(57)【要約】  優れたＪＡＫ阻害作用を有し、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、癌（白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等）等の予防または治療剤として有用な化合物またはその塩を提供する。本発明は、式（Ｉ）2014157569.tif 000275［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2014157569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014157569.tif 000272
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはシアノ基を示し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し；
Ｒ４は、置換基を示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはアシル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、
(8)シアノ基、
(9)式：
【化２】
2014157569.tif 000273
【化３】
2014157569.tif 000274
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(E)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)Ｃ１−６アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(g)オキソ基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(i)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(j)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(k)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する。］
で表される基、または
(10)Ｃ３−８シクロアルケニル基であり；
Ｒ５が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
【請求項４】
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
【請求項５】
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項７】
ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項６記載の医薬。
【請求項８】
自己免疫疾患の予防または治療剤である、請求項６記載の医薬。
【請求項９】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項１０記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヤヌスキナーゼの阻害方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
【請求項１４】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項１３記載の治療方法。
【請求項１５】
自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（本明細書中「ＪＡＫ」と略記する場合がある）阻害作用を有し、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、癌（白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等）等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。サイトカインは、多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する（Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5）。【０００３】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。ＪＡＫファミリーには、４種類のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ１）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ２）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ３）およびＴＹＫ２（チロシンキナーゼ２））がある。その中で、ＪＡＫ１は、ＩＬ（インターロイキン）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−６、ＯＳＭ（オンコスタチンＭ）、ＩＬ−１０ファミリー、ＩＦＮ（インターフェロン）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γなどのサイトカインシグナル伝達に関与することが知られている（Nature Immunology 10, 356-360 (2009)）。ＴＹＫ２は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０ファミリー（ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９）、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３ などのサイトカインのシグナル伝達に関与することが知られている（Nature Immunology 10, 356-360 (2009)、New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)）。また、これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の多くの自己免疫疾患に関わっている(Jounal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011)、Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008)、Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49(7):3058-3064、Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1325-1328)。【０００４】
抗ＩＬ−６受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）は関節リウマチの治療薬として日本や欧米で承認されており、ＩＬ−６シグナル経路に関与が示唆されるさまざまな疾患において臨床試験が行われている。以上のことから、ＪＡＫ１阻害薬は、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患の治療薬となり得る（Clinical Science 122, 143-159 (2012)）。【０００５】
また、ＪＡＫシグナルは多くの癌細胞の分化や増殖にも関与しており（Trends Biochem. Sci. 33, 122-131 (2008)）、特にＪＡＫ１は白血病や子宮平滑筋肉腫で恒常的に活性化しており病態に関与している（J Exp Med 205, 751-758 (2008)、Oncogene 25, 4016-4026, (2006)）。また、ＩＬ−６を標的にした抗体や低分子化合物は前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等の癌疾患において臨床試験が行われている（Clinical Science 122, 143-159 (2012)、The New England Journal of Medicine 363, 1117-1127 (2010)）。よってＪＡＫ１阻害薬は白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等の癌疾患の治療薬になり得る。【０００６】
一方、抗ＩＬ−１２/２３モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）は中等症から重等症の乾癬患者への治療薬として欧州で承認され、さらにＩＬ−１２/２３シグナル経路の関与が示唆される様々な疾患において臨床試験が行われている（J Immunol. 2010 May 1;184(9):4605-9）。またＩＬ−２３シグナル経路は、アルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症など）などの中枢性疾患との関与も示唆されている（Nat Med. 2012 Dec;18(12):1812-9）。以上のことからＴＹＫ２阻害剤は、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患治療薬やアルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症など）などの中枢性疾患治療薬となり得る（Front Biosci. 2011 Jun 1;17:3214-32）。【０００７】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。【０００８】
（１）下記式：【０００９】
【化１】
2014157569.tif 000003
【００１０】
で示される化合物（非特許文献１）。【００１１】
（２）下記式：【００１２】
【化２】
2014157569.tif 000004
【００１３】
で示される化合物（非特許文献２）。
（３）下記式：【００１４】
【化３】
2014157569.tif 000005
【００１５】
で示される化合物（非特許文献３）。
（４）下記式：【００１６】
【化４】
2014157569.tif 000006
【００１７】
で示される化合物（非特許文献４）。
（５）ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。【００１８】
１）登録番号：1018564-99-2【００１９】
【化５】
2014157569.tif 000007
【００２０】
２）登録番号：1018564-95-8【００２１】
【化６】
2014157569.tif 000008
【００２２】
３）登録番号：1018564-87-8【００２３】
【化７】
2014157569.tif 000009
【００２４】
４）登録番号：1018497-28-3【００２５】
【化８】
2014157569.tif 000010
【００２６】
５）登録番号：1018497-20-5【００２７】
【化９】
2014157569.tif 000011
【００２８】
６）登録番号：1018497-18-1【００２９】
【化１０】
2014157569.tif 000012
【００３０】
７）登録番号：1018497-16-9【００３１】
【化１１】
2014157569.tif 000013
【００３２】
８）登録番号：1018497-14-7【００３３】
【化１２】
2014157569.tif 000014
【００３４】
９）登録番号：1018497-12-5【００３５】
【化１３】
2014157569.tif 000015
【００３６】
１０）登録番号：1018497-10-3【００３７】
【化１４】
2014157569.tif 000016
【００３８】
１１）登録番号：1018274-50-4【００３９】
【化１５】
2014157569.tif 000017
【００４０】
１２）登録番号：1018249-54-1【００４１】
【化１６】
2014157569.tif 000018
【００４２】
１３）登録番号：1018249-46-1【００４３】
【化１７】
2014157569.tif 000019
【００４４】
１４）登録番号：1018497-28-3【００４５】
【化１８】
2014157569.tif 000020
【００４６】
１５）登録番号：908069-44-3【００４７】
【化１９】
2014157569.tif 000021
【００４８】
１６）登録番号：908068-91-7【００４９】
【化２０】
2014157569.tif 000022
【００５０】
１７）登録番号：908069-29-4【００５１】
【化２１】
2014157569.tif 000023
【００５２】
１８）登録番号：907970-80-3【００５３】
【化２２】
2014157569.tif 000024
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００５４】
【非特許文献１】Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1997), (21), 3285-3290
【非特許文献２】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3384-95 CODEN: CPBTAL; ISSN: 0009-2363
【非特許文献３】Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1978), (8), 857-62
【非特許文献４】Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2001), 170, 171-179
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５５】
本発明の目的は、優れたＪＡＫ阻害作用を有し、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、癌（白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等）等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物（Ｉ）が、優れたＪＡＫ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：【００５７】
【化２３】
2014157569.tif 000025
【００５８】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはシアノ基を示し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し；
Ｒ４は、置換基を示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはアシル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。【００５９】
［２］  Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子、
(8)シアノ基、
(9)式：【００６０】
【化２４】
2014157569.tif 000026
【００６１】
【化２５】
2014157569.tif 000027
【００６２】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(E)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)Ｃ１−６アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(g)オキソ基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(i)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(j)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(k)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環を形成する。］
で表される基、または
(10)Ｃ３−８シクロアルケニル基であり；
Ｒ５が、水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００６３】
［３］  3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
［４］  3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
［５］  3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。
［６］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［７］  ヤヌスキナーゼ阻害剤である、上記［６］記載の医薬。
［８］  自己免疫疾患の予防または治療剤である、上記［６］記載の医薬。
［９］  自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、乾癬（psoriasis）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、または多発性硬化症（multiple sclerosis）である、上記［８］記載の医薬。
［１０］  自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１１］  自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、上記［１０］記載の化合物またはその塩。
［１２］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヤヌスキナーゼの阻害方法。
［１３］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
［１４］  自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、上記［１３］記載の治療方法。
［１５］  自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］  自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、または多発性硬化症である、上記［１５］記載の使用。
【発明の効果】
【００６４】
化合物（Ｉ）は、優れたＪＡＫ阻害作用を有し、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、乾癬（psoriasis）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）等）、癌（白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺癌（prostate cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、骨髄線維症（myelofibrosis）等）等の予防または治療剤として有用である。【００６５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。【００６６】
本明細書中、「Ｃ１−３アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。【００６７】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。【００６８】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等を示す。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。【００６９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。【００７０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。【００７１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等を示す。【００７２】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。【００７３】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、２−シクロオクテン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル）等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。【００７４】
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（基）」とは、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を示す。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。【００７５】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００７６】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００７７】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。【００７８】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル、シクロノニルスルホニル、シクロデシルスルホニル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基が好ましい。【００７９】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。なかでも、Ｃ６−１０アリール基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル（基）」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ８−１３アリールアルケニル（基）」とは、例えば、スチリル等を示す。【００８０】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００８１】
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし２１員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００８２】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、ジヒドロピラニル（例、ジヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。【００８３】
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし２２員（好ましくは８ないし１２員）の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。【００８４】
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。【００８５】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００８６】
式（Ｉ）におけるＲ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。【００８７】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８８】
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(8) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
(13) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル；
(17) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、３−シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル）；
(30)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル、モルホリニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(71) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノＣ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジＣ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；
(83) Ｃ１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００８９】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基および複素環基が挙げられる。【００９０】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９１】
置換基Ｂ群：
(1) 上記置換基Ａ群；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g) Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(n) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１4アラルキル基；および
(5) オキソ基。【００９２】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。【００９３】
Ｒ１のより好ましい態様は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(c)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【００９４】
Ｒ１のさらに好ましい態様は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
(d)カルバモイル基、
(e)ヒドロキシ基、および
(f)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【００９５】
Ｒ１の別のより好ましい態様は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【００９６】
Ｒ１の別のより好ましい態様は、
(1)１または２個のＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）である。【００９７】
Ｒ１の別のより好ましい態様は、１，２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルエチル、ジシクロプロピルメチルまたは２−メチルシクロヘキシルである。【００９８】
式（Ｉ）におけるＲ２は、水素原子またはシアノ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。【００９９】
式（Ｉ）におけるＲ３は、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示す。【０１００】
Ｒ３で表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」の「Ｃ１−３アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０１】
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。【０１０２】
Ｒ３のより好ましい態様は、Ｃ１−３アルキル基（例、メチル）である。【０１０３】
式（Ｉ）におけるＲ４は、置換基を示す。【０１０４】
Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基（好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基）、または置換されていてもよい複素環基である。【０１０５】
Ｒ４で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【０１０６】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０７】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０８】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０９】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１０】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１１】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１２】
Ｒ４で表される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１３】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【０１１４】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１５】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１６】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリールオキシ基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。【０１１７】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルコキシ基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１８】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、複素環基およびＣ６−１４アリールオキシ基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１９】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、後述するＲ４で表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。【０１２０】
Ｒ４で表される「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。］で表される基等が挙げられる。【０１２１】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【０１２２】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２３】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２４】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で表される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２５】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【０１２６】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２７】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。【０１２８】
Ｒ４は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、および
(c)５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)オキソ基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル）、
(6)８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル）、または
(7)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環−カルボニル基（例、チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）である。【０１２９】
別の好適な例として、Ｒ４は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１３０】
【化２６】
2014157569.tif 000028
【０１３１】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル）を示すか；または
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環（例、テトラヒドロピラン、１，１−ジフルオロシクロヘキサン、シクロブタン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン）を形成する；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(1)(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）を示すか；または
(2)Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(1)(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；または
(2)Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。］
で表される基である。【０１３２】
Ｒ６で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１３３】
Ｒ７で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１３４】
Ｒ８およびＲ９が、隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えば、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環；
(2)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ヒドロキシ基、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子、
(g)アシル基、および
(h)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環；
等が挙げられる。非芳香族含窒素複素環はさらに縮合環またはスピロ環を形成してもよい。【０１３５】
Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等であるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が隣接する窒素原子と一緒になってモルホリン、２−メチルモルホリン、２，２−ジメチルモルホリン、３−オキソモルホリン、ピぺリジン、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン、４−メトキシピペリジン、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、２−オキソピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−アセチルピペラジン、４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン、ピロリジン、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−メトキシピロリジン、２−（メトキシメチル）ピロリジン、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン、２−オキソピロリジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、２−オキソオキサゾリジン、チオモルホリン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン等を形成する。【０１３６】
Ｒ１０およびＲ１１が、隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えば、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環；
(2)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ヒドロキシ基、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子、
(g)アシル基、および
(h)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環；
等が挙げられる。非芳香族含窒素複素環はさらに縮合環またはスピロ環を形成してもよい。【０１３７】
Ｒ１０およびＲ１１は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、テトラヒドロピラニル等であるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になってモルホリン、ピぺリジン、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、１，１−ジオキシドチオモルホリン等を形成する。【０１３８】
別の好適な例として、Ｒ４は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(8)シアノ基、
(9)式【０１３９】
【化２７】
2014157569.tif 000029
【０１４０】
【化２８】
2014157569.tif 000030
【０１４１】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(E)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)Ｃ１−６アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
(g)オキソ基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル）、
(i)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(j)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(k)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン、１−アザスピロ［４．４］ノナン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン）を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する。］
で表される基、または
(10)Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）である。【０１４２】
別の好適な例として、Ｒ４は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１４３】
【化２９】
2014157569.tif 000031
【０１４４】
【化３０】
2014157569.tif 000032
【０１４５】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を示す；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)(A)ヒドロキシ基、
(B)シアノ基、
(C)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(D)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(E)ピロリジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
(g)オキソ基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル）、
(i)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(j)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(k)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン）を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
(iv)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン）を形成する。］
で表される基、または
(6)Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）である。【０１４６】
別の好適な例として、Ｒ４は、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１４７】
【化３１】
2014157569.tif 000033
【０１４８】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する。］
で表される基である。【０１４９】
Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１５０】
【化３２】
2014157569.tif 000034
【０１５１】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサンまたはテトラヒドロピランを形成する；
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
(iv)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン）を形成する。］
で表される基である。【０１５２】
式（Ｉ）におけるＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはアシル基を示す。【０１５３】
Ｒ５で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１５４】
Ｒ５で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１５５】
Ｒ５で表される「アシル基」としては、前記のＲ４で表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。【０１５６】
Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。【０１５７】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはアシル基である、化合物（Ｉ）。【０１５８】
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、および
(c)５または６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)オキソ基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル）、
(6)８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル）、
(7)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環−カルボニル基（例、チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）であり；
Ｒ５が、水素原子である、化合物（Ｉ）。【０１５９】
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１６０】
【化３３】
2014157569.tif 000035
【０１６１】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する。］
で表される基であり；
Ｒ５が、水素原子である、化合物（Ｉ）。【０１６２】
［化合物Ｄ］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１６３】
【化３４】
2014157569.tif 000036
【０１６４】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサンまたはテトラヒドロピランを形成する；
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
(iv)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン）を形成する。］
で表される基であり；
Ｒ５が、水素原子である、化合物（Ｉ）。【０１６５】
［化合物Ｃ２］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(c)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
(e)カルバモイル基、
(f)ヒドロキシ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(8)シアノ基、
(9)式【０１６６】
【化３５】
2014157569.tif 000037
【０１６７】
【化３６】
2014157569.tif 000038
【０１６８】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成し；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)(A)ハロゲン原子、
(B)ヒドロキシ基、
(C)シアノ基、
(D)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(E)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(F)Ｃ１−６アルコキシ基、
(G)ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはモルホリニル基、および
(H)ピラゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
(g)オキソ基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル）、
(i)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(j)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(k)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン、１−アザスピロ［４．４］ノナン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン）を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(xi)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、または
(xii)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(i)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族含窒素複素環、または
(ii)(a)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、および
(g)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン）を形成する。］
で表される基、または
(10)Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）であり；
Ｒ５が、水素原子である、化合物（Ｉ）。【０１６９】
［化合物Ｄ２］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
(d)カルバモイル基、
(e)ヒドロキシ基、および
(f)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル）、または
(5)式【０１７０】
【化３７】
2014157569.tif 000039
【０１７１】
【化３８】
2014157569.tif 000040
【０１７２】
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示すか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランを形成する；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を示す；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示すか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、隣接する窒素原子と一緒になって、
(a)(A)ヒドロキシ基、
(B)シアノ基、
(C)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(D)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(E)ピロリジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
(g)オキソ基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル）、
(i)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(j)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(k)シアノ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、縮合環、架橋環またはスピロ環を形成してもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン）を形成する；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
(iv)１個の酸素原子を有する５または６員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）を示すか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と一緒になって、１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン）を形成する。］
で表される基、または
(6)Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）であり；
Ｒ５が、水素原子である、化合物（Ｉ）。【０１７３】
［化合物Ｅ］
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩；
3-アミノ-7-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩；
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩；
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩；
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩；または
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンまたはその塩。【０１７４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１７５】
［製造方法］
以下に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
化合物（Ｉ）およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の製造法の各工程において、「室温」は通常１０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１７６】
また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。【０１７７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１７８】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル等）、フェニル基、トリチル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。【０１７９】
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。【０１８０】
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法や還元法等が用いられる。【０１８１】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１８２】
化合物（Ｉ）は、例えば、下記のＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１８３】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ａ）【０１８４】
【化３９】
2014157569.tif 000041
【０１８５】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する）は、以下に示すＡ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１８６】
［Ａ法］【０１８７】
【化４０】
2014157569.tif 000042
【０１８８】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｇは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）を（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ１-６アルキル基を示す；または、隣り合うＲおよびＲ’は結合して、１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキサボロラニル基（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基）を形成してもよい）示す。Ｌは脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）および化合物（ＸＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）；Ｃ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など）など）などが用いられ、特にハロゲン原子が好ましい。
Ｌで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。好ましくは、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）が挙げられる。【０１８９】
（工程Ａ−１）
本工程は、化合物（ＩＩ）にアシル化剤を作用させ、アシル化反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
本工程で用いるアシル化剤としては、例えば、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン、ジケテン、酸クロリド、酸無水物、活性エステル等が挙げられ、なかでも２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン、ジケテンが好ましい。
これらアシル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９０】
（工程Ａ−２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）にオレフィン化剤を作用させることにより、化合物（ＩＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるオレフィン化剤としては、例えば、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン等が挙げられる。
これらオレフィン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９１】
（工程Ａ−３）
本工程は、化合物（ＩＶ）にＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を作用させることにより、化合物（Ｖ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等）により調製される。または市販のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いることができる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９２】
（工程Ａ−４）
