(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006616772.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換され
ているヘテロアリール、およびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択されるか
、または、
Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロアリール；ハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３
〜Ｃ６シクロアルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ
６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣＯＮＨ２のうち１つもしくは複数に
より任意選択的に置換されている５もしくは６員の複素環を形成している］
の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
0006616772.tif 000096
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
0006616772.tif 000097
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化４】
0006616772.tif 000098
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、任意選択的に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項６】
Ｒ１が、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１もしくはＣ６アルキル、また
はＣＨ２ＣＯＮＨ２で置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、オキサジアゾール、ピラゾール、チオフェンまたはイソオキサゾールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているオキサジアゾール、
１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１つもしくは複数
のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１〜３
個のフッ素原子を含有する１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラ
ゾール、１つもしくは複数のＣＨ２ＣＯＮＨ２基で置換されているピラゾール、１つもし
くは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチオフェン、または１つもしくは複数の
Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項９】
Ｒ１が、１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているオキサジアゾール、１つのＣ１〜
Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１つのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ
６アルキルで置換されているピラゾール、１個のフッ素原子を含有する１つのＣ１〜Ｃ６
アルキルで置換されているピラゾール、１つのＣＨ２ＣＯＮＨ２基で置換されているピラ
ゾール、１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチオフェン、または１つもしくは２
つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているイソオキサゾールである、請求項１に記載の化
合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、１つのエチルで置換されているオキサジアゾール、１つのＣＨ３もしくはＣＨ
２ＣＨ３で置換されているピラゾール、１つの−ＣＨ２−シクロプロピルで置換されてい
るピラゾール、１つのＣＨ２ＣＨ２Ｆで置換されているピラゾール、１つのＣＨ２ＣＯＮ
Ｈ２基で置換されているピラゾール、１つのＣＨ３で置換されているチオフェン、または
、２つのＣＨ３で置換されているイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール、１−メチルピラゾール、１−エ
チルピラゾール、１−シクロプロピルメタンピラゾール、１−フルオロエタンピラゾール
、１−カルボキシアミドメチルピラゾール、２−メチルチオフェンまたは３，５−ジメチ
ルイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、任意選択的に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、１〜３個のフッ素原子を含
有するＣ１〜Ｃ６アルキルのうち１つまたは複数で置換されているヘテロアリールである
、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、チアゾール、チオフェンまたはフランである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチアゾールである、請求項１に記載の化
合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜３個のフッ素原子を含有
するＣ１〜Ｃ６アルキルのうち１つまたは複数で置換されているチオフェンである、請求
項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフランである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項１８】
Ｒ２が、２−クロロチオフェン、２−メチルチオフェン、２−シアノチオフェン、２−
トリフルオロメチルチオフェン、５−メチルチアゾール、２−メチルチアゾールまたは２
−メチルフランである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、任意選択的に置換されているトリアゾール、任意選択的に置換されているピリ
ジン、任意選択的に置換されているピリドン、任意選択的に置換されているオキサジアゾ
ール、任意選択的に置換されているピラジン、または任意選択的に置換されているピリミ
ジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまた
はＣ１〜Ｃ６トリフルオロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリールである
、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６トリフルオロアルキルで置換されているピリジンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がピリジンであり、前記ピリジンの窒素原子がＯ原子と結合している、請求項１に
記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラジンである、請求
項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され
ているピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピリドンである、請求
項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、１，２，４−トリアゾール、２−メチルピリジン、２−メトキシピリジン、１
−オキソピリジン、１−オキソ−２−メチルピリジン、１−オキソ−２−トリフルオロメ
チルピリジン、２−トリフルオロメチルピリジン、２−シクロプロピルピリジン、１，３
，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、２−メチルピラジン、２
−メチルピリミジン、２−メトキシピリミジンまたは１−メチルピリドンである、請求項
１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５とＲ６のうち一方または両方が、任意選択的に置換されているフェニルである、請
求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５とＲ６のうち一方または両方が、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されて
いるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５とＲ６のうち一方または両方が、任意選択的に置換されているチアゾールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５とＲ６のうち一方または両方が、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５とＲ６のうち一方または両方が、４−フルオロフェニルまたは２−メトキシフェニ
ルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたは任
意選択的に置換されている５もしくは６員の複素環を形成している、請求項１に記載の化
合物。
【請求項３３】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、任意選択的に置換されているピロリジン、ピペラジン
またはピペリジンを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、任意選択的に置換されているイミダゾール、ピラゾー
ル、テトラゾールまたはトリアゾールを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜
Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されているピロリジンを形成している、請求項１に記
載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されてい
るイミダゾールを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されてい
るピラゾールを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜
Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている
テトラゾールを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１〜３
個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されて
いるトリアゾールを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、
１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＯＮ
Ｈ２で置換されているピペリジンを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、１つのＣＯＮＨ２で置換されているピペラジンを形成
している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５とＲ６とが、一緒になって、３−メトキシ−ピロリジン、３−メチル−３−メトキ
シ−ピロリジン、２，５−ジメチル−イミダゾール、５−エチル−ピラゾール、５−プロ
ピル−テトラゾール、５−シクロプロピル−テトラゾール、５−プロピル−テトラゾール
、５−イソプロピル−テトラゾール、５−エチル−テトラゾール、５−シクロブチル−テ
トラゾール、５−シクロプロピルメチル−テトラゾール、５−メチル−テトラゾール、５
−ヒドロキシメチル−テトラゾール、５−ジフルオロメチル−テトラゾール、５−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−テトラゾール、５−（１，１−ジフルオロエチル）−テ
トラゾール、５−シクロプロピル−トリアゾール、５−ジフルオロメチル−トリアゾール
、５−トリフルオロメチル−トリアゾール、５−メチル−トリアゾール、５−イソプロピ
ル−トリアゾール、５−プロピル−トリアゾール、５−エチル−トリアゾール、５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−トリアゾール、５−シクロブチル−トリアゾール、５−（１，１−ジフル
オロエチル）−トリアゾール、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−トリアゾール
、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール、４−メチル−ピペリジン、４，４−ジ
メチル−ピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、４−メチル−４−カルボキサミ
ド−ピペリジン、４−フルオロ−ピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、４
−フルオロメチル−ピペリジン、４−メチル−４−メトキシ−ピペリジン、４−メトキシ
−ピペリジン、または３−メトキシ−ピペリジン、または４−カルボキサミド−ピペラジ
ンを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（５−メチルチオフェン
−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−（５−メチルチ
オフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３
−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３
−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−ブ
チル−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−
カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロピルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−
２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−
イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−８−（５
−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メ
チルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピ
リジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メ
チルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メ
チルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−メ
チルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
Ｎ−メチルイソブチルアミド）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（（６−メチル
ピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチ
ルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（５−メチ
ルピラジン−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（
６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチ
ルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル
チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチ
オフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−
２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（２
−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（
２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（
２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチ
オフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン
−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（６
−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３
−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（２
−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−８−（５
−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メ
チルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−シアノチオフェン−２−イル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５
−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル
）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カ
ルボキサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（２
−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２
−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−
カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
メチルフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル
チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルフラン−
２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、  Ｎ−（（２
−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−
８−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３
−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２−メチルチアゾール−５−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５
−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
、
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−
２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−
（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３
−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド、
８−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾー
ル−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−８−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２
−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−（５−
メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロ
ピル）−８−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３
−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
、
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−
２−イル）−８−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カ
ルボキサミド、
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−
２−イル）−８−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ
−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−３−（５−メチルチア
ゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボ
キサミド、
Ｎ−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール
−２−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール
−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（１
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−メチ
ルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−５−（（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（フェニルアミ
ノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキ
シド、
Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（チアゾール−２−イルアミノ）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（チアゾール−２−イルアミノ）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
（２−メトキシフェニル）アミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−５−（（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−
メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）
メチル）ピリジン１−オキシド、
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３
−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−６−カルボキサミド、
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３，８
−ビス（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カル
ボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオ
フェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン
−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−メチルピリミ
ジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、  （Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）エチル）−８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−５−（（８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロピルチオ
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキシ
ド、
８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）
メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
６−カルボキサミド、
８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）
メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
６−カルボキサミド、
２−メチル−５−（（８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチ
オフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）
ピリジン１−オキシド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
５−（（３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（４−メチルピペリジン−１
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２−メチル
ピリジン１−オキシド、
５−（（８−（シクロヘキシルアミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２−メチルピリジン１
−オキシド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
シクロヘキシルアミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
５−（（８−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２−
メチルピリジン１−オキシド、
５−（（８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２
−メチルピリジン１−オキシド、
５−（（８−（シクロヘキシルアミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２−（トリフルオロメ
チル）ピリジン１−オキシド、
２−メチル−５−（（８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチ
アゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）
ピリジン１−オキシド、
５−（（８−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２−メチル
ピリジン１−オキシド、
５−（（８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−
２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）−２−メチ
ルピリジン１−オキシド、
Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−
８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−５−（（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（４−（トリフ
ルオロメチル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド）メチル）ピリジン１−オキシド、
５−（（８−（４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチ
オフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）
−２−メチルピリジン１−オキシド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
シクロペンチルアミノ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−
イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−８−（４，４−ジフル
オロピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−１−
（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（（８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）ピリジン１−
オキシド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピ
リジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（
４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−６−カルボキサミド、
２−メチル−５−（（８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（ｏ−トリル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキシド
、
８−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−エチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−
３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−８−（５−エチル−１Ｈ
−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６
−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−
３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）−８−（５−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェ
ン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、  ８−（５−エ
チル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−Ｎ
−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボ
キサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メトキシピ
リジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（５−メチルピラ
ジン−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−シクロブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２
−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチ
オフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−
２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフ
ェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（２−メ
トキシピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−８−
（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオ
フェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（２−メ
チルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メ
チルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−
（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−
テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（２−メ
チルピリミジン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−エチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（５−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（
１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（５−メ
チルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチ
ルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチ
ルフラン−２−イル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（
５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（５−メ
チルピラジン−２−イル）メチル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−８−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−３−
（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサ
ミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
Ｎ−メチルプロピオンアミド）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（
Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１から４３のいずれか１項に記載の化合物の有効量と、任意選択的に、薬学的に
許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１から４３のいずれか１項に記載の化合物を含むキット。
【請求項４６】
前記Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体のうち一方または両方を制御するための
、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記制御が、阻害を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
患者における疼痛を治療するための、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記疼痛が、侵害受容性疼痛、機能障害性疼痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、体性痛
、中枢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛または処置痛である、請求項４８に記載の医薬組成物
。
【請求項５０】
前記疼痛が、気道、膀胱または内臓器官の機能不全を原因とする疼痛である、請求項４
８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記疼痛が、片頭痛、背痛、頸部痛、婦人科的疼痛、前駆陣痛、陣痛、整形外科的疼痛
、脳卒中後疼痛、術後痛、ヘルペス後神経痛、鎌状赤血球クリーゼ、間質性膀胱炎、泌尿
器科的疼痛、歯痛、頭痛、創傷痛、外科的疼痛、縫合、骨折固定痛、または生検である、
請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記疼痛が、骨または他の組織中への腫瘍の浸潤および腫瘍転移の結果としての組織膨
張により生じた炎症、神経圧迫または機械的力に起因する疼痛である、請求項４８に記載
の医薬組成物。
【請求項５３】
前記疼痛が、食道がん、結腸炎、膀胱炎、過敏性腸症候群または特発性ニューロパチー
を原因とする疼痛である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記体性痛が、骨、関節、筋肉、皮膚または結合組織に由来する疼痛を含む、請求項４
９に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記中枢性疼痛が、脳外傷、脳卒中または脊髄傷害に由来する疼痛を含む、請求項４９
に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記内臓痛が、呼吸器、胃腸管、膵臓、尿路または生殖器官に由来する疼痛を含む、請
求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記機能障害性疼痛が、リウマチ状態、緊張型頭痛、過敏性腸障害または肢端紅痛症に
由来する疼痛を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記侵害受容性疼痛が、切創、打撲傷、骨折、挫滅傷害、熱傷、外傷、外科手術、陣痛
、捻挫、瘤、注射、歯科的処置、皮膚生検または閉塞に由来する疼痛を含む、請求項４９
に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記神経障害性疼痛が、外傷、外科手術、椎間板ヘルニア形成、脊髄傷害、糖尿病、ヘ
ルペス・ゾスター感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、末期がん、切断術、手根管症候群、慢性アル
コール使用、放射線曝露、または神経毒性治療剤の予期しない副作用に起因する疼痛を含
む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記炎症性疼痛が、関節傷害、筋傷害、腱傷害、外科的処置、感染症または関節炎に起
因する疼痛を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記処置痛が、医学的、歯科的または外科的処置に由来する疼痛を含む、請求項４９に
記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記処置痛が、注射、膿瘍の排出、外科手術、皮膚科的、歯科的処置、眼科的処置、関
節鏡検査法または美容整形手術に関連する術後痛である、請求項６１に記載の医薬組成物
。
【請求項６３】
前記疼痛が、がんを原因とする疼痛である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記がんが、骨がんである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記投与が、経口投与、筋肉内投与、経直腸投与、皮内投与、皮下投与、局所投与、経
