(57)【要約】  眼科用組成物に、(a)ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）と(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることにより、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）による結膜充血及び／又は角膜障害の副作用が抑制される。また、眼科用組成物の白濁、及びＧＧＡの容器への吸着が抑制される。また、ＧＧＡの熱及び／又は光に対する安定性が向上する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ゲラニルゲラニルアセトン、並びに(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）を含む眼科用製剤。
【請求項２】
網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）が、プロスタグランジン系薬、交感神経遮断薬、交感神経刺激薬、副交感神経刺激薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＲＯＣＫ阻害薬、カルシウム拮抗薬、ＥＰ２アゴニスト、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、ＶＥＧＦアプタマー、及びＶＥＧＦ阻害薬からなる群より選ばれる１種以上である請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項３】
網膜疾患の予防、改善、又は治療用である請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項４】
網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症からなる群より選ばれる１種以上の疾患である請求項３に記載の眼科用製剤。
【請求項５】
点眼剤、眼内注射剤、眼軟膏、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液、移植用の角膜の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、徐放性眼内埋植剤、又は徐放性コンタクトレンズ製剤である請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項６】
水性組成物又は油性組成物である請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項７】
液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状である請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項８】
網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）の結膜を充血させる性質、及び／又は角膜に障害を与える性質が抑制されている請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項９】
ゲラニルゲラニルアセトンの容器への吸着が抑制されている請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１０】
白濁が抑制されている請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１１】
ゲラニルゲラニルアセトンの熱及び／又は光に対する安定性が向上している請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１２】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜９０重量％含む請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１３】
網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）を、製剤の全量に対して、０．００００１〜９０重量％含む請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１４】
網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）を、ゲラニルゲラニルアセトンの１重量部に対して、０．０００１〜１０００００重量部含む請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１５】
ゲラニルゲラニルアセトンと、網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とが同じ組成物に含まれる合剤であるか、ゲラニルゲラニルアセトンとが別々の組成物に含まれる併用製剤である請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１６】
眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）による結膜充血及び／又は角膜障害を抑制する作用を該眼科用組成物に付与する方法。
【請求項１７】
眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、眼科用組成物の白濁を抑制する方法。
【請求項１８】
眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、ゲラニルゲラニルアセトンの容器への吸着を抑制する方法。
【請求項１９】
眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、ゲラニルゲラニルアセトンの熱及び／又は光に対する安定性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障等のような網膜疾患の治療剤として、プロスタグランジン系薬剤（プロスタグランジンＦ２α誘導体）、交感神経遮断薬、交感神経刺激剤、副交感神経刺激剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤などの種々の薬剤が知られている。
これらの薬剤は、主に眼圧を低下させることにより、網膜神経細胞の障害の進行を抑えて網膜疾患を改善させる。【０００３】
緑内障等の網膜疾患の治療剤の代表的な副作用として、角膜の炎症やびらん等の角膜障害、眼刺激性、結膜充血などがある（非特許文献１、非特許文献２のアブストラクト、311頁右欄1-5行、312頁左欄14-18行など）。
緑内障等のような網膜疾患は進行性の慢性疾患であることから、通常、治療剤は長期にわたり使用される。従って、これらの網膜疾患治療剤の副作用を極力抑えることが望まれる。【０００４】
ここで、特許文献１は、プロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、又はＦの特定の誘導体は、従来の緑内障治療剤が有する局所副作用が抑制されていると共に、眼圧低下による緑内障治療効果を奏することを開示している。
また、特許文献２は、房水の生産を低減させるβ遮断薬、及び房水の流出を増大させるカルバコールを含む緑内障治療剤に、さらに、アニオン性粘液様重合体、及び微細カチオン交換樹脂を配合することにより、β遮断薬やカルバコールが有する副作用を低減できることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平８−１０９１３２号
【特許文献２】特開平５−１９４２７１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】眼科診療クオリファイ11，緑内障薬物治療ガイド 2012，133, 152,153, 163, 171-173, 177
【非特許文献２】Arch Ophthalmol 126：309-315，2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、網膜疾患治療剤を含む眼科用製剤であって、副作用の少ない製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、網膜疾患治療薬と、ゲラニルゲラニルアセトン（以下、「ＧＧＡ」ということがある。）とを併用することにより、網膜疾患治療薬の副作用である結膜充血及び／又は角膜障害が抑制されることを見出した。【０００９】
ＧＧＡは、例えば5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含む混合物が、テプレノン（エーザイ社）の商品名で市販されている。経口投与や腹腔内投与によりテプレノン（エーザイ社）が網膜細胞に作用することを示唆する動物実験結果が幾つか報告されている（特開２００９−５０７７７０、「The American Journal of Pathology, Vol.178, No.3, March 2011, 1080-1090」、「Investigative Ophthalmology & Visual Science, May 2003, Vol.44, No.5, 1982-1992」、「The Journal of Neuroscience, March 2, 2005, 25(9), 2396-2404」、「Molecular vision, 2007, 13, 1601-1607」、「Neuroscience Letters, 462, 2009, 281-285」）。【００１０】
ここで、本発明者は、眼科用製剤中のＧＧＡが、他薬剤に比べて著しく眼科用容器に吸着する成分であることを見出した。例えば、眼科用製剤の成分のうち容器に吸着し易いことが知られているビタミンＡ、ビタミンＥに比べても著しく容器吸着量が多い。さらに、本発明者は、ＧＧＡと、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬とを併用することにより、ＧＧＡの眼科用容器への吸着が抑制されることを見出した。【００１１】
また、眼科用製剤は、濁りが極力少ないことが求められるところ、本発明者は、ＧＧＡと、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬とを併用することにより、ＧＧＡの溶解性が向上し、ＧＧＡ含有眼科用製剤がより澄明になることを見出した。【００１２】
また、本発明者は、ＧＧＡと、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬とを併用することにより、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性が向上することを見出した。【００１３】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の眼科用製剤を提供する。
項１．  (a)ゲラニルゲラニルアセトン、並びに(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）を含む眼科用製剤。
項２．  網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）が、プロスタグランジン系薬、交感神経遮断薬、交感神経刺激薬、副交感神経刺激薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＲＯＣＫ阻害薬、カルシウム拮抗薬、ＥＰ２アゴニスト、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、ＶＥＧＦアプタマー、及びＶＥＧＦ阻害薬からなる群より選ばれる１種以上である項１に記載の眼科用製剤。
項３．  網膜疾患の予防、改善、又は治療用である項１又は２に記載の眼科用製剤。
項４．  網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症からなる群より選ばれる１種以上の疾患である項３に記載の眼科用製剤。
項５．  点眼剤、眼内注射剤、眼軟膏、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液、移植用の角膜の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、徐放性眼内埋植剤、又は徐放性コンタクトレンズ製剤である項１〜４の何れかに記載の眼科用製剤。
項６．  水性組成物又は油性組成物である項１〜５の何れかに記載の眼科用製剤。
項７．  液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状である項１〜６の何れかに記載の眼科用製剤。
項８．  網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）の結膜を充血させる性質、及び／又は角膜に障害を与える性質が抑制されている項１〜７の何れかに記載の眼科用製剤。
項９．  ゲラニルゲラニルアセトンの容器への吸着が抑制されている項１〜８の何れかに記載の眼科用製剤。
項１０．  白濁が抑制されている項１〜９の何れかに記載の眼科用製剤。
項１１．  ゲラニルゲラニルアセトンの熱及び／又は光に対する安定性が向上している項１〜１０の何れかに記載の眼科用製剤。
項１２．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜９０重量％含む項１〜１１の何れかに記載の眼科用製剤。
項１３．  網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）を、製剤の全量に対して、０．００００１〜９０重量％含む項１〜１２の何れかに記載の眼科用製剤。
項１４．  網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）を、ゲラニルゲラニルアセトンの１重量部に対して、０．０００１〜１０００００重量部含む項１〜１３の何れかに記載の眼科用製剤。
項１５．  ゲラニルゲラニルアセトンと、網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とが同じ組成物に含まれる合剤であるか、ゲラニルゲラニルアセトンとが別々の組成物に含まれる併用製剤である項１〜１４の何れかに記載の眼科用製剤。【００１４】
項１６．  眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）による結膜充血及び／又は角膜障害を抑制する作用を該眼科用組成物に付与する方法。
項１７．  眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、眼科用組成物の白濁を抑制する方法。
項１８．  眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、ゲラニルゲラニルアセトンの容器への吸着を抑制する方法。
項１９．  眼科用組成物中に、(a)ゲラニルゲラニルアセトンと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ゲラニルゲラニルアセトンを除く）とを共存させることにより、ゲラニルゲラニルアセトンの熱及び／又は光に対する安定性を向上させる方法。
【発明の効果】
【００１５】
ＧＧＡは、網膜神経細胞に直接作用して、細胞を障害から保護し、細胞死を抑制し、生存率を向上させる。また、細胞の神経突起の伸長を誘導ないしは促進することにより、細胞の機能を向上させて、障害を受けた網膜細胞を再生させる。従って、ＧＧＡは網膜疾患の根本的治療を可能とする薬剤である。
一方、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬は、眼圧低下により網膜神経細胞の障害の進行を抑制する。
従って、本発明の眼科用製剤は、多角的な作用により、各種網膜細胞を変性、障害、又は死滅から保護し、各種網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示す。即ち、本発明の眼科用製剤では、ＧＧＡと、それ以外の網膜疾患治療薬との併用により、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が顕著に向上している。【００１６】
