(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006568588.tif 000511
その互変異性体若しくは立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２】
0006568588.tif 000512
を示し；
Ｒ２は、
【化３】
0006568588.tif 000513
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４】
0006568588.tif 000514
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５】
0006568588.tif 000515
又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造：
【化６】
0006568588.tif 000516
を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を示し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか；又は両Ｒ７置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択されるか；又は両Ｒ８置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する前記共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基、又は１つのヒドロキシ置換基で置換されており；
ｐは、１又は２を示す）；
又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＳ（＝Ｏ）２を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、
【化７】
0006568588.tif 000517
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化８】
0006568588.tif 000518
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、−ＮＨ２を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−を示し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
Ｒ５は、水素を示し；
Ｒ６は、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、フェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、２を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、
【化９】
0006568588.tif 000519
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のＨｅｔａ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−を示し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する６員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、２を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＮＨ２を示し；
Ｒ２は、
【化１０】
0006568588.tif 000520
を示し；
Ｙは、−ＣＨ２−を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、−ＣＨ２−を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨ２を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化１１】
0006568588.tif 000521
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、−ＮＨ−を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１２】
0006568588.tif 000522
である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を治療有効量で含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患若しくは病状の治療又は予防に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患又は病状が、癌である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患又は病状が、前立腺癌である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患若しくは病状の治療又は予防に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患又は病状が、癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患又は病状が、前立腺癌である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な、置換されたイミダゾピリダジン誘導体に関する。本発明はさらに、このような化合物を製造する方法、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、並びに薬剤としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）には３つのクラス：クラスＩ、クラスＩＩ及びクラスＩＩＩがある。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒトの癌と最も関連するものである［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。クラスＩホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、２つのサブクラス：ｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ又はｐ１１０ｄ）及びｐ８５調節サブユニット（ｐ８５ａ、ｐ５５ａ及びｐ５０ａ、ｐ８５ｂ又はｐ５５ｇ）から成るクラスＩＡと、ｐ１１０ｇ触媒サブユニット並びにｐ１０１及びｐ８４調節サブユニットに代表されるクラスＩＢ  ＰＩ３Ｋとに分けられる［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２５３，２３９−２５４］。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシンホモログ）の突然変異若しくは欠失により、又はｐ１１０ａの場合には、突然変異の活性化により、様々な固形及び非固形腫瘍で活性化される［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によっても活性化されることがあり；ｐ１１０ｂは、Ｇタンパク質結合受容体によって活性化され得る［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。一旦活性化されると、ホスホイノシチド−３−キナーゼは、ホスファチジル４，５−二リン酸のリン酸化を触媒し、これによりホスファチジル３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）が生成される［Ｚｈａｏ  Ｌ．，Ｖｏｇｔ  Ｐ．Ｋ．（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７，５４８６−５４９６］。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の脱リン酸化によってＰＩ３Ｋの活性に拮抗する［Ｍｙｅｒｓ  Ｍ．Ｐ．，Ｐａｓｓ  Ｉ．，Ｂａｔｔｙ  Ｉ．Ｈ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋａａｙ  Ｊ．，Ｓｔｏｌａｒｏｖ  Ｊ．Ｐ．，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｂ．Ａ．，Ｗｉｇｌｅｒ  Ｍ．Ｈ．，Ｄｏｗｎｅｓ  Ｃ．Ｐ．，Ｔｏｎｋｓ  Ｎ．Ｋ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３５１３−１３５１８］。ＰＩ３Ｋの活性化により産生又は不活性ＰＴＥＮにより維持されるＰＩＰ３は、下流標的中の脂質結合ドメインのサブセット、例えば、癌遺伝子Ａｋｔのプレクストリン相同性ドメインに結合することによって、原形質膜にこれを動員する［Ｓｔｏｋｏｅ  Ｄ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ  Ｔ．，Ｇａｆｆｎｅｙ  Ｐ．Ｒ．，Ｒｅｅｓｅ  Ｃ．Ｂ．，Ｐａｉｎｔｅｒ  Ｇ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．Ｂ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｆ．，Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５６７−５７０］。一旦原形質膜に到達すると、Ａｋｔは、多くの生物学的に関連するプロセス、例えば、代謝、分���、増殖、寿命及びアポトーシスなどに関与する複数のエフェクター分子をリン酸化する［Ｄ．Ｒ．Ｃａｌｎａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｒｕｎｅｔ（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７；２２７６）］。
【０００３】
複数の研究が、ＰＴＥＮ欠損性腫瘍におけるｐ１１０ｂの重要な役割を示唆している。例えば、ｐ１１０ａではなく、ｐ１１０ｂの遺伝子ノックアウトが、マウルモデルにおける前部前立腺のＰｔｅｎ欠失により駆動される腫瘍形成及びＡｋｔ活性化を阻止することができる［Ｊｉａ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｐ，Ｚｈａｎｇ  Ｌ，Ｌｅｅ  ＳＨ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ  Ｓ，Ｌｏｄａ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，Ｚｈａｏ  ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５４：７７６−９］。さらに、他の研究では、ＰＴＥＮ欠損性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、ｐ１１０ａではなく、ｐ１１０ｂの不活性化に対して感受性であることが明らかにされている［Ｗｅｅ  Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ  Ｄ，Ｍａｉｒａ  ＳＭ，Ｌｏｏ  Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，ｄｅＢｅａｕｍｏｎｔ  Ｒ，Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ  Ｆ，Ｙａｏ  ＹＭ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ  （２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）；１０５  １３０５７］。遺伝子不活性化又は発現の低減のいずれかによるＰＴＥＮ欠損は、ＧＢＭ、子宮内膜、肺、乳癌及び前立腺癌などのヒトの癌に起こることが多い［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。
【０００４】
これらの研究は、ｐ１１０ｂを阻害する薬剤を用いたＰＴＥＮ欠損性癌の治療が、治療に有益となり得ることを示唆している。癌におけるその役割以外に、ｐ１１０ｂは、抗血栓療法の標的でもあり得る。マウスモデルでは、ＰＩ３Ｋｂを阻害すると、安定したインテグリンａＩＩｂｂ３接着接触を予防することができ、これにより、出血時間を長引かせることなく、閉塞性血栓形成が排除されることが報告されている［Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，１１，５０７−５１４］。
【０００５】
さらに、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路は、ホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の欠失又は突然変異による前立腺癌（ＰＣａ）進行中に活性化されることが多い。これは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路に次いで、ＰＣａ増殖の第２の主要駆動因子である。ホルモン療法との併用によって、ＰＴＥＮ陰性ＰＣａモデルにおけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ標的薬剤の効力が向上した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害時のＡＲ標的遺伝子の上方制御は、ＰＩ３Ｋ−ＡＲ経路同士の補償的クロストークを示唆しており、これは、最適効力の治療のために、ＡＲ軸の共ターゲティングを必要とし得る［Ｍａｒｑｕｅｓ  ＲＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（２０１４），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１４．０８．０５３］。従って、ＰＩ３Ｋβ阻害剤は、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌において、アンドロゲン受容体アンタゴニスト及びアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン療法と有利に併用することができる。
【０００６】
国際公開第２００９／０６０１９７号パンフレットは、タンパク質キナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピリダジンを開示する。
【０００７】
国際公開第２０１２／１１６２３７号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式実体を開示する。
【０００８】
国際公開第２０１１／１２３７５１号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物を記載する。
【０００９】
国際公開第２０１１／０５８１０９号パンフレットは、キナーゼ阻害剤としての一連の融合した二環式ピロール及びイミダゾール誘導体に関する。
【００１０】
国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式実体を開示する。
【００１１】
国際公開第２００８／０１４２１９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体を記載する。
【００１２】
国際公開第２０１３／０２８２６３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。
【００１３】
国際公開第２０１２／０４７５３８号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体に関する。
【００１４】
国際公開第２０１３／０９５７６１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。
【００１５】
米国特許出願公開第２０１３／０１５７９７７号明細書は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾールボロン酸誘導体に関する。
【００１６】
国際公開第２００７／０３８３１４号パンフレットは、キナーゼモジュレータとして有用な複素環式化合物を開示する。
【００１７】
国際公開第２００８／０３０５７９号パンフレットは、ＩＲＡＫキナーゼのモジュレータを記載する。
【００１８】
国際公開第２００９／０９１３７４号パンフレット及び国際公開第２００８／００８５３９号パンフレットは、ＨＧＦ媒介性疾患などの疾患の予防及び治療のための融合複素環式誘導体に関する。
【００１９】
国際公開第２０１４／０７８２１１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物を開示する。
【００２０】
国際公開第２００８／１３８８３４号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジンに関する。
【００２１】
国際公開第２０１０／００７０９９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を記載する。
【００２２】
国際公開第２０１１／０４７７７０号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
このように、癌、特にＰＴＥＮ欠損性癌、より具体的には前立腺癌の治療又は予防のための新たな道を開く、新規のＰＩ３Ｋβキナーゼ阻害剤が強く求められている。従って、このような化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用であることが判明している。本発明による化合物及びその組成物は、癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用となり得る。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006568588.tif 000002
その互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２】
0006568588.tif 000003
を示し；
Ｒ２は、
【化３】
0006568588.tif 000004
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４】
0006568588.tif 000005
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化５】
0006568588.tif 000006
又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造：
【化６】
0006568588.tif 000007
を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を示し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか；又は両Ｒ７置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択されるか；又は両Ｒ８置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基、又は１つのヒドロキシ置換基で置換されており；
ｐは、１又は２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物ならびにそれらを含む医薬組成物の製造方法にも関する。
【００２７】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβを阻害することが判明したことから、癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用となり得る。
【００２８】
本発明の一部の化合物は、代謝を経てｉｎ  ｖｉｖｏでより活性な形態となり得る（プロドラッグ）。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の前述した薬理学を考慮すれば、これらは、薬剤としての使用に好適ということになる。
【００３０】
特に、式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物は、癌の治療又は予防、特に治療に有用となり得る。
【００３１】
本発明はさらに、癌の治療又は予防を目的とするＰＩ３Ｋβを阻害する薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明を以下に詳しく説明する。以下の節では、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、明らかに反対の記載がない限り、１つ又は複数のいずれか他の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいか又は有利であるとして記載される任意の特徴を、好ましいか又は有利であるとして記載される別の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の化合物を記載するのに際して、文脈から別の解釈が指示されていない限り、使用される用語は以下に示す定義に従って解釈されるものとする。
【００３４】
いずれかの変数が、いずれかの構成要素又はいずれかの式（例えば、式（Ｉ））に２回以上使用される場合、その変数の定義は、使用毎に、全ての他の使用でその定義から独立している。
【００３５】
本発明において「置換された」という用語が使用されている場合には、別の記載があるか又は文脈から明白であるのでない限り、通常の原子価を超えることなく、「置換された」を用いた表現で示される原子又はラジカルに対する１又は複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示される群から選択されたもので置換されており、置換によって、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純粋度までの単離、及び治療薬への製剤化に耐える上で十分頑健である化合物が得られることを意味する。
【００３６】
当業者であれば、「任意選択で置換された」という用語が、「任意選択で置換された」を用いた表現で示される原子又はラジカルが、置換されていても、又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することは理解されよう。
【００３７】
１つの部分に２つ以上の置換基が存在する場合、別の記載があるか又は文脈から明白であるのでない限り、これらの置換基は、同じ原子に対する水素を置換するか、又は該当部分の異なる原子に対する水素原子を置換し得る。
【００３８】
別の記載があるか又は文脈から明白であるのでない限り、ヘテロシクリル基の置換基は、環炭素原子又は環ヘテロ原子に対する任意の水素原子を置換し得ることは当業者には明らかであろう。
【００３９】
本明細書で使用される場合、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」（ｘ及びｙは整数である）は、所与の基の炭素原子の数を指す。従って、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むなどである。
【００４０】
Ｓ（＝Ｏ）２、（ＳＯ２）又はＳＯ２が、スルホニル部分を示すことは、当業者には明らかであろう。
【００４１】
基又は基の一部としての「ハロ」という用語は、別の記載があるか又は文脈から明白であるのでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００４２】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎは、１〜６の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、本明細書に記載する通りに置換されていてもよい。炭素原子の後ろに添え字が用いられている場合、添え字は、指定された基が含有し得る炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する、全て直鎖状か、又は分岐状のアルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体などを含む。
【００４３】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎは、１〜４の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、本明細書に記載する通りに置換されていてもよい。炭素原子の後ろに添え字が用いられている場合、添え字は、指定された基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する、全て直鎖状、又は分岐状のアルキル基を含み、従って、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００４４】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎは、１〜３の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、本明細書に記載する通りに置換されていてもよい。炭素原子の後ろに添え字が用いられている場合、添え字は、指定された基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する、全て直鎖状、又は分岐状のアルキル基を含み、従って、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチルなどを含む。
【００４５】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリル（例えば、Ｈｅｔａ及び環Ｂの定義にある通り）は、特定の実施形態において、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルであり；さらに特定の実施形態では、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルである。
【００４６】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの例として、限定はしないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４７】
Ｈｅｔａは、別に指定のない限り、任意の利用可能な環炭素原子又は環ヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに、必要に応じて結合することができる。
【００４８】
Ｈｅｔａの定義において同じ炭素原子に対する２つの置換基が一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成するとき、スピロ部分が形成されることは明らかであろう。例えば、Ｈｅｔａが、１−ピペリジニルを示し、位置βの炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成するとき、下記のスピロ部分：
【化７】
0006568588.tif 000008
が形成され；
特に、前述の例で、環Ｂが、３−アゼチジニルを示す場合には、下記のスピロ部分：
【化８】
0006568588.tif 000009
が形成される。
【００４９】
このようなスピロ部分の例として、限定はしないが、以下：
【化９】
0006568588.tif 000010
などが挙げられる。
【００５０】
置換基が化学構造により表される場合には必ず、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りとの結合を示す。
【００５１】
本明細書で使用されているとき、「被験者」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか、対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類若しくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００５２】
本明細書で使用されているとき、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士若しくはその他の臨床医によって求められる、組織系、動物若しくはヒトにおける生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患若しくは障害の症状の改善又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００５３】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、並びに指定された量での指定された成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意の生成物を指すものとする。
【００５４】
本明細書で使用されているとき、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制又は停止を含み得るあらゆるプロセスを指すが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００５５】
本明細書で使用されているとき、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物を含むことを意味する。
【００５６】
本明細書で使用されているとき、実線の楔形又は破線の楔形結合としてではなく、実線としてのみ示されるか、あるいは、１つ又は複数の原子の周囲に特定の立体配置（例えば、Ｒ，Ｓ）を有するものとして示される結合を有する全ての化学式は、各々考えられる立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を包含する。
【００５７】
環系の１つが、１つ又は複数の置換基で置換されている場合には、これらの置換基は、別の記載があるか又は文脈から明白であるのでない限り、上記環系の炭素原子又は窒素原子に結合した任意の水素原子を置換し得る。
【００５８】
本明細書の上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。
【００５９】
本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、置き換え可能に用いられる。
【００６０】
本発明は、純粋な立体異性体として、又は２つ以上の立体異性体の混合物としての本発明の化合物のあらゆる立体異性体を包含する。
【００６１】
鏡像体は、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体である。１対の鏡像体の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００６２】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害のために単一結合を中心とした制限回転によって生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６３】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、鏡像体ではない立体異性体である。すなわち、これらは、鏡像として関連しない。ある化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置であり得る。二価環状（部分的）飽和ラジカルの置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有し得る；例えば、ある化合物が、二置換シクロアルキル基を含む場合、置換基は、シス又はトランス立体配置であり得る。従って、本発明は、化学的に可能であれば、鏡像体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物を含む。
【００６４】
これら全ての用語、すなわち鏡像体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者には周知である。
【００６５】
絶対立体配置は、カーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）システムに従って明示される。非対称原子での立体配置は、Ｒ又はＳのいずれかにより明示される。その絶対立体配置がわからない分割立体異性体は、それらが、平面偏光を回転する方向に基づいて（＋）又は（−）により示すことができる。例えば、その絶対立体配置がわからない分割鏡像体は、それらが、平面偏光を回転する方向に基づいて（＋）又は（−）により示すことができる。
【００６６】
特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が、他の立体異性体を実質的に含有しない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の立体異性体と結合していることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として明示されるとき、これは、この化合物が、（Ｓ）異性体を実質的に含有しないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして明示されるとき、これは、この化合物が、Ｚ異性体を実質的に含有しないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、シスとして明示されるとき、これは、この化合物が、トランス異性体を実質的に含有しないことを意味する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、その互変異性体形態で存在することもある。このような形態は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。従って、単一化合物は、立体異性体及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。
【００６８】
例えば、Ｒ１が、
【化１０】
0006568588.tif 000011
を示すとき、
【化１１】
0006568588.tif 000012
も含まれることは、当業者には明らかであろう。
【００６９】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩、そのＮ−オキシド及び溶媒和化合物は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造又は精製に用いられる場合もある。薬学的に許容される又はそうでないにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
本明細書の上記又は下記で述べるように、薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩、そのＮ−オキシド及び溶媒和化合物が形成することができる、治療効果を有する非毒性酸及び塩基付加塩を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基をそのような適切な酸で処理することによって好都合に取得することができる。適切な酸として、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイン酸などの有機酸が挙げられる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基を用いた処理により、遊離塩基形態に変換することができる。
【００７１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド及び溶媒和化合物は、適切な有機及び無機塩基での処理により、それらの非毒性金属又はアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態として、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、１級、２級及び３級脂肪族及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。逆に、塩形態は、酸を用いた処理により、遊離酸形態に変換することができる。
【００７２】
溶媒和化合物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水化物及び溶媒付加形態、並びにそのＮ−オキシド及び薬学的に許容される付加塩を含む。このような形態の例として、例えば、水化物、アルコラートなどがある。
【００７３】
以下に記載するプロセスで製造される本発明の化合物は、鏡像体の混合物、特に、鏡像体のラセミ混合物の形態に合成してもよく、これらは、当技術分野で公知の分割方法に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の鏡像体形態を分離する方法は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学異性体形態も、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体形態から得ることができる。好ましくは、特定の立体異性体が要望される場合、前記化合物は、立体特異的な製造方法により合成され得る。これらの方法は、鏡像体として純粋な出発材料を使用するのが有利であろう。
【００７４】
本出願の枠組み内で、特に式（Ｉ）の化合物に関して述べるとき、１元素は、天然に存在する又は合成により生成されたいずれか、天然存在量又は同位体が濃縮された形態のいずれかで、この元素の全ての同位体及び同位体混合物を含む。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含む。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、２Ｈである。具体的に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１２】
0006568588.tif 000013
を示し；
Ｒ２は、
【化１３】
0006568588.tif 000014
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化１４】
0006568588.tif 000015
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造：
【化１５】
0006568588.tif 000016
を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を示し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択されるか；又は両Ｒ７置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択されるか；又は両Ｒ８置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル若しくはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基、１つのＣ１〜４アルキル及び１つのヒドロキシ置換基、又は１つのヒドロキシ置換基で置換されており；
ｐは、１又は２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１６】
0006568588.tif 000017
を示し；
Ｒ２は、
【化１７】
0006568588.tif 000018
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化１８】
0006568588.tif 000019
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化１９】
0006568588.tif 000020
又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１つのＳ（＝Ｏ）２を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、１又は２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２０】
0006568588.tif 000021
を示し；
Ｒ２は、
【化２１】
0006568588.tif 000022
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２２】
0006568588.tif 000023
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し；
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、任意選択で、ヒドロキシで置換されたフェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１つのＳ（＝Ｏ）２を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、１又は２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２３】
0006568588.tif 000024
を示し；
Ｒ２は、
【化２４】
0006568588.tif 000025
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２５】
0006568588.tif 000026
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、−ＮＨ２を示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を示し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
Ｒ５は、水素を示し；
Ｒ６は、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、フェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２６】
0006568588.tif 000027
を示し；
Ｒ２は、
【化２７】
0006568588.tif 000028
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２８】
0006568588.tif 000029
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、−ＮＨ２を示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−を示し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
Ｒ５は、水素を示し；
Ｒ６は、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
Ａｒは、フェニルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
環Ｂは、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−ＮＨ２を示し；
Ｒ２は、
【化２９】
0006568588.tif 000030
を示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又は１つの−ＯＨ又はハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒｑは、−ＮＨ２を示し；
Ｙは、−ＣＨ２−を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つのＨｅｔａで置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、ハロ、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
ｐは、２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、それらの互変異性体及び立体異性体形態
（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３０】
0006568588.tif 000031
を示し、
Ｒ２は、
【化３１】
0006568588.tif 000032
を示し、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のＨｅｔａ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）の構造を形成し；
Ｘは、−ＮＨ−を示し；
両Ｒ７置換基は、水素であり；
両Ｒ８置換基は、水素であり；
各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する６員飽和ヘテロシクリルを示し；
ｐは、２を示す）；
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、以下の制約の１つ又は複数が適用される：
（ｉ）Ｒ２は、
【化３２】
0006568588.tif 000033
を示し；
（ｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化３３】
0006568588.tif 000034
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；Ｒｑは、−ＮＨ２を示し；
特にＲ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化３４】
0006568588.tif 000035
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造を形成し；
（ｉｖ）Ｘは、−ＮＨ−を示し；
（ｖ）両Ｒ７置換基は、水素であり；
（ｖｉ）両Ｒ８置換基は、水素であり；
（ｖｉｉ）Ｒ５は、水素を示し；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６は、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルを示し；
（ｉｘ）Ａｒは、フェニルを示し；
（ｘ）各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；あるいは、前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子に対する２つの置換基は一緒になって、それらが結合する共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し；
（ｘｉ）環Ｂは、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを示し；
（ｘｉｉ）ｐは、２を示す。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、以下の制約の１つ又は複数が適用される：
（ｉ）Ｒ２は、
【化３５】
0006568588.tif 000036
を示し；
（ｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のＨｅｔａ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）の構造を形成し；
（ｉｖ）Ｘは、−ＮＨ−を示し；
（ｖ）両Ｒ７置換基は、水素であり；
（ｖｉ）両Ｒ８置換基は、水素であり；
（ｖｉｉ）各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する６員飽和ヘテロシクリルを示し；
（ｖｉｉｉ）ｐは、２を示す。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、以下の制約の１つ又は複数が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３６】
0006568588.tif 000037
を示し；
（ｉｉ）Ｒ２は、
【化３７】
0006568588.tif 000038
を示し；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ３は、ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＯＨを示し；
（ｉｖ）Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ａは、メチルを示し；
Ｒ４ｂは、１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ｂは、ＣＦ３を示す。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、以下の制約の１つ又は複数が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、−ＮＨ２を示し；
（ｉｉ）Ｒ２は、
【化３８】
0006568588.tif 000039
を示し；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ３は、−ＣＨ２−ＯＨを示し；
（ｉｖ）Ｙは、−ＣＨ２−を示し；
（ｖ）Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ａは、メチルを示し；
Ｒ４ｂは、１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ｂは、ＣＦ３を示す。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ１は、−ＮＨ２を示し；
Ｒ２は、
【化３９】
0006568588.tif 000040
を示し；
Ｙは、−ＣＨ２−を示す。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【００８８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ａは、メチルを示し；
Ｒ４ｂは、１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ｂは、ＣＦ３を示す。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ａは、メチルを示す。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ｂは、１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ４ｂは、ＣＦ３を示す。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素以外である。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）の構造；特に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造：より具体的には式（ａ−２）の構造を形成する。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造を形成する。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【００９６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキルを示す。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、又は−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６及びＨｅｔａからなる群から各々独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜４アルキル、又は１つ又は複数のハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒に、式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の構造を形成する。
【００９８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４０】
0006568588.tif 000041
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【００９９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；Ｒｑは、−ＯＨ又は−ＮＨ２を示す。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４１】
0006568588.tif 000042
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４２】
0006568588.tif 000043
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【０１０２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒｑ；又はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化４３】
0006568588.tif 000044
及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【０１０３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、他の実施形態のいずれかにおいて定義される通りの１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−を示す。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｙは、−ＮＨ−を示す。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、
【化４４】
0006568588.tif 000045
を示し；
Ｙは、−ＮＨ−を示す。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ２は、
【化４５】
0006568588.tif 000046
を示す。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ２は、
【化４６】
0006568588.tif 000047
を示す。
【０１０９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；特にＲ３は、−ＣＨ２−ＯＨを示す。
【０１１０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化４７】
0006568588.tif 000048
を示す。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化４８】
0006568588.tif 000049
を示す。
【０１１２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、
【化４９】
0006568588.tif 000050
を示す。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨ２を示す。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨ２を示す。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ１は、−ＮＨ２を示す。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒｑは、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨを示す。
