(57)【要約】  ナルフラフィン又はその酸付加塩の優れた含量安定性を有するソフトカプセル剤の提供。カプセル内容物中にナルフラフィン又はその酸付加塩、疎水性の油性基剤及び没食子酸プロピルを含有し、カプセル皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有するソフトカプセル剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル内容物中にナルフラフィン又はその酸付加塩、疎水性の油性基剤及び没食子酸プロピルを含有し、カプセル皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有するソフトカプセル剤。
【請求項２】
ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対し、疎水性の油性基剤４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル１５０〜２０，０００質量部を含有する請求項１記載のソフトカプセル剤。
【請求項３】
ナルフラフィン又はその塩１質量部に対し、チオ硫酸ナトリウム１５０〜２０，０００質量部を含有する請求項１又は２記載のソフトカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するソフトカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルフラフィン（Nalfurafine）は、選択的オピオイドκ受容体作動薬として、オピオイドシステムが関与する中枢性の痒みに対して強力な止痒作用を示す（特許文献１）。そして、ナルフラフィン塩酸塩を含有したソフトカプセル剤が経口そう痒症改善剤として上市されている。【０００３】
しかしながら、ナルフラフィンは、熱、光、酸素、水分に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段を講じる必要がある。【０００４】
このため、ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するカプセル剤は、水及びポリエチレングリコールに、水溶性の酸化防止剤であるチオ硫酸ナトリウムを配合することにより、その安定性が確保されている（特許文献２）。【０００５】
しかしながら、親水性のポリエチレングリコールを基剤として使用すると、水分を起因としたソフトカプセル剤同士の付着及び凹みが起きやすくなる。そのため、ソフトカプセル剤の厳密な水分管理が必要となり、乾燥工程が煩雑となりやすい。また、親水性のポリエチレングリコールを基剤として使用しているために、ポリエチレングリコールに含有する水によってナルフラフィンの含量安定性の低下及び分解物の生成が考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３５３１１７０号公報
【特許文献２】特許第３７４３４４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ナルフラフィン又はその酸付加塩の優れた含量安定性を有するソフトカプセル剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するソフトカプセル剤について鋭意研究を重ねた結果、カプセルの内容物中に、疎水性の油性基剤を用いてナルフラフィン又はその酸付加塩及び没食子酸プロピルを含有させ、皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有させたソフトカプセル剤が、ナルフラフィン又はその酸付加塩の含量安定性が極めて良好であることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の１）〜３）に係るものである。
１）カプセル内容物中にナルフラフィン又はその酸付加塩、疎水性の油性基剤及び没食子酸プロピルを含有し、カプセル皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有するソフトカプセル剤。
２）ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対し、疎水性の油性基剤４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル１５０〜２０，０００質量部を含有する１）のソフトカプセル剤。
３）ナルフラフィン又はその塩１質量部に対し、チオ硫酸ナトリウム１５０〜２０，０００質量部を含有する１）又は２）のソフトカプセル剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明を用いることにより、ナルフラフィン又はその酸付加塩の優れた含量安定性及び特定の分解物の生成が抑制された、安定なナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するカプセル剤を製造することができ、またカプセルの製造工程において、厳密な水分管理が必要なくなり、乾燥工程を簡略化することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において、「ナルフラフィン」とは、は下記で表される(2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4, 5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride）を意味する。
【００１２】
【化１】
2016195057.tif 000002
【００１３】
ナルフラフィンの酸付加塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ―スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。
【００１４】
上記ナルフラフィン又はその酸付加塩を含有するソフトカプセル剤の内容物には、基剤として、疎水性の油性基剤が用いられる。
疎水性の油性基剤としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリカプリリン、カプロン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、植物油等が挙げられる。ここで植物油としては、ヤシ油、オリーブ油、ナタネ油、落花生油、コーン油、ダイズ油、綿実油、ぶどう油、紅花油等が挙げられる。これらは単独でも２種以上の混合物でもよい。このうち、炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸のグリセリドが好ましく、トリカプリル酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等が好適である。
