(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0006567515.tif 000028
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、
Ｄとして表された各位置が、１０％以上のジュウテリウム富化率を有し、炭素−１３により富化されていない、
組成物。
【請求項２】
Ｄとして表された各位置が５０％以上のジュウテリウム富化率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｄとして表された各位置が９０％以上のジュウテリウム富化率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｄとして表された各位置が９８％以上のジュウテリウム富化率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
構造式：
【化４】
0006567515.tif 000029
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
構造式：
【化５】
0006567515.tif 000030
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
構造式：
【化６】
0006567515.tif 000031
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物と共に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、
前記障害が、低血圧、急速眼球運動（ＲＥＭ）行動障害、慢性心不全、ストレス関連障害、運動障害または言語障害、発作、脳虚血、鼻閉、気分障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、家族性自律神経失調症、糖尿病性自律神経症、多発性骨髄腫の状況下のアミロイドーシス、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、疼痛、進行性核上性麻痺、自律神経機能不全、青年期における起立不耐性、神経心臓性失神、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、疲労、睡眠障害、抑鬱症、小児発達障害、ノルエピネフリンの合成または作用の減少が関与する遺伝病、多系統調節障害、神経変性疾患、認知機能不全、嗅覚障害、神経内分泌障害、ならびに自己免疫障害からなる群から選択される、
使用。
【請求項１１】
請求項９に記載の使用であって、
前記障害が、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、および慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧からなる群から選択される、
使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用であって、
透析時低血圧（ＩＤＨ）が、血液透析誘発性低血圧である、
使用。
【請求項１３】
請求項９に記載の使用であって、
前記障害は、起立性低血圧である、
使用。
【請求項１４】
請求項９に記載の使用であって、
前記障害が、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、メンケス病、ビタミンＣ欠乏症、レビー小体病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、純粋自律神経不全、家族性自律神経失調症、両側内視鏡下胸部交感神経切除後状態、起立不耐性、および起立性低血圧からなる群から選択される、
使用。
【請求項１５】
請求項９に記載の使用であって、
前記障害が、神経原性起立性低血圧、慢性疼痛、睡眠障害、ナルコレプシー、不眠症、無嗅覚症、嗅覚減退、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、アルツハイマー病、自己免疫自律神経不全、食後低血圧、ライリー・デイ症候群、パーキンソン病関連自律神経失調症、血管迷走神経のおよび慢性の起立不耐性からなる群から選択される、
使用。
【請求項１６】
請求項９に記載の使用であって、
前記障害が、症候性神経原性起立性低血圧、パーキンソン病に起因する姿勢反射異常、線維筋痛、異痛症および痛覚過敏からなる群から選択される、
使用。
【請求項１７】
請求項９に記載の使用であって、
追加の治療剤をさらに含む、
使用。
【請求項１８】
請求項１７に記載の使用であって、
前記追加の治療剤が、交感神経模倣剤、Ｓアルキルイソチオウロニウム誘導体、グルココルチコイド、蘇生剤、向精神剤、陽性変力剤、抗低血圧剤作用剤、Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストからなる群から選択される、
使用。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用であって、
前記交感神経模倣剤が、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、ミドドリン、およびアメジニウムからなる群から選択される、
使用。
【請求項２０】
請求項１８に記載の使用であって、
前記Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体が、ジフェツルおよびイゾツロンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２１】
請求項１８に記載の使用であって、
前記グルココルチコイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２２】
請求項１８に記載の使用であって、
前記蘇生剤が、ベメグリド、カフェイン、カンフォラ、およびコルジアミンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２３】
請求項１８に記載の使用であって、
前記向精神剤が、アンフェタミン、アトモキセチン、ブプロピオン、デュロキセチン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、レボキセチンおよびベンラファキシンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２４】
請求項１８に記載の使用であって、
前記陽性変力剤が、強心配糖体、ストロファンチンＫ、コルグリコン、ジゴキシン、アムリノン、およびミルリノンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２５】
請求項１８に記載の使用であって、
前記Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤が、ベンセラジド、カルビドパ、メチルドパ、およびα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡからなる群から選択される、
使用。
【請求項２６】
請求項１８に記載の使用であって、
前記カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポン、トルカポン、およびニテカポンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２７】
請求項１８に記載の使用であって、
前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、イソカルボキサジド、イソニアジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、ラサギリン、およびセレギリンからなる群から選択される、
使用。
【請求項２８】
請求項１８に記載の使用であって、
前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストがピムバセリンである、
使用。
【請求項２９】
請求項１７に記載の使用であって、前記追加の治療剤が、
【化７】
0006567515.tif 000032
およびそれらの混合物からなる群から選択される構造式を有する化合物である、
使用。
【請求項３０】
請求項１７に記載の使用であって、前記追加の治療剤が、
【化８】
0006567515.tif 000033
からなる群から選択される構造式を有する化合物の混合物である、
使用。
【請求項３１】
請求項１７に記載の使用であって、前記追加の治療剤が、構造式：
【化９】
0006567515.tif 000034
を有する９０％の化合物と、構造式：
【化１０】
0006567515.tif 000035
を有する１０％の化合物との混合物である、
使用。
【請求項３２】
請求項９に記載の使用であって、
ａ．非同位体富化化合物と比較して前記化合物またはその代謝物の血漿中レベルの個体間変動の減少、
ｂ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の血漿中平均レベルの増加、
ｃ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの減少、
ｄ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの増加、および
ｅ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの被験体の治療中の臨床効果の改善
からなる群から選択される少なくとも１つの効果をさらにもたらす、
使用。
【請求項３３】
請求項９に記載の使用であって、
ａ．非同位体富化化合物と比較して前記化合物またはその代謝物の血漿中レベルの個体間変動の減少、
ｂ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の血漿中平均レベルの増加、
ｃ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの減少、
ｄ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの増加、および
ｅ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの被験体の治療中の臨床効果の改善
からなる群から選択される少なくとも２つの効果をさらにもたらす、
使用。
【請求項３４】
請求項９に記載の使用であって、
前記化合物は、対応する非同位体富化化合物と比較して、被験体において、少なくとも１種の多形発現シトクロムＰ４５０アイソフォームによる投与ユニットあたりの前記化合物の代謝の減少により特徴付けられる、
使用。
【請求項３５】
請求項３４に記載の使用であって、
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、
使用。
【請求項３６】
請求項９に記載の使用であって、
前記化合物は、非同位体富化化合物と比較して、投与ユニットあたりの被験体における少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、
使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の使用であって、
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される、
使用。
【請求項３８】
請求項９に記載の使用であって、
前記化合物は、対応する非同位体富化化合物と比較して、診断肝胆道機能エンドポイントの有害変化の低減により特徴付けられる、
使用。
【請求項３９】
請求項３８に記載の使用であって、
前記診断肝胆道機能エンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’ヌクレオチダーゼ、および血中タンパク質からなる群から選択される、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年６月１０日出願の米国仮出願第６２／０１０，０９８号明細書および２０１３年７月８日出願の同第６１／８４３，５４９号明細書（それらの開示は、あたかもそれら全体が本明細書に記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書には、新しいジヒドロキシフェニル化合物および組成物ならびに障害を治療するための医薬品としてのそれらの適用が開示されている。また、低血圧、起立性低血圧、神経原性起立性低血圧、症候性神経原性起立性低血圧、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、血液透析誘発性低血圧、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧、パーキンソン病における凍結歩行、無動、および構音障害、レビー小体型認知症、急速眼球運動（ＲＥＭ）行動障害、慢性心不全、ストレス関連障害、運動障害または言語障害、慢性疼痛、発作、脳虚血、鼻閉、気分障害、睡眠障害、ナルコレプシー、不眠症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、無嗅覚症、嗅覚減退、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病に起因する姿勢反射異常、自己免疫性自律神経不全、家族性自律神経失調症、糖尿病性自律神経症、多発性骨髄腫の状況下のアミロイドーシス、パーキンソン病、食後低血圧、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、疼痛、進行性核上性麻痺、メンケス病、家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群）、ＰＤ関連自律神経失調症（自律神経機能不全）、青年期における起立不耐性、神経心臓性失神（血管迷走神経）、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、線維筋痛症、異痛症、痛覚過敏症、疲労、睡眠障害、抑鬱症、慢性起立不耐性、小児発達障害、ノルエピネフリンの合成または作用の減少が関与する遺伝病、多系統調節障害、疼痛、神経変性疾患、認知機能不全、嗅覚障害、神経内分泌障害、ならびに自己免疫障害などの障害を治療するために、被験体において神経伝達物質レベルを調節する方法も提供されている。
【背景技術】
【０００３】
ドロキシドパ（Ｎｏｒｔｈｅｒａ、ＤＯＰＳ、Ｌ−ＤＯＰＳ、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ＤＯＰＳ、ＳＭ５６８８、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸、またはＬ−ｔｈｒｅｏ−ジヒドロキシフェニルセリン）は、神経伝達物質モジュレーターである。体内では、ドロキシドパは、酵素のＬ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの作用によりノルエピネフリン（ノルアドレナリンと同義である）に変換される。したがって、ドロキシドパは、ノルエピネフリンの前駆体である。
【０００４】
ノルエピネフリンは、脳および末梢で重要な化学物質である。脳では、ノルエピネフリンは、関心、記憶、覚醒、窮迫などの多くの神経行動学的現象に関与すると考えられている典型的な神経伝達物質である。末梢では、ノルエピネフリンは、血液循環の調節に関与する交感神経系の主要な神経伝達物質である。
【０００５】
人が立ち上がると、心臓への静脈還流量が減少して圧受容器への負荷が低下し、反射的に交感神経連絡が増加する。これにより、心臓および血管壁で交感神経からのノルエピネフリンの放出が増大される。放出されたノルエピネフリンは、アドレナリンレセプターに結合することにより血管の収縮を引き起こす。これは、起立時に血圧を維持するのに役立つ。予測されるように、人が立ち上がるときの血圧低下である起立性低血圧は、交感神経ノルアドレナリン作動性の欠如の主要な現れである。
【０００６】
ノルアドレナリン作動性神経の除神経、ノルエピネフリン合成の欠如、または不適正もしくは不適切なノルエピネフリン放出または不活性化に起因して、一般的なものも稀なものも合わせて多種多様な医学的および精神的な病態が、ノルエピネフリン欠損を関与していることが知られているかまたは推測されている。しかしながら、ノルエピネフリンは、消化管内で効率的に代謝されるため、経口ノルエピネフリンは、ノルエピネフリン欠損の治療には無効である。門静脈ドレナージのノルエピネフリンもまた、肝臓で大量に代謝される。さらに、カテコールアミンに対する血液脳関門に起因して、体循環のノルエピネフリンは、そのままではごくわずかしか脳に進入しない。
【０００７】
