(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形ポリリン酸塩を含む、出血性創傷治療用薬剤であって、前記ポリリン酸塩のアニオンは、ポリリン酸塩のアニオン１個当たり平均（数平均）で少なくとも４個のリン原子を有し、かつ、前記ポリリン酸塩は、本質的に水不溶性である、前記薬剤。
【請求項２】
前記ポリリン酸塩は、少なくとも９０％の、Ｘ線回折法によって測定された結晶化度を有する、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
前記ポリリン酸塩のアニオンは、本質的に直鎖状である、請求項１または２記載の薬剤。
【請求項４】
前記ポリリン酸塩のアニオンは、平均で８〜５００個のリン原子を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５】
前記ポリリン酸塩のカチオンは、互いに独立して、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+、Ｓｎ2+、Ｆｅ3+およびＡｌ3+の中から選択されている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６】
前記ポリリン酸塩の全てのカチオンは、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+およびＣａ2+の中から選択されている、請求項１から５までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７】
前記ポリリン酸塩のカチオンは、Ｎａ+、Ｋ+およびＮＨ4+の中から選択されている、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
結晶形ポリリン酸塩の粒子は、１μｍ〜１ｍｍの範囲内の質量平均粒径を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項９】
前記ポリリン酸塩は、Ｘ線回折法により測定された少なくとも９５％の結晶化度を有し；
前記ポリリン酸塩のアニオンは、本質的に直鎖状であり；
前記ポリリン酸塩のアニオンは、平均で１５〜１５０個のリン原子を有し；かつ、
前記ポリリン酸塩のカチオンは、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+およびＣａ2+の中から選択されている、請求項１から８までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記ポリリン酸塩のカチオンは、Ｎａ+、Ｋ+およびＮＨ4+の中から選択されている、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
担体材料をさらに含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１２】
キトサン、トロンビン、フィブリン、フィブリノゲンおよび結晶形ポリリン酸カルシウムとは異なるＣａ2+イオン含有物質の中から選択されている、少なくとも１つの止血剤をさらに含む、請求項１から１１までのいずれか１項記載の薬剤。
【請求項１３】
担体材料が、繊維材料、液体、ゲル剤、粉末剤またはこれらの組合せである、請求項１１または１２記載の薬剤。
【請求項１４】
結晶形ポリリン酸塩が粒状の形で担体材料中に分配されて存在する、請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１５】
傷口への当て物、包帯材料、傷口用パウダー剤、傷口用スプレー剤、傷口用フォーム剤、傷口用ゲル剤、傷口用クリーム剤または傷口用ペースト剤の形の、請求項１１から１４までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１６】
結晶形ポリリン酸塩が粒状の形で、平面状の、血液透過性の担体材料の２つの層の間に含まれている、請求項１１から１４までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１７】
滅菌済であり、かつ任意に包装されている、請求項１１から１６までのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１８】
請求項１１から１７までのいずれか１項に記載の薬剤を製造するための方法であって、ポリリン酸塩および任意にさらなる止血剤を、担体材料中、担体材料の成分中または担体材料の前駆体中に混入することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、出血性創傷を治療するための結晶形ポリリン酸塩の使用、結晶形ポリリン酸塩を含有する薬剤ならびに当該薬剤を製造するための方法に関する。
【０００２】
