(57)【要約】［要約］  猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療薬とその処置方法を提供する。下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与し、好ましくは１日２回、３０日間以上経口にて連日投与することで、腎機能マーカーであるＢＵＮ、ＳＣｒｅ等の上昇を抑制、安定化し、慢性腎不全を改善することができる。［化１］2016031949.tif 000011
2016031949.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016031949.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
７）ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここでＷは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表し、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表し、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表す場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ＝ＣＨ−、
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数１〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物を、哺乳動物に一回あたり５５μｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
2016031949.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
７）ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここでＷは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表し、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表し、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表す場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ＝ＣＨ−、
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数１〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物を、哺乳動物に対して１回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ）に於いて、
Ｒ１がＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、Ａが−（ＣＨ２）ｍ−、ここでｍは１から３の整数であり、
Ｙが水素、
Ｂが−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここでＲ１１、およびＲ１３は水素であり、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−、であり、
Ｒ１２が−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレン、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキル、
Ｅは水素または−ＯＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）である、請求項１または２記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）に於いて
Ｒ１がＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、水素またはナトリウムイオンであり、
Ａが−（ＣＨ２）ｍ−、ここでｍは３であり、
Ｙが水素、
Ｂが−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここでＲ１１、およびＲ１３は水素であり、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−、であり、
Ｒ１２が−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは２、ＣｕＨ２ｕは分岐アルキレン、Ｒ１７はメチル、
Ｅは、−ＯＨである、請求項１または２記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物がベラプロストナトリウムであることを特徴とする請求項１または２記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項６】
前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に３０日間以上連日投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項７】
前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に６０日間以上連日投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項８】
前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１２０日間以上連日投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項９】
前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１８０日間連続投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項１０】
前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１日２回経口投与することを特徴とした請求項１から９いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項１１】
前記哺乳動物が猫であることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項１２】
慢性腎不全による血清クレアチニンもしくは血中尿素窒素値の上昇を抑制、またはその抑制の維持をもたらすことを特徴とする請求項１から１１いずれか１項に記載の慢性腎不全治療薬。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の治療薬を、哺乳動物に対して投与することを含む慢性腎不全の治療方法。
【請求項１４】
一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与することによる慢性腎不全の治療に用いるための、一般式（Ｉ）
