(57)【要約】  キャンディン系抗真菌化合物及び脂肪酸トリグリセリドを含有する、保管時におけるキャンディン系抗真菌化合物の分解が抑制された注射用液剤組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャンディン系抗真菌化合物及び脂肪酸トリグリセリドを含有する、注射用液剤組成物。
【請求項２】
安定化剤を更に含有する、請求項１に記載の注射用液剤組成物。
【請求項３】
安定化剤が、糖を含む、請求項２に記載の注射用液剤組成物。
【請求項４】
安定化剤が、二糖を含む、請求項２又は請求項３に記載の注射用液剤組成物。
【請求項５】
安定化剤が、マルトース及びトレハロースから選ばれる少なくとも１種を含む、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項６】
安定化剤の含有量が、キャンディン系抗真菌化合物の含有量の０．６質量倍以上である、請求項２〜請求項５のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項７】
界面活性剤を更に含有する、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項８】
界面活性剤の含有量が、脂肪酸トリグリセリドの含有量の１．０質量倍以上である、請求項７に記載の注射用液剤組成物。
【請求項９】
界面活性剤の含有量が、脂肪酸トリグリセリドの含有量の２．０質量倍以上である、請求項７又は請求項８に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１０】
界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、請求項７〜請求項９のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１１】
界面活性剤が、ポリソルベートを含む、請求項７〜請求項１０のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１２】
脂肪酸トリグリセリドの含有率が、注射用液剤組成物の全質量に対して１０質量％以上である、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１３】
脂肪酸トリグリセリドが、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１４】
キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が７０質量％〜９９．４質量％であり、安定化剤の含有率が０．２質量％〜２０質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、及び安定化剤の合計の含有率が７０．６質量％〜１００質量％である、請求項２〜請求項６のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１５】
安定化剤及び界面活性剤を含有し、
キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が２２．５質量％〜５０質量％であり、安定化剤の含有率が０．２質量％〜２０質量％であり、界面活性剤の含有率が４５質量％〜７５質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、安定化剤、及び界面活性剤の合計の含有率が６８．１質量％〜１００質量％である、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１６】
キャンディン系抗真菌化合物が、ミカファンギン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【請求項１７】
キャンディン系抗真菌化合物が、ミカファンギン及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射用液剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌によって引き起こされる真菌症は、患部が皮膚表面又は角質に留まる表在性真菌症と、患部が皮下組織に及ぶ深部表在性真菌症と、患部が体内の臓器等に及ぶ深在性真菌症とに大別される。真菌症の中でも、アスペルギルス症、カンジダ症等の深在性真菌症は、患者数が年々増える傾向にあり、多くの場合に予後不良である。このため、深在性真菌症の治療及び予防は、医療上の重要な課題となっている。【０００３】
従来、深在性真菌症の治療又は予防には、ポリエン系抗真菌化合物及びアゾール系抗真菌化合物が主に使用されてきたが、近年になり、より安全性の高いキャンディン系抗真菌化合物が開発されている。キャンディン系抗真菌化合物は、環状ヘキサペプチド骨格を有する化合物であり、真菌細胞壁の主要構成成分である１，３−β−Ｄ−グルカンの生合成を非競合的に阻害することにより抗真菌活性を示す。【０００４】
キャンディン系抗真菌化合物は、光、熱、湿度、酸等に対して不安定であることから、キャンディン系抗真菌化合物を安定化する製剤技術が種々提案されている。【０００５】
例えば、特許第４２７２３５９号公報には、キャンディン系抗真菌化合物であるエキノカンジン化合物とフルクトース等の炭水化物とが複合化した結晶複合体、及び賦形剤を含有する薬学的処方物が開示されている。
特許第４７５５４６４号公報には、キャンディン系抗真菌化合物であるエキノカンジン化合物、ミセル形成界面活性剤、及びフルクトース、トレハロース等の安定化剤を含有する、凍結乾燥製剤としての薬学的処方物が開示されている。
特許第５７２３０３０号公報には、キャンディン系抗真菌化合物であるミカファンギン又はその塩と、安定化剤であるトレハロースとを含有する、凍結乾燥製剤としての薬用組成物が開示されている。
特許第５７２３０３１号公報には、キャンディン系抗真菌化合物であるミカファンギン又はその塩と、トレハロース等の安定化剤と、水とを含有する、液体製剤としての薬用組成物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許第４２７２３５９号公報、特許第４７５５４６４号公報及び特許第５７２３０３０号公報に記載された製剤は、いずれも固形製剤である。このため、点滴により静脈内に投与するためには、固形製剤を生理食塩水等に溶解し、得られた溶解液を輸液に配合する必要がある。