本工程は、化合物（Ｖ）にヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させ、オキシム化反応に付すことにより、化合物（ＶＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば、酸あるいは塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。ヒドロキシルアミンの塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９３】
（工程Ａ−５）
本工程は、化合物（ＶＩ）に脱水剤を作用させることにより、化合物（ＶＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる脱水剤としては、例えば、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等が挙げられる。
これら脱水剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９４】
（工程Ａ−６）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。必要に応じて酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等）または塩基を添加してもよい。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。酸の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．０００００１モル〜約１００モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９５】
（工程Ａ−７）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）にヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物を作用させることにより、化合物（ＩＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンもしくはその塩またはそれらの水和物の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
ヒドラジンの塩または水和物としては、化合物（Ｉ）の塩または水和物として例示したものが用いられる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１９６】
（工程Ａ−８）
本工程は、遷移金属触媒存在下、化合物（ＩＸ）を置換反応に付し、化合物（Ｘ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｘ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｘ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９７】
（工程Ａ−９）
本工程は、化合物（Ｘ）を遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＸＩ）を作用させ、化合物（Ｉ−Ａ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
上記Ａ法により得られる化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）、および化合物（Ｉ−Ａ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０１９８】
また化合物（ＩＸ）は以下に示すＢ法によっても製造できる。
［Ｂ法］【０１９９】
【化４１】
2014157569.tif 000043
【０２００】
［式中、Ｑ1はＣ１−３アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｑ1で示されるＣ１−３アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。
本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＩＩ）、および化合物（ＸＩＶ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２０１】
（工程Ｂ−１）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＸＶ）へ変換する工程である。本反応は、自体公知の方法、例えばSynthesis 1, 1-28, (1981)等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ化合物（ＸＩＩ）に対して、約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２０２】
また化合物（ＸＶ）は以下に示す工程Ｂ−２に示す方法によっても製造できる。
（工程Ｂ−２）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＸＩＶ）を作用させることにより、化合物（ＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。さらに溶媒に臭化リチウムを添加してもよい。
化合物（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
臭化リチウムの使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２０３】
（工程Ｂ−３）
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）を用い、Ａ法の工程Ａ−６と同様の方法により得られる。【０２０４】
（工程Ｂ−４）
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＸＶＩ）を用い、Ａ法の工程Ａ−７と同様の方法により得られる。
こうして得られる化合物（ＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０２０５】
上記Ｂ法により得られる化合物（ＸＶ）、化合物（ＸＶＩ）、および化合物（ＩＸ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２０６】
また化合物（ＸＶ）は以下に示すＣ法によっても製造できる。
［Ｃ法］【０２０７】
【化４２】
2014157569.tif 000044
【０２０８】
［式中、Ｑ２はＣ１−３アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｑ２で示されるＣ１−３アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）、化合物（ＸＶＩＩ）、および化合物（ＸＩＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２０９】
（工程Ｃ−１）
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）に化合物（ＸＶＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン等の有機アミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約０．５モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約２００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０２１０】
（工程Ｃ−２）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＩＸ）またはその反応性誘導体との縮合反応に付すことにより、化合物（ＸＸ）へ変換する工程である。本反応は、自体公知の方法、例えば、１）化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを直接縮合させる方法、または、２）化合物（ＸＩＸ）の反応性誘導体と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させる方法等を用いて行われる。
化合物（ＸＩＸ）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物等）等が挙げられる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを直接縮合させる方法では、本反応は、縮合剤の存在下、必要に応じて有機アミン性塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
化合物（ＸＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．１〜１０モル、好ましくは約０．３〜３モルである。
縮合剤としては、当該分野で公知の縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよびその塩酸塩等のカルボジイミド系縮合試薬；2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド（別名、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー））、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルアジドホスファート等のリン酸系縮合試薬；２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．３〜約５モルである。
縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬または２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、必要に応じて、適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、４−ジメチルアミノピリジン等）を用いることにより反応効率を向上させることができる。
縮合促進剤の使用量は、それぞれ、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．３〜約５モルである。
有機アミン性塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が用いられる。
有機アミン性塩基の使用量は化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．３〜約５モルである。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約２００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２１１】
（工程Ｃ−３）
本工程は、化合物（ＸＸ）を化合物（ＸＸＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２１２】
（工程Ｃ−４）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）にアルキル化剤を作用させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いるアルキル化剤としては、例えば、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が挙げられる
用いるアルキル化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２１３】
（工程Ｃ−５）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）を、酸化剤を作用させて、酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸化剤としては、例えば2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水、オキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム・硫酸水素カリウム・硫酸カリウムの複塩化合物）等が挙げられる。
用いる酸化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２１４】
上記Ｃ法により得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）、化合物（ＸＸ）、化合物（ＸＸＩ）、化合物（ＸＸＩＩ）、および化合物（ＸＶ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２１５】
また化合物（ＸＶ）は以下に示すＤ法によっても製造できる。
［Ｄ法］【０２１６】
【化４３】
2014157569.tif 000045
【０２１７】
［式中、ＬＧは脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）、化合物（ＸＩＸ）、化合物（ＸＸＩＶ）、および化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
ＬＧで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、イミダゾリル基、ジエトキシホスホリルオキシ基、スクシンイミドオキシ基などが用いられ、特にＣ１−６アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
ＬＧで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基」の「Ｃ１-６アルコキシ−カルボニル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０２１８】
（工程Ｄ−１）
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）を用い、Ｃ法の工程Ｃ−２と同様の方法により得られる。【０２１９】
（工程Ｄ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）とカルボン酸活性化試薬を反応させることにより化合物（ＸＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるカルボン酸活性化試薬としては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、N,N’-カルボニルジイミダゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、シアノリン酸ジエチル、オギサリルクロリドなどが挙げられる。
カルボン酸活性化試薬の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２２０】
（工程Ｄ−３）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＶ）から化合物（ＸＸＶＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
化合物（ＸＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．１〜１０モル、好ましくは約０．３〜３モルである。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２２１】
（工程Ｄ−４）
本工程は、酸の存在下、化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類；酢酸等の有機酸類、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル等のルイス酸が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２２２】
（工程Ｄ−５）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）に化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＸＶ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２２３】
上記Ｄ法により得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）、化合物（ＸＸＶＩ）、化合物（ＸＸＶＩＩ）、および化合物（ＸＶ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等の公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２２４】
また化合物（ＸＩ）のうち（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）【０２２５】
【化４４】
2014157569.tif 000046
【０２２６】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される化合物は、以下に示すＥ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２２７】
［Ｅ法］【０２２８】
【化４５】
2014157569.tif 000047
【０２２９】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＩＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法［例、WO 2012/030922等］あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。化合物（ＸＸＸ）、化合物（ＸＸＸＩ）、化合物（ＸＸＸＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２３０】
（工程Ｅ−１）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）を塩基存在下、化合物（ＸＸＸ）と反応させることで、化合物（ＸＩ−Ａ）へ変換する工程である。
用いる塩基としては、例えば、有機リチウム試薬類（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
化合物（ＸＸＸ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−１００℃〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ−Ａ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３１】
（工程Ｅ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）に化合物（ＸＸＸＩ）を作用させ、化合物（ＸＩ−Ｂ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、必要に応じて遷移金属触媒を添加し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）に対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）に対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられる。必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。
これらの遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＩＸ）に対して、約０．０００１モル〜約１モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度、リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＸ）に対して、約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ−Ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ−Ｂ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３２】
（工程Ｅ−３）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）を、遷移金属触媒を用いたカップリング反応により、化合物（ＸＸＸＩＩ）を作用させ、化合物（ＸＩ−Ｃ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約１モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度である。リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、約０．０００１モル〜約４モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ−Ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０２３３】
上記Ｅ法により得られる化合物（ＸＩ−Ａ）、化合物（ＸＩ−Ｂ）、および化合物（ＸＩ−Ｃ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２３４】
また化合物（ＸＩ−Ｂ）は以下に示すＦ法によっても製造できる。
［Ｆ法］【０２３５】
【化４６】
2014157569.tif 000048
【０２３６】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＸＩＩＩ）、化合物（ＸＸＸＩ）は市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２３７】
（工程Ｆ−１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に化合物（ＸＸＸＩ）を作用させ、化合物（ＸＸＸＩＶ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基の存在下、必要に応じて遷移金属触媒を添加し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。また、溶媒を用いなくてもよい。本法において原料として用いる化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法［例、Synthetic Communications (2008), 38(5), 674-683.等］あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物（ＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられる。必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。
これらの遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して、約０．０００１モル〜約１モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル程度、リガンドまたは共触媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して、約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
（工程Ｆ−２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）を化合物（ＸＩ−Ｂ）へ変換する工程である。
本工程は、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。また、本工程は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物（ＸＸＸＩＶ）を加水分解した後に、酸を作用させることによっても実施できる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素-酢酸エチル、塩化水素-メタノールなど塩化水素ガスを有機溶媒に溶解させた混合物等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，４，６−トリメチルピリジン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ−Ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ−Ｂ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３８】
また化合物（ＸＩ）について、Ｒ４が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である化合物（ＸＩ−Ｄ）は、例えば、下記のＧ法によっても製造できる。
［Ｇ法］【０２３９】
【化４７】
2014157569.tif 000049
【０２４０】
［式中、ＰＧ１はヒドロキシ基の保護基を示す。その他の記号は前記と同義である。］
ＰＧ１で示されるヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＸＶ）は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法［例、Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(2), 797-811.等］あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。また、化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２４１】
（工程Ｇ−１）
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＶＩ）を用い、Ｃ法の工程Ｃ−２と同様の方法により得られる。【０２４２】
（工程Ｇ−２）
本工程では、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を製造することができる。
ＰＧ１がメトキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、エトキシエチルである場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素をメタノール、酢酸エチル等に溶解させた塩化水素−メタノール溶液、塩化水素−酢酸エチル溶液等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
ＰＧ１がベンジル、ｐ−メトキシベンジルである場合、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に対して約０．００１モル〜約１０００モル程度であり、好ましくは約０．０１モル〜約１００モル程度である。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２４３】
（工程Ｇ−３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＩ−Ｄ）へ変換する工程である。
Ｌがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物、あるいは、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等と反応させることで実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、または、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、酢酸エチル、あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ−Ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ−Ｄ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
上記Ｇ法により得られる化合物（ＸＸＸＶＩＩ）、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）、化合物（ＸＩ−Ｄ）、および、原料の化合物（ＸＸＸＶ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応、クルチウス転移反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２４４】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ｂ）【０２４５】
【化４８】
2014157569.tif 000050
【０２４６】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ｂ）と略記する）は、以下に示すＨ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２４７】
［Ｈ法］【０２４８】
【化４９】
2014157569.tif 000051
【０２４９】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（Ｘ）は、Ａ法と同様の方法、あるいは自体公知の方法により製造することもできる。また、化合物（ＸＩ−Ｅ）は市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２５０】
（工程Ｈ−１）
化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ−Ｅ）を用い、Ａ法の工程Ａ−９と同様の方法により得られる。【０２５１】
こうして得られる化合物（Ｉ−Ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０２５２】
上記Ｈ法により得られる化合物（Ｉ−Ｂ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２５３】
化合物（Ｉ）のうち式（Ｉ−Ｃ）【０２５４】
【化５０】
2014157569.tif 000052
【０２５５】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ｃ）と略記する）は、以下に示すＩ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０２５６】
［Ｉ法］【０２５７】
【化５１】
2014157569.tif 000053
【０２５８】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＸＸＸＩＸ）および化合物（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２５９】
（工程Ｉ−１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）に化合物（ＩＩ）を作用させ、化合物（ＸＬ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約２００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６０】
（工程Ｉ−２）
本工程は、化合物（ＸＬ）にホルミル化剤を作用させることにより、化合物（ＸＬＩ）に変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるホルミル化剤としては、クロロホルム、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬などが挙げられる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等）により調製される。または市販のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いることができる。
これらホルミル化剤の使用量は、化合物（ＸＬ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＬ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６１】
（工程Ｉ−３）
本工程は、化合物（ＸＬＩ）にヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させ、オキシム化反応に付すことにより、化合物（ＸＬＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば、酸あるいは塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。なかでも、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して約０．１〜約１００モル程度であり、好ましくは約１〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６２】
（工程Ｉ−４）
本工程は、化合物（ＸＬＩＩ）に脱水剤を作用させ、化合物（ＸＬＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる脱水剤としては、酢酸、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等が挙げられる。
これら脱水剤の使用量は、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６３】
（工程Ｉ−５）
本工程は、化合物（ＸＬＩＩＩ）にＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を作用させることにより、化合物（ＸＬＩＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン等）により調製される。または市販のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いることができる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の使用量は、化合物（ＸＬＩＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６４】
（工程Ｉ−６）
本工程は、化合物（ＸＬＩＶ）にハロゲン化剤を作用させ、置換反応に付すことにより、化合物（ＸＬＶ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えばラジカル開始剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
これらハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＬＩＶ）１モルに対して、約０．１モル〜約１００モル程度である。
用いるラジカル開始剤としては、アゾビス（イソブチロニトリル）等が挙げられる。
これらラジカル開始剤の使用量は、化合物（ＸＬＩＶ）１モルに対して、約０．０１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６５】
（工程Ｉ−７）
本工程は、化合物（ＸＬＶ）に酢酸アルカリ金属塩を作用させることにより、化合物（ＸＬＶＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酢酸アルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。
これら酢酸アルカリ金属塩の使用量は、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６６】
（工程Ｉ−８）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩ）にヒドラジンあるいはその塩を作用させることにより、化合物（ＸＬＶＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンあるいはその塩の使用量は、化合物（ＸＬＶＩ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６７】
（工程Ｉ−９）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩ）にフタル酸無水物を作用させることにより、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
フタル酸無水物の使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６８】
（工程Ｉ−１０）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＬＩＸ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、デス−マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等が挙げられ、なかでもｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、デス−マーチンペルヨージナンが好適である。
これら酸化剤の使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して約０．５モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約０．５モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６９】
（工程Ｉ−１１）
本工程は、化合物（ＸＬＩＸ）にシアノ化剤を作用させることにより、化合物（Ｌ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、例えば塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるシアノ化剤としては、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）アセトアミドなどが挙げられる。
これらシアノ化剤の使用量は、化合物（ＸＬＩＸ）１モルに対して約１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＬＩＸ）１モルに対して約０．１モル〜約１００モル程度であり、好ましくは約１モル〜約１０モル程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｌ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｌ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２７０】
（工程Ｉ−１２）
本工程は、化合物（Ｌ）にヒドラジンあるいはその塩を作用させることにより、化合物（ＬＩ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ヒドラジンあるいはその塩の使用量は、化合物（Ｌ）１モルに対して、約１モル〜約１００モル程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＬＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０２７１】
（工程Ｉ−１３）
化合物（ＬＩＩ）は、化合物（ＬＩ）を用い、Ａ法の工程Ａ−６と同様の方法により得られる。【０２７２】
（工程Ｉ−１４）
化合物（ＬＩＩＩ）は、化合物（ＬＩＩ）を用い、Ａ法の工程Ａ−８と同様の方法により得られる。【０２７３】
（工程Ｉ−１５）
化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（ＬＩＩＩ）と化合物（ＸＩ−Ｅ）を用い、Ａ法の工程Ａ−９と同様の方法により得られる。【０２７４】
上記Ｉ法により得られる化合物（ＸＬ）、化合物（ＸＬＩ）、化合物（ＸＬＩＩ）、化合物（ＸＬＩＩＩ）、化合物（ＸＬＩＶ）、化合物（ＸＬＶ）、化合物（ＸＬＶＩ）、化合物（ＸＬＶＩＩ）、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）、化合物（ＸＬＩＸ）、化合物（Ｌ）、化合物（ＬＩ）、化合物（ＬＩＩ）、化合物（ＬＩＩＩ）、化合物（Ｉ−Ｃ）を種々のアシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、加水分解反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０２７５】
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０２７６】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０２７７】
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(＋)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(＋)−酒石酸、(−)−酒石酸、(＋)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０２７８】
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX  CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。【０２７９】
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０２８０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０２８１】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N，N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1：1ないし1：100(容積比))で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。【０２８２】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。【０２８３】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。【０２８４】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を20〜120℃の温度下において、適当な溶媒(例、メタノール、エタノール等のアルコール類等)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば、0〜50℃、好ましくは0〜20℃)に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、例えば、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。【０２８５】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。【０２８６】
本明細書中、比旋光度([α]Ｄ)は、例えば、旋光度計(日本分光(JASCO)、P−1030型旋光計(No．AP−2))等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。【０２８７】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２８８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２８９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２９０】
本明細書中、化合物（Ｉ）、およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。【０２９１】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。【０２９２】
本発明化合物は、優れたＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
本発明化合物はまた、ＩＦＮ−α阻害作用、ＩＦＮ−β阻害作用、ＩＦＮ−γ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−７阻害剤、ＩＬ−１５阻害剤、ＩＬ−２１阻害剤、ＩＬ−６阻害作用、ＯＳＭ阻害剤、ＩＬ−１０阻害作用、ＩＬ−１９阻害作用、ＩＬ−２０阻害作用、ＩＬ−２２阻害作用、ＩＬ−２８阻害作用、ＩＬ−２９阻害作用、ＩＬ−１２阻害作用、および／又はＩＬ−２３阻害作用（好ましくは、ＩＬ−２３阻害作用）を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＪＡＫ関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（５）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等）
（２）自己免疫疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅斑性狼瘡（discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、多発性骨髄腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌など）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄形成症候群など）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕、
（5）中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症））。【０２９３】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患、中枢性疾患または腫瘍性疾患、さらに好ましくは、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（好ましくは、クローン病（Crohn's disease）または潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis））、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（好ましくは、アルツハイマー型認知症（dementia of Alzheimer type））、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺癌（prostate cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、または骨髄線維症（myelofibrosis）の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０２９４】
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、細胞傷害性の軽減、ＪＡＫ選択性向上に基づく副作用の軽減および薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（例、吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、キャッスルマン病（Castleman’s disease）、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ）のフリー体）として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０２９５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２９６】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２９７】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＪＡＫファミリー阻害剤、ＩＦＮ−α阻害剤、ＩＦＮ−β阻害剤、ＩＦＮ−γ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−７阻害剤、ＩＬ−１５阻害剤、ＩＬ−２１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＯＳＭ阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＩＬ−１９阻害剤、ＩＬ−２０阻害剤、ＩＬ−２２阻害剤、ＩＬ−２８阻害剤、ＩＬ−２９阻害剤、ＩＬ−１２阻害剤、および／またはＩＬ−２３阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。【０２９８】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ【０２９９】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。【０３００】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０３０１】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、シレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。【０３０２】
（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０３０３】
（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
TYK2阻害薬（WO2010/142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（xxxv） PDE4阻害薬
ロフルミラスト(Roflumilast)、アプレミラスト(Apremilast)等。【０３０４】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０３０５】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。【０３０６】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。【０３０７】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０３０８】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。【０３０９】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。【０３１０】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。【０３１１】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。【０３１２】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。【０３１３】
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０３１４】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。【０３１５】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０３１６】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）のフリー体として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０３１７】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０３１８】
本発明は、更に以下の実施例、参考例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを、ジオールシリカゲルと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
TFA: トリフルオロ酢酸
BSA: ウシ血清アルブミン
DMSO: ジメチルスルホキシド
DTT: ジチオトレイトール
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EGTA: グリコールエーテルジアミン四酢酸
HEPES: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
M: モル濃度【０３１９】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０３２０】
実施例1
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３２１】
【化５２】
2014157569.tif 000054
【０３２２】
A) N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド
氷浴下、(2S)-3-メチルブタン-2-アミン（30 g、>99%ee、アルドリッチ社）のメタノール(180 mL)溶液に、ジケテン(29 mL)を滴下後、室温にて20時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(56.6 g)を得た。
MS（ESI+):[M+H]+171.8.【０３２３】
B) 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド
氷浴下、実施例1の工程Aで得られたN-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(56.6 g)の N,N-ジメチルホルムアミド(220 mL)溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(88 mL)を、15分間かけて滴下後、室温にて20時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、標題化合物(62.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.99 (6H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68-1.79 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.11 (6H, brs), 3.85-4.07 (1H, m), 7.51 (1H, brs), 7.62 (1H, brs).【０３２４】
C) 4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
氷浴下で、実施例1の工程Bで得られた2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(31 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(75 g)を加えた。その後、溶液を100℃にて40分間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくり滴下した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(17.8 g)を得た。
MS（ESI+):[M+H]+228.2.【０３２５】
D) 4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(31.8 g)の2-プロパノール(300 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.6 g)および濃塩酸(0.43 mL)を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣を結晶化（2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル）した後、生成した固体をろ取し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(23.2 g)を得た。
MS（ESI+):[M+H]+243.2.【０３２６】
E) 4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(23.2 g)のアセトニトリル(300 mL)溶液に、チオニルクロリド(13.9 mL)を滴下後、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣へジイソプロピルエーテル/酢酸エチル/ヘキサンを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(14.6 g)を得た。
MS（ESI+):[M+H]+224.8.【０３２７】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Eで得られた4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(14.6 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(120 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(17.4 g)を加えた後、50℃にて20時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(19.2 g)を得た。
MS（ESI+):[M+H]+303.2.【０３２８】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(19.2 g)のエタノール(200 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(9.5 g)を加えた後、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフラン-水混合溶液に溶解した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いて、酢酸エチル/メタノール）にて精製後、再結晶（酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物(15.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.78-1.92 (1H, m), 4.64-5.00 (3H, m), 7.12 (1H, s), 9.27 (1H, brs).
