(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006505682.tif 000052
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ6Ｒ7であり、
Ｒ3は水素であり、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2または−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸であり、
Ｒ4は、水素、Ｒ9、−Ｃ1〜6アルキルＲ9、−Ｃ2〜6アルケニルＲ9、−Ｃ2〜6アルキニルＲ9、−ＯＨ、−ＯＲ9、−ＯＣ1〜6アルキルＲ9、−ＯＣ2〜6アルケニルＲ9、−ＯＣ2〜6アルキニルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜6アルキルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ2〜6アルケニルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ2〜6アルキニルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜6アルキルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルケニルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルキニルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜6アルキルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ2〜6アルケニルＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ2〜6アルキニルＲ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｃ1〜6アルキルＲ9、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜6アルケニルＲ9、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜6アルキニルＲ9、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＳＯ2ＮＨＣ1〜6アルキルＲ9、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜6アルケニルＲ9、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜6アルキニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜6アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルケニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルキニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜6アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2〜6アルケニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2〜6アルキニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜6アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2〜6アルケニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2〜6アルキニルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜6アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルケニルＲ9、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルキニルＲ9であり、
Ｒ5は、水素、−ＯＨ、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣ（Ｒ10）3、アリール、−Ｃ1〜6アルキルアリール、または−ＯＣ1〜6アルキルアリールであり、
Ｒ6およびＲ7は、アリールであり、
Ｒ8は、水素、−Ｃ1〜6アルキル、アリール、または−Ｃ1〜6アルキルアリールであり、
Ｒ9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ10は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく；
ただし、
（ｉ）Ｒ4およびＲ5は、両方が水素であることはない］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）であり、各フェニルが、−Ｃ1〜3アルキル、−ＯＣ1〜3アルキル、およびハロから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ4が、−ＯＨ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ1〜6アルキルアリール、−ＯＣ1〜6アルキルアリール、−Ｃ2〜6アルケニルアリール、−ＯＣ2〜6アルケニルアリール、−Ｃ2〜6アルキニルアリール、−ＯＣ2〜6アルキニルアリール、−ＳＯ2ＮＨアリール、−ＳＯ2ＮＨＣ1〜6アルキルアリール、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜6アルケニルアリール、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜6アルキニルアリール、−ＮＨＳＯ2アリール、−ＮＨＳＯ2Ｃ1〜6アルキルアリール、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜6アルケニルアリール、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜6アルキニルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜6アルキルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルケニルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルキニルアリール、−ＮＨＣＯ2アリール、−ＮＨＣＯ2Ｃ1〜6アルキルアリール、−ＮＨＣＯ2Ｃ2〜6アルケニルアリール、−ＮＨＣＯ2Ｃ2〜6アルキニルアリールであり、それらのそれぞれが、場合により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ4が、フェニル、ベンゾオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、１−ピペリジン、４−フェニル−１−ピペリジン、−Ｃ1〜6アルキルフェニル、−ＯＣ1〜6アルキルフェニル、−Ｃ2〜6アルケニルフェニル、−ＯＣ2〜6アルケニルフェニル、−Ｃ2〜6アルキニルフェニル、−ＯＣ2〜6アルキニルフェニル、−ＳＯ2ＮＨフェニル、−ＳＯ2ＮＨＣ1〜6アルキルフェニル、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜6アルケニルフェニル、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜6アルキニルフェニル、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2Ｃ1〜6アルキルフェニル、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜6アルケニルフェニル、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜6アルキニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜6アルキルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルケニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜6アルキニルフェニル、−ＮＨＣＯ2フェニル、−ＮＨＣＯ2Ｃ1〜6アルキルフェニル、−ＮＨＣＯ2Ｃ2〜6アルケニルフェニル、−ＮＨＣＯ2Ｃ2〜6アルキニルフェニルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ4が、フェニル、ベンゾオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、１−ピペリジン、４−フェニル−１−ピペリジン、−Ｃ1〜3アルキルフェニル、−ＯＣ1〜3アルキルフェニル、−Ｃ2〜3アルケニルフェニル、−ＯＣ2〜3アルケニルフェニル、−Ｃ2〜3アルキニルフェニル、−ＯＣ2〜3アルキニルフェニル、−ＳＯ2ＮＨフェニル、−ＳＯ2ＮＨＣ1〜3アルキルフェニル、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜3アルケニルフェニル、−ＳＯ2ＮＨＣ2〜3アルキニルフェニル、−ＮＨＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2Ｃ1〜3アルキルフェニル、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜3アルケニルフェニル、−ＮＨＳＯ2Ｃ2〜3アルキニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜3アルキルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜3アルケニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ2〜3アルキニルフェニル、−ＮＨＣＯ2フェニル、−ＮＨＣＯ2Ｃ1〜3アルキルフェニル、−ＮＨＣＯ2Ｃ2〜3アルケニルフェニルまたは−ＮＨＣＯ2Ｃ2〜3アルキニルフェニルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ5が、水素、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、または−ＯＣ（Ｒ10）3である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ5が、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、または−ＯＣ（Ｒ10）3である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ5が、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＣＨＦ2である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
下記式
【化２】
0006505682.tif 000053
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
【化３】
0006505682.tif 000054
【化４】
0006505682.tif 000055
および
【化５】
0006505682.tif 000056
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ニューロン過敏性を特徴とする状態、神経伝導速度の障害、細胞増殖性障害、骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害もしくは異常な神経再生と関連する障害を治療または予防するためまたは鎮痛をもたらすための医薬組成物であって、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疼痛を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、アンジオテンシンＩＩタイプ２（ＡＴ２）受容体に拮抗するのに有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）のヘテロ環式化合物、およびＡＴ２受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。該化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴ２受容体の調節におけるおよびＡＴ２受容体の調節を必要とする治療法における該医薬組成物の使用を記述する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴ２受容体は、１９８０年代から知られているが、その生物学的機能は、血管収縮、アルドステロン放出、および心血管の成長への機能的影響について研究されている［Wexler et al., 1996］アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体ほど知られていない。しかし、最近になって、ＡＴ２受容体は、ニューロン組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005；Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管新生［Clere et al., 2010］、ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関与していることが分かっている。
【０００３】
ＡＴ２受容体アンタゴニストも、最近、疼痛［Anand et al., 2012；Smith, Woodruff et al., 2013］、特に、治療または緩和するのが困難な２つのタイプの疼痛である炎症性疼痛［ＷＯ２００７／１０６９３８；Chakrabarty et al., 2013］および神経障害性疼痛［ＷＯ２００６／０６６３６１；Smith et al., 2013］の治療に関連している。神経伝導速度の障害も、神経損傷に関連し、末梢神経障害、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、および椎間板ヘルニアに関与している。神経伝導速度の障害は、反射応答の低下および末梢感覚の変化、例えば、知覚異常および時には疼痛をもたらす可能性があり、ＡＴ２受容体アンタゴニストは、神経伝導速度を回復させることが示されている［ＷＯ２０１１／０８８５０４］。
【０００４】
侵害受容性疼痛を治療するための有効な治療薬が存在するが、炎症性および神経障害性疼痛には、これらの治療薬が効かないことが多い。加えて、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の障害、および治療が困難な他のタイプの疼痛の現在の治療薬は、重大な副作用、例えば、認知変化、鎮静、悪心、ならびに、麻薬の場合には、耐性および依存性を有する。神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の障害、および現在治療が困難な他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療薬の必要性が存在する。
【０００５】
細胞増殖および血管新生は、正常な組織において重要な生物学的機能である。しかし、無制御な細胞増殖および血管新生は、腫瘍および他の増殖性障害につながる可能性がある。腫瘍に対して利用可能な有効な化学療法薬がいくつか存在するが、多くは、不快な副作用をもたらす、および／または正常細胞に対して高い毒性を有する。異常な細胞の増殖を制御的に低下させるまたは予防するためのさらなる治療薬が必要とされ、ＡＴ２受容体アンタゴニストは、抗増殖活性を有することが示されている［Clere et al., 2010］。
【０００６】
骨粗鬆症は、高齢者、特に、閉経後の女性において深刻な問題である。骨粗鬆症の現在の治療薬は、カルシウム補充に依存している。しかし、骨形成および骨吸収の制御は、複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療薬が必要とされ、ＡＴ２受容体アンタゴニストは、骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。
【０００７】
ニューロン伸長の調節におけるＡＴ２受容体の役割、およびニューロン伸長の低下に対するＡＴ２受容体アンタゴニストの関連する効果は、ＡＴ２受容体アンタゴニストが、神経の異常再生を特徴とする疾患の有用な治療薬であることを示唆する［Chakrabarty et al., 2008］。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＡＴ２受容体アンタゴニスト活性を有するヘテロ環式テトラヒドロイソキノリン化合物の発見に一部基づく。
【０００９】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
