(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006611736.tif 000082
（式中、
Ｒ1が、置換もしくは非置換Ｃ1〜6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキルであり、
ここで、置換される場合、Ｒ1中の前記シクロアルキル（アルキルシクロアルキル中にあることもある）が、−Ｒ4'''、ハロゲン、−ＳＲ4'''、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＮＲ4'''Ｒ4'''から選択される置換基で置換され、
ここで、置換される場合、Ｒ1中の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換され；
Ｒ2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、Ｒ2中の前記アリールまたはヘテロシクリルが、−Ｒ4、−ＯＲ4、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ4Ｒ4'''、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ4'、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ4'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ4'Ｒ4''、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4'Ｒ4''から選択される置換基で置換され；
Ｒ3が、置換もしくは非置換Ｃ1〜6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ3において、置換される場合、前記アルキルアリール中のアリール、アルキルシクロアルキル中のシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中のヘテロシクリルが、−Ｒ4、−ＯＲ4、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ4Ｒ4'''、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ4'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ4'Ｒ4''、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4'Ｒ4''から選択される置換基で置換され、
ここで、置換される場合、Ｒ3中で定義される前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、−ＯＲ4、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換され、
Ｒ3'が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは非置換Ｃ2〜6アルキニルであり、
あるいは、Ｒ3およびＲ3'が、結合するＣ原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキルを形成してもよく；
ここで、置換される場合、一緒になったＲ3およびＲ3'中の前記シクロアルキルは、−Ｒ4、−ＯＲ4、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ4Ｒ4'''、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ4'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ4'Ｒ4''、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4'Ｒ4''から選択される置換基で置換され、
Ｒ4、Ｒ4'およびＲ4''が、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ1〜6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキルから選択され；
ここで、置換される場合、Ｒ4、Ｒ4'またはＲ4''中の前記シクロアルキルが、−Ｒ4'''、ハロゲン、−ＳＲ4'''、−ＣＮ、ハロアルキル、または−ＮＲ4'''Ｒ4'''から選択される置換基で置換され、
ここで、置換される場合、Ｒ4、Ｒ4'またはＲ4''中の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換され；
Ｒ4'''が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニルまたは−Ｂｏｃである）の化合物であって；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり；
ここで、置換される場合、前記アリールまたはヘテロシクリルが、−Ｒ4、−ＯＲ4、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ4Ｒ4'''、−ＮＯ2、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ4'、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ4'Ｒ4''、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ4'、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4'Ｒ4''から選択される置換基で置換され；
Ｒ3が、非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキル、非置換Ｃ4〜7アルキルアリールまたは非置換Ｃ4〜7アルキルヘテロシクリルであり；
Ｒ3'が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは非置換Ｃ2〜6アルキニルであり、
あるいは、Ｒ3およびＲ3'が、結合するＣ原子と一緒になって、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ4、Ｒ4'およびＲ4''が、独立して、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは非置換Ｃ2〜6アルキニル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルから選択され；
Ｒ4'''が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニルまたは−Ｂｏｃである化合物であって；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ’
【化２】
0006611736.tif 000083
（式中、ｑが、１、２、３または４であり、
Ｒ1およびＲ2が、式（Ｉ）の前記化合物について請求項１〜２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物であって；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｑが１である化合物であって；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の、請求項３に記載の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ’’
【化３】
0006611736.tif 000084
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、式（Ｉ）の前記化合物について請求項１〜４のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物であって；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの前記化合物、
Ｒ1が、置換もしくは非置換Ｃ1〜6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキルであり、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
および／または
Ｒ2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、ここで、
前記単環式アリールが、置換もしくは非置換フェニルであり；
前記単環式ヘテロシクリルは、前記環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つの飽和または不飽和環の複素環系であり；
Ｒ3が、置換もしくは非置換Ｃ1〜6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ4〜7アルキルヘテロシクリルであり；ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記アルケニルが、Ｃ2〜6−アルケニルであり、
前記アルキニルが、Ｃ2〜6−アルキニルであり；
前記アルキルアリール中のアリールがフェニルであり、
前記アルキルへテロシクリル中のヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、前記環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
Ｒ3'が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは非置換Ｃ2〜6アルキニルであり、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
またはＲ3およびＲ3'が、結合するＣ原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキルを形成してもよく；ここで、
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
Ｒ4、Ｒ4'およびＲ4''が、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ1〜6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ2〜6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ3〜6シクロアルキルから選択され；ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
Ｒ4'''が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニルまたは−Ｂｏｃである）；ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ（式中、
Ｒ1が、非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキルであり、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
および／または
Ｒ2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、ここで、
前記アリールがフェニルであり；
前記ヘテロシクリルは、前記環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つの飽和または不飽和環の複素環系であり；
Ｒ3が、非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキル、非置換Ｃ4〜7アルキルシクロアルキル、非置換Ｃ4〜7アルキルアリールまたは非置換Ｃ4〜7アルキルヘテロシクリルであり、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン；
前記アルキルアリール中のアリールがフェニルであり；
前記アルキルへテロシクリル中のヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、前記環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
Ｒ3'が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは非置換Ｃ2〜6アルキニルであり、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
または
Ｒ3およびＲ3'が、結合するＣ原子と一緒になって、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルを形成し、ここで、
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
Ｒ4、Ｒ4'およびＲ4''が、独立して、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニルまたは非置換Ｃ2〜6アルキニル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記Ｃ3〜6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
Ｒ4'''が、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ2〜6アルケニル、非置換Ｃ2〜6アルキニルまたは−Ｂｏｃであり、ここで、
前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記Ｃ2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物；またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
・１２−エチル−８−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・８−［２−（３−クロロピリジン−２−イル）エチル］−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・８−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−イソプロピル−８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−イソプロピル−８−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン二塩酸塩
・１２−エチル−８−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・（Ｒ）−２，４−ジメチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・１２−エチル−８−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−［２−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・４−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
・４−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
・１２−エチル−８−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・（Ｒ）−４−エチル−２−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・１２−エチル−８−（３−ニトロフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（３−メトキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル）エチル）チアゾール−２−イル）カルバメート
・メチル４−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）ベンゾエート
・１２−エチル−８−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（４−メトキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（２−メトキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・３−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）ベンゾニトリル
・４−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
・８−［２−フルオロフェネチル］−１２−メチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・８−［２−フルオロフェネチル］−１２−イソプロピル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・（Ｒ）−２−イソプロピル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−エチル−９−（２−フルオロフェネチル）−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２−エチル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（３−フルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−シクロプロピル−９−（２−フルオロフェネチル）−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２−フルオロフェネチル）−２，４−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（３−フルオロフェネチル）−２，４−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２−フルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−シクロプロピル−２−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−シクロプロピル−９−（３−フルオロフェネチル）−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−エチル−９−（３−フルオロフェネチル）−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・８−（３−フルオロフェネチル）−１２−イソプロピル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン塩酸塩
・（Ｒ）−２，４−ジメチル−９−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２，４−ジメチル−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２−フルオロフェネチル）−２−イソプロピル−４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（３−フルオロフェネチル）−２−イソプロピル−４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２，４−ジメチル−９−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２，６−ジフルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２−エチル−９−（２−フルオロフェネチル）−４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２−エチル−９−（３−フルオロフェネチル）−４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・２，２，４−トリメチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・１２−メチル−８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・８−（３−アミノフェネチル）−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・Ｎ−［３−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）フェニル］アセトアミド
・［３−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）フェニル］尿素
・４−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
・１２−エチル−８−（２−ヒドロキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（３−ヒドロキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（４−ヒドロキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン塩酸塩
・８−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・２，２−ジエチル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・４−シクロプロピル−９−（２−フルオロフェネチル）−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・８−（２，５−ジフルオロフェネチル）−１２−イソプロピル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・８−（２，３−ジフルオロフェネチル）−１２−イソプロピル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１０−（２−フルオロフェネチル）−１４−メチル−６−オキサ−１０，１４−ジアザジスピロ［４．１．５．３］ペンタデカン−１５−オン
