(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性性機能障害と診断され、性行為を希望する女性患者における女性性機能障害の処置のための皮下注射用の非経口薬剤製品の製造における、約０．７５ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の使用であって、前記非経口薬剤製品が、ｐＨ５であり、２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンおよび注射用水をさらに含み、ブレメラノチドの投与後６０分以内の前記女性患者におけるブレメラノチドの最高血漿中濃度を１２０ｎｇ／ｍＬ以下にすることを特徴とする使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の量が約０．７５ｍｇ〜約１．２５ｍｇであることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用において、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の量が約１．００ｍｇ〜約１．７５ｍｇであることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項１に記載の使用において、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の量が約１．２５ｍｇ〜約１．７５ｍｇであることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用において、前記非経口薬剤製品はブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項１に記載の使用において、前記非経口薬剤製品はブレメラノチドの酢酸塩および２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンから本質的になる水溶液であることを特徴とする使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用において、前記ブレメラノチドの酢酸塩はブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸であることを特徴とする使用。
【請求項８】
請求項６に記載の使用において、前記非経口薬剤製品は約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質をさらに含むことを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用において、ｐＨを調整するための前記１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含むことを特徴とする使用。
【請求項１０】
女性性機能障害を処置するための皮下注射用の非経口薬剤製品医薬組成物であって、前記皮下注射用の非経口薬剤製品医薬組成物は、約０．７５ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩、２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンおよびｐＨ５の注射用水を含み、ブレメラノチドの投与後６０分以内の女性患者におけるブレメラノチドの最高血漿中濃度を１２０ｎｇ／ｍＬ以下にすることを特徴とする皮下注射用の非経口薬剤製品医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は約０．７５ｍｇ〜約１．２５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は約１．００ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は約１．２５ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物はブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物はブレメラノチドの酢酸塩および２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンから本質的になる水溶液であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の医薬組成物において、前記ブレメラノチドの酢酸塩はブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物において、ｐＨを調整するための前記１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
約０．７５ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドの酢酸塩、２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンおよびｐＨ５の注射用水を含む皮下注射用の非経口薬剤製品を含むシリンジおよび自動注射器装置であって、前記非経口薬剤製品が、ブレメラノチドの投与後６０分以内の女性患者におけるブレメラノチドの最高血漿中濃度を１２０ｎｇ／ｍＬ以下にすることを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２０】
請求項１９に記載のシリンジおよび自動注射器装置において、前記シリンジがプレフィルドシリンジであることを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２１】
請求項１９に記載のシリンジおよび自動注射器装置において、皮下投与薬剤送達装置の使用に適合したカートリッジをさらに含むことを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２２】
請求項１９に記載のシリンジおよび自動注射器装置において、前記ブレメラノチドの酢酸塩は前記非経口薬剤製品において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸であることを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２３】
請求項２２に記載のシリンジおよび自動注射器装置において、前記非経口薬剤製品はブレメラノチドの酢酸塩および２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンから本質的になることを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２４】
請求項２３に記載のシリンジおよび自動注射器装置において、前記非経口薬剤製品は約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質をさらに含むことを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２５】
請求項２４に記載のシリンジおよび自動注射器装置において、ｐＨを調整するための前記１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含むことを特徴とするシリンジおよび自動注射器装置。
【請求項２６】
約０．７５ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩、２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンおよびｐＨ５の注射用水を含む皮下注射用の非経口薬剤製品組成物であって、ブレメラノチドの投与に伴う副作用を減少させるまたは最小限に抑えながら、女性性機能障害と診断され、性行為を希望する女性患者の女性性機能障害を処置するための方法において使用するための皮下注射用の非経口薬剤製品組成物において、前記方法が、
ブレメラノチドの投与後６０分以内の前記女性患者におけるブレメラノチドの最高血漿中濃度が約１２０ｎｇ／ｍＬ以下になるのに十分な量で、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む皮下注射用の非経口薬剤製品組成物を皮下注射により前記女性患者に投与すること、
それにより望ましくない副作用を減少させるまたは最小限に抑えながら、女性性機能障害を処置すること
を含むことを特徴とする皮下注射用の非経口薬剤製品組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物において、ブレメラノチドの前記最高血漿中濃度が、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬであり、好ましくは約１００ｎｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする組成物。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の組成物において、前記副作用は悪心、潮紅、頭痛、収縮期血圧の変化、拡張期血圧の変化、心拍数の変化、嘔吐および高血圧の１つまたは複数を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２９】
請求項２６乃至２８の何れか一項に記載の組成物において、約０．７５ｍｇ〜約１．２５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が皮下注射により投与されることを特徴とする組成物。
【請求項３０】
請求項２６乃至２９の何れか一項に記載の組成物において、約１．００ｍｇ〜約１．７５ｍｇ、好ましくは約１．２５ｍｇ〜約１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が投与されることを特徴とする組成物。
【請求項３１】
請求項２６乃至３０の何れか一項に記載の組成物において、前記組成物はブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項２６乃至３１の何れか一項に記載の組成物において、前記組成物はブレメラノチドの酢酸塩および２．５％（ｗ／ｖ）グリセリンから本質的になる水溶液であることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物において、前記ブレメラノチドの酢酸塩はブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸であることを特徴とする組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の組成物において、前記組成物は約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物において、ｐＨを調整するための前記１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３６】
