(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006616411.tif 000084
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成し；但し
Ｈｅｔ２は、それぞれ任意選択で、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリルであるか、またはＨｅｔ２は、任意選択で１つのＣ１〜４アルキル基で置換された２−オキソ−３−ピロリジニルであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ３の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；但し
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ３は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、
（ｉｉｉ）フッ素原子、
（ｉｖ）−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、
（ｖｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、
（ｘ）−ＯＲ８ｆ、
（ｘｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、および
（ｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ
の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、任意選択で、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｅは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
但し、Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子の群から選択され；
Ｒ６は、水素原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である、
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され、但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に水素原子から選択され；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、任意選択で１つ以上のＨｅｔ５置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり；
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、Ｃ１〜６アルキル基であり；
Ｈｅｔ４は、それぞれ窒素原子が１つのＣ１〜４アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択される
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成する
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で１つのＨｅｔ５で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＯＲ８ｆの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
但し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から独立に選択される
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３は、水素原子であり；Ｒ４ａは、水素原子であり；Ｒ５は、水素原子であり；Ｒ６は、水素原子である
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ７は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および−ＮＨ２の群から選択される
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、
【化２】
0006616411.tif 000085
およびその互変異性体および立体異性体の形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
癌の予防または治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびに、そのような化合物および医薬組成物の、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の予防または治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌および炎症性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、アポトーシス、および発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化反応およびタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。ＮＩＫはＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。古典的および非古典的の２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路がある。ＮＩＫは両方で役割を有するが、ＩＫＫαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路では不可欠なものであり、ｐ１００を部分タンパク質分解し、ｐ５２を遊離させる。これは、その後、ＲｅｌＢとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンフォトキシンβ受容体リガンド、およびＴＮＦ関連のアポトーシスの弱い誘導因子（ＴＷＥＡＫ）などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にＮＩＫが必要であることが示されている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質濃度は非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであって、ＮＩＫ分解作用を有する、ある範囲のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）とＮＩＫタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドにより刺激されると、活性化受容体がＴＲＡＦを得ようとして、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を分解し、それによってＮＩＫ濃度が上昇すると考えられている（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３−２２６）。
【０００３】
癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが、研究により明らかとなった。悪性血液疾患および固形腫瘍の両方の発症におけるＮＩＫの役割が明らかとなった。
【０００４】
ＮＦ−κＢ経路は、多発性骨髄腫では、種々多様な遺伝子異常のために調節不全であり、そのため古典的および非古典的経路に向かうこととなる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，１１５−１３０；Ｋｅａｔｓ，ｅｔ  ａｌ．ｉｂｉｄ  ２００７，１２，１３１−１４４；Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，１１５，３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルはしばしばＮＩＫ活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、（ＴＲＡＦ結合ドメインが喪失したＮＩＫタンパク質を生じさせる）転座、（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）突然変異、またはＴＲＡＦ機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がＮＩＫに依存しており、ＮＩＫ活性能がｓｈＲＮＡまたは化合物阻害によって低下するなら、これらの細胞株では、ＮＦ−κＢシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。
【０００５】
同様に、ＴＲＡＦの突然変異およびＮＩＫ濃度の上昇もまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者からのサンプルで見られた。ＨＬ患者から得られた細胞株の増殖もまた、ｓｈＲＮＡおよび化合物の両方によるＮＩＫ作用に敏感である（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，２０１２，ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。
【０００６】
ＮＩＫ濃度は、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞でも増加し、ｓｈＲＮＡでＮＩＫを標的とすると、インビボでＡＴＬの増殖を抑えた（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１１１，５１１８−５１２９）。
粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫において、再発性転座ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）によって作られたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のアルギニン３２５位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。ＮＩＫの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解（ＴＲＡＦ結合領域の欠損による）に抵抗するＣ末端ＮＩＫフラグメントが生じる。この切断されたＮＩＫの存在は、構成的な非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達、強化されたＢ細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、ＮＩＫ粗害剤は、難治性のｔ（１１；１８）陽性ＭＡＬＴリンパ腫に対する新しい治療法となるであろう（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，３３１，４６８−４７２）。
【０００７】
ＮＩＫは、構成的なＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）により、自己由来Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞中に異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株および患者の腫瘍細胞中におけるＮＩＫの蓄積から、構成的なＮＩＫキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、ＧＣＢ−およびＡＢＣ−様ＤＬＢＣＬ細胞中で、ＮＩＫキナーゼタンパク質の発現を阻害するようｓｈＲＮＡを使用すると、インビトロでＮＩＫ誘導ＮＦ−κＢ経路の活性化がＤＬＢＣＬの増殖に重大な役割を有していることを暗示している（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１７，２００−２１０）。
【０００８】
先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は血液細胞に限らず、報告によればある種の膵臓癌細胞株でＮＩＫタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖はＮＩＫのｓｉＲＮＡ処理に敏感であるとされている（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏ．２００９，３８８，９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係し、特定株のＮＩＫタンパク質濃度を増大させる（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２０１０．１０１，２３９１−２３９７）。ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ解析により、良性組織と比べると、メラノーマ腫瘍では統計的に優位なＮＩＫ発現の亢進があることが明らかになった。さらに、ＮＩＫをノックダウンするのにｓｈＲＮＡ手法が使用され、そうして得られたＮＩＫ枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで、増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延および腫瘍増殖の減退を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１，１−１３）。豊富な証拠によりＮＦ−κＢは、非小細胞肺癌組織標本および細胞株で、しばしば構成的に活性化されることが示された。ＲＮＡｉでＮＩＫを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の効率に影響を及ぼした。
【０００９】
さらに、研究により、ＮＦ−κＢは炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、また、ＮＦ−κＢシグナル伝達は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、ＮＩＫを阻害し、そのことによってＮＦ−κＢのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患および障害に対して治療効果を有する。
【００１０】
調節不全によるＮＦ−κＢの活性化は結腸炎および結腸癌と関連しており、Ｎｌｒｐ１２欠損マウスは大腸炎および大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関して、ＮＬＲＰ１２は、ＮＩＫおよびＴＲＡＦ３との相互作用およびそれらの調節を介してＮＦ−κＢ経路の負の調節剤として機能すること、また炎症および炎症関連腫瘍形成に対するクリティカルパスのチェックポイントとして機能することが研究で示された（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，３６，７４２−７５４）。
【００１１】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの病気で、炎症性刺激に応答して分泌する。結腸上皮細胞およびマウスの線維芽細胞における実験シリーズでは、ＴＮＦ−αはＮＦ−κＢ活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のＲｅｌＢおよびｐ５２を増加させて、アポトーシスおよび炎症の両方を仲介する。ＴＮＦ−αはＮＩＫと相互作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘導し、リン酸化ＮＩＫの濃度の増加をもたらした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８５，３９５１１−３９５２２）。
【００１２】
炎症応答は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の重要な構成要素であるので、グラム陰性菌の分類不能のヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）菌への感染後に病気を悪化させる点においてＮＩＫが重要な役割を有することが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａ．ｌ  ＰＮＡＳ  ２００１，９８，８７７４−８７７９）。同様に煙草の煙（ＣＳ）は、ＣＯＰＤおよび肺癌などの慢性炎症性肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると癌が得られる、多くの反応性酸素／窒素化学種、反応性アルデヒドおよびキノンを含有する。ＮＩＫおよびｐ−ＩＫＫα濃度の増加は、喫煙者およびＣＯＰＤ患者の肺抹消部で観察されている。さらに、ＣＳまたはＴＮＦαに応答して、内因性ＮＩＫは炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストンの翻訳後修飾を誘導し、そのことにより、遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（８）：ｅ２３４８８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。ストレスｉインビトロモデル（ＣＯＰＤのモデルとして）でｓｈＲＮＡスクリーンを使用し、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのｓｉＲＮＡライブラリーを調べた。ＮＩＫは、慢性肺疾患における上皮アポトーシスを調節することに可能性を有する、新規の治療標的としてこのスクリーンで同定された遺伝子の１つであった（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａ．ｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，２４，３１０−３１８）。
【００１３】
