(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸である化合物またはその塩を含む、対象における肝内胆汁うっ滞症の治療剤。
【請求項２】
前記化合物が、（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸のＬ−リジン二水和物である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
経口投与のための、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記化合物の用量が、（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸として算出した場合、２０〜２００ｍｇ／日である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記化合物の用量が、（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸として算出した場合、５０〜２００ｍｇ／日である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
前記化合物が、１日１回投与されるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
前記肝内胆汁うっ滞症が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、またはアラジール症候群である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項８】
前記肝内胆汁うっ滞症が、原発性胆汁性肝硬変である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
前記肝内胆汁うっ滞症が、原発性硬化性胆管炎である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記肝内胆汁うっ滞症が、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記肝内胆汁うっ滞症が、アラジール症候群である、請求項７に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝内胆汁うっ滞症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝内胆汁うっ滞症
胆汁うっ滞は、肝臓から十二指腸への胆汁の流れが遅延し、または阻害される状態である。胆汁うっ滞は、肝内胆汁うっ滞（肝臓内部において、胆汁の形成が様々な疾患などの症状、静脈内栄養の持続によって、あるいは一定の薬物（例えば、なんらかの抗生物質）の副作用として妨げられる）；および肝外胆汁うっ滞（肝臓外部で生じ、典型的には、胆汁の流れが、例えば、胆管腫瘍、嚢胞、胆管結石、胆管狭窄症または胆管の圧力による胆管の機械的な一部もしくは全部の閉塞によって妨げられる）の利便的に２つのタイプに分けられ得るが；原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、肝内でもあり、肝外でもありうる。胆汁うっ滞の一般的な症状としては、疲労感、そう痒（痒み）、黄疸、および黄色腫（皮下においてコレステロールを豊富に含む物質の蓄積）が挙げられる。胆汁うっ滞の効果は、深く広範囲であり、全身疾患を伴う肝臓疾患を悪化させ、肝不全を生じ、肝臓移植が必要となる。
【０００３】
肝内胆汁うっ滞症としては、頻度の低い順に、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、およびアラジール症候群（ＡＳ）が挙げられる。
【０００４】
ＰＢＣは、小葉内胆管が当該疾患で早期に影響を受けるとともに、肝臓の細胆管のゆっくりした進行性破壊によって特徴付けられる肝臓の自己免疫疾患である。これらの管が損傷を受けると、胆汁が肝臓で作られ（胆汁うっ滞）、長期にわたると組織を損傷し、瘢痕、線維症および肝硬変を引き起こし得る。最近の研究により、少なくとも９：１の女性対男性の男女比で３，０００〜４，０００人に１人以下の割合で発症しうることが示されている。ＰＢＣについて治療法が存在しておらず、肝臓移植が必要となる場合も多いが；胆汁うっ滞を減少させ、肝臓機能を改善するウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ，ウルソジオール）、胆汁酸を吸収するコレスチラミン、疲労のためのモダフィニル、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫ、胆汁の流れの減少は、これらのビタミン類が吸収されることを困難にするため）などの医薬品は、進行を遅延させ、正常な人生と人生の質を可能とする。