【化３】
2016031949.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
７）ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここでＷは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表し、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表し、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表す場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ＝ＣＨ−、
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数１〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は慢性腎不全の治療薬とその処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全における本願一般式（Ｉ）で表される化合物の効果については、糸球体基底膜の抗体を投与して作成した腎炎を原疾患とするラット腎不全モデルでの報告が知られている(特許文献１)。本報告で、腎機能マーカーである血清クレアチニン（ＳＣｒｅ）や血中尿素窒素（ＢＵＮ）といった腎機能マーカーの値が正常値よりも高値をとることで規定される腎不全を認めてから、一般式（Ｉ）の化合物を投与すると、腎不全の進行に伴って上昇する尿中タンパク排泄量、ＳＣｒｅ、ＢＵＮといった数値の上昇が、対照群に比べて抑制されることが示されている。さらに臨床においても、慢性腎不全患者のクレアチニンクリアランスやＳＣｒｅの逆数の低下で示される保存期腎不全の腎機能低下をベラプロストナトリウムの投与によって抑制されたことが知られている(非特許文献１)。一方、近年、人医学に限らず獣医学領域においても慢性腎不全患者の増加が大きな問題となっている。犬や猫などの愛玩動物は、より栄養価の高い食餌やより高度の獣医療サービスを享受できるようになった。その結果、人と同様に愛玩動物も長命となり、老化関連疾患や治療が困難な慢性疾患を患う動物が急速に増加している。多種類の愛玩動物で慢性腎不全は見られるが、猫では特に高率に慢性腎不全を発症する。慢性腎不全は１５歳以上の猫では全疾患の約３０％にも達し、猫の主要な死因となる。さらに患者猫が動物病院に持ち込まれた時点では、相当に進行した慢性腎不全状態であり、尿毒症を併発しているケースが非常に多い。【０００３】
本願一般式(Ｉ)の化合物を含有する尿毒症治療薬は、こうした慢性腎不全患者に併発した尿毒症の治療に有効であることが知られている（特許文献２）。尿毒症判定の好適なモデルである猫において、低下した食欲の回復、活動性の改善、体重の増加等が副作用無く速やかに達成されるが、それらはあくまでも尿毒症症状の改善であり、必ずしも腎不全状態すなわち腎機能の低下に効果を示すものではなかった。つまり腎機能の改善と尿毒症の改善は直結しないことを示しており、慢性腎不全そのものの治療に課題を残していた。また、一般式（Ｉ）で表される化合物を３０μｇ／ｋｇ体重以上投与した場合に下痢、嘔吐、鎮静、心拍数の増加等の副作用が生じる場合があることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３７４３２８９号
【特許文献２】特許第５０１８４７８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Fujita,T. et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, Oct; 65(4): 223-227. 2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は解決しようとする課題は、猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療薬及び処置方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療方法を見出すため、本願一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とした慢性腎不全治療薬の最適な用法、用量を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で表される化合物を、一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与し、好ましくは３０日間以上連続投与することで、有害な副作用を生じさせることなく、ＳＣｒｅ、ＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値の上昇を抑制し、安定的に維持されることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、
１．一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2016031949.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
７）ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここでＷは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表し、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表し、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表す場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ＝ＣＨ−、
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数１〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物を、哺乳動物に一回あたり５５μｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬、
２．一般式（Ｉ）【０００９】
【化２】
2016031949.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
７）ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここでＷは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表し、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表し、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表す場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ＝ＣＨ−、