皮投与、舌下投与、経鼻投与、経膣投与、硬膜外投与、くも膜下腔内投与、膀胱内投与ま
たは眼内投与である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
Ｐ２Ｘ３経路またはＰ２Ｘ２／３経路のうち一方または両方を調節するための、請求項
４４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月１６日に出願された米国特許仮出願第６１／９１６，４９９号、発明の名称「Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３化合物および方法」の出願日の利益を主張するものであり、同文献の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、生細胞の主要なエネルギー通貨であることはよく認識されているが、いくつかの「プリン作動性の」膜結合受容体分子のうちいずれかと相互作用することにより生理学的過程および病態生理学的過程を形成することがある重要なシグナル伝達分子であることも明らかになってきている。プリン受容体ファミリーは、Ｇタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）受容体（Ｐ２Ｙという名称が与えられている）と、リガンド依存性イオンチャネル（Ｐ２Ｘ）というバリアントとの両方を含む。ＡＴＰは、Ｐ２Ｘサブファミリーの受容体との相互作用を通じ、求心性感覚神経に対して興奮効果を喚起する。そのような興奮性亢進の結果は、ＡＴＰ効果が皮膚、骨もしくは内臓組織において喚起された場合は疼痛として、気道組織において喚起された場合は疼痛および／もしくは咳として、または、膀胱において生じた場合は疼痛および／もしくは不安定性として、解釈され得る。Ｐ２Ｘサブファミリーのうち、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３と呼称される２つの特定の受容体バリアントは、齧歯動物における侵害受容、気道または膀胱機能を測定するためにデザインされたさまざまな試験において特に興味深い標的であることが明らかになってきているが、これは、ＡＴＰによるこれらの受容体の活性化は、先に挙げた有害事象を発生させる可能性があるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、より強力かつ選択的なＰ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３モジュレーターが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書に記載されている）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０００５】
【化１】
0006616772.tif 000002
【０００６】
別の態様において、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書に記載されている）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供され、式（ＩＩ）は式（Ｉ）に包含される。
【０００７】
【化２】
0006616772.tif 000003
【０００８】
さらなる態様において、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書に記載されている）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグが提供され、式（ＩＩＩ）は式（Ｉ）に包含される。
【０００９】
【化３】
0006616772.tif 000004
【００１０】
また別の態様において、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ６は、本明細書に記載されている）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供され、式（ＩＶ）は式（Ｉ）に包含される。
【００１１】
【化４】
0006616772.tif 000005
【００１２】
またさらなる態様において、組成物が提供され、この組成物は、（ｉ）本明細書に記載されている化合物と（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体とを含有する。
【００１３】
別の態様において、キットが提供され、このキットは、本明細書に記載されている化合物を備える。
【００１４】
またさらなる態様において、Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体のうち一方または両方の活性を制御するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載されている化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでいる。一実施形態において、制御は、阻害である。
【００１５】
さらなる一態様において、Ｐ２Ｘ３経路またはＰ２Ｘ２／３経路のうち一方または両方を調節するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載されている化合物を患者に投与することを含んでいる。
【００１６】
またさらなる態様において、患者における疼痛を治療するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載されている化合物を患者に投与することを含んでいる。
【００１７】
本発明のその他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】ラットＰ２Ｘ２のタンパク質コード配列がクローニングされている環状のクローニングプラスミドｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のマップを示す図である。クローニングは、ＥｃｏＲＶ消化し脱リン酸化したベクターｐＩＲＥＳ−ｐｕｒｏ３中にて多重クローニング部位（ＭＣＳ）内で行ってある。
【図１Ｂ】ラット脳ｃＤＮＡからＰＣＲにより増幅されたラットＰ２Ｘ３のコード配列（ＮＣＢＩ受託番号：Ｘ９１１６７）がクローニングされている環状のプラスミドｐＣＤＮＡ−Ｈｙｇｒｏ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマップを示す図である。ラットＰ２Ｘ３のタンパク質コード配列を含有する得られたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＶ消化し脱リン酸化したベクターｐＣＤＮＡ−Ｈｙｇｒｏ中に多重クローニング部位（ＭＣＳ）内でクローニングした。
【図１Ｃ】ラットＰ２Ｘ３を含有するｐｃＤＮＡ−Ｈｙｇｒｏを次いでｐｃＤＮＡ−５／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中にサブクローニングすることにより作製したベクターのマップを示す図である。サブクローニングは、ベクターの多重クローニング部位（ＭＣＳ）内のＨｉｎｄＩＩＩ（５’）およびＸｈｏＩ（３’）部位にて行ってある。
【図２】完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射により誘導された炎症性の温熱性痛覚過敏のラットモデルにおける、実施例２２の化合物の抗痛覚過敏効果を示すグラフである。温熱性痛覚過敏は、痛みを伴う温熱刺激の照射中の足部逃避反応（ｆｏｏｔ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）に要する時間の短縮として現れる。実施例２２の化合物をＣＦＡの足蹠注射の４８時間後に６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したところ、投与後１時間および２時間時点でそれぞれ査定すると、温熱性痛覚過敏の実質的な回復（７７％および６８％）がもたらされていた。
【図３】自発性疼痛が生じているラットモデルにおける、実施例２２の化合物の抗侵害受容効果を示すグラフである。実施例２２の化合物を経口強制投与により１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、続いて３０分後に希釈ホルマリン溶液の足蹠注射を行った。ホルマリンは、自発的な後肢フリンチ（ｈｉｎｄ  ｌｉｍｂ  ｆｌｉｎｃｈ）として現れる典型的な二相性の侵害受容反応を喚起するので、これを数え、５分間分の値をビン化した。実施例２２の化合物は、ホルマリンに対する第２相のフリンチ反応を減弱させた。抗侵害受容作用と合致するプロファイルである。
【図４】内臓痛のマウスモデルにおける、実施例２２の化合物の抗侵害受容効果を示すグラフである。実施例２２の化合物を経口強制投与により３通りの用量レベル（２０、４０および６０ｍｇ／ｋｇ）で投与し、３０分経過してから希釈酢酸溶液の腹腔内注射を行った。酢酸は、腹腔中に注射されると、内臓痛に対する反応を反映すると仮定されている腹部および少なくとも１本の後肢において特徴的な伸展反応を誘導する。実施例２２の化合物は、酢酸注射後に合計１５分間にわたって査定すると、疼痛反応の明らかな用量依存性の低減をもたらしていた。統計的有意性は、ビヒクル対照群に対して示され、その検定は、一元ＡＮＯＶＡに続いてダネットの多重比較検定を用いて行った。
【図５】ＣＦＡの足底内注射により誘導された炎症性の温熱性痛覚過敏のラットモデルにおける、実施例３８の化合物の抗痛覚過敏効果を示すグラフである。温熱性痛覚過敏は、痛みを伴う温熱刺激の照射中の足部逃避反応に要する時間の短縮として現れる。実施例３８の化合物をＣＦＡの足蹠注射の４８時間後に６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したところ、投与後１時間時点で査定すると、温熱性痛覚過敏の実質的な回復（５０％）がもたらされていた。
【図６】ＣＦＡの足底内注射により誘導された炎症性の温熱性痛覚過敏のラットモデルにおける、実施例５２の化合物の抗痛覚過敏効果を示すグラフである。温熱性痛覚過敏は、痛みを伴う温熱刺激の照射中の足部逃避反応に要する時間の短縮として現れる。実施例５２の化合物をＣＦＡの足蹠注射の４８時間後に６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したところ、投与後１時間時点で査定すると、温熱性痛覚過敏の実質的な回復（３９％）がもたらされていた。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書においては、Ｐ２Ｘ３経路またはＰ２Ｘ２／３経路のうち一方または両方を調節する能力を有する新規の化合物について論考する。これらの化合物は、Ｐ２Ｘ３経路またはＰ２Ｘ２／３経路のうち一方または両方の制御異常の影響で生じる疾患を治療するために使用し得る。
【００２０】
本明細書において論考する化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２１】
【化５】
0006616772.tif 000006
【００２２】
この構造において、Ｒ１は、任意選択的に置換されているヘテロアリールまたはＮＲ５Ｒ６である。一態様において、Ｒ１は、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２で置換されている、ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、オキサジアゾール、ピラゾール、チオフェンまたはイソオキサゾールである。また別の実施形態において、Ｒ１は、１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているオキサジアゾール、１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１つもしくは複数のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１〜３個のフッ素原子を含有する１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１つもしくは複数のＣＨ２ＣＯＮＨ２基で置換されているピラゾール、１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチオフェン、または１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているイソオキサゾールである。またさらなる実施形態において、Ｒ１は、１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているオキサジアゾール、１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１つのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１個のフッ素原子を含有する１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾール、１つもしくは複数のＣＨ２ＣＯＮＨ２基で置換されているピラゾール、１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチオフェン、または１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているイソオキサゾールである。別の実施形態において、Ｒ１は、１つのエチルで置換されているオキサジアゾール、１つのＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３で置換されているピラゾール、１つの−ＣＨ２−シクロプロピルで置換されているピラゾール、１つのＣＨ２ＣＨ２Ｆで置換されているピラゾール、１つもしくは複数のＣＨ２ＣＯＮＨ２基で置換されているピラゾール、１つのＣＨ３で置換されているチオフェン、または２つのＣＨ３で置換されているイソオキサゾールである。また別の実施形態において、Ｒ１は、２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール、１−メチルピラゾール、１−エチルピラゾール、１−シクロプロピルメタンピラゾール、１−フルオロエタンピラゾール、１−カルボキシアミドメチルピラゾール、２−メチルチオフェンまたは３，５−ジメチルイソオキサゾールである。
【００２３】
別の態様において、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３またはＣ６シクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選ばれる。さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、任意選択的に置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、フェニルである。またさらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６のうち一方または両方は、任意選択的に置換されているチアゾールである。また別の実施形態において、Ｒ５とＲ６のうち一方または両方は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６のうち一方または両方は、４−フルオロフェニルまたは２−メトキシフェニルである。別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＯＮＨ２のうち１つまたは複数により任意選択的に置換されている、５または６員の複素環を形成している。さらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、ヘテロアリールを形成している。またさらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、任意選択的に置換されている５または６員の複素環を形成している。また別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、任意選択的に置換されているピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピペリジンまたはピペラジンを形成している。さらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されている、ピロリジンを形成している。別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているイミダゾールを形成している。また別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラゾールを形成している。また別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、テトラゾールを形成している。さらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、トリアゾールを形成している。別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＯＮＨ２で置換されている、ピペリジンを形成している。また別の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、ＣＯＮＨ２で置換されているピペラジンを形成している。またさらなる実施形態において、Ｒ５とＲ６とは、一緒になって、３−メトキシ−ピロリジン、３−メチル−３−メトキシ−ピロリジン、２，５−ジメチル−イミダゾール、５−エチル−ピラゾール、５−プロピル−テトラゾール、５−シクロプロピル−テトラゾール、５−プロピル−テトラゾール、５−イソプロピル−テトラゾール、５−エチル−テトラゾール、５−シクロブチル−テトラゾール、５−シクロプロピルメチル−テトラゾール、５−メチル−テトラゾール、５−ヒドロキシメチル−テトラゾール、５−ジフルオロメチル−テトラゾール、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−テトラゾール、５−（１，１−ジフルオロエチル）−テトラゾール、５−シクロプロピル−トリアゾール、５−ジフルオロメチル−トリアゾール、５−トリフルオロメチル−トリアゾール、５−メチル−トリアゾール、５−イソプロピル−トリアゾール、５−プロピル−トリアゾール、５−エチル−トリアゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−トリアゾール、５−シクロブチル−トリアゾール、５−（１，１−ジフルオロエチル）−トリアゾール、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−トリアゾール、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール、４−メチル−ピペリジン、４，４−ジメチル−ピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、４−メチル−４−カルボキサミド−ピペリジン、４−フルオロ−ピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、４−フルオロメチル−ピペリジン、４−メチル−４−メトキシ−ピペリジン、４−メトキシ−ピペリジン、３−メトキシ−ピペリジン、または４−カルボキサミド−ピペラジンを形成している。
【００２４】
Ｒ２は、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＳ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、任意選択的に置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、任意選択的に置換されているフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニルである。また別の実施形態において、Ｒ２は、１つのＣＨ３で置換されているフェニルである。また別の実施形態において、Ｒ２は、２−トリルまたは３−トリルである。さらなる一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ブチルである。またさらなる実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。また別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。また別の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、ヘテロアリールである。またさらなる実施形態において、Ｒ２は、チアゾール、チオフェンまたはフランである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチアゾールである。またさらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキルのうち１つまたは複数で置換されている、チオフェンである。また別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフランである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、２−クロロチオフェン、２−メチルチオフェン、２−シアノチオフェン、２−トリフルオロメチルチオフェン、５−メチルチアゾール、２−メチルチアゾールまたは２−メチルフランである。
【００２５】
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
Ｒ４は、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４は、任意選択的に置換されているトリアゾール、任意選択的に置換されているピリジン、任意選択的に置換されているピリドン、任意選択的に置換されているオキサジアゾール、任意選択的に置換されているピラジン、または任意選択的に置換されているピリミジンである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６トリフルオロアルキルで任意選択的に置換されている、ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６トリフルオロアルキルで置換されている、ピリジンである。また別の実施形態において、Ｒ４はピリジンであり、前記ピリジンの窒素原子は、Ｏ原子と結合している。またさらなる実施形態において、Ｒ４は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピラジンである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、ピリミジンである。またさらなる実施形態において、Ｒ４は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているピリドンである。また別の実施形態において、Ｒ４は、１，２，４−トリアゾール、２−メチル−ピリジン、２−メトキシ−ピリジン、１−オキソ−ピリジン、１−オキソ−２−メチル−ピリジン、１−オキソ−２−トリフルオロメチル−ピリジン、２−トリフルオロメチル−ピリジン、２−シクロプロピル−ピリジン、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、２−メチル−ピラジン、２−メチル−ピリミジン、２−メトキシ−ピリミジン、または１−メチル−ピリドンである。
【００２７】
一実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に定義されている）の構造を有する化合物である。
【００２８】
【化６】
0006616772.tif 000007
【００２９】
別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に定義されている）の構造を有する化合物である。
【００３０】
【化７】
0006616772.tif 000008
【００３１】
さらなる実施形態において、本化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ６は、先に定義されている）の構造を有する化合物である。
【００３２】
【化８】
0006616772.tif 000009
【００３３】
代表的な「薬学的に許容可能な塩」としては、これらに限定されないが、酸または塩基の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的な塩は、水溶性の塩および水不溶性の塩の中から選択される。塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびカンファースルホン酸の中から選択される酸の塩であり得る。塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムから選択される塩基の塩であってもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩と遊離塩基形態の両方を含有し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）のプロドラッグでもあり得る。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、当業者に公知の多様な方法を用いて調製し得る。例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７：２５５−２７０（２００８）およびＥｔｔｍａｙｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２３９３−２４０４（２００４）を参照のこと。これらの文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。ヒドロキシ部分を含有する薬物の場合は、プロドラッグとしての使用には、アセチルおよび他のエステルアナログが企図される。例えば、Ｂｅａｕｍｏｎｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４：４６１−４８５（２００３）を参照のこと。同文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。アミン部分を含有する薬物の場合は、アミドおよびカルバメートを含有するプロドラッグが企図される。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１３：５１９−５４７（２００８）を参照のこと。同文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。具体例として、（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルカルバメート、（アシルオキシ）アルキルカルバメートおよび（オキソジオキソレニル（ｏｘｏｄｉｏｘｏｌｅｎｙｌ））アルキルカルバメートを、アミンの場合の有効なプロドラッグ戦略として利用し得る。例えば、Ｌｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７：２９０９−２９１２（１９９７）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：７８−８１（１９９１）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１：３１８−３２２（１９８８）；およびＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：４８０−４８６（１９９６）を参照のこと。これらの文献はすべて、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００３５】
本明細書に記載されているいくつかの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有している。したがって、各化合物の開示内容には、その分離したエナンチオマーだけでなくエナンチオマー混合物も含まれる。化合物中に多数のキラル中心が存在する場合は、化合物内でのキラル中心のそれぞれ可能性のある組合せ、ならびに、可能性のあるそれらのエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物すべても提供される。特定の立体化学や異性体が具体的に指示されない限り、構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー体およびラセミ体が意図される。光学活性体の調製の方法、例えば、ラセミ体の分割による、または、光学活性な出発原料からの合成による方法などは、当技術分野において周知である。
【００３６】
以下の定義は、本明細書に記載されている化合物に関連して用いるものである。一般には、所与の基に存在する炭素原子数は「Ｃｘ〜Ｃｙ」で指定し、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、下限および上限である。炭素数は、本明細書における定義で用いる場合、炭素骨格および炭素分枝に言及するものであり、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子はその数に含まれない。特に指示のない限り、本明細書において明示的に定義されない置換基の命名法は、官能基の末端部の左から右へ、続いて、隣接する官能基を結合点に向かって呼称することにより、決定する。本明細書において用いる場合、「任意選択的に置換されている」とは、任意選択的に置換されている基の少なくとも１個の水素原子が置き換わっていることを意味する。
【００３７】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状を問わず炭化水素鎖を指す。一実施形態において、アルキルは、１〜６個（両端を含む（inclusive））の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキルは、１〜５個（両端を含む）の炭素原子を含有する。さらなる実施形態において、アルキルは、１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含有する。また別の実施形態において、アルキルは、１〜３個（両端を含む）の炭素原子を含有する。またさらなる実施形態において、アルキルは、１または２個の炭素原子を含有する。炭化水素鎖であるアルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、ここでは、これらの例のすべての異性体が企図される。
【００３８】
アルキル基は、環状のアルキルラジカル、すなわち、「炭素環」または「シクロアルキル」からなるか、または、それを含有することもできる。炭素環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。一実施形態において、炭素環は、３〜６員環である。別の実施形態において、炭素環は、３〜５員環である。さらなる実施形態において、炭素環は、４〜６員環である。またさらなる実施形態において、炭素環は、３または４員環、すなわち、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特に断りのない限り、アルキル基は、無置換基である、すなわち、炭素および水素原子のみを含有する。ただし、アルキル基または炭素環が置換されている場合は、「任意選択的に置換されている」または「置換されている」という用語を前に置いてある。アルキル基または炭素環の場合による置換基としては、限定しないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」は、
【化９】
0006616772.tif 000010
を指し、ここで、アルキルは、任意選択的に置換されており、先に定義されている。一実施形態において、アルコキシは、１〜６個（両端を含む）またはその間の整数個もしくは範囲の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルコキシは、１〜５個（両端を含む）またはその間の範囲の炭素原子を含有する。さらなる実施形態において、アルコキシは、１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含有する。またさらなる実施形態において、アルコキシは、１〜３個（両端を含む）の炭素原子を含有する。またさらなる実施形態において、アルコキシは、１または２個の炭素原子を含有する。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。アルコキシ基のアルキルラジカルは、「アルキル」について先に定義したように、無置換でも置換されていてもよい。
【００４０】
「アリール」は、炭素原子を含有する芳香族炭化水素基を指す。一実施形態において、アリールは、６〜１０個の炭素原子を含有する、すなわち、６、７、８、９または１０員のアリールである。別の実施形態において、アリールは、芳香族または部分芳香族二環式基である。さらなる一実施形態において、アリールは、フェニル基である。別の実施形態において、アリールは、ナフチル（α−ナフチルもしくはβ−ナフチルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたはインダニルである。アリール基は、無置換のものでもよく、または、例えば限定しないが、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２などの１つもしくは複数の基で置換されているものでもよい。
【００４１】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
【００４２】
用語「ヘテロ原子」は、イオウ、窒素または酸素原子を指す。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する単環式芳香族５員環または６員環を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、１〜５個（両端を含む）またはその間の整数個もしくは範囲の炭素原子を含有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２〜５個（両端を含む）の炭素原子を含有する。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、３〜５個（両端を含む）の炭素原子を含有する。またさらなる実施形態において、ヘテロアリールは、４または５個の炭素原子を含有する。「ヘテロアリール」は、また、今述べたヘテロアリール基が少なくとも１つの他の環状部分と縮合している二環式芳香環系も指す。一実施形態において、フェニルラジカルは、５または６員の単環式ヘテロアリールと縮合して二環式ヘテロアリールを形成する。別の実施形態において、環式アルキルは、単環式ヘテロアリールと縮合して二環式ヘテロアリールを形成する。さらなる実施形態において、二環式ヘテロアリールは、５または６員の単環式ヘテロアリールと縮合しているピリジンである。またさらなる実施形態において、ヘテロアリール環は、環中に１または２個の窒素原子を有する。またさらなる実施形態において、ヘテロアリール環は、１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する。またさらなる実施形態において、ヘテロアリール環は、１個の窒素原子および１個のイオウ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、限定しないが、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリドン、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、１，３，４−オキサジアゾールなどのオキサジアゾール、１，２，４−トリアゾールなどのトリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。ヘテロアリールは、無置換のものでもよく、または、例えば限定しないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１またはＣ６アルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２などの１つもしくは複数の基で置換されているものでもよい。
【００４３】
「複素環」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である単環式または二環式の基を指す。複素環は、飽和型でも部分飽和型でもよい。一実施形態において、複素環は、３〜７個（両端を含む）またはその間の整数個もしくは範囲の炭素原子を含有する。別の実施形態において、複素環は、４〜７個（両端を含む）の炭素原子を含有する。さらなる実施形態において、複素環は、４〜６個（両端を含む）の炭素原子を含有する。またさらなる実施形態において、複素環は、５または６個（両端を含む）の炭素原子を含有する。複素環の例としては、これらに限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリン、ピロリジン、アゼパン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ホモピペラジン、オキサジン、アゼカン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアン、およびジオキサンが挙げられる。別の実施形態において、複素環は、１または２個の窒素原子を含有する。さらなる実施形態において、複素環は、１または２個の窒素原子および３〜６個の炭素原子を含有する。またさらなる実施形態において、複素環は、１または２個の窒素原子、３〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含有する。またさらなる実施形態において、複素環は、５〜８員の複素環である。またさらなる実施形態において、複素環は、５員の複素環である。またさらなる実施形態において、複素環は、６員の複素環である。またさらなる実施形態において、複素環は、８員の複素環である。複素環は、無置換のものでもよく、または、例えば限定しないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１〜３個のフッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２などの１つもしくは複数の基で置換されているものでもよい。
【００４４】
「アルキルアミノ」は、ＮＨまたはＮ基のうち、その基の窒素原子がそれぞれ１つまたは２つのアルキル置換基と結び付いているものを指し、ここでアルキルは、任意選択的に置換されており、先に定義されている。アルキルアミノは、この基の窒素原子を通して結合される。一実施形態において、アルキルアミノは、
【化１０】
0006616772.tif 000011
を指す。別の実施形態において、アルキルアミノは、
【化１１】
0006616772.tif 000012
、すなわち「ジアルキルアミノ」を指す。さらなる一実施形態において、アルキルアミノは、
【化１２】
0006616772.tif 000013
を指す。またさらなる実施形態において、アルキルアミノは、
【化１３】
0006616772.tif 000014
を指す。またさらなる実施形態において、アルキルアミノは、
【化１４】
0006616772.tif 000015
を指す。またさらなる実施形態において、アルキルアミノは、
【化１５】
0006616772.tif 000016
を指す。またさらなる実施形態において、アルキルアミノは、
【化１６】
0006616772.tif 000017
を指す。窒素原子が２つのアルキル基と結合している場合、各アルキル基は、独立に選択し得る。またさらなる実施形態において、窒素原子と結合している２つのアルキル基は、結び付いている相手である窒素と一緒になって３〜４員の窒素含有複素環を形成していてもよく、ここで、複素環の炭素原子のうち２個までは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（アリール）、Ｎ（ヘテロアリール）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えることができる。アルキルアミノの例としては、これらに限定されないが、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２およびＮ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ３）が挙げられる。
【００４５】
