(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
駆出率が保たれた心不全(HFpEF)のリスクがあるか又はそれを有する患者を治療するための医薬組成物であって、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを含み、且つ、1種以上の他の活性薬を含んでいてもよい、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が慢性腎臓病(CKD)を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
駆出率が保たれた心不全(HFpEF)及び／又はそれと関連する疾患の治療、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護のための、請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記駆出率が保たれた心不全(HFpEF)と関連する疾患が、下記からなる群から選択される主要有害心血管イベント（MACE）である、前記医薬組成物：
心筋梗塞、
脳卒中、
心血管死、及び
不安定若しくは安定狭心症、心不全又は冠血行再建による心血管入院。
【請求項５】
拡張機能障害及び／又は心筋線維症の治療、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者が糖尿病患者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が非糖尿病患者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)のリスクがあるか又はそれを有する患者(特にヒト患者)、特に進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
本発明はさらに、特に進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者(特にヒト患者)において、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)、該活性成分を含む医薬組成物又は組み合わせ、及びその特定の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
心不全(HF)は、世界中で心血管の病的及び致命的状態の主な原因である。心不全患者の約半分は、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)を有する。伝統的なHF、すなわち、心室が収縮できない、駆出率が低下した心不全と異なり、HFpEFのある患者は、収縮時ではなく、拡張期中に心室の性能低下を示す。HFpEF患者は、心室から送り出される血液の正常な駆出率を示すが、心筋は迅速に弛緩せず、体から戻る血液を効率的に充満することができない。HFpEFの罹患率及び死亡率は伝統的HFと同様であるが、伝統的HFに役立つ療法はHFpEFの治療又は予防にさほど有効でない。
拡張機能障害(拡張期心不全)の原因の1つは心筋線維症であり得る。
慢性腎臓病(CKD)及び進行性重症腎機能障害又はESRDのある患者では、自然腎のサルベージは、腎臓移植又は透析に限定された治療選択肢のある具体的な目標でない。しかしながら、これらの個体には、それら自体が治療介入に依然として受け入れられ得る他の併存症の顕著に高いリスクもある。これらの併存症のうち、心不全、特に駆出率が保たれた心不全(HFpEF)は特に一般的であり、これは収縮期心不全の死亡リスクに等しい死亡リスクを有するが、根拠に基づく治療を有しない。
HFpEFは透析人口の70%までに影響を与え得る。残念ながら、ACE阻害薬及びアンジオテンシンII受容体遮断薬は、収縮期心不全又はCKDの治療の確立された根拠に基づく療法となるが、それらはたとえあったとしてもわずかしかHFpEFの治療に利益をもたらさない。
【発明の概要】
【０００３】
発明の概要
本発明は、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)のリスクがあるか又はそれを有する患者(特にヒト患者)、特に進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)を有し、糖尿病又は非糖尿病であってよい患者に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
本発明はさらに、特に進行性若しくは重症腎機能障害、又は特に末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者（該患者は糖尿病又は非糖尿病であり得る）において、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)及び／又はそれと関連する疾患(例えば、骨格筋機能障害、血管機能障害、(肺)高血圧症、腎不全、貧血、及び／又は心房細動；又は主要有害心血管イベント(MACE)等)の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
主要有害心血管イベント(MACE)としては、心筋梗塞、脳卒中、心血管死、及び／又は例えば(不安定又は安定)狭心症、心不全若しくは冠血行再建のため等の心血管入院が挙げられる。
【０００４】
本発明はさらに、該患者の心臓機能若しくは拡張機能の改善及び／又は心筋線維症若しくは心肥大の低減に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
本発明によりDPP-4阻害薬がHFpEFに及ぼす効果(例えば拡張機能、心筋線維症等の改善)は、血糖コントロールを超越するか若しくは血糖コントロールとは無関係であり及び／又は腎臓保護効果(腎臓の機能又は構造)を超越するか若しくは腎臓保護効果とは無関係であり得る。
本発明はさらに、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)を有する、進行性若しくは重症腎機能障害、又は特に末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
本発明はさらに、特に進行性若しくは重症腎機能障害、又は特に末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者において、拡張能障害(拡張期心不全)及び／又は心筋線維症、及び／又はそれらと関連する疾患(例えば主要有害心血管イベント)の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
【０００５】
本発明はさらに、HFpEF及び／又はCKD(例えば進行性若しくは重症腎機能障害、又は特に末期腎疾患(ESRD))のある患者において、心血管の病的又は致命的状態、例えば主要有害心血管イベント(MACE)(例えば(非致死性)心筋梗塞、(非致死性)脳卒中、心血管死、又は不安定狭心症、心不全若しくは冠血再建のための入院)の予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発生の遅延、及び／又はそれからの保護に使用するための、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関する。
さらに、本発明は、特に進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者(特にヒト患者)における駆出率が保たれた心不全(HFpEF)又はそれと関連する疾患(例えば主要有害心血管イベント)の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護方法であって、有効量のDPP-4阻害薬、特にリナグリプチンを、任意で1種以上の他の治療薬と組み合わせて、その必要がある患者に投与することを含む方法に関する。
さらに、本発明は、特に進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者における駆出率が保たれた心不全(HFpEF)又はそれと関連する疾患(例えば主要有害心血管イベント)の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護のための、特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)の、任意で1種以上の他の治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらに、本発明は、特に進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある患者における駆出率が保たれた心不全(HFpEF)又はそれと関連する疾患(例えば主要有害心血管イベント)の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護用の医薬組成物を、任意で1種以上の他の活性薬と組み合わせて調製するための特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)の使用に関する。
当業者には前述及び以下の所見(実施例及び特許請求の範囲を含めて)から本発明の他の態様は明らかになる。