また、本発明によれば、ＧＧＡを併用することにより、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の副作用である結膜充血及び／又は角膜障害が抑制される。結膜充血の抑制については、結膜充血からの回復が促進される場合もある。また、角膜上皮障害は眼刺激に繋がることが知られているため、ＧＧＡはＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬による点眼時の眼刺激も抑制すると考えられる。一方、ＧＧＡ自体、広く使用され、安全性が確立されている薬物であるため、本発明の眼科用製剤は、安全性に優れた薬剤である。網膜疾患は進行性の慢性疾患であるため、一般に治療剤は長期使用されるが、本発明により、網膜疾患の予防、改善、又は治療の目的で長期にわたり安全に使用できる眼科用製剤が提供された。【００１７】
また、本発明の眼科用製剤は、ＧＧＡの眼科用容器（以下、「容器」と略称することもある）への吸着、及びＧＧＡの熱や光に対する安定性が著しく抑えられているため、製剤中のＧＧＡ量が維持される。また、光安定性に優れるため容器材料の選択の幅が広がり、熱安定性に優れるため流通、保存時の管理が容易である。【００１８】
また、本発明の眼科用製剤は、水に溶解させ難いＧＧＡを含みながら、その濁度が低く抑えられている。また、本発明の眼科用製剤は、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を併用することにより、保存、特に低温下での保存による経時的な白濁が抑制されている。
眼科用製剤は、均一な投薬や患者嗜好の観点から、濁りが極力抑えられていることが求められるため、濁りの少ない本発明の眼科用製剤は優れたものである。また、本発明の眼科用製剤は、ＧＧＡを溶解させるための製剤設計の幅が広く、また、冬季や寒冷地での流通、保存の管理が容易である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】低酸素、低グルコース誘導性虚血様細胞死からのＧＧＡによる細胞保護作用を示す図である。
【図２】ラットＲＧＣにおけるＧＧＡによる神経突起伸長誘導作用を示す図である。
【図３】ＧＧＡがプロスタグランジン系薬剤による結膜充血を抑制することを示す図である。
【図４】ＧＧＡがＲＯＣＫ阻害剤による結膜充血を抑制することを示す図である。
【図５】ＧＧＡがβ遮断薬、及び炭酸脱水酵素阻害剤の細胞毒性を抑制することを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の眼科用製剤は、(a)ＧＧＡ、並びに(b)ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を有効成分として含む。
【００２１】
ゲラニルゲラニルアセトン（(a)成分）
(1)幾何異性体の種類
ＧＧＡには、８種類の幾何異性体が存在する。具体的には、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13EＧＧＡ）（オールトランス体）、
(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13EＧＧＡ）（5Zモノシス体）、
(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13EＧＧＡ）（13Eモノトランス体）
(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13ZＧＧＡ）（オールシス体）、
(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13EＧＧＡ）（9Zモノシス体）、
(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13ZＧＧＡ）（5Eモノトランス体）
(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13ZＧＧＡ）（13Zモノシス体）、及び
(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13ZＧＧＡ）（9Eモノトランス体）の８種である。
なお、5Zモノシス体、9Zモノシス体、13Zモノシス体をまとめて、モノシス体と記載することもある。
【００２２】
本発明において、ＧＧＡの種類は限定されず、１種を単独で、又は２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。
中でも、本願の効果をより顕著に発揮する点で、オールトランス体、オールトランス体を８０重量％以上含むＧＧＡ幾何異性体混合物（特に、オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）を含み、オールトランス体の比率が８０重量％以上である混合物）、モノシス体、及びモノシス体を８０重量％以上含むＧＧＡ幾何異性体混合物（特に、モノシス体（特に、5Zモノシス体）とオールトランス体を含み、モノシス体の比率が８０重量％以上である混合物）、オールトランス体と5Zモノシス体とを重量比３：２で含む汎用の幾何異性体混合物が好ましい。
【００２３】
オールトランス体を８０重量％以上含むＧＧＡ幾何異性体混合物において、オールトランス体の比率は８０重量％以上であり、８２重量％以上が好ましく、８４重量％以上がより好ましく、８６重量％以上がさらにより好ましく、８８重量％以上がさらにより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましく、９２重量％以上がさらにより好ましく、９４重量％以上がさらにより好ましく、９６重量％以上がさらにより好ましく、９８重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示すようになる。
【００２４】
また、モノシス体を８０重量％以上含むＧＧＡ幾何異性体混合物において、モノシス体の比率は８０重量％以上であり、８２重量％以上が好ましく、８４重量％以上がより好ましく、８６重量％以上がさらにより好ましく、８８重量％以上がさらにより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましく、９２重量％以上がさらにより好ましく、９４重量％以上がさらにより好ましく、９６重量％以上がさらにより好ましく、９８重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示すようになる。
【００２５】
また、オールトランス体と5Zモノシス体とを重量比３：２で含む汎用の幾何異性体混合物は、入手容易である点でも、好ましい。
【００２６】
(2)ＧＧＡ幾何異性体の製造方法
＜オールトランス体＞
5E,9E,13EＧＧＡ（オールトランス体）は、以下の構造式
【化１】
2015029923.tif 000003
で表される化合物である。
オールトランス体は、例えば、Ｒｉｏｎｌｏｎ社から購入できる。
また、市販テプレノン（エーザイ社、和光純薬、陽進堂）を、例えば、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の移動相を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより5Zモノシス体と分離することによっても得られる。市販テプレノンの5Zモノシス体とオールトランス体との分離は、例えば、神戸天然物化学社に依頼して行うこともできる。
【００２７】
さらに、オールトランス体は、例えば、Bull. Korean Chem. Soc., 2009, Vol.30, No.9, 215-217に記載の方法で合成できる。同文献には、例えば、下記合成スキームに示す方法が記載されている。
【化２】
2015029923.tif 000004
具体的には、上記反応式において、ゲラニルリナロール1と化合物2とアルミニウムイソプロポキシドとを混合し、この混合物を徐々に130℃まで昇温して反応させる。反応終了後、残渣の化合物2を除去し、反応混合物を5%炭酸ナトリウムで希釈して、残渣のアルミニウムプロポキシドをクエンチングする。これにより、オールトランス体が得られる。さらに、ジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィー等でオールトランス体を精製すればよい。
【００２８】
＜モノシス体＞
5Z,9E,13EＧＧＡ（5Zモノシス体）は、以下の構造式
【化３】
2015029923.tif 000005
で表される化合物である。
5Zモノシス体は、市販テプレノンの分離により得ることができる。
【００２９】
＜その他＞
その他のＧＧＡ幾何異性体も、上記方法を参考にして当業者が製造することができる。
オールトランス体と5Zモノシス体との混合物であって、オールトランス体を８０重量％以上含むものは、市販テプレノンに、オールトランス体を添加することにより得ることができる。また、5Zモノシス体とオールトランス体との混合物であって、5Zモノシス体を８０重量％以上含むものは、市販テプレノンに、5Zモノシス体を添加することにより得ることができる。
【００３０】
(a)成分以外の網膜疾患治療薬（(b)成分）
ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬(以下、「網膜疾患治療剤」ということもある)は、特に限定されない。特に、本発明の効果を顕著に奏する点から、結膜充血及び／又は角膜障害のような副作用がある網膜疾患治療薬が好ましい。ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬として、さらに好ましくは、プロスタグランジン系薬（プロスタグランジンＦ２α誘導体）、交感神経遮断薬（交感神経β遮断薬、交感神経β１選択性遮断薬、交感神経α１遮断薬、交感神経α２遮断薬、交感神経αβ遮断薬）、交感神経刺激薬（非選択性刺激薬、α２刺激薬）、副交感神経刺激薬（コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬）、炭酸脱水酵素阻害薬、ＲＯＣＫ阻害薬、カルシウム拮抗薬、ＥＰ２アゴニスト、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、ＶＥＧＦアプタマー、ＶＥＧＦ阻害薬などが挙げられる。特に好ましくは、プロスタグランジン系薬、交感神経β遮断薬、ＲＯＣＫ阻害薬（Ｒｈｏキナーゼ阻害薬）、炭酸脱水酵素阻害薬である。
【００３１】
＜プロスタグランジン系薬＞
プロスタグランジン系の網膜疾患治療薬としては、それには限定されないが、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ビマトプロストのようなプロスト系薬(プロスタマイド系薬、プロスタノイド系薬)；イソプロピルウノプロストンのようなプロストン系薬などが挙げられる。これらは、プロスタグランジンＦ２α誘導体である。中でも、プロスト系薬が好ましく、特にラタノプロストが好ましい。
【００３２】
＜交感神経遮断薬＞
交感神経遮断薬としては、それには限定されないが、マレイン酸チモロール、ゲル化チモロール、塩酸カルテオロール、ゲル化カルテオロールのような非選択性β遮断薬；塩酸ベタキソロールのようなβ１選択性β遮断薬；塩酸レボブノロール、ニプラジロールのようなαβ遮断薬；塩酸ブナゾシンのようなα1遮断薬などが挙げられる。中でも、非選択性β遮断薬が好ましく、特にマレイン酸チモロールが好ましい。
【００３３】
＜ＲＯＣＫ阻害剤（Ｒｈｏキナーゼ阻害剤）＞
Ｒｈｏキナーゼには、Ｒｈｏキナーゼα／ＲＯＫα／ＲＯＣＫ２、及びＲｈｏキナーゼβ／ＲＯＫβ／ＲＯＣＫ１の２つのアイソフォームが存在する。本発明において、ＲＯＣＫ阻害剤(以下、「ＲＯＣＫ阻害薬」ということもある)は、ＲＯＣＫ２を阻害するもの、ＲＯＣＫ１を阻害するもの、及び両方を阻害するものの何れであってもよい。また、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるその他のセリン／スレオニンキナーゼを阻害する薬剤であってもよい。
ＲＯＣＫ阻害剤としては、それには限定されないが、塩酸ファスジル（和光純薬）、Ｙ−２７６３２（和光純薬）、Ｋ-１１５（興和）、ＳＮＪ-１６５６（千寿製薬）、ＡＲ-１２２８６（Aerie Pharmaceuticals）、ＩＮＳ-１１７５４８（Inspire Pharmaceuticals）などが挙げられる。中でも、塩酸ファスジルが好ましい。
【００３４】
＜炭酸脱水酵素阻害剤(炭酸脱水酵素阻害薬)＞
炭酸脱水酵素阻害薬としては、それには限定されないが、アセタゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミドなどが挙げられる。中でも、ドルゾラミド塩酸塩が好ましい。
【００３５】
その他、交感神経作動薬としては、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸ジピベフリン、ブリモニジン酒石酸塩などが挙げられ、副交感神経作動薬としては、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミンなどが挙げられ、カルシウム拮抗剤としては、ロメリジン塩酸塩などが挙げられ、ＥＰ２アゴニストとしては、ＤＥ-１１７などが挙げられ、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬としては、ＯＰＡ-６５６６などが挙げられ、ＶＥＧＦアプタマーとしては、ペガプタニブナトリウムなどが挙げられ、ＶＥＧＦ阻害剤としては、ラニビズマブ、ベバシズマブなどが挙げられる。
【００３６】
プロスタグランジン系薬剤、交感神経β遮断薬、ＲＯＣＫ阻害剤、及び炭酸脱水酵素阻害剤からなる群より選ばれる網膜疾患治療剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。２種以上を組み合わせる場合、同じ系統の薬剤、例えばプロスタグランジン系薬剤を２種以上組み合わせてもよく、異なる系統の薬剤、例えば、プロスタグランジン系薬剤と交感神経β遮断薬とを組み合わせてもよい。
【００３７】
ＧＧＡとプロスタグランジン系薬剤、交感神経β遮断薬、ＲＯＣＫ阻害剤、及び炭酸脱水酵素阻害剤からなる群より選ばれる網膜疾患治療剤との組み合わせとしては、
ＧＧＡとプロスタグランジン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロストとの組み合わせ、ＧＧＡとトラボプロストとの組み合わせ、ＧＧＡとタフルプロストとの組み合わせ、ＧＧＡとビマトプロストとの組み合わせのようなＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ；ＧＧＡとイソプロピルウノプロストンとの組み合わせのようなＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ）、
ＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロールとの組み合わせ、ＧＧＡとゲル化チモロールとの組み合わせ、ＧＧＡと塩酸カルテオロールとの組み合わせ、ＧＧＡとゲル化カルテオロールとの組み合わせのようなＧＧＡと非選択性β遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ベタキソロールとの組み合わせのようなＧＧＡとβ１選択性β遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸レボブノロールとの組み合わせ、ＧＧＡとニプラジロールとの組み合わせのようなＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ）、
ＧＧＡと塩酸ファスジルとの組み合わせ、ＧＧＡとY−２７６３２との組み合わせ、ＧＧＡとＫ-１１５との組み合わせ、ＧＧＡとＳＮＪ-１６５６との組み合わせ、ＧＧＡとＡＲ-１２２８６との組み合わせ、ＧＧＡとＩＮＳ-１１７５４８との組み合わせのようなＧＧＡとＲＯＣＫ阻害剤との組み合わせ、
ＧＧＡとアセタゾラミドとの組み合わせ、ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩との組み合わせ、ＧＧＡとブリンゾラミドとの組み合わせのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせなどが挙げられる。