【０１１７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒｑは、−ＯＨ又は−ＮＨ２を示し；特にＲｑは、−ＮＨ２を示す。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
特にＲ３は、Ｃ１〜４アルキル；又はハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
より具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル；又は１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示し；
さらに具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを示す。
【０１１９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、以下の条件が適用可能である：Ｙが、−ＮＨ−を示すとき、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、又は１つの−ＯＨ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを示す。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、各Ｈｅｔａは、
【化５０】
0006568588.tif 000051
を示す。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、各Ｈｅｔａは、独立に、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮから各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルを示し；前記４−、５−若しくは６員飽和ヘテロシクリルは、任意選択で、ヒドロキシ、及び１つのヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から各々独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
ｐは、１又は２を示す。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、両Ｒ７置換基は、水素であり；両Ｒ８置換基は、水素である。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
両Ｒ７置換基は、同じであり、水素、フルオロ及びメチルからなる群から選択され；
両Ｒ８置換基は、同じであり、水素及びメチルからなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、一般反応スキームに定義する通りの、式（Ｉ）の亜郡、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔａは、
【化５１】
0006568588.tif 000052
を示し；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；特にＺは、−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
ｎは、０、１又は２を示し；
ｍは、１、２又は３を示し；但し、ｍは、ｎが０のとき、値１ではない。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｈｅｔａは、
【化５２】
0006568588.tif 000053
を示す。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ２は、
【化５３】
0006568588.tif 000054
を示す。
【０１２８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、Ｒ２は、
【化５４】
0006568588.tif 000055
を示す。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
【化５５】
0006568588.tif 000056
を示すＲ２は、
【化５６】
0006568588.tif 000057
に限定される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又は他の実施形態のいずれかで述べるそれらの任意の亜群に関し、ここで、
【化５７】
0006568588.tif 000058
を示すＲ２は、それぞれ
【化５８】
0006568588.tif 000059
に限定される。
【０１３１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４、１５、１８、１９、３３、及び３５、それらの互変異性体及び立体異性体形態、並びにそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１３２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１３３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４である。
【０１３４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１３５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９である。
【０１３６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３３、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３３である。
【０１３８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１５、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１３９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１５である。
【０１４０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１８、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１４１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１８である。
【０１４２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３５、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１４３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３５である。
【０１４４】
上述した実施形態の考えられるあらゆる組合せが、本発明の範囲に包含される。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
このセクションでは、文脈から別のことが指示されない限り、式（Ｉ）は、本明細書に定義する通りの他の亜群及び例も全て含む。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的例の一般的製造は、以下、及び具体的な実施例に記載するが、これらは、概して、市販されているか、又は当業者によって一般に用いられる標準的合成方法により製造されるかの出発材料から製造される。以下に示すスキームは、本発明の実施例の例示を意図するに過ぎず、本発明の限定を何ら意図するものではない。
【０１４７】
あるいは、本発明の化合物は、有機化学の分野の技術者によって一般に用いられる標準的合成方法と組み合わせた、以下の一般的スキームに表示する類似の反応プロトコルによって製造することもできる。
【０１４８】
当業者は、スキームに表示する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基が最終生成物に所望される場合、反応へのそれらの不要な関与を回避するために、それらを保護することが必要な場合もあることを理解されよう。標準的技法に従って、常用の保護基を使用することができる。これについては、具体的な実施例で説明する。保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、好都合な後の段階で除去することができる。
【０１４９】
当業者は、スキームに表示する反応において、不活性雰囲気下、例えば、Ｎ２−ガス雰囲気下で反応を実施することが望ましいか、又は必要な場合もあることを理解されよう。
【０１５０】
当業者には、反応ワークアップ（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離及び精製するのに必要な一連の操作を指す）の前に、反応混合物を冷却することが必要な場合もあることは明らかであろう。
【０１５１】
当業者は、攪拌下で反応混合物を加熱することによって、反応成果を増強し得ることを理解されよう。一部の反応では、反応時間全体を短縮するために、通常の加熱ではなく、マイクロ波加熱を使用する場合もある。
【０１５２】
当業者は、以下のスキームに示す化学反応の別の順序によっても、式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを理解されよう。
【０１５３】
当業者は、以下のスキームに示す中間体及び最終化合物は、当業者には周知の方法に従ってさらに官能化してもよいことは理解されよう。
【０１５４】
既述したように、本明細書で使用されている場合、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」（ｘ及びｙは整数である）は、所与の基の炭素原子の数を指す。当業者は、Ｃ０が、共有結合に対応することを理解されよう。従って、基又は基の一部としての「Ｃ０〜３アルキル基」という用語は、共有結合（Ｃ０）及び式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカル（ｎは、１〜３の数である）を指す。
【０１５５】
概して、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、他の変数が式（Ｉａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、他の変数が式（Ｉｂ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１に従って製造することができ、ここで、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され；Ｗ及びＷ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩなどの脱離基を示し；Ｗ２は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、はＩなどの好適な脱離基を示す。スキーム１の他の変数は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化５９】
0006568588.tif 000060
【０１５６】
スキーム１では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば９０℃などの好適な温度、任意選択で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において、
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１２０℃などの好適な温度で
−あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば、１００〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１２０℃などの好適な温度で
−あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばＰｄ２ｄｂａ３などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
５：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器において；
６：例えばジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば−７０℃などの好適な温度で；
７：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、例えば、ドライアイスなどの好適な二酸化炭素源、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７０℃などの好適な温度で；
８：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒、及び例えばＴＨＦ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下、例えば９５℃などの好適な温度で；
９：例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒、及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
１０：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
１１：密閉容器において、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば６５℃などの好適な温度で；
１２：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばＴＨＦ／水若しくはメタノール／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で；
あるいは、例えば塩酸などの好適な酸、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で；
１３：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で；
１４：例えば硫酸などの好適な酸、及びメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
１５：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばＮａ２ＣＯ３の水溶液などの好適な塩基、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば１２０℃などの好適な温度で。
【０１５７】
概して、Ｒ１が、
【化６０】
0006568588.tif 000061
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｃ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｄ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム２に従って製造することができ、ここで、ＰＧは、例えば２−テトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの保護基であり、Ｒ１ａは、上に定義した通りである。スキーム２の他の変数は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化６１】
0006568588.tif 000062
【０１５８】
スキーム２では、下記の反応条件を適用する：
１：ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、マイクロ波の照射下、及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば、１８５℃などの好適な温度で；
２：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（ＶＩＩ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
３：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン又はメタノールなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
４：密閉容器において、例えば、ヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度で。
【０１５９】
あるいは、上のスキーム１で使用する式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の中間体は、下記の反応スキーム３に従って製造することもでき、ここで、変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６２】
0006568588.tif 000063
【０１６０】
スキーム３では、下記の反応条件を適用する：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１２０℃などの好適な温度で
−あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば、８０℃などの好適な温度で；
２：例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどのアミン、例えばブチルリチウムなどの脱プロトン化剤、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で；
３：例えば塩酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば７０℃などの好適な温度の存在下；
４：任意選択で例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば９０℃の好適な温度で；
５：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
６：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
７：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において；
８：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において。
【０１６１】
上のスキーム１で使用する式（ＶＩＩＩ）の中間体は、下記の反応スキーム４に従って製造することもでき、ここで、Ｗ３は、例えばハロ、例えばブロモ、クロロ又はヨードなどの好適な脱離基を示す。
【化６３】
0006568588.tif 000064
【０１６２】
スキーム４では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば９０℃などの好適な温度で、任意選択で例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で；
２：例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下、及びマイクロ波条件下の密閉容器において、例えば１６０℃などの好適な温度で；
３：（Ｗ３が、ヨードを示す場合）、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
４：Ｒ２Ｈの場合：−溶媒を一切用いず、２５℃などの好適な温度で
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば、８０℃などの好適な温度で；
５：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において。
【０１６３】
下のスキーム７で使用する式（ＸＸＩＸ）の中間体は、下記の反応スキーム５に従って製造することもでき、ここで、変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６４】
0006568588.tif 000065
【０１６４】
スキーム５では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば９０℃などの好適な温度で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で；
２：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１０５℃などの好適な温度で
−あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
３：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において；
４：例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で；
５：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１２０℃などの好適な温度で
−あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
６：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において；
７：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で。
【０１６５】
上のスキーム５で使用する式（ＸＸＶ）及び（ＸＸＩＸ）の中間体は、下記の反応スキーム６に従って製造することもでき、ここで、変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６５】
0006568588.tif 000066
【０１６６】
スキーム６では、下記の反応条件を適用する：
１：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１２０℃などの好適な温度で
−あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００〜１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
２：例えば塩酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば７０℃などの好適な温度の存在下；
３：例えばエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば７０℃又は９０℃などの好適な温度で；
４：例えばエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば７０℃又は９０℃などの好適な温度で；
５：Ｒ２Ｈの場合、溶媒を一切用いず、９０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
６：例えば水素化ホウ素カリウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、任意選択で例えば塩化リチウムなどの好適な添加剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒、及び又は０℃などの好適な温度、又は還元剤に応じた溶媒還流の存在下で；
７：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において；
８：水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒又は及び０℃などの好適な温度の存在下で。
【０１６７】
概して、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、他の変数が式（Ｉｅ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、他の変数が式（Ｉｆ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム７に従って製造することができる。スキーム７では、Ｒｘ及びＲｙは、Ｃ１〜４アルキルを示し、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル又はフェニルを示し、例えば、Ｒｘ及びＲｙは、ＣＨ３を示し、Ｒｚは、Ｃ（ＣＨ３）３又はフェニルを示す。他の変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６６】
0006568588.tif 000067
【０１６８】
スキーム７では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で；
２：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば−７０℃などの好適な温度で；
３：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば９５℃などの好適な温度で；
４：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
５：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びＴＨＦ／水若しくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下、任意選択でこれに続き、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱保護剤の使用、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で；
あるいは、例えば塩酸などの好適な酸、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で；
６．水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びＴＨＦ／水若しくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下で；
あるいは、例えば塩酸などの好適な酸、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で；
７．例えば硫酸などの好適な酸、及びメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃の好適な温度で；
８：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒、及び例えばＴＨＦ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下、例えば９５℃などの好適な温度で；
９：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で。
【０１６９】
概して、Ｒ１が、
【化６７】
0006568588.tif 000068
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｇ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｈ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム８に従って製造することができ、ここで、他の変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６８】
0006568588.tif 000069
【０１７０】
スキーム８では、下記の反応条件を適用する：
１：ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、マイクロ波の使用、例えば１８５℃などの好適な温度、続いて、ＴＨＦ、ジオキサン若しくは；ジクロロメタンなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬によるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の脱保護；
２：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度、続いて、この溶液（の／への）中間体（ＸＸＸＶＩ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
３：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
４：密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度、続いて、ＴＨＦ、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬によるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の脱保護。
【０１７１】
概して、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、且つ他の変数が式（Ｉｆ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム９に従って製造することができ、ここで他の変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６９】
0006568588.tif 000070
【０１７２】
スキーム９では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えば７０℃又は９０℃などの好適な温度で；
２：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、任意選択で４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどの好適なリガンド、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
３：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器において；
４：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及び例えばＴＨＦ／水若しくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で。
【０１７３】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｉ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、
【化７０】
0006568588.tif 000071
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｊ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１０に従って製造することができる。スキーム１０において、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３として定義され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３又は−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨとして定義される。スキーム１０の他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７１】
0006568588.tif 000072
【０１７４】
スキーム１０では、下記の反応条件を適用する：
１：ＴＨＦ、ジオキサン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で；
２：例えば８０℃などの好適な温度、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化試薬の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で；
３：例えばトリアセトキシホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
４：密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度、任意選択でこれに続き、ＴＨＦ、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬による保護基の切断；
５：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えば、ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、続いて、この溶液（の／への）中間体（ＸＸＸＸＶＩ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
６：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で。
【０１７５】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｋ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、
【化７２】
0006568588.tif 000073
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｍ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１１に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７３】
0006568588.tif 000074
【０１７６】
スキーム１１では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
２：例えばエタノールなどの好適な溶媒中、例えば８０℃などの好適な温度で；
３：塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
カルボン酸の場合、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばＴＨＦ及びジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
４：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器において；
５：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（Ｌ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
６：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
７：例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば５０℃又は７０℃などの好適な温度で。
【０１７７】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｎ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、
【化７４】
0006568588.tif 000075
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｏ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１２に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７５】
0006568588.tif 000076
【０１７８】
スキーム１２では、下記の反応条件を適用する：
１．例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下；例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器において；
３：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（ＬＩＩ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
４：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
５：例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば室温、５０℃又は７０℃などの好適な温度で。
【０１７９】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｐ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、
【化７６】
0006568588.tif 000077
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｑ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１３に従って製造することができ、ここで、ハロ１ａは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７７】
0006568588.tif 000078
【０１８０】
スキーム１３では、下記の反応条件を適用する：
１．密閉容器において、例えば、ヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度で；
２：例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で；
３：例えば１００℃などの温度で又は温度１４０℃のマイクロ波で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
４：例えば１２０℃などの温度で、例えばトルエンなどの好適な溶媒中；
５：密閉容器において、例えば１００℃などの温度で又は温度１４０℃のマイクロ波照射下で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
６：例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中の、例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、
７：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（ＬＶＩＩ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
８：例えば１００℃などの温度で又は温度１４０℃のマイクロ波で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
９：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、及び例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
１０：例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０℃又は７０℃などの好適な温度で。
【０１８１】
あるいは、例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、例えば９０℃などの好適な温度で。
【０１８２】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｐ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、
【化７８】
0006568588.tif 000079
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｑ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、且つ他の変数が式（Ｉｒ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｓ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１４に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７９】
0006568588.tif 000080
【０１８３】
スキーム１４では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で；
２：例えば１００℃などの温度で又は温度１４０℃のマイクロ波で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
３：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの温度で；
４：密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度で；
５：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（ＬＸＩＩ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
６：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
７：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
８：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びＴＨＦ／水若しくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下で；
９：密閉容器において、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば６５℃の好適な温度で。
【０１８４】
概して、Ｒ１が、
【化８０】
0006568588.tif 000081
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｕ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、且つ他の変数が式（Ｉｖ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｗ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１５に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８１】
0006568588.tif 000082
【０１８５】
スキーム１５では、下記の反応条件を適用する：
１：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（ＬＸＩＶ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
２：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、及び例えばメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃又は１２０℃などの好適な温度で；
３：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で；
４：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で；
５：例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱保護試薬の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
６：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、及びＴＨＦ／水若しくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒又は溶媒混合物の存在下で。
【０１８６】
上のスキーム１５で使用する式（ＬＸＩＶ）の中間体は、下記の反応スキーム１６に従って製造することができ、ここで、他の変数は全て、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８２】
0006568588.tif 000083
【０１８７】
スキーム１６では、下記の反応条件を適用する：
１．例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤、及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で；
２：例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で；
３．例えば１００℃などの温度で又は温度１４０℃のマイクロ波で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、及び例えばトルエンなどの好適な溶媒中で；
４：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃の好適な温度で；
【０１８８】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｘ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、
【化８３】
0006568588.tif 000084
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｙ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１７に従って製造することができ、ここで、ｍ１は、０、１、２又は３を示し；ｎ１は、０、１、２又は３を示し；但し、ｎ１＋ｍ１≦３であり；且つ他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８４】
0006568588.tif 000085
【０１８９】
スキーム１７では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば８０℃などの好適な温度、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化試薬の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で；
２：例えば０℃又は−７８℃などの好適な温度、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
３．例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で；
４：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば−７０℃などの好適な温度で；
５：密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度で；
６：例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱保護試薬の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
７：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２又は（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、並びに例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱保護剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次に、この溶液（の／への）中間体（ＬＸＸＶ）の任意選択でのＴＨＦ溶液と、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒との混合物（への）添加、６０〜１００℃の好適な温度での加熱；
８：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば５０又は１００℃などの好適な温度で。
【０１９０】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｚ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１８に従って製造することができ、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８５】
0006568588.tif 000086
【０１９１】
スキーム１８では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；「ＤＡＳＴ」は、三フッ化ジエチルアミノイオウを意味する；
２：密閉容器において、例えば、ヨウ化銅などの好適な溶媒の存在下、例えば、Ｌ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば、１１０℃の好適な温度で。
【０１９２】
概して、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｚａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム１９に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８６】
0006568588.tif 000087
【０１９３】
スキーム１９では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で。
【０１９４】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｋ）及び式（Ｉｋａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム２０に従って製造することができるか、あるいは代替的に製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８７】
0006568588.tif 000088
【０１９５】
スキーム２０では、下記の反応条件を適用する：
１：密閉容器において、例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、１１０℃などの好適な温度で；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
３：例えば８０℃などの好適な温度、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で；
４：塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
カルボン酸の場合、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばＴＨＦ及びジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。
【０１９６】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｋ）及び式（Ｉｋａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、代替的に下記の反応スキーム２１に従って製造することもでき、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８８】
0006568588.tif 000089
【０１９７】
スキーム２１では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
２：ＴＨＦ、ジオキサン若しくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で；
３：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、及び例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
４：塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
カルボン酸の場合、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばＴＨＦとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。
【０１９８】
概して、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｅａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物、Ｒ１が、
【化８９】
0006568588.tif 000090
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｇａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｈａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム２２に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化９０】
0006568588.tif 000091
【０１９９】
スキーム２２では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
２：塩化アシルの場合、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
カルボン酸の場合、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で。
【０２００】
概して、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、且つ他の変数が式（Ｉｅｂ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物、Ｒ１が、
【化９１】
0006568588.tif 000092
であるＲ１ａに限定され、且つ他の変数が式（Ｉｇｂ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物；及びＲ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｈｂ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム２３に従って製造することができる。
【０２０１】
スキーム２３において、Ｒ１１は、−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ又は
【化９２】
0006568588.tif 000093
を示し、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基を示す。
【０２０２】
他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化９３】
0006568588.tif 000094
【０２０３】
