(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006605493.tif 000145
〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル及びヒドロキシメチル−から選択される１の置換基、及び／又は、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ２−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２の付加的な置換基で置換基されていてもよく、
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項２】
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい；請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表す；
請求項１〜２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
Ｒ１は、メチル基を表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｒ３は、フルオロ原子を表し；及び、
Ｒ４は、水素原子を表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ２は、水素原子を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、フルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、メチル−から選択される基を表し；
Ｒ６は、エチル−基を表し；
Ｒ７は、水素原子を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルフィニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー１；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー２；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  （ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  （ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  １６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
・  （ｒａｃ）−１−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−３−エチル尿素；  ・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド；
・  （ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−エチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  （ｒａｃ）−２−クロロエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］メタンスルホンアミド；
・  （ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］エタンスルホンアミド；
・  （ｒａｃ）−２−｛［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］スルファモイル｝エタンアミニウムトリフルオロアセテート；
・  （ｒａｃ）−２−アミノエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  ２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）エタンアミン；
・  （｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）酢酸；である、請求項１に記載の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項１０】
薬物として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫又は卵巣癌を治療及び／又は予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１４】
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１５】
非小細胞肺癌、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頚癌又はヒト急性骨髄性白血病を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、組合せ医薬。
【請求項１７】
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１６に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病を治療及び／又は予防するための、請求項１７に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２０】
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病を治療及び／又は予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
一般式（７）
【化２】
0006605493.tif 000146
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して請求項１〜８のいずれか１項で定義されているとおりである〕で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項２３】
一般式（２６）
【化３】
0006605493.tif 000147
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して請求項１〜８のいずれか１項で定義されているとおりである〕で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
【請求項２４】
式（８）で表される化合物を調製する方法であって、式（７）
【化４】
0006605493.tif 000148
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、請求項１〜８のいずれか１項に従って式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を、Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物の中で、塩基としての炭酸アルカリ又はリン酸アルカリの存在下、触媒及びリガンドとしてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用して、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応において反応させて、式（８）
【化５】
0006605493.tif 000149
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（８）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。
【請求項２５】
式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法であって、式（２６）
【化６】
0006605493.tif 000150
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、請求項１〜８のいずれか１項に従って式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を、Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物の中で、塩基としての炭酸アルカリ又はリン酸アルカリの存在下、触媒及びリガンドとしてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用して、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応において反応させて、式（Ｉａ）
【化７】
0006605493.tif 000151
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉａ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中において記載され且つ定義されている一般式（Ｉ）で表される新規大環状化合物、並びに、それらを調製する方法、疾患（特に、過増殖性疾患及び／又はウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患）を治療及び／又は予防するためのそれらの使用に関する。本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される該化合物の調製において有用な中間体化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写の調節（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期（細胞周期ＣＤＫ）の重要な調節因子であるメンバーと別の機能を有するメンバーで構成されている。ＣＤＫは、活性化には、調節性サイクリンサブユニットに結合する必要がある。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ及びＣＤＫ６／サイクリンＤは、順次的に活性化されて、細胞を細胞分裂周期へと誘導する。該転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴ及びＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、及び、４種のサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂ）のうちの１つである。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）は、専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまた、ＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期の調節に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域における開始前複合体のアセンブリ、及び、ＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５とＳｅｒ７のリン酸化によって、開始される。遺伝子の主要な断片に関して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡテンプレートに沿って２０〜４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位停止は、負の伸長因子が介在し、そして、さまざまな刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御メカニズムとして認識されている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位停止の打開に決定的に関与しており、並びに、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化や負の伸長因子のリン酸化及び不活性化による生産的伸張状態への移行にも決定的に関与している。
【０００５】
ＰＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかのメカニズムによって調節されている。細胞性ＰＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ−関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）及びヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ  １／２，  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８）との不活性複合体の中に存在している。ＰＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５）を含有する活性複合体の中に存在している。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を介してＰＴＥＦｂを動員する。あるいは、ＰＴＥＦｂは、その正及び負の調節因子と相互作用することにより、機能的平衡が維持される：  ７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰＴＥＦｂは、細胞性転写及び細胞増殖の要求に応じて活性ＰＴＥＦｂをそこから放出することが可能なリザーバーの役割を担う（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６）。さらに、ＰＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化及びアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節される（「Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０」を参照されたい）。
【０００６】
ＰＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の調節されない活性は、過増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス誘導性感染性疾患又は心臓血管疾患などの、ヒトのさまざまな病理学的環境と関連している。
【０００７】
癌は、増殖と細胞死（アポトーシス）の不均衡が介在する、過増殖性疾患であると見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質は、ヒトのさまざまな腫瘍において見いだされ、腫瘍細胞の長期生存及び治療抵抗性を説明する。ＰＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低減させて、短命の抗アポトーシスタンパク質（特に、Ｍｃｌ−１及びＸＩＡＰ）を減少させ、アポトーシスを受ける腫瘍細胞の能力を再度インストールすることが示されている。形質転換された腫瘍表現型（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ）に関連する多くの種類の別のタンパク質は、短命のタンパク質であるか、又は、ＰＴＥＦｂ阻害が介在する低いＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性に感受性である短命の転写産物によってコードされる（「Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８」において、概説されている）。
【０００８】
多くのウイルスは、自身のゲノムを転写するために、宿主細胞の転写機構に頼っている。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。該ウイルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス性転写物に結合し、転写伸張を促進するＰＴＥＦｂを動員して、プロモーター近位のＲＮＡポリメラーゼＩＩの停止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ  １／２を置き換えることによって、活性ＰＴＥＦｂのフラクションを増大させる。最近のデータによって、ＰＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は宿主細胞にとって細胞毒性ではないキナーゼ阻害薬濃度においてＨＩＶ−１複製を遮断するのに充分であることが示された（「Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８」において、概説されている）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰＴＥＦｂの動員は、別のウイルス、例えば、Ｂ−細胞癌関連エプステイン・バーウイルス〔ここでは、核の抗原ＥＢＮＡ２タンパク質が、ＰＴＥＦｂと相互作用する（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６）〕、及び、ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）〔ここでは、転写活性因子Ｔａｘが、ＰＴＥＦｂを動員する（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６）〕に関しても報告されている。
【０００９】
心臓肥大〔即ち、機械的な過負荷及び圧力（血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応応答〕は、長期間を経て、心不全及び死へ至り得る。心臓肥大には、心筋細胞における増大した転写活性及びＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ＣＴＤリン酸化が関連することが示された。ＰＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体から解離することによって活性化されることが判った。これらの知見は、心臓肥大を処置するための治療的アプローチとしてＰＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（「Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７」において、概説されている）。
【００１０】
要約すれば、ＰＴＥＦｂヘテロダイマー〔＝ＣＤＫ９と、４種のサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂ）のうちの１つ〕のＣＤＫ９キナーゼ活性を選択的に阻害することが、疾患（例えば、癌、ウイルス疾患及び／又は心臓の疾患）を処置するための革新的なアプローチを代表するということが、複数の系統の証拠によって示唆される。ＣＤＫ９は、少なくとも１３の密接に関連するにキナーゼのファミリー（細胞周期ＣＤＫからなるその下位群は、細胞増殖の調節において複数の役割を果たす）に属する。かくして、細胞周期ＣＤＫ類（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）とＣＤＫ９を同時に阻害することは、正常な増殖性組織（例えば、腸粘膜、リンパ器官及び造血器官、並びに、生殖器）に影響を与えると期待される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬の治療マージンを最大化するために、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する分子が必要である。
【００１１】
全般的なＣＤＫ阻害薬及びＣＤＫ９阻害薬は、多くのさまざまな刊行物に記述されている。
【００１２】
ＷＯ２００８１２９０７０及びＷＯ２００８１２９０７１には、その両方において、一般的なＣＤＫ阻害薬として、２，４−二置換アミノピリミジン類が記載されている。それらの化合物の一部分は、それぞれ、選択的ＣＤＫ９阻害薬（ＷＯ２００８１２９０７０）及びＣＤＫ５阻害薬（ＷＯ２００８１２９０７１）として作用し得るということも主張されているが、具体的なＣＤＫ９  ＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９０７０）又はＣＤＫ５  ＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９０７１）に関するデータは提供されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフルオロ原子を含んでいない。
【００１３】
ＷＯ２００８１２９０８０においては、４，６−二置換アミノピリミジン類が開示され、そして、これらの化合物がさまざまなタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及び、ＣＤＫ９）のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すということが実証されている〔好ましくは、ＣＤＫ９の阻害（実施例８０）〕。
【００１４】
ＷＯ２００５０２６１２９においては、４，６−二置換アミノピリミジン類が開示され、そして、これらの化合物がさまざまなタンパク質キナーゼ（特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及び、ＣＤＫ９）のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すということが実証されている。
【００１５】
ＷＯ２００９１１８５６７においては、タンパク質キナーゼ阻害薬（特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７及びＣＤＫ９の阻害薬）として、ピリミジン誘導体及び［１，３，５］トリアジン誘導体が開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１１１１６９５１においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、置換トリアジン誘導体が開示されている。
【００１７】
ＷＯ２０１２１１７０４８においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、二置換トリアジン誘導体が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２０１２１１７０５９においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、二置換ピリジン誘導体が開示されている。
【００１９】
ＷＯ２０１２１４３３９９においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン類が開示されている。
【００２０】
ＥＰ１２１８３６０  Ｂ１（これは、ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２及びＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に対応する）には、キナーゼ阻害薬として、トリアジン誘導体が記載されているが、強力な又は選択的なＣＤＫ９阻害薬は開示されていない。
【００２１】
ＷＯ２００８０７９９３３においては、アミノピリジン誘導体及びアミノピリミジン誘導体並びにそれらのＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９阻害薬としての使用が開示されている。
【００２２】
ＷＯ２０１１０１２６６１には、ＣＤＫ阻害薬として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。
【００２３】
ＷＯ２０１１０２６９１７においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、置換４−フェニルピリジン−２−アミン類から誘導されたカルボキサミド類が開示されている。
【００２４】
ＷＯ２０１２０６６０６５においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、フェニル−ヘテロアリールアミン類が開示されている。別のＣＤＫイソ型と比較してＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データに関する開示は、ＣＤＫ９に限定されていない。ピリミジン核の４位に結合した二環式環系は、開示されていない。ピリミジン核の４位に結合している基の中で、アルコキシフェニルは包含されると見なされ得るが、メタ位における置換スルホニル−メチレン基を特徴とし、ピリミジン環のＣ５に結合したフルオロ原子及びピリミジンのＣ２におけるアニリンを特徴とする特異的な置換パターンに関する示唆はなされていない。該実施例において示されている化合物は、典型的には、Ｒ１として置換シクロアルキル基を特徴としており、フェニルではない。
【００２５】
ＷＯ２０１２０６６０７０においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。
【００２６】
ＷＯ２０１２１０１０６２においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、２−アミノピリジン核を特徴とする置換ビ−ヘテロアリール化合物が開示されている。該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。
【００２７】
ＷＯ２０１２１０１０６３においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２８】
ＷＯ２０１２１０１０６４においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、Ｎ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。
【００２９】
ＷＯ２０１２１０１０６５においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、ピリミジンビアリール化合物が開示されている。該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。
【００３０】
ＷＯ２０１２１０１０６６においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、ピリミジンビアリール化合物が開示されている。該ヘテロ芳香族核に結合しているアミノ基の置換基Ｒ１は、非芳香族基に限定されており、置換フェニルを包含しない。さらに、該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。
【００３１】
ＷＯ２０１１０７７１７１においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、４，６−二置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３２】
ＷＯ２０１４０３１９３７においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、４，６−二置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３３】
ＷＯ２０１３０３７８９６においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、二置換５−フルオロピリミジン類が開示されている。
【００３４】
ＷＯ２０１３０３７８９４においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、二置換されているスルホキシミン基含有５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。
【００３５】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０）は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害薬を記載している。
【００３６】
ＷＯ２０１４０６０３７６においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホン基を含んでいる置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００３７】
ＷＯ２０１４０６０３７５においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホン基を含んでいる置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００３８】
ＷＯ２０１４０６０４９３においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホン基を含んでいる  置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００３９】
ＷＯ２０１４０７６０２８においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホキシイミン基を含んでいる置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００４０】
ＷＯ２０１４０７６０９１においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホキシイミン基を含んでいる置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４１】
ＷＯ２０１４０７６１１１においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホキシイミン基を含んでいる置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００４２】
ＷＯ２０１５００１０２１においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、スルホキシイミン基を含んでいる５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４３】
ＷＯ２００４００９５６２においては、置換トリアジンキナーゼ阻害薬が開示されている。選択された化合物に関して、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の試験データが提供されているが、ＣＤＫ９のデータは提供されていない。
【００４４】
ＷＯ２００４０７２０６３には、タンパク質キナーゼ（例えば、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡ又はＣＤＫ２）の阻害薬として、ヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）で置換されているピロールが記載されている。
【００４５】
ＷＯ２０１０００９１５５においては、ヒストンデアセチラーゼ及び／又はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害薬として、トリアジン誘導体及びピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物に関して、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
【００４６】
ＷＯ２００３０３７３４６（これは、ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する）は、アリールトリアジン及びその使用〔これは、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性及び／又は細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖を阻害することを含む〕に関する。
【００４７】
ＷＯ２００５０３７８００においては、ＶＥＧＦＲ及びＣＤＫキナーゼ（特に、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２）の阻害薬として、スルホキシイミンで置換されているアニリノ−ピリミジン類（ここで、該アニリノ−ピリミジン類は、ピリミジン環に直接結合した芳香族環を有しておらず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有している）が開示されている。ＣＤＫ９に関するデータは、開示されていない。
【００４８】
ＷＯ２００８０２５５５６には、キナーゼ阻害薬として有用な、ピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミド類が記載されている。ＣＤＫ９データは、提供されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は、例示されていない。
【００４９】
ＷＯ２００２０６６４８１には、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬として、ピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９については言及されておらず、及び、ＣＤＫ９データも提供されていない。
【００５０】
ＷＯ２００８１０９９４３は、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物及びキナーゼ阻害薬としての（特に、ＪＡＫ２キナーゼ阻害薬としての）その使用に関する。具体的な実施例は、主に、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５１】
ＷＯ２００９０３２８６１には、ＪＮＫキナーゼ阻害薬として、置換ピリミジニルアミンが記載されている。具体的な実施例は、主に、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５２】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫＬ及び／又はＩＫＫイプシロンの阻害薬としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体的な実施例は、主に、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５３】
ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫＬ及び／又はＩＫＫεの阻害薬としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。
【００５４】
ＷＯ２０１２１３９４９９においては、さまざまなタンパク質キナーゼの阻害薬として、尿素で置換されているアニリノ−ピリミジン類が開示されている。
【００５５】
ＷＯ２０１４１０６７６２においては、ポロ様キナーゼ−１の阻害薬として、４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体が開示されている。
【００５６】
大環状化合物は、治療上有用な物質として、特に、サイクリン依存性キナーゼを包含するさまざまなタンパク質キナーゼに関する治療上有用な物質として、記載されている。しかしながら、以下に挙げられている文献には、ＣＤＫ９の阻害薬として、特定の化合物は開示されていない。
【００５７】
ＷＯ２００７１４７５７４においては、とりわけ無調節な血管増殖をともなう疾患を治療するための、Ｔｉｅ２の阻害薬として、ＣＤＫ２及びオーロラキナーゼＣに対して選択性を示すスルホンアミド−大環状環が開示されている。
【００５８】
ＷＯ２００７１４７５７５においては、とりわけ無調節な血管増殖をともなう疾患を治療するための、Ｔｉｅ２及びＫＤＲの阻害薬として、ＣＤＫ２及びＰｌｋ１に対して選択性を示すさらなるスルホンアミド−大環状環が開示されている。
【００５９】
ＷＯ２００６０６６９５７／ＥＰ１６７４４７０においては、とりわけ無調節な血管増殖をともなう疾患を治療するための、Ｔｉｅ２の阻害薬として、低い細胞毒性を示すスルホンアミド−大環状環が開示されている。
【００６０】
ＷＯ２００６０６６９５６／ＥＰ１６７４４６９においては、とりわけ無調節な血管増殖をともなう疾患を治療するための、Ｔｉｅ２の阻害薬として、低い細胞毒性を示すスルホンアミド−大環状環が開示されている。
【００６１】
ＷＯ２００４０２６８８１／ＤＥ１０２３９０４２においては、とりわけ癌を治療するための、サイクリン依存性キナーゼ（特に、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２）及びＶＥＧＦ−Ｒの阻害薬として、大環状ピリミジン誘導体が開示されている。本発明の化合物は、当該大環状環系内における２つの芳香族部分を必須とすることを特徴としている点で、ＷＯ２００４０２６８８１に開示されている化合物とは異なっている。さらに、ＷＯ２００４０２６８８１において開示されている実施例化合物は、いずれも、当該大環状環系の２つの芳香族部分のうちの１つに結合している基−ＣＨ２−Ａ−Ｒ１〔ここで、Ａ及びＲ１は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕を特徴としていない。
【００６２】
ＷＯ２００７０７９９８２／ＥＰ１８０３７２３においては、とりわけ癌を治療するための、さまざまなタンパク質キナーゼ（例えば、オーロラキナーゼＡ、オーロラキナーゼＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２及びｃ−Ｋｉｔ）の阻害薬として、大環状ベンゼナシクロノナファン類が開示されている。本発明の化合物は、当該大環状環系内における２つの芳香族部分を必須とすることを特徴としている点で、ＷＯ２００７０７９９８２に開示されている化合物とは異なっている。さらに、本発明の化合物は、ＷＯ００７０７９９８２に開示されているような当該大環状環系のフェニレン部分に直接結合している基−Ｓ（＝Ｏ）（Ｎ＝Ｒ２）Ｒ１を特徴とはしていない。
【００６３】
ＷＯ２００６１０６８９５／ＥＰ１７１０２４６においては、とりわけ無調節な血管増殖をともなう疾患を治療するための、Ｔｉｅ２の阻害薬として、低い細胞毒性を示すスルホキシイミン−大環状環化合物が開示されている。
【００６４】
ＷＯ２０１２００９３０９においては、ベータアミロイドの産生を低減させるための、ベンゼン環及びピリジン環に縮合した大環状化合物が開示されている。
【００６５】
ＷＯ２００９１３２２０２においては、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＡＬＫの阻害薬としての大環状化合物、並びに、炎症性疾患及び自己免疫疾患及び癌を包含するＪＡＫ／ＡＬＫ−関連疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。
【００６６】
「ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７」には、ＣＤＫ及びＶＥＧＦ−Ｒのマルチターゲット阻害薬として、強力な抗増殖活性を有する大環状アミノピリミジン類が記載されている。本発明の化合物は、当該大環状環系内における２つの芳香族部分を必須とすることを特徴としている点で、上記学術誌刊行物に開示されている化合物とは異なっている。さらに、「ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７」において開示されている化合物は、いずれも、当該大環状環系の２つの芳香族部分のうちの１つに結合している基−ＣＨ２−Ａ−Ｒ１〔ここで、Ａ及びＲ１は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕を特徴としていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６７】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８１２９０７０号
【特許文献２】国際特許出願公開第２００８１２９０７１号
【特許文献３】国際特許出願公開第２００８１２９０８０号
【特許文献４】国際特許出願公開第２００５０２６１２９号
【特許文献５】国際特許出願公開第２００９１１８５６７号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１１１１６９５１号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１２１１７０４８号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１２１１７０５９号
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１２１４３３９９号
【特許文献１０】欧州特許出願公開第ＥＰ１２１８３６０Ｂ１号（これは、ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２及びＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に対応する）
【特許文献１１】国際特許出願公開第２００８０７９９３３号
【特許文献１２】国際特許出願公開第２０１１０１２６６１号
【特許文献１３】国際特許出願公開第２０１１０２６９１７号
【特許文献１４】国際特許出願公開第２０１２０６６０６５号
【特許文献１５】国際特許出願公開第２０１２０６６０７０号
【特許文献１６】国際特許出願公開第２０１２１０１０６２号
【特許文献１７】国際特許出願公開第２０１２１０１０６３号
【特許文献１８】国際特許出願公開第２０１２１０１０６４号
【特許文献１９】国際特許出願公開第２０１２１０１０６５号
【特許文献２０】国際特許出願公開第２０１２１０１０６６号
【特許文献２１】国際特許出願公開第２０１１０７７１７１号
【特許文献２２】国際特許出願公開第２０１４０３１９３７号
【特許文献２３】国際特許出願公開第２０１３０３７８９６号
【特許文献２４】国際特許出願公開第２０１３０３７８９４号
【特許文献２５】国際特許出願公開第２０１４０６０３７６号
【特許文献２６】国際特許出願公開第２０１４０６０３７５号
【特許文献２７】国際特許出願公開第２０１４０６０４９３号
【特許文献２８】国際特許出願公開第２０１４０７６０２８号
【特許文献２９】国際特許出願公開第２０１４０７６０９１号
【特許文献３０】国際特許出願公開第２０１４０７６１１１号
【特許文献３１】国際特許出願公開第２０１５００１０２１号
【特許文献３２】国際特許出願公開第２００４００９５６２号
【特許文献３３】国際特許出願公開第２００４０７２０６３号
【特許文献３４】国際特許出願公開第２０１０００９１５５号
【特許文献３５】国際特許出願公開第２００３０３７３４６号（これは、ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１及びＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する）
【特許文献３６】国際特許出願公開第２００５０３７８００号
【特許文献３７】国際特許出願公開第２００８０２５５５６号
【特許文献３８】国際特許出願公開第２００２０６６４８１号
【特許文献３９】国際特許出願公開第２００８１０９９４３号
【特許文献４０】国際特許出願公開第２００９０３２８６１号
【特許文献４１】国際特許出願公開第２０１１０４６９７０号
【特許文献４２】国際特許出願公開第２０１２１４２３２９号
【特許文献４３】国際特許出願公開第２０１２１３９４９９号
【特許文献４４】国際特許出願公開第２０１４１０６７６２号
【特許文献４５】国際特許出願公開第２００７１４７５７４号
【特許文献４６】国際特許出願公開第２００７１４７５７５号
【特許文献４７】国際特許出願公開第２００６０６６９５７号／欧州特許出願公開第１６７４４７０号
【特許文献４８】国際特許出願公開第２００６０６６９５６号／欧州特許出願公開第１６７４４６９号
【特許文献４９】国際特許出願公開第２００４０２６８８１号／独国特許出願公開第１０２３９０４２号
【特許文献５０】国際特許出願公開第２００７０７９９８２号／欧州特許出願公開第１８０３７２３号
【特許文献５１】国際特許出願公開第２００６１０６８９５号／欧州特許出願公開第１７１０２４６号
【特許文献５２】国際特許出願公開第２０１２００９３０９号
【特許文献５３】国際特許出願公開第２００９１３２２０２号
【非特許文献】
【００６８】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０
【非特許文献１０】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００６９】
ＣＤＫのさまざまな阻害薬が知られているという事実にもかかわらず、従来技術から知られている化合物を越える下記のような１以上の有利点を提供する、疾患（例えば、過増殖性疾患、ウイルス疾患及び／又は心臓の疾患）を治療するのに使用される選択的ＣＤＫ９阻害薬が依然として求められている：
・  改善された活性及び／又は効力〔これにより、例えば、投薬量の低減が可能となる〕；