糖尿病患者は、炎症関連の、様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の１つは心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／βおよびｐ−ＩκＢ−α濃度が増加することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１０，８６，８４４−８５３）。同様にＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を伴うメカニズムを介して、腎近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。このことは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際に、ＮＦ−κＢの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．２０１１，１−９）。同じグループは、非古典的ＮＦ−κＢ経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にＮＩＫが重要な役割を果たしていることをインビトロで示し、ＮＩＫが肥満および２型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，１５２，３６２２−３６２７）。
【００１４】
ＮＦ−κＢは自己免疫および関節リウマチ（ＲＡ）骨破壊の両方において重要な成分である。機能性ＮＩＫ欠損マウスは抹消リンパ節、欠陥ＢおよびＴ細胞ならびにＮＦ−κＢリガンドの損傷した受容体活性化因子を有しない―刺激された破骨細胞形成。Ａｙａら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを用いて、炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには受容者の無処置の好中球と補体系を必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋コントロールと同程度の炎症であったが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく骨びらんも少なかった。対照的にＮｉｋ−／−マウスは抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）に完全に耐性があり、これには無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能を必要とする。さらに、Ｎｉｋ＋／＋脾臓細胞またはＴ細胞のＲａｇ２−／−マウスへの移入はＡＩＡへの感受性を与えたが、Ｎｉｋ−／−細胞の移入ではそうではなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ  Ｔ細胞受容体およびＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスで発生した、遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）欠損ＮＩＫのＯＣ−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、ＮＩＫの構成的な活性化が、破骨細胞形成および骨吸収の両方を、基底状態で、かつ炎症性刺激に応答して亢進することを示した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１０，５，１−９，ｅ１５３８３）。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫および骨破壊成分の中でＮＩＫは重要であり、これらの病気に対して見込みのある治療標的を代表するものであると結論した。
【００１５】
Ｔ細胞のＮＩＫ濃度を操作することは治療上の価値を有し得るという仮説も提出されている。Ｔ細胞のＮＩＫの活性を減退させると、古典的ＮＦ−κＢ活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化することはせずに、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）および移植拒絶反応のような自己免疫およびアロレスポンスを顕著に改善する。
【００１６】
国際公開第２０１０／０４２３３７号パンフレットには新規の、ＮＩＫ阻害活性を有する６−アザインドールアミノピリミジン誘導体の記載がある。
【００１７】
国際公開第２００９／１５８０１１号パンフレットには、キナーゼ阻害剤としてアルキニルアルコールの記載がある。
【００１８】
国際公開第２０１２／１２３５２２号パンフレットには、６，５−複素環プロパルギルアルコール化合物およびその使用の記載がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006616411.tif 000002
の新規な化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成し；但し
Ｈｅｔ２は、それぞれ任意選択で、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリルであるか、またはＨｅｔ２は、任意選択で１つのＣ１〜４アルキル基で置換された２−オキソ−３−ピロリジニルであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ３の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；但し
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ３は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、
（ｉｉｉ）フッ素原子、
（ｉｖ）−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、
（ｖｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、
（ｘ）−ＯＲ８ｆ、
（ｘｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、および
（ｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ
の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、任意選択で、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｅは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
但し、Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００２１】
接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用されるとき、所与の基中の炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。
【００２２】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを示す。
【００２３】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。
【００２４】
「Ｃ２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。
【００２５】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、３〜６個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などを示す。
【００２６】
「１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、本明細書で定義された通りの、１つもしくは複数の水素原子が他の基で置き換えられたＣ１〜６アルキル基を指す。したがって、その用語には、一置換Ｃ１〜６アルキル基が含まれ、また多置換Ｃ１〜６アルキル基が含まれる。１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の水素原子が置換基で置き換えられてよく、したがって、完全または部分置換のＣ１〜６アルキル基は、１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基を有し得る。置換基が例えばフッ素原子であるそのような基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００２７】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１つ以上の水素、特に１〜４個の水素、より特に１〜３つの水素、好ましくは１つまたは２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２８】
置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって化学的に安定な化合物が生成される場合のみ許容される。「安定な化合物」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、そして治療薬に製剤化しても、それに十分に耐えるだけの安定性を有する化合物を示すことを意味する。
【００２９】
Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を示す。
【００３０】
Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホニル部分を示す。
【００３１】
「Ｈｅｔｘ」（ここで、Ｘは整数である）、「ヘテロシクリル基」または「ヘテロアリール基」という用語によって包含される置換基は、他に特定されていなければ、必要に応じて任意の利用可能な環の炭素原子またはヘテロ原子によって式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合されていてもよい。
【００３２】
「Ａｒ１」は、他に特定されていなければ、必要に応じて、任意の利用可能な環の炭素原子により、または「ＮＨ」基（例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基において）により、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していてもよい。
【００３３】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。
【００３４】
任意の変数が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００３５】
任意の変数が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００３６】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用するとき、治療、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、猫、犬、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００３７】
「治療に有効な量」という用語は、本明細書で使用するとき、治療される疾患または障害の症状の緩和もしくは好転を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００３８】
「組成物」という用語は、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００３９】
「治療」という用語は、本明細書で使用するとき、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００４０】
「（本）発明の化合物」または「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。
【００４１】
本明細書で使用するとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれにあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
【００４２】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性およびその立体異性体形態を含むものとする。
【００４３】
上記または下記の「立体異性体」、「立体異性体の形態」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４４】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４５】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４６】
アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ）は、大きな立体障害のため、単結合の周りの回転が制限されることにより生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体の形態は、本発明の範囲に含まれるように意図されている。
【００４７】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。
【００４８】
二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００４９】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００５０】
その全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００５１】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が知られてない分割立体異性体は、それらの平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、それらの平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。
【００５２】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００５３】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、１つの化合物が、立体異性体および互変異性体の両方の形態で存在し得ることになる。
【００５４】
医薬に使用される場合、本発明の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容される塩」を指す。しかし、他の塩も、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造に有用な場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩が挙げられる。
【００５５】
逆に、前記塩の形態を適当な塩基で処理することにより、遊離塩基の形態に変えることができる。
【００５６】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と共に形成された塩、例えば、四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００５７】
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な塩基としては、以下：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
逆に、前記塩の形態を適当な塩基で処理することにより、遊離塩基の形態に変えることができる。
【００６０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る溶媒付加形態およびその塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００６１】
本出願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）による化合物に関連して記載される場合、天然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで、天然のまたは合成的に生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物を本発明の範囲に含むことを意図している。
【００６２】
本発明は、特に、本明細書に定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子の群から選択され；
Ｒ６は、水素原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００６３】
本発明は、特に、本明細書に定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子の群から選択され；
Ｒ６は、水素原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００６４】
本発明は、特に、本明細書に定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され、但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に水素原子から選択され；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、任意選択で１つ以上のＨｅｔ５置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００６５】
本発明は、特に、本明細書に定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に水素原子から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、任意選択で１つ以上のＨｅｔ５置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００６６】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関する：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する；
（ｂ）Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択される；
（ｃ）Ｒ４ａは、水素原子の群から選択される；
（ｄ）Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される；
（ｅ）Ｒ５は、水素原子の群から選択される；
（ｆ）Ｒ６は、水素原子の群から選択される；
（ｇ）Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択される；
（ｈ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に水素原子から選択される；
（ｉ）Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、任意選択で１つ以上のＨｅｔ５置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択される；
