(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を製造する方法であって、該粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有し、前記方法が、
ａ）ａ１）溶解形態の前記１又は複数の治療剤と、
ａ２）溶解形態の前記１又は複数のポリマーと、
ａ３）（ｉ）水と完全に混和可能であり、前記１又は複数の治療剤に対する溶媒であるとともに、前記１又は複数のポリマーに対する溶媒である少なくとも１つの溶媒Ｓ１と、（ｉｉ）溶媒Ｓ１と完全に混和可能であり、水と部分的に混和可能である少なくとも１つの溶媒Ｓ２とを含有する溶媒混合物と、
を含有する溶液を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で提供された前記溶液を撹拌しながら、工程ａ）で提供された前記溶液の体積の少なくとも２倍の体積の水性界面活性剤溶液を工程ａ）で提供された前記溶液に添加する工程と、
ｃ）溶媒Ｓ１及び溶媒Ｓ２を前記水性界面活性剤溶液へと抽出することにより、前記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を形成させる工程と、
を含み、
前記溶媒Ｓ１は、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、テトラヒドロフラン、エタノール、及び２以上のそれらの混合物から選択され、
前記溶媒Ｓ２は、Ｃ１〜Ｃ３酢酸アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ギ酸アルキル、炭酸ジメチル、エチルメチルケトン、及び２以上のそれらの混合物から選択される、方法。
【請求項２】
前記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の前記マトリクスが、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ  ＡＳ）、及びそれらの混合物から選択されるセルロースエーテル又はセルロースエステルを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の前記マトリクスが、メタクリル酸と、ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸メチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−メタクリル酸）、及びそれらの混合物から選択される１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマーを含有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の前記マトリクスが、ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、又はそれらの混合物から選択される２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマーを含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記治療剤がラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アセナピン、アリピプラゾール、メトトレキサート、グルカゴン、バソプレッシン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エゼチミブ、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、ボセンタン、シタラビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ジルチアゼム、ベラパミル、コルチゾール、エストラジオール、プロゲステロン、タモキシフェン、モルヒネ、ブプレノルフィン、セレギリン、リセドロン酸、テルブタリン、チルドロン酸、ゾレドロン酸、ジプラシドン、ナロキソン、パミドロン酸、エチドロン酸、アルベンダゾール、アミドリン、カルベジロール、パクリタキセル、ドセタキセル、メサラジン、ブデソニド、プレドニソン、パラセタモール、デキサメタゾン、オメプラゾール、リスペリドン、Ｌ−ドーパ、ジクロフェナク、メトプロロール、ブレオマイシン、ペリンドプリル、トランドラプリル、ラミプリル、シラザプリル、モエキシプリル、スピラプリル、フルオロウラシル、イブプロフェン、ニフェジピン、オンダンセトロン、リバスチグミン、シンバスタチン、ロサルタン、エプロサルタン、リシノプリル、及びカプトプリルから、又は適宜、それらの薬学的に許容可能な塩形態から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記治療剤が、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アリピプラゾール、及びアセナピン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩形態から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）で提供された前記溶液中の前記１又は複数のポリマーの濃度が、工程ａ）で提供された前記溶液の総重量ベースで１重量％〜４０重量％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水性界面活性剤溶液中の前記界面活性剤の濃度が、前記界面活性剤の総体積ベースで０．１％（重量／体積）〜３０％（重量／体積）の範囲であり、前記界面活性剤溶液が６以下のｐＨ値を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記水性界面活性剤溶液が溶解した塩又は溶解した糖を含有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子が多糖により形成されたコーティングを持ち、前記方法が工程ｃ）で形成されるナノ粒子及び／又はミクロ粒子と多糖の溶液とを接触させ、前記溶媒を除去して前記コーティングを形成する工程を更に含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記多糖が、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、イヌリン、グアーガム、デキストラン、コンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸、及び２以上のそれらの組合せから選択される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与に適した薬物負荷型のポリマーナノ粒子及び／又はミクロ粒子を製造する方法、及び該方法によって得られる粒子製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口送達は、今なお最も有利で好ましい薬物投与の経路である。現在、６０％を超える薬物が経口製品として製剤化され、市販されている（非特許文献１、非特許文献２）。しかしながら、薬物は経口投与後、作用部位に達する前に幾つかの難題に直面する。不安定性、乏しい溶解性及び能動排出輸送機構の理由から、多くの薬物を本来の又は活性な形態で経口経路を介して効果的に送達することができない。これらの問題にもかかわらず、薬物の経口投与経路は、身体の体循環への薬物送達の最も好ましい手段となっている。経口投与と関連する課題を克服することは、現在、薬物送達において困難であるが意義のある目標の一つである。
【０００３】
多くの薬物、特に、低いバイオアベイラビリティを示すＢＣＳ又はＢＤＤＣＳ分類系によるクラスＩＩ又はクラスＩＩＩに属する薬物が市販され、又は臨床試験段階にある。これらの薬物のバイオアベイラビリティは、全般的な低溶解性（low general solubility）、又は著しい初回通過効果のいずれかによって頻繁に制限される。これらの薬物は消化管（ＧＩＴ）において不安定である、又は消化管の正しい場所に標的化されていない場合があるという事実によって更に影響を受ける可能性がある。さらに、低いバイオアベイラビリティは、高い対象間変動及び対象内変動をもたらし、このことが特に非常に狭い治療指数を有する薬物について、所与の用量の薬理作用及び毒性作用の予測を極めて困難にする。
【０００４】
経口投与後の薬物のバイオアベイラビリティを改善するため、幾つかの戦略が採用されてきた。
【０００５】
例えば、結腸の標的化は、タンパク質薬物及びペプチド薬物の全身送達、及び／又は潰瘍性大腸炎、クローン病、アメーバ症（amebiosis）、及び結腸癌等の様々な腸疾患の局所治療に非常に望ましい。しかしながら、結腸には薬物送達に対して著しい難題がある。結腸は約１．５ｍの長さであり、約０．３３ｍ２の表面積を有する。結腸における薬物の分布及び溶解を妨げる主な要因は流体の不足であり、その結果、概して粘性環境を生じる。種々のｐＨによって又は結腸の生理機能及び局所環境、例えば結腸細菌の活動によって制御される、薬物を放出する種々の製剤システムを含む種々のアプローチにより、経口経路を介する結腸の標的化を達成することができる。そのため、結腸に到達する薬物は、固溶体中又は非晶相中のいずれかに存在し、既に溶解した形態でなくてはならない。
【０００６】
難溶性薬物若しくは著しい初回通過効果を呈する薬物のバイオアベイラビリティを高めることを目指す、又は個体間変動を減少することを目的とする製剤が文献に記載される。例えば、特許文献１は、低溶解性薬物の固体分散製剤を製造するため、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ等のポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー）を使用する、難水溶性薬物の溶解性を高める戦略を開示している。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ  ＡＳ）を使用する噴霧乾燥法によって難溶性（sparingly soluble）薬物の溶解性を高めることが、特許文献２、特許文献３、又は特許文献４に記載される。特許文献５は、チトクロームＰ４５０の阻害剤、又はＰ−糖タンパク質媒介膜輸送の阻害剤を含むバイオアベイラビリティエンハンサの組込みによって経口製剤のバイオアベイラビリティを高める方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／００５９１７５号
【特許文献２】米国特許第８６２３１２８号
【特許文献３】米国特許第８２５７７４１号
【特許文献４】米国特許第８３７１１８号
【特許文献５】米国特許第６０２８０５４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery Hong Wen, Kinam Park (Edts.) John Wiley & Sons, 2010
【非特許文献２】Formulating Poorly Water Soluble Drugs, Robert O. Williams, Alan  B. Watts, Dave A. Miller (Edts.), Springer 2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、治療剤を含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子を作製するための単純で穏やかな方法であって、難水溶性の治療剤の溶解性を高め、消化管（ＧＩＴ）の特定の部分を標的とし、及び／又は初回通過効果を減少することで、高いバイオアベイラビリティをもたらすことを可能とする、方法を提供する。さらに、本発明は、該方法により得ることができるナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって第１の態様では、本発明は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を製造する方法であって、該粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有し、上記方法が、
ａ）ａ１）溶解形態の上記１又は複数の治療剤と、
ａ２）溶解形態の上記１又は複数のポリマーと、
ａ３）（ｉ）水と完全に混和可能であり、上記１又は複数の治療剤に対する溶媒であるとともに、上記１又は複数のポリマーに対する溶媒である少なくとも１つの溶媒Ｓ１と、（ｉｉ）溶媒Ｓ１と完全に混和可能であり、水と部分的に混和可能である少なくとも１つの溶媒Ｓ２とを含有する溶媒混合物と、
を含有する溶液を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で提供された上記溶液を撹拌しながら、工程ａ）で提供された上記溶液の体積の少なくとも２倍の体積の水性界面活性剤溶液を工程ａ）で提供された上記溶液に添加する工程と、
ｃ）溶媒Ｓ１及び溶媒Ｓ２を上記水性界面活性剤溶液へと抽出することにより、上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を形成させる工程と、
を含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラロキシフェンのＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】実施例１の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図３】実施例２の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図４】実施例３の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図５】実施例１の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図６】実施例２の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図７】実施例３の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図８】実施例４の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図９】実施例５の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１０】実施例１、２、３、４の粒子の（ラットにおける）ｉｎ−ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１１】アトルバスタチンのＸ線回折パターンを示す図である。
【図１２】実施例６の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図１３】実施例１３の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１４】実施例１４の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１５】実施例２１の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１６】実施例２２の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１７】実施例２１、２２の粒子の（ラットにおける）ｉｎ−ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す図である。
【図１８】クエチアピンのＸ線回折パターンを示す図である。
【図１９】実施例２４の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図２０】実施例２５の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図２１】実施例２６の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図２２】デュロキセチンのＸ線回折パターンを示す図である。
【図２３】実施例２９の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図２４】実施例３０の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図２５】実施例３１の粒子のＸ線回折パターンを示す図である。
【図２６】実施例３１の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図２７】実施例３３の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【図２８】実施例３４の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明による方法は、粒径及び粒径分布の簡便な制御を提供する。本発明による方法を使用して、例えば、１０ｎｍ〜１０００μｍの範囲の大きさのナノ粒子及び／又はミクロ粒子を製造することができる。上記方法を単純なワンポットプロセス（one-pot process）として行うことができ、商業規模の製造要求を満たすため容易にスケールアップされ得る。さらに、本発明による方法は、上記粒子の製造に必要とされるエネルギー及び時間を削減することができる点で非常に効率的である。さらに、比較的少量の溶媒及び界面活性剤、また毒物学的に許容可能な溶媒を簡便に使用することができる。
【００１３】
本発明との関連では、例えばレーザー散乱によって特定される上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の粒径は、典型的には１０ｎｍ〜１０００μｍ、好ましくは５０ｎｍ〜５００μｍ、特に５０ｎｍ〜１００μｍの範囲である。粒子数ベースでレーザー散乱によって特定されるｄ９０値は典型的には１００μｍを下回り、好ましくは１０μｍを下回る。理解されるように、「ナノ粒子及び／又はミクロ粒子」に対する言及は、その粒子が完全に若しくは主にナノメートルサイズの範囲（１０ｎｍ〜１００ｎｍ等）にあってもよく、その粒子が完全に若しくは主にマイクロメートルサイズの範囲（０．１μｍ〜１０００μｍ、又は好ましくは０．１μｍ〜１００μｍ）にあってもよく、又はナノ粒子及びミクロ粒子の粒子混合物を作製することができ、本発明と関連して使用することができることを示す。一般的に非凝集性であることが本発明による方法で得ることができるナノ粒子及び／又はミクロ粒子の利点である。上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子はナノスフェア及び／又はミクロスフェアであることが好ましい。
【００１４】
本発明による方法は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子に含有される治療剤（複数の場合がある）に関して特に限定されず、ポリマーマトリクス中に分散される薬剤の性質に関して非常に多目的に利用される。しかしながら、本発明の方法の利点は、ＢＣＳ分類系（例えば、Wu and Benet, Pharm Res 22: 11-23 (2005)）又はＢＤＤＣＳ分類系の少なくとも一方においてクラスＩＩ又はクラスＩＩＩに分類される治療剤に対して最も顕著である。
