(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の薬物動態パラメータ：
a. 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b. 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c. 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d. 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e. 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f. 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g. 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供し、
pH 2.0、温度37℃±0.5℃、速度50 rpmで撹拌下の空腹時人工胃液（FaSSGF）の250 ml中で試験されたとき、500 nm以下の平均油滴サイズを有する、
400 mg未満の量のセレコキシブ、組成物の全重量を基として、約5重量％〜約75重量％の量での少なくとも１つの中鎖グリセリドおよび少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤を含むが、ジエチレングルコールモノエチルエーテルは含まない、経口用液体医薬組成物。
【請求項２】
前記のセレコキシブの量が、慣用のセレコキシブ400 mg経口カプセルより少なくとも約20％低い、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記のセレコキシブの量が、慣用のセレコキシブ400 mg経口カプセルより少なくとも約40％低い、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記のセレコキシブの量が、慣用のセレコキシブ400 mg経口カプセルより少なくとも約55％低い、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記のセレコキシブの量が、慣用のセレコキシブ400 mg経口カプセルより少なくとも約70％低い、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、組成物の全重量を基として、約10重量％〜約70重量％の量での少なくとも１つの可溶化剤を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、組成物の全重量を基として、約20重量％〜約80重量％の量での少なくとも１つの溶媒を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、沈殿阻害剤を本質的に含まず、空腹時人工胃液（FaSSGF）中、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmの撹拌下、60分の測定でいかなる沈殿も示さない、請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
次の薬物動態パラメータ：
a. 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b. 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c. 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d. 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e. 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f. 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g. 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供し、
pH 2.0、温度37℃±0.5℃、速度50 rpmで撹拌下の空腹時人工胃液（FaSSGF）の250 ml中で試験されたとき、500 nm以下の平均油滴サイズを有する、
400 mg未満の量のセレコキシブ、組成物の全重量を基として、約5重量％〜約75重量％の量での少なくとも１つの中鎖グリセリドおよび少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤を含むが、ジエチレングルコールモノエチルエーテルは含まない組成物をヒト対象者へ経口投与することにより、ヒト対象者における疼痛を治療するための安定な経口用液体医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、シンカーを有するUSP タイプ2装置中、50 rpmおよび37℃で試験されたとき、0.5％のラウリル硫酸ナトリウムを有する0.01N HClの900 ml中、
a) 10分間でセレコキシブの約70％以上を放出するか；または
b) 15分間でセレコキシブの約80％以上を放出する、
請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疼痛が、急性痛、片頭痛、群発性頭痛、神経障害痛、術後痛、慢性腰痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、歯痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、陣痛および分娩の間の疼痛、熱傷から生じる疼痛、日焼け痛、分娩後の疼痛、咽喉痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎痛、関節炎痛、炎症痛、骨関節炎痛、若年性関節リウマチ痛、強直性脊椎炎痛および原発性月経困難症痛である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１２】
前記のセレコキシブの量が、組成物の投与2時間以内に対象者の痛みを無しにするのに十分である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約3〜約7のpHを有する、請求項9に記載の組成物。
【請求項１４】
前記沈殿阻害剤が、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースポリマーからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
【請求項１５】
前記可溶化剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油、ラウリルマクロゴールグリセリドまたはそれらの組合せである、請求項6に記載の組成物。
【請求項１６】
前記中鎖グリセリドが、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、グリセリルモノカプリレートまたはそれらの組合せである、請求項1に記載の組成物。
【請求項１７】
前記溶媒が、プロピレングリコール、400〜1000の間の分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリン、C2〜C8 モノ-およびポリ-アルコール、線状または分枝状の立体配置のC7〜C18 アルコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
【請求項１８】
セレコキシブに対する前記可溶化剤の重量比が、約4.0：1.0〜約20：1.0で変化する、請求項6に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶媒に対する前記可溶化剤の重量比が、約0.60：1.00〜約1.8：1.00で変化する、請求項6に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、少なくとも40％の透過率を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、約3〜約7のpHを有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項２４】
次の薬物動態パラメータ：
a. 慣用のセレコキシブ400 mg組成物と比較して少なくとも50倍高いAUC(0-15分)；
b. 慣用のセレコキシブ400 mg組成物と比較して少なくとも12倍高いAUC(0-30分)；
c. 慣用のセレコキシブ400 mg組成物と比較して少なくとも5倍高いAUC(0-1時間)；および
d. 慣用のセレコキシブ400 mg組成物と比較して少なくとも1.5倍高いAUC(0-2時間)
の少なくとも１つを提供する、請求項1に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、シンカーを有するUSP タイプ2装置中、50 rpmおよび37℃で試験されたとき、0.5％のラウリル硫酸ナトリウムを有する0.01N HClの900 ml中、
a) 10分間でセレコキシブの約70％以上を放出するか；または
b) 15分間でセレコキシブの約80％以上を放出する、
請求項1に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１５年５月２８日出願のインド特許出願第2682/CHE/2015号および２０１５年１２月１０日出願のインド特許出願第6614/CHE/2015号に対する優先権を主張するものであり、それらの全開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
急性痛、炎症痛、内臓痛、突出痛、侵害受容性痛、神経因性痛、月経困難症、手術後の疼痛、産後の急性痛、手術後の疼痛管理、変形性関節症および関節リウマチによる慢性痛、その他の疾患や原因による疼痛の治療には、一般的に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が用いられる。
【０００３】
セレコキシブはアメリカ合衆国においてCELEBREXR（登録商標）というブランド名の経口カプセルとして認可されており、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛、慢性痛、原発性月経困難症、および家族性大腸腺腫症の治療に用いられる。それは、50mg、100mg、200mg、および400mgの含量(strength)で利用可能である。
【０００４】
セレコキシブは、それら化合物の製造方法とともに1,5-ジアリールピラゾール類およびその塩類の、Searleに譲渡された米国特許第5,466,823号に記載されている。
【０００５】
セレコキシブは、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドとして化学的に呼ばれ、ジアリール置換ピラゾールである。実験式は、C17H14F3N3O2Sで、その分子量は381.38であり、その化学構造は以下の通りである。
【０００６】
【化１】
0006605047.tif 000002
【０００７】
米国特許第5,466,823号は錠剤およびカプセルのような経口送達可能な剤形を含む1,5-ジアリールピラゾール投与のための製剤への一般的な言及を含む。
【０００８】
米国特許第5,760,068号には、シクロオキシナーゼ-2の選択制阻害剤であり、他の状態および障害の中でも関節リウマチおよび変形性関節症に関連する病的状態を治療するために投与することのできるセレコキシブを含む1,5-ジアリールピラゾールの化合物群が記載されている。
【０００９】
セレコキシブは生物薬剤学分類システムのクラスIIに属する疎水性かつ高透過性の薬品である。セレコキシブは本質的に水に不溶性であることから吸収の変動性制が高く、それゆえ経口投与後の限定された生物学的利用能を有する中性分子である。またプレシステミック代謝を受ける。
【００１０】
セレコキシブは５℃〜４０℃にて約５μg/mlの水溶解度を有し、これはpH＜９でｐＨ依存性である。例えばカプセル形態で経口投与された場合、胃腸管における迅速な吸収のために容易に溶解および分散されない。経口投与は所望する薬理学的作用の開始の遅延に関係する。経口投与において、セレコキシブは血漿濃度のピークに達するのにおよそ３時間を要し、それゆえ投与後に作用の開始が遅れることが知られている。さらに、食物摂取は薬物吸収にさらに影響を及ぼす。しかしながら、片頭痛、外科的痛み、外傷、腎臓結石による痛み、および関節炎の場合のような急性痛は即時／より速い痛みの軽減を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、より速く疼痛を除去するために、胃腸管においての迅速な吸収のために容易に溶解／分散され得るセレコキシブ、もしくはその薬学的塩類を含む組成物を開発する必要性が長く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
要旨
本明細書に開示されるある態様は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの中鎖グリセリド、少なくとも１つの極性溶媒、および少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤を含む、安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液(Fasted-State Simulated Gastric Fluid)（FaSSGF）中でいかなる沈殿物も示さない。ある態様において、本組成物は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（SOLUPLUS(登録商標)）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースポリマーからなる群から選択される沈殿阻害剤を本質的に含まない。ある態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油（KOLLIPHOR EL(登録商標)として入手可能）、ラウリルマクロゴールグリセリド（GELUCIRE(登録商標) 44/14として入手可能）またはそれらの組合せである。ある態様において、少なくとも１つの中鎖グリセリドは、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（CAPTEX(登録商標) 300として入手可能）、グリセリルモノカプリレート（CAPMUL(登録商標) MCM C8として入手可能）またはそれらの組合せである。
【００１３】
ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒は、プロピレングリコール、400〜1000の間の分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリン、C2〜C8 モノ-およびポリ-アルコール（例えばエタノール）、線状または分枝状の立体配置のC7〜C18 アルコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、組成物の全重量を基として約1重量％〜約80重量％のセレコキシブを含む。ある態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の全重量を基として約10重量％〜約70重量％の量で存在する。ある態様において、セレコキシブに対する少なくとも１つの可溶化剤の重量比は、約4.0：1.0〜約20：1.0で変化する。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒は、組成物の全重量を基として約20重量％〜約80重量％の量で存在する。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒に対する少なくとも１つの可溶化剤の重量比は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00で変化する。ある態様において、少なくとも１つの中鎖グリセリドは、組成物の全重量を基として約5重量％〜約75重量％の量で存在する。ある態様において、組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）の250 ml中で試験されたとき、500 nm以下の平均油滴サイズを有する。
【００１４】
ある態様において、組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有する。ある態様において、組成物は約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。ある態様において、組成物は少なくとも40％の透過率を有する。ある態様において、組成物は約3〜約7のpHを有する。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約40％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約240 mgである。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約55％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約180 mgである。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約70％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約120 mgである。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で次の薬物動態パラメータ：