これとは対照的に、経口ドロキシドパは、血流に進入し、そして中性アミノ酸として血液脳関門を横切ることが可能である。したがって、ドロキシドパは、ノルエピネフリン欠損に関連付けられる病態に有効な治療剤でありうる。
【０００８】
ドロキシドパは、症候性神経原性起立性低血圧での使用が承認されている。Ｂｉｒｋｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓ．，１９８３，５８（３−４），３０５−１３、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，１４（４），２９６−３０４、Ｍａｔｈｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００１，１１（４），２３５−４２、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．，２００６，２４（３−４），１８９−２０３、Ｖｉｃｈａｙａｎｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８（４），３８１−３９７、およびＨａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１４，４（１），５７−６５。ドロキシドパは、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、血液透析誘発性低血圧、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、および慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧を治療するために、現在研究中である。Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８１，３１（１０），１３２３−６、Ｉｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｌｙｓｉｓ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ−Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，９（８），１１３０−５、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９６，４７（６），１４１４−２０、Ｗｉｋｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｌｏｉｄ，１９９６，３（３），１６２−１６６、Ｃａｒｖａｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔ．，１９９７，６２（１／２），６３−７１、Ｔｅｒａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔ．，１９９８，６８（１−２），１０１−８、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，５３（９），２１５１−７、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００６，２４（３−４），１８９−２０３、およびＩｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（４），３３８−４６。ドロキシドパはまた、パーキンソン病における凍結歩行、無動、および構音障害、レビー小体型認知症、急速眼球運動（ＲＥＭ）行動障害、慢性心不全、ストレス関連障害、運動障害または言語障害、慢性疼痛、発作、脳虚血、鼻閉、気分障害、睡眠障害、ナルコレプシー、不眠症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、無嗅覚症、嗅覚減退、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、アルツハイマー病、およびパーキンソン病に起因する姿勢反射異常、自己免疫性自律神経不全、家族性自律神経失調症、糖尿病性自律神経症、多発性骨髄腫の状況下のアミロイドーシス、パーキンソン病、食後低血圧、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、疼痛、進行性核上性麻痺、メンケス病、家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群）、ＰＤ関連自律神経失調症（自律神経機能不全）、青年期における起立不耐性、神経心臓性失神（血管迷走神経）、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、線維筋痛症、異痛症、痛覚過敏症、疲労、睡眠障害、および抑鬱症の治療にも有望であることが示されてきた。Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８５，１６（５−６），５２５−３４、Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，８（４），３３４−４２、カナダ特許第２１３３５１４Ａ１号明細書、Ｔａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，６（１），４３−７、欧州特許出願公開第８８７０７８Ａ１号明細書、Ｍｉｙａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｐａｉｒ，２０００，１４（２），１４１−７、国際公開第２００５０８４３３０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８１３７９２３Ａ２号パンフレット、国際公開第２０１０１３２１２８Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１２１５８６１２Ａ１号パンフレット、Ｋａｌｉｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２０１２，３３（８），１６５１−１６６３、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００６，２４（３−４），１８９−２０３、米国特許第８，３８３，６８１号明細書、および米国特許第８００８２８５号明細書。
【化１】
0006567515.tif 000002
【０００９】
ドロキシドパの化学構造は、不活性または毒性の代謝物を生じるであろうと推定される多数の特徴を含有し、その生成は、本明細書に記載の手法により低減可能である。ドロキシドパは、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼによる代謝に付されてノルエピネフリン（ノルアドレナリン）を与え、これはさらに、フェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラーゼによりさらにメチル化されてエピネフリン（アドレナリン）を与える。ノルエピネフリンおよびエピネフリンは、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）による酸化的代謝に付されて毒性代謝物３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）を与える。
【００１０】
モノアミンオキシダーゼは、ノルエピネフリンプロドラッグとしてのドロキシドパの効力を制限するだけでなく、毒性もたらすおそれもある。ノルエピネフリンに対するモノアミンオキシダーゼの作用の直接の産物は、カテコールアルデヒドであるジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒドである。ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒドは、タンパク質の架橋を引き起こして不活性化し、さらには自動酸化を引き起こして有害なキノンを形成することから、潜在的に毒性である。酵素的脱アミノ化は、酸化ストレッサーである過酸化水素を産生する。
【００１１】
これらは、他の代謝転換と同様に、部分的には多形発現酵素を介して生じ、患者間の多様性を悪化させる。その他に、いくつかのドロキシドパ代謝物は、望ましくない副作用を有するおそれがある。ドロキシドパの投与に関連付けられる副作用には、頭痛、眩暈、悪心、高血圧、転倒、尿路感染、失神、仰臥位高血圧、異常高熱症、錯乱、既存の虚血性心疾患の増悪、不整脈、および鬱血性心不全が含まれる。その短い半減期を克服するために、おそらく、薬剤を毎日３回服用しなければならないため、患者のコンプライアンスおよび中断の可能性が増加する。さらに、ドロキシドパによる治療を急に停止すると、退薬症候群または中断症候群をもたらすおそれがある。より長い半減期を有する医薬は、おそらく、これらの有害作用を低減させるであろう。
【００１２】
重水素速度論的同位体効果
治療剤などの外来物質を排除するために、動物体は、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、モノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現することにより、これらの外来物質と反応してより極性のある中間体または代謝物に変換し、腎排泄に供する。そのような代謝反応は、多くの場合、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）のπ−結合のいずれかに至る炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化を含む。得られる代謝物は、生理学的条件下で安定なこともあれば不安定なこともあり、親化合物と対比して実質的に異なる薬動学的プロファイル、薬力学的プロファイル、ならびに急性および長期の毒性プロファイルを有しうる。ほとんどの薬剤では、そのような酸化は、一般的には迅速であるため、最終的には多数回または多量の一日用量の投与が行われることになる。
【００１３】
活性化エネルギーと反応速度との関係は、アレニウス式ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴにより定量化されうる。アレニウス式は、所与の温度で化学反応速度が活性化エネルギー（Ｅａｃｔ）に指数関数的に依存することを記述している。
【００１４】
反応の遷移状態は、反応経路に沿って元の結合がそれらの限界まで伸長された短寿命の状態である。定義によれば、反応の活性化エネルギーＥａｃｔは、反応の遷移状態に達するのに必要なエネルギーである。遷移状態に達した後、分子は、元の反応物質に戻るか、または新しい結合を形成して反応生成物をもたらすことが可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることにより反応プロセスを促進する。酵素は、生物学的触媒の例である。
【００１５】
炭素−水素結合の強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存し、原子の一方または両方の質量と共に増加して結合増加を引き起こす。ジュウテリウム（Ｄ）は、プロチウム（１Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合は、対応するＣ−１Ｈ結合よりも強い。Ｃ−１Ｈ結合が化学反応の律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーの段階）で破壊されるならば、プロチウムの代わりにジュウテリウムを用いると、反応速度の減少が引き起こされるであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られる。ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−１Ｈ結合が破壊される所与の反応の速度と、プロチウムをジュウテリウムで置き換えた同一の反応の速度との比として表すことが可能である。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果はない）から５０以上などの非常に大きい数までの範囲でありうる。水素をトリチウムで置き換えると、ジュウテリウムよりもさらに強い結合を生じて、数値としてより大きい同位体効果を与える。
【００１６】
ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）は、プロチウム（１Ｈ）の約２倍の質量を有する安定で非放射性の水素の同位体（水素の最も一般的な同位体）である。酸化ジューテリウム（Ｄ２Ｏまたは「重水」）は、Ｈ２Ｏのような外観および食味を有するが、異なる物理的性質を有する。
【００１７】
純粋Ｄ２Ｏが齧歯動物に与えられた場合、それは容易に吸収される。毒性を誘導するのに必要なジュウテリウムの量は、きわめて多い。体内水分の約０〜１５％がＤ２Ｏと置き換えられた場合、動物は健常であるが、対照（未処置）グループと同程度に速く体重を増すことはできない。体内水分の約１５〜２０％がＤ２Ｏと置き換えられた場合、動物は興奮性になる。体内水分の約２０〜２５％がＤ２Ｏと置き換えられた場合、動物は非常に興奮性になり、刺激時、頻繁な痙攣を起こす。皮膚の病変、肢および鼻鏡の潰瘍、ならびに尾の壊死が現れる。動物はまた、非常に攻撃性になる。体内水分の約３０％がＤ２Ｏと置き換えられた場合、動物は摂食を拒絶し、意識不明になる。その体重は急激に低下し、かつその代謝率は正常値よりもはるかに低下し、約３０〜３５％がＤ２Ｏと置き換えられると死滅する。以前の体重の３０パーセント超がＤ２Ｏにより失われなければ、効果は可逆的である。また、Ｄ２Ｏの使用により癌細胞の成長を遅延させ、かつ特定の抗新生物剤の細胞傷害性を向上させることが可能であることが、研究により示された。
【００１８】
医薬品のジュウテリウム化により薬動学（ＰＫ）プロファイル、薬力学（ＰＤ）プロファイル、および毒性プロファイルが改善されることは、いくつかのクラスの薬剤を用いて既に実証されている。たとえば、ＤＫＩＥを用いてハロタンの肝毒性が減少し、これは、おそらく、トリフルオロアセチルクロリドなどの反応種の生成が制限されたことによるものであろう。しかしながら、この方法は、すべての薬剤クラスに適用可能であるとはかぎらない。たとえば、ジュウテリウムの取込みは、代謝スイッチングをもたらすことがある。第Ｉ相酵素により捕捉されたキセノゲン（ｘｅｎｏｇｅｎ）が一過的に結合し、かつ化学反応（たとえば、酸化）前にさまざまなコンフォメーションで再結合した場合、代謝スイッチングが起こる。代謝スイッチングは、多くの第Ｉ相酵素中の結合ポケットの比較的莫大なサイズおよび多くの代謝反応の無差別的性質により可能になる。代謝スイッチングは、異なる割合の既知の代謝物さらには完全に新しい代謝物をもたらしうる。この新しい代謝プロファイルは、より多いまたはより少ない毒性を付与しうる。そのような隠れた危険は明らかではなく、任意の薬剤クラスに対して先験的に予測することはできない。
【００１９】
ドロキシドパは、神経伝達物質モジュレーターである。ドロキシドパの炭素−水素結合は、天然に存在する分布の水素同位体、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％））、２Ｈまたはジュウテリウム（約０．０１５６％）、３Ｈまたはトリチウム（１０１８個のプロチウム原子あたり約０．５〜６７個の範囲内のトリチウム原子を含有する。ジュウテリウムの取込みレベルの増加により、天然に存在するレベルのジュウテリウムを有する化合物と比較して、そのようなドロキシドパの薬動学的プロファイル、薬理学的プロファイル、および／または毒性学的プロファイルに影響を及ぼしうる検出可能な重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）を生成可能である。
【００２０】
本発明者らの実験室でなされた発見に基づいて、さらには文献を考慮して、ドロキシドパは、おそらく、ヒトにおいて代謝されてエピネフリンおよびノルエピネフリンを与え、これらは、それらのＮ−メチレン基でさらに代謝される。本方法は、この部位での代謝を防止できる可能性を有する。分子上の他の部位もまた、転換を受けて、依然として未知の薬理作用／毒性作用を有する代謝物をもたらしうる。これらの代謝物の生成の制限は、そのような薬剤の投与の危険性を減少させる能力を有し、さらに投与量の増加および／または有効性の増加を可能にしうる。これらの転換はすべて、多形発現酵素を介して起こり、患者間の多様性を悪化させうる。さらに、いくつかの障害は、被験体が２４時間体制でまたは長期間にわたり投薬を受ける場合に最も良好に治療される。上記のすべての理由で、より長い半減期を有する医薬は、より大きい有効性およびコスト節約をもたらしうる。（ａ）望ましくない代謝物を低減もしくは排除するために、（ｂ）親薬剤の半減期を増加させるために、（ｃ）所望の効果を達成するのに必要な投与回数を減少させるために、（ｄ）所望の効果を達成するのに必要な用量を減少させるために、（ｅ）いくらかでも形成されるのであれば、活性代謝物の形成を増加させるために、（ｆ）特定の組織で有害代謝物の生成を減少させるために、ならびに／または（ｇ）多剤投与が意図されるか否かにかかわらず、多剤投与に対してより有効な薬剤および／もしくはより安全な薬剤を形成するために、種々のジュウテリウム化パターンを使用することが可能である。ジュウテリウム化法は、ドロキシドパの代謝を減速しかつ患者間の多様性を減衰する強力な可能性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
