(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)予め計量した試料の容器をプラスチックボトルへ落とす工程；
b)溶液を容器およびボトルの各セットへボトルトップディスペンサーによって加える工程；
c)試料が溶解するまでプラスチックボトル、容器および溶液の各セットを振とうする工程；
d)プラスチックボトル、容器および溶液の各セットを遠心分離する工程；
e)遠心分離工程からの上清のアリコートをHPLCカラムにロードする工程；ならびに
f)カラムを移動相を用いて展開する工程
を含む、ハイスループットHPLCを行うプロセス。
【請求項２】
工程a)の容器がバイアルである、請求項1に記載のプロセス。
【請求項３】
工程a)のプラスチックボトルがHDPEボトルである、請求項1に記載のプロセス。
【請求項４】
請求項1に記載のプロセスからの結果を連続製造のためのプロセス分析技術（PAT）測定値に相関させる工程を更に含む、請求項1に記載のプロセス。
【請求項５】
連続製造が医薬組成物のためである、請求項4に記載のプロセス。
【請求項６】
医薬組成物が錠剤である、請求項5に記載のプロセス。
【請求項７】
錠剤が嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）介在性疾患の処置のためである、請求項6に記載のプロセス。
【請求項８】
CFTR介在性疾患が嚢胞性線維症（CF）である、請求項7に記載のプロセス。
【請求項９】
錠剤が2つの活性医薬成分（API）を含む、請求項6に記載のプロセス。
【請求項１０】
1つのAPIがCF矯正剤である、請求項9に記載のプロセス。
【請求項１１】
1つのAPIがCF増強剤である、請求項9に記載のプロセス。
【請求項１２】
1つのAPIがCF矯正剤であり、他のAPIがCF増強剤である、請求項9に記載のプロセス。
【請求項１３】
1つのAPIが
【化１】
0006494757.tif 000007
である、請求項9に記載のプロセス。
【請求項１４】
1つのAPIが
【化２】
0006494757.tif 000008
である、請求項9に記載のプロセス。
【請求項１５】
1つのAPIが
【化３】
0006494757.tif 000009
であり、他のAPIが
【化４】
0006494757.tif 000010
である、請求項9に記載のプロセス。
【請求項１６】
【化５】
0006494757.tif 000011
がフォームIであり、
【化６】
0006494757.tif 000012
が固体分散体の形態において実質的に非晶質である、請求項15に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大量の試料を速く正確に試験するのに有用なハイスループット試験（HTT）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を行うプロセスに関する。一実施態様において、HTT HPLCは、医薬組成物の連続製造のためのプロセス分析技術（PAT）の開発に有用である。別の一実施態様において、医薬組成物は、嚢胞性線維症などのCFTR介在性疾患の処置のためであり、1以上の活性医薬成分（API）を含む。
【背景技術】
【０００２】
FDAにより承認される薬物の一般的な課題は、それを必要とする患者が薬物を利用できないことが時々あることである。したがって、より伝統的なバッチ製造とは対照的に連続的で制御された方法で薬物を製造する開示されたプロセスについて重要なアンメットニーズが存在する。連続製造を達成するために、プロセスの連続性を妨げることなく医薬組成物の特性を正確に監視するPATは開発されなければならない。しかしながら、PATは本質的に分光学的であり、何らかの役立つためには基準と相関させなければならない。基準とのこの相関は、本明細書に記載のHTT HPLC技術を用いて適時に多くの試料を実行することを必要とする。HTT HPLCが、PATのバックアップとしてまたはPATが利用できないときに、最終組成物中のAPIの濃度を試験するために用いられ得ることも想定される。
【発明の概要】
【０００３】
一実施態様において、本発明は、a)予め計量した試料の容器、例えばバイアルをプラスチックボトル、例えばHDPEボトルに落とす工程；b)溶液を容器およびボトルの各セットへボトルトップディスペンサーによって加える工程；c)試料が溶解するまでプラスチックボトル、容器および溶液の各セットを振とうする工程；d)プラスチックボトル、容器および溶液の各セットを遠心分離する工程；e)遠心分離工程からの上清のアリコートをHPLCカラムにロードする工程；およびf)カラムを移動相を用いて展開する工程を含む、ハイスループットHPLCを行うプロセスを特徴とする。
【０００４】
別の一実施態様において、プロセスは、連続製造のためのPAT測定値に相関値を供給するために用いられる。別の一実施態様において、プロセスは、最終医薬組成物中のAPIの濃度を測定するために用いられる。
【０００５】
別の一実施態様において、医薬組成物は、錠剤である。別の一実施態様において、錠剤は、CFTR介在性疾患、例えば嚢胞性線維症（CF）の処置のためである。
【０００６】
別の一実施態様において、錠剤は、2つのAPIを含む。別の一実施態様において、1つのAPIは、CF矯正剤である。別の一実施態様において、1つのAPIは、CF増強剤である。別の一実施態様において、1つのAPIは、CF矯正剤であり、他のAPIは、CF増強剤である。
【０００７】
別の一実施態様において、1つのAPIは、3-(6-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド)-3-メチルピリジン-2-イル)安息香酸（化合物1）であり、これは、構造：
【化１】
0006494757.tif 000002
化合物1
を有する。
【０００８】
別の一実施態様において、1つのAPIは、N-(5-ヒドロキシ-2,4-ジtert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミド（化合物2）であり、これは、構造：