ＵＤＣＡは、ＰＢＣを治療するために米国で認可された唯一の薬である。日本人の研究者により、ベザフィブレート、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲα）およびプレグナンＸ受容体アゴニストをＵＤＣＡに加えると、ＵＤＣＡ単一療法に耐性を有する患者の治療に有用であり、血清胆汁酵素、コレステロール（Ｃ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を向上することが報告された。
【０００５】
ＰＳＣは、肝内もしくは肝外胆管炎症および線維症によって特徴付けられる慢性胆汁うっ滞性肝臓疾患であり、最終的に肝硬変を引き起こす。前記炎症の根本原因は、自己免疫であると考えられており；ＰＳＣ患者の約４分の３は、炎症性腸疾患（通常、潰瘍性大腸炎）であるが、有病率（一般に、約１０，０００人に1人と報告されている）および男女比（一般に、男性が優勢と報告されている）に見られるように、国ごとによって異なることが報告されている。標準療法として、ＵＤＣＡ（ＰＳＣ患者において上昇した肝臓酵素数を低下させることが示されているが、肝臓または全体の生存率を改善するものではない）が挙げられ；鎮痒薬、コレスチラミン、脂溶性ビタミン類、および感染症（細菌性胆管炎）を治療するための抗生物質も挙げられる。２００９年に報告された研究では、長期間の高用量ＵＤＣＡ療法は、ＰＳＣ患者の血清肝臓試験での改善を伴うが、生存率を向上せず、重篤な有害事象を高頻度で伴う。肝臓移植のみが立証された長期治療である。
【０００６】
ＰＦＩＣは、肝内胆汁うっ滞に関連する小児期の３つのタイプの常染色体劣性遺伝疾患の一群を意味する：家族性肝内胆汁うっ滞１の欠失（ＰＦＩＣ−１）、胆汁酸塩排出ポンプの欠失（ＰＦＩＣ−２）、および多剤耐性タンパク質３の欠失（ＰＦＩＣ−３）。これらは、５０，０００〜１００，０００人に１人の合計発症率である。前記疾患の開始は、一般に２歳以前であり、ＰＦＩＣ−３は通常最も早期に現れるが、青年期になってＰＦＩＣと診断されてきた。患者は、一般に、胆汁うっ滞、黄疸、および成長不全を示し；強いそう痒を特徴とする。脂肪吸収不良症および脂溶性ビタミン欠乏症が現われうる。生化学的マーカーとして、ＰＦＩＣ−１および−２では、正常なγ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）であるが、ＰＦＩＣ−３ではＧＧＴが著しく上昇し；血清胆汁酸レベルが大きく上昇し；血清コレステロールレベルは一般に上昇しないが、前記疾患は、胆管細胞による解剖学的課題とは対照的に、トランスポーターによるものであるため、胆汁うっ滞では通常見られない。前記疾患は、典型的に、肝臓移植なしでは進行性であり、小児期で肝臓不全および死を招き；肝細胞癌は、非常に若い年齢でＰＦＩＣ−２を発症しうる。ＵＤＣＡを伴う治療が一般的であり；ＰＦＩＣ−１における脂溶性ビタミン、コレスチラミン、および膵臓酵素が補給される。
【０００７】
ＡＳはまた、アラジール−ワトソン症候群、症候群的胆管欠乏、および動脈肝異形成症としても知られ、肝臓、心臓、目、および皮膚の異常、ならびに特徴的な顔の特徴に関連する常染色体劣性遺伝疾患であり；約１００，０００人に１人の発症率である。肝臓の異常は、肝臓内の狭く奇形した胆管であり；これらは、胆汁の流れを妨げ、肝臓の肝硬変（瘢痕化）を引き起こす。ＡＳは、染色体２０上に位置するＪａｇｇｅｄ１遺伝子の変化によって優勢的に引き起こされる。症例の３〜５％において、全体の遺伝子が染色体２０の１コピーから欠失（喪失）しており；残りにおいては、Ｊａｇｇｅｄ１のＤＮＡ配列における変化または変異が存在する。１％以下の非常に稀な場合において、別の遺伝子であるＮｏｔｃｈ２の変化がＡＳを引き起こす。約３分の１の場合、変異は遺伝的であり；約３分の２の場合、変異はその症例で新しいものである。ＡＳについては治療方法がないが、肝臓疾患の重症度は、典型的に３〜５歳でピークをむかえ、多くの場合、７〜８歳までに消散する。ある患者では、肝臓疾患は、末期の肝臓疾患まで進行し、肝臓移植が必要とされうる（ＡＳ患者の約１５％が肝臓移植を必要とする）。多くの異なる医薬（例えば、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ，ウルソジオール））は、胆汁の流れを改善し、痒みを軽減するために用いられ、多くの患者は高用量の脂溶性ビタミン類が与えられる。
【０００８】