人および動物の組織層の負傷により、該組織層内に存在する血管が損なわれるかもしれず、このことは、皮膚上または体内の該当箇所での出血をまねきうる。この出血の段階後に、自然の血液凝固が開始する。前記血液凝固は、流動する血液の凝固を生理的保護機序と呼称している。前記血液凝固は、複雑なカスケード状に流出する酵素的反応経路に基づくものであり、この酵素的反応経路上で幾つかの凝固因子が一緒に作用する。通常、内因性経路および外因性経路と呼ばれる、２つの経路は、不溶性フィブリン繊維の形成をもたらし、このフィブリン繊維は、決定的に傷口を閉鎖する血餅の成立に関与する。この場合、トロンビン、凝固因子ＩＩａとも呼ばれる、は、重要な立場を占めており、それというのも、前記トロンビンは、フィブリンの形成に作用するだけでなく、凝固カスケードのより多くの箇所でのプラスのフィードバックによっても、活性的に係わり合っているからである。
【０００３】
天然の血液凝固は、実際には、ほとんど外傷の発生直後に開始するが、しかし、比較的ゆっくりとしたプロセスであり、このプロセスは、傷口の閉鎖のため、ひいては止血を伴うためには二三時間が必要とされる。したがって、多くの場合、例えば衛生的理由から早めの止血が望ましいか、または傷口の大きさまたは血流の強さに基づいて過剰の血液損失の恐れがある場合には、早めの止血が望ましい。止血のための公知の方法、例えば傷口の覆い、圧迫包帯および傷口の接合または縫合では、しばしば不十分である。したがって、技術水準から、止血の改善に貢献する方法、例えば血液凝固活性剤、例えばフィブリン接着剤を傷口範囲内に導入することは、公知である。無機物質を止血剤として使用することは、最近、例えば次の特許明細書中に記載されている：
米国特許出願公開第２００７／０１６０６５３号明細書は、内因性止血を活性化する、ガラス繊維を含有する織布に関する。
【０００４】
止血を促進させるための、米国特許出願公開第２００６／００３９９９４号明細書中に記載された方法は、リン酸アルミニウムをベースとするモレキュラーシーブの作用に基づくものである。
【０００５】
米国特許出願公開第２００８／０１４５４４７号明細書および米国特許出願公開第２００９／００４７３６６号明細書には、血液凝固を触発させる物質としてのケイソウ土、シリカゲル、ガラス繊維、石英砂、ケイ酸カルシウムおよび非晶質ポリ燐酸カルシウムが記載されている。
【０００６】
血液凝固に対する水溶性ポリリン酸塩の活性化の影響は、Ｓ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００６，１０３（４），９０３−９０８；Ｓ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．２００８，６（１０），１７５０−１７５６；Ｓ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１１２，２８１０−２８１６；Ｆ．Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００９，１３９，１１４３−１１５６；およびＳ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，１１６，４３５３−４３５９によって議論されている。さらに、欧州特許第１８６９０８２号明細書には、傷口の出血を止血または遅速させるための、少なくとも２５の鎖長を有する水溶性ポリリン酸塩の使用が記載されている。
【０００７】
止血のための、技術水準から公知の粒状物質は、その多くが非生理的物質であり、人体または動物の体に対する該非生理的物質の相容性は、傷口の組織と接触した際にしばしば問題となり、時にアレルギーを誘発させる。さらに、記載された粒状物質の多くに関して、該粒状物質が、潜在的な毒性の、または非相容性の汚染物質でないことは保証されていない。また、例えば欧州特許第１８６９０８２号明細書中で使用された、完全に水溶性のポリリン酸塩には欠点がある。すなわち、前記ポリリン酸塩は、より弱い出血の際には簡単に血流に達することができかつ傷口からはるかに離れた、身体の箇所に望ましくない作用を及ぼす可能性があり、例えば血栓による血の塊を形成させる可能性がある一方で、強い出血の際には急速に傷口領域から運び去られ、ひいては効果のないものとなる。
【０００８】
したがって、本発明の課題は、技術水準の生成物の問題を克服し、簡単で安価に製造することができ、かつ医学的実務において、普通の方法により簡単で確実に使用可能である、生理的に相容性の止血剤および傷口を治療するための相応する手段を提供することにある。
【０００９】
意外なことに、課された課題は、創傷を、結晶形ポリリン酸塩を用いて処置することによって解決され、その際に、ポリリン酸塩のアニオンは、ポリリン酸アニオン１個当たり平均（数平均）で少なくとも４個のリン原子を有することが見い出された。
【００１０】
前記結晶形ポリリン酸塩は、極めて良好な止血作用を有するだけでなく、簡単に取り扱うこともでき、生理的に相容性であり、かつ高度に純粋な形で安価に製造することができる。
【００１１】
したがって、本発明の対象は、創傷、殊に出血性の創傷を治療するための結晶形ポリリン酸塩の使用であり、その際に、ポリリン酸塩のアニオンは、ポリリン酸アニオン１個当たり平均（数平均）で少なくとも４個のリン原子を有する。
【００１２】