・１０−（３−フルオロフェネチル）−１４−メチル−６−オキサ−１０，１４−ジアザジスピロ［４．１．５．３］ペンタデカン−１５−オン
・（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・８−（２，５−ジフルオロフェネチル）−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（３−フルオロフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・１２−エチル−８−（２−フルオロフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
・（Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−２，４−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２，４−ジエチル−９−（２−フルオロフェネチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２，４−ジエチル−９−（３−フルオロフェネチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２−エチル−９−（３−フルオロフェネチル）−４−イソプロピル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・４−エチル−９−（３−フルオロフェネチル）−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・４−エチル−９−（２−フルオロフェネチル）−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２−エチル−９−（２−フルオロフェネチル）−４−イソプロピル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−２，４−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・９−（３−フルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・９−（２−フルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・４−シクロプロピル−９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・４−シクロプロピル−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−シクロプロピル−９−（２，３−ジフルオロフェネチル）−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−シクロプロピル−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−４−メチル−９−フェネチル−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、または
・（Ｒ）−２−ベンジル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；
任意選択的に、前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が不斉中心を有するときに、該不斉中心についての、立体異性体、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物の形態の前記化合物；またはその対応する塩から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）
【化４】
0006611736.tif 000085
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ3'が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物の調製のための方法であって；
（ａ）式Ｖ
【化５】
0006611736.tif 000086
の化合物を、式ＶＩ
【化６】
0006611736.tif 000087
（式中、ＷおよびＬＧが脱離基であり、Ｒ3およびＲ3'が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物と反応させて；
式ＶＩＩ
【化７】
0006611736.tif 000088
の化合物を得る工程と、
（ｂ）−７８℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で前記得られた化合物の環化を行う工程とを含む方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ’）
【化８】
0006611736.tif 000089
（式中、ｑが、１、２、３または４であり、Ｒ1およびＲ2が、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物の調製のための方法であって；
（ｄ）式Ｖ
【化９】
0006611736.tif 000090
の化合物を、式ＸＸ
【化１０】
0006611736.tif 000091
（式中、ＷおよびＬＧが脱離基であり、ｑが、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物と反応させて；
式ＸＸＩ
【化１１】
0006611736.tif 000092
（式中、ＷおよびＬＧが脱離基であり、ｑが、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物を得る工程と；
（ｅ）−７８℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で、得られた化合物の環化を行って；式ＸＸＩＩ
【化１２】
0006611736.tif 000093
の化合物をもたらす工程と、
（ｆ）好適な温度で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理する工程とを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体（ＭＯＲまたはμ−オピオイド）の両方に対する二重の薬理学的活性を有する化合物、より具体的には、この薬理学的活性を有するジアザスピロ−ウンデカン誘導体化合物、このような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、および治療における、特に疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の適切な管理は、重要な課題であり、これは、現在用いられている治療が、多くの場合、わずかな改善を提供するに過ぎず、多くの患者の疼痛が軽減されないままであるためである［Ｔｕｒｋ  ＤＣ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＨＤ，Ｃａｈａｎａ  Ａ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｏｎ−ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ．Ｌａｎｃｅｔ  ３７７，２２２６−２２３５（２０１１）］。疼痛は、約２０％の推定有病率を有する集団のかなりの割合が罹患し、その発生率は、特に、慢性疼痛の場合、人口の高齢化により増加している。さらに、疼痛は、うつ病、不安症および不眠症などの併存症に明らかに関連しており、これらの併存症は、重大な生産性の損失および社会経済的負担につながる［Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＤＳ，ＭｃＧｅｅ  ＳＪ．Ｐａｉｎ  ａｓ  ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｐｒｉｏｒｉｔｙ．ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．１１，７７０（２０１１）］。既存の疼痛治療としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬および抗うつ薬が挙げられるが、それらは、安全率に関して最適とはとても言えない。それらの全ては、限られた有効性および特に慢性期におけるそれらの使用を不可能にする様々な副作用を示す。
【０００３】
上述されるように、疼痛の治療に利用できる治療法の種類は極めて少なく、オピオイドが、特に、重度の疼痛状態に対処する場合、最も有効なものの一つである。オピオイドは、膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である３つの異なるタイプのオピオイド受容体（μ、κおよびγ）を介して作用する。さらに、主な鎮痛作用は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）の活性化に起因する。しかしながら、ＭＯＲアゴニストの全身投与（ｇｅｎｅｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、便秘、呼吸抑制、耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、嘔吐および身体的依存などのそれらの重大な副作用により制限される［Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｍ．Ｌ．（Ｅｄ．）．Ｏｐｉｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ：Ａ  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｖｏｌ  ２５．ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，２００３］。さらに、ＭＯＲアゴニストは、慢性疼痛状態に対するモルヒネの有効性の低下によって示されるように、慢性疼痛の治療に最適でない。これは、急性疼痛に対するその高い効力と比較して、神経障害または炎症に由来する慢性疼痛状態について特に証明されている。慢性疼痛がＭＯＲの下方制御を引き起こし得るという発見は、長期の治療設定におけるモルヒネの有効性の相対的な欠如に分子的根拠を与え得る［Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．Ｏｐｉｏｉｄｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：Ｃｌｕｅｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ９，１１３−６（２００５）］。さらに、モルヒネによる長期の治療は、おそらく、治療に誘発されるＭＯＲの下方制御、内在化および他の調節機構により、その鎮痛効果に対する耐性を生じさせ得る。結果として、長期の治療は、臨床的に十分な疼痛緩和を維持するために、投与量をかなり増加させ得るが、ＭＯＲアゴニストの狭い治療域は、最終的に、許容できない副作用および低い患者コンプライアンスをもたらす。
【０００４】
σ−１（σ１）受容体は、３５年前に発見され、当初は、オピオイドファミリーの新しいサブタイプに割り当てられたが、後に、ＳＫＦ−１０，０４７の鏡像異性体の研究に基づいて、その独立した性質が証明された。鎮痛とのσ１受容体の第１の関連性は、ＣｈｉｅｎおよびＰａｓｔｅｒｎａｋ［Ｃｈｉｅｎ  ＣＣ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ  ＧＷ．Ｓｉｇｍａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９０，１３７−９（１９９５）］によって証明され、彼らは、σ１受容体アゴニストがオピオイド受容体に媒介される鎮痛を抑制した一方、ハロペリドールなどのσ１受容体アンタゴニストがそれを促進したという発見に基づいて、それを内在性の抗オピオイド系として説明した。
【０００５】
多くのさらなる前臨床エビデンスが、疼痛の治療におけるσ１受容体の明確な役割を示している［Ｚａｍａｎｉｌｌｏ  Ｄ，Ｒｏｍｅｒｏ  Ｌ，Ｍｅｒｌｏｓ  Ｍ，Ｖｅｌａ  ＪＭ．Ｓｉｇｍａ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７１６，７８−９３（２０１３）］。明白な表現型を示さず、通常の感覚刺激を知覚するσ１受容体ノックアウトマウスの開発は、この試みにおける画期的な出来事であった。生理学的条件において、機械的刺激および熱刺激に対するσ１受容体ノックアウトマウスの応答は、野生型（ＷＴ）マウスと区別できないことが分かったが、σ１受容体ノックアウトマウスは、過敏性が作用し始めたとき、野生型（ＷＴ）マウスよりはるかに高い、疼痛行動の発現に対する抵抗性を有することが示された。したがって、σ１受容体ノックアウトマウスにおいて、カプサイシンは、機械的過敏性を誘発せず、両方の段階の、ホルマリンに誘発される疼痛が軽減され、寒冷過敏性および機械的過敏性が、坐骨神経部分損傷後またはパクリタキセルによる処理後（これらは神経因性疼痛のモデルである）、非常に軽減された。これらの作用の多くは、σ１受容体アンタゴニストの使用によって確認され、１つの化合物、Ｓ１ＲＡの、様々な疼痛状態の治療のための臨床試験への発展につながった。化合物Ｓ１ＲＡは、神経因性疼痛および神経損傷後の快感消失状態（すなわち、神経因性疼痛状態）をかなり軽減し、オペラント自己投与モデルで実証されるように、神経損傷マウスは、それを得るように（おそらく疼痛緩和を得るように）自発的反応を取得したが、偽手術マウスは取得せず、このことは、σ１受容体拮抗作用が、神経因性疼痛を軽減し、また、疼痛状態に関連する併存症（すなわち、うつ病の中核症状である無快感症）のいくつかに対処することを示す。
【０００６】
ほぼ全ての疼痛状態では、いくつかのメディエータ、シグナル伝達経路および分子機構が関与するため、疼痛は、性質が多様である。結果として、単一の治療は、完全な疼痛緩和を提供することができない。現在、既存の治療法を組み合わせることは、一般的な臨床業務であり、臨床研究において利用可能な薬剤の最良の組合せを評価するために多くの労力が払われている［Ｍａｏ  Ｊ，Ｇｏｌｄ  ＭＳ，Ｂａｃｋｏｎｊａ  Ｍ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ：ａ  ｃａｌｌ  ｆｏｒ  ｍｏｒｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．Ｐａｉｎ  １２，１５７−１６６（２０１１）］。したがって、この満たされていない医学的必要性に対処する革新的な治療法に対する差し迫った必要性がある。
【０００７】
上述されるように、オピオイドは、最も強力な鎮痛薬の一つであるが、それらの使用を著しく制限する様々な副作用の原因にもなる。
【０００８】
したがって、有効であり、かつ所望の選択性を示し、良好な「ドラッガビリティ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」特性、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連する良好な薬学的特性を有する、疼痛の治療における代替的なまたは改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すことが依然として必要とされている。
【０００９】
したがって、技術的課題は、疼痛の治療における代替的なまたは改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すこととして説明することができる。
【００１０】
現在利用可能な治療法および臨床業務の既存の結果を考慮して、本発明は、疼痛の治療に関連する２つの異なる受容体に結合する単一の化合物を組み合わせることによって、解決策を提供する。これは、μ−オピオイド受容体およびσ１受容体の両方に結合する本発明に係る化合物を提供することによって主に達成された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明において、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する構造的に異なるジアザスピロウンデカン誘導体のファミリーを特定し、それによって、このような二重の化合物を提供することによって代替的なまたは改良された疼痛治療を特定するという上記の課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一態様において、疼痛の治療に使用するための、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
【００１３】
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、化合物が、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する場合が非常に好ましい実施形態である。
【００１４】
本発明は、主な態様において、一般式（Ｉ）、
【化１】
0006611736.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’が、詳細な説明において以下に定義されるとおりである）の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、シグマ（σ）受容体およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する構造的に異なるジアザスピロウンデカン誘導体のファミリーを特定することに関し、それによって、このような二重の化合物を提供することによって、代替的なまたは改良された疼痛の治療を特定するという上記の課題を解決する。
【００１６】
本発明は、一態様において、疼痛の治療に使用するための、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
【００１７】
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、化合物が、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する場合が非常に好ましい実施形態である。
【００１８】
本出願人は、本発明が基づいている課題が、単一の薬剤中に２つの異なる相乗活性を組み合わせて（すなわち、二機能を有し、ＭＯＲおよびσ１受容体に結合する二重のリガンド）、それによって、望ましくない副作用を増大させずにσ１活性化によってオピオイド鎮痛作用を促進する多様なバランスの取れた鎮痛法を用いることによって、解決することができることを意外にも見出した。このことは、二重のＭＯＲ／σ１受容体化合物（ここで、σ１受容体結合成分は、ＭＯＲ結合成分の固有の補助剤として働く）の治療的価値を裏付ける。
【００１９】
この解決策は、鎮痛の増強に基づいて必要とされるより少ないより良好な耐性用量を用いるが、μオピオイド受容体アゴニストの有害事象を回避して、疼痛および慢性疼痛を治療するために、２つの機構が、互いに補完し合うという利点を提供した。
【００２０】
μ−オピオイド受容体およびσ１受容体の両方への結合を有する二重の化合物は、既存のオピオイド治療法と比べて減少した副作用プロファイル（オピオイド成分単独のものと比較して増大された安全域）で、傑出した鎮痛（オピオイド成分単独の効力に対して向上された）を実現することによって、非常に有用な治療可能性を示す。
【００２１】
有利には、本発明に係る二重の化合物は、以下の機能：σ１受容体拮抗作用およびＭＯＲ作動作用の１つまたは複数をさらに示すであろう。しかしながら、両方の機能「拮抗作用」および「作動作用」はまた、それらの効果が、部分作動作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）または逆作動作用（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｍ）のようなサブ機能（ｓｕｂｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に細分類されることに留意する必要がある。したがって、二重の化合物の機能は、比較的広い帯域内で考えられるべきである。
【００２２】
指定の受容体の１つにおけるアンタゴニストが、アゴニストに媒介される応答を阻害または抑制する。公知のサブ機能は、ニュートラルアンタゴニストまたはインバースアゴニストである。
【００２３】
指定の受容体の１つにおけるアゴニストが、その基底レベルを超えて受容体の活性を高める。公知のサブ機能は、フルアゴニスト、またはパーシャルアゴニストである。
【００２４】
さらに、ＭＯＲアゴニストが、神経因性疼痛の治療にわずかに有効であるに過ぎない一方、σ１受容体アンタゴニストが、前臨床神経因性疼痛モデルにおいて傑出した効果を示すため、２つの機構は、互いに補完し合う。したがって、σ１受容体成分は、オピオイド耐性の疼痛に独特の鎮痛作用を加える。最後に、二重の手法は、鎮痛の増強に基づいてより少ないより良好な耐性用量が必要とされるであろうが、ＭＯＲアゴニストの有害事象を伴わないため、慢性疼痛の治療においてＭＯＲアゴニストを超える明らかな利点を有する。
【００２５】
設計された多重リガンドを用いるさらなる利点は、混合物または多成分薬剤と比較して薬剤同士の相互作用のより低いリスクであり、ひいては、より単純な薬物動態および患者間のより低い変動性を含む。さらに、この手法は、患者コンプライアンスを向上させ、より複雑な病因に対処することによって、単一機構の（ｍｏｎｏｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）薬剤と比べて治療用途を拡大することができる。それはまた、過去数年にわたって疑問視されてきた「１つの標的に１つの薬剤（ｏｎｅ  ｄｒｕｇ−ｏｎｅ  ｔａｒｇｅｔ）」の手法を用いて得られる研究開発成果（Ｒ＆Ｄ  ｏｕｔｐｕｔ）を向上させる方法と見なされる［Ｂｏｒｎｏｔ  Ａ，Ｂａｕｅｒ  Ｕ，Ｂｒｏｗｎ  Ａ，Ｆｉｒｔｈ  Ｍ，Ｈｅｌｌａｗｅｌｌ  Ｃ，Ｅｎｇｋｖｉｓｔ  Ｏ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，５６，１１９７−１２１０（２０１３）］。
【００２６】
本明細書に記載される１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体のμ−オピオイド受容体に対する親和性が、式（Ｉ）のＲ３の位置における置換基の正確な性質およびそれらの特定の空間配置に大きく左右されることも意外にも見出された。
