(57)【要約】【課題】マイクロニードルシートにおいて、複数のマイクロニードルの機械的強度及び均質性の両方を確保可能とする。【解決手段】マイクロニードルシート（１）に備えられるマイクロニードル（３）は、生体内溶解性を有する基材と、基材中に分散保持されたコラーゲンと、を含有する。基材が、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルが、生体内溶解性を有する基材と、前記基材中に分散保持されたコラーゲンと、を含有し、
前記基材が、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成されているマイクロニードルシート。
【請求項２】
前記基材を構成する糖類が、多糖類である請求項１に記載のマイクロニードルシート。
【請求項３】
前記基材を構成する多糖類が、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物である請求項２に記載のマイクロニードルシート。
【請求項４】
前記基材を構成する糖類が、非イオン性の官能基のみを有する請求項１から３のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項５】
前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンである請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項６】
コラーゲンと、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成される基材材料と、を溶媒中に溶解させて原料溶液を得る工程と、
前記原料溶液を用いて、マイクロニードル前駆体を形成する工程と、
前記マイクロニードル前駆体を乾燥する工程と、
を含むマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項７】
前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであり、
前記乾燥する工程において、前記原料溶液を５０℃以上１００℃以下の温度で乾燥する請求項６に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルシート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば医療分野において、目的の薬効を有する医薬成分を皮膚の内部に効率的に供給するため、経皮吸収システム（transdermal therapeutic systems；ＴＴＳ）が利用されている。経皮吸収システムは、例えば複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートを用いて構築することができる。このようなマイクロニードルシートは、例えば美容分野にも適用可能であり、近年では、皮膚や骨の主成分として哺乳類における全タンパク質の約３０％を占めるコラーゲンを、皮膚の内部に効率的に供給するために用いられる場合がある。【０００３】
コラーゲン含有マイクロニードルシートを形成するのに、生体内で容易に溶解して消失する性質を有する糖類を基材として用い、この基材中にコラーゲンを分散保持させる技術が、特開２００５−２７２３９８号公報（特許文献１）に開示されている。ここで、特許文献１で実際に用いられている糖類は、マルトース（実施例１〜７，１５〜２０）及びグルコース（実施例８〜１４）に限られている。しかし、単糖類や少糖類（ここでは二糖類）は、これを基材の構成材料として用いた場合に、脆くて十分な機械的強度を提供することができない場合がある。【０００４】
一方、例えば特開２０１０−９４４１４号公報（特許文献２）に開示されたヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等の多糖類を基材として用いれば、機械的強度を高めることは可能ではある。しかし、発明者らの検討によれば、これらの基材材料とコラーゲンとを液相で混合したものを原料溶液としてマイクロニードルシートを製造すると、有効成分であるコラーゲンが複数のマイクロニードルに均一に分配されない場合があることが判明した。なお、このような課題は、基材として多糖類を用いる場合だけでなく、単糖類や少糖類を用いる場合にも生じ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２７２３９８号公報
【特許文献２】特開２０１０−９４４１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