約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【００１５】
ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、a) セレコキシブの治療的有効量；b) 少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤；c) 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤；およびd) 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも１つの極性溶媒を含み、ここで、可溶化剤と極性溶媒は、約0.60：1〜約1.8：1の比で存在し、安定な経口用液体医薬組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度および約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【００１６】
本明細書に開示されるある態様は、約100 mg〜250 mgのセレコキシブ、少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの中鎖グリセリド、および少なくとも１つの極性溶媒を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供し、ここで、その医薬組成物は、シンカー(sinker)を有するUSP タイプ2装置中、50 rpm、37℃で試験されたとき、0.5％のラウリル硫酸ナトリウムを有する0.01N HClの900 ml中に、a) 10分間でセレコキシブの約70％も放出するか；またはb) 15分間でセレコキシブの約80％も放出する。ある態様において、本組成物はポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（SOLUPLUS(登録商標)）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースポリマーからなる群から選択される沈殿阻害剤を本質的に含まない。ある態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油（KOLLIPHOR EL(登録商標)として入手可能）、ラウリルマクロゴールグリセリド（GELUCIRE(登録商標) 44/14として入手可能）またはそれらの組合せである。ある態様において、少なくとも１つの中鎖グリセリドは、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（CAPTEX(登録商標) 300として入手可能）、グリセリルモノカプリレート（CAPMUL(登録商標) MCM C8として入手可能）またはそれらの組合せである。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒は、プロピレングリコール、400〜1000の間の分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリン、C2〜C8 モノ-およびポリ-アルコール（例えばエタノール）、線状または分枝状の立体配置のC7〜C18 アルコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１７】
ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、組成物の全重量を基として約1重量％〜約80重量％のセレコキシブを含む。ある態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の全重量を基として約10重量％〜約70重量％の量で存在する。ある態様において、セレコキシブに対する少なくとも１つの可溶化剤の重量比は、約4.0：1.0〜約20：1.0で変化する。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒は、組成物の全重量を基として約20重量％〜約80重量％の量で存在する。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒に対する少なくとも１つの可溶化剤の重量比は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00で変化する。ある態様において、少なくとも１つの中鎖グリセリドは、組成物の全重量を基として約5重量％〜約75重量％の量で存在する。ある態様において、組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）の250 ml中で試験されたとき、500 nm以下の平均油滴サイズを有する。ある態様において、組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有する。ある態様において、組成物は約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。ある態様において、組成物は少なくとも40％の透過率を有する。ある態様において、組成物は約3〜約7のpHを有する。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約40％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約240 mgである。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約55％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約180 mgである。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約70％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約120 mgである。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で次の薬物動態パラメータ：
約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【００１８】
ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、a) セレコキシブの治療的有効量；b) 少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤；c) 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤；およびd) 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも１つの極性溶媒を含み、ここで、可溶化剤と極性溶媒は、約0.60：1〜約1.8：1の比で存在し、安定な経口用液体医薬組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度および約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【００１９】
本明細書に開示されるある態様は、ヒト対象者者における疼痛の治療方法を提供する、その方法は、セレコキシブの治療的有効量、約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤、約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも１つの極性溶媒、少なくとも１つの中鎖グリセリド、および少なくとも１つの賦形剤を含む安定な経口用液体医薬組成物をヒト対象者者に投与することを含み、ここで、安定な経口用液体医薬組成物は沈殿阻害剤を本質的に含まない。ある態様において、その疼痛は片頭痛に関連する。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、安定な経口用液体医薬組成物の投与2時間以内に対象者の疼痛を無しにするのに十分である。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、安定な経口用液体医薬組成物の投与2時間以内に対象者の部分的疼痛緩和に導くのに十分である。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、治療されたヒト対象者者の少なくとも25％に2時間で無痛に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、治療されたヒト対象者者の少なくとも45％に2時間で部分的疼痛緩和に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、プラセボで処理されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも40％である、2時間で無痛の治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、プラセボで処理されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも10％である、2時間で疼痛が部分的に軽減される治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、VIOXX 25 (25 mg)、VIOXX 50 (50 mg)およびCAMBIA 50 (50 mg)のような市販の片頭痛の痛み治療剤で治療されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも10％である、2時間で無痛の治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、VIOXX 25 (25 mg)、VIOXX 50 (50 mg)およびCAMBIA 50 (50 mg)のような市販の片頭痛の痛み治療剤で治療されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも10％である、2時間で疼痛が部分的に軽減される治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。
【００２０】
本明細書に開示されるある態様は、対象者における疼痛の治療のために、この出願全般にわたっての態様のいずれかで開示される安定な経口用液体医薬組成物の使用を提供する。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、セレコキシブの治療的有効量、約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤、約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で極性溶媒、少なくとも１つの中鎖グリセリド、および少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤を含み、ここで、安定な経口用液体医薬組成物は沈殿阻害剤を本質的に含まない。ある態様において、その疼痛は片頭痛に関連する。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、安定な経口用液体医薬組成物の投与2時間以内に対象者の疼痛を無しにするのに十分である。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、安定な経口用液体医薬組成物の投与2時間以内に対象者の部分的疼痛緩和に導くのに十分である。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、治療されたヒト対象者の少なくとも25％に2時間で無痛に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、治療されたヒト対象者の少なくとも45％に2時間で部分的疼痛緩和に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、プラセボで処理されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも40％である、2時間で無痛の治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、プラセボで処理されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも10％である、2時間で疼痛が部分的に軽減される治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、VIOXX 25 (25 mg)、VIOXX 50 (50 mg)およびCAMBIA 50 (50 mg)のような市販の片頭痛の痛み治療剤で治療されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも10％である、2時間で無痛の治療されたヒト対象者のパーセントの増加に導く。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物を投与することは、VIOXX 25 (25 mg)、VIOXX 50 (50 mg)およびCAMBIA 50 (50 mg)のような市販の片頭痛の痛み治療剤で治療されたヒト対象者のパーセントと比較して少なくとも10％である、2時間で疼痛が部分的に軽減された治療されるヒト対象者のパーセントの増加に導く。
【００２１】
ここに開示されるある態様は、i. セレコキシブの治療的有効量、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの中鎖グリセリド；およびii. エタノールとグリセリンの混合物を含む極性溶媒を含むセレコキシブの安定な経口用液体医薬組成物を提供する；ここで、その組成物は図１に示されるように、位相図の網掛け領域に含まれ、ここで、安定な組成物の境界は、網掛け領域または6つの点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線の間の領域で定義され、ここで、その組成物は約1 w/w ％〜約80 w/w ％のセレコキシブを含み、aに対して0.200：0.024：0.712、bに対して0.200：0.376：0.360、cに対して0.200：0.400：0.336、ｄに対して0.536：0.400：0.000、eに対して0.900：0.036：0.00、およびfに対して0.900：0.00：0.036のベース組成物：エタノール：グリセリンの重量％比に相当する。ある態様において、該組成物はpH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmでの撹拌下、60分で測定したとき、空腹時人工胃液（FaSSGF）中に何も沈殿物を示さない。ある態様において、本組成物は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（SOLUPLUS(登録商標)）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースポリマーからなる群から選択される沈殿阻害剤を本質的に含まない。ある態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油（KOLLIPHOR EL(登録商標)として入手可能）、ラウリルマクロゴールグリセリド（GELUCIRE(登録商標) 44/14として入手可能）またはそれらの組合せである。ある態様において、少なくとも１つの中鎖グリセリドは、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（CAPTEX(登録商標) 300として入手可能）、グリセリルモノカプリレート（CAPMUL(登録商標) MCM C8として入手可能）またはそれらの組合せである。
【００２２】
ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒は、プロピレングリコール、400〜1000の間の分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリン、C2〜C8 モノ-およびポリ-アルコール（例えばエタノール）、線状または分枝状の立体配置のC7〜C18 アルコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、組成物の全重量を基として約1重量％〜約80重量％のセレコキシブを含む。ある態様において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の全重量を基として約10重量％〜約70重量％の量で存在する。ある態様において、セレコキシブに対する少なくとも１つの可溶化剤の重量比は、約4.0：1.0〜約20：1.0で変化する。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒は、組成物の全重量を基として約20重量％〜約80重量％の量で存在する。ある態様において、少なくとも１つの極性溶媒に対する少なくとも１つの可溶化剤の重量比は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00で変化する。ある態様において、少なくとも１つの中鎖グリセリドは、組成物の全重量を基として約5重量％〜約75重量％の量で存在する。ある態様において、組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）の250 ml中で試験されたとき、500 nm以下の平均油滴サイズを有する。ある態様において、組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有する。ある態様において、組成物は約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。ある態様において、組成物は少なくとも40％の透過率を有する。ある態様において、組成物は約3〜約7のpHを有する。