なお、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔１〕  駆出率が保たれた心不全(HFpEF)のリスクがあるか又はそれを有する患者に使用するためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔２〕  前記患者が慢性腎臓病(CKD)を有する、〔１〕に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔３〕  前記患者が重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)を有する、〔１〕又は〔２〕に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔４〕  前記使用が、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)及び／又はそれと関連する疾患、例えば心血管の致命的若しくは病的状態、例えば主要有害心血管イベント(MACE)等の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護をさらに含む、〔１〕〜〔３〕のいずれか1項に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔５〕  MACEが、心筋梗塞、脳卒中、心血管死、及び(不安定又は安定)狭心症、心不全又は冠血行再建などのための心血管入院から選択される、〔４〕に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔６〕  拡張機能障害及び／又は心筋線維症の治療、予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、及び／又はそれからの保護をさらに含む、〔１〕〜〔５〕のいずれか1項に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔７〕  前記患者が糖尿病患者である、〔１〕〜〔６〕のいずれか1項に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔８〕  糖尿病の治療をさらに含む、〔１〕〜〔７〕のいずれか1項に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔９〕  前記患者が非糖尿病患者である、〔１〕〜〔６〕のいずれか1項に記載の使用のためのDPP-4阻害薬であって、1種以上の他の活性薬と組み合わせてもよい前記DPP-4阻害薬。
〔１０〕  1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである、〔１〕〜〔９〕のいずれか1項に記載の使用のためのDPP-4阻害薬。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１ａＡ】図１ａは、偽手術及び腎亜全摘術(SNx)ラットにおいて左心室(LV)拡張期末圧容積関係(end diastolic pressure volume relationship)(EDPVR)に及ぼすDPP-4阻害薬の効果を示しており、図１ａＡは、偽手術＋ビヒクルからの代表的圧力容積ループを示す。
【図１ａＢ】偽手術＋リナグリプチンからの代表的圧力容積ループを示す。
【図１ａＣ】偽手術＋シタグリプチンからの代表的圧力容積ループを示す。
【図１ａＤ】SNx＋ビヒクルからの代表的圧力容積ループを示す。
【図１ａＥ】SNx＋リナグリプチンからの代表的圧力容積ループを示す。
【図１ａＦ】SNx＋シタグリプチンからの代表的圧力容積ループを示す。
【図１ｂＧ】LV EDPVRを示す図であり、＊p＜0.001対偽手術＋ビヒクル、†p＜0.01対SNx＋ビヒクルである。
【図２Ａ】図２は、偽手術及び腎亜全摘術(SNx)ラットにおいて心臓構造に及ぼすDPP-4阻害薬の効果を示しており、図２Ａは心臓コラーゲンI mRNAについて示す図である。
【図２Ｂ】偽手術＋ビヒクルからのコラーゲンIについて免疫染色した代表的心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｃ】偽手術＋リナグリプチンからのコラーゲンIについて免疫染色した代表的心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｄ】偽手術＋シタグリプチンからのコラーゲンIについて免疫染色した代表的心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｅ】SNx＋ビヒクルからのコラーゲンIについて免疫染色した代表的心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｆ】SNx＋リナグリプチンからのコラーゲンIについて免疫染色した代表的心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｇ】SNx＋シタグリプチンからのコラーゲンIについて免疫染色した代表的心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｈ】心臓コラーゲンIタンパク質の定量化を示す図である。
【図２Ｉ】偽手術＋ビヒクルからの代表的H&E染色心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｊ】偽手術＋リナグリプチンからの代表的H&E染色心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｋ】偽手術＋シタグリプチンからの代表的H&E染色心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｌ】SNx＋ビヒクルからの代表的H&E染色心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｍ】SNx＋リナグリプチンからの代表的H&E染色心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｎ】SNx＋シタグリプチンからの代表的H&E染色心臓薄片を示し、現物の400倍の拡大図である。
【図２Ｏ】心筋面積を示す図であり、AU＝任意単位、＊p＜0.0001対偽手術＋ビヒクル、†p＜0.01対SNx＋ビヒクル、‡p＜0.001対SNx＋ビヒクル、§p＜0.01対偽手術＋ビヒクル、¶p＜0.05対SNx＋ビヒクル、||p＜0.05対偽手術＋ビヒクルである。
【図３】ビヒクル処置SNxラットとビヒクル処置偽手術動物との間で有意に異なった心機能不全の指標を要約する表である。
【図４】ビヒクル、リナグリプチン又はシタグリプチンで処置した偽手術及び腎亜全摘術(SNx)ラットの心臓の機能及び構造パラメーターを示す表である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の範囲内で、特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチンは、任意で1種以上の他の活性薬と組み合わせて、それぞれ本明細書で述べるように、本発明の目的にそれらを適するようにする特性を有することが分かった。
例えば、ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-4阻害薬リナグリプチン及びシタグリプチンは、CKD及びHFpEFの確立した非糖尿病実験モデルにおいて、腎機能の保存とは無関係に及び／又は腎臓中立性を伴って、心臓拡張機能障害の発生を予防する共にDPP-4阻害によって心臓コラーゲンI合成をも減少させ、該心保護療法を特に重症腎機能障害又はESRDのある患者集団に役立つようにすることが分かった。
注目すべきは、ほとんどのDPP-4阻害薬(例えばシタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン及びビルダグリプチン)が尿中に排除され、CKD集団においては用量調整を必要とすることである。しかしながら、DPP-4阻害薬リナグリプチンは、胆汁を介して分泌されるという点で独特であり、糸球体濾過率(GFR)の低下に伴う用量の調整が必要ない。
さらに、最近のメタ解析は、リナグリプチンが2型糖尿病のある患者におけるアルブミン尿の減少と関係があると示唆した。
さらに、DPP-4阻害薬は、例えば心臓、肝臓又は腎臓線維症に対して抗線維化効果を発揮することができる。
【０００８】
ある実施形態では、本明細書に記載の患者は、例えば糖尿病(1型又は2型糖尿病又はLADA、特に2型糖尿病)を有する糖尿病患者(特にヒト)である。
別の実施形態では、本明細書に記載の患者は、例えば糖尿病のない(例えば1型糖尿病、2型糖尿病又はLADAのない)非糖尿病患者(特にヒト)である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、進行性若しくは腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)のある(糖尿病又は非糖尿病)患者(特にヒト患者)である。
ある実施形態では、本明細書に記載の患者は、重症腎機能障害のある(糖尿病又は非糖尿病)患者(特にヒト患者)である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の患者は、末期腎疾患(ESRD)のある(糖尿病又は非糖尿病)患者(特にヒト患者)である。
【０００９】
本発明はさらに、例えば本明細書に記載の治療又は予防における同時、逐次又は個別の医学的使用のための、それぞれ本明細書に記載のように、特定DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)を含むか又は本質的にそれから成り、任意で1種以上の他の治療薬と組み合わせた医薬組成物又は組み合わせに関する。
本発明の範囲内では、当然のことながら、本発明の組み合わせ又は併用は、治療成分の同時、逐次又は個別投与を想定することができる。
この文脈では、本発明の意義の範囲内の「組み合わせ」又は「併用」には、限定するものではないが、成分の固定及び非固定(例えばフリー)形態(キット、又は他の投与、適用又は剤形を含めて)及び使用、例えば同時、逐次又は個別使用等が含まれる。
本発明の併用投与又は適用は、例えば治療成分を1つの単一製剤又は2つの個別製剤で同時に投与することによってのように、治療成分を一緒に投与することによって、行なうことができる。或いは、2つの個別製剤で連続的にのように、治療成分を逐次投与することによって投与を行なってもよい。
本発明の併用療法では、治療成分を個別に投与する(個別に調合することを意味する)か又はまとめて調合してよい(治療成分を同一製剤に調合することを意味する)。従って、本発明の組み合わせの1つの要素の投与は、組み合わせの他の要素の投与前、投与と同時、又は投与後であってよい。
