(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機フッ化化合物の製造方法において、
フッ化塩を、下記の化学式１で表示される多官能基溶媒を用いて離脱基を有する脂肪族化合物、又は脂肪族基を有する芳香族化合物のいずれかの化合物と反応させ、前記離脱基の代わりに、［１８Ｆ］フッ化物が標識された化合物の獲得段階を含む有機フッ化化合物の製造方法：
【化１】
0006605034.tif 000044
（前記化学式１において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＸ１と同一の官能基で、
Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜１０の整数であるポリエチレングリコールで、
Ｘ１は、極性グループとして、アルコキシ基（ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）及びハロゲン化物から選ばれるいずれか一つで、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。）
【請求項２】
前記Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜３の整数であるポリエチレングリコールである、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項３】
前記アルコキシ基（ＯＲ３）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブトキシで構成される群から選ばれるいずれか一つである、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化物は、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）及びヨウ化物（Ｉ）で構成される群から選ばれるいずれか一つである、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒ１及びＲ２はメチル基又はエチル基である、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項６】
前記化学式１の多官能基溶媒は、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−プロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−イソプロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ｔ−ブトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノール、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール、１−ブロモ−２−メチル−２−プロパノール、１−ヨード−２−メチル−２−プロパノール、１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノール及び３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールからなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項７】
前記フッ化塩は、フッ素−１８を含む化合物である、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項８】
前記離脱基を有する化合物は、
ハロゲン化アルキルグループ又はスルホン酸アルキルグループを有する化合物で、前記ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループが離脱基である、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項９】
前記離脱基を有する化合物は、
ハロゲン化アルキルグループ又はスルホン酸アルキルグループを有する化合物で、前記ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループが１次離脱基又は２次離脱基である、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記離脱基を有する化合物は、
Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２又はＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２（Ｘ２は、離脱基で、ｎ＝１〜１０の整数）を有する化合物である、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記Ｘ２は、ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループである、請求項１０に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記ハロゲン化物グループは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで構成された群から選ばれるいずれか一つである、請求項８、９及び１１のいずれか１項に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記スルホン酸グループは、−ＳＯ３Ｒ１２（Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、及びニトロフェニル基で構成される群から選ばれるいずれか一つ）である、請求項８、９及び１１のいずれか１項に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１４】
少なくとも一つのイオン交換ＳＰＥカートリッジを用いて前記獲得された［１８Ｆ］フッ化物が標識された化合物の精製段階をさらに含む、請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１５】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、陽イオン交換ＳＰＥカートリッジ及び陰イオン交換ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含む、請求項１４に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカからなる固体支持体からなる、請求項１５に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１７】
前記陽イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＣＸ（シリカ基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＣＸ（ポリマー基盤の陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＣＸ（ポリマー基盤の弱い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含む、請求項１６に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１８】
前記陰イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＡＸ（シリカ基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＡＸ（ポリマー基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＡＸ（ポリマー基盤の弱い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含む、請求項１６に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法において、
前記製造方法により製造された有機フッ化化合物に対し、
下記化学式２のイオン交換ＳＰＥカートリッジで行われる固相抽出（ＳＰＥ）を用いて有機フッ化化合物の精製段階をさらに含む有機フッ化化合物の製造方法：
【化２】
0006605034.tif 000045
（前記化学式２において、
固体支持体は、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカで；
Ａは、前記固体支持体がポリマーの場合は存在しなくてよく、シリカの場合、フェニル基又は炭化水素Ｃ１−２０で；
Ｂは、有機陽イオン又は有機陰イオンであってよく、
0006605034.tif 000046
前記有機陰イオンは、スルホン酸（−ＳＯ３−）又はカルボン酸（−ＣＯＯ−）である。）。
【請求項２０】
前記精製段階は、
前記化学式２のＢが有機陽イオンであるイオン交換ＳＰＥカートリッジ、及び前記化学式２のＢが有機陰イオンであるイオン交換ＳＰＥカートリッジを共に使用して有機フッ化化合物を精製する、請求項１９に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の有機フッ化化合物の製造方法において、
前記製造方法により製造された有機フッ化化合物に対し、
少なくとも一つのイオン交換ＳＰＥカートリッジで行われる固相抽出（ＳＰＥ）を用いて有機フッ化化合物を精製する段階をさらに含み、
ここで、前記有機フッ化化合物は、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンである有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項２２】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、陽イオン交換ＳＰＥカートリッジ及び陰イオン交換ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含む、請求項２１に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項２３】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカからなる固体支持体からなる、請求項２２に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項２４】
前記陽イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＣＸ（シリカ基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＣＸ（ポリマー基盤の陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＣＸ（ポリマー基盤の弱い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含む、請求項２３に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項２５】
前記陰イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＡＸ（シリカ基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＡＸ（ポリマー基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＡＸ（ポリマー基盤の弱い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含む、請求項２３に記載の有機フッ化化合物の製造方法。
【請求項２６】
逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法において、
逆流防止反応容器に［１８Ｆ］フッ化物を溶離させる段階と；
前記逆流防止反応容器内の溶離液を乾燥させる段階と；
前記逆流防止反応容器内に放射性医薬品の前駆体及び反応溶媒を供給し、前記反応溶媒の下で前記乾燥した［１８Ｆ］フッ化物と前記放射性医薬品の前駆体を反応させる段階と；を含み、
前記逆流防止反応容器は、前記放射性医薬品の合成に用いられる試薬が供給される第１ラインと、真空状態を提供する第２ラインと、を含み、前記第１ラインのエンドポイントが、少なくとも前記逆流防止反応容器内に供給される前記放射性医薬品の合成に用いられる試薬の表面より高い位置に存在する逆流防止反応容器を含み、
前記反応溶媒は下記化学式１で表示される多官能基溶媒であるカセットを用いる放射性医薬品の製造方法：
【化１】
0006605034.tif 000047
（前記化学式１において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＸ１と同一の官能基で、
Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜１０の整数であるポリエチレングリコールで、
Ｘ１は、極性グループとして、アルコキシ基（ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）及びハロゲン化物から選ばれるいずれか一つで、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。）
【請求項２７】
前記第１ラインのエンドポイントと前記試薬の表面との間の距離は最大５ｃｍである、請求項２６に記載の逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法。
【請求項２８】
前記逆流防止反応容器を含むカセットは、マニホールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）形態のカセットである、請求項２７に記載の逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法。
【請求項２９】
前記ハロゲン化物は、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）及びヨウ化物（Ｉ）から選ばれるいずれか一つである、請求項２６に記載の逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法。
【請求項３０】
前記多官能基溶媒は、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−プロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−イソプロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ｔ−ブトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノール、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール、１−ブロモ−２−メチル−２−プロパノール、１−ヨード−２−メチル−２−プロパノール、１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノール及び３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールからなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項２６に記載の逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機フッ化化合物の製造方法及び精製方法に関し、より詳細には、新規の多官能基溶媒を用いた有機フッ化化合物の製造方法及び固相抽出（ＳＰＥ）を用いた有機フッ化化合物の精製方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
現代文明の発達と共に生活の質が向上し、医学の発展と共に人間の寿命は増加している一方、パーキンソン病、鬱病、精神分裂症、アルツハイマー病などの脳疾患；ストレス及び食生活の変化による心臓疾患；及び人体の様々な有害物質への露出による各種癌の発生率が漸次増加している。これによって、これらの疾患を早期に診断できる映像診断法の開発が要請された。
【０００４】
様々な映像診断法が商用化されているが、臨床に直ぐ適用可能な方法として陽電子放出断層撮映（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）があり、前記陽電子放出断層撮映は、陽電子を放出する放射性同位元素で標識された有機化合物を生体内に静脈注射することによって、生体内の放射性医薬品の分布及び生化学的変化過程を映像化できる方法である。したがって、陽電子放出断層撮映を通じて病巣部位における生体の生化学的変化を定量的に測定可能であるので、病気の発展程度を測定し、治療程度を予測することができる［Ａ．Ａｇｏｏｌ，Ｒ．Ｈ．Ｓｌａｒｔ，Ｋ．Ｋ．Ｔｈｏｒｐ，Ａ．Ｗ．Ｇｌａｕｄｅｍａｎｓ，Ｄ．Ｃ．Ｃｏｂｂｅｎ，Ｌ．Ｂ．Ｂｅｅｎ，Ｆ．Ｒ．Ｂｕｒｌａｇｅ，Ｐ．Ｈ．Ｅｌｓｉｎｇａ，Ｒ．Ａ．Ｄｉｅｒｃｋｘ、Ｅ．Ｖｅｌｌｅｎｇａ，Ｊ．Ｌ．Ｈｏｌｔｅｒ、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１，３２，１４．；Ｎ．Ａｉｄｅ，Ｋ．Ｋｉｎｒｏｓｓ，Ｃ．Ｃｕｌｌｉｎａｎｅ，Ｐ．Ｒｏｓｅｌｔ，Ｋ．Ｗａｌｄｅｃｋ．Ｏ，Ｎｅｅｌｓ，Ｄ．Ｄｏｒｏｗ，Ｇ．ＭｃＡｒｔｈｕｒ，Ｒ．Ｊ．Ｈｉｃｋｓ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１１，５１，１５５９．；Ａ．Ｄｅｂｕｃｑｕｏｙ，Ｅ．Ｄｅｖｏｓ，Ｐ．Ｖｅｒｍａｅｌｅｎ，Ｗ．Ｌａｎｄｕｙｔ，Ｓ．Ｄｅ  Ｗｅｅｒ．，Ｆ．Ｖａｎ  Ｄｅｎ  Ｈｅｕｖｅｌ，Ｋ．Ｈａｕｓｔｅｒｍａｎｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．２００９，８５，７６３．］。
【０００５】
放射性医薬品は、放射性同位元素を標識して人体に投与し、疾病の診断又は治療に使用する物質である。放射性医薬品に使用される放射性同位元素は不安定であり、放射線を放出しながら安定した同位元素に変わるが、このときに放出する放射線を疾病の診断又は治療に使用可能である。放射線としては、アルファ線（α−ｒａｙ）、ベータ線（β−ｒａｙ）、ガンマ線（γ−ｒａｙ）、陽電子線（ｐｏｓｉｔｒｏｎ、β＋−ｒａｙ）などがある。一方、陽電子放出断層の撮映に使用される放射性同位元素としては、フッ化物（［１８Ｆ］Ｆ）、炭素（［１５Ｃ］Ｃ）、窒素（［１３Ｎ］Ｎ）、酸素（［１５Ｏ］Ｏ）及びガリウム（［６８Ｇａ］Ｇａ）などがあり、このうち、［１８Ｆ］フッ化物は、水素と類似するサイズを有し、有機化合物の炭素との安定的な結合を形成し、その生産が容易であり、適切な半減期（１１０分）を有しているので、陽電子放出断層の撮影を行うのに非常に適切であると報告されている［Ｌａｓｎｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｅｒｒｉｏ，Ｃ．；Ｒｏｕｄｅｎ，Ｊ．；Ｂａｒｒｅ，Ｌ．；Ｒｏｅｄａ，Ｄ．；Ｄｏｌｌｅ，Ｆ．；Ｃｒｏｕｚｅｌ，Ｃ．Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ＩＩ，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００２，２２２，２０１−２５８．；Ｂｏｌｔｏｎ，Ｒ．Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００２，４５  ４８５−５２８］。
【０００６】
