(57)【要約】  本発明は、優れた持続性を有する、ピオグリタゾンまたはその塩を活性成分として含有する放出制御固形製剤を提供する。  ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして、０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤。
【請求項２】
速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する請求項１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３】
速放部、ならびに、徐放部が積層された構造を有する請求項２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項４】
速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する請求項３に記載の放出制御固形製剤。
【請求項５】
速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．１〜１：１０の範囲の重量比で含有される請求項４に記載の放出制御固形製剤。
【請求項６】
速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．５〜１：２の範囲の重量比で含有される請求項４に記載の放出制御固形製剤。
【請求項７】
徐放部にゲル形成ポリマーを含有する請求項３〜６のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項８】
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、請求項４〜７のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項９】
速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有する請求項２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１０】
内部核が錠剤構造を有する請求項９に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１１】
速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する請求項１０に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１２】
速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．１〜１：１０の範囲の重量比で含有される請求項１１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１３】
速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．５〜１：２の範囲の重量比で含有される請求項１１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１４】
徐放部にゲル形成ポリマーを含有する請求項１０〜１３のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項１５】
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項１６】
内部核が錠剤構造を有し、外層が膜構造を有する請求項９に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１７】
内部核が速放部であり、外層が水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーを含有する徐放性の被覆層である請求項１６に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１８】
速放部のみにピオグリタゾンまたはその塩を含有する請求項１７に記載の放出制御固形製剤。
【請求項１９】
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項２０】
錠剤である請求項３〜１９のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項２１】
速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方が顆粒構造を有する請求項２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２２】
速放部、ならびに、徐放部の両方が、顆粒構造を有する請求項２１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２３】
徐放部が、速放性顆粒に徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である請求項２２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２４】
徐放部が、速放性顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である請求項２２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２５】
腸溶性ポリマーを含有するコーティング層が、ｐＨ５〜７の範囲で溶解する特性を有するものである請求項２４に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２６】
腸溶性ポリマーを含有するコーティング層が、ｐＨ５．５〜６．５の範囲で溶解する特性を有するものである請求項２４に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２７】
速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する請求項２２〜２６のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項２８】
速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．１〜１：３の範囲の重量比で含有される請求項２７に記載の放出制御固形製剤。
【請求項２９】
速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．５〜１：１の範囲の重量比で含有される請求項２７に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３０】
ｐＨ１．２の塩酸溶液の９００ｍＬに、速放部を構成する顆粒および徐放部を構成する顆粒を充填して得られたカプセルを１カプセル投入し、ＵＳＰ回転バスケット法により回転数１００ｒｐｍ、３７℃により評価し、その後カプセル投入後２時間後に試験液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液／０．１％ＣＴＡＢ溶液９００ｍＬに変更し、同様の条件により評価する溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均１０−９０％、および４時間時点で平均３０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２０−８０％、および４時間時点で平均４０−１１０％となることを特徴とする、請求項２２および２４〜２９のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項３１】
速放部が顆粒構造を有し、徐放部がそれを覆う外層を構成する、顆粒構造を有する請求項２１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３２】
速放部が顆粒構造を有し、徐放部がコーティング層としてそれに被覆された、顆粒構造を有する請求項３１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３３】
徐放部が、徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層である請求項３２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３４】
徐放性を付与するポリマーが、水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーの組み合わせからなる請求項３３に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３５】
徐放部が、腸溶性ポリマーを含有するコーティング層である請求項３２に記載の放出制御固形製剤。
【請求項３６】
速放部のみにピオグリタゾンまたはその塩を含有する請求項３１〜３５のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項３７】
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数１００ｒｐｍのＵＳＰ回転バスケット法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、請求項３１〜３４および３６のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項３８】
速放部、ならびに、徐放部が充填されてなるカプセル剤である請求項２１〜３７のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項３９】
速放部、ならびに、徐放部が分散されてなる錠剤である請求項２１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項４０】
徐放部が顆粒構造を有し、速放部がそれを覆う外層を構成し、徐放部が外層中に分散してなる構造を有する請求項２１記載の放出制御固形製剤。
【請求項４１】
内部核が、高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有する、速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有する放出制御固形製剤。
【請求項４２】
錠剤である、請求項４１に記載の放出制御固形製剤。
【請求項４３】
水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、および一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇのピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤。
【請求項４４】
水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、およびピオグリタゾンまたはその塩が分散されたマトリクス構造を有する請求項４３に記載の放出制御固形製剤。
【請求項４５】
水発泡性の発泡剤成分を含有する体積膨張性製剤部分（Ａ）と、該製剤部分（Ａ）に積層され又はその一部分が露呈するように該製剤部分（Ａ）に埋設された、水膨潤性のゲル形成ポリマーとピオグリタゾンまたはその塩を含有する製剤部分（Ｂ）とを含む請求項４３に記載の放出制御固形製剤。
【請求項４６】
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、請求項４３〜４５のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項４７】
一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜８ｍｇ含有する請求項１〜４６のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項４８】
一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜６ｍｇ含有する請求項１〜４６のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項４９】
一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜１ｍｇ含有する請求項１〜４６のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項５０】
ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの血中動態を測定し、投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間および２４時間後の血漿中濃度の測定結果に基づいて、台形公式により血中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を計算した場合において、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与した場合の、もしくは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与したと換算した場合のＣｍａｘが２０〜１４０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１００〜５１０ｎｇ／ｍＬである請求項１〜４９のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれかに記載の放出制御固形製剤をその投与を必要とする対象者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤に関する。【０００２】
（発明の背景）
特許文献１は、活性成分の放出が、放出速度が異なる２以上の段階に制御された放出制御組成物であって、活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出を所定の速度に制御し得る放出制御部Ａと、活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部Ａにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｂとを含有し、且つ放出制御部Ｂにおける活性成分の放出が放出制御部Ａにおける活性成分の放出より先んずることを特徴とする組成物を開示している。
特許文献２は、水膨潤性のゲル形成性ポリマー及び該ポリマー中に分散された水発泡性の発泡剤成分を含有する体積膨張性製剤部分（Ａ）と、該製剤部分（Ａ）に積層され又はその一部分が露呈するように該製剤部分（Ａ）に埋設された薬物含有製剤部分（Ｂ）とから構成された胃内浮遊性固形製剤であって、該製剤はさらに水不溶性ポリマーよりなる水透過性で弾性のある皮膜で被覆されていることを特徴とする胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤を開示している。
しかし、いずれの文献にも、ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有する放出制御製剤についての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−３００１４９
【特許文献２】特開平６−２４９５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
塩酸ピオグリタゾンは、治療効果、安全性の両面において極めて優れた抗糖尿病薬として長年に渡って広く医療の現場で使用され、高い評価を獲得している。具体的には、速放性製剤として、医療の現場に提供されている。
塩酸ピオグリタゾンを、アルツハイマー病の発症の遅延に適用することが検討されている。本発明者らは、アルツハイマー病についての予防的な使用も含めて長期的に塩酸ピオグリタゾンが患者に投薬されることを考慮して、放出制御型の製剤の検討を行うこととした。【０００５】
放出制御製剤については、以下のような効果が望まれる。
（１）薬剤の持続的な放出を成し得る製剤であり、仮にその用量が低くても、持続的な薬剤の放出により、安定した薬効の発揮をもたらすことができる。
（２）最高薬物濃度（以下、Ｃｍａｘと記載する場合がある）をコントロールすることができる（例えば、速放性製剤より低く抑えることができる）。
（３）加えて、速放性製剤に比較して遜色のない血中薬物濃度−時間曲線下面積（以下、ＡＵＣと記載する場合がある）を達成できれば、十分な薬効の発揮をもたらすことができる。
（４）食事による物理的刺激に耐えうる（食事の影響を受けにくい）製剤を提供することも期待できる。