0006505682.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素またはオキソ（＝Ｏ）であり、もう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、または−ＣＨ２−カルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｒ４は、水素、Ｒ９、−Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９であり、
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣ（Ｒ１０）３、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、または−ＯＣ１〜６アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリル、または−ＣＨ２ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方が水素であることはなく、
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−Ｃ１〜６アルキルアリールであり、
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく；
ただし、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であることはなく、
（ｉｉ）Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸の生物学的等価体でありかつＲ４が水素、フェニル、−Ｏフェニル、−Ｃ１〜４アルキルフェニルまたは−ＯＣ１〜４アルキルフェニル（ここで、アルキル基は、置換されていない）、ビフェニル、−Ｏビフェニル、ナフチル、または−Ｏナフチルである場合、Ｒ５は、水素でも、−ＯＣ１〜６アルキルでも、フェニルでも、ベンジルでも、ナフチルでも、ビフェニルでも、−Ｏアリールでもない］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明のさらなる態様では、対象において神経障害性疼痛を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる態様では、対象において、ニューロン過敏性を特徴とする状態を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の態様では、対象において炎症性疼痛を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、対象において神経伝導速度の障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様では、対象において鎮痛をもたらす方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様では、対象において細胞増殖性障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、対象において、骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、対象において、神経の異常再生に関連する障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記述するものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的のために、以下の用語を以下に定義する。
【００２１】
本明細書では、冠詞「１つ（種）の（ａ）」および「１つ（種）の（ａｎ）」を、１つ（種）のまたは１つ（種）より多い（すなわち、少なくとも１つ（種）の）、その冠詞の文法上の目的物を指すために使用する。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、基準の分量、レベル、値、寸法、サイズ、または量に対して３０％、２５％、２０％、１５％または１０％程度変動する分量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を意味する。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「ＡＴ２受容体」は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１種または複数の他のリガンドと結合することができる、アンジオテンシンＩＩタイプ２（ＡＴ２）受容体ポリペプチドを意味する。用語「ＡＴ２受容体」は、それらに限定されないが、哺乳類同族体、爬虫類同族体、および鳥類同族体を含めた、ＡＴ２受容体ファミリーのメンバーの脊椎動物同族体を包含する。ＡＴ２受容体ファミリーのメンバーの代表的な哺乳類同族体としては、それらに限定されないが、マウス同族体およびヒト同族体が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用する用語「アンタゴニスト」は、ＡＴ２受容体に結合し、アンジオテンシンＩＩへのアクセスを遮断すること、ＡＴ２受容体を発現する遺伝子を阻害すること、またはその遺伝子の発現産物を阻害することを含めて、ＡＴ２受容体の生物学的活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。用語「選択的」は、該化合物が、ＡＴ１受容体への結合およびその阻害よりも大きい程度にＡＴ２受容体活性に結合するおよび／またはそれを阻害することを意味する。いくつかの例において、選択的とは、ＡＴ１受容体でほとんどまたは全く結合することのない、ＡＴ２受容体への結合および／またはその阻害を指す。
【００２５】
本明細書で使用する用語「アロディニア」は、無害な刺激から生じる疼痛、すなわち、通常は疼痛を引き起こさない刺激による疼痛を指す。アロディニアの例としては、それらに限定されないが、冷感アロディニア、接触性アロディニア（軽い圧力または接触による疼痛）などが挙げられる。
【００２６】
本明細書では、用語「鎮痛」を、痛覚が存在しないこと、ならびに有害な刺激に対する過敏性が軽減したまたは存在しない状態を含めた、疼痛知覚が軽減した状態を表すために使用する。そのような、疼痛知覚が軽減したまたは存在しない状態は、当技術分野において共通に理解されているように、疼痛コントロール剤の投与によって誘導され、意識を失うことなく生じる。鎮痛という用語は、動物モデルにおける鎮痛または軽減した痛覚の定量的尺度として当技術分野で使用される、用語「痛覚抑制」を包含する。
【００２７】
本明細書では、用語「抗アロディニア」を、痛覚が存在しないこと、ならびに無害な刺激に対する過敏性が軽減したまたは存在しない状態を含めた、疼痛知覚が軽減した状態を表すために使用する。そのような、疼痛知覚が軽減したまたは存在しない状態は、当技術分野において共通に理解されているように、疼痛コントロール剤の投与によって誘導され、意識を失うことなく生じる。
【００２８】
本明細書で使用する用語「カウザルギー」は、血管運動障害および発汗異常ならびにその後の栄養変化をしばしば伴う、外傷性神経病変後の灼熱性疼痛、アロディニアおよび痛覚過敏を指す。
【００２９】
「複合性局所疼痛症候群」は、それらに限定されないが、反射性交換神経性ジストロフィー、カウザルギー、交感神経依存性疼痛などを含めた疼痛を意味する。
【００３０】
「ニューロン過敏性を特徴とする状態」は、ニューロン過敏性および／またはアロディニアに関係する疼痛の症状を有する状態を意味する。このタイプの状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００３１】
「神経の異常再生に関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索伸長が存在する障害を意味する。この異常な伸長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰痛、および癌化学療法によるニューロパチーを含めた疼痛状態と関連しうる。
【００３２】
本明細書全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、用語「含む」および「含んだ」は、任意の他のステップまたは要素、またはステップもしくは要素の群の除外ではなく、言及したステップまたは要素、またはステップもしくは要素の群の包含を含むことが理解されるであろう。
【００３３】
「痛覚過敏」は、通常痛みを感じる刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常痛みを感じない刺激によって引き起こされる疼痛に関連するものである。
【００３４】
「神経障害性疼痛」は、末梢神経系または中枢神経系における一次的な病変または機能障害により始まるまたは引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例としては、それらに限定されないが、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的アロディニア、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが挙げられる。
【００３５】
用語「侵害受容性疼痛」は、過敏化していない、損傷を受けていない皮膚、内臓、および他の器官にある侵害受容器の活性化によって引き起こされる正常な急性痛覚を指す。
【００３６】
本明細書で使用する「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。そのようなタイプの疼痛は、急性または慢性である場合があり、限定されないが、熱傷（化学熱傷、摩擦熱傷、または温熱熱傷を含む）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、変形性関節症）、および炎症性腸疾患（クローン病および大腸炎を含む）、ならびに他の炎症性疾患（心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病を含む）を含めた、炎症を特徴とする多くの状態によるものでありうる。
【００３７】
本明細書で使用する用語「疼痛」には、その最も広い意味を与え、その用語は、実際のもしくは潜在的な組織損傷に関連する、またはそのような損傷の観点から説明される不快な感覚的もしくは感情的体験を含み、特定の神経終末の刺激に起因する、多かれ少なかれ局在する不快、苦痛、または苦悩の感覚を含む。それらに限定されないが、電撃痛、幻影痛、ずきずきする疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを含めた、多くのタイプの疼痛が存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛治療の目標は、治療対象により知覚される疼痛の重症度を低下させることである。
【００３８】
語句「ＮＣＶの障害」または「神経伝導速度の障害」などは、正常な神経信号伝導について判定されるパラメーターの任意の１つにおいて明らかに異常な任意の神経伝導を意味する。ＮＣＶの様々なパラメーターが正常かどうかは、通常、適切な訓練を受けた医師によって行われる判定である。ＮＣＶを評価するための、当業者に知られている一般的背景、用語および手順は、American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine著"Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies" Muscle Nerve. (2006) 33(3):436-439、および"Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves." Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007（American Medical Association発行）に記載されている。神経伝導速度の障害または異常は、神経の機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に、反射応答の低下および末梢感覚の変化（知覚異常を含む）を示す疾患または障害の原因または症状でありうる。本明細書で使用する場合、用語「知覚異常」は、対象の皮膚における刺痛、穿痛、虚弱または麻痺の感覚を指す。これは、「しびれてピリピリする感覚」または四肢が「しびれること」としても知られている。知覚異常は、一過性、急性または慢性である場合があり、単独で起こることもあるし、疼痛などの他の症状を伴うこともある。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「細胞増殖性障害」は、不要なもしくは損傷した細胞が正常な細胞過程により除去されない疾患もしくは状態、または細胞が、異常、不要もしくは不適切な増殖を経験する疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば、炎症状態、例えば、急性組織傷害（例えば、急性肺傷害を含む）から生じる炎症、癌（腫瘍を特徴とする癌を含む）、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。
【００４０】
用語「骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害」は、再構築の間に骨量の不十分な発達、過度の骨吸収、および不十分な骨形成が存在する障害を含む。骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害の一例は、骨粗鬆症である。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキル基は、特定の数の炭素原子を有していてもよく、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝状配置で有するアルキル基を含む。適切なアルキル基の例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、炭素原子間に１つまたは複数の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭素水素基を指す。適切な場合には、アルケニル基は、特定の数の炭素原子を有していてもよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝状配置で有する基を含む。適切なアルケニル基の例としては、それらに限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭素水素基を指す。適切な場合には、アルキニル基は、特定の数の炭素原子を有していてもよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝状配置で有する基を含む。適切なアルキニル基の例としては、それらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、特定の数の炭素原子を含んでいてもよい。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む。適切なシクロアルキル基の例としては、それらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は、特定の数の炭素原子を含んでいてもよい。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は、５、６、７または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つまたは複数の二重結合を有し、２つ以上の二重結合が存在する場合には、二重結合は非共役でも共役でもよいが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。適切なシクロアルケニル基の例としては、それらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、およびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である各環における炭素原子が７個までである、任意の安定な単環式、二環式、または三環式炭素環系を意味するものであることを意図する。そのようなアリール基の例としては、それらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニル、およびビナフチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用する用語「ベンジル」は、フェニルメチレン基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−を指す。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、およびヨウ素（ヨード）を指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＯからなる群から独立に選択されるヘテロ原子に置きかえられた、環状炭化水素を指す。ヘテロ環式環は、飽和でも不飽和もよいが、芳香族ではない。ヘテロ環式基はまた、２つが「スピロ」配置である１、２または３つの環を含有する、スピロ環状基の一部であってもよい。適切なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピぺリジニル、２−オキソピぺリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル（oxathiozolyl）、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、およびオキサジニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、各環における炭素原子が７個までである、安定な単環式、二環式、または三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、安定な単環式、二環式、または三環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、それらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、テトラゾリル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基、例えば、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、および１，２，４−オキサジアゾリル、ならびに１，２，４−チアジアゾリルは、５員環または６員環を有する。