［１８Ｆ］フッ化物は、一般に円形加速器であるサイクロトロンを用いて［１８Ｏ］Ｈ２Ｏにプロトンを照射することによって作ることができる［Ｍ．Ｒ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，Ｊ．Ｔ．Ｈｏｏｄ，Ｍ．Ｊ．Ｗｅｌｃｈ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９８４，３５，５９９．；Ｇ．Ｋ．Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｒ．Ｄ．Ｈｉｃｈｗａ，Ｍ．Ｒ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，Ｊ．Ｍｏｓｋｗａ，Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９８９，２６，１４０．］。一般に、［１８Ｆ］フッ化物は、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ溶液中に非常に薄い濃度で生産され、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ溶液は、価格面で非常に高価な方であるので、リサイクルして使用される［Ｋ．−Ｉ，Ｎｉｓｈｉｊｉｍａ，Ｙ．Ｋｕｇｅ，Ｅ．Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｋ．−Ｉ．Ｓｅｋｉ，Ｋ．Ｏｈｋｕｒａ，Ｙ．Ｍａｇａｔａ，Ａ．Ｔａｎａｋａ，Ｋ．Ｎａｇａｔｓｕ，Ｎ．Ｔａｍａｋｉ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２００２，５７，４３；Ｄ．Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ，Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．１９９９，７，５１９．；ＳＮＭ  Ｎｅｗｓｌｉｎｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９１，３２，１５Ｎ．］。
【０００７】
前記で言及した［１８Ｏ］Ｈ２Ｏをリサイクルし、［１８Ｆ］フッ化物の生産時に作られる少量の金属不純物を除去し、［１８Ｆ］フッ化物のみを標識反応に使用するために、一般に４次アルキルアンモニウム塩が支持された高分子カートリッジ（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘｏｒ  ＱＭＡ）で陰イオンを交換する方法を使用する［Ｄ．Ｊ．Ｓｃｈｌｙｅｒ，Ｍ．Ｂａｓｔｏｓ，Ａ．Ｐ．Ｗｏｌｆ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８７，２８，７６４．；Ｓ．Ａ．Ｔｏｏｒｏｎｇｉａｎ，Ｇ．Ｋ．Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｄ．Ｍ．Ｊｅｗｅｔｔ，Ｍ．Ａ．Ｂａｃｈｅｌｏｒ，Ｍ．Ｒ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９０，１７，２７３．；Ｄ．Ｍ．Ｊｅｗｅｔｔ，Ｓ．Ａ．Ｔｏｏｒｏｎｇｉａｎ，Ｇ．Ｋ．Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｇ．Ｌ．Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｍ．Ｒ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９８８，３９，１１０９．；Ｇ．Ｋ．Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｒ．Ｄ．Ｔ．Ｊ．Ｍａｎｇｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｊｅｗｅｔｔ，Ｍ．Ｒ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９８９，２６，３７８．；Ｋ．Ｏｈｓａｋｉ，Ｙ．Ｅｎｄｏ，Ｓ．Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｔｏｍｏｉ，Ｒ．Ｉｗａｔａ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９９８，４９，３７３−３７８．］。
【０００８】
４次アルキルアンモニウム塩が支持された高分子カートリッジから留まっている［１８Ｆ］フッ化物は、Ｋ２ＣＯ３などの金属塩又はＴＢＡＨＣＯ３などのアンモニウム塩が溶けている水溶液を用いるようになるが、このときに使用された各塩の塩基性によって反応中にアルコールやアルケンなどの副反応が起こるようになり、その結果、標識効率が低下するという問題を生じる。また、ＨＰＬＣを用いて生成された有機フルオロ−１８化合物の精製時に複雑な副生成物と重なり、低い非放射能を示す場合もある［Ｓ．Ｍ．Ｏｋａｒｖｉ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００１，２８，９２９．；Ｊ．Ｃ．Ｗａｌｓｈ，Ｋ．Ｍ．Ａｋｈｏｏｎ，Ｎ．Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ，Ｊ．Ｒ．Ｂａｒｒｉｏ，Ｍ．Ｍ．Ｐｈｅｌｐｓ，Ｓ．Ｓ．Ｇａｍｂｈｉｒ，Ｔ．Ｔｏｙｏｋｕｎｉ，Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ１．；Ｌ．Ｌａｎｇ，Ｗ．Ｃ．Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９９４，４５，１１５５．；Ｌ．Ｌａｎｇ，Ｗ．Ｃ．Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９９７，４８，１６９．］。
【０００９】
一般に、求核性置換反応は、求核体、すなわち、フッ化物の反応性を増加させるためにアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒の下で反応するものと知られているが、最近、アルコール溶媒がフッ化金属塩との水素結合を通じて金属陽イオンとフッ素陰イオンとの間のイオン結合を弱化させ、フッ化塩の求核性置換反応性を増加させ、［１８Ｆ］フッ化物標識反応に使用される各塩基の塩基度を低下させることによって前記副反応を抑制するという報告がある［Ｄ．Ｗ．Ｋｉｍ，Ｄ．Ｓ．Ａｈｎ，Ｙ．Ｈ．Ｏｈ，Ｓ．Ｌｅｅ，Ｈ．Ｓ．Ｋｉｌ，Ｓ．Ｊ．Ｏｈ，Ｓ．Ｊ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｓ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｓ．Ｒｙｕ，Ｄ．Ｈ．Ｍｏｏｎ，Ｄ．Ｙ．Ｃｈｉ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１６３９４．；Ｓ．Ｊ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｊ．Ｏｈ，Ｄ．Ｙ．Ｃｈｉ，Ｈ．Ｓ．Ｋｉｌ，Ｅ．Ｎ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｓ．Ｒｙｕ，Ｄ．Ｈ．Ｍｏｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．２００７，３４，１４０６．］。
【００１０】
使用される塩基によって前駆物質が消耗されるので、これを解消するために、使用される塩基の塩基度を低下させ、前駆物質の消耗を防止できる３次アルコールを反応溶媒として使用し、［１８Ｆ］フッ化物を有機化合物に標識する方法を使用することができる。しかし、このような３次アルコールの例示として、最も簡単な構造であるｔ−ブタノールの場合、沸点が８３℃と低いので、反応温度を高められないという短所がある。また、他の例示として、ｔ−アミルアルコールの場合、沸点が１００℃程度に上がるが、一般に［１８Ｆ］フッ化物の標識反応温度が１００℃以上であることを勘案すると、最適な沸点を有する反応溶媒と見なすことができない。
【００１１】
また、ｔ−アミルアルコールは、水と混合されないという特性を有する。これによって、［１８Ｆ］フッ化物の標識反応後、加水分解過程とＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）又はＳＰＥ（固相抽出）を用いた精製過程が必要である場合、必ずアルコール溶媒を除去しなければならないが、溶媒が完全に除去されない場合、精製過程で不純物と混合されるという問題を有する。
【００１２】
反応に使用されたアルコール溶媒を除去する方法は、一般に乾燥過程を通じて行うが、このような過程は、時間消耗的な段階であって、比較的に短い半減期を有する放射性同位元素を標識する場合、半減期による放射能減少によって実質的な反応収率が減少するという問題がある。また、この場合、蒸発する有機溶媒と共に放射性同位元素が蒸発すると、周辺を汚染させるという問題が発生する。さらに、自動化合成装置を用いて頻繁にｔ−アミルアルコールを使用する場合、蒸発するｔ−アミルアルコールに対して抵抗性のない部品は破損するようになり、放射性医薬品製造失敗の原因となる。
【００１３】
一方、放射性医薬品の製造時、放射能から作業者を保護するためにホットセル（ｈｏｔ  ｃｅｌｌ）という鉛で遮蔽された空間で自動化合成装置を使用して製造を行い、このような自動化合成装置は、非カセットタイプ（ＴｒａｃｅｒＬａｂ  ＦＸＦＮ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒ；Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｌａｂ、Ｅ＆Ｚなど）と、カセットタイプ（ＴｒａｃｅｒＬａｂ  ＭＸ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；ＦａｓｔＬａｂ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；ＡＩＯ  ｍｏｄｕｌｅ，Ｔｒａｓｉｓなど）とに区分される。
【００１４】
非カセットタイプの自動化合成装置の場合は、研究に使用されることを主な目的とし、使用後に自動化合成装置を洗浄しなければならないという煩雑さがある一方、カセットタイプの自動化合成装置の場合は、使い捨てカセットを使用することによって追加的な洗浄が必要でなく、カセットを交換すると、１日に２回以上の使用も可能であるという長所があり、何よりもＧＭＰ（優秀医薬品製造管理制度）に適用しやすい。したがって、製造が頻繁な放射性医薬品の場合、カセットタイプの自動化合成装置を使用すると、非カセットタイプの自動化合成装置を使用するときに比べて多くの長所を有する。
【００１５】
しかし、このようなカセットタイプの自動化合成装置を使用するためには、製造しようとする放射性医薬品の製造条件（反応溶媒の種類、反応温度、反応時間）などがカセットに適していなければならないという問題があり、そうでない場合、製造の途中にカセットの破損を誘発し、放射性医薬品の製造に失敗し得る。
【００１６】
カセットタイプの自動化合成装置に使用されるカセットに導入される反応容器（図２の（Ａ）参照）は、反応後、反応物を回収するために試薬供給ライン１１ａが入るようになるが、回収率を高めるために反応容器１０ａの底面にまで接するようにデザインされていることが一般的（図２の（Ａ）参照）で、回収率を高めるために底をラウンド状又はＶ字状にする。したがって、反応段階で反応容器１０ａ内の温度が上がることによって、溶液の気化によって反応容器１０ａ内に陽圧がかかると、底面まで接している試薬供給ライン１１ａに溶媒が逆流し、前記試薬供給ライン１１ａの他端に連結されているカセットに反応時間の間反応溶媒が充填されるようになる。このとき、反応溶媒に対する抵抗性を有し得ない材質のカセットを使用したり、反応温度が反応溶媒の沸点に比べて遥かに高かったりする場合、カセットに加えられる圧力によってカセットが破損するという問題が発生し、これは、放射性医薬品の製造の失敗をもたらし得る。また、試薬供給ライン１１ａに逆流した溶液は反応に参加できないことから、反応試薬が全部反応に参加できないので、反応収率の変動の幅が大きくなり、その結果、収率の安定性確保が難しくなり、ＧＭＰに適した放射性医薬品の製造が不可能になる。
【００１７】
前記問題点を解決するために、多様な溶媒に対する抵抗性を有する材質のカセットが開発されているが、ほとんどが外国で開発されており、新規の材質を適用したカセットの場合、使い捨てとして使用するには費用単価が過度に高いので、使い捨てとして多量使用するには経済的困難さが伴う。また、反応器から逆流するラインにピンチバルブを設置し、逆流する溶液がカセットに留まらないようにする方法もあるが、これは、逆流現象を根本的に防止するものではなく、単純に逆流する溶液がカセットに留まらないようにする一時しのぎに過ぎない。
【００１８】
また、従来の試薬供給ライン１１ａが反応容器１０ａの底面にまで接するようにデザインされている反応容器１０ａの場合（図２の（Ａ）参照）、前記試薬供給ライン１１ａを介して試薬が供給される場合、試薬供給速度によって反応容器１０ａの器壁全体に供給される試薬が飛散してしまう。また、Ｆ−１８が標識された放射性医薬品の製造過程中、Ｆ−１８を陰イオン交換カートリッジから溶出した後、反応性を付与するために乾燥段階を経るようになるが、このとき、同一のラインに窒素が供給されると、結局、反応容器１０ａに充填されている溶液中に窒素が供給され、前記供給される窒素によってバブルが発生し、この場合も、試薬が器壁全体に飛散しながら乾燥が行われる。Ｆ−１８の乾燥後、前駆体を含む溶液を、再び前記試薬供給ライン１１ａを介して反応容器１０ａに供給するとき、前駆体も反応容器１０ａの器壁に飛散する現象が起こり、器壁に付いた状態で乾燥した試薬の反応参加は毎度異なるしかなく、その結果、放射性医薬品の収率変動をもたらすようになる。特に、試薬の量に敏感な放射性医薬品の場合、収率の変動を越えて頻繁に生産失敗をもたらすことによって、安定的な放射性医薬品の合成が難しくなるという問題点が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の一目的は、新規の多官能基溶媒を用いて有機フッ化化合物の製造方法を提供することにあり、より詳細には、前記指摘される放射性同位元素の標識に用いられる極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒の問題点を解消するために、放射性同位元素の標識効率を向上させる官能基及び精製効率を向上させる官能基を有する多官能基溶媒を用いた有機フッ化化合物の製造方法を提供することにある。
【００２０】
また、本発明の一目的は、前記製造された有機フッ化化合物をイオン交換ＳＰＥカートリッジで行われる固相抽出（ＳＰＥ）で効果的に精製する方法を提供することにある。
【００２１】
また、本発明の一目的は、逆流防止反応容器を含むカセットを用いて放射性医薬品を製造する方法を提供することにあり、より詳細には、放射性医薬品の製造に用いられる試薬が反応に参加するように意図される量を安定的に反応容器内に供給できる逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造方法を提供することにある。
【００２２】
また、本発明の一目的は、高い温度で反応溶媒の標識反応が行われる間、気化などによって逆流することを防止し、カセットの破損が起こらず、供給される反応溶媒の全てが標識反応に参加できるようにする逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
前記目的は、本発明によって、有機フッ化化合物の製造方法において、フッ化塩を、下記化学式１で表示される多官能基溶媒を用いて離脱基を有する化合物と反応させ、前記離脱基の代わりに、［１８Ｆ］フッ化物が標識された化合物の獲得段階を含む有機フッ化化合物の製造方法：
【００２４】
【化１】
0006605034.tif 000002
【００２５】
（前記化学式１において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＸ１と同一の官能基で、Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜１０の整数であるポリエチレングリコールで、Ｘ１は、極性グループとして、アルコキシ基（ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）及びハロゲン化物から選ばれるいずれか一つで、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。）によって達成される。
【００２６】
好ましくは、前記Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜３の整数であるポリエチレングリコールであってよい。
【００２７】
前記アルコキシ基（ＯＲ３）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブトキシから選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【００２８】
前記ハロゲン化物は、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）及びヨウ化物（Ｉ）から選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【００２９】
好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、メチル基又はエチル基を含んでよい。
【００３０】
前記化学式１の多官能基溶媒は、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−プロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−イソプロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ｔ−ブトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノール、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール、１−ブロモ−２−メチル−２−プロパノール、１−ヨード−２−メチル−２−プロパノール、１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノール及び３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールからなる群より選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【００３１】
前記［１８Ｆ］フッ化物の供給源として使用されるフッ化塩は、フッ素−１８を含む化合物を含んでよい。
【００３２】
前記化合物は、ハロゲン化アルキルグループ又はスルホン酸アルキルグループを有する化合物で、前記ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループが離脱基である。
【００３３】
前記化合物は、ハロゲン化アルキルグループ又はスルホン酸アルキルグループを有する化合物で、前記ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループが１次離脱基又は２次離脱基である。
【００３４】
前記化合物は、Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２又はＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２（Ｘ２は離脱基で、ｎ＝１〜１−１０の整数）を有する化合物である。
【００３５】
前記Ｘ２は、ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループである。
【００３６】
前記ハロゲン化物グループは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで構成された群から選ばれるいずれか一つである。
【００３７】
前記スルホン酸グループは、−ＳＯ３Ｒ１２（Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、及びニトロフェニル基で構成される群から選ばれるいずれか一つ）である。