【００２７】
Ｒ３およびＲ３’が同じ置換基であるか、異なる置換基（不斉中心をもたらす）であるか、またはシクロアルキル基を形成するかにかかわらず、μ−オピオイド受容体に対する結合親和性は、式（Ｉ）に示されるように空間配置を占めるＲ３置換基（水素と異なる）に主に存在することが意外にも見出された。Ｒ３が水素である場合、μ−オピオイド受容体に対する結合ははるかに弱い。
【００２８】
σ１受容体に対する親和性は、基本的に保たれ、位置Ｒ３またはＲ３’における基の空間配置にそれほど影響されなかった。
【００２９】
光学異性体は、好都合なエナンチオ選択的方法によって、または対応するラセミ混合物のジアステレオマー塩のキラルＨＰＬＣ分離もしくは分別結晶によって得られた。
【００３０】
特定の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
0006611736.tif 000003
（式中、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルであり；
Ｒ３’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、
あるいは、Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４’’’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルまたは−Ｂｏｃである）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物に関する。
【００３１】
「またはその対応する塩」は、「またはその対応する薬学的に許容できる塩」も意味することに留意されたい。これは、全ての後述される実施形態に適用され、したがって、「塩」の使用は、「薬学的に許容できる塩」に相当する。
【００３２】
特定の実施形態において、以下の化合物の１つまたは複数が除外される：
・２，４−ジメチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および／または
・２−エチル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および／または
・２−イソプロピル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および／または
・２−ブチル−４−エチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン。
【化３】
0006611736.tif 000004
【００３３】
特定の実施形態において、この除外は、上記のこのまたはこれらの化合物のそれぞれのラセミ体のみを指す。
【００３４】
特定の実施形態において、上記の全てのこれらの４つの化合物が除外される。
【００３５】
特定の実施形態において、この除外は、上記のこれらの化合物の全てのＨＣｌ塩またはそれらの薬学的に許容できる酸付加塩も含む。
【００３６】
従来技術（米国特許第４３５３９００Ａ号明細書）からのいくつかの化合物が特定されているが、これらの化合物は、ラセミ化合物として、式（Ｉ）中のＲ３に対応する基の空間配置に関する情報を欠いているため、本発明の一部ではない。これらの化合物は、以下の名称および式に対応する：
・２，４−ジメチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・２−エチル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・２−イソプロピル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
・２−ブチル−４−エチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
【化４】
0006611736.tif 000005
【００３７】
別の特定の実施形態において、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３がＣ１〜４−アルキルである場合、Ｒ１が、Ｃ１〜２−アルキルであることはないという条件（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｐｒｏｖｉｓｏ）は、特に、式Ｉで表される化合物に適用される。
【００３８】
本発明の文脈において、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルキルは、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１〜２−アルキルは、Ｃ１−またはＣ２−アルキルを表し、Ｃ１〜３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキルを表し、Ｃ１〜４−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキルを表し、Ｃ１〜５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、またはＣ５−アルキルを表し、Ｃ１〜６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−アルキルを表し、Ｃ１〜７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−アルキルを表し、Ｃ１〜８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−アルキルを表し、Ｃ１〜１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１〜１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−またはＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、また、置換される場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨなどである。好ましくは、アルキルは、本発明の文脈において、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルのようなＣ１〜８アルキルであるものと理解され；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１〜４アルキルである。
【００３９】
アルケニルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、不飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルケニルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３のような基を包含する。アルケニル基は、好ましくは、ビニル（エテニル）、アリル（２−プロペニル）である。好ましくは、本発明の文脈において、アルケニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンまたはオクチレンのような、Ｃ２〜１０−アルケニルまたはＣ２〜８−アルケニルであり；またはエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンのようなＣ２〜６−アルケニルであり；またはエチレン、プロピレン、またはブチレンのようなＣ２〜４−アルケニルである。
【００４０】
アルキニルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、不飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルキニルは、例えば、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３（１−プロピニル）のような基を包含する。好ましくは、アルキニルは、本発明の文脈において、エチン、プロピン、ブチン（ｂｕｔｙｅｎｅ）、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン、またはオクチンのような、Ｃ２〜１０−アルキニルまたはＣ２〜８−アルキニルであり；またはエチン、プロピン、ブチン、ペンチン、またはヘキシンのようなＣ２〜６−アルキニルであり；またはエチン、プロピン、ブチン、ペンチン、またはヘキシンのようなＣ２〜４−アルキニルである。
【００４１】
本発明の文脈において、シクロアルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、飽和および不飽和の（ただし芳香族でない）環状炭化水素（環中にヘテロ原子を含まない）であるものと理解される。さらに、Ｃ３〜４−シクロアルキルは、Ｃ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜５−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜７−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜８−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜５−シクロアルキルは、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜６−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜７−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５〜６−シクロアルキルは、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５〜７−シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表す。例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、また、アダマンチルである。好ましくは、本発明の文脈において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特に、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルである。
【００４２】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＯ−アルキルに関連して−特に定義されない限り−本発明の文脈における置換という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、ＮＲ４Ｒ４’’’、ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）による炭素原子上の少なくとも１つの水素ラジカルの置換を意味するものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。同じかまたは異なる置換基による、同じ分子上、また同じ炭素原子上の２つ以上の置換が可能である。これは、例えば、３つの水素が、ＣＦ３の場合のように、同じＣ原子上で、または例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ分子の異なる箇所において置換されることを含む。異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００４３】
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルに関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、−ＯＲ４、−ＣＮ、ハロアルキル、または−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００４４】
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルに関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、−ＯＲ４、−ＣＮ、またはハロアルキルのうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００４５】
最も好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルに関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、−ＣＮ、またはハロアルキルのうちの１つまたは複数で置換されるものと理解される。
【００４６】
同じかまたは異なる置換基による、同じ分子上、また同じ炭素原子上の２つ以上の置換が可能である。これは、例えば、３つの水素が、ＣＦ３の場合のように、同じＣ原子上で、または例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ分子の異なる箇所において置換されることを含む。
【００４７】
本発明の文脈において、ハロアルキルは、アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される）で１回もしくは数回置換されていることを意味するものと理解される。ハロアルキルは、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＨＣＩ２を包含する。好ましくは、ハロアルキルは、本発明の文脈において、ハロゲン置換されたＣ１〜４−アルキルが、ハロゲン置換されたＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキルを表すものと理解される。したがって、ハロゲン置換されたアルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、およびブチルである。好ましい例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３が挙げられる。
【００４８】
本発明の文脈において、ハロアルコキシは、−Ｏ−アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される）で１回もしくは数回置換されていることを意味するものと理解される。ハロアルコキシは、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２−ＣＨＣＩ２を包含する。好ましくは、ハロアルキルは、本発明の文脈において、ハロゲン置換された−ＯＣ１〜４−アルキルが、ハロゲン置換されたＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルコキシを表すものと理解される。したがって、ハロゲン置換されたアルキル基は、好ましくは、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、およびＯ−ブチルである。好ましい例としては、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【００４９】
アリールは、少なくとも１つの芳香環を有するが、ただ１つの環にもヘテロ原子を有さない環系を意味するものと理解される。例は、非置換であるか、または１回もしくは数回置換され得る、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル、特に、９Ｈ−フルオレニルまたはアントラセニル基である。最も好ましくは、アリールは、本発明の文脈において、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルであるものと理解され、好ましくは、フェニルである。
【００５０】
本発明の文脈において、アルキル−アリールは、１〜４つの（−ＣＨ２−）基を介して別の原子に結合されるアリール基（上記を参照）を意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキル−アリールはベンジルである。したがって、例えば、Ｃ４〜７アルキルアリールは、アリール基中およびアリールが別の原子に結合される１〜４つの（−ＣＨ２−）基中のＣ原子の総数が４〜７であることを意味する。
【００５１】
本発明の文脈において、アルキルヘテロシクリルは、１〜４つの（−ＣＨ２−）基を介して別の原子に結合されるヘテロシクリル基（下記を参照）を意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルヘテロシクリルは−ＣＨ２−ピリジンである。したがって、例えば、Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基中およびヘテロシクリルが別の原子に結合される１〜４つの（−ＣＨ２−）基中のＣ原子の総数が４〜７であることを意味する。
【００５２】
本発明の文脈において、アルキルシクロアルキルは、１〜４つの（−ＣＨ２−）基を介して別の原子に結合されるシクロアルキル基（上記を参照）を意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルシクロアルキルは−ＣＨ２−シクロプロピルである。したがって、例えば、Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルは、シクロアルキル基中およびシクロアルキルが別の原子に結合される１〜４つの（−ＣＨ２−）基中のＣ原子の総数が４〜７であることを意味する。
【００５３】
より一般的な意味で、ヘテロシクリル基（ｒａｄｉｃａｌまたはｇｒｏｕｐ）は、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの飽和もしくは不飽和の環を有する複素環系を意味するものと理解される。また、複素環式基は、１回もしくは数回置換され得る。例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンなどのヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、本発明の文脈において、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系である。好ましい例としては、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、インデン、２，３−ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられ、特に、ピリジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジンである。
【００５４】
さらに詳細な意味において、ヘテロシクリル基（ｒａｄｉｃａｌまたはｇｒｏｕｐ）（以後、ヘテロシクリルとも呼ばれる）は、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの飽和もしくは不飽和の環を有する複素環系を意味するものと理解される。また、複素環式基は、１回もしくは数回置換され得る。
【００５５】
例としては、テトラヒドロピラン、オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎｅ）、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどの非芳香族ヘテロシクリルならびにフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾールおよびキナゾリンなどのヘテロアリールが挙げられる。
【００５６】
本明細書において理解されるヘテロシクリルの中の部分群は、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリルを含む。
−ヘテロアリール（複素環式芳香族基または芳香族ヘテロシクリルに相当する）は、少なくとも１つの芳香環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の環の芳香族複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの芳香環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの環の芳香族複素環系であり、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、キナゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チオフェンおよびベンズイミダゾールから選択され；
−非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環（ここで、この（またはこれらの）環は、芳香族ではない）が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の環の複素環系であり；好ましくは、１つまたは両方の環（ここで、この１つまたは２つの環は、芳香族ではない）が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパム、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジン、ベンゾジオキサンから選択され、特に、ベンゾジオキサン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
【００５７】
好ましくは、本発明の文脈において、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系である。
【００５８】
ヘテロシクリルの好ましい例としては、オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎ）、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられ、特に、ピリジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、オキサゼパンおよびピロリジンである。
【００５９】
本発明の文脈において、オキソピロリジンは、ピロリジン−２−オンを意味するものと理解される。
【００６０】
芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）、非芳香族ヘテロシクリル、アリールおよびシクロアルキルに関連して、環系が、上記の環の定義の２つ以上に同時にしたがうとき、環系は、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含有する場合、まず芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）として定義される。芳香環が、ヘテロ原子を含有しない場合、環系は、少なくとも１つの非芳香環がヘテロ原子を含有する場合、非芳香族ヘテロシクリルとして定義される。非芳香環がヘテロ原子を含有しない場合、環系は、少なくとも１つのアリール環を含有する場合、アリールとして定義される。アリールが存在しない場合、環系は、少なくとも１つの非芳香族環状炭化水素が存在する場合、シクロアルキルとして定義される。
【００６１】
好ましくは、アリールは、単環式アリールである。
【００６２】
好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。
【００６３】
好ましくは、非芳香族ヘテロシクリルは、単環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【００６４】
好ましくは、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。
【００６５】
アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、−特に定義されない限り−−Ｒ４、−ＯＲ４、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ４’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ４’’；ＮＲｘＲｙによる、アリールまたはアルキル−アリール、シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル；ヘテロシクリルまたはアルキル−ヘテロシクリルの環系の置換を意味するものと理解され、ＲｘおよびＲｙが、独立して、Ｈまたは飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル（アルコキシ）；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル−基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−基；置換もしくは非置換アリールまたはアルキル−アリール；置換もしくは非置換シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはアルキル−ヘテロシクリルのいずれかであり、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００６６】
好ましくは、アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、−ＯＲ４、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ４’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４’、−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）、−ＣＮ、または−Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００６７】
最も好ましくは、アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、−ＯＲ４、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ４’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４’、−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）、−ＣＮ、または−Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００６８】
最も好ましくは、アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、−Ｒ４’’’、−ＯＲ４’’’、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’ＳＯ２Ｒ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）、−ＣＮ、または−Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００６９】
最も好ましくは、アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、−Ｒ４’’’、ハロゲン、−ＳＲ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）、−ＣＮ、または−Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００７０】
最も好ましくは、アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、１つまたは複数の−ＯＲ４’’’、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）、−ＣＮ、または−Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）で置換されるものと理解され、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’が上に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ４’’’’が式Ｉ〜Ｉ’’中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００７１】
上記の置換に加えて、シクロアルキル、またはヘテロシクリル、すなわち非芳香族ヘテロシクリルに関連して、置換はまた、−特に定義されない限り−
【化５】
0006611736.tif 000006
または＝Ｏによる、シクロアルキルまたは；非芳香族ヘテロシクリルの環系の置換を意味するものと理解される。
【００７２】
「脱離基」という用語は、不均一結合開裂の際に一対の電子とともに脱離する分子断片を意味する。脱離基は、アニオンまたは中性分子であり得る。一般的なアニオン性脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−などのハロゲン化物、およびトシレート（ＴｓＯ−）またはメシレートなどのスルホン酸エステルである。
【００７３】
「塩」という用語は、本発明にしたがって使用される任意の形態の活性化合物を意味するものと理解されるべきであり、それは、イオン形態を取り、または荷電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合され、または溶液中である。これにより、他の分子およびイオンとの活性化合物の錯体、特に、イオン相互作用による錯体も理解されるべきである。
【００７４】
「生理学的に許容できる塩」という用語は、本発明の文脈において、治療に適切に使用される場合、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用されるかまたは適用される場合、生理学的に許容される任意の塩を意味する（ほとんどの場合、有毒でなく、特に、対イオンによって毒性を生じないことを意味する）。
【００７５】
これらの生理学的に許容できる塩は、カチオンまたは塩基で形成され得、本発明の文脈において、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される少なくとも１つの好ましくは無機カチオンと、アニオンとしての、本発明にしたがって使用される化合物の少なくとも１つの塩−通常（脱プロトン化された）酸−を意味するものと理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、さらにはＮＨ４を有するもの、特に、（モノ）−もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）−もしくは（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が特に好ましい。
【００７６】
生理学的に許容できる塩はまた、アニオンまたは酸で形成され得、本発明の文脈において、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される、少なくとも１つのアニオンとカチオンとしての、本発明にしたがって使用される化合物の少なくとも１つの塩を意味するものと理解される。これにより、特に、本発明の文脈において、生理学的に許容される酸で形成される塩、すなわち、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される無機または有機酸と特定の活性化合物の塩が理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
【００７７】
本発明の化合物は、結晶形態または遊離塩基もしくは酸のような遊離化合物の形態で存在してもよい。
【００７８】
上に定義される一般式Ｉで表される化合物のような本発明に係る化合物の溶媒和物である任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物である。本発明に係る「溶媒和物」という用語は、非共有結合を介して別の分子（おそらく極性溶媒）に結合された、本発明に係る活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきである。特に好ましい例としては、水和物およびメタノレートまたはエタノレートのようなアルコレートが挙げられる。
【００７９】
上に定義される一般式Ｉで表される化合物のような本発明に係る化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。「プロドラッグ」という用語が、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に転化される誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者が容易に思い付くものであり、分子中に存在する官能基に応じて、限定はされないが、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドを含む。所与の作用性化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例が、当業者に公知であり、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（Ａｐｒｉｌ  ２００２）において見い出すことができる。
【００８０】
特に記載しない限り、本発明の化合物はまた、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素のもしくは１５Ｎ−濃縮窒素による窒素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩またはこの化合物の溶媒和物が、好ましくは、薬学的に許容できるまたは実質的に純粋な形態である。薬学的に許容できる形態とは、特に、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて、薬学的に許容できるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで有毒であるとみなされる材料を含まないことを意味する。薬剤物質（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは、７０％超、最も好ましくは、９０％超である。好ましい実施形態において、それは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、または、またはその塩である。これは、その溶媒和物またはプロドラッグにも適用される。
【００８２】
好ましい実施形態において、一般式Ｉで表される本発明に係る化合物は、式Ｉ’
【化６】
0006611736.tif 000007
（式中、ｑが、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉ）の化合物について上に定義されるとおりである）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、式Ｉ’’
【化７】
0006611736.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）の化合物について上に定義されるとおりである）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８４】
特定の実施形態において、以下の化合物の１つまたは複数が除外される：
・２，４−ジメチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および／または
・２−エチル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および／または
・２−イソプロピル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および／または
・２−ブチル−４−エチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン。
【化８】
0006611736.tif 000009
【００８５】
特定の実施形態において、この除外は、上記のこのまたはこれらの化合物のそれぞれのラセミ体のみを指す。
【００８６】
特定の実施形態において、上記の全てのこれらの４つの化合物が除外される。
【００８７】
別の特定の実施形態において、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がＣ１〜４−アルキルである場合、Ｒ１がＣ１〜２−アルキルであることはないという条件（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｐｒｏｖｉｓｏ）は、式Ｉ’’で表される化合物に適用される。
【００８８】
好ましい実施形態において、一般式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’で表される本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり；
−式ＩまたはＩ’’についての−Ｒ３が、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、非置換Ｃ３〜６アリール、非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルであり；
−式Ｉについての−Ｒ３’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）一緒になって、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、独立して、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４’’’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルまたは−Ｂｏｃである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、一般式Ｉで表される本発明に係る化合物は、式Ｉ’、
（式中、ｑが１である）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９０】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９１】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ２が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９２】
一般式Ｉ、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９３】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは非置換Ｃ２〜６アルキニルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９４】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよい化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９５】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９６】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ４’’’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルまたは−Ｂｏｃである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９７】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９８】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ２が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９９】
一般式ＩまたはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、非置換Ｃ３〜６アリール、非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１００】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは非置換Ｃ２〜６アルキニルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０１】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）と一緒になって、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよい化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０２】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、独立して、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０３】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ４’’’が、水素または非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルまたは−Ｂｏｃである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０４】
一般式Ｉ’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
ｑが、１、２、３または４である化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０５】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；好ましくは、Ｃ３〜６シクロアルキルがシクロプロピルであり；
および／または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ２中で、
アリールがフェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つの飽和または不飽和環の複素環系であり；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラジン、オキソピロリジン、ピリミジンから選択され、好ましくは、ヘテロシクリルは、ピリジンまたはチアゾールであり；
および／または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される−式ＩまたはＩ’’についての−Ｒ３中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン、好ましくは、プロピンのようなものであり；
および／または
アリールがフェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され；
および／または
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
および／または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される−式Ｉについての−Ｒ３’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチルまたはエチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される、（結合するＣ原子と）一緒になって、シクロアルキルを形成する、−式Ｉについての−Ｒ３およびＲ３’中で、
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、好ましくは、Ｃ３〜６シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロペンチルであり；
および／または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ４、Ｒ４’およびＲ４’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
および／または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ４’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０６】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；好ましくは、Ｃ３〜６シクロアルキルがシクロプロピルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０７】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ２中で、
アリールがフェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つの飽和または不飽和環の複素環系であり；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラジン、オキソピロリジン、ピリミジンから選択され、好ましくは、ヘテロシクリルは、ピリジンまたはチアゾールである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０８】
一般式ＩまたはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ３中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン、好ましくは、プロピンから選択され；
および／または
アリールがフェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、
および／または
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０９】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ３’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチルまたはエチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１０】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される、（結合するＣ原子と）一緒になって、シクロアルキルを形成するＲ３およびＲ３’中で、
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、好ましくは、Ｃ３〜６シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロペンチルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１１】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ４、Ｒ４’およびＲ４’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｃ３〜６シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１２】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ４’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１３】
好ましい実施形態において、
Ｒ１が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピルまたは置換もしくは非置換シクロプロピルであり、好ましくは、Ｒ１が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピルまたは非置換シクロプロピルである。
【０１１４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換チアゾールである。
【０１１５】
最も好ましい実施形態において、
Ｒ３が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、好ましくは、Ｒ３が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換プロピン、非置換ベンジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１１６】
好ましい実施形態において、
Ｒ３’が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルであり、好ましくは、Ｒ３’が、水素、非置換メチルまたは非置換エチルである。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである一方、Ｒ３’が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルである。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換プロピン、非置換ベンジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである一方、Ｒ３’が、水素、非置換メチルまたは非置換エチルである。
【０１１９】
好ましい実施形態において、
Ｒ３が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換ベンジル、非置換プロピンまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである一方、Ｒ３’が水素である。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、置換もしくは非置換メチルである一方、Ｒ３’が、置換もしくは非置換メチルであり、好ましくは、Ｒ３が非置換メチルである一方、Ｒ３’が非置換メチルである。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、置換もしくは非置換エチルである一方、Ｒ３’が、置換もしくは非置換エチルであり、好ましくは、Ｒ３が非置換エチルである一方、Ｒ３’が非置換エチルである。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、置換もしくは非置換プロピンである一方、Ｒ３’が水素であり、好ましくは、Ｒ３が非置換プロピンである一方、Ｒ３’が水素である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、置換もしくは非置換ベンジルである一方、Ｒ３’が水素であり、好ましくは、Ｒ３が非置換ベンジルである一方、Ｒ３’が水素である。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである一方、Ｒ３’が水素である。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）と一緒になって、置換もしくは非置換シクロプロピルまたは置換もしくは非置換シクロペンチルであり、好ましくは、Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）と一緒になって、非置換シクロプロピルまたは非置換シクロペンチルである。
【０１２６】
好ましい実施形態において、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０１２７】
好ましい実施形態において、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、水素または非置換メチルである。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ４’’’が、水素または−Ｂｏｃである。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ４’’’が非置換メチルである。
【０１３０】
特定の好ましい実施形態において、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、水素または置換もしくは非置換メチルである一方、Ｒ４’’’が、水素または−Ｂｏｃである。
【０１３１】
特定の好ましい実施形態において、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、水素または非置換メチルである一方、Ｒ４’’’が、水素または−Ｂｏｃである。
【０１３２】
別の特定の好ましい実施形態において、
ｑが１である。
【０１３３】
一般式Ｉ、Ｉ’、およびＩ’’の化合物の本発明の一実施形態において、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素である。
【０１３４】
一般式Ｉ、Ｉ’、およびＩ’’で表される化合物の本発明の最も好ましい実施形態において、
ハロゲンが、フッ素または塩素である。
【０１３５】
一般式Ｉ、Ｉ’、およびＩ’’の化合物の本発明の一実施形態において、
ハロアルキルが−ＣＦ３である。
【０１３６】
一般式Ｉ、Ｉ’、およびＩ’’の化合物の本発明の別の実施形態において、
ハロアルコキシが−ＯＣＦ３である。
【０１３７】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルであり、
ここで、置換される場合、Ｒ１中のシクロアルキル（アルキルシクロアルキル中にあることもある）が、−Ｒ４’’’、ハロゲン、−ＳＲ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１３８】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキルであり、
ここで、置換される場合、Ｒ１中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１３９】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ２が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、Ｒ２中のアリール、またはヘテロシクリルが、−Ｒ４、−ＯＲ４、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ４’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ４’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４０】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ２が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、Ｒ２中のアリールまたはヘテロシクリルが、−Ｒ４’’’、−ＯＲ４’’’、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４１】
一般式ＩまたはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、置換される場合、Ｒ３中のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、−Ｒ４、−ＯＲ４、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ４’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ４’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４２】
一般式ＩまたはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、置換される場合、Ｒ３中のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、−Ｒ４’’’、−ＯＲ４’’’、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４３】
一般式ＩまたはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、置換される場合、Ｒ３中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、−ＯＲ４、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４４】
一般式ＩまたはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜７アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、置換される場合、Ｒ３中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、−ＯＲ４’’’、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４５】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
ここで、置換される場合、一緒になったＲ３およびＲ３’についてのシクロアルキルが、−Ｒ４、−ＯＲ４、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ４’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ４’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４６】
一般式Ｉで表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ３およびＲ３’が、（結合するＣ原子と）一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
ここで、置換される場合、一緒になったＲ３およびＲ３’についてのシクロアルキルが、−Ｒ４’’’、−ＯＲ４’’’、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ４’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＯ２、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４’’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’、−ＮＲ４’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’’’Ｒ４’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４７】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ここで、置換される場合、Ｒ４、Ｒ４’またはＲ４’’中のシクロアルキルが、−Ｒ４’’’、ハロゲン、−ＳＲ４’’’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＮＲ４’’’Ｒ４’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４８】
一般式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｒ４、Ｒ４’およびＲ４’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ここで、置換される場合、Ｒ４、Ｒ４’またはＲ４’’中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
【０１４９】
好ましいさらなる一実施形態において、一般式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される。
【０１５０】
【表１】
0006611736.tif 000010
【０１５１】
【表２】
0006611736.tif 000011
【０１５２】
【表３】
0006611736.tif 000012
【０１５３】
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の上記の化合物、またはその対応する塩。
【０１５４】
別の好ましいさらなる実施形態において、一般式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される。
【０１５５】
【表４】
0006611736.tif 000013
【０１５６】
【表５】
0006611736.tif 000014
【０１５７】
【表６】
0006611736.tif 000015
【０１５８】
【表７】
0006611736.tif 000016
【０１５９】
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の上記の化合物、またはその対応する塩。
【０１６０】
一般式Ｉ’で表される本発明に係る化合物の別の非常に好ましい実施形態において、化合物は、実施例１〜１０、１２〜１７、１９〜３０、４３、および５５〜６３、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の上記の化合物、またはその対応する塩から選択される。
【０１６１】
一般式Ｉ’で表される本発明に係る化合物の別の非常に好ましい実施形態において、化合物は、実施例１〜１０、１２〜１７、１９〜３０、４３、５５〜６３、６６、６７、および７１〜７３；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の上記の化合物、またはその対応する塩から選択される。
【０１６２】
一般式Ｉ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、実施例１１、１８、３１〜４２、および４４〜５３、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の上記の化合物、または対応する塩から選択される。
【０１６３】
一般式Ｉ’’で表される本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、化合物は、実施例１１、１８、３１〜４２、４４〜５３、７０、７４〜７７、８０、８１、８７、９１〜９４；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の上記の化合物、または対応する塩から選択される。
【０１６４】
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する化合物が選択されるのが非常に好ましい実施形態である。
【０１６５】
以下において、「本発明の化合物」という語句が使用される。これは、一般式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’で表される上記の本発明に係る任意の化合物として理解されるべきである。
【０１６６】
上記の式（Ｉ）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体、または多重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に応じて異性体を含み得る。単一異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびその混合物が、本発明の範囲内に入る。
【０１６７】
一般に、プロセスは、実験部分に後述される。出発材料は、市販されているか、または従来の方法によって調製され得る。
【０１６８】
さらなる一般的な注釈として、本明細書において使用される際の「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」の使用は、特に、プロセスの工程を定義する場合、それぞれ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」なども開示することが理解されるべきである。したがって、これは、それぞれのプロセスの工程が、この「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などが前に付く工程に限定されることも理解されるべきであることも含む。
【０１６９】
本発明の好ましい態様はまた、式Ｉ
【化９】
0006611736.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’が、本明細書において既に定義されるとおりである）で表される化合物の製造のための方法であり、
ここで、式ＶＩＩＩＨ
【化１０】
0006611736.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ３’が、本明細書において上に既に定義される）の化合物または塩酸塩のようなその好適な塩が、式ＩＸ、ＸまたはＸＩ
【化１１】
0006611736.tif 000019
（式中、Ｒ２が、本明細書において上に既に定義されるとおりであり、ＬＧが脱離基である）で表される化合物と反応されて、式（Ｉ）で表される化合物をもたらす。
【０１７０】
特定の実施形態は、一般式Ｉ
【化１２】
0006611736.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’が、本明細書において既に定義されるとおりである）の化合物の調製のための方法であって；
（ａ）式Ｖ
【化１３】
0006611736.tif 000021
の化合物を、式ＶＩ
【化１４】
0006611736.tif 000022
（式中、ＷおよびＬＧが脱離基であり、Ｒ３およびＲ３’が、本明細書において既に定義されるとおりである）の化合物と反応させて；
式ＶＩＩ
【化１５】
0006611736.tif 000023
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ｒ３およびＲ３’が、本明細書において既に定義されるとおりである）の化合物を得る工程と；
（ｂ）−７８℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で、得られた化合物の環化を行う工程とを含む方法である。
【０１７１】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｉ’
【化１６】
0006611736.tif 000024
（式中、
ｑが、１、２、３または４であり、Ｒ１およびＲ２が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物の調製のための方法であって；
（ａ）式Ｖ
【化１７】
0006611736.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２が、本明細書において定義されるとおりである）の化合物を；
式ＸＸ
【化１８】
0006611736.tif 000026
（式中、ＷおよびＬＧが脱離基であり、ｑが、本明細書において定義されるとおりである）の化合物と反応させて；
式ＸＸＩ
【化１９】
0006611736.tif 000027
（式中、ＷおよびＬＧが脱離基であり、Ｒ２およびｑが、本明細書において定義されるとおりである）の化合物を得る工程と、