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数１〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物を、哺乳動物に対して１回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬、
３．一般式（Ｉ）に於いて、
Ｒ１がＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、Ａが−（ＣＨ２）ｍ−、ここでｍは１から３の整数であり、
Ｙが水素、
Ｂが−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここでＲ１１、およびＲ１３は水素であり、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−、であり、
Ｒ１２が−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレン、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキル、
Ｅは水素または−ＯＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）である、１項または２項記載の慢性腎不全治療薬、
４．一般式（Ｉ）に於いて
Ｒ１がＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、水素またはナトリウムイオンであり、
Ａが−（ＣＨ２）ｍ−、ここでｍは３であり、
Ｙが水素、
Ｂが−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここでＲ１１、およびＲ１３は水素であり、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−、であり、
Ｒ１２が−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは２、ＣｕＨ２ｕは分岐アルキレン、Ｒ１７はメチル、
Ｅは、−ＯＨである、１項または２項記載の慢性腎不全治療薬、
５．一般式（Ｉ）で表される化合物がベラプロストナトリウムである１項または２項記載の慢性腎不全治療薬、
６．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に３０日間以上連日投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
７．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に６０日間以上連日投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
８．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１２０日間以上連日投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
９．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１８０日間連続投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
１０．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１日２回経口投与することを特徴とした１から９いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
１１．前記哺乳動物が猫であることを特徴とする１から１０いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
１２．慢性腎不全による血清クレアチニンもしくは血中尿素窒素値の上昇を抑制、またはその抑制の維持をもたらすことを特徴とする１から１１いずれか１項に記載の慢性腎不全治療薬、
１３．１から１２のいずれか１項に記載の治療薬を、哺乳動物に対して投与することを含む慢性腎不全の治療方法、
１４．一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与することによる慢性腎不全の治療に用いるための、一般式（Ｉ）【００１０】
【化３】
2016031949.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
７）ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここでＷは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表し、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表し、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表す場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
５）−ＣＨ＝ＣＨ−、
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数１〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物、
である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇ投与し、好ましくは１日２回、３０日間以上連日投与することで、有害な副作用を生じさせることなく、ＳＣｒｅ、ＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値の上昇を抑制し、安定化をもたらし、慢性腎不全を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】慢性腎不全猫にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇまたは２０μｇを１日２回、１８０日間連日経口投与した場合の体重および一般状態（活動性、食欲、脱水）の経時変化を示す。なお、一般状態は所定の基準に従って予め０〜４のスコア化し、獣医師が判断した。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。２０μｇ群ではいずれも殆ど改善が見られないが、５５μｇ群では全ての項目で改善している。特に活動性、食欲では５５μｇ群で有意な症状の改善が認められる。
【図２】慢性腎不全猫にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇまたは２０μｇを１日２回、１８０日間連日経口投与した場合の腎機能（ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、リン／カルシウム比（Ｐ／Ｃａ）、血中インドキシル硫酸、血中フェノール）の経時変化を示す。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。２０μｇ群でＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｐ／Ｃａ、インドキシル硫酸、フェノールはいずれも上昇しているが、５５μｇ群は２０μｇ群に比べて上昇が抑制され、その抑制が維持している。特に、２０μｇ群におけるＢＵＮ、ＳＣｒｅおよびＰ／Ｃａは、投与１５０日から１８０日にかけての上昇度合いが大きく、投与１８０日におけるＢＵＮ、Ｐ／Ｃａは、２０μｇ群で有意に上昇しているのに対し、５５μｇ群では悪化することなく安定的に維持されている。
