(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２５重量パーセントのオプロゾミブ、１重量パーセントのラウリル硫酸ナトリウム、０．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、１６．１２重量パーセントの微結晶性セルロース、４８．８３重量パーセントのラクトース一水和物、及び８．５５重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤。
【請求項２】
前記製剤が、固体の剤形である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記固体の剤形が、錠剤である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
２５重量パーセントのオプロゾミブ、１重量パーセントのラウリル硫酸ナトリウム、０．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、３０重量パーセントの微結晶性セルロース、３６．５重量パーセントのラクトース一水和物、及び７重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤。
【請求項５】
前記製剤が、固体の剤形である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記固体の剤形が、錠剤である、請求項５に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々参照によりその全体が組み込まれる、２０１３年３月１５日に出願の米国仮特許出願第６１／７９３，０８７号、２０１２年１１月１日に出願の同第６１／７２１，２４４号、および２０１２年１０月２４日に出願の同第６１／７１７，９７５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、ヒトまたは動物対象へのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の経口投与に有用な放出調節医薬製剤（例えば、徐放性医薬製剤、例えば、固体剤形、例えば、錠剤）、ならびに該製剤を作製および使用する方法を特色とする。
【背景技術】
【０００３】
多発性骨髄腫を含む種々の癌の適応症の治療用のボロン酸プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ、およびより最近では、難治性多発性骨髄腫の治療用のテトラペプチドエポキシケトン含有プロテアソーム阻害剤であるカーフィルゾミブのＦＤＡ承認によって実証されるように、プロテアソームは、治療標的として認証されている。
【０００４】
オプロゾミブ（以下に示される化学構造、ＯＮＸ９１２としても知られる）は、経口投与可能な（エポキシケトン含有）トリペプチド不可逆プロテアソーム阻害剤であり、前臨床抗腫瘍活性および前臨床モデルにおける広い治療域を実証しており、現在、第Ｉ相臨床試験において研究されている。
【化１】
0006505604.tif 000002
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、ヒトまたは動物対象へのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の経口投与に有用な放出調節医薬製剤（例えば、徐放性医薬製剤、例えば、固体剤形、例えば、錠剤）、ならびに該製剤の作製および使用の方法を特色とする。
【０００６】
［Ｉ］
悪心および嘔吐（「ＮＶ」）は、例えば、オプロゾミブが、溶液として、懸濁液として、およびカプセルおよび即放性錠剤形態で製剤化されるときに、オプロゾミブの経口投与に伴って観察されている副作用である。インビボでの動物実験は、オプロゾミブのＮＶ作用が局所性プロテアソーム阻害の結果であり、かつこの局所性プロテアソーム阻害が部位（胃または小腸）特異的ではないことを示唆している。むしろ、オプロゾミブのＮＶ作用は、消化（ＧＩ）管が吸収できるオプロゾミブの環境濃度に依存するようであった（例えば、胃、十二指腸、および／または空腸領域−オプロゾミブは下部ＧＩ管の腸管フローラおよびファウナに入ると分解を起こしやすいため、これらの領域中ではよく吸収されない傾向にある）。これは、ＧＩ管の胃、十二指腸、および／または空腸領域における高い局所オプロゾミブ濃度の発生が、患者においてある程度のＮＶを引き起こし、潜在的に用量増加に影響を及ぼす可能性があることを意味する。
【表１】
0006505604.tif 000003
0006505604.tif 000004
【０００７】
表１に記載の製剤は、表２に示される溶解条件下で６０分未満以内に８０％を超えるオプロゾミブを放出する（図１を参照されたい）従来の即放プロファイルを示す。
【表２】
0006505604.tif 000005
【０００８】
続いて、溶解の程度を、表３に示されるアッセイ条件を使用してＨＰＬＣによって決定した。
【表３】
0006505604.tif 000006
【０００９】
［ＩＩ］
本明細書に記載のオプロゾミブの徐放性医薬製剤は、例えば、８０％以下のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩が、２時間後、たとえば４時間後、６時間後、８時間後、または１０時間後に放出される、以下の溶解条件下でのオプロゾミブの徐放プロファイルを提供する。
【表４】
0006505604.tif 000007
【００１０】
本明細書に記載のオプロゾミブの徐放性医薬製剤は、以下の利点のうちの１つ以上を提供することができる。
【００１１】
本明細書に記載のオプロゾミブの徐放性医薬製剤は、例えば、ＧＩ管の胃、十二指腸、および空腸領域へのオプロゾミブのいわゆる「ドーズダンピング」を最小限に抑えるか、または効果的に除去することができる。このように、本明細書に記載の製剤は、１つ以上の副作用（例えば、ＮＶ）の発生率または重症度の低下を提供することができる。
【００１２】
本明細書に記載のオプロゾミブの徐放性医薬製剤は、標的組織の強力なプロテアソーム阻害をもたらす、治療上有効な、例えば、本明細書に記載の疾患（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片または移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生生物、または原核生物）、および骨量減少に関連する疾患）のうちの１つ以上を治療するのに有効な、オプロゾミブの血漿曝露を提供することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、イヌにおいて決定されたように５５〜１２４分（例えば、３０分〜１８０分）のピーク血漿濃度までの時間で、オプロゾミブを送達することができる。このように、本明細書に記載の製剤は、オプロゾミブを、例えば胃および小腸の近位部に効果的に送達することができ、持続した時間をかけて、かつ一部の場合には、向上した生体利用性、薬物動態学的（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）パラメータを伴って送達することができるため、オプロゾミブの排出および／または分解の前に、オプロゾミブがこれらの組織によって吸収される可能性を増大させることができる。同様に、前述のことにより、オプロゾミブ投与の頻度を減少させることができ、それにより患者が服用計画を順守する可能性を増大させることができる。
【００１３】
本明細書に記載のオプロゾミブの徐放性医薬製剤は、患者にとって概して簡便および許容可能であるために医薬品の投与に対して好ましい経路の１つである経口投与に好適な形態で調製することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、固体剤形（例えば、錠剤、例えば、マトリックス錠剤；例えば、マトリックスペレット；例えば、カプセルに充填した微粒子）として経口投与することができる。
【００１４】
［ＩＩＩ］
［Ａ］  したがって、一態様では、本開示は、有効量のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含み、８０％以下のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩が、以下の溶解条件下でＨＰＬＣによって決定した通り、４時間後（例えば、４〜８時間後、例えば、８時間後、例えば、４〜１０時間後、例えば１０時間後）に放出される、徐放性医薬製剤を特色とする。
【表５】
0006505604.tif 000008
【００１５】
ある特定の実施形態では、製剤は、経口投与に好適な形態、例えば、固体経口剤形、例えば、錠剤、例えば、マトリックス錠剤である。
【００１６】
［Ｂ］  別の態様では、本開示は、有効量のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含み、製剤が１つ以上の副作用（例えば、ＮＶ）の発生率または重症度の減少を提供する、徐放性医薬製剤を特色とする。
【００１７】
ある特定の実施形態では、製剤は、経口投与に好適な形態、例えば、固体経口剤形、例えば、錠剤、例えば、マトリックス錠剤である。
【００１８】
［Ｃ］  更なる態様では、本開示は、有効量のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含み、製剤が、標的組織のほぼ完全なプロテアソーム阻害をもたらす治療上有効な、例えば、本明細書に記載の疾患（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片または移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生生物、または原核生物）、および骨量減少に関連する疾患）のうちの１つ以上を治療するのに有効な、オプロゾミブの血漿曝露を提供する、徐放性医薬製剤を特色とする。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、イヌにおいて決定されたように５５〜１２４分（例えば、３０分〜１８０分）のピーク血漿濃度までの時間で、オプロゾミブを送達することができる。このように、本明細書に記載の製剤は、オプロゾミブを、例えば胃および小腸の近位部に効果的に送達することができ、持続した時間をかけて、かつ一部の場合には、向上した生体利用性、薬物動態学的（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）パラメータを伴って送達することができるため、オプロゾミブの排出および／または分解の前に、オプロゾミブがこれらの組織によって吸収される可能性を増大させることができる。同様に、前述のことにより、オプロゾミブ投与の頻度を減少させることができ、それにより患者が服用計画を順守する可能性を増大させることができる。
【００１９】
［Ｄ］  一態様では、本開示は、有効量のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含み、
（ｉ）８０％以下のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩が、以下の溶解条件下でＨＰＬＣによって決定した通り、４時間後（例えば、４〜８時間後、例えば、８時間後、例えば、４〜１０時間後、例えば１０時間後）に放出され、
【表６】
0006505604.tif 000009
かつ、
（ｉｉ）製剤が、１つ以上の副作用（例えば、ＮＶ）の発生率または重症度の低下を提供する、徐放性医薬製剤を特色とする。
【００２０】
ある特定の実施形態では、製剤は、経口投与に好適な形態、例えば、固体経口剤形、例えば、錠剤、例えば、マトリックス錠剤である。
【００２１】
［Ｅ］  一態様では、本開示は、有効量のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含み、
（ｉ）８０％以下のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩が、以下の溶解条件下でＨＰＬＣによって決定した通り、４時間後（例えば、４〜８時間後、例えば、８時間後、例えば、４〜１０時間後、例えば１０時間後）に放出され、
【表７】
0006505604.tif 000010
（ｉｉ）製剤が、１つ以上の副作用（例えば、ＮＶ）の発生率または重症度の低下を提供し、かつ、
（ｉｉｉ）製剤が、標的組織のほぼ完全なプロテアソーム阻害をもたらす治療上有効な、例えば、本明細書に記載の疾患（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片または移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生生物、または原核生物）、および骨量減少に関連する疾患）のうちの１つ以上を治療するのに有効な、オプロゾミブの血漿曝露を提供し、一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤が、イヌにおいて決定されたように５５〜１２４分（例えば、３０分〜１８０分）のピーク血漿濃度までの時間で、オプロゾミブを送達することができ、このように、本明細書に記載の製剤が、オプロゾミブを、例えば胃および小腸の近位部に効果的に送達することができ、持続した時間をかけて、かつ一部の場合には、向上した生体利用性、薬物動態学的（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）パラメータを伴って、送達することができるため、オプロゾミブの排出および／または分解の前に、オプロゾミブがこれらの組織によって吸収される可能性を増大させることができ、同様に、前述のことにより、オプロゾミブ投与の頻度を減少させることができ、それにより患者が服用計画を順守する可能性を増大させることができる、徐放性医薬製剤を特色とする。
【００２２】
ある特定の実施形態では、製剤は、経口投与に好適な形態、例えば、固体経口剤形、例えば、錠剤、例えば、マトリックス錠剤である。
【００２３】
オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の「有効量」は、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または疾患の重症度、特定の化合物（複数可）の固有性、投与様式などに応じて、対象によって異なるであろう。本明細書で使用する「有効量」は、治療する対象に、治療効果（例えば、疾患、障害、またはその状態もしくは症状の、制御、緩和、改善、またはその進行の遅延）を与える、あるいは疾患、障害、またはその状態もしくは症状を防止する（例えば、発現を遅延させる、または発症のリスクを減少させる）、オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）であっても、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、または効果を感じる）であってもよい。
【００２４】
［Ｆ］
一態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において癌（例えば、多発性骨髄腫、例えば、再発性および／または難治性である多発性骨髄腫、例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；例えば、骨髄異形成症候群；例えば、慢性リンパ性白血病；例えば、形質細胞白血病；例えば、肝細胞癌；例えば、マントル細胞白血病）を治療するための方法を特色とする。
【００２５】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において自己免疫疾患を治療するための方法を特色とする。
【００２６】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において移植片または移植関連状態を治療するための方法を特色とする。
【００２７】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において神経変性疾患を治療するための方法を特色とする。
【００２８】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において線維症関連状態を治療するための方法を特色とする。
【００２９】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において虚血関連状態を治療するための方法を特色とする。
【００３０】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において感染を治療するための方法を特色とする。
【００３１】
別の態様では、本明細書の他箇所に記載の製剤を患者に投与することを含む、患者において骨量減少に関連する疾患を治療するための方法を特色とする。
【００３２】
［Ｇ］  
一態様では、水を含む液体の存在下で、（ｉ）  オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ポリマーと、任意に、（ｉｉｉ）１つ以上の結合剤および１つ以上の界面活性剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを造粒することを含む、本明細書に記載の製剤を調製する方法を特色とする。
【００３３】
別の態様では、本明細書に記載の方法、例えば、造粒、例えば、湿式造粒（例えば、発泡造粒、噴霧乾燥、凍結乾燥）、直接圧縮、乾式造粒（例えば、スラッギング、ローラー圧縮）、流体層造粒、押出球形化、ホットメルト押出、ペレット化、薬物層化、コーティングによって調製された製剤を特色とする。
【００３４】
［ＩＶ］  実施形態は、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る。
製剤は、１つ以上の副作用（例えば、悪心／嘔吐）の発生率または重症度の低下を提供することができる。
【００３５】
製剤は、イヌにおいて決定されたように５５〜１２４分（例えば、３０分〜１８０分）のピーク血漿濃度までの時間を伴うオプロゾミブを提供することができる。
【００３６】
製剤は、経口投与に好適な形態であり得る。
【００３７】
製剤は、１つ以上の薬学的に許容されるポリマーを更に含むことができる。
【００３８】
一部の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容されるポリマーのうちの少なくとも１つは、マトリックス形成ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性マトリックス形成ポリマー）である。ある特定の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１２０ｃＰ（２０℃で２％の水）を超える見かけ粘度を有することができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２５００ｃＰ（２０℃で２％の水）〜６０００ｃＰ（２０℃で２％の水）の見かけ粘度を有し得る。製剤は、３．００重量パーセント〜６０．００重量パーセントのポリマー（例えば、３．００重量パーセント〜１１．００重量パーセントのポリマー、または１３．００重量パーセント〜２２．００重量パーセントのポリマー）を含むことができる。
【００３９】
製剤は、１５．００重量パーセント〜７０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩（例えば、１５．００重量パーセント〜６０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、２５．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩などの２０．００重量パーセント〜３０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、例えば、４０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩などの３５．００重量パーセント〜４５．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩）を含むことができる。
