(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化１】
0006615752.tif 000151
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化２】
0006615752.tif 000152
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化３】
0006615752.tif 000153
６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化４】
0006615752.tif 000154
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化５】
0006615752.tif 000155
６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化６】
0006615752.tif 000156
６−（４−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化７】
0006615752.tif 000157
６−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化８】
0006615752.tif 000158
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
【化９】
0006615752.tif 000159
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
【化１０】
0006615752.tif 000160
６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド；
【化１１】
0006615752.tif 000161
（Ｅ）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化１２】
0006615752.tif 000162
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化１３】
0006615752.tif 000163
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化１４】
0006615752.tif 000164
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ニコチンアミド；
【化１５】
0006615752.tif 000165
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアミド；
【化１６】
0006615752.tif 000166
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６’−フェノキシ−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド；
【化１７】
0006615752.tif 000167
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化１８】
0006615752.tif 000168
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド；
【化１９】
0006615752.tif 000169
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化２０】
0006615752.tif 000170
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化２１】
0006615752.tif 000171
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化２２】
0006615752.tif 000172
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化２３】
0006615752.tif 000173
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
【化２４】
0006615752.tif 000174
５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボキサミド；
【化２５】
0006615752.tif 000175
５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボキサミド；
【化２６】
0006615752.tif 000176
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）ニコチンアミド；
【化２７】
0006615752.tif 000177
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）ニコチンアミド；
【化２８】
0006615752.tif 000178
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ニコチンアミド；
【化２９】
0006615752.tif 000179
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
【化３０】
0006615752.tif 000180
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
【化３１】
0006615752.tif 000181
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ニコチンアミド；
【化３２】
0006615752.tif 000182
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド；
【化３３】
0006615752.tif 000183
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）ニコチンアミド；
【化３４】
0006615752.tif 000184
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）ニコチンアミド；
【化３５】
0006615752.tif 000185
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
【化３６】
0006615752.tif 000186
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド；
【化３７】
0006615752.tif 000187
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化３８】
0006615752.tif 000188
または
【化３９】
0006615752.tif 000189
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式IIdを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
【化４０】
0006615752.tif 000190
式IId
（ここで、Ｘは
【化４１】
0006615752.tif 000191
ＺはＣまたはＮであり；
Ｇ1、Ｇ2、およびＧ3は、Ｈ、Ｄ（重水素）、Ｃ1〜12アルキル、ハロゲン、ＣＮ、およびＣＦ3からなる群から独立に選択され；
Ｒ2とＲ3はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ1〜12アルキル、ハロゲン、ＣＮ、およびＣＦ3からなる群から独立に選択され、ここでＣ1〜12アルキルはＮＲ11Ｒ12により任意に置換されていてもよく；
Ｒ4はＨ、Ｄ、Ｃ1〜12アルキル、ハロゲン、ＣＮ、およびＣＦ3からなる群から選択され;
Ｒ11とＲ12は独立にＨまたはＣ1〜6アルキルである）。
【請求項４】
Ｘは
【化４２】
0006615752.tif 000192
である、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｇ1、Ｇ2、およびＧ3は、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立に選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2とＲ3はＨまたはＣ1〜12アルキルであり、ここでＣ1〜12アルキルはＮＲ11Ｒ12によ
り任意に置換されていてもよく、Ｒ11とＲ12はＨまたはＣＨ3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、哺乳類におけるがん、慢性炎症、または自己免疫疾患を治療するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で２０１３年９月３０日に出願された「キナーゼ阻害化合物（Kinase Inhibiting Compounds）」と題する米国特許仮出願第６１／８８４，９５８号、および米国特許法第１１９条（ａ）の下で２０１３年１０月１６日に出願された「芳香族アミド誘導体、その調製方法、および医薬品へのその応用（Aromatic Amide Derivative, Method of its Preparation, and its Application on Medicine）」と題する中国特許出願第２０１３１０４８５０４８．１号に基づく優先権を主張する。上記出願それぞれの内容全体が参照によりここに組み込まれる。
【分野および背景】
【０００２】
本発明は、化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物、および疾患の治療におけるこれらの使用に関する。特に、本発明は、がん、炎症および自己免疫疾患を含む、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）によって媒介される疾患の治療において有用な不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤としての置換ニコチンイミドの使用に関する。
【０００３】
ＢＴＫは、Ｂ系リンパ性細胞の生存、活性化、増殖、および分化を制御する多重シグナル伝達経路において役割を果たすＴｅｃファミリーの非受容体型タンパク質キナーゼである。ＢＴＫは、いくつかのＢ系リンパ性悪性腫瘍において過剰発現し、活性を示す。ＢＴＫは、前駆Ｂ細胞（ＢＣＰ）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の人々における悪性細胞で発現している。ＢＴＫは、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、３−キナーゼ／ＡＫＴ／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）経路、および核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）を含む、抗アポトーシスシグナル伝達分子およびネットワークの上流活性化因子である。D’Cruz, Osmond J., Onco Targets and Therapy 2013: 6, 161-176。
【０００４】
Ｄｅ  Ｍａｎらに対する国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０００９７１号には、ＢＴＫがＢ細胞および骨髄細胞において発現し、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路における終末酵素であることが記載されている。ヒトＢＴＫにおける突然変異は、成熟Ｂ細胞を生成することができず、血清中免疫グロブリンの減少を招くことに関連している免疫不全症であるＸ連鎖無γ−グロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす。したがって、ＢＴＫは自己免疫疾患における自己抗体産生の制御に関与する。さらに、ＢＴＫは、ＢＴＫのＢＣＲ経路における位置のためにＢ細胞による向炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を特徴とする自己免疫疾患の治療において役割を果たし得る。ＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫがＢ細胞の増殖およびアポトーシスの制御に関与しているためＢ細胞リンパ腫の治療に使用され得る。ＢＴＫの阻害は、特に慢性活動性ＢＣＲシグナル伝達によるＢ細胞リンパ腫に関連する。Davis et al., Nature, 463 (2010), 88-94。
【０００５】
適応免疫応答はＢリンパ球活性化を伴っていてもよく、Ｂリンパ球活性化の欠如は自己免疫疾患の徴候である。自己免疫疾患、たとえば関節リウマチ（ＲＡ）の抗ＣＤ２０治療剤リツキシマブによる治療はＢ細胞療法が有効であることを示している。さらに、リツキシマブによる治療が再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者における病徴を改善することがわかってきた。したがって、Ｂ細胞免疫をターゲットとすることは自己免疫疾患の治療に有効である。
【概要】
【０００６】
本発明は、ここで記載されているいくつかの置換化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物、化合物の調製、中間体、それらの薬学的組成物および配合物、ならびにそれらを用いて、がん、炎症、および自己免疫疾患を含む疾患を治療する方法を含む。
【０００７】
本発明は、以下に記載され、ここでさらに定義された式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
【化１】
0006615752.tif 000002
【０００９】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を含むキナーゼの不可逆的阻害剤である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、ＢＴＫの選択的阻害剤である。
【００１０】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される増殖性疾患、特にがん、炎症を引き起こす病態、および自己免疫疾患を、単独でまたは他の療法との併用レジメンで治療する方法を含む。
【００１１】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの態様において、化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤として有効である。いくつかの側面において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩
【００１２】
【化２】
0006615752.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ａは、いずれもＧ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜12アリール、またはＣ3〜12ヘテロアリールから選択され、
Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＳＣＲ5Ｒ6−、−ＣＲ5Ｒ6Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）m1−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）m1−、または−Ｓ（Ｏ）m1Ｎ（Ｒ5）−から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ0〜4アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m2−から選択され、
Ｘは、いずれもＧ4置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）m3−、または−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）m3−から選択され、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）m4Ｒ9Ｒ10、または−ＣＮから選択され、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、いずれもＧ6置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれもＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１種以上からそれぞれ独立して選択され、
Ｑ1は、いずれも独立して選択されたＥ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ14）2、−ＰＯ（ＯＲ14）Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ14、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）m6Ｒ15、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6Ｒ14、−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、および−ＮＲ16Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ15の１種以上から選択され、
Ｅ1は、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ18）2、−ＰＯ（ＯＲ18）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＯＲ18、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）m7Ｒ19、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7Ｒ18、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、および−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ19置換基の１種以上から選択され、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または不飽和の３〜１２員環を形成し、ここで前記環はＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）m8から選択された追加のヘテロ原子を１種以上任意に含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｎ１、およびｎ２は、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）
またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
【００１４】
式Ｉのいくつかの側面において、本発明の化合物は、式Ｉａを有する、式Ｉの亜属
【００１５】
【化３】
0006615752.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＳＣＲ5Ｒ6−、−ＣＲ5Ｒ6Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）m1−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）m1−、または−Ｓ（Ｏ）m1Ｎ（Ｒ5）−から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ0〜4アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m2−から選択され、
Ｘは、いずれもＧ4置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）m3−、または−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）m3−から選択され、
Ｚ1は（ＣＲa）0〜1であり、
Ｚ2は、ＣＲb、ＮＲb、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｚ3は、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ4は、ＣＲc、ＮＲc、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）m4Ｒ9Ｒ10、または−ＣＮから選択され、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、いずれもＧ6置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１種以上からそれぞれ独立して選択され、
Ｑ1は、いずれも独立して選択されたＥ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ14）2、−ＰＯ（ＯＲ14）Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ14、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）m6Ｒ15、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6Ｒ14、−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、および−ＮＲ16Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ15の１種以上から選択され、
Ｅ1は、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ18）2、−ＰＯ（ＯＲ18）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＯＲ18、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）m7Ｒ19、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7Ｒ18、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、および−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ19置換基の１種以上から選択され、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または不飽和の３〜１２員環を形成し、ここで前記環はＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）m8から選択された追加のヘテロ原子を１種以上任意に含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｎ１、およびｎ２は、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００１７】
式Ｉのいくつかの側面において、本発明の化合物は、式Ｉｂ〜Ｉｉの１つから選択された式Ｉの亜属
【００１８】
【化４−１】
0006615752.tif 000005
【００１９】
【化４−２】
0006615752.tif 000006
【００２０】
【化４−３】
0006615752.tif 000007
【００２１】
（式中、
Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＳＣＲ5Ｒ6−、−ＣＲ5Ｒ6Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）m1−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）m1−、または−Ｓ（Ｏ）m1Ｎ（Ｒ5）−から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ0〜4アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m2−から選択され、
Ｘは、いずれもＧ4置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）m3−、または−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）m3−から選択され、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）m4Ｒ9Ｒ10、または−ＣＮから選択され、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、いずれもＧ6置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１種以上からそれぞれ独立して選択され、
Ｑ1は、いずれも独立して選択されたＥ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ14）2、−ＰＯ（ＯＲ14）Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ14、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）m6Ｒ15、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6Ｒ14、−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ16Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ15の１種以上から選択され、
Ｅ1は、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ18）2、−ＰＯ（ＯＲ18）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＯＲ18、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）m7Ｒ19、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7Ｒ18、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、および−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ19置換基の１種以上から選択され、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または不飽和の３〜１２員環を形成し、ここで前記環はＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）m8から選択された追加のヘテロ原子を１種以上任意に含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｎ１、およびｎ２は、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）
または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００２２】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ4〜8シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8アリール−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ4〜8ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−から選択される。
【００２３】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ4〜8シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8アリール−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ4〜8ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−から選択される。
【００２４】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）m1−から選択される。
【００２５】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ1〜2アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ2−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）m1−から選択される。
【００２６】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｌ2は、−Ｃ0〜2アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）−から選択される。
【００２７】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｘは、Ｃ4〜8シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8アリール−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ4〜8ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−から選択される。
【００２８】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）m3−から選択される。
【００２９】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、または−ＣＮから選択される。
【００３０】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜6ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−からそれぞれ独立して選択される。
【００３１】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１〜３種からそれぞれ独立して選択される。
【００３２】
式ＩおよびＩａ〜Ｉｉのいくつかの態様において、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１〜２種からそれぞれ独立して選択される。
【００３３】
いくつかの側面において、本発明は、１種以上の薬学的担体を伴ってまたは伴わずに配合された、式Ｉの化合物のいずれか１種の化合物または塩を含む薬学的組成物を含む。
【００３４】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介されるがん、慢性炎症、および自己免疫疾患の少なくとも１種を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００３５】
いくつかの側面において、本発明は、哺乳類におけるがん、慢性炎症、または自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００３６】
いくつかの側面において、本発明は、チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する方法であって、方法が式Ｉの化合物を含むチロシンキナーゼ阻害剤を患者に治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００３７】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫを不可逆的に阻害する方法であって、方法が式Ｉによる化合物を含むＢＴＫ阻害剤を患者に治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００３８】
ここで記載されている方法は、ここで記載されている１種以上のＢＴＫ阻害剤化合物を治療有効量含む組成物を、必要とする対象に投与することを含む。特定の理論に拘泥するものではないが、様々な造血細胞機能においてＢＴＫシグナル伝達が果たす多様な役割、たとえばＢ細胞受容体活性化は、低分子ＢＴＫ阻害剤が、たとえば自己免疫疾患、異種免疫病態または疾患、炎症性疾患、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性障害）、および血栓塞栓性障害を含む、造血系統の多くの細胞型によって影響を受けたまたはそれらに影響を及ぼす種々の疾患のリスクを低減するまたは種々の疾患を治療するのに有用であるということを示唆している。さらに、ここで記載されているＢＴＫ阻害剤化合物を使用して、阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ  ４８１残基を含む）を有することによってＢＴＫと相同性を共有する他のチロシンキナーゼの小サブセットを阻害することができる。したがって、ＢＴＫ以外のチロシンキナーゼのサブセットは、いくつかの健康状態における治療標的として有用であってもよい。
【００３９】
ここで記載されている方法を使用して、自己免疫疾患を治療することができる。その自己免疫疾患としては、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、（Ｉ型およびＩＩ型）糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
ここで記載されている方法を使用して、異種免疫病態または疾患を治療することができる。その異種免疫病態または疾患としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（たとえば、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、塵ダニ、またはゴキブリの貯卵嚢に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
ここで記載されている方法を使用して、炎症性疾患を治療することができる。その炎症性疾患としては、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
ここで記載されている方法を使用して、がん、たとえばＢ細胞増殖性障害を治療することができる。そのＢ細胞増殖性障害としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ球形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレ−ムマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
ここで記載されている方法を使用して、血栓塞栓性障害を治療することができる。その血栓塞栓性障害としては、心筋梗塞症、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞障害、肺血栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
造血器悪性腫瘍の治療を必要とする個体において造血器悪性腫瘍を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００４５】
造血器悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの態様において、造血器悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレ−ムマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット型高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの態様において、造血器悪性腫瘍は、急性または慢性骨髄性（myelogenous）（または骨髄性（myeloid））白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの態様において、造血器悪性腫瘍は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫、再発性または難治性のＣＬＬ；再発性または難治性のＳＬＬ；再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの態様において、造血器悪性腫瘍は高リスクと分類される造血器悪性腫瘍である。いくつかの態様において、造血器悪性腫瘍は高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。
