(57)【要約】  本発明は金属または高分子材料からなるステント本体の表面に、シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとの混合物がコーティングされて含まれ、前記生体吸収性ポリマーの分子量が４０，０００から６００，０００である薬剤溶出型ステントに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属または高分子材料からなるステント本体の表面に、
シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとを含む混合物がコーティングされて含まれ、
前記生体吸収性ポリマーの分子量が４０，０００から６００，０００である薬剤溶出型ステント。
【請求項２】
前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む請求項１の薬剤溶出型ステント。
【請求項３】
シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である、請求項１又は２の薬剤溶出型ステント。
【請求項４】
シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から６：４である、請求項３の薬剤溶出型ステント。
【請求項５】
前記ステント本体がコバルトクロム合金を主成分として有する、請求項１乃至４のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項６】
前記コーティングが超音波スプレー法で行われる、請求項１乃至５のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項７】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、請求項１乃至６のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項８】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が５００μｇ以上６００μｇ以下である、請求項７に記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項９】
金属または高分子材料からなるステント本体の表面に、シロスタゾールと分子量が４０，０００から６００，０００である生体吸収性ポリマーとを含む混合物を超音波スプレーコーティングする、薬剤溶出型ステントの製造方法。
【請求項１０】
前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む請求項９の製造方法。
【請求項１１】
シロスタゾールと生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である請求項９又は１０の製造方法。
【請求項１２】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、請求項９乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシロスタゾールをコーティングしたステント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の医療の進歩により、感染症を初め種々の疾患に対する治療、予防に関してはめざましい発展を遂げてきているが、生活習慣に起因する動脈硬化性疾患などは、なおその患者数は増加する傾向にある。特に、生活習慣の欧米化並びに高齢化に伴い、我が国においても心筋梗塞、狭心症、脳卒中、末梢血管疾患等の動脈硬化性疾患が益々増加している。このような動脈硬化性疾患に対する確実な治療法として、例えば心臓の冠状動脈における経皮的冠動脈形成術に代表されるような、血管の狭窄部或いは閉塞部を外科的に開大させる経皮的血管形成術（Percutaneous Transluminal Angioplasty；以下、「ＰＴＡ」と略す）が広く用いられている。ＰＴＡの中で特に冠動脈の狭窄部或いは閉塞部に対して行われるものは経皮的冠動脈形成術（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty; 以下、「ＰＴＣＡ」と略す）と呼ばれている。【０００３】
ＰＴＣＡとは、先端にバルーン（風船）が付いた細いチューブ（バルーンカテーテル）やステントを腕や大腿部の動脈から挿入して心臓冠動脈の狭窄部に通した後、先端のバルーンを膨らませ、狭窄した血管を押し拡げることで、血流を回復させる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。このＰＴＣＡは、動脈硬化性疾患の他、血液透析患者の腕に形成したシャント血管の狭窄治療等にも用いられる。【０００４】