請求項２６乃至３５の何れか一項に記載の組成物において、前記女性患者は閉経前または閉経後であることを特徴とする組成物。
【請求項３７】
請求項２６乃至３６の何れか一項に記載の組成物において、皮下注射投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは、３０％ＣＶ未満であり、かつ／または、同じ投薬量のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の鼻腔内投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきより小さいことを特徴とする組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組成物において、皮下注射投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは３０％ＣＶ未満であるか、または鼻腔内投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは３０％ＣＶより大きいことを特徴とする組成物。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の組成物において、最高血漿中濃度の前記ばらつきは患者集団において判定されることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照本出願は、２０１２年１１月５日に出願された「女性性機能障害の治療におけるメラノコルチンアゴニストの使用（Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」という名称の米国仮特許出願第６１／７２２，５１１号明細書および２０１３年２月２８日に出願された「女性性機能障害の治療におけるブレメラノチドの使用（Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｒｅｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」という名称の米国仮特許出願第６１／７７０，５３５号明細書の出願に対する優先権および利益を主張するものであり、それらの本明細書および特許請求の範囲は各々、本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、選択された用量のメラノコルチンアゴニストの投与による女性性機能障害などの性機能障害の処置のための製剤および方法に関する。特に、本発明は、メラノコルチンアゴニストの投与に伴う副作用または有害作用を減少させるまたは最小限に抑えながら、女性性機能障害を処置するための方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、メラノコルチンアゴニストがブレメラノチドである医薬組成物と、特に副作用を減少させるまたは最小限に抑えながら閉経前の女性の女性性機能障害などの女性性機能障害の処置のため、そうした医薬組成物が患者に投与される方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の考察では、著者（単数または複数）および発行年別に多くの刊行物を引用するが、発行日が最近であるため、いくつかの刊行物は本発明に対する従来技術と見なされない点に留意されたい。本明細書におけるこうした刊行物の考察は、より詳細な背景のために行うものであり、そうした刊行物が特許性の判定プロセスにおいて従来技術であると承認するものと解釈すべきでない。
【０００４】
メラノコルチン受容体のアゴニスト、特にメラノコルチン４受容体（ＭＣ４−Ｒ）アゴニストは性機能障害の処置のために利用できることが知られている。たとえば、Ｌ．Ｈ．Ｔ．Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ，Ｗ．Ｊ．Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．Ｄ．Ｈｏｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．Ｎａｒｇｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１３８１−８６（２００２）を参照されたい。米国特許第６，５７９，９６８号明細書および同第６，７９４，４８９号明細書に詳細に開示された環状ヘプタペプチドのメラノコルチン受容体アゴニストＡｃ−Ｎｌｅ−シクロ（−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、米国一般名ブレメラノチド、旧名称ＰＴ−１４１は、男性勃起不全（ＥＤ）および女性性機能障害または障害（ＦＳＤ）の両方を含む性機能障害の臨床試験に利用されてきた。
【０００５】
ＦＳＤを構成する障害の範囲の定義および分類は進化している。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）では、ＦＳＤを定義する４つの主要な障害：性的欲求の低下、性的興奮の低下、性交疼痛、およびオルガスムに達しにくいことが認められている。米国精神医学界（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．４ｔｈ  ｅｄ，ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｅｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，２０００。米国では、成人女性の約４３％が何らかの形で女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）および／または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）を経験し、そうした女性の約２２％がその性機能障害により悩まされていると報告している。Ｅ．Ｏ．Ｌａｕｍａｎｎ，Ａ．Ｐａｉｋ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｒｏｓｅｎ，Ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ．ＪＡＭＡ  ２８１：５３７−５４４（１９９９）；およびＪ．Ｌ．Ｓｈｉｆｒｅｎ，Ｂ．Ｕ．Ｍｏｎｚ，Ｐ．Ａ．Ｒｕｓｓｏ，Ａ．Ｓｅｇｒｅｔｉ  ａｎｄ  Ｃ．Ｂ．Ｊｏｈａｎｎｅｓ，Ｓｅｘｕａｌ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｗｏｍｅｎ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １１２：９７０−９７８（２００８）。米国精神医学界により２０１３年５月に発表された現在のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−５）は、女性性機能障害の分類を改訂し、ＦＳＡＤおよびＨＳＤＤの代わりに女性の性的興味および興奮障害（ＦＳＩ／ＡＤ）という新しい診断を用い、ヒューリスティックな診断法として性行為に対する受容性および性行為の開始を含むように現在のＦＳＤの概念を拡大した。しかしながら、ＦＳＡＤおよびＨＳＤＤの定義は依然として使用されており、現行版の国際疾病分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ＩＣＤ−１０）における女性性機能障害の説明と整合している。
【０００６】
現在、性的心理療法および教育がＦＳＡＤおよび／またはＨＳＤＤの処置の基礎となっている。医療処置は限られている。現在米国で承認された薬剤はなく、欧州連合で１つの薬剤が承認されたが、その後撤回されたためである（ＩＮＴＲＩＮＳＡ（登録商標）、以前Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔから市販されていたテストステロン経皮パッチ）。
【０００７】
女性の性反応周期は複雑であり、生理的因子、心理的因子および社会的因子に依存する。多くの女性の場合、自然な欲求は、性行為を行う動機付け因子ではない。多くの場合、欲求は種々の性的刺激により引き起こされる主観的興奮の結果である。女性の性反応周期の理解は、ＦＳＡＤおよび／またはＨＳＤＤを処置するための薬理学的介入の設計および開発の基礎となる。
【０００８】
女性の性的反応の根底にある機序および対応する薬物療法は、男性の性的反応の根底にあるものと異なる。たとえば、男性の性的反応には、中枢神経系機能、および陰茎への血流の増加を起こす一酸化窒素の生成の両方が関係する。これに対し、女性の性的反応は中枢神経系機能により支配される一方、一酸化窒素生成経路は、男性における結果と比較して重要性が小さい。したがって、男性の性機能障害の処置ための療法は、作用機序のどちらか一方あるいは両方を標的にし得るが、女性性機能障害の処置ための療法は、典型的には中枢神経系機能を標的としなければならず、中枢神経系機能に依存する必要がある。Ａ．Ｍ．Ｓｈａｄｉａｃｋ，Ｓ．Ｄ．Ｓｈａｒｍａ，Ｄ．Ｃ．Ｅａｒｌｅ，Ｃ．Ｓｐａｎａ  ａｎｄ  Ｔ．Ｊ．Ｈａｌｌａｍ，Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｌｅ  ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７：１１３７−１１４４（２００７）。このため勃起不全の男性の場合、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤、たとえばシルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルは、ＰＤＥ−５の選択的阻害に関係する機序を介して、それにより環状グアノシン一リン酸の加水分解を防止し、陰茎への血流を増加させるのに有効である。しかしながら、女性性機能障害の場合、ＰＤＥ−５阻害剤は、生殖器の血管充血に対してある程度影響を与えるが、性的興奮の問題の処置を含む女性性機能障害の処置に対してほとんど作用しないか、まったく作用しない。Ｍ．Ｌ．Ｃｈｉｖｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｒｏｓｅｎ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｔｙｐｅ  ５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ｆａｕｌｔｙ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｏｒ  ｐａｒａｄｉｇｍｓ？Ｊ．Ｓｅｘ．Ｍｅｄ．７：８５８−７２（２０１０）。
【０００９】
