(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0006494633.tif 000111
［式中、
Xは、以下の構造：
【化２】
0006494633.tif 000112
の１つである１価のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここでXは、1、2、または3個のR1基で置換されていてもよく；
Yは、
【化３】
0006494633.tif 000113
であり；
R1の各々は、独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ（=O）、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、または(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールであり；
R3およびR4の各々は、独立してH、または(C1-C6)アルキルであり；そして
Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または(C3-C6)シクロアルキルである］
で示される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R3およびR4の各々が、独立してH、または(C1-C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R1の各々が、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、またはフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R3およびR4の各々が、独立してH、または(C1-C3)アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ra、RbおよびRcの各々が、独立してH、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、または(C3-C6)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
下記の構造：
【化４】
0006494633.tif 000114
【化５】
0006494633.tif 000115
【化６】
0006494633.tif 000116
【化７】
0006494633.tif 000117
【化８】
0006494633.tif 000118
の1つで示される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
更に1以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはその組合せを含む、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
さらに1以上の治療薬を含む、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害の重症性の予防、処置、治療または軽減に用いるための、請求項７〜９のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ウイルス性呼吸器感染症、呼吸器疾患のウイルスによる増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、造血器腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチもしくは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛、または中枢性疼痛である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
PI3-キナーゼの活性を調節するための、請求項７〜９のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
PI3-キナーゼがPI3Kδである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2013年9月22日出願の米国仮出願第61/880,974号および2014年4月23日出願の米国仮出願第61/983,444号の利益を主張し、これら出願のすべては出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である特定の新規な化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物、および様々な障害の処置における該化合物または該組成物の使用に関する。より具体的には、本明細書に記載の化合物は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼキナーゼファミリー（以下、PI3-キナーゼ、PI3K）、例えばPI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβおよび／またはPI3Kγの活性または機能の阻害剤である。
【０００３】
したがって本明細書に記載の化合物は、広範囲の障害の処置に潜在的に有用であり、具体的には障害としては、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、疾患もしくは感染症に関連する免疫病理学、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶反応、癌、例えば造血系起源または固形腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００４】
本明細書に記載の化合物は、PI3-キナーゼの活性または機能の阻害剤であり、該阻害剤は、一般的な炎症の障害、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、乾癬、炎症作用物質による皮膚疾患、慢性の炎症性病態の処置で有用であり得、これらの適応症としては、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス（SLE）、重症筋無力症（myestenia gravis）、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、すべての種類の過敏症を含むアレルギー性病態）；呼吸器疾患（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF））；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症および呼吸器疾患のウイルスによる増悪、例えば喘息およびCOPDを含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛（post hepatic neuralgia）、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）；ならびに造血器腫瘍（例えば急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性疾患（MPD）、慢性骨髄性白血病（CML）、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）、B細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、B細胞リンパ腫および固形腫瘍、例えば乳癌）が挙げられるがこれらに限定されない。
【背景技術】
【０００５】
ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3キナーゼまたはPI3K）、脂質キナーゼのファミリーは、多くの細胞プロセス（細胞の生存、増殖および分化を含む）において重要な調節的な役割を有すると分かっている。受容体型チロシンキナーゼ（RTK）およびGタンパク質共役受容体（GPCR）の主要な下流エフェクターとして、PI3Kは、セリン-スレオニンタンパク質キナーゼAKT（プロテインキナーゼB（PKB）としても知られる）および他の下流エフェクター経路を活性化するリン脂質を産生することにより様々な増殖因子およびサイトカインからのシグナルを、細胞内メッセージへ変換する。。腫瘍抑制因子またはPTEN（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）が、PI3Kシグナル伝達経路の最も重要な負の調節因子である（非特許文献1）。
【０００６】
これまでに8個の哺乳類のPI3Kが同定されており、それらの遺伝子配列、構造、アダプター分子、発現、活性化様式および好ましい基質に基づいて3個の主要なクラス（I、IIおよびIII）に分類されている。その中でクラスIのPI3Kは、シグナル伝達経路および調節タンパク質に基づきさらにクラスIAおよびクラスIBに分類される。クラスIAのPI3Kは、3つの密接に関係したキナーゼ、PI3Kα、PI3KβおよびPI3Kδを含み、これは、触媒サブユニット（それぞれp110α、p110β、およびp110δ）およびp85調節アダプターサブユニット（すなわち、p85α、p85β、p55δ、p55αおよびp50α）を含むヘテロ二量体として存在する。p110触媒サブユニットはATPを使い、ホスファチジルイノシトール（PI、PtdIns）、PI4PおよびPI（4,5）P2をリン酸化する。これらは、一般的に受容体型チロシンキナーゼ（RTK）を介してシグナル伝達に応答する。クラスIBのPI3Kγは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）を介してシグナル伝達し、クラスIAアイソフォームと異なる調節サブユニットと会合できる110γ触媒ドメインを含む。
【０００７】
リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能及び調節に関して、クラスIのPI3-キナーゼ（例えばPI3Kδ、PI3Kデルタ）は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを産生する。クラスIのPI3Kは、膜リン脂質PI（4,5）P2をPI（3,4,5）P3に変換させ、これがセカンドメッセンジャーとして機能する。PIおよびPI（4）Pはまた、PI3Kの基質であり、リン酸化され、それぞれPI3PおよびPI（3,4）P2に変換され得る。さらにこれらのホスホイノシチドは、5'-特異的および3'-特異的ホスファターゼにより他のホスホイノシチドに変換され得る。したがってPI3K酵素活性は、細胞内のシグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する2個の3'-ホスホイノシチドサブタイプの生成を直接的または間接的にもたらす（非特許文献2）。
【０００８】
PI3KαおよびPI3Kβアイソフォームの発現は遍在的であり、一方PI3KδおよびPI3Kγの発現パターンはより厳しく制限されているようであり、両アイソフォームは白血球で主に見られる。PI3KδおよびPI3Kγの比較的制限されている発現パターンは、マウスにおける研究から蓄積されたデータに加えて、これら2個のアイソフォームが獲得性および先天性の免疫系において主要な役割を果たすことを示唆している（非特許文献3）。
【０００９】
BおよびT細胞において、PI3Kは、B細胞中にブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）およびT細胞中にインターロイキン-2誘導性T細胞キナーゼ（ITK）を含むプロテインチロシンキナーゼのTecファミリーの活性化を通して重要な役割を有する。PI3K活性化の際に、BTKまたはITKは、それらがSrcキナーゼによりその後、リン酸化される細胞膜へ移行する。活性化されたITKの主要な標的の1つは、ホスホリパーゼC-ガンマ（PLCγ1）であり、これはPI（4,5）P2をPI（3,4,5）P3に加水分解し、カルシウム濃度および活性化されたT細胞においてプロテインキナーゼCを活性化できるジアシルグリセロール（DAG）の、細胞内の増加を引き起こす。
【００１０】
不活性型PI3Kδキナーゼノックインマウスは生存可能であり、それらの表現型は免疫シグナル伝達の異常に制限される（非特許文献4）。これらのトランスジェニックマウスは、B細胞およびT細胞のシグナル伝達におけるPI3Kδの機能について知見を提供している。特にPI3Kδは、CD28および／またはT細胞受容体（TCR）シグナル伝達の下流のPI（3,4,5）P3形成に必要とされる。TCRの下流のPI3Kシグナル伝達の重要な作用は、Aktの活性化であり、これは抗アポトーシス因子およびサイトカインを産生する様々な転写因子をリン酸化する。結果として、不活性なPI3Kδを有するT細胞は、増殖ならびにTMおよびTh2サイトカイン分泌に異常を有する。CD28を介したT細胞の活性化は、抗原によるTCR活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび持続性を増加させる。これらの作用には、重要なT細胞増殖因子であるIL2を含む多くの遺伝子の転写のPI3Kδ依存性増加が介在する。
【００１１】
したがってPI3K阻害剤は、呼吸器疾患、例えば喘息、COPDおよび嚢胞性線維症、に関連するT細胞介在性炎症反応を調節するその役割により治療的利益を提供すると予想される。さらに、T細胞指向型治療はコルチコステロイド節約特性を提供し得る兆しがあり（非特許文献5）、それが呼吸器疾患において単独としてまたは吸入もしくは経口グルココルチコステロイドと組み合わせて有用な治療を提供し得ることが示唆される。PI3K阻害剤はまた、喘息における長時間作用型ベータ−アゴニスト（LABA）のような他の従来の治療と一緒に用いられてもよい。
【００１２】
脈管構造において、PI3Kδは内皮細胞により発現され、TNFアルファに応答するこれらの細胞の接着促進状態（proadhesive state）を調節することにより好中球輸送に関与する（非特許文献6）。内皮細胞のTNFアルファ誘導性シグナル伝達におけるPI3Kδの役割は、Aktリン酸化およびPDK1活性の薬理学的阻害により示される。さらに、PI3Kδは、VEGF経路を介して血管透過性および気道組織浮腫に関与する（非特許文献7）。これらの所見は、喘息に関連する白血球の血管外遊出および血管透過性の複合低下による、喘息におけるPI3Kδ阻害の更なる利点を示唆する。さらに、PI3Kδ活性は、インビトロおよびインビボの両方におけるマスト細胞機能に必要とされ（非特許文献8、9）、PI3K阻害がアレルギー性兆候、例えば喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、に対し治療的に有効であり得ることがさらに示唆される。
【００１３】
B細胞増殖、抗体分泌、B細胞抗原およびIL-4受容体のシグナル伝達、B細胞の抗原提示機能におけるPI3Kδの役割はまた、十分に確立されており（非特許文献10、11）、自己免疫疾患、例えば関節リウマチまたは全身性エリテマトーデス、における役割を示唆する。したがってPI3K阻害剤はまた、これらの適応に有益であり得る。
【００１４】
PI3Kδの薬理学的阻害は、ICAMコーティングしたアガロースマトリックスインテグリン依存性バイアス系（agarose matrix integrin-dependent biased system）上のfMLP-依存性好中球走化性を阻害する（非特許文献12）。PI3Kδの阻害は、黄色ブドウ球菌に対する好中球介在性食作用および殺菌作用に影響することなく好中球活性化、接着および遊走を制御する（非特許文献13）。全体としては、データは、PI3Kδ阻害が先天性免疫防御に必要とされる好中球機能を全体的に阻害しないことを示唆する。好中球におけるPI3Kδの役割は、組織再構築に関連する炎症性疾患、例えばCOPDまたは関節リウマチを処置するための更なる領域を提供する。
【００１５】
PI3Kγは、JNK活性のGベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定されており、Gベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Gタンパク質のサブユニットである（非特許文献14）。PI3Kγは様々なG(i)共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、マスト細胞機能、白血球との関連における刺激、および例えばサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルスまたはホルモンを含む免疫学の中心であると記載されている（非特許文献15〜17）。
【００１６】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱制御が、例えば細胞成長および増殖の増加または細胞生存の増加を通じて、悪性腫瘍の形成に寄与することは現在よく理解されている。PI3Kファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有し、これらの経路の脱制御は広範囲のヒト癌および他の疾患の原因となる因子であることもまた知られている（非特許文献18、19）。
【００１７】
クラスIのPI3K酵素が、直接的にまたは間接的に、多種多様なヒト癌における腫瘍発生に寄与するという十分な証拠がある（非特許文献20）。例えば、PI3Kδの阻害は、悪性血液障害、例えば急性骨髄性白血病の処置のための治療的役割を有し得る（非特許文献21）。さらに、p110α（PIK3CA遺伝子）内の変異を活性化することは、様々な他の腫瘍、例えば結腸ならびに乳房および肺の腫瘍、に関連している（非特許文献22、23）。
【００１８】
PI3Kが痛みを伴う炎症性病態における中枢感作の確立に関与することもまた示されている（非特許文献24）。
【００１９】
多種多様なレトロウイルスおよびDNA型ウイルスは、ウイルス感染時の宿主細胞の死を防止しそして最終的にはその複製に宿主細胞の合成機構を利用する一手段としてPI3K経路を活性化する（非特許文献25、26）。それ故に、PI3K阻害剤は、より確立されている腫瘍溶解性および抗炎症性の適用に加えて、抗ウイルス特性を有し得る。これらの抗ウイルス作用は、ウイルス誘導性の炎症性増悪において興味深い可能性を提起する。例えば、一般的な風邪のヒトライノウイルス（HRV）は、50％を超える呼吸器感染症の原因であるが、これらの感染症の合併症は特定の集団において重大となり得る。これは特に、呼吸器疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の場合である。上皮細胞のライノウイルス感染は、PI3K依存性サイトカインおよびケモカインの分泌を引き起こす（非特許文献27）。この炎症反応は、感染時の呼吸器症状の悪化と相関する。それ故にPI3K阻害剤は、他の良性ウイルスに対する過剰な免疫応答を弱め得る。大多数のHRV株は、最初にICAM-1受容体に結合することにより気管支上皮細胞に感染する。HRV-ICAM-1複合体は、さらにエンドサイトーシスにより内在化され、そしてこの事象はPI3K活性を必要とすることが示されている（非特許文献28）。それ故にPI3K阻害剤はまた、宿主細胞へのウイルスの侵入を阻害することによりウイルス感染を阻止し得る。
【００２０】
PI3K阻害剤は、真菌感染症のアスペルギルス症を含む他の種類の呼吸器感染症を減少させるのに有用であり得る（非特許文献29）。さらにPI3Kδ欠損マウスは、寄生原生動物の大形リーシュマニアによる感染症に対してより抵抗性を示す（非特許文献30）。ウイルス感染症への作用と併せると、これらの報告は、PI3K阻害剤が多種多様の感染症の処置に有用であり得るとを示唆している。
【００２１】
PI3K阻害はまた、制御性T細胞の分化を促進することが示されており（非特許文献31）、PI3K阻害剤が自己抗原またはアレルゲンに対する免疫寛容を誘導することにより自己免疫性またはアレルギー性兆候における治療的目的を果たし得ることが示唆される。近年PI3Kδアイソフォームは、喫煙誘導性グルココルチコイド非感受性にも関連付けられた（非特許文献32）。この知見は、COPD患者（他の方法ではコルチコステロイドに反応しにくい）が、PI3K阻害剤のコルチコステロイドとの組合せから利益を得ることがあることを示唆する。
【００２２】
PI3Kはまた、他の呼吸器病態、例えば特発性肺線維症（IPF）、に関与する。IPFは、肺機能の進行性の低下および呼吸器不全による死亡率の増加を伴う線維性疾患である。IPFにおいて、循環線維細胞はケモカイン受容体CXCR4を介して肺に向けられる。PI3Kは、シグナル伝達およびCXCR4の発現の両方に必要とされる（非特許文献33）。それ故に、CXCR4の発現を低下させそのエフェクター機能を遮ることにより、PI3K阻害剤は、肺への線維細胞の補充を阻害し、結果としてアンメットニーズの高い疾患であるIRFの根底にある線維形成過程を遅くする。
【００２３】
PI3KαおよびPI3Kβは、恒常性の維持において重要な役割を果たし、これら分子標的の薬理学的阻害は、癌治療に関連している（非特許文献34）。
【００２４】
PI3Kαは、インスリンシグナル伝達および細胞増殖経路に関与する（非特許文献35）。PI3Kδアイソフォーム選択的阻害は、潜在的な副作用、例えば高血糖、および代謝または増殖の脱制御を防ぐと期待されている。
【００２５】
PI3Kγを調節する選択的な化合物が、いくつかのグループにより自己免疫疾患の免疫抑制剤として開発されている（非特許文献36）。注目すべきものとして、AS 605240は、選択的PI3Kガンマ阻害剤であり、関節リウマチのマウスモデルに有効であり（非特許文献37）、全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させる（非特許文献38）ことが示されている。
【００２６】
PI3Kδ-選択的阻害剤はまた、近年説明されている。最も選択的な化合物としては、キナゾリノンプリン阻害剤（PIK39およびIC87114）が挙げられる。IC87114は、高ナノモル範囲（3桁）でPI3Kδを阻害し、PI3Kδに対して100倍を超える選択性を有し、PI3Kβに対して52倍選択的であるが、PI3Kγに対して選択性を欠く（約8倍）。いずれの試験されたプロテインキナーゼに対しても活性を示さなかった（非特許文献39）。それは、デルタ-選択的な化合物または遺伝子操作されたマウス（PI3KδD910A）を用いて、BおよびT細胞の活性化において重要な役割を果たすことに加えて、PI3Kδはまた、好中球遊走および刺激された好中球の呼吸バーストに部分的に関与し、そして抗原-IgE介在性マスト細胞脱顆粒の部分的な遮断を引き起こすことが示されている（非特許文献40、41）。したがってPI3Kδは、異常な炎症性病態（自己免疫疾患およびアレルギーが挙げられるがこれらに限定されない）に関与することがまた知られている多くの重要な炎症反応の大切なメディエーターとして出現している。この見解を支持するため、遺伝子ツールおよび薬理活性物質の両方を用いる試験に由来するPI3Kδ標的バリデーションデータが増加している。このように、デルタ-選択的な化合物IC87114およびPI3KδD910Aマウスを用いて、Aliらは、PI3Kδがアレルギー性疾患のマウスモデルにおいて重大な役割を果たすことを示している（非特許文献41）。機能的なデルタが存在しないとき、受動的皮膚アナフィラキシー（PCA）は有意に減少し、アレルゲン-IgE誘導性マスト細胞の活性化および脱顆粒の減少に寄与し得る。さらにIC 87114によるデルタの阻害は、オボアルブミン誘発性気道炎症を用いる喘息のマウスモデルにおいて炎症および疾患を有意に改善することを示している（非特許文献42）。化合物を利用するこれらのデータは、異なるグループによるアレルギー性気道炎症の同じモデルを用いるPI3KδD910A変異マウスにおいて裏付けられた（非特許文献43）。
【００２７】
良好な薬物の候補である新規なPI3K阻害剤の提供が必要とされている。特に本明細書に記載の化合物は、PI3Kに強く結合するが、一方他の受容体に対して低い親和性を示し、阻害剤として機能活性を示すべきである。それらは、消化管からよく吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有するべきである。中枢神経系の受容体に対して標的とするとき、それらは血液脳関門を自由に通過すべきであり、そして末梢神経系の受容体に対して選択的に標的とするとき、それらは血液脳関門を通過すべきでない。それらは無毒性であるべきであり、副作用を示すべきでない。さらに理想的な薬物の候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態で存在するだろう。本明細書に記載の化合物は、異なるパラログのPI3K α、β、γおよびδに対して一定レベルの選択性を示す。特に、アイソフォームPI3Kδに一定レベルの選択性を示す。
【００２８】
したがって本明細書に記載の化合物は、広範囲の障害の処置に潜在的に有用であり、特にこの障害としては、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、疾患もしくは感染症に関連する免疫病理学、気道疾患、移植拒絶反応、造血系起源の癌または固形腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
本発明はまた、単独または1以上の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた、処置に関しており、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症ならびに喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患のウイルスによる増悪を含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症（非特許文献44、45）を含む）；造血器腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）；ならびに造血器腫瘍（例えば急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性疾患（MPD）、慢性骨髄性白血病（CML）、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）、B細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、B細胞リンパ腫および固形腫瘍、例えば乳癌）において病態、疾患または障害を処置する方法を含む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】"Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network." Future Med Chem., 2011, 3, 5, 549-565
【非特許文献２】Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329
【非特許文献３】J. Med. Chem., 2012, 55, 20, 8559-8581
【非特許文献４】Okkenhaug et al., Science, 2002, 297, p. 1031-4
【非特許文献５】Lancet, 1992, 339, p. 324-8
【非特許文献６】Blood , 2004, 103, 9, p. 3448
【非特許文献７】Allergy Clin. Immunol., 2006, 118, 2, p. 403
【非特許文献８】Nature, 2004, 431, p. 1007
【非特許文献９】J. Immunol., 2008, 180, 4, p. 2538
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【発明の概要】
【００３１】
本発明者らは、キナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物を発見した。PI3-キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なPI3-キナーゼ活性に関連する障害の処置、例えばPI3-キナーゼメカニズムが介在する障害の処置および予防に有用であり得る。該障害としては、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症ならびに喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患のウイルスによる増悪を含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；造血器腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；ならびに痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）が挙げられる。
【００３２】
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼと比べてPI3-キナーゼに対して選択性を示し得る。
【００３３】
別の一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、PI3Kδの強力な阻害剤であり得る。
【００３４】
更なる実施態様において、本明細書に記載の化合物は、他のPI3-キナーゼと比べてPI3Kδに対して選択性を示し得る。
【００３５】
一態様において、式(I)：
【化１】
0006494633.tif 000002
で示される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、X、Y、R3およびR4の各々は、本明細書で定義するとおりである。
【００３６】
ある特定の実施態様において、Xは、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここでXは、1、2、3、4または5個のR1基で適宜置換され；
Yは、
【化２】
0006494633.tif 000003
であり、ここでYは、1、2、3または4個のR2基で適宜置換され；
R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ（=O）、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRa”Rb、-S(=O)2Ra、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換され；
R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；そして
Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員ヘテロ環式環を形成する。
【００３７】
別の一実施態様において、Xは、(C3-C7)ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここでXは、1、2、3または4個のR1基で適宜置換される。
【００３８】
別の一実施態様において、R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C4)アルキレン-フェニル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C4)アルキレン-フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールの各々は、独立してF、CN、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【００３９】
別の一実施態様において、R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C2)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C2)アルキレン-ORa、-(C1-C2)アルキレン-NRaRb、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリール、または-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリールおよび-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
【００４０】
別の一実施態様において、Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルおよび5〜10員ヘテロアリールの各々は、独立してF、CN、N3、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【００４１】
別の一実施態様において、Xは、次の構造：
【化３】
0006494633.tif 000004
の1つに由来する一価のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、ここでXは、1、2または3個のR1基で適宜置換される。
【００４２】
別の一実施態様において、Yは、
【化４】
0006494633.tif 000005
であり、ここでYは、1または2個のR2基で適宜置換される。
【００４３】
別の一実施態様において、R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、または-(C1-C2)アルキレン-フェニルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニルおよび-(C1-C2)アルキレン-フェニルの各々は、独立してF、CN、ORa、NRaRbおよび(C1-C3)アルキルより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【００４４】
別の一実施態様において、R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルの各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
【００４５】
別の一実施態様において、Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールの各々は、独立してF、CN、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【００４６】
本発明の一態様において、本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の医薬的に許容される塩は、薬剤として用いられるために提供される。
【００４７】
本発明の別の一において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはその組合せ、および式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含むものとして提供される。いくつかの実施態様において、組成物は、1以上の治療薬を含む。別の一実施態様において、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾルの形態である。
【００４８】
本発明の別の一態様は、PI3K酵素の、好ましくはPI3Kδアイソフォームの活性を、対象体において調節する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を対象体に投与することを含む、方法を提供する。
【００４９】
本発明の別の一態様は、安全で有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害を処置する方法を提供する。
【００５０】
本発明の別の一態様は、本明細書に記載の薬剤をそれを必要とする患者に投与することを含む、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害を処置する方法を提供する。
【００５１】
いくつかの実施態様において、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害は、呼吸器疾患、ウイルス感染症、非ウイルス性呼吸器感染症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、造血器腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、または痛みである。
【００５２】
別の一実施態様において、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ウイルス性呼吸器感染症、呼吸器疾患のウイルスによる増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、造血器腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチもしくは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛または中枢性疼痛である。
【００５３】
本発明の別の一態様は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ウイルス性呼吸器感染症、呼吸器疾患のウイルスによる増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、造血器腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチもしくは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛または中枢性疼痛より選択される障害または疾患の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００５４】
本発明の別の一態様において、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3キナーゼ）を阻害する方法は、PI3キナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含むものとして提供される。いくつかの実施態様において、接触させる工程は、該PI3キナーゼを含む細胞を接触させることを含む。該方法のいくつかの実施態様において、阻害は、1種以上のPI3キナーゼの機能不全に関連する障害を患う患者において生じる。1種以上のPI3キナーゼの機能不全を含むいくつかの典型的な疾患は、自己免疫疾患、関節リウマチ、呼吸器疾患、アレルギー性反応、および様々な種類の癌からなる群より選択される。
【００５５】
いくつかの実施態様において、方法は、第2の治療薬を対象体に投与することを含む。
【００５６】
ある特定の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患より選択される。他の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患より選択される。さらに他の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、および白血病より選択される。またさらに別の一実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、2型糖尿病より選択される。さらに他の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患より選択される。ある特定の実施態様において、対象体はヒトである。
【００５７】
本発明の別の一態様は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者におけるPI3K介在性病態または障害の処置に関する。
【００５８】
本発明の別の一態様は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者における関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に関する。
【００５９】
本発明の別の一態様は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者における呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）の処置に関する。
【００６０】
本発明の別の一態様は、上記または下記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者における炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症作用物質による皮膚疾患、慢性の炎症性病態、全身性エリテマトーデス（SLE）、重症筋無力症、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症の処置に関する。
【００６１】
本発明の別の一態様は、上記または下記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者におけるPI3K活性、特にPI3Kデルタ活性が介在するか、または該活性に依存もしくは関与する癌の処置に関する。
【００６２】
本発明の別の一態様は、上記または下記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ性白血病、B細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌より選択される癌の処置に関する。
【００６３】
本発明の別の一態様は、薬剤としての上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の別の一態様は、患者におけるPI3K介在性病態または障害の処置のための薬剤の製造における上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の別の一態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）、自己免疫疾患および癌の処置のための薬剤の製造における、上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００６６】
他に断らない限り、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、代謝物、塩および医薬的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００６７】
ある特定の実施態様において、塩は、医薬的に許容される塩である。語句「医薬的に許容される」は、物質または組成物が、化学的および／または毒性学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれで処置される哺乳類に適合しなければならないことを意味する。
【００６８】
本明細書に記載の化合物はまた、必ずしも医薬的に許容される塩ではなく、式(I)で示される化合物を製造するおよび／または精製するためのおよび／または式(I)で示される化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る該化合物の塩を含む。
【００６９】
その塩を含む本明細書に記載の化合物はまた、その水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれの結晶化のために用いられる他の溶媒を含み得る。本明細書に記載の化合物は、本質的にまたは意図的に医薬的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物の形態を形成してもよく；それ故に本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両形態を包含することを意図する。
【００７０】
別の一態様において、式(I)で示される化合物を、製造する方法、分離する方法および精製する方法を提供する。本明細書に記載の化合物は、一般にいくつかの不斉中心を有し得て、典型的にラセミ混合物の形態で表現される。本発明は、ラセミ混合物、部分的なラセミ混合物ならびに分離したエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含することを意図する。
【００７１】
本明細書に記載の化合物は、生じ得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物のうちの1つの形態であり得る。本発明は、異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、部分的に混合した異性体、回転異性体、アトロプ異性体または互変異性体の混合物、および分離した異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体を包含することを意図する。
【００７２】
別の一態様において、本明細書に記載の化合物は、本明細書で定義するとおり同位体標識化合物を含み、例えば、3H、14Cおよび18Fのような放射性同位体が存在するもの、または2Hおよび13Cのような非放射性同位体が存在するものが挙げられる。
【００７３】
別の一態様において、式(I)で示される化合物を、製造する方法、分離する方法および精製する方法を提供する。
【００７４】
前述は、本発明の特定の態様を単に要約するのみであり、制限することを意図したものでは全くない。これらの態様ならびに他の態様および実施態様を、以下にさらに十分に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
（発明の詳細な記載）
定義および一般用語
ここで、本発明の特定の実施態様に詳しく言及し、その例を付随する構造および式で例示する。本発明は、請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、改良物および等価物に及ぶことを意図する。当業者は、本発明の実施に際して用いられ得る本明細書に記載するものと同様または同等の多くの方法および物質を認識する。本発明は、本明細書に記載の方法および物質に制限されることはない。1以上の組み込まれる文献、特許および同様の資料が、本願（定義される用語、用語の用法、記載される技術などが挙げられるがこれらに限定されない）と異なるまたは相反する場合、本願に従う。
【００７６】
他に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は、通常当業者により理解されることと同じ意味を有する。本明細書で参照するすべての特許および公報は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００７７】
本明細書で用いる以下の定義は、他に断らない限り適用できる。本発明の目的で、化学元素をPeriodic Table of the Elements, CAS version、およびHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って特定する。さらに、有機化学の一般原則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および"March's Advanced Organic Chemistry", Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007に記載されており、この内容全体は出典明示により本明細書の一部とする。
【００７８】
本明細書および請求の範囲において用いる用語「a」、「an」、「the」および本発明に関して用いられる同様の用語は、本明細書で他に断らないかあるいは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶと解される。
【００７９】
本明細書で用いる用語「対象体」は、動物を意味する。典型的には動物は、哺乳類である。対象体はまた、例えば、霊長類（例えばヒト、雄または雌）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを意味する。ある特定の実施態様において、対象体は霊長類である。またさらに他の実施態様において、対象体はヒトである。
【００８０】
本明細書で用いる「患者」は、ヒト（成人および子供を含む）または他の動物を意味する。一実施態様において、「患者」はヒトを意味する。
【００８１】
本発明はまた、1以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという点を除いて本明細書で列記される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、18O、31P、32P、36S、18F、および37Clが挙げられる。
【００８２】
上述した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本明細書に記載の化合物は、本発明の範囲内である。本願に記載の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した同位体、すなわち3H、および炭素-14同位体、すなわち14Cが、それらの製造および検出の容易さのため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体での置換は、優れた代謝安定性、例えばインビボにおける半減期の増加または必要投与量の減少により生じる特定の治療利益を与え得て、それ故にある状況では好まれ得る。
【００８３】
本明細書で用いられる立体化学の定義および慣習は、一般的にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。
【００８４】
多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、接頭語DおよびL、またはRおよびSを、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いる。接頭語dおよびl、または(+)および(-)を、化合物による平面偏光の回転の向きを指定するために用い、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭語がつく化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体はお互い鏡像である以外は同一である。特定の立体異性体はまたエナンチオマーと呼ばれ得て、該異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50：50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がないときこれは生じ得る。
【００８５】
出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、生じ得る異性体のうちの1つの形態でもしくはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物のような異性体の混合物として、不斉炭素原子の数に応じて存在できる。光学活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造されるか、あるいは従来技術を用いて分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はcis-またはtrans-配置を有し得る。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は不斉またはキラル中心を含み得て、それ故に異なる立体異性の形態で存在し得る。本明細書に記載の化合物のすべての立体異性の形態（ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、および幾何（または立体配座）異性体ならびにその混合物、例えばラセミ混合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、本発明の一部を形成することを意図する。
【００８７】
他に断らない限り、本明細書に記載の構造はまた、該構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何（または立体配座）異性体）の形態を含むことを意味し；例えば、各不斉中心のRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)立体配座異性体が挙げられる。
【００８８】
用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互互換できる異なるエネルギーの構造異性体を意味する。互変異性化が可能である（例えば溶液中である）とき、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体（prototropic tautomer）としても知られる）は、プロトンの移動を介する相互変換を含み、例えばケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体は、いくつかの結合性電子の再構成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン-2,4-ジオンおよび4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の一例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン-4-オールおよびピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。他に断らない限り、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。
【００８９】
本明細書に記載の1または複数の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体またはエナンチオマー豊富型で存在でき、例えば(R)-、(S)-または(R,S)-配置が挙げられる。ある特定の実施態様において、各不斉原子は、(R)-または(S)-配置において、少なくとも50％のエナンチオマー過剰率、少なくとも60％のエナンチオマー過剰率、少なくとも70％のエナンチオマー過剰率、少なくとも80％のエナンチオマー過剰率、少なくとも90％のエナンチオマー過剰率、少なくとも95％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも99％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、cis-(Z)-またはtrans-(E)-形態で存在し得る。
【００９０】
したがって、本明細書で用いる本明細書に記載の化合物は、生じ得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物のうちの1つの形態であり得て、例えば、十分に純粋な幾何（cisまたはtrans）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはその混合物としてが挙げられる。
【００９１】
異性体の得られた混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な、幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００９２】
最終生成物または中間体の、得られたラセミ体のいずれも、当業者に公知の方法により、例えばそのジアステレオマー塩の分離により、光学アンチポードに分割できる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により分割できる。好ましいエナンチオマーはまた、不斉合成により製造できる。例えば、Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley Interscience, New York, 1981; Gawley et al., "Principles of Asymmetric Synthesis," 2nd Ed. Elsevier, Oxford, UK, 2012; Eliel et al., Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962; Wilen et al., "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions," p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) および Subramanian et al., "Chiral Separation Techniques: A Practical Approach," Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007参照。
【００９３】
本明細書に記載するとおり、本明細書に記載の化合物は、1以上の置換基で、一般的に以下に例示される、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種類により例示されるように、適宜置換されてもよい。語句「適宜置換される」が語句「置換または非置換」と区別しないで用いられることが理解されよう。通例、用語「置換される」は、所与の構造中における1以上の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルとの置き換えを意味する。用語「適宜の」または「適宜に」は、その次に記載される事象または状況が生じ得るが生じる必要はないこと、ならびに該記載が事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。他に断らない限り、適宜置換されている基は、該基の各置換可能な位置で置換基を有し得る。所与の構造における2以上の位置が特定の群より選択される2以上の置換基で置換されることができるとき、該置換基は各位置で同一または異なってもよい。
【００９４】
用語「アルキル」または「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子の飽和した直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここでアルキルラジカルは、独立して以下に記載の1以上の置換基で適宜置換されてもよい。他に明記されない限り、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキル基は1〜12個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキル基は1〜10個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキル基は1〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、アルキル基は1〜4個の炭素原子を含み、またさらに他の実施態様において、アルキル基は1〜3個の炭素原子を含む。
【００９５】
非限定的なアルキル基の例としては、メチル（Me、-CH3）、エチル（Et、-CH2CH3）、1-プロピル（n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3）、2-プロピル（i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2）、1-ブチル（n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3）、2-メチル-l-プロピル（i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2）、2-ブチル（s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3）、2-メチル-2-プロピル（t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3）、1-ペンチル（n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3）、2-ペンチル（-CH(CH3)CH2CH2CH3）、3-ペンチル（-CH(CH2CH3)2）、2-メチル-2-ブチル（-C(CH3)2CH2CH3）、3-メチル-2-ブチル（-CH(CH3)CH(CH3)2）、3-メチル-l-ブチル（-CH2CH2CH(CH3)2）、2-メチル-l-ブチル（-CH2CH(CH3)CH2CH3）、1-ヘキシル（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3）、2-ヘキシル（-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3）、3-ヘキシル（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)）、2-メチル-2-ペンチル（-C(CH3)2CH2CH2CH3）、3-メチル-2-ペンチル（-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3）、4-メチル-2-ペンチル（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2）、3-メチル-3-ペンチル（-C(CH3)(CH2CH3)2）、2-メチル-3-ペンチル（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2）、2,3-ジメチル-2-ブチル（-C(CH3)2CH(CH3)2）、3,3-ジメチル-2-ブチル（-CH(CH3)C(CH3)3）、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられる。
【００９６】
接頭語「アルキ（alk-）」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭素鎖を含む。
