(57)【要約】次式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）または（ＩＩ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩：2016031987.tif 000424（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ4ｃ、Ｒ５、Ｒ１５、環Ａ、Ｘ１およびＸ２は明細書で定義した通りである）。
2016031987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ｉａ）〜（Ｉｃ）または（ＩＩ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2016031987.tif 000408
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
【化２】
2016031987.tif 000409
（式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０〜４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基であり、
２つの破線は、どちらか一方が結合の存在を示し、他方は非存在を示し、
Ｒ１５は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
【化３】
2016031987.tif 000410
で示される部分構造は、
【化４】
2016031987.tif 000411
（式中、Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルボキシ、置換もしくは非置換のカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
または異なる炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１４は置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｓは０〜４の整数である。）であり、
（ｂ−１）
【化５】
2016031987.tif 000412
で示される部分構造が、
【化６】
2016031987.tif 000413
である場合は、
Ｘ１がＮまたはＣ（Ｒ１６）であり、
Ｒ１６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１７）またはＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
Ｒ１７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｂ−２）
【化７】
2016031987.tif 000414
で示される部分構造が、
【化８】
2016031987.tif 000415
である場合は、
Ｘ１はＯであり、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ２０）であり、
Ｒ２０は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、
（ただし、下記（ｉ）〜（ｖ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ２が非置換メチルフェニルであり、Ｒ３が非置換メチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３が非置換メチルであり、Ｒ１１が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）（Ｉａ）で示される化合物において、Ｒ１が水素またはシアノであり、Ｒ２がｐ−非置換メチルオキシフェニルであり、Ｒ４ａが非置換メチルである化合物、
（ｉｖ）（ＩＩ）で示される化合物において、式：
【化９】
2016031987.tif 000416
で示される部分構造が、
【化１０】
2016031987.tif 000417
であり、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮ（Ｒ１７）であり、
Ｒ１７が水素であり、
Ｒ１５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルであり、
【化１１】
2016031987.tif 000418
で示される部分構造が
【化１２】
2016031987.tif 000419
であり、
Ｒ１３が非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルメチルであり、
Ｒ１４が非置換プロピルまたは非置換フェニルアミノである化合物、および
（ｖ）以下に示す化合物：
【化１３】
2016031987.tif 000420
【化１４】
2016031987.tif 000421
【化１５】
2016031987.tif 000422
【化１６】
2016031987.tif 000423
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｃ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはハロゲンである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、請求項２または５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４ａが置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１１がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、請求項２〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１１が置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１１が置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素であり、Ｒ３が置換メチル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（ＩＩ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
オートタキシン阻害剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。
【請求項１９】
オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体、ならびに該ピリミジノン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介するシグナル伝達に関与している。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。【０００４】
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。【０００５】
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。【０００６】
慢性腎臓病の予防・治療法として、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。【０００７】
特許文献１または２には、グルココルチノイドモジュレーターであるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献３には抗HIV剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献４にはカルシウム受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献５または６にはエンドセリン受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献７にはアルドース還元酵素阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
非特許文献２には、免疫抑制活性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献８には、ホスホジエステラーゼであるジヒドロプリノン誘導体が開示されている。
特許文献９〜１１には、免疫抑制剤として２−（ベンズイミダゾイル）プリノン誘導体が記載されている。
非特許文献３〜５には、ジヒドロプリノン誘導体が開示されている。
非特許文献６には、テトラヒドロピリジノピリミジノン誘導体が開示されている。
しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献１２および１３には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１２９０７４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２５４０５号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１５６４１号
【特許文献４】国際公開第２００７／６２３７０号
【特許文献５】国際公開第２００３／３９５３９号
【特許文献６】ドイツ特許出願公開第１９６１２１０１号
【特許文献７】米国特許第４７８６６３８号
【特許文献８】欧州出願公開第１０９２７１８号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００９／００６９２８９号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／００２２３５８号
【特許文献１１】国際公開第２００８／０４３０３１号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／１３３１１２号
【特許文献１３】国際公開第２０１５／０６４７１４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１巻、４９４−４９８頁、２００１年
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｕｍｅ：  ２１，  Ｉｓｓｕｅ：  ５，  １２０９−１２１８、２０１３
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｔｕｎｉｓｉｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ２，  Ｉｓｓｕｅ：  ８，  Ｐａｇｅｓ：  １３−１７，  Ｊｏｕｒｎａｌ，  １９８８
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｔｕｎｉｓｉｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ２，  Ｉｓｓｕｅ：  ２，  Ｐａｇｅｓ：  １５−２１，  Ｊｏｕｒｎａｌ，  １９８５
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １３５，  Ｉｓｓｕｅ：  ９，  Ｐａｇｅｓ：  ３４２３−３４３８
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐａｇｅｓ：  ３９９−４０２，  Ｊｏｕｒｎａｌ，  １９４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体を見出し、本願発明を達成した。【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｃ）または（ＩＩ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2016031987.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
【化２】
2016031987.tif 000004
（式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０〜４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基であり、
２つの破線は、どちらか一方が結合の存在を示し、他方は非存在を示し、
Ｒ１５は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
【化３】
2016031987.tif 000005
で示される部分構造は、
【化４】
2016031987.tif 000006
（式中、Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、同一の炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
または異なる炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１４は置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｓは０〜４の整数である。）であり、
（ｂ−１）
【化５】
2016031987.tif 000007
で示される部分構造が、
【化６】
2016031987.tif 000008
である場合は、
Ｘ１がＮまたはＣ（Ｒ１６）であり、
Ｒ１６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１７）またはＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
Ｒ１７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｂ−２）
【化７】
2016031987.tif 000009
で示される部分構造が、
【化８】
2016031987.tif 000010
である場合は、
Ｘ１がＯであり、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ２０）であり、
Ｒ２０は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、
（ただし、下記（ｉ）〜（ｖ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ２が非置換メチルフェニルであり、Ｒ３が非置換メチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３が非置換メチルであり、Ｒ１１が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）（Ｉａ）で示される化合物において、Ｒ１が水素またはシアノであり、Ｒ２がｐ−非置換メチルオキシフェニルであり、Ｒ４ａが非置換メチルである化合物、
（ｉｖ）（ＩＩ）で示される化合物において、式：
【化９】
2016031987.tif 000011
で示される部分構造が、
【化１０】
2016031987.tif 000012
であり、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮ（Ｒ１７）であり、
Ｒ１７が水素であり、
Ｒ１５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルであり、
【化１１】
2016031987.tif 000013
で示される部分構造が
【化１２】
2016031987.tif 000014
であり、
Ｒ１３が非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルメチルであり、
Ｒ１４が非置換プロピルまたは非置換フェニルアミノである化合物、および
（ｖ）以下に示す化合物：
【化１３】
2016031987.tif 000015
【化１４】
2016031987.tif 000016
【化１５】
2016031987.tif 000017
【化１６】
2016031987.tif 000018
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）式（Ｉａ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）式（Ｉｂ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）式（Ｉｃ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１が水素またはハロゲンである、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ４ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、上記（２）または（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ４ａが置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、上記（６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ１１がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記（８）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｒ１１が置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ１１が置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）Ｒ１が水素であり、Ｒ３が置換メチル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）式（ＩＩ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）Ｒ１５が置換芳香族炭素環式基、置換芳香族複素環式基、置換非芳香族炭素環式基または置換非芳香族複素環式基であり、
【化１７】
2016031987.tif 000019
が、
【化１８】
2016031987.tif 000020
（式中の記号は上記と同意義である。）
である、上記（１５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）
【化１９】
2016031987.tif 000021
で示される部分構造が、
【化２０】
2016031987.tif 000022
（式中の記号は上記（１）と同意義である。）
示される部分構造である、上記（１６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）Ｒ１２が置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（１５）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）Ｒ１２が置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（１５）〜（１７）のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）Ｒ１３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（１５）〜（１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）ｓが１〜４の整数である、上記（２０）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）Ｒ１４が置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニルである、上記（１５）〜（２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）Ｒ１４が置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニルである、上記（１５）〜（２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２４）式：
【化２１】
2016031987.tif 000023
で示される部分構造が、
【化２２】
2016031987.tif 000024
（式中の記号は上記と同意義である。）
である、上記（１５）〜（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２５）Ｘ１がＮであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ１６は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（２４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）上記（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２７）オートタキシン阻害剤である、上記（２６）記載の医薬組成物。
（２８）上記（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。
（２９）オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９−１）オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
（３０）式（ＩＩ’）：
【化２３】
2016031987.tif 000025
（式中、Ｒ１’は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
環Ａ’は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族炭素環であり、  Ｒ４’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｉ）
【化２４】
2016031987.tif 000026
で示される部分構造が、
【化２５】
2016031987.tif 000027
で示される部分構造である場合は、
Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、
Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｉｉ）
【化２６】
2016031987.tif 000028
で示される部分構造が、
【化２７】
2016031987.tif 000029
で示される部分構造である場合は、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＮまたはＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
（１’）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
【化２８】
2016031987.tif 000030
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外から選択される置換基である。）；
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである）で示される基である）。
（１’’）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
【化２９】
2016031987.tif 000031
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外から選択される置換基である。）；
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基である）。
（２’）Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノである、上記（１’）または（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
（３’）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化３０】
2016031987.tif 000032
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
【化３１】
2016031987.tif 000033
（式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０〜４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである）で示される基、
（ただし、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、(a)Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルである化合物、および(b)Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、(a)Ｒ２がメチルフェニルであり、Ｒ３がメチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３がメチルであり、Ｒ１１がナフチルまたはイソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）以下に示す化合物：
【化３２】
2016031987.tif 000034
【化３３】
2016031987.tif 000035
）
（３’’）以下の（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化３４】
2016031987.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
【化３５】
2016031987.tif 000037
（式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０〜４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基、
（ただし、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、(a)Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および(b)Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換フェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、(a)Ｒ２が非置換メチルフェニルであり、Ｒ３が非置換メチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３が非置換メチルであり、Ｒ１１が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）（Ｉａ）で示される化合物において、Ｒ１が水素またはシアノであり、Ｒ２がｐ−非置換メチルオキシフェニルであり、Ｒ４ａが非置換メチルである化合物、
（ｉｖ）以下に示す化合物：
【化３６】
2016031987.tif 000038
【化３７】
2016031987.tif 000039
【化３８】
2016031987.tif 000040
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）式（Ｉａ）で示される、上記（３’）または（３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）式（Ｉｂ）で示される、上記（３’）または（３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）式（Ｉｃ）で示される、上記（３’）または（３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）Ｒ１が水素またはハロゲンである、上記（４’）〜（６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）Ｒ４ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、上記（４’）〜（７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）Ｒ４ａが置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、上記（８’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）Ｒ１１がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（４’）〜（９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ１１が置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）からなる群から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βからなる群から選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βからなる群から選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βからなる群から選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、上記（１１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）Ｒ１１が置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５’）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６’）Ｒ１が水素であり、Ｒ３が置換メチル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（６’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７’）上記（３’’）または（３’）〜（１６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８’）オートタキシン阻害剤である、上記（１７’）記載の医薬組成物。
（１９’）オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、上記（１７’）記載の医薬組成物。
（２０’）オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（２’）〜（１６’）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
（２１’）上記（２’）〜（１６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１６】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ２アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル等が好ましい。
Ｒ４ａにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が好ましい。
Ｒ１２における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が好ましい。
Ｒ１３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が好ましい。
Ｒ１４における「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。特に、ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が好ましい。
【００１７】
「アルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
例えば「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Ｒ４ａにおける「アルキルオキシ」としては、特に、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが好ましい。
例えば「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソブチルメチルヘキシルチオ、ｎ−ノニルチオ等が挙げられる、特に、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等が挙げられる。
Ｒ４ａにおける「アルキルチオ」としては、特に、メチルチオが好ましい。
Ｒ１２における「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ１２における「アルキルカルボニル」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ１２における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【００１８】
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
Ｒ４ａにおける「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、モノトリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、モノトリフルオロモノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、トリフルオロペンチルが好ましい。
【００１９】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ１０アルケニル」としては、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルチオ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
【００２０】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「Ｃ３−Ｃ１０アルキニル」としては、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニル、イソヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルチオ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
【００２１】
「非芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環を意味する。例えば、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素（シクロアルカン）または環状不飽和炭化水素（シクロアルケン）、およびこれらの環状炭化水素にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した環を意味する。
【００２２】
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン等が挙げられる。
【００２３】
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル、アダマンチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が好ましい。特に、炭素数３〜６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
【００２５】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