（ｊ）Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
（ｋ）Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
（ｌ）Ｈｅｔ５は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
【００６７】
本発明は、特に、本明細書に定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり；
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、Ｃ１〜６アルキル基であり；
Ｈｅｔ４は、それぞれ窒素原子が１つのＣ１〜４アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００６８】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関する：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択される；
（ｂ）Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択される；
（ｃ）Ｈｅｔ１は、チアゾリル基である；
（ｄ）Ｒ３は、水素原子である；
（ｅ）Ｒ４ａは、水素原子である；
（ｆ）Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される；
（ｇ）Ｒ５は、水素原子である；
（ｈ）Ｒ６は、水素原子である；
（ｉ）Ｒ７は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される；
（ｊ）Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択される；
（ｋ）Ｒ８ｆは、Ｃ１〜６アルキル基である；
（ｌ）Ｈｅｔ４は、それぞれ窒素原子が１つのＣ１〜４アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ３は、水素原子であり；Ｒ４ａは、水素原子であり；Ｒ５は、水素原子であり；Ｒ６は、水素原子である。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択される。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択される。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択される。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基である。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択される。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基である。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびチアゾリルの群から選択される。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ１は、チアゾリルである。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＨｅｔ２基を形成する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ４ａは、水素原子であり；Ｒ５は、水素原子であり；Ｒ６は、水素原子である。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子である。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ５は、炭素原子によって残りの分子と結合している。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ４は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される１置換基で窒素原子が置換された、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から選択される１つの置換基で窒素原子が置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ４は、それぞれ１つのＣ１〜４アルキル置換基で窒素原子が置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ１は、各々が任意選択でハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、
（ｉｉｉ）フッ素原子、
（ｉｖ）−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、
（ｖｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、
（ｘ）−ＯＲ８ｆ、
（ｘｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、および
（ｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ
の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択される。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で１つのＨｅｔ５で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＯＲ８ｆの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から独立に選択される。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から独立に選択される。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から独立に選択される。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、
（ｉｉｉ）フッ素原子、
（ｉｖ）−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、
（ｖｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、
（ｘ）−ＯＲ８ｆ、
（ｘｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、および
（ｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ
の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択される。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ９は、任意選択で１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜６シクロアルキル基である。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択される。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、Ｈｅｔ４、ならびに、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択される。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８ｆは、水素またはＣ１〜６アルキル基である。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８ｆは、Ｃ１〜６アルキル基である。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２】
0006616411.tif 000003
の群から選択される。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３】
0006616411.tif 000004
の群から選択される。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子以外である。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ７は、水素原子以外である。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ７は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択される。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ７は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および−ＮＨ２の群から選択される。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ４ｂは、水素原子以外である。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ４ｂは、水素原子である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ４ｂは、フッ素原子である。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ５は、任意の利用可能な炭素原子によって結合されている、ヘテロシクリル基である。
【０１１２】
本発明の具体的な化合物としては、以下：
【化４】
0006616411.tif 000005
【化５】
0006616411.tif 000006
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
【０１１３】
本発明のより具体的な化合物としては、以下：
【化６】
0006616411.tif 000007
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
【０１１４】
合成方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであって、決して本発明を限定することを意図したものではない。
【０１１５】
明確にするために、一般スキームにおいては、中間体は１つの特定の位置異性体のみを示す。しかしながら、当業者であれば、具体的な実験の部における例からも明らかなように、いくつかの中間体では位置異性体の混合物として生成されることは理解されよう。
【０１１６】
本明細書において、「Ｍｅ」という用語はメチル基を意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、「［Ｉｒ（ＯＭｅ）ｃｏｄ］２」は（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（また、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ））を意味し、「ＴＦＡ」はトリフオロ酢酸を意味し、「ＳＥＭ」は２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル基を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「Ｔｓ」はトシル基を意味する。
【０１１７】
スキーム１は式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、式（Ｉ）で定義された通りである］の調製方法を示す。式（ＩＩａ）（式中、ＰＧ１は、ＢｏｃまたはＳＥＭなどの適切な保護基である）の中間体を、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液などの試薬で、加熱しながら、または、ＴＦＡのＤＣＭ溶液などの試薬で処理することにより、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【化７】
0006616411.tif 000008
【０１１８】
スキーム２は式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、式（Ｉ）で定義された通りである］の調製の代替方法を示す。式（ＩＩＩａ）の中間体（式中、Ｌ１はクロロまたはブロモなどの適切な脱離基である）を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、およびトリエチルアミンなどの塩基を用い、アセトニトリル中、加熱しながら、式（ＩＶ）のアルキンとカップリングすることにより、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【化８】
0006616411.tif 000009
【０１１９】
スキーム３は式（Ｉｂ）の化合物［式中、Ｒ１〜Ｒ７は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ８は水素原子である］の調製方法を示す。式（ＩＩｂ）の中間体（式中、ＰＧ１は、ＳＥＭなどの適切な保護基であり、ＰＧ２は、Ｔｓなどの適切な保護基である）を、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液などの適切な試薬で処理することにより、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
【化９】
0006616411.tif 000010
【０１２０】
式（Ｉ）の付加的化合物は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物から、存在する官能基を処理することにより調製することができる。そのような処理としては、限定はされないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アミド化および脱水などが挙げられる。そのような変換には、保護基が必要になる場合がある。
【０１２１】
式（ＩＩａ）の中間体［式中、Ｒ１〜Ｒ８は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１は適切な保護基である］は、式（ＩＩＩｂ）の中間体（式中、Ｌ１はクロロまたはブロモなどの適切な脱離基である）を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、およびトリエチルアミンなどの塩基を用い、アセトニトリル中、加熱しながら、式（ＩＶ）のアルキンと反応させることにより得ることができる（スキーム４）。
【化１０】
0006616411.tif 000011
【０１２２】
式（ＩＩｂ）の中間体［式中、Ｒ１〜Ｒ７は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１およびＰＧ２は適切な保護基である］は、式（ＩＩＩｃ）の中間体（式中、Ｌ１はクロロまたはブロモなどの適切な脱離基である）を、適切なパラジウム触媒、銅触媒、塩基および溶媒（例えば、それぞれ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ＣｕＩ、トリエチルアミンおよびアセトニトリル）を用い、式（ＩＶ）のアルキンと、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング反応を行わせることにより得ることができる（スキーム５）。
【化１１】
0006616411.tif 000012
【０１２３】
式（ＩＶ）のアルキンは商業的に入手可能であり、また知られた方法で調製することもできる。
【化１２】
0006616411.tif 000013
【０１２４】
スキーム６は式（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩａ）の中間体を式（ＩＩＩｃ）の中間体から調製する方法を示す。式（ＩＩＩｃ）の中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ７は前に定義された通りであり、ＰＧ１はＢｏｃであり、ＰＧ２はＴｓであり、Ｌ１は適切な脱離基である］は、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液などの適切な試薬の存在下、選択的脱保護により式（Ｖ）の中間体を得ることができる。式（Ｖ）の中間体を様々な方法で反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の中間体を得ることができる。例えば、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下、式（ＶＩ）で表される適当なアルキル化剤（式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えば、スルホン酸エステル（例えば、メシラート、トシラートまたはトリフラート）またはハロゲン化アルキル（例えば、ブロモ化アルキルまたはヨウ化アルキル）である）により、（Ｖ）をＮ−アルキル化することにより、式（ＩＩＩｂ）の中間体を得ることができる。式（Ｖ）の中間体はまた、エポキシド、例えば、１，２−エポキシ−２−メチルプロパンと、ＤＭＦなどの適当な溶媒中で、ＮａＨなどの適切な塩基を用いて反応させることによってアルキル化することにより得ることができる。あるいは、式（Ｖ）の中間体（但し、Ｒ８は、式（Ｉ）中のＲ８と同様に置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基またはＣ２〜６アルキル基である）を、標準的な光延反応条件下、アルコールと反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の中間体を得ることができる。さらに、式（Ｖ）の中間体を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、スルホニルクロリドと反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の中間体（式中、Ｒ８は、式（Ｉ）中のＲ８と同様に任意選択で置換された−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルである）を得ることができる。式（ＩＩＩａ）の中間体は、式（ＩＩａ）の中間体からの式（Ｉａ）の化合物の調製について上に記載した方法を用いて、式（ＩＩＩｂ）の中間体から調製することができる。
【化１３】
0006616411.tif 000014
【０１２５】