一方、特許第５７２３０３１号公報に記載された製剤は、液体製剤であるため、生理食塩水等に溶解する必要がなく、取り扱いが容易である。しかし、本発明者らが確認したところ、特許第５７２３０３１号公報に記載された液体製剤としての薬用組成物では、保管時におけるキャンディン系抗真菌化合物の分解を十分に抑制することはできなかった。【０００７】
本発明の一実施形態は、保管時におけるキャンディン系抗真菌化合物の分解が抑制された注射用液剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞  キャンディン系抗真菌化合物及び脂肪酸トリグリセリドを含有する、注射用液剤組成物。
＜２＞  安定化剤を更に含有する、＜１＞に記載の注射用液剤組成物。
＜３＞  安定化剤が、糖を含む、＜２＞に記載の注射用液剤組成物。
＜４＞  安定化剤が、二糖を含む、＜２＞又は＜３＞に記載の注射用液剤組成物。
＜５＞  安定化剤が、マルトース及びトレハロースから選ばれる少なくとも１種を含む、＜２＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜６＞  安定化剤の含有量が、キャンディン系抗真菌化合物の含有量の０．６質量倍以上である、＜２＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜７＞  界面活性剤を更に含有する、＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜８＞  界面活性剤の含有量が、脂肪酸トリグリセリドの含有量の１．０質量倍以上である、＜７＞に記載の注射用液剤組成物。
＜９＞  界面活性剤の含有量が、脂肪酸トリグリセリドの含有量の２．０質量倍以上である、＜７＞又は＜８＞に記載の注射用液剤組成物。
＜１０＞  界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、＜７＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜１１＞  界面活性剤が、ポリソルベートを含む、＜７＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜１２＞  脂肪酸トリグリセリドの含有率が、注射用液剤組成物の全質量に対して１０質量％以上である、＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜１３＞  脂肪酸トリグリセリドが、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜１４＞  キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が７０質量％〜９９．４質量％であり、安定化剤の含有率が０．２質量％〜２０質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、及び安定化剤の合計の含有率が７０．６質量％〜１００質量％である、＜２＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜１５＞  安定化剤及び界面活性剤を含有し、
キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が２２．５質量％〜５０質量％であり、安定化剤の含有率が０．２質量％〜２０質量％であり、界面活性剤の含有率が４５質量％〜７５質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、安定化剤、及び界面活性剤の合計の含有率が６８．１質量％〜１００質量％である、＜１＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の注射用液剤組成物。
＜１６＞  キャンディン系抗真菌化合物が、ミカファンギン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、＜１＞〜＜１５＞のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
＜１７＞  キャンディン系抗真菌化合物が、ミカファンギン及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含む、＜１＞〜＜１５＞のいずれか１項に記載の注射用液剤組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一実施形態によれば、保管時におけるキャンディン系抗真菌化合物の分解が抑制された注射用液剤組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を適用した注射用液剤組成物の実施形態の一例について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
【００１１】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において注射用液剤組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が注射用液剤組成物中に複数種存在する場合には、特に断らない限り、注射用液剤組成物中に存在する複数種の物質の合計量を意味する。
【００１２】
＜注射用液剤組成物＞
本開示の注射用液剤組成物は、キャンディン系抗真菌化合物及び脂肪酸トリグリセリドを含有する。注射用液剤組成物は、例えば、医療現場において輸液（生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳酸リンゲル液等）に配合され、この注射用液剤組成物を配合した輸液が点滴により静脈内に投与される。注射用液剤組成物は液剤であるため、輸液に配合する前に生理食塩水等に溶解する必要がなく、取り扱いが容易である。また、注射用液剤組成物は、脂肪酸トリグリセリドを含有することにより、保管時におけるキャンディン系抗真菌化合物の分解が抑制され、保存安定性に優れる。
【００１３】
以下、本開示の注射用液剤組成物が含有し得る成分について、詳細に説明する。
【００１４】
（キャンディン系抗真菌化合物）
本開示の注射用液剤組成物は、キャンディン系抗真菌化合物を含有する。注射用液剤組成物は、キャンディン系抗真菌化合物を１種単独で含有していてもよく、２種以上含有していてもよい。
