(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルベストラントと、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を含み、かつ、下記の（１）〜（６）の要件を満たす医薬組成物。
（１）エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（２）安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（３）フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
（４）プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上２３質量％以下である。
（５）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上２４質量％以下である。
（６）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１９質量％以下である。
【請求項２】
エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールが、プロピレングリコールである請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
プロピレングリコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１２質量％以上１８質量％以下である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上１５質量％以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上１６質量％以下である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フルベストラントと、プロピレングリコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を含み、かつ、下記の（ｉ）〜（ｖｉ）の要件を満たす医薬組成物。
（ｉ）エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である。
（ｉｉ）安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（ｉｉｉ）フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
（ｉｖ）プロピレングリコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１２質量％以上１８質量％以下である。
（ｖ）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上１５質量％以下である。
（ｖｉ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上１６質量％以下である。
【請求項８】
筋肉内注射用である請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ（株）により、筋肉内注射製剤として、フェソロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）の商品名で販売されている。フェソロデックスは、フルベストラントを表示量５０ｍｇ／ｍＬ含み、かつ、添加剤として、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含み、５ｍＬが予め充填されたシリンジの形態で供給されている。【０００３】
近年、フルベストラントを含む医薬製剤に関して、種々の報告がなされている。
例えば、特許第３７１３２３７号公報には、フルベストラント、医薬的に許容できるアルコール類（エタノール及びベンジルアルコール）、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含む筋肉内注射に適する医薬製剤が開示されている。
特表２００４−５３４０９３号公報には、フルベストラント、製剤的に許容されるアルコール（エタノール及びベンジルアルコール）、プロピレングリコール、及びヒマシ油を含む筋肉内注射に適合した医薬製剤が開示されている。
特表２００９−５０９９４２号公報には、フルベストラント、製薬上許容されるアルコール（エタノール及びベンジルアルコール）、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及びヒマシ油を含む製剤が開示されている。
国際公開第２０１５／０３３３０２号には、フルベストラント、安息香酸、アルコール（エタノール等）、及び植物油を含む製剤が開示されている。
特表２０１１−５１４３４９号公報には、フルベストラント、グリコフロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を含み、かつ、実質的にヒマシ油を含まない、筋肉内注射のためのフルベストラント配合物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、フルベストラントは、水に対して難溶性を示す薬物である。そのため、従来、フルベストラントを含む医薬製剤では、溶剤としてエタノールを使用している。
しかし、医薬製剤におけるエタノールの使用は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者への投与を制限することになるため、幅広い患者への適用の観点からは、好ましいとはいえない。【０００５】
上述の点に関し、特許第３７１３２３７号公報及び特表２００４−５３４０９３号公報に記載された医薬製剤は、フルベストラントを高濃度で配合するために、高濃度のエタノールを含んでいる。また、特表２００９−５０９９４２号公報及び国際公開第２０１５／０３３３０２号に記載された医薬製剤では、フルベストラントの溶解性が良好な非水性エステル溶媒（安息香酸ベンジル等）を使用せずに製剤化しているものであり、エタノールの使用を排除することについては、着目していない。