【００１５】
さらに、この技術は、短い生物学的半減期を有する薬物に対して有利である。本明細書において、結腸への標的化輸送は、通常の経口適用について観察されるような初回通過代謝を迂回する。そのため、治療剤に対する分類は上に言及されるクラスＩＩ又はクラスＩＩＩのものに限定されない。
【００１６】
本発明において使用される治療剤の例は、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アセナピン、アリピプラゾール、メトトレキサート、グルカゴン、バソプレッシン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エゼチミブ、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、ボセンタン、シタラビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ジルチアゼム、ベラパミル、コルチゾール、エストラジオール、プロゲステロン、タモキシフェン、モルヒネ、ブプレノルフィン、セレギリン、リセドロン酸、テルブタリン、チルドロン酸、ゾレドロン酸、ジプラシドン、ナロキソン、パミドロン酸、エチドロン酸、アルベンダゾール、アミドリン、カルベジロール、パクリタキセル、ドセタキセル、メサラジン、ブデソニド、プレドニソン、パラセタモール、デキサメタゾン、オメプラゾール、リスペリドン、Ｌ−ドーパ、ジクロフェナク、メトプロロール、ブレオマイシン、ペリンドプリル、トランドラプリル、ラミプリル、シラザプリル、モエキシプリル、スピラプリル、フルオロウラシル、イブプロフェン、ニフェジピン、オンダンセトロン、リバスチグミン、シンバスタチン、ロサルタン、エプロサルタン、リシノプリル、及びカプトプリルであり、適宜、それらの薬学的に許容可能な塩形態又はプロドラッグ形態を含む。本発明において使用される好ましい治療剤は、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、及びアセナピンから、それらの薬学的に許容可能な塩形態を含めて選択される。
【００１７】
上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子は、単一の治療剤を含有してもよく、又は２以上の治療剤の組合せを含有してもよい。そのため、具体的な内容において別段の定義がないか、又は具体的な内容によって規定されない限り、本明細書における治療剤に対する総称参照は２以上の治療剤が使用される可能性を包含する。
【００１８】
当業者に理解されるように、薬学的に許容可能な塩の形態は、例えば、アミノ基等の無機酸若しくは有機酸によってプロトン化されやすい非共有電子対を持つ原子のプロトン化によって、又は当該技術分野でよく知られているような生理学的に許容可能なカチオンを有するカルボン酸基の塩として形成され得る。塩基付加塩の例として、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、又はエチレンジアミン塩；アラルキルアミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩；複素環式芳香族アミン塩、例えば、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、又はイソキノリン塩；４級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、又はテトラブチルアンモニウム塩；及び塩基性アミノ酸塩、例えば、アルギニン塩又はリジン塩を含む。酸付加塩の例として、例えば、鉱酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩等）、炭酸塩、炭酸水素塩、又は過塩素酸塩；有機酸塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、パモ酸塩、又はアスコルビン酸塩；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩；及び酸性アミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩を含む。
【００１９】
本発明で使用することができるプロドラッグは、一般的には、化学的又は代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解により、又は生理学的条件下にてｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性のある薬剤を生じる薬学的に許容可能な誘導体である。本発明で使用することができる薬剤のプロドラッグは、アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基等を有する化合物の官能基により従来の方式で形成され得る。プロドラッグは、当業者によく知られている酸誘導体、例えば、酸性親化合物と好適なアルコールの反応によって作製されるエステル、又は親酸化合物と好適なアミンとの反応によって作製されるアミドを含む。本発明に採用される薬剤、特に一般式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基と好適なアルコールとを反応させることによって作製されるエステル誘導体、又は該カルボキシル基と好適なアミンとを反応させることによって作製されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、又はＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド−エステルである。本発明に採用される化合物がヒドロキシ基を有する場合、該ヒドロキシル基と好適なハロゲン化アシル又は好適な酸無水物を反応させることによって作製されるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３又は−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。本発明に採用される薬剤がアミノ基を有する場合、該アミノ基と好適な酸ハロゲン化物又は好適な混合された無水物とを反応させることによって作製されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。
【００２０】
上記治療剤は、通常、上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の総重量ベースで１重量％〜４０重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％の量で上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子に含有される。
【００２１】
上記治療剤は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクス中に非結晶形態で分散される。特に、上記治療剤は、非晶質固体としてマトリクス中に分散されてもよく、又はマトリクス中に固溶体を形成してもよく、すなわち、分子分散の形態で存在してもよい。典型的には、結晶形態の治療剤は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子中に存在しない。治療剤の非結晶形態での存在又は結晶形態での非存在は、例えば、Ｘ線回折により確認することができる。典型的には、本発明による方法で得ることができるナノ粒子及び／又はミクロ粒子は、それらの全断面に亘って分散された治療剤を含有する。しかしながら、上記方法が最初に作製されたナノ粒子及び／又はミクロ粒子を被覆する工程を含む場合、コーティングは治療剤を含まない場合がある。
【００２２】
上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子は、上記治療剤が分散されるマトリクスを提供する。上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子は、このマトリクス及び治療剤、又はマトリクス、治療剤、及び該マトリクスを形成する材料（複数の場合がある）の表面に塗布される任意のコーティング剤からなることが好ましい。上記マトリクスは、マトリクス成分として、
（ｉ）セルロースエーテル及びセルロースエステル、
（ｉｉ）メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、
（ｉｉｉ）２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、
及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有する。上記マトリクスは、更なるマトリクス成分として、他のポリマー及び／又は非ポリマーの賦形剤を含有してもよい。典型的には、マトリクス中の上に定義される１又は複数のポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）の含量は、マトリクスの総重量ベースで（すなわち、治療剤及び任意のコーティング剤の重量を除いて）５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、特に９０重量％以上である。さらに、上に定義される１又は複数のポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）は上記マトリクス中の唯一のポリマーであることが好ましい。上記マトリクスは、ポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される１又は複数のポリマーからなることがより好ましく、上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子は、ポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される１若しくは複数のポリマー及び治療剤からなること、又はポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される１若しくは複数のポリマー、治療剤、及びポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択されるポリマーの表面に塗布されるコーティング剤からなることが特に好ましい。
【００２３】
本発明との関連では、一般的には、水又はｐＨ値を調整するため緩衝液が添加された水においてｐＨ依存性の溶解性を示すナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクスにポリマーを使用することが好ましい。特に、そのポリマーがｐＨ５．０を上回るｐＨ値、好ましくは５．０〜７．５、特に５．０〜７．０の範囲のｐＨ値で可溶性である場合に、結腸を標的とする粒子の提供に有利である。実例として、以下の表に、例示されるポリマーについて、関係するポリマーが水又はｐＨ値を調整するため緩衝液が添加された水においてそれを超えると可溶性となるｐＨ値として閾値ｐＨ値を列挙する。それらのｐＨ値は、例えばS. Thakral et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2013 10(1)、Evonik Industries AG, EUDRAGIT Application Guidelines, 12th edition、又はHarke Pharma, Product brochure Products and Servicesに報告される。
【００２４】
【表１】
0006505705.tif 000002
【００２５】
上に指摘したように、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクス中に含有され得るポリマーの１つの種類は、セルロースエーテル又はセルロースエステルである。セルロースエーテルはセルロース誘導体であり、そのセルロースに含有される一部又は全てのヒドロキシル基がエーテル化されている。典型的な例は、アルキルエーテル、特にＣ１〜Ｃ８のアルキルエーテル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルキルエーテル、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、若しくはプロピルエーテル、又はヒドロキシアルキルエーテル、特にＣ２〜Ｃ８のモノヒドロキシアルキルエーテル、より好ましくはＣ２〜Ｃ６のモノヒドロキシアルキルエーテル、例えばヒドロキシエチルエーテル若しくはヒドロキシプロピルエーテルである。本発明との関連で使用される「セルロースエーテル」の用語は、エチルメチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の種々のエーテル基を有するセルロースと、エステル基等の他の官能基と共にセルロースのヒドロキシル基によって形成されるエーテル基を含有するセルロースとを包含すると理解される。また、セルロースエーテルには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ  ＡＳ）の場合のように、セルロースのヒドロキシル基がエーテル基−Ｏ−Ｒ（式中、基Ｒがエステル結合を更に含む）によって置換される可能性が包含される。セルロース分子の異なるＯＨ基がエーテル基及びエステル基によって誘導体化されているセルロースは、本明細書ではセルロースエーテル、またセルロースエステルと呼ぶ場合がある。
【００２６】
セルロースエステルは、そのセルロース分子の一部又は全てのヒドロキシル基がエステル化されているセルロース誘導体である。典型的には、エステルはモノカルボン酸又はジカルボン酸、好ましくはＣ２〜Ｃ８のモノカルボン酸又はジカルボン酸によって形成される。酢酸、フタル酸又はコハク酸とのエステルが例示される。本発明との関連で使用される「セルロースエステル」の用語は、種々のエステル基を有するセルロース、エーテル基等の他の官能基と共にそのセルロースのヒドロキシル基によって形成されるエステル基を含有するセルロースを包含することが理解される。セルロース分子の異なるＯＨ基がエーテル基及びエステル基によって誘導体化されているセルロースを、本明細書においてセルロースエーテル、またセルロースエステルと呼ぶ場合がある。
【００２７】
本発明との関連で好ましいセルロースエーテル又はセルロースエステルは、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ  ＡＳ）、及びそれらの混合物から選択される。エチルセルロース、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ又はＨＰＭＣ  ＡＳが特に好ましい。
【００２８】
上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクス中に含有され得る別の種類のポリマーは、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマーである。理解されるように、（メタ）アクリル酸エステルの用語は、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとを指す。好ましい（メタ）アクリル酸エステルは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルエステル、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、又はプロピルエーテル、特にメチルエステル又はエチルエステルである。上記コポリマーは、重合単位の総数ベースで、５０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、特に９０％以上の量でメタクリル酸、及び１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルによって形成されるモノマー単位を含む。メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとによって形成された単位からなるコポリマーが最も好ましい。一般的には、メタクリル酸がメタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマーにおいて重合単位の数の少なくとも５％を占めることが好ましい。
【００２９】
メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルの二元共重合体、又はメタクリル酸と２つの（メタ）アクリル酸エステルとの三元共重合体が特に好ましく、どちらの場合も、（メタ）アクリル酸エステルがメチルエステル又はエチルエステルであることが最も好ましい。二元共重合体におけるコモノマー単位の量（重合単位の総量ベースのモル％の単位で）は、好ましくは５％〜９５％、より好ましくは１０％〜７０％、特に３０％〜５０％のメタクリル酸、及び好ましくは９５％〜１０％、より好ましくは９０％〜３０％、特に５０％〜７０％の（メタ）アクリル酸エステルである。三元共重合体におけるコモノマー単位の量（重合単位の総量ベースのモル％の単位で）は、好ましくは５％〜５０％、より好ましくは５％〜３０％のメタクリル酸、及び好ましくは９５％〜５０％、より好ましくは９５％〜７０％の他の２つの（メタ）アクリル酸エステルである。
【００３０】
本発明と関連する使用に対して、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとの具体的なコポリマーとして、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリート）、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルアクリレート）、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルメチルアクリレート）、及びポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）が好ましく、例えば、モノマー単位の（モル）比２：１〜１：２、特に１：１〜１：２のポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）、例えばモノマー単位の（モル）比２：１〜１：２、特に１：１のポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）、又は例えばモノマー単位の（モル）比７：３：１のポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）がより好ましい。
【００３１】
メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのかかるコポリマーは、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００、Ｌ１００−５５、Ｓ１００又はＦＳ３０Ｄ等のＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーとして商業的に入手可能である。
【００３２】
