(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ乳酸（Ａ）と、Ｌ−ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）と、フィラー（Ｃ）を含有し、前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分の全重量［Ａ＋Ｂ］に対し、前記（Ｂ）成分が２重量％以上７０重量％以下、前記（Ｃ）成分を前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分の合計１００重量部に対して７重量部以上２５重量部以下含有していることを特徴とする樹脂組成物。
【請求項２】
前記フィラー（Ｃ）がロッド状あるいは粒子状のセラミックスであることを特徴とする請求項１に記載の樹脂組成物。
【請求項３】
前記セラミックスが、長軸の長さ、あるいは、直径が４０ｎｍ以上５００ｎｍ以下の粒子であることを特徴とする請求項２に記載の樹脂組成物。
【請求項４】
前記セラミックス粒子がハイドロキシアパタイト、β−トリカルシウムフォスフェートおよびα−トリカルシウムフォスフェートから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項２または３のいずれかに記載の樹脂組成物。
【請求項５】
前記Ｌ−ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）が、Ｌ−ラクチドの比率が６０モル％以上９０モル％以下の共重合体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の樹脂組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の材料を用いてなる医療用管状体。
【請求項７】
前記医療用管状体が、ステントであることを特徴とする請求項６に記載の医療用管状体。
【請求項８】
請求項７に記載のステントを有するカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹脂組成物、および、それを用いてなる医療用管状体に関する。
【背景技術】
【０００２】
狭心症や心筋梗塞などの、血管の疾患に対する治療方法として、カテーテルやステントを利用したインターベンション治療が行われている。血管狭窄部などの患部において、バルーンカテーテルによって血管を拡張し、さらにステントを留置することで長期間拡張状態を保持することが可能である。このステント留置術によって、バルーンカテーテルのみを利用した場合に比べて再狭窄発生率を低減することが可能である(特許文献1)。
【０００３】
従来のステントは、材料に金属が用いられており、高強度と高靱性の両立によって、ステントの薄肉化が可能である。さらに、金属表面に薬剤を塗布することでの再狭窄発生率の改善も報告されている。しかし、従来のステントに用いられてきた金属材料の場合、半永久的に患者の体内に残留するため、長期間留置後の再狭窄が生じることが往々にしてある。その場合、ステントを留置した部分の再狭窄に対する再手術が困難であるという問題がある。また、身体の大きさの変わる若年層への利用が難しかった。ゆえに、金属材料に代わり生体吸収性材料、なかでも生体吸収性ポリマーを用いて作製されたステントが近年開発されてきている(特許文献2)。
【０００４】
しかし、生体吸収性ポリマーをステント材料に利用した場合、金属材料よりも強度が低いため、ステントの肉厚が大きくなったり設計の自由度が低下してしまう。結果、病変部到達性の低下という問題を引き起こしていた。この問題を解決するために、高い材料強度を有した生体吸収性ポリマー材料が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開2013-126558号
【特許文献２】国際公開2009/099958号
【特許文献３】国際公開2011-004885号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献３の技術では、ポリマーに硬質のフィラーを添加することで強度向上は可能となるが、添加量が増えるに連れて同時に靭性が低下してしまう事が示されている。ステントとして使用した場合、拡径時においてステントが破断してしまう可能性を高めてしまうという課題があった。
【０００７】
本発明は、上記の課題を解決し、高強度かつ高靱性を有した、樹脂組成物および医療用管状体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、マトリックスポリマーにポリ乳酸およびL-ラクチドとε-カプロラクトンの特定の共重合体比率の共重合体を利用し、リン酸カルシウム系の硬質フィラーを含有することで、靱性低下を抑制しつつ、ポリ乳酸の強度の向上を行うことができることを見いだし本発明に至った。即ち、本発明は、下記（１）〜（８）の医療用管状体を提供する。
