(57)【要約】【課題】骨髄腫瘍治療薬として臨床使用されている注射剤（５−アザシチジンや２’−デオキシ−５−アザシチジン）に代わり、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、経口投与でも体内に吸収され、RNA及びDNAの生合成経路に組み込まれて蛋白合成を阻害する作用を有する薬剤を提供すること。【解決手段】式（１）：2017090275.tif 000012（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換基を有していてもよいベンジル基）で表される新規化合物が上記課題を解決した。【選択図】なし
2017090275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2017090275.tif 000010
（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一又は異なって置換基を有していてもよいベンジル基）で表される化合物又は其の塩。
【請求項２】
前式（１）においてＲ１及びＲ２がそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基としてのアルキルがC1〜C6アルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
置換基としてのアルキルがメチル基又はエチル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
置換基としてのハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１及びＲ２がベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンをオキシ塩化リンと反応させた後に置換基を有していてもよいベンジルアルコールと反応させることを包含する、もしくは、５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンを、置換基を有していてもよいハロゲノ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることを包含する、式（１）に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
2017090275.tif 000011
【請求項８】
請求項１ないし６のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路への取り込みが容易であって、抗骨髄腫瘍薬５−アザシチジン類のプロドラッグとして利用できる新規な５−アザシチジン又は其の２’−デオキシ体の５’位ジベンジル燐酸エステル化合物の創製に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アザシチジン（別名アザシチジン又は製品名「ビダーザ（登録商標）」）及び２’−デオキシ−５−アザシチジン（別名デシタビン又は製品名「ダコジェン（登録商標）」）は、それぞれ下記の化学構造 (i) 及び (ii) を有する。
2017090275.tif 000003
これらアザシチジン及び其の２’−デオキシ体（以後、本明細書において、これらを総称して「アザシチジン類又は５−アザシチジン類」と呼ぶことがある。）は、分裂が盛んな細胞において核酸生合成経路を経てＲＮＡやＤＮＡに取り込まれることによりタンパク質合成を阻害して、殺細胞作用を示すことが知られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。【０００３】
これらのアザシチジン類は、細胞内のＤＮＡ中に取り込まれると、がん抑制遺伝子プロモーター領域でシトシン環５位メチル体が多く認められる高リスクな骨髄異形成症候群において、シトシン環５位のメチル化に関与するＤＮＡメチル基転移酵素に対し不可逆的に結合して酵素阻害する。その結果として、がん抑制遺伝子の再活性化を促すことから、これらのアザシチジン類は高リスクな骨髄異形成症候群患者に対して顕著な効果を示す治療薬として臨床使用されている（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。【０００４】
しかし、これらのアザシチジン類はいずれも、血中や肝臓に存在する代謝酵素シチジンデアミナーゼにより不活性化されやすく（非特許文献５）、高リスク骨髄異形成症候群患者の治療薬として臨床上あまり有効には利用できていないのが現状である。【０００５】
その対策として、シチジンデアミナーゼに抵抗性を有する化合物５−アザシチジンの５’位Ｏ−エライディックエステル（開発番号ＣＰ−４２００）（特許文献３）が合成され、急性白血病治療薬や骨髄異形成症候群治療薬として期待されているが、其の臨床的検討は未だ充分に進んでいない（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。【０００６】
なお、抗がん剤アラビノシルシチジン（別名：Ａｒａ−Ｃ又はシタラビン）の場合においても同様な指摘がなされ、Ａｒａ−Ｃの５’位Ｏ−エライディックエステル（別名エラシタラビン：開発番号ＣＰ−４０５５）（非特許文献９）やＡｒａ−Ｃの５’位鎖状ジアルキル燐酸エステル誘導体（非特許文献１０）が合成された。また、Ａｒａ−Ｃの５’位モノ高級アルキル燐酸エステル誘導体（シタラビンオクホスファート：製品名「スタラシド（登録商標）カプセル」）（非特許文献１１）は、成人急性非リンパ性白血病や骨髄異形成症候群治療薬として既に臨床使用されている。【０００７】
一方、５−アザシチジン類の５’位モノ燐酸である５−アザシチジル酸類は、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して抵抗性を有する（非特許文献５）が、高極性な物質であるために細胞膜を通過し難い（非特許文献１２）という問題点を有している。【０００８】
また、５−アザシチジンの環状燐酸エステル誘導体（特許文献４）が報告されているが、この化合物のシチジンデアミナーゼに対する安定性や生物活性評価に関する詳細な内容は未だ明示されていない。【０００９】
最近、５−アザシチジンの５’位ジ燐酸エステル（特許文献５）も報告されているが、其の化合物の明確な化学構造やシチジンデアミナーゼに対する安定性、生物活性評価についての報告は全くされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３８１６６１９号明細書
【特許文献２】独国特許第１９２２７０２号明細書
【特許文献３】国際公開２００９／０４２７６６号公報
【特許文献４】国際公開２０１１１５３３７４号公報
【特許文献５】国際公開２０１２１６６６４５号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】オンコロジー（Oncology），1974年，第30巻，第5号，p. 405‐422.