上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクス中に含有され得る更に別の種類のポリマーは、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー又はそれらの混合物である。また、これに関連して、（メタ）アクリル酸エステルの用語は、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとを指すものである。好ましい（メタ）アクリル酸エステルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、又はプロピルエーテルであり、特にメチルエステル又はエチルエステルである。また、少なくとも１つの（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルと（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとの組合せから形成されるコポリマーが好ましく、ここで、正電荷を有する官能基、例えばトリアルキルアンモニウム基は追加的に該エステルのＣ１〜Ｃ６アルキル基に共有結合される。かかる正電荷を持つ（メタ）アクリル酸コモノマーの例は、例えば塩化物形態のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートである。上記コポリマーは、重合単位の総数ベースで５０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、特に９０％以上の量の２以上の（メタ）アクリル酸エステルによって形成されるモノマー単位を含む。２以上の（メタ）アクリル酸エステルによって形成される単位からなるコポリマーが最も好ましい。
【００３３】
アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとメタクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとの二元共重合体、（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとＣ１〜Ｃ６アルキル基に付着したトリアルキルアンモニウム基を持つ（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとの二元共重合体、又は２つの（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとＣ１〜Ｃ６アルキル基に付着したトリアルキルアンモニウム基を持つ（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルとの三元共重合体が特に好ましい。全ての場合において、最も好ましい（メタ）アクリル酸エステルは、メチルエステル又はエチルエステルである。好ましいトリアルキルアンモニウム基は、アルキル基としてメチル基及び／又はエチル基を持つ。適用可能な場合、トリアルキルアンモニウム基を持つコモノマーの量（重合単位の総量ベースのモル％の単位で）は、好ましくは１％〜１０％であり、残部は１又は複数の（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステル単位である。
【００３４】
本発明と関連する使用に対し、１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルの具体的なコポリマーとして、例えば１モル〜２モルのメチルメタクリレートに対して１モル〜２モルのエチルアクリレート単位のモノマー単位の（モル）比、特に２：１のポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）が好ましく、例えば０．１モル〜０．２モルのトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド単位に対して１モル〜２モルのメチルメタクリレート単位に対して１モル〜２モルのエチルアクリレート単位のモノマー単位の（モル）比、特に１：２：０．１又は１：２：０．２）のポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）が好ましい。
【００３５】
また、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのかかるコポリマーは、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ  ３０  Ｄ、ＮＥ  ４０  Ｄ、ＮＭ  ３０  Ｄ、ＲＬ１００又はＲＳ１００等のＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーとして商業的に入手可能である。
【００３６】
本発明の方法によれば、溶解した形態の治療剤（複数の場合がある）と、溶解した形態の１又は複数のポリマー、すなわち上述の（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される１又は複数のポリマーとを含有する溶液が形成される。典型的には、該溶液は単相溶液である。上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクスがポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択されるポリマー及び治療剤以外の他のマトリクス成分を含有する場合、他の成分（複数の場合がある）もまたこの溶液中に溶解した形態で存在することが好ましいと理解される。
【００３７】
この溶液を作製するために使用される溶媒混合物は、少なくとも１つの溶媒Ｓ１と少なくとも１つの溶媒Ｓ２とを含有し、これらは以下に更に詳しく述べられる。別段の指示がない限り、又は具体的な内容によって規定されない限り、溶媒Ｓ１又は溶媒Ｓ２に対する任意の参照は、それぞれ２以上のＳ１又はＳ２を使用するという選択肢を含むことが意図される。Ｓ１及びＳ２に加えて、上記方法に悪影響を及ぼさない限り、更なる溶媒又は水が上記溶液中に存在してもよい。しかしながら、一般的には、本発明による方法の工程ａ）の上記溶液の作製に使用される溶媒混合物は、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％（使用される溶媒の総体積ベースで体積／体積）のＳ１及びＳ２を含有することが好ましく、上記溶媒混合物はＳ１及びＳ２からなることが最も好ましい。さらに、一般的には、本発明の方法において溶媒Ｓ１、溶媒Ｓ２又は追加の溶媒としてハロゲン化溶媒を使用しないことが好ましい。
【００３８】
溶媒Ｓ１として、上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子中に含有される１又は複数の治療剤に対する溶媒である溶媒が選択される。溶媒Ｓ１中の上記治療剤（複数の場合がある）の溶解性は、２０℃において１０ｇ／ｌ以上であることが好ましい。これに関連して、溶解性は、上記溶媒の体積（すなわち、溶質に加えた溶媒の体積）当たりの溶解物質（溶質）の重量として示される。
【００３９】
種々の溶媒中の治療剤の溶解性は文献に報告されるか、又は簡単な方式で試験することができる。しかしながら、以下の表は、好ましい治療剤の溶解性に関する追加の情報（orientation）を提供する。理解されるように、「可溶性」の用語は、関係する溶媒が関係する治療剤に対する溶媒として作用することを示す。
【００４０】
【表２】
0006505705.tif 000003
【００４１】
【表３】
0006505705.tif 000004
【００４２】
さらに、溶媒Ｓ１は上のポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される１又は複数のポリマーに対する溶媒でなくてはならない。また、上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子によって提供されるマトリクス中に含有される任意の他の選択肢のマトリクス成分に対する溶媒であることが好ましいと理解される。溶媒Ｓ１中の（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される１又は複数のポリマーの溶解性は、溶媒の体積（すなわち、溶質に加えた溶媒の体積）当たりの溶解物質（溶質）の重量として、２０℃で１００ｇ／ｌ以上であることが好ましい。
【００４３】
溶媒Ｓ１と水との必要とされる完全混和性について、「完全に混和可能」の用語は、Ｓ１と水とを全ての割合で（典型的には室温、例えば２０℃で）混合して安定な単相混合物を作製することができることを示すため、従来の様式に沿って本明細書で使用される。
【００４４】
上記ポリマー、特に医薬製剤における使用に対して承認されたポリマーの種々の溶媒における溶解性は文献に報告されるか、又は簡単な方式で試験することができる。さらに、以下の表は好ましいポリマーの溶解性に関する更なる情報を提供する。理解されるように、「可溶性」の用語は、関係する溶媒が関係するポリマーの溶媒として作用することを示す。これは、水中の溶媒の混和性又は溶解性に対して同様に適用され、その値はCRC Handbook of Chemistry and Physics, Taylor & Francis等の物理学的及び化学的なデータの数多くの標準的なコレクションに由来してもよい。また、これに関して、以下の表は追加的な概要を提供する。理解されるように、表６に示される「１００％」の値は、関係する溶媒が全ての割合で水と混和可能であることを意味する。
【００４５】
【表４】
0006505705.tif 000005
【００４６】
【表５】
0006505705.tif 000006
0006505705.tif 000007
【００４７】
【表６】
0006505705.tif 000008
【００４８】
好ましい溶媒Ｓ１は、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、テトラヒドロフラン、エタノール、及び２以上のそれらの混合物から選択される。特に好ましい溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、グリコフロール、又は２以上のそれらの混合物である。
【００４９】
本発明の方法における使用に対する溶媒Ｓ２は、溶媒Ｓ１と完全に混和可能であり、すなわち、相分離を伴わずに両方の溶媒を任意の割合で混合することができる。さらに、溶媒Ｓ２は部分的に水と混和可能である。水におけるＳ２の溶解性は、好ましくは２０℃で１重量％〜６０重量％（水及び溶媒Ｓ２を含有する混合相の総重量に対する溶媒Ｓ２の重量％として）、より好ましくは２重量％〜４０重量％である。上述の通り、かかる溶解性の値は、文献から推論可能であり、追加の目安が上の表によって提供される。
【００５０】
好ましい溶媒Ｓ２は、酢酸アルキル、特にＣ１〜Ｃ３酢酸アルキル、ギ酸アルキル、特にＣ１〜Ｃ３ギ酸アルキル、炭酸ジメチル、エチルメチルケトン、及び２以上のそれらの混合物から選択される。酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、及び２以上のそれらの混合物から選択される溶媒Ｓ２が特に好ましい。
【００５１】
本発明の方法の工程ａ）において提供される溶液中の溶媒Ｓ２に対する溶媒Ｓ１の体積比は、好ましくは１００体積％としての体積Ｓ１＋Ｓ２の合計ベースで５０体積％〜９５体積％のＳ２に対して５体積％〜５０体積％のＳ１である。５０体積％〜８０体積％のＳ２に対して２０体積％〜５０体積％のＳ１の比率が特に好ましい。
【００５２】
更なる例示のため、以下の表に幾つかの溶媒混合物中の好ましいポリマーの溶解性を列挙する。
【００５３】
【表７】
0006505705.tif 000009
0006505705.tif 000010
【００５４】
本発明による方法の工程ａ）で溶液を提供するため使用することができる手順は、特に限定されない。アプローチの例として、最初に溶媒Ｓ１と溶媒Ｓ２とを混合した後、該溶媒の混合物中に治療剤及びポリマーを溶解すること、最初に治療剤及びポリマーを溶媒Ｓ１に溶解した後、該溶液に溶媒Ｓ２を添加すること、又はＳ１の総体積の一部に治療剤を溶解し、Ｓ１の残部とＳ２との混合物にポリマーを溶解し、そのようにして得た溶液を混合することが挙げられる。一般的には、溶解した治療剤がＳ２と接触する前に、溶液Ｓ１の全部又は一部に別々に治療剤を溶解することが好ましい。一般的には、溶媒Ｓ１と溶媒Ｓ２との混合物中にポリマーを溶解すること、溶媒Ｓ１に治療剤を別々に溶解すること、そのようにして作製した溶液を合わせることが効率的な手順である。
【００５５】
本発明による方法の工程ａ）で作製される溶液において、上に定義されるポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択されるポリマーの濃度は、該溶液の総重量ベースで１重量％〜４０重量％であることが好ましい。該溶液は５重量％〜３０重量％のポリマーを含有することがより好ましい。治療剤の濃度は、上述の得られる粒子を所望の薬物負荷とするため好適に選択され得る。本発明の方法は、典型的には８０％（重量／重量）以上もの高い比率の上記溶液ａ）に溶解した治療剤が上記粒子へと組み込まれるように、高い効率で治療剤を上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子へと組み込むことができる。
【００５６】
上述の治療剤とポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択されるポリマーとを含有する溶液が工程ａ）で提供された後、そこへ水性界面活性剤溶液を添加する。工程ａ）で提供された溶液への水性界面活性剤溶液の添加は、工程ａ）で提供された溶液を撹拌しながら行われる。例えば、界面活性剤溶液を撹拌されている工程ａ）で提供された溶液へと１０秒〜５分間に亘って注いでもよい。
【００５７】
効率上の理由により、追加される界面活性剤溶液の体積を追加的に収容するのに十分大きい体積の容器において工程ａ）の溶液を作製することが好ましい。この場合、上記方法はワンポットプロセス、すなわち、上に定義される治療剤及びポリマー、並びに所望のナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含有する溶液を単一の容器において後の工程で作製することができる方法として行われ得る。
【００５８】
上記水性界面活性剤溶液は、任意に、エチルアルコール又はアセトン等の１又は複数の有機溶媒と組み合わせて、水を含有する。しかしながら、「水性」の用語によって意味されるように、該水性界面活性剤溶液において、全溶媒の５０体積％超、好ましくは７０体積％超、より好ましくは９０体積％超の体積比で水が主な溶媒である。水が、水性界面活性剤溶液における唯一の溶媒であることが特に好ましい。
【００５９】
水性界面活性剤溶液中の界面活性剤の濃度は、界面活性剤溶液の総体積ベースで０．１％（重量／体積）〜３０％（重量／体積）、好ましくは０．１％〜２０％、より好ましくは０．１％〜５％の範囲であることが好ましい。当業者に理解されるように、重量体積ベースの濃度は、典型的には２０℃における溶液の総体積１００ｍｌ当たりのｇ単位の溶質の量に対応する。
【００６０】
水性界面活性剤溶液に好適な界面活性剤には、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤を含む。例として、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、特に、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−トリブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー（商標）、ポロキサミン（商標）、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、特に、ポリソルベートとも呼ばれる、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（商標）、Ｓｐａｎ（商標））、スクロースエステル（Ｓｉｓｔｅｒｎａ（商標）、リョートーシュガーエステル、東京）、ゼラチン、ポリビニルプロリドン、脂肪アルコールポリグリコシド、Ｃｈａｒｐｓ、Ｃｈａｒｐｓｏ、デシル−β−Ｄ−グリコピラノシド、デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエトキシル化脂肪酸エーテル（Ｂｒｉｊ（商標））、トリトンＸ１００、又はそれらの混合物から選択することができる。界面活性剤として、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−トリブロックコポリマー、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、特にポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートが好ましい。
【００６１】
水性界面活性剤溶液は、水、任意の追加の溶媒及び界面活性剤以外の他の成分を含有してもよい。上述のポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）が高ｐＨ値の水溶液中で溶解性を増す傾向があるという事実より、水性界面活性剤溶液のｐＨ値は６以下、好ましくは５以下、最も好ましくは４以下であることが好ましい。３より低いｐＨ値は、典型的には使用されない。かかるｐＨは水性界面活性剤溶液に緩衝液を添加することによって簡便に調整され得る。
【００６２】
さらに、イオン強度を高めるため、工程ｂ）で添加される水性界面活性剤溶液が水に溶解する塩（ＮａＣｌ等）を含む場合に有利であることが分かった。かかる塩を使用する場合、典型的には、水性界面活性剤溶液１ｌ当たり１ｇ〜５ｇの濃度で溶解される。工程ｂ）で添加される水性界面活性剤溶液に含有され得る別の任意の成分は溶解され、糖、好ましくは単糖及び／又はショ糖等の二糖であり、水性界面活性剤溶液の粘度を変更することができる。糖を使用する場合、その濃度は、一般的には水性界面活性剤溶液中に１ｇ／ｌ〜５０ｇ／ｌ、好ましくは５ｇ／ｌ〜３０ｇ／ｌの範囲である。また、これに関して、濃度は添加される溶媒の体積に対する溶質の量を視野に入れて与えられる。
【００６３】
本発明による方法では、水性界面活性剤溶液は、工程ａ）で提供された溶液の体積の少なくとも２倍の体積で工程ａ）で提供された溶液に工程ｂ）において添加される。水性界面活性剤溶液の体積は、工程ａ）で提供された溶液の体積の少なくとも３倍であることが好ましい。非常に大きな体積の水性界面活性剤溶液を使用して上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を作製することができるが、溶媒及び他の成分の消費を低減するため体積を低い水準に保つことが好ましい。そのため、水性界面活性剤溶液の体積は、一般的には工程ａ）で提供された溶液の体積の５倍未満である。
【００６４】
水性界面活性剤溶液を工程ａ）で提供された溶液に添加すると、水性界面活性剤溶液は、得られる混合物中で連続相を形成し、同時に、治療剤及びポリマーが溶解されている溶媒Ｓ１及び溶媒Ｓ２に対する抽出媒質として作用する。そのため、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の懸濁物は、工程ａ）で提供された溶液への水性界面活性剤溶液の添加によって数分以内、又は更には１分未満に自発的に形成する。粒子の形成は、例えば蒸発による、上記混合物からの溶媒の除去を何ら必要とせずに起こる。例えば水相の添加中に撹拌のエネルギーを変化することにより、又は水性界面活性剤相の組成を変化することによって、この方法においてナノ粒子及び／又はミクロ粒子の粒径及び粒径分布を簡便に制御可能であることがわかった。