スキーム２３では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、及び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で；
２：例えばジクロロメタン又はメタノールなどの好適な溶媒中の例えばトリフルオロ酢酸又は塩化水素などの酸の存在下で。
【０２０４】
あるいは、パラジウム炭素の存在下、水素雰囲気下のメタノールなどの好適な溶媒中で。
【０２０５】
式（ＸＸＸＶ）の中間体（スキーム７で使用する）は、代替的に下記の反応スキーム２４に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化９４】
0006568588.tif 000095
【０２０６】
スキーム２４では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば水酸化ナトリウム一水和物などの好適な塩基、例えばテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒の存在下で；
２：例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で；
３：Ｒ２Ｈの場合：
−溶媒を一切用いず、１２０℃などの好適な温度で
−あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、及び例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で。
【０２０７】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｈａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム２５に従って製造することができ、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化９５】
0006568588.tif 000096
【０２０８】
スキーム２５では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば８０℃などの好適な温度、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化試薬の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中で；
２：例えば室温などの好適な温度、例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で；
３：例えば室温などの好適な温度、例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で；
４：例えば０℃などの好適な温度、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、塩化ニッケル（ＩＩ）などの好適な触媒の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で。
【０２０９】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｈ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、代替的に下記の反応スキーム２６に従って製造することもでき、ここで、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化９６】
0006568588.tif 000097
【０２１０】
スキーム２６では、下記の反応条件を適用する：
１：例えば室温などの好適な温度、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で。
【０２１１】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｄ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、代替的に下記の反応スキーム２７に従って製造することもできる。スキーム２７における他の全ての変数は、本発明の範囲に従って定義される。
【化９７】
0006568588.tif 000098
【０２１２】
スキーム２７では、下記の反応条件を適用する：
１．任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
２．密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１１５℃などの好適な温度で；
３：例えば６０℃などの好適な温度、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で。
【０２１３】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり、且つ他の変数が、式（Ｉｉ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、代替的に下記の反応スキーム２８に従って製造することもできる。スキーム１０において、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３として定義され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−ＣＨ３又は−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨとして定義される。スキーム２８の他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化９８】
0006568588.tif 000099
【０２１４】
スキーム２８では、下記の反応条件を適用する：
１．任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
２：例えば室温などの好適な温度、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で。
【０２１５】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり；Ｒ２が、
【化９９】
0006568588.tif 000100
であるＲ２ａに限定され、他の変数が式（Ｉｈａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム２９に従って製造することができ、ここで、ハロ１ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化１００】
0006568588.tif 000101
【０２１６】
スキーム２９では、下記の反応条件を適用する：
１．例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、７０℃〜８０℃の範囲の好適な温度、任意選択で分子篩４Åの存在下で；
２：例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、８０℃〜９０℃の範囲の好適な温度で；
３：任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、並びに例えば１２０℃などの好適な温度の存在下；
４：任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば１００℃などの好適な温度の存在下；
５：例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（Ｏａｃ）２）などの好適な触媒、例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの好適なリガンド、例えばナトリウムフェノキシド三水和物又は水性水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、１００〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
６：例えば水性塩酸などの好適な酸の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば６５℃などの好適な温度で又は溶媒を還流させながら。
【０２１７】
概して、Ｒ１が、−ＮＨ２であり；Ｒ２が、
【化１０１】
0006568588.tif 000102
であるＲ２ａに限定され、他の変数が式（Ｉｄａ）に示す通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム３０に従って製造することができ、ここで、ハロ１ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとして定義され、他の全ての変数は、前述の通りに、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化１０２】
0006568588.tif 000103
【０２１８】
スキーム３０では、下記の反応条件を適用する：
１：例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、８０℃〜９０℃の範囲の好適な温度で；
２：任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば１２０℃などの好適な温度の存在下；
３：任意選択で密閉容器において、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、及び例えば１００℃などの好適な温度の存在下；
４：例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（Ｏａｃ）２）などの好適な触媒、例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの好適なリガンド、例えばナトリウムフェノキシド三水和物又は水性水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、１００〜１２０℃の範囲の好適な温度で；
６：例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば６５℃などの好適な温度で又は溶媒を還流させながら。
【０２１９】
これら全ての製造において、反応生成物は、反応媒体から単離することができ、必要であれば、当技術分野で公知の方法、例えば、抽出、結晶化、粉砕及びクロマトグラフィーなどによりさらに精製してもよい。
【０２２０】
式（Ｉ）のキラルとして純粋な形態は、化合物の好ましい基を形成する。従って、中間体のキラルとして純粋な形態及びそれらの塩形態は、式（Ｉ）のキラルとして純粋な化合物の製造に特に有用である。また、中間体の鏡像体混合物も、対応する立体配置を有する式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。
【０２２１】
薬理学
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性を阻害し、また、任意選択でＰＩ３Ｋδ阻害活性も有することが判明している。本発明の化合物のいくつかは、代謝を経て、ｉｎ  ｖｉｖｏで、より活性な形態となり得る（プロドラッグ）。
【０２２２】
従って、本発明の化合物、又はその医薬組成物は、癌、自己免疫障害、心臓血管病、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵臓炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患；とりわけ癌の治療又は予防、特に治療に有用となり得ることが予想される。
【０２２３】
本発明の薬学的活性化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として活性であるため、感受性腫瘍、とりわけＰＴＥＮ欠損を呈示する腫瘍の治療又は予防、特に治療に治療有用性を発揮する。
【０２２４】
本明細書で使用されるとき、「ＰＴＥＮ欠損性」又は「ＰＴＥＮ欠損」という語句は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ及びテンシンホモログ）の腫瘍抑制因子機能の欠損を有する腫瘍を表すものとする。こうした欠損は、ＰＴＥＮ遺伝子の突然変異、ＰＴＥＮ野生型と比較してＰＴＥＮタンパク質の減少若しくは非存在、又はＰＴＥＮ機能の抑制をもたらす他の遺伝子の突然変異若しくは非存在を含む。
【０２２５】
本明細書で使用されるとき、「感受性腫瘍」は、キナーゼ阻害剤による治療に感受性の腫瘍及びとりわけＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性の腫瘍を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性に関連している腫瘍、並びにとりわけＰＴＥＮの突然変異、又はＰＩ３Ｋβキナーゼの上流活性化因子の突然変異若しくはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流活性化因子の過剰発現を呈示し、そのためＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性の腫瘍は、当技術分野において公知であり、原発性及び転移性腫瘍並びに癌の両方を含む。一実施形態によれば、感受性腫瘍の治療の記載は、癌の治療の記載と置き換え可能に用いることができる。
【０２２６】
一実施形態によれば、「感受性腫瘍」は、限定するものではないが、以下に挙げるＰＴＥＮ欠損性腫瘍を含む：脳（神経膠腫）、膠芽腫、白血球、バンナヤン・ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン（Ｃｏｗｄｅｎ）病、レルミット・ダクロス（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ）病、乳癌、炎症性乳癌、結腸直腸癌、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ’ｓ）肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭部及び頚部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ）リンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿管上皮癌、子宮頸癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣癌。
【０２２７】
別の実施形態によれば、「感受性腫瘍」という用語は、ホルモン不応性前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、頭部及び頚部癌、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、及び神経膠腫を含み、これらに限定される。
【０２２８】
一実施形態によれば、「感受性腫瘍」という用語は、前立腺癌、特にホルモン不応性前立腺癌を含み、これらに限定される。
【０２２９】
本発明の化合物は、放射線療法及び化学療法に対して腫瘍細胞を感受性にする上での治療用途も有し得る。
【０２３０】
従って、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」として用いてもよく、あるいは、別の「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することもできる。
【０２３１】
本明細書で使用されるとき、「放射線増感剤」という用語は、電離放射線に対する細胞の感受性を高める、及び／又は電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、「化学療法増感剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感受性を高める、及び／又は化学療法で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
【０２３３】
放射線増感剤の作用モードに関する複数の機構が、文献に示されており、これは、以下：低酸素下で、酸素を模倣するか、あるいは、生体内還元物質のように挙動する低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、及び二酸化ベンゾトリアジン化合物）を含み；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似体であってよく、好ましくは癌細胞のＤＮＡに組み込まれて、放射線誘導によるＤＮＡ分子の破壊を促進し、及び／又は正常なＤＮＡ修復機構を妨害することができ；また、様々な他の作用機構候補が、疾患の治療における放射線増感剤として仮定されている。
【０２３４】
多くの癌治療プロトコルは、現在、Ｘ線の照射と共に放射線増感剤を使用している。Ｘ線で活性化される放射線増感剤の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、プリモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体。
【０２３５】
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化剤として可視光を使用する。光線力学的放射線増感剤の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにその治療上有効なアナログ及び誘導体。
【０２３６】
放射線増感剤は、治療有効量の１種又は複数の以下の他の化合物と組み合わせて投与することができ、このような化合物として、限定はしないが、以下のものが挙げられる：標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進する化合物；治療薬、栄養及び／若しくは酸素の標的細胞への流入を制御する化合物；さらに放射線が存在する場合又は存在しない場合に腫瘍に作用する化学療法薬剤；又は癌若しくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物。
【０２３７】
化学療法増感剤は、治療有効量の１種又は複数の以下の他の化合物と組み合わせて投与することができ、このような化合物として、限定はしないが、以下のものが挙げられる：標的細胞への化学療法増感剤の取り込みを促進する化合物；治療薬、栄養及び／若しくは酸素の標的細胞への流入を制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法薬剤、又は癌若しくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物。カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミルは、許容される化学療法薬に対して耐性の腫瘍細胞に化学療法感受性を定着させると共に、薬物感受性悪性腫瘍におけるこうした化合物の効力を増強するために、抗新生物薬と併用すれば有用であることがわかっている。
【０２３８】
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０２３９】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性の阻害に使用するための、並びに任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害にも使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０２４０】
本発明の化合物は、「抗がん剤」であってよく、この用語は、「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物剤」も包含する。
【０２４１】
本発明はまた、前述した疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０２４２】
本発明はまた、前記疾患の治療又は予防、特に治療に使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０２４３】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ媒介性疾患若しくは病状の治療又は予防、特に治療に使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０２４４】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ及び任意選択でＰＩ３Ｋδ媒介性疾患若しくは病状の治療又は予防、特に治療に使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物に関する。
【０２４５】
本発明はまた、薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の使用に関する。
【０２４６】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害のための薬剤の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の使用に関する。
【０２４７】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害のための、及び任意選択でさらにＰＩ３Ｋδの阻害のための薬剤の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の使用に関する。
【０２４８】
本発明はまた、前述した疾患状態のいずれか１つの治療又は予防、特に治療のための薬剤の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の使用に関する。
【０２４９】
本発明はまた、前述した疾患状態のいずれか１つの治療のための薬剤の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の使用に関する。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物は、前述した疾患のいずれか１つの治療又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の有用性を考慮して、前述した疾患のいずれか１つに罹患している温血動物（ヒトを含む）を治療する方法、又は前述した疾患のいずれか１つに温血動物（ヒトを含む）が罹患するのを予防する方法が提供される。
【０２５２】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和化合物を温血動物（ヒトを含む）への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０２５３】
こうした疾患の治療分野の当業者は、後に示す試験結果から１日当たりの治療有効量を決定することができるであろう。１日当たりの治療有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となり得る。治療効果を達成するために必要な本発明の化合物（活性成分とも呼ばれる）の量は、勿論、ケースバイケースで、例えば、具体的な化合物、投与経路、受容者の年齢及び状態、並びに治療対象の具体的な障害若しくは疾患に応じて変動し得る。
【０２５４】
治療方法はまた、１日当たり１〜４回の摂取というレジメンに従って活性成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物を投与前に製剤化するのが好ましい。本明細書にて後述するように、好適な医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により製造する。
【０２５５】
癌又は癌に関連する病状を治療又は予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で、又は１種以上の別の治療薬と併用して投与することができる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和化合物を含有する単一医薬用量製剤の投与、並びに、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和化合物、さらにはそれぞれ個別の医薬用量製剤に含まれる別の治療薬の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和化合物、及び治療薬を錠剤又はカプセルなどの単一経口用量組成物として一緒に患者に投与してもよいし、又はそれぞれ別の経口用量製剤として投与してもよい。
【０２５６】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供するのが好ましい。
【０２５７】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和化合物とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２５８】
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０２５９】
投与を容易にするために、被験化合物は、投与を目的とする多様な医薬形態に製剤化することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物、又はそれらの任意の亜群若しくは組合せを、投与の目的で多様な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬剤を全身投与するのに通常使用されるあらゆる組成物が挙げられ得る。
【０２６０】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として有効量の特定の化合物を薬学的に許容される担体と密に混合して合わせるが、この担体は、投与のために所望される製剤の形態に応じて多様な形態をしていてよい。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮投与、非経口注射又は吸入による投与のために、好適な単位剤形をしているのが望ましい。例えば、経口剤形で組成物を製造する際、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよく、そのような媒体として、例えば、懸濁液、シロップ、エリクシール、エマルジョン及び溶液などの経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；又は散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体がある。投与が容易なため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、言うまでもなく固体の製剤用担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を促進するために、他の成分も含有され得る。例えば、担体が、食塩水、グルコース溶液又は塩水とグルコース溶液の混合物を含む、注射液を製造することができる。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和化合物を含有する注射液は、長時間の作用のために、油を用いて製剤化してもよい。この目的に適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらの混合物並びに他の油である。注射懸濁液を製造することも可能であり、その場合、適切な液体担体、懸濁液などを使用してよい。また、固体形態の製剤も含まれ、これらは、使用の直前に、液体形態の製剤に変換されることが意図される。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択で、透過促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、任意選択で、任意の種類の好適な添加剤をわずかな割合で併用してもよく、こうした添加剤は、皮膚への有意に有害な作用をもたらすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進し得る、及び／又は所望の組成物の製造に役立ち得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチ、スポット・オン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などの多様な方法で投与することができる。水性組成物の製造には、対応する塩基又は酸形態よりも水溶性が高いために、式（Ｉ）の化合物の酸又は塩基付加塩が、より好適である。
【０２６１】
投与しやすさ及び投与量の均一性のために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化するのが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位剤形として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性成分を、必要な製剤用担体と共に含有する。こうした単位剤形の例としては、錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散在分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、ウェーファ、坐薬、注射液又は懸濁剤など、及びそれらの分離した複合物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０２６２】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和化合物の可溶性及び／又は安定性を増強するために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン又はその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利となり得る。また、アルコールなどの共溶媒も、医薬組成物中の本発明の化合物の可溶性及び／又は安定性を改善する。
【０２６３】
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらに好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和化合物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらに好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含み、ここで、パーセンテージは全て、組成物の総重量に基づく。
【０２６４】
本発明の別の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌又は関連疾患の治療に使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組合せが考慮される。
【０２６５】
前述の病状の治療のために、本発明の化合物は、１種又は複数の他の薬剤、より具体的には、癌療法における他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて使用すれば有利となり得る。抗癌剤又はアジュバント（療法における支持剤）の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる：
−白金錯体化合物、例えば、任意選択でアミホスチン、カルボプラチン若しくはオキサリプラチンと組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））又はドセタキセル；
−カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド若しくはテニポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−任意選択でメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモソロミド、ウラシルと組み合わせた、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド；
−任意選択で、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと組み合わせた、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体をターゲティングする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えば、テトラカルシンＡ；
−グルココルチコイデン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅｎ）、例えば、プレドニゾン；
−抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リタキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体モジュレータ、又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
−アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾール；
−レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸などの分化誘導薬及びレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュタン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン；
−葉酸拮抗薬、例えば、プレメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−アポトーシス誘導剤及び血管新生抑制剤、例えばＢｃｌ−２阻害剤、例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７又はデカン酸；
−チューブリン−結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール、イマチニブ、メシレート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（仏国特許第９０１２２８号明細書）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１又はボルテゾミブ；
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキン  ディフィティトックス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３ミメティックス、例えば、ＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はそれらの類似体（例えばダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイドシトクロムＰ４５０  １７α−ヒドキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
−解糖阻害剤、例えば、２−デオキシグルコース；
−ラパマイシン及びラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、並びにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤及び二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン及びヒドロキシ−クロキン；
−アンドロゲン受容体アンタゴニスト薬、例えば、エンザルタミド又はＡＲＮ−５０９；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えば、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２６６】
本発明はさらに、癌患者の治療に同時、個別又は連続的に使用するための併用製剤として、第１活性成分としての本発明の化合物と、別の活性成分としての１種又は複数の抗癌剤を含有する製剤に関する。
【０２６７】
１種又は複数の他の薬剤及び本発明の化合物は、同時に（例えば、個別若しくは単位組成物で）又はいずれかの順で連続的に投与することができる。後者の場合、有利な効果又は相乗効果が達成されることを確実にするのに十分な期間、並びに量及び方法で、２種以上の化合物を投与する。好ましい投与方法及び順序、並びに併用薬の各成分についてそれぞれの投与量及び計画は、投与される具体的な他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療対象の具体的な腫瘍及び治療対象の具体的な宿主に応じて変動し得る。最適な投与方法及び順序、並びに投与量及び計画は、従来の方法を用いて、また本明細書に記載する情報を考慮して、当業者が容易に決定することができる。
【０２６８】
併用薬として投与する場合、本発明の化合物と１種又は複数の他の抗癌剤との重量比は、当業者が決定することができる。前記の比及び正確な用量及び投与頻度は、当業者には周知のように、使用する本発明の具体的な化合物及び他の抗癌剤、治療対象の具体的な病状、治療対象の病状の重症度、具体的な患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び健康状態、投与方法、並びに個体が使用している他の薬剤に応じて変動する。さらに、治療を受ける被験者の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて、１日の有効量を増減してもよいことは明らかである。本発明の式（Ｉ）の化合物及び別の抗癌剤の具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、特に１／５〜５／１、とりわけ１／３〜３／１の範囲であってよい。
【０２６９】
白金錯体化合物は有利には、１治療コースにつき、１〜５００ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、特にシスプラチンでは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、及びカルボプラチンでは、約３００ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２７０】
タキサン化合物は有利には、１治療コースにつき、５０〜４００ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、特にパクリタキセルでは、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、及びドセタキセルでは、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２７１】
カンプトテシン化合物は有利には、１治療コースにつき、０．１〜４００ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量で、及びトポテカンでは、約１〜２ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２７２】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースにつき、３０〜３００ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され、特にエトポシドに関しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びテニポシドに関しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０２７３】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１治療コースにつき、２〜３０ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、特にビンブラスチンに関しては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンに関しては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、及びビノレルビンに関しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０２７４】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースにつき、２００〜２５００ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され、特に５−ＦＵに関しては２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンに関しては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びカペシタビンに関しては約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０２７５】
ナイトロジェンマスタード又はニトロウレアなどのアルキル化剤は、１治療コースにつき、１００〜５００ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され、特にシクロホスファミドに関しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルに関しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンに関しては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びロムスチンに関しては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０２７６】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療コースにつき、１０〜７５ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンに関しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、及びイダルビシンに関しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０２７７】
抗エストロゲン剤は、具体的な薬剤及び治療対象の病状に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの用量で有利に投与される。タモキシフェンは、１日２回５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で有利に経口投与され、治療効果を達成し、維持するのに十分な時間にわたって治療を継続する。トレミフェンは、１日１回約６０ｍｇの用量で有利に経口投与され、治療効果を達成し、維持するのに十分な時間にわたって治療を継続する。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの用量で有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、１日１回約２０〜１００ｍｇの用量で有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回約６０ｍｇの用量で有利に経口投与される。キセメスタンは、１日１回約２５ｍｇの用量で有利に経口投与される。
【０２７８】
抗体は、約１〜５ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又はもし異なる場合には当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラツズマブは、１治療コースにつき、１〜５ｍｇ／体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０２７９】
これらの用量は、１治療コースにつき、例えば１回、２回又は３回以上投与してもよく、例えば７日、１４日、２１日又は２８日毎に反復してもよい。
【０２８０】
以下の実施例は、本発明を説明する。ある化合物の立体中心について具体的な立体化学が表示されていない場合、これは、その化合物が、Ｒ及びＳ鏡像体の混合物として得られたことを意味する。
【実施例】
【０２８１】
以下、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ｑ．ｓ．」は、適量を意味し、「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ｉＲｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｒｕｐｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニルを意味し、「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土を意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｎａ２Ｓ２Ｏ３」はチオ硫酸ナトリウムを意味し、「Ｐｄ２ｄｂａ３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（Ｐｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＨＡＴＵ」は、Ｎ−［ジメチルアミノ）−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−Ｂ］ピリジン−３−イロキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメチルアミニウム−ヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを意味し、「ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ」は（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンを意味し、「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム炭素を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチルテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｏｃ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「Ｍｓ」は、メタンスルホニル（メシル）を意味し、「ＭｓＯ」はメシレートを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＸＰｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィーを意味する。
【０２８２】
次の反応工程で、粗生成物として、又は一部精製済の中間体として使用した中間体については、理論モル量が、以下に記載する反応プロトコルに表示されている。
【０２８３】
Ａ．中間体化合物の製造
注：中間体化合物の製造では、反応中に最終化合物を取得する場合もあった。
【０２８４】
実施例Ａ１
中間体１の製造：
【化１０３】
0006568588.tif 000104
３−アミノ−６−クロロピラジン（５０ｇ；３８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させた。１−アセトキシ−３−クロロアセトンを添加し（８０ｍＬ；６８０ｍｍｏｌ）、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、冷水及びＥｔＯＡｃに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した（ｐＨ＝１０〜１１）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。
【０２８５】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、３８ｇ（４４％）の中間体１を得た。
【０２８６】
代替方法：
３−アミノ−６−クロロピリダジン（４０ｇ；３０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２００ｍＬ）に溶解させた。１−アセトキシ−３−クロロアセトン（８０ｍＬ；６８０ｍｍｏｌ）及び分子篩４Ａ（４０ｇ）を添加した。次に、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭを添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過物を冷水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した（ｐＨ＝１０〜１１）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。
【０２８７】
残渣（５１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、９００ｇ；移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、２６．３ｇ（３８％）の中間体１を得た。
【０２８８】
中間体２の製造：
【化１０４】
0006568588.tif 000105
中間体１（２９．８ｇ；１３２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３３０ｍＬ；３７５ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を冷水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した後、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０２８９】
残渣をＤＣＭから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１８．８ｇ（６１％）の中間体２を得た。
【０２９０】
濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１７．３ｇ（５４％）の中間体２を得た。
【０２９１】
代替方法：
水素化アルミニウムリチウム（７．７ｇ；２０２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ中間体１０３（２８ｇ；１０１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（７．７ｍＬ）、次に水酸化ナトリウム１Ｎ（７．７ｍＬ）の水溶液で反応を停止させた。沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過物を蒸発させることにより、２０ｇの中間体２を得た。
【０２９２】
中間体３の製造
【化１０５】
0006568588.tif 000106
５℃で、塩化アセチル（６．８ｍＬ；９６．２ｍｍｏｌ）を、中間体２（（１８．８ｇ；８０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．８ｍＬ；０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水に注ぎ込み、有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０２９３】
残渣（２３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３３０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１９．４ｇ（８８％）の中間体３を得た。
【０２９４】
中間体４の製造
【化１０６】
0006568588.tif 000107
中間体３（１５．５ｇ；５６．１ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフオロメチル）ベンゼン（１４ｇ；６７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．６ｇ；８４ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２１０ｍＬ）溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン（２．９４ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１．４ｇ；６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０２９５】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、２１．１ｇ（８４％）の中間体４を得た。
【０２９６】
中間体５の製造：
【化１０７】
0006568588.tif 000108
水素化リチウム一水和物（９．８ｇ；２３４ｍｍｏｌ）を、中間体４（２１ｇ；４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１７５ｍＬ）及び水（５６ｍＬ）中の混合物に少量ずつ添加した。次に、反応物を室温で１５時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。
【０２９７】
残渣を水に溶かした。沈殿物を濾過し、水で２回洗浄した後、乾燥させることにより、４３．４ｇ（９８％）の中間体５を得た。
【０２９８】
代替方法：
中間体２５（９６ｇ；２４１ｍｍｏｌ）とモルホリン（５００ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物を濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄した後、乾燥させることにより、７０ｇ（７１％）の中間体５を得た。
【０２９９】
代替方法：
窒素下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（０．１３ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ中間体１０４（１．２５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）で注意深く反応を停止させた後、ＤＣＭを添加した。反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（１．２ｇ）をＤＣＭに溶解させた。不溶性部分を濾過し、ＤＣＭで洗浄してから、乾燥させることにより、０．３９ｇ（３４％）の中間体５を得た。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１２ｇ（１０％）の中間体５と０．０９１ｇの中間体１０４とを得た。
【０３００】
中間体６の製造：
【化１０８】
0006568588.tif 000109
イミダゾール（５．３４ｇ；３５．４ｍｍｏｌ）を、中間体５（７．２ｇ；１７．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５ｇ；７４．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に添加し、反応物を室温で１５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３０１】
残渣（１２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、９．１ｇ（９９％）の中間体６を得た。
【０３０２】
中間体７の製造：
【化１０９】
0006568588.tif 000110