【非特許文献２】エキスパート  オピニオン  オン  ファーマコセラピー（Expert Opinion on Pharmacotherapy），2013年，第14巻，第9号，p. 1255‐1268.
【非特許文献３】ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation），2014年，第124巻，第1号，p. 40‐46.
【非特許文献４】「ビダーザ（登録商標）注射用100mg」の添付文書、第２版、2012.
【非特許文献５】ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation），1974年，第53巻，p. 922‐931.
【非特許文献６】モレキュラー  キャンサー  セラポイティックス（Molecular Cancer Therapeutics）, 2010年, 第9巻，第5号, p.1256-1264.
【非特許文献７】カレント  キャンサー  ドラッグ  ターゲッツ（Current Cancer Drug Targets）, 2013年, 第13巻，第4号, p.379-399.
【非特許文献８】エキスパート  オピニオン、セラピー  パテンツ（Expert Opinion, Therapy Patents）, 2012年, 第22巻，第12号, p.1427-1442.
【非特許文献９】ジャーナル  オブ  クリニカル  オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）, 2014年, 第32巻，第18号, p.1919-1926.
【非特許文献１０】ヌクレイック  アシッズ  リサーチ（Nucleic Acids Research），1989年，第17巻，第18号，p. 7195‐7201.
【非特許文献１１】「スタラシド（登録商標）カプセル」の添付文書、2014年改定版.
【非特許文献１２】ケミカル  レビュー（Chemical Reviews）, 2014年, 第114巻, p.9154-9218.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、５−アザシチジン又は其の２’−デオキシ体の誘導体であって、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路へ入り込むことが容易な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として更に有用な医薬を提供するため、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路へ入り込むことができる優れた薬理作用と優れた物理化学的性質を兼ね備えた新たな化合物を見出すべく鋭意研究を行った。そして、本発明者らは、数多くの５−アザシチジル類の５’位ジアルキル燐酸エステル誘導体を合成し、それらの化学的反応性を調べた結果、特定構造を有する５−アザシチジン類の５’位ジアルキル燐酸エステル誘導体が、予想外に代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する優れた高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路への入り込みが容易であるという医薬として極めて優れた性質を有することを見出した。そして、更に検討を重ね、本発明を完成するに到った。【００１４】
すなわち、本発明は、下記記載の発明を提供することにより上記課題を解決したものである。
〔１〕
式（１）：
2017090275.tif 000004
（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンジル基）で表される化合物又は其の塩。
〔２〕
前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔３〕
前記アルキルがC1〜C6アルキル基である、〔２〕に記載の化合物。
〔４〕
前記アルキルがメチル基又はエチル基である、〔３〕に記載の化合物。
〔５〕
前記ハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、〔２〕に記載の化合物。
〔６〕
前記Ｒ１及びＲ２がベンジル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔７〕
５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンをオキシ塩化リンと反応させた後に、置換基を有していてもよいベンジルアルコールと反応させることを包含する、もしくは、５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンを、置換基を有していてもよいハロゲノ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることを包含する、〔１〕に記載の化合物の製造方法。
〔８〕
〔１〕ないし〔６〕のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
〔９〕
骨髄腫瘍細胞の増殖抑制剤である、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕
骨髄異形成症候群を含む骨髄腫瘍の予防又は治療剤である、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕
〔１〕ないし〔６〕のいずれかの化合物又は其の塩の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における骨髄腫瘍細胞の増殖抑制方法。
〔１２〕
〔１〕ないし〔６〕のいずれかの化合物又は其の塩の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における骨髄異形成症候群を含む骨髄腫瘍の予防又は治療方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、５−アザシチジンの５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体又は其の２’−デオキシ体は、対応する５−アザシチジル酸類よりも脂溶性が高くなるので、経口投与が可能となり、腸部で吸収された後、血中もしくは肝臓内で加水分解酵素シチジンデアミナーゼの影響を受けることなく、細胞分裂の盛んながん細胞の細胞膜を通過して、細胞膜内又は細胞内で非酵素的に加水分解され、対応する５−アザシチジン類を遊離する。これらの５−アザシチジン類が核酸生合成経路を経てＲＮＡ及びＤＮＡに組み込まれることによりタンパク質合成を阻害したり、殺細胞作用を示すことから、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として機能することが期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