また、ＧＧＡとラタノプロストとマレイン酸チモロールとの組み合わせ、ＧＧＡとラタノプロストとゲル化チモロールとの組み合わせ、ＧＧＡとトラボプロストとマレイン酸チモロールとの組み合わせ、ＧＧＡとトラボプロストとゲル化チモロールとの組み合わせのような、ＧＧＡとプロスタグランジン系薬と交感神経β遮断薬との組み合わせ、
ＧＧＡとマレイン酸チモロールとドルゾラミド塩酸塩との組み合わせ、ＧＧＡとゲル化チモロールとドルゾラミド塩酸塩との組み合わせのような、ＧＧＡと交感神経β遮断薬と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせなども挙げられる。
【００３８】
製剤
眼科用製剤の性状は特に限定されず、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状などの何れの性状であってもよい。また、用時調製により、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は、固形状になったものも含まれる。半固形状は、例えば、軟膏剤のように、力を加えることにより変形させ得る塑性を有する性状をいう。
【００３９】
眼科用製剤の種類は特に限定されない。例えば、点眼剤（コンタクトレンズ装用時に点眼するものも含む）、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏（水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏）、眼内注射剤（例えば、硝子体内注射剤）、徐放性眼内埋植剤、及び徐放性コンタクトレンズ製剤などが挙げられる。中でも、患部への移行性が良好である点で、点眼剤、眼内注射剤、眼軟膏、及び洗眼剤が好ましく、点眼剤がより好ましい。
【００４０】
また、眼科用剤は、水性組成物（基剤又は担体として水性ないしは親水性のものを主に含む）であってもよく、油性組成物（基剤又は担体として油性ないしは疎水性のものを主に含む）であっても良い。
水性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、５０重量％以上が好ましく、７５重量％以上がより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましい。また、基剤又は担体が水のみからなっていてもよい。
油性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。
【００４１】
眼科用製剤の調製方法は良く知られている。ＧＧＡを、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、薬学的に許容される眼科用製剤用の添加剤、及びその他の有効成分（ＧＧＡ以外の生理活性成分又は薬理活性成分）と混合することにより調製できる。
【００４２】
＜基剤又は担体＞
基剤又は担体として、例えば、水；極性溶媒のような水性溶媒；多価アルコール；植物油；油性基剤などが挙げられる。眼内注射剤の基剤又は担体としては、注射用蒸留水または生理用食塩水が挙げられる。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４３】
＜添加剤＞
添加剤としては、例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘稠化剤などが挙げられる。眼内注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などが含まれていてもよい。
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４４】
添加剤の具体例を以下に例示する。
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」ということもある）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」ということもある）ブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（ＴＯ−１０等））、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（例えば、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０等））、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル）、及びステアリン酸ポリオキシルのような非イオン性界面活性剤；
グリシン型両性界面活性剤（例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン）のような両性界面活性剤；並びに
アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム）のような陽イオン界面活性剤など。
なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ボルネオール、テルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい）、ハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、メントール、リモネン、ハッカ油、ペパーミント油、及びローズ油のような精油など。
【００４５】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、及びグローキル（ローディア社製）など。
【００４６】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、及びリン酸など。
【００４７】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、及びプロピレングリコールなど。
【００４８】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、及びクエン酸など。
【００４９】
緩衝剤：例えば、リン酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸緩衝剤；ホウ酸、ホウ砂のようなホウ酸緩衝剤；タウリン、アスパラギン酸及びその塩類（カリウム塩など）、イプシロン−アミノカプロン酸のようなアミノ酸緩衝剤など。
【００５０】
中でも、リン酸緩衝剤を用いてｐＨを調整するのが好ましく、それにより、容器壁へのＧＧＡの吸着、ひいては眼科用製剤中のＧＧＡの含有率の低下が一層抑制される。また、低温保存時の白濁が一層抑制され、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、熱及び光に対する安定性が一層良好なものとなるという効果も得られる。
リン酸緩衝剤は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
リン酸緩衝剤は、特に限定されないが、例えば、リン酸；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウムのようなリン酸のアルカリ金属塩；リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一マグネシウム、リン酸二マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、リン酸三マグネシウムのようなリン酸のアルカリ土類金属塩；リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウムのようなリン酸のアンモニウム塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤は、無水物又は水和物のいずれでもよい。
【００５１】
中でも、リン酸、及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのが好ましく、リン酸、及びリン酸のナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのがより好ましい。
リン酸緩衝剤の好ましい組み合わせとして、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。
中でも、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせがより好ましい。
【００５２】
リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましく、０．０５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、眼科用製剤中のリン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、製剤の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、７重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
【００５３】
リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、製剤の全量に対して、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜７重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜７重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜３重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜７重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜７重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜３重量％が挙げられる。
【００５４】
また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、０．０００５重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
【００５５】
リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、約０．０００５〜５０００重量部、約０．０００５〜１０００重量部、約０．０００５〜５００重量部、約０．０００５〜２００重量部、約０．００１〜５０００重量部、約０．００１〜１０００重量部、約０．００１〜５００重量部、約０．００１〜２００重量部、約０．００５〜５０００重量部、約０．００５〜１０００重量部、約０．００５〜５００重量部、約０．００５〜２００重量部、約０．０１〜５０００重量部、約０．０１〜１０００重量部、約０．０１〜５００重量部、約０．０１〜２００重量部が挙げられる。
【００５６】
本発明の製剤が、２剤型以上の併用剤である場合は、ＧＧＡを含む組成物にリン酸緩衝剤が含まれるのが好ましい。その場合の上記リン酸緩衝剤の含有量は、ＧＧＡを含む組成物における量である。
【００５７】
安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、及びモノステアリン酸グリセリンなど。
【００５８】
抗酸化剤：アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸-2-硫酸2ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム、アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤。
【００５９】
眼科用製剤には、脂溶性抗酸化剤が含まれていてもよく、これにより、容器壁への眼科用剤の吸着、ひいては組成物中のＧＧＡの含有率の低下が一層抑制される。また、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性が一層向上する。
脂溶性抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のようなブチル基含有フェノール；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）；アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのようなトコフェロール；酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体；没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル；プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン；大豆油、菜種油、オリーブ油、ゴマ油のような植物油；ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類；アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類；レチノール、レチノールエステル（酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、レチナール、レチナールエステル（酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど）、レチノイン酸、レチノイン酸エステル（レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど）、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンＡ（α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど）、ビタミンＡなどのビタミンＡ類；ＣｏＱ１０などが挙げられる。これらの化合物は市販されている。
中でも、ブチル基含有フェノール、ＮＤＧＡ、アスコルビン酸エステル、トコフェロール、トコフェロール誘導体、没食子酸エステル、プロピルガラート、及び3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン、植物油、ビタミンＡ類が好ましい。中でも、ブチル基含有フェノール、トコフェロール、トコフェロール誘導体、植物油、ビタミンＡ類が好ましく、ブチル基含有フェノール、植物油、レチノール又はレチノールエステルがより好ましく、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ゴマ油、パルミチン酸レチノールがさらにより好ましい。
脂溶性抗酸化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００６０】
眼科用製剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、製剤の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましく、０．０００５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用製剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、製剤の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼の刺激も少ない。
【００６１】
眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜２重量％、約０．００００１〜１重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜２重量％、約０．００００５〜１重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜２重量％、約０．０００１〜１重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜２重量％、約０．０００５〜１重量％が挙げられる。