一般に、ＰＴＣＡを行った血管部位は、内皮細胞の剥離あるいは弾性板損傷等の傷害を受けており、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり、ＰＴＣＡにより狭窄病変部の開大に成功したうちの約３０〜４０％に再狭窄が生じる。【０００５】
より詳細には、ヒトにおける再狭窄の成因は、主としてＰＴＣＡの１〜３日後に生じる単球の接着・浸潤に見られる炎症過程と、約４５日後に最も増殖性がピークとなる平滑筋細胞による内膜肥厚形成過程が考えられている。再狭窄が生じた場合は再びＰＴＣＡを行う必要があるため、その予防法、治療法の確立が急務となっている。【０００６】
そこで、金属や高分子材料で形成されたステントやバルーンカテーテルの表面に、抗癌剤、免疫抑制剤、さらには、抗炎症剤や平滑筋細胞の増殖抑制剤を担持させた薬剤溶出型の管腔内留置用医療デバイス（ステント）を用いることにより、管腔内の留置部位で長期にわたって局所的に薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
薬剤溶出型ステントに塗布する薬剤としては、抗癌剤や免疫抑制剤であるリムス系の薬剤が一般的である。これらの薬剤はその強い細胞毒性によって、再狭窄の主な要因である血管平滑筋細胞の増殖、いわゆる内膜肥厚を強力に抑制する効果がある。しかしながら一方で、血管内皮細胞の再生をも強力に抑制するため、遅発性ステント内血栓症を誘発するという臨床上の大きな課題を残している。遅発性ステント内血栓症は、発現率が１％以下と少ないものであるが、一旦発症すると心臓死を招くほど予後が悪くシリアスな問題を生じさせる。
この問題を解決するため、現在、ステントに塗布する上記リムス系薬剤の薬剤量を少なくするなどして、血管内皮細胞再生の阻害を抑制するための開発が盛んに行われている。しかしながら、リムス系の薬剤を使用している以上、上記の問題を根本的に解決はできていない。
リムス系以外の薬剤、例えば、プロブコールやシロスタゾールを使用する試みもなされているが、リムス系以外での薬剤溶出性ステントの実用例はまだ無い。【０００７】
特許文献１には、治療のための生理活性物質を内包させた生体適合性ナノ粒子をステント本体にコーティングした薬物溶出型ステント（Drug-Eluting Stent：以下、「ＤＥＳ」と略す）及びその製造方法が提案されており、生体適合性ナノ粒子の製造方法として球形晶析法が記載されている。【０００８】
しかし、抗血栓作用のあるプロブコール、シロスタゾール等の、水にほとんど溶解しない難水溶性薬物は、球形晶析法を用いて生体適合性ナノ粒子に内包させることが困難である。現に、同球形晶析法により、プロブコールをＰＬＧＡナノ粒子に内包させようとすると、ＰＬＧＡナノ粒子中のプロブコールの含有率は０．５％程度にとどまり、ほとんど内包させることはできなかった。このように、特許文献１の方法では表面に十分な量の難水溶性薬物がコーティングされた管腔内留置用医療デバイスを製造することができなかった。【０００９】
また、特許文献２には、水に不溶である薬物の溶液中に担体であるステントやカテーテルをディッピングし、乾燥させて薬物を付着させる方法が開示されている。しかし、特許文献２の方法では付着量に限界があるため、必要十分な量の薬物を付着させることは困難であった。また、付着した薬物は短時間で放出されるため、放出時間のコントロールが困難であった。【００１０】
一方、特許文献３には、薬物成分と生体適合性高分子とを２次コーティング層としてステント表面にコーティングした薬物放出調節型多層コーティングステントが開示されており、薬物成分の例としてプロブコールが記載されている。また、特許文献４には、医薬物質を含む生体適合性基質で被覆された医療デバイスが開示されており、特許文献５には薬物と担体を含む被膜により少なくとも部分的に被覆されたバルーンと植込型プロテーゼ（ステント）を用いる薬物送達システムが開示されている。そして、特許文献４、５のいずれにも薬物としてプロブコールが記載されている。【００１１】
しかしながら、特許文献３〜５の方法では、薬物成分の溶出が生体適合性高分子層の分解に伴って行われるため、いずれも薬物の溶出には必要以上の時間を要し、十分な薬物の効果が得られないという問題点があった。また、これらの方法では薬物成分と生体適合性高分子とを溶解したコーティング液を調製する際に、生体適合性高分子と薬物の両方を溶解できる溶媒を用いる必要があるが、生体適合性高分子と薬物の組み合わせによっては使用できる溶媒が制限される場合もあるため、コーティング技術としての汎用性に欠けるという問題点があった。【００１２】
