(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
0006494508.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アルコキシ基、水酸基、アシルオキシ基、CONH2、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基（COOH）、アルコキシカルボニル基またはアシル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａのうち隣接するもの同士は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造を形成してもよく、これら環状構造は置換されてもよい。
Ｒａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を示す。
Ｒは、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、フッ素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。］
で表されるビアリール型アルドール反応触媒。
【請求項２】
一般式（IA）又は(IB)：
【化２】
0006494508.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アルコキシ基、水酸基、アシルオキシ基、CONH2、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基（COOH）、アルコキシカルボニル基またはアシル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうち隣接するもの同士は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造を形成してもよく、これら環状構造は置換されてもよい。
Ｒａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を示す。
Ｒは、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、フッ素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。］
で表される請求項１に記載のビアリール型アルドール反応触媒。
【請求項３】
前記アルドール反応が、分子内のクロスアルドール付加である、請求項１又は２に記載のアルドール反応触媒。
【請求項４】
脂肪族多価アルデヒド化合物を請求項１〜３のいずれかに記載のアルドール反応触媒の存在下に分子内の環化を伴うアルドール反応を行うことを特徴とする、立体選択的環状βヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法。
【請求項５】
分子内アルドール反応により５員環または６員環を生成する、請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年６月１８日に出願された、日本国特許出願第２０１３−１２７９７０号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。【０００２】
本発明は、アルドール反応触媒およびこの触媒を用いた、立体選択的環状βヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺治療薬オキセンドロン (1)、緑内障治療薬ラタノプロスト (2)、抗悪性腫瘍薬クリドリビン (3)、痛風治療薬として研究が進められている BCX-4208 (4) のように、置換基を有するキラルな5員環骨格を部分骨格として有する医薬品は極めて多く、環内に酸素原子や窒素原子を含んだ誘導体を含めるとその数は枚挙に暇が無い。【０００４】
【化１】
0006494508.tif 000002
【０００５】
そのため、その効率的な不斉合成法の開発はこれらの医薬品の短段階合成に向けて重要な課題となる。1,6-ヘキサンジアール類の分子内不斉アルドール反応は、さらなる分子変換に有用なβ-ヒドロキシアルデヒド部を5 員環上に立体化学を制御しつつ付与できる有用な反応であるが、その高立体選択的な反応はこれまで達成されていない。【０００６】
本発明者は、これまでビナフチル骨格に直結したアニリン型アミノ基とカルボキシル基を持つ軸性不斉アミノ酸の合成を行ってきた(特許文献１、非特許文献１)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０４７３１８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Furuta, T.; Yamamoto, J,; Kitamura, Y.; Hashimoto, A.; Masu, H.; Azumaya, I.; Kan, T.; Kawabata, T.  J. Org. Chem, 2010, 75, 7010-7013.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、アルドール反応触媒およびこの触媒を用いた、立体選択的環状βヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、分子内アルドール反応生成物のジアステレオ選択性の改善を目的に、塩基部としてアニリン型アミノ基を持ち、酸部としてスルホンアミド基を持つ酸性度の異なる軸性不斉触媒を合成し,その立体選択性を検討したところ、高いジアステレオ選択性とエナンチオ選択性で生成物を与えることを見出し、本発明を完成した。アルドール反応のようなエナミン機構で進行する反応においては、求核性、塩基性ともに弱いアニリン型アミノ基には触媒活性が期待されておらず、これまで検討がなされていなかった。今回、適切な分子設計を施せば、アニリン型アミノ基を持つ酸-塩基型分子もアルドール反応の有用な触媒となることを初めて明らかにした。【００１１】
すなわち、本発明は、以下のアルドール反応触媒およびこの触媒を用いた、立体選択的環状βヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法を提供するものである。
項１．  一般式（I）：【００１２】
【化２】
0006494508.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アルコキシ基、水酸基、アシルオキシ基、CONH2、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基（COOH）、アルコキシカルボニル基またはアシル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａのうち隣接するもの同士は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造を形成してもよく、これら環状構造は置換されてもよい。【００１４】
Ｒａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を示す。【００１５】
Ｒは、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、フッ素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。］
で表されるビアリール型アルドール反応触媒。
項２．  一般式（IA）又は(IB)：【００１６】
【化３】
0006494508.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アルコキシ基、水酸基、アシルオキシ基、CONH2、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基（COOH）、アルコキシカルボニル基またはアシル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうち隣接するもの同士は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造を形成してもよく、これら環状構造は置換されてもよい。【００１８】
Ｒａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を示す。【００１９】
Ｒは、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、フッ素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。］
で表される項１に記載のビアリール型アルドール反応触媒。
項３．  前記アルドール反応が、分子内のクロスアルドール付加である、項１又は２に記載のアルドール反応触媒。
項４．  脂肪族多価アルデヒド化合物を請求項１〜３のいずれかに記載のアルドール反応触媒の存在下に分子内の環化を伴うアルドール反応を行うことを特徴とする、立体選択的環状βヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法。