「アリールアミノ」は、ＮＨまたはＮ基のうち、その基の窒素原子がそれぞれ１つまたは２つのアリール置換基と結び付いているものを指し、ここでアリールは、任意選択的に置換されており、先に定義されている。アリールアミノは、この基の窒素原子を通して結合される。一実施形態において、アリールアミノは、
【化１７】
0006616772.tif 000018
を指す。別の実施形態において、アリールアミノは、
【化１８】
0006616772.tif 000019
、すなわち「ジアリールアミノ」を指す。窒素原子が２つのアリール基と結合している場合、各アリールは、独立に選択し得る。
【００４６】
「アルキルカルボニルアミノ」は、
【化１９】
0006616772.tif 000020
または
【化２０】
0006616772.tif 000021
を指し、ここで、アルキル基は、先述の通りに、独立に定義され独立に任意選択的に置換されている。アルキルカルボニルアミノの例としては、これらに限定されないが、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨおよびＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨが挙げられる。
【００４７】
「エステル」は、
【化２１】
0006616772.tif 000022
を指し、これは、炭素原子を通して結合される。アルキル基は、先述の通りに定義され任意選択的に置換されている。エステルの例としては、限定しないが、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびＣ（Ｏ）（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【００４８】
「尿素」は、
【化２２】
0006616772.tif 000023
を有する基を指し、ここで、窒素原子のうち１個は、アルキルまたはヘテロアリール基と結合している。アルキルまたはヘテロアリール基は、先述の通りに定義され任意選択的に置換されている。尿素の例としては、限定しないが、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００４９】
「アルキルアミノカルボニル」は、
【化２３】
0006616772.tif 000024
または
【化２４】
0006616772.tif 000025
を指し、ここで、アルキル基は、先述の通りに独立に定義され独立に任意選択的に置換されている。アルキルアミノカルボニルの例としては、これらに限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯおよびＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯが挙げられる。
【００５０】
用語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数であることを指すことに注意されたい。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）」、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」は、本明細書においては互換的に用いる。
【００５１】
単語「〜を含む（comprise）」、「〜を含む（comprises）」、および「〜を含む（こと）（comprising）」は、排他的ではなく包括的なものと解釈されたい。単語「〜からなる（consist）」、「〜からなる（こと）（consisting）」およびその変化形は、包括的ではなく排他的なものと解釈されたい。
【００５２】
本明細書において用いる場合、特に明記しない限り、用語「約」は、所与の基準から１０％の変動があることを意味する。
【００５３】
用語「制御」またはその変形は、本明細書において用いる場合、生物学的経路の１つまたは複数の構成要素を阻害する、式（Ｉ）の化合物の能力を指す。
【００５４】
本明細書において用いる場合、用語「対象」および「患者」は互換的に用い、この用語には、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または、非ヒト霊長動物、例えばサル、チンパンジー、ヒヒもしくはゴリラが含まれる。
【００５５】
本明細書において用いる場合、用語「疾患」、「障害」および「状態」は、対象における異常な状態を示すために互換的に用いる。
【００５６】
本明細書において特に定義しない限り、本明細書において用いる技術用語および科学用語は、当業者により、また、本出願において用いる用語の多くについて一般的な指針を当業者に提供する刊行テキストを参照することにより一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５７】
本明細書に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物［本明細書において用いる場合、式（Ｉ）には、式（ＩＩ〜ＩＶ）の化合物が含まれる］を、任意選択的に、他の薬学的に無活性または不活性な成分と共に含む。一実施形態において、薬学的に無活性または不活性な成分は、１種または複数の薬学的に許容可能な担体または添加剤である。また、式（Ｉ）の化合物を、後述するように、１種または複数の治療剤、すなわち活性成分と組み合わせることも企図される。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の無活性／不活性な成分および１種または複数の治療剤と組み合わされる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、対象における疼痛の治療などにおいてＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３の制御に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む。具体的には、治療効果を達成する式（Ｉ）の化合物の投与量は、製剤、薬物の薬理学的効力、患者の年齢、体重および性別、治療しようとする状態、患者の症状の重症度、特定の式（Ｉ）の化合物、送達経路、ならびに患者の反応パターンなどの因子によって決まってこよう。式（Ｉ）の化合物による治療およびその投薬は単位剤形で行い得ること、ならびに、当業者であれば、単位剤形を、相対的な活性レベルを反映するのに適切なように調整するであろうということも企図される。用いることになる特定の投与量（および、１日当たりの投与回数）についての決定は、通常の知識を有する医師の裁量内であり、治療効果を生む特定の状況まで投与量を用量調節することにより変化し得る。さらに、当業者であれば、組成物の構成成分を変化させたり希釈したりすることによって組成物の化合物のうちいずれか１種の有効量に生じる変化を計算することが可能であろう。一実施形態において、本組成物は、２倍希釈し得る。別の実施形態において、本組成物は、４倍希釈し得る。さらなる実施形態において、本組成物は、８倍希釈し得る。
【００５９】
一実施形態において、治療有効量は、約０．０００１％〜約２５％ｗ／ｖ（すなわち、製剤１ｍＬ当たりの薬物の重量）である。別の実施形態において、治療有効量は、約２０％ｗ／ｖ未満、約１５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖまたは約１％ｗ／ｖである。別の実施形態において、治療有効量は、約０．０００１％〜約１０％ｗ／ｖである。さらなる一実施形態において、治療有効量は、約０．００５〜約５％ｗ／ｖである。またさらなる実施形態において、治療有効量は、約０．０１〜約５％ｗ／ｖである。またさらなる実施形態において、治療有効量は、約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖまたは約５％ｗ／ｖである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．２％ｗ／ｖである。別の実施形態において、治療有効量は、約０．５％ｗ／ｖである。
【００６０】
したがって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、７０ｋｇの哺乳動物対象、例えばヒト対象を基準にして、用量当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療有効量は、用量当たり約２ｍｇ〜約２５０ｍｇである。さらなる実施形態において、治療有効量は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。またさらなる実施形態において、治療有効量は、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．００１ｍｇである。
【００６１】
治療有効量は、定期的なスケジュールで、すなわち、１日１回、週１回、月１回もしくは年１回ベースで提供することも、または、投与の日、週、月を変化させるなど不定期的なスケジュールで提供することもできる。あるいは、投与される治療有効量は、変化させてもよい。一実施形態において、初回投与における治療有効量は、後続の投与のうち１回または複数回における治療有効量より高量である。別の実施形態において、初回投与における治療有効量は、後続の投与のうち１回または複数回における治療有効量より低量である。等価の投与量は、多様な期間にわたって、例えばこれらに限定されないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１カ月ごと、約２カ月ごと、約３カ月ごと、および約６カ月ごとに投与し得る。完全な治療過程に対応する投薬の回数および頻度は、医療専門家の判断により決定されることになる。本明細書に記載されている治療有効量は、所与の期間の総投与量を指す。つまり、複数の式（Ｉ）の化合物が投与される場合は、治療有効量が総投与量に相当する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は任意の経路により投与することができ、その際、その経路を選択する具体的な状態を考慮する。式（Ｉ）の化合物は、中でも、経口的に、注射、吸入（経口吸入、鼻腔内吸入および気管内吸入を含む）により、眼内に、経皮的に（単純な受動拡散製剤により、または、例えば、イオン泳動法、マイクロニードルでのマイクロポレーション、ラジオ波アブレーションなどを用いた送達促進法（ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）による）、血管内に、皮内に、皮下に、筋肉内に、舌下に、頭蓋内に、硬膜外に、経直腸的に、膀胱内に、および経膣的に、送達し得る。
【００６３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、マイクロインジェクション、経皮注射または局所注射を含めた注射により、投与し得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、投与経路によるが、調製物の約０．０５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの濃度で存在する。これらの組成物は、安定化剤、抗菌剤、緩衝液を含有することもでき、異なる投与量単位のアンプルまたは瓶に入った状態で製造し得る。眼に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗとすることができる。注射または注入用の組成物は、水性懸濁剤または溶液剤として調製し得る。
【００６４】
経皮麻酔に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗとすることができる。眼以外で局所（例えば、口腔、経鼻、経直腸、経尿道、経膣）投与に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗとすることができる。注射剤などで使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の量は、注射剤の約０．２５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗとすることができる。注入（例えば、硬膜外麻酔、脊髄麻酔または区域麻酔用）に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗとすることができる。
【００６５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、眼に、例えば、溶液剤、懸濁剤または軟膏剤として局所投与し得る。使用し得る眼科的に適合する担体の例としては、限定しないが、眼科的に適合する保存剤、界面活性物質、緩衝液および粘度調節剤を含有する、生理食塩溶液などの水溶液、油性溶液または軟膏が挙げられる。これらの組成物は、安定化剤、抗菌剤を含有することもでき、眼内投与に適した異なる投与量単位で製造し得る。薬物インサート（ｄｒｕｇ  ｉｎｓｅｒｔ）を使用することもでき、これは可溶性または不溶性いずれのものでもよい。
【００６６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、注射により投与し得る。注射または注入用の溶液剤は、水溶液として調製し得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの濃度で存在する。これらの溶液剤は、安定化剤、抗菌剤、緩衝液を含有することもでき、異なる投与量単位のアンプルまたは瓶に入った状態で製造し得る。
【００６７】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経直腸的に投与し得る。経直腸投与のための投与量単位は、式（Ｉ）の化合物を中性脂肪基剤との混合物の形で含有する軟膏剤もしくは坐剤の形態で調製してもよく、または、例えば植物油もしくはパラフィン油との混合物の形で式（Ｉ）の化合物を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製してもよい。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含有する軟膏剤、坐剤またはクリーム剤は、痔核の治療に有用である。
【００６８】
また別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経皮的に投与し得る。さまざまな経皮送達系が公知である。経皮送達系において使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤またはゲル剤を形成する目的でさまざまな添加剤と混和することができ、そのような添加剤としては、例えば、ｐＨ調整剤、保存剤および／または浸透促進剤を挙げることができる。そのような組成物は、経皮送達系の構成物（「パッチ剤」など）を形成し得る。
【００６９】
本発明の化合物が皮膚層を通過して筋組織または神経周囲空間などの標的領域に至ることを可能にしまたはそれを補助する経皮送達系を選択してもよい。そのような系としては、皮膚浸透促進剤を用いた製剤を挙げることができる。皮膚浸透促進剤の例としては、物理的促進剤（超音波、イオン泳動法、電気穿孔法、磁気泳動、マイクロニードル）、ベシクル、微粒子系（リポソーム、ニオソーム、トランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）、マイクロエマルション、固体脂質ナノ粒子）、および化学的促進剤（スルホキシド、アゾン、グリコール、アルカノール、テルペン等）が挙げられる。化学的促進剤のさらなる例としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドンなど、本化合物に対する皮膚の透過性を増大させ、皮膚を通して本化合物を深部組織に浸透させるものが挙げられる。Ｓａｇｉｅ＆Ｋｏｈａｎｅ，“Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｓｅｎｓｏｒｙ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｅｒｖｅ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ”，ＰＮＡＳ，２０１０（８）：３７４０−３７４５，２０１０を参照のこと。同文献は、化学的促進剤のさらなる例について、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
さらなる実施形態として、式（Ｉ）の化合物は、直接的な点滴注入法により膀胱および／または尿路上皮中に点滴注入し得る。一例では、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の担体または添加剤とを含有する医薬組成物は、点滴注入用に製剤化される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、溶液剤として点滴注入し得る。さらなる例では、点滴注入される化合物は、長期放出製剤として、前記膀胱または尿路上皮中に留置し得る。さまざまな長期放出製剤をこの目的のために利用することができ、そのような長期放出製剤としては、限定しないが、中でも、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤、または、リザーバー、薬物がコーティングされた材料、薬物が含浸された材料、リポソーム薬製剤を含有するその他の固形剤形が挙げられる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、希釈せずに、または、投与のための１種もしくは複数の医薬担体および／もしくは添加剤と共に、製剤化し得る。医薬担体の量は、式（Ｉ）の化合物の溶解性および化学的性質、選ばれた投与経路、ならびに標準的な薬理学的慣行により、決定される。医薬担体は、固体でも液体でもよく、固体および液体両方の担体／マトリックスが合わさっていてもよい。さまざまな適当な液体担体が公知であり、当業者が容易に選択し得る。そのような担体としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生理食塩水、緩衝生理食塩水、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）およびそれらの混合物を挙げることができる。同様に、さまざまな固体（硬質または軟質のもの）担体および添加剤が当業者に公知である。そのような担体は、膀胱中に注射されると状態遷移が生じる（例えば、液体からゲルへ、液体から固体へ、ゲルから固体へ）ようにデザインすることもでき、そのような材料は当業者に公知である。そのような担体は膜を含むこともでき、そうした膜は例えば、熱弾性ポリマーを含み、固体または液体組成物を含有するリザーバーの輪郭を形成する。そのような担体は、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が埋め込まれている熱弾性ポリマーマトリックスを含むこともできる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、他の膜安定化剤（局所麻酔薬）と一緒に投与して、例えば共晶混合物を形成することもできる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、生理学的適合性のある１種または複数の医薬担体の存在下で投与することもできる。担体は、乾燥形態でも液体形態でもよく、薬学的に許容可能なものでなければならない。液体医薬組成物は、滅菌済の溶液剤または懸濁剤であり得る。液体担体を利用する場合、液体担体は、滅菌済の液体であり得る。液体担体は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の調製において利用し得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に溶解される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に懸濁される。製剤の当業者であれば、投与経路に応じて適当な液体担体を選択することができよう。式（Ｉ）の化合物は、代替的に、固体担体中で製剤化してもよい。一実施形態において、本組成物は、圧縮して単位用量形態、すなわち錠剤またはカプレット剤としてもよい。別の実施形態において、本組成物を付加して単位用量形態、すなわちカプセル剤としてもよい。さらなる実施形態において、本組成物は、散剤として投与するように製剤化してもよい。固体担体は、さまざまな機能を発揮し得る、すなわち、以下に記載されている添加剤のうち２つ以上の機能を発揮し得る。例えば、固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）、結合剤、崩壊剤または封入材料としても作用し得る。一実施形態において、固体担体は、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、崩壊剤または封入材料として作用する。別の実施形態において、担体は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を固体または液体組成物として最低限に含有する、リザーバーの輪郭を形成する熱弾性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、そのような担体は、本明細書に記載されている組成物が埋め込まれている熱弾性ポリマーマトリックスを含む。
【００７４】
本組成物は、適切な量の式（Ｉ）の化合物を含有するようにさらに小分けにすることもできる。例えば、単位投与量を、パッケージ化された組成物、例えば、小パック化された散剤、液体剤を含有するバイアル剤、アンプル剤、充填済シリンジ剤またはサシェ剤とすることができる。
【００７５】
一実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、場合により、１種または複数の担体および１種または複数の添加剤、ならびに１種または複数の式（Ｉ）の化合物を含有する。適当な添加剤の例としては、限定しないが、界面活性物質、アジュバント、酸化防止剤、結合剤、緩衝液、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、滑沢剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム）、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味料（サッカリンなど）、界面活性物質、懸濁化剤、シロップ、増粘剤（例えば、カルボキシポリメチレンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、浸透促進剤（例えば、ヒドロキシポリエトキシドデカン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、ＤＤＭ等）、または粘度調節剤（粘度を増大させるためのポリマーなど）が挙げられる。例えば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．：Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｏｗｅｎ，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １４，２００５に記載されている添加剤を参照のこと。同文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００７６】
一実施形態において、本組成物は、吸入薬として利用し得る。この投与経路の場合、組成物は、式（Ｉ）の化合物と、噴霧スプレーポンプにより、または送気用の乾燥粉末により送達するためのビヒクルとを用いた流体の単位用量として調製し得る。
【００７７】
別の実施形態において、本組成物は、エアゾール剤、すなわち、口腔または鼻腔内用のエアゾール剤として利用し得る。この投与経路の場合、組成物は、気体または液状の噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどと一緒になっている、加圧されたエアゾール容器の形態で使用するように製剤化される。１回または複数回の作動での定量の送達法も提供される。
【００７８】
別の実施形態において、本組成物は、放出調節送達デバイスにより投与し得る。「放出調節」とは、本明細書において用いる場合、例えば、少なくとも約８時間（例えば、長期送達）〜少なくとも約１２時間（例えば、持続送達）の期間にわたってコントロールされる、式（Ｉ）の化合物の送達法を指す。そのようなデバイスは、即時放出（例えば、約１時間に満たないうちに、または約２時間未満で治療レベルに達する）も可能にし得る。当業者には、適当な放出調節送達デバイスは公知である。そのような放出調節送達デバイスにおいて使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されている通りに製剤化される。
【００７９】
適当な放出調節送達デバイスとしては、薬物溶出インプラントが挙げられる。そのようなインプラントは、１種または複数の式（Ｉ）の化合物が任意選択的に１種または複数の添加剤と共に埋め込まれている、シリコンまたはエチレン酢酸ビニルマトリックスなどの熱弾性ポリマーマトリックスを含むことができる。例えば、米国特許第７，７３６，６６５号および米国特許公開番号ＵＳ−２０１１／０２８０９２２号を参照のこと。これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。その他の薬物溶出インプラントは、「浸透圧ポンプ」または他の機構を含むことができる。このようなポンプまたは機構により、デバイス内に含有されている、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を（任意選択的に１種または複数の添加剤と共に）含む溶液剤は、デバイスが対象の体内にいったん埋め込まれるとデバイス内に生じる浸透圧により、例えばインプラント壁を通してまたは１つもしくは複数の開口部を通して押し出される。例えば、米国特許第５，０３５，８９１号および同第６，４６４，６８８号を参照のこと。これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。さらに他の薬物溶出インプラントは、ポリメタクリレートベースのポリマーなどのヒドロゲル（例えば、米国特許第５，２９２，５１５号および同第５，２６６，３２５号、これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）、または、ポリウレタンなどの熱弾性ポリマー（例えば、米国特許第７，８５８，１１０号および同第７，８４２，３０３号、これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）を含むことができ、これらは、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を任意選択的に１種または複数の添加剤と共に含む固体または液体組成物を含有するリザーバーの輪郭を形成する。さらに他の薬物溶出インプラントは、生分解性または生体内分解性（ｂｉｏ−ｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマー、および、少なくとも１種または複数の式（Ｉ）の化合物を、任意選択的に１種または複数の添加剤と共に、含むことができる。例えば、米国特許第４，９０６，４７４号および同第５，６３３，００２号を参照のこと。これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の放出調節は、膀胱中にまたは経皮的に挿入される内視鏡によって用いることができるデバイスを用いて、これらの化合物のうち１種または複数を含む組成物を膀胱組織中に（例えば、尿路上皮または固有筋層中に）注射することにより達成することもできる。例えば、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、針、または、米国特許公開番号ＵＳ−２０１１／００４６６００号に記載の無針デバイスによって膀胱組織中に注射することができる。同文献の開示内容は、参照により組み込まれる。適当な無針注射デバイスとしては、ＪｅｔＴｏｕｃｈ（商標）プラットフォーム（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）が挙げられる。注射用の化合物は、デポー剤を形成することができ、一部の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、例えば米国特許第５，４８０，６５６号および同第６，０３６，９７６号に記載の生分解性または生体内分解性ポリマー中に封入することができる。これらの文献の開示内容は、参照により組み込まれる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の放出調節は、１種または複数の式（Ｉ）の化合物と、例えば膀胱中にいったん点滴注入されるかまたは膀胱尿路上皮と接触すると凝固またはゲル化する材料とを含む組成物を点滴注入して膀胱壁の少なくとも一部分をコーティングすることによって達成することもできる。こうなれば、１種または複数の式（Ｉ）の化合物が、凝固またはゲル化した材料から溶出することができる。例えば、米国特許第６，８９４，０７１号、同第５，５７５，８１５号および同第６，０３９，９６７号を参照のこと。これらの文献の開示内容は、参照により組み込まれる。
【００８２】
またさらなる実施形態において、本組成物は、経皮的に、すなわち、薬物溶出パッチ剤を使用することによって投与し得る。一実施形態において、パッチ剤は「イオン泳動式の」経皮パッチ剤であり、このパッチ剤では、例えばオンボード電池を用い、単純なまたはより洗練された、例えばマイクロプロセッサーでコントロールされた電流を用いて、１種または複数の薬物が送達される。またさらなる実施形態において、パッチ剤は、本発明の医薬組成物でコーティングされているかまたはそれを含有するマイクロニードル（溶けるもしくは溶けない形態のもの）を備える「マイクロニードル」経皮パッチ剤である。例えば、米国特許第７，７９８，９８７号および同第７，５３７，７９５号を参照のこと。これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。マイクロニードルは、それ自体が溶けるものでも溶けないものでもよい。例えば、Ｓｕｌｌｉｖａｎ，“Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ  Ｐａｔｃｈｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６：９１５−９２０（Ｊｕｌｙ  １８，２０１０  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）およびＬｅｅ，“Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ  Ｐａｔｃｈ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ”，Ｓｍａｌｌ，７（４）：５３１−５３９（Ｊａｎｕａｒｙ  ４，２０１１  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）に記載されている「マイクロニードル」技術を参照のこと。これらの文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。他の適当な経皮送達系としては、Ｓｉｎｔｏｖ，“Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−Ｄｒｉｖｅｎ  Ｓｋｉｎ  Ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ  ａｓ  ａ  Ｎｅｗ  Ｗａｙ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８９：３１１−３２０（２００３）および米国特許第７，５５８，６２５号に記載されているラジオ波アブレーションシステムが挙げられ、これらの文献の開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の投与に有用な経皮パッチのさらなる例としては、米国特許第５，４１１，７３８号および同第５，８２７，５２８号、ならびに、Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２６（１１）：１２６１−１２６８，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００６に記載されているものが挙げられ、これらの文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。一実施形態において、パッチ剤は、適当な粘着材によって皮膚上に施用され、少なくとも１時間にわたってそこに施用されたままとする。さらなる実施形態において、パッチ剤は、約１時間にわたって施用されたままとし、週１回そこに施用し直す。装着時間は合計約２時間または約３時間とする。別の実施形態において、パッチ剤は、約２時間にわたって施用されたままとする。さらなる実施形態において、パッチ剤は、約３時間にわたって施用されたままとする。また別の実施形態において、パッチ剤は、約４時間にわたって施用されたままとする。また別の実施形態において、パッチ剤は、より長いまたはより短い期間にわたって施用されたままとする。
【００８４】
また、式（Ｉ）の化合物を他の医薬品または治療剤と共に投与することも企図される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単一の組成物の形態で他の医薬品または治療剤と組み合わされる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物、または後述するような他の医薬品もしくは治療剤とは別の１つまたは複数の製剤の形態で投与し得る。
【００８５】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターと組み合わせると、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３の制御（疼痛の治療など）に利用し得る。用語「ＴＲＰＶ１受容体アクチベーター」は、本明細書において用いる場合、侵害受容器またはプリセプター（ｐｕｒｉｃｅｐｔｏｒ）上のＴＲＰＶ１受容体を活性化し、少なくとも１つの電位依存性イオン（例えば、ナトリウムまたはカルシウム）チャネル阻害薬の侵入を可能にする任意の薬剤または刺激を指す。一実施形態において、ＴＲＰＶｌ受容体アクチベーターとしては、これらに限定されないが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシンおよびノルジヒドロカプサイシン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピバカイン（ｍｅｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、オイゲノール、カンファー、クロトリマゾール、アルバニル（Ｎ−アラキドノイルバニルアミン（Ｎ−ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｖａｎｉｌｌａｍｉｎｅ））、アナンダミド、２−アミノエトキシジフェニルボレート（２ＡＰＢ）、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセテート１３−アセテート２０−ホモバニレート（ｈｏｍｏｖａｎｉｌｌａｔｅ）（ＰＰＡＨＶ）、オルバニル（ＮＥ１９５５０）、ＯＬＤＡ（Ｎ−オレオイルドパミン）、Ｎ−アラキドニルドパミン（ＮＡＤＡ）、６’−ヨードレシニフェラトキシン（６’−ＩＲＴＸ）、Ｃｌ８  Ｎ−アシルエタノールアミン、リポキシゲナーゼ誘導体（１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸など）、インヒビタ−システインノット（ＩＣＫ）ペプチド（バニロトキシン）、ＭＳＫｌ９５（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド）、ＪＹＬ７９（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオウレア）、ヒドロキシ−α−サンショオール、２−アミノエトキシジフェニルボレート、１０−ショウガオール、オレイルギンゲロール、オレイルショウガオール、ＳＵ２００（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオウレア）ノニバミド、ならびに、テトラヒドロイソキノリンの脂肪アシルアミドが挙げられる。別の実施形態において、ＴＲＰＶｌ受容体アクチベーターは、リドカイン、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン（オキセサゼイン）、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン［ネサカイン（ｎｅｓａｃａｉｎｅ）、ネスカイン（ｎｅｓｃａｉｎｅ）］、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン［ラロカイン（ｌａｒｏｃａｉｎｅ）］、プロポキシカイン、トリメカインおよびシンポカイン（ｓｙｍｐｏｃａｉｎｅ）である。さらなる実施形態において、ＴＲＰＶｌ受容体アクチベーターは、リドカインである。別の実施形態において、ＴＲＰＶ１アクチベーターは、��面活性剤または界面活性物質であってもよく、その例は、石鹸およびシャンプー（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などのなじみ深い衛生用品に見出すことができる。Ｌｉｌｊａ，“Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＴＲＰＶ１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  −  Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｅｙｅ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ？”  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９９（１）：１７４−１８０，２００７を参照のこと。同文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。別の実施形態において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターは、熱または炎症（ＴＲＰＶ１受容体を活性化することが公知である）である。
【００８６】
一実施形態において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの治療有効量は、約０．０００１％〜約１０％ｗ／ｖである。当業者には、ここに記載される治療有効量はＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの遊離塩基に基づくものであることは容易に理解されよう。この情報および当技術分野における技能を用いることにより、本明細書に記載されている組成物および方法において使用するための対応するＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの塩の量を決定することができよう。別の実施形態において、治療有効量は、約１０％ｗ／ｖ未満、約９％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖまたは約１％ｗ／ｖである。別の実施形態において、治療有効量は、約０．１％〜約５％ｗ／ｖである。さらなる実施形態において、治療有効量は、０．５〜約３％ｗ／ｖである。また別の実施形態において、治療有効量は、０．５〜約２％ｗ／ｖである。別の実施形態において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの治療有効量は、約２％ｗ／ｖである。別の実施形態において、治療有効量は、約１％ｗ／ｖである。さらなる実施形態において、治療有効量は、約０．５％ｗ／ｖである。
【００８７】
したがって、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの治療有効量は、７０ｋｇの哺乳動物対象を基準にして、用量当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療有効量は、用量当たり約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇである。さらなる実施形態において、治療有効量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。またさらなる実施形態において、治療有効量は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇまたは約８ｍｇである。
【００８８】