【００６２】
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、０．０００１重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、１００重量部以下が好ましく、５０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激も少ない。
【００６３】
眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、ＧＧＡの１重量部に対して、約０．０００１〜１００重量部、約０．０００１〜５０重量部、約０．０００１〜１０重量部、約０．０００１〜５重量部、約０．００１〜１００重量部、約０．００１〜５０重量部、約０．００１〜１０重量部、約０．００１〜５重量部、約０．００５〜１００重量部、約０．００５〜５０重量部、約０．００５〜１０重量部、約０．００５〜５重量部、約０．０１〜１００重量部、約０．０１〜５０重量部、約０．０１〜１０重量部、約０．０１〜５重量部が挙げられる。
【００６４】
本発明の製剤が、２剤型以上の併用剤である場合は、ＧＧＡを含む組成物に脂溶性抗酸化剤が含まれるのが好ましい。その場合の上記脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡを含む組成物における量である。
【００６５】
粘稠化剤：グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース系高分子化合物、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸、α−シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩（ナトリウム塩など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメタアクリレートのようなポリビニル系高分子化合物、ポリアクリル酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、及びカリウム塩など）、ポリアクリル酸のアミン塩（モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、ポリアクリル酸のアンモニウム塩のようなカルボキシビニルポリマー、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、エラスチン、セラミド、流動パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリエチレンイミンアルギン酸塩（ナトリウム塩など）、アルギン酸エステル（プロピレングリコールエステルなど）、トラガント末、並びにトリイソプロパノールアミンなど。
【００６６】
＜その他の薬理活性成分又は生理活性成分＞
また、眼科用製剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような薬理活性成分や生理活性成分として、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物、セルロース又はその誘導体、及び局所麻酔薬成分などが挙げられる。これらの薬剤の具体例を以下に例示する。
【００６７】
神経栄養因子：神経栄養因子（ＮＧＦ：Nerve growth factor）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：brain-derived neurotrophic factor）、及びグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：glial cell line-derived neurotrophic factor）など。
また、血清は神経栄養因子を始めとする栄養因子を含むため、患者から採取した血清を添加してその患者に用いる製剤にすることもできる。
【００６８】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、及び硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００６９】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、及び硫酸アトロピンなど。
【００７０】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、及び硫酸ベルベリンなど。
【００７１】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩などの塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩などの塩、クロモグリク酸ナトリウム、及びペミロラストカリウムなど。
【００７２】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、及びユビキノン誘導体など。
【００７３】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００７４】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、及びアシクロビルなど。
【００７５】
糖類：例えば、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００７６】
高分子化合物：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学的に許容される塩類など。
【００７７】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００７８】
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
【００７９】
徐放性眼内埋植剤
また、眼科用製剤としては、徐放性眼内埋植剤も挙げることができる。徐放性眼内埋植剤の調製方法は種々知られている。例えば、ＧＧＡ及び／又はＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を高分子物質を含む担体と混合して成型したマトリックス製剤、ＧＧＡ及び／又はＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を含む核を高分子膜で被覆した製剤、高分子物質からなる微小なカプセルにＧＧＡ及び／又はＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を封入したカプセル製剤などが挙げられる。
高分子としては、徐放性眼内埋植剤に使用される高分子を制限なく使用でき、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ヒアルロン酸、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アルブミン、及び乳酸・グリコール酸共重合体などが挙げられる。
高分子は、1種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
徐放性眼内埋植剤は、網膜疾患治療剤以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。この成分は、例えば上記例示したものを使用できる。徐放性眼内埋植剤は、固形に限られず、半固形状、ゲル状、流動状、液状などの性状を採り得る。
【００８０】
徐放性コンタクトレンズ製剤
また、眼科用製剤としては、コンタクトレンズ自体にＧＧＡ及び／又はＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を含ませた徐放性コンタクトレンズ製剤も挙げられる。このような徐放性製剤は、例えば、ＧＧＡ及び／又はＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を含有したコンタクトレンズ用液、例えば、洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューションなどにコンタクトレンズを浸漬させることにより調製できる。または、コンタクトレンズ製造原料、例えば、コンタクトレンズポリマーの構成モノマー（ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸、エチレングリコールジメタクリレート、ベンゾインメチルエーテルなど）、着色剤、又は紫外線吸収剤にＧＧＡ及び／又はＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を含浸させた後、それらを用いてコンタクトレンズを製造することにより調製できる。
【００８１】
徐放性コンタクトレンズ製剤は、網膜疾患治療剤以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。この成分は、例えば上記例示したものを使用できる。
徐放性眼内埋植剤、及び徐放性コンタクトレンズ製剤は、ＧＧＡ及びＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の両方を含有していてもよく、これらの一方だけを含有していてもよい。一方だけを含有する場合は、他方を含む眼科用製剤を、別途、眼に適用すればよい。
【００８２】
＜ＧＧＡの含有量＞
眼科用製剤中のＧＧＡの含有量は、組成物の全体量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００３重量％以上がより好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．００００８重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０００３重量％以上がより好ましく、０．０００５重量％以上がより好ましく、０．０００８重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、０．００３重量％以上であってもよく、０．００５重量％以上であってもよく、０．００８重量％以上であってもよく、０．０１重量％以上であってもよく、０．０３重量％以上であってもよく、０．０５重量％以上であってもよく、０．０８重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよく、０．３重量％以上であってもよく、０．５重量％以上であってもよく、０．８重量％以上であってもよく、１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、(b)成分による結膜充血や角膜障害が十分に抑制されると共に、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、眼科用製剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全体量に対して、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られると共に、より澄明で、霧視が生じ難い製剤となる。
中でも、眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合は、製剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全体量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましい。
【００８３】
眼科用製剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全体量に対して、約０．００００１〜９０重量％、約０．００００１〜５０重量％、約０．００００１〜３０重量％、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００３〜９０重量％、約０．００００３〜５０重量％、約０．００００３〜３０重量％、約０．００００３〜１０重量％、約０．００００５〜９０重量％、約０．００００５〜５０重量％、約０．００００５〜３０重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００８〜９０重量％、約０．００００８〜５０重量％、約０．００００８〜３０重量％、約０．００００８〜１０重量％、約０．０００１〜９０重量％、約０．０００１〜５０重量％、約０．０００１〜３０重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００３〜９０重量％、約０．０００３〜５０重量％、約０．０００３〜３０重量％、約０．０００３〜１０重量％、約０．０００５〜９０重量％、約０．０００５〜５０重量％、約０．０００５〜３０重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００８〜９０重量％、約０．０００８〜５０重量％、約０．０００８〜３０重量％、約０．０００８〜１０重量％、約０．００１〜９０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜３０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００３〜９０重量％、約０．００３〜５０重量％、約０．００３〜３０重量％、約０．００３〜１０重量％、約０．００５〜９０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜３０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００８〜９０重量％、約０．００８〜５０重量％、約０．００８〜３０重量％、約０．００８〜１０重量％、約０．０１〜９０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜３０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０３〜９０重量％、約０．０３〜５０重量％、約０．０３〜３０重量％、約０．０３〜１０重量％、約０．０５〜９０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜３０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０８〜９０重量％、約０．０８〜５０重量％、約０．０８〜３０重量％、約０．０８〜１０重量％、約０．１〜９０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜３０重量％、約０．３〜９０重量％、約０．３〜５０重量％、約０．３〜３０重量％、約０．３〜１０重量％、約０．５〜９０重量％、約０．５〜５０重量％、約０．５〜３０重量％、約０．５〜１０重量％、約０．８〜９０重量％、約０．８〜５０重量％、約０．８〜３０重量％、約０．８〜１０重量％、約１〜９０重量％、約１〜５０重量％、約１〜３０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。
【００８４】