【００２６】
「非芳香族炭素環式基」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、およびこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基、ならびに炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、およびこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６の環状飽和炭化水素基、炭素数５または６の環状飽和炭化水素基が好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
【００２７】
例えば、以下の基も非芳香族炭素環式基に例示され、非芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化３９】
2016031987.tif 000041
【化４０】
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【化４１】
2016031987.tif 000043
【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
2016031987.tif 000047
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環アミノ」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」および「非芳香族炭素環チオ」等の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
Ｒ２における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が挙げられる。特にシクロヘキシル、シクロヘキセニルが好ましい。
Ｒ２における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。特にシクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシが好ましい。
Ｒ１１における「非芳香族炭素環カルボニル」としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等が挙げられる。特にシクロヘキシルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニルが好ましい。
Ｒ１３における「非芳香族炭素環カルボニル」しては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が好ましい。
【００２８】
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
【００２９】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化４６】
2016031987.tif 000048
【化４７】
2016031987.tif 000049
Ｒ２における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
Ｒ１１における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
Ｒ１１における「芳香族炭素環カルボニル」としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。特に、フェニルカルボニルが好ましい。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」および「芳香族炭素環チオ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環式基」と同意義である。
Ｒ１３における「芳香族炭素環カルボニル」しては、フェニルカルボニル等が好ましい。
【００３０】
「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
Ｒ１５における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ピリジルが好ましく、特に２−ピリジル、３−ピリジルが好ましい。
【００３１】
「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、環内に窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
【００３２】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の芳香族複素環式基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
【００３３】
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化４８】
2016031987.tif 000050
【化４９】
2016031987.tif 000051
Ｒ２における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。特に、ピリジルが好ましい。
Ｒ１１における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。特に、ピリジルが好ましい。
Ｒ１５における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ピリジルが好ましく、特に２−ピリジル、３−ピリジルが好ましい。
Ｒ１１における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、トリアジニルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル等が挙げられる。特に、ピリジルカルボニルが好ましい。
Ｒ１３における「芳香族複素環カルボニル」しては、ピラゾリルカルボニル、チオフェニルカルボニル等が好ましい。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」および「芳香族複素環チオ」の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
【００３４】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基、およびこれらの非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味し、単環の非芳香族へテロ環式基または多環の非芳香族へテロ環式基を包含する。
「単環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００３５】
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【化５０】
2016031987.tif 000052
【化５１】
2016031987.tif 000053
【化５２】
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【化５３】
2016031987.tif 000055
Ｒ１における「非芳香族複素環式基」としては、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、ピロリジニル、アゼパニル、イソインドリニル、２−オキサ−６−アザスピロ[3.3]ヘプタニル等が挙げられる。特に、ピロリジル、ピペリジニル、ピペラジニル等が好ましい。
Ｒ２における「非芳香族複素環式基」としては、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、２−オキサー６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル等が挙げられる。特に、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ等が好ましい。
Ｒ１１における「非芳香族複素環カルボニル」としては、アセチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。特に、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ[3.3]ヘプタニルカルボニル等が挙げられる。特に、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ[3.3]ヘプタニルカルボニル等が好ましい。
Ｒ１３における「非芳香族複素環カルボニル」しては、ピロリジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、テトラヒドロチオフェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が好ましい。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」および「非芳香族複素環チオ」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
【００３６】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００３７】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換Ｃ３−Ｃ１０アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換Ｃ３−Ｃ１０アルケニル」、「置換アルケニルオキシ」、「置換Ｃ３−Ｃ１０アルキニル」、「置換アルキニルオキシ」の置換基も同様である。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
【００３８】
「置換アルキル」の置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、スルファニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環アルキルオキシ等が挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ３における「置換アルキル」の置換基としては、
置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
Ｒ７における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、スルファニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル等が挙げられる。
好ましくはヒドロキシ等が挙げられる。
Ｒ４ａにおける「置換アルキルオキシ」の置換基としては、
置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
Ｒ４ａにおける「置換アルキルチオ」の置換基としては、
置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
【００３９】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ４ａにおける「置換アミノ」の置換基としては、置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群α’から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群α’から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル等が挙げられる。
Ｒ７における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル等が挙げられる。
Ｒ１１における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
好ましくは、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４０】
Ｒ１２における「置換スルファモイル」としては、アルキルスルファモイル、非芳香族炭素環スルファモイル、芳香族炭素環スルファモイルが挙げられる。特に、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、イソプロピル（メチル）スルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、フェニルスルファモイル等が好ましい。「アルキルスルファモイル」、「非芳香族炭素環スルファモイル」、「芳香族炭素環スルファモイル」はさらに、「アルキル」、「非芳香族炭素環」および「芳香族炭素環」について本明細書で定義した１以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１２における「置換カルバモイル」としては、アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族炭素環カルバモイルが挙げられる。特に、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピル（メチル）カルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイル等が好ましい。「アルキルカルバモイル」、「非芳香族炭素環カルバモイル」、「芳香族炭素環カルバモイル」はさらに、「アルキル」、「非芳香族炭素環」および「芳香族炭素環」について以下に定義する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本発明化合物としては、式：
【化５４】
2016031987.tif 000056
で示される化合物が挙げられる。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）：
【化５５】
2016031987.tif 000057
で示される化合物が好ましく、
式（Ｉａ）：
【化５６】
2016031987.tif 000058
で示される化合物が特に好ましい。
【００４２】
式：
【化５７】
2016031987.tif 000059
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｘ、環Ｂ、ｎおよびｍの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様としては、水素またはハロゲン挙げられる。
【００４３】
Ｒ２は式：
【化５８】
2016031987.tif 000060
（式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０〜４の整数である。）で示される基が挙げられる。
【００４４】
Ｒ２の好ましい態様としては、
【化５９】
2016031987.tif 000061
で示される基が挙げられる。
【００４５】
Ｘの好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
Ｘの別の好ましい態様としては、Ｏが挙げられる。
【００４６】
環Ｂの好ましい態様としては、ベンゼン環または６員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂの別の好ましい態様としては、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂの特に好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。
【００４７】
Ｒ６の好ましい態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
Ｒ６の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
Ｒ６の特に好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ７の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
基が挙げられる。
Ｒ７の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
Ｒ７の特に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
ｎの好ましい態様としては、０〜２の整数が挙げられる。
ｎの別の好ましい態様としては、１〜２の整数が挙げられる。
【００４８】
Ｒ４ａの好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ４ａの別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
Ｒ４ａのさらに別の好ましい態様としては、置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオが挙げられる。
Ｒ４ａの特に好ましい態様としては、置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
【００４９】
Ｒ５としては、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−で示される基が挙げられる。
Ｒ１０ａとしては、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂとしては、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい基が挙げられる。
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの好ましい態様としては、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの別の好ましい態様としては、それぞれ独立して水素またはハロゲンが挙げられる。
【００５０】
Ｒ１１としては水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ１１の好ましい態様としては、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ１１の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ１１のさらに別の好ましい態様としては、置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ１１のさらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ１１のさらに別の好ましい態様としては、置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルが挙げられる。
【００５１】
ｍは１〜６の整数が挙げられる。
ｍの好ましい態様としては、１〜３の整数が挙げられる。
ｍの別の好ましい態様としては、ｍは１である。
【００５２】
式（ＩＩ’）：
【化６０】
2016031987.tif 000062
で示される化合物における、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｘ１’、Ｘ２’および環Ａ’の好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１’としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ１’の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ１’のさらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。
Ｒ１’のさらに別の好ましい態様としては、式：
【化６１】
2016031987.tif 000063
（式中、環Ｂ’は、ベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１０’はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ１１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜４の整数である。）で示される基が挙げられる。
環Ｂ’の好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。
環Ｂ’の別の好ましい態様としては、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンが挙げられる。
Ｒ１０’の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
Ｒ１１’の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
【００５３】
【化６２】
2016031987.tif 000064
で示される部分構造としては、
【化６３】
2016031987.tif 000065
（式中、各記号は上で定義したとおり）
で示される部分構造が挙げられる。
好ましい態様としては、
【化６４】
2016031987.tif 000066
（式中、各記号は上で定義したとおり）
で示される部分構造が挙げられる。
さらに好ましい態様としては、
【化６５】
2016031987.tif 000067
（式中、各記号は上で定義したとおり）
で示される部分構造が挙げられる。
【００５４】
Ｒ２’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ２’の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
Ｒ２’のさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
Ｒ２’の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ２’の別のさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルが挙げられる。
【００５５】
Ｒ３’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであるか、同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
Ｒ３’の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが好ましい。
Ｒ３’のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
Ｒ３’のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
Ｒ３’の別の好ましい態様としては、同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
Ｒ３’の別のさらに好ましい態様としては、同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソが挙げられる。
Ｒ３’の別の好ましい態様としては、異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
Ｒ３’のさらに別の好ましい態様としては、異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
【００５６】
ｎ’としては、０〜４の整数が挙げられる。
ｎ’の好ましい態様としては、０が挙げられる。
ｎ’の別の好ましい態様としては、１〜４の整数が挙げられる。
【００５７】
Ｒ４’としては、置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ４’の好ましい態様としては、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニルが挙げられる。
Ｒ４’のさらに好ましい態様としては置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニルが挙げられる。
Ｒ４’のさらに好ましい態様としては置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキルが挙げられる。
【００５８】
【化６６】
2016031987.tif 000068
で示される部分構造が、
（ｉ）
【化６７】
2016031987.tif 000069
である場合は、
Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、
Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｉｉ）
【化６８】
2016031987.tif 000070
である場合は、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＮまたはＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【化６９】
2016031987.tif 000071
で示される部分構造の好ましい態様としては、
【化７０】
2016031987.tif 000072
であり、
Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、
Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【化７１】
2016031987.tif 000073
で示される部分構造のさらに好ましい態様としては、
【化７２】
2016031987.tif 000074
であり、
Ｘ１’がＮであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
【００５９】
【化７３】
2016031987.tif 000075
で示される部分構造の別の好ましい態様としては、
【化７４】
2016031987.tif 000076
で示される部分構造であり、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＮまたはＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【化７５】
2016031987.tif 000077
で示される部分構造の別のさらに好ましい態様としては、
【化７６】
2016031987.tif 000078
であり、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素が挙げられる。
【００６０】
特に以下の態様が好ましい。
（ｉ）式（Ｉａ’）:
【化７７】
2016031987.tif 000079
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１はカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは１〜６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉ）式（Ｉａ’）:
【化７８】
2016031987.tif 000080
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１はカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
ｍは１〜６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉｉ）式（Ｉａ’）:
【化７９】
2016031987.tif 000081
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
ｍは１〜６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｖ）式（Ｉａ’）:
【化８０】
2016031987.tif 000082
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは１〜６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６１】
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
【化８１】
2016031987.tif 000083
【００６２】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００６３】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００６４】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００６５】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００６６】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００６７】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００６８】
「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
【００６９】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【００７０】
化合物ｂ２の製造方法
【化８２】
2016031987.tif 000084
（式中、Ｒ４ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。）
化合物ｂ１を、酸存在下、塩化アンモニウムまたはアンモニアと反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。
反応溶媒としては、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩化アンモニウムまたはアンモニアは、化合物ｂ１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
酸としては、トリメチルアルミニウム、塩酸等が挙げられ、化合物ｂ１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００７１】
化合物ｂ４の製造方法
【化８３】
2016031987.tif 000085
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、Ｒｂ０は、置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ２を、塩基存在下、化合物ｂ３と反応させることにより、化合物ｂ４を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ３は、化合物ｂ２に対して、０．５〜２当量、好ましくは０．５〜１．５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００７２】
化合物ｂ５の製造方法
【化８４】
2016031987.tif 000086
（式中、Ｒｂ１はクロロ、ブロモ等のハロゲン、その他の記号は上記と同意義である。）  化合物ｂ４を、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物ｂ５を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が挙げられ、化合物ｂ４に対して、２当量〜大過剰、好ましくは５当量〜大過剰用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．５時間〜６時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【００７３】
化合物ｂ７の製造方法
【化８５】
2016031987.tif 000087
（式中、Ｒｂ２は置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ５を、塩基存在下、化合物ｂ６と反応させることにより、化合物ｂ７を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ５に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ６としては、ｐ−メトキシベンジルアルコール、メタノール、ベンジルアルコール等が挙げられ、化合物ｂ５に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−５０℃〜室温、好ましくは−３０〜−１０℃である。
反応時間は、０．１時間〜６時間、好ましくは０．１時間〜１時間である。
【００７４】
化合物ｂ８の製造方法
【化８６】
2016031987.tif 000088
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ７を、脱保護剤と反応させることにより、化合物ｂ８を得ることができる。
脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜５０当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜６時間、好ましくは０．１時間〜３時間である。
【００７５】
化合物ｂ１０の製造方法
【化８７】
2016031987.tif 000089
（式中、Ｒｂ３はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル基、トシル基等の脱離基、Ｒ５は、式：Ｒ１１−（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ−（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１〜６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノ、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ８を、塩基存在下、化合物ｂ９と反応させることにより、化合物ｂ１０を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ９は、化合物ｂ８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００７６】
化合物ｂ１５の製造方法
【化８８】
2016031987.tif 000090
（式中、Ｒｂ４はヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲｂ４が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１３を、金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ１４と反応させることにより、化合物ｂ１５を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、メタノール、エタノール、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ１４は、化合物ｂ１３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して、０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃である。場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行ってもよい。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．１時間〜６時間である。
【００７７】
化合物ｂ１１の製造方法
【化８９】
2016031987.tif 000091
（式中、Ｒ５ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１０を、加水分解することにより、化合物ｂ１１を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、エタノール、水、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