本発明は、上記（１）〜（４）の効果を有するピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、この目的達成に向けて種々の製剤検討を行ったが、溶液製剤や徐放性製剤の検討の過程で、溶出特性や、イヌやヒトでの薬物動態試験での結果（Ｃｍａｘ、ＡＵＣなど）も踏まえて、下記のような特性を有する製剤が好ましいことを見出した。
（好ましい特性を有する製剤）
ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの血中動態を測定し、投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間および２４時間後の血漿中濃度の測定結果に基づいて、台形公式により血中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を計算した場合において、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与した場合の、もしくは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与したと換算した場合のＣｍａｘが２０〜１４０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１００〜５１０ｎｇ／ｍＬである製剤。［より好ましくは、Ｃｍａｘが４０〜１３０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１６０〜４８０ｎｇ／ｍＬである製剤。さらに好ましくは、Ｃｍａｘが６０〜１２５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが２２０〜４５０ｎｇ／ｍＬである製剤。］
ここで、本明細書において、「ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与した場合の、もしくは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与したと換算した場合の」とは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを含有する放出制御固形製剤を投与した場合には、求められたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４ｈｒの値そのものを意味し、他の用量を含有する放出制御固形製剤を投与した場合には、求められたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４ｈｒの値を１ｍｇを投与したとして比例計算により換算した場合の値（例えば、ピオグリタゾンとして４ｍｇを含有する製剤を投与した場合には、求められた値の４分の1）を意味する。
本発明者らは、このような好ましい製剤特性を有する製剤の創出という新たな課題の解決を目的として種々の製剤化検討を行った結果、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして、０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤。
［２］速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［１］に記載の放出制御固形製剤。
［３］速放部、ならびに、徐放部が積層された構造を有する上記［２］に記載の放出制御固形製剤。
［４］速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［３］に記載の放出制御固形製剤。
［５］速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．１〜１：１０の範囲の重量比で含有される上記［４］に記載の放出制御固形製剤。
［６］速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．５〜１：２の範囲の重量比で含有される上記［４］に記載の放出制御固形製剤。
［７］徐放部にゲル形成ポリマーを含有する上記［３］〜［６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［８］３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、上記［４］〜［７］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。【０００８】
［９］速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有する上記［２］に記載の放出制御固形製剤。
［１０］内部核が錠剤構造を有する上記［９］に記載の放出制御固形製剤。
［１１］速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［１０］に記載の放出制御固形製剤。
［１２］速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．１〜１：１０の範囲の重量比で含有される上記［１１］に記載の放出制御固形製剤。
［１３］速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．５〜１：２の範囲の重量比で含有される上記［１１］に記載の放出制御固形製剤。
［１４］徐放部にゲル形成ポリマーを含有する上記［１０］〜［１３］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［１５］３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、上記［１０］〜［１４］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［１６］内部核が錠剤構造を有し、外層が膜構造を有する上記［９］に記載の放出制御固形製剤。
［１７］内部核が速放部であり、外層が水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーを含有する徐放性の被覆層である上記［１６］に記載の放出制御固形製剤。
［１８］速放部のみにピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［１７］に記載の放出制御固形製剤。
［１９］３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、上記［１６］〜［１８］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［２０］錠剤である上記［３］〜［１９］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。【０００９】
［２１］速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方が顆粒構造を有する上記［２］に記載の放出制御固形製剤。
［２２］速放部、ならびに、徐放部の両方が、顆粒構造を有する上記［２１］に記載の放出制御固形製剤。
［２３］徐放部が、速放性顆粒に徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である上記［２２］に記載の放出制御固形製剤。
［２４］徐放部が、速放性顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である上記［２２］に記載の放出制御固形製剤。
［２５］腸溶性ポリマーを含有するコーティング層が、ｐＨ５〜７の範囲で溶解する特性を有するものである上記［２４］に記載の放出制御固形製剤。
［２６］腸溶性ポリマーを含有するコーティング層が、ｐＨ５．５〜６．５の範囲で溶解する特性を有するものである上記［２４］に記載の放出制御固形製剤。
［２７］速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［２２］〜［２６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［２８］速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．１〜１：３の範囲の重量比で含有される上記［２７］に記載の放出制御固形製剤。
［２９］速放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩と徐放部に含有されるピオグリタゾンまたはその塩が、ピオグリタゾンとして１：０．５〜１：１の範囲の重量比で含有される上記［２７］に記載の放出制御固形製剤。
［３０］ｐＨ１．２の塩酸溶液の９００ｍＬに、速放部を構成する顆粒および徐放部を構成する顆粒を充填して得られたカプセルを１カプセル投入し、ＵＳＰ回転バスケット法により回転数１００ｒｐｍ、３７℃により評価し、その後カプセル投入後２時間後に試験液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液/０．１％ＣＴＡＢ溶液９００ｍＬに変更し、同様の条件により評価する溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均１０−９０％、および４時間時点で平均３０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２０−８０％、および４時間時点で平均４０−１１０％となることを特徴とする、上記［２２］および［２４］〜［２９］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［３１］速放部が顆粒構造を有し、徐放部がそれを覆う外層を構成する、顆粒構造を有する上記［２１］に記載の放出制御固形製剤。
［３２］速放部が顆粒構造を有し、徐放部がコーティング層としてそれに被覆された、顆粒構造を有する上記［３１］に記載の放出制御固形製剤。
［３３］徐放部が、徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層である上記［３２］に記載の放出制御固形製剤。
［３４］徐放性を付与するポリマーが、水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーの組み合わせからなる上記［３３］に記載の放出制御固形製剤。
［３５］徐放部が、腸溶性ポリマーを含有するコーティング層である上記［３２］に記載の放出制御固形製剤。
［３６］速放部のみにピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［３１］〜［３５］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［３７］３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数１００ｒｐｍのＵＳＰ回転バスケット法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、上記［３１］〜［３４］および［３６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［３８］速放部、ならびに、徐放部が充填されてなるカプセル剤である上記［２１］〜［３７］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［３９］速放部、ならびに、徐放部が分散されてなる錠剤である上記［２１］に記載の放出制御固形製剤。
［４０］徐放部が顆粒構造を有し、速放部がそれを覆う外層を構成し、徐放部が外層中に分散してなる構造を有する上記［２１］に記載の放出制御固形製剤。【００１０】
［４１］内部核が、高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有する、速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有する放出制御固形製剤。
［４２］錠剤である、上記［４１］に記載の放出制御固形製剤。【００１１】
［４３］水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、および一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇのピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤。
［４４］水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、およびピオグリタゾンまたはその塩が分散されたマトリクス構造を有する上記［４３］に記載の放出制御固形製剤。
［４５］水発泡性の発泡剤成分を含有する体積膨張性製剤部分（Ａ）と、該製剤部分（Ａ）に積層され又はその一部分が露呈するように該製剤部分（Ａ）に埋設された、水膨潤性のゲル形成ポリマーとピオグリタゾンまたはその塩を含有する製剤部分（Ｂ）とを含む上記［４３］に記載の放出制御固形製剤。
［４６］３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、上記［４３］〜［４５］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［４７］一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜８ｍｇ含有する上記［１］〜［４６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［４８］一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜６ｍｇ含有する上記［１］〜［４６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［４９］一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜１ｍｇ含有する上記［１］〜［４６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［５０］ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの血中動態を測定し、投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間および２４時間後の血漿中濃度の測定結果に基づいて、台形公式により血中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を計算した場合において、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与した場合の、もしくは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与したと換算した場合のＣｍａｘが２０〜１４０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１００〜５１０ｎｇ／ｍＬである上記［１］〜［４９］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［５１］上記［１］〜［５０］のいずれかに記載の放出制御固形製剤をその投与を必要とする対象者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防および／または治療方法。【００１２】
また、本発明は、以下にも関する。
［５２］ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤。
［５３］速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記［５２］に記載の放出制御固形製剤。
［５４］速放部、ならびに、徐放部が積層された構造を有する上記［５３］に記載の放出制御固形製剤。
［５５］速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有する上記［５３］に記載の放出制御固形製剤。
［５６］内部核が錠剤構造を有する上記［５５］に記載の放出制御固形製剤。
［５７］内部核が高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を含有する速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核の外層部分に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有する上記［５５］に記載の放出制御固形製剤。
［５８］外層が膜構造を有する上記［５５］〜［５７］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［５９］外層が水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーを含有する被覆層である上記［５８］に記載の放出制御固形製剤。