【００６５】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の懸濁物が形成された後、粒子を液相から単離して、例えば、抽出、噴霧乾燥、流動床乾燥、凍結乾燥、遠心分離、蒸発、及び／又は濾過を含む従来の方法によって乾燥することができる。また、必要に応じて、これらの方法を使用して溶媒Ｓ１及び／又は溶媒Ｓ２の残留物を除去することができる。揮発性溶媒は、蒸発によって粒子から簡便に除去され得る。揮発性の高くない溶媒は、抽出等の当該技術分野で確立された他の方法によって除去され得る。また、必要に応じて、本発明の方法に洗浄工程を追加することができる。ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含有する乾燥した、再構成可能な粉体を得るための特に簡便な工程は、粒子が形成された後の粒子の凍結乾燥である。
【００６６】
本発明による方法の好ましい実施形態によれば、工程ｂ）及び工程ｃ）で形成されたナノ粒子及び／又はミクロ粒子を、追加的に多糖で被覆する。かかるコーティング剤は、本発明に従ってナノ粒子及び／又はミクロ粒子のいずれかに塗布され得る。しかしながら、マトリクス中にセルロースエーテル又はセルロースエステルを含有しないそれらのナノ粒子及び／又はミクロ粒子、すなわち、ポリマーとして上述のポリマー（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を含有するがポリマー（ｉ）を含有しないものにコーティング剤を塗布することが特に好ましい。
【００６７】
かかるコーティング剤を当業者に既知の様々な手順で塗布することができる。簡便な方法は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子と多糖の溶液とを接触させた後、例えば蒸発、凍結乾燥、又は他の従来の方法によってコーティングから溶媒を除去するものである。溶媒の除去に先立って、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の表面に付着していない余剰の溶液を、例えば濾過、遠心分離、又は他の従来の方法によって除去することができる。多糖を含有するコーティング溶液に対する溶媒として、水が好ましいが、他の溶媒を同様に使用してもよい。好ましくは、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を実質的に攻撃又は溶解しない溶媒を使用しなければならないと理解される。例えば、水を使用する場合、そのｐＨを６以下、好ましくは５以下、より好ましくは４以下に調整することが有用な場合がある。ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を被覆するために使用される溶液中の多糖の濃度は、溶液の総体積に対する溶質の量として０．１ｇ／ｌ〜１０ｇ／ｌ、好ましくは１ｇ／ｌ〜１０ｇ／ｌの範囲であることが好ましい。典型的には、コーティング剤は、８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上の多糖を含有する。コーティング剤は多糖からなることが特に好ましい。
【００６８】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を被覆するための好適な多糖は、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、イヌリン、グアーガム、デキストラン、コンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸、及び２以上のそれらの組合せから選択される。特に好ましい実施形態によれば、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子上に被覆される多糖は、その粒子によって提供されるマトリクス中に含有されるポリマーに適合される。そのため、例えば、キトサン等の正に帯電した基を含有する多糖は、負に帯電した基を有するポリマー、特に上のポリマー（ｉｉ）と定義されるメタクリル酸のコポリマーを含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子上に被覆されることが好ましい。更なる例として、アルギン酸塩等の負に帯電した基を含有する多糖は正に帯電した基を有するポリマー、特に上に定義されるポリマー（ｉｉｉ）に包含されるトリアルキルアンモニウム基を含有する単位を有するコポリマーを含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子上に被覆されることが好ましい。キトサン及びアルギン酸塩、特にキトサンが被覆に対する多糖として最も好ましい。
【００６９】
治療剤を含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子を、例えば乾燥粉体として簡便に保存することができる。
【００７０】
したがって、更なる態様によれば、本発明は、治療剤を含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子（被覆されたナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む）を含有する医薬製剤（医薬品とも呼ぶ）を提供する。
【００７１】
本態様によれば、本発明による医薬製剤はナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含み、該粒子はセルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有する。
【００７２】
上記医薬製剤は、上に定義される本発明による方法によって簡便に得ることができる。本発明の方法及びその全ての好ましい態様に関して、例えば、粒径及び粒径分布、治療剤、マトリクス成分、特にポリマー（ｉ）〜（ｉｉｉ）に関して上に提供される開示は、該方法によって得ることができるナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含有する医薬製剤に関しても適用されると理解される。
【００７３】
上に説明されるように、これらの製剤は、一般的には、患者、特にヒト患者への経口投与に対して適合される。上記製剤は、結腸への治療剤の送達、及び結腸における治療剤の吸収を達成するのに特に適している。
【００７４】
任意には、本発明による医薬製剤は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子に加えて、１又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。医薬組成物の製剤に使用することができる薬学的に許容可能な例示的な賦形剤は、担体、ベヒクル、希釈剤、溶媒、例えば、エタノール又はイソプロパノールを含む一価アルコール、及び多価アルコール、例えば、グリコール及び食用油、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル；結合剤、補助剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色剤、風味剤、防腐剤、酸化防止剤、加工剤、薬物送達調整剤及び薬物送達促進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、又はイオン交換樹脂から選択される。他の好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載される。
【００７５】
理解されるように、本発明による医薬製剤は、医薬品としての使用、又はヒト若しくは動物の身体、特にヒトの身体の治療的又は予防的な処置における使用に対する。該製剤は、経口（orally）投与され、特に経口的に（perorally）投与されることが好ましい。そのため、本発明による好ましい医薬製剤は、経口製剤である。特に該製剤は、ヒト又は動物の患者による飲み込みが可能な固体形態、好ましくは錠剤又はカプセル剤の形態をとる。典型的には、カプセル剤はナノ粒子及び／又はミクロ粒子で充填されたカプセルである。
【００７６】
その程度まで、本発明は、医薬製剤を作製する方法も包含し、上記医薬製剤は、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びその混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含み、該方法は、上に開示される本発明の方法によるナノ粒子及び／又はミクロ粒子を作製する工程を含む。必要に応じて又は望ましい場合は、医薬製剤又は医薬品の作製方法は、最終医薬製剤を形成する１又は複数のその後の工程を含んでもよい。
【００７７】
理解されるように、この方法によって作製された医薬製剤は、医薬品としての使用に対する、又はヒト若しくは動物の身体、特にヒトの身体の治療的若しくは予防的な処置における使用に対する。該製剤は、経口投与され、特に経口的に投与されることが好ましい。そのため、本発明の方法によって作製される好ましい医薬製剤又は好ましい医薬品は、経口製剤である。特に該製剤は、ヒト又は動物の患者による飲み込みが可能な固体形態、好ましくは錠剤又はカプセル剤の形態をとる。
【００７８】
本発明による医薬製剤を作製する又は医薬品を作製する方法は、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の作製後の追加の工程として、１又は複数の以下の工程、
（ｉ）ナノ粒子及び／又はミクロ粒子と１又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを合わせる工程、
（ｉｉ）ヒト又は動物の患者による飲み込みが可能な固体形態、特に錠剤又はカプセル剤の医薬製剤又は医薬品を提供する工程、
を含んでもよい。
【００７９】
医薬製剤に含まれる好ましい治療剤は、ラロキシフェン（すなわち、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾチオフェン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−メタノン）、アトルバスタチン（すなわち、（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−５−プロパン−２−イルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）、ロスバスタチン（すなわち、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸）、クエチアピン（すなわち、（２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール）、デュロキセチン（すなわち、（（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン）及びアセナピン（すなわち、（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−ｒｅｌ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）から、これらの薬剤の薬学的に許容可能な塩形態を含めて選択される。
【００８０】
したがって、本発明は、本発明による方法によって利用可能となる以下の好ましい医薬製剤を更に提供する。
【００８１】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたラロキシフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、該医薬製剤は、骨粗鬆症又は乳癌の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は、結腸へと送達され、結腸から全身に吸収される。
【００８２】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたアトルバスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、該医薬製剤は、高血中コレステロールレベル、脂質代謝異常、又は心血管疾患の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は結腸へと送達され、結腸から全身に吸収される。
【００８３】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたロスバスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、該医薬製剤は、高血中コレステロールレベル、脂質代謝異常、又は心血管疾患の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は、結腸へと送達され、結腸から全身に吸収される。
【００８４】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたクエチアピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、該医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、又はうつ病性障害の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は、結腸へと送達され、結腸から全身的に吸収される。
【００８５】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたアセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、該医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、又はうつ病性障害の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は、結腸へと送達され、結腸から全身に吸収される。
【００８６】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたアリピプラゾール又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、該医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、又はうつ病性障害の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は、結腸へと送達され、結腸から全身に吸収される。
【００８７】
ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、その粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散されたデュロキセチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、また任意に多糖コーティング剤を含有する。特に好ましい実施形態では、上記医薬製剤は、不安障害、うつ病性障害、又は緊張性尿失禁の治療又は予防における使用に対するものであり、経口投与される。治療剤は、結腸へと送達され、結腸から全身に吸収される。
【００８８】
上に記載される本発明の重要な態様を、以下の項目に追加的に要約する。
【００８９】
１．ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を製造する方法であって、該粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有し、上記方法が、
ａ）ａ１）溶解形態の上記１又は複数の治療剤と、
ａ２）溶解形態の上記１又は複数のポリマーと、
ａ３）（ｉ）水と完全に混和可能であり、上記１又は複数の治療剤に対する溶媒であるとともに、上記１又は複数のポリマーに対する溶媒である少なくとも１つの溶媒Ｓ１と、（ｉｉ）溶媒Ｓ１と完全に混和可能であり、水と部分的に混和可能である少なくとも１つの溶媒Ｓ２とを含有する溶媒混合物と、
を含有する溶液を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）で提供された上記溶液を撹拌しながら、工程ａ）で提供された上記溶液の体積の少なくとも２倍の体積の水性界面活性剤溶液を工程ａ）で提供された上記溶液に添加する工程と、
ｃ）溶媒Ｓ１及び溶媒Ｓ２を上記水性界面活性剤溶液へと抽出することにより、上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を形成させる工程と、
を含む、方法。
【００９０】
２．工程ａ）で提供された溶液が単相溶液である、項１に記載の方法。
【００９１】
３．工程ａ）において上記溶液を作製するため使用される溶媒混合物が少なくとも９０％（体積／体積）のＳ１及びＳ２を含有する、項１又は２に記載の方法。
【００９２】
４．溶媒Ｓ１が、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、テトラヒドロフラン、エタノール、及び２以上のそれらの混合物から選択される、項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【００９３】
５．溶媒Ｓ２が、酢酸アルキル、ギ酸アルキル、炭酸ジメチル、エチルメチルケトン、及び２以上のそれらの混合物から選択される、項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【００９４】
６．工程ａ）で提供された溶液中の溶媒Ｓ２に対する溶媒Ｓ１の体積比が、体積Ｓ１＋Ｓ２の合計ベースで５０体積％〜９５体積％のＳ２に対して５体積％〜５０体積％のＳ１である、項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【００９５】
７．工程ａ）で提供された上記溶液中の上記１又は複数のポリマーの濃度が、工程ａ）で提供された上記溶液の総重量ベースで１重量％〜４０重量％である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【００９６】
８．上記水性界面活性剤溶液中の上記界面活性剤の濃度が、上記界面活性剤の総体積ベースで０．１％（重量／体積）〜３０％（重量／体積）の範囲である、項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【００９７】
９．上記界面活性剤溶液中の界面活性剤が、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−トリブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、及び２以上のそれらの混合物から選択される、項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【００９８】
１０．上記水性界面活性剤溶液のｐＨ値が６以下である、項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【００９９】