したがって、特許第３７１３２３７号公報、特表２００４−５３４０９３号公報、特表２００９−５０９９４２号公報、及び国際公開第２０１５／０３３３０２号に記載された医薬製剤を、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者に投与することは困難である。【０００６】
一方、特表２０１１−５１４３４９号公報に記載された医薬製剤では、エタノールを使用せずに製剤化しているため、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者に対しても投与が可能である。しかし、特表２０１１−５１４３４９号公報に記載された医薬製剤は、ヒマシ油を実質的に含まないため、例えば、筋肉内投与を行った場合に、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることが困難となり、治療上適切な医薬製剤とはいえない。【０００７】
また、エタノールに代わる溶剤（以下、「代替溶剤」ともいう。）の選択には、代替溶剤に対するフルベストラントの溶解性だけでなく、代替溶剤とその他の含有成分（例えば、ヒマシ油等の溶剤）との相溶性を考慮する必要がある。特に、注射液製剤では、含まれる成分の相溶性が良好でないと、低温で保存した場合に相分離又は析出に起因する濁りが生じ得るため、好ましいとはいえない。【０００８】
本発明の一実施形態は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存した場合の濁りの発生が抑制された、エタノールを実質的に含まない医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。【００１０】
［１］  フルベストラントと、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を含み、かつ、下記の（１）〜（６）の要件を満たす医薬組成物。
（１）エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（２）安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（３）フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
（４）プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上２３質量％以下である。
（５）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上２４質量％以下である。
（６）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１９質量％以下である。【００１１】
［２］  エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である［１］に記載の医薬組成物。
［３］  プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールが、プロピレングリコールである［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］  プロピレングリコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１２質量％以上１８質量％以下である［３］に記載の医薬組成物。
［５］  ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上１５質量％以下である［１］〜［４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［６］  安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上１６質量％以下である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。【００１２】
［７］  フルベストラントと、プロピレングリコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を含み、かつ、下記の（ｉ）〜（ｖｉ）の要件を満たす医薬組成物。
（ｉ）エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である。
（ｉｉ）安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（ｉｉｉ）フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
（ｉｖ）プロピレングリコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１２質量％以上１８質量％以下である。
（ｖ）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上１５質量％以下である。
（ｖｉ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上１６質量％以下である。【００１３】