動物研究およびヒト研究の両方から、ブレメラノチドは局所的な生殖器の血管充血に無関係の中枢神経系作用を有することが示唆されてきた。雌ラットを利用した動物試験では、欲求性行動に対する選択的薬理効果が観察され、ブレメラノチドの皮下注射は、種々の辺縁系構造および視床下部構造において前初期遺伝子産物Ｆｏｓを誘導し、内側視索前野においてドーパミン放出を増加させた。Ｊ．Ｇ．Ｐｆａｕｓ，Ａ．Ｓｈａｄｉａｃｋ，Ｔ．Ｖａｎ  Ｓｏｅｓｔ，Ｍ．Ｔｓｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ｓｏｌｉｃｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔ  ｂｙ  ａ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１０２０１−４（２００４）；Ｊ．Ｐｆａｕｓ，Ｆ．Ｇｉｕｌｉａｎｏ  ａｎｄ  Ｈ．Ｇｅｌｅｚ，Ｂｒｅｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ＣＮＳ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｓｅｘ．Ｍｅｄ．４：２６９−２７９（２００７）。ヒトでは、性的興奮障害と診断された女性において報告された、統計学的に意義のある性的興奮の感情が、２０ｍｇのブレメラノチドの単回鼻腔内投与後に観察されたが、プラセボと比較して膣の脈波波高測定値に統計学的に意義のある差はなかった。Ｌ．Ｅ．Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｄ．Ｃ．Ｅａｒｌｅ，Ｊ．Ｒ．Ｈｅｉｍａｎ，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｓｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｐｅｒｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｈａｒｎｉｎｇ，Ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｂｙ  ｂｒｅｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ（ＰＴ−１４１），ａ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｓｅｘ．Ｍｅｄ．３：６２８−６３８（２００６）。これは、ブレメラノチドの４ｍｇあるいは６ｍｇ用量の皮下注射により、陰茎反応を測定するプレチスモグラフィー装置により測定したところ、プラセボと比較して統計学的に有意な勃起反応が、陰部における血流の増加と同時に見られた、勃起不全と診断された男性における作用と対照的である。Ｓｈａｄｉａｃｋ，２００７，ｓｕｐｒａ。
【００１０】
文献には、ＭＣ４−Ｒアゴニストはアドレナリン性応答を誘導し、血圧および心拍数の増加を引き起こすことが報告された。たとえば、Ｊ．Ｊ．Ｋｕｏ，Ａ．Ａ．Ｓｉｌｖａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｈａｌｌ，Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４１：７６８−７７４（２００３）；Ｊ．Ｊ．Ｋｕｏ，Ａ．Ａ．ｄａ  Ｓｉｌｖａ，Ｌ．Ｓ．Ｔａｌｌａｍ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｈａｌｌ，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４３：３７０−３７５（２００４）；Ｕ．Ｎｏｒｄｈｅｉｍ，Ｊ．Ｒ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｋ．Ｄｏｋｌａｄｎｙ，Ｐ．Ｄｕｎａｎｔ  ａｎｄ  Ｋ．Ｇ．Ｈｏｆｂａｕｅｒ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ４−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ  ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７：４３８−４４３（２００６）を参照されたい。
【００１１】
有害事象は、主に血圧の増加と、即時型および遅発性の両方の悪心および嘔吐と関して、ブレメラノチドを含むメラノコルチンアゴニストで観察されてきた。
【００１２】
メラノコルチンアゴニストの投与により、所望の治療上の有益性を与えるが、心血管系の有害作用および他の作用を誘発しないまたはあまり誘発しない、あるいは心血管系の有害作用および他の作用を減少させるまたは最小限に抑える、以下に限定されるものではないが、ＦＳＤなどの性機能障害の処置のための治療方法が求められている。そうした有害作用には、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数の増加または悪心もしくは嘔吐の発生があるが、これに限定されるものではない。こうした背景の下で本発明はなされた。
【発明の概要】
【００１３】
本明細書で提供されるのは、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者のＦＳＤを、低用量のブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩の投与により処置するための方法である。低用量は皮下注射により投与してもよい。これまでの所見ではＦＳＤの処置にはより高用量が必要とされ得るにもかかわらず、本明細書に提供されるような低用量のブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩が有効であることが分かった。また、本明細書に提供されるような低用量のブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩では、本化合物のより高用量の投与と比較して関連する副作用がより少ないことも分かった。鼻腔内投与によりブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩を投与された患者集団の最高血漿中濃度の％ＣＶと比較して、皮下注射による投与では、患者集団における最高血漿中濃度の％ＣＶが有意に低くなった。本明細書に提供される組成物および方法はさらに、以下に限定されるものではないが、皮下注射により投与されると、同等の用量の、たとえばブレメラノチドの投与後６０分以内の最高血漿中濃度に基づく同等の用量の鼻腔内投与と比較してより少ない副作用が認められ得る。
【００１４】
一態様では、本発明は、ブレメラノチドの投与に伴う副作用を減少させながら、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための方法であって、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を皮下注射により女性患者に投与し、それにより望ましくない副作用を減少させながらＦＳＤを処置することを含む方法を提供する。本方法の一態様では、１．２５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩は皮下注射により投与される。別の態様では、約１．００〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が投与される。なお別の態様では、約１．２５〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が投与される。
【００１５】
皮下注射のための組成物は、ブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であってもよい。一態様では、本組成物はブレメラノチドの酢酸塩および２．５％グリセリン（ｗ／ｖ）から本質的になる水溶液である。ブレメラノチドの酢酸塩は、ブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸であってもよい。一態様では、本組成物は約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整する作用物質をさらに含み、ｐＨを調整する作用物質は、以下に限定されるものではないが、塩酸および水酸化ナトリウムを含んでもよい。
【００１６】
別の態様では、減少する望ましくない副作用は悪心、嘔吐、潮紅および血圧の増加からなる群から選択される。一態様では、女性患者は閉経前であり、別の態様では、女性患者は閉経後である。
【００１７】
本発明はさらに、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための皮下注射用薬物を製造するための、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む製剤用量の使用も提供する。関連する態様では、製剤用量は、約１．００〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩、または約１．２５〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドの酢酸塩の水溶液を含む予め充填された用量単位を提供する。予め充填された用量単位は、プレフィルドシリンジを含んでもよいし、あるいは皮下投与薬剤送達装置の使用に適合したカートリッジを含んでもよい。
【００１９】
なお別の態様では、本発明は、ブレメラノチドの投与に伴う副作用を減少させながら、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための方法であって、ブレメラノチドの投与後６０分以内の女性患者における最高血漿中濃度が約１２０ｎｇ／ｍＬ以下になるのに十分な量で、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を皮下注射により女性患者に投与し、それにより望ましくない副作用を減少させながらＦＳＤを処置することを含む方法を提供する。関連する態様では、本発明は、ブレメラノチドの投与に伴う副作用を減少させながら、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための方法であって、約１．０ｍｇ〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の用量の皮下投与により６０分以内に最高血漿中濃度が得られるのに十分な量で、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を皮下注射により女性患者に投与し、それにより望ましくない副作用を減少させながらＦＳＤを処置することを含む方法を提供する。
【００２０】