【図３】慢性腎不全猫にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇまたは２０μｇを１日２回、１８０日間連日経口投与した場合の腎機能（尿比重、尿蛋白／クレアチニン（ＵＰＣ）、尿中Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）、尿中トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β））の経時変化を示す。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。２０μｇ群では尿比重、ＵＰＣは現状を維持し、尿中ＮＡＧは低下、尿中ＴＧＦ−βは増加した。５５μｇ群では尿中ＮＡＧは現状を維持し、ＵＰＣ及び尿中ＴＧＦ−βは低下、尿比重は増加した。
【図４】慢性腎不全猫を用にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇもしくはプラセボ錠を１日２回、１８０日間連続投与した臨床試験（二重盲検比較試験）における体重および一般状態（活動性、食欲、脱水）の経時変化を示す。一般状態は所定の基準に従って予め０〜４のスコア化し、獣医師が判断した。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。プラセボ群では体重の有意な減少、一般状態では活動性で有意な悪化が認められるが、５５μｇ群では体重の維持、活動性の有意な改善、また食欲も有意な改善が認められる。
【図５】慢性腎不全猫を用にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇもしくはプラセボ錠を１日２回、１８０日間連続投与した臨床試験（二重盲検比較試験）における腎機能（ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｐ／Ｃａ、ＵＰＣ）の経時変化を示す。プラセボ群では各項目で有意に悪化傾向が認められるが、５５μｇ群では上昇が抑制、安定維持されている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の治療薬の有効成分となる一般式（Ｉ）で表される化合物のなかでも、
Ｒ１としては、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＮａ、ＣＯＯＭｅが好ましく、特にＣＯＯＮａが好ましく、
Ａとしては、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−が好ましく、特に−（ＣＨ２）３）−が好ましく、
Ｙとしては、特に水素が好ましく、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３で表され、ここでＲ１１、Ｒ１３としては特に水素が好ましく、Ｘとしては、−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましく、特にトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましく、Ｒ１２としては、ヘキシル、ペンチル、１−メチルプロピル、２−クロロフェニル、プロピルオキシメチル、シクロヘキシル、４−ヘキシン−２−イル、２−メチル−４−ヘキシン−２−イルが好ましく、特に４−ヘキシン−２−イルが好ましく、
Ｅとしては、特に−ＯＨが好ましい。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体的な化合物としては、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレンＰＧＩ２（一般名 ベラプロスト）、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−５，６、７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン ＰＧＩ２ ナトリウム塩（Ｓｏｄｉｕｍ  ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）−２，３，３ａ，８ｂ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ［（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｃｔ−１−ｅｎ−６−］−１Ｈ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｂ］［１］ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−５−ｂｕｔａｎｏａｔｅ:一般名 ベラプロストナトリウム）などが挙げられるが、中でも好ましくはベラプロストナトリウムである。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。
【００１５】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物、特にベラプロストナトリウムは、長期間安定であるほか、経口投与でのバイオアベイラビリティが高い。このため腎疾患患者、特に慢性腎疾患患者では、長期にわたる服用が求められるため、特に好ましく用いることができる。
【００１６】
本発明に用いられる上記一般式（Ｉ）で表される化合物は公知であり、例えば特公平１−５３６７２号公報、特公平７−５５８２公報、特開平３−７２７５号公報、特公平６−６２５９９号公報等に記載されている公知の方法で製造することができる。
【００１７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は単独でも２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１８】
本発明における慢性腎不全とは、機能するネフロン数が減少して、窒素代謝産物の排泄が不十分になり、生体内部環境の恒常性を維持できなくなった腎の異常機能状態が長期にわたって持続することをいう。具体的には、血液中のＳＣｒｅやＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値が持続的な上昇を示す状態あるいは症候群ということができる。
【００１９】
前記慢性腎不全の原疾患として、たとえば腎結石、尿路閉塞症、糖尿病性腎症、急性糸球体腎炎および慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、感染による腎症、ループス腎炎、間質性腎炎、急性尿細管間質性腎炎、慢性尿細管間質性腎炎、肝硬変、肝性浮腫、うっ血性心不全が挙げられる。また、慢性糸球体腎炎である微小糸球体変化性腎炎、巣状／分節状糸球体腎炎、びまん性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、びまん性管内性増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、びまん性硬化性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症を原疾患とする尿毒症にも有効である。