・  個々の治療の必要性に従う有益なキナーゼ選択性プロフィール；
・  改善された副作用プロフィール〔例えば、より少ない望ましくない副作用、副作用のより低い強度、又は、低減された（細胞）毒性〕；
・  改善された物理化学的特性〔例えば、静脈内投与に関して、例えば、水中、体液中及び水性製剤中の改善された溶解性〕；
・  改善された薬物動態学的特性〔例えば、投薬量を低下させること又は投薬計画を容易にすることを可能とする薬物動態学的特性〕；
・  改善された作用の持続時間〔例えば、改善された薬物動態学及び／又は改善された標的滞留時間によって、改善された作用の持続時間〕；
・  薬物物質のより容易な製造〔例えば、より短い合成経路又はより容易な精製による、薬物物質のより容易な製造〕。
【００７０】
本発明の特定の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０、又は、ＭＯＬＭ−１３）において改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７１】
本発明の別の特定の目的は、従来技術から知られている化合物と比較してＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されている（ここで、該能力は、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するより低いＩＣ５０値によって実証される）ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７２】
本発明の別の特定の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して高いＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されているＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７３】
本発明の別の特定の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して増大された標的滞留時間を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７４】
本発明の別の特定の目的は、改善された薬物動態学的プロフィール〔例えば、インビボで投与された場合におけるより高い代謝安定性及び／又はより長い終末相半減期〕を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７５】
本発明の別の特定の目的は、改善された作用の持続時間〔例えば、改善された薬物動態学及び／又は改善された標的滞留時間によって、改善された作用の持続時間〕を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７６】
本発明の別の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して改善されたＣａＣｏ−２透過性及び／又は改善されたＣａＣｏ−２流出比を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７７】
本発明の別の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して改善された水溶性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７８】
本発明の別の目的は、従来技術から知られている化合物と比較した場合、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して増強された選択性を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。
【００７９】
さらに、従来技術から知られている化合物と比較して、腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０、又は、ＭＯＬＭ−１３）において改善された抗増殖活性を示し、及び／又は、ＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されており（ここで、該能力は、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するより低いＩＣ５０値によって実証される）、及び／又は、高いＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されており、及び／又は、改善された薬物動態学的プロフィール〔例えば、インビボで投与された場合におけるより高い代謝安定性及び／又はより長い終末相半減期〕を示し、及び／又は、増大された標的滞留時間を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することも、本発明の特定の目的である。
【００８０】
さらに、従来技術から知られている化合物と比較して、改善されたＣａＣｏ−２透過性及び／又は改善されたＣａＣｏ−２流出比を示し、及び／又は、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して増強された選択性を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することも、本発明の特定の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００８１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0006605493.tif 000002
【００８２】
〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基、
及び／又は、
（ｉｉ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基
で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく、
又は、
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基の１個の炭素原子は、それが結合している二価基と一緒に３員若しくは４員の環を形成し、その際、該二価基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【００８３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される以下で引用されている式で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され且つ以下において代表的な実施形態として言及されている化合物並びにその塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物である（ここで、式（Ｉ）に包含され且つ以下で言及されている化合物は、未だ塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物ではない）。
【００８４】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に純粋な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのそのような混合物から、既知方法で単離することができる。
【００８５】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として若しくは遊離酸として若しくは両性イオンとして存在し得るか、又は、塩の形態で存在し得る。該塩は、任意の塩、製薬学において慣習的に使用される有機又は無機の付加塩、特に、任意の生理学的に許容される有機又は無機の付加塩であり得る。
【００８７】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体製薬用途にはに適していないが、例えば、本発明の化合物を単離又は精製するために使用することが可能な塩も、同様に包含される。
【００８８】
用語「生理学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を表す。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。
【００８９】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、例えば、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩〔例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩〕、又は、有機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、又は、チオシアン酸〕との酸付加塩が包含される。
【００９０】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、さらにまた、慣習的な塩基の塩、例えば、例として、及び、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、及び、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及び、マグネシウム塩）、及び、アンモニア又は１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン〔例えば、例として、及び、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基、及び、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール〕から誘導されるアンモニウム塩も包含される。さらに、本発明の化合物は、第４級アンモニウムイオン〔例えば、塩基性窒素含有基を低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル及び臭化ブチル、並びに、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル及び臭化ステアリル、並びに、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの物質で４級化することによって得ることが可能な第４級アンモニウムイオン〕と塩を形成することも可能である。適切な第４級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム又はＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。
【００９１】
本発明は、単塩としての、又は、該単塩の任意の比率の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。
【００９２】
溶媒和物は、配位によって溶媒分子と固体状態又は液体状態にある錯体を形成している、本発明化合物のそのような形態に関して本発明の目的のために使用される用語である。水和物は、溶媒和物の特別な形態であって、この場合、該配位は水と共に生じている。本発明の範囲内において、溶媒和物としては、水和物が好ましい。
【００９３】
本発明は、本発明化合物の適切な全ての同位体異型も包含する。本発明化合物の同位体異型は、少なくとも１つの原子が、原子番号は同じであるが原子質量は自然界で通常又は優先的に見いだされる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている本発明化合物であると定義される。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明化合物の特定の同位体異型（例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの１以上の放射性同位体が組み込まれている同位体異型）は、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化された同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、製造及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、同位体（例えば、重水素）で置換することは、より大きな代謝安定性に起因する治療上の特定の有利点（例えば、インビボ半減期の長期化、又は、必要とされる用量の低減）をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましい。本発明化合物の同位体異型は、一般に、当業者には知られている慣習的な方法によって、例えば、適切な試薬の適切な同位体異型を用いて、以下の実施例において記載されている調製又は例証されている方法によって、調製することができる。
【００９４】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」には、それ自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内におけるその滞留期間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝又は加水分解によって）変換される化合物が包含される。
【００９５】
さらに、本発明は、本発明化合物の可能な全ての結晶形態、又は、可能な全ての多形体（単一の多形体として、又は、任意の比率における２種類以上の多形体の混合物として）を包含する。
【００９６】
従って、本発明は、本発明化合物の可能な全ての塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及び、本発明化合物の単一の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）としての本発明化合物のジアステレオ異性体形態、又は、本発明化合物の２種類以上の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）の混合物としての本発明化合物のジアステレオ異性体形態、又は、任意の比率におけるジアステレオ異性体形態を包含する。
【００９７】
本発明の目的のために、置換基は、別途特定されていない限り、以下の意味を有する。
【００９８】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、特に、臭素、塩素又はフッ素を表し、好ましくは、塩素又はフッ素を表し、さらに好ましくは、フッ素を表す。
【００９９】
用語「アルキル」は、具体的に示されている数の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子）を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、又は、１，２−ジメチルブチルなどを表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合、用語「アルキル」は、一般に、１〜９個、特に、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。特に、該アルキル基は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）〔例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、又は、１，２−ジメチルブチル〕。好ましくは、該アルキル基は、１、２又は３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）〔メチル、エチル、ｎ−プロピル、又は、イソプロピル〕。
【０１００】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキレン」は、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖で二価の飽和炭化水素基（特に、「Ｃ２−Ｃ４−アルキレン」におけるように、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖で二価の飽和炭化水素基）、例えば、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又はｎ−ヘキシレン、好ましくは、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンを意味するものと理解される。
【０１０１】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」は、好ましくは、１つの二重結合を含有し且つ２、３、４、５又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基（「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」）を意味するものと理解される。特に、該アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルケニル基である。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル又はイソプロペニル基である。
【０１０２】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」は、好ましくは、１つの三重結合を含有し且つ２、３、４、５又は６個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニル基である。該Ｃ２−Ｃ３−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル又はプロパ−２−イニル基である。
【０１０３】
用語「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４、５、６又は７個の炭素原子を含有する飽和又は部分的不飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解される。該Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基である。該シクロアルキル環は、非芳香族であるが、しかしながら、場合により、１以上の二重結合を含むことができ（例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル基）、ここで該環と該分子の残余部分の結合は、該環の飽和であっても又は不飽和であってもよい任意の炭素原子に対する結合であり得る。特に、該シクロアルキル基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル又はシクロヘキシル基である。
【０１０４】
用語「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４又は５個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解される。特に、該Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル基である。好ましくは、該「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」基は、シクロプロピル基である。
【０１０５】
用語「Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル」は、好ましくは、３又は４個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解される。特に、該Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル又はシクロブチル基である。
【０１０６】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分的不飽和の一価の単環式炭化水素環又は二環式炭化水素環（ここで、該炭化水素環は、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を含有し、さらに、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２又は３のヘテロ原子含有基も含んでいる）を意味するものと理解される。特に、用語「ヘテロシクリル」は、「４〜１０員のヘテロ環式環」を意味するものと理解される。
【０１０７】
用語「４〜１０員のヘテロ環式環」は、飽和又は部分的不飽和の一価の単環式炭化水素環又は二環式炭化水素環（ここで、該炭化水素環は、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を含有し、さらに、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２又は３のヘテロ原子含有基も含んでいる）を意味するものと理解される。Ｃ３−Ｃ９−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を含有し、さらに、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロシクリルを意味するものと理解される。従って、１個のヘテロ原子の場合、該環は、４〜１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、該環は、５〜１１員であり、及び、３個のヘテロ原子の場合、該環は、６〜１２員である。
【０１０８】
該ヘテロ環式環は、例えば、単環式ヘテロ環式の環、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、１，４−ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，３−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又はキヌクリジニル基などである。場合により、該ヘテロ環式環は、１以上の二重結合を含有でき（例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソリル、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル又は４Ｈ−１，４−チアジニル基）、又は、それはベンゾ縮合されていてもよい。
【０１０９】
特に、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６又は７個の炭素原子を含有し、さらに、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロシクリルを意味するものと理解される。従って、１個のヘテロ原子の場合、該環は、４〜８員であり、２個のヘテロ原子の場合、該環は、５〜９員であり、及び、３個のヘテロ原子の場合、該環は、６〜１０員である。
【０１１０】
特に、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５又は６個の炭素原子を含有し、さらに、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロシクリルを意味するものと理解される。従って、１個のヘテロ原子の場合、該環は、４〜７員であり、２個のヘテロ原子の場合、該環は、５〜８員であり、及び、３個のヘテロ原子の場合、該環は、６〜９員である。
【０１１１】
特に、用語「ヘテロシクリル」は、３、４又は５個の炭素原子と１、２又は３の上記ヘテロ原子含有基を含んでいるヘテロ環式環（「４〜８員のヘテロ環式環」）であると理解される。より特定的には、該環は、４又は５個の炭素原子と１、２又は３の上記ヘテロ原子含有基を含有することができる（「５〜８員のヘテロ環式環」）。より特定的には、該ヘテロ環式環は、「６員ヘテロ環式環」であり、これは、４個の炭素原子と２の上記ヘテロ原子含有基を含んでいるか、又は、５個の炭素原子と１の上記ヘテロ原子含有基を含んでいると理解され、好ましくは、４個の炭素原子と２の上記ヘテロ原子含有基を含んでいると理解される。
【０１１２】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキル［式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている］で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基又はそれらの異性体）を意味するものと理解される。特に、該「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基であり、好ましくは、メトキシ又はエトキシ基である。
【０１１３】
用語「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」は、好ましくは、上記に定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基において、その水素原子のうちの１個以上が１個以上のフルオロ原子で同一であるように又は異なるように置き換えられているＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基を意味するものと理解される。該Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキ−シであり、特に、「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【０１１４】
用語「アルキルアミノ−」は、好ましくは、上記で定義されている１つの直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解される。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は、１、２又は３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。用語「アルキルアミノ−」には、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−又はｎ−ヘキシルアミノ−などが包含される。
【０１１５】
用語「ジアルキルアミノ−」は、好ましくは、上記で定義されている互いに独立した２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解される。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は、２つのアルキル基（ここで、該アルキル基は、それぞれ、１つのアルキル基当たり１〜３個の炭素原子を有する）を有するジアルキルアミノ基表す。用語「ジアルキルアミノ−」には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−などが包含される。
【０１１６】
用語「環状アミン」は、好ましくは、環状のアミン基を意味するものと理解される。好ましくは、環状アミンは、４〜１０個（好ましくは、４〜７個）の環原子を有する飽和単環式基において、その少なくとも１個の環原子が窒素原子である飽和単環式基を意味する。適切な環状アミンは、特に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは、場合により、１又は２のメチル基で置換され得る。
【０１１７】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」又は同じ意味で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−」は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（ここで、用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は、上記で定義されている）において、１個以上の水素原子がハロゲン原子で同一であるように又は異なるように（即ち、１個のハロゲン原子は、別のハロゲン原子から独立している）置き換えられている飽和一価炭化水素基を意味するものと理解される。好ましくは、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基又はフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、さらに好ましくは、それは、−ＣＦ３である。
【０１１８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（ここで、用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は、上記で定義されている）において、１個以上の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている（好ましくは、炭素原子１個あたり多くて１個までの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている）飽和一価炭化水素基を意味するものと理解される。特に、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１９】
用語「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、好ましくは、フェニル基において、その水素原子のうちの１つが上記で定義されているＣ１−Ｃ３−アルキル基（ここで、該アルキル基が、該フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を当該分子の残りの部分に連結している）で置き換えられているフェニル基を意味するものと理解される。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくは、それは、ベンジル基である。
【０１２０】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子を有する一価芳香族環系（「５〜１４員のヘテロアリール」基）、特に、５個の環原子を有する一価芳香族環系（「５員ヘテロアリール」）又は６個の環原子を有する一価芳香族環系（「６員ヘテロアリール」）又は９個の環原子を有する一価芳香族環系（「９員ヘテロアリール」）又は１０個の環原子を有する一価芳香族環系（「１０員ヘテロアリール」）〔ここで、該一価芳香族環系は、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでおり、及び、該一価芳香族環系は、単環式、二環式又は三環式であることができ、さらに、いずれの場合にも、ベンゾ縮合され得る〕を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、以下のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、及び、そのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、及び、そのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；又は、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、及び、そのベンゾ誘導；又は、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、キサンテニル又はオキセピニル。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールから選択される。
【０１２１】
用語「５員ヘテロアリール」は、好ましくは、５個の環原子を有する一価芳香族環系〔ここで、該一価芳香族環系は、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでいる〕を意味するものと理解される。特に、「５員ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
【０１２２】
用語「６員ヘテロアリール」は、好ましくは、６個の環原子を有する一価芳香族環系〔ここで、該一価芳香族環系は、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでいる〕を意味するものと理解される。特に、「６員ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【０１２３】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、好ましくは、いずれも上記で定義されているヘテロアリール、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基において、その水素原子のうちの１つが上記で定義されているＣ１−Ｃ３−アルキル基（ここで、該アルキル基が、該ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を当該分子の残りの部分に連結している）で置き換えられているヘテロアリール、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基を意味するものと理解される。特に、該「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−であり、好ましくは、ピリジニルメチル−又はピリジニルエチル−又はピリミジニルエチル又はピリミジニルプロピル−基である。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、結合電子を受け取る安定な化学種として化学反応において除去される原子又は原子の群を意味する。好ましくは、脱離基は、以下のものを含む群から選択される：ハロ、特に、クロロ、ブロモ又はヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及び、（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」は、上記で定義されている１又は２のＣ１−Ｃ３−アルキル基で置換されているベンゼン環からなる部分的に芳香族の炭化水素を意味する。特に、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」は、トルエン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−プロピルベンゼン、オルト−キシレン、メタ−キシレン又はパラ−キシレンである。好ましくは、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」は、トルエンである。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボキサミド系溶媒（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｂａｓｅｄ  ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、式「Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）２」で表される低級脂肪族カルボキサミド、又は、式
【化２】
0006605493.tif 000003
【０１２７】
〔式中、Ｇは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す〕
で表される低級環状脂肪族カルボキサミドを意味する。特に、「カルボキサミド系溶媒」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンである。好ましくは、「カルボキサミド系溶媒」は、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンである。
【０１２８】
用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」の定義に関連して、使用される場合、１〜１０の有限数の炭素原子（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０としても解釈されるものと理解される。
【０１２９】
同様に、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義に関連して、使用される場合、１〜６の有限数の炭素原子（即ち、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６としても解釈されるものと理解される。
【０１３０】
同様に、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ４」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」の定義に関連して、使用される場合、１〜４の有限数の炭素原子（即ち、１、２、３又は４個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ４」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４としても解釈されるものと理解される。
【０１３１】
同様に、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ３」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ」の定義に関連して、使用される場合、１〜３の有限数の炭素原子（即ち、１、２又は３個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ３」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３としても解釈されるものと理解される。
【０１３２】
さらに、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義に関連して、使用される場合、３〜６の有限数の炭素原子（即ち、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６としても解釈されるものと理解される。
【０１３３】
さらに、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ３−Ｃ７」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」の定義に関連して、使用される場合、３〜７の有限数の炭素原子（即ち、３、４、５、６又は７個の炭素原子、特に、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ７」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７としても解釈されるものと理解される。
【０１３４】
結合における記号
【化３】
0006605493.tif 000004
【０１３５】
は、当該分子における結合部位を示している。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、用語「１回以上」は、例えば、本発明の一般式で表される化合物の置換基の定義において、１、２、３、４又は５回、特に１、２、３又は４回、さらに特に、１、２又は３回、さらに一層特に、１又は２回を意味するものと理解される。
【０１３７】
複数の形態の用語である化合物、塩、水和物、溶媒和物などが本明細書において使用されている場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の付加的な置換基で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく、
又は、
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基の１個の炭素原子は、それが結合している二価基と一緒に３員若しくは４員の環を形成し、その際、該二価基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基、
及び／又は、
（ｉｉ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基
で置換基されていてもよく、
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル又はベンジル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の付加的な置換基で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル又はベンジル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４１】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル及びヒドロキシメチル−から選択される１の置換基、
及び／又は、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ２−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２の付加的な置換基
で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４２】
好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル及びヒドロキシメチル−から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、Ｃ１−Ｃ２−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２の付加的な置換基で置換基されていてもよく；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４３】
好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４８】
好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１４９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、フルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、メチル−から選択される基を表し；
Ｒ６は、エチル−基を表し；
Ｒ７は、水素原子を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１５０】
好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、１又は２のメチル基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１５１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ３は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１５２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル基を表し；、
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、フルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子を表す〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩に関する。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、二価基−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１５５】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１５６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、二価基−Ｓ−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１５７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、二価基−Ｓ（＝Ｏ）−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１５８】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、二価基−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１５９】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の付加的な置換基で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく、