マイクロニードルシートにおいて、複数のマイクロニードルの機械的強度及び均質性の両方を確保可能とすることが望まれている。また、複数のマイクロニードルの機械的強度及び均質性の両方を確保可能なマイクロニードルシートを得るのに適した製造方法の実現が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者は、鋭意研究の結果、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等を基材材料とする場合に複数のマイクロニードルにコラーゲンが不均一に分配される原因が、基材材料とコラーゲンとを液相で混合した際に生じる塩析またはポリイオンコンプレックスにあることを見出した。コラーゲンが凝集して塊状となることで、マイクロニードルのサイズとの関係で、個々のマイクロニードルにコラーゲンが行き渡らなくなってしまうのである。本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。【０００８】
本明細書において、塩析とは、コラーゲン水溶液中で、糖類の塩が水分子と水和して，コラーゲンと水和している水分子を奪い取るか、コラーゲンの電荷を糖類のもつ反対電荷で中和して溶質であるコラーゲンの溶解度が減少することによりコラーゲンが析出することをいう。また、ポリイオンコンプレックスとは、極性を持つ糖類とコラーゲンのイオン反応によって難溶性物質が形成されることをいう。【０００９】
本発明に係るマイクロニードルシートは、
複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルが、生体内溶解性を有する基材と、前記基材中に分散保持されたコラーゲンと、を含有し、
前記基材が、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成されている。【００１０】
この構成によれば、基材材料中にコラーゲンを分散保持させるために当該基材材料とコラーゲンとを液相で混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。よって、コラーゲンを複数のマイクロニードルに均一に分配することができ、均質性を確保することができる。また、コラーゲンを保持する基材を糖類で構成するので、乾燥後における機械的強度や生体内溶解性を確保することができる。これにより、マイクロニードルの先端を皮膚組織に刺入することができ、その後の基材の溶解により、コラーゲンを皮膚の内部に均一かつ効率的に供給することができる。【００１１】
以下、本発明に係るマイクロニードルシートの好適な態様について説明する。但し、以下に記載する好適な態様例によって、本発明の範囲が限定される訳ではない。【００１２】
１つの態様として、前記基材を構成する糖類が、多糖類であると好適である。【００１３】
この構成によれば、コラーゲンを保持する基材を単糖類や少糖類で構成する場合に比べて、乾燥後に機械的強度の高いマイクロニードルを形成することができる。これにより、マイクロニードルの先端を皮膚組織に確実性高く刺入することができる。【００１４】
１つの態様として、前記基材を構成する多糖類が、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物であると好適である。【００１５】
この構成によれば、これらの材料を用いて基材を構成することで、コラーゲンが均一に分配され、かつ、乾燥後に優れた機械的強度を示し、かつ、生体内で容易に溶解するマイクロニードルを適切に形成することができる。【００１６】
１つの態様として、前記基材を構成する糖類が、非イオン性の官能基のみを有すると好適である。【００１７】
この構成によれば、基材材料としての糖類が溶媒中に溶解したときに、当該糖類が有する官能基に由来してイオンが遊離することがない。このため、その溶媒中で基材材料とコラーゲンとを混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。よって、コラーゲンを複数のマイクロニードルに均一に分配することができ、均質性を確保することができる。【００１８】
１つの態様として、前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであると好適である。【００１９】