１１．工程ｂ）で添加される上記水性界面活性剤溶液が溶解した塩を含有する、項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【０１００】
１２．工程ｂ）で添加される上記水性界面活性剤溶液が溶解した糖を含有する、項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【０１０１】
１３．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子が多糖により形成されたコーティングを持ち、上記方法が工程ｃ）で形成されるナノ粒子及び／又はミクロ粒子と多糖の溶液とを接触させ、上記溶媒を除去して上記コーティングを形成する工程を更に含む、項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【０１０２】
１４．上記多糖が、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、イヌリン、グアーガム、デキストラン、コンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸、及び２以上のそれらの組合せから選択される、項１３に記載の方法。
【０１０３】
１５．被覆されたナノ粒子及び／又はミクロ粒子が、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有するミクロ粒子である、項１３又は１４のいずれか１項に記載の方法。
【０１０４】
１６．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子がレーザー散乱によって特定される粒径１０ｎｍ〜１０００μｍを有する、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【０１０５】
１７．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子がレーザー散乱によって特定される粒径５０ｎｍ〜１００μｍを有する、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【０１０６】
１８．上記治療剤が、ＢＣＳ分類系又はＢＤＤＣＳ分類系の少なくとも一方においてクラスＩＩ又はクラスＩＩＩに分類される治療剤から選択される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【０１０７】
１９．上記治療剤がラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アセナピン、アリピプラゾール、メトトレキサート、グルカゴン、バソプレッシン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エゼチミブ、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、ボセンタン、シタラビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ジルチアゼム、ベラパミル、コルチゾール、エストラジオール、プロゲステロン、タモキシフェン、モルヒネ、ブプレノルフィン、セレギリン、リセドロン酸、テルブタリン、チルドロン酸、ゾレドロン酸、ジプラシドン、ナロキソン、パミドロン酸、エチドロン酸、アルベンダゾール、アミドリン、カルベジロール、パクリタキセル、ドセタキセル、メサラジン、ブデソニド、プレドニソン、パラセタモール、デキサメタゾン、オメプラゾール、リスペリドン、Ｌ−ドーパ、ジクロフェナク、メトプロロール、ブレオマイシン、ペリンドプリル、トランドラプリル、ラミプリル、シラザプリル、モエキシプリル、スピラプリル、フルオロウラシル、イブプロフェン、ニフェジピン、オンダンセトロン、リバスチグミン、シンバスタチン、ロサルタン、エプロサルタン、リシノプリル、及びカプトプリル、又は適宜、それらの薬学的に許容可能な塩形態から選択される、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【０１０８】
２０．上記治療剤が、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アリピプラゾール、及びアセナピン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩形態から選択される、項１９に記載の方法。
【０１０９】
２１．上記治療剤が、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の総重量ベースで１重量％〜４０重量％の量でナノ粒子及び／又はミクロ粒子中に含有される、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【０１１０】
２２．上記治療剤が、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の総重量ベースで５重量％〜２０重量％の量でナノ粒子及び／又はミクロ粒子中に含有される、項２１に記載の方法。
【０１１１】
２３．上記治療剤が非晶質固体としてマトリクス中に分散されるか、又は固溶体の形態である、項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【０１１２】
２４．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、該マトリクスの総重量ベースで９０重量％以上の量でセルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有する、項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【０１１３】
２５．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ  ＡＳ）、及びそれらの混合物から選択されるセルロースエーテル又はセルロースエステルを含有する、項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【０１１４】
２６．上記マトリクスが、エチルセルロース、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ、又はＨＰＭＣ  ＡＳから選択されるセルロースエーテル又はセルロースエステルを含有する、項２４に記載の方法。
【０１１５】
２７．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、メタクリル酸と、ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸メチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−メタクリル酸）、及びそれらの混合物から選択される１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマーを含有する、項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【０１１６】
２８．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、又はそれらの混合物から選択される２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマーを含有する、項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【０１１７】
２９．医薬製剤を作製する方法であって、該医薬製剤が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有するナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含み、項１〜２８のいずれかの方法に従って上記方法がナノ粒子及び／又はミクロ粒子を作製する工程を含む、方法。
【０１１８】
３０．ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の作製後、追加の工程として、以下の１又は複数の工程、
（ｉ）ナノ粒子及び／又はミクロ粒子と１又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを合わせる工程、
（ｉｉ）ヒト又は動物の患者による飲み込みが可能な固体形態の医薬製剤又は医薬品を提供する工程、
を含む、項２９に記載の方法。
【０１１９】
３１．ヒト又は動物の患者による飲み込みが可能な固体形態が錠剤又はカプセル剤である、項３０に記載の方法。
【０１２０】
３２．ナノ粒子及び／又はミクロ粒子を含む医薬製剤であって、該粒子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有するマトリクス中に非結晶形態で分散された１又は複数の治療剤を含有する、医薬製剤。
【０１２１】
３３．項１〜１１のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、項３２に記載の医薬製剤。
【０１２２】
３４．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子がレーザー散乱によって特定される粒径１０ｎｍ〜１０００μｍを有する、項３２又は３３に記載の医薬製剤。
【０１２３】
３５．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子がレーザー散乱によって特定される粒径５０ｎｍ〜１００μｍを有する、項３２又は３３に記載の医薬製剤。
【０１２４】
３６．上記治療剤が、ＢＣＳ分類系又はＢＤＤＣＳ分類系の少なくとも一方においてクラスＩＩ又はクラスＩＩＩに分類される治療剤から選択される、項３２〜３５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１２５】
３７．上記治療剤がラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アセナピン、アリピプラゾール、メトトレキサート、グルカゴン、バソプレッシン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エゼチミブ、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、ボセンタン、シタラビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ジルチアゼム、ベラパミル、コルチゾール、エストラジオール、プロゲステロン、タモキシフェン、モルヒネ、ブプレノルフィン、セレギリン、リセドロン酸、テルブタリン、チルドロン酸、ゾレドロン酸、ジプラシドン、ナロキソン、パミドロン酸、エチドロン酸、アルベンダゾール、アミドリン、カルベジロール、パクリタキセル、ドセタキセル、メサラジン、ブデソニド、プレドニソン、パラセタモール、デキサメタゾン、オメプラゾール、リスペリドン、Ｌ−ドーパ、ジクロフェナク、メトプロロール、ブレオマイシン、ペリンドプリル、トランドラプリル、ラミプリル、シラザプリル、モエキシプリル、スピラプリル、フルオロウラシル、イブプロフェン、ニフェジピン、オンダンセトロン、リバスチグミン、シンバスタチン、ロサルタン、エプロサルタン、リシノプリル、及びカプトプリル、又は適宜、それらの薬学的に許容可能な塩形態から選択される、項３２〜３５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１２６】
３８．上記治療剤が、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、クエチアピン、デュロキセチン、アリピプラゾール、及びアセナピン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩形態から選択される、項３７に記載の医薬製剤。
【０１２７】
３９．上記治療剤が、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の総重量ベースで１重量％〜４０重量％の量でナノ粒子及び／又はミクロ粒子中に含有される、項３２〜３８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１２８】
４０．上記治療剤が、ナノ粒子及び／又はミクロ粒子の総重量ベースで５重量％〜２０重量％の量でナノ粒子及び／又はミクロ粒子中に含有される、項３９に記載の医薬製剤。
【０１２９】
４１．上記治療剤が非晶質固体としてマトリクス中に分散されるか、又は固溶体の形態である、項３２〜４０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３０】
４２．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、該マトリクスの総重量ベースで９０重量％以上の量でセルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸と１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマー、２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、及びそれらの混合物から選択される１又は複数のポリマーを含有する、項３２〜４１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３１】
４３．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ  ＡＳ）、及びそれらの混合物から選択されるセルロースエーテル又はセルロースエステルを含有する、項３２〜４２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３２】
４４．上記マトリクスが、エチルセルロース、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ、又はＨＰＭＣ  ＡＳから選択されるセルロースエーテル又はセルロースエステルを含有する、項４３に記載の医薬製剤。
【０１３３】
４５．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、メタクリル酸と、ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸−コ−メタクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸メチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−メタクリル酸）、及びそれらの混合物から選択される１又は複数の（メタ）アクリル酸エステルとのコポリマーを含有する、請項３２〜４４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３４】
４６．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子のマトリクスが、ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、又はそれらの混合物から選択される２以上の（メタ）アクリル酸エステルのコポリマーを含有する、請求項３２〜４５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３５】
４７．上記ナノ粒子及び／又はミクロ粒子が多糖によって形成されるコーティングを持つ、項３２〜４６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３６】
４８．上記多糖が、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、イヌリン、グアーガム、デキストラン、コンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸、及び２以上のそれらの組合せから選択される、項４７に記載の医薬製剤。
【０１３７】
４９．薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、項３２〜４８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３８】
５０．経口投与され、ヒト又は動物の身体の治療的処置において使用される、項３２〜４９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１３９】
５１．経口投与される、医薬品として使用される、項３２〜４９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１４０】
５２．経口製剤である、項３２〜４９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０１４１】
５３．錠剤又はカプセル剤である、項３２〜５１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、上及び添付の特許請求の範囲に定義される発明はこれらの実施例に具体的に示される実施形態に制限されないと理解される。
【０１４３】
本出願の内容では、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ  １８２０垂直粉体ゴニオメーター及びＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ  １７１０制御ユニットを備えたＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ  １８３０ジェネレーターを用いて粉末Ｘ線回折を行った。
【０１４４】
ガイドライン（FDA, Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In VivoCorrelations, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1997、FDA, SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1997）に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを経口製剤に対する予測ツールとして求めた。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの測定方法を以下に詳述する。
【０１４５】