【００４６】
Ｂ細胞性リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は血液の新生物であり、とりわけ非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を包含する。ＢＣＬＤは（リンパ腫の場合のように）リンパ組織または（白血病および骨髄腫の場合のように）骨髄のいずれかから起こり得るものであり、すべてリンパ球または白血球の制御不能な増殖を伴う。ＢＣＬＤ、たとえば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）には多くのサブタイプがある。ＢＣＬＤの疾患経過および治療は、ＢＣＬＤサブタイプに依存している。しかし、各サブタイプの範囲内でさえ、臨床症状、形態的外観、および治療に対する応答は均一でない。
【００４７】
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に主として存在する細胞の新生物性形質転換である。悪性リンパ腫はホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の２群である。両タイプのリンパ腫は細網内皮組織に浸潤する。しかし、それらは、新生物起始細胞、疾患の部位、全身症状の存在、および治療に対する応答が異なる（Freedman et al., “Non-Hodgkin's Lymphomas” Chapter 134, Cancer Medicine, （米国がん協会（American Cancer Society）の承認出版物）, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003）。
【００４８】
非ホジキンリンパ腫の治療を必要とする個体において非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００４９】
再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫の治療を必要とする個体において再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法がここでさらに開示されている。いくつかの態様において、非ホジキンリンパ腫は、再発性もしくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫、または再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫である。
【００５０】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は主にＢ細胞を起源とする悪性腫瘍の多様な一群である。ＮＨＬはリンパ系と関連するいずれの器官においても、たとえば脾臓、リンパ節または扁桃腺においても発症し得、いずれの年齢においても発生することがある。ＮＨＬはリンパ節肥大、発熱、および体重減少によって特徴づけられることが多い。ＮＨＬはＢ細胞またはＴ細胞ＮＨＬのいずれかとして分類される。骨髄または幹細胞移植後のリンパ増殖性障害と関係するリンパ腫は、通常Ｂ細胞ＮＨＬである。Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ分類スキームにおいて、ＮＨＬは、それらの自然経過によって低、中、および高悪性度カテゴリーに分けられた（“The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project,” Cancer 49 (1982):2112-2135を参照のこと）。低悪性度リンパ腫は無痛性であり、生存期間中央値が５〜１０年である（Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475）。化学療法は無痛性リンパ腫の大部分において寛解を誘導することができるが、治癒することはまれであり、大部分の患者が結局は再発し、さらなる治療を必要とする。中および高悪性度リンパ腫はより侵攻性の腫瘍であるが、化学療法で治癒する可能性がより高い。しかし、これらの患者の相当な割合が再発し、さらなる治療を必要とすることになる。
【００５１】
Ｂ細胞ＮＨＬのリストには、バーキットリンパ腫（たとえば、風土性バーキットリンパ腫および散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性小細胞および大細胞混合型リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞型（悪性度１）リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞および大細胞混合型（悪性度２）リンパ腫、濾胞性大細胞型（悪性度３）リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫−粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛髪様細胞白血病、ワルデンストレ−ムマクログロブリン血症、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。別の非ホジキンリンパ腫も本発明の範囲内であると考えられ、当業者に自明である。
【００５２】
ＤＬＣＢＬの治療を必要とする個体においてＤＬＣＢＬを治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００５３】
ここで使用されているように、「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、びまん性増殖パターンおよび高度〜中度の増殖指数を示す胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは全リンパ腫の約３０％に相当し、中心芽細胞性、免疫芽細胞性、Ｔ細胞／組織球リッチ、未分化および形質芽球性サブタイプを含むいくつかの形態的変異体を示していてもよい。遺伝子検査から、ＤＬＢＣＬには様々なサブタイプがあることがわかった。これらのサブタイプは様々な見通し（予後）および治療に対する応答を有するようである。ＤＬＢＣＬはいずれの年齢群にも影響を及ぼすことができるが、大部分はより高齢者（平均年齢は６０代半ばである）において発生する。
【００５４】
活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体において活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法であって、不可逆的ＢＴＫ阻害剤を個体に３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日（を含む）までの量投与することを含む方法が、ここで開示されている。ＡＢＣサブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、原形質分化時に阻止された後胚中心Ｂ細胞から生じると思われる。ＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は全ＤＬＢＣＬ診断結果の約３０％を占める。これは、ＤＬＢＣＬ分子サブタイプのうち最も治癒可能でないものと考えられ、したがってＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は他のタイプのＤＬＣＢＬの個体と比べて典型的には大幅に低下した生存率を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心マスター制御因子ＢＣＬ６の調節を解除する染色体転座および形質細胞分化に必要とされる転写抑制因子をコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と最もよく関連している。
【００５５】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの発生において特に関連したシグナル伝達経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるシグナル伝達経路である。ＮＦ−κＢファミリーには、ホモおよびヘテロ二量体を形成し、転写因子として機能して、種々の増殖、アポトーシス、炎症応答および免疫応答を媒介し、正常なＢ細胞発生および生存にとって重大である５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌおよびＲｅｌＢ）が含まれる。ＮＦ−κＢは、真核細胞によって細胞増殖および細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として広く使用されている。したがって、多くの様々なタイプのヒト腫瘍がＮＦ−κＢを誤制御してきた。すなわち、ＮＦ−κＢは常時活性がある。活性ＮＦ−κＢは、細胞を増殖させ続け、普通なら細胞がアポトーシスにより死滅するはずの条件から細胞を保護する遺伝子の発現をオンにする。
【００５６】
ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのＮＦ−κＢへの依存は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０およびＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）を含むＩｋＢキナーゼの上流にあるシグナル伝達経路によって決まる。ＣＢＭ経路との干渉は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達を消滅させ、アポトーシスを誘導する。ＮＦ−κＢ経路の構成的活性の分子機序は現在の研究の対象であるが、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのゲノムへの体細胞変化の中には明らかにこの経路を起動させるものもある。たとえば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞突然変異により、このシグナル伝達足場タンパク質は自発的にＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０とのタンパク質−タンパク質相互作用の核となることが可能になり、ＩＫＫ活性およびＮＦ−κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の構成的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１をもつＡＢＣ  ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ−κＢの活性化に関係付けられ、これはＢ細胞受容体サブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９Ｂの細胞質尾部内における突然変異を伴う。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における発癌活性化突然変異はＮＦ−κＢを活性化し、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の生存を持続させる際にＢ細胞受容体シグナル伝達と相乗作用を示す。さらに、ＮＦ−κＢ経路の負の制御因子Ａ２０における不活性化突然変異がＡＢＣ  ＤＬＢＣＬにおいてほぼ排他的に生ずる。
【００５７】
実際、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の複数の構成要素に影響を及ぼす遺伝子的変化がＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者の５０％超において最近確認された。これらの病変は構成的ＮＦ−κＢ活性化を助長し、それによってリンパ腫増殖に寄与する。これらは、ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０と一緒にＢＣＲシグナロソームを形成するリンパ球特異的細胞質足場タンパク質ＣＡＲＤ１１の突然変異を含む（症例の約１０％）。そのＢＣＲシグナロソームは、シグナルを抗原受容体からＮＦ−κＢ活性化の下流メディエーターまで中継する。はるかにより大きな割合の症例（約３０％）は、負のＮＦ−κＢ制御因子Ａ２０を不活性化する２対立遺伝子の遺伝子病変を有する。さらに、ＮＦ−κＢ標的遺伝子の高レベルの発現がＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍検体において認められた。たとえば、U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R. E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721;およびL. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586を参照のこと。
【００５８】
濾胞性リンパ腫の治療を必要とする個体において濾胞性リンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００５９】
ここで使用されているように、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が小結節または濾胞にクラスター化されている非ホジキンリンパ腫のいくつかのタイプのいずれかを指す。濾胞性という用語は、細胞がリンパ節において円形状パターンまたは小節状パターンで増殖する傾向があるので使用されている。このリンパ腫の人々の平均年齢は約６０である。
【００６０】
ＣＬＬまたはＳＬＬの治療を必要とする個体においてＣＬＬまたはＳＬＬを治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００６１】
慢性リンパ性白血病および小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、若干異なる徴候を示す同じ疾患であると一般的に考えられている。癌性細胞が集合する場所によって、ＣＬＬと呼ばれるか、それともＳＬＬと呼ばれるかが決定される。癌細胞がリンパ系（体内でみられる主に小管の系）のライマメ（lima bean）形の構造物であるリンパ節において主にみられるとき、ＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全リンパ腫の約５％〜１０％を占める。癌細胞の大部分が血流および骨髄中に存在するとき、ＣＬＬと呼ばれる。
【００６２】
ＣＬＬとＳＬＬの両方は増殖の遅い疾患であるが、はるかによくみられるＣＬＬは増殖がより遅い傾向がある。ＣＬＬおよびＳＬＬは同じように治療される。これらは通常、標準的治療では治癒可能でないと考えられているが、疾患の段階および増殖率に応じて、大部分の患者が１０年よりも長く生きる。時にはゆっくり時間をかけて、増殖が遅いこれらのリンパ腫は、侵攻性のより高いタイプのリンパ腫に形質転換していてもよい。
【００６３】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、最もよくみられるタイプの白血病である。米国では１００，７６０人がＣＬＬと共に生きており、またはＣＬＬから寛解状態にあると推定される。ＣＬＬと新たに診断された大部分（＞７５％）の人々の年齢は５０歳を超える。現在は、ＣＬＬ治療は、完全な治癒ではなく、疾患およびその症状を制御することに集中している。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移植によって治療される。症状は、時には外科的に（脾腫の脾摘除去）または放射線療法（腫大したリンパ節の「デバルキング」）によって治療される。ＣＬＬはたいていの場合ゆっくりと進行するが、一般に治癒不能であると考えられる。いくつかのＣＬＬは高リスクと分類されている。ここで使用されているように、「高リスクＣＬＬ」は、以下の１）１７ｐ１３−；２）１１ｑ２２−；３）未変異ＩｇＶＨ、加えてＺＡＰ−７０＋および／もしくはＣＤ３８＋；または４）トリソミー１２の少なくとも１つを特徴とするＣＬＬを意味する。
【００６４】
ＣＬＬ治療は典型的に、患者の臨床症状または血球数により、疾患が患者の生活の質に影響を及ぼし得る点に進行したことが示されたとき行われる。
【００６５】
小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）は上記のＣＬＬに非常に類似しており、Ｂ細胞のがんでもある。ＳＬＬにおいて、異常リンパ球は主にリンパ節に影響を及ぼす。しかし、ＣＬＬにおいて、異常細胞は主に血液および骨髄に影響を及ぼす。脾臓は、両方の病態において影響を受け得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例２５例のうち約１例を占める。それは、青年期から老年期のどの時期においても発生する恐れがあるが、５０歳未満の年齢ではまれである。ＳＬＬは無痛性リンパ腫と考えられる。これは、疾患が非常にゆっくりと進行することを意味し、患者は診断後長年にわたって生きる傾向がある。しかし、大部分の患者は進行した疾患と診断され、ＳＬＬは種々の化学療法薬によく応答するものの、一般に治癒不能であると考えられる。一部のがんには一方の性別または他方の性別においてより頻繁に発生する傾向があるが、ＳＬＬによる症例および死亡は男性および女性の両方で半々に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
【００６６】
ＳＬＬは無痛性であるが、持続的進行性を示す。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解の期間で放射線療法および／または化学療法に対する応答率が高いパターンである。これに続いて、何か月後または何年後かに回避不能な再発が起こる。再治療によって、応答が再び認められるが、疾患が再び再発することになる。これは、ＳＬＬの短期予後が極めてよいものの、ゆっくり時間をかけて、多数の患者が再発疾患の致命的な合併症を発症することを意味する。典型的にＣＬＬおよびＳＬＬと診断された個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を侵害しない最小限の副作用しかない、疾患の簡単で有効な治療が当技術分野において求められている。本発明は当技術分野におけるこの長期にわたる要求を満たすものである。
【００６７】
マントル細胞リンパ腫の治療を必要とする個体においてマントル細胞リンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００６８】
ここで使用されているように、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、正常な胚中心濾胞を取り囲むマントル帯内のＣＤ５陽性抗原ナイーブ前胚中心Ｂ細胞によるＢ細胞リンパ腫のサブタイプを指す。ＭＣＬ細胞は一般に、ＤＮＡ中のｔ（１１；１４）染色体転座によりサイクリンＤ１を過剰発現する。さらに具体的には、転座はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）において存在する。このタイプはリンパ腫の約５％でしかない。細胞は大きさが小型〜中型である。男性は最も頻繁に影響を受ける。患者の平均年齢は６０代の初めである。リンパ腫は通常、診断されたときにはリンパ節、骨髄、および極めて頻繁には脾臓を含んで広範囲に及んでいる。マントル細胞リンパ腫は急速に増殖するリンパ腫ではないが、治療するのが困難である。
【００６９】
いくつかの態様において、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を必要とする個体において辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００７０】
ここで使用されているように、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞マントル帯の外側のパッチ状領域である辺縁帯におけるリンパ組織を含む関連したＢ細胞新生物の一群を指す。辺縁帯リンパ腫はリンパ腫の約５％〜１０％を占める。これらのリンパ腫における細胞は顕微鏡下で小さく見える。辺縁帯リンパ腫には、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、および脾辺縁帯リンパ腫を含む主要な３つのタイプがある。
【００７１】
いくつかの態様において、ＭＡＬＴの治療を必要とする個体においてＭＡＬＴを治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を、治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００７２】
ここで使用されるように、「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は辺縁帯リンパ腫の節外性徴候を指す。大部分のＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度のリンパ腫であるが、少数は、初めのうちは中悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として現れるかまたは低悪性度の形から進化するかのどちらかである。ＭＡＬＴリンパ腫の大部分は胃において発生し、胃ＭＡＬＴリンパ腫のおよそ７０％はヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染を伴う。いくつかの細胞遺伝学的異常が同定され、最もよくみられるのがトリソミー３またはｔ（１１；１８）である。これらの他のＭＡＬＴリンパ腫の多くも、細菌またはウイルスによる感染症に関連付けられた。ＭＡＬＴリンパ腫患者の平均年齢は約６０歳である。
【００７３】
いくつかの態様において、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を必要とする個体において節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００７４】
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、主にリンパ節でみられる無痛性Ｂ細胞リンパ腫を指す。疾患はまれであり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。高齢患者において最もよく診断され、女性は男性より罹りやすい。疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯において起こるので辺縁帯リンパ腫と分類される。この疾患はリンパ節に局限されているため、節性とも分類される。
【００７５】
いくつかの態様において、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を必要とする個体において脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００７６】
「脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機関分類に組み入れられている特定の低悪性度小細胞型Ｂ細胞リンパ腫を指す。特有の特徴は、脾腫、絨毛形態を有する中等度のリンパ球増加、様々な器官、特に骨髄が関与する類洞内パターン、および相対的無痛期間である。芽球形態の増加および攻撃行動を伴う腫瘍進行が少数の患者において認められる。分子的および細胞遺伝学的研究は、おそらく標準化された診断基準が欠如していることによる種々雑多な結果を示した。
【００７７】
いくつかの態様において、バーキットリンパ腫の治療を必要とする個体においてバーキットリンパ腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００７８】
「バーキットリンパ腫」という用語は、一般的に子供に影響を及ぼすタイプの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を指す。それは、リンパ節以外の身体部位を始動させ、関与させることが多い高侵攻性タイプのＢ細胞リンパ腫である。バーキットリンパ腫は急速に増殖する性質にもかかわらず、現代の集中療法で治癒可能であることが多い。バーキットリンパ腫には大まかに２つのタイプ−散発性変種および風土性変種がある：風土性バーキットリンパ腫および散発性バーキットリンパ腫。
【００７９】
風土性バーキットリンパ腫は成人よりもはるかに多くの子供を関与させ、９５％の症例でエプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）感染に関連がある。それは最初は赤道アフリカで発生し、そこでは全小児がんの約半分がバーキットリンパ腫である。特徴としては、顎骨を関与させる可能性が高い。これは散発性バーキットリンパ腫ではまれなかなり目立つ特徴である。また、一般的に腹部も関与させる。
【００８０】
散発性バーキットリンパ腫は、欧州および南北アメリカを含めて、世界の他の地域に影響を及ぼすタイプのバーキットリンパ腫である。この場合も、それは主に子供における疾患である。エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）との関連は、ＥＢＶ感染の直接証拠が患者５例のうち１例において存在しているものの、風土性変種の場合ほど強くない。リンパ節の関与より、子供の９０％超において著しく影響を受けているのは腹部である。骨髄の関与は散発性変種の場合よりよくみられる。
【００８１】
いくつかの態様において、ワルデンストレ−ムマクログロブリン血症の治療を必要とする個体においてワルデンストレ−ムマクログロブリン血症を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００８２】
リンパ球形質細胞性リンパ腫とも呼ばれる「ワルデンストレ−ムマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプを関与させるがんである。それは、終末分化したＢリンパ球の無制御なクローン増殖を特徴とする。また、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作製するリンパ腫細胞も特徴とする。ＩｇＭ抗体は血液中を大量に循環し、血液の液体部分をシロップのように濃厚にする。これは、多くの器官への血流の低下を招く恐れがあり、それによって視覚の問題（両眼の後部における血管中の循環が不良のため）および脳内の不十分な血流によって引き起こされた神経学的問題（たとえば、頭痛、めまい、および錯乱）が引き起こされる恐れがある。他の症状としては、疲労および衰弱の感覚、ならびに出血しやすい傾向を挙げることができる。基礎にある病因が完全に理解されているとは限らないが、第６番染色体上の遺伝子座６ｐ２１．３を含むいくつかの危険因子が同定された。自己抗体が存在する自己免疫疾患の個人歴を有し、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、およびリケッチア症に関連した危険性が特に高い人々において、ＷＭを発症する危険性が２倍〜３倍増加する。
【００８３】
いくつかの態様において、骨髄腫の治療を必要とする個体において骨髄腫を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００８４】
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、またはカーラー病（Ｏｔｔｏ  Ｋａｈｌｅｒに因む）とも呼ばれる多発性骨髄腫は、形質細胞と呼ばれている白血球のがんである。Ｂ細胞の１タイプである形質細胞は、ヒトおよび他の脊椎動物において抗体の産生を担う免疫系の決定的な部分である。これらは骨髄において産生され、リンパ系を通って輸送される。
【００８５】
いくつかの態様において、白血病の治療を必要とする個体において白血病を治療するための方法であって、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉまたはＩＩａ〜ＩＩｄの構造を有する少なくとも１種の化合物を治療量含む組成物を個体に投与することを含む方法が、ここで開示されている。
【００８６】
白血病は、血液細胞、通常は白血球細胞（白血球）の異常増加を特徴とする、血液または骨髄のがんである。白血病は、広範な疾患をカバーする広義の用語である。第１に、その急性の形と慢性の形に分ける。（ｉ）急性白血病は、未熟血液細胞の急速な増加を特徴とする。この密集によって、骨髄は健常な血液細胞を産生することができなくなる。急性白血病においては、急速な進行、および悪性細胞の蓄積、次いで血流中への溢流、身体の他器官へ広がりのために即時治療が必要とされる。急性形態の白血病は、子供において最もよくみられる形態の白血病である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、やはり異常な白血球の過剰な増強によって区別される。典型的に進行には何か月かまたは何年かを要し、細胞は正常細胞よりはるかに高速で産生され、多くの異常な白血球が血液中に生じる。慢性白血病はたいてい高齢者において発生するが、理論上はいずれの年齢群においても発生し得る。さらに、疾患は血液細胞が影響を受ける種類によって細分される。この分割によって、白血病はリンパ芽球性またはリンパ球性白血病および骨髄性（myeloid）または骨髄性（myelogenous）白血病に分けられる。（ｉ）リンパ芽球性またはリンパ球性白血病では、感染に対抗する免疫系細胞であるリンパ球を普通は形成するようになるタイプの骨髄細胞において、がん化が起こる；（ｉｉ）骨髄性（myeloid）または骨髄性（myelogenous）白血病では、普通は赤血球、いくつかの他のタイプの白血球、および血小板を形成するようになるタイプの骨髄細胞において、がん化が起こる。
【００８７】
これらの主要なカテゴリー内には、サブカテゴリーがいくつかある。サブカテゴリーとしては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および毛髪様細胞白血病（ＨＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
上記の各病態の症状、診断検査、および予後検査は当技術分野において公知である。たとえば、Harrison's Principles of Internal Medicine（登録商標),” 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)、および“Revised European American Lymphoma” (REAL)分類体系（たとえば、National Cancer Instituteが管理しているウェブサイトを参照のこと）を参照のこと。
【００８９】
いくつかの動物モデルが、前述の疾患のいずれかを治療するためのＢＴＫ阻害剤化合物の一連の治療有効量を確立するのに有用である。
【００９０】
たとえば、自己免疫疾患を治療するためのＢＴＫ阻害剤化合物の投与を慢性関節リウマチのマウスモデルにおいて評価することができる。このモデルでは、抗コラーゲン抗体およびリポ多糖を投与することによって、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて関節炎を誘導する。Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837を参照のこと。
【００９１】
別の例では、たとえばPagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866に記載されているように、Ｂ細胞増殖性障害を治療するためのＢＴＫ阻害剤の投与を、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（たとえば、Ｒａｍｏｓ細胞）が免疫不全マウス（たとえば、「ヌード」マウス）に移植されている、たとえばヒトからマウスへの異種移植モデルにおいて検討することができる。
【００９２】
血栓塞栓性障害を治療するための動物モデルも公知である。
【００９３】
前述の疾患の１つに対する化合物の治療有効性は、１クールの治療時に最適化することができる。たとえば、治療される対象は、診断評価を受けて、病徴または病態の軽減とＢＴＫ阻害剤の所与の用量を投与することによって達成されたインビボＢＴＫ活性の阻害との相関関係を示すことができる。当技術分野において公知である細胞アッセイを使用して、インビボＢＴＫ活性をＢＴＫ阻害剤の存在下または非存在下で決定することができる。たとえば、活性化ＢＴＫはチロシン２２３（Ｙ２２３）およびチロシン５５１（Ｙ５５１）においてリン酸化されているので、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のホスホ特異的免疫細胞化学的染色を使用して、細胞の集団におけるＢＴＫの活性化を（たとえば、染色済み細胞対未染色細胞のＦＡＣＳ分析によって）検出または定量することができる。たとえば、Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226を参照のこと。したがって、対象に投与されるＢＴＫ阻害剤化合物の量は、対象の病状を治療するのに最適なＢＴＫ阻害レベルを維持するために必要に応じて増加または低減することができる。
【００９４】
ここで開示されている化合物はＢＴＫを不可逆的に阻害するものであり、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性またはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の病態または疾患を患っている哺乳類を治療するために使用してもよく、それらの病態または疾患としては、がん、自己免疫性および他の炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。ここで開示されている化合物は、ここで記載されている多種多様な疾患および病態において有効性を示した。
【００９５】
別の側面は、式Ｉ、Ｉａ−ＩｉもしくはＩＩａ−ＩＩｄの化合物またはその薬学的に許容される塩の、Ｔ細胞が顕著な役割を果たす慢性Ｂ細胞障害の治療に使用される医薬品を製造するための使用にある。
【００９６】
もう１つの側面において、式Ｉ、Ｉａ−ＩｉまたはＩＩａ−ＩＩｄの化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾患または病態の治療に使用される医薬品を製造するために使用される。これらとしては、慢性活動性Ｂ細胞受容体シグナル伝達によって生ずるＢ細胞リンパ腫の治療が挙げられるが、これに限定されない。
【００９７】
ここで使用されるＢＴＫによって媒介される障害またはＢＴＫによって媒介される病態は、Ｂ細胞、肥満細胞、骨髄細胞または破骨細胞が中心的な役割を果たす任意の病状または他の有害な病態を意味する。これらの疾患としては、免疫、自己免疫および炎症性疾患、アレルギー、感染症、骨吸収障害ならびに増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
式Ｉ、Ｉａ−ＩｉまたはＩＩａ−ＩＩｄの化合物を用いて治療するまたは予防することができる免疫、自己免疫および炎症性疾患としては、さらにリウマチ性疾患（たとえば、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、骨粗鬆症、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎）、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）、自己免疫性血液障害（たとえば、溶血性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少症、および好中球減少症）、および自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、宿主対移植片疾患、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデス、接触性皮膚炎、湿疹、皮膚の日焼け、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、炎症性疼痛、突発性スプルー、カヘキシー、サルコイドーシス、角結膜炎、中耳炎、歯周疾患、肺間質線維症、塵肺症、肺動脈弁閉鎖不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺、慢性炎症性肺疾患（たとえば、慢性閉塞性肺疾患）、および上下気道の他の炎症性または閉塞性疾患が挙げられる。
【００９９】
治療するまたは予防することができるアレルギーとしては、とりわけ食品、食品添加物、昆虫毒、塵ダニ、花粉、動物材料および接触アレルゲンに対するアレルギー、Ｉ型過敏症アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎が挙げられる。
【０１００】
治療するまたは予防することができる感染症としては、とりわけ敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、脳性マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス網膜炎、インフルエンザ、疱疹、重度の熱傷を伴う感染症の治療、感染症により引き起こされる筋肉痛、感染症に対して二次的なカヘキシー、および家畜家禽のウイルス感染症、たとえばレンチウイルス、ヤギ関節炎ウィルス、ビスナ・マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウィルスが挙げられる。