本発明のさらなる対象は、結晶の形で存在する、本発明によるポリリン酸塩および担体材料を含む薬剤である。この薬剤は、創傷、殊に出血性創傷の治療に適している。
【００１３】
本発明のさらなる対象は、ポリリン酸塩および任意にさらなる止血剤を担体材料中に導入することを含むか、またはポリリン酸塩および任意にさらなる止血剤を担体材料の１つの成分もしくは前駆体中に導入することを含む、本発明による薬剤の製造法である。
【００１４】
本発明による結晶形ポリリン酸塩は、たいてい、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、および殊に少なくとも９８％の結晶化度を有する。前記ポリリン酸塩の結晶化度は、自体公知の方法で、粉末Ｘ線回折法により測定されうるか、またはＤＳＣ測定法によって測定されうる。
【００１５】
本発明の結晶形ポリリン酸塩のアニオンは、本質的に、すなわちポリリン酸塩に対して少なくとも８０モル％、有利に少なくとも９０モル％、および殊に少なくとも９５モル％が直鎖状である。
【００１６】
前記結晶形ポリリン酸塩のカチオンは、有利に、互いに独立して、殊にＮａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+、Ｓｎ2+、Ｆｅ3+およびＡｌ3+の中から、特にＮａ+、Ｋ+、ＮＨ4+およびＣａ2+の中から選択されている、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、金属イオンまたはアンモニウムイオンである。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、本発明によるポリリン酸塩のポリリン酸アニオンは、ポリリン酸アニオン１個当たり、平均（数平均）でリン原子を８〜５００個、特に１２〜３００個、殊に１５〜１５０個有する。ポリリン酸アニオン中のリン原子の数平均数は、自体公知の方法で、例えば31Ｐ固体ＮＭＲによって測定されることができ、例えば以下に詳細に記載された方法により測定することができる。
【００１８】
本発明の記載内容において、“ 直鎖状ポリリン酸塩”は、非環状ポリリン酸塩アニオンを表す。したがって、本発明の直鎖状ポリリン酸塩は、それぞれ２個のリン原子が酸素原子により互いに結合されている、メタリン酸塩単位ＰＯ3−からなる鎖である。ここで、相応して、“鎖長”とは、ポリリン酸アニオン中に含まれているメタリン酸塩単位ＰＯ3−の数であると解釈される。本発明の直鎖状結晶形ポリリン酸塩は、式Ａによって記載されうる：
【化１】
0006505098.tif 000002
【００１９】
式Ａ中で、ｎは、平均（数平均）で、４〜１０００、特に８〜５００、殊に１２〜３００、およびとりわけ１５〜１５０の数を表す。Ｍは、そのつど独立して特に、Ｎａ+、Ｋ+、1/2Ｃａ2+およびＮＨ4+の中から選択されている、カチオンを表すかまたはカチオン等価物を表す。したがって、式Ａ中の変数ｎは、直鎖状ポリリン酸塩の数平均鎖長に相当するか、またはポリリン酸アニオンのリン原子の数平均数に相当する。ここで、用語“1/2Ｃａ2+”は、式Ａのポリリン酸塩中に含まれているそれぞれのＣａ2+がその２倍の正電荷に基づいて式Ａ中の２個のカチオンＭを表すことを意味する。
【００２０】
本発明により使用される結晶形ポリリン酸塩は、高い純度によって傑出している。すなわち、残留湿分としてなお結晶形ポリリン酸塩中に含まれていてよい水の割合は、通常、ポリリン酸塩の全質量に対して１質量％未満、特に０．５質量％未満、殊に０．３質量％未満である。リン酸塩または水ではない、内容物質の割合は、一般に、ポリリン酸塩の全質量に対して０．１質量％未満、有利に０．０５質量％未満、殊に０．０１質量％未満である。これに関連して、リン酸塩とは、モノリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、トリリン酸塩およびポリリン酸塩であると解釈される。さらに、それらの鎖長がそれぞれ本発明によるポリリン酸塩の数平均鎖長から少なくとも２０％異なるモノリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、トリリン酸塩およびポリリン酸塩の割合は、たいてい、ポリリン酸塩の全質量に対して、１０質量％未満、有利に７．５質量％未満、殊に５質量％未満である。
【００２１】
さらに、本発明による使用される結晶形ポリリン酸塩は、該結晶形ポリリン酸塩が本質的に水不溶性であることによって傑出している。すなわち、水溶性成分に対して、前記結晶形ポリリン酸塩の割合は、一般に、ポリリン酸塩の全質量に対して８質量％未満、特に５質量％未満、殊に３質量％未満である。ここで、粉末の形で２５℃で毎時少なくとも５０質量％の速度で水中に溶解する当該成分を水溶性と呼称する。当該水溶性成分は、実際には、高い水溶性を有する前記のモノリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩およびトリリン酸塩だけである。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、本発明のポリリン酸塩の全てのカチオンは、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+およびＮＨ4+の中から、殊にＮａ+、Ｋ+およびＮＨ4+の中から選択されている。特に有利には、ポリリン酸塩の全てのカチオンがＮａ+であるか、Ｋ+であるか、Ｃａ2+であるか、またはＮＨ4+であり、および殊にＮａ+であるか、Ｋ+であるか、またはＮＨ4+であり、すなわちポリリン酸塩は、異なるカチオンを含まない。