【化２】
0006494757.tif 000003
化合物2
を有する。
【０００９】
別の一実施態様において、1つのAPIは、化合物1であり、他のAPIは、化合物2である。別の一実施態様において、化合物1は、フォームIであり、化合物2は、実質的に非晶質の化合物2の固体分散体の形態である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図1は、化合物1フォームIおよび実質的に非晶質の化合物2の固体分散体の錠剤の連続製造のためのフローチャートである。
【００１１】
【図２】図2は、プロセス分析技術（PAT）を使用可能な連続製造プロセスの概略図であり、ここで、工程1)フィーダー/混合機1、PAT1 NIRが原料の篩過中に材料特性を測定し；工程2)2軸式造粒機、PAT2 NIRが組成物およびBUを測定し；工程3)流動層乾燥機、PAT3a NIRが造粒物の均一性、LOD、固体状態の形態および造粒物の物理的特性を測定し、PAT3bレーザー回折が粒子径分布を測定し；工程4)粉砕、PAT4 NIRが組成物およびBUを測定し；工程5)フィーダー/混合機2、PAT5aラマンが定量およびCUを測定し、PAT5bが重量、硬度、厚みを測定し；工程6)打錠、PAT6ラマンがコート厚みを測定し；そして工程7)コーティング。
【００１２】
【図３】図3は、混合機1、造粒物破砕および追加の造粒物混合機の後に位置するPATインラインSentronics NIRを示す概略図である。各プローブは、プローブ光学にわたって制御された粉体流により頑健で網羅的なサンプリングを保証するマルチプレクサ-NIRでサンプリングおよびNIRを最大化するために連続して循環する7つのスポットを有する。
【００１３】
【図４】図4は、流動する粉体におけるNIRの描写である。
【００１４】
【図５】図5は、打錠後にとられた化合物1フォームIおよび化合物1フォームIIのカイザーラマンスペクトル（化合物1フォームIIは、出典明示によりその全体として本明細書の一部とするUS 201131588に開示される異なる多形である）である。カイザーラマン分光計は、Kraemer UTS錠剤試験機に取り付けられる。
【００１５】
【図６】図6は、化合物2の造粒物のオフラインNIRサンプリングの予測値と基準値の良好な相関性を示すグラフである。
【００１６】
【図７】図7は、化合物1の造粒物の試料中の含水量を測定する一連のNIRスペクトルである。
【００１７】
【図８】図8は、左側に化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを異なる比率で含む種々の組成物を測定する一連のNIRスペクトルを示し、右側に化合物1フォームIを同定する範囲Aおよび非晶質の化合物2を同定する範囲Bを示す前処理されたスペクトルを示す。
【００１８】
【図９】図9は、部分最小二乗（PLS）法を用いて、化合物1フォームI含有量の予測値に対する化合物1フォームI含有量の基準値（実際値）の検量線を示す。
【００１９】
【図１０】図10は、種々の含有量の化合物1フォームIを含む未知試料（Y基準値）に対する図19から計算される検量線を用いた含有量の予測値（Y予測値）の実際の結果を示す。
【００２０】
【図１１】図11は、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む組成物についてのライン速度（流速）の変化に応答するレーザー回折測定の透過パーセントを示し、これはライン速度増加に伴った透過パーセントの予測される低下を示す。
【００２１】
【図１２】図12は、異なるライン速度における化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む粒子のレーザー回折測定を示し、これは平均粒子径（Dv(50)）がライン速度に影響されないことを示す。
【００２２】
【図１３】図13は、異なるプロセスパラメーター下における化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む粒子のレーザー回折測定を示し、これは粒子径測定が該変化に敏感であることを示す。
【００２３】
【図１４】図14は、非連続的および連続的に錠剤中の化合物1の固体形態の同一性を監視するためにラマン分光学を用いるプロセス分析技術モデルの予測能力を示す。
【００２４】
【図１５】図15は、非連続的および連続的に錠剤中の化合物2の固体形態の同一性を監視するためにラマン分光学を用いるプロセス分析技術モデルの予測能力を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（定義）
本明細書で用いられる「HTT」はハイスループット試験を意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。HTT HPLCのように一緒になった2つは、大量の試料を速く正確に試験するために用いられ得る高速液体クロマトグラフィー法を指す。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「活性医薬成分」または「API」は、生物学的に活性な化合物を指す。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「PAT」は、プロセス分析技術を意味する。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「CU」は、含量均一性を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられる「CFTR」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる「ΔF508変異」または「F508-del変異」は、CFTRタンパク質内の特異的変異である。変異は、508位のアミノ酸フェニルアラニンのコドンを含む3つのヌクレオチドの欠失であり、このフェニルアラニン残基を欠くCFTRタンパク質をもたらす。