【０１０１】
式Ｉのいくつかの態様において、化合物は実質的に純粋な形の材料として存在する。
【０１０２】
式Ｉのいくつかの態様において、化合物はここにおける例のいずれか１種またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０３】
上記の各変数の定義はその任意のサブセットを含み、式Ｉの化合物はそのような変数または変数のサブセットの任意の組合せを含む。
【０１０４】
本発明は、化合物およびそれらの塩、それらの物理的形、化合物の調製、有用な中間体、ならびにそれらの薬学的組成物および配合物を含む。
【０１０５】
本発明の化合物および特許請求の範囲の「化合物」という用語は、文脈内において具体的に記載されていようとされまいと任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および任意の非晶形もしくは結晶形、または互変異性体を含む。
【０１０６】
本発明は化合物のすべての異性体を含む。化合物は１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体があり得る。化合物がたとえばケトまたはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性（「互変異性」）を生じ得る。単一化合物が１タイプを超える異性を示していてもよい。
【０１０７】
本発明は、１タイプを超える異性を示す化合物を含めて、具体的に示されているとは限らない場合でも任意の立体異性体、幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を個別にならびに混合物として含む。化合物または立体中心が明確な立体化学なしに記載されまたは図示されている場合、すべてのあり得る個々の異性体、立体配置、およびそれらの混合物を包含するように考えられるべきである。したがって、立体異性体の混合物を含む材料試料は、立体異性体のいずれかの記載または明確な立体化学なしの記載によって包含される。また、記載された化合物の任意のシス／トランス異性体または互変異性体も考慮される。式Ｉの化合物の互変異性体が存在するとき、本発明の式Ｉの化合物は、特段に具体的に記載されている場合を除いてはその任意の考えられ得る互変異性体および薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物を含む。
【発明の詳細な説明】
【０１０８】
式Ｉａ〜ＩｉおよびＩＩａ〜ＩＩｄの化合物を含む式Ｉの化合物、ならびにそのような化合物を含む組成物および配合物、ならびにそのような化合物を使用する方法および作製する方法がここで記載されている。これらの化合物は、ＢＴＫによって少なくとも一部調節される疾患または病態を治療する際に有用である。
【０１０９】
一態様において、式Ｉおよび上記の態様による化合物が提供され、式Ｉの化合物は式ＩＩａの化合物で表わされる
【０１１０】
【化５】
0006615752.tif 000008
【０１１１】
（式中、Ｒ1−Ｒ4、Ｇ2、Ｇ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、Ｙ、およびＺ1−Ｚ4は式Ｉの化合物について先に記載された通りであり、Ｂ1およびＢ2は独立して、Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6アリール、またはＣ6ヘテロアリールから選択される）。
【０１１２】
一態様において、式Ｉおよび上記の態様による化合物が提供され、式Ｉの化合物は式ＩＩｂの化合物で表わされる
【０１１３】
【化６】
0006615752.tif 000009
【０１１４】
（式中、Ｒ1−Ｒ4、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｙ、およびＺ1−Ｚ4は式Ｉの化合物について先に記載された通りであり、Ｚ5およびＺ6は、Ｃ（Ｒa）またはＮからそれぞれ独立して選択され、ＲaはアルキルまたはＨであり、ｎおよびｍは、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）。
【０１１５】
一態様において、式Ｉおよび上記の態様による化合物が提供され、式Ｉの化合物は式ＩＩｃの化合物で表わされる
【０１１６】
【化７】
0006615752.tif 000010
【０１１７】
（式中、Ｒ1−Ｒ4、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｌ2、およびＺ1−Ｚ4は式Ｉの化合物について先に記載された通りであり、Ｚ5およびＺ6は、ＣまたはＮからそれぞれ独立して選択され、ｎおよびｍは、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）。
【０１１８】
一態様において、式Ｉおよび上記の態様による化合物が提供され、式Ｉの化合物は式ＩＩｄの化合物で表わされ、
【０１１９】
【化８】
0006615752.tif 000011
【０１２０】
（式中、Ｒ1−Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、Ｇ2、Ｇ3、およびＺ1−Ｚ4は式Ｉの化合物について先に記載された通りであり、Ｚ5およびＺ6は、ＣまたはＮからそれぞれ独立して選択され、Ｂ1およびＢ2は独立して、Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6アリール、またはＣ6ヘテロアリールから選択され、ｎおよびｍは、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）。
【０１２１】
本発明は、ここで記載されている化合物、中間体、例および合成方法を含む。式Ｉの化合物は、ここで記載されている反応スキームに従って調製される。別段の示唆のない限り、スキーム中の置換基は上記のように定義される。
合成方法：
本発明の化合物はここで記載されている中間体、例、および合成方法を含む。ここで提供されている合成方法は、通常それぞれの合成スキームに先行される。中間体または例のための手順が類似の中間体または例のための類似の手順を指す場合、そのような言及はその類似の中間体または例のための手順、関連している合成スキーム、ならびに類似の中間体または例を合成するために利用された手順およびスキームを包含する。
【０１２２】
式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉおよびＩＩａ〜ｄの化合物は、有機化学の技術分野において公知である合成方法、または当業者によく知られた修飾および誘導体化と共に後述の方法で調製されていてもよい。ここで使用される出発物質は市販されており、または当技術分野において公知であるルーチンの方法［たとえば、標準参考書、たとえばCompendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience)；またはComprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-Interscience)で開示されている方法］で調製されていてもよい。好ましい方法としては、後述の方法が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２３】
以下の一連の合成経路のいずれかにおいて、当該分子のいずれかに存在する感受性または反応性基を保護することが必要でかつ／または望ましいことであってもよい。これは、通常の保護基、たとえばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999に記載されている保護基によって達成することができ、これらの文献は参照によりここに組み込まれる。
【０１２４】
式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉおよびＩＩａ〜ｄの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ここで後述される反応スキームに従い、当技術分野における通常の技能を利用して調製することができる。別段の示唆のない限り、スキーム中の置換基は上記のように定義される。生成物の単離および精製は標準手順で実施され、それらの標準手順は通常の技能の化学者に公知である。
【０１２５】
一般的または例示的な合成手順が記載されていると、当業者は適切な試薬を容易に決定することができ、示唆されていない場合は一般的または例示的な手順から推定することができる。一般的手順のなかには、化合物の一般的調製の例として記載されているものもある。当業者は、そのような手順を他の特定化合物の合成に容易に適応させることができる。一般的手順に示したまたは言及した構造中の無置換の位置の表示は便宜上のものであって、ここでどこか他に記載されている置換を妨げない。一般的手順中の基または図示されていないオプションの置換基のいずれかとして存在することができる特定の基については、特許請求の範囲および詳細な説明を含む、この文献の残りの説明を参照のこと。
【０１２６】
式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉおよびＩＩａ〜ｄの化合物を合成するための一般的手順を下記の一般スキームに示す。
一般スキーム：
【０１２７】
【化９】
0006615752.tif 000012
【０１２８】
式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉおよびＩＩａ〜ｄの化合物について先に定義された通りであり、ＬＧは適当な脱離基、たとえばトリフラート、メシラート、トシラート、ＨＡＴＵ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩに相当する。
【０１２９】
式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉおよびＩＩａ〜ｄの化合物の典型的な調製において、式（ａ）の化合物を鈴木カップリング条件下で適当なボロン酸と反応させた。適当な条件としては、式（ａ）の化合物を適当な塩基、たとえばＣｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3および適当なパラジウム触媒、たとえばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭで処理することが挙げられるが、これに限定されない。上記の合成で使用するのに適した溶媒としては、１，４−ジオキサン、水、ＤＭＥおよびそれらの混合物が挙げられる。混合物を窒素で６回脱気し、窒素雰囲気中で約１６時間還流して、式（ｂ）の化合物を得た。上記のプロセスを約５０℃〜約１５０℃の温度で実施した。好ましくは、反応を約１００℃で実施した。上記のプロセスを好ましくは大気圧でまたは約大気圧で実施したが、より高いまたはより低い圧力を望むなら使用してもよい。実質的に等モル量の反応物を好ましくは使用したが、より多いまたはより少ない量を望むなら使用してもよい。
【０１３０】
式（ｂ）の化合物を鈴木カップリング条件下で適当なボロン酸と反応させた。適当な条件としては、式（ｂ）の化合物を適当な塩基、たとえばＣｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3および適当なパラジウム触媒、たとえばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭまたはＰｄ（ＰＰｈ3）4で処理することが挙げられるが、これに限定されない。上記の合成で使用するのに適した溶媒としては、１，４−ジオキサン、水、ＤＭＥおよびそれらの混合物が挙げられる。混合物を窒素で６回脱気し、窒素雰囲気中で約５時間還流して、式（ｃ）の化合物を得た。上記のプロセスを約４０℃〜約１２０℃の温度で実施した。好ましくは、反応を約９０℃で実施した。上記のプロセスを好ましくは大気圧でまたは約大気圧で実施したが、より高いまたはより低い圧力を望むなら使用してもよい。実質的に等モル量の反応物を好ましくは使用したが、より多いまたはより少ない量を望むなら使用してもよい。
【０１３１】
式（ｃ）の化合物を水素雰囲気中、炭素担持パラジウムと反応させ、好ましくは混合物を水素で約６回脱気した。上記の合成で使用するのに適した溶媒としては、酢酸エチルおよびメタノールが挙げられる。上記のプロセスを約−１０℃〜約６０℃の温度または好ましくは周囲温度で実施して、式（ｄ）の化合物を得た。上記のプロセスを好ましくは大気圧でまたは約大気圧で実施したが、より高いまたはより低い圧力を望むなら使用してもよい。実質的に等モル量の反応物を好ましくは使用したが、より多いまたはより少ない量を望むなら使用してもよい。
【０１３２】
式（ｄ）の化合物を、適当な塩基を用いて適当な塩化アクリロイルと反応させた。適当な塩基としては、有機塩基、たとえばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡが挙げられる。上記のプロセスを約１０℃〜約周囲温度の温度または好ましくは０℃で実施して、式（ｄ）の化合物を得た。上記のプロセスを好ましくは大気圧でまたは約大気圧で実施したが、より高いまたはより低い圧力を望むなら使用してもよい。実質的に等モル量の反応物を好ましくは使用したが、より多いまたはより少ない量を望むなら使用してもよい。
【０１３３】
［実施例］
調製および中間体
【０１３４】
【化１０】
0006615752.tif 000013
【０１３５】
２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（３）。
【０１３６】
３−ニトロフェニルボロン酸２（５．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１９．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロニコチノニトリル１（５．５１ｇ、３３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（２．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで窒素雰囲気下１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２０：１から３：１ＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６ｇ、２１％）。
【０１３７】
２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ニコチンアミド（４）。
【０１３８】
２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル３（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびアセトアルドキシム（８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ＣｕＣｌ2（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、８４％）。MS (ESI): m/z = 277.9 [M+H]+.
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（６）。
【０１３９】
２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ニコチンアミド４（２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−イルボロン酸５（２０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで窒素雰囲気下１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を１５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、粗製物）。
【０１４０】
６−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（７）。
【０１４１】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド６（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を赤色油状物として得た（６１ｍｇ、６０％）。MS (ESI): m/z = 382.1 [M+H]+.
例１
６−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１４２】
【化１１】
0006615752.tif 000014
【０１４３】
６−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド７（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド８（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72-7.97 (m, 7H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.52(m, 3H), 7.24(t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.9-7.13(m, 4H), 6.45 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), MS (ESI, 方法A): m/z = 436.0 [M + H]+, tR=1.553分, HPLC: 97.5% (214nm), 98.0% (254nm).
【０１４４】
【化１２】
0006615752.tif 000015
【０１４５】
２，６−ジクロロニコチンアミド（２）。
【０１４６】
２，６−ジクロロニコチノニトリル１（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水中に注ぎ入れ、次いでアンモニア水でＰＨ＝８に調節した。沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を茶褐色固体として得た（１．４ｇ、７３％）。MS (ESI): m/z = 191.1 [M+H]+.
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（４）。
【０１４７】
２，６−ジクロロニコチンアミド２（６６８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．１４ｇ、７ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸３（７４９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（２８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで窒素雰囲気下１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２０：１から３：１石油エーテル／酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６１１ｍｇ、５３％）。MS (ESI): m/z = 325.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６）。
【０１４８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５（２３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド４（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を７０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３２ｍｇ、粗製物）。
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０１５０】
４−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート６（２３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を茶褐色固体として得た（２１５ｍｇ、２工程で６０％）。MS (ESI): m/z = 474.1 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（例２）（８）。
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７（２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、７１％）。MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+.
例３
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１５２】
【化１３】
0006615752.tif 000016
【０１５３】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド８（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド９（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１３ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.10- 7.01 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.03 (br, 2H), 1.80 (ddd, J = 25.5, 12.5, 4.2 Hz, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 428.0 [M + H]+, tR=1.480分 HPLC: 96.7% (214nm), 99.3% (254nm).
【０１５４】
【化１４】
0006615752.tif 000017
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）。
【０１５６】
２，６−ジクロロニコチノニトリル１（５１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート２（５５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を５：１から２：１ＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ、６２％）。MS (ESI): m/z = 345.1 [M+Na]+.
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（４）。
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３（６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）に、Ｈ2ＳＯ4（濃縮物、５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水中に注ぎ入れ、次いでアンモニア水でＰＨ＝８に調節した。沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た（４２０ｍｇ、９４％）。MS (ESI): m/z = 241.0 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（例４）（６）。
【０１５８】
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド４（４２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸５（３７４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を７０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、５８％）。MS (ESI): m/z = 375.0 [M+H]+.
例５
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１５９】
【化１５】
0006615752.tif 000018
【０１６０】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド６（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド７（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（２７ｍｇ、４０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.73 (s, 4H).MS (ESI, 方法A): m/z = 429.2 [M + H]+, tR=1.454分, HPLC: 97.5% (214nm), 98.0% (254nm).
【０１６１】
【化１６】
0006615752.tif 000019
【０１６２】
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（１）。
【０１６３】
上記手順と同様の手順を用いることにより、６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド１を合成して黄色固体を得た（６１１ｍｇ、５３％）。MS (ESI): m/z = 325.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３）。
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートにて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を合成し白色固体として得た（３００ｍｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 458.2 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４）。
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を合成し白色固体として得た（２４０ｍｇ、２工程で４５％）。MS (ESI): m/z = 460.1 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（５）。
【０１６６】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミドにて記載した手順同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として合成した（１９０ｍｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]+.
例６
６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１６７】
【化１７】
0006615752.tif 000020
【０１６８】
例３にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として合成した（１８ｍｇ、２９％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 2.34 (dtd, J = 30.9, 12.6, 8.0 Hz, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 414.2 [M + H]+, tR=1.421分 HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
【０１６９】
【化１８】
0006615752.tif 000021
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）。
【０１７１】
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド１（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルボロン酸２（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｋ2ＣＯ3（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を７０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 412.1 [M+H]+.
６−（４−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（４）。
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を茶褐色固体として得た（４２ｍｇ、９０％）。MS (ESI): m/z = 382.0 [M+H]+.
例７
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１７３】
【化１９】
0006615752.tif 000022
【０１７４】
６−（４−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド４（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド５（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（２．５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17-8.11 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.69- 7.60 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.47- 6.38 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 435.9 [M + H]+, tR=1.540分, HPLC: 97.5% (214nm), 98.7% (254nm).
【０１７５】
【化２０】
0006615752.tif 000023
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３）。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１（４９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、３ッ口フラスコ中−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド２（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加え、溶液をこの温度で更に３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（１．４ｇ、８５％）。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５）。
【０１７９】
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）４（５５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート３（６６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（３２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで８５℃に加熱し、窒素雰囲気下終夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を１００：１から２０：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（３３６ｍｇ、５４％）。
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７）。
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート５（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド６（２２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下終夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を１００：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、７１％）。MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８）。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート７（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を茶褐色固体として得た（２３０ｍｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 474.2 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）ニコチンアミド（９）。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート８（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、７１％）。MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+.
例８
６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１８４】
【化２１】
0006615752.tif 000024
【０１８５】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）ニコチンアミド９（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド１０（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（７ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75-5.60 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.89-4.55 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 3.24-3.06 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 2.13 (s, 1H), 1.87 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 428.0 [M + H]+, tR=1.526分, HPLC: 93.3% (214nm), 99.8% (254nm).
【０１８６】
【化２２】
0006615752.tif 000025
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３）。
【０１８８】
２，６−ジクロロニコチノニトリル１（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート２（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を２０：１から５：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４７０ｍｇ、７０％）。MS (ESI、方法A): m/z = 337.2 [M+H]+.
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロニコチンアミド（４）。
【０１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート３（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、Ｈ2ＳＯ4（濃縮物、５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水中に注ぎ入れ、次いでアンモニア水でＰＨ＝８に調節した。沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を白色固体として得た（３４０ｍｇ、９６％）。MS (ESI): m/z = 255.0 [M+H]+.