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびＧＧＴは、胆汁うっ滞の重要なマーカーである。それらのうちの１つのみの上昇は、胆汁うっ滞を示すものではなく、他のパラメータが確認のために必要とされるが、ＡＬＰおよびＧＧＴの両方の上昇は、胆汁うっ滞の指標であり；両方の低下は、胆汁うっ滞の改善を指示する。よって、ＡＬＰおよびＧＧＴレベルは、肝内胆汁うっ滞症にある胆道病態生理の存在のための生化学マーカーとして供され、ＡＬＰレベルは、ＰＢＣなどの肝内疾患の臨床試験における主要転帰マーカーとして用いられている。
【０００９】
肝内胆汁うっ滞症の治療
上述したように、ＵＤＣＡは、胆汁うっ滞を減少させ、肝臓機能を向上させる作用のため、肝内胆汁うっ滞症の一般的な治療法である。しかしながら、２０１２年のＰＢＣにおけるＵＤＣＡのコクランレビューでは、ＵＤＣＡにより肝臓病変、黄疸、および腹水症のバイオマーカーの減少が示されるが、死亡率または肝臓移植に対するＵＤＣＡの利益について医学的文献における証拠は存在せず、その使用は体重増加とコストを伴うものであることが見出された。
【００１０】
オベチコール酸（６α−エチルケノデオキシコール酸）（極めて強力なファルネソイドＸ活性化受容体アゴニストである半合成胆汁酸類似物質）は、ＰＢＣに対するウルソデオキシコール酸と組み合わせた第ＩＩ相試験を完了し、ＰＢＣのリポタンパク質代謝に対する第ＩＩ相およびＰＢＣの第ＩＩＩ相プラセボ対照試験のみが試験中である。しかしながら、肝内胆汁うっ滞症の多くの患者に対する長期療法は、肝臓移植のみである。
【００１１】
肝内胆汁うっ滞症のための薬理学的治療を開発することが望まれている。
【００１２】
ＭＢＸ−８０２５
ＭＢＸ−８０２５は、式
【化１】
0006568577.tif 000002
で示される化合物である。ＭＢＸ−８０２５は、化学名（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）-チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸［ＣＨＥＭＤＲＡＷ ＵＬＴＲＡ １２．０で作成されるＩＵＰＡＣ名］を有する。ＭＢＸ−８０２５、ならびにその合成、製剤、および使用は、例えば、米国特許第７３０１０５０号（表１の化合物１５、実施例Ｍ、請求項４９）、米国特許第７６３５７１８号（表１の化合物１５、実施例Ｍ）、および米国特許第８１０６０９５号（表１の化合物１５、実施例Ｍ、請求項１４）に開示されている。ＭＢＸ−８０２５のリジン（Ｌ−リジン）塩および関連する化合物は、米国特許第７７０９６８２号（実施例全体を通したＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン塩、請求項に記載の結晶形態）に開示されている。
【００１３】
ＭＢＸ−８０２５は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）の経口的に活性で強力な（２ｎＭ）アゴニストであり、特異的である（ＰＰＡＲαおよびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ受容体と比較して＞６００倍および＞２５００倍）。ＰＰＡＲδ活性化は、脂肪酸の酸化および利用を促進し、血漿脂質およびリポタンパク質代謝、グルコース利用、およびミトコンドリア呼吸を改善し、そして幹細胞の恒常性を維持する。米国特許第７３０１０５０によれば、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−８０２５）は、高トリグリセリド血症および混合型高脂血症を含むとされる脂質異常症を伴うＰＰＡＲδ介在疾患（「糖尿病、循環器疾患、代謝性Ｘ症候群、高コレステロール血症、低−高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロール血症、高−低密度タンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、および肥満症」を含む）を治療することが示唆されている。
【００１４】