【００１７】
本発明の化合物又は其の塩
本発明の化合物は、下記の式（１）で表される化合物である。
2017090275.tif 000005
ここで式（１）中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換基を有していてもよいベンジル基である。Ｒ１、Ｒ２は同一であってもよく、異なってもよい。
【００１８】
「置換基を有していてもよいベンジル基」とは、置換基を有していてもよく、また有していなくてもよい。置換基はベンジル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基が同一又は異なっていてもよい。置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられるが、好ましい置換基の例は、アルキル基及びハロゲン原子である。
【００１９】
「アルキル基」とは、特に限定しない限り、飽和脂肪族炭化水素基、例えば炭素数が１〜２０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、２，３，３−トリメチルブチル基、１−プロピルブチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、ノニル基、１−メチルオクチル基、２−メチルオクチル基、３−メチルオクチル基、７−メチルオクチル基、１−エチルヘプチル基、１，１−ジメチルヘプチル基、６，６−ジメチルヘプチル基、デシル基、１−メチルノニル基、２−メチルノニル基、６−メチルノニル基、１−エチルオクチル基、１−プロピルヘプチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル等の基を挙げることができるが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの基の好ましい例は、メチル基及びエチル基である。
【００２０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましい例は、フッ素原子及び塩素原子である。
【００２１】
本発明の化合物（１）の塩は、薬理学的に許容される塩であれば如何なる塩であってもよい。化合物（１）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の化合物（１）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【００２３】
また、本発明の化合物（１）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であってもよく、溶媒和物及び無溶媒和物（例えば、非水和物など）のいずれも化合物（１）に包含される。
【００２４】
本発明の５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体（例えば、式（１）中の化合物Ａ又は化合物Ｂ）は、生理的条件に近い環境下（37℃、PBS溶液中）で徐々に加水分解され、対応する５−アザシチジン類を効率良く与えることを見出した。なお、このような挙動は、５−アザシチジンの５’位ジフェネチル燐酸エステル（化合物F）や５’位ジフェニル燐酸エステル（化合物G）では認められず、５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体に特徴的な化学反応性であった。この事実は、５−アザシチジル酸類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体が、５−アザシチジン類のプロドラッグとなり得ることを示すものであった。
【００２５】
５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体について、シチジンデアミナーゼ存在下での安定性を調べたところ、本発明に係る誘導体はいずれも、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であることが示され、消化管より吸収された５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は血中や肝臓にある酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解的代謝を受けにくい性質を有していることが確認できた。また、本発明の５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は、抗骨髄腫瘍活性（例えば、リンパ芽腫の細胞増殖抑制活性）を示した。
【００２６】
それ故、上記の加水分解的代謝酵素に対する高い安定性を示す本発明に係る５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は、骨髄腫瘍治療薬のプロドラッグとなり得る。
【００２７】
本発明の化合物（１）の製造法
本発明の化合物（１）は、例えば、以下に示す方法又はこれに準じた方法などによって製造することができる。
【００２８】
A法
化合物（１）又は其の塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる（Bulletin of the Chemical Society, 1969, 42(12), 3505-8、Nucleic Acids Research, 1984, 12, 5025-36、Chemical &  Pharmaceutical Bulletin,1995, 43(2), 210-215、WO-2011113173を参照）。例えば、市販の５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンを適切な溶媒中、オキシ塩化リンにより活性化した後、置換基を有していてもよいベンジルアルコールと塩基存在下で反応させることにより、目的とする５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル（式（１）を参照）を得ることができる。
【００２９】