［６０］錠剤である上記［５２］〜［５９］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。【００１３】
［６１］速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方が顆粒構造を有する上記［５３］に記載の放出制御固形製剤。
［６２］速放部、ならびに、徐放部の両方が、顆粒構造を有する上記［６１］に記載の放出制御固形製剤。
［６３］速放部、ならびに、徐放部が充填されてなるカプセル剤である上記［６２］に記載の放出制御固形製剤。
［６４］速放部、ならびに、徐放部が分散されてなる錠剤である上記［６１］または［６２］に記載の放出制御固形製剤。
［６５］徐放部が顆粒構造を有し、速放部がそれを覆う外層を構成し、徐放部が外層中に分散してなる構造を有する上記［６１］に記載の放出制御固形製剤。
［６６］錠剤である、上記［６５］に記載の放出制御固形製剤。
［６７］徐放部が、速放性顆粒に徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である上記［６１］〜［６６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［６８］徐放部が、速放性顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である上記［６１］〜［６６］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。【００１４】
［６９］内部核が、高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を含有する速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核の外層部分に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有する放出制御固形製剤。
［７０］錠剤である、上記［６９］に記載の放出制御固形製剤。【００１５】
［７１］水膨潤性のゲル形成ポリマーを含有する体積膨張性製剤部分（Ａ）と、該製剤部分（Ａ）に積層され又はその一部分が露呈するように該製剤部分（Ａ）に埋設されたピオグリタゾンまたはその塩を含有する製剤部分（Ｂ）とからなる放出制御固形製剤。
［７２］体積膨張性製剤部分（Ａ）が、水膨潤性のゲル形成ポリマー中に分散された水発泡性の発泡剤成分をさらに含有する上記［７１］に記載の放出制御固形製剤。【００１６】
［７３］一製剤単位当たりピオグリタゾンまたはその塩を、ピオグリタゾンとして、０．５〜８ｍｇ含有する上記［５２］〜［７２］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
［７４］ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの血中動態を測定し、投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間および２４時間後の血漿中濃度の測定結果に基づいて、台形公式により血中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を計算した場合において、Ｃｍａｘが２０〜１４０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１００〜５１０ｎｇ／ｍＬ(より好ましくは、Ｃｍａｘが４０〜１３０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１６０〜４８０ｎｇ／ｍＬ；さらに好ましくは、Ｃｍａｘが６０〜１２５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが２２０〜４５０ｎｇ／ｍＬ)である上記［５２］〜［７３］のいずれかに記載の放出制御固形製剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の放出制御固形製剤は、以下の効果を有する。（１）薬剤の持続的な放出を成し得る製剤であり、仮にその用量が低くても、持続的な薬剤の放出により、安定した薬効の発揮が期待できる。（２）Ｃｍａｘをコントロールすることができる（例えば、速放性製剤より低く抑えることができる）。（３）速放性製剤に比較して遜色のないＡＵＣを達成することができる。（４）食事による物理的刺激に耐えうる（食事の影響を受けにくい）製剤を提供することも期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、実験例１における結果を示す。
【図２−１】図２−１は、実験例２における結果を示す。
【図２−２】図２−２は、実験例２における結果を示す。
【図３】図３は、実験例３における結果を示す。
【図４】図４は、実験例４における結果を示す。
【図５】図５は、実験例５における結果を示す。
【図６】図６は、実験例６における結果を示す。
【図７】図７は、実験例７における結果を示す。
【図８−１】図８−１は、実験例８における結果を示す。
【図８−２】図８−２は、実験例８における結果を示す。
【図９】図９は、実験例９における結果を示す。
【図１０】図１０は、実験例１０における結果を示す。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明について、詳細に説明する。
本発明の放出制御固形製剤で用いられる「ピオグリタゾンまたはその塩」において、ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、ピオグリタゾンは、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
ピオグリタゾンまたはその塩は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
ピオグリタゾンまたはその塩は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。【００２０】
通常粉体は種々の大きさからなる粒子の集合体であるため、粒子の大きさは平均粒子径として表示される。この平均粒子径として、メジアン径、モード径、算術平均径などが用いられる。メジアン径はｄ５０とも表現され、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを５０％ずつに分割する粒径を意味する。本明細書で用いられる平均粒子径は、主にこのメジアン径で表示される。
粉体の測定法にはレーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、ＦＦＦ法、電気的検知帯法などがある。レーザー回折法粒度分布測定装置には、マスターサイザー２０００（マルバーン社製）、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製）、ＳＡＬＤ２２００（島津製作所製）、ＬＡ−９２０（堀場製作所製）などがある。本明細書記載の平均粒子径は、レーザー回折法を応用したマスターサイザー２０００を用いて測定した値である。
本発明の放出制御固形製剤において、原薬として用いられるピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径は、通常１〜２５μｍ、好ましくは２〜２１μｍ、さらに好ましくは２〜１０μｍである。このような平均粒子径を採用することにより、吸収性に優れた製剤が得られる。
なお、上記の好適な平均粒子径は、本発明の放出制御固形製剤を製造する際の原薬（放出制御固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品などを含む）として用いられるピオグリタゾンまたはその塩に適用される。すなわち、ピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径は、本発明の放出制御固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の放出制御固形製剤を保存する過程で、ピオグリタゾンまたはその塩の凝集などにより上記範囲を超えて変化していてもよい。なお、粉砕は、例えば、乳鉢、ジェットミル、ハンマーミル、スクリーンミルなどの製剤機械を用いて行われる。
本発明の放出制御固形製剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、放出制御固形製剤の剤型、対象疾患、疾患の重篤度、などにより異なるが、一製剤単位当たり、ピオグリタゾンとして、通常０.１〜４５ｍｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１５ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ、よりさらに好ましくは０．１〜８ｍｇ、特に好ましくは、０．５〜８ｍｇ、０．５〜６ｍｇ、または０．５〜１ｍｇに相当する量である。該含有量は、例えばアルツハイマー病の予防および／または治療（特に、アルツハイマー型認知症の予防および／または治療）に適している。当該製剤を、１日１〜３回（好ましくは、１回）投与すればよい。【００２１】
より具体的には、本発明の放出制御固形製剤としては、例えば、一製剤単位当たり、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇのピオグリタゾン；または、一製剤単位当たり、ピオグリタゾンとして０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有する製剤が挙げられる。当該製剤は、好ましくは、１日１回投与される。
本発明の放出制御固形製剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、さらに好ましくは０．０８〜１０重量％が挙げられる。【００２２】
本発明の放出制御固形製剤は、ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの血中動態を測定し、投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間および２４時間後の血漿中濃度の測定結果に基づいて、台形公式により血中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を計算した場合において、好ましくは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与した場合の、もしくは、ピオグリタゾンとして１ｍｇを投与したと換算した場合のＣｍａｘが２０〜１４０ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが１００〜５１０ｎｇ／ｍＬである製剤［より好ましくは、Ｃｍａｘが４０〜１３０ｎｇ／ｍＬであり，ＡＵＣ０−２４ｈｒが１６０〜４８０ｎｇ／ｍＬである製剤、さらに好ましくは、Ｃｍａｘが６０〜１２５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−２４ｈｒが２２０〜４５０ｎｇ／ｍＬである製剤］である。この範囲外であっても後述の溶出性の観点から好ましい範囲として認定されるべき製剤は本発明の製剤に包含される。
該特定の製剤特性を有することで、前述の（１）〜（４）の効果を有するとともに、アルツハイマー病の予防および／または治療（特に、アルツハイマー型認知症の予防および／または治療）に有用な製剤が提供できる。【００２３】
上記のＣｍａｘおよびＡＵＣを達成し得る本発明の放出制御固形製剤としては、例えば、（Ｉ）ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤、（II）浸透圧ポンプにより薬物放出の調節をする製剤、（III）胃内浮遊型製剤などが挙げられる。
以下に上記製剤に関して説明する。【００２４】
（Ｉ）ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤
好適な態様としては、ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして、０．１〜８ｍｇ含有（好ましくは０．５〜８ｍｇ、より好ましくは０．５〜６ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１ｍｇ）し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤である。
本明細書において、「徐放部」とは製剤を構成する部分であって、製剤の投与後長時間にわたって薬物の有効血中濃度が維持できるように薬物の溶出が制御されている部分をいい、「速放部」とは製剤の構成部分であって、製剤の投与直後に薬物を放出する、即ち、薬物の放出が制御されていない部分をいう。
これら速放部および徐放部は、それぞれの層を貼り合わせた形の２層錠（多層錠）や内核および外層に配置した有核錠であってもよい。さらに、これらを顆粒状にして分包剤やカプセル剤とすることも可能である。
該製剤には、マトリクス２層製剤（マトリクス２層錠）、膜制御型顆粒製剤、膜制御型徐放性製剤が含まれる。
該製剤において、ピオグリタゾンまたはその塩は、速放部、徐放部の、一方に含有されていてもよく、両方に含有されていてもよい。【００２５】
（i）マトリクス２層製剤（マトリクス２層錠）
マトリクス２層製剤（マトリクス２層錠）としては、例えば、速放部（速放層（ＩＲ（Immediate-Release）層））、ならびに、徐放部（徐放層（ＳＲ（Sustained-Release）層））が積層された構造を有する製剤（錠剤）が挙げられる。
該製剤において、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有することが好ましい。
ＩＲ層は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤）を含む層である。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
ＩＲ層における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ＩＲ層に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
ＩＲ層における、賦形剤の含有量は、ＩＲ層に対して、通常３０〜９９重量％、好ましくは４０〜９８重量％、より好ましくは５０〜９５重量％である。
ＩＲ層における、崩壊剤の含有量は、ＩＲ層に対して、通常１〜１５重量％、好ましくは３〜１０重量％、より好ましくは４〜８重量％である。
ＩＲ層における、滑沢剤の含有量は、ＩＲ層に対して、通常０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。【００２６】
ＳＲ層は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、ゲル形成促進剤、ゲル形成ポリマー、抗酸化剤、滑沢剤）を含む層である。ＳＲ層は、ゲル形成ポリマーを含むことが好ましい。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。【００２７】
本発明で用いられるゲル形成ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、などが挙げられ、ポリエチレンオキサイドが好ましい。【００２８】
本明細書において、ゲル形成促進剤とは、ゲル形成ポリマーがゲル化する前に製剤中への水の浸透を促進する働きをもつ賦形剤を意味し、そのような働きを示す賦形剤であれば特に限定されない。本発明の放出制御固形製剤において、ゲル形成促進剤の一部は、表面改質剤としての機能も有する。
本明細書において、表面改質剤とは、ゲル形成ポリマーの表面改質により、ゲル形成ポリマーのゲル化を速やかにする働きをもつものであれば特に限定されない。
本発明で用いられるゲル形成促進剤としては、例えば、水溶性の親水性基剤、または水不溶性の親水性基剤が挙げられる。
本発明で用いられる水溶性の親水性基剤としては、例えば、乳糖、グルコース、マンニトール、トレハロース、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、白糖、マルトース、ラクチュロース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖等の糖および糖アルコール類、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００（いずれも日本油脂社製））、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ（登録商標）Ｋ３０（ＢＡＳＦ社製））等の水溶性高分子、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ＢＡＳＦ社製）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ社製））、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニック（登録商標）Ｆ６８（旭電化社製）等）またはポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ８０（関東化学社製）等）等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類等が挙げられ、１種または２種以上を組み合せて用いてもよい。