【００３８】
前記製造方法は、少なくとも一つのイオン交換ＳＰＥカートリッジを用いて前記獲得された［１８Ｆ］フッ化物が標識された化合物の精製段階をさらに含んでよい。
【００３９】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、陽イオン交換ＳＰＥカートリッジ及び陰イオン交換ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【００４０】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカからなる固体支持体からなってよい。
【００４１】
前記陽イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＣＸ（シリカ基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＣＸ（ポリマー基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＣＸ（ポリマー基盤の弱い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【００４２】
前記陰イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＡＸ（シリカ基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＡＸ（ポリマー基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＡＸ（ポリマー基盤の弱い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【００４３】
また、前記目的を達成するために、本発明によって、有機フッ化化合物の精製方法において、
【００４４】
下記化学式２のイオン交換ＳＰＥカートリッジで行われる固相抽出（ＳＰＥ）を用いて有機フッ化化合物の精製段階を含む有機フッ化化合物の精製方法：
【００４５】
【化２】
0006605034.tif 000003
【００４６】
（前記化学式２において、
【００４７】
固体支持体は、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカで；
【００４８】
Ａは、前記固体支持体がポリマーである場合は存在しなくてよく、シリカである場合はフェニル基又は炭化水素Ｃ１−２０で；
【００４９】
Ｂは、有機陽イオン又は有機陰イオンであってよく、
【００５０】
0006605034.tif 000004
【００５１】
前記有機陰イオンは、スルホン酸（−ＳＯ３−）又はカルボン酸（−ＣＯＯ−））によって達成され得る。
【００５２】
前記精製段階は、前記化学式２のＢが有機陽イオンであるイオン交換ＳＰＥカートリッジ、及び前記化学式２のＢが有機陰イオンであるイオン交換ＳＰＥカートリッジを共に使用して有機フッ化化合物を精製することができる。
【００５３】
前記有機フッ化化合物は、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンである。
【００５４】
また、前記目的を達成するために、本発明によって、少なくとも一つのイオン交換ＳＰＥカートリッジで行われる固相抽出（ＳＰＥ）を用いて有機フッ化化合物を精製する段階を含み、ここで、前記有機フッ化化合物は、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンである有機フッ化化合物の精製方法によって達成され得る。
【００５５】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、陽イオン交換ＳＰＥカートリッジ及び陰イオン交換ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【００５６】
前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカからなる固体支持体からなってよい。
【００５７】
前記陽イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＣＸ（シリカ基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＣＸ（ポリマー基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＣＸ（ポリマー基盤の弱い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【００５８】
前記陰イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＡＸ（シリカ基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＡＸ（ポリマー基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＡＸ（ポリマー基盤の弱い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【００５９】
また、前記目的は、本発明によって、逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法において、逆流防止反応容器に［１８Ｆ］フッ化物を溶離させる段階と；前記逆流防止反応容器内の溶離液を乾燥させる段階と；前記逆流防止反応容器内に放射性医薬品の前駆体及び反応溶媒を供給し、前記反応溶媒の下で前記乾燥した［１８Ｆ］フッ化物と前記放射性医薬品の前駆体を反応させる段階と；を含み、前記逆流防止反応容器は、前記放射性医薬品の合成に用いられる試薬が供給される第１ラインと、真空状態を提供する第２ラインとを含み、前記第１ラインのエンドポイントが、少なくとも前記逆流防止反応容器内に供給される前記放射性医薬品の合成に用いられる試薬の表面より高い位置に存在する逆流防止反応容器を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法によって達成される。
【００６０】
前記第１ラインのエンドポイントと前記試薬の表面との間の距離は最大５ｃｍであってよい。
【００６１】
前記逆流防止反応容器を含むカセットは、マニホールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）形態のカセットを含んでよい。
【００６２】
前記反応溶媒は、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒及び多官能基溶媒のうちいずれか一つを含んでよい。
【００６３】
前記非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメニルスルホキシドから選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【００６４】
前記プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプタノール、及びｎ−オクタノールを含む１次アルコールと、イソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び３−ペンタノールを含む２次アルコールと、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、及び１−メチルシクロヘプタノールを含む３次アルコールとからなる群から選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【００６５】
前記多官能基溶媒は、下記化学式１で表示される化合物を含んでよい：
【００６６】
【化１】
0006605034.tif 000005
【００６７】
（前記化学式１において、Ｒ１及びＲ２は、
それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＸと同一の官能基で、
Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜１０の整数であるポリエチレングリコールで、
Ｘは、極性グループとして、アルコキシ基（ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）及びハロゲン化物から選ばれるいずれか一つである。）
【００６８】
前記Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基で、前記ハロゲン化物は、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）及びヨウ化物（Ｉ）から選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【００６９】
前記多官能基溶媒は、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−プロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−イソプロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ｔ−ブトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノール、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール、１−ブロモ−２−メチル−２−プロパノール、１−ヨード−２−メチル−２−プロパノールからなる群から選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【発明の効果】
【００７０】
以上説明したように、本発明によると、放射性同位元素の標識効率を向上させる官能基及び精製効率を向上させる官能基を含む多官能基溶媒を用いて有機フッ化化合物の製造方法が提供される。前記放射性同位元素の標識効率を向上させる官能基は、塩基の副作用である副反応抑制効果を通じて高収率で放射性同位元素を標識できるようにし、前記精製効率を向上させる官能基は、反応溶媒の極性度を増加させて水とうまく混合させ、別途に反応溶媒のみの除去工程が不要になり、放射性医薬品の製造時間の短縮及び製造工程の単純化が可能であり、効率的な精製が可能であるという効果を有する。また、前記多官能基を連結するリンカーによって沸点が上昇し、フッ素−１８標識反応に最適な反応温度の設定が可能であり、放射性医薬品の製造を最適化できるという効果を有する。
【００７１】
また、本発明によると、イオン交換ＳＰＥカートリッジで行われ、固相抽出（ＳＰＥ）を用いる有機フッ化化合物の精製方法が提供される。これによって、有機フッ化化合物の製造後に残存するほとんどの不純物が効果的に除去され得る。
【００７２】
また、本発明によると、放射性医薬品の製造に用いられる試薬が反応に参加するように意図される量を損失なく安定的に反応容器内に供給させることができ、高収率で放射性医薬品を合成できる逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造方法が提供される。
【００７３】
また、本発明によると、高い温度で反応溶媒の標識反応が行われる間、気化などによって逆流することを防止し、カセットの破損が起こることなく、供給される反応溶媒が全て標識反応に参加できるようにする逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造方法が提供される。
【００７４】
これによって、放射性医薬品の製造に用いられる試薬が供給される量だけ全て安定的に反応に参加することができ、高収率で、安定的に、合成収率の偏差が少なく、失敗なく放射性医薬品を製造できるようになり、これは、これから韓国で導入されるＧＭＰ（優秀医薬品製造管理制度）に適するように放射性医薬品の製造を可能にする。また、反応溶媒の逆流現象が発生しないので、カセットが反応溶媒抵抗性である必要がなく、その結果、放射性医薬品を経済的に製造できるという効果を有することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の一実施例に係る逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造工程の概略図である。
【図２】従来の反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造工程の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
以下、添付の図面を参考にして、本発明の各実施例に対して本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳細に説明する。本発明は、多様な異なる形態に具現可能であり、ここで説明する各実施例に限定されるものではない。本発明を明確に説明するために、説明と関係のない部分は省略し、明細書全体にわたって同一又は類似する構成要素に対しては同一の参照符号を付することにする。
【００７７】
まず、本発明の新規の多官能基溶媒を用いて有機フッ化化合物の製造方法、及び前記製造された有機フッ化化合物のＳＰＥを用いた精製方法に対して詳細に説明する。
【００７８】
本発明は、フッ化塩を、下記化学式１で表示される多官能基溶媒を用いて離脱基を有する化合物と反応させ、前記離脱基の代わりに、［１８Ｆ］フッ化物が標識された化合物の獲得段階を含む有機フッ化化合物の製造方法を提供する：
【００７９】
【化１】
0006605034.tif 000006
【００８０】
（前記化学式１において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＸ１と同一の官能基で、Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜１０の整数であるポリエチレングリコールで、Ｘ１は、極性グループとして、アルコキシ基（ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）及びハロゲン化物から選ばれるいずれか一つで、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。）
【００８１】
前記フッ化塩は、［１８Ｆ］フッ化物の供給源として使用されるものであって、フッ素−１８を含む化合物である。前記フッ化塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムで構成される群から選ばれたアルカリ金属を含んで構成されたアルカリ金属フッ化物；マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムで構成される群から選ばれたアルカリ土金属を含んで構成されたアルカリ土金属フッ化物；及びフッ化アンモニウムから選ばれてよく、フッ化カリウム又はフッ化アンモニウムであることがより好ましい。前記カリウムを含むアルカリ金属フッ化物又はフッ化テトラアルキルアンモニウムは、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、分子篩（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｅｉｖｅ）、アルミナ及びシリカゲルから選ばれたいずれか一つの支持体によって吸着したものであるが好ましい。前記フッ化アンモニウムは、フッ化テトラブチルアンモニウム及びフッ化ベンジルトリメチルアンモニウムを含む４次フッ化アンモニウム；フッ化トリエチルアンモニウム及びフッ化トリブチルアンモニウムを含む３次フッ化アンモニウム；フッ化ジブチルアンモニウム及びフッ化ジヘキシルアンモニウムを含む２次フッ化アンモニウム；フッ化ブチルアンモニウム及びフッ化ヘキシルアンモニウムを含む１次フッ化アンモニウムで構成される群から選ばれてよく、フッ化テトラブチルアンモニウムであることがより好ましい。
【００８２】
本発明によって、前記離脱基を有する化合物は、ハロゲン化アルキルグループ又はスルホン酸アルキルグループを有する化合物であって、前記ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループが離脱基になる。又は、前記ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループが１次離脱基又は２次離脱基になってよい。前記ハロゲン化物グループは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで構成された群から選ばれるいずれか一つを含み、前記スルホン酸グループは、−ＳＯ３Ｒ１２（Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、及びニトロフェニル基で構成される群から選ばれるいずれか一つ）である。前記スルホン酸アルキルグループ（Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１２アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基）の例示は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はクロロエタンスルホン酸などを含んでよい。前記アリルスルホン酸グループ（Ｒ１２がフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、又はニトロフェニル基）の例示は、メチルフェニルスルホン酸、エチルフェニルスルホン酸、クロロフェニルスルホン酸、ブロモフェニルスルホン酸、メトキシフェニルスルホン酸又はニトロフェニルスルホニルなどを含んでよい。
【００８３】
又は、他の一実施例において、本発明に係る前記離脱基を有する化合物は、Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２又はＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２（Ｘ２は、離脱基で、ｎ＝１〜１−１０の整数）を有する化合物を含んでよい。
【００８４】
前記Ｘ２は、ハロゲン化物グループ又はスルホン酸グループを含み、前記ハロゲン化物グループは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで構成された群から選ばれるいずれか一つを含み、前記スルホン酸グループは、−ＳＯ３Ｒ１２（Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、及びニトロフェニル基で構成される群から選ばれるいずれか一つ）である。前記スルホン酸アルキルグループ（Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１２アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基）の例示は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はクロロエタンスルホン酸などを含んでよい。前記アリルスルホン酸グループ（Ｒ１２がフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、又はニトロフェニル基）の例示は、メチルフェニルスルホン酸、エチルフェニルスルホン酸、クロロフェニルスルホン酸、ブロモフェニルスルホン酸、メトキシフェニルスルホン酸又はニトロフェニルスルホニルなどを含んでよい。
【００８５】
0006605034.tif 000007
プロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）、ＯＭｓを１次離脱基として有する有機化合物である（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）、ＯＴｓを２次離脱基として有する有機化合物である３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トルエンスルホニルプロパンジオール（３−（２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−２−Ｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ−１−Ｏ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）、ＯＮｓを２次離脱基として有する有機化合物である５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−ノシル−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−３−Ｎ−ＢＯＣ−チミン（５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−２’−ｄｅｏｘｙ−３’−Ｏ−ｎｏｓｙｌ−ｂ−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−ｔｈｙｍｉｎｅ）、ＯＴｆを２次離脱基として有する有機化合物であるマンノーストリフレート（ｍａｎｎｏｓｅ  ｔｒｉｆｌａｔｅ、１，３，４，６−ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２−Ｏ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｅ）、Ｃｌを１次離脱基として有する有機化合物である（（Ｅ）−４−クロロブタ−２−エニル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（Ｅ）−４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）などを含んでよい。
【００８６】
本発明に係る有機フッ化化合物の製造方法によって製造された有機フッ化化合物は、放射性医薬品も含んでよい。前記放射性医薬品は、次のうち少なくともいずれか一つを含んでよい：
【００８７】
［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパン
0006605034.tif 000008
【００８８】
［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール
0006605034.tif 000009
【００８９】
［１８Ｆ］フルオロチミジン
0006605034.tif 000010
【００９０】
［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース
0006605034.tif 000011
【００９１】
［１８Ｆ］ＬＢＴ９９９
0006605034.tif 000012
【００９２】
本発明に係る多官能基溶媒は、放射性同位元素の標識効率を向上させる官能基であって、アルコール基（化学式１のアルコール基）と、精製効率を向上させる官能基（化学式１のＸ１）と、最適反応温度の設定が可能なリンカー（化学式１のＬｎ）とを含む。
【００９３】
［１８Ｆ］フッ化物を、求核性置換反応を通じて標識する場合、必ず一定量の塩基を使用しなければならなく、代表的に、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムなどが使用される。これらの塩基は、前駆体と副反応を起こし、前駆体の消耗をもたらし、［１８Ｆ］フッ化物の標識効率を低下させるようになる。しかし、本発明に係る多官能基溶媒に含まれるアルコール基は、このような塩基による前駆体の副反応を抑制し、反応に参加する前駆体の量を保存することによって高収率の放射性医薬品の製造を可能にするという効果を有することができる。
【００９４】
また、本発明に係る多官能基溶媒に含まれるＸ１グループ（化学式１のＸ１グループ）によって極性度が増加するので、本発明に係る多官能基溶媒は、水に対する溶解度が増加するようになり、これによって、多様な精製方法、例えば、固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを使用して簡単に精製する方法及びＨＰＬＣ精製法などの適用が可能であり、高純度の放射性医薬薬品の製造が可能であり、従来の水に対する溶解度が良くない反応溶媒の場合、必ず反応溶媒の除去のために必要な乾燥段階が省略可能であるので、反応時間が短縮されるという効果を有することができる。
【００９５】
また、本発明に係る多官能基溶媒に含まれるリンカー（化学式１のＬｎ）の場合、沸点を上昇させるので、最適な反応温度の設定が可能であることから、高収率で放射性医薬品を製造できるようにするという効果を有することができる。
【００９６】
また、本発明に係る有機フッ化化合物の製造方法は、少なくとも一つのイオン交換ＳＰＥカートリッジを用いて前記獲得された［１８Ｆ］フッ化物が標識された化合物の精製段階をさらに含んでよい。
【００９７】
上述したように、本発明に係る多官能基溶媒を用いて有機フッ化化合物を製造すると、合成された有機フッ化化合物は、ＨＰＬＣ又はＳＰＥの全てを用いて精製できるが、ＨＰＬＣの場合は、ＳＰＥに比べて精製過程で放射能損失が発生するおそれがあり、大量生産の場合、放射能による分解産物が発生する可能性が存在する。これは、特に、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造するときに該当する。前記放射能分解産物の場合、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンと類似する滞留時間を有することによって、放射化学的純度が低下するという問題が発生する。また、ＨＰＬＣ精製の場合、作業者や研究者の熟練度によってその結果物に差が発生し得るので、安定的な高品質の放射性医薬品の提供が難しいこともある。このような問題点を解決するために、一般に製剤化に広く使用される逆相ＳＰＥカートリッジを用いて精製することができる。しかし、逆相ＳＰＥカートリッジを使用する場合、放射化学的純度はＨＰＬＣより優れるとしても、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンと類似する極性度を有する不純物（［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパン合成のために使用される前駆体のうち、フッ化物反応後に残留する、フッ化物反応に参加できず、化学構造が変化した中間体化合物）が精製されにくいことがある。すなわち、これらの不純物が合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンと存在比率に差があり得るが、前記各不純物は、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンと親脂質性がほぼ同一であり、逆相基盤のＳＰＥカートリッジを使用して精製する場合、前駆体基盤の有機不純物がほとんど除去されないことを下記実施例を通じて確認した。
【００９８】
しかし、本発明に係るイオン交換ＳＰＥ精製法を用いる場合、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンと類似する極性度を有する有機不純物から高効率で［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製できるようになる。
【００９９】
本発明に係るイオン交換ＳＰＥ精製法は、イオン交換ＳＰＥカートリッジを用いるが、イオン交換ＳＰＥカートリッジは、陽イオン交換ＳＰＥカートリッジ及び陰イオン交換ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。前記イオン交換ＳＰＥカートリッジは、フェニル基及び炭化水素Ｃ１−２０で構成されたポリマー又はシリカからなる固体支持体からなってよい。このとき、前記陽イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＣＸ（シリカ基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＣＸ（ポリマー基盤の強い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＣＸ（（ポリマー基盤の弱い陽イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよく、前記陰イオン交換ＳＰＥカートリッジは、ＳＡＸ（シリカ基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、ＭＡＸ（（ポリマー基盤の強い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジ、及びＷＡＸ（（ポリマー基盤の弱い陰イオン交換）ＳＰＥカートリッジのうち少なくともいずれか一つを含んでよい。
【０１００】
0006605034.tif 000013
【０１０１】
上述したように、本発明によると、多官能基反応溶媒を用いて離脱基を有する化合物の有機フッ化を通じて、有機フッ化化合物が高収率、高効率、高純度で製造可能になる。また、本発明に係る多官能基反応溶媒は、水に対する親和性が高いので、別途の溶媒乾燥過程が必要でなく、有機フッ化化合物の精製が可能になる。また、本発明に係る有機フッ化化合物は、ＨＰＬＣ又はＳＰＥの全てが精製可能であるが、本発明に係るイオン交換ＳＰＥ精製方法を用いて精製する場合、フッ化物反応後に存在する残余不純物の除去効率まで向上するという効果を達成することができる。
【０１０２】
以下、本発明を下記実施例によってより詳細に説明することにする。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲が下記実施例のみに限定されることはなく、当業界の通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で本発明に対して多様な変形及び変更が可能であり、これも本発明の範囲に属することは当然である。
【０１０３】
実施例１．反応溶媒１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールの利用
【０１０４】
実施例１−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１０５】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１０６】
前記反応容器に１−フェニル−４−（３−トシルプロピル）−フェニルピペラジンを溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ及び本発明に係る多官能基反応溶媒である１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１０７】
標識効率は、ラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０１０８】
実施例１−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１０９】
前記実施例１と同一の方法を用い、前記反応容器に２−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（ＯＭｓを１次離脱基として有する化合物）及び２−（２−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（ＯＭｓを２次離脱基として有する化合物）をそれぞれ溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒である１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン又は２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを合成した。
【０１１０】
標識効率は、ラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０１１１】
比較例１．反応溶媒アセトニトリルの利用
比較例１−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１１２】
前記実施例１−１と同一の材料及び方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリルを用いて１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１１３】
比較例１−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１１４】
前記実施例１−１と同一の材料及び方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリルを用いて２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン及び２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを製造した。
【０１１５】
比較例２．反応溶媒ｔ−アミルアルコールの利用
比較例２−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１１６】
前記実施例１−１と同一の材料及び方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコールを用いて１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１１７】
比較例２−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１１８】
前記実施例１−１と同一の材料及び方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコールを用いて２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン及び２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを製造した。
【０１１９】
前記実験結果は、下記の表１に示す通りである。
【０１２０】
【表１】
0006605034.tif 000014
【０１２１】
前記表１に示すように、本発明に係る多官能基溶媒である１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物を製造した結果、標識効率が約９０％以上を示し、合成収率は６１％以上を示し、高収率、高純度、高効率で有機フッ化化合物を製造できることを確認できた。その一方、従来の反応溶媒であるｔ−アミルアルコール（比較例２）を使用した場合、ＯＭｓ離脱基を有するＯ−アルキル化合物に対する有機フッ化化合物の標識効率は９０％以上を示し、合成収率が１０％水準と示され、有機フッ化化合物を効率的に製造できなく、ＯＴｓ離脱基を有するＮ−アルキル化合物に対する有機フッ化化合物の標識効率は５２．４％と低く、合成収率も１２．４％と低いことを確認した。また、従来の反応溶媒であるアセトニトリル（比較例１）の場合、ＯＴｓ離脱基を有するＮ−アルキル化合物に対する有機フッ化化合物の標識効率は９．１％と極めて低く、合成収率も６．２％と非常に低く、ＯＭｓ離脱基を有するＯ−アルキル化合物に対する有機フッ化化合物の標識効率は５６．５％、４３．７％を示してそれほど高くなく、合成収率もそれぞれ３１．１％、２０．４％を示して非常に低いので、有機フッ化化合物を効率的に製造できないことを確認した。
【０１２２】
実施例２．反応溶媒１−クロロ−２−メチル−２−プロパノールの利用
【０１２３】
実施例２−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１２４】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１２５】
前記反応容器に１−フェニル−４−（３−トシルプロピル）−フェニルピペラジンを溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ及び本発明に係る多官能基反応溶媒である１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させ、１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１２６】
標識効率は、ラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０１２７】
実施例２−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１２８】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１２９】
前記反応容器に２−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（ＯＭｓを１次離脱基として有する化合物）又は２−（２−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（ＯＭｓを２次離脱基として有する化合物）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン又は２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを合成した。
【０１３０】
標識効率は、ラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０１３１】
【表２】
0006605034.tif 000015
【０１３２】
前記表２に示すように、実施例２は、本発明に係る多官能基溶媒として１−クロロ−２−メチル−２−プロパノールを使用して有機フッ化化合物を製造した場合であって、実施例２−１の場合、標識効率と合成収率がそれぞれ５８．２％と４２．３％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルに比べて約６倍〜７倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約３倍ほど高いことが確認された。
【０１３３】
実施例２−２の場合、標識効率はそれぞれ８７．１％、８５．４％と高く示され、合成収率はそれぞれ５１．９％、５３．１％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルの合成収率に比べて約２倍〜３倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約５倍ほど高いことが確認された。
【０１３４】
実施例３．反応溶媒１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノールの利用
【０１３５】
実施例３−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１３６】
前記実施例２−１と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＴｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１３７】
実施例３−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１３８】
前記実施例２−２と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＭｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン又は２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを合成した。
【０１３９】
【表３】
0006605034.tif 000016
【０１４０】