【００２３】
本発明による、結晶の形で存在するポリリン酸塩は、例えばＫ．Ｓｃｈｒｏｅｄｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，によって、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，“Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ”、第３２〜４１頁、２００８（第７版）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ中に記載されている、技術水準から公知の方法で製造することができる。すなわち、結晶形ポリリン酸ナトリウム、例えばクロール塩およびマドレル塩は、例えば、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムを凝縮水の放出下に加熱し、かつ得られた溶融物を引き続き急冷することにより製造されうる非晶質のガラス状ポリリン酸ナトリウムを熱処理することによって製造することができる。結晶形ポリリン酸カリウムおよびポリ燐酸カルシウムは、類似の方法で、例えばＫＨ2ＰＯ4またはＣａ（Ｈ2ＰＯ4）2を加熱することによって製造されうる。それに対して、結晶形ポリリン酸アンモニウムは、例えば、リン酸を、アンモニアを放出する化合物、例えば尿素、メラミンまたはウロトピンと反応させるか、またはそれとは別に、五酸化リンをリン酸ジアンモニウムとアンモニア中で反応させることにより、製造されてよい。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施態様において、結晶の形で存在するポリリン酸塩は、１５〜１００、特に２０〜８０、殊に３０〜６０、特に３５〜５５の数平均鎖長を有する、直鎖状ポリリン酸ナトリウム、すなわち式Ａ［式中、全てのＭは、Ｎａ+を表す］のポリリン酸塩、１２〜２００、特に１７〜１５０、殊に２０〜１３５，とりわけ２２〜１２５の数平均鎖長を有する、直鎖状ポリリン酸アンモニウム、すなわち式Ａ［式中、全てのＭは、ＮＨ4+を表す］のポリリン酸塩、８〜１００、特に１０〜６０、殊に１０〜４０、とりわけ１２〜２５の数平均鎖長を有する、直鎖状ポリリン酸カルシウム、すなわち式Ａ〔式中、全てのＭは、1/2Ｃａ2+を表す〕のポリリン酸塩、ならびに１２〜１００、特に１８〜７０、殊に２２〜５０、とりわけ２５〜４０の数平均鎖長を有する、直鎖状ポリリン酸カリウム、すなわち式Ａ［式中、全てのＭは、Ｋａ+を表す］のポリリン酸塩の中から選択されている。
【００２５】
本発明の結晶形ポリリン酸塩は、止血のための本発明による使用において使用され、および通常、粒状の形での傷口の治療のための本発明による薬剤中に使用される。ここで、粒状の形とは、ポリリン酸塩の少なくとも９０質量％が、たいてい最大５ｍｍ、殊に最大２ｍｍの直径を有する粒子からなるものと解釈される。止血の目的に使用されるポリリン酸塩の質量平均粒径は、たいてい、０．１μｍ〜５ｍｍ、特に０．５μｍ〜２ｍｍ、殊に１μｍ〜１ｍｍ、とりわけ５μｍ〜０．５ｍｍの範囲内にある。ここに記載されかつ次に記載された粒径は、自体公知の方法で、篩分析により測定されうるか、または光散乱法によって測定されうる。適当な粒径分布を有する、相応する粒状ポリリン酸塩は、本発明による結晶形ポリリン酸塩を微粉砕することにより、自体公知の方法で、殊に例えばボールミルでの微粉砕によって得ることができる。
【００２６】
出血している傷口を治療するための本発明による使用において、本発明のとりわけ粒状の形で存在する結晶形ポリリン酸塩は、傷口から流れ出る血液と接触される。血液と接触することによって、結晶形ポリリン酸塩は、１つ以上の内因性プロセスを活性化し、この内因性プロセスは、結果として止血作用をもたらし、すなわち血液の流れを減少させるか、遅速させるか、または停止させる。結晶形ポリリン酸塩によって活性化された前記プロセスは、おそらく優先的にトロンビンによって影響を及ぼされかつ殊に活性化される当該プロセスである。ここでは、おそらく第１に、不溶性フィブリンの形成によって血液凝固を生じさせるプロセスが当てはまる。すなわち、例えば、凝固カスケードの内因系に対して公知の接触活性化が本発明による結晶形ポリリン酸塩によって触発されることが考えられうる。
【００２７】
結晶形ポリリン酸塩と血液との接触は、本発明による使用の際に血液中のトロンビン含量の増加をもたらすことが見い出された。これは、殊に、トロンビン含量の指数的上昇である。
【００２８】