【００２３】
ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約40％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約240 mgである。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約55％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約180 mgである。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物より少なくとも約70％低い。ある態様において、セレコキシブの治療的有効量は約120 mgである。ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で次の薬物動態パラメータ：
約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【００２４】
ある態様において、安定な経口用液体医薬組成物は、a) セレコキシブの治療的有効量；b) 少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤；c) 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤；およびd) 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも１つの極性溶媒を含み、ここで、可溶化剤と極性溶媒は、約0.60：1〜約1.8：1の比で存在し、安定な経口用液体医薬組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度および約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、3位相図を示す。網掛け領域は「安定な組成物領域Ａ」であり、点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線によって形成される。
【００２６】
【図２】図２は、3位相図を示す。網掛け領域は「安定な組成物領域Ｂ」であり、点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線によって形成される。
【００２７】
【図３】図３は、3位相図を示す。網掛け領域は「安定な組成物領域Ｃ」であり、点（a、b、c、d、e、f、gおよびh）間の連結線によって形成される。
【００２８】
【図４】図４は、VIOXX 25、VIOXX 50およびCAMBIA 50と比較した120 mgのセレコキシブを有する実施例3（処置-1）の2時間での結果のヒト対象者の無痛パーセントを示す。
【００２９】
【図５】図５は、VIOXX 25、VIOXX 50およびCAMBIA 50と比較した120 mgのセレコキシブを有する実施例3（処置-1）の2時間での結果のヒト対象者の疼痛緩和パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
定義
他に定義されていなければ、本明細書で用いられる技術的および科学的用語の全ては、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、「含む(comprising)」は「オープンエンド(open-ended)」であり、記載の要素、または構造または機能におけるそれらの同等物、および記載されていないあらゆる他の要素(単数)または要素(複数)を意味する。「有する(having)」および「含む(including)」の用語もまた、その文脈が別に提示をしていなければ、オープンエンドとして解釈されるべきである。本明細書に記載されている範囲は全て、2つの値の「間」の範囲を記載しているそれらを含む、端点を含む。
【００３２】
本明細書で用いられる「a」および「the」の用語は、必要とされる場合はどこでも、明確に言及されていないければ、複数形ならびに単数形を含むと理解される。例えば、「賦形剤(an excipient)」の言及は、そのような賦形剤の1以上についての言及を含み、「担体(the carrier)」の言及は、そのような担体の1以上についての言及を含む。
【００３３】
「約」、「まで」、「一般的に」、「実質的に」などの用語は、絶対的でないように用語または値を変更するものとして解釈されるべきである。そのような用語は、状況およびそれらの用語が当業者に理解されるように、それらが変更する用語により定義される。これには、最低でも、所与の実験、技法、または値を測定するために使用される計器についての、予想される実験誤差、技術誤差および機器誤差の程度が含まれる。「約」の用語は、与えられた値がその端点より「少し上」または「少し下」であってもよいことを示すことにより、数値範囲の端点に柔軟性を与えるために用いられる。本明細書で用いられるとき、「約」の用語は、特定された値のわずかの変更、好ましくは特定された値の10％以内の変更を意味する。それでもなお、「約」の用語は、例えば用いられる実験技術に依存する変化のより高い許容範囲を意味し得る。特定された値の前述の変化は、当業者により理解され、本発明の文脈内にある。実例として、「約1〜約5」の数値範囲は、約1〜約5の明確に記載された値を含むばかりでなく、個々の値および示された範囲内の下位の範囲を含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲の中に、2、3および4のような個々の値、ならびに1〜3、2〜4および3〜5等のような下位の範囲はもちろんのこと個別に1、2、3、4、5または6が含まれる。この同じ原則は、最小値または最大値としてのただ1つの数値を記載している範囲に当てはまる。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、特定の化合物または組成物または賦形剤「がない」または「を本質的に含まない」は、言及された化合物または組成物または賦形剤の個別に添加されるあらゆる割合の不存在を意味する。「〜がない」または「〜を本質的に含まない」の用語は、その存在量がいかなる機能値もその組成物に与えない、特定の化合物または組成物、もしくは賦形剤の1 w/w ％未満であることを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる「セレコキシブ」は、塩基の形態ならびにその医薬的に許容な塩、複合物、多形体、水和物。溶媒和物、光学異性体およびラセミ体を包含する。本願の組成物中に用いられるセレコキシブの固体形態は不可欠でない。例えば、セレコキシブは無晶形または結晶形であり得る。
【００３６】
本明細書で用いられる「医薬的に許容な塩」の用語は、健全な医学的判断の範囲内で、当該分野でよく知られている過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に適する塩を含む。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にその場で、または遊離塩基機能を有する医薬的に活性な物質を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより独立して製造され得る。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、薬物の「有効量」または「治療的有効量」は、その薬物が効果的であることが知られている状態を治療したときに治療結果を達成するための、その薬物の非毒性であるが十分な量を意味する。この場合、有効量は、少なくとも患者の疼痛の知覚を減少するためのいくらかの鎮痛の度合いを提供すると言われる、それを必要とする患者の疼痛を治療するのに十分なセレコキシブの量である。
【００３８】
「液体組成物」の用語は、経口投与前に、水性または適当な媒体とのさらなる混合でまたはさらなる混合なしに服用される液体組成物を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる「安定な組成物」の用語は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間の撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿物も示さない組成物を意味する。「安定な組成物」の用語はまた、40℃で75％ RH（相対湿度）または25℃で60％ RH（相対湿度）での安定性評価に付されたとき、実質的に不純物がないか、または5％以下の不純物を含むか、または米国FDAのような規制機関により許容可能な不純物のレベルを含む組成物を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる「沈殿阻害剤」の用語は、ヒト対象者に経口投与されたとき、または人工胃液、例えば撹拌条件下、37℃で、pH2.0の空腹時人工胃液（FaSSGF）中で試験されたときにセレコキシブの沈殿を防止する医薬的に許容な賦形剤を意味する。沈殿阻害剤の例は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（SOLUPLUS(登録商標)）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースポリマーを含む。沈殿を阻害する非セルロースポリマーはまた、可能な沈殿阻害剤の中に含まれ得る。
【００４１】
本明細書で用いられる「空腹時人工胃液（FaSSGF）」の用語は、経口送達用製剤の安定性（または溶解性または適合性）の評価のために絶食状態の胃液の環境をシミュレートするために用いられる標準的なインビトロアッセイを意味する。FaSSGの組成は、0.05％ SLSとNaOH/HClでpH調整された0.1N HClである。
【００４２】
本明細書で用いられる「慣用のセレコキシブ経口用組成物」または「慣用の組成物」の用語は、米国においてG.D. Searle LLCにより商標名CELEBREX（登録商標）で市販されている経口セレコキシブカプセル、またはその医薬的な同等物、またはその治療的同等物、またはApproved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (第34版)により米国FDAによる格付けでABとして指定された後で承認された薬物、またはそのような製品に対する生物学的同等性を確立することにより申請されるAbbreviated New Drug Application (ANDA)により米国FDAにより販売承認を得た薬物を意味する。ある態様において、CELEBREX（登録商標）は、米国FDAで承認されたその治療的または医薬的同等物を含む。CELEBREX（登録商標）は登録商標であり、G.D. Searle LLC (Division of Pfizer Inc. NY), NY 10017, USAにより所有されている。ある他の態様において、「慣用のセレコキシブ経口用組成物」または「慣用の組成物」は、Zydus Cadila, Zydus Tower, Ahmedabad, Indiaによる商標名ZYCEL（登録商標）で市販されている経口セレコキシブカプセルも含む。CELEBREX（登録商標）は、50 mg、100 mg、200 mgおよび400 mgのセレコキシブ含有経口カプセルの含量で入手可能である。ZYCEL（登録商標）は、100 mgおよび200 mgのセレコキシブ含有経口カプセルの含量で入手可能である。
【００４３】
本明細書で用いられる「疼痛」の用語は、本明細書に記載される急性痛、片頭痛、群発性頭痛、神経障害痛、術後痛、慢性腰痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、歯痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、陣痛および分娩の間の疼痛、日焼けを含む熱傷から生じる疼痛、分娩後の疼痛、咽喉痛、ならびに膀胱炎を含む尿生殖路関連疼痛、関節炎痛、炎症、骨関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎および原発性月経困難症のような疼痛を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる「治療する」の用語は、身体的および／もしくは精神的な状態の治療および／もしくは予防またはそれが確立された時点でその進展した状態の改善もしくは除去またはそのような状態の特徴的症状の緩和を含む。
【００４５】
本明細書で用いられるとき、「哺乳動物」の用語は哺乳類の高等脊椎動物を意味するものとする。「哺乳動物」の用語はヒトを含むが、それに限定されない。
【００４６】
安定な経口用液体医薬組成物
ある態様において、本出願は、セレコキシブの治療的有効量を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、少なくとも1つの安定化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒、および／または少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む。
【００４７】
特定の理論に拘束されることなく、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、例えばヒト対象者に経口的に投与されたとき、改善された可溶化特性を示すことが意図される。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、長時間、人工胃液（GSF）中でいかなる沈殿も示さない。例えば、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分間、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、人工胃液中（GSF）中でいかなる沈殿も示さない。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、長時間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。例えば、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。
【００４８】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、低pH環境中でいかなる沈殿も示さない。例えば、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組物は、pH 1.0〜6.0で少なくとも10分間、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、pH 1.0〜5.0で少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、pH 1.0〜4.0で少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。
【００４９】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、pH 1.0〜3.0で少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、pH 2.0〜3.0で少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、pH 2.0で少なくとも10分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも90分、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、またはそれより長い間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中でいかなる沈殿も示さない。
【００５０】
いかなる特定の理論に拘束されることなく、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、いかなる沈殿阻害剤も本質的に含まない。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、あらゆる沈殿阻害剤を完全に含まない。ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（SOLUPLUS(登録商標)）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースポリマーおよび非セルロースポリマーを含む沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【００５１】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む安定な経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）の250 ml中で試験されたとき、500 nm以下の平均油滴サイズを提供する。