【００１５】
キャンディン系抗真菌化合物としては、例えば、ミカファンギン（Micafungin）、アニデュラファンギン（Anidulafungin）、カスポファンギン（Caspofungin）、シロファンギン（Cilofungin）、及びそれらの塩が挙げられる。
ミカファンギン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びシロファンギンの構造式を以下に示す。
【００１６】
【化１】
2017047299.tif 000002
【００１７】
【化２】
2017047299.tif 000003
【００１８】
【化３】
2017047299.tif 000004
【００１９】
【化４】
2017047299.tif 000005
【００２０】
キャンディン系抗真菌化合物としては、抗真菌活性及び薬物動態の観点から、ミカファンギン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、ミカファンギン及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含むことがより好ましい。
【００２１】
キャンディン系抗真菌化合物が塩の形態である場合、塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されない。塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、トリエタノールアミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩などが挙げられる。
なお、キャンディン系抗真菌化合物は、水和物の形態であってもよい。
【００２２】
注射用液剤組成物中におけるキャンディン系抗真菌化合物の濃度は、例えば、３．０ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、３．０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、５．０ｍｇ／ｍＬ〜７０ｍｇ／ｍＬであることが更に好ましい。キャンディン系抗真菌化合物の濃度を３．０ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬとすることにより、注射用液剤組成物を用いた輸液の調製が容易になる傾向がある。
【００２３】
（脂肪酸トリグリセリド）
本開示の注射用液剤組成物は、脂肪酸トリグリセリドを含有する。注射用液剤組成物は、脂肪酸トリグリセリドを１種単独で含有していてもよく、２種以上含有していてもよい。
【００２４】
脂肪酸トリグリセリドとしては、常圧での融点が２５℃以下のものが好ましく、５℃以下のものがより好ましい。脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び長鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられ、キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点から、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むことが好ましい。
【００２５】
中鎖脂肪酸トリグリセリドとは、脂肪酸トリグリセリドの構成脂肪酸の平均炭素数が６〜１２である脂肪酸トリグリセリドを意味する。構成脂肪酸の平均炭素数は、構成脂肪酸の炭素数（例えば、カプリル酸（オクタン酸）であれば８、カプリン酸（デカン酸）であれば１０、ラウリン酸（ドデカン酸）であれば１２）を構成脂肪酸の組成比によって加重平均したものである。構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリドの中でも、炭素数６〜１２の飽和脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然物由来であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
【００２６】
中鎖脂肪酸トリグリセリドは、市販品を使用してもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品としては、Ｓａｓｏｌ社製の「Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）  ８１２」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）  ８１０」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、花王（株）製の「ココナード（登録商標）ＲＫ」（トリカプリル酸グリセリル）、「ココナード（登録商標）ＭＴ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「ＭＴ−Ｎ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「ココナード（登録商標）ＭＬ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル）等が挙げられる。
【００２７】
長鎖脂肪酸トリグリセリドとは、脂肪酸トリグリセリドの構成脂肪酸の平均炭素数が１２を超える脂肪酸トリグリセリドを意味する。構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよい。長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然の長鎖脂肪酸トリグリセリドに相当する植物油であってもよく、合成脂肪酸の長鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよい。
植物油は、植物の種子又は堅果由来の油分であり、ダイズ油、綿実油、菜種油、ゴマ油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油等が挙げられる。植物油の中でも、注射用途への使用実績の観点から、ダイズ油、ゴマ油、及びオリーブ油からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、ダイズ油がより好ましい。
【００２８】