B法
化合物（１）又は其の塩は、例えば、市販の５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンを適切な溶媒中、塩基の存在下、クロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることにより、目的とする５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル（式（１）を参照）を得ることができる。
【００３０】
（塩基）  使用する塩基としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP)、n-ブチルリチウム、カリウム-tert-ブトキシドが挙げられ、無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。塩基の使用量としては、原料化合物の２当量以上が好ましい。更には、原料化合物１モルに対して通常２．０〜５０．０当量の範囲を例示できるが、好ましくは５．０〜２０．０当量の範囲が良く、より好ましくは５．０〜１０．０当量の範囲であることが良い。
【００３１】
（溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
溶媒としては、例えば、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリブチル、リン酸トリフェニル、リン酸トリクレシル等のリン酸エステルが挙げられる。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。
【００３２】
（反応温度）
本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、−２０℃〜５０℃（すなわち、マイナス２０℃〜プラス５０℃）、好ましくは−１０℃〜３０℃（すなわち、マイナス１０℃〜プラス３０℃）、より好ましくは−１０℃〜２０℃（すなわち、マイナス１０℃〜プラス２０℃）、さらに好ましくは−５℃〜１５℃（すなわち、マイナス５℃〜プラス１５℃）、
特に好ましくは０℃〜１０℃（すなわち、ゼロ℃〜プラス１０℃）の範囲を例示できる。
【００３３】
（反応時間）
本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間、より好ましくは１時間〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物
本発明の化合物（１）は、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対して安全な医薬として用いることができる。
【００３５】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤及び緩衝剤；などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００３６】
医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐放剤などの経口剤などが挙げられ、これらは経口的に安全に投与できる。但し、液剤投与も可能であるので、この限りではない。
【００３７】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法などにより製造することができる。
【００３８】
本発明の化合物（１）の用途
本発明の化合物（１）は多くの治療的及び予防的用途を有する。好ましい実施態様では、本発明の化合物（１）は、シチジン類（例えばデシタビン又はアザシチジン）による治療に感受性を有する極めて多様な疾患の治療に用いられる。本発明の化合物（１）を用いて治療することができる好ましい適応症には、望ましくない又は無制御の細胞分裂を伴うものが含まれる。そのような適応症には、血液学的異常、良性腫瘍、種々のタイプの癌（例えば原発性腫瘍及び転移腫瘍）、再狭窄（例えば冠状動脈、頸動脈及び脳動脈病巣）、内皮細胞の異常な刺激（アテローム性硬化症）、外科手術による体組織の傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維症を生じる疾患、反復性運動異常、高度に血管が形成されていない組織の異常、及び器官移植に伴う増殖性応答が含まれる。
【００３９】
血液学的異常には、血液細胞の形成異常変化をもたらし得る血球の異常増殖及び血液学的悪性疾患（例えば種々の白血病）が含まれる。血液学的異常の例には、急性類骨髄球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄形成不全症候群及び鎌状赤血球貧血が含まれるが、但し、これらに限定されない。
【００４０】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物（１）を用いて、遺伝性血液異常及び/又はヘモグロビン欠損異常（例えば鎌状赤血球貧血）を含む血液異常が治療される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物（１）を用いて癌を治療することができる。前記癌には、白血病、前白血病及び他の骨髄関連癌、例えば骨髄異形成症候群（MDS）とともに肺癌、例えば非小細胞肺癌（NSCL）が含まれる。NSCLには類表皮癌又は扁平上皮癌、腺癌及び大型細胞癌が含まれ得る。MDSには、不応性貧血、形質転換中の過剰芽球を有する不応性貧血、及び骨髄単球性白血病が含まれ得る。
【００４１】
本発明で使用される適切な医薬組成物には、活性成分が有効な量で、すなわち治療される症状（例えば血液異常（例えば鎌状赤血球貧血）、MDS及び/又は癌（例えばNSCL））で、治療的及び/又は予防的目的を達成するために有効な量で存在する組成物が含まれる。
【００４２】
本発明で使用される医薬組成物は、経口投与用剤形として提供される。本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のために 、固形、半固形、又は液状投与剤形で提供され得る。本明細書で用いられる場合、経口投与には、頬、舌及び舌下投与も含まれる。適切な経口投与剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、薬用キャンディー、芳香製剤、カシェ剤、ペレット剤、薬物添加チューイ ンガム、顆粒剤、原末、発泡製剤、又は非発泡粉末若しくは顆粒剤、溶液、エマルション、懸濁液、溶液、ウェハ、スプリンクル（sprinkles）、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加え、医薬組成物は、結合剤、充填材、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素遊走阻止剤、甘味剤及び 香味料を含むが、これらに限定されない１種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含んでもよい。