本発明で用いられる水不溶性の親水性基剤としては、例えば、デンプン、デンプンを含む穀粉（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン）、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、ＫＧ１０００、ＰＨ１０１Ｄ、ＰＨ３０１Ｄ、ＰＨ３０１Ｚ、ＵＦ７０２、ＵＦ７１１（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社製）、微結晶セルロースと呼ばれているもの）、微粒子無水ケイ酸（疎水化処理を施されていない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロン以下の非晶質シリカ微粒子）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３、ＬＨ−Ｂ１、ＮＢＤ−０２０、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２２（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシ基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］等が挙げられ１種または２種以上を組み合せて用いてもよい。【００２９】
ＳＲ層における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ＳＲ層に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
ＳＲ層における、ゲル形成ポリマーの含有量は、ＳＲ層に対して、通常５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％である。
ＳＲ層における、ゲル形成促進剤の含有量は、ＳＲ層に対して、通常１０〜９５重量％、好ましくは３０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％である。
ＳＲ層における、抗酸化剤の含有量は、ＳＲ層に対して、通常０．０１〜３重量％、好ましくは０．０３〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％である。
ＳＲ層における、滑沢剤の含有量は、ＳＲ層に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．３〜３重量％、より好ましくは０．５〜２重量％である。【００３０】
前述の（１）〜（４）の効果の達成の見地から、ＩＲ層のピオグリタゾンまたはその塩と、ＳＲ層のピオグリタゾンまたはその塩との重量比は、好ましくは１：０．１〜１５、より好ましくは１：０．１〜１０、さらに好ましくは１：０．３〜１０、よりさらに好ましくは１：０．５〜５、特に好ましくは１：０．５〜２である。
以上において、ピオグリタゾンの塩を使用する場合は、ピオグリタゾンの塩の重量は、ピオグリタゾンとしての量である。【００３１】
本発明におけるマトリクス２層製剤（マトリクス２層錠）は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明におけるマトリクス２層錠は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤）を混合し、必要により造粒し、ＩＲ層用の打錠用顆粒または混合物を得る。別途、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、ゲル形成促進剤、ゲル形成ポリマー、抗酸化剤、滑沢剤）を混合し、必要により造粒し、ＳＲ層用の打錠用顆粒または混合物を得る。得られたＩＲ層用の打錠用顆粒または混合物を圧縮成形してＩＲ層を形成し、得られたＩＲ層上にＳＲ層用の打錠用顆粒または混合物を加えて圧縮成形することでＳＲ層を形成して、マトリクス２層錠を製造することができる。【００３２】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行うことができる。造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機などを用いて行うことができる。圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー打錠機などを用い、打錠することにより行うことができる。【００３３】
本発明の放出制御固形製剤において、ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、ならびに、徐放部が積層された構造を有する固形製剤（例えば、マトリクス２層錠）は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となる。【００３４】
（ii）膜制御型顆粒製剤
膜制御型顆粒製剤としては、例えば、速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方が顆粒構造を有する製剤が挙げられる。
該製剤としては、例えば、（ii−１）速放部、ならびに、徐放部の、両方が顆粒構造を有する製剤；（ii−２）速放部が顆粒構造を有し、徐放部がそれを覆う外層を構成する、顆粒構造を有する製剤；（ii−３）速放部、ならびに、徐放部が分散されてなる錠剤；（ii−４）徐放部が顆粒構造を有し、速放部がそれを覆う外層を構成し、徐放部が外層中に分散してなる構造を有する製剤（例えば錠剤）が挙げられる。
上記製剤（ii−１）、（ii−２）が好ましい。【００３５】
まず、製剤（ii−１）に関して説明する。
上記製剤において、徐放部は、速放性顆粒（ＩＲ顆粒）に徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒（本明細書においてＳＲ顆粒ともいう）であってもよく、または、速放性顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒（本明細書においてＤＲ（Delayed-Release）顆粒ともいう）であってもよい。すなわち、該製剤としては、ＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒を組み合わせて構成される製剤、ＩＲ顆粒及びＳＲ顆粒を組み合わせて構成される製剤が挙げられる。【００３６】
該製剤としては、例えば、速放部、ならびに、徐放部が充填されてなるカプセル剤が挙げられ、例えば、ＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤、ＩＲ顆粒及びＳＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤が挙げられる。【００３７】
以下にＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒を組み合わせて構成される製剤（例えば、ＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤）に関して説明する。
ＩＲ顆粒は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、賦形剤、結合剤）を含む顆粒である。ＩＲ顆粒は、核粒（例えば、ノンパレル（フロイント社製、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品））にピオグリタゾンまたはその塩および添加剤を被覆した顆粒であってもよい。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
ＩＲ顆粒における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ＩＲ顆粒に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
ＩＲ顆粒における、賦形剤の含有量は、ＩＲ顆粒に対して、通常２０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％である。
ＩＲ顆粒における、結合剤の含有量は、ＩＲ顆粒に対して、通常５〜４０重量％、好ましくは８〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％である。
ＩＲ顆粒における、核粒の含有量は、ＩＲ顆粒に対して、通常５〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましく２０〜４０重量％である。【００３８】
ＤＲ顆粒は、ＩＲ顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆することで得られる。
コーティング層は、例えば、腸溶性ポリマー、任意に添加してもよいコーティング添加剤（例えば、可塑剤、滑沢剤）を含む層である。
腸溶性ポリマー、添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の腸溶性ポリマー、添加剤を用いることができる。
本発明において、腸溶性ポリマーは、好ましくはｐＨ３〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ４〜ｐＨ８、さらに好ましくはｐＨ５〜ｐＨ７、よりさらに好ましくはｐＨ５．５〜６．５で溶解するポリマーが好ましい。本発明において、腸溶性ポリマーとしては、メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ１００（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ１００（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕が好ましい。
また、本発明において、ＤＲ顆粒は、好ましくはｐＨ３〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ４〜ｐＨ８、さらに好ましくはｐＨ５〜ｐＨ７、よりさらに好ましくはｐＨ５．５〜６．５で溶解する顆粒が好ましい。  
本発明においては、腸溶性ポリマーを含有するコーティング層が、好ましくはｐＨ３〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ４〜ｐＨ８、さらに好ましくはｐＨ５〜ｐＨ７、よりさらに好ましくはｐＨ５．５〜ｐＨ６．５の範囲で溶解する特性を有することが好ましい。
ＤＲ顆粒のコーティング層における、腸溶性ポリマーの含有量は、素顆粒に対して、通常３〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
ＤＲ顆粒のコーティング層における、可塑剤の含有量は、腸溶性ポリマーに対して、通常３〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。
ＤＲ顆粒のコーティング層における、滑沢剤の含有量は、腸溶性ポリマーに対して、通常１０〜７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。【００３９】
該製剤において、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有することが好ましい。
前述の（１）〜（４）の効果の達成の見地から、ＩＲ顆粒のピオグリタゾンまたはその塩と、ＤＲ顆粒のピオグリタゾンまたはその塩との重量比は、好ましくは１：０．１〜１５、より好ましくは１：０．１〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５、よりさらに好ましくは１：０．１〜３、特に好ましくは１：０．５〜１である。
以上において、ピオグリタゾンの塩を使用する場合は、ピオグリタゾンの塩の重量は、ピオグリタゾンとしての量である。【００４０】
次に、ＩＲ顆粒及びＳＲ顆粒を組み合わせて構成される製剤（例えば、ＩＲ顆粒及びＳＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤）に関して説明する。
ＩＲ顆粒は、上記ＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒を組み合わせて構成される製剤について説明したものと同様のものが挙げられる。【００４１】
ＳＲ顆粒は、ＩＲ顆粒に徐放性ポリマー（本明細書においてＳＲポリマーともいう）を含有するコーティング層で被覆することで得られる。
コーティング層は、例えば、不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、任意に添加してもよいコーティング添加剤（例えば、可塑剤、滑沢剤）を含む層である。
不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、添加剤を用いることができる。
本発明において、不溶性ポリマーとしては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕などのアクリル酸系高分子；ポリビニルアセテート分散液〔コリコートＳＲ３０Ｄ（商品名）ＢＡＳＦ社製〕などのビニル系高分子などが挙げられる。なかでも、コリコートＳＲ３０Ｄ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ）が好ましい。
本発明において、水溶性ポリマーとしては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、ポリビニルピロリドン; ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー〔コリコートＩＲ（商品名）ＢＡＳＦ社製〕などの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。なかでも、コリコートＩＲ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ）が好ましい。
ＳＲ顆粒のコーティング層における、不溶性ポリマーの含有量は、素顆粒に対して、通常３〜４０重量％、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％である。ＳＲ顆粒のコーティング層における、水溶性ポリマーの含有量は、総ポリマー量に対して、通常５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％である。
ＳＲ顆粒のコーティング層における、可塑剤の含有量は、総ポリマー量に対して、通常１〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２０重量％である。
ＳＲ顆粒のコーティング層における、滑沢剤の含有量は、総ポリマー量に対して、通常１０〜７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。【００４２】
該製剤において、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有することが好ましい。
前述の（１）〜（４）の効果の達成の見地から、ＩＲ顆粒のピオグリタゾンまたはその塩と、ＳＲ顆粒のピオグリタゾンまたはその塩との重量比は、好ましくは１：０．１〜２０、より好ましくは１：０．１〜１５、さらに好ましくは１：０．３〜５、よりさらに好ましくは１：０．３〜３、特に好ましくは１：０．５〜１である。
ピオグリタゾンの塩を使用する場合は、ピオグリタゾンの塩の重量は、ピオグリタゾンとしての量である。【００４３】
本発明の膜制御型顆粒製剤（例えば、ＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤又はＩＲ顆粒及びＳＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤）は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明におけるＩＲ顆粒及びＤＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、賦形剤、結合剤）を混合後、得られた混合物および結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を、核粒に対して散布し、乾燥し、ＩＲ顆粒を得る。一方、上記と同様にして得られたＩＲ顆粒に対して、腸溶性ポリマー、添加剤（例えば、可塑剤、滑沢剤）を溶解した溶液あるいは分散した分散液を噴霧して造粒し、乾燥して、ＤＲ顆粒を得る。得られたＩＲ顆粒およびＤＲ顆粒をカプセルに充填し、本発明のカプセル剤を製造することができる。