【００２０】
本発明における治療薬が有効な患者は特に限定されず、前記定義において慢性腎不全と判断されるほ乳類であれば良いが、好ましくは猫、犬または人である。中でも、慢性腎不全に罹患した猫に対して本発明の一般式（Ｉ）に含まれるベラプロストナトリウムを治療薬として投与した場合、ＳＣｒｅ、ＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値の上昇が抑制、その抑制が維持され、また長期の投与期間中に下痢、嘔吐等の副作用も生じなかったこと、また尿毒症の臨床症状にも改善がみられたことから、本発明の治療薬は猫において顕著な効果を示すといえる。
【００２１】
本発明の治療薬の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量としては、１回あたり５５μgであるか、または一回あたり６〜２６．４μｇ／ｋｇである。本用量を、好ましくは１日２回投与し、３０日間以上、好ましくは６０日間以上、より好ましくは１２０日間以上、さらに好ましくは１８０日間に渡って連続投与することがよいが、これに限定されるものではない。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物を３０μｇ／ｋｇ体重を超えて投与した場合に下痢、嘔吐、鎮静、心拍数の増加等の副作用が生じる場合があることが知られている(特許文献２)ことから、一定用量以上の投与は避けることが好ましい。
【００２２】
本発明の医薬品組成物の投与形態としては、各種剤形を使用できるが、具体的には経口投与の場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、丸剤、スプレー剤とすることができる。さらに成形品をフィルムコーティングしたり、糖衣掛けしたり、カプセル充填したりすることもできる。好ましくは錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、が挙げられる。また、殺菌溶液等の形で非経口的に投与してもよく、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。
【００２３】
本発明の治療および予防薬としては上記製剤の他、各種注射剤、坐剤として用いることができる。また、各薬剤の特性によっては、個別に徐放化、放出遅延化等の放出制御させることも可能である。例えば、本薬剤は既存の方法で徐放化機能を付与することも可能であり体内埋め込み型の徐放性ポンプ（例えばアルザミニポンプ）など非経口的にも幅広い投与法を応用できる。さらに、腎疾患は長期治療が必要な慢性疾患であり、医師あるいは獣医師の指導のもとに腎疾患患者用の処方食に本発明の治療薬を予め添加しておくこともできる。また、既存の尿毒症治療剤の活性炭製剤と連動して、あるいは同時に、あるいは間隔をおいて経口投与することができる。連続して使用する場合、本発明の治療薬を先行してある一定期間与える場合は、本発明の治療薬からの活性炭製剤の切り替えはほぼ同時に可能である。一方、活性炭製剤から本発明の治療薬に切り替える場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物が活性炭に吸着され、薬効に影響を及ぼす可能性があるため、適切な休薬期間を設けることが望ましい。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例および比較例に基づき、より具体的に説明するが、下記実施例に限定されるものではない。【００２５】
実施例１：ベラプロストナトリウム錠の作製
本願実施例及び比較例における猫への投与薬物は、一般式（Ｉ）で表される化合物として、いずれもベラプロストナトリウム（ＢＰＳ）を用いて、２０μｇ／錠、４０μｇ／錠、５５μｇ／錠及び１５０μｇ／錠のフィルムコーティング錠を以下の方法で作製した。
基剤粉末（乳糖、デンプン）を攪拌造粒機に投入し、予め調製したＢＰＳと結合剤（ヒプロメロース）の溶液を加えながら攪拌造粒した。造粒物を破砕、乾燥、整粒した乾燥顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加し、混合機で混合後、ロータリー型打錠機にて６ｍｍ、８Ｒの杵臼を用いて素錠を得た。得られた素錠をコーティング装置に投入し、予め調製したコーティング液（ポリエチレングリコール、ヒプロメロース）を噴霧しながらコーティングを行った後、カルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。【００２６】
実施例２：慢性腎不全猫へのベラプロストナトリウム５５μｇ、１８０日間投与（図１、２、３）
試験に用いた慢性腎不全に罹患している猫は、試験開始前のＳＣｒｅが１．６ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下、血清総サイロキシン（Ｔ４）が０．９μｇ／ｄＬ以上３．８μｇ／ｄＬ以下、ＵＰＣが２以下、尿比重が１．００８以上１．０３０未満、他薬剤の休薬期間が一定の基準以上であり、飼い主の同意を得たものを選択した。なお、有効症例選択にあたっては、急性腎不全、慢性腎不全の急性憎悪期、慢性心不全（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ分類：クラスＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）、糖尿病、副腎皮質機能亢進症、尿路感染症、猫白血病ウイルス感染症、猫免疫不全ウイルス感染症、猫伝染性腹膜炎、悪性腫瘍、著しい肝機能低下、妊娠、明らかな出血傾向のある猫は除外した。【００２７】
ＢＰＳの投与は、実施例１で作製したＢＰＳ錠を１回１錠、１日２回、朝夕の食後に経口投与した。試験前に休薬を義務づけた薬剤は試験期間中も使用を禁止し、輸液も禁止した。また、試験を通して食事療法の開始または内容変更をしないこととした。【００２８】
試験２週間前、投与０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に体温及び体重を測定し、さらに一般状態（活動性、食欲、脱水）を、以下の基準に従って予め０〜４のスコア化し、獣医師が判断した。活動性は０：活発、１：正常、２：軽度低下、３：中等度低下、４：重度低下とし、食欲は０：亢進、１：正常、２：１日の食事量が１／４程度減少、３：１日の食事量が１／２以上減少、週に１日は食べない日あり、４：食べない日が１週間に２〜３日以上ありとし、脱水は０：５％未満、１：５％（皮膚のわずかな弾力性低下、粘膜の乾燥）、２：７〜８％（皮膚の弾力性の明らかな低下、毛細血管再充填時間（ＣＲＴ）２〜３秒、眼球の僅かな陥没、四肢の冷感、３：１０〜１２％（皮膚の弾力性の消失、ＣＲＴ３秒以上、著明な眼球陥没、ショック、不随意筋の攣縮、皮膚冷感）、４：１２〜１５％（明らかなショック状態、瀕死状態）とした。【００２９】