【００４０】
製剤は、５０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、１００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または２００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４１】
製剤は、２０．００重量パーセント〜３０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、および５０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または１００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４２】
製剤は、３５．００重量パーセント〜４５．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、および２００．００ミリグラムのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４３】
オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、結晶性固体であり得る。
【００４４】
オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶性固体であり得る。
【００４５】
製剤は、１つ以上の充填剤を更に含むことができる。１つ以上の充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム（「ＤＣＰ」）、スクロース、グルコース、マンニトール、およびソルビトールから選択され得る（例えば、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物）。
【００４６】
製剤は、１つ以上の湿潤剤（例えば、ラウレル硫酸ナトリウム）を更に含むことができる。湿潤剤は、界面活性剤または他の表面活性化剤を含むことができる。
【００４７】
製剤は、１つ以上の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を更に含むことができる。
【００４８】
製剤は以下を含み得る。
【表８】
0006505604.tif 000011
【００４９】
例えば、製剤は以下を含み得る。
【表９】
0006505604.tif 000012
【００５０】
製剤は、固体剤形（例えば、錠剤）であり得る。
【００５１】
錠剤は、４．８０ミリメートル〜５．１０ミリメートルの厚さを有することができる。
【００５２】
錠剤は、１０．００〜３５．００Ｋｐ、例えば、１０．００〜２０．００Ｋｐの硬度を有することができる。
【００５３】
８０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、８時間後に放出される。
【００５４】
８０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、１０時間後に放出される。
【００５５】
２０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、１時間後に放出される。
【００５６】
３０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、１時間後に放出される。
【００５７】
イヌへの製剤の単回投与は、１００ｍｇのオプロゾミブを含有する製剤の場合、１５．２±３．３（ｎｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）（平均の平均標準誤差）のオプロゾミブの用量正規化ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ／Ｄ）をもたらすことができる。
【００５８】
イヌへの製剤の連日投与は、０．６７０＋０．１１０（分＊μｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）のオプロゾミブの最終時点までの濃度時間曲線下用量正規化面積（ＡＵＣ／Ｄ）をもたらすことができる。
【００５９】
製剤は、少なくとも３ヶ月間、４０℃／相対湿度７５％での実際の貯蔵時または模擬貯蔵時に安定し得る。例えば、製剤は、少なくとも６ヶ月間、４０℃／相対湿度７５％での実際の貯蔵時または模擬貯蔵時に安定であり得る。
【００６０】
製剤は、湿式造粒または乾式造粒によって調製することができる。
【００６１】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、添付の図面および以下の説明に記載される。製剤ならびにその作製および使用方法の他の特徴ならびに利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】６０分未満の内に８０％を超えるオプロゾミブを放出する製剤の放出プロファイル（表１を参照）を示すグラフである。これらの製剤は、従来の即放プロファイルを呈する。
【図２】例えば米国特許出願公開第２０１２−００７７８５５号に記載される、オプロゾミブの結晶形のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンである。
【図３】例えば米国特許出願公開第２０１２−００７７８５５号に記載される、オプロゾミブの結晶形のＤＳＣ（示差走査熱量測定）サーモグラムである。
【図４】例えば米国特許出願公開第２０１２−００７７８５５号に記載される、オプロゾミブの結晶形の熱重量（ＴＧ）サーモグラムである。
【図５】Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ−ＣＲグレードのＨＰＭＣを用いて調製したオプロゾミブ徐放性（「ＥＲ」）錠剤製剤（強度１００ｍｇ）の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図６】Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ−ＣＲグレードのＨＰＭＣを用いて調製したオプロゾミブＥＲ錠剤製剤（強度１００ｍｇ）の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図７】２００ｍｇの強度を有するオプロゾミブＥＲ錠剤製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図８】Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）の特性を示す表である。
【図９】５０ｍｇおよび１００ｍｇの強度で調製した６００４−２２−ＥＲ５錠剤についての溶解比較を示す溶解プロファイルグラフである。
【図１０】６００８−１５−ＥＲ８−１００ｍｇおよび６００４−３４−ＨＤＥＲ２−２００ｍｇ強度を用いて調製した錠剤についての溶解比較を示す溶解プロファイルグラフである。
【図１１】ＨＤＥＲ錠剤製剤の溶解プロファイルに及ぼすＡＰＩロットの影響を示す溶解プロファイルグラフである。
【図１２】異なるＡＰＩロットを使用して調製したＥＲ８製剤のバッチ間変動を示す溶解プロファイルグラフである。
【図１３】ＥＲ２製剤からのオプロゾミブの溶解に及ぼす圧縮力の影響を示す溶解プロファイルグラフである。
【図１４】ＥＲ５錠剤製剤からのオプロゾミブの溶解に及ぼすパドルｒｐｍの影響を示す溶解プロファイルグラフである。
【図１５】イヌへの投与時の、カプセル状の製品とＥＲオプロゾミブ製剤との両方について収集した薬物動態学的データを示す。
【図１６】イヌへの投与時の、ＥＲオプロゾミブ製剤について収集した薬物動態学的データを示す。
【図１７Ａ−Ｂ】異なるオプロゾミブ製剤の経口投与後の嘔吐事象を示す。
【図１８】代表的な製剤を提供する表５〜８を含む。
【図１９】製剤の安定性データを提供する表１２〜１５を含む。
【図２０】製剤の安定性データを提供する表１６〜２７を含む。
【図２１】２つのＧＲＳ−ＥＦＳ製剤の溶解プロファイルを示す。
【図２２】代表的な製剤を提供する表２９および３０を含む。
【図２３】種々の評価した製剤の組成物を提供する表３２を含む。
【図２４】２７０ｍｇのＥＲ９錠剤の平均溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本開示は、ヒトまたは動物対象へのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の経口投与に有用な放出調節医薬製剤（例えば、徐放性医薬製剤、例えば、固体剤形、例えば、錠剤）、ならびに該製剤を作製および使用する方法を特色とする。
【００６４】
［Ｖ］製剤成分
［Ａ］  典型的に、本明細書に記載の製剤は、オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分を含む。１つ以上の成分は、製剤の核および／または製剤を包み込むコーティング（複数可）中に存在し得る。
【００６５】
［１］
一部の実施形態では、オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分は、１つ以上の薬学的に許容されるポリマーであり得る。
【００６６】
一部の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容されるポリマーは、天然、合成、および／または半合成源由来の、任意の親水性または親油性系放出制御性ポリマーおよび賦形剤であり得る。
【００６７】
ある特定の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容されるポリマーは、１つ以上のマトリックス形成ポリマー、例えば、１つ以上の親水性マトリックス形成ポリマーであり得る。
【００６８】
親水性マトリックス系徐放性製剤（例えば、固体剤形、例えば、錠剤）からの薬物放出は、ポリマー湿潤、ポリマー水和、ゲル形成、膨潤、およびポリマー溶解に関与すると考えられている動的な放出制御系である。同時に、他の可溶性賦形剤も、マトリックスを湿潤、溶解し、マトリックスから拡散するが、一方で、不溶性物質は、周囲のポリマー／賦形剤／薬物複合体が侵食または溶解して無くなるまで定位置に保持される。理論に束縛されるものではないが、剤形（例えば、錠剤）全体に存在する水溶性ポリマーは、外側の錠剤表面上で水和して、ゲル層を形成すると考えられている。オプロゾミブは水性溶媒中で可溶性であるため、薬物放出速度は、ゲルを通した拡散によって、および剤形（例えば、錠剤）侵食速度によって決定される。
【００６９】
ある特定の実施形態では、１つ以上の親水性マトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）である。
【００７０】
ある特定の実施形態では、ＨＰＭＣは、その見かけ粘度に基づいて選択される。
【００７１】
ある特定の実施形態では、ＨＰＭＣの見かけ粘度は、１００センチポアズ（「ｃＰ」）（２０℃で２％の水）以上、例えば、１２０ｃＰ（２０℃で２％の水）以上である。このようなＨＰＭＣの非限定的な例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００（商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）である。
【００７２】
他の実施形態では、ＨＰＭＣの見かけ粘度は、２５００ｃＰ（２０℃で２％の水）〜６０００ｃＰ（２０℃で２％の水）である。このようなＨＰＭＣの非限定的な例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ（商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）である。
【００７３】
ＨＰＭＣの粘度は、分子量または鎖長に、および濃度に比例する。これらの生成物の商業指定は、Ａ．Ｓ．Ｔ．Ｍ規格１３４７−７２およびＤ  ２３６３−７２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）に従って粘度計を使用して、２０℃にある２％の水溶液に対する粘度値によって任意に決定されてもよい。この方法は、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅチューブを使用し、これは低粘度のために１種類、および高粘度のために１種類の小さい試験試料しか必要としない。粘度計を２０℃＋．０．１℃の水浴中に置き、規定の毛管サイズのチューブを通して指標マーク間で所定の体積を送達するために要する時間の長さを測定する。°その後、秒単位の時間をセンチポアズに変換する。
【００７４】
ある特定の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容されるポリマーは、１つ以上のマトリックス形成ポリマー、例えば、１つ以上の親水性マトリックス形成ポリマーと、１つ以上の不溶性ポリマー、例えば、１つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーとの混合物であり得る。
【００７５】
薬物放出はまた、胃での製剤の滞留時間に基づいて調節することができる。そのような製剤は、胃保持型薬物送達系（ＧＲＳ）として言及され得る。これらの製剤は、狭い吸収域を有し、かつ胃、十二指腸、および空腸上部などの消化管上部で主に吸収される薬物に好適であり得、結腸領域で分解または活発に代謝される薬物にも好適であり得る。ＧＲＳ製剤は、浮遊系（発泡性および非発泡性系）、高密度沈下系、膨張性系、粘膜付着系、またはこれらの系の組み合わせとして製剤化することができる。
【００７６】
一部の実施形態では、薬物は、発泡性浮遊系（ＥＦＳ）として製剤化することができる。重炭酸ナトリウム、クエン酸、ステアリン酸、およびそれらの組み合わせなどの種々の発泡性成分が含まれ得る。一部の実施形態では、発泡性成分は、重炭酸ナトリウムである。理論に束縛されないが、錠剤マトリックスは、二酸化炭素が、胃の胃内容物の酸性度によって遊離され、親水コロイド状マトリックス中に捕捉されて剤形の上昇運動を作り出すように製剤化されると考えられる。遊離したガスはその後、剤形の浮力を維持し、錠剤が浮遊し続けるように機能する。一部の実施形態では、製剤は、胃液の上部まで浮遊し、制御下で薬物を放出するために十分な期間胃中で保持されるように開発することができる。例えば、製剤は、胃への進入の１〜６０秒以内に浮遊することができ、胃の外に移動するまで約８〜１６時間（例えば、約１２時間）浮遊したままの状態である。
【００７７】
親水性マトリックス系ＧＲＳ−ＥＦＳ製剤（例えば、錠剤、カプセル、または多粒子剤形として）からの薬物放出は、発泡（二酸化炭素の放出）、ポリマー湿潤、ポリマー水和、ゲル形成、浮遊、膨潤、およびポリマー溶解を伴う動的放出制御系である。同時に、他の可溶性賦形剤または薬物もまた、マトリックスを湿潤、溶解し、マトリックスから拡散するが、一方で、不溶性物質は、周囲のポリマー／賦形剤／薬物複合体が侵食または溶解して無くなるまで定位置に保持される。薬物放出をマトリックス錠剤中で制御する機構は、多くの可変要素に依存する。理論に束縛されるものではないが、錠剤全体に存在する水溶性ポリマーは、外側の錠剤表面上で水和して、ゲル層を形成すると考えられている。オプロゾミブは水性溶媒中で可溶性であるため、薬物放出速度は、ゲルを通した拡散によって、および錠剤侵食速度によって決定される。
【００７８】
ある特定の実施形態では、１つ以上の親水性マトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）である。一部の実施形態では、１つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔである。
【００７９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。
・  種々の程度の置換および粘度グレードを有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００Ｍ；Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）ＭＰ８４３、ＭＰ８１４、ＭＰ８４４；Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）１００、４０００、１５０００、および１０００００  ＳＲ）などの非イオン性可溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＧＸＦ、ＭＸＦ、ＨＸＦ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０  ＨＨＸ、ＨＸ、Ｍ、Ｇ）
・  ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、ＷＳＲ−３０１、ＷＳＲ凝固剤、ＷＳＲ−３０３、ＷＳＲ−３０８）などのエチレンオキシドの非イオン性ホモポリマー
・  キサンタンガム、アルギン酸塩、およびローカストビーンガムなどの天然由来の多糖類の水溶性天然ゴム
・  異なる程度の架橋または粒径を有する、ポリアルケニルアルコールで化学的に架橋されたアクリル酸の、水膨潤性であるが不溶性である高分子量ホモポリマーおよびコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ  ＮＦ、９７１Ｐ、９７４Ｐ、９３４Ｐ）
・  ポリ酢酸ビニルおよびポビドン混合物（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ）
・  架橋高アミロースデンプン
・  イオン性メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、ＦＳ３０Ｄ）
・  脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリド、脂肪アルコール、異なる融点を有する天然および合成由来の蝋（例えば、ステアリン酸、ラウリル、セチルまたはセトステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、カルナウバ蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、微晶蝋、ならびに低分子量ポリエチレン）
・  不溶性ポリマーとしては、アンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、ＰＯ、ＲＳ１００、ＰＯ、ＮＥ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ  ＰＯ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、酢酸セルロース（ＣＡ−３９８−１０）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ−３８１−２０）、セルロースアセテートプロピオネート（ＣＡＰ−４８２−２０）、酢酸フタル酸セルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤ）、ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標））が挙げられる。
・  発泡性成分としては、重炭酸ナトリウム、クエン酸、ステアリン酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８０】