【００５２】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む安定な経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、溶出媒体または空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない；そして該組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【００５３】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない；そして該組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【００５４】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない；そして該組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【００５５】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない；そして該組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【００５６】
本願の経口用セレコキシブ医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは液体混合物の形態に製剤化され得る。
【００５７】
中鎖グリセリド
ある態様において、本願の安定な経口用液体医薬組成物は少なくとも1つの中鎖グリセリドをさらに含む。本明細書で用いられるとき、中鎖グリセリドは、中鎖モノ-グリセリド、中鎖ビ-グリセリドおよび／または中鎖トリグリセリド（MCT）を意味し得る。MCTsは、脂肪酸が6〜12個の炭素原子の脂肪族末端を有するトリグリセリドである。MCTsは、グリセロール主鎖と3つの脂肪酸から構成される。MCTsの場合、グリセロールに結合している脂肪酸鎖の2または3は長さが中鎖である。典型的な中鎖脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等を含む。MCTsのような中鎖グリセリドは、ヒト対象者に経口的に投与されたとき、または人工胃液、例えば空腹時人工胃液（FaSSGF）中で本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物の溶解性を改善し得ることが理解されるであろう。
【００５８】
中鎖グリセリドは、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物中に種々の濃度で存在し得る。例えば、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、組成物の全重量を基として、少なくとも10重量％、少なくとも20重量％、少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、少なくとも90重量％、または上記の値の任意の2つの間のパーセントの中鎖グリセリドを含み得る。
【００５９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、組成物の全重量を基として、約5重量％〜約75重量％、または約5重量％〜約65重量％、または約5重量％〜約55重量％、または約5重量％〜約45重量％、または約5重量％〜約35重量％の量での少なくとも1つの中鎖グリセリドから構成される。
【００６０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、さらに少なくとも1つの中鎖モノ-もしくはジ-もしくはトリ-グリセリドまたはそれらの混合物を有する中鎖から構成される。
【００６１】
本願の組成物に用いられる中鎖モノ-またはジ-またはトリ-グリセリド（MCT）の適切な例は、当該技術分野でよく知られている。中鎖モノ-またはジ-またはトリ-グリセリド（MCT）の非限定の例は、次のものに限定されないが、グリセロールと偶数および奇数の脂肪酸の両方、例えば、C4（酪酸、ブタン酸）、C5（吉草酸）、C6（カプロン酸、ヘキサン酸）、C7（ヘプタン酸）、C8（カプリル酸、オクタン酸）、C9（ペラルゴン酸）C10（カプリン酸、デカン酸）、C11（ウンデカン酸）またはC12（ラウリン酸、ドデカン酸）を含む脂肪酸ならびに（2〜12個の炭素原子を含む）偶数および奇数の脂肪酸の両方とのエステル、例えば、グリセリル モノカプリレート、グリセリル ジ-カプリレート、プロピレングリコール ヘプタノエート、グリセリル モノカプレート、グルセリル カプリレート／カプレート、Capmul MCM（登録商標）として入手可能な中鎖モノ-およびジグリセリド、プロピレングリコール モノカプリレートおよびジ-カプリレート、グリセリル トリカプリレート、グリセロール トリカプリレート／カプレート、グリセリル トリカプリレート／トリカプレート、グリセリル トリカプリレート／トリカプレート PEG-8 カプリリック／カプリック グリセリドを含む。さらに、中鎖グリセリド成分は、バター脂、大豆油、ココナツ油等から得られるような成分を含む天然に存在するモノ-またはジ-またはトリ-グリセリドであり得る。
【００６２】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、ラウロイル マクロゴールグリセリド、グリセリル モノカプリレート、グリセリル トリカプリレート／トリカプレートまたはそれらの混合物の群から選択される少なくとも1つの中鎖グリセリドから構成される。
【００６３】
あるいは、該グリセリド成分は、少なくとも1つの工業的に製造されたグリセリドまたは天然に存在するグリセリドと工業的に製造されたグリセリドとの混合物を含み得る。該グリセリドは、カプリロカプロイル マクロゴール-8グリセリドのような、C4〜C12鎖の脂肪酸のエステル交換によって製造され得る。
【００６４】
極性溶媒
ある態様において、本願の安定な経口用液体医薬組成物は、少なくとも1つの極性溶媒をさらに含む。いかなる特定の理論に拘束されることなく、本願によるセレコキシブの組成物中の極性溶媒の添加は、沈殿時間の開始を遅らせるのにさらに役立つ。ある態様において、沈殿の開始が、実質的に極性溶媒がないセレコキシブ組成物に比べて少なくとも約1〜10時間遅れる。ある態様において、極性溶媒は、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、またはそれ以上、沈殿の開始時間を遅らすことができる。
【００６５】
本願に用いることができる極性溶媒の適切な例は、プロピレングリコール、400〜1000の間の分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール等のようなC2〜C8モノ-およびポリ-アルコール、線状または分枝状の立体配置のC7〜C18アルコール、水およびそれらのいずれかの組合せを含む群から選択される。
【００６６】
極性溶媒は、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物中に種々の濃度で存在し得る。例えば、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、組成物の全重量を基として、少なくとも10重量％、少なくとも20重量％、少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、少なくとも90重量％、または上記の値のいずれか2つの間のパーセントの極性溶媒を含むことができる。
【００６７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、組成物の全重量を基として、約20重量％〜約80重量％、または約20重量％〜約70重量％、または約20重量％〜約60重量％、または約20重量％〜約50重量％、または約20重量％〜約40重量％の量での極性溶媒から構成される。
【００６８】
可溶化剤
ある態様において、本願の安定な経口用液体医薬組成物は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性イオン性界面活性剤またはそれらの混合物の群から選択される少なくとも1つの可溶化剤から構成される。
【００６９】
本願の組成物に用いられる可溶化剤の適切な非限定の例は、次のものに限定されないが、ラウリン酸、オレイン酸およびステアリン酸のエステルのようなポリエトキシ化脂肪酸、PEG20ジラウレートのようなPFG-脂肪酸ジエステル、PEG-脂肪酸モノ-およびジ-エステル混合物、PEG-35ヒマシ油、ポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40水素化ヒマシ油等のようなアルコール-油エステル交換生成物、ポリグリセリル オレエート等のようなポリグリセル化脂肪酸、プロピレングリコールとグリセロールのオレイン酸エステル等のようなプロピレングリコールエステル-グリコールエステルの混合物、PEG-24コレステロールエーテル等のようなステロールおよびステロール誘導体、PEG-20ソルビタン モノラウレート等のようなポリエチレングリコール ソルビタン脂肪酸エステル、PEG-3オレイルエーテル等のようなポリエチレングリコール アルキルエーテル、スクロース モノパルミテート等のような糖エステル、オクトキシノール-1等のようなポリエチレングリコール アルキルフェノール、ソルビタンモノラウレートのようなソルビタン脂肪酸エステル、エチル オレエート等のような低級アルコール脂肪酸エステル、脂肪酸塩および胆汁酸塩を含む陰イオン性界面活性剤を含む。さらなる例示的可溶化剤は、次のものに限定されないが、ポリオキシエチレン アルキレンエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール グリセロール 脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル；ポリグリセロール 脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチル スルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウムを含むラウリル マクロゴールグリセリド イオン性界面活性剤；Gelucire（登録商標）44/14等を含む。
【００７０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、グリセロール ポリエチレングリコール リシノレート、マクロゴールグリセロール リシノレート Ph.Eur.、ポリオキシル35ヒマシ油 ラウロイル ポリオキシル-32 グリセリド、ラウロイル マクロゴール-32グリセリド、ポリオキシル 40 水素化ヒマシ油、ポリオキシ 35 ヒマシ油、PEG-40 水素化ヒマシ油、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの可溶化剤を含む。
【００７１】
少なくとも1つの可溶化は、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物中に種々の濃度で存在し得る。例えば、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、組成物の全重量を基として、少なくとも10重量％、少なくとも20重量％、少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、少なくとも90重量％、または上記の値のいずれか2つの間のパーセントの少なくとも1つの可溶化剤を含むことができる。ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、組成物の全重量を基として、約10重量％〜約70重量％、または約20重量％〜約60重量％、または約20重量％〜約50重量％、または約30重量％〜約40重量％の量での少なくとも1つの可溶化剤から構成される。
【００７２】
上記の態様のある観点において、本願のセレコキシブ組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の重量比で可溶化剤と極性溶媒を含む。
【００７３】
上記の態様の別の観点において、本願はセレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの極性溶媒を含むセレコキシブの安定な液体経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の重量比で可溶化剤と極性溶媒を含む。
【００７４】
上記の態様のある観点において、本願はセレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含むセレコキシブの安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の重量比で可溶化剤と極性溶媒を含む。
【００７５】
上記の態様の1つの観点において、本願の組成物は、組成物の全重量を基として、約1重量％〜約80重量％、または約2重量％〜約70重量％、または約2重量％〜約50重量％、または約20重量％〜約40重量％、または約2重量％〜約8重量％の量でセレコキシブを含む。
【００７６】
ある態様において、本願はセレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含むセレコキシブの安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、約4.0：1.0〜約20：1.0の重量比で可溶化剤とセレコキシブを含む。
【００７７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、約2.0：1.0〜約20：1.0の重量比での少なくとも1つの中鎖グリセリドとセレコキシブから構成される。ある態様において、本願の組成物は、約2.0：1.0〜約10.0：1.0の重量比での少なくとも1つの中鎖グリセリドとセレコキシブから構成される。
【００７８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、約0.05：1.0〜約20：1.0の重量比での少なくとも1つの可溶化剤と少なくとも1つの中鎖グリセリドから構成される。ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、約0.05：1.0〜約10.0：1.0の重量比での少なくとも1つの可溶化剤と少なくとも1つの中鎖グリセリドから構成される。
【００７９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、約4.0：1.0〜約20：1.0の重量比での少なくとも1つの可溶化剤とセレコキシブから構成される。
【００８０】
ある態様において、本願は次のもの：
a. セレコキシブの治療的有効量；
b. 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも1つの可溶化剤；
c. 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも1つの極性溶媒：および
d. 少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤
を含むセレコキシブの医薬組成物を提供する、ここで、該可溶化剤と極性溶媒は、約0.06：1.00〜約1.8：1.00の比で存在し、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない。
【００８１】
改善された薬物動態パラメータ
本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、種々の薬物動態パラメータを有することができる。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、慣用のセレコキシブ経口用組成物と比較して、改善された薬物動態パラメータ、例えば、AUC(0-15分)、AUC(0-30分)、AUC(0-1時間)、AUC(0-2時間)、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、Tlag、Tmax等を有することができる。
【００８２】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、60分以下、30分以下、20分以下、10分以下、8分以下、6分以下、5分以下、4分以下、3分以下、2分以下、1分以下、またはそれより少ないTlagを提供する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食状態下、ヒト対象者への経口投与で、120分未満、90分未満、80分未満、70分未満、60分未満、50分未満、40分未満、30分未満、20分未満、またはそれより少ないTmaxを提供する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約1 ng・h/mL、少なくとも約2 ng・h/mL、少なくとも約5 ng・h/mL、少なくとも約10 ng・h/mL、少なくとも約20 ng・h/mL、少なくとも約30 ng・h/mL、少なくとも約40 ng・h/mL、少なくとも約50 ng・h/mL、少なくとも約100 ng・h/mL、少なくとも約200 ng・h/mLもしくはそれより多く、または上記の値の任意の2つの間の範囲のAUC (0-15分)を提供する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約10 ng・h/mL、少なくとも約20 ng・h/mL、少なくとも約30 ng・h/mL、少なくとも約40 ng・h/mL、少なくとも約50 ng・h/mL、少なくとも約60 ng・h/mL、少なくとも約70 ng・h/mL、少なくとも約80 ng・h/mL、少なくとも約90 ng・h/mL、少なくとも約100 ng・h/mL、少なくとも約200 ng・h/mL、少なくとも約500 ng・h/mLもしくはそれより多く、または上記の値の任意の2つの間の範囲のAUC (0-30分)を提供する。