【００１５】
斯かる疎水性の油性基剤の使用量は、ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して４００質量部以上、好ましくは１，０００質量部以上、より好ましくは１０，０００質量部以上、更に好ましくは４０，０００質量部以上であり、好ましくは２００，０００質量部以下、より好ましくは１５０，０００質量部以下、更に好ましくは１２０，０００質量部以下である。また、好ましくは４００〜２００，０００質量部、より好ましくは１０，０００〜１５０，０００質量部であり、カプセルサイズを考えると、４０，０００〜１２０，０００質量部が更に好ましい。
【００１６】
本発明において、没食子酸プロピルは、安定剤として添加するものであり、その添加量はナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して、好ましくは１５０質量部以上、好ましくは３００質量部以上、より好ましくは５００質量部以上であり、好ましくは２０，０００質量部以下、より好ましくは２，０００質量部以下、更に好ましくは１，５００質量部以下である。また、好ましくは１５０〜２０，０００質量部、より好ましくは３００〜２，０００質量部、更に好ましくは５００〜１，５００質量部である。
【００１７】
本発明において、チオ硫酸ナトリウムは、カプセル皮膜中に配合される。チオ硫酸ナトリウムをカプセル皮膜中に配合することにより、分解物の生成を抑制できる。
チオ硫酸ナトリウムは、無水塩であっても含水塩であってもよく、好ましくはチオ硫酸ナトリウム五水和物である。
チオ硫酸ナトリウムの含有量は、ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して、好ましくは１５０質量部以上、好ましくは３００質量部以上、より好ましくは５００質量部以上であり、好ましくは２０，０００質量部以下、より好ましくは２，０００質量部以下、更に好ましくは１，５００質量部以下である。また、好ましくは１５０〜２０，０００質量部、より好ましくは３００〜２，０００質量部、更に好ましくは５００〜１，５００質量部である。
【００１８】
本発明のソフトカプセル剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、前記成分以外に、内容物には、例えば可溶化剤、溶解補助剤、保存剤、界面活性剤、着色剤等を配合することができ、皮膜には、例えば皮膜基剤、可塑剤、着色剤、保存剤等を配合することができる。
【００１９】
ここで、可溶化剤としては、例えばエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、グリセリン等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばシクロデキストリン等が挙げられる。
保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油等が挙げられる。
着色剤としては、例えば酸化チタン、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、三二酸化鉄等が挙げられる。
皮膜基剤としては、例えばゼラチン、コハク化ゼラチン、デンプン、プルラン、ポリビニルアルコール共重合体、マクロゴール等が挙げられる。
可塑剤としては、濃グリセリン、糖アルコール等が挙げられる。
【００２０】
本発明のソフトカプセル剤の内容物は、例えば、ナルフラフィン又はその酸付加塩、及び没食子酸プロピルを、エタノール等の可溶化剤に溶解し、これを疎水性の油性基剤に配合し、混合、撹拌することにより製造することができる。
本発明のソフトカプセル剤の皮膜は、例えば、基剤、可塑剤及びチオ硫酸ナトリウムを水に分散させて、６０℃〜９０℃で溶解させた後、真空脱泡することにより製造できる。
本発明のソフトカプセル剤は、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用いて、内容物を皮膜に充填し、成型、乾燥することにより、製造することができる。
斯くして得られた上記ソフトカプセル剤は、後記実施例に示すとおり、有効成分であるナルフラフィン又はその酸付加塩の含量安定性が極めて高く、特定の分解物の生成が抑制される。
【実施例】
【００２１】
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００２２】
実施例１  ソフトカプセル剤の調製
下記表１に示す所定量のナルフラフィン塩酸塩及び没食子酸プロピルを所定量のエタノールに溶解し、これを所定量の中鎖脂肪酸トリグリセリド［トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド（BASF社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を調製した。下記表１に示す所定量のゼラチン、コハク化ゼラチン、濃グリセリン、D-ソルビトール液、チオ硫酸ナトリウム及び酸化チタンを適量の精製水に撹拌・分散させて、６０℃で撹拌・溶解させた後、真空脱泡してゼラチン皮膜を調製した。上記のカプセル充填組成物及びゼラチン皮膜を用いて、ロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法により、ソフトカプセル剤を調製した。
また、比較品としてレミッチカプセル２．５μｇ［1カプセル中にナルフラフィン塩酸塩２．５μｇ配合（東レ社製）］を用いた。表２に比較品の配合成分を示す。【００２３】
【表１】
2016195057.tif 000003
【００２４】
【表２】
2016195057.tif 000004
【００２５】
実施例２  安定性試験
実施例１で調製したソフトカプセル剤をガラス瓶に入れ、密栓した状態で８０℃に１週間保存した。保存期間終了後に、各ソフトカプセル剤中のナルフラフィン塩酸塩の含量及び分解物をＨＰＬＣ法で測定した。測定結果を表３及び４に示す。【００２６】
【表３】
2016195057.tif 000005
【００２７】
【表４】
2016195057.tif 000006
【００２８】
表３から明らかなように、本発明品は、比較品と比べ、ナルフラフィン塩酸塩の残存率が高く、顕著な含量安定性を示した。また表４から明らかなように、本発明品は、比較品で認められた１０α−ＯＨ体の増加がなく、ナルフラフィンの分解物である１０α−ＯＨ体の顕著な抑制効果を示した。【００２９】