（１）．ポリ乳酸（Ａ）と、Ｌ−ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）と、フィラー（Ｃ）を含有し、前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分の全重量［Ａ＋Ｂ］に対し、前記（Ｂ）成分が２重量％以上７０重量％以下、前記（Ｃ）成分を前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分の合計１００重量部に対して７重量部以上２５重量部以下含有していることを特徴とする樹脂組成物。
（２）．前記フィラー（Ｃ）がロッド状あるいは粒子状のセラミックスであることを特徴とする（１）に記載の樹脂組成物。
（３）．前記セラミックスが、長軸の長さ、あるいは、直径が４０ｎｍ以上５００ｎｍ以下の粒子であることを特徴とする（２）に記載の樹脂組成物。
（４）．前記セラミックス粒子がハイドロキシアパタイト、β−トリカルシウムフォスフェートおよびα−トリカルシウムフォスフェートから選択される少なくとも１種であることを特徴とする（１）または（３）のいずれかに記載の樹脂組成物。
（５）．前記Ｌ−ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）が、Ｌ−ラクチドの比率が６０モル％以上９０モル％以下の共重合体であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の樹脂組成物。
（６）．（１）〜（５）のいずれかに記載の材料を用いてなる医療用管状体。
（７）．前記医療用管状体が、ステントであることを特徴とする（６）に記載の医療用管状体。
（８）．（７）に記載のステントを有するカテーテル。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって、高強度かつ高靱性を有した、樹脂組成物および医療用管状体を得ることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の実施例１および実施例２に係る物性評価図である。
【図２】本発明の比較例１〜４に係る物性評価図である。
【図３】本発明の比較例５に係る物性評価図である。
【図４】本発明の実施例３に係る物性評価図である。
【図５】本発明の実施例４〜５に係る物性評価図である。
【図６】本発明の実施例６〜７に係る物性評価図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明の樹脂組成物を得るための実施の一形態について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の樹脂組成物は、ポリ乳酸（Ａ）、Ｌ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）、フィラー（Ｃ）を含有している。
【００１３】
本発明の樹脂組成物において、Ｌ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）の含有量は、ポリ乳酸（Ａ）、Ｌ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）の全重量（Ａ＋Ｂ）に対し、下限値が２重量％以上であり、３．５重量％以上がよりこのましく、５重量％以上が特に好ましく、上限値は、７０重量％以下であり、５０重量％以下が好ましく、４０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下が特に好ましい。（Ｂ）成分の含有量が７０重量％以下であると、強度の高い樹脂組成物が得られる傾向があり好ましい。
【００１４】
本発明の本発明の樹脂組成物において、フィラー（Ｃ）の含有量は、ポリ乳酸（Ａ）、Ｌ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（Ｂ）の全重量（Ａ＋Ｂ）１００重量部に対し、下限値が７重量部以上であり、１０重量部以上がよりこのましく、１５重量部以上が特に好ましく、上限値は、２５重量以下である。
【００１５】
尚、本願における強度と靭性には、JIS7171に準拠した三点曲げ等の公知の方法で測定できる弾性率や破断点に対する与えたひずみ量を示す。
【００１６】
（Ａ）ポリ乳酸
本発明の樹脂組成物に用いられるポリ乳酸は、例えば、ラクチドの開環重合を用いて製造される、下記一般式（１）
［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−］              （１）
で示される繰り返し単位を含むポリ乳酸から選択される１種以上である。
【００１７】
本発明に用いられる（Ａ）ポリ乳酸は、前記一般式（１）の繰り返し単位を、全繰り返し単位の５０モル％以上有していればよく、その他の繰り返し構造を含んでいてもよい。
【００１８】
乳酸には、L-ラクチドとD-ラクチドの光学異性体が存在しており、重合時のこれらのモノマー比率によって結晶性および非晶性のポリ乳酸に分類することができる。
【００１９】
結晶性のポリ乳酸は、L体またはD体、どちらか一方の比率が少なくとも90%以上となるものを示している。一方で、非晶性のポリ乳酸はL体またはD体、どちらか一方の比率が90%未満となるものを示している。
【００２０】
また、L体リッチなポリ乳酸（PLLA）とD体リッチなポリ乳酸（PDLA）を混合するとステレオコンプレックスを形成する。
【００２１】