本発明の意義の範囲内のDPP-4阻害薬には、限定するものではないが、本明細書に上述及び後述の当該DPP-4阻害薬のいずれも含まれ、好ましくは経口的に活性なDPP-4阻害薬である。さらなる実施形態では、本発明の意義の範囲内のDPP-4阻害薬には、経口的及び／又は皮下的若しくは経皮的及び／又は局所的に活性なDPP-4阻害薬が含まれる。
【００１０】
第一実施形態(実施形態A)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記式
式(I)
【００１１】
【化１】
0006615109.tif 000002
【００１２】
又は
式(II)
【００１３】
【化２】
0006615109.tif 000003
【００１４】
又は
式(III)
【００１５】
【化３】
0006615109.tif 000004
【００１６】
又は
式(IV)
【００１７】
【化４】
0006615109.tif 000005
【００１８】
（式中、R1は、([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを表し、R2は、3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ又は(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノを表す）
のいずれかのDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容できる塩である。
【００１９】
第一実施形態(実施形態A)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、下記化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩のいずれか又は全てである。
【００２０】
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(142)と比較されたい):
【化５】
0006615109.tif 000006
【００２１】
1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(252)と比較されたい):
【化６】
0006615109.tif 000007
【００２２】
1-[(キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(80)と比較されたい):
【化７】
0006615109.tif 000008
【００２３】
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(WO 2004/050658、実施例136と比較されたい):
【化８】
0006615109.tif 000009
【００２４】
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(1)と比較されたい):
【化９】
0006615109.tif 000010
【００２５】
1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(30)と比較されたい):
【化１０】
0006615109.tif 000011
【００２６】
1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(39)と比較されたい):
【化１１】
0006615109.tif 000012
【００２７】
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(4)と比較されたい):
【化１２】
0006615109.tif 000013
【００２８】
1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(52)と比較されたい):
【化１３】
0006615109.tif 000014
【００２９】
1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(81)と比較されたい):
【化１４】
0006615109.tif 000015
【００３０】
1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(82)と比較されたい):
【化１５】
0006615109.tif 000016
【００３１】
1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(83)と比較されたい):
【化１６】
0006615109.tif 000017
【００３２】
これらのDPP-4阻害薬は、並外れた効力及び持続性効果と、好ましい薬理特性、受容体選択性及び好ましい副作用プロファイルとを併せ持つか又は他の医薬的に活性な物質と併用すると、予想外の治療上の利点若しくは改善をもたらすので、構造的に同等のDPP-4阻害薬から区別される。それらの調製は、言及した公報に開示されている。
第二実施形態(実施形態B)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2S)-1-{[1,1,-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン、
(1((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン、
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド、
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、
[(2R)-1-{[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸、
(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル、
6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、及び
(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]プリミジン(primidine)-6-カルボン酸{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド、
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容できる塩である。
【００３３】
本発明の実施形態Aの上記DPP-4の中で、さらに好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、特にその遊離塩基(リナグリプチン又はBI 1356としても知られる)である。
好ましくは本発明のDPP-4阻害薬は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サキサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン及びデュトグリプチン(dutogliptin)、又はここで言及したDPP-4阻害薬の1つの医薬的に許容できる塩、又はそのプロドラッグから成る群より選択される。
本発明の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬はリナグリプチンである。本明細書で利用する用語「リナグリプチン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形を含めたリナグリプチン又はその医薬的に許容できる塩を意味し、好ましくはリナグリプチンは、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを意味する。結晶形はWO 2007/128721に記載されている。リナグリプチンの製造方法は例えば特許出願WO 2004/018468及びWO 2006/048427に記載されている。リナグリプチンは、並外れた効力及び持続性効果と、好ましい薬理特性、受容体選択性及び好ましい副作用プロファイルとを併せ持つか又は療法において予想外の治療上の利点若しくは改善をもたらすので、構造的に同等のDPP-4阻害薬から区別される。
【００３４】
実施形態Aについて、本発明の実施形態AのDPP-4の合成方法は当業者に知られている。有利には、本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬は、文献に記載の合成方法を用いて調製可能である。従って、式(I)のプリン誘導体は、例えば、開示内容を本明細書に援用するWO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769又はWO 2006/048427に記載どおりに得ることができる。式(II)のプリン誘導体は、例えば、開示内容を本明細書に援用するWO 2004/050658又はWO 2005/110999に記載どおりに得ることができる。式(III)及び(IV)のプリン誘導体は、例えば、開示内容を本明細書に援用するWO 2006/068163、WO 2007/071738又はWO 2008/017670に記載どおりに得ることができる。具体的に本明細書で上述した当該DPP-4阻害薬の調製は、それと共に言及した公報に開示されている。特定DPP-4阻害薬の多形結晶変態及び製剤は、それぞれ、それらの開示内容全体を本明細書に援用するWO 2007/128721及びWO 2007/128724に開示されている。特定DPP-4阻害薬とメトホルミン又は他の組み合わせ相手との製剤は、その開示内容全体を本明細書に援用するWO 2009/121945に記載されている。
【００３５】
実施形態Bについて、実施形態BのDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び／又は公開特許文献、特に本明細書で引用した文献に記載されている。