添加剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化トリメチルスズ、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００７８】
化合物ｂ１３の製造方法
【化９０】
2016031987.tif 000092
（式中、Ｒｂ６は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１１を、塩基および縮合剤の存在下、アミンｂ１２と反応させることにより、化合物ｂ１３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ、ＤＣＣ等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
アミンｂ１２は、化合物ｂ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７９】
化合物ｂ２５の製造方法
【化９１】
2016031987.tif 000093
（式中、Ｒｂ７はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、ｎは０〜４の整数である。）
化合物ｂ２４を、還元剤と反応させることにより、化合物ｂ２５を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、塩化スズ、鉄、パラジウム−炭素等が挙げられ、化合物ｂ２４に対して、０．０１〜１０当量、好ましくは０．０５〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。
【００８０】
化合物ｂ２６の製造方法
【化９２】
2016031987.tif 000094
（式中、Ｒｂ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ２５を、塩基存在下、ハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物ｂ２６を得ることができる。
反応溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ２５に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００８１】
化合物ｂ２８の製造方法
【化９３】
2016031987.tif 000095
（式中、Ｒｂ９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ２７を、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物ｂ２８を得ることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物ｂ２７に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
ボロン酸エステルは化合物ｂ２７に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。
【００８２】
化合物ｂ３０の製造方法
【化９４】
2016031987.tif 000096
（式中、Ｒ２は式：
【化９５】
2016031987.tif 000097
（式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環）で示される基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ２９を、金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ２８と反応させることにより、化合物ｂ３０を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ２９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ２８は、化合物ｂ２９に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ２９に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００８３】
化合物ｂ３５の製造方法
【化９６】
2016031987.tif 000098
（式中、Ｒｂ１０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ３３を、塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物ｂ３５を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ３３に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
アルコールは、化合物ｂ３３に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８４】
化合物ｂ４１の製造方法
【化９７】
2016031987.tif 000099
（式中、Ｒｂ１１はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または２つのＲｂ１１が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１３を、塩基存在下、アミンと反応させることにより、化合物ｂ４１を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
アミンは、化合物ｂ１３に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８５】
化合物ｂ４９の製造方法
【化９８】
2016031987.tif 000100
（式中、Ｒｂ１２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等、Ｒｂ１３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ４７を、塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物ｂ４９を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ４７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
アルコールは、化合物ｂ４７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは−７８℃〜−２０℃である。
反応時間は、０．１時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００８６】
化合物ｂ５７の製造方法
【化９９】
2016031987.tif 000101
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ５６を、金属試薬と反応させることにより、化合物ｂ５７を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属試薬としては、アルキルマグネシウムブロミド、アリールマグネシウムブロミド、アルキルリチウム等が挙げられ、化合物ｂ５６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００８７】
化合物ｂ６８の製造方法
【化１００】
2016031987.tif 000102
（式中、Ｒｂ１４はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。））
化合物ｂ６７を、塩基存在下、化合物ｂ６６と反応させることにより、化合物ｂ６８を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ６７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ６６は、化合物ｂ６７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８８】
化合物ｂ７０の製造方法
【化１０１】
2016031987.tif 000103
（式中、Ｒｂ１５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、Ｒｂ１６はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ６８を、塩基存在下、化合物ｂ６９と反応させることにより、化合物ｂ７０を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ６８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ６９は、化合物ｂ６８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８９】
化合物ｂ８６の製造方法
【化１０２】
2016031987.tif 000104
（式中、Ｒｂ１７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ８５を、グアニジンと反応させることにより、化合物ｂ８６を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
グアニジンは、化合物ｂ８５に対して、０．５〜２当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。
【００９０】
化合物ｂ６０の製造方法
【化１０３】
2016031987.tif 000105
（式中、Ｒｂ１８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、Ｒｂ１９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ５８を、塩基存在下、化合物ｂ５９と反応させることにより、化合物ｂ６０を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物ｂ５８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１８時間である。
【００９１】
化合物ｂ６２の製造方法
【化１０４】
2016031987.tif 000106
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ６０を、塩基存在下、化合物ｂ６１と反応させることにより、化合物ｂ６２を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ６０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ６１は、化合物ｂ６０に対して、０．５〜２当量、好ましくは０．５〜１．５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
【００９２】
化合物ｂ９１の製造方法
【化１０５】
2016031987.tif 000107
（式中、Ｒｂ１９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ８９を、塩基存在下、化合物ｂ９０と反応させることにより、化合物ｂ９１を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ９０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ９０は、化合物ｂ８９に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００９３】
化合物ｂ９３の製造方法
【化１０６】
2016031987.tif 000108
（式中、Ｒｂ２０はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ９１を、塩基存在下、化合物ｂ９２と反応させることにより、化合物ｂ９３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ９２は、化合物ｂ９１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００９４】
化合物ｂ９４の製造方法
【化１０７】
2016031987.tif 000109
（式中、Ｒｂ２１はヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲｂ２１が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ９１を、金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ１４と反応させることにより、化合物ｂ９４を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ１４は、化合物ｂ９１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００９５】
化合物ｂ９７の製造方法
【化１０８】
2016031987.tif 000110
（式中、Ｒｂ２３は置換もしくは非置換のフェニルメチル等の保護基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ９５を、脱保護剤と反応させることにより、化合物ｂ９７を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム、パラジウム−炭素、トリフルオロ酢酸、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられ、化合物ｂ９５に対して、０．０１当量〜大過剰、好ましくは０．０５当量〜大過剰用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００９６】
化合物ｂ９９およびｂ１００の製造方法
【化１０９】
2016031987.tif 000111
（式中の記号は上記と同意義である）
化合物ｂ９７を、塩基存在下、化合物ｂ９８と反応させることにより、化合物ｂ９９および化合物ｂ１００を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ９７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｂ９８は、化合物ｂ９７に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００９７】
化合物ｃ２の製造方法
【化１１０】
2016031987.tif 000112
（式中、Ｒ３’はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、Ｐｒ１’は、Ｂｏｃ等のアミノ基の保護基、Ｒｂ１’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、ｎ’は０〜４の整数、ｐ’はそれぞれ独立して０〜２の整数である。）
化合物ｃ１の溶液を、塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ｃ２を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロギ酸エステル、酸ハライド等が挙げられ、化合物ｃ１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、ＬＤＡ、アルキルリチウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２．５当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜室温、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００９８】
化合物ｃ４の製造方法
【化１１１】
2016031987.tif 000113
（式中、Ｒ１’は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ４’は置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ２の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ３と反応させることにより、化合物ｃ４を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ｃ３としては、化合物ｃ２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ２に対して、２〜５当量、好ましくは２〜３当量用いることができる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１６時間である。
【００９９】
化合物ｃ６の製造方法
【化１１２】
2016031987.tif 000114
（式中、Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ５の溶液を、脱保護剤と反応させることにより、化合物ｃ６を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独もしくは混合または無溶媒で用いることができる。
脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物ｃ５に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．１時間〜１時間である。
【０１００】
化合物Ｃ８の製造方法
【化１１３】
2016031987.tif 000115
（式中、Ｒｂ２’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ６の溶液を、縮合剤および塩基存在下、化合物ｃ７と反応させることにより、化合物ｃ８を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＷＳＣ、ＤＭＴ−ＭＭ、ＤＣＣ，ＤＩＣ等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
化合物ｃ７としては、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜６時間である。
【０１０１】
化合物ｃ１０の製造方法
【化１１４】
2016031987.tif 000116
（式中Ｒｂ３’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ６の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ９と反応させることにより、化合物ｃ１０を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
化合物ｃ９としては、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０〜５０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０２】
化合物ｃ８の製造方法（別法）
【化１１５】
2016031987.tif 000117
（式中、Ｘ’はクロロまたはブロモでありその他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ６の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ１１と反応させることにより、化合物ｃ８を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、ピリジン、ＤＭＦ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜２当量用いることができる。
化合物ｃ１１としては、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０３】
化合物ｃ１３の製造方法
【化１１６】
2016031987.tif 000118
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ２の溶液を、塩基存在下、トリフラート化剤と反応させることにより、化合物ｃ１３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ、ヘキサン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、化合物ｃ２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
トリフラート化剤としては、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、無水トリフラート等が挙げられ、化合物ｃ２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０４】
化合物ｃ４の製造方法（別法）
【化１１７】
2016031987.tif 000119
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ１３の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ３と反応させることにより、化合物ｃ４を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ｃ３としては、化合物ｃ１３に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ１３に対して、２〜５当量、好ましくは２〜３当量用いることができる。
反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃である。マクロウェーブ照射下で反応させてもよい。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜１２時間である。
【０１０５】
化合物ｃ１５の製造方法
【化１１８】
2016031987.tif 000120
（式中、Ｒ２’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒｂ５’はハロゲンであり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ６の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ１４と反応させることにより、化合物ｃ１５を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ｃ１４としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロギ酸エステル、酸ハライド等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ＬＤＡ、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２．５当量用いることができる。
反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０６】
化合物ｃ１８の製造方法
【化１１９】
2016031987.tif 000121
（式中、Ｒｂ６’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ１６の溶液を、化合物ｃ１７および酸とさせた後、還元剤と反応させることにより、化合物ｃ１８を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ｃ１７としては、アルキルアミン、芳香族炭素環アミン、非芳香族炭素環アミン、芳香族複素環アミン、非芳香族複素環アミン、アンモニア等が挙げられ、化合物ｃ１６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
酸としては、酢酸、ギ酸、塩酸等が挙げられ、化合物ｃ１６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム−炭素等が挙げられ、化合物ｃ１６に対して、０．１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１０７】
化合物ｃ２１の製造方法
【化１２０】
2016031987.tif 000122
（式中、Ｒｂ７’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、Ｐｒ２’は置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、ｍ’は０〜３の整数であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ２０の溶液に、金属触媒および配位子存在下、メチル化剤と反応させた後、塩基存在下で加水分解することにより、化合物ｃ２１を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ，ＮＭＰ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ヨウ化銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．１当量用いることができる。
配位子としては、キサントホス、トリフェニルホスフィン、ジベンジリデンアセトン等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．１当量用いることができる。
メチル化剤としては、ジメチル亜鉛、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、テトラメチルスズ、メチルボロン酸等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
加水分解の反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０８】
化合物ｃ２３の製造方法
【化１２１】
2016031987.tif 000123
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ２１の溶液を、塩基と反応させた後、化合物ｃ２２と反応させることにより、化合物ｃ２３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ヘキサン、ＤＭＦ、水、アセトン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ＤＩＥＡ、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ２１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｃ２２としては、アルキルニトリル、芳香族炭素環ニトリル、非芳香族炭素環ニトリル、芳香族複素環ニトリル、非芳香族複素環ニトリル等が挙げられ、化合物ｃ２１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１０９】
化合物ｃ２５の製造方法
【化１２２】
2016031987.tif 000124
（式中、式中の記号は上記と同意義である。）
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの懸濁溶液を、ハロゲン化剤と反応させた後、化合物ｃ２４と反応させることにより、化合物ｃ２５を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩酸等が挙げられ、化合物ｃ２４に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１１０】
化合物ｃ２７の製造方法
【化１２３】
2016031987.tif 000125
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ２６の溶液を、塩基と反応させた後、ＨＭＰＡの存在または非存在下で化合物ｃ２５と反応させ、さらに塩基存在下で、環化させることにより、化合物ｃ２７を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ＬＤＡ、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、化合物ｃ２６に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは−６０〜−２０℃である。
反応時間は、１時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
環化反応の溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、N,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ｔ−ブトキシカリウム等としては、化合物ｃ２６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【０１１１】
化合物ｃ３１の製造方法
【化１２４】
2016031987.tif 000126
（式中、Ｒｂ８’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ２８の溶液を、化合物ｃ２９と反応させた後、化合物ｃ３０と反応させることにより、化合物ｃ３１を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物ｃ２９としては、1,1,1−トリアルコキシアルカン、1,1,1−トリアルコキシ芳香族炭素環、1,1,1−トリアルコキシ非芳香族炭素環、1,1,1−トリアルコキシ芳香族複素環、1,1,1−トリアルコキシ非芳香族複素環等が挙げられ、化合物ｃ２８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ｃ３０としては、アンモニア、１級アミン等が挙げられ、化合物ｃ２８に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【０１１２】
化合物ｃ３３の製造方法
【化１２５】
2016031987.tif 000127
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ３１の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ３２と反応させることにより、化合物ｃ３３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、ピリジン、ＤＭＦ、水が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物ｃ３１に対して、１当量〜大過剰、好ましくは１〜２当量用いることができる。
化合物ｃ３２としては、化合物ｂ３１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１１３】
化合物ｃ３４の製造方法
【化１２６】
2016031987.tif 000128
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｃ３３の溶液を、塩基存在下で反応させることにより、化合物ｃ３４を得ることができる。
反応溶媒としては、ｔ−ブタノール、エタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｃ３３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。また、溶媒として使用することもできる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１０時間である。
【０１１４】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
【０１１５】
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤および／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、慢性腎臓病、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が挙げられる。さらに好ましくは、尿排出障害、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチ等である。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤および／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【０１１６】
さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
【０１１７】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【０１１８】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【０１１９】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【０１２０】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【０１２１】
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１２２】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド【０１２３】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。【０１２４】
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）
カラム：:Ｂｏｓｔｏｎ  ＯＤＳ−３  ２５０ｘ４．６ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２４６ｎｍ
移動相：［Ａ］は水、［Ｂ］はアセトニトリル溶液
グラジェント：０−１０分まで６０％溶媒［Ｂ］を維持し、５分間で６０％−９０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．５  ｕｍ、５０ｍｍｘ４．６  ｍｍ）
流速：２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
グラジェント：１．６分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．４分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｅ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．５  ｕｍ、５０ｍｍｘ４．６  ｍｍ）
流速：２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：１．６分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．４分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０１２５】
実施例１  化合物ａ１５（Ｉ−０２１８）の製造方法
第１工程  化合物ａ２の製造方法
【化１２７】
2016031987.tif 000129
塩化アンモニウム（6.73 g, 126 mmol）のトルエン（93 mL）溶液に、氷冷下で2mol/Lのトリメチルアルミニウムn-ヘキサン溶液（58.5 mL, 117 mmol）を滴下し、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下で化合物a1（9.32 g, 68 mmol）を加えた後、80℃で一晩攪拌した。反応液を濾過し、メタノール（150 mL）/塩化メチレン（150 mL）溶液で洗浄後、減圧濃縮することにより、化合物a2の塩酸塩（9.5 g, 収率： 73%）を乳白色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.17 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H).