【００３１】
本明細書で用いられる、特定の変異、例えばΔF508について「ホモ接合」である患者は、各アレル上に同じ変異を有する。
【００３２】
本明細書で用いられる、特定の変異、例えばΔF508について「ヘテロ接合」である患者は、一方のアレル上にこの変異を有し、他方のアレル上に異なる変異を有する。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「CFTR矯正剤」は、細胞表面への機能性CFTRタンパク質の量を増加させ、イオン輸送を向上させる化合物を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「CFTR増強剤」は、細胞表面に位置するCFTRタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送を向上させる化合物を指す。
【００３５】
用語「固体形態」および関連用語は、本明細書で用いられるとき、特定の固体形態、例えば結晶、非晶質状態などの化合物1または化合物2を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「実質的に非晶質」は、その分子の位置に長距離秩序をほとんどまたは全く有しない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質の材料は、約15％未満の結晶化度（例えば、約10％未満の結晶化度または約5％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」の用語は、結晶化度を有しない（0％）材料を指す「非晶質」のディスクリプタを含むことも留意されたい。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「実質的に結晶質」（実質的に結晶質の化合物1フォームIの語句のように）は、その分子の位置に長距離秩序を優勢に有する固体材料を指す。例えば、実質的に結晶質の材料は、約85％超の結晶化度（例えば、約90％超の結晶化度または約95％超の結晶化度）を有する。「実質的に結晶」の用語は、100％の結晶化度を有する材料を指す「結晶」のディスクリプタを含むことも留意されたい。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「結晶質」および関連用語は、物質、成分、生成物または形態を記述するのに用いられるとき、物質、成分、生成物がX線回折により決定して実質的に結晶質であることを意味する（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)を参照）。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「錠剤」は、処置されようとする患者に適切な薬剤の物理的に分離した単位を指す。一般的に、圧縮された混合物は、圧縮前の混合物の密度より高い密度を有する。本発明の投与錠剤は、凹面および／または凸面を、丸いまたは角度のついた角、および丸みのある形状から直線の形状を含むほとんどあらゆる形状を有し得る。いくつかの実施態様において、本発明の圧縮された錠剤は、平面を有する丸い錠剤を含む。本発明の錠剤は、圧縮固体医薬剤形を形成する分野の当業者に公知の任意の圧縮および打錠方法により製造され得る。特定の実施態様において、本明細書で提供される製剤は、例えば関連教科書に記載されているように、医薬製剤の分野の当業者に公知の従来方法を用いて製造され得る。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001)を参照。これらは出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
【００４０】
本明細書で用いられる「添加剤」は、医薬組成物中の機能性または非機能性成分を含む。
【００４１】
本発明の化合物の「有効量」または「治療上有効量」は、対象体の状態、年齢および体重、ならびに対象体において所望の応答を誘発する本発明の化合物の能力等の因子により変化し得る。投与計画は、最適な治療反応を提供するために調節され得る。有効量はまた、本発明の化合物の何らかの毒性または有害作用（例えば、副作用）が治療上有益な効果よりまさる量である。
【００４２】
本明細書で用いられる化合物の「治療上有効量」および「有効量」なる用語は、他に特定されない限り、疾患または障害の処置または管理において治療上の利益を提供するか、または疾患または障害に関連する1以上の症状を遅らせるかもしくは最小限にするのに十分な量を意味する。化合物の「治療上有効量」および「有効量」は、単独、または疾患もしくは障害の処置もしくは管理において治療上の利益を提供する1以上の他の薬剤を組み合わせた、治療剤の量を意味する。用語「治療上有効量」および「有効量」は、全治療を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低下させるかもしくは回避するか、または別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。
【００４３】
語句「実質的に純粋な化合物1フォームI」で用いられるような「実質的に純粋」は、約90％超の純度を意味する。別の一実施態様において、実質的に純粋は、約95％超の純度を指す。別の一実施態様において、実質的に純粋は、約98％超の純度を指す。別の一実施態様において、実質的に純粋は、約99％超の純度を指す。
【００４４】