中でも、眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、製剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全体量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜３重量％、約０．００００１〜２重量％、約０．００００３〜１０重量％、約０．００００３〜５重量％、約０．００００３〜３重量％、約０．００００３〜２重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜３重量％、約０．００００５〜２重量％、約０．００００８〜１０重量％、約０．００００８〜５重量％、約０．００００８〜３重量％、約０．００００８〜２重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜３重量％、約０．０００１〜２重量％、約０．０００３〜１０重量％、約０．０００３〜５重量％、約０．０００３〜３重量％、約０．０００３〜２重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜３重量％、約０．０００５〜２重量％、約０．０００８〜１０重量％、約０．０００８〜５重量％、約０．０００８〜３重量％、約０．０００８〜２重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．００１〜２重量％、約０．００３〜１０重量％、約０．００３〜５重量％、約０．００３〜３重量％、約０．００３〜２重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜３重量％、約０．００５〜２重量％、約０．００８〜１０重量％、約０．００８〜５重量％、約０．００８〜３重量％、約０．００８〜２重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．０１〜２重量％、約０．０３〜１０重量％、約０．０３〜５重量％、約０．０３〜３重量％、約０．０３〜２重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜３重量％、約０．０５〜２重量％、約０．０８〜１０重量％、約０．０８〜５重量％、約０．０８〜３重量％、約０．０８〜２重量％、約０．１〜１０重量％、約０．１〜５重量％、約０．１〜３重量％、約０．１〜２重量％、約０．３〜１０重量％、約０．３〜５重量％、約０．３〜３重量％、約０．３〜２重量％、約０．５〜１０重量％、約０．５〜５重量％、約０．５〜３重量％、約０．５〜２重量％、約０．８〜１０重量％、約０．８〜５重量％、約０．８〜３重量％、約０．８〜２重量％、約１〜１０重量％、約１〜５重量％、約１〜３重量％、約１〜２重量％が挙げられる。
【００８５】
また、眼科用製剤が固形製剤である場合、製剤中のＧＧＡの含有量は、製剤全体で、０．００１mｇ以上が好ましく、０．０１mｇ以上がより好ましく、０．１mｇ以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られると共に、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療剤による副作用が十分に抑制される。また、ＧＧＡの含有量は、製剤全体で、１０００mｇ以下が好ましく、１００mｇ以下がより好ましく、１０mｇ以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
【００８６】
固形製剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜１０００mｇ、約０．００１〜１００mｇ、約０．００１〜１０mｇ、約０．０１〜１０００mｇ、約０．０１〜１００mｇ、約０．０１〜１０mｇ、約０．１〜１０００mｇ、約０．１〜１００mｇ、約０．１〜１０mｇが挙げられる。
【００８７】
＜ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量＞
眼科用製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量は、製剤の全体量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００３重量％以上がより好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．００００８重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０００３重量％以上がより好ましく、０．０００５重量％以上がさらにより好ましい。また、０．０００８重量％以上であってもよく、０．００１重量％以上であってもよく、０．００３重量％以上であってもよく、０．００５重量％以上であってもよく、０．００８重量％以上であってもよく、０．０１重量％以上であってもよく、０．０３重量％以上であってもよく、０．０５重量％以上であってもよく、０．０８重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、ＧＧＡの容器吸着抑制、製剤の白濁抑制、ＧＧＡの熱及び光安定性向上の各効果が十分に得られると共に、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量は、製剤の全体量に対して、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらにより好ましい。５重量%以下であってもよく、１重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬による副作用が十分に抑制される。
【００８８】
眼科用製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量としては、製剤の全体量に対して、約０．００００１〜９０重量％、約０．００００１〜５０重量％、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜１重量％、約０．００００３〜９０重量％、約０．００００３〜５０重量％、約０．００００３〜１０重量％、約０．００００３〜５重量％、約０．００００３〜１重量％、約０．００００５〜９０重量％、約０．００００５〜５０重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜１重量％、約０．００００８〜９０重量％、約０．００００８〜５０重量％、約０．００００８〜１０重量％、約０．００００８〜５重量％、約０．００００８〜１重量％、約０．０００１〜９０重量％、約０．０００１〜５０重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜１重量％、約０．０００３〜９０重量％、約０．０００３〜５０重量％、約０．０００３〜１０重量％、約０．０００３〜５重量％、約０．０００３〜１重量％、約０．０００５〜９０重量％、約０．０００５〜５０重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜１重量％、約０．０００８〜９０重量％、約０．０００８〜５０重量％、約０．０００８〜１０重量％、約０．０００８〜５重量％、約０．０００８〜１重量％、約０．００１〜９０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜１重量％、約０．００３〜９０重量％、約０．００３〜５０重量％、約０．００３〜１０重量％、約０．００３〜５重量％、約０．００３〜１重量％、約０．００５〜９０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜１重量％、約０．００８〜９０重量％、約０．００８〜５０重量％、約０．００８〜１０重量％、約０．００８〜５重量％、約０．００８〜１重量％、約０．０１〜９０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜１重量％、約０．０３〜９０重量％、約０．０３〜５０重量％、約０．０３〜１０重量％、約０．０３〜５重量％、約０．０３〜１重量％、約０．０５〜９０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜１重量％、約０．０８〜９０重量％、約０．０８〜５０重量％、約０．０８〜１０重量％、約０．０８〜５重量％、約０．０８〜１重量％、約０．１〜９０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約０．１〜５重量％、約０．１〜１重量％が挙げられる。
【００８９】
眼科用製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、０．０００１重量部以上が好ましく、０．０００３重量部以上がより好ましく、０．０００５重量部以上がより好ましく、０．０００８重量部以上がより好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００３重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がより好ましく、０．００８重量部以上がより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。また、０．１重量部以上であってもよい。上記範囲であれば、ＧＧＡの容器吸着抑制、組成物の白濁抑制、ＧＧＡの熱及び光安定性向上の各効果が十分に得られると共に、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、眼科用製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、１０００００重量部以下が好ましく、８０００重量部以下がより好ましく、５０００重量部以下がより好ましく、３０００重量部以下がより好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、８００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がより好ましく、３００重量部以下がより好ましく、１００重量部以下がさらにより好ましい。また、１０重量部以下であってもよい。上記範囲であれば、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬による副作用が十分に抑制される。
【００９０】
眼科用製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療剤の含有量としては、ＧＧＡの１重量部に対して、約０．０００１〜１０００００重量部、約０．０００１〜８０００重量部、約０．０００１〜５０００重量部、約０．０００１〜３０００重量部、約０．０００１〜１０００重量部、約０．０００１〜８００重量部、約０．０００１〜５００重量部、約０．０００１〜３００重量部、約０．０００１〜１００重量部、約０．０００１〜１０重量部、約０．０００３〜１０００００重量部、約０．０００３〜８０００重量部、約０．０００３〜５０００重量部、約０．０００３〜３０００重量部、約０．０００３〜１０００重量部、約０．０００３〜８００重量部、約０．０００３〜５００重量部、約０．０００３〜３００重量部、約０．０００３〜１００重量部、約０．０００３〜１０重量部、約０．０００５〜１０００００重量部、約０．０００５〜８０００重量部、約０．０００５〜５０００重量部、約０．０００５〜３０００重量部、約０．０００５〜１０００重量部、約０．０００５〜８００重量部、約０．０００５〜５００重量部、約０．０００５〜３００重量部、約０．０００５〜１００重量部、約０．０００５〜１０重量部、約０．０００８〜１０００００重量部、約０．０００８〜８０００重量部、約０．０００８〜５０００重量部、約０．０００８〜３０００重量部、約０．０００８〜１０００重量部、約０．０００８〜８００重量部、約０．０００８〜５００重量部、約０．０００８〜３００重量部、約０．０００８〜１００重量部、約０．０００８〜１０重量部、約０．００１〜１０００００重量部、約０．００１〜８０００重量部、約０．００１〜５０００重量部、約０．００１〜３０００重量部、約０．００１〜１０００重量部、約０．００１〜８００重量部、約０．００１〜５００重量部、約０．００１〜３００重量部、約０．００１〜１００重量部、約０．００１〜１０重量部、約０．００３〜１０００００重量部、約０．００３〜８０００重量部、約０．００３〜５０００重量部、約０．００３〜３０００重量部、約０．００３〜１０００重量部、約０．００３〜８００重量部、約０．００３〜５００重量部、約０．００３〜３００重量部、約０．００３〜１００重量部、約０．００３〜１０重量部、約０．００５〜１０００００重量部、約０．００５〜８０００重量部、約０．００５〜５０００重量部、約０．００５〜３０００重量部、約０．００５〜１０００重量部、約０．００５〜８００重量部、約０．００５〜５００重量部、約０．００５〜３００重量部、約０．００５〜１００重量部、約０．００５〜１０重量部、約０．００８〜１０００００重量部、約０．００８〜８０００重量部、約０．００８〜５０００重量部、約０．００８〜３０００重量部、約０．００８〜１０００重量部、約０．００８〜８００重量部、約０．００８〜５００重量部、約０．００８〜３００重量部、約０．００８〜１００重量部、約０．００８〜１０重量部、約０．０１〜１０００００重量部、約０．０１〜８０００重量部、約０．０１〜５０００重量部、約０．０１〜３０００重量部、約０．０１〜１０００重量部、約０．０１〜８００重量部、約０．０１〜５００重量部、約０．０１〜３００重量部、約０．０１〜１００重量部、約０．０１〜１０重量部、約０．１〜１０００００重量部、約０．１〜８０００重量部、約０．１〜５０００重量部、約０．１〜３０００重量部、約０．１〜１０００重量部、約０．１〜８００重量部、約０．１〜５００重量部、約０．１〜３００重量部、約０．１〜１００重量部、約０．１〜１０重量部が挙げられる。
【００９１】
眼科用製剤が固形製剤である場合、眼科用製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療剤の含有量は、製剤全体で、０．００１mg以上が好ましく、０．０１mg以上がより好ましく、０．１mg以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＧＧＡの容器吸着抑制、ＧＧＡの熱及び光安定性向上の各効果が十分に得られると共に、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療剤の含有量は、製剤全体で、１０００mg以下が好ましく、１００mg以下がより好ましく、１０mg以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療剤による副作用が十分に抑制される。
【００９２】
固形製剤中のＧＧＡ以外の網膜疾患治療剤の含有量としては、製剤全体で、０．００１〜１０００mg、０．００１〜１００mg、０．００１〜１０mg、０．０１〜１０００mg、０．０１〜１００mg、０．０１〜１０mg、０．１〜１０００mg、０．１〜１００mg、０．１〜１０mgが挙げられる。
【００９３】
ｐＨ
眼科用製剤が水分を含む組成物である場合のｐＨは、４以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６以上がさらにより好ましく、６．５以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性が良好な製剤になるほか、本願発明の効果がより顕著に発揮される。
また、９以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８以下がさらにより好ましく、７．５以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられる。
【００９４】
粘度
本発明の眼科用製剤の粘度は、生理学的に又は薬学的に許容される範囲であれば、配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ロータ；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１〜１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．０５〜８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、０．５〜１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。
【００９５】
併用剤・合剤