この構成によれば、例えばウシやブタ等の哺乳動物由来の天然コラーゲンを用いる場合に比べて、抗原性や病原性に関するリスクを低く抑えることができる。また、例えば魚由来の天然コラーゲンを用いる場合とは異なり、原料臭を除去するための工程を不要とすることができる。また、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて耐熱性が高いので、立体構造を維持させつつ高温乾燥を行うことができ、乾燥時間の短縮によってサイクルタイムを短縮することができる。その際、乾燥温度によっては、マイクロニードルシートの殺菌を合わせて行うことができ、安全性を高めることができる。さらに、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて対コラゲナーゼ耐性に優れているので、コラゲナーゼによる分解を受けにくく、生体内においても立体構造を安定な状態で維持することができる。【００２０】
本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法は、
コラーゲンと、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成される基材材料と、を溶媒中に溶解させて原料溶液を得る工程と、
前記原料溶液を用いて、マイクロニードル前駆体を形成する工程と、
前記マイクロニードル前駆体を乾燥する工程と、
を含む。【００２１】
この構成によれば、液相中でコラーゲンと特定の糖類を含む基材材料とを混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。よって、コラーゲンが均一に分散した原料溶液を得ることができる。この原料溶液を用いてマイクロニードル前駆体を形成することで、マイクロニードル前駆体の全体にコラーゲンを均一に分配することができ、得られるマイクロニードルシートの均質性を確保することができる。【００２２】
以下、本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法の好適な態様について説明する。但し、以下に記載する好適な態様例によって、本発明の範囲が限定される訳ではない。【００２３】
１つの態様として、前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであり、前記乾燥する工程において、前記原料溶液を５０℃以上１００℃以下の温度で乾燥すると好適である。【００２４】
この構成によれば、例えばウシやブタ等の哺乳動物由来の天然コラーゲンを用いる場合に比べて、抗原性や病原性に関するリスクの低いマイクロニードルシートを得ることができる。また、例えば魚由来の天然コラーゲンを用いる場合とは異なり、原料臭を除去するための工程を不要とすることができる。また、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて耐熱性が高いので、５０℃以上の温度の高温乾燥を行いつつ、合成コラーゲンの立体構造を維持させることができ、乾燥時間の短縮によってサイクルタイムを短縮することができる。その際、乾燥温度によっては、マイクロニードルシートの殺菌を合わせて行うことができ、安全性を高めることができる。さらに、合成コラーゲンは天然コラーゲンに比べて対コラゲナーゼ耐性に優れているので、コラゲナーゼによる分解を受けにくく、生体内においても立体構造を安定な状態で維持することができる。【００２５】
本発明のさらなる特徴と利点は、図面を参照して記述する以下の例示的かつ非限定的な実施形態の説明によってより明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施形態に係るマイクロニードルシートの断面図
【図２】原料溶液調製工程を示す模式図
【図３】前駆体形成工程の一例を示す断面図
【図４】前駆体形成工程の一例を示す断面図
【図５】成形型の断面図
【図６】前駆体形成工程の一例を示す断面図
【図７】乾燥工程の一例を示す断面図
【図８】取出工程の一例を示す断面図
【発明を実施するための形態】
【００２７】
マイクロニードルシート及びその製造方法の実施形態について説明する。本実施形態のマイクロニードルシート１は、コラーゲンを含有する複数のマイクロニードル３を備えるシートである。このマイクロニードルシート１は、マイクロニードル３の先端を皮膚組織に刺入して、美容成分の一種であるコラーゲンを、例えばヒトの皮膚の内部に効率的に供給するために用いられる。
【００２８】
図１に示すように、マイクロニードルシート１は、シート状の基体２と、この基体２から突出する複数のマイクロニードル３とを備えている。複数のマイクロニードル３は、基体２の一方側の面において、規則的（例えば格子状、ハニカム状、又は千鳥状等）に配列されている。基体２とマイクロニードル３とは、異なる材料を用いて別部材として構成されても良いし、共通の材料を用いて一体的に構成されても良い。図示の例では、後者が採用され、基体２とマイクロニードル３とが一体的に構成されている。基体２の厚みは、シート全体の機械的強度が確保可能であり、かつ、皮膚の形状に応じて柔軟に変形可能なように、例えば２０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは３０μｍ以上１００μｍ以下に設定されると良い。