第２工程  化合物ａ４の製造方法
【化１２８】
2016031987.tif 000130
化合物a2の塩酸塩（1.0 g, 5.25 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（1.07 g, 9.54 mmol）を加え、氷冷下で10分間攪拌した。化合物a3（739 ul, 4.77 mmol）を加えた後、60℃で1時間攪拌した。2mol/Lの塩酸水溶液を加えた後、メタノールを減圧留去した。析出した固体を濾過し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、化合物a4（648.8 mg, 収率： 57%）を淡桃色固体として得た。
LC-MS: m/z=241. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：0.74分
第３工程  化合物ａ５の製造方法
【化１２９】
2016031987.tif 000131
化合物a4（648 mg, 2.70 mmol）のオキシ塩化リン（6 mL）溶液を80℃で1時間半攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを留去した後、反応液を氷に加えた。残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a5（519.3 mg, 収率： 70%）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H).
第４工程  化合物ａ７の製造方法
【化１３０】
2016031987.tif 000132
化合物a6（252 uL, 2.03 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、食塩氷浴中、水素化ナトリウム（81 mg, 2.025 mmol）加えて溶液Ａを調製した。化合物a5（510 mg, 1.84 mmol）のDMF（3 mL）溶液に食塩氷浴中、溶液Ａを滴下し、30分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a7（343 mg, 収率： 49%）を得た。
LC-MS: m/z=379. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.84分
第５工程  化合物ａ８の製造方法
【化１３１】
2016031987.tif 000133
化合物a7（343 mg, 1.84 mmol）のトリフルオロ酢酸（3 mL）溶液を氷冷下で20分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、化合物a8（351.5 mg, 収率： quant）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=259. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.65分
第６工程  化合物ａ１０の製造方法
【化１３２】
2016031987.tif 000134
化合物a8（350 mg, 1.35 mmol）のTHF（3.5 mL）溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウム（70.4 mg, 1.759 mmol）加え10分間攪拌した。反応液に化合物a9（162 ul, 1.76 mmol）を加えた後、60℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a10（243 mg, 収率： 54%）を無色油状物として得た。
LC-MS: m/z=331. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.05分
第７工程  化合物ａ１１の製造方法
【化１３３】
2016031987.tif 000135
化合物a10（233 mg, 0.71 mmol）のメタノール/THF（1:1, 2.3 mL）溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.06 ml, 2.11 mmol）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。
第８工程  化合物ａ１３の製造方法
【化１３４】
2016031987.tif 000136
化合物a11のDMF（2.3 mL）溶液にHATU（322 mg, 0.85 mmol）を加え、氷冷下で、化合物a12の塩酸塩（100 mg, 0.85 mmol）およびトリエチルアミン（147 ul, 1.06 mmol）を加え、氷冷下3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a13（178.3 mg, 収率：67%）を淡褐色固体として得た。
LC-MS: m/z=381. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.87分
第９工程  化合物ａ１５（Ｉ−０２１８）の製造方法
【化１３５】
2016031987.tif 000137
化合物a13（65 mg, 0.17 mmol）のDMF（650 ul）溶液に、化合物a14（29.4 mg, 0.19 mmol）、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（13.9 mg, 0.017 mmol）および2mol/L炭酸ナトリウム（94 μl, 0.188 mmol）水溶液を加え、マイクロウェーブで150℃10分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物a15（Ｉ−０２１８）（2.4 mg, 収率：3%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.73 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 4H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H).【０１２６】
実施例２  化合物ａ２３（Ｉ−０１１２）の製造方法
第１工程  化合物ａ１７の製造方法
【化１３６】
2016031987.tif 000138
化合物a4を得る方法と同様の方法により化合物a17を得た。
LC-MS: m/z=317. [M+H]+
第２工程  化合物ａ１８（Ｉ−０２５４）の製造方法
【化１３７】
2016031987.tif 000139
化合物a17（1.0 g, 3.16 mmol）のTHF（10 mL）溶液に炭酸カリウム（655 mg, 4.74 mmol）を加え、氷冷下で化合物a9（389 ul, 4.10 mmol）を加え、氷冷下で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a18（Ｉ−０２５４）（134.2 mg, 収率：86%）を淡褐色固体として得た。
LC-MS: m/z=389. [M+H]+
第３工程  化合物ａ１９（Ｉ−０１１０）の製造方法
【化１３８】
2016031987.tif 000140
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a19（Ｉ−０１１０）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.11 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).
第４工程  化合物ａ２１（Ｉ−０１１１）の製造方法
【化１３９】
2016031987.tif 000141
化合物a18を得る方法と同様の方法により化合物a21（Ｉ−０１１１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (dd, 3H, J = 14.4, 7.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.24-2.11 (m, 4H).
第５工程  化合物ａ２３（Ｉ−０１１２）の製造方法
【化１４０】
2016031987.tif 000142
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a23（Ｉ−０１１２）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H).【０１２７】
実施例３  化合物ａ３２（Ｉ−０２０５）の製造方法
第１工程  化合物ａ２５の製造方法
【化１４１】
2016031987.tif 000143
化合物a24（1.5 g, 6.34 mmol）のエタノール（15 mL）溶液に、塩化スズ二水和物（5.73 g, 25.4 mmol）を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12.69 ml, 50.8 mmol）を加え、析出した固体を濾去した。有機層を減圧濃縮することにより、化合物a25（1.29 g, 収率：98%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.15 (br s, 2H).
第２工程  化合物ａ２６の製造方法
【化１４２】
2016031987.tif 000144
化合物a25（1 g, 4.84 mmol）のピリジン（8 mL）溶液に、水素化ナトリウム（0.21 g, 5.33 mmol）および塩化アセチル（0.42 ml, 5.81 mmol）を加え、80℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣のTHF/メタノール（1:1, 9 ml）溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.6 ml, 5.16 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（5 ml）を加え、80℃の水浴にて溶解させた。室温まで冷却した後、ヘキサン（5 ml）を加え、析出した固体を濾取し、イソプロピルエーテル（5 ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物a26（674.4 mg, 収率：53%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.25 (s, 3H).
第３工程  化合物ａ２８の製造方法
【化１４３】
2016031987.tif 000145
化合物a26（300 mg, 1.21 mmol）の1,4-ジオキサン（3 mL）溶液に化合物a27（368 g, 1.45 mmol）、酢酸カリウム（355 mg, 3.62 mmol）および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（99 mg, 0.121 mmol）を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a28（101 mg, 収率：29%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.37 (s, 13H).
第４工程  化合物ａ３０の製造方法
【化１４４】
2016031987.tif 000146
化合物a11およびa15を得る方法と同様の方法により化合物a30を得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.31分
第５工程  化合物ａ３１の製造方法
【化１４５】
2016031987.tif 000147
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a31を得た。
第６工程  化合物ａ３２（Ｉ−０２０５）の製造方法
【化１４６】
2016031987.tif 000148
化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a32（Ｉ−０２０５）を得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.11分【０１２８】
実施例４  化合物ａ３５（Ｉ−０２０８）の製造方法
第１工程  化合物ａ３３の製造方法
【化１４７】
2016031987.tif 000149
化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a33を得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.77分
第２工程  化合物ａ３５（Ｉ−０２０８）の製造方法
【化１４８】
2016031987.tif 000150
化合物a34（80 mg, 0.64 mmol）のDMF（200 ul）溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウム（30.7 mg, 0.77 mmol）を加え、10分間攪拌した。氷冷下、化合物a33（206 mg, 0.64 mmol）およびDMF（600 ul）を加え、60℃で2時間、80℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物a35（5.1 mg, 収率：2%）を白色固体として得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.85分【０１２９】
実施例５  化合物ａ３９（Ｉ−０２５５）の製造方法
第１工程  化合物ａ３８（Ｉ−０２５４）の製造方法
【化１４９】
2016031987.tif 000151
化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a38（Ｉ−０２５４）を得た。
LC-MS: m/z=423. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.37分
第２工程  化合物ａ３９（Ｉ−０２５５）の製造方法
【化１５０】
2016031987.tif 000152
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a39（Ｉ−０２５５）を得た。
LC-MS: m/z=409. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.18分【０１３０】
実施例６  化合物ａ４１（Ｉ−０２５４）の製造方法
【化１５１】
2016031987.tif 000153
化合物a40の塩酸塩（112 mg, 0.59 mmol）のDMF（200 ul）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（47.1 mg, 1.18 mmol）を加え、10分間攪拌した。氷冷下で化合物a13（112 mg, 0.29 mmol）のDMF（1 ml）溶液を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物a41（15.8 mg, 収率：11%）を白色固体として得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.19分【０１３１】
実施例７  化合物ａ５２（Ｉ−０２４２）の製造方法
第１工程  化合物ａ４３の製造方法
【化１５２】
2016031987.tif 000154
化合物a7を得る方法と同様の方法により化合物a43を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.42 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.56 (3H, s).
LC-MS: m/z=297. [M+H]+
第２工程  化合物ａ４４の製造方法
【化１５３】
2016031987.tif 000155
化合物a8を得る方法と同様の方法により化合物a44を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H,s), 6.30 (1H, s), 2.49 (3H, s).
LC-MS: m/z=177. [M+H]+
第３工程  化合物ａ４５の製造方法
【化１５４】
2016031987.tif 000156
化合物a10を得る方法と同様の方法により化合物a45を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.31 (1H, s), 4.81 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.62 (3H, s).
LC-MS: m/z=249. [M+H]+
第４工程  化合物ａ４６の製造方法
【化１５５】
2016031987.tif 000157
化合物a45（500 mg, 2.01 mmol）のTHF（4 mL）溶液に化合物a14（472 mg, 3.02 mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’- ビフェニル)]パラジウム(II)(31.7 mg, 0.040 mmol）および2mol/Lリン酸カリウム水溶液（8.04 ml）を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a46（580 mg, 収率：89%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.68 (1H, s), 4.89 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.71 (3H, s).
LC-MS: m/z=325. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.85分
第５工程  化合物ａ４７の製造方法
【化１５６】
2016031987.tif 000158
化合物a46（200 mg, 0.62 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（425 mg, 1.85 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a47（110 mg, 収率：50%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, s), 5.19 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.56 (3H, s).
LC-MS: m/z=357. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.90分
第６工程  化合物ａ４９の製造方法
【化１５７】
2016031987.tif 000159
化合物a48（19.2 mg, 0.17 mmol）のTHF（250 uL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（18.9 mg, 0.17 mmol）を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に化合物a47（50 mg, 0.14 mmol）のTHF（250 ul）溶液を加え、-78℃で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a49（42 mg, 収率：77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, s), 4.82-4.75 (4H, m), 3.78 (3H, s), 2.68-2.62 (2H, m).
LC-MS: m/z=391. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.25分
第７工程  化合物ａ５０の製造方法
【化１５８】
2016031987.tif 000160
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a50を得た。
第８工程  化合物ａ５２（Ｉ−０２４２）の製造方法
【化１５９】
2016031987.tif 000161
化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a52（Ｉ−０２４２）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz),6.61 (1H, s,), 4.70 (1H, t, J =7.8hz), 4.66 (1H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz),  1.57-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H).
LC-MS: m/z=441. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.77分【０１３２】
実施例８  化合物ａ５５（Ｉ−０２４３）の製造方法
第１工程  化合物ａ５３の製造方法
【化１６０】
2016031987.tif 000162
化合物a46を得る方法と同様の方法により化合物a53を得た。
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.60分
第２工程  化合物ａ５４の製造方法
【化１６１】
2016031987.tif 000163
化合物a53（20 mg, 0.052 mmol）の1,2-ジクロロエタン（1 ml）溶液に、ヒドロキシトリメチルスズ（95 mg, 0.52 mmol）を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた化合物a54は精製することなく次の反応に使用した。
第３工程  化合物ａ５５（Ｉ−０２４３）の製造方法
【化１６２】
2016031987.tif 000164
化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a55（Ｉ−０２４３）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.88 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 4.66 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.52-1.51 (2H, m), 1.16-1.14 (2H, m).