本明細書においては、式（Ｉ）の化合物とリドカインとを含有する組成物も提供される。一実施形態において、本組成物は、約０．０１％〜約１％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物と約０．１％〜約５％ｗ／ｖのリドカインとを含有する。別の実施形態において、本組成物は、約０．１％〜約０．７％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物と約１％〜約３％ｗ／ｖのリドカインとを含有する。さらなる実施形態において、本組成物は、約０．２％〜約０．５％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物と約１％〜約３％ｗ／ｖのリドカインとを含有する。また別の実施形態において、本組成物は、約０．２％〜約０．５％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物と約２％ｗ／ｖのリドカインとを含有する。また別の実施形態において、本組成物は、約０．２％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物と約２％ｗ／ｖのリドカインとを含有する。別の実施形態において、本組成物は、約０．５％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物と約２％ｗ／ｖのリドカインとを含有する。先に論考したように、これらの組成物は、さらに希釈し得る。一実施形態において、これらの組成物は、２倍希釈し得る。別の実施形態において、これらの組成物は、４倍希釈し得る。
【００８９】
また、以下に記載されている組合せ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）および方法において使用するための電位依存性イオンチャネル阻害薬も企図される。一実施形態において、電位依存性イオンチャネルは、ナトリウムまたはカルシウムイオンチャネルである。さらなる一実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネル阻害薬としては、限定しないが、ＱＸ−３１４、Ｎ−メチルプロカイン（ＱＸ−２２２）、Ｎ−オクチルグアニジン、９−アミノアクリジンおよびパンクロニウムが挙げられる。別の実施形態において、電位依存性カルシウムチャネル阻害薬としては、これらに限定されないが、Ｄ−８９０（第四級メトキシベラパミル）およびＣＥＲＭ  １  １８８８（第四級ベプリジル）が挙げられる。さらなる実施形態において、リルゾール、メキシレチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、ジソピラミド（ｄｉｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリジン、フルナリジン、アルチカイン、ブピバカイン、メピバカイン、フルスピリレン、オルフェナドリン、フェンベンザミン、ベプリジル、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピリレン、プロピベリン、ジソピラミド、メタドン、トルテロジン、トリジヘキセチル塩、トリペレナミン、メピラミン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、カルビノキサミン、酢酸レボメタジル、ガロパミル、ベラパミル、デバパミル、チアパミル、エモパミル、ジクロニン、プラモキシン、ラモトリジン、ミベフラジル、ガバペンチン、アミロライド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、コカイン、メキシレチン、プロパフェノン、キニジン、オキセサゼイン、アルチカイン、リルゾール、ベンシクラン、リファリジンおよびストリキニーネなどの電位依存性イオンチャネル阻害薬を式（Ｉ）の化合物と組み合わせ得る。
【００９０】
電位依存性イオンチャネルの膜透過性阻害薬を、本明細書に記載されている組成物、配合剤または方法において式（Ｉ）の化合物と組み合わせて利用することもできる。一実施形態において、電位依存性イオンチャネルの膜透過性阻害薬としては、これらに限定されないが、コカイン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ラモトリジン、プロカインアミド、フェニトイン、オクスカルバゼピン、トピラメート、ゾニサミド、テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、プリロカイン、リン酸ジソピラミド、酢酸フレカイニド、メキシレチン、プロパフェノン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、メピバカイン、プラモキシン、プロカイン、テトラカイン、オキセサゼイン、プロピトカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン、リドカイン、モリシジン、トカイニド、プロパラカイン、ロピバカイン、硫酸キニジン、エンカイニド、ロピバカイン、エチドカイン、モリシジン、キニジン、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、ホスフェニトイン、クロロプロカイン、ジクロニン、Ｌ−（−）−ｌ−ブチル−２’，６’−ピペコロキシリジドおよびプラモキシンが挙げられる。
【００９１】
加えて、疼痛を治療するための１種または複数の薬剤を使用し得る、すなわち、鎮痛薬を、本明細書に記載されている方法、組成物およびキットにおける本発明の配合剤と併せて使用することもできる。そのような薬剤としては、これらに限定されないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、三環系抗うつ薬、アミントランスポーター阻害薬および抗痙攣薬（ガバペンチノイドなど）が挙げられる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、注射用溶液剤において利用される場合は、血管収縮薬、例えばエピネフリンまたはバソプレシンと一緒に投与し得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、注入用に、または区域鎮痛薬または抗掻痒薬として利用される場合は、グルコースまたはデキストロースと組み合わせ得る。
【００９４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、増粘剤と組み合わせてゼリーを形成することができ、または、例えば泌尿生殖器の局所処置の場合などの局所もしくは皮膚用途において使用するために、浸透促進剤を含有することもできる。
【００９５】
口および中咽頭の局所麻酔用のスプレー剤は、式（Ｉ）の化合物、サッカリンおよび／またはアルコールを含有し得る。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、粘膜に到達できるように投与するための軟膏剤として製剤化することもできる。
【００９７】
また、本発明においては、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または組成物を含む医薬製剤の投与法、キットまたはパッケージが提供される。キットは、指定された時点で用いられるように単一の製剤または複数の製剤の組合せを指示するために構成し得る。
【００９８】
キットは、送達経路に合わせて製剤化された式（Ｉ）の化合物の入ったパッケージングまたは容器をさらに具備し得る。好適には、キットは、投薬についての取扱説明書および式（Ｉ）の化合物に関する添付文書を備える。任意選択的に、キットは、製品の局所レベルまたは循環レベルをモニタリングするための取扱説明書、および、そのようなアッセイを実施するための材料、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどをさらに備え得る。そのようなキットは、適応症の治療に適した形で容易にパッケージ化される。例えば、キットは、パッチ、スプレーポンプまたは他の送達デバイスの使用のための取扱説明書も備え得る。そのようなキットに含める他の適当な構成要素は、適応症および送達経路を考慮すれば当業者には容易に明らかとなろう。また、キットは、送達デバイスの留置を容易にするための、滑沢剤、消毒溶液および局所麻酔薬を備え得る。
【００９９】
本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または組成物は、単回投与するものであってもよく、または、連続投与もしくは定期的な不連続投与のためのものであってもよい。連続投与の場合は、パッケージまたはキットは、式（Ｉ）の化合物を各投与量単位で、例えば、溶液剤、ローション剤、錠剤、丸剤、薬物溶出単位／パッチ剤、または、先述したもしくは薬物送達において利用されるその他の単位と、任意選択的に、１日数回、１日１回、週１回または月１回、所定の長さの期間にわたってまたは処方通りに投与を行うための取扱説明書とを含むことができる。式（Ｉ）の化合物を不連続な方式で定期的に送達しようとする場合には、パッケージまたはキットには、式（Ｉ）の化合物が送達されない期間中に用いるプラセボを含ませることができる。組成物の濃度、組成物の成分の濃度、または組成物内における式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤の相対比を時間の経過に伴って変化させる場合には、パッケージまたはキットは、変化をつけることが可能な一連の投与量単位を備えていてもよい。
【０１００】
定期的に経口使用するために医薬剤を分配するためのいくつかのパッケージまたはキットが、当技術分野において公知である。一実施形態において、パッケージは、各期間分を表す指標を有する。別の実施形態において、パッケージは、フォイルまたはブリスターパッケージ、ラベルの付いたアンプル、バイアルまたは瓶である。
【０１０１】
キットのパッケージング手段は、それ自体が投与用の手段に、例えば、吸入器、注射器、ピペット、点眼器、カテーテル、サイトスコープ（ｃｙｔｏｓｃｏｐｅ）、トロカール、カニューレ、圧力駆出デバイス（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）、または他のそのような装置など、そこから製剤を肺など体の患部に施用すること、対象の体内に注射すること、膀胱組織に送達すること、またはさらには、キットの他の構成要素に施用しそれらと混合することが可能な手段になっていてもよい。
【０１０２】
これらのキットの１つまたは複数の構成要素は、乾燥または凍結乾燥された形態でも提供することができる。試薬または構成要素が、乾燥された形態として提供される場合には、再構成は、一般的には、適当な溶媒の添加によって行われる。別のパッケージで溶媒も提供できることが想定される。
【０１０３】
キットは、市販用に厳重に密閉した状態でバイアルまたは他の適当なパッケージング手段を備えるための手段を具備することができ、そのような手段には、例えば、中にバイアルを保持させる射出またはブロー成形プラスチック容器などがある。パッケージの数またはタイプに関係なく、また、先に論考したように、キットは、動物の体内における組成物の注射／投与または留置を行いやすくするための別々の器具も具備するまたはパッケージ化させることができる。そのような器具は、吸入器、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、カテーテル、サイトスコープ、トロカール、カニューレ、圧力送達デバイスまたは任意のそのような医学的に認可された送達手段であり得る。
【０１０４】
一実施形態において、キットが提供され、このキットは、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物は、先述した担体または添加剤のうち１種または複数の存在下または非存在下であってもよい。キットは、疼痛を有する対象に式（Ｉ）の化合物を投与するための取扱説明書を任意選択的に備え得る。
【０１０５】
さらなる実施形態において、キットが提供され、このキットは、式（Ｉ）の化合物を第２の投与量単位で含み、先述した担体または添加剤のうち１種または複数を第３の投与量単位で含む。キットは、疼痛を有する対象に式（Ｉ）の化合物を投与するための取扱説明書を任意選択的に備え得る。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、付加的な治療剤または非薬物療法の投与・施用に先立ち、またはそれと同時に、またはそれに続けて、投与することもできる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、神経刺激、例えば、経皮的神経電気刺激法（ＴＥＮＳ）または仙骨神経刺激と併用して投与し得る。
【０１０７】
本明細書に記載されている化合物は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３経路に関連する状態の制御または調節において有用である。用語「制御」、「調節」またはそれらの変形は、本明細書において用いる場合は互換的に用いられ、式（Ｉ）の化合物が生物学的経路の１つまたは複数の構成要素の活性を阻害または低減することができることを指す。一実施形態において、「制御」は、Ｐ２Ｘ３活性の阻害を指す。別の実施形態において、「制御」は、Ｐ２Ｘ２／３活性の阻害を指す。さらなる実施形態において、「制御」は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３活性の二重阻害を指す。
【０１０８】
したがって、本発明の方法、組成物およびキットは、いくつかの状態により生じた疼痛を治療するために使用することができる。用語「疼痛」には、本明細書において用いる場合、すべてのタイプの疼痛が含まれる。一実施形態において、疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛であり得る。別の実施形態において、疼痛は、侵害受容性疼痛、機能障害性疼痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、体性痛、中枢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および／または処置痛であり得る。例えば、疼痛は、片頭痛、背痛、頸部痛、婦人科的疼痛、前駆陣痛または陣痛、整形外科的疼痛、脳卒中後疼痛、術後痛または処置痛、ヘルペス後神経痛、鎌状赤血球クリーゼ、間質性膀胱炎、泌尿器科的疼痛（尿道炎など）、歯痛、頭痛に由来するもの、創傷または医学的処置、例えば、外科手術（腱膜瘤切除術、または股関節、膝関節もしくはその他の関節置換術など）、縫合、骨折の固定、生検などに由来する疼痛であり得る。疼痛は、がん患者において発生する場合もあり、そのような疼痛は、骨または他の組織中への腫瘍の浸潤および腫瘍転移の結果としての組織膨張により生じた炎症、神経圧迫および機械的力など、多数の原因に起因するものであり得る。一実施形態において、がんは、骨がんである。
【０１０９】
一実施形態において、疼痛は、ヘルペス後神経痛などの神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛は、炎症性疼痛である。さらなる実施形態において、疼痛は、侵害受容性疼痛である。また別の実施形態において、疼痛は、処置痛である。またさらなる実施形態において、疼痛は、食道がん、結腸炎、膀胱炎、過敏性腸症候群、結腸炎または特発性ニューロパチーを原因とする疼痛である。また別の実施形態において、疼痛は、気道、膀胱または内臓器官の機能不全を原因とする疼痛である。
【０１１０】
「体性痛」としては、骨、関節、筋肉、皮膚または結合組織に由来する疼痛が挙げられる。
【０１１１】
「中枢性疼痛」としては、脳外傷、脳卒中または脊髄傷害の結果として生じる疼痛が挙げられる。
【０１１２】
「内臓痛」としては、呼吸器または胃腸管および膵臓、尿路ならびに生殖器官などの内臓器官に由来する疼痛が挙げられる。一実施形態において、内臓痛は、臓器被膜の腫瘍病変により生じる。別の実施形態において、内臓痛は、管腔臓器の閉塞により生じる。さらなる実施形態において、内臓痛は、膀胱炎または逆流性食道炎におけるような炎症により生じる。
【０１１３】
「特発性疼痛」は、根本的原因のない疼痛を指すか、または、診断が未確定のままの状態を原因とする疼痛を指す。
【０１１４】
「機能障害性疼痛」は、有害刺激、組織損傷や神経系に至る病変の非存在下で発生する疼痛を指す。一実施形態において、機能障害性疼痛は、関節炎および線維筋痛症などのリウマチ状態、緊張型頭痛、過敏性腸障害ならびに肢端紅痛症により生じる。
【０１１５】
「侵害受容性疼痛」としては、体組織を脅かすまたは実際に傷害する有害刺激を原因とする疼痛が挙げられる。一実施形態において、侵害受容性疼痛は、切創、打撲傷、骨折、挫滅傷害、熱傷、外傷、外科手術、陣痛、捻挫、瘤、注射、歯科的処置、皮膚生検、または閉塞により生じる。別の実施形態において、侵害受容性疼痛は、皮膚、筋骨格系、または内部器官に所在している。
【０１１６】
「神経障害性疼痛」は、末梢または中枢神経系に至る病変が生じた結果、これらの神経系による感覚入力の処理に異常をきたしたことに起因する疼痛である。一実施形態において、神経障害性疼痛は、慢性かつ非悪性である。一実施形態において、神経障害性疼痛は、外傷、外科手術、椎間板ヘルニア形成、脊髄傷害、糖尿病、ヘルペス・ゾスター感染（帯状疱疹）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、末期がん、切断術（乳腺切除術など）、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線曝露に起因する疼痛、ならびに、一部の抗ＨＩＶおよび化学療法薬などの神経毒性治療剤の予期しない副作用としての疼痛である。別の実施形態において、神経障害性疼痛は、「灼けるような」、「電気が走るような」、「うずくような」、または「突き抜けるような」と説明されることがある。
【０１１７】
語句「炎症性疼痛」には、いくつもの要素が原因となっている炎症により生じる疼痛が含まれる。一実施形態において、炎症性疼痛は、組織損傷または炎症に起因して発生する。別の実施形態において、炎症性疼痛は、傷害（関節、筋肉および腱の傷害を含む）、外科的処置、感染症および／または関節炎に起因する。
【０１１８】
「処置痛」は、医学的処置により生じる疼痛を指す。医学的処置には、いかなるタイプの医学的、歯科的または外科的処置も含まれ得る。一実施形態において、処置痛は、術後痛である。別の実施形態において、疼痛は、注射、膿瘍の排出、外科手術、皮膚科的、歯科的処置、眼科的処置、関節鏡検査法、および、その他の医療機器の使用、ならびに／または美容整形手術に関連する。
【０１１９】
「片頭痛」は、脳の髄膜に分布する感覚線維の活性化に起因する頭痛である。
【０１２０】
用語「〜を治療する」、「〜を治療すること」、またはその一切の変形は、患者または対象における健康問題または状態を治すために利用される療法が含まれることを意図している。一実施形態において、健康問題または状態は、永続的にまたは短期間にわたり排除され得る。別の実施形態において、健康問題もしくは状態の重症度、または、健康問題もしくは状態に特徴的な１つもしくは複数の症状の重症度は、永続的にまたは短期間にわたり低減され得る。疼痛の治療の有効性は、本明細書に記載されているものなどの任意の標準的な疼痛指標を用いて決定することができ、または、患者の主観的な痛みに基づいて決定することができる。疼痛の軽減の報告、または疼痛の原因であろう刺激に対する反応の低下がみられれば、患者は「治療された」と判断される。
【０１２１】
本明細書に記載されている方法、組成物またはキットのいずれかの効率を測定するために、測定指標を用い得る。筋骨格障害、免疫炎症性障害および神経障害に関連する疼痛の測定に有用な指標としては、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、Ｌｉｋｅｒｔ尺度、疼痛分類尺度（ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  ｐａｉｎ  ｓｃａｌｅ）、記述語（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ指標、ＷＯＭＡＣ指標、およびＡＵＳＣＡＮ指標が挙げられ、そのそれぞれは、当技術分野において周知である。そのような指標を用いて、疼痛、機能、硬直性、または他の変数を測定し得る。
【０１２２】
間質性膀胱炎に関連する疼痛の測定に有用な指標としては、間質性膀胱炎症状スコア（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｉｎｄｅｘ、ＩＣＳＩ）、間質性膀胱炎問題スコア（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｉｎｄｅｘ、ＩＣＰＩ）、疼痛・尿意切迫・頻尿スコア（ＰＵＦ）、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ症状評価法（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＷＩ）、ならびに、Ｌｉｋｅｒｔ尺度および他の疼痛分類尺度などの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）が挙げられる。
【０１２３】
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）では、一次元量の測定値が得られる。ＶＡＳは、一般的には、距離表示、例としては、規則的な距離間隔、例えば１ｃｍ×１０個の間隔などで刻み目（ｈａｓｈ  ｍａｒｋ）が描かれている直線図などを利用する。例えば、患者には、直線の一方の端が「痛みなし」（スコアは０ｃｍ）に対応し、直線の他方の端が「耐え難い痛み」に対応する直線上で、痛みの感覚に最もよく対応する地点を選ぶことにより痛みの感覚をランク付けするように依頼することができる。この手法は、患者がどのように痛みを経験しているかについて定量的な情報を得るための簡単かつ迅速なアプローチとなる。ＶＡＳ尺度およびその使用については、例えば米国特許第６，７０９，４０６号および同第６，４３２，９３７号に記載されており、これらの文献の関連する開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１２４】
Ｌｉｋｅｒｔ尺度でも、同様に、一次元量の測定値が得られる。一般に、Ｌｉｋｅｒｔ尺度は、痛みなしを意味する最低値、例えば０から、極度の痛みを意味する最高値、例えば７までの範囲の離散整数値を有する。痛みを経験している患者に、経験している痛みの程度を表す数字を最低値から最高値までの間で選ぶように依頼する。Ｌｉｋｅｒｔ尺度およびその使用については、例えば米国特許第６，６２３，０４０号および同第６，７６６，３１９号に記載されており、これらの文献の関連する開示内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１２５】
Ｌｅｑｕｅｓｎｅ指標およびＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（ＷＯＭＡＣ）変形性関節炎（ＯＡ）指標は、自己記入式の質問票を用いて、ＯＡ患者の膝および腰における痛み、機能、および硬直性を査定する。ＷＯＭＡＣでは膝と腰の両方が網羅されているが、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ質問票では、膝用のものが１つ、腰用のものが別に１つある。これらの質問票は、ＶＡＳまたはＬｉｋｅｒｔ尺度と比較してより多くの情報量を含んでいるため、有用である。ＷＯＭＡＣ指標およびＬｅｑｕｅｓｎｅ指標の質問票はいずれも、膝および股関節形成術などの外科的固定におけるものを含め、ＯＡにおいて広範に妥当性が検証されている。これらの計量的特徴には、大きな差はない。
【０１２６】
ＡＵＳＣＡＮ［オーストラリア／カナダ手関節炎（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ−Ｃａｎａｄｉａｎ  ｈａｎｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）］指標は、妥当性および信頼性があり反応性のよい、患者の自己報告式質問票を用いる。一例では、この質問票には、３つの側面に属する１５個の質問（痛みについて５個の質問、硬直性について１個の質問、および、身体機能について９個の質問）が書かれている。ＡＵＳＣＡＮ指標は、例えばＬｉｋｅｒｔまたはＶＡＳ尺度を利用し得る。
【０１２７】
Ｏ’Ｌｅａｒｙ  ＳａｎｔスコアおよびＩＣ（間質性膀胱炎）問題スコアは、下部尿路症状を測定するための自己記入式の指標である。
【０１２８】
疼痛・尿意切迫・頻尿症状尺度は、尿に関する機能不全、骨盤痛、および性交に伴う症状のバランスのとれた査定法であり、塩化カリウムの膀胱内投与と併せて用いられることが多い。
【０１２９】
ＵＷＩは、頻度、尿意切迫感、夜間頻尿（ｎｏｃｔｕｉｒａ）および痛みについて、ＩＣに関連した７つの質問を利用する。
【０１３０】
疼痛の測定に有用な他の適当な指標としては、疼痛記述語尺度（Ｐａｉｎ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ  Ｓｃａｌｅ、ＰＤＳ）、口頭式記述語尺度（Ｖｅｒｂａｌ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ  Ｓｃａｌｅｓ、ＶＤＳ）、数値式疼痛強度尺度（Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ、ＮＰＩＳ）、神経障害性疼痛尺度（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅ、ＮＰＳ）、神経障害性疼痛症状目録（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＮＰＳＩ）、現在の疼痛の目録（Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＰＰＩ）、老齢者疼痛測定法（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｍｅａｓｕｒｅ、ＧＰＭ）、ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票（ＭｃＧｉｌｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＭＰＱ）、疼痛平均強度［記述語差判別尺度（Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｌｅ）］、数値式疼痛尺度（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｃａｌｅ、ＮＰＳ）、包括的評価スコア（ｇｌｏｂａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｓｃｏｒｅ、ＧＥＳ）、簡易版ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票、ミネソタ多面的人格目録、疼痛プロファイルおよび多次元的疼痛目録（Ｐａｉｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、小児健康質問票（Ｃｈｉｌｄ  Ｈｅａｔｈ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ならびに小児査定質問票（Ｃｈｉｌｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）が挙げられる。
【０１３１】
一実施形態において、本明細書に記載されている治療方法は、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでいる。配合剤において使用するための追加的な任意選択の薬剤、例えば先述した薬剤は、式（Ｉ）の化合物に先立ち、またはそれと同時に、またはそれに続けて、患者に投与し得る。
【０１３２】
化合物が内部のナトリウムチャネル阻害によって疼痛を阻害する能力を査定するには、さまざまなｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよび動物モデルが有用である。これらのモデルは、物理的手段、機械的手段、または例えばカプサイシンによる化学的手段を通して疼痛を誘導することによってＴＲＰＶ１チャネルが開口（活性化）されているものもあれば、そうでないものもある。適当なモデルの例としては、例えば、Ｂｉｎｓｈｔｏｋ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ  ２００９，１１１（１）：１２７−１３７；Ｒｅｉｓ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ  ２００９，１１１（１）：１２２−１２６；Ｇｅｒｎｅｒ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００８，１０９（５）：８７２−８７８；および、Ｂｉｎｓｈｔｏｋ，Ｎａｔｕｒｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００７，４４９：６０７−６１０、摘出した膀胱排尿筋標本の使用（Ｗｉｔｔｅ，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１１，３８４：５５５−５６３）、自由に行動する動物を用いた排尿頻度および体積の測定（Ｃｌｏｕｓｅ，２０１２，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ７９：１４１０ｅ１−１４１０ｅ６）、麻酔下動物における膀胱内圧測定法を用いた膀胱尿流動態の測定（Ｓｈｉｍｉｚｕ，２０００，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３１：６１０−６１６）に記載されているものが挙げられ、これらの文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。ただし、当業者には容易に明らかとなるであろうさまざまな理由から、当該特性を有する化合物の同定を可能にするｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いてもよい。本明細書には、そのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイがいくつか記載されている。
【０１３３】
一実施形態において、被験化合物の非特異的な侵入とｈＴＲＰＶ１介在性の侵入とを識別することが可能な、改変されたＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、蛍光定量画像化プレートリーダー）をベースにしたアッセイシステムを開発した。有利なことに、このアッセイシステムは、ｈＴＲＰＶ１チャネルの開口が熱で活性化されることを利用し、それに続いて内部のナトリウムチャネル遮断の査定を行う。このアッセイは、永続的にチャージされる化合物を、開口されたｈＴＲＰＶ１チャネルを通して選択的に侵入させることが可能であり、その化合物の、同一細胞の細胞質側からのナトリウムチャネル阻害における効力を査定および定量化することができる。
【０１３４】
改変されたＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイは、ｈＴＲＰＶ１を機能的に発現する細胞を利用する。本明細書において用いる場合、用語「機能的に発現する」には、ヒトＴＲＰＶ１タンパク質を発現し、このチャネルを自然に開口する刺激に反応する細胞が含まれ、そのような刺激としては、例えば、本明細書に記載されている熱的（加熱）または化学的（中でもカプサイシン、リドカイン）手段が挙げられる。適当なアッセイとしては、本明細書の例えば実施例４９に記載されているカルシウムまたは膜電位アッセイを挙げることができる。ただし、他の機能的なアッセイが当技術分野において公知であり、例えば、Ｂｉｎｓｈｔｏｋ，Ｎａｔｕｒｅ  ４４９（４）  ６０７−６１０，２００７において使用されているものなどの膜電位固定による電気生理学的方法などがある。
【０１３５】
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形態でＴＲＰＶ１を発現させるのに適当な細胞を選択し、公知の手法を用いてコンストラクトすることができる。一実施形態において、ｈＴＲＰＶ１の発現用には、Ｎ１Ｅ１１５［ＣＲＬ−２２６３］またはＮＤ７／２３［ＥＣＡＣＣカタログコード：９２０９０９０３］などの神経芽細胞腫細胞株が選択される。ただし、別の神経芽細胞腫細胞株、例えば、ＩＭＲ−３２［ＣＲＬ−１２７］、Ｎｅｕｒｏ−２ａ［ＣＲＬ−１３１］、ＮＢ４１Ａ３［ＣＲＬ−１４７］、Ｂ１０４−１−１［ＣＲＬ−１８８７］、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ［ＣＲＬ−２１３７］、ＳＫ−Ｎ−Ｆ１［ＣＲＬ−２１４２］、ＳＫ−Ｎ−ＤＺ［ＣＲＬ−２１４９］、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ［ＣＲＬ−２２６６］、ＢＥ（２）−Ｍ１７［ＣＲＬ−２２６７］、ＢＥ（２）−Ｃ［ＣＲＬ−２２６８］、ＭＣ−ＩＸＣ［ＣＲＬ−２２７０］、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）（ＣＲＬ−２２７１）、ＣＨＰ−２１２（ＣＲＬ−２２７３］、Ｂ３５［ＣＲＬ−２７５４］などを選択してもよく、これらの細胞株は、米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ（ＵＳ）から入手可能である。さらに他の細胞株を選択することもできる。
【０１３６】
細胞の作成の方法についての作製説明については、一般に、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（ＵＳ）  ２００１を参照のこと。一実施形態において、安定な細胞株は、野生型（ｗｔ）または組換えｈＴＲＰＶ１コード配列を用い、Ｓａｍｂｒｏｏｋの手法を用いて調製し得る。例として、そのような細胞株１種の調製について、本明細書に詳細に記載されている（実施例３２を参照のこと）。別の細胞株の調製については、国際特許公開第ＷＯ２００７／００６６０６８号に記載されており、ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）中へのＴＲＰＶ１およびｈＴＲＰＶ１のトランスフェクションについては、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）方法を、メーカーのプロトコール（Ｇｉｂｃｏ）に従って用い得る。永続的に発現する細胞株を創出するには、ｗｔ−ＴＲＰＶ１をトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ゲネチシン（０．６ｍｇ／ｍＬ）含有培地（１０％ＦＣＳ、ペニシリンを１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍＬ、およびアンホテリシンＢを２５０ｎｇ／ｍＬ含有するＤＭＥＭ）中でサブクローニングし２週間増殖させて、選択可能な状態にすることができる。ＴＲＰＶ１を永続的に発現する単一の細胞株を得るには、トランスフェクトした細胞を９６ウェルプレートに播種することができ（１ウェル当たり１細胞）、単一細胞から生育したコロニーを、続いて、細胞内カルシウムの増加を測定することにより、カプサイシン反応性についてテストした。選抜された最終的なクローンは、さらなる３ラウンドの単一細胞クローニングを通して得ることで、単一細胞に由来する細胞株であることを確実にする。この方法論の変形は、当業者には容易に明らかとなろう。別の実施形態において、細胞は、ｈＴＲＰＶ１をｔｒａｎｓ形態で発現する安定な細胞株から、例えば、ウイルスベクターまたは別の適当な遺伝エレメントから選択し得る。
【０１３７】
以下の実施例は、例証的なものにすぎず、本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０１３８】
特に明記しない限り、全ての原材料は商業的に利用可能な共通の供給業者から購入される。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３溶解化合物の内部基準として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて記録した。ＤＭＳＯ−ｄ６およびＣＤ３ＯＤ溶解化合物において、機器を各々δ２．５および３．３ｐｐｍで較正した。化学シフト値は、δ（百万分率（parts per million））で示される。
【０１３９】
ＬＣＭＳ分析において、ＬＣＭＳ／ＭＳ  ＡＰＩ２０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）機器を使用した。カラムは、
カラムＵ：  ＹＭＣ、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＶ：  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＷ：  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＸ：  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＹ：  Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＺ：  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ（登録商標）カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
を含んでいた。
溶出液（溶媒）は典型的には、
Ａチャンネル：  （ｉ）水中０．０５％ギ酸；
（ｉｉ）水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；または
（ｉｉｉ）水中０．０５％ＴＦＡ。
Ｂチャンネル：  アセトニトリル（有機相）
を含んでいた（水性相として酸性または塩基性緩衝液）。
検出器は、２２０および２６０ｎｍの２波長でＵＶ測定した。
【０１４０】
ＬＣＭＳ濃度勾配は以下の１つであった。
１．  ＬＣＭＳ反応監視および最終化合物の分析方法（一般的な極性化合物に関して）
濃度勾配条件：  ５分の運転時間
時間プログラム：  Ｐ１：水／アセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｑ１：水／アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、
Ｒ１：水／アセトニトリル中０．０５％ギ酸。
濃度勾配は、アセトニトリルが１０％から９０％から１０％に変化した。
流速：  １．２ｍＬ／分。
【０１４１】
２．  １２分運転でのＬＣＭＳ反応監視および最終化合物の分析方法（密接に溶出する化合物に関して）：
濃度勾配条件：  １２分の運転時間
時間プログラム：  Ｐ２：水／アセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｑ２：水／アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
Ｒ２：水／アセトニトリル中０．０５％ギ酸
濃度勾配は、アセトニトリルが５％から９０％から５％に変化した。
流速：  １．０ｍＬ／分。
【０１４２】
３．ＨＰＬＣで方法開発後のＬＣＭＳ−濃度勾配条件はＨＰＬＣと同じである。
質量スペクトルデータは、
イオン化法：ＡＰＩ（大気圧イオン化）源を使用するＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
デクラスタリング電位：化合物のイオン化に応じて１０〜７０Ｖ
質量範囲：１００〜８００ａｍｕ
スキャンの種類：Ｑ１
極性：＋／−ｖｅ
イオン源：ターボ噴霧
イオン噴霧電圧：＋ｖｅモード用の＋５５００および−ｖｅモード用の−４５００
質量源温度：２００℃
を使用して得られた。
【０１４３】
中間体の調製−以下の実施例として記載されている１６のルートに従うことにより合成される化合物の合成に、いくつかの中間体を使用した。
【０１４４】
調製１：１−ピラジン−２−イル−エチルアミン
【０１４５】
【化２５】
0006616772.tif 000026
【０１４６】
化合物Ｉ（２ｇ；１６．４ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（１２．６ｇ；１６４ｍｍｏｌ；１０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ；１６．４ｍｍｏｌ；１当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して粗製化合物を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ、４０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.20 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 7 Hz).