また、別の難水溶性薬物である血小板凝集抑制作用等を有するシロスタゾールにおいても、上記と同様の医療デバイスへの適用が試みられており（特許文献３、６〜２０）、例えば特許文献２０では被覆に用いられる生体適合性粒子をナノ化し、シロスタゾール粒子と共に電荷で持ってステントに付着させることが試みられているが製造が煩雑であり、それ以外の方法においても上記と同様の問題点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２００７−２１５６２０号公報
【特許文献２】特表２００５−５３８８１２号公報
【特許文献３】特開２００６−１９８３９０号公報
【特許文献４】特表２００７−５２８２７５号公報
【特許文献５】特表２００７−５２９２８５号公報
【特許文献６】特開２００７−１１７７４２号公報
【特許文献７】特開２００３−２９００３６０号公報
【特許文献８】特開２００１−１９０６８７号公報
【特許文献９】日本特許４４７３３９０号
【特許文献１０】特表２０１０−５０６８３７号公報
【特許文献１１】特表２０１０−５０６８４９号公報
【特許文献１２】特表２００９−５１１１９５号公報
【特許文献１３】特表２００９−５１１２０５号公報
【特許文献１４】特表２００８−５３３０４４号公報
【特許文献１５】特表２００８−５０５１２６号公報
【特許文献１６】特表２００６−５２６６５２号公報
【特許文献１７】特表２００５−５３１３９１号公報
【特許文献１８】特表２００５−５０８６７１号公報
【特許文献１９】特表２００４−５２３２７５号公報
【特許文献２０】ＷＯ ２０１１／０２４８３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、上記問題点に鑑み、水に難溶で調製が困難と予想されるが、細胞毒性のないシロスタゾールを薬剤として使用することにより、(1)内膜肥厚の抑制と(2)血管内皮細胞再生の阻害の抑制とを両立させる薬剤溶出型ステントを提供することを目的とする。具体的には、シロスタゾールを含むコーティング剤が安定にコーティングされた薬剤溶出型ステント及びその製造方法を提供することにより、上記目的を達成する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、一定の範囲の分子量を有する生体吸収性ポリマーと共にシロスタゾールをステントにコーティングすることにより、シロスタゾールを安定に保持できるコーティング強度、適度な溶出速度が得られることを見出し、特にその溶出速度が最適なことから、内膜肥厚抑制効果がいずれにも優れたシロスタゾール溶出型ステントとなることを見出し、本発明を完成するに至った。
このシロスタゾール溶出型ステントでは、細胞毒性のないシロスタゾールを薬剤として使用するため、リムス系を薬剤として使用した場合に生じる血管内皮細胞の再生阻害を起こすことなく、内膜肥厚を抑制できることが期待できる。【００１６】
本発明は、下記［項１］〜［項１４］に示すステントおよびその製造方法を提供する。
［項１］金属または高分子材料からなるステント本体の表面に、
シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとを含む混合物がコーティングされて含まれ、
前記生体吸収性ポリマーの分子量が４０，０００から６００，０００である薬剤溶出型ステント。【００１７】
［項２］前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む項１の薬剤溶出型ステント。【００１８】
［項３］シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である、項１又は２の記載の薬剤溶出型ステント。【００１９】
［項４］シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から６：４である、項３の薬剤溶出型ステント。【００２０】
［項５］前記ステント本体がコバルトクロム合金を主成分として有する、項１乃至４のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。【００２１】
［項６］前記コーティングが超音波スプレー法で行われる、項１乃至５のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。【００２２】
［項７］１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、項１乃至６のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。【００２３】
［項８］１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が５００μｇ以上６００μｇ以下である、項７に記載の薬剤溶出型ステント。【００２４】
［項９］金属または高分子材料からなるステント本体の表面に、シロスタゾールと分子量が４０，０００から６００，０００である生体吸収性ポリマーとを含む混合物を超音波スプレーコーティングする、薬剤溶出型ステントの製造方法。【００２５】