【００４３】
医薬組成物又は剤形内の本発明の化合物（１）の量は、例えば、約1mg〜約2,000mg、約10mg〜約2,000mg、約20mg〜約2,000mg、約50mg〜約1,000mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約500mg、又は約150mg〜約250mgの範囲であってもよい。
本発明の化合物を抗がん剤として用いる場合、その有効投与量は、がんの性質、がんの進行程度、治療方針、転移の程度、腫瘍の量、体重、年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景等に依存して適宜選択できるが、薬学的有効量は一般に、臨床上観察される症状、がんの進行度合い等の要因に基づいて決定される。一日あたりの投与量は、例えば、ヒトに投与する場合は、約0.01/kg 〜約10mg/kg（体重60kgの成人では、約0.5mg〜約500mg）、好ましくは約0.05/kg 〜約5mg/kg、より好ましくは約0.1/kg 〜約2mg/kg、である。投与は、１回で投与しても複数回に分けて投与してもよい。
【００４４】
本発明の化合物（１）（５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体）の実施例と代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する安定性やPBS溶液中での安定性並びに骨髄腫瘍細胞の増殖抑制活性に関する実験の詳細につき、以下に示す。
【００４５】
実施例  以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４６】
以下の実施例において、室温は、約１５〜３０℃を意味する。１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは、日本電子ＪＮＭ−ＥＣＺ  ４００Ｒを用いて測定し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ｐｐｍ）を示した。其の他の本明細書中の記号は、以下の意味を示す。ｓ  ：シングレット  ｄ  ：ダブレット  ｔ  ：トリプレット  ｍ  ：マルチプレット  ｂr ：ブロード  ｂr ｓ：ブロードシングレット  Ｊ  ：結合定数  また、各化合物のMassは、Yamazen Smart Flash MS system装置を用いて測定した値である。
【実施例１】
【００４７】
５−アザシチジン類のオキシ塩化リンによる活性化及びそれに続くベンジルアルコール類との縮合【００４８】
５−アザシチジン  １２２ｍｇをトリエチル燐酸エステル溶液  約１．０mＬに懸濁させ、これにオキシ塩化リン  ９３μＬ（原料５−アザシチジンに対して約２．０倍モル）を０℃冷却下にて添加して約１時間撹拌した。次いで、この溶液に対応するベンジルアルコール  約０．５mＬ（約５倍モル）とピリジン  約０．４ｍＬ（約９倍モル）を加えて、０℃冷却下にて更に１時間撹拌した。其の反応液を酢酸エチル−水混液に注ぎ、希炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５−アザシチジンの５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体を得た。なお、以後は、これを合成法Ａと称する。
【実施例２】
【００４９】
５−アザシチジン類とクロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体との縮合【００５０】
５−アザシチジン  １２２ｍｇを無水ピリジン  １．０ｍＬに懸濁させ、対応するクロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体  約０．２５ｍＬ（約１．２倍モル）を０℃冷却下にて添加して約１時間撹拌した。其の反応液を酢酸エチル−水混液に注ぎ、希炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製して、目的とする５−アザシチジンの５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体を得た。なお、以後は、これを合成法Ｂと称する。【００５１】
以下に、上記合成法Ａ又は合成法Ｂにより、合成した５−アザシチジン類の５’位ジベンジル（又はジフェネチル、ジフェニル）燐酸エステル化合物（A）〜（H）に関するシリカゲルカラム分離系、単離収率、機器データ、分配係数を示す。
2017090275.tif 000006
【００５２】
化合物A）５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジベンジルエステル  （O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate）（式（１）中、R= OH, R1= R２= Benzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝13％、
Mass= 505.3 (M++1): calcd. for C22H25N4O8P (MW= 504.14). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 8.04 (1H, br.), 7.24 (10H, br s), 7.07 (1H, br.), 5.75 (1H, br.), 4.98 and 4.96 (each 2H, each s), 4.83 (1H, br s), and 4.40-4.05 (5H, m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.6, 155.7, 154.5, 137.9, 135.4, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.3, 91.5, 82.2, 74.6, 69.7(J= 4.7Hz), 69.2, 67.4, and 66.6 ppm.