【０１４７】
調製２：４−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１４８】
【化２６】
0006616772.tif 000027
【０１４９】
ステップ１：４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
化合物Ｉ（０．２５ｇ；２．０８ｍｍｏｌ；１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１２ｇ；３．１２ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで混合物にヨウ化メチル（０．４ｍＬ；６．２５ｍｍｏｌ；３当量）を加え、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（０．１８ｇ、６７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz), 3.45 (s, 3H).
【０１５０】
ステップ２：４−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
化合物ＩＩ（１．６７ｇ；１１．９ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を加え、得られた混合物をＰａｒｒオートクレーブ中水素雰囲気下５０ｐｓｉの圧にて４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液の溶媒を真空で除去して、標題化合物（２ｇ、９２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (brs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.46 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz,), 3.86 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
【０１５１】
調製３：６−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）メチルアミン塩酸塩
【０１５２】
【化２７】
0006616772.tif 000028
【０１５３】
ステップ１：６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
化合物Ｉ（４０ｇ；２９０ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（０．７５Ｌ）中撹拌溶液に、硫酸（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水層から酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（３３ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCMS: m/z = 152.4 [M+H] +, RT = 2.36分, (プログラムP1, カラムW).
【０１５４】
ステップ２：（６−メチル−ピリジン−３−イル）メタノール
化合物ＩＩ（２１ｇ；１４０ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、−５℃でＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４溶液（２１０ｍＬ；２１０ｍｍｏｌ；１．５当量）を滴下添加し、添加完了後、これを２３℃で２時間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、泡立ちが止むまで硫酸ナトリウム１０水和物および酢酸エチルでクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物（１７ｇ、１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.22 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.47 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.45 (s, 3H).
【０１５５】
ステップ３：メタンスルホン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）メチルエステル
化合物ＩＩＩ（２５ｇ；２００ｍｍｏｌ；１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（４２．５ｍＬ；３００ｍｍｏｌ；１．５当量）およびメタンスルホニルクロリド（２３．５ｍＬ；３００ｍｍｏｌ；１．５当量）を滴下添加し、得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機成分をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（４１ｇ、１００％）を得た。
【０１５６】
ステップ４：３−アジドメチル−６−メチルピリジン
化合物ＩＶ（４３ｇ；０．２１ｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１３９ｇ；２．１３ｍｏｌ；１０当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮して、化合物（３１．６ｇ、１００％）を粗製物として得た。
【０１５７】
ステップ５：（６−メチル−ピリジン−３−イル）メチルアミン
化合物Ｖ（８ｇ；５０ｍｍｏｌ；１当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）および水（５．７ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２８ｇ；１００ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３ｇ、４６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.49 (s, 3H). LCMS: m/z = 123.0 [M+H] +, RT = 0.45分, (プログラムR1, カラムX).
【０１５８】
ステップ６：Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物ＶＩ（０．７５ｇ；６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．５９ｍＬ；１８ｍｍｏｌ；３当量）、ｂｏｃ無水物（１．５５ｍＬ；６ｍｍｏｌ；１．１当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機成分をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１．３６ｇ、１００％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.27 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); LCMS: m/z = 222.8 [M+H] +, RT = 2.69分, (プログラムP1, カラムW).
【０１５９】
ステップ７：Ｎ−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物ＶＩＩ（１．３６ｇ；６ｍｍｏｌ；１当量）のクロロホルム（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタクロロ過安息香酸（１．３２ｇ；７ｍｍｏｌ；１．２５当量）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、得られた混合物を２日間加熱還流した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機成分をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１．１ｇ、７６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.00 (brs, 1H), 4.24 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z = 239.0 [M+H] +, RT = 2.06分, (プログラムP1, カラムW).
【０１６０】
ステップ８：（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）メチルアミン塩酸塩
化合物ＶＩＩＩ（１．１ｇ；４ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２３℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、標題化合物（０．７１ｇ、８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.50 (m, 3H), 7.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz,), 4.02 (q, 2H, J = 11 Hz), 2.38 (s, 3H). LCMS: m/z = 139.0 [M+H] +, RT = 0.45分, (プログラムP1, カラムW).
【０１６１】
上記した手順を用いて、以下のアミンも調製した。
【化２８】
0006616772.tif 000029
【０１６２】
調製４：（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチルアミン塩酸塩
【０１６３】
【化２９】
0006616772.tif 000030
【０１６４】
ステップ１：５−シアノ−２−メトキシピリミジン
撹拌した化合物Ｉ（５ｇ；２６ｍｍｏｌ；１当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、反応管中でシアン化亜鉛（５ｇ；５３ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｇ；５．２０ｍｍｏｌ；０．２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気した。反応管を密封し、１１５℃で３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．５ｇ、１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 4.00 (s, 3H). LCMS: m/z = 136.0 [M+H] +, RT = 1.74分, (プログラムP1, カラムV).
【０１６５】
ステップ２：Ｎ−（（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物ＩＩ（４．５ｇ；３３．３ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化ニッケル６水和物（３．１５ｇ；１３．３ｍｍｏｌ；０．４当量）およびｂｏｃ無水物（１４．４ｇ；６６．６６ｍｍｏｌ；２当量）を加えた。次いで混合物に粉体化したＮａＢＨ４（８．７ｇ；２３３ｍｍｏｌ；７当量）を少しずつ加え、２３℃で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として２〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．８ｇ、４８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.88 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LCMS: m/z = 240.0 [M+H] +, RT = 2.67分, (プログラムP1, カラムW).
【０１６６】
ステップ３：２−メトキシピリミジン−５−イル）メチルアミン塩酸塩
化合物ＩＩＩ（４ｇ；２８．９８ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、標題化合物（２．８ｇ、９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). LCMS: m/z = 140.0 [M+H]+, RT = 0.59分, (プログラムP1, カラムV).
【０１６７】
調製５：（２−シクロプロピルピリジン−５−イル）メチルアミン塩酸塩
【０１６８】
【化３０】
0006616772.tif 000031
【０１６９】
ステップ１：２−シクロプロピル−５−シアノピリジン
化合物Ｉ（０．５ｇ；３．６２ｍｍｏｌ；１当量）のトルエン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、反応管中でシクロプロピルボロン酸（０．４６ｇ；５．４３ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで混合物にＫ３ＰＯ４（２．７ｇ；１２．７ｍｍｏｌ；３．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ；０．１８ｍｍｏｌ；０．０５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１０ｇ；０．３６ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、次いで反応管を密封し、１１０℃で３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗製物生成物を得た。粗製物を５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２８ｇ、５６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.09 (m, 4H).
【０１７０】
ステップ２：（２−シクロプロピルピリジン−５−イル）メチルアミン塩酸塩
化合物ＩＩ（１．５ｇ；１１．１１ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を加え、Ｐａｒｒオートクレーブ中で水素雰囲気下５０ｐｓｉの圧にて４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液からの溶媒を真空で除去して、標題化合物（１．２ｇ、７８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8 Hz), 1.89 (m, 1H), 0.92 (m, 4H).
【０１７１】
調製６：１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミン
【０１７２】
【化３１】
0006616772.tif 000032
【０１７３】
ステップ１：３，３−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル−１−プロペン−１−オールナトリウム塩
化合物Ｉ（５０ｇ；３３７ｍｍｏｌ；１当量）の１，２−ジメトキシエタン（０．２Ｌ）中撹拌溶液に、ギ酸メチル（５０ｍＬ；８０９ｍｍｏｌ；２．４当量）を加え、混合物を−５℃に冷却した。混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７．５ｇ；４３８ｍｍｏｌ；１．３当量）を少しずつ加え、泡立ちが止むまで得られた混合物を５０℃で撹拌した。次いで混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、固体の残留物を集め、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（６３ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
【０１７４】
ステップ２：２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（６０ｇ；３４０ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）中撹拌溶液に、アセトアミジン塩酸塩（３８．６ｇ；４０９ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（２７ｇ、５３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.13 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
【０１７５】
調製３、ステップ２〜５の手順に従い、以下のアミンを化合物ＩＩＩから合成した。
【化３２】
0006616772.tif 000033
【０１７６】
調製７：（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
【０１７７】
【化３３】
0006616772.tif 000034
【０１７８】
ステップ１：（Ｓ）−（Ｅ）−ベンジル（１−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ベンジル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートＩ（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ−ＤＭＡ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を４０℃で４０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、化合物ＩＩ（粗製物）を得た。
【０１７９】
ステップ２：［（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジルエステル
化合物ＩＩ（粗製物）の乾燥ＤＭＦ（１０９ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１３５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を１５〜２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＩＩＩを白色固体として得た。（５ｇ、４１％、２ステップ）。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.7 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 5H), 5.01-4.98 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 1.40 (s, 3H). LCMS: m/z = 246.8 [M+H]+, RT = 2.51分 (プログラムP1, カラムV). キラルSFC: 99.07% (210 nm), RT 12.54分 (移動相: A: ACN, B: MeOH)
【０１８０】
ステップ３：（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）エチルアミン塩酸塩
化合物ＩＩＩ（１ｇ；４．０６ｍｍｏｌ；１当量）のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、得られた混合物を６０ｐｓｉの圧での水素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、化合物ＩＶ（０．６ｇ、１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (brs, 3H), 8.65 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 1.55 (d, 3H, J = 6 Hz,). LCMS: m/z = 113.2 [M+H]+, RT = 0.47分, (プログラムP1, カラムW). キラルSFC: 99.07% (210 nm), RT 12.54分 (移動相: A: ACN, B: MeOH).
【０１８１】
調製８：（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピルアミン
【０１８２】
【化３４】
0006616772.tif 000035
【０１８３】
ステップ１：（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
化合物Ｉ（１０ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１９．７ｍＬ、１１９．５ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（１８．１７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム（１０．７ｇ、１９９．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機成分をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をエタノールから再結晶化して、標題化合物（９．８ｇ、９８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (m, 6H), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.01 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 1.95 (m, 1H), 0.85 (m, 6H). LCMS: m/z = 251.2 [M+H]+, RT = 2.81分, (プログラムP1, カラムY).
【０１８４】
ステップ２：（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
化合物ＩＩ（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でローソン試薬（５．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、０．７当量）を加え、混合物を２〜３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して粗製物を得、これを１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いる重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．８ｇ、３１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.13 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 0.95 (m, 6H). LCMS: m/z = 267.2 [M+H]+, RT = 3.10分, (プログラムP1, カラムY).
【０１８５】
ステップ３：［（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
化合物ＩＩＩ（１．８ｇ；６．７ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（２ｇ；３３ｍｍｏｌ；５当量）、塩化水銀（ＩＩ）（２．３８ｇ；８．７ｍｍｏｌ；１．３当量）を加え、混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで２３℃で１７時間撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬に通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１７時間加熱還流した。混合物を真空で濃縮して粗製化合物を得、これを３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４ｇ、７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 5.03 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 0.90 (m, 3H), 0.79 (m, 3H).
【０１８６】
ステップ４：（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピルアミン
アルゴンで脱気した化合物ＩＶ（０．５ｇ；１．８４ｍｍｏｌ；１当量）のＥｔＯＨ中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）およびジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ溶液、１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＰａｒｒ振盪器中５０ｐｓｉ圧の水素雰囲気下２３℃で１０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬に通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物（０．２３ｇ、９０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (brs, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.94 (m, 6H).
【０１８７】
調製９：（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩
【０１８８】
【化３５】
0006616772.tif 000036
【０１８９】
ステップ１：［（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物Ｉ（３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（６．７ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（１．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、７ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。粗生成物を１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３ｇ、８３％）を粘着性液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０１９０】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩
化合物ＩＩ（３ｇ；１３．２ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５３ｍＬ）を３０分かけて滴下添加し、得られた混合物を２３℃で２４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、標題化合物（２．１ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (brs, 3H), 4.86 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 3H, J = 7 Hz).分析的キラルＨＰＬＣクロマトグラムは、化合物がキラル的に純粋ではないことを示した。
【０１９１】
調製１０：（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルアミントリフルオロ酢酸塩
【０１９２】
【化３６】
0006616772.tif 000037
【０１９３】
ステップ１：（Ｒ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル
化合物Ｉ（１０ｇ、１１２．２４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１６．３ｍＬ、２２４．５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で希釈した。有機成分をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（１７．９ｇ、１５．６ｇ、１００％）を半固体物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (brs, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 7 Hz).
【０１９４】
ステップ２：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（１６．０ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（４８．１ｍＬ、３４４．１ｍｍｏｌ、３当量）およびＢＯＣ−無水物（３０ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製の標題化合物（２０．０ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.37 (m, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 7 Hz).
【０１９５】
ステップ３：（（Ｒ）−１−ヒドラジノカルボニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物ＩＩＩ（１０ｇ；４１．８４ｍｍｏｌ；１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、反応管中でヒドラジン水和物（６．０８ｍＬ；１２５．５２ｍｍｏｌ；３当量）を加えた。反応管を密封し、１１０℃で１０時間加熱した。混合物を真空で濃縮して、粗製の標題化合物（１１ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (brs, 1H), 7.10 (brs, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.48 (brs, 1H), 4.11 (m, 1H), 1.30 (m, 9H), 1.10 (m, 3H).
【０１９６】
ステップ４：｛（Ｒ）−１−［１−エトキシ−エタ−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物ＩＶ（２．５ｇ；９．１６ｍｍｏｌ；１当量）のオルト酢酸トリエチル（１０．４ｍＬ；５５ｍｍｏｌ；６当量）中溶液を、２〜３時間加熱還流した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（３．６ｇ、１００％）を茶褐色固体として得た。
【０１９７】
ステップ５：［（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物Ｖ（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（７．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ、１０当量）中溶液を、撹拌下６０℃で５時間加熱した。混合物を真空で濃縮して酢酸を除去し、残留物を氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機成分をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．６５ｇ、２３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.82 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 4.40 (m, 12H).
【０１９８】
ステップ６：（Ｒ）−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチルアミントリフルオロ酢酸塩
化合物ＶＩ（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残留物をヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．２８ｇ、１００％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (brs, 3H), 4.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J = 7 Hz).
【０１９９】
調製１１：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド
【０２００】
【化３７】
0006616772.tif 000038
【０２０１】
化合物Ｉ（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ；１当量）のアセトニトリル中溶液に、反応管（１５０ｍＬ）中でブロモアセトアミド（５．６８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ；１．６当量）および炭酸セシウム（３３．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ；４当量）を加え、反応管を密封し、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（４．２ｇ、６５％）を粗生成物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 0.89 (s, 12H)
【０２０２】
調製１２：５，５，５−トリフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルの合成
【０２０３】
【化３８】
0006616772.tif 000039
【０２０４】
メルドラム酸（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でピリジン（３．０７ｍＬ；３８．２ｍｍｏｌ；１．１当量）を、続いて３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリドＩ（５．５ｇ；３８．２ｍｍｏｌ；１．１当量）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応物の温度を２３℃に上げ、更に２時間撹拌を続けた。混合物を減圧濃縮して揮発物を除去し、得られた糊様物質をメタノールに溶解し、８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（３．１ｇ、５０％）を粗生成物として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
【０２０５】
調製１３：４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【０２０６】
【化３９】
0006616772.tif 000040
【０２０７】
ジイソプロピルアミンの乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、１６１ｍＬ；３７０．９ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ中の酢酸エチルを滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌を続けた。混合物に、乾燥ＴＨＦ中の化合物Ｉ（２３ｇ；１８５．４ｍｍｏｌ；１当量）をゆっくり加え、得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。次いで濾液を減圧濃縮して、標題化合物（２３ｇ、７５％）を粗製物として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.21 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.187 (m, 6H).
【０２０８】
調製１４：トリブチル−（５−メチル−チオフェン−２−イル）スタンナン
【０２０９】
【化４０】
0006616772.tif 000041
【０２１０】
−７８℃に冷却した２−ブロモ−５−メチルチオフェンＩ（６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ＴＨＦ中２．３Ｍ、１当量）を加え、得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。混合物にトリブチルスズクロリド（１１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次いで混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、有機成分をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製トリブチル−（５−メチル−チオフェン−２−イル）スタンナン（１３．１ｇ）を得、これを何ら精製せずに引き続く反応に直接使用した。1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2 Hz), 2.53 (s, 3H), 1.54 (m, 6H), 1.30 (m, 6H), 1.06 (m, 6H), 0.88 (m, 9H).
【０２１１】
同一のプロトコールに従い、以下の化合物も調製した。
【化４１】
0006616772.tif 000042
【０２１２】
調製１５：トリブチル−（５−メチル−フラン−２−イル）−スタンナン
【０２１３】
【化４２】
0006616772.tif 000043
【０２１４】
−７８℃に冷却した２−メチルフランＩ（３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１５．９ｍＬ、ＴＨＦ中２．３Ｍ、１当量）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、トリブチルスズクロリド（１１．９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１８時間撹拌した。次いで混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物を粗生成物として得（４．５ｇ）、これを何ら精製せずに次の反応に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.70-1.40-1.28 (m, 6H), 1.32 (m, 12H), 0.91 (m, 9H).
【０２１５】
調製１６：８−（シクロプロピル−プロピオニル−アミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
0006616772.tif 000044
【０２１６】
実施例８にて記載した実験手順に従い、化合物ＩＶを調製した。実施例２０に記載した一般手順を用いて、化合物ＶＩａを実施例１８８に変換した。
【０２１７】
ステップ３ａ：８−シクロプロピルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＶ（１．５ｇ；５．５７ｍｍｏｌ；１当量）の撹拌トルエン溶液に、反応管中でシクロプロピルアミン（０．４７ｇ；８．３６ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（２．７２ｇ；８．３６ｍｍｏｌ；１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｇ；０．２８ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびキサントホス（０．３２ｇ；０．５６ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、次いで反応管を密封し、１１０℃に２時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３１ｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.39 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.59 (m, 1H), 1.40 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.83 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). LCMS: m/z = 246.2 [M+], RT = 3.13分, (プログラムP1, カラムV).
【０２１８】
ステップ４ａ：８−（シクロプロピル−プロピオニル−アミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｖａ（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．６７ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、２当量）および塩化プロピオニル（０．７３ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下撹拌しながら１７時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８３ｇ、６８％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.35 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.81 (m, 2H), 0.63 (m, 2H). LCMS: m/z = 302.2 [M+], RT = 2.75分, (プログラムP1, カラムW).
【０２１９】
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２２０】
【化４４】
0006616772.tif 000045
【０２２１】
ステップ１：２−アミノニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１０ｇ；７２ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（１５．７ｍＬ；２１７ｍｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨを７に調節した。有機成分を水層から酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（８ｇ、６６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz).
【０２２２】
ステップ２：２−アミノ−５−ブロモニコチン酸エチルエステル
化合物ＩＩ（１５ｇ；９０．３６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（１６ｇ；９０．３６ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を２３℃で１８時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（２２ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.31 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 245.0 [M+], 247.0 [M+2], RT = 3.34分, (プログラムP1, カラムW).
【０２２３】
ステップ３：６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（２２ｇ；９０ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（１３ｇ；１７９ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、６０ｍＬ；４４９ｍｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、混合物を８時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水層から酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１４．５ｇ、６０％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 268.8 [M+], 270.8 [M+2], RT = 2.77分, (プログラムP1, カラムY).
【０２２４】
ステップ４：６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸ヒドラジド
化合物ＩＶ（５ｇ；１８．６ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９．３ｇ；１８６ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、固体の残留物をヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（４．５ｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.74 (s, 1H) 4.86 (s, 2H).
【０２２５】
ステップ５：６−ブロモ−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−８−カルボン酸Ｎ’−プロピオニル−ヒドラジド
化合物Ｖ（４．５ｇ；１７．６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（７．６ｍＬ；５２．９ｍｍｏｌ；３当量）および塩化プロピオニルを滴下添加し、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２ｇ、２３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.97 (d, 1H, J = 4 Hz), 10.73 (d, 1H, J = 4 Hz), 9.19 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.77 (s, 1H), 2.27 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.07 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 311.0 [M+], 313.0 [M+2], RT = 2.29分, (プログラムP1, カラムW).
【０２２６】
ステップ６：６−ブロモ−８−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
化合物ＶＩ（１．２ｇ；３．８ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中撹拌溶液を、２時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機成分を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、乾燥残留物を得た。粗製物を溶出液として０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６ｇ、５３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 1.36 (t, 3H). LCMS: m/z = 293.0 [M+], 295.0 [M+2], RT = 2.46分, (プログラムP1, カラムW).
【０２２７】
ステップ７：８−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩ（０．６ｇ；２．１ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ；３当量）を加え、得られた溶液をアルゴンで５分間脱気し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ；０．２１ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、オートクレーブ中一酸化炭素雰囲気下５０ｐｓｉの圧にて９０℃に１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、最終的に蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を溶出液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３ｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．４６分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２２８】
ステップ８：３−ブロモ−８−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩＩ（０．３２ｇ；１．１７ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．１２ｇ；０．７１ｍｍｏｌ；０．６当量）を少しずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２１ｇ、５１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.03 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.36 (t, 3H). LCMS: m/z = 350.8 [M+], 352.8 [M+2], RT = 2.70分, (プログラムP1, カラムY).
【０２２９】
ステップ９：８−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＸ（０．２１ｇ；０．６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥トルエン中撹拌溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．２７ｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ；０．０６ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、混合物をアルゴンで５分間更に脱気した。反応管を密封し、撹拌しながら１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２２ｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．０７分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２３０】
ステップ１０：８−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物Ｘ（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．０９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾過し、残留物を真空乾固して、標題化合物（０．１２ｇ、４８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.03 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 8 Hz), 2.56 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 355.0 [M+H]+, RT = 2.06分, (プログラムP1, カラムV).
【０２３１】
ステップ１１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＸＩ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．１０１ｇ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより最終的に精製して、標題化合物（４ｍｇ、４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.36 (m, 1H), 3.05 (q, 2H, J = 8 Hz), 2.55 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 449.2 [M+H]+, RT = 2.76分, (プログラムP1, カラムV).
【０２３２】
［実施例２］
８−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２３３】
【化４５】
0006616772.tif 000046
【０２３４】
ステップ１：６−ブロモイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン
化合物Ｉ（５０ｇ；０．２６ｍｏｌ；１当量）のエタノール（２Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６ｇ；０．５３ｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、８６ｍＬ；０．６６ｍｏｌ；２．５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水層から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｇ、７１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (s, 2H). LCMS: m/z = 212.0 [M+], 214.0 [M+2], RT = 2.55分, (プログラムP1, カラムV).
【０２３５】
ステップ２：８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（１０ｇ；４７ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ；２３６ｍｍｏｌ；５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｇ；４．７２ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた溶液をアルゴンで更に５分間脱気し、次いでオートクレーブ中５０ｐｓｉの一酸化炭素圧で９０℃にて１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を溶出液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５ｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5135 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.84 (s,3H). LCMS: m/z = 191.8 [M+H]+, RT = 2.03分, (プログラムP1, カラムV).
【０２３６】
ステップ３：８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩＩ（３ｇ；１５．６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（６．５２ｍＬ；４６ｍｍｏｌ；３当量）、ｂｏｃ無水物（４．３２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ；１．２当量）を滴下添加し、触媒量のＤＭＡＰおよび得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．９ｇ、４９％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.33 (s, 18H). LCMS: m/z = 391.8 [M+H]+, RT = 3.18分, (プログラムP1, カラムY).