化合物1フォームI、または実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体について、用語「約」および「およそ」は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントと関連して用いられるとき、特定される用量、量または重量パーセントから得られる薬理効果と同等の薬理効果を提供すると当業者により認識される用量、量または重量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」または「およそ」は、当業者により決定されるような特定の値に対する許容し得る誤差を意味し、これは値がどのように測定または決定されるかに一部依存する。ある特定の実施態様において、用語「約」または「およそ」は、1、2、3または4の標準偏差内を意味する。ある特定の実施態様において、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％または0.05％内を意味する。
【００４５】
化合物1フォームIは、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする米国特許第8,507,534号に開示される方法により製造される。実質的に非晶質の化合物2の固体分散体は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする国際公開された特許出願WO2010/019239に開示される方法により製造される。化合物1および化合物2を含む錠剤は、図1のフローチャートにしたがって連続的に製造され得る。
【００４６】
（組成物の治療用途）
一態様において、本発明はまた、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、PATを用いた連続的に製造される医薬組成物または錠剤の有効量を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側輸精管欠損（CBAVD）により引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインC欠乏症などの凝固-線維素溶解欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、I細胞疾患／偽性ハーラーなどのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー症候群II型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型（glycanosis CDG type 1）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症（DI）、ニューロフィシン性（neurophyseal）DI、腎性DI、シャルコー・マリートゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収を低減させることおよび骨沈着を増大させることを包含する）、ゴーラム病、先天性筋緊張症（トムゼン型およびベッカー型）などのクロリドチャネル病、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに線毛の構造および／または機能の遺伝性障害に関する用語である、逆位を伴うPCD（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位を伴わないPCDおよび毛様体形成不全を包含する原発性線毛機能不全症（PCD）より選択される、方法を提供する。
【００４７】
一態様において、本発明はまた、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで疾患が、発熱性発作を伴う全身性癲癇プラス（GEFS+）、熱性および無熱性発作を伴う全身性癲癇、筋緊張症、先天性パラミオトニー、カリウム惹起性ミオトニー、高カリウム血性周期性四肢麻痺、LQTS、LQTS／ブルガダ症候群、聴覚障害を伴う常染色体優性LQTS、常染色体劣性LQTS、形態異常を伴うLQTS、先天性および後天性LQTS、ティモシー症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、拡張型心筋症、常染色体優性LQTS、デント病、大理石骨病、バーター症候群III型、セントラルコア病、悪性高熱症、およびカテコールアミン誘発性多形性頻拍より選択される、方法を提供する。
【００４８】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、CFTR遺伝子変異N1303K、ΔI507、またはR560Tを有する、方法に関する。
【００４９】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、CFTR遺伝子変異G551Dを有する、方法に関する。別の一実施態様において、患者は、G551Dにおいてホモ接合である。別の一実施態様において、患者は、G551Dにおいてヘテロ接合であり、ここで他のCFTR遺伝子変異が、ΔF508、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA、または711+1G->Tのいずれか1つである。
【００５０】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、CFTR遺伝子変異ΔF508を有する、方法に関する。別の一実施態様において、患者は、ΔF508においてホモ接合である。別の一実施態様において、患者は、ΔF508においてヘテロ接合であり、ここで他のCFTR遺伝子変異が、G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA、または711+1G->Tのいずれか1つである。
【００５１】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。
【００５２】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。この態様の一実施態様において、本発明は、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549RおよびS1251Nより選択されるヒトCFTR変異を有する患者に化合物1を投与することを含む、CFTRを処置する方法を提供する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。この態様のいくつかの実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送と比較して、クロリド輸送の10倍超の増加を生じる。