なお別の態様では、本発明は、ブレメラノチドの投与に伴う副作用を減少させながら、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための方法であって、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を皮下注射により女性患者に投与し、それにより同じ投薬量のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の鼻腔内投与と比較して１つまたは複数の副作用を減少させながらＦＳＤを処置することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、副作用は悪心、潮紅、頭痛、収縮期血圧の変化、拡張期血圧の変化、心拍数の変化、嘔吐および高血圧の１つまたは複数を含む。当該同じ投薬量のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩は、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物の皮下注射と比較してブレメラノチドの投与後６０分以内に実質的に同様の最高血漿中濃度になる用量を含む。実質的に同様の最高血漿中濃度は、約６０〜１２０ｎｇ／ｍＬのブレメラノチドの患者集団における平均最高血漿中濃度であってもよい。本方法の一態様では、１．２５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩は皮下注射により投与される。別の態様では、約１．００〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が投与される、あるいは代わりに約１．２５〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が投与される。本方法の組成物は、ブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であってもよく、ブレメラノチドの酢酸塩および２．５％グリセリン（ｗ／ｖ）から本質的になってもよい。こうした溶液では、ブレメラノチドの酢酸塩は、ブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸である。本組成物は約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質をさらに含んでもよく、たとえばｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含む。本方法では、女性患者は閉経前であっても、あるいは代わりに閉経後であってもよい。皮下注射投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは３０％ＣＶ未満である。副作用の減少は、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物の皮下注射投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきが、ブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の鼻腔内投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきより小さいことを含む。鼻腔内投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは、３０％ＣＶより大きくてもよい。最高血漿中濃度のばらつきは、患者集団において判定される。
【００２１】
なお別の態様では、本発明は、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための方法であって、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を皮下注射により女性患者に投与し、それによりＦＳＤを処置することを含み、処置の有効性が同じ投薬量のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の鼻腔内投与と比較して増加する方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効性の増加はブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩の投与時の満足のいく性的事象の頻度の増加により表される。有効性の増加は、ブレメラノチドまたはその薬学的に許容される塩の投与時の満足のいく性的事象の頻度の増加、または全体的な性機能の改善により表され、たとえば全体的な性機能の改善は、たとえば３またはそれ以上の女性性機能尺度の総スコアの改善など女性性機能尺度により測定される。有効性の増加はさらに、性機能障害に関係する関連の苦痛の減少により表されてもよく、たとえば性機能障害に関係する関連の苦痛の減少は、女性性的苦痛尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）−ＤＡＯにより測定される。この方法では、同じ投薬量のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩は、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む組成物の皮下注射と比較してブレメラノチドの投与後６０分以内に実質的に同様の最高血漿中濃度が得られる用量を含む。実質的に同様の最高血漿中濃度は、患者集団における約６０〜１２０ｎｇ／ｍＬのブレメラノチドの平均最高血漿中濃度であってもよい。本方法の一態様では、１．２５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が皮下注射により投与される、あるいは代わりに約１．００〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩、あるいは代わりに約１．２５〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩が投与される。本方法の組成物は、ブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であってもよく、ブレメラノチドの酢酸塩および２．５％グリセリン（ｗ／ｖ）から本質的になってもよい。こうした溶液では、ブレメラノチドの酢酸塩は、ブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸である。本組成物は、約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質を含んでもよく、たとえばｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含む。本方法では、女性患者は閉経前であっても、あるいは代わりに閉経後であってもよい。
【００２２】
なお別の態様では、本発明は、ＦＳＤと診断され性行為を希望する女性患者におけるＦＳＤを処置するための皮下注射用薬物を製造するための、約１．７５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含む製剤用量の使用を提供する。こうした製剤は、１．２５ｍｇ以下のブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩を含んでもよく、約１．００〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩、あるいは代わりに約１．２５〜１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩をさらに含んでもよい。本使用の製剤は、ブレメラノチドの酢酸塩およびグリセリンを含む水溶液であってもよく、ブレメラノチドの酢酸塩および２．５％グリセリン（ｗ／ｖ）から本質的になってもよい。こうした溶液では、ブレメラノチドの酢酸塩は、ブレメラノチドの水溶液において約６％〜１２％（ｗ／ｗ）酢酸である。製剤は、約５．０のｐＨであり、ｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質をさらに含んでもよく、たとえばｐＨを調整するための１種または複数種の作用物質は塩酸および水酸化ナトリウムを含む。
【００２３】
本発明の主要な目的は、ＦＳＤの処置のための方法であって、以下に限定されるものではないが、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数の増加または悪心もしくは嘔吐の発生などの有害事象を限定しながらブレメラノチドを利用する方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、ＦＳＤの処置のための方法であって、ブレメラノチドを投与する従来技術の異なる用量および方法と比較して、以下に限定されるものではないが、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数の増加または悪心もしくは嘔吐の発生などの有害事象の発生を減少させながらブレメラノチドを利用する方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、ＦＳＤの処置のための方法であって、ブレメラノチドを投与する従来技術の異なる用量および方法と比較して、以下に限定されるものではないが、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数の増加または悪心もしくは嘔吐の発生などの有害事象を最小限に抑えながらブレメラノチドを利用する方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、ブレメラノチドの用量、たとえば皮下注射により送達される用量であって、ＦＳＤを処置するのに有効である一方、以下に限定されるものではないが、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数の増加または悪心もしくは嘔吐の発生など薬剤関連の有害事象を引き起こさない、またはあまり引き起こさない用量を提供することである。
【００２７】
本発明の他の態様および新規な特徴ならびにさらなる適用範囲については、添付の図面と関連した以下の詳細な説明に一部記載され、以下を検討すると当業者にある程度明らかになるか、あるいは本発明の実施により知られ得る。本発明の態様は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘した手段および組み合わせによって実現および達成され得る。
【００２８】
本明細書に援用され、その一部を形成する添付図面は、本発明の一実施形態または複数の実施形態を図示し、その説明と共に本発明の原理を説明する働きをする。図面は、本発明の１つまたは複数の好ましい実施形態の説明のみを目的とし、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇおよび１５ｍｇのブレメラノチドを含む水溶液の鼻腔内投与、および２．５ｍｇのブレメラノチドを含む水溶液の皮下投与の後、ｎｇ／ｍＬ単位で測定して得られたブレメラノチドの最高血漿中濃度を示すプロットである。