試薬は全て分析グレードであり、Sigma-Aldrich（ドイツ）から購入した。ラロキシフェン塩酸塩ＣＲＳ（Ｙ０００１１３４  Ｂａｔｃｈ  １．０）をEDQM（フランス）から購入した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出法及び緩衝液組成は、文献（Dressmann J.B., Amidon G.L., Reppas C., Shah V.P., Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms, Pharmaceutical Research, 15(1), 1998、Fotaki N., Vertzoni M., Biorelevant Dissolution Methods an Their Applications in In Vitro-In Vivo Correlations for Oral Formulations, The Open Drug Delivery Journal, 4, 2010）に記載される設定条件の通りである。酵素又は天然界面活性剤を使用せず、合成界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムのみを使用して緩衝液系を作製した。溶解媒質の組成を表８に示す。全ての試薬を（Merck-MilliporeのＭＩＬＬＩ−Ｑ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｗａｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍで精製した）脱イオン水に添加し、室温で撹拌して透明な溶液を得た。上記媒質のｐＨを制御し、希塩酸又は水酸化ナトリウムの溶液で調整した。
【０１４６】
【表８】
0006505705.tif 000011
【０１４７】
アメリカ薬局方２６／ヨーロッパ薬局方６．０（２．９．３）の要件に従い、ＵＳＰ２パドル装置（スイス、SotaxのＡＴ７  ｓｍａｒｔ）を使用して、ヨーロッパ薬局方の補遺６．６に公開されるモノグラフ２３７５の変法により放出プロファイルの測定を行った。薬物含有製剤（５０±０．５ｍｇ）を容器に移し、その容器を予熱した媒質９００ｍＬで満たした。上記媒質をパドル翼により５０ｒｐｍで継続的に撹拌し、上記水浴の温度を３７±０．５℃に維持した。２ｍＬシリンジに適合させたシリンジフィルタ（再生セルロース）を通して手作業の試料採取を行った。同体積の新たな媒質により試料の体積を補充した。シリンジフィルタを通して新たな媒質を注入して戻すことで（back-injected）、保持された粒子を洗浄して上記溶解容器へと戻した。各試料採取時間に放出される薬物の量をＲＰ−ＨＰＬＣ分析により測定した。
【０１４８】
実施例１
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。５００ｍｇのラロキシフェン塩酸塩を含有する１．５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２５００ｒｐｍで１０分間、及び３０００ｒｐｍで６分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１４９】
その後、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。撹拌を約６０秒間継続する。ミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、５０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、５０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除する。抽出によりＤＭＳＯを除去する。３時間後、ｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の１％キトサン溶液４００ｍｌで２時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１５０】
実施例１の粒子について特定されたｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図５に示す。粉末Ｘ線回折を使用して、製造した製剤中の活性薬剤の構造を図２において特定した。参照としてラロキシフェンのＸ線ディフラクトグラムを図１に示す。 
【０１５１】
ラットにおいて薬物動態研究を行った。実施例１の粒子を４匹のラットに１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与した。図１０は、実施例１の粒子のｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を示す。
【０１５２】
実施例２
１．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及び１．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのラロキシフェン塩酸塩を含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１５３】
１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。６０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。４５分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、１５０分間蒸発を続ける。
【０１５４】
ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、キトサン５ｇを含有するｐＨ４．０の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液５００ｍｌで２時間に亘ってナノ粒子及びミクロ粒子を被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１５５】
実施例２のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図６に示す。粉末Ｘ線回折を使用して、製造物（the manufactured）中の活性薬剤の結晶構造を特定した。図３は実施例２のＸ線ディフラクトグラムを示す。ラットにおいて薬物動態研究を行った。実施例２の粒子を４匹のラットに１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与した。図１０は、実施例２の粒子のｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を示す。
【０１５６】
実施例３
７５０ｍｇ  ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのラロキシフェン塩酸塩を含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース２５０ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用いて３０００ｒｐｍで更に１０分間ポリマー溶液中に分散させる。
【０１５７】
１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。
【０１５８】
ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１５９】
実施例３のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図７に示す。粉末Ｘ線回折を使用して、作製した製剤中の活性薬剤の状態を特定した。図４は実施例３のＸ線ディフラクトグラムを示す。ラットにおいて薬物動態研究を行った。実施例３の粒子を４匹のラットに１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与した。図１０は、実施例３のｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を示す。
【０１６０】
実施例４
１５００ｍｇ  ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６０／４０％（体積／体積））の混合物１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのラロキシフェン塩酸塩を含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０％（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用いて３０００ｒｐｍで更に１０分間ポリマー溶液中に分散させる。
【０１６１】
２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１６２】
実施例４のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図８に示す。ラットにおいて薬物動態研究を行った。実施例４の粒子を４匹のラットに１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与した。図１０に、実施例４の粒子のｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を示す。
【０１６３】
実施例５
３．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６０／４０％（体積／体積））の混合物１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。５００ｍｇのラロキシフェン塩酸塩を含有する１．５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１６４】
１０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．５の１００ｍｍｏｌクエン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．５の１００ｍｍｏｌクエン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．５の１００ｍｍｏｌクエン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．５の１００ｍｍｏｌクエン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．５の１００ｍｍｏｌクエン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。
【０１６５】
ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ６．５の２０ｍｍクエン酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子を、２時間に亘って１％アルギン酸ナトリウム７００ｍｌで被覆し、濾過し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。実施例５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図９に示す。
【０１６６】
実施例６
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１６７】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＮＭＰを除去する。２時間後、懸濁物をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１６８】
粉末Ｘ線回折を使用して、製造した製剤中の活性薬剤の結晶構造を特定した。参照としてアトルバスタチンのＸ線ディフラクトグラムを図１１に示す。図１２は、実施例６のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【０１６９】
実施例７
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１７０】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、上記ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。３．５時間後、懸濁物を、０．２５％ＰＶＡ（重量／体積）を含有するｐＨ３４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１７１】
実施例８
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで３０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１７２】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。３時間後、懸濁物を、０．２５％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（重量／体積）を含有するｐＨ３．６の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１７３】
実施例９
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのＴＨＦ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１７４】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を１Ｌの二口フラスコに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチル及びＴＨＦを排除する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３時間後、懸濁物を０．２５％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（重量／体積）を含有するｐＨ３．６の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１７５】
実施例１０
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのアセトン溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１７６】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を１Ｌの二口フラスコに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチル及びアセトンを排除する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３時間後、懸濁物をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１７７】
実施例１１
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１７８】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを２０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子を２ｇのキトサンを含有するｐＨ３．６の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２００ｍｌで１時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１７９】
実施例１２
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで５分間に亘り上記ポリマー溶液中に分散させる。
【０１８０】
その後、２．５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを２０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、５．０ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、２．５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１８１】
実施例１３
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１８２】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１８３】
図１３に実施例１３のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【０１８４】
実施例１４
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで７分間及び３０００ｒｐｍで１１分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１８５】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。３．５時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．８の２０ｍｍ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の１％キトサン溶液２００ｍｌで２時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１８６】
実施例１４のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図１４に示す。
【０１８７】
実施例１５
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで７分間及び３０００ｒｐｍで１１分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１８８】
その後、２．５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、５．０ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。３．５時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．８の２０ｍｍ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の１％キトサン溶液２００ｍｌで１時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１８９】
実施例１６
２．０ｇのポリマーエチルセルロースを酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１９０】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ３．８の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１９１】
実施例１７
２．０ｇのポリマーＨＰＭＣ  ＡＳ＿ＨＧのポリマーを酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１９２】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ３．８の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ３．６の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１９３】
