(57)【要約】  本発明の課題は、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物を提供することである。その解決手段としての本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とするものである。本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化によって引き起こされる疾患や症状の予防や治療、具体的には、大腸癌などの癌の予防や治療、腺腫（ポリープ）の発生や成長や癌化の予防や治療などに用いることができる。また、本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、単独で、または、Ｗｎｔシグナルに対して活性化作用を有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物と組み合わせ、胚の発生や分化の制御のために用いることもできる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とするＷｎｔシグナル阻害剤。
【請求項２】
アゾール系抗真菌剤が、分子内にイミダゾール環を少なくとも１個以上および／またはトリアゾール環を少なくとも１個以上有するとともに少なくとも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環を少なくとも１個以上有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物であることを特徴とする請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤。
【請求項３】
アゾール系抗真菌剤が、エコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、ターコナゾール、ティオコナゾール、ボリコナゾールからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤。
【請求項４】
アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とする腺腫および／または癌の予防および／または治療薬。
【請求項５】
腺腫が大腸ポリープであって癌が大腸癌であることを特徴とする請求項４記載の予防および／または治療薬。
【請求項６】
剤形が直腸投与可能な形態であることを特徴とする請求項５記載の予防および／または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｗｎｔシグナル阻害剤に関する。より詳細には、Ｗｎｔシグナルに対して阻害作用を有することで、腺腫（ポリープ）や癌の予防や治療などに有用な低分子有機化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｎｔは生物種を超えて保存されている分子量が約４万の分泌性糖タンパク質であり、胚の発生や分化に関わる因子であることが知られている。Ｗｎｔが細胞に作用することで活性化される細胞内シグナル伝達機構はＷｎｔシグナル経路と呼ばれ、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化は、大腸癌などの癌の病態に関与すること（例えば非特許文献１や非特許文献２）や、腺腫（ポリープ）の発生や成長や癌化に関与すること（例えば非特許文献３）が知られており、Ｗｎｔシグナルを阻害することによるこうした疾患や症状の予防や治療が期待されている。また、Ｗｎｔシグナルに対する活性化と阻害の制御は、胚の発生や分化の制御を可能にすることが期待されており、すでに遺伝子工学的手法による方法が提案されている（例えば非特許文献４）。しかしながら、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物は、例えば本発明者らが特許文献１において報告した下記の一般式（Ｉ）で表される化合物の他、非特許文献５〜非特許文献７に記載されている化合物などが知られているに過ぎない。【０００３】
【化１】
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【０００４】
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５のうちの１つはカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、１つは水酸基または低級アルコキシ基を示し、残りの３つは同一または異なって水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基のいずれかを示す。Ｘは酸素原子または−ＮＲ６−（Ｒ６は水素原子または低級アルキル基）を示す。Ｐｈは置換されていてもよいフェニル基を示す〕
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１１７９６８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｏｒｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１７８４（１９９７）
【非特許文献２】Ｍｏｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１７８７（１９９７）
【非特許文献３】Ｏｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２：４４８２（１９９５）
【非特許文献４】Ａｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：１２４０（２００２）
【非特許文献５】Ｅｍａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１２６８２（２００４）
【非特許文献６】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１００（２００８）
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６１：６１４（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明は、腺腫（ポリープ）や癌の予防や治療などに有用なＷｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、真菌の細胞膜を構成するエルゴステロールの合成過程の阻害作用を有することで真菌症の予防や治療などに有用なアゾール系抗真菌剤が、優れたＷｎｔシグナル阻害作用を有することを見出した。【０００９】