【図２】図２は、健康な成人男性において０．３ｍｇ（〇）、１．０ｍｇ（□）、３．０ｍｇ（◇）、５．０ｍｇ（三角形、頂点が上）、７．５ｍｇ（逆三角形、頂点が下）および１０ｍｇ（●）のブレメラノチドを含む水溶液の皮下投与後の経時的（Ｘ軸、時間単位）なブレメラノチドの平均血漿中濃度（Ｙ軸）（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すプロットである。
【図３】図３は、ＦＳＤと診断された閉経前の女性において０．７５ｍｇ、１．２５ｍｇおよび１．７５ｍｇのブレメラノチドを含む水溶液の皮下投与後の経時的なブレメラノチドの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すプロットである。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までの満足のいく性的事象（ＳＳＥ）の平均変化に関するグラフである。スクリーニング月（非処置月）およびベースライン月（プラセボ月）のＳＳＥの平均絶対数は、それぞれ０．７〜０．８および１．５〜１．９の範囲であった。Ｖａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると１．７５ｍｇ用量ではＰ＜０．０５。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までの女性性機能尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）（ＦＳＦＩ）総スコアの平均変化に関するグラフである。スクリーニング月（非処置月）およびベースライン月（プラセボ月）の平均絶対ＦＳＦＩスコアは、それぞれ１７．０９〜１８．２２および２１．５２〜２２．７５の範囲であった。可能な総スコアは２〜３６である。スコアが高いと、性機能のレベルが高いことが示される。Ｖａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると、１．２５ｍｇ用量のＰは、＜０．０５で、１．７５ｍｇ用量では＜０．０１であった。
【図４Ｃ】図４Ｃは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までの女性性的苦痛尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）−欲求／興奮／オルガスム（ＦＳＤＳ−ＤＡＯ）総スコアの低下平均に関するグラフである。スクリーニング月（非処置月）およびベースライン月（プラセボ月）の平均絶対ＦＳＤＳ−ＤＡＯスコアは、それぞれ３８．９〜４１．７および３０．５〜３３．２の範囲であった。総スコアは、０〜６０の範囲をとり得る。スコアが高いほど、性機能障害に関連する苦痛が大きくなる。Ｖａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると、１．７５ｍｇ用量ではＰ＜０．００１。
【図５Ａ】図５Ａは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までのＦＳＦＩの欲求サブドメインの平均変化に関するグラフである。ＡＮＣＯＶＡ、ＡＮＯＶＡまたはＶａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると、＊＊ｐ＜０．０１。
【図５Ｂ】図５Ｂは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までのＦＳＦＩの興奮サブドメインの平均変化に関するグラフである。ＡＮＣＯＶＡ、ＡＮＯＶＡまたはＶａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると、＊＊ｐ＜０．０１。
【図５Ｃ】図５Ｃは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までのＦＳＤＳ−ＤＡＯの欲求サブドメイン（項目１３）の平均変化に関するグラフである。ＡＮＣＯＶＡ、ＡＮＯＶＡまたはＶａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると、＊＊ｐ＜０．０１。
【図５Ｄ】図５Ｄは、実施例１の試験の二重盲検治験薬の自宅使用者における二重盲検ベースラインから試験終了時までのＦＳＤＳ−ＤＡＯの興奮サブドメイン（項目１４）の平均変化に関するグラフである。ＡＮＣＯＶＡ、ＡＮＯＶＡまたはＶａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定により判定すると、＊ｐ＜０．０５。
【図６Ａ】図６Ａは、実施例１の試験の混合ＨＳＤＤ／ＦＳＡＤと診断された二重盲検治験薬の自宅使用者における、二重盲検ベースラインから試験終了時までのＦＳＦＩ総スコアの平均変化に関するグラフである。ウィルコクソン順位和検定により判定すると、＊ｐ＜０．０５。
【図６Ｂ】図６Ｂは、実施例１の試験のＨＳＤＤのみと診断された二重盲検治験薬の自宅使用者における、二重盲検ベースラインから試験終了時までのＦＳＦＩ総スコアの平均変化に関するグラフである。ウィルコクソン順位和検定により判定すると、＊＊ｐ＜０．０１。
【図７Ａ】図７Ａは、実施例１の試験におけるプラセボ（◆）または０．７５ｍｇ（■）、１．２５ｍｇ（▲）もしくは１．７５ｍｇ（●）のブレメラノチドの皮下投与による、ベースラインから３ヶ月の期間の経時的なＦＳＦＩ総スコアの平均変化に関するプロットである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例１の試験におけるプラセボ（◆）または０．７５ｍｇ（■）、１．２５ｍｇ（▲）もしくは１．７５ｍｇ（●）のブレメラノチドの皮下投与による、ベースラインから３ヶ月の期間の経時的なＦＳＤＳ−ＤＡＯ総スコアの変化に関する平均変化のプロットである。
【図８】図８は、実施例１の治験の５回目および７回目の来院を合わせたデータを利用して、０〜２時間のＡＵＣ（時間×ｎｇ／ｍＬ）に対してＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をプロットしたものであり、これらのパラメーター間に直線関係が存在することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義。本発明の説明を始める前に、特定の用語を本明細書に定義する。
【００３１】
本発明に使用される「アミノ酸」（単数および複数）、および本明細書および特許請求の範囲に使用されるこの用語は、天然に存在する既知のタンパク質アミノ酸を含み、その一般的な３文字略語および１文字略語の両方で示される。１１〜２４ページに示される本文および表を含め、その教示内容を本明細書に援用するＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ，Ｇ．Ａ．Ｇｒａｎｔ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を一般に参照されたい。上記のような「アミノ酸」という用語は、立体異性体および天然に存在するタンパク質アミノ酸の改変体、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾アミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体化アミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計されたコンストラクトまたは構造体および同種のものをさらに含む。修飾アミノ酸および特殊なアミノ酸については、一般にＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ，上掲；Ｖ．Ｊ．Ｈｒｕｂｙ，Ｆ．Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２６８：２４９−２６２，１９９０；およびＣ．Ｔｏｎｉｏｌｏ：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３５：２８７−３００，１９９０に記載されており、これらすべての教示内容を本明細書に援用する。
【００３２】
本発明による化合物のリストでは、アミノ酸残基は、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２４００  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，８ｔｈ  Ｅｄ．に記載されているような、その従来の意味を有する。したがって、「Ｎｌｅ」はノルロイシン；「Ａｓｐ」はアスパラギン酸；「Ｈｉｓ」はヒスチジン；「Ｄ−Ｐｈｅ」はＤ−フェニルアラニン；「Ａｒｇ」はアルギニン；「Ｔｒｐ」はトリプトファン；および「Ｌｙｓ」はリジンであり；「Ａｃ」は、アセチル化［（ＣＨ３）−ＣＯ−］されたペプチドまたはアミノ酸配列をいう。
【００３３】
「組成物」という用語は、医薬組成物と同様に、活性成分（単数または複数）およびキャリアを構成する不活性成分（単数または複数）のほか、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは１つまたは複数の成分の解離、あるいは１つまたは複数の成分の他のタイプの反応または相互作用に直接的または間接的に起因する任意の生成物生成物を包含することを意図している。したがって、本発明に利用される医薬組成物は、活性成分と１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアとを混合して作られる任意の組成物を包含する。
【００３４】
「性機能障害」は、性交を含む正常な性機能を阻害するまたは妨げる任意の状態を意味する。この用語は、生理的状態に限定されるものではなく、病変もしくは障害の正式な診断がない心因性状態または機能障害の自覚を含む。性機能障害として、雄哺乳動物のＥＤおよび雌哺乳動物のＦＳＤが挙げられる。「勃起不全」（ＥＤ）は、雄哺乳動物が機能的な勃起、射精またはこれらの両方を得られないことに関連する障害である。よって、勃起不全はインポテンツと同義であり、性交に十分な硬さの勃起を得るまたは維持できないことを含む。
【００３５】