【００９７】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から2個の水素原子を除去することにより得られる飽和した二価の炭化水素基を意味する。他に明記されない限り、アルキレン基は1〜6個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキレン基は1〜4個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキレン基は1〜2個の炭素原子を含む。アルキレン基の例としては、メチレン（-CH2-）、エチリデン（-CH2CH2-）、イソプロピリデン（-CH(CH3)CH2-）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９８】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素-炭素、sp2二重結合を有する、2〜12個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここでアルケニルラジカルは独立して本明細書に記載の1以上の置換基で適宜置換されてもよく、そして「cis」および「trans」配向性、または別方法として、「E」および「Z」配向性を有するラジカルを含む。アルケニル基は、好ましくは2〜8個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子、および最も好ましくは2〜4個の炭素原子を含む。非限定的なアルケニル基の例としては、エチレニルまたはビニル（-CH=CH2）、アリル（-CH2CH=CH2）などが挙げられる。
【００９９】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素-炭素、sp三重結合を有する、2〜12個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここでアルキニルラジカルは、独立して本明細書に記載の1以上の置換基で適宜置換されてもよい。アルキニル基は、好ましくは2〜8個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子、および最も好ましくは2〜4個の炭素原子を含む。非限定的なアルキニル基の例としては、エチニル（-C≡CH）、プロピニル（プロパルギル、-CH2C≡CH）、-C≡C-CH3などが挙げられる。
【０１００】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して主鎖炭素原子に結合する、前記で定義されるアルキル基を意味する。他に明記されない限り、アルコキシ基は1〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルコキシ基は1〜10個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルコキシ基は1〜8個の炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、アルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含み、またさらに他の実施態様において、アルコキシ基は1〜4個の炭素原子を含む。更なる実施態様において、アルコキシ基は1〜3個の炭素原子を含む。
【０１０１】
非限定的なアルコキシ基の例としては、メトキシ（MeO、-OCH3）、エトキシ（EtO、-OCH2CH3）、1-プロポキシ（n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3）、2-プロポキシ（i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2）、1-ブトキシ（n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3）、2-メチル-l-プロポキシ（i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2）、2-ブトキシ（s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3）、2-メチル-2-プロポキシ（t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3）、1-ペントキシ（n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3）、2-ペントキシ（-OCH(CH3)CH2CH2CH3）、3-ペントキシ（-OCH(CH2CH3)2）、2-メチル-2-ブトキシ（-OC(CH3)2CH2CH3）、3-メチル-2-ブトキシ（-OCH(CH3)CH(CH3)2）、3-メチル-l-ブトキシ（-OCH2CH2CH(CH3)2）、2-メチル-l-ブトキシ（-OCH2CH(CH3)CH2CH3）などが挙げられる。
【０１０２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、1以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。
【０１０３】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式環」は、単環式、二環式、または三環式の環系として3〜12個の炭素原子を有する、一価または多価の非芳香族性の飽和または部分的に不飽和の環を意味する。カルボビシクリル系は、スピロカルボビシクリルまたは縮合カルボビシクリルを含む。いくつかの実施態様において、炭素環式の環系は3〜8個の炭素原子を含む。非限定的なカルボシクリル基の例としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。更なる非限定的なカルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-l-エニル、l-シクロペンタ-2-エニル、l-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-l-エニル、l-シクロヘキサ-2-エニル、l-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１０４】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式の環系として3〜12個の炭素原子を有する、一価または多価の飽和した環を意味する。二環式の環系は、スピロビシクリルまたは縮合ビシクリルを含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は3〜10個の炭素原子を含む。他の実施態様において、シクロアルキル基は3〜8個の炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、シクロアルキル基は3〜6個の炭素原子を含み、またさらに他の実施態様において、シクロアルキル基は5〜6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、独立して本明細書に記載の1以上の置換基で適宜置換される。
【０１０５】
用語「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」および「縮合シクリル」は、区別しないで用いられ、飽和した架橋環系を意味し、これは非芳香族性の二環式の環系を意味する。該系は、孤立または共役した不飽和を含んでもよいが、その骨格構造において芳香環またはヘテロ芳香環ではない（しかしそれについて芳香族性の置換を有してもよい）。用語「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」または「スピロ二環式」は、区別しないで用いられ、別の環の特定の環状炭素に由来する環を意味する。例えば、次の構造aで描かれるような、飽和した架橋環系（環BおよびB'）は「縮合二環式」と呼ばれ、一方、環Aおよび環Bは2個の飽和環系間の原子を共有し、これは「スピロシクリル」または「スピロビシクリル」と呼ばれる。縮合ビシクリルまたはスピロビシクリルにおける各環式環は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルのいずれかであり得る。
【化５】
0006494633.tif 000006
【０１０６】
本明細書で区別しないで用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、1以上の環構成要素が独立してヘテロ原子より選択され、そして完全に飽和であるか、あるいは1以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族でなく、分子の残りへ1以上の結合位を有する、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。二環式の環系は、スピロビシクリルまたは縮合ビシクリルを含み、環の1つは、単環の炭素環または単環の複素環のいずれかであり得る。1以上の環内原子は、独立して本明細書に記載の1以上の置換基で適宜置換される。いくつかの実施態様において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」の基は、4〜8個の環構成要素（3〜7個の炭素原子、ならびにN、O、P、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで該SまたはPは1以上のオキソで適宜置換され、S=OまたはSO2、POまたはPO2基を提供する）を有する単環である。他の実施態様において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」の基は、4〜7個の環構成要素（3〜6個の炭素原子、ならびにN、O、P、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで該SまたはPは1以上のオキソで適宜置換され、S=OまたはSO2、POまたはPO2基を提供する）を有する単環である。他の実施態様において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」の基は、3〜7個の環構成要素（2〜6個の炭素原子、ならびにN、O、P、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで該SまたはPは1以上のオキソで適宜置換され、S=OまたはSO2、POまたはPO2基を提供する）を有する単環である。さらに他の実施態様において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」の基は、4〜6個の環構成要素（3〜5個の炭素原子、ならびにN、O、P、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで該SまたはPは1以上のオキソで適宜置換され、S=OまたはSO2、POまたはPO2基を提供する）を有する単環である。またさらに他の実施態様において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」の基は、3〜6個の環構成要素（2〜5個の炭素原子、ならびにN、O、P、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで該SまたはPは1以上のオキソで適宜置換され、S=OまたはSO2、POまたはPO2基を提供する）を有する単環、または7〜10個の環構成要素 （4〜9個の炭素原子、ならびにN、O、P、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで該SまたはPは1以上のオキソで適宜置換され、S=OまたはSO2、POまたはPO2基を提供する）を有する二環である。
【０１０７】
ヘテロシクリルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る。非限定的なヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモ-ピペラジニル、アゼチジニル、オキサタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキセゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、4,5-ジヒドロオキサゾリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。2個の環炭素原子がオキソ（=O）部分で置換されているヘテロ環式基の例は、ピリミジンジオニルおよび1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
【０１０８】
用語「ヘテロ原子」は、1以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を意味し、窒素、硫黄、もしくはリンが酸化された形態のいずれか；いずれかの塩基性窒素が4級化された形態；またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばN（3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなどの場合）、NH（ピロリジニルなどの場合）もしくはNR（N-置換ピロリジニルなどの場合）を含む。
【０１０９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ（F）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）、またはヨード（I）を意味する。
【０１１０】
用語「アジド」または「N3」は、アジド部分を意味する。このラジカルは、例えば、メチル基に結合してアジドメタン（メチルアジド、MeN3）を形成するか；あるいはフェニル基に結合してフェニルアジド（PhN3)を形成してもよい。
【０１１１】
用語「アリール」は、単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として用いられ、合計6〜14個の環構成要素、好ましくは6〜12個の環構成要素、より好ましくは6〜10個の環構成要素を有する、単環式、二環式、および三環式の炭素環式の環系を意味し、ここで該系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、ここで該系中の各環が3〜7個の環構成要素を含み、そして分子の残りへの1以上の結合位を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」または「芳香族」と区別しないで用いられ得る。非限定的なアリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。アリールラジカルは、独立して本明細書に記載の1以上の置換基で適宜置換される。
【０１１２】
用語「ヘテロアリール」は、単独または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として用いられ、合計5〜14個の環構成要素、好ましくは5〜12個の環構成要素、より好ましくは5〜10個の環構成要素を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を意味し、ここで該系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、該系中の少なくとも1個の環が1以上のヘテロ原子を含み、ここで該系中の各環が5〜7個の環構成要素を含み、そして分子の残りへの1以上の結合位を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、独立してO、SおよびNより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり得る。別の一実施態様において、ヘテロアリールは、独立してO、SおよびNより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり得る。さらに別の一実施態様において、ヘテロアリールは、独立してO、SおよびNより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と区別しないで用いられ得る。ヘテロアリールラジカルは、独立して本明細書に記載の1以上の置換基で適宜置換される。
【０１１３】
非限定的なヘテロアリール環の例としては、次の単環：2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル）、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル（例えば、5H-テトラゾリルおよび2H-テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、および1,2,3-トリアゾリル）、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル（例えば、2-ピラゾリルおよび3-ピラゾリル）、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ならびに次の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、2-インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、または4-イソキノリニル）が挙げられる。
【０１１４】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いられるかまたは「カルボキシアルキル」のような他の用語とともに用いられるかにかかわらず、-CO2Hを意味する。用語「カルボニル」は、単独で用いられるかまたは「アミノカルボニル」のように他の用語とともに用いられるかにかかわらず、-(C=O)-を意味する。
【０１１５】
用語「アルキルアミノ」は、それぞれアミノ基が独立して1個のアルキルラジカルまたは2個のアルキルラジカルで置換されている「N-アルキルアミノ」および「N,N-ジアルキルアミノ」を含む。非限定的なアルキルアミノラジカルの例は、窒素原子に結合している、1〜6個の炭素原子アルキルラジカル1または2個を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルは、モノまたはジアルキルアミノであり得、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０１１６】
用語「アリールアミノ」は、1または2個のアリールラジカルで置換されているアミノ基を意味し、例えばN-フェニルアミノが挙げられる。アリールアミノラジカルは、該ラジカルのアリール環部分がさらに置換されてもよい。
【０１１７】
用語「アミノアルキル」は、1〜約10個の炭素原子を有し、そのうちのいずれか1個が1以上のアミノラジカルで置換され得る、直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子および1以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。該ラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
nが整数である用語「n員」は、環形成原子数がnである部分における環形成原子数を典型的には示す。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキルの例であり、そして1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルは、10員カルボシクリル基の例である。
【０１１９】
本明細書に記載する置換基から環系内の1つの環の中心へ描かれている（以下に示す）結合は、それが結合する環上の置換可能な位置のいずれかにおける置換基の置換を意味する。例えば構造bは、構造c-1、c-2およびc-3に示される環B上のいずれかの位置において生じ得る置換を表す。
【化６】
0006494633.tif 000007
【０１２０】
用語「不飽和」は、1以上の不飽和ユニットを有する部分を意味する。
【０１２１】
用語「含む」は、非限定的であり、示されている構成要素を含むが他の要素を除外しないことを意味する。
【０１２２】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて式(I)で示される化合物に変換される化合物を意味する。該変換は、例えば、血液における加水分解または血液もしくは組織におけるプロドラッグ形態の親形態への酵素変換により影響され得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、例えばエステルであってもよい。本発明においてプロドラッグとして用いられ得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（C1-C24）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボネート、カルバメート、およびアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含む本明細書に記載の化合物は、そのプロドラッグ形態におけるこの位置においてアシル化され得る。他のプロドラッグ形態としては、ホスフェートが挙げられ、例えばこのホスフェートは親化合物上のOH基のリン酸化により得られる。プロドラッグの徹底的な議論は、Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications,  Nat. Rev. Drug Discovery, 2008, 7, 255-270、およびHecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345に示されており、これらすべては出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２３】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により産生される生成物である。化合物の代謝物は、当該技術分野で公知の通常の技術を用いて同定され、それらの活性は本明細書に記載のような試験を用いて測定され得る。該生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解などにより生じ得る。したがって本発明は、本明細書に記載の化合物の代謝物を含み、本明細書に記載の化合物を哺乳類とその代謝生成物を得るのに十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生される化合物を含む。
【０１２４】
「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の有機または無機塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に医薬的に許容される塩を詳細に記載しており、これは出典明示により本明細書の一部とする。非限定的な医薬的に許容される塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、またはイオン交換のような当該技術分野で用いられる他の方法を用いることにより、形成されるアミノ基の塩が挙げられる。
【０１２５】
医薬的に許容される塩の他の例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタン-スルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1-4アルキル)4の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の塩基性窒素含有基のいずれかの4級化を想定する。水または油に可溶性または分散性の生成物を、このような4級化により得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。医薬的に許容される塩の更なる例としては、適切な場合、カウンターイオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ニトレート、C1-8スルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０１２６】
「溶媒和物」は、1以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物の、会合体または複合体を意味する。非限定的な溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【０１２７】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される担体」は、当業者に知られているように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびその組合せを含む（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329参照）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療または医薬用の組成物におけるその使用は企図される。
【０１２８】
本明細書に記載の化合物の「治療上有効な量」の用語は、対象体の生物学的または医学的な応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性を減少させるもしくは阻害する、症状を改善する、病態を軽減する、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延する、または疾患を予防するなどを引き起こす本明細書に記載の化合物の量を意味する。制限されない一実施態様において、用語「治療上有効な量」は、対象体に投与されたとき、(1)(i)PI3Kが介在する、(ii)PI3K活性に関連する、または(iii)PI3Kの活性（正常または異常）により特徴付けられる、病態、障害または疾患を少なくともその一部で軽減する、阻害する、予防するおよび／または改善すること、(2)PI3Kの活性を減少させるまたは阻害すること、あるいは(3)PI3Kの発現を減少させるまたは阻害することに、効果がある本明細書に記載の化合物の量を意味する。制限されない別の一実施態様において、用語「治療上有効な量」は、細胞、組織、非細胞性の生物学的物質、または培地に投与されたとき、PI3Kの活性を少なくともその一部で減少させるもしくは阻害する；あるいはPI3Kの発現を少なくともその一部で減少させるまたは阻害することに、効果がある本明細書に記載の化合物の量を意味する。PI3Kについての上記の実施態様において例示されるように用語「治療上有効な量」の意味はまた、同じ意味により任意の他の関連するタンパク質／ペプチド／酵素に適用される。
【０１２９】
本明細書で用いる任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」の用語は、一実施態様において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患または少なくとも1つのその臨床的症状の、発症を遅らせる、止めるまたは減少させること）を意味する。別の一実施態様において、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、少なくとも1つの身体パラメーター（患者により認識できなくてもよいものを含む）を軽減するまたは改善することを意味する。またさらに別の一実施態様において、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的（例えば認識できる症状の安定化）、生理学的（例えば身体パラメーターの安定化）のいずれか、または両方において、調節することを意味する。またさらに別の一実施態様において、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発症、発達または進行を、予防するまたは遅らせることを意味する。
【０１３０】
用語「保護基」または「PG」は、化合物上の他の官能基が反応している間特定の官能性を遮断または保護するために通常用いられる置換基を意味する。例えば「アミノ保護基」は、化合物上のアミノ官能性を遮断または保護するアミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル（BOC、Boc）、ベンジルオキシカルボニル（CBZ、Cbz）および9-フルオレニルメチレノキシ-カルボニル（Fmoc）が挙げられる。同様に「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を意味する。通常のカルボキシ保護基としては、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびその使用の一般的な説明については、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991およびKocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005参照。
【０１３１】
（本明細書に記載の化合物の記載）
本発明者らは、キナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物を発見した。PI3-キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なPI3-キナーゼ活性に関連する障害の処置に有用であり得て、例えばPI3-キナーゼメカニズムが介在する障害の処置および防止においてである。該障害としては、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症ならびに喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患のウイルスによる増悪を含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；造血器腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；ならびに痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）が挙げられる。
【０１３２】
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼと比べてPI3-キナーゼに対して選択性を示し得る。
【０１３３】
別の一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、PI3Kδの強力な阻害剤であり得る。
【０１３４】
更なる実施態様において、本明細書に記載の化合物は、他のPI3-キナーゼと比べてPI3Kδに対して選択性を示し得る。
【０１３５】
一態様において、式(I)：
【化７】
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で示される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、X、Y、R3およびR4の各々は、本明細書で定義するとおりである。
【０１３６】
ある特定の実施態様において、Xは、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここでXは、1、2、3、4または5個のR1基で適宜置換され；
Yは、
【化８】
0006494633.tif 000009
であり、ここでYは、1、2、3または4個のR2基で適宜置換され；
R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ（=O）、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換され；
R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；そして
Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員ヘテロ環式環を形成する。
【０１３７】
別の一実施態様において、Xは、(C3-C7)ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここでXは、1、2、3または4個のR1基で適宜置換される。
【０１３８】
別の一実施態様において、R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C4)アルキレン-フェニル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C4)アルキレン-フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールの各々は、独立してF、CN、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【０１３９】
別の一実施態様において、R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C2)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C2)アルキレン-ORa、-(C1-C2)アルキレン-NRaRb、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリール、または-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリールおよび-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
【０１４０】
別の一実施態様において、Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルおよび5〜10員ヘテロアリールの各々は、独立してF、CN、N3、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【０１４１】
別の一実施態様において、Xは、次の構造：
【化９】
0006494633.tif 000010
の1つに由来する一価のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、ここでXは、1、2または3個のR1基で適宜置換される。
【０１４２】
別の一実施態様において、Yは、
【化１０】
0006494633.tif 000011
であり、ここでYは、1または2個のR2基で適宜置換される。
【０１４３】
別の一実施態様において、R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、または-(C1-C2)アルキレン-フェニルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニルおよび-(C1-C2)アルキレン-フェニルの各々は、独立してF、CN、ORa、NRaRbおよび(C1-C3)アルキルより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【０１４４】
別の一実施態様において、R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルの各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換されるか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されている3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
【０１４５】
別の一実施態様において、Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールの各々は、独立してF、CN、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で適宜置換される。
【０１４６】
非限定的な本明細書に記載の化合物の例は、次に示される：
表1
【化１１】
0006494633.tif 000012
【化１２】
0006494633.tif 000013
【化１３】
0006494633.tif 000014
【化１４】
0006494633.tif 000015
【化１５】
0006494633.tif 000016
【０１４７】
本発明の一態様において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはその組合せ、および式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含むものとして提供される。いくつかの実施態様において、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾルの形態である。
【０１４８】
本発明の別の一態様において、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3キナーゼ）を阻害する方法は、PI3キナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含むものとして提供される。いくつかの実施態様において、接触させる工程は、該PI3キナーゼを含む細胞を接触させることを含む。該方法のいくつかの実施態様において、阻害は、1種以上のPI3キナーゼの機能不全に関連する障害を患う対象体において生じる。1種以上のPI3キナーゼの機能不全を含むいくつかの典型的な疾患は、自己免疫疾患、関節リウマチ、呼吸器疾患、アレルギー性反応、および様々な種類の癌からなる群より選択される。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、方法は、第二の治療薬を対象体に投与することを含む。
【０１５０】
ある特定の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患より選択される。他の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患より選択される。さらに他の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、および白血病より選択される。またさらに別の一実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、2型糖尿病より選択される。さらに他の実施態様において、PI3K介在性病態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患より選択される。ある特定の実施態様において、対象体はヒトである。
【０１５１】
本発明の別の一態様は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者におけるPI3K介在性病態または障害の処置に関する。
【０１５２】
本発明の別の一態様は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者における関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に関する。
【０１５３】
本発明の別の一態様は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者における呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）の処置に関する。
【０１５４】
本発明の別の一態様は、上記または下記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者における炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症作用物質による皮膚疾患、慢性の炎症性病態、全身性エリテマトーデス（SLE）、重症筋無力症、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症の処置に関する。
【０１５５】
本発明の別の一態様は、上記または下記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、患者におけるPI3K活性、特にPI3Kデルタ活性が介在するか、または該活性に依存もしくは関与する癌の処置に関する。
【０１５６】
本発明の別の一態様は、上記または下記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ性白血病、B細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌より選択される癌の処置に関する。
【０１５７】
本発明の別の一態様は、薬剤としての上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明の別の一態様は、患者におけるPI3K介在性病態または障害の処置のための薬剤の製造における上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【０１５９】
本発明の別の一態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）、自己免疫疾患および癌の処置のための薬剤の製造における、上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【０１６０】
他に断らない限り、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、代謝物、塩および医薬的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【０１６１】
ある特定の実施態様において、塩は、医薬的に許容される塩である。語句「医薬的に許容される」は、物質または組成物が、化学的および／または毒性学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれで処置される哺乳類に適合しなければならないことを意味する。
【０１６２】
本明細書に記載の化合物はまた、必ずしも医薬的に許容される塩ではなく、式(I)で示される化合物を製造するおよび／または精製するためのおよび／または式(I)で示される化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る該化合物の塩を含む。
【０１６３】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得て、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スブサリチル酸塩（subsalicylate）、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１６４】
塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１６５】
塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１６６】
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。
【０１６７】
塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表のI〜XII列の金属が挙げられる。ある特定の実施態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１６８】
塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。いくつかの有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【０１６９】
本明細書に記載の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分から、従来の化学的方法により合成され得る。一般的にこのような塩は、これら化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（例えばNa、Ca、Mg、またはKの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させること、あるいはこれら化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることより製造され得る。このような反応は、典型的には水中もしくは有機溶媒中、またはこれら2つの混合物中で行われる。一般的に、実施可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。更なる適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985；および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002で見つけられる。
【０１７０】
さらに、その塩を含む本明細書に記載の化合物はまた、その水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれの結晶化のために用いられる他の溶媒を含み得る。本明細書に記載の化合物は、本質的にまたは意図的に医薬的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物の形態を形成してもよく；それ故に本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両形態を包含することを意図する。
【０１７１】
別の一態様において、式(I)で示される化合物を、製造する方法、分離する方法および精製する方法を提供する。本明細書に記載の化合物は、一般にいくつかの不斉中心を有し得て、典型的にラセミ混合物の形態で表現される。本発明は、ラセミ混合物、部分的なラセミ混合物ならびに分離したエナンチオマーおよびジアステレオマーを含包することを意図する。
【０１７２】
本明細書に記載の化合物は、生じ得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物のうちの1つの形態であり得る。本発明は、異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、部分的に混合した異性体、回転異性体、アトロプ異性体または互変異性体の混合物、および分離した異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体を包含することを意図する。
【０１７３】
本明細書に記載されている任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識した形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、1以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書に記載の式により表現される構造を有する。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iが挙げられる。
【０１７４】
別の一態様において、本明細書に記載の化合物は、本明細書で定義するとおり同位体標識化合物を含み、例えば、3H、14Cおよび18Fのような放射性同位体が存在するもの、または2Hおよび13Cのような非放射性同位体が存在するものが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（14Cを用いる）、反応速度研究（例えば2Hまたは3Hを用いる）、検出または画像化技術、例えば薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（PET）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）、または患者の放射性処置において有用である。具体的には、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT研究に望ましい。同位体標識した式(I)で示される化合物は、一般的に、当該技術分野で公知の従来の技術によって、または以前用いられていた非標識試薬に代わって適切な同位体標識試薬を用いる下記の実施例および製造例に記載する手順に類似する手順によって製造され得る。
【０１７５】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、2HまたはD）との置換は、より良好な代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の減少、または治療的指標の向上により生じる治療上の利点を提供し得る。これに関連して重水素は、式(I)で示される化合物の置換基として見なされると解される。このようなより重い同位体（特に重水素）の濃度は、同位体濃縮計数（isotopic enrichment factor）によって定義される得る。本明細書で用いる用語「同位体濃縮計数」は、特定の同位体の、同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本明細書に記載の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500（各指定された重水素原子において52.5％の重水素組み込み）、少なくとも4000（60％の重水素組み込み）、少なくとも4500（67.5％の重水素組み込み）、少なくとも5000（75％の重水素組み込み）、少なくとも5500（82.5％の重水素組み込み）、少なくとも6000（90％の重水素組み込み）、少なくとも6333.3（95％の重水素組み込み）、少なくとも6466.7（97％の重水素組み込み）、少なくとも6600（99％の重水素組み込み）、または少なくとも6633.3（99.5％の重水素組み込み）の、同位体濃縮計数を有する。本発明に従って医薬的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えばD2O、アセトン-d6、またはDMSO-d6が挙げられる。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物の組成物、製剤および投与
一態様において、式(I)で示される化合物、または表1に記載の化合物；および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を特徴付ける。本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、プロテインキナーゼを生物学的検体または患者において検出可能な程度に阻害するのに有効な量である。
【０１７７】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、治療のために遊離型で、または適切な場合にはその医薬的に許容される誘導体として存在し得ることが理解されるであろう。非限定的な医薬的に許容される誘導体の例としては、医薬的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、該エステルの塩、または必要とする患者への投与が本明細書に他に記載する化合物またはその代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することが可能であるその他の付加体または誘導体が挙げられる。
【０１７８】
上記の、本明細書に記載の医薬組成物または医薬的に許容される組成物は、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルさらに含み、これらとしては、本明細書で用いられる場合、所望の特定の剤形に適するようなありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体のビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体の結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York（これらの各々の内容は出典明示により本明細書の一部とする）において、医薬的に許容される組成物を製剤化するのに用いられる様々な担体およびその製剤のための公知の技術が開示されている。従来の担体媒質のいずれもが本明細書に記載の化合物と適合性がない限りを除いて、例えば、所望しない生物学的効果を生じることによる、あるいは医薬的に許容される組成物の1または複数のその他の成分と有害になるように相互作用する以外は、その使用は本発明の範囲内であることが企図される。
【０１７９】
本明細書に記載の医薬組成物は、安全で有効な量の、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を取り出し、その後、散剤またはシロップ剤として患者に与えることができる、バルク形態で製造され、包装されてもよい。別法として、本明細書に記載の医薬組成物は、各々物理的に分離したユニットが式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、単位用量形態で製造されおよび包装されてもよい。単位用量形態で製造されるとき、本明細書に記載の医薬組成物は、典型的には例えば、0.5 mg〜1 g、または1 mg〜700 mg、または5 mg〜100 mgの、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含み得る。
【０１８０】
本明細書に記載の医薬組成物は、典型的には1の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１８１】
本明細書で用いる「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態性または不変性を与えることに関与する、医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合されたとき医薬組成物の他の成分と適合しなければならず、それにより患者に投与されたとき式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効性を実質的に減少させる相互作用、および医薬的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用が避けられる。さらに各賦形剤は、当然、医薬的に許容されなければならず、例えば十分に高純度でなければならない。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される1または複数の賦形剤は、典型的には所望の投与経路により患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。剤形としては例えば、(1)経口投与に適するもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤；(2)非経口投与に適するもの、例えば無菌の液剤、懸濁剤および再構成するための粉末剤；(3)経皮投与に適するもの、例えば経皮貼付剤；(4)直腸投与に適するもの、例えば坐剤；(5)吸入に適するもの、例えばエアロゾル剤、液剤および乾燥粉末剤；ならびに(6)局所投与に適するもの、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤が挙げられる。
【０１８２】
適切な医薬的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化する。さらに適切な医薬的に許容される賦形剤は、組成物に果たし得る特定の機能のために選択されてもよい。例えば、いくつかの医薬的に許容される賦形剤は、単位投与形態の製造を容易にすることができるそれらの能力で選択され得る。いくつかの医薬的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にすることができるそれらの能力で選択され得る。いくつかの医薬的に許容される賦形剤は、患者に投与されるとすぐに、式(I)で示される1もしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩が1の臓器もしくは体の一部から別の臓器もしくは体の一部へ運搬または輸送されることを容易にすることができるそれらの能力で選択され得る。いくつかの医薬的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させることができるそれらの能力で選択され得る。
【０１８３】
適切な医薬的に許容される賦形剤としては、次の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤（wetting agents）、溶剤、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、着香マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤（hemectants）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。製剤中にどれだけの賦形剤が存在するかおよび製剤中に他にどんな賦形剤が存在するかに応じて、いくつかの医薬的に許容される賦形剤が2以上の機能を果たし得て、代替機能を果たし得ることを、当業者は理解するであろう。
【０１８４】
当該技術分野における知識および技術を有する当業者は、本発明において用いるために適切な量で適切な医薬的に許容される賦形剤を選択することが可能である。さらに当業者が利用できる多数の供給源があり、これは医薬的に許容される賦形剤を記載し、適切な医薬的に許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、および The Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【０１８５】
本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で普通に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１８６】
それ故に別の一態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の製造方法であって、成分を混合することを含む方法に関する。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲環境温度で大気圧における混合により製造され得る。
【０１８７】
一実施態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与用に製剤化されるだろう。別の一実施態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、吸入投与用に製剤化されるだろう。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、鼻腔内投与用に製剤化されるだろう。
【０１８８】
一態様において、本発明は、固形の経口投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤、に関しており、これは、安全で有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および希釈剤または充填剤を含む。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、ポテトデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口の固形剤は、結合剤をさらに含んでもよい。適切な結合剤としては、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、ポテトデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば結晶セルロース）が挙げられる。経口の固形剤は、崩壊剤をさらに含んでもよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口の固形剤は、滑沢剤をさらに含んでもよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１８９】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。組成物はまた、放出を延長するまたは持続するために製造され得て、例えばコーティングすることまたはポリマー、ワックスなどの中に微粒子状の物質を組み込むことによる。
【０１９０】
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をまた、標的を設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合し得る。該ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、薬物の制御放出を達成するのに有用である生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー、に結合し得る。
【０１９１】
別の一態様において、本発明は液体の経口投与形態に関する。経口の液体（例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤）は、所与の量が処方された量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含むように用量単位形態で製造され得る。シロップ剤は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を適切な風味付けされた水溶液に溶解することにより製造され得て、一方、エリキシル剤は、無毒性なアルコール性のビヒクルの使用により製造される。懸濁剤は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を無毒性なビヒクルに分散させることにより製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、防腐剤、着香添加剤（例えばペパーミント油）もしくは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人口甘味剤などがまた添加され得る。
【０１９２】
別の一態様において、本発明は吸入による患者への投与に適する剤形に関しており、例えば乾燥粉末剤、エアロゾル剤、懸濁剤、または液体組成物が挙げられる。一実施態様において、本発明は、乾燥粉末のような吸入による患者への投与に適する剤形に関する。更なる実施態様において、本発明は、ネブライザイーを用いた吸入による患者への投与に適する剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的に、微粉状の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、微粉状の1以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む。乾燥粉末剤での使用に特に適した医薬的に許容される賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびにモノ-、ジ-およびポリ-サッカリドが挙げられる。微粉は、例えばミクロン化およびミリングによって製造され得る。一般的に、サイズ減少した（例えばミクロン化）化合物は、約1〜約10ミクロンのD50値により定義されることができる（例えばレーザー回折を用いて測定される）。