止血のための結晶形ポリリン酸塩の本発明による使用は、特に粒状の形で存在するポリリン酸塩自体を使用して行うことができる。この場合、例えば粒状ポリリン酸塩は、出血している傷口内に導入することができるか、または傷口が一部または全体的に粒状ポリリン酸塩で覆われ、その結果、ポリリン酸塩と血液とのできるだけ強力な接触が保証される。引き続き、こうして治療された傷口は、公知の材料、例えば殊に包帯材料により、傷口を保護するため、およびポリリン酸塩粒子を固定するために、覆われうるかまたは閉鎖されうる。
【００２９】
しかし、とりわけ、結晶形ポリリン酸塩の本発明による止血のための使用は、傷口を結晶形ポリリン酸塩および担体材料を含む本発明による薬剤で処置することで行われる。この場合、担体材料は、とりわけ、粒状のポリリン酸塩を保持するかまたは固定して、より深くに存在する傷口範囲内へのポリリン酸塩の侵入を防止すると同時にポリリン酸塩と流れ出る血液との強力な接触を保証するといった課題を有する。
【００３０】
本発明による薬剤中に含まれている担体材料は、とりわけ、繊維材料、液体、ゲル剤、粉末剤およびこれらの組合せの中から選択されており、その際に、前記担体材料は、殊に、傷口を治療するための前記担体材料の適性が公知でありかつ前記目的に既に使用されている当該担体材料である。
【００３１】
繊維担体材料として、特に平面状織物および不織布が適している。前記の織物および不織布は、例えば、天然繊維、例えば綿花、合成繊維、例えばポリエステル繊維もしくはポリアミド繊維、または繊維混合物から構成されている。前記の平面状織物は、単層または多層の形で本発明による薬剤中に使用されることができ、その際に、織物からなる層は、不織布からなる当該層と組み合わせて使用されてもよい。適当な平面状織物の例は、ガーゼ、モスリンおよび繊維を含む他の傷口への平面状の当て物である。さらに、非平面状の繊維材料、例えば脱脂綿、繊維俵およびタンポンが担体材料として使用されてもよい。当該繊維担体材料に基づく、傷口を治療するための薬剤は、例えば包帯、包帯材料、結束材料、湿布、バンデージおよび絆創膏である。
【００３２】
液状担体材料として、とりわけ、親水性の、殊に水性の、液体および疎水性の、殊に油含有または脂肪含有の、液体、ならびにこれらの混合物が適している。前記液体は、さらなる物質、例えば塩、粒状作用物質またはガスを、溶解された形または溶解されていない形で含有していてよい。親水性液体と疎水性液体とからなる適当な混合物は、殊に、水中油型乳濁液および油中水型乳濁液であり、これらの乳濁液は、任意に乳化剤およびさらなる内容物質を含有していてよい。当該液体の例は、水、水溶液、ローション剤、クリーム剤および軟膏である。当該液体に基づく、傷口を治療するための薬剤は、例えば傷口用クリーム剤、傷口用ペースト剤、傷口用乳濁液、液体が噴射ガスによってエーロゾルに変換される傷口用スプレー剤、および傷口泡である。
【００３３】
担体材料として適当なゲル剤は、殊に、天然または合成のポリマーに基づく、固体相を有するヒドロゲルである。当該ポリマーの例は、ポリビニルアルコール、アクリレートをベースとするポリマーおよびコポリマー、増粘作用を有する多糖類、例えばアガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、ならびにこれらのポリマーの誘導体および混合物である。前記ゲル剤の水相は、さらなる成分を溶解された形で含有することができる。当該ゲル剤に基づく、傷口を治療するための薬剤は、殊に傷口用ゲル剤である。
【００３４】
粉末状担体材料として、例えば微粒状鉱物質、例えばゼオライト、シリカゲル、ケイソウ土またはカオリン、および微粒状多糖類、例えばセルロースまたはセルロース誘導体、ならびにこれらの材料からなる混合物が適している。前記粉末剤は、非共有結合によってパウダー粒子に結合している、さらなる固体物質を含有していてよい。当該粉末剤に基づく、傷口を治療するための薬剤には、殊に傷口用パウダー剤である。
【００３５】
それに応じて、傷口への当て物、包帯材料、傷口用パウダー剤、傷口用スプレー剤、傷口泡、傷口用ゲル剤、傷口用クリーム剤または傷口用ペースト剤の形で存在する、本発明による薬剤の担体材料が好ましい。
【００３６】
さらに、本発明による薬剤の担体材料中に結晶形ポリリン酸塩が粒状の形で分配されて存在する、本発明による薬剤の当該担体材料が好ましく、その際に、ポリリン酸塩粒子は、担体材料の全体に分配されていてよいかまたは担体材料の一部にだけ分配されていてよい。とりわけ、ポリリン酸塩粒子は、均一に、またはほぼ均一に、担体材料中に分配されているかまたは担体材料の一部に分配されており、すなわちその中に粒子が存在する、担体材料またはその一部は、均一な大きさのセグメントまたはほぼ均一な大きさのセグメントに分割されていてよく、前記セグメント中には、それぞれ粒子だけが存在する。
【００３７】
本発明の実施態様において、結晶形ポリリン酸塩は、粒状の形で分配されて担体材料の１つ以上のほぼ二次元の層内に存在する。例えば、ポリリン酸塩は、平面状の、血液透過性の担体材料、殊に織物または不織布の２つの層の間に含まれていてよい。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様において、結晶形ポリリン酸塩は、粒状の形で分配されて三次元の担体材料中に存在するかまたは該担体材料の三次元範囲内に存在する。例えば、ポリリン酸塩は、繊維俵、タンポンまたはゲル剤の容積内に分配されていてよい。