混合、造粒は、上記した混合機、造粒機を用いて行うことができる。
本発明におけるＩＲ顆粒及びＳＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤は、例えば、腸溶性ポリマーの代わりに、不溶性ポリマー及び水溶性ポリマーを用いる以外は上記と同様の方法で製造することができる。【００４４】
本発明の放出制御固形製剤において、ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、ならびに、徐放部の両方が、顆粒構造を有する固形製剤（ＩＲ顆粒、及びＤＲ顆粒が充填されてなるカプセル剤）は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
ｐＨ１．２の塩酸溶液の９００ｍＬに、速放部を構成する顆粒（ＩＲ顆粒）および徐放部を構成する顆粒（ＤＲ顆粒）を充填して得られたカプセルを１カプセル投入し、ＵＳＰ回転バスケット法により回転数１００ｒｐｍ、３７℃により評価し、その後カプセル投入後２時間後に試験液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液／０．１％ＣＴＡＢ溶液９００ｍＬに変更し、同様の条件により評価する溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均１０−９０％、および４時間時点で平均３０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２０−８０％、および４時間時点で平均４０−１１０％となる。【００４５】
次に、製剤（ii−２）に関して説明する。
速放部が顆粒構造を有し、徐放部がそれを覆う外層を構成する、顆粒構造を有する製剤としては、速放部が顆粒構造を有し、徐放部がコーティング層としてそれに被覆された、顆粒構造を有する製剤が挙げられる。
該製剤において、徐放部は、徐放性を付与するポリマー（徐放性ポリマー）を含有するコーティング層であってもよく、腸溶性ポリマーを含有するコーティング層であってもよい。すなわち、該製剤としては、速放性顆粒（ＩＲ顆粒）に徐放性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒構造を有する製剤、及びＩＲ顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒構造を有する製剤が挙げられる。【００４６】
該製剤としては、例えば、速放部、ならびに、徐放部が充填されてなるカプセル剤が挙げられ、例えば、ＩＲ顆粒に徐放性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤、及びＩＲ顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤が挙げられる。【００４７】
ＩＲ顆粒は、上記製剤（ii−１）について説明したものと同様のものが挙げられる。
該製剤において、速放部（ＩＲ顆粒）のみにピオグリタゾンまたはその塩を含有することが好ましい。【００４８】
「徐放性ポリマーを含有するコーティング層」は、例えば、不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、任意に添加してもよいコーティング添加剤（例えば、可塑剤、滑沢剤）を含む層であり、上記製剤（ii−１）について説明したものと同様のものが挙げられる。
徐放性ポリマーとしては、水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーの組み合わせからなるポリマーが好ましい。水溶性ポリマーとしては、コリコートＩＲが好ましい。不溶性ポリマーとしては、コリコートＳＲ３０Ｄが好ましい。
該コーティング層における、不溶性ポリマーの含有量は、素顆粒に対して、通常１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは１０〜１５重量％である。
該コーティング層における、水溶性ポリマーの含有量は、総ポリマー量に対して、通常５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜３０重量％である。
該コーティング層における、可塑剤の含有量は、総ポリマー量に対して、通常１〜１０重量％、好ましくは３〜７重量％である。
該コーティング層における、滑沢剤の含有量は、総ポリマー量に対して、通常０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは３〜８重量％である。
該コーティング層の被覆量は、素顆粒に対して通常１〜３０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。【００４９】
「腸溶性ポリマーを含有するコーティング層」は、例えば、腸溶性ポリマー、任意に添加してもよいコーティング添加剤（例えば、可塑剤、滑沢剤）を含む層であり、上記製剤（ii−１）について説明したものと同様のものが挙げられる。
該コーティング層における、腸溶性ポリマーの含有量は、素顆粒に対して、通常３〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
該コーティング層における、可塑剤の含有量は、腸溶性ポリマーに対して、通常３〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。
該コーティング層における、滑沢剤の含有量は、腸溶性ポリマーに対して、通常１０〜７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。
該コーティング層の被覆量は、素顆粒に対して通常１〜３０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。【００５０】
本発明の、膜制御型徐放性製剤（例えば、ＩＲ顆粒に徐放性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤、又はＩＲ顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤）は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明におけるＩＲ顆粒に徐放性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤、又はＩＲ顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、賦形剤、結合剤）を混合後、得られた混合物および結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を、核粒に対して散布し、乾燥し、ＩＲ顆粒を得る。得られたＩＲ顆粒に上記コーティング成分を被覆して、顆粒を得る。得られた顆粒をカプセルに充填し、本発明のカプセル剤を製造することができる。
混合、造粒は、上記した混合機、造粒機を用いて行うことができる。【００５１】
本発明の放出制御固形製剤において、ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部が顆粒構造を有し、徐放部がそれを覆う外層を構成する、顆粒構造を有する固形製剤（ＩＲ顆粒に徐放性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した顆粒が充填されてなるカプセル剤）は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数１００ｒｐｍのＵＳＰ回転バスケット法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となる。【００５２】
（iii）膜制御型徐放性製剤
膜制御型徐放性製剤としては、例えば、速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有する製剤が挙げられる。
該製剤としては、例えば、（iii−１）内部核が錠剤構造を有し、外層が膜構造を有する製剤、（iii−２）内部核が錠剤構造を有する製剤が挙げられる。これらの製剤として、錠剤が挙げられる。【００５３】
まず、製剤（iii−１）に関して説明する。
該製剤としては、例えば、速放部が、内部核（本明細書においてＩＲ錠ともいう）を構成し、徐放部がそれを覆う外層（本明細書においてＳＲコーティングともいう）を構成する構造を有し、外層が水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーを含有する被覆層である製剤（例えば錠剤）が挙げられる。
以下に、速放部が、ＩＲ錠を構成し、徐放部がそれを覆うＳＲコーティングを構成する錠剤について説明する。
ＩＲ錠は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤）を含む錠剤である。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
ＩＲ錠における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ＩＲ錠に対して、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
ＩＲ錠における、賦形剤の含有量は、ＩＲ錠に対して、通常３０〜９０重量％、好ましくは４０〜８０重量％、より好ましくは５０〜７０重量％である。
ＩＲ錠における、崩壊剤の含有量は、ＩＲ錠に対して、通常５〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％である。
ＩＲ錠における、結合剤の含有量は、ＩＲ錠に対して、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは２〜５重量％である。
ＩＲ錠における、滑沢剤の含有量は、ＩＲ錠に対して、通常０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．５〜１重量％である。
該製剤において、速放部（ＩＲ錠）のみにピオグリタゾンまたはその塩を含有することが好ましい。【００５４】
ＳＲコーティング層は、例えば、不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、任意に添加してもよいコーティング添加剤（例えば、可塑剤、滑沢剤）を含む層である。
不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、添加剤を用いることができる。
本発明において、不溶性ポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄが好ましい。本発明において、水溶性ポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲが好ましい。
ＳＲコーティング層における、不溶性ポリマーの含有量は、ＩＲ錠に対して、通常１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量％である。ＳＲコーティング層における、水溶性ポリマーの含有量は、総ポリマー量に対して、通常５〜９０重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％である。
ＳＲコーティング層における、可塑剤の含有量は、総ポリマー量に対して、通常２〜４０重量％、好ましくは３〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。
ＳＲコーティング層における、滑沢剤の含有量は、総ポリマー量に対して、通常１０〜７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。
該コーティング層の被覆量は、素錠に対して通常１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％である。【００５５】
本発明の、膜制御型徐放性製剤（例えば、ＩＲ錠とそれを覆うＳＲコーティングを含む錠剤）は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明におけるＩＲ錠とそれを覆うＳＲコーティングを含む錠剤は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤）を混合後、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を溶解した液を噴霧して造粒し、乾燥し、必要により整粒し、得られた造粒物に、添加剤（例えば、崩壊剤、滑沢剤）を混合し、圧縮成形して、ＩＲ錠を得る。得られたＩＲ錠に上記コーティング成分を被覆して、本発明の錠剤を製造することができる。
混合、造粒、圧縮成形は、上記した混合機、造粒機、打錠機を用いて行うことができる。【００５６】
本発明の放出制御固形製剤において、ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有し、内部核が錠剤構造を有し、外層が膜構造を有する固形製剤（例えば、ＩＲ錠とそれを覆うＳＲコーティングを含む錠剤）は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となる。【００５７】
次に、製剤（iii−２）に関して説明する。
該製剤としては、例えば、徐放部が、内部核（本明細書においてＳＲ層ともいう）を構成し、速放部がそれを覆う外層（本明細書においてＩＲ層ともいう）を構成する構造を有する製剤（例えば錠剤）が挙げられる。
該製剤において、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有することが好ましい。【００５８】
ＳＲ層は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、ゲル形成促進剤、ゲル形成ポリマー、抗酸化剤、滑沢剤）を含む層である。ＳＲ層は、ゲル形成ポリマーを含むことが好ましい。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
「ゲル形成ポリマー」「ゲル形成促進剤」は、上記マトリクス２層製剤について説明したものと同様のものが挙げられる。ゲル形成ポリマーとしては、ポリエチレンオキサイドが好ましい。【００５９】
ＳＲ層における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ＳＲ層に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
ＳＲ層における、ゲル形成ポリマーの含有量は、ＳＲ層に対して、通常５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％である。
ＳＲ層における、ゲル形成促進剤の含有量は、ＳＲ層に対して、通常１０〜９５重量％、好ましくは３０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％である。
ＳＲ層における、抗酸化剤の含有量は、ＳＲ層に対して、通常０．０１〜３重量％、好ましくは０．０３〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％である。
ＳＲ層における、滑沢剤の含有量は、ＳＲ層に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．３〜３重量％、より好ましくは０．５〜２重量％である。【００６０】
ＩＲ層は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤）を含む層である。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
ＩＲ層における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ＩＲ層に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
ＩＲ層における、賦形剤の含有量は、ＩＲ層に対して、通常３０〜９９重量％、好ましくは４０〜９８重量％、より好ましくは５０〜９５重量％である。
ＩＲ層における、崩壊剤の含有量は、ＩＲ層に対して、通常１〜１５重量％、好ましくは３〜１０重量％、より好ましくは４〜８重量％である。
ＩＲ層における、滑沢剤の含有量は、ＩＲ層に対して、通常０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。【００６１】
前述の（１）〜（４）の効果の達成の見地から、ＩＲ層のピオグリタゾンまたはその塩と、ＳＲ層のピオグリタゾンまたはその塩との重量比は、好ましくは１：０．１〜１５、より好ましくは１：０．１〜１０、さらに好ましくは１：０．１〜５、よりさらに好ましくは１：０．１〜３、特に好ましくは１：０．５〜２である。