（ｂ）−７８℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で、得られた化合物の環化を行って；式ＸＸＩＩ
【化２０】
0006611736.tif 000028
の化合物をもたらす工程と、
（ｃ）好適な温度で、好ましくは、冷却しながら、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理する工程とを含む方法である。
【０１７２】
ＨＣｌ塩の調製：好適な溶媒中、好ましくは、無水ジエチルエーテル中の得られた遊離塩基の溶液に、ＨＣｌを加え、混合物を、好ましくは室温で、好ましくは１時間撹拌した。溶媒を、好ましくは減圧下で蒸発させたところ、対応するＨＣｌ塩が得られた。
【０１７３】
得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来の方法によって精製され得る。本発明の化合物の調製のための上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離され得る。キラル中心がある場合、化合物は、ラセミ体として調製され得、または個々の鏡像異性体が、エナンチオ選択的合成または分解のいずれかによって調製され得る。
【０１７４】
本発明の化合物の１つの好ましい薬学的に許容できる形態は、医薬組成物中のこのような形態を含む結晶形態である。本発明の化合物の塩およびさらに溶媒和物の場合、さらなるイオンおよび溶媒部分も、非毒性でなければならない。本発明の化合物は、様々な多形を示してもよく、本発明が全てのこのような形態を包含することが意図される。
【０１７５】
本発明の別の態様は、一般式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’で表される上記の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物を指す。したがって、本発明は、患者に投与するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルとともに含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
一般的な注釈として、本明細書において使用される際の「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」の使用は、特に、薬剤または医薬製剤の内容物を定義する場合、それぞれ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」なども開示することが理解されるべきである。したがって、これは、それぞれの薬剤または医薬製剤の内容物が、この「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などが前に付く正確な内容物に限定されることも理解されるべきであることも含む。
【０１７７】
医薬組成物の例としては、経口、局所または非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸薬、カプセル剤、粒剤など）または液体（液剤、懸濁剤または乳剤）組成物が挙げられる。
【０１７８】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体のいずれかの経口剤形である。経口投与用の好適な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップまたは液剤であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる湿潤剤などの、当該技術分野で公知の従来の賦形剤を含有し得る。
【０１７９】
固体経口用組成物は、混合、充填または打錠の従来の方法によって調製され得る。繰り返される混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性剤をそれらの組成物全体に分配することができる。このような操作は、当該技術分野において慣用的である。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって調製され得、通常の製薬実務において周知の方法にしたがって、特に腸溶コーティングで任意選択的に被覆され得る。
【０１８０】
医薬組成物はまた、適切な単位剤形の滅菌液剤、懸濁剤または凍結乾燥化製品など、非経口投与用に適応され得る。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤が使用され得る。
【０１８１】
記載される製剤は、スペイン薬局方（Ｓｐａｎｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および同様の参考文書に記載または引用されるものなどの標準的な方法を用いて調製される。
【０１８２】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注射、経口用製剤、および腹腔内および静脈内投与などの任意の好適な方法によって行われ得る。患者の利便性および治療される疾病の慢性的性質のため、経口投与が好ましい。
【０１８３】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療される疾患の重症度および患者の体重に応じて決まる。しかしながら、活性化合物は、典型的に、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な総１日用量で、１日１回または複数回、例えば１日１、２、３または４回投与される。
【０１８４】
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために他の薬剤とともに使用され得る。他の薬剤は、同じ組成物の一部を成してもよく、または同時投与または異なる時点での投与のための別個の組成物として提供され得る。
【０１８５】
本発明の別の態様は、薬剤の製造における本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは異性体の使用を指す。
【０１８６】
本発明の別の態様は、疼痛の治療のための薬剤として使用するための、一般式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’で表される上記の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは異性体を指す。好ましくは、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏である。これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏を含み得る。
【０１８７】
本発明の別の態様は、疼痛の治療または予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を指す。
【０１８８】
好ましい実施形態において、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏（好ましくは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含む）から選択される。
【０１８９】
本発明の別の態様は、疼痛を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の上で定義される化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。疼痛の中でも、治療され得る症候群は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏であるが、これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含み得る。
【０１９０】
本発明は、実施例によって以下で説明される。これらの説明は、例として示されるに過ぎず、本発明の一般的な趣旨を限定するものではない。
【実施例】
【０１９１】
一般的な実験部分（合成および分析の方法および装置）
スキーム１：
以下のスキーム：
【化２１】
0006611736.tif 000029
に示されるように、式ＩＩのケトンから出発して、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための４工程プロセスが説明され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’が、式（Ｉ）の化合物について上に定義される意味を有し、Ｗが、クロロまたはブロモなどの脱離基を表し、ＬＧが、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの別の脱離基を表し、Ｐが、好適な保護基（好ましくはＢｏｃ）を表し、Ｐ’が、別の好適な保護基（好ましくは４−メトキシベンジル）を表す。
【０１９２】
４工程プロセスは、後述されるように行われる：
工程１：式ＩＩＩの化合物は、好ましくは、室温から６０℃の間の好適な温度で、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で、ジメチルスルホキシドなどの好適な非プロトン性溶媒中で、式ＩＩの化合物を、トリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルスルホニウムヨージドなどの好適なメチル転移試薬で処理することによって調製される。
【０１９３】
工程２：式Ｖの化合物は、室温から還流温度の間の好適な温度、好ましくは、室温で、アルコール、好ましくは、エタノール−水混合物などの好適な溶媒中で、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのアミンと反応させることによって調製される。
【０１９４】
工程３：式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を、式ＶＩのアシル化剤と反応させることによって調製される。アシル化反応は、好ましくは、−７８℃から室温の間の好適な温度で；トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基またはＫ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下で；ジクロロメタンまたは酢酸エチル−水混合物などの好適な溶媒中で行われる。
【０１９５】
工程４：式ＶＩＩの化合物の分子内環化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。環化反応は、−７８℃から室温の間の好適な温度で、好ましくは冷却しながら；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で；テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で行われる。
【０１９６】
あるいは、基ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２は、スキーム１に示されるように、式ＶＩＩＩＨの化合物と、式ＩＸ、ＸまたはＸＩの化合物との反応によって、合成の最後の工程に組み込まれ得る。式ＶＩＩＩＨの化合物は、式ＶＩＩＩＰ（式中、Ｐが、好適な保護基、好ましくは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）の化合物の脱保護によって得られる。保護基がＢｏｃである場合、脱保護は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの強酸の溶液を加えることによって、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われ得る。式ＶＩＩＩＰの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成について記載されるのと同じ順序にしたがって、式ＩＩＰの化合物から調製される。
【０１９７】
式ＶＩＩＩＨの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩もしくは塩酸塩などの好適な塩）と、式ＩＸの化合物との間のアルキル化反応は、室温から還流温度の間の好適な温度で、好ましくは、加熱しながら；Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３の存在下で；アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、好ましくは、アセトニトリル中で行われるか、あるいは、反応は、マイクロ波反応器中で行われ得る。さらに、ＮａＩなどの活性剤が使用され得る。
【０１９８】
式ＶＩＩＩＨの化合物と、式Ｘの化合物との間の還元的アミノ化反応は、任意選択的に、酸、好ましくは、酢酸の存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン中で、還元試薬、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行われる。
【０１９９】
一般式ＶＩＩＩＨの化合物と、式ＸＩの化合物との間の縮合反応は、好ましくは、室温から還流温度の間の好適な温度で、好ましくは、加熱しながら、任意選択的に、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたは２−メトキシエタノールなどの好適な溶媒中で行われるか、あるいは、反応は、マイクロ波反応器中で行われ得る。
【０２００】
別の代替的な手法において、Ｒ１置換基は、式ＸＶＩＩＩの化合物と、式ＸＩＸの化合物との反応によって、後に順序に組み込まれ得る。アルキル化反応は、好ましくは、室温から６０℃の間の好適な温度で、ＮａＨなどの無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で行われる。
【０２０１】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の合成について記載されるのと類似の順序にしたがって合成されるが、アミンの代わりにアンモニアを用いて工程２を行う。あるいは、式ＸＶＩＩＩの化合物は、上述されるように、式ＸＶＩＩＩＨの化合物（式ＸＶＩＩＩＰの化合物から調製され、ここで、Ｐが、好適な保護基を表す）と、式ＩＸ、ＸまたはＸＩの化合物との反応によって調製され得る。
【０２０２】
さらに、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶ（式中、Ｐ’が、好適な保護基、好ましくは４−メトキシベンジル基を表す）の化合物から調製され得る。脱保護反応は、アセトニトリル−水の混合物などの好適な溶媒中の硝酸アンモニウムセリウムを用いて、またはトリフルオロ酢酸または塩酸中で加熱することによって行われる。
【０２０３】
式ＸＶの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成について記載されるのと類似の順序にしたがって、式ＩＩＩの化合物および式ＸＩＩのアミンから合成される。あるいは、式ＸＶの化合物は、上述されるように、式ＸＶＨ（式ＸＶＰの化合物から調製され、ここで、Ｐが、好適な保護基を表す）の化合物と、式ＩＸ、ＸまたはＸＩの化合物との反応によって調製され得る。
【０２０４】
あるいは、式Ｉの化合物は、キラル分取ＨＰＬＣまたはジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化のいずれかによって、ラセミ混合物の分解によって得られる。ラセミ化合物は、式Ｉの化合物の調製について記載されるのと同じ合成手順にしたがって調製され得る。さらに、分解工程は、任意の好適な中間体を用いて、前の段階に行われ得る。
【０２０５】
一般式ＩＩ、ＩＩＰ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、ＬＧ、Ｖ、Ｗ、ＰおよびＰ’が、上に定義される意味を有する）の化合物は、市販されているか、または参考文献に記載される従来の方法によって調製され得る。
【０２０６】
スキーム２
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ３’が一緒になって、（結合するＣ原子とともに）Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成するか（式Ｉａの化合物）またはＲ３およびＲ３’が等しい（式Ｉｂの化合物））は、以下のスキーム：
【化２２】
0006611736.tif 000030
に記載されるように調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）の化合物について上に定義される意味を有し、ｑが、１、２、３または４を表し、ＬＧが、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表し、Ｗが、クロロまたはブロモなどの別の脱離基を表し、Ｐが、好適な保護基（好ましくはＢｏｃ）を表し、Ｐ’が、別の好適な保護基（好ましくは４−メトキシベンジル）を表す。
【０２０７】
式Ｉａの化合物は、好適な温度で、好ましくは冷却しながら、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中での、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基による処理によって、式ＸＸＩＩの化合物から調製され得る。式ＸＸＩＩの化合物は、スキーム１に記載される反応条件にしたがって、式Ｖの化合物および式ＸＸの化合物から合成され得る。
【０２０８】
あるいは、式Ｉａの化合物は、スキーム１に記載される反応条件にしたがって、式ＸＸＶＩＩの化合物および式ＸＩＸの化合物から調製され得る。式ＸＸＶＩＩの化合物は、スキーム１に記載される反応条件にしたがって、式ＸＩＩＩの化合物および式ＸＸの化合物から合成され得る。
【０２０９】
式Ｉｂの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、２当量の式ＸＸＸのアルキル化剤と反応させることによって、式ＸＸＶＩＩＩの化合物から調製され得る。類似の二重−アルキル化プロセスが、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＸＩＸのアルキル化剤と反応させることによって、式Ｉａの化合物の代替的な調製に使用され得る。アルキル化反応は、好ましくは、−７８℃から室温の間の好適な温度で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で行われる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１に記載される反応条件にしたがって、式Ｖの化合物およびアシル化剤としてのクロロアセチルクロリド（または好適な類似物）から調製され得る。
【０２１０】
さらに、基ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物の調製についてスキーム１に記載されるのと同様の反応条件にしたがって、好適な前駆体および式ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物から式ＩａおよびＩｂの化合物を調製するために、合成の様々な段階で組み込まれ得る。
【０２１１】
一般式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｑ、ＬＧ、Ｗ、ＰおよびＰ’が、上に定義される意味を有する）の化合物は、市販されているか、または参考文献に記載される従来の方法によって調製され得る。
【０２１２】
さらに、本発明の特定の化合物は、標準的な実験条件下で、有機化学において周知の反応を用いて、１つまたはいくつかの工程において、官能基の適切な転化反応によって、式Ｉの他の化合物から出発して得ることもできる。例として、これらの転化のいくつかは、ヒドロキシ基を生じるメトキシ基の脱メチル化、アミノ基を生じるニトロ基の還元、アシルアミノ基を生じるアミノ基のアシル化、ウレイド基へのアミノ基の転化およびアミドへのエステルの転化を含む。
【０２１３】
実施例
合成に使用される全ての溶媒は、ｐ．ａ．品質であった。
【０２１４】
以下の略語が、実施例において使用される：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＡＮ：硝酸アンモニウムセリウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＸ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＮＴ：中間体
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｉｎ．：分
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｅｔ．：保持
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
ｓ．ｍ．：出発材料
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｗｔ：重量
【０２１５】
以下の方法を用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルを決定した：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＸＰ、３０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；
温度：４０℃；
流量：２．０ｍＬ／分；
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）；
ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８／ＡＣＮに溶解される試料約１ｍｇ／ｍＬ
【０２１６】
あるいは、場合によっては、方法Ｂを使用した：
方法Ｂ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３０×４．６ｍｍ、３ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８／ＡＣＮに溶解される試料約１ｍｇ／ｍＬ
【０２１７】
中間体の合成
中間体１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
【化２３】
0006611736.tif 000031
ＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２４．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．４ｇ、鉱油中６０重量％、１１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、５０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、氷をゆっくりと加え、反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を組み合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（１７．６ｇ、８２％の収率）が白色の固体として得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．３１分；ＭＳ：１５８（Ｍ＋Ｈ−５６）．
【０２１８】
好適な出発材料を用いた中間体１Ｂの調製にこの方法を使用した。
【０２１９】
【表８】
0006611736.tif 000032
【０２２０】
中間体２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
0006611736.tif 000033
中間体１Ａ（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）と、アンモニア溶液（２０１ｍＬ、メタノール中７Ｍの溶液、１．４ｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（７．４ｇ、６９％の収率）が白色の固体として得られた。ＨＰＬＣ保持時間：２．１５分；ＭＳ：１３１（Ｍ＋Ｈ−１００）．
【０２２１】
中間体２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
0006611736.tif 000034
エタノール−水５．５：１の混合物（１４ｍＬ）中の中間体１Ａ（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（４．１ｍＬ、水中４０％の溶液、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉管中で、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、表題化合物（０．５３４ｇ、９３％の収率）が白色の固体として得られた。ＨＰＬＣ保持時間：２．２８分；ＭＳ：１８９（Ｍ＋Ｈ−５６）．
【０２２２】
好適な出発材料料を用いた中間体２Ｃ〜２Ｇの調製にこの方法を使用した。
【０２２３】
【表９】
0006611736.tif 000035
【０２２４】
中間体３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロエチル）−４−イソプロピル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２６】
0006611736.tif 000036
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルブタンアミド）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の中間体２Ｄ（０．５００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１３ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロブタノイルクロリド（米国特許第６１１４５４１Ａ１号明細書（２０００）実施例１に記載されるように調製された）（０．６０５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（０．２４３ｇ、２９％）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．７５分；ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ−１００）．
【０２２５】
工程２．表題化合物：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１で得られた粗生成物の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（８９ｍｇ、４５％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．４８分；ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２６】
好適な出発材料を用いた中間体３Ｂの調製にこの方法を使用した。
【０２２７】
【表１０】
0006611736.tif 000037
【０２２８】
中間体３Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２７】
0006611736.tif 000038
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体２Ｂ（０．５２１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃に冷却した後、酢酸エチル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−クロロプロパノイルクロリド（０．３６８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、０．５ＭのＨＣｌ水溶液、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物（０．５９４ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．４８分；ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ−１００）．
【０２２９】
工程２．表題化合物：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程１で得られた粗生成物の溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．９５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．９５ｍｍｏｌ）の添加の後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、高温酢酸イソプロピルから結晶化させたところ、表題化合物（０．３２０ｇ、６０％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．３２分；ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。光学純度：キラルＨＰＬＣによって測定される９８．９％のｅｅ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ  ２５０×４．６ｍｍ、５μ；温度：２５℃；流量：０．５ｍＬ／分；溶離剤：ヘプタン／（エタノール＋０．２％のＤＥＡ）８５：１５。
【０２３０】
好適な出発材料を用いた中間体３Ｄ〜３Ｏの調製にこの方法を使用した。
【０２３１】
【表１１】
0006611736.tif 000039
【０２３２】
【表１２】
0006611736.tif 000040
【０２３３】
中間体４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−カルボキシレート
【化２８】
0006611736.tif 000041
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体３Ｂ（２．７７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（１１．５ｍＬ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２３．０ｍｍｏｌ）の添加の後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（１．５３ｇ、６１％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．８５分；ＭＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３４】
好適な出発材料を用いた中間体４Ｂの調製にこの方法を使用した。
【０２３５】
【表１３】
0006611736.tif 000042
【０２３６】
あるいは、中間体４Ｂは、（アルキル化剤としてヨードメタンの代わりに２−ブロモプロパンを用いた）中間体４Ｆの調製について記載されるアルキル化方法によって得られた。
【０２３７】
中間体４Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１２−（４−メトキシベンジル）−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−カルボキシレート
【化２９】
0006611736.tif 000043
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ブタンアミド）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の中間体２Ｆ（９．９４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロブタノイルクロリド（米国特許第６１１４５４１Ａ１号明細書（２０００）実施例１に記載されるように調製された）（９．３５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ、表題化合物（１７．６ｇ、粗生成物）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．８２分；ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ−１００）．
【０２３８】
工程２．表題化合物：ＴＨＦ（１８５ｍＬ）中の工程１で得られた粗生成物（１４．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１１１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１１１ｍｍｏｌ）の添加の後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（５．５１ｇ、２工程で４８％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．４６分；ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
中間体４Ｄ：８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
【化３０】
0006611736.tif 000044
工程１．１２−（４−メトキシベンジル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オントリフルオロアセテート。ジクロロメタン（３６ｍＬ）中の中間体４Ｃ（１．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させたところ、表題化合物が粗生成物（２．３０ｇ、６７重量％、定量的収率）として得られ、それをさらに精製せずに以下の工程に使用した。ＨＰＬＣ保持時間：２．４３分；ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
工程２．１２−（４−メトキシベンジル）−８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン。アセトニトリル（３６ｍＬ）中の、工程１で得られた粗生成物（２．３０ｇ、６７重量％、３．６ｍｍｏｌ）と、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．８０２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で一晩、８０℃で加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（１．１７ｇ、７７％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．５５分；ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４１】
工程３．表題化合物：工程２で得られた粗生成物（０．１７０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と、ＣＡＮ（０．５６８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２．５ｍＬ）と、水（２．５ｍＬ）との混合物を室温で７時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を反応混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、酸性イオン交換樹脂カートリッジ（ＳＣＸ）を通した溶離によって精製したところ、表題化合物（１０６ｍｇ、８８％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．３１分；ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４２】
中間体４Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−カルボキシレート
【化３１】
0006611736.tif 000045
工程１．４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オントリフルオロアセテート：ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の中間体４Ｃ（１．７８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、４日間にわたって８０℃で、密閉管中で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、水を残渣に加えた。酸性水相をエチルエーテルで洗浄し、エチルエーテルを廃棄した。水層を蒸発乾固させたところ、表題化合物（１．１７ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：０．３３分；ＭＳ：１９７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４３】
工程２．表題化合物：工程１で得られた粗生成物と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）との混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（０．８７２ｇ、２工程で６９％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．２９分；ＭＳ：２９７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４４】
中間体４Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル１２−メチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−カルボキシレート
【化３２】
0006611736.tif 000046
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４Ｅ（０．１９０ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５１ｍｇ、鉱油中６０重量％、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（１６６ｍｇ、８３％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．５７分；ＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４５】
中間体５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジエチル−４−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
【化３３】
0006611736.tif 000047
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３Ｌ（０．２００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（１．４１ｍＬ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２．８１ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加の後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ヨードエタン（０．２８ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃でさらに９０分間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相を、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（１８６ｍｇ、７８％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．２９分；ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４６】
好適な出発材料を用いた中間体５Ｂ〜５Ｄの調製にこの方法を使用した。
【０２４７】
【表１４】
0006611736.tif 000048
【０２４８】
中間体５Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
【化３４】
0006611736.tif 000049
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体３Ｌ（０．５００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（１．０５ｍＬ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２．１１ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加の後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、プロパルギルブロミド溶液（０．２４ｍＬ、トルエン中８０重量％、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃でさらに２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（３２７ｍｇ、５８％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．４５分；ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４９】
中間体５Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル１４−メチル−１５−オキソ−６−オキサ−１０，１４−ジアザジスピロ［４．１．５．３］ペンタデカン−１０−カルボキシレート
【化３５】
0006611736.tif 000050
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモブチル）−４−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３Ｌ（０．４００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（２．１１ｍＬ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、４．２２ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加の後、反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。次に、１，４−ジブロモブタン（０．２５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−５０℃でさらに９０分間撹拌し、次に、それを室温に到達させ、さらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相を、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物が粗生成物として得られ、それをさらに精製せずにそのまま使用した。ＨＰＬＣ保持時間：４．３９分；ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５０】
工程２．表題化合物：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程１で得られた生成物（１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（２．１１ｍＬ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、４．２２ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加の後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、それを室温で１時間さらに撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（１９９ｍｇ、２工程で４２％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：４．０９分；ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５１】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