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（６）。
【０１９０】
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロニコチンアミド４（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸５（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を７０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、３１％）。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
例９
６−（４−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１９１】
【化２３】
0006615752.tif 000026
【０１９２】
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド６（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド７（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.08 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.47 (dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 443.2 [M + H]+, tR=1.434分, HPLC: 99.1% (214nm), 99.3% (254nm).
【０１９３】
【化２４】
0006615752.tif 000027
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３）。
【０１９５】
２、６−ジクロロニコチノニトリル１（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート２（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を２０：１から５：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６５ｍｇ、５７％）。MS (ESI、方法A): m/z = 345.1 [M+Na]+.
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロニコチンアミド（４）。
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート３（３５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、Ｈ2ＳＯ4（濃縮物、５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水中に注ぎ入れ、次いでアンモニア水でＰＨ＝８に調節した。沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を茶褐色固体として得た（１９２ｍｇ、７２％）。MS (ESI、方法A): m/z = 241.0 [M+H]+.
６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（６）。
【０１９７】
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロニコチンアミド４（１９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸５（１７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を７０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（９２ｍｇ、３１％）。MS (ESI): m/z = 375.2 [M+H]+.
例１０
６−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０１９８】
【化２５】
0006615752.tif 000028
【０１９９】
６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド６（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド７（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（５８ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 4H), 6.40-625 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.75-340 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 429.0 [M + H]+, tR=1.443分, HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
例１１
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２００】
【化２６】
0006615752.tif 000029
【０２０１】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２０２】
例１２
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２０３】
【化２７】
0006615752.tif 000030
【０２０４】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２０５】
例１３
１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２０６】
【化２８】
0006615752.tif 000031
【０２０７】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２０８】
例１４
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２０９】
【化２９】
0006615752.tif 000032
【０２１０】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２１１】
【化３０】
0006615752.tif 000033
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２）。
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート１（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）中溶液にＴｓＣｌ（２．６４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（３．２ｇ、８５％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 350.0 [M+Na]+.
エチル−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４）。
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート２（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ3（２．１２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、エチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残留物を３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．３９ｇ、９３％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 464.0 [M+H]+.
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５）。
【０２１５】
エチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート４（１．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６３０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿物を濾過し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１．２ｇ、９２％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 436.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６）。
【０２１６】
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸５（８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（１２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９５７ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（７００ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 435.0 [M+H]+.
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７）。
【０２１７】
３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート６（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 335.0 [M+H]+.
例１５
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２１８】
【化３１】
0006615752.tif 000034
【０２１９】
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド７（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（３１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ−Ｈ2Ｏ＝２０〜７０、０．１％ＦＡ）により精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 5H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.20-6.12 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 389.1 [M + H]+, tR = 1.374分 HPLC: 99.7% (214nm), 99.7% (254nm).
例１６
１−（４−アクリルアミドフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２２０】
【化３２】
0006615752.tif 000035
【０２２１】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２２２】
例１７
１−（３−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２２３】
【化３３】
0006615752.tif 000036
【０２２４】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２２５】
例１８
１−（３−アクリルアミドフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２２６】
【化３４】
0006615752.tif 000037
【０２２７】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２２８】
例１９
（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２２９】
【化３５】
0006615752.tif 000038
【０２３０】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２３１】
例２０
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２３２】
【化３６】
0006615752.tif 000039
【０２３３】
例３４のスキームならびに以下に記載した関連する実験手順およびデータを参照のこと。
【０２３４】
【化３７】
0006615752.tif 000040
【０２３５】
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（２）。
【０２３６】
２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（５０ｍＬ）中溶液に、ＰＣｌ5（２３．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１１５℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（６．２ｇ、９２％）。
【０２３７】
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（３）。
【０２３８】
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（６．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のアンモニア（１．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×８０ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４．５ｇ、８０％）。MS (ESI): m/z = 191.8 [M+H]+.
２−クロロ−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（４）。
【０２３９】
４−フェノキシフェニルボロン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで６０℃に加熱し、窒素雰囲気下３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１００：１ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（４１０ｍｇ、２４％）。MS (ESI): m/z = 325.9 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６）。
【０２４０】
２−クロロ−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド４（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５２１．６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート５（５８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで８５℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を８０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（４２０ｍｇ、７１％）。MS (ESI): m/z = 472.8 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート６（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を茶褐色固体として得た（９６ｍｇ）。MS (ESI): m/z = 474.8 [M+H]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８）。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７（９６ｍｇ、粗製物）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、２工程で８８％）。MS (ESI): m/z = 374.9 [M+H]+.
例２１
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２４３】
【化３８】
0006615752.tif 000041
【０２４４】
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド８（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（５６．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（２５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ、６３％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.89 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 2H). MS (ESI, 方法F): m/z = 428.8 [M + H]+, tR=1.407分, HPLC: 99.8% (214nm), 99.6% (254nm).
【０２４５】
【化３９】
0006615752.tif 000042
【０２４６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２）。
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート１（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中溶液に、３ッ口フラスコ中リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１６．２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を加え、溶液をこの温度で更に３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（４．２ｇ、４９％）。MS (ESI): m/z = 318.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３）。
【０２４８】
ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート２（４．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで８５℃に加熱し、窒素雰囲気下終夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を１００：１から２０：１石油エーテル／酢酸エチルから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（１．２ｇ、３１％）。MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５）。
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート３（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド４（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を７０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、６４％）。MS (ESI): m/z = 458.8 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）。
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート５（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を茶褐色固体として得た（８０ｍｇ、８８％）。MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（７）。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート６（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 360.8 [M+H]+.
例２２
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２５２】
【化４０】
0006615752.tif 000043
【０２５３】
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド７（７０ｍｇ、粗製物）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (ESI, 方法F): m/z = 414.8 [M + H]+, tR=1.382分, HPLC: 99.0% (214nm), 98.4% (254nm).
【０２５４】
【化４１】
0006615752.tif 000044
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３）。
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート１（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２７．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３５．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで８５℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８４ｍｇ、６０％）。MS (ESI): m/z = 458.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４）。
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート３（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を茶褐色固体として得た（８０ｍｇ、９５％）。MS (ESI): m/z = 459.8 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（５）。
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート４（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 359.9 [M+H]+.
例２３
６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２５９】
【化４２】
0006615752.tif 000045
【０２６０】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド５（７０ｍｇ、粗製物）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（２６．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１８ｍｇ、２工程で２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 4H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.41 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.65 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (ESI, 方法F): m/z = 413.8 [M + H]+, tR=1.393分, HPLC: 97.3% (214nm), 99.5% (254nm).
【０２６１】
【化４３】
0006615752.tif 000046
【０２６２】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（２）。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（３ｍＬ）中溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３ｍＬ）中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液によりＰＨ＝１０に塩基性化した。次いで溶液を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を８：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（１０ｍｇ、１３％）。MS (ESI): m/z = 356.1 [M+H]+.
例２４
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル
【０２６４】
【化４４】
0006615752.tif 000047
【０２６５】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル２（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（８．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（３．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１３ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.25-4.18 (m, 1H), 3.12 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H). MS (ESI, 方法F): m/z = 409.8 [M + H]+, tR=1.669分, HPLC: 98.7% (214nm), 98.8% (254nm).
【０２６６】
【化４５】
0006615752.tif 000048
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）。
【０２６８】
２，６−ジクロロニコチノニトリル１（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート２（１．０８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を５：１から２：１ＰＥ／ＥＡから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、４３％）。MS (ESI): m/z = 345.1 [M+Na]+.
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド（４）。
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、４０分間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水中に注ぎ入れ、次いでアンモニア水によりＰＨ＝８に調節した。沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た（５８０ｍｇ、９６％）。MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６）。
【０２７０】
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド４（５８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．３５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸５（６１９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４８０ｍｇ、５２％）。MS (ESI): m/z = 375.1 [M+H]+.
例２５
（Ｅ）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０２７１】
【化４６】
0006615752.tif 000049
【０２７２】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩７（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７２．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 10H), 2.76 (s, 6H). MS (ESI, 方法F): m/z = 485.9 [M + H]+, tR=1.249分, HPLC: 93.3% (214nm), 93.0% (254nm).
【０２７３】
【化４７】
0006615752.tif 000050
【０２７４】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３）。
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸２（２９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、５８％）。MS (ESI): m/z = 457.1 [M+H]+.
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩酸塩（４）。
【０２７６】
２０ｍＬの密封管中に、２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド３（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中溶液を仕込んだ。混合物を１１５℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を真空下に濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た（１２０ｍｇ、９５％）。MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+.
例２６
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
【０２７７】
【化４８】
0006615752.tif 000051
【０２７８】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩酸塩４（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65-6.55(m, 2H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.86-375 (m, 8H). MS (ESI, 方法F): m/z = 429.8 [M + H]+, tR=1.477分, HPLC: 93.5% (214nm), 93.0% (254nm).
【０２７９】
【化４９】
0006615752.tif 000052
【０２８０】
４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル（３）。
【０２８１】
４−ブロモフェノール１（０．５０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾニトリル２（０．２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．８０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、１１５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残留物を１００：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５９ｇ、７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 5.1, 4.7 Hz, 4H).
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（４）。
【０２８２】
４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル３（０．５９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１．０９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１５７ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ2で６回脱気し、次いで還流下１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残留物を５０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５５ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０２８３】
２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６）。
【０２８４】
２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム４８参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、３７％）。MS (ESI): m/z = 400.1 [M+H]+.
例２７
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０２８５】
【化５０】
0006615752.tif 000053
【０２８６】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、２３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 17.8, 9.3 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 454.1 [M + H]+, tR=1.685 (分). HPLC: 97.1% (214nm), 99.7% (254nm).
【０２８７】
【化５１】
0006615752.tif 000054
【０２８８】
１−ブロモ−４−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼン（３）。
【０２８９】
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン１（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール２（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３８１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．７９３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を、密封管中Ｎ2下１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト上で濾過した。濾液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空で濃縮し、２０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１７ｇ、４６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 3H).
２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）。
【０２９０】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色油状物として得た（１．０４ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.48-1.23 (m, 14H).
２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６）。
【０２９１】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．１５７ｇ、４１％）。MS (ESI): m/z = 381.1 [M+H]+.
例２８
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０２９２】
【化５２】
0006615752.tif 000055
【０２９３】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、３４％）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 8H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 6H). MS (ESI, 方法A): m/z = 435.2 [M + H]+, tR=1.800 (分). HPLC: 98.2% (214nm), 98.5% (254nm).
【０２９４】
【化５３】
0006615752.tif 000056
【０２９５】
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３）。
【０２９６】
２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム４８参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色固体として得た（０．２３８ｇ、５８％）。MS (ESI): m/z = 327.1 [M+H]+.
例２９
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ニコチンアミド
【０２９７】
【化５４】
0006615752.tif 000057
【０２９８】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 8H), 2.24 (s, 3H).MS (ESI, 方法A): m/z = 381.1 [M + H]+, tR=1.513 (分). HPLC: 95.9% (214nm), 98.7% (254nm).
【０２９９】
【化５５】
0006615752.tif 000058
【０３００】
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３）。
【０３０１】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．２６４ｇ、７２％）。MS (ESI): m/z = 331.1 [M+H]+.
例３０
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアミド
【０３０２】
【化５６】
0006615752.tif 000059
【０３０３】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, = 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 385.1 [M + H]+, tR=1.527 (分). HPLC: 99.6% (214nm), 99.7% (254nm).
【０３０４】
【化５７】
0006615752.tif 000060
【０３０５】
５−ブロモ−２−フェノキシピリジン（３）。
【０３０６】
４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（３．８５ｇ、８１％）。
【０３０７】
２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４）。
【０３０８】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（０．５３６ｇ、９０％）。
【０３０９】
６’−フェノキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド（６）。
【０３１０】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．１４ｇ、５５％）。MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+.
例３１
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６’−フェノキシ−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド
【０３１１】
【化５８】
0006615752.tif 000061
【０３１２】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m,  8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 430.1 [M + H]+, tR=1.620 (分). HPLC: 95.1% (214nm), 96.2% (254nm).
【０３１３】
【化５９】
0006615752.tif 000062
【０３１４】
２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン（３）。
【０３１５】
４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（２．８３ｇ、５７％）。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]+.
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン（４）。
【０３１６】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色固体として得た（０．８８２ｇ、７４％）。MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H]+.
６−（ピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド（６）。
【０３１７】
２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム４８参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．１９８ｇ、５３％）。MS (ESI): m/z = 376.0 [M+H]+.
例３２
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３１８】
【化６０】
0006615752.tif 000063
【０３１９】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 430.1 [M + H]+, tR=1.560 (分). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
【０３２０】
【化６１】
0006615752.tif 000064
【０３２１】
２−（４−クロロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３）。
【０３２２】
２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム４８参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．２３ｇ、７２％）。
【０３２３】
例３３
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド
【０３２４】
【化６２】
0006615752.tif 000065
【０３２５】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 371.0 [M + H]+, tR=1.645 (分). HPLC: 95.1% (214nm), 95.3% (254nm).
【０３２６】
【化６３】
0006615752.tif 000066
【０３２７】
エチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（２）。
【０３２８】
ジエチルカルボネート（１４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、４．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃に加熱し、次いで１−（４−フェノキシフェニル）エタノン１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を３０かけて滴下添加し、溶液を２０分間還流させた。室温に冷却した後、ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（５５ｍＬ／２７５ｍＬ）を加えた。トルエンを真空下に除去し、粗製の残留物を水（５００ｍＬ）で希釈した。次いで混合物をジクロロメタン（４×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を９：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（１１．５ｇ、７９％）。MS (ESI): m/z = 285.0 [M+H]+.
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）アクリレート（３）。
【０３２９】
エチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート２（９．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ−ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。得られた溶液を高真空で濃縮して、標題化合物（１２ｇ、１００％）を茶褐色濃厚油状物として得た。MS (ESI): m/z = 340.1 [M+H]+.
エチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４）。
【０３３０】
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）アクリレート３（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（８７５ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残留物を４：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（４．３ｇ、７８％）。MS (ESI): m/z = 309.0 [M+H]+.
エチル−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６ｃ）。
【０３３１】
Ｃｓ2ＣＯ3（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、エチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート４（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｃ（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、粗製の残留物を２０：１ＤＣＭ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７８０ｍｇ、１００％）を無色濃厚油状物として得た。MS (ESI): m/z = 478.1 [M+H]+.
以下の化合物：６ａ、６ｂ、６ｄ、６ｇ、６ｈを調製するために、同様の手順を使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（エトキシカルボニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ａ）、濃厚無色油状物、３４０ｍｇ、３６％。MS (ESI): m/z = 492.1 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（エトキシカルボニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｂ）、濃厚油状物、５５７ｍｇ、７１％。MS (ESI): m/z = 492.1 [M + H]+.
エチル−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６ｄ）、白色固体、１．７ｇ、６１％。MS (ESI): m/z = 464.1 [M + H]+. 
（Ｓ）−エチル−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６ｇ）、無色油状物、１．５ｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 478.1 [M + H]+.
（Ｒ）−エチル−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６ｈ）、黄色油状物、２ｇ、１００％。MS (ESI): m/z = 478.1 [M + H]+.
エチル１−（４−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６ｅ）。エチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート４（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン５ｅ（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１３０℃に加熱し、３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗製の残留物を４：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２９０ｍｇ、６８％）。MS (ESI): m/z = 430.1 [M+H]+.
６ｆの化合物を調製するために、同様の手順を使用した：
エチル１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６ｆ）、黄色固体、２９０ｍｇ、４０％。MS (ESI): m/z = 430.1 [M+H]+.
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｃ）。
【０３３２】
エチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート６ｃ（３９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。次いで溶液に１Ｎ  ＨＣｌ／Ｈ2Ｏを加えてｐＨ＝４〜５にし、濃縮して、標題化合物（６９０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これはＬｉＣｌ塩を含んでいた。MS (ESI): m/z = 450.1 [M+H]+.
以下の化合物：７ａ、７ｂ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈを調製するために、同様の手順を使用した。
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ａ）、白色固体、３１０ｍｇ、１００％。MS (ESI): m/z = 464.1 [M + H]+.
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｂ）、黄色固体、５２５ｍｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 464.1 [M + H]+.
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｄ）、黄色固体、３００ｍｇ、８０％。MS (ESI): m/z = 436.1 [M + H]+.
１−（４−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｅ）、白色固体、２８０ｍｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 402.1 [M + H]+.
１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｆ）、黄色油状物、２６０ｍｇ、１００％。MS (ESI): m/z = 402.1 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｇ）、黄色泡、１．２ｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 450.1 [M + H]+.
（Ｒ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｈ）、黄色油状物、１．２ｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 450.1 [M + H]+.
Ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ）。１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸７ｃ（６３０ｍｇ、粗製物、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、得られた溶液をＮＨ3ガスで１０分間吹き込んだ。室温で１時間撹拌した後、溶液を高真空下に濃縮し、粗製の残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して残留物を得、これを１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、３３％）を無色泡状物として得た。MS (ESI): m/z = 471.2 [M+Na]+.
以下の化合物：８ａ、８ｂ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈを調製するために、同様の手順を使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ａ）、無色油状物、３１０ｍｇ、１００％。MS (ESI): m/z = 463.1 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｂ）、黄色固体、３２０ｍｇ、６３％。MS (ESI): m/z = 463.1 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８ｄ）、黄色固体、３００ｍｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 435.1 [M + H]+.
１−（４−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８ｅ）、黄色固体、２３０ｍｇ、９９％。MS (ESI): m/z = 401.1 [M + H]+.
１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８ｆ）、黄色固体、２６０ｍｇ、１００％。MS (ESI): m/z = 401.0 [M + H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｇ）、白色固体、１．２ｇ、１００％。MS (ESI): m/z = 449.0 [M + H]+.
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｈ）、白色固体、９６０ｍｇ、８０％。MS (ESI): m/z = 449.0 [M + H]+.
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート８ｃ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、得られた溶液を高真空下に濃縮し、粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８６ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 349.1 [M + H]+, tR= 1.242分 HPLC: 99.3% (214nm), 99.5% (254nm).
以下の化合物：９ａ、９ｂ、９ｄ、９ｇ、９ｅおよび９ｆを調製するために、同様の手順を使用した。
【０３３３】
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９ａ）、白色固体、２４０ｍｇ、９９％。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 4H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.39-2.02 (m, 3H), 2.01-1.84 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 363.2 [M + H]+, tR= 1.255分. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９ｂ）、薄黄色固体、３．１ｍｇ、４０％。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.29-3.17(m, 2H), 2.42-2.23 (m, 4H). MS (ESI, 方法A): m/z = 363.0 [M + H]+, tR= 1.288分. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１４）（９ｄ）、黄色固体、３００ｍｇ、１００％。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20-8.14 (m, 1H), 7.82-7.66 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.18-7.11(m, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 4H). MS (ESI, 方法A): m/z = 335.1 [M + H]+, tR= 1.235-1.255分. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
（Ｓ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９ｇ）、白色固体、９０ｍｇ、８３％。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 4H), 5.38-5.25 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 349.1 [M + H]+, tR= 1.219分. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９ｈ）、黄色油状物、１００ｍｇ、１００％。MS (ESI, 方法A): m/z = 349.1 [M + H]+.