［項１０］前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む項９の製造方法。【００２６】
［項１１］シロスタゾールと生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である項９又は１０の製造方法。【００２７】
［項１２］１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、項９乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の薬剤溶出型ステントは、シロスタゾールを含むコーティング剤がステントに安定にコーティングされ、高いコーティング強度を有し、且つ特にその溶出速度が最適なことから、ステント留置後の炎症過程や内膜肥厚形成過程で再狭窄が生じる時期に薬物を溶出させて、血管内細胞に作用し、効果的な内膜肥厚抑制作用を有し、これまで高い確率で生じていたステント留置後の再狭窄を大きく改善でき得る。
また、細胞毒性のないシロスタゾールを薬剤として使用するため、リムス系を薬剤として使用した場合に生じる血管内皮細胞の再生阻害を起こすことなく、内膜肥厚を抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ステントの全形（ａ）およびＡ−Ａ間での断面図（ｂ）を示す。
【図２】超音波噴霧器を用いてステントへコーティング剤をコーティングする様子を示す。
【図３】実施例２において、コーティングの際の不具合例（水かき状）。
【図４】実施例２において、コーティングの際の不具合例（塗りむら）。
【図５】実施例２の結果を示す。
【図６】実施例３の結果を示す。
【図７】実施例４の結果を示す。
【図８】実施例５の説明図を示す。
【図９】実施例５の結果である内膜／中膜比率を示す。
【図１０】実施例５の結果である新生内膜面積を示す。
【図１１】実施例５の結果である内皮被覆度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明で用いられるシロスタゾールは、化学名が６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルであり、血小板凝集抑制作用、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用及び消炎作用を有し、抗血栓症剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用であることが知られている。シロスタゾールにはその医薬的に許容される塩も含まれる。
【００３１】
本発明で用いられる生体吸収性ポリマーは、例えばラクチドおよび／またはグリコリドを含むポリ乳酸などが挙げられ、その分子量は４０，０００から６００，０００のものが挙げられる。すなわち、ＤＬラクチド、Ｌラクチド、グリコリド、カプロラクトン等を含むポリマーであり、さらに具体的には、（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマーが挙げられる。好ましい生体吸収性ポリマーとしては、下記の実施例の表１で挙げられた生体吸収性ポリマーまたはそれらの混合物が挙げられるが、より好ましくはＲＧ８５８Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＬＲ７０４Ｓ、７５５／７０３、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３２】
コーティング剤３は、薬物であるシロスタゾールと上記生体吸収性ポリマーの混合剤を含む。生体吸収性ポリマーは、シロスタゾールが難溶性であることから、コーティングの剥がれを防止するとともに高強度を維持する必要がある。
シロスタゾールとポリ乳酸の混合重量比率は４：６〜７：３が好ましい。この比率の範囲内であれば、良好な内膜肥厚効果を得ることができる。また、混合重量比率が４：６〜６：４の場合にはコーティング強度を更にあげることができる。
【００３３】
本発明で用いられるステントは、金属または高分子材料の通常用いられるステントであり、金属ステントとしてはニッケル、コバルト、クロム、チタン又はステンレス鋼の適切な合金が挙げられ、好ましくはコバルトクロム合金を主成分とする金属製ステントである。
【００３４】
本発明において、シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとの混合物をステントにコーティングする方法としては、従前の簡易スプレー法、ディッピング法、電着法、超音波スプレー法などが挙げられるが、コーティングの強度の点で超音波スプレー法が好ましい。