LC-MS: m/z=432. [M+H]+【０１３３】
実施例９  化合物ａ５７の製造方法
【化１６３】
2016031987.tif 000165
化合物a56（1 g, 4.40 mmol）のTHF（7 ml）溶液に氷冷下で3mol/Lエチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（2.9 ml, 8.81 mmol）を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a57（730 mg, 収率：94%）を黄色油状物として得た。
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.97分【０１３４】
実施例１０  化合物ａ６３（Ｉ−０００２）の製造方法
第１工程  化合物ａ６０の製造方法
【化１６４】
2016031987.tif 000166
化合物a58（1.0 g, 5.81 mmol）のアセトン（20 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.6 g, 11.6 mmol）および化合物a59（1.46 g, 6.39 mmol）を加え、40℃で18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物a60（530 mg, 収率：28%）を無色油状物として得た。
第２工程  化合物ａ６２の製造方法
【化１６５】
2016031987.tif 000167
化合物a4を得る方法と同様の方法により化合物a62を得た。
第３工程  化合物ａ６３（Ｉ−０００２）の製造方法
【化１６６】
2016031987.tif 000168
化合物a62（150 mg, 0.35 mmol）の1,4-ジオキサン/水（3:1, 4 mL）溶液に、水酸化リチウム（14.7 mg, 0.61 mmol）を加え、40℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、1mol/L塩酸水溶液を加えてpH5〜7とした。反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a63（Ｉ−０００２）（33 mg, 収率：23%）を無色油状物として得た。
LC-MS: m/z=411. [M+H]+【０１３５】
実施例１１  化合物ａ６８の製造方法
第１工程  化合物ａ６６の製造方法
【化１６７】
2016031987.tif 000169
化合物a64（2.0 g, 9.3 mmol）のジクロロメタン（10 mL）、シクロヘキサン（18.5 ml）およびTHF（1 ml）溶液に、氷冷下で化合物a65（4.07 g, 18.6 mmol）のシクロヘキサン（6 ml）溶液を加えた。反応液に氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（0.26 g, 1.86 mmol）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（2 g）を加え、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物a66（2.2 g, 収率：88%）を無色油状物として得た。
LC-MS: m/z=271. [M+H]+
第２工程  化合物ａ６８の製造方法
【化１６８】
2016031987.tif 000170
化合物a67（2.0 g, 13.8 mmol）のDMF（18 mL）溶液に水素化ナトリウム（0.55 g, 13.8 mmol）をゆっくり加え、室温で30分間攪拌した。反応液に化合物a66（3.73 g, 13.8 mmol）のDMF（11 mL）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物a68（1 g, 収率：22%）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=336. [M+H]+【０１３６】
実施例１２  化合物ａ７４（Ｉ−００１４）の製造方法
第１工程  化合物ａ７０の製造方法
【化１６９】
2016031987.tif 000171
化合物a68（1.0 g, 2.98 mmol）のDMF（10 mL）溶液に水素化ナトリウム（0.14 g, 3.57 mmol）をゆっくり加え、室温で15分間攪拌した。反応液に化合物a69（0.47 g, 3.13 mmol）を加え、60℃で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a70（305 mg, 収率：25%）を灰色固体として得た。
LC-MS: m/z=406 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.59 (b, 1H), 3.31 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第２工程  化合物ａ７１の製造方法
【化１７０】
2016031987.tif 000172
化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a71を得た。
LC-MS: m/z=516. [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.60 (b, 1H), 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), ,1.52-1.45 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第３工程  化合物ａ７２の製造方法
【化１７１】
2016031987.tif 000173
化合物a71（418 mg, 0.81 mmol）のクロロホルム（13 mL）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（5 mL）を滴下した後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物a72（317 mg, 収率：85%）を褐色固体として得た。
LC-MS: m/z=460. [M+H]+ 
1H-NMR (CDCl3): 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 (J=7.6 Hz, 4H), 7.48 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (b, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第４工程  化合物ａ７４（Ｉ−００１４）の製造方法
【化１７２】
2016031987.tif 000174
化合物a11およびa13を得る方法と同様の方法により化合物a74（Ｉ−００１４）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.7 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28-7.22 (m, 6H), 7.14 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.39 (q, 1H, J = 6.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.07-3.04 (m, 1H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 4H), 0.76 (t, 3H, J = 7.2 Hz).LC-MS: m/z=607. [M+H]+【０１３７】
実施例１３  化合物ａ８０（Ｉ−０２０５）の製造方法
第１工程  化合物ａ７７の製造方法
【化１７３】
2016031987.tif 000175
化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a77を得た。
LC-MS: m/z=303. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.61分
第２工程  化合物ａ８０（Ｉ−０２０５）の製造方法
【化１７４】
2016031987.tif 000176
化合物a70を得る方法と同様の方法により化合物a80（Ｉ−０２０５）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.61 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.89-1.87 (m, 2H).
LC-MS: m/z=370 [M+H]+ 
【０１３８】
実施例１４  化合物ａ８４（Ｉ−０２０１）の製造方法
第１工程  化合物ａ８２の製造方法
【化１７５】
2016031987.tif 000177
化合物a28を得る方法と同様の方法により化合物a82を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.35 (s, 13H).
第２工程  化合物ａ８４（Ｉ−０２０１）の製造方法
【化１７６】
2016031987.tif 000178
化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a84（Ｉ−０２０１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.38-1.37 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz).【０１３９】
実施例１５  化合物ａ８８（Ｉ−０００１）の製造方法
第１工程  化合物ａ８６の製造方法
【化１７７】
2016031987.tif 000179
化合物a85（3 g, 13.24 mmol）のエタノール（24 mL）溶液にグアニジンヘミカーボネート（2.39 g, 13.24 mmol）を加え、5時間加熱還流した。エタノールを減圧留去した後、水を加え、析出した固体を濾過した。固体を水およびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物a86（1.41 g, 収率：48%）黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.94 (1H, br s), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (2H, br s), 6.13 (1H, s).
LC-MS: m/z=222. [M+H]+
第２工程  化合物ａ８７の製造方法
【化１７８】
2016031987.tif 000180
化合物a68を得る方法と同様の方法により化合物a87を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, br s), 6.24 (1H, s), 3.29 (3H, s).
LC-MS: m/z=236. [M+H]+
第３工程  化合物ａ８８（Ｉ−０００１）の製造方法
【化１７９】
2016031987.tif 000181
化合物a70を得る方法と同様の方法により化合物a88（Ｉ−０００１）を得た。
LC-MS: m/z=306 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.49分【０１４０】
実施例１６  化合物ａ９６（Ｉ−０１０７）の製造方法
第１工程  化合物ａ９１の製造方法
【化１８０】
2016031987.tif 000182
化合物a89（400 mg, 2.73 mmol）のDMF（4 mL）溶液に炭酸カリウム（189 mg, 1.37 mmol）および化合物a90（483 ul, 3.55 mmol）を加え、70℃で2時間攪拌した。DMFを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物a91（287.7 mg, 収率：40%）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=265 [M-H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.52分
第２工程  化合物ａ９２の製造方法
【化１８１】
2016031987.tif 000183
化合物a18を得る方法と同様の方法により化合物a92を得た。
LC-MS: m/z=339 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.84分
第３工程  化合物ａ９３の製造方法
【化１８２】
2016031987.tif 000184
化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a93を得た。
LC-MS: m/z=415 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.17分
第４工程  化合物ａ９４の製造方法
【化１８３】
2016031987.tif 000185
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a94を得た。
LC-MS: m/z=401. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.00分
第５工程  化合物ａ９５の製造方法
【化１８４】
2016031987.tif 000186
化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a95を得た。
LC-MS: m/z=562 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.32分
第６工程  化合物ａ９６（Ｉ−０１０７）の製造方法
【化１８５】
2016031987.tif 000187
化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a96（Ｉ−０１０７）を得た。
LC-MS: m/z=548 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.13分
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz).【０１４１】
実施例１７  化合物ａ１００（Ｉ−０１１５）およびａ１０１（Ｉ−０１１６）の製造方法
第１工程  化合物ａ９７の製造方法
【化１８６】
2016031987.tif 000188
化合物a95（150 mg, 0.27 mmol）のアセトニトリル/水（9:1, 1.5 mL）溶液にヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（293 mg, 0.53 mmol）を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、化合物a97（64 mg, 収率：54%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
第２工程  化合物ａ９８およびａ９９の製造方法
【化１８７】
2016031987.tif 000189
化合物a97（45 mg, 0.10 mmol）のDMF（450 uL）溶液にトリエチルアミン（16.9 ul, 0.12 mmol）および4-ブロモブタンニトリル（12.1 ul, 0.12 mmol）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物a98およびa99の混合物（100 mg）を褐色油状物として得た。
LC-MS: m/z=509 [M+H]+
化合物a98
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.95分
化合物a99
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.16分
第３工程  化合物ａ１００（Ｉ−０１１５）およびａ１０１（Ｉ−０１１６）の製造方法
【化１８８】
2016031987.tif 000190
化合物a54を得る方法と同様の方法を用いることにより化合物a100（Ｉ−０１１５）およびa101（Ｉ−０１１６）を得た。
化合物a100
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (m, 8H), 7.08 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz).
化合物a101
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (d, 3H, J = 60.5 Hz), 7.24-7.19 (m, 9H), 6.40 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48-4.27 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.87 (s, 2H).
【０１４２】
実施例１８  化合物ｄ６の製造方法
工程１  化合物ｄ３の製造方法
【化１８９】
2016031987.tif 000191
ジイソプロピルアミン（2.462 g, 24.3 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液に窒素気流下、−10℃でn−ブチルリチウム（2.5 mol/L, 9.73 mL, 24.3 mmol）を滴下し、−10℃で15分間攪拌した。化合物ｄ１（3 g, 11.1 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液を0℃で滴下し、0℃で1時間攪拌した。化合物ｄ２（1.717 g, 12.7 mmol）を滴下後、室温に昇温して一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物ｄ３（1.6 g, 収率：44%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２７０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋，ＲＴ：２．２７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｆ
【０１４３】
工程２  化合物ｄ４の製造方法
【化１９０】
2016031987.tif 000192
化合物ｄ３（2 g, 6.15 mmol）のエタノール（20 mL）溶液に5%パラジウム炭素（200 mg）を加え、水素雰囲気下9時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、化合物ｄ４（1.8 g, 収率：89%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２７２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｆ
【０１４４】
工程３  化合物ｄ６の製造方法
【化１９１】
2016031987.tif 000193
化合物ｄ４（1.345 g, 4.11 mmol）のメタノール（13.4 mL）溶液に、化合物ｄ５（0.824 g, 4.31 mmol）およびt−ブトキシカリウム（1.383 g, 12.32 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（5 mL）を加え1mol/L塩酸水溶液でpH7に中和した。析出した固体を濾過後、乾燥することにより化合物ｄ６（602 mg, 収率：35%）を灰白色固体として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｆ
【０１４５】
実施例１９  化合物ｄ１１の製造方法
工程１  化合物ｄ８の製造方法
【化１９２】
2016031987.tif 000194
化合物ｄ７（130.1 mg, 0.301 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールで3回共沸を行うことにより、化合物ｄ８のトリフルオロ酢酸塩を油状物として得た。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．７４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１４６】
工程２  化合物ｄ１０の製造方法
【化１９３】
2016031987.tif 000195
化合物ｄ８（50.0 mg, 0.074 mmol）のDMF（2 mL）溶液にＤＩＥＡ（65 ul, 0.371 mmol）を加えた。別途調製した化合物ｄ９（16.0 mg, 0.089 mmol）、HATU（33.9 mg, 0.089 mmol）およびＤＩＥＡ（26 ul, 0.148 mmol）のDMF（2 mL）溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ１０（28 mg, 収率：75%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１４７】
工程３  化合物ｄ１１の製造方法
【化１９４】
2016031987.tif 000196
化合物ｄ１０（36.4 mg, 0.074 mmol）のＴＨＦ/メタノール（2:1、1.5 mL）溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.147 ml, 0.295 mmol）を加え、50℃で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え2mol/L塩酸水溶液でpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製後、酢酸エチル/ヘキサンで固化することにより、化合物ｄ１１（24 mg, 収率：67%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１９、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１４８】
実施例２０  化合物ｄ１４の製造方法
工程１  化合物ｄ１３の製造方法
【化１９５】
2016031987.tif 000197
化合物ｄ１２（430 mg, 0.930 mmol）の1,4−ジオキサン（3 mL）溶液に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（1 ml, 4.00 mmol）を加え、室温で2時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ１３（289 mg, 収率：78%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．３８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6)  δ：9.54 (2H, s), 8.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 21.9, 16.6 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 12.5, 5.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 12.6, 8.0 Hz), 3.06 (1H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.12−2.10 (1H, m), 1.81−1.72 (3H, m).