式（ＩＩＩｂ）の中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ８は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１は適切な保護基であり、Ｌ１は適切な脱離基である］はまた、スキーム７により調製することができる。式（ＶＩＩａ）の中間体を、ＳＥＭなどの適切な保護基で保護した適当な式（ＶＩＩＩ）のピラゾールボロナートとともに、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３を使用し、水およびＤＭＦを溶媒として、加熱することにより、式（ＩＩＩｂ）の中間体が得られる。
【化１４】
0006616411.tif 000015
【０１２６】
式（ＩＩＩｃ）の中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ７は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１およびＰＧ２は適切な保護基であり、Ｌ１は適切な脱離基である］は、式（ＶＩＩｂ）の中間体および式（ＶＩＩＩ）の中間体から、上記の式（ＶＩＩａ）の中間体および式（ＶＩＩＩ）の中間体から式（ＩＩＩｂ）の中間体を調製する方法を用いて調製することができる（スキーム８）。
【化１５】
0006616411.tif 000016
【０１２７】
スキーム９は式（ＶＩＩａ）の中間体および式（ＶＩＩｂ）の中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ２は適切な保護基であり、Ｌ１は適切な脱離基である］を調製する方法を示す。式（ＶＩＸ）の中間体を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ヨードおよび水酸化カリウムの混合物で処理することにより、式（Ｘ）の中間体が得られる。式（ＶＩＩａ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体から、上記の式（Ｖ）の中間体および式（ＶＩ）の中間体から式（ＩＩＩｂ）の中間体を調製する方法を用いて調製することができる。式（Ｘ）の中間体は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、塩化トシルと反応させることにより、式（ＶＩＩｂ）の中間体（式中、Ｒ３〜Ｒ５およびＬ１は上で定義された通りであり、ＰＧ２はＴｓである］に変換することができる。
【化１６】
0006616411.tif 000017
【０１２８】
スキーム１０は式（ＩＩＩｂ）の中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ８は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１は適切な保護基であり、Ｌ１は適切な脱離基である］のさらなる調製方法を示す。式（ＸＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体から、上記の式（Ｖ）の中間体および式（ＶＩ）の中間体から式（ＩＩＩｂ）の中間体を調製する方法を用いて調製することができる。式（ＸＩ）の中間体を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの適当なボラン種とともに、イリジウムを触媒とする条件下、例えば、適当なリガンドを有する［Ｉｒ（ＯＭｅ）ｃｏｄ］２、および溶媒としてシクロヘキサンを使用して、加熱することにより、式（ＸＩＩ）のボロナートが得られる。次に、式（ＸＩＩ）のボロナートを、式（ＸＩＩＩ）のピラゾール（式中、Ｌ３はクロロまたはブロモなどの適切な脱離基であり、ＰＧ１はＳＥＭなどの適切な保護基である）とともに、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３を使用し、水およびＤＭＦを溶媒として、加熱することにより、式（ＩＩＩｂ）の中間体が得られる。
【０１２９】
式（ＩＸ）のインドールは商業的に入手可能であり、また知られた方法で調製することもできる。
【化１７】
0006616411.tif 000018
【０１３０】
スキーム１１は式（ＶＩＩＩ）の中間体［式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１は適切な保護基である］の調製方法を示す。式（ＸＩＩＩ）のピラゾール（式中、Ｌ３はクロロまたはブロモなどの適切な脱離基である）を、ビス（ピナコラート）ジボラン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒａｎｅ）などの適当なボラン種とともに、パラジウムを触媒とする条件下、例えば、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ塩基を使用し、ＤＭＦを溶媒として、加熱することにより、式（ＶＩＩＩ）のピラゾールボロナートが得られる。
【化１８】
0006616411.tif 000019
【０１３１】
スキーム１２は式（ＶＩＩＩ）のピラゾールボロナートのさらなる調製方法を示す。式（ＸＩＶ）の中間体［式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＰＧ１は適切な保護基である］を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの適当なボラン種とともに、イリジウムを触媒とする条件下、例えば、適当なリガンドを有する［Ｉｒ（ＯＭｅ）ｃｏｄ］２）、および溶媒としてシクロヘキサンを使用して、加熱することにより、式（ＶＩＩＩ）のピラゾールボロナートが得られる。
【０１３２】
当業者であれば、式（ＶＩＩＩ）の中間体の調製に、ハロゲン−金属交換後、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ素求電子剤により反応を停止させるなどの代替の方法を使用し得ることは理解していよう。式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＶ）のピラゾールは、商業的な供給業者から入手でき、また、文献［Ｊ．Ｅｌｇｕｅｒｏ，‘Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６，Ｖｏｌ．３，Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ；Ｆｕｓｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１１，１１１，６９８４−７０３４］に記載の方法を用いて当業者が合成することもできる。
【０１３３】
適当な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、またはその調製に使用する中間体は、縮合、置換、酸化、還元、または開裂反応を用いる、１つ以上の標準合成法によってさらに誘導体化し得ることは理解されていよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得るものであり、これらの鏡像異性体は、当技術分野で知られた分割手順によって、互いに分離することができる。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こるなら、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。
【０１３５】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級もしくは第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件によって変わってくるであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０１３６】
本発明の化合物は、本明細書に示した一般的な方法により、商業的に入手可能な出発材料から調製することができる。
【０１３７】
薬理
本発明の化合物は、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）。本発明の化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、悪性血液疾患または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、特定の実施形態においては、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【０１３８】
治療（または抑止）し得る癌の例としては、上皮癌、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌、（例えば、結腸線癌、結腸線腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）癌（胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物に関する。
【０１４０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。
【０１４１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、発症する危険性の制御または低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、発症する危険性の制御または低減に使用する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０１４２】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物に関する。
【０１４３】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物に関する。
【０１４４】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つを治療または予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１４５】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
【０１４７】
前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１４８】
したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療する方法であって、本発明の化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４９】
当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量は、十分な治療活性を有するだけの量であること、そしてこの量は、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて変わってくることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した疾患を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０１５０】
そのような疾病の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重になるであろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに治療する特定の疾患または疾病に応じて変化するであろう。治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含んでもよい。これらの治療方法で、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られた容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１５１】
本発明はまた、本明細書で言及した疾患を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体または立体異性体の形態、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
【０１５２】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明に係る化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（特に、第８部を参照のこと）：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載の方法などを用いて調製することができる。有効成分としての、塩基形態または付加塩形態における治療に有効な量の特定の化合物は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る、薬学的に許容される担体との密接な混合物で組み合わされる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮または非経口投与などの全身投与；あるいは吸入による、鼻用スプレー、点眼剤またはクリーム、ジェル、シャンプーなどによる局所投与に適した単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然採用される。非経腸組成物については、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を補助するために他の成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液を調製してもよい。注射用縣濁液も調製でき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に適した組成物では、担体は、皮膚への著しい有害作用を引き起こさない、少量の任意の性質の適切な添加剤と任意に組み合わせた、浸透促進剤および／または適切な展着剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、または軟膏として投与することができる。
【０１５４】
投与し易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態で上記の医薬組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書および本明細書中の特許請求の範囲において使用される投与単位形態は、単一の投薬量として好適な物理的に分かれた単位を指し、各単位は、所要の医薬担体に関連する所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。このような投与単位形態の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【０１５５】
これらの医薬組成物は、経口、経皮または非経口投与などの全身投与；あるいは吸入による、鼻用スプレー、点眼剤またはクリーム、ジェル、シャンプーなどによる局所投与に使用することができる。化合物は、経口投与が好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。
【０１５６】
本発明の化合物は、単独で、または１種以上の追加の治療薬と組み合わされて投与されてもよい。併用療法としては、本発明の化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明の化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物と治療薬を錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１５７】
上記疾患の治療に、本発明の化合物は、他の１種以上の薬剤と組み合わせて、より特には、他の抗癌剤または癌治療の補助剤と組み合わせて使用することが有利であり得る。抗癌剤または補助剤（治療をサポートする薬剤）の例としては、限定はされないが、
−  白金配位化合物、例えば、アミフォスチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンと任意選択により併用されるシスプラチン；
−  タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−  カンプトテシン化合物などのトポイソメラーザＩ阻害薬、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−  抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーザＩＩ阻害薬、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−  抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビンオレルビン；
−  抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−  ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−  抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドクシル、イダルビシン、ミトキサントローン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−  ＩＧＦ−１受容体を標的にする分子、例えばピクロポドフィリン；
−  テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−  グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−  抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−  エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデクス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−  エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−  レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテインなどの分化誘導薬；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−  抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−  抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−  代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−  Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤；