【００３９】
本発明による薬剤は、本発明の実施態様によれば、さらに少なくとも１つのさらなる止血剤を含有することができ、この止血剤は、とりわけ、その止血作用が技術水準から公知の物質である。とりわけ、これは、キトサン、その誘導体、トロンビン、フィブリン、フィブリノゲンおよび結晶形ポリリン酸カルシウムとは異なる、Ｃａ2+イオン含有物質、例えば塩化カルシウムの中から選択された、さらなる止血剤である。
【００４０】
本発明による薬剤は、創傷治療のための薬剤に役に立つことが証明されているさらなる成分、例えば皮膚上に固定するための接着材料、または傷口を外部の影響から保護するかもしくは血液の流出を最小にする外側被覆を含んでいてよい。
【００４１】
本発明の好ましい実施態様において、本発明による創傷治療のための薬剤は、滅菌した形で使用される。したがって、本発明はさらに、滅菌されている本発明による薬剤、ならびに包装材料中に閉じ込められていることから長い貯蔵期間に亘って滅菌性が失われない、滅菌した形の本発明による薬剤に関する。
【００４２】
出血性創傷治療のための本発明による薬剤を製造するための好ましい方法は、粒状の形で存在する結晶形ポリリン酸塩ならびに任意に１つ以上のさらなる止血剤を、担体材料中、担体材料の成分中または担体材料の前駆体中に混入するために適している１つ以上の工程を含む。これに関連して、“担体材料の成分”は、担体材料の特定の部分、例えば多層の繊維担体材料内の織物層、または固体相および液体相からなるゲル剤の液体相を表す。ここで、“担体材料の前駆体”は、化学的変換によって担体材料またはその一部を製造することができる物質、例えばポリマー担体材料の製造に利用されるモノマーを表す。
【００４３】
前記担体材料、その成分または前駆体中への結晶形ポリリン酸塩の混入は、一般に、担体材料、成分または前駆体をポリリン酸塩と接触させることにより行われる。前記の担体材料、成分または前駆体が液体の形または粒状の形で存在する場合には、前記混入は、とりわけ、ポリリン酸塩粒子との混合によって実施される。こうして、前記ポリリン酸塩は、殊に担体材料のパウダーおよび液体中に混入することができ、その際に、後者の液体は、例えば乳濁液またはゲル剤の担体材料成分であってもよい。担体材料前駆体としての液体モノマーまたは溶解されたモノマーの場合には、ポリリン酸塩粒子は、モノマーと混合されてよく、および引き続きそれから粒子を含むポリマーの担体材料が重合によって得られる。
【００４４】
前記の担体材料、その成分または前駆体が、ガスまたは液体に対して透過性である、繊維材料または他の固体の非粒状材料である場合には、前記混入は、例えば、空気流を用いて、例えばポリリン酸塩粒子を材料中に吹き込むことにより行うことができるか、または材料を、粒子を含む懸濁液で処理することにより行うことができる。例えば、不織布材料を攪拌された水性懸濁液中に浸漬し、引き続き水相を除去し、かつ不織布材料を乾燥させることによって、十分に均一にポリリン酸塩粒子で負荷された不織布材料を得ることができ、この不織布材料は、傷口を治療するための本発明による薬剤として適している。
【００４５】
出血している傷口を治療するために、傷口領域内の本発明による薬剤は、たいてい傷口領域内で、傷口または傷口領域内で少なくとも一部が、特に全部が、または大部分が薬剤で被覆されるように塗布される。塗布後、担体材料は、特に傷口組織のすぐ近くに存在するかまたは傷口組織と接触して存在する。それに応じて、担体材料は、好ましい実施態様によれば、傷口の形が或る程度の範囲で適合する状態にあるか、または既に例えば傷口への塗布前に傷口の形を有する。したがって、当業者であれば、問題なしに、そのつどの傷口に対して適当な担体材料または担体材料の適当な組合せを同定することにより、多数の多種多様な傷口のために、止血治療するためのそのつど最善の本発明による薬剤を選択することができる状態にある。
【００４６】
本発明による結晶形ポリリン酸塩および当該ポリリン酸塩を含有する、傷口を治療するための薬剤は、顕著な止血作用によって傑出している。さらに、前記の本発明による結晶形ポリリン酸塩および当該ポリリン酸塩を含有する、傷口を治療するための薬剤は、簡単に取り扱うことができ、さまざまな出血している傷口を治療するために適しており、かつ生理的に良好に相容性である。
【００４７】
本発明による使用および薬剤は、次の図および実施例によって詳説される。
【００４８】
図
図１〜４は、トロンビン形成の較正時間を測定するための本明細書中に記載されたアッセイで測定された、時間に依存してポリリン酸塩を添加した後の血漿中のトロンビン濃度を示すグラフを表す（いわゆる、トロンボグラム）。略符号“ｗ／ｏ”は、そのつど、ポリリン酸塩が添加されなかったことを意味する。ポリリン酸塩なしに測定されたトロンボグラム（すなわち、ｗ／ｏ線）は、そのつどグラフのｘ軸上にある。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】結晶形ポリリン酸アンモニウム１  ０、１、５、１０および５０μｇ／ｍｌの存在下で測定したトロンボグラム（鎖長Ｋ：３８）。