血液検査では、試験２週間前、投与０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に血液学的検査（赤血球数（ＲＢＣ）、白血球数（ＷＢＣ）、血球容積比率（ＰＣＶ）、ヘモグロビン（Ｈｂ））、血液生化学的検査(総蛋白（ＴＰ）、アルブミン（Ａｌｂ）、グロブリン（Ｇｌｏｂ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、総コレステロール（Ｔｃｈｏ）、総ビリルビン（Ｔｂｉｌ）、グルコース（Ｇｌｕ）、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クロル（Ｃｌ）、カルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ））の測定を実施した。また試験２週間前、投与０、９０、１８０日目には尿毒素の指標として血中インドキシル硫酸及び血中フェノール検査（ＨＰＬＣ法）を実施した。【００３０】
尿検査では、試験２週間前、投与０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に、試験紙法による尿潜血、尿沈渣による尿細菌、屈折法によるＵＰＣ（ピロガロールレッド／ザルコシンオキシダーゼ色素法）、尿中ＮＡＧ（ＰＮＰ−ＮＡＧ  ｍｅｔｈｏｄ）、尿中ＴＧＦ−β／クレアチニン比（Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）検査を実施した。【００３１】
腎機能の評価に用いたＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｐ／Ｃａ、ＵＰＣは糸球体機能のマーカーとして採用した。ＢＵＮおよびＳＣｒｅは、いずれも腎機能の低下により腎臓から排出されずに血中濃度が上昇、Ｐ／  Ｃａは腎機能の低下でリンが排出されず濃度が上昇、カルシウムは吸収されにくくなり濃度が低下するため数値は上昇、ＵＰＣは腎機能の低下により尿中のタンパク質が増えることにより値が上昇する。インドキシル硫酸とフェノールは尿毒素の指標として採用した。インドキシル硫酸は腎機能の低下により血中濃度が上昇、フェノールは腎不全、尿毒症により血中に蓄積して濃度が上昇することが知られている。尿比重、尿中ＮＡＧは尿細管のマーカーとして、尿中ＴＧＦ−βは繊維化及び炎症のマーカーとして採用した。尿比重は腎不全により尿の濃縮能が低下することにより低下し、尿中ＮＡＧは尿細管上皮細胞に異常がある場合に上昇する。また尿中ＴＧＦ−βも腎不全により上昇することが知られている。【００３２】
また、ＢＰＳ錠を投与した全ての症例について、死亡例、体温及び体重、一般状態（活動性、食欲、脱水）、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査の結果等、試験中に発現した全ての有害事象についてＢＰＳの投与との因果関係を検証し、安全性を評価した。【００３３】
前記選別基準を満たし、また除外対象を除いた有効症例の慢性腎不全猫１１頭について、ＢＰＳ ５５μg錠を１回１錠（５５μｇ／ｈｅａｄ）、１日２回経口投与（１１０μｇ／ｈｅａｄ／ｄａｙ）、１８０日間継続した。【００３４】
図１において、５５μｇ投与群では体重は低下することなく、投与０日目の平均４．２６ｋｇから１８０日目に４．４２ｋｇに増加した。一般状態において、活動性は１２０日目〜１８０日目にスコアが投与０日目の１．３０から０．７２となり有意に改善した（ｐ＝０．０１４１）。食欲は１２０〜１８０日目にスコアが投与０日目の１．２７から０．７２となり有意に改善した（ｐ＝０．０４２７）。脱水はスコアが投与０日目の０．６３から３０日目に０．４５に改善し１８０日目まで維持された。【００３５】
図２において、腎機能の評価においては、ＢＵＮは５５μｇ投与群で投与０日目の平均２８．６３ｍｇ／ｄＬから３０日目に３１．２７ｍｇ／ｄＬに増加したが、１５０日目まで変動は認められず１８０日目に３１．６３ｍｇ／ｄＬとなった。１８０日目の増加率は１０．５％であった。ＳＣｒｅは、投与０日目の平均２．１０ｍｇ／ｄＬから１８０日目に僅かに増加し２．３２ｍｇ／ｄＬに至った。１８０日目の増加率は１１．０％であった。Ｐ／Ｃａは投与０日目の平均０．５０から６０日目に０．５３に増加したが９０日目には０．４８に低下し、その後の変動は少なく１８０日目には０．４９になった。血中インドキシル硫酸は、投与０日目の平均２．５７μｇ／ｍＬから９０日目には２．８０μｇ／ｍＬに微増したが、１８０日目に２．６５μｇ／ｍＬに低下した。血中フェノールは投与０日目の平均０．０３０μｇ／ｍＬから９０日目に０．０１０μｇ／ｍＬに低下し、１８０日目には０．００９μｇ／ｍＬに低下した。【００３６】
図３において、尿比重は投与０日目の平均１．０２４から毎月増加し１８０日目に１．０２７となった。ＵＰＣは投与０日目の平均０．１３６から３０日目に０．０６０に低下し６０日目に０．１４９に増加したが９０日目に０．０８８に低下、その後変動は少なく１８０日目には０．０７０に低下した。尿中ＮＡＧは投与０日目の平均４．３８から３０日目に３．１６５に低下し９０日目に６．４３６に増加した。１２０日目に３．９３３に低下し、その後変動は少なかったが１８０日目に４．６５に増加した。尿中ＴＧＦ−βは投与０日目の平均９６６．７７から９０日目の９４２．７３８まで変動は少なく１２０日目に１１９０．９５９と増加したが１５０日目に９４５．５９２に低下し、１８０日目には６６８．２３に低下した。【００３７】
本実施例のＢＰＳ ５５μｇ投与群は猫の体重あたりの用量に換算すると８．６〜２１．２μg／ｋｇ(１７．２〜４２．４μｇ／ｋｇ／ｄａｙ)であり、臨床症状の改善および腎機能マーカーの上昇抑制、安定維持に効果が認められた。【００３８】
試験期間中の安全性評価について一般状態、血球検査、血液化学検査、尿検査、尿毒物質等にＢＰＳの投与による有害的な変動は認められず、獣医師及び飼い主による観察においてもＢＰＳの関与が疑われる有害事象は認められなかった。【００３９】
比較例１：慢性腎不全猫へのベラプロストナトリウム２０μｇ、１８０日間投与（図１、２、３）
試験方法は、実施例２に記載の方法に従った。前記選別基準を満たし、また除外対象を除いた有効症例の慢性腎不全猫１０頭について、ＢＰＳ ２０μg錠を１回１錠（２０μｇ／ｈｅａｄ）、１日２回経口投与（４０μｇ／ｈｅａｄ／ｄａｙ）、１８０日間継続し、実施例２の試験結果と比較検証した。【００４０】
図１において、２０μｇ投与群では体重は、投与０日目の平均３．４６ｋｇから６０日目には３．３１ｋｇに低下し、１８０日目には元の体重に戻った。３０、６０、１８０日目で実施例２の５５μｇ投与群との間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４７４、ｐ＝０．０３５０、ｐ＝０．０４９１）。一般状態において、活動性は３０日目にスコアが投与０日目の１．３０から１．１０に改善したが、その後は変動がみられなかった。食欲は９０日目にスコアが投与０日目の１．３０から１．００に改善したが、その後悪化し１．２０に戻った。脱水はスコアが投与０日目の０．７０から６０日目に０．８０に悪化し、その後１８０日目に０．６０に改善した。以上のように体重および一般状態ではすべてにおいて５５μｇ投与群が２０μｇ投与群に比較して改善効果が高かった。【００４１】