注射用液剤組成物中における脂肪酸トリグリセリドの含有率は、注射用液剤組成物の全質量に対して、１０質量％以上であることが好ましく、例えば、２２．５質量％以上、７０質量％以上又は８０質量％以上であってもよい。脂肪酸トリグリセリドの含有率を１０質量％以上とすることにより、キャンディン系抗真菌化合物の分解がより抑制される傾向にある。注射用液剤組成物中における脂肪酸トリグリセリドの含有率に関し、特に上限はないが、上限値としては、９９．４質量％、９８．５質量％、５０質量％、又は３４質量％であってもよい。
【００２９】
（安定化剤）
本開示の注射用液剤組成物は、キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制するため、安定化剤を含有していてもよい。注射用液剤組成物は、安定化剤を１種単独で含有していてもよく、２種以上含有していてもよい。
【００３０】
安定化剤としては、注射用途に使用可能であり、且つ、キャンディン系抗真菌化合物の分解を抑制できるものであれば特に制限されない。安定化剤としては、特許第４２７２３５９号公報、特許第４７５５４６４号公報、特許５７２３０３１号公報等に記載された公知の化合物を使用することができる。キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点から、安定化剤としては、糖及び糖アルコールから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、糖を含むことがより好ましい。
【００３１】
糖としては、例えば、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、アルトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等の単糖；マルトース、トレハロース、ラクトース、スクロース、ラクツロース、セロビオース等の二糖；ラフィノース、マルトトリオース、デンプン、デキストラン、セルロース、キチン、ヒアルロン酸等の三糖以上の多糖；及びそれらの水和物が挙げられる。キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点から、安定化剤としては、二糖を含むことが好ましく、マルトース、トレハロース、ラクトース、及びスクロースからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことがより好ましく、マルトース及びトレハロースから選ばれる少なくとも１種を含むことが更に好ましい。
【００３２】
注射用液剤組成物が安定化剤を含有する場合、注射用液剤組成物中における安定化剤の濃度は、例えば、３ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、９ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、３０ｍｇ／ｍＬ〜１６０ｍｇ／ｍＬであることが更に好ましい。安定化剤の濃度を３ｍｇ／ｍＬ以上とすることにより、キャンディン系抗真菌化合物の分解がより抑制される傾向にある。
【００３３】
また、注射用液剤組成物が安定化剤を含有する場合、注射用液剤組成物中における安定化剤の含有量は、キャンディン系抗真菌化合物の含有量に対して、例えば、０．６質量倍以上であることが好ましく、０．６質量倍〜１１．０質量倍であることがより好ましく、１．０質量倍〜１１．０質量倍であることが更に好ましい。安定化剤の含有量をキャンディン系抗真菌化合物の含有量に対して０．６質量倍以上とすることにより、キャンディン系抗真菌化合物の分解がより抑制される傾向にある。
【００３４】
（界面活性剤）
本開示の注射用液剤組成物は、注射用液剤組成物を輸液に配合する際の配合均一性を高めるため、界面活性剤を含有していてもよい。注射用液剤組成物は、界面活性剤を１種単独で含有していてもよく、２種以上含有していてもよい。
【００３５】
界面活性剤としては、注射用途に使用可能であり、且つ、輸液中で脂肪酸トリグリセリドを可溶化できるものであれば特に制限されない。注射用途への使用実績の観点から、界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンヒマシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点及び粘度の上昇を抑える観点から、ポリソルベートを含むことがより好ましい。
【００３６】
ポリソルベートは、ソルビタン脂肪酸エステルにエチレンオキシドが約２０分子縮合したものである。ポリソルベートとしては、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート４０（パルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート８０（オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）等が挙げられる。ポリソルベートの中でも、注射用途への使用実績の観点から、ポリソルベート８０が好ましい。
【００３７】
注射用液剤組成物が界面活性剤を含有する場合、注射用液剤組成物中における界面活性剤の含有率は、注射用液剤組成物の全質量に対して、例えば、５０質量％以上であることが好ましく、５０質量％〜８０質量％であることがより好ましい。界面活性剤の含有率を５０質量％以上とすることにより、注射用液剤組成物を輸液に配合する際の配合均一性をより高めることができる傾向にある。
【００３８】
また、注射用液剤組成物が界面活性剤を含有する場合、注射用液剤組成物中における界面活性剤の含有量は、脂肪酸トリグリセリドの含有量に対して、例えば、１．０質量倍以上であることが好ましく、２．０質量倍以上であることが好ましく、３．０質量倍以上であることが更に好ましい。界面活性剤の含有量を脂肪酸トリグリセリドの含有量に対して１．０質量倍以上とすることにより、注射用液剤組成物を輸液に配合する際の配合均一性をより高めることができる傾向にある。界面活性剤の含有量に関し、特に上限はないが、上限値としては、脂肪酸トリグリセリドの含有量に対して、例えば、５．０質量倍以下が好ましく、４．０質量倍以下がより好ましい。
【００３９】
（ｐＨ調整剤）
本開示の注射用液剤組成物は、ｐＨ調整剤を含有していてもよい。ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。注射用液剤組成物は、ｐＨ調整剤を１種単独で含有していてもよく、２種以上含有していてもよい。