【０２３７】
ステップ４：３−ブロモ−８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＶ（２．８８ｇ；７．３ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（１．３１ｇ；７．３ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物の温度を２３℃にゆっくり上げ、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．４６ｇ、１００％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (s, 18H). LCMS: m/z = 469.8 [M+], 471.8 [M+2], RT = 3.54分, (プログラムP1, カラムY).
【０２３８】
ステップ５：８−アミノ−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｖ（３．５ｇ；７．４ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で４Ｍ  ＨＣｌメタノール溶液（１００ｍＬ）を３０分かけて滴下添加し、得られた混合物を２３℃で２４時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（２ｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．８［Ｍ＋］、２７１．８［Ｍ＋２］、ＲＴ＝２．９１分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２３９】
ステップ６：３−ブロモ−８−［１−ジメチルアミノ−エチリデンアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩ（０．４２ｇ；２．１９ｍｍｏｌ；１当量）のジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）中撹拌溶液を１時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固して、標題化合物（０．７４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋］、３４１．０［Ｍ＋２］、ＲＴ＝２．６９分、（プログラムＰ１、カラムＷ）。
【０２４０】
ステップ７：３−ブロモ−８−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩ（０．７３ｇ；２．１５ｍｍｏｌ；１当量）に、０℃でＨＣｌ水溶液を滴下添加し、続いてプロパルギルアミン（１．１８ｇ；２１．５３ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで温度を１００℃に上げ、更に３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３８ｇ、５１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). LCMS: m/z = 349.0 [M+], 351.0 [M+2], RT = 2.79分, (プログラムP1, カラムY).
【０２４１】
ステップ８：８−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物（０．３８ｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥トルエン溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．６３ｇ；１．６３ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ；０．１ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を更に５分間繰り返した。反応管を密封し、１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製物を得た。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１８ｇ、４６％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 3 Hz,), 7.04 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.71 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). LCMS: m/z = 366.8 [M+H] +, RT = 3.04分, (プログラムP1, カラムW).
【０２４２】
ステップ９：８−（２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＩＸ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．０６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．１５ｇ、８８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.71 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). LCMS: m/z = 353.0 [M+H] +, RT = 2.03分, (プログラムP1, カラムY).
【０２４３】
ステップ１０：８−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物Ｘ（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物にＣ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１ｇ、１１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30 (t, 1H, J = 6 Hz), 9.11 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3 Hz,), 7.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). LCMS: m/z = 457.2 [M+H] +, RT = 2.96分, (プログラムP1, カラムY).
【０２４４】
［実施例３］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４６】
0006616772.tif 000047
【０２４５】
実施例２にて記載した実験手順に従い、化合物ＶＩを調製した。
【０２４６】
ステップ６：３−ブロモ−８−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩ（０．６ｇ；２．２２ｍｍｏｌ；１当量）のジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６ｍＬ）中溶液を、撹拌下１時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、残留物を０℃に冷却した後、ＨＣｌ（１ｍＬ）を、続いて酢酸ヒドラジド（０．９８ｇ；１３．３３ｍｍｏｌ；６当量）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで温度を１３０℃に上げ、更に２時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３４ｇ、４４％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.14 (s, 6H). LCMS: m/z = 350.0 [M+], 352.0 [M+2], RT = 2.42分, (プログラムP1, カラムY).
【０２４７】
ステップ７：８−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物ＶＩＩ（０．３４ｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．５７ｇ；１．４６ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を約５分間繰り返し、次いで反応管を密封し、１３０℃で４時間加熱した。混合物を氷冷水でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２９ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．９７分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４８】
ステップ８：８−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩＩ（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節し、有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（０．２８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.03 (m, 1H), 2.25 (s, 6H). LCMS: m/z = 354.2 [M+H] +, RT = 2.08分, (プログラムP1, カラムY).
【０２４９】
ステップ９：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＩＸ（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（０．８ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｔ３Ｐ（０．４ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで得られた混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物を氷冷水でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより最初に精製し、分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.86 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.16 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.55 (m, 3H). LCMS: m/z = 448.2 [M+H] +, RT = 2.45分, (プログラムP1, カラムY).
【０２５０】
［実施例４］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２５１】
【化４７】
0006616772.tif 000048
【０２５２】
ステップ１：６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン
化合物Ｉ（５０ｇ；０．２６ｍｏｌ；１当量）のエタノール（２Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６ｇ；０．５３ｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、８６ｍＬ；０．６６ｍｏｌ；２．５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水層から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｇ、７１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (s, 2H). LCMS: m/z = 212.0 [M+], 214.0 [M+2], RT = 2.55分, (プログラムP1, カラムV).
【０２５３】
ステップ２：８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（１０ｇ；４７．２ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ；２３６ｍｍｏｌ；５当量）を加え、得られた溶液をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｇ；４．７２ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた溶液をアルゴンで更に５分間脱気した。次いで溶液をオートクレーブ中５０ｐｓｉの一酸化炭素圧で９０℃にて１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を溶出液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５ｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z = 191.8 [M+H]+, RT = 2.03分, (プログラムP1, カラムV).
【０２５４】
ステップ３：８−アジド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩＩ（１０ｇ；５２．３６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍＬ；２３０ｍｍｏｌ；４．４当量）を滴下添加し、トリメチルシリルアジド（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して粗製物を得、これを溶出液として０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９ｇ、８０％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). LCMS: m/z = 218.2 [M+H] +, RT = 2.69分, (プログラムP1, カラムV).
【０２５５】
ステップ４：８−（５−ジフルオロメチル−４−エトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＢＵ（２５ｍＬ；１６６ｍｍｏｌ；１．２当量）の乾燥ＤＭＦ：ＴＨＦ（１Ｌ；１：１）中撹拌溶液に、４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２２ｍＬ；２０７ｍｍｏｌ；１．５当量）をゆっくり加え、得られた混合物を２３℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ：ＴＨＦ中の化合物ＩＶ（３０ｇ；１３８．２ｍｍｏｌ；１当量）溶液を滴下添加し、混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによりクロマトグラフ的に精製して、標題化合物（３２ｇ、６５％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS: m/z = 365.8 [M+H] +, RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムY).
【０２５６】
ステップ５：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−４−エトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｖ（１０ｇ；２７．４ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（７．４ｇ；４１．１ｍｍｏｌ；１．５当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）重力カラムによりクロマトグラフ的に精製して、標題化合物（１０ｇ、８２％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J = 5 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 443.8 [M+], 445.8 [M+2], RT = 3.20分, (プログラムP1, カラムY).
【０２５７】
ステップ６：３−ブロモ−８−（４−カルボキシ−５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩ（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１１５ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、３当量）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（５ｇ、８０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.01 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (m, 1H). LCMS: m/z = 402.0 [M+], 403.8 [M+2], RT = 0.84分, (プログラムP1, カラムY).
【０２５８】
ステップ７：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（５ｇ；１２．４ｍｍｏｌ；１当量）を２００℃で１時間加熱して、標題化合物（３．５ｇ；８０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 (m, 1H). LCMS: m/z = 357.8 [M+], 359.8 [M+2], RT = 1.71分, (プログラムP1, カラムY).
【０２５９】
ステップ８：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
化合物ＶＩＩＩ（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１ｇ、４９％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.94 (d, 1H), 9.48 (dd, 1H, J = 8 Hz), 9.36 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.29 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.35 (q, 1H, J = 8 Hz), 1.55 (d, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 452.2 [M+], 454.2 [M+2], RT = 2.40分, (プログラムP1, カラムY).
【０２６０】
ステップ９：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
撹拌した化合物ＩＸ（０．７ｇ；１．５５ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．９ｇ；２．３２ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ；０．１５ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を約５分間繰り返した。反応管を密封し、１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製物を得た。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２９ｇ、４０％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.37 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). LCMS: m/z = 470.2 [M+H] +, RT = 2.87分, (プログラムP1, カラムY).
【０２６１】
［実施例５］
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４８】
0006616772.tif 000049
【０２６２】
実施例４にて記載した実験手順に従い、化合物ＶＩＩＩを調製した。
【０２６３】
ステップ８：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
化合物ＶＩＩＩ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、８当量）およびＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物にＣ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（５２０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製残留物を０〜４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．７３ｇ、５７％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.51 (t, 1H, J = 6 Hz), 9.11 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 54 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.52 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.44 (s, 3H). LCMS: m/z = 462.0 [M+], 464.2 [M+2], RT = 2.80分, (プログラムP1, カラムY).
【０２６４】
ステップ９：８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
撹拌した化合物ＩＸ（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、反応管中で２−ブロモ−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール（２０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１当量）、ヘキサメチル２錫（５０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を約５分間繰り返し、反応管を密封し、次いで１３０℃で２時間加熱した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより最初に精製し、分取ＴＬＣを用いて更に精製して、標題化合物（２０ｍｇ、１３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.47 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 53 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.84 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LCMS: m/z = 482.2 [M+H] +, RT = 2.94分, (プログラムP1, カラムY).
【０２６５】
［実施例６］
８−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２６６】
【化４９】
0006616772.tif 000050
【０２６７】
ステップ１：６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン
化合物Ｉ（５０ｇ；０．２６ｍｏｌ；１当量）のエタノール（２Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６ｇ；０．５３ｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、８６ｍＬ；０．６６ｍｏｌ；２．５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水層から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｇ、７１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (s, 2H). LCMS: m/z = 212.0 [M+], 214.0 [M+2], RT = 2.55分, (プログラムP1, カラムV).
【０２６８】
ステップ２：８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（１０ｇ；４７．２ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ；２３６ｍｍｏｌ；５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｇ；４．７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、次いでオートクレーブ中５０ｐｓｉの一酸化炭素圧で９０℃にて１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を溶出液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５ｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5135 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z = 191.8 [M+H] +, RT = 2.03分, (プログラムP1, カラムV).
【０２６９】
ステップ３：８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩＩ（３ｇ；１５．６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（６．５２ｍＬ；４６ｍｍｏｌ；３当量）、ｂｏｃ無水物（４．３２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ；１．２当量）を滴下添加し、触媒量のＤＭＡＰを加え、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．９ｇ、４９％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.33 (s, 18H). LCMS: m/z = 391.8 [M+H] +, RT = 3.18分, (プログラムP1, カラムY).
【０２７０】
ステップ４：３−ブロモ−８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物ＩＶ（２．８８ｇ；７．３ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（１．３１ｇ；７．３ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物の温度を２３℃にゆっくり上げ、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．４６ｇ、１００％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (s, 18H). LCMS: m/z = 469.8 [M+], 471.8 [M+2], RT = 3.54分, (プログラムP1, カラムY).
【０２７１】
ステップ５：８−アミノ−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｖ（３．５ｇ；７．４ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で４Ｍ  ＨＣｌメタノール溶液（１００ｍＬ）を３０分かけて滴下添加し、得られた溶液を２３℃で２４時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、標題化合物（２ｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．８［Ｍ＋］、２７１．８［Ｍ＋２］、ＲＴ＝２．９１分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２７２】
ステップ６：３−ブロモ−８−ヒドラジノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物ＶＩ（０．７ｇ；２．５ｍｍｏｌ；１当量）の濃ＨＣｌ（７ｍＬ）中冷却（−１０℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．３５ｇ；５．１ｍｍｏｌ；２当量）の水溶液を加え、得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。次いで塩化錫無水物（１．６９ｇ；７．５１ｍｍｏｌ；３当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３で処理して、ｐＨを７に調節した。水性相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３ｇ、４３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋］、２８６．８［Ｍ＋２］、ＲＴ＝２．６９分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２７３】
ステップ７：３−ブロモ−８−（３−エトキシカルボニル−５−エチル−ピラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩ（０．３ｇ；１ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール中撹拌溶液に、２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．４１ｇ；２．１ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３２ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０［Ｍ＋］、４２３．０［Ｍ＋２］、ＲＴ＝３．３０分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２７４】
ステップ８：８−（３−エトキシカルボニル−５−エチル−ピラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物ＶＩＩＩ（０．４ｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．５３ｇ；１．３ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を約５分間繰り返した。反応管を密封し、１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製物を得た。粗生成物を０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、６１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.05 (d, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.82 (q, 2H, J = 1 Hz), 2.56 (s, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 439.0 [M+H]+, RT = 3.56分, (プログラムP1, カラムY).
【０２７５】
ステップ９：８−（３−カルボキシ−５−エチル−ピラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＩＸ（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．２ｇ、８７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.87 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.56 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 397.0 [M+H]+, RT = 1.57分, (プログラムP1, カラムY).
【０２７６】
ステップ１０：８−（５−エチル−ピラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物Ｘ（０．１７ｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１当量）を２００℃で１時間加熱して、標題化合物（０．１３ｇ；８６％）を得た。
【０２７７】
ステップ１１：８−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＸＩ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：５、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物にＣ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (t, 1H, J = 6 Hz), 9.10 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.62 (q, 2H, J = 8 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 457.0 [M+H] +, RT = 3.21分, (プログラムP1, カラムY).
【０２７８】
［実施例７］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２７９】
【化５０】
0006616772.tif 000051
【０２８０】
ステップ１：６−アミノ−ニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１５０ｇ；１０８．５ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（２３６ｍＬ；３２５ｍｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（１５２ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 8 Hz); 1.35 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 167.3 [M+H]+, RT = 2.32分, (プログラムP1, カラムY).
【０２８１】
ステップ２：６−アミノ−５−ヨード−ニコチン酸エチルエステル
ヨウ素（５５ｇ、２１９ｍｍｏｌ、１．４当量）のエタノール（１Ｌ）中撹拌溶液に、硫酸銀（４８．７ｇ、３１２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、５分後、化合物ＩＩ（２６ｇ；１５６．４ｍｍｏｌ；１当量）を加え、得られた混合物を２３℃で２４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（４５ｇ、１００％）を茶褐色固体として得た。
【０２８２】
ステップ３：８−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（４５ｇ；１５４ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（２Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（２５．９ｇ；３０８ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、１２１ｍＬ；７７０ｍｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｇ、８３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.35 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 317.0 [M+H] +, RT = 2.96分, (プログラムP1, カラムY).
【０２８３】
ステップ４：３−ブロモ−８−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＶ（３０ｇ；９５ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（１６．８ｇ；９４．９ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、乾燥残留物を得た。粗製物を溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（３８ｇ、１００％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.39 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 395.0 [M+], 397.0 [M+2], RT = 3.35分, (プログラムP1, カラムY).
【０２８４】
ステップ５：３−ブロモ−８−フェニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物Ｖ（１ｇ；２．５５ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン溶液に、反応管中でアニリン（２８０ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いてＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ；７．５９ｍｍｏｌ；３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；０．１当量）、キサントホス（０．４６ｇ；０．５１ｍｍｏｌ；０．２当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、反応管を密封し、１１０℃で５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋］、３６２．０［Ｍ＋２］、ＲＴ＝３．８４分、（プログラムＰ１、カラムＷ）。
【０２８５】
ステップ６：３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−８−フェニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＶＩ（０．７５ｇ；２．１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥トルエン溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．９６ｇ；２．５ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ；０．２１ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気した。反応管を密封し、１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．４８ｇ、６１％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.20 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.68 (d, 2H, J = 8 Hz),4.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.57 (s, 3H) 1.37 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 378.2 [M+H]+, RT = 4.20分, (プログラムP1, カラムW).
【０２８６】
ステップ７：３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−８−フェニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．４８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．１６１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．３８ｇ、８６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.98 (m, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS: m/z = 350.0 [M+H] +, RT = 2.71分, (プログラムP1, カラムW).
【０２８７】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１８ｇ、３８％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.78 (m, 1H), 9.14-9.00 (m, 1H), 8.50 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.35 (m, 6H), 7.01 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (m, 3H). LCMS: m/z = 444.0 [M+H] +, RT = 3.00分, (プログラムP1, カラムY).
【０２８８】
［実施例８］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２８９】
【化５１】
0006616772.tif 000052
【０２９０】
ステップ１：６−アミノ−ニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１５０ｇ；１０８．５ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（２３６ｍＬ；３２５ｍｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（１５２ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 167.3 [M+H] +, RT = 2.32分, (プログラムP1, カラムY).
【０２９１】
ステップ２：６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
化合物ＩＩ（５０ｇ；３０．１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（５３．６ｇ；３０．１ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、標題化合物（７１ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 245 [M+], 247 [M+2], RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムW).
【０２９２】
ステップ３：８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（８０ｇ；３２．６ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（５４．８３ｇ；６５．２ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、２１２ｍＬ；１６３．２ｍｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.34 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 268.8 [M+], 270.8 [M+2], RT = 2.90分, (プログラムP1, カラムW). 
【０２９３】
ステップ４：８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＶ（１ｇ；３．７３ｍｍｏｌ；１当量）のトルエン：エタノール（２０ｍＬ；７：３）中撹拌溶液に、反応管中で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９３ｇ；４．４７ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、得られた溶液をアルゴンで５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（３．０３ｇ；９．３２ｍｍｏｌ；２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、次いで反応管を密封し、１１５℃で３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２ｇ、６０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.98 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 271.0 [M+H] +, RT = 2.83分, (プログラムP1, カラムW).
【０２９４】
ステップ５：３−ブロモ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｖ（０．８ｇ；２．９０ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（５２０ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、標題化合物（０．５ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.94 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 349.0 [M+], 351.0 [M+2], RT = 3.28分, (プログラムP1, カラムY).
【０２９５】
ステップ６：８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩ（０．５ｇ；１．４９ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥トルエン中撹拌溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．６３ｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで約５分間再度脱気した。次いで反応管を密封し、１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３２ｇ、６３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 367.0 [M+H]+, RT = 3.58分, (プログラムP1, カラムY).
【０２９６】
ステップ７：８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（５７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．２ｇ、１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 3 Hz), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LCMS: m/z = 339.0 [M+H] +, RT = 2.43分, (プログラムP1, カラムW).
【０２９７】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０７ｇ、３０％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.85 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 16 Hz), 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.58 (m, 3H). LCMS: m/z = 433.2 [M+H] +, RT = 2.78分, (プログラムP1, カラムV).
【０２９８】
［実施例９］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−ブチル−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２９９】
【化５２】
0006616772.tif 000053
【０３００】
ステップ１：６−アミノ−ニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１５０ｇ；１．０８ｍｏｌ；１当量）のエタノール（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（２３６ｍＬ；３．２５ｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いて残留物のｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（５×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（１５２ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 8 Hz); 1.35 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 167.3 [M+H]+, RT = 2.32分, (プログラムP1, カラムY).
【０３０１】
ステップ２：６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
化合物ＩＩ（５０ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（５３．６ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（７１ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 8 Hz,), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3H). LCMS: m/z = 245 [M+], 247 [M+2], RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムW).
【０３０２】
ステップ３：８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（８０ｇ；３２６ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（５４．８ｇ；６５２ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、２１２ｍＬ；１．６３ｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.34 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 12 Hz). LCMS: m/z = 268.8 [M+], 270.8 [M+2], RT = 2.90分, (プログラムP1, カラムW).
【０３０３】
ステップ４：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＩＶ（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン溶液に、反応管中で４−メチルピペリジン（０．７３ｇ；７．４３ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ；５．５６ｍｍｏｌ；１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびキサントホス（０．２１ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、次いで反応管を密封し、１１５℃で５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.73 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.9 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 288 [M+H] +, RT = 3.56分, (プログラムP1, カラムW).
【０３０４】
ステップ５：３−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｖ（０．１５ｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１当量）の酢酸（２ｍＬ）中撹拌溶液に、密封管中で酢酸ナトリウム（０．１７ｇ；２ｍｍｏｌ；４当量）およびブタルアルデヒド（ｂｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．４６ｍＬ；５．２２ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、混合物を１５０℃で４時間加熱した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１２ｇ、７０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.90-6.70 (m, 2H), 6.45-6.20 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J = 10 Hz), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 4 Hz), 0.97-0.95 (m, 3H), 0.81-0.79 (m, 3H). LCMS: m/z = 343.2 [M+H]+, RT = 2.44分, (プログラムP1, カラムY).
【０３０５】
ステップ６：３−ブチル−８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩ（０．１２ｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥メタノール中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物（０．１１５ｇ、９２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 10 Hz), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 4 Hz), 0.97-0.95 (m, 3H), 0.81-0.79 (m, 3H). LCMS: m/z = 344.6 [M+H]+, RT = 2.55分, (プログラムP1, カラムY).
【０３０６】
ステップ７：３−ブチル−８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（９ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（４５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（０．０７ｇ、７０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J = 15 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 6H). LCMS: m/z = 316.2 [M+H]+, RT = 2.60分, (プログラムP1, カラムY).
【０３０７】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−３−ブチル−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．０２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、３０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.83 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 11 Hz), 1.73 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 6H). LCMS: m/z = 409.6 [M+H] +, RT = 2.60分, (プログラムR1, カラムY).
【０３０８】
［実施例１０］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロピルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０３０９】
【化５３】
0006616772.tif 000054
【０３１０】
ステップ１：６−アミノ−ニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１５０ｇ、１．０８ｍｏｌ；１当量）のエタノール（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（２３６ｍＬ；３．２５ｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いて残留物のｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（５×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（１５２ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 167.3 [M+H]+, RT = 2.32分, (プログラムP1, カラムY).
【０３１１】
ステップ２：６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
化合物ＩＩ（５０ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（５３．６ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（７１ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 245 [M+], 247 [M+2], RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１２】
ステップ３：８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（８０ｇ；３２６ｍｍｏｌ；１当量）および炭酸水素ナトリウム（５４．８３ｇ；６５２ｍｍｏｌ；２当量）のエタノール（１Ｌ）中撹拌溶液に、クロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、２１２ｍＬ；１．６ｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.34 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 12 Hz). LCMS: m/z = 268.8 [M+], 270.8 [M+2], RT = 2.90分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１３】
ステップ４：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＩＶ（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン溶液に、反応管中で４−メチルピペリジン（０．７３ｇ；７．４３ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ；５．５６ｍｍｏｌ；１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；０．０５当量）、キサントホス（０．２１ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、反応管を密封した。次いで混合物を１１５℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.73 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.9 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 288 [M+H] +, RT = 3.56分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１４】
ステップ５：３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｖ（１．６ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．９９ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（１．７ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 2.79 (q, 2H, J = 12 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.58 (s, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.95 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 366.2 [M+], 368.2 [M+2], RT = 2.51分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１５】
ステップ６：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−プロピルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＶＩ（０．１５ｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン溶液に、反応管中でプロパンチオール（７３ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；２当量）を加え、混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで混合物にＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ；１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０５当量）、キサントホス（２３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、反応管を密封した。次いで混合物を１１５℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１４ｇ、９１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 4 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.69 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 7H), 0.96 (d, 3H, J = 6 Hz,), 0.83 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 375.8 [M+H] +, RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１６】
ステップ７：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−プロピルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（３４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２当量）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。固体の沈殿物を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．１１ｇ、７９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.27 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.58 (m, 1H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 6H). LCMS: m/z = 334 [M+H] +, RT = 2.64分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１７】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロピルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ，１．３当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗製物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、２３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (q, 1H, J = 8 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.78 (d, 4H, J = 4 Hz), 1.53-1.46 (m, 5H), 1.0-0.93 (m, 6H). LCMS: m/z = 428.4 [M+H]+, RT = 3.15分, (プログラムP1, カラムW).
【０３１８】
［実施例１１］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０３１９】
【化５４】
0006616772.tif 000055
【０３２０】
ステップ１：６−アミノ−ニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１５０ｇ；１．０９ｍｏｌ；１当量）のエタノール（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（２３６ｍＬ；３．２６ｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（５×１０００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（１５２ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 12 Hz,). LCMS: m/z = 167.3 [M+H] +, RT = 2.32分, (プログラムP1, カラムY).
【０３２１】
ステップ２：６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
化合物ＩＩ（５０ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（５３．６ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、蒸発乾固して、標題化合物（７１ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 245 [M+], 247 [M+2], RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムW).