【００５１】
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロリル、およびヘテロアリールは、個別の構成要素であるにせよ、より大きな構成要素の一部としてのものであるにせよ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルＯ−、Ｃ２〜６アルケニルＯ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＯ−、Ｃ１〜６アルキルＳ−、Ｃ２〜６アルケニルＳ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＳ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（フェニル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の任意選択の置換基で場合により置換されていてもよい。適切な置換基の例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジル、およびアセチルが挙げられる。
【００５２】
用語「カルボン酸の生物学的等価体」は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的または形態的に類似した基を指す。適切な、カルボン酸の生物学的等価体の例としては、それらに限定されないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、ホスフェート（−ＰＯ３Ｈ２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、アルキルスルホンアミド、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミド、およびスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照されたい］。カルボキシ基のスルホンアミド等配電子等価体（isosteric equivalent）の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｒａ）、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＨＲａ、および−ＮＨＳＯ２Ｒａが挙げられ、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、および−ＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００５３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であることができる。しかし、薬学的に許容されない塩も、本発明の範囲内にあると理解されるであろう。これは、それらが、薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用でありうる、または保管もしくは輸送の間に有用でありうるからである。適切な薬学的に許容される塩としては、それらに限定されないが、薬学的に許容される無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸の塩、または薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸の塩が挙げられる。
【００５４】
塩基塩としては、それらに限定されないが、薬学的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムと形成されたものが挙げられる。
【００５５】
塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチル；ならびにその他のもののような薬剤で四級化されていてもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、不斉中心を有する場合があり、したがって、２つ以上の立体異性体形態で存在することができることも認識されるであろう。したがって、本発明はまた、１つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態、例えば、約９０％ｅｅ超、例えば、約９５％もしくは９７％ｅｅ、または９９％ｅｅ超の異性体形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物に関する。そのような異性体は、例えば、キラル中間体を使用した不斉合成によって、またはキラル分割によって調製できる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明はまた、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）化合物、またはそれらの混合物に関する。
【００５７】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）
【００５８】
【化２】
0006505682.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素またはオキソ（＝Ｏ）であり、もう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、または−ＣＨ２−カルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｒ４は、水素、Ｒ９、−Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９であり、
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣ（Ｒ１０）３、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、または−ＯＣ１〜６アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリル、または−ＣＨ２ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方が水素であることはなく、
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−Ｃ１〜６アルキルアリールであり、
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく；
ただし、
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であることはなく、
（ｉｖ）Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸の生物学的等価体でありかつＲ４が水素、フェニル、−Ｏフェニル、−Ｃ１〜４アルキルフェニルまたは−ＯＣ１〜４アルキルフェニル（ここで、アルキル基は、置換されていない）ビフェニル、−Ｏビフェニル、ナフチル、または−Ｏナフチルである場合、Ｒ５は、水素でも、−ＯＣ１〜６アルキルでも、フェニルでも、ベンジルでも、ナフチルでも、ビフェニルでも、−Ｏアリールでもない］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、以下の１つまたは複数が当てはまる：
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、特に、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、（ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、場合により置換されている）、より特定すると、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）（ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロ、特に、メチル、メトキシおよびフルオロから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている）であり、最も特定すると、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）であり、
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、もう一方は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２、特に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２、より特定すると、−ＣＯ２Ｈであり；特に、Ｒ３は、水素であり、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２、特に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２、より特定すると、Ｒ３は、水素であり、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである；または
Ｒ３は、水素もしくはオキソであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、もしくはカルボン酸の生物学的等価体、特に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、スルホンアミド、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸である。特定のスルホンアミドとしては、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２アリール、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ（Ｒ１０）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）が挙げられ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２が含まれる。
Ｒ４は、−ＯＨ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−ＯＣ１〜６アルキルアリール、−Ｃ２〜６アルケニルアリール、−ＯＣ２〜６アルケニルアリール、−Ｃ２〜６アルキニルアリール、−ＯＣ２〜６アルキニルアリール、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルアリール、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルアリール、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルアリール、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルアリール、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルアリール、−ＮＨＣＯ２アリール、−ＮＨＣＯ２Ｃ１〜６アルキルアリール、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルケニルアリール、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルキニルアリール、（それぞれは、場合により置換されていてもよい）、特に、−ＯＨ、フェニル、ベンゾオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、１−ピペリジン、４−フェニル−１−ピペリジン、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、−ＯＣ１〜６アルキルフェニル、−Ｃ２〜６アルケニルフェニル、−ＯＣ２〜６アルケニルフェニル、−Ｃ２〜６アルキニルフェニル、−ＯＣ２〜６アルキニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルフェニル、−ＮＨＣＯ２フェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１〜６アルキルフェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルケニルフェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルキニルフェニル；より特定すると、−ＯＨ、フェニル、ベンゾオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、４−フェニル−１−ピペリジン、−Ｃ１〜３アルキルフェニル、−ＯＣ１〜３アルキルフェニル、−Ｃ２〜３アルケニルフェニル、−ＯＣ２〜３アルケニルフェニル、−Ｃ２〜３アルキニルフェニル、−ＯＣ２〜３アルキニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜３アルケニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜３アルキニルフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜３アルキルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜３アルケニルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜３アルキニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜３アルケニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜３アルキニルフェニル、−ＮＨＣＯ２フェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１〜３アルキルフェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜３アルケニルフェニルまたは−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜３アルキニルフェニルであり、
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＯＣ（Ｒ１０）３、特に、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、またはＯＣ（Ｒ１０）３、より特定すると、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２であり、最も特定すると、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特に、Ｒ６とＲ７は共に、フェニルであり、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、またはフェニルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、特に、Ｒ２が、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、または−ＣＨ２−カルボン酸の生物学的等価体である場合、Ｒ２は、Ｓ立体構造を有する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ１〜６アルキルアリールでも−ＯＣ１〜６アルキルアリールでもない。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ１〜６アルキルではない。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、または−ＣＨ２−カルボン酸の生物学的等価体である。
【００６３】
式（ＩＩ）の特定の化合物は、以下のものである。
【００６４】
【表１−１】
0006505682.tif 000004
【００６５】
【表１−２】
0006505682.tif 000005
【００６６】
【表１−３】
0006505682.tif 000006
【００６７】
【表１−４】
0006505682.tif 000007
【００６８】