一般的に結晶化およびステレオコンプレックスになることで温度特性は改善するものの靭性の著しい低下が見られる。
【００２２】
一般的に結晶性、あるいは、ステレオコンプレックスのポリ乳酸は、温度特性優れており、非晶性のポリ乳酸は、靭性に優れるという特徴を有している。本発明においては、いずれのポリ乳酸を用いることが出来る。
【００２３】
本発明におけるポリ乳酸は、Ｌ体の比率が９５％以上であるポリ乳酸が好ましく、比率が９７％以上がより好ましく、９９％以上が特に好ましい。
【００２４】
本発明におけるポリ乳酸の重量平均分子量（Ｍｗ）としては、成形加工できれば特に制限はないが、下限値が１００，０００以上が好ましく、１５０，０００以上がより好ましい。また、Ｍｗの上限値は、８００，０００以下が好ましく、６００，０００以下がより好ましい。なお、ここでのＭｗは、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用い、ポリスチレン換算分子量分布により測定されたものをいう。
【００２５】
(Ｂ)Ｌ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体
本発明の樹脂組成物に用いられるＬ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体は、例えば、L−ラクチドおよびε−カプロラクトンの開環重合を用いて製造される、下記一般式（２）
―［―Ｏ―ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−］−［―Ｏ―ＣＯ―（ＣＨ２）５―］―      （２）
で示される繰り返し単位を含む共重合体から選択される１種以上である。
【００２６】
本発明に用いられる（Ｂ）共重合体は、前記一般式（２）の繰り返し単位を、全繰り返し単位の１０モル％以上有していればよく、５０モル％以上有していることが好ましく、その他の繰り返し構造を含んでいてもよい。
【００２７】
本発明に用いられるL-ラクチド／ε―カプロラクトン共重合体は、少なくとのＬ−ラクチドおよびε-カプロラクトンの繰り返し単位構造を、１以上含む共重合体であり、Ｌ−ラクチドとε-カプラクトン以外の繰り返し単位構造を有していても良い。
【００２８】
本発明におけるＬ-ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体のＬ−ラクチドの含有率は、靭性と強度の観点から、下限値は４０モル％以上が好ましく、５０モル％以上がより好ましい。Ｌ−ラクチドの含有率が４０モル％以上であると（Ａ）成分との相溶性が良く、（Ｂ）成分が（Ａ）成分と連続相を形成し樹脂組成物が靭性に優れる傾向があるため好ましい。
【００２９】
尚、Ｌ-ラクチド／ε―カプロラクトン共重合体におけるＬ−ラクチドの含有率は、核磁気共鳴分光法によって測定する事ができる。
【００３０】
また、Ｌ−ラクチドの含有率の下限値は、５０モル％以上が好ましい。Ｌ−ラクチドの含有率の上限値は、８０モル％以下がより好ましい。本発明に用いられるＬ-ラクチド／ε―カプロラクトン共重合体の重量平均分子量(Ｍｗ)としては、ポリ乳酸への靭性付与などの機械的強度向上効果が得られれば特に制限はないが、下限値が１００，０００以上が好ましく、２００，０００以上がより好ましい。また、Ｍｗの上限値は、８００，０００以下が好ましく、６００，０００以下より好ましい。
【００３１】
(Ｃ)フィラー
本発明で用いられるフィラーは、ポリ乳酸の強度等の機械的強度の向上効果が得られれば特に制限はないが、機械的強度向上効果が高い、珪酸塩、炭酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酸化物、水酸化物、窒化物等の無機フィラーや、ポリエステル繊維、ポリアミド繊維、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル繊維、アラミド繊維、ＰＢＯ（ポリ−ｐ−フェニレンベンゾビスオキサゾール）繊維、ポリフェニレンスルフィド繊維、ポリアリレート繊維等の有機フィラーを好ましく用いることが出来るが、機械的強度の向上効果に優れる点で、無機フィラーをより好ましく用いることが出来る。
【００３２】
無機フィラーにおいて、珪酸塩としては、タルク、マイカ、カオリナイト、セリサイト等の粘土鉱物、パイロフェライト、ワラストナイト、珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、珪酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３３】
炭酸塩としては、炭酸カルシウム、塩基性炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸亜鉛、炭酸第二鉄などが挙げられる。
【００３４】
硫酸塩としては、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸ストロンチウムなどが挙げられる。
【００３５】
燐酸塩としては、リン酸カルシウム、リン酸ジルコニウム、リン酸アルミニウムなどが挙げられる。
【００３６】