前記表３に示すように、前記実施例３は、本発明に係る多官能基溶媒として１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノールを使用して有機フッ化化合物を製造した場合であって、実施例２−１の場合、標識効率と合成収率がそれぞれ４２．８％と３０．２％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルに比べて約５倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約２倍ほど高いことが確認された。
【０１４１】
実施例３−２の場合、標識効率はそれぞれ８１．３％、８３．８％と高く示され、合成収率はそれぞれ４９．４％、５０．３％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルの合成収率に比べて約２倍〜３倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約４倍〜５倍ほど高いことが確認された。
【０１４２】
実施例４．反応溶媒３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールの利用
【０１４３】
実施例４−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１４４】
前記実施例２−１と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＴｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールを用いて有機フッ化化合物１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１４５】
実施例４−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１４６】
前記実施例２−２と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＭｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールを用いて有機フッ化化合物２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン又は２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを合成した。
【０１４７】
【表４】
0006605034.tif 000017
【０１４８】
前記表４に示すように、実施例４は、本発明に係る多官能基反応溶媒として３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールを用いて有機フッ化化合物を製造した場合であって、実施例４−１の場合、標識効率と合成収率がそれぞれ６４．７％と４３．８％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルに比べて約７倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約４倍ほど高いことが確認された。
【０１４９】
実施例４−２の場合、標識効率はそれぞれ８４．３％、８３．４％であって、合成収率もそれぞれ５４．９％、５１．７％と示され、これによって、比較例１−２（アセトニトリル利用）及び比較例２−２（ｔ−アミルアルコール利用）の場合に比べて標識効率及び合成収率の側面で全て高く示されることを確認できた。
【０１５０】
実施例５．反応溶媒１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノールの利用
【０１５１】
実施例５−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１５２】
前記実施例２−１と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＴｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１５３】
実施例５−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１５４】
前記実施例２−２と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＭｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン又は２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを合成した。
【０１５５】
【表５】
0006605034.tif 000018
【０１５６】
前記表５に示すように、実施例５は、本発明に係る多官能基反応溶媒として１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物を製造した場合であって、実施例５−１の場合、標識効率と合成収率がそれぞれ５８．７％と４７．０％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルに比べて約８倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約４倍ほど高いことが確認された。
【０１５７】
実施例５−２の場合、標識効率はそれぞれ８５．３％、８１．８％と高く示され、合成収率もそれぞれ５２．１％、５０．３％と高く確認されたが、これによって、比較例１−２（アセトニトリル利用）及び比較例２−２（ｔ−アミルアルコール利用）の場合に比べて標識効率及び合成収率の側面で全て高く示されることを確認できた。
【０１５８】
実施例６．反応溶媒１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノールの利用
【０１５９】
実施例６−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１６０】
前記実施例２−１と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＴｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−４−フェニルピペラジンを製造した。
【０１６１】
実施例６−２．ＯＭｓを１次又は２次離脱基として有する化合物の有機フッ化
【０１６２】
前記実施例２−２と同一の材料及び同一の方法を用いてＯＭｓを離脱基として有する化合物の有機フッ化を行い、反応溶媒として１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレン又は２−（２−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）ナフタレンを合成した。
【０１６３】
【表６】
0006605034.tif 000019
【０１６４】
前記表６に示すように、実施例６は、本発明に係る多官能基反応溶媒として１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いて有機フッ化化合物を製造した場合であって、実施例６−１の場合、標識効率と合成収率がそれぞれ５０．１％と３９．８％であって、従来の反応溶媒である前記表１の比較例１−２のアセトニトリルに比べて約６倍ほど高く、従来の反応溶媒である前記表１の比較例２−２のｔ−アミルアルコールの合成収率に比べて約３倍ほど高いことが確認された。
【０１６５】
実施例６−２の場合、標識効率はそれぞれ８７．３％、８０．１％と高く示され、合成収率もそれぞれ５５．２％、５３．２％と高く確認されたが、これによって、比較例１−２（アセトニトリル利用）及び比較例２−２（ｔ−アミルアルコール利用）の場合に比べて標識効率及び合成収率の側面で全て高く示されることを確認できた。
【０１６６】
実施例７．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの製造
【０１６７】
実施例７−１．ＯＴｓを１次離脱基として有する化合物を前駆体として利用
【０１６８】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１６９】
前記反応容器に前駆体としてＯＴｓ離脱基を有する化合物である（３−トルエンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０１７０】
標識効率は、ラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０１７１】
実施例７−２．ＯＭｓを１次離脱基として有する化合物を前駆体として利用
【０１７２】
前記実施例３と同一の方法で製造し、ＯＭｓを離脱基として有する化合物である（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を前駆体として用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０１７３】
比較例４．反応溶媒アセトニトリルの利用
比較例４−１．
前記実施例７−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリル１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０１７４】
比較例４−２．
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリル１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０１７５】
比較例５．反応溶媒ｔ−アミルアルコールの利用
比較例５−１．
前記実施例７−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコール１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０１７６】
比較例５−２．
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコール１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０１７７】
前記実験結果は、下記の表７に示す通りである。
【０１７８】
【表７】
0006605034.tif 000020
【０１７９】
前記実験の結果、従来の反応溶媒であるアセトニトリルを使用した場合（比較例４−１〜比較例４−２）は、合成収率は５％〜７％程度と非常に低く、標識効率も約６％〜約１２％と非常に低く、従来の反応溶媒であるｔ−アミルアルコールを使用した場合（比較例５−１〜比較例５−２）、標識効率は約４０％程度を示したが、合成収率が２〜３％と極めて低く、有機フッ化化合物の製造に適していないことを確認できた。その一方、前記実施例７−１〜実施例７−２の場合、本発明に係る多官能基溶媒である１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを使用した結果として、合成収率が７４．２％、６５．７％と各比較例に比べて相当高く、標識効率もそれぞれ９２．７％、７７．４％と各比較例に比べて相当高く、純度も１００％であることを確認できた。よって、本発明に係る多官能基溶媒を用いる場合、高効率、高純度、高収率で有機フッ化化合物の製造が可能であることを確認できた。
【０１８０】
実施例８．［１８Ｆ］ＬＢＴ９９９の製造
【０１８１】
本実施例では、Ｃｌを１次離脱基として有する化合物を前駆体として用いて［１８Ｆ］ＬＢＴ９９９を合成した。
【０１８２】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１８３】
前記反応容器に前駆体としてＣｌを１次離脱基として有する化合物である（（Ｅ）−４−クロロブタ−２−エニル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（Ｅ）−４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］ＬＢＴ９９９を合成した。
【０１８４】
標識効率は、ラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。この結果は、下記表８に示す通りである。
【０１８５】
実施例９．［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールの製造
【０１８６】
本実施例では、ＯＴｓを２次離脱基として有する化合物を前駆体として用いて［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールを合成した。
【０１８７】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１８８】
前記反応容器に前駆体としてＯＴｓを２次離脱基として有する化合物である３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トルエンスルホニルプロパンジオール（３−（２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−２−Ｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ−１−Ｏ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フッ化物を標識し、標識効率はラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、１Ｍの塩酸を入れて１００℃で５分間加水分解し、２Ｍの水酸化ナトリウムを入れて中和させた後、水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。この結果は、下記表８に示す通りである。
【０１８９】
実施例１０．［１８Ｆ］フルオロチミジンの合成
【０１９０】
本実施例では、ＯＮｓを２次離脱基として有する化合物を前駆体として用いて［１８Ｆ］フルオロチミジンを合成した。
【０１９１】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１９２】
前記反応容器に前駆体としてＯＮｓを２次離脱基として有する化合物である５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−ノシル−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−３−Ｎ−ＢＯＣ−チミン（５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−２’−ｄｅｏｘｙ−３’−Ｏ−ｎｏｓｙｌ−ｂ−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−ｔｈｙｍｉｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フッ化物を標識し、標識効率はラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、１Ｍの塩酸を入れて１００℃で５分間加水分解し、２Ｍの水酸化ナトリウムを入れて中和させた後、水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。この結果は、下記の表８に示す通りである。
【０１９３】
実施例１１．［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースの合成
【０１９４】
本実施例では、ＯＴｆを２次離脱基として有する化合物を前駆体として用いて［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースを合成した。
【０１９５】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０１９６】
前記反応容器に前駆体としてＯＴｆを２次離脱基として有する化合物であるマンノーストリフレート（ｍａｎｎｏｓｅ  ｔｒｉｆｌａｔｅ、１，３，４，６−ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２−Ｏ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フッ化物を標識し、標識効率はラジオ薄膜クロマトグラフィーで確認した。反応後、１Ｍ塩酸を入れて１００℃で５分間加水分解し、２Ｍの水酸化ナトリウムを入れて中和させた後、水で希釈し、固相抽出法を使用して精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０１９７】
前記実施例８〜１１は、多様な放射性医薬品を本発明に係る多官能基溶媒である１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを使用して製造したものであって、これらの標識効率、精製方法、精製時間、合成収率及び純度は、下記の表８に示す通りである。
【０１９８】
【表８】
0006605034.tif 000021
【０１９９】
前記実施例８の［１８Ｆ］ＬＢＴ９９９、実施例９の［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール、実施例１０の［１８Ｆ］フルオロチミジン、及び実施例１１の［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースの場合、現在、韓国内外で臨床で使用されている多様な放射性医薬品であって、本発明に係る多官能基溶媒である１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いて製造した結果、前記表３に示すように、製造された放射性医薬品の純度は全て１００％で、標識効率はそれぞれ９７．４％、９５．７％、９０．５％、９３．７％と非常に高く、合成収率もそれぞれ６５．１％、６３．４％、６１．７％、６６．４％と高いことが確認され、本発明に係る多官能基溶媒を用いて高収率、高純度、高効率で放射性医薬品の製造が可能であることを確認できた。
【０２００】
実施例１２．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの精製
【０２０１】
実施例１２−１．固相抽出（ＳＰＥ）を用いた精製
【０２０２】
実施例７−１で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（実施例１２−１−１）し、実施例７−２で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（実施例１２−１−２）するために、前記実施例７−１及び７−２で前駆体及び反応溶媒を添加し、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンで合成反応が完了すると、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、逆相固相抽出（ＳＰＥ）法を用いて精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０２０３】
実施例１２−２．高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた精製
【０２０４】
実施例７−１で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（実施例１２−２−１）し、実施例７−２で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（実施例１２−２−２）するために、前記実施例７−１及び７−２で前駆体及び反応溶媒を添加し、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンで合成反応が完了すると、乾燥過程を経ることなく高性能液体クロマトグラフィーで精製し、精製を行った後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０２０５】
実施例１２の結果は、下記の表９に示す通りである。