ある実施形態では、本発明のDPP-4阻害薬を経口投与するのが好ましい。
当業者は、DPP-4阻害薬の適切な用量及び剤形を決定することができ、そのようなものとして本明細書又は関連参考文献に記載のものが挙げられる。
温血脊椎動物、特にヒトに医薬を適用するためには、本発明の化合物は通常0.001〜100mg/kg(体重)の薬用量で、好ましくは0.01〜15mg/kg又は0.1〜15mg/kgで、いずれの場合も1日に1〜4回用いられる。この目的では、任意で他の活性物質と組み合わせた化合物を、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤と、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬質脂肪等の脂肪性物質又はこれらの適切な混合物と一緒に通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤に組み入れることができる。
【００３６】
従って、本明細書に記載のDPP-4阻害薬を含んでなる本発明の医薬組成物は、当技術分野で記載され、所望の投与経路に適した医薬的に許容できる製剤賦形剤を用いて当業者により調製される。該賦形剤の例としては、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、潤沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、pH調節剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。
本発明のDPP-4阻害薬の経口製剤又は剤形は公知技術に従って調製可能である。
本発明の実施形態Aに従うDPP-4阻害薬の医薬組成物又は剤形(例えば経口錠剤)は、典型的に賦形剤として(活性成分に加えて)、例えば、好ましくはそれぞれ本明細書で以下に開示するように、1種以上の希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び潤沢剤を含有してよい。ある実施形態では、崩壊剤は任意的であってよい。
実施形態Aに従う化合物に適した希釈剤の例としては、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン又はキシリトールが挙げられる。
実施形態Aに従う化合物に適した潤沢剤の例としては、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素添加ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
実施形態Aに従う化合物に適した結合剤の例としては、コポビドン(ビニルピロリドンと他のビニル誘導体の共重合体)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルファ化デンプン、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)が挙げられる。
実施形態Aに従う化合物に適した崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン又はクロスポビドンが挙げられる。
【００３７】
本発明の実施形態Aに従うDPP-4阻害薬の(経口)製剤又は剤形の適切な調製方法は下記：
粉末混合物中の活性物質と適切な打錠賦形剤との直接打錠；
適切な賦形剤との造粒、その後の適切な賦形剤との混合、その後の打錠及びフィルムコーティング；又は
粉末混合物又はガレヌス剤のカプセルへの充填
である。
適切な造粒方法は下記：
インテンシブミキサー内での湿式造粒後の流動床乾燥；
ワンポット造粒；
流動床造粒；又は
適切な賦形剤との乾式造粒(例えばローラーコンパクションによって)及びその後の打錠又はカプセルへの充填
である。
【００３８】
本発明の実施形態Aに従うDPP-4阻害薬の経口使用(例えば錠剤コア)のための典型的組成物は、第1の希釈剤マンニトールと、追加の結合剤特性を有する第2の希釈剤としてのアルファ化デンプンと、結合剤コポビドンと、崩壊剤トウモロコシデンプンと、潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、コポビドン及び／又はトウモロコシデンプンは任意的であってよい。
本発明の実施形態Aに従うDPP-4阻害薬の錠剤をフィルムコーティングしてもよく、このフィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、タルク、二酸化チタン及び酸化鉄(例えばレッド及び／又はイエロー)を含むのが好ましい。
本発明のDPP-4阻害薬の剤形、製剤及び投与に関する詳細については、科学文献及び／又は公開特許文献、特に本明細書で引用した文献を参照されたい。
【００３９】
第一実施形態(実施形態A)に関して、実施形態Aに記載のDPP-4が一般的に必要とされる薬用量は、静脈内投与のときには0.1mg〜10mg、好ましくは0.25mg〜5mgであり、経口投与のときには0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜50mg又は0.5mg〜10mg、さらに好ましくは2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgであり、いずれの場合も1日1〜4回である。従って、例えば1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの薬用量は、経口投与のときには0.5mg〜10mg/患者/日、好ましくは2.5mg〜10mg又は1mg〜5mg/患者/日である。
実施形態Aに記載のDPP-4阻害薬を含む医薬組成物で調製した剤形は、0.1〜100mgの薬用量範囲で活性成分を含有する。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの特定の経口有効性成分含量(dosage strength)は0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及び10mgである。
本発明のDPP-4阻害薬の特殊な実施形態は、低用量レベル、例えば＜100mg又は＜70mg/患者/日、好ましくは＜50mg、さらに好ましくは＜30mg又は＜20mg、なおさらに好ましくは1mg〜10mg、特に1mg〜5mg(さらに特に5mg)/患者/日の経口用量レベルで治療的に有効である、経口投与されるDPP-4阻害薬に関係し、必要な場合は、1〜4回の単一用量、特に1又は2回の単一用量に分割され、それらは同一サイズであってよく、好ましくは、1日1回又は1日2回経口投与され(さらに好ましくは1日1回)、有利には、1日のいつでも食物の有無にかかわらず投与される。従って、1日のいつでも食物の有無にかかわらず、例えば、1日の経口量5mgのBI 1356を1日1回投与計画(すなわち5mgのBI 1356を1日1回)で又は1日2回投与計画(すなわち2.5mgのBI 1356を1日2回)で与えることができる。
本発明に従う組み合わせ又は組成物中の活性成分の薬用量は変動し得るが、活性成分の量は適切な剤形が得られるような量でなければならない。従って、選択される薬用量及び選択される剤形は、所望の治療効果、投与経路及び治療の持続期間によって決まるべきである。組み合わせの薬用量範囲は、単一薬剤の最大耐用量乃至より低い用量であり得る。
【００４０】
本発明はさらに、HFpEF並びに／或いは進行性若しくは重症腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等の慢性腎臓病(CKD)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者)において、代謝疾患、特に糖尿病、特に2型糖尿病、及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防に使用するための本明細書に記載の特定DPP-4(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい)を提供する。
本発明の該療法に適している代謝障害又は代謝疾患の例としては、限定するものではないが、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症(hyperNEFA-emia)、空腹時又は食後高脂血症、例えば食後脂肪血症(例えば食後高トリグリセリド血症)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群が挙げられる。
【００４１】
本発明はさらに、
その必要がある患者(例えば本明細書に記載の患者等)、
特に
HFpEF並びに／或いは慢性腎臓病(CKD)、例えば進行性若しくは腎機能障害又は末期腎疾患(ESRD)等のある患者(特にヒト患者)において
下記方法の少なくとも1つで使用するための特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と組み合わせてよい)に関する：
−代謝障害又は代謝疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂肪血症(例えば食後高トリグリセリド血症)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群等の予防、その進行の減速、その発症の遅延又は治療方法；
−血糖コントロールの改善及び／又は維持並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコース及び／又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減、或いは治療にもかかわらず血糖コントロールが悪化若しくは憎悪すること、インスリン療法を必要とすること又はHbA1cが上昇することの予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延又は治療方法；