又は、
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基の１個の炭素原子は、それが結合している二価基と一緒に３員若しくは４員の環を形成し、その際、該二価基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択される〕で表される化合物に関する。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基、
及び／又は、
（ｉｉ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基
で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく、
又は、
ここで、該Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基の１個の炭素原子は、それが結合している二価基と一緒に３員若しくは４員の環を形成し、その際、該二価基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択される〕で表される化合物に関する。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の付加的な置換基で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはない〕で表される化合物に関する。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基、
及び／又は、
（ｉｉ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の付加的な置換基
で置換基されていてもよく、
但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはない〕で表される化合物に関する。
【０１６４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル及びヒドロキシメチル−から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、Ｃ１−Ｃ２−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２の付加的な置換基で置換基されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１６５】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル及びヒドロキシメチル−から選択される１の置換基、
及び／又は、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ２−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２の付加的な置換基
で置換基されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１６６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、ここで、該基は、１又は２のメチル基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１６７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１６８】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１６９】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１７０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１７１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｌは、基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す〕で表される化合物に関する。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１７４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１７５】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１７６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１７７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０１７８】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１７９】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、エチル基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、及び、Ｒ２は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８４】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、及び、Ｒ２は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８５】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル基を表し、及び、Ｒ２は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１８９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、及び、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、及び、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、及び、Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０１９９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、及び、Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、及び、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、及び、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子又はフルオロ原子を表し、及び、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、及び、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０６】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０７】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２０９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２１０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２１１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２１４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２１５】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２１６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２１７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２１８】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２１９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、メチル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２０】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２１】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２２】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２３】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２４】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、メチル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２８】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２２９】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３０】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３１】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３２】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３３】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３４】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３５】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、メチル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３８】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、シアノ基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２３９】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２４０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２４１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、Ｒ４は、水素原子を表し、及び、Ｒ５は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２４２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、Ｒ４は、水素原子を表し、及び、Ｒ５は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２４３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、Ｒ４は、水素原子を表し、及び、Ｒ５は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２４４】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル基を表し、及び、Ｒ５は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２４５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２４６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル又はベンジル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２４７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル又はベンジル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、及び、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２４８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、及び、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２４９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、及び、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２５１】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２５２】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、及び、
Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２５３】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、及び、
Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２５４】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２５５】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子及びＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよく、及び、
Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２５６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。
【０２５７】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２５８】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２５９】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子及びＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し、及び、Ｒ７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素原子及びＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表し、及び、Ｒ７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６４】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、エチル−基を表し、及び、Ｒ７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６５】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、エチル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２６６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２６７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２６８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物に関する。
【０２６９】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７０】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７１】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７２】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、メチル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７３】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、エチル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７４】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、トリフルオロメチル−基を表す〕で表される化合物に関する。
【０２７６】
本発明が上記で記載されている式（Ｉ）で表される化合物の本発明の任意の実施形態の範囲内にある任意の下位組合せに関するということは、理解される。
【０２７７】
さらに特定的には、本発明は、本明細書の下記に記載されている実施例セクションにおいて開示されている式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【０２７８】
極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい実施形態のうちの２つ以上の組合せである。
【０２７９】
特に、本発明の好ましい対象は、以下の化合物：
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルフィニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー１；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー２；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  （ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  （ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  １６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
・  （ｒａｃ）−１−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−３−エチル尿素；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド；
・  （ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−エチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  （ｒａｃ）−２−クロロエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］メタンスルホンアミド；
・  （ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］エタンスルホンアミド；
・  （ｒａｃ）−２−｛［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］スルファモイル｝エタンアミニウムトリフルオロアセテート；
・  （ｒａｃ）−２−アミノエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  ２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）エタンアミン；
・  （｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）酢酸；
又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩である。
【０２８０】
概括的に又は好ましい範囲内で詳述されてきた基及びラジカルの上記定義は、式（Ｉ）で表される最終生成物にも適用され、さらに、同様に、いずれの場合にも当該調製において必要とされる出発物質及び中間体にも適用される。
【０２８１】
本発明は、さらに、式（８）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（７）
【化４】
0006605493.tif 000005
【０２８２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物の中で、塩基としての炭酸アルカリ又はリン酸アルカリの存在下、触媒及びリガンドとしてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用して、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応において反応させて、式（８）
【化５】
0006605493.tif 000006
【０２８３】
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（８）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。
【０２８４】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（２６）
【化６】
0006605493.tif 000007
【０２８５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物の中で、塩基としての炭酸アルカリ又はリン酸アルカリの存在下、触媒及びリガンドとしてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用して、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応において反応させて、式（Ｉａ）
【化７】
0006605493.tif 000008
【０２８６】
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉａ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。
【０２８７】
本発明は、さらに、式（７）
【化８】
0006605493.tif 000009
【０２８８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩にも関する。
【０２８９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、式（７）
【化９】
0006605493.tif 000010
【０２９０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物の使用にも関する。
【０２９１】
本発明は、さらに、式（２６）
【化１０】
0006605493.tif 000011
【０２９２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩にも関する。
【０２９３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、式（２６）
【化１１】
0006605493.tif 000012
【０２９４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物の使用にも関する。
【０２９５】
本発明による化合物は、予測することが不可能であった有益な薬理学的及び薬物動態学的な作用スペクトルを示す。
【０２９６】
従って、それらは、ヒト及び動物における疾患を治療及び／又は予防するための薬物として使用するのに適している。
【０２９７】
本発明の範囲内において、用語「治療」には、予防も包含される。
【０２９８】
本発明による化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の阻害薬としてのそれらの作用により説明することができる。かくして、一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の阻害薬として用いられる。
【０２９９】
さらに、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害することに関して、特に高い効力を示す（これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低いＩＣ５０値によって実証される）。
【０３００】
本発明に関連して、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、以下の方法のセクションにおいて記載されている方法によって測定することができる。好ましくは、それは、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って測定される。
【０３０１】
従来技術に記載されているＣＤＫ９阻害薬と比較して、一般式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、高ＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性を阻害することに関して、驚くべき高い効力を示す（これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおける低いＩＣ５０値によって実証される）。かくして、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度に起因するＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ−結合ポケットと競合する可能性がより低い（Ｒ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，  ５，  ７３０−７３９）。この特性によって、本発明の化合物は、古典的なＡＴＰ競合性キナーゼ阻害薬（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と比較して、特に、より長期間にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することができる。このことは、患者又は動物に投与された後で薬物動態学的クリアランスが介在して低下する当該阻害薬の血清濃度における抗腫瘍細胞効力を増大させる。
【０３０２】
従来技術おけるＣＤＫ９阻害薬と比較して、本発明の化合物は、驚くほど長い標的滞留時間を示す。平衡に基づくインビトロアッセイは、薬物の濃度が吸着プロセス、分配プロセス及び排除プロセスに起因して変動し、標的タンパク質の濃度が動的に調節され得るインビボの状況を充分には反映していないということに基づいて、以前から、標的滞留時間は薬物の効力に関する予測の適切な判断材料であるということが示唆されている（Ｔｕｍｍｉｎｏ，  Ｐ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｒ．Ａ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  −  ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８．  ４７（２０）：ｐ．  ５４８１−５４９２；  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｒ．Ａ．，  Ｄ．Ｌ．  Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，  ａｎｄ  Ｔ．Ｄ．  Ｍｅｅｋ，  Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ２００６．  ５（９）：ｐ．  ７３０−７３９）。
【０３０３】
従って、平衡結合パラメータ、ＫＤ、又は、機能的代表、ＩＣ５０、は、インビボでの効力に関する要件を完全には反映し得ない。薬物分子というものがその標的に結合し続けている間のみ作用し得ると仮定すれば、その薬物−標的複合体の「存続期間」（滞留時間）は、非平衡インビボ系内における薬物の効力に関するより信頼性の高い予測の判断材料として使用することができる。幾つかの刊行物が、インビボでの効力に関するその含意を評価し、論じている（Ｌｕ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．  Ｔｏｎｇｅ，  Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ：  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，  ２０１０．  １４（４）：ｐ．  ４６７−７４；  Ｖａｕｑｕｅｌｉｎ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．  Ｃｈａｒｌｔｏｎ，  Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１０．  １６１（３）：ｐ．  ４８８−５０８）。
【０３０４】
標的滞留時間の影響に関する１つの例は、ＣＯＰＤの治療において使用される薬物チオトロピウムによって与えられる。チオトロピウムは、ムスカリン性受容体のＭ１サブタイプ、Ｍ２サブタイプ及びＭ３サブタイプに同程度のアフィニティーで結合するが、Ｍ３受容体に対してのみ望ましい長い滞留時間を有しているので、動力学的に選択性を示す。その薬物−標的滞留時間は充分に長く、インビトロでヒトの気管から洗い流された後でも、チオトロピウムは、９時間の半減期で、コリン作用の阻害を維持する。これは、結果として、インビボにおいて、６時間を超える期間にわたって気管支痙攣に対する保護をもたらす（Ｐｒｉｃｅ，  Ｄ．，  Ａ．  Ｓｈａｒｍａ，  ａｎｄ  Ｆ．  Ｃｅｒａｓｏｌｉ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  ２００９；Ｄｏｗｌｉｎｇ，  Ｍ．（２００６）Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４８，  ９２７−９３７）。
【０３０５】
もう一つの別の例は、ラパチニブ（タイケルブ）である。精製された細胞内ドメイン酵素反応においてラパチニブに関して見いだされた長い標的滞留時間が、受容体チロシンリン酸化測定に基づいて観察された腫瘍細胞内の長期にわたるシグナルの阻害と関連しているということが分かった。その後、遅い結合動力学が腫瘍におけるシグナルの阻害を増強することができ、それによって、腫瘍の増殖速度に影響を与える可能性が増大されるか、又は、別の化学療法薬との同時投薬の有効性が増大されると、結論づけられた（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６４：６６５２−６６５９；  Ｌａｃｋｅｙ  （２００６）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ６，  Ｎｏ．  ５）。
【０３０６】
本発明に関連して、高いＡＴＰ濃度におけるＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、以下の方法のセクションにおいて記載されている方法によって測定することができる。好ましくは、それは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って測定する。
【０３０７】
本発明に関連して、本発明によるＣＤＫ９阻害薬の標的滞留時間は、以下の方法のセクションにおいて記載されている方法によって測定することができる。好ましくは、それは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法８（「表面プラズモン共鳴  ＰＴＥＦｂ」）に従って測定する。
【０３０８】
さらに、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、驚くべきことに、腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０、又は、ＭＯＬＭ−１３）において、従来技術において記載されているＣＤＫ９阻害薬と比較して改善された坑増殖活性を示す。
【０３０９】
本発明に関連して、腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０、又は、ＭＯＬＭ−１３）における抗増殖活性は、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法３（「増殖アッセイ」）に従って測定する。
【０３１０】
さらに、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、従来技術から知られている化合物と比較して、改善された薬物動態学的特性、例えば、ラットの肝細胞における増大した代謝安定性を特徴とする。
【０３１１】
さらに、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、従来技術から知られている化合物と比較して、改善された薬物動態学的特性、例えば、インビボで投与された場合のラットにおける改善された半減期を特徴とする。
【０３１２】
本発明に関連して、ラットの肝細胞における代謝安定性は、好ましくは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法６（「ラットの肝細胞におけるインビトロでの代謝安定性の研究」）に従って測定する。
【０３１３】
本発明に関連して、インビボで投与された場合のラットにおける半減期は、好ましくは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法７（「ラットにおけるインビボ薬物動態学」）に従って測定する。
【０３１４】
さらに、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、従来技術から知られている化合物と比較して、改善されたさらなる薬物動態学的特性、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する増大した見かけのＣａｃｏ−２透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）を特徴とする。
【０３１５】
さらに、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、従来技術から知られている化合物と比較して、改善されたさらなる薬物動態学的特性、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞単層を横切る基底区画から頂端区画への低減された流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）を特徴とする。
【０３１６】
本発明に関連して、基底区画から頂端区画への見かけのＣａｃｏ−２透過性値（ＰａｐｐＡ−Ｂ）又は流出比〔これは、比（（ＰａｐｐＢ−Ａ）／（ＰａｐｐＡ−Ｂ））として定義される〕は、好ましくは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法５（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って測定する。
【０３１７】
本発明のさらなる対象は、疾患〔好ましくは、ＣＤＫ９活性に関連する疾患又はＣＤＫ９活性が介在する疾患、特に、過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患、さらに好ましくは、過増殖性疾患〕を治療及び／又は予防するための、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０３１８】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性又は発現を阻害するために使用することができる。
【０３１９】
従って、式（Ｉ）で表される化合物は、治療剤として有益であることが期待される。従って、別の実施形態において、本発明は、ＣＤＫ９活性に関連する疾患又はＣＤＫ９活性が介在する疾患の治療を必要とする患者におけるそのような疾患を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に有効量の上記で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。特定の実施形態において、ＣＤＫ９活性に関連する疾患は、過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患であり、さらに好ましくは、過増殖性疾患（特に、癌）である。
【０３２０】
本明細書全体にわたって記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的な意味で用いられ、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の状態と闘うこと、そのような状態を緩和すること、低減すること、軽減すること、改善することを目的として、対象者を管理又はケアすることである。
【０３２１】
用語「対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」には、細胞増殖性疾患又は低下した若しくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関連する疾患に罹患し得る生物、又は、それ以外で本発明化合物の投与による利益を得ることが可能な生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物が包含される。好ましいヒトには、本明細書中に記載されている細胞増殖性疾患若しくは関連する状態に罹患しているか又は罹患する傾向があるヒト患者が包含される。用語「非ヒト動物」には、以下のものが包含される：脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ及び齧歯類、例えば、マウス、並びに、非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類。
【０３２２】
用語「ＣＤＫ９に関連するか又はＣＤＫ９が介在する疾患」には、ＣＤＫ９活性（例えば、ＣＤＫ９の過活性）に関連又は関与する疾患及びこれらの疾患に伴う状態が包含される。「ＣＤＫ９に関連するか又はＣＤＫ９が介在する疾患」の例としては、ＣＤＫ９活性を調節する遺伝子（例えば、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２、又は、７ｓｋ  ｓｎＲＮＡ）における突然変異に起因する増大したＣＤＫ９活性の結果として起こる疾患、又は、ウイルスタンパク質（例えば、ＨＩＶ−ＴＡＴ、又は、ＨＴＬＶ−ＴＡＸ）によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化に起因する増大したＣＤＫ９活性の結果として起こる疾患、又は、分裂シグナル伝達経路（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）の活性化に起因する増大したＣＤＫ９活性の結果として起こる疾患などがある。
【０３２３】
用語「ＣＤＫ９の過活性」は、疾患状態にない正常な細胞と比較してＣＤＫ９の増大した酵素活性を意味するか、又は、該用語は、望ましくない細胞増殖又は低下した若しくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）へと至る増大したＣＤＫ９活性、又は、ＣＤＫ９の恒常的活性化を導く突然変異を意味する。
【０３２４】
用語「過増殖性疾患」には、望ましくない又は制御されない細胞増殖を伴う疾患が包含され、及び、低下した又は不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）を伴う疾患が包含される。本発明の化合物を利用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を防止、阻害、阻止、低減、低下、制御することなどが可能であり、並びに／又は、アポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、それを必要とする対象者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に、該疾患を治療又は予防するのに有効な量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む。
【０３２５】
本発明との関連において、過増殖性疾患としては、限定するものではないが、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす別の過形成、子宮内膜症、骨疾患、血管新生又は血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、並びに、固形腫瘍（例えば、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌）及びそれらの遠隔転移などを挙げることができる。これらの疾患には、さらにまた、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
【０３２６】
乳癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び非浸潤性小葉癌、並びに、イヌ又はネコの乳癌などを挙げることができる。
【０３２７】
気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫、胸膜肺芽腫び中皮腫などを挙げることができる。
【０３２８】
脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹及び視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）のグリオーマ、小脳及び大脳星細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍などを挙げることができる。
【０３２９】
男性生殖器官の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び精巣癌などを挙げることができる。女性生殖器官の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮肉腫などを挙げることができる。
【０３３０】
消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌、肛門腺癌及び肥満細胞腫瘍などを挙げることができる。
【０３３１】
尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌、並びに、遺伝性及び散発性の乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。
【０３３２】
眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。
【０３３３】
肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を伴うか又は伴わない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌腫）及び混合型肝細胞胆管癌などを挙げることができる。
【０３３４】
皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌及び肥満細胞腫瘍などを挙げることができる。
【０３３５】
頭頸部癌としては、限定するものではないが、喉頭部癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、扁平上皮細胞癌及び口腔黒色腫などを挙げることができる。
【０３３６】
リンパ腫としては、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び、中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。
【０３３７】
肉腫としては、限定するものではないが、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫及び平滑筋肉腫などを挙げることができる。
【０３３８】