【００３５】
以下、本発明の実施の形態について図面を参照しながら詳細に説明する。
本発明者は、従来における薬剤溶出型ステントの問題点を解決すべく、鋭意努力した結果、シロスタゾールと以下に示すポリマーとを金属ステントまたは高分子材料ステント上にコーティングすることにより、シロスタゾールを安定に保持することができ、且つ、内膜肥厚抑制効果の高い薬剤溶出型ステントを実現できることを見いだした。
【００３６】
図１（ａ）は本発明の薬剤溶出型ステントを示す模式図である。図１（ｂ）は図１（ａ）におけるＡ−Ａ断面図である。ステント１は長手方向軸線を有する円筒状の管腔の周囲に網目状のパターンが設けられた構成からなり、周囲方向に拡張可能に形成されている。そして、未拡張形態で身体内に挿入され、血管内の治療部位にて拡張されて該血管内に留置される。拡張はバルーンカテーテルにより血管内で達成されてもよい。図１では網目を模式的に記載しているが、網目のパターンがどのようなものであっても本発明が適用できることはいうまでもない。
【００３７】
図１（ｂ）に示すように、本発明のステント１はベース部材２上にコーティング剤３がコーティングされている。ベース部材２は、任意の方法を用いて製作することができる。例えば、レーザー、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段により、中空又は形成されたステンレス鋼管から製作することができる。ベース部材２は、ニッケル、コバルト、クロム、チタン又はステンレス鋼の適切な合金等にて形成できる。
【００３８】
図２はベース部材２上にコーティング剤３を塗布する超音波スプレイコーティング装置４を示す模式図である。コーティング工程では、まず、ベース部材２の表面を図示しないプラズマ処理装置により、コーティング工程前にプラズマ処理する。プラズマ処理後、ベース部材２をマンドレルに装着し、超音波スプレイコーティング装置４に取り付ける。超音波スプレイコーティング装置４では、コーティング液がシリンジポンプにより配管６を通って送液され、超音波噴霧ノズル５により霧化されて噴射される。噴霧中に、超音波ノズル下５でベース部材２を回転させつつ直線移動させることで、ベース部材２上にコーティング剤３を堆積させる。その後、ベース部材２を回転させつつ直線移動させながら窒素気流で乾燥し、さらに減圧下デシケーター中で乾燥させることでステント１を作成できる。
コーティング液は、シロスタゾールとポリマーとを溶媒に溶かしたものを使用する。溶媒としては、コーティング後に容易に除去できるように沸点の低い揮発性溶媒が使用できる。揮発性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、イソアミルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンや、それらの中の少なくとも２つの混合溶媒が挙げられる。
【実施例】
【００３９】
以下の各実施例では表１に記載の各種ポリマーを使用した。
【表１】
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【００４０】
実施例１
ベース部材２としてコバルトクロム合金を用い、上記の（ｅ）、（ｊ）、（ｐ）のポリマーを用いて、シロスタゾールとポリマーの混合重量比を変えて、超音波スプレイコーティングによりコーティングを行い、そのコーティングの強度試験を行った。表２にその結果を示す。表中で○は強度が非常に高いこと、△は強度が高いこと、×は強度が低いことを示している。
シロスタゾールとポリマーとの混合重量比（Ｄ／Ｐ比）が６：４以下、すなわちこの比率よりシロスタゾールが少ない場合において強度が高くなっており、特に５：５以下の場合に十分な強度が得られていることが分かる。ただし、Ｄ／Ｐ比が４：６よりも小さくなると、薬剤溶出性ステントとして、シロスタゾールの薬剤としての効果が出にくくなるため、Ｄ／Ｐ比は４：６以上であることが望ましい。
【表２】
2016067994.tif 000004
【００４１】
実施例２
ベース部材２としてコバルトクロム合金を用い、シロスタゾールと表１に示した（ａ）から（ｑ）の１７種類のポリマーを混合したコーティング剤を、そのベース部材２上に超音波スプレイコーティングにより塗布した。ここでシロスタゾールと各ポリマーの混合重量比は５：５とした。
作製したステントについて、コーティングの塗布具合を外観観察した。外観観察では、塗布後に図３に示すような水かきや図４に示すような塗りむらが存在することなく、且つ、表面がオレンジピール状にならず平滑なものを“良好”と判断した。結果を図５に示す。この図において縦軸は、シロスタゾールと混合したポリマー層の分子量であり、横軸はコーティング剤の溶出速度を示す。グラフ中の（ａ）から（ｑ）は上記１７種類のポリマーを用いた場合のデータを表わしている。