項５．  分子内アルドール反応により５員環または６員環を生成する、項３に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により環状βヒドロキシアルデヒド化合物を立体選択的に合成することが可能となる。【００２１】
陣痛促進剤として使われるジノプロスト (プロスタグランジン F2α) や緑内障治療薬ラタノプロストなどのプロスタグランジン系医薬品、前立腺治療薬オキセンドロン、高悪性腫瘍薬クリドリビンのようなキラルな5員環を部分骨格として持つ医薬品の製造工程を大幅に短縮する可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、一般式（I）：
【００２３】
【化４】
0006494508.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アルコキシ基、水酸基、アシルオキシ基、CONH2、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基（COOH）、アルコキシカルボニル基またはアシル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａのうち隣接するもの同士は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造を形成してもよく、これら環状構造は置換されてもよい。
【００２５】
Ｒａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を示す。
【００２６】
Ｒは、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、フッ素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。］
で表されるビアリール型アルドール反応触媒を提供する。
【００２７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（IA）又は(IB)：
【００２８】
【化５】
0006494508.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アルコキシ基、水酸基、アシルオキシ基、CONH2、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基（COOH）、アルコキシカルボニル基またはアシル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうち隣接するもの同士は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造を形成してもよく、これら環状構造は置換されてもよい。
【００３０】
Ｒａは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を示す。
【００３１】
Ｒは、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、フッ素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。］
で表されるビアリール型アルドール反応触媒を提供する。
【００３２】
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン（Ｆ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ）、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ＯＨ，ＳＨ，ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＨ，アルコキシカルボニルなどが挙げられる。置換基の数は、３個以下、好ましくは２個以下、より好ましくは１個もしくは０個である。
【００３３】
「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の環状構造」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンなどの炭化水素系の環状構造、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、ピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾールなどのヘテロ原子を含む環状構造が挙げられ、炭化水素系の環状構造が好ましく例示される。環状構造の置換基としては、ハロゲン（Ｆ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ）、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、シアノなどが挙げられる。置換基の数は、３個以下、好ましくは２個以下、より好ましくは１個もしくは０個である。
【００３４】
「アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−４アルキル基が挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基が挙げられる。
【００３６】
「アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニルなどのＣ２−１０アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル基、より好ましくはＣ２−4アルケニル基が挙げられる。
【００３７】
「アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルなどのＣ２−１０アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル基、より好ましくはＣ２−4アルキニル基が挙げられる。
【００３８】
「アラルキル基」とは、具体的には、ベンジルまたはフェネチルが挙げられる。
【００３９】
「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどのＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００４０】
「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノなどのＣ１−６アルキルでジ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００４１】
「モノアルキルアミノカルボニル基」としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニルなどのＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノカルボニル基が挙げられる。
【００４２】
「ジアルキルアミノカルボニル基」としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジｎ−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジｎ−ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、ジtert−ブチルアミノカルボニル、ジｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジイソペンチルアミノカルボニル、ジヘキシルアミノカルボニルなどのＣ１−６アルキルでジ置換されたアミノカルボニル基が挙げられる。
【００４３】
「アシル基」とは、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルを意味する。
【００４４】
Ｃ１−６アルキルカルボニルの具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルが挙げられる。
【００４５】
アリールカルボニルの具体例としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル及びフェナントリルカルボニルが挙げられる。
【００４６】
アリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルの具体例としては、ベンジルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、フルオレニルメチルカルボニル、アントリルメチルカルボニル、ビフェニリルメチルカルボニル、テトラヒドロナフチルメチルカルボニル、クロマニルメチルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルカルボニル、インダニルメチルカルボニル及びフェナントリルメチルカルボニル、フェネチルカルボニル、ナフチルエチルカルボニル、フルオレニルエチルカルボニル、アントリルエチルカルボニル、ビフェニリルエチルカルボニル、テトラヒドロナフチルエチルカルボニル、クロマニルエチルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルカルボニル、インダニルエチルカルボニル及びフェナントリルエチルカルボニルが挙げられる。