［８］  筋肉内注射用である［１］〜［７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存した場合の濁りの発生が抑制された、エタノールを実質的に含まない医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を適用した医薬組成物の実施形態の一例について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の一実施形態の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１６】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において、医薬組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が医薬組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、医薬組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１７】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００１８】
本明細書において、「低温」とは、一般にフルベストラントを有効成分として含む医薬組成物を冷蔵保存する際に適用される温度を指し、具体的には、２℃〜８℃の範囲を意味する。
本明細書において、「エタノールを実質的に含まない」とは、エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であることを意味する。
【００１９】
［医薬組成物］
本実施形態の医薬組成物は、フルベストラントと、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（以下、「特定多価アルコール」ともいう。）と、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を含み、かつ、下記の（１）〜（６）の要件を満たす医薬組成物である。
（１）エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（２）安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（３）フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
（４）プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上２３質量％以下である。
（５）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上２４質量％以下である。
（６）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１９質量％以下である。
【００２０】
本実施形態の医薬組成物中の有効成分であるフルベストラントは、水に対して難溶性を示す薬物である。そのため、従来のフルベストラントを含む医薬製剤では、フルベストラントの溶解性に優れる溶剤として、エタノールを選択している。
しかし、医薬製剤におけるエタノールの使用は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者への投与を制限することになり、幅広い患者への適用の観点からは、好ましいとはいえない。
一方、エタノールの代替溶剤の選択には、フルベストラントの溶解性のみならず、代替溶剤とその他の含有成分（例えば、ヒマシ油等の溶剤）との相溶性を考慮する必要がある。特に、注射液製剤では、含まれる各成分の相溶性が良好でないと、低温で保存した場合に相分離又は析出に起因する濁りが生じ得る。
【００２１】
本実施形態の医薬組成物は、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下のフルベストラントと、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上２３質量％以下の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上２４質量％以下のベンジルアルコール、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１９質量％以下の安息香酸ベンジル、並びにヒマシ油と、を含み、かつ、安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であることにより、エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であっても、即ち、エタノールを実質的に含まなくても、フルベストラントの溶解性が良好となる。つまり、本実施形態の医薬組成物では、エタノールを実質的に含まなくても、フルベストラントを高濃度（例えば、医薬組成物の全質量に対して１０．０質量％）に含有することが可能となる。また、本実施形態の医薬組成物は、医薬組成物中に含まれる上述の各成分の相溶性が良好であるため、低温で保存しても濁りの発生が抑制されると考えられる。
【００２２】
＜エタノール＞
本実施形態の医薬組成物は、エタノールの含有率が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
本実施形態の医薬組成物は、エタノールの含有率が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であるため、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者にも適用することができる。したがって、本実施形態の医薬組成物は、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者も含めて、幅広い患者への投与が可能である。
一般に、揮発性の成分であるエタノールを含む医薬組成物では、その製造工程、製品としての流通工程等において、エタノールが揮発し、医薬組成物の組成が変化する場合がある。エタノールの揮発による医薬組成物の組成変化は、例えば、投与後に臨床効果の予期せぬ変動又は副作用の発現を招来するため、好ましいとはいえない。また、エタノールの揮発により、医薬組成物中のフルベストラントの濃度が高くなると、品質規格の逸脱を生じ得る。
本実施形態の医薬組成物は、エタノールの含有率が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であるため、製造工程中又は保存中におけるエタノールの揮発によって生じ得る、医薬組成物の組成変化、特にフルベストラントの濃度変化が低減又は抑制される。