式（Ｉ）の特定の化合物としては、化合物３３、３４、４０、４１、４８、４９、５０、および５１、特に、化合物３３、３４、４０、４８、４９、５０、および５１、より特定すると、化合物３４、４０、４８、および５０が挙げられる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、選択的ＡＴ２受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、選択的ＡＴ２受容体アンタゴニストは、生物学的実施例に記述するアッセイ法を使用して、ＡＴ２受容体で１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、ＡＴ１受容体で１００，０００ｎＭ（１０μＭ）超のＩＣ５０を有する。
【００７０】
本発明の化合物は、市販の出発材料から当技術分野で公知の方法によって、および当技術分野で公知の方法によって製造される。例えば、適切な２，３−二置換ベンズアルデヒド、例えば、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドは、Ｒ４およびＲ５の適切な置換基を与えるために、スキームＩに示すように官能化されてもよい。
【００７１】
【化３】
0006505682.tif 000008
【００７２】
例えば、メタノールまたはエタノールまたはアセトンなどの極性溶媒における、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの穏やかな塩基の存在下での、２−ヒドロキシ基とアリールアルキルハロゲン化物、例えば、臭化ベンジルとの反応は、二置換ベンズアルデヒドをもたらす。
【００７３】
次いで、ＵＳ５，２４６，９４３に記載されているようにおよびスキーム２に示すように、アルデヒドを、穏やかな酸性条件下でヒダントインと縮合させ、還元に供する。
【００７４】
【化４】
0006505682.tif 000009
【００７５】
別の選択肢は、アルデヒドを安定化されたホスフェートカルバニオンと反応させて、その後、触媒を使用して不斉還元する、ホーナー・ワーズワース・エモンズ反応の使用である。二置換フェニルアラニン誘導体は、不斉合成、例えば、Burk et al., 1993の方法によって調製できる。
【００７６】
フェニルアラニン誘導体は、ＵＳ５，２４６，９４３に記載されているようにおよびスキーム３に示すように、ピクテ・スペングラー反応を使用してテトラヒドロイソキノリンへと環化できる。
【００７７】
【化５】
0006505682.tif 000010
【００７８】
Ｒ１は、適切なカルボン酸および環の窒素によるアミド形成によって導入できる。アミド形成は、当技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化を含んでもよく、例えば、カルボキシ基は、酸塩化物、カルボジイミド、トリアゾール、または非求核性アニオンのウロニウム塩もしくはホスホニウム塩の形成によって活性化される。適切な活性化基は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ  Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を含めて、当技術分野で周知である。
【００７９】
テトラヒドロイソキノリンのカルボン酸は、テトラヒドロイソキノリンの窒素原子のアミド化の間、保護を必要とする場合がある。適切な保護基は、公知であり、Greene & Wulz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, John Wiley & Sonsに見出すことができる。
【００８０】
いくつかの場合において、Ｒ１を導入するのに使用されるカルボン酸は、環状活性アミドの形態で活性化されてもよい。２，２−ジフェニルエタン酸の環状活性アミドの使用は、イソキノリンのカルボン酸の一時的保護の必要性を減らす。これは、環状活性アミドが、イソキノリンの窒素との反応について、より選択的であるからである。環状活性アミドは、２，２−ジフェニルエタン酸塩化物と、５員の窒素含有ヘテロ環との反応によって形成できる。適切なヘテロ環の例としては、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、および１，２，４−トリアゾールが挙げられる。
【００８１】
Ｒ２またはＲ３のカルボン酸を変化させて、カルボン酸の生物学的等価体、または他の基、例えば、アルコール、アミドもしくはニトリルを与えることができる。カルボン酸の、還元によるアルコールへの、アミド化によるアミドへの、およびハロニトリルを用いる加熱することによるニトリルへの転化は、当技術分野において周知の方法である。
【００８２】
カルボン酸を、適切なスルホンアミドまたはスルホニル尿素との反応によってスルホンアミドに容易に転化させることもできる。一例をスキーム４に示す。
【００８３】
【化６】
0006505682.tif 000011
［式中、Ｒは、テトラヒドロイソキノリンであり、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルなどの基である］
【００８４】
テトラゾールカルボン酸の生物学的等価体は、スキーム５に示すように、ヨウ素の存在下でのアジドを用いたニトリルの処理によって調製できる。
【００８５】
【化７】
0006505682.tif 000012
【００８６】
任意の合成手順の間、反応性官能基は、不要な反応を回避し、特定の部位での反応を確実にするために保護を必要とする場合がある。適切な保護基は、当技術分野で公知であり、Greene & Wulz（前掲）に見出すことができる。
【００８７】
本発明の方法
本発明の一態様では、対象において、神経障害性状態の症状を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性神経障害性状態を含めた神経障害性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、それらに限定されないが、神経障害性疼痛、知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、および／または自発性灼熱痛を含めた、神経障害性状態に関連する１つまたは複数の症状を治療、予防、または軽減するように作用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、末梢神経障害性状態に関連する１つまたは複数の症状を予防または軽減するために使用され、この状態の実例としては、麻痺、虚弱、灼熱痛、ずきずきする疼痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は、重篤である可能性があり、障害を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は、神経障害性疼痛である。したがって、関連の態様において、本発明は、個体において神経障害性疼痛を予防および／または軽減するための方法であって、疼痛の予防または軽減に有効な量のＡＴ２受容体アンタゴニストを、適切には医薬組成物の形態で、個体に投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
ニューロパチー（神経障害）および神経障害性疼痛の考えられうる原因が数多く存在し、本発明は、原因に関係なく、任意の神経障害性状態の症状の治療または予防を企図していることが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経障害性状態は、神経の疾患の結果（原発性ニューロパチー）および全身性疾患に起因するニューロパチー（続発性ニューロパチー）、例えば、それらに限定されないが、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連ニューロパチー、尿毒症関連ニューロパチー、アミロイド−シスによるニューロパチー、ＨＩＶ感覚性ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚性ニューロパチー（ＨＳＮ）、遺伝性感覚性自立神経性ニューロパチー、潰瘍−断節（ulcero-mutilation）を伴う遺伝性ニューロパチー、ニトロフラントインによるニューロパチー、ソーセージ様ニューロパチー、栄養失調に起因するニューロパチー、腎不全に起因するニューロパチー、および複合性局所疼痛症候群である。他の原因としては、タイピングまたは組立ラインでの作業などの反復運動、いくつかの抗レトロウィルス薬（ｄｄｃ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（クローン病に対して使用される抗生物質であるメトロニダゾール、結核に対して使用されるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチに対して使用される）、いくつかの化学療法薬（例えば、ビンクリスチンなど）、ならびに多くの他のものなどの、末梢神経障害を引き起こすことが知られている医薬品が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀、および有機リン農薬を含めた化学化合物も、末梢神経障害を引き起こすことが知られている。末梢神経障害の中には、感染過程と関連するものもある（例えば、ギラン・バレー症候群）。ある種の実施形態では、神経障害性状態は、末梢神経障害性状態であり、これは、適切には、機械的神経損傷に続発する疼痛、または有痛性糖尿病性ニューロパチー（ＰＤＮ）、または関連する状態である。
【００９０】
神経障害性状態は、急性または慢性である場合があり、これに関連して、当業者には、ニューロパチーの時間的経過が、その根本原因によって異なることが分かるであろう。外傷の場合、症状の発症は、急性または突然である可能性があるが、最も重篤な症状は、経時的に発生する可能性があり、数年間持続する可能性がある。炎症性および一部の代謝性ニューロパチーは、数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月に及ぶ慢性の経過は、通常、中毒性または代謝性ニューロパチーを示す。長年にわたる慢性の緩徐進行性ニューロパチーは、例えば、有痛性糖尿病性ニューロパチーと共に、またはほとんどの遺伝性ニューロパチーと共に、または慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）と称される状態と共に発生する。再発するおよび寛解する症状を有する神経障害性状態としては、ギラン・バレー症候群が挙げられる。
【００９１】
本発明の別の態様では、対象において、ニューロン過敏性を特徴とする状態を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ニューロン過敏性を特徴とする状態は、痛覚過敏状態、例えば、線維筋痛症である。他の実施形態では、該状態は、腸におけるニューロン過敏性を特徴とする過敏性腸症候群である。
【００９３】
本発明の別の態様では、対象において、異常な神経再生に関連する障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、異常な神経再生に関連する障害には、ニューロン過敏性も含まれる。異常な神経再生に関連する障害の例は、乳房痛、間質性膀胱炎、および外陰痛である。他の実施形態では、該障害は、癌化学療法によるニューロパチーである。
【００９５】
本発明の別の態様では、対象において炎症性疼痛を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９６】
炎症に関係する疼痛は、急性または慢性である場合があり、限定されないが、熱傷（例えば、化学熱傷、摩擦熱傷、または化学熱傷）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、および変形性関節症）、および炎症性腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、ならびに他の炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病）を含めた、炎症を特徴とするいくつかの状態によるものでありうる。
【００９７】
さらなる態様では、本発明は、対象において神経伝導速度の障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
神経伝導速度の障害は、神経の機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に、症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在しうる。いくつかの実施形態では、神経伝導速度の障害は、上記の神経障害性状態と関連する。他の実施形態では、神経伝導速度の障害は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、および椎間板ヘルニアと関連する。いくつかの実施形態では、神経伝導速度の障害の症状は、無痛症状である。
【００９９】
神経伝導速度は、体内の運動および感覚神経の電気伝導を評価することによって判定される。運動神経伝導速度は、末梢神経の刺激によって、ならびに、電気的インパルスが、神経と関連した筋肉で検出されるのにかかる時間を測定することによって測定される。かかった時間は、ミリ秒で測定され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の方法で、指または肉球などの感覚部位で記録して判定される。
【０１００】
本発明のさらなる態様では、対象において鎮痛をもたらす方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、対象は、神経障害性状態、炎症性状態、神経伝導速度の障害、ニューロン過敏性を特徴とする状態、または異常な神経再生と関連する障害を有する対象である。他の実施形態では、対象は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の障害に関係する疼痛、ニューロン過敏性を特徴とする状態、または異常な神経再生と関連する障害を発症するリスクがある対象である。
【０１０２】
本発明のさらに別の態様では、対象において細胞増殖性障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、細胞増殖性障害は癌であり、特に、癌は、白血病、黒色腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、サルコイドーシス（sarquoides）、線維肉腫、結腸癌、肺癌、および他の固形腫瘍癌から選択される。
【０１０４】
他の実施形態では、細胞増殖性障害は、非癌性増殖性障害である。そのような非癌性増殖性障害の例としては、皮膚障害、例えば、疣、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害、ならびに、瘢痕組織の縮小、および美容的再構築が挙げられる。
【０１０５】
さらなる態様では、本発明は、対象において、骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害は、骨粗鬆症である。
【０１０７】
治療される対象、個体、または患者は、それらに限定されないが、ヒト、霊長類、家畜動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバ、およびヤギ、実験室試験の動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモット、ペット、例えば、ネコおよびイヌ、または捕獲された野生動物、例えば、動物園で飼育されている動物を含めた、哺乳類対象である。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【０１０８】
「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、あるいは治療される特定の状態の発症を遅らせる、または進行を阻害する、または開始もしくは進行を停止させるために必要な量を意味する。その量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の度合い、組成物の処方、医学的状況の判定、および他の関連する因子に応じて変動する。その量は、日常的な試験によって決定できる相対的に広い範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇから体重１ｋｇあたり１ｇの範囲にありうる。投薬量は、好ましくは、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｇの範囲であり、例えば、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの範囲である。一実施形態では、投薬量は、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、投薬量は、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態では、投薬量は、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、例えば、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり５０ｍｇまでである。さらに別の実施形態では、投薬量は、１回の投薬量につき体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｍｇの範囲である。投薬計画は、最適の治療応答を与えるように調整することができる。例えば、数回に分割された用量を、毎日、毎週、毎月、または他の好適な時間間隔で投与することもできるし、用量を状況の要件により示されるように比例して減らすこともできる。