分配係数Log P= 0.83 (n-Octanol/PBS)【００５３】
化合物B）２’−デオキシ−５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジベンジルエステル    （O,O’-Dibenzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= Benzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝26％、
Mass= 489.3 (M++1): calcd. for C22H25N4O7P (MW= 488.15). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.33 (1H, s), 7.34 (10H, br s), 6.05 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.03 (each 2H, each br s), 4.31-4.27 (1H, m), 4.21-4.17 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.41-2.36 (1H, m), and 2.15-2.06 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 167.7, 156.9, 156.0, 139.5, 137.0(d, J= 6.7Hz), 129.8, 129.3, 129.2, 128.7, 128.4, 88.2, 86.7(d, J= 7.7Hz), 71.6, 71.0(d, J= 5.8Hz), 68.3(d, J= 5.8Hz), and 41.7 ppm.【００５４】
化合物C）２’−デオキシ−５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジ（４−メチル）ベンジルエステル  （O,O’-Di（4-methyl)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Methylbenzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝22％、
Mass= 517.3 (M++1): calcd. for C24H29N4O7P (MW= 516.18). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.31 (1H, s), 7.24-7.15 (8H, m), 6.03 (1H, t, J= 6.0Hz), 5.04 and 4.99 (each 2H, each br s), 4.24-4.22 (1H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.36-2.32 (1H, m), 2.30 (6H, br s), and 2.06-1.99 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 167.3, 156.4, 155.6, 139.4, 138.0, 133.4 (d, J= 5.8Hz), 129.8, 129.4, 128.9, 128.1, 87.7, 86.3(d, J= 7.7Hz), 71.3, 70.5(d, J= 5.8Hz), 67.7(d, J= 5.8Hz), 41.2, and 20.7 ppm.【００５５】
化合物D）２’−デオキシ−５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジ（４−フルオロ）ベンジルエステル  （O,O’-Di(4-fluoro)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Fluorobenzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝24％、
Mass= 525.2 (M++1): calcd. for C22H23F2N4O7P (MW= 524.13). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.35 (1H, s), 7.39-7.01 (8H, m), 6.07 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.03 (each 2H, each br s), 4.33-4.29 (1H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.45-2.38 (1H，m), and 2.23-2.18 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 167.9, 157.1, 156.1, 133.1, 131.6(d, J= 7.7Hz), 130.5, 116.6, 116.4, 116.1, 116.0, 88.4, 86.8 (d, J= 6.8Hz), 71.6, 70.3(d, J= 5.8Hz), 68.4(d, J= 5.8Hz), 67.7, and 41.7 ppm.【００５６】
化合物E）２’−デオキシ−５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジ（４−クロロ）ベンジルエステル  （O,O’-Di(4-chloro)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Chlorobenzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝20％、
Mass= 557.1 (M++1): calcd. for C22H23Cl2N4O7P (MW= 556.07). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.34 (1H, s), 7.33 (8H, br.), 6.07 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.04 (each 2H, each br s), 4.35-4.30 (1H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 2.45-2.34 (1H, m), and 2.25-2.15 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 166.5, 155.8, 154.8, 137.0(d, J= 7.7Hz), 134.4, 133.1, 129.5, 128.7, 128.6, 128.1, 87.1, 85.4(d, J= 6.8Hz), 70.2, 68.9(d, J= 5.8Hz), 67.2(d, J= 5.8Hz), 66.3, and 40.3 ppm.【００５７】
（化合物F）５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジフェネチルエステル  （O,O’-Diphenethyl 5-Azacytidylate）（式（１）中、R= OH, R1= R２= Phenethyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝16％、