−前糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、その発症の遅延又は逆転方法；
−糖尿病の合併症、例えば微小血管及び大血管疾患、例えば腎症、微量若しくは大量アルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習若しくは記憶障害、神経変性若しくは認知障害、心血管若しくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変若しくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び／又は脳卒中等の予防、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延又は治療方法；
−体重及び／又は体脂肪及び／又は肝臓脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の低減方法或いは体重及び／又は体脂肪及び／又は肝臓脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の増加の予防方法或いは体重及び／又は体脂肪及び／又は肝臓脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の低減の促進方法；
−膵β細胞の変性及び／又は膵β細胞の機能性低下の予防、減速、その発症の遅延又は治療方法並びに／或いは膵β細胞の機能性の改善、保存及び／又は回復方法並びに／或いは膵臓のインスリン分泌機能性の刺激及び／又は回復又は保護方法；
−脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び／又は肝線維症を含めた非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の予防、減速、その発症の遅延又は治療方法(例えば脂肪肝、(肝の)炎症及び／又は肝臓脂肪の異常蓄積の予防、その進行の減速、その発症の遅延、減弱、治療又は逆転方法等)；
−通常の抗糖尿病単剤又は併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、その進行の減速、その発症の遅延又は治療方法；
−十分な治療効果のために必要とされる通常の抗糖尿病薬物療法の(例えばスルホニル尿素又はインスリンの)用量の低減の達成方法；
−通常の抗糖尿病薬物に伴う有害作用(例えば低血糖又は体重増加、例えばインスリン又はスルホニル尿素薬物療法に伴う等)のリスクの低減方法；及び／又は
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法。
【００４２】
異なる代謝障害又は機能障害が同時に起こることが多いので、互いに異なるいくつかの活性成分の併用の必要を示すことが頻繁にある。従って、診断された機能障害に応じて、DPP-4阻害薬を、それぞれの障害に慣習的な1種以上の活性物質、例えば他の抗糖尿病物質、特に血糖レベル又は血中脂質レベルを低下させ、血中HDLレベルを上昇させ、血圧を低下させ、又はアテローム性動脈硬化症若しくは肥満症の治療に必要とされる活性物質の中から選択される1種以上の活性物質等と併用すれば、改善された治療成績を得ることができる。
上記DPP-4阻害薬は、単剤療法での使用に加えて、他の活性物質と併用してもよく、それによって改善された治療結果を得ることができる。該併用治療は、物質の自由な組み合わせとして又は固定組み合わせの形態で、例えば錠剤又はカプセル剤で与えられる。これに必要な組み合わせ相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に入手可能であるか或いは当業者が通常の方法を用いて調合可能である。医薬組成物として商業的に入手可能な活性物質は、従来技術の多くの場所で、例えば毎年出版される薬物リストである米国製薬産業協会の“Rpte Liste(登録商標)”に、又は“Physicians’Desk Reference”として知られる処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編集物に記載されている。
【００４３】
抗糖尿病薬の組み合わせ相手の例は、メトホルミン；スルホニル尿素、例えばグルベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン；PPARγ修飾薬、例えばメタグリダーゼ；PPARγ作動薬、例えばリボグリタゾン、ミトグリタゾン、INT-131及びバラグリタゾン；PPARγ拮抗薬；PPARγ/α修飾薬、例えばテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザル、サログリタザル及びKRP297；PPARγ/α/δ修飾薬、例えばロベグリタゾン；AMPK活性化薬、例えばAICAR；アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)阻害薬；ジアシルグリセロール-アセチルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害薬；膵β細胞GCRP作動薬、例えばGPR119作動薬(SMT3受容体作動薬)；11β-HSD阻害薬；FGF19作動薬又は類似体；α-グルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボース及びミグリトール；α2拮抗薬；インスリン及びインスリン類似体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン(insulin glusilin)、r-DNA-インスリンアスパルト、NPHインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル(insulin tregopil)、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン；胃抑制ペプチド(GIP)；アミリン及びアミリン類似体(例えばプラムリンチド又はダバリンチド)；GLP-1及びGLP-1類似体、例えばエキセンディン-4、例えばエキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド(AVE-0010)、LY-2428757(GLP-1のペグ化型)、デュラグルチド(LY-2189265)、セマグルチド又はアルビグルチド；SGLT2阻害薬、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン(KGT-1251)、アチグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン又はトホグリフロジン；タンパク質チロシンホスファターゼの阻害薬(例えばトロズスクエミン)；グルコース-6-ホスファターゼの阻害薬；フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ修飾薬；グリコーゲンホスホリラーゼ修飾薬；グルカゴン受容体拮抗薬；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害薬；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)阻害薬；チロシンキナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)、例えばPDGF受容体キナーゼ(EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO2004/005281、及びWO2006/041976参照)又はセリン/スレオニンキナーゼの阻害薬；グルコキナーゼ/調節タンパク質修飾薬、例えばグルコキナーゼ活性化薬等；グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬；SH2ドメイン含有イノシトール5-ホスファターゼ2型(SHIP2)の阻害薬；IKK阻害薬、例えば高用量サリチラート；JNK1阻害薬；タンパク質キナーゼCθ阻害薬；β3作動薬、例えばリトベグロン、YM 178、ソラベグロン、タリベグロン、N-5984、GRC-1087、ラファベグロン、FMP825；アルドースレダクターゼ阻害薬、例えばAS 3201、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、NZ-314、CP-744809、及びCT-112；SGLT-1又はSGLT-2阻害薬；KV 1.3チャネル阻害薬；GPR40修飾薬、例えば[(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸；SCD-1阻害薬；CCR-2拮抗薬；ドパミン受容体作動薬(ブロモクリプチンメシラート[Cycloset])；4-(3-(2,6-ジメチルベンジルオキシ)フェニル)-4-オキソブタン酸；サーチュイン刺激薬；及び他のDPP IV阻害薬である。
【００４４】
メトホルミンは、通常、1日当たり約500mg〜2000mgから2500mgまでさまざまな用量で約100mg〜500mg若しくは200mg〜850mg(1日1〜3回)又は1日1回若しくは2回約300mg〜1000mgの種々の投与計画を用いて、或いは約100mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの用量で1日1回若しくは2回又は約500mg〜2000mgの用量で1日1回遅延放出メトホルミンを用いて与えられる。特定の有効性成分含量は、250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩であってよい。
ピオグリタゾンの薬用量は、通常、1日1回約1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