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９ｅ）。
【０３３４】
１−（４−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド８ｅ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、続いて亜鉛末（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、次いで得られた溶液を周囲温度で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 371.1 [M + H]+, tR= 1.468分 HPLC: 97.8% (214nm), 98.0% (254nm).
化合物８ｆを調製するために、同様の手順を使用した。
【０３３５】
１−（３−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８ｆ）、白色固体、１０５ｍｇ、４７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.28-7.03 (m, 8H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 371.1 [M + H]+, tR= 1.507分 HPLC: 96.9% (214nm), 98.2% (254nm).
１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１３）（１０ｃ）。
【０３３６】
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９ｃ（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、アクリロイルクロリド（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１時間撹拌し、得られたものを濃縮し、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１７ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 15.9, 4.0 Hz, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.21-3.65 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 403.1 [M + H]+, tR= 1.414分 HPLC: 95.3% (214nm), 95.3% (254nm).
以下の化合物：１０ａ、１０ｂ、１０ｄ、１０ｅ、１０ｆ、１０ｇおよび１０ｈを調製するために、同様の手順を使用した。
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１１）（１０ａ）。白色固体、３９ｍｇ、２３％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 4H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.3-6.12 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 25.5, 10.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.5 Hz, 0.5 H), 4.45-4.17 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.3 Hz, 0.5 H), 3.85-3.73 (m, 0.5 H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 0.5 H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 417.2 [M + H]+, tR= 1.468分. HPLC: 97.7% (214nm), 98.7% (254nm).
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１２）（１０ｂ）。白色固体、４．７ｍｇ、２０．８％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 4H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 417.1 [M + H]+, tR=1.421分. HPLC: 97.5% (214nm), 97.8% (254nm).
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｄ）。白色固体、１９ｍｇ、１８％。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 4H), 6.46-6.22 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.83-4.65 (m, 2H), 4.62-4.41 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 389.1 [M + H]+, tR=1.388-1.401分. HPLC: 95.1% (214nm), 96.1% (254nm).
１−（４−アクリルアミドフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１６）（１０ｅ）。白色固体、５２ｍｇ、４６％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 6H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.52-6.37 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 425.2 [M + H]+, tR=1.521分. HPLC: 97.3% (214nm), 97.0% (254nm).
１−（３−アクリルアミドフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１８）（１０ｆ）。白色固体、２４ｍｇ、２４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.20-7.13(m, 4H), 6.53-6.38(m, 2H), 5.83 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 425.1 [M + H]+, tR=1.547 (min). HPLC: 97.6% (214nm), 98.6% (254nm).
（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例２０）（１０ｇ）。灰色固体、１２０ｍｇ、２７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.10-6.96 (m, 4H), 6.75-6.55 (m, 1H), 6.32 (ddd, J = 16.8, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 4.05-3.67 (m, 3H), 2.64-2.43 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 403.2 [M + H]+, tR= 1.421分. HPLC: 99.0% (214nm), 99.0% (254nm).
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１９）（１０ｈ）。白色固体、２０ｍｇ、６％。1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-6.92 (m, 5H), 6.71-6.56 (m, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.02-3.65 (m, 3H), 2.62-2.45 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 403.1 [M + H]+, tR= 1.409分. HPLC: 95.0% (214nm), 97.0% (254nm).
【０３３７】
【化６４】
0006615752.tif 000067
【０３３８】
例３４
１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３３９】
【化６５】
0006615752.tif 000068
【０３４０】
４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸１１（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９ｃ（スキーム２３）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を高真空下に濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して残留物を得、これを１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（２６ｍｇ、３７％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 4H), 6.88-6.66 (m, 2H), 5.22-5.02 (m, 1H), 4.24-4.06 (m, 1H), 4.05-3.76 (m, 4.5H), 3.76-3.61 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.66-2.39 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 459.8 [M + H]+, tR= 1.244分 HPLC: 97.5% (214nm), 98.2% (254nm).
【０３４１】
【化６６】
0006615752.tif 000069
【０３４２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２）。
【０３４３】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１０．２ｇ、８０％）。
【０３４４】
２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）。
【０３４５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール２（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸３（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２．７５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を真空で濃縮し、残留物を２０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．４５ｇ、３２％）を白色固体として得た。
【０３４６】
２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６）。
【０３４７】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ、４１％）。MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]+.
例３５
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３４８】
【化６７】
0006615752.tif 000070
【０３４９】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.93-6.75 (m, 5H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.84 -3.72 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 447.1 [M + H]+, tR=1.746 (分). HPLC: 95.9% (214nm), 96.4% (254nm).
【０３５０】
【化６８】
0006615752.tif 000071
【０３５１】
４−ブロモ−２−フルオロ−１−フェノキシベンゼン（３）。
【０３５２】
２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランにて記載した手順（スキーム２５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（１．５ｇ、２１％）。MS (ESI): m/z = 267.1 [M+H]+.
２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５）。
【０３５３】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（１．０４ｇ、７３％）。
【０３５４】
２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（７）。
【０３５５】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．１９４ｇ、４９％）。MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]+.
例３６
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０３５６】
【化６９】
0006615752.tif 000072
【０３５７】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (m, 2H), 7.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95-6.81 (m, 2H), 6.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 447.1 [M + H]+, tR=1.753 (分). HPLC: 98.6% (214nm), 98.4% (254nm).
【０３５８】
【化７０】
0006615752.tif 000073
【０３５９】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３）。
【０３６０】
２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランにて記載した手順（スキーム２５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．４５ｇ、３２％）。
【０３６１】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（５）。
【０３６２】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た（０．１８ｇ、４１％）。
【０３６３】
例３７
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３６４】
【化７１】
0006615752.tif 000074
【０３６５】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 447.0 [M + H]+, tR=1.739 (分). HPLC: 99.8% (214nm), 100% (254nm).
【０３６６】
【化７２】
0006615752.tif 000075
【０３６７】
１−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（３）。
【０３６８】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン１（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール２（９．５４ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）から再結晶化して、標題化合物を薄黄色固体として得た（１４．６ｇ、８８％）。
【０３６９】
４−（２−フルオロフェノキシ）ベンゼンアミン（４）。
【０３７０】
１−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン３（１６．２ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（１９．４ｇ、３４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで得られた混合物を７０℃に３．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１３．６ｇ、９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.99 (brs, 2H).
１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（５）。
【０３７１】
４−（２−フルオロフェノキシ）ベンゼンアミン４（７．９４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｉ2（２９．０ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物を５５℃に加熱し、次いで亜硝酸アミル（１１．６ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃に３．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．１２ｇ、５１％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78-7.63 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 3H), 6.87-6.74 (m, 2H).
２−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７）。
【０３７２】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルにて記載した手順（スキーム１６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．４０ｇ、１３％）。
【０３７３】
２−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（９）。
【０３７４】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１６ｇ、３１％）。MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]+.
例３８
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３７５】
【化７３】
0006615752.tif 000076
【０３７６】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 447.1 [M + H]+, tR=1.723 (分). HPLC: 98.6% (214nm), 98.8% (254nm).
【０３７７】
【化７４】
0006615752.tif 000077
【０３７８】
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２）。
【０３７９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールにて記載した手順（スキーム２５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４．１ｇ、６６％）。MS (ESI): m/z = 239.2 [M+H]+.
２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）。
【０３８０】
２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランにて記載した手順（スキーム２５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（２．１ｇ、３９％）。
【０３８１】
２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６）。
【０３８２】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色固体として得た（０．１０５ｇ、２１％）。MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]+.
例３９
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド
【０３８３】
【化７５】
0006615752.tif 000078
【０３８４】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ、６５％）。1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 447.0 [M + H]+, tR=1.770 (分). HPLC: 96.5% (214nm), 96.9% (254nm).
【０３８５】
【化７６】
0006615752.tif 000079
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０３８７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸１（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（３．３０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、イソブチルカルボノクロリデート（３．２７ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。ＮＨ3−Ｈ2Ｏを加え、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×２０ｍＬ）および飽和クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（３．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 173.0 [M-55]+.
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（３）。
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート２（２．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ2雰囲気でローソン試薬（２．１３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを４：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+.
エチル−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（５）。
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート３（６０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート４（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を４０：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、３４％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 509.3 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（６）。
【０３９０】
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート５（１２０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（５ｍＬ）で希釈し、溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ＝４に酸性化した。残留物を酢酸エチル（ＥＡ）（３×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥し、濃縮して、粗製の化合物（１１０ｍｇ、１００％）を薄赤色液体として得た。MS (ESI): m/z = 481.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０３９１】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸６（１１０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、ＮＨ3で２０分間吹き込み、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３：２ＰＥ／ＥＡを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 480.1 [M+H]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（８）。
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を水（２×１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６０ｍｇ、７６％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 380.0 [M+H]+.
例４０
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０３９３】
【化７７】
0006615752.tif 000080
【０３９４】
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド８（６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド９（３２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを１７：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（３３ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H),7.70 (brs, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 0.5H), 4.15-4.04 (m, 0.5H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1.5H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 433.8 [M + H]+, tR=1.488分 HPLC: 99.1% (214 nm), 99.2% (254 nm).
【０３９５】
【化７８】
0006615752.tif 000081
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０３９７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸１（５ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（４．６９ｇ，４６．４６ｍｍｏｌ）、イソブチルカルボノクロリデート（３．８ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。ＮＨ3−Ｈ2Ｏを加え、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）および飽和クエン酸（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．３９ｇ、４９％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 159.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（３）。
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート２（０．７６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ2雰囲気でローソン試薬（０．７１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを６：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、２８％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 175.2 [M+H]+.
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（５）。
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート３（３６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート４（２３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３０：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、２０％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（６）。
【０４００】
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（５ｍＬ）で希釈し、溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ＝４に酸性化した。残留物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥し、蒸発させて、粗製の化合物（９５ｍｇ、１００％）を赤色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 411.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０４０１】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸６（９５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、ＮＨ3で２０分間吹き込み、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２：１ＰＥ／ＥＡを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 466.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８）。
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート７（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を水（２×１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６５ｍｇ、１００％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 366.1 [M+H]+.
例４１
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０４０３】
【化７９】
0006615752.tif 000082
【０４０４】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート８（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド９（２０．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを１：１ＰＥ／ＥＡを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（２２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H),7.70 (brs, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 0.5H), 3.99-3.95 (m, 0.5H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1.5H), 3.50-3.47 (m, 0.5H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 0.5H), 2.18-2.13 (m, 0.5H). MS (ESI, 方法A): m/z = 419.8 [M + H]+, tR=1.429分 HPLC: 97.2% (214 nm), 97.5% (254 nm).
【０４０５】
【化８０】
0006615752.tif 000083
【０４０６】
エチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（２）。
【０４０７】
ジエチルカルボネート（１４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に、１−（４−フェノキシフェニル）エタノン１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を２０分間滴下添加した。得られた混合物を４０分間還流させた。これを室温に冷却した時点で、これをＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ／３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（７．５ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 285.1 [M+H]+.
エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（３）。
【０４０８】
エチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート２（６．５５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物に、Ｎ2下０℃でＢｒ2（３．６９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発相を減圧下に除去した。これにより粗製の標題化合物（９．５ｇ、重量超過）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 363.0/365.0 [M+H]+.
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（４）。
【０４０９】
エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート３（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発相を減圧下に除去した。残留物を３：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（１．１５ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 412.1 [M+H-Boc]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート（５）。
【０４１０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート４（１．１５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮＨ4（０．８６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。揮発相を減圧下に除去した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより粗製の標題化合物（０．８５ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]+.
エチル−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキシレート（６）。
【０４１１】
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３７参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．３５ｇ、３３％、２工程）。MS (ESI): m/z = 437.0 [M+H-56]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸（７）。
【０４１２】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（３５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 465.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８）。
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム２３参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 408.0 [M+H-56]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（９）。
【０４１４】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 364.1 [M+H]+.
例４２
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド
【０４１５】
【化８１】
0006615752.tif 000084
【０４１６】
例４３にて以下に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、４５％、４工程）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 418.1 [M + H]+, tR=1.488分 HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).
【０４１７】
【化８２】
0006615752.tif 000085
【０４１８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２）。
【０４１９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートにて記載した手順（スキーム３２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１．１ｇ、８０％）。MS (ESI): m/z = 441.8 [M+H-56]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート（３）。
【０４２０】
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．８０ｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 420.1 [M+H+41]+.
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキシレート（４）。
【０４２１】
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３７参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．３５ｇ、３３％、２工程）。MS (ESI): m/z = 423.1 [M+H-56]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸（５）。
【０４２２】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（３５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 395.0 [M+H-56]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６）。
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム２３参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H-56]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（７）。
【０４２４】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 350.1 [M+H]+.
例４３
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド
【０４２５】
【化８３】
0006615752.tif 000086
【０４２６】
例１５にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、３４％、４工程）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 0.5H), 3.53-3.45 (m, 0.5H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H). MS (ESI, 方法A): m/z = 404.1 [M + H]+, tR=1.542分 HPLC: 98% (214nm), 98% (254nm).
【０４２７】
【化８４】
0006615752.tif 000087
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．３５ｇ、３０％）。MS (ESI): m/z = 440.7 [M-55]+.
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（３）。
【０４３０】
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．１２ｇ、６１％）。MS (ESI): m/z = 494.7 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（４）。
【０４３１】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（１１０ｍｇ、９７％）。MS (ESI): m/z = 488.7 [M+Na]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５）。
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム４２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（９５ｍｇ、８７％）。MS (ESI): m/z = 487.7 [M+Na]+.
５−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（６）。
【０４３３】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（９０ｍｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 365.8 [M+H]+.
例４４
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０４３４】
【化８５】
0006615752.tif 000088
【０４３５】
例３にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、３０％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H),  7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.64 (ddd, J = 16.9, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.19-4.05 (m, 0.5H), 4.03-3.82 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 0.5H), 2.61-2.23 (m, 2H). MS (ESI, 方法F): m/z = 419.7 [M + H]+, tR=1.487分 HPLC: 99.3% (214nm), 98.7% (254nm).
【０４３６】
【化８６】
0006615752.tif 000089
【０４３７】
（Ｅ）−エチル２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（２）。
【０４３８】
エチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート１（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＮＯ2（０．３６４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。終了後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．１ｇ、１００％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 313.8 [M+H]+.
エチル２−アミノ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート塩酸塩（３）。
【０４３９】
（Ｅ）−エチル２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート２（６ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３３％、２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．５％ＴＦＡを含む）１０：９０から６０：４０で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．５ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 299.9 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）。
【０４４０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．４１５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および５滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、粗製の混合物を得た。エチル２−アミノ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート塩酸塩３（０．７３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．６６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および上記混合物のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを１：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１６ｇ、１４％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 454.7 [M-55]+.
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（５）。
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート４（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（０．１２７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2で３回脱気し、次いで加熱還流し、２時間撹拌した。終了した時点で、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを２：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９０ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 508.8 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（６）。
【０４４２】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、９４％）。MS (ESI): m/z = 480.8 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム４２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（４０ｍｇ、５０％）。MS (ESI): m/z = 479.7 [M+H]+.
５−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８）。
【０４４４】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（３５ｍｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 379.8 [M+H]+.
例４５
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０４４５】
【化８７】
0006615752.tif 000090
【０４４６】
例３にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、２７％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 23.2, 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.00 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.72 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 0.5H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 1.5H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 1H). MS (ESI, 方法F): m/z = 433.8 [M + H]+, tR=1.557分 HPLC: 96.7% (214nm), 98.0% (254nm).
【０４４７】
【化８８】
0006615752.tif 000091
【０４４８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２）。
【０４４９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートにて記載した手順（スキーム３２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．８５ｇ、６０％）。MS (ESI): m/z = 456.1 [M+H-56]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート（３）。
【０４５０】
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．８０ｇ、粗製物）。MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+.
エチル−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキシレート（４）。
【０４５１】
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３７参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．８５ｇ、６８％、２工程）。MS (ESI): m/z = 437.2 [M+H-56]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸（５）。
【０４５２】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．８ｇ、９９％）。MS (ESI): m/z = 409.1 [M+H-56]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６）。
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム２３参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（３９０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 408.0 [M+H-56]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（７）。
【０４５４】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 364.1 [M+H]+.
例４６
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド
【０４５５】
【化８９】
0006615752.tif 000092
【０４５６】
例１５にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、３４％、３工程）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.674 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 418.1 [M + H]+, tR=1.489分 HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).
【０４５７】
【化９０】
0006615752.tif 000093
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（３）。
【０４５９】
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン２（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで混合物を５５℃で１時間加熱した。混合物を真空下に濃縮して、容量を約半量にした。残った反応混合物に、アンモニアのメタノール中２Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加え、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．７ｇ、６９％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（５）。
【０４６０】
エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート４（３６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート３（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を除去し、残留物を４０：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２１４ｍｇ、５２％）を茶褐色固体として得た。MS (ESI): m/z = 410.1 [M+H]+.
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（６）。
【０４６１】
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート５の化合物（２１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、周囲温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、７３％）を茶褐色固体として得た。MS (ESI): m/z = 510.1 [M+H]+.
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（７）。
【０４６２】
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート６（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度で水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を除去し、残留物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７３ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 482.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メチルカルバモイル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８）。
【０４６３】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸７（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１：５ＥＡ／ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１５ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 495.2 [M+H]+.
Ｎ−メチル−４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（９）。
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メチルカルバモイル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート８（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１７ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【０４６５】
例４７
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０４６６】
【化９１】
0006615752.tif 000094
【０４６７】
Ｎ−メチル−４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド９（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド１０（０．２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を５０：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 48.5 Hz, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS (ESI, 方法A): m/z = 449.1 [M + H]+, tR=1.528分 HPLC: 96.9% (214nm), 96.9% (254nm).
【０４６８】
【化９２】
0006615752.tif 000095
【０４６９】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０４７０】
一般スキームおよび例１５にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．３５ｇ、３０％）。MS (ESI): m/z = 440.7 [M-55]+.
エチル−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３）。
【０４７１】
Ｐｈ3Ｐ（１５９ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｉ2（１５３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ2で３回脱気し、周囲温度で２時間撹拌した。ＴＥＡ（１２２ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート２（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを１：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１１ｇ、７６％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 422.8 [M-55]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（４）。
【０４７２】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（１１０ｍｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 394.8 [M-55]+
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５）。
【０４７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム４２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（９５ｍｇ、９２％）。MS (ESI): m/z = 393.8 [M-55]+.
５−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピロリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（６）。
【０４７４】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、９２％）。MS (ESI): m/z = 349.9 [M+H]+.