【０１９３】
乾燥粉末剤は、乾燥粉末形態で多回分の（非定量の）薬剤を貯蔵するのに適したリザーバーを有するリザーバー式乾燥粉末吸入器（RDPI）により患者に投与されてもよい。RDPIは、典型的にリザーバーから送達箇所への各薬剤用量を計量するための手段を含む。例えば、計量手段は計量カップを含むことができ、これは、カップがリザーバーからの薬剤で満たされ得る第1の位置から、計量された薬剤用量が吸入のため患者に利用できるようになった第2の位置へ移動できる。
【０１９４】
別法として乾燥粉末は、多回投与乾燥粉末吸入器（MDPI）で用いるための、カプセル（例えばゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジまたはブリスター包装で提供され得る。MDPIは、薬剤が多回分の規定用量（またはその一部）の薬剤を含む（あるいは別な方法で運ぶ）多回投与包装内に含まれる、吸入器である。乾燥粉末がブリスター包装として提供されるとき、それは、乾燥粉末形態で薬剤を封じ込めるための多回分のブリスターを包含する。ブリスターは、典型的にはそこからの薬剤の放出の容易さのために規則的な形状で配置される。例えば、ブリスターは、一般的にディスク形態のブリスター包装上に円形の形状で配置され得るか、あるいはブリスターは、例えばストリップまたはテープを含む形態で細長くされ得る。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、20μg〜10 mgの式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含み得る。
【０１９５】
エアロゾル剤は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を液化噴射剤中に懸濁するまたは溶解することにより形成され得る。適切な噴射剤としては、ハロゲン化炭素、炭化水素、および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては：トリクロロフルオロメタン（噴射剤11）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤12）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤114）、テトラフルオロエタン（HFA-134a）、1,1-ジフルオロエタン（HFA-152a）、ジフルオロメタン（HFA-32）、ペンタフルオロエタン（HFA-12）、ヘプタフルオロプロパン（HFA-227a）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含むエアロゾル剤は、典型的に患者に定量吸入器（MDI）により投与される。該デバイスは、当業者に知られている。
【０１９６】
エアロゾル剤は、典型的にはMDIと用いられる更なる医薬的に許容される賦形剤を含み得て、該賦形剤としては、例えば界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および製剤の物理的安定性を向上させるか、バルブ性能を向上させるか、溶解性を向上させるかまたは味を向上させるための他の賦形剤が挙げられる。
【０１９７】
それ故に、本発明の更なる態様として、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および噴射剤としてフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを、適宜界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせて含む、エアロゾル医薬製剤が提供される。
【０１９８】
本発明の別の一態様によれば、噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびその混合物より選択されるエアロゾル医薬製剤が提供される。
【０１９９】
本明細書に記載の製剤は、適切な緩衝剤の添加により緩衝化され得る。
【０２００】
吸入器または吹送器（insufflator）に用いるための（例えばゼラチンの）カプセルおよびカートリッジは、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩と適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの吸入のための粉末混合物を含んで製剤化され得る。各カプセルまたはカートリッジは、一般的に20μg〜10 mgの式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含み得る。別法として、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ラクトースのような賦形剤を含まずに提供され得る。
【０２０１】
本発明による局所組成物中の式(I)で示される活性化合物またはその医薬的に許容される塩の割合は、製造される製剤の正確な類型に依存するが、一般的に0.001〜10重量％の範囲内である。一般的に、ほとんどの種類の製剤について、用いられる割合は0.005〜1％、例えば0.01〜0.5％の範囲内である。しかしながら、吸入または吹送（insufflation）のための粉末においては、用いられる割合は通常0.1％〜5％の範囲内である。
【０２０２】
エアロゾル製剤は、エアロゾルの各計量された用量または「一吹き（puff）」が20μg〜10 mg、好ましくは20μg〜2000μg、より好ましくは約20μg〜500μgの、式(I)で示される化合物を含むように調整されることが好ましい。投与は、1日1回または1日数回、例えば2、3、4または8回であり得、例えば毎回1、2または3用量を与える。エアロゾルでの全1日投与量は、100μg〜10 mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内である。吸入器または吹送器中のカプセルおよびカートリッジにより送達される1日投与量および計量された用量は、一般的にエアロゾル製剤で送達される量の2倍である。
【０２０３】
懸濁エアロゾル製剤の場合、微粒子の（例えば微粉の）薬物の粒子サイズは、エアロゾル製剤の投与において肺へすべての薬物が実質的に吸入されることができるようなものであるべきであり、したがって100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロンの範囲、例えば1〜5ミクロンの範囲、より好ましくは2〜3ミクロンの範囲である。
【０２０４】
本明細書に記載の製剤は、適切な容器において、例えば超音波または高せん断ミキサーを用いて、選択された噴射剤中に薬剤および式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を分散または溶解させることにより製造され得る。該工程は、望ましくは管理された湿度条件下で実施される。
【０２０５】
本発明によるエアロゾル製剤の化学的および物理的安定性ならびに医薬的受容性は、当業者に周知な技術により測定され得る。したがって例えば、成分の化学的安定性は、例えば製剤の長期保存後、HPLCアッセイにより測定され得る。物理的安定性データは、他の従来の分析技術から、例えば、リーク試験により、バルブ送達アッセイ（作動（actuation）当たりの平均射出重量）により、用量再現性アッセイ（作動当たりの活性成分）および噴霧分散度分析により、得られ得る。
【０２０６】
本発明による懸濁エアロゾル製剤の安定性は、従来の技術により、例えば、後方光散乱装置を用いて凝集粒度分布を測定することにより、またはカスケードインパクターもしくは「ツインインピンジャー」分析法により粒度分布を測定することにより測定し得る。本明細書で用いる「ツインインピンジャー」アッセイという記載は、英国薬局方（1988年）A204〜207頁、付録XVII Cに規定されている「装置Aを用いた加圧吸入における薬物放出量の沈着の測定（Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A）」を意味する。該技術により、エアロゾル製剤の「吸入性画分（respirable fraction）」を算出することができる。「吸入性画分」を算出するのに用いられる1つの方法は、上記のツインインピンジャー法を用いて作動当たり送達される活性成分の総量の割合として表される、下部インピジメントチャンバーで作動当たり収集される活性成分の量である、「微粒子画分（fine particle fraction）」を基準とする。
【０２０７】
用語「定量吸入器」またはMDIは、缶、缶を覆う固定キャップおよびキャップ内に位置した製剤計量弁を含むユニットを意味する。MDIシステムは、適切なチャネリングデバイスを含む。適切なチャネリングデバイスは、例えば、弁アクチュレータ、および薬剤を充填キャニスタから計量弁を介して患者の鼻または口へ送達し得る円筒状または円錐状の流路、例えばマウスピースアクチュエータを含む。
【０２０８】
MDIキャニスタは、一般的には、プラスチックもしくはプラスチックコーティングされているガラスのボトル、または好ましくは金属製の缶、例えば、適宜陽極処理されていてもよく、ラッカーコーティングされおよび／またはプラスチックコーティングされていていてもよいアルミニウム製またはその合金製の缶のような噴射剤の蒸気圧に耐えられる容器（例えば内面の一部または全部が、1以上の非フルオロカーボン系ポリマーと適宜組み合わせて、1以上のフルオロカーボン系ポリマーでコーティングされている容器（国際公開第96/32099号は出典明示により本明細書の一部とする））を含み、該容器は計量弁で閉じられている。キャップは、超音波溶着、ねじ止めまたは圧着により缶上に固定され得る。本明細書で教示されるMDIは、当該技術分野の方法により製造され得る（例えばByron、上記および国際公開第96/32099号参照）。好ましくは、キャニスタはキャップ部品を備え、薬物計量弁がキャップ内に位置しており、そして該キャップが適当な位置に圧着されている。
【０２０９】
本発明の一実施態様において、缶の金属内面は、フルオロポリマー、より好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされたものでコーティングされる。本発明の別の一実施態様において、缶の金属内面は、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）およびポリエーテルスルホン（PES）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明の更なる実施態様において、缶の金属内面の全体が、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）およびポリエーテルスルホン（PES）のポリマーブレンドでコーティングされる。計量弁は、計量された量の製剤を作動当たり送達させ、弁を通して噴射剤が漏れるのを防ぐためのガスケットを含包するよう設計されている。ガスケットは、任意の適切なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒色および白色ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンを含み得る。適切な弁は、エアロゾル業界で周知の製造業者から、例えば、Valois, France（例えばDF10、DF30、DF60）、Bespak pic, UK（例えばBK300、BK357）および3M-TM Neotechnic Ltd, UK（例えばSpraymiser）から市販されている。
【０２１０】
様々な実施態様において、MDIはまた、他の構造体、例えば限定されないが、MDIを保管および収容するためのオーバーラップ包装（米国特許第6,119,853号；第6,179,118号；第6,315,112号；第6,352,152号；第6,390,291号；および第6,679,374号に記載されるものが挙げられる）、ならびにドーズカウンターユニット（例えば限定されないが、米国特許第6,360,739号および第6,431,168号に記載されるもの）と共に用いられ得る。
【０２１１】
医薬用エアロゾルの製造分野における当業者に周知の従来のバルク製造法および機械類を、充填されたキャニスタの商業生産のための大規模バッチの製造に用いてもよい。したがって、例えば、懸濁エアロゾル製剤を製造するための1つのバルク製造方法において、計量弁をアルミニウム缶上に圧着し、空のキャニスタを形成する。粒子状薬剤を装填容器に加え、液化噴射剤を任意の賦形剤と一緒に装填容器を通して製造容器に加圧充填する。充填機に再循環する前に薬物懸濁液を混合し、その後、薬物懸濁液の分割量を計量弁を通してキャニスタヘ充填する。液体エアロゾル製剤を製造するためのバルク製造法の一例において、計量弁をアルミニウム缶上に圧着し、空のキャニスタを形成する。液化噴射剤は、任意の賦形剤および溶解した薬剤と一緒に、充填容器を通して製造容器に加圧充填される。
【０２１２】
代替工程においては、液化製剤の分割量を、製剤が蒸発しないことが保障されるほど十分に低温な条件下で開放のキャニスタヘ加え、その後、計量弁をキャニスタ上に圧着する。
【０２１３】
典型的には、医薬用途のために製造されるバッチでは、各充填されたキャニスタは、重量が確認され、バッチ番号でコード化され、出荷試験の前に貯蔵用トレイで包装される。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む懸濁剤および液剤はまた、ネブライザーによって患者へ投与されてもよい。噴霧のために用いられる溶剤または懸濁化剤は、任意の医薬的に許容される液体、例えば水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどまたはその混合物であり得る。生理食塩水溶液は、投与後に薬理学的活性をほとんど示さないか、あるいは全く示さない塩を利用する。両有機塩、例えばアルカリ金属またはアンモニウムのハロゲン塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム）、有機塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩およびアンモニウム塩、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などがこの目的のために用いられ得る。
【０２１４】
他の医薬的に許容される賦形剤を、懸濁剤または液剤へ加えてもよい。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸）；有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など）、キレート剤（例えば、EDTAまたはクエン酸およびその塩）；または抗酸化剤（例えば、ビタミンEまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤）の添加により安定化され得る。これらは、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を安定化するために単独または一緒に用いられ得る。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの防腐剤が、添加されてもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために、界面活性剤を添加してもよい。これらとしては、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが挙げられる。
【０２１５】
更なる態様において、本発明は鼻腔内投与用の剤形に関する。
【０２１６】
鼻への投与のための製剤としては、加圧式エアロゾル製剤および加圧ポンプにより鼻へ投与される水性製剤を挙げることができる。非加圧式であり鼻腔へ局所投与されるのに適した製剤は、特に興味深い。適切な製剤は、この目的のために希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻への投与のための水性製剤は、従来の賦形剤、例えば緩衝剤、浸透圧調整剤などと提供され得る。水性製剤はまた、噴霧により鼻へ投与され得る。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、液体ディスペンサー（例えば、分注ノズルまたは分注オリフィスを有する液体ディスペンサーであって、液体ディスペンサーのポンプ機構に使用者が力を加えた時に該ノズルまたはオリフィスを介して計量された用量の液状製剤が与えられる、液体ディスペンサー）から送達するための液状製剤として製剤化されてもよい。該液体ディスペンサーは、多回分の計量される用量の液状製剤のリザーバーを一般的に備えており、一連のポンプ作動により用量を分注できる。分注ノズルまたはオリフィスは、液状製剤を鼻腔へスプレー分注するために使用者の鼻孔へ挿入するように構成され得る。上記タイプの液体ディスペンサーは、国際公開第05/044354号に記載され、例示されており、この内容全体は出典明示により本明細書の一部とする。ディスペンサーは、液状製剤を包含するための容器上に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体吐出デバイスを収納するハウジングを有している。ハウジングは、ポンプを圧縮させ、ハウジングの経鼻ノズルを介してポンプの幹から計量された用量の製剤を送り出すためにハウジング内で容器を上方にカムするようにハウジングに対して内側に移動可能な指で操作できるサイドレバーを少なくとも1つ有する。一実施態様において液体ディスペンサーは、国際公開第05/044354号の図30〜40に例示される一般的なタイプである。
【０２１７】
担体が固体である鼻腔内投与に適した医薬組成物としては、粒径が例えば20〜500ミクロンの範囲である粗粉末が挙げられ、これは、鼻へ近づけた粉末の容器から鼻道を通る急速吸入により投与される。経鼻スプレーまたは点鼻液として投与されるための担体が液体である適切な組成物としては、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の水溶液または油性溶液が挙げられる。
【０２１８】
経皮投与に適した医薬組成物は、患者の表皮と長時間の間密接に接触させたままにすることを意図する個々の貼付剤として提供され得る。例えば、活性成分は、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載のように、イオントフォレシスによって貼付剤から送達され得る。
【０２１９】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化されてもよい。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、水性または油性の基剤で適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶剤を添加して製剤化され得る。したがって該基剤は、例えば、水および／または油、例えば流動パラフィンもしくは植物油（例えば落花生油もしくはヒマシ油）、または溶剤、例えばポリエチレングリコールを含み得る。基剤の性質によって用いられ得る増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０２２０】
ローション剤は、水性または油性の基剤で製剤化され得て、一般に1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤をまた含む。
【０２２１】
外用の散剤は、任意の適切な粉体の基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを用いて形成され得る。滴剤は、水性または非水性の基剤で製剤化され得て、1以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤をまた含む。
【０２２２】
局所製剤は、患部に1日1回以上塗布することにより投与されてもよく；有利には皮膚領域を覆う密封包帯が用いられてもよい。継続的または長時間の送達は、粘着性のリザーバーシステムにより達成し得る。
【０２２３】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置について、組成物が局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用され得る。軟膏剤に製剤化されるとき、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いられ得る。あるいは、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、水中油型クリーム剤基剤または油中水型基剤を有するクリーム剤に製剤化され得る。
【０２２４】
非経口投与に適した医薬組成物は、水性および非水性の無菌注射用液剤（該液剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含み得る）；ならびに、水性および非水性の無菌懸濁剤（該懸濁剤は、懸濁化剤および増粘剤を含み得る）を含む。組成物は、単位投与または多回投与の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中で提供されてもよく、そして、使用する直前に無菌の液体担体、例えば注射用水の添加のみが必要となる凍結乾燥状態で貯蔵されてもよい。即時調合注射液剤および懸濁剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。
【０２２５】
本発明による化合物および医薬製剤は、例えば抗炎症薬、抗コリン薬（特にM1/M2/M3受容体アンタゴニスト）、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬（例えば抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬より選択される1以上の他の治療薬と組み合わせて用いられるか、あるいはそれを含んでもよい。したがって、更なる態様において、本発明は、例えば抗炎症薬（例えばコルチコステロイドまたはNSAID）、抗コリン薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬（例えば抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬より選択される1以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。本発明の一実施態様は、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン薬、および／またはPDE-4阻害剤、および／または抗ヒスタミン薬と一緒に、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを包含する。
【０２２６】
一実施態様において、本発明は、安全で有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を1以上の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せを投与することを含む、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害を処置する方法を包含する。
【０２２７】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、他のPI3-キナーゼと比べてPI3Kδに対して選択性を示し得る。したがって、更なる態様において、本発明は、PI3Kδに対して選択的な式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、別のPI3-キナーゼ（例えばPI3Kγ）に対して選択的な化合物またはその医薬的に許容される塩と一緒に含む組合せを提供する。
【０２２８】
本発明の一実施態様は、1つまたは2つの他の治療薬を含む組合せを包含する。
【０２２９】
適切な場合、治療成分の活性、および／または安定性および／または物理的特性（例えば溶解性）を最適化するために、他の1または複数の治療成分が塩（例えばアルカリ金属塩、アミンの塩もしくは酸付加塩として）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として用いられ得ることは、当業者に明らかであろう。適切な場合、治療成分が光学的に純粋な形態で用いられ得ることもまた明らかであろう。
【０２３０】
一実施態様において、本発明は、治療において同時、別々または連続で用いるための組合せ製剤として、式(I)で示される化合物および少なくとも1つの他の治療薬を含む製品を提供する。一実施態様において、治療は、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、同一医薬組成物中に式(I)で示される化合物および1もしくは複数の他の治療薬を一緒に含む、あるいは別々の形態（例えばキットの形態）中に式(I)で示される化合物および1もしくは複数の他の治療薬を含む、組成物を含む。
【０２３１】
一実施態様において、本発明は、式(I)で示される化合物および1または複数の別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。適宜、医薬組成物は、上記のとおり医薬的に許容される担体を含んでもよい。
【０２３２】
一実施態様において、本発明は、2以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、ここで該医薬組成物の少なくとも1つが式(I)で示される化合物を含む。一実施態様において、キットは、該組成物を別々に保存するための手段、例えば容器、分割されたボトル、または分割されたホイルポケット（foil packet）を含む。該キットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に用いられるようなブリスター包装である。
【０２３３】
本願に記載のキットは、異なる投与形態、例えば経口および非経口で投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、または別々の組成物を互い対して漸増するために用いられてもよい。コンプライアンスを手助けするために、本願に記載のキットは典型的には投与説明書を含む。
【０２３４】
本願に記載の併用療法において、本明細書に記載の化合物および他の治療薬は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本明細書に記載の化合物および他の治療を：(i)医師への組合せ製品の出荷前に（例えば本明細書に記載の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）；(ii)投与の直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；(iii)患者自身で、例えば本明細書に記載の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、合わせて併用療法とすることも考えられる。
【０２３５】
したがって、本発明は、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置するための式(I)で示される化合物の使用を提供し、ここで該薬剤は、別の治療薬との投与のために製造される。本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置するための別の治療薬の使用を提供し、ここで該薬剤は、式(I)で示される化合物と投与される。
【０２３６】
本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置する方法に用いるための式(I)で示される化合物を提供し、ここで式(I)で示される化合物は、別の治療薬との投与のために製造される。本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置する方法に用いるための別の治療薬を提供し、ここでこの他の治療薬は、式(I)で示される化合物との投与のために製造される。本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置する方法に用いるための式(I)で示される化合物を提供し、ここで式(I)で示される化合物は、別の治療薬と投与される。本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置する方法に用いるための別の治療薬を提供し、ここでこの他の治療薬は、式(I)で示される化合物と投与される。
【０２３７】
本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置するための式(I)で示される化合物の使用を提供し、ここで患者は、事前（例えば24時間以内）に別の治療薬で処置されている。本発明はまた、PI3K酵素の活性が介在する疾患または病態を処置するための別の治療薬の使用を提供し、ここで患者は、事前（例えば24時間以内）に式(I)で示される化合物で処置されている。式Iで示される化合物は、唯一の活性成分として、あるいは他の薬物（例えば同種もしくは異種移植の急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害の処置または予防のための、例えば、免疫抑制剤、免疫調節剤、または他の抗炎症薬、または化学療法剤（例えば悪性細胞抗増殖剤））と組み合わせて、例えばそのアジュバントとして、投与されてもよい。例えば、式Iで示される化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAもしくはFK 506；mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、バイオリムス-7もしくはバイオリムス-9；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT-281、ASM981など；コルチコステロイド；シクロホスファアミド；アザチオプレン（azathioprene）；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸もしくはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；15-デオキシスペルグアリン（15-deoxyspergualine）またはそれらの免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；PKC阻害剤、例えば国際公開第02/38561号もしくは国際公開第03/82859号で開示される、例えば実施例56もしくは70に記載の化合物；JAK3キナーゼ阻害剤、例えばN-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-ベンジリデン-シアノアセトアミド-α-シアノ-(3,4-ジヒドロキシ)-N-ベンジルシンナムアミド（チロホスチンAG 490）、プロジギオシン25-C（PNU156804）、[4-(4'-ヒドロキシフェニル)-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン]（WHI-P131）、[4-(3'-ブロモ-4'-ヒドロキシルフェニル)-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン]（WHI-P154）、[4-(3',5'-ジブロモ-4'-ヒドロキシルフェニル)-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン] WHI-P97、KRX-211、遊離型もしくは医薬的に許容される塩形態の、例えば一クエン酸塩の、3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピオニトリル（CP-690,550とも呼ばれる）、または国際公開第04/052359号もしくは国際公開第05/066156号で開示される化合物；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86もしくはそれらのリガンドに対するモノクローナル 抗体；他の免疫調節化合物、例えば、CTLA4の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非CTLA4タンパク質配列に結合しているCTLA4の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組換え結合分子、例えばCTLA4lg（例えばATCC 68629で示される）もしくはその変異体、例えばLEA29Y；接着分子阻害剤、例えばLFA-1 アンタゴニスト、ICAM-1もしくは-3アンタゴニスト、VCAM-4アンタゴニストまたはVLA-4アンタゴニスト；抗ヒスタミン薬；鎮咳薬もしくは気管支拡張薬；アンジオテンシン受容体ブロッカー；または抗感染症薬と組み合わせて用いられ得る。
【０２３８】
式Iで示される化合物が他の免疫抑制／免疫調節療法、抗炎症療法、化学治療法または抗感染症療法と組み合わせて投与されるとき、共投与される免疫抑制化合物、免疫調節化合物、抗炎症化合物、化学療法化合物または抗感染症化合物の用量は、共投与薬物の種類、例えばそれがステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれであるか、用いられる特定の薬物、および処置される病態などに応じて当然変化する。
【０２３９】
一実施態様において、本発明は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを包含する。
【０２４０】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体またはR-エナンチオマーなどの単独のエナンチオマーであり得る）、サルブタモール（ラセミ体またはR-エナンチオマーなどの単独のエナンチオマーであり得る）、フォルモテロール（ラセミ体またはR,R-ジアステレオマーなどの単独のジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（flerbuterol）、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施態様において、長時間作用のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば約12時間またはそれ以上有効な気管支拡張作用を提供する化合物が好ましい。
【０２４１】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸および4-フェニル安息香酸より選択される医薬的に許容される酸とで形成された塩の形態であってもよい。
【０２４２】
適切な抗炎症薬としては、コルチコステロイドが挙げられる。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて用いられ得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症性活性を有する経口および吸入の、コルチコステロイドおよびそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステル (フルチカゾン フロ酸エステル)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル) エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-シアノメチル エステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-エチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えばモメタゾン フロ酸エステル）、トリアムシノロン アセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）、ブチキソコルト プロピオネート、RPR-106541、ならびにST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-シアノメチル エステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステルが挙げられる。一実施態様において、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステルである。
【０２４３】
転写活性と比べて転写抑制に対する選択性を持ち得て、併用療法で有用であり得る、グルココルチコイド作動を有する非ステロイド性化合物としては、以下の特許に記載されているものが挙げられる：国際公開第03/082827号、国際公開第98/54159号、国際公開第04/005229号、国際公開第04/009017号、国際公開第04/018429号、国際公開第03/104195号、国際公開第03/082787号、国際公開第03/082280号、国際公開第03/059899号、国際公開第03/101932号、国際公開第02/02565号、国際公開第01/16128号、国際公開第00/66590号、国際公開第03/086294号、国際公開第04/026248号、国際公開第03/061651号および国際公開第03/08277号。さらに非ステロイド性化合物は：国際公開第2006/000401号、国際公開第2006/000398号および国際公開第2006/015870号に記載されている。
【０２４４】
抗炎症薬の例としては、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が挙げられる。
【０２４５】
NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤（例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤またはPDE3/PDE4混合阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えばモンテルカスト）、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ-2 インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えばアデノシン2aアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えばケモカインアンタゴニスト、例えばCCR3アンタゴニスト）、サイトカイン合成の阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOS（一酸化窒素合成酵素阻害剤を含む）は、経口投与用が好ましい。iNOS阻害剤の例としては、国際公開第93/13055号、国際公開第98/30537号、国際公開第02/50021号、国際公開第95/34534号および国際公開第99/62875号に開示されているものが挙げられる。CCR3阻害剤の例としては、国際公開第02/26722号に開示されているものが挙げられる。
【０２４６】
一実施態様において、本発明は、特に吸入に適した製剤の場合において、ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤と組み合せる、式(I)で示される化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用であるPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害すると知られているか、あるいはPDE4阻害剤として作用すると発見されている任意の化合物であり得て、そしてこれはPDE4阻害剤のみであり、PDE4だけでなくPDEファミリーの他のメンバー、例えばPDE3およびPDE5も阻害する化合物ではない。化合物は、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]を含む。また、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸（シロミラストとしても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態があり、これは1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載されており；この特許およびこれが開示する化合物は出典明示によりすべて本明細書の一部とする。
【０２４７】
抗コリン薬の例は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1またはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3またはM2/M3のデュアルアンタゴニスト、M1/M2/M3受容体の受容体またはパンアンタゴニストである化合物である。吸入による投与のための典型的な化合物としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、アトロベント（Atrovent）という名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 136310-93-5、スピリーバ（Spiriva）という名称で販売されている）が挙げられる。レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）および国際公開第01/04118号で開示されているLAS-34273もまた興味深い。経口投与のための典型的な化合物としては、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（CAS 133099-04-4、または臭化水素酸塩についてCAS 133099-07-7、エナブレックス（Enablex）という名称で販売されている）、オキシブチニン（CAS 5633-20-5、ディトロパン（Ditropan）という名称で販売されている）、テロジリン（CAS 15793-40-5）、トルテロジン（CAS 124937-51-5、または酒石酸についてCAS 124937-52-6、デトロール（Detrol）という名称で販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物として、CAS 26095-59-0、スパスモメン（Spasmomen）という名称で販売されている）、塩化トロスピウム（CAS 10405-02-4）およびソリフェナシン（CAS 242478-37-1、またはコハク酸塩についてCAS 242478-38-2、YM-905としても知られ、ベシケア（Vesicare）という名称で販売されている）が挙げられる。
【０２４８】
一実施態様において、本発明は、H1アンタゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。非限定的なH1アンタゴニストの例としては、アメレキサノクス（amelexanox）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロンフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、 カルビノキサミン、デカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられる。更なる実施態様において、本発明は、H3アンタゴニスト（および／またはインバースアゴニスト）と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例としては、例えば、国際公開第2004/035556号および国際公開第2006/045416号で開示される化合物が挙げられる。本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、H4受容体のアンタゴニスト（および／またはインバースアゴニスト）が挙げられ、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 3957-3960で開示される化合物が挙げられる。
【０２４９】
したがって更なる態様において、本発明は、PDE4阻害剤と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５０】
したがって更なる態様において、本発明は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５１】
したがって更なる態様において、本発明は、コルチコステロイドと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５２】
したがって更なる態様において、本発明は、非ステロイド性GRアゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５３】
したがって更なる態様において、本発明は、抗コリン薬と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５４】
したがって更なる態様において、本発明は、抗ヒスタミン薬と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５５】
したがって更なる態様において、本発明は、PDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５６】
したがって更なる態様において、本発明は、抗コリン薬およびPDE-4阻害剤と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５７】
上記で言及した組合せは、好都合には医薬組成物の形態での使用のために提供され得て、それ故に上記で定義される医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に組合せを含む医薬組成物は、本発明の更なる態様を表す。
【０２５８】
該組合せの個々の化合物は、別々のまたは組み合わされた医薬製剤中で、連続してまたは同時に投与され得る。一実施態様において、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤中で同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は、当業者により容易に理解されるであろう。
【０２５９】
したがって更なる態様において、本発明は、別の治療上活性な薬剤と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６０】
したがって更なる態様において、本発明は、PDE4阻害剤と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６１】
したがって更なる態様において、本発明は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６２】
したがって更なる態様において、本発明は、コルチコステロイドと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６３】
したがって更なる態様において、本発明は、非ステロイド性GRアゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６４】
したがって更なる態様において、本発明は、抗コリン薬と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６５】
したがって更なる態様において、本発明は、抗ヒスタミン薬と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６６】
したがって更なる態様において、本発明は、PDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６７】
したがって更なる態様において、本発明は、抗コリン薬およびPDE4阻害剤と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２６８】
式(I)で示される化合物はまた、互いに組み合わせて、または他の治療薬、特に他の抗増殖剤と組み合わせて利点を得るために用いられてもよい。該抗増殖剤としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼI阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；MMP阻害剤；mTOR阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金（platin）化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性および更なる抗血管新生化合物を標的とする／減少させる化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ras発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血器腫瘍の処置において用いられる薬剤；Flt-3の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；Hsp90阻害剤；テモゾロミド（テモダール（TEMODAL）（登録商標））；またロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
本明細書で用いる用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。該用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；ならびに特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標アロマシン（AROMASIN）で販売されているような形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば商標レンタロン（LENTARON）で販売されているような形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商標アフェマ（AFEMA）で販売されているような形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商標アリミデクス（ARIMIDEX）で販売されているような形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商標フェマーラ（FEMARA）またはフェマル（FEMAR）で販売されているような形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商標オリメテン（ORIMETEN）で販売されているような形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本願に記載の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房の腫瘍の処置に特に有用である。
【０２７０】
本明細書で用いる用語「抗エストロゲン」は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物を意味する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商標ノルバデックス（NOLVADEX）で販売されているような形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標エビスタ（EVISTA）で販売されているような形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号で開示されるように製剤化され得て、あるいはそれは、例えば商標フェソロデックス（FASLODEX）で販売されているような形態で投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本願に記載の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房の腫瘍の処置に特に有用である。
【０２７１】
本明細書で用いる用語「抗アンドロゲン」は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質を意味し、ビカルタミド（カソデックス（CASODEX））が挙げられるがこれに限定されず、これは米国特許第4,636,505号で開示されるように製剤化され得る。
【０２７２】
本明細書で用いる用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号で開示され、例えば商標ゾラデックス（ZOLADEX）で販売されているような形態で投与され得る。アバレリクスは、米国特許第5,843,901号で開示されるように製剤化され得る。
【０２７３】
本明細書で用いる用語「トポイソメラーゼI阻害剤」としては、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテシアン（camptothecian）およびその類似体、9-ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148（国際公開第99/17804号における化合物A1）が挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商標カンプトサー（CAMPTOSAR）で販売されているような形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商標ハイカムチン（HYCAMTIN）で販売されているような形態で投与され得る。
【０２７４】
本明細書で用いる用語「トポイソメラーゼII阻害剤」としては、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばキャエリクス（CAELYX）を含む）；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン（nemorubicin）；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商標エトポフォス（ETOPOPHOS）で販売されているような形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商標VM 26-ブリストル（VM 26-BRISTOL）で販売されているような形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商標アドリブラスチン（ADRIBLASTIN）またはアドリアマイシン（ADRIAMYCIN）で販売されているような形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば商標ファルモルビシン（FARMORUBICIN）で販売されているような形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商標ザベドス（ZAVEDOS）で販売されているような形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば商標ノバントロン（NOVANTRON）で販売されているような形態で投与され得る。
【０２７５】
用語「微小管活性化剤」は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤を意味し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン、特にビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コヒチン（cochicine）；ならびにエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンBもしくはDまたはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えばタキソール（TAXOL）で販売されているような形態で投与され得る。ドセタキセルは、例えば商標タキソテール（TAXOTERE）で販売されているような形態で投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ビンブラスチンR.P.（VINBLASTIN R.P.）で販売されているような形態で投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ファーミスチン（FARMISTIN）で販売されているような形態で投与され得る。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許第5,010,099号で開示されるように得られ得る。また、国際公開第98/10121号、米国特許第6,194,181号、国際公開第98/25929号、国際公開第98/08849号、国際公開第99/43653号、国際公開第98/22461号および国際公開第00/31247号で開示されるエポチロン誘導体が挙げられる。特にエポチロンAおよび／またはBが好ましい。
【０２７６】
本明細書で用いる用語「アルキル化剤」としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（BCNUもしくはグリアデル）が挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商標シクロスチン（CYCLOSTIN）で販売されているような形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商標ホロキサン（HOLOXAN）で販売されているような形態で投与され得る。
【０２７７】
用語「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「HDAC阻害剤」は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。これとしては、国際公開第02/22577号で開示される化合物、特にN-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよびその医薬的に許容される塩が挙げられる。それとしては、さらに特にスベロイルアニリド ヒドロキサム酸（SAHA）が挙げられる。
【０２７８】
用語「抗新生物代謝拮抗剤」としては、5-フルオロウラシルまたは5-FU；カペシタビン；ゲムシタビン；DNA脱メチル化剤、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられるが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商標ゼローダ（XELODA）で販売されているような形態で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば商標ジェムザール（GEMZAR）で販売されているような形態で投与され得る。また、モノクローナル抗体のトラスツマブが挙げられ、これは、例えば商標ハーセプチン（HERCEPTIN）で販売されているような形態で投与され得る。
【０２７９】
本明細書で用いる用語「白金（platin）化合物」としては、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチナムおよびオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商標カルボプラット（CARBOPLAT）で販売されているような形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商標エロキサチン（ELOXATIN）で販売されているような形態で投与され得る。本明細書で用いる用語「タンパク質もしくは脂質のキナーゼ活性；タンパク質もしくは脂質のホスファターゼ活性；または更なる抗血管新生化合物を、標的とする／減少させる化合物」としては、プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されず、例えば以下ものが挙げられる。
【０２８０】
a)血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
【０２８１】
b)線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
【０２８２】
c)インシュリン様増殖因子受容体I（IGF-IR）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、IGF-IRの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、IGF-IR受容体を阻害する化合物、例えば、国際公開第02/092599号で開示される化合物；
【０２８３】
d)Trk受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
【０２８４】
e)Axl受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
【０２８５】
f)c-Met受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
【０２８６】
g)Kit/SCFR受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
【０２８７】
h)C-kit受容体型チロシンキナーゼ-（PDGFRファミリーの一部）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、c-Kit受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
【０２８８】
i)c-Ablファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合生成物（例えばBCR-Ablキナーゼ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、c-Ablファミリーメンバーおよびその遺伝子融合生成物の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955（パークデービス製）；
【０２８９】