実施例１８
２．０ｇのポリマーＣＡＰを酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアトルバスタチンＣａ塩三水和物を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１９４】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ３．６の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ３．８の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１９５】
実施例１９
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００をギ酸イソプロピルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのロスバスタチンＣａ塩を含有する１．０ｍＬのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０１９６】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２０分後にナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．０５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒のギ酸イソプロピルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。９０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．８の２０ｍｍ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．６の１％キトサン溶液２００ｍｌで１時間に亘って被覆し、濾過し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１９７】
実施例２０
２．０ｇのポリマーエチルセルロースを酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのロスバスタチンＣａ塩を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に上記ポリマー溶液中に分散させる。
【０１９８】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．０５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．０５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．０５％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０１９９】
実施例２１
１．５ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、ポリマー溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのロスバスタチンＣａ塩を含有する１．５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで７分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、３０００ｒｐｍで更に８分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２００】
その後、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５０％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．５％ＰＶＡを含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２０１】
図１５に、実施例２１の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。実施例２１の粒子を４匹のラットに１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与した。図１７に、実施例２１のｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を示す。
【０２０２】
実施例２２
１．５ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及び５００ｍｇのＨＰＭＣ  ＡＳ−ＨＧを酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのロスバスタチンＣａ塩を含有する１．５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２０３】
その後、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．５％ＰＶＡを含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２０４】
図１６に、実施例２２の粒子の放出プロファイルを示す。実施例２２の粒子を４匹のラットに１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与した。図１７に、実施例２２の粒子について得られたｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を示す。
【０２０５】
実施例２３
１．５ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのロスバスタチンＣａ塩を含有する１．５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、３０００ｒｐｍで更に１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２０６】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中ＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを１５分後に、ｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬを３０分後にそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．５％ＰＶＡを含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２０７】
実施例２４
２．５ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（７０／３０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。５００ｍｇのクエチアピンフマル酸塩を含有する２．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで１３分間、及び３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２０８】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後にナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯ及びＮＭＰを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌを用いて遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２０９】
粉末Ｘ線回折を使用して、作製した製剤中の活性薬剤の状態を特定した。図１９に実施例２４の粒子のＸ線ディフラクトグラムを示す。参照としてクエチアピンフマル酸塩のＸ線ディフラクトグラムを図１８に示す。
【０２１０】
実施例２５
２．０ｇのポリマーＨＰＭＣＰ  ＨＰ  ５５Ｓを酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩を含有するＤＭＳＯ溶液２．０ｍｌを機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２１１】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後に２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを、３０分後にｐＨ４．０のコハク酸緩衝液２５０ｍＬをそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過により分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間に亘り真空にする。０．５％ＰＶＡを含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌのコハク酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によりナノ粒子及びミクロ粒子を洗浄する。最後に懸濁物を遠心分離又は濾過によって所望の体積まで濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２１２】
実施例２５の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図２０に示す。
【０２１３】
実施例２６
０．５ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））５ｍｌに溶解し、１．５ｇのＨＰＭＣ  ＨＰ  ５５Ｓを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解する。両方のポリマー溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩を含有するＤＭＳＯ溶液２．０ｍｌを機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２１４】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後に２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを、３０分後にｐＨ４．０の水２５０ｍＬをそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過により分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。０．５％ＰＶＡを含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌコハク酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によってナノ粒子及びミクロ粒子を洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２１５】
実施例２６の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図２１に示す。
【０２１６】
実施例２７
０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔポリマーＦＳ３０Ｄを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））５ｍｌに溶解する。１．５ｇのポリマーＨＰＭＣＰ  ＨＰ５５Ｓを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、両方の溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩を含有する２．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２１７】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後に２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．０５％（重量／体積））１００ｍＬを、３０分後にｐＨ３．６の水２５０ｍＬをそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過により分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌコハク酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によってナノ粒子及びミクロ粒子を洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２１８】
実施例２８
２．０ｇのポリマーＣＡＰを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩を含有する２．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２１９】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後に２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．０５％（重量／体積））１００ｍＬを、３０分後にｐＨ３．６の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２５０ｍＬをそれぞれ添加する。４０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過により分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、更に６０分間真空にする。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２２０】
実施例２９
２．０ｇのポリマーＨＰＭＣＰ  ＨＰ  ５５Ｓを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（７０／３０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのデュロキセチン塩酸塩を含有する３．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２２分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２２１】
その後、２．５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８溶液（３．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰｏｌｏｘａｍｅｒ溶液（１６％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１０分後にｐＨ３．６の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液３００ｍＬを添加する。２０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を濾過により分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、５．０ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰｏｌｏｘａｍｅｒ溶液（１６％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子を、０．１％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２２２】
粉末Ｘ線回折を使用して、製造した製剤中の活性薬剤の状態を特定し（図２３）、参照としてデュロキセチン塩酸塩のＸ線ディフラクトグラムを図２２に示す。 
【０２２３】
実施例３０
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（７０／３０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。７００ｍｇのデュロキセチン塩酸塩を含有する１．２ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２２４】
その後、２．５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、５．０ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（０．５％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．６の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで洗浄し、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２２５】
実施例３０の粒子のＸ線ディフラクトグラムを図２４に示す。
【０２２６】
実施例３１
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（７０／３０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのデュロキセチン塩酸塩を含有する１．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２２７】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（２．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（２．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（２．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子を０．２５％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ３．６の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで濾過又は遠心分離によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２２８】
実施例３１の粒子のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図２６に示す。実施例３１の粒子のＸ線ディフラクトグラムを図２５に示す。