【００５３】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270NおよびD1152Hより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。この態様の一実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送より10％以上高いクロリド輸送の増加を生じる。
【００５４】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->Gおよび3849+10kbC->Tより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、2789+5G->Aおよび3272-26A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。
【００５５】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。
【００５６】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549RおよびS1251Nより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。この態様のいくつかの実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送と比較して、クロリド輸送の10倍超の増加を生じる。
【００５７】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270NおよびD1152Hより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。この態様の一実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送より10％以上高いクロリド輸送の増加を生じる。
【００５８】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->Gおよび3849+10kbC->Tより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、2789+5G->Aおよび3272-26A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117Hより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。
【００５９】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異を有する、方法に関する。
【００６０】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549RおよびS1251Nより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。この態様のいくつかの実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送と比較して、クロリド輸送の10倍超の増加を生じる。
【００６１】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270NおよびD1152Hより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。この態様の一実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送より10％以上高いクロリド輸送の増加を生じる。
【００６２】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->Gおよび3849+10kbC->Tより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、2789+5G->Aおよび3272-26A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異を有する、方法に関する。
【００６３】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ΔF508、R117H、およびG551Dより選択されるヒトCFTR変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。
【００６４】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549RおよびS1251Nより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、E193K、F1052VおよびG1069Rより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。この態様のいくつかの実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送と比較して、クロリド輸送の10倍超の増加を生じる。
【００６５】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270NおよびD1152Hより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。この態様の一実施態様において、当該方法は、ベースラインのクロリド輸送より10％以上高いクロリド輸送の増加を生じる。