【００４０】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酒石酸又はその塩、酢酸又はその塩、コハク酸又はその塩、乳酸又はその塩、グルコン酸又はその塩、アジピン酸又はその塩、フマル酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、マレイン酸又はその塩、メタンスルホン酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、グリシン、メグルミン、及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、トリエタノールアミン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことがより好ましい。
【００４１】
注射用液剤組成物がｐＨ調整剤を含有する場合、注射用液剤組成物中におけるｐＨ調整剤の含有率は特に制限されず、ｐＨ調整剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。
【００４２】
（他の成分）
本開示の注射用液剤組成物は、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、安定化剤、界面活性剤、及びｐＨ調整剤の他に、必要に応じて他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、消泡剤、着色剤、防腐剤、保存剤、溶媒等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
なお、注射用液剤組成物は、キャンディン系抗真菌化合物の分解を抑制する観点から、水性溶媒（水及び水溶性有機溶媒から選ばれる少なくとも１種）の含有率が少ないことが好ましい。水溶性有機溶媒とは、２５℃の水に対する溶解度が１０質量％以上の有機溶媒を指す。但し、界面活性剤は、２５℃の水に対する溶解度が１０質量％以上であっても、水溶性有機溶媒とは称さない。
注射用液剤組成物中における水性溶媒の含有率は、注射用液剤組成物の全質量に対して、例えば、５質量％以下であることが好ましく、２質量％以下であることがより好ましく、１質量％以下であることが更に好ましい。
キャンディン系抗真菌化合物は水溶性であるため、キャンディン系抗真菌化合物を含有する液剤組成物を調製する場合、特許第５７２３０３１号公報のように、キャンディン系抗真菌化合物を水等の水性溶媒に溶解し、水性組成物とするのが通常である。本開示の注射用液剤組成物は、輸液に配合して注射用途に使用するためには水等の水性溶媒の含有率を減らした懸濁状態の組成物であってもよい、という新規な発想に基づく。
【００４４】
（注射用液剤組成物の組成例）
本開示の注射用液剤組成物の組成例としては、例えば、下記（ａ）〜（ｄ）の組成が挙げられる。
（ａ）キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が８０質量％〜９８．５質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物及び脂肪酸トリグリセリドの合計の含有率が８０．４質量％〜１００質量％（好ましくは、９５質量％〜１００質量％）である組成。
（ｂ）キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が７０質量％〜９９．４質量％であり、安定化剤の含有率が０．２質量％〜２０質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、及び安定化剤の合計の含有率が７０．６質量％〜１００質量％（好ましくは、９５質量％〜１００質量％）である組成。
（ｃ）キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が２２．５質量％〜５０質量％であり、界面活性剤の含有率が４５質量％〜７５質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、及び界面活性剤の合計の含有率が６８質量％〜１００質量％（好ましくは、９５質量％〜１００質量％）である組成。
（ｄ）キャンディン系抗真菌化合物の含有率が０．４質量％〜１０質量％であり、脂肪酸トリグリセリドの含有率が２２．５質量％〜５０質量％であり、安定化剤の含有率が０．２質量％〜２０質量％であり、界面活性剤の含有率が４５質量％〜７５質量％であり、キャンディン系抗真菌化合物、脂肪酸トリグリセリド、安定化剤、及び界面活性剤の合計の含有率が６８．１質量％〜１００質量％（好ましくは、９５質量％〜１００質量％）である組成。
【００４５】
上記（ａ）〜（ｄ）の組成の中でも、キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点から、上記（ｂ）又は（ｄ）の組成が好ましく、安定化剤の含有量がキャンディン系抗真菌化合物の含有量の０．６質量倍以上である組成がより好ましく、０．６質量倍〜１０．８質量倍である組成が更に好ましく、１．３質量倍〜１０．８質量倍である組成が特に好ましい。
また、上記（ａ）〜（ｄ）の組成の中でも、注射用液剤組成物を輸液に配合する際の配合均一性を高める観点から、上記（ｃ）又は（ｄ）の組成が好ましく、界面活性剤の含有量が脂肪酸トリグリセリドの含有量の１．０質量倍以上である組成がより好ましく、２．０質量倍以上である組成が更に好ましく、３．０質量倍以上である組成が特に好ましい。
また、上記（ａ）〜（ｄ）の組成の中でも、キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点、及び注射用液剤組成物を輸液に配合する際の配合均一性を高める観点から、上記（ｄ）の組成が好ましい。上記（ｄ）の組成の中でも、安定化剤の含有量がキャンディン系抗真菌化合物の含有量の０．６質量倍以上である組成がより好ましく、０．６質量倍〜１０．８質量倍である組成が更に好ましく、１．３質量倍〜１０．８質量倍である組成が特に好ましい。また、上記（ｄ）の組成の中でも、界面活性剤の含有量が脂肪酸トリグリセリドの含有量の１．０質量倍以上である組成がより好ましく、２．０質量倍以上である組成が更に好ましく、３．０質量倍以上である組成が特に好ましい。
【００４６】
＜注射用液剤組成物の調製方法＞
本開示の注射用液剤組成物の調製方法は特に制限されない。注射用液剤組成物の調製方法の一例は、例えば以下のとおりである。