MS（ESI+):[M+H]+299.2.
99.4%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：10.00分））【０３２９】
H) 3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(5.40 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(9.17 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.13 g)、酢酸カリウム(3.54 g)およびN,N-ジメチルアセトアミド(50 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール（5.93 g）のN,N-ジメチルアセトアミド(25 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、18.05 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.09 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(2.21 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.85 (3H, m), 1.04-1.13 (3H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.70 (6H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.84-4.94 (1H, m), 6.26 (1H, s), 7.26 (1H, s), 10.42 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.4.【０３３０】
実施例２
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３３１】
【化５３】
2014157569.tif 000055
【０３３２】
A) N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド
3-メチルブタン-2-アミン（30.0 g）およびメタノール(180 mL)の混合物にジケテン（28.9 mL）を0℃で5分間かけて加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(58.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (6H, dd, J = 6.8, 3.1 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.76 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.82-3.94 (1H, m), 6.83 (1H, brs).【０３３３】
B) 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド
実施例２の工程Aで得られたN-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(30.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(110 mL)溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(46.5 mL)を、0℃で15分間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、粗の標題化合物(40.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.97 (6H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.71-1.80 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.11 (6H, s), 3.83-3.98 (1H, m), 7.46-7.70 (2H, m).【０３３４】
C) 4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
実施例２の工程Bで得られた粗の2-((ジメチルアミノ)メチレン)-N-(3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソブタンアミド(40.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300 mL)溶液に(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(72.4 g)を氷冷下で加えた後、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とおよび炭酸カリウムとを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オレンジ色の油状物を得た。得られた油状物をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化させることで標題化合物(13.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.82-2.00 (1H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 10.40 (1H, s).【０３３５】
D) 4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例２の工程Cで得られた4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(13.55 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.20 g)、濃塩酸(0.184 mL)および2-プロパノール(200 mL)の混合物を100℃で1時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下留去した。残渣に2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(12.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 243.2.【０３３６】
E) 4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例２の工程Dで得られた4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-1-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(12.48 g)のアセトニトリル(230 mL)溶液に、チオニルクロリド(7.47 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、不溶物をろ過により除いた。ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(8.16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 225.2.【０３３７】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例２の工程Eで得られた4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(8.10 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(9.62 g)を室温で加えた。反応混合物を50℃で20時間加熱した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(10.92 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.【０３３８】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例２の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(3-メチルブタン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(8.78 g)のエタノール(120 mL)溶液にヒドラジン一水和物(2.17 g)を室温で加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物にヒドラジン一水和物(1.00 g)を加え、90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.38 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.2.【０３３９】
H) 3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例2の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120 mg)、酢酸カリウム(130 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6.0 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(220 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ、標題化合物(25 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.70 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.63-4.99 (3H, m), 6.24 (1H, s), 7.25 (1H, s), 10.40 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.4.【０３４０】
実施例3
3-アミノ-7-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３４１】
【化５４】
2014157569.tif 000056
【０３４２】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例11で得られた3-ヨード-5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(375 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、無色固体(145 mg)を得た。得られた固体(140 mg)に、0℃でトリフルオロ酢酸(2.19 mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルを加えた。抽出液を、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(81 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (6H, s), 1.93 (1H, dt, J = 9.8, 6.6 Hz), 2.09 (1H, brs), 3.76 (2H, brs), 4.06 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.81-4.95 (1H, m), 6.31 (1H, s), 7.27 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 373.3.【０３４３】
実施例4
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３４４】
【化５５】
2014157569.tif 000057
【０３４５】
A) 1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(20.0 g)、トリフェニルホスフィン(52.4 g)、1-シクロプロピルエタノール(19.34 mL)およびテトラヒドロフラン(500 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(46.8 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水ついで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル(300 mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.45 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+218.9.【０３４６】
B) 5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例4の工程Aで得られた1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.45 g)、N-ブロモスクシンイミド(3.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.73 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+296.8.【０３４７】
C) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例4の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.2 g)、ヒドラジン一水和物(1.01 g)およびエタノール(20 mL)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物を得た。粗精製物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(1.20 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+296.8.【０３４８】
D) 3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(513 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (111 mg)、酢酸カリウム(198 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例47で得られた1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(430 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.01 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (117 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した後、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.40 (1H, m), 0.46-0.53 (2H, m), 0.69-0.77 (1H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.00 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-3.90 (4H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.【０３４９】
実施例5
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３５０】
【化５６】
2014157569.tif 000058
【０３５１】
実施例4の工程Dで得られた3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(193 mg)のラセミ体を、SFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 860/140/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(81 mg)を得た。得られた固体(81 mg)にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(76 mg)を得た。
99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：3 mL/min、保持時間：4.64分））
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.40 (1H, m), 0.45-0.53 (2H, m), 0.67-0.78 (1H, m), 1.09-1.21 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.92-3.00 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.84-3.90 (4H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.【０３５２】
実施例6
3-アミノ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３５３】
【化５７】
2014157569.tif 000059
【０３５４】
実施例4の工程Dで得られた3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(193 mg)のラセミ体を、SFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 860/140/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(88 mg)を得た。得られた固体(88 mg)にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(73 mg)を得た。
99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：3 mL/min、保持時間：5.69分））
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.41 (1H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 0.69-0.78 (1H, m), 1.10-1.19 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.00 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.85-3.90 (4H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.【０３５５】
実施例7
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３５６】
【化５８】
2014157569.tif 000060
【０３５７】
A) 3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(1.1 g)を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(533 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：8.86分））【０３５８】
B) 3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(800 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1367 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (467 mg)、酢酸カリウム(528 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(12 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(885 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、2.69 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (311 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色固体(780 mg)を得た。得られた黄色固体(660 mg)をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(278 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.40 (1H, m), 0.45-0.54 (2H, m), 0.68-0.77 (1H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.71 (6H, m), 2.59 (1H, s), 4.10 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 4.72 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.45 (1H, s), 10.39 (1H, s).【０３５９】
実施例8
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３６０】
【化５９】
2014157569.tif 000061
【０３６１】
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(160 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(273 mg)、酢酸カリウム(106 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (93 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例13で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール(221 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.538 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (62.2 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、黄色油状物(170 mg)を得た。得られた黄色油状物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(107 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.42 (1H, m), 0.43-0.57 (2H, m), 0.65-0.80 (1H, m), 1.06-1.22 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.92 (5H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 3.01-3.13 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.38-4.54 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.79-11.29 (1H, br).【０３６２】
実施例9
3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３６３】
【化６０】
2014157569.tif 000062
【０３６４】
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および参考例60で得られた5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナートから、実施例1の工程Hと同様にして、標題化合物を得た。【０３６５】
実施例10
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３６６】
【化６１】
2014157569.tif 000063
【０３６７】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例14で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペラジン(260 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ、標題化合物(58 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.1.【０３６８】
実施例11
7-(5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３６９】
【化６２】
2014157569.tif 000064
【０３７０】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(180 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(306 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (66 mg)、酢酸カリウム(118 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例15で得られた1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン(180 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.602 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (70 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(15 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 427.2.【０３７１】
実施例12
3-アミノ-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３７２】
【化６３】
2014157569.tif 000065
【０３７３】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(250 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(424 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (92 mg)、酢酸カリウム(164 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例16で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド (369 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.836 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (97 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を黄色固体として得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(114 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.1.【０３７４】
実施例13
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３７５】
【化６４】
2014157569.tif 000066
【０３７６】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(250 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(424 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(145 mg)、酢酸カリウム(164 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例17で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,4-オキサゼパン(326 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.836 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (97 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。得られた黄色固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(123 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.【０３７７】
実施例14
3-アミノ-7-(5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３７８】
【化６５】
2014157569.tif 000067
【０３７９】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(250 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(424 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (92 mg)、酢酸カリウム(164 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例18で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メトキシピペリジン(344 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.836 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (97 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を黄色アモルファス固体として得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(58 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 414.1.【０３８０】
実施例15
3-アミノ-7-(5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３８１】
【化６６】
2014157569.tif 000068
【０３８２】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例19で得られた2-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(303 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を黄色固体として得た。得られた黄色固体をメタノール/酢酸エチルで粉末化し無色固体を得た。得られた固体をテトラヒドロフラン/メタノールから結晶化させ、標題化合物(70 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.2.【０３８３】
実施例16
3-アミノ-7-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３８４】
【化６７】
2014157569.tif 000069
【０３８５】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例20で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン(281 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、セライトでろ過後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(119mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.【０３８６】
実施例17
3-アミノ-7-(5-(4-(メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３８７】
【化６８】
2014157569.tif 000070
【０３８８】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例21で得られた1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン(318 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を黄色固体として得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮し白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(125 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 457.4.【０３８９】
実施例18
3-アミノ-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３９０】
【化６９】
2014157569.tif 000071
【０３９１】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(450 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(764 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(261 mg)、酢酸カリウム(295 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例13で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール(619 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.504 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (174 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製しオレンジ色固体を得た。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(263 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 414.1.【０３９２】
実施例19
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３９３】
【化７０】
2014157569.tif 000072
【０３９４】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(190 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(323 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110 mg)、酢酸カリウム(125 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例61で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン(230 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.635 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (73 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し黄色アモルファス固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(37 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.【０３９５】
実施例20
3-アミノ-7-(5-((2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３９６】
【化７１】
2014157569.tif 000073
【０３９７】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例22で得られた((2S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール (196 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.501 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(68 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.【０３９８】
実施例21
3-アミノ-7-(5-((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０３９９】
【化７２】
2014157569.tif 000074
【０４００】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例23で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール (123 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.501 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(32 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.1.【０４０１】
実施例22
3-アミノ-7-(5-((2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４０２】
【化７３】
2014157569.tif 000075
【０４０３】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例24で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール (226 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(102 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.4.【０４０４】
実施例23
3-アミノ-7-(5-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４０５】
【化７４】
2014157569.tif 000076
【０４０６】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例25で得られた(3S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール (197 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(83 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.4.【０４０７】
実施例24
3-アミノ-7-(5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４０８】
【化７５】
2014157569.tif 000077
【０４０９】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例26で得られた3-ブロモ-5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール (196 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.501 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し粗精製物を得た。得られた粗精製物をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(68 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.【０４１０】
実施例25
3-アミノ-7-(5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４１１】
【化７６】
2014157569.tif 000078
【０４１２】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例27で得られた3-ブロモ-5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール (226 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し黄色固体を得た。得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(57 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.4.【０４１３】
実施例27
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４１４】
【化７７】
2014157569.tif 000079
【０４１５】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例29で得られた3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール(173 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.501 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色固体を得た。得られた黄色固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(95 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.1.【０４１６】
実施例31
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４１７】
【化７８】
2014157569.tif 000080
【０４１８】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(509 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(174 mg)、酢酸カリウム(197 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例33で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルモルホリン (391 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.003 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し黄色固体を得た。得られた黄色固体をメタノール/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(243 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.4.【０４１９】
実施例32
3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４２０】
【化７９】
2014157569.tif 000081
【０４２１】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(509 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(174 mg)、酢酸カリウム(197 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例34で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン (429 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.003 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し粗精製物を得た。得られた粗精製物をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し標題化合物(199 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 425.2.【０４２２】
実施例33
3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４２３】
【化８０】
2014157569.tif 000082
【０４２４】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(250 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(424 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(145 mg)、酢酸カリウム(164 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例35で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール (326 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.836 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (97 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、黄色固体を得た。得られた黄色固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(179 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.【０４２５】
実施例34
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４２６】
【化８１】
2014157569.tif 000083
【０４２７】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(105 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(177 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61 mg)、酢酸カリウム(69 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例62で得られた7-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン (150 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.349 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色アモルファス固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(31 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 426.1.【０４２８】
実施例38
3-アミノ-7-(5-(1-ヒドロキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４２９】
【化８２】
2014157569.tif 000084
【０４３０】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例66で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロブタノール(174 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.501 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を黄色固体として得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮、酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(72 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.4.【０４３１】
実施例39
3-アミノ-7-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４３２】
【化８３】
2014157569.tif 000085
【０４３３】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(250 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(424 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (92 mg)、酢酸カリウム(164 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例67で得られた3-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール (284 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.836 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (97 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、さらにジオールシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し黄色固体を得た。得られた黄色固体を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(130 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.【０４３４】
実施例41
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４３５】
【化８４】
2014157569.tif 000086
【０４３６】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例47で得られた1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (295 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(76 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.4.【０４３７】
実施例42
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４３８】
【化８５】
2014157569.tif 000087
【０４３９】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例69で得られた1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(279 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し黄色アモルファス固体を得た。得られたアモルファス固体を酢酸エチル/ヘキサンから固体化した後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(23 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 369.3.【０４４０】
実施例43
3-アミノ-7-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４４１】
【化８６】
2014157569.tif 000088
【０４４２】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例70で得られた5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (253 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(77 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.2.【０４４３】
実施例48
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４４４】
【化８７】
2014157569.tif 000089
【０４４５】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例52で得られた1-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (328 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し茶色固体を得た。得られた茶色固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し茶色固体を得た。得られた茶色固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再固化させ、標題化合物(28 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 398.1.【０４４６】
実施例49
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(3-オキソモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４４７】
【化８８】
2014157569.tif 000090
【０４４８】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例53で得られた1-メチル-5-(3-オキソモルホリノ)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (330 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し茶色固体を得た。得られた茶色固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し黄色アモルファス固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(38 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.【０４４９】
実施例50
3-(3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４５０】
【化８９】
2014157569.tif 000091
【０４５１】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (73 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例49で得られた5-(シクロペンチル(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (356 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し茶色固体を得た。得られた茶色固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し黄色アモルファス固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(59 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 426.1.【０４５２】
実施例52
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４５３】
【化９０】
2014157569.tif 000092
【０４５４】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(250 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(424 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(145 mg)、酢酸カリウム(164 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例58で得られた1-メチル-5-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (410 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.836 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (97 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、黄色固体を得た。得られた黄色固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、黄色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(25 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 398.1.【０４５５】
実施例54
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４５６】
【化９１】
2014157569.tif 000093
【０４５７】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(146 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(247 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84 mg)、酢酸カリウム(95 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例54で得られた1-メチル-5-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (230 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.486 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (56 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、茶色アモルファス固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(19 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.【０４５８】
実施例55
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４５９】
【化９２】
2014157569.tif 000094
【０４６０】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(166 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(281 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96 mg)、酢酸カリウム(109 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例55で得られた1-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (260 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.553 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (64 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(21 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.【０４６１】
実施例56
2-(3-(3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド【０４６２】
【化９３】
2014157569.tif 000095
【０４６３】
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例72で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド (275 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.669 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し黄色固体を得た。さらに得られた黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し無色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮し固体を得た。さらにジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(21 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 414.2.【０４６４】
実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57
実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物は、実施例1の工程Hと同様の方法、または、それに準じた方法に従って、実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物に対応するハライド化合物、または、実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物に対応するトリフルオロメタンスルホナート化合物を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例26、28〜30、35〜37、40、44〜47、51、53および57の化合物の合成に用いたハライド化合物またはトリフルオロメタンスルホナート化合物は、市販のものを用いるか、参考例14〜21、13、61、23〜35に記載の方法、もしくはそれらに準じた方法、または自体公知の方法に従って合成した。【０４６５】
【表１−１】
2014157569.tif 000096
【０４６６】
【表１−２】
2014157569.tif 000097
【０４６７】
【表１−３】
2014157569.tif 000098
【０４６８】
【表１−４】
2014157569.tif 000099
【０４６９】
【表１−５】
2014157569.tif 000100
【０４７０】
【表１−６】
2014157569.tif 000101
【０４７１】
実施例58
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４７２】
【化９４】
2014157569.tif 000102
【０４７３】
実施例39で得られた3-アミノ-7-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(62 mg)、酸化白金(IV)(8 mg)およびメタノール(5 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(28 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 385.4.【０４７４】
実施例59
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４７５】
【化９５】
2014157569.tif 000103
【０４７６】
実施例31で得られた3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのジアステレオマー混合物(110 mg)を、HPLC (カラム：CHIRALCEL(登録商標) OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン= 900/100/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(53 mg)を得た。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(22 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/1(v/v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：15.46分））【０４７７】
実施例60
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４７８】
【化９６】
2014157569.tif 000104
【０４７９】
実施例31で得られた3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのジアステレオマー混合物(110 mg)を、HPLC (カラム：CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン= 900/100/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(32 mg)を得た。得られた固体(32 mg)を酢酸エチルに溶解させ、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(15 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/1(v/v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：17.79分））【０４８０】
実施例61
3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４８１】
【化９７】
2014157569.tif 000105
【０４８２】
実施例32で得られた3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのジアステレオマー混合物(179 mg)を、SFC (カラム：CHIRALPAK AD-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(81 mg)を得た。得られた固体(81 mg)を酢酸エチルに溶解させ、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させることで、標題化合物(23 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 425.2.