【００２９】
なお、基体２とマイクロニードル３とが別部材とされる場合には、基体２は柔軟性を有する材料で構成されることが好ましく、例えば紙類、樹脂フィルム、及び不織布等を例示することができる。
【００３０】
マイクロニードル３は、生体内溶解性を有する基材と、基材中に分散保持されたコラーゲンとを構成材料として含有する。本実施形態において、コラーゲンは、天然コラーゲン及び合成コラーゲンの両方を含む。天然コラーゲンは、動物の生体内に存在するタンパク質の１つであり、皮膚や骨の主成分として哺乳類における全タンパク質の約３０％を占めるタンパク質である。天然コラーゲンとしては、例えばウシやブタ等の哺乳動物由来のものや、魚由来のものを好ましく用いることができる。天然コラーゲンは３重らせん構造を有することが知られており、この３重らせん構造が高い保水性をもたらすことで、コラーゲンは本実施形態のマイクロニードルシート１における美容成分として機能する。
【００３１】
美容成分のコラーゲンとしては、上記のような天然コラーゲンを用いても良いが、化学合成によって得られた合成コラーゲンを用いることが好ましい。合成コラーゲンとしては、例えば下記の式（１）
-(Pro-Y-Gly)n-      ・・・式（１）
で表されるコラーゲン様ポリペプチド又はその誘導体を例示することができる。ここで、式（１）において、ＹはPro又はHypを表し、ProはＬ−プロリン残基を表し、HypはＬ−ヒドロキシプロリン残基を表し、Glyはグリシン残基を表す。好適な一例として、化粧品原料の国際命名法（International Nomenclature of Cosmetic Ingredients）に基づくＩＮＣＩ名が「Poly (Tripeptide-6)」である、
-(Pro-Hyp-Gly)n-      ・・・式（２）
を例示することができる。
【００３２】
このような合成コラーゲンも、３重らせん構造を有しており、天然コラーゲンと同様の美容効果を発揮することが確認されている。また、非動物由来の合成コラーゲンは、動物由来の天然コラーゲンと比較して、以下の点で有利である。第１に、ウイルス又は病原性タンパク質等の混入の心配がないため、マイクロニードルシート１における美容成分として用いる場合の安全性が高い。第２に、アレルギーの原因となるテロペプチド（抗原性部位）がないため、安心して使用できる。第３に、無臭であるため、原料臭を除去するための工程を要することなく不快感なく使用できる。第４に、耐熱性が高く、比較的高温条件下でも３重らせん構造が維持される。第５に、対コラゲナーゼ耐性に優れているため、コラゲナーゼによる分解を受けにくく、皮膚に適用した際にも３重らせん構造が安定的に維持される。
【００３３】
コラーゲンを単独で用いてマイクロニードル３を形成することも不可能ではないが、その場合、先端を問題なく皮膚組織に刺入できる程度に十分な機械的強度を提供することができない可能性がある。また、コラーゲンは比較的高価であるため、必要十分量をマイクロニードル３に含有させるに留めることがコスト面からは好ましい。このため、マイクロニードル３は、美容成分としてのコラーゲンに加え、このコラーゲンを分散保持する基材を構成材料として含有している。
【００３４】
基材は、乾燥後における機械的強度と、生体内溶解性とを兼ね備えている。このような特性を備える基材は、糖類を主成分として構成されている。「主成分として構成」とは、当該成分が主要な構成成分であることを意味し、より具体的には、例えば全構成成分中の５０％以上を占める成分であることを意味する。このため、マイクロニードル３を構成する基材は、上記の糖類以外に、少量の他の成分を含有しても良い。本実施形態では、マイクロニードル３が溶解型とされ、基材の構成材料とコラーゲンとが混合されて原料溶液６（図２を参照）が調製される。
【００３５】
ここで、糖類は、単糖類、少糖類、及び多糖類を含む。単糖類は、１つの単糖分子又はその誘導体からなる。少糖類は、少数（例えば２〜１０個）の単糖分子がグリコシド結合によって順次結合した少糖（二糖、三糖、四糖、・・・）又はそれらの誘導体からなる。多糖類は、多数（例えば１１個以上）の単糖分子がグリコシド結合によって重合した多糖又はその誘導体からなる。
【００３６】
