(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭化亜鉛および臭化リチウムを含む非プロトン性溶液を製造するための方法であって、出発材料を生成物にする反応をワンポット反応として実施し、前記出発材料が、酸化亜鉛若しくは炭酸亜鉛および炭酸リチウム若しくは水酸化リチウム、または金属亜鉛と金属リチウムとの混合物であり、ここで、生じた水を共沸により除去して、５００〜２２００ｐｐｍの残留含水率を有する生成物溶液を得ることを特徴とする前記方法。
【請求項２】
臭化亜鉛および臭化リチウムを含む非プロトン性溶液を製造するための方法であって、臭化亜鉛および臭化リチウムの水溶液を化学量論比で混合して、存在している水を共沸により除去して、５００〜２２００ｐｐｍの残留含水率を有する生成物溶液を得るような量の非プロトン性溶媒を加えることを特徴とする前記方法。
【請求項３】
出発材料として酸化亜鉛または炭酸亜鉛および炭酸リチウムまたは水酸化リチウムを非プロトン性溶媒中に分散させ、非プロトン性溶媒中で水性臭化水素酸と反応させて、生じた水を共沸により除去して、生成物溶液を未反応の出発材料と分離することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
出発材料として金属亜鉛と金属リチウムとの混合物を非プロトン性溶媒中に分散させ、元素状臭素と反応させて、生成物溶液を未反応の出発材料と分離することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
出発材料として金属亜鉛と金属リチウムとの混合物を非プロトン性溶媒中に分散させ、臭化水素と反応させて、生成物溶液を未反応の出発材料と分離することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
非プロトン性溶媒としてエーテルを使用することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
エーテルとして一般式Ｒ1−Ｏ−Ｒ2（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一であって、１個から１０個までの炭素原子を有するアルキル基である）の脂肪族エーテルを使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ジブチルエーテルを使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
金属の亜鉛およびリチウムを、粉末としても比較的粗いブロックとしても使用することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
反応を−２０℃から１００℃までの温度範囲で実施することを特徴とする、請求項１及び３から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
反応を０℃から４０℃の温度範囲で実施することを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
亜鉛有機化合物は、有機合成において医薬品、農薬および別の精製化学薬品を製造する際にますます重要な役割を果たしている。亜鉛有機化合物は、特に多数の官能基との相容性が優れているため有機化学において重要な中間体である。Ｚｎ金属を有機ハロゲン化物に直接挿入するほか、ＬｉまたはＭｇ有機化合物の金属交換（Ｕｍｍｅｔａｌｌｉｅｒｕｎｇ）によって亜鉛有機化合物を製造することができる。特別な場合、Ｌｉ有機化合物の、例えばジブチルエーテル中のＺｎＢｒ2およびＬｉＢｒの溶液による金属交換は、特別な変換、例えばアリール亜鉛試薬の立体選択的Ｃ−グリコシル化を可能にする（Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ、Ｉ．Ｎ．Ｈｏｕｐｉｓ、Ｔ．Ｘｉａｏ、Ｊ．Ｌｉ、Ｅ．Ｄｉｇａｒｄ、Ｃ．Ｇｏｚｌａｎ、Ｒ．Ｌｉｕ、Ａ．Ｇａｖｒｙｕｓｈｉｎ、Ｃ．Ｄｉｅｎｅ、Ｙ．Ｗａｎｇ、Ｖ．Ｆａｒｉｎａ  ａｎｄ  Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２、１４、１４８０〜１４８３）。
【０００２】