新規な化合物および医薬組成物（それらのいくつかは、神経伝達物質のプロドラッグとして機能することが見いだされた）と共に、患者において化合物の投与により神経伝達物質媒介障害を治療する方法を含めて、化合物を合成および使用する方法を発見した。
【００２２】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ：
【化２】
0006567515.tif 000003
（式中、
Ｒ１〜Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、メチル、ペルジュウテロメチル、エチル、ペルジュウテロエチル、プロピル、ペルジュウテロプロピル、ブチル、ペルジュウテロブチル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルは、任意選択で、ジュウテリウムで置換されていてもよく、
Ｒ３〜Ｒ８は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、
Ｒ９〜Ｒ１１は、独立して、水素、ジュウテリウム、メチル、ペルジュウテロメチル、エチル、ペルジュウテロエチル、プロピル、ペルジュウテロプロピル、ブチル、ペルジュウテロブチル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルは、任意選択で、ジュウテリウムで置換されていてもよく、かつ
Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１つはジュウテリウムである）
またはその塩を有する。
【００２３】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用な神経伝達物質調節活性を有しうると共に、神経伝達物質レベルが積極的な役割を果たす障害の治療または予防に使用されうる。したがって、特定の実施形態はまた、本明細書に開示された１種以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、さらには化合物および組成物を作製および使用する方法を提供する。特定の実施形態は、神経伝達物質活性を調節する方法を提供する。他の実施形態は、治療上有効量の本発明に係る化合物または組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において神経伝達物質媒介障害を治療する方法を提供する。また、神経伝達物質レベルの調節により改善される障害の予防または治療のための医薬の製造に使用するために、本明細書に開示された特定の化合物の使用が提供される。
【００２４】
本明細書に開示された化合物はまた、限定されるものではないが、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含めて、他の元素について、それほど優位でない同位体を含有しうる。
【００２５】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、本明細書に開示された化合物中のＣ−Ｄ結合がすべて、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして代謝および放出されると仮定すれば、最大で約０．０００００５％のＤ２Ｏまたは約０．００００１％のＤＨＯを患者に暴露しうる。特定の実施形態では、動物において毒性を引き起こすことが示されたＤ２Ｏのレベルは、本明細書に開示されたジュウテリウム富化化合物の投与により引き起こされる暴露の上限よりもかなり高い。したがって、特定の実施形態では、本明細書に開示されたジュウテリウム富化化合物は、薬剤代謝時のＤ２ＯまたはＤＨＯの形成によるいかなる追加の毒性も引き起こさないはずである。
【００２６】
特定の実施形態では、前記化合物は炭素−１３により富化されていない。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ６がジュウテリウムである場合、Ｒ３〜Ｒ５もしくはＲ８のうちの少なくともの１つはジュウテリウムであるか、またはＲ１〜Ｒ２、Ｒ７、もしくはＲ９〜Ｒ１０のうちの少なくともの１つは、ジュウテリウム、メチル、ペルジュウテロメチル、エチル、ペルジュウテロエチル、プロピル、ペルジュウテロプロピル、ブチル、ペルジュウテロブチル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルは、任意選択で、ジュウテリウムで置換されていてもよい。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１１は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、かつＲ３〜Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１つはジュウテリウムである。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルは、任意選択で、ジュウテリウムで置換されていてもよい。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１は、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルは、任意選択で、ジュウテリウムで置換されていてもよい。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルは、任意選択で、ジュウテリウムで置換されていてもよい。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はメチルである。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はエチルである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はペルジュウテロメチルである。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５およびＲ８は、ジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はペルジュウテロエチルである。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はペルジュウテロメチルである。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ３〜Ｒ５はジュウテリウムであり、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はペルジュウテロエチルである。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２はジュウテリウムであり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はペルジュウテロメチルである。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ２はジュウテリウムであり、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１０は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、Ｒ７は水素であり、かつＲ１１はペルジュウテロエチルである。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１つは、独立して、１０％以上のジュウテリウム富化率を有する。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１つは、独立して、５０％以上のジュウテリウム富化率を有する。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１つは、独立して、９０％以上のジュウテリウム富化率を有する。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ３〜Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１つは、独立して、９８％以上のジュウテリウム富化率を有する。
【００４５】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化３】
0006567515.tif 000004
（式中、
Ｒ１〜Ｒ１１は、独立して、水素およびジュウテリウムからなる群から選択され、かつ
Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つはジュウテリウムである
またはその塩を有する。
【００４６】
特定の実施形態では、前記化合物は、
【化４】
0006567515.tif 000005
からなる群から選択される構造式を有する。
【００４７】
特定の実施形態では、前記化合物は、構造式：
【化５】
0006567515.tif 000006
を有する。
【００４８】
特定の実施形態では、前記化合物は、構造式：
【化６】
0006567515.tif 000007
を有する。
【００４９】
特定の実施形態では、前記化合物は、構造式：
【化７】
0006567515.tif 000008
を有する。
【００５０】
特定の実施形態では、本明細書に開示されたジュウテリウム化化合物は、最大耐容用量を実質的に増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効用量（ＭＥＤ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を低減し、有効用量を低減し、したがって、非機序関連毒性を減少させ、および／または薬剤−薬剤相互作用の可能性を低減しつつ、対応する非同位体富化分子の有益な側面を維持する。
【００５１】
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、経口送達に供される約１００ｍｇ〜約１ｇの全重量の固体製剤中に、
約２〜約１８％の本明細書に開示された化合物と、
約７０％〜約９６％の１種以上の希釈剤と、
約１％〜約１０％の水溶性結合剤と、
約０．５〜約２％の界面活性剤と
を含む長期放出医薬製剤である。
【００５２】
特定の実施形態では、１種または複数種の希釈剤は、マンニトール、ラクトース、および微結晶セルロースから選択され、結合剤はポリビニルピロリドンであり、かつ界面活性剤はポリソルベートである。
【００５３】
特定の実施形態では、長期放出医薬製剤は、約２．５％〜約１１％の本明細書に開示された化合物を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、長期放出医薬製剤は、
約６０％〜約７０％のマンニトールまたはラクトースと、
約１５％〜約２５％の微結晶セルロースと、
約５％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２と、
約１〜約２％のＴｗｅｅｎ８０と
を含む。
【００５５】
特定の実施形態では、長期放出医薬製剤は、
約４％〜約９％の本明細書に開示された化合物と、
約６０％〜約７０％のマンニトールまたはラクトースと、
約２０％〜約２５％の微結晶セルロースと、
約５％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２と、
約１．４％のＴｗｅｅｎ８０と
を含む。
【００５６】
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、経口送達に供される約１００ｍｇ〜約１ｇの全重量の固体製剤中に、
約７０〜約９５％の本明細書に開示された化合物の顆粒であって、活性成分が顆粒の約１〜約１５％を構成する、顆粒と、
約５％〜約１５％の１種以上の希釈剤と、
約５％〜約２０％の持続放出ポリマーと、
約０．５〜約２％の滑沢剤と
を含む長期放出医薬製剤である。
【００５７】
特定の実施形態では、長期放出医薬製剤は、
約５％〜約１５％の１種以上のスプレー乾燥マンニトールまたはスプレー乾燥ラクトースと、
約５％〜約２０％の持続放出ポリマーと、
約０．５〜約２％のマグネシウムステアレートと
を含む。
【００５８】
特定の実施形態では、持続放出ポリマーは、ポリビニルアセテート−ポリビニルピロリドン混合物およびポリ（エチレンオキシド）ポリマーから選択される。
【００５９】
特定の実施形態では、持続放出ポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋ、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）から選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、持続放出ポリマーはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲである。
【００６１】
特定の実施形態では、持続放出ポリマーはＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋである。
【００６２】
特定の実施形態では、持続放出ポリマーはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）である。
【００６３】
特定の実施形態では、長期放出医薬製剤は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの本明細書に開示された化合物を含む。
【００６４】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、２０１３年９月１８日出願の米国特許出願第１４／０３０，３２２号明細書に記載されるように長期放出医薬製剤として製剤化可能である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本明細書で引用された出版物および参照文献はすべて、それらの全体が参照により明示的に本明細書に取り込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献に見いだされるものと、本明細書に明示的に提示または定義されたものとの両方のいずれの類似または同一の用語に関しても、本明細書に明示的に提示された用語の定義または意味が、あらゆる点で優先するものとする。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、以下の用語は、指定された意味を有する。
【００６７】
単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、とくに明記されていないかぎり、複数の事項を意味しうる。
【００６８】
「約」という用語は、本明細書で用いられる場合、それにより修飾された数値が誤差の許容範囲内で変動可能な値を表すことを認めることが意図される。データの図または表に与えられた平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の許容範囲が挙げられていない場合、「約」という用語は、挙げられた値を包含する範囲、かつ有効数字を考慮して、その数値の切り上げまたは切り下げを行うことにより含まれる範囲を意味するものと理解すべきである。
【００６９】
値の範囲が開示されかつ「ｎ１〜ｎ２」という表記が用いられた場合（ただし、ｎ１およびｎ２は数である）、とくに明記されていないかぎり、この表記は、数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端値を含めてそれらの間の整数であってもよいしそれらの間で連続したものであってもよい。
【００７０】