j)プロテインキナーゼC（PKC）およびセリン／スレオニンキナーゼ群のRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPl(3)キナーゼファミリーのメンバー、またはPl(3)-キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存キナーゼファミリー（CDK）のメンバーの、活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、米国特許第5,093,330号で開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；更なる化合物の例としては、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン1；ペリホシン；ルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン（isochinoline）化合物、例えば国際公開第00/09495号で開示されるもの；FTIs；PD184352；またはQAN697（P13K阻害剤）が挙げられる；
【０２９０】
k)タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物としては、イマチニブメシレート（グリベック（GLEEVEC））またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは、低分子量の（Mr < 1500）化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、特に、ベンジリデンマロニトリル類より選択される化合物またはS-アリールベンゼンマロニリルまたはビスブストレートキノリン化合物類、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(+)エナンチオマー、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG 957およびアダホスチン (4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダホスチンからなる群より選択される化合物のいずれか；そして
【０２９１】
I)受容体型チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ホモ-またはヘテロ-ダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、EGF受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するかあるいはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体であり、そして特に、一般的で具体的に、国際公開第97/02266号（例えば、実施例39に記載の化合物）、または欧州特許第0 564 409号；国際公開第99/03854号；欧州特許第0520722号；欧州特許第0 566 226号；欧州特許第0 787 722号；欧州特許第0 837 063号；米国特許第5,747,498号；国際公開第98/10767号；国際公開第97/30034号；国際公開第97/49688号；国際公開第97/38983号、および特に、国際公開第96/30347号（例えば、CP 358774として知られる化合物）；国際公開第96/33980号（例えば化合物ZD 1839）；および国際公開第95/03283号（例えば化合物ZM105180）で開示される、化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、トラスツマブ（ハーセプチン（HERCEPTIN））、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016.E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3；ならびに国際公開第03/013541号で開示される7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体が挙げられる。更なる抗血管新生化合物としては、それらの活性に対して別のメカニズムを有する、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関与しない、化合物、例えば、サリドマイド（サロミド（THALOMID））およびTNP-470が挙げられる。タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０２９２】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α-、γ-もしくはδ-トコフェロールまたはα-、γ-もしくはδ-トコトリエノールである。
【０２９３】
本明細書で用いる用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、例えば、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体、例えば、セレコキシブ（セレブレックス（CELEBREX））、ロフェコキシブ（バイオックス（VIOXX））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
本明細書で用いる用語「ビスホスホネート」としては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。「エチドロン酸」は、例えば商標ダイドロネル（DIDRONEL）で販売されているような形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば商標ボネフォス（BONEFOS）で販売されているような形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば商標スケリッド（SKELID）で販売されているような形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば商標アレディア（AREDIATM）で販売されているような形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えば商標フォサマックス（FOSAMAX）で販売されているような形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば商標ボンドラナット（BONDRANAT）で販売されているような形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば商標アクトネル（ACTONEL）で販売されているような形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば商標ゾメタ（ZOMETA）で販売されているような形態で投与され得る。
【０２９５】
用語「mTOR阻害剤」は、ラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味し、例えば、シロリムス（ラパミューン（RAPAMUNE）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（CERTICAN）TM）、CCI-779およびABT578が挙げられる。
【０２９６】
本明細書で用いる用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、ヘパリン硫酸分解物を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。該用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。
【０２９７】
本明細書で用いる用語「生物学的応答調節剤」は、リンホカインまたはインターフェロン群、例えばインターフェロンγを意味する。
【０２９８】
本明細書で用いる用語「Ras発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えばH-Ras、K-RasまたはN-Ras）は、Rasの発癌性活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味し、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777（ザルネストラ（Zarnestra））が挙げられる。
【０２９９】
本明細書で用いる用語「テロメラーゼ阻害剤」は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物であり、例えばテロメスタチンが挙げられる。
【０３００】
本明細書で用いる用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０３０１】
本明細書で用いる用語「プロテアソーム阻害剤」は、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物としては、例えばPS-341およびMLN 341が挙げられる。
【０３０２】
本明細書で用いる用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または「MMP阻害剤」としては、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口で生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（BB-2516）、プリノマスタット（AG 3340）、メタスタット（NSC 683551）BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
本明細書で用いる用語「造血器腫瘍の処置において用いられる薬剤」としては、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、FMS様チロシンキナーゼ受容体（Flt-3R）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；インターフェロン、1-b-D-アラビノフランシルシトシン（ara-c）およびビスルファン（bisulfan）；ならびにALK阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０４】
FMS様チロシンキナーゼ受容体（Flt-3R）の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、Flt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する、化合物、タンパク質または抗体であり、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU1 1248およびMLN518が挙げられる。
【０３０５】
本明細書で用いる用語「HSP90阻害剤」としては、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解する、標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、HSP90のATPアーゼの活性を阻害する、化合物、タンパク質または抗体であり、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびHDAC阻害剤が挙げられる。
【０３０６】
本明細書で用いる用語「抗増殖性抗体」としては、トラスツマブ（ハーセプチン（Herceptin）TM）、トラスツマブ-DM1、エルロチニブ（タルセバ（Tarceva）TM）、ベバシズマブ（アバスチン（Avastin）TM）、リツキシマブ（リツキサン（Rituxan）（登録商標））、PR064553（抗CD40）および2C4抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多選択性の抗体、および所望の生物学的活性を示す長さの抗体フラグメントを意味する。急性骨髄性白血病（AML）の処置について、式(I)で示される化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にAMLの処置のために用いられる治療と組み合わせて用いられ得る。特に、式(I)で示される化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはAMLの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与され得る。
【０３０７】
式(I)で示される化合物はまた、互いに組み合わせて、または他の治療薬、特に他の抗マラリア剤と組み合わせて利点を得るために用いられてもよい。該抗マラリア剤としては、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモプロキン、スルホンアミド類、アーテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アーテスネート、プリマキン、吸入NO、L-アルギニン、ジプロピレントリ-アミン NONOate（NOドナー）、ロシグリタゾン（Rosiglitzone）（PPARyアゴニスト）、活性炭、エリスロポエチン、レバミソール、およびピロナリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
式(I)で示される化合物はまた、互いに組み合わせて、または他の治療薬と組み合わせて利点を得るために用いられてもよく、例えば、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症の処置のために用いられ得る。該剤としては、クロロキン硫酸塩、アトバコン-プログアニル、アルテメテル-ルメファントリン、キニン硫酸塩、アーテスネート、キニン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メグルミンアンチモン酸塩、スチボグルコン酸ナトリウム、ミルテホシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アムホテリシンB（AmB）、リポソーム-AmB、パロモマイシン、エフロルニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトプリム（trimetropim）、スルファメトキサゾール、アジスロマイシン（azitromycin）、アトバコン、デキサメサゾン、プラジカンテル、アルベンダゾール、ベータ−ラクタム類、フルオロキノロン類、マクロリド類、アミノグリコシド類、スルファジアジンおよびピリメタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
コード番号、一般名、商品名により特定される活性物質の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International、例えばIMS World Publicationsから取得してもよい。
【０３１０】
式(I)で示される化合物と組み合わせて用いられ得る上記化合物は、当該分野、例えば上記の文書に記載されているとおり、製造および投与され得る。
【０３１１】
式(I)で示される化合物はまた、公知の治療法、例えばホルモンの投与または特に放射線療法と組み合わせて利点を得るために用いられてもよい。
【０３１２】
式(I)で示される化合物は、特に放射線療法に感度を示しにくい腫瘍の処置のために、放射線増感剤として特に用いられてもよい。
【０３１３】
「組合せ」は、1つの用量単位形態中の固定組合せ（fixed combination）、あるいは式(I)で示される化合物および併用相手（combination partner）が、同時に、または併用相手が共同効果（例えば相乗効果）もしくは任意のその組合せを特に示すことができる時間間隔内で別々に、個々で投与され得る併用投与のためのパーツのキットを意味する。本明細書で用いられる用語「共投与」または「併用投与」などは、それを必要とする単独の対象体（例えば患者）への選択された併用相手の投与を包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与するわけではない処置計画を含むことを意図する。本明細書で用いる用語「医薬的組合せ」は、1以上の活性成分の混合および結合により生じる製剤を意味し、活性成分の固定組合せおよび非固定組合せ（non-fixed combination）の両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば式Iで示される化合物および併用相手を、単独の実体物または投与の形態で患者に同時に両方投与することを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば式(I)で示される化合物および併用相手を、患者に別々の実体物として、同時に（simultaneously）、並行して（concurrently）または連続して特定の時間制限を設けずに両方投与することを意味し、ここで該投与は、患者の体内で治療上有効な濃度の2つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば3以上の活性成分の投与に適用される。
【０３１４】
本明細書に記載の化合物および組成物の使用
本明細書に記載の化合物は、キナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である。PI3-キナーゼ阻害剤である化合物は、根本的な病理が不適切なPI3-キナーゼ活性に（少なくともその一部で）起因する障害、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の処置において有用であり得る。「不適切なPI3-キナーゼ活性」は、特定の患者において予期される正常なPI3-キナーゼ活性から逸脱したPI3-キナーゼ活性いずれかを意味する。不適切なPI3-キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、またはPI3-キナーゼ活性のタイミングおよび／または制御の異常の形式を取り得る。該不適切な活性は、例えば不適切なもしくは制御されていない活性化を引き起こすプロテインキナーゼの過剰発現または変異により生じ得る。したがって、別の一態様において、本発明はこのような障害を処置する方法に関する。
【０３１５】
該障害としては、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）を含む）；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症ならびに喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患のウイルスによる増悪を含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；造血器腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；ならびに痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１６】
一実施態様において、該障害としては、呼吸器疾患（喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；造血器腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；ならびに痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）が挙げられる。
【０３１７】
本願に記載の処置方法は、安全で有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む。本発明の個々の実施態様は、安全で有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することにより、上記障害のいずれか1つを処置する方法を含む。
【０３１８】
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、全身投与および局所投与の両方を含む、任意の適切な投与経路により投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与は、経腸または経皮以外の投与経路を意味し、典型的には注射または点滴による。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴を含む。局所投与は、皮膚への適用ならびに眼内、耳、膣内、吸入および鼻腔内の投与を含む。吸入は、口からの吸入によるかそれとも鼻孔からの吸入による、患者の肺への投与を意味する。一実施態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与され得る。別の一実施態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、吸入によって投与され得る。更なる実施態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、鼻腔内投与され得る。
【０３１９】
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、1回、または多回用量が所与の期間に様々な時間間隔で投与される投与計画に従い、投与され得る。例えば、用量は、1日当たり1、2、3または4回投与されてもよい。一実施態様において、用量は1日当たり1回投与される。更なる実施態様において、用量は1日当たり2回投与される。用量は、所望の治療効果が得られるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に、投与され得る。式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩についての適切な投与計画は、該化合物の薬物動態学的特性、例えば吸収、分布および半減期、に依存し、これは当業者によって決定される。さらに、適切な投与計画（該計画が実施されている期間を含む）は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩について、処置される障害、処置される障害の重症度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、並行する治療の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識及び専門的知識の範囲内の同様の要素に応じて、実施される。適切な投与計画は投与計画に対する個々の患者の反応を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に、調節を必要とし得ることは、該当業者によりさらに解されるであろう。
【０３２０】
本明細書に記載の化合物は、1以上の他の治療薬と同時にまたはその前もしくは後に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、同じもしくは異なる投与経路により別々に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０３２１】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せは、約50〜70 kgの対象体に対して、約1〜1000 mgの活性成分、または約1〜500 mg、約1〜250 mg、約1〜150 mg、約0.5〜100 mgもしくは約1〜50 mgの活性成分の、単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療上有効な用量は、対象体の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。上記の用量特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離された臓器、組織およびそれらの標本を用いるインビトロおよびインビボの試験において測定できる。本明細書に記載の化合物は、インビトロにおいては溶液の形態、例えば水溶液で投与され得て、そしてインビボにおいては経腸的または非経口的のいずれかで、有利には静脈内、例えば懸濁液としてまたは水溶液中で、投与され得る。インビボにおける治療上有効な量は、投与経路に応じて、約0.01〜500 mg/kg、または約1〜100 mg/kgに及び得る。
【０３２２】
さらに、式(I)で示される化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書で用いる式(I)で示される化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与された際にインビボにおいて式(I)で示される化合物を最終的に遊離させる化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとして式(I)で示される化合物を投与することにより、当業者が次のうちの1つ以上を行うことを可能にする：(a)インビボにおける化合物の活性の発現を変更すること；(b)インビボにおける化合物の作用の持続性を変更すること；(c)インビボにおける化合物の輸送または分布を変更すること；(d)インビボにおける化合物の溶解性を変更すること；および(e)副作用または化合物で遭遇する他の障害を克服すること。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的または酵素的に解離できる化合物の修飾を含む。該修飾は、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の製造を含み、当業者に周知である。
【０３２３】
一態様において、本発明は、安全で有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害を処置する方法を提供する。
【０３２４】
一実施態様において、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する病態、疾患または障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および特発性肺線維症（IPF）；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症ならびに喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患のウイルスによる増悪を含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；造血器腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺損傷；ならびに痛み（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）からなる群より選択される。
【０３２５】
本明細書に記載の化合物は、B細胞の1以上の機能（例えば抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系の器官形成）が異常であるかまたは望ましくない免疫薬理に関連する疾患または感染症を含む、病態、疾患または障害の処置において有用であり得て、関節リウマチ、尋常性天疱瘡および関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA-関連血管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、AMR（抗体関連移植拒絶反応）、B細胞が介在する超急性、急性および慢性の移植拒絶反応、ならびに造血系臓器の癌（多発性骨髄腫；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を有する骨髄繊維症；およびヴァルデンストレーム症が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる。
【０３２６】
本発明は、好中球の1以上の機能（例えばスーパーオキシド放出、刺激されたエキソサイトーシス、または走化性遊走）が異常であるかまたは望ましくない病態、疾患または障害を処置する方法を含み、関節リウマチ、敗血症、肺または呼吸器の障害（例えば喘息）、炎症性皮膚病（例えば乾癬）、ならびに免疫薬理に関連する疾患または感染症におけるものなどが挙げられる。
【０３２７】
本発明は、好塩基球およびマスト細胞の1以上の機能（例えば走化性遊走またはアレルゲン-lgE介在性脱顆粒）が異常であるかまたは望ましくない病態、疾患または障害を処置する方法を含み、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、ならびにCOPD、喘息または気腫などの他の障害におけるものが挙げられる。
【０３２８】
本発明は、T細胞の1以上の機能（例えばサイトカイン産生または細胞介在性細胞障害）が異常であるかまたは望ましくない病態、疾患または障害を処置する方法を含み、関節リウマチ、多発性硬化症、細胞組織もしくは臓器移植片の急性もしくは慢性の拒絶反応、または造血系臓器の癌、ならびに免疫薬理に関連する疾患または感染症におけるものが挙げられる。
【０３２９】
さらに本発明は、神経変性疾患、心血管疾患および血小板凝集を処置する方法を含む。
【０３３０】
さらに本発明は、皮膚疾患、例えば晩発性皮膚ポルフィリン症、多形日光疹、皮膚筋炎、日光蕁麻疹、口腔扁平苔癬、脂肪織炎、強皮症、蕁麻疹様血管炎を処置する方法を含む。
【０３３１】
さらに本発明は、慢性炎症性疾患、例えばサルコイドーシス、環状肉芽腫を処置する方法を含む。
【０３３２】
他の実施態様において、病態または障害（例えばPI3K介在性）は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様化生を有する骨髄繊維症、喘息、COPD、ARDS、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）侵襲（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液障害（例えば 溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（pure red cell anaemia）および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、ならびに眼圧上昇または眼房水の分泌により特徴づけられる病態、例えば緑内障からなる群より選択される。
【０３３３】
一実施態様において、不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害は、痛みである。
【０３３４】
別の一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、原発性皮膚B細胞リンパ腫、免疫水痘性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、ブラジル天疱瘡の風土病型（ブラジル天疱瘡（Fogo selvagem））、腫瘍随伴性天疱瘡、類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、慢性移植片対宿主病、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、小血管性血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、抗好中球細胞質抗体脈管炎、クリオグロブリン血症、シュニッツラー症候群、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、血管浮腫、白斑症、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、寒冷凝集疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、移植片対宿主疾患、クリオグロブリン血症および血栓性血小板減少症からなる群より選択される病態または障害の処置において有用である。
【０３３５】
別の一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、自己免疫疾患および炎症性病態、特に自己免疫要素を含む病因を有する炎症性病態、例えば関節炎（例えば関節リウマチ、進行性慢性関節炎および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患の処置、予防または改善において有用であり、骨損失に関連した炎症性病態およびリウマチ性疾患、炎症性疼痛、脊椎関節症（spondyloarhropathies）（強直性脊椎炎（ankolsing spondylitis）を含む）、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、および腸関連関節炎（enterophathics arthritis）、過敏症（気道過敏症および皮膚過敏症を含む）ならびにアレルギーが挙げられる。本願に記載の抗体が用いられ得る特定の自己免疫疾患としては、自己免疫性血液障害（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および突発性血小板減少症を含む）、後天性血友病A、寒冷凝集疾患、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、炎症性筋肉障害、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、IgM介在性ニューロパシー、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、ヴェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡（pemphigus foliacius）、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（1型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部、中間および後部、ならびに全ブドウ膜炎）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ症を含む）を伴うおよび伴わない）、腫瘍、皮膚および角膜の炎症性疾患、筋炎、骨インプラントのルースニング、代謝障害、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病および脂質異常症が挙げられる。
【０３３６】
一実施態様において、本発明は、治療における式(I)で示される化合物の使用を提供する。更なる実施態様において、治療は、PI3Kの阻害により処置され得る疾患より選択される。別の一実施態様において、疾患は、上記リストから、適切には、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患（例えば喘息およびCOPD）、移植拒絶反応；異常であるかまたは望ましくない、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成（関節リウマチ、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA-関連血管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、AMR（抗体関連移植拒絶反応）、B細胞が介在する超急性、急性および慢性の移植拒絶反応ならびに造血系臓器の癌（多発性骨髄腫；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を有する骨髄繊維症；およびヴァルデンストレーム症が挙げられるがこれらに限定されない）を含む）から；より適切には、関節リウマチ（RA）、尋常性天疱瘡（PV）、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、後天性血友病A（AHA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症（MS）、重症筋無力症（MG）、シェーグレン症候群（SS）、ANCA-関連血管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹（CAU）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、移植拒絶反応および造血系臓器の癌、ならびに免疫薬理に関連する疾患または感染症におけるもの、例えば重症化脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
【０３３７】
したがって、更なる実施態様において、本発明は、薬剤の製造のための式(I)で示される化合物の使用を提供する。更なる実施態様において、薬剤は、PI3Kの阻害により処置され得る疾患の処置のためである。別の一実施態様において、疾患は、上記リストから、適切には、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患（例えば喘息およびCOPD）、移植拒絶反応；異常であるかまたは望ましくない、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成（関節リウマチ、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA-関連血管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、AMR（抗体関連移植拒絶反応）、B細胞が介在する超急性、急性および慢性の移植拒絶反応ならびに造血系臓器の癌（多発性骨髄腫；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄様化生を有する骨髄繊維症；およびヴァルデンストレーム症が挙げられるがこれらに限定されない）を含む）から；より適切には、関節リウマチ（RA）、尋常性天疱瘡（PV）、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、後天性血友病A（AHA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症（MS）、重症筋無力症（MG）、シェーグレン症候群（SS）、ANCA-関連血管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹（CAU）、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、グッドパスチャー症候群、移植拒絶反応および造血系臓器の癌、ならびに免疫薬理に関連する疾患または感染症におけるもの、例えば重症化脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
【実施例】
【０３３８】
一般的な合成手順
本発明を例示するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これら実施例は本発明を制限するものではなく、本発明を実施する方法を示すことのみを意図すると解される。
【０３３９】
一般的に、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法により製造され得て、ここで置換基は、さらに示す場合を除き、式(I)について上記で定義されるとおりである。以下の制限されないスキームおよび実施例は、本発明をさらに実証するために示される。当業者は、本明細書に記載の化学反応が本明細書に記載の多くの他の化合物を製造するために容易に変化され得て、本明細書に記載の化合物を製造するための代替的な方法が本発明の範囲内と見なされることを認識するであろう。例えば、本発明によれば実証されていない化合物の合成は、当業者に明白な変更により、例えば、干渉基 (interfering group) を適当に保護することにより、記載されているもの以外で知られている他の適切な試薬を用いることにより、および／または反法条件の日常的な変更をすることにより、成功され得る。あるいは、本明細書に記載されているまたは当該分野において知られている他の反応は、本明細書に記載の他の化合物を製造するための妥当性を有するとして認識されるであろう。
【０３４０】
以下に記載の実施例において、他に断らない限り、すべての温度を摂氏度で示す。試薬は、商業供給業者、例えばAldrich Chemical Company、Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company、Shanghai Medpep. Co Ltd、Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltdから購入し、他に断らない限りさらに精製することなく用いた。共通の溶媒は、商業供給業者、例えばShantou XiLong Chemical Factory、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.、Guangzhou Reagent Chemical Factory、Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.およびQingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。
【０３４１】
無水のTHF、ジオキサン、トルエンおよびエーテルを、該溶媒をナトリウムと還流することにより得た。無水のCH2Cl2およびCHCl3を、該溶媒をCaH2と還流することにより得た。EtOAc、PE、ヘキサン、DMAおよびDMFを、使用前に無水Na2SO4で処理した。
【０３４２】
以下に示す反応を、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中の乾燥管（他に断らない限り）で通常行い、基質および試薬をシリンジにより導入するために反応フラスコにゴム製のセプタムを典型的には取り付けた。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または熱乾燥した。
【０３４３】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラム用いて実施した。シリカゲル (300〜400メッシュ) を、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。1H NMRスペクトルを、Bruker 400 MHz分光計またはBruker 600 MHz分光計で周囲環境温度において記録した。1H NMRスペクトルを、CDCl3、DMSO-d6、CD3ODまたはアセトン-d6溶液において (ppmで示す)、参照基準としてTMS (0 ppm) またはクロロホルム (7.26 ppm) を用いて得た。ピークの多重性を示すとき、以下の略語を用いる：s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、m (多重線)、br (ブロード)、dd (二重の二重線)、dt (二重の三重線)。カップリング定数 (J) を示すときは、ヘルツ (Hz) で示す。
【０３４４】
低分解能質量スペクトル (MS) データを、UV検出器 (210 nm/254 nm) およびエレクトロスプレーイオン化モード (ESI) を備える、Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS (Zorbax SB-C18、2.1 x 30 mm、3.5ミクロン、ランタイム6分、流速0.6 mL/min、[H2O中0.1％ギ酸] 中5％〜95％の [CH3CN中0.1％ギ酸]) で通常測定した。
【０３４５】
化合物の精製を、UV検出器 (210 nm/254 nm) を備える、Agilent 1260 Pre-HPLCまたはCalesep Pump 250 Pre-HPLC (カラムNOVASEP 50/80 mm DAC) により分析した。
【０３４６】
以下の略語を、本明細書を通して用いる：
ATP アデノシン三リン酸
AcOH、HAc、HOAc、CH3COOH 酢酸
AcOK、CH3COOK 酢酸カリウム
AIBN アゾジイソブチロニトリル
BBr3 三臭化ホウ素
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-l,1'-ジナフチル
Bu4NF フッ化テトラブチルアンモニウム
バージェス試薬 (カルボキシスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子塩内メチルエステル
BSA ウシ血清アルブミン
BOC、Boc ブチルオキシカルボニル
n-BuOH ブチルアルコール
n-BuLi n-ブチルリチウム
(n-Bu)3SnCl 塩化トリ-n-ブチルスズ
Ca(SO3CF3)2 トリフルオロメチルスルホン酸カルシウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CCl4 四塩化炭素
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン
CHCl3 クロロホルム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH3CN アセトニトリル
CH3CHCN プロピオニトリル
(CH3)2CHCN イソブチロニトリル
CH3Cl 塩化メチル
CH3I ヨウ化メチル
CsF フッ化セシウム
CH3SO2Cl、MsCl メタンスルホニルクロリド
Cu 銅
CuI ヨウ化銅
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
D2 重水素ガス
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA、DIPEA、iPr2Net N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DEAD アゾジカルボン酸ジメチル
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMFDMA N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DPPA ジフェニルリン酸アジド
DTT DL-ジチオトレイトール
EDC、EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc、EA、酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
Fe 鉄
g グラム
h 時
HATU 2-(7-アザ−1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2 水素
H2O 水
H2O2 過酸化水素
H3PO4 オルトリン酸
H2SO4 硫酸
HNO3 硝酸
HCOOK ギ酸カリウム
HCOONH4  ギ酸アンモニウム
HMDS ヘキサメチルジシラザン
HPLC 高速 (high performance) 液体クロマトグラフィーまたは高圧 (high pressure) 液体クロマトグラフィー
I2 ヨウ素
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)-アミド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MBP ミエリン塩基性タンパク質
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeCN、CH3CN アセトニトリル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH メタノール
MeI ヨウ化メチル
MOPS 3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
mL、ml ミリリットル
min 分
N2 窒素
NMP N-メチルピロリジノン
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NaOMe、CH3ONa、NaOCH3  ナトリウムメトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NaClO2 亜塩素酸ナトリウム
NaClO 次亜塩素酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH2PO4 リン酸二水素ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3  チオ硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NEt3 トリエチルアミン
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH2OH・HCl ヒドロキシルアミン塩酸塩
(NH4)2Ce(NO3)6  硝酸セリウムアンモニウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl2 l,l-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
P(t-Bu)3 トリ(tert-ブチル)ホスフィン
PE 石油エーテル(60〜90℃)
PBS リン酸緩衝生理食塩水
POCl3 オキシ塩化リン
PhI(OAc)2 ヨードベンゼンジアセテート
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
RT rt r.t. 室温
Rt 保持時間
SOCl2 塩化チオニル
SO2Cl2 塩化スルフリル
t-BuOK カリウムtert-ブタノレート
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
TBS トリス緩衝生理食塩水
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TEAC ビス(テトラ-エチルアンモニウム)カーボネート
Tris (トリス) トリヒドロキシメチルアミノメタン
TsCl 4-トルエンスルホニルクロリド
μL マイクロリットル
Zn 亜鉛
【０３４７】
本に明細書記載の化合物の製造のための代表的な合成手順を、以下のスキームで概説する。他に断らない限り、各R1、R2、R3、R4およびXは、式(I)に関して上記で定義のとおりである。「PG」は、適当なアルキレン保護基である。
【０３４８】
スキーム1
【化１６】
0006494633.tif 000017
中間体(7)を、スキーム1に例示する一般的な方法で製造できる。安息香酸(1)を、最初に還流温度でトルエンなどの非極性溶媒中にてSOCl2と反応させ、続いてアミノ化合物(2)で処理して、アミド(3)を得る。最初に還流温度でトルエンなどの非極性溶媒中にて化合物(4)をSOCl2と反応させ、続いて化合物(3)で処理して、化合物(5)を得る。ニトロ化合物(5)を、Zn粉末および酸 (例えば酢酸) の存在下にてで還元および環化させ、化合物(6)を得る。化合物(6)のアミノ基を、当業者に公知の標準的な条件下 (例えば制限されないが酸との処理) で脱保護し、中間体(7)を得る。
【０３４９】
スキーム2
【化１７】
0006494633.tif 000018
中間体(7)をまた、スキーム2に例示する一般的な方法で製造できる。安息香酸(8)を、最初に還流温度でトルエンなどの非極性溶媒中にてSOCl2と反応させ、続いてアミノ化合物(2)で処理して、アミド(9)を得る。EDCIまたはHATUなどのカップリング剤の存在下にて化合物(9)をBoc-保護酸(4)とカップリングさせ、化合物(10)を得る。触媒I2の存在下にて化合物(10)を環化させ、中間体(7)を得る。
【０３５０】
スキーム3
【化１８】
0006494633.tif 000019
スキーム3は、中間体(7)を製造する別の方法を示す。DIPEAなどの塩基の存在下にて1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(11)をBoc-保護酸(4)と縮合させ、化合物(12)を得て、これをさらに化合物(9)と環化させ、二環式ヘテロ芳香族(6)を得る。化合物(6)のアミノ基を、当業者に公知の標準的な条件下 (例えば制限されないが酸との処理) で脱保護し、中間体(7)を得る。
【０３５１】
スキーム4
【化１９】
0006494633.tif 000020
本明細書に記載の化合物を、スキーム4に例示し実施例に詳細に記載する一般的な合成方法に従い製造できる。スキーム4に関し、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(13)を、最初にNH3のMeOH中の溶液で処理して、化合物(14)を得る。DIPEAなどの塩基の存在下にて化合物(14)を中間体(7)と縮合させ、化合物(15)を得る。NaClO2などの酸化剤の存在下にて化合物(15)を酸化させ、化合物(16)を得る。その後、化合物(16)をアセトヒドラジド(17)と反応させ、化合物(18)を得て、これを化合物(19)にバージェス試薬を用いて所望のキナーゼ阻害剤としてさらに変換できる。
【０３５２】
スキーム5
【化２０】
0006494633.tif 000021
スキーム5は、所望のキナーゼ阻害剤を製造する別の方法を示す。(20)をN-ヨードスクシンイミドで高温においてヨウ素化し、化合物(21)を得る。n-ブチルリチウムなどの塩基を用いてブロモ化合物(22)を化合物(23)と反応させ、化合物(24)を得る。その後、、Pd(PPh3)2Cl2などの適切なPd錯体を触媒として用いて化合物(24)を化合物(21)とカップリングさせ、化合物(25)を得る。最後に塩基 (例えばDIPEA) の存在下にて還流温度で化合物(25)を中間体(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(26)を得る。
【０３５３】
スキーム6
【化２１】
0006494633.tif 000022
式(I)で定義される構造を有するいくつかの化合物をまた、スキーム6に例示する一般的な方法で製造できる。SO2Cl2およびAIBNの存在下にてで4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(13)を、塩化アシル(27)に存在下にて変換させる。その後、化合物(27)をその後、アセトヒドラジド(17)と反応させ、化合物(28)を得る。その次に化合物(28)を、NH3ガスで処理して、アミンで置換されている化合物(29)を形成させ、続いてバージェス試薬を用いる条件下還流温度で環化反応させ、化合物(30)を得る。DIPEAなどの塩基の存在下にて還流温度で化合物(30)を中間体(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(31)を得る。
【０３５４】
スキーム7
【化２２】
0006494633.tif 000023
スキーム7は、所望のキナーゼ阻害剤を製造する別の方法を示す。アセトニトリル(32)を、最初に塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(33)を得て、これをさらに塩化アシル(27)と反応させ、化合物(34)を得る。化合物(34)を、NH3ガスで処理して、化合物(35)を形成させ、続いてBu4NFを用いる条件下室温で環化反応させ、化合物(36)を得る。所望のキナーゼ阻害剤(37)を、DIPEAなどの塩基の存在下にてでの化合物(36)および中間体(7)の反応により得る。
【０３５５】
スキーム8
【化２３】
0006494633.tif 000024
スキーム8は、所望のキナーゼ阻害剤を製造する別の方法を示す。塩化アシル(27)を、最初に化合物(38)で処理して、化合物(39)を得て、これをさらにNH3ガスと反応させ、化合物(40)を得る。化合物(40)中のヒドロキシ基を、ClにPOCl3またはSOCl2などの塩素化剤を用いて加熱条件下変換させ、続いてNaHなどの塩基の存在下にて室温で環化反応させ、化合物(42)を得る。所望のキナーゼ阻害剤(43)を、DIPEAなどの塩基の存在下にてでの化合物(42)および中間体(7)の反応により得る。
【０３５６】
スキーム9
【化２４】
0006494633.tif 000025
別法として、本明細書に記載の化合物をまた、スキーム9に示す合成経路を用いて製造できる。塩化アシル(27)を、最初にNH3ガスで処理して、アミド(44)を得る。アミド(44)を、その後、ナトリウムメチラートと反応させ、化合物(45)を得て、これをさらにDMFDMAと反応させ、化合物(46)を形成させる。化合物(46)を、メチルヒドラジン(47)と酸 (例えば酢酸) を用いて環化させ、化合物(48)を得る。化合物(48)を、その後、濃塩酸および酢酸で処理して、化合物(49)を得て、これをクロロ化合物(50)にPOCl3またはSOCl2などの塩素化剤を用いて加熱条件下変換させる。その次に、化合物(50)を、NH3のメタノール中の溶液で処理して、アミンで置換されている化合物(51)を形成させる。化合物(51)を、中間体(7)とDIPEAなどの塩基の存在下にて還流温度で反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(52)を得る。
【０３５７】
スキーム10
【化２５】
0006494633.tif 000026
スキーム10は、中間体(7)を製造する別の方法を示す。化合物(8)を、トリホスゲンと還流温度で反応させ、化合物(53)を得る。その後、還流温度において化合物(53)をアミン(2)で処理して、化合物(9)を得る。EDCIまたはHATUなどのカップリング剤の存在下にて化合物(9)をBoc-保護酸(4)とカップリングさせ、化合物(10)を得る。化合物(10)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、DMAPおよび塩基の存在下にて環化させ、化合物(6)を得る。化合物(6)のアミノ基を、当業者に公知の標準的な条件下 (例えば制限されないが酸との処理) で脱保護し、中間体(7)を得る。
【０３５８】
スキーム11
【化２６】
0006494633.tif 000027
式(I)で定義される構造を有する所望のキナーゼ阻害剤をまた、スキーム11に例示する一般的方法で製造できる。最初に、化合物(13)をCH3ONaで還流温度において処理して、化合物(54)を得る。化合物(54)を、その後、NH2OH・HClと反応させ、化合物(55)を得る。その次に、(NH4)2Ce(NO3)6を用いる条件下化合物(55)を化合物(56)と環化させ、化合物(57)を得る。最初に、POCl3またはSOCl2などの塩素化剤を用いて加熱条件下化合物(57)をクロロ化合物(58)に変換させ、その後、化合物(58)をNH3ガスで一晩バブリングし、アミンで置換されている化合物(59)を形成させる。DIPEAなどの塩基の存在下にて還流温度で化合物(59)を中間体(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(60)を得る。
【０３５９】
スキーム12
【化２７】
0006494633.tif 000028
式(I)で定義される構造を有する所望のキナーゼ阻害剤をまた、スキーム12に例示する一般的方法で製造できる。塩基の存在下にて化合物(13)をNH2OH・HClと反応させ、ホルムアルドキシム(61)を得る。その後、化合物(61)をその後、NCSで処理して、化合物(62)を得る。塩基の存在下にて化合物(62)を化合物(63)と環化させ、アルキレン保護基PGを有する化合物(64)を得る。その次に、化合物(64)をNH3ガスでバブリングし、アミンで置換されている化合物(65)を形成させる。適切なアルキレン保護基PGとしては、TMS、TESまたはTIPSが挙げられるがこれらに限定されない。保護基PGは、当業者に公知の標準的な条件下 (例えば制限されないが塩基、TBAFまたはCsFの水溶液での処理) で取り除くことができ、化合物(66)を得る。DIPEAなどの塩基の存在下にて還流温度で化合物(66)を中間体(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(67)を得る。
【０３６０】
スキーム13
【化２８】
0006494633.tif 000029
式(I)で定義される構造を有する所望のキナーゼ阻害剤をまた、スキーム13に例示する一般的方法で製造できる。化合物(44)を化合物(68)と環化させ、化合物(69)を得る。POCl3またはSOCl2などの塩素化剤を用いて加熱条件下化合物(69)をクロロ化合物(70)に変換させ、これをNH3ガスでバブリングし、アミンで置換されている化合物(71)を形成させる。最後に、化合物(71)を化合物(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(72)を得る。
【０３６１】
スキーム14
【化２９】
0006494633.tif 000030
式(I)で定義される構造を有する所望のキナーゼ阻害剤をまた、スキーム14に例示する一般的方法で製造できる。化合物(73)を、LiAlH4などの還元剤で還元し、化合物(74)を得る。化合物(74)を、CH3Iなどのメチル化試薬で処理して、化合物(75)を得る。POCl3またはSOCl2などの塩素化剤を用いて加熱条件下化合物(75)をクロロ化合物(76)に変換させ、これをNH3ガスでバブリングし、アミンで置換されている化合物(77)を形成させる。最後に、化合物(77)を化合物(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(78)を得る。
【０３６２】
スキーム15
【化３０】
0006494633.tif 000031
式(I)で定義される構造を有する所望のキナーゼ阻害剤をまた、スキーム15に例示する一般的方法で製造できる。化合物(79)を、NH3のメタノール中の溶液で処理して、アミド(80)を得る。その後、化合物(80)をその後、化合物(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(81)を得る。
【０３６３】
スキーム16
【化３１】
0006494633.tif 000032
式(I)で定義される構造を有する所望のキナーゼ阻害剤をまた、スキーム16に例示する一般的方法で製造できる。化合物(46)を、塩酸ヒドロキシルアミンおよび塩基を用いる条件下環化反応させ、化合物(82)を得る。最初に、POCl3またはSOCl2などの塩素化剤を用いて加熱条件下化合物(82)をクロロ化合物(83)に変換させ、その後、化合物(83)をNH3ガスでバブリングし、アミンで置換されている化合物(84)を形成させる。DIPEAなどの塩基の存在下にて還流温度で化合物(84)を中間体(7)と反応させ、所望のキナーゼ阻害剤(85)を得る。
【０３６４】
実施例
実施例1 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３２】