【００４７】
まず、キャンディン系抗真菌化合物と、必要に応じて安定化剤とを含有する水溶液を調製し、この水溶液のｐＨをｐＨ調整剤により調整した後、濃縮して水を除去し、固形成分を得る。水溶液中におけるキャンディン系抗真菌化合物の含有率は、例えば、注射用液剤組成物中におけるキャンディン系抗真菌化合物の含有率と同程度に設定される。水溶液のｐＨは、例えば、４．０〜８．０であることが好ましく、５．０〜７．５であることがより好ましい。
水溶液のｐＨは、水溶液の温度を２５℃にして測定する。ｐＨの測定には、ｐＨ測定法として一般的な方法を用いることができる。例えば、水溶液のｐＨは、ｐＨメータ（装置型番：Ｆ−７３、（株）堀場製作所製、ｐＨ電極：マイクロＴｏｕｐＨ電極９６１８−１０Ｄ）により測定することができる。
【００４８】
次いで、脂肪酸トリグリセリドと、必要に応じて界面活性剤とを混合し、液成分を得る。
そして、得られた固形成分と液成分とを混合することで、注射用液剤組成物を調製することができる。
【００４９】
調製された注射用液剤組成物は、通常、容器に充填されて保管される。キャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制する観点から、容器への充填は、窒素雰囲気等の不活性雰囲気下で行うことが好ましい。
【００５０】
なお、注射用液剤組成物を容器に充填する前又は充填した後で、ホモジナイザー等を用いてせん断処理を行ってもよい。ホモジナイザーを用いる場合、例えば、回転速度を１０００回／分〜４００００回／分、撹拌時間を１分間〜２００分間に設定することができる。
【００５１】
注射用液剤組成物を充填する容器としては、バイアル、アンプル等が挙げられる。医療現場における取り扱い性の観点から、注射用液剤組成物を充填する容器としては、バイアルが好ましい。
【００５２】
注射用液剤組成物を充填する容器は、市販品を使用することができる。容器の市販品としては、（株）大協精工製の「Ｄａｉｋｙｏ  Ｒｅｓｉｎ  ＣＺ」、不二硝子（株）製の「３０１０」、「３０１０  シリコート」、「ＦＹ−５」、「ＦＹ−５  シリコート」、「ＦＹ−５  サルファー処理」、「ＣＳ−２０  シリコート」、「ＣＳ−３０  シリコート」、「ＣＳ−４０  シリコート」、大和特殊硝子（株）製の「２３×４３ＬＡ」、「２３×４３ＶＩＳＴ」等が挙げられる。
【００５３】
注射用液剤組成物を封入する容器は、紫外線バリアフィルム、酸素バリアフィルム等のフィルムで包装しておくことにより、注射用液剤組成物中に含有されるキャンディン系抗真菌化合物の分解をより抑制することができる。容器の包装は、一重及び多重のいずれであってもよい。
【００５４】
＜注射用液剤組成物の使用態様＞
本開示の注射用液剤組成物は、例えば、医療現場において輸液（生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳酸リンゲル液等）に配合され、この注射用液剤組成物を配合した輸液が点滴により静脈内に投与される。注射用液剤組成物を配合した輸液中におけるキャンディン系抗真菌化合物の濃度は、患者の年齢、症状等に応じて適宜設定することができる。輸液中におけるキャンディン系抗真菌化合物の濃度は、成人の患者の場合、通常、０．２ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬ程度である。
注射用液剤組成物を配合した輸液は、真菌症の治療又は予防、特にアスペルギルス属又はカンジダ属の真菌によって引き起こされる深在性真菌症の治療又は予防に有効である。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明の実施形態を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００５６】
＜実施例１：注射用液剤組成物（Ｃ−１）の調製＞
撹拌子を入れた清潔な２０ｍＬバイアルに、ミカファンギンナトリウム２３２．５ｍｇと、マルトース（和光純薬工業（株）製）６２７．８ｍｇと、クエン酸１．２ｍｇと、注射用水（光製薬（株）製）１４．６４ｇとを加え、水溶液を調製した。得られた水溶液に、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えて、２５℃におけるｐＨが５．５になるように調整した後、濃縮を行うことで固形成分を得た。【００５７】
次いで、撹拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、中鎖脂肪酸トリグリセリド（Ｓａｓｏｌ社製、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）  ８１２）２．４３ｇと、ポリソルベート８０（日油（株）製）８．１０ｇとを加え、５０℃で３０分間撹拌することで液成分を得た。【００５８】
次いで、清潔な４ｍＬバイアルに、固形成分５５ｍｇと液成分９５５ｍｇとを加え、ホモジナイザーを用いて、１２０００回／分の回転速度で３分間せん断処理を行った。せん断処理を行った後、窒素雰囲気下（気体中の酸素濃度０．１体積％未満）にて打栓及び巻締を行った。更に、バイアルを脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレス（登録商標）  Ｚ−１００ＰＫＣ）入りの酸素バリアフィルム内に入れ、ヒートシールを施すことで、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−１）を得た。
注射用液剤組成物（Ｃ−１）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例１の欄に示す。表１中、組成の欄の空欄部分は、その成分を含有しないことを意味する。【００５９】
＜実施例２〜８：注射用液剤組成物（Ｃ−２）〜（Ｃ−８）の調製＞
ミカファンギンナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、及びポリソルベート８０を表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−２）〜（Ｃ−８）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−２）〜（Ｃ−８）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例２〜８の欄に示す。【００６０】