図２において、２０μｇ投与群の腎機能の評価では、ＢＵＮが投与０日目の平均４４．９０ｍｇ／ｄＬから３０日目に３８．６０ｍｇ／ｄＬに低下したが、６０日目に４０．１ｍｇ／ｄＬに増加し１５０日目まで変動は認められなかったが、１８０日目に４９．４０ｍｇ／ｄＬに増加した。０日目及び１８０日目ともに実施例２の５５μｇ錠投与群より高値であり、群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４１３、ｐ＝０．０２６６）。また１８０日目の増加率は１６．１％であった。ＳＣｒｅは、投与０日目の平均２．５８ｍｇ／ｄＬから１５０日目まで２．６５ｍｇ／ｄＬと変動は少なかったが１８０日目には３．１４ｍｇ／ｄＬに増加した。１８０日目の増加率は２１．７％であった。Ｐ／Ｃａは投与０日目の平均０．５４から１５０日目まで０．５６と変動は少なかったが１８０日目に０．６４まで増加した。実施例２の５５μｇ錠投与群と比較して１８０日目に群間に有意差が認められた（ｐ＝０．０３９６）。血中インドキシル硫酸は、投与０日目の平均４．８０μｇ／ｍＬから９０日目は４．７０μｇ／ｍＬと変動は少なかったが、１８０日目に１０．３３μｇ／ｍＬに増加した。血中フェノールは投与０日目の平均０．００８μｇ／ｍＬから９０日目に０．０３０μｇ／ｍＬに増加し、１８０日目には０．０４６μｇ／ｍＬに増加した。【００４２】
図３において、２０μｇ投与群の尿比重は投与０日目の平均１．０２１から１２０日目までに１．０２３に増加したが、その後低下し１８０日目に１．０２１となり元に戻った。ＵＰＣは投与０日目の平均０．１３５から９０日目に０．１０３に低下し１２０日目に０．１２８に増加した。１５０日目に０．０８６に低下したが１８０日目に０．１６０に増加した。尿中ＮＡＧは投与０日目の平均７．５５５から９０日目に９．７５１に増加したが１２０日目から一転低下傾向となり１８０日目には２．６９７に低下した。尿中ＴＧＦ−βは投与０日目の平均３９１．６９から毎月増加し、１５０日目には１２１６．２８４まで増加し１８０日目に８８０．３７に低下した。【００４３】
本比較例のＢＰＳ２０μｇ投与群と実施例２の５５μｇ投与群を比較すると、２０μｇ投与群ではＢＵＮ及びＳＣｒｅは各々上昇したのに対し、５５μｇ投与群では変動がわずかであり安定的に維持された。これは、５５μｇ投与群の糸球体濾過量（ＧＦＲ）が試験期間を通じて維持されていた可能性を示唆するものである。またＧＦＲの低下に伴いリンの排せつは減少するためＰ／Ｃａは上昇するが、２０μｇ投与群でＰの上昇によりＰ／Ｃａが上昇したのに対し５５μｇ投与群では低下し、１８０日目には有意差が認められたことからも、糸球体に対してＢＰＳが保護的に作用したものと推察された。また、５５μｇ投与群においてはインドキシル硫酸は維持されフェノールは低下したが、２０μｇ投与群ではいずれも上昇したことからＢＰＳ  ５５μｇの投与により尿毒物質の蓄積が抑制された可能性が示唆された。 【００４４】
本比較例で投与されたＢＰＳは猫の体重あたりの用量に換算すると３．８〜１１．１μｇ／ｋｇ（７．６〜２２．２μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であったが、実施例２の８．６〜２１．２μｇ／ｋｇ(１７．２〜４２．４μｇ／ｋｇ／ｄａｙ)投与と比較した場合、各臨床症状の改善効果や腎機能マーカーの上昇抑制、安定化について、いずれも実施例２の用量で高い効果を示した。【００４５】
実施例３：慢性腎不全猫での臨床試験（プラセボ投与群およびＢＰＳ  ５５μｇ投与群の二重盲検比較試験、１８０日間投与、図５）
試験に用いた慢性腎不全猫は、急性憎悪期を除くＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＲＩＳ）のステージＩＩ中期〜ステージＩＩＩ中期であり、ＳＣｒｅ値が２．０〜４．０ｍｇ／ｄＬ、ＵＰＣが１．５未満、尿比重が１．００８〜１．０３０、Ｔ４が０．９〜３．８μｇ／ｄＬ、利尿剤、強心剤、活性炭製剤、プロスタグランディン製剤等の薬剤を使用している場合は一定期間前に投与を停止したものを選択した。また、急性腎不全、慢性心不全（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｏｎ分類：クラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）、糖尿病、副腎皮質機能亢進症、尿路感染症：尿細菌陽性、猫白血病ウイルス感染症、猫免疫不全ウイルス感染症、猫伝染性腹膜炎、悪性腫瘍、肝機能低下、妊娠ないし妊娠の可能性、出血傾向が認められる猫は除外した。【００４６】
臨床試験に用いたＢＰＳ錠は、実施例１と同様の方法で作製したＢＰＳが５５μｇ含有した錠剤であり、これに対してプラセボ錠はＢＰＳを含まない以外は実施例１と同様の方法で作製したＢＰＳ不含の錠剤である。【００４７】
ＢＰＳおよびプラセボ錠の投与は１回１錠、１日２回、朝晩の食後に経口投与した。試験期間中は利尿剤、強心剤、球形吸着炭および活性炭、血液製剤、ヨード造影剤、プロスタグランディン製剤、副腎皮質ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症薬の投与を禁止とし、また血圧降下剤の用法用量変更並びに新規投与は不可とした。また、原則として輸液は禁止、食事療法については新たに開始または変更をしないこととした。【００４８】
試験２週間前、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に体温および体重を測定し、一般状態について予め設定した０〜４のスコアに基づいて判断した。なお、スコア基準は実施例２に記載する内容と同様である。【００４９】
血液検査は試験２週間前、１週間前、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に血液学検査（ＲＢＣ、ＷＢＣ、ＰＣＶ、Ｈｂ、ＴＰ、Ａｌｂ、Ｇｌｏｂ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、Ｔｃｈｏ、Ｔｂｉｌ、Ｇｌｕ、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｐ）を実施した。【００５０】
尿検査は試験２週間前、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に尿潜血、尿細菌、尿比重、ＵＰＣ、ＮＡＧの検査を実施した。【００５１】
有効性の評価では、前述の選択基準および除外基準を満たす症例で、９０日以上試験を継続した症例を有効性評価の対象とし解析を行った。但し、９０日に満たず試験を中止した悪化中止または無効中止例は解析対象とした。試験期間中に併用禁止薬を使用した又は併用制限薬および併用制限療法の規定に従わなかった症例については、遵守違反前までのデータを、途中中止症例については中止前までのデータを、Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ（最終の観測値を最後まで引き延ばす）法を用いて採用した。また、試験中に禁止、制限事項から逸脱した症例については、その内容が試験結果に影響がないと考えられる症例ついては有効解析対象とした。結果的に、有効解析対象はＢＰＳ ５５μｇ投与群３１例、プラセボ群３０例、計６１例となった。【００５２】
図４において、体重はプラセボ群で１８０日目に有意な減少（ｐ＜０．０００１）がみられたが、５５μｇ投与群では安定に維持された。一般状態の評価において、活動性のスコアはプラセボ群で１８０日目に有意な増加（ｐ＝０．００１０）が認められたが、５５μｇ投与群では１８０日目に有意に減少（ｐ＝０．０４１７）し、群間に有意差（ｐ＝０．０３６０）が認められた。食欲のスコアは５５μｇ投与群で１８０日目に有意な改善（ｐ＝０．００６２）がみられ、９０〜１８０日目まで群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４３０、ｐ＝０．０４８４、ｐ＝０．００５７、ｐ＝０．００３２）。脱水のスコアは両群とも有意な変動はなかったが、３０〜１８０日目に群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０２０２、ｐ＝０．０２１３、ｐ＝０．０１３２、ｐ＝０．０３９６、ｐ＝０．０１０４）。【００５３】