【０１４９】
工程２  化合物ｄ１４の製造方法
【化１９６】
2016031987.tif 000198
化合物ｄ１３（30 mg, 0.075 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液にトリエチルアミン（31.5 μL, 0.226 mmol）および1−クロロ−2−イソシアナートエタン（9.68 μL, 0.113 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加えて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製後、酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物ｄ１４（8.1 mg, 収率：23%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．８８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：8.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08−7.05 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.79−3.76 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.72−2.70 (1H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.84−1.81 (3H, m), 1.57−1.55 (1H, m).
【０１５０】
実施例２１  化合物ｄ１５の製造方法
工程１  化合物ｄ１５の製造方法
【化１９７】
2016031987.tif 000199
化合物ｄ１３（22 mg, 0.055 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液にトリエチルアミン（23.07 μL, 0.165 mmol）およびイソプロピルカルボノクロリデート（11.37 μL, 0.083 mmol）を加え、室温で3時間30分攪拌した。反応液にメタノールを加えて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ１５（22 mg, 収率：89%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：8.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.88−4.82 (1H, m), 4.50−4.42 (1H, m), 4.05−3.96 (2H, m), 2.73 (1H, s), 2.58−2.57 (2H, m), 1.91−1.70 (3H, m), 1.53−1.51 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz).
【０１５１】
実施例２２  化合物ｄ１８の製造方法
工程１  化合物ｄ１８の製造方法
【化１９８】
2016031987.tif 000200
化合物ｄ１６（100 mg, 0.226 mmol）のDMF（1 mL）溶液に化合物ｄ１７（62.8 mg, 0.272 mmol）、HATU（103 mg, 0.272 mmol）およびトリエチルアミン（94 ul, 0.679 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。反応液にメタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ１８（135 mg, 収率：96%）を白色固体として得た。
ＭＳ：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５２】
実施例２３  化合物ｄ２１の製造方法
工程１  化合物ｄ２０の製造方法
【化１９９】
2016031987.tif 000201
化合物ｄ１９（85 mg, 0.148 mmol）の1,4−ジオキサン（1 mL）溶液に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（0.5 ml, 2.00 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ２０（72 mg, 収率：95%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．４１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５３】
工程２  化合物ｄ２１の製造方法
【化２００】
2016031987.tif 000202
化合物ｄ２０（50 mg, 0.098 mmol）のDMF（1 mL）溶液に1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸（13.3 mg, 0.117 mmol）、HATU（44.6 mg, 0.117 mmol）およびトリエチルアミン（41 ul, 0.293 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２１（49 mg, 収率：88%）を白色固体として得た。
ＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．５８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５４】
実施例２４  化合物ｄ２３の製造方法
工程１  化合物ｄ２３製造方法
【化２０１】
2016031987.tif 000203
1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール（0.322 ml, 3.00 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（91 mg, 0.449 mmol）およびDMAP（183 mg, 1.498 mmol）を−40℃で加え、0℃まで昇温しながら1時間攪拌した。化合物ｄ２２（50 mg, 0.098 mmol）を−40℃で加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液にメタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２３（51 mg, 収率：58%）を白色固体として得た。
ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５５】
実施例２５  化合物ｄ２６の製造方法
工程１  化合物ｄ２５の製造方法
【化２０２】
2016031987.tif 000204
化合物ｄ２４（150 mg, 0.417 mmol）の1,2−ジクロロエタン（3 mL）溶液にトリメチル（1−プロペン−2−イルオキシ）シラン（1.38 mL, 8.336 mmol）、臭化第一銅（23.92 mg, 0.167 mmol）およびt−ブチルヒドロペルオキシド（400 μL, 2.000 mmol）を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２５（58 mg, 収率：34%）を黄色固体として得た。
ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１２，２．２１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５６】
工程２  化合物ｄ２６の製造方法
【化２０３】
2016031987.tif 000205
化合物ｄ２５（50 mg, 0.120 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（22.74 mg, 0.601 mmol）を氷冷下で加え、45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２６（5 mg, 収率：10%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０９，２．１７，２．２８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５７】
実施例２６  化合物ｄ３１の製造方法
工程１  化合物ｄ２８の製造方法
【化２０４】
2016031987.tif 000206
ジイソプロピルアミン（1.460 ml, 10.24 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.72 ml, 10.02 mmol）を氷/メタノール浴内で加えた。−50℃に冷却後、化合物ｄ２７（1.299 g, 4.55 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液を滴下し、30分間攪拌した。反応液にHMPA（3.96 ml, 22.76 mmol）およびヨウ化メチル（1005 mg, 5.46 mmol）のＴＨＦ（5 mL）溶液を加え、40分間攪拌した。一晩静置後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ２８（685 mg, 収率：44%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５８】
工程２  化合物ｄ２９の製造方法
【化２０５】
2016031987.tif 000207
化合物ｄ２８（682.1 mg, 1.998 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（0.785 g, 2.197 mmol）および水素化ナトリウム（0.120 g, 3.00 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ２９（1.05 g, 収率：65%, 純度：59%）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１５９】
工程３  化合物ｄ３０の製造方法
【化２０６】
2016031987.tif 000208
化合物ｄ２９（500.0 mg, 0.623 mmol）の1,4−ジオキサン（10 mL）溶液に、4−クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（264 mg, 0.935 mmol）、Pd2(dba)3（28.5 mg, 0.031 mmol）、キサントホス（36.0 mg, 0.062 mmol）および炭酸セシウム（812 mg, 2.492 mmol）を加え、室温マイクロウェーブ照射下130℃で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物ｄ３０（202 mg, 収率：75%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋ＲＴ：２．７４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.90−0.91 (3H, m), 1.26−1.85 (15H, m), 2.79−2.82 (1H, m), 3.04−3.36 (3H, m), 3.51−3.55 (1H, m), 3.76−3.90 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 12.75−12.80 (1H, m).
【０１６０】
工程４  化合物ｄ３１の製造方法
【化２０７】
2016031987.tif 000209
化合物ｄ３０（34.0 mg, 0.079 mmol）のジクロロメタン（0.2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.2 mL）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールで3回共沸を行った。残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（.118 mL, 0.236 mmol）および無水酢酸（0.382 mL, 0.094 mmol）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出後、有機層を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ３１（21 mg, 収率：70%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０６、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.87−0.94 (3H, m), 1.26−1.48 (4H, m), 1.62−1.96 (2H, m), 2.15−2.22 (3H, m), 2.79−3.99 (7H, m), 7.51−7.53 (2H, m), 8.16−8.21 (2H, m), 12.63−12.77 (1H, m).
【０１６１】
実施例２７  化合物ｄ３２の製造方法
【化２０８】
2016031987.tif 000210
化合物ｄ２２（20 mg, 0.043 mmol)）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.018 ml, 0.128 mmol）および（2−ブロモエチル）ベンゼン（9.50 mg, 0.051 mmol）を加え、60℃で3時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）および酢酸エチル/ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物ｄ３２（10 mg, 収率：44%）を白色固体として得た。ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．９４，１．９７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１６２】
実施例２８  化合物ｄ３５の製造方法
【化２０９】
2016031987.tif 000211
化合物ｄ３３（30 mg, 0.085 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液に、化合物ｄ３４（35 mg, 0.204 mmol）およびＤＩＥＡ（74.0 μL, 0.423 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物ｄ３５（20.6 mg, 収率：65%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.70−4.68 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 13.3, 4.0 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.76−2.73 (1H, m), 1.88−1.85 (1H, m), 1.61−1.37 (7H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０１６３】
実施例２９  化合物のｄ４３の製造方法
工程１  化合物ｄ３７の製造方法
【化２１０】
2016031987.tif 000212
化合物ｄ３６（2.000 g, 16.50 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、アセトアルデヒド（1.845 ml, 33.0 mmol）および硫酸マグネシウム（7.94 g, 66.0 mmol）を加え、室温で24時間攪拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ３７（1.91 g, 収率：79%）を無色油状物として得た。
【０１６４】
工程２  化合物ｄ３８の製造方法
【化２１１】
2016031987.tif 000213
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（71.3 ml, 78 mmol）のＴＨＦ（68 mL）溶液に、酢酸メチル（5.16 ml, 64.8 mmol）を−78℃で加え、15分間攪拌した。反応液にエーテル（37 mL）を加え、化合物ｄ３７（1.908 g, 12.96 mmol）のエーテル（8 mL）溶液を滴下した。−50℃に昇温し1時間30分攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ３８（1.75 g, 収率：46%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．４１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１６５】
工程３  化合物ｂ３９の製造方法
【化２１２】
2016031987.tif 000214
化合物ｄ３８（2.191 g, 8.32 mmol）にN,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（2.228 ml, 16.64 mmol）を加え80℃で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン（20.80 ml, 83 mmol）を加え、室温で1時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣のアセトニトリル（22 mL）溶液にトリエチルアミン（5.77 ml, 41.6 mmol）、N,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.508 g, 4.16 mmol）および二炭酸−tert−ブチル（2.318 ml, 9.98 mmol）を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ３９（1.87 g, 収率：70%, 純度：84wt%）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ：1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (9H, s), 2.38 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.8, 6.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.66 (1H, dt, J = 8.5, 3.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.3 Hz).
【０１６６】
工程４  化合物ｄ４０の製造方法
【化２１３】
2016031987.tif 000215
化合物ｄ３９（1.000 g, 2.91 mmol）のエタノール（10 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（28.0 mg, 0.741 mmol）を加え、15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え2mol/L塩酸水溶液でpH5.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４０（713 mg, 収率：90%）を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ：1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 2.02−2.09 (1H, m), 2.65−2.71 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.42−4.48 (1H, m), 4.57−4.63 (1H, m), 11.97 (1H, s).
【０１６７】
工程５  化合物ｄ４１の製造方法
【化２１４】
2016031987.tif 000216
ジイソプロピルアミン（0.839 ml, 5.89 mmol）のＴＨＦ（2 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.64 ml, 5.82 mmol）を0℃で加え、20分間攪拌した。−45℃に冷却後、化合物ｄ４０（710 mg, 2.62 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液を滴下し、−30℃に昇温した。反応液を−45℃に冷却後、HMPA（2.73 ml, 15.70 mmol）およびヨウ化ブチル（578 mg, 3.14 mmol）を滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４１（488 mg, 収率：57%）を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21−1.51 (16H, m), 2.02−2.04 (1H, m), 3.57−3.77 (4H, m), 4.33−4.54 (2H, m), 11.98 (1H, d, J = 0.4 Hz).
【０１６８】
工程６  化合物ｄ４２の製造方法
【化２１５】
2016031987.tif 000217
化合物ｄ４１（486.0 mg, 1.484 mmol）のメタノール（13 mL）溶液に、4−クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（503 mg, 1.781 mmol）およびtert−ブトキシカリウム（500 mg, 4.45 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下135℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え2mol/L塩酸水溶液でpH6とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、化合物ｄ４２（34 mg, 収率：5%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４３２、ＲＴ：２．７８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.86−1.02 (4H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.24−1.73 (23H, m), 2.41−2.55 (1H, m), 3.94−4.12 (1H, m), 4.56−4.94 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.77−12.90 (1H, m).
【０１６９】
工程７  化合物ｄ４３の製造方法
【化２１６】
2016031987.tif 000218
化合物ｄ４２（17.0 mg, 0.039 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールで2回共沸を行った。残渣のＴＨＦ（2 mL）溶液にに2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.098 ml, 0.197 mmol）および無水酢酸一滴を加え室温で一時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４３（6.5 mg, 収率：44%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ：２．０７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.91−1.62 (19H, m), 2.24 (3H, s), 2.55−2.62 (1H, m), 3.94−4.58 (2H, m), 5.12−5.21 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14−8.22 (2H, m), 12.61 (1H, s).
【０１７０】
実施例３０  化合物ｄ４８の製造方法
工程１  化合物ｄ４５の製造方法
【化２１７】
2016031987.tif 000219
化合物ｄ４４（3.000 g, 13.32 mmol）のＴＨＦ（45 mL）溶液に、氷冷下ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（14 ml, 15.40 mmol）を滴下した。反応液を−78℃に冷却後、シアノギ酸メチル（1.473 g, 17.31 mmol）を加え、室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４５（1.85 g, 収率：49%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１７１】
工程２  化合物ｄ４６の製造方法
【化２１８】
2016031987.tif 000220
ジイソプロピルアミン（2.089 ml, 14.66 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（9.05 ml, 14.48 mmol）を0℃で加え1時間攪拌した。反応液を−45℃に冷却後、化合物ｄ４５（1845.5 mg, 6.51 mmol）のＴＨＦ（21 mL）溶液を滴下し、−30℃に昇温した。反応液を−45℃に冷却後、HMPA（6.80 ml, 39.1 mmol）およびヨウ化ブチル（1.438 g, 7.82 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、１時間30分時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４６（1.91 g, 収率：86%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．８０、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１７２】
工程３  化合物ｄ４７の製造方法
【化２１９】
2016031987.tif 000221
化合物ｄ４６（518.0 mg, 1.526 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液に水素化ナトリウム（76 mg, 1.892 mmol）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（654 mg, 1.831 mmol）を−30℃で加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４７（997 mg）の粗生成物を無色油状物として得た。
ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１７３】
工程４  化合物ｄ４８の製造方法
【化２２０】
2016031987.tif 000222
化合物ｄ４７（505.2 mg, 0.773 mmo l）の1,4−ジオキサン（4 mL）溶液に、4−クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（262 mg, 0.928 mmol）、Pd2(dba)3（35.4 mg, 0.039 mmol）、キサントホス（44.7 mg, 0.077 mmol）および炭酸セシウム（856 mg, 2.63 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ４８（175 mg, 収率：51%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４４４、ＲＴ：２．８０、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33−1.73 (20H, m), 1.84−2.41 (6H, m), 4.59 (1H, s), 5.40 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.81 (1H, s).