【００４７】
「アシルオキシ基」とは、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ又はアリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシを意味する。
【００４８】
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシの具体例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４９】
アリールカルボニルオキシの具体例としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５０】
アリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシの具体例としては、ベンジルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシ、フルオレニルメチルカルボニルオキシ、アントリルメチルカルボニルオキシ、ビフェニリルメチルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルカルボニルオキシ、クロマニルメチルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルカルボニルオキシ、インダニルメチルカルボニルオキシ及びフェナントリルメチルカルボニルオキシ、フェネチルカルボニルオキシ、ナフチルエチルカルボニルオキシ、フルオレニルエチルカルボニルオキシ、アントリルエチルカルボニルオキシ、ビフェニリルエチルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルカルボニルオキシ、クロマニルエチルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルカルボニルオキシ、インダニルエチルカルボニルオキシ及びフェナントリルエチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５１】
「アルカノイルアミノ基」とは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
【００５２】
「アリール基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の基を意味し、具体例としては、フェニル、トルイル、キシリル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニル、インダニル及びフェナントリルが挙げられる。
【００５３】
アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００５４】
アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００５５】
本明細書において、一般式（I）は、太線で示す環構造の部分に結合したＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ、Ｒ３ａ及びＲ４ａが紙面に対して手前にある立体異性体を；一般式（IA）は、太線で示す環構造の部分に結合したＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ、Ｒ４及びＲ５が紙面に対して手前にある立体異性体を；一般式（IB）は、太線で示す環構造の部分に結合したＲ１及びＮＨＳＯ２Ｒが紙面に対して手前にある立体異性体をそれぞれ表す。
【００５６】
本発明のアルドール反応触媒は一部公知の化合物であり、新規化合物は例えば以下のスキームに従い製造することができる。
【００５７】
【化６】
0006494508.tif 000007
【００５８】
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、前記に定義される通りである。）
化合物（１）は公知であるか、ＲａがＨである公知化合物とＲａ−Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）とを反応させることにより容易に合成することができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒の存在下あるいは非存在下に化合物（１）１モルに対し（ＲＳＯ２）２Ｏ、あるいはＲＳＯ２Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を０．９〜１．５モル程度反応させることにより、容易に得ることができる。反応温度は室温から溶媒の沸点であり、反応時間は３０分〜２４時間程度である。Ｒａ＝Ｈである化合物（１）を用いた場合でも、式（Ｉ）の化合物を選択的に得ることができ、必要であればカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶などにより精製することができる。
【００６０】
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられ、これらを１種かまた２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００６１】
上記触媒及び溶媒の存在下で脂肪族多価アルデヒド化合物（例えば、１、６− ヘキサンジアールなどジアルデヒド化合物）の分子内環化アルドール反応を行うことで、環状βヒドロキシアルデヒド化合物を得ることができる。従って、本発明は、上記触媒及び溶媒の存在下で脂肪族多価アルデヒド化合物（例えば、ジアルデヒド化合物）の分子内環化アルドール反応を行うことを特徴とする、環状βヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法をも提供する。このアルドール反応のスキームを以下に示すことができる。
【００６２】
【化７】
0006494508.tif 000008
【００６３】
（式中、Ｙは２価の連結基を示す。）
脂肪族多価アルデヒド化合物は、上記式（Ａ）で表される。上記では脂肪族多価アルデヒド化合物としてジアルデヒド化合物（Ａ）を例示しているが、アルデヒド基は３個以上有していてもよい。環化反応は５員環又は６員環を形成するようにＹ基が選択され、好ましくは５員環を形成するようにＹ基が選択される。
【００６４】
脂肪族多価アルデヒド化合物は、公知の合成手法により、製造することができる。
【００６５】
触媒は脂肪族多価アルデヒド化合物１モルに対し、０．０１〜０．２モル程度使用すればよい。
【００６６】
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒が挙げられ、これらを１種かまた２種以上を組み合わせて使用することができる。必要に応じて、水と混和できる有機溶媒に、１〜２０ｖ／ｖ％程度、好ましくは５〜１５ｖ／ｖ％程度の水を添加した、有機溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。
【００６７】
反応温度は特に限定されないが、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の間、例えば室温から溶媒の沸点である。反応時間は特に限定されないが、１５分〜３００時間程度、例えば３０分〜２４時間程度である。
【００６８】
Ｙ基は２つのアルデヒド基を連結する鎖部分が４原子又は５原子であり、鎖部分は炭素原子のみからなるかＯ，Ｓ、Ｎからなる群から選ばれるヘテロ原子、アミド基を１個又は２個有している。
【００６９】
Ｙは、具体的には、−（ＣＺ２）３−、−（ＣＺ２）４−、−ＣＺ２ＯＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＺ２ＯＣＺ２−、−ＣＺ２ＯＣＺ２ＣＺ２−、−ＣＺ２ＳＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＺ２ＳＣＺ２−、−ＣＺ２ＳＣＺ２ＣＺ２−、−ＣＯＮＨＣＺ２−、−ＣＯＮＨＣＺ２ＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＯＮＨ−、−ＣＺ２ＣＯＮＨＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＺ２ＣＯＮＨ−、−ＣＺ２ＮＨＣＯ−、−ＣＺ２ＮＨＣＯＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＺ２ＮＨＣＯ−、−ＣＺ２ＣＯＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