以上において、ピオグリタゾンの塩を使用する場合は、ピオグリタゾンの塩の重量は、ピオグリタゾンとしての量である。【００６２】
本発明の有核錠（例えば、徐放部がＳＲ層を構成し、速放部がそれを覆うＩＲ層を構成する構造を有する錠剤）は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、徐放部がＳＲ層を構成し、速放部がそれを覆うＩＲ層を構成する構造を有する錠剤は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤）を混合し、必要により造粒し、ＩＲ層用の打錠用顆粒または混合物を得る。別途、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、ゲル形成促進剤、ゲル形成ポリマー、抗酸化剤、滑沢剤）を混合し、必要により造粒し、ＳＲ層用の打錠用顆粒または混合物を得る。得られたＳＲ層用の打錠用顆粒または混合物を圧縮成形してＳＲ層（ＳＲ錠）を形成する。得られたＩＲ層用の打錠用顆粒または混合物の一部を軽く打錠した後、ＳＲ層（ＳＲ錠）を中心となるように加え、残りのＩＲ層を加えて打錠することでＩＲ層を形成して、目的とする錠剤を製造することができる。
混合、造粒、圧縮形成は、上記した混合機、造粒機、打錠機を用いて行うことができる。【００６３】
本発明の放出制御固形製剤において、ピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、一方もしくは両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有し、内部核が錠剤構造を有する固形製剤（例えば、例えば、徐放部がＳＲ層を構成し、速放部がそれを覆うＩＲ層を構成する構造を有する錠剤）は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となる。【００６４】
上記した以外にも、「速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、もしくは、徐放部の一方が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有する製剤」として、内部核が高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を含有する速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有するもの（好ましくは、錠剤）であって、速放部が当該内部核を覆う外層を構成する構造を有する製剤；などが挙げられる。
上記製剤は、外層が膜構造（好ましくは、水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーからなる被覆層）を有していてもよい。
上記製剤は、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。【００６５】
（II）浸透圧ポンプにより薬物放出の調節をする製剤
該製剤としては、例えば、内部核が高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を含有する速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有する放出制御固形製剤（好ましくは錠剤）が挙げられる。
好適な態様としては、内部核が、高膨潤性ポリマー層と、一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を、一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ（好ましくは０．５〜８ｍｇ、より好ましくは０．５〜６ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１ｍｇ）含有する、速放層とが積層された層状構造を有し、当該内部核に半透膜の外層を被覆し、内部核の薬物含有速放層側の半透膜に薬物放出用の微小の穴を有する構造を有する放出制御固形製剤（好ましくは錠剤）である。
ここで「内部核」とは、複数の構造により構成される製剤中の中心となる部分をいい、その剤形によって異なる形態をとり得るものである。
上記製剤は、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる（例えば、特表2007-506774号公報を参照）。【００６６】
該製剤は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、賦形剤、乳化剤、結合剤、滑沢剤）を含んだ内部核を有し、内部核に添加剤（例えば、水溶性ポリマー、不溶性ポリマー、可塑剤）を被膜した製剤である。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
該製剤における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、製剤に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
該製剤における、賦形剤の含有量は、製剤に対して、通常５〜９５重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８５重量％である。
該製剤における、乳化剤の含有量は、製剤に対して、通常１〜１５重量％、好ましくは３〜１０重量％、より好ましくは４〜８重量％である。
該製剤における、結合剤の含有量は、製剤に対して、通常１〜１５重量％、好ましくは３〜１０重量％、より好ましくは４〜８重量％である。
該製剤における、滑沢剤の含有量は、製剤に対して、通常０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。
該製剤における、水溶性ポリマーの含有量は、製剤に対して、通常０．０５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％である。
該製剤における、不溶性ポリマーの含有量は、製剤に対して、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％である。
該製剤における、可塑剤の含有量は、製剤に対して、通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。
ピオグリタゾンの塩を使用する場合は、ピオグリタゾンの塩の重量は、ピオグリタゾンとしての量である。【００６７】
本発明の上記製剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明における上記製剤は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、賦形剤、乳化剤、結合剤、滑沢剤）を混合し、必要により造粒し、ＩＲ錠用の打錠用顆粒または混合物を得る。打錠用顆粒または混合物を圧縮成形（打錠）してＩＲ錠を得て、得られたＩＲ錠に対して、フィルムコーティング（例えば、水溶性ポリマー）でコーティングし、さらにＳＲコーティング（例えば、可塑剤、不溶性ポリマー）を行うことで、半透性の薄膜を形成する。得られた錠剤の薄膜上に微小の穴を形成する（例えば、レーザードリル）ことで、目的とする製剤を製造することが出来る。【００６８】
該製剤として、下記の態様も挙げられる。
一層もしくは複数層のピオグリタゾンまたはその塩を含有する速放層（本明細書において薬物層ともいう）は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）および添加剤（例えば、ゲル形成ポリマー、滑沢剤）を含む層である。
高膨潤性ポリマー層（本明細書においてＰＵＳＨ層ともいう）は、例えば、ゲル形成ポリマー、ゲル形成促進剤、滑沢剤を含む層である。
該製剤の内部核は、薬物層の各成分の混合物を打錠し、得られた薬物層に、ＰＵＳＨ層の各成分の混合物を加えて打錠し、薬物層とＰＵＳＨ層を積層したものであってもよい。
半透膜の外層は、具体的には、Opadry CA（colorcon社製）溶液を被覆し、乾燥して形成される半透膜が挙げられる。
該添加剤としては、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を用いることができる。
薬物層における、ゲル形成ポリマーとしては、ポリエチレンオキサイド（例えば、Polyox N-80、Dow社製）が好ましい。ＰＵＳＨ層における、ゲル形成ポリマーとしては、ポリエチレンオキサイド（例えば、Polyox Coagulant、Dow社製）が好ましい。
該薬物層における、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、薬物層に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
該薬物層における、ゲル形成ポリマーの含有量は、薬物層に対して、通常３０〜９９重量％、好ましくは４０〜９９重量％、より好ましくは５０〜９９重量％である。
該薬物層における、滑沢剤の含有量は、薬物層に対して、通常０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。
該ＰＵＳＨ層における、ゲル形成ポリマーの含有量は、ＰＵＳＨ層に対して、通常５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％である。
該ＰＵＳＨ層における、ゲル形成促進剤の含有量は、ＰＵＳＨ層に対して、通常１０〜９５重量％、好ましくは３０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％である。
該ＰＵＳＨ層における、滑沢剤の含有量は、ＰＵＳＨ層に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．３〜３重量％、より好ましくは０．５〜２重量％である。
ピオグリタゾンの塩を使用する場合は、ピオグリタゾンの塩の重量は、ピオグリタゾンとしての量である。【００６９】
また、例えば、本発明における上記製剤は、下記方法で製造できる。
ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、添加剤（例えば、ゲル形成ポリマー、滑沢剤）を混合し、必要により造粒し、薬物層（ＩＲ層）用の打錠用顆粒または混合物を得る。ゲル形成ポリマー、ゲル形成促進剤、滑沢剤を混合し、必要により造粒し、ＰＵＳＨ層用の打錠用顆粒または混合物を得る。得られた薬物層用の打錠用顆粒または混合物を圧縮成形して薬物層を形成し、得られた薬物層上にＰＵＳＨ層用の打錠用顆粒または混合物を加えて圧縮成形することでＰＵＳＨ層を形成して、内部核（素錠）を得る。得られた内部核を１錠ずつカプセルに充填した後、アセトン−水混液に溶かしたOpadry CA溶液に浸漬し、乾燥させる。注射針等を使用して、薬物側のカプセル上部に穴を開け、目的とする製剤を製造することができる。【００７０】
（III）胃内浮遊型製剤
胃内浮遊型製剤としては、例えば、水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、およびピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤が挙げられる。
具体的には、水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、および一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇ（好ましくは０．５〜８ｍｇ、より好ましくは０．５〜６ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１ｍｇ）のピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤である。
上記胃内浮遊型製剤としては、（１）水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、およびピオグリタゾンまたはその塩とが分散されたマトリクス構造を有する製剤（以下、胃内浮遊型製剤（１）という）、（２）水発泡性の発泡剤成分を含有する体積膨張性製剤部分（Ａ）と、該製剤部分（Ａ）に積層され又はその一部分が露呈するように該製剤部分（Ａ）に埋設された、水膨潤性のゲル形成ポリマーとピオグリタゾンまたはその塩を含有する製剤部分（Ｂ）とを含む製剤（以下、胃内浮遊型製剤（２）という）が挙げられる。
胃内浮遊型製剤（１）および（２）において、さらにゲル形成促進剤を含むことが好ましい。
胃内浮遊型製剤（１）において、さらに、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤（例えば、滑沢剤）を含んでいてもよい。
胃内浮遊型製剤（２）において、部分（Ａ）は、さらに、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤（例えば、滑沢剤）を含んでいてもよい。
胃内浮遊型製剤（２）において、部分（Ｂ）は、後述するような製剤技術分野における慣用の添加剤を含む固形製剤（例えば、錠剤、顆粒）の形態であってもよい。【００７１】
本発明の胃内浮遊型製剤（特に、胃内浮遊型製剤（１）および（２））において、水膨潤性のゲル形成ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、ポリエチレンオキサイドが好ましい。ポリエチレンオキサイドとして、例えばPolyox N-12K（Dow社製）が挙げられる。
本発明の胃内浮遊型製剤（特に、胃内浮遊型製剤（１）および（２））において、水発泡性の発泡剤としては、例えば、炭酸水素塩、又は炭酸水素塩と有機酸との組合せが挙げられる。炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウムが好ましい。有機酸としては、例えば、酒石酸、コハク酸、クエン酸が挙げられ、クエン酸が好ましい。
本発明の胃内浮遊型製剤（特に、胃内浮遊型製剤（１）および（２））において、ゲル形成促進剤としては、上記マトリクス２層製剤について説明したものと同様のものが挙げられ、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールが好ましい。【００７２】
本発明の胃内浮遊型製剤（特に、胃内浮遊型製剤（１）および（２））において、において、各成分の含有量は以下の通りである。
ピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、製剤に対して、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、より好ましくは０．０８〜１０重量％である。
水膨潤性のゲル形成ポリマーの含有量は、製剤に対して、通常５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である。
ゲル形成促進剤の含有量は、製剤に対して、通常５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％である。
水発泡性の発泡剤成分の含有量は、製剤に対して、通常３〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。
滑沢剤の含有量は、製剤に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．５〜２重量％である。【００７３】
本発明の胃内浮遊型製剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、ゲル形成促進剤、添加剤（例えば、滑沢剤）を混合し、圧縮成形して、本発明の錠剤を製造することができる。
該製剤はさらに水不溶性ポリマーよりなる水透過性で弾性のある被膜で被覆されていてもよい。
混合、圧縮成形は、上記した混合機、打錠機を用いて行うことができる。【００７４】
本発明の放出制御固形製剤において、水膨潤性のゲル形成ポリマー、水発泡性の発泡剤成分、および一製剤単位当たりピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇのピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤（胃内浮遊型製剤）は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となる。【００７５】
本発明の放出制御固形製剤は、製剤技術分野における慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、甘味料、香料、流動化剤、帯電防止剤、遮光剤、酸化防止剤、還元剤、キレート剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