0006494633.tif 000033
工程1) 2-アミノ-6-クロロ-N-フェニルベンズアミド
2-アミノ-6-クロロ安息香酸 (10.30 g, 60.0 mol) のトルエン (250 mL) 中の溶液に、SOCl2 (24 mL, 330.4 mmol) を室温で滴下した。添加後、反応混合物を120℃で一晩撹拌し、真空濃縮して、褐色油状物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく直接用いた。
上記で調製した酸クロリドのCH3Cl (250 mL) 中の溶液に、アニリン (12 mL, 131.4 mmol) を加えた。添加後、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (10.66 g, 72.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：247.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.71 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
【０３６５】
工程2) (S)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート
1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン (5.80 g, 50.4 mmol) および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (10.00 g, 49.2 mmol) のTHF (120 mL) 中の溶液に、DCC (10.20 g, 49.4 mmol) を0℃で加えた。添加後、反応混合物を0℃で一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをEtOAc (50 mL x 3) で洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (500 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (14.57 g, 98.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：201.2 [M-Boc+H]+, 323.2 [M+Na]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：5.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３６６】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)-カルバメート
2-アミノ-6-クロロ-N-フェニルベンズアミド (4.58 g, 18.56 mmol) および(S)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート (8.36 g, 27.85 mmol) のトルエン (100 mL) 中の溶液に、ジメチルアミノピリジン (3.40 g, 27.85 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.60 g, 27.85 mmol) を加えた。添加後、反応混合物を120℃で24時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (1.90 g, 24.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：414.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.89 (br s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 4.42 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３６７】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-プロピル)カルバメート (1.90 g, 4.6 mmol) のDCM (50 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (0.5 M, 40 mL, 20 mmol) をゆっくり室温で加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を水 (50 mL) およびDCM (50 mL) に溶解させ、混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH = 10に調整し、その後、DCM (150 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL x 3) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (550 mg, 38.2％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：314.2 [M+H]+；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.60 (m, 5H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.56 (td, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３６８】
工程5) 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (19.50 g, 110 mmol) のトルエン (220 mL) 中の懸濁液に、NH3のMeOH中の溶液 (7 M, 27 mL, 189 mmol) を加え、反応混合物を60℃に加熱し、さらに1時間撹拌した。その後、NH3のMeOH中の溶液 (7 M, 18 mL, 126 mmol) を再度加え、得られた混合物を60℃でさらに3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL) で希釈した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過して、表題化合物を黄色固体として得た (20.50 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：158.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.25 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H).
【０３６９】
工程6) (R)-4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボアルデヒド
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (530 mg, 1.69 mmol) および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (320 mg, 2.03 mmol) のn-BuOH (20 mL) 中の溶液に、DIPEA (437 mg, 3.38 mmol) を加えた。添加後、反応混合物を120℃で30時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (250 mg, 34.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：435.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：10.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (td, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３７０】
工程7) (R)-4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
(R)-4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボアルデヒド (240 mg, 0.55 mmol) のDCM (8 mL) 中の溶液に、DMSO (431 mg, 5.52 mmol)、H3PO4 (0.75 M, 2 mL, 1.50 mmol) および亜塩素酸ナトリウム (100 mg, 1.10 mmol) を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、その後、DMSO (500 mg, 6.40 mmol)、H3PO4 (0.75 M, 6 mL, 4.50 mmol) および亜塩素酸ナトリウム (200 mg, 2.20 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でpH = 5〜6に調整し、CH2Cl2 (100 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL x 3) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として得て (300 mg, 100％)、これを次の工程でさらに精製することなく直接用いた。
MS (ESI, pos. ion) m/z：451.2 [M+H]+.
【０３７１】
工程8) (S)-N'-アセチル-4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
(R)-4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 (373 mg, 0.828 mmol) およびアセトヒドラジド (343 mg, 4.637 mmol) のDCM (15 mL) 中の溶液に、EDCI (317 mg, 1.656 mmol) およびHOAT (225 mg, 1.656 mmol) を加えた。反応混合物を45℃で24時間撹拌した。その後、アセトヒドラジド (343 mg, 4.637 mmol) のDCM (15 mL)、EDCI (317 mg, 1.656 mmol) およびHOAT (225 mg, 1.656 mmol) 中の溶液を加えた。反応混合物を45℃で一晩撹拌し、水 (20 mL) でクエンチし、得られた混合物をDCM (100 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL x 3) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た (130 mg, 31.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：507.0 [M+H]+.
【０３７２】
工程9) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-N'-アセチル-4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド (40 mg, 0.08 mmol) のTHF (2 mL) 中の溶液に、バージェス試薬 (40 mg, 0.16 mmol) を加えた。反応混合物をマイクロ波中に密閉し、100℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た (25 mg, 65.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：489.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.23 (td, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３７３】
実施例2 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３３】
0006494633.tif 000034
工程1) 2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (10 g, 49.61 mmol) のトルエン (50 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (5.28 mL, 74.41 mmol) を室温で滴下した。添加後、反応混合物を110℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解させ、シクロプロパンアミン (3.43 mL, 49.61 mmol) およびNaHCO3 (8.34 g, 99.22 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL) 中の懸濁液を、5℃で滴下した。その後、得られた混合物を室温で24時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色粉末として得て (11.66 g, 98％)、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
MS (ESI, pos. ion) m/z：241.0 [M+H]+.
【０３７４】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド (1.19 g, 4.9 mmol) のトルエン (20 mL) 中の溶液に、SOCl2 (3.35 mL, 49.2 mmol) を滴下した。添加後、反応物を120℃で一晩撹拌し、真空濃縮して、褐色油状物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく直接用いた。
Boc-L-2-アミノ酪酸 (1.50 g, 7.38 mmol) およびDIPEA (1.68 g, 12.98 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 中の溶液に、0℃で上記の褐色油状物のジクロロメタン (30 mL) 中の溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で24時間撹拌し、4％クエン酸水溶液 (100 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (30 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (1.41 g, 67.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：326.2 [M-Boc+H]+.
【０３７５】
工程3) (S)-tert-ブチル(1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (1.41 g, 3.31 mmol) の酢酸 (25 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (1.13 g, 17.31 mmol) を一度に加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和し、酢酸エチル (200 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 50/6) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (863 mg, 69％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：378.1 [M+H]+.
【０３７６】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (3.01 g, 7.97 mmol) の酢酸エチル (11 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.5 M, 15 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で5.5時間撹拌し、その後、水 (150 mL) に溶解した。得られた混合物を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。分取した水相をNaHCO3粉末でpH = 6に調整し、EtOAcおよびMeOH (EtOAc/MeOH (v/v) = 100/2, 200 mL x 3) の混合物で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色粉末として得た (2.11 g, 96％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：278.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.73 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H).
【０３７７】
工程5) 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (10 g, 56.5 mmol)、SO2Cl2 (11.44 g, 84.75 mmol) およびAIBN (0.464 g, 2.83 mmol) のCCl4 (100 mL) 中の懸濁液を、80℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た (11.9 g, 99.6％)。
【０３７８】
工程6) N'-アセチル-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボヒドラジド 
アセトヒドラジド (1.39 g, 18.74 mmol) のCH2Cl2 (40 mL) 中の溶液に、DIPEA (4.84 g, 37.48 mmol) を0℃で加え、続いて4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (4 g, 18.74 mmol) のCH2Cl2 (20 mL) 中の溶液を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、EtOAc (400 mL) で希釈し、飽和NH4Cl水溶液 (150 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.78 g, 38％)。
MS (ESI, neg. ion)：246.9 [M-H]-；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
【０３７９】
工程7) N'-アセチル-4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボヒドラジド
N'-アセチル-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボヒドラジド (1.78 g, 7.20 mmol) のTHF (80 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.06 g, 64.2％)。
MS (ESI, pos. ion)：230.0 [M+H]+.
【０３８０】
工程8) 6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン
N'-アセチル-4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボヒドラジド (1.08 g, 4.7 mmol) のトルエン (50 mL) 中の溶液に、バージェス試薬 (2.41 g, 10.11 mmol) を加えた。反応物を加熱還流し、さらに1時間撹拌し、その後、室温に冷却し、液体の上清および暗褐色のシロップ物を含む2つの部分に分割した。分取した液体の上清を真空濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL) で希釈し、水 (20 mL) および食塩水 (20 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。シロップ物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製した。液体の上清および精製したシロップ物からの残渣を一緒に合わせ、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (242 mg, 24.3％)。
MS (ESI, pos. ion)：211.9 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85-7.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
【０３８１】
工程9) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (50 mg, 0.24 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (68.9 mg, 0.25 mmol) のn-BuOH (4 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (61 mg, 0.470 mmol) を加えた。反応物を加熱還流し、さらに6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL) で希釈し、飽和NH4Cl水溶液 (5 mL) および食塩水 (5 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) =1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (48 mg, 44.9％)。
MS (ESI, pos. ion)：453.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.09 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89-0.81 (m, 1H).
【０３８２】
実施例3 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル) 5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３４】
0006494633.tif 000035
工程1) (Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド
塩酸ヒドロキシルアミン (10.16 g, 146.16 mmol) および無水炭酸カリウム (20.20 g, 146.16 mmol) のEtOH (40 mL) 中の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。その後、アセトニトリル (2.00 g, 48.72 mmol) を加え、反応混合物を加熱還流し、さらに17時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (2.72 g, 25％)。
MS (ESI, pos. ion)：75.2 [M+H]+.
【０３８３】
工程2) (E)-N'-((4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (3.62 g, 17.4 mmol) のCH2Cl2 (20 mL) 中の懸濁液に、(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド (1.27 g, 17.14 mmol) およびDIPEA (4.43 g, 34.28 mmol) のCH2Cl2 (20 mL) 中の混合物を0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、水 (40 mL) で希釈した。分取した有機相を飽和NaHCO3水溶液 (40 mL) および食塩水 (40 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 250/1) により精製して、表題化合物を淡黄色色固体として得た (2.45 g, 57.5％)。
MS (ESI, pos. ion)：248.9 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
【０３８４】
工程3) (E)-N'-((4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミド
(E)-N'-((4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミド (3.1 g, 12.45 mmol) のTHF (50 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応物を室温で一晩撹拌した。ろ過し、ろ過ケーキを、EtOH/H2O (1/5 (v/v), 12 mL) 混合溶液と6時間撹拌した。再度ろ過して、表題化合物を灰白色固体として得た (1.9 g, 66.6％)。
MS (ESI, pos. ion)：230.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 1.79 (s, 3H).
【０３８５】
工程4) 6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン
(E)-N'-((4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミド (200 mg, 0.87 mmol) のDMSO (4 mL) 中の懸濁液に、Bu4NF (THF中1M, 2.61 mL, 2.61 mmol) を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAc (30 mL) で希釈し、水 (15 mL x 2) および食塩水 (15 mL) で洗浄した。分取した有機相をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (21 mg, 11.4％)。
MS (ESI, pos. ion)：212.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
【０３８６】
工程5) 2-アミノ-6-クロロ-N-フェニルベンズアミド
2-アミノ-6-クロロ安息香酸 (10 g, 58.28 mmol) のトルエン (60 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (17 mL, 233.1 mmol) を室温で加えた。反応混合物を加熱還流し、4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をDCM (100 mL) に溶解させ、その後、アニリン (4.8 mL, 52.45 mmol) およびEt3N (15.5 mL, 116.56 mmol) のDCM (50 mL) 中の溶液を、0℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、食塩水 (100 mL) および飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) で洗浄した。有機相を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (2.6 g, 18％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：247.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.71 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
【０３８７】
工程6) (S)-tert-ブチル(1-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (2.3 g, 11.19 mmol)、2-アミノ-6-クロロ-N-フェニルベンズアミド (2.6 g, 10.66 mmol) およびDIPEA (5.5 mL, 31.62 mmol) のDCM (40 mL) 中の溶液に、HATU (4.81 g, 12.65 mmol) を-10℃で加えた。混合物を-10℃で1時間撹拌し、その後、室温まで温め、加熱還流し、さらに24時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、H2O (200 mL x 2) および飽和NaHCO3水溶液 (200 mL) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) により精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (3.3 g, 72％)。
MS (ESI, neg. ion) m/z：430.0 [M-H]-；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.43 (br s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.94-0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３８８】
工程7) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル(1-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (2.0 g, 4.63 mmol) のDCM (50 mL) 中の溶液に、ヨウ素 (823 mg, 3.24 mmol) およびHMDS (2.9 mL, 13.89 mmol) をシリンジによりN2雰囲気下にて加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (200 mL) でクエンチした。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (500 mg, 34％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：314.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：10.41 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.37-8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27-8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.35 (m,4H), 7.28-7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8.0 Hz, 11H), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 0.99-0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３８９】
工程8) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (47 mg, 0.149 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに12時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (47 mg, 67.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：489.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.43 (m, 7H), 4.96-4.87 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３９０】
実施例4 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３５】
0006494633.tif 000036
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (110 mg, 0.396 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (92 mg, 0.436 mmol) のn-BuOH (5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (102 mg, 0.792 mmol) を加えた。得られた混合物を2時間還流し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (168 mg, 93.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：453.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.16 (td, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 11.2, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (ddt, J = 14.7, 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (tt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H).
【０３９１】
実施例5 2-((S)-1-((6-アミノ-5-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３６】
0006494633.tif 000037
工程1) (S)-4,6-ジクロロ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (1.63 g, 7.71 mmol) のCH2Cl2 (4 mL) 中の懸濁液に、(S)-2-アミノプロパン-1-オール (0.579 g, 7.71 mmol) およびDIPEA (1.50 g, 11.57 mmol) のCH2Cl2 (6 mL) 中の溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、シロップ物を得た。該シロップ物をEtOAc (15 mL) に溶解させ、希HCl水溶液 (1 M, 15 mL) で洗浄した。水層をEtOAc (10 mL x 4) で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た (1.28 g, 66.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：249.9 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.81 (s, 1H), 6.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３９２】
工程2) (S)-4-アミノ-6-クロロ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4,6-ジクロロ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (1.3 g, 5.20 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応混合物を室温で6時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをEtOAc (10 mL) で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た (1.125 g, 93.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：231.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３９３】
工程3) (S)-4-アミノ-6-クロロ-N-(1-クロロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-6-クロロ-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (500 mg, 2.17 mmol) のCHCl3 (10 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (0.78 mL, 10.84 mmol) を加えた。混合物を加熱還流し、さらに2時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をCH2Cl2およびMeOH (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1, 15 mL) の混合物に溶解させ、シリカゲルのパッドでろ過し、ろ過ケーキをCH2Cl2およびMeOH (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1, 200 mL) の混合物で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た (0.54 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：249.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.20 (ddd, J = 19.5, 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３９４】
工程4) (S)-6-クロロ-5-(4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン
(S)-4-アミノ-6-クロロ-N-(1-クロロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (690 mg, 2.77 mmol) の乾燥THF (20 mL) 中の懸濁液に、NaH (222 mg, 5.54 mmol, 鉱油中に60％分散) のTHF (5 mL) 中の混合物を0℃で加えた。反応物を室温まで温め、さらに30分間撹拌し、EtOAc (50 mL) で希釈し、水 (20 mL) および食塩水 (20 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 100/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (438 mg, 74.4％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：213.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.15 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.55 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０３９５】
工程5) 2-((S)-1-((6-アミノ-5-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-6-クロロ-5-(4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (50 mg, 0.235 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (72 mg, 0.259 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (61 mg, 0.470 mmol) を加えた。得られた混合物を加熱還流し、さらに8時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で溶解させ、得られた混合物を水 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (85 mg, 79.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：454.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H).
【０３９６】
実施例6 2-((S)-1-((6-アミノ-5-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３７】
0006494633.tif 000038
(S)-6-クロロ-5-(4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.141 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (47 mg, 0.148 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (36 mg, 0.282 mmol) を加えた。得られた混合物を加熱還流し、さらに8時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、EtOAc (15 mL) で希釈し、水 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (54 mg, 78.1％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：490.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 7H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.66 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３９７】
実施例7 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３８】
0006494633.tif 000039
工程1) 4,6-ジクロロ-N-(2-オキソプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (4.0 g, 18.92 mmol) のCH2Cl2 (30 mL) 中の溶液に、DIPEA (7.34 g, 56.76 mmol) を0℃で滴下し、続いて1-アミノプロパン-2-オン 塩化水素 (2.28 g, 20.81 mmol) のCH2Cl2 (20 mL) 中の懸濁液を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液 (40 mL) および食塩水 (40 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (2.53 g, 53.9％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：247.9 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H).
【０３９８】
工程2) 4-アミノ-6-クロロ-N-(2-オキソプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド 
4,6-ジクロロ-N-(2-オキソプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド (2.57 g, 10.36 mmol) のTHF (50 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (1.71 g, 72％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：229.1 [M+H]+.
【０３９９】
工程3) 6-クロロ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン
4-アミノ-6-クロロ-N-(2-オキソプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド (1.44 g, 6.30 mmol) のトルエン (40 mL) 中の溶液に、バージェス試薬 (3.23 g, 13.55 mmol) を室温で加えた。反応物を120℃まで加熱し、さらに2.5時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 250/1) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た (450 mg, 34.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：211.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.47 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
【０４００】
工程4) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (50 mg, 0.237 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (69 mg, 0.249 mmol) のn-BuOH (5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (61 mg, 0.475 mmol) を加えた。得られた混合物を18時間還流し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液 (15 mL) および食塩水 (15 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (66 mg, 61.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：452.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62-7.37 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H).
【０４０１】
実施例8 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化３９】
0006494633.tif 000040
6-クロロ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (40 mg, 0.19 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (62 mg, 0.20 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (49 mg, 0.38 mmol) を加えた。反応物を120℃に加熱し、さらに9時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣をEtOAc (20 mL) で希釈した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液 (5 mL) および食塩水 (5 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た (17 mg, 18.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：488.11 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.16 (td, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 11.2, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (ddt, J = 14.7, 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (tt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H).
【０４０２】
実施例9 2-((1S)-1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４０】
0006494633.tif 000041
工程1) 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド 
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (2.11 g, 10.0 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (純EtOAc) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.43 g, 74％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：192.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.85 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H).
【０４０３】
工程2) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド (1.65 g, 8.6 mmol) のメタノール (30 mL) 中の溶液に、ナトリウムメチラート (1.15 g, 21.3 mmol) を加え、その後、混合物を40℃に加熱し、さらに12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (純EtOAc) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.30 g, 83％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：184.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.47 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.07 (s, 6H).
【０４０４】
工程3) N-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボキサミド (732.6 mg, 4.0 mmol) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (10 mL) の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得て (952.0 mg, 100％)、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
MS (ESI, pos. ion) m/z：239.0 [M+H]+.
【０４０５】
工程4) 4,6-ジメトキシ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン
N-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボキサミド (952 mg, 4.0 mmol) の酢酸 (15 mL) 中の溶液に、メチルヒドラジン (1.84 g, 40 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間以上撹拌し、その後、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解させた。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (20 mL) および食塩水 (30 mL) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (純EtOAc) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た (0.65 g, 74％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：222.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.75 (s, 3H)；
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm)：168.6, 158.8, 151.3, 146.6, 93.3, 54.9, 35.9；
2D-NMR (HMBC)：(8.57, 168.6), (8.04, 146.6), (4.00, 168.6), (3.75, 146.6).
【０４０６】
工程5) 5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4,6-ジオール
4,6-ジメトキシ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン (650 mg, 2.94 mmol)、濃塩酸 (6 mL) および酢酸 (6 mL) の混合物を、100℃に加熱し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得て (568 mg, 100％)、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
MS (ESI, pos. ion) m/z：194.0 [M+H]+.
【０４０７】
工程6) 4,6-ジクロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン
5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4,6-ジオール (568 mg, 2.94 mmol) およびDMF (1.0 mL) のトルエン (15 mL) 中の懸濁液に、POCl3 (901.6 mg, 5.88 mmol) を加えた。反応物を100℃に加熱し、さらに3.5時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解させた。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (20 mL) および食塩水 (30 mL) で洗浄した。分取した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (純EtOAc) により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た (650 mg, 96％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：229.9 [M+H]+.
【０４０８】
工程7) 6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン
4,6-ジクロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン (650 mg, 2.8 mmol) およびNH3のメタノール中の溶液 (7 M, 20 mL) の混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) =20/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (180 mg, 31％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：211.0 [M+H]+.
【０４０９】
工程8) 2-((1S)-1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (80 mg, 0.38 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (116.1 mg, 0.42 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (147.3 mg, 1.14 mmol) のn-ブタノール (3 mL) 中の混合物を、120℃に加熱し、24時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解させた。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液 (20 mL) および食塩水 (20 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (30 mg, 17.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：452.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.84-1.75 (m,2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz,3H), 0.95-0.90 (m, 2H).
【０４１０】
実施例10 2-((1S)-1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４１】
0006494633.tif 000042
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (40 mg, 0.19 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (59.6 mg, 0.19 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (73.6 mg, 0.57 mmol) のn-ブタノール (2 mL) 中の混合物を、120℃に加熱し、さらに40時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノール (10 mL) および酢酸エチル (10 mL) で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル (20 mL) に溶解させた。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液 (10 mL) および食塩水 (10 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (20 mg, 22％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：488.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 5H), 7.54-7.42 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４１１】
実施例11 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４２】
0006494633.tif 000043
工程1) 6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン
6-クロロピリミジン-4-アミン (1.29 g, 10 mmol) のDMF (8 mL) 中の溶液に、N-ヨードスクシンイミド (2.25 g, 10 mmol) を一度に加えた。反応混合物を100℃で8時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (300 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液の混合物 (1/2 (v/v), 100 mL x 3) 、水 (150 mL x 3)ならびに食塩水 (100 mL) で洗浄した。その後、分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.20 g, 46.97％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：255.8 [M+H]+.
【０４１２】
工程2) 2-(トリブチルスタンニル)ピリジン
2-ブロモピリジン (2.09 g, 13.33 mmol) を無水THF (10 mL) に溶解させて、無色溶液を得た。該溶液を脱気し、N2で3回満たし、-78℃で30分間撹拌し、その後、n-ブチルリチウム (2.4 M, 6 mL, 14.4 mmol) をゆっくり15分の間で加えた。反応混合物を室温に温め、さらに30分間撹拌し、その後、再度-78℃に冷却した。反応混合物にトリ-n-ブチルスズ クロリド (3.67 g, 13.33 mmol) をゆっくり加えた。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水 (200 mL) で希釈し、EtOAc (100 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を水 (100 mL x 2) および食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を微黄色油状物として得た (2.92 g, 59.53％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：370.1 [M+H]+.