混合型脂質異常症におけるＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩の第ＩＩ相試験（６群、３０人の対象／群：１日１回のプラセボ、アトルバスタチン（ＡＴＶ）２０ｍｇ、またはＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩５０または１００ｍｇ（遊離酸として算出）カプセル剤単独またはＡＴＶ２０ｍｇとの組み合わせ、８週間）が、Bays et al., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011)およびChoi et al., "Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012)により報告された。プラセボと比較して、ＭＢＸ−８０２５単独およびＡＴＶとの組み合わせは、有意（Ｐ＜０．０５）にアポリポタンパク質Ｂ−１００を２０−３８％まで、ＬＤＬを１８−４３％まで、トリグリセリド（ＴＧ）を２６−３０％まで、非ＨＤＬ−Ｃを１８-４１％まで、遊離脂肪酸を１６−２８％まで、ならびに高感受性Ｃ反応性タンパク質を４３−７２％まで減少させ；ＨＤＬ−Ｃを１−１２％まで上昇させ、またメタボリック症候群の患者数および小ＬＤＬ粒子の優勢を減少させた。ＭＢＸ−８０２５は、小さい／非常に小さいＬＤＬ粒子を、ＡＴＶによる２５％減少と比較して４０−４８％まで減少させ；そして、ＭＢＸ−８０２５は、大きなＬＤＬ粒子を、ＡＴＶによる３０％減少と比較して３４−４４％まで増加させる。ＭＢＸ−８０２５は、ＡＬＰを、対照群ではわずか４％およびＡＴＶ群では６％の減少と比較して、３２−４３％まで著しく減少させ；そして、ＧＧＴを、対照群ではわずか３％の減少およびＡＴＶ群では２％の増加と比較して、２４−２８％まで著しく減少させる。よって、ＭＢＸ−８０２５は、混合型脂質異常症における全ての３つの脂質異常（ＴＧおよびＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを上昇させる）を適切にし、低密度ＬＤＬ粒子を選択的に枯渇させ（９２％）、心血管性炎症を減少させ、他の代謝パラメータを改善し（血清アミノトランスフェラーゼの減少を含む）、インスリン感受性を高め（恒常性モデル評価（インスリン耐性、空腹時血糖値、およびインスリン）を低下させ）、ＧＧＴおよびＡＬＰを低下させ、メタボリック症候群の基準を満たす対象の割合を著しく減少させ（＞２倍）、そして腹囲の減少および除脂肪体重の増加の傾向となる。ＭＢＸ−８０２５は安全性があり、一般に十分に耐容性を有し、肝臓酵素レベルも減少させる。米国特許出願公開番号２０１０−０１５２２９５に説明されるように、ＭＢＸ−８０２５は、ＬＤＬ粒径パターンＩ（２５．７５ｎｍ〜２６．３４ｎｍが優勢なＬＤＬ粒径）をパターンＡ（２６．３４ｎｍ以上が優勢なＬＤＬ粒径）に；ならびにパターンＢ（２５．７５ｎｍ以下が優勢なＬＤＬ粒径）からパターンＩまたはＡに変更するものであって、前記ＬＤＬ粒径は、勾配ゲル電気泳動で測定される。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩による療法を含む肝内胆汁うっ滞症の治療である。
【００１６】
ＭＢＸ−８０２５は、肝内胆汁うっ滞症において上昇を示すアルカリホスファターゼおよびγ−グルタミルトランスペプチダーゼを低下させるため、その使用は、胆汁うっ滞の減少を生じ、これらの疾患に対して有効な治療を提供する（脂質異常症患者のＡＬＰおよびＧＧＴも低下させるフィブラート系薬剤などの他の薬剤は、肝内胆汁うっ滞症の胆汁うっ滞を減少させることが知られている）。
【００１７】
様々な態様において、本発明は：
肝内胆汁うっ滞症の治療における使用のためのＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩；
肝内胆汁うっ滞症の治療のため、または肝内胆汁うっ滞症の治療剤の製造におけるＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩の使用；
肝内胆汁うっ滞症の治療のためのＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩を含む医薬組成物；
肝内胆汁うっ滞症を治療するためのＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩を含む組成物を含むキット；ならびに
ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩を投与することを特徴とする肝内胆汁うっ滞症の治療方法
である。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様は、出願された本願の明細書によって、ならびに請求項１〜１４に記載の特徴によって特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
「肝内胆汁うっ滞症」およびそれらの治療は、段落［０００２］から［００１０］に記載される。
【００２０】
ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩の「治療上の有効量」は、肝内胆汁うっ滞症を治療するためにヒトに投与される場合、肝内胆汁うっ滞症の治療のために有効であるのに十分な量を意味する。ヒトにおける肝内胆汁うっ滞症を「治療する」または「治療」には：
（１）肝内胆汁うっ滞症を発症するリスクを予防し、または減少させること、すなわち、肝内胆汁うっ滞症に罹りやすい傾向にありうるが、肝内胆汁うっ滞症の症状をまだ経験していないか、または示していない患者において肝内胆汁うっ滞症の臨床症状を発症させないこと（すなわち、予防）；
（２）肝内胆汁うっ滞症を抑制すること、すなわち、肝内胆汁うっ滞症またはその臨床症状の発症を停止させ、または減少させること；ならびに
（３）肝内胆汁うっ滞症を緩和すること、すなわち、肝内胆汁うっ滞症を退縮させ、反転させ、または軽減させること、あるいはその臨床症状の回数、頻度、期間、または重症度を減少させること
のうちの１つまたはそれ以上が含まれる。ある対象のための治療上の有効量は、治療される対象の年齢、健康および身体的状態、肝内胆汁うっ滞症およびその程度、医学的状況の評価、および他の関連因子によって変動する。治療上の有効量は、日常的な試験を通して決定することができる比較的広範囲であることが予想される。
【００２１】
「ＭＢＸ−８０２５」は、段落［００１２］から［００１４］に記載されている。
【００２２】
ＭＢＸ−８０２５の塩（例えば、医薬的に許容される塩）は、本発明に含まれ、本願に記載の組成物、方法、および使用に有用である。これらの塩は、特に、医薬的に許容される酸とともに形成される。例えば、医薬的な塩、それらの選択、製造、および使用の広範の記載について"Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照のこと。文脈で特に示されていなければ、ＭＢＸ−８０２５についての対象は、化合物およびその塩の両方を対象とする。
【００２３】
ＭＢＸ−８０２５がカルボキシル基を含有するため、酸性プロトンが存在する場合、無機または有機塩基と反応して塩を形成しうる。典型的に、ＭＢＸ−８０２５は、過剰量のアルカリ試薬、例えば、適当なカチオンを含有する水酸化物、炭酸、またはアルコキシドで処理される。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＮＨ４＋などのカチオンは、医薬的に許容される塩中に存在するカチオンの例である。それゆえ、適する無機塩基には、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが含まれる。塩はまた、有機塩基、例えば、第一級、第二級および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミン）、および環状アミン（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む）を用いて調製されてもよい。段落［００１４］に記載されるように、ＭＢＸ−８０２５は、現在、そのＬ−リジン二水和物塩として製剤化されており；ＭＢＸ−８０２５はまた、そのカルシウム塩として臨床試験で試験された。
【００２４】
「含む」または「含有する」およびそれらの文法上の変型は、包含の単語であって、限定するものではなく、記載される構成要素、群、ステップなどの存在を特定するものであるが、他の構成要素、群、ステップなどの存在および付加を除くものではないことを意味する。よって、「含む」は、「からなる」、「から実質的になる」、または「のみからなる」を意味するものではなく；ならびに、例えば、化合物を「含む」製剤は、化合物を含有していなければならないが、他の活性成分および／または賦形剤を含有していてもよい。
【００２５】
製剤および投与
前記ＭＢＸ−８０２５は、治療される対象および対象の状態の性質に適する経路によって投与されうる。投与経路には、注射（静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下注射を含む）、経粘膜もしくは経皮送達、局所適用、経鼻スプレー、坐薬などによる投与が含まれるか、または経口で投与されてもよい。製剤は、必要に応じて、リポソーム製剤、乳濁液、粘膜を通過する薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってもよい。これらの投与方法の各々に適する製剤は、例えば、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A中で見出されうる。ＭＢＸ−８０２５は、経口的に利用可能であるため、一般的な製剤は、経口であり、一般的な剤形は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤である。段落［００１４］に記載されるように、ＭＢＸ−８０２５は、臨床試験のためにカプセル剤に製剤化される。