［２］
一部の実施形態では、製剤は、オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分（例えば、１つ以上のポリマー、例えば、親水性マトリックス形成ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）を、３．００重量パーセント〜６０．００重量パーセント（例えば、３．００重量パーセント〜５０．００重量パーセント、３．００重量パーセント〜４５．００重量パーセント、３．００重量パーセント〜４０．００重量パーセント、３．００重量パーセント〜３０．００重量パーセント、３．００重量パーセント〜２０．００重量パーセント、４．００重量パーセント〜１２．００重量パーセント、６．００重量パーセント〜１０．００重量パーセント）含むことができる。
【００８１】
ある特定の実施形態では、製剤は、オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分（例えば、１つ以上のポリマー、例えば、親水性マトリックス形成ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）を、３．００重量パーセント〜１１．００重量パーセント（例えば、７．００重量パーセント〜または８．５５重量パーセント〜）含むことができる。
【００８２】
ある特定の実施形態では、製剤は、オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分（例えば、１つ以上のポリマー、例えば、親水性マトリックス形成ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）を、１３．００重量パーセント〜２２．００重量パーセント（例えば、１７．５０重量パーセント〜）含むことができる。
【００８３】
［３］  一部の実施形態では、節［Ｖ］［Ａ］［１］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上は、節［Ｖ］［Ａ］［２］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【００８４】
［Ｂ］  オプロゾミブ
［１］
オプロゾミブは、例えば実施例１に示す合成経路および手順に従って、調製することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩の形態である」などの修飾語句を伴わない「オプロゾミブ」は、遊離塩基形態のオプロゾミブを指すよう意図される。
【００８５】
［２］
一部の実施形態では、製剤はオプロゾミブを含む。
【００８６】
一部の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される塩の形態であるオプロゾミブを含む。
【００８７】
用語「薬学的に許容される塩」は、阻害剤（複数可）の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、阻害剤（複数可）の最終単離および精製の間にインサイツで、または、精製した阻害剤（複数可）をその遊離塩基形態で好適な有機もしくは無機酸と別個に反応させ、その結果形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。
【００８８】
一部の実施形態では、製剤は、オプロゾミブと薬学的に許容される塩の形態であるオプロゾミブとの両方を含む。
【００８９】
一部の実施形態では、製剤はオプロゾミブを含む。
【００９０】
ある特定の実施形態では、製剤は非晶性オプロゾミブを含む。
【００９１】
ある特定の実施形態では、製剤は、オプロゾミブの１つ以上の結晶形を含む。そのようなオプロゾミブの結晶形の例は、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２−００７７８５５号に記載される。該結晶形は、以下の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【００９２】
オプロゾミブの結晶形は、２θ度で表される以下の特徴的ピーク、９．４（または約９．４）、２４．３（または約２４．３）、１１．１（または約１１．１）、または１５．３（または約１５．３）のうちの１つを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【００９３】
オプロゾミブの結晶形は、２θ度で表される次の特徴的ピーク、９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１５．３（または約１５．３）、および２４．３（または約２４．３）（各々２θ度で表される）のうちの任意の２つ、３つ、または４つを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【００９４】
オプロゾミブの結晶形は、９．４（または約９．４）の２θ度で表される特徴的ピークと、次の特徴的ピーク、（ｉ）２４．３（または約２４．３）の２θ度で表される特徴的ピーク、または（ｉｉ）１１．１（または約１１．１）の２θ度で表される特徴的ピーク、または（ｉｉｉ）１５．３（または約１５．３）の２θ度で表される特徴的ピークのうちの１つとを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【００９５】
オプロゾミブの結晶形は、９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、および２４．３（または約２４．３）の２θ度で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【００９６】
オプロゾミブの結晶形は、９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１５．３（または約１５．３）、および２４．３（または約２４．３）の２θ度で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【００９７】
オプロゾミブの結晶形のＸ線粉末回折パターンはまた、１つ（以上）のより低い強度の特徴的ピークを含むことができる。これらの追加のピーク（複数可）の相対強度は、概して、上述の４つの特徴的なピークと関連付けられた相対強度よりも低い。
【００９８】
オプロゾミブの結晶形は、９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１５．３（または約１５．３）、２２．３（または約２２．３）、および２４．３（または約２４．３）の２θ度で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【００９９】
オプロゾミブの結晶形は、９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１２．７（または約１２．７）、１５．３（または約１５．３）、２２．３（または約２２．３）、２４．３（または約２４．３）、および２８．３（または約２８．３）の２θ度で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【０１００】
オプロゾミブの結晶形は、９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１２．７（または約１２．７）、１５．３（または約１５．３）、２０．９（または約２０．９）、２１．８（または約２１．８）、２２．３（または約２２．３）、２４．３（または約２４．３）、２８．３（または約２８．３）、２９．０（または約２９．０）、２９．７（または約２９．７）、および３０．５（または約３０．５）の２θ度で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【０１０１】
オプロゾミブの結晶形は、８．９（または約８．９）、９．４（または約９．４）、９．８（または約９．８）、１０．６（または約１０．６）、１１．１（または約１１．１）、１２．７（または約１２．７）、１５．３（または約１５．３）、１７．７（または約１７．７）、１９．０（または約１９．０）、２０．６（または約２０．６）、２０．９（または約２０．９）、２１．６（または約２１．６）、２１．８（または約２１．８）、２２．３（または約２２．３）、２２．８（または約２２．８）、２４．３（または約２４．３）、２４．７（または約２４．７）、２６．０（または約２６．０）、２６．４（または約２６．４）、２８．３（または約２８．３）、２９．０（または約２９．０）、２９．７（または約２９．７）、３０．２（または約３０．２）、３０．５（または約３０．５）、３０．８（または約３０．８）、３２．１（または約３２．１）、３３．７（または約３３．７）、３４．５（または約３４．５）、３５．１（または約３５．１）、３５．３（または約３５．３）、３７．９（または約３７．９）、および３８．５（または約３８．５）の２θ度で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。
【０１０２】
オプロゾミブの結晶形は、図２に示すものと実質的に同一である（実質的に図２に示す）Ｘ線粉末回折パターンを有し得る。
【０１０３】
Ｘ線粉末回折パターン中で特徴的ピークの位置を定義することと共に使用する場合、用語「約」は、記載の２θ度値±０．２の２θ度を意味することが意図される。
【０１０４】
一部の実施形態では、特徴的ピーク（複数可）の場所（複数可）は、２θ度の小数第１位（０．１）に丸めて表され得る。
【０１０５】
オプロゾミブの結晶形はまた、以下の特有の特徴のうちの１つ以上を有することができる。
【０１０６】
オプロゾミブの結晶形は、約１４０℃の溶融開始を含む示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０１０７】
オプロゾミブの結晶形は、約１４７℃での急激な最大吸熱性を含む示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０１０８】
オプロゾミブの結晶形は、約１４０℃の溶融開始、および約１４７℃での急激な最大吸熱性を含む示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０１０９】
オプロゾミブの結晶形は、図３に示すものと実質的に同一である（実質的に図３に示す）示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０１１０】
オプロゾミブの結晶形は、約１４０〜約１５５℃（例えば、約１４５〜約１５０℃）の融点を有することができる。
【０１１１】
式（ＩＩ）を有する結晶性化合物は、２５〜１２５℃の温度範囲で０．０〜０．３％の重量損失を呈し得る。
【０１１２】
オプロゾミブの結晶形は、図４に示すものと実質的に同一である（実質的に図４に示す）熱重量分析パターンを有し得る。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、製剤は、本明細書の他箇所に記載される、非晶性オプロゾミブとオプロゾミブの１つ以上の結晶形との両方を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される塩の形態であるオプロゾミブを含む。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される塩の形態である非晶性オプロゾミブを含む。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される塩の形態であるオプロゾミブの１つ以上の結晶形を含む。
【０１１７】
一部の実施形態では、製剤は、オプロゾミブと薬学的に許容される塩の形態であるオプロゾミブとの両方を含む。これらの実施形態は、各々本明細書の他箇所に記載される、非晶性オプロゾミブ、オプロゾミブの１つ以上の結晶形、薬学的に許容される塩の形態である非晶性オプロゾミブ、および薬学的に許容される塩の形態であるオプロゾミブの１つ以上の結晶形のいずれの組み合わせをも含むことができる。
【０１１８】
［３］
一部の実施形態では、製剤は、１５．００重量パーセント〜６０．００重量パーセント（例えば、１５．００重量パーセント〜４０．００重量パーセント、２０．００重量パーセント〜５０．００重量パーセント、２０．００重量パーセント〜４０．００重量パーセント、２０．００重量パーセント〜３０．００重量パーセント、３５．００重量パーセント〜４５．００重量パーセント）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、製剤は、２０．００重量パーセント〜３０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、２５．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、製剤は、３５．００重量パーセント〜４５．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、４０．００重量パーセントのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２１】
一部の実施形態では、製剤は、５．０ミリグラム〜５００．０ミリグラム（例えば、５．０ミリグラム〜３００．０ミリグラム、５．０ミリグラム〜２５０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム〜１５０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、３０．０ミリグラム〜７０．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜６５．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１２０．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜９５．０ミリグラム、１１５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、１７５．０ミリグラム〜２２５．０ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、製剤は、５．０ミリグラム〜２５０．０ミリグラム（例えば、２５．０ミリグラム〜１５０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、３０．０ミリグラム〜７０．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜６５．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１２０．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜９５．０ミリグラム、１１５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、１７５．０ミリグラム〜２２５．０ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。例えば、製剤は、５０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、６０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、９０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、１００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、１２０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または２００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、製剤は、２５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム（例えば、３０．０ミリグラム〜７０．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜６５．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１２０．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜９５．０ミリグラム、１１５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、５０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、６０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、９０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、１００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または１２０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、製剤は、５５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム（例えば、５５．０ミリグラム〜６５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜９５．０ミリグラム、１１５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、６０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、９０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または１２０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、製剤は、３０．０ミリグラム〜７０．０ミリグラムのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、５０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または６０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、製剤は、８０．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム（例えば、８０．０ミリグラム〜１２０．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜９５．０ミリグラム、１１５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、９０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、１００．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩、または１２０．００ミリグラムのオプロゾミブもしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、製剤は、１７５．０ミリグラム〜２２５．０ミリグラムのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、製剤は、２００．００ミリグラムのオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１２８】