−  ツブリン−結合剤、例えばコンブレスタチン、コルチシンまたはノコダゾール；
−  キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばナトリウムブチレート、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、クイジノスタット、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−  ヨンデリス；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−  組替えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−  ＭＡＰＫ阻害剤；
−  レチノイド、例えばアレトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−  三酸化砒素；
−  アスパラギナーゼ；
−  ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、メガストロールアセテート、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−  ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−  サリドマイド、レナリドマイド；
−  メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
−  ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７；
−  ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−  コロニー−刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−  ステロイドシトクロームＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７、２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０１５８】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に、もしくは逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の有効成分として本発明の化合物を含み、さらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。
【０１５９】
１種以上の他の薬剤と本発明の化合物は、同時に（例えば、個別の組成物で、または単一の組成物で）または逐次にいかなる順序でも投与することができる。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果、または相乗効果が得られるのを十分に保証する期間内であって、かつ量および方法で投与されるであろう。投与の好ましい方法と順序、それぞれの投与量、および組み合わせた各成分の投与計画は、投与される特定の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、ならびに治療される特定の宿主に依存することは認識されているであろう。投与の最適の方法と順序、投与量、および投与計画は、当業者であれば、従来の方法を用い、かつ本明細書に記載の情報を考慮して、容易に決定することができる。
【０１６０】
組合せとして与えられる場合、本発明の化合物と他の１種以上の抗癌剤との重量比は、当業者であれば決定し得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される本発明の特定の化合物および他の抗癌剤、治療される特定の疾患、治療される疾患の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与する時間および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、有効１日量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、より特には１／５〜５／１の範囲、さらに特には１／３〜３／１の範囲をとり得る。
【０１６１】
白金配位化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカルボプラチンでは約３００Ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１６２】
タキサン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり５０〜４００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、パクリタキセルでは約１７５〜２５０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１６３】
カンプトテシン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり０．１〜４００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、イリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１６４】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり３０〜３００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、エトポシドでは約３５〜１００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１６５】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり２〜３０Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、具体的には、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、またビノレルビンでは約１０〜３０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、投与されることが有利である。
【０１６６】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり２００〜２５００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、５−ＦＵでは２００〜５００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、投与されることが有利である。
【０１６７】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアなどのアルキル化剤は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１００〜５００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シクロホスアミドでは約１００〜５００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルマスティンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１６８】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体では、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１６９】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤と治療される疾患に依存し、１日当たり約１〜１００Ｍｇの投与量で投与されることが有利である。タモキシフェンは、１日に２回、経口により、５〜５０Ｍｇ、好ましくは１０〜２０Ｍｇの投与量で投与され、治療効果が得られ、かつ維持されるのに十分な時間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日に１回、経口により、約６０Ｍｇの投与量で投与され、治療効果が得られ、かつ維持されるのに十分な時間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日に１回、経口により、約１ｍｇの投与量で投与されることが有利である。ドロロキシフェンは、１日に１回、経口により、約２０〜１００Ｍｇの投与量で投与されることが有利である。ラロキシフェンは、１日に１回、経口により、約６０ｍｇの投与量で投与されることが有利である。エキセメスタン、１日に１回、経口により、約２５ｍｇの投与量で投与されることが有利である。
【０１７０】
抗体は、体表面積の１平方メール当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、または、それと異なるならば、当技術分野で知られているように、投与されることが有利である。トラスツズマブは、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には、２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１７１】
これらの投与量は、１治療コースにつき、例えば、１回、２回もしくはそれ以上、投与され得、それは例えば７日、１４日、２１日または２８日繰り返され得る。
【０１７２】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【実施例】
【０１７３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。特に断りのない限り、全ての出発材料は、商業的な供給業者から入手し、それ以上精製せずに使用した。
【０１７４】
本明細書において、「Ｂｏｃ」という用語はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＢＥＨ」は架橋型エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＵＰＬＣ」は超高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｆｌａｓｈ−ＮＨ２」はＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）シリカポリプロピルアミノ弱アニオン交換カラムを意味し、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２」はＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）シリカプロピルスルホン酸強カチオン交換カラムを意味し、「ＳＥＭ」は２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルを意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムと意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＳＦＣ」はを超臨界流体クロマトグラフィー意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１７５】
中間体および本発明の化合物の構造において、重水素（２Ｈ）は、元素記号Ｄで示す。
【０１７６】
いくつかの中間体は実験の部で位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）（位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｓｏｍｅｒ））として現れるように示す。これはその中間体に置換基が結合し得る位置が２つ以上あり、実際言及される中間体が合成中に生成された位置の異なる生成物の混合物であることを意味する。例えば、位置異性体の混合物として示される中間体６
【化１９】
0006616411.tif 000020
は、
【化２０】
0006616411.tif 000021
の混合物である。
【０１７７】
中間体は位置異性体の混合物または単一の位置異性体として得られた。当業者は、所望すれば、以下の項に示す中間体のいくつかで示すように、位置異性体の混合物を当業者によく知られた方法で容易に分離できることは理解するであろう。
【０１７８】
中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化２１】
0006616411.tif 000022
アルゴンガス雰囲気下、−７８℃で、攪拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（２．０ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、−７０℃未満の温度を維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（６．２５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液で処理した。１時間後、混合物をアセトン−ｄ６（０．７９ｍｌ、１０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。水の添加により混合物をクエンチングした後、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜３：７）で溶出して、無色の油として所期の生成物（２．５１ｇ、９６％）を得た。
【０１７９】
実施例Ａ２
ａ）中間体２の調製
【化２２】
0006616411.tif 000023
周囲温度で、撹拌したヨード（０．２１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ピラゾール−ｄ４（０．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３．０ｍｌ）の混合物を、硝酸セリウムアンモニウム（０．９１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を５％重亜硫酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜７：３）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．２６ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．
【０１８０】
ｂ）中間体３の調製
【化２３】
0006616411.tif 000024
窒素雰囲気下、０℃で、攪拌した中間体２（０．２６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（０．０６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理した。１５分後、混合物を２−（トリメチルシリル）エポキシメチルクロリド（０．２６ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した後、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ペンタンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜４：１）で溶出して、黄色の油として所期の生成物（０．２９ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
【０１８１】
実施例Ａ３
ａ）中間体４ａ、４ｂおよび４ｃの調製
【化２４】
0006616411.tif 000025
アルゴンガス雰囲気下、周囲温度で、脱ガスした中間体１０（５０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム（１２１ｍｌ、２４２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液の滴下により処理した。１時間の攪拌後、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（５０．９ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物を希釈した後、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して、無色の油として４ａ（５７．６ｇ、１００％、２種の位置異性体の混合物）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃと石油エーテルとの混合物（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）（体積で１：１００〜１：１０）で溶出して、位置異性体４ｂおよび４ｃ（中間体４ｂおよび４ｃについて想定されるＳＥＭ基の位置化学）を異性体混合物４ａから単離した。
【０１８２】
適切な出発材料を用い、実施例Ａ３に記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体５を調製した（表１）。
【０１８３】
【表１】
0006616411.tif 000026
【０１８４】
実施例Ａ４
ａ）中間体６の調製
【化２５】
0006616411.tif 000027
３−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍｌ、７．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮することにより、淡褐色の油として所期の生成物（０．８１ｇ、１００％、２種の位置異性体の混合物）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．２１および４．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
【０１８５】
ｂ）中間体７の調製
【化２６】
0006616411.tif 000028
脱ガスした中間体５１（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、中間体６（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍｌ）および水（１．４ｍｌ）懸濁液を５０℃で３．５時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１９：１〜７：３）で溶出して、淡褐色の油として所期の生成物（０．１８ｇ、２８％、２種の位置異性体の混合物）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．５３および４．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４／４３６．