白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び、有毛細胞白血病などを挙げることができる。
【０３３９】
本発明の化合物及び方法で治療し得る線維性増殖性疾患（即ち、細胞外マトリックスの異常形成）としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、及び、メサンギウム細胞増殖性疾患、例えば、腎疾患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症などを挙げることができる。
【０３４０】
本発明の化合物を投与することによって治療され得るヒト又は別の哺乳動物における他の状態としては、腫瘍増殖、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、並びに、表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患、例えば、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑及び疱疹状皮膚炎などを挙げることができる。
【０３４１】
本発明の化合物は、さらにまた、気道及び肺の疾患、消化管の疾患並びに膀胱及び胆管の疾患を予防及び治療するために用いることもできる。
【０３４２】
上記で記載した疾患は、ヒトにおいてよく特徴づけされているが、哺乳動物を包含する別の動物においても同様の病因で存在しており、そして、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０３４３】
本発明のさらなる態様において、本発明による化合物は、感染性疾患（特に、ウイルス誘導性感染性疾患）を予防及び／又は治療する方法において用いられる。ウイルス誘導性感染性疾患（これは、日和見疾患を包含する）は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス及び／又はアデノウイルスによって引き起こされる。この方法の好ましいさらなる実施形態において、該レトロウイルスは、レンチウイルス又はオンコレトロウイルスから選択され、ここで、該レンチウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ又はＥＩＡＶ（好ましくは、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２）を含む群から選択され、該オンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ又はＢＬＶの群から選択される。この方法の好ましいさらなる実施形態において、該ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ又はＷＨＶ（好ましくは、ＨＢＶ）から選択され、該ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ又はＨＨＶ  ８（好ましくは、ＨＣＭＶ）を含む群から選択され、及び、該フラビウイルスは、ＨＣＶ、西ナイル又は黄熱から選択される。
【０３４４】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、さらにまた、心臓血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心臓疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心肥大、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心臓血管疾患予防、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天的心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁疾患、心発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、異常肥大増殖、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心臓疾患、クリッペル−トレノネイ−ウェーバ症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻拍、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤及び下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などを予防及び／又は治療するのにも有用である。
【０３４５】
好ましいのは、心臓肥大、成人先天性心臓疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心臓血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、異常肥大増殖、再狭窄、狭窄、血栓症及び動脈硬化である。
【０３４６】
本発明のさらなる対象は、薬物としての、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０３４７】
本発明のさらなる対象は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０３４８】
本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防するための、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０３４９】
本発明のさらなる対象は、薬物として使用するための、本発明による化合物である。
【０３５０】
本発明のさらなる対象は、上記で記載した疾患を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物である。
【０３５１】
本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物である。
【０３５２】
本発明のさらなる対象は、上記で記載した疾患を治療及び／又は予防するための方法において使用するための、本発明による化合物である。
【０３５３】
本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防する方法において使用するための、本発明による化合物である。
【０３５４】
本発明のさらなる対象は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための薬物の製造における本発明による化合物の使用である。
【０３５５】
本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防するための薬物の製造における本発明による化合物の使用である。
【０３５６】
本発明のさらなる対象は、有効量の本発明による化合物を用いることによる、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法である。
【０３５７】
本発明の好ましい対象は、有効量の本発明による化合物を用いることによる、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防する方法である。
【０３５８】
本発明の別の態様は、少なくとも１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる、医薬組み合わせに関する。
【０３５９】
本明細書中において用いられる場合、用語「医薬組み合わせ」は、さらなる成分、担体、希釈剤及び／又は溶媒を伴うか又は伴わずに、活性成分としての、少なくとも１種類の別の活性成分と本発明による一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物の組み合わせを意味する。
【０３６０】
本発明の別の態様は、不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる、医薬組成物に関する。
【０３６１】
本明細書中において用いられる場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１種類のさらなる成分、担体、希釈剤及び／又は溶媒と一緒にされた、少なくとも１種類の医薬的に活性な物質のガレヌス製剤を意味する。
【０３６２】
本発明の別の態様は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による医薬組み合わせ及び／又は医薬組成物の使用に関する。
【０３６３】
本発明の別の態様は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防するための、本発明による医薬組み合わせ及び／又は医薬組成物の使用に関する。
【０３６４】
本発明の別の態様は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による医薬組み合わせ及び／又は医薬組成物に関する。
【０３６５】
本発明の別の態様は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防するための、本発明による医薬組み合わせ及び／又は医薬組成物に関する。
【０３６６】
式（Ｉ）で表される化合物は、単一の医薬品として投与することができるか、又は、１種類以上のさらなる治療剤と組み合わせて（ここで、該組み合わせは、許容できない有害作用を引き起こさない）投与することができる。この医薬組み合わせには、式（Ｉ）で表される化合物と１種類以上のさらなる治療剤を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、並びに、式（Ｉ）で表される化合物及びそれ自体の独立した医薬投与製剤に含まれたそれぞれのさらなる治療剤を投与することが包含される。例えば、式（Ｉ）で表される化合物と特定の治療剤を一緒に単一の経口投与組成物（例えば、錠剤又はカプセル）に含ませて患者に投与し得るか、又は、それぞれの薬剤を別々の投与製剤に含ませて投与することができる。
【０３６７】
別々の投与製剤を用いる場合、式（Ｉ）で表される化合物及び１種類以上のさらなる治療剤は、本質的に同じ時間に（例えば、同時に）投与することができるか、又は、別々に時間をずらして（例えば、順次に）投与することができる。
【０３６８】
特に、本発明の化合物は、別の抗腫瘍剤〔例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害薬、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害薬、標的化（ｔａｒｇｅｔｅｄ）薬物、抗体、インターフェロン及び／又は生物反応修飾物質、抗血管形成化合物、及び、別の抗腫瘍薬物〕との固定された組合せ又は分離した組み合わせにおいて使用することができる。これに関連して、下記は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる二次的な薬剤の例の非限定的なリストである：
・  アルキル化剤、例えば、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタードＮ‐オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、及び、ミトラクトール；  白金配位アルキル化化合物、例えば、限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、及び、サトラプラチン；
・  代謝拮抗剤、例えば、限定するものではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独又はロイコボリンと組み合わされた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎ）、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフィト（ｏｃｆｏｓｆｉｔｅ）、ジナトリウムプレメトレキセド（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及び、ビノレルビン；
・  ホルモン療法剤、例えば、限定するものではないが、エキセメスタン、ルプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害薬、１７−α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ阻害薬、例えば、酢酸アビラテロン、５−α−レダクターゼ阻害薬、例えば、フィナステリド及びエプリステリド、抗エストロゲン、例えば、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラント、トレルスター（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、及び、抗プロゲステロン、及び、それらの組み合わせ；
・  植物由来抗腫瘍物質は、例えば、有糸分裂阻害薬から選択されるもの、例えば、エポチロン、例えば、サゴピロン（ｓａｇｏｐｉｌｏｎｅ）、イキサベピロン及びエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及び、パクリタキセル；
・  細胞毒性トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、限定するものではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、及び、それらの組み合わせ；
・  免疫学的薬剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ及びインターフェロンγ−ｎ１、及び、別免疫増強剤（ｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２及び別のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲマツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビムリジン（Ｖｉｍｌｉｚｉｎ）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、及び、プロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）；  メリアル（Ｍｅｒｉａｌ）黒色腫ワクチン；
・  生物反応修飾物質〔これは、生体の防御機構又は生物学的応答（例えば、組織細胞の生存、増殖又は分化）を調節して、それらに抗腫瘍活性を持たせる物質である〕、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰｒｏＭｕｎｅ、及び、ウベニメクス；
・  抗血管形成化合物、例えば、限定するものではないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート（ｂｒｉｖａｎｉｂ  ａｌａｎｉｎａｔ）、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、サリドマイド、ウクライン、及び、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；
・  抗体、例えば、限定するものではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及び、アレムツズマブ；
・  ＶＥＧＦ阻害薬、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、及び、ラニビズマブ；  パラディア（Ｐａｌｌａｄｉａ）；
・  ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害薬、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び、ザクティマ（Ｚａｃｔｉｍａ）；
・  ＨＥＲ２阻害薬、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、及び、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）；
・  ｍＴＯＲ  阻害薬、例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシン、及び、エベロリムス；
・  ｃ−Ｍｅｔ  阻害薬；
・  ＰＩ３Ｋ及びＡＫＴ阻害薬；
・  ＣＤＫ阻害薬、例えば、ロスコビチン、及び、フラボピリドール；
・  スピンドルアセンブリーチェックポイント阻害薬及び標的化（ｔａｒｇｅｔｅｄ）抗有糸分裂剤、例えば、ＰＬＫ阻害薬、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）阻害薬（例えば、ヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ））、チェックポイントキナーゼ阻害薬、及び、ＫＳＰ阻害薬；
・  ＨＤＡＣ阻害薬、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、及び、ＬＢＨ５８９；
・  ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０  阻害薬；
・  プロテアソーム阻害薬、例えば、ボルテゾミブ及びカーフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）；
・  セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、ＭＥＫ阻害薬（例えば、ＲＤＥＡ１１９）、及び、Ｒａｆ阻害薬、例えば、ソラフェニブ；
・  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；
・  チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、及び、ｃ−Ｋｉｔ阻害薬；  パラディア（Ｐａｌｌａｄｉａ）、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）；
・  ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・  Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、及び、ゴシポール；
・  分化２０受容体アンタゴニストのクラスター、例えば、リツキシマブ；
・  リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えば、ゲムシタビン；
・  腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体１アゴニスト、例えば、マパツムマブ；
・  ５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプローデ（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）、及び、ＡＢ−１００１；
・  インテグリン阻害薬、例えば、α５−β１インテグリン阻害薬、例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ、及び、エンドスタチン；
・  アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド（Ａｎｄｒｏｉｄ）、プロストエイド、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、タビ（Ｔａｂｉ）、酢酸シプロテロン、及び、ニルタミド；
・  アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノ−グルテチミド、及び、ホルメスタン；
・  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；
・  別の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎ）、ベルケード、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン（ｄａｒｉｎａｐａｒｓｉｎ）、及び、トレチノイン。
【０３６９】
本発明の化合物は、さらにまた、癌の治療において、放射線治療及び／又は外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０３７０】
一般に、本発明の化合物又は組成物と組み合わせて細胞毒性剤及び／又は細胞増殖抑制剤を使用することは、以下の役立つ：
（１）  いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低減させることにおいて、より良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を排除さえする；
（２）  投与される化学療法剤のより少ない量の投与をもたらす；
（３）  単剤化学療法及び特定の別の併用療法で観察されるものと比較して、有害な薬理学的合併症がより少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法的治療提供する；
（４）  哺乳動物（特に、ヒト）における、より広範囲な様々な癌のタイプの治療を提供する；
（５）  治療される患者の間における応答率を高める；
（６）  標準的な化学療法的治療と比較して、治療される患者の間における生存期間を長くする；
（７）  腫瘍が進行するための時間を長くする；及び／又は、
（８）  別の癌剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、単独で使用された剤のものと少なくとも同様に良好な効力及び耐容性をもたらす。
【０３７１】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体で又は組成物中に含ませて、当該技術分野でよく知られている、研究及び診断において、又は、分析的な対照標準などとして、利用することができる。
【０３７２】
本発明による化合物は、全身的に及び／又は局所的に、作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、経肺経路、経鼻経路、舌下経路、経舌経路、口腔経路、経直腸経路、皮膚経路、経皮経路、経結膜経路若しくは経耳経路などによって、又は、インプラント若しくはステントとして、投与することができる。
【０３７３】
これらの投与経路に関して、本発明による化合物は、適切な適用形態で投与することが可能である。
【０３７４】
経口投与に関して適しているものは、従来技術において記載されているように作用し且つ本発明による化合物を迅速に及び／又は修飾された形態で送達し、本発明による化合物を結晶質及び／又は非晶質及び／又は溶解された形態で含んでいる投与形態、例えば、錠剤（被覆錠剤又は非被覆錠剤、例えば、腸溶コーティングが施されている錠剤、又は、溶解が遅延されるか若しくは不溶性であって本発明による化合物の放出を制御するコーティングが施されている錠剤）、口腔内で迅速に分解する錠剤、又は、フィルム／ウエハー剤、フィルム／凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、エマルション剤、懸濁液剤、エーロゾル剤又は溶液剤などである。
【０３７５】
非経口投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、又は、腰椎内（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌｌｙ））実施し得るか、又は、吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮、又は、腹腔内）実施し得る。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）又は無菌粉末の形態における注射及び注入のための調製物である。
【０３７６】
その他の投与経路に適している例は、吸入のための医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／溶液剤／スプレー剤；舌に、舌下に又は口腔内に投与される錠剤、フィルム／ウエハー剤又はカプセル剤、坐剤、眼又は耳のための調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション、振盪（ｓｈａｋｉｎｇ）混合物）、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、膏薬）、乳液剤、ペースト剤、泡剤、散布剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、インプラント又はステントである。
【０３７７】
本発明による化合物は、記載されている投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と混合させることによって実施し得る。これらの補助剤としては、とりわけ、以下のものを挙げることができる：担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液状ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマー及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、並びに、香味−及び／又は臭気−マスキング剤。
【０３７８】
本発明は、さらに、本発明による少なくとも１種類の化合物を、通常、１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と一緒に含んでいる医薬、及び、上記の目的のためのそれらの使用も提供する。
【０３７９】
本発明の化合物を医薬としてヒト又は動物に投与する場合、それらは、それ自体で投与し得るか、又は、医薬組成物として、例えば、０．１％〜９９．５％（さらに好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物として、投与し得る。
【０３８０】
選択された投与経路にかかわらず、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者には知られている慣習的な方法によって、製薬上許容される剤形へと製剤される。
【０３８１】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベル及び投与の時間経過は、特定の患者に対して毒性を示すことなく所望の治療的応答を達成するために有効である活性成分の量が得られるように、変えることができる。
【０３８２】
材料及び方法：
以下の試験及び実施例における百分率のデータは、特に別途示されていない限り、重量百分率であり；  部は重量部である。液体／液体溶液の、溶媒比、希釈率及び濃度のデータは、いずれの場合にも、体積基準である。
【０３８３】
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは、平均値として、又は、中央値として、報告されており、ここで、
・  平均値（これは、算術平均値とも称される）は、得られた値の和を試験の回数で除した値を表す；及び、
・  中央値は、昇順又は降順で並べた場合の値の群の真ん中の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの真ん中の値の算術平均である。
【０３８４】
実施例は１回以上合成した。２回以上合成した場合、生物学的アッセイから得られたデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて算出された平均値又は中央値を表す。
【０３８５】
該化合物のインビトロにおける薬理学的特性は、以下のアッセイ及び方法に従って決定することができる。
【０３８６】
注目すべきことに、以下に記載されているＣＤＫ９アッセイにおいて、解像力は酵素濃度によって制限され、ＣＤＫ９高ＡＴＰアッセイにおいては、ＩＣ５０に関する下限は、約１−２ｎＭであり、ＣＤＫ低ＡＴＰアッセイにおいては、約２−４ｎＭである。この範囲内にあるＩＣ５０を示す化合物の場合、ＣＤＫ９に対する真のアフィニティーは、従って、ＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９に対する選択性は、一層高くなり得る。即ち、これらの化合物に関して、下記表２のカラム４及びカラム７で計算されている選択性因子（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）は、最小値であり、それらは、さらに大きくなり得るであろう。
【０３８７】
１ａ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３８８】
昆虫細胞において発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加（ｔａｇｇｅｄ）ヒトＣＤＫ９及びＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号  ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。
【０３８９】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］の中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）及び基質（１．６７μＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、１μｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃  ５５８３８９］及び１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。
【０３９０】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ；  １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を算出した。
【０３９１】
１ｂ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
酵素及び被験化合物をプレインキュベートした後の高ＡＴＰ濃度における本発明化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３９２】
昆虫細胞において発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加（ｔａｇｇｅｄ）ヒトＣＤＫ９及びＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号  ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。
【０３９３】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］の中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度２ｍＭ）及び基質（１．６７μＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃  ５５８３８９］及び１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。
【０３９４】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ；  １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を算出した。
【０３９５】
２ａ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性は、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３９６】
昆虫細胞（Ｓｆ９）において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２の組み換え融合タンパク質及びＧＳＴとヒトＣｙｃＥの組み換え融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、独国）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。
【０３９７】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）及び基質（１．２５μＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．７５μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃  ５５８３８９］及び１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。
【０３９８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ；  １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を算出した。
【０３９９】
２ｂ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）における本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性は、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））アッセイを用いて定量した。
【０４００】
昆虫細胞（Ｓｆ９）において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２の組み換え融合タンパク質及びＧＳＴとヒトＣｙｃＥの組み換え融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、独国）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。
【０４０１】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のＡＴＰ（３．３３ｍＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度２ｍＭ）及び基質（１．２５μＭ  →  ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．７５μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃  ５５８３８９］及び１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７；代替品として、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ製のテルビウム−クリプタート標識化坑マウスＩｇＧ抗体を使用することが可能である］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。
【０４０２】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ；  １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を算出した。
【０４０３】
３．  増殖アッセイ：
培養された腫瘍細胞（ＨｅＬａ、ヒト子宮頚部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２；  ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；  Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ  ＃  ９３１１２５１９；ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；  ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頚癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；  Ｃａｃｏ−２  ヒト大腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；  Ｂ１６Ｆ１０  マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、９６−ウェルマルチタイタープレート中の１０％ウシ胎児血清を補足したそれらのそれぞれの増殖培地２００μＬに、５０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、２５００細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）又は１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で播種した。２４時間経過した後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタル・バイオレット（以下参照）で染色し、その他のプレートの培地を新鮮な培養培地（２００μＬ）で置き換え、それに、被験物質を様々な濃度（０μＭ、及び、０．００１−１０μＭの範囲）で添加した。該細胞を被験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞をクリスタル・バイオレットで染色することによって、細胞増殖を測定した：２０μＬ／測定点の１１％グルタル・アルデヒド溶液を室温で１５分間添加することによって、細胞を固定した。固定した細胞を水による３回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定点の０．１％クリスタル・バイオレット溶液（ｐＨ３．０）を添加することによって、細胞を染色した。染色した細胞を水による３回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定点の１０％酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光することによって吸光度を測定した。ゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）及び無処理（０μＭ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して測定値を正規化することによって、細胞数の変化（％）を算出した。４パラメーターフィットを用いて、ＩＣ５０値（最大効果の５０％における阻害濃度）を決定した。
【０４０４】
９６−ウェルマルチタイタープレート中の１０％ウシ胎児血清を補足した１００μＬの増殖培地に、非接着性ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ５５４）を５０００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間経過した後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞の生存を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定し、その他のプレートのウェルには、５０μＬの被験化合物を含んでいる培地を添加した（最終濃度  ０．００１−１０μＭの範囲、及び、ＤＭＳＯ対照）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に７２時間晒したあとで、細胞の生存について評価した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された細胞（＝１００％）及び化合物に晒す直前に得られた測定値（＝０％）に対して正規化された測定データに対して４パラメーターフィットを用いて、ＩＣ５０値（最大効果の５０％における阻害濃度）を決定した。
【０４０５】
４．  平衡振盪フラスコ溶解性アッセイ：
（４ａ）  水性薬物溶解性（ＤＭＳＯ中１００モル）の高スループット測定
水性薬物溶解性を測定するための高スループットスクリーニング法は、下記に基づいている：
Ｔｈｏｍａｓ  Ｏｎｏｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｇｒｅｇ  Ｋａｚａｎ，  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ９６−ｗｅｌｌ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ｎｓｆ／ａ７３６６４ｆ９ｆ９８１ａｆ８ｃ８５２５６９ｂ９００５ｂ４ｅｅｅ／ｅ５６５５１６ｆｂ７６ｅ７４３５８５２５６ｄａ３００５２ｄｂ７７／＄ＦＩＬＥ／ＡＮ１７３１ＥＮ００．ｐｄｆ。
【０４０６】
該アッセイは、９６-ウェルプレートフォーマットで実施した。各ウェルに、個々の化合物を入れた。
【０４０７】
全てのピペット操作段階は、ロボットプラットフォームを用いて実施した。
【０４０８】
ＤＭＳＯ中の薬物の１０モル溶液１００μＬを、真空遠心分離で濃縮し、１０μＬのＤＭＳＯに溶解させた。９９０μＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を添加した。ＤＭＳＯの含有量は、１％になる。そのマルチタイタープレートを振盪機の上に置き、室温で２４時間混合させた。その懸濁液の１５０μＬを濾過プレートに移した。真空多岐管を用いて濾過した後、その濾液を、１：４００及び１：８０００に稀釈した。ＤＭＳＯ中の薬物の１０ｍＭ溶液２０μＬを含んでいる２番目のマイクロタイタープレートを較正に使用した。ＤＭＳＯ／水（１：１）の中で稀釈することによって２種類の濃度（０．００５μＭ、及び、０．００２５μＭ）を調製し、較正に使用した。濾液プレート及び較正プレートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量化した。
【０４０９】
薬品：
０．１ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）の調製：
６１．８６ｇのＮａＣｌ及び３９．５４ｍｇのＫＨ２ＰＯ４を水に溶解させ、１Ｌとした。その混合物を水で１：１０に稀釈し、ＮａＯＨによってｐＨを６．５に調節した。
【０４１０】
材料：
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶ  Ｐｌａｔｅ  ０．４５μｍ。
【０４１１】
クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった：
ＨＰＬＣカラム：  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ
４．６×３０ｍｍ
注入体積：        １μＬ
流量：            １．５ｍＬ／分
移動相：          酸性勾配：
Ａ：  水／０．０５％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：  アセトニトリル／０．０５％ＨＣＯＯＨ
０分        →  ９５％Ａ    ５％Ｂ
０．７５分  →    ５％Ａ  ９５％Ｂ
２．７５分  →    ５％Ａ  ９５％Ｂ
２．７６分  →  ９５％Ａ    ５％Ｂ
３分        →  ９５％Ａ    ５％Ｂ。
【０４１２】
サンプル注入及び較正注入の面積は、質量分析ソフトウェア（「ＡＢ  ＳＣＩＥＸ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｑｕａｎｔ  ２．１．３．」及び「Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．１」）を用いて測定した。溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、社内で開発したＥｘｃｅｌマクロによって実施した。
【０４１３】
（４ｂ）  粉末からの水中における熱力学的溶解性
水中における化合物の熱力学的溶解性を、平衡振盪フラスコ法（例えば、以下のものを参照されたい：  Ｅ．Ｈ．  Ｋｅｒｎｓ，  Ｌ．  Ｄｉ：  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ２７６−２８６，  Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００８）で測定した。薬物の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達することを確実にした。その溶液を遠心分離に付して、不溶性画分を除去し、溶解している当該化合物の濃度を、標準検量曲線を用いて決定した。サンプルを調製するために、２ｍｇの固体化合物を計量して４ｍＬ容ガラス製バイアルの中に入れた。１ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を添加した。その懸濁液を室温で２４時間撹拌した。その後、その溶液を遠心分離に付した。標準校正用のサンプルを調製するために、２ｍｇの固体サンプルを３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。超音波処理に付した後、その溶液を水で希釈して５０ｍＬとした。サンプル及び標準を、ＵＶ−検出器を備えたＨＰＬＣによって定量した。各サンプルに対して、２種類の注入体積（５μＬ及び５０μＬ）を３反復で作成した。３種類の注入体積（５μＬ、１０μＬ及び２０μＬ）を標準のために作成した。