賦形剤としては、例えば糖類；結晶セルロース；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、ゼラチン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
ここで、糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールが挙げられる。これら糖類は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
砂糖としては、例えばショ糖、白糖、グリコシルスクロース［カップリングシュガー（商品名）］、フラクトオリゴ糖、パラチノースが挙げられる。
澱粉糖としては、例えばブドウ糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖、トレハロースが挙げられる。
乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）が挙げられる。
蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールが挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコール、澱粉糖及びショ糖であり、さらに好ましくはマンニトール、トレハロース及びショ糖である。なかでも、マンニトール及びトレハロースが好ましい。
結晶セルロースとしては、例えばセオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社製）が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。【００７６】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン［好ましくは、コリドンＣＬ、ＣＬ−Ｍ、ＣＬ−Ｆ、ＣＬ−ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）；ポリプラスドンＸＬ、ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０（商品名、ＩＳＰジャパン株式会社）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシ基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ（商品名、日本曹達株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末、ショ糖、ゼラチン、プルラン、メチルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシ基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］、マクロゴール、デキストラン、ポリビニルアルコール、デンプン糊が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ワックス類、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、軽質無水ケイ酸（例、アエロジル）が挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。【００７７】
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄（黄ベンガラ）、三二酸化鉄（赤ベンガラ）、リボフラビン、リボフラビン有機酸エステル（例、リボフラビン酪酸エステル）、リン酸リボフラビンあるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フェノールフタレイン、酸化チタン、リコピン、ベータカロチンが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。
安定化剤または抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、（無水）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。
甘味料としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。なかでも、アスパルテームが好ましい。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学株式会社）、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル株式会社）等が挙げられる。
帯電防止剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
遮光剤としては、例えば酸化チタンが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トコフェロールエステル（例えば、酢酸トコフェロール）、アスコルビン酸あるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、リコピン、ベータカロチンが挙げられる。
還元剤としては、例えばシスチン、システインが挙げられる。
キレート剤としては、例えばＥＤＴＡあるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。【００７８】
本発明の放出制御固形製剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤が挙げられる。なかでも、顆粒剤、カプセル剤、錠剤が好ましい。
固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等のいずれであってもよい。
固形製剤および／または固形製剤中に含有される顆粒は、本発明の目的を達成する上で必要な場合もしくは適合する場合には、コーティング剤によって被覆されていてもよい。また、固形製剤は、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。また、上述の腸溶性ポリマー、不溶性ポリマー、水溶性ポリマーを用いてもよい。
糖衣基剤としては、ショ糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー〔コリコートＩＲ（商品名）ＢＡＳＦ社製〕などの合成高分子；プルランなどの多糖類などの水溶性ポリマーが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ１００（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ１００（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。  
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）ＥＶＯＮＩＫ社製〕などのアクリル酸系高分子；ポリビニルアセテート分散液〔コリコートＳＲ３０Ｄ（商品名）ＢＡＳＦ社製〕などのビニル系高分子などの不溶性ポリマーが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤及び／又は着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤、タルクなどの滑沢剤などが挙げられる。【００７９】
本発明の放出制御固形製剤は、上記に説明された優れた効果に加えて、以下の効果も有する。
ポリマーを含有する本発明の放出制御固形製剤は、使用されるポリマーの配合量や分子量を調整することで放出速度を制御することができる。
速放性顆粒および徐放性顆粒を含有する本発明の放出制御固形製剤；速放性顆粒および腸溶性ポリマーからなるコーティング層で被覆した顆粒を含有する本発明の放出制御固形製剤は、これらの顆粒の含有量を調整することで薬物の放出速度を制御することができる。
水膨潤性のゲル形成ポリマーを含有する（好ましくはさらに水発泡性の発泡剤成分を含有する）本発明の放出制御固形製剤は、使用されるポリマー（好ましくはさらに発泡剤成分）の配合量を調整することで胃内における持続時間を制御することができる。【００８０】
本発明の放出制御固形製剤の重量は、特に限定されず、剤形によっても異なるが、通常６０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜４８０ｍｇ、より好ましくは１００〜２５０ｍｇである。【００８１】
本発明の放出制御固形製剤において、以下の類型に該当する製剤は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
類型Ａ
ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、ならびに、徐放部が積層された構造を有する固形製剤。
類型Ｂ
ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、ならびに、徐放部の両方が、顆粒構造を有し、徐放部が、速放性顆粒に徐放性を付与するポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である固形製剤。
類型Ｃ
ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部が、内部核を構成し、他方がそれを覆う外層を構成する構造を有し、外層が水溶性ポリマー及び不溶性ポリマーを含有する被覆層である固形製剤。
溶出パターン［１］
３７℃のｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液を試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２０−１００％、および４時間時点で平均５０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２５−６０％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となる。【００８２】
本発明の放出制御固形製剤において、以下の類型に該当する製剤は、以下の溶出パターンを有する場合が好ましい。
類型Ｄ
ピオグリタゾンまたはその塩を有効成分として含有し、速放部、ならびに、徐放部を組み合わせて構成される放出制御固形製剤であって、速放部、ならびに、徐放部の、両方にピオグリタゾンまたはその塩を含有し、速放部、ならびに、徐放部の両方が、顆粒構造を有し、徐放部が、速放性顆粒に腸溶性ポリマーを含有するコーティング層で被覆した徐放性顆粒である固形製剤。
溶出パターン［２］
３７℃のｐＨ１．２の塩酸溶液を試験液として回転数１００ｒｐｍのＵＳＰ回転バスケット法により評価し、その後製剤投入後２時間後に試験液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液/０．１％ＣＴＡＢ溶液に変更し、同様の条件により評価する溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均１０−９０％、および４時間時点で平均３０−１１０％、好ましくは、２時間時点で平均２０−８０％、および４時間時点で平均４０−１１０％となる。【００８３】
本発明の放出制御固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。【００８４】
本発明の放出制御固形製剤は、アルツハイマー病の予防および／または治療（発症の遅延、進展の抑制を含む）（特に、アルツハイマー型認知症の予防および／または治療）に用いることが出来る。
アルツハイマー病は人格の変化を主な症状とする認知症の一種である。アルツハイマー病の原因はβアミロイドタンパク質の細胞内蓄積による細胞変性等の説はあるが解明には至っておらず、大脳の萎縮に伴って以下のように段階的に症状が進行する。
１）軽度認知障害(アルツハイマーの前触れ)
知的能力の低下の約２〜３年前から、不安、抑うつ、睡眠障害、幻視妄想などの軽度の人格変化が現れる。軽い物忘れが認められるものの、金銭の計算や車の運転など日常生活には支障がない。
２）アルツハイマー第一期
この第一期は別名健忘期とも言われ、健忘症状、空間的見当識障害、多動、徘徊などが認められる。細胞の変化としては大脳皮質の全般の機能が衰え始める時期で、単なる物忘れの度を越え始める時期である。
３）アルツハイマー第二期
別名混乱期とも呼ばれ、会話が困難になるなど大脳皮質の萎縮が進行して初期の症状が一層深刻化する。高度の知的障害、失語、失行、失認が現れる。錐体外路症状はパーキンソン病と間違われることもある。
４）アルツハイマー第三期
臥床期とも言われ、高度な認知症の末期で寝たきりとなり、失禁、拒食、過食、反復運動、痙攣などが生じ失語も認められる。身の回りのことができなくなるので生活全般において介護が必要となる。
このようにアルツハイマー病は徐々に症状が進行するため、早期に発症を予見し予防するために種々のバイオマーカーが提唱されている。そのバイオマーカーとして、脳脊髄液中のＡβ４２（βアミロイドタンパク質の４２残基断片）、脳脊髄液中のタウタンパク質、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ε４アレル数、等がある。一方、ＴＯＭＭ４０（ミトコンドリア外膜チャネルサブユニット、４０ｋＤａ）は、ミトコンドリア外膜に共局在化するＡｐｏＥと特異的相互作用してミトコンドリアアポトーシスを誘導することが報告されている（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３３７３）。
本発明の放出制御固形製剤は、これらのバイオマーカーによりアルツハイマー病を発症するリスクの高い患者に対し、その発症を予防するために投与することが望ましい。【００８５】
ここで、本明細書において「アルツハイマー型認知症の治療」とは、以下の種々の態様を含む
１）アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（mild cognitive impairment）の発症の遅延
２）アルツハイマー病に起因する軽度認知障害を発症した対象者における認識低下（cognitive decline）の進展の抑制
３）アルツハイマー病に起因する軽度認知障害を発症した対象者における認知障害（cognitive impairment）の進展の抑制
４）アルツハイマー病に起因する軽度認知障害を発症した対象者におけるアルツハイマー病の発症の予防
５）アルツハイマー病に起因する軽度認知障害を発症した対象者における認知障害（cognitive impairment）の改善【００８６】
本発明の放出制御固形製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩以外の活性成分（以下、併用成分と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、ピオグリタゾンまたはその塩と併用成分の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の放出制御固形製剤と併用成分とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
このように、併用成分を用いることにより、１）本発明の放出制御固形製剤または併用成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の放出制御固形製剤または併用成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の放出制御固形製剤または併用成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
併用成分としては、アルツハイマー病の予防および／または治療剤として有用な他の薬剤が挙げられる。【００８７】
本発明はまた、上記の本発明の放出制御固形製剤をその投与を必要とする対象者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防および／または治療方法にも関する。
投与量、投与方法などは、上記の本発明の放出制御固形製剤について説明した量、方法などと同様である。
【実施例】
【００８８】
以下に、実施例、実験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。【００８９】
実施例１〜５  マトリクス２層錠（IR層及びSR層）