【０１０９】
本明細書における、「治療」および「予防」への言及は、その最も広い文脈で考慮されるべきである。用語「治療」は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重症度を低下させることができる。用語「予防」は、対象が最終的に疾患状態に罹らないことを必ずしも意味しない。用語「予防」は、特定の状態の発症を遅らせることを含むと考えることができる。したがって、治療および予防は、特定の状態の症状の改善、または特定の状態を呈するリスクを予防するか、そうでなければ低減することを含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、別の治療薬と併せて投与できる。単一の組成物で投与することもできるし、両方の化合物または治療薬が体内で同時に活性であるように、別々の組成物で同時にまたは逐次的に投与することもできる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、神経障害性もしくは炎症性疼痛、または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎的状態を治療するための別の治療薬、あるいはニューロン過敏性を特徴とする状態、異常な神経再生に関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害を治療するための別の治療薬と併せて投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬物の量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と一緒に投与される場合、減らすことができる。
【０１１２】
疼痛を治療するための適切な追加の薬物としては、オピエート、例えば、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホンおよびブプレノルフィン、ならびに、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ（lumaricoxib）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド（rimesulide）、およびリコフェロンが挙げられる。
【０１１３】
ニューロパチーを治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン（carbamazebine）、レボカルニチン、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。
【０１１４】
増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシタビン（gemcitibine）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ハーセプチン）（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−α、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ（geftinib）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブ、およびボリノスタット（vorinistat）が挙げられる。
【０１１５】
骨形成と骨吸収との不均衡に関連する障害を治療するための薬物の例としては、ビスホスホネート、例えば、アンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウムおよびイバンドロン酸ナトリウム、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウム、またはカルシウムサプリメントが挙げられる。
【０１１６】
ニューロン過敏性を特徴とする状態（例えば、過敏性腸症候群）を治療するために用いられる薬物の例としては、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（ロトロネックス）（登録商標））などの５ＨＴ３受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１１７】
本発明のＡＴ２受容体アンタゴニストは、癌患者において、放射線療法との併用でも有用である。
【０１１８】
本発明の組成物
治療法における使用について、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することができるが、活性成分を医薬組成物として与えることが好ましい。
【０１１９】
したがって、本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１２０】
担体は、組成物の他の成分と適合でき、その受容者に対して有害であってはならないという意味で、「許容され」なければならない。
【０１２１】
医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態のものが含まれる。したがって、本発明の化合物は、通常の補助剤、担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形態およびその単位剤形に入れることができ、経口使用のために、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、またはそれらで満たされたカプセルなどの形態で；直腸投与のために坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために滅菌注射溶液の形態で用いうる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、通常の成分を通常の割合で、さらなる活性化合物または成分と共にまたはそれら無しで含むことができ、そのような単位剤形は、用いられる意図される１日の投薬量の範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。１錠あたり１０ミリグラムまたはより広範には０．１〜２００ミリグラムの活性成分を含有する製剤は、したがって、適切な代表的な単位剤形である。本発明の化合物は、多様な経口および非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含むことができることが当業者には明らかであろう。
【０１２２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかでありうる。固体形態調合剤（preparation）としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働くことができる１種または複数の物質でありうる。
【０１２３】
散剤において、担体は、微細な活性成分との混合物である、微細な固体である。
【０１２４】
錠剤において、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形およびサイズに圧縮される。
【０１２５】
散剤および錠剤は、好ましくは、５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調合剤」は、カプセルを与える担体としてカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を含むものであることを意図し、カプセル中で活性成分は、担体の有無にかかわらず担体によって取り囲まれ、したがって、担体と結びつく。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０１２６】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスをまず融解させ、撹拌などによって活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一混合物を好都合なサイズの型の中に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
【０１２７】
経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当技術分野で知られているような担体を含有する膣座剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供することができる。
【０１２８】
液体形態の調合剤は、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール液剤を含む。例えば、非経口注射用液体調合剤は、ポリエチレングリコール水溶液剤として製剤化することができる。
【０１２９】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射、または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入、または多回用量容器中の、保存剤を添加した単位用量形態で提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液、またはエマルションのような形態をとることができ、製剤化用薬剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる、適切なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で使用前に復元される粉末形態であってもよい。
【０１３０】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を所望の通り添加して調製することができる。
【０１３１】
経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠性材料、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって作製することができる。
【０１３２】
使用直前に経口投与のための液体形態調合剤に変えることを意図される固体形態調合剤も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１３３】
上皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤で製剤化することができる。ローション剤は、水性もしくは油性基剤で製剤化することができ、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。
【０１３４】
口腔内での局所投与に適した製剤としては、矯味矯臭基剤（通常、スクロース、アカシア、またはトラガント）の中に活性剤を含むトローチ剤；不活性基剤、例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアの中に活性成分を含むパステル剤；および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１３５】
溶液または懸濁液は、常法によって、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または多回投与形態で提供することができる。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切な所定の容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。鼻での送達および保持を改善するために、本発明の化合物は、シクロデキストリンでカプセル化することができ、または鼻粘膜中の送達および保持を高めることが期待されるそれらの薬剤で製剤化することができる。
【０１３６】
気道への投与は、活性成分が、適切な噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスと共に加圧包装で提供されるエアロゾル製剤によって実現することもできる。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤も含有することもできる。薬物の用量は、計量式バルブを設けることによって制御することができる。
【０１３７】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。
【０１３８】
好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器によって投与できる、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック中の単位用量形態で提供することができる。
【０１３９】
鼻内製剤を含めた、気道への投与が意図された製剤において、化合物は、一般に、例えば１〜１０ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって、得ることができる。
【０１４０】
所望である場合、活性成分を徐放するのに適合した製剤が用いることができる。
【０１４１】
医薬調合剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態において、該調合剤は、適切な分量の活性成分を含む単位用量にさらに分けられる。単位剤形は、包装された調合剤、すなわち、個々の量の調合剤を含む包装、例えば、パック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入った散剤でありうる。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体でありうるし、包装形態の適切な数のこれらのうちのいずれかでありうる。
【０１４２】
本発明の組成物は、さらなる活性成分、例えば、神経障害性もしくは炎症性疼痛、または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎的状態を治療するための治療薬、あるいは神経伝導速度の障害、ニューロン過敏性を特徴とする状態、異常な神経再生に関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害を治療するための治療薬を含むことができる。
【０１４３】
これから、本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を例示する以下の実施例を参照して説明する。しかし、本発明の以下の説明の詳細は、本発明の前述の説明の一般性に優先しないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１４４】
略語：
【０１４５】
【表２】
0006505682.tif 000013
【０１４６】
合成例において使用する一般的な方法
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
【０１４７】
【表３】
0006505682.tif 000014
【０１４８】
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
【０１４９】
３．サンプルの調製：サンプルを、１〜１０μｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、次いで、０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１５０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−２）（陰イオンモード）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
【０１５１】
【表４】
0006505682.tif 000015
【０１５２】
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
【０１５３】
１．サンプルの調製：サンプルを、１〜１０μｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、次いで、０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１５４】
分析的ＨＰＬＣ：
１．（「Ａｌｉｇｅｎｔ」と称するもの）Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：２０分。タイムテーブル：
【０１５５】
【表５】
0006505682.tif 000016
【０１５６】
２．サンプルの調製：サンプルを、約１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、次いで、０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１５７】
「ＪＵＬＹ−Ｌ」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ  Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：１５分。タイムテーブル：
【０１５８】
【表６】
0006505682.tif 000017
【０１５９】
２．サンプルの調製：サンプルを、約１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、次いで、０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１６０】