【０４１３】
工程3) 6-クロロ-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン
6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン (511 mg, 2.0 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0.2 mmol) およびCuI (38 mg, 0.2 mmol) のDMF (10 mL) 中の懸濁液に、トリエチルアミン (405 mg, 4.0 mmol) を加え、続いて2-(トリブチルスタンニル)ピリジン (1.47 g, 4.0 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液を加えた。得られた混合物を120℃で2.5時間撹拌し、その後、室温に冷却し、EtOAc (300 mL) で希釈し、水 (200 mL x 3) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (58.9 mg, 14.25％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：207.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.72 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H).
【０４１４】
工程4) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (93.56 mg, 0.34 mmol) および6-クロロ-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン (34.8 mg, 0.17 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン (148 mg, 1.14 mmol) を加えた。混合物を130℃で一晩還流し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/3) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (21 mg, 27.6％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：448.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 1H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.90 (m, 1H).
【０４１５】
実施例12 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４３】
0006494633.tif 000044
工程1) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (20 g, 113.0 mmol) の乾燥MeOH (100 mL) 中の懸濁液に、ナトリウム メタノレート (27.47 g, 508.5 mmol) の乾燥MeOH (100 mL) 中の溶液を0℃でゆっくり加えた。反応物を70℃まで温め、さらに2時間撹拌し、その後、0℃に再度冷却し、HCl水溶液 (1 M, 300 mL) を加え、反応をクエンチし、その後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7に中和した。混合物をEtOAc (500 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (エーテル/EtOAc (v/v) = 4/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (8.37 g, 44％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：169.1 [M+H]+.
【０４１６】
工程2) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド (3.0 g, 17.8 mmol) の酢酸エチル (50 mL) 中の溶液に、NH2OH・HCl (1.24 g, 17.8 mmol) の水 (30 mL) 中の溶液を加え、続いて酢酸ナトリウム (1.46 g, 17.8 mmol) を室温で加えた。2時間室温で撹拌後、反応混合物を水 (100 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た (3.2 g, 97％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：184.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：11.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
【０４１７】
工程3) 3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム (3.0 g, 16.4 mmol) および(NH4)2Ce(NO3)6 (18.0 g, 32.8 mmol) で満たした三口フラスコに、CH3CN (100 mL) を室温でN2保護しながら加えた。反応物を70℃に加熱し、さらに4時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、黄色残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (0.58 g, 16％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：223.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.68 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 2.67 (s, 3H).
【０４１８】
工程4) 3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (391 mg, 1.76 mmol) およびDMF (3.0 mL) のトルエン (20 mL) 中の懸濁液に、POCl3 (2.04 g, 13.3 mmol) を加え、その後、反応物を加熱還流し、TLC (PE/EtOAc, v/v, 4/1) により追跡した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (0.36 mg, 89％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：231.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.16 (s, 1H), 2.78 (s, 3H).
【０４１９】
工程5) 6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン
3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (355 mg, 1.54 mmol) の乾燥THF (25 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応物を室温で撹拌し、TLC (PE/EtOAc, v/v, 4/1)) により追跡した。完了後、混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た (325 mg, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：212.05 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.35 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H).
【０４２０】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (42.3 mg, 0.2 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (55.5 mg, 0.2 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (77.5 mg, 0.6 mmol) のn-ブタノール (2.5 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、さらに12時間還流した。混合物を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (78 mg, 86％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：453.2 [M+H]+；HPLC：98％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.30 (td, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H)；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm)：174.2, 166.0, 161.6, 161.5, 160.3, 159.7, 149.3, 133.8, 133.2, 129.2, 126.4, 118.3, 82.7, 52.7, 28.1, 27.0, 12.4, 10.6, 10.3, 10.2.
【０４２１】
実施例13 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４４】
0006494633.tif 000045
6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (35.0 mg, 0.165 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (52.0 mg, 0.165 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (60.6 mg, 0.47 mmol) のn-ブタノール (2.5 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、20時間還流した。白色沈殿を形成した。反応混合物をろ過した。ろ過ケーキをn-ブタノール (4 mL) およびエタノール (4 mL) で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た (50 mg, 62％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：489.1 [M+H]+；HPLC：99.7％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 7H), 7.51 (s, 2H), 4.85 (td, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.04-1.82 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：175.8, 165.8, 161.7, 159.8, 159.4, 158.7, 158.6, 149.8, 136.8, 135.0, 133.3, 130.0, 129.8, 129.71, 129.67, 129.5, 127.1, 118.2, 81.6, 53.8, 10.3.
【０４２２】
実施例14 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４５】
0006494633.tif 000046
工程1) 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (7.20 g, 40.6 mmol) の酢酸エチル (100 mL) 中の溶液に、NH2OH・HCl (2.82 g, 40.6 mmol) の水 (30 mL) 中の溶液を加え、続いてを酢酸ナトリウム (3.34 g, 40.6 mmol) の水 (30 mL) 中の溶液を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、その後、水 (100 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た (6.0 g, 77％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：192.1 [M+H]+.
【０４２３】
工程2) 4,6-ジクロロ-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルビミドイル クロリド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム (4.0 g, 20.8 mmol) のDMF (18 mL) 中の溶液に、N-クロロスクシンイミド (3.05 g, 22.9 mmol) をゆっくり0℃で加え、その後、混合物を室温まで上げ、1時間撹拌し、その後、酢酸エチル (100 mL) で希釈した。混合物を食塩水 (50 mL x 4) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た (4.7 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：225.9 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：13.14 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
【０４２４】
工程3) 3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-(トリメチルシリル)イソオキサゾール
4,6-ジクロロ-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルビミドイル クロリド (4.71 g, 20.8 mmol) のTHF (60 mL) 中の溶液に、エチニルトリメチルシラン (6.13 g, 62.4 mmol) を加え、続いてトリエチルアミン (4.2 g, 41.6 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液をゆっくり室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た (4.30 g, 72％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：288.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.86 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 0.43 (s, 9H).
【０４２５】
工程4) 6-クロロ-5-(5-(トリメチルシリル)イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン
3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-(トリメチルシリル)イソオキサゾール (2.0 g, 6.94 mmol) の乾燥THF (50 mL) 中の溶液に、NH3 (ガス) を室温でバブリングした。反応混合物を室温で5時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た (1.88 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：269.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.29 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 0.37 (s, 9H).
【０４２６】
工程5) 6-クロロ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン
6-クロロ-5-(5-(トリメチルシリル)イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (1.0 g, 3.72 mmol) およびCsF (1.13 g, 7.44 mmol) のDMF/H2O (5 mL/1 mL) 中の混合物を、室温で30分間撹拌し、その後、混合物を酢酸エチル (100 mL) で希釈し、食塩水 (50 mL x 4) で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (210 mg, 29％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：197.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
【０４２７】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (35.0 mg, 0.178 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (59.3 mg, 0.214 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (69.0 mg, 0.534 mmol) のn-ブタノール (2.0 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、45時間還流し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (28 mg, 36％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：438.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96-0.87 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3)：δ (ppm)：161.5, 160.4, 160.3, 159.4, 158.8, 158.1, 156.6, 148.8, 133.9, 133.4, 129.4, 126.0, 118.2, 104.2, 86.1, 52.2, 27.9, 26.8, 10.7, 10.2, 10.1.
【０４２８】
実施例15 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化４６】
0006494633.tif 000047
工程1) 2-メチル-6-ニトロ-N-(o-トリル)ベンズアミド
2-メチル-6-ニトロ安息香酸 (5.43 g, 30 mmol) のトルエン (45 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (4.5 mL, 60 mmol) を一度に室温で加えた。反応混合物を一晩還流撹拌し、真空濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解させ、得られた溶液に、o-トルイジン (3.22 g, 30 mmol) およびNaHCO3 (6.34 g, 75 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL) 中の懸濁液を、0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc (400 mL) および水 (200 mL) で希釈した。分取した有機相を水 (200 mL) および食塩水 (300 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) により精製して、表題化合物をピンク色粉末として得た (7.44 g, 92％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：271.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０４２９】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(2-メチル-6-ニトロ-N-(o-トリル)ベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-メチル-6-ニトロ-N-(o-トリル)ベンズアミド (7.44 g, 27.5 mmol) のトルエン (150 mL) 中の懸濁液に、DMF (0.5 mL) およびSOCl2 (15.84 mL, 220 mmol) を滴下した。反応混合物を一晩還流撹拌し、真空濃縮した。残渣をDCM (100 mL) に溶解させて、微黄色溶液Aを得た。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (5.6 g, 27.5 mmol) およびDIPEA (10 mL, 60.5 mmol) の無水DCM (100 mL) 中の溶液に、溶液Aをゆっくり0℃で加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、その後、CH3COOH/H2O (1/100 (v/v), 100 mL x 3)、飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (11.35 g, 91％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：478.1 [M+Na]+.
【０４３０】
工程3) tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)-カルバメート
(S)-tert-ブチル(1-(2-メチル-6-ニトロ-N-(o-トリル)ベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (11.2 g, 24.6 mmol) の酢酸 (60 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (6.43 g, 98.4 mmol) を一度に加えた。反応混合物を35℃で24時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をEtOAc (300 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL x 2) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 50/3) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (5.4 g, 54％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：408.2 [M+H]+.
【０４３１】
工程4) 2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (5.4 g, 13.3 mmol) のEtOAc (20 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.5 M, 70 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌した。得られた懸濁液を水 (400 mL) に溶解させた。分取した水相をEtOAc (100 mL x 2) で抽出し、その後、NaHCO3粉末でpH = 7に中和し、EtOAc/MeOH (6/1 (v/v), 100 mL x 3) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て (4.09 g, 100％)、これは4/7 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：308.2 [M+H] +；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ (ppm)：7.72-7.66 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.72-7.66 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 3H).
【０４３２】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (31.0 mg, 0.15 mmol)、2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (50.0 mg, 0.16 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (57.4 mg, 0.44 mmol) のn-ブタノール (2.0 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、12時間還流した。完了後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得て (50.0 mg, 70％)、これは10/9 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：483.2 [M+H]+；HPLC：92％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ (ppm)：8.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.26-5.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 3H)；
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ (ppm)：8.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.26-5.14 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 3H).
【０４３３】
実施例16 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化４７】
0006494633.tif 000048
工程1) 2-フルオロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸 (2.0 g, 10.8 mmol) のトルエン (11 mL) 中の黄色懸濁液に、SOCl2 (3.0 mL, 32.4 mmol) を室温で滴下した。添加後、反応混合物を110℃で一晩撹拌し、その後、真空濃縮して、褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
シクロプロパンアミン (1.2 mL, 16.2 mmol) およびNaHCO3 (1.8 g, 21.6 mmol) の1,4-ジオキサン (7 mL) 中の溶液に、上記褐色油状物の1,4-ジオキサン (7 mL) 中の溶液を5℃で加え、その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た (2.44 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：225.1 [M+H] +；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.78 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 2H).
【０４３４】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-フルオロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド (1.0g, 4.46 mmol) のトルエン (15 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (3.0 mL, 40.14 mmol) およびDMF (0.5 mL) を滴下した。添加後、反応物を120℃で一晩撹拌し、真空濃縮して、褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
Boc-L-2-アミノ酪酸 (1.20 g, 5.58 mmol) およびDIPEA (1.73 g, 13.38 mmol) のジクロロメタン (8 mL) 中の溶液に、0℃で上記褐色油状物のジクロロメタン (23 mL) 中の溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、1％酢酸水溶液 (100 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た (1.72 g, 94％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：310.1 [M-Boc+H]+.
【０４３５】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(5-フルオロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
((S)-tert-ブチル (1-(N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (3.88 g, 9.48 mmol) の酢酸 (52 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (2.50 g, 38.23 mmol) を一度に加えた。反応混合物を室温で11時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (150 mL) に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。有機相を食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た (2.87 g, 83％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：362.2 [M+H]+.
【０４３６】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-フルオロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-プロピル)カルバメート (2.87 g, 7.94 mmol) のEtOAc (12 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.5 M, 20 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水 (200 mL) を加えた。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和し、分取した水相をEtOAc/MeOH (50/1 (v/v), 100 mL x 3) の混合物で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (150 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡褐色油状物として得た (1.79 g, 86％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：262.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.62 (td, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97-0.89 (m, 2H).
【０４３７】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (25.0 mg, 0.118 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン (33.9 mg, 0.130 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (45.8 mg, 0.354 mmol) のn-ブタノール (2.0 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、22時間還流し、その後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取TLC (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た (32.0 mg, 62％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：437.2 [M+H]+；HPLC：98.7％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm)：174.2, 165.9, 161.9, 161.4, 160.6, 160.54, 160.52, 160.1, 159.7, 158.4, 148.9, 134.22, 134.15, 123.0, 122.9, 113.1, 113.0, 110.9, 110.8, 82.6, 52.7, 28.2, 26.7, 12.4, 10.6, 10.3, 10.2.
【０４３８】
実施例17 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化４８】
0006494633.tif 000049
工程1) 2-メチル-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド
2-メチル-6-ニトロ安息香酸 (3.0 g, 16.6 mmol) のトルエン (17 mL) 中の撹拌黄色懸濁液に、SOCl2 (3.7 mL, 49.7 mmol) を室温で滴下した。添加後、反応混合物を110℃で一晩撹拌し、その後、反応混合物を真空濃縮して、褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
シクロプロピルアミン (1.8 mL, 24.8 mmol) およびNaHCO3 (2.8 g, 33.1 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL) 中の懸濁液に、5℃で上記褐色油状物の1,4-ジオキサン (10 mL) 中の溶液を加えた。得られた混合物を室温で10時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た (3.2 g, 88％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：221.2 [M+H] +；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.87-2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.75-0.66 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H).
【０４３９】
工程2) (S)-tert-ブチル(1-(2-メチル-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-メチル-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド (3.2g, 14.5 mmol) のトルエン (48 mL) 中の撹拌懸濁液に、SOCl2 (10 mL, 130.8 mmol) を滴下し、DMF (0.5 mL) を加えた。添加後、得られた混合物を120℃で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮して、褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
Boc-L-2-アミノ酪酸 (3.8 g, 18.8 mmol) およびDIPEA (8 mL, 43.6 mmol) のジクロロメタン (26 mL) 中の溶液に、0℃で上記褐色油状物のジクロロメタン (73 mL) 中の溶液を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、その後、1％酢酸水溶液 (150 mL x 2)、飽和NaHCO3水溶液 (150 mL x 2) および食塩水 (150 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た (5.9 g, 99％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：306.1 [M-Boc+H]+.
【０４４０】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(2-メチル-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (5.9 g, 14.5 mmol) の酢酸 (72 mL) 中の撹拌溶液に、亜鉛粉末 (3.8 g, 58.0 mmol) を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (150 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。分取した有機相を食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た (3.9 g, 75.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：358.2 [M+H]+.
【０４４１】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (3.9 g, 11.0 mmol) のエーテルアセテート (15 mL) 中の撹拌溶液に、HClの酢酸エチル中の溶液 (3.5 M, 50 mL) を一度に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水 (100 mL) およびEtOAc (200 mL) で希釈し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。水相をEtOAc/MeOH (50/1 (v/v), 100 mL x 3) の混合物で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡褐色油状物として得た (2.83 g, 100.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：258.2 [M+H] +；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.54-7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H).
【０４４２】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (27.7 mg, 0.130 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン (37.0 mg, 0.144 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (50.0 mg, 0.390 mmol) のn-ブタノール (2.0 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、20時間還流した。完了後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た (36.0 mg, 64％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：433.3 [M+H]+；HPLC：96％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 11.1, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H)；
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm)：174.1, 165.9, 164.1, 161.4, 159.6, 158.9, 158.3, 148.3, 140.8, 133.0, 129.2, 125.2, 119.6, 82.5, 52.6, 28.1, 26.6, 23.0, 12.3, 10.6, 10.2, 10.0.
【０４４３】
実施例18 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
【化４９】
0006494633.tif 000050
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (35 mg, 0.165 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン (55 mg, 0.214 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (43 mg, 0.331 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに36時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮して、溶媒を除去した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により続いて分取TLC (DCM/MeOH (v/v) = 20/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (36 mg, 50.2％)。
MS (ESI, pos. ion)：432.3 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.67 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.40-6.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H).
【０４４４】
実施例19 (R)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化５０】
0006494633.tif 000051
工程1) 2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (5.0 g, 24.8 mmol) のトルエン (25 mL) 中の黄色懸濁液に、SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol) を滴下し、続いてDMF (1 mL) を室温で加えた。添加後、反応混合物を110℃で一晩撹拌し、その後、真空濃縮して、褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
シクロプロピルアミン (2.6 mL, 37.2 mmol) およびNaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) の1,4-ジオキサン (15 mL) 中の懸濁液に、上記褐色油状物の1,4-ジオキサン (15 mL) 中の溶液を5℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た (5.2 g, 87.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：241.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.78 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 2H).
【０４４５】
工程2) (R)-tert-ブチル (1-(2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド (5.2 g, 21.6 mmol) のトルエン (72 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (14.5 mL, 194.5 mmol) を滴下した。添加後、反応混合物を20℃に加熱し、この温度で一晩撹拌し、その後、真空濃縮して、褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
Boc-D-2-アミノ酪酸 (5.7 g, 28.1 mmol) およびDIPEA (8.4 g, 64.8 mmol) のジクロロメタン (36 mL) 中の撹拌溶液に、上記褐色油状物のジクロロメタン (110 mL) 中の溶液をゆっくり0℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、1％酢酸水溶液 (150 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (100 m x 2) および食塩水 (150 mL) で洗浄した。分取した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、その後、真空濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た (7.7 g, 83.4％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：326.1 [M-Boc+H]+.
【０４４６】
工程3) (R)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(R)-tert-ブチル (1-(2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (7.6 g, 18.0 mmol) の酢酸 (72 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (4.7 g, 72.1 mmol) を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、淡褐色固体を得た。該固体を酢酸エチル (200 mL) に溶解させ、得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。分取した有機相を食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た (5.3 g, 78.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：378.2 [M+H]+.
【０４４７】
工程4) (R)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(R)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (5.2 g, 13.7 mmol) の酢酸エチル (30 mL) 中の溶液に、HClの酢酸エチル中の溶液 (3.5 M, 35 mL) を一度に加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、エーテルアセテート (100 mL) および水 (80 mL) で希釈し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。分取した水相を酢酸エチル／メタノール (50/1 (v/v), 100 mL x 2) の混合物で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (200 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た (3.2 g, 83.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：278.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.58-7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98-0.87 (m, 2H).
【０４４８】
工程5) (R)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (32 mg, 0.151 mmol) および(R)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (47 mg, 0.169 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (39 mg, 0.302 mmol) を加えた。得られた混合物を加熱還流し、さらに24時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (66 mg, 96.4％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：453.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.40-6.24 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.60 (d, J = 63.7 Hz, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.05 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96-0.81 (m, 2H).
【０４４９】
実施例20 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
【化５１】
0006494633.tif 000052
6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (32 mg, 0.151 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン (42 mg, 0.163 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (39 mg, 0.302 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに24時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (44 mg, 67.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：433.2 [M+H]+；HPLC：96％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39-6.30 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H).
【０４５０】
実施例21 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
【化５２】
0006494633.tif 000053
6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (32 mg, 0.151 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン (42 mg, 0.163 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (39 mg, 0.302 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに22時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (56 mg, 85.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：433.3 [M+H]+；HPLC：98％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.33 (td, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H).
【０４５１】
実施例22 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化５３】
0006494633.tif 000054
6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (31 mg, 0.147 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (48 mg, 0.161 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (38 mg, 0.293 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに13時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 2/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) により精製して、オフホワイト色固体 (65 mg, 93.9％) を表題化合物の生成物として得て、これは5/4 (A/B) の比で2つの異性体 (異性体Aおよび異性体B)含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：473.3 [M+H]+；HPLC：98％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.69 (m, 2H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H), 5.36-5.16 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 3H)；
異性体B：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm)：8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.69 (m, 2H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H), 5.36-5.16 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 3H).
【０４５２】
実施例23 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化５４】
0006494633.tif 000055
6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (31 mg, 0.147 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (40 mg, 0.154 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (38 mg, 0.294 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに13時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 2/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (49 mg, 76.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：437.2 [M+H]+；HPLC：99％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01-0.95 (m, 1H).
【０４５３】
実施例24 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化５５】
0006494633.tif 000056
工程1) N-(2-フルオロフェニル)-2-ニトロベンズアミド
2-ニトロ安息香酸 (5.01 g, 30 mmol) のトルエン (60 mL) 中の黄色懸濁液に、SOCl2 (4.9 mL, 67.5 mmol) を一度に室温で加えた。反応混合物を110℃で10時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解させ、2-フルオロアニリン (3.36 g, 30 mmol) およびNaHCO3 (6.34 g, 75.5 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL) 中の懸濁液を、5℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、200 mLの水を加え、反応をクエンチし、その後、得られた混合物をろ過した。ろ過ケーキを水 (100 mL x 2) で洗浄し、50℃で真空乾燥して、表題化合物を微黄色固体として得た (7.55 g, 97％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：261.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.52 (s, 1H), 8.22-8.10 (m, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.37-7.17 (m, 3H).
【０４５４】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(N-(2-フルオロフェニル)-2-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
N-(2-フルオロフェニル)-2-ニトロベンズアミド (5.20 g, 20 mmol) のトルエン (60 mL) 中の懸濁液に、DMF (146 mg) およびSOCl2 (18.88 g, 160 mmol) を一度に加えた。反応混合物を一晩還流撹拌し、真空濃縮して、淡褐色油状物をさらに精製することなく次の工程のために得た。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (4.08 g, 20 mmol) およびDIPEA (7 mL, 42 mmol) の無水DCM (100 mL) 中の溶液に、上記淡褐色油状物のDCM (100 mL) 中の懸濁液をゆっくり0℃で加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、その後、CH3COOH/H2O (1/100 (v/v), 100 mL x 3)、飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (5.1 g, 57％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：468.1 [M+Na]+.
【０４５５】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)-カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(N-(2-フルオロフェニル)-2-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (5.1 g, 11.4 mmol) の酢酸 (58 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (3.0 g, 45.8 mmol) を一度に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL x 2) および食塩水 (100 mL x 2) で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (2.7 g, 59％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：398.2 [M+H]+.
【０４５６】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (2.7 g, 6.8 mmol) のEtOAc (10 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.5 M, 50 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液を水 (200 mL) に溶解させた。分取した水相をEtOAc (100 mL x 2) で抽出し、NaHCO3粉末でpH = 7に中和し、EtOAc／メタノール (6/1, v/v, 100 mL x 3) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/20) により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た (2.02 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：298.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.14 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 1H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４５７】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (44 mg, 0.149 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに19時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、微黄色固体 (42 mg, 62.7％) を表題化合物として得て、これは7/5 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：473.2 [M+H]+；HPLC：97.1％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 1H), 7.21 (br s, 2H), 5.08-4.97 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；
異性体B：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 1H), 7.21 (br s, 2H), 5.08-4.97 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０４５８】
実施例25 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化５６】
0006494633.tif 000057
6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (40 mg, 0.153 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに23時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/5) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (45 mg, 72.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：437.1 [M+H]+；HPLC：98％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 6.35 (td, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.81 (m, 1H).
【０４５９】
実施例26 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化５７】
0006494633.tif 000058
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (31 mg, 0.147 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (41 mg, 0.157 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (38 mg, 0.294 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに29時間撹拌した。反応をTLC (DCM/MeOH, v/v, 25/1) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (49 mg, 76.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：436.2 [M+H]+；HPLC：98.5％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H).
【０４６０】
実施例27 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化５８】
0006494633.tif 000059
6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (44 mg, 0.142 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに22時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、オフホワイト色固体 (56 mg, 81.9％) を表題化合物として得て、これは3/2 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：483.3 [M+H]+；HPLC：97.0％(異性体AおよびBの合計の純度)
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 4.94 (td, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.89-1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４６１】
実施例28 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化５９】
0006494633.tif 000060
6-クロロ-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (44 mg, 0.142 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を21時間加熱還流し、TLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、オフホワイト色固体 (48 mg, 70.0％) を表題化合物として得て、これは4/5 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：482.2 [M+H]+；HPLC：94.3％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.81-1.47 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.47 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 3H).
【０４６２】
実施例29 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化６０】
0006494633.tif 000061
工程1) 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (9.9 g, 46.82 mmol) のTHF (100 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応物を室温で20分間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。完了後、混合物をろ過し、THF (20 mL) で洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (6.2 g, 69.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：192.1 [M+H]+.
【０４６３】
工程2) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド (5.5 g, 28.65 mmol) の無水CH3OH (65 mL) 中の溶液に、ナトリウム メトキシドのCH3OH (30％, 12.9 g, 71.61 mmol) 中の溶液を加えた。得られた混合物を加熱還流し、さらに5時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を水 (50 mL) 中に懸濁させ、得られた混合物を4M HCl水溶液でpH = 6〜7に中和した。混合物をろ過した。ろ過ケーキをEtOAc (10 mL) およびEtOH (5 mL) で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た (3.9 g, 74.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：184.1 [M+H]+.
【０４６４】
工程3) 2-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボキサミド (500 mg, 2.73 mmol) の1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン (5 mL) 中の懸濁液を、130℃に加熱し、さらに1.5時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 2/1) により追跡した。完了後、混合物をEtOAc (30 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (30 mL) および食塩水 (30 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (229 mg, 37.9％)。
MS (ESI, pos. ion)：222.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.04 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)；
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm)：168.74 (s), 157.80 (s), 154.00 (s), 137.37 (s), 135.04 (s), 94.71 (s), 54.97 (s), 11.72 (s).
【０４６５】
工程4) 2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール
2-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール (549 mg, 2.48 mmol) の無水トルエン (20 mL) 中の懸濁液に、POCl3 (2.3 mL, 24.8 mmol) およびDMF (0.5 mL, 6.46 mmol) を加えた。得られた混合物を加熱還流し、さらに18時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (100 mL) で洗浄した。分取した水相をEtOAc (100 mL x 2) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (257 mg, 45.1％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：230.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
【０４６６】
工程5) 6-クロロ-5-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン
2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール (550 mg, 2.39 mmol) の無水THF (15 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 2/1) により追跡した。完了後、混合物をろ過し、ろ過ケーキをTHF (20 mL) で洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (331 mg, 65.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：211.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
【０４６７】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (31 mg, 0.147 mmol) および2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (48 mg, 0.155 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (38 mg, 0.294 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに22時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、微黄色固体 (55 mg, 77.6％) を表題化合物として得て、これは3/2 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：482.3 [M+H]+；HPLC：93.1％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.83-1.48 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.13-5.02 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.48 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４６８】
実施例30 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化６１】
0006494633.tif 000062
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (46 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに22時間撹拌した。反応をTLC (DCM/MeOH, v/v, 100/3) により追跡した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、白色固体 (53 mg, 77％) を表題化合物として得て、これは3/2 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：482.2 [M+H]+；HPLC：95.4％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86-1.51 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.86-1.51 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 3H).
【０４６９】
実施例31 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化６２】
0006494633.tif 000063
6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (46 mg, 0.149 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに15時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、白色固体 (53 mg, 77.5％) を表題化合物として得て、これは4/5 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：483.2 [M+H]+；HPLC：97.3％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.48 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.48 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 3H).
【０４７０】
実施例32 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化６３】
0006494633.tif 000064
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (47 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (1.5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.285 mmol) を加えた。得られた混合物を24時間加熱還流した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/3) により追跡した。完了後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (41 mg, 59.0％)。
MS (ESI, pos. ion)：488.1 [M+H]+；HPLC：97.8％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 6H), 7.48-7.31 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.09 (d, J = 59.2 Hz, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０４７１】
実施例33 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化６４】
0006494633.tif 000065
工程1) 2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (5.0 g, 24.8 mmol) のトルエン (50 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (5.85 g, 49.6 mmol) を一度に室温で加えた。添加後、反応混合物を110℃で6時間撹拌し、真空濃縮して、黄色油状物を得て、これを1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解させて、微黄色懸濁液を得た。該微黄色懸濁液を、シクロプロパンアミン (1.42 g, 24.8 mmol) およびNaHCO3 (4.17 g, 49.6 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL) の懸濁液に0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水 (350 mL) をゆっくり加えて、懸濁液を得た。沈殿をろ過により収集し、水 (100 mL) で洗浄し、50℃で真空乾燥して、表題化合物を微黄色固体として得た (3.9 g, 65.36％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：241.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
【０４７２】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド (5.31 g, 22.1 mmol) のトルエン (50 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (6.4 mL, 88.4 mmol) を一度に室温で加えた。反応混合物を120℃で一晩撹拌し、真空濃縮して、淡褐色油状物を得て、これを無水DCM (50 mL) に溶解させて、微黄色溶液を得た。(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (4.18 g, 22.1 mmol) およびDIPEA (5.71 g, 44.2 mmol) の100 mLの無水DCM中の溶液に、上記微黄色溶液をゆっくり0℃で加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、その後、水 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 7/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (6.58 g, 72.4％)。
MS (ESI, neg. ion.) m/z：410.0 [M-H]-.
【０４７３】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)-カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(2-クロロ-N-シクロプロピル-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (6.58 g, 16.0 mmol) の酢酸 (32 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (4.16 g, 63.6 mmol) を一度に加えた。反応混合物を35℃で24時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (300 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL x 2) および食塩水 (200 mL) で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (4.74 g, 81.25％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：364.2 [M+H]+.
【０４７４】
工程4) (S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (4.7 g, 12.9 mmol) のEtOAc (10 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc (10 mL, 3.5 M) 中の溶液を一度に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を150 mLの水に溶解させた。水相をEtOAc (30 mL x 3) で抽出し、Na2CO3粉末でpH = 8に中和し、EtOAc (100 mL x 4) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (2.57 g, 75.6％)。
MS (ESI, pos. ion.) m/z：264.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
【０４７５】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (80 mg, 0.30 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (60 mg, 0.28 mmol) のn-BuOH (5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (90 mg, 0.70 mmol) を加えた。混合物を24時間加熱還流した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/2) により追跡した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (67 mg, 51％)。
MS (ESI, pos. ion)：439.2 [M+H]+；HPLC：98.1％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.39-6.22 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).
【０４７６】
実施例34 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化６５】
0006494633.tif 000066
工程1) 2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (5.0 g, 24.8 mmol) のトルエン (25 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol) を加え、混合物を110℃で一晩撹拌し、その後、真空濃縮して、褐色油状物を得た。3-フルオロアニリン (4.1 g, 37.2 mmol) およびNaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) の1,4-ジオキサン (15 mL) 中の別の懸濁液に、上記褐色油状物の1,4-ジオキサン (15 mL) 中の溶液を5℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル (200 mL) および水 (80 mL) で希釈した。分取した有機相を食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た (7.3 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：295.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.18 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.86-7.73 (d, 1H), 7.70-7.46 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 25.7, 16.2, 1H), 3.70 (s, 1H).
【０４７７】
工程2) 2-アミノ-6-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミド
2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-6-ニトロベンズアミド (4.0 g, 13.6 mmol) の無水エタノール (70 mL) 中の懸濁液に、Fe粉末 (3.8 g, 67.8 mmol) およびHCOONH4 (8.23 g, 130.57 mmol) の水 (14 mL) 中の溶液を加えた。得られた混合物を95℃で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た (1.5 g, 42％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：265.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.65 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 30.2, 7.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H).
【０４７８】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミド (1.5 g, 5.67 mmol) およびBoc-L-2-アミノ酪酸 (1.21 g, 5.95 mmol) のDCM (20 mL) 中の溶液に、-10℃でDIPEA (2.20 g, 17.01 mmol) およびHATU (2.59 g, 6.80 mmol) を加えた。1時間後、混合物を加熱還流し、一晩撹拌し、その後、水 (150 mL x 2) および飽和NaHCO3水溶液 (150 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (1.7 g, 66.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：350.2 [M-Boc+H]+.
【０４７９】
工程4) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (1.6 g, 3.60 mmol) およびトリエチルアミン (15 mL, 108 mmol) のCH3CN (100 mL) 中の溶液に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (13 mL, 36 mmol) をシリンジにより窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物をその後、85℃に加熱し、さらに33時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (1.28 g, 82.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：432.1 [M+H]+.