基材の構成材料としては、従来、一定の美容効果も期待できるヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等の水溶性高分子が用いられる場合があった。しかし、発明者らの検討によれば、これらのヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸を、コラーゲンと併用した場合には、原料溶液６を適切に調製できない場合があることが判明した。これは、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸は一般にナトリウム塩等のアルカリ金属塩として溶液中に存在するところ、これがコラーゲン溶液に混合されると、塩析またはポリイオンコンプレックスによってコラーゲンが沈殿してしまうためであると考えられる。このような現象が原料溶液６に生じると、有効成分であるコラーゲンを複数のマイクロニードル３に均一に分配することが困難となってしまう。
【００３７】
そこで本実施形態のマイクロニードル３においては、基材を構成する糖類として、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を用いている。基材を構成する糖類は、例えばアルカリ金属塩を形成可能な官能基を有さない糖類であり、別の言い方をすれば、非イオン性の官能基のみを有する糖類である。但し、そのような構成に限定されることなく、液相状態での混合時にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない限り、アルカリ金属塩を形成可能な官能基を一部有する糖類を含んで基材が構成されても良い。
【００３８】
本実施形態では、基材を構成する糖類として、多糖類（溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない多糖類）を用いている。基材を構成する好適な多糖類は、プルラン、デキストラン、又はタマリンドガムである。これらは、それぞれ単独で基材を構成しても良いし、２種以上の混合物によって基材を構成しても良い。
また、液相状態での混合時におけるコラーゲンの溶解性に影響を与えない限り、低分子有機化合物等の他の添加剤を付加的に含んで基材が構成されても良い。基材の構成材料のより好ましい具体例としては、プルラン単独、プルランとデキストランとの混合物、及びタマリンドガムと添加剤としてのグリセリンとの混合物等が挙げられる。もちろん、これらに限定される訳ではなく、例えばキサンタンガムやグァーガム等、さらには他の多糖類を含んで基材が構成されても良い。また、多糖類に加え、単糖類及び少糖類の少なくとも一方を含んで基材が構成されても良い。或いは、単糖類、少糖類、又はこれらの組み合わせによって基材が構成されても良い。
【００３９】
マイクロニードル３を構成する基材とコラーゲンとの配合比は特に限定されないが、重量基準で、例えば基材：コラーゲン＝１０：１〜１００：１、好ましくは２０：１〜６０：１とすることができる。基材の配合量が相対的に大きくなる（コラーゲンの配合量が相対的に小さくなる）と、機械的強度に優れたマイクロニードル３が得られるが、美容効果は相対的に低くなる。一方、コラーゲンの配合量が相対的に大きくなると、美容効果は向上するが、原料コストが高騰する。これらを総合的に考慮すれば、基材とコラーゲンとの配合比は、重量基準で、例えば基材：コラーゲン＝３０：１〜５０：１とすることができる。
【００４０】
マイクロニードル３は、微小な針状突起として形成されている。マイクロニードル３は、例えば円錐形、円錐台形、又はコニーデ形等を呈するように形成されている。なお、コニーデ形とは、円錐形又は円錐台形の側面が内向きに湾曲した形状を表す。マイクロニードル３の高さ（基体２からのマイクロニードル３の突出高さ）は、例えば１０μｍ以上５００μｍ以下とすることができる。本実施形態のように美容用途では、マイクロニードル３の高さは例えば５０μｍ以上２００μｍ以下であることが好ましい。マイクロニードル３の密度は、例えば１００本／ｃｍ２以上５００本／ｃｍ２以下であることが好ましい。
【００４１】
本実施形態のマイクロニードルシート１の製造方法は、原料溶液調製工程（図２を参照）と、前駆体形成工程（図３〜図６を参照）と、乾燥工程（図７を参照）とを含む。これらは、記載の順に実行される。マイクロニードルシート１の製造方法は、乾燥工程の後に、取出工程（図８を参照）及び／又は切削工程（図示せず）をさらに含んでも良い。
【００４２】