上記の知見に基づいてなされた本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、請求項１記載の通り、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求項２記載のＷｎｔシグナル阻害剤は、請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤において、アゾール系抗真菌剤が、分子内にイミダゾール環を少なくとも１個以上および／またはトリアゾール環を少なくとも１個以上有するとともに少なくとも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環を少なくとも１個以上有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物であることを特徴とする。
また、請求項３記載のＷｎｔシグナル阻害剤は、請求項１記載のＷｎｔシグナル阻害剤において、アゾール系抗真菌剤が、エコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、ターコナゾール、ティオコナゾール、ボリコナゾールからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする。
また、本発明の腺腫および／または癌の予防および／または治療薬は、請求項４記載の通り、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求項５記載の予防および／または治療薬は、請求項４記載の予防および／または治療薬において、腺腫が大腸ポリープであって癌が大腸癌であることを特徴とする。
また、請求項６記載の予防および／または治療薬は、請求項５記載の予防および／または治療薬において、剤形が直腸投与可能な形態であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物として、アゾール系抗真菌剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１における５種類のアゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用を示すグラフである。
【図２】同、イトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。
【図３】実施例２におけるクロトリマゾールとイトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を示すグラフである。
【図４】実施例３におけるクロトリマゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を示すグラフである。
【図５】実施例４における５種類のアゾール系抗真菌剤のヒト大腸癌細胞株に対する増殖阻害作用を示すグラフである。
【図６】実施例５におけるクロトリマゾールの大腸ポリープ発生抑制作用を示すグラフである。
【図７】同、クロトリマゾールの大腸ポリープ発生抑制作用を示すマウスの腸管の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、アゾール系抗真菌剤を有効成分とすることを特徴とするものである。
【００１３】
本発明において、Ｗｎｔシグナル阻害剤の有効成分として用いるアゾール系抗真菌剤は、真菌の細胞膜を構成するエルゴステロールの合成過程の阻害作用を有することで真菌症の予防や治療などに有用な、分子内にイミダゾール環を少なくとも１個以上および／またはトリアゾール環を少なくとも１個以上有するとともに少なくとも１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環を少なくとも１個以上有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物を意味する（硝酸塩や硫酸塩などの薬学的に許容される塩の形態であってもよい）。本発明において用いることができるアゾール系抗真菌剤は公知のものであってよい。アゾール系抗真菌剤は、１９７０年代から今日まで数多くが医薬品として使用されており、その人体に対する安全性についての情報が蓄積されている。従って、こうした公知のものを用いることで、これまでに蓄積された人体に対する安全性についての情報を利用してＷｎｔシグナル阻害剤を提供することができる。公知のアゾール系抗真菌剤の具体例としては、例えば下記の一般式（２）で表されるアゾール系抗真菌剤であるエコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾールなどが挙げられる。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
〔式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。ＸとＹは同一または異なって低級アルキル基、置換されていてもよいアリールチオ基、ハロゲン原子のいずれかを示す。ｍとｎは同一または異なって０〜３の整数を示す〕
【００１６】
ここで、低級アルキル基とは、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アリールチオ基としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。置換されていてもよいアリールチオ基が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子などが挙げられ、これらは上記と同義である。
【００１７】
また、上記の一般式（２）で表されるアゾール系抗真菌剤ではない公知のアゾール系抗真菌剤の具体例としては、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、ターコナゾール、ティオコナゾール、ボリコナゾールなどが挙げられる。
【００１８】
本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化によって引き起こされる疾患や症状の予防や治療、具体的には、大腸癌などの癌の予防や治療、腺腫（ポリープ）の発生や成長や癌化の予防や治療などに用いることができる。また、本発明のＷｎｔシグナル阻害剤は、単独で、または、Ｗｎｔシグナルに対して活性化作用を有する分子量が１０００以下の低分子有機化合物、例えばＷｎｔシグナル経路の１つであるβ−カテニンを介して遺伝子発現を制御するβ−カテニン経路のシグナルに対して活性化作用を有するグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤として知られている６−ブロモインジルビン−３’−オキシム（ＢＩＯ：例えばＭｅｉｊｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１０：１２５５（２００３））などと組み合わせ、胚の発生や分化の制御のために用いることもできる。