【０４８０】
工程5) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (1.28 g, 2.96 mmol) の10 mLのEtOAc中の懸濁液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.0 M, 8 mL, 24.00 mmol) を加え、混合物を室温で4時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。分取した有機相を食塩水 (100 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (982 mg, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：332.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.17-3.15 (s, 1H), 1.40 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４８１】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (98.9 mg, 0.298 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (60 mg, 0.284 mmol) の5 mLのn-BuOH中の懸濁液に、DIPEA (0.15 mL, 0.568 mmol) を加えた。混合物を120℃で一晩撹拌し、その後、ろ過し、ろ過ケーキを1 mLのエタノールで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た (40 mg, 27.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：507.1 [M+H]+；HPLC：99.8％；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.72-7.54 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (s, 2H)，4.87-4.76 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 0.87-0.85 (t, J = 12 Hz, 3H).
【０４８２】
実施例35 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)-アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化６６】
0006494633.tif 000067
工程1) 2-クロロ-6-ニトロ-N-(o-トリル)ベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (5.0 g, 24.8 mmol) のトルエン (25 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol) およびDMF (3 mL) を室温で滴下した。添加後、反応混合物を110℃で一晩撹拌し、真空濃縮して、淡褐色油状物を得た。o-トルイジン (4.0 g, 37.2 mmol) およびNaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) の1,4-ジオキサン (15 mL) 中の懸濁液に、5℃で1,4-ジオキサン (15 mL) 中の上記淡褐色油状物を加えた。得られた混合物を室温で7時間撹拌し、酢酸エチル (300 mL) および水 (300 mL) で希釈した。分取した有機相を食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、ベージュ色固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM) により精製して、表題化合物を淡白色固体として得た (6.3 g, 87.4％)
MS (ESI, pos. ion) m/z：291.0 [M+H]+.
【０４８３】
工程2) 2-アミノ-6-クロロ-N-(o-トリル)ベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ-N-(o-トリル)ベンズアミド (4.0 g, 13.7 mmol) の無水エタノール (70 mL) 中の懸濁液に、Fe粉末 (3.8 g, 67.9 mmol) およびHCOONH4 (8.7 g, 137.6 mmol) の14 mLの水中の溶液を加えた。得られた混合物を95℃に加熱し、一晩撹拌し、その後、酢酸エチル (400 mL) および水 (20 mL) で希釈し、水相を酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (150 mL x 3) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を淡白色固体として得た (2.7 g, 75.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：261.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.89 (s,1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０４８４】
工程3) (S)-tert-ブチル(1-((3-クロロ-2-(o-トリルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-クロロ-N-(o-トリル)ベンズアミド (2.7 g, 10.4 mmol)、Boc-L-2-アミノ酪酸 (2.2 g, 10.8 mmol) およびDIPEA (5.4 mL, 31.1 mmol) のDCM (40 mL) 中の懸濁液に、HATU (4.7 g, 12.4 mmol) を-10℃で加えた。混合物を-10℃で1時間撹拌し、加熱還流し、一晩撹拌した。混合物を水 (200 mL x 2) および飽和NaHCO3水溶液 (200 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (3.25 g, 70.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：346.2 [M-Boc+H]+.
【０４８５】
工程4) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)-カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-(o-トリルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (1.7 g, 3.80 mmol) のCH3CN (120 mL) 中の溶液に、トリエチルアミン (27 mL, 190 mmol) を加えた。混合物を窒素でパージし、その後、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (19 mL, 76.25 mmol) をシリンジにより加えた。添加後、混合物を90℃に加熱し、密封管中で窒素雰囲気下にて3日間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (1.26 g, 77％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：428.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.85-7.75 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.29 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 40.9, 7.9 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.66 (m, 3H).
【０４８６】
工程5) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (1.24 g, 2.90 mmol) のEtOAc (10 mL) 中の懸濁液に、HClのEtOAc中の溶液 (3 M, 8 mL, 24.00 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。分取した水相をEtOAc (100 mL x 2) で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、その後、真空濃縮し、約90％の溶媒を除去して、濃縮溶液を得て、その後、PE (50 mL) を該溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を淡褐色シロップ物として得た (850 mg, 89％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：328.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.81-7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 3.10-3.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.49-1.27 (m, 2H), 0.72 (m, 3H).
【０４８７】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン (97.6 mg, 0.298 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (60 mg, 0.284 mmol) の5 mLのn-BuOH中の懸濁液に、DIPEA (0.15 mL, 0.568 mmol) を加えた。混合物を120℃に加熱し、一晩撹拌し、その後、ろ過し、ろ過ケーキを1 mLのエタノールで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た (38.8 mg, 27.2％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：503.1 [M+H]+；HPLC：99.0％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 5H), 4.93-4.88 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.54 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４８８】
実施例36 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化６７】
0006494633.tif 000068
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (30 mg, 0.09 mmol)、6-クロロ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (19 mg, 0.09 mmol) およびDIPEA (41 mg, 0.31 mmol) のn-BuOH (1 mL) 中の混合物を、130℃に加熱し、さらに24時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 100/1) により精製して、粗生成物を得て、これをさらに分取TLC (DCM/MeOH, v/v, 25/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (27 mg, 59％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：507 [M+H]+；HPLC：90％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.79-8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.627.43 (m, 6H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (s,1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 0.82-0.79 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 3H).
【０４８９】
実施例37 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化６８】
0006494633.tif 000069
工程1) 2-メチル-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド
2-メチル-6-ニトロ安息香酸 (5 g, 27.6 mmol) のトルエン (50 mL) 中の黄色懸濁液に、SOCl2 (6.51 g, 54.7 mmol) を一度に室温で加えた。添加後、反応混合物を110℃で一晩撹拌し、真空濃縮して、黄色油状物を得て、これを1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解させて、溶液を得た。該溶液を、アニリン (2.51 g, 27.6 mmol) およびNaHCO3 (5.85 g, 69.6 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL) 中の懸濁液に5℃で滴下した。その後、得られた混合物を室温で24時間撹拌し、その後、混合物に水 (200 mL) を加え、反応をクエンチした。混合物をEtOAc (200 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (200 mL) で洗浄し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/3) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (6.5 g, 92％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：257.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
【０４９０】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(2-メチル-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-メチル-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド (6.5 g, 25.4 mmol) のトルエン (100 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (7.3 mL, 101.6 mmol) を滴下した。添加後、反応物を120℃で12時間撹拌し、真空濃縮して、褐色油状物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく直接用いた。
Boc-L-2-アミノ酪酸 (5.17 g, 25.4 mmol) およびDIPEA (9.85 g, 76.2 mmol) のDCM (50 mL) 中の溶液に、上記褐色油状物のDCM (50 mL) 中の溶液を0℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で24時間撹拌し、4％クエン酸水溶液 (100 mL x 3)、飽和NaHCO3水溶液 (100 mL x 2) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 9/1) により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た (7.47 g, 66.54％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：464.2 [M+Na]+.
【０４９１】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)-カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(2-メチル-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (7.37 g, 16.7 mmol) の酢酸 (30 mL) 中の溶液に、亜鉛粉末 (4.37 g, 66.8 mmol) を一度に加えた。添加後、反応混合物を35℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (200 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (200 mL x 2)、水 (200 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 25/2) により精製して、表題化合物を微黄色粉末として得た (2.82 g, 43％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：394.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 17.9, 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.63 (t, 3H).
【０４９２】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (2.82 g, 7.2 mmol) のEtOAc (80 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.5 M, 21 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を水 (300 mL) に溶解させた。分取した水相をEtOAc (100 mL) で抽出し、NaHCO3粉末でpH = 8に中和し、EtOAc (150 mL x 3) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色粉末として得た (2.05 g, 97.2％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：294.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.62 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 63.0, 31.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４９３】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (59 mg, 0.2 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (42 mg, 0.2 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (52 mg, 0.4 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/3) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (10 mL) で希釈し、水 (10 mL x 2) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取TLC (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (79 mg, 84.3％)。
MS (ESI, pos. ion)：469.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 17.7, 9.4 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (m, 6.4 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４９４】
実施例38 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化６９】
0006494633.tif 000070
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (40 mg, 0.14 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (28.9 mg, 0.14 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (36.2 mg, 0.28 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (10 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (10 mL x 2) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取TLC (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (45 mg, 68.8％)。
MS (ESI, pos. ion)：469.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.43 (m, 6H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４９５】
実施例39 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７０】
0006494633.tif 000071
工程1) 2-フルオロ-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸 (5.55 g, 30 mmol) のトルエン (50 mL) 中の黄色懸濁液に、SOCl2 (7.08 g, 60 mmol) を一度に室温で加えた。添加後、反応混合物を110℃で8時間撹拌し、真空濃縮して、黄色油状物を得て、これを1,4-ジオキサン (40 mL) に溶解させ、該溶液に、アニリン (2.79 g, 30 mmol) およびNaHCO3 (5.04 g, 60 mmol) の1,4-ジオキサン (40 mL) 中の懸濁液を5℃で滴下した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水 (350 mL) を加え、反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (100 mL x 2) で洗浄し、50℃で真空乾燥して、表題化合物を淡褐色固体として得た (5.6 g, 71.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：261.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 4H), 7.52 (dd, J = 17.2, 9.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
【０４９６】
工程2) 2-アミノ-6-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
2-フルオロ-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド (5.6 g, 21.5 mmol) のエチルアルコール (150 mL) 中の溶液に、Fe粉末 (6.08 g, 107.5 mmol) を加え、続いてHCOONH4 (13.55g, 215 mmol) の水 (30 mL) 中の溶液を一度に加えた。得られた懸濁液を80℃で7時間撹拌し、それが熱いときにろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をEtOAc (300 mL) に溶解させた。得られた混合物を水 (200 mL x 2) および食塩水 (200 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 40/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (2.7 g, 54.4％)。
【０４９７】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-((3-フルオロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-フルオロ-N-フェニルベンズアミド (700 mg, 3.0 mmol) および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (610 mg, 3.0 mmol) のDCM (11 mL) 中の懸濁液に、HATU (1.37 g, 3.6 mmol) およびDIPEA (1.16 g, 9.0 mmol) を-10℃で加えた。得られた混合物を-10℃で1時間撹拌し、その後、加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水 (20 mL x 2) および飽和NaHCO3水溶液 (20 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (1.14 g, 91.46％)。
MS (ESI, neg. ion) m/z：414.2 [M-H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：11.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 16.8, 9.4Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27(m, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４９８】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-フルオロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (4.0 g, 9.63 mmol) のアセトニトリル (250 mL) およびトリエチルアミン (48.72 g, 481.5 mmol) 中の溶液を、窒素でパージした。該溶液に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (29.38 g, 144.45 mmol) を室温で加えた。反応混合物を90℃で一晩還流し、反応をLC-MSにより追跡した。完了後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (100 mL x 2) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (2.57 g, 67％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：398.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４９９】
工程4) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (220 mg, 0.55 mmol) のEtOAc (2 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc (2.5 mL, 3.5 M) 中の溶液を一度に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を水 (20 mL) に溶解させた。水相をEtOAc (20 mL) で抽出し、Na2CO3粉末でpH = 8に中和し、EtOAc (20 mL x 3) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た (163 mg, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：298.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.83 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５００】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (42 mg, 0.14 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.14 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (36 mg, 0.28 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをEtOH (10 mL x 2) で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た (45.3 mg, 68.5％)。
MS (ESI, pos. ion)：473.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５０１】
実施例40 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７１】
0006494633.tif 000072
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (50.5 mg, 0.17 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (35.6 mg, 0.17 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (44 mg, 0.34 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。反応混合物を室温に冷却して、白色懸濁液を得た。沈殿をろ過により収集し、EtOH (10 mL x 2) で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た (49 mg, 61％)。
MS (ESI, pos. ion)：473.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.81 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
【０５０２】
実施例41 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７２】
0006494633.tif 000073
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (37 mg, 0.14 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.14 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (36.2 mg, 0.28 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を淡固体 (pale solid) として得た (45.3 mg, 68.5％)。
MS (ESI, pos. ion)：439.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 6.11 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
【０５０３】
実施例42 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７３】
0006494633.tif 000074
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (52.7 mg, 0.2 mmol) および6-クロロ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (42.3 mg, 0.2 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (51.7 mg, 0.4 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (10 mL x 2) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取TLC (DCM) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (23 mg, 26.2％)。
MS (ESI, pos. ion)：439.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 6.36 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
【０５０４】
実施例43 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７４】
0006494633.tif 000075
6-クロロ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (44 mg, 0.148 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。得られた混合物を25時間加熱還流した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOH (1.5 mL) 中に懸濁させ、ろ過した。ろ過ケーキをEtOH (1 mL) で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (38 mg, 56.7％)。
MS (ESI, pos. ion)：473.2 [M+H]+；HPLC：93.6％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 7.6, 4.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５０５】
実施例44 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７５】
0006494633.tif 000076
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (40 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.285 mmol) を加えた。得られた混合物を21時間加熱還流した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 25/1) により追跡した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 200/3) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (33 mg, 52.9％)。
MS (ESI, pos. ion)：438.2 [M+H]+；HPLC：97.4％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21-1.11 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 3H).
【０５０６】
実施例45 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化７６】
0006494633.tif 000077
工程1) 2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (5.0 g, 24.8 mmol) のトルエン (25 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (5.5 mL, 74.4 mmol) を加え、混合物を110℃で一晩撹拌し、その後、真空濃縮して、褐色油状物を得た。2-フルオロアニリン (4.1 g, 37.2 mmol) およびNaHCO3 (4.2 g, 49.6 mmol) の15 mLの1,4-ジオキサン中の懸濁液に、5℃で上記褐色油状物の1,4-ジオキサン (15 mL) の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAc (200 mL) および水 (80 mL) で希釈した。分取した有機相を食塩水 (150 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た (8.0 g, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：295.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.65 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.16 (m, 3H).
【０５０７】
工程2) 2-アミノ-6-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)ベンズアミド
2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)-6-ニトロベンズアミド (4.0 g, 13.6 mmol) の無水エタノール (70 mL) 中の懸濁液に、Fe粉末 (3.8 g, 67.8 mmol) およびHCOONH4 (8.23 g, 130.57 mmol) の水 (14 mL) 中の溶液を加えた。得られた混合物を95℃で一晩撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た (1.51 g, 42％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：265.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.29 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 30.4, 8.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H).
【０５０８】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-((2-フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)ベンズアミド (1.5 g, 5.67 mmol) および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (1.21 g, 5.95 mmol) のDMF (20 mL) 中の溶液に、DIPEA (2.20 g, 17.01 mmol) およびHATU (2.59 g, 6.80 mmol) を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水 (150 mL x 2) および飽和NaHCO3水溶液 (150 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (0.72 g, 28％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：350.2 [M-Boc+H]+.
【０５０９】
工程4) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-((2-フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (1.6 g, 3.60 mmol) およびトリエチルアミン (15 mL, 108 mmol) のCH3CN (100 mL) 中の溶液に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (13 mL, 36 mmol) をシリンジにより窒素保護下加えた。得られた混合物を85℃に加熱し、さらに33時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (0.63 g, 41％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：432.1 [M+H]+.
【０５１０】
工程5) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (1.28 g, 2.96 mmol) のEtOAc (10 mL) 中の懸濁液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.0 M, 8 mL, 23.68 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 7〜8に中和した。分取した有機相を食塩水 (100 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得て (0.81 g, 81％)、これは2/1 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：332.1 [M+H]+；
異性体A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.85-7.77 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.57 (m, 1H), 1.48-1.29 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.85-7.77 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.57 (m, 1H), 1.48 -1.29 (m, 1H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５１１】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (50 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.285 mmol) を加えた。得られた混合物を29時間加熱還流した。反応をTLC (DCM/MeOH, v/v, 25/1) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 200/3) により精製して、表題化合物を白色固体として得て (35 mg, 48.6％)、これは3/2 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion)：506.1 [M+H]+；HPLC：93.6％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 5H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.09 (td, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 5H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 5H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.28 (td, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 5H).
【０５１２】
実施例46 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７７】
0006494633.tif 000078
工程1) (3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール
エチル 3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート (380 mg, 1.30 mmol) のTHF (8 mL) 中の懸濁液に、0℃でLiAlH4 (49 mg, 1.30 mmol) を数回に分けて加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、H2O (50 mg) をゆっくり加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、少量のNa2SO4を加えた。混合物をさらに15分間撹拌し、その後、5M NaOH水溶液 (0.04 mL) を加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物の一部を白色固体 (79 mg)として得た。ろ過ケーキをEtOAc (20 mL) 中に懸濁させ、室温で30分間撹拌し、得られた混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物の別の一部を白色固体として得た (153 mg, 合計の収率：71.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：252.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.51 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 6H).
【０５１３】
工程2) 4,6-ジメトキシ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン
(3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール (232 mg, 0.92 mmol) のTHF (15 mL) 中の懸濁液に、0℃でNaH (鉱油中に60％分散, 55 mg, 1.39 mmol) を加えた。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、その後、CH3I (157 mg, 1.11 mmol) のTHF (1 mL) 中の溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに4時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液 (15 mL) でクエンチし、EtOAc (10 mL x 3) で抽出した。水相を4M HCl水溶液でpH = 2〜3に酸性化し、EtOAc (10 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/10) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (49 mg, 19.9％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：266.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.51 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 3.46 (s, 3H).
【０５１４】
工程3) 4,6-ジクロロ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン
4,6-ジメトキシ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン (56 mg, 0.21 mmol) の無水トルエン (5 mL) 中の懸濁液に、POCl3 (0.2  mL, 2.11 mmol) およびDMF (0.2 mL) を加えた。得られた混合物を加熱還流し、さらに22時間撹拌した。上清を分取し、真空濃縮して、黄色残渣を得た。暗褐色残渣をH2O (10 mL) 中に懸濁させ、EtOAc (10 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (10 mL) で洗浄し、真空濃縮して、別の黄色残渣を得た。2つの黄色残渣を次の工程でさらに精製することなく用いた。
MS (ESI, pos. ion) m/z：274.0 [M+H]+.
【０５１５】
工程4) 6-クロロ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン
上記工程で得られた黄色残渣のTHF (5 mL) 中の溶液を、30℃でNH3ガス雰囲気下にて18時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをEtOAc (15 mL) で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た (52 mg, 2工程についての収率95.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：255.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.33 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
【０５１６】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロ-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (26 mg, 0.102 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (31 mg, 0.112 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (26 mg, 0.204 mmol) を加えた。得られた混合物を22時間加熱還流した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 25/1) により追跡した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取TLC (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (31 mg, 61.2％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：496.2 [M+H]+；HPLC：96.1％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.37-6.24 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０５１７】
実施例47 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
【化７８】
0006494633.tif 000079
6-クロロ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (50 mg, 0.25 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン (78.5 mg, 0.31 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (98.5 mg, 0.76 mmol) のn-ブタノール (3.0 mL) 中の混合物を、密封管中で150℃に36時間加熱した。完了後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た (45 mg, 42％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：418.2 [M+H]+；HPLC：99.5％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 7.8, , 4.8 Hz, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.05 (ddd, J = 11.1, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H)；
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm)：164.0, 160.2, 159.4, 159.0, 158.7, 158.1, 156.6, 147.7, 140.8, 133.2, 129.3, 124.9, 119.4, 104.2, 86.1, 51.9, 27.9, 26.4, 23.0, 10.6, 10.1, 9.9.
【０５１８】
実施例48 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化７９】
0006494633.tif 000080
6-クロロ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (39.3 mg, 0.20 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (62.7 mg, 0.24 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (77.5 mg, 0.6 mmol) のn-ブタノール (2.5 mL) 中の混合物を、密封管中で150℃に36時間加熱した。完了後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (30 mg, 36％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：422.2 [M+H]+；HPLC：94.1％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (td, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.07 (ddd, J = 11.1, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 -0.85 (m, 2H)；
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm)：161.9, 160.7, 160.41, 160.36, 160.3, 160.1, 159.4, 158.8, 158.0, 156.6, 148.5, 134.4, 134.3, 122.7, 122.6, 113.3, 113.2, 110.8, 110.7, 104.1, 86.4, 52.2, 28.0, 26.5, 10.6, 10.2, 10.1.
【０５１９】
実施例49 (R)-2-(1-((6-アミノ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８０】
0006494633.tif 000081
6-クロロ-5-(イソオキサゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (39.3 mg, 0.2 mmol)、(R)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (66.7 mg, 0.24 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (77.5 mg, 0.60 mmol) のn-ブタノール (2.0 mL) 中の混合物を、密封管中で150℃に30時間加熱した。完了後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (47 mg, 54％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：438.2 [M+H]+；HPLC：99.51％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.08 (ddd, J = 11.1, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H)；
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm)：161.5, 160.38, 160.35, 159.4, 158.8, 158.1, 156.6, 148.8, 133.9, 133.4, 129.3, 125.9, 118.1, 104.1, 86.3, 52.1, 27.8, 26.8, 10.7, 10.2, 10.1.
【０５２０】
実施例50 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化８１】
0006494633.tif 000082
工程1) 2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (5 g, 24.8 mmol) のトルエン (50 mL) 中の黄色懸濁液に、SOCl2 (5.85 g, 49.6 mmol) を一度に室温で加えた。添加後、反応混合物を120℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解させ、その後、得られた混合物を、4-フルオロアニリン (2.76 g, 24.8 mmol) およびNaHCO3 (4.17 g, 49.6 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL) 中の懸濁液に5℃で滴下した。その後、得られた混合物を室温で7時間撹拌し、250 mLの水でクエンチして、黄色懸濁液を得た。沈殿をろ過により収集し、水 (100 mL x 2) で洗浄し、50℃で真空乾燥して、表題化合物を淡褐色固体として得た (6.37 g, 87.1％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：295.0 [M+H]+.
【０５２１】
工程2) 2-アミノ-6-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド
2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロベンズアミド (5.78 g, 19.6 mmol) のエチルアルコール (145 mL) 中の溶液に、Fe粉末 (5.47 g, 98 mmol) を撹拌しながら加えた。HCOONH4 (12.3 g, 196 mmol) の30 mLの水中の溶液を、上記懸濁液に一度に加えた。得られた混合物を80℃で7時間撹拌し、それが熱いときにろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を300 mLのEtOAcに溶解させ、得られた混合物を水 (200 mL) および食塩水 (200 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (2.85 g, 55.1％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：265.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.49 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.36 (s, 2H).
【０５２２】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド (3.57 g, 13.5 mmol) および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (3.03g, 14.9 mmol) のDCM (50 mL) 中の懸濁液に、HATU (5.67 g, 14.9 mmol) およびDIPEA (5.23 g, 40.5 mmol) を-10℃で加えた。得られた混合物を-10℃で1時間撹拌し、その後、45℃で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液 (200 mL x 2)、水 (150 mL) および食塩水 (200 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (2.78 g, 45.9％)。
MS (ESI, neg. ion) m/z：448.1 [M-H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：10.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５２３】
工程4) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (2.779 g, 6.2 mmol) の無水アセトニトリル (250 mL) およびトリエチルアミン (18.92 g, 186 mmol) の混合物中の溶液を、N2でパージした。該溶液に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (18.92 g, 93 mmol) を室温で加えた。反応混合物を90℃で一晩還流した。反応が完了するまで反応をTLCにより追跡した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc (300 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (100 mL x 2) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (2.51 g, 93.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：432.2 [M+H]+.
【０５２４】
工程5) (S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (2.51 g, 5.8 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.88 M, 8.3 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を200 mLの水に溶解させた。水相をEtOAc (100 mL) で抽出し、Na2CO3粉末でpH = 8に中和し、その後、EtOAc (100 mL) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た (1.7 g, 87.9％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：332.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.54 (tt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５２５】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (66 mg, 0.2 mmol) および6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (42 mg, 0.2 mmol) のn-BuOH (2 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (51.7 mg, 0.4 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をTLC (DCM/MeOH, v/v, 10/1) により追跡した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (20 mL x 2) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 100/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (35 mg, 34.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：506.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０５２６】
実施例51 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８２】
0006494633.tif 000083
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.143 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (42 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (1.5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (74 mg, 0.572 mmol) を加えた。得られた混合物を48時間加熱還流した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 125/3) により追跡した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (24 mg, 37.2％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：451.1 [M+H]+；HPLC：99.5％；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.76-7.62 (m, 1H), 7.64-7.38 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.09 (s, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 1H).
【０５２７】
実施例52 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８３】
0006494633.tif 000084
6-クロロ-5-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (31 mg, 0.147 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (50 mg, 0.180 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (38 mg, 0.294 mmol) を加えた。得られた混合物を、16時間加熱還流した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v 1/1) により追跡した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (64 mg, 96.2％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：452.1 [M+H]+；HPLC：96.2％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.4, 1.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 2H), 6.12 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.25 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85-0.82 (m, 1H).
【０５２８】
実施例53 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８４】
0006494633.tif 000085
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (42 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (1.5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.285 mmol) を加えた。得られた混合物を24時間加熱還流した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 125/3) により追跡した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (35 mg, 54.4％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：452.1 [M+H]+；HPLC：93.4％；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.13-5.96 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88-0.81 (m, 1H).
【０５２９】
実施例54 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８５】
0006494633.tif 000086
6-クロロ-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (31 mg, 0.147 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (43 mg, 0.154 mmol) のn-BuOH (3 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (38 mg, 0.293 mmol) を加えた。得られた混合物を29時間加熱還流した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/4) により追跡した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (39 mg, 58.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：453.2 [M+H]+；HPLC：98.3％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (td, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 1H).
【０５３０】
実施例55 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-3-シクロプロピル-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン
【化８６】
0006494633.tif 000087
6-クロロ-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (23.0 mg, 0.11 mmol)、(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (38.8 mg, 0.13 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (42.3 mg, 0.33 mmol) のn-ブタノール (2.0 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、さらに24時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取TLC (DCM/MeOH, v/v, 50/1) により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得て (20 mg, 39％)、これは3/4 (異性体A/異性体B) の比で2つの異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion) m/z：473.2 [M+H]+；HPLC：99.1％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
異性体B：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 3H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 2H), 5.18 (td, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.81 (tt, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０５３１】
実施例56 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８７】
0006494633.tif 000088
工程1) N'-ヒドロキシプロピオンイミドアミド
塩酸ヒドロキシルアミン (18.9 g, 272.7 mmol) および無水炭酸カリウム (37.6 g, 272.7 mmol) を、EtOH/H2O (200 mL/50 mL) 中に懸濁させ、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、プロピオノニトリル (10.0 g, 181.8 mmol) を加え、得られた混合物を加熱還流し、さらに20時間撹拌した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 50/1) により追跡した。反応が完了した後、無機塩をろ過で除き、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (13.5g, 81％)。
【０５３２】
工程2) N'-((4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)プロピオンイミドアミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (20.0 g, 94.8 mmol) のCH2Cl2 (100 mL) 中の懸濁液に、0℃でN'-ヒドロキシプロピオンイミドアミド (8.3 g, 94.8 mmol) およびDIPEA (25.1 g, 190。6 mmol) のCH2Cl2 (100 mL) の混合物を加えた。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/1) により追跡した。反応が完了した後、反応物を水 (100 mL) で希釈した。分取した有機相を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 500/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (13.7 g, 55％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：263.1 [M+H]+.
【０５３３】
工程3) N'-((4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)プロピオンイミドアミド
N'-((4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)プロピオンイミドアミド (3.1 g, 11.8 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/1) により追跡した。反応が完了した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOH (2 mL) および水 (10 mL) の混合物で希釈した。得られた混合物を1時間撹拌し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た (2.5 g, 88％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：244.1 [M+H]+.
【０５３４】
工程4) 6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン
N'-((4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)プロピオンイミドアミド (7.5 g, 30.8 mmol) のDMSO (50 mL) 中の懸濁液に、Bu4NF (THF中1M, 60 mL, 60.0 mmol) を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。反応が完了した後、反応物をEtOAc (100 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (50 mL x 2) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.1 g, 16％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：226.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.41 (s, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０５３５】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (70 mg, 0.252 mmol) および6-クロロ-5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (55 mg, 0.243 mmol) のn-BuOH (4 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (75 mg, 0.580 mmol) を加えた。得られた混合物を12時間加熱還流した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (74 mg, 65％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：467.1 [M+H]+；HPLC：98.9％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 1H), 6.33 (m 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (q, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m 1H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96-0.86 (m, 2H)
【０５３６】
実施例57 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８８】
0006494633.tif 000089
工程1) N'-ヒドロキシイソブチルイミドアミド
塩酸ヒドロキシルアミン (11.1 g, 159.7 mmol) および無水炭酸カリウム (23.9 g, 173.7 mmol) のEtOH/H2O (150 mL/50 mL) 中の懸濁液を、室温で1時間撹拌し、その後、イソブチロニトリル (10.0 g, 144.7 mmol) を加え、反応混合物を加熱還流し、さらに20時間撹拌した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 50/1) により追跡した。完了後、無機塩をろ過で除いた。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (11.8g, 80％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：103.2 [M+H]+；
【０５３７】
工程2) N'-((4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)イソブチルイミドアミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (21.1 g, 100.1 mmol) のCH2Cl2 (100 mL) 中の懸濁液に、0℃でN'-ヒドロキシイソブチルイミドアミド (10.3 g, 100.1 mmol) およびDIPEA (25.8 g, 200.2 mmol) のCH2Cl2 (100 mL) 中の混合物を加えた。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応をTLC (CH2Cl2/MeOH, v/v, 100/1) により追跡した。完了後、反応物を水 (100 mL) で希釈した。分取した有機相を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 500/1) により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た (12.4 g, 45％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：277.1 [M+H]+.
【０５３８】
工程3) N'-((4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)イソブチルイミドアミド
N'-((4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)イソブチルイミドアミド (12.4 g, 44.7 mmol) のTHF (100 mL) 中の溶液に、NH3ガスをバブリングした。反応物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC (DCM) により追跡した。完了後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をTHF (2 mL) および水 (50 mL) の混合物で希釈した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た (9.8 g, 85％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：258.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.27 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
【０５３９】
工程4) 6-クロロ-5-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン
N'-((4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニル)オキシ)イソブチルイミド アミド (7.5g, 29.1 mmol) のDMSO (20 mL) 中の懸濁液に、Bu4NF (THF中1M, 60 mL, 60.0 mmol) を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。完了後、反応物をEtOAc (100 mL) で希釈し、水 (100 mL) および食塩水 (100 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) =7/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (0.9 g, 14％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：240.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０５４０】
工程5) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (70 mg, 0.27 mmol) および6-クロロ-5-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (65 mg, 0.28 mmol) のn-BuOH (4 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (75 mg, 0.58 mmol) を加えた。得られた混合物を20時間加熱還流した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 1/1) により追跡した。完了後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 100/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (82 mg, 65％)。
MS (ESI, pos. ion) m/v：467.1 [M+H]+；HPLC：99.2％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 6.19 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.91-0.78 (m, 2H).
【０５４１】
実施例58 (S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド
【化８９】
0006494633.tif 000090
工程1) 3-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド
エチル 3-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート (100 mg, 0.354 mmol) およびNH3のメタノール (10 mL) 中の溶液の混合物を、管に密封し、65℃で5時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た (85 mg, 94％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：254.1 [M+H]+.
【０５４２】
工程2) (S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (97.7 mg, 0.352 mmol) および3-(4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド (85 mg, 0.335 mmol) の5 mLのn-BuOH中の混合物に、DIPEA (86.6 mg, 0.670 mmol) を加え、混合物を25℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、その後、ろ過し、ろ過ケーキを2 mLのエタノールで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た (30 mg, 18％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：495.2 [M+H]+；HPLC：95％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.78 (m, 1H).
【０５４３】
実施例59 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化９０】
0006494633.tif 000091
工程1) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (5 g, 28.25 mmol) の乾燥MeOH (100 mL) 中の懸濁液に、K2CO3 (7.8 g, 56.5 mmol) を加えた。反応物を90℃に加熱し、さらに1時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を水 (100 mL) およびDCM (100 mL) の混合溶媒に溶解させた。分取した水相をDCM (50 mL x 3) で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をPE (20 mL) およびDCM (1 mL) の混合溶媒で希釈し、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、ろ過して、黄色固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (2.2 g, 46.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：169.1 [M+H]+.