乳鉢中で、表１−１〜１−５の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm; マスターサイザー２０００による測定値（以下、本実施例において同じ））、結晶セルロース、乳糖およびカルメロースカルシウムを均一に混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに均一に混合し湿式造粒法により打錠用顆粒とした（IR層）。同様に表１−１〜１−５の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、D-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow社製）を均一に混合後、ブチルヒドロキシアニソール及びフマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした（SR層）。これらを表１の比率となるように、それぞれ重量120ｍｇずつ秤量し、ハンドプレッサー（HAND TAB-200、ICHIHASHISEIKI）で7mmφの杵を用いてIR層を打錠し、さらにSR層の顆粒を加えて打錠した後、１錠当たりピオグリタゾンとして1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。【００９０】
【表１】
2014171542.tif 000002
【００９１】
【表１−１】
2014171542.tif 000003
【００９２】
【表１−２】
2014171542.tif 000004
【００９３】
【表１−３】
2014171542.tif 000005
【００９４】
【表１−４】
2014171542.tif 000006
【００９５】
【表１−５】
2014171542.tif 000007
【００９６】
実施例６〜１０  膜制御型顆粒製剤（IR顆粒及びDR顆粒を充填したカプセル製剤）
バーチカルグラニュレーター（FM-VG-10, POWREX CORPORATION）を用いて、表2-1〜2-3の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、コーンスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びスクロースを均一に混合して散布剤とした。CF装置（CF-260, FREUND）内で、ノンパレルに対し、散布剤及びヒドロキシプロピルセルロースを散布し、真空乾燥機により乾燥させ、IR顆粒とした。一方、IR顆粒に対し、表2-1〜2-3の処方に従い、オイドラギット（ＥＶＯＮＩＫ社製）、クエン酸トリエチル及びタルクからなるコーティング液を流動層造粒機（FD-3S, POWREX CORPORATION）でコーティングし、同機内で乾燥させ、DR顆粒とした。IR顆粒及びDR顆粒をそれぞれ表2の比率となるようにカプセルに充填することにより、１カプセル当たりピオグリタゾンとして1ｍｇを含有するカプセルを得た。【００９７】
【表２】
2014171542.tif 000008
【００９８】
【表２−１】
2014171542.tif 000009
【００９９】
【表２−２】
2014171542.tif 000010
【０１００】
【表２−３】
2014171542.tif 000011
【０１０１】
実施例１１〜１４  膜制御型顆粒製剤（SR顆粒を充填したカプセル製剤）
バーチカルグラニュレーター（FM-VG-10, POWREX CORPORATION）を用いて、表3-1〜3-4の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、コーンスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びスクロースを均一に混合して散布剤とした。CF装置（CF-260, FREUND）内で、ノンパレルに対し、散布剤及びヒドロキシプロピルセルロースを散布し、真空乾燥機により乾燥させ、IR顆粒とした。一方、IR顆粒に対し、表3-1〜3-4の処方に従い、Kollicoat SR 30D  （ＢＡＳＦ社製）、Kollicoat IR  （ＢＡＳＦ社製）、クエン酸トリエチル及びタルクからなるコーティング液を流動層造粒機（FD-3S, POWREX CORPORATION）でコーティングし、SR顆粒とした。１カプセル当たりピオグリタゾンとして１ｍｇを含有するようにSR顆粒を秤量してカプセルに充填し、製剤を得た。【０１０２】
【表３−１】
2014171542.tif 000012
【０１０３】
【表３−２】
2014171542.tif 000013
【０１０４】
【表３−３】
2014171542.tif 000014
【０１０５】
【表３−４】
2014171542.tif 000015
【０１０６】
実施例１５  膜制御型徐放性製剤（IR錠及びSRコーティング）
流動層造粒乾燥機(MP-01、POWREX CORPORATION)中で、表４−１の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、乳糖およびコーンスターチを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した分散液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にステアリン酸マグネシウム、コーンスターチを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、小型打錠機（VEL5, 菊水製作所）で7mmφの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾンとして1ｍｇ含有する素錠を5,000錠得た。得られた錠剤を、表４−２に従い、ドリアコーター（DRC-200, POWREX CORPORATION）でフィルムコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。
【０１０７】
【表４−１】
2014171542.tif 000016
【０１０８】
【表４−２】
2014171542.tif 000017
【０１０９】
実施例１６〜１８  胃内浮遊型製剤（発泡成分及び高膨潤ポリマー）
乳鉢中で、表５−１〜５−３の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、D-マンニトール、ポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow社製）、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを均一に混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を10錠得た。【０１１０】
【表５−１】
2014171542.tif 000018
【０１１１】
【表５−２】
2014171542.tif 000019
【０１１２】
【表５−３】
2014171542.tif 000020
【０１１３】
実施例１９〜２０  有核錠(IR層及びSR層)
乳鉢中で、表６−１〜６−２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、乳糖およびカルメロースカルシウムを均一に混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに均一に混合し湿式造粒法により打錠用顆粒とした（IR層）。同様に表６−１〜６−２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、D-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow社製 ）を均一に混合後、ブチルヒドロキシアニソール及びフマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした（SR層）。これらを表６の比率となるように、それぞれSR層は重量120ｍｇ、IR層は300ｍｇ秤量した。ハンドプレッサー（HAND TAB-200、ICHIHASHISEIKI）で7mmφの杵を用いてSR層を打錠し、次にIR層150mgを10mmφの杵を用いて軽く打錠した後、SR錠を中心となるように加え、残りのIR層150ｍｇを加えて打錠して、１錠当たりピオグリタゾンとして1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。【０１１４】
【表６】
2014171542.tif 000021
【０１１５】
【表６−１】
2014171542.tif 000022
【０１１６】
【表６−２】
2014171542.tif 000023
【０１１７】
実施例２１（OROS型製剤）
乳鉢中で、表７の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、ポリエチレンオキサイドを均一に混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とする（薬物層）。同様に表７の処方に従いD-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow社製）を均一に混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とする（PUSH層）。これらをそれぞれ重量100ｍｇずつ秤量し、ハンドプレッサー（HAND TAB-200、ICHIHASHISEIKI）で7mmφの杵を用いて薬物層を打錠し、さらにPUSH層の顆粒を加えて打錠した後、１錠当たりピオグリタゾンとして1ｍｇ含有する素錠を得る。これら素錠をそれぞれ1錠ずつカプセルに充填した後、アセトン-水混液に溶かしたOpadry CA溶液(固形分7%, アセトン-水混液（９０：１０）)でコーティングし、乾燥させる。25Gの注射針を使用して、薬物層側のカプセル上部に穴を開け、製剤を得る。【０１１８】
【表７】
2014171542.tif 000024
【０１１９】
実験例１(溶出試験)
実施例１〜５で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液の９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、ＵＳＰパドル法により回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図１及び表８に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分【０１２０】
【表８】
2014171542.tif 000025
【０１２１】
実験例２（耐酸性試験・溶出試験）
実施例６〜１０で得られたカプセルについて、耐酸性及び溶出性を測定した。ｐＨ１．２の塩酸溶液の９００ｍＬに、カプセルを１カプセル投入し、ＵＳＰ回転バスケット法により回転数１００ｒｐｍ、３７℃により評価した。カプセル投入後２時間後に試験液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液／０．１％ＣＴＡＢ溶液９００ｍＬに変更し、同様の条件により評価した。カプセル投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図２−１〜２−２及び表９に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分【０１２２】
【表９】
2014171542.tif 000026
【０１２３】
実験例３（溶出試験）
実施例１１〜１４で得られたカプセルについて、溶出性を測定した。ｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液の９００ｍＬに、カプセルを１カプセル投入し、ＵＳＰ回転バスケット法により回転数１００ｒｐｍ、３７℃により評価した。カプセル投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図３及び表１０に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分【０１２４】
【表１０】
2014171542.tif 000027
【０１２５】
実験例４（溶出試験）
実施例１５で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液の９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、ＵＳＰパドル法により回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図４及び表１１に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分【０１２６】
【表１１】
2014171542.tif 000028
【０１２７】
実験例５（溶出試験）
実施例１６〜１８で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液の９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、ＵＳＰパドル法により回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図５及び表１２に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分【０１２８】
【表１２】
2014171542.tif 000029
【０１２９】
実験例６（溶出試験）
実施例１９〜２０で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液の９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、ＵＳＰパドル法により回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図６及び表１３に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分【０１３０】
【表１３】
2014171542.tif 000030
【０１３１】
実験例７(イヌ薬物動態試験)
実施例１〜３で得られた錠剤について、ビーグル犬に絶食条件下で経口投与後の血中動態を測定した。投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間及び２４時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図７及び表１４に示す。【０１３２】
【表１４】
2014171542.tif 000031
【０１３３】
実験例８(イヌ薬物動態試験)
実施例６〜１０で得られたカプセルについて、ビーグル犬に絶食条件下で経口投与後の血中動態を測定した。投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間及び２４時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図８−１、８−２及び表１５に示す。【０１３４】
【表１５】
2014171542.tif 000032
【０１３５】
実験例９(イヌ薬物動態試験)
実施例１３で得られたカプセルについて、ビーグル犬に絶食条件下で経口投与後の血中動態を測定した。投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間及び２４時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図９及び表１６に示す。【０１３６】
【表１６】
2014171542.tif 000033
【０１３７】
実験例１０(イヌ薬物動態試験)
実施例１７で得られたカプセルについて、ビーグル犬に絶食条件下で経口投与後の血中動態を測定した。投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２時間及び２４時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図１０及び表１７に示す。【０１３８】
【表１７】
2014171542.tif 000034
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明のピオグリタゾンまたはその塩を含有する放出制御固形製剤は、以下のような特徴を有し、医薬の分野で有用なものである。
（１）薬剤の持続的な放出を成し得る製剤であり、仮にその用量が低くても、持続的な薬剤の放出により、安定した薬効の発揮が期待できる。（２）Ｃｍａｘをコントロールすることができる（例えば、速放性製剤より低く抑えることができる）。（３）速放性製剤に比較して遜色のないＡＵＣを達成できる。（４）食事による物理的刺激に耐えうる（食事の影響を受けにくい）製剤を提供することも期待される。【０１４０】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−０８８９４０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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