さらに、本実施形態の医薬組成物は、エタノールの含有率が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であるため、エタノールの揮発による作業者及び環境への負荷が軽減又は抑制され、製造適性に優れる。
【００２３】
本実施形態の医薬組成物中のエタノールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．５質量％未満であり、より好ましくは０．３質量％未満であり、更に好ましくは０．１質量％未満であり、特に好ましくはエタノールを含まないこと、即ち、０質量％である。
【００２４】
以下、本実施形態の医薬組成物の各成分について、詳細に説明する。
【００２５】
＜フルベストラント＞
本実施形態の医薬組成物は、有効成分として、フルベストラントを含む。
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、乳癌を治療するための薬物として知られている。
【００２６】
本実施形態の医薬組成物中のフルベストラントの含有率は、４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
１回あたりの投与量の観点から、本実施形態の医薬組成物中のフルベストラントの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは４．５質量％以上７．０質量％以下であり、より好ましくは４．５質量％以上５．５質量％以下であり、更に好ましくは５質量％以上５．５質量％以下である。
【００２７】
＜特定多価アルコール＞
本実施形態の医薬組成物は、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（即ち、特定多価アルコール）を含む。
本実施形態の医薬組成物において、特定多価アルコールは、フルベストラントの溶解性に寄与する。
【００２８】
本実施形態の医薬組成物は、特定多価アルコールとして、プロピレングリコールのみを含んでいてもよく、１，３−ブチレングリコールのみを含んでいてもよく、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールの両方を含んでいてもよい。
フルベストラントの溶解性をより高める観点からは、本実施形態の医薬組成物は、特定多価アルコールとして、少なくともプロピレングリコールを含むことが好ましく、特定多価アルコールがプロピレングリコールであることが特に好ましい。
【００２９】
本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上２３質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であると、フルベストラントの溶解性が良好となり、低温で保存した場合に、医薬組成物においてフルベストラントの析出による濁りの発生が抑制される傾向がある。このような濁りの発生を抑制させる観点から、本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは１０質量％以上であり、より好ましくは１２質量％以上あり、更に好ましくは１４質量％以上である。
本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して２３質量％以下であると、例えば、特定多価アルコールとヒマシ油とが十分に相溶するため、低温で保存した場合に、医薬組成物において相分離による濁りの発生が抑制される傾向がある。このような濁りの発生を抑制させる観点から、本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは２０質量％以下であり、より好ましくは１８質量％以下である。
【００３０】
＜ベンジルアルコール＞
本実施形態の医薬組成物は、ベンジルアルコールを含む。
本実施形態の医薬組成物において、ベンジルアルコールは、フルベストラントの溶解性に寄与する。
【００３１】
本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上２４質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上であると、フルベストラントの溶解性が良好となり、低温で保存した場合に、医薬組成物においてフルベストラントの析出による濁りの発生が抑制される傾向がある。このような濁りの発生を抑制させる観点から、本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは６質量％以上であり、より好ましくは８質量％以上である。
本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して２４質量％以下であると、例えば、ベンジルアルコールとヒマシ油とが十分に相溶するため、低温で保存した場合に、医薬組成物において相分離による濁りの発生が抑制される傾向がある。このような濁りの発生を抑制させる観点から、本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは２０質量％以下であり、より好ましくは１８質量％以下であり、更に好ましくは１５質量％以下である。
【００３２】
＜安息香酸ベンジル＞
本実施形態の医薬組成物は、安息香酸ベンジルを含む。
本実施形態の医薬組成物において、安息香酸ベンジルは、フルベストラントの溶解性、及び低温保存した場合における医薬組成物の濁りの発生抑制に寄与する。
【００３３】
本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率は、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１９質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であると、フルベストラントの溶解性が良好となり、低温で保存した場合に、医薬組成物においてフルベストラントの析出による濁りの発生が抑制される傾向がある。このような濁りの発生を抑制させる観点から、本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは９質量％以上であり、より好ましくは１０質量％以上である。