実施例１：化合物３３の調製
１．化合物３３ｂの調製のための手順
【０１６１】
【化８】
0006505682.tif 000018
化合物３３ａ（３９．９５ｋｇ、２６２Ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９．９ｋｇ、２８８Ｍｏｌ）のアセトン３００ｋｇ中溶液に、臭化ベンジル（４７．２ｋｇ、２７６Ｍｏｌ）を、１０〜１５℃の温度で添加した。混合物を、６０℃で１．５〜２．５時間加熱還流し、ＴＬＣによって転化をモニタリングした。化合物３３ａの消費後、混合物に水（５３Ｌ）およびトルエン（１１５ｋｇ）を添加した。有機相を、２回ブライン（２×５９Ｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。イソプロピルエーテル（２３２ｋｇ）を、４０℃で残留固体に添加し、溶解が完了した時、４２７ｋｇのヘキサンを添加し、溶液を２℃まで冷却した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、３５℃で５６時間乾燥し、３５．７ｋｇの化合物３３ｂを得た。母液の再抽出によって、化合物３３ｂを別に７．７５ｋｇを得て、それは、最初の抽出物と分析上同一であった。合わせて４３．４５ｋｇ（６８．３％）の収量を得た。
【０１６２】
２．化合物３３ｄの調製のための手順
【０１６３】
【化９】
0006505682.tif 000019
ホスホネート３３ｃ（６１．３ｋｇ、２０６Ｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（２４．８ｋｇ、２１５Ｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｋｇ中の撹拌溶液に、化合物３３ｂ（４３．４５ｋｇ、１７９Ｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｋｇ中溶液を、０〜５℃で１００分間にわたって添加した。反応体を完全に添加後、ＴＬＣは、化合物３３ｂの完全消費を示した。ＴＨＦを減圧下で除去し、酢酸エチル（１２９ｋｇ）を、残った油性混合物に添加した。酢酸エチル相を、１０％クエン酸（１４３Ｌ）および１０％ブライン（４×３９Ｌ）で洗浄した。精製を、１４０ｋｇのシリカを有するシリカカラムクロマトグラフィーを使用して行った。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４ｗ／ｗ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、約７０ｋｇ（９４．４％）の化合物３３ｄを得た。ＴＬＣは、９９％超の純度を示した。
【０１６４】
３．化合物３３ｅの調製のための手順
【０１６５】
【化１０】
0006505682.tif 000020
２５０Ｌの圧力容器に、１５０ｋｇのトルエンおよび約１５ｋｇ（３６．２Ｍｏｌ）の化合物３３ｄを含む溶液を装入した。溶液を、５バールで、窒素で３回脱気し、１５℃に冷却した。この時間の間、一定の窒素流下で、ＴＨＦ５．０Ｌ中でＢｏＰｈｏｚ配位子（１５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ、１．０７当量）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（９２．６ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を組み合わせることによって、触媒溶液を調製した。錯体の完全な形成後、濃赤色の溶液を得て、前もって形成したその触媒を、化合物３３ｄの溶液に添加した。
【０１６６】
次いで、２５０Ｌの容器に、窒素で２回、および水素で３回加圧し、容器の温度を１５℃に維持した。マスフローメーターを使用して、水素の取り込みを制御することによって、反応を追跡した。反応物を、２バールの水素圧下で合計１２時間撹拌した。反応混合物のキラルＨＰＬＣ分析は、９９．５％ｅｅ超の化合物３３ｅへの９９．９％超の転化を示した。
【０１６７】
溶液を、炭（０．７６ｋｇ）で処理し、シリカ（１０ｋｇ）に通して濾過した。溶媒を、圧力下で留去し、得られた油状物をイソプロピルエーテル（２３４ｋｇ）に溶解し、１．２μｍのフィルターに通して濾過し、ＢｏＰｈｏｚ／ＢｏＰｈｏｚ−オキシドを十分に除去した。溶液を減圧下で蒸発させ、化合物３３ｅを得た。
【０１６８】
４．化合物３３ｆの調製のための手順
【０１６９】
【化１１】
0006505682.tif 000021
水酸化リチウム（１２．２ｋｇ、２９０Ｍｏｌ）の水３１４Ｌ中溶液に、１７℃で、化合物３３ｅ（６０．３ｋｇ、１４５Ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００Ｌ）中溶液を添加した。反応物を１時間撹拌し、ＴＬＣ分析は、化合物３３ｆへの９９％超の転化を示した。クエン酸によるｐＨ５への中和後、ＴＨＦを、減圧下で３３℃で蒸発させ、混合物を、酢酸エチル（２７２ｋｇ）に溶解し、１０％クエン酸溶液（１６０Ｌ）および１０％ブライン溶液（４×、合計１１８Ｌ）で洗浄し、ｐＨ５にした。酢酸エチル相を減圧下で蒸発させ、最終の容量を１００Ｌにした。２１５ｋｇの酢酸エチルを添加し、再度留去し、含水率を約０．０４％まで低下させた。ＴＬＣは、化合物３３ｆが９９％超の純度で得られたことを示した。
【０１７０】
５．化合物３３ｇの調製のための手順
【０１７１】
【化１２】
0006505682.tif 000022
化合物３３ｆ（５５．３ｋｇ）の酢酸エチル３２０Ｌ中溶液を、１０℃で、酢酸エチル（２４１ｋｇ）中の３．９ＭのＨＣｌと組み合わせた。２時間後、ＴＬＣの分析は、化合物３３ｇへの９９％超の転化を示した。イソプロピルエーテル（１６０ｋｇ）を添加し、１０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、イソプロピルエーテル（２×４６Ｌ）で洗浄した。湿った固体（１２３ｋｇ）を得て、真空コーンドライヤーにおいて、窒素でパージしながら、３５℃で約６０時間乾燥した。化合物３３ｇ（５０．４５ｋｇ、８３．３％）を、白色粉末として得た。
【０１７２】
６．化合物３３ｈの調製のための手順
【０１７３】
【化１３】
0006505682.tif 000023
化合物３３ｇ（６０．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の水９９０ｍＬ中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の水６０ｍＬ中溶液を添加し、ｐＨ５にした。白色懸濁液を３００ｍＬの水で希釈し、混合物を濾過し、白色固体を２００ｍＬの水で洗浄した。湿った生成物を、リン酸（８５％、２１ｍＬ）および水性ホルムアルデヒド（３７％、２２ｍＬ）を含む５４０ｍＬの水に懸濁させた。白色の反応混合物を６０℃まで加熱した。５０℃で、混合物は均一になり、６０℃でさらに３０分後、白色沈殿物が形成した。懸濁液を１２時間加熱し、反応をＴＬＣによってモニタリングした。完全な転化後、懸濁液を２２℃まで冷却し、酢酸ナトリウム（２４．５ｇ）の水（７４ｍＬ）中溶液を添加し、ｐＨ３にした。濾過し、水（３×１５０ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）で洗浄した後、白色固体を、減圧下で３０℃で乾燥し、化合物３３ｈを、白色の均一な粉末として得た（４３．４ｇ、７１％）。
【０１７４】
７．化合物３３ｉの調製のための手順
【０１７５】
【化１４】
0006505682.tif 000024
【０１７６】
ピラゾール活性エステルの形成
【０１７７】
【化１５】
0006505682.tif 000025
ガラスまたはステンレス鋼のジャケット付き容器を不活性雰囲気下に置いた。容器に、ピラゾール（１．１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．３当量）および酢酸エチルを装入した。ジフェニルアセチルクロリド（１．０当量）の酢酸エチル溶液を徐々に添加した。反応容器の冷却を行って、＋３０℃未満の内部温度を維持した。完全に添加後、内容物を最低でも２０分間撹拌した。反応混合物を水、１Ｍの硫酸（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル相を濃縮し、残留物をヘプタンでストリッピングした。
【０１７８】
残留物を、ヘプタン中で７０℃まで加熱し、すべての固体を溶解させた。得られた溶液を冷却し、１時間、１５±５℃に維持し、同時に結晶化させた。結晶を濾過し、最低でも１６時間乾燥した。収率：ジフェニルアセチルクロリドから８０〜９０％。
【０１７９】
イソキノリンのアシル化
グラスライニングまたはステンレス鋼容器を、不活性雰囲気下に置いた。容器に、ＤＭＦ、テトラメチルグアニジン（１．０３当量）、および化合物３３ｈ（１．０当量）を装入した。混合物を約１時間撹拌し、溶解させた（この段階では、一部の溶解しか期待していなかった）。反応混合物に、ピラゾール活性エステル（１．２当量）装入した。反応混合物を、最低でも１６時間撹拌した。ＩＰＣ（ＨＰＬＣ）を実施し、反応の程度を確認した。ジメチルエチレンジアミン（０．３当量）を反応混合物に装入し、撹拌をさらに２時間継続した。
【０１８０】
反応混合物をトルエンで希釈し、１Ｍの硫酸（２×）および水（２×）で洗浄した。溶媒の蒸発によって、有機相の容量を減少させた。ナトリウムエトキシド（１．０当量）を反応混合物に装入した。残った溶媒を反応混合物から蒸発させた。残留物を酢酸エチルから蒸発させた。
【０１８１】
粗製生成物を、酢酸エチル中で撹拌し、混合物を、撹拌容器に移した。イソプロパノールを、添加を制御して、酢酸エチル溶液に装入し、結晶化を起こさせた。混合物を、最低でも１時間撹拌した。結晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄した。結晶を、真空中で最低でも１６時間乾燥し、化合物３３ｉを得た。
【０１８２】
８．化合物３３ｊの調製のための手順
【０１８３】
【化１６】
0006505682.tif 000026
Ｄ−グルクロン酸（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、ＤＢＵ（１．６９ｍＬ、１１．３３ｍｍｏｌ）、次いで、臭化アリル（１．０７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をアセトン（４０ｍＬ）で希釈、油状残留物を沈殿させた。上清をシリカカラムに付け、アセトン中の２５％トルエンで溶出し、油状物を得た。油状物を、アセトン／トルエンから結晶化させ、得られた白色結晶を乾燥し、化合物３３ｊを１．０２６ｇ（４３％）得た。
【０１８４】
９．化合物３３ｋの調製のための手順
【０１８５】
【化１７】
0006505682.tif 000027
化合物３３ｉ（１．７１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲにより推定された純度９０％）およびグルクロン酸アリルエステル化合物３３ｊ（１．０２６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲにより推定された純度６９％）を、アセトニトリル（２×３０ｍＬ）から蒸発させて、存在する残留水を除去した。残留物を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解して、ＮＭＭ（０．６７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＢＴＵ（９７１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、約３ｇのＡｍｂｅｒｊｅｔ（商標）強酸性樹脂で処理した。樹脂を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の３％から５％のエタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを含有する生成物の蒸発によって、オレンジ色油状物を１．６７１ｇ（７６％）得た。ＨＰＬＣ分析は、十分な純度の、所望のジアステレオマー生成混合物である化合物３３ｋを示した。
【０１８６】
１０．化合物３３の調製のための手順
【０１８７】
【化１８】
0006505682.tif 000028
化合物３３ｋ（１．６６１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’ジメチルバルビツール酸（３５８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、脱気した。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴン下で、周囲温度で撹拌した。２時間後、反応混合物を、シリカ（８ｇ）上へ蒸発させ、残留物を、生成物を溶出するために最初にジクロロメタン中の５％エタノール、次いで、２０：７９：１［エタノール：ＤＣＭ：酢酸］で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発によって、オレンジ色油状物を得て、それを放置して結晶化させ、その物質を、１：１のメタノール：水（３０ｍＬ）中で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を乾燥し、４２ｍｇの化合物３３を白色粉末として得た。
【０１８８】
実施例２：化合物３４の調製
２．化合物３４ｂの調製のための手順
【０１８９】
【化１９】
0006505682.tif 000029
ジヒドロキシベンズアルデヒドである化合物３４ａ（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌し、ＮａＨ（２９０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、濃厚な黄色沈殿物を形成した。２０分後、混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル（０．８７ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を周囲温度に温めると、濃厚な黄色スラリーが残った。混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈した。１６時間撹拌した後、ＴＬＣは、部分的な反応のみであることを示唆した。
【０１９０】
溶媒を蒸発させて、残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、さらなる臭化ベンジル（０．８７ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分以内に、溶液は、色が抜け始めて、均一になった。４時間後、溶液を、トルエンで希釈し、水（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、８：１、次いで６：１のＥＡ：ＰＥ（６０／８０）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを含む生成物を蒸発させ、化合物３４ｂ（１．０３１ｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０１９１】
２．化合物３４ｄの調製のための手順
【０１９２】
【化２０】
0006505682.tif 000030
ホスホネート３４ｃ（１．６１１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド３４ｂ（１．０３１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン（１．２５ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＴＨＦを蒸発させた。残留物を、１Ｍ塩酸水溶液を使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色油状物を得た。残留物を、４：１、次いで３：１ＰＥ（６０／８０）：ＥＡで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、化合物３４ｄを白色固体（１．５９ｇ、８８％）として得た。
【０１９３】
３．化合物３４ｅの調製のための手順
【０１９４】
【化２１】
0006505682.tif 000031
化合物３４ｄ（１．５９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびロジウム（Ｓ，Ｓ）−ｄｉＥｔＤｕＰｈｏｓ］［ＣＯＤ］ＯＴｆ（５７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中溶液を脱気した。得られた溶液を、水素のバルーン圧下で２時間撹拌した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、反応が起こっていなかったことを示した。
【０１９５】
反応混合物を、高圧の反応容器に装入し、脱気した。さらなる触媒（５７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を脱気し、５バールの水素圧下で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を、ＰＥ（６０／８０）中の２５％ＥＡで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物３４ｅを無色油状物（１．４６ｇ、９１％）として得た。
【０１９６】
４．化合物３４ｆの調製のための手順
【０１９７】