例４８
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【０４７５】
【化９３】
0006615752.tif 000096
【０４７６】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た（５０ｍｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27-8.22 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.16 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.97-3.92 (m, 0.5H), 3.90-3.59 (m, 3.5H), 3.53-3.45 (m, 0.5H), 2.45-2.21 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 404.1 [M + H]+, tR=1.484分 HPLC: 99.5% (214nm), 99.3% (254nm)
【０４７７】
【化９４】
0006615752.tif 000097
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０４７９】
一般スキームおよび例１５にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（０．１８ｇ、１６％）。MS (ESI): m/z = 454.8 [M-55]+
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（３）。
【０４８０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３０参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（０．１２ｇ、６７％）。MS (ESI): m/z = 508.8 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（４）。
【０４８１】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 480.8 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）。
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３０参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、８８％）。MS (ESI): m/z = 479.8 [M+H]+.
５−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（６）。
【０４８３】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、９２％）。MS (ESI): m/z = 379.8 [M+H]+.
例４９
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０４８４】
【化９５】
0006615752.tif 000098
【０４８５】
例５１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.88 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 434.0 [M + H]+, tR=1.606分 HPLC: 95.0% (214nm), 96.6% (254nm)
【０４８６】
【化９６】
0006615752.tif 000099
【０４８７】
例５０
１−（１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４８８】
【化９７】
0006615752.tif 000100
【０４８９】
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド７（例１５のスキーム、関連するデータおよび手順参照）（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１７８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９３６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を室温にゆっくり加温し、室温で３時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 402.1 [M + H]+, tR = 1.361分 HPLC: 98.0% (214nm), 98.6% (254nm).
【０４９０】
【化９８】
0006615752.tif 000101
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（３）。
【０４９２】
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン２（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで混合物を５５℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して容量を約半量にした。残った反応混合物に、メタノール中２Ｍアンモニア（２０ｍＬ）を加え、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．７ｇ、６９％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（５）。
【０４９３】
エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート４（３６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート３（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を除去し、残留物を４０：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２１４ｍｇ、５２％）を茶褐色固体として得た。MS (ESI): m/z = 410.1 [M+H]+.
エチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（６）。
【０４９４】
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート５の化合物（２１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、周囲温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、７３％）を茶褐色固体として得た。MS (ESI): m/z = 510.1 [M+H]+.
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（７）。
【０４９５】
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート６（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度で水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を除去し、残留物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７３ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 482.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８）。
【０４９６】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸７（１７３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアンモニアガスで３回脱気し、アンモニア雰囲気下周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 481.1 [M+H]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（９）。
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート８（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２０：１から１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
【０４９８】
例５１
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０４９９】
【化９９】
0006615752.tif 000102
【０５００】
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド９（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド１０（０．２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66-7.61 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 4H). MS (ESI, 方法A): m/z = 435.0 [M + H]+, tR=1.539分, HPLC: 95.5% (214nm), 96.4% (254nm).
【０５０１】
【化１００】
0006615752.tif 000103
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０５０３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸１（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ3を２０分間吹き込むことにより加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（１．３ｇ、５６％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 173.2 [M+H-56]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（３）。
【０５０４】
シクロペンタンカルボチオアミドにて記載した手順（スキーム３０参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３５ｇ、２９％）。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（５）。
【０５０５】
エチル２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキームＡ−２参照）と同様の手順を用いて、標題化合物の粗製物を黄色油状物として得た（０．９０ｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 408.8 [M+H]+.
エチル４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（６）。
【０５０６】
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３７参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（０．３０ｇ、３０％、２工程）。MS (ESI): m/z = 509.1 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（７）。
【０５０７】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（２５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 481.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８）。
【０５０８】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム２３参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 480.1 [M+H]+.
４−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（９）。
【０５０９】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 380.1 [M+H]+.
例５２
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０５１０】
【化１０１】
0006615752.tif 000104
【０５１１】
例１５にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２３％、４工程）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.76-7.69 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, , 2H), 1.73-1.46 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 434.0 [M + H]+, tR=1.540分 HPLC: 96% (214nm), 96% (254nm)
【０５１２】
【化１０２】
0006615752.tif 000105
【０５１３】
例５３
（Ｅ）−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５１４】
【化１０３】
0006615752.tif 000106
【０５１５】
１−（１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２滴）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を濃縮し、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製して粗生成物（７０ｍｇ）を得、次いで分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ＝４２％、０．ｌ％ＦＡ）により精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 5H), 5.60 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 2H), 4.68-4.54 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 454.1 [M + H]+, tR = 1.485分 HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
【０５１６】
【化１０４】
0006615752.tif 000107
【０５１７】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−エトキシ−１，３−ジオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）。
【０５１８】
一般スキームおよび例１５にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．４ｇ、３６％）。MS (ESI): m/z = 454.8 [M-55]+.
エチル−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３）。
【０５１９】
エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム４４参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．２５ｇ、６５％）。MS (ESI): m/z = 492.8 [M+H]+.
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（４）。
【０５２０】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．２５ｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 464.8 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）。
【０５２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３０参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．２ｇ、８４％）。MS (ESI): m/z = 407.8 [M-55]+.
５−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（６）。
【０５２２】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色油状物として得た（１８０ｍｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 363.8 [M+H]+.
例５４
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【０５２３】
【化１０５】
0006615752.tif 000108
【０５２４】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 1.5H), 7.50 (s, 0.5H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.96-6.78 (m, 1H), 6.13 (t, J = 18 Hz, 1H), 5.75-5.57 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.08 (d, J = 12 Hz, 0.5H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.85-3.73 (m, 0.8H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 0.7H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.07-1.64 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H). MS (ESI, 方法F): m/z = 418.1 [M + H]+, tR=1.679 (分). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
【０５２５】
【化１０６】
0006615752.tif 000109
【０５２６】
エチル４−ブロモ−２−クロロベンゾエート（２）。
【０５２７】
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸１（１．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、０℃でＨ2ＳＯ4（５ｍＬ）を注意深く滴下添加した。得られた混合物を終夜還流した。揮発相を減圧下に除去した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、これを水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより標題化合物（２．０ｇ、９５％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 263.0/265.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（エトキシカルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３）。
【０５２８】
エチル４−ブロモ−２−クロロベンゾエート２（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．７４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。揮発相を減圧下に除去した。残留物を６：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（０．７ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 310.1 [M+H-56]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（エトキシカルボニル）−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４）。
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（エトキシカルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、Ｎ2雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。揮発相を減圧下に除去した。残留物を６：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（２００ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 500.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（エトキシカルボニル）−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）。
【０５３０】
４−（６−（エトキシカルボニル）−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート４（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（含水１０％、１８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気下室温で５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。これにより標題化合物（１８０ｍｇ、９９％）を無色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。MS (ESI): m/z = 524.0 [M+Na]+.
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボン酸（６）。
【０５３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（エトキシカルボニル）−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。揮発相を減圧下に除去した。このＰＨをＨＣｌ（１Ｎ）により３に調節し、これをＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより標題化合物（１８０ｍｇ、重量超過）を無色油状物で得、これを次の工程に直接使用した。MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H-Boc]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−カルバモイル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム２３参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（２００ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 416.8 [M+H-56]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８）。
【０５３３】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、重量超過）。MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H]+.
例５５
５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボキサミド
【０５３４】
【化１０７】
0006615752.tif 000110
【０５３５】
例６１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、２０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.5 Hz, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (brs, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.35 (brs, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.97-2.58 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 427.1 [M + H]+, tR=1.563分 HPLC: 99% (214nm), 99% (254nm).
【０５３６】
【化１０８】
0006615752.tif 000111
【０５３７】
（４−フェノキシフェニル）ヒドラジン（２）。
【０５３８】
４−フェノキシベンゼンアミン１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＮＯ2（７００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。ＳｎＣｌ2（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１００ｍＬ）中溶液を混合物に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）を加えてｐＨを１０に調節し、混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、粗製の標題化合物（５６７ｍｇ、５６％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。MS (ESI): m/z = 201.0 [M+H]+.
エチル５−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４）。
【０５３９】
フマル酸ジエチル３（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、（４−フェノキシフェニル）ヒドラジン２（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗製の残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７４ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 325.1 [M+H]+.
エチル１−（４−フェノキシフェニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６）。
【０５４０】
エチル５−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下−３０℃で１時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２１０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（エトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８）。
【０５４１】
エチル１−（４−フェノキシフェニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート６（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート７（２０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０：１、２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下終夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９５ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 490.2 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（エトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９）。
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（エトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート８（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（炭素担持１０％パラジウム、５６．５％含水、４８ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2で６回脱気し、次いでＨ2下室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（５６ｍｇ、５８％）を無色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]+.
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０）。
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（エトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９（１６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０：２０：１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をクエン酸でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ、７６％）を茶褐色固体として得た。MS (ESI): m/z = 464.2 [M+H]+
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−カルバモイル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１）。
【０５４４】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１０（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 463.2 [M+H]+.
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１２）。
【０５４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３３％、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+.
例５６
５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５４６】
【化１０９】
0006615752.tif 000112
【０５４７】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩１２（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の溶液に、アクリロイルクロリド（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空で濃縮し、２０：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで展開する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（６６ｍｇ、５２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.37 (m, 4H), 7.24-7.06 (m, 5H), 6.84-6.68 (m, 2H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 5.73 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 417.1 [M + H]+, tR=1.547分 HPLC: 98.2% (214nm), 98.8% (254nm).
【０５４８】
【化１１０】
0006615752.tif 000113
【０５４９】
メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（２）。
【０５５０】
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸１（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、室温でＳＯＣｌ2（０．５ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を６０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（２ｇ、８６％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 232.8 [M+H]+.
２−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（４）。
【０５５１】
メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート２（１．８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート３（１．７２６ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。終了した時点で、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを１０：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１ｇ、３６％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 328.7 [M-55]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−カルバモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）。
【０５５２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ、７３％）。MS (ESI): m/z = 327.7 [M-55]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）。
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−カルバモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート５（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０／４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（３６．５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2で３回脱気し、次いで１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に加え、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 473.8 [M+H]+
４’−フェノキシ−５−（ピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド塩酸塩（７）。
【０５５４】
１−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、９２％）。MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]+.
例５７
５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボキサミド
【０５５５】
【化１１１】
0006615752.tif 000114
【０５５６】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た（１５ｍｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52-7.30 (m, 6H), 7.25-6.93 (m, 7H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H).  MS (ESI, 方法A): m/z =428.1 [M + H]+, tR=1.525分 HPLC: 96.4% (214nm), 99.3% (254nm)
【０５５７】
【化１１２】
0006615752.tif 000115
【０５５８】
２−（４−ベンゾイルフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２）。
【０５５９】
４−フェノキシフェニルボロン酸（６５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．０８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロニコチンアミド（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１９２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで６０℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を８０：１ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（８６８ｍｇ、９８％）。MS (ESI): m/z = 336.9 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−ベンゾイルフェニル）−５−カルバモイルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４）。
【０５６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および２−（４−ベンゾイルフェニル）−６−クロロニコチンアミド２（８６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１８８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で６回脱気し、次いで９０℃に加熱し、窒素雰囲気下１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を８０：１ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（８００ｍｇ、６４％）。MS (ESI): m/z = 484.0 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−カルバモイル−６−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）。
【０５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−ベンゾイルフェニル）−５−カルバモイルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート４（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、混合物を水素で６回脱気し、次いで水素雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を白色固体として得た（５００ｍｇ、６２％）。MS (ESI): m/z = 488.1 [M+H]+.
２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（６）。
【０５６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、８８％）。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+.
例５８
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
【０５６３】
【化１１３】
0006615752.tif 000116
【０５６４】
２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド６（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.56-7.15 (m, 9H), 6.67-6.49 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 2H). MS (ESI, 方法F): m/z = 441.8 [M + H]+, tR=1.268分, HPLC: 100.0% (214nm), 100.0% (254nm).
【０５６５】
【化１１４】
0006615752.tif 000117
【０５６６】
例５９
（Ｅ）−１−（１−（２−シアノブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５６７】
【化１１５】
0006615752.tif 000118
【０５６８】
１−（１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３滴）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、アセトアルデヒド（９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで４５℃で終夜撹拌した。反応が完結した後、飽和ＮａＯＨを溶液に加えてｐＨ＝６〜７にした。次いで溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下に濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ＝６０〜７０、０．１％ＦＡ）により精製して、標題化合物（４０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 5.26-5.10 (m, 1H), 5.08-4.79 (m, 2H), 4.71-4.51 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 428.1 [M + H]+, tR = 1.438分 HPLC: 98.4% (214nm), 98.4% (254nm).
【０５６９】
【化１１６】
0006615752.tif 000119
【０５７０】
８−（４−ブロモフェノキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３）。
【０５７１】
１−ブロモ−４−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンにて記載した手順（スキーム１７参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（０．２７２ｇ、８７％）。
【０５７２】
４−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノン（４）。
【０５７３】
８−（４−ブロモフェノキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン３（０．２７２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、５０℃にてＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）で１時間処理した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１４７ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.15-2.08 (s, 2H).
１−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゼン（５）。
【０５７４】
４−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノン４（０．５３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．６５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応を氷水（５ｍＬ）によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５４７ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
【０５７５】
２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６）。
【０５７６】
１−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゼン５（０．３２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４２９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１６８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３２３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５８ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０５７７】
２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（８）。
【０５７８】
６−（３−ニトロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミドにて記載した手順（スキーム１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１０ｇ、３１％）。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+.
例６０
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０５７９】
【化１１７】
0006615752.tif 000120
【０５８０】
例１にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 17.8, 9.3 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 8H). MS (ESI, 方法A): m/z = 471.2 [M + H]+, tR=1.753 (分). HPLC: 99.2% (214nm), 99.2% (254nm).
【０５８１】
【化１１８】
0006615752.tif 000121
【０５８２】
２，６−ジクロロニコチンアミド（２）。
【０５８３】
２，６−ジクロロニコチンアミドにて記載した手順（スキーム５１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を茶褐色固体として合成した（９．５ｇ、８１％）。MS (ESI): m/z = 191.0 [M+H]+.
メチル４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イル）ベンゾエート（４）。
【０５８４】
２，６−ジクロロニコチンアミド２（１．９１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸３（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ2で６回脱気し、Ｎ2保護下９０℃で終夜撹拌した。反応が完結した後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１００：１から６０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈したシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．９５ｇ、６７％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 291.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−カルバモイル−６−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６）。
【０５８５】
メチル４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イル）ベンゾエート４（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート５（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＮ2で６回脱気し、Ｎ2下９０℃で終夜撹拌した。反応が完結した後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５０：１から１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈したシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１４５ｍｇ、５６％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 438.2 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−カルバモイル−６−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７）。
【０５８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート６（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、Ｈ2で６回脱気し、Ｈ2下室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、６９％）を茶褐色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H]+.
４−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イル）安息香酸（８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７（４６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（濃縮物、１ｍＬ）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３９０ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 426.2 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−カルバモイル−６−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９）。
【０５８７】
４−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イル）安息香酸８（３９０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、アニリン（１０２ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３５５ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 501.2 [M+H]+.
２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（１０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−６−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]+.
例６１
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ニコチンアミド
【０５８８】
【化１１９】
0006615752.tif 000122
【０５８９】
２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド１０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ−Ｈ2Ｏ＝３０〜９０、０．１％ＦＡ）により精製して、標題化合物（３１ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.04-7.58 (m, 3H), 7.75-7.54 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.65-6.49 (m, 1H), 6.29-6.10 (m, 3H), 5.74-5.63 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.27-2.96 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 455.2 [M + H]+, tR= 1.316分 HPLC: 95.3% (214nm), 93.0% (254nm).
【０５９０】
【化１２０】
0006615752.tif 000123
【０５９１】
例６２
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０５９２】
【化１２１】
0006615752.tif 000124
【０５９３】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド１（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を１００：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（１７ｍｇ、６．９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 4H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.6, 9.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.32-3.18 (m, 4H). MS (ESI, 方法F): m/z = 465.1.0 [M + H]+, tR=1.546分, HPLC: 99.5% (214nm), 98.3% (254nm).
【０５９４】
【化１２２】
0006615752.tif 000125
【０５９５】
例６３
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
【０５９６】
【化１２３】
0006615752.tif 000126
【０５９７】
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド１（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（１６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 7.10-7.01(m, 4H), 6.46 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.60 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 3.94-3.82(m, 2H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.80-2.71(m, 2H), 2.11-1.92(m, 4H). MS (ESI, 方法F): m/z = 464.0 [M + H]+, tR=1.566分, HPLC: 99.3% (214nm), 100.0% (254nm).
以下に示した方法および当業者に利用されている方法に従って、以下の例を合成できる。これらの例は、上記した化合物の生物学的活性を基に、ＢＴＫの抑制剤として有用であると考えられる。
【０５９８】
例６４
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５９９】
【化１２４】
0006615752.tif 000127
【０６００】
一般スキームおよび例１５に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６０１】
例６５
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６０２】
【化１２５】
0006615752.tif 000128
【０６０３】
一般スキームおよび例１５に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６０４】
例６６
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ニコチンアミド
【０６０５】
【化１２６】
0006615752.tif 000129
【０６０６】
一般スキームおよび例１６に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６０７】
例６７
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド
【０６０８】
【化１２７】
0006615752.tif 000130
【０６０９】
一般スキームおよび例１６に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６１０】
例６８
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６１１】
【化１２８】
0006615752.tif 000131
【０６１２】
一般スキームならびに例１５および５８に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６１３】
例６９
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６１４】
【化１２９】
0006615752.tif 000132
【０６１５】
一般スキームおよび例１５に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６１６】
例７０
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）ニコチンアミド
【０６１７】
【化１３０】
0006615752.tif 000133
【０６１８】
一般スキームならびに例１６および５８に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６１９】
例７１
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
【０６２０】
【化１３１】
0006615752.tif 000134
【０６２１】
一般スキームおよび例１６に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６２２】
例７２
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６２３】
【化１３２】
0006615752.tif 000135
【０６２４】
一般スキームおよび例１５に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６２５】
例７３
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド
【０６２６】
【化１３３】
0006615752.tif 000136
【０６２７】
一般スキームおよび例１６に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得ることができる。
【０６２８】
【化１３４】
0006615752.tif 000137
【０６２９】
エチル５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２）。
【０６３０】
エチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム２３参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．３ｇ、９７％）。MS (ESI): m/z = 308.8 [M+H]+.
エチル１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４）。
【０６３１】
エチル５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート２（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ブロモシクロペンタン３（８７ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（４７５．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。終了後、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．１３ｇ、７１％）を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 376.9 [M+H]+
１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５）。
【０６３２】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４６参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．１２ｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 348.8 [M+H]+.
類似体１
１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６３３】
【化１３５】
0006615752.tif 000138
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−カルバモイル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム３１参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を灰白色固体として得た（７０ｍｇ、５９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 2.19-1.55 (m, 8H). MS (ESI, 方法F): m/z = 347.9 [M + H]+, tR=1.589 (分). HPLC: 97.6% (214nm), 98.0% (254nm).