本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１９質量％以下であると、例えば、ベンジルアルコールとヒマシ油とが十分に相溶するため、低温で保存した場合に、医薬組成物において相分離による濁りの発生が抑制される傾向がある。このような濁りの発生を抑制させる観点から、本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは１６質量％以下であり、より好ましくは１５質量％以下である。
【００３４】
＜ヒマシ油＞
本実施形態の医薬組成物は、ヒマシ油を含む。
本実施形態の医薬組成物は、ヒマシ油を含むことで、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができる。
【００３５】
本実施形態の医薬組成物中のヒマシ油の含有率は、特に限定されない。
本実施形態の医薬組成物中のヒマシ油の含有率は、例えば、フルベストラントの溶解性を保持する観点から、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは４０質量％以上であり、より好ましくは４５質量％以上であり、更に好ましくは５０質量％以上であり、特に好ましくは５５質量％以上である。また、本実施形態の医薬組成物中のヒマシ油の含有率は、例えば、医薬組成物の保存安定性を高める観点から、好ましくは７０質量％以下であり、より好ましくは６５質量％以下であり、特に好ましくは６０質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中のヒマシ油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７０質量％以下であると、例えば、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができ、かつ、フルベストラントを均一に溶解させるために必要なヒマシ油以外の含有成分の配合量を確保することができる。
【００３６】
＜安息香酸＞
本実施形態の医薬組成物は、安息香酸の含有率が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
本実施形態の医薬組成物中の安息香酸の含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．５質量％未満であり、より好ましくは０．３質量％未満であり、更に好ましくは０．１質量％未満であり、特に好ましくは安息香酸を含まないこと、即ち、０質量％である。
【００３７】
（その他の添加剤）
本実施形態の医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容される添加剤（以下、「その他の添加剤」ともいう。）を更に含んでいてもよい。なお、本実施形態の医薬組成物を筋肉内注射用として適用する場合には、筋肉内注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
その他の添加剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸又はその塩、塩酸、グルコン酸又はその塩、酢酸又はその塩、乳酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、硫酸又はその塩、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、グリシン、ヒスチジン又はその塩、ε-アミノカプロン酸、アルギニン又はその塩、システイン又はその塩、メチオニン、アラニン、ロイシン、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、チオグリセリン、チオグリコール酸又はその塩、タウリン、エデト酸ナトリウム、リドカイン又はその塩、ニコチン酸アミド、クロロブタノール、クレアチニン、ゴマ油、ラッカセイ油、ツバキ油、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、チメロサール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トコフェロール等が挙げられる。
但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。
【００３８】
本実施形態の医薬組成物は、その他の添加剤を含む場合、その他の添加剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
本実施形態の医薬組成物がその他の添加剤を含む場合、医薬組成物中のその他の添加剤の含有率は、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００３９】
（水）
本実施形態の医薬組成物は、水を含んでいてもよい。
本実施形態の医薬組成物が水を含む場合、医薬組成物中の水の含有率は、特に限定されず、例えば、低温で保存した場合に濁りの発生が抑制されるという観点から、医薬組成物の全質量に対して１質量％以下が好ましい。
【００４０】
〔好ましい組成例〕
本実施形態の医薬組成物の好ましい組成例としては、例えば、以下に示す組成が挙げられる。以下に示す組成を有する本実施形態の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性がより良好で、かつ、低温で保存した場合の濁りの発生がより抑制される。
フルベストラントと、プロピレングリコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を含み、かつ、下記の（ｉ）〜（ｖｉ）の要件を満たす組成。
（ｉ）エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である。