一部の実施形態では、製剤は、２０．００重量パーセント〜３０．００重量パーセント（例えば、２５．００重量パーセント）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、および２５．０ミリグラム〜１５０．０ミリグラム（例えば、２５．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、３０．０ミリグラム〜７０．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、５５．０ミリグラム〜６５．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１３０．０ミリグラム、８０．０ミリグラム〜１２０．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、８５．０ミリグラム〜９５．０ミリグラム、１１５．０ミリグラム〜１２５．０ミリグラム、１７５．０ミリグラム〜２２５．０ミリグラム）、例えば、５０．００ミリグラム、６０．００ミリグラム、９０．００ミリグラム、１００．００ミリグラム、または１２０．００ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、製剤は、３５．００重量パーセント〜４５．００重量パーセント（例えば、４０．００重量パーセント）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、および１７５．０ミリグラム〜２２５．０ミリグラム（例えば、２００．００ミリグラム）のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３０】
［４］  一部の実施形態では、節［Ｖ］［Ｂ］［２］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上は、節［Ｖ］［Ｂ］［３］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【０１３１】
［Ｃ］  
［１］  一部の実施形態では、製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。薬学的に許容される賦形剤は、あらゆる充填剤、結合剤、界面活性剤（湿潤剤）、崩壊剤、糖、酸化防止剤、可溶化剤もしくは懸濁化剤、キレート剤、防腐剤、緩衝剤および／もしくは潤滑剤、またはそれらの組合せを、所望の特定の剤形に適したように、および製剤者の判断に従って含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される製剤の調製に使用される種々の薬学的に許容される賦形剤、およびその調製のための公知の技法を開示する。概して、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、１つ以上の充填剤）の重量パーセントは、オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントおよび／または強度もしくは純度、ならびに一部の場合では、オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の量の量、および１つ以上の他の製剤成分、例えばポリマー成分、例えばＨＰＭＣの量（複数可）によって異なる。
【０１３２】
［２］  一部の実施形態では、製剤は、１つ以上の充填剤を含む。本明細書で使用する場合、「充填剤」は、オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の量（ならびに一部の場合では、オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩の量の量、および１つ以上の他の製剤成分、例えばポリマー成分、例えばＨＰＭＣの量（複数可））が錠剤の嵩を提供できないときに、この嵩を形成する薬学的に許容される物質を指す（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｋａｎｉｇ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．１９８６，３２５頁を参照されたい）。
【０１３３】
充填剤の非限定的な例としては、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム（「ＤＣＰ」）、スクロース、グルコース、マンニトール、およびソルビトール（例えば、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物）が挙げられる。
【０１３４】
一部の実施形態では、製剤は、２つ以上の充填剤を含むことができる。例えば、充填剤は、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１またはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）およびラクトース一水和物（例えば、Ｌａｃｔｏｓｅ  ３１２またはＬａｃｔｏｓｅ  ３１６）を含み得る。
【０１３５】
一部の実施形態では、製剤は、３５．００重量パーセント〜７５．００重量パーセント（例えば、４０．００重量パーセント〜７０．００重量パーセント、４０．００重量パーセント〜６０．００重量パーセント、４０．００重量パーセント〜５０．００重量パーセント、６０．００重量パーセント〜７０．００重量パーセント）の１つ以上の充填剤を含むことができる。例えば、製剤は、約４８．５重量パーセントの１つ以上の充填剤、または６６．５０重量パーセントの１つ以上の充填剤、または６４．９５重量パーセントの１つ以上の充填剤を含み得る。
【０１３６】
一部の実施形態では、１つ以上の充填剤のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩に対する重量パーセント比は、０．９〜３．０であり得る。例えば、１つ以上の充填剤のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩に対する重量パーセント比は、１．２、１．９、または２．７であり得る。
【０１３７】
［３］  一部の実施形態では、製剤は、１つ以上の湿潤剤を含む。本明細書で使用する場合、用語「湿潤剤」は、薬学的に許容される表面活性化剤（または界面活性剤）を指し、それは、水または溶媒に添加したときに、それが溶解している媒体の表面張力を低下させる親水性または疎水性セグメントを有する。
【０１３８】
湿潤剤の非限定的な例としては、アルキル硫酸塩（例えば、ときにドデシル硫酸ナトリウムと呼ばれるラウリル硫酸ナトリウム）、アルキルエーテル硫酸塩（例えば、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム）、スルホコハク酸ナトリウム（例えば、ときにジオクチルスルホコハク酸ナトリウムと呼ばれるドキュセートナトリウム）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩）、アルファオレフィンスルホン酸塩、またはリン酸エステルが挙げられる。例示的な湿潤剤は、ラウレル硫酸ナトリウムである。
【０１３９】
一部の実施形態では、製剤は、約０．５０重量パーセント〜約５．００重量パーセント（例えば、約０．５０重量パーセント〜約３．００重量パーセント、約０．５０重量パーセント〜約１．５０重量パーセント、例えば１．００重量パーセント）の１つ以上の湿潤剤を含む。
【０１４０】
［４］  一部の実施形態では、製剤は、１つ以上の潤滑剤を含む。本明細書で使用する場合、用語「潤滑剤」は、錠剤を形成するために使用される、錠剤壁と腔壁との間の錠剤射出に関連付けられる摩擦を減少させる、薬学的に許容される物質を指す（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｋａｎｉｇ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．１９８６，３２８頁を参照されたい）。
【０１４１】
好適な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油、または脂肪酸が挙げられる。例示的な潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１４２】
一部の実施形態では、製剤は、約０．１０重量パーセント〜約３．００重量パーセント（例えば、０．１０重量パーセント〜約２．００重量パーセント、０．１０重量パーセント〜約１．００重量パーセント、例えば、０．５重量パーセント）の潤滑剤を含むことができる。
【０１４３】
一部の実施形態では、製剤は、潤滑され（潤滑剤として機能できる）、かつ充填剤としても機能できる物質（例えば、シリコン処理ＭＣＣ）を含む。これらの物質は、上におよび／または節［Ｖ］［Ｃ］［２］に記載の通りの量で存在することができる。
【０１４４】
［５］  一部の実施形態では、節［Ｖ］［Ｃ］［１］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上は、節［Ｖ］［Ｃ］［２］、または［Ｖ］［Ｃ］［３］、または［Ｖ］［Ｃ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【０１４５】
節［Ｖ］［Ｃ］［１］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上は、節［Ｖ］［Ｃ］［２］および［Ｖ］［Ｃ］［３］または［Ｖ］［Ｃ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【０１４６】
一部の実施形態では、節［Ｖ］［Ｃ］［１］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上は、節［Ｖ］［Ｃ］［２］、［Ｖ］［Ｃ］［３］、および［Ｖ］［Ｃ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【０１４７】
［Ｄ］  処方成分の非限定的な組合せ
［１］
一部の実施形態では、製剤は、
（ｉ）オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｉ）オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分（例えば、１つ以上のポリマー、例えば、親水性マトリックス形成ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）を含む。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、上記の製剤は、節［Ｖ］［Ａ］［１］および／または［Ｖ］［Ａ］［２］および／または［Ｖ］［Ａ］［３］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、節［Ｖ］［Ｂ］［２］および／または［Ｖ］［Ｂ］［３］および／または［Ｖ］［Ｂ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、上記の製剤は、
（ｉ）節［Ｖ］［Ａ］［１］および／または［Ｖ］［Ａ］［２］および／または［Ｖ］［Ａ］［３］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上、および
（ｉｉ）節［Ｖ］［Ｂ］［２］および／または［Ｖ］［Ｂ］［３］および／または［Ｖ］［Ｂ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１５１】
［２］
一部の実施形態では、上記の製剤は、
（ｉ）オプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）オプロゾミブが製剤から体内に放出される速度を調節する１つ以上の成分（例えば、１つ以上のポリマー、例えば、親水性マトリックス形成ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびそれらの混合物）、および
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、１つ以上の充填剤および／または１つ以上の湿潤剤および／または１つ以上の潤滑剤）を含む。
【０１５２】
例えば、上記の製剤は、以下のものを含むことができる。
【表１０】
0006505604.tif 000013
【０１５３】
ある特定の実施形態では、上記の製剤は、節［Ｖ］［Ａ］［１］および／または［Ｖ］［Ａ］［２］および／または［Ｖ］［Ａ］［３］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、節［Ｖ］［Ｂ］［２］および／または［Ｖ］［Ｂ］［３］および／または［Ｖ］［Ｂ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、上記の製剤は、節［Ｖ］［Ｃ］［１］および／または［Ｖ］［Ｃ］［２］および／または［Ｖ］［Ｃ］［３］および／または［Ｖ］［Ｃ］［４］および／または［Ｖ］［Ｃ］［５］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、上記の製剤は、
（ｉ）節［Ｖ］［Ａ］［１］および／または［Ｖ］［Ａ］［２］および／または［Ｖ］［Ａ］［３］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上、
（ｉｉ）節［Ｖ］［Ｂ］［２］および／または［Ｖ］［Ｂ］［３］および／または［Ｖ］［Ｂ］［４］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上、および
（ｉｉｉ）節［Ｖ］［Ｃ］［１］および／または［Ｖ］［Ｃ］［２］および／または［Ｖ］［Ｃ］［３］および／または［Ｖ］［Ｃ］［４］および／または［Ｖ］［Ｃ］［５］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる。
【０１５７】
代表的な製剤を、表５〜８、２９および３０に提供する（図１８および２２を参照されたい）。
【０１５８】
一部の実施形態では、上の節［Ｖ］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上は、上の節［ＩＩＩ］および／または［ＩＶ］全体に記載の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【０１５９】
［ＶＩ］剤形
概して、製剤の経口投与が好ましく、製剤は経口投与に好適な任意の形態（例えば、錠剤、丸剤、硬もしくは軟カプセル剤、糖衣剤、トローチ剤、カシェ剤、小袋、粉末（例えば、分配可能な粉末）、顆粒剤などの固体剤形、シロップ剤、スラリー剤、ゲル剤、ペレット剤、粒子剤、エリキシル剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤、溶剤、ならびに濃縮滴剤などの液体調製物、または経口投与に適した任意の他の形態を含むがこれらに限定されない、任意の従来型経口剤形）であり得る。
【０１６０】
一部の実施形態では、製剤は、本明細書に記載の、例えば、節［Ｖ］全体に記載の成分のうちの任意の１つ以上の所定量を含有する、個別の固形経口単剤（例えば、カプセル剤、錠剤、または糖衣剤）の形態であり得る。
【０１６１】
一部の実施形態では、製剤は、錠剤の形態であり得る。そのような形態は、所望のように成形および寸法決定し得る。ある特定の実施形態では、製剤は、カプセル形状の錠剤の形態であり得る。一部の実施形態では、錠剤は、調節カプセル形状核錠であり得る。ある特定の実施形態では、製剤は、２．０〜１２．０ミリメートル（ｍｍ）（例えば、２．０〜６．０ミリメートル、４．０〜６．０ミリメートル、４．８０ミリメートル〜５．１０ミリメートル）の厚さを有する錠剤の形態であり得る。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、製剤は、本明細書で使用する場合に経口摂取のための素のコーティングされていない錠剤を指す「圧縮錠剤」の形態であり得る。圧縮錠剤は、典型的に、単回圧縮によって、または事前の圧密タッピング、続く最終圧縮によって、調製される（例えば、Ｃａｒｖｅｒプレス機、回転プレス機、単一ステーションの錠剤プレス機を使用して）。錠剤は、所望の識別マークを、刻む、印刷する、および／またはデボスもしくはエンボス加工することができる。一部の実施形態では、錠剤は、１０．０ｋｐ〜３５．０ｋｐ（例えば、１０．０ｋｐ〜２５．０ｋｐ、１１．０ｋｐ〜１８．０ｋｐ、１２．０ｋｐ〜１５．０ｋｐ）の硬度を有することができる。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、錠剤は、コーティング錠剤であり得る。更なる例として、錠剤はまた、Ｏｐａｄｒｙ（商標）Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２（または他の色）などの従来型コーティング物質でコーティングすることができる。一部の実施形態では、コーティングは、核錠の１．００〜５．００重量パーセントで存在することができる。例えば、コーティングは、３．００重量パーセントで存在することができる。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、錠剤の重量は、５ミリグラム〜１，５００ミリグラム（例えば、５ミリグラム〜１，０００ミリグラム、５ミリグラム〜６００ミリグラム、例えば、５０ミリグラム、１００ミリグラム、２００ミリグラム、４００ミリグラム、または５００ミリグラム）であり得る。
【０１６５】
概して、製剤は、本明細書に記載の、例えば、節［Ｖ］全体に記載の成分のうちの任意の１つ以上を関連付けるステップを含む、任意の好適なおよび当技術分野で公知の従来型の製薬方法によって調製することができる。調製方法は、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式もしくは非水造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合を含む方法のうちの１つまたは組み合わせを含み得る。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。
【０１６６】
一部の実施形態では、製剤は、例えば、（ｉ）活性原料、界面活性剤（複数可）、および本明細書に記載の任意の他の成分（複数可）を組み合わせて（例えば、製剤の単位剤形への分割を促進するために、例えば、活性原料が組成物全体に均等に分散するように均一および緊密に混ぜて）混合物を得るステップ、（ｉｉ）得られた混合物を、検査、篩過、粉砕、および／もしくは製粉するステップ、（ｉｉｉ）所望の場合は助剤の添加後、顆粒の混合物を処理するステップ、（ｉｖ）生成物を成形および任意にコーティングして、錠剤もしくは糖衣剤核を得るステップ、または（ｖ）処理した製剤をカプセルなどの経口投与に好適な容器に添加するステップのうちの１つ以上を行うことによって得ることができる。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、製剤は、原料の製粉および篩過、乾燥粉末混合、湿式塊化、造粒、ならびに最終粉砕のステップを含み得る当技術分野で公知の湿式造粒技法を使用して、調製することができる。一部の実施形態では、高剪断造粒、流体層造粒、押出球形化などの湿式造粒技法が、微粉化活性原料によりよく対応することができ、強化した粉体流（カプセル化のため）および溶解特性を有する製剤をもたらし得る。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆粒などの自由流動形態の製剤を圧縮することによって調製し得る。鋳造した錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化製剤を鋳造することによって作製できる。
【０１６９】