Mass= 533.3 (M++1): calcd. for C24H29N4O8P (MW= 532.17).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 8.05 (1H, br.), 7.26 (1H, s), 7.23-7.12 (10H, m), 5.79 (1H, br.), 4.28 (1H, b s), 4.30-3.89 (4H, m), and 4.15-4.11 & 2.89-2.85 (each 4H, each m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.7, 155.7, 154.4, 138.2, 136.9, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 126.9, 126.7, 126.4, 126.2, 91.3, 82.3, 74.8, 69.3, 68.4(J= 5.4Hz), 66.3, 36.9, and 36.4(J= 7.6Hz) ppm.【００５８】
化合物G）５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジフェニルエステル  （O,O’-Diphenyl 5-Azacytidylate）（式（１）中、R= OH, R1= R２= Phenyl）：（合成法Ｂ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝16％、
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, s), 7.26 and 7.15 (each 5H, each br s), 5.77 (1H, br s), and 4.6-4.0 (5H, m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.6, 155.4, 151.8, 129.8, 129.5, 129.1, 128.9, 128.2, 125.5, 92.4, 82.1, 74.9, 72.5, 69.0, 67.6, and 59.0 ppm.【００５９】
化合物H）２’−デオキシ−５−アザシチジル酸  Ｏ，Ｏ’−ジフェニルエステル  （O,O’-Diphenyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= Phenyl）：（合成法Ｂ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム−メタノール系、白色粉末：収率＝15％、
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, s), 7.40-7.15 (10H, m), 6.74 (1H, br), 6.13 (1H, br.), 6.11 (1H, dd, J=5.8 and 8.0Hz), 5.23-5.18 (1H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.39-4.37 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), and 2.09-1.97 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.9, 155.1, 153.2, 150.0(d, J= 4.7Hz), 129.9, 125.8, 125.7, 119.9(d, J= 4.6Hz), 86.4, 83.8(d, J= 7.7Hz), 78.4(d, J= 4.4Hz), 67.4(d, J= 5.3Hz), and 39.7(d, J= 5.4Hz) ppm.
［試験例１］【００６０】
各５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体のシチジンデアミナーゼに対する安定性【００６１】
５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体（式（１））のそれぞれ１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の１０μＬをＰＢＳ１ｍＬに添加した。これに、シチジンデアミナーゼのＰＢＳ溶液１０μＬを加えて、３７℃にて約30分間〜1時間撹拌した。其の反応液にアセトニトリル１ｍＬを加えて遠心分離し、得られた上澄液をＨＰＬＣ分析した。例えば、O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate（式（１）中、R= OH, R1= R２= Benzyl）（化合物A）、O,O’-Dibenzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate（式（１）中、R= H, R1= R２= Benzyl）（化合物B）、O,O’-Di(4-fluoro)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Fluorobenzyl）（化合物D）、O,O’-Diphenethyl 5-Azacytidylate（式（１）中、R= OH, R1= R２= Phenethyl）（化合物F）、5-Azacytidine、2’-Deoxy-5-azacytidineに関する実験の分析結果を表１に示す。
シチジンデアミナーゼ：CDA(1-146aa), Human, His-tagged, Recombinant cytidine deaminase (ATGen社)
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＡＤＭＥ
４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ：３μｍ
溶出：  溶出液Ａ＝１０ｍＭ蟻酸アンモニウム含有精製水
溶出液Ｂ＝アセトニトリル
Ａ：Ｂ＝９９：１→５：９５、３０分間のグラジエントモード
流出速度：１．０ｍＬ/分        オーブン温度：４０℃
検出器：ＵＶ２４０ｎｍ【００６２】
表１
2017090275.tif 000007
なお、（O,O’-Diphenyl 5-azacytidylate）（化合物Ｇ）や（O,O’-Diphenyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（化合物Ｈ）も、用いた反応条件下で非常に安定であった。【００６３】
このように、本発明に係る各種の５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であることが確認できた。一方、５−アザシチジンや２’−デオキシ−５−アザシチジン（式（１）を参照）はいずれも、上記した反応条件下で完全に消失した。
［試験例２］【００６４】
５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体の非酵素的加水分解反応性【００６５】
得られた各種５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体（式（１）を参照）、例えば、O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate（化合物A）又はO,O’-Dibenzyl 2’-Deoxy-5-Azacytidylate（化合物B）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の５μＬをPBS液（ｐH7.4-pH7.5）１００μＬに添加し、其の溶液を３７℃にて撹拌した。これらの反応につきＨＰＬＣ分析を用いて追跡した結果、５−アザシチジン又は2’-Deoxy-5-azacytidineが徐々に生成することが確認できた。
ＨＰＬＣ測定条件：試験例１の場合と同じ分析条件
表２
2017090275.tif 000008
なお、合成法Aに準じて合成したO,O’-Diphenethyl 5-azacytidylate（化合物F）及びO,O’Diphenyl 5-Azacytidylate（化合物G）は、２４時間後も殆ど変化していなかった。
［試験例３］【００６６】
５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体の抗骨髄腫瘍活性【００６７】