【０４１４】
クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣカラム：  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６×３０ｍｍ
注入体積：        サンプル：  ３×５μＬ、及び、３×５０μＬ
標準：      ５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：            １．５ｍＬ／分
移動相：          酸性勾配：
Ａ：  水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：  アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分      →  ９５％Ａ    ５％Ｂ
０−３分  →  ３５％Ａ  ６５％Ｂ、直線勾配
３−５分  →  ３５％Ａ  ６５％Ｂ、定組成
５−６分  →  ９５％Ａ    ５％Ｂ、定組成
ＵＶ検出器：      吸収極大付近の波長（２００ｎｍと４００ｎｍの間）。
【０４１５】
サンプル注入の面積及び標準注入の面積、並びに、溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２  ＦＲ）を用いて測定した。
【０４１６】
（４ｃ）  クエン酸緩衝液（ｐＨ４）中における熱力学的溶解性
熱力学的溶解性を、平衡振盪フラスコ法［文献：  Ｅｄｗａｒｄ  Ｈ．  Ｋｅｒｎｓ  ａｎｄ  Ｌｉ  Ｄｉ  （２００８）  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ：  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ｐ２７６−２８６．  Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］で測定した。薬物の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達することを確実にした。その溶液を遠心分離に付して、不溶性画分を除去し、溶液中の当該化合物の濃度を、標準検量曲線を用いて決定した。サンプルを調製するために、１．５ｍｇの固体化合物を計量して４ｍＬ容ガラス製バイアルの中に入れた。１ｍＬのクエン酸緩衝液（ｐＨ４）を添加した。その懸濁液を撹拌機の上に置き、室温で２４時間混合させた。その後、その溶液を遠心分離に付した。標準校正用のサンプルを調製するために、０．６ｍｇの固体サンプルを１９ｍＬのアセトニトリル／水（１：１）に溶解させた。超音波処理に付した後、その溶液にアセトニトリル／水を加えて２０ｍＬとした。サンプル及び標準を、ＵＶ−検出器を備えたＨＰＬＣによって定量した。各サンプルに対して、２種類の注入体積（５μＬ及び５０μＬ）を３反復で作成した。３種類の注入体積（５μＬ、１０μＬ及び２０μＬ）を標準のために作成した。
【０４１７】
薬品：
クエン酸緩衝液（ｐＨ４）（ＭＥＲＣＫ  Ａｒｔ．  １０９４３５；  １１，７６８ｇのクエン酸と４，４８０ｇの水酸化ナトリウムと１，６０４ｇの塩化水素で構成されている１Ｌの緩衝液）
クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった：
ＨＰＬＣカラム：  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６×３０ｍｍ
注入体積：        サンプル：  ３×５μＬ、及び、３×５０μＬ
標準：      ５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：            １．５ｍＬ／分
移動相：          酸性勾配：
Ａ：  水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：  アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分          ９５％Ａ    ５％Ｂ
０−３分      ３５％Ａ  ６５％Ｂ、直線勾配
３−５分      ３５％Ａ  ６５％Ｂ、定組成
５−６分      ９５％Ａ    ５％Ｂ、定組成
ＵＶ検出器：      吸収極大付近の波長（２００ｎｍと４００ｎｍの間）。
【０４１８】
サンプル注入の面積及び標準注入の面積、並びに、溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２  ＦＲ）を用いて測定した。
【０４１９】
サンプル注入の面積及び標準注入の面積、並びに、溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２  ＦＲ）を用いて測定した。
【０４２０】
５．  Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
２４ウェルインサートプレート（孔径０．４μｍ）に、１つのウェル当たり４．５×１０４細胞の密度で、Ｃａｃｏ−２細胞（購入元：ＤＳＭＺ  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、独国）を播種し、１０％ウシ胎児血清、１％  ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００ｘ、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）及び１％  非必須アミノ酸（１００×）を補足したＤＭＥＭ培地の中で１５日間増殖させた。細胞は、湿った５％  ＣＯ２雰囲気の中で、３７℃に維持した。２〜３日毎に、培地を交換した。透過アッセイを実施する前に、該培養培地をＦＣＳ非含有ｈｅｐｅｓ−カルボナートトランスポートバッファー（ｐＨ７．２）で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。被験化合物をＤＭＳＯに前溶解させ、トランスポートバッファー中の最終濃度２μＭで頂端区画又は基底外側区画のいずれかに添加した。３７℃で２時間インキュベートする前とインキュベートした後で、両方の区画からサンプルを採取した。メタノールを用いて沈澱させた後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって、化合物含有量を分析した。頂端から基底外側（Ａ→Ｂ）の方向と基底外側から頂端（Ｂ→Ａ）の方向における透過性（Ｐａｐｐ）を算出した。見かけの透過性は、下記式を用いて計算した：
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
ここで、Ｖｒは、レシーバーチャンバー内の培地の体積であり、Ｐｏは、ｔ＝０におけるドナーチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積又はピーク高さであり、Ｓは、該単層の表面積であり、Ｐ２は、２時間インキュベートした後のアクセプターチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積であり、ｔは、インキュベーション時間である。基底外側（Ｂ）から頂端（Ａ）への流出比は、「ＰａｐｐＢ−Ａ」を「ＰａｐｐＡ−Ｂ」で除することによって算出した。さらに、該化合物の回収率を計算した。
【０４２１】
６．  ラットの肝細胞におけるインビトロでの代謝安定性の研究
Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットから肝細胞を、２ステップ灌流法により単離した。灌流後、ラットから肝臓を注意深く取り出し、肝臓被膜を開け、肝細胞を氷冷したＷｉｌｌｉａｍｓ培地Ｅ（「Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ」から購入）を含んでいるペトリ皿の中に穏やかに振り出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼで濾過して５０ｍＬのファルコンチューブに入れ、５０×ｇで３分間、室温で遠心分離した。その細胞ペレットを３０ｍＬのＷＭＥに再懸濁させ、Ｐｅｒｃｏｌｌ（登録商標）勾配で、１００×ｇで２回遠心分離した。肝細胞をＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ培地（ＷＭＥ）で再度洗浄し、５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；「Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ａｕｃｋｌａｎｄ，  ＮＺ」から購入）を含んでいる培地に再懸濁させた。細胞生存率をトリパンブルー排除試験により求めた。
【０４２２】
代謝安定性アッセイのために、肝細胞を５％ＦＣＳ含有ＷＭＥの中に入れてガラス製バイアルに１．０×１０６生存細胞／ｍＬの密度で分配した。被験化合物を加え、最終濃度１μＭとした。インキュベーション中、肝細胞懸濁液を連続的に振盪し、２分、８分、１６分、３０分、４５分及び９０分にアリコートを採取し、これに、直ぐに、等体積の冷アセトニトリルを加えた。サンプルを−２０℃で一晩凍結させ、次いで、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、その上清を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムを用いて分析した。
【０４２３】
被験化合物の半減期を濃度−時間プロットから求めた。そにお半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝臓血流、インビボ及びインビトロにおける肝細胞の量と一緒に、以下のスケーリングパラメータを用いて最大経口バイオアベイラビリティ（Ｆｍａｘ）を計算した：肝臓血流（ラット）−４．２Ｌ／ｈ／ｋｇ；肝臓比重量−３２ｇ／ｋｇラット体重；インビボにおける肝細胞−１．１×１０８細胞／ｇ肝臓、インビトロにおける肝細胞−０．５×１０６／ｍＬ。
【０４２４】
７．  ラットにおけるインビボ薬物動態学
インビボ薬物動態実験のために、良好な耐容性を示す量のＰＥＧ４００のような可溶化剤又はラットの血漿を用いて溶液として製剤された被験化合物を、０．３〜１ｍｇ／ｋｇの用量で、雄ウィスターラットに静脈内投与した。
【０４２５】
静脈内投与後の薬物動態に関して、被験化合物を静脈内ボーラスとして投与し、血液サンプルを、投与の２分後、８分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び２４時間後に採取した。予期される半減期応じて、さらなるサンプルをより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）において採取した。血液を、リチウム−ヘパリンチューブ（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）の中に回収し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清（血漿）からの１００μＬのアリコートを取り、４００μＬの氷冷アセトニトリルを添加して沈澱させ、−２０℃で一晩凍結させた。その後、サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍで、４℃で２０分間遠心分離した。上清のアリコートを、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムを用いて分析試験するために採取した。ＰＫパラメータは、ＰＫ計算ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメント解析によって計算した。
【０４２６】
静脈内投与後の濃度−時間プロフィールから得られるＰＫパラメータ：  ＣＬｐｌａｓｍａ：被験験化合物の全血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／ｈ）；  ＣＬｂｌｏｏｄ：被験化合物の全血液クリアランス；  血漿と血液の濃度比であるＣｐ／Ｃｂを含むＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／時）；  ＡＵＣｎｏｒｍ：投与された用量で除された、ｔ＝０ｈから無限（推定値）までの濃度−時間曲線下の面積（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；  ｔ１／２：終末半減期（ｈ）。
【０４２７】
８．  表面プラズモン共鳴  ＰＴＥＦｂ
定義
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書中で使用される場合、バイオセンサーマトリックス内の生物学的分子の可逆的会合のリアルタイムでの分析を、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いることによって、可能とする光学的な現象を意味する。Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的特性を使用して緩衝液の屈折率における変化を検出し、ここで、その緩衝液の屈折率は、溶液中の分子が表面上に固定された標的と相互作用するときに変化する。要約すれば、タンパク質を既知濃度のデキストランマトリックスに共有結合させ、そして、そのタンパク質に対するリガンドをそのデキストランマトリックスを通して注入する。センサーチップ表面の反対側に向けられた近赤外光は反射され、さらに、金製フィルム内にエバネッセント波を誘発し、このエバネッセント波が、共鳴角度として知られている特定の角度の反射光に強度ディップを引き起こす。センサーチップ表面の屈折率が（例えば、結合しているタンパク質に化合物が結合することによって）変化する場合、共鳴角度に偏移が生じる。この角度偏移は、測定することができる。これらの変化は、センサーグラムのｙ軸に沿って時間に関して示され、これは、任意の生物学的反応の会合及び解離を表している。
【０４２８】
用語「ＫＤ」は、本明細書中で使用される場合、特定の化合物／標的タンパク質複合体の平衡解離定数を意味することが意図されている。
【０４２９】
用語「ｋｏｆｆ」は、本明細書中で使用される場合、オフ速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、即ち、特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離速度定数を意味することが意図されている。
【０４３０】
用語「標的滞留時間」は、本明細書中で使用される場合、特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離速度定数の速度の逆数（１／ｋｏｆｆ）を意味することが意図されている。
【０４３１】
さらなる記述に関しては，下記を参照されたい：
Ｊｏｎｓｓｏｎ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ  ａｌ．，  １９９３  Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．；５１（１）：１９−２６
Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１；１９８（２）：２６８−７７
Ｄａｙ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２；１１，  １０１７−１０２５
Ｍｙｓｋｚａ  ＤＧ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２００４；３２９，  ３１６−３２３
Ｔｕｍｍｉｎｏ  ａｎｄ  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８；４７（２０）：５４８１−５４９２。
【０４３２】
生物学的活性
本発明による化合物の生物学的活性（例えば、ＰＥＴＦｂの阻害薬としての生物学的活性）は、下記ＳＰＲアッセイを使用して測定することができる。
【０４３３】
ＳＰＲアッセイにおいて所与の化合物が示す活性のレベルは、ＫＤ値によって定義することが可能であり、そして、本発明の好ましい本発明は、１ミクロモル未満（さらに好ましくは、０．１ミクロモル未満）のＫＤ値を有する化合物である。
【０４３４】
さらに、所与の化合物がその標的において滞留している時間は、標的滞留時間（ＴＲＴ）によって定義することが可能であり、そして、本発明の好ましい本発明は、１０分を超える（さらに好ましくは、１時間を超える）ＴＲＴ値を有する化合物である。
【０４３５】
本発明による化合物のヒトＰＴＥＦｂに結合する能力は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて測定することができる。ＫＤ値及びｋｏｆｆ値は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）  Ｔ２００装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定することができる。
【０４３６】
ＳＰＲ測定のために、組換えヒトＰＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／Ｃｙｃｌｉｎ  Ｔ１  組換えヒト活性タンパク質キナーゼ：  購入元  ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を、標準的なアミンカップリング（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１  Ｎｏｖ  １；１９８（２）：２６８−７７）を用いて固定する。簡単に言えば、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ７，  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、供給元の指示に従い、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化させる。ヒトＰＴＥＦｂを１ｘＨＢＳ−ＥＰ＋（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の中で稀釈して３０μｇ／ｍＬとし、当該活性化されたチップの表面に注入する。次いで、１Ｍ  エタノールアミン−ＨＣｌ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と１ｘＨＢＳ−ＥＰの（１：１）溶液を注入して未反応基をブロックする。これによって、固定されたタンパク質の約４０００反応単位（ＲＵ）が得られる。参照表面は、ＮＨＳ−ＥＤＣ及びエタノールアミン−ＨＣｌで処理することによって生成させる。化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に溶解させて１０ｍＭの濃度とし、次いで、ランニングバッファー（１ｘＨＢＳ−ＥＰ＋（ｐＨ７．４）［以下のものから生成させたもの：ＨＢＳ−ＥＰ＋Ｂｕｆｆｅｒ  １０ｘ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）：０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１．５Ｍ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び、０．５％ｖ／ｖ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０］、１％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）の中で稀釈した。反応速度測定のために、固定されたタンパク質に化合物の４倍連続稀釈物（０．３９ｎＭ〜１００ｎＭ）を注入する。結合反応速度は、２５℃で、ランニングバッファー中の５０μＬ／分の流量で測定する。各種濃度の化合物を６０秒間注入し、その後、解離時間１８００秒とする。得られたセンサーグラムは、参照表面及びブランク注入に対して二重に参照させる。
【０４３７】
その二重に参照されたセンサーグラムを、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェア２．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）において実行される単純な可逆的Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １：１  反応機構にフィットさせる。解離相の最後において化合物の完全な解離が起こらなかった場合、Ｒｍａｘパラメータ（飽和状態における応答）をローカル変数としてフィットさせる。他の全ての場合においては、Ｒｍａｘをグローバル変数としてフィットさせる。
【実施例】
【０４３８】
調製実施例
化合物の合成
本発明による式（Ｉ）で表される大環状化合物の合成は、好ましくは、スキーム１ａ、スキーム１ｂ、スキーム１ｃ、スキーム２、スキーム３ａ、スキーム３ｂ、スキーム３ｃ、スキーム４及びスキーム５に示されている一般的な合成順序に従って実施する。
【０４３９】
目標化合物を合成するために、下記に記載されている当該合成経路に加えて、有機合成の当業者の一般的な知識に従って別の合成経路を使用することもできる。従って、下記スキームにおいて例示されている変換の順番は、限定的なものであるとは意図されていおらず、さまざまなスキームの適切な合成段階を組合せて、さらなる合成順序を形成することができる。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属が触媒するカップリング反応、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基とそれらの導入及び切断については、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  ２００６」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。さらに、当業者にはよく知られているように、２つ以上の連続する段階を、その連続する段階の間で後処理を実施することなく、実施することが可能である（例えば、「ワンポット」反応）。
【０４４０】
該スルホキシイミン部分の幾何学的配置は、一般式（Ｉ）で表される化合物の一部をキラルにする。ラセミ体スルホキシイミンのそれらのエナンチオマーへの分離は、当業者には知られている方法によって、好ましくは、キラル固定相における分取ＨＰＬＣを用いて、実施することができる。
【０４４１】
式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）及び式（１２）〔これらは全て、本発明による一般式（Ｉ）のサブセットを構成する〕で表されるピリジン誘導体の合成は、好ましくは、スキーム１ａ、スキーム１ｂ及びスキーム１ｃにおいて示されている一般的な合成順序に従って実施する。
【０４４２】
スキーム１ａ
【化１２】
0006605493.tif 000013
【０４４３】
スキーム１ｂ
【化１３】
0006605493.tif 000014
【０４４４】
スキーム１ｃ
【化１４】
0006605493.tif 000015
【０４４５】
スキーム１ａ、スキーム１ｂ及びスキーム１ｃ〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕は、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１；ＣＡＳ＃  ８８４４９４−４９−９）からの、式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）及び式（１２）で表されるピリジン系環状化合物の調製について概説している。当該出発物質（１）を式（２）〔式中、Ｒ３及びＲ４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるボロン酸誘導体と反応させて、式（３）で表される化合物を生成させる。該ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）であり得るか、又は、ボロン酸のエステル、例えば、ボロン酸のイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくは、ピナコールから誘導されるエステル〔ここで、該ボロン酸中間体は、２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成する〕であり得る。
【０４４６】
該カップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えば、Ｐｄ（０）触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］〕によって、又は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒〔例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン〕によって、又は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって、触媒される。
【０４４７】
該反応は、好ましくは、塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はイソプロパノール）と水の混合物の中で実施する（概説：「Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８」及びその中で引用されている参照文献）。
【０４４８】
該反応は、室温（即ち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲内の温度で実施する。さらに、該反応は、圧力管及びマイクロ波オーブンを使用して、該沸点よりも高い温度で実施することも可能である。該反応は、好ましくは、１〜３６時間の反応時間が経過した後、完了させる。
【０４４９】
第２段階において、式（３）で表される化合物を式（４）で表される化合物に変換させる。この反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４）。
【０４５０】
本明細書中に記載されているように、ＴＨＦ中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、アルゴン雰囲気下、油浴の中で、６０℃で、３〜２４時間実施する。
【０４５１】
第３段階において、式（４）で表される化合物を、式（４）で表される化合物の中に存在しているメチルエーテルを開裂させることによって、式（５）で表される化合物に変換させる。
【０４５２】
本明細書中に記載されているように、ＤＣＭ中で三臭化ホウ素を使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、０℃〜室温で、１〜２４時間実施する。
【０４５３】
第４段階において、式（５）で表される化合物を式（６）〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＬは、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物とカップリングさせて、式（７）で表される化合物を生成させる。この反応は、ミツノブ反応によって実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｋ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１）。
【０４５４】
本明細書中に記載されているように、ＴＨＦ中でアゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンをを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、０℃〜室温で、１〜２４時間実施する。
【０４５５】
式（６）で表される化合物は、下記スキーム２において概説されているようにして調製することができる。
【０４５６】
第５段階において、式（７）で表される化合物を式（８）で表される大環状環に変換させる。この環化反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４）。
【０４５７】
本明細書中に記載されているように、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物（好ましくは、トルエンとＮＭＰの混合物）の中で、塩基として、炭酸アルカリ又はリン酸アルカリ（好ましくは、リン酸カリウム）、触媒及びリガンドとして、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、マイクロ波オーブン又は油浴の中で、アルゴン雰囲気下、１００〜１３０℃で、２〜２４時間実施する。
【０４５８】
式（８）で表されるチオエーテルを酸化することによって、式（９）で表される対応するスルホキシドが生成される。該酸化は、既知調製方法と同様にして実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｍ．Ｈ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，  ７６４；（ｂ）Ｍ．Ｃ．  Ｃａｒｒｅｎｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  １７１７；（ｃ）Ｉ．  Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００２，  ６，  ２２５；（ｄ）Ｎ．  Ｋｈｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  １０３，  ３６５１）。
【０４５９】
本明細書中に記載されているように、過ヨウ素酸及び塩化鉄（ＩＩＩ）を使用するのが好ましい。
【０４６０】
式（９）で表されるスルホキシドをイミノ化することによって、式（１０）で表される対応する置換されていないスルホキシイミンが生成される。本明細書中に記載されているように、４５℃で、トリクロロメタン又はＤＣＭの中でアジ化ナトリウム及び硫酸を使用するのが好ましい（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｈ．  Ｒ．  Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５２，  １５７２；（ｂ）Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；（ｃ）Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９７１，  ８３，  ８３）。
【０４６１】
式（１０）（Ｒ５＝Ｈ）で表されるＮ−非保護スルホキシイミンを、さらに、式（１１）で表されるＮ−官能基化誘導体に変換させる。該スルホキシイミン基の窒素を官能基化することによってＮ−官能基化スルホキシイミンを調製するための多くの方法が存在している：
・  アルキル化：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ  ２００７／０２３２６３２；（ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  １９２２；（ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  １０，  １６０１；
・  アシル化：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００４，  １０，  ２９４２；（ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ７，  ８７９；（ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  １１１８；
・  アリル化：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５７３１；（ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  １６９；（ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  ７，  ９１１；（ｄ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ２３４６；（ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７／７１４５５；
・  イソシアネート類との反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｖ．Ｊ．  Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ３４４０；（ｂ）Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；（ｃ）Ｓ．  Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｅｒ．  Ｂ  １９８３，  ３２５；（ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／０１９１３９３；
・  スルホニルクロリド類との反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ７３６９；（ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ４１３６；（ｃ）Ａ．Ｃ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ２２，  ４１８；（ｄ）Ｄ．  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  １９９５，  ５１，  ６０７１；（ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／１９１３９３；
・  クロロホルミエート類との反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｐ．Ｂ．  Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＥ２１２９６７８；（ｂ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４，  ９６，  ２１８３；（ｃ）Ｐ．  Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７８，  １１１，  １４５３；（ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００５／３７８００；
・  ブロモシアンとの反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｄ．Ｔ．  Ｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，  １１，  ２３８；（ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ２９５１；（ｃ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ  ２０１１／２９５３７。
【０４６２】
式（８）で表されるチオエーテルを酸化して、式（１２）で表される対応するスルホンとすることも可能である。該酸化は、既知調製方法と同様にして実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９）。
【０４６３】
式（６）〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＬは、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物は、スキーム２に準じて調製することができる。例えば、式（１３）〔式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される２，６−ジクロロイソニコチン酸誘導体から出発し、それを、還元を用いて、式（１４）で表される対応するピリジンメタノールに還元する。本明細書中に記載されているように、テトラヒドロフランの中でスルファンジイルジメタン−ボラン（１：１錯体）を使用するのが好ましい。
【０４６４】
式（１３）で表されるイソニコチン酸の誘導体及びそのエステルは、当業者にはよく知られており、そして、多くの場合、市販されている。
【０４６５】
第２段階において、式（１４）で表されるピリジンメタノールを反応させて、式（１５）〔式中、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−又はパラ−トルエンスルホニルオキシ−）を表す〕で表される化合物を生成させる。そのような変換は、当業者にはよく知られている；本明細書中に記載されているように、式（１５）〔式中、ＬＧは、メタンスルホニルオキシ−を表す〕で表される化合物を生成させるために、溶媒としてのジクロロメタンの中で、塩基としてのトリエチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロリドを使用するのが好ましい。
【０４６６】
第３段階において、式（１５）で表される化合物を式Ｒ１−ＳＨ〔式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるチオールと反応させて、式（１６）で表されるチオエーテル誘導体を生成させる。式Ｒ１ＳＨで表されるチオールは、当業者にはよく知られており、そして、かなり多くの種類が市販されている。
【０４６７】
第４段階において、式（１６）で表されるチオエーテル誘導体を、溶媒としてのテトラヒドロフランの中で、式ＨＯ−Ｌ−ＯＨ〔式中、Ｌは、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるジオールとアルカリ金属からその場で形成されたアニオンと反応させて、式（６）で表される中間体化合物を生成させる。これは、スキーム１ｂ及びスキーム１ｃにおいて概説されているように、さらに処理することができる。
【０４６８】
スキーム２
【化１５】
0006605493.tif 000016
【０４６９】
式（Ｉａ）〔これは、本発明による一般式（Ｉ）のさらなるサブセットを構成している〕で表されるピリミジン誘導体の合成は、好ましくは、スキーム３ａ、スキーム３ｂ及びスキーム３ｃに示されている一般的な合成順序に従って実施する。
【０４７０】
スキーム３ａ
【化１６】
0006605493.tif 000017
【０４７１】
スキーム３ｂ
【化１７】
0006605493.tif 000018
【０４７２】
スキーム３ｃ
【化１８】
0006605493.tif 000019
【０４７３】
スキーム３ａ、スキーム３ｂ及びスキーム３ｃ〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕は、２，４−ジロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ＃  ２９２７−７１−１、１７）からの、一般式（Ｉ）で表されるピリミジン化合物の調製について概説している。当該出発物質（１７）を式（２）で表されるボロン酸誘導体と反応させて、式（１８）で表される化合物を生成させる。該ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）であり得るか、又は、ボロン酸のエステル、例えば、ボロン酸のイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくは、ピナコールから誘導されるエステル〔ここで、該ボロン酸中間体は、２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成する〕であり得る。ボロン酸及びそれらのエステルは、市販されており、そして、当業者にはよく知られている（例えば、以下のものを参照されたい：「Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８」及びその中で引用されている参考文献）。
【０４７４】
該カップリング反応は、Ｐｄ触媒によって、例えば、Ｐｄ（０）触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］〕によって、又は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒〔例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン〕によって、又は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］によって、触媒される。
【０４７５】
該反応は、好ましくは、塩基（例えば、水性炭酸カリウム、水性重炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はイソプロパノール）と水の混合物の中で実施する。
【０４７６】
該反応は、室温（＝２０℃）から該溶媒の沸点までの範囲内の温度で実施する。さらに、該反応は、圧力管及びマイクロ波オーブンを使用して、該沸点よりも高い温度で実施することも可能である。（概説：「Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８」及びその中で引用されている参照文献）。
【０４７７】
該反応は、好ましくは、１〜３６時間の反応時間が経過した後、完了させる。
【０４７８】
第２段階において、式（１８）で表される化合物を式（１９）で表される化合物に変換させる。
【０４７９】
本明細書中に記載されているように、ＤＣＭ中で三臭化ホウ素を使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、０℃〜室温で、１〜２４時間実施する。
【０４８０】
第３段階において、式（１９）で表される化合物を式（２０）で表される化合物とカップリングさせて、式（２１）で表される化合物を生成させる。この反応は、ミツノブ反応によって実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｋ．Ｃ．Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１）。
【０４８１】
式（２０）で表される化合物は、下記スキーム５において概説されているようにして調製することができる。
【０４８２】
式（２１）で表されるチオエーテルを酸化することによって、式（２２）で表される対応するスルホキシドが生成される。該酸化は、既知調製方法と同様にして実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｍ．Ｈ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，  ７６４；（ｂ）Ｍ．Ｃ．  Ｃａｒｒｅｎｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  １７１７；（ｃ）Ｉ．  Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００２，  ６，  ２２５；（ｄ）Ｎ．  Ｋｈｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  １０３，  ３６５１）。
【０４８３】
本明細書中に記載されているように、過ヨウ素酸及び塩化鉄（ＩＩＩ）を使用するのが好ましい。
【０４８４】
式（２２）で表されるスルホキシドをロジウムが触媒するイミノ化に付すことによって、式（２３）で表される対応するＮ−トリフルオロアセトアミドスルホキシイミンが生成される（例えば、以下のものを参照されたい：Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １３０５）。
【０４８５】
式（２１）で表されるチオエーテルを酸化して、式（２４）で表される対応するスルホンとすることも可能である。該酸化は、既知調製方法と同様にして実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９）。
【０４８６】