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AD-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速：4 mL/min、保持時間：4.11分））【０４８３】
実施例62
3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４８４】
【化９８】
2014157569.tif 000106
【０４８５】
実施例32で得られた3-アミノ-7-(5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのジアステレオマー混合物(179 mg)を、SFC (カラム：CHIRALPAK AD-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(70 mg)を得た。得られた固体(70 mg)を酢酸エチルに溶解させ、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させることで、標題化合物(35 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 425.2.
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AD-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速：4 mL/min、保持時間：5.23分））【０４８６】
実施例63
3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４８７】
【化９９】
2014157569.tif 000107
【０４８８】
実施例33で得られた3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのジアステレオマー混合物(100 mg)を、HPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン= 60/40/0.1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(47 mg)を得た。得られた固体(47 mg)を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させることで、標題化合物(36 mg)を得た。
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 60/40/0.1(v/v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：15.39分））
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.【０４８９】
実施例64
3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０４９０】
【化１００】
2014157569.tif 000108
【０４９１】
実施例33で得られた3-アミノ-7-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのジアステレオマー混合物(100 mg)を、HPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン= 60/40/0.1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(41 mg)を得た。得られた固体(41 mg)を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させることで、標題化合物(26 mg)を得た。
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 60/40/0.1(v/v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：22.65分））
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.【０４９２】
実施例65
3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４９３】
【化１０１】
2014157569.tif 000109
【０４９４】
A) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド
2,6-ジフルオロアニリン(5.00 g)、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(7.16 g)およびテトラヒドロフラン(13 mL)の混合物に、酢酸ナトリウム(3.18 g)を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、室温に冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(5.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 3.67 (2H, s), 6.93-6.99 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 8.77 (1H, brs).【０４９５】
B) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド
実施例65の工程Aで得られたN-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド(5.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.32 mL)を、室温で20分間かけて滴下した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.70 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.20 (6H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.71 (1H, s), 10.37 (1H, s).【０４９６】
C) 4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(5.14 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.27 mL)に氷冷下でゆっくりと加え、15分間撹拌した。反応混合物に、実施例65の工程Bで得られたN-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(3.70 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液を氷冷下で加えた後、反応混合物を125℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷/飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 10.38 (1H, s).【０４９７】
D) 4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例65の工程Cで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(1.07 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(414 mg)、濃塩酸(0.0120 mL)および2-プロパノール(10 mL)の混合物を、100℃で2時間加熱した後、室温に冷却した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥させて、標題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, s).【０４９８】
E) 4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例65の工程Dで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg)のアセトニトリル溶液(7.0 mL)に、オキシ塩化リン(0.341 mL)を室温で加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱後、室温に冷却して氷水に注いだ。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥させて、標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.54 (1H, m).【０４９９】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例65の工程Eで得られた4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(670 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 mL)に、N-ブロモスクシンイミド(548 mg)を室温で加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.16 (2H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, s).【０５００】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(270 mg)のエタノール溶液(10 mL)に、ヒドラジン一水和物(0.135 mL)を室温で加えた。反応混合物を90℃で終夜加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.39-7.47 (1H, m).【０５０１】
H) 3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および参考例41で得られた1-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例1の工程Hと同様にして、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+400.1.【０５０２】
実施例66
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５０３】
【化１０２】
2014157569.tif 000110
【０５０４】
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン、および参考例41で得られた1-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例1の工程Hと同様にして、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+456.1.【０５０５】
実施例67
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５０６】
【化１０３】
2014157569.tif 000111
【０５０７】
A) N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド
2-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(41.9 g)、酢酸ナトリウム(30.3 g)およびトルエン(200 mL)の混合物に、ジケテン(28.2 mL)を0℃で10分間かけて加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物にトルエン(150 mL)およびジケテン(4.7 mL)を順次室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル/エタノールから再結晶し、標題化合物(48.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 221.2.【０５０８】
B) N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド
実施例67の工程Aで得られた N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3-オキソブタンアミド(48.60 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)の混合物に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(52.6 g)を0℃で10分間かけて滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、ろ取した。得られた固体を、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄した後、標題化合物(26.16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.【０５０９】
C) 2-(4-クロロ-3-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Bで得られたN-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンアミド(11.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(24.9 g)を氷冷下で加えた後、反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オレンジ色の油状物を得た。得られた油状物をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化させることで標題化合物(2.81 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 277.1.【０５１０】
D) 2-(4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Cで得られた2-(4-クロロ-3-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(2.70 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(814 mg)、酢酸ナトリウム(1.60 g)およびメタノール(60 mL)/水(15 mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水、2-プロパノールついでジエチルエーテルで洗浄した後、標題化合物(2.39 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.0.【０５１１】
E) 4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例67の工程Dで得られた2-(4-クロロ-3-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(8.0 g)のアセトニトリル(180 mL)溶液に、チオニルクロリド(3.98 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジイソプロピルエーテル/メタノールから結晶化し、得られた固体をろ取し、標題化合物(7.05 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.2.【０５１２】
F) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例67の工程Eで得られた4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(3.90 g)を室温で加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 352.1.【０５１３】
G) 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Fで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(4.35 g)およびヒドラジン一水和物(0.658 mL)のエタノール(32 mL)/テトラヒドロフラン(64 mL)溶液を、90℃で1時間加熱した。反応混合物にヒドラジン一水和物(0.5 mL)を加え、90℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下濃縮した後に、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (2H, brs), 7.12 (1H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 10.46 (1H, brs).【０５１４】
H) 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(292 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (22 mg)、酢酸カリウム(113 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(212 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.574 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をメタノール/酢酸エチルから固体化させ、標題化合物(38 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 435.3.【０５１５】
実施例68
2-(3-アミノ-7-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５１６】
【化１０４】
2014157569.tif 000112
【０５１７】
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(292 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100 mg)、酢酸カリウム(113 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例67で得られた3-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(209 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.574 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色固体を得た。得られた黄色固体を酢酸エチルから固体化させ、標題化合物(53 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 432.3.【０５１８】
実施例69
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５１９】
【化１０５】
2014157569.tif 000113
【０５２０】
実施例68で得られた2-(3-アミノ-7-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(53 mg)と酸化白金(IV) (10 mg)のメタノール溶液 (40 mL)を水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。さらに酸化白金(IV) (10 mg)を加え水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。不溶物をセライトにて除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗精製物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (5 mMAcONH4含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(9 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.3.【０５２１】
実施例71
2-(3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル【０５２２】
【化１０６】
2014157569.tif 000114
【０５２３】
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(438 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100 mg)、酢酸カリウム(169 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(283 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.862 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (149 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル及び、メタノール/酢酸エチル)で精製し、黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮、ヘキサン/酢酸エチルより結晶化し標題化合物(43 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 408.3.【０５２４】
実施例70
実施例70の化合物は、実施例1の工程H、もしくは実施例58と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、および実施例70の化合物に対応するハライド化合物を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例70の化合物の合成に用いたハライド化合物は、以下の参考例14に記載の方法、またはそれに準じた方法に従って合成した。【０５２５】
【表２】
2014157569.tif 000115
【０５２６】
実施例72および73
実施例72および73の化合物は、実施例1と同様の方法、またはそれに準じた方法に従って、2,2-ジメチルシクロペンタンアミン、および実施例72および73の化合物に対応するハライド化合物、または実施例72および73の化合物に対応するトリフルオロメタンスルホナート化合物を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお実施例72および73の化合物の合成に用いたハライド化合物またはトリフルオロメタンスルホナート化合物は参考例12および60に記載の方法、またはそれらに準じた方法に従って合成した。【０５２７】
【表３】
2014157569.tif 000116
【０５２８】
実施例74
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５２９】
【化１０７】
2014157569.tif 000117
【０５３０】
実施例72で得られた3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(105 mg)を、SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(44 mg)を得た。得られた固体(44 mg)にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(41 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 474.4.
99%ee（SFC（カラム：CHIRALCEL OJ-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：5.0 mL/min、保持時間：3.01分））【０５３１】
実施例75
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５３２】
【化１０８】
2014157569.tif 000118
【０５３３】
実施例72で得られた3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(105 mg)を、SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(48 mg)を得た。得られた固体(48 mg)にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(41 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 474.4.
99%ee（SFC（カラム：CHIRALCEL OJ-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：5.0 mL/min、保持時間：4.80分））【０５３４】
実施例76
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５３５】
【化１０９】
2014157569.tif 000119
【０５３６】
実施例73で得られた3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(210 mg)を、SFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(101 mg)を得た。得られた固体(101 mg)をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：4 mL/min、保持時間：2.45分））【０５３７】
実施例77
3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５３８】
【化１１０】
2014157569.tif 000120
【０５３９】
実施例73で得られた3-アミノ-5-(2,2-ジメチルシクロペンチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(210 mg)を、SFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(103 mg)を得た。得られた固体(103 mg)をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（81 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：4 mL/min、保持時間：3.43分））【０５４０】
実施例78
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５４１】
【化１１１】
2014157569.tif 000121
【０５４２】
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.0 g)、トリフェニルホスフィン(13.1 g)、ジシクロプロピルメタノール(7.47 g)およびテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(11.7 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水ついで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物を得た後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗の標題化合物(8.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.3.【０５４３】
B) 5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例78の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.88 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.78 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にN-ブロモスクシンイミド(1.78 g)をさらに加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.27 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ0.33-0.61 (6H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 0.96-1.17 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.44 (3H, s), 7.82 (1H, s).【０５４４】
C) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.27 g)、ヒドラジン一水和物(1.06 g)およびエタノール(30 mL)の混合物を、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水に溶解させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(1.99 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.3.【０５４５】
D) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例16で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド（237 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(62 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.4.【０５４６】
実施例79
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５４７】
【化１１２】
2014157569.tif 000122
【０５４８】
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（183 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(97 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.5.【０５４９】
実施例80
実施例80の化合物は、実施例4と同様の方法、またはそれに準じた方法に従って、実施例80の化合物に対応するアルコール、および実施例80の化合物に対応するハライド化合物、および4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて得た。表中のMSは実測値を示す。なお、実施例80の化合物の合成に用いたハライド化合物は、参考例12に記載の方法、またはそれに準じた方法に従って合成した。実施例80の化合物の合成に用いたアルコールは、参考例74に記載の方法、またはそれに準じた方法に従って合成した。【０５５０】
【表４】
2014157569.tif 000123
【０５５１】
実施例81
3-アミノ-5-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５５２】
【化１１３】
2014157569.tif 000124
【０５５３】
A) エチル N-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-β-アラニナート
1-(1-メチルシクロプロピル)エタンアミン塩酸塩(500 mg)、エチルアクリレート(369 mg)、トリエチルアミン(373 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物を、室温で5日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.27 (2H, m), 0.33-0.44 (2H, m), 0.98 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.92 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.00-2.50 (1H, br), 2.50-2.60 (2H, m), 2.79-2.91 (1H, m), 2.94-3.09 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz).【０５５４】
B) エチル N-(シアノアセチル)-N-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-β-アラニナート
実施例81の工程Aで得られたエチルN-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-β-アラニナート(560 mg)、シアノ酢酸(478 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(726 mg)および無水テトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシドの50%酢酸エチル溶液(2325 mg)を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.9.【０５５５】
C) 4-ヒドロキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例81の工程Bで得られたエチル N-(シアノアセチル)-N-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-β-アラニナート(620 mg)および無水テトラヒドロフラン(5 mL)の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(313 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、得られた固体を乾燥して、標題化合物(282 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 220.9.【０５５６】
D) 4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例81の工程Cで得られた4-ヒドロキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル(270 mg)および無水テトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 51.5 mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、硫酸ジメチル(387 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下40℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(170 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 234.9.【０５５７】
E) 4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例81の工程Dで得られた4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル(160 mg)およびキシレン(10 mL)の混合物に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(171 mg)を加え、140℃で8時間撹拌した。さらに2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(155 mg)を加え、140℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(94 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.2.【０５５８】
F) 5-ブロモ-4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例81の工程Eで得られた4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(90 mg)、N-ブロモスクシンイミド(83 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(90 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.9.【０５５９】
G) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例81の工程Fで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-1-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(90 mg)、ヒドラジン一水和物(72.4 mg)およびエタノール(3 mL)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.9.【０５６０】
H) 3-アミノ-5-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例81の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(80 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(131 mg)、酢酸カリウム(50.5 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (44.6 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(95 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.257 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (29.7 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 398.2.【０５６１】
実施例82
3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５６２】
【化１１４】
2014157569.tif 000125
【０５６３】
A) 2-シアノ-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)アセトアミド
1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-アミン 塩酸塩(1.8 g)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、2-シアノ酢酸(1.7 g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.3 mL)、および1.7 M プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）の酢酸エチル溶液(8.9 mL)を順次加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル）にて精製して、標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.09 (6H, m), 2.14-2.39 (1H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 4.43-4.59 (1H, m), 6.12 (1H, brs).【０５６４】
B) 2-シアノ-5,5-ジメトキシ-3-オキソ-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ペンタンアミド
氷浴下、3,3-ジメトキシプロパン酸(2.7 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(4.2 mL)およびクロロ炭酸メチル(1.6 mL)を順次滴下後、同温にて30分間撹拌した。生成した塩をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去して、混合酸無水物を得た。
実施例82の工程Aで得られた2-シアノ-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)アセトアミド(2.1 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 0.89 g）を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に上記で得られた混合酸無水物のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下後、同温にて30分間撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物の標題化合物(4.0 g)を得た。
MS(ESI-), found: 323.1.【０５６５】
C) 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例82の工程Bで得られた粗精製物の2-シアノ-5,5-ジメトキシ-3-オキソ-N-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ペンタンアミド(4.0 g)のメタノール(35 mL)溶液に、濃硫酸(0.65 mL)を滴下後、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(450 mg)を得た。
MS(ESI-), found: 259.1.【０５６６】
D) 4-メトキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例82の工程Cで得られた4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(450 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(720 mg)およびヨウ化メチル(0.33 mL)を加えた後、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(210 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+275.2.【０５６７】
E) 5-ブロモ-4-メトキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例82の工程Dで得られた4-メトキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(210 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.0 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(200 mg)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+353.2.【０５６８】
F) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例82の工程Eで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-2-オキソ-1-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(120 mg)のエタノール(5.0 mL)溶液へ、ヒドラジン一水和物(53 mg)を加え、90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+353.2.【０５６９】
G) 3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例82の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(123 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(177 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60 mg)、酢酸カリウム(68 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（120 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.348 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系))にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(49 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.4.【０５７０】
実施例83
3-アミノ-5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５７１】
【化１１５】
2014157569.tif 000126
【０５７２】
A) 2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド
1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン 塩酸塩(2.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、2-シアノ酢酸(1.9 g)、ジイソプロピルエチルアミン(6.0 mL)、および1.7 M プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）の酢酸エチル溶液(14 mL)を順次加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.47 (1H, m), 0.51-0.68 (2H, m), 0.73-0.88 (1H, m), 1.07 (1H, dtt, J = 9.6, 8.1, 4.8 Hz), 3.48 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.93 (1H, tq, J = 9.5, 7.1 Hz), 6.80 (1H, brs).【０５７３】
B) 2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメトキシ-3-オキソペンタンアミド
氷浴下、3,3-ジメトキシプロパン酸(2.2 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(3.5 mL)およびクロロ炭酸メチル(0.98 mL)を順次滴下後、同温にて30分間撹拌した。生成した塩をろ過により除去した後、溶媒を減圧留去し、混合酸無水物を得た。
実施例83の工程Aで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(1.7 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 0.73 g）を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、上記で得られた混合酸無水物のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下後、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.4 g)を得た。
MS(ESI-), found: 321.2.【０５７４】
C) 1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例83の工程Bで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメトキシ-3-オキソペンタンアミド(2.4 g)のメタノール(30 mL)溶液に2 M 塩酸(37 mL)を滴下後、80℃にて48時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物の標題化合物(1.0 g)を得た。
MS(ESI-), found: 257.1.【０５７５】
D) 1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例83の工程Cで得られた粗精製物の1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.6 g)およびヨウ化メチル(0.73 mL)を加えた後、窒素雰囲気下50℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(180 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+273.2.【０５７６】
E) 5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例83の工程Dで得られた1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(180 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(7.0 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(180 mg)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(180 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+351.2.【０５７７】
F) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例83の工程Eで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(180 mg)のエタノール(30 mL)溶液にヒドラジン一水和物(78 mg)を加え、90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル/テトラヒドロフラン/水を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(170 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+351.2.【０５７８】
G) 3-アミノ-5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例83の工程Fで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(165 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(239 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(81 mg)、酢酸カリウム(92 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（162 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.470 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(27 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+438.4.【０５７９】
実施例84
エチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート【０５８０】
【化１１６】
2014157569.tif 000127
【０５８１】
A) エチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.0 g)、エチル 2-ブロモ-3-メチルブタノアート(10.4 g)、炭酸セシウム(32.6 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(75 mL)の混合物を、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.11 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 279.2.【０５８２】
B) エチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート
実施例84の工程Aで得られたエチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアートから実施例81の工程FからGと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.1.【０５８３】
C) エチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート
実施例84の工程Bで得られたエチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート、および参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリンから、実施例81の工程Hと同様にして、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2.【０５８４】
実施例85
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンアミド【０５８５】
【化１１７】
2014157569.tif 000128
【０５８６】
A) 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタン酸
実施例84で得られたエチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート(780 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.52 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで洗浄した水層を、氷冷下で1 M塩酸にて中和し、酢酸エチル-テトラヒドロフランで5回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(660 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.2.【０５８７】
B) 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンアミド
実施例85の工程Aで得られた2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタン酸(660 mg)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール アンモニウム塩(363 mg)、トリエチルアミン(0.443 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(457 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル-テトラヒドロフランで5回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド-酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧下乾燥して、標題化合物(512 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 415.3.【０５８８】
実施例86
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン  塩酸塩【０５８９】
【化１１８】
2014157569.tif 000129
【０５９０】
実施例1の工程Hで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(350 mg)のエタノール(5 mL)溶液へ塩酸（2.0 M水溶液、0.49 mL）を0℃にて加え、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を再結晶（エタノール/酢酸エチル）し、標題化合物(284 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.54 (6H, s), 2.02-2.15 (1H, m), 3.18-3.97 (5H, m), 4.04 (3H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.73 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.4.【０５９１】
実施例87
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン【０５９２】
【化１１９】
2014157569.tif 000130
【０５９３】