【０６３５】
【化１３６】
0006615752.tif 000139
【０６３６】
シクロペンタンカルボキサミド（２）。
【０６３７】
シクロペンタンカルボン酸１（２．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物に、Ｎ2下０℃で（ＣＯＣｌ）2（３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ）を０℃でこの混合物に滴下添加した。添加後、混合物を室温で更に１時間撹拌し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。これを水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより標題化合物（１．８ｇ、６４％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 114.8 [M+H]+.
シクロペンタンカルボチオアミド（３）。
【０６３８】
シクロペンタンカルボキサミド２（１．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ2雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）でクエンチし、これをＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（０．２５ｇ、１２％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H-56]+.
エチル２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（４）。
【０６３９】
シクロペンタンカルボチオアミド３（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（４２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、２時間還流させた。揮発相を減圧下に除去した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を４：１ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上に塗布して、標題化合物（２００ｍｇ、４３％）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H]+.
２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（５）。
【０６４０】
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボン酸にて記載した手順（スキーム４５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（１９０ｍｇ、９９％）。MS (ESI): m/z = 366.1 [M+H]+.
類似体２
２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０６４１】
【化１３７】
0006615752.tif 000140
【０６４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−４’−フェノキシビフェニル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートにて記載した手順（スキーム４５参照）と同様の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、３８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.56 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 5.73 (brs, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 2H). MS (ESI, 方法A): m/z = 365.1 [M + H]+, tR=1.780分 HPLC: 97% (214nm), 96% (254nm).
分析条件
別段の注記のない限り、すべての溶媒、化学薬品、および試薬は市販品を入手し、精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＯＸＦＯＲＤ（Ｖａｒｉａｎ社）を用いてＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＣＤ3ＯＤ、またはアセトン−ｄ6中、２５℃において３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで、内部標準であるＴＭＳに対して報告された化学シフト（δ、ｐｐｍ）を用いて得た。ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムおよびスペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１１０システムを用いて得た。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ装置は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１（Ｇｉｌｓｏｎ社）およびＰ２３０  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（グラジエント：水９５％、アセトニトリル５％から３０〜５０分のグラジエントで水２５％、アセトニトリル７５％）であった。マイクロ波装置はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＳＰであった。
生物学的特性：ＢＴＫ阻害剤のＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ生化学アッセイにおけるＩＣ50決定
ここで記載されている例および類似体のＢＴＫの阻害剤としての活性は、薬理インビトロアッセイによって示され確認される。化合物が有する活性をインビボで示してもよい。当業者は、種々のアッセイフォーマットを使用して、ここで記載されている化合物の活性を決定してもよいことを理解するであろう。
材料：
ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（カタログＶ９１０２、１００００試験）、構成品：
・１×５０ｍｌ  ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬、
・１×１００ｍｌ  キナーゼ検出バッファー、
・１×キナーゼ検出基質（凍結乾燥済み）、
・１×５ｍｌ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｕｒｅ  ＡＴＰ、１０ｍＭ
・１×５ｍｌ  ＡＤＰ、１０ｍＭ
試薬およびプレート：
Ｔｒｉｓ．Ｈｃｌ（Ｓｉｇｍａ社カタログ、１５４５６３）、ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ社カタログ、Ｍ１０２８）、ＭｎＣｌ2（Ｓｉｇｍａ社、Ｍ３６３４）、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社カタログ、０５４７０）、ＢＴＫ基質（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ社、Ｐ６１−５８）、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ社、Ｄ０６３２）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社、Ｓ５８７９）、ＢＴＫ酵素（１．５ｍｇ／ｍｌ、純度７５％、９０ｎｇ／μｌ、社内で作製）。３８４ウェルアッセイプレート（カタログ３６７４）。
アッセイ条件：
・酵素濃度：８ｎｇ／５μｌ。
・ＡＴＰ濃度：５０μＭ
・基質（ペプチド）濃度：０．２ｍｇ／ｍｌ。
・反応バッファー組成：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．０５ｍＭ  ＤＴＴ。
・被験化合物濃度：ＤＭＳＯ≦０．５％。
方法：
化合物用量勾配溶液調製：
被験化合物の３倍段階希釈を、１００％ＤＭＳＯ中１０勾配点（１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５、０．００５μＭ）について作製した。希釈化合物２μｌをアッセイバッファー（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．Ｈｃｌ、ｐＨ７．５  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＭｎＣｌ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．０５ｍＭ  ＤＴＴを含有）７８μｌに添加することによって中間希釈を行い、最終化合物濃度（１０００、３３３．３３、１１１．１１、３７．０４、１２．３５、４．１２、１．３７、０．４６、０．１５、０．０５ｎＭ）およびＤＭＳＯ濃度０．５％にした。
ＢＴＫ阻害剤試験のＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼアッセイプロトコール：
１倍および２倍アッセイバッファーを最初に作製した。ＢＴＫキナーゼは１倍アッセイバッファーで希釈したが、基質は２倍アッセイバッファーで希釈した。希釈化合物１μｌを３８４ウェルアッセイプレートに移し、次いで酵素溶液２．０μｌを添加し、２０００ｒｐｍで１分間回転させた。この混合物を２４℃で３０分間インキュベートした。ペプチド基質／ＡＴＰ混合物２μｌをアッセイプレートに添加して、反応を開始させた。混合物を十分に混合し、次いで３８４ウェルプレートを回転し、２４℃で６０分間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬５．０μｌを添加して、キナーゼ活性を止め、消費されていないＡＴＰを消耗させ、プレートを十分に混合し、２４℃で４０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ検出試薬１０．０μｌを添加し、プレートを遠心し、次いで２４℃で３０分間維持した。発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。
データ解析：
異なる各濃度の化合物の阻害率（％）を式（１）から算出する。
阻害率（％）＝１００−１００*（シグナル−低対照）／（高対照−低対照）……式（１）
化合物のＩＣ50値は、式（２）を使用して４−パラメータフィッティングにより算出した。
Ｙ＝最小＋（最大−最小）／（１＋（（Ｃ／Ｘ）＾傾き））…………式（２）
式２中、Ｙは阻害率（％）を表し、Ｘは被験化合物濃度のｌｏｇ値である。ＩＣ50は、最大阻害の半分が達成された化合物の濃度であった。
【０６４３】
すべてのデータは、ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ５ソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．社、ＵＫ）で分析した。ＩＣ50データを表１にまとめる。
【０６４４】
【表１】
0006615752.tif 000141
【０６４５】
表２は、例３および５と類似体１および２の比較をインビトロＢＴＫ効力で呈示する。ヘッドトゥヘッドアッセイで比較すると、例３および５は類似体１および２に比べて、効力において約１００倍の改善を示している。
【０６４６】
【表２】
0006615752.tif 000142
【０６４７】
例３および５は、効力におけるＢＴＫとＳｒｃの間の差が１０倍〜１００倍であることも示し、したがってＳｒｃよりＢＴＫに選択的である。
【０６４８】
さらに、例３および５の選択性が決定された。表３はインビトロ生化学的データを呈示し、例３および５がＳｒｃよりＢＴＫに選択的であることを示している。
【０６４９】
【表３】
0006615752.tif 000143
【０６５０】
表３に呈示されたデータを得るために、キナーゼタグをつけたＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主中、２４ウェルブロックで同時に増殖させた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を対数期まで増殖させ、凍結ストックのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶菌するまで（９０〜１５０分）、３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶菌液を遠心し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２μｍ）、細胞砕片を除去した。残ったキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中で産生し、続いてｑＰＣＲ検出用にＤＮＡタグをつけた。ストレプトアビジンでコーティングした電磁ビーズを、室温においてビオチン化低分子リガンドで３０分間処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンドを結合させたビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を低減させた。キナーゼ、リガンドを結合させた親和性ビーズ、および被験化合物を１倍結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７倍ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中で組み合わせることによって、結合反応を構築した。
【０６５１】
例化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０倍ストックとして調製し、直接希釈してアッセイ試料にした。反応はすべて、ポリプロピレン製３８４ウェルプレート中、最終体積０．０４ｍｌで行った。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながら、インキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファー（１倍ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出バッファー（１倍ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
【０６５２】
化合物を１０００ｎＭでスクリーニングし、１次スクリーニング結合相互作用の結果を表３に「Ｃｔｒｌ（％）」として呈示する。これは、数値が低くなるほどヒットが高いことを示す。Ｃｔｒｌ（％）は下記の式（１）に従って算出される。
【０６５３】
【化１３８】
0006615752.tif 000144
【０６５４】
式中、
被験化合物＝例
負の対照＝ＤＭＳＯ（対照１００％）
正の対照＝対照化合物（対照０％）
プロテインキナーゼのＳＲＣファミリーの各メンバーおよびＥＧＦＲに対する例３および５の追加の生物学的選択性データを下記の表４に呈示する。表４のデータは、表３のデータに関して上述したのと同じ手順を用いて得られた。
【０６５５】
【表４】
0006615752.tif 000145
【０６５６】
組成物：
本発明は、所望の投与様式のために１種以上の薬学的に許容される有用な担体を伴ってまたは伴わずに配合された、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。
【０６５７】
化合物を１種以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて薬学的組成物に含めることもできる。
【０６５８】
本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含み、任意の薬学的に許容される担体、および任意に他の治療用材料またはアジュバントを含む。組成物としては、経口、直腸内、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、いずれか所与の症例において最も適した経路は特定の宿主、ならびに活性成分が投与される病態の性質および重症度によって決まる。薬学的組成物は好都合には単位剤形で提供し、薬学の技術分野において周知である方法のいずれによっても調製することができる。
【０６５９】
本発明の化合物を活性成分として、通常の調剤技法に従って薬学的担体とよく混じった混合物として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口投与（静脈内投与を含む）に望ましい調製物の形に応じて多種多様な形をとることができる。したがって、本発明の薬学的組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含む、経口投与に適した別個の単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、組成物は粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳濁液、または油中水型液状乳濁液として提供することができる。上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉで表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を、放出制御手段および／または送達装置によって投与することもできる。組成物は薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、そのような方法は、活性成分を１種以上の必要な材料を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化された固体担体または両方と均一かつ十分に混合することによって調製される。次いで、生成物を好都合には所望の呈示物に造形することができる。
【０６６０】
使用する薬学的担体は、たとえば、固体、液体、または気体とすることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は液糖、落花生油、オリーブ油、および水である。気体状担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０６６１】
本発明の組成物を含む錠剤は、任意に１種以上の副成分またはアジュバントを用いて圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠は、適当な機械で易流動形の活性成分、たとえば粉末または顆粒を結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合し、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって作製することができる。各錠剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
【０６６２】
ヒトに経口投与するための配合物は約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有していてもよく、全組成物の約５〜約９５％にわたっていてもよい適切でかつ好都合な量の担体材料を用いて調合される。単位剤形は、通常約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有する。
【０６６３】
本発明の化合物は配合物用に高純度、たとえば少なくとも約９０重量％、９５重量％、または９８重量％の純度で提供することができる。
【０６６４】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として調製していてもよい。適当な界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散系もグリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、またはオイル中で調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために保存剤を含めることができる。
【０６６５】
注射用途に適した本発明の薬学的組成物としては、無菌水性溶液または分散系が挙げられる。さらに、組成物は、そのような無菌注射溶液または分散系を即時調製するための無菌粉末の形とすることができる。全例とも、最終の注射可能な形は無菌でなければならず、注射針を容易に通過できるためには事実上流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。したがって、好ましくは微生物、たとえば細菌および真菌の汚染作用に対して保存しなければならない。担体は、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。
【０６６６】
本発明の薬学的組成物は、局所使用に適した形、たとえばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、打ち粉などとすることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形とすることができる。これらの配合物は、本発明の式Ｉで表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して、通常の処理方法によって調製していてもよい。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【０６６７】
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に適した形とすることができ、その形は担体が固体である。混合物が単位用量坐剤を形成すると好ましい。適当な担体としては、カカオバターおよび当技術分野においてよく使用されている他の材料が挙げられる。坐剤は好都合には、最初に組成物を軟化させたまたは溶融させた担体と混合し、続いて冷却し、鋳型で造形することによって形成していてもよい。
【０６６８】
上記の担体材料に加えて、上記の薬学的配合物は、適宜１種以上の追加の担体材料、たとえば希釈剤、バッファー、矯味剤、結合剤、界面活性剤、粘稠化剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などを含んでいてもよい。さらに、配合物を所期のレシピエントの血液と等張とするために、他のアジュバントを含めることができる。
【０６６９】
式Ｉによって示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形でも調製していてもよい。
使用：
本発明の化合物は、ヒトを含む動物におけるＢＴＫの活性を阻害するので、ＢＴＫによって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播される様々な疾患および病態、たとえばがん、炎症、線維性疾患、および自己免疫疾患の治療および／または予防において有用である。特に、本発明の化合物およびそれらの組成物はＢＴＫの阻害剤であり、ＢＴＫによって少なくとも一部調節される病態を治療する際に有用である。
【０６７０】
いくつかの側面において、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７１】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介されるがんを治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７２】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介されるがん、たとえばここで記載されているものを治療する方法またはそれを治療するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物もしくは塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７３】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介されるリンパ球ホーミングおよび炎症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７４】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介されるリンパ球ホーミングおよび炎症、たとえばここで記載されているものを治療する方法またはそれを治療するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物もしくは塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７５】
いくつかの側面において、本発明は、神経因性疼痛を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７６】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される神経因性疼痛を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７７】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される神経因性疼痛、たとえばここで記載されているものを治療する方法またはそれを治療するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物もしくは塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７８】
いくつかの側面において、本発明は、線維性疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６７９】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される線維性疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８０】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される線維性疾患、たとえばここで記載されているものを治療する方法またはそれを治療するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物もしくは塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８１】
いくつかの側面において、本発明は、血栓症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８２】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される血栓症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８３】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される血栓症、たとえばここで記載されているものを治療する方法またはそれを治療するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物もしくは塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８４】
いくつかの側面において、本発明は、胆汁うっ滞性そう痒症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８５】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される胆汁うっ滞性そう痒症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８６】
いくつかの側面において、本発明は、ＢＴＫによって少なくとも一部媒介される胆汁うっ滞性そう痒症、たとえばここで記載されているものを治療する方法またはそれを治療するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物もしくは塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０６８７】
本発明の式Ｉの化合物は種々のがんの治療において有用であり、種々のがんとしては、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水が挙げられるが、これらに限定されない。さらに具体的に、がんとしては、肺癌、膀胱癌、膵癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、メラノーマ、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、および膠芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６８８】
いくつかの側面において、上記の方法を使用して、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵癌の１種以上を治療する。いくつかの側面において、上記の方法を使用して、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫の１種以上を治療する。
【０６８９】
いくつかの側面において、本発明は、上記の方法を含めて、化合物を使用して、細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害する方法を含む。
【０６９０】
いくつかの側面において、方法は、少なくとも１種の追加の活性剤を投与することをさらに含む。いくつかの側面において、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または塩を治療有効量投与することを含み、少なくとも１種の追加の活性抗癌剤が方法の一部分として使用される方法を含む。
【０６９１】
いくつかの側面において、本発明は、ここで記載されているＢＴＫによって少なくとも一部媒介される疾患を治療する方法であって、疾患の治療を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物または塩および少なくとも１種の追加の活性剤を含む治療上有効なレジメンを投与することを含む方法を含む。一般に、おおよそ１日当たり約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１５０ｍｇ／体重１ｋｇ、または患者１人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが上記の病態の治療において有用である。たとえば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および病態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態は、化合物を体重１キログラム当たり、１日当たり約０．０１〜５０ｍｇ、または患者１人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ投与することによって効果的に治療されていてもよい。
【０６９２】
しかし、ある特定の患者の特定の用量レベルは、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物併用、および治療中の特定疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されている。
一般的定義および略語：
別段の示唆がある場合を除いて、以下の一般的慣習および定義が適用される。ここで別段の示唆のない限り、言語および用語は、当業者が理解するようにそれらの最も広い合理的な解釈が与えられるべきである。記載されている例はいずれも非限定的である。
【０６９３】
ここで節の見出しまたは小見出しは読者の便宜および／または公式なコンプライアンスのためであり、非限定的である。
【０６９４】
ここでの化合物の記載には記載された化合物を含む任意の材料または組成物（たとえば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含む組成物）に対して制限がなく、それらが包含される。化合物の塩、溶媒和物、または水和物、多形体、または他の複合体が化合物それ自体を含むので、化合物の記載にはそのような形を含む材料が包含される。具体的に除外されている場合を除いて、同位体標識化合物も包含される。たとえば、水素は中性子をゼロ個含む水素に限定されない。たとえば、重水素はここでは「Ｄ」と呼ばれ、中性子を１個有する水素原子を意味する。
【０６９５】
「活性剤」という用語は、任意の塩、多形体、結晶、溶媒和物、または水和物の形の本発明の化合物を意味する。
【０６９６】
ここでの式中に含まれる「置換した」および置換という用語は、所与の構造中の１個以上の水素ラジカルを指定されたラジカルで置きかえること、または指定されていない場合は化学的に可能性のある任意のラジカルで置きかえることを指す。所与の構造中の１個を超える位置を、指定された基から選択された１個を超える置換基で置換することができるとき、置換基は、別段の示唆のない限り（独立して選択された）どの位置においても同じまたは異なるのどちらかとすることができる。場合によっては、所与の構造中の２個の位置を共有した１個の置換基で置換することができる。当業者であれば理解するように、化学的に不可能なまたは極めて不安定な立体配置は望ましくもなく、意図されてもいないことが理解される。
【０６９７】
主題（たとえば、所与の分子位置における置換）が可能性のあるものの一群から選択されると記載されている明細書および特許請求の範囲において、記載は、記載された群の任意のサブセットも含むよう具体的に意図されている。複数の可変な位置または置換基の場合は、群または可変なサブセットの任意の組合せも考えられる。別段の示唆のない限り、ここで言及されている置換基、ジラジカルまたは他の基を、適当な任意の位置を経て参照された対象分子に結合することができる。たとえば、「インドリル」という用語は１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどを包含する。
【０６９８】
ある部分の炭素含有量を記述するための慣習は「（Ｃa〜b）」または「Ｃa〜Ｃb」であり、これは、部分が「ａ」〜「ｂ」の任意の個数の炭素原子を含むことができることを意味する。Ｃ0アルキルは、連結部分であるとき一重共有化学結合を意味し、末端部分であるとき水素を意味する。同様に、「ｘ〜ｙ」はｘ〜ｙ個の原子を含む部分を示すことができ、たとえば5〜6ヘテロシクロアルキルは、５個または６個のいずれかの環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。「Ｃx〜y」を使用して、基中の炭素の数を定義していてもよい。たとえば、「Ｃ0〜12アルキル」は０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、ここでＣ0アルキルは連結基のとき一重共有化学結合を意味し、末端基のとき水素を意味する。Ｃ0〜12アルキルは様々な代替の態様を含み、代替の態様としては、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルキル、Ｃ3〜12アルキル、Ｃ4〜12アルキル、Ｃ5〜12アルキル、Ｃ6〜12アルキル、Ｃ7〜12アルキル、Ｃ8〜12アルキル、Ｃ9〜12アルキル、Ｃ10〜12アルキル、Ｃ11〜12アルキル、Ｃ1〜11アルキル、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜9アルキル、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1アルキル、およびＣ0アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ0〜12アルキルは、炭素原子の数「ａ」と「ｂ」および／または「ｘ」と「ｙ」の任意の組合せをさらに含み、組合せとしては、Ｃ2〜12アルキル、Ｃ3〜11アルキル、Ｃ4〜10アルキル、Ｃ5〜9アルキル、Ｃ6〜8アルキルおよびＣ7アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６９９】
構造変数を説明するのにここで使用される「非存在」という用語（たとえば、「−Ｒ−は非存在である」）は、別段の示唆のない限り、ジラジカルＲが原子を含まず、単に他の隣接する原子間の結合を表すことを意味する。
【０７００】
（たとえば、連結「−」によって）別段の示唆のない限り、化合物名の部分の連結は最も右側に記載された部分である。すなわち、置換基名は末端部分で始まり、任意の架橋部分を続け、連結部分で終わる。たとえば、「ヘテロアリールチオＣ1〜4アルキル」は、ヘテロアリール基がチオ硫黄を介してＣ1〜4アルキルに連結し、そのアルキルが、置換基を有する化学種に連結する。
【０７０１】
「脂肪族」という用語は任意の炭化水素部分を意味し、直鎖状、分枝状、および環式部分を含むことができ、飽和でも、不飽和でもよい。
【０７０２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝状である任意の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。
【０７０３】
「アルケニル」という用語は、任意のエチレン性不飽和直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７０４】
「アルキニル」という用語は、任意のアセチレン性不飽和直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７０５】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。「ハロアルコキシ」は−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表例としては、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７０６】
「ハロアルキル」は、同じまたは異なる１個以上のハロ原子で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
【０７０７】
「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、たとえばヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
【０７０８】
「アルカノイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
【０７０９】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（無置換シクロアルキル）基を意味する。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７１０】
「環式」という用語は、飽和、部分飽和、または不飽和とすることができる、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）0〜2）を含むまたは含まない任意の環系を意味する。環系は架橋することができ、縮合環を含むことができる。環系の大きさは、用語、たとえば「x〜y環式」を使用して記載していてもよく、ｘ〜ｙ個の環原子を有することができる環式環系を意味する。たとえば、「9〜10炭素環式」という用語は、飽和、不飽和または芳香族とすることができる、５，６または６，６縮合二環式炭素環式環系を意味する。また、１つの５員または６員飽和または不飽和炭素環式基に縮合しているフェニルも意味する。そのような基の例としては、ナフチル、１，２，３，４テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７１１】
「炭素環式」という用語は、芳香族性にかかわらず、環に炭素原子しか含まない環式環部分を意味する。３〜１０員炭素環式は、３〜１０個の環原子を有する化学的に可能性のある単環式および縮合二環式の炭素環式を意味する。同様に、４〜６員炭素環式は、４〜６個の環炭素を有する単環式炭素環式環部分を意味し、９〜１０員炭素環式は、９〜１０個の環炭素を有する縮合二環式の炭素環式環部分を意味する。