式（２５）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＡは、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕（式（２１）、式（２２）、式（２３）及び式（２４）は式（２５）のサブセットであると解釈される）で表される化合物を還元して、式（２６）で表されるアニリンを生成させることができる。該還元は、既知調製方法と同様に実施することができる（例えば、以下のものを参照されたい：：（ａ）Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９；（ｂ）Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９，  ４１１−４１５）。本明細書中に記載されているように、水性塩酸とテトラヒドロフランの混合物の中で塩化チタン（ＩＩＩ）を使用するのが好ましい。
【０４８７】
式（２６）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＡは、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を式（Ｉ）で表される大環状環に変換させることができる。この環化反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００４）。
【０４８８】
本明細書中に記載されているように、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物（好ましくは、トルエンとＮＭＰの混合物）の中で、塩基として、炭酸アルカリ又はリン酸アルカリ（好ましくは、リン酸カリウム）、触媒及びリガンドとして、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、マイクロ波オーブン又は油浴の中で、アルゴン雰囲気下、１００〜１３０℃で、２〜２４時間実施する。
【０４８９】
スキーム４
【化１９】
0006605493.tif 000020
【０４９０】
スキーム４〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕は、Ｎ−非置換スルホキシイミン化合物からの一般式（Ｉ）で表されるＮ−置換スルホキシイミン化合物の調製について概説している。
【０４９１】
式（Ｉｂ）（Ｒ５＝Ｈ）で表されるＮ−非保護スルホキシイミンを反応させて、式（Ｉｃ）で表されるＮ−官能基化誘導体を生成させることができる。式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）は、いずれも、一般式（Ｉ）のサブセットを構成する。該スルホキシイミン基の窒素を官能基化することによってＮ−官能基化スルホキシイミンを調製するための多くの方法が存在している：
・  アルキル化：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ  ２００７／０２３２６３２；（ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  １９２２；（ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  １０，  １６０１；
・  アシル化：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００４，  １０，  ２９４２；（ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ７，  ８７９；（ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  １１１８；
・  アリル化：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５７３１；（ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  １６９；（ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  ７，  ９１１；（ｄ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ２３４６；（ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７／７１４５５；
・  イソシアネート類との反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｖ．Ｊ．  Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ３４４０；（ｂ）Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；（ｃ）Ｓ．  Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｅｒ．  Ｂ  １９８３，  ３２５；（ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／０１９１３９３；
・  スルホニルクロリド類との反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ７３６９；（ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ４１３６；（ｃ）Ａ．Ｃ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ２２，  ４１８；（ｄ）Ｄ．  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  １９９５，  ５１，  ６０７１；（ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／１９１３９３；
・  クロロホルミエート類との反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｐ．Ｂ．  Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＥ２１２９６７８；（ｂ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４，  ９６，  ２１８３；（ｃ）Ｐ．  Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７８，  １１１，  １４５３；（ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００５／３７８００；
・  ブロモシアンとの反応：  例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｄ．Ｔ．  Ｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，  １１，  ２３８；（ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ２９５１；（ｃ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ  ２０１１／２９５３７。
【０４９２】
式（２０）〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＬは、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物は、スキーム５に準じて調製することができる。例えば、式（２７）〔式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるベンジル性アルコール誘導体から出発し、それを反応させて、式（２８）〔式中、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−又はパラ−トルエンスルホニルオキシ−）を表す〕で表される化合物を生成させる。そのような変換は、当業者にはよく知られている；本明細書中に記載されているように、式（２８）〔式中、ＬＧは、クロロを表す〕で表される化合物を生成させるために、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で、塩化チオニルを使用するのが好ましい。
【０４９３】
式（２７）で表されるベンジル性アルコール又は対応するカルボン酸及びそれらのエステルは、当業者にはよく知られており、そして、場合によっては市販されている。
【０４９４】
第２段階において、式（２８）で表される化合物を式Ｒ１−ＳＨ〔式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるチオールと反応させて、式（２９）で表されるチオエーテル誘導体を生成させる。式Ｒ１ＳＨで表されるチオールは、当業者にはよく知られており、そして、かなり多くの種類が市販されている。
【０４９５】
第３段階において、式（２９）で表されるチオエーテル誘導体を、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で、塩基（例えば、炭酸アルカリ、好ましくは、炭酸カリウム）の存在下、式（３０）〔式中、Ｌ’は、式（３１）における対応する基Ｌと比較して炭素原子が１個少ないことを特徴とするＣ１−Ｃ５−アルキレン基を表し、ＲＥは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表し、及び、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−又はパラ−トルエンスルホニルオキシ−）を表す〕で表されるカルボン酸エステルと反応させて、式（３１）で表される化合物を生成させる。
【０４９６】
第４段階において、式（３１）で表されるエステルを、溶媒としてのエーテル（好ましくは、テトラヒドロフラン）の中で、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジ−イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ））を用いて還元して、式（２０）で表される化合物を生成させることができる。これは、これは、スキーム３ａ、スキーム３ｂ及びスキーム３ｃにおいて概説されているように、さらに処理することができる。
【０４９７】
あるいは、式（２９）で表されるチオエーテル誘導体は、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で、塩基（例えば、炭酸アルカリ、好ましくは、炭酸カリウム）の存在下、式（３０）で表される化合物の代わりに式ＨＯ−Ｌ−ＬＧ〔式中、Ｌは、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、及び、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−又はパラ−トルエンスルホニルオキシ−）を表す〕で表される化合物と反応させた場合、式（２０）で表される化合物に直接変換させることができる。
【０４９８】
スキーム５
【化２０】
0006605493.tif 000021
【０４９９】
化学に関連する記述及び下記実施例において使用されている略語は、以下のとおりである：
ｂｒ．（広幅線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ｄ（二重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｈ（時間（ｓ））；１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴分析法）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍ（多重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分（ｓ））；ＭＳ（質量分析）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体）；ｑ（四重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｑｕｉｎ（五重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｒａｃ（ラセミ体）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水性）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ｔ（三重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＵＶ（紫外線）。
【０５００】
化学物質の命名：
実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳから入手したプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」を用いて作製した。
【０５０１】
塩の化学量論
本明細書において、特に、実験のセクションにおいて、中間体の合成及び本発明の実施例の合成に関し、ある化合物が対応する塩基又は酸を有する塩形態で言及されている場合、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた当該塩形態の正確な化学量論的な組成は、殆どの場合、不明である。
【０５０２】
特に別途明記されていない限り、化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などは、化学量論的な明記ではなく、単に、塩形態であると理解されるべきである。
【０５０３】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって（明示される場合）化学量論的な組成が不明な溶媒和物（例えば、水和物）として得られた場合にも同様に当てはまる。
【０５０４】
ＨＰＬＣ法：
【表１】
0006605493.tif 000022
【表２】
0006605493.tif 000023
【０５０５】
実施例１：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化２１】
0006605493.tif 000024
【０５０６】
中間体１．１の調製：
３−（クロロメチル）−５−ニトロフェノール
【化２２】
0006605493.tif 000025
【０５０７】
３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェノール（６０．０ｇ；３５５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ−Ｎｏ．  １８０６２８−７４−４：購入元  Ｓｔｒｕｃｈｅｍ）をＤＭＦ（１２００ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、それに、塩化チオニル（８４．０ｇ；７１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を１０℃で３時間撹拌した。その混合物を濃縮し、水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して水で２回洗浄し、濃縮して、粗製生成物（６０．０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０５０８】
中間体１．２の調製：
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール
【化２３】
0006605493.tif 000026
【０５０９】
粗製３−（クロロメチル）−５−ニトロフェノール（６０．０ｇ；３２０ｍｍｏｌ）をアセトン（６００ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ナトリウムチオメトキシドの水溶液（２１％、１８０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した後、追加のナトリウムチオメトキシドの水溶液（２１％、１８０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。最後に、追加のナトリウムチオメトキシドの水溶液（２１％、９０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌した。そのバッチを酢酸エチル及び塩化ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル  ４：１）で精製して、所望の生成物（６０．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．７１（１Ｈ），７．５７（１Ｈ），７．１５（１Ｈ），３．６６（２Ｈ），１．９９（３Ｈ）。
【０５１１】
中間体１．３の調製：
４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン酸エチル
【化２４】
0006605493.tif 000027
【０５１２】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の中の３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール（１５．０ｇ；７５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２．５ｇ；９０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、４−ブロモブタン酸エチル（１５．８ｇ；８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して水で２回洗浄し、濃縮して、粗製生成物（１７．６ｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝７．７４（１Ｈ），７．５３（１Ｈ），７．３０（１Ｈ），４．０３（３Ｈ），３．７５（２Ｈ），３．５０（１Ｈ），２．４２（３Ｈ），１．９９（１Ｈ），１．９２（３Ｈ），１．１４（３Ｈ）。
【０５１４】
中間体１．４の調製：
４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン−１−オール
【化２５】
0006605493.tif 000028
【０５１５】
粗製４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン酸エチル（１７．６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に、−２５℃で、ヘキサン中のＤＩＢＡＬの溶液（１Ｎ；１７６ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を０℃で１５０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を滴下して加え、その混合物を塩化水素の水溶液（１Ｎ）を用いて酸性化してｐＨ４−５とし、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝４：１から２：１まで）で精製して、所望の生成物（１４．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝７．７１（１Ｈ），７．５０（１Ｈ），７．２８（１Ｈ），４．４３（１Ｈ），４．０３（２Ｈ），３．７３（２Ｈ），３．４３（２Ｈ），１．９２（３Ｈ），１．７４（２Ｈ），１．５４（２Ｈ）。
【０５１７】
中間体１．５の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
【化２６】
0006605493.tif 000029
【０５１８】
１，２−ジメトキシエタン（３．６ｍＬ）と２Ｍ炭酸カリウム溶液（１．８ｍＬ）の中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）と（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２２４ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を有しているバッチを、アルゴンを用いて脱ガスした。そのバッチを、アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルで稀釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）で精製して、所望の生成物（１０６ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４７（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），６．８２（１Ｈ），６．７３（１Ｈ），３．８５（３Ｈ）。
【０５２０】
中間体１．６の調製：
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール
【化２７】
0006605493.tif 000030
【０５２１】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（２．００ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８９ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ；４３．３ｍＬ；４７．１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を滴下して加えた。その混合物を、一晩撹拌しながらゆっくりと室温まで昇温させた。その混合物を、０℃で撹拌しながら、重炭酸ナトリウムの水溶液で注意深く稀釈し、室温で１時間撹拌した。固体の塩化ナトリウムを添加し、その混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過した。その有機層を濃縮して、粗製生成物（１．８５ｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝１０．８０（１Ｈ），８．９０（１Ｈ），７．５０（１Ｈ），６．８３（１Ｈ），６．７８（１Ｈ）。
【０５２３】
中間体１．７の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン
【化２８】
0006605493.tif 000031
【０５２４】
ＴＨＦ（８．１ｍＬ）中の４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン−１−オール（５１１ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）と２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（５００ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（５４１ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ；２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え，そのバッチを室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％まで）で精製して、所望の生成物（５７９ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝８．８７（１Ｈ），７．７７（１Ｈ），７．５４（２Ｈ），７．３１（１Ｈ），７．１６（１Ｈ），６．９７（１Ｈ），４．１４（２Ｈ），４．０８（２Ｈ），３．７８（２Ｈ），１．９５（３Ｈ），１．７９（４Ｈ）。
【０５２６】
中間体１．８の調製：
（ｒａｃ）−２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン
【化２９】
0006605493.tif 000032
【０５２７】
アセトニトリル（２７ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン（５４５ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）（５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そのバッチを室温で１０分間撹拌した。そのバッチを０℃まで冷却し、撹拌しながら過ヨウ素酸（２６８ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。１０分間経過した後、氷浴を除去し、その混合物を室温で３時間撹拌した後、それを、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１５２７ｍｇ；６．１５ｍｍｏｌ）を氷水（３２ｍＬ）に溶解させた溶液に撹拌しながら添加した。そのバッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製生成物（６３６ｍｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．５０（１Ｈ），７．７７（１Ｈ），７．７２（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），７．２０（１Ｈ），６．８４（１Ｈ），６．７６（１Ｈ），４．０８（５Ｈ），３．９２（１Ｈ），２．５７（３Ｈ），１．９６（４Ｈ）。
【０５２９】
中間体１．９の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３０】
0006605493.tif 000033
【０５３０】
粗製（ｒａｃ）−２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン（３３０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）とトリフルオロアセトアミド（１４６ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）と酸化マグネシウム（１０４ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．８ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、ヨードベンゼンジアセテート（３１１ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。そのバッチを室温で１８時間撹拌し、濾過し、濃縮して、粗製生成物（３４０ｍｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０５３１】
中間体１．１０の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−アミノ−５−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３１】
0006605493.tif 000034
【０５３２】
（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６４０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（約１０％塩酸中の約１５％、７．１ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）を添加した。そのバッチを３時間撹拌した。固体炭酸ナトリウムを添加することにより、その混合物のｐＨを約６に調節した。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル８０％まで）で精製して、所望の生成物（１７６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４７（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），６．８４（１Ｈ），６．７４（１Ｈ），６．３０（２Ｈ），６．２４（１Ｈ），４．６７（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．１１（２Ｈ），３．９３（２Ｈ），３．８３（２Ｈ），３．１７（３Ｈ），１．９０（４Ｈ）。
【０５３４】
最終生成物の調製：
トルエン（１８．０ｍＬ）とＮＭＰ（２．２ｍＬ）の中の（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−アミノ−５−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１４３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（２０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（２５６ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器中で、１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、そのバッチをＴＨＦ及び酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（２５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）が得られた。
【表３】
0006605493.tif 000035
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝９．７３（１Ｈ），８．６３（１Ｈ），７．９７（１Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．１３（１Ｈ），６．８６（１Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．２６（２Ｈ），４．２２（２Ｈ），４．１３（２Ｈ），３．５１（１Ｈ），２．８０（３Ｈ），２．１１（４Ｈ）。
【０５３６】
実施例２：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化３２】
0006605493.tif 000036
【０５３７】
中間体２．１の調製：
３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロパン−１−オール
【化３３】
0006605493.tif 000037
【０５３８】
中間体２．１は、中間体１．３に関する調製プロトコルに記載されている条件と同様の条件下で、４−ブロモブタン酸エチルの代わりに３−ブロモプロパン−１−オールを使用して、３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール（中間体１．２を参照されたい）から調製した。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．７２（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），７．１３（１Ｈ），４．０８（２Ｈ），３．８５（２Ｈ），３．７８（２Ｈ），２．０３（２Ｈ），１．９８（３Ｈ）。
【０５４０】
中間体２．２の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン
【化３４】
0006605493.tif 000038
【０５４１】
ＴＨＦ（８．１ｍＬ）中の３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロパン−１−オール（４８４ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）と２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（５００ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ；中間体１．６を参照されたい）とトリフェニルホスフィン（５４１ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ；２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え、そのバッチを室温で１５０分間撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル３０％まで）で精製して、所望の生成物（５７０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．５０（１Ｈ），７．８１（１Ｈ），７．６３（１H），７．５４（１H），７．２１（１H），６．８５（１H），６．８０（１H），４．２６（２H），４．１７（２H），３．７２（２H），２．２９（２H），２．０４（３H）。
【０５４３】
中間体２．３の調製：
３−｛３−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロポキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化３５】
0006605493.tif 000039
【０５４４】
２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン（５７０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（約１０％塩酸中約１５％、８．２ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）を添加した。そのバッチを３時間撹拌した。追加の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（２．０ｍＬ）を添加し、そのバッチをさらに１時間撹拌した。固体炭酸ナトリウムを添加することにより、その混合物のｐＨを約６に調節した。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製生成物（５５２ｍｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４６（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），６．８１（２Ｈ），６．２８（２Ｈ），６．１０（１Ｈ），４．２３（２Ｈ），４．０２（２Ｈ），３．５６（２Ｈ），２．２０（２Ｈ），２．０３（３Ｈ）。
【０５４６】
最終生成物の調製：
トルエン（９１ｍＬ）とＮＭＰ（１１ｍＬ）の中の３−｛３−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロポキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（５４９ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（１２８９ｍｇ；６．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器中で、１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０％から６５％まで）で精製して、所望の生成物（３０４ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．７２（１Ｈ），８．４０（１Ｈ），７．６２（１Ｈ），７．２５（１Ｈ），６．８１（２Ｈ），６．５１（１Ｈ），６．４４（１Ｈ），４．３７（２Ｈ），４．１４（２Ｈ），３．６２（２Ｈ），２．３４（２Ｈ），２．０４（３Ｈ）。
【０５４８】
実施例３：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化３６】
0006605493.tif 000040
【０５４９】
中間体３．１の調製：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール
【化３７】
0006605493.tif 000041
【０５５０】
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、スルファンジイルジメタン−ボラン（１：１）（１６．０ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。その混合物を室温で一晩反応させた。次いで、その混合物を氷浴中で冷却しながら撹拌し、それに、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）を注意深く添加した。その反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で稀釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１から３：１まで）で精製して、所望の生成物（８．３ｇ；４６．６ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．２５（２Ｈ）；４．７２（２Ｈ）；２．２４（１Ｈ）。
【０５５２】
中間体３．２の調製：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル  メタンスルホネート
【化３８】
0006605493.tif 000042
【０５５３】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．０ｇ；９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。塩化水素水溶液（１Ｎ）を添加することにより、その混合物のｐＨ値を３に調節し、その後、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して濃縮して、粗製生成物（１．４ｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０５５４】
中間体３．３の調製：
２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン
【化３９】
0006605493.tif 000043
【０５５５】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル  メタンスルホネート（１．４０ｇ；５．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシドと水酸化ナトリウムの混合物（ｗｔ  １／１、０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ；供給元  Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＤＥＭＯ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１から３：１まで）で精製して、所望の生成物（０．５４ｇ；２．６０ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．１８（２Ｈ），３．５５（２Ｈ），１．９８（３Ｈ）。
【０５５７】
中間体３．４の調製：
３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−オール
【化４０】
0006605493.tif 000044
【０５５８】
１，３−プロパンジオール（６６０ｍｇ；８．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ナトリウム（３３ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３時間環流した。冷却後、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１６時間環流した。冷却後、その混合物を水（１０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して濃縮し、その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１から２：１まで）で精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．８６（１Ｈ），６．５６（１Ｈ），４．４２（２Ｈ），３．７１（２Ｈ），３．５０（２Ｈ），３．２７（１Ｈ），１．９６（５Ｈ）。
【０５６０】
中間体３．５の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン
【化４１】
0006605493.tif 000045
【０５６１】
１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）と２Ｍ炭酸カリウム溶液（５．８ｍＬ）の中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０００ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ；ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  ＬＬＣ）と（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（６６０ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４９ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を有しているバッチをアルゴンを用いて脱ガスした。そのバッチを、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチル及びＴＨＦで稀釈し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％まで）で精製して、所望の生成物（９４７ｍｇ；３．７０ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０５６３】
中間体３．６の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【化４２】
0006605493.tif 000046
【０５６４】
ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン（２．５０ｇ；９．７８ｍｍｏｌ；中間体１．１を参照されたい）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ；０．２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１９ｇ；０．３９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドをＴＨＦに溶解させた溶液（１Ｍ；２０．５ｍＬ；２０．５３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を添加した。その混合物を６０℃で６時間撹拌した。その混合物を−４０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を撹拌しながら室温までゆっくりと昇温させ、固体塩化ナトリウムを添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル６０％まで）で精製して、所望の生成物（２．０４ｇ；８．６４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．９５（１Ｈ），７．２０（１Ｈ），６．７２（２Ｈ），６．４６（１Ｈ），４．３３（２Ｈ），３．６１（３Ｈ）。
【０５６６】
中間体３．７の調製：
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール
【化４３】
0006605493.tif 000047
【０５６７】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ；８．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、三臭化ホウ素をＤＣＭに溶解させた溶液（１Ｍ；４７．１ｍＬ；４７．１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を滴下して加えた。その混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。その混合物を、０℃で撹拌しながら、重炭酸ナトリウムの水溶液で注意深く稀釈し、室温で１時間撹拌した。塩化ナトリウムの飽和溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製生成物（１．９２ｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝１０．２１（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．１９（１Ｈ），６．７１（２Ｈ），６．３９（１Ｈ），５．８０（２Ｈ）。
【０５６９】
中間体３．８の調製：
４−｛２−［３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロポキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化４４】