【００８３】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約100 ng・h/mL、少なくとも約200 ng・h/mL、少なくとも約300 ng・h/mL、少なくとも約400 ng・h/mL、少なくとも約500 ng・h/mL、少なくとも約600 ng・h/mL、少なくとも約700 ng・h/mL、少なくとも約800 ng・h/mL、少なくとも約900 ng・h/mL、少なくとも約1000 ng・h/mL、少なくとも約1500 ng・h/mL、少なくとも約2000 ng・h/mL、少なくとも約3000 ng・h/mL、少なくとも約4000 ng・h/mLもしくはそれより多く、または上記の値の任意の2つの間の範囲のAUC (0-1時間)を提供する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約500 ng・h/mL、少なくとも約600 ng・h/mL、少なくとも約700 ng・h/mL、少なくとも約800 ng・h/mL、少なくとも約900 ng・h/mL、少なくとも約1000 ng・h/mL、少なくとも約1500 ng・h/mL、少なくとも約2000 ng・h/mL、少なくとも約3000 ng・h/mL、少なくとも約4000 ng・h/mL、少なくとも約5000 ng・h/mL、少なくとも約6000 ng・h/mL、少なくとも約7000 ng・h/mL、少なくとも約8000 ng・h/mLもしくはそれより多く、または上記の値の任意の2つの間の範囲のAUC (0-2時間)を提供する。
【００８４】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約500 ng・h/mL、少なくとも約600 ng・h/mL、少なくとも約700 ng・h/mL、少なくとも約800 ng・h/mL、少なくとも約900 ng・h/mL、少なくとも約1000 ng・h/mL、少なくとも約1500 ng・h/mL、少なくとも約2000 ng・h/mL、少なくとも約3000 ng・h/mL、少なくとも約4000 ng・h/mL、少なくとも約5000 ng・h/mL、少なくとも約6000 ng・h/mL、少なくとも約7000 ng・h/mL、少なくとも約8000 ng・h/mLもしくはそれより多く、または上記の値の任意の2つの間の範囲のAUC (0-t)を提供する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約500 ng・h/mL、少なくとも約600 ng・h/mL、少なくとも約700 ng・h/mL、少なくとも約800 ng・h/mL、少なくとも約900 ng・h/mL、少なくとも約1000 ng・h/mL、少なくとも約1500 ng・h/mL、少なくとも約2000 ng・h/mL、少なくとも約3000 ng・h/mL、少なくとも約4000 ng・h/mL、少なくとも約5000 ng・h/mL、少なくとも約6000 ng・h/mL、少なくとも約7000 ng・h/mL、少なくとも約8000 ng・h/mLもしくはそれより多く、または上記の値の任意の2つの間の範囲のAUC (0-∞)を提供する。
【００８５】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、10分間で、50％もの、60％もの、70％もの、80％もの、90％もの放出速度を有する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、15分間で、50％もの、60％もの、70％もの、80％もの、90％もの放出速度を有する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、50 rpmおよび37℃でシンカー(sinkers)を有するUSP タイプ2装置で試験されたとき、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を有する0.01N HClの900 ml中、10分間で、50％もの、60％もの、70％もの、80％もの、90％もの放出速度を有する。ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、50 rpmおよび37℃でシンカーを有するUSP タイプ2装置で試験されたとき、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を有する0.01N HClの900 ml中、15分間で、50％もの、60％もの、70％もの、80％もの、90％もの放出速度を有する。
【００８６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、減少した用量のセレコキシブを含む、ここで、該組成物は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して、同様またはより高いAUC0-15分、AUC0-30分、AUC0-1時間およびAUC0-2時間を提供する。
【００８７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、減少した用量のセレコキシブを含む、ここで、該組成物は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して、少なくとも50倍高いAUC0-15分を提供する。
【００８８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、減少した用量のセレコキシブを含む、ここで、該組成物は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して、少なくとも12倍高いAUC0-30分を提供する。
【００８９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、減少した用量のセレコキシブを含む、ここで、該組成物は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して、少なくとも5倍高いAUC0-1時間を提供する。
【００９０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、減少した用量のセレコキシブを含む、ここで、該組成物は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して、少なくとも1.5倍高いAUC0-2時間を提供する。
【００９１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、減少した用量のセレコキシブを含む、ここで、該組成物は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような400 mgのセレコキシブを含む慣用のセレコキシブ組成物と比較して、同様またはより高いAUC0-15分、AUC0-30分、AUC0-1時間およびAUC0-2時間を提供する。
【００９２】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【００９３】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【００９４】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、50 rpmおよび37℃でシンカーを有するUSP タイプ2装置で試験されたとき、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を有する0.01N HClの900 ml中に、
a) 10分間で70％も放出するか；または
b) 15分間で80％も放出する。
【００９５】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、50 rpmおよび37℃でシンカーを有するUSP タイプ2装置で試験されたとき、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を有する0.01N HClの900 ml中に、
a) 10分間で70％も放出するか；または
b) 15分間で80％も放出する。
【００９６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約10 ng・h/mLのAUC(0-15分)を提供する。
【００９７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)を提供する。
【００９８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約80 ng・h/mLのAUC(0-30分)を提供する。
【００９９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)を提供する。
【０１００】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約400 ng・h/mLのAUC(0-1時間)を提供する。
【０１０１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)を提供する。
【０１０２】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約1000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)を提供する。
【０１０３】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)を提供する。
【０１０４】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)を提供する。
【０１０５】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)を提供する。
【０１０６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、10分以下のTlagを提供する。
【０１０７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、8分以下のTlagを提供する。
【０１０８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、5分以下のTlagを提供する。
【０１０９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約90分未満のTmaxを提供する。
【０１１０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約60分未満のTmaxを提供する。
【０１１１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約10 ng・h/mLのAUC(0-15分)を提供する。
【０１１２】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)を提供する。
【０１１３】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約80 ng・h/mLのAUC(0-30分)を提供する。
【０１１４】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)を提供する。
【０１１５】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約400 ng・h/mLのAUC(0-1時間)を提供する。
【０１１６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)を提供する。
【０１１７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約1000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)を提供する。
【０１１８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)を提供する。
【０１１９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)を提供する。
【０１２０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)を提供する。
【０１２１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、10分以下のTlagを提供する。
【０１２２】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、8分以下のTlagを提供する。
【０１２３】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、5分以下のTlagを提供する。
【０１２４】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約90分未満のTmaxを提供する。
【０１２５】
改善された物理的性質
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、改善された物理的性質、例えば、液滴サイズ、粘度等を有する。D50およびD90は、容積で測定されたとき、それぞれ油滴サイズ分布の中央値または50番のパーセンタイル値および90番のパーセンタイル値を表す。これは、「D50」の用語が、容積基準で、それより低く、油滴の50パーセントが存在するnm（ナノメータ）でのサイズとして定義されることを意味し、同様に、「D90」の用語は、容積基準で、それより低く、油滴の90％が存在するnm（ナノメータ）でのサイズとして定義される。油滴サイズは、例えば、Malvern Instruments Ltd.から入手可能な特許品のZetasizer（商標）装置のような粒径分析器を用いるレーザー光散乱によって測定され得る。
【０１２６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間の撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず、該組成物は、500 nm以下の平均油滴サイズを有する。
【０１２７】
「安定な組成物領域Ａ」を図示する3位相図が描かれている（図1）。「安定な組成物領域Ａ」は、網掛け領域または6つの点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線の間の領域で定義される。この領域の外側にある組成物はいずれも、沈殿時間の開始が60分未満であるか；D50油滴サイズが約250 nmより大きいかまたはD90油滴サイズが約500 nmより大きいかのいずれかであるので、許容な組成物を形成しない。
【０１２８】
ある態様において、本願によるセレコキシブの安定な組成物は、次の：
a) セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド；および
b) エタノールとグリセリンの混合物を含む極性溶媒
を含む、ここで、組成物は、図1に示されるように、安定な組成物の境界が網掛け領域または6つの点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線の間の領域で定義される位相図の網掛け領域内にあり、その組成物は、約1 w/w ％〜約80 w/w ％のセレコキシブを含み、その安定な組成物の境界はaに対して0.200：0.024：0.712、bに対して0.200：0.376：0.360、cに対して0.200：0.400：0.336、dに対して0.536：0.400：0.000、eに対して0.900：0.036：0.00およびfに対して0.900：0.00：0.036の主組成物：エタノール：グリセリンの重量％比に対応する。
【０１２９】
「安定な組成物領域Ｂ」を図示する3位相図が描かれている図2。「安定な組成物領域Ｂ」は、網掛け領域または6つの点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線の間の領域で定義される。この領域の外側にある組成物はいずれも、沈殿時間の開始が60分未満であるか；D50油滴サイズが約125 nmより大きいかまたはD90油滴サイズが約250 nmより大きいかのいずれかであるので、許容な組成物を形成しない。
【０１３０】
ある態様において、本願によるセレコキシブの安定な組成物は、次の：
a) セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド；および
b) エタノールとグリセリンの混合物を含む極性溶媒
を含む、ここで、組成物は、図2に示されるように、安定な組成物の境界が網掛け領域または6つの点（a、b、c、d、eおよびf）間の連結線の間の領域で定義される位相図の網掛け領域内にあり、その組成物は、約1 w/w ％〜約80 w/w ％のセレコキシブを含み、その安定な組成物の境界はaに対して0.226：0.000：0.710、bに対して0.235：0.371：0.330、cに対して0.236：0.400：0.300、dに対して0.536：0.400：0.000、eに対して0.865：0.071：0.000およびfに対して0.836：0.000：0.100の主組成物：エタノール：グリセリンの重量％比に対応する。
【０１３１】
「安定な組成物領域Ｃ」を図示する3位相図が描かれている（図3）。「安定な組成物領域Ｃ」は、網掛け領域または8つの点（a、b、c、d、e、f、gおよびh）間の連結線の間の領域で定義される。この網掛け領域の外側にある組成物はいずれも、沈殿時間の開始が60分未満であるか；D50油滴サイズが約50 nmより大きいかまたはD90油滴サイズが約100 nmより大きいかのいずれかであるので、許容な組成物を形成しない。
【０１３２】
ある態様において、本願によるセレコキシブの安定な組成物は、次の：
a) セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド；および
b) エタノールとグリセリンの混合物を含む極性溶媒
を含む、ここで、組成物は、図3に示されるように、安定な組成物の境界が網掛け領域または8つの点（a、b、c、d、e、f、gおよびh）間の連結線の間の領域で定義される位相図の網掛け領域内にあり、その組成物は、約1 w/w ％〜約80 w/w ％のセレコキシブを含み、その安定な組成物の境界はaに対して0.300：0.000：0.636、bに対して0.385：0.206：0.345、cに対して0.283：0.399：0.254、dに対して0.536：0.400：0.000、eに対して0.745：0.191：0.000、fに対して0.778：0.144：0.014、gに対して0.817：0.056：0.063およびhに対して0.636：0.000：0.300の主組成物：エタノール：グリセリンの重量％比に対応する。
【０１３３】
ある態様において、安定な組成物は位相図の領域内の「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、組成物は減少した用量のセレコキシブを含み、減少した用量のセレコキシブは、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して同様またはより高いAUC0-15分、AUC0-30分、AUC0-1時間およびAUC0-2時間を提供する。
【０１３４】
上記態様の別の観点において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、組成物は、
ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１３５】
上記態様の別の観点において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、組成物は、50 rpmおよび37℃でシンカーを有するUSPタイプ2装置で試験されたとき、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を有する0.01N HClの900 ml中に、
a) 10分間で70％も放出するか；または
b) 15分間で80％も放出する。
【０１３６】
上記態様の別の観点において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は溶液、懸濁液、エマルジョンまたは液体混合物の形態にある。
【０１３７】
上記態様の別の観点において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有し、約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０１３８】
上記態様の別の観点において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、組成物は少なくとも40％の透過率を有する。
【０１３９】
上記態様の別の観点において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される。ここで、組成物は約3〜約7のpHを有する。
【０１４０】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、50 rpmおよび37℃でシンカーを有するUSPタイプ2装置で試験されたとき、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を有する0.01N HClの900 ml中に、
a) 10分間で70％も放出するか；または
b) 15分間で80％も放出する。
【０１４１】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約10 ng・h/mLのAUC(0-15分)を提供する。
【０１４２】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)を提供する。
【０１４３】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約80 ng・h/mLのAUC(0-30分)を提供する。
【０１４４】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)を提供する。
【０１４５】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約400 ng・h/mLのAUC(0-1時間)を提供する。
【０１４６】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)を提供する。
【０１４７】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約1000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)を提供する。
【０１４８】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)を提供する。
【０１４９】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)を提供する。
【０１５０】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)を提供する。
【０１５１】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、8分以下のTlagを提供する。
【０１５２】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、約90分未満のTmaxを提供する。
【０１５３】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【０１５４】
ある態様において、安定な組成物は位相図の網掛け領域内で示される「安定な組成物領域Ａ」、「安定な組成物領域Ｂ」および「安定な組成物領域Ｃ」により図示される、ここで、セレコキシブの減少した用量を含む該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【０１５５】
本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、種々の平均油滴サイズを含む。ある態様において、その組成物は500 nm以下、250 nm以下、100 nm以下、50 nm以下の平均油滴サイズを提供する。
【０１５６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、安定であり、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず、該組成物は500 nm以下の平均油滴サイズを有する。
【０１５７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、安定であり、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず、該組成物は250 nm以下の平均油滴サイズを有する。
【０１５８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、安定であり、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず、該組成物は100 nm以下の平均油滴サイズを有する。
【０１５９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、安定であり、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず、該組成物は50 nm以下の平均油滴サイズを有する。
【０１６０】
本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、種々の粘度を含み得る。ある態様において、本願のセレコキシブの安定な経口用液体組成物は、約20 cps、約40 cps、約60 cps、約80 cps、約100 cps、約200 cps、約500 cps、約1000 cpsまたは上記の値のいずれか2つの間の範囲の粘度を有する。
【０１６１】
本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、種々の濃度を含み得る。ある態様において、本願のセレコキシブの安定な経口用液体組成物は、約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０１６２】
ある態様において、本組成物は、500 nm以下または250 nm以下または100 nm以下または50 nm以下の平均油滴サイズを提供する。
【０１６３】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、約20 cps〜約100 cpsの粘度を有する。
【０１６４】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０１６５】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、少なくとも40％の透過率を有する。
【０１６６】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、約3〜約7のpHを有する。
【０１６７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、組成物の全重量を基として、さらに10％未満の量の水から構成される。
【０１６８】
本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、種々の透過率を含み得る。ある態様において、本願のセレコキシブの安定な経口用液体組成物は、少なくとも40％の透過率を有する。ある態様において、本願のセレコキシブの安定な経口用液体組成物は40％より大きな透過率を有する。
【０１６９】
本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物は、種々のpH値を含み得る。ある態様において、本願のセレコキシブの安定な経口用液体組成物は約3〜約7のpHを有する。
【０１７０】
ある態様において、本願は次のもの：
a. セレコキシブの治療的有効量；
b. 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも1つの可溶化剤；
c. 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも1つの極性溶媒：および
d. 少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤
を含むセレコキシブの安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該可溶化剤と極性溶媒は、約0.06：1.00〜約1.8：1.00の比で存在し、該組成物は約20 cps〜約1000 cpsの粘度および約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０１７１】
改善された安定性
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む組成物に関する、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない。
【０１７２】
ある態様において、本願のセレコキシブの安定な経口用液体組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１７３】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず；そして、該組成物はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１７４】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず；そして、該組成物はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１７５】
ある態様において、本組成物は、500 nm以下または250 nm以下または100 nm以下または50 nm以下の平均油滴サイズを提供する。
【０１７６】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有する。
【０１７７】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０１７８】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、少なくとも40％の透過率を有する。
【０１７９】
ある態様において、本願の安定な経口用液体組成物は、約3〜約7のpHを有する。
【０１８０】
ある態様において、本願は、
a. セレコキシブの治療的有効量；
b. 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも1つの可溶化剤；
c. 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも1つの極性溶媒：および
d. 少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤
を含むセレコキシブの安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該可溶化剤と極性溶媒は、約0.06：1.00〜約1.8：1.00の比で存在し、本組成物はpH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中に沈殿を示さない。
【０１８１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの中鎖グリセリドから構成される、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中に沈殿を示さない。
【０１８２】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む組成物に関する、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない。
【０１８３】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず；そして、該組成物はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１８４】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず；そして、該組成物はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１８５】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない。
【０１８６】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さず；そして、該組成物はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１８７】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む安定な経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定されたとき、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿を示さず；そして、該組成物はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１８８】
ある態様において、本願の経口用液体組成物は、約20 cps〜約1000 cpsの粘度を有する。
【０１８９】
ある態様において、本願の経口用液体組成物は、約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０１９０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも240分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿を示さない。
【０１９１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０１９２】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む組成物を提供する、ここで、該組成物は、30分または60分または90分または120分または180分または240分の時点で測定される、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで撹拌下の空腹時人工胃液（FaSSGF）に付されたとき、500 nmに過ぎない平均油滴サイズを提供する。
【０１９３】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成され、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも240分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中にいかなる沈殿も示さない。
【０１９４】
減少した用量