【０１７４】
実施例３１  化合物ｄ５６の製造方法
工程１  化合物ｄ５０の製造方法
【化２２１】
2016031987.tif 000223
化合物ｄ４９（15 g, 50.4 mmol）のエタノール（400 mL）溶液に二炭酸−tert−ブチル（13.2 g, 60.5 mmol）、トリエチルアミン（10.2 g, 101 mmol）および水酸化パラジウム炭素（1.50 g, 10% w）を加え、水素雰囲気下16気圧で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物ｄ５０（24.2 g, 収率：88%）を無色油状物として得た。
【０１７５】
工程２  化合物ｄ５２の製造方法
【化２２２】
2016031987.tif 000224
化合物ｄ５０（10.0 g, 36.9 mmol）のＴＨＦ（200 mL）溶液に2mol/Lリチウムジイソプロピルアミド（46 mL, 92 mmol）のヘキサン溶液を−10℃で滴下し、窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に1−ヨードブタン（7.56 g, 40.5 mmol）を加え、15℃で18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物ｄ５２（6.30 g, 収率：52%）を淡黄色油状物として得た。
【０１７６】
工程３  化合物ｄ５４の製造方法
【化２２３】
2016031987.tif 000225
化合物ｄ５２（2.50 g, 7.64 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、4−クロロベンズイミダミド（1.41 g, 9.16 mmol)）およびtert−ブトキシカリウム（2.14 g, 19.1 mmol）を加え、20℃で18時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製することにより、化合物ｄ５４（1.50 g, 収率：47%）を白色固体として得た。
【０１７７】
工程４  化合物ｄ５５の製造方法
【化２２４】
2016031987.tif 000226
化合物ｄ５４（1.5 g, 3.60 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液に、4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液（20 mL）を滴下し、15℃で3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、減圧乾燥することにより、化合物ｄ５５（1.20 g, 収率：96%）を白色固体として得た。
【０１７８】
工程５  化合物ｄ５６の製造方法
【化２２５】
2016031987.tif 000227
化合物ｄ５５（200 mg, 0.568 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（171 mg, 1.69 mmol）および無水酢酸（160 mg, 0.734 mmol）を氷冷下で加え、15℃で18時間攪拌した。反応液にメタノール（10 mL）および炭酸カリウム（171 mg, 1.24 mmol）を加え、13℃で10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥することにより、化合物ｄ５６ （45 mg, 収率：22%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ
【０１７９】
実施例３２  化合物ｄ５７の製造方法
工程１  化合物ｄ５７の製造方法
【化２２６】
2016031987.tif 000228
化合物ｄ５５（30 mg, 0.085 mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液に、トリエチルアミン（0.059 ml, 0.423 mmol）およびヨウ化エチル（7.45 μl, 0.093 mmol）を加え、50℃で2時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ５７（8.3 mg, 収率：28%）を得た。
ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．７５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz), 3.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.17−3.10 (1H, m), 2.88−2.86 (1H, m), 2.72−2.62 (3H, m), 2.51−2.46 (1H, m), 1.88−1.79 (2H, m), 1.53−1.31 (7H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０１８０】
実施例３３  化合物ｄ６３およびｄ６４の製造方法
工程１  化合物ｄ５９の製造方法
【化２２７】
2016031987.tif 000229
ジイソプロピルアミン（2.245 ml, 15.76 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（5.73 ml, 15.40 mmol）を0℃で加え1時間攪拌した。反応液を−78℃に冷却後、化合物ｄ５８（1.500 g, 7.00 mmol）のＴＨＦ（21 mL）溶液を滴下した。反応液を−45℃に冷却後、HMPA（6.09 ml, 35.0 mmol）およびヨウ化ブチル（1482 mg, 8.05 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ５９（825 mg, 収率：44%）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４６、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１８１】
工程２  化合物ｄ６０の製造方法
【化２２８】
2016031987.tif 000230
化合物ｄ５９（823.0 mg, 3.04 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（1.305 g, 3.65 mmol）および水素化ナトリウム（201.7 mg, 5.04 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６０（1.10 g, 収率：90%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
工程３  化合物ｄ６１の製造方法
【化２２９】
2016031987.tif 000231
化合物ｄ６０（1.100 g, 2.73 mmol）の1,4−ジオキサン（11 mL）溶液に、4−クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（927 mg, 3.28 mmol）、Pd2(dba)3（125 mg, 0.137 mmol）、キサントホス（158 mg, 0.273 mmol）および炭酸セシウム（3028 mg, 9.29 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）および酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ６１（627 mg, 収率：61%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４６、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.35−1.44 (4H, m), 1.69 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.81 (1H, t, J = 11.8 Hz), 2.08−2.13 (1H, m), 2.19−2.24 (1H, m), 2.73 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.91 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.00−4.14 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.77 (1H, s).
工程４  化合物ｄ６２の製造方法
【化２３０】
2016031987.tif 000232
化合物ｄ６１（626.5 mg, 1.671 mmol）のＴＨＦ（13 mL）懸濁溶液に、2mol/L塩酸水溶液（4.18 ml, 8.36 mmol）およびアセトン（20 mL）を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物ｄ６２（543 mg, 収率：98%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.29−1.46 (5H, m), 1.71 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.9, 6.1 Hz), 3.07−3.14 (2H, m), 3.31−3.36 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.81 (1H, s).
【０１８２】
工程５  化合物ｄ６３およびｄ６４の製造方法
【化２３１】
2016031987.tif 000233
化合物ｄ６２（70.0 mg, 0.212 mmol）のジクロロメタン（12 mL）溶液に、ベンジルアミン（0.070 ml, 0.634 mmol）および酢酸（0.034 ml, 0.592 mmol）を加えた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（134.6 mg, 0.634 mmol）を加え、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）で精製することにより、化合物ｄ６３（47 mg, 収率：53%）および化合物ｄ６４（15 mg, 収率：17%）をそれぞれ白色固体として得た。
ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：0.89 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.21−1.34 (5H, m), 1.53 (1H, s), 1.99 (1H, dd, J = 15.9, 8.0 Hz), 2.10−2.22 (2H, m), 2.62−2.74 (2H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.81 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz).
ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：0.89 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.20−1.39 (5H, m), 1.64 (1H, s), 1.86 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 17.3, 7.8 Hz), 2.61−2.75 (2H, m), 2.87 (1H, s), 3.80 (2H, d, J = 14.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０１８３】
実施例３４  化合物ｄ７１の製造方法
工程１  化合物ｄ６６の製造方法
【化２３２】
2016031987.tif 000234
化合物ｄ６５（5.000 g, 29.4 mmol）のＴＨＦ（50 mL）溶液に、ヘキサメチルジシラザンリチウム（35.3 ml, 35.3 mmol）、HMPA（20.44 ml, 118 mmol）および1−ヨードブタン（6.49 g, 35.3 mmol）のＴＨＦ（6 mL）溶液を−78℃で滴下し、室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６６（1.03 g, 収率：16%）を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ：0.86−0.92 (3H, m), 1.17−1.35 (8H, m), 1.74−2.07 (3H, m), 2.22−2.50 (5H, m), 2.74−2.88 (1H, m), 4.12−4.25 (2H, m).
【０１８４】
工程２  化合物ｄ６７の製造方法
【化２３３】
2016031987.tif 000235
化合物ｄ６６（1.028 g, 4.54 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液に、ヘキサメチルジシラザンリチウム（5.22 ml, 5.22 mmol）およびシアノギ酸メチル（0.433 ml, 5.45 mmol）を−78℃で滴下し、室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６７（762 mg, 収率：59%）を無色油状物として得た。
【０１８５】
工程３  化合物ｄ６８の製造方法
【化２３４】
2016031987.tif 000236
化合物ｄ６７（759.8 mg, 2.67 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（1145 mg, 3.21 mmol）および水素化ナトリウム（139 mg, 3.47 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６８（570 mg, 収率：51%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．７４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１８６】
工程４  化合物ｄ６９の製造方法
【化２３５】
2016031987.tif 000237
化合物ｄ６８（570 mg, 1.37 mmol）の1,4−ジオキサン（12 mL）溶液に、4−クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（464 mg, 1.64 mmol）、Pd2(dba)3（62.7 mg, 0.068 mmol）、キサントホス（79 mg, 0.14 mmol）および炭酸セシウム（1517 mg, 4.66 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ６９（288 mg, 収率：54%）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６５、２．６９、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.17−1.58 (9H, m), 1.88−2.40 (4H, m), 2.57−2.84 (4H, m), 4.07−4.17 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 12.65 (1H, s).
【０１８７】
工程５  化合物ｄ７０の製造方法
【化２３６】
2016031987.tif 000238
化合物ｄ６９（285.7 mg, 0.735 mmol）のメタノール（6 mL）/水（3 mL）の混合溶液に、水酸化カリウム（194 mg, 2.94 mmol）を加え、1時間30分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、2mol/L塩酸水溶液（1.469 ml, 2.94 mmol）および水を加えた。析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ７０（229 mg, 収率：86%）を黄色固体として得た。
ＭＳ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２１、２．２５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１８８】
工程６  化合物ｄ７１の製造方法
【化２３７】
2016031987.tif 000239
化合物ｄ７０（45.8 mg, 0.127 mmol）のDMF（1 mL）溶液に、HATU（50.7 mg, 0.133 mmol）、ＤＩＥＡ（0.067 ml, 0.381 mmol）および塩化アンモニウム（13.58 mg, 0.254 mmol）を加え、室温で5分間攪拌した。反応液に水を加えた。析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ７１（41 mg, 収率：89%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３６０、ＲＴ：２．０１、２．０５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１８９】
工程７  化合物ｄ７２の製造方法
【化２３８】
2016031987.tif 000240
化合物ｄ７１（40.5 mg, 0.113 mmol）のＴＨＦ（2 mL）溶液に、ピリジン（0.072 ml, 0.900 mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（0.064 ml, 0.452 mmol）を加え、室温で3時間30分攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７２（13 mg, 収率：32%）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J = 6.1 Hz), 1.37−1.45 (4H, m), 1.61−1.68 (1H, m), 1.83 (1H, q, J = 11.9 Hz), 2.20−2.30 (1H, m), 2.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.70−2.85 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 12.77 (1H, s).
【０１９０】
実施例３５  化合物ｄ７９の製造方法
工程１  化合物ｄ７４の製造方法
【化２３９】
2016031987.tif 000241
ジイソプロピルアミン（2.272 ml, 15.94 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（9.74 ml, 15.58 mmol）を−30℃で滴下し、−20℃に昇温した。反応液を−45℃に冷却後、化合物ｄ７３（1.922 g, 7.08 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液を滴下した。反応液にHMPA（6.16 ml, 35.4 mmol）およびヨウ化ブチル（1.499 g, 8.15 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、3時間30分時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮した。残渣のＴＨＦ（20 mL）溶液にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（3.04 g, 8.50 mmol）および水素化ナトリウム（0.425 g, 10.63 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７４（1.78 g, 収率：55%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］、ＲＴ：２．９５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１９１】
工程２  化合物ｄ７５の製造方法
【化２４０】
2016031987.tif 000242
化合物ｄ７４（400.0 mg, 0.871 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液にPd2(dba)3（39.9 mg, 0.044 mmol）、キサントホス（50.4 mg, 0.087 mmol）およびジメチル亜鉛（2237 μl, 2.351 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に氷を加え、2mol/L塩酸水溶液でpH3に調整した後、酢酸エチルで抽出し有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（6 mL）/水（1 mL）の混合溶液に水酸化カリウム（127.5 mg, 1.932 mmol）を加え2時間30分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えエーテル抽出した。水層を2mol/L塩酸水溶液でpH3とし、酢酸エチルで抽出し有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ７５（220 mg, 収率：85%）を白色固体として得た。
ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１９２】
工程３  化合物ｄ７６の製造方法
【化２４１】
2016031987.tif 000243
ジイソプロピルアミン（0.165 ml, 1.160 mmol）のＴＨＦ（3 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（0.70 ml, 1.120 mmol）を−10℃で滴下した。反応液を−45℃に冷却後、化合物ｄ７５（150.0 mg, 0.504 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、1時間攪拌した。反応液に4−クロロベンゾニトリル（153 mg, 1.110 mmol）を加え、0℃で2時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加えpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７６（65 mg, 収率：21%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１９３】
工程４  化合物ｄ７７の製造方法
【化２４２】
2016031987.tif 000244
化合物ｄ７６（64.6 mg, 0.155 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールで3回共沸を行い、酢酸エチル−ヘキサン懸濁精製することにより、化合物ｄ７７（49 mg, 収率：74%）を黄色固体として得た。
ＭＳ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．５４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１９４】
工程５  化合物ｄ７８の製造方法
【化２４３】
2016031987.tif 000245
化合物ｄ７７（22 mg, 0.051 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、ＤＩＥＡ（18 ul, 0.102 mmol）を加えた。別途調製した3−(メトキシカルボニル)安息香酸（12.0 mg, 0.066 mmol）、HATU（25.2 mg, 0.066 mmol）およびＤＩＥＡ（18 ul, 0.102 mmol）のDMF（2 mL）溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７８（35 mg, 収率：89%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
【０１９５】
工程６  化合物ｄ７９の製造方法
【化２４４】
2016031987.tif 000246
化合物ｄ７８（35.4 mg, 0.074 mmol）のメタノール（4 mL）/ＴＨＦ（2 mL）の混合溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.148 ml, 0.296 mmol）を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え2mol/L塩酸水溶液（1.469 ml, 2.94 mmol）でpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ７９（32 mg, 収率：93%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (DMSO−D6) δ：0.70−1.63 (10H, m), 2.63−2.73 (1H, m), 3.59 (1H, s), 4.14−5.00 (3H, m), 6.54 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.85 (1H, s).