【００１９】
本発明のＷｎｔシグナル阻害剤を医薬品としてヒトに対して投与する場合の投与方法は、経口的な投与方法であってもよいし、非経口的な投与方法であってもよい。非経口的な投与方法としては、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与などが挙げられる。投与方法に応じた製剤化は自体公知の方法で行うことができる。経口投与製剤としては、例えば、錠剤（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠を含む）、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コーティングしたものを含む）、丸剤、トローチ剤、液剤、これらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤などが挙げられる。非経口投与製剤としては、例えば、注射剤、坐剤（とりわけ直腸ポリープや直腸癌の予防や治療に有効である）、エアゾール剤、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤などが挙げられる。投与量は、投与対象者の年齢、性別、体重、疾患や症状の程度などによって適宜設定することができる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は、以下の記載に何ら限定して解釈されるものではない。【００２１】
実施例１：アゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用（その１）
β−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性化に対する阻害作用をルシフェラーゼアッセイによって評価した。Ｗｎｔシグナルは最終的にβ−ｃａｔｅｎｉｎの核内移行を引き起こす。核内移行したβ−ｃａｔｅｎｉｎは転写因子ＴＣＦと協調し、Ｗｎｔシグナルに応答する遺伝子群の発現を促す。従って、被験物質がβ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性化阻害作用を有していれば、Ｗｎｔシグナルに応答する遺伝子群の発現が抑制される。この方法によれば、ルシフェラーゼと基質化合物の化学反応による発光強度からルシフェラーゼの発現量を知ることで、被験物質がＷｎｔシグナルに対してどのような作用を有するかを評価することができる。【００２２】
（被験物質：５種類のアゾール系抗真菌剤）
１．クロトリマゾール（Ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）分子量：３４４．８４【００２３】
【化３】
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【００２４】
２．エコナゾール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：３８１．６８【００２５】
【化４】
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【００２６】
３．イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：７０５．６３【００２７】
【化５】
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【００２８】
４．ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：４１６．１３【００２９】
【化６】
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【００３０】
５．スルコナゾール（Ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅ）分子量：３９７．７５【００３１】
【化７】
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【００３２】
（実験方法）
Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、そのマニュアルに従って行った（参考文献：Ｖｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３：６８０（２００３））。
１．ＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ：Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の懸濁液（１％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地を用いて調製）を５×１０５細胞／ｗｅｌｌずつ６−ｗｅｌｌプレートに播種する。
２．ＣＯ２インキュベーター中で１夜培養後、ＴＯＰ−Ｆｌａｓｈ（Ａｄｄｇｅｎｅ社：β−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ結合配列をプロモータ配列として有するルシフェラーゼ発現プラスミドでβ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦによる転写活性化が起こるとルシフェラーゼ発現が上昇する）とｐＲＬ／ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をトランスフェクションする。
３．ＣＯ２インキュベーター中で１夜培養後、被験物質のＤＭＳＯ溶液（終濃度１０μＭ）またはＤＭＳＯ（コントロール）を加え、３０分間前処理を行う。
４．Ｗｎｔシグナル活性化剤であるＢＩＯ（ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）のＤＭＳＯ溶液（終濃度２μＭ）またはＤＭＳＯ（コントロール）を加え、ＣＯ２インキュベーター中で１夜培養する。
５．細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。
６．細胞をＰＬＢ（Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ）２００μＬで溶解する。