本発明の眼科用製剤は、ＧＧＡとＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬とを１つの組成物中に含む１剤型の製剤（合剤）であってもよく、或いは２つ以上の組成物を併用する２剤型以上の製剤（併用剤）であってもよい。後者としては、例えば、ＧＧＡ含有眼科用組成物、及びそれと併用する用途を有するＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬含有眼科用組成物の併用（併用剤）が挙げられる。あるいは、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬含有眼科用組成物と、ＧＧＡ含有眼科用組成物との併用（併用剤）が例示される。また、特定の添加剤や、特定の薬理活性ないしは生理活性成分を含む組成物を、ＧＧＡ及びＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬を含む組成物とは別に備える併用製剤であってもよい。併用製剤の場合、各組成物は別容器に充填されていてもよく、又は用時混合できる容器に充填されている用時調製型製剤であってもよい。併用製剤の場合、２剤型、又は３剤型など任意のタイプを採用できる。本願発明の白濁抑制効果、容器への吸着抑制効果、熱安定化効果、及び／又は光安定化効果等を顕著に発揮する点から、ＧＧＡとＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬とを１つの組成物中に含む製剤が好ましい。
【００９６】
本発明の剤がＧＧＡを含む組成物とその他の成分を含む組成物との併用製剤であるときは、上記説明したＧＧＡ含有量、及びＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の含有量は、各組成物を合わせた合計量に対する含有割合である。
【００９７】
容器
本発明の眼科用製剤は、通常、容器（特に、眼科用容器）に収容ないしは充填される。容器の種類は特に限定されないが、例えば、プラスチック製容器、金属製容器、ガラス製容器などが挙げられる。また、少なくとも製剤との接触面の一部又は全部が、プラスチック（例えば、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素など）、金属（アルミニウムなど）、及びガラスなどからなる群より選ばれる少なくとも１種の材料で構成されている容器が挙げられる。なお、上記の材料で構成されている容器とは、上記材料を容器（本体）１個分の重量あたり、５０重量％以上、好ましくは６０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上の割合で含む容器である。また、上記材料の混合物や、共重合体を用いても良い。
【００９８】
ポリオレフィンとしては、ポリエチレン（高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレンなどを含む）、ポリプロピレン（アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレンなどを含む）、及びエチレン・プロピレンコポリマーなどが挙げられる。
【００９９】
アクリル酸樹脂としては、アクリル酸メチルのようなアクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ｔ−ブチルシクロヘキシルのようなメタクリル酸エステルなどが挙げられる。
【０１００】
テレフタル酸エステルとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどが挙げられる。
【０１０１】
２，６−ナフタレンジカルボン酸エステルとしては、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレートなどが挙げられる。
【０１０２】
フッ素樹脂としては、フッ素置換ポリエチレン（ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレンなど）、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニル、パーフルオロアルコキシフッ素樹脂、四フッ化エチレン・六フッ化プロピレンコポリマー、エチレン・四フッ化エチレンコポリマー、エチレン・クロロトリフルオロエチレンコポリマーなどが挙げられる。
【０１０３】
ポリアミドとしては、ナイロンなどが挙げられる。
【０１０４】
ポリアセタールとしては、オキシメチレン単位のみからなるものの他、一部にオキシエチレン単位を含むものが挙げられる。
【０１０５】
変性ポリフェニレンエテルとしては、ポリスチレン変性ポリフェニレンエーテルなどが挙げられる。
【０１０６】
ポリアリレートとしては、非晶質ポリアリレートなどが挙げられる。
【０１０７】
ポリイミドとしては、芳香族ポリイミド、例えばピロメリット酸二無水物と４，４’−ジアミノジフェニルエーテルとを重合させたものが挙げられる。
【０１０８】
セルロースアセテートとしては、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートなどが挙げられる。
【０１０９】
ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素としては、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、１−ブテン、2−ブテン、1,3-ブタジエン等の炭化水素；フルオロメタン、ジフルオロメタン、フルオロホルム、テトラフルオロメタン、1,1−ジフルオロエタン、1,2−ジフルオロエタン、1−フルオロプロパン、2−フルオロプロパン、1,2−フルオロロプロパン、1,3−フルオロプロパン、1−フルオロブタン、2−フルオロブタン、フッ化ビニル、1,1−ジフルオロエチレン、1,2−ジフルオロエチレン、トリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン、3−フルオロプロペン、1,3−フルオロプロペン、1,1,4,4−テトラフルオロブタジエン、ペルフルオロブタジエン等のフッ素原子で置換された炭化水素；クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、1−クロロプロパン、2−クロロプロパン、1,2−クロロプロパン、1,3−クロロプロパン、1−クロロブタン、2−クロロブタン、塩化ビニル、1,1−ジクロロエチレン、1,2−ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、3−クロロプロペン、1,3−クロロプロペン、1,1,4,4−テトラクロロブタジエン、ペルクロロブタジエン等の塩素原子で置換された炭化水素；ブロモメタン、ジブロモメタン、ブロモホルム、テトラブロモメタン、1,1−ジブロモエタン、1,2−ジブロモエタン、1−ブロモプロパン、2−ブロモプロパン、1,2−ブロモロプロパン、1,3−ブロモプロパン、1−ブロモブタン、2−ブロモブタン、臭化ビニル、1,1−ジブロモエチレン、1,2−ジブロモエチレン、トリブロモエチレン、テトラブロモエチレン、3−ブロモプロペン、1,3−ブロモプロペン、1,1,4,4−テトラブロモブタジエン、ペルブロモブタジエン等の臭素原子で置換された炭化水素；ヨードメタン、ジヨードメタン、ヨードホルム、テトラヨードメタン、1,1−ジヨードエタン、1,2−ジヨードエタン、1−ヨードプロパン、2−ヨードプロパン、1,2−ヨードロプロパン、1,3−ヨードプロパン、1−ヨードブタン、2−ヨードブタン、ヨウ化ビニル、1,1−ジヨードエチレン、1,2−ジヨードエチレン、トリヨードエチレン、テトラヨードエチレン、3−ヨードプロペン、1,3−ヨードプロペン、1,1,4,4−テトラヨードブタジエン、ペルヨードブタジエン等のヨウ素原子で置換された炭化水素等が例示される。
【０１１０】
容器材料は、テレフタル酸エステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素置換ポリエチレン（特に、ポリテトラフルオロエチレン）、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル（特に、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート）、ポリオレフィン（特に、ポリエチレン、ポリプロピレン）、メタクリル酸エステル（特に、メタクリル酸メチル）からなる群より選ばれる少なくとも１種であるのが好ましい。
【０１１１】
容器は、容器内面に上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよく、容器自体が上記材料で成型されていてもよい。また、眼科用製剤と接触する面の少なくとも一部が上記材料で構成されていればよいが、接触面の全部が上記材料で構成されているのが好ましい。
【０１１２】
また、容器は、一体成型されていてもよく、または２種以上の部品から構成される容器であってもよい。２種以上の部品から構成される容器の場合には、部品のうち１種のみ又は全てが上記材料で構成されていてもよく、上記材料のうち部品ごとに異なる種類の材料が用いられてもよい。例えば点眼剤容器、洗眼剤容器、眼軟膏剤容器のように、注出口又はノズルを有する容器では、注出口又はノズルを含む全部分が上記材料で成型されていてもよく、注出口又はノズル以外の本体部分だけ上記材料で成型されていてもよい。また、全部分の内面に上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよく、本体部分の内面にだけ上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよい。
【０１１３】
容器の形状、容量、容器壁の厚みなどは特に限定されない。容器の種類に応じて、通常使用されている形状、容量、容器壁の厚みを採用できる。
例えば、容器の容量としては、約0.01〜1000ｍL、好ましくは約0.1〜500ｍL、さらに好ましくは約1〜100ｍL、さらに好ましくは約1〜20ｍLが挙げられる。また、容器壁の厚みとしては、約0.01〜10ｍｍ、好ましくは約0.05〜5ｍｍ、さらに好ましくは約0.1〜3ｍｍが挙げられる。
また、容器内壁に上記材料からなる層又はフィルムが形成されている場合、成型された層又はフィルムを本体に積層したものであってもよく、蒸着、プラズマＣＶＤ、プラズマ重合、スパッタリング等により層又はフィルムが形成されたものであってもよい。上記材料からなる層又はフィルムの厚みは、特に限定されず、例えば、約１０ｎｍ〜５ｍｍとすることができる。
【０１１４】
対象疾患
本発明の眼科用製剤は、網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死が生じる疾患、又は網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死に起因する疾患のような網膜疾患を対象にすることができる。
このような疾患として、例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞（網膜動脈閉塞；網膜中心静脈閉塞、網膜中心静脈分枝閉塞のような網膜静脈閉塞等）、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症（中心性網膜症）、脊髄小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、家族性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症などが挙げられる。
中でも、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症が好適な対象疾患であり、緑内障がより好適な対象疾患である。
【０１１５】
また、本発明の眼科用製剤は、網膜を構成する何れの細胞が障害を受けている疾患、又は網膜を構成する何れの細胞の障害が原因となる疾患でも対象とすることができる。網膜構成細胞としては、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞（錐体、桿体）、及び網膜色素上皮細胞などが挙げられる。特に網膜神経節細胞、若しくは網膜色素上皮細胞の障害が認められる、又はこれらの細胞の障害に起因する疾患が好適である。
また、本発明の製剤は、網膜を構成する層、即ち、内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状膜、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、及び網膜色素上皮層の何れが障害を受けている疾患、又はこれらの何れの層の障害が原因となる疾患でも対象とすることができる。特に、神経節細胞層、内顆粒層、又は外顆粒層の障害疾患が好適な対象となる。
対象疾患は、１種、又は２種以上であり得る。
【０１１６】
従って、本発明の眼科用製剤は、網膜疾患の予防、改善、若しくは治療用、網膜細胞の変性、障害、若しくは細胞死の抑制用、又は網膜細胞の保護用の製剤とすることができる。また、実施例の項目で示す通り、ＧＧＡが網膜などの細胞の神経突起の伸長を誘導する作用を有することから、（網膜）神経突起伸長促進ないしは誘導用、（網膜）細胞機能向上用、又は網膜細胞の生存状態の向上ないしは改善用の製剤とすることもできる。
【０１１７】
本発明において、「予防」は、発症の回避、遅延、又は発症率の低下を包含し、「改善」及び「治療」は、症状の軽快、症状の進行抑制、及び治癒ないしは完快を包含する。
【０１１８】
使用方法
本発明の製剤が点眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む点眼剤を、例えば、１回当たり、約1〜５滴、好ましくは約1〜３滴、さらに好ましくは約１〜２滴、１日約1〜７回、好ましくは約１〜５回、さらに好ましくは約１〜３回点眼すればよい。
また、本発明の製剤が洗眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む洗眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜２０ｍＬ用いて、１日約１〜１０回、好ましくは約１〜５回洗眼すればよい。
また、本発明の製剤が眼軟膏である場合、上記濃度でＧＧＡを含む眼軟膏を、例えば、１回当たり、約０．００１〜５ｇ、１日約１〜７回、好ましくは１日１〜５回、さらに好ましくは約１〜３回眼に塗布すればよい。
また、本発明の製剤が眼内注射剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む注射剤を、１回当たり、約０．００５〜１ｍＬ、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回注入すればよい。
また、本発明の製剤が、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、又は手術時潅流液である場合、上記濃度でＧＧＡを含む組成物を、これらの製剤の通常の用法用量で使用すればよい。
また、本発明の製剤が徐放性コンタクトレンズ製剤である場合、上記量のＧＧＡを含むコンタクトレンズを、例えば、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回新たなものに交換すればよい。
また、本発明の製剤が徐放性眼内埋植剤である場合、新たな埋植剤に入れ替えない場合もあるが、上記量のＧＧＡを含む新たな埋植剤に入れ替える場合もある、入れ替える場合は、例えば、約１日〜１０年に１回入れ替えればよい。例えば、後眼部への埋植剤のように、入れ替えまでの期間が比較的長いものもあるが、約１〜１４日間に１回新たな埋植剤に入れ替えるものもある。
【０１１９】
何れの剤型の場合も、本発明の眼科用製剤を使用する場合のＧＧＡの１日投与量は、５０ｎｇ以上が好ましく、５００ｎｇ以上がより好ましく、５μｇ以上がさらにより好ましい。また、ＧＧＡの１日投与量は、５０ｍｇ以下が好ましく、２０ｍｇ以下がより好ましく、１０ｍｇ以下がさらにより好ましい。
ＧＧＡの１日投与量としては、約５０ｎｇ〜５０ｍｇ、約５０ｎｇ〜２０ｍｇ、約５０ｎｇ〜１０ｍｇ、約５００ｎｇ〜５０ｍｇ、約５００ｎｇ〜２０ｍｇ、約５００ｎｇ〜１０ｍｇ、約５μｇ〜５０ｍｇ、約５μｇ〜２０ｍｇ、約５μｇ〜１０ｍｇが挙げられる。
【０１２０】
また、何れの剤型の場合も、本発明の眼科用製剤を使用する場合の(b)成分（ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬）の１日投与量は、５０ｎｇ以上が好ましく、５００ｎｇ以上がより好ましく、５μｇ以上がさらにより好ましい。また、(b)成分の１日投与量は、５０ｍｇ以下が好ましく、２０ｍｇ以下がより好ましく、１０ｍｇ以下がさらにより好ましい。