「ジュウテリウム富化率」という用語は、分子中の所与の位置にジュウテリウムが水素の代わりに取り込まれたパーセントを意味する。たとえば、所与の位置で１％のジュウテリウム富化率であることは、所与のサンプル中の分子の１％が指定の位置にジュウテリウムを含有することを意味する。天然に存在するジュウテリウムの分布は約０．０１５６％であるため、非富化出発材料を用いて合成された化合物中の任意の位置でのジュウテリウム富化率は、約０．０１５６％である。ジュウテリウム富化率は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含めて当業者に公知の従来の分析方法を用いて決定可能である。
【００７１】
分子構造の図中の所与の位置を表すために用いられる場合、Ｒ１〜Ｒ１１または記号「Ｄ」などの分子中の所与の位置を記述するために用いられるときの「ジュウテリウムである」という用語は、ジュウテリウムの天然に存在する分布を超えてジュウテリウムが富化されたことを意味する。一実施形態では、ジュウテリウム富化率は指定の位置のジュウテリウムについて１％以上、他の実施形態では５％以上で、他の実施形態では１０％以上、他の実施形態では２０％以上、他の実施形態では５０％以上、他の実施形態では７０％以上、他の実施形態では８０％以上、他の実施形態では９０％以上、または他の実施形態では９８％以上である。
【００７２】
「同位体濃縮率」という用語は、分子中の所与の位置に元素のより優位な同位体の代わりに元素のそれほど優位でない同位体を取り込んだパーセントを意味する。
【００７３】
「非同位体富化」という用語は、種々の同位体のパーセントが天然に存在するパーセントと実質的に同一である分子を意味する。
【００７４】
本明細書に開示された化合物には、不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の構成に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」により表される。本発明には、ジアステレオ異性形、鏡像異性形、およびエピ異性形、さらにはｄ−異性形およびｌ−異性形、ならびにそれらの混合物を含めて、すべての立体化学異性形が包含されることを理解すべきである。化合物の個別の立体異性形は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製可能であるか、または鏡像異性生成物の混合物を調製してからジアステレオマーの混合物に変換した後で分離もしくは再結晶化を行うなどの分離、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性形の直接分離、もしくは任意の他の当技術分野で公知の適切な方法により調製可能である。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能であるか、または当技術分野で公知の技術により作製および分割が可能である。その他に、本明細書に開示された化合物は、幾何異性形として存在しうる。本発明は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性形、さらにはそれらの適切な混合物をすべて含む。その他に、化合物は、互変異性形として存在しうると共に、すべての互変異性形は、本発明により提供される。その他に、本明細書に開示された化合物は、非溶媒和形で、さらには水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形で、存在可能である。一般的には、溶媒和形は、非溶媒和形と均等であると考えられる。
【００７５】
「結合」という用語は、結合により連結された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合、２個の原子間または２個の部分間の共有結合を意味する。結合は、とくに明記されていないかぎり、単結合、二重結合、または三重結合でありうる。分子の図中の２個の原子間の鎖線は、その位置に追加の結合が存在していても存在していなくてもよいことを意味する。
【００７６】
本明細書で用いられる「障害」という用語は、一般的には、「疾患」および「病態」（医学的状態と同様）という用語と同義的であり、それらはすべて、人体もしくは動物体の異常状態、または正常機能を損ない、典型的には徴候および症状の識別により顕在化されるその一部の異常状態を反映するという点で、交換可能に用いられる。
【００７７】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、障害または障害に関連付けられる１つ以上の症状を軽減もしくは抑止すること、または障害自体の原因を軽減もしくは根絶することを含むものとみなされる。本明細書で用いられる場合、障害の「治療」の参照は、予防を含むことが意図される。「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、障害および／もしくはその付随症状の開始を遅延または防止するか、被験体が障害を受けないようにするか、または障害を受ける被験体のリスクを低減する方法を意味する。
【００７８】
「治療上有効量」という用語は、投与時、治療される障害の発生を防止するかまたはその症状の１つ以上をある程度軽減するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医により求められている細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的反応または医学的反応を引き起こすのに十分な化合物の量をも意味する。
【００７９】
「被験体」という用語は、限定されるものではないが、霊長動物（たとえば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯動物（たとえば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレットなど）、ウサギ目動物、イノシシ（たとえば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物などを含めて、動物を意味する。「被験体」および「患者」という用語は、たとえば、ヒト患者などの哺乳動物被験体を参照する場合、本明細書では交換可能に用いられる。
【００８０】
「組合せ療法」という用語は、本開示に記載の治療対象障害を治療するために２種以上の治療剤を投与することを意味する。そのような投与は、実質的に同時に、たとえば、固定比の活性成分を有する単一のカプセルで、または複数の各活性成分に対する個別のカプセルでこれらの治療剤を共投与することを包含する。それに加えて、そのような投与はまた、逐次的に各タイプの治療剤を使用することを包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載の障害を治療するうえで薬剤の組合せの有益な効果を提供するであろう。
【００８１】
「神経伝達物質」という用語は、シナプスを横切って一方のニューロンから他方の「標的」ニューロン（脳細胞）にシグナルを伝達する内因性化学物質を意味する。神経伝達物質は、シナプスのシナプス前部の軸索末端の膜の下にクラスター化されたシナプス小胞にパッケージ化される。神経伝達物質は、シナプス間隙に放出され、それを横切って拡散し、そこで、シナプスのシナプス後部の膜中の特定のレセプターに結合する。多くの神経伝達物質は、食事から容易に入手可能でありかつ変換にごく少数の生合成工程を必要とするアミノ酸などの豊富で単純な前駆体から合成される。本明細書に開示された化合物によりレベルが調節される特定の神経伝達物質には、ノルエピネフリンおよびエピネフリンが含まれる。
【００８２】
ノルエピネフリンは、ホルモンおよび神経伝達物質としての役割を含めて、複数の役割を有するカテコールアミンである。医療では、それは、重症の低血圧を有する場合に使用される。それは、αアドレナリンレセプター活性化を介して血管緊張（血管平滑筋の張力）を増加させることにより、これを行う。ノルエピネフリンの最も重要な機能の１つは、交感ニューロンから放出されて心臓に影響を及ぼす神経伝達物質としての役割である。交感神経系からのノルエピネフリンが増加すると、心臓の収縮速度が増加する。ストレスホルモンとして、ノルエピネフリンは、関心および反応が制御される扁桃などの脳の一部に影響を及ぼす。ノルエピネフリンはまた、エピネフリンと共に、闘争・逃走反応の根底をなし、心拍数を直接増加させ、エネルギー貯蔵からのグルコースの放出を駆動し、かつ骨格筋への血流を増加させる。それは脳の酸素供給を増加させる。ノルエピネフリンは、髄質クロム親和性細胞の分泌顆粒中のドーパミンβヒドロキシラーゼによりドーパミンから合成される。それは、副腎髄質から血液中にホルモンとして放出されると共に、中枢神経系および交感神経系では、青斑核中のノルアドレナリン作動性ニューロンから放される神経伝達物質でもある。ノルエピネフリンの作用は、アドレナリンレセプターへの結合を介して行われる。
【００８３】
エピネフリンは、ほぼすべての体組織に作用するホルモンおよび神経伝達物質である。その作用は、組織型およびアドレナリンレセプターの組織発現により変化する。たとえば、高レベルのエピネフリンは、気道の平滑筋弛緩を引き起こすが、ほとんどの細動脈を裏打ちする平滑筋の収縮をもたらす。エピネフリンは、さまざまなアドレナリンレセプターに結合することにより作用する。エピネフリンは、主要サブタイプα１、α２、β１、β２、およびβ３を含めて、すべてのアドレナリンレセプターの非選択的アゴニストである。これらのレセプターにエピネフリンが結合すると、多数の代謝変化が駆動される。αアドレナリンレセプターへの結合は、膵臓によるインスリン分泌を阻害し、肝臓および筋肉でグリコーゲン分解を刺激し、かつ筋肉で解糖を刺激する。βアドレナリンレセプターへの結合は、膵臓でのグルカゴン分泌、下垂体による副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌の増加、および脂肪組織による脂質分解の増加を駆動する。まとめると、これら効果は、血中グルコースおよび脂肪酸の増加をもたらして、体全体にわたり細胞内のエネルギー生産のための基質を提供する。アドレナリンは、心停止、アナフィラキシー、および表在性出血を含めて、多くの病態を治療するために使用される。
【００８４】
「神経伝達物質媒介障害」という用語は、ノルエピネフリンおよび／またはエピネフリンの異常または最適未満のレベルにより特徴付けられる障害を意味する。神経伝達物質媒介障害は、神経伝達物質レベルを調節することにより完全にまたは部分的に媒介されうる。特定的には、神経伝達物質媒介障害は、神経伝達物質レベルの調節が、根底をなす障害になんらかの効果をもたらすもの、たとえば、神経伝達物質調節剤の投与が、治療される患者の少なくとも一部でなんらかの改善をもたらすものである。いくつかの実施形態では、「神経伝達物質媒介障害」という用語は、パーキンソン病および特発性起立性低血圧など、ノルエピネフリンの合成、貯蔵、放出、再取込み、代謝、または作用の減が存在する障害を意味する。いくつかの実施形態では、「神経伝達物質媒介障害」という用語は、低血圧、不適正血管収縮、低血液量、またはノルエピネフリンが薬剤として承認されている他の状況が関与する障害を意味する。いくつかの実施形態では、「神経伝達物質媒介障害」という用語は障害を意味する。
【００８５】
「神経伝達物質レベル調節剤」という用語は、本明細書に開示された化合物がノルエピネフリンおよび／またはエピネフリンのレベルを変化させる能力を意味する。調節剤は、ノルエピネフリンおよび／またはエピネフリンへの生合成前駆体として作用することにより、神経伝達物質レベルを増加させうる。そのような調節は、特定の細胞型でのみ現れうるか、または特定の生物学的イベントに左右されうる。いくつかの実施形態では、神経伝達物質レベルの調節は、Ｖｅｒｈａｇｅｎ−Ｋａｍｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｉｔ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５ｔｈ，１９９１，３７３−６、Ｙｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４４（１２），９９０−５、およびＣｏｌｌ  Ｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．），２０１２，５６（５），１８４９−６０に記載の方法を用いて評価されうる。
【００８６】
「治療上許容可能」という用語は、過剰の毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性を伴うことなく患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、適正な便益／危険比に対応し、かつそれらの意図された使用に有効である、化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性形、双性イオン形など）を意味する。
【００８７】
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体、たとえば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を意味する。各成分は、医薬製剤の他の成分に適合可能であるという意味で「薬学的に許容可能」でなければならない。それはまた、適正な便益／危険比に対応して、過剰の毒性、刺激性、アレルギー応答、免疫原性、もしくは他の問題、または合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織または器官と接触させて使用するために好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照されたい。
【００８８】
「活性成分」、「活性化合物」、および「活性物質」という用語は、障害の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独でまたは１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体との組合せで被験体に投与される化合物を意味する。
【００８９】
「薬剤」、「治療剤」、および「化学療法剤」という用語は、障害の１つ以上の症状を治療、予防またまたは改善するために被験体に投与される化合物またはその医薬組成物を意味する。
【００９０】
「放出制御賦形剤」という用語は、その主要な機能が従来の即時放出製剤と比較して製剤からの活性物質の放出の持続時間または場所を変更することである賦形剤を意味する。
【００９１】
「非放出制御賦形剤」という用語は、その主要な機能が従来の即時放出製剤と比較して製剤からの活性物質の放出の持続時間または場所を変更することを含まない賦形剤を意味する。
【００９２】
生理学的条件下で加水分解的または酵素的に容易に切断可能な「基」という用語は、合成に使用される通常の保護基を意味するか、またはいわゆるプロドラッグを生じるような当業者に公知の保護基である。これらの基は、メチル、ペルジュウテロメチル、エチル、ペルジュウテロエチル、プロピル、ペルジュウテロプロピル、ブチル、ペルジュウテロブチル、分岐状もしくは非分岐状であってもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、分岐状もしくは非分岐状であってもよいジュウテリウム化もしくは部分ジュウテリウム化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはジュウテリウム化もしくは部分ジュウテリウム化Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルを含む群から選択されうる。