臭化亜鉛および臭化リチウムは、経済的な原料、例えば酸化亜鉛、炭酸亜鉛、Ｚｎ金属、水酸化リチウムまたは炭酸リチウムと臭化水素酸との水性溶媒中での反応によって製造される。固体の塩は、反応溶液の結晶化または蒸発濃縮によって得られる。次に、そのようにして製造された固形物はジブチルエーテル中に溶解される。
【０００３】
前述の金属交換反応には、ジブチルエーテル中の臭化亜鉛および臭化リチウムの可能な限り水分のない（ｔｒｏｃｋｅｎ）溶液が必要である。固形物を相応に無水で製造するために、長い乾燥時間および／または高い乾燥温度が必要である。乾燥後、固形物は湿分を排除しながら固めて（ｖｅｒｐａｃｋｔ）、同じく湿分を排除しながらジブチルエーテルに溶解させなければならない。
【０００４】
したがって、臭化亜鉛および臭化リチウムを、経済的な原料から所望の溶媒であるジブチルエーテル中で直接製造することが望ましい。ここで、直接、無水溶液が生じるのが望ましいか、または場合によって、形成された反応水が系から容易に除去できるのが望ましい。
【０００５】
本発明の目的は、非プロトン性溶媒中のＺｎＢｒ2およびＬｉＢｒの溶液の経済的な合成を提供することである。適用時に使用および形成される金属有機化合物が即座かつ完全に水と反応し、それによって反応の収率が低下するため、使用されるジブチルエーテル中のＺｎＢｒ2／ＬｉＢｒの溶液は、含水率が可能な限り少ないのが望ましい。
【０００６】
本発明によれば、臭化亜鉛および臭化リチウムを含む非プロトン性溶液を製造するための方法は、出発材料を生成物にする反応をワンポット反応として行うようにして実施し、ここで、生じた水を共沸により除去して、２５００ｐｐｍより大きい残留含水率を有する生成物溶液が得られる。代替的に、臭化亜鉛および臭化リチウムを含む非プロトン性溶液を製造するための方法は、臭化亜鉛および臭化リチウムの水溶液を化学量論比で混合して、存在している水を共沸により除去して、２５００ｐｐｍより大きい残留含水率を有する生成物溶液が得られるような量の非プロトン性溶媒を加えるようにして実施する。本発明によれば、第一の方法は、出発材料として酸化亜鉛または炭酸亜鉛および炭酸リチウムまたは水酸化リチウムを非プロトン性溶媒中に分散して、非プロトン性溶媒中で水性臭化水素酸（ＨＢｒ）と反応させて、生じた水を共沸により除去して、生成物溶液を未反応の出発材料と分離することによって実施することができる。驚くべきことに、上述の出発材料（ＺｎＯ、Ｌｉ2ＣＯ3）の懸濁液は、有機「非溶媒」中で水性ＨＢｒと反応して所望の生成物になる。ここで、すでに最大１４５℃の温度で標準圧にて、水は、１２００ｐｐｍから１００ｐｐｍまでの残留含有率になるまで反応混合物から除去される。共沸蒸留における圧力を低下することによって、必要な温度をさらに低下させることができる。本発明によれば、ＬｉＢｒ水溶液を乾燥するためには、少なくとも１８０℃および良好な真空が必要である。本発明による方法は、経済的な出発材料、例えば酸化亜鉛、炭酸亜鉛、亜鉛金属、ならびに炭酸リチウムまたは水酸化リチウムを使用してよい。それらは、ジブチルエーテル中に懸濁されて、水性臭化水素酸の添加によりそれらの臭化物に変換される。ジブチルエーテルおよび水は、９５℃で沸騰する共沸物を形成するので、臭化水素酸によってもたらされる、ならびに反応時に生じる水は、それに続く共沸蒸留によって除去することができる。所望の生成物溶液は、吸湿性および腐食性の固形物をまず単離し、固め、運搬してジブチルエーテルに溶解させる必要なしに、ワンポット法で経済的な原料から製造される。
【０００７】
代替的に、前述の方法は、本発明によれば、出発材料として金属亜鉛と金属リチウムとの混合物を非プロトン性溶媒中に分散させ、元素状臭素と反応させて、生成物溶液を未反応の出発材料と分離するか、または出発材料として金属亜鉛と金属リチウムとの混合物を非プロトン性溶媒中に分散させ、臭化水素と反応させて、生成物溶液を未反応の出発材料と分離することによって実施することができる。ＬｉＢｒは、ジブチルエーテル中でほぼ不溶である。驚くべきことに、この不溶のＬｉＢｒは、金属表面には沈殿しないため、さらなる反応を妨げない。むしろ、比較的小さい表面積を有するＬｉ金属形成物、例えばＬｉ顆粒は、量的に反応することが判明した。
【０００８】
考えられる科学的な説明は、選択された反応溶媒中で、ＬｉとＺｎが、似たような反応速度でＢｒ2もしくはＨＢｒと反応して、金属の表面が不溶性のＬｉＢｒによってブロックされる前に、ジブチルエーテル中で可溶性のＬｉＢｒ：ＺｎＢｒ2が１：Ｘの錯体（ここで、Ｘは、１より大きい数である）が生じうるということにあるのであろう。
【０００９】