原料溶液調製工程は、特定の糖類を含む基材材料と、コラーゲンとを溶媒中に溶解させて原料溶液６を得る工程である。特定の糖類は、上述したように溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類（好ましくは多糖類）である。好ましくは、原料溶液調製工程では、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物と、コラーゲンとを、容器５内で溶媒中に溶解させて原料溶液６を得る。
【００４３】
基材材料とコラーゲンとの配合比は、重量基準で、例えば基材材料：コラーゲン＝１０：１〜１００：１とすることができる。また、基材材料及びコラーゲンの合計配合量は、溶液全体に対して例えば１％以上２０％以下とすることができる。基材材料とコラーゲンとは、溶媒中に順次溶解させても良いし、個々に溶媒中に溶解させた後に混合しても良い。本明細書では、これら両方の態様が、「糖類が溶液の状態でコラーゲン溶液と混合される」との概念に含まれるものとする。溶媒は、例えば水や、水とアルコールとの混合溶媒等を用いることができる。
【００４４】
本実施形態では、基材材料とコラーゲンとを液相で混合しても、コラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスが生じない。すなわち、得られる原料溶液６において、基材材料及びコラーゲンはそれぞれ溶解した状態で均一に分散する。
【００４５】
前駆体形成工程は、原料溶液６を用いて、マイクロニードル前駆体７を形成する工程である。前駆体形成工程では、例えば、最終的に得られるマイクロニードル３の外形に応じた立体形状のマイクロニードル前駆体７を直接的に形成することができる。この場合、例えば原料溶液調製工程において原料溶液６を一定の粘度を有するように調製し、平板状の基板８上に原料溶液６の小滴をスポッティングした後に、各小滴に接触させた引上部材９を引き上げてマイクロニードル前駆体７を形成することができる（図３を参照）。或いは、一定の粘度を有する原料溶液６を用いて、平板状の基板８上に当該基板８から離れるに従って小径となるように原料溶液６を順次積層してマイクロニードル前駆体７を形成することができる（図４を参照）。このとき、上述したように原料溶液６において基材材料及びコラーゲンはそれぞれ溶解した状態で均一に分散しているので、これらは全てのマイクロニードル前駆体７に均一に分配される。なお、「均一」とは、おおよそ一様であることを意味し、ここでは、通常の製造過程で不可避的に生じ得るバラツキを許容する概念である。
【００４６】
また、前駆体形成工程は、複数のマイクロ凹部１０ａを備える成形型１０（図５を参照）を用いて実行することもできる。複数のマイクロ凹部１０ａは、平板状の成形型１０の一方側の面に、規則的（例えば格子状、ハニカム状、又は千鳥状等）に配列されている。マイクロ凹部１０ａは、例えば円錐形、円錐台形、又はコニーデ形等の反転形状を呈する微小凹部として形成されている。マイクロ凹部１０ａの深さは、例えば１０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以上２００μｍ以下とすることができる。また、マイクロ凹部１０ａは、例えば１００個／ｃｍ２以上５００個／ｃｍ２以下の密度で設けられていることが好ましい。
【００４７】
マイクロ凹部１０ａを備える成形型１０（スタンパー）は、例えば針状突起を有する原版を樹脂で型取りする方法、電鋳により原版の反転形状を形成する方法、又はマイクロドリル等を用いた機械加工によって型本体部を穿設する方法等によって得ることができる。成形型１０におけるマイクロ凹部１０ａの形成領域の外郭形状は、最終的に得られるマイクロニードルシート１の形状に応じて設定されれば良く、例えば円形状、勾玉状、又は多角形状等とすることができる。また、その周囲を取り囲むように、堰部が設けられていることが好ましい。
【００４８】
成形型１０を用いて前駆体形成工程を行う場合、例えばディスペンサや分注機等を用いて、原料溶液６を成形型１０に滴下して供給することができる。原料溶液６は、例えば成形型１０の上面から一定の厚さとなるように供給される。この過程で、原料溶液６が全てのマイクロ凹部１０ａに充填される。このとき、上述したように原料溶液６において基材材料及びコラーゲンはそれぞれ溶解した状態で均一に分散しているので、これらは全てのマイクロ凹部１０ａに均一に分配される。なお、マイクロ凹部１０ａへの原料溶液６の充填を促進するために、成形型１０の上面側を大気圧よりも高圧としても良い。こうして、原料溶液６を、複数のマイクロ凹部１０ａを備える成形型１０に供給してマイクロ凹部１０ａに充填して、マイクロニードル前駆体７を形成することができる（図６を参照）。
【００４９】