【図２】結晶形ポリリン酸カリウム  ０、１、５、１０および５０μｇ／ｍｌの存在下で測定したトロンボグラム（鎖長Ｋ：３１）。
【図３】結晶形ポリリン酸ナトリウム  ０、１、５、１０および５０μｇ／ｍｌの存在下で測定したトロンボグラム（鎖長Ｋ：４４）。
【図４】非晶質の水溶性ポリリン酸ナトリウム３  ０、１、５、１０および５０μｇ／ｍｌの存在下で測定したトロンボグラム（鎖長Ｋ：約２７）。
【実施例】
【００５０】
例
溶解度の測定：
試験すべきポリリン酸塩を、そのつど２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中に計量供給し（５ｇ±０．０１ｇ）、かつ蒸留水（５０ｍｌ、２０〜２２℃）を混合した。こうして得られた混合物を毎分２００回転（ｒｐｍ、回転運動）で２０分間振盪させた。その後に、この混合物をガラス製遠心管中に注入し、かつ５０００ｒｐｍで２０分間、遠心分離した。上澄み溶液１０ｍｌを、予め乾燥したアルミニウム皿（直径６０ｍｍ、高さ１５ｍｍ）中にピペット注入し、次にこのアルミニウム皿を１０５℃で空気循環キャビネット中で１５０分間乾燥させた。その後に、水１００ｇ当たりのｇでの溶解度が式ＴＲ×１０からもたらされたが、その際に、ＴＲは、グラムでの算出された乾燥残留物を表す。
【００５１】
ポリリン酸塩の鎖長の測定：
使用されたポリリン酸塩に対して、31Ｐ−固体ＮＭＲスペクトルを撮影し、中位のリン酸塩基（ａ）のシグナルの積分値ならびに末位のリン酸塩基（ｂ）のシグナルの積分値を算出した。さらに、数平均鎖長Ｋは、そのつど式Ｋ＝２（ａ／ｂ＋１）により測定することができた。比較として利用される水溶性ポリリン酸塩の幾つかについて、数平均鎖長Ｋを相応して31Ｐ−ＮＭＲにより溶液（Ｄ2Ｏ）中で算出した。試験されたポリリン酸塩の鎖長Ｋに対して得られた値は、第１表中に記載されている。
【００５２】
ポリリン酸塩の結晶化度の測定
試験されたポリリン酸塩の結晶化度を、該ポリリン酸塩の粉末Ｘ線回折グラムにつき算出した。この場合には、回折グラムの記録されたシグナルの半値幅を、自体公知の方法で結晶化度の定量化のために採用した。
【００５３】
次のポリリン酸塩を使用した：
（１）トリリン酸ナトリウム：トリポリリン酸ナトリウム  １３３１  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（２）オリゴリン酸ナトリウム：ポリリン酸ナトリウム  Ｐ６０  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（３）ポリリン酸ナトリウムＡ：ポリリン酸ナトリウム  Ｐ６４  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（４）ポリリン酸ナトリウムＢ：ポリリン酸ナトリウム  Ｐ６８  ヘキサメタリン酸塩  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（５）ポリリン酸ナトリウムＣ：ポリリン酸ナトリウム  Ｐ７０  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（６）ポリリン酸ナトリウムＤ：酸性ポリリン酸ナトリウム  Ｐ７０．５  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（７）ポリリン酸ナトリウムＥ：マドレル塩  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（８）ポリリン酸アンモニウムＡ：Ｐｈｏｓ−Ｃｈｅｋ  Ｐ３０  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（９）ポリリン酸アンモニウムＢ：Ｐｈｏｓ−Ｃｈｅｋ  Ｐ４２  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（１０）ポリリン酸カルシウム：ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉの実験室生成物；
（１１）ポリリン酸カリウム：メタリン酸カリウム  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（１２）トリメタリン酸ナトリウム：トリメタリン酸ナトリウム  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）；
（１３）リン酸水素カルシウム：ＤＣＰ−Ｄ、リン酸ジカルシウム二水和物  （ＢＫ  Ｇｉｕｌｉｎｉ）。
【００５４】
較正時間におけるトロンビン形成を測定するためのアッセイ