【００９３】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に容易に変換可能な、本明細書に開示された化合物の機能性誘導体化合物を意味する。プロドラッグは、いくつかの状況では親化合物よりも投与が容易でありうるため、多くの場合、有用である。それらは、たとえば、経口投与により生物学的利用性でありうるが、親化合物は、そうではない。プロドラッグはまた、医薬組成物で親化合物よりも優れた増強された溶解度を有しうる。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含めて、種々の機序により親薬剤に変換されうる。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６、Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ“Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００、Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３、Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９、Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．９９２，８，１−３８、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１、Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７、Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９、Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１、Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４、Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３、Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１、Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５、Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０、Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照されたい。
【００９４】
本明細書に開示された化合物は、治療上許容可能な塩として存在可能である。「治療上許容可能な塩」という用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書に定義されるように治療上許容可能な本明細書に開示された化合物の塩または双性イオン形を意味する。塩は、化合物の最後の単離時および精製時に調製可能であるか、または適切な化合物と好適な酸または塩基との反応により独立して調製可能である。治療上許容可能な塩は、酸および塩基の付加塩を含む。塩の調製および選択に関するより完全な考察については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２）およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００９５】
薬学的に許容可能な塩の調製に使用するための好適な酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書に開示された化合物の生理学的に許容可能な塩を生成するために、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸、安息香酸などの通常の生理学的に許容可能な無機酸および有機酸を使用可能であり、さらには好適な双性イオン（たとえば、リシネートおよびアスパルテート）との塩も使用可能である。使用可能な追加の酸は、たとえば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４−２２５，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−５（１９７７）に記載されている。
【００９７】
酸付加塩は、通常、たとえば、それ自体は公知の方法により、溶媒中で、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール中で、またはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの低級ケトン中で、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル中で、遊離塩基またはその溶液と、対応する酸またはその溶液とを混合することにより、で取得される。より良好な結晶沈殿を得るために、指定の溶媒の混合物を使用することも可能である。それに加えて、本発明に従って使用される化合物の酸付加塩の生理学的に許容可能な水性溶液は、水性酸性溶液中でからその場で生成可能である。
【００９８】
本明細書に開示された化合物の酸付加塩は、それ自体は公知の方法により、たとえば、アルカリまたはイオン交換体を用いて、遊離塩基に変換可能である。追加の塩は、無機酸または有機酸、とくに治療に利用可能な塩の形成に好適なものとの反応により、遊離塩基から取得可能である。また、新しい化合物のこれらのまたは他の塩、たとえば、ピクリン酸塩は、遊離塩基を塩に変換し、この塩を分離し、そして再び塩から塩基を放出することにより、遊離塩基の精製にも役立ちうる。
【００９９】
薬学的に許容可能な塩の調製に使用するための好適な塩基としては、無機塩基、たとえば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム、ならびに有機塩基、たとえば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎメチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含めて、第１級、第２級、第３級、および第４級の脂肪族および芳香族のアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
本発明に係る化合物は、そのまま化学物質として投与可能でありうるが、それらを医薬組成物として提示することも可能である。したがって、本明細書には、本明細書に開示された特定の化合物のうちの１種以上、または１種以上のそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、１種以上のそれらの薬学的に許容可能な担体および任意選択で１種以上の他の治療成分と共に、含む医薬組成物が提供される。適正な製剤は、所定の投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれかを、好適なものとして、および当技術分野で、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されるように、使用しうる。本明細書に開示された医薬組成物は、当技術分野で公知任意の方法により、たとえば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和、乳化、カプセル化、閉込めまたは圧縮のプロセスを利用して、製造されうる。医薬組成物はまた、遅延放出、長期放出、遷延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出および高速放出、標的化放出、プログラム放出、ならびに胃貯留の製剤を含めて、調節放出製剤として製剤化されうる。これらの製剤は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６、Ｈａｇｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ［Ｈａｎｄｂｏｏｋ］（５ｔｈ  ｅｄ．）２，６２２−１０４５、Ｌｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ［Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｓ］，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．１９８５、Ｓｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｔｈｉｅｍｅ  １９９１；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ］（５ｔｈ  ｅｄ．）Ａ１９，２４１−２７１、Ｖｏｉｇｔ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｕｌｌｓｔｅｉｎ  Ｍｏｓｂｙ  １９９５を参照されたい）。
【０１０１】
組成物は、経口投与、非経口（皮下、真皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経真皮投与、直腸内投与、および局所（真皮、頬腔内、舌下、および眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、たとえば、レシピエントの病態および障害に依存しうる。組成物は、適宜、ユニット製剤で提示されうると共に、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されうる。典型的には、これらの方法は、本発明に係る化合物またはその薬学的な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１つ以上の副成分を構成する担体とを関連付ける工程を含む。一般的には、組成物は、活性成分と、液体担体または微細化固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連付けることにより、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に造形することにより、調製される。
【０１０２】
組成物は、経口投与に好適なものを含む。組成物は、適宜、ユニット製剤で提示されうると共に、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されうる。典型的には、これらの方法は、本発明に係る化合物またはその薬学的な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１つ以上の副成分を構成する担体とを関連付ける工程を含む。一般的には、組成物は、活性成分と、液体担体または微細化固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連付けることにより、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に造形することにより、調製される。
【０１０３】
経口投与に好適な本明細書に開示された化合物の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別ユニットとして、粉末剤もしくは顆粒剤として、水性流体中もしくは非水性液体中の溶液剤もしくはサスペンジョン剤として、または水中油型液体エマルジョン剤もしくは油中水型液体エマルジョン剤として、提示されうる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤としても提示されうる。
【０１０４】
経口使用可能な医薬製剤には、錠剤、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、さらにはゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製されたソフトシールカプセル剤が含まれる。錠剤は、圧縮または成形により、任意選択で１つ以上の副成分と共に、作製されうる。圧縮錠剤は、任意選択で、結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤、もしくは分散剤と、と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製可能である。錠剤は、任意選択で、コーティング付きまたは割線入りであってもよく、内有される活性成分の低速放出または制御放出を提供するように製剤化されうる。経口投与に供される製剤はすべて、そのような投与に好適な投与量にすべきである。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはマグネシウムステアレートなどの滑沢剤、および任意選択で安定化剤との混合状態で、活性成分を含有可能である。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁されうる。それに加えて、安定化剤を添加しうる。糖衣錠コアは、好適なコーティングを有して提供される。この目的では、濃縮糖溶液が使用されうる。これには、任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物が含有されうる。識別のためにまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣剤のコーティングには、色素または顔料が添加されうる。
【０１０５】
本発明に従って使用される活性物質を含有する溶液剤またはサスペンジョン剤は、食味を改善する作用剤、たとえば、サッカリン、シクラメート、または糖、さらには、食味向上剤、たとえば、バニラまたはオレンジ抽出物を追加的に含有しうる。それらはまた、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤などのサスペンジョン補助剤を含有しうる。活性物質を含有するカプセル剤は、たとえば、活性物質と、ラクトースまたはソルビトールなどの不活性媒体とを混合して、この混合物をゼラチンカプセル中にカプセル化することにより、作製可能である。好適な坐剤は、たとえば、提供された媒体剤、したがって、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体などと混合することにより、作製可能である。
【０１０６】
特定の実施形態では、希釈剤は、マンニトール粉末、スプレー乾燥マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、デンプン、α化デンプン、圧縮性糖、ケイ化微結晶性セルロース、および炭酸カルシウムからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ナトリウムラウリルスルフェート、およびドクセートナトリウムからなる群から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態では、結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）Ｋ２９／３２、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、コーンスターチ、α化デンプン、ゼラチン、および糖からなる群から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態では、滑沢剤は、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、カルシウムステアレート、水素化植物性油、鉱油、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４０００〜６０００、タルク、およびグリセリルベヘネートからなる群から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態では、持続放出ポリマーは、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）（ポリ（エチレンオキシド）、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋグレード、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ（高粘度）、ＨＰＣ、ＨＰＣ（高粘度）およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）からなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、長期／制御放出コーティングは、エチルセルロースポリマー、たとえば、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロースディスパージョンの群から選択される。
【０１１２】
特定の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびα−トコフェロールからなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態では、錠剤コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ、Ｏｐａｇｌｏｓ（登録商標）２、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｔｍ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＮＳ、Ｏｐａｌｕｘ（登録商標）、Ｏｐａｔｉｎｔ（登録商標）、Ｏｐａｓｐｒａｙ（登録商標）、Ｎｕｔｒａｆｉｃｉｅｎｔ（登録商標）からなる群から選択される。
【０１１４】
好ましいユニット投与製剤は、これ以降に挙げられた有効用量またはその適切な部分用量の活性成分を含有するものである。
【０１１５】