【０１８６】
適切な出発材料を用い、中間体６について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体８〜１０を調製した（表２）。
【０１８７】
【表２】
0006616411.tif 000029
【０１８８】
適切な出発材料を用い、中間体７について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体１１〜１５を調製した（表３）。
【０１８９】
【表３】
0006616411.tif 000030
【０１９０】
実施例Ａ５
ａ）中間体１６の調製
【化２７】
0006616411.tif 000031
周囲温度で、攪拌した５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＦ（３０ｍｌ）溶液を水酸化カリウム（２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ヨウ素（４．４５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を５％二亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（１．８８ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３３８／３４０．
【０１９１】
ｂ）中間体１７の調製
【化２８】
0006616411.tif 000032
攪拌した中間体１６（２．１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の第２アリコートを添加し、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜１：１）で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、ＤＣＭで溶出して、白色の固体として所期の生成物（０．８９ｇ、２７％）を得た。
【０１９２】
ｃ）中間体１８の調製
【化２９】
0006616411.tif 000033
周囲温度で、攪拌した中間体１７（０．８９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、淡褐色の油として所期の生成物（０．６７ｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３／４２５．
【０１９３】
ｄ）中間体１９の調製
【化３０】
0006616411.tif 000034
窒素雰囲気下、周囲温度で、攪拌した中間体１８（０．６７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）および酢酸（７．０ｍｌ）の混合物中の溶液を（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．５９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）で混合物を処理し、得られた混合物を５５℃で１８時間攪拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＭｅＯＨ中の２．０Ｍアンモニウム溶液およびＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：４）で溶出して、黄色の油として所期の生成物（０．６１ｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３／４６５．
【０１９４】
ｅ）中間体２０の調製
【化３１】
0006616411.tif 000035
脱ガスした中間体１９（０．６１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、中間体４ｂまたは４ｃ（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）懸濁液を８５℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭとＭｅＯＨ（体積で１：０〜９：１）との混合物で溶出した。逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、ＭｅＣＮと、０．１％ギ酸を含有する水との混合物（体積で１：１９〜４９：１）で溶出して、淡黄色の固体として所期の生成物（０．０９ｇ、１６％；想定されるＳＥＭ基の位置化学）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７／５６９／５７１．
【０１９５】
ｆ）中間体２１の調製
【化３２】
0006616411.tif 000036
周囲温度で、脱ガスした中間体２０（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体１（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）の混合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムの１．０ＭＴＨＦ（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）溶液で処理した後、得られた混合物をマイクロ波照射により１００℃で１．５時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜１：０）で溶出して、茶色の油として所期の生成物（０．０３ｇ、２０％；想定されるＳＥＭ基の位置化学）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７／５７９．
【０１９６】
適切な出発材料を用い、中間体１６について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体２２〜２６を調製した（表４）。
【０１９７】
【表４】
0006616411.tif 000037
【０１９８】
適切な出発材料を用い、中間体１７について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体２７を調製した（表５）。
【０１９９】
【表５】
0006616411.tif 000038
【０２００】
実施例Ａ６
ａ）中間体２８の調製
【化３３】
0006616411.tif 000039
窒素雰囲気下、周囲温度で、攪拌した５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、粉末状ＫＯＨ（０．５２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭとシクロヘキサンとの混合物（体積で３：７〜１：０）で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、ＤＣＭとシクロヘキサンとの混合物（体積で１：１〜４：１）で溶出して、白色の固体として所期の生成物（０．６５ｇ、３１％）を得た。
【０２０１】
ｂ）中間体２９の調製
【化３４】
0006616411.tif 000040
周囲温度で、攪拌した中間体２８（０．５７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をＴＦＡ（５．０ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１０分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、淡褐色の固体として所期の生成物（０．５３ｇ、９９％）を得た。
【０２０２】
ｃ）中間体３０の調製
【化３５】
0006616411.tif 000041
周囲温度で、攪拌した中間体２９（０．８９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（２．２３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製し、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１２）で溶出して、白色の固体として所期の生成物（０．４２ｇ、４５％）を得た。
【０２０３】
実施例Ａ７
ａ）中間体３１の調製
【化３６】
0006616411.tif 000042
周囲温度で、攪拌した中間体６６（３．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を１．０Ｍ  ＴＢＡＦ・ＴＨＦ（３５．９ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）溶液で処理し、得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。１．０Ｍ  ＴＢＡＦ・ＴＨＦ（１８．０ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）溶液の第２アリコートを添加し、得られた混合物を６０℃で７８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）とＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜３：２）で溶出して、所期の生成物（２．０３ｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２／３９４．
【０２０４】
実施例Ａ８
ａ）中間体３２の調製
【化３７】
0006616411.tif 000043
中間体１６（２９．４ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１６．５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（５２ｍｌ）の混合物を０℃で１時間、続いて周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃと石油エーテル（体積で１：１）との混合物からの結晶化により残渣を精製して、白色の固体として所期の生成物（２０ｇ、４７％）を得た。
【０２０５】
ｂ）中間体３３の調製
【化３８】
0006616411.tif 000044
脱ガスした中間体３２（２．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、中間体４ｂまたは４ｃ（１．９９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）・水（７．０ｍｌ）懸濁液を８０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却させた後、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜４：１）で溶出して、黄色の油として所期の生成物（２．１４ｇ、７１％、想定されるＳＥＭ基の位置化学）を得た。
【０２０６】
ｃ）中間体３４の調製
【化３９】
0006616411.tif 000045
周囲温度で、攪拌した中間体３３（２．１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、８．０ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜３：２）で溶出して、紫色の固体として所期の生成物（０．７８ｇ、５０％、想定されるＳＥＭ基の位置化学）を得た。
【０２０７】
ｄ）中間体３５の調製
【化４０】
0006616411.tif 000046
攪拌した中間体３４（０．７８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物を１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜３：２）で溶出して、ベージュ色のフォームとして所期の生成物（０．７４ｇ、７１％、想定されるＳＥＭ基の位置化学）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９／６０１／６０３．
【０２０８】
ｅ）中間体３６の調製
【化４１】
0006616411.tif 000047
周囲温度で、攪拌した中間体３５（０．７４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１．４２ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＴＦＡ（１．４２ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）の第２アリコートを添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈した後、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、茶色の固体として所期の生成物（０．４６ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９／３７１／３７３．
【０２０９】
ｆ）中間体３７の調製
【化４２】
0006616411.tif 000048
０℃で、攪拌した中間体３６（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．０８ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）およびＤＣＥ（３．０ｍｌ）の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した後、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、ピンク色の固体として所期の生成物（０．２０ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３／３８５／３８７．
【０２１０】
適切な出発材料を用い、中間体３３について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体３８〜４３を調製した（表６）。
【０２１１】
【表６】
0006616411.tif 000049
【０２１２】
適切な出発材料を用い、中間体３６について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体４４を調製した（表７）。
【０２１３】
【表７】
0006616411.tif 000050
【０２１４】
適切な出発材料を用い、中間体３７について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体４５を調製した（表８）。
【０２１５】
【表８】
0006616411.tif 000051
【０２１６】
実施例Ａ９
ａ）中間体４６の調製
【化４３】
0006616411.tif 000052
攪拌した中間体３１（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０７ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍｌ）の混合物を１００℃で１９時間加熱した。ヨードエタン（０．０７ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の第２アリコートを添加し、得られた混合物を１００℃で６．５時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜７：３）で溶出して、所期の生成物（０．２５ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．６９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０／４２２．
【０２１７】
適切な出発材料を用い、実施例Ａ９に記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体４７〜４９を調製した（表９）。
【０２１８】
【表９】
0006616411.tif 000053
【０２１９】
実施例Ａ１０
ａ）中間体９３ａおよび９３ｂの調製
【化４４】
0006616411.tif 000054
周囲温度で、３−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で４：１〜２：３）で溶出して、位置異性体の混合物（９３ａ、１．０ｇ、６３％および９３ｂ、０．５５ｇ、３３％、想定されるＢｏｃ基の位置化学）として所期の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋＝２０６／２０８．
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．７６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝１６２／１６４．
【０２２０】
ｂ）中間体５０の調製
【化４５】
0006616411.tif 000055
脱ガスした中間体９３ａ（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．５ｍｌ）懸濁液を７０℃で３．５時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＤＣＭと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮することにより、茶色の油として所期の生成物（２．０２ｇ、１００％、想定されるｂｏｃ基の位置化学）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
【０２２１】
実施例Ａ１１
ａ）中間体９４の調製
【化４６】
0006616411.tif 000056
攪拌した中間体３４（２．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の第２部分を添加し、得られた混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、淡黄色の油として所期の生成物（２．８０ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝５．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７／６２９／６３１．
【０２２２】
ｂ）中間体９５の調製
【化４７】
0006616411.tif 000057
周囲温度で、攪拌した中間体９４（２．８０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍｌ）溶液をＴＦＡ（２．５ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した後、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、白色の固体として所期の生成物（１．７４ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７／３９９／４０１．