ロシグリタゾンは、通常、1日1回(又は2回に分けて)4〜8mgの用量(典型的な有効性成分含量は2、4及び8mgである)で与えられる。
グリベンクラミド(グリブリド)は、通常、1日1回(又は2回に分けて)2.5〜5から20mgの用量で与えられ(典型的な有効性成分含量は1.25、2.5及び5mgである)、或いは1日1回(又は2回に分けて)0.75〜3から12mgの用量で微粒子化グリベンクラミド(典型的な有効性成分含量は1.5、3、4.5及び6mgである)が与えられる。
グリピジドは、通常、1日1回2.5から10〜20mg(又は2回に分けて40mgまで)の用量で与えられ(典型的な有効性成分含量は5及び10mgである)、或いは1日1回5〜10mg(20mgまで)の用量で遅延放出グリベンクラミド(典型的な有効性成分含量は2.5、5及び10mgである)が与えらる。
グリメピリドは、通常、1日1回1〜2から4mg(8mgまで)の用量(典型的な有効性成分含量は1、2及び4mgである)で与えられる。
【００４５】
グリベンクラミド/メトホルミンの二重組み合わせは、通常、1日1回1.25/250mg〜1日2回10/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は1.25/250、2.5/500及び5/500mgである)。
グリピジド/メトホルミンの二重組み合わせは、通常、1日2回2.5/250〜10/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は2.5/250、2.5/500及び5/500mg)である。
グリメピリド/メトホルミンの二重組み合わせは、通常、1日2回1/250〜4/1000mgの用量で与えられる。
ロシグリタゾン/グリメピリドの二重組み合わせは、通常、1日1回又は2回4/1mgから1日2回4/2mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は4/1、4/2、4/4、8/2及び8/4mgである)。
ピオグリタゾン/グリメピリドの二重組み合わせは、通常、1日1回30/2〜30/4mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は30/4及び45/4mgである)。
ロシグリタゾン/メトホルミンの二重組み合わせは、通常、1日2回1/500〜4/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は1/500、2/500、4/500、2/1000及び4/1000mgである)。
ピオグリタゾン/メトホルミンの二重組み合わせは、通常、1日1回又は2回15/500mgから1日3回15/850mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は15/500及び15/850mgである)。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬ナテグリニドは、通常、食事と共に60〜120mgの用量(360mg/日まで、典型的な有効性成分含量は60及び120mgである)で与えられ；レパグリニドは、通常、食事と共に0.5〜4mgの用量(16mg/日まで、典型的な有効性成分含量は0.5、1及び2mgである)で与えられる。レパグリニド/メトホルミンの二重組み合わせは、1/500及び2/850mgの有効性成分含量で利用可能である。
アカルボースは、通常、食事と共に25〜100mgの用量で与えられる。ミグリトールは、通常、食事と共に25〜100mgの用量で与えられる。
【００４６】
血中脂質レベルを下げる組み合わせ相手の例は、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬、例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン；フィブラート系薬剤、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、エトフィブラート及びエトフィルリンクロフィブラート；ニコチン酸及びその誘導体、例えばアシピモックス；PPARα作動薬；PPARδ作動薬、例えば{4-[(R)-2-エトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；PPARα/δ作動薬；アシル補酵素Aの阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT；EC 2.3.1.26)、例えばアバシミブ(avasimibe)；コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害薬；HDL調節活性物質、例えばD4F、リバースD4F、LXR調節活性物質及びFXR調節活性物質；CETP阻害薬、例えばトルセトラピブ、JTT-705(ダルセトラピブ)又はWO 2007/005572からの化合物12(アナセトラピブ)；LDL受容体修飾薬；MTP阻害薬(例えばロミタピド)；及びApoB100アンチセンスRNAである。
アトルバスタチンの薬用量は、通常、1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
【００４７】
血圧を下げる組み合わせ相手の例は、β遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール及びカルベジロール；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシプアミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリド及びトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル及びジルチアゼム；ACE阻害薬、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリル及びトランドラプリル；並びにアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARBs)、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン及びエプロサルタンである。
テルミサルタンの薬用量は、通常、1日当たり20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
【００４８】
血中HDLレベルを上昇させる組み合わせ相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬；内皮リパーゼの阻害薬；ABC1の調節薬；LXRα拮抗薬；LXRβ作動薬；PPARδ作動薬；LXRα/β調節薬、並びにアポリポタンパク質A-Iの発現及び／又は血漿濃度を高める物質である。
肥満症の治療のための組み合わせ相手の例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン(オルリスタット)；アリザイム(alizyme)(セチリスタット)；デクスフェンフルラミン；アクソカイン(axokine)；カンナビノイド受容体1拮抗薬、例えばCB1拮抗薬リモノバント；MCH-1受容体拮抗薬；MC4受容体作動薬；NPY5及びNPY2拮抗薬(例えばベルネペリト)；β3-AR作動薬、例えばSB-418790及びAD-9677；5HT2c受容体作動薬、例えばAPD 356(ロルカセリン)；ミオスタチン阻害薬；Acrp30及びアディポネクチン；ステロイルCoAデサチュラーゼ(SCD1)阻害薬；脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害薬；CCK受容体作動薬；グレリン受容体修飾薬；Pyy 3-36；オレキシン受容体拮抗薬；及びテソフェンシン；並びにブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミン及びプラムリンチド/メトレレプチンの二重組み合わせである。
アテローム性動脈硬化症の治療のための組み合わせ相手の例は、ホスホリパーゼA2阻害薬；チロシンキナーゼ、例えばPDGF受容体キナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)(EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO2004/005281、及びWO2006/041976参照)；酸化LDL抗体及び酸化LDLワクチン；アポA-1ミラノ；ASA；及びVCAM-1阻害薬である。
【００４９】
さらに、本発明の特定DPP-4阻害薬は、本発明の目的で、GLP-1以外であってもよい、DPP-4の基質(特にDPP-4の抗炎症性基質)と併用可能であり、このようなDPP-4の基質としては、限定するものではないが、以下の1つ以上が挙げられる：
インクレチン：
グルカゴン様ペプチド(GLP)-1
グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)
向神経活性：
サブスタンスP
ニューロペプチドY(NPY)
ペプチドYY
エネルギー恒常性：
GLP-2
プロラクチン
脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)
他のホルモン：
PACAP 27
ヒト絨毛性ゴナドトロピンα鎖
成長ホルモン放出因子(GHRF)
黄体ホルモンα鎖
インスリン様成長因子(IGF-1)
CCL8/エオタキシン
CCL22/マクロファージ由来ケモカイン
CXCL9/インターフェロンγ誘導モノカイン
ケモカイン：
CXCL10/インターフェロンγ誘導タンパク質-10
CXCL11/インターフェロン誘導性T細胞走化性因子
CCL3L1/マクロファージ炎症性タンパク質1αイソ型
LD78β
CXCL12/ストロマ細胞由来因子1α及びβ
その他：
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン-1、
ペプチドヒスチジンメチオニン、サイロトロピンα。
【００５０】