【００６６】
一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->Cおよび621+3A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->Gおよび3849+10kbC->Tより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは哺乳類に投与することを含み、ここで患者が、2789+5G->Aおよび3272-26A->Gより選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにΔF508、R117H、およびG551Dより選択される1以上のヒトCFTR変異を有する、方法に関する。
【００６７】
ある特定の実施態様において、化合物1フォームIおよび実質的に非晶質の化合物2の固体分散体を含む、本発明の医薬的に許容される組成物または錠剤は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂端膜において残留CFTR活性を示す患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。上皮表面での残留CFTR活性の存在は、当該技術分野において公知の方法例えば、標準的な電気生理化学的、生化学または組織学的技術を用いて容易に検出され得る。該方法は、インビボもしくはエクスビボでの電気生理化学的技術、汗または唾液のCl濃度の測定、または細胞表面密度を監視するためのエクスビボでの生化学もしくは組織学的技術を用いてCFTR活性を同定する。該方法を用いて、残留CFTR活性は、最も一般的な変異、ΔF508、および他の変異、例えばG551D変異またはR117H変異についてヘテロ接合またはホモ接合である患者を含む、様々な異なる変異についてヘテロ接合またはホモ接合である患者において容易に検出され得る。ある特定の実施態様において、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む、医薬的に許容される組成物または錠剤は、残留CFTR活性をほとんどまたは全く示さない患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。ある特定の実施態様において、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む、医薬的に許容される組成物または錠剤は、呼吸器上皮の頂端膜において残留CFTR活性をほとんどまたは全く示さない患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。
【００６８】
別の一実施態様において、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法を用いて誘発または増強された残留CFTR活性を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を処置するかまたは低下させるのに有用である。別の一実施態様において、本発明の化合物および組成物は、遺伝子治療を用いて誘発または増強された残留CFTR活性を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を処置するかまたは低下させるのに有用である。該方法は、細胞表面に存在するCFTRの量を増加させ、これにより、患者において今まで存在しなかったCFTR活性を誘導するか、または患者において残留CFTR活性の既存レベルを増大させる。
【００６９】
一実施態様において、本明細書に記載の、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む、本発明の医薬組成物および錠剤は、残留CFTR活性を示す特定の遺伝子型、例えば、I型変異（合成されない）、II型変異（ミスフォールディング）、III型変異（調節またはゲーティングの障害）、IV型変異（コンダクタンスの変化）、またはV型変異（合成の低下）内の患者において嚢胞性線維症の重症度を処置するかまたは低下させるのに有用である。
【００７０】
一実施態様において、本明細書に記載の、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む、本発明の医薬組成物および錠剤は、特定の臨床表現型、例えば、典型的には上皮の頂端膜における残留CFTR活性の量と相関する中度から軽度の臨床表現型内の患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。該表現型は、膵機能充足（pancreatic sufficiency）を示す患者を含む。
【００７１】
一実施態様において、本明細書に記載の、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む、本発明の医薬組成物および錠剤は、膵機能充足、特発性膵炎および先天性両側輸精管欠損、または軽度の肺疾患と診断された患者であって残留CFTR活性を示す患者を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。
【００７２】
一実施態様において、本明細書に記載の、化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体とを含む、本発明の医薬組成物および錠剤は、膵機能充足、特発性膵炎および先天性両側輸精管欠損、または軽度の肺疾患と診断された患者であって野生型CFTRを有する患者を処置するか、その重症度を低下させるか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。
【００７３】