窒素下、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウム１．６ＭのＴＨＦ（２０．６ｍＬ；３３ｍｍｏｌ）溶液を、ジイソプロピルアミン（４．５ｍＬ；３１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。溶液を−７０℃で２０分間攪拌した後、中間体６（６．６ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応物を−７０℃で３０分間攪拌した。ヨウ素（３．５ｇ；１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％）の水溶液を添加した後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３０３】
残渣（９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、５ｇ（６１％）の中間体７を得た。
【０３０４】
実施例Ａ２
中間体８の製造：
【化１１０】
0006568588.tif 000111
中間体５（２８．１ｇ；６９．２ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（６０．２ｇ；６９２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（６２０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過物を蒸発させることにより、２４．７ｇ（８８％）の中間体８を得た。
【０３０５】
中間体９の製造：
【化１１１】
0006568588.tif 000112
０℃で、塩化メチルマグネシウム（４．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を中間体８（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のドライＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌した。
【０３０６】
反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、２．１ｇ（９８％）の中間体９を取得し、これをそれ以上処理せずに、次の反応工程で直接使用した。
【０３０７】
中間体１０の製造：
【化１１２】
0006568588.tif 000113
出発材料として中間体９を使用し、中間体６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１０を製造した（９９％）。
【０３０８】
中間体１１の製造：
【化１１３】
0006568588.tif 000114
出発材料として中間体１０を使用し、中間体７の合成について記載したのと同様の手順で中間体１１を製造した（５０％）。
【０３０９】
実施例Ａ３
中間体１２の製造：
【化１１４】
0006568588.tif 000115
３−アミノ−６−クロロピリダジン（５０ｇ；３８６ｍｍｏｌ）のクロロ−２−プロパノン（１５４ｍＬ；１９３０ｍｍｏｌ）を９０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、冷水及びＥｔＯＡｃに注ぎ込み、重炭酸塩の飽和水溶液で塩基性化した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をヘキサン中で粉砕した。沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄した後、乾燥させることにより、３１ｇ（４８％）の中間体１２を得た。
【０３１０】
中間体１３の製造：
【化１１５】
0006568588.tif 000116
中間体１２（６．８ｇ；４０．６ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１ｇ；５２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．４ｇ；６０．９ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１７０ｍＬ）溶液を１０分間窒素で脱ガスした。次に、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ；８．１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．９１ｇ；４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で９時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３１１】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１１．２ｇ（８１％）の中間体１３を得た。
【０３１２】
中間体１４の製造：
【化１１６】
0006568588.tif 000117
中間体１３（１１ｇ；３２．３ｍｍｏｌ）とモルホリン（６０ｍＬ；６８３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を水とＤＣＭの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３１３】
残渣（１４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３３０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、８．４５ｇ（６７％）の中間体１４を得た。
【０３１４】
代替方法：
密閉チューブ内で、中間体１０５（５ｇ；２２．９ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．２ｇ；２９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７ｇ；３４ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（７８ｍＬ）溶液を窒素で１０分間脱ガスした。次に、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ；４．６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．５４ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３１５】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３００ｇ；１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発させた。残渣（７．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２００ｇ；６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃからの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発させることにより、１．６ｇ（１８％）の中間体１４と１．８ｇの中間体１０５を得た。
【０３１６】
中間体１５の製造：
【化１１７】
0006568588.tif 000118
窒素下、−７０℃で、リチウムジイソプロピルアミド２Ｍのヘキサン／ＴＨＦ（２７ｍＬ；５４ｍｍｏｌ）溶液を、中間体１４（８．４ｇ；２１．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５．７ｇ；２２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３１７】
残渣（１１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３３０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、３．５ｇ（３２％）の中間体１５を得た。
【０３１８】
実施例Ａ４
中間体１６の製造：
【化１１８】
0006568588.tif 000119
窒素下、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウム１．６ＭのＴＨＦ（９．４ｍＬ；１４．９ｍｍｏｌ）溶液を、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ；１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。溶液を２０分間攪拌した後、中間体６（３ｇ；５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応物を−７０℃で１時間攪拌した。臭素（０．３６ｍＬ；６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−２０℃まで昇温させた。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液で反応混合物の反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３１９】
残渣（９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１ｇ（３０％）の中間体１６を得た。
【０３２０】
中間体１７の製造：
【化１１９】
0006568588.tif 000120
出発材料として中間体１６を使用し、中間体３３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１７を製造した（７１％）。
【０３２１】
実施例Ａ５
中間体１８の製造：
【化１２０】
0006568588.tif 000121
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（６５．３ｇ；３０５．６ｍｍｏｌ）とモルホリン（５３８ｍＬ；６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を冷水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した後、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３２２】
残渣をＥｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、６９．３ｇ（８７％）の中間体１８を得た。
【０３２３】
中間体１９の製造：
【化１２１】
0006568588.tif 000122
中間体１８（７０ｇ；２６４．８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ６Ｎ（１３２ｍＬ；０．８ｍｍｏｌ）の溶液とジオキサン（１５００ｍＬ）を７０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、濃縮し、残渣を水に注ぎ込んだ。混合物をＫ２ＣＯ３粉末で塩基性化及び飽和させた後、ＤＣＭで数回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、４３．１ｇ（９１％）の中間体１９を得た。
【０３２４】
中間体２０の製造：
【化１２２】
0006568588.tif 000123
エチル−４−クロロ酢酸（４５．３ｍＬ；３３３ｍｍｏｌ）を中間体１９（２４ｇ；１３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７２０ｍＬ）懸濁液に滴下しながら添加した。次に、混合物を８０℃で１５時間加熱した。溶液を室温まで冷却させ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させた。沈殿物を濾過し、１１ｇの中間体１９を得た。濾過物を乾燥まで蒸発させた。残渣（６０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１０００ｇ；移動相４２％ヘプタン、８％ＣＨ３ＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。中間残渣（１６ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化した。赤色の沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいでから、真空乾燥することにより、１３ｇ（３９％）の中間体２０を得た。
【０３２５】
中間体２１の製造：
【化１２３】
0006568588.tif 000124
同量の中間体７（７ｇ）に対し実験を２回実施し、ワークアップ及び精製のために、両方の実験を合わせた。
【０３２６】
密閉チューブ内で、中間体２０（７ｇ；２４．１１ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．０４ｇ；２８．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５ｇ；３６．１７ｍｍｏｌ）の混合物の窒素下で脱ガスしたジオキサン（１０５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ；４．８２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．５４ｇ；２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。
【０３２７】
反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、合わせ、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏに溶解させ、沈殿物を濾過により除去し、真空乾燥することにより、９ｇ（４０％）の中間体２１を得た。
【０３２８】
濾過物を乾燥まで蒸発させた。残渣（１８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４５０ｇ；移動相４０％ヘプタン、１０％ＣＨ３ＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、２．８ｇ（１３％）の中間体２１を得た。
【０３２９】
中間体２２の製造：
【化１２４】
0006568588.tif 000125
中間体２１（５ｇ；１０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を還流させた後、水素化ホウ素カリウム（２．３３ｇ；４３．２５ｍｍｏｌ）、次に、塩化リチウム（１．８３ｇ；４３．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を還流させながら７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。次に、混合物を氷水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、グレーの沈殿物を濾過することにより、２．５ｇ（５５％）の中間体２２を得た。
【０３３０】
中間体２３の製造：
【化１２５】
0006568588.tif 000126
出発材料として中間体２２を使用し、中間体６の合成について記載したのと同様の手順で中間体２３を製造した（６８％）。
【０３３１】
中間体２４の製造：
【化１２６】
0006568588.tif 000127
窒素下、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウム１．６ＭのＴＨＦ（７．４ｍＬ；１１．８ｍｍｏｌ）溶液を、ジイソプロピルアミン（１．７ｍＬ；１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。溶液を２０分間攪拌した。次に、中間体２３（２．１ｇ；４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、−７０℃で３０分間攪拌した。ヨウ素（２ｇ；７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を添加した後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３３２】
残渣（９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；移動相９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．５ｇ（５９％）の中間体２４を得た。
【０３３３】
実施例Ａ６
中間体２５の製造：
【化１２７】
0006568588.tif 000128
出発材料として中間体１を使用し、中間体４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５を製造した（５５％）。
【０３３４】
中間体２６の製造：
【化１２８】
0006568588.tif 000129
密閉チューブ内で、中間体２５（１．３ｇ；３．２７ｍｍｏｌ）、Ｓ−（２−メチルモルホリン）（０．６６ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１３ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）の混合物の２−メチル−２−ブタノール（１３ｍＬ）溶液を注意深く窒素で脱ガスした。次に、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１５３ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．３ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；移動相９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、１．１５ｇ（８４％）の中間体２６（Ｓ鏡像体）を得た。
【０３３５】
中間体２７の製造：
【化１２９】
0006568588.tif 000130
出発材料として中間体２６を使用し、中間体６の合成について記載したのと同様の手順で中間体２７（Ｓ鏡像体）を製造した（４２％）。
【０３３６】
中間体２８の製造：
【化１３０】
0006568588.tif 000131
出発材料として中間体２７を使用し、中間体７の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８（Ｓ鏡像体）を製造した（３０％）。
【０３３７】
実施例Ａ７
中間体２９の製造：
【化１３１】
0006568588.tif 000132
反応を２部の中間体２５（４ｇ；１０ｍｍｏｌ）に分割した。
【０３３８】
密閉チューブ内で、中間体２５（８ｇ；２０．１ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−メチルモルホリン（４ｇ；４０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．１ｇ；４０．２ｍｍｏｌ）の混合物のドライ２−メチル−２−ブタノール（８０ｍＬ）溶液を事前に脱ガスした。次に、ＲｕＰｈｏｓ（０．４７ｇ；１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．９２ｇ；１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、１３．１ｇの中間体２９を取得し、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３３９】
中間体３０の製造：
【化１３２】
0006568588.tif 000133
出発材料として中間体２９を使用し、中間体５の合成について記載したのと同様の手順で中間体３０を製造した（６７％）。
【０３４０】
中間体３１の製造：
【化１３３】
0006568588.tif 000134
出発材料として中間体３０を使用し、中間体６の合成について記載したのと同様の手順で中間体３１を製造した（９４％）。
【０３４１】
中間体３２の製造：
【化１３４】
0006568588.tif 000135
出発材料として中間体３１を使用し、中間体７の合成について記載したのと同様の手順で中間体３２を製造した（４６％）。
【０３４２】
実施例Ａ８
中間体３３の製造：
【化１３５】
0006568588.tif 000136
フッ化テトラブチルアンモニウム（２．３ｍＬ；２．３ｍｍｏｌ）を中間体７（１．５ｇ；２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、沈殿物を濾過してから、乾燥させることにより、０．６３ｇ（５１％）の中間体３３を得た。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．６ｇ（４３％）の中間体３３を得た。
【０３４３】
実施例Ａ９
中間体３４の製造：
【化１３６】
0006568588.tif 000137
三フッ化ジエチルアミノイオウ（０．４９ｍＬ；３．８ｍｍｏｌ）を中間体３３（０．４ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加し、２０分間攪拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．０２２ｇ（５５％）の中間体３４を得た。
【０３４４】
実施例Ａ１０
中間体３５の製造：
【化１３７】
0006568588.tif 000138
窒素下、室温で、中間体３３（０．７ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．２３ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５２ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．４５４ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、濾過してから、乾燥させることにより、０．８３ｍｇの中間体３５を得た。
【０３４５】
中間体３６の製造：
【化１３８】
0006568588.tif 000139
室温で、ヒドラジン一水和物（０．１７ｍＬ；２．８４ｍｍｏｌ）を中間体３５（０．５１ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、ＤＣＭを添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を蒸発させることにより、０．２５ｇ（６１％）の中間体３６を得た。
【０３４６】
中間体３７の製造：
【化１３９】
0006568588.tif 000140
ジイソプロピルアミン（０．２０３ｍＬ；１．１８ｍｍｏｌ）を中間体３６（０．２５０ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０３７ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水とＤＣＭを添加し、混合物をＤＣＭと一緒にＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）で濾過し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機層を蒸発させた。残渣（０．２２５ｇ）をＡＣＮ／ジエチルエーテルで再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．０８５ｇ（３２％）の中間体３７を得た。Ｍ．Ｐ．：１７２℃（Ｋｏｅｆｌｅｒ）。
【０３４７】
実施例Ａ１１
中間体３８の製造：
【化１４０】
0006568588.tif 000141
密閉チューブ内で、窒素下、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．０１９ｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）を、中間体７（０．１５１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０７６ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６４ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（４ｍＬ）・水（１ｍＬ）溶液に添加した。次に、混合物を９５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１ｇ（６４％）の中間体３８を得た。
【０３４８】
中間体３９の製造：
【化１４１】
0006568588.tif 000142
出発材料として中間体１５を使用し、中間体３８の合成について記載したのと同様の手順で中間体３９を製造した（４９％）。
【０３４９】
実施例Ａ１２
中間体４０の製造：
【化１４２】
0006568588.tif 000143
中間体３８（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を５０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、０．１３ｇの中間体４０を取得し、これをそれ以上処理することなく、次の工程で直接使用した。
【０３５０】
実施例Ａ１３
中間体４１の製造：
【化１４３】
0006568588.tif 000144
密閉チューブ内で、窒素下、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．０８４ｇ；０．１０３ｍｍｏｌ）を、中間体１７（０．５ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．４３ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ；２．１ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１６ｍＬ）・水（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した後、室温まで冷却させ、水に注ぎ込んだ。ＤＣＭを添加した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をＡＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過し、蒸発させることにより、０．５２５ｇ（８０％）の中間体４１を得た。
【０３５１】
中間体４２の製造：
【化１４４】
0006568588.tif 000145
出発材料として中間体１５を使用し、中間体４１の合成について記載したのと同様の手順で中間体４２を製造し、中間体４２をそれ以上処理することなく、次の工程で直接使用した。
【０３５２】
中間体４３の製造：
【化１４５】
0006568588.tif 000146
出発材料として中間体１１を使用し、中間体４１の合成について記載したのと同様の手順で中間体４３を製造した（８４％）。
【０３５３】
中間体４４の製造：
【化１４６】
0006568588.tif 000147
出発材料として中間体２８を使用し、中間体４１の合成について記載したのと同様の手順で中間体４４（Ｓ鏡像体）を製造し、中間体４４をそれ以上処理することなく、次の工程で直接使用した。
【０３５４】
中間体４５の製造：
【化１４７】
0006568588.tif 000148
出発材料として中間体３２を使用し、中間体４１の合成について記載したのと同様の手順で中間体４５を製造し、中間体４５をそれ以上処理することなく、次の工程で直接使用した。
【０３５５】
中間体４６の製造：
【化１４８】
0006568588.tif 000149
出発材料として中間体２４を使用し、中間体４１の合成について記載したのと同様の手順で中間体４６を製造し、中間体４６をそれ以上処理することなく、次の工程で直接使用した。
【０３５６】
実施例１４
中間体４７の製造：
【化１４９】
0006568588.tif 000150
出発材料として中間体３３を使用し、中間体８の合成について記載したのと同様の手順で中間体４７を製造した（７３％）。
【０３５７】
実施例１５
中間体４８の製造：
【化１５０】
0006568588.tif 000151
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、中間体４７（０．３ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−１−（メチルスルホニル）−エタン（０．０８５ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム塩（０．０７０ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を炭酸水素ナトリウムの水溶液に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３５８】
残渣（１．３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．３０４ｇ（８３％）の中間体４８を得た。
【０３５９】
中間体４９の製造：
【化１５１】
0006568588.tif 000152
出発材料としての中間体４７と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミンを使用し、中間体４８の合成について記載したのと同様の手順で中間体４９を製造した（８２％）。
【０３６０】
中間体５０の製造：
【化１５２】
0006568588.tif 000153
出発材料としての中間体４７と２−アミノエチルメチルスルホンを使用し、中間体４８の合成について記載したのと同様の手順で中間体５０を製造した（１６％）。
【０３６１】
中間体５１の製造：
【化１５３】
0006568588.tif 000154
出発材料としての中間体４７とエタノールアミンを使用し、中間体４８の合成について記載したのと同様の手順で中間体５１を製造した（４０％）。
【０３６２】
実施例Ａ１６
中間体５２の製造：
【化１５４】
0006568588.tif 000155
密閉チューブ内で、窒素下、アセトアミジン塩酸塩（０．３５ｇ；３．７２ｍｍｏｌ）を、中間体７（２ｇ；３．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０７１ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３ｇ；９．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０５９ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶液を冷水及びＥｔＯＡｃに注ぎ込んだ。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３６３】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．３ｇ（４７％）の中間体５２を得た。
【０３６４】
中間体５３の製造：
【化１５５】
0006568588.tif 000156
出発材料として中間体１１を使用し、中間体５５の合成について記載したのと同様の手順で中間体５３を製造した（６７％）。
【０３６５】
中間体５４の製造：
【化１５６】
0006568588.tif 000157
出発材料として中間体２８を使用し、中間体５５の合成について記載したのと同様の手順で中間体５４（Ｓ鏡像体）を製造した（５４％）。
【０３６６】
中間体５５の製造：
【化１５７】
0006568588.tif 000158
密閉チューブ内で、窒素下、アセトアミジン塩酸塩（０．１３８ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）を、中間体２４（０．８ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．００２８ｇ；０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３８ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．００２３ｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶液を冷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０３６７】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ、９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨから９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１１１ｇ（１７％）の中間体５５を得た。
【０３６８】
実施例Ａ１７
中間体５６の製造：
【化１５８】
0006568588.tif 000159
密閉チューブ内で、中間体７（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物の事前にＮ２でパージしたＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応物をさらに５分間パージしてから、一酸化炭素を添加し（５バール）、反応物を１２０℃で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１６ｇ（３６％）の中間体５６を得た。
【０３６９】
実施例Ａ１８
中間体５７の製造：
【化１５９】
0006568588.tif 000160
密閉チューブ内で、中間体５６（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアンモニア・ＭｅＯＨ７Ｎ（１．６ｍＬ）溶液を１００℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮することにより、０．１５６ｇ（１００％）の中間体５７を得た。
【０３７０】
代替方法：
密閉チューブ内で、中間体１０６（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間脱ガスした。次に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、１．０６ｇの中間体５７を取得し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０３７１】
実施例Ａ１９
中間体５８の製造：
【化１６０】
0006568588.tif 000161
−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ（ヘキサン中１．６Ｍ）；１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾール−１−スルホンアミド（２．６３ｇ；１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に滴下しながら添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。塩化亜鉛（３０ｍＬ（１ＭのＴＨＦ溶液）；３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を３０分かけて室温まで昇温させた。中間体５８［ｃ＝０．１８Ｍ］を含有する反応混合物をそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０３７２】
中間体５９の製造：
【化１６１】
0006568588.tif 000162
中間体５８（１６ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）を、中間体４９（０．３９８ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の事前に脱ガスした混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。中間体５８（１６ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ）；０．１８Ｍ）をさらに添加し、１００℃で攪拌を一晩持続した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で反応を停止した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．０９８ｇ（２７％）の中間体５９を得た。
【０３７３】
中間体６０の製造：
【化１６２】
0006568588.tif 000163
中間体５８（１２．６ｍＬ；２．２７ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）を、中間体１１（０．３ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）の事前に脱ガスした混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。中間体５８（１６ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）をさらに添加し、攪拌を１００℃で一晩実施した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で反応を停止した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。濾過物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ、９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨへの移動相）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．２３８ｇの中間体６０（８７％）を得た。
【０３７４】
実施例Ａ２０
中間体６１の製造：
【化１６３】
0006568588.tif 000164
窒素下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ（ヘキサン中１．６Ｍ）、１．５５ｍｍｏｌ）を、中間体５８（０．２７１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。塩化亜鉛（３ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液；３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を３０分かけて室温まで昇温させた。この溶液を、密閉チューブ内の中間体７（０．２ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）の事前に脱ガスした混合物に添加し、反応混合物を１００℃及び６０℃で１時間３０分加熱した（予熱油浴、加熱は直ちに停止した）。反応混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭで希釈した後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、０．４４０ｇを取得し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０３７５】
実施例Ａ２１
中間体６２の製造：
【化１６４】
0006568588.tif 000165
３−アミノ−４−ブロモ−６−クロロピリダジン（２３．６５ｇ；１１３．４６ｍｍｏｌ）のクロロ−２−プロパノン（７０．９ｍＬ；８９１ｍｍｏｌ）溶液及び混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏを添加した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。残渣をＤＣＭと一緒に攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、４１．１ｇの混合物中間体６２（１ＨＭＮＲに基づきＡ／Ｂ：７５／２５）を得た。
【０３７６】
中間体６３の製造：
【化１６５】
0006568588.tif 000166
トリエチルアミン（１００ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ）を、中間体６２（（４１．１ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（２６．７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３３０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、２１．１ｇ（７２％）の中間体６３を得た。
【０３７７】
中間体６４の製造：
【化１６６】
0006568588.tif 000167
この実験は、８つのバッチで実施した。各バッチについて、密閉チューブ内で、ヨウ化水素酸（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、中間体６３（（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１６ｍＬ）溶液に添加した。出力電力０〜４００Ｗの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ６０）を用いて、１６０℃で４０分間混合物を加熱した。
【０３７８】
ワークアップのために、８つのバッチを合わせた。
【０３７９】
反応混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。不溶性物質を濾過し、水、次にＤＣＭで洗浄した後、乾燥させることにより、０．５５ｇ（２％）の中間体６４を得た（。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（２８．４５ｇ）をアセトン中で結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１７ｇ（５８％）の中間体６４を得た。
【０３８０】
濾過物を濃縮し、残渣（１１．４５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２０ｇ；９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、９．４ｇ（３３％）の中間体６４を得た。
【０３８１】
中間体６５の製造：
【化１６７】
0006568588.tif 000168
窒素下、中間体６４（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（１２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物のドライＤＭＦ（２６０ｍＬ）を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、水に注ぎ込み、５００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２０ｇ、移動相８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、６．４ｇ（４９％）の中間体６５及び６．８ｇの不純画分を取得し、これをアキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン５μｍ  １５０＊３０ｍｍ）、移動相：９５％ＣＯ２、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、さらに１．１５ｇ（９％）の中間体６５を得た。
【０３８２】
中間体６６の製造：
【化１６８】
0006568588.tif 000169
中間体６５（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）とモルホリン（４７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で４日間攪拌した。混合物を室温で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かした。固体を濾過し、ＭｅＯＨ、次にＥｔ２Ｏで洗浄した後、濾過し、乾燥させることにより、２．４９ｇ（３８％）の中間体６６を得た。
【０３８３】
中間体６７の製造：
【化１６９】
0006568588.tif 000170
窒素下、中間体６６（１．５ｇ；６．１６ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５ｇ；７．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３ｇ；９．３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２１ｍＬ）溶液を脱ガスし、トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ；１．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．１４ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで可溶化した。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ８０ｇ；１００％ＤＣＭから９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．５ｇ（５９％）の中間体６７を得た。
【０３８４】
代替方法：
中間体１５（０．５４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（０．１８４ｇ；１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２１ｇ；０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１４ｇ（３３％）の中間体６７及び０．１２２ｇ（２７％）の化合物１０を得た。
【０３８５】
代替方法：
窒素下で、中間体１０７（０．０５０ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３６ｍＬ；０．４１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５８ｍＬ）溶液を脱ガスした後、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。
【０３８６】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ；移動相勾配：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．００８ｇ（１４％）の中間体６７及び０．０３０ｇ（６０％）の化合物１０７を得た。
【０３８７】
中間体６８の製造：
【化１７０】
0006568588.tif 000171
出発材料としての中間体６６と、１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メチルベンゼンを使用し、中間体６７の合成について記載したのと同様の手順で中間体６８を製造した（６８％）。
【０３８８】
中間体６９の製造：
【化１７１】
0006568588.tif 000172
出発材料としての中間体６６と、１−（クロロメチル）−２，３−ジメチルベンゼンを使用し、中間体６７の合成について記載したのと同様の手順で中間体６９を製造した（６９％）。
【０３８９】
中間体７０の製造：
【化１７２】
0006568588.tif 000173
出発材料として中間体６５を使用し、中間体６６の合成について記載したのと同様の手順で中間体７０を製造した（８％）。
【０３９０】
中間体７１の製造：
【化１７３】
0006568588.tif 000174
出発材料として中間体７０を使用し、中間体６７の合成について記載したのと同様の手順で中間体７１を製造した（５０％）。
【０３９１】
実施例Ａ２２
中間体７２の製造：
【化１７４】
0006568588.tif 000175
密閉チューブ内で、中間体６７（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２９ｍＬ）溶液に、硫酸（９．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、重炭酸塩の飽和溶液で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ、１００％ＤＣＭから、９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．６ｇ（９６％）の中間体７２を得た。
【０３９２】
代替方法：
密閉チューブ内で、中間体１０８（１．５ｇ；５．４ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．４ｇ；６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ；８．２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ；１，１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．１３ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．０７ｇ（７１％）の中間体７２を得た。
【０３９３】
中間体７３の製造：
【化１７５】
0006568588.tif 000176
出発材料として中間体６９を使用し、中間体７２の合成について記載したのと同様の手順で中間体７３を製造した（８４％）。
【０３９４】
中間体７４の製造：
【化１７６】
0006568588.tif 000177
出発材料として中間体６８を使用し、中間体７２の合成について記載したのと同様の手順で中間体７４を製造し、中間体７４は、それ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０３９５】
中間体７５の製造：
【化１７７】
0006568588.tif 000178
出発材料として中間体７１を使用し、中間体７２の合成について記載したのと同様の手順で中間体７５を製造した（７０％）。
【０３９６】
中間体７６の製造：
【化１７８】
0006568588.tif 000179
出発材料として中間体８８を使用し、中間体７２の合成について記載したのと同様の手順で中間体７６を製造した（４７％）。
【０３９７】
実施例Ａ２３
中間体７７の製造：
【化１７９】
0006568588.tif 000180
窒素下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２５０ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、０．４ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６８．１ｍＬ、０．４０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液に添加し、溶液を０℃で３０分間攪拌した。−７８℃まで冷却した後、中間体１８（１３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ素（１０４．０６ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＮＨ４Ｃｌ粉末で塩基性化した。次に、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液に溶かし、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（２６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３００ｇ；１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１５．３ｇ（７９％）の中間体７７を得た。
【０３９８】
中間体７８の製造：
【化１８０】
0006568588.tif 000181
出発材料として中間体７７を使用し、中間体１９の合成について記載したのと同様の手順で中間体７８を製造した（９０％）。
【０３９９】
中間体７９の製造：
【化１８１】
0006568588.tif 000182
中間体７８（５１ｇ；１６６．６ｍｍｏｌ）のクロロ−２−プロパノン（２２５ｇ；２４３２ｍｍｏｌ）溶液を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）の溶液で塩基性化した（ｐＨ＝８）。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（４０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１００％石油エーテルから５０％ＥｔＯＡｃ、５０％石油エーテルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、３５ｇ（６０％）の中間体７９を得た。
【０４００】
中間体８０の製造：
【化１８２】
0006568588.tif 000183
出発材料として中間体７９を使用し、中間体３３の合成について記載したのと同様の手順で中間体８０を製造した（９％）。
【０４０１】
中間体８１の製造：
【化１８３】
0006568588.tif 000184
中間体８０（０．２ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４．５ｍＬ）をＮ−ブロモスクシンイミド（０．１５ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）に室温で少量ずつ添加した。溶液を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び塩水の飽和水溶液を反応混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させて、０．２３ｇ（８６％）の中間体８１を得た。
【０４０２】
実施例Ａ２４
中間体８２の製造：
【化１８４】
0006568588.tif 000185
トリエチルアミン（４．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．６ｇ、１６．１９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次に、これを氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。
【０４０３】
残渣（４．３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１２０ｇ、７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、２ｇ（４３％）の中間体８２を得た。
【０４０４】
中間体８３の製造：
【化１８５】
0006568588.tif 000186
ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の飽和水溶液の混合物中の中間体８２（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）及び硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を塩水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥させてから、濃縮することにより、（１．４ｇ、７８％）の中間体８３を得た。
【０４０５】
実施例Ａ２５
中間体８４の製造：
【化１８６】
0006568588.tif 000187
出発材料として中間体７７を使用し、中間体１の合成について記載したのと同様の手順で中間体８４を製造した（９％）。
【０４０６】
中間体８５の製造：
【化１８７】
0006568588.tif 000188