【０３２２】
ステップ３：８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（８０ｇ；３２６ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（５４．８ｇ；６５２ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド水溶液（約５０％水溶液、２１２ｍＬ；１．６３ｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いて残留物のｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.34 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 268.8 [M+], 270.8 [M+2], RT = 2.90分, (プログラムP1, カラムW). 
【０３２３】
ステップ４：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＩＶ（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン溶液に、反応管中で４−メチルピペリジン（０．７３ｇ；７．４３ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ；５．５６ｍｍｏｌ；１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびキサントホス（０．２１ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、反応管を密封し、１１５℃で５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.73 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.9 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 288 [M+H] +, RT = 3.56分, (プログラムP1, カラムW).
【０３２４】
ステップ５：３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物（１．６ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．９９ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（１．７ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 2.79 (q, 2H, J = 12 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.58 (s, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.95 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 366.2 [M+], 368.2 [M+2], RT = 2.51分, (プログラムP1, カラムW).
【０３２５】
ステップ６：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩ（１ｇ；２．７ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥トルエン中撹拌溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（１．５８ｇ；４ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１ｇ；０．２７ｍｍｏｌ；０．１当量）を混合物に加え、得られた混合物をアルゴンで５分間再度脱気した。反応管を密封し、混合物を撹拌しながら１１５℃で４時間加熱した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ、８０％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.85 (s, 1H), 4.3 (m, 4H), 2.79 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.53 (s, 3H), 1.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 1.58 (s, 1H), 1.32 (m, 5H), 0.96 (d, 3H). LCMS: m/z = 384 [M+H] +, RT = 4.50分, (プログラムP1, カラムY).
【０３２６】
ステップ７：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．１７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．７４ｇ、１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.27 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.76 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 1.67 (m, 1H), 1.37 (m, 2H); 0.96 (m, 3H). LCMS: m/z = 356.3 [M+H] +, RT = 2.69分, (プログラムP1, カラムY).
【０３２７】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ，１．３当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１２ｇ、４８％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.82 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.75 (m, 5H), 1.52 (m, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 450.0 [M+H]+, RT = 3.20分, (プログラムP1, カラムW).
【０３２８】
［実施例１２］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５５】
0006616772.tif 000056
【０３２９】
実施例１１にて記載した実験手順に従い、化合物ＩＶを調製した。
【０３３０】
ステップ４：８−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＩＶ（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、反応管中で４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（１．５ｇ；５．６ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（３．６３ｇ；１１．１５ｍｍｏｌ；３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ；０．０１９ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびキサントホス（０．２１ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、管を密封し、１３０℃で５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾過した。次いで濾液を減圧濃縮して粗製物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３３ｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 10 Hz), 2.34 (d, 2H, J = 14 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.29 (s, 3H). LCMS: m/z = 422.2 [M+H] +, RT = 3.77分, (プログラムP1, カラムW).
【０３３１】
ステップ５：８−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｖ（１ｇ；２．３７ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．２９ｇ；１．６６ｍｍｏｌ；０．７当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（０．６７ｇ、５６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.34 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.41 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.29 (s, 3H). LCMS: m/z = 500.2 [M+], 502.4 [M+2], RT = 4.06分, (プログラムP1, カラムV).
【０３３２】
ステップ６：８−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩ（０．６７ｇ；１．３４ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．６６ｇ；１．６０ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１当量）を混合物に加え、アルゴンで５分間再度脱気した。反応管を密封し、混合物を撹拌しながら１４０℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空下に蒸発させて粗製物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６５ｇ、９４％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 10 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.35 (d, 2H, J = 14 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.38 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.30 (s, 3H). LCMS: m/z = 518.4 [M+H]+, RT = 4.31分, (プログラムP1, カラムV).
【０３３３】
ステップ７：８−（４−カルボキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩＩ（０．６５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥メタノール中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下において、ある圧力で１５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題化合物（０．４５ｇ、８５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.30 (s, 3H). LCMS: m/z = 428.2 [M+H] +, RT = 2.96分, (プログラムP1, カラムW).
【０３３４】
ステップ８：８−（４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩＩＩ（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム（０．１７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２８ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (q, J = 11 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.20 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS: m/z = 427.2 [M+H] +, RT = 3.27分, (プログラムP1, カラムV).
【０３３５】
ステップ９：８−（４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＩＸ（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、５：１：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．１０８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、固体を真空乾固して、標題化合物（０．２０ｇ、７６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). LCMS: m/z = 399.0 [M+H] +, RT = 2.08分, (プログラムP1, カラムW).
【０３３６】
ステップ１０：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物Ｘ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、３当量）、（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液およびＴ３Ｐ（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、有機成分を１０％メタノール／ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製残留物を０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（出発化合物８％で）で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１２ｇ、１０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 - 80 °C) δ 13.61 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.78 (brs, 2H), 5.34 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.21 (s, 3H). LCMS: m/z = 493.4 [M+H] +, RT = 2.60分, (プログラムP1, カラムV).
【０３３７】
［実施例１３］
８−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５６】
0006616772.tif 000057
【０３３８】
化合物ＩＸｂを、ステップ４において４−メチルピペリジンをＮ−ＢＯＣピペラジンに、ステップ８においてトリアゾールアミン類似体をピリジンアミン類似体に置き換えて、スキーム２８において調製した化合物ＩＸと同様の方法で合成した。化合物ＸＩｂを合成するために、ステップ−Ａおよびステップ−Ｂを引き続き行った。
【０３３９】
ステップＡ：３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−８−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
ＩＸｂ（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮してＴＦＡを除去し、水で希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機成分を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ、７２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 4.45 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.57 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS: m/z = 447.3 [M+H] +, RT = 2.54分, (プログラムP1, カラムV).
【０３４０】
ステップＢ：８−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｘｂ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２３℃でＴＭＳ−イソシアネート（０．０５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を４時間撹拌した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機成分を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮した。粗製残留物を１７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.46 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.51 (s, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS: m/z = 490.2 [M+H] +, RT = 2.65分, (プログラムP1, カラムW).
【０３４１】
［実施例１４］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０３４２】
【化５７】
0006616772.tif 000058
【０３４３】
ステップ１：６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン
化合物Ｉ（５０ｇ；０．２６ｍｏｌ；１当量）のエタノール（２Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６ｇ；０．５３ｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド溶液（約５０％水溶液、８６ｍＬ；０．６６ｍｏｌ；２．５当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｇ、７１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (s, 2H). LCMS: m/z = 212.0 [M+], 214.0 [M+2], RT = 2.55分, (プログラムP1, カラムV).
【０３４４】
ステップ２：８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（１０ｇ；４７．２０ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ；２３６ｍｍｏｌ；５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｇ；４．７２ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、次いでオートクレーブ中５０ｐｓｉの一酸化炭素圧で９０℃にて１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を溶出液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５ｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z = 191.8 [M+H] +, RT = 2.03分, (プログラムP1, カラムV).
【０３４５】
ステップ３：８−アジド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩＩ（１０ｇ；５２．３６ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍＬ；２３０ｍｍｏｌ；４．４当量）を滴下添加し、トリメチルシリルアジド（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して粗製物を得、これを溶出液として０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９ｇ、８０％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). LCMS: m/z = 218.2 [M+H]+, RT = 2.69分, (プログラムP1, カラムV).
【０３４６】
ステップ４：８−（５−ジフルオロメチル−４−エトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＢＵ（２５ｍＬ；１６６ｍｍｏｌ；１．２当量）の乾燥ＤＭＦ：ＴＨＦ（１０００ｍＬ；１：１）中撹拌溶液に、２３℃で４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２２ｍＬ；２０７．３ｍｍｏｌ；１．５当量）をゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、化合物ＩＶ（３０ｇ；１３８．２ｍｍｏｌ；１当量）のＤＭＦ：ＴＨＦ（２００ｍｌ、１：１）溶液を滴下添加し、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３２ｇ、６５％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 365.8 [M+H] +, RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムY).
【０３４７】
ステップ５：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−４−エトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｖ（１０ｇ；２７．４ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（７．４ｇ；４１．１ｍｍｏｌ；１．５当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）重力カラムによりクロマトグラフ的に精製して、標題化合物（１０ｇ、８２％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 443.8 [M+], 445.8 [M+2], RT = 3.20分, (プログラムP1, カラムY).
【０３４８】
ステップ６：８−（５−ジフルオロメチル−４−エトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物ＶＩ（０．５ｇ；１．１３ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．７ｇ；１．７０ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を約５分間繰り返した。反応管を密封し、１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製物を得た。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、５０％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 461.8 [M+H] +, RT = 3.56分, (プログラムP1, カラムY).
【０３４９】
ステップ７：８−（４−カルボキシ−５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（５５ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．１４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３当量）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．３５ｇ、７０％）を得た。
【０３５０】
ステップ８：８−（５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩＩ（０．３５ｇ；０．８３ｍｍｏｌ；１当量）を２００℃で１時間加熱して、標題化合物（０．３１ｇ、９５％）を得た。
【０３５１】
ステップ９：Ｎ’−（（Ｓ）−２−｛［８−（５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物ＩＸ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３ｇ、６５％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.07 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (m, 12H). LCMS: m/z = 561.2 [M+H]+, RT = 3.20分, (プログラムP1, カラムY).
【０３５２】
ステップ１０：８−（５−ジフルオロメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−エチル）−アミド
化合物Ｘ（０．３ｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を３０分かけて滴下添加し、得られた混合物を２３℃で２４時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させて、標題化合物（０．２ｇ、８０％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.40 (brs, 3H), 9.26 (d, 1H, J = 6 Hz), 9.22 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 461.4 [M+H] +, RT = 2.80分, (プログラムP1, カラムY).
【０３５３】
ステップ１１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＸＩ（０．１８ｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１当量）の酢酸（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でオルトギ酸トリエチル（０．５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、６当量）を滴下添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して乾燥残留物を得、これを溶出液として０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１１ｇ、６０％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (d, 1H, J = 7 Hz), 9.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 1 Hz), 5.48 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 471.0 [M+H]+, RT = 3.08分, (プログラムP1, カラムY).
【０３５４】
［実施例１５］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０３５５】
【化５８】
0006616772.tif 000059
【０３５６】
ステップ１：６−アミノ−ニコチン酸エチルエステル
化合物Ｉ（１５０ｇ；１．０９ｍｏｌ；１当量）のエタノール（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、６０℃で塩化チオニル（２３６ｍＬ；３．２６ｍｏｌ；３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１７時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（５×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（１５２ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 8 Hz); 1.35 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 167.3 [M+H]+, RT = 2.32分, (プログラムP1, カラムY).
【０３５７】
ステップ２：６−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
化合物ＩＩ（５０ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（５３．６ｇ；３０１ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を２３℃で１７時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、化合物（７１ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 245 [M+], 247 [M+2], RT = 2.97分, (プログラムP1, カラムW).
【０３５８】
ステップ３：８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＩＩＩ（８０ｇ；３２６ｍｍｏｌ；１当量）のエタノール（１Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（５４．８ｇ；６５２ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロアセトアルデヒド水溶液（約５０％水溶液、２１２ｍＬ；１．６３ｍｏｌ；５当量）を滴下添加し、混合物を１７時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発乾固し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。有機成分を水性相から酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層からの溶媒を真空で除去して乾燥残留物を得、これを溶出液として１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.34 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 8 Hz). LCMS: m/z = 268.8 [M+], 270.8 [M+2], RT = 2.90分, (プログラムP1, カラムW).
【０３５９】
ステップ４：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
撹拌した化合物ＩＶ（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ；１当量）の１，４−ジオキサン溶液に、反応管中で４−メチルピペリジン（０．７３ｇ；７．４３ｍｍｏｌ；２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ；５．５６ｍｍｏｌ；１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびキサントホス（０．２１ｇ；０．３７ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。次いで混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、反応管を密封し、１１５℃で５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.73 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.9 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 288 [M+H] +, RT = 3.56分, (プログラムP1, カラムW).
【０３６０】
ステップ５：３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｖ（１．６ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．９９ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、標題化合物（１．７ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 2.79 (q, 2H, J = 12 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.58 (s, 1H), 1.3 (m, 5H), 0.95 (t, 3H, J = 4 Hz). LCMS: m/z = 366.2 [M+], 368.2 [M+2], RT = 2.51分, (プログラムP1, カラムW).
【０３６１】
ステップ６：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ｏ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物ＶＩ（０．６ｇ；１．６３ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥トルエン：エタノール（７：３、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物ＶＩａ（０．３３ｇ；２．４５ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ；０．１６ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、次いで撹拌しながら１１５℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３ｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 3 Hz), 6.83 (s, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.77 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.60 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6 Hz). LCMS: m/z = 378.4 [M+H] +, RT = 4.11分, (プログラムP1, カラムY).
【０３６２】
ステップ７：８−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ｏ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、３：２：１）中溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（０．７５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２当量）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．２８ｇ、８８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 3.83 (d, 2H, J = 11 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.78 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.62 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 6 Hz). LCMS: m/z = 350.0 [M+H] +, RT = 2.80分, (プログラムP1, カラムY).
【０３６３】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物に（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を２３℃で更に１６時間撹拌した。混合物から、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０２ｇ、４０％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) (100℃) δ 13.78 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.37 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.42 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 11 Hz), 1.81 (s, 3H), 1.79 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.55 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J = 12 Hz), 1.39 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 5 Hz). LCMS: m/z = 444.4 [M+H] +, RT = 3.03分, (プログラムP1, カラムV).
【０３６４】
［実施例１６］
８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０３６５】
【化５９】
0006616772.tif 000060
【０３６６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン
化合物Ｉ（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−メチル−２−ピロリジン（１００ｍＬ、１．０４ｍｏｌ、８．２当量）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１００ｍＬ、９５０ｍｍｏｌ、７．５当量）を加え、得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機成分を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１８ｇ、７３％）を黄色粘稠性液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, 1H, J = 1, 4 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 8.20 (brs, 1H), 6.76 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 1.51 (s, 9H).
【０３６７】
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−アミノピリジン
アルゴンで脱気した化合物ＩＩ（１８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に１５分間脱気した。反応容器にＰａｒｒ振盪器を装着し、水素雰囲気下５０ｐｓｉで１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（１３ｇ、８５％）を深茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, 1H, J = 1, 5 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 5, 7 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/z = 166.4 [M+H], RT = 0.79分; (プログラムR1, カラムY).
【０３６８】
ステップ３：シクロプロパンカルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アミド
化合物ＩＩＩ（７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２２．２ｍＬ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（３．９ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８ｇ、８１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 5, 8 Hz), 5.22 (s, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.85-0.75 (m, 4H). LCMS: m/z = 234.2 [M + H], RT = 3.09分; (プログラムP1, カラムY).
【０３６９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
化合物ＩＶ（８．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でアジ化ナトリウム（４４ｇ、６８６ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。４塩化ケイ素（１２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で混合物に加えた。添加完了後、混合物を９０℃で９時間撹拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、固体のＮａＨＣＯ３を少しずつ加えてｐＨを８に調節した。次いで得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過し、濾液を集めた。有機成分を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製の標題化合物（８ｇ）を茶褐色粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝３．５２分；（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３７０】
ステップ５：［５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン
化合物Ｖ（８ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、０．９当量）を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を２３℃で２時間撹拌した。次いで混合物を真空で濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈してｐＨを８に調節した。有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（５．８ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.89 (s, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.14-1.06 (m, 4H). LCMS: m/z = 337.5 [M +], RT = 3.72分; (プログラムP1, カラムV).
【０３７１】
ステップ６：５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル−アミン
化合物ＶＩ（５．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら０℃で６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を滴下添加した。添加後、混合物を２時間加熱還流した。混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してｐＨを８に調節した。有機成分を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、標題化合物（４．６ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.58 (s, 2H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 4H). LCMS: m/z = 281.0 [M+], 283.2 [M+2], RT = 2.69分; (プログラムP1, カラムV).
【０３７２】
ステップ７：６−アミノ−５−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−ニコチン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩ（４．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．６ｍＬ、１０６．４ｍｍｏｌ、６．５当量）を加え、得られた混合物をＰａｒｒオートクレーブ容器中でアルゴン下脱気した。１０分後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｇ、２ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合物に加え、アルゴンでの脱気を更に１０分間続けた。混合物をＰａｒｒオートクレーブ中で５０ｐｓｉ圧のＣＯガス下９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．８ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.24 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.08-1.06 (m, 4H). LCMS: m/z = 261.4 [M + H], RT = 2.44分; (プログラムR1, カラムY).
【０３７３】
ステップ８：８−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩＩ（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１４０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（１２．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１０当量）、クロロアセトアルデヒド（３８ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ、４０当量）の５５％水溶液を加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色粘着性固体として得（７ｇ、不純物を含む）、これを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝２．４２分；（プログラムＰ１、カラムＷ）
【０３７４】
ステップ９：３−ブロモ−８−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＸ（７ｇ、不純物含む）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、０．７当量）を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してｐＨを８に調節した。有機成分を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４ｇ、７５％）を茶褐色がかった粘着性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.98 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 4H). LCMS: m/z = 363.1 [M +], 365.0 [M + 2], RT = 3.33分; (プログラムR1, カラムY).
【０３７５】
ステップ１０：３−ブロモ−８−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物Ｘ（４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、３３ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液を滴下添加し、続いてメタノール（６ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、固体の残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、クエン酸の飽和水溶液を水性相に加えてｐＨを１に調節した。次いで有機成分を水層から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（３．５ｇ、９１％）を深茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (brs, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.97 (s, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 4H). LCMS: m/z = 349.0 [M +], 351.0 [M + 2], RT = 2.77分; (プログラムR1, カラムY).
【０３７６】
ステップ１１：３−ブロモ−８−（５−シクロプロピル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
化合物ＸＩ（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下０℃でＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を加えた。１０分後、Ｃ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（５２４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ溶液を混合物に加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６６０ｍｇ、５２％）をオレンジ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (t, 1H, J = 5 Hz), 9.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.11-1.01 (m, 4H). LCMS: m/z = 453.2 [M +], 455.0 [M + 2], RT = 2.13分; (プログラムR1, カラムY)
【０３７７】
ステップ１２：８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
アルゴンで脱気した化合物ＸＩＩ（６５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（８３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。アルゴンでの脱気を更に１５分間行い、反応管を密封し、次いで１２０℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、固体の残留物を得た。次いで有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４００ｍｇ、５９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 4H). LCMS: m/z = 471.0 [M+H]+, RT = 6.07分; (プログラムR1, カラムY).
【０３７８】
［実施例１７］
８−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６０】
0006616772.tif 000061
【０３７９】
化合物ＩＩＩをスキーム３２に記載した通りに調製した。
【０３８０】
ステップ１：酢酸（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチルエステル
化合物ＩＩＩ（３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９．５２ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで混合物にアセトキシアセチルクロリド（１．９５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、０℃で３時間撹拌を続けた。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、有機成分をＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３ｇ、６０％）を茶褐色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 5, 7 Hz), 5.10 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/z = 266.0 [M+H], RT = 1.20分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８１】
ステップ２：酢酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
化合物ＩＶ（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でアジ化ナトリウム（７．３５ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１０当量）および４塩化ケイ素（３．９ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、固体のＮａＨＣＯ３を少しずつ加えてｐＨを８に調節した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を集めた。有機成分を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（４ｇ）を灰白色粘着性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, 1H, J = 2, 5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 5, 8 Hz), 5.56 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LCMS: m/z = 291.1 [M+H], RT = 3.82分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８２】
ステップ３：酢酸１−（５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
化合物Ｖ（４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、０．９当量）を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してｐＨを８に調節した。有機成分を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．０ｇ、７２％、２ステップ）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.88 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LCMS: m/z = 371.0 [M + 2], RT = 4.11分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８３】
ステップ４：酢酸１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
化合物ＶＩ（３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を滴下添加し、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してｐＨを８に調節した。有機成分をＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（１．７ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.60 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). LCMS: m/z = 313.0 [M +], 315.2 [M + 2], RT = 3.09分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８４】
ステップ５：酢酸１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
化合物ＶＩＩ（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（４．６ｇ、５４ｍｍｏｌ、１０当量）およびクロロアセトアルデヒドの５５％水溶液（２６ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ、４０当量）を加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。濾液を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色粘着性固体として得（１．４ｇ、７５％）、これを次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.70 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.84 (s, 3H). LCMS: m/z = 337.0 [M +], 339.0 [M + 2], RT = 2.94分; (プログラムR1, カラムY)
【０３８５】
ステップ６：８−（５−ヒドロキシメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩＩＩ（１．４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、６．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１２当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に１０分間脱気した。次いで混合物をＰａｒｒオートクレーブ中で５０ｐｓｉの圧でのＣＯ雰囲気下９０℃にて１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ、７１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.93 (s, 3H). LCMS: m/z = 275.4 [M + H], RT = 2.44分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８６】
ステップ７：８−（５−アセトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＸ（０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．８２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。塩化アセチル（０．４２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加え、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈した。有機成分を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（１．２ｇ）粗製物を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝２．７６分；（プログラムＲ１、カラムＹ）
【０３８７】
ステップ８：８−（５−アセトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｘ（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（０．６１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．９当量）を少しずつ加え、得られた混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してｐＨを８に調節した。有機成分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ、６９％）を緑色がかった黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). LCMS: m/z = 395.1 [M +], 397.0 [M + 2], RT = 3.31分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８８】
ステップ９：８−（５−アセトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アルゴンで脱気した化合物ＸＩ（０．８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（１．１７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで更に１５分間脱気した。次いで反応管を密封し、１２０℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、固体の残留物を得た。次いで有機成分をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６４ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.45 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). LCMS: m/z = 413.0 [M + H], RT = 3.73分; (プログラムR1, カラムY).
【０３８９】
ステップ１０：８−（５−ヒドロキシメチル−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＸＩＩ（０．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液を滴下添加し、続いてメタノール（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物の溶媒を真空で除去し、固体の残留物を水（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、クエン酸の飽和水溶液を水性部分に加えてｐＨを１に調節した。次いで有機成分を水層から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（０．３５ｇ、６３％）を茶褐色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.05 (s, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 4.85 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.57 (s, 3H). LCMS: m/z = 357.2 [M+H], RT = 3.04分; (プログラムR1, カラムW)
【０３９０】
ステップ１１：８−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＸＩＩＩ（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加えた。１０分後、Ｃ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（０．１８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ溶液を加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46-9.38 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.87 (d, 2H, J = 5 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LCMS: m/z = 461.2 [M+H]+, RT = 2.30分; (プログラムR1, カラムW).
【０３９１】
［実施例１８］
８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０３９２】
【化６１】
0006616772.tif 000062
【０３９３】
ステップ１：６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン
化合物Ｉ（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（８．９２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２当量）およびクロロアセトアルデヒド（８．６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、固体の残留物を得た。次いで残留物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機成分を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６ｇ、５３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.98 (s, 2H). LCMS: m/z = 213.6 [M + 2], RT = 0.79分; (プログラムR1, カラムY).
【０３９４】
ステップ２：８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩ（６ｇ、２８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｇ、２．８ｍｏｌ、０．１当量）を加えた。アルゴンでの脱気を１０分間繰り返し、反応容器をＰａｒｒオートクレーブに装着し、ＣＯ雰囲気下５０ｐｓｉで９０℃にて１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、固体の残留物を得た。次いで残留物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機成分を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．５ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z = 191.8 [M + H], RT = 0.78分; (プログラムR1, カラムY).
【０３９５】
ステップ３：８−（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩＩ（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、ジフルオロ酢酸（１７．１６ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ、１３当量）およびＴＥＡ（８．８２ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｔ３Ｐ（１６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加し、混合物を５時間還流状態で撹拌した。次いで混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機成分を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３ｇ、５３％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.79-6.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). LCMS: m/z = 269.7 [M+H], RT = 2.40分; (プログラムR1, カラムW).