図５の腎機能の評価においては、ＢＵＮでプラセボ群に１８０日目で有意な増加（ｐ＜０．０００１）が見られ、６０〜１８０日目まで群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０２３７、ｐ＝０．００２７、ｐ＝０．００３４、ｐ＝０．００４３、ｐ＝０．００３７）。ＳＣｒｅでは、プラセボ群で１８０日目に有意な増加（ｐ＝０．００１０）がみられ、３０〜１８０日目まで群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０２５６、ｐ＝０．０３１０、ｐ＝０．０２６３、ｐ＝０．０２４９、ｐ＝０．０１３０、ｐ＝０．０１１０）。ＵＰＣでは、プラセボ群に１８０日目に有意な増加（ｐ＝０．０１６５）が見られ、６０〜１５０日目に群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４１４、ｐ＝０．００９３、ｐ＝０．０２５７、ｐ＝０．０２６７）。Ｐ／Ｃａにおいては、プラセボ群で１８０日目に有意な増加が認められた（ｐ＝０．００６７）。【００５４】
本実施例のＢＰＳ ５５μg投与群に投与されたＢＰＳは体重あたりの用量に換算すると、６．０〜２６．４μｇ／ｋｇ（１２．０〜５２．９μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であり、実施例２とほぼ同様の用量において、慢性腎不全猫の一般状態の改善および腎機能マーカーの上昇抑制、安定化に高い効果を示した。【００５５】
実施例４：健常猫による安全性検討
臨床的および血液検査にて異常のみられない３〜６歳齢の猫にＢＰＳ  ０、１０、３０、７０、１００μｇ／ｋｇの投与量で１日２回、７日間連続で経口投与した。各投与群は雌雄各４頭で計８頭、０μｇ／ｋｇ（コントロール群）は４頭使用した。投与期間中に臨床症状、血液（ＲＢＣ、ＷＢＣ、ＰＣＶ、Ｈｂ、Ｐｌａｔ）および血液生化学検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＴＰ、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｎａ、Ｋ，Ｃｌ、Ｃａ、ＩＰ）、血圧および心拍数を測定した。検査値の解析はＳｔａｔ  Ｖｉｅｗ  Ｊ−４．５（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ）を用いて対応のあるｔ検定で両側５％未満を有意差ありとした。【００５６】
試験の結果、臨床症状においては１０、３０μｇ／ｋｇ投与群で有害事象は認められなかった。７０μｇ／ｋｇ群では３／８例に投与２〜６日目において下痢、嘔吐、鎮静などが散発的に認められた。また１００μg／ｋｇ群では投与開始および２日目から嘔吐、下痢、鎮静が全ての猫に出現し投与期間中継続した。これらの有害事象は投与終了とともに速やかに回復した。血液検査の各項目ではいずれの投与群においてもＢＰＳの投与前後で著明な変動は認められなかった。血液化学検査においては、 ＴＰおよび電解質の変動は認められなかったが、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、ＡＳＴ、ＡＬＴ値で変動が認められた。ＢＵＮはＢＰＳの投与で低下する傾向が認められ、ＳＣｒｅにおいては３０〜１００μｇ／ｋｇ投与時に有意な低下が認められた。ＡＳＴは３０μｇ／ｋｇ以上の投与で低下する傾向が認められ、ＡＬＴにおいてもＢＰＳの投与で低下、特に７０μｇ／ｋｇ群で低下する傾向が認められた。血圧、心拍数では、反復投与による有意な変動が認められなかったため、７日間の平均値を個体値として解析した。収縮期血圧および拡張期血圧でいずれもＢＰＳの投与で低下する傾向が認められたが統計的な有意差は認められなかった。心拍数は用量依存的に増加が認められ、３０μｇ／ｋｇ以上の投与群でコントロール群との有意差が認められた。【００５７】
以上の結果から、健常な猫において臨床症状が安定し血行動態に影響を及ぼさずに連続投与可能なＢＰＳの最大投与量は３０μｇ／ｋｇ程度であると推定された。【００５８】
【表１】
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【００５９】
比較例２：慢性腎不全猫の体重あたりの投与量および投与期間による効果の検証
慢性腎不全の猫にＢＰＳを１日２回、連日経口投与した場合の効果について、投与量を猫の体重ｋｇあたりに換算した場合とその投与期間で比較検証した結果を表２に示す。【００６０】
ＢＰＳの１回の投与量が体重ｋｇあたり３．８〜１１．１μｇ／ｋｇで１８０日間連続投与した場合には［試験Ｂ：比較例１］、投与１８０日目のＢＵＮの増減率が１６．１％、ＳＣｒｅの増減率は２１．７％であり、ＢＰＳ非投与［試験Ａ：実施例３］に比較して腎機能腎機能の低下が抑制されている。また体重や臨床症状（活動性、食欲、脱水）の改善も認められた。ＢＰＳの１回の投与量が体重ｋｇあたり６．０〜２６．４μｇ／ｋｇで１８０日間連続投与した場合には［実施例２（試験Ｅ）、実施例３（試験Ｄ）］、投与１８０日目のＢＵＮの増減率が５．３〜１０．５％、ＳＣｒｅの増減率が２．９〜１１．０％と腎機能の低下抑制の効果がより高く、また体重や臨床症状の改善も顕著であることから、ＢＰＳは慢性腎不全に対して用量依存的な効果を示していることが示唆されている。一方で同用量で５６日間の短期間投与した場合には、臨床症状に改善を認めたものの、腎機能マーカーはいずれも高値維持、または上昇を示したことから、ＢＰＳは長期間の連続投与によってより高い効果を示す傾向があると考えられる。【００６１】
ＢＰＳの投与量が２８．８〜４２．９μｇ／ｋｇで１８０日間連続投与した場合（試験Ｆ〜Ｊ）には、いずれも体重、臨床症状の改善は認められたが、ＢＵＮの増減率が−４５．０〜４３．０％、ＳＣｒｅの増減率が−４５．９〜１１．８％と腎機能マーカーが大きく改善している例がある一方で悪化している例があるなどばらつきが大きい。また、体重あたり５５．６μｇ／ｋｇで９０日間の連続投与の場合（試験Ｋ）にはＢＵＮの増減率が５５．２％と高値を示し、腎機能の改善が認められなかった。【００６２】
以上の結果より、猫の体重を２〜９ｋｇと仮定した場合、ＢＰＳの１回の投与量５５μｇで体重あたりの用量は６〜２７．５μｇ／ｋｇとなり、さらに長期間連続投与することにより、慢性腎不全の猫に対する臨床症状の改善、腎機能の低下抑制の効果が最も安定して得られると推定された。【００６３】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明により、猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療薬とその処置方法を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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