乾燥工程は、マイクロニードル前駆体７（一定の立体形状を有する未硬化状態の原料溶液６）を乾燥する工程である。乾燥工程では、基板８や成形型１０と共に、それらの上面に載置されたマイクロニードル前駆体７を加熱して乾燥する。マイクロニードル前駆体７を構成する原料溶液６に含まれるコラーゲンが天然コラーゲンである場合には、例えば室温以上４０℃以下の温度で乾燥工程を行うことが好ましい。天然コラーゲンは、４０℃以上の温度となると３重らせん構造が不可逆的に崩れてしまうからである。天然コラーゲンの３重らせん構造を維持させて、得られるマイクロニードルシート１の美容効果をより確実に確保するためには、乾燥温度を３５℃以下とすることがより好ましい。
【００５０】
一方、原料溶液６に含まれるコラーゲンが合成コラーゲンである場合には、天然コラーゲンの耐熱温度よりも高い４０℃以上の温度域で乾燥工程を行うことができる。合成コラーゲンは４０℃以上に加熱しても３重らせん構造が崩れないため、得られるマイクロニードルシート１の美容効果を確保しつつ、乾燥温度に応じて乾燥時間の短縮を図ることができるからである。乾燥工程における乾燥温度は、例えば５０℃以上とすることができる。合成コラーゲンは９０℃程度まで加熱しても３重らせん構造が崩れないため、乾燥温度を例えば７０℃以上１００℃以下とすることができ、基材材料によっては８０℃以上の温度で乾燥することも可能である。よって、コラーゲンの美容効果を損なうことなく、乾燥時間の短縮によってサイクルタイムを短縮することができる。
【００５１】
取出工程は、基板８又は成形型１０からマイクロニードル３を剥離させて取り出す工程である。基体２とマイクロニードル３とが一体的に形成される場合には、この取出工程においてマイクロニードルシート１がそのまま得られる。基板８状に形成されたマイクロニードル３だけが剥離される場合には、当該マイクロニードル３を、別途準備された基体２上に固定してマイクロニードルシート１を得ることができる。その後、得られたマイクロニードルシート１を、保護シート内に封入する。
【００５２】
なお、前駆体形成工程において原料溶液６から塊状のマイクロニードル前駆体７を形成し、乾燥工程後、切削工程にて、切削治具（例えばダイシングブレード等）を用いてマイクロニードル３を直接的に削り出してマイクロニードルシート１を製造しても良い。
【００５３】
本実施形態のマイクロニードルシート１では、マイクロニードル３においてコラーゲンを保持する基材を多糖類で構成するので、単糖類や少糖類で基材を構成する場合に比べて、乾燥後に機械的強度の高いマイクロニードル３を得ることができる。よって、マイクロニードル３の機械的強度を確保することができ、マイクロニードルシート１を皮膚に貼付した時に、マイクロニードル３の先端を皮膚組織に確実性高く刺入することができる。このとき、マイクロニードル３は極めて微細なため、ほとんど痛みを感じさせない。その後、基材が生体内で容易に溶解することにより、コラーゲンを皮膚の内部に均一かつ効率的に供給することができる。従って、肌の保湿性や弾力性の維持・向上等の好ましい美容効果を得ることができる。
【００５４】
以下、本実施形態のマイクロニードルシート１について、実施例及び比較例を示してより詳細に説明する。但し、以下の実施例によって、本発明の範囲が限定される訳ではない。
【００５５】
［実施例１］
プルラン及び合成コラーゲン（商品名；ピュアコラ０．５％水溶液、ＪＮＣ社製）を水に溶解し、３重量％のプルランと０．７５重量％の合成コラーゲンとを含有する水溶液（原料溶液）を調製した。原料溶液において、合成コラーゲンの白濁や沈殿等は確認されなかった。この原料溶液を、ディスペンサを用いて、円錐状のマイクロ凹部を複数備えた成形型に滴下した。このとき、成形型の上面から原料溶液を滴下し、マイクロニードルと基体とを一体形成した。原料溶液が載置された状態の成形型を、７０％に調湿されるとともに２５℃に調温された乾燥機に入れて乾燥した。固化したシートを成形型から剥離して、マイクロニードルシートを得た。
【００５６】
［実施例２］
実施例１において、乾燥条件を、５０℃に加熱された乾燥機に入れて乾燥するように変更したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロニードルシートを得た。
【００５７】
［実施例３］
実施例１において、合成コラーゲンに代えてブタの皮膚由来の天然コラーゲンを用いて原料溶液を調製した。原料溶液において、天然コラーゲンの白濁や沈殿等は確認されなかった。それ以外は実施例１と同様にして、マイクロニードルシートを得た。
【００５８】
＜評価＞
実施例１〜３のマイクロニードルシートにおいては、いずれも、成形型からの剥離性が良好であるとともに、問題なくマイクロニードルが形成されていることが確認された。また、いずれにおいても、皮膚への刺入時にかかり得る圧力に相当する外圧を受けても、マイクロニードルは折れることなくその外形を維持することが確認された。