「女性性機能障害」（ＦＳＤ）は、ＤＳＭ−ＩＶでは、ＦＳＤを定義する４つの主要な障害：性的欲求の低下、性的興奮の低下、性交疼痛およびオルガスムに達しにくいことと考えられている。診断および治療を目的として、ＦＳＤはさらに、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）および性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）を含むものと定義してもよい。Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｍａｙ  ２０００は、ＦＳＤの一般に認められた４つの要素：性的欲求の低下；性的興奮の低下；性交疼痛；およびオルガスムを持続的に得にくいまたは得られないことを記載しており、各要素は、罹患した女性により判定される個人的な苦痛に関連している。女性の性機能障害は、性交が痛いまたは困難である、オルガスムの阻害および性交疼痛をさらに含んでもよい。女性性機能障害には、以下に限定されるものではないが、ＨＳＤＤ、性快感消失、性的興奮障害、性交疼痛および膣痙などの疾患、状態および障害のいくつかのカテゴリーがある。性的欲求低下障害として、性行為に対する性的空想および欲求が持続的または反復的に減少するまたは存在せず、顕著な苦痛または対人関係の困難を引き起こす障害が挙げられる。性的欲求低下障害は、長期の関係における倦怠または不幸感、鬱病、アルコールもしくは向精神薬への依存、処方薬剤の副作用、またはホルモン欠乏と関係があることもある。性快感消失としては、性行為における満足の減少または欠如が挙げられる。性快感消失は、鬱病、薬剤、または対人関係要因により引き起こされることがある。性的興奮障害は、エストロゲンの減少、疾病、または利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗鬱薬もしくは降圧薬による処置により引き起こされることがある。性交疼痛および膣痙は、挿入に起因する疼痛を特徴とする性的疼痛障害であり、たとえば、潤滑を減少させる薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路の問題により引き起こされる場合がある。
【００３６】
メラノコルチン受容体「アゴニスト」は、メラノコルチン受容体と相互作用し、以下に限定されるものではないが、アデニルシクラーゼ発現などのメラノコルチン受容体の特徴である薬理学的反応を惹起できる内因性物質、原薬または化合物、たとえばブレメラノチドなどの化合物を意味する。
【００３７】
略語「％ＣＶ」は変動係数を意味し、平均に対する標準偏差（ＳＤ）を比で表したものである。
【００３８】
本明細書および特許請求の範囲では、１用量当たりのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の重量に言及する（たとえば、１．７５ｍｇのブレメラノチドまたはブレメラノチドの薬学的に許容される塩の投与する）場合、こうした重量はペプチドの正味重量、すなわち、薬学的に許容される塩の例では塩の正味であることが理解されよう。
【００３９】
臨床用途。
本明細書に開示された方法および医薬組成物は、医療用途および畜産または獣医用途の両方に使用することができる。典型的には、本方法は、ヒト、たとえば特に女性のヒトに使用されるが、他の哺乳動物に使用してもよい。「患者」という用語は、哺乳動物の個体を示すことを意図しており、本明細書および特許請求の範囲を通してそのように使用される。本発明の主要な用途は女性の患者であるが、本発明は、実験動物、家畜、動物園の動物、野生動物、ペット動物、競技用動物または他の動物に応用してもよい。
【００４０】
本発明の化合物。
本発明の好ましい実施形態では、メラノコルチン受容体アゴニストは、下記である。
Ａｃ−Ｎｌｅ−シクロ（−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（ブレメラノチド）
【００４１】
ブレメラノチドのペプチドは、Ｃ５０Ｈ６８Ｎ１４Ｏ１０の式、および１０２５．１８の正味の分子量を有する。このペプチドは、従来の手段、たとえば固相法あるいは液相法により合成し、ＨＰＬＣにより純度９９％超に精製することができ、無色透明の水溶液にある白色粉末が得られる。ブレメラノチドの構造は下記である。
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【００４２】
本発明の一実施形態では、ブレメラノチドは固相合成により合成され、当該技術分野において公知の方法によって精製される。ブレメラノチドの調製には、種々の樹脂および試薬を利用するいくつかのよく知られた手順の何れを使用してもよい。
【００４３】
ブレメラノチドは、任意の薬学的に許容される塩の形態をとってもよい。本発明の化合物の酸付加塩は、好適な溶媒を用いてペプチドおよび過剰の酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。酢酸塩の形態は、特に有用である。
【００４４】
好ましい実施形態では、ブレメラノチドは酢酸塩の形態であり、グリセリンを含む緩衝水溶液に配合され、シリンジおよび自動注射器装置に予め充填される。代替の実施形態では、ブレメラノチドは任意の薬学的に許容される塩の形態であり、任意の薬学的に許容される水溶液に配合され、水溶液は任意選択的に１種または複数種の塩、たとえば塩化ナトリウム、１種または複数種の酸、たとえばクエン酸、および１種または複数種の別の成分、たとえばセルロースまたはその誘導体、糖類または多糖類、たとえばデキストロース、ならびに多種多様な界面活性剤、キレート化剤および防腐剤の何れかを含む。
【００４５】
本出願は、米国特許第６，５７９，９６８号明細書（米国特許出願第０９／６０６，５０１号明細書）、同第６，７９４，４８９号明細書（米国特許出願第１０／０４０，５４７号明細書）、同第７，１７６，２７９号明細書（米国特許出願第１０／６３８，０７１号明細書）、同第７，２３５，６２５号明細書（米国特許出願第１１／１３９，７３０号明細書）、同第７，４１７，０２７号明細書（米国特許出願第１０／７５６，２１２号明細書）、同第７，４７３，７６０号明細書（米国特許出願第１１／２６７，２７１号明細書）および同第７，８９７，７２１号明細書（米国特許出願第１２／３４８，４８９号明細書）に関連し、前述の各々の明細書、特許請求の範囲および出願経過の教示内容は、すべて記載されているかのように本明細書に援用する。
【００４６】
ブレメラノチドの使用。ブレメラノチドは、合計３０の臨床試験において２５００例を超える被験者に投与されたことがあり、ブレメラノチドの投与経路は、静脈内、鼻腔内および皮下であった。行われた試験の大部分は、勃起不全と診断された男性の試験であった。鼻腔内投与されたブレメラノチドでは、閉経前および閉経後のＦＳＡＤの女性において有望な臨床活性が立証された。しかしながら、鼻腔内投与の場合、図１に一般に示されるように、皮下投与と比較してブレメラノチドのＣｍａｘおよび濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に著しいばらつきが見られた（ブレメラノチドを鼻腔内投与または皮下投与された男性から得られたデータ）。
【００４７】
健康な成人男性集団を対象としたブレメラノチドの皮下投与の薬物動態研究では、皮下投与後１５分以内に血漿中で定量化可能な濃度のブレメラノチドが観察され、Ｔｍａｘの中央値は投与後０．５０〜１．０時間であった。図２を参照されたい。図１に示すように、皮下投与（ＳＣ）と様々な用量のブレメラノチドの鼻腔内（ＩＮ）投与とのＴｍａｘ値の結果を比較した。鼻腔内投与によるブレメラノチドのピーク血漿中濃度では重大かつ有意なばらつきが存在した一方、２．５ｍｇの用量の皮下注射では、ブレメラノチドのピーク血漿中濃度のばらつきが実質的に小さくなり、事前に設定したパラメーターの外側の可動域はほとんどがないか、まったくなかった。
【００４８】
鼻腔内ブレメラノチドは２つの第２相臨床試験において、ＦＳＡＤの閉経前の女性および閉経後の女性の両方でプラセボと比較して性的欲求および興奮を増加させることが示された。しかしながら、鼻腔内ブレメラノチドの使用は、閉経前の女性および閉経後の女性の両方においてプラセボと比較して有害事象の増加と関連しており、プラセボの６１．１％と比較してブレメラノチドを投与した閉経前の被験者の９２．５％が、少なくとも１つの有害事象を報告し、プラセボの４７．７％と比較してブレメラノチドを投与した閉経後の被験者の１００％が少なくとも１つの有害事象を報告した。ブレメラノチドの閉経前の群では、被験者の４２．５％が高血圧、悪心、嘔吐または筋肉痛のため中止された。被験者に１０ｍｇの鼻腔内用量のブレメラノチドを投与したところ、閉経前の被験者は８８．５±５１．９ｎｇ／ｍＬの平均血漿中濃度、および５８．６の％ＣＶを有すると判定され、閉経後の被験者は９３．２±６８．５ｎｇ／ｍＬの平均血漿中濃度、および７３．５の％ＣＶを有すると判定された。投与後３０分での全女性の最小および最大血漿中濃度レベルは、０．０ｎｇ／ｍＬ〜２０７．０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。クリニック内での投与後に嘔吐および／または悪心を経験した被験者は、これらの症状を経験しなかった被験者よりブレメラノチドの薬物動態学的濃度が実質的に高かった。さらに、薬物動態学的濃度群による被験者の興奮発生率および欲求達成率のレベルの層別化からは、ベースラインからブレメラノチド濃度が５０〜＜１００ｎｇ／ｍＬの被験者の選択した来院までの、被験者の興奮発生率および欲求達成率のレベルの変化が、ブレメラノチド濃度がより低いまたはより高い被験者より大きいことが示された。
【００４９】
健康な成人女性被験者の最大耐量を判定するため二重盲検、プラセボ対照、単回投与、用量漸増第１相試験において、０．３〜５．０ｍｇ（０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇおよび５．０ｍｇ）の用量のブレメラノチドが皮下注射により投与された。しかしながら、この試験ではＦＳＤと診断された女性が明確に除外されており、したがってＦＳＤの処置のための有効用量を判定できなかった。この試験が利用したのは、視覚による性的刺激の存在下での性的興奮反応の増加を、膣の脈波波高を測定する膣フォトプレチスモグラフィ（Ｇｅｅｒ計測装置を使用）で膣の血流により測定して定義される、薬力学的作用の指標であった。しかしながら、この指標により統計学的に有意な薬力学的作用が見られたのは、３ｍｇおよび５ｍｇのブレメラノチドを投与した被験者のみであり、明らかな薬力学的作用は存在しなかったは、プラセボまたはベースラインと比較して０．３ｍｇまたは１．０ｍｇ用量のブレメラノチドでは見られなかった。
【００５０】
実施例１として以下に開示される研究より以前に、皮下投与を用いてＦＳＤに対する有効性を調査した研究は行われたことがなかった。上記で論じたような正常な女性ボランティアによる第１相試験では、３ｍｇ以上のブレメラノチドの皮下投与でのみ薬力学作用が見られた。
【００５１】
任意の特定の理論に拘泥するつもりはないが、ブレメラノチドは、陰部での神経支配または作用はわずかであり、主に中枢神経系作用機序を介してＦＳＤを処置し得ると考えられる。この作用機序は、有効性が陰部での神経支配または作用と強く相関し、特に勃起を引き起こす、男性性機能障害の処置における作用機序と異なる。
【００５２】
発明の一態様では、皮下注射投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは、約３０％ＣＶ未満、あるいは代わりに約２５％ＣＶ未満、あるいは代わりに約２０％ＣＶ未満である。鼻腔内投与後６０分以内の最高血漿中濃度のばらつきは、約２５％ＣＶ超、あるいは代わりに約３０％ＣＶ超、あるいは代わりに約４０％ＣＶ超、あるいは代わりに約５０％ＣＶ超、あるいは代わりに約６０％ＣＶ超、あるいは代わりに約７０％ＣＶ超である。
【００５３】