密閉チューブ内で、中間体８４（０．５７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を窒素で脱ガスした。次に、酢酸パラジウム（０．０３１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間パージした。一酸化炭素を添加し（５バール）、反応物を１００℃で１５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した。次に、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．４７４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１１６ｇ（２４％）の中間体８５を得た。
【０４０７】
中間体８６の製造：
【化１８８】
0006568588.tif 000189
出発材料として中間体８５を使用し、中間体４の合成について記載したのと同様の手順で中間体８６を製造した（３２％）。
【０４０８】
実施例Ａ２６
中間体８７の製造：
【化１８９】
0006568588.tif 000190
中間体６５（０．５ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．５５ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．６ｇ；７．８ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１１ｍＬ）・水（４ｍＬ）溶液を注意深く窒素でパージした。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．２１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再度窒素でパージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次に塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ；１００％ＤＣＭから９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ；１００％ＤＣＭからの移動相）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１５ｇ（２４％）の中間体８７を得た。
【０４０９】
中間体８８の製造：
【化１９０】
0006568588.tif 000191
出発材料として中間体８７を使用し、中間体６７の合成について記載したのと同様の手順で中間体８８を製造した（４３％）。
【０４１０】
実施例Ａ２７
中間体８９の製造：
【化１９１】
0006568588.tif 000192
出発材料として中間体１２を使用し、中間体２の合成について記載したのと同様の手順で中間体８９を製造した（５９％）。
【０４１１】
中間体９０の製造：
【化１９２】
0006568588.tif 000193
中間体８９（６．０ｇ；２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１４３ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．１；２９ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。溶液を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び塩水の飽和水溶液を混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ；移動相９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、４．７ｇ（５８％）の中間体９０を得た。
【０４１２】
中間体９１の製造：
【化１９３】
0006568588.tif 000194
窒素下、密閉チューブ内で、中間体９０（２．０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２８ｍＬ）溶液（窒素で脱ガス済）に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．６２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ及び塩水の飽和水溶液を混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ；９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの移動相勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．７ｇ（６５％）の中間体９１を得た。
【０４１３】
中間体９２の製造：
【化１９４】
0006568588.tif 000195
窒素下、−７８℃で、ヨウ素（１ｇ；４ｍｍｏｌ）を中間体９１（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を１０分間攪拌して、リチウムジイソプロピルアミド１．６Ｍのヘキサン／ＴＨＦ（６ｍＬ；９．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び塩水の飽和水溶液を混合物に添加した。有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．６４ｇ（３２％）の中間体９２を得た。
【０４１４】
実施例Ａ２８
中間体９３の製造：
【化１９５】
0006568588.tif 000196
密閉チューブ内で、窒素下、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．０３２ｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）を、中間体９２（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．１６ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（６ｍＬ）・水（１．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、０．３６ｇの中間体９３を取得し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０４１５】
実施例Ａ２９
中間体９４の製造：
【化１９６】
0006568588.tif 000197
密閉チューブ内で、中間体９２（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．８３ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液を窒素で脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間パージした。一酸化炭素を添加し（５バール）、反応物を１２０℃で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．３５ｇ（２５％）の中間体９４を得た。
【０４１６】
中間体９５／中間体９６の製造：
【化１９７】
0006568588.tif 000198
密閉チューブ内で、中間体１００（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を窒素で脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間パージした。一酸化炭素を添加し（５バール）、反応物を１２０℃で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨから８５％ＤＣＭ、１５％ＣＨ３ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．０８ｇ（３６％）の中間体９５と０．１１４ｇ（５２％）の中間体９６を得た。
【０４１７】
実施例Ａ３０
中間体９７の製造：
【化１９８】
0006568588.tif 000199
出発材料として中間体２を使用し、中間体６の合成について記載したのと同様の手順で中間体９７を製造した（７２％）。
【０４１８】
中間体９８の製造：
【化１９９】
0006568588.tif 000200
出発材料として中間体９７を使用し、中間体９０の合成について記載したのと同様の手順で中間体９８を製造した（９５％）。
【０４１９】
中間体９９の製造：
【化２００】
0006568588.tif 000201
窒素下、中間体９８（１５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７．４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．２１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．９ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を窒素で１０分間脱ガスした後、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相５０％石油エーテル、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。高性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、２５分で４０％ＮＨ４ＨＣＯ３水、６０％アセトニトリルから１５％ＮＨ４ＨＣＯ３水、８５％アセトニトリルへの勾配）による残渣（１０ｇ；３３％）。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、５．２ｇ（２５％）の中間体９９を得た。
【０４２０】
中間体１００の製造：
【化２０１】
0006568588.tif 000202
窒素下、０℃で、ｎ−ブチルリチウム２．５ＭのＴＨＦ溶液（１７．４ｍＬ；４３．５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４．２８ｇ；４２．３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。中間体９９（６．３ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。ヨウ素（３．４ｇ；１３．３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）の飽和溶液を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：５０％石油エーテル、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させ、ＡＣＮで洗浄することにより、１．２７ｇ（１６％）の中間体１００と１．７５ｇの不純生成物を得た。この不純生成物を高性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＳｉＯ２、２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、２５分で４０％ＮＨ４ＨＣＯ３水、６０％アセトニトリルから１５％ＮＨ４ＨＣＯ３水、８５％アセトニトリルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．８８ｇ（１１％）の中間体１００を得た。
【０４２１】
実施例Ａ３１
中間体１０１の製造：
【化２０２】
0006568588.tif 000203
ジイソプロピルアミン（０．１６８ｍＬ；０．９７ｍｍｏｌ）を、中間体９６（０．１１ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．０５３ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０９６ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。
【０４２２】
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。有機層を傾瀉し、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ；９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨから、９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１１７ｇ（６２％）の中間体１０１を得た。
【０４２３】
実施例Ａ３２
中間体１０２の製造：
【化２０３】
0006568588.tif 000204
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２０ｇ；１５４．４ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（３８．９ｍＬ；３０８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却させし、水とＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ、９７％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃから５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１３．５ｇ（３９％）の中間体１０２を得た。
【０４２４】
中間体１０３の製造：
【化２０４】
0006568588.tif 000205
中間体１０２とモルホリン（８４ｍＬ；０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。ＤＣＭを添加してから、溶液を一晩攪拌した。沈殿物を濾過することにより、余剰のモルホリンを除去した。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから、９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、６．９ｇ（７１％）の中間体１０３を得た。
【０４２５】
中間体１０４の製造：
【化２０５】
0006568588.tif 000206
中間体１０３（２ｇ；７．２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７ｇ；７．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２９ｍＬ）溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン（０．３８ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．１６ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％ＤＣＭから、９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた後、アセトン中で結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１．５ｇ（４６％）の中間体１０４を得た。
【０４２６】
実施例Ａ３３
中間体１０５の製造：
【化２０６】
0006568588.tif 000207
中間体１２（５３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）とモルホリン（５５０ｍＬ；６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び水に溶かした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（５７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％ＤＣＭから、９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１２．７ｇ（２４％）の中間体１２と３３．７ｇ（４９％）の中間体１０５を得た。
【０４２７】
実施例Ａ３４
中間体１０６の製造：
【化２０７】
0006568588.tif 000208
密閉チューブ内で、中間体７（３ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（０．８２ｇ；７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５４ｇ；０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却させ、水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；移動相、１００％ＤＣＭから、９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１ｇ（４２％）の中間体１０６と０．７６ｇ（２９％）の中間体５７を得た。
【０４２８】
実施例Ａ３５
中間体１０７の製造：
【化２０８】
0006568588.tif 000209
中間体６５（０．１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１６ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１０８ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１．８ｍＬ）溶液を窒素下で脱ガスした後、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．０１２ｇ；０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ；８５％ヘプタン、１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．０５０ｇ（２６％）の中間体１０７を得た。
【０４２９】
実施例Ａ３６
中間体１０８の製造：
【化２０９】
0006568588.tif 000210
密閉チューブ内で、中間体７９（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．３ｍＬ、２０３．４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を事前にＮ２でパージしておき、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００４ｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物をさらに５分間パージし、一酸化炭素を添加し（６バール）、反応物を１１０℃で２時間攪拌した。反応物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濾過し、不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄してから、乾燥させることにより、１．７ｇの中間体１０８を得た。有機層を濾過物から抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３３０ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、２ｇ（５０％）の中間体１０８を得た。
【０４３０】
実施例Ａ３７
中間体１０９の製造：
【化２１０】
0006568588.tif 000211
出発材料として中間体７９を使用し、中間体８１の合成について記載したのと同様の手順で中間体１０９を製造した（９０％）。
【０４３１】
中間体１１０の製造：
【化２１１】
0006568588.tif 000212
密閉チューブ内で、窒素下、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．３８ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を、中間体１０９（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３ｇ；９．５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（６０ｍＬ）・水（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。得られた残渣をＡＣＮに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１．６３ｇの中間体１１０を得た（７３％）。
【０４３２】
中間体１１１（及び化合物４１）の製造
【化２１２】
0006568588.tif 000213
窒素下、密閉チューブ内で、中間体１１０（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体８３（０．１３３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を事前に窒素で脱ガスしておき、これに、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。出力電力０〜４００Ｗで、単一モードマイクロ波を用いて、反応混合物を１４０℃で３０分間維持した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（０．２５０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ、９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．１１４ｇ（３４％）の中間体１１１と０．０５３ｇ（ＬＣＭＳに基づき、純度８９％；２０％）の化合物４１を得た。
【０４３３】
中間体１１２の製造：
【化２１３】
0006568588.tif 000214
出発材料としての中間体１１０と、ｔｅｒｔ−ブチル−８−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを使用し、中間体１１１の合成について記載したのと同様の手順で中間体１１２を製造し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０４３４】
中間体１２０及び中間体１２１の製造：
【化２１４】
0006568588.tif 000215
密閉チューブ内で、中間体１１０（４００ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、中間体１１９（３０６ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６３ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液をＮ２下でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５１ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭで希釈してから、水で反応を停止した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した後、有機層を傾瀉し、分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させて、６１３ｇの中間体１２０と中間体１２１の混合物を取得し、これを精製せずに、次の工程でそのまま使用した。
【０４３５】
中間体１３０（及び化合物５０）の製造：
【化２１５】
0006568588.tif 000216
出発材料としての中間体１１０及び３−フルオロ−２−メチルアニリンを使用し、中間体１１１の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３０を製造した。中間体１３０は、化合物５０と共に混合物として得られた。この混合物を精製せずに、次の工程でそのまま直接使用した。
【０４３６】
中間体１５１（及び化合物５７）の製造：
【化２１６】
0006568588.tif 000217
出発材料として中間体１１０及び中間体１５０を使用し、中間体１１１の合成について記載したのと同様の手順で中間体１５１及び化合物５７を製造した。中間体１５１と化合物５７の混合物は、精製せずに、次の工程でそのまま直接使用した。
【０４３７】
実施例Ａ３８
中間体１１３の製造：
【化２１７】
0006568588.tif 000218
トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド（１．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、これを氷水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１２０ｇ、８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．３５ｇ（１５％）の中間体１１３を得た。
【０４３８】
中間体１１４の製造：
【化２１８】
0006568588.tif 000219
中間体１１３（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル５０％の水（０．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を室温で２時間水素化した（２気圧）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄してから、濾過物を（減圧）濃縮することにより、（０．４７ｇ、９２％）の中間体１１４を得た。
【０４３９】
中間体１１８の製造：
【化２１９】
0006568588.tif 000220
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−アゼチジンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１１８を製造した（３０％）。
【０４４０】
中間体１１９の製造：
【化２２０】
0006568588.tif 000221
中間体１１８（１．２４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）とラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケルの混合物のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を室温にて、大気圧のＨ２下で２時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過により触媒を除去し、濾過物を乾燥まで蒸発させることにより、１．０８ｇ（９４％）の中間体１１９を得た。
【０４４１】
中間体１２２の製造：
【化２２１】
0006568588.tif 000222
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び３−（メチルスルホニル）ピロリジンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２２を製造した（８５％）。
【０４４２】
中間体１２３の製造：
【化２２２】
0006568588.tif 000223
出発材料として中間体１２２を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２３を製造した（１００％）。
【０４４３】
中間体１２４の製造：
【化２２３】
0006568588.tif 000224
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び３−（メチルスルホニル）−アゼチジン塩酸塩を使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２４を製造した（７８％）。
【０４４４】
中間体１２５の製造：
【化２２４】
0006568588.tif 000225
出発材料として中間体１２４を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２５を製造した（９７％）。
【０４４５】
中間体１２７の製造：
【化２２５】
0006568588.tif 000226
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン２，２−ジオキシドヘミオキサレートを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２７を製造した（３４％）。
【０４４６】
中間体１２８の製造：
【化２２６】
0006568588.tif 000227
出発材料として中間体１２７を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２８を製造した（１００％）。
【０４４７】
中間体１３６の製造：
【化２２７】
0006568588.tif 000228
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン，１，１−ジオキシド塩酸塩を使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３６を製造した（７８％）。
【０４４８】
中間体１３７の製造：
【化２２８】
0006568588.tif 000229
出発材料として中間体１３６を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３７を製造した（２３％）。
【０４４９】
中間体１３９の製造：
【化２２９】
0006568588.tif 000230
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び４−（メチルスルホニル）−ピペリジンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３９を製造した（１００％）。
【０４５０】
中間体１４０の製造：
【化２３０】
0006568588.tif 000231
出発材料として中間体１３９を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４０を製造した（９６％）。
【０４５１】
中間体１４２の製造：
【化２３１】
0006568588.tif 000232
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び（２Ｓ）−１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−プロパンアミンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４２を製造した（４９％）。
【０４５２】
中間体１４３の製造：
【化２３２】
0006568588.tif 000233
出発材料として中間体１４２を使用して、中間体１１９の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４３を製造した（９９％）。
【０４５３】
中間体１４５の製造：
【化２３３】
0006568588.tif 000234
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び（２Ｒ）−１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−プロパンアミンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４５を製造した（３７％）。
【０４５４】
中間体１４６の製造：
【化２３４】
0006568588.tif 000235
出発材料として中間体１４５を使用して、中間体１１９の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４６を製造した（１００％）。
【０４５５】
中間体１４９の製造：
【化２３５】
0006568588.tif 000236
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及び１−メチルピペラジンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４９を製造した（４８％）。
【０４５６】
中間体１５０の製造：
【化２３６】
0006568588.tif 000237
出発材料として中間体１４９を使用して、中間体１１９の合成について記載したのと同様の手順で中間体１５０を製造した（９８％）。
【０４５７】
中間体１６０の製造：
【化２３７】
0006568588.tif 000238
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフオロメチル）ベンゼン及びピロリジンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１６０を製造した（８３％）。
【０４５８】
中間体１６１の製造：
【化２３８】
0006568588.tif 000239
出発材料として中間体１６０を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１６１を製造した（３６％）。
【０４５９】
中間体１８３の製造：
【化２３９】
0006568588.tif 000240
出発材料として２−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミド及び（２Ｒ）−１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−プロパンアミンを使用して、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１８３を製造した（１００％）。
【０４６０】
中間体１８４の製造：
【化２４０】
0006568588.tif 000241
出発材料として中間体１８３を使用して、中間体１１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体１８４を製造し、シリカゲルで製造した（２７％）。
【０４６１】
実施例Ａ３９：
中間体１１５の製造：
【化２４１】
0006568588.tif 000242
中間体８１（１ｇ；３．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３ｍＬ；９．６ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（４５ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、濃縮することにより、１．２ｇの中間体１１５を得た（それ以上処理せずに、次の工程で直接使用した）。
【０４６２】
中間体１１６（及び化合物４３）の製造：
【化２４２】
0006568588.tif 000243
窒素下、密閉チューブ内で、中間体１１５（０．２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、中間体１１４（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液を事前に窒素で脱ガスしておき、これに、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（０．４５０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２５ｇ、９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、０．０４５ｇ（１４％）の中間体１１６と１９０ｍｇの第２画分を取得し、これをＥｔ２Ｏに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、９０ｇ（３１％）の化合物４３を得た。Ｍ．Ｐ．：１６７℃（ｋｏｆｌｅｒ）。
【０４６３】
中間体１１７（及び化合物３８）の製造：
【化２４３】
0006568588.tif 000244
出発材料として中間体１１５及び中間体８３を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１１７（及び化合物３８）を製造した。
（中間体１１７は収率２２％；化合物３８は収率４％）。
【０４６４】
中間体１２６（及び化合物４８）の製造：
【化２４４】
0006568588.tif 000245
出発材料として中間体１２５及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２６（及び化合物４８）を製造した。
（中間体１２６は収率１４％；化合物４８は収率４９％）。
【０４６５】
中間体１２９の製造：
【化２４５】
0006568588.tif 000246
出発材料として中間体１２８及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１２９を製造した（５０％）。
【０４６６】
中間体１３２及び中間体１３３の製造：
【化２４６】
0006568588.tif 000247
出発材料として中間体１３１及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３２及び中間体１３３を製造した（中間体１３２は収率１６％；中間体１３３は収率１７％）。
【０４６７】
中間体１３４及び中間体１３５の製造：
【化２４７】
0006568588.tif 000248
出発材料として中間体１１９及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３４及び中間体１３５を製造した（中間体１３４は収率１１％；中間体１３５は収率２９％）。
【０４６８】
中間体１３８（及び化合物５３）の製造：
【化２４８】
0006568588.tif 000249
出発材料として中間体１３７及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３８（及び化合物５３）を製造した（中間体１３８は収率３４％；化合物５３は収率２４％）。
【０４６９】
中間体１４１（及び化合物５４）の製造：
【化２４９】
0006568588.tif 000250
出発材料として中間体１４０及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４１（及び化合物５４）を製造した。中間体１４１と化合物５４（ＬＣ／ＭＳにより評価された比４７／５３）の混合物を取得した。
【０４７０】
中間体１４４の製造：
【化２５０】
0006568588.tif 000251
出発材料として中間体１４３及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４４を製造した（４０％）。
【０４７１】
中間体１４７及び中間体１４８の製造：
【化２５１】
0006568588.tif 000252
出発材料として中間体１４６及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４７及び中間体１４８を製造した（中間体１４７は収率５１％；中間体１４８は収率２２％）。
【０４７２】
中間体１５４及び中間体１５５の製造：
【化２５２】
0006568588.tif 000253
出発材料として中間体１５３及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１５４及び中間体１５５を製造した（中間体１５４は収率３９％；中間体１５５は収率１３％）。
【０４７３】
中間体１５９の製造：
【化２５３】
0006568588.tif 000254
出発材料として中間体１５８及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１５９を製造した（１８％）。
【０４７４】
中間体１６２（及び化合物６２）の製造：
【化２５４】
0006568588.tif 000255
出発材料として中間体１６１及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１６２（及び化合物６２）を製造した。中間体１６２と化合物６２（ＬＣ／ＭＳにより評価された比５８／３１）の混合物を取得した。
【０４７５】
中間体１６３（及び化合物６３）の製造：
【化２５５】
0006568588.tif 000256
出発材料として３−フルオロ−２−（４−モルホリニルメチル）−ベンゼンアミン及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１６３（及び化合物６３）を製造した。中間体１６３と化合物６３の混合物を取得した。
【０４７６】
中間体１６４の製造：
【化２５６】
0006568588.tif 000257
出発材料として５−アミノ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジメチルエチルエステル２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１６４を製造した（６８％）。
【０４７７】
中間体１７９（及び化合物６９）の製造：
【化２５７】
0006568588.tif 000258
出発材料として２−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１７９（及び化合物６９）を製造した（中間体１７９は収率２６％；化合物６９は収率１０％）。
【０４７８】
中間体１８５ａ及び中間体１８５ｂの製造：
【化２５８】
0006568588.tif 000259
出発材料として中間体１８４及び中間体１１５を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１８５ａ及び中間体１８５ｂを製造した。中間体１８５ａ及び中間体１８５ｂの混合物を取得し、これを次の反応工程でそのまま使用した。
【０４７９】
中間体１９９の製造：
【化２５９】
0006568588.tif 000260
出発材料として中間体１９０及び中間体１９８を使用して、中間体１１６の合成について記載したのと同様の手順で中間体１９９を製造した（３２％）。
【０４８０】
実施例Ａ４０：
中間体１３１の製造：
【化２６０】
0006568588.tif 000261
クロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．１９ｇ；７．９１ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−（トリフオロメチル）−ベンゼンメタノール（１．２６ｇ；６．５９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．３４ｇ；１９．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈してから、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；０％ＥｔＯＡｃ、１００％ヘプタンから４０％ＥｔＯＡｃ、６０％ヘプタンへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、１．０６ｇ（５３％）の中間体１３１を得た。
【０４８１】
実施例Ａ４１
中間体１３３の製造：
【化２６１】
0006568588.tif 000262
出発材料として中間体１３２を使用して、中間体４５の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３３を製造した（１００％）。
【０４８２】
中間体１３５の製造：
【化２６２】
0006568588.tif 000263
出発材料として中間体１３４を使用して、中間体４５の合成について記載したのと同様の手順で中間体１３５を製造した（１００％）。
【０４８３】
中間体１４８の製造：
【化２６３】
0006568588.tif 000264
出発材料として中間体１４７を使用して、中間体４５の合成について記載したのと同様の手順で中間体１４８を製造した（１００％）。
【０４８４】
中間体１５６の製造：
【化２６４】
0006568588.tif 000265
出発材料として中間体１５４を使用して、中間体４５の合成について記載したのと同様の手順で中間体１５６を製造した（８９％）。
【０４８５】
中間体１８６の製造：
【化２６５】
0006568588.tif 000266
中間体１８５ａ及び１８５ｂ（０．３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（０．５０５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．５７０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；９８％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨから９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、０．１４５ｇの中間体１８６を得た。
【０４８６】
実施例Ａ４２
中間体１５２の製造：
【化２６６】
0006568588.tif 000267
２−ブロモ−３−（トリフオロメチル）ベンゼンアミン（９．６ｇ；４０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルエステル−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸（１４．８４ｇ、４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィノ］フェロセン］ジクロロ−パラジウム（６５２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１６．９６ｇ；１６０ｍｍｏｌ）の混合物の水（１００ｍＬ）・ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで可溶化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％石油エーテルから５０％石油エーテル、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、１２ｇ（９５％、白色の結晶）の中間体１５２を得た。
【０４８７】
中間体１５３の製造：
【化２６７】
0006568588.tif 000268
中間体１５２（１３ｇ；３７．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物を４５℃にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｇで水素化した（５０ｐｓｉ）。水素の消費（１当量、１８時間）後、触媒を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。残渣（１３ｇ）を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ、流量：８０ｍＬ／分、移動相Ａ：精製水（０．１％ＴＦＡを含有）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：６５％相Ａ、３５％相Ｂから２５％相Ａ、７５％相Ｂ）により精製した。純粋な画分を回収し、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で溶媒のｐＨを８に調節した。有機層を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を傾瀉し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、６．１ｇ（４５％）の中間体１５３を得た。
【０４８８】
中間体１５７の製造：
【化２６８】
0006568588.tif 000269
２−ブロモ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（１２．９６ｇ；６０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルエステル−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸（２２．２６ｇ；７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．９ｇ；６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５．４４ｇ；２４０ｍｍｏｌ）の混合物の水（１００ｍＬ）・１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）溶液を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％石油エーテルから５０％石油エーテル、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、１５ｇ（７５％）の黄色がかった固体の中間体１５７を得た。
【０４８９】
中間体１５８の製造：
【化２６９】
0006568588.tif 000270
中間体１５８（１０ｇ；３１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を４５℃にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）で水素化した（４５ｐｓｉ）。Ｈ２の消費（４当量）後、触媒を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、６５℃にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）で水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ２の消費後、触媒を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。濾過物（９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：７５％石油エーテル、２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、３．４ｇ（３４％）の中間体１５８を得た。
【０４９０】
実施例Ａ４３
中間体１６６の製造：
【化２７０】
0006568588.tif 000271
ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（２６．６ｍＬ；２６．６ｍｍｏｌ）を中間体２５（５．３ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）・ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び水に溶かした。各層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させることにより、４．５４ｇ（９５％；褐色の固体）の中間体１６６を得た。
【０４９１】
中間体１６７の製造：
【化２７１】
0006568588.tif 000272
イミダゾール（２．５８ｇ；３７．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．８１ｇ；２５．３ｍｍｏｌ）を中間体１６６（４．５４ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液を添加し、各層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で（３×）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣（６．３９ｇ；薄茶色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的ＳｉＯＨ、３０μｍ、２００ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、４．９４ｇ（８３％；オフホワイト色の固体）の中間体１６７を得た。
【０４９２】
中間体１６８の製造：
【化２７２】
0006568588.tif 000273
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８２ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５９５ｍＬ；６．５１ｍｍｏｌ）を２−モルホリンメタノール（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で週末の間攪拌した。反応混合物を一晩還流させた。次に、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液を添加し、各層を分離した。水層をＮＨ４Ｃｌ（固体）でｐＨ＝７まで酸性化してから、ＤＣＭで（４×）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣（７５５ｍｇ；薄黄色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、５５８ｍｇ（８５％；黄色の油）の中間体１６８を得た。
【０４９３】
中間体１６９の製造：
【化２７３】
0006568588.tif 000274
密閉チューブ内で、中間体１６８（５１４ｍｇ；２．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６６ｇ；５．１１ｍｍｏｌ）を、中間体１６７（８００ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（１７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を注意深く真空下で脱ガスした後、Ｎ２（３×）を再充填した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）及びＲｈｐｈｏｓ（７９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を注意深く真空下で脱ガスした後、Ｎ２（３×）を再充填した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、濾過物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ及び水に溶かした。各層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣（１．４９ｇ、オレンジ色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、５０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、９８５ｍｇ（８６％、オレンジ色の油）の中間体１６９を得た。
【０４９４】
中間体１７０の製造：
【化２７４】
0006568588.tif 000275
シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｃｋ）反応器内で、ｎ−ブチルリチウム（１．４９ｍＬ；１．６Ｍ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（０．３２３ｍＬ；２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＮ２下、−７８℃で添加した。反応混合物を−４０℃で２０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。中間体１６９（５８０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、ヨウ素（２５５ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、混合物を−７８℃で１時間３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でゆっくりと反応を停止した後、ＥｔＯＡｃを添加した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣（８４０ｍｇ、褐色のフォーム）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから８５％ＤＣＭ、１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、４９５ｍｇ（５３％、薄オレンジ色のフォーム）の中間体１７０を得た。
【０４９５】
中間体１７１の製造：
【化２７５】
0006568588.tif 000276