【００２６】
目的とする投与様式によって、前記医薬組成物は、固体、半固体または液体製剤の形態であってもよく、好ましくは、正確な用量の１回投与に適する単位製剤である。有効量のＭＢＸ−８０２５に加えて、前記組成物には、適切な医薬的に許容される賦形剤（その活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工しやすくする補助剤を含む）が含まれてもよい。「医薬的に許容される賦形剤」は、活性化合物の生物学的な活性の有効性を妨げず、投与される対象に対して毒性がなく、または望ましくないものではない賦形剤または賦形剤の混合物を意味する。
【００２７】
固形組成物について、従来の賦形剤として、例えば、医薬グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体の医薬投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および必要に応じて医薬補助剤を、水または水性賦形剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロースなどに溶解させ、分散等させて、溶液または懸濁液を生成することによって調製することができる。所望であれば、投与される医薬組成物はまた、少量の非毒性補助賦形剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含有していてもよい。
【００２８】
経口投与について、前記組成物は、一般に、錠剤またはカプセル剤の形態であるか；あるいは、特に小児用途について、水性もしくは非水性溶液、懸濁液、またはシロップであってもよい。錠剤およびカプセル剤は、好ましくは、経口投与形態である。経口使用のための錠剤およびカプセル剤には、一般に、１つまたはそれ以上の一般的に使用される賦形剤、例えば、乳糖およびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた、一般に加えられる。液体懸濁液が用いられる場合、活性な薬剤は、乳濁または懸濁賦形剤と合わせてもよい。所望されるならば、香味料、着色剤および／または甘味剤が加えられてもよい。経口製剤に含ませるための他の選択可能な賦形剤としては、保存剤、懸濁剤、充填剤などが挙げられる。
【００２９】
典型的には、ＭＢＸ−８０２５の医薬組成物、またはＭＢＸ−８０２５の組成物を含むキットは、肝内胆汁うっ滞症の治療における医薬組成物またはキットの使用を指示するラベルもしくは説明書、またはその両方とともに容器に包装される。
【００３０】
経口投与のためのＭＢＸ−８０２５の適切な量（遊離酸として算出）は、疾患および疾患のステージならびに肝臓および腎臓の機能などの因子に応じて、肝内胆汁うっ滞症の成人患者に対して、２０−２００ｍｇ／日、好ましくは、５０−１００ｍｇ／日である。すなわち、ＰＳＣおよびＰＢＣなどの疾患の成人に対する経口投与のためのＭＢＸ−８０２５の適切な量は、臨床試験で用いられる量と同一である。ＡＳおよびＰＦＩＣなどの疾患の子供の対象に対して、年齢および体重などのさらなる因子に応じて、上記範囲外の下限値への用量の適切な減量がなされる。
【００３１】
肝内胆汁うっ滞症の治療分野の当業者は、過度な実験を要することなく、個人の知識および本願の開示によって、特定の疾患、疾患のステージ、および治療上の有効量を達成するための患者のためのＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩の治療上の有効量を確認することができる。
【実施例】
【００３２】
ＰＢＣのような肝内胆汁うっ滞症に罹っている成人対象を、５０、１００、１５０、または２００ｍｇ／日の用量のＭＢＸ−８０２５で治療する。対象は、ＵＤＣＡを含む通常の他の医薬の使用が許される。対象を、安全性および薬力学的評価について、試験前、試験中に一定間隔、例えば、試験中に４週間ごと等、およびＭＢＸ−８０２５治療の最後の投薬４週間後に評価する。各回において、１２時間の空腹後、血液を採取し、尿を回収し；標準的な代謝パネル、全血球計算、および標準的な尿検査を実施する。血液は、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂについて、肝臓機能マーカー、例えば、総および骨特異的アルカリホスファターゼについて、γ−グルタミルトランスペプチダーゼについて、ならびに総および抱合型ビリルビンについて分析する。対象はまた、健康日記を継続し、各回で検査する。対象は、例えば、ＡＬＰおよびＧＧＴの低下によって示されるように、疾患の用量に関連した改善を示す。