0006605493.tif 000048
【０５７０】
ＴＨＦ（３４．０ｍＬ）中の３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−オール（１．９６ｇ；７．８９ｍｍｏｌ、中間体３．４を参照されたい）と２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（１．９２ｇ；８．６４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．２７ｇ；８．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７０ｍＬ；８．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．８ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え、そのバッチを室温で５時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ；３．９４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７８ｍＬ；３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７８ｍＬ；３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。最後に、追加のトリフェニルホスフィン（２．０７ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５５ｍＬ；７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル７５％まで）で、所望の生成物（２．３７ｇ；５．２４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．９８（１Ｈ），７．２５（１Ｈ），６．９２（１Ｈ），６．７６（２Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．５１（１Ｈ），４．４１（４Ｈ），４．１６（２Ｈ），３．５６（２Ｈ），２．２１（２Ｈ），２．０４（３Ｈ）。
【０５７２】
最終生成物の調製：
トルエン（５０ｍＬ）とＮＭＰ（６ｍＬ）の中の４−｛２−［３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロポキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（５５ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（７０５ｍｇ；３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器中で、１１０℃で１５０分間撹拌した。冷却後、そのバッチをＤＣＭ及び酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％まで）で精製して、所望の生成物（１９２ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．８１（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），７．６３（１Ｈ），７．１１（１Ｈ），６．７９（１Ｈ），６．７２（１Ｈ），６．２３（２Ｈ），４．６３（２Ｈ），４．０７（２Ｈ），３．５５（２Ｈ），２．２９（２Ｈ），２．０６（３Ｈ）。
【０５７４】
実施例４：
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルフィニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化４５】
0006605493.tif 000049
【０５７５】
アセトニトリル（１１．３ｍＬ）中の１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１９２ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；実施例３を参照されたい）の混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）（２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そのバッチを室温で１０分間撹拌した。そのバッチを０℃まで冷却し、撹拌しながら、過ヨウ素酸（１１２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。１０分間経過した後、氷浴を除去し、その混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム五水和物（６４２ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ）を氷水（１４．０ｍＬ）に溶解させた溶液に撹拌しながら添加した。そのバッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／エタノール５０％まで）で精製して、約６５％の純度（ＨＮＭＲ分析）を有する所望の生成物（１７３ｍｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．７６（１Ｈ），８．２０（１Ｈ），７．６２（１Ｈ），７．２１（１Ｈ），６．７９（１Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．１８（２Ｈ），４．６３（２Ｈ），４．０７（２Ｈ），３．９１（１Ｈ），３．８１（１Ｈ），２．５８（３Ｈ），２．２８（２Ｈ）。
【０５７７】
４４０ｍｇの１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシンを使用して上記反応を繰り返した。後処理後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／エタノール５０％まで）で精製して、所望の生成物が２バッチで得られた：１９５ｍｇ（純度９２％）及び８８ｍｇ（純度９７％）。後者を、生物学的試験に使用した。
【０５７８】
実施例５：
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化４６】
0006605493.tif 000050
【０５７９】
クロロホルム（０．４０ｍＬ）の中の（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルフィニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１０２ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；実施例４を参照されたい）とアジ化ナトリウム（３１ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、それに、０℃で、濃硫酸（０．１３ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、その混合物を４５℃で２４時間撹拌した。冷却後、追加のアジ化ナトリウム（６１ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４５℃でさらに１６時間撹拌した。その混合物を再度０℃まで冷却し、追加のクロロホルム（０．２ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（６１ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、追加の濃硫酸（０．１０ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を４５℃でさらに３時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を滴下して加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＴＨＦで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（２６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）が得られた。
【表４】
0006605493.tif 000051
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝９．７０（１Ｈ），８．６９（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），７．５８（１Ｈ），７．０７（１Ｈ），６．８９（１Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．２６（１Ｈ），４．５１（２Ｈ），４．２８（２Ｈ），４．１２（２Ｈ），３．７２（１Ｈ），２．８８（３Ｈ），２．１１（２Ｈ）。
【０５８１】
実施例６及び実施例７：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシンのエナンチオマー
【化４７】
0006605493.tif 000052
【０５８２】
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（２０ｍｇ；実施例５を参照されたい）を分取キラルＨＰＬＣによって単一のエナンチオマーに分離した。
【表５】
0006605493.tif 000053
【０５８３】
実施例６：  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）：δ［ｐｐｍ］＝９．７０（１Ｈ），８．６９（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），７．５８（１Ｈ），７．０７（１Ｈ），６．８９（１Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．２６（１Ｈ），４．５１（２Ｈ），４．２８（２Ｈ），４．１２（２Ｈ），３．７２（１Ｈ），２．８８（３Ｈ），２．１１（２Ｈ）。
【０５８４】
実施例７：１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）：δ［ｐｐｍ］＝９．７０（１Ｈ），８．６９（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），７．５８（１Ｈ），７．０７（１Ｈ），６．８９（１Ｈ），６．５９（１Ｈ），６．２６（１Ｈ），４．５１（２Ｈ），４．２８（２Ｈ），４．１２（２Ｈ），３．７２（１Ｈ），２．８８（３Ｈ），２．１１（２Ｈ）。
【０５８５】
実施例８：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化４８】
0006605493.tif 000054
【０５８６】
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；実施例３を参照されたい）をＤＣＭ（２．９ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％；５９ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間経過した後、氷浴を除去し、その反応混合物を室温で１５０分間撹拌した。その反応混合物を水で稀釈し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭで３回抽出した。その有機層を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（１８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）が得られた。
【表６】
0006605493.tif 000055
【０５８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．８６（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），７．７６（１Ｈ），７．６４（１Ｈ），６．８０（１Ｈ），６．７３（１Ｈ），６．３８（１Ｈ），６．３４（１Ｈ），４．６３（２Ｈ），４．１５（２Ｈ），４．０９（２Ｈ），２．８９（３Ｈ），２．２９（２Ｈ）。
【０５８８】
実施例９：
１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン
【化４９】
0006605493.tif 000056
【０５８９】
中間体９．１の調製：
２−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）エタノール
【化５０】
0006605493.tif 000057
【０５９０】
中間体８．１は、中間体３．４に関する調製プロトコルに記載されている条件と同様の条件下で、エチレングリコールを使用して、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（中間体３．３を参照されたい）から調製した。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．９４（１Ｈ），６．６６（１Ｈ），４．４６（２Ｈ），３．９６（２Ｈ），３．５６（２Ｈ），２．５４（１Ｈ），２．０３（３Ｈ）。
【０５９２】
中間体９．２の調製：
４−｛２−［２−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化５１】
0006605493.tif 000058
【０５９３】
ＴＨＦ（１７．７ｍＬ）の中の２−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）エタノール（０．９６ｇ；４．１１ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（１．００ｇ；４．５０ｍｍｏｌ；中間体３．７を参照されたい）とトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ；４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８７ｍＬ；４．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え、そのバッチを室温で６時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（０．５４ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ；１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌し、その後、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １５％から６５％まで）で精製して、所望の生成物（１．００ｇ；２．２８ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．８９（１Ｈ），７．２６（１Ｈ），６．９４（１Ｈ），６．８０（２Ｈ），６．６１（１Ｈ），６．５７（１Ｈ），４．６１（２Ｈ），４．３４（２Ｈ），３．５７（２Ｈ），２．０４（３Ｈ）。
【０５９５】
最終生成物の調製：
トルエン（８５ｍＬ）とＮＭＰ（１０ｍＬ）の中の４−｛２−［２−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（９４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（１２１２ｍｇ；５．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器中で、１１０℃で４．５時間撹拌した。冷却後、そのバッチをＤＣＭ及び酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％まで）で精製して、所望の生成物（４４５ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）が得られた。これは、まだ、多少の不純物を含んでいた。
【０５９６】
生物学的試験のために、この物質の５０ｍｇを分取ＨＰＬＣでさらに精製して、純粋な生成物が得られた。
【表７】
0006605493.tif 000059
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３６（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．７４（１Ｈ），７．６８（１Ｈ），６．８２（１Ｈ），６．７４（１Ｈ），６．４１（１Ｈ），６．３６（１Ｈ），４．７３（２Ｈ），４．３２（２Ｈ），３．５７（２Ｈ），２．０７（３Ｈ）。
【０５９８】
実施例１０：
（ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン
【化５２】
0006605493.tif 000060
【０５９９】
アセトニトリル（１５．２ｍＬ）中の１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン（２５０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；実施例９を参照されたい）の混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）（３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そのバッチを室温で１０分間撹拌した。そのバッチを０℃まで冷却し、撹拌しながら過ヨウ素酸（１５１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。９０分間経過した後、氷浴を除去し、その混合物を室温で５時間撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム五水和物（８６５ｍｇ；３．４９ｍｍｏｌ）を氷水（１８．４ｍＬ）に溶解させた溶液に撹拌しながら添加した。そのバッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／エタノール５０％まで）で精製して、所望の生成物（１４１ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．２９（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），７．６６（２Ｈ），６．８１（１Ｈ），６．７３（１Ｈ），６．３５（１Ｈ），６．３１（１Ｈ），４．７２（２Ｈ），４．４１（２Ｈ），３，８８（２Ｈ），２．５９（３Ｈ）。
【０６０１】
実施例１１：
（ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン
【化５３】
0006605493.tif 000061
【０６０２】
クロロホルム（０．４１ｍＬ）中の（ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；実施例１０を参照されたい）とアジ化ナトリウム（３１ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、それに、０℃で、濃硫酸（０．１３ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、その混合物を４５℃で５．５時間撹拌した。冷却後、追加のアジ化ナトリウム（３１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４５℃でさらに１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を滴下して加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＴＨＦで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（２４ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）が得られた。
【表８】
0006605493.tif 000062
【０６０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）：δ［ｐｐｍ］＝９．７４（１Ｈ），８．２４（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），７．６３（１Ｈ），７．１２（１Ｈ），６．９４（１Ｈ），６．５１（１Ｈ），６．３６（１Ｈ），４．５９（２Ｈ），４．３６（２Ｈ），４．３１（２Ｈ），３．７５（１Ｈ），２．８７（３Ｈ）。
【０６０４】
実施例１２：
１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化５４】
0006605493.tif 000063
【０６０５】
中間体１２．１の調製：
４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブタン−１−オール）
【化５５】
0006605493.tif 000064
【０６０６】
中間体１１．１は、中間体３．４に関する調製プロトコルに記載されている条件と同様の条件下で、ブタン−１，４−ジオールを使用して、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（中間体３．３を参照されたい）から調製した。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．９０（１Ｈ），６．５９（１Ｈ），４．３４（２Ｈ），３．７４（２Ｈ），３．５５（２Ｈ），２．０３（３Ｈ），１．８８（２Ｈ），１．７４（２Ｈ），１．６１（１Ｈ）。
【０６０８】
中間体１２．２の調製：
４−｛２−［４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブトキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化５６】
0006605493.tif 000065
【０６０９】
ＴＨＦ（１７．７ｍＬ）中の４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブタン−１−オール（１．０８ｇ；４．１１ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（１．００ｇ；４．５０ｍｍｏｌ；中間体３．７を参照されたい）とトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ；４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８９ｍＬ；４．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え、そのバッチを室温で６時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（０．５４ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ；１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌し、その後、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル６０％まで）で精製して、所望の生成物（１．８７ｇ；４．０１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．９４（１Ｈ），７．２３（１Ｈ），６．９０（１Ｈ），６．７４（２Ｈ），６．５７（１Ｈ），６．５２（１Ｈ），４．５３（２Ｈ），４．３１（２Ｈ），４．０５（２Ｈ），３．５６（２Ｈ），２．０３（３Ｈ），１．８８（４Ｈ）。
【０６１１】
最終生成物の調製：
トルエン（１６０ｍＬ）とＮＭＰ（２０ｍＬ）の中の４−｛２−［４−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブトキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（１０００ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（１７７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（２２７８ｍｇ；１０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器中で、１１０℃で４．５時間撹拌した。冷却後、そのバッチをＤＣＭ及び酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％まで）で精製して、所望の生成物（７３２ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３６（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），７．３３（１Ｈ），６．７９（１Ｈ），６．７６（１Ｈ），６．２５（１Ｈ），６．２３（１Ｈ），４．４２（２Ｈ），４．１０（２Ｈ），３．５４（２Ｈ），２．１９（２Ｈ），２．０５（３Ｈ），１．９５（２Ｈ）。
【０６１３】
実施例１３：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化５７】
0006605493.tif 000066
【０６１４】
アセトニトリル（１４．２ｍＬ）中の１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン（２５０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；実施例１２を参照されたい）の混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）（３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そのバッチを室温で１０分間撹拌した。そのバッチを０℃まで冷却し、撹拌しながら過ヨウ素酸（１４２ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。０℃で４時間経過した後、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物（８０９ｍｇ；３．２６ｍｍｏｌ）を氷水（１７．２ｍＬ）に溶解させた溶液に撹拌しながら添加した。そのバッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／エタノール３５％まで）で精製して、所望の生成物（２０４ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３５（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），７．６２（１Ｈ），７．３３（１Ｈ），６．７８（１Ｈ），６．７５（１Ｈ），６．２２（１Ｈ），６．１９（１Ｈ），４．４３（２Ｈ），４．１０（２Ｈ），３．９０（１Ｈ），３．８０（１Ｈ），２．５６（３Ｈ），２．１８（２Ｈ），１．９５（２Ｈ）。
【０６１６】
実施例１４：
（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化５８】
0006605493.tif 000067
【０６１７】
クロロホルム（０．３８ｍＬ）中の（ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；実施例１３を参照されたい）とアジ化ナトリウム（２９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、それに、０℃で、濃硫酸（０．１２ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、その混合物を４５℃で６時間撹拌した。冷却後、追加のアジ化ナトリウム（２９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４５℃でさらに１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を滴下して加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＴＨＦで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（１０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【表９】
0006605493.tif 000068
【０６１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）：δ［ｐｐｍ］＝９．７３（１Ｈ），８．３３（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），７．３４（１Ｈ），７．１２（１Ｈ），６．８７（１Ｈ），６．５４（１Ｈ），６．２５（１Ｈ），４．３３（２Ｈ），４．２７（２Ｈ），４．１３（２Ｈ），３．７４（１Ｈ），２．８７（３Ｈ），２．０１（２Ｈ），１．８４（２Ｈ）。
【０６１９】
実施例１５：
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化５９】
0006605493.tif 000069
【０６２０】
中間体１５．１の調製：
（ｒａｃ）−２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（３−｛３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン
【化６０】
0006605493.tif 000070
【０６２１】
アセトニトリル（３３ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（３−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン（６５０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ；中間体２．２を参照されたい）の混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）（６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そのバッチを室温で１０分間撹拌した。そのバッチを０℃まで冷却し、撹拌しながら過ヨウ素酸（３２９ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その混合物を０℃で４０分間撹拌した。氷浴を除去し、その混合物を室温でさらに５０分間撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１８７４ｍｇ；７．５５ｍｍｏｌ）を氷水（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に撹拌しながら添加した。そのバッチを固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＴＨＦで２回抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製生成物（６７３ｍｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．５４（１Ｈ），７．７８（１Ｈ），７．７５（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），７．２２（１Ｈ），６．８５（１Ｈ），６．７９（１Ｈ），４．２６（２Ｈ），４．１８（２Ｈ），４．０６（１Ｈ），３．９４（１Ｈ），２．５６（３Ｈ），２．２９（２Ｈ）。
【０６２３】
中間体１５．２の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−｛３−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロポキシ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６１】
0006605493.tif 000071
【０６２４】
粗製（ｒａｃ）−２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（３−｛３−［（メチルスルフィニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン（６７０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロアセトアミド（３０４ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）と酸化マグネシウム（２１７ｍｇ；５．３８ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、ヨードベンゼンジアセテート（６５０ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。そのバッチを室温で１８時間撹拌し、濾過し、濃縮して、粗製生成物（９９７ｍｇ）が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０６２５】
中間体１５．３の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−アミノ−５−｛３−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロポキシ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６２】
0006605493.tif 000072
【０６２６】
粗製（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−｛３−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロポキシ｝−５−ニトロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９９７ｍｇ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（約１０％塩酸中の約１５％、１１．３ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）を添加した。そのバッチを３時間撹拌した。固体炭酸ナトリウムを添加することにより、その混合物のｐＨを約６に調節した。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％まで）で精製して、所望の生成物（３６８ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４８（１Ｈ），７．５３（１Ｈ），６．８４（１Ｈ），６．７８（１Ｈ），６．３０（２Ｈ），６．２４（１Ｈ），４．６４（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２２（２Ｈ），４．０２（２Ｈ），３．８４（２Ｈ），３．１５（３Ｈ），２．２１（２Ｈ）。
【０６２８】
最終生成物の調製：
トルエン（４７．３ｍＬ）とＮＭＰ（５．８ｍＬ）の中の（ｒａｃ）−Ｎ−［（３−アミノ−５−｛３−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］プロポキシ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３６６ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（５２ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（６７１ｍｇ；３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器中で、１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、そのバッチをＴＨＦ及び酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過した。水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（５００ｍｇ）を添加し、その混合物を４５分間撹拌した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（６５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；実施例１６）が得られた。
【表１０】
0006605493.tif 000073
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝９．８１（１Ｈ），８．７２（１Ｈ），８．６７（１Ｈ），７．６１（１Ｈ），７．２０（１Ｈ），６．９２（１Ｈ），６．７５（１Ｈ），６．４９（１Ｈ），４．２１（６Ｈ），３．５２（１Ｈ），２．８２（３Ｈ），２．１５（２Ｈ）。
【０６３０】
実施例１６：
（ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６３】
0006605493.tif 000074
【０６３１】
実施例１６は、実施例１５の調製の際に、副生物として形成され、単離された。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ＝９．９５（１Ｈ），８．８０（１Ｈ），８．６８（１Ｈ），７．６１（１Ｈ），７．２１（１Ｈ），６．９１（１Ｈ），６．７９（１Ｈ），６．５１（１Ｈ），４．９４（２Ｈ），４．２１（４Ｈ），３．４３（３Ｈ），２．１４（２Ｈ）。
【０６３３】
実施例１７：
（ｒａｃ）−１−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−３−エチル尿素
【化６４】
0006605493.tif 000075
【０６３４】
アルゴン雰囲気下、（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）をＤＭＦ（０．５５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、トリエチルアミン（４．６９μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（２．７１μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、純度９８％）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。
【０６３６】
実施例１８：
（ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド
【化６５】
0006605493.tif 000076
【０６３７】
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を冷却し、それに、０℃で、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０６３８】
その反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で精製して、所望の化合物（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０６４０】
実施例１９：
（ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化６６】
0006605493.tif 000077
【０６４１】
アルゴン雰囲気下、（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）を無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（３．３５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（２．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ）。
【０６４３】
実施例２０：
（ｒａｃ）−エチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化６７】
0006605493.tif 000078
【０６４４】
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、クロロギ酸エチル（４．５μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（１１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０６４６】
実施例２１：
（ｒａｃ）−２−クロロエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化６８】
0006605493.tif 000079
【０６４７】
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）をピリジン（０．８４ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、クロロギ酸２−クロロエチル（７．５μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ−ＲＮ  ６２７−１１−２）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、変換が不充分だったため、追加のクロロギ酸エチル（５μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。５時間撹拌した後、その反応混合物を水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）でクエンチした。
【０６４８】
得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０６５０】
実施例２２：
（ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］メタンスルホンアミド
【化６９】
0006605493.tif 000080
【０６５１】
（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）をＤＣＭ（０．５５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（０．２２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９８μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化メシル（１．６６μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０６５２】
その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（４．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０６５４】
実施例２３：
（ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］エタンスルホンアミド
【化７０】
0006605493.tif 000081
【０６５５】
中間体２３．１の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミド
【化７１】
0006605493.tif 000082
【０６５６】
アルゴン雰囲気下、（ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ；実施例５を参照されたい）をＤＣＭ（０．７１ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホニルクロリド（１８．３９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ピリジン（９μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、変換が不充分だったため、さらに、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホニルクロリド（１５．３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。
【０６５７】
室温で７時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製物を水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５９】