密閉チューブ内で、Ｌ−プロリン（６．０５ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（３０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を、中間体１７０（２００ｍｇ；０．２６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を注意深く真空下で脱ガスし、Ｎ２（３×）を再充填した。次に、ＣｕＩ（５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度真空下で脱ガスし、Ｎ２（３×）を再充填した。反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。
残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液、塩水で洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で乾燥まで蒸発させた。残渣（２２０ｍｇ、褐色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、１１１ｍｇ（５２％、オフホワイト色のフォーム）の中間体１７１を得た。
【０４９６】
実施例Ａ４４
中間体１７２の製造：
【化２７６】
0006568588.tif 000277
６ｇ（２７．３３ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンに対して反応を３回実施した。
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６１３ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ）を、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼン（６ｇ；２７．３３ｍｍｏｌ）、中間体１（９．８ｇ；３７．１７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．４２ｇ；５．４ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。３つの混合物を処理のために合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した後、濾過物を蒸発させた。残渣（２９．７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９０％石油エーテル、１０％ＥｔＯＡｃから５０％石油エーテル、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、２６ｇ（８７％；ＬＣ／ＭＳに基づく純度６０％）の中間体１７２を得た。
【０４９７】
中間体１７３の製造：
【化２７７】
0006568588.tif 000278
中間体１７２（２６ｇ；４２．８３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５００ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を蒸発させて、モルホリンを除去した。混合物をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液及び水で洗浄した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、１４．６ｇの中間体１７３を得た。
【０４９８】
中間体１７５の製造：
【化２７８】
0006568588.tif 000279
１，１，１−トリフルオロ−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルエステルメタンスルホン酸（９．４ｇ；３５．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．０６ｇ；７４．３４ｍｍｏｌ）を、中間体１７３（６．６ｇ：１７．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。混合物をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％石油エーテルから７５％石油エーテル、２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、３．４１ｇ（４０％）の中間体１７５を得た。
【０４９９】
中間体１７６の製造：
【化２７９】
0006568588.tif 000280
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液）（１．７ｍＬ；２．６７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（３６３μＬ；２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液にＮ２下、−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。事前にＮ２下に置いた中間体１７５（５００ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下しながら２分で添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間（３０分：添加＋反応時間）攪拌した。事前にＮ２下に置いたヨウ素（２８７ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液を滴下しながら４分で添加し、反応混合物を−７８℃で１時間１０分間（１時間１０分：添加＋反応時間）攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液に注ぎ込み、直ちにＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（６８７ｍｇ、褐色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ、溶離液：８５％ヘプタン、１５％ＥｔＯＡｃから７５％ヘプタン、２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、２８３ｍｇ（４５％、褐色の固体）の中間体１７６を得た。
【０５００】
中間体１７７の製造：
【化２８０】
0006568588.tif 000281
出発材料として中間体１７６を使用し、中間体４１の合成について記載したのと同様の手順で中間体１７７を製造し、これをそれ以上処理せずに、次の工程で直接使用した。
【０５０１】
中間体１７８の製造：
【化２８１】
0006568588.tif 000282
密閉チューブ内で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（８１ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１６３ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を、中間体１７０（１９５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．８２ｍＬ）・水（０．５４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を注意深く真空下で脱ガスし、Ｎ２を再充填した（３×）。次に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（２１ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度真空下で脱ガスし、Ｎ２を再充填した（３×）。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。続いて、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を添加し、各層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣（３００ｍｇ；褐色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ（＋ＮＨ４ＯＨの１０％水溶液））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、２３５ｍｇ（９０％；薄黄色のフォーム）の中間体１７８を得た。
【０５０２】
実施例Ａ４５
中間体１８９の製造：
【化２８２】
0006568588.tif 000283
１５ｇ（４３．５９ｍｍｏｌ）の中間体７９に対して反応を２回実施した。
中間体７９（７．５ｇ；２１．７９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（５．４９ｍＬ；３２．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ；６５．３８ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を窒素下で１５分間脱ガスした。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６７９ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４５ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブ内で、窒素雰囲気下、１００℃で反応混合物を一晩加熱した。反応混合物を混合し、水に注ぎ込み、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（３０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２＊３３０ｇ；勾配：８０／２０から６０／４０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、１６．１ｇ（９３％）の中間体１８９を得た。
【０５０３】
中間体１９０の製造：
【化２８３】
0006568588.tif 000284
５．３７ｇ（１３．５３ｍｍｏｌ）の中間体１８９に対して反応を３回実施し、異なる反応混合物をワークアップのために混合した。
中間体１８９（５．３７ｇ；１３．５０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４８０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９２ｇ；１０．８０ｍｍｏｌ）を室温で滴下しながら添加した。溶液を室温で１．２５時間攪拌した。沈殿物（薄黄色の固体）を濾過により除去し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、１１．５ｇ（６０％）の中間体１９０を得た。
母層を室温で１８時間攪拌した後、水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、濃縮した。得られた粗生成物を、５ｇの中間体１８９で実施した反応から得た別の生成物と混合した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ、移動相：７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含む画分を混合し、溶媒を濃縮することにより、さらなる量（３．２ｇ）の中間体１９０を得た。
【０５０４】
中間体１９１の製造：
【化２８４】
0006568588.tif 000285
１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の中間体１９０に対して反応を個別に３回実施し、異なる反応混合物をワークアップのために混合した。
密閉チューブ内で、窒素下、中間体１９０（１ｇ；２．１ｍｍｏｌ）、中間体１５３（１．０８ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０３ｍｇ；４．２０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１５ｍＬ）溶液をＮ２下で脱ガスした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９２ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１２５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ；１２０ｇ；勾配：９８／２／０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨから９５／５／０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、９００ｍｇ（２５％）の中間体１９１を得た。
【０５０５】
中間体１９２の製造：
【化２８５】
0006568588.tif 000286
中間体１９１（１．９ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３２ｍＬ；９．９０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルに溶かし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してから、乾燥させることにより、１．１ｇ（５３％）の中間体１９２を得た。この生成物は、精製せずに次の工程で使用した。
【０５０６】
中間体１９３の製造：
【化２８６】
0006568588.tif 000287
ＴＦＡ（８．０５ｍＬ；１１４．０７ｍｍｏｌ）を、中間体１９２（１．０５ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下しながら添加した。混合物を０℃から室温まで１．５時間かけて攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。この粗生成物（２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；４０ｇ；勾配：９８／２／０．５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨから９０／１０／０．５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、１．５ｇの中間体１９３を得た。
【０５０７】
中間体１９４及び中間体１９５の製造：
【化２８７】
0006568588.tif 000288
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１．０４ｍＬ；５．４７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．６４ｍＬ）を中間体１９３（１．４５ｇ；２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に順次添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５１５ｍｇ；８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；４０ｇ；勾配：９８／２／０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨから９０／１０／０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、５８５ｍｇの混合物中間体１９４及び１９５を得た。この混合物は、精製せずに次の工程で使用した。
【０５０８】
実施例Ａ４６
中間体１９６の製造：
【化２８８】
0006568588.tif 000289
出発材料として２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと３−ピロリジノールを使用し、中間体１１３の合成について記載したのと同様の手順で中間体１９６を製造した（８９％；精製せずに、次の工程で直接使用した）。
【０５０９】
中間体１９７の製造：
【化２８９】
0006568588.tif 000290
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．８７ｇ；１２．４０ｍｍｏｌ）を中間体１９６（１．８ｇ；６．２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．６９ｇ；２４．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（３．３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；８０ｇ；勾配：２０％ＤＣＭ、８０％ヘプタンから４０％ＤＣＭ、６０％ヘプタン）により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させることにより、２．３ｇ（９２％）の中間体１９７を得た。
【０５１０】
中間体１９８の製造：
【化２９０】
0006568588.tif 000291
出発材料として中間体１９７を使用し、中間体１１９の合成について記載したのと同様の手順で中間体１９８を製造した（９５％）。攪拌しながら水素化を４時間実施した。
【０５１１】
実施例Ａ４７
中間体２０５の製造：
【化２９１】
0006568588.tif 000292
Ｎ２下、ＤＭＡＰ（３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５ｇ；１．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ；２．４ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（０．２３ｇ；１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に室温で添加した。１０分後、化合物１４（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を冷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ  ３０ｇ、溶離液：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、１９１ｍｇの中間体２０５（６８％）を得た。
【０５１２】
中間体２０６の製造：
【化２９２】
0006568588.tif 000293
出発材料として化合物１４及びＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンを使用し、中間体２０５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２０６を製造した（４９％；１５５ｍｇ）。
【０５１３】
中間体２０７の製造：
【化２９３】
0006568588.tif 000294
出発材料として化合物１４及びＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンを使用し、中間体２０５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２０７を製造した（５２％；１５８ｍｇ）。
【０５１４】
中間体２０８の製造：
【化２９４】
0006568588.tif 000295
出発材料として化合物１４及びＢｏｃ−Ｌ−バリンを使用し、中間体２０５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２０８を製造した（５５％；１６２ｍｇ）。
【０５１５】
中間体２０９の製造：
【化２９５】
0006568588.tif 000296
出発材料として化合物１４及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸を使用し、中間体２０５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２０９を製造した（４６％；１００ｍｇ）。
【０５１６】
中間体２１０の製造：
【化２９６】
0006568588.tif 000297
出発材料として中間体１４及びＢｏｃ−Ｌ−アラニンを使用し、中間体２０５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２１０を製造した（９８％；５５２ｍｇ）。
【０５１７】
実施例Ａ４８：
中間体２１１の製造：
【化２９７】
0006568588.tif 000298
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１２．９８ｇ；５６．３５ｍｍｏｌ）を、中間体３３（２０ｇ；３７．５７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６．６３ｇ；４５．０８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４．７８ｇ；５６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温で滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣をＭＴＢＥで洗浄し、真空下で蒸発させることにより、１４．６ｇ（５７％）の中間体２１１を得た。
【０５１８】
中間体２１２の製造：
【化２９８】
0006568588.tif 000299
密閉チューブ内で、塩酸アセトアミジン（８６ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、中間体２１１（０．５ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ；２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で５回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣（薄茶色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ；３０μｍ；２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、７６ｍｇ（１８％、白色の固体）の中間体２１２を得た。
【０５１９】
代替方法：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４４６ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）を、化合物１４（３７１ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１５５ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５０８ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗生成物を、５０ｍｇの化合物１４で実施した反応から得たバッチと、処理のために合わせた。水とＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を塩水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（１．９５ｇ、褐色の油）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則な未修飾シリカ１５０ｇ：移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、１３７ｍｇ（２５％、黄色のフォーム）の中間体２１２を得た。
【０５２０】
実施例Ａ４９
中間体２１３の製造：
【化２９９】
0006568588.tif 000300
８ｇ（１２．３７ｍｍｏｌ）及び１０ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）の中間体７について反応を個別に２回実施した。
密閉容器内で、十分に攪拌しながら、中間体７（１８ｇ；２７．８４ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（７ｍＬ；４１．７６ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１４５ｍＬ）溶液中にＮ２で気泡を形成した。Ｃｓ２ＣＯ３（２７．２ｇ；８３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で脱ガスした。最後に、ｒａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（８６７ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１２ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をワークアップのために合わせ、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（２９．６ｇ）をシリカゲルの連続的クロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；４５０ｇ；勾配：１００％ヘプタンから８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、それぞれ１６．７ｇ（８５％）及び３．６ｇ（１８％）の中間体２１３を得た。これら２つのバッチを次の工程で直接使用した。
【０５２１】
中間体２１４の製造：
【化３００】
0006568588.tif 000301
ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（８．２８ｍＬ；８．２８ｍｍｏｌ）を中間体２１３（５．８ｇ；８．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に室温で滴下しながら添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、２．７ｇ（５５％）の中間体２１４を得た。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；８０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．４ｇ（８％）の中間体２１４を得た。
【０５２２】
中間体２１５の製造：
【化３０１】
0006568588.tif 000302
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３３７ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を、中間体２１４（５７１ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１７２ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３８４ｍｇ；１．４６３ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ２下、少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈してから、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；５０ｇ：勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、８００ｍｇの中間体２１５を得た。この生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０５２３】
実施例Ａ５０
中間体２１６の製造：
【化３０２】
0006568588.tif 000303
出発材料として中間体９０及び２を使用し、中間体９１の合成について記載したのと同様の手順で中間体２１６を製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的ＳｉＯＨ；３０μｍ；４０ｇ、勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、１．０９ｇ（８２％、黄色の固体）の中間体２１６を得た。
【０５２４】
中間体２１７の製造：
【化３０３】
0006568588.tif 000304
ｎ−ブチルリチウム（６．２ｍＬ；９．９５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ；９．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｎ２下添加した。反応混合物を−４０℃で２０分間攪拌した後、−７８℃に冷却した。中間体２１６（１．０９ｇ；２．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、２０分間攪拌した。ヨウ素（０．７７ｇ；３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下しながら添加し、−７８℃で１時間２０分間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液に注ぎ込み、室温まで昇温させた。次に、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ；ＳｉＯＨ３０μｍ；勾配：７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃから５５％ヘプタン、４５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、６２０ｍｇ（４３％、白色の固体）の中間体２１７を得た。
【０５２５】
中間体２１８の製造：
【化３０４】
0006568588.tif 000305
出発材料として中間体２１７及び一酸化炭素を使用し、中間体９４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２１８を製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的ＳｉＯＨ  ３０μｍ；２５ｇ；勾配：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、２７２ｍｇ（黄色の固体）の中間体２１８を得た。
【０５２６】
実施例Ａ５１
中間体２１９の製造：
【化３０５】
0006568588.tif 000306
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（２４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（９６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、中間体２１７（１５０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）・Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）溶液に添加した。密閉チューブ内で、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、塩水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。この残渣（１６０ｍｇ、定量）を精製せずに次の工程で使用した。
【０５２７】
実施例Ａ５２
中間体２２１の製造：
【化３０６】
0006568588.tif 000307
塩化リチウム（１．２５ｇ；２９．５５ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−２−メチルベンゼンブロミド（１ｇ；４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を傾瀉し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させることにより、７６２ｍｇ（９７％）の中間体２２１を得た。
【０５２８】
中間体２２２の製造：
【化３０７】
0006568588.tif 000308
密閉チューブ内で、中間体３（３００ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）、中間体２２１（２０６ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２５ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液にＮ２で気泡を形成した。次に、ＰＰｈ３（５７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、５４３ｍｇの中間体２２２と中間体２２３（１／１）の混合物を得た。この２つの生成物の混合物を精製せずに次の工程で使用した。
【０５２９】
中間体２２３の製造：
【化３０８】
0006568588.tif 000309
水酸化リチウム一水和物（２２８ｇｍ；５．４３ｍｍｏｌ）（２２７ｇｍ；５．４３ｍｍｏｌ）を、中間体２２２（５０％の中間体２２３と混合して）の混合物（４３２ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ)・ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に室温で添加した。室温で反応混合物を丸一週間かけて攪拌し、水を混合物に添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；２４ｇ；勾配：０．３％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭから０．６％ＮＨ４ＯＨ、６％ＭｅＯＨ、９４％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（３２０ｍｇ；８３％）をジエチルエーテルに溶解させ、沈殿物を濾過し、蒸発させることにより、３０５ｍｇ（７９％）の中間体２２３を得た。Ｍ．Ｐ．：１８４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０５３０】
中間体２３１の製造：
【化３０９】
0006568588.tif 000310
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロリド（４．４ｇ；２９．１８ｍｍｏｌ）を中間体２２３（５．２ｇ；１４．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４ｇ；５８．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ＤＣＭから０．３％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させることにより、５．５５ｇ（８１％）の中間体２３１を得た。
【０５３１】
中間体２３２の製造：
【化３１０】
0006568588.tif 000311
ｎ−ブチルリチウム（１８．５ｍＬ；２９．６７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ；２８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液に−７８℃でＮ２下、滴下しながら添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次に、中間体２３１（５．３７ｇ；１１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を滴下しながら（１５分間）添加し、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。ヨウ素（３．１８ｇ；１２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を−７０℃で滴下しながら（１５分間）添加した。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液に注ぎ込んだ。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、有機層を傾瀉し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；８０ｇ；勾配：１５％ＥｔＯＡｃ、８５％ヘプタンから４０％ＥｔＯＡｃ、６０％ヘプタン）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、２．４６ｇ（３６％）の中間体２３２を得た。
【０５３２】
中間体２３３の製造：
【化３１１】
0006568588.tif 000312
密閉容器内で、十分に攪拌しながら、中間体２３２（１．２ｇ；２．１３ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（０．５３５ｍＬ；３．１９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液中にＮ２で気泡を形成させた。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０８ｇ；６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で脱ガスした。最後に、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６６ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；４０ｇ；勾配：１００％ヘプタンから、７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させることにより、１８０ｍｇ（１３％）の中間体２３３を得た。
【０５３３】
中間体２２６の製造：
【化３１２】
0006568588.tif 000313
中間体２１４（３．１ｇ；２．２９ｍｍｏｌ）と酸化マンガン（３．２ｇ；３７．０５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（５０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭで希釈してから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。濾過物を乾燥まで蒸発させた。残渣（２．９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；８０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣（２．２４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で蒸発させることにより、１．６６ｇ（５４％）の中間体２２６を得た。
【０５３４】
実施例Ａ５３
中間体２２７の製造：
【化３１３】
0006568588.tif 000314
０℃で、ニトロメタン（０．４０６ｍＬ；７．４５ｍｍｏｌ）を中間体２２６（０．８７ｇ；１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加した。ＮａＯＨ（３ＮのＨ２Ｏ溶液）（０．４９７ｍＬ；１．４９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させることにより、０．８７８ｇ（７３％、ＮＭＲにより８０％で）を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５３５】
中間体２２８の製造：
【化３１４】
0006568588.tif 000315
丸底フラスコ中で、中間体２２７（０．８７８ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈した。次に、ＨＣｌ（１ＭのＨ２Ｏ溶液）（１３．６２ｍＬ；１３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で中和した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．７９２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で蒸発させることにより、０．３９２ｇ（６８％）を得た。
【０５３６】
実施例Ａ５４：
中間体２３４の製造：
【化３１５】
0006568588.tif 000316
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．６１２ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−６−フルオロベンジルアルコール（５ｇ；２４．３８ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３４ｍＬ；３６．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、７．６７ｇ（定量）の中間体２３４を得た。この化合物を一切精製せずに次の工程で使用した。
【０５３７】
中間体２３５の製造：
【化３１６】
0006568588.tif 000317
ｎ−ブチルリチウム（１７．１ｍＬ；２７．３９ｍｍｏｌ）を、中間体２３４（６．６ｇ；２２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下しながら添加した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ＤＭＦ（１７．７ｍＬ；２２８．２６ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、０℃に昇温させた。混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させることにより、６．９ｇの中間体２３５を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５３８】
中間体２３６の製造：
【化３１７】
0006568588.tif 000318
水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ；２８．９６ｍｍｏｌ）を、中間体２３５（６．９ｇ；２８．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。溶液を０℃で２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、３．４ｇ（４９％）の中間体２３６を得た。
【０５３９】
中間体２３７の製造：
【化３１８】
0006568588.tif 000319
トリエチルアミン（１．５６ｍＬ；１１．２４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．８７ｍＬ；１１．２４ｍｍｏｌ）を、中間体２３６（１．８ｇ；７．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（２．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；４０ｇ；勾配：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、１４．６ｇ（８２％）の中間体２３７を得た。
【０５４０】
中間体２３７の代替的製造：
【化３１９】
0006568588.tif 000320
及び中間体２３７ａの製造：
【化３２０】
0006568588.tif 000321
０℃に冷却した中間体２３６（３４．０８ｇ；１４０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９．３６ｍＬ；２１０．６３２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１６．３ｍＬ；２１０．６３２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１７１．５５ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で濃縮させた。
【０５４１】
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；勾配：１００％ｎ−ヘプタンから１００％酢酸エチル）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、２４．６７ｇ（６７％）の中間体２３７及び３．４６ｇ（６％）の中間体２３７ａを得た。
【０５４２】
中間体２３７の製造の代替方法：
【化３２１】
0006568588.tif 000322
中間体２３７ａ（３．４６ｇ；８．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物を室温で攪拌した。ＬｉＣｌ（０．９４ｇ；２１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流させた。反応混合物を水に注ぎ込み、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を真空下で蒸発させることにより、２．２５ｇ（１００％）の中間体２３７を透明な油として得た。
【０５４３】
中間体２３８の製造：
【化３２２】
0006568588.tif 000323
密閉容器内で、中間体２３７（９７ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を、中間体１８９（０．１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に添加した。混合物を真空下で注意深く脱ガスした後、Ｎ２で再充填した（３×）。次に、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下で注意深く脱ガスした後、Ｎ２で再充填した（３×）。反応混合物を１１５℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）で洗浄し、水に注ぎ込んだ。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；２４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、８０ｍｇ（５２％）の中間体２３８を得た。
【０５４４】
実施例Ａ５５：
中間体２４６の製造：
【化３２３】
0006568588.tif 000324
出発材料として中間体２３２を使用し、中間体２１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２４６を製造した（１．２７ｇ；６４％）。反応物は、Ｍｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０５４５】
中間体２４７の製造：
【化３２４】
0006568588.tif 000325
出発材料として中間体２４６を使用し、中間体２２６の合成について記載したのと同様の手順で中間体２４７を製造した（１．１５ｇ）。反応混合物は、１，４−ジオキサン中で実施した。
【０５４６】
中間体２５０の製造：
【化３２５】
0006568588.tif 000326
中間体２４７（２５５ｍｇ；０．５３１ｍｍｏｌ）、２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−エタンアミン（４６５ｍｇ；２．６５５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３７ｍｇ；１．５９３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；４０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、２３０ｍｇ（６８％）の中間体２５０を得た。
【０５４７】
中間体２５１の製造：
【化３２６】
0006568588.tif 000327
出発材料として２５０及びベンゾフェノンイミンを使用し、中間体２０１の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５１を製造した（１８３ｍｇ、７３％）。
【０５４８】
実施例Ａ５６：
中間体２３９の製造：
【化３２７】
0006568588.tif 000328
ｎ−ブチルリチウム（１８８．４ｍＬ；４７１．０５ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７９．５ｍＬ；４７１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に−２０℃で添加した。３−フルオロ安息香酸（３０ｇ；２１４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下しながら添加し、混合物を−５０℃で４時間攪拌した。次に、ヨードエタン（６８．８ｍＬ；８５６．４６ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させた後、一晩攪拌した。続いて、水（３００ｍＬ）を添加した。水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌの４Ｍ水溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％石油エーテルから８０％石油エーテル、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、１９ｇ（５３％）の中間体２３９を得た。
【０５４９】
中間体２４０の製造：
【化３２８】
0006568588.tif 000329
中間体２３９（１９．６２ｇ；１１６．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。ボランテトラヒドロ複合体（１ＭのＴＨＦ溶液）（２３３．３ｍＬ；２３３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。混合物の反応をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）の飽和水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させることにより、１７．９ｇ（１００％）の中間体２４０を得た。
【０５５０】
中間体２４１の製造：
【化３２９】
0006568588.tif 000330
塩化チオニル（１２．６ｍＬ；１７４．１５ｍｍｏｌ）を中間体２４０（１７．９ｇ；１１６．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を分取高性能液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ；２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；溶離液：４０％から８０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥することにより、６．７ｇ（３２％）の中間体２４１を得た。
【０５５１】
中間体２４２の製造：
【化３３０】
0006568588.tif 000331
出発材料として中間体３及び中間体２４１を使用し、中間体２２２の合成について記載したのと同様の手順で中間体２４２を製造した（１０．９ｇ）。生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０５５２】
中間体２４３の製造：
【化３３１】
0006568588.tif 000332
出発材料として中間体２４２を使用し、中間体２２３の合成について記載したのと同様の手順で中間体２４３を製造した（６．０４ｇ、９０％）。Ｍ．Ｐ．：１７０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０５５３】
中間体２５４の製造：
【化３３２】
0006568588.tif 000333
出発材料として中間体２４３を使用し、中間体２３１の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５４を製造した（６．６ｇ、８６％）。
【０５５４】
中間体２５５の製造：
【化３３３】
0006568588.tif 000334
出発材料として中間体２５４を使用し、中間体２３２の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５５を製造した（４．１ｇ、５１％）。
【０５５５】
中間体２５６の製造：
【化３３４】
0006568588.tif 000335
出発材料として中間体２５５を使用し、中間体２３３の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５６を製造した（２１４ｍｇ、６５％）。
【０５５６】
中間体２５７の製造：
【化３３５】
0006568588.tif 000336
出発材料として中間体２５５を使用し、中間体２１４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５７を製造した（２．３９ｇ、７９％、Ｍ．Ｐ．：１９８℃（Ｋ））。反応混合物は、Ｍｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０５５７】
中間体２５８の製造：
【化３３６】
0006568588.tif 000337
出発材料として中間体２５７を使用し、中間体２２６の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５８を製造した（１．９７ｇ、８８％、Ｍ．Ｐ．：１５１℃（Ｋ））。反応混合物は、１，４−ジオキサン中で実施した。
【０５５８】
実施例Ａ５７：
中間体２５９の製造：
【化３３７】
0006568588.tif 000338
出発材料として中間体２５８及び２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−エタンアミンを使用し、中間体２５０の合成について記載したのと同様の手順で中間体２５９を製造した（５７２ｍｇ、８８％）。
【０５５９】
中間体２６２の製造：
【化３３８】
0006568588.tif 000339
出発材料として中間体２５９及びベンゾフェノンイミンを使用し、中間体２４９の合成について記載したのと同様の手順で中間体２６２を製造した（４３８ｍｇ、７７％）。
【０５６０】
実施例Ａ５８：
中間体２６３の製造：
【化３３９】
0006568588.tif 000340
シュレンクチューブ内で、４−ブロモ−クロロピリダジン−３−アミン（５．００ｇ；２４．０ｍｍｏｌ）、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（３．３９ｍＬ；２８．８ｍｍｏｌ）及び分子篩４Å（１０ｇ；２当量）の混合物のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ＋５９．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５．１２ｍＬ；１４３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮することにより、残留ＤＩＰＥＡを除去した。混合物をガラスフリットで濾過することにより、分子篩を除去した。濾過物を０℃に冷却し、水を添加した（１７５ｍＬ）。混合物を３０分間攪拌した後、ガラスフリットで濾過することにより、４．５ｇの中間体２６３を得た。
【０５６１】
中間体２６４の製造：
【化３４０】
0006568588.tif 000341
密閉チューブ内で、中間体２３７、Ｋ２ＣＯ３（１４．０１ｇ；１０１．３７ｍｍｏｌ）及び中間体２６３（１３．３７ｇ；３３．７９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）溶液をＮ２でパージした。トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（０．８８６ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３７９ｇ；１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２４時間攪拌した（Ｎ２下）。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ｎ−ヘプタンから１００％酢酸エチルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、濃い色の油として１３．５ｇ（６３％）の中間体２６４を得た。