【化２２】
0006505682.tif 000032
化合物３４ｅ（１．４６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌し、水酸化リチウム一水和物（３８０ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を、１度に添加した。撹拌を１時間継続した。さらなる水酸化リチウム一水和物（７６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。混合物を、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、化合物３４ｆを無色油状物（１．４４ｇ、１０２％）として得た。
【０１９８】
５．化合物３４ｇの調製のための手順
【０１９９】
【化２３】
0006505682.tif 000033
化合物３４ｆ（０．７３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌し、塩化水素ガス（約０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。追加の塩化水素ガス（約０．０４ｍｍｏｌ）を、溶液に通気した。残留物を、高圧下で乾燥し、化合物３４ｇを無色油状物（６０８ｍｇ、１００％）として得た。
【０２００】
６．化合物３４ｈの調製のための手順
【０２０１】
【化２４】
0006505682.tif 000034
化合物３４ｇ（６０８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）中溶液に、水性ホルムアルデヒド（０．８４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、３７％ｗ／ｗ）を添加した。得られた溶液を、６０℃で１時間加熱し、酢酸ナトリウム（１．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を、２時間の間４℃に維持し、白色固体を形成させた。固体を濾過し、エタノールとの同時蒸発によって乾燥し、化合物３４ｈを白色固体（３３０ｍｇ、５９％）として得た。
【０２０２】
７．化合物３４の調製のための手順
【０２０３】
【化２５】
0006505682.tif 000035
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３４ｈ（３１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で、ピリジン（０．５９ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、酸塩化物３４ｉ（２２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１度に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＰＥ（＋１％酢酸）中の５０％ＥＡで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析は、６−フェノールが、完全には脱シリル化されていなかったことを示した。
【０２０４】
油状物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理した。２時間後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、２：１、次いで１：１ＰＥ（６０／８０）：ＥＡ（＋０．５％酢酸）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを含む生成物を蒸発させて、無色油状物を得た。油状物を、ＥＡ（３×）から蒸発させて、乾燥させて、化合物３４を黄色フォーム（４．１４ｍｇ、８０％）として得た。
【０２０５】
実施例３：化合物４０の調製
【０２０６】
【化２６】
0006505682.tif 000036
化合物３３ｈ（２．５０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（０．６０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．２０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から３：１）によって精製し、化合物４０（１．６８ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１６分；Ｃ３４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１４．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋６１４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎＭ）；Ｒｔ  ９．２２分。
【０２０７】
実施例４：化合物４１の調製
【０２０８】
【化２７】
0006505682.tif 000037
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、化合物４０（１．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）との混合物を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、出発材料が消費されたことを示した。触媒を濾過によって除去し、濾液を、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡから再結晶化して、化合物４１（１．２１ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．００分；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４６．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５２４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）；Ｒｔ  ８．８９分。
【０２０９】
実施例５：化合物４８の調製
【０２１０】
【化２８】
0006505682.tif 000038
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、化合物５０（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０から５０：１）によって精製し、化合物４８（７５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８９分；Ｃ３６Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋６６０．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋６３８．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋６６０．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）；Ｒｔ  ９．５９分。
【０２１１】
実施例６：化合物４９の調製
【０２１２】
【化２９】
0006505682.tif 000039
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、化合物５１（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（３２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物４９（４０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９５分；Ｃ３６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ６Ｓの計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋６７８．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋６５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋６７８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）；Ｒｔ  ９．５９７分。
【０２１３】
実施例７：化合物５０の調製
１．化合物５０ａの調製のための手順
【０２１４】
【化３０】
0006505682.tif 000040
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の、化合物３３ｈのナトリウム塩（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）との混合物を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物５０ａ（８．５ｇ、１１７％）を白色固体として得て、それを、精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９７分；Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ５の計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４０．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４０．１。
【０２１５】
２．化合物５０ｂの調製のための手順
【０２１６】
【化３１】
0006505682.tif 000041
化合物５０ａ（２．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残留物を、ＥＡと水に分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、５０ｂ（１．９８ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０１分；Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ５の計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４５４．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４５４．２。
【０２１７】
３．化合物５０ｃの調製のための手順
【０２１８】
【化３２】
0006505682.tif 000042
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、化合物５０ｂ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、１−（３−ブロモプロパ−１−イニル）ベンゼン（１６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で終夜加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を、室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から４：１）によって精製し、化合物５０ｃ（２７０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２６分；Ｃ３５Ｈ３１ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２。
【０２１９】
４．化合物５０の調製のための手順
【０２２０】
【化３３】
0006505682.tif 000043
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の、化合物５０ｃ（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過によって採集し、得られた固体をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡから再結晶化して、化合物５０（２１０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８１分；Ｃ３４Ｈ２９ＮＯ５の計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）；Ｒｔ  ９．６３分。
【０２２１】
実施例８：化合物５１の調製
１．化合物５１ａの調製のための手順
【０２２２】
【化３４】
0006505682.tif 000044
Ｎ２雰囲気下で、−６５℃で、４−フルオロフェニルアセチレン（５．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．３ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（２．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ゆっくりと室温まで温めて、終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、出発材料が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）中で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、化合物５１ａ（６．５ｇ、１００％）を褐色油状物として得て、それを、直接次のステップで使用した。
【０２２３】
２．化合物５１ｂの調製のための手順
【０２２４】
【化３５】
0006505682.tif 000045
化合物５１ａ（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１．９２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＣＢｒ４（２．２１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、出発材料が消費されたことを示した。ＰＥ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製し、化合物５１ｂ（１．５ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【０２２５】
３．化合物５１ｃの調製のための手順
【０２２６】
【化３６】
0006505682.tif 000046
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、化合物５０ｂ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と化合物５１ｂ（１７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で終夜加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を、室温まで冷却し、氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から４：１）によって精製し、化合物５１ｃ（２８０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．４１分；Ｃ３５Ｈ３０ＦＮＯ５の計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５８６．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５８６．２。
【０２２７】
４．化合物５１の調製のための手順
【０２２８】
【化３７】
0006505682.tif 000047
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の、化合物５１ｃ（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０から１００：１）によって精製し、化合物５１（１２０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ．ＳＹＮ−ＬＣＭＳ−Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．４８分；Ｃ３４Ｈ２８ＦＮＯ５の計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５７２．２。実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５７２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）；Ｒｔ  ９．６４分。
【０２２９】
生物学的実施例１：ＡＴ２受容体結合
培地および溶液
１．トリプシン−ＥＤＴＡ（１００ｍＬの調製について）
トリプシン  ０．２５ｇ
２％ＥＤＴＡ  ２ｍＬ
ＰＢＳ  ９８ｍＬ
２％ＥＤＴＡおよびＰＢＳにトリプシンを完全に溶解する；０．２０μＭ膜フィルターに通すことによって、溶液を滅菌する；４℃で保管する。
２．ＤＭＥＭ培地（１Ｌの調製のために）
粉末を、溶液が透明になるまで、優しく撹拌しながら９５０ｍＬの蒸留水に溶解する。
ＤＭＥＭ培地に関して、ＮａＨＣＯ３を１．１７６ｇ添加する。