（ｉｉ）安息香酸の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（ｉｉｉ）フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上１０．０質量％以下である。
（ｉｖ）プロピレングリコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１２質量％以上１８質量％以下である。
（ｖ）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％以上１５質量％以下である。
（ｖｉ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上１６質量％以下である。
【００４１】
［医薬組成物の用途］
本実施形態の医薬組成物は、筋肉内注射用として好適に用いることができる。
本実施形態の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温（２℃〜８℃）で保存しても、医薬組成物に含まれる成分の相分離又は析出による濁りの発生が抑制されており、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されているため、筋肉内注射に適した医薬製剤である。
また、本実施形態の医薬組成物は、有効成分としてフルベストラントを含むため、乳癌治療用として好適に用いることができる。
【００４２】
［医薬組成物の製造方法］
本実施形態の医薬組成物の製造方法は、既述の医薬組成物を製造できればよく、特に限定されるものではない。
本実施形態の医薬組成物を製造する方法としては、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという観点から、以下で説明する、本実施形態の医薬組成物の製造方法が好ましい。
【００４３】
本実施形態の医薬組成物の製造方法（以下、「本実施形態の製造方法」ともいう。）は、フルベストラントと、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（即ち、特定多価アルコール）と、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、を混合し、フルベストラント含有液を得る工程（以下、「第１の工程」ともいう。）、並びに、得られたフルベストラント含有液と、ヒマシ油と、を混合し、医薬組成物を得る工程（以下、「第２の工程」ともいう。）を有する。
本実施形態の製造方法は、フルベストラントと、特定多価アルコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、ヒマシ油と、を一括して混合する場合と比較して、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという利点を有する。
以下、本実施形態の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分及びその量については、説明を省略する。
【００４４】
＜第１の工程＞
第１の工程は、フルベストラントと、特定多価アルコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、を混合し、フルベストラント含有液を得る工程である。
医薬組成物が、既述のその他の成分を含む場合には、フルベストラントと、特定多価アルコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、その他の成分と、を混合し、フルベストラント含有液を得ることが好ましい。
【００４５】
第１の工程において、混合する各成分は、単に混合すればよく、全ての成分を一度に混合してもよいし、各成分をいくつかに分けて混合してもよい。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００４６】
混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する成分の組成（種類及び量）に応じて、適宜設定することができる。
第１の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントと、特定多価アルコールと、ベンジルアルコールと、安息香酸ベンジルと、を混合し、フルベストラント含有液を得る。
【００４７】
＜第２の工程＞
第２の工程は、第１の工程で得られたフルベストラント含有液と、ヒマシ油と、を混合し、医薬組成物を得る工程である。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００４８】
第２の工程では、フルベストラント含有液とヒマシ油とを一度に混合してもよいし、例えば、フルベストラント含有液を撹拌しながら、ヒマシ油を徐々に添加して、フルベストラント含有液とヒマシ油とを混合してもよい。
【００４９】
混合の際の温度条件は、特に限定されない。
第２の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラント含有液とヒマシ油とを混合し、医薬組成物を得る。
【００５０】
＜その他の工程＞
本実施形態の製造方法は、必要に応じて、第１の工程及び第２の工程以外のその他の工程を有していてもよい。また、第１の工程及び第２の工程は、複数の工程を含んで構成されていてもよい。
その他の工程としては、医薬組成物を滅菌する工程、医薬組成物を容器に充填する工程等が挙げられる。
滅菌する工程としては、滅菌フィルターを用いたろ過滅菌法が好ましい。
【００５１】
［医薬組成物の容器］
本実施形態の医薬組成物を充填する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ等が挙げられる。
これらの中でも、本実施形態の医薬組成物を充填する容器としては、医療現場における取り扱い性の観点から、シリンジが好ましく、ガラス製のシリンジがより好ましい。即ち、本実施形態の医薬組成物の剤形としては、医薬組成物を予めシリンジに充填したプレフィルドシリンジが好ましい。