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (117 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(248 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.673 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ、粗精製物を得た。粗精製物を酢酸エチル/メタノールから再結晶し、標題化合物(52 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.41 (1H, m), 0.45-0.54 (2H, m), 0.68-0.77 (1H, m), 1.09-1.20 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.93-3.01 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-3.90 (4H, m), 4.36-4.52 (1H, m), 4.74 (2H, brs), 6.03 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK ASH、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：3 mL/min、保持時間：4.84分））【０５９４】
実施例88
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(110 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(173 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59 mg)、酢酸カリウム(67 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例75で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド（165 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.34 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (39mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (5 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(8 mg)を得た。【０５９５】
実施例89
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（235 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(77 mg)を得た。【０５９６】
実施例90
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例77で得られた3-ブロモ-5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（262 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下濃縮した。得られた混合物に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、ヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(68 mg)を得た。【０５９７】
実施例91
3-アミノ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 3-アミノ-7-ブロモ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例4の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(1.1 g)を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(539 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v)、流速：1.0 mL/min、保持時間：10.95分））【０５９８】
B) 3-アミノ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例91の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(513 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(175 mg)、酢酸カリウム(198 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール（332 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.01 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (117 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で濃縮した後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物(141 mg)を得た。【０５９９】
実施例92
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-イソプロピル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例78で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-イソプロピルピペラジン-2-オン（304 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製した。残渣をアセトニトリルから固体化させ標題化合物(57 mg)を得た。【０６００】
実施例93
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン 塩酸塩
実施例7の工程Bで得られた3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(6.0 g)と酢酸エチル(50 mL)の混合物に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(5.05 mL)を0℃にて加え、0℃にて2時間撹拌した。結晶をろ取した。得られた結晶を再結晶（エタノール/ヘプタン）し、結晶を50℃にて3時間乾燥させ、標題化合物(2.43 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.36-0.47 (2H, m), 0.58-0.70 (1H, m), 1.38-1.48 (4H, m), 1.54 (6H, s), 4.04 (3H, s), 4.16-4.24 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.90 (1H, brs).【０６０１】
実施例94
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例79で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール（265 mg）と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物(135 mg)を得た。【０６０２】
実施例95
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(110 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(188 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64 mg)、酢酸カリウム(73 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例75で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド（165 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.37 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (43 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(69 mg)を得た。【０６０３】
実施例96
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(342 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78 mg)、酢酸カリウム(132 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例16 で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド（297 mg）と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (78 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物(143 mg)を得た。【０６０４】
実施例97
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(256 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(99 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（192 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.51 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(53 mg)を得た。【０６０５】
実施例98
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例7の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(256 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(99 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例77で得られた3-ブロモ-5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（213 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.51 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(91 mg)を得た。【０６０６】
実施例99
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) エチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.56 g)、エチル 2-ブロモプロパノアート(10.1 g)、炭酸セシウム(36.2 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(75 mL)の混合物を、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後に、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(6.12 g)を得た
MS (ESI+): [M+H]+ 250.8.【０６０７】
B) エチル 2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート
実施例99の工程Aで得られたエチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート(6.1 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(5.21 g)を加えた後、50℃にて2時間撹拌した。溶媒を約半分まで減圧下濃縮した後に、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(6.41 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 328.8.【０６０８】
C) エチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)プロパノアート
実施例99の工程Bで得られたエチル 2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアート(3.0 g)、ヒドラジン一水和物(1.37 g)、およびエタノール(40 mL)の混合物を90℃にて40分撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標題化合物(2.36 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+328.8.【０６０９】
D) エチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)プロパノアート
実施例99の工程Cで得られたエチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)プロパノアート(1.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.54 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(527 mg)、酢酸カリウム(596 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（1.12 g）とN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、3.04 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (351 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた黄色固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(305 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+416.3.【０６１０】
E) 3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例99の工程Dで得られたエチル 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)プロパノアートとテトラヒドロフラン（7 mL）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（3 M、ジエチルエーテル溶液）（0.64 mL）を-78℃で加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を-78℃で1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)にて精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、酢酸エチル)にて精製した。得られた固体をアセトニトリル/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物(10 mg)を得た。【０６１１】
実施例100
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2R)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例2の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンのラセミ体(7.89 g)を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(3.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.1.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400(v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：12.14分））【０６１２】
B) 3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2R)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例100の工程Aで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール（146 mg）と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(109 mg)を得た。【０６１３】
実施例101
3-アミノ-7-(5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例80で得られた3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（175 mg）と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(219 mg)を得た。【０６１４】
実施例102
3-アミノ-7-(5-(4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(190 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(323 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110 mg)、酢酸カリウム(125 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例81で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン（335 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)の混合物と炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.64 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (73 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(166 mg)を得た。【０６１５】
実施例103
3-アミノ-7-(5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例82で得られた1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（288 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.70 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、粗精製物を得た（169 mg）。粗精製物（169 mg）をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、保持時間の小さい方の画分を得た。得られた画分を減圧下濃縮した後に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物（7 mg）を得た。【０６１６】
実施例104
3-アミノ-7-(5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例82で得られた1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（288 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.70 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、粗精製物を得た（169 mg）。粗精製物（169 mg）をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、保持時間の大きい方の画分を得た。得られた画分を減圧下濃縮した後に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物（15 mg）を得た。【０６１７】
実施例105
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(170 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(289 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66 mg)、酢酸カリウム(112 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例83で得られた6-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン（205 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.57 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(56 mg)を得た。【０６１８】
実施例106
3-アミノ-7-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(340 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116 mg)、酢酸カリウム(131 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例84で得られた3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（231 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.67 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (77 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(115 mg)を得た。【０６１９】
実施例107
3-アミノ-7-(5-(4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(170 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(289 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(98 mg)、酢酸カリウム(112 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例85で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン（298 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.57 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(138 mg)を得た。【０６２０】
実施例108
3-アミノ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-7-(1-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(190 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(323 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110 mg)、酢酸カリウム(125 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例86で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン（308 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.64 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (73 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(34 mg)を得た。【０６２１】
実施例109
3-アミノ-7-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例87で得られた3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（117 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加えた後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(72 mg)を得た。【０６２２】
実施例110
3-アミノ-7-(5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例88で得られた3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（243 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和食塩水を加えた後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(53 mg)を得た。【０６２３】
実施例111
3-アミノ-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例1の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-((2S)-3-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(255 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(98 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（190mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.50 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (58 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(55 mg)を得た。【０６２４】
実施例112
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
A) エチル 2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート
実施例84の工程Aで得られたエチル 2-(3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート(7.0 g)、N-ブロモスクシンイミド(5.37 g)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)の混合物を50℃にて2時間撹拌した。溶媒を約半分まで減圧下濃縮した後に、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(6.54 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+357.1.【０６２５】
B) エチル 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート
実施例112の工程Aで得られたエチル2-(5-ブロモ-3-シアノ-4-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルブタノアート(6.5 g)のエタノール(80 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(2.73 g)を加えた後、90℃にて40分撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標題化合物(6.12 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+357.1.【０６２６】
C) 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタン酸
実施例112の工程Bで得られたエチル2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタノアート(3.5 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(19.6 mL)およびエタノール(35 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1 M塩酸を加え酸性（pH 4）にした後に、酢酸エチル-テトラヒドロフランで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(3.41 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.8.【０６２７】
D) 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンアミド
実施例112の工程Cで得られたで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタン酸(3.4 g)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール アンモニウム塩(2.36 g)、トリエチルアミン(2.88 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.97 g)を加え、室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、標題化合物(2.02 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.8.【０６２８】
E) 2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
実施例112の工程Dで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンアミド(2.02 g)、およびピリジン(60 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(2.99 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で2時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム（36.9 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えて中和した後に、酢酸エチルで2回にて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+309.8.【０６２９】
F) 2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
実施例112の工程Eで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(328 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112 mg)、酢酸カリウム(127 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（238 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.65 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (75 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(71 mg)を得た。【０６３０】
実施例113
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
実施例112で得られた2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリルのラセミ体(46 mg)を、SFC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物の粗精製物(21 mg)を得た。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ、標題化合物(10 mg)を得た。
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速：2.5 mL/min、保持時間：12.37分））【０６３１】
実施例114
2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリル
実施例112で得られた2-(3-アミノ-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルブタンニトリルのラセミ体(46 mg)を、SFC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物の粗精製物(21 mg)を得た。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ、標題化合物(11 mg)を得た。
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 700/300/3(v/v/v)、流速：2.5 mL/min、保持時間：15.63分））【０６３２】
実施例115
3-アミノ-5-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)アセトアミド
1-シクロプロピル-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩(2.3 g)、2-シアノ酢酸(2.61 g)、ジイソプロピルエチルアミン(8.1 mL)、および酢酸エチル(25 mL)の混合物に1.7 M プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）の酢酸エチル溶液(18.1 mL)を0℃にて加えた後、窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル）にて精製して、標題化合物(440 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.23-0.50 (3H, m), 0.58-0.69 (1H, m), 0.75-0.89 (1H, m), 0.99 (6H, dd, J = 6.8, 5.7 Hz), 1.85-1.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.39 (2H, s), 5.76-6.29 (1H, br).【０６３３】
B) 2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-5,5-ジメトキシ-3-オキソペンタンアミド
氷浴下、3,3-ジメトキシプロパン酸(982 mg)、およびトリエチルアミン(1.36 mL)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、およびクロロ炭酸メチル(830 mg)のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を滴下後、窒素雰囲気下、同温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して、混合酸無水物を得た。
実施例115の工程Aで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)アセトアミド(440 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 215 mg）を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に上記で得られた混合酸無水物のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下後、窒素雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物の標題化合物(500 mg)を得た。
MS(ESI-), found: 295.2【０６３４】
C) 1-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例115の工程Bで得られた2-シアノ-N-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-5,5-ジメトキシ-3-オキソペンタンアミド(500 mg)、2,4,6-トリメチルピリジン（1.23 g）、ヨウ化メチル(0.527 mL)、およびテトラヒドロフラン（10 mL）の混合物にトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（1.5 g）を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後に、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ0℃にて1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に、炭酸カリウム(1.17 g)およびヨウ化メチル(0.53 mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)を加えた後、反応混合物を50℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+246.9.【０６３５】
D) 5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例115の工程Cで得られた1-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、N-ブロモスクシンイミド(87 mg)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物を60℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+324.8.【０６３６】
E) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例115の工程Dで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(90 mg)、ヒドラジン一水和物(42 mg)、およびエタノール(3.0 mL)の混合物を、90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(80 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+324.9.【０６３７】
F) 3-アミノ-5-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例115の工程Eで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピル-2-メチルプロピル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(90 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(48 mg)、酢酸カリウム(54 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（102 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.28 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (32 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(15 mg)を得た。【０６３８】
実施例116
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A) 5-ブロモ-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(WO 2013/125543 A1)(1.76 g)とメタノール(15mL)の混合物にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液)(1.05 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水に加え、10分撹拌した。不溶物をろ取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下50℃で乾燥させ、標題化合物(1.55 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+324.8.【０６３９】
B) 5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(943 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.19 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (158 mg)、酢酸カリウム(845 mg)および１，２−ジメトキシエタン(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過により除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に、実施例116の工程Aで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（0.7 g）、１，２−ジメトキシエタン(8 mL)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、6.46 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (249 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(223 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.1.【０６４０】
C) 3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Bで得られた5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(200 mg)のエタノール(3 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(33 μL)を加えた後、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物(10 μL)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標題化合物(147 mg)を得た。【０６４１】
実施例117
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の１番目の標題化合物の粗精製物(62 mg)を得た。粗精製物(62 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(49 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：11.47分））【０６４２】
実施例118
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の2番目の標題化合物の粗精製物(25 mg)を得た。粗精製物(25 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(17 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：12.84分））【０６４３】
実施例119
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の3番目の標題化合物の粗精製物(52 mg)を得た。粗精製物(52 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(45 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：15.40分））【０６４４】
実施例120
3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例116の工程Cで得られた3-アミノ-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(2-メチルシクロヘキシル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (147 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の4番目の標題化合物の粗精製物(23 mg)を得た。粗精製物(23 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(14 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：23.84分））【０６４５】
実施例121
2-(3-アミノ-7-(5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(219 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(85 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例87で得られた3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（151 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.43 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(62 mg)を得た。【０６４６】
実施例122
2-(3-アミノ-7-(5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(219 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(85 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例80で得られた3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（150 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.43 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(16 mg)を得た。【０６４７】
実施例123
2-(3-アミノ-7-(5-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例67の工程Gで得られた2-(3-アミノ-7-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(219 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(85 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例89で得られた3-ブロモ-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（167 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.43 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(56 mg)を得た。【０６４８】
実施例124
cis-3-(3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例90で得られたcis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド（222 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(66 mg)を得た。【０６４９】
実施例125
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例91で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（240 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した。残渣を酢酸エチルから固体化させた後、メタノール/酢酸エチル/ヘキサンにより2度再結晶し、標題化合物(41 mg)を得た。【０６５０】
実施例126
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(180 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(268 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61 mg)、酢酸カリウム(104 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例92で得られた1-((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（167 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.53 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (61 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(20 mg)を得た。【０６５１】
実施例127
1-(3-(3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例93で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル（149 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(87 mg)を得た。【０６５２】
実施例128
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例94で得られた3-ブロモ-5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（241 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(22 mg)を得た。【０６５３】
実施例129
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例88で得られた3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（284 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから固体化させた。残渣を酢酸エチル/テトラヒドロフラン/メタノールから固体化させ標題化合物(64 mg)を得た。【０６５４】
実施例130
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-(1-イソブチリル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例76で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（222 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン/メタノールから固体化させ標題化合物(69 mg)を得た。【０６５５】
実施例131
7-(5-(1-アセチル-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例95で得られた1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン（253 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノール/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(44 mg)を得た。【０６５６】
実施例132
3-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-(5-(3-メトキシ-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例65の工程Gで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(298 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68 mg)、酢酸カリウム(115 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し参考例96で得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシ-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（285 mg）およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)の混合物、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.59 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (68 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノール/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(29 mg)を得た。【０６５７】
上記の製造法および実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０６５８】
【表５−１】
2014157569.tif 000131
【０６５９】
【表５−２】
2014157569.tif 000132
【０６６０】
【表５−３】
2014157569.tif 000133
【０６６１】
【表５−４】
2014157569.tif 000134
【０６６２】
【表５−５】
2014157569.tif 000135
【０６６３】
【表５−６】
2014157569.tif 000136
【０６６４】
【表５−７】
2014157569.tif 000137
【０６６５】
【表５−８】
2014157569.tif 000138
【０６６６】
【表５−９】
2014157569.tif 000139
【０６６７】
【表５−１０】
2014157569.tif 000140
【０６６８】
【表５−１１】
2014157569.tif 000141
【０６６９】
【表５−１２】
2014157569.tif 000142
【０６７０】
実施例145
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(236 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例92で得られた1-((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（133 mg）のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(20 mg)を得た。【０６７１】
実施例146
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
A)4-メトキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
参考例12で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(1.211 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.499 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (180 mg)、酢酸カリウム(966 mg)および１，２−ジメトキシエタン(9 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過により除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し黒色固体を得た。得られた固体に、１，２−ジメトキシエタン(15 mL)、実施例116の工程Aで得られた5-ブロモ-4-メトキシ-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（0.8 g）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、7.38 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (284 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(733 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.【０６７２】
