。その後、各ｗｅｌｌに０．１Ｍ ＮａＯＨを５００μＬ添加して細胞を溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正し、陰性対照のアミノ酸取り込み活性を１００％として、各化合物の取り込み阻害率（％）を求めた。【０１０４】
ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を図４に、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸取り込み阻害の結果を図５にそれぞれ示した。図４および図５からわかるように、すべての試験化合物およびＦＡＭＴのいずれも、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株における取り込み阻害率はヒトＬＡＴ２安定発現細胞株における取り込み阻害率より高く、すべての試験化合物は正常細胞よりがん細胞に取り込まれやすいことが示された。
また、両細胞における取り込み阻害率およびがん細胞選択性（ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性／ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性）を表６に示した。これらの結果から、用いた試験化合物はいずれもＦＡＭＴと同等以上のがん細胞特異的阻害活性を有しており、中でも化合物１０ｂ、２３ｂ、２４ｂ、２５ｂおよび２７（Ｓ）のがん細胞選択性は、ＦＡＭＴより顕著に高いことが明らかとなった。これらの結果から、これらの化合物をPETイメージングに用いた場合、がんへの特異性および選択性においてＦＡＭＴ以上の性能を示すと考えられ、がん診断に有用であることが示唆された。【０１０５】
【表６】
2014126071.tif 000025
【０１０６】
〔実施例１６：ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン放出に対する促進効果〕
実施例１５と同じ、１０種類の試験化合物を用い、実施例４と同じ方法で実験を行った。各濃度におけるアミノ酸放出値に基づいてヒトＬＡＴ１安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値、およびヒトＬＡＴ２安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のＫｍ値を求め、表７に示した。いずれの試験化合物もヒトＬＡＴ２安定発現細胞株に対する親和性より、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株に対する親和性の方が高く、がん選択性を有することが示された。また、いずれの試験化合物もＦＡＭＴよりヒトＬＡＴ１安定発現細胞株に対する親和性が高いことが明らかとなった。これらの結果から、これらの化合物をＰＥＴイメージングに用いた場合、がんへの集積性および選択性においてＦＡＭＴ以上の性能を示すと考えられ、がん診断に特に有用であることが示唆された。【０１０７】
【表７】
2014126071.tif 000026
【０１０８】
〔実施例１７：１８Ｆ標識化合物１０ｂの合成〕
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに照射して１８Ｆ−（１８Ｆアニオン）を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（Sep-pak QMA plus cartridge column）に通して１８Ｆ−をカラムに捕捉し、３３ｍＭＫ２ＣＯ３と３３ｍｇ／ｍＬ Ｋｒｐｔｏｆｉｘ ２２２（K 2.2.2）の混合溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３／Ｋ２．２．２溶液７００μＬ（25GBq）をバイアル（容量10mL）にとり、熱風(110℃)で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を完全に除去した。さらにアセトニトリルを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、実施例１２で得た標識前駆体の化合物３４（Ｓ）（4.0 mg）を溶解したアセトニトリル溶液（0.5 mL）を加え、１１０℃で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液に５Ｍ塩酸とアセトニトリル（もしくはメタノール）の等量混合溶液（4.0 mL）を加え、さらに１０分間加熱撹拌を行った。反応溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：Inertsil（登録商標）ODS-3（10×250mm）、移動相：MeCN/100 mM塩酸溶液=30/70、流速：2.0 mL/min）にかけて、約７分に溶出する１８Ｆ標識化合物１０ｂ由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率はおおよそ３０％であった。【０１０９】
標識合成により得られた１８Ｆ標識化合物１０ｂを含有する分取ＨＰＬＣフラクションを分取し、２００℃で加熱しながらロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、得られた１８Ｆ標識化合物１０ｂを生理食塩液に溶解させることで１８Ｆ標識化合物１０ｂ含有生理食塩液を調製した。調製後の薬液の放射化学的純度は９５％以上であった。【０１１０】
〔実施例１８：１８Ｆ標識化合物１０ｂのがん集積性の検討〕
皮下にＭＩＡＰａＣａ−２細胞由来の腫瘍を形成させたヌードマウスに、１８Ｆ標識化合物１０ｂ（12.5 MBq）を尾静脈より投与した。ＰＥＴイメージングは、Ｉｎｖｅｏｎ ＰＥＴ／ＣＴ（Siemens社製）を使用し、イソフルランと酸素による吸入麻酔下で行った。撮像は、尾静脈注射６０分後から１０分間実施した。取得したデータを、３Ｄ−ＯＳＥＭ（ordered subset expectation maximization）法により再構成した。
結果を図６に示した。図６中、矢印は腫瘍部位を示す。図６から明らかなように１８Ｆ標識化合物１０ｂの腫瘍部位への集積が確認された。この結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系によって開発された本発明の化合物は、がんのＰＥＴイメージングを用いた診断に使用できることが示された。【０１１１】
なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【図１】
2014126071.tif 000030
【図２】
2014126071.tif 000031
【図３】
2014126071.tif 000032
【図４】
2014126071.tif 000033
【図５】
2014126071.tif 000034
【図６】
2014126071.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月27日(2014.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2014126071.tif 000036
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−［Ｏ（ＣＨ２）ｑ］ｒ−Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
がん細胞特異的集積活性を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘがフッ素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または、２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
放射性フッ素原子を有する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
がん組織検出用である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
がんの悪性度評価用である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2014126071.tif 000037
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素原子（ただし、ｎ＝０のときに限る）、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−［Ｏ（ＣＨ２）ｑ］ｒ−Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
【請求項１３】
ｎが１である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｎが１であり、Ｒ１がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基である請求項１２に記載の前駆体。
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月23日(2016.9.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2014126071.tif 000038
（式中、ｎは１であり；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｘ
（ただし、Ｘはハロゲン原子、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６のアラルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）
で示される構造を有し、放射性ハロゲン原子を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
がん細胞特異的集積活性を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘがフッ素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−アミノ−３−（５−（２−フルオロエトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または、２−アミノ−３−（２−シクロプロピル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−（４−フルオロブトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸、または２−アミノ−３−（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−ヨードフェニル）プロパン酸である請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
放射性フッ素原子を有する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
がん組織検出用である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
がんの悪性度評価用である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2014126071.tif 000039
（式中、ｎは１であり；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）p−［Ｏ（ＣＨ２）q］r−Ｙ
（ただし、Ｙは離脱基、ｐは１〜６の整数、ｑは１〜４の整数、ｒは０〜４の整数である。）を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される構造を有し、放射性ハロゲン原子を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ基またはＣ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基である請求項１２に記載の前駆体。
【国際調査報告】
2014126071.tif 000040
2014126071.tif 000041
2014126071.tif 000042
2014126071.tif 000043