【０３９６】
ステップ４：８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ルート１
化合物ＩＶ（３ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（２９ｇ、４４６．１ｍｍｏｌ、４０当量）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。４塩化ケイ素（１３ｍＬ、１１１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を９０℃で９時間撹拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、固体のＮａＨＣＯ３を少しずつ加えてｐＨを８に調節した。次いで得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を集めた。次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した後、有機成分を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１ｇ、３０％）を茶褐色がかった粘着性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 51 Hz), 3.94 (s, 3H). LCMS: m/z = 295.1 [M + H], RT = 3.11分; (プログラムR1, カラムY).
【０３９７】
ルート２
【化６２】
0006616772.tif 000063
【０３９８】
８−（２，２−ジフルオロ−チオアセチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルＶ
化合物ＩＶ（２６．５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１．４Ｌ）中溶液に、ヘキサメチルジシロキサン（８４．１９ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ、４当量）および５硫化リン（２１．８９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を撹拌下６〜８時間還流した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチしてｐＨを８に調節した。次いで水（１Ｌ）で洗浄した後、有機成分を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗製物をエタノールで洗浄して、化合物Ｖ（２１ｇ、７５％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.73 (t, J = 95 Hz, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H); LCMS: m/z = 286.0 [M + H], RT = 2.58分; (プログラムP1, カラムY).
【０３９９】
８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルＶＩ
化合物Ｖ（２１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で酢酸水銀（ＩＩ）（４６．９６ｇ、１４７ｍｍｏｌ、２当量）およびトリメチルシリルアジド（２４．３ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、濾過し、濾液を集めた。次いで水（１Ｌ）で洗浄した後、濾液の有機成分を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗製化合物をエタノールで洗浄して、化合物Ｖ（２１ｇ、９７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.60 (t, J = 52 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H); LCMS: m/z = 295.1 [M + H], RT = 2.77分; (プログラムP1, カラムV).
【０４００】
ステップ５：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｖ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。混合物の揮発物を減圧下に除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してｐＨを８に調節した。水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機成分を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ、６３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.56 (t, 1H, J = 51 Hz), 3.97 (s, 3H). LCMS: m/z = 372.9 [M +], 375.0 [M + 2], RT = 3.52分; (プログラムR1, カラムY).
【０４０１】
ステップ６：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＶＩ（０．８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液を加え、得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。混合物の溶媒を真空で除去し、固体の残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水層をクエン酸で酸性化してｐＨを１に調節した。次いで有機成分を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（０．５ｇ、６６％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J = 1 Hz,), 8.35 (d, 1H, J = 1 Hz,), 7.97 (s, 1H), 7.56 (t, 1H, J = 47 Hz). LCMS: m/z = 359.0 [M+], 361.1 [M+2], RT = 3.03分; (プログラムR1, カラムY).
【０４０２】
ステップ７：３−ブロモ−８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
化合物ＶＩＩ（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。Ｃ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（０．２５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ溶液を加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、化合物（０．４ｇ、６２％）をオレンジ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (t, 1H, J = 6 Hz), 9.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.45 (s, 3H). LCMS: m/z = 463.0 [M+], 465.0 [M+2], RT = 1.94分; (プログラムR1, カラムW).
【０４０３】
ステップ８：８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
アルゴンで脱気した化合物ＶＩＩＩ（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。更にアルゴンでの脱気を更に１５分間行い、反応管を密封し、次いで１２０℃で５時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、固体の残留物を得た。次いで有機成分をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１８ｇ、４４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45-9.36 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.46 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.03 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LCMS: m/z = 481.0 [M+H]+, RT = 2.80分; (プログラムR1, カラムW).
【０４０４】
［実施例１９］
（Ｒ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６３】
0006616772.tif 000064
【０４０５】
実施例１８にて記載した実験手順に従い、化合物ＶＩを調製した。
【０４０６】
ステップ６：８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アルゴンで脱気した化合物ＶＩ（１．８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン−ＤＭＦ（１０：１、１７０ｍＬ）溶液に、化合物ＶＩａ（２．８０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。更にアルゴンでの脱気を更に１５分間行い、得られた混合物は１２０℃であり、これを３０分間撹拌した。ＴＬＣは出発原料が存在していることを示したので、１５分間隔でＴＬＣで常時監視しながら、加熱を続けた。１時間後、出発原料が完全に消費されていると思われたので、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮して固体の残留物を得、これから有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製固体化合物を得た。粗製固体物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で、続いてペンタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、残留物を真空乾固して、純粋な生成物を得た。合わせた有機洗液を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得、これを固体の残留物と合わせて、標題化合物（１．４ｇ、７４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 51 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 3 Hz), 3.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). LCMS: m/z = 391.1 [M + H], RT = 3.46分; (プログラムP1, カラムV)
【０４０７】
ステップ７：８−（５−ジフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３当量）の飽和水溶液を加え、得られた混合物を１０℃で１０分間撹拌した。次いで混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて混合物を均一溶液にし、２３℃で更に２時間撹拌を続けた。混合物の溶媒を真空で除去し、固体の残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をクエン酸で酸性化してｐＨを１に調節し、有機成分を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物（０．４５ｇ、７８％）を茶褐色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 51 Hz,), 7.45 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.57 (s, 3H). LCMS: m/z = 376.9 [M + H], RT = 2.52分; (プログラムP1, カラムV)
【０４０８】
ステップ８：（Ｒ）−８−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）を加え、１０分後１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルアミン（０．７６ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、有機成分をＥｔＯＡｃおよび１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して粗製化合物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ラセミ体の化合物をキラルＨＰＬＣで精製することにより分割して、純粋な（Ｒ）−エナンチオマー（０．１０ｇ、５．２％）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, 1H, J = 7 Hz), 9.25 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 51 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.07 (m, 1H), 5.46-5.33 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 486.3 [M + H]+, RT = 3.31分; (プログラムP1, カラムV).
【０４０９】
［実施例２０］
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６４】
0006616772.tif 000065
【０４１０】
実施例２にて記載した実験手順に従い、化合物ＩＩＩを調製した。
【０４１１】
ステップ３：８−イソブチリルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＩＩ（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．６ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ、２当量）および塩化イソブチリル（２．２ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１ｇ、３７％）を灰色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.11 (d, 6H, J = 7 Hz). LCMS: m/z = 261.9 [M+H] +, RT = 2.90分, (プログラムP1, カラムY).
【０４１２】
ステップ４：８−（イソブチリル−メチル−アミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物ＩＶ（１ｇ；３．８３ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１３ｇ；５．７４ｍｍｏｌ；１．５当量）を少しずつ加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル（０．４７ｍＬ；７．６６ｍｍｏｌ；２当量）を加え、０℃で２時間撹拌を続けた。次いで混合物の温度を２３℃にゆっくり上げ、混合物を更に２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物（０．８ｇ、７６％）を固体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 0.90 (m, 6H). LCMS: m/z = 276.2 [M+], RT = 2.40分, (プログラムP1, カラムV).
【０４１３】
ステップ５：３−ブロモ−８−（イソブチリル−メチル−アミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｖ（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンアミド（０．５１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製化合物を得た。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１ｇ、９８％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 090 (m, 6H). LCMS: m/z = 354.0 [M +], 356.0 [M + 2], RT = 2.86分; (プログラムP1, カラムV).
【０４１４】
ステップ６：８−（イソブチリル−メチル−アミノ）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
撹拌した化合物ＶＩ（１ｇ；２．８２ｍｍｏｌ；１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、反応管中で化合物ＶＩａ（１．６ｇ；４．２３ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２ｇ；０．２８ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、アルゴンでの脱気を約５分間繰り返し、次いで反応管を密封し、１４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機成分を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて粗製物を得、これを１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．９５ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 3 Hz,), 7.03 (d, 1H, J = 3 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 0.93 (m, 6H). LCMS: m/z = 372.4 [M+], RT = 3.24分, (プログラムP1, カラムV).
【０４１５】
ステップ７：８−（イソブチリル−メチル−アミノ）−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
化合物ＶＩＩ（０．９５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、５：１：１）中溶液に、２３℃で水酸化リチウム１水和物（０．１６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを約５〜６に調節した。沈殿した固体を濾取し、固体を真空乾固して、標題化合物（０．８ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.02 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 0.93 (m, 6H). LCMS: m/z = 358.0 [M+], RT = 2.35分, (プログラムP1, カラムY).
【０４１６】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−８−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、３当量）、（Ｓ）−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．０９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ；１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液およびＴ３Ｐ（０．２３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。有機成分を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１２ｇ、５３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.85 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 0.95 (m, 6H). LCMS: m/z = 452.3 [M+], RT = 2.61分, (プログラムP1, カラムV).
【０４１７】
【表１Ａ】
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【表１Ｂ】
0006616772.tif 000067
【表１Ｃ】
0006616772.tif 000068
【表１Ｄ】
0006616772.tif 000069
【表１Ｅ】
0006616772.tif 000070
【表１Ｆ】
0006616772.tif 000071
【表１Ｇ】
0006616772.tif 000072
【表１Ｈ】
0006616772.tif 000073
【表１Ｉ】
0006616772.tif 000074
【表１Ｊ】
0006616772.tif 000075
【表１Ｋ】
0006616772.tif 000076
【表１Ｌ】
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【表１Ｍ】
0006616772.tif 000078
【表１Ｎ】
0006616772.tif 000079
【表１Ｏ】
0006616772.tif 000080
【表１Ｐ】
0006616772.tif 000081
【表１Ｑ】
0006616772.tif 000082
【表１Ｒ】
0006616772.tif 000083
【表１Ｓ】
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【表１Ｔ】
0006616772.tif 000085
【表１Ｕ】
0006616772.tif 000086
【表１Ｖ】
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【表１Ｗ】
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【表１Ｘ】
0006616772.tif 000089
【０４１８】
［実施例１８９］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
Ａ．クローニング
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイは、ヒトまたはラットＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体を発現する細胞を利用する。ｈＰ２Ｘ３を発現する組換え細胞（カタログ番号６１８８）およびｈＰ２Ｘ２／３を発現する組換え細胞（カタログ番号６１７９）は、Ｃｈａｎｔｅｓｔ  Ｃｏｒｐ．から調達した。ラットＰ２Ｘ２（ＮＣＢＩ受託番号：Ｕ１４４１４）は、ＰＣ１２  ｃＤＮＡ（ラット副腎髄質細胞株）からＰＣＲにより増幅させた。ラットＰ２Ｘ２のタンパク質コード配列を含有する得られたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＶ消化し脱リン酸化したベクターｐＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏ３中に多重クローニング部位（ＭＣＳ）内にてクローニングした。図１Ａを参照のこと。
【０４１９】
ラットＰ２Ｘ３（ＮＣＢＩ受託番号：Ｘ９１１６７）は、ラット脳ｃＤＮＡからＰＣＲにより増幅させた。ラットＰ２Ｘ３のタンパク質コード配列を含有する得られたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＶ消化し脱リン酸化したベクターｐＣＤＮＡ−Ｈｙｇｒｏ中に多重クローニング部位（ＭＣＳ）内にてクローニングした（図１Ｂ）。ｐｃＤＮＡ−Ｈｙｇｒｏ中にクローニングしたラットＰ２Ｘ３は、次いで、ｐｃＤＮＡ−５／ＴＯ中に、このベクターの多重クローニング部位（ＭＣＳ）内のＨｉｎｄＩＩＩ（５’）およびＸｈｏＩ（３’）部位にてサブクローニングした（図１Ｃ）。
【０４２０】
組換えベクターＤＮＡをもたらすコンストラクトはすべて、配列検証の後、トランスフェクションおよび細胞株の作製に使用した。
【０４２１】
Ｂ．  ｒＰ２Ｘ２／３を発現する組換えＴＲｅｘ２９３細胞、およびｒＰ２Ｘ３を発現するＣＨＯ−ＴＲｅｘ細胞の開発
【０４２２】
トランスフェクションは、抗生物質を含まない無血清ＤＭＥＭ中にて超らせんコンストラクト（ＱＩＡＧＥＮキットを用いて精製した）を用い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション剤を使用して行った。ＤＮＡコンストラクト、ｐＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏ３中のラットＰ２Ｘ２をおよびｐＣＤＮＡ５／ＴＯ中のＰ２Ｘ３をＴＲｅｘ２９３細胞中に共トランスフェクトすることによって、ｒＰ２Ｘ２／３安定株を作製した。ｒＰ２Ｘ２／３の安定なクローンの選抜には、ハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５０μｇ／ｍＬおよびピューロマイシン（Ｆｅｒｍｅｎｔｅｋ）０．５μｇ／ｍＬを用いた。ラットＰ２Ｘ３をｐＣＤＮＡ５／ＴＯに組み込んだＤＮＡコンストラクトをＣＨＯ−ＴＲｅｘ細胞にトランスフェクトして、ｒＰ２Ｘ３安定株を作製し、選抜抗生物質としてハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５００μｇ／ｍＬを用いた。次いで、トランスフェクトした安定なコロニーを機能検証し、アッセイに適した頑健なクローンを、希釈を通してクローン的に精製した。
【０４２３】
Ｃ．アッセイプロトコール
（ｉ）化合物のスクリーニングのための細胞内カルシウムアッセイプロトコール
６×１０６個の細胞（ヒトＰ２Ｘ３−ＨＥＫ／ヒトＰ２Ｘ２／３−ＴＲｅｘ２９３／ラットＰ２Ｘ２／３−ＴＲｅｘ２９３／ラットＰ２Ｘ３  ＴＲｅｘ−ＣＨＯ）の入ったクライオバイアルを、３７℃の水浴中で解凍した。細胞は、５０ｍＬ遠心管中にてそれぞれの細胞播種用培地（組成についての付属書類を参照のこと）２０ｍＬに懸濁させた。細胞生存能は、トリパンブルー染料を用いて調べた。細胞は、洗浄したら、黒色、３８４ウェル、透明底の滅菌済ポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに播種して、各ウェルに、細胞播種用培地３０μＬ中細胞１０，０００個（ｈＰ２Ｘ３の場合は１ウェル当たり１５，０００個）が入っているようにした。このプレートを、５％ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で２４時間インキュベートした。
【０４２４】
翌日、アッセイに先立ち、細胞播種用培地を、デカンティングおよび穏やかなタッピングにより各ウェルから取り出した。ＦＬＩＰＲカルシウム４染料溶液３０μＬを各ウェルに添加した。プレートを３７℃で４５分間（ｈＰ２Ｘ３の場合は６０分間）インキュベートした。次に、プレートを室温で１５分間平衡化させてから、これを３８４ウェルのＦＬＩＰＲに配置してアッセイに供した。
【０４２５】
化合物をＤＭＳＯに溶解し、出発濃度を２ｍＭとして１１点０．５ｌｏｇ（３．１６倍）希釈によって段階希釈した。希釈物は、アッセイを実施する直前にアッセイ緩衝液と混合した。
【０４２６】
アッセイの準備の整った細胞プレートのそれぞれのウェルに、ＦＬＩＰＲを用いて化合物を添加し、蛍光測定値を５分間取得して、化合物が作動薬特性を有する可能性があるかを観察した。次いで、プレートを室温で１５分間インキュベートした。細胞をそれぞれの作動薬ＥＣ７５濃度で刺激し、ＦＬＩＰＲにより蛍光測定値をさらに５分間取得した。化合物の存在下における蛍光測定値の差を対照ウェル（化合物が入っていないウェル）の場合と比較して、化合物の阻害効力を算出した。Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０４２７】
（ｉｉ）ｈＰ２Ｘ３−ＨＥＫおよびｈＰ２Ｘ２／３−ＴＲｅｘ２９３細胞に用いる細胞播種用培地
・ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）ＨＡＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１０３９）
・１Ｘ  ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１１４０）
・２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１５６３０）
・１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１３６０）
・１０％テトラサイクリンネガティブＦＢＳ（ＰＡＡ、カタログ番号Ａ１５−２０９）
・１μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１３１）［ｈＰ２Ｘ２／３−ＴＲｅｘ２９３細胞のみに用いる］
【０４２８】
（ｉｉｉ）ｒＰ２Ｘ２／３−ＴＲｅｘ２９３細胞に用いる細胞播種用培地
・ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１９６５）
・２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１５６３０）
・１０％テトラサイクリンネガティブＦＢＳ（ＰＡＡ、カタログ番号Ａ１５−２０９）
・１μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１３１）
【０４２９】
（ｉｖ）ｒＰ２Ｘ３−ＣＨＯＴＲｅｘ細胞に用いる細胞播種用培地
・Ｆ−１２栄養素混合（ＨＡＭ）１Ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１７６５）
・１Ｘ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号３５０５０）
・１０％テトラサイクリンネガティブＦＢＳ（ＰＡＡ、カタログ番号Ａ１５−２０９）
・１μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１３１）
【０４３０】
（ｖ）アッセイ緩衝液組成
・ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４０２５）
・２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１５６３０）
・０．０１％Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ２４４３）
・１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ５０８０）
・ｐＨは７．４に調整する
【０４３１】
（ｖｉ）染料溶液組成
・１Ｘ  ＦＬＩＰＲカルシウム４染料、アッセイ緩衝液中（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｒ８１４１）
・１．８ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ８７６１）
・ｐＨは７．４に調整する
【０４３２】
実施例１〜１８８で行ったＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３についてのＦＬＩＰＲアッセイで得られたデータを表２に示す。
【０４３３】
【表２Ａ】
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【表２Ｂ】
0006616772.tif 000091
【表２Ｃ】
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【表２Ｄ】
0006616772.tif 000093
【表２Ｅ】
0006616772.tif 000094
【０４３４】
［実施例１９０］
ラットを用いたｉｎ  ｖｉｖｏでの温熱性痛覚過敏（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓテスト）試験
本試験には、成体で若齢層かつ体重範囲１８０〜２００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。動物は、１２時間明暗サイクル下で飼料および水を自由に摂取できる状態で飼育した。動物には、試験開始に先立ち、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ法用の装置の観察チャンバーを用いて２日間、１日２回、各回４５〜６０分かけて馴化を行った。各試験実施前にも、１５〜３０分かけて動物を装置に慣れさせた。Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓの変法（１９８８，“Ａ  ｎｅｗ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ”，Ｐａｉｎ  ３２：７７−８８）に従うラットのプランターテスト（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を用いて、温熱性痛覚過敏を査定した。
【０４３５】
足逃避潜時（ＰＷＬ、Ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）値を測定するために、ラット後足の足底表面の下に直接設けられている可動式の赤外線熱源にラットをさらした。足逃避潜時（ＰＷＬ）は、ラットが熱源から後足を外すのにかかる秒単位の時間と定義した。機器の３３パーセントＩＲを用いてＰＷＬを測定した。無処置の足で８〜１４秒の間の基礎反応値（ｂａｓａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示す動物を本試験に用いた。２０秒のカットオフ点を用いて組織損傷を防止した。
【０４３６】
温熱刺激に対するＰＷＬ値の基礎読取値（ｂａｓａｌ  ｒｅａｄｏｕｔ）（ＰＷＬ測定についてはすでに記載した）を行った後、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ  −１ｍｇ／ｍＬ懸濁液−、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ、カタログ番号Ｆ５８８１）５０μＬを、イソフルラン浅麻酔下で動物の右後（同側）足の足底表面に皮下注射した。注射には、１ｍＬ注射器および２６ｇ１／２インチ針を使用した。各注射前にＣＦＡ懸濁液を完全に混合した。針を足から抜去した直後、注射部位に軽い圧力を１０秒間かけて、注射部位からアジュバント油が漏れないようにした。次いで、回復させるためにラットを飼育小屋に戻し、柔らかい寝床で維持した。
【０４３７】
翌日（第１日）、すなわちＣＦＡ注射の２０〜２２時間後、動物のＰＷＬを記録した。３つの測定値の平均を、ＣＦＡ前および後の基礎読取値についての各動物の同側足のＰＷＬ記録値として採用した。ＣＦＡ注射後の第１日においてＰＷＬ値が６秒以下であった動物を痛覚過敏と判断し、治療群にランダム割り付けして単盲検プロトコールに従うさらなるテストセッションに供する対象として選択した。
【０４３８】
テストセッションにおいては、ＣＥ被験物質、ビヒクル（ポリエチレングリコール２０％、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０  １％、水７９％）、およびナプロキセン（陽性対照）の経口投与１時間後時点でＰＷＬを査定した。例えば、図２（実施例２２の化合物）、図５（実施例３８の化合物）および図６（実施例５２の化合物）を参照のこと。
【０４３９】
統計解析は、一元ＡＮＯＶＡに続いてダネットの多重比較事後検定（ｐｏｓｔ  ｔｅｓｔ）を用いて行った。治療後のＰＷＬ値を治療前ＰＷＬ値と比較して、ｐ＜０．０５を統計学的に有意と判断した。各群は、動物８匹で構成された。
【０４４０】
［実施例１９１］
ラットにおけるホルマリン誘導疼痛［自動侵害受容分析装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ）テスト］
本試験には、成体で若齢層かつ体重範囲２００〜２５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。動物は、１２時間明暗サイクル下で飼料および水を自由に摂取できる状態で飼育した。動物は、試験日に先立ち、自動侵害受容分析装置（ＡＮＡ）の観察チャンバー中にて２日間、１日２回、４５〜６０分かけて馴化した。試験当日、試験セットに登録された各動物の右後足の足底表面に金属バンドを糊で貼り付け、プラスチック観察チャンバー中にて１０〜１５分間維持した。被験化合物またはビヒクル（ポリエチレングリコール２０％、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０試薬１％、水７９％）で経口治療した０．５または１時間後、動物にホルマリン注射を行った。動物へのホルマリン注射は、２．５％ホルマリン５０μＬ（ホルムアルデヒド溶液、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ、カタログ番号Ｆ８７７５から新たに調製したもの）を用いて行い、右後足の背側に皮下注射した。動物は、注射の直後に、ＡＮＡのそれぞれの記録チャンバーに戻した。ホルマリン注射の１分後から６０分後まで、ＡＮＡ動作分析ソフトウェアを用い、各動物について、フリンチ回数データを記録した。本試験は、ホルマリン注射後の０分〜１０分にわたる初期と１１分から６０分にわたる第２期との２期に分けて分析した。データは、５分の時間ビンで収集し、各ビンの回数を合計して、その期の総回数とした。例えば、図３（実施例２２の被験化合物）を参照のこと。
【０４４１】
統計解析は、対応のないｔ検定を用いて行った。比較は、治療群の総回数とビヒクル群の総回数との間で行い、ｐ＜０．０５を統計学的に有意と判断した。被験物質治療群およびビヒクル治療群それぞれにおいて、８匹の動物を典型的に用いた。
【０４４２】
［実施例１９２］
マウスを用いた酢酸誘導苦悶テスト
本試験においては、３０〜４０ｇのスイスアルビノマウスを用いた。マウスには、０．７％ｖ／ｖ酢酸溶液を１ｋｇ当たり１０ｍＬの注射体積で、ビヒクルまたは被験物質対照を経口投与した３０分後に腹腔内注射した。被験物質は、典型的には、１ｋｇ当たり２０から６０ｍｇの間の用量で投与した。マウスは、ガラスチャンバーに１匹ずつ収容した。酢酸投与の後、これらの動物に生じた苦悶反応の回数を１５分間計測した。評点付けの目的で、苦悶は、腹部の伸展と同時に少なくとも１本の後肢が伸展していることで示されるものとした。例えば、図４を参照のこと。
【０４４３】
統計解析は、一元ＡＮＯＶＡに続いてダネットの多重比較検定を用いて行った。比較は、苦悶反応の総数に関して治療群とビヒクル群との間で行い、ｐ＜０．０５を統計学的に有意と判断した。各群は、動物６匹で構成された。
【０４４４】
本明細書において引用したすべての刊行物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本発明は特定の実施形態を参照して記載されているが、本発明の精神から逸脱することなく改変を行うことができるということは理解されよう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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