皮下投与による有害事象。５つの第１相試験（女性で３、男性で２）および１つの第２相試験（男性）で皮下投与が試験された。単回ＳＣブレメラノチド投与（試験−１４、−０６および−１０）に関連する最も一般的な有害事象は、傾眠（３０％）、潮紅（１５％）、悪心（１９％）および嘔吐（１０％）であった。
【００５４】
男性を対象とした試験では、５ｍｇ用量レベルで被験者６例のうち１例が、７．５ｍｇ用量レベルで被験者６例のうち１例が、および１０ｍｇ用量レベルで被験者６例のうち３例が嘔吐を経験し、嘔吐の強度は軽度または中等度であり、６〜１５時間の遅発性であった。嘔吐は、オンダンセトロン（５−ヒドロキシトリプタミン３アンタゴニスト）の筋肉内投与により消失させることができた。４ｍｇおよび６ｍｇのブレメラノチドの皮下投与では、ＥＤおよび既存の高血圧の男性被験者における忍容性が改善した。
【００５５】
肥満の女性による研究では、投与レジメンは、ブレメラノチドあるいはプラセボの皮下注射を１日３回１５日間、合計４５回の計画投与を含んでいた。１日目の初回用量は１．２５ｍｇで、その後の投与は１．０ｍｇであった。２日目から１５日目の最初の１日用量は２．５ｍｇで、２回および３回の１日用量は２．０ｍｇであった。この試験では性的反応の測定は行われなかった。３例の被験者はそれぞれ、嘔吐（プラセボ群）、高血圧（連日投与の前に知られていた、ブレメラノチド群）および悪心（ブレメラノチド群）のため途中で試験を中止したが、有害事象の強度はすべて軽度と評価され、おそらく治験薬に関連すると考えられたか（嘔吐および高血圧）、あるいは治験薬に関連する可能性があった（悪心）。３つの事象はすべて試験の終結により消失した。試験に参加した被験者はすべて少なくとも１つの治験薬投与開始後に発現した有害事象を経験し、全被験者が治療に関連する少なくとも１つの有害事象を経験した。
【００５６】
有効性の判定。ＦＳＤの処置ための薬剤および治療法の有効性を判定する臨床試験では、いくつかの有効な患者報告アウトカム質問票の何れかを利用する。そうしたものには、以下が含まれる。
ＦＳＥＰ−Ｒ    女性患者日記中の性交に関する質問（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｅｎｃｏｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ）−改訂
ＦＳＤＳ−ＤＡＯ    女性性的苦痛尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）−欲求／興奮／オルガスム
ＦＳＦＩ    女性性機能尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）
ＧＡＱ    一般的評価質問（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ）
ＳＩＤＩ−Ｆ    性的興味および欲求リスト（Ｓｅｘｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｒｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）−女性
ＷＩＴＳ−９    女性の治療満足度リスト（Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ）
質問票、たとえば、以下に限定されるものではないが、ＦＳＥＰ−Ｒ質問票を記入するため被験者用に電子日記装置を利用してもよく、それにより性交後にクリニックの外で（自宅で）記入することができる。
【００５７】
プレフィルドシリンジおよび自動注射器装置の使用。一態様では、任意選択的に自動注射器装置と共にプレフィルドシリンジを利用してもよく、患者は皮下用量のブレメラノチドを迅速かつ容易に自己投与することができる。皮下注射用の非経口薬剤製品ブレメラノチド注射剤は、ｐＨ５で２．５％ｗ／ｖグリセリンを含む水溶液系で製剤化される。注射剤は、針シールドを備え、グレーＦｌｕｒｏｔｅｃプランジャーストッパーで密封された１／２インチの２９ゲージ固定針付き単回用Ｉ型ガラス１ｍＬプレフィルドシリンジに充填される。主要容器は、補助的に操作用のプランジャーロッドおよび使用後針に誤って接触するのを防止する安全装置を備える。各ユニットは、最低０．３ｍＬの量を送達するように充填されている。
【００５８】
以下は、薬剤製品の製造に使用される全成分のリストである：
・  ブレメラノチド  ＡＰＩ
・  グリセリン、ＵＳＰ植物性
・  塩酸、ＮＦ（必要に応じて）ｐＨ調整のため
・  水酸化ナトリウム、ＮＦ（必要に応じて）ｐＨ調整のため
・  注射用水、ＵＳＰまたは無菌注射用水、ＵＳＰ
0006567971.tif 000003
【００５９】
皮下注射用のブレメラノチド薬剤製品は、Ｆｌｕｒｏｔｅｃプランジャーストッパー、操作用のプランジャーロッドおよびプラスチック安全装置を有する単回用プレフィルドシリンジに充填される。充填成分を以下に詳細に記載する：
シリンジ：２９Ｇ×１／２”５バベル針、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ＢＤ２６０（主要容器栓、ＳＣＦ仕様）を有するＢＤ  Ｈｙｐａｋ  ＳＣＦ  １ｍＬ  Ｌｏｎｇ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｂａｒｒｅｌ（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳ）
ストッパー：ＢＤ  Ｈｙｐａｋ  ＮＳＣＦ  １ｍＬ  Ｌｏｎｇ  Ｐｌｕｎｇｅｒ  Ｓｔｏｐｐｅｒ、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｗ４０２３  Ｆｌｕｒｏｔｅｃ  Ｄａｉｋｙｏコーティング（主要容器全、ＳＣＦ仕様）（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳ）
プランジャーロッド：ＢＤ  Ｈｙｐａｋ  １ｍＬ  Ｌｏｎｇ  Ｐｌｕｎｇｅｒ  Ｒｏｄポリプロピレン（主要容器栓の外側にある、非滅菌）。（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳ）
自動注射器：ＹｐｓｏＭａｔｅ、Ｙｐｓｏｍｅｄ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製のプレフィルドシリンジ用の自動注射装置
【実施例】
【００６０】
実施例１
自宅使用の条件下、用量レベルを一定とし、ＦＳＡＤおよび／またはＨＳＤＤの閉経前の女性を対象に皮下注射により投与されるブレメラノチドの適切な用量を特定するために計画した多施設、プラセボ対照、ランダム化、並行群間比較試験を行った。クリニック内でプラセボの単回投与を被験者に行い（被験者を盲検化）、続いて自宅で４週間の被験者盲検化プラセボ処置（必要に応じて被験者の自己投与処置）を行った。次いで、引き続き本試験に適していた被験者に、無作為に割り付けた処置剤の単回投与をクリニック内で２回行い（二重盲検；約１週間の間隔）、その後自宅で１２週間の二重盲検処置（必要に応じて被験者の自己投与処置）を行った。被験者のベースライン特性を以下の表１に示す。
0006567971.tif 000004
【００６１】
被験者を４つの試験処置群（プラセボまたは正味重量０．７５ｍｇ、１．２５ｍｇまたは１．７５ｍｇのブレメラノチドによる投与）の１つに無作為に割り付けた（１：１：１：１）。割り付けは、二重盲検処置の最初のクリニック内投与の直前に行った。治験薬およびプラセボは、０．３ｍＬ量のプレフィルドシリンジとして提供し、被験者には大腿前部または腹部に自己投与するように指示した。
【００６２】
プラセボ処置群および無作為に割り付けた処置群の両方のクリニック内投与後に、携帯型血圧モニタリングを行った。携帯型血圧モニタリングには３つの期間があり、第１の期間は、プラセボの単回クリニック内投与前の２４時間から投与後の２４時間（ベースラインを設定するため）；第２および第３期間は、互いに１４日以内に投与される、二重盲検処置の２回の各単回クリニック内投与の２４時間前から２４時間後であった。濃度−反応関係の解析を可能にするため、クリニック内の各ブレメラノチド単回投与処置（二重盲検のみ）の前、およびその０．５時間後、１．０時間後および２．０時間後に薬物動態学的解析用に血液サンプルを採取した。
【００６３】
組み入れられた被験者は、性機能障害を後天性（と先天性）および全般性（と状況性）の両方に分類することを含む診断スクリーニング手引書を利用してＦＳＡＤ、ＨＳＤＤまたは混合ＦＳＡＤ／ＨＳＤＤの診断基準を満たした閉経前の女性であった。組み入れられた被験者は、以前に性的に「機能した」ことがあった、すなわち、過去少なくとも２年の期間のある時点で性行為中の性的興奮および／または正常なレベルの欲求を経験したことがあった。以下の表２は、ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＩＴＴ）集団を規定する二重盲検ベースラインのＦＳＤ測定値を示す。
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【００６４】
組み入れられた被験者に電子日記システム（ｅＤｉａｒｙ）を提供し、それぞれの性交に関するＦＳＥＰ−Ｒ質問票に記入するように指示した。選択したクリニック内来院時に、被験者は、ＳＩＤＩ−Ｆ、ＦＳＤＳ−ＤＡＯ、ＦＳＦＩ、ＧＡＱおよびＷＩＴＳ−９を含む他の評価質問票に記入した。さらに、選択したクリニック内来院時に様々なバイタルサインの測定を行い、血液サンプルおよび尿サンプルを採取した。
【００６５】
閉経前のＦＳＤの女性３２７例の主要評価項目データの解析から、本試験期間においてプラセボ（平均変化はベースラインの１．７から１．９に増加）に対してブレメラノチド（平均変化はベースラインの１．６から２．４に増加；プールされた１．２５ｍｇおよび１．７５ｍｇ用量）を服用した女性の満足のいく性的事象の頻度（ＳＳＥ）で臨床的に意味があり、統計学的に有意な改善が示され（ｐ＝０．０１８）、結果としてＳＳＥはブレメラノチドにより５０％増加したのに対し、プラセボでは１２％であった。本試験は、ベースラインから試験終了までのＳＳＥの数における変化において臨床的に意味があり、統計学的に有意な改善を立証したことによりその主要評価項目に適合した。測定期間は、プラセボに対して最も高い２つのブレメラノチド用量レベルを服用した女性のプールした結果で報告されたアウトカムにより、処置の最後の４週における事象数からベースライン期間における事象数を差し引いたものと定義した。以下は、測定期間における３つのブレメラノチド用量と、プールされた１．２５および１．７５ｍｇのブレメラノチドとのＳＳＥの変化に対するｐ値を示す。
ブレメラノチド（プールされた１．２５ｍｇおよび１．７５ｍｇとプラセボ）    ｐ＝０．０１８０
ブレメラノチド（１．７５ｍｇとプラセボ）        ｐ＝０．０２１５
ブレメラノチド（１．２５ｍｇとプラセボ）        ｐ＝０．０８０７
ブレメラノチド（０．７５ｍｇとプラセボ）        ｐ＝０．４４３０
【００６６】