本願の経口用液体セレコキシブ組成物は、増大した生物学的利用能（AUC0-15分、AUC0-30分、AUC0-1時間、AUC0-2時間）を示し、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのようなセレコキシブの慣用な組成物と比較して、より少ない投薬量を要することが観察される。したがって、慣用のセレコキシブ組成物のより多い投薬量で観察されるのと同じかまたはより良い治療効果を達成することができる、セレコキシブの低用量または減少した用量を有する経口用組成物が、セレコキシブの有害効果を最小限にするために望まれる。
【０１９５】
ある態様において、本願のセレコキシブの組成物は、セレコキシブの減少した用量を含む、ここで、セレコキシブの減少した用量は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのようなセレコキシブの慣用の組成物と比較して同じかまたはより良い治療効果を提供する。
【０１９６】
ある態様において、本願のセレコキシブの組成物は、セレコキシブの減少した用量を含む、ここで、セレコキシブの減少した用量は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのようなセレコキシブの慣用の組成物と比較して同様かまたはより高いAUC0-15分、AUC0-30分、AUC0-1時間およびAUC0-2時間を提供する。
【０１９７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも20％である。
【０１９８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも30％である。
【０１９９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも40％である。
【０２００】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも50％である。
【０２０１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも60％である。
【０２０２】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも70％である。
【０２０３】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）経口カプセルのような慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも80％である。
【０２０４】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような400 mgのセレコキシブを含む慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも40％である。
【０２０５】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような400 mgのセレコキシブを含む慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも55％である。
【０２０６】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような400 mgのセレコキシブを含む慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも70％である。
【０２０７】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量を含む、ここで、該減少した用量は、セレコキシブの約100 mg〜250 mgである。
【０２０８】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、該減少した用量は約240 mgである。
【０２０９】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、該減少した用量は約180 mgである。
【０２１０】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、該減少した用量は約120 mgである。
【０２１１】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量から構成される、ここで、セレコキシブの用量における減少は、CELEBREX（登録商標）400 mg経口カプセルのような400 mgのセレコキシブを含む慣用のセレコキシブ組成物と比較して少なくとも70％である。
【０２１２】
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、セレコキシブの減少した用量を含む、ここで、該減少した用量は、セレコキシブの約100 mg〜250 mgである。
【０２１３】
ある態様において、本願の安定な経口用液体セレコキシブ組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０２１４】
ある態様において、本願は、セレコキシブの減少した用量を含む経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該減少した用量は、約100 mg〜250 mgのセレコキシブ、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【０２１５】
ある態様において、本願は、セレコキシブの減少した用量を含む経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該低用量は、セレコキシブの約100 mg〜250 mg、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.06：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、そして絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【０２１６】
ある態様において、本願は、セレコキシブの経口用液体医薬組成物を提供する、ここで、該組成物は、セレコキシブシブの約100 mg〜250 mg、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤から構成される、ここで、該組成物は、約0.06：1.00〜約1.8：1.00の比で可溶化剤と極性溶媒を含み、そして絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【０２１７】
医薬的に許容な賦形剤、着香剤および甘味剤
ある態様において、本願のセレコキシブ組成物は、少なくとも1つの着香剤または味覚マスキング剤をさらに含み得る。これらの着香剤または味覚マスキング剤は、当該技術分野でよく知られているか、または米国FDAにより認可されている。
【０２１８】
着香剤／味覚マスキング剤の非限定な典型リスト：天然および合成着香液、例えば、揮発性油、合成香味油、香味芳香剤および油、植物、葉、花、果実、樹幹に由来の液体、含油樹脂または抽出物およびそれらの組合せ。揮発性油の非限定な典型例は、スペアミント油、桂皮油、冬緑油（サリチル酸メチル）、ペパーミント油、メントール、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、オールスパイス油、セージ油、メース抽出物、苦扁桃油およびカッシア油を含む。バニラ、ならびにレモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、ならびにリンゴ、ナシ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット、バナナを含む果実エッセンスのような果実フレーバーを含む人工、天然または合成のフレーバーおよびその他の有用なフレーバーは、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラール、すなわちアルフォシトラール（レモン、ライム）、ネラール、すなわちベータ-シトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒド C-8（柑橘果実）、アルデヒド C-9（柑橘果実）、アルデヒド C-12（柑橘果実）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、2,6-ジメチルオクタナール（緑色果実）および2-ドデセナール（柑橘類、マンダリン）、バブルガム風味、それらの混合物等のようなアルデヒド類およびエステル類を含む。
【０２１９】
甘味料の非限定な典型リスト：ショ糖、ブドウ糖（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、果糖およびそれらの混合物のような糖、サッカリンおよびそのナトリウムまたはカルシウム塩のような種々の塩；シクラミン酸およびそのナトリウム塩のような種々の塩；アスパルテーム、アセサルフェームＫのようなジペプチド甘味料、ならびにマグナスイート、スクラロースのようなその他の甘味料、それらの混合物等。
【０２２０】
疼痛治療の方法
ある態様において、本願は、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する。ある態様において、その組成物は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中に沈殿を示さない。
【０２２１】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの極性溶媒、少なくとも1つの中鎖グリセリドおよび少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、該組成物は、pH 2.0、温度37℃±0.5℃で、速度50 rpmで少なくとも60分間撹拌下、空腹時人工胃液（FaSSGF）中に沈殿を示さない。
【０２２２】
ある態様において、本組成物は、1000 nm以下または500 nm以下または250 nm以下または100 nm以下または50 nm以下の平均油滴サイズを提供する。
【０２２３】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、該組成物は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で該可溶化剤と極性溶媒から構成される。
【０２２４】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量、少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの中鎖グリセリド、少なくとも1つの極性溶媒および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、該組成物は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、プルロニック、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような沈殿阻害剤を本質的に含まない。
【０２２５】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、その組成物は少なくとも40％の透過率を有する。
【０２２６】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、その組成物は約3〜約7のpHを有する。
【０２２７】
ある態様において、本願は、次の：
a) セレコキシブの治療的有効量；
b) 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤；および
c) 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも１つの極性溶媒；
d) 少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤
を含むセレコキシブの経口用液体医薬組成物を投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、該可溶化剤と極性溶媒は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で存在し、そして、該組成物は、約20 cps〜約1000 cpsの粘度および約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０２２８】
ある態様において、本願は、次の：
a) セレコキシブの減少した用量、ここで、セレコキシブの容量における減少は、慣用のセレコキシブ組成物と比較して、少なくとも20パーセントである；
b) 約35 w/w ％〜約45 w/w ％の量で少なくとも１つの可溶化剤；および
c) 約25 w/w ％〜約42 w/w ％の量で少なくとも１つの極性溶媒；
d) 少なくとも１つの医薬的に許容な賦形剤
を含むセレコキシブの経口用液体医薬組成物を投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、該可溶化剤と極性溶媒は、約0.60：1.00〜約1.8：1.00の比で存在し、そして、該組成物は、約20 cps〜約1000 cpsの粘度および約0.8 gm/cm3〜約2 gm/cm3の濃度を有する。
【０２２９】
ある態様において、本願は、セレコキシブの経口用液体医薬組成物を投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで、該組成物は、絶食条件下、ヒト対象者への経口投与で、次の薬物動態パラメータ：
a) 約10 ng・h/mL〜約80 ng・h/mLのAUC(0-15分)；
b) 約80 ng・h/mL〜約400 ng・h/mLのAUC(0-30分)；
c) 約400 ng・h/mL〜約1500 ng・h/mLのAUC(0-1時間)；
d) 約1000 ng・h/mL〜約4000 ng・h/mLのAUC(0-2時間)；
e) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-t)；
f) 少なくとも約2000 ng・h/mLのAUC(0-∞)；および
g) 8分以下のTlag
の少なくとも１つを提供する。
【０２３０】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで本組成物は少なくとも40％の透過率を有する。
【０２３１】
ある態様において、本願は、セレコキシブの治療的有効量を含む組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における疼痛を治療する方法に関する、ここで本組成物は約3〜約7のpHを有する。
【０２３２】
ある態様において、本願の組成物は、次のもの限定されないが、急性痛、片頭痛、群発性頭痛、神経障害痛、術後痛、慢性腰痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、歯痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、関節炎痛、炎症、骨関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、陣痛および分娩の間の疼痛、日焼けを含む熱傷から生じる疼痛、分娩後の疼痛、咽喉痛、ならびに膀胱炎を含む尿生殖路関連疼痛を含む疼痛を治療または改善するために用いられ、本用語はそれを必要とする患者における侵害受容性疼痛または痛覚も意味する。
【０２３３】
片頭痛治療の方法
ある態様において、本願は、本願明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物を経口的に投与することによる、ヒト対象者における片頭痛を治療する方法に関する。ある態様において、本方法は、2時間で、治療されたヒト対象者の少なくとも25％、少なくとも26％、少なくとも27％、少なくとも28％、少なくとも29％、少なくとも30％、少なくとも31％、少なくとも32％、少なくとも33％、少なくとも34％、少なくとも35％またはそれより多くに無痛をもたらす。ある態様において、本方法は、プラセボで治療されたヒト対象者のパーセントと比較して、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％またはそれより多く2時間で無痛にある、治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。ある態様において、本方法は、治療されたヒト対象者の少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも66％、少なくとも67％、少なくとも68％、少なくとも69％、少なくとも70％、少なくとも71％、少なくとも72％、少なくとも73％、少なくとも74％、少なくとも75％またはそれより多くに2時間で部分的な疼痛の軽減をもたらす。ある態様において、本方法は、プラセボで処理されたヒト対象者のパーセントと比較して、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％またはそれより多く、2時間で部分的に疼痛から解放された治療されているヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。
【０２３４】