(b)成分の１日投与量としては、５０ｎｇ〜５０ｍｇ、５００ｎｇ〜５０ｍｇ、５μｇ〜５０ｍｇ、５０ｎｇ〜２０ｍｇ、５００ｎｇ〜２０ｍｇ、５μｇ〜２０ｍｇ、５０ｎｇ〜１０ｍｇ、５００ｎｇ〜１０ｍｇ、５μｇ〜１０ｍｇが挙げられる。
【０１２１】
本発明の眼科用製剤は眼に投与されるが、投与方法は、製剤の種類により異なり、点眼、洗眼、眼への塗布、眼への噴霧、眼への埋植、コンタクトレンズの装着、硝子体内等の眼内への注射などが挙げられる。
【０１２２】
本発明の眼科用製剤が、ＧＧＡを含む組成物と(b)成分を含む組成物とを別々に備える併用製剤である場合、ＧＧＡを含む組成物と(b)成分を含む組成物とは同時に投与してもよく、例えば、１２時間以内、６時間以内、又は２時間以内の間隔をおいて、ＧＧＡを含む組成物と(b)成分を含む組成物の何れかを後に投与してもよい。間隔をおく場合は、何れを先に投与してもよいが、ＧＧＡを含む組成物を投与してから、(b)成分を含む組成物を投与する方が、より効果的に角膜障害や結膜充血を抑制できる。
【０１２３】
その他
本発明は、眼科用組成物中に、(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることにより、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）による結膜充血及び／又は角膜障害を抑制する作用を該眼科用組成物に付与する方法を包含する。換言すれば、この方法は、眼科用組成物中に、(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることにより、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）が有する結膜充血及び／又は角膜障害の副作用を低減させる方法である。
(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させたときから、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）の上記副作用は抑制又は低減されるが、好ましくは、１日以上、３日以上、又は１週間以上共存させればよい。また、共存は、約１〜８０℃、中でも、約１〜７０℃、中でも、１〜３０℃の温度下で行えばよい。また、共存は、遮光下で行ってもよく、非遮光下で行っても良いが、遮光下で行うのが好ましい。
【０１２４】
また、本発明は、眼科用組成物中に、(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることにより、眼科用組成物の白濁を抑制する方法を包含する。
ＧＧＡを含む眼科用組成物の白濁は、特に、眼科用組成物中のＧＧＡ濃度が高い場合に生じ易い。本発明方法によれば、ＧＧＡ濃度０．０１重量％以上、特に０．０３重量％以上、特に０．０５重量％以上、特に０．０８重量％以上、特に０．１重量％以上でも白濁が抑制され得る。また、通常、ＧＧＡ濃度１０重量％以下で白濁が抑制される
また、共存、即ち、ＧＧＡを含む眼科用組成物への(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）の配合、又は(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）を含む眼科用組成物へのＧＧＡの配合は、約１〜８０℃、中でも、約１〜７０℃の温度下で行えばよい。また、本発明方法では、低温下での眼科用組成物の白濁も抑制される。「低温」は、例えば、１０℃以下、特に６℃以下、中でも４℃以下であり得る。また、「低温」の下限値は、組成物が凍結しない温度であればよいが、例えば、−１０℃以上、特に、−５℃以上、中でも、０℃以上であり得る。
また、共存は、遮光下で行ってもよく、非遮光下で行っても良いが、遮光下で行うのが好ましい。
【０１２５】
本発明は、眼科用組成物中に、(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることによる、ＧＧＡの容器（特に、眼科用容器）への吸着抑制方法を包含する。この方法は、換言すれば、眼科用組成物中に、(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることにより、ＧＧＡの眼科用容器に吸着する性質を抑制する方法である。
容器（特に、眼科用容器）の種類は、本発明の眼科用製剤について説明した通りである。
(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させたときから、ＧＧＡの容器への吸着が抑制されるが、好ましくは、１日以上、３日以上、又は１週間以上共存させればよい。また、共存は、約１〜８０℃、中でも、約１〜７０℃、中でも、約１〜３０℃の温度下で行えばよい。また、共存は、遮光下で行ってもよく、非遮光下で行っても良いが、遮光下で行うのが好ましい。
【０１２６】
本発明は、眼科用組成物中に、(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させることにより、ＧＧＡの熱及び／又は光に対する安定性を向上させる方法を包含する。
(a)ＧＧＡと、(b)網膜疾患治療薬（但し、ＧＧＡを除く）とを共存させたときから、ＧＧＡの熱及び／又は光に対する安定性が向上するが、好ましくは、１日以上、３日以上、又は１週間以上共存させればよい。
本発明において、熱に対する安定性が向上することは、眼科用組成物を４０℃７日間静置した場合のＧＧＡの残存率が増加することに確認し、具体的には実施例に記載の方法により確認する。また、光に対する安定性が向上することは、眼科用組成物に１３０万ｌｘ・ｈの光を照射した場合のＧＧＡの残存率が増加することにより確認し、具体的には実施例に記載の方法により確認する。
また、共存は、約１〜８０℃、中でも、約１〜７０℃、中でも、約１〜３０℃の温度下で行えばよい。また、共存は、遮光下で行ってもよく、非遮光下で行っても良いが、遮光下で行うのが好ましい。調製された眼科用組成物は、通常、約１〜３０℃の温度下で保存されるが、眼科用組成物の調製中に、約１℃以上で約７０℃以下又は約８０℃以下の温度下に置かれる場合もある。
【０１２７】
本発明の各方法では、調製中の眼科用組成物も眼科用組成物に該当する。即ち、本発明の各方法では、眼科用組成物になる組成物中で(a)ＧＧＡと(b)成分とが共に存在したときから「共存」に該当する。
本発明の各方法では、(a)ＧＧＡと(b)成分とを含む眼科用組成物又は調製中の眼科用組成物が、容器（特に、眼科用容器）に収容されているか否かに拘わらず、眼科用組成物又は調製中の眼科用組成物中に(a)ＧＧＡと(b)成分とが含まれていれば、「(a)ＧＧＡと(b)成分との共存」に該当する。
【実施例】
【０１２８】
以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例中で、成分の含有量をｗ／ｖ％で表示することがあるが、これらの各試料の組成を考慮すれば、ｗ／ｖ％で表した成分含有量は重量％で表示した成分含有量と実質的に同じ値になる。
なお、以下の試験で使用した容器は、厚さが約0.5〜1.5ｍｍのものである。【０１２９】
（１）ゲラニルゲラニルアセトンの調製
市販のテプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）（和光純薬社）を入手して、シリカゲルクロマトグラフィーによりオールトランス体を精製した。
具体的な条件としては、シリカゲル（ＰＳＱ６０Ｂ  富士シリシア化学製）をガラス製管に充てんして、移動相（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により分取精製を行った。分取後、各フラクションを濃縮及び減圧乾燥して、さらにオールトランス体の精製度及び構造をそれぞれＧＣ及び１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、内部標準：テトラメチルシラン）で確認した（収率約２０％）。
また、上記と同様の方法で、市販のテプレノンから5Zモノシス体も精製した。【０１３０】
＜ＧＣ測定条件＞
カラム：ＤＢ−１（Ｊ＆Ｗｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．５μｍ）
カラム温度：２００℃→５℃／ｍｉｎ→３００℃（１０分間）
気化室温度：２８０℃
検出器温度：２８０℃
キャリアーガス：ヘリウム
水素圧：６０ｋＰａ
Ａｉｒ圧：５０ｋＰａ
メイクアップガス圧：７５ｋＰａ（窒素ガス）
全流量：４１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム流量：６．５２ｍＬ／ｍｉｎ
線速度：５８．３ｃｍ／ｓｅｃ
スプリット比：５：１
注入量：０．１ｇ／１００ｍＬ（エタノール溶液）の試料を１μＬ注入【０１３１】
市販のテプレノンと、上記のようにして精製したオールトランス体とを任意の比率で混和することで、オールトランス体：5Zモノシス体（重量比）＝８：２のＧＧＡを調製した。また、上記のようにして精製した5Zモノシス体とを混和することで、オールトランス体：5Zモノシス体（重量比）＝２：８のＧＧＡを調製した。混和による安定性を確認できていないため、用時調製とした。【０１３２】
（２）低酸素・低グルコース誘導性の虚血様細胞死からの網膜神経細胞保護効果の評価 
緑内障における視野障害の進行は、視神経近傍の血流不全による視神経節細胞（RGC)死が関与している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）128，255〜258（2006））。ラット副腎髄質クロム親和性細胞腫から樹立された、代表的な神経細胞株でありRGCの機能評価のモデル細胞としても使われる（J Neurosci Res. 2000 May 15;60(4):495-503.）PC１２を用いて、低酸素、低グルコース誘導性の虚血様細胞死からのGGAの細胞保護効果を試験した。【０１３３】
（評価方法）
被験物質を以下のようにして調製した。即ち、被験物質は、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０、８：２、６：４および０：１０で含む４種類のGGAとした。それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した１０：０、８：２および６：４のGGAは、１０％（ｖ／ｖ）ウマ血清（DSファーマバイオメディカル）、５％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清（第一化学薬品）を添加した高グルコース濃度（４．５ｇ／L)のダルベッコ改変イーグル基礎培地（DMEM )にオールトランス体が実質的に３０μM含まれるように補正した濃度で希釈し、５Zモノシス体のみを含有する０：１０のGGAは、３０μMになるように希釈した。基剤は、オールトランス体と５Zモノシス体との重量比６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。【０１３４】
PC１２（DSファーマバイオメディカルより入手）をコラーゲンIVコート９６穴マイクロプレート（IWAKI)に、１ウェルあたり２.０×１０４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、上記DMEMにて３７℃、５％CO２の条件で４８時間培養した。【０１３５】
培養４８時間後に、細胞培養上清除去し、先に調製したGGAを含むDMEMに交換し、３７℃、５％CO２の条件で２時間培養した。培養２時間後に、２％ウマ血清、１％牛胎仔血清を添加した低グルコース濃度（１．０ｇ／L)のDMEMに交換し、３７℃、５％CO2、低酸素条件としてアネロパック５％（三菱ガス化学）を使用して０％O2に変更し、８時間培養した。２％（ｖ／ｖ）ウマ血清、１％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清を添加した高グルコース濃度（４．５ｇ／L)のDMEMにて、３７℃、５％CO2、通常の酸素濃度下で８時間培養したものを未処理群とした。【０１３６】
（試験結果）
培養８時間後に、生細胞検出試薬Cell Titer-Glo（Promega）とPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーター(GloMax；Promega製)にて測定した。過酸化水素による酸化ストレスからのGGAによる細胞保護効果は、実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算し評価した。
細胞生存率（％）
＝〔（基剤もしくはGGA処理群の発光量）／（未処理群の発光量）〕×１００
【０１３７】
結果を図１に示す。GGA処理群はいずれの重量比においても、基剤処理群よりも顕著に高い細胞生存率を示した（n=１０、＊P＜０．０５、＊＊P＜０．０１、Tukey-kramer検定による）。【０１３８】
（３）ラット由来網膜神経節細胞（RGC)の培養系を用いた神経突起伸長誘導効果の評価
緑内障における視野障害の進行は、視神経近傍の血流不全による視神経節細胞（RGC)死が関与している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）128，255〜258（2006））。そこで、緑内障等の視神経疾患を研究するツールの１つとして汎用される、ラット由来網膜神経培養系（Current protocols in Neuroscience 3.22. 1-3.22.10, October 2010）を用いて、GGAの神経突起伸長誘導効果を試験した。【０１３９】
（評価方法）
４日齢Wistarラット（日本エスエルシー株式会社）を頚椎脱臼にて安楽死させ眼球を摘出した。摘出した眼球を７０％エタノールに１０秒浸漬した後、１００U／ｍLのペニシリンと１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン含有ハンクス平衡塩溶液に移し、実体顕微鏡下で手術用剪刀および鑷子を用いて、角膜、虹彩、水晶体および硝子体を除去し網膜組織を摘出した。摘出した網膜組織を、１００U／ｍLのペニシリン、１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン、神経細胞培養用添加物（B２７TM−Supplement、Invitrogen製）、１μM  L−システイン（協和発酵バイオ）および１５U／ｍLのパパイン（シグマアルドリッチ）含有神経細胞培養用基礎培地（Neurobasal、Invitrogen製）が５ｍL入った遠沈管に移し、３７℃にて３０分間インキュベートした。３０分後に、上清を除去し、１００U／ｍLのペニシリン、１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン、B２７TM−Supplement含有Neurobasalで２回洗浄した。洗浄後、２ｍLのNeurobasalを加えて、乾熱滅菌済みパスツールピペット（ヒルゲンベルグ）でピペッティングを行うことで組織を小細胞塊にし、予め用意した５０ｍLのNeurobasalに移した。９００×ｇ、５分間遠心し上清を除去した後、６ｍLのNeurobasalで再度懸濁し、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を４０μｍナイロンメッシュのセルストレイナー（日本BD）に通して、凝集した細胞塊を除去した後、ポリ-D-リシン／ラミニンコーティング６ウェルプレート（日本BD）に細胞を播種し、３７℃、５％CO2の条件で培養した。【０１４０】
被験物質は、5Zモノシス体、及びオールトランス体と５Zモノシス体を重量比２：８で含む混合物の２種類のGGAとした。各GGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した、5Zモノシス体：オールトランス体の重量比が０：１０のGGA（5Zモノシス体）、２：８のGGA混合物は、5Zモノシス体が実質的に３μM含まれるように補正し、基剤は６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率になるように、細胞播種から２時間後に細胞培養上清中に添加し３７℃、５％CO2の条件で４８時間培養した。【０１４１】