化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与されうる。成人に対する用量範囲は、一般的には、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別ユニットで提供される錠剤または他の形態の提示物は、適宜、そのような投与量またはその複数倍の投与量で有効な量の１種以上の化合物を含有しうる。たとえば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有するユニットである。
【０１１６】
化合物は、注射によるたとえばボーラス注射による非経口投与または持続注入に供すべく製剤化されうる。注射用の製剤は、保存剤を添加して、ユニット製剤で、たとえば、アンプルで、または複数回用量容器で、提示されうる。組成物は、油性または水性の媒体中のサスペンジョン剤、溶液剤、またはエマルジョン剤のような形態をとりうると共に、製剤化剤、たとえば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含有しうる。製剤は、単位用量または複数回用量の容器（たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル）で提示されうると共に、使用直前に、滅菌液体担体、たとえば、生理食塩水または発熱原を含まない無菌水の添加だけを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されうる。即時注射用の溶液剤およびサスペンジョン剤は、先に記載した種類の無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１１７】
非経口投与に供される製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤、および対象レシピエントの血液と製剤とが等張になるようにする溶質を含有しうる活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注射溶液剤、および懸濁化剤と粘稠化剤とを含みうる水性および非水性の無菌サスペンジョン剤が含まれる。好適な親油性の溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはエチルオレエートもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用サスペンジョン剤は、サスペンジョンの粘度を増加させる物質、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有しうる。任意選択で、サスペンジョン剤はまた、安定化剤または化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする好適な作用剤も含有しうる。
【０１１８】
以上に記載した製剤に加えて、化合物はまた、デポ製剤としても製剤化されうる。そのような長時間作用製剤は、留置より（たとえば皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射により投与可能である。したがって、たとえば、化合物は、好適な高分子材料もしくは疎水性材料（たとえば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または微溶性誘導体として、たとえば、微溶性塩として製剤化されうる。
【０１１９】
頬腔内投与または舌下投与に供する場合、組成物は、従来方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、またはゲル剤の形態をとりうる。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアなどの風味付き基剤中またはトラガカント中に活性成分を含みうる。
【０１２０】
化合物はまた、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコール、他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持浣腸剤などの経直腸組成物で製剤化されうる。
【０１２１】
本明細書に開示された特定の化合物は、局所投与されうる。すなわち、非全身投与により施されうる。これは、化合物が血流中に有意に進入しないように、本明細書に開示された化合物を外部から表皮または頬側口腔に適用すること、およびそのような化合物を耳内、眼内、および鼻内に点滴注入することを含む。これとは対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を意味する。
【０１２２】
局所投与に好適な製剤には、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに好適な液体または半液体の製剤、たとえば、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴剤が含まれる。
【０１２３】
吸入による投与に供する場合、化合物は、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、またはエアロゾルスプレーの送達に便利な他の手段から送達されうる。加圧パックは、好適な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを含みうる。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットは、計量された量を送達するようにバルブを提供することにより決定されうる。他の選択肢として、吸入または吹送による投与に供する場合、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、たとえば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態をとりうる。粉末組成物は、ユニット製剤、たとえば、カプセル剤、カートリッジ剤、ゼラチン剤、またはインハレーターもしくはインサフレーターを利用して粉末を投与しうるブリスターパックで提示されうる。
【０１２４】
好ましいユニット投与製剤は、これ以降に挙げられた有効用量またはその適切な部分用量の活性成分を含有するものである。
【０１２５】
化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与または注射を介して投与されうる。成人に対する用量範囲は、一般的には、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別ユニットで提供される錠剤または他の形態の提示物は、適宜、そのような投与量またはその複数倍の投与量で有効な量の１種以上の化合物を含有しうる。たとえば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有するユニットである。
【０１２６】
所望の効果を得るために、活性成分の用量は、分割用量で１００〜１５００ｍｇ／日で変化させうる。
【０１２７】
各単回用量は、医薬媒体との組合せで５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有しうる。この単回用量は、毎日１〜４回投与されうる。
【０１２８】
単回用量製剤を作製するために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態によって異なるであろう。
【０１２９】
化合物は、種々のモードで、たとえば、経口的に、局所的に、または注射により、投与可能である。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医が責任を負うべきものであろう。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ、治療された正確な障害、および治療される障害の重症度を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。また、投与経路は、障害およびその重症度に依存して変化しうる。
【０１３０】
患者の病態が改善しない場合、医師の裁量で、化合物の投与を長期間にわたり行いうる。すなわち、患者の障害の症状を改善さもなければ制御または抑制するために、患者の全寿命を含めて、期間を延長して行いうる。
【０１３１】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、化合物の投与を特定の期間にわたり連続的にまたは一時的に行いうる（すなわち、「休薬日」）。
【０１３２】
患者の病態の改善が見られたら、必要であれば維持用量が投与される。続いて、症状に応じて、投与量または投与頻度またはその両方を、改善された障害が維持されるレベルに低減することが可能である。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期間にわたり間欠的治療が必要になることもある。
【０１３３】
本明細書には、チロシンキナーゼ媒介障害を治療する方法が開示されており、この方法には、そのような疾患を有するかまたは有することが疑われる被験体に治療上有効量の本明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することが含まれる。
【０１３４】
神経伝達物質媒介障害としては、低血圧、起立性低血圧、神経原性起立性低血圧、症候性神経原性起立性低血圧、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、血液透析誘発性低血圧、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧、パーキンソン病における凍結歩行、無動、および構音障害、レビー小体型認知症、急速眼球運動（ＲＥＭ）行動障害、慢性心不全、ストレス関連障害、運動障害または言語障害、慢性疼痛、発作、脳虚血、鼻閉、気分障害、睡眠障害、ナルコレプシー、不眠症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、無嗅覚症、嗅覚減退、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病に起因する姿勢反射異常、自己免疫性自律神経不全、家族性自律神経失調症、糖尿病性自律神経症、多発性骨髄腫の状況下のアミロイドーシス、パーキンソン病、食後低血圧、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、疼痛、進行性核上性麻痺、メンケス病、家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群）、ＰＤ関連自律神経失調症（自律神経機能不全）、青年期における起立不耐性、神経心臓性失神（血管迷走神経）、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、線維筋痛症、異痛症、痛覚過敏症、疲労、睡眠障害、抑鬱症、慢性起立不耐性、小児発達障害、ノルエピネフリンの合成または作用の減少が関与する遺伝病、多系統調節障害、疼痛、神経変性疾患、認知機能不全、嗅覚障害、神経内分泌障害、ならびに自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
特定の実施形態では、神経伝達物質媒介障害は、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、メンケス病、ビタミンＣ欠乏症、レビー小体病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、純粋自律神経不全、家族性自律神経失調症、両側内視鏡下胸部交感神経切除後状態、起立不耐性、および起立性低血圧からなる群から選択される。
【０１３６】
特定の実施形態では、神経伝達物質媒介障害は、起立性低血圧、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、血液透析誘発性低血圧、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、および慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧からなる群から選択される。
【０１３７】
特定の実施形態では、神経伝達物質媒介障害は起立性低血圧である。
【０１３８】
特定の実施形態では、神経伝達物質媒介障害を治療する方法は、対応する非同位体富化化合物と比較して、（１）化合物またはその代謝物の血漿中レベルの個体間変動の減少、（２）投与ユニットあたりの化合物の血漿中平均レベルの増加または化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの減少、（３）被験体における少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害および／またはそれによる代謝の減少、（４）被験体における少なくとも１種の多形発現シトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の減少、（５）少なくとも１つの障害抑制および／または障害根絶エンドポイントの統計的に有意な改善、（６）障害の治療時の臨床効果の改善、（７）主要臨床効果として再発の予防または異常な食事もしくは肝臓パラメーターの減衰もしくは出現の遅延、または（８）任意の診断肝胆道機能エンドポイントの有害変化の低減または排除に影響を及ぼすように、治療上有効量の本明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを被験体に投与することを含む。
【０１３９】
特定の実施形態では、対応する非同位体富化化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超だけ、本明細書に開示された化合物またはその代謝物の血漿中レベルの個体間変動は減少し、本明細書に開示された化合物の血漿中平均レベルは増加し、本明細書に開示された化合物の代謝物の血漿中平均レベルは減少し、本明細書に開示された化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害は減少し、または少なくとも１種の多形発現シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本明細書に開示された化合物の代謝は減少する。
【０１４０】
本明細書に開示された化合物またはその代謝物の血漿中レベルは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０、Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  １９９２，２２（７），８５９−６９、Ｖａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２００４，３６（３），６６９−６７４、Ｍａｓｓｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｂ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９９，７３４（１），１６３−１６７、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２００３，３１（２），３４１−３４９、およびＬｉｎｄｅｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｕｅｃｉｃａ  １９８１，１８（１），２５−３４に記載の方法を用いて測定されうる。
【０１４１】
哺乳動物被験体におけるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
哺乳動物被験体におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例としては、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢが挙げられるはとしては、が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法により測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７）の方法により測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，３１，１８７−１９２）の方法により測定される。
【０１４４】
哺乳動物被験体における多形発現シトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
肝ミクロソーム、シトクロムＰ４５０アイソフォーム、およびモノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、本明細書に記載の方法により測定される。