前記方法でポリリン酸塩によって触発された、血漿中のトロンビンの形成を、時間およびポリリン酸塩の使用された量に基づき測定した。こうして得られた、いわゆるトロンボグラムにより、応答速度およびトロンビンの形成量に対する結論を引き出すことができる。測定を、ＴｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅＢＶ（下記蛍光基質の製造元）の指示書にしたがって、ディスペンサーを装備した蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔ．Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で実施した（Ｆ．Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００９，１３９，１１４３−１１５６および補足データ）。この場合、トロンビン形成を、貧血小板血漿（８０μｌ）、組織因子（０．５ｐＭまたは０．０ｐＭ）、活性中心が阻害された因子ＶＩＩａ、比２０モル％／２０モル％／６０モル％のホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルコリンからなるホスホリピド（４μＭ）、Ｃａ2+（２０ｍＭ）および蛍光基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−メチルクマリン（２．５ｍＭ、ＺＧＧＲ−ＡＭＣ、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ  ＢＶ）を含有する、１２０μｌの全容量で行った。トウモロコシからのトリプシン阻害剤、ヒト“組織因子経路インヒビター”（ＴＦＰＩ）または“トロンビン活性化線溶阻止因子”（ＴＡＦＩ）に対するモノクローナル抗体およびカルボキシペプチダーゼ阻害因子（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＧｍｂＨ）を、最終濃度が４０μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌになるまで添加した。内部フィルター効果および基質消費量の補正のために、全ての測定を蛍光曲線に対して較正し、較正値を血漿（８０μｌ）とトロンビン−α２−マクログロブリン錯体（トロンビン較正物質，ＴｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅＢＶ）の固体量との混合物により算出した。全ての測定をそれぞれ６０分間進行させ、かつ２回実施した。トロンビン形成に対して得られた値を、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅのソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０．０．２９）で較正した。ポリリン酸アンモニウム１（鎖長Ｋ：３８）、ポリリン酸カリウム（鎖長Ｋ：３１）、ポリリン酸ナトリウム（鎖長Ｋ：４４）ならびに比較例としての水溶性ポリリン酸ナトリウム３（鎖長Ｋ：約２７）について算出されたデータは、図１〜４のトロンボグラムにまとめられている。
【００５５】
前記トロンボグラムは、殊に、遅延時間および内因性トロンビンポテンシャル（ＥＴＰ）によって特性決定される。遅延時間は、時点０からトロンビン濃度の爆発的上昇の開始時までの時間である。トロンビン濃度の測定された曲線の積分値は、ＥＴＰと呼ばれる。ＥＴＰが血液凝固の程度に対する良好な指標である一方で、遅延時間は、一次近似式で血液凝固が開始するまでの時間と一致する（Ｈｅｍｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．２００６，９６（５５），５５３−５６１参照）。
【００５６】
本発明による結晶形ポリリン酸塩のためのトロンボグラムと水溶性ポリリン酸ナトリウム３のトロンボグラムとの比較は、本発明によるポリリン酸塩が約３〜５倍だけ短縮された経過時間（Nachlaufzeit）を有し、かつ、４倍大きいＥＴＰｓを有することを示す。このことから、水溶性ポリリン酸ナトリウム３と比べて、本発明の水不溶性の結晶形ポリリン酸塩は、血液凝固が開始するまでの急激に短縮された時間を結果として生じるだけでなく、トロンビン濃度の著しい上昇、ひいては極めて多量で強力な血液凝固をもたらすものと推定されうる。
【００５７】
以下に記載された第１表には、試験されたリン酸塩が該リン酸塩の水溶性、鎖長、固体構造および止血作用に関連して特性決定されている。ここでは、上記の方法で測定された、水１００ｇ当たり少なくとも１ｇの水溶性を有するリン酸塩が水溶性として特徴付けられている。ここでは、上記の方法で算出されたトロンボグラムが少なくとも５０ｎＭの最大のトロンビン濃度を有するリン酸塩は、止血性として特徴付けられている。明らかに第１表から読み取ることができるように、本発明による全ての結晶形の水不溶性ポリリン酸塩は止血作用によって傑出しており、それとは対照的に、非晶質の水溶性ポリリン酸塩ならびに結晶形のモノリン酸塩、トリリン酸塩およびメタリン酸塩は、止血性ではない。
【００５８】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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