実施例の節で、本明細書に記載の製剤を調製するためのより具体的な方法を提供する。
【０１７０】
［ＶＩＩ］製剤の非限定的な特性
本明細書に記載の製剤は、以下の特性のうちの任意の１つ以上を有することができる。
【０１７１】
［Ａ］  
一部の実施形態では、８０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、２時間後、例えば、４時間後、６時間後、８時間後、または１０時間後に放出される。
【０１７２】
一部の実施形態では、２０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、１時間後に放出される。
【０１７３】
一部の実施形態では、３０％未満のオプロゾミブまたはその薬学的に許容される塩は、１時間後に放出される。
【０１７４】
一部の実施形態では、製剤は、以下の表９に示す放出プロファイル特性のうちの任意の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、および／または６つを呈し得る。
【表１１】
0006505604.tif 000014
0006505604.tif 000015
【０１７５】
［Ｂ］  一部の実施形態では、製剤は、１つ以上の副作用（例えば、ＮＶ）の発生率または重症度の低下を提供する。
【０１７６】
［Ｃ］  一部の実施形態では、製剤は、標的組織のほぼ完全なプロテアソーム阻害をもたらす、治療上有効な、例えば、本明細書に記載の疾患（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片または移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生生物、または原核生物）、および骨量減少に関連する疾患）のうちの１つ以上を治療するのに有効な、オプロゾミブの血漿曝露を提供することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、イヌにおいて決定されたように５５〜１２４分（例えば、３０分〜１８０分）のピーク血漿濃度までの時間で、オプロゾミブを送達することができる。このように、本明細書に記載の製剤は、オプロゾミブを、例えば胃および小腸の近位部に効果的に送達することができ、持続した時間をかけて、かつ一部の場合には、向上した生体利用性、薬物動態学的（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）パラメータを伴って送達することができるため、オプロゾミブの排出および／または分解の前に、オプロゾミブがこれらの組織によって吸収される可能性を増大させることができる。同様に、前述のことにより、オプロゾミブ投与の頻度を減少させることができ、それにより患者が服用計画を順守する可能性を増大させることができる。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、イヌへの製剤の単回投与は、１００ｍｇのオプロゾミブを含有する製剤の場合、１５．２±３．３（ｎｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）（平均の平均標準誤差）のオプロゾミブの用量正規化ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ／Ｄ）をもたらし、および／またはイヌへの製剤の連日投与が、０．６７０±０．１１０（分＊μｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）（平均の平均標準誤差）のオプロゾミブの最終時点までの濃度時間曲線下用量正規化面積（ＡＵＣ／Ｄ）をもたらす。
【０１７８】
［Ｄ］  一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月）間、４０℃／相対湿度７５％での実際の貯蔵時または模擬貯蔵時に安定している。
【０１７９】
以下の手順のいずれかを使用して安定性試験を行った。
（Ａ）  錠剤を、蓋手締めネジ式蓋（ポリプロピレン蓋、発泡ポリエチレン［ＰＥ］裏張り）付きの２５ｃｃのガラス製シンチレーションバイアル中に梱包し、２５℃±２℃／相対湿度（ＲＨ）６０％±ＲＨ５％、および４０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％で貯蔵した。錠剤を、所定の時点で、外観、硬度、アッセイ、不純物、および溶解性について試験した。
（Ｂ）  錠剤を、閉具および乾燥剤容器および医薬用コイルを有する７５ｃｃの白色広口ＨＤＰＥ丸瓶中に梱包し、２５℃±２℃／相対湿度（ＲＨ）６０％±ＲＨ５％、および４０℃±２℃／ＲＨ７５％±ＲＨ５％で貯蔵した。錠剤を、所定の時点で、外観、硬度、アッセイ、不純物、および溶解性について試験した。
【０１８０】
具体的には、不純物ＰＲ−０５９１７６（ＰＲ−１７６）およびＰＲ−４８７を検出および測定した。
【化２】
0006505604.tif 000016
【化３】
0006505604.tif 000017
【０１８１】
［ＶＩＩＩ］製剤の使用
秩序だったタンパク質分解は正常な細胞機能の維持に非常に重要であり、プロテアソームはタンパク質分解プロセスに不可欠である。プロテアソームは、正常および悪性細胞における細胞周期の進行およびアポトーシスに重要なタンパク質、例えば、サイクリン、カスパーゼ、ＢＣＬ２、およびＮＦ−κＢのレベルを制御する（Ｋｕｍａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１−７０７５、Ａｌｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２００２）１６：４３３−４４３）。故に、プロテアソーム活性を阻害することが、結果的に、関与する細胞に応じて、悪性、非悪性、および自己免疫疾患などの種々の病態を治療するための治療法になることは驚くべきことではない。
【０１８２】
インビトロおよびインビボモデルの両方において、悪性細胞は、概してプロテアソーム阻害への感受性が高いことが示されている。実際に、プロテアソーム阻害は、多発性骨髄腫の治療のための治療戦略として既に実証されている。これは、極めて増殖性の悪性細胞の、急速にタンパク質を除去するためのプロテアソーム系への依存性に一部起因し得る（Ｒｏｌｆｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９７：７５−５（１７）、Ａｄａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４：４−３４９（３６０））。したがって、本発明のある特定の実施形態は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法に関する。本明細書で使用する場合、用語「癌」は、血液感染性および充実性腫瘍を含むがそれらに限定されない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、頚部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、皮膚、胃、精巣、喉、および子宮の癌を含むがそれらに限定されない、血液、骨、器官、皮膚組織、および血管系の疾患を指す。具体的な癌としては、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病）、成熟Ｂ細胞新生物（小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えばワルデンシュトレームマクログロブリン血症または緩慢性リンパ腫）、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞性白血病、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着疾患、重鎖疾患、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、消化管腫瘍（例えば、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫／白血病、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫およびバーキットリンパ腫／白血病）、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物（Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫（セザリー症候群）、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、不特定の末梢性Ｔ細胞リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型または非減少型、結節性リンパ球優位型）、骨髄腫（多発性骨髄腫、無痛性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫）、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全関連リンパ増殖異常症、組織球性および樹状細胞新生物、肥満細胞症、軟骨性肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌（ホルモン依存性、ホルモン非依存性）、婦人科癌（頚部、子宮内膜、卵管、妊娠性絨毛性疾患、卵巣、腹膜、子宮、膣、および外陰部）、基底細胞癌腫（ＢＣＣ）、扁平細胞癌腫（ＳＣＣ）、悪性��色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌腫、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起細胞腫、上衣腫、多形性神経膠芽腫、混合膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫（腹膜中皮腫、心膜中皮腫、肋膜中皮腫）、胃−腸−膵臓または胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド、膵性内分泌腫瘍（ＰＥＴ）、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌腫、進行性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫、粘液腺癌、印環細胞癌、肝細胞癌腫、胆管癌腫、肝芽腫、血管腫、肝細胞腺腫、限局性結節性過形成（結節性再生性過形成、過誤腫）、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）（扁平細胞肺癌腫、腺癌、大細胞肺癌腫）、小細胞肺癌腫、甲状腺癌腫、前立腺癌（ホルモン抵抗性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン不応性）、腎細胞癌腫、ならびに軟部組織肉腫（線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫平滑筋肉腫、血管肉腫、滑液肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍／神経線維肉腫、骨外性骨肉腫）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８３】
造血およびリンパ系組織の多くの腫瘍は、細胞増殖、または特定の型の細胞の増加を特徴とする。慢性骨髄増殖性疾患（ＣＭＰＤ）は、骨髄細胞系列の１つ以上の骨髄中の増殖を特徴とするクローン性造血幹細胞障害であり、末梢血中の顆粒球、赤血球、および／または血小板の数の増加をもたらす。そのため、そのような疾患の治療のためのプロテアソーム阻害剤の使用は魅力的であり、研究されている（Ｃｉｌｌｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２００７）９２：１１２４−１２２９）。ＣＭＰＤは、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、真性赤血球増加症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症、および分類不可の慢性骨髄増殖性疾患を含み得る。本発明の一態様は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、ＣＭＰＤを治療する方法である。
【０１８４】
慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、および分類不可の骨髄異形成／骨髄増殖性疾患などの骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、骨髄細胞系列の１つ以上の増殖に起因する骨髄の細胞過多を特徴とする。本明細書に記載の化合物または組成物でプロテアソームを阻害することは、これらの骨髄異形成／骨髄増殖性疾患の治療を必要とする対象に有効量の本化合物または組成物を提供することによって、そのような治療に役立ち得る。
【０１８５】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、主要な骨髄細胞株の１つ以上における異形成および非効果的な造血を特徴とする造血幹細胞障害の群を指す。これらの血液悪性腫瘍におけるプロテアソーム阻害剤によるＮＦ−κＢの標的化は、アポトーシスを誘導し、それにより悪性細胞を死滅させる（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２００６）１３：７４８−７５８）。本発明の更なる実施形態は、有効量の本明細書に開示の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを治療する方法である。ＭＤＳとしては、難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、多系列異形成を伴う難治性血球減少、過剰芽細胞を伴う難治性貧血、分類不可の骨髄異形成症候群、および単離された欠失（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄異形成症候群が挙げられる。
【０１８６】
肥満細胞症は、脂肪細胞の増殖、および１つ以上の器官系におけるそれらのその後の蓄積である。肥満細胞症としては、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、関連するクローン性血液学的非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、進行性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、肥満細胞肉腫（ＭＣＳ）、および皮膚外肥満細胞腫が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の別の実施形態は、肥満細胞症と診断された対象に、有効量の本明細書に開示の化合物または組成物を投与することを含む、肥満細胞症を治療するための方法である。
【０１８７】
プロテアソームはＮＦ−κＢを調整し、結果、免疫および炎症反応に関与する遺伝子を調整する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合性複合体遺伝子、ならびに、例えばＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、およびＩＦＮ−βをコードする多数のサイトカイン遺伝子の発現に必須である（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の前出のタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響を与える方法に関し、各方法は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物または組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物または組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における自己免疫疾患を治療する方法を含む。本明細書中の「自己免疫疾患」は、個体自体の組織から生じる、およびそれに対する、疾患または障害である。自己免疫疾患または障害の例としては、乾癬および皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患などの炎症反応；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患に関連する反応（クローン病および潰瘍性大腸炎など）；呼吸窮迫症候群（成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹および喘息等のアレルギー状態、ならびにＴ細胞の浸潤および慢性炎症反応を含む他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年発症性糖尿病；ならびに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、および脈管炎で典型的に見られるサイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性および遅延型過敏症に関連する免疫反応；悪性貧血（アジソン病）；白血球の血管外遊出が関与する疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血（低温グロビン血症またはクームス陽性貧血を含むがそれらに限定されない）；重症筋無力症；抗原抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブズ病；ランバート−イートン筋無力症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫多腺性内分泌障害；ライター病；スティフマン症候群；ベヘート病；巨細胞性動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症ネフロパシー；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、または自己免疫血小板減少症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８８】
免疫系は、ウイルス感染している、発癌性形質転換を受けた、またはその表面に異様なペプチドを提示する自己細胞の検査をする。細胞内タンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫反応を誘導する。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、細胞を本明細書に記載の化合物に曝露する（またはそれを対象に投与する）ことを含む、細胞中の抗原提示を阻害または改変するための免疫調節剤として本化合物を使用する方法に関する。特定の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物において、移植片対宿主病または宿主対移植片病などの移植片または移植関連疾患を治療する方法を含む。用語「移植片」は、本明細書において使用される場合、受容者への移植のための、提供者由来の生体物質を指す。移植片としては、例えば、島細胞などの単離された細胞；新生児の羊膜、骨髄、造血前駆細胞、および角膜組織などの眼組織などの組織；ならびに、皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状器官（例えば、腸、血管、または食道）などの器官などの広範な物質が挙げられる。管状器官は、食道、血管、または胆管の損傷部位を置き換えるために使用され得る。皮膚移植片は、火傷だけでなく、損傷した腸への包帯材として、または横隔膜ヘルニア等のある特定の欠陥を閉じるために使用され得る。移植片は、死体からであるか生体提供者からであるかを問わず、ヒトを含む任意の哺乳動物源に由来する。一部の場合では、提供者および受容者は、同一の哺乳動物である。移植片は、骨髄、または心臓などの器官であり、移植片の提供者および宿主は、ＨＬＡクラスＩＩ抗原に適合することが好ましい。