【０２２３】
ｃ）中間体９６の調製
【化４８】
0006616411.tif 000058
周囲温度で、攪拌した中間体９５（１．７４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．２０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．７２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して、淡黄色の固体として所期の生成物（１．６９ｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１／４１３／４１５．
【０２２４】
実施例Ａ１２
ａ）中間体５１の調製
【化４９】
0006616411.tif 000059
０℃で、攪拌した５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（７．８８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理した。３０分後、この混合物をヨードエタン（３．９４ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ）の第２アリコートで処理し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜４：１）で溶出して、所期の生成物（７．３８ｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９／３５１．
【０２２５】
ｂ）中間体５２の調製
【化５０】
0006616411.tif 000060
脱ガスした中間体５１（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体５０（０．４３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）懸濁液を５０℃で５．５時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：０〜４：１）で溶出して、淡褐色の油として所期の生成物（０．０６ｇ、１４％、想定されるｂｏｃ基の位置化学）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチル）＋Ｈ］＋＝４０５／４０７．
【０２２６】
ｃ）中間体５３の調製
【化５１】
0006616411.tif 000061
脱ガスした中間体５２（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブタイン−２−オール（０．１０ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射により７５℃で１．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：１〜０：１）で溶出して、所期の生成物（０．０４ｇ、６４％、想定されるＢｏｃ基の位置化学）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．
【０２２７】
適切な出発材料を用い、中間体５１について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体５４〜６５を調製した（表１０）。
【０２２８】
【表１０】
0006616411.tif 000062
【０２２９】
【表１１】
0006616411.tif 000063
【０２３０】
適切な出発材料を用い、中間体５２について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体６６を調製した（表１１）。
【０２３１】
【表１２】
0006616411.tif 000064
【０２３２】
適切な出発材料を用い、中間体５３について記載した類似の反応手順を使用することにより、中間体６７〜９２を調製した（表１２）。
【０２３３】
【表１３】
0006616411.tif 000065
【０２３４】
【表１４】
0006616411.tif 000066
【０２３５】
【表１５】
0006616411.tif 000067
【０２３６】
【表１６】
0006616411.tif 000068
【０２３７】
【表１７】
0006616411.tif 000069
【０２３８】
化合物の調製
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験により得たものであり、異なる分析法を用いれば、変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分により決定されたものであり、１Ｈ  ＮＭＲの結果と共に報告されている。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基とみなし得る。
【０２３９】
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化５２】
0006616411.tif 000070
中間体６７（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ・ＴＨＦ（１．１８ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液および１，２−エチレンジアミン（０．０８ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を２４時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で１：１〜０：１）、続いてＭｅＯＨとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出した。Ｃ１８カラムＨＰＬＣによりさらに精製し、ＭｅＣＮと０．１％のアンモニアを含む水との混合物（体積で１：９〜１９：１）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．０１７ｇ、２７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８４（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．
【０２４０】
適切な出発材料を用い、実施例Ｂ１に記載した類似の反応手順を使用することにより、化合物３〜２８を調製した（表１３）。
【０２４１】
【表１８】
0006616411.tif 000071
【０２４２】
【表１９】
0006616411.tif 000072
【０２４３】
【表２０】
0006616411.tif 000073
【０２４４】
【表２１】
0006616411.tif 000074
【０２４５】
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の調製
【化５３】
0006616411.tif 000075
中間体５３（０．０３７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物（体積で１：０〜９：１）で溶出して、淡黄色の固体として所期の生成物（０．０１３ｇ、４６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
【０２４６】
実施例Ｂ３
ａ）化合物２９の調製
【化５４】
0006616411.tif 000076
中間体３７（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．１１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５１ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出した後、Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＣＮと０．１％のギ酸を含む水との混合物（１：９〜７：３）で溶出して、白色の固体として所期の生成物（０．０３ｇ、１３％、存在するギ酸の０．９当量）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，０．９Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７／３８９．
【０２４７】
適切な出発材料を用い、実施例Ｂ３に記載した類似の反応手順を使用することにより、化合物３３〜３７を調製した（表１４）。
【０２４８】
【表２２】
0006616411.tif 000077
【０２４９】
実施例Ｂ４
ａ）化合物３０の調製
【化５５】
0006616411.tif 000078
アルゴンガス雰囲気下、周囲温度で、脱ガスした、中間体４５（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、中間体１（０．３２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３．０ｍｌ）の混合物を、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ・ＴＨＦ（０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ残渣を精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出した。逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、アセトニトリルと０．１％のギ酸を含む水との混合物（体積で１：９〜３：１）で溶出して、所期の生成物（０．０５ｇ、１７％、存在するギ酸の０．８当量）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，０．８Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７．
【０２５０】
実施例Ｃ１
ａ）化合物３１および３２の調製
化合物３０（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、以下の条件を有するキラル分取ＳＦＣにより精製した：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ（登録商標）５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相、ＣＯ２（７０％）、０．１％のジエタノールアミン（３０％）を含むＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、１２０バール、４０℃；検出器、ＵＶ２４０ｎｍ。これによって、オフホワイト色の固体としての化合物３１（第１の溶出鏡像異性体）（０．０１ｇ、３５％）と、オフホワイト色の固体としての化合物３２（第２の溶出鏡像異性体）（０．０１ｇ、３４％）とが得られた。
【０２５１】
化合物３１
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７．
【０２５２】
化合物３２
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７．
【０２５３】
分析の部
ＬＣＭＳ
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ１５２５  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．５分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０２５４】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．３分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０２５５】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．５分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０２５６】
方法Ｄ：クォータナリーポンプとＰＤＡ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ６５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．３分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０２５７】
方法Ｅ：ＰＤＡ  ＵＶ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。ＬＣはＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ１．７ミクロンＣ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ１．７ミクロンＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＴ１．８ミクロンカラムを使用して行った。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有しており、流量０．４ｍＬ／分で４０℃に維持した。初期溶媒系は、最初の０．４分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％とし、その後の５．２分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに０．８分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０２５８】
ＮＭＲデータ
本明細書のＮＭＲ実験は、周囲温度において４００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａスペクトロメータを用いて行った。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（メタノール−ｄ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ）、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用した。
【０２５９】
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得られたものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲの積分により決定したものである。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
【０２６０】
化合物３
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７５（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．
【０２６１】
化合物４
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
【０２６２】
化合物５
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
【０２６３】
化合物６
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．
【０２６４】
化合物７
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．
【０２６５】
化合物８
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．
【０２６６】
化合物９
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．
【０２６７】
化合物１０
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．
【０２６８】
化合物１１
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．
【０２６９】
化合物１２
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．
【０２７０】
化合物１３
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８０（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．
【０２７１】
化合物１４
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．
【０２７２】
化合物１５
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７／４４９．
【０２７３】
化合物１６
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．
【０２７４】
化合物１７
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６／４１８．
【０２７５】
化合物１８
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０／３９２．
【０２７６】
化合物１９
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１／４４３．
【０２７７】
化合物２０
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５／４１７．
【０２７８】
化合物２１
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２／４０４．
【０２７９】
化合物２２
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６／３７８．
【０２８０】
化合物２３
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２／３６４．
【０２８１】
化合物２４
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６／３４８．
【０２８２】
化合物２５
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４／３６６．
【０２８３】
化合物２６
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．９０（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．
【０２８４】
化合物２７