図５において楕円にて囲んだ領域内においてコーティングが良好となる傾向が見られた。この図より、良好度は溶出速度には大きくは影響されず、ポリマーの分子量により左右される傾向にあることがわかる。つまり、シロスタゾールを含有するコーティング剤に使用するポリマーとしては分子量４０,０００〜６００,０００のものが好ましい。特に、（ｅ）（ｈ）（ｊ）（ｍ）（ｐ）（ｑ）において、コーティング剤の良好な塗布が観察された。【００４２】
実施例３
上記の（ｅ）、（ｈ）、（ｊ）、（ｍ）、（ｐ）、（ｑ）のポリマーを用いて、実施例２と同様の方法で作製したステントを、以下のようにしてウサギの腸骨血管内に留置して、ステントによる内膜肥厚抑制効果を確認した。
まず、ウサギの頚部を切開し、右頚動脈を露出させて、イントデュサーを留置する。バルーンカテーテル用ガイドワイヤーをイントデュサーから挿入して、Ｘ線透視下で腸骨動脈の処置部位の遠位部まで移動させる。その後、造影用カテーテルをガイドワイヤーに沿って挿入し、腸骨動脈の処置部位の血管造影を行う。処置部位の血管造影終了後、Ｘ線透視下にて、検体のバルーンカテーテルを処置部位までバルーンカテーテル用ガイドワイヤーに沿って挿入する。検体のステント（標準径拡張圧９ａｔｍ時ステント径２．７５ｍｍ）が腸骨動脈の処置部（予定血管径２．５ｍｍ）にあることを確認した後、インデフレーターを用いてバルーンを１４ａｔｍ（過拡張、予定ステント径３．０ｍｍ、２０％過拡張）で１回２０秒間拡張を保持しステントが拡張したことを確認した後、バルーンを収縮させてインデフレーターを取り外し、バルーンカテーテルをバルーンカテーテル用ガイドワイヤーに沿って引き抜く。左右の腸骨動脈に同様の方法で処置を行う。
次いで、バルーンカテーテル用ガイドワイヤーに沿って造影用カテーテルを処置部位の手前まで移動させて、希釈造影剤を用いて血管造影を行う。左右の腸骨動脈に同様の方法で処置を行った後、造影用カテーテルを引き抜く。最後にシース挿入部位の血管を結紮し、皮膚及び筋層を縫合する。以上により、ウサギの腸骨血管内にステントが留置される。
内膜肥厚は、処置前、ステント留置直後（リファレンス径）および剖検前(２８日後)の血管造影をＤＶＤに録画し、ステント留置部位を観察することにより行った。そして、ステント留置直後のリファレンス径と、部検前における最も狭い血管径との差を取ることで内膜肥厚を評価した。
図６にその結果を示す。図中の「薬剤なし」と表記しているものはシロスタゾールを塗布せずにステントのみを留置した場合の結果である。その他は上記のポリマーとシロスタゾールを５：５にて混合させたコーティング剤を塗布したステントを示している。
図６において、縦軸は内膜肥厚であり、この値が小さいほど肥厚抑制効果が高いことになる。シロスタゾールを加えた（ｊ）では内膜肥厚を大きく抑制できていることが分かる。同様に、（ｅ）、（ｐ）においてもシロスタゾールを含むコーティングにより内膜肥厚を抑制できた。また、ステント留置部において内皮細胞を観察したところ、内皮細胞が良好に再生できていることが観測でき、リムス系を薬剤として用いたときには実現できなかった、(1)内膜肥厚の抑制と、(2)内皮細胞の再生阻害の抑制の両方を実現できていた。【００４３】
実施例４
上記の（ｅ）のポリマーを用いて、シロスタゾール（Ｄ）とポリマー（Ｐ）の混合重量比（Ｄ／Ｐ比）を変えて、ステントを作製し、作製したステントをウサギの腸骨血管内に留置して、ステントによる内膜肥厚抑制効果を確認した。図７にその結果を示す。
混合重量比（Ｄ／Ｐ比）が４：６、７：３のものともに、ベース部材のみの場合（ＢＭＳ）やポリマーのみの場合よりも大きく内膜肥厚が抑制できていることが分かる。
また、ステント留置部において内皮細胞を観察したところ、内皮細胞が良好に再生できていることが観測でき、リムス系を薬剤として用いたときには実現できなかった、(1)内膜肥厚の抑制と、(2)内皮細胞の再生阻害の抑制の両方を実現できていた。【００４４】
実施例５
同じく上記の（ｅ）のポリマーを用い、シロスタゾールとポリマー（ｅ）の混合重量比（Ｄ／Ｐ比）を５：５に固定してシロスタゾールの重量を３００μｇ〜６００μｇとしてステントを作製した。そのステントをブタの腸骨血管内に留置して、２８日後の留置部位における該腸骨血管の（Ｉ）内膜／中膜比率、（ＩＩ）新生内膜面積、（ＩＩＩ）血管内皮細胞被覆度を観察した。
ここで、（ＩＩ）新生内膜面積は、図８を参照して、ステントの留置部位における血管８０の断面において、血管の内側部分に新たに形成された内膜８１の断面積を指している。（Ｉ）内膜／中膜比率は、血管断面における中膜８２の面積に対する、上記の新生内膜面積の比率である。
なお、観察は次の工程により行った。
(a)腸骨血管の取り出し
(b)洗浄後、脱脂
(c)樹脂を浸透させた後、樹脂を重合させることで固定化
(d)目標部位において切断
(e)染色し、顕微鏡観察