７．細胞溶解液２０μＬを９６−ｗｅｌｌプレートに移し、１００μＬのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＩＩを細胞溶解液に加え、混和後、プレートリーダーで発光強度を測定する（β−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性に由来する発光強度）。
８．１００μＬのＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを加え、混和後、プレートリーダーで発光強度を測定する（トランスフェクション効率に由来する発光強度）。
９．（７の発光強度）／（８の発光強度）を算出し、トランスフェクション効率などを補正したβ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ転写活性化の値（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｕｎｉｔ（Ａ．Ｕ．））を求める。【００３３】
（実験結果）
結果を図１に示す。図１から明らかなように、いずれのアゾール系抗真菌剤も、ＢＩＯによるＷｎｔシグナルの活性化を効果的に阻害した。また、同様の実験方法でイトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用の濃度依存性を調べたところ、その作用は濃度依存的であることを確認できた（図２）。【００３４】
実施例２：アゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用（その２）
ＣＨＯ細胞のかわりにＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ）を用いること以外は実施例１の実験方法と同様にして、クロトリマゾールとイトラコナゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を調べた。結果を図３に示す。図３から明らかなように、いずれのアゾール系抗真菌剤も、ＢＩＯによるＷｎｔシグナルの活性化を効果的に阻害した。【００３５】
実施例３：アゾール系抗真菌剤のＷｎｔシグナル阻害作用（その３）
ＣＨＯ細胞のかわりにＨＥＫ２９３細胞を用いることと、ＢＩＯのＤＭＳＯ溶液を終濃度２μＭで加えるかわりにＷｎｔシグナルのリガンドとしてヒトＷｎｔ３Ａの組み換えタンパク質（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を３ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ添加ＤＭＥＭ培地に溶解して終濃度３０ｎｇ／ｍＬで加えること以外は実施例１の実験方法と同様にして、クロトリマゾールのＷｎｔシグナル阻害作用を調べた。結果を図４に示す。図４から明らかなように、クロトリマゾールは、Ｗｎｔ３ＡによるＷｎｔシグナルの活性化を効果的に阻害した。【００３６】
実施例４：アゾール系抗真菌剤のヒト大腸癌細胞株に対する増殖阻害作用
５種類のアゾール系抗真菌剤、クロトリマゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾールを被験物質として、ヒト大腸癌細胞株であるＨＴ−２９（ＡＴＣＣ）に対するそれぞれの増殖阻害作用をＭＴＴアッセイによって評価した。
（実験方法）
１．細胞の懸濁液（１％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製）を４０００細胞／ｗｅｌｌずつ９６−ｗｅｌｌプレートに播種する。
２．被験物質のＤＭＳＯ溶液を種々の濃度で加えるか、ＤＭＳＯ（コントロール）を加える。
３．４夜、ＣＯ２インキュベーター中で培養する。
４．ＭＴＴ（３−［４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ：ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を終濃度０．５ｍｇ／ｍＬで加え、ＣＯ２インキュベーター中で４時間培養する。
５．ドデシル硫酸ナトリウムを終濃度８％で加え、ＣＯ２インキュベーター中で１夜静置する。
６．プレートリーダーで５７０ｎｍの吸光度（ＯＤ（Ａ５７０））を測定する。【００３７】
（実験結果）
結果を図５に示す。図５から明らかなように、いずれのアゾール系抗真菌剤も、ヒト大腸癌細胞株であるＨＴ−２９の増殖を効果的に阻害したが、とりわけイトラコナゾールは低濃度で顕著な作用を有することを確認できた。【００３８】
実施例５：アゾール系抗真菌剤の抗腫瘍作用（大腸ポリープ発生抑制作用）
クロトリマゾールの大腸ポリープ発生抑制作用を、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与することによってＡｐｃＭｉｎマウスの腸管にポリープを発生させるモデルを用いて評価した。
（実験方法）
１．生後４週のＡｐｃＭｉｎ／Ｃ５７ＢＬ６ヘテロ接合体マウス（ジャクソンラボラトリー社）に、２％ＤＳＳ水溶液を１週間飲水投与する。ＤＳＳ飲水投与期間が終了した後は通常の飲料水に置き換えてさらに３〜４週間飼育する。
２．ＤＳＳ飲水投与開始日から、オリーブ油に加温溶解したクロトリマゾールを３０ｍｇ／ｋｇでマウスの腹腔内に１日１回投与するか、または、ハードファットに分散させてから冷却固化することで坐剤の形態に調製したクロトリマゾールを３０ｍｇ／ｋｇでマウスの直腸内に１日１回投与する。クロトリマゾールの投与は飼育終了日まで行う。
３．飼育終了日にマウスの結腸および直腸を摘出した後、実体顕微鏡下で腸管（約４ｃｍ長）を切開し、腸管の内側に発生したポリープの個数を計数する。【００３９】
（実験結果）
クロトリマゾールとプラセボ（コントロール）をそれぞれ腹腔内投与することで発生したポリープの個数を図６に示す（それぞれｎ＝３）。また、クロトリマゾールとプラセボ（コントロール）をそれぞれ直腸内投与した腸管の様子を図７に示す。図６から明らかなように、クロトリマゾールを腹腔内投与することで、腸管の内側に発生するポリープの個数は顕著に減少した。この結果は、クロトリマゾールを直腸内投与した場合でも同様であり、前癌病変と認識し得るポリープの発生に対するクロトリマゾールの局所投与の有効性を確認できた（図７：枠で囲った部分がポリープ）。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、Ｗｎｔシグナル阻害作用を有する低分子有機化合物として、アゾール系抗真菌剤を提供することができる点において、産業上の利用可能性を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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