嚢胞性線維症に加えて、CFTR活性の調節は、CFTRの変異によって直接的に引き起こされない他の疾患、例えば分泌性疾患およびCFTRが介在する他のタンパク質フォールディング疾患に有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。COPDは、進行性であり完全には可逆的でない気流制限によって特徴付けられる。気流制限は、粘液過分泌、気腫および細気管支炎による。変異または野生型CFTRのアクティベーターは、COPDで一般的な粘液過分泌および粘液線毛クリアランス障害の潜在的処置を提供する。具体的には、CFTRを介してアニオン分泌を増加させることは、気道表面への流体輸送を促進して、粘液を水和し、線毛周囲流体（periciliary fluid）の粘度を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの向上およびCOPDに関連する症状の低下をもたらす。ドライアイ疾患は、涙液産生の低下および異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルによって特徴付けられる。ドライアイの多くの原因があり、そのいくつかとしては、年齢、レーシック眼手術、関節炎、薬物治療、化学的／熱的な火傷、アレルギー、ならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。CFTRを介してアニオン分泌を増加させることは、角膜内皮細胞および眼周辺の分泌腺からの流体輸送を向上させて、角膜水和を増加させる。これは、ドライアイ疾患に関連する症状を軽減するのを助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および腸を含む全身で水分生成腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、乾燥した眼、口および膣、ならびに肺疾患が挙げられる。疾患はまた、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎に関連する。不完全なタンパク質輸送は疾患を引き起こし、該疾患のため処置の選択肢が制限されると考えられる。CFTR活性の増強剤または誘発剤は、疾患に罹患している様々な臓器を水和して、関連症状を高めるのを助け得る。
【００７４】
化合物の名称が化合物の構造を正確に記述しない場合がある本出願のいずれにおいても当該構造は名称に取って代わり適用される。
【実施例】
【００７５】
（完全連続の湿潤造粒プロセスからの錠剤形成）
装置／プロセス
【００７６】
装置
完全連続の開発・発売装置（Fully Continuous Development and Launch Rig、DLR）または同様のタイプの装置。
【００７７】
篩過
化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体と添加剤を、別々の中間のビン容器（IBC）に分配し得る。これらの材料を「ビンからビンへの（bin-to-bin）」篩過操作を用いて篩過し得る。適切なスクリーンサイズは、メッシュ20、メッシュ40またはメッシュ60である。
【００７８】
混合
篩過した化合物1フォームIと実質的に非晶質の化合物2を含む固体分散体と添加剤を含むIBCを、フィーダーシステムにドッキングし得て、これは、材料を制御された方法で、例えば容積測定または重量測定のロスインウェイト式フィーダーを用いて、連続混合機へ供給し得る。個々の成分の供給速度を製剤組成物および全体のライン速度により規定する。ライン速度は8 kg/hr〜30 kg/hrであり得る。連続混合機は、適切な混合を可能にする異なるブレード配置を有し得て、これらのブレードの回転速度は、80 RPM〜300 RPMであり得る。
【００７９】
湿潤造粒
造粒溶液を、48 gのラウリル硫酸ナトリウムおよび159 gのポリビニルピロリドンを1,626 gの水にステンレススチール容器においてオーバーヘッドスターラーを700 RPMの撹拌速度で用いて溶解させることにより製造し得る。造粒溶液を、プロセスに適切な流速を用いて質量流量計および制御を備えたペリスタポンプを用いて2軸式造粒機へその容器から造粒溶液を送り出す容器に入れ得る。混合物を、2軸式造粒機、例えばDLRの一部である造粒機を用いて造粒し得る。混合物を、ロスインウェイト式フィーダー、例えばDLRのK-Tronフィーダーを8 kg/hr〜24 kg/hrの供給速度で用いて2軸式造粒機へ加え得る。2軸式造粒機を、バレル温度25℃、スクリュー速度200〜950 RPMで操作し得る。造粒プロセスを、小バッチサイズについては3分間、大バッチサイズについては数時間行い得る。
【００８０】
乾燥
湿潤造粒物を、流動層乾燥機、例えばDLRのセグメント化流動層乾燥機へ直接供給し得る。乾燥終点は、44〜55℃の範囲の排出中の生成物温度で選択され得て、この温度における造粒物の含水量は、2.1％w/w（乾燥減量、LOD）以下であり得る。乾燥時間は、所望の乾燥終点に達するために12分間、またはそれより短いもしくは長くてもよい。
【００８１】
粉砕
所望の造粒物を、造粒物のサイズを減少させるために破砕し得る。コーンミル、例えば統合Quadro U10 CoMilがこれに用いられ得る。
【００８２】
混合
造粒物を、造粒物外添加剤、例えば賦形剤および滑沢剤とロスインウェイト式フィーダーおよび連続混合機を用いて混合し得る。混合速度は、80〜300 RPMであり得る。
【００８３】
打錠
打錠混合物を、適切なサイズのツーリングを用いて、単発（single station）またはロータリー打錠機、例えばCourtoy Modul P打錠機（これはDLRシステムの一部である）を用いて錠剤へ打錠し得る。200 mgの化合物1フォームIおよび125 mgの実質的に非晶質の化合物2の用量の錠剤重量は、約500または600 mgであり得る。
【００８４】
フィルムコーティング
錠剤は、革新的なOmegaフィルムコーター（これはDLRシステムの一部である）を用いてフィルムコーティングされ得る。このコーターは、1〜4 kgのサブバッチを高速でフィルムコーティングすることができ、連続製造を可能にする。
【００８５】
印刷
フィルムコーティングした錠剤は、例えばAckleyランプ印刷機で、片方または両方の錠剤面にモノグラム印刷され得る。