【０５６２】
中間体２６５の製造：
【化３４１】
0006568588.tif 000342
中間体２６４（４．２５ｇ；８．０２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７．０１ｍＬ；８０．１９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド三水和物（２．７３ｇ；１６．０３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液をＮ２流で１０分間脱ガスした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９ｇ；０．４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．４６４ｇ；０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発させることにより、濃い色の油として３．８ｇ（８１％）の中間体２６５を得た。
【０５６３】
中間体２６６の製造：
【化３４２】
0006568588.tif 000343
Ｅｔ３Ｎ（３．９２ｍＬ；２８．１４５ｍｍｏｌ）を、中間体２６５（６．６ｇ；１１．２５８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．５９ｍＬ；１６．８８ｍｍｏｌ）の混合物のドライＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ｎ−ヘプタンから５０％ｎ−ヘプタン、５０％酢酸エチルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、褐色の油として５．１５ｇ（７６％）の中間体２６６を得た。
【０５６４】
中間体２６７の製造：
【化３４３】
0006568588.tif 000344
臭化マグネシウムエチルエテラート（１１．０９ｇ；４２．９４ｍｍｏｌ）を、ドライジエチルエーテル（８５ｍＬ）に溶解させた中間体２６６（５．１５ｇ；８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、５０％ｎ−ヘプタン、５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、黄色の油として３．２ｇ（７３％）の中間体２６７を得た。
【０５６５】
中間体２６８の製造：
【化３４４】
0006568588.tif 000345
０℃に冷却した中間体（３．２ｇ；６．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４１ｍＬ；２５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（１．４５ｍＬ；１８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯで乾燥させ、濾過してから、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ｎ−ヘプタンから７０％ｎ−ヘプタン、３０％酢酸エチルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、黄色の油として２．２５ｇ（６８％）の中間体２６８を得た。
【０５６６】
中間体２６９の製造：
【化３４５】
0006568588.tif 000346
ＤＩＰＥＡ（１．７３ｍＬ；１２．７２ｍｍｏｌ）を、中間体２６８（２．２５ｇ；４．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オキシ）プロパン−２−アミン（１．６１ｇ；８．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を一晩還流させた。溶液を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ｎ−ヘプタンから５０％ｎ−ヘプタン、５０％酢酸エチルへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させて、透明な固体として２．７６ｇ（９４％）の中間体２６９を得た。
【０５６７】
実施例Ａ５９
中間体２７０の製造：
【化３４６】
0006568588.tif 000347
密閉チューブ内で、ＤＩＰＥＡ（１４．６８ｍＬ；８５．１８ｍｍｏｌ）を、中間体６４（１０ｇ、３４．０７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（２１．４８ｍＬ、２０４．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチルアミンを蒸発させ、混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣（６．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、５．４ｇ（６６％）の中間体２７０を得た。
【０５６８】
中間体２７１の製造：
【化３４７】
0006568588.tif 000348
出発材料として中間体２７０及び中間体２３７を使用し、中間体２６４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２７１を製造した（１１％）。
【０５６９】
中間体２７２の製造：
【化３４８】
0006568588.tif 000349
出発材料として中間体２７１を使用し、中間体２６５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２７２を製造した（２８％）。
【０５７０】
中間体２７３の製造：
【化３４９】
0006568588.tif 000350
中間体２７２（０．６３４ｇ；１．２３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６．３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ  １Ｍの水溶液（１２．３９ｍＬ；１２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．４０６ｇ（７６％）の中間体２７３を得た。
【０５７１】
中間体２７４の製造：
【化３５０】
0006568588.tif 000351
出発材料として中間体２７３を使用し、中間体２６８の合成について記載したのと同様の手順で中間体２７４を製造した（９６％）。
【０５７２】
中間体２７５の製造：
【化３５１】
0006568588.tif 000352
出発材料として中間体２７４を使用し、中間体２６９の合成について記載したのと同様の手順で中間体１８を製造した（８２％）。
【０５７３】
実施例Ａ６０：
中間体２７６の製造：
【化３５２】
0006568588.tif 000353
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ；６．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍＬ；１０．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、メタンスルホニルクロリド（０．８１ｍＬ、１０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を水に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔから６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させて、１．８６ｇ（７１％）の中間体２７６を得た。
【０５７４】
実施例Ａ６１
中間体２７７の製造：
【化３５３】
0006568588.tif 000354
出発材料として中間体２６３及び中間体２７６を使用し、中間体２６４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２７７を製造した（４２％）。
【０５７５】
中間体２７８ａ及び中間体２７８ｂの製造：
【化３５４】
0006568588.tif 000355
出発材料として中間体２７７を使用し、中間体２６５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２７８ａ及び中間体２７８ｂを製造した（２７％、ＬＣ／ＭＳによる評価した８０％の２７８ａ及び１５％の中間体２７８ｂ）。
【０５７６】
中間体２７９の製造：
【化３５５】
0006568588.tif 000356
中間体２７８ａ及び２７８ｂ（０．０４７ｇ；０．０７３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ  ３Ｎの水溶液（１ｍＬ）との混合物のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を６０℃で２４時間加熱した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させることにより、０．０７ｇの中間体２７９を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５７７】
中間体２７９の製造の代替方法：
【化３５６】
0006568588.tif 000357
ＴＦＡ（０．４４７ｍＬ；５．９９ｍｍｏｌ）を、中間体２７８（０．１９４ｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下しながら添加した。混合物を室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮することにより、０．１９８ｇ（９９％）の中間体２７９を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５７８】
中間体２８０の製造：
【化３５７】
0006568588.tif 000358
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．０７４ｍＬ；０．３９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を中間体２７９（０．１９８ｇ；０．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に順序添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ；０．８９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過してから、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．２４ｇ（１００％）の中間体２８０を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５７９】
実施例Ａ６２：
中間体２８１の製造：
【化３５８】
0006568588.tif 000359
出発材料として中間体２９９を使用し、中間体２７６の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８１を製造した（６１％）。
【０５８０】
中間体２８２の製造：
【化３５９】
0006568588.tif 000360
出発材料として中間体２８１及び中間体２７０を使用し、中間体２６４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８２を製造した（８３％）。
【０５８１】
中間体２８３の製造：
【化３６０】
0006568588.tif 000361
出発材料として中間体２８２を使用し、中間体２６５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８３を製造した（８０％）。
【０５８２】
中間体２８４の製造：
【化３６１】
0006568588.tif 000362
出発材料として中間体２８３を使用し、中間体２７９の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８４を製造した（１００％）。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５８３】
中間体２８５の製造：
【化３６２】
0006568588.tif 000363
出発材料として中間体２８４を使用し、中間体２８０の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８５を製造した（９７％）。
【０５８４】
実施例Ａ６３
中間体２８６の製造：
【化３６３】
0006568588.tif 000364
出発材料として中間体２６３及び中間体２８１を使用し、中間体２６４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８６を製造した（３８％）。
【０５８５】
中間体２８７の製造：
【化３６４】
0006568588.tif 000365
出発材料として中間体２８６を使用し、中間体２６５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８７を製造した（５３％）。
【０５８６】
中間体２８８の製造：
【化３６５】
0006568588.tif 000366
出発材料として中間体２８７を使用し、中間体２７９の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８８を製造した（１００％）。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０５８７】
中間体２８９の製造：
【化３６６】
0006568588.tif 000367
出発材料として中間体２８８を使用し、中間体２８０の合成について記載したのと同様の手順で中間体２８９を製造した（８２％）。
【０５８８】
実施例Ａ６４
中間体２９０の製造：
【化３６７】
0006568588.tif 000368
出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートを使用し、中間体２３７の合成について記載したのと同様の手順で中間体２９０を製造した（８４％）。
【０５８９】
中間体２９１の製造：
【化３６８】
0006568588.tif 000369
出発材料として中間体２７０及び中間体２９０を使用し、中間体２６４の合成について記載したのと同様の手順で中間体２９１を製造した（６４％）。
【０５９０】
中間体２９２の製造：
【化３６９】
0006568588.tif 000370
出発材料として中間体２９１を使用し、中間体２６５の合成について記載したのと同様の手順で中間体２９２を製造した（７８％）。
【０５９１】
中間体２９３の製造：
【化３７０】
0006568588.tif 000371
中間体２９２（１．８３ｇ；３．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの１，４−ジオキサン４Ｍ（４．１６ｍＬ；１６．６４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。ＨＣｌの１，４−ジオキサン４Ｍ（４．１６ｍＬ；１６．６４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物をＣａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に中和した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、１．０６ｇ（７３％）の中間体２９３を得た。
【０５９２】
実施例Ａ６５
中間体２９４の製造：
【化３７１】
0006568588.tif 000372
中間体２９３（０．５ｇ；１．１１６ｍｍｏｌ）とアセトン（０．４１ｍＬ；５．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７１ｇ；３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈してから、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．４９ｇ（８８％）の中間体２９４を得た。
【０５９３】
実施例Ａ６６
中間体２９５の製造：
【化３７２】
0006568588.tif 000373
中間体２６３（１３５０ｇ；４．５４ｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４ｇ；６．８１  ２０．６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４１．２ｇ；６．８１  ２０．６ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７８．６ｇ；０．６８１ｍｏｌ）のジオキサン溶液を窒素下で脱ガスした。次に、酢酸パラジウム（７６．４ｇ；０．３４０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。メタノールと水を濾過物に添加した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１７００ｇの中間体２９５（１Ｈ  ＮＭＲによる純度７４％）を得た。
【０５９４】
中間体２９６の製造：
【化３７３】
0006568588.tif 000374
中間体２９５（１６５０ｇ；３．５２ｍｏｌ）、モルホリン（９１９．７ｍＬ；１０．５５ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２８１．６；７．０４ｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（４７．７ｇ；０．３５２ｍｏｌ）のジオキサン溶液を１０分間脱ガスした。次に、酢酸パラジウム（３５．５ｇ；０．１７６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過してから、濾過物を濃縮した。得られた粗生成物をＭＴＢＥでスラリー化した。沈殿物を濾過し、Ｎ−アセチル−システイン、木炭及びシリカチオールで処理することにより、残留パラジウムを除去した。７４０ｇの中間体２９６（ＨＰＬＣにより評価した純度９３．６％）を得た。
【０５９５】
実施例Ａ６７
中間体２９７の製造：
【化３７４】
0006568588.tif 000375
１２．１７ｇのメチル−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエートに対して反応を２回実施し、異なる反応混合物をワークアップ及び精製のために混合した。
【０５９６】
Ｎ２下、メチル−２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（２４．３４ｇ、１０４．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−５−６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４８．４４ｇ、１５６．６７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６６．５１ｇ、３１３．３４ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）・蒸留水（７５ｍＬ）溶液に、ジクロロメタンとの複合体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、水に注ぎ込み、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層で濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、乾燥させ、濾過してから、乾燥まで濃縮した。残渣（５５．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２２０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。得られた残渣（３７．９ｇ）をペンタンから結晶化し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、１７．６ｇ（５０％）の中間体２９７を得た。
【０５９７】
中間体２９８の製造：
【化３７５】
0006568588.tif 000376
中間体２９７（１６．５０ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）とパールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ）触媒（１．４０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）溶液を室温のＰａｒｒリアクター（２気圧）内で１２時間水素化した。Ｈ２を除去した後、触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、濾過物を濃縮することにより、１６．４ｇ（９９％）の中間体２９８を得た。
【０５９８】
中間体２９９の製造：
【化３７６】
0006568588.tif 000377
水素化アルミニウムリチウム（１．８５ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）を中間体２９８（１６．４０ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に５℃でＮ２下少量ずつ添加した。混合物を５℃で３時間攪拌した。次に、ＥｔＯＡｃ、続いて水を−５℃で滴下しながら添加した。懸濁液をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させることにより、１５．１８ｇ（定量）の中間体２９９を得た。
【０５９９】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物３３の製造：
【化３７７】
0006568588.tif 000378
チューブ内で、窒素下で、アセトアミジン塩酸塩（０．２２ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）を、中間体９２（１ｇ；１．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０４４ｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８９ｇ；５．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．００３７ｇ；０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に添加した。チューブを密閉し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃに溶解させた。残渣を塩水で５回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２５ｇ、９９％ＤＣＭ、１％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させ、Ｅｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．２０５ｇ（２６％）の化合物３３を得た。Ｍ．Ｐ．：２２３℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６００】
化合物１の製造：
【化３７８】
0006568588.tif 000379
出発材料として中間体４８を使用し、化合物３３の合成について記載したのと同様の手順で化合物１を製造した（１８％）。Ｍ．Ｐ．：６０〜６３℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６０１】
化合物２の製造：
【化３７９】
0006568588.tif 000380
出発材料として中間体５０を使用し、化合物３３の合成について記載したのと同様の手順で化合物２を製造した（１８％）。
【０６０２】
化合物３の製造：
【化３８０】
0006568588.tif 000381
出発材料として中間体５１を使用し、化合物３３の合成について記載したのと同様の手順で化合物３を製造した（２０％）。
【０６０３】
化合物６の製造：
【化３８１】
0006568588.tif 000382
出発材料として中間体１５を使用し、化合物３３の合成について記載したのと同様の手順で化合物６を製造した（４６％）。Ｍ．Ｐ．：２０７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６０４】
化合物１７の製造：
【化３８２】
0006568588.tif 000383
出発材料として中間体３４を使用し、化合物３３の合成について記載したのと同様の手順で化合物１７を製造した（１３％）。
【０６０５】
化合物８８の製造：
【化３８３】
0006568588.tif 000384
アセトアミジン塩酸塩（３３ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ヨウ化銅（Ｉ）（５．５ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（６．６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、中間体２１７（０．１５ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）及びＣａ２ＣＯ３（０．２８ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液を充填したフラスコに添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣（１６０ｍｇ、薄茶色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状未修飾シリカ、５μｍ；１５０×３０．０ｍｍ；９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ、０．８％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、４５ｍｇ（３８％、白色の固体）の化合物８８を得た。
【０６０６】
実施例Ｂ２
化合物１４の製造：
【化３８４】
0006568588.tif 000385
フッ化テトラブチルアンモニウム（２．９９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を中間体５２（１．６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．６７ｍＬ）の溶液に室温で滴下しながら添加した。混合物を一晩攪拌し、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、２００ｇ、９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．５３７ｇ（４３％）の化合物１４を得た。Ｍ．Ｐ．：２４１℃（ＤＳＣ）。
【０６０７】
化合物１４の代替的製造
中間体２９６（７４０ｇ；１．５５ｍｏｌ）をＴＨＦ及びＨＣｌ（４Ｎ）のメタノール溶液に溶解させた。反応混合物を６０℃で７２時間攪拌した。塩酸塩を濾過した後、塩基をＭｅ−ＴＨＦ／水の混合物中に遊離させた。有機層を濃縮した。粗生成物をアセトン中に沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、３４０ｇの化合物１４を得た。
【０６０８】
化合物１４ａの製造：
【化３８５】
0006568588.tif 000386
メタンスルホン酸（６２μＬ；０．９５ｍｍｏｌ）を化合物１４（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱し、６ｍＬまで濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を５℃で１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１７５ｍｇ（７１％）の化合物１４ａ（メシレート塩形態；１Ｈ  ＮＭＲにより評価した１当量）を得た。Ｍ．Ｐ．：２０２℃（ＤＳＣ）。
【０６０９】
化合物１４ｂの製造：
【化３８６】
0006568588.tif 000387
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１８ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を化合物１４（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱し、６ｍＬまで濃縮した。溶液を冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、混合物を５℃で１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、２０４ｍｇ（７２％）の化合物１４ｂ（トシレート塩形態；１Ｈ  ＮＭＲにより評価した１当量）を得た。Ｍ．Ｐ．：２１１℃（ＤＳＣ）。
【０６１０】
化合物１４ｃの製造：
【化３８７】
0006568588.tif 000388
マレイン酸（０．１１ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を化合物１４（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、室温まで冷却させた。次に、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１６７ｍｇ（６６％）の化合物１４ｃ（マレイン酸塩形態；１Ｈ  ＮＭＲにより評価した０．９６当量）を得た。Ｍ．Ｐ．：２１４℃（ＤＳＣ）。
【０６１１】
化合物１４ｄの製造：
【化３８８】
0006568588.tif 000389
ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（６２μＬ；０．２５ｍｍｏｌ）を化合物１４（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、室温でさらに７２時間攪拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、化合物１４ｄ（ＨＣｌ塩形態；滴定により評価した１当量）を得た。Ｍ．Ｐ．：２５０℃（ＤＳＣ）。
【０６１２】
化合物１４ｅの製造：
【化３８９】
0006568588.tif 000390
硫酸（７μＬ；０．１３ｍｍｏｌ）を化合物１４（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、室温でさらに７２時間攪拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、化合物１４ｅ（元素分析予測により評価した１当量のＨ２ＳＯ４）を得た。Ｍ．Ｐ．：２０４℃（ＤＳＣ）。
【０６１３】
化合物４の製造：
【化３９０】
0006568588.tif 000391
出発材料として中間体５９を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物４を製造した。残渣（０．０４３ｇ）をＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏで結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、化合物４（０．０２４ｇ；３０％）を得た。Ｍ．Ｐ．：１２８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６１４】
化合物１５の製造：
【化３９１】
0006568588.tif 000392
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を中間体５７（０．１５６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）の溶液に室温で滴下しながら添加した。混合物を４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏに溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．１０３（８２％）の化合物１５を得た。Ｍ．Ｐ．：２４０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６１５】
化合物２１の製造：
【化３９２】
0006568588.tif 000393
出発材料として中間体４０を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物２１を製造した（２４％）。Ｍ．Ｐ．：１４５〜１５１℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６１６】
化合物２３の製造：
【化３９３】
0006568588.tif 000394
出発材料として中間体５５を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物２３を製造した（４７％）。Ｍ．Ｐ．：１９８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６１７】
化合物２６の製造：
【化３９４】
0006568588.tif 000395
出発材料として中間体５４を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物２６（Ｓ−鏡像体）を製造した（２０％）。
【０６１８】
化合物３１の製造：
【化３９５】
0006568588.tif 000396
出発材料として中間体６０を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物３１を製造した（２５％）。Ｍ．Ｐ．：＞２６０℃。
【０６１９】
化合物３２の製造：
【化３９６】
0006568588.tif 000397
出発材料として中間体５３を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物３２を製造した（５２％）。Ｍ．Ｐ．：１８４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２０】
化合物３７の製造：
【化３９７】
0006568588.tif 000398
出発材料として中間体１０１を使用し、化合物１４の合成について記載したのと同様の手順で化合物３７を製造した（７２％）。Ｍ．Ｐ．：２３２℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２１】
実施例Ｂ３
化合物３５の製造：
【化３９８】
0006568588.tif 000399
中間体９３（０．２２ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ  ６Ｎ（２．５ｍＬ）の水溶液を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してから、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層を傾瀉し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＡＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮ、次にＥｔ２Ｏで洗浄してから、乾燥させることにより、０．０８２ｇ（４６％）の化合物３５を得た。Ｍ．Ｐ．：２３１℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２２】
化合物５の製造：
【化３９９】
0006568588.tif 000400
出発材料として中間体４２を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物５を製造した（３０％）。Ｍ．Ｐ．：２２６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２３】
化合物２０の製造：
【化４００】
0006568588.tif 000401
出発材料として中間体６１を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物２０を製造した（６０％）。Ｍ．Ｐ．：１６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２４】
化合物２４の製造：
【化４０１】
0006568588.tif 000402
出発材料として中間体４６を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物２４を製造した（４７％）。Ｍ．Ｐ．：２１２℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２５】
化合物２５の製造：
【化４０２】
0006568588.tif 000403
出発材料として中間体４４を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物２５（Ｓ鏡像体）を製造した（１７％）。Ｍ．Ｐ．：８０℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２６】
化合物２７の製造：
【化４０３】
0006568588.tif 000404
出発材料として中間体４５を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物２７を製造した（４３％）。Ｍ．Ｐ．：２０８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２７】
化合物３０の製造：
【化４０４】
0006568588.tif 000405
出発材料として中間体４３を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物３０を製造した（２４％）。Ｍ．Ｐ．：１７８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２８】
化合物６７の製造：
【化４０５】
0006568588.tif 000406
出発材料として中間体１７７を使用し、化合物３５の合成について記載したのと同様の手順で化合物６７を製造した。残渣をＡＣＮ／ＥｔＯＨの混合物で再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、２２ｍｇ（２１％）の化合物６７を得た。Ｍ．Ｐ．：２３７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６２９】
化合物８９の製造：
【化４０６】
0006568588.tif 000407
中間体２１９（１６０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３７％のＨ２Ｏ溶液）（１２３μＬ；１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ３０μｍ；２４ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（８０ｍｇ、黄色の固体）をジエチルエーテルに溶かした後、粉砕し、濾過してから、洗浄することにより、５４ｍｇ（４０％、薄黄色の固体）の化合物８９を得た。
【０６３０】
実施例Ｂ４
化合物７の製造：
【化４０７】
0006568588.tif 000408
中間体１５（０．３ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、イマダゾール（０．９９ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２２ｇ；１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を窒素下で１５分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．３９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、出力電力０〜４００Ｗの単一モードマイクロ波を用いて、１８５℃で１５分間反応混合物を攪拌した。水とＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を抽出した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．１４５ｇ；５５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．０６４ｇ（２４％）の化合物７を得た。Ｍ．Ｐ．：１７６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３１】
実施例Ｂ５
化合物８の製造：
【化４０８】
0006568588.tif 000409
中間体３９（０．０６２ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を５０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（０．０４８ｇ）をＥｔ２Ｏに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．０２９ｇの不純な固体を得た。この固体を濾過物と合わせ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、（０．０２５ｇ；４８％）の化合物８を得た。Ｍ．Ｐ．：１９３℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３２】
実施例Ｂ６
化合物９の製造：
【化４０９】
0006568588.tif 000410
水酸化リチウム一水和物（０．４１ｇ；９．７ｍｍｏｌ）を、中間体７２（１．４５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）・水（６．１ｍＬ）中の混合物に添加した。次に、反応混合物を室温で１５時間攪拌熱し、ＨＣｌ  ３Ｎで酸性化してから、ＴＨＦを蒸発させた。不溶性物質を濾過し、水、続いてＡＣＮ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることにより、０．９１ｇ（６５％）の化合物９を得た。Ｍ．Ｐ．：２４４℃（ＤＳＣ）。
【０６３３】
代替方法：
中間体１５（０．７４ｇ；１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２Ｍ（０．８４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の水溶液の混合物のＤＭＦ（２０ｍＬ）を事前にＮ２でパージしておき、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物をさらに５分間パージした後、一酸化炭素を添加し（１０バール）、反応物を１２０℃で３時間、続いて室温で一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性物質を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させた。濾過物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、０．４６５ｇ（７５％）の化合物９を得た。
【０６３４】
化合物１２の製造：
【化４１０】
0006568588.tif 000411
出発材料として中間体７３を使用し、化合物９の合成について記載したのと同様の手順で化合物１２を製造した（８４％）。Ｍ．Ｐ．：２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３５】
化合物１３の製造：
【化４１１】
0006568588.tif 000412
出発材料として中間体７４を使用し、化合物９の合成について記載したのと同様の手順で化合物１３を製造した（５３％）。Ｍ．Ｐ．：９５℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３６】
化合物２８の製造：
【化４１２】
0006568588.tif 000413
出発材料として中間体７５を使用し、化合物９の合成について記載したのと同様の手順で化合物２８を製造した（８１％）。Ｍ．Ｐ．：２４５℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３７】
化合物２９の製造：
【化４１３】
0006568588.tif 000414
出発材料として中間体７６を使用し、化合物９の合成について記載したのと同様の手順で化合物２９を製造した（７６％）。Ｍ．Ｐ．：２３７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３８】
化合物３６の製造：
【化４１４】
0006568588.tif 000415
出発材料として中間体９４を使用し、化合物９の合成について記載したのと同様の手順で化合物３６を製造した（３４％）。Ｍ．Ｐ．：２５１℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６３９】
化合物２２の製造：
【化４１５】
0006568588.tif 000416
中間体８６（０．０４２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（３ｍＬ）・水（０．５ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に溶かし、ＨＣｌ  ３Ｎの溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、水、次にＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることにより、０．０４５ｇ（８９％）の化合物２２を得た。Ｍ．Ｐ．：２５２℃（ＤＳＣ）。
【０６４０】
化合物８６の製造：
【化４１６】
0006568588.tif 000417
出発材料として、中間体２１８及び水酸化リチウム一水和物を使用し、化合物９の合成について記載したのと同様の手順で化合物８６を製造した。残渣を水に溶かし、ＤＣＭで抽出し、乾燥及び蒸発させることにより、１５ｍｇ（５２％、黄色の固体）の化合物８６を得た。
【０６４１】
実施例Ｂ７
化合物１０の製造：
【化４１７】
0006568588.tif 000418
密閉チューブ内で、中間体７２（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアンモニア・ＭｅＯＨ  ７Ｎ（３ｍＬ）溶液を６５℃で一晩攪拌させた。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かした。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することにより、０．０４３ｇ（４５％）の化合物１０を得た。Ｍ．Ｐ．：２２６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６４２】
化合物１１の製造：
【化４１８】
0006568588.tif 000419
中間体６８（０．３５ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）・水（０．５ｍＬ）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜リン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィノ−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．７９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．３８ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．３３ｇ（９０％）の化合物１１を得た。Ｍ．Ｐ．：２１７℃（ＤＳＣ）。
【０６４３】
化合物４０の製造：
【化４１９】
0006568588.tif 000420
密閉チューブ内で、中間体９４（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のアンモニア・ＭｅＯＨ  ７Ｎ（４．５ｍＬ）溶液を１００℃で一晩攪拌させた。混合物を室温まで昇温させた後、濃縮した。固体を取得し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過してから、乾燥させることにより、黄色の固体０．１７２ｇ（５１％）の化合物４０を得た。
【０６４４】
化合物８７の製造：
【化４２０】
0006568588.tif 000421
出発材料として中間体２１８及びアンモニア（７ＮのＭｅＯＨ溶液）を使用し、化合物４０の合成について記載したのと同様の手順で化合物８７を製造した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、２００ｍｇ（８６％、黄色の固体）の化合物８７を得た。
【０６４５】
実施例Ｂ８
化合物１６の製造：
【化４２１】
0006568588.tif 000422
三フッ化ジエチルアミノイオウ（０．００５３ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を中間体化合物１５（０．０３６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加し、２０分間攪拌した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．０２６ｇ（７２％）の化合物１６を得た。Ｍ．Ｐ．：２００℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６４６】
実施例Ｂ９
化合物１８の製造：
【化４２２】
0006568588.tif 000423
ｎ−ブチルリチウム（１．０７ｍＬ（１．６Ｍのヘキサン溶液）；１．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾール−１−スルホンアミド（３０１ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下しながら添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。塩化亜鉛の溶液（３．４ｍＬ（１ＭのＴＨＦ溶液）；３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分かけて室温まで昇温させた。この溶液を、中間体３７（０．１９７ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との事前に脱ガスした混合物に添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈してから、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で反応を停止した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３８４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；９６％ＤＣＭ、４％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから８３％ＤＣＭ、１７％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．０５７ｇ；３２％）をＥｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．０４３ｇ（２４％）の化合物１８を得た。Ｍ．Ｐ．：２４７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６４７】
化合物３４の製造：
【化４２３】
0006568588.tif 000424
出発材料として中間体９２を使用し、化合物１８の合成について記載したのと同様の手順で化合物３４を製造した（３６％）。Ｍ．Ｐ．：２１０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６４８】
実施例Ｂ１０
化合物１９の製造：
【化４２４】
0006568588.tif 000425
中間体４１（０．４ｇ；０．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ  ６Ｎの水溶液（４．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をＡＣＮから結晶化した。沈殿物（０．２２７ｇ）を２０分間還流しながらＥｔＯＨに溶解させた。加熱を停止し、混合物を一晩かけて室温まで冷却させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、０．１６８ｇ（５２％）の薄黄色の固体の化合物１９を得た。Ｍ．Ｐ．：２２３℃（ＤＳＣ）。濾過物を蒸発させた。残渣（０．０７０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４ｇ；９５％ＤＣＭ、５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＣＨ３ＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．０１３ｇ（４％）の化合物１９を得た。
【０６４９】
化合物４１の製造（Ａ３７、中間体１１１の反応も参照のこと）：
【化４２５】
0006568588.tif 000426
出発材料として中間体１１１を使用し、化合物１９の合成について記載したのと同様の手順で化合物４１を製造した（２４％）。Ｍ．Ｐ．：１５４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６５０】
化合物４２の製造：
【化４２６】
0006568588.tif 000427
出発材料として中間体１１２を使用し、化合物１９の合成について記載したのと同様の手順で化合物４２を製造した（１３％）。Ｍ．Ｐ．：１５８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６５１】
化合物５０の製造（Ａ３７、中間体１３０の反応も参照のこと）：
【化４２７】
0006568588.tif 000428
中間体１３０／中間体５０の混合物（２１２ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ  ６Ｎ（２．７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６．９ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭで希釈してから、０℃にてＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭで洗浄した（３×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２０７ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、２６ｍｇ（１５％）の黄色の油を得た。この画分をジエチルエーテルから再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１３ｍｇ（８％、黄色の固体）の化合物５０を得た。Ｍ．Ｐ．：２６０℃（Ｋｏｅｆｌｅｒ）。
【０６５２】
化合物５７の製造（Ａ３７、中間体１５１の反応も参照のこと）：
【化４２８】
0006568588.tif 000429
出発材料として中間体１５１を使用し、化合物５０の合成について記載したのと同様の手順で化合物５７を製造した（７％）。
【０６５３】
実施例Ｂ１１
化合物３８の製造：
【化４２９】
0006568588.tif 000430