培地のｐＨを、１ＭのＮａＯＨまたは１ＭのＨＣｌを使用して最終作用ｐＨよりも０．２〜０．３低い値に調整する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ｄｄＨ２Ｏで１リットルに希釈する。
濾過によって培地を直ちに滅菌する。
４℃で保管する。
３．ＴＢ緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
５ｍＭ  ＥＤＴＡ
４．結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＣａＣｌ２
０．２％  ＢＳＡ
５．洗浄緩衝液
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
【０２３０】
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体一過性細胞のための手順
トランスフェクション
−  一過性トランスフェクションのために、細胞を１５０ｍｍシャーレ中に５０％の密度で播いた。細胞は、終夜のインキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった（約８０％コンフルエンスに達する）。
−  ６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ低血清培地中で希釈した７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を優しく混合し、室温で５分間インキュベートした。血清を含まない６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ低血清培地中で希釈した発現プラスミドＤＮＡ５０μｇを優しく混合した。
−  ５分間のインキュベーション後、希釈したＤＮＡを、希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００と合わせた（総容量は１２．５ｍＬである）。混合物を優しく混合し、室温で３０分間インキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を形成させた。
−  １２．５ｍＬのＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を１５０ｍｍシャーレに添加し、シャーレを前後に揺らすことによって優しく混合した
−  細胞を、３７℃で５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
−  細胞を集めて、−８０℃で凍結保管した。
【０２３１】
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体細胞膜調製のための手順
−  凍結したＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体（一過性にトランスフェクトした）細胞を氷冷ＴＥ緩衝液中で１０秒間ホモジナイズした。
−  ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。
−  ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
−  標準としてＢＳＡを用いたＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ方法を使用して、タンパク質の濃度を測定した。
−  膜タンパク質を−８０℃より低い温度で凍結した。
【０２３２】
化合物の調製
すべての化合物の溶液を、ＪａｎｕｓまたはＰｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。ＤＭＳＯに溶解した化合物をフリーザーに保管した。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭから調製した。
【０２３３】
ステップ１：用量プレートの調製（９６ウェルプレート）
−  ３μＬ［３０ｍＭ］の化合物ストックをプレート上のカラム１に添加する。
−  １５μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム１に添加する。
−  １０．８１μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム２〜１２に添加する。
−  カラム１から５μＬをカラム２に移す（半対数希釈）。
−  カラム２から５μＬをカラム３に移す（半対数希釈）。
−  カラム３から５μＬをカラム４に移す（半対数希釈）。
−  カラム４から５μＬをカラム５に移す（半対数希釈）。
−  カラム５から５μＬをカラム６に移す（半対数希釈）。
−  カラム６から５μＬをカラム７に移す（半対数希釈）。
−  カラム７から５μＬをカラム８に移す（半対数希釈）。
−  カラム８から５μＬをカラム９に移す（半対数希釈）。
−  カラム９から５μＬをカラム１０に移す（半対数希釈）。
−  カラム１０から５μＬをカラム１１に移す（半対数希釈）。
−  カラム１１から５μＬをカラム１２に移す（半対数希釈）。
すべての化合物を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００マイクロプレート液体取扱い装置を使用して希釈した。化合物の最高濃度は、１００％ＤＭＳＯで５ｍＭであった。
【０２３４】
ステップ２：作業プレートの調製（９６ウェルプレート）
−  化合物を緩衝液で５０倍に希釈した。
−  ４９μＬの緩衝液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。
−  用量プレートから１μＬの化合物溶液を、作業プレートの対応するウェルに移した。
−  化合物の最高濃度は、２％ＤＭＳＯで１００μＭであった。
【０２３５】
ステップ３：アッセイプレートの調製（９６ウェルプレート）
作業プレートの各ウェルから、１５μＬの化合物溶液をアッセイプレートのウェルにＪａｎｕｓによって移した。各化合物を各プレートにおいて二重反復試験で分析し、プレートごとに４つの化合物が存在した。
【０２３６】
ＡＴ２受容体結合アッセイのための手順
−  １２０μＬの膜（タンパク質５ｍｇ／ウェル）を、１５μＬの［１２５Ｉ］−ＣＧＰ４２１１２Ａおよび１５μＬの化合物と共に、室温で１．５時間インキュベートした。
−  ＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡに予め浸した）に通して迅速に濾過することによって、結合反応を停止させた。
−  プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
−  濾過プレートを３７℃で終夜乾燥した。
−  ５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
−  ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して、放射活性を決定した。
【０２３７】
データ解析
データを、Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して４パラメーターロジックにより解析した。
【０２３８】
結果を以下の表に示す。
【０２３９】
【表７】
0006505682.tif 000048
【０２４０】
参考文献
【０２４１】
【表８−１】
0006505682.tif 000049
【０２４２】
【表８−２】
0006505682.tif 000050
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）
【化３８】
0006505682.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２およびＲ３の一方は、水素またはオキソ（＝Ｏ）であり、もう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−２−グルクロン酸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、または−ＣＨ２−カルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｒ４は、水素、Ｒ９、−Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルＲ９であり、
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣ（Ｒ１０）３、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、または−ＯＣ１〜６アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリル、または−ＣＨ２ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方が水素であることはなく、
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−Ｃ１〜６アルキルアリールであり、
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく；
ただし、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であることはなく、
（ｉｉ）Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸の生物学的等価体かつＲ４が水素、フェニル、−Ｏフェニル、−Ｃ１〜４アルキルフェニルまたは−ＯＣ１〜４アルキルフェニル（ここで、アルキル基は、置換されていない）、ビフェニル、−Ｏビフェニル、ナフチル、または−Ｏナフチルである場合、Ｒ５は、水素でも、−ＯＣ１〜６アルキルでも、フェニルでも、ベンジルでも、ナフチルでも、ビフェニルでも、−Ｏアリールでもない］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
［２］
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、およびハロから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている、［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ３が、水素であり、Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＦ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である、［４］に記載の化合物。
［６］
Ｒ４が、−ＯＨ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−ＯＣ１〜６アルキルアリール、−Ｃ２〜６アルケニルアリール、−ＯＣ２〜６アルケニルアリール、−Ｃ２〜６アルキニルアリール、−ＯＣ２〜６アルキニルアリール、−ＳＯ２ＮＨアリール、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルアリール、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルアリール、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルアリール、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルアリール、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルアリール、−ＮＨＣＯ２アリール、−ＮＨＣＯ２Ｃ１〜６アルキルアリール、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルケニルアリール、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルキニルアリールであり、それらのそれぞれが、場合により置換されていてもよい、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］
Ｒ４が、フェニル、ベンゾオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、１−ピペリジン、４−フェニル−１−ピペリジン、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、−ＯＣ１〜６アルキルフェニル、−Ｃ２〜６アルケニルフェニル、−ＯＣ２〜６アルケニルフェニル、−Ｃ２〜６アルキニルフェニル、−ＯＣ２〜６アルキニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニルフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルケニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜６アルキニルフェニル、−ＮＨＣＯ２フェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１〜６アルキルフェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルケニルフェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜６アルキニルフェニルである、［６］に記載の化合物。
［８］
Ｒ４が、フェニル、ベンゾオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、１−ピペリジン、４−フェニル−１−ピペリジン、−Ｃ１〜３アルキルフェニル、−ＯＣ１〜３アルキルフェニル、−Ｃ２〜３アルケニルフェニル、−ＯＣ２〜３アルケニルフェニル、−Ｃ２〜３アルキニルフェニル、−ＯＣ２〜３アルキニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜３アルケニルフェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜３アルキニルフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜３アルキルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜３アルケニルフェニル、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜３アルキニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜３アルケニルフェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２〜３アルキニルフェニル、−ＮＨＣＯ２フェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１〜３アルキルフェニル、−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜３アルケニルフェニルまたは−ＮＨＣＯ２Ｃ２〜３アルキニルフェニルである、［７］に記載の化合物。
［９］
Ｒ５が、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＯＣ（Ｒ１０）３である、［１］から８のいずれかに記載の化合物。
［１０］
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＯＣ（Ｒ１０）３である、［９］に記載の化合物。
［１１］
Ｒ５が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２である、［１０］に記載の化合物。
［１２］
［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１３］
対象において神経障害性疼痛を治療または予防する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１４］
対象において、ニューロン過敏性を特徴とする状態を治療または予防する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１５］
対象において炎症性疼痛を治療または予防する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１６］
対象において神経伝導速度の障害を治療または予防する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１７］
対象において鎮痛をもたらす方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１８］
対象において細胞増殖性障害を治療または予防する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１９］
対象において、骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害を治療または予防する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［２０］
対象において、異常な神経再生と関連する障害を治療する方法であって、［１］から［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。