【０１８９】
組織球性細胞および樹状細胞新生物は、リンパ球への抗原の処理および提示において大きな役割を担う食細胞および補助細胞に由来する。樹状細胞におけるプロテアソーム含量の欠乏は、その抗原誘導性反応を改変することが示されている（Ｃｈａｐａｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）６６：５４６１−５４６８）。故に、本発明の別の実施形態は、組織球性または樹状細胞新生物を患う対象に、有効量の本明細書に開示の化合物または組成物を投与することを含む。組織球性および樹状細胞新生物としては、組織球肉腫、ランゲルハンス細胞組織球増加症、ランゲルハンス細胞肉腫、指状嵌入樹状細胞肉腫／腫瘍、濾胞樹状細胞肉腫／腫瘍、および不特定の樹状細胞肉腫が挙げられる。
【０１９０】
プロテアソームの阻害は、細胞型が増殖型である疾患および免疫障害の治療に有益であることが示されており、故に、本発明の一実施形態は、有効量の開示の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、原発性免疫不全障害（ＰＩＤ）に関連するリンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）の治療を含む。Ｂ細胞およびＴ細胞新生物ならびにリンパ腫を含むリンパ増殖性障害の発生率の増加に関連する免疫不全の最も一般的な臨床背景は、原発性免疫不全症候群および他の原発性免疫障害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、固形器官または骨髄の同種移植を受けた患者における医原性免疫抑制、ならびにメトトレキサート治療に関連する医原性免疫抑制である。ＬＰＤに一般に関連する他のＰＩＤは、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴ）、ウィスコットアルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、高ＩｇＭ症候群、および自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）であるが、それらに限定されない。
【０１９１】
本発明の追加の実施形態は、腫瘍性タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を与えるための方法、および癌増殖を治療または阻害する方法に関し、各方法は、細胞を本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物に暴露すること（インビボ、例えば対象内、またはインビトロで）を含む。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８由来Ｅ６タンパク質は、粗網状赤血球溶血液中のｐ５３の、ＡＴＰおよびユビキチン依存性結合ならびに分解を刺激する。劣性腫瘍遺伝子ｐ５３は、突然変異熱不安定性Ｅ１を有する細胞株において、非許容温度で蓄積することが示されている。ｐ５３のレベルの上昇は、アポトーシスをもたらし得る。ユビキチン系により分解されるプロト腫瘍性タンパク質の例としては、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、およびｃ−Ｊｕｎが挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤組成物を対象に投与することを含む、ｐ５３関連アポトーシスを治療するための方法に関する。
【０１９２】
本発明の別の態様は、卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃による脳の損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症および他の免疫媒介型神経障害（例えば、ギランバレー症候群およびその異型、急性運動軸索神経障害、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの認知症症候群、アキソノミー、糖尿病性神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、ピック病などの前頭葉型認知症、皮質下認知症（ハンチントンまたは進行性核上麻痺など）、限局性皮質性萎縮症候群（原発性失語症など）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症またはＢ１２欠乏症など）、ならびに感染によって引き起こされる認知症（梅毒または慢性髄膜炎など）を含むがそれらに限定されない、神経変性疾患および状態を治療するための本明細書に開示するプロテアソーム阻害剤化合物の使用に関する。
【０１９３】
アルツハイマー病は、老人斑および脳血管におけるβアミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外沈着を特徴とする。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）に由来する３９〜４２個のアミノ酸のペプチド断片である。少なくとも３つのＡＰＰのアイソフォームが公知である（６９５、７５１、および７７０アミノ酸）。ｍＲＮＡの選択的スプライシングがアイソフォームを生成し、正常処理はβ−ＡＰ配列の部分に影響し、それによりβ−ＡＰの生成を防止する。プロテアソームによる異常タンパク質処理は、アルツハイマー脳における多量のβ−ＡＰに寄与すると考えられている。ラットにおけるＡＰＰ処理酵素は、約１０の異なるサブユニット（２２ｋＤａ〜３２ｋＤａ）を含有する。２５ｋＤａのサブユニットは、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有し、これは、ヒトマクロパインのβ−サブユニットと一致する（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）３０４：５７−６０）。ＡＰＰ処理酵素は、Ｇｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合で切断し、酵素はまた、カルシウムイオンの存在下で、Ｍｅｔ−１−−Ａｓｐ１結合およびＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合で切断して、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。
【０１９４】
本発明の一態様は、しがたって、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物または組成物を対象に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。このような治療としては、β−ＡＰ処理の速度を減少させること、β−ＡＰプラーク形成の速度を減少させること、β−ＡＰ生成の速度を減少させること、およびアルツハイマー病の臨床徴候を減少させることが挙げられる。
【０１９５】
一部の実施形態では、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物または組成物は、アミロイドーシスを治療するために有用であり得る。そのため、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物または組成物を対象に投与することを含むアミロイドーシスを治療するための方法を、本明細書で提供する。
【０１９６】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性の成長から生じる線維性結合組織の過剰および持続性形成であり、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活性化に関連する。線維症は、細胞外マトリックスの広範囲の沈着が関与し、事実上いずれの組織内でも、またはいくつかの異なる組織にわたって発生し得る。通常、ＴＧＦ−β刺激の際に標的遺伝子の転写を活性化する細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性により調節される（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。しかしながら、ＴＧＦ−βシグナル伝達成分の加速した分解は、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症などの線維症状態で観察されている。多くの場合に線維症に関連付けられる他の状態としては、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切除後痛症候群、結核、鎌状赤血球貧血症、および慢性関節リウマチが挙げられる。本発明の一実施形態は、有効量の本明細書に記載の組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、線維症または線維症関連状態を治療する方法である。
【０１９７】
火傷被害者の治療は、多くの場合、線維症によって妨げられる。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、火傷を治療するための阻害剤の、対象への局所または全身投与に関する。手術後の創縫合は、多くの場合、外観を損なう瘢痕と関連付けられるが、これは線維症の阻害により予防され得る。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、瘢痕化の防止または減少のための方法に関する。
【０１９８】
ＴＮＦαなどのリポ多糖体（ＬＰＳ）誘導サイトカインの過剰産生は、敗血性ショックに関連するプロセスの中心となると考えられている。更に、ＬＰＳによる細胞の活性化における第１のステップは、特定膜受容体へのＬＰＳの結合であることが、一般に認められている。２０Ｓプロテアソーム複合体のα−およびβ−サブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として特定されており、これは、ＬＰＳ誘導シグナル伝達が、敗血症の治療または防止における重要な治療標的となり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．（２００３）１７１：１５１５−１５２５）。したがって、ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤組成物は、敗血性ショックを防止および／または治療するためにＴＮＦαを阻害するために使用し得る。
【０１９９】
虚血および再かん流傷害は、体の組織に到達する酸素が欠乏した状態である低酸素症をもたらす。この状態は、Ｉκ−Ｂαの分解の増加を引き起こし、それによりＮＦ−κＢの活性化をもたらす（Ｋｏｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。低酸素症をもたらす傷害の重症度は、プロテアソーム阻害剤の投与によって低減できることが示されている（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００、Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１、Ｐｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。したがって、本発明のある特定の実施形態は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、虚血状態および再かん流傷害を治療する方法に関する。そのような状態または傷害の例としては、急性冠症候群（不安定プラーク）、動脈閉塞性疾患（心臓、脳、末梢動脈、および血管閉塞）、アテローム性動脈硬化症（冠動脈硬化症、冠動脈疾患）、梗塞、心不全、膵臓炎、心筋肥大、狭窄、および再狭窄が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２００】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶエンハンサー／プロモーターに特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較すると、ｐｂｊ１４のＨＩＶ調整タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域において、アミノ酸が２つ異なる。タンパク質キナーゼは、ＩκＢのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を介してＩκＢ分解を誘発すると考えられている。分解後、ＮＦ−κＢは核内に放出され、故に、ＨＩＶの転写を強化する（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９５）２６７：９６０）。ある特定の実施形態では、本発明は、対象におけるＨＩＶ感染を阻害もしくは減少するための方法、またはウイルス遺伝子発現のレベルを低下させるための方法に関し、各方法は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物または組成物を対象に投与することを含む。
【０２０１】
ウイルス感染は、多くの疾患の病理に寄与する。進行中の心筋炎および拡張型心筋症などの心臓状態は、コクサッキーウイルスＢ３と関係している。感染したマウスの心臓の比較全ゲノムマイクロアレイ分析では、特定のプロテアソームサブユニットが、慢性心筋炎を発症したマウスの心臓において均一に上方調整された（Ｓｚａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６８：１５４２−５２，２００６）。一部のウイルスは、ウイルスがエンドソームからサイトゾル内に放出されるウイルス侵入ステップにおいて、ユビキチン−プロテアソーム系を利用する。マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）は、コロナウイルス科に属し、これはまた、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルスを含む。ＹｕおよびＬａｉ（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：６４４−６４８，２００５）は、ＭＨＶに感染した細胞のプロテアソーム阻害剤による治療が、ウイルス複製の減少をもたらし、未処理細胞のものと比較した場合のウイルス価の減少と相関することを示した。ヘパドナウイルス科ウイルス系の一種であるヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、同様に、伝播するのにウイルスにコードされたエンベロープタンパク質を必要とする。プロテアソーム分解経路の阻害は、分泌されるエンベロープタンパク質の量の大幅な低減をもたらす（Ｓｉｍｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：１２９１４−１２９２０，２００５）。ＨＢＶに加えて、他の肝炎ウイルス（Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）もまた、分泌、形態形成、および発病機序にユビキチン−プロテアソーム分解経路を利用し得る。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、細胞を有効量の本明細書に開示の化合物または組成物に接触させる（またはそれを対象に投与する）ことを含む、ＳＡＲＳ、またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、およびＥ型肝炎などのウイルス感染を治療するための方法に関する。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、開示の組成物は、寄生原生動物によって引き起こされる感染などの寄生虫感染の治療に有用であり得る。これらの寄生虫のプロテアソームは、主として、細胞分化および複製活性に関与すると考えられている（Ｐａｕｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３，１９（２）：５５−５９）。更に、エントアメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に曝露されると、被嚢形成能力を失うことが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９７，２８，Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：１３９−１４０）。ある特定のそのような実施形態では、プロテアソーム阻害剤組成物の投与プロトコルは、マラリア原虫種（マラリアを引き起こす、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、および卵形マラリア原虫を含む）、トリパノソーマ種（シャーガス病を引き起こすクルーズトリパノソーマ、およびアフリカ睡眠病を引き起こすブルーストリパノソーマを含む）、リーシュマニア種（アマゾンリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、小児リーシュマニア、メキシコリーシュマニアなどを含む）、ニューモシスチスカリニ（ＡＩＤＳおよび他の免疫抑制患者において肺炎を引き起こすことが知られている原生動物）、トキソプラズマ原虫、赤痢アメーバ、エントアメーバインバデンス、およびランブル鞭毛虫から選択される寄生原生動物によって引き起こされる、ヒトにおける寄生虫感染の治療に有用である。ある特定の実施形態では、開示のプロテアソーム阻害剤組成物は、プラスモディウムヘルマニ、クリプトスポリジウム種、単包条虫、アイメリアテネラ、ザルコシスティスニューローナ、およびアカパンカビから選択される寄生原生動物によって引き起こされる、動物および家畜における寄生虫感染の治療に有用である。寄生虫疾患の治療におけるプロテアソーム阻害剤として作用する他の化合物は、その全体が本明細書に組み込まれる国際公開第９８／１０７７９号に記載される。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤組成物は、赤血球および白血球における回復なしに寄生虫のプロテアソーム活性を阻害する。ある特定のそのような実施形態では、血液細胞の長い半減期は、寄生虫への反復的曝露に対する治療に関して長期的保護を提供し得る。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤組成物は、将来的な感染に対する化学的予防に関して長期的保護を提供し得る。
【０２０４】
原核生物は、真核生物２０Ｓプロテアソーム粒子と同等のものを有する。原核生物２０Ｓ粒子のサブユニット組成は真核生物のものよりも単純であるにもかかわらず、それは類似の様式でペプチド結合を加水分解する能力を有する。例えば、ペプチド結合への求核攻撃は、β−サブユニットのＮ末端上のトレオニン残基を介して生じる。故に、本発明の一実施形態は、有効量の本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物または組成物を対象に投与することを含む、原核生物感染を治療する方法に関する。原核生物感染は、抗酸菌によって引き起こされる疾患（結核、ハンセン病、もしくはブルーリ潰瘍）または古細菌によって引き起こされる疾患を含み得る。
【０２０５】