酸化物としては、二酸化珪素、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化ジルコニウム、酸化アンチモン、酸化鉄などが挙げられる。
【００３７】
水酸化物としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【００３８】
窒化物としては、窒化ホウ素、窒化珪素、窒化アルミニウムなどが挙げられる。
これらの無機フィラーの中でも、強度向上効果が得られやすく、生体吸収性（生分解性）に優れている点で、リン酸カルシウムを主体とした物が好ましく、特にハイドロキシアパタイト、β−トリカルシウムフォスフェート、α−トリカルシウムフォスフェートから選ばれる少なくとも一種類であることが好ましい。
【００３９】
また本発明におけるフィラーは、粒形状、平板状、ロッド状等のフィラーを用いることが出来るが、樹脂との混合性や強度向上効果に優れる点で、粒形状、ロッド状のフィラーであることが好ましく、ロッド状が特に好ましい。
【００４０】
本発明の樹脂組成物を医療用管状体、特にステントに用いる場合、これらのフィラー材は、体内において脱落あるいは溶出時において生体への影響が少ないという観点で、長軸の長さ、あるいは、直径の上限値が５００ｎｍ以下であること好まく、３００ｎｍ以下が特に好ましい。
【００４１】
また、長軸の長さ、あるいは、直径の下限値は５０ｎｍ以上が好ましく、１００ｎｍ以上がより好ましい。
【００４２】
（樹脂組成物の製造方法）
本発明の樹脂組成物の製造方法の一形態について説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００４３】
本発明の硬質フィラー含有樹脂組成物は、短軸押出機、二軸押出機、バンバリーミキサーなどの公知の混練機を用いて製造することができる。これらの内、混練機としては、樹脂に過度のせん断を加えることなく、共重合体(B)やフィラー(C)をポリ乳酸(A)中に分散することができる観点で、二軸押出機を用いることが好ましい。
【００４４】
混練機の設定条件としては、ポリ乳酸（Ａ）及び共重合体（Ｂ）の熱分解を抑制する観点で、押出機のシリンダー設定温度を240℃以下にすることが好ましい。また各成分を混練機に供給する際、一括で添加してもよく、一部を混練した後、残余の成分を混練してもよい。
【００４５】
本発明の樹脂組成物は、混練後に冷却し、ペレタイザーなどによりペレット等の形状で得ることが出来る。
【００４６】
本発明の樹脂組成物は、ペレット形状の樹脂組成物を、更にインフレーション法等の公知の方法で、チューブ、シート、フィルム、糸等の所望の形状に加工することができる。
【００４７】
また、成形加工条件としては、適宜設定すればよいが、インフレーション法では、インフレーション成形前に除湿乾燥機などでペレットの水分率が500ppm以下になるまで乾燥させてから成形することが好ましい。
【００４８】
（医療用管状体）
本発明の樹脂組成物の用途としては、特に制限はなく、衛生品、食品、その他の分野に用いることができるが生分解性ポリマーであるポリ乳酸を含有している点から、特に医療機器であることが好ましく、医療用管状体であることがより好ましい。
【００４９】
医療用管状体とは、カテーテル、ステントグラフト、スキャフォールドなどのことを指し、好ましくはステントである。
【００５０】
以下に、本発明の樹脂組成物を用いたステントの製造方法の一形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００５１】
ペレット状の樹脂組成物を一軸押出機を利用して、チューブ形状に成形を行う。
チューブ形状に成形後、レーザーカットによって所望のステント形状に成形することができる。ここで用いるレーザーは、１パルスが１００ピコ秒以下の短パルスレーザーを用いることが好ましい。
【実施例】
【００５２】
以下に実施例、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。実施例および比較例に用いた樹脂組成物を表1にまとめる。
【００５３】
【表１】
0006616724.tif 000002
【００５４】
以下の実施例および比較例には、以下の原料を用いた。
Aポリ乳酸：メルトフローレート24g/10min, (Nature works社製、「Ingio (登録商標)」6100D)
B-1共重合体：モノマー比率75:25, (株式会社BMG社製、「Biodegmer (登録商標)」L-乳酸/ε-カプロラクトン共重合体(75:25))
B-2共重合体：L-ラクチド: ε-カプロラクトンのモノマー比率60:40, ランダムコポリマー, 一般的な開環重合で作製した共重合体である。
B-3共重合体：L-ラクチド: ε-カプロラクトンのモノマー比率90:10, ランダムコポリマー, 一般的な開環重合で作製した共重合体である。
C-1ハイドロキシアパタイト：一次粒子径150nm, (株式会社ソフセラ社製、SHAp(150nm))
C-2ハイドロキシアパタイト：一次粒子径40nm, (株式会社ソフセラ社製、SHAp(40nm))。
【００５５】
（実施例１）
ポリ乳酸（Ａ）、Ｌ−ラクチド／カプラクトン共重合体（Ｂ）、Ｌ−ラクチド含有率：７５％）、フィラー（Ｃ）をXplore Instruments社製MC15小型混練機に投入し下記条件にて混練し、ストランド状の試料を作製した。尚、フィラーの含有量は、１６．６重量部とした。