実施例３  ソフトカプセル剤の調製
下記表５に示す所定量で実施例１と同様の方法によりソフトカプセル剤を調製した。
また、実施例１と同様に比較品としてレミッチカプセル２．５μｇ［1カプセル中にナルフラフィン塩酸塩２．５μｇ配合（東レ社製）］を用いた。【００３０】
【表５】
2016195057.tif 000007
【００３１】
実施例４  安定性試験
実施例３で調製したソフトカプセル剤をＰＴＰ／ピロー包装し、４０℃７５％ＲＨ６箇月間保存した。１箇月後、３箇月後、保存期間終了後に、各ソフトカプセル剤中のナルフラフィン塩酸塩の含量及び分解物をＨＰＬＣ法で測定した。測定結果を表６及び７に示す。【００３２】
【表６】
2016195057.tif 000008
【００３３】
【表７】
2016195057.tif 000009
【００３４】
表６から明らかなように、本発明品は、比較品と比べ、ナルフラフィン塩酸塩の残存率が高く、顕著な含量安定性を示した。また表７から明らかなように、本発明品は、比較品で認められた分解物の増加がなく、ナルフラフィンの分解物の顕著な抑制効果を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月29日(2016.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル内容物中にナルフラフィン又はその酸付加塩、疎水性の油性基剤及び没食子酸プロピルを含有し、カプセル皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有するソフトカプセル剤。
【請求項２】
ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対し、疎水性の油性基剤４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル６８〜２０，０００質量部を含有する請求項１記載のソフトカプセル剤。
【請求項３】
ナルフラフィン又はその塩１質量部に対し、チオ硫酸ナトリウム３４〜２０，０００質量部を含有する請求項１又は２記載のソフトカプセル剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明において、没食子酸プロピルは、安定剤として添加するものであり、その添加量はナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して、好ましくは６８質量部以上、好ましくは１５０質量部以上、好ましくは３００質量部以上、好ましくは５００質量部以上であり、好ましくは２０，０００質量部以下、より好ましくは２，０００質量部以下、更に好ましくは１，５００質量部以下である。また、好ましくは６８〜２０，０００質量部、好ましくは３００〜２，０００質量部、好ましくは５００〜１，５００質量部である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明において、チオ硫酸ナトリウムは、カプセル皮膜中に配合される。チオ硫酸ナトリウムをカプセル皮膜中に配合することにより、分解物の生成を抑制できる。
チオ硫酸ナトリウムは、無水塩であっても含水塩であってもよく、好ましくはチオ硫酸ナトリウム五水和物である。
チオ硫酸ナトリウムの含有量は、ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対して、好ましくは３４質量部以上、好ましくは６８質量部以上、好ましくは１５０質量部以上、好ましくは３００質量部以上、好ましくは５００質量部以上であり、好ましくは２０，０００質量部以下、より好ましくは２，０００質量部以下、更に好ましくは１，５００質量部以下である。また、好ましくは３４〜２０，０００質量部、好ましくは３００〜２，０００質量部、好ましくは５００〜１，５００質量部である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
【表３】
2016195057.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月8日(2016.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル内容物中にナルフラフィン又はその酸付加塩、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び没食子酸プロピルを含有し、カプセル皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有するソフトカプセル剤。
【請求項２】
ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対し、疎水性の油性基剤４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル６８〜２０，０００質量部を含有する請求項１記載のソフトカプセル剤。
【請求項３】
ナルフラフィン又はその塩１質量部に対し、チオ硫酸ナトリウム３４〜２０，０００質量部を含有する請求項１又は２記載のソフトカプセル剤。
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月27日(2016.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル内容物中にナルフラフィン又はその酸付加塩、中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる疎水性の油性基剤及び没食子酸プロピルを含有し、カプセル皮膜中にチオ硫酸ナトリウムを含有するソフトカプセル剤。
【請求項２】
ナルフラフィン又はその酸付加塩１質量部に対し、疎水性の油性基剤４００〜２００，０００質量部、没食子酸プロピル６８〜２０，０００質量部を含有する請求項１記載のソフトカプセル剤。
【請求項３】
ナルフラフィン又はその塩１質量部に対し、チオ硫酸ナトリウム３４〜２０，０００質量部を含有する請求項１又は２記載のソフトカプセル剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化１】
2016195057.tif 000011
【国際調査報告】
2016195057.tif 000012
2016195057.tif 000013
2016195057.tif 000014
2016195057.tif 000015