【０２０６】
比較例６．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの精製
比較例６−１．固相抽出（ＳＰＥ）を用いた精製
【０２０７】
比較例４−１で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例６−１−１）し、比較例４−２で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例６−１−２）するために、前記比較例４−１及び４−２で前駆体及び反応溶媒を添加し、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンで合成反応が完了すると、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、逆相固相抽出（ＳＰＥ）法を用いて精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０２０８】
比較例６−２．高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた精製
【０２０９】
比較例４−１で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例６−２−１）し、比較例４−２で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例６−２−２）するために、前記比較例４−１及び４−２で前駆体及び反応溶媒を添加し、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンで合成反応が完了すると、乾燥過程を経ることなく高性能液体クロマトグラフィーで精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０２１０】
比較例６の結果は、下記の表９に示す通りである。
【０２１１】
比較例７．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの精製
比較例７−１．固相抽出（ＳＰＥ）を用いた精製
【０２１２】
比較例５−１で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例７−１−１）し、比較例５−２で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例７−１−２）するために、前記比較例５−１及び５−２で前駆体及び反応溶媒を添加し、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンで合成反応が完了すると、乾燥過程を経ることなく水で希釈し、逆相固相抽出（ＳＰＥ）法を用いて精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０２１３】
比較例７−２．高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた精製
【０２１４】
比較例５−１で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例７−２−１）し、比較例５−２で合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製（比較例７−２−２）するために、前記比較例５−１及び５−２で前駆体及び反応溶媒を添加し、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンで合成反応が完了すると、乾燥過程を経ることなく高性能液体クロマトグラフィーで精製し、精製後、高性能液体クロマトグラフィーで純度確認を行った。
【０２１５】
比較例７の結果は、下記の表９に示す通りである。
【０２１６】
比較例８．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの精製
比較例８−１．固相抽出（ＳＰＥ）を用いた精製
【０２１７】
前記比較例７−１−１及び比較例７−１−２と全て同一の材料及び方法をそれぞれ用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、乾燥過程を経た後、精製して合成収率及び放射化学的純度を確認した。
【０２１８】
比較例８−２．高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた精製
【０２１９】
前記比較例７−２−１及び比較例７−２−２と全て同一の材料及び方法をそれぞれ用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、乾燥過程を経た後、精製して合成収率及び放射化学的純度を確認した。
【０２２０】
比較例８の結果は、下記の表９に示す通りである。
【０２２１】
【表９】
0006605034.tif 000022
【０２２２】
前記表９に示すように、本発明の多官能基溶媒を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを用いて製造した場合、その後の精製過程でＳＰＥ（実施例１２−１）及びＨＰＬＣ（実施例１２−２）を用いるとしても、その標識効率、合成収率及び放射化学的純度は、従来の反応溶媒であるアセトニトリル（比較例６）及びｔ−アミルアルコール（比較例７）を用いて製造した場合に比べて遥かに効果が良いことを確認できた。
【０２２３】
但し、本発明の多官能基溶媒を用いるとしても、ＨＰＬＣ（実施例１２−２）よりはＳＰＥ（実施例１２−１）を用いて精製する場合、合成収率の側面でやや良い効果を示すことを確認できた。
【０２２４】
一方、実施例１２、比較例６及び比較例７の場合、それぞれの精製過程を行うとき、乾燥過程を経ることなくそれぞれの精製方法によって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製し、比較例８は、乾燥過程を経た後、それぞれの精製方法によって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製したものである。その結果は、乾燥過程をさらに行うので、乾燥過程を経ない場合に比べて合成収率がやや増加したが、乾燥過程によって全体の合成時間が約１５分増加し、乾燥過程中に消失する放射能により、合成収率は実施例１２に比べて約５０％以下に減少することを確認できた。
【０２２５】
実施例１３．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの逆相精製方法
【０２２６】
前記実施例１２−１に使用された逆相ＳＰＥ方法を用いて精製する場合、放射化学的純度が高く、標識効率及び合成収率が高い［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの製造が可能であるが、合成後、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンと類似する極性度を有する不純物が存在するようになり、逆相精製方法を通じてこのような不純物の精製が可能であるか否かを確認した。
【０２２７】
実施例１３−１．逆相基盤の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた精製
【０２２８】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、７０％のメタノール８ｍＬを用いて希釈した。希釈された反応混合物を、Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣ方法を用いて精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能及び精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２２９】
実施例１３−２．シリカ基盤の逆相基盤の固相抽出カートリッジ（ＳＰＥ）を用いた精製
【０２３０】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＣ１８  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために、５ｍＬ以上の水を用いてＣ１８  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２３１】
実施例１３−３．ポリマー基盤の逆相基盤の固相抽出カートリッジ（ＳＰＥ）を用いた精製
【０２３２】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した後、前記１３−２と同一の材料及び同一の方法を用い、ＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製した。
【０２３３】
実施例１３の結果は、下記の表１０に示す通りである。
【０２３４】
【表１０】
0006605034.tif 000023
【０２３５】
前記表１０に示すように、実施例１３−１のシリカ基盤の逆相ＨＰＬＣを用いて精製する場合は、前駆体基盤の有機不純物除去率が相当高かったが、精製後の放射能回収率が過度に低いので、放射性医薬品への活用性が非常に低いことを確認した。一方、実施例１３−２及び実施例１３−３の場合は、放射能回収率は非常に良かったが、前駆体基盤の有機不純物除去率が過度に低いという問題点を発見した。
【０２３６】
実施例１４．シリカ基盤の陽イオン交換ＳＰＥを用いた精製
【０２３７】
実施例１４−１．シリカ基盤の陽イオン交換ＣＭ  ＳＰＥカートリッジを用いた精製
【０２３８】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＣＭ  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＣＭ  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いてＣＭ  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、ＣＭ  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２３９】
実施例１４−２．シリカ基盤の陽イオン交換ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ用いた精製
【０２４０】
前記実施例１４−１と同一の材料及び同一の方法を用い、精製カートリッジとしてＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製した。
【０２４１】
実施例１４−３．シリカ基盤の陽イオン交換ＷＣＸ  ＳＰＥカートリッジ用いた精製
【０２４２】
前記実施例１４−１と同一の材料及び同一の方法を用い、精製カートリッジとしてＷＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製した。
【０２４３】
実施例１４の結果は、下記の表１１に示す通りである。
【０２４４】
実施例１５．ポリマー基盤の陽イオン交換ＳＰＥを用いた精製
実施例１５−１．ポリマー基盤の陽イオン交換ＭＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いた精製
【０２４５】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＭＣＸ  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＭＣＸ  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いてＭＣＸ  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、ＭＣＸ  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２４６】
実施例１５−２．ポリマー基盤の陽イオン交換ＷＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いた精製
【０２４７】
前記実施例１５−１と同一の材料及び同一の方法を用い、精製カートリッジとしてＷＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製した。
【０２４８】
実施例１５の結果は、下記の表１１に示す通りである。
【０２４９】
【表１１】
0006605034.tif 000024
【０２５０】
前記表１１に示すように、シリカ基盤及びポリマー基盤の陽イオン交換樹脂を使用したとき、前駆体基盤の有機不純物除去率が全て９６％以上と示され、前記実施例１３の表１０と比較したとき、逆相ＳＰＥカートリッジを用いることよりも陽イオン交換ＳＰＥカートリッジを用いることが、前駆体基盤の有機不純物の除去に効果的であることを確認できた。また、陽イオン交換ＳＰＥカートリッジを使用して精製する場合、放射能の回収率も、シリカ基盤のＳＰＥは９５％以上の回収率を示し、ポリマー−基盤のＳＰＥは７０％以上の回収率を示すので、全てが放射性医薬品として活用可能であることを確認できた。
【０２５１】
実施例１６．シリカ基盤の陰イオン交換ＳＰＥを用いた精製
【０２５２】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＳＡＸ  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＳＡＸ  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いてＳＡＸ  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、ＳＡＸ  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２５３】
実施例１６の結果は、下記の表１２に示す通りである。
【０２５４】
実施例１７．ポリマー基盤の陰イオンＳＰＥを用いた精製
実施例１７−１．ポリマー基盤の陰イオンＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジを用いた精製
【０２５５】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いてＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、ＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２５６】
実施例１７−２．ポリマー基盤の陰イオンＷＡＸ  ＳＰＥカートリッジを用いた精製
【０２５７】
前記実施例１７−１と同一の材料及び同一の方法を用い、精製カートリッジとしてＷＡＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製した。
【０２５８】
実施例１７の結果は、下記の表１２に示す通りである。
【０２５９】
【表１２】
0006605034.tif 000025
【０２６０】
前記表１２に示すように、陰イオン交換樹脂を使用したとき、前記実施例１４及び１５の陽イオン交換樹脂（表１１参照）よりはやや低い８７％以上の除去率で前駆体基盤の有機不純物が除去されることを確認し、放射能の回収率は、前記実施例１４及び１５の陽イオン交換樹脂と類似する形に、最高９８％、最低７０％の回収率を示した。
【０２６１】
実施例１８．陽イオン及び陰イオン交換を全て活用したＳＰＥ精製
実施例１８−１．シリカ基盤の陽イオン及び陰イオン交換を全て活用したＳＰＥ精製
【０２６２】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＳＣＸ＋ＳＡＸ  ＳＰＥカートリッジ（２個を連結して使用）を通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンが連結されたＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いて連結されたＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、連結されたＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２６３】
実施例１８−２．ポリマー基盤の陽イオン及び陰イオン交換を全て活用したＳＰＥ精製
【０２６４】
前記実施例７−２と同一の材料及び同一の方法を用い、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＭＣＸ＋ＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジ（２個を連結して使用）を通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンが連結されたＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いて連結されたＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、連結されたＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出して精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの放射能を測定し、放射能回収率を確認した。また、精製後、高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２６５】
実施例１８の結果は、下記の表１３に示す通りである。
【０２６６】
【表１３】
0006605034.tif 000026
【０２６７】
前記表１３に示すように、［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの［１８Ｆ］フッ化物標識条件（塩基及び反応溶媒）に従って、生成される前駆体基盤の有機不純物の種類及び量はそれぞれ変わり得る。また、同一の条件であるとしても、放射性医薬品の特性上、有機不純物の種類及び量が変わり得る。したがって、陽イオンと陰イオン交換カートリッジを混合して使用することによって、生成される有機不純物をより安定的に除去できることを確認できた。
【０２６８】
実施例１９．シリカ基盤のイオン交換ＳＰＥカートリッジを用いた精製
実施例１９−１．反応溶媒１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いた合成後の精製
【０２６９】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０２７０】
前記反応容器に（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０２７１】
［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＳＣＸ＋ＳＡＸ  ＳＰＥカートリッジ（２個を連結して使用）を通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンが連結されたＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いて連結されたＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、連結されたＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出し、生理食塩水で希釈して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２７２】
実施例１９−２．反応溶媒アセトニトリルを用いた合成後の精製
【０２７３】
前記実施例１９−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリル１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０２７４】