以下の主要な副次的評価項目の予備的な解析から、プラセボに対してブレメラノチドを投与した患者で臨床的に意味があり、統計学的に有意な改善が示された（ベースラインから試験終了までの平均変化；プールされた１．２５ｍｇおよび１．７５ｍｇのブレメラノチド投与）：
・  女性性機能尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）（ＦＳＦＩ）により測定された全体的な性機能の改善。ＦＳＦＩは、１９項目の質問票であり、より長い想起期間にわたる変化の追加の測定に対応する。
〇ＦＳＦＩの総スコアの改善（１．８８に対して３．５５の平均変化、ｐ＝０．００１７）
・  女性性的苦痛尺度（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）−ＤＡＯ（ＦＳＤＳ−ＤＡＯ）により測定された性機能障害に関係する苦痛の減少。ＦＳＤＳ−ＤＡＯの１５項目質問票は、ＦＳＤに伴う個人的苦痛における変化を評価および定量するように設計されている。
〇ＦＳＤＳ−ＤＡＯの総スコアの改善（−６．８に対して−１１．１の平均変化、ｐ＝０．０３６）。
【００６７】
ＦＳＤＳ総スコアおよびＦＳＦＩ総スコアは各々、用量と有意に相関したが（それぞれｐ＝０．００２７７および０．００７６７）、ＳＳＥの数と実際の用量との間の相関は有意ではなかった。主要な有効性評価項目と体重補正用量（ｍｇ／ｋｇ）との間の関係から、ＦＳＤＳ−ＤＡＯ総スコアは体重補正用量により統計学的に有意に相関していたことが示される。ＦＳＦＩ総スコアは、統計学的に有意に相関する傾向があった。ＦＳＤＳ−ＤＡＯ総スコアのみ、Ｃｍａｘと有意に相関した。ＦＳＤＳ−ＤＡＯ総スコアおよびＦＳＦＩ総スコアの両方は、ＡＵＣ（０−２時間）と有意に相関した（ｐ≦０．０４８５）。したがってＣｍａｘとＦＳＤＳ−ＤＡＯ総スコアの相関は、ＦＳＤＳ−ＤＡＯ総スコアおよびＦＳＦＩ総スコアのＡＵＣ（０−２時間）との相関と同様に統計学的に有意であった。よって、１．７５ｍｇ用量は、有効性に非常に最適な用量であった。
【００６８】
Ｃｍａｘ判定（投与後０．５時間あるいは１時間で最も高いｎｇ／ｍＬ濃度）と、２時間でのＡＵＣ判定と、各群の被験者のサブセットに関する４時間でのＡＵＣ判定とを含む平均薬物動態パラメーターは、ブレメラノチド用量別および来院別に判定した。結果を下記表３に示す。
0006567971.tif 000006
【００６９】
平均曲線のＣｍａｘは、各時点（０．５時間、１時間、２時間および４時間）の濃度を平均して算出した。これを図３に示す。
【００７０】
ＣｍａｘとＡＵＣとの間には高い相関があった。図８に示すように、これらのパラメーターの間に直線関係が存在する。したがって、どちらのパラメーターも、ＰＫの用量、有効性または安全性との相関を評価する際に使用することができる。
【００７１】
単盲検の皮下プラセボ、および無作為に割り付けた治験薬２回の監視下での連続投与に基づき、すべての被験者を対象に血圧の平均変化の特性を評価した。平均変化の主要解析は、単盲検プラセボから無作為に割り付けた薬剤までの変化（２回目の来院と５／７回目の来院）における処置群間の差であった。これらの変化を表４にまとめてある。各用量群の被験者は、８６〜１００例であった。
0006567971.tif 000007
【００７２】
有効性アウトカムを投薬量別およびＦＳＤ診断別に図６にグラフで示す。主要な評価項目のすべてに関する探索的解析から、１．２５ｍｇ、１．７５ｍｇおよび／またはプールされた１．２５／１．７５ｍｇのＨＳＤＤのみおよび混合ＨＳＤＤ／ＦＳＡＤのサブグループでプラセボに対して統計学的に有意な有効性または臨床的に重要な傾向が立証された。
【００７３】
データからはさらに、図７に示すように、ＦＳＦＩおよびＦＳＤＳ−ＤＡＯのベースラインスコアからの平均変化が処置の３ヶ月目になお増加していたことも示された。さらに、探索的解析から、ブレメラノチドを投与した女性では、ＦＳＦＩおよびＦＳＤＳ−ＤＡＯの総スコアレベルの試験終了時スコアが２６．５および１８を超える割合が高くなる（プラセボに対して）ことも示された。
【００７４】
治験薬処置中の最も一般的な有害事象（どの群でも＞５％で発生）は悪心、潮紅および頭痛であった。薬剤処置した被験者は、主に投与から４時間以内の血圧の変化が約２ｍｍＨｇであった。事前に設定した血圧の中止基準に適合した患者は、本試験のプラセボ群および実薬群に均一に分布していた。７つの重篤な有害事象のうち、ブレメラノチド処置に関連すると見なされるものはなかった。
【００７５】
ブレメラノチド投与の結果、収縮期圧および拡張期圧の両方がわずかに上昇し、収縮期圧の最大変化は、１．７５ｍｇ投与群の３．１５ｍｍＨｇ（５日目および７日目の来院の平均）であった。２つの高用量群のみプラセボと比較して、０〜４時間の変化に統計学的な差があった（９５％ＣＩは０をまたがない）。重要なのは、収縮期血圧の上昇がブレメラノチド投与後の最初の４時間に限られることであった。すべての場合において、４〜８時間区分およびその後区分は、プラセボと比較して統計学的な差がなかった。
【００７６】
収縮期圧および拡張期圧のわずかな変化には、１分当たり３〜６拍の心拍数の減少を伴った。これらの変化は統計的に分離可能であり、ブレメラノチド投与後０〜８時間に生じた。これらの変化が血圧の上昇に対する圧受容器反射、中枢プロセスまたはいくつかのプロセスの組み合わせであるかどうかは不明であるが、利用可能なデータから、脈拍および脈拍−血圧の積の減少は生理的に適応しており、同時に起こる収縮期血圧のわずかな上昇の任意の心臓リスクの可能性を低下させ得ることが示唆される。
【００７７】
薬剤処置患者の収縮期血圧におけるベースラインからの最大変化の異常値の数は増加したが、この事象の持続期間は非常に限られていた。１５分という携帯型血圧モニタリング評価中の計測間隔により、こうした変動の最大持続時間を定義することができた。下記の表５から分かるように、収縮期に１０ｍｍＨｇを超える変化が３０分超持続することはほとんどない一方、収縮期に３０分より長く持続して１５ｍｍＨｇ以上増加することはなかった。記載されたこれらのデータは、同時活性、併用薬または他の考えられる臨床的要因について選択されていない。こうした変化の臨床的意義はあるとしても、小さい。
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【００７８】
ブレメラノチドは、本試験期間中の忍容性が良好であった。ブレメラノチド群においてより高い頻度で報告された、治験薬投与開始後に発現した有害事象の最も一般的な種類は、顔面潮紅、悪心、嘔吐および頭痛であった。本試験は３９５例の患者に投与した。総数２６例の患者が事前設定した血圧変化基準に基づき試験中止となり、全群に広がっていた（Ｎ＝２６、プラセボ：６、ブレメラノチド群−０．７５ｍｇ：４、１．２５ｍｇ：９、１．７５ｍｇ：７）。総数１９例の患者が有害事象に基づき試験中止となり、全群に広がっていた（Ｎ＝１９、プラセボ：５、ブレメラノチド群−０．７５ｍｇ：２、１．２５ｍｇ：４、１．７５ｍｇ：８）。中止に至った最も一般的な有害事象（血圧基準に適合した以外）は、潮紅、悪心および嘔吐であった。独立のデータ安全性モニタリング委員会による安全性審査に基づき、本試験中に著しい安全性の問題または懸念は特定されなかった。ブレメラノチドに起因する重篤な有害事象は報告されなかった。二重盲検処置期間中の有害事象を以下の表６に示す。
0006567971.tif 000009
【００７９】
したがってＦＳＤの閉経前の女性では、自宅にて１．２５ｍｇおよび１．７５ｍｇでＳＣ自己投与したブレメラノチドは、すべての主要な評価項目において用量反応が強く、作用が一定であり、苦痛の減少、興奮および欲求の増加ならびにＳＳＥ数の増加に有効であった。有効性は、ＨＳＤＤ集団および混合ＨＳＤＤ／ＦＳＡＤ集団の両方で見られた。こうした改善は処置期間を通じて継続したことから、患者は、３ヶ月の処置後も改善が続き得る可能性があることが示された。ブレメラノチドが投与された女性は、プラセボ処置女性よりＦＳＦＩおよびＦＳＤＳ−ＤＡＯの両方の重要なスコア閾値に到達する可能性が高かった。ブレメラノチドは一般に忍容性に優れていた。
【００８０】
実施例２
ＦＳＡＤの閉経前および閉経後の女性を対象としたブレメラノチドの従来の鼻腔内試験と実施例１の試験の結果との比較から、有効性および有害事象の両方のパラメーターに有意差があることが示された。女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）の被験者を対象に鼻腔内投与されたブレメラノチドの有効性および安全性を評価するためのプラセボ対照、ランダム化、二重盲検、並行群間比較、自宅探索的試験における閉経前女性の結果を、実施例１の試験の結果に対して比較した。鼻腔内試験では、総数７６例の閉経前の被験者を無作為に割り付け、４０例の被験者にブレメラノチドを投与し、３６例のプラセボを投与した。ブレメラノチドで処置した２２例の被験者およびプラセボで処置した２９例が試験を完了し、ブレメラノチドを投与した１６例の被験者（４０％）が有害事象のため試験中止となった。これを実施例１の試験と比較すると、表６に示すように、有害事象のため中止した１．７５ｍｇの皮下投与の被験者は８％に過ぎない。
【００８１】
鼻腔内試験では、閉経前の女性は１０ｍｇの鼻腔内用量を自己投与した。投与後３０分では、結果としてＣｍａｘ平均値は８８．５±５１．９ｎｇ／ｍＬ、Ｃｍａｘ中央値は８１．１ｎｇ／ｍＬ、％ＣＶは５８．６、最低Ｃｍａｘは０ｎｇ／ｍＬ、最大Ｃｍａｘは２０７ｎｇ／ｍＬとなった。これに対し、１．７５ｍｇの皮下用量レベルの実施例１の試験では、平均Ｃｍａｘは７７．２±１９．５ｎｇ／ｍＬ、中央値は７８ｎｇ／ｍＬ、％ＣＶは２５、最低Ｃｍａｘは１５ｎｇ／ｍＬ、最大Ｃｍａｘは１１５ｎｇ／ｍＬであった。
【００８２】
鼻腔内試験でクリニック内投与後に嘔吐、悪心または両方を経験した被験者は、これらの症状を経験しなかった被験者よりブレメラノチドのｐｋ濃度が実質的に高かった。したがって鼻腔内投与によるｐＫのばらつきは有害事象に対して直接的な影響を与え、有害事象に寄与した。同様に、被験者の興奮発生率および欲求達成率のレベルのｐｋ濃度群による層別化からは、鼻腔内試験においてブレメラノチド濃度が５０〜＜１００ｎｇ／ｍＬの被験者では、ブレメラノチド濃度がより低いまたはより高い被験者より、ベースラインから３回目および４回目の来院までの被験者の興奮発生率および欲求達成率のレベルの変化が大きいことも示された。このため鼻腔内投与による有効用量のばらつきは、１．２５ｍｇまたは１．７５ｍｇの皮下用量の投与と比較して有害事象の増加および有効性の低下の両方に寄与した。
【００８３】
本発明について特にその好ましい実施形態を参照しながら詳細に記載してきたが、他の実施形態により同じ結果が達成され得る。当業者には本発明の変形および修正が明らかであろうが、そうした修正および等価物をすべて包含することを意図している。上掲のすべての参考文献、特許および刊行物の開示全体は、本明細書に援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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