図９は、シロスタゾール重量を変えたときの（Ｉ）内膜／中膜比率を示している。上部には各シロスタゾール重量を用いたときの２８日留置後の血管断面写真を載せている。ここでＢＭＳと標記されているデータは、薬剤およびポリマーが塗布されていない金属ステントを用いた場合のデータである。
図９より、シロスタゾール重量が４００μｇより多い場合に、内膜／中膜比率が１００％を下回って大きく低下しており、ステント留置部位での内膜の生成を抑制できていることが分かる。特にシロスタゾール重量が５００μｇ、６００μｇの場合には、内膜／中膜比率が２６０％を超えている金属ステントのみ（ＢＭＳ）の場合とは、有意差を持って内膜肥厚を抑えることができている。
ところで、シロスタゾールの重量が大きくなり過ぎると、それに伴ってポリマー量も大きくなるため、スタントへの塗布量全体が増大し、均一で強固な膜を形成しにくくなる。また、図９の結果から、シロスタゾールの重量が５００μｇ〜６００μｇの場合で内膜／中膜比率の低下が飽和してきている。これらより、シロスタゾールの重量は４００μｇより多く７００μｇ未満が望ましく、特に、５００μｇ以上６００μｇ以下がより望ましい。
図１０は、シロスタゾール重量を変えたときの（ＩＩ）新生内膜面積を示す図である。図１０より、どの重量の場合にも金属ステントのみ（ＢＭＳ）の場合に比べて新生内膜面積が減少し、特に、シロスタゾール重量が４００μｇより多い場合に新生内膜面積が大きく減少していることが分かる。特に６００μｇの場合には、金属ステントのみ（ＢＭＳ）の場合とは、有意差を持って新生内膜面積が少なくなった。
図１１は、シロスタゾール重量を変えたときの（ＩＩＩ）血管内皮細胞被覆度を示している。シロスタゾールおよびポリマーを塗布したことにより、どの重量の場合にも金属ステントのみ（ＢＭＳ）の場合に比べて血管内皮が張りやすくなっていることが分かる。
図９〜図１１の結果にて示したように、本発明により、ステント留置部位における内膜肥厚を抑えることができ、且つ、血管内皮細胞の再生抑制を防止することができる。シロスタゾール重量としては４００μｇより多く７００μｇ未満が望ましく、特に、５００μｇ以上６００μｇ以下がより望ましい。
【符号の説明】
【００４５】
１：ステント
２：ベース部材
３：コーティング剤
４：超音波スプレイコーティング装置
５：超音波噴霧ノズル
６：配管
８０：血管断面
８１：内膜
８２：中膜
【図１】
2016067994.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2016067994.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月24日(2016.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属または高分子材料からなり、網目状に形成されたステント本体の屈曲部を含む表面に、シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとを含む混合物がコーティングされて含まれ、
前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む薬剤溶出型ステント。
【請求項２】
前記生体吸収性ポリマーが、ＤＬラクチドとグリコリドを７３：２７〜７７：２３の重量比率で含む、請求項１の薬剤溶出型ステント。
【請求項３】
シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である、請求項１又は２の薬剤溶出型ステント。
【請求項４】
シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から６：４である、請求項３の薬剤溶出型ステント。
【請求項５】
前記ステント本体がコバルトクロム合金を主成分として有する、請求項１乃至４のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項６】
前記コーティングが超音波スプレー法で行われる、請求項１乃至５のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項７】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、請求項１乃至６のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項８】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が５００μｇ以上６００μｇ以下である、請求項７に記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項９】