【０１４６】
障害抑制および／もしくは障害根絶エンドポイントの改善またはた臨床効果の改善の例としては、血圧、平均血圧、収縮期血圧、平均収縮期血圧、仰臥位血圧、平均仰臥位血圧、起立性収縮期ＢＰ減少、起立性低血圧アンケート（ＯＨＱ）スコア、眩暈／意識朦朧スコア、転倒回数、転倒関連傷害、ヘーン評価尺度スコア、ヤール評価尺度スコア、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコア、心拍数、前腕血管抵抗、および血漿中ノルエピネフリン濃度が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
診断肝胆道機能エンドポイントの例としては、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’ヌクレオチダーゼ、および血中タンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。肝胆道エンドポイントは、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９に与えられた指定の正常レベルと比較される。これらのアッセイは、標準的プロトコルに従って公認研究所により行われる。
【０１４８】
ヒト治療に有用である以外に、本明細書に開示された特定の化合物および製剤はまた、哺乳動物、齧歯動物などを含めて、伴侶動物、エキゾチック動物、および家畜の獣医学的治療にも役立ちうる。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０１４９】
組合せ療法
本明細書に開示された化合物はまた、組み合わせうるか、またはチロシンキナーゼ媒介障害の治療に有用な他の作用剤と組み合わせて使用されうる。または単なる例にすぎないが、本明細書に記載の化合物のうちの１種の治療有効性は、補助剤の投与により向上しうる（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小限の治療効果を有するにすぎないが、治療剤との組合せで、患者への全治療効果が向上する）。
【０１５０】
そのような他の作用剤、補助剤、または薬剤は、一般に使用される経路および量により、本明細書に開示された化合物と同時にまたは逐次的に投与されうる。本明細書に開示された化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本明細書に開示された化合物に追加してそのような他の薬剤を含有する医薬組成物を利用しうるが、そうすることが必要なわけではない。
【０１５１】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、米国特許第７，７４５，６６５号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示される構造式Ｉ：
【化８】
0006567515.tif 000009
の１種以上の化合物との組合せが可能である。
【０１５２】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、
【化９】
0006567515.tif 000010
からなる群から選択される構造式を有する化合物およびそれらの混合物との組合せが可能である。これらの化合物は、米国特許第８，１６８，８２０号明細書および米国特許第８，２４７，６０３号明細書（それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１５３】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、
【化１０】
0006567515.tif 000011
からなる群から選択される構造式を有する化合物の混合物との組合せが可能である。
【０１５４】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、構造式：
【化１１】
0006567515.tif 000012
を有する約９０％の化合物と、構造式：
【化１２】
0006567515.tif 000013
を有する約１０％の化合物との混合物との組合せが可能である。
【０１５５】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、ミドドリン、およびアメジニウムからなる群から選択される１種以上の交感神経模倣剤との組合せが可能である。
【０１５６】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ジフェツル（ｄｉｆｅｔｕｒ）およびイゾツロン（ｉｚｏｔｕｒｏｎ）からなる群から選択される１種以上のＳ−アルキルイソチオウロニウム誘導体との組合せが可能である。
【０１５７】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンからなる群から選択される１種以上のグルココルチコイドとの組合せが可能である。
【０１５８】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ベメグリド、カフェイン、カンフォラ、およびコルジアミンからなる群から選択される１種以上の蘇生剤との組合せが可能である。
【０１５９】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、アンフェタミン、アトモキセチン、ブプロピオン、デュロキセチン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、レボキセチン、およびベンラファキシンからなる群から選択される１種以上の向精神剤との組合せが可能である。
【０１６０】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、強心配糖体、ストロファンチンＫ、コルグリコン（ｃｏｒｇｌｙｃｏｎ）、ジゴキシン、アムリノン、およびミルリノンからなる群から選択される１種以上の陽性変力剤との組合せが可能である。
【０１６１】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、アンギオテンシンアミド、インドメタシン、オキシロフリン、塩化カリウム、およびヨヒンビンからなる群から選択される１種以上の抗低血圧剤との組合せが可能である。
【０１６２】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ベンセラジド、カルビドパ、メチルドパ、およびα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡからなる群から選択される１種以上のＬ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤との組合せが可能である。
【０１６３】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、エンタカポン、トルカポン、およびニテカポンからなる群から選択される１種以上のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との組合せが可能である。
【０１６４】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、イソカルボキサジド、イソニアジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、ラサギリン、およびセレギリンからなる群から選択される１種以上のモノアミンオキシダーゼ阻害剤との組合せが可能である。
【０１６５】
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ピムバセリン（ｐｉｍｖａｓｅｒｉｎ）からなる群から選択される１種以上の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストとの組合せが可能である
【０１６６】
本明細書に開示された化合物はまた、限定されるものではないが、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、たとえば、アトモキセチン、ドーパミン再取込みインヒビター（ＤＡＲＩ）、たとえば、メチルフェニデート、セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、たとえば、ミルナシプラン、鎮静剤、たとえば、ジアゼファム（ｄｉａｚｅｐｈａｍ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取込みインヒビター（ＮＤＲＩ）、たとえば、ブプロピオン、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）、たとえば、ベンラファキシン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、セレギリン、視床下部リン脂質、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、たとえば、ホスホラミドン、オピオイド、たとえば、トラマドール、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、たとえば、イフェトロバン、カリウムチャネル開口剤、トロンビン阻害剤、たとえば、ヒルジン、視床下部リン脂質、成長因子阻害剤、たとえば、ＰＤＧＦ活性の調節剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、抗血小板剤、たとえば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（たとえば、アブドキシマブ（ａｂｄｘｉｍａｂ）、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（たとえば、クロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）、およびアスピリン、抗凝固剤、たとえば、ワルファリン、エノキサパリン、低分子量ヘパリン第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、オマパトリラトおよびゲモパトリラト、たとえば、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）、たとえば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、ニスバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチンまたはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブレート、胆汁酸捕捉剤、たとえば、クエストラン、ナイアシン、抗アテローム性動脈硬化性作用剤、たとえば、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、たとえば、アムロジピンベシレート、カリウムチャネルアクチベーター、αムスカリン性の作用剤、βムスカリン様作用剤、たとえば、カルベジロールおよびメトプロロール、抗不整脈剤、利尿剤、たとえば、クロロトラジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、ヒドロキオロチアジヂ（ｈｙｄｒｏｃｈｉｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリキオロメチアジド（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンゾトラジド（ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、エタクリン酸、トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセニルド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｌｄｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトン、血栓溶解剤、たとえば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗糖尿病剤、たとえば、ビグアニド（たとえば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（たとえば、レパグリニド）、スルホニル尿素（たとえば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、チオゾリジンジオン（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）（たとえば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト、ミネラルコルチコイドレセプターアンタゴニスト、たとえば、スピロノラクトンおよびエプレレノン、成長ホルモン分泌促進剤、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（たとえば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（たとえば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、たとえば、メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞傷害剤（たとえば、アルキル化剤、たとえば、窒素マスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼン）、抗代謝剤、たとえば、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、およびピリジン（ｐｙｒｒｉｄｉｎｅ）アナログ、抗生物質、たとえば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン、酵素、たとえば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、たとえば、グルココルチコイド（たとえば、コルチゾン）、エストロゲン類／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン剤、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモンアナタゴニスト（ａｎａｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、およびオクトレオチドアセテート、微小管攪乱物質作用剤、たとえば、エクテイナシジン、微小管安定化剤、たとえば、パシタキセル（ｐａｃｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ、植物由来品、たとえば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン、およびトポイソメラーゼ阻害剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、およびシクロスポリン、ステロイド、たとえば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン、細胞傷害薬剤、たとえば、アザチプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）およびシクロホスファミド、ＴＮＦ−α阻害剤、たとえば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦレセプター、たとえば、エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、たとえば、セレコキシブおよびロフェコキシブ、およびその他の作用剤、たとえば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、マイトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体、たとえば、シスプラチン、サト���プラチン、およびカルボプラチンを含めて、他のクラスの化合物と組み合わせて投与可能である。
【０１６７】