また、２０Ｓプロテアソームに結合する阻害剤は、骨組織培養において骨形成を刺激することが示されている。更に、そのような阻害剤をマウスに全身投与した場合、ある特定のプロテアソーム阻害剤は、骨量および骨形成速度を７０％超増加させた（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１−１７８２）ことから、ユビキチン−プロテアソーム機構が骨芽細胞分化および骨形成を調整することが示唆される。したがって、開示のプロテアソーム化合物または組成物は、骨粗鬆症などの骨量減少に関連する疾患の治療および／または防止に有用であり得る。
【０２０６】
故に、ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または組成物を投与することを含む、癌、自己免疫疾患、移植片または移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、または原核生物）、および骨量減少に関連する疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法に関する。
【０２０７】
本発明を以下の実施例中で更に説明する。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる様式においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
【実施例】
【０２０８】
実施例１．オプロゾミブ（以下の実施例中の化合物１）の調製
化合物１の合成
【化４】
0006505604.tif 000018
（Ａ）の合成
ジクロロメタン（１．２Ｌ）中の、Ｎ−Ｂｏｃセリン（メチルエーテル）（４３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの０℃の溶液に、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。得られた混合物を更に３時間同温度で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、残留混合物をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ−５４５で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、および酢酸エチル）によって精製した。化合物（Ａ）（５４ｇ）を単離し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３１０．１６）で特徴付けた。
【０２０９】
（Ｂ）の合成
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物（Ａ）（５４ｇ）の０℃の溶液に、１０分かけてトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を更に３時間同温度で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を一晩高真空下に置いて、化合物（Ｂ）のＴＦＡ塩を得て、これをＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：２１０．１１）で特徴付けた。
【０２１０】
（Ｃ）の合成
テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中の、化合物（Ｂ）（４３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃセリン（メチルエーテル）（３６．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（７１．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（７５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加すると、ｐＨが約８の混合物を得た。混合物を室温で更に５時間撹拌した。溶媒の大部分を室温で減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。次いで、それを酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ−５４５で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、および酢酸エチル）によって精製した。化合物（Ｃ）（６５ｇ）を単離し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：４１１．２１）で特徴付けた。
【０２１１】
（Ｄ）の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物（Ｃ）（１８ｇ）の０℃の溶液に、５分かけてトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を更に３時間同温度で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を一晩高真空下に置いて、中間体（Ｄ）のＴＦＡ塩を得て、これをＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３１１．１５）で特徴付けた。
【０２１２】
（Ｅ）の合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸塩（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、５０ｍＬ）を１０分かけて添加し、得られた溶液を更に２時間室温で攪拌した。次いで、それを塩酸（２Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、テトラヒドロフラン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥させて、化合物（Ｅ）（１４ｇ）を得た。
【０２１３】
（Ｆ）の合成
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の、化合物（Ｄ）（４１ｍｍｏｌ）および２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｅ）（６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（約５０ｇ）の溶液を、そのｐＨがおよそ８．５に達するまで５分かけて添加した。得られた混合物を同温度で一晩攪拌した。次いで、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残留混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ−５４５で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のメタノールを含む酢酸エチル）によって精製した。化合物（Ｆ）（１７．１ｇ）を単離し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：４３６．１５）で特徴付けた。
【０２１４】
（Ｇ）の合成
メタノール（３００ｍＬ）中の化合物（Ｆ）（１７．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。得られた混合物を、１気圧の水素下で４８時間撹拌させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ  ５４５で濾過し、濾過ケーキをメタノール（約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて、化合物（Ｇ）を得て、これをＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３４６．１）で特徴付けた。
【０２１５】
（Ｈ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニンケトエポキシド（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、０°℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を１時間撹拌した時点で、ＴＬＣは出発物質の完全消費を示した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて、化合物（Ｈ）のＴＦＡ塩を得た。
【０２１６】
化合物１の合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、上述の化合物（Ｈ）（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（Ｊ）（０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（１ｍＬ）を滴下した。混合物を更に５時間同温度で攪拌した。次いで、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、溶媒の大部分を減圧下で除去した。次いで、残留混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ−５４５で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（０．０２Ｍの酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル（６６／３４）で精製して、化合物１（９２ｍｇ）を得て、これを凍結乾燥させ、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：５３３．２）で特徴付けた。
【０２１７】
実施例２
非晶性化合物１（５０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、次いで脱イオン水（２ｍＬ）を添加し、溶液を、約１〜２週間かけてゆっくりと１ｍＬ蒸発させることで過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１ｍＬの１：２のアセトニトリル−水で洗浄し、１２時間真空乾燥させて、１４８℃の融点を有する結晶多形の化合物１（２５ｍｇ）を得た。１０℃／分の加熱速度でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ  ２９２０上で記録した、試料の特徴的ＤＳＣ曲線を図３に示す。
【０２１８】
実施例３
非晶性化合物１（６１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、次にヘキサン（５ｍＬ）を添加し、溶液に、実施例２で調製した結晶多形化合物１を播種し、溶液を、約１７時間かけてゆっくりと５ｍＬ蒸発させることで過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１ｍＬの１：１のテトラヒドロフラン−ヘキサンで洗浄し、１２時間真空乾燥させて、１４７℃の融点を有する結晶多形の化合物１（１５０ｍｇ）を得た。
【０２１９】
実施例４
非晶性化合物１（１７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、次いでトルエン（２５ｍＬ）を添加した。溶液に、実施例２で調製した結晶多形の化合物１を播種し、溶液を、約２日かけてゆっくりと２０ｍＬ蒸発させることで過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１５ｍＬのトルエンで洗浄し、１２時間真空乾燥させて、１４９℃の融点を有する結晶多形の化合物１（８８ｍｇ）を得た。
【０２２０】
実施例５
非晶性化合物１（３１２ｍｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、約１００℃に加熱して完全溶解させ、次いでヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、溶液に、実施例２で調製した結晶多形化合物１を播種し、溶液を、約２日かけてゆっくりと６０ｍＬ蒸発させることで過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１０ｍＬのトルエンで洗浄し、１２時間真空乾燥させて、１４９℃の融点を有する結晶多形の化合物１（１５６ｍｇ）を得た。
【０２２１】
実施例６
非晶性化合物１（１．４ｇ）をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解し、約５０℃に加熱して完全溶解させ、次いで２２℃に冷却することで過飽和にし、化合物を１２時間結晶化させた。得られた結晶を濾過し、５ｍＬのヘキサンで洗浄し、１２時間真空乾燥させて、１４９℃の融点を有する結晶多形の化合物１（０．９４ｇ）を得た。
【０２２２】
実施例７
化合物１の合成
（Ｈ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニンケトエポキシド（１．０当量）を、不活性雰囲気下で、３つ口丸底フラスコ中のＤＣＭ（３Ｌ／ｋｇのＮ−Ｂｏｃフェニルアラニンケトエポキシド）中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。次いで、内部温度を１０℃以下に維持する速度でＴＦＡ（５．０当量）を添加した。次いで、反応混合物をおよそ２０℃に温め、１〜３時間撹拌した。ＭＴＢＥ（３．６Ｌ／ｋｇのＮ−Ｂｏｃフェニルアラニンケトエポキシド）を次いで反応混合物に添加し、その間、混合物の温度は２５℃以下に維持した。ヘプタン（２６．４Ｌ／ｋｇのＮ−Ｂｏｃフェニルアラニンケトエポキシド）を次いで添加し、反応物を２〜３時間−５〜０℃に冷却して、化合物（Ｈ）を結晶化させた。白色固体を濾過し、ヘプタン（３Ｌ／ｋｇのＮ−Ｂｏｃフェニルアラニンケトエポキシド）で漱いだ。次いで、白色固体を２２℃で１２時間真空下に在らせた。得られた収率は８６％、ＨＰＬＣ純度は９９．４％であった。
【０２２３】
化合物１の合成
化合物（Ｈ）（１．２当量）、化合物（Ｇ）（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）、およびＮ−メチルピロリジノン（８Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））を、不活性雰囲気下で乾燥フラスコに添加し、混合物を２３℃で撹拌して、完全に溶解させた。次いで、反応物を−５〜０℃に冷却し、０℃未満の内部反応温度を維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン（２．１当量）を１５分かけて添加した。反応混合物を０℃で１２時間攪拌した。
【０２２４】
反応混合物を８％の重炭酸ナトリウム（４０Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））上に注ぎ入れることで粗化合物１を沈殿させ、粗化合物１の懸濁液を２０〜２５℃で１２時間撹拌し、次に、０〜５℃で１時間撹拌した。白色固体を濾過し、水（５Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））で漱いだ。次いで、白色固体を、２０〜２５℃で３時間、水（１５Ｌ／ｋｇ）中で再スラリー化し、濾過し、水（５Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））および酢酸イソプロピル（２×２Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））で漱いだ。白色固体を、恒量まで４５℃で真空乾燥させた。粗化合物１の収率は６５％、ＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。
【０２２５】
粗化合物１を、８５℃で攪拌および加熱することによって酢酸イソプロピル（２０Ｌ／ｋｇの粗化合物１）中に完全に溶解させた。次いで、溶液を熱濾過して一切の粒子状物質を除去し、その溶液を８５℃に再加熱して透明の溶液を得た。透明な溶液を毎時１０℃で６５℃に冷却した後、種結晶を添加した。溶液を毎時１０℃で２０℃に冷却させたとき、化合物１の実質的な結晶化が起こった。懸濁液を２０℃で６時間撹拌し、次に、０〜５℃で最低２時間撹拌し、濾過し、酢酸イソプロピル（１Ｌ／ｋｇの粗化合物１）で漱いだ。精製した化合物１を、恒量になるまで４５℃で最低２４時間真空乾燥させた。化合物１の収率は８７％、ＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。
【０２２６】
実施例８
化合物１の合成
化合物（Ｈ）（１．１当量）、化合物（Ｇ）（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）、およびＤＭＦ（８Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））を、不活性雰囲気下で乾燥フラスコに添加し、混合物を２３℃で撹拌して、完全に溶解させた。次いで、反応物を−５〜０℃に冷却し、０℃未満の内部反応温度を維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン（２．１当量）を１５分かけて添加した。次いで、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。
【０２２７】
反応混合物を、１０℃未満の内部温度を維持しながら、予冷した飽和重炭酸ナトリウム（９４Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））を添加してクエンチした。次いで、内容物を分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（２４Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））で抽出し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１２Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））で、および飽和塩化ナトリウム（１２Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ））で洗浄した。
【０２２８】
有機層を、３０℃未満の浴温で減圧下で１５Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ）に濃縮し、次に酢酸イソプロピル（２×２４Ｌ／ｋｇのＰＲ−０２２）で共蒸留した。最終体積を、酢酸イソプロピルで８２Ｌ／ｋｇの化合物（Ｇ）に調整した後、６０℃に加熱して、透明な溶液を得た。透明な溶液混合物を５０℃に冷却させた後、種結晶を添加した。溶液を２０℃に冷却させたとき、化合物１の実質的な結晶化が起こった。懸濁液を０℃で１２時間撹拌した後、濾過し、酢酸イソプロピル（２Ｌ／ｋｇの化合物１）で漱いだ。化合物１を、恒量になるまで２０℃で１２時間真空乾燥させた。化合物１の収率は４８％、ＨＰＬＣ純度は９７．４％であった。
【０２２９】
実施例２．オプロゾミブ錠剤の調製および分析
以下は、錠剤造粒物を調製し、錠剤を圧縮するために従う一般的な手順である。
【０２３０】
湿式造粒
・ＡＰＩおよびステアリン酸マグネシウムを除く全ての賦形剤を秤量し、高剪断造粒ボウルに所定の順序で添加し、予備混合して、均一な混成物を得る。
・造粒液（注射用滅菌水または精製水）を噴霧しながら、造粒ボウル中でチョッパーおよびインペラーを使用して、造粒物を混合する。
・造粒液の添加完了後、少なくとも３０秒以上、塊を湿潤し続ける。