窒素下、密閉チューブ内で、中間体８１（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体８３（（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１．４ｍＬ）溶液を事前に窒素で脱ガスしておき、これにＰｄ２ｄｂａ３（０．０３８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０２５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（０．２５０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから８７％ＤＣＭ、１３％ＣＨ３ＯＨ、１．３％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させることにより、０．００６ｇ（３％）の化合物３８を得た。
【０６５４】
化合物３９の製造：
【化４３０】
0006568588.tif 000431
出発材料として中間体８１を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物３９を製造した（５％）。
【０６５５】
化合物４３の製造：
【化４３１】
0006568588.tif 000432
中間体１１６の製造の工程中に化合物４３を取得した（３１％）。Ｍ．Ｐ．：１６７℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６５６】
化合物４４の製造：
【化４３２】
0006568588.tif 000433
出発材料として中間体１１５及び３−フルオロ−２−メチルベンゼンアミンを使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物４４を製造した（３８％）。Ｍ．Ｐ．：２３２℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６５７】
実施例Ｂ１２
化合物４６の製造：
【化４３３】
0006568588.tif 000434
ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（２．８ｍＬ；２．８６ｍｍｏｌ）を中間体１２０／中間体１２１（６１３ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）で濾過し、有機層を乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、３０ｇ；１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭから１５％ＭｅＯＨ、８５％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（９３ｍｇ）を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；８０％ＮＨ４ＨＣＯＯ  ０．６ｇ／Ｌ、２０％ＭｅＯＨから０％ＮＨ４ＨＣＯＯ  ０．６ｇ／Ｌ、１００％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（４２ｍｇ；８％）をＤｉＰＥ／ペンタンに溶かし、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、３４ｍｇ（７％）の化合物４６を得た。Ｍ．Ｐ．：１４０℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６５８】
実施例Ｂ１３
化合物４７の製造：
【化４３４】
0006568588.tif 000435
密閉チューブ内で、中間体１１５（０．１５ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）、中間体１２３（０．１９８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液をＮ２下で脱ガスした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０２４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（３８５ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、１５μｍ、２５ｇ；１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（１４５ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ４０ｇ、移動相：４２％ヘプタン、８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、５７ｍｇの化合物４７（２５％）を得た。
【０６５９】
化合物５３の製造（Ａ３９、中間体１３８の反応も参照のこと）：
【化４３５】
0006568588.tif 000436
密閉チューブ内で、中間体１１５（１００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、中間体１３７（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液をＮ２下で脱ガスした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、水に注ぎ込み、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（３３８ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５μｍ、２５ｇ、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、４６ｍｇ（３１％）を得た。この画分を乾燥・凍結することにより、３６ｍｇ（２４％）の化合物５３を得た。
【０６６０】
代替方法：
出発材料として中間体１３８を使用し、化合物４５の合成について記載したのと同様の手順で化合物５３を製造した（８１％）。
【０６６１】
化合物５８の製造：
【化４３６】
0006568588.tif 000437
出発材料として中間体１５０及び中間体１１５を使用し、化合物４７の合成について記載したのと同様の手順で化合物５８を製造した（５％）。
【０６６２】
実施例Ｂ１４
化合物３８の代替的製造：
【化４３７】
0006568588.tif 000438
中間体１１７（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１５０ｍＬ；１．１０ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（９０ｍｇ）を逆相（Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；６５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、３５％ＡＣＮから２５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、７５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、７３ｍｇ（８１％）の化合物３８を得た。
【０６６３】
化合物４８の製造：
【化４３８】
0006568588.tif 000439
出発材料として中間体１２６を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物４８を製造した（４９％）。
【０６６４】
化合物４９の製造：
【化４３９】
0006568588.tif 000440
出発材料として中間体１２９を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物４９を製造した（６３％）。
【０６６５】
化合物５４の製造（Ａ３９、中間体１４１の反応も参照のこと）：
【化４４０】
0006568588.tif 000441
出発材料として中間体１４１及び中間体５４の混合物を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物５４を製造した（５８％）。
【０６６６】
化合物６２の製造（Ａ３９、中間体１６２の反応も参照のこと）：
【化４４１】
0006568588.tif 000442
出発材料として中間体１６２及び中間体６２の混合物を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物６２を製造した（５％）。Ｍ．Ｐ．：２０１℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６６７】
化合物６３の製造（Ａ３９、中間体１６３の反応も参照のこと）：
【化４４２】
0006568588.tif 000443
出発材料として中間体１６３及び中間体６３の混合物を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物６３を製造した（２４％）。Ｍ．Ｐ．：１２０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６６８】
化合物６９の製造：
【化４４３】
0006568588.tif 000444
出発材料として中間体１７９を使用し、化合物３８の合成について記載したのと同様の手順で化合物６９を製造した（５０％）。
【０６６９】
実施例Ｂ１５
化合物５１の製造：
【化４４４】
0006568588.tif 000445
ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（０．１９ｍＬ；０．１９ｍｍｏｌ）を中間体１３３（８９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込んだ。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（１６０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、４７ｍｇ（６７％）の化合物５１を得た。
【０６７０】
化合物５２の製造：
【化４４５】
0006568588.tif 000446
ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（０．１２ｍＬ；０．１２ｍｍｏｌ）を中間体１３５（１３１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込んだ。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、濃縮した。残渣（１４０ｍｇ）を逆相（Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、６５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、３５％ＡＣＮから２５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、７５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、３０ｍｇ（２８％）の化合物５２を得た。
【０６７１】
化合物５５の製造：
【化４４６】
0006568588.tif 000447
出発材料として中間体１４４を使用し、化合物５２の合成について記載したのと同様の手順で化合物５５を製造した（２０％）。
【０６７２】
化合物５６の製造：
【化４４７】
0006568588.tif 000448
出発材料として中間体１４８を使用し、化合物５２の合成について記載したのと同様の手順で化合物５６を製造した（８％）。
【０６７３】
化合物７１の製造：
【化４４８】
0006568588.tif 000449
ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（０．２９３ｍＬ；０．２９ｍｍｏｌ）を中間体１８６（０．１４５ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に室温で添加し、溶液をこの温度で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣（０．１６５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ；１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、０．０１５ｇ（１３％）の化合物７１を得た。
【０６７４】
実施例Ｂ１６
化合物５９の製造：
【化４４９】
0006568588.tif 000450
中間体１５６（０．２２ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ  ３Ｎ（１．５ｍＬ）の混合物と１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を５０℃で２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．１８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣（０．０６ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、０．０５ｇ（２８％）の化合物５９を得た。Ｍ．Ｐ．：＞２５０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６７５】
化合物６０の製造：
【化４５０】
0006568588.tif 000451
出発材料として中間体１５９を使用し、化合物５９の合成について記載したのと同様の手順で化合物６０を製造した（２４％）。Ｍ．Ｐ．：２５４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６７６】
化合物６４の製造：
【化４５１】
0006568588.tif 000452
中間体１６４（１８５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（２．３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。続いて、混合物を乾燥まで蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、１４０ｍｇ（７３％）の化合物６４を得た。
【０６７７】
実施例Ｂ１７
化合物６５及び化合物６６の製造：
【化４５２】
0006568588.tif 000453
ＨＣｌ（１Ｍの水溶液）（０．５５４ｍＬ；０．５５ｍｍｏｌ）を中間体１７１（８０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１．１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣（８８ｍｇ、オレンジ色の油）をアセトン（１．１ｍＬ）に溶解させてから、ＨＣｌ（１Ｍの水溶液）（０．５５４ｍＬ；０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で週末の間攪拌した。混合物の反応をＮａＯＨ（１Ｍの水溶液）（１．１１ｍＬ；１．１１ｍｍｏｌ）で停止し、真空下で蒸発させた。残渣（１０３ｍｇ、オレンジ色の固体）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中で粉砕した後、濾過した。濾過物を真空下で蒸発させた。残渣（７４ｍｇ、薄茶色の固体）を逆相（Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、８５％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、１５％ＡＣＮから４５％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、５５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（２５ｍｇ、薄茶色の固体）をＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）（３ｍＬ）に溶解させ、水（１２ｍＬ）で増量してから、凍結乾燥することにより、２４ｍｇ（白色のふわふわした固体）の画分１を得た。画分１をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース２  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させることにより、２つの画分を取得し、これらをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１６ｍＬ）で増量してから、凍結乾燥することにより、９ｍｇ（１６％、白色のふわふわした固体）の化合物６５と６ｍｇ（１１％、白色のふわふわした固体）の化合物６６を得た。
【０６７８】
化合物６８の製造：
【化４５３】
0006568588.tif 000454
ＨＣｌ（６Ｍの水溶液）（０．２１７ｍＬ；１．３０ｍｍｏｌ）を中間体１７８（２１０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られたエマルジョンをガラスフリットで濾過した。固体（９０ｍｇ、薄茶色の固体）を回収し、高温のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で粉砕してから、濾過した。固体（４０ｍｇ、オフホワイト色の固体）を逆相（Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、２５％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｐＨ１０）、７５％ＡＣＮから６５％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｐＨ１０）、３５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で増量してから、凍結乾燥することにより、１８ｍｇ（１４％、白色のふわふわした固体）の化合物６８を得た。
【０６７９】
実施例Ｂ１８
化合物７３の製造：
【化４５４】
0006568588.tif 000455
ＨＣｌ（１Ｍの水溶液）（８．５１ｍＬ；８．５１ｍｍｏｌ）を中間体１９４及び１９５の混合物（０．５５ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させた。直ちに、残渣（０．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．３６８ｇ）をＤＩＰＥ（及び５％ＡＣＮ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、０．２７８ｇ（６２％）の化合物７３を得た。Ｍ．Ｐ．：２５２℃（ＤＳＣ）。
【０６８０】
化合物７４の製造：
【化４５５】
0006568588.tif 000456
出発材料として中間体１９９を使用し、化合物７３の合成について記載したのと同様の手順で化合物７４を製造した（６７％）。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０６８１】
実施例Ｂ１９：
化合物７７及び化合物７８の製造：
【化４５６】
0006568588.tif 000457
化合物７４の一部をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ２、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０  ｖ／ｖ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）の１５％混合物により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、２つの画分（１４０ｍｇ及び１３０ｍｇ）を得た。各画分をＤＩＰＥ／ＡＣＮ（液滴）に溶かした。沈殿物を濾過し、５０℃にて３時間真空下で蒸発させることにより、９９ｍｇ（３０％）の化合物７７（Ｍ．Ｐ．：１３４℃（ガム、Ｋ））と１０６ｍｇ（３２％）の化合物７８（Ｍ．Ｐ．：１３２℃（ガム、Ｋ））を得た。
【０６８２】
実施例Ｂ２０：
化合物７９の製造：
【化４５７】
0006568588.tif 000458
０℃で、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（８０６μＬ；３．２２ｍｍｏｌ）を中間体２０５（１９１ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌した。溶液を乾燥まで蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、９７ｍｇ（５２％）の化合物７９を取得した。Ｍ．Ｐ．：１８５℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６８３】
化合物８０の製造：
【化４５８】
0006568588.tif 000459
０℃で、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（２９０μＬ；１．１６ｍｍｏｌ）を中間体２０６（１５５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で３時間攪拌した。溶液を乾燥まで蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、１０３ｍｇ（６８％）の化合物８０を取得した。Ｍ．Ｐ．：１７４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６８４】
化合物８１の製造：
【化４５９】
0006568588.tif 000460
出発材料として中間体２０７を使用し、化合物８０の合成について記載したのと同様の手順で化合物８１を製造した（７２％；１１１ｍｇ）。Ｍ．Ｐ．：２４４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６８５】
化合物８２の製造：
【化４６０】
0006568588.tif 000461
出発材料として中間体２０８を使用し、化合物８０の合成について記載したのと同様の手順で化合物８２を製造した（８３％；１２９ｍｇ）。Ｍ．Ｐ．：２２０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６８６】
化合物８３の製造：
【化４６１】
0006568588.tif 000462
出発材料として中間体２０９を使用し、化合物８０の合成について記載したのと同様の手順で化合物８３を製造した（５９％；５８ｍｇ）。Ｍ．Ｐ．：２１６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６８７】
化合物８４の製造：
【化４６２】
0006568588.tif 000463
室温で、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（１．２ｍＬ；４．６４ｍｍｏｌ）を中間体２１０（５５０ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して、５２１ｍｇの画分１を得た。ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）を添加し、溶解するまで２０分間溶液を加熱した。次に、溶液を冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、２９１ｍｇ（５３％）の化合物８４を取得した。Ｍ．Ｐ．：１７７℃（ＤＳＣ）。
【０６８８】
実施例Ｂ２１
化合物８５の製造：
【化４６３】
0006568588.tif 000464
ヒドラジン一水和物（５５μＬ；０．９０ｍｍｏｌ）を中間体２１２（１３５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた。次に、ＤＣＭを添加し、混合物を室温１０分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で洗浄した（３×）。濾過物を蒸発させた。残渣（９３ｍｇ、褐色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー（球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨ、１．３％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させさせることにより、２３ｍｇ（２２％）の化合物８５を得た。Ｍ．Ｐ．：１９１℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０６８９】
代替方法：ヒドラジン一水和物（０．９３ｍＬ；９．７５ｍｍｏｌ）を中間体２１５（６９７ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却させ、ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をＡＣＮに溶解させ、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してから、乾燥させることにより、２１０ｍｇ（５１％）の化合物８５を得た。
【０６９０】
実施例Ｂ２２
化合物９１の製造：
【化４６４】
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水素化ホウ素ナトリウム（０．２１７ｇ；５．７４ｍｍｏｌ）を中間体２２８（０．２３ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及び無水塩化ニッケル（ＩＩ）（６２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。溶液を０℃で１時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、水層をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；２７ｇ；勾配：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をＤＩＰＥ及びＡＣＮ（９０／１０）から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、０．１１４ｇ（５３％）の中間体９１を得た。
【０６９１】
実施例Ｂ２３
化合物９３の製造：
【化４６５】
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ＨＣｌ（１ＭのＨ２Ｏ溶液）（２．９ｍＬ）を中間体２３３（１８０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３の水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性物質を濾過し、乾燥させることにより、５６ｍｇ（５４％）の化合物９３の画分Ａを得た。有機層を傾瀉し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。残渣を画分Ａと合わせ、混合物をジエチルエーテルに懸濁させた。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、７４ｍｇ（７２％）の化合物９３を得た。Ｍ．Ｐ．：２４１℃（ＤＳＣ）。
【０６９２】
化合物９４の製造：
【化４６６】
0006568588.tif 000467
丸底フラスコ中で、中間体２３８（８０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈した。次に、ＨＣｌ（１ＭのＨ２Ｏ溶液）（１．３ｍＬ；１．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で中和した後、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；２４ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、８ｍｇ（１７％）の中間体９４を得た。Ｍ．Ｐ．：２０１℃（ＤＳＣ）。
【０６９３】
化合物９７の製造：
【化４６７】
0006568588.tif 000468
出発材料として中間体２５１を使用し、化合物９３の合成について記載したのと同様の手順で化合物９７を製造した（３７ｍｇ；３５％）。Ｍ．Ｐ．：１７８℃（Ｋ）。反応混合物はＭｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０６９４】
化合物９９の製造：
【化４６８】
0006568588.tif 000469
出発材料として中間体２５６を使用し、化合物９３の合成について記載したのと同様の手順で化合物９９を製造した（６２ｍｇ；４６％）。Ｍ．Ｐ．：２３６℃（Ｋ）。反応混合物はＭｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０６９５】
化合物１０１の製造：
【化４６９】
0006568588.tif 000470
出発材料として中間体２６２を使用し、化合物９３の合成について記載したのと同様の手順で化合物１０１を製造した（５１ｍｇ；３６％）。Ｍ．Ｐ．：１４８℃（Ｋ）。反応混合物はＭｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０６９６】
化合物１０２の製造：
【化４７０】
0006568588.tif 000471
中間体２６（０．８７３ｇ；１．１９６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（５ｍＬ）・ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液中の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶かし、ＮａＨＣＯ３を塩基性ｐＨまで注意深く添加した。塩を濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから７５％ＤＣＭ、２５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥まで蒸発させた。白色の固体が形成されるまで、油をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、白色の残渣として０．３ｇ（５６％）の化合物１０２を得た。Ｍ．Ｐ．：１７５．６℃（ＤＳＣ）。
【０６９７】
化合物１０３の製造：
【化４７１】
0006568588.tif 000472
中間体２７５（１．９２ｇ；３．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ・ＭｅＯＨ６Ｍ（５０ｍＬ）溶液に溶解させ、６５℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空下で乾燥させ、粗生成物をＣａ２ＣＯ３でｐＨ＝８まで中和した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣（０．５９ｇ）をＡＣＮに溶解させ、５分間音波処理した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、０．２８５ｇ（２１％）の化合物１０３を得た。Ｍ．Ｐ．：１７６．１３℃（ＤＳＣ）。
【０６９８】
化合物１０４の製造：
【化４７２】
0006568588.tif 000473
中間体２７９（０．０７ｇ；０．１２８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  １２Ｎ（２ｍＬ）中の混合物を１時間３０分にわたり還流させた。混合物を氷水に注ぎ込み、Ｋａ２ＣＯ３固体で塩基性化してから、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．０６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：８５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％ｐ、５５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、４ｍｇ（６％）の化合物１０４を得た。
【０６９９】
化合物１０５の製造：
【化４７３】
0006568588.tif 000474
ＨＣｌ  ４Ｎのジオキサン（２ｍＬ）の溶液を、中間体２８０（０．２４ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を５５℃で２時間加熱した。ＨＣｌ  １２Ｎ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液を乾燥まで蒸発させた。残渣（０．３６ｇ）を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％ｐ、６５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣（０．０９６ｇ、ｙ＝５３％）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。固体（０．０７８ｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：ＡＮＩＭＯ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．０６５ｇ（３６％）の化合物１０５を得た。Ｍ．Ｐ．：２４９℃（ＤＳＣ）。
【０７００】
化合物１０６の製造：
【化４７４】
0006568588.tif 000475
ＨＣｌ  ４Ｎのジオキサン（１４．７８ｍＬ；５９．１４７ｍｍｏｌ）溶液を、中間体２８３（２．２４ｇ；３．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を５５℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣（０．３２５ｇ）を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：８５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、５５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、１．３２ｇ（８０％）の中間体１０６を得た。Ｍ．Ｐ．：１８９℃（ＤＳＣ）。
【０７０１】
化合物１０７の製造：
【化４７５】
0006568588.tif 000476
ＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン（３ｍＬ；１２ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体２８５（０．５ｇ；０．７８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を５５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０．３２５ｇ）を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：８５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、５５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．１３９ｇ（３８％）の化合物１０７を得た。Ｍ．Ｐ．：１３９℃（ＤＳＣ）。
【０７０２】
化合物１０８の製造：
【化４７６】
0006568588.tif 000477
ＨＣｌ  ４Ｎの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、中間体２８９（０．７９７ｇ；１．２１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に室温で滴下しながら添加した。溶液を５５℃で２時間加熱した。ＨＣｌ  １２Ｎ（１ｍＬ）を添加し、溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液を乾燥まで蒸発させた。残渣を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：９０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、１０％ＡＣＮから６０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、４０％ＡＣＮへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．０６４ｇの第１残渣と０．１４ｇの第２残渣を得た。
第１残渣（０．０６４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、０．０３８ｇ（６％）の化合物１０８の第１バッチを得た。
第２残渣（０．１４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、０．１３４ｇ（２３％）の化合物１０８の第２バッチを得た。全体収率＝２９％。
【０７０３】
化合物１０９の製造：
【化４７７】
0006568588.tif 000478
中間体２９２（０．６６７ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＭｅＯＨ６Ｍ（１６．６７ｍＬ）溶液に溶解させ、混合物を６５℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空下で乾燥させ、残渣をＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液に溶かした。生成物をＤＣＭで抽出し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．２４６ｇ（５３％）の化合物１０９を得た。Ｍ．Ｐ．：２０５℃（ＭＰ５０  Ｍｅｔｔｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）。
【０７０４】
化合物１１０の製造：
【化４７８】
0006568588.tif 000479
中間体２９４（０．４９ｇ；０．９７７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ・ＭｅＯＨ  ６Ｍ（１５ｍＬ）溶液中の反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を乾燥まで蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３を塩基性ｐＨまで注意深く添加した。塩を濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから７５％ＤＣＭ、２５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。白色の固体が出現するまで、油をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、白色の残渣として０．２５５ｇ（６０％）の化合物１１０を得た。Ｍ．Ｐ．：２６２℃（Ｍｅｔｔｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０）。
【０７０５】
変換
変換Ｃ１
化合物６１の製造：
【化４７９】
0006568588.tif 000480
塩化アセチル（２５μＬ；０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物１４（１２５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２μＬ；０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に５℃で滴下しながら添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化アセチル（２５μＬ；０．３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２μＬ；０．４４ｍｍｏｌ）を再度添加した。次に、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣（１４０ｍｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化して、濾過後に、３４ｍｇ（２５％）の化合物６１を得た。Ｍ．Ｐ．：１１０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０７０６】
変換Ｃ２
化合物１１０の代替的製造：
【化４８０】
0006568588.tif 000481
化合物１０９（０．２ｇ；０．５１３ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．１８８ｍＬ；２．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３２６ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を乾燥まで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１００％ＤＣＭから５０％ＤＣＭ、５０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣を逆相（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム  ５μｍ  ３０＊１００ｍｍ、移動相：５０％２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、５０％ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）から２５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、７５％ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）への勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を乾燥まで蒸発させることにより、０．１２ｇ（５４％）の化合物１１０を得た。Ｍ．Ｐ．：２５１℃（ＤＳＣ）。
【０７０７】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
それぞれの方法で明示する通りにＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを用いて、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を実施した。必要であれば、別の検出器も含んだ（以下の方法の表を参照のこと）。
【０７０８】
大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に、カラムからの流れを向かわせた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを取得するために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて実施した。化合物は、それらの実験上の保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって表示する。データの表に別に明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ＋Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でない場合には、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。様々な同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）の場合、報告される値は、最も低い同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用した方法に一般に関連する実験的不確実性を伴って得られた。
【０７０９】
以下で、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出計、「ＲＴ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＨＳＳ」は、ハイストレングスシリカ、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器をそれぞれ意味する。
【０７１０】
【表１】
0006568588.tif 000482
【０７１１】
ＤＳＣ／Ｋｏｆｌｅｒ
いくつかの化合物について、融点（ＭＰ）は、ＤＳＣＩ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
【０７１２】
いくつかの化合物について、融点は、線形温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインター及びセ氏度表示の温度計から構成されるコフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチを用いて取得した。
【０７１３】
いくつかの化合物について、融点は、ＭＰ５０（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて得られ、この場合、融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。出発温度は５０℃で、最大温度は３００℃であった。
【０７１４】
ＮＭＲ
内部重水素ロックを用い、逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＩＩＩを使用してＮＭＲ実験を実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用した。
【０７１５】
ＯＲ：
旋光（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｏｔａｔｉｏｎ）は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを用いて測定する。偏光光を、光路長１デシメートル及びサンプル濃度０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルのサンプルに透過させる。
【０７１６】
バイアル中の２〜４ｍｇの生成物を計量した後、１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）で溶解させた。細胞に溶液を充填し、温度２０℃で旋光計に導入する。ＯＲは、０．００４°の精度で読み取る。
【０７１７】
濃度の計算：重量（グラム）×１００／体積（ｍｌ）
［α］ｄ２０：（読み取り旋光×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
ｄはナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）である。
【０７１８】
【表２】
0006568588.tif 000483
【０７１９】
【表３】
0006568588.tif 000484
【０７２０】
【表４】
0006568588.tif 000485
【０７２１】
【表５】
0006568588.tif 000486
【０７２２】
【表６】
0006568588.tif 000487
【０７２３】
【表７】
0006568588.tif 000488
【０７２４】
【表８】
0006568588.tif 000489
【０７２５】
【表９】
0006568588.tif 000490
【０７２６】
【表１０】
0006568588.tif 000491
【０７２７】
【表１１】
0006568588.tif 000492
【０７２８】
【表１２】
0006568588.tif 000493
【０７２９】
【表１３】
0006568588.tif 000494
【０７３０】
【表１４】
0006568588.tif 000495
【０７３１】
【表１５】
0006568588.tif 000496
【０７３２】
【表１６】
0006568588.tif 000497
【０７３３】
【表１７】
0006568588.tif 000498
【０７３４】
【表１８】
0006568588.tif 000499
【０７３５】
【表１９】
0006568588.tif 000500
【０７３６】
【表２０】
0006568588.tif 000501
【０７３７】
【表２１】
0006568588.tif 000502
【０７３８】
【表２２】
0006568588.tif 000503
【０７３９】
【表２３】
0006568588.tif 000504
【０７４０】
化合物１４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ−溶媒ピークにより部分的に不明瞭）。
【０７４１】
化合物１９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，４Ｈ−溶媒ピークにより部分的に不明瞭），（ｓ，３Ｈ−溶媒ピークにより部分的に不明瞭）。
【０７４２】
化合物３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０７４３】
化合物１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ−溶媒ピークにより部分的に不明瞭）。
【０７４４】
化合物１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ．，４Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ−溶媒ピークにより部分的に不明瞭），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０７４５】
化合物３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０７４６】
【表２４】
0006568588.tif 000505
【０７４７】
薬理学
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）により実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を用いて、本明細書に開示するキナーゼ酵素結合アフィニティを決定した。表Ａは、得られたＫｄ値（ｎＭ）を報告し、ここで、Ｋｄは、阻害剤結合定数である：
【０７４８】
【表２５】
0006568588.tif 000506
【０７４９】
【表２６】
0006568588.tif 000507
【０７５０】
【表２７】
0006568588.tif 000508
【０７５１】
細胞アッセイ：
ＰＣ−３細胞におけるＡｋｔのリン酸化を定量することにより、ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を決定した。酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）及びＭＳＤからの特定の一次抗体を用いて、Ｓｅｒ４７３及びＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡｋｔを測定した。
【０７５２】
１日目に、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１４３５１）をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭＷ９６プレートに、ウェル当たり２５．０００細胞で、１０％熱不活性化ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を含有する７５μｌの完全培地（ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ））高グルコース、ＡＱｍｅｄｉａ（商標）、Ｄ０８１９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）において接種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２日目に、化合物又はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（０．３％）を添加し、細胞は、総量１００μｌの培地において、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間さらにインキュベートした。
【０７５３】
リンタンパク質アッセイは、記載する溶解、ブロック及び洗浄バッファーを用い、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）及びＰｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１ＤＹＤ−３）で、供給業者の指示に従い実施した。
【０７５４】
手短には、細胞処理期間の終了時に、培地を吸引により除去し、付着細胞を５０μｌの氷冷溶解バッファーに溶解させた。Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３及びＴｈｒ３０８）に対するキャプチャー抗体を予め塗布したＭＳＤプレートを用意した。ブロックした後、組織培養プレートからの溶解物を添加し、プレートを洗浄した。次に、検出抗体（電気化学発光化合物−ＭＳＤスルホ−タグ標識と結合した抗全Ａｋｔ）を含有する溶液を添加した。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を用いてシグナルを検出したところ、これは、ホスホ−Ａｋｔ力価に比例する。
【０７５５】
データを処理した。阻害のパーセンテージを試験化合物の対数濃度に対してプロットし、非線形回帰分析により、最良適合のシグモイド対数濃度−効果曲線を計算した。これらの濃度−応答曲線から、ＩＣ５０値を計算した。曲線当てはめのために５つの濃度を使用した。
【０７５６】
【表２８】
0006568588.tif 000509
【０７５７】
【表２９】
0006568588.tif 000510
【０７５８】
組成物例
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩又は溶媒和化合物を含む）；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
【０７５９】
本発明の製剤の処方の典型例は、以下の通りである：
１．錠剤
活性成分                  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム        ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
タルカム                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン        ２００ｍｇまでの残量
【０７６０】
２．懸濁液
水性懸濁液は、経口投与用に調製し、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍｌまでの残量の水を含むようにする。
【０７６１】
３．注射液
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液又は１０容量％のプロピレングリコール水溶液中の１．５％（重量／体積）の活性成分を攪拌することにより調製する。
【０７６２】
４．軟膏
活性成分                ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール    ３ｇ
ラノリン                ５ｇ
白色ワセリン            １５ｇ
水                      １００ｇまでの残量
【０７６３】
この例では、活性成分の代わりに、同量の本発明の化合物のいずれか、特に同量の例示化合物のいずれかを使用することができる。