＜実施例９〜１１：注射用液剤組成物（Ｃ−９）〜（Ｃ−１１）の調製＞
表１に示すように、マルトースをトレハロース（（株）林原製）に変更したこと以外はそれぞれ実施例１〜３と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−９）〜（Ｃ−１１）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−９）〜（Ｃ−１１）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例９〜１１の欄に示す。【００６１】
＜実施例１２〜１４：注射用液剤組成物（Ｃ−１２）〜（Ｃ−１４）の調製＞
固形成分を得る際の水溶液のｐＨを表１に示す値に調整したこと以外は実施例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−１２）〜（Ｃ−１４）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−１２）〜（Ｃ−１４）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例１２〜１４の欄に示す。【００６２】
＜実施例１５〜１６：注射用液剤組成物（Ｃ−１５）〜（Ｃ−１６）の調製＞
マルトースをラクトース（和光純薬工業（株）製）に変更し、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びポリソルベート８０を表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−１５）〜（Ｃ−１６）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−１５）〜（Ｃ−１６）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例１５〜１６の欄に示す。【００６３】
＜実施例１７〜１８：注射用液剤組成物（Ｃ−１７）〜（Ｃ−１８）の調製＞
表１に示すように、マルトースをラクトース（和光純薬工業（株）製）又はスクロース（和光純薬工業（株）製）に変更したこと以外は実施例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−１７）〜（Ｃ−１８）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−１７）〜（Ｃ−１８）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例１７〜１８の欄に示す。【００６４】
＜実施例１９：注射用液剤組成物（Ｃ−１９）の調製＞
ポリソルベート８０を用いず、中鎖脂肪酸トリグリセリドを表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１５と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−１９）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−１９）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例１９の欄に示す。【００６５】
＜実施例２０：注射用液剤組成物（Ｃ−２０）の調製＞
中鎖脂肪酸トリグリセリドをダイズ油（カネダ（株）製）に変更し、ダイズ油を表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１９と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−２０）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−２０）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例２０の欄に示す。【００６６】
＜実施例２１：注射用液剤組成物（Ｃ−２１）の調製＞
マルトースを用いず、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びポリソルベート８０を表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−２１）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−２１）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例２１の欄に示す。【００６７】
＜実施例２２：注射用液剤組成物（Ｃ−２２）の調製＞
マルトース及びポリソルベート８０を用いず、中鎖脂肪酸トリグリセリドを表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−２２）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−２２）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例２２の欄に示す。【００６８】
＜実施例２３：注射用液剤組成物（Ｃ−２３）の調製＞
ポリソルベート８０をポリオキシエチレンヒマシ油（ＢＡＳＦ社製、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬＰ）に変更し、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びポリオキシエチレンヒマシ油を表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１５と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｃ−２３）を得た。注射用液剤組成物（Ｃ−２３）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の実施例２３の欄に示す。【００６９】
＜比較例１：注射用液剤組成物（Ｒ−１）の調製＞
中鎖脂肪酸トリグリセリドを生理食塩水（大塚製薬（株）製）に変更し、生理食塩水を表１に示す組成となる量で用いたこと以外は実施例１９と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｒ−１）を得た。注射用液剤組成物（Ｒ−１）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の比較例１の欄に示す。【００７０】