【００８６】
PAT
一実施態様において上記した連続プロセスは、表1に記載のようなPAT技術により強化される。6つのPAT位置があり、PAT位置の各々が手動サンプリングポートを含む。プロセス中に試料を、必要に応じて調査上の理由のため、ならびにPATモデルのメンテナンス、移管およびバリデーションのために採取し得る。PATシステムは、リアルタイムリリース試験（RTRT）のために用いられ得て、工程管理（IPC）およびフィードバック／フィードフォワード制御にも用いられ得る。
【表１】
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【００８７】
規格を満たすことを表2に記載のようなRTRTにより行い得る。
【表２】
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【００８８】
不適合材料を検出する高い確率がある。例えば、モデルの分類基準を最低95％の信頼性で設定し、800錠をバッチ製造中に試験する場合、3分毎に1錠のサンプリング率で40時間実行することは、800錠に等しい。そのとき、不適合バッチを通す確率は極めて低く：＜(0.05)n-であり、式中n = 試料数であり、それ故に確率は、＜1.5 x 10-1041である。短期事象（≧3分）により生じる不適合錠剤を検出しない確率は、次の通りである：1錠（3分間の事象）-> ＜0.05（検出確率＞0.95）；2錠（6分間の事象）-> ＜0.0025（検出確率＞0.9975）。
【００８９】
PAT測定は、特性を従来法で（すなわち定量、CU、溶解などとして）表す測定を組み合わせることにより直接的に従来のエンドテストの代わりとして機能し得る。バリデーションを、ICH Q2をガイダンスとして用いて実施し得る。連続的なオフラインからオンラインへの方法開発は、材料を節約する方法でCQAを評価することを可能にする。最終的に、RTRTは、従来の試験より高い信頼性レベルで製品品質を保証することになる。
【００９０】
HTT HPLC
一実施態様において、本発明の連続製造プロセスは、試料をバリデーションするためにハイスループット試験（HTT）HPLC法を利用する。ハイスループット試験HPLC法は、試料調製技術を改善すること、遺伝子分析法を重視すること、十分定義された試料ワークフローを用いること、およびデータ処理を自動化することにより、少なくとも300個の試料について24時間の試料のターンアラウンドタイムを達成する。
【００９１】
試料調製は、大多数のFTE時間を取り、大部分のエラーの原因である。それは、方法開発中にしばしば見落とされる。一実施態様において、改善された試料調製技術は、広い口の使い捨てボトルを用いることを含む。別の一実施態様において、改善された試料調製技術は、試料のバイアル全体を使い捨てボトルに加えること、希釈液を加えること、一晩振とうすること、および遠心分離することを含む。
【００９２】
包括的なHPLC法が、複数のプロジェクトに対して開発され、バリデートされ得る。一般的なHPLCカラムおよび市販の移動相が用いられ得る。更なる分析の改善は、利用される標準安定性および注入オーバーラップを利用することを含む。
【００９３】
別の一実施態様において、HTT HPLCは、プロセス分析技術から集められた分光データを絶対数と相関させる方法としてプロセス分析技術の開発において用いられる。
【００９４】
一実施態様において、本発明は、a)予め計量した試料の容器、例えばバイアルをプラスチックボトル、例えばHDPEボトルに落とす工程；b)溶液を容器およびボトルの各セットへボトルトップディスペンサーによって加える工程；c)試料が溶解するまでプラスチックボトル、バイアルおよび溶液のセットを振とうする工程；d)プラスチックボトル、バイアルおよび溶液のセットを遠心分離する工程；e)遠心分離工程からの上清のアリコートをHPLCカラムにロードする工程；およびf)カラムを移動相を用いて展開する工程を含む、ハイスループットHPLCを行うプロセスを特徴とする。
【００９５】
HTT HPLCの利点は、適時に正確かつコスト効率のよい方法で大量の試料を測定し得ることである。試料調製は、振とう機上に大量に置き、その後遠心分離に直接移し得るプラスチックボトルを主容器として用いる。これは、試料溶液をろ過する工程により多くの時間がかかることを回避する。更に、プラスチックボトルのサイズは、試料の容器、例えばバイアルをプラスチックボトルに単に落とすことにより、試料を直接加えることを可能にする。市販の溶液ディスペンサーは、固定量の溶液を加えるために用いられ得て、これにより、溶液をピペットで移す工程に別の時間がかかることを回避し得る。
【００９６】
表3は、従来のHPLC試験法と比較してハイスループット試験HPLCの利点を要約したものである。
【表３】
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【００９７】
（他の実施態様）
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許出願が出典明示により本明細書の一部とするために具体的かつ個々に示されるのと同じ程度に、出典明示により本明細書の一部とする。出典明示により本明細書の一部とする特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が本明細書において用いられる用語の意味と矛盾する場合、本明細書における用語の意味が統制すること意図する。更に、前述の説明は、本発明の例示的な実施態様を単に開示し、記述する。当業者は、請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更、改良および改変がなされ得ることを該説明ならびに図面および請求の範囲から容易に認識するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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