【０５４４】
工程2) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド (2.2 g, 13.08 mmol) の酢酸エチル (45 mL) 中の溶液に、NH2OH・HCl (910 g, 13.08 mmol) の水 (18 mL) 中の溶液を加え、続いて酢酸ナトリウム (1.07 g, 13.08 mmol) を室温で加えた。反応物を28℃で3時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水で洗浄し、真空乾燥器において60℃で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た (2.2 g, 91.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：184.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)：δ 11.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
【０５４５】
工程3) 3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム (50 mg, 0.273 mmol) および(NH4)2Ce(NO3)6 (300 mg, 0.546 mmol) で満たした三口フラスコに、(CH3)2CHCN (3 mL) を室温でN2保護下加えた。その後、反応混合物を70℃に加熱し、さらに4時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (10 mL) に溶解させ、その後、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (24 mg, 35.1％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：251.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.54 (s, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.33 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
【０５４６】
工程4) 3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール
3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール (573 mg, 2.29 mmol) およびDMF (6.0 mL) のトルエン (50 mL) 中の懸濁液に、POCl3 (6 mL, 62.64 mmol) を加えた。反応物を加熱還流し、さらに24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た (350 mg, 58.9％)。
【０５４７】
工程5) 6-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン
3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール (350 mg, 1.35 mmol) の乾燥THF (10 mL) 中の溶液に、NH3 (ガス) を室温でバブリングした。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 3/1) により追跡した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た (325 mg, 100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：240.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.35 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
【０５４８】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (50 mg, 0.19 mmol) および6-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (45.5 mg, 0.19 mmol) の5 mLのn-BuOH中の混合物に、DIPEA (49.2 mg, 0.38 mmol) を加えた。混合物を20℃に加熱し、一晩撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAc (10 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (35 mg, 39.5％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：467.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.95-8.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.21-6.15 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.59-1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43-1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.06-1.04 (m, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H).
【０５４９】
実施例60 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化９１】
0006494633.tif 000092
6-クロロ-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (30 mg, 0.142 mmol) および(S)-2-(1-アミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン (44 mg, 0.150 mmol) のn-BuOH (1 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (37 mg, 0.284 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに22時間撹拌し、TLC (DCM/MeOH, v/v, 100/3) により追跡し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) で希釈し、得られた混合物を水 (15 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得て (15 mg, 収率22.3％)、これは3/2 (異性体A/異性体B) の比で2つの 異性体 (AおよびB) を含んだ。
MS (ESI, pos. ion)：472.2 [M+H]+；HPLC：95.4％(異性体AおよびBの合計の純度)；
異性体A：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 0.99-0.93 (m, 3H).
異性体B：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.68 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 0.99-0.93 (m, 3H).
【０５５０】
実施例61 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化９２】
0006494633.tif 000093
工程1) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド (5 g, 28.25 mmol) の乾燥MeOH (100 mL) 中の懸濁液に、K2CO3 (7.8 g, 56.5 mmol) を加えた。反応物を90℃に加熱し、さらに1時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を水 (100 mL) およびDCM (100 mL) の混合溶媒に溶解させ、混合物をDCM (50 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をDCM/PE (10 mL, v/v, 1/20) において室温で3時間撹拌し、ろ過して、粗製化合物を黄色固体として得た。該粗製化合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (2.2 g, 46.3％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：169.1 [M+H]+.
【０５５１】
工程2) 4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド (2.2 g, 13.08 mmol) の酢酸エチル (45 mL) 中の溶液に、NH2OH・HCl (910 g, 13.08 mmol) の水 (18 mL) 中の溶液を加え、続いて酢酸ナトリウム (1.07 g, 13.08 mmol) を室温で加えた。28℃で3時間撹拌後、反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水で洗浄し、真空乾燥器において60℃でで乾燥して、表題化合物を白色固体として得た (2.2 g, 収率91.8％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：184.1 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：11.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
【０５５２】
工程3) 3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール
4,6-ジメトキシピリミジン-5-カルボアルデヒド オキシム (2.0 g, 10.93 mmol) および(NH4)2Ce(NO3)6 (12.0 g, 21.86 mmol) で満たした三口フラスコに、CH3CHCN (37 mL) を室温でN2保護下加えた。その後、反応混合物を70℃に加熱し、さらに6時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空にした。残渣をEtOAc (50 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液 (50 mL x 2) および食塩水 (50 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) =10/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (805 mg, 31.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：237.2 [M+H]+.
【０５５３】
工程4) 3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール
3-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール (650 mg, 2.75 mmol) およびDMF (6.0 mL) のトルエン (14 mL) 中の懸濁液に、POCl3 (6 mL, 62.75 mmol) を加えた。その後、反応物を120℃に加熱し、さらに10時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色シロップ物として得た (320 mg, 収率51.4％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：245.1 [M+H]+.
【０５５４】
工程5) 6-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン
3-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール (320 mg, 1.31 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、NH3 (ガス) を室温で1時間バブリングし、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (330 mg, 収率100％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：226.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.05-2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36-1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５５５】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (50 mg, 0.19 mmol) および6-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリミジン-4-アミン (43 mg, 0.19 mmol) の4 mLのn-BuOH中の混合物に、DIPEA (49.1 mg, 0.38 mmol) を加えた。混合物を120℃に加熱し、一晩撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をEtOAc (15 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (10 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (31 mg, 収率36％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：453.3 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.01-5.39 (s, 2H), 3.12 (m,1H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
【０５５６】
実施例62 2-((S)-1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化９３】
0006494633.tif 000094
工程1) 2-クロロ-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-6-ニトロベンズアミド
2-クロロ-6-ニトロ安息香酸 (806 mg, 4.0 mmol) のトルエン (10 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (952 mg, 8.0 mmol) を一度に室温で加えた。添加後、反応混合物を110℃で9時間撹拌し、真空濃縮して、黄色油状物を得て、これを、1,4-ジオキサン (10 mL) に溶解させて、微黄色懸濁液を得た。該微黄色懸濁液を、(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルアミン トシレート (1.0 g, 4.0 mmol) およびNaHCO3 (1.34 g, 16.0 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL) 中の懸濁液に5℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、100 mLの水で希釈した。得られた混合物をEtOAc (50 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (940 mg, 収率90.86％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：259.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.80 (ddd, J = 63.6, 8.8, 5.7 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 14.9, 8.3 Hz, 1H), 1.24 (m, 1H).
【０５５７】
工程2) tert-ブチル ((S)-1-(2-クロロ-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
2-クロロ-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-6-ニトロベンズアミド (940 mg, 3.63 mmol) のトルエン (20 mL) 中の懸濁液に、SOCl2 (2 mL, 27.57 mmol) を一度に室温で加えた。反応混合物を120℃で10時間撹拌し、真空濃縮して、淡褐色油状物を得て、これを10 mLの無水DCMに溶解させて、微黄色溶液を得た。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (734 mg, 3.63 mmol) およびDIPEA (1.41 g, 10.89 mmol) の10 mLの無水DCM中の溶液に、上記微黄色溶液をゆっくり0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で24時間撹拌し、水 (30 mL x 3) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た (0.83 g, 収率52.34％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：466.1 [M+Na]+.
【０５５８】
工程3) tert-ブチル ((S)-1-(5-クロロ-3-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート
tert-ブチル ((S)-1-(2-クロロ-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-6-ニトロベンズアミド)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (730 mg, 1.64 mmol) の酢酸 (5 mL) 中の溶液に、亜鉛末 (420 mg, 6.58 mmol) を一度に加えた。反応混合物を35℃で24時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc (30 mL) に溶解させ、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液 (10 mL) および食塩水 (10 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (226 mg, 収率34.81％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：396.2 [M+H]+.
【０５５９】
工程4) 2-((S)-1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン
tert-ブチル ((S)-1-(5-クロロ-3-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)カルバメート (233 mg, 0.59 mmol) のEtOAc (6 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.5 M, 6 mL) を一度に室温で加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。得られた懸濁液を50 mLの水に溶解させた。水相をEtOAc (20 mL x 3) で抽出し、Na2CO3粉末でpH = 8に中和し、EtOAc (30 mL x 4) で抽出した。合わせた有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を微黄色固体として得た (151 mg, 86.54％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：296.1 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.61-7.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 62.8, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 18.0, 5.4 Hz, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５６０】
工程5) 2-((S)-1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-((1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン
2-((S)-1-アミノプロピル)-5-クロロ-3-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン (59 mg, 0.2 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (42 mg, 0.2 mmol) のn-BuOH (10 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (52 mg, 0.4 mmol) を加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに6時間撹拌した。反応をTLC (PE/EtOAc, v/v, 2/1) により追跡した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) により精製して、表題化合物を白色粉末として得た (58 mg, 収率61.58％)。
MS (ESI, pos. ion)：471.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 6.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 63.2, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５６１】
実施例63 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化９４】
0006494633.tif 000095
工程1) (S)-tert-ブチル (1-((3-フルオロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-フルオロ-N-フェニルベンズアミド (2.31 g, 10 mmol) および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (2.08 g, 11 mmol) のDCM (40 mL) 中の懸濁液に、HATU (4.56 g, 12 mmol) およびDIPEA (3.88 g, 30 mmol) を-10℃で加えた。得られた反応混合物を-10℃で1時間撹拌し、その後、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水 (200 mL x 2) および飽和NaHCO3水溶液 (200 mL x 2) で洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) =8/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.14 g, 収率67.8％)。
MS (ESI, neg. ion) m/z：400.1 [M-H]-.
【０５６２】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-フルオロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (2.85 g, 7.1 mmol) のアセトニトリル (180 mL) およびトリエチルアミン (21.55 g, 481.5 mmol) の混合物中の溶液を、脱気し、N2で満たし、その後、該溶液にN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (29.38 g, 213 mmol) を室温で加えた。反応混合物を90℃で一晩還流し、反応が完了するまでLC-MSにより追跡した。反応の完了後、混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc (70 mL) に溶解させ、得られた混合物を水 (70 ml x 2) および食塩水 (50 mL) で洗浄した。分取した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (1.0 g, 収率36.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：384.2 [M+H]+.
【０５６３】
工程3) (S)-2-(1-アミノエチル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (1.0 g, 2.61 mmol) のEtOAc (8 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc (11 mL, 3.88 M) 中の溶液を一度に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を20 mLの水に溶解させた。水相をEtOAc (20 mL) で抽出し、Na2CO3粉末でpH = 8に中和し、EtOAc (20 mL x 3) で再度抽出した。合わせた有機相を食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た (440 mg, 59.4％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：284.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.89 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.66-7.46 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.63 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０５６４】
工程4) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (30 mg, 0.105 mmol)、6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (22 mg, 0.105 mmol) およびDIPEA (27 mg, 0.211 mmol) のn-BuOH (1 ml) 中の混合物を、125℃に加熱し、さらに1時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをEtOAc (2 mL) で洗浄し、真空下乾燥して、表題化合物を白色固体として得た (32.7 mg, 67％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：459.0 [M+H]+；HPLC：99％；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm)：9.23-9.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.86 (ddd, J = 8.4, 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 8H), 7.35-7.30 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５６５】
実施例64 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化９５】
0006494633.tif 000096
工程1) 5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
2-アミノ-6-クロロ安息香酸 (1.00 g, 5.83 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL) 中の懸濁液に、トリホスゲン (605 mg, 2.04 mmol) を加えた。反応物を3時間還流し、その後、室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを50 mLのPEで洗浄し、真空下乾燥して、表題化合物を淡褐色固体として得た (954 mg, 83％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：198.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ (ppm)：11.85 (s, 1H), 7.67-7.64 (dd, J = 7.8, 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【０５６６】
工程2) 2-アミノ-6-クロロ-N-フェニルベンズアミド
5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン (1.00 g, 5.06 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL) 中の懸濁液に、アニリン (471 mg, 5.06 mmol) を加えた。得られた混合物を12時間還流し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を淡黄色がかった固体として得た (1.12 g, 90％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：247.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.71 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
【０５６７】
工程3) (S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-クロロ-N-フェニルベンズアミド (600 mg, 2.43 mmol) および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (552 mg, 2.92 mmol) のDCM (10 mL) 中の混合物に、DIPEA (1.27 mL, 7.30 mmol) およびHATU (1.11 g, 2.92 mmol) を0℃で加えた。反応物を0℃で1時間維持し、その後、加熱還流し、一晩撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 40/7) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (934 mg, 92％)。
MS (ESI, neg. ion) m/z：416.0 [M-H]-；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.49 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.68-7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.33(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.03-5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
【０５６８】
工程4) (S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (400 mg, 0.96 mmol)、DMAP (117 mg, 0.96 mmol) およびDIPEA (0.33 mL, 1.91 mmol) のCH3CN (3 mL) 中の溶液に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド (2.34 mL, 9.6 mmol) を室温で加えた。反応混合物を加熱還流し、さらに4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、10 mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。得られた混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (253 mg, 66％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：400.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.63-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m,1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.46 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.59-5.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５６９】
工程5) (S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (367 mg, 0.92 mmol) のEtOAc (10 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc (8 mL, 24 mmol, 3 M) 中の溶液を室温で加えた。反応物を室温で40時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を26 mLのH2Oに溶解させ、得られた混合物をEtOAc/PE (10 mL/5 mL) で抽出した。水相をNaHCO3粉末でpH = 8.5に塩基性化し、DCM (75 mL x 2) で抽出した。合わせた有機相を50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (253 mg, 92％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：300.0 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.63-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.47-7.45 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.28-1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５７０】
工程6) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (35 mg, 0.116 mmol)、6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (24.7 mg, 0.116 mmol) およびDIPEA (30 mg, 0.233 mmol) のn-BuOH (1 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、さらに4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (2 mL) およびH2O (2 mL) で懸濁させ、表題化合物をろ過により白色固体として収集した (42 mg, 76％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：475.0 [M+H]+；HPLC：99％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.54 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 6H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.13 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (m, 3H).
【０５７１】
実施例65 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化９６】
0006494633.tif 000097
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (35 mg, 0.116 mmol)、6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (24.7 mg, 0.116 mmol) およびDIPEA (30 mg, 0.233 mmol) のn-BuOH (1 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、さらに4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAc (2 mL) およびH2O (2 mL) で懸濁させ、表題化合物をろ過により白色固体として収集した (25 mg, 45％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：475.0 [M+H]+；HPLC：98％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.80-8.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 5H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 5.14 (dddd, J = 6.4, 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０５７２】
実施例66 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化９７】
0006494633.tif 000098
工程1) (S)-tert-ブチル (1-(3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (500 mg, 1.37 mmol) および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (429 mg, 2.06 mmol) のDMAC (10 mL) 中の混合物に、Pd(dppf)2Cl2・CH2Cl2 (113 mg, 0.14 mmol) およびNa2CO3 (437 mg, 4.12 mmol) の水 (4.0 mL) 中の溶液を加え、その後、混合物を窒素で2分間パージし、120℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、10 mLの水でクエンチし、その後、セライト（登録商標）のパッドでろ過し、ろ液をEtOAc (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を微黄色油状物として得た (507 mg, 90.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：410.3 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.85 (s, 1 H), 7.69-7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.44 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.98-2.91 (m, 1 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.49-1.30 (m, 12 H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.86-0.84 (m, 2 H).
【０５７３】
工程2) (S)-2-(1-アミノエチル)-3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (507 mg, 1.24 mmol) のEtOAc (6 mL) 中の溶液に、HClのEtOAc中の溶液 (3.0 M, 4.0 mL) を加え、混合物を室温で5時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をDCM (20 mL) 中に懸濁させ、得られた懸濁液を飽和NaHCO3水溶液で中和した。水相をDCM (10 mL x 2) で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡褐色油状物として得た (322 mg, 84.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：310.2 [M+H]+.
【０５７４】
工程3) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン (113 mg, 0.36 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (81.1 mg, 0.38 mmol) のn-BuOH (1.5 mL) 中の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.85 mmol) を加え、該混合物をその後、120℃で3時間加熱し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (150 mg, 84.7％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：485.8 [M+H]+；HPLC：98.2％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.37-9.36 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75-7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 2H), 7.55 (s, -1 H), 7.53-7.51 (m, 1 H) 7.36-7.31 (m, 1 H), 6.15-6.08 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.11-3.06 (m, 1 H), 1.61-1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)：9.21 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.71-7.60 (m, 4 H), 7.34 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.05 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.09-1.01 (m, 2 H), 0.88 (m, 2H).
【０５７５】
実施例67 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
【化９８】
0006494633.tif 000099
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン (113 mg, 0.36 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (81.1 mg, 0.38 mmol) のn-BuOH (1.5 mL) 中の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.85 mmol) を加え、該混合物をその後、120℃で4時間加熱し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を微黄色固体として得た (154 mg, 87.0％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：485.3 [M+H]+；HPLC：98.0％；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.97 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.12 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.64-3.57 (m , 1 H), 2.63 (s, 3 H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.10-1.00 (m, 2 H), 0.92-0.80 (m, 2 H).
【０５７６】
実施例68 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化９９】
0006494633.tif 000100
工程1) (S)-tert-ブチル (1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (100 mg, 0.25 mmol) のDMAC (1.2 mL) および水 (0.7 mL) 中の溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (80 mg, 0.375 mmol)、Na2CO3 (81 mg, 0.755 mmol) およびPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2 (23 mg, 0.025 mmol) を加え、反応混合物を120℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却し、DCM (20 mL) を加えた。得られた混合物をセライト (登録商標) パッドでろ過し、ろ液を真空濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 30/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (97.8 mg, 87％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：446.1 [M+H]+.
【０５７７】
工程2) (S)-2-(1-アミノエチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
HClのEtOAc中の溶液 (3 M, 2 mL) に、(S)-tert-ブチル (1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート (100 mg, 0.225 mmol) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液 (15 mL) の添加によりクエンチし、得られた混合物をCH2Cl2 (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得て、該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (71 mg, 91％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：346.2 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：7.84-7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５７８】
工程3) (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (50 mg, 0.145 mmol) のブタン-1-オール (0.5 mL) 中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン (51μL, 0.29 mmol) および6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (38 mg, 0.180 mmol) を加え、反応混合物を100℃で5時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液 (15 mL) の添加によりクエンチし、得られた混合物をDCM (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/ MeOH (v/v) = 30/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (67.8 mg, 90％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：521.80 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：9.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.94-7.62 (m, 5H), 7.78-7.43 (m, 9H), 7.59-7.30 (m, 7H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33-4.67 (m, 3H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.52 (s, 18H), 2.52 (s,3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 10H).
【０５７９】
実施例69 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化１００】
0006494633.tif 000101
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン (50 mg, 0.105 mmol) のDMAC (0.5 ml) および水 (0.3 ml) 中の溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (33 mg, 0.157 mmol)、Na2CO3 (34 mg, 0.306 mmol) およびPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2 (9 mg, 0.011 mmol) を加え、反応混合物を120℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却し、DCM (15 mL) を混合物に加えた。混合物をセライト (登録商標) パッドでろ過し、ろ液を真空濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 30/1) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (47 mg, 85％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：521.8 [M+H]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 2H), 7.62-7.46 (m, 7H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５８０】
実施例70 (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン
【化１０１】
0006494633.tif 000102
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルキナゾリン-4(3H)-オン (100.3 mg, 0.379 mmol)、6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (89.6 mg, 0.417 mmol) およびDIPEA (99.8 mg, 0.379 mmol) のn-BuOH (4 mL) 中の混合物を、125℃に加熱し、さらに6時間撹拌した。該混合物をその後、室温に冷却し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/PE (v/v) = 1/10) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (160 mg, 95％)。
MS (ESI, pos. ion.), m/z：439.2 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.13-6.05 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 1.07 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 0.87 (m, J = 10.1 Hz, 1H).
【０５８１】
生物学的試験
分析に用いるLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズの真空デガッサー、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化（ESI）源を有するAgilent G6430三連四重極質量分析計からなる。定量分析は、MRMモードを用いて行った。MRMトランジションについてのパラメーターを表Aに示す。
表A
【表１】
0006494633.tif 000103
【０５８２】
Agilent XDB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5μMカラムを分析に用いた。5μLの検体を注入した。分析条件：移動相は、（A）水中の0.1％ギ酸および（B）メタノール中の0.1％ギ酸である。流速は、0.4 mL/minである。移動相のグラジェントを、表Bに示す。
表B
【表２】
0006494633.tif 000104
【０５８３】
別法として、G1312Aバイナリポンプ、G1367AオートサンプラーおよびG1314C UV検出器を備えるAgilent 6330シリーズのLC/MS/MS分析計を分析で用いた。ESI源をLC/MS/MS分析計上で用いた。分析を適切に陽イオンモードで行い、各検体のMRMトランジションは標準溶液を用いて最適化された。Capcell MP-C18 100 x 4.6 mm I.D., 5μM カラム（フェノメネクス、トーランス、カリフォルニア州、米国）を分析中用いた。移動相は、（A）5 mMアンモニアアセテート、水中の0.1％MeOH：（B）5 mMアンモニアアセテート、アセトニトリル中の0.1％MeOH（70：30、v/v）である。流速は0.6 mL/minである。カラムを周囲環境温度で維持した。20μLの検体を注入した。
【０５８４】
実施例A：ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおける化合物安定性
ヒトまたはラットの肝ミクロソーム培養をプロピレンチューブ中で2回行った。典型的な培養混合物は、200μLのリン酸カリウム緩衝液（PBS、100 mM、pH 7.4）の全量中にヒトまたはラットの肝ミクロソーム（0.5 mg タンパク質/mL）、対象の化合物（5μM）およびNADPH（1.0 mM）からなるものだった。化合物をDMSOに溶解させ、DMSOの最終濃度が0.05％となるようにPBSで希釈した。酵素反応を、3分間プレインキュベーション後のタンパク質の添加により開始し、空気に開放系の水浴中37℃でインキュベートした。反応を、等量の氷冷アセトニトリルを添加することにより様々な時点（0、5、10、15、30、60分）で終了させた。検体を、LC/MS/MSアッセイまで-80℃で保管した。
【０５８５】
ヒトまたはラットの肝ミクロソーム培養混合物中の化合物濃度を、LC/MS/MS法により測定した。濃度範囲中の直線性の範囲を各試験化合物について決定した。
【０５８６】
並列培養を、陰性コントロールとして変性させたミクロソームを用いて行い、反応を37℃で培養後様々な時点（0、15、60分）で終了させた。
【０５８７】
デキストロメトルファン（70μM）を、陽性コントロールとして選択し、反応を37℃で培養後様々な時点（0、5、10、15、30、60分）で終了させた。陽性および陰性コントロール検体の両方が、ミクロソーム培養系の完全性を保証するために各アッセイに含まれる。
【０５８８】
データ解析
ヒトまたはラットの肝ミクロソーム培養における化合物濃度を、各反応について0の時点のコントロールに対するパーセンテージとしてプロットした。インビボにおけるCLintを外挿した（Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.; and Sugiyama, Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metab. Dispos., 2001, 29: 1316-1324参照）
表2 ヒトおよびラットの肝ミクロソーム安定性
【表３】
0006494633.tif 000105
【表４】
0006494633.tif 000106
【０５８９】
実施例B：マウス、ラット、イヌおよびサルにおける本明細書に記載の化合物の静脈内および経口投与後の薬物動態の評価
本明細書に記載の化合物を、マウス、ラット、イヌまたはサルにおける薬物動態試験で評価した。化合物を、水溶液、水溶液中の2％HPMC + 1％ツイーン（TWEEN）（登録商標）80、生理食塩水中の5％DMSO + 5％ソルトール（solutol）、4％MC懸濁液またはカプセルとして投与する。静脈内投与について、動物は1または2 mg/kgの投与量で概して投与される。経口（p.o.）投与について、マウスおよびラットは5または10 mg/kgの投与量で概して投与され、そしてイヌおよびサルは10 mg/kgの投与量で概して投与される。血液検体 (0.3 mL) を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24時間の時点で、または0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間の時点で採取し、3,000または4000 rpmで2〜10分間遠心分離する。血漿液を回収し、上記のとおりLC/MS/MSにより分析するまで-20℃または-70℃で保管する。
表3 ラットにおける薬物動態プロファイル
【表５】
0006494633.tif 000107
【表６】
0006494633.tif 000108
表4 マウス、イヌおよびサルにおける薬物動態プロファイル
【表７】
0006494633.tif 000109
【０５９０】
実施例C：キナーゼ活性のアッセイ
PI3キナーゼおよびmTORキナーゼの阻害剤として本明細書に記載の化合物の有効性を以下のとおり評価できる。
【０５９１】
キナーゼアッセイの概要
キナーゼアッセイを、γ-33P ATPの固定化ミエリン塩基性タンパク質（MBP）への取り込みを測定することにより実施できる。高結合能白色384ウェルプレート（グライナー）を、60μL/ウェルの、トリス緩衝生理食塩水（TBS；50 mMトリス pH 8.0、138 mM NaCl、2.7 mM KCl）中の20μg/mL MBPを、4℃で24時間インキュベーションすることによりMBP（シグマ、#M-1891）で被覆する。プレートを100μLのTBSで3回洗浄する。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（5 mMヘペス pH 7.6、15 mM NaCl、0.01％ウシガンマグロブリン（シグマ、#I-5506）、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.02％トリトンX-100）中の全量34μLにおいて行う。化合物の希釈をDMSOで行い、アッセイウェルに1％の最終DMSO濃度で加える。各データ点を3回測定し、個々の化合物測定について少なくとも2回のアッセイを行う。酵素を、例えば10 nMまたは20 nMの最終濃度で加える。未標識ATPおよびγ-33P ATPの混合物を加え、反応を開始する（典型的には、ウェル当たり2 x 106 cpmのγ-33P ATP（3000 Ci/mmole）および10μM 未標識ATP。反応を1時間室温で振とうしながら行う。プレートをTBSで7回洗浄し、続いて50μL/ウェルのシンチレーション液体（ウォレス（Wallac））を加える。プレートを、ウォレス製トリルックス（Trilux）カウンターを用いて読み取る。これは、このようなアッセイの単なる1つの形式であり；当業者に公知なように様々な他の形式が可能である。
【０５９２】
上記アッセイ手順を、阻害についてのIC50および／または阻害定数Kiを測定するために用いることができる。IC50は、アッセイ条件下酵素活性を50％減少させるのに必要とされる化合物濃度として定義される。IC50値は、1/2log希釈系列を用いる10点の曲線を作成することにより評価される（例えば、典型的な曲線を、以下の化合物濃度を用いて作成し得る：10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μMおよび0μM）。
【０５９３】
PI3キナーゼの一般的なアッセイ手順
PI3K (p110α/p85α) (h) [非放射性アッセイ]
PI3K (p110α/p85α) (h) を、10μM ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸およびMgATP（必要に応じた濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。ATP溶液の添加により反応を開始させる。室温で30分間インキュベーション後、EDTAおよびビオチニル化ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を含む反応停止液の添加により反応を停止させる。最後に、検出緩衝液を加える。該検出緩衝液は、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GST標的GRP1 PHドメインおよびストレプトアビジン-アロフィコシアニンを含む。その後、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、ホモジニアス時間分解蛍光（HTRF）シグナルを式HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)に従い決定する。
【０５９４】
PI3K (p110β/p85α) (h) [非放射性アッセイ]
PI3K (p110β/p85α) (h) を、10μM ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸およびMgATP（必要に応じた濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で30分間インキュベーション後、EDTAおよびビオチニル化ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を含む反応停止液の添加により反応を停止させる。最後に、検出緩衝液を加える。該検出緩衝液は、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GST標的GRP1 PHドメインおよびストレプトアビジン-アロフィコシアニンを含む。その後、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、ホモジニアス時間分解蛍光（HTRF）シグナルを式HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)に従い決定する。
【０５９５】
PI3K (p110δ/p85α) (h) [非放射性アッセイ]
PI3K (p110δ/p85α) (h) を、10μM ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸およびMgATP（必要に応じた濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で30分間インキュベーション後、EDTAおよびビオチニル化ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を含む反応停止液の添加により反応を停止させる。最後に、検出緩衝液を加える。該検出緩衝液は、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GST標的GRP1 PHドメインおよびストレプトアビジン-アロフィコシアニンを含む。その後、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、ホモジニアス時間分解蛍光（HTRF）シグナルを式HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)に従い決定する。
【０５９６】
PI3K (p120γ) (h) [非放射性アッセイ]
PI3K (p120γ) (h) を、10μM ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸およびMgATP（必要に応じた濃度）を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。MgATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で30分間インキュベーション後、EDTAおよびビオチニル化ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を含む反応停止液の添加により反応を停止させる。最後に、検出緩衝液を加える。該検出緩衝液は、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GST標的GRP1 PHドメインおよびストレプトアビジン-アロフィコシアニンを含む。その後、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、ホモジニアス時間分解蛍光（HTRF）シグナルを式HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)に従い決定する。
【０５９７】
mTOR (h)
mTOR (h) を、50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EDTA、0.01％ツイーン（登録商標）20、2 mg/mL基質、3 mM塩化マンガンおよび[γ-33P-ATP]（比活性度約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度）とインキュベートする。MnATP混合物の添加により反応を開始させる。室温で40分間インキュベーション後、3％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。その後、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポットし、乾燥およびシンチレーション計数の前に、5分間75 mMリン酸中で3回およびメタノール中で1回洗浄する。
【０５９８】
本明細書に記載のキナーゼアッセイを、Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park（英国DD2 1SWダンディー）にて行った。
【０５９９】
本明細書に記載の化合物は、PI3Kα (h)およびmTOR (h) アッセイにおいて強力な活性を示した。
表5 キナーゼ阻害データ
【表８】
0006494633.tif 000110
NT：未試験
【０６００】
別法として、化合物のキナーゼ活性を、キノームスキャン（KINOMEscan）TMを用いて測定でき、これは、化合物が固定化されている活性部位特異的リガンドと競合する能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。アッセイを、DNA-タグ化キナーゼ；固定化リガンド；および試験化合物の3成分を結合させることにより行った。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力を、DNAタグの定量的PCRにより測定した。
【０６０１】
ほとんどのアッセイについて、キナーゼ-タグ化T7ファージ株をBL21株由来のE・コリ宿主において調製した。E・コリを対数期に増殖し、T7ファージに感染させ、振とうしながら32℃で溶解するまでインキュベートした。溶解物を遠心分離し、ろ過して、細胞残屑を取り除いた。残りのキナーゼをHEK-293細胞において産出させ、次にqPCR検出のためにDNAでタグ化した。ストレプトアビジン-被覆磁気ビーズをビオチニル化小分子リガンドで室温で30分間処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を作成した。リガンド化ビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（シーブロック（SEABLOCK）TM（ピアース）、1％BSA、0.05％ツイーン（登録商標）20、1 mM DTT) で洗浄して、結合していないリガンドを取り除き、非競合結合を減少させた。結合反応物を、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、および試験化合物を1 x 結合バッファー（20％シーブロックTM、0.17 x PBS、0.05％ツイーン（登録商標）20、6 mM DTT）中で結合させることにより会合させた。すべての反応を、ポリスチレン製の96-ウェルプレートにおいて0.135 mLの最終容量中で行った。アッセイプレートを、室温で振とうしながら1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファー（1 x PBS、0.05％ツイーン（登録商標）20）で洗浄した。その後、ビーズを溶離バッファー（1 x PBS、0.05％ツイーン（登録商標）20、0.5μM 非ビオチニル化親和性リガンド）中に再懸濁させ、室温で振とうしながら30分間インキュベートする。溶離液中のキナーゼ濃度を、qPCRにより測定した。
【０６０２】
本明細書に記載のキナーゼアッセイは、キノームスキャンTMプロファイリングサービス（DiscoveRx社、米国94538カリフォルニア州フリーモント・アルブリーストリート42501）を用いて行った。
【０６０３】
最後に、本発明を実施する代替方法があることに注意するべきである。したがって発明の実施態様は、限定的ではなくて例示的であると考えられるべきであり、そして本発明は、本明細書に記載される詳細に制限されるものではないが、添付の請求の範囲の範囲および等価な範囲の範囲内で変更され得る。本明細書に列挙したすべての刊行物および特許は、出典明示により本明細書の一部とする。