B)3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
参考例146の工程Aで得られた4-メトキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(400 mg)のエタノール(8 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.189 mL)を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後に、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(202 mg)を得た。【０６７３】
実施例147
3-アミノ-7-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(400 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(377 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143 mg)、酢酸カリウム(243 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例100で得られた3-ブロモ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（345 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.238 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (143 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(250 mg)を得た。【０６７４】
実施例148
3-アミノ-7-(5-シクロヘキシル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例147で得られた3-アミノ-7-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (200 mg)、酸化白金(IV)(11 mg)およびメタノール(10 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(148 mg)を得た。【０６７５】
実施例149
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例14で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペラジン（144 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(61 mg)を得た。【０６７６】
実施例150
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例101で得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン（139 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(54 mg)を得た。【０６７７】
実施例151
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例102で得られた8-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（220 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(111 mg)を得た。【０６７８】
実施例152
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の１番目から3番目までのピークのフラクションを集めた。集めたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン =200/800/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の１番目の標題化合物の粗精製物(24 mg)を得た。粗精製物(24 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(22 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：6.80分））【０６７９】
実施例153
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の１番目から3番目までのピークのフラクションを集めた。集めたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン =200/800/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の2番目の標題化合物の粗精製物(63 mg)を得た。粗精製物(63 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(51 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：8.88分））【０６８０】
実施例154
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の１番目から3番目までのピークのフラクションを集めた。集めたフラクションを減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン =200/800/1(v/v/v)) にて分取し、保持時間の3番目の標題化合物の粗精製物(33 mg)を得た。粗精製物(33 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(24 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：11.23分））【０６８１】
実施例155
3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例146の工程Bで得られた3-アミノ-5-(2-メチルシクロヘキシル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(171 mg)のラセミ体（シス体/トランス体混合物）を、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル製、移動相：エタノール/ジエチルアミン = 1000/1(v/v)) にて分取し、保持時間の4番目の標題化合物の粗精製物(74 mg)を得た。粗精製物(74 mg)を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(57 mg)を得た。
（HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-3、4.6 mmID×100 mmL、ダイセル製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 200/800/1(v/v/v)、流速：0.5 mL/min、保持時間：25.96分））【０６８２】
実施例156
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例91で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（169 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(22 mg)を得た。【０６８３】
実施例157
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例24で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（161 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いて、酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(17 mg)を得た。【０６８４】
実施例158
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2R)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例103で得られた(R)-3-ブロモ-1-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール（233 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(65 mg)を得た。【０６８５】
実施例159
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例94で得られた3-ブロモ-5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（170 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し標題化合物(76 mg)を得た。【０６８６】
実施例160
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例98で得られた(S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（169 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し標題化合物(72 mg)を得た。【０６８７】
実施例161
3-アミノ-7-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(180 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64 mg)、酢酸カリウム(109 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例70で得られた5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート（151 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.557 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (64 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(21 mg)を得た。【０６８８】
実施例162
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例104で得られた(S)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン（159 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(21 mg)を得た。【０６８９】
実施例163
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例105で得られた(R)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン（159 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(16 mg)を得た。【０６９０】
実施例164
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例26で得られた3-ブロモ-5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（161 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(42 mg)を得た。【０６９１】
実施例165
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例69で得られた1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート（185 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(16 mg)を得た。【０６９２】
実施例166
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例25で得られた(3S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール（152 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(94 mg)を得た。【０６９３】
実施例167
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例27で得られた3-ブロモ-5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（161 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(70 mg)を得た。【０６９４】
実施例168
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(50 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(79 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18 mg)、酢酸カリウム(30 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例22で得られた((2S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（40 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.155 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (18 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、続いて、メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(6 mg)を得た。【０６９５】
実施例169
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(75 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(71 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27 mg)、酢酸カリウム(46 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例23で得られた(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール（63 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.232 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (27 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(5 mg)を得た。【０６９６】
実施例170
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例84で得られた3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（198 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(137 mg)を得た。【０６９７】
実施例171
tert-ブチル (((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)メチルカルバマート
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(210 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(198 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75 mg)、酢酸カリウム(128 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例107で得られた(R)-tert-ブチル ((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)(メチル)カルバマート（306 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.650 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (75 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(245 mg)を得た。【０６９８】
実施例172
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2R)-2-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例171で得られたtert-ブチル(((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)メチルカルバマート（237 mg）、4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（10 mL）の混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(157 mg)を得た。【０６９９】
実施例173
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(182 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、3-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール（195 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.928 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させ標題化合物(104 mg)を得た。【０７００】
実施例174
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(189 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール（163 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(84 mg)を得た。【０７０１】
実施例175
N-(((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例108で得られた(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド（175 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(60 mg)を得た。【０７０２】
実施例176
N-(((2R)-1-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
実施例78の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例109で得られた(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド（226 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後に、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ標題化合物(111 mg)を得た。【０７０３】
上記の製造法および実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０７０４】
【表６−１】
2014157569.tif 000143
【０７０５】
【表６−２】
2014157569.tif 000144
【０７０６】
【表６−３】
2014157569.tif 000145
【０７０７】
【表６−４】
2014157569.tif 000146
【０７０８】
【表６−５】
2014157569.tif 000147
【０７０９】
【表６−６】
2014157569.tif 000148
【０７１０】
【表６−７】
2014157569.tif 000149
【０７１１】
下記の実施例に示した化合物は、上記の製造法および実施例、参考例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造することができる。【０７１２】
【表７−１】
2014157569.tif 000150
【０７１３】
【表７−２】
2014157569.tif 000151
【０７１４】
【表７−３】
2014157569.tif 000152
【０７１５】
【表７−４】
2014157569.tif 000153
【０７１６】
【表７−５】
2014157569.tif 000154
【０７１７】
【表７−６】
2014157569.tif 000155
【０７１８】
【表７−７】
2014157569.tif 000156
【０７１９】
【表７−８】
2014157569.tif 000157
【０７２０】
【表７−９】
2014157569.tif 000158
【０７２１】
【表７−１０】
2014157569.tif 000159
【０７２２】
【表７−１１】
2014157569.tif 000160
【０７２３】
【表７−１２】
2014157569.tif 000161
【０７２４】
【表７−１３】
2014157569.tif 000162
【０７２５】
参考例1
エチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート【０７２６】
【化１２０】
2014157569.tif 000163
【０７２７】
エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(31.0 g)、酢酸ナトリウム(118 g)、エタノール(200 mL)および水(300 mL)の混合溶液に、臭素(141 g)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(175 g)を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(65.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 296.7.【０７２８】
参考例2
エチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート【０７２９】
【化１２１】
2014157569.tif 000164
【０７３０】
参考例1で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(30.0 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 4.23 g)を0℃にて加えた。窒素雰囲気下0℃にて1時間撹拌後、反応混合物にヨードメタン(41.4 g)を0℃にて加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(31.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.7.【０７３１】
参考例3
3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール【０７３２】
【化１２２】
2014157569.tif 000165
【０７３３】
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(40.0 g)および50%硫酸水溶液(150 mL、v/v)の混合物を、160℃にて90分間撹拌した。反応混合物を水(300 mL)で0℃にて希釈し、酢酸エチル(500 mL x 2, 300 mL x 1)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(300 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(26.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 238.6.【０７３４】
参考例4
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール【０７３５】
【化１２３】
2014157569.tif 000166
【０７３６】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(14.1 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、40.4 mL)を−78℃にて滴下した。アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にプロパン-2-オン(5.61 mL)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水(400 mL)を加え、酢酸エチル(400 mL, 500 mL)にて抽出した。抽出液を飽和食塩水(300 mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(9.06 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 218.8.【０７３７】
参考例5
メチル 3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノアート【０７３８】
【化１２４】
2014157569.tif 000167
【０７３９】
メチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノアート(0.676 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 254 mg)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.790 mL)およびテトラブチルアンモニウム ヨージド(0.196 g)を、0℃で加えた。反応混合物を2時間かけて室温に昇温した後に、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.23 (6H, m), 3.41 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40-4.47 (2H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m).【０７４０】
参考例6
5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル【０７４１】
【化１２５】
2014157569.tif 000168
【０７４２】
水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 5.53 g)およびテトラヒドロフラン(200 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で30分間撹拌した。反応混合物に参考例5で得られたメチル 3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノアート(23.26 g)およびアセトニトリル(7.27 mL)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を、70℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。反応混合物に酢酸エチルを加え、さらに1 M塩酸を室温で加えた後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(17.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 3.36 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.86-6.92 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m).【０７４３】
参考例7
5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン【０７４４】
【化１２６】
2014157569.tif 000169
【０７４５】
参考例6で得られた5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(17.11 g)のメタノール(200 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(4.77 mL)を室温で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下70℃で6時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(12.25 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.3.【０７４６】
参考例8
2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン【０７４７】
【化１２７】
2014157569.tif 000170
【０７４８】
参考例7で得られた5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(12.25 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(180 mL)溶液に、無水フタル酸(6.59 g)および酢酸(2.55 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/水（1:1）の混合溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(3.61 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 406.3.【０７４９】
参考例9
2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン【０７５０】
【化１２８】
2014157569.tif 000171
【０７５１】
参考例8で得られた2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(7.32 g)のテトラヒドロフラン(120 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 1.08 g)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下0℃にて10分間撹拌後、反応混合物にヨードメタン(2.26 mL)を室温にて加え、窒素雰囲気下室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.97 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.3.【０７５２】
参考例10
5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン【０７５３】
【化１２９】
2014157569.tif 000172
【０７５４】
参考例9で得られた2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(750 mg)のメタノール(7 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.095 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下65℃で3時間加熱した。析出物をろ過により除いた後に、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、析出物をろ過により除いた後に、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(450 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.3.【０７５５】
参考例11
3-ヨード-5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【０７５６】
【化１３０】
2014157569.tif 000173
【０７５７】
参考例10で得られた5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(450 mg)およびジヨードメタン(6.26 mL)の混合物に、亜硝酸イソアミル(0.334 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に亜硝酸イソアミル(0.564 mL)を加え、窒素雰囲気下130℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(409 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.2.【０７５８】
参考例12
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン【０７５９】
【化１３１】
2014157569.tif 000174
【０７６０】
A) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(10.0 g)およびモルホリン(11.17 g)の混合物を150℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温で水に撹拌しながら加え、得られた結晶を水およびヘキサンで順次洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物(7.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.8.【０７６１】
B) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
参考例12の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(7.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(48.4 mL)およびエタノール(80 mL)の混合物を60℃で2時間30分間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(12.9 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(5.87 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.7.【０７６２】
参考例13
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール【０７６３】
【化１３２】
2014157569.tif 000175
【０７６４】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.71 g)、4-メチルピペリジン-4-オール(1.0 g)および炭酸カリウム(1.2 g)の混合物を、160℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.9.【０７６５】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール
参考例13の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.22 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.848 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.68 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.【０７６６】
参考例14
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペラジン【０７６７】
【化１３３】
2014157569.tif 000176
【０７６８】
A) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、1-メチルピペラジン(963 mg)、炭酸カリウム(1.06 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.7 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 330.9.【０７６９】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペラジン
参考例14の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(12.8 mL)およびエタノール(15 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(3.28 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから固体化させ標題化合物(1.13 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 258.8.【０７７０】
参考例15
1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン【０７７１】
【化１３４】
2014157569.tif 000177
【０７７２】
A) エチル 5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(3.29 g)の混合物を160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.98 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 358.9.【０７７３】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン
参考例15の工程Aで得られたエチル 5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.95 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(13.6 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(3.47 mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 244.8.【０７７４】
C) 1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
参考例15の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(300 mg)およびトリエチルアミン(0.21 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、アセチルクロリド(0.096 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.8.【０７７５】
参考例16
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド【０７７６】
【化１３５】
2014157569.tif 000178
【０７７７】
A) エチル 3-ブロモ-5-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.27 g)、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(5.12 g) およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下200℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.2 g)の粗精製物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.42-3.51 (4H, m), 3.76-3.79 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz).【０７７８】
B) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
参考例16の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.2 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(8.19 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.75 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、生成した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.14-3.27 (4H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.72 (3H, s), 5.97 (1H, s).【０７７９】
参考例17
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,4-オキサゼパン【０７８０】
【化１３６】
2014157569.tif 000179
【０７８１】
A) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、および1,4-オキサゼパン(1.0 g) の混合物を160℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、0℃で30分撹拌した。生成した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(0.79 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.【０７８２】
B) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,4-オキサゼパン
参考例17の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(780  mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.70 mL)およびエタノール(9 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷した後に濃硫酸(1.00 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(570 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.【０７８３】
参考例18
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メトキシピペリジン【０７８４】
【化１３７】
2014157569.tif 000180
【０７８５】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、および4-メトキシピペリジン(2.95 g)の混合物を160℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 346.2.【０７８６】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メトキシピペリジン
参考例18の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.1 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(12.1 mL)およびエタノール(12 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却後、濃硫酸(2.59 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.59 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.【０７８７】
参考例19
2-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール【０７８８】
【化１３８】
2014157569.tif 000181
【０７８９】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(1.38 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.17 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 374.0.【０７９０】
B) 2-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール
参考例19の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.07 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.15 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(2.29 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.836 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.9.【０７９１】
参考例20
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン【０７９２】
【化１３９】
2014157569.tif 000182
【０７９３】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(8.25 g)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(5.00 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(17.09 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物を160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.58 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.8.【０７９４】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン
参考例20の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.83 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.89 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.51 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.503 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 279.8.【０７９５】
参考例21
1-(4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン【０７９６】
【化１４０】
2014157569.tif 000183
【０７９７】
参考例15の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(300 mg)およびトリエチルアミン(248 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、2-メトキシアセチルクロリド(146 mg)を室温にて加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(355 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.9.【０７９８】
参考例22
((2S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール【０７９９】
【化１４１】
2014157569.tif 000184
【０８００】
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、(S)-ピロリジン-2-イルメタノール(778 mg)、炭酸カリウム(886 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、無色固体（900 mg）を得た。得られた無色固体（900 mg）、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.5 mL)およびエタノール(10mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、濃硫酸(2.40 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(723 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.【０８０１】
参考例23
(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール【０８０２】
【化１４２】
2014157569.tif 000185
【０８０３】
A) (R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.6 g)、(R)-ピロリジン-3-オール(536 mg)、炭酸カリウム(0.851 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.14 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.9.【０８０４】
B) (3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール
参考例23の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(480 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.77 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.965 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル/ヘキサン）し、標題化合物(273 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.8.【０８０５】
参考例24
((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール【０８０６】
【化１４３】
2014157569.tif 000186
【０８０７】
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(778 mg)、炭酸カリウム(886 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、無色固体（2.04 g）を得た。得られた無色固体、2 M水酸化ナトリウム水溶液(17.91 mL)およびエタノール(15 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に、濃硫酸(4.58mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に、8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、0℃で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化（ジイソプロピルエーテル/ヘキサン）し、標題化合物(464 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.【０８０８】
参考例25
(3S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール【０８０９】
【化１４４】
2014157569.tif 000187
【０８１０】
A) (S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.6 g)、(S)-ピロリジン-3-オール(536 mg)、炭酸カリウム(0.851 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.61 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.【０８１１】
B) (3S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-オール
参考例25の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(800 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.29 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.61 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル/ヘキサン）し、標題化合物(398 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.2.【０８１２】
参考例26
3-ブロモ-5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【０８１３】
【化１４５】
2014157569.tif 000188
【０８１４】
A) (R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例23の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(600 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 113 mg）を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、ヨウ化メチル（0.176 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(306 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.【０８１５】
B) 3-ブロモ-5-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例26の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(306 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.30 mL)およびエタノール(4 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.589 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル/ヘキサン）し、標題化合物(216 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.【０８１６】
参考例27
3-ブロモ-5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【０８１７】
【化１４６】
2014157569.tif 000189
【０８１８】
A) (S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例25の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(800 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 151 mg）を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、ヨウ化メチル（0.235 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(487 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2.【０８１９】