・得られた湿潤顆粒を、箱型乾燥機を使用して、６５℃の設定温度で一晩乾燥させることによって乾燥させるか、または流体層乾燥機を使用して乾燥させる。
・乾燥させた顆粒を、コミル（ｃｏ−ｍｉｌ）または適切な製粉機器に通す。
・篩過した粒状製剤の総収率を計算し、ステアリン酸マグネシウムの比例量を計算および秤量する。
・乾燥および製粉した最終造粒物をｖブレンダーまたは好適なブレンダー中で５分間混成する。潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）を混成造粒物に添加し、混成を更に２分間続ける。
・最終混成造粒物を、圧縮のために錠剤プレス機に移す。
【０２３１】
錠剤圧縮およびコーティング
・５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの薬物負荷を有する、重量２００ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４８０ｍｇ、または５００ｍｇの錠剤を、Ｃａｒｖｅｒプレス機、または単一ステーションプレス機、または回転錠剤プレス機をそれぞれ使用して、丸型標準凹面９／３２”、１３／３２”、または１５／３２”の工具を用いて圧縮した。
・錠剤を所定の圧力で圧縮し、厚さおよび硬度について評価した。
・錠剤特性および処理パラメータを記録する。
・調製した錠剤は、更なる処理または使用まで室温で貯蔵する。
・錠剤を、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標）により販売の即放性コーティングポリマー製剤であるＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２を用いて、有孔パンコーターを使用してフィルムコーティングした。
【０２３２】
錠剤の特徴付け
・調製した錠剤を、厚さ、硬度、摩損度、および溶解特性について特徴付けた。錠剤造粒物を、圧縮性指数および粒径分布について特徴付けた。
・ＶＷＲ電子デジタルキャリパーを使用して、厚さを測定した。
・Ｃａｌｅｖａ  ＴＨＴ−１５硬度計を使用して、硬度を測定した。
・溶解は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＶＫ  ７００溶解装置およびＶＫ８０００  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ｓｔａｔｉｏｎを使用して、ｐＨ５．５の緩衝液中７５ｒｐｍで、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ装置を用いて行った。
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００自動サンプラーおよびＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムを使用して、溶解試料を分析した。
【０２３３】
実施例３．統計的分析
スチューデントｔ検定またはＡＮＯＶＡのいずれかを、必要な場合にはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、データの統計的分析のために行った。類似度因子（ｆ２）も計算し、溶解プロファイルを比較した。
【０２３４】
実施例４．製剤放出プロファイル
［１］  表５〜８は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの強度を有する種々の徐放性錠剤製剤を示す。全ての錠剤製剤はＣａｒｖｅｒプレス機を使用して手動で製造したため、全ての錠剤の厚さおよび重量、ならびにそれらのうち数個に対して硬度を測定することで、調製した錠剤の均一性を監視した（表１０）。所望の錠剤の厚さは、デジタルキャリパーで測定する場合４．８０〜５．１０ｍｍの範囲と定義した。所望の厚さを外れた錠剤は排除した。錠剤の硬度は厚さに反比例し（現動作範囲中）、錠剤の厚さおよび硬度はよく相関した。所望の平均錠剤硬度強度は１２．００〜１５．００Ｋｐであった。
【表１２】
0006505604.tif 000019
【０２３５】
［２］  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ  １００ＬＶを使用して調製したＥＲ錠剤は、同一の薬物対ポリマー比で、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍで調製した製剤と比較して、より早い放出速度を有した（図５および６）。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＬＶと比較してより大きい見かけ粘度（２０℃で水中２％）を有するため、この結果は、製造業者の（Ｃｏｌｏｒｃｏｎの）指針と一致する。同様に、ＨＤＥＲ製剤については、より高い粘度のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードは、より遅い放出速度を有した（図７）。図８は、種々のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードおよびその対応する粘度を列挙する。
【０２３６】
ＥＲ５製剤を５０ｍｇおよび１００ｍｇの強度で調製し、放出速度（図９）は類似しており、差は、スチューデントｔ検定および類似度因子によって決定したとき、統計的に有意でなかった。（２）同様に、製剤ＥＲ８およびＨＤＥＲ２の放出プロファイル（図１０）も、それらの両方が薬物対ポリマー比を除いて同一のポリマーグレードおよびパーセンテージを有するため、比較したが、放出プロファイルは有意差なく非常に類似していることが見出された。ＡＰＩロットの影響（図１１）およびバッチ間変動（図１２）も研究したところ、有意差は観察されなかった。３つの異なる圧縮力で圧縮した錠剤から研究した薬物の放出速度は類似することが見出された（図１３）。７５ｒｐｍおよび１００ｒｐｍでの溶解中のパドル回転速度は、放出速度に大きく影響しなかった（図１４）。これらの研究は、調製した製剤のロバスト性および放出プロファイルの再現性を示す。
【０２３７】
放出データを更に分析するために、ゼロ次、一次、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ、およびＨｉｘｓｏｎ−Ｃｒｏｗｅｌｌモデルなどの種々の動態モデルを使用して、放出動態を説明した。表１１は、開発した全てのＥＲ製剤の放出パラメータを列挙する。製剤ＥＲ５（１００ｍｇ）およびＥＲ８（１００ｍｇ）は、所望の放出プロファイルおよび一次放出動態を有することが見出された。ＥＲ５およびＥＲ８製剤の両方はまた、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ、およびＨｉｘｓｏｎ−Ｃｒｏｗｅｌｌモデルと良好に相関し、これは、放出機構としての拡散、併せて時間関数としてのマトリックスの漸進的拡散に伴う錠剤の表面積および直径の変化を示す。これらの結果は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ポリマーのＡＰＩ可溶特性（水中約０．５ｍｇ／ｍＬ）および親水性マトリックス特性に従うものである。（３−６）
【表１３】
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【０２３８】
実施例５．安定性研究
調製し室温で２ヶ月を超えて貯蔵したオプロゾミブＥＲ５錠剤の安定性をアッセイおよび不純物について評価したところ、異常ピークなく許容可能であることが見出され、室温での安定性を示した。安定性データを表１２〜１５に提供する（図１９参照）。
【０２３９】
実施例６．ＰＫ研究
インビボでのイヌのデータは、ＥＲ製剤を使用したオプロゾミブ投与が、ＰＫ／ＰＤ活性を維持しながら、ＰＩＣ製剤と比べて悪心および嘔吐を減少させたことを示す（図１５および１６）。雌のイヌに、ＰＩＣ、即放性、またはＥＲ製剤で、１０または２０ｍｇ／ｋｇのオプロゾミブの単回投与を施した。プロテアソーム阻害の血漿ＰＫパラメータ決定および血液ＰＤ分析のために、投与前〜投与後２４時間の血液試料を収集した。嘔吐事象を、投与後４８時間まで記録した。最終時点（ＡＵＣｌａｓｔ）および最大濃度（Ｃｍａｘ）曝露までの血漿濃度曲線下面積は、ＥＲ３を除いてＰＩＣと比べて類似した（図１５）。ＥＲ３のＣｍａｘは６３％低かったが、統計的に有意（ｐ＞０．０５）でなかった。ＥＲ製剤は、ピーク血漿濃度までの時間が５５〜１２４分であった。プロテアソーム活性の急速で強力な阻害（投与前の２０％）は、ＥＲ製剤について観察された（図１６）。ＥＲ製剤は、単回の１０ｍｇ／ｋｇ投与後、ＰＩＣに比べて嘔吐事象の統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０５）を有した（図１７）。ＥＲ製剤は、即時製剤よりも少ない嘔吐事象を引き起こした（図１７）。１０ｍｇ／ｋｇの投与後、即時製剤Ｆ１およびＦ２、ならびに徐放性製剤ＥＲ５およびＥＲ８は、類似数の嘔吐事象を引き起こした。しかし、２０ｍｇ／ｋｇの投与後は、ＥＲ５およびＥＲ８は、Ｆ１およびＦ２両方より少ない嘔吐事象を有した。
【０２４０】
実施例７．オプロゾミブ服用計画
ＱＤｘ５治療スケジュールかＱＤｘ２週間治療スケジュールのどちらかに従って、患者に錠剤形態で製剤化したオプロゾミブを投与する。本明細書で使用する場合、「ＱＤｘ５」は、患者が１４日間の治療スケジュールの１日目〜５日目に１日１回オプロゾミブ錠剤を摂取することを意味する。本明細書で使用する場合、「ＱＤｘ２」は、患者が１４日間の治療スケジュールの１、２、８、および９日目に１日１回オプロゾミブ錠剤を摂取することを意味する。患者が７日間の治療スケジュールの１〜５日目にオプロゾミブを摂取する場合、患者に錠剤で製剤化したオプロゾミブを投与してもよい。
【０２４１】
実施例８．安定性研究
高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の瓶中に梱包したオプロゾミブ錠剤を、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の条件下にある長期および加速安定性に置いた。安定性についてのバッチの概要、および有効な安定性データを、表３３に提供する。詳細な安定性データを表１６〜２１に提供する（図２０参照）。表に示す許容基準は、データが生成された時点での結果に適用可能である。
【表１４】
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【０２４２】
実施例９．ＧＲＳ−ＥＦＳ製剤
以下表２８中に示すオプロゾミブのＧＲＳ−ＥＦＳ錠剤製剤を、直接圧縮技法を使用して調製し、それらの溶解特性を図２１に示す。
【表１５】
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【０２４３】
実施例１０。オプロゾミブ錠剤（ＥＲ９製剤）の調製
【表１６】
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プロセス開発
高剪断湿式造粒（ＨＳＷＧ）、錠剤圧縮、および錠剤フィルムコーティングを主に採用して、ＥＲ９錠剤を開発した。プロセスは、賦形剤混成物を高剪断造粒機中でＡＰＩと予混合し、次に所定の噴霧速度で湿式造粒し、製剤を湿式塊化して、造粒物質を得ることを伴う。次いで、湿式造粒物質を、コミル（ｃｏｍｉｌ）で製粉し、含水率２％未満まで流体層乾燥機中で乾燥させ、再度製粉して、所望の粒径分布の最終顆粒を得た。顆粒を、更に混成し、潤滑化し、調節カプセル形状核錠に圧縮した。核をフィルムコーティングして、最終生成物を得た。
【０２４４】
実施例１１。製剤検査研究
９０ｍｇのＥＲ５  ＣＴＭ錠剤の平均溶解プロファイルを、ＥＲ９最適化のための目標溶解プロファイルとして選択した。賦形剤レベルの最適化のための実験計画（ＤＯＥ）法を実施して、所望の溶解プロファイルを有する製剤を特定した。造粒のために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ラクトース、および水のレベルを変化させる一方で、ＯＰＺ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびステアリン酸マグネシウムのレベルを一定に保ちながら、最適化ＤＯＥを１ｋｇ規模で実行した。実験の数を最小限にするために、ＭＣＣおよびラクトースを２つの別個の因子として有する代わりに、ラクトース対ＭＣＣの比を研究中で単一因子として使用した。予備知識に基づいて、ＨＰＭＣは５ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％と評価し、ＭＣＣ：ラクトース比は０．３３〜３．００の間で異なり、一方で、造粒を達成するために必要とされる水の量は３０％〜４０％と評価した。全ての製剤からの２７０ｍｇのＯＰＺ錠剤（総重量１０８０ｍｇ）を、同一のコーティングプロセスを使用して、同一のコーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２）を用いて、コーティングした。全ての錠剤を、２段階溶解法を使用して試験した。研究で評価した各製剤の詳細を図２３に示す。２７０ｍｇのＥＲ９錠剤の溶解プロファイルを図２４に示す。
【０２４５】
均等物
当業者であれば、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の化合物およびその使用方法に対する多数の均等物を認識するか、または確認することができるであろう。このような等価物は、本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲の対象となる。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
【０２４６】
上に引用した参考文献および刊行物は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１８−４】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図１９−４】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２０−５】
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【図２０−６】
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【図２０−７】
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【図２０−８】
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【図２０−９】
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【図２０−１０】
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【図２０−１１】
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【図２０−１２】
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【図２０−１３】
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【図２０−１４】
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【図２０−１５】
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【図２０−１６】
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【図２０−１７】
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【図２０−１８】
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【図２０−１９】
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【図２０−２０】
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【図２０−２１】
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【図２０−２２】
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【図２０−２３】
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【図２０−２４】
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【図２０−２５】
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【図２０−２６】
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【図２０−２７】
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【図２０−２８】
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【図２０−２９】
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【図２０−３０】
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【図２０−３１】
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【図２０−３２】
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【図２０−３３】
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【図２０−３４】
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【図２０−３５】
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【図２０−３６】
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【図２０−３７】
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【図２０−３８】
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【図２０−３９】
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【図２０−４０】
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【図２０−４１】
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【図２０−４２】
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【図２０−４３】
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【図２０−４４】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２３】
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【図２４】
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