【００５６】
〈混練条件〉
混練温度：１８５℃
回転速度：１００ｒｐｍ
混練時間：５分
得られたストランド状の試料をペレタイザーを用いてペレットに成形し、更にペレットをプレス機（藤設備工業製、３７ｔゴム圧縮成形機）を用いてシート状に成形した。
【００５７】
〈プレス条件〉
温度：１８５℃
圧力：５ＭＰａ
時間：５分
JIS7171に準拠した３点曲げ試験（試験機：島津製作所社製。型番：EZ-SX）をおこない、フィラーとして用いたハイドロキシアパタイト（１５０ｎｍ）の含有量を変化させて行った３点曲げ試験結果を図１に示す。
【００５８】
（実施例２）
ハイドロキシアパタイトの含有量２３．０重量部に変えた以外は、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体を作製し、曲げ試験を行いその結果を図１に示した。
【００５９】
（比較例１）
ハイドロキシアパタイトの含有量４．７重量部に変えた以外は、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験の測定結果を図２に示す。含有量が４．７重量部の場合、１６．６重量部および２３．０重量部の場合に比べて、強度の向上があまり見られないことが明らかである。
【００６０】
（比較例２）
ハイドロキシアパタイトの含有量２８．５重量部に変えた以外は、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験の測定結果を図２に示す。含有量が２８．５重量部の場合、１６．６重量部および２３．０重量部の場合に比べて、破断点が早く靭性の低いことが明らかである。
【００６１】
（比較例３）
ハイドロキシアパタイトの含有量３３．３重量部に変えた以外は、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験の測定結果を図２に示す。含有量が３３．３重量部の場合、１６．６重量部および２３．０重量部の場合に比べて、破断点が早く靭性の低いことが明らかである。
【００６２】
（比較例４）
ハイドロキシアパタイトの含有量３７．５重量部に変えた以外は、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験の測定結果を図２に示す。含有量が３７．５重量部の場合、１６．６重量部および２３．０重量部の場合に比べて、破断点が早く靭性の低いことが明らかである。
【００６３】
（比較例５）
（Ｂ）成分の効果を示すために（Ｂ）を添加せずに、ポリ乳酸にハイドロキシアパタイトを含有させて、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験を実施した。フィラーとして用いたハイドロキシアパタイトの含有量を１６．６重量部として行った曲げ試験の測定結果を図３に示す。この結果より含有しない場合は、樹脂組成物の靭性が低下していることが明らかである。
【００６４】
（実施例３）
ポリ乳酸にＬ−ラクチドとε-カプロラクトンの共重合体を含有させて、フィラーとしてハイドロキシアパタイトを２３．０重量部となるように、実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験を実施した。共重合体のＬ−ラクチドとε-カプロラクトンの組成比率６０：４０を変化させた場合の曲げ試験の測定結果を図４に示す。
【００６５】
（実施例４）
ハイドロキシアパタイトの大きさを４０nｍおよび含有量９．０重量部に変えた以外は実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験を実施した。ハイドロキシアパタイトの粒子径が４０ｎｍのものを利用した時の三点曲げ試験の測定結果を図５にそれぞれ示す。
【００６６】
（実施例５）
ハイドロキシアパタイトの大きさを４０nｍおよび含有量１６．６重量部に変えた以外は実施例１と同様の方法でペレットをシート状の成形体に作製して行った曲げ試験を実施した。ハイドロキシアパタイトの粒子径が４０ｎｍのものを利用した時の三点曲げ試験の測定結果を図５にそれぞれ示す。
【００６７】
（実施例６）
Ｌ−ラクチドとε-カプロラクトンの共重合体の含有量を３０重量％に変えた以外は、実施例２と同様の方法でペレットをシート状の成形体を作製し、三点曲げ試験を行いその結果を図６に示した。実施例２と同様に破断することはなかった。
【００６８】
（実施例７）
Ｌ−ラクチドとε-カプロラクトンの共重合体の含有量を５０重量％に変えた以外は、実施例２および実施例６と同様の方法でペレットをシート状の成形体を作製し、三点曲げ試験を行いその結果を図６に示した。
【図１】
0006616724.tif 000003
【図２】
0006616724.tif 000004
【図３】
0006616724.tif 000005
【図４】
0006616724.tif 000006
【図５】
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【図６】
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