金属または高分子材料からなり、網目状に形成されたステント本体の屈曲部を含む表面に、シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとを含む混合物を超音波スプレーコーティングする、薬剤溶出型ステントの製造方法であって、
前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む製造方法。
【請求項１０】
前記生体吸収性ポリマーが、ＤＬラクチドとグリコリドを７３：２７〜７７：２３の重量比率で含む、請求項９の製造方法。
【請求項１１】
シロスタゾールと生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である請求項９又は１０の製造方法。
【請求項１２】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、請求項９乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月16日(2017.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属または高分子材料からなり、網目状に形成されたステント本体の屈曲部を含む表面に、シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとを含む混合物がコーティングされて含まれ、
前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む薬剤溶出型ステント。
【請求項２】
前記生体吸収性ポリマーが、
ＤＬラクチドとグリコリドを７３：２７〜７７：２３の重量比率で含み、分子量が約６３，０００のポリマーを含む、請求項１の薬剤溶出型ステント。
【請求項３】
シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である、請求項１又は２の薬剤溶出型ステント。
【請求項４】
シロスタゾールと前記生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から６：４である、請求項３の薬剤溶出型ステント。
【請求項５】
前記ステント本体がコバルトクロム合金を主成分として有する、請求項１乃至４のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項６】
前記コーティングが超音波スプレー法で行われる、請求項１乃至５のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項７】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、請求項１乃至６のいずれかに記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項８】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が５００μｇ以上６００μｇ以下である、請求項７に記載の薬剤溶出型ステント。
【請求項９】
金属または高分子材料からなり、網目状に形成されたステント本体の屈曲部を含む表面に、シロスタゾールと生体吸収性ポリマーとを含む混合物を超音波スプレーコーティングする、薬剤溶出型ステントの製造方法であって、
前記生体吸収性ポリマーが、
（ａ）ＤＬラクチドとグリコリドを７：３〜９：１の重量比率で含み、分子量が４０，０００〜４００，０００のポリマー、
（ｂ）分子量が５０，０００〜１００，０００のＤＬラクチドを含むポリマー、
（ｃ）ＬラクチドとＤＬラクチドを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が３００，０００〜６００，０００のポリマー、
（ｄ）分子量が５０，０００〜１５０，０００のＬラクチドを含むポリマー、または
（ｅ）Ｌラクチドとカプロラクトンを６：４〜８：２の重量比率で含み、分子量が１５０，０００〜４００，０００のポリマー
のいずれかを含む製造方法。
【請求項１０】
前記生体吸収性ポリマーが、
ＤＬラクチドとグリコリドを７３：２７〜７７：２３の重量比率で含み、分子量が約６３，０００のポリマーを含む、請求項９の製造方法。
【請求項１１】
シロスタゾールと生体吸収性ポリマーの重量比が４：６から７：３である請求項９又は１０の製造方法。
【請求項１２】
１つのステントあたりにコーティングされるシロスタゾールの重量が４００μｇより大きく７００μｇ未満である、請求項９乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【国際調査報告】
2016067994.tif 000016
2016067994.tif 000017
2016067994.tif 000018
2016067994.tif 000019