実施例１９−３．反応溶媒ｔ−アミルアルコールを用いた合成後の精製
【０２７５】
前記実施例１９−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコール１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０２７６】
実施例１９の結果は、下記の表１４に示す通りである。
【０２７７】
実施例２０．ポリマー基盤のイオン交換ＳＰＥカートリッジを用いた精製
【０２７８】
実施例２０−１．反応溶媒１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いた合成後の精製
【０２７９】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０２８０】
前記反応容器に（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０２８１】
［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、ＭＣＸ＋ＭＡＸ  ＳＰＥカートリッジ（２個を連結して使用）を通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンが連結されたＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いて連結されたＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、連結されたＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出し、生理食塩水で希釈して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２８２】
実施例２０−２．反応溶媒アセトニトリルを用いた合成後の精製
【０２８３】
前記実施例２０−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリル１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０２８４】
実施例２０−３．反応溶媒ｔ−アミルアルコールを用いた合成後の精製
【０２８５】
前記実施例２０−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコール１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０２８６】
実施例２０の結果は、下記の表１４に示す通りである。
【０２８７】
比較例９．逆相基盤のＨＰＬＣを用いた精製
比較例９−１．反応溶媒１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いた合成後の精製
【０２８８】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０２８９】
前記反応容器に（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０２９０】
［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、７０％のメタノール８ｍＬを用いて希釈する。希釈された反応混合物を、Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣ方法を用いて精製し、精製前の反応混合物の標識効率及び放射能と精製後の２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された精製混合物は、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＣ１８  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒を除去するために５ｍＬ以上の水を用いてＣ１８  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出し、生理食塩水で希釈して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０２９１】
比較例９−２．反応溶媒アセトニトリルを用いた合成後の精製
【０２９２】
前記比較例９−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリル１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０２９３】
比較例９−３．反応溶媒ｔ−アミルアルコールを用いた合成後の精製
【０２９４】
前記比較例９−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコール１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０２９５】
比較例９の結果は、下記の表１４に示す通りである。
【０２９６】
比較例１０．逆相基盤のＳＰＥカートリッジを用いた精製
比較例１０−１．反応溶媒１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールを用いた合成後の精製
【０２９７】
４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を反応容器に溶離させた。溶離後、溶離液は、１００℃で窒素ガスを注入しながら共沸混合蒸留を用いて完璧に除去した。
【０２９８】
前記反応容器に（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び本発明に係る多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０２９９】
［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成後、２０ｍＬ以上の水を用いて希釈する。希釈された反応混合物は、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジを通過して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンがＣ１８  ＳＰＥカートリッジに留まるようにする。残留有機溶媒及び極性不純物を除去するために５ｍＬ以上の水を用いてＣ１８  ＳＰＥカートリッジを洗う。最終的に、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジに留まっている［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを２ｍＬ以上のエタノールを用いて溶出し、生理食塩水で希釈して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。高性能液体クロマトグラフィーを用いて放射化学的純度及び前駆体基盤の有機不純物の除去率を確認した。
【０３００】
比較例１０−２．反応溶媒アセトニトリルを用いた合成後の精製
【０３０１】
前記比較例１０−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてアセトニトリル１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０３０２】
比較例１０−３．反応溶媒ｔ−アミルアルコールを用いた合成後の精製
【０３０３】
前記比較例１０−１と同一の材料及び同一の方法を用い、反応溶媒としてｔ−アミルアルコール１ｍＬを用いて［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０３０４】
比較例１０の結果は、下記の表１４に示す通りである。
【０３０５】
【表１４】
0006605034.tif 000027
【０３０６】
前記表１４に示すように、ＨＰＬＣを用いて合成された［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを精製した場合、最も高い有機不純物除去率を示した。しかし、ＨＰＬＣ精製の場合、分離開始時点及び分離終了時点が作業者によって決定され、ＨＰＬＣカラムの使用回数又は移動相の調剤正確度によってその結果は変わり得る。すなわち、ＨＰＬＣは、作業者の熟練度によってその結果が異なる可能性が大きい。しかし、ＳＰＥ精製の場合、装備によって一括的に適用されることによって作業者が介入することなく、作業者の熟練度に影響を受けなく、常に一定の結果を導出できるという長所を有するので、放射性医薬品の製造にさらに適した精製方法であると言える。一方、一般に使用される逆相基盤のＣ１８  ＳＰＥの場合、高い合成収率及び放射化学的純度は示されるが、前駆体基盤の有機不純物除去率がイオン交換ＳＰＥ精製に比べて著しく低いので、高い非放射能（ｍＣｉ／ｕｍｏｌ）を要求する［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンには適用しにくいことを確認できた。これに比べて、陽イオン及び陰イオン交換ＳＰＥカートリッジを用いる場合、イオン性を帯びるほとんどの有機不純物を除去できることによって、ほとんどの前駆体基盤の有機不純物が除去されることを確認できた。
【０３０７】
一方、本発明の逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造方法に対して、下記で詳細に説明する。
【０３０８】
図１は、本発明の一実施例に係る逆流防止反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造工程の概略図である。
【０３０９】
本発明の一実施例に係る逆流防止反応容器１０は、放射性医薬品の合成に用いられる試薬が供給される第１ライン１１と、前記逆流防止反応容器１０内の真空状態を提供する第２ライン１３とを含み、前記第１ライン１１は、放射性医薬品の合成に用いられる試薬、例えば、［１８Ｆ］フッ化物提供溶液、放射性医薬品の前駆体、［１８Ｆ］フッ化物を前記前駆体に標識させるのに用いられる反応溶媒などのそれぞれの試薬を供給する供給部及び窒素又は空気供給部とマニホールド形態で連結されることによって一つのカセットを形成する。したがって、カセットは、単一のマニホールド又は複数のマニホールドで構成されてよく、放射性医薬品のカセットの構成は、放射性医薬品の反応容器が本発明に係る逆流防止反応容器１０であることを除いた残りの構成が従来の公知の各構成要素を含んでよい。
【０３１０】
前記第１ライン１１のエンドポイントＥは、前記逆流防止反応容器１０の下面から一定間隔の高さに位置しているが、前記第１ライン１１のエンドポイントＥは、前記逆流防止反応容器１０内に供給される物質の表面から一定間隔の高さｈに位置することが好ましく、前記第１ライン１１のエンドポイントＥと前記逆流防止反応容器１０内に供給される全ての放射性医薬品の合成に用いられる試薬の表面との間の距離が最大５ｃｍであることがさらに好ましい。すなわち、前記第１ライン１１のエンドポイントＥは、前記逆流防止反応容器１０内に供給される全ての放射性医薬品の合成に用いられる試薬の表面から最小０ｃｍ〜最大５ｃｍだけ高い位置に位置してよい。
【０３１１】
図１を参照すると、第１ライン１１のエンドポイントＥが逆流防止反応容器１０の下面から一定間隔の高さに位置しており、このような第１ライン１１を通じてＦ−１８溶液２０が供給されるが（図１の（Ａ））、第１ライン１１のエンドポイントＥが逆流防止反応容器１０の下面から一定間隔だけ高い位置に位置しているので、Ｆ−１８溶液２０が飛散することなく安定的に供給され（図１の（Ｂ））、前記溶液が逆流防止反応容器１０の底に安定的に供給されるようになる（図１の（Ｃ））。前記供給されるＦ−１８溶液を乾燥させるために前記第１ライン１１を通じて窒素又は空気を提供するとしても（図１の（Ｄ））、前記第１ライン１１のエンドポイントＥが逆流防止反応容器１０の下面から一定間隔だけ高い位置に位置しており、Ｆ−１８溶液２０が、前記提供される窒素又は空気によってバブルが形成されることなく、逆流防止反応容器１０の器壁に飛散する現象が防止され得る（図１の（Ｅ））。前記Ｆ−１８溶液２０が乾燥した後、放射性医薬品の前駆体３０が第１ライン１１を通じて供給されるが、同様に、器壁に飛散することなく安定的に前記Ｆ−１８溶液２０上に放射性医薬品の前駆体３０が供給される（図１の（Ｆ）及び（Ｇ））。その後、前記第１ライン１１を通じて反応溶媒４０を供給し、前記Ｆ−１８を前記放射性医薬品の前駆体に標識させる反応を行うようになるが、この場合、第１ライン１１のエンドポイントＥが逆流防止反応容器１０内に供給された全ての試薬の表面から一定間隔だけ高い位置ｈに位置しており、前記標識反応のために１００℃〜１４０℃に温度を高めるとしても、前記反応溶媒４０が前記第１ライン１１に逆流しないので、供給される量だけ安定的に前記逆流防止反応容器１０内で前記標識反応にほとんど参加することができ、安定的に放射性医薬品を製造することができ、放射性医薬品の合成収率が向上するという効果を有することができる。また、反応溶媒４０が第１ライン１１を通じて逆流しないので、第１ライン１１のエンドポイントＥが設けられていない他端の場合、カセットと連結されているが、反応溶媒４０が前記カセットに逆流しないので、カセット破損などの問題も起こらなくなる。
【０３１２】
本発明と比較するために、従来の反応容器を含むカセットを用いて放射性医薬品を製造する場合を図２を参照して説明する。図２は、従来の反応容器を含むカセットを用いた放射性医薬品の製造工程の概略図である。図２を参照すると、試薬の供給及び回収のために設けられ、回収率を高めるために試薬供給ライン１１ａのエンドポイントＥａが反応容器１０ａの底面に接するように設けられている（図２の（Ａ））。したがって、前記試薬供給ライン１１ａを通じてＦ−１８溶液２０ａを供給するとき、Ｆ−１８溶液が反応容器１０ａの器壁に飛散するようになり（図２の（Ｂ））、所定の量のＦ−１８溶液２０ａが反応容器１０ａの器壁に付くようになる（図２の（Ｃ））。また、前記供給されたＦ−１８溶液２０ａを乾燥させるために前記試薬供給ライン１１ａを通じて窒素又は空気を供給すると、窒素又は空気が前記Ｆ−１８溶液２０ａ内に供給されるので、気泡２２が発生するようになり（図２の（Ｄ））、これによって、より多量のＦ−１８溶液が反応容器１０ａの器壁に飛散するようになる（図２の（Ｅ））。その後、放射性医薬品の前駆体が前記試薬供給ライン１１ａを通じて供給され（図２の（Ｆ））、Ｆ−１８溶液２０ａと同様に、前記放射性医薬品の前駆体３０ａも反応容器１０ａの器壁に飛散するようになり（図２の（Ｇ））、所定量の放射性医薬品の前駆体も器壁に水滴状に残存するようになる（図２の（Ｈ））。その理由は、試薬供給ライン１１ａが反応容器１０ａの底面に当接して位置するためである。その後、前記放射性医薬品の前駆体にＦ−１８を標識させるために反応溶媒４０ａを、試薬供給ライン１１ａを通じて注入するようになるが、このような標識反応は、一般に１００℃〜１４０℃で行われ、注入された反応溶媒４０ａの沸点を超えるようになり、これによって、反応溶媒４０ａの気化が起こり、陽圧がかかるようになる。また、このような陽圧によって反応溶媒４０ａが前記試薬供給ライン１１ａに逆流し、前記標識反応に参加できなくなる（図２の（Ｉ））。これによって、前記試薬供給ライン１１ａのエンドポイントＥａが設けられていない他端はカセットと連結されており、前記使用される反応溶媒４０ａの物質の種類に応じてカセットの抵抗性がない場合、本過程でカセット破損の問題が発生し得るので、反応物質の回収が不可能であり、放射性医薬品の製造に失敗し得るという問題点が発生し得る。
【０３１３】
したがって、本発明に係る逆流防止反応容器１０を含むカセットを用いて放射性医薬品を製造する場合、標識反応時、反応溶媒が第１ライン１１に逆流しないので、逆流によるカセット破損の問題点が解消されるので、反応溶媒抵抗性を有するカセットの材質開発が必要になり、その結果、製造単価を低下させることができる。また、供給された反応溶媒４０が標識反応にほとんど参加することができ、放射性医薬品の合成収率が向上するという効果を有することができ、ＧＭＰ（優秀医薬品製造管理制度）に適した放射性医薬品の製造が可能になる。
【０３１４】
再び図１を参照すると、本発明に係る逆流防止反応容器１０を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法で用いられる反応溶媒は、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒及び多官能基溶媒のうちいずれか一つを含んでよい。
【０３１５】
前記非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメニルスルホキシドから選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【０３１６】
前記プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノールを含む１次アルコールと、イソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、３−ペンタノールを含む２次アルコールと、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、及び１−メチルシクロヘプタノールを含む３次アルコールとからなる群から選ばれるいずれか一つを含んでよい。
【０３１７】
前記多官能基溶媒は、下記の化学式１で表示される化合物である：
【０３１８】
【化１】
0006605034.tif 000028
【０３１９】
（前記化学式１において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＸ１と同一の官能基で、
Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜１０の整数であるポリエチレングリコールで、
Ｘ１は、極性グループとして、アルコキシ基（ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）及びハロゲン化物から選ばれるいずれか一つで、
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基である。）
【０３２０】
ここで、前記Ｌｎは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎにおいて、ｎ＝１〜３の整数であるポリエチレングリコールであることが好ましい。
【０３２１】
ここで、前記アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブトキシから選ばれるいずれか一つであることが好ましい。
【０３２２】
ここで、前記ハロゲン化物は、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）及びヨウ化物（Ｉ）から選ばれるいずれか一つであることが好ましい。
【０３２３】
ここで、前記Ｒ１及びＲ２は、メチル基又はエチル基であることが好ましい。
【０３２４】
ここで、前記化学式１の多官能基溶媒は、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−エトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−プロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−イソプロポキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ｔ−ブトキシ−２−メチル−２−プロパノール、１−ニトリル−２−メチル−２−プロパノール、１−クロロ−２メチル−２−プロパノール、１−ブロモ−２−メチル−２−プロパノール、１−ヨード−２−メチル−２−プロパノール、１−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−２−プロパノール及び３−（メトキシメチル）−３−ペンタノールからなる群から選ばれるいずれか一つであることが好ましい。