したがって、他の態様では、特定の実施形態は、治療を必要とするヒト被験体または動物被験体においてチロシンキナーゼ媒介障害を治療する方法を提供し、この方法は、当技術分野で公知の前記障害の治療のための少なくとも１種の追加の作用剤との組合せで、被験体において前記障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書に開示された化合物を前記被験体に投与することを含む。関連態様では、特定の実施形態は、チロシンキナーゼ媒介障害の治療のための１種以上の追加の作用剤との組合せで本明細書に開示された少なくとも１種の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０１６８】
化合物を調製するための一般的合成方法
同位体水素は、取込み速度があらかじめ決められているジュウテリウム化試薬を利用する合成技術により、および／または取込み速度が平衡状態により決定され、反応条件に依存してかなり変動しうる交換技術により、本明細書に開示された化合物中に導入可能である。既知の同位体含有率のトリチウム化試薬またはジュウテリウム化試薬により直接かつ特定的にトリチウムまたはジュウテリウムが挿入される合成技術は、トリチウムまたはジュウテリウムの高い存在量を生成するが、必要な化学により制約を受ける可能性がある。一方、交換技術は、トリチウムまたはジュウテリウムの低い取込み生成する可能性があり、多くの場合、分子上の多くの部位にわたり同位体が分布する。
【０１６９】
本明細書に開示された化合物は、当業者に公知の方法およびその慣用的変法により、および／または本明細書の実施例の節に記載のものに類似した手順およびその慣用的変法に従って、および／または欧州特許第８４９２８Ｂ１号明細書、欧州特許出願公開第１２８６８４Ａ１号明細書、独国特許出願公開第１９６１９５１０Ａ１号明細書、特開１９９７２４９６２６号公報、国際公開第２０１１００１９７６Ａ１号パンフレット、および国際公開第２０１３１４２０９３Ａ１号パンフレット（それらの全体が本明細書に組み込まれる）に見いだされる手順およびその慣用的変法に従って、調製が可能である。本明細書に開示された化合物はまた、以下のスキームおよびその慣用的変法のいずれかに示されるように調製可能である。
【実施例】
【０１７０】
以下のスキームを用いて本発明を実施可能である。水素として示された位置はいずれも、任意選択でジュウテリウムと置き換えられうる。
【化１３】
0006567515.tif 000014
【０１７１】
化合物１を適切な保護剤、たとえば、ベンジルクロリドと反応させて、化合物２を与える。化合物２を適切な塩素化剤、たとえば、チオニルクロリドと反応させ、続いて、適切な還元剤、たとえば、硫酸バリウム担持パラジウムと水素との組合せと反応させ、化合物３を与える。化合物４をトリエチルホスフェートと反応させて、化合物５を与える。適切な塩基、たとえば、水素化ナトリウムの存在下で化合物３を化合物５と反応させて、化合物６を与える。適切な塩基、たとえば、水酸化カリウムの存在下で、化合物６を化合物７と反応させて、化合物８を与える。化合物８を適切な酸化剤、たとえば、過ヨウ素酸ナトリウム、および適切な臭化物塩、たとえば、臭化リチウムと反応させて、化合物９を与える。化合物９をアジ化ナトリウムと反応させて、化合物１０を与える。化合物１０を適切なオキサゾリジノン脱保護剤、たとえば、水酸化リチウムと過酸化水素との混合物と反応させて、化合物１１を与える。化合物１１を適切な還元剤、たとえば、炭素担持パラジウムと水素との組合せと反応させて、式Ｉで示される化合物を与える。水とイソプロパノールとの混合物などの適切な溶媒中で式Ｉで示される化合物を塩酸と反応させることにより、式Ｉで示される化合物の塩酸塩を調製することが可能である。
【０１７２】
適切なジュウテリウム化中間体を用いて、スキームＩに示される合成手順に従って、さまざまな位置にジュウテリウムを合成的に取り込むことが可能である。
たとえば、Ｒ３〜Ｒ５のうちの１つ以上の位置にジュウテリウムを導入するために、対応するジュウテリウム置換を有する化合物１を使用することが可能である。Ｒ６にジュウテリウムを導入するために、ジュウテリウムガスを使用することが可能である。Ｒ８にジュウテリウムを導入するために、対応するジュウテリウム置換を有する化合物４を使用することが可能である。
【０１７３】
プロトン−ジュウテリウム平衡交換を介して、交換可能なプロトンを有する種々の位置、たとえば、フェニルヒドロキシルＯ−Ｈ、ベンジルアルコールヒドロキシルＯ−Ｈ、アミンＮ−Ｈ、およびカルボキシルＯ−Ｈにジュウテリウムを取り込むことが可能である。たとえば、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９〜Ｒ１０、およびＲ１１にジュウテリウムを導入するために、当技術分野で公知のプロトン−ジュウテリウム交換方法を介して、これらのプロトンをジュウテリウムと選択的または非選択的に置き換えられうる。
【化１４】
0006567515.tif 000015
【０１７４】
適切な溶媒中、たとえば、テトラヒドロフラン中で、化合物１２を適切な還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムと反応させて、化合物１３を与える。適切な溶媒中、たとえば、ジクロロメタン中で適切な酸化剤、たとえば、デス・マーチンペルヨージナンで化合物１３処理して、化合物１４を与える。適切な溶媒中、たとえば、トルエンとメタノールとの混合物中で、適切な塩基、たとえば、水酸化カリウムの存在下で、化合物１４を化合物１５と反応させて、化合物１６を与える。適切な塩基、たとえば、炭酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒中、たとえば、水中で、で、化合物１６を適切なアミン保護試薬、たとえば、Ｎ−カルボメトキシフタルイミドと反応させ、次いで、適切な酸、たとえば、硫酸と反応させて、化合物１７を与える。適切な溶媒中、たとえば、メタノール中で、化合物１７を、適切なキラル分割剤、たとえば、Ｌ−ノルエフェドリンと反応させ、化合物１８のＬ−ノルエフェドリン塩を与え、これをさらに適切な溶媒中、たとえば、水中で、適切な酸、たとえば、硫酸で処理して、遊離酸として化合物１８を与える。適切な溶媒中、たとえば、ジクロロメタン中で、化合物１８を適切なメチレンジオキシ脱保護剤、たとえば、塩化アルミニウムとオクタンチオールとの混合物と反応させて、化合物１９を与える。適切な溶媒中、たとえば、メタノール中で、化合物１９を適切なフタルイミド脱保護剤、たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩と重炭酸ナトリウムとの混合物と反応させて、式Ｉで示される化合物を与える。水とイソプロパノールとの混合物などの適切な溶媒中で式Ｉで示される化合物を塩酸と反応させることにより、式Ｉで示される化合物の塩酸塩を調製することが可能である。
【０１７５】
適切なジュウテリウム化中間体を用いて、スキームＩに示される合成手順に従って、さまざまな位置にジュウテリウムを合成的に取り込むことが可能である。たとえば、Ｒ３〜Ｒ５のうちの１つ以上の位置にジュウテリウムを導入するために、対応するジュウテリウム置換を有する化合物１２を使用することが可能である。Ｒ６にジュウテリウムを導入するために、ジュウテリウム化リチウムアルミニウムを使用することが可能である。Ｒ８にジュウテリウムを導入するために、対応するジュウテリウム置換を有する化合物１５を使用することが可能である。
【０１７６】
プロトン−ジュウテリウム平衡交換を介して、交換可能なプロトンを有する種々の位置、たとえば、フェニルヒドロキシルＯ−Ｈ、ベンジルアルコールヒドロキシルＯ−Ｈ、アミンＮ−Ｈ、およびカルボキシルＯ−Ｈにジュウテリウムを取り込むことが可能である。たとえば、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９〜Ｒ１０、およびＲ１１にジュウテリウムを導入するために、当技術分野で公知のプロトン−ジュウテリウム交換方法を介して、これらのプロトンをジュウテリウムと選択的または非選択的に置き換えられうる。
【０１７７】
以下の化合物は、一般的には、以上に記載の方法を用いて作製可能である。これらの化合物は、以上の例に記載のものと類似の活性を有するであろうと予想される。
【化１５】
0006567515.tif 000016
【化１６】
0006567515.tif 000017
【化１７】
0006567515.tif 000018
【化１８】
0006567515.tif 000019
【化１９】
0006567515.tif 000020
【化２０】
0006567515.tif 000021
【化２１】
0006567515.tif 000022
【化２２】
0006567515.tif 000023
【化２３】
0006567515.tif 000024
【化２４】
0006567515.tif 000025
【０１７８】
非同位体富化アナログと比較した本明細書に開示された化合物の代謝性の変化は、以下のアッセイを用いて示されうる。作製および／またはテストがまだ行われていない以上に列挙された化合物は、これらのアッセイの１つ以上により示される代謝性の変化が予測される。
【０１７９】
生物学的活性アッセイ
同一用量のＬ−ｔｈｒｅｏ−ＤＯＰＳと比較した２ｍｇ／ｋｇのＬ−ｔｈｒｅｏ−２，３ジジュウテロＤＯＰＳの静脈内投与後の麻酔ラットの平均動脈血圧の変化
Ｌ−ｔｈｒｅｏ−２，３−ジジュウテロＤＯＰＳの投与は、長時間にわたり増強された平均動脈血圧の増加をもたらす。
【０１８０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝臓ミクロソーム安定性アッセイ
肝臓ミクロソーム安定性アッセイは、２％ＮａＨＣＯ３中のＮＡＤＰＨ生成系（２．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭグルコース６−リン酸、６単位／ｍＬグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を用いて１ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質で行われる。試験化合物は、２０％アセトニトリル−水の溶液として調製され、アッセイ混合物（最終アッセイ濃度５マイクログラム／ｍＬ）に添加され、３７℃でインキュベートされる。アッセイでのアセトニトリルの最終濃度は＜１％にすべきである。アリコート（５０μＬ）は、０、１５、３０、４５、および６０分の時点で採取され、反応を停止させるために氷冷アセトニトリル（２００μＬ）で希釈される。サンプルは、タンパク質を沈殿させるために１２，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離される。上清は、マイクロ遠心分離チューブに移され、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために貯蔵される。
【０１８１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏモノアミンオキシダーゼＡ分解アッセイ
ノルエピネフリンおよびｄ６−ノルエピネフリンをモノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）と共にインキュベートした。
【化２５】
0006567515.tif 000026
３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒドの出現およびノルエピネフリンの消失を追跡した。非ジュウテリウム化ノルエピネフリンと比較して、ｄ６−ノルエピネフリンは、ＭＡＯ−Ａによる消化が１／５に減少し、かつ３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒドの生成が約７５％減少したことに関連付けられた。
【０１８２】
アッセイ方法は、バッチアルミナ抽出およびそれに続く電気化学的検出を備えた液体クロマトグラフィーである。ポストカラム電極は、直列に配置され、第１の電極は酸化電位を有し、第３の電極は還元電位を有する。この直列配置のフロースルー電極では、溶媒先端が実質的に還元され、カテコールなどの可逆的酸化種を検出する感度および特異度が改善される。３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒドは、溶媒先端内の広幅の小さいピークにより同定される。
【０１８３】
ヒトチトクロームＰ４５０酵素を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝
シトクロムＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現系を用いて対応するヒトｃＤＮＡから発現される（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）。１００ミリモルのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中に０．８ミリグラム／ミリリットルのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウム、０．２ミリモルの式Ｉで示される化合物、対応する非同位体富化化合物または標準または対照を含有する０．２５ミリリットルの反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベーション後、適切な溶媒（たとえば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加により反応を停止させ、３分間遠心分離する（１０，０００ｇ）。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１８４】
【表１】
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【０１８５】
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化的代謝回転
手順は、Ｗｅｙｌｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２６０，１３１９９−１３２０７（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法を用いて行われる。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリンの生成を伴うキヌラミンの酸化に基づいて３１４ｎｍの吸光度の増加をモニターすることにより分光測光により測定される。測定は、１ｍＬの全体積中に０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液）と、１ｍＭのキヌラミンと、所望の量の酵素とを含有する５０ｍＭのＮａＰｉ緩衝液ｐＨ７．２中、３０℃で行われる。
【０１８６】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化的代謝回転
手順は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，３１（５），１８７−１９２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように行われる。
【０１８７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏラットＣＮＳ細胞外ノルエピネフリン生成
手順は、Ｖｅｒｈａｇｅｎ−Ｋａｍｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｉｔ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５ｔｈ，１９９１，３７３−６（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように行われる。
【０１８８】
ラット視床下部スライスでのシナプス前レセプターからの内因性ノルエピネフリンの放出
手順は、Ｙｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４４（１２），９９０−５（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように行われる。
【０１８９】
門脈高血圧ラットの血行動態および腎臓変化
手順は、Ｃｏｌｌ  Ｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．），２０１２，５６（５），１８４９−６０（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように行われる。
【０１９０】
以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することが可能であり、その趣旨および範囲から逸脱することなく本発明に種々の変更および修正を加えて種々の用途および条件に適合させることが可能である。