【０７１２】
「シクロアルキル」という用語は、炭素３〜１２個の非芳香族の単環式、二環式、または多環式の脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルはビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋またはスピロアルキルとすることができる。環の１個以上は１個以上の二重結合を含んでいてもよいが、環はいずれも、完全に共役しているπ電子系を有していない。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどであるが、これらに限定されない。
【０７１３】
「不飽和炭素環式」という用語は、少なくとも１個の二重または三重結合を含む任意のシクロアルキルを意味する。「シクロアルケニル」という用語は、環部分に少なくとも１個の二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
【０７１４】
「ビシクロアルキル」および「ポリシクロアルキル」という用語は、２個以上の原子を共有している２つ以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分が正確に２個の原子を共有している場合、「縮合」していると言われる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える原子を共有している場合、「架橋」していると言われる。例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７１５】
「スピロアルキル」という用語は、正確に１個の原子を共有している２個のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例としては、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７１６】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子を含む平面環部分を意味し、ｎは整数である。
【０７１７】
「アリール」という用語は、その環系に炭素原子しか含まない芳香族部分を意味する。例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、末端のアリールと架橋部分を形成する任意のアルキルを指す。
【０７１８】
「アラルキル」は、上に定義したアリール基で置換されているアルキル、たとえば−ＣＨ2フェニル、−（ＣＨ2）2フェニル、−（ＣＨ2）3フェニル、ＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2フェニルなど、およびそれらの誘導体を意味する。
【０７１９】
「ヘテロ環式」という用語は、少なくとも１種のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）0〜2）を含む環式環部分を意味し、不飽和ヘテロ環式環を含めたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【０７２０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１種以上のヘテロ原子を有する少なくとも１個の環を含む、３〜１２個の環原子を有する非芳香族単環式、二環式、または多環式ヘテロ環式環部分を意味する。環は１個以上の二重結合も有していてもよい。しかし、環は完全に共役しているπ電子系を有していない。ヘテロシクロアルキル環の例としては、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアザパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環の他の例としては、硫黄含有環の酸化形が挙げられる。したがって、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもヘテロシクロアルキル環であると考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は縮合環系も包含し、部分または完全不飽和炭素環式環、たとえばベンゼン環を含んで、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。たとえば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも包含する。これらは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルであり、１個以上の炭素原子がＯ、Ｎ、およびＳから選択される１種以上のヘテロ原子で置きかえられている。たとえば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどがそのようなヘテロシクロアルキルである。
【０７２１】
飽和ヘテロ環基の例としては、オキシラニル、チアラニル（thiaranyl）、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル（thiatanyl）、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル（oxathianyl）、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル（azathianyl）、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２２】
非アリールヘテロ環基は飽和および不飽和系を包含し、それらの環系に４個の原子しか含まない基を包むことができる。ヘテロ環基としては、ベンゾ縮合環系および１種以上のオキソ部分で置換されている環系が挙げられる。環硫黄の記載には、可能であればスルフィド、スルホキシドまたはスルホンが含まれていることが理解されている。ヘテロ環基としては、部分不飽和または完全飽和４〜１０員環系、たとえば大きさが４〜８個の原子の単環、および非芳香族環に縮合している芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環を含む二環式環系が挙げられる。また、４〜６員環系（「４〜６員ヘテロ環式」）も含まれ、その環系としては、５〜６員ヘテロアリールが挙げられ、基、たとえばアゼチジニルおよびピペリジニルが含まれる。ヘテロ環式は、ヘテロ原子を結合させることが可能な場合には結合させることができる。たとえば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）とすることができる。他のヘテロ環式としては、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾル−１−イルが挙げられる。
【０７２３】
ヘテロ環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニルなどが挙げられる。
【０７２４】
「不飽和ヘテロ環式」という用語は、少なくとも１種の不飽和結合を含むヘテロシクロアルキルを意味する。「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置きかえられているビシクロアルキル構造を意味する。「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置きかえられているスピロアルキル構造を意味する。
【０７２５】
部分不飽和ヘテロ脂環式基の例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２６】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、５〜１２個の原子を含む単環式、二環式、または多環式芳香族ヘテロ環式環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」という用語は、部分または完全不飽和である縮合炭素環式環系、たとえばベンゼン環を含むヘテロアリール環も包含して、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成する。たとえば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンなど。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、環結合点に１個の窒素原子を任意に有する縮合５−６、５−５、６−６環系を包含する。そのようなヘタリール環の例としては、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、適用可能であればそれらの炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基に結合していてもよい。たとえば、ピロールは、窒素原子においてまたは炭素原子のいずれかにおいて連結していてもよい。
【０７２７】
ヘテロアリールとしては、たとえば５および６員単環式、たとえばピラジニルおよびピリジニル、ならびに９および１０員縮合二環式環部分、たとえばキノリニルが挙げられる。ヘテロアリールの他の例としては、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが挙げられる。ヘテロアリールの他の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが挙げられる。５−６員ヘテロアリールの例としては、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジンなどが挙げられる。
【０７２８】
「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、たとえば−ＣＨ2  ピリジニル、−（ＣＨ2）2ピリミジニル、−（ＣＨ2）3イミダゾリルなどおよびそれらの誘導体を意味する。
【０７２９】
薬学的に許容されるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合し、薬学的組成物に配合され、その後にそれを必要とする患者に投与するのに十分安定なものである。
【０７３０】
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル  テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３１】
縮合環ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３２】
「アリールチオ」は、ここで定義されるように−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３３】
「９〜１０員ヘテロ環式」という用語は、飽和、不飽和または芳香族とすることができる縮合５，６または６，６二環式ヘテロ環式環部分を意味する。「９〜１０員縮合二環式ヘテロ環式」という用語は、１個の５または６員ヘテロ環基に縮合しているフェニルも意味する。例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−イヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル  イミダゾリルピリジル、キノリイル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナプチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナプチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルなどが挙げられる。
【０７３４】
「アリールオキシ」という用語は、ここで定義されるように−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３５】
「オキソ」という用語は、カルボニル基を含む化合物を意味する。当業者は、「オキソ」が第２の結合をオキソが結合している原子から必要とすることを理解する。
【０７３６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０７３７】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素もしくは任意に置換されていてもよい、低級アルキル、トリハロメチル、無置換シクロアルキル、アリール、または他の適当な置換基の非限定的群から選択され得る。
【０７３８】
「チオアシル」または「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）Ｒ″基を意味し、Ｒは上に定義した通りである。
【０７３９】
「保護基」という用語は、官能基に結合し、後の段階で除去して、未変化の官能基を現すことができる適当な化学基を意味する。様々な官能基に適した保護基の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991 and later editions); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されている。ここで使用される「ヒドロキシ保護基」という用語は、別段の示唆のない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、およびＧｒｅｅｎｅに記載されている基を含む当業者によく知られた様々なヒドロキシ保護基を包含する。
【０７４０】
「直鎖状構造」という用語は、環化して、環系を形成することがない置換基を有する部分を意味する。代表例としては、−ＮＲXＲYを含む化合物（ここで、「ＲX」の任意の原子と「ＲY」の任意の原子が連結して、環を形成することがない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４１】
ここで使用されているように、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持し、安全性または毒性問題を提起しない塩を意味する。「薬学的に許容される塩」という用語は当技術分野において公知であり、化合物中に存在することができ、薬学的に許容される塩基または酸から調製するまたは生ずることができる酸性または塩基性基の塩を包含する。
【０７４２】
「薬学的組成物」という用語は、対象への有効な投与に適した任意の形の活性化合物、たとえば化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体との混合物を意味する。
【０７４３】
ここで使用されているように、「生理的／薬学的に許容される担体」は、有機体に著しい刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性および特性を妨げない担体または希釈剤を意味する。
【０７４４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的組成物に添加して、化合物の投与をさらに容易にする不活性な物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４５】
「治療する」、「治療」、および「治療している」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは病態、またはそのような障害もしくは病態の１つ以上の症状の進行を逆転させ、緩和し、抑制し、あるいは障害もしくは病態を部分もしくは完全予防することを意味する。「予防している」は、感染症が発生する前に治療することを意味する。
【０７４６】
「治療有効量」は、治療される障害の症状の１つ以上をある程度軽減する、または病態の進行の阻害もしくは病態の少なくとも部分逆転をもたらす、投与される化合物の量を意味する。
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＭＤＰ（Ｓ）  質量指向ＨＰＬＣ精製（システム）
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ  １，１−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ3−Ｐｄ  ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ3）4
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾｔｎアゾール
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＳＥＭ−Ｃｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ（Ａ）  トリフルオロ酢酸（無水物）
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ  トリメチルシリルシアニド
Ｍｉｎ  分
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ｈ  時間
ｄ  日
ＲＴ、Ｒ．Ｔ．、ｒ．ｔ．、ｒ．ｔまたはｒｔ  室温
ｔR  保持時間
Ｃｏｎｃ．  濃縮物
以下に出願当初の請求項を実施の態様として記載する。
［１］  式Ｉによる化合物
【化１３９】
0006615752.tif 000146
（式中、
Ａは、いずれもＧ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜12アリール、またはＣ3〜12ヘテロアリールから選択され、
Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＳＣＲ5Ｒ6−、−ＣＲ5Ｒ6Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）m1−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）m1−、または−Ｓ（Ｏ）m1Ｎ（Ｒ5）−から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ0〜4アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m2−から選択され、
Ｘは、いずれもＧ4置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）m3−、または−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）m3−から選択され、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）m4Ｒ9Ｒ10、または−ＣＮから選択され、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、いずれもＧ6置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１種以上からそれぞれ独立して選択され、
Ｑ1は、いずれも独立して選択されたＥ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ14）2、−ＰＯ（ＯＲ14）Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ14、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）m6Ｒ15、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6Ｒ14、−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、および−ＮＲ16Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ15の１種以上から選択され、
Ｅ1は、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ18）2、−ＰＯ（ＯＲ18）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＯＲ18、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）m7Ｒ19、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7Ｒ18、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、および−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ19置換基の１種以上から選択され、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、Ｈ、
Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または不飽和の３〜１２員環を形成し、ここで前記環はＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）m8から選択された追加のヘテロ原子を１個以上任意に含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｎ１、およびｎ２は、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
［２］  式Ｉａで表わされる、先行する請求項に記載の化合物または塩
【化１４０】
0006615752.tif 000147
（式中、
Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＳＣＲ5Ｒ6−、−ＣＲ5Ｒ6Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）m1−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）m1−、または−Ｓ（Ｏ）m1Ｎ（Ｒ5）−から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ0〜4アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m2−から選択され、
Ｘは、いずれもＧ4置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）m3−、または−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）m3−から選択され、
Ｚ1は（ＣＲa）0-1であり、
Ｚ2は、ＣＲb、ＮＲb、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｚ3は、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ4は、ＣＲc、ＮＲc、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）m4Ｒ9Ｒ10、または−ＣＮから選択され、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、いずれもＧ6置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１つ以上からそれぞれ独立して選択され、
Ｑ1は、いずれも独立して選択されたＥ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ14）2、−ＰＯ（ＯＲ14）Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ14、Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）m6Ｒ15、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6Ｒ14、−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、および−ＮＲ16Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ15の１つ以上から選択され、
Ｅ1は、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ18）2、−ＰＯ（ＯＲ18）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＯＲ18、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）m7Ｒ19、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7Ｒ18、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、および−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ19置換基の１つ以上から選択され、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、Ｈ、
Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または不飽和の３〜１２員環を形成し、ここで前記環はＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）m8から選択された追加のヘテロ原子を１個以上任意に含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｎ１、およびｎ２は、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
［３］  前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂ〜Ｉｉの１種から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩
【化１４１−１】
0006615752.tif 000148
【化１４１−２】
0006615752.tif 000149
【化１４１−３】
0006615752.tif 000150
（式中、
Ｂ1は、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｂ2は、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＳＣＲ5Ｒ6−、−ＣＲ5Ｒ6Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）m1−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）m1−、または−Ｓ（Ｏ）m1Ｎ（Ｒ5）−から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ0〜4アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m2−から選択され、
Ｘは、いずれもＧ4置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）m3−、または−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）m3−から選択され、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）m4Ｒ9Ｒ10、または−ＣＮから選択され、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、いずれもＧ6置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6は、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１つ以上からそれぞれ独立して選択され、
Ｑ1は、いずれも独立して選択されたＥ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ14）2、−ＰＯ（ＯＲ14）Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14ＯＨ、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ14、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ14Ｓ（Ｏ）m6Ｒ15、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＮＲ14Ｒ17、−（ＣＲ15Ｒ16）n1ＯＲ14、−（ＣＲ15Ｒ16）n1Ｓ（Ｏ）m6Ｒ14、−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、および−ＮＲ16Ｓ（Ｏ）m6ＮＲ14Ｒ15の１つ以上から選択され、
Ｅ1は、Ｃ0〜12アルキル−、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＲ18）2、−ＰＯ（ＯＲ18）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＯＲ18、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ3〜12シクロアルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−Ｃ0〜12アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）m7Ｒ19、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＮＲ18Ｒ21、−（ＣＲ19Ｒ20）n2ＯＲ18、−（ＣＲ19Ｒ20）n2Ｓ（Ｏ）m7Ｒ18、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、および−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）m7ＮＲ18Ｒ19置換基の１つ以上から選択され、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は、Ｈ、
Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ0〜6アルキル−、アリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜8シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または不飽和の３〜１２員環を形成し、ここで前記環はＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）m8から選択された追加のヘテロ原子を１個以上任意に含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｎ１、およびｎ２は、０、１、または２からそれぞれ独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
［４］  Ｂ1が、いずれもＧ2置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ4〜8シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8アリール−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ4〜8ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［５］  Ｂ2が、いずれもＧ3置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ4〜8シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8アリール−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ4〜8ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［６］  Ｌ1が、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ0〜3アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）m1−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［７］  Ｌ1が、−Ｃ0〜2アルキル−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｃ1〜2アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ2−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）m1−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［８］  Ｌ2が、−Ｃ0〜2アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ7）−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［９］  Ｘが、Ｃ4〜8シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ4〜8アリール−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ4〜8ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１０］  Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）m3−から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１１］  Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜4アルキニル、または−ＣＮから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１２］  Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、いずれもＧ5置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、またはＣ3〜6ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−からそれぞれ独立して選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１３］  Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6が、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１〜３種からそれぞれ独立して選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１４］  Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、およびＧ6が、いずれも独立して選択されたＱ1置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ0〜12アルキル、−Ｃ2〜12アルケニル、−Ｃ2〜12アルキニル、Ｄ、−ＣＤ3、−ＯＣＤ3、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＯ2、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）Ｃ0〜3アルキル、−ＰＯ（ＯＲ11）2、−ＰＯ（ＯＲ11）Ｒ12、Ｃ3〜12シクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ0〜12アルキル−、アリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、アリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0〜12アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ3〜12ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ0〜6アルキルＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）m5Ｒ11、および−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）m5Ｒ12の１〜２種からそれぞれ独立して選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１５］  １種以上の薬学的担体を伴ってまたは伴わずに配合された、式Ｉの化合物のいずれか１種の化合物または塩を含む薬学的組成物。
［１６］  ＢＴＫによって少なくとも一部媒介されるがん、慢性炎症、および自己免疫疾患の少なくとも１種を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物の化合物または塩を治療有効量投与することを含む方法。
［１７］  哺乳類におけるがん、慢性炎症、または自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法。
［１８］  チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する方法であって、前記方法が、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を含むチロシンキナーゼ阻害剤を患者に治療有効量投与することを含む方法。
［１９］  ＢＴＫを不可逆的に阻害する方法であって、前記方法が、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を含むＢＴＫ阻害剤を患者に治療有効量投与することを含む方法。
［２０］  ６−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−アクリルアミドフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−アクリルアミドフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６’−フェノキシ−２，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド；
１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボキサミド；
５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−４’−フェノキシビフェニル−２−カルボキサミド；
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）ニコチンアミド；
（Ｅ）−１−（１−（２−シアノブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）フェニル）ニコチンアミド；
６−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ニコチンアミド；
６−シクロヘキシル−２−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド；
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）ニコチンアミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−（４−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ニコチンアミド
の１種以上から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。