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
【０２８５】
化合物２８
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．
【０２８６】
化合物３３（ギ酸１．０当量）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：ｄ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４／４８６．
【０２８７】
化合物３４（ギ酸１．０当量）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２／４８４．
【０２８８】
化合物３５（ギ酸１．０当量）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３／４８５．
【０２８９】
化合物３６（ギ酸０．５当量）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１．５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１／４４３．
【０２９０】
化合物３７
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９／４８１
【０２９１】
薬理の部
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害
アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）でコーティングされ、非特異的なタンパク質の結合を防ぐよう牛血清アルブミンでブロックされた、３８４ウェルＭｅｓｏｓｃａｌｅ高結合プレート中で行った。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。インキュベーションは、化合物（コントロールおよびブランクのウェルでは１％ＤＭＳＯ）、２５μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および１０ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４置換酵素から構成され、緩ブランクのウェルには緩衝液を入れた。インキュベーションは、２５℃で１時間行い、その後、洗浄し、ウサギａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＢＰおよびａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  Ｉｇ  Ｓｕｌｆｏｔａｇ抗体で順次インキュベーションを行い、結合したＳｕｌｆｏｔａｇをＭｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙで読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０２９２】
生物学的アッセイＡ２
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αスクリーン）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で行った。インキュベーションは、化合物、２５マイクロＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および０．２ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４から構成された。インキュベーションは、ＧＳＴ−タグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加により開始させ、２５℃で１時間行ない、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＫＫ  Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインＡ受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０２９３】
生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３細胞中のＰ−ＩＫＫαに対する化合物の効果
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。ＧｌｕｔａＭａｘおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）を培養した細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、型通りの方法で１ｍｌ当たり０．２ｘ１０６細胞〜１ｍｌ当たり１ｘ１０６細胞の密度に維持した。細胞は週に２回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、ウェル当たり７５μｌの体積の培養液および２５μｌの１μｇ／ｍｌ濃度組み換えヒトＢ−細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）の１ｍｌ当たり２ｘ１０６個の割合で、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  １６７００８）に播いた。播いた細胞を、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気で２４時間インキュベートした。薬剤および／または溶媒（２０μｌ）を加えて最終体積を１２０μｌにした。２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、３０μｌの５ｘ溶解緩衝液を加え、続いてプレート振盪機により４℃で１０分間振盪することにより細胞の溶解を行った。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を４℃で２０分間、８００ｘｇで遠心分離し、Ｐ−ＩＫＫα値について、ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ抗体コーティングＭｅｓｏｓｃａｌｅプレート中で行ったサンドイッチ方式免疫アッセイにより溶解液を評価した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、８点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して化合物を試験した。各試験で、コントロール（ＭＧ１３２およびＢＡＦＦを含むが、試験用薬剤は含まない）およびブランクのインキュベーション（ＭＧ１３２、ＢＡＦＦおよび１０μＭ  ＡＤＳ１２５１１７を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度）も並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランクのインキュベーション値を減じた。ＩＣ５０を決定するために、コントロールのＰ−ＩＫＫα値の％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
【０２９４】
生物学的アッセイＣ
ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞に対する抗増殖活性の決定
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は０．３％（体積／体積）であった。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞（ＤＳＭＺ）を培養した。細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、型通りの方法で懸濁細胞として維持した。細胞は週に２回、０．２ｘ１０６／ｍｌの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に細胞を播いた。播種に用いた密度は、全体積７５μｌの培養液中へ、ウェル当たり２，０００〜６，０００細胞の範囲であった。２４時間後、薬剤および／または溶媒（２５μｌ）を加えて最終体積を１００μｌにした。７２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約１０分間室温と平衡化させ、各ウェルに１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ｒｅａｇｅｎｔを加えてカバー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌ）をし、プレート振盪機で１０分間振盪した。ＨＴＳ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は９点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して試験した。各実験でコントロール（薬剤不含）およびブランクインキュベーション（化合物の添加時に読み取られる細胞を含有）を並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランク値を減じた。各試料について細胞成長の平均値（相対的な光の単位で）は、コントロールの細胞成長の平均値に対する百分率で表した。
【０２９５】
上記アッセイにおける本発明の化合物のデータは、表１４に示されている（表１５の値は、その化合物の全バッチに対する全測定の平均値である）。
【０２９６】
【表２３】
0006616411.tif 000079
【０２９７】
【表２４】
0006616411.tif 000080
【０２９８】
【表２５】
0006616411.tif 000081
【０２９９】
予測的な組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩、もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか１つに関する。
【０３００】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分                    ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム          ２０ｍｇ
ラクトース                  ３０ｍｇ
タルク                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモデンプン          全量を２００ｍｇに
【０３０１】
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールを含有し、水を加えて１ｍｌとなるように調製する。
【０３０２】
３．注射剤
非経腸組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
【０３０３】
４．軟膏剤
有効成分                    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール        ３ｇ
ラノリン                    ５ｇ
白色ワセリン                １５ｇ
水                          全量を１００ｇに
【０３０４】
この例では、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）
【化５６−１】
0006616411.tif 000082
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成し；但し
Ｈｅｔ２は、それぞれ任意選択で、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリルであるか、またはＨｅｔ２は、任意選択で１つのＣ１〜４アルキル基で置換された２−オキソ−３−ピロリジニルであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ３の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；但し
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ３は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに、
（ｉｉｉ）フッ素原子、
（ｉｖ）−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、
（ｖｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｉｘ）−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、
（ｘ）−ＯＲ８ｆ、
（ｘｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、および
（ｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ
の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、任意選択で、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｅは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
但し、Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である］、
あるいは薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物。
［２］  Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子の群から選択され；
Ｒ６は、水素原子の群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され；但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で（ｉ）Ａｒ１および（ｉｉ）Ｈｅｔ５の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ９は、任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ａｒ１は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である、
上記［１］に記載の化合物。
［３］  Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、それぞれ任意選択で、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および−ＮＲ７ａＲ７ｂの群から選択され、但し
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に水素原子から選択され；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、任意選択で１つ以上のＨｅｔ５置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４は、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ５は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である
上記［１］に記載の化合物。
［４］  Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され；
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり；
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ４ｂは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｆは、Ｃ１〜６アルキル基であり；
Ｈｅｔ４は、それぞれ窒素原子が１つのＣ１〜４アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である
上記［１］に記載の化合物。
［５］  Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択される
上記［１］に記載の化合物。
［６］  Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基またはＨｅｔ２基を形成する
上記［１］に記載の化合物。
［７］  Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ４、Ｒ９、任意選択で１つのＨｅｔ５で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＯＲ８ｆの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
但し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から独立に選択される
上記［１］に記載の化合物。
［８］  Ｒ３は、水素原子であり；Ｒ４ａは、水素原子であり；Ｒ５は、水素原子であり；Ｒ６は、水素原子である
上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］  Ｒ７は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および−ＮＨ２の群から選択される
上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
【化５６−２】
0006616411.tif 000083
から選択される上記［１］に記載の化合物、
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
［１１］  上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
［１２］  医薬として使用するための上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］  癌の予防または治療に使用するための上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］  癌の予防または治療に使用するための上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１５］  温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。