【０１９６】
実施例３６  化合物ｄ８５の製造方法
工程１  化合物ｄ８１の製造方法
【化２４５】
2016031987.tif 000247
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（6.53 g, 54.8 mmol）のジクロロメタン（17 mL）懸濁溶液に、塩化チオニル（1 ml, 13.70 mmol）を滴下し、室温で30分攪拌した。反応液に化合物ｄ８０（2.474 g, 13.70 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去した後、有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で3回および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて懸濁精製することにより、化合物ｄ８１（2.32 g, 収率：60%）を白色固体として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ：7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 (3H, dd, J = 16.0, 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz).
【０１９７】
工程２  化合物ｄ８３の製造方法
【化２４６】
2016031987.tif 000248
ジイソプロピルアミン（0.858 ml, 6.02 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.61 ml, 5.77 mmol）を−30℃で滴下した。反応液を0℃に昇温後、−40℃に冷却し化合物ｄ８２（1.000 g, 5.02 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液を滴下した。反応液にHMPA（3.49 ml, 20.08 mmol）および化合物ｄ８１（1.626 g, 5.77 mmol）を加え、2時間30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、中間体（1816 mg）を褐色アモルファスとして得た。この中間体（1816 mg, 5.02 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、N,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（613 mg, 5.02 mmol）を加え、80℃で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および酢酸エチル/ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物ｄ８３（505 mg, 収率：28%）を褐色固体として得た。
ＭＳ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.78 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.36 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０１９８】
工程３  化合物ｄ８４の製造方法
【化２４７】
2016031987.tif 000249
化合物ｄ８３（300.0 mg, 0.829 mmol）のＴＨＦ（6 mL）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（0.905 ml, 0.995 mmol）を−78℃で滴下した。反応液に1−ヨードブタン（229 mg, 1.244 mmol）を加え、0℃に昇温し3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ８４（5.7 mg, 収率：2%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．８２、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.92−0.96 (3H, m), 1.32−1.86 (24H, m), 2.68−2.84 (1H, m), 3.33−3.57 (1H, m), 3.80−4.27 (2H, m), 4.40−4.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.46−7.48 (2H, m), 7.64−7.69 (2H, m).
【０１９９】
工程４  化合物ｄ８５製造方法
【化２４８】
2016031987.tif 000250
化合物ｄ８４（28.2 mg, 0.067 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.101 ml, 0.202 mmol）および無水酢酸（0.019 ml, 0.202 mmol）を加え、室温で20分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ８５（15 mg, 収率：63%）を褐色固体として得た。
ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２２、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H−NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J = 15.4 Hz), 1.36−1.83 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.78−2.88 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.09−4.14 (1H, m), 4.39 (2H, dd, J = 44.3, 17.2 Hz), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz).
【０２００】
実施例３７  化合物ｄ８９の製造方法
工程１  化合物ｄ８７の製造方法
【化２４９】
2016031987.tif 000251
化合物ｄ８７（18.5 g, 187 mmol）のアセトニトリル（200 mL）溶液に、1,1,1−トリエトキシエタン（30.3 g, 187 mmol））を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液に1−アミノペンタン（16.3 g, 187 mmol）を加え、80℃で15分攪拌した。反応液を氷冷下に冷却し、析出した固体を濾過することにより、化合物ｄ８７（20.4 g, 収率：52%）を褐色固体として得た。
【０２０１】
工程２  化合物ｄ８９の製造方法
【化２５０】
2016031987.tif 000252
化合物ｄ８７（1.00 g, 4.76 mmol）のピリジン（5 mL）溶液に、3−クロロベンゾイルクロリド（1.25 g, 7.14 mmol）を加え、11℃で16時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（15 mL）溶解し、tert−ブトキシカリウム（1.60 g, 14.3 mmol）を加え、40℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物ｄ８８（1.66 g）の粗生成物を得た。
【０２０２】
工程３  化合物ｄ８９の製造方法
【化２５１】
2016031987.tif 000253
化合物ｄ８８（1.66 g, 4.76mmol）のtert−ブタノール（15 mL）溶液に、tert−ブトキシカリウム（2.13 g, 19.0 mmol）を加え、48時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ８９（460 mg, 収率：29%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ
同様にして、以下の化合物を合成した。【０２０３】
【表１】
2016031987.tif 000254
【表２】
2016031987.tif 000255
【表３】
2016031987.tif 000256
【表４】
2016031987.tif 000257
【表５】
2016031987.tif 000258
【０２０４】
【表６】
2016031987.tif 000259
【表７】
2016031987.tif 000260
【表８】
2016031987.tif 000261
【表９】
2016031987.tif 000262
【表１０】
2016031987.tif 000263
【０２０５】
【表１１】
2016031987.tif 000264
【表１２】
2016031987.tif 000265
【表１３】
2016031987.tif 000266
【表１４】
2016031987.tif 000267
【表１５】
2016031987.tif 000268
【０２０６】
【表１６】
2016031987.tif 000269
【表１７】
2016031987.tif 000270
【表１８】
2016031987.tif 000271
【表１９】
2016031987.tif 000272
【表２０】
2016031987.tif 000273
【０２０７】
【表２１】
2016031987.tif 000274
【表２２】
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【表２３】
2016031987.tif 000276
【表２４】
2016031987.tif 000277
【表２５】
2016031987.tif 000278
【０２０８】
【表２６】
2016031987.tif 000279
【表２７】
2016031987.tif 000280
【表２８】
2016031987.tif 000281
【表２９】
2016031987.tif 000282
【表３０】
2016031987.tif 000283
【０２０９】
【表３１】
2016031987.tif 000284
【表３２】
2016031987.tif 000285
【表３３】
2016031987.tif 000286
【表３４】
2016031987.tif 000287
【表３５】
2016031987.tif 000288
【０２１０】
【表３６】
2016031987.tif 000289
【表３７】
2016031987.tif 000290
【表３８】
2016031987.tif 000291
【表３９】
2016031987.tif 000292
【表４０】
2016031987.tif 000293
【０２１１】
【表４１】
2016031987.tif 000294
【表４２】
2016031987.tif 000295
【表４３】
2016031987.tif 000296
【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
2016031987.tif 000300
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
2016031987.tif 000322
【表７０】
2016031987.tif 000323
【表７１】
2016031987.tif 000324
【表７２】
2016031987.tif 000325
【表７３】
2016031987.tif 000326
【表７４】
2016031987.tif 000327
【表７５】
2016031987.tif 000328
【表７６】
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【表７７】
2016031987.tif 000330
【表７８】
2016031987.tif 000331
【表７９】
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【表８０】
2016031987.tif 000333
【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
2016031987.tif 000340
【表８８】
2016031987.tif 000341
【表８９】
2016031987.tif 000342
【表９０】
2016031987.tif 000343
【表９１】
2016031987.tif 000344
本化合物の物理恒数を以下に示す。RTは保持時間（分）、MSは[Ｍ＋Ｈ]＋を示す。
【表９２】
2016031987.tif 000345
【表９３】
2016031987.tif 000346
【表９４】
2016031987.tif 000347
【表９５】
2016031987.tif 000348
【表９６】
2016031987.tif 000349
【表９７】
2016031987.tif 000350
【表９８】
2016031987.tif 000351
化合物Ｉ−０００４のＮＭＲデータ:
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
以下の化合物も同様に合成した。
化合物の物理恒数を以下に示す。ＲＴは保持時間（分）、ＭＳは[Ｍ＋Ｈ]＋を示す。【０２１２】
【表９９】
2016031987.tif 000352
【０２１３】
【表１００】
2016031987.tif 000353
【０２１４】
【表１０１】
2016031987.tif 000354
【０２１５】
【表１０２】
2016031987.tif 000355
【０２１６】
【表１０３】
2016031987.tif 000356
【０２１７】
【表１０４】
2016031987.tif 000357
【０２１８】
【表１０５】
2016031987.tif 000358
【０２１９】
【表１０６】
2016031987.tif 000359
【０２２０】
【表１０７】
2016031987.tif 000360
【０２２１】
【表１０８】
2016031987.tif 000361
【０２２２】
【表１０９】
2016031987.tif 000362
【０２２３】
【表１１０】
2016031987.tif 000363
【０２２４】
【表１１１】
2016031987.tif 000364
【０２２５】
【表１１２】
2016031987.tif 000365
【０２２６】
【表１１３】
2016031987.tif 000366
【０２２７】
【表１１４】
2016031987.tif 000367
【０２２８】
【表１１５】
2016031987.tif 000368
【０２２９】
【表１１６】
2016031987.tif 000369
【０２３０】
【表１１７】
2016031987.tif 000370
【０２３１】
【表１１８】
2016031987.tif 000371
【０２３２】
【表１１９】
2016031987.tif 000372
【０２３３】
【表１２０】
2016031987.tif 000373
【０２３４】
【表１２１】
2016031987.tif 000374
【０２３５】
【表１２２】
2016031987.tif 000375
【０２３６】
【表１２３】
2016031987.tif 000376
【０２３７】
【表１２４】
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【０２３８】
【表１２５】
2016031987.tif 000378
【０２３９】
【表１２６】
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【０２４０】
【表１２７】
2016031987.tif 000380
【０２４１】
【表１２８】
2016031987.tif 000381
【０２４２】
【表１２９】
2016031987.tif 000382
【０２４３】
【表１３０】
2016031987.tif 000383
【０２４４】
【表１３１】
2016031987.tif 000384
【０２４５】
【表１３２】
2016031987.tif 000385
【０２４６】
【表１３３】
2016031987.tif 000386
【０２４７】
【表１３４】
2016031987.tif 000387
【０２４８】
【表１３５】
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【０２４９】
【表１３６】
2016031987.tif 000389
【０２５０】
【表１３７】
2016031987.tif 000390
【０２５１】
【表１３８】
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【０２５２】
【表１３９】
2016031987.tif 000392
【０２５３】
【表１４０】
2016031987.tif 000393
【０２５４】
【表１４１】
2016031987.tif 000394
【０２５５】
【表１４２】
2016031987.tif 000395
【０２５６】
【表１４３】
2016031987.tif 000396
【０２５７】
【表１４４】
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【０２５８】
【表１４５】
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【０２５９】
【表１４６】
2016031987.tif 000399
【０２６０】
試験例１  オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【化２５２】
2016031987.tif 000400
【０２６１】
試験例２  オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
本発明化合物について、上記試験例２に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50【０２６２】
【表１４７】
2016031987.tif 000401
【０２６３】
【表１４８】
2016031987.tif 000402
【０２６４】
【表１４９】
2016031987.tif 000403
【表１５０】
2016031987.tif 000404
【０２６５】
【表１５１】
2016031987.tif 000405
【０２６６】
【表１５２】
2016031987.tif 000406
【０２６７】
【表１５３】
2016031987.tif 000407
【０２６８】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０２６９】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２７０】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０２７１】
被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０２７２】
試験例５  代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。【０２７３】
試験例６  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。【０２７４】
試験例７  ＤＭＳＯ法  溶解度試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをＪＰ−１液またはＪＰ−２液  １９８ｕＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。結果を以下に示す。
化合物ＩＩ−００５４  ＪＰ１：＞５０μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ−００７６  ＪＰ１：＞５０μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ−０１６８  ＪＰ１：４８．３μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ−０１７５  ＪＰ１：４５．７μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ−０２０８  ＪＰ１：４９．９μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ【０２７５】
試験例８：ＢＡ試験
経口吸収性の検討
実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０２７６】
試験例９：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝臟で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。【０２７７】
試験例１０：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０又は３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とした。【０２７８】
試験例１１：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）とした。【０２７９】
試験例１２：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。【０２８０】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２８１】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２８２】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２８３】
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。
【国際調査報告】
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