骨髄腫細胞RPMI-8226（約４０００個）含有溶液に、0.0033μM又は 0.01μM, 0.033μM, 0.1μM, 0.33μM, 1μM, 3.3μM, 10μM, 33μM, 100μM各濃度の５−アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体含有溶液を添加し、RPMI-1640（10% FBS and 1% Penn-strep含有）培地中で７２時間インキュベーションした後に、細胞数を計測し、細胞の増殖抑制効果をIC50値として算出した（Journal of Clinical Pathology, 2006, 59, 947-951を参照）。
表３
2017090275.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明によれば、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として臨床使用されている５−アザシチジン又は２´−デオキシ−５−アザシチジンに代わり得る薬剤を医療現場に提供することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年11月16日(2016.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2017090275.tif 000013
（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一又は異なって置換基を有していてもよいベンジル基）で表される化合物又は其の塩。
【請求項２】
前式（１）においてＲ１及びＲ２がそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基としてのアルキルがC1〜C6アルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
置換基としてのアルキルがメチル基又はエチル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
置換基としてのハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１及びＲ２がベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジベンジルエステル、２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジベンジルエステル、２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジ（４−メチル）ベンジルエステル、２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジ（４−フルオロ）ベンジルエステル、または２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジ（４−クロロ）ベンジルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンをオキシ塩化リンと反応させた後に置換基を有していてもよいベンジルアルコールと反応させることを包含する、もしくは、５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンを、置換基を有していてもよいハロゲノ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることを包含する、式（１）に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
2017090275.tif 000014
【請求項９】
請求項１ないし7のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし7のいずれかの化合物又は其の塩を用いる、5-アザシチジン類による治療に感受性を有する疾患を治療するための医薬品。
【請求項１１】
請求項１ないし7のいずれかの化合物又は其の塩を用いる、血液学的異常、良性腫瘍、種々のタイプの癌、再狭窄、内皮細胞の異常な刺激、外科手術による体組織の傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維症を生じる疾患、反復性運動異常、高度に血管が形成されていない組織の異常、及び器官移植に伴う増殖性応答の疾患を治療するための医薬品。
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月3日(2017.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2017090275.tif 000015
（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一又は異なって置換基を有していてもよいベンジル基である。）で表される化合物又は其の塩。
【請求項２】
前式（１）においてＲ１及びＲ２がそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、請求項１に記載の化合物又は其の塩。
【請求項３】
置換基としてのアルキルがC1〜C6アルキル基である、請求項２に記載の化合物又は其の塩。
【請求項４】
置換基としてのアルキルがメチル基又はエチル基である、請求項３に記載の化合物又は其の塩。
【請求項５】
置換基としてのハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、請求項２に記載の化合物又は其の塩。
【請求項６】
前記Ｒ１及びＲ２がベンジル基である、請求項１に記載の化合物又は其の塩。
【請求項７】
化合物が、５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジベンジルエステル、２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジベンジルエステル、２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジ（４−メチル）ベンジルエステル、２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジ（４−フルオロ）ベンジルエステル、または２’−デオキシ−５−アザシチジル酸Ｏ，Ｏ’−ジ（４−クロロ）ベンジルエステルである、請求項１に記載の化合物又は其の塩。
【請求項８】
５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンをオキシ塩化リンと反応させた後に置換基を有していてもよいベンジルアルコールと反応させることを包含する、請求項１に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
【請求項９】
５−アザシチジン又は２’−デオキシ−５−アザシチジンを、置換基を有していてもよいハロゲノ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることを包含する、請求項１に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項１ないし7のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし7のいずれかの化合物又は其の塩を用いる、急性類骨髄球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄形成不全症候群、鎌状赤血球貧血、再狭窄、内皮細胞の異常な刺激、外科手術による体組織の傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維症を生じる疾患、反復性運動異常、高度に血管が形成されていない組織の異常、及び器官移植に伴う増殖性応答の疾患を治療するための医薬品。
【国際調査報告】
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