【００５２】
［その他］
本発明の他の実施形態は、有効成分としてフルベストラント含む既述の医薬組成物を、乳癌の治療の対象となる患者へ投与することを含む乳癌の治療方法も包含する。
【実施例】
【００５３】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００５４】
［医薬組成物の製造］
＜実施例１＞
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、フルベストラント５質量部、特定多価アルコールとしてプロピレングリコール１４質量部、ベンジルアルコール１０質量部、及び安息香酸ベンジル１５質量部を秤量した後、撹拌して、フルベストラント含有液を得た。次いで、得られたフルベストラント含有液にヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例１の医薬組成物を得た。【００５５】
＜実施例２〜実施例１６＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、実施例２〜実施例１６の医薬組成物を得た。【００５６】
＜比較例１〜比較例１２＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、比較例１〜比較例１２の医薬組成物を得た。【００５７】
＜比較例１３〜比較例２９＞
医薬組成物の組成を、下記の表２に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、比較例１３〜比較例２９の医薬組成物を得た。【００５８】
［評価］
１．フルベストラントの溶解性
上記にて得られた実施例１〜実施例１６及び比較例１〜比較例１２の各医薬組成物に、更に少なくとも飽和量のフルベストラントを加え、室温（１５℃〜３０℃）にて少なくとも１日以上撹拌した後、１００００ｒｐｍ（round per minute；以下、同じ。）〜１４０００ｒｐｍにて１０分間〜２０分間遠心分離を行い、過剰のフルベストラント（即ち、析出しているフルベストラント）を除き、上清を得た。
得られた上清に溶解しているフルベストラントの量を、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、医薬組成物におけるフルベストラントの溶解度（質量％）を算出した。そして、以下の評価基準に基づき、フルベストラントの溶解性を評価した。結果を表１に示す。
なお、評価結果が［Ａ］、［Ｂ］、又は［Ｃ］に分類されるものを合格と判定した。【００５９】
−評価基準−
Ａ：フルベストラントの溶解度が５．５質量％以上である。
Ｂ：フルベストラントの溶解度が５．０質量％以上５．５質量％未満である。
Ｃ：フルベストラントの溶解度が４．５質量％以上５．０質量％未満である。
Ｄ：フルベストラントの溶解度が４．０質量％以上４．５質量％未満である。
Ｅ：フルベストラントの溶解度が４．０質量％未満である。【００６０】
上記の評価試験では、フルベストラントの溶解度の値が高いほど、治療上必要なフルベストラントを十分に、かつ、均一に含む能力が高く、フルベストラントを高濃度で含有できる医薬組成物であることを示す。
なお、フルベストラントの溶解度が５．０質量％未満であることは、フルベストラントを更に加える前の医薬組成物中のフルベストラントが、本来の溶解度を超えて溶解した状態（所謂、過飽和状態）であったことを意味する。すなわち、医薬組成物中の溶解度を超えた過剰なフルベストラントが、フルベストラントを更に加えたことで析出したことを意味する。【００６１】
−ＨＰＬＣ条件−
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（製品名、粒子径：３．５μｍ、カラムサイズ：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）
移動相Ａ：メタノール／水＝７０／３０
移動相Ｂ：メタノール
グラジェント条件（移動相Ｂの比率）：０％（開始）→０％（１２ｍｉｎ）→１００％（１２．１ｍｉｎ）→１００％（２０ｍｉｎ）→０％（２０．１ｍｉｎ）→０％（３０ｍｉｎ、停止）
検出波長：２２５ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃【００６２】
２．濁りの有無
上記にて得られた実施例１〜実施例１６、比較例１〜比較例４、及び比較例７の各医薬組成物について、少なくとも１ｍＬを、それぞれ無色透明のガラス瓶（５ｍＬ容量）に量り取り、冷蔵庫（雰囲気温度：２℃〜８℃）に保存した。保存開始から１時間以上経過後、冷蔵庫からガラス瓶を取り出した。取り出し直後に、ガラス瓶の表面に生じた曇りをキムワイプ（登録商標）で拭き取ってから、ガラス瓶に入った医薬組成物を目視にて観察し、濁りの有無を確認した。結果を表１に示す。
なお、表１では、ガラス瓶に入った医薬組成物に、濁りが確認されなかった場合を「なし」と表記し、濁りが確認された場合を「あり」と表記した。
比較例５、比較例６、及び比較例８〜比較例１２の医薬組成物については、上記の「１．フルベストラントの溶解性」の評価結果が「Ｄ」又は「Ｅ」であったため、濁りの有無の評価試験を行わなかった。【００６３】
上記の評価において、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認されない（即ち、医薬組成物が澄明である）状態は、含まれる成分が均一に混合されている状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じず、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されていることを意味する。
一方、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認される状態は、含まれる成分が均一に混合されていない状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に、医薬組成物に含まれる成分のいずれかが相分離又は析出しており、筋肉内注射に適した製剤とはいえないことを意味する。【００６４】