最終生成物の調製
（ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．７ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、メチルアミン（４３μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）（無水エタノール中の３３％ＷＴ溶液）を添加した。その反応混合物を５０℃まで加熱し、その温度で一晩撹拌し、その後、変換が不充分だったため、追加のメチルアミン溶液（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製物を水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈し、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製した。所望の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（実施例２４を参照されたい）。次いで、これを、酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。相を分離した後、その水相を酢酸エチルで２回抽出し、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。当該遊離アミン（８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６６１】
実施例２４：
（ｒａｃ）−２−｛［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］スルファモイル｝エタンアミニウムトリフルオロアセテート
【化７２】
0006605493.tif 000083
【０６６２】
実施例２４は、実施例２３の調製に際して形成された。
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６４】
実施例２５：
（ｒａｃ）−２−アミノエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化７３】
0006605493.tif 000084
【０６６５】
中間体２５．１の調製：
（ｒａｃ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２H−イソインドール−２−イル）エチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化７４】
0006605493.tif 000085
【０６６６】
アルゴン雰囲気下、（ｒａｃ）−２−クロロエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ；実施例２１を参照されたい）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムフタルイミド（８．８４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で一晩撹拌した。冷却後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６６８】
最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をエタノール（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、メチルアミン（５０μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）（無水エタノール中の３３％ｗｔ溶液）を添加した。その反応混合物を５０℃まで加熱し、その温度で９０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製した。所望の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。次いで、これを、酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。相を分離した後、その水相を酢酸エチルで２回抽出し、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。当該遊離アミン（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０６７０】
実施例２６：
２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）エタンアミン
【化７５】
0006605493.tif 000086
【０６７１】
中間体２６．１の調製：
２，６−ジクロロ−４−［（エトキシメトキシ）メチル］ピリジン
【化７６】
0006605493.tif 000087
【０６７２】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１ｇ、５．６１７ｍｍｏｌ；中間体３．１を参照されたい、ＣＡＳ−ＲＮ  １０１９９０−６９−６）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９１ｍＬ、２２．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、クロロメチルエチルエーテル（１．０４２ｍＬ、１１．２３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を７０℃まで加熱し、その温度で１時間撹拌した。
【０６７３】
次いで、その反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、ＤＣＭで稀釈した。相を分離した後、その水相をＤＣＭで２回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。それ以上精製することなく、所望の化合物（１．３０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．５１（ｔ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０６７５】
中間体２６．２の調製：
３−（｛６−クロロ−４−［（エトキシメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−オール
【化７７】
0006605493.tif 000088
【０６７６】
水素化ナトリウム（３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、油中６０％）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、１，３−プロパンジオール（２．３９ｍＬ、３３．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、その後、室温で、２，６−ジクロロ−４−［（エトキシメトキシ）メチル］ピリジン（１．３０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環流温度で３時間撹拌し、その後、変換が不充分だったため、室温で、追加の水素化ナトリウム（３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加した。環流しながら４８時間撹拌した後、その反応混合物を冷却し、水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。相を分離した後、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で精製して、所望の化合物（１．１５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０６７８】
中間体２６．３の調製：
４−｛２−［３−（｛６−クロロ−４−［（エトキシメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロポキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化７８】
0006605493.tif 000089
【０６７９】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１９．５ｍＬ）中の３−（｛６−クロロ−４−［（エトキシメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−オール（１．２５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（１．１０３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ；中間体３．７）とトリフェニルホスフィン（１．４８６ｇ；５．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１２ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．９ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０６８０】
その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製生成物を水／アセトニトリルの混合物で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（１．８８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【０６８２】
中間体２６．４の調製：
８−［（エトキシメトキシ）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化７９】
0006605493.tif 000090
【０６８３】
アルゴン雰囲気下、トルエン（２１０ｍＬ）とＮＭＰ（２８ｍＬ）の中の４−｛２−［３−（｛６−クロロ−４−［（エトキシメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロポキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（１．７０ｇ、３．５４２ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２２３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．  ＣＡＳ−ＲＮ  １３１０５８４−１４−５）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．  ＣＡＳ−ＲＮ  ５６４４８３−１８−７）とリン酸カリウム（３．７６ｇ；１７．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。冷却後、その反応混合物を水（１７０ｍＬ）で稀釈し、セライトで濾過した。得られた混合物をＭＴＢＥで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を熱メタノールで稀釈し、冷却後、その懸濁液を濾過し、高真空下で乾燥させた。１．１６ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の所望の化合物が得られた。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０６８５】
中間体２６．５の調製：
［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メタノール
【化８０】
0006605493.tif 000091
【０６８６】
８−［（エトキシメトキシ）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（５７７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、濃３７％ＨＣｌ（１．０８７ｍＬ、１３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃まで加熱し、その温度で１５分間撹拌した。冷却後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をＤＣＭ中で稀釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。単離された固体を高真空下で乾燥させて、５３６ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の所望の化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０６８８】
中間体２６．６の調製：
［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル  メタンスルホネート
【化８１】
0006605493.tif 000092
【０６８９】
［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メタノール（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、塩化メシル（３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【０６９０】
その反応混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。相を分離した後、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。１３３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の所望の化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
中間体２６．７の調製：
［２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルファニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
0006605493.tif 000093
【０６９３】
２−（Ｂｏｃ−アミノ）エタンチオール（８μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ−ＲＮ  ６７３８５−０９−５）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸セシウム（３０．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル  メタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で４８時間撹拌した。
【０６９４】
その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製生成物を水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６９６】
中間体２６．８の調製：
［２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
0006605493.tif 000094
【０６９７】
［２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルファニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（２７２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、７７％  ｍａｘ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、水で稀釈し、ＤＣＭで２回抽出した。相を分離した後、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で精製して、所望の化合物（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６９９】
最終生成物の調製
［２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（７４μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４０℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、得られたＨＣｌ塩をＤＣＭに溶解させ、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。相を分離した後、その水相をＤＣＭで２回抽出し、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。当該遊離アミン（１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が得られた。
【０７００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０７０１】
実施例２７：
（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）酢酸
【化８４】
0006605493.tif 000095
【０７０２】
中間体２７．１の調製：
８−（クロロメチル）−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化８５】
0006605493.tif 000096
【０７０３】
［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メタノール［中間体２６．５を参照されたい］（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１滴のＤＭＦ及び塩化チオニル（３７９μＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を熱ヘキサンで稀釈し、その懸濁液を濾過し、高真空下で乾燥させた。１４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の所望の化合物が得られた。
【０７０４】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０７０５】
中間体２７．２の調製：
（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルファニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
0006605493.tif 000097
【０７０６】
８−（クロロメチル）−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（６５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）とスルファニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅから市販されている  ＣＡＳ−ＲＮ  ２０２９１−９９−０）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、変換が不充分だったため、追加のスルファニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。
【０７０７】
２４時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製生成物を水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で直接精製して、所望の化合物（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０７０９】
中間体２７．３の調製：
（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
0006605493.tif 000098
【０７１０】
（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルファニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（４６．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、７７％  ｍａｘ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、水で稀釈し、ＤＣＭで２回抽出した。相を分離した後、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣ［方法１］で精製して、所望の化合物（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．８５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０７１２】
最終生成物の調製：
（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（６４μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４８時間撹拌し，次いで、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を水／アセトニトリルの混合物（１ｍＬ）で稀釈し、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［方法２］で直接精製した。所望の化合物（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０７１４】
下記表１は、実施例セクションにおいて記載されている化合物の概要を提供している：
【表１１】
0006605493.tif 000099
0006605493.tif 000100
0006605493.tif 000101
0006605493.tif 000102
0006605493.tif 000103
0006605493.tif 000104
0006605493.tif 000105
0006605493.tif 000106
0006605493.tif 000107
【０７１５】
結果：
表２：  本発明による化合物のＣＤＫ９及びＣＤＫ２に対する阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％における阻害濃度）値はｎＭで示されており、「ｎ．ｔ．」は、当該化合物が個々のアッセイで試験されなかったことを意味している。
【０７１６】
１：  実施例番号
２：  材料及び方法の方法１ａに記載されているＣＤＫ９：ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
３：  材料及び方法の方法２に記載されているＣＤＫ２：ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
４：  材料及び方法の方法１ａ及び方法２ａによるＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９選択性：IＣ５０（ＣＤＫ２）／IＣ５０（ＣＤＫ９）
５：  材料及び方法の方法１ｂに記載されている高ＡＴＰ  ＣＤＫ９：ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
６：  材料及び方法の方法２ｂに記載されている高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
７：  材料及び方法の方法１ｂ及び方法２ｂによる高ＡＴＰ  ＣＤＫ２と比較した高ＡＴＰ  ＣＤＫ９選択性：IＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ２）／IＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ９）。
【０７１７】
注目すべきことに、上記で材料及び方法の方法１ａ及び方法１ｂにおいて記載されているＣＤＫ９アッセイにおいて、解像力は酵素濃度によって制限され、ＣＤＫ９高ＡＴＰアッセイにおいては、ＩＣ５０に関する下限は、約１−２ｎＭであり、ＣＤＫ低ＡＴＰアッセイにおいては、約２−４ｎＭである。この範囲内にあるＩＣ５０を示す化合物の場合、ＣＤＫ９に対する真のアフィニティーは、従って、ＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９に対する選択性は、一層高くなり得る。即ち、これらの化合物に関して、下記表２のカラム４及びカラム７で計算されている選択性因子（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）は、最小値であり、それらは、さらに大きくなり得るであろう。
【表１２】
0006605493.tif 000108
0006605493.tif 000109
0006605493.tif 000110
0006605493.tif 000111
0006605493.tif 000112
0006605493.tif 000113
0006605493.tif 000114
0006605493.tif 000115
0006605493.tif 000116
0006605493.tif 000117
【０７１８】
表３ａ及び表３ｂ：  材料及び方法の方法３に記載されているようにして測定された、本発明化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０及びＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の阻害。全てのＩＣ５０（最大効果の５０％における阻害濃度）値はｎＭで示されており、「ｎ．ｔ．」は、当該化合物が個々のアッセイで試験されなかったことを意味している。
【０７１９】
１：  実施例番号
２：  ＨｅＬａ細胞増殖の阻害
３：  ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
４：  ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
５：  ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
６：  Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
７：  Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
８：  Ａ２７８０細胞増殖の阻害
９：  ＭＯＬＭ−１３細胞増殖の阻害
【表１３】
0006605493.tif 000118
【表１４】
0006605493.tif 000119
0006605493.tif 000120
0006605493.tif 000121
0006605493.tif 000122
0006605493.tif 000123
0006605493.tif 000124
0006605493.tif 000125
0006605493.tif 000126
0006605493.tif 000127
0006605493.tif 000128
【０７２０】
表４：  材料及び方法の方法５に記載されているようにして測定された、本発明化合物のＣａｃｏ−２透過性
１：  実施例番号
２：  μＭで示されている被験化合物の濃度
３：  ［ｎｍ／ｓ］で示されているＰａｐｐＡ−Ｂ（Ｍａｒｉ）
４：  ［ｎｍ／ｓ］で示されているＰａｐｐＢ−Ａ（Ｍａｒｉ）
５：  流出比（ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）
【表１５】
0006605493.tif 000129
0006605493.tif 000130
0006605493.tif 000131
【０７２１】
表５：  材料及び方法において記載されている方法６及び方法７によって測定された、ラットの肝細胞内における安定性及び静脈内投与後のラット体内におけるｔ１／２
１：  実施例番号
２：  ラット肝細胞内における安定性データに基づいて計算された最大経口バイオアベイラビリティ（Ｆｍａｘ）
３：  ラットに静脈内ボーラス投与した後のインビボ試験から得られたｔ１／２：終末半減期（ｈ）
【表１６】
0006605493.tif 000132
【０７２２】
表６：  材料及び方法において記載されている方法８によって測定された、平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］、解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］、及び、標的滞留時間［分］
１：  実施例番号
２：  平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］
３：  解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］
４：  標的滞留時間［分］
【表１７】
0006605493.tif 000133
0006605493.tif 000134
0006605493.tif 000135
0006605493.tif 000136
0006605493.tif 000137
【０７２３】
５Ｅ−５  ｓ−１未満の解離速度定数は、本アッセイでは分析不可能であり、「＜５Ｅ−５  ｓ−１」として記載されている。
【０７２４】
本発明による大環状ＣＤＫ９阻害薬の長期い滞留時間は、ＣＤＫ９シグナリングに対する持続的な阻害効果をもたらすことが期待され、最終的には、持続的なターゲットエンゲージメント及び抗腫瘍効力に貢献することが期待される。
本発明は一態様において、以下を提供する。
[項目１]
一般式（Ｉ）
【化１】
0006605493.tif 000138
〔式中、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基、及び／又は、
（ｉｉ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換基されていてもよく、但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく、又は、ここで、該Ｃ２−Ｃ６−アルキレン基の１個の炭素原子は、それが結合している二価基と一緒に３員若しくは４員の環を形成し、その際、該二価基は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい〕で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目２]
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１の置換基で置換されていてもよく、並びに、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の付加的な置換基で置換基されていてもよく、但し、Ｃ２−アルキレン基は、ヒドロキシ基で置換されることはなく；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル又はベンジル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から同じように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい；項目１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目３]
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、
ここで、該基は、
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル及びヒドロキシメチル−から選択される１の置換基、及び／又は、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ２−アルキルから同じように又は異なるように選択される１又は２の付加的な置換基で置換基されていてもよく、
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、メチル、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい；項目１又は２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目４]
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から同じように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−及びフェニルから選択される基を表し、ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよい；項目１、２又は３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目５]
Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表す；
項目１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目６]
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す；
項目１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目７]
Ｒ１は、メチル基を表す；
項目１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目８]
Ｒ３は、フルオロ原子を表し；及び、
Ｒ４は、水素原子を表す；
項目１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目９]
Ｒ２は、水素原子を表す；
項目１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目１０]
Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−からなる群から選択される二価基を表し；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、但し、ＸとＹのうちの１つはＣＨを表し、及び、ＸとＹのうちの１つはＮを表し；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、フルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、メチル−から選択される基を表し；
Ｒ６は、エチル−基を表し；
Ｒ７は、水素原子を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す；
項目１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目１１]
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルフィニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー１；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；エナンチオマー２；
・  １５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  １４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  （ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  （ｒａｃ）−１４，１８−ジフルオロ−７−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１０Ｈ−９，５−（アゼノ）−１１，１５−（メテノ）−１，４，１０，１２−ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン；
・  １６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルフィニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１１，７−（アゼノ）−１３，１７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
・  （ｒａｃ）−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１２，１６−（アゼノ）−１０，６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
・  （ｒａｃ）−１−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−３−エチル尿素；  ・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド；
・  （ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
・  （ｒａｃ）−エチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  （ｒａｃ）−２−クロロエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  （ｒａｃ）−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］メタンスルホンアミド；
・  （ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］エタンスルホンアミド；
・  （ｒａｃ）−２−｛［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］スルファモイル｝エタンアミニウムトリフルオロアセテート；
・  （ｒａｃ）−２−アミノエチル［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
・  ２−（｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）エタンアミン；
・  （｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝スルホニル）酢酸；である、項目１に記載の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目１２]
薬物として使用するための、項目１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
[項目１３]
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、項目１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
[項目１４]
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫又は卵巣癌を治療及び／又は予防するための、項目１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
[項目１５]
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、項目１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
[項目１６]
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、項目１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
[項目１７]
非小細胞肺癌、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頚癌又はヒト急性骨髄性白血病を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、項目１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
[項目１８]
少なくとも１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、組合せ医薬。
[項目１９]
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、項目１８に記載の組合せ医薬。
[項目２０]
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病を治療及び／又は予防するための、項目１９に記載の組合せ医薬。
[項目２１]
不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
[項目２２]
過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、項目２１に記載の医薬組成物。
[項目２３]
肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病を治療及び／又は予防するための、項目２２に記載の医薬組成物。
[項目２４]
一般式（７）
【化２】
0006605493.tif 000139
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して項目１〜１０のいずれか１項で定義されているとおりである〕で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目２５]
一般式（２６）
【化３】
0006605493.tif 000140
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して項目１〜１０のいずれか１項で定義されているとおりである〕で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[項目２６]
式（８）で表される化合物を調製する方法であって、式（７）
【化４】
0006605493.tif 000141
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、項目１〜１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を、Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物の中で、塩基としての炭酸アルカリ又はリン酸アルカリの存在下、触媒及びリガンドとしてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用して、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応において反応させて、式（８）
【化５】
0006605493.tif 000142
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（８）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。
[項目２７]
式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法であって、式（２６）
【化６】
0006605493.tif 000143
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＬは、項目１〜１０のいずれか１項に従って式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を、Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼンとカルボキサミド系溶媒の混合物の中で、塩基としての炭酸アルカリ又はリン酸アルカリの存在下、触媒及びリガンドとしてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用して、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応において反応させて、式（Ｉａ）
【化７】
0006605493.tif 000144
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉａ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。