＜比較例２：注射用液剤組成物（Ｒ−２）の調製＞
固形成分を得る際の水溶液のｐＨを表１に示す値に調整したこと以外は比較例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｒ−２）を得た。注射用液剤組成物（Ｒ−２）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の比較例２の欄に示す。【００７１】
＜比較例３〜４：注射用液剤組成物（Ｒ−３）〜（Ｒ−４）の調製＞
表１に示すように、生理食塩水をプロピレングリコール（（株）ＡＤＥＫＡ製）又はグリセリン（阪本薬品工業（株）製）に変更したこと以外は比較例１と同様にして、目的の注射用液剤組成物（Ｒ−３）〜（Ｒ−４）を得た。注射用液剤組成物（Ｒ−３）〜（Ｒ−４）の組成（ｐＨ調整剤を除く）を表１の比較例３〜４の欄に示す。【００７２】
＜評価＞
得られた注射用液剤組成物（Ｃ−１）〜（Ｃ−２３）、及び（Ｒ−１）〜（Ｒ−４）に関し、下記に記載の方法にて、安定性評価及び輸液配合均一性評価を行った。【００７３】
（１）安定性評価
注射用液剤組成物を７０℃の恒温槽に３日間保管した後、注射用液剤組成物約１００ｍｇを５ｍＬメスフラスコに秤量し、超純水でメスアップして試料液を得た。超純水でメスアップした後に油相と水相とに相分離する場合は、水相を試料液とした。高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ；High Performance Liquid Chromatography）により、ミカファンギンの残存率の定量を行った。ミカファンギンの残存率は、下記の測定条件において検出されるクロマトグラフにおいて、ミカファンギンのピーク面積（保持時間１７分）を、保持時間３分〜４５分の全ピーク面積の総和で除した値に１００を乗じた値（％）として求めた。【００７４】
［ＨＰＬＣ測定条件］
検出器：紫外線検出器（検出波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）、孔径５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：４５℃
展開溶媒：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸緩衝液（ｐＨ２．９）／アセトニトリル＝６２：３８（体積比）
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルクーラー温度：４℃【００７５】
定量に基づく安定性の評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を残存率の実測値と併せて表１に示す。
−評価基準−
Ａ：残存率９０％以上
Ｂ：残存率７０％以上９０％未満
Ｃ：残存率７０％未満【００７６】
（２）輸液配合均一性評価
清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用液剤組成物７５０ｍｇと生理食塩水（大塚製薬（株）製）２．２５ｇとを加えた後、蓋をして手で撹拌した。撹拌開始から十分な時間が経った後、外観を目視で評価した。
外観に基づく均一性の評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を表１に示す。
−評価基準−
Ａ：均一液であり、析出物が無い。
Ｂ：相分離するが、析出物が無い。
Ｃ：析出物がある。【００７７】
（３）総合評価
総合評価は、以下の評価基準に従い行った。評価結果を表１に示す。なお、総合評価が「Ａ」又は「Ｂ」であれば実用上許容される。
−評価基準−
Ａ：安定性評価及び輸液配合均一性評価の両方が「Ａ」である。
Ｂ：安定性評価及び輸液配合均一性評価の両方が「Ｂ」であるか、又は、安定性評価及び輸液配合均一性評価の一方が「Ａ」であり、他方がＢである。
Ｃ：安定性評価及び輸液配合均一性評価の少なくとも一方が「Ｃ」である。【００７８】
【表１】
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【００７９】
表１から分かるように、キャンディン系抗真菌化合物であるミカファンギンナトリウムと脂肪酸トリグリセリドとを含有する実施例１〜２３の注射用液剤組成物は、７０℃で３日間の保管後におけるミカファンギンナトリウムの残存率が８０％以上と高く、ミカファンギンナトリウムの分解が抑制されていた。【００８０】
一方、脂肪酸トリグリセリドの代わりに生理食塩水、プロピレングリコール、又はグリセリンを含有する比較例１〜４の注射用液剤組成物は、安定化剤としてラクトースを含有するにも関わらず、７０℃で３日間の保管後におけるミカファンギンナトリウムの残存率が５０％未満であり、安定性に劣っていた。【００８１】
実施例１、９、１７、１８、及び２１の結果から、注射用液剤組成物が安定化剤を含有することで、保管後におけるミカファンギンナトリウムの分解がより抑制されることが分かる。また、実施例１、９、１７、及び１８の結果から、安定化剤としてマルトース又はトレハロースを用いた場合の方が、ラクトース又はスクロースを用いた場合よりも、ミカファンギンナトリウムの分解がより抑制されることが分かる。【００８２】
実施例１６〜２０の結果から、注射用液剤組成物が界面活性剤を含有することで、注射用液剤組成物を輸液に配合する際の配合均一性が向上することが分かる。なお、実施例１９及び２０では、注射用液剤組成物を輸液に配合した際に相分離しているが、高速液体クロマトグラフを用いた定量結果から、ミカファンギンナトリウムは水相に移行していることが明らかになっている。また、実施例１５及び２３の結果から、界面活性剤としてポリソルベートを用いた場合の方が、ポリオキシエチレンヒマシ油を用いた場合よりも、ミカファンギンナトリウムの分解がより抑制されることが分かる。【００８３】
２０１５年９月１５日に出願された日本国特許出願２０１５−１８１５４０の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
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2017047299.tif 000009
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