B) 3-ブロモ-5-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例27の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(487 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.67 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(0.938 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(380 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.【０８２０】
参考例29
3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール【０８２１】
【化１４７】
2014157569.tif 000190
【０８２２】
A) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、ピロリジン(963 mg)の混合物を150℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、室温で週末撹拌した。固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(0.95 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.8.【０８２３】
B) 3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール
参考例29の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(940 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.22 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.66 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(710 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 229.7.【０８２４】
参考例33
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルモルホリン【０８２５】
【化１４８】
2014157569.tif 000191
【０８２６】
A) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.19 g)、2-メチルモルホリン(1.01 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて2回精製し、標題化合物(727 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.【０８２７】
B) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルモルホリン
参考例33の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(700 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.27 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.69 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(526 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.【０８２８】
参考例34
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン【０８２９】
【化１４９】
2014157569.tif 000192
【０８３０】
A) エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(650 mg)、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(789 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.9.【０８３１】
B) 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
参考例34の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(710 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.97 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(1.27 mL)を加え、60℃で3時間、70℃で8時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(505 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.9.【０８３２】
参考例35
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール【０８３３】
【化１５０】
2014157569.tif 000193
【０８３４】
A) エチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.39 g)、3-メチルピロリジン-3-オール(1.1 g)、炭酸カリウム(1.50 g)、およびN-メチル-ピロリドン（14 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.77 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.8.【０８３５】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール
参考例35の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(20.3 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(5.20 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。放冷後、反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.88 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.8.【０８３６】
参考例28および30〜32
参考例28および30〜32の化合物は、参考例2、12と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、参考例1で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート、または参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート、および参考例28および30〜32の化合物に対応する試薬を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。【０８３７】
【表８−１】
2014157569.tif 000194
【０８３８】
【表８−２】
2014157569.tif 000195
【０８３９】
【表８−３】
2014157569.tif 000196
【０８４０】
参考例36
メチル 3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【０８４１】
【化１５１】
2014157569.tif 000197
【０８４２】
文献WO2007/018314に従って合成したメチル 3-(メトキシメトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(4.98 g)、ヨウ化メチル(2.00 mL)、炭酸カリウム(4.44 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(3.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.32 (1H, s).【０８４３】
参考例37
3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【０８４４】
【化１５２】
2014157569.tif 000198
【０８４５】
参考例36で得られたメチル 3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.36 g)のメタノール(30 mL)溶液に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液(8.84 mL)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸(5.0 mL)を加え、減圧下メタノールを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(2.19 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 187.1.【０８４６】
参考例38
(3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン【０８４７】
【化１５３】
2014157569.tif 000199
【０８４８】
参考例37で得られた3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(728 mg)、モルホリン(0.682 mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(900 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(634 mg)、トリエチルアミン(2.73 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル/2-プロパノール混合液（4:1）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(466 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 256.1.【０８４９】
参考例39
(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン【０８５０】
【化１５４】
2014157569.tif 000200
【０８５１】
参考例38で得られた(3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン(466 mg)のエタノール(10 mL)溶液に、室温で濃塩酸(0.1 mL)を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(322.8 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 212.2.【０８５２】
参考例40
1-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８５３】
【化１５５】
2014157569.tif 000201
【０８５４】
参考例39で得られた(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン(322 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 91 mg)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(654 mg)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよび塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(448.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.61-3.82 (8H, m), 3.94 (3H, s), 6.16 (1H, s).【０８５５】
参考例41
1-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８５６】
【化１５６】
2014157569.tif 000202
【０８５７】
参考例37で得られた3-(メトキシメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、参考例38、39および40と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 286.0.【０８５８】
参考例42
3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【０８５９】
【化１５７】
2014157569.tif 000203
【０８６０】
文献WO2003/099793に従って合成したメチル 3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(6.34 g)のメタノール(65 mL)溶液に、室温で1 M 水酸化ナトリウム水溶液(38.6 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で1 M塩酸を加えてpHを約3に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(5.85 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.30-7.47 (5H, m).【０８６１】
参考例43
tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバマート【０８６２】
【化１５８】
2014157569.tif 000204
【０８６３】
参考例42で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(5.0 g)およびトリエチルアミン(9.00 mL)を加えたtert-ブチルアルコール(55 mL)溶液に、さらに0℃でジフェニルホスホリルアジド(6.96 mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下3時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、析出物をろ過によって除去した後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(6.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 304.2.【０８６４】
参考例44
3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン【０８６５】
【化１５９】
2014157569.tif 000205
【０８６６】
参考例43で得られたtert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバマート(6.0 g)の、メタノール(20 mL)および酢酸エチル(80 mL)溶液に、0℃で4 M 塩化水素の酢酸エチル溶液(49 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で2 M水酸化ナトリウム水溶液(99 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.90 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 204.2.【０８６７】
参考例45
4-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン【０８６８】
【化１６０】
2014157569.tif 000206
【０８６９】
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(4.50 g)、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン(3.11 mL)およびトリエチルアミン(7.41 mL)を加えた、N,N-ジメチルホルムアミド(55 mL)溶液に、さらに室温でヨウ化ナトリウム(0.332 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を150℃で終夜撹拌した。反応混合物に、室温で飽和炭酸水素ナトリウムおよび水(1:1）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(800 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.2.【０８７０】
参考例46
1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール【０８７１】
【化１６１】
2014157569.tif 000207
【０８７２】
参考例45で得られた4-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(800 mg)、10%パラジウム-炭素(80 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(499 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 184.2.【０８７３】
参考例47
1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８７４】
【化１６２】
2014157569.tif 000208
【０８７５】
参考例46で得られた1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール(500 mg)およびトリエチルアミン(0.571 mL)のアセトニトリル(9.0 mL)溶液に、さらに0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.689 mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(501 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.2.【０８７６】
参考例49
5-(シクロペンチル(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８７７】
【化１６３】
2014157569.tif 000209
【０８７８】
A) 3-(ベンジルオキシ)-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
参考例42で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(700 mg)、N-メチルシクロペンタンアミン 塩酸塩(491 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.84 mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（1.38 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(860 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.0.【０８７９】
B) N-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
参考例49の工程Aで得られた3-(ベンジルオキシ)-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（860 mg）、10%パラジウム-炭素(90 mg)およびテトラヒドロフラン（15 mL）/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(610 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 223.9.【０８８０】
C) 5-(シクロペンチル(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例49の工程Bで得られたN-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(610 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 109 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.17 g)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(970 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.9.【０８８１】
参考例48、50および51
参考例48、50および51の化合物は、参考例38、39、40および47と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、参考例42で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸および参考例48、50および51に対応する試薬を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。【０８８２】
【表９】
2014157569.tif 000210
【０８８３】
参考例52
1-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８８４】
【化１６４】
2014157569.tif 000211
【０８８５】
A) 1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(700 mg)、トリエチルアミン(0.96 mL)およびテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、5-クロロペンタノイル クロリド(587 mg)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。この残渣とN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 193 mg)を加えた。室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.9.【０８８６】
B) 1-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン
参考例52の工程Aで得られた1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン（630 mg）、10%パラジウム-炭素(60 mg)およびテトラヒドロフラン（15 mL）/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(410 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.83 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.35 (1H, s), 9.59 (1H, brs).【０８８７】
C) 1-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例52の工程Bで得られた1-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン(410 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 84 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(900 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(660 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.8.【０８８８】
参考例53
1-メチル-5-(3-オキソモルホリノ)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８８９】
【化１６５】
2014157569.tif 000212
【０８９０】
A) 4-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン-3-オン
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(760 mg)、トリエチルアミン(1.04 mL)およびテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、2-(2-クロロエトキシ)アセチル クロリド(646 mg)を0℃で加え、室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。この残渣とN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 209 mg)を加えた。反応混合物を0℃で窒素雰囲気下、2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.9.【０８９１】
B) 4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン-3-オン
参考例53の工程Aで得られた4-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン-3-オン（620 mg）、10%パラジウム-炭素(60 mg)およびテトラヒドロフラン（15 mL）/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.38 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.89-4.00 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.47 (1H, s), 9.67 (1H, s).【０８９２】
C) 1-メチル-5-(3-オキソモルホリノ)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例53の工程Bで得られた4-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン-3-オン(250 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 51 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(544 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(340 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.8.【０８９３】
参考例54
1-メチル-5-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８９４】
【化１６６】
2014157569.tif 000213
【０８９５】
A) 3-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキサゾリジン-2-オン
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.00 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(3.44 mL)およびテトラヒドロフラン (30 mL)の混合物に、2-クロロエチル カルボノクロリダート(1.55 g)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、黄色固体（2.50 g）を得た。この固体とテトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(1.81 g)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(760 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.9.【０８９６】
B) 3-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキサゾリジン-2-オン
参考例54の工程Aで得られた3-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキサゾリジン-2-オン（700 mg）、10%パラジウム-炭素(70 mg)およびテトラヒドロフラン（15 mL）/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(160 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 183.8.【０８９７】
C) 1-メチル-5-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例54の工程Bで得られた3-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキサゾリジン-2-オン(155 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 34 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(363 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.8.【０８９８】
参考例55
1-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０８９９】
【化１６７】
2014157569.tif 000214
【０９００】
A) 1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-オン
参考例44で得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.00 g)、トリエチルアミン(2.74 mL)およびテトラヒドロフラン (30 mL)の混合物に、4-クロロブタノイル クロリド(1.53 g)を0℃で加え、室温で週末撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、黄色油状物（2.08 g）を得た。この油状物とテトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(1.77 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で、終夜撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.9.【０９０１】
B) 1-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-オン
参考例55の工程Aで得られた1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-オン（350 mg）、10%パラジウム-炭素(40 mg)およびテトラヒドロフラン（10 mL）/メタノール(10 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 181.8.【０９０２】
C) 1-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例55の工程Bで得られた1-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-オン(220 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil,49  mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(521 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.8.【０９０３】
【表１０】
2014157569.tif 000215
【０９０４】
参考例56
(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール【０９０５】
【化１６８】
2014157569.tif 000216
【０９０６】
文献WO2003/099793に従って合成したメチル 3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.0 g)およびテトラヒドロフラン (70 mL)の混合物に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(0.31 g)を加え、窒素雰囲気下0℃で3時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(2.88 g)を加え室温で終夜撹拌した後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 218.8.【０９０７】
参考例57
3-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール【０９０８】
【化１６９】
2014157569.tif 000217
【０９０９】
参考例56で得られた3-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(800 mg)、四臭化炭素(1.34 g)およびアセトニトリル (15 mL)の混合物に、室温でトリフェニルホスフィン(1.06 g)を加え、窒素雰囲気下0℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(630 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 280.8.【０９１０】
参考例58
1-メチル-5-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０９１１】
【化１７０】
2014157569.tif 000218
【０９１２】
A) 1-((3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-オン
ピロリジン-2-オン(216 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 102 mg)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、参考例57で得られた3-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(650 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(550 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.9.【０９１３】
B) 1-((3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-オン
参考例58の工程Aで得られた1-((3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-オン（540 mg）、10%パラジウム-炭素(54 mg)およびテトラヒドロフラン（15 mL）/メタノール(15 mL)の混合溶媒の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(320 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 195.8.【０９１４】
C) 1-メチル-5-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例58の工程Bで得られた1-((3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(310 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)/ N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）の混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 64 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(681 mg)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(510 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.9.【０９１５】
参考例59
1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０９１６】
【化１７１】
2014157569.tif 000219
【０９１７】
A) 3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
参考例56で得られた(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(2.60 g)、二酸化マンガン(5.18 g)およびテトラヒドロフラン(80 mL)の混合物を、60℃で20時間撹拌した。不溶物をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.45 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 216.8.【０９１８】
B) 3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール
参考例59の工程Aで得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(600 mg)およびピロリジン(0.695 mL)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1176 mg)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(721 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.9.【０９１９】
C) 1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例59の工程Bで得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾールを用いて、参考例46および40と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.9.【０９２０】
参考例60
5-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０９２１】
【化１７２】
2014157569.tif 000220
【０９２２】
参考例59の工程Aで得られた3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド、およびチオモルホリン 1,1-ジオキシドから参考例59の工程Bおよび参考例41と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 377.9.【０９２３】
参考例61
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン【０９２４】
【化１７３】
2014157569.tif 000221
【０９２５】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(1057 mg)、ピペリジン(250 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(423 mg)およびトルエン(30 mL)の混合物に、室温で(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(91 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(67.2 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。冷却後、不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(230 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 243.8.【０９２６】
参考例62
7-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン【０９２７】
【化１７４】
2014157569.tif 000222
【０９２８】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(1100 mg)、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン 0.5シュウ酸塩(200 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(335 mg)およびトルエン(15 mL)の混合物に、室温で(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(36 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(27 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。冷却後、不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(150 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.8.【０９２９】
参考例66
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロブタノール【０９３０】
【化１７５】
2014157569.tif 000223
【０９３１】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(1.0 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.84 mL)を−78℃にて滴下した。窒素雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にシクロブタノン(380 mg)を加え、窒素雰囲気下室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(557 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 230.8.【０９３２】
参考例63〜65
参考例63〜65の化合物は、参考例1〜4と同様の方法、またはそれらに準じた方法に従って、エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラートおよび参考例63〜65に対応する試薬を用いて得た。表中のMSは実測値を示す。【０９３３】
【表１１】
2014157569.tif 000224
【０９３４】
参考例67
3-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【０９３５】
【化１７６】
2014157569.tif 000225
【０９３６】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(800 mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(841 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (385 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、3.33 mL)および1,2-ジメトキシエタン(30 mL)との混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で4時間加熱した。反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (190 mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で16時間加熱した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(522 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 242.8.【０９３７】
参考例68
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド【０９３８】
【化１７７】
2014157569.tif 000226
【０９３９】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾールおよびN-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドから、参考例67と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 293.8.【０９４０】
参考例69
1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０９４１】
【化１７８】
2014157569.tif 000227
【０９４２】
1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-オール(250 mg)およびトリエチルアミン(0.315 mL)のアセトニトリル(5.0 mL)溶液に、さらに0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.38 mL)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (3H, d, J = 0.7 Hz), 6.50 (1H, s).【０９４３】
参考例70
5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０９４４】
【化１７９】
2014157569.tif 000228
【０９４５】
A) 5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール
メチルヒドラジン(0.43 mL)のメタノール(20 mL)/水(20 mL)溶液にメチル 3-シクロプロピルプロパ-2-イノアート(1.0 g)を0℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 139.2.【０９４６】
B) 5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
参考例70の工程Aで得られた5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(250 mg)およびトリエチルアミン(0.378 mL)のアセトニトリル(6.0 mL)溶液に、さらに0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.46 mL)を加えた。反応混合物を、0℃で窒素雰囲気下、1時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(381 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.1.【０９４７】
参考例71
N-(2-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド【０９４８】
【化１８０】
2014157569.tif 000229
【０９４９】
A) 2-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
参考例9で得られた2-(5-(1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(4.97 g)およびトリフルオロ酢酸(18.3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で20分間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(2.93 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.1.【０９５０】
B) 2-(3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル メタンスルホナート
参考例71の工程Aで得られた2-(5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.93 g)およびトリエチルアミン(2.73 mL)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、メタンスルホニル クロリド(0.91 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.60 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 378.2.【０９５１】
C) 2-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
参考例71の工程Bで得られた2-(3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル メタンスルホナート(2.6 g)のN,N'-ジメチルプロピレン尿素(60 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(2.69 g)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、メチル tert-ブチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.51 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 325.3.【０９５２】
D) N-(2-(3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド
参考例71の工程Cで得られた2-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.51 g)、無水酢酸(17.6 mL)および酢酸(15 mL)の混合物に、10%パラジウム炭素(0.15 g)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.74 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3.【０９５３】
E) N-(2-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド
参考例71の工程Dで得られたN-(2-(3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド(739 mg)のメタノール(15 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.12 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下65℃で1時間撹拌した。析出物をろ過により除いた後に、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(325 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 211.3.【０９５４】
F) N-(2-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド
参考例71の工程Eで得られたN-(2-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド(0.32 g)およびジヨードメタン(6.13 mL)の混合物に、亜硝酸イソアミル(1.15 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下130℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(375 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.1.【０９５５】
参考例72
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド【０９５６】
【化１８１】
2014157569.tif 000230
【０９５７】
A) ジエチル (3-ブロモ-4-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)マロナート
ジエチル マロナート(16.43 g)およびN,N-ジメチルアセトアミド(90 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 4.31 g)を0℃にて加えた。室温で30分間撹拌後、反応混合物に、参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(16.0 g)を室温にて加えた。反応混合物を120℃で9時間、130℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.75 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.9.【０９５８】
B) (3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸
参考例72の工程Aで得られたジエチル (3-ブロモ-4-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)マロナート(7.75 g)、8 M水酸化ナトリウム水溶液(29.7 mL)およびエタノール(60 mL)/水（30 mL）の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(31.7 mL)を加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に50%硫酸水溶液(60 mL、v/v)を加え、反応混合物を160℃にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃にて氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.94 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 218.8.【０９５９】
C) エチル (3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセタート
参考例72の工程Bで得られた(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸(3.30 g)およびエタノール(200 mL)の混合物に、濃硫酸(2 mL)を室温で加えた。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(3.34 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.8.【０９６０】
D) エチル 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパノアート
参考例72の工程Cで得られたエチル (3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセタート(500 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 202 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.38 mL)を0℃にて加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(356 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.8.【０９６１】
E) 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパン酸
参考例72の工程Dで得られたエチル 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパノアートのエタノール(10 mL)/テトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液(6.02 mL)を加え、反応混合物を室温で2時間、50℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に2 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(1.00 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.7.【０９６２】
F) 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド
参考例72の工程Eで得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパン酸(400 mg)、ジメチルアミン塩酸塩(198 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(466 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(328 mg)、トリエチルアミン(0.677 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(359 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.【０９６３】
参考例73
2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパンニトリル【０９６４】
【化１８２】
2014157569.tif 000231
【０９６５】
A) 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド
参考例72の工程Eで得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパン酸および1H-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニウム塩から、参考例38と同様にして、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.7.【０９６６】
B) 2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパンニトリル
実施例73の工程Aで得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(574 mg)、ピリジン(0.57 mL)およびテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(0.97 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を1 M塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 227.7.【０９６７】
参考例74
1,1-ジフルオロ-3-メチルブタン-2-オール【０９６８】
【化１８３】
2014157569.tif 000232
【０９６９】
エチル ジフルオロアセタート(14.8 g)のジエチルエーテル(240 mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（1 M テトラヒドロフラン溶液、239 mL）およびジエチルエーテル(240 mL)の混合物を、30分間かけて0℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で1 M塩酸を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物のテトラヒドロフラン溶液（8.30 g、20%テトラヒドロフラン含有）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.02 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.90-1.99 (1H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 5.55-5.90 (1H, m).【０９７０】
参考例75
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド【０９７１】
【化１８４】
2014157569.tif 000233
【０９７２】
A) エチル 3-ブロモ-5-(2,2-ジメチルチオモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.38g)、2,2-ジメチルチオモルホリン(1.00 g)、炭酸カリウム(1.05 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下180℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.78 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 362.0.【０９７３】
B) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン
参考例75の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(2,2-ジメチルチオモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(770 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.25 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.36 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液、および炭酸水素ナトリウムを加えpHを7-8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(391 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.9.【０９７４】
C) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン 1,1-ジオキシド
参考例75の工程Bで得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルチオモルホリン(381 mg)、メタクロロ過安息香酸(680 mg)、および酢酸エチル（15 mL）の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/メタノールから固体化し、標題化合物(381 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 321.8.【０９７５】
参考例76
1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン【０９７６】
【化１８５】
2014157569.tif 000234
【０９７７】
A) tert-ブチル 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(10.0 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、28.7 mL)を−78℃にて滴下した。アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(9.28 g)のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液を加え、アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.37 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.9.【０９７８】
B) tert-ブチル 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシラート
参考例76の工程Aで得られたtert-ブチル 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(6.3 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 910 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(2.36 mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから固体化させ、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.3 g)を得た。母液を濃縮し、標題化合物(4.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.10-4.21 (4H, m), 6.30 (1H, s).【０９７９】
C) 3-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩
参考例76の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシラート（6.5 g）、4N塩化水素の酢酸エチル溶液（10 mL）、および酢酸エチル（25 mL）の混合物を50℃にて1時間撹拌した。反応混合物にメタノール（25 mL）を加え、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（5mL）を加え、50℃にて2時間、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(4.75g)を得た。
MS, found: 245.8.【０９８０】
D) 1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
参考例76の工程Cで得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(1200 mg)、トリエチルアミン(1.78 mL)およびテトラヒドロフラン (40 mL)の混合物に、イソブチリル クロリド(0.672 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.8.【０９８１】
参考例77
3-ブロモ-5-(1-(イソプロピルスルホニル)-3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【０９８２】
【化１８６】
2014157569.tif 000235
【０９８３】
参考例76の工程Cで得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(1200 mg)、トリエチルアミン(1.78 mL)およびテトラヒドロフラン (40 mL)の混合物に、プロパン-2-スルホニル クロリド(0.71 mL)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.50 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.8.【０９８４】
参考例78
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-イソプロピルピペラジン-2-オン【０９８５】
【化１８７】
2014157569.tif 000236
【０９８６】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4-イソプロピル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.05 g)、1-イソプロピルピペラジン-2-オン(1.39 g)、炭酸カリウム(1.35 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.97 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.9.【０９８７】
B) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-イソプロピルピペラジン-2-オン
参考例78の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-イソプロピル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(970 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)およびエタノール(8 mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.39 mL)を加え、40℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下、8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(310 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.8.【０９８８】
参考例79
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール【０９８９】
【化１８８】
2014157569.tif 000237
【０９９０】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.8 g)、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩(1.42 g)、炭酸カリウム(1.91 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.9.【０９９１】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール
参考例79の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.12 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.00 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(5.97 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(769 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.8.【０９９２】
参考例80
3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン【０９９３】
【化１８９】
2014157569.tif 000238
【０９９４】
A) エチル 3-ブロモ-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、N-メチルプロパン-2-アミン(1.41 g)、炭酸カリウム(0.975 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下180℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.72 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.9.【０９９５】
B) 3-ブロモ-N-イソプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン
参考例80の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(830 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.46 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、濃硫酸(1.75 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に氷冷下8 M水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウムを加えpHを7-8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(620 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.9.【０９９６】
参考例81
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン【０９９７】
【化１９０】
2014157569.tif 000239
【０９９８】
参考例15の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(465 mg)およびトリエチルアミン(288 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、イソプロピルスルホニル クロリド(325 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(510 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 350.9.【０９９９】
参考例82
1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン【１０００】
【化１９１】
2014157569.tif 000240
【１００１】
A) エチル 3-ブロモ-5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(760 mg)、N,N-ジメチル-1-(ピロリジン-2-イル)メタンアミン 2塩酸塩(588 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.70 mL)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下200℃で4時間加熱した。
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(750 mg)、N,N-ジメチル-1-(ピロリジン-2-イル)メタンアミン 2塩酸塩(580 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.68 mL)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下200℃で4時間加熱した。
上記二つの反応混合物を冷却後合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1 M塩酸水溶液で洗浄した。水層に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(235 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 359.2.【１００２】
B) 1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
参考例82の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(330 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.30 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(0.588 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(290 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.8.【１００３】
参考例83
6-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン【１００４】
【化１９２】
2014157569.tif 000241
【１００５】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(1248 mg)、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン0.5シュウ酸塩(500 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(1000 mg)およびトルエン(30 mL)の混合物に、室温で(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(108 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(79 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。冷却後、不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(159 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 257.8.【１００６】
参考例84
3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１００７】
【化１９３】
2014157569.tif 000242
【１００８】
A) エチル 3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.81 g)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(1.00 g)、炭酸カリウム(1.93 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮し標題化合物(426 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.9.【１００９】
B) 3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例84の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(426 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.15 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(0.806 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(335 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.2.【１０１０】
参考例85
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン【１０１１】
【化１９４】
2014157569.tif 000243
【１０１２】
参考例15の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(300 mg)およびトリエチルアミン(0.256 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、シクロプロパンスルホニル クロリド(206 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 348.8.【１０１３】
参考例86
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン【１０１４】
【化１９５】
2014157569.tif 000244
【１０１５】
参考例15の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(465 mg)およびトリエチルアミン(0.397 mL)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、メタンスルホニル クロリド(261 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(570 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.9.【１０１６】
参考例87
3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１０１７】
【化１９６】
2014157569.tif 000245
【１０１８】
参考例4で得られた2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(500 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 100 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(389 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(382 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 232.8.【１０１９】
参考例88
3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１０２０】
【化１９７】
2014157569.tif 000246
【１０２１】
A) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(1.0 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.87 mL)を−78℃にて滴下した。窒素雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン1,1-ジオキシド(803 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(338 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.8.【１０２２】
B) 3-ブロモ-5-(4-メトキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
参考例88の工程Aで得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(300 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 43 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(165 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で10時間、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(275 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.8.【１０２３】
参考例89
3-ブロモ-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン【１０２４】
【化１９８】
2014157569.tif 000247
【１０２５】
A) エチル 3-ブロモ-5-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(4.0 g)、N-メチルシクロペンタンアミン(2.54 g)、炭酸カリウム(1.77 g)、およびN-メチル-ピロリドン（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下200℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.94 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 330.0.【１０２６】
B) 3-ブロモ-N-シクロペンチル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン
参考例89の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.9 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(11.5 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(3.68 mL)を加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7-8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.38 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 257.9.【１０２７】
参考例90
cis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド【１０２８】
【化１９９】
2014157569.tif 000248
【１０２９】
A) cis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(900 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.81 mL)を−78℃にて滴下した。アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物にN,N-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボキサミド(583 mg)のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加え、アルゴン雰囲気下−78℃にて30分間、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(511 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.58-2.68 (2H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.99-3.02 (6H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.17 (1H, s).【１０３０】
B) cis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド
参考例90の工程Aで得られたcis-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド(500 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 79 mg)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.206 mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.1 mL)を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(436 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.0.【１０３１】
参考例91
(3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン【１０３２】
【化２００】
2014157569.tif 000249
【１０３３】
A) (R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.7 g)、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(0.99 g)、炭酸カリウム(3.59 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下、160℃で6時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(2.39 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.9.【１０３４】
B) (3R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン
参考例91の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.39 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(17.3 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、濃硫酸(5.54 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下半分に濃縮した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.42 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.0.【１０３５】
参考例92
1-((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン【１０３６】
【化２０１】
2014157569.tif 000250
【１０３７】
参考例24で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（1400 mg）とトルエン（30 mL）の混合物に0℃で塩化チオニル（0.589 mL）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にN,N-ジメチルアセトアミド（30 mL）、炭酸ナトリウム（856 mg）、ヨウ化ナトリウム（1210 mg）、およびジメチルアミン（2 M、メタノール溶液、8.07 mL）を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム（856 mg）、ヨウ化ナトリウム（1210 mg）、およびジメチルアミン（2 M、メタノール溶液、35 mL）を加え、窒素雰囲気下、100℃で11時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、1 M塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。水層に氷冷下、8 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(141 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.8.【１０３８】
参考例93
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル【１０３９】
【化２０２】
2014157569.tif 000251
【１０４０】
A) エチル 3-ブロモ-5-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.12g)、4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(1.31 g)、炭酸カリウム(2.82 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下160℃で8時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.46 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 354.9.【１０４１】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル
参考例93の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.46 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10.28 mL)およびエタノール(15 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に濃硫酸(8.76 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(903 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.8.【１０４２】
参考例94
3-ブロモ-5-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１０４３】
【化２０３】
2014157569.tif 000252
【１０４４】
参考例24 で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール(700 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)の混合物に、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 161 mg）を0℃にて加えた後、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に、ヨウ化メチル（0.251 mL）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（0.200 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(617 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.8.【１０４５】
参考例95
1-(3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン【１０４６】
【化２０４】
2014157569.tif 000253
【１０４７】
参考例76の工程Cで得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(400 mg)、トリエチルアミン(0.592 mL)およびテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、アセチルクロリド(0.15 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(376 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.8.【１０４８】
参考例96
3-ブロモ-5-(3-メトキシ-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１０４９】
【化２０５】
2014157569.tif 000254
【１０５０】
参考例76の工程Cで得られた3-ブロモ-5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(400 mg)、トリエチルアミン(0.592 mL)およびテトラヒドロフラン (10 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.165 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(426 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.8.【１０５１】
参考例97
3-ブロモ-5-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１０５２】
【化２０６】
2014157569.tif 000255
【１０５３】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾールおよび4,4-ジフルオロシクロヘキサノンから、参考例88と同様にして、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.8.【１０５４】
参考例98
(S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン【１０５５】
【化２０７】
2014157569.tif 000256
【１０５６】
A) (S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.70 g)、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(988 mg)、炭酸カリウム(3.59 g)、およびN-メチル-ピロリドン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(3.06 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.9.【１０５７】
B) (S)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン
参考例98の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.06 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(22.2 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(7.09 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を半分減圧下濃縮した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.46 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.8.【１０５８】
参考例99
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル【１０５９】
【化２０８】
2014157569.tif 000257
【１０６０】
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートおよびピペリジン-4-カルボニトリルから、参考例75と同様にして、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 268.8.【１０６１】
参考例100
3-ブロモ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール【１０６２】
【化２０９】
2014157569.tif 000258
【１０６３】
参考例3で得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール (500 mg)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(520 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (241 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、2.08 mL)および１，２−ジメトキシエタン(10 mL)との混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で20時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(345 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 240.8.【１０６４】
参考例101
1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン【１０６５】
【化２１０】
2014157569.tif 000259
【１０６６】
A) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、メチル ホモピペラジン(549 mg)、炭酸カリウム(532 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（6 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(931 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.0.【１０６７】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン
参考例101の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(931 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.74 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.73 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(673 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.8.【１０６８】
参考例102
8-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン【１０６９】
【化２１１】
2014157569.tif 000260
【１０７０】
A) エチル 5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(576 mg)、炭酸カリウム(1063 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（6 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(278 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.9.【１０７１】
B) 8-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
参考例102の工程Aで得られたエチル5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(278 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.02 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.517 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.0.【１０７２】
参考例103
(R)-3-ブロモ-1-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール【１０７３】
【化２１２】
2014157569.tif 000261
【１０７４】
参考例24で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（300 mg）、トリエチルアミン（0.209 mL）、およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド（0.107 mL）を加えた後に、室温で2時間撹拌した。生成した塩をろ過により除いた後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.017 mL）、トルエン（4 mL）の混合物にピロリジン（0.385 mL）を室温で加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(360 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.1.【１０７５】
参考例104
(S)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン【１０７６】
【化２１３】
2014157569.tif 000262
【１０７７】
A) (S)-エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、(S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン(485 mg)、炭酸カリウム(576 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（6 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.06 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.0.【１０７８】
B) (S)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
参考例104の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.06 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(7.42 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.90 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから結晶化し、標題化合物(167 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.0.【１０７９】
参考例105
(R)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン【１０８０】
【化２１４】
2014157569.tif 000263
【１０８１】
A) (R)-エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例2で得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g)、(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(485 mg)、炭酸カリウム(576 mg)、およびN-メチル-ピロリドン（6 mL）の混合物をマイクロ波照射下160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.48 g)の粗精製物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.0.【１０８２】
B) (R)-2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
参考例105の工程Aで得られた(R)-エチル 3-ブロモ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.48 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(10.36 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(2.65 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから結晶化し、標題化合物(387 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.0.【１０８３】
参考例106
(R)-1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン【１０８４】
【化２１５】
2014157569.tif 000264
【１０８５】
参考例24で得られた((2R)-1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（300 mg）、トリエチルアミン（0.209 mL）、およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド（0.107 mL）を加えた後に、室温で2時間撹拌した。生成した塩をろ過により除いた後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、40%メチルアミン（メタノール溶液）（4 mL）、およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(311 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 273.0.【１０８６】
参考例107
(R)-tert-ブチル((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)(メチル)カルバマート【１０８７】
【化２１６】
2014157569.tif 000265
【１０８８】
参考例106で得られた(R)-1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン（311 mg）、トリエチルアミン（0.206 mL）、およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物に0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル（0.317 mL）を加えた後に、室温で2時間撹拌した。生成した塩をろ過により除いた後に、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(306 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 373.0.【１０８９】
参考例108
(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド【１０９０】
【化２１７】
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【１０９１】
参考例106で得られた(R)-1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン（230 mg）、トリエチルアミン（0.153 mL）、およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物に0℃でアセチルクロリド（0.072 mL）を加えた後に、室温で2時間撹拌した。生成した塩をろ過により除いた後に、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(175 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.9.【１０９２】
参考例109
(R)-N-((1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド【１０９３】
【化２１８】
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【１０９４】
参考例106で得られた(R)-1-(1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン（230 mg）、トリエチルアミン（0.153 mL）、およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物に0℃でメタンスルホニルクロリド（0.078 mL）を加えた後に、室温で2時間撹拌した。生成した塩をろ過により除いた後に、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(226 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 350.9.【１０９５】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【１０９６】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。【１０９７】
試験例１  ＪＡＫ１酵素阻害試験
被検化合物のＪＡＫ１酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ１（インビトロジェン）を１８７．５ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１５０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表１２に示す。【１０９８】
試験例２  ＪＡＫ２酵素阻害試験
被検化合物のＪＡＫ２酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ２（インビトロジェン）を６ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、４５μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表１２に示す。【１０９９】
試験例３  ＪＡＫ３酵素阻害試験
被検化合物のＪＡＫ３酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ３（インビトロジェン）を１２ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１５μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表１２に示す。【１１００】
試験例４  ＴＹＫ２酵素阻害試験
被検化合物のＴＹＫ２酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＴＹＫ２（インビトロジェン）を３７５ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、３０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表１２に示す。【１１０１】
【表１２−１】
2014157569.tif 000268
【１１０２】
【表１２−２】
2014157569.tif 000269
【１１０３】
【表１２−３】
2014157569.tif 000270
【１１０４】
【表１２−４】
2014157569.tif 000271
【産業上の利用可能性】
【１１０５】
本発明化合物は、優れたＪＡＫ阻害作用を有し、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、癌（白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等）等の予防または治療剤として有用である。【１１０６】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−７０４７７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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