【０２２９】
実施例３２
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとグリコフロールとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのデュロキセチン塩酸塩を含有する１．０ｍｌのグリコフロール溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２３０】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（２．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（２．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌコハク酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（２．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりグリコフロールを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子を０．２５％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ３．６の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで濾過又は遠心分離によって洗浄する。懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２３１】
実施例３３
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアセナピンマイレン塩酸塩を含有するＤＭＳＯ溶液１．０ｍｌを機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２３２】
その後、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子を０．２５％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含有するｐＨ３．８の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで濾過又は遠心分離によって洗浄する。懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２３３】
実施例３３の粒子の例のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図２７に示す。
【０２３４】
実施例３４
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアセナピンマイレン塩を含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２３５】
その後、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．８の水２Ｌで濾過又は遠心分離によって洗浄する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の１％キトサン溶液４００ｍｌで２時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２３６】
実施例３４の粒子の例のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図２８に示す。
【０２３７】
実施例３５
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＮＭＰとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアリピプラゾールを含有する１．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２３８】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、ｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＮＭＰを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．８の水２Ｌで濾過又は遠心分離によって洗浄する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の酢酸緩衝液中のｐＨ４．０の１％キトサン溶液７５０ｍｌで２時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２３９】
実施例３６
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を酢酸エチルとＮＭＰとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのアリピプラゾールを含有する１．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２４０】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、ｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＮＭＰを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ３．８の水２Ｌで濾過又は遠心分離によって洗浄する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の酢酸緩衝液中のｐＨ４．０の１％キトサン溶液７５０ｍｌで２時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２４１】
実施例３７
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。５００ｍｇのラロキシフェン塩酸塩を含有する１．５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで２０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２４２】
その後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離又は濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、ｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））２００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で抽出を適用することにより溶媒を排除する。２時間後、ｐＨ３．８の水２Ｌで濾過によりナノ粒子及びミクロ粒子を洗浄する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の酢酸緩衝液中のｐＨ４．０の１％キトサン溶液７５０ｍｌで２時間に亘り被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２４３】
実施例３８
１．０ｇのポリマーエチルセルロースＳ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのラロキシフェン塩酸塩及び１００ｍｇのポリマーＨＰＭＣ  ＡＳ−ＨＧを含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２４４】
２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．０の１００ｍｍｏｌリン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．０の１００ｍｍｏｌリン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。６０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ６．０の１００ｍｍｏｌリン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。４５分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ６．０の１００ｍｍｏｌリン酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、１５０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ６．０のリン酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、ナノ粒子及びミクロ粒子を５ｇのキトサンを含有するｐＨ４．０の１０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液５００ｍｌで２時間に亘って被覆し、濾過し、洗浄し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２４５】
実施例３９
２．０ｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（７０／３０（体積／体積））１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩及び１００ｍｇのポリマーＨＰＭＣ  ＡＳ−ＨＧを含有する１．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで１３分間、及び３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２４６】
その後、２．５ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））５０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、５．０ｇのＮａＣｌ２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、５．０ｇのＮａＣｌを含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯ及びＮＭＰを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２４７】
実施例４０
２．０ｇのポリマーエチルセルロースを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩及び１００ｍｇのポリマーＨＰＭＣ  ＡＳ−ＨＧを含有する１．０ｍｌのＮＭＰ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで１３分間、及び３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２４８】
その後、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯ及びＮＭＰを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２４９】
実施例４１
２．０ｇのポリマーエチルセルロースを酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物１５ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクエチアピンフマル酸塩及び１００ｍｇのポリマーＨＰＭＣ  ＡＳ−ＨＧを含有する２ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．０ｍｌを機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて２０００ｒｐｍで１３分間、及び３０００ｒｐｍで１５分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。
【０２５０】
その後、２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。３０分後、ナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１．０％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。室温で真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯ及びＮＭＰを除去する。２時間後、ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍｏｌ酢酸緩衝液２Ｌで遠心分離又は濾過によって洗浄する。最後に、懸濁物を所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮し、凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２５１】
実施例４２
１５００ｍｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのクロニジン塩酸塩を含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用いて３０００ｒｐｍで更に１０分間ポリマー溶液中に分散させる。
【０２５２】
２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を濾過によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２５３】
実施例４３
１５００ｍｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのカルベジロールを含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用いて３０００ｒｐｍで更に１０分間ポリマー溶液中に分散させる。
【０２５４】
２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２５５】
実施例４４
１５００ｍｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのカンデサルタンシレテキシルを含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用いて３０００ｒｐｍで更に１０分間ポリマー溶液中に分散させる。
【０２５６】
２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【０２５７】
実施例４５
１５００ｍｇのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００を酢酸エチルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌに溶解し、溶液を二重壁のガラス容器（内側の高さ１６．０ｃｍ、内径３．４ｃｍ）に移す。３５０ｍｇのプラミペキソールを含有する１．０ｍｌのＤＭＳＯ溶液を機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用い、室温にて３０００ｒｐｍで１０分間に亘りポリマー溶液中に分散させる。さらに、酢酸エチルとＤＭＳＯとの混合物（６０／４０（体積／体積））１０ｍｌ中のポリマーエチルセルロース５００ｍｇを添加した後、機械撹拌装置（２．５ｃｍの溶解機ディスクを備えた、ドイツのVMA-Getzmann GmbH製Ｄｉｓｐｅｒｍａｔ  ＦＴ）を用いて３０００ｒｐｍで更に１０分間ポリマー溶液中に分散させる。
【０２５８】
２０．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））８０ｍＬを３０００ｒｐｍで撹拌しながら連続相として添加する。約６０秒間撹拌した後、ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をビーカーに移し、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加する。ナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物をマグネチックスターラーで撹拌する。１５分後、２５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍＬを添加し、更に１５分後にナノ粒子及びミクロ粒子を遠心分離によって分離する。１Ｌの二口フラスコにおいて、２５．０ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））１００ｍｌを添加して粒子を再構成する。真空にすることにより溶媒の酢酸エチルを排除し、抽出によりＤＭＳＯを除去する。１５０分後、１２．５ｇのショ糖を含有するｐＨ４．０の１００ｍｍｏｌ酢酸緩衝液中のＰＶＡ溶液（１％（重量／体積））５０ｍＬを添加し、６０分間蒸発を続ける。ナノ粒子及びミクロ粒子をｐＨ４．０の２０ｍｍ酢酸緩衝液１Ｌで洗浄し、所望の体積まで遠心分離又は濾過によって濃縮する。最後に、濃縮したナノ粒子及びミクロ粒子の懸濁物を凍結乾燥する。適切なｐＨを有する適切な溶液に再懸濁した凍結乾燥物は、ナノ粒子又はミクロ粒子を含有する。
【図１】
0006505705.tif 000012
【図２】
0006505705.tif 000013
【図３】
0006505705.tif 000014
【図４】
0006505705.tif 000015
【図５】
0006505705.tif 000016
【図６】
0006505705.tif 000017
【図７】
0006505705.tif 000018
【図８】
0006505705.tif 000019
【図９】
0006505705.tif 000020
【図１０】
0006505705.tif 000021
【図１１】
0006505705.tif 000022
【図１２】
0006505705.tif 000023
【図１３】
0006505705.tif 000024
【図１４】
0006505705.tif 000025
【図１５】
0006505705.tif 000026
【図１６】
0006505705.tif 000027
【図１７】
0006505705.tif 000028
【図１８】
0006505705.tif 000029
【図１９】
0006505705.tif 000030
【図２０】
0006505705.tif 000031
【図２１】
0006505705.tif 000032
【図２２】
0006505705.tif 000033
【図２３】
0006505705.tif 000034
【図２４】
0006505705.tif 000035
【図２５】
0006505705.tif 000036
【図２６】
0006505705.tif 000037
【図２７】
0006505705.tif 000038
【図２８】
0006505705.tif 000039