さらに又は加えて、本発明の特定DPP-4阻害薬は、利尿薬、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジゴキシン及び／又はスタチン系薬剤、並びに／或いはcGMPシグナル経路を調節する薬剤、PDE V阻害薬、ネプリライシン阻害薬、一酸化窒素供与体、sGC刺激薬及び／又はアルドステロン受容体作動薬から選択されるような、HFpEFの治療の典型的選択肢となり得る1種以上の活性物質と併用可能である。
さらに又は加えて、本発明の特定DPP-4阻害薬は、心血管疾患又はイベント(例えば主要心血管イベント)の治療又は予防で必要を示される1種以上の活性物質と併用可能である。
さらに、場合により加えて、本発明の特定DPP-4阻害薬は、1種以上の抗血小板薬、例えば(低用量)アスピリン(アセチルサリチル酸)、選択的COX-2若しくは非選択的COX-1/COX-2阻害薬、又はADP受容体阻害薬、例えばチエノピリジン(例えばクロピドグレル又はプラスグレル)、エリノグレル若しくはチカグレロル、又はトロンビン受容体拮抗薬、例えばボラパクサールと併用可能である。
その上さらに、場合により加えて、本発明の特定DPP-4阻害薬は、1種以上の抗凝固薬、例えばヘパリン、クマリン(例えばワルファリン又はフェンプロクモン)、直接トロンビン阻害薬(例えばダビガトラン)、因子Xaの五糖阻害薬(例えばフォンダパリヌクス)又は直接因子Xa阻害薬(例えばリバーロキサバン又はアピキサバン又はエドキサバン又はオタミキサバン等)と併用可能である。
その上さらに、場合により加えて、本発明の特定DPP-4阻害薬は、心不全の治療のための1種以上の薬剤と併用可能である。
【００５１】
本明細書で引用した全ての特許出願は、参照によってその全体がここに組み込まれる。
本発明は、本明細書に記載の具体的実施形態によりその範囲が限定されるべきでない。当業者には、本開示から本明細書に記載の実施形態に加えて本発明の種々の変更形態が明らかになり得る。該変更形態は、本発明の範囲内に入るように意図されている。
下記実施例から本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明らかになり得る。下記実施例は、例として、本発明を限定することなく本発明の原理を説明するために役立つ。
【実施例】
【００５２】
実施例
動物
12週齢の雌フィッシャー344ラット(F344, Charles River, Montreal, Quebec)が前述のように偽手術又は腎亜全摘手術を受けた。
要するに、動物を2.5%の吸入イソフルランで麻酔し、被膜下腎摘出術により右腎を除去し、左腎動脈の3又は4つの分枝から2つを選択的に結紮して左腎の約2/3を梗塞させた。偽手術は、両腎臓の開腹術及びマニピュレーション後の創傷閉鎖から成った。手術後8週間ラットを観察した。手術10日後、ラットを無作為に選んで、7週間毎日経口胃管栄養法によってビヒクル(0.5%ヒドロキシエチルセルロース水溶液, Sigma)、1.5mg/kg/日のリナグリプチン(0.5%ヒドロキシエチルセルロー水溶液中, Boehringer Ingelheim)又は20mg/kg/日のシタグリプチン(0.25%カルボキシメチルセルロース中, Sequoia Research Products Ltd., Pangbourne, UK)を受けさせた。1.5mg/kgのリナグリプチンの薬用量は、ほぼ3.2μmol/kgに相当し、SNxラットにおける初期の短期研究に利用されたDPP-4阻害薬の2つの以前の用量の中間である。全てのラットを安定した環境に収容し、逆浸透水及び標準的ラット飼料に自由にアクセスできるようにした。
【００５３】
代謝パラメーター
アキュチェックアドバンテージ(Accu-check Advantage)(Roche, Mississauga, Ontario)で血中グルコースを測定した。A1cNow+(Bayer, Sunnyvale, CA)を用いてHbA1cを測定した。活性GLP-1(v2)キット(Meso Scale Discovery, Rockville, MD)を用いて活性GLP-1を決定した。
心臓機能
高周波数(5〜12MHzの広帯域幅)のフェーズドアレイトランスデューサー(S12, Philips)を備えたSonos 5500心エコー装置(Philips Healthcare, Andover, MA)を用いて麻酔ラット(1%イソフルラン)の経胸壁心エコーを行なった。処置群を隠された単一の研究者が、乳頭筋の中位における傍胸骨の長軸と短軸の図形及び線寸法をオフラインで解析した。式：FS%＝(LVIDd−LVIDs)／LVIDd×100により短縮率(FS%)を計算した。式中、LVIDd及びLVIDsは、前述のように、それぞれ拡張末期径及び収縮末期径である。既報のように左心室質量を導いた。全解析について3回の連続した心臓周期を平均した。
既刊のように心臓カテーテル検査を行なった。要するに、ラットを麻酔し(2%イソフルラン)、加温パッド(37℃)上に置いて挿管し、陽圧を用いて酸素を供給した。右内頸動脈を頭側で結紮し、2F小型複合コンダクタンスカテーテル-微圧計(Model SPR-838, Millar Instruments, Houston, TX)を頸動脈に挿入し、安定した圧容積(PV)ループが得られるまで左心室の中に進めた。腹部を開いて下大静脈と門脈の周りにゴムバンドを置いた。ベンチレーターを5〜10秒間オフにし、動物を無呼吸にして全てのPVループを得た。定常状態下及び前負荷軽減中に、約200μlの10%NaClを右心房に注入することによって得られる並列コンダクタンス値を用いてデータを取得した。パースペックス(Perspex)ウェルにおける既知容積との以前に検証された比較方法を用いて絶対容積(μl)に対する相対容積単位(Relative Volume Units)(RVU)コンダクタンスシグナルから較正を行なった。次に圧力コンダクタンスデータ(Millar解析ソフトウェアPVAN 3.4)を用いて一連の機能パラメーターを計算した。
【００５４】
腎臓機能
尿タンパク排泄の評価のため、水道水及び標準食に自由にアクセスできるようにして代謝ケージに24時間ラットを個々に収容した。塩化ベンゼトニウム法で尿タンパクを測定した。Rat KidneyMAP v1.0(Myriad RBM, Austin, TX)を用いて腎損傷マーカーの尿中排泄を測定し、オートアナライザーにより決定した尿中クレアチニンに対する比として表した。前述のように、FITC-イヌリンクリアランスにより糸球体濾過率(GFR)を決定した。
組織採取
ラットを麻酔(2.5%イソフルラン)した後に頸椎脱臼させた。心臓組織を10%NBF中で固定するか又は液体窒素中で急速冷凍した後、さらなる分子生物学的解析用に-80℃で保存した。左腎動脈をクランプし、該腎臓を除去し、秤量し、横方向にスライスし、10%NBFに24時間浸漬させた。ホルマリン固定組織をルーチン的に処理し、パラフィンに包埋して薄片を作った。
【００５５】
血漿DPP-4活性
前述のように、1時間及び24時間の胃管栄養後間にビヒクル、リナグリプチン又はシタグリプチンのどれかで4日間処置したラット(n=3/群)について血漿DPP-4活性を決定した。要するに、20μlのEDTA血漿を30μlのDPP-4アッセイ緩衝液(100mM Tris、100mM NaCl、pH 7.8)及び50μlの基質で希釈した(100μM H-Ala-Pro-7-アミド-4-トリフルオロメチルクマリン[AlaPro-AFC]、最終濃度100μM, Bachem, Torrance, CA)。室温で10分後にSpectraMax M5e(Molecular Devices, Downingtown, PA)、励起405nm、発光535nmを用いて蛍光を測定した。
【００５６】
心臓構造
心臓遺伝子発現
TRIzol試薬(Life Technologies, Grand Island, NY)を用いて、均質化ラット心臓組織からRNAを単離した。全RNA(4μg)をRQ1 DNアーゼ(1U/μl)(Promega, Madison, WI)で処置した。1mmol/LのdNTPs、0.5μlのRNアーゼ阻害薬(Roche)及び2μgのランダムヘキサマー(GE Healthcare Life Sciences, Baie d’Urfe, Quebec)を含有する製造業者の緩衝液中の0.5μlのAMV-RT(Roche Diagnostics, Laval, Quebec)を用いて最終体積25μl中でDNアーゼ処置RNA(4μg)を逆転写させた。ABI Prism 7900HT Fast PCR System(Applied Biosystems, Foster City, CA)で下記プライマー配列を用いてSYBRグリーンベースリアルタイムPCRを行なった：(配列番号1〜10)コラーゲンI順方向TGCCGATGTCGCTATCCA、逆方向TCTTGCAGTGATAGGTGATGTTCTG；α-ミオシン重鎖(MHC)順方向TGTGAAAAGATTAACCGGAGTTTAAG、逆方向TCTGACTTGCGGAGGTATCG；β-MHC順方向GTGCCAAGGGCCTGAATGAG、逆方向GCAAAGGCTCCAGGTCTGA；心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)順方向ATGGGCTCCTTCTCCATCAC、逆方向TCTTCGGTACCGGAAGCT；RPL13a順方向GATGAACACCAACCCGTCTC、逆方向CACCATCCGCTTTTTCTTGT。脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)プライマーはQiagen(Germantown, MD)からであった。データ解析は、Applied Biosystems Comparative CT法を利用して行なった。
【００５７】
心臓コラーゲンIの免疫組織化学的検査