（結果）
培養４８時間後に細胞培養上清を除去し、４％パラホルムアルデヒド・りん酸緩衝液（和光純薬工業）および１００％メタノール（和光純薬工業）を用いて、細胞を室温で３０分間固定した。りん酸緩衝液（PBS、コージンバイオ製）で細胞を洗浄した後、２％（ｗ／ｖ）牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ）、０．０５％（ｖ／ｖ）Tween２０（シグマアルドリッチ）含有PBSにて、室温で３０分間ブロッキングした。３０分後に、βIII tubulin抗体（Promega)の１０００倍希釈液をPBSにて調製し、それぞれのウェルに１ｍLずつ添加後、室温で２時間インキュベートした。２時間後に抗体希釈液を除去し、PBSで３回洗浄した後、Alexa Fluor 488 Goat Anti-mouse抗体（Invitrogen)の１０００倍希釈をPBSにて調製し、それぞれのウェルに１ｍLずつ添加後、室温で１時間インキュベートした。１時間後に抗体希釈液を除去し、PBSで３回洗浄した後、それぞれのウェルに３ｍLずつPBSを添加し、イメージングサイトメーター(In Cell Analyzer 1000、GEヘルスケアバイオサイエンス製）にて、それぞれのウェルの任意の4点を観察（励起波長475nm、蛍光波長535nm）し、蛍光染色されたRGCの神経突起の長さ（μｍ）の平均値を算出した。【０１４２】
結果を図２に示す。オールトランス体と5Zモノシス体の重量比が０：１０、及び２：８の各GGA処理群は、基剤処理群よりも強い神経突起誘導作用を示した。【０１４３】
（４）充血の抑制の評価
ラタノプロストとＧＧＡとの併用
ウサギ（日本白色種）６羽に対し、ＧＧＡ含有点眼剤（組成を表1に示す）を片眼にのみ３０μＬ点眼した。ＧＧＡとしては、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０で含むものを用いた。さらに、ラタノプロストを０．００５ｗ／ｖ％含有する点眼剤（製品名：キサラタン点眼液０．００５％，ファイザー株式会社）を両眼に３０μＬずつ点眼した。点眼４時間後、ウサギの上眼瞼の結膜を翻転し、３０秒以内に観察される充血度合いを、表２の基準に従い点数化した。点眼と充血評価とは別の試験者が担当することで、盲検条件下の試験とした。【０１４４】
【表１】
2015029923.tif 000006
【０１４５】
【表２】
2015029923.tif 000007
結果を図３に示す。プロスタグランジン系薬剤であるラタノプロストにＧＧＡを併用することにより、ラタノプロストの副作用である結膜充血が明らかに抑制された。【０１４６】
塩酸ファスジルとＧＧＡとの併用
ウサギ（日本白色種）６羽に対し、ＧＧＡ含有点眼剤を片眼にのみ３０μＬ点眼した。ＧＧＡとしては、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０で含むものを用いた。２時間後、塩酸ファスジル（和光純薬工業）をＰＢＳに溶解した０．０２ｗ／ｖ％液を、ウサギの両眼に３０μＬずつ点眼した。その４時間後、ウサギの上眼瞼の結膜を翻転し、３０秒以内に観察される充血度合いを、上記表１の基準に従い点数化した。点眼と充血評価とは別の試験者が担当することで、盲検条件下の試験とした。
結果を図４に示す。ＲＯＣＫ阻害剤である塩酸ファスジルにＧＧＡを併用することにより、塩酸ファスジルの副作用である結膜充血が明らかに抑制された。【０１４７】
（５）細胞毒性の抑制の評価
試験方法
ＧＧＡとしては、オールトランス体と5Zモノシス体の重量比が１０：０のＧＧＡを用いた。ＧＧＡを１００ｍｇ、抗酸化物質としてα−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した。エタノールに溶解したＧＧＡは、最終濃度が３００μＭとなるようとなるようダルベッコ改変イーグル基礎培地／ハムF１２等比混合液体培地（ＤＭＥＭ／F−１２、Invitrogen製）で希釈溶解した。ＧＧＡを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。【０１４８】
ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥＴ）を９６穴マイクロプレート（CORNING）に、１ウェルあたり３.０×１０４cellsになるように細胞を播種し、０．５％ＤＭＳＯ（和光純薬工業）、１０ｎｇ／ｍＬ 上皮成長栄養因子（Ｒ＆Ｄ）、5 μｇ／ｍＬ インスリン（Invitrogen）、及び５％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清（第一化学薬品）を添加したダルベッコ改変イーグル基礎培地／ハムF１２等比混合液体培地（ＤＭＥＭ／F−１２、Invitrogen製）にて３７℃、５％CO２の条件で培養を行った。
培養２４時間後、マレイン酸チモロールを０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤（製品名：チモプトール点眼液０．５％(参天製薬)）、又はドルゾラミド塩酸塩を１ｗ／ｖ％含有する点眼剤（製品名：トルソプト点眼液１％，ＭＳＤ株式会社）を培養上清中の最終濃度が１％となるように希釈して添加した。同時に、上記のＧＧＡ溶液または基剤を、培養上清中の最終濃度が３〜３０μＭとなるように添加し、さらに培養した。
培養４８時間後、細胞培養上清を除去し、PBSを２００μLずつ添加し、直ちにPBSを除去した。生細胞検出試薬Cell Titer-Glo（Promega）とPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーター（GloMax；Promega製）にて測定した。緑内障点眼剤による細胞毒性からのGGAによる保護効果は、実測された発光量をもとに、以下の式に従い計算した細胞生存率により評価した。
細胞生存率（％）
＝〔（基剤又はGGA処理群の発光量）／（未処理群の発光量）〕×１００
【０１４９】
結果
結果を図５に示す。β遮断薬であるマレイン酸チモロール、又は炭酸脱水酵素阻害剤であるドルゾラミド塩酸塩は、ヒト角膜上皮細胞の細胞生存率を低下させ、細胞毒性を有していた。マレイン酸チモロール、又はドルゾラミド塩酸塩にＧＧＡを併用することにより、マレイン酸チモロール、及びドルゾラミド塩酸塩の細胞毒性が明らかに抑制された。角膜上皮障害は眼刺激に繋がることが知られているため、ＧＧＡは、β遮断薬や炭酸脱水酵素阻害剤の点眼時の眼刺激も抑制することが予測される。【０１５０】
（６）組成物の白濁の抑制の評価
６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及びＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン（和光純薬社）、テプレノンとラタノプロスト、又はテプレノンとチモロールマレイン酸塩を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加え、混和撹拌して均一溶液とした。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、表３に示す組成を有する澄明な点眼剤を調製した。【０１５１】
これらの点眼剤を、９６ｗｅｌｌプレート（平底、ポリスチレン製）に０．２ｍＬずつガラス製メスピペットで分注して、マイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製ＶｅｒｓａＭａｘ）にて、６６０ｎｍ（装置内温度２０〜２５℃）の吸光度を測定した。ＪＩＳ  Ｋ０１０１（工業用水試験方法  透過光濁度測定）を参考にして、各試料の６６０ｎｍにおける吸光度を白濁の指標（濁度）とした。【０１５２】
【表３】
2015029923.tif 000008
ＧＧＡとプロスタグランジン系薬剤、又はβ遮断薬とを併用することにより、ＧＧＡ含有組成物の濁度が低下し、白濁が抑制された。【０１５３】
（７）ＧＧＡの容器への吸着の抑制の評価
テプレノン（和光純薬）、テプレノンとラタノプロスト、テプレノンとチモロールマレイン酸塩、及びテプレノンと塩酸ファスジルを、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を表４、表５に示す。
具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及びＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン、テプレノンとラタノプロスト、テプレノンとチモロールマレイン酸塩、又はテプレノンと塩酸ファスジルを投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。
なお、各操作において、ＧＧＡが器具などに吸着して含量低下しないことを、後述するＨＰＬＣにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。【０１５４】
各点眼剤を１５ｍＬ容量のプラスチック製容器に５ｍＬずつガラス製ホールピペットで分注し、密栓した。容器材質及び容量は、後掲の表６で説明する。これらを試験管立てに正立静置させた状態で、４０℃７５％ＲＨで、８時間で安定性試験を実施した。前述するＨＰＬＣ条件により、製造直後及び８時間静置後、各点眼剤中のテプレノン（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、ＧＧＡ残存率（％）を算出した。【０１５５】
製剤中のＧＧＡ濃度は、以下のようにして測定した。
ＧＧＡ濃度の確認方法
日本薬局方「テプレノン標準品（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比約６：４、一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）」、又はテプレノン（和光純薬社）を標準品として、薬食審査発第０４１２００７号「テプレノン１００ｍｇ／ｇ細粒」に記載された溶出試験の測定条件に準じて、以下のＨＰＬＣ測定条件にて、5Zモノシス体の面積値（Ａｃ）、及びオールトランス体の面積値（Ａｔ）から、各点眼剤に含まれるＧＧＡの濃度を測定した。なお、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）についてはオールトランス体及び5Zモノシス体の総量をＧＧＡ含量として計算した。【０１５６】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ-Ａ（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、粒径３μｍ）
カラム温度：３０℃
移動相：９０％アセトニトリル溶液
流量：１．２〜１．３ｍＬ／ｍｉｎ（5Zモノシス体、オールトランス体の順に溶出される）
注入量：０．０５ｇ／１００ｍＬの試料を５μＬ注入【０１５７】
【表４】
2015029923.tif 000009
【０１５８】
【表５】
2015029923.tif 000010
【０１５９】
ＧＧＡを含む眼科用組成物に、プロスタグランジン系薬剤であるラタノプロスト、交感神経β遮断薬であるチモロールマレイン酸塩、又はＲＯＣＫ阻害剤である塩酸ファスジルを配合することにより、ＧＧＡの残存率が明らかに向上した。
点眼剤を収容するポリスチレン容器とポリプロピレン容器とでＧＧＡの含有率に差があることから、ラタノプロスト、チモロールマレイン酸塩、又は塩酸ファスジルの配合により、ＧＧＡの容器壁への吸着が抑制されたことが分かる。【０１６０】
本実験で使用した容器を、表６に説明する。
【表６】
2015029923.tif 000011
【０１６１】
（８）ＧＧＡの熱安定性の評価
テプレノン、ラタノプロスト、チモロールマレイン酸塩、及び塩酸ファスジルを、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を表７に示す。
具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及びＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン、又はラタノプロスト、チモロールマレイン酸塩、又は塩酸ファスジルを投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。なお、各操作において、テプレノンが器具などに吸着して含量低下しないことを、「（７）ＧＧＡの容器への吸着の抑制の評価」の項目に条件を記載したＨＰＬＣにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。
１０ｍＬ容量の透明ガラス製容器（日電理化硝子製）に無菌充てんした。これらの点眼剤を、４０℃７５％ＲＨで、７日間、容器を正立させた状態で安定性試験を実施した。上記条件のＨＰＬＣ条件により、製造直後及び７日間静置後、点眼剤中のテプレノン含量（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、それぞれの残存率（％）を算出した。【０１６２】
【表７】
2015029923.tif 000012
【０１６３】
ＧＧＡを含む眼科用組成物に、プロスタグランジン系薬剤であるラタノプロスト、交感神経β遮断薬であるチモロールマレイン酸塩、又はＲＯＣＫ阻害剤である塩酸ファスジルを配合することにより、ＧＧＡの残存率が明らかに向上した。ラタノプロスト、チモロールマレイン酸塩、及び塩酸ファスジルの配合により、ＧＧＡの熱に対する安定性が向上したことが分かる。【０１６４】
（９）ＧＧＡの光安定性の評価
テプレノン、ラタノプロスト、チモロールマレイン酸塩、及び塩酸ファスジルを、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を表８に示す。
具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及びＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン、又はチモロールマレイン酸塩、又は塩酸ファスジルを投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。なお、各操作において、ＧＧＡが器具などに吸着して含量低下しないことを、後述するＨＰＬＣにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。【０１６５】
調製した点眼剤をポリエチレンテレフタレート製容器（ロート製薬、ロート ドライエイドＥＸ用容器；容量約８ｍＬ）に８ｍＬ無菌充てんした。それぞれの点眼剤に対して以下の条件で光照射し、製造直後及び照射後の試料中のテプレノン含量を定量して、残存率（％）を算出した。
照射装置：ＬＴＬ−２００Ａ−１５ＷＣＤ（ナガノサイエンス製）
光源：Ｄ−６５ランプ
総照射量：１３０万ｌｘ・ｈ（４０００ｌｘ×３２５時間）
温湿度：２５℃６０％ＲＨ
光照射方向：容器を器内回転盤に正立させた状態で上方向から照射【０１６６】
【表８】
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ＧＧＡを含む眼科用組成物に、プロスタグランジン系薬剤であるラタノプロスト、交感神経β遮断薬であるチモロールマレイン酸塩、又はＲＯＣＫ阻害剤である塩酸ファスジルを配合することにより、ＧＧＡの残存率が明らかに向上した。ラタノプロスト、チモロールマレイン酸塩、及び塩酸ファスジルの配合により、ＧＧＡの光安定性が向上したことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
本発明の眼科用製剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果に優れると共に、ＧＧＡ以外の網膜疾患治療薬の副作用である結膜充血及び／又は角膜障害が抑制されているため、長期にわたり安全に使用できる有用な製剤である。
また、本発明の眼科用製剤は、澄明性に優れ、ＧＧＡの容器への吸着が抑制されており、さらにＧＧＡの光安定性に優れる等、眼科用製剤として有利な特性を備えており、非常に有用なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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