ある態様において、本願は、120 mgのセレコキシブを有する実施例3の組成物を経口的に投与すること（処置-1）によるヒト対象者の片頭痛を治療する方法に関する。ある態様において、本方法は、治療されたヒト対象者の少なくとも25％、少なくとも26％、少なくとも27％、少なくとも28％、少なくとも29％、少なくとも30％、少なくとも31％、少なくとも32％、少なくとも33％、少なくとも34％、少なくとも35％またはそれより多くに2時間で無痛をもたらす。ある態様において、本方法は、プラセボで治療されたヒト対象者のパーセントと比較して、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％またはそれより多く、2時間で無痛にある治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。ある態様において、本方法は、治療されたヒト対象者の少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも66％、少なくとも67％、少なくとも68％、少なくとも69％、少なくとも70％、少なくとも71％、少なくとも72％、少なくとも73％、少なくとも74％、少なくとも75％またはそれより多くに2時間で部分的な疼痛の軽減をもたらす。ある態様において、本方法は、プラセボで治療されたヒト対象者のパーセントと比較して、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％またはそれより多く、2時間で部分的に疼痛から解放される治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。
【０２３５】
ある態様において、本願は、120 mgのセレコキシブを有する実施例3の組成物を投与すること（処置-1）を含む方法に関し、それは治療されたヒト対象者の少なくとも26％、少なくとも27％、少なくとも28％または少なくとも29％または少なくとも30％に2時間で無痛をもたらす。
【０２３６】
ある態様において、本願は、120 mgのセレコキシブを有する実施例3の組成物を投与すること（処置-1）を含む方法に関し、それは治療されたヒト対象者の少なくとも63％に2時間で部分的な疼痛の軽減をもたらす。
【０２３７】
ある態様において、本明細書に開示される安定な経口用液体医薬組成物を用いる方法は、VIOXX 25(25 mg)、VIOXX 50(50 mg)およびCAMBIA 50(50 mg)のような市販の片頭痛療法で治療されたヒト対象者のパーセントとの比較で、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％またはそれより多くに、2時間で無痛の治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。ある態様において、本方法は、VIOXX 25(25 mg)、VIOXX 50(50 mg)およびCAMBIA 50(50 mg)のような市販の片頭痛療法で治療されたヒト対象者のパーセントとの比較で、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％またはそれより多くに、2時間で部分的に疼痛から解放される治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。ある態様において、本方法は、VIOXX 25(25 mg)、VIOXX 50(50 mg)およびCAMBIA 50(50 mg)のような市販の片頭痛療法で治療されたヒト対象者のパーセントとの比較で、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％またはそれより多くに、2時間で無痛にある治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。
【０２３８】
ある態様において、120 mgのセレコキシブを有する実施例3の組成物を投与すること（処置-1）を含む方法は、VIOXX 25(25 mg)、VIOXX 50(50 mg)およびCAMBIA 50(50 mg)のような市販の片頭痛療法で治療されたヒト対象者のパーセントとの比較で、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％またはそれより多くに、2時間で無痛にある治療されたヒト対象者のパーセントの増加をもたらす。
【０２３９】
ある態様において、本願の経口用液体組成物は、ボトルまたは経口投与用に適したあるゆるその他の容器中に詰められ、液体の形態で調剤することができる。本液体組成物は、経口投与前に、水性または適当な媒体とさらに混合するか、または混合することなく服用することができる。
【０２４０】
ある態様において、本願の経口用液体組成物は、任意に固定用量として、サッシェ(sachet)、アンプル、シリンジのような容器または点滴装置またはチューブもしくボトル（例えば、その内容物を送達するために押しつぶすことができるチューブまたはボトル）のような容器に調剤することができ、その内容物は、そのまま経口的に服用されるか、または食物もしくは液体中に混合されるかもしくは分散され得る。
【０２４１】
ある態様において、本願の組成物は、経口投与に適したカプセルとして製剤化することができる。本組成物は、硬もしくは軟ゼラチンカプセルまたはHPMCカプセルまたはあらゆる他の医薬的に許容な材料から作られたカプセル中に充填され得る。
【０２４２】
ある態様において、本願の組成物は、粉末、または顆粒、ペレット、ビーズ、小球体(spherule)、小ビーズ(beadlet)、マイクロカプセル、ミリスフェア(millisphere)、ナノカプセル、ナノスフェア(nanosphere)またはマイクロスフェア(microsphere)のような多微粒子にすることができる不活性基体にスプレーされ得る。
【０２４３】
基体は、不活性な添加分子の集合体または複合成分の複合集合体または添加物の集合体の物理的混合物の微粉化された形態を構成する。そのような基体は、例えば、乳糖、ショ糖またはデキトロースのような糖；マルトデキストリンまたはデキストレートのようなポリサッカライド；澱粉；微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；リン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルクまたはチタニアのような無機物；およびマンニトール、キシリトール、ソルビトールまたはシクロデキストリンのようなポリオール；のような当該技術分野で知られている種々の物質から形成される。
【実施例】
【０２４４】
以下の実施例は本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【０２４５】
本発明を以下の実施例によって説明したが、本発明はこれにより限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、本発明は先に開示したような一般的な領域を包含する。その意図および範囲から逸脱することなく様々な改変および実施形態を作製することができる。
【０２４６】
実施例１−３：本研究に用いたセレコキシブの安定な経口用組成物
セレコキシブを含む組成物は表１に示されているように調製された。
【０２４７】
【表１】
0006605047.tif 000003
【０２４８】
製造手順
可溶化剤（ラウロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油およびＰEＧ−４０水素化ヒマシ油）にセレコキシブを加えて、適宜混合して均一な混合物を得た。
さらに工程１の混合物に中鎖グリセリド（トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリルおよびカプリル酸グリセリル）を添加した。
工程２の混合物に、香料および甘味料などの他の成分を添加し、よく混合した。
工程３の組成物にプロピレングリコールを添加し、均一な分散が得られるまで３０℃±５℃の僅かな加熱で十分に混合し、撹拌しながら２５℃〜３０℃に冷却する。
工程４の組成物に精製水を加え、透明な溶液が得られるまで十分に混合した。
工程５の組成物をチャイルドレジスタンスでタンパーエビデントである１８ミリメートルのキャップを有する褐色ガラス瓶に充填した。
【０２４９】
実施例４：本安定な経口用組成物の沈殿開始の評価
実施例１、２および３の組成物を沈殿開始の時間によって評価した。
【０２５０】
１００ｍｇのセレコキシブを含む組成物２ｍｌをｐＨ２．０のＦａＳＳＧＦ（空腹時人工胃液）２５０ｍｌ中に３７℃で撹拌下に滴下し、沈殿の開始を確認した。
【０２５１】
【表２】
0006605047.tif 000004
【０２５２】
実施例５：本安定な経口用組成物の溶解放出プロファイルの評価
１００ｍｇのセレコキシブを含む実施例１、２および３の組成物２ｍｌのセレコキシブ溶解試験を、以下の条件下にて標準ＵＳＰ溶解媒体中で行った。USP装置IIパドルで、溶解媒体（０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む０．０１N ＨＣｌ９００ｍｌ）を用いて、速度50 rpmおよび温度３７℃で行った。    
【０２５３】
【表３】
0006605047.tif 000005
【０２５４】
実施例６：安定な経口用組成物の物理的性質の評価
実施例３の組成物は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの安定性評価条件に付して安定であることが判明した。 その組成物について粘度、濃度、ｐＨ、油滴サイズも評価した。
【０２５５】
【表４】
0006605047.tif 000006
【０２５６】
実施例７：本安定な経口用組成物の生物学的利用能
登録商標CELEBREX（セレコキシブ）４００ｍｇカプセルに対する１２０ｍｇ、１８０ｍｇおよび２４０ｍｇの用量の実施例３（セレコキシブ経口用溶液）の生物学的利用能を比較し、実施例３の製剤の用量比例性を決定するための、絶食条件下の健康なボランティアにおける四期の無作為化クロスオーバー試験。
【０２５７】
各研究期間において、セレコキシブ組成物の一回量を一晩１０時間絶食させた後の朝に経口投与した。投与は以下のように行う。
処置１：１２０ｍｇのセレコキシブを含有する実施例３の組成物を、ボランティアに経口投与し、続いて約２４０ｍｌの水を投与する。
処置２：１８０ｍｇのセレコキシブを含有する実施例３の組成物を、ボランティアに経口投与し、続いて約２４０ｍｌの水を投与する。
処置３：２４０ｍｇのセレコキシブを含有する実施例３の組成物を、ボランティアに経口投与し、続いて約２４０ｍｌの水を投与する。
処置４：４００ｍｇ用量のCELEBREX（登録商標）経口カプセル（１×４００ｍｇ）を約２４０ｍｌの水と一緒に投与した。
【０２５８】
結果：
セレコキシブの血漿濃度および他の薬物動態パラメータを測定した。観測された薬物動態パラメータを表５に示す。
【０２５９】
【表５】
0006605047.tif 000007
【０２６０】
実施例８：本安定な経口用組成物を用いた片頭痛の治療に関する研究
実施例３（セレコキシブ経口用溶液）の生物学的利用能を１２０ｍｇおよび２４０ｍｇの用量でプラセボと比較し、片頭痛の治療における実施例３の安定な経口用組成物の有効性を決定するために、三期の、二重盲検、無作為化クロスオーバー試験を設計した。この試験には、２〜６回の突発性片頭痛の病歴を有する６０人の被験者を、６ヶ所で募った。
【０２６１】
各試験期間において、本安定な経口用組成物の一回量を、一晩１０時間絶食させた後の朝に経口投与した。投与は以下のように行う。
処置１：１２０ｍｇのセレコキシブを含有する実施例３の組成物を、ボランティアに経口投与し、続いて約２４０ｍｌの水を投与する。
処置２：２４０ｍｇのセレコキシブを含有する実施例３の組成物を、ボランティアに経口投与し、続いて約２４０ｍｌの水を投与する。
処置３：被験者にプラセボを経口投与し、続いて約２４０ｍｌの水を投与する。
【０２６２】
薬物動態（PK）サンプルは、真の片頭痛発作時に投薬後０．５時間および２時間に自宅で（合意した被験者に可能である場合）収集した。
【０２６３】
結果：
図4は、Vioxx（２５ｍｇ、５０ｍｇ）およびCambia（５０ｍｇ）と比較した、セレコキシブ１２０ｍｇを有する実施例３（処置１）の、ヒト対象者の２時間での結果の無痛パーセントを示す。図5は、VIOXX25（２５ｍｇ）、VIOXX50（５０ｍｇ）およびCAMBIA50（５０ｍｇ）と比較した、セレコキシブ１２０ｍｇを有する実施例３（処置１）の、ヒト対象者の２時間での結果の疼痛緩和パーセントを示す。
【０２６４】
前述の実施形態の少なくともいくつかでは、ある実施形態で使用される1つまたは複数の要素は、そのような置換が技術的に実現可能であれば、別の実施形態で互換的に使用することができる。特許請求の主題の範囲から逸脱することなく、上記の方法および構造に対してその他の様々な省略、追加および改変を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。そのような改変および変更のすべては、添付の特許請求の範囲によって規定される主題の範囲内に入ることが意図される。
【０２６５】
本明細書中の実質的にあらゆる複数のおよび/または単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈および/または出願に適切であるように、複数から単数および/または単数から複数に言い換えることができる。様々な単数/複数の置換は、明瞭にするために本明細書にはっきりと記載され得る。
【０２６６】
一般に、本明細書、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の主体）で使用される用語は、一般に「オープン」用語（例えば、「含む（including）」という用語は「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む（includes）」という用語は、「含むがそれに限定されない」などと解釈されるべきである）。導入された請求項の記載について特定の数が意図される場合、そのような意図は請求項に明示的に記載され、そのような記載がない場合にはそのような意図は存在しないことは、当業者にはさらに理解されるであろう。理解を助けるための例として、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するために「少なくとも1つ」および「1つ以上」の導入句の使用を含むことができる。しかしながら、そのような語句の使用は、不定冠詞「a」または「an」による請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含むあらゆる特定の請求項を、そのような記載の1つだけ含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく、同じ請求項が 「1つ以上」または「少なくとも1つ」の導入句を含み、「a」または「an」などの不定冠詞を含む場合でもそうである（例えば、「a」および/または「an」は、少なくとも「１つ」または「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである）。請求項の記載を導入するために使用する定冠詞の使用についても同様である。
【０２６７】
さらに、導入された請求項の記載について特定の数が明示的に列挙されていても、当業者は、そのような記載が少なくとも列挙された数を意味すると解釈すべきであることを認識するであろう（例えば、他の修飾語が無い「２つの列挙」の単なる記載は、少なくとも2つの列挙、または2つ以上の列挙を意味する）。さらに、「A、B、およびCなどの少なくとも1つ」に類似した慣例が使用される場合、一般に、このような構成は、当業者が理解するという意味の慣例を意図している（例えば、「A、BおよびCの少なくとも1つを有するシステム」は、A単独、B単独、C単独、AおよびBを一緒に、AおよびCを一緒に、BおよびCを一緒に、および/またはA、B、およびCを一緒に等を有するシステムなどを含むが、これに限定されない）。2つかそれ以上の択一的用語を提示する実質的に離接的なあらゆる単語および/または句は、説明、特許請求の範囲、または図面のいずれにおいても、用語の1つ、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を意図すると理解されるべきことが、当業者によりさらに理解されるであろう。例えば、語句「AまたはB」は、「A」または「B」または「AおよびB」の可能性を含むと理解されるであろう。
【０２６８】
さらに、本開示の特徴または観点がマーカッシュ基を単位として記載されている場合、本開示がまたそれによって、マーカッシュ基の任意の個々の要素または構成の下位基を単位として記載されていることを当業者は認識するであろう。
【０２６９】
当業者に理解されるように、記載された説明を提供することに関してなどの任意の目的およびすべての目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲もまた、任意のおよびすべての可能性のある部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、その同じ範囲が少なくとも二等分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に記述し、可能にすると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下３分の１、中３分の１、上３分の１などに、容易に分解することができる。また当業者に理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「〜より大きい」、「〜より小さい」などのようなすべての言葉は、上で議論したように引用された数字を含み、続いて部分範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、一つの範囲は各個々の要素を含む。したがって、例えば、１〜３の項目を有する群は、１、２または３項目を有する群を指す。同様に、１〜５項目を有する群は、１、２、３、４または５項目を有する群などを指す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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