【化３６】
0006611736.tif 000051
ＴＨＦ（１ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）中の中間体３Ｋ（０．２００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中で一晩、加熱還流させた。次に、それを濃縮乾固させ、水および酢酸エチルを残渣に加えた。相を分離し、水相を、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（６６ｍｇ、３５％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：２．９６分；ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５２】
実施例の合成
実施例１：１２−エチル−８−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン塩酸塩
【化３７】
0006611736.tif 000052
工程１．１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オントリフルオロアセテート。ジクロロメタン（４６ｍＬ）中の中間体４Ａ（１．５０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させたところ、表題化合物が粗生成物（３．０２ｇ、５２重量％、定量的収率）として得られ、それをさらに精製せずに以下の工程に使用した。ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分；ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５３】
工程２．１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン。工程１で得られた粗生成物（２０８ｍｇ、５２重量％、０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、１ＭのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。組み合わされた水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物が粗生成物（０．０５６ｇ、７８％）として得られた。ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分；ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５４】
工程３．１２−エチル−８−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン：２−メトキシエタノール（０．６ｍＬ）中の工程２で得られた粗生成物（０．０５６ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル−２−ビニルピリジン（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１３，５２，９７５５）（０．０６８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌに記載されるのと同様に調製された）の溶液を、アルゴン下で１日、密閉管中で、１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基（４５ｍｇ、４５％の収率）として得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．４９分；ＭＳ：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５５】
工程４．表題化合物：無水ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の工程３で得られた遊離塩基（４５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍの溶液、０．０５６ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、対応するＨＣｌ塩（４５ｍｇ、９２％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．６２分；ＭＳ：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５６】
好適な出発材料を用いた実施例２〜６の調製にこの方法を使用した。
【０２５７】
【表１５】
0006611736.tif 000053
【０２５８】
実施例７：１２−エチル−８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン塩酸塩
【化３８】
0006611736.tif 000054
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、実施例１の工程１で得られた粗生成物（０．０４４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０２１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．１４３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で一晩、８０℃で加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基（１２ｍｇ、２８％の収率）として得られた。
【０２５９】
実施例１に記載されるように、前の化合物をその塩酸塩に転化した。ＨＰＬＣ保持時間：３．７４分；ＭＳ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６０】
好適な出発材料を用いた実施例８〜５３の調製にこの方法を使用した。
【０２６１】
【表１６】
0006611736.tif 000055
【０２６２】
【表１７】
0006611736.tif 000056
【０２６３】
【表１８】
0006611736.tif 000057
【０２６４】
【表１９】
0006611736.tif 000058
【０２６５】
【表２０】
0006611736.tif 000059
【０２６６】
【表２１】
0006611736.tif 000060
【０２６７】
【表２２】
0006611736.tif 000061
【０２６８】
実施例１１の合成のための代替的な方法
【化３９】
0006611736.tif 000062
工程１．（（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド。酢酸エチル（８ｍＬ）中の中間体２Ｇ（０．５００ｇ、７９重量％、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．７７９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃に冷却した後、酢酸エチル（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−クロロプロパノイルクロリド（０．３１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物（０．５００ｇ、９１％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．１３分；ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６９】
工程２．表題化合物：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の工程１で得られた粗生成物の溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．６２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．６２ｍｍｏｌ）の添加の後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（０．４００ｇ、９０％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．３０分；ＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）．光学純度：キラルＨＰＬＣによって測定される９３．５％のｅｅ：カラム：ＯＪ  ２５０×４．６ｍｍ、１０μ；温度：２５℃；流量：０．５ｍＬ／分；溶離剤：ヘプタン／エタノール９０：１０。
【０２７０】
実施例１に記載されるように、前の化合物をその塩酸塩に転化した。
【０２７１】
好適な出発材料を用いた実施例５４の調製にこの方法を使用した。
【０２７２】
【表２３】
0006611736.tif 000063
【０２７３】
実施例５５：１２−メチル−８−フェネチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン塩酸塩
【化４０】
0006611736.tif 000064
乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の中間体４Ｄ（０．１０６ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６ｍｇ、鉱油中６０重量％、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（０．０２４ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基（２５ｍｇ、２３％の収率）として得られた。
【０２７４】
実施例１に記載されるように、前の化合物をその塩酸塩に転化した。
【０２７５】
ＨＰＬＣ保持時間：３．５３分；ＭＳ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７６】
実施例５６：８−（３−アミノフェネチル）−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
【化４１】
0006611736.tif 000065
メタノール（３ｍＬ）中の、実施例１９（０．１３９ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）と、パラジウム（１４ｍｇ、炭に担持されて１０重量％）との混合物を、４バールのＨ２下で一晩、室温で撹拌した。次に、固体をろ去し、溶媒を減圧下で除去したところ、表題化合物（０．１２９ｇ、定量的収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：２．９８分；ＭＳ：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７７】
実施例５７：Ｎ−［３−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）フェニル］アセトアミド
【化４２】
0006611736.tif 000066
ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の実施例５６（０．０６０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、酸性イオン交換樹脂カートリッジ（ＳＣＸ）を通した溶離によって精製したところ、表題化合物（０．０４８ｇ、７２％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．００分；ＭＳ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
実施例５８：［３−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）フェニル］尿素
【化４３】
0006611736.tif 000067
酢酸：水１：１．５の混合物（１ｍＬ）中の実施例５６（０．０６０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン酸カリウム（０．０２１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酸性イオン交換樹脂カートリッジ（ＳＣＸ）を通した溶離によって精製したところ、表題化合物（０．０３１ｇ、４６％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：２．７９分；ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７９】
実施例５９：４−（２−｛１２−エチル−１３−オキソ−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−８−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩
【化４４】
0006611736.tif 000068
実施例２２（０．０５４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）と、メチルアミン溶液（１ｍＬ、エタノール中３３％、８．１ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で一晩、１００℃で加熱した。次に、それを濃縮乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基（０．０２１ｇ、３９％の収率）として得られた。
【０２８０】
実施例１に記載されるように、前の化合物をその塩酸塩に転化した。
【０２８１】
ＨＰＬＣ保持時間：２．８１分；ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８２】
実施例６０：１２−エチル−８−（２−ヒドロキシフェネチル）−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
【化４５】
0006611736.tif 000069
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２６（０．０７８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素溶液（０．６５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、２時間の期間にわたって室温に温めた。次に、１ＭのＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ８〜９になるまで加え、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール：ジクロロメタン（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（０．０３２ｇ、４３％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：３．７１分；ＭＳ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８３】
上記の対応する実施例から出発して、実施例６１〜６２の調製にこの方法を使用した。
【０２８４】
【表２４】
0006611736.tif 000070
【０２８５】
実施例６３：８−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］−１２−エチル−４−オキサ−８，１２−ジアザジスピロ［２．１．５．３］トリデカン−１３−オン
【化４６】
0006611736.tif 000071
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中の実施例２１（０．０７０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。有機相を分離し、それを水で洗浄した。組み合わされた水相をジクロロメタンで逆抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からアセトニトリルの勾配）によって精製したところ、表題化合物（０．０１５ｇ、２８％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間：２．６０分；ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８６】
好適な出発材料を用いて、実施例７に記載される手順にしたがって、実施例６４〜９４を調製した。
【０２８７】
【表２５】
0006611736.tif 000072
【０２８８】
【表２６】
0006611736.tif 000073
【０２８９】
【表２７】
0006611736.tif 000074
【０２９０】
【表２８】
0006611736.tif 000075
【０２９１】
【表２９】
0006611736.tif 000076
【０２９２】
【表３０】
0006611736.tif 000077
【０２９３】
実施例９５：（Ｒ）−２−ベンジル−４−メチル−９−フェネチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
【化４７】
0006611736.tif 000078
実施例１１の合成について記載される代替的な方法が、ラセミ前駆体を調製するために若干の変更を加えて適用された。工程１において、塩化シンナモイルをアシル化剤として使用し、工程２において、反応混合物を、−７８℃に保つ代わりに８０℃に加熱して、環化を行った。キラル分取ＨＰＬＣ分離後に、表題化合物が得られた。条件：カラム：ＯＪ；温度：周囲温度；流量：１５ｍＬ／分；移動相：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．３３％のＤＥＡ）７０／３０ｖ／ｖ
ＨＰＬＣ保持時間：４．３６分；ＭＳ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９４】
μ−オピオイド受容体およびσ１−受容体に対する結合に関する実施例の表：
生物学的活性
薬理学的研究
ヒトσ１受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトσ１受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３膜および［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ−１０５６）を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または１０μＭのハロペリドールのいずれかの非存在下または存在下で、７μｇの膜懸濁液、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについてアッセイを行った。結合用緩衝液は、ｐＨ８でトリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭを含有していた。プレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、次に、反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した１０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いて、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で、約４０％の効率で計数した。
【０２９５】
ヒトμ−オピオイド受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトμ−オピオイド受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜および［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＥＳ−５４２−Ｃ）を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または１０μＭのナロキソンのいずれかの非存在下または存在下で、２０μｇの膜懸濁液、１ｎＭの［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについてアッセイを行った。結合用緩衝液は、ｐＨ７．４でトリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭを含有していた。プレートを２７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、次に、反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した１０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いて、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で、約４０％の効率で計数した。
【０２９６】
結果：
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する化合物が選択されるのが非常に好ましい実施形態である。
【０２９７】
Ｋｉとして表されるσ１受容体およびμ−オピオイド受容体に対する結合を表すために、以下の尺度が採用されている：
＋  Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも５００ｎＭ以上である
＋＋  一方のＫｉが５００ｎＭ未満である一方、他方のＫｉは５００ｎＭ以上である
＋＋＋  Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも５００ｎＭ未満である
＋＋＋＋  Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも１００ｎＭ未満である
【０２９８】
本出願において調製される全ての化合物は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に対する結合を示し、特に、以下の結合結果が示される：
【０２９９】
【表３１】
0006611736.tif 000079
【０３００】
【表３２】
0006611736.tif 000080
【０３０１】
【表３３】
0006611736.tif 000081