【０３２５】
これによって、本発明に係る逆流防止反応容器１０を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法は、逆流防止反応容器１０に［１８Ｆ］フッ化物を溶離させる段階（図１の（Ａ）〜（Ｃ））と；前記逆流防止反応容器内の前記溶離液を乾燥させる段階（図１の（Ｄ）〜（Ｅ））と；前記逆流防止反応容器内に放射性医薬品の前駆体及び反応溶媒を供給し、前記反応溶媒の下で前記乾燥した［１８Ｆ］フッ化物と前記放射性医薬品の前駆体を反応させる段階（図１の（Ｆ）〜（Ｈ））と；を含む。前記溶離段階は、例えば、４次アンモニウム塩支持体（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ又はＱＭＡ）に［１８Ｆ］フッ化物を通過させ、陰イオンを交換する方法で［１８Ｆ］フッ化物を吸着させ、水素イオン濃度が調節されたＫＯＭｓ混合溶液で４次アンモニウム支持体に吸着している［１８Ｆ］フッ化物を逆流防止反応容器１０に溶離させる段階である。前記乾燥段階は、前記第１ライン１１を通じて窒素又は空気を所定温度、例えば、１００℃〜１４０℃の温度にして溶離液を乾燥させる段階である。前記反応段階は、前記放射性医薬品の前駆体及び反応溶媒を前記第１ライン１１に注入して約１００℃〜１４０℃で反応させ、Ｆ−１８が前記放射性医薬品の前駆体に標識され、放射性医薬品が合成される段階である。前記合成段階後、水に溶解して固相抽出（ＳＰＥ）法又はＨＰＬＣ精製法などを用いて精製する段階をさらに含んでよい。前記固相抽出（ＳＰＥ）法又はＨＰＬＣ法の場合、本発明の実施例１２〜１９に係る方法を用いてよい。また、本発明に係る前記溶離段階、乾燥段階、合成段階及び精製段階は、放射性医薬品の製造で一般的に用いられる方法を活用できることは当然である。
【０３２６】
このような本発明に係る逆流防止反応容器１０を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法は、前記記載した反応溶媒の下で所定の種類のＦ−１８が標識された有機化合物の合成に用いられてよい。
【０３２７】
したがって、本発明の方法に用いられるＦ−１８フッ化物の供給源であるフッ化塩は、フッ素−１８を含む化合物を含むことが好ましく、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムで構成される群から選ばれたアルカリ金属を含んで構成されたアルカリ金属フッ化物；マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムで構成される群から選ばれたアルカリ土金属を含んで構成されたアルカリ土金属フッ化物；及びフッ化アンモニウムから選ばれてよいが、フッ化カリウム又はフッ化アンモニウムであることがより好ましい。前記カリウムを含むアルカリ金属フッ化物又はフッ化テトラアルキルアンモニウムは、セライト、分子篩、アルミナ及びシリカゲルから選ばれたいずれか一つの支持体によって吸着したものであることが好ましい。前記フッ化アンモニウムは、フッ化テトラブチルアンモニウム及びフッ化ベンジルトリメチルアンモニウムを含む４次フッ化アンモニウムと；フッ化トリエチルアンモニウム、フッ化トリブチルアンモニウムを含む３次フッ化アンモニウムと；フッ化ジブチルアンモニウム、フッ化ジヘキシルアンモニウムを含む２次フッ化アンモニウムと；フッ化ブチルアンモニウム、フッ化ヘキシルアンモニウムを含む１次フッ化アンモニウムとで構成される群から選ばれてよいが、フッ化テトラブチルアンモニウムであることがより好ましい。前記フッ化塩は、下記記載した放射性医薬品の前駆体１ｍｇに対して１ｐｇ〜１００ｎｇの［１８Ｆ］フッ化物として使用されてよい。
【０３２８】
また、本発明に用いられる放射性医薬品の前駆体は、ハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルであり、前記ハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルにおいて、ハロゲン化物は、Ｆを除いたＣｌ、Ｂｒ、Ｉで構成された群から選ばれたものであり、スルホン酸は−ＳＯ３Ｒ１２で、Ｒ１２はアルキル基又はアリル基である。より具体的に、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２スルホン酸アルキル又はハロＣ１〜Ｃ１２アルキル基であることが好ましく、その一例としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びクロロエタンスルホン酸で構成された群から選ばれるものである。また、アリル基は、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシフェニル基、又はニトロフェニル基から選ばれるものであることが好ましく、その好ましい一例は、メチルフェニルスルホン酸、エチルフェニルスルホン酸、クロロフェニルスルホン酸、ブロモフェニルスルホン酸、メトキシフェニルスルホン酸又はニトロフェニルスルホニルである。また、本発明に用いられる放射性医薬品の前駆体は、本発明の実施例１〜１１を用いて説明した有機フッ化化合物の製造方法で用いられる離脱基を有する化合物を含み得ることは当然である。
【０３２９】
例えば、本発明の反応容器１０を含むカセットを用いる放射性医薬品の製造方法によって製造できる放射性医薬品は、次に構成された群から選ばれる少なくともいずれか一つを含んでよい：
【０３３０】
−［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパン
0006605034.tif 000029
【０３３１】
−［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール
0006605034.tif 000030
【０３３２】
−［１８Ｆ］フルオロチミジン
0006605034.tif 000031
【０３３３】
−［１８Ｆ］フルオロエストラジオール
0006605034.tif 000032
【０３３４】
−［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース
0006605034.tif 000033
【０３３５】
−［１８Ｆ］フルオロＤＤＮＰ
0006605034.tif 000034
【０３３６】
−［１８Ｆ］フルオロベタベン
0006605034.tif 000035
【０３３７】
−［１８Ｆ］フルオロベタピル
0006605034.tif 000036
【０３３８】
−［１８Ｆ］ＦＨＢＧ
0006605034.tif 000037
【０３３９】
−［１８Ｆ］ＨＸ４
0006605034.tif 000038
【０３４０】
−［１８Ｆ］ＬＢＴ９９９
0006605034.tif 000039
【０３４１】
−［１８Ｆ］フルテメタモール（［１８Ｆ］Ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ）
0006605034.tif 000040
【０３４２】
−［１８Ｆ］ＦＣ１１９Ｓ
0006605034.tif 000041
【０３４３】
以下、本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例のみに限定されることはなく、当業界の通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で本発明に対して多様な変形及び変更を行うことができ、これも本発明の範囲に属することは当然である。
【０３４４】
実施例２１と実施例２２．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成
【０３４５】
図１の逆流防止反応容器１０をＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）に適用し、自動化合成装置としてはＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸを使用して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０３４６】
４ｍｇの（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）又は（３−トルエンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及び多官能基反応溶媒として１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール１．０ｍＬを入れて１２０℃で１０分〜２０分間反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０３４７】
実施例２３と実施例２４．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成
【０３４８】
図１の逆流防止反応容器１０をＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）に適用し、自動化合成装置としてはＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸを使用して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０３４９】
４ｍｇの（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）又は（３−トルエンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル０．１ｍＬ、及びプロトン性溶媒としてｔ−アミルアルコール１．０ｍＬを入れて１２０℃で１０分〜２０分間反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０３５０】
実施例２５と実施例２６．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成
【０３５１】
図１の逆流防止反応容器１０をＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）に適用し、自動化合成装置としてはＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸを使用して［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを製造した。
【０３５２】
４ｍｇの（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）又は（３−トルエンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（（３−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｉｐｒｏｐｙｌ）−２β−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−β−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｒｏｐａｎｅ）を溶かしたアセトニトリル１．１ｍＬを入れて１２０℃で１０分〜２０分間反応させることによって［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０３５３】
比較例１１〜１６．［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの合成
【０３５４】
図２の反応容器１０ａを含む既存のＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）とＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸ自動化合成装置を使用して実施例２１〜２６と同一の試薬及び条件で［１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを合成した。
【０３５５】
前記実施例２１〜２６と比較例１１〜１６の放射性医薬品の合成収率及びカセット破損の有無に対する結果は、下記の表１５に示す通りである。
【０３５６】
【表１５】
0006605034.tif 000042
【０３５７】
前記表１に示すように、本発明に係る逆流防止反応容器を用いて放射性医薬品を製造する場合（実施例２１〜２６）、カセットが破損することなく高い収率で安定的に放射性医薬品が合成され、特に、アセトニトリルを使用するとしても（実施例２５、２６）、１０％程度の収率で製造可能であることを確認した。ｔ−アミルアルコールの場合（実施例２３、２４）、２０％〜２３％の収率でＦＰ−ＣＩＴが製造されることを確認できた。また、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノールの場合（実施例２１、２２）、製造時間の短縮により、１０％ほど収率が上昇した３１％〜３３％の高い収率を確認できた。
【０３５８】
その一方、既存の反応容器をそのまま適用して放射性医薬品を製造する場合（比較例１１〜１６）、１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール及びｔ−アミルアルコールに対して抵抗性がない一般的な材質のカセットの場合、反応の途中で反応溶媒の逆流によってカセットが破損するという問題によって放射性医薬品の合成に失敗し、カセットに適用可能な反応溶媒であるアセトニトリルを使用するとしても、反応試薬が全部反応に参加できないという問題により、１％〜２％程度の低い製造収率を示し、臨床適用が不可能であることを確認できた。
【０３５９】
実施例２７．［１８Ｆ］フルオロチミジンの合成
【０３６０】
図１の逆流防止反応容器１０をＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）に適用し、自動化合成装置としてはＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸを使用して［１８Ｆ］フルオロチミジンを製造した。
【０３６１】
５ｍｇの５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−ノシル−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−３−Ｎ−ＢＯＣ−チミン（５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−２’−ｄｅｏｘｙ−３’−Ｏ−ｎｏｓｙｌ−ｂ−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−ｔｈｙｍｉｎｅ）を溶かしたアセトニトリル１．１ｍＬを入れて１２０℃で１０分〜２０分間反応させることによって［１８Ｆ］フルオロチミジンを合成した。
【０３６２】
比較例１７．［１８Ｆ］フルオロチミジンの合成
【０３６３】
図２の反応容器１０ａを含むＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）とＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸ自動化合成装置を使用して実施例２７と同一の試薬及び条件で［１８Ｆ］フルオロチミジンを合成した。
【０３６４】
実施例２８．［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールの合成
【０３６５】
図１の逆流防止反応容器１０をＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）に適用し、自動化合成装置としてはＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸを使用して［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールを製造した。
【０３６６】
１ｍｇ〜２ｍｇの３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１−Ｏ−トルエンスルホニルプロパンジオール（３−（２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−２−Ｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ−１−Ｏ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）を溶かしたアセトニトリル１．１ｍＬを入れて１００℃で１０分〜２０分間反応させることによって［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールを合成した。
【０３６７】
比較例１８．［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールの合成
【０３６８】
図２の反応容器１０ａを含む既存のＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）とＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸ自動化合成装置を使用して実施例２８と同一の試薬及び条件で［１８Ｆ］フルオロミソニダゾールを合成した。
【０３６９】
実施例２９．［１８Ｆ］フルオロエストラジオールの合成
【０３７０】
図１の逆流防止反応容器１０をＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）に適用し、自動化合成装置としてはＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸを使用して［１８Ｆ］フルオロエストラジオールを製造した。
【０３７１】
０．５ｍｇ〜１ｍｇの３−（メトキシメトキシ）−１，３，５（１０）−ゴナトリエン−１６ベータ、１７ベータジオール−１６，１７−サイクリックスルフェート（３−（Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ）−１，３，５（１０）−ｇｏｎａｔｒｉｅｎｅ−１６ｂｅｔａ，１７ｂｅｔａ  ｄｉｏｌ−１６，１７−ｃｙｃｌｉｃ  ｓｕｌｆａｔｅ）を溶かしたアセトニトリル１．１ｍＬを入れて１００℃で１０分〜２０分間反応させることによって［１８Ｆ］フルオロエストラジオールを合成した。
【０３７２】
比較例１９．［１８Ｆ］フルオロエストラジオールの合成
【０３７３】
図２の反応容器１０ａを含む既存のＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸＦＤＧカセット（ＧＥヘルスケア）とＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸ自動化合成装置を使用して実施例２９と同一の試薬及び条件で［１８Ｆ］フルオロエストラジオールを合成した。
【０３７４】
前記実施例２７〜２９及び比較例１７〜１９の放射性医薬品の合成収率に対する結果は、下記の表１６に示す通りである。
【０３７５】
【表１６】
0006605034.tif 000043
【０３７６】
前記表１６に示すように、比較例１７〜１９のように、０．５ｍｇ〜５ｍｇの少量の前駆体を使用する場合、全ての試薬が反応に参加しないので、１％〜３％内外の非常に低い合成収率を示すようになる。しかし、実施例２７〜２９の場合、全ての試薬が反応に参加するようになり、比較例１７〜１９と比較して、最小５倍〜最大３０倍程度の放射性医薬品の製造収率上昇を確認できた。
【０３７７】
以上では、本発明のいくつかの実施例を図示して説明したが、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する当業者であれば、本発明の原則や精神から逸脱しない範囲で本実施例を変形可能であることが分かるだろう。発明の範囲は、添付の請求請求の範囲及びその均等物によって定められるだろう。
【図１】
0006605034.tif 000048
【図２】
0006605034.tif 000049