驚くべきことに、気体状の乾燥したＨＢｒは、金属との反応に充分な濃度で使用できるまで、反応溶媒のジブチルエーテル中に溶解する。
【００１０】
本発明による方法では、非プロトン性溶媒としてエーテルが使用されるのが有利である。エーテルとして一般式Ｒ1−Ｏ−Ｒ2（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一であって、１個から１０個までの炭素原子を有するアルキル基である）の脂肪族エーテルが使用されるのが特に好ましい。ジブチルエーテルが使用されるのが殊に好ましい。
【００１１】
亜鉛が２０μｍから６００μｍまでの平均粒径を有する粉末状で使用されて、リチウムが１ｍｍから３ｍｍまでの平均粒径を有する顆粒として使用されるのが有利である。金属の亜鉛およびリチウムは、比較的粗いブロックとしても微細な粉末としても使用されてよい。
【００１２】
本発明による方法は、−２０℃から１００℃までの温度範囲で、特に好ましくは０℃から４０℃までの温度範囲で実施される。
【００１３】
本発明を以下において３つの例をもとに詳述するが、それによって本発明はそれらの例に限定されない。
【００１４】
例１
ダブルジャケット反応器０．５ｌに、ジブチルエーテル２２０ｇを装入する。この溶媒中に、室温で酸化亜鉛３０．７ｇ（３７７ｍｍｏｌ）および炭酸リチウム１３．７ｇ（１８５．４ｍｍｏｌ）を懸濁させる。滴下漏斗によって、水性臭化水素酸１８７ｇ（４８．５％＝ＨＢｒ  １１２１ｍｍｏｌ）を３０分の時間にわたって計量供給する。発熱反応で、（ＣＯ2発生下に）臭化亜鉛および臭化リチウムが生じる。反応の最後に、反応フラスコ中に２つの澄明で無色の液相が存在している。反応混合物中に存在している水は、共沸蒸留によって除去する。ここで、ダブルジャケット反応器のジャケット温度を１３０℃から１８０℃まで段階的に上げる。次に、水をすばやく除去する。しかし、分離された水の量が増加するのに伴い、速度は明らかに低下する。約８時間後、水の分離が終了し、反応溶液は１４４℃から１４５℃までの沸点を有している。
反応溶液の分析：
Ｚｎ  １．２ｍｍｏｌ／ｇ
Ｌｉ  １．２ｍｍｏｌ／ｇ
Ｂｒ  ３．６ｍｍｏｌ／ｇ
Ｈ2Ｏ  ５００ｐｐｍ。
【００１５】
例２
ダブルジャケット反応器０．５ｌに、ジブチルエーテル２２０ｇと、リチウム顆粒２．６２ｇ（３７５．７ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ粉末２５．１５ｇ（３８４ｍｍｏｌ）とを装入する。滴下漏斗によって、元素状臭素８９．９５ｇ（５６３．６ｍｍｏｌ）を８０分以内に計量供給する。発熱反応の反応温度は、冷却によって約２５℃に制限する。さらに２時間２５℃で後反応させる。その２つの金属は、ほぼ完全に溶解する。茶色／赤色の生成物溶液をデカンテーションにより過剰の金属から単離する。
生成物溶液の分析：
Ｈ2Ｏ  ７００ｐｐｍ。
【００１６】
例３
ダブルジャケット反応器０．５ｌに、ジブチルエーテル１７５ｇと、リチウム顆粒２．１ｇ（３３０．５ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ粉末２０．６ｇ（３１５ｍｍｏｌ）とを装入する。過圧ガスボンベから、気体状ＨＢｒ  ７３．５ｇ（９０８ｍｍｏｌ）を反応溶液に導入する。反応開始は、温度上昇ならびにガス発生（水素）の始まりで認識できる。ＨＢｒの導入時間は約９０分であり、反応温度はダブルジャケットの冷却によって約２５℃に制限する。反応を完全にするために、添加し終えた後、さらに短時間、４５℃になるまで加熱する。過剰の金属は、シュレンク−フリット（Ｓｃｈｌｅｎｋ−Ｆｒｉｔｔｅ）を介してろ過することによって容易に除去することができる。反応生成物として、清澄で無色の溶液が得られる。
Ｚｎ  １．１２ｍｍｏｌ／ｇ
Ｌｉ  ０．９８ｍｍｏｌ／ｇ
Ｂｒ  ３．１２ｍｍｏｌ／ｇ
Ｈ2Ｏ  ２２００ｐｐｍ。
【００１７】
例４
水分離器を備えるダブルジャケット反応器０．５ｌに、ジブチルエーテル１８６ｇを装入して、３５０ｍｂａｒで加熱して沸騰させる（沸点約１０５℃）。約５時間の時間にわたり、連続的にＺｎＢｒ2およびＬｉＢｒの水溶液（ＬｉＢｒ  １２．２％、ＺｎＢｒ2  ３４．２％）を計量供給する。ここで、水を共沸蒸留によって連続的に系から除去する。計量供給の終了後、水が分離されなくなるまでさらに還流させながら沸騰させる。
Ｚｎ  １．２ｍｍｏｌ／ｇ
Ｌｉ  １．１ｍｍｏｌ／ｇ
Ｈ2Ｏ  ７００ｐｐｍ。