３．組成安定性
（１）開放状態での測定
５ｍＬ容量のガラス製バイアル瓶（型式：ＳＶ−５、日電理化硝子（株））の質量（ｇ）を測定し、測定値を記録した。次いで、上記にて得られた実施例１、実施例３、実施例１４〜実施例１６、及び比較例１３〜比較例２９の各医薬組成物を、それぞれ上記バイアル瓶に約０．１ｇ量り取った後、医薬組成物が入ったバイアル瓶の質量（ｇ）を測定し、測定値を記録した。
次いで、医薬組成物が入ったバイアル瓶を、バイアル瓶の開口部をボルティングクロス（型番：Ｎ−Ｎｏ．２３０Ｔ、２３０メッシュ、ＮＢＣメッシュテック（株））を用いて覆った後、雰囲気温度２５℃のドラフトチャンバー内に静置した。静置から６時間後に、バイアル瓶をドラフトチャンバーから取り出し、ボルティングクロスを取り除いた後、再度、医薬組成物が入ったバイアル瓶の質量（ｇ）を測定し、測定値を記録した。
バイアル瓶の質量（ｇ）、並びに医薬組成物が入ったバイアル瓶の経時前及び経時後の質量（ｇ）から、下記の式（１）に基づき、医薬組成物の質量減少率（％）を算出した。そして、算出した医薬組成物の質量減少率（％）の値から、以下の評価基準に基づき、医薬組成物の組成安定性を評価した。結果を表２に示す。
医薬組成物の質量減少率（％）＝［〔医薬組成物が入ったバイアル瓶の経時前の質量（ｇ）〕−〔医薬組成物が入ったバイアル瓶の経時後の質量（ｇ）〕／〔医薬組成物が入ったバイアル瓶の経時前の質量（ｇ）〕−〔バイアル瓶の質量（ｇ）〕］×１００・・・式（１）【００６５】
−評価基準−
Ａ：医薬組成物の質量減少率が０．５％未満である。
Ｂ：医薬組成物の質量減少率が０．５％以上１．０％未満である。
Ｃ：医薬組成物の質量減少率が１．０％以上１０．０％未満である。
Ｄ：医薬組成物の質量減少率が１０．０％以上である。【００６６】
（２）シリンジ充填状態での測定
１ｍＬ容量のポリプロピレン製シリンジ（型式：ＳＳ−０１Ｔ、テルモ（株））の質量（ｇ）を測定し、測定値を記録した。次いで、上記にて得られた実施例１、実施例３、実施例１４〜実施例１６、及び比較例１３〜比較例２９の各医薬組成物を、それぞれ上記シリンジに約１ｇ充填した後、医薬組成物が充填されたシリンジの質量（ｇ）を測定し、測定値を記録した。
次いで、医薬組成物が充填されたシリンジを５０℃の恒温槽に保存した。保存から６０時間後に、シリンジを恒温槽から取り出し、再度、医薬組成物が充填されたシリンジの質量（ｇ）を測定し、測定値を記録した。
シリンジの質量（ｇ）、並びに医薬組成物が充填されたシリンジの経時前及び経時後の質量（ｇ）から、下記の式（２）に基づき、医薬組成物の質量減少率（％）を算出した。そして、算出した医薬組成物の質量減少率（％）の値から、以下の評価基準に基づき、医薬組成物の組成安定性を評価した。結果を表２に示す。
医薬組成物の質量減少率（％）＝［〔医薬組成物が充填されたシリンジの経時前の質量（ｇ）〕−〔医薬組成物が充填されたシリンジの経時後の質量（ｇ）〕／〔医薬組成物が充填されたシリンジの経時前の質量（ｇ）〕−〔シリンジの質量（ｇ）〕］×１００・・・式（２）【００６７】
−評価基準−
Ａ：医薬組成物の質量減少率が０．５％未満である。
Ｂ：医薬組成物の質量減少率が０．５％以上１．０％未満である。
Ｃ：医薬組成物の質量減少率が１．０％以上１０．０％未満である。
Ｄ：医薬組成物の質量減少率が１０．０％以上である。【００６８】
（３）総合評価
上記（１）及び（２）の両方において、評価結果が［Ａ］又は［Ｂ］であれば、医薬組成物の組成安定性が「良好」であると判断し、上記（１）及び（２）の少なくとも一方において、評価結果が［Ｃ］又は［Ｄ］であれば、医薬組成物の組成安定性が「不良」であると判断した。【００６９】
【表１】
0006611932.tif 000002
【００７０】
【表２】
0006611932.tif 000003
【００７１】
表１及び表２中、「フルベストラント」を「ＦＬＶ」、「プロピレングリコール」を「ＰＧ」、「ベンジルアルコール」を「ＢｎＯＨ」、「安息香酸ベンジル」を「ＢｎＢｚ」、「エタノール」を「ＥｔＯＨ」、「安息香酸」を「ＢＡ］と表記した。
表１中、「ＮＴ」は、試験を行わなかったことを意味する。【００７２】
表１に示すように、実施例１〜実施例１６の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても、医薬組成物に含まれる成分の相分離又は析出による濁りの発生が抑制されており、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されていた。特に、実施例１〜実施例８、及び実施例１２〜実施例１６の医薬組成物は、フルベストラントの溶解度が５．５質量％以上であり、フルベストラントを高濃度で含有させることができた。
一方、比較例１〜比較例１２の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性及び濁りの有無の少なくとも一方の評価において、良好な結果が得られなかった。【００７３】
表２に示すように、エタノールの含有率が１質量％未満である実施例１、実施例３、及び実施例１４〜実施例１６の医薬組成物は、開放状態の容器に入れて、２５℃で６時間放置しても質量減少が認められなかった。また、実施例１、実施例３、及び実施例１４〜実施例１６の医薬組成物は、シリンジに充填した状態で、５０℃で６０時間保存しても質量減少がほとんど認められなかった。
これらの結果から、実施例１、実施例３、及び実施例１４〜実施例１６の医薬組成物は、成分の揮発による組成変化が小さく、組成安定性に優れることがわかった。
一方、エタノールの含有率が１質量％以上である比較例１３〜比較例２９の医薬組成物は、エタノールの含有率が１質量％未満である実施例１、実施例３、及び実施例１４〜実施例１６の医薬組成物と比較して、質量減少率が高く、組成安定性に劣っていた。【００７４】
２０１６年５月３１日に出願された日本国特許出願２０１６−１０９２６８号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。