線維性コラーゲンI型(Southern Biotech, Birmingham, AL)の免疫組織化学的検査は、前述のように1:400の濃度で抗体を用いて行なった。Aperio ScanScopeシステム(Aperio, Vista, CA)で染色心臓薄片を走査し、ImageScope(Aperio)で解析した。10の無作為に選んだ領域内の陽性免疫染色の比率面積として間質コラーゲンIを測定した(拡大率100倍)。
筋細胞肥大
既報のように、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色薄片について心筋細胞肥大を測定した。出典Frustaciと同僚により記載された方法のようにH&E染色薄片について筋細胞断面積を測定した。
【００５８】
腎臓構造
糸球体硬化指数
各ラットからのPAS染色腎臓薄片で最少50の糸球体を調べた。前述のように0〜4の階級で硬化度を主観的に段階分けした：段階0、正常；段階1、硬化域25%まで(最小)；段階2、硬化域25%〜50%(中程度)；段階3、硬化域50%〜75%(中程度乃至重症)；及び段階4、硬化域75%〜100%(重症)。基底膜肥厚、メサンギウム肥大及び毛細血管閉塞と糸球体硬化症を定義した。次に下記式を用いて糸球体硬化指数(GSI)を計算した：
4
GSI＝ΣFi(i)
i＝0
式中、Fiは、所与のスコア(i)を有するラット腎臓中の糸球体の百分率である。
【００５９】
糸球体毛細血管密度及び尿細管間質性コラーゲンIVの免疫組織化学的検査
前述のように、下記濃度：JG-12 1:1000(Bender Medsystems GbdH, Vienna, Austria)及びコラーゲンIV 1:100 (Southern Biotech)で抗体を用いて腎臓組織の免疫組織化学的検査を行なった。既述のように、Aperio ScanScopeシステムで腎臓薄片を走査し、ImageScopeで解析した。各ラットの腎臓薄片由来の30の糸球体プロファイルにおいて糸球体内皮(JG-12)免疫染色を測定した。尿細管間質性コラーゲンIVの評価のため、10の無作為に選んだ皮質領(拡大率100倍)内で陽性免疫染色(糸球体を除く)の比率面積を測定した。
【００６０】
統計
メジアン(範囲)として提示される数値タンパク尿データ以外は平均±SEMとしてデータを表す。一元配置ANOVAによりニューマン・コイルス時事後比較で統計的有意性を決定した。比較前に非対称分散型尿データを対数変換した。Mac OS X用GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を用いて全ての統計解析を行なった。p＜0.05は統計的に有意であるとみなした。
【００６１】
結果
血漿DPP-4活性に及ぼす腎亜全摘術及びDPP-4阻害の効果
初期実験において、我々は、偽手術及び腎亜全摘術をした(SNx)ラットにおいて血漿DPP-4への種々の用量のリナグリプチン及びシタグリプチンの有効性を比較しようと試みた。シタグリプチンは腎臓で排泄されるので、腎機能障害のあるSNxラットでリナグリプチンを用いて観察されたDPP-4阻害の大きさに相当するDPP-4阻害の大きさを達成するようにシタグリプチンの「用量を調整」した。従って、ビヒクル、1.5mg/kg/日のリナグリプチン又は20mg/kg/日のシタグリプチンのどれかで4日間処置し、投与後1時間及び24時間で血漿DPP-4活性を測定した。偽手術ラットに比べて、SNxラットは、血漿DPP-4活性の低下を示した。投与後1時間では、血漿DPP-4活性は、偽手術又はSNxラットのどちらでもリナグリプチン又はシタグリプチンのどちらでも75〜90%低下し、2つの阻害薬間の差異は観察されなかった。リナグリプチンを用いた場合は投与後24時間まで、低下したDPP-4活性が持続した。
【００６２】
偽手術及びSNxラットの代謝パラメーターに及ぼすDPP-4阻害の効果
SNxラットにおける2つのDPP-4阻害薬の用量同等性を確認したので、次に腎亜全摘術又は偽手術10日後に、偽手術及びSNxラットを無作為に選んでリナグリプチン1.5mg/kg/日、シタグリプチン20mg/kg/日又はビヒクルの投与を開始し、さらに7週間続けた。偽手術及びSNxラットをビヒクル、リナグリプチン及びシタグリプチンで処置した。SNxラットでは偽手術ラットに比べて心臓重量及び腎臓重量が増加した。全ての処置群でHbA1cは不変であった。偽手術及びSNxの両ラットでリナグリプチン及びシタグリプチンにより血漿活性GLP-1レベルが同様に上昇した。
【００６３】
腎亜全摘術ラットの心機能不全
偽手術及びSNxラットの心臓の機能及び構造パラメーターを図1及び2並びに図4に示す。ビヒクル処置SNxラットとビヒクル処置偽手術動物との間で有意に異なった心機能不全の指標を図3に要約する。この解析は、SNxラットが心肥大(心臓重量：体重比、前側及び後側の壁厚、左心室質量及び筋細胞断面積の増加並びにα-MHC:β-MHC比の減少)、心筋線維症(コラーゲンImRNA及びタンパク質の増加)、拡張機能障害(拡張末期圧容積関係[EDPVR]の上昇)及びANP及びBNPの両方の心臓発現の増加の証拠を示すことを明らかにした(図3)。それは8週間後のSNxラットの心機能不全の中程度の性質を示すが、対照的に、τロジスティック及び拡張末期圧(EDP)は、ビヒクル処置SNxと偽手術ラットとの間で有意には異ならず(それぞれp＝0.09及び0.12)、一方で収縮機能は保存された(図4)。
【００６４】
DPP-4阻害は腎亜全摘術ラットの心機能不全を軽減する
ビヒクル処置SNxラットに比べて、リナグリプチン又はシタグリプチンで処置したSNxラットではEDPVRが有意に低下した(図1)。この拡張機能の保存は、mRNA(図2A)及びタンパク質(図2B〜H)レベルの両方でI型線維性コラーゲンの過剰発現の減弱に付随して起こった。対照的に、SNxラットにおいてH&E染色薄片で測定された心筋細胞サイズ(図2I〜O)もα-MHC:β-MHC比もDPP-4阻害により不変だった(α-MHC:β-MHC比[AU]、ビヒクル0.5±0.1[p＜0.05対偽手術]、リナグリプチン0.7±0.1[p＝0.16対ビヒクル]、シタグリプチン0.8±0.3[p＝0.33対ビヒクル])。
【００６５】
DPP-4阻害による心臓機能の改善は、SNxラットの腎臓の変化とは無関係に生じる
腎臓の機能及び構造の一連の指標の解析は、心臓拡張機能障害及び線維化へのDPP-4阻害の有利な効果は、腎臓の如何なる変化とも無関係に生じることを明らかにした。予想どおりに、SNxラットでは、それらの偽手術対応ラットに比し、血圧及びタンパク尿が増加し、GFRが低下したが、これらのパラメーターのいずれにもリナグリプチンもシタグリプチンも有意には影響を与えなかった。組織学的に、SNxラットにおける外科的腎腫瘤切除は、糸球体内の細胞外マトリックスの沈着の増加(糸球体硬化指数の増加として反映される)及び皮質性尿細管間質の増加(コラーゲンIVのための免疫染色の増強によって示される)をもたらした。これらの病理組織学的変化は、モノクロナール抗体JG-12を用いる免疫染色により決定される糸球体毛細血管密度の低減に付随して起こった。腎構造損傷のこれらのマーカーは、偽手術又はSNxラットのいずれでもリナグリプチン又はシタグリプチンのどちらでも影響を受けなかった。
【００６６】
リナグリプチンもシタグリプチンも腎毒性マーカーの尿中排泄を増やさない
心臓拡張機能の改善の原因として腎機能の改善をさらに排除するため、かつ腎機能障害の状況で使用するときにこれらの薬剤の「安全性」を調査するため、我々は、12の腎毒性バイオマーカーの確立したパネルを用いて尿サンプルの多分析物プロファイリング(multi-analyte profiling)を行なった。12のマーカーの選別から、7のマーカー(β2-ミクログロブリン、カリブリジン、クラステリン、シスタチンC、腎障害分子(kidney injury molecule)-1[KIM-1]、オステオポンチン及び組織メタロプロテイナーゼ阻害物質-1[TIMP-1])は偽手術に比べてSNxで増加し、1つのマーカーは減少し(上皮成長因子[EGF])、2つのマーカーは影響を受けず(グルタチオン-S-トランスフェラーゼμ[GST-μ]及び血管内皮成長因子-A[VEGF-A])、2つのマーカー(GST-α及び好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン[NGAL])は検出限界未満であった。腎損傷の従来のマーカーと同様に、これらの感受性マーカーは、偽手術又はSNxのどちらのラットでもリナグリプチン又は「腎臓用に調整した」シタグリプチンのどちらを用いても変化しなかった。
【図１ａＡ】
0006615109.tif 000018
【図１ａＢ】
0006615109.tif 000019
【図１ａＣ】
0006615109.tif 000020
【図１ａＤ】
0006615109.tif 000021
【図１ａＥ】
0006615109.tif 000022
【図１ａＦ】
0006615109.tif 000023
【図１ｂＧ】
0006615109.tif 000024
【図２Ａ】
0006615109.tif 000025
【図２Ｂ】
0006615109.tif 000026
【図２Ｃ】
0006615109.tif 000027
【図２Ｄ】
0006615109.tif 000028
【図２Ｅ】
0006615109.tif 000029
【図２Ｆ】
0006615109.tif 000030
【図２Ｇ】
0006615109.tif 000031
【図２Ｈ】
0006615109.tif 000032
【図２Ｉ】
0006615109.tif 000033
【図２Ｊ】
0006615109.tif 000034
【図２Ｋ】
0006615109.tif 000035
【図２Ｌ】
0006615109.tif 000036
【図２Ｍ】
0006615109.tif 000037
【図２Ｎ】
0006615109.tif 000038
【図２Ｏ】
0006615109.tif 000039
【図３】
0006615109.tif 000040
【図４】
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【配列表】
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