【００５９】
実施例１〜３のマイクロニードルシートを、２０代〜３０代の複数の女性モニターの目元に適用して美容効果を評価したところ、いずれにおいても、有効成分としてヒアルロン酸を含むシートに比べて遜色ない又はそれ以上の肌機能の改善効果が確認された。
【００６０】
［比較例１］
実施例１において、プルランに代えてヒアルロン酸を基材材料に用いて原料溶液を調製した。原料溶液において合成コラーゲンの白濁及び沈殿が見られたため、その後の工程を中止した。
【００６１】
以上より、基材材料としてのプルランと効能成分としてのコラーゲンとの併用は、（１）塩析またはポリイオンコンプレックスの防止による複数のマイクロニードルの均質性確保、（２）マイクロニードルの機械的強度確保、及び（３）乾燥後における剥離性改善、等の複数の効果を相乗的にもたらす点で、非常に有用性が高いことが示唆される。
【００６２】
なお、上記の実施形態では美容目的で使用されるマイクロニードルシートを主に想定して説明したが、医療用のマイクロニードルシートや他の用途のマイクロニードルシートにも、同様に本発明を適用することが可能である。特に、合成コラーゲンを含む場合には生体に対する安全性が高いことから、医療用のマイクロニードルシートとしても好適に使用することができる。
【００６３】
本明細書において開示された実施形態及びそれを具体化した実施例は全ての点で例示であって、本発明の範囲はそれらによって限定されることはないと理解されるべきである。当業者であれば、上述した実施形態及び実施例に基づき、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、適宜改変が可能であることを容易に理解できるであろう。従って、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変された別の実施形態も、当然、本発明の範囲に含まれる。
【符号の説明】
【００６４】
１        マイクロニードルシート
３        マイクロニードル
６        原料溶液
７        マイクロニードル前駆体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年5月12日(2017.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルが、生体内溶解性を有する基材と、前記基材中に分散保持されたコラーゲンと、を含有し、
前記基材が、溶液の状態でコラーゲン溶液と混合された際にコラーゲンの塩析またはポリイオンコンプレックスを生じさせない糖類を含んで構成されており、
前記基材を構成する糖類が、多数の単糖分子が重合してなる多糖類であり、かつ、非イオン性の官能基のみを有するマイクロニードルシート。
【請求項２】
前記基材と前記コラーゲンとの配合比が、重量基準で、基材：コラーゲン＝３０：１〜５０：１である請求項１に記載のマイクロニードルシート。
【請求項３】
前記基材を構成する多糖類が、プルラン、デキストラン、タマリンドガム、又はこれらのうちの２種以上の混合物である請求項１又は２に記載のマイクロニードルシート。
【請求項４】
前記基材を構成する多糖類が、タマリンドガム、グァーガム、又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載のマイクロニードルシート。
【請求項５】
前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンである請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードルシート。
【請求項６】
コラーゲンと、多数の単糖分子が重合してなり、かつ、非イオン性の官能基のみを有する多糖類を含んで構成される基材材料と、を溶媒中に溶解させて原料溶液を得る工程と、
前記原料溶液を用いて、マイクロニードル前駆体を形成する工程と、
前記マイクロニードル前駆体を乾燥する工程と、
を含むマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項７】
前記コラーゲンが、化学合成によって得られた合成コラーゲンであり、
前記乾燥する工程において、前記原料溶液を５０℃以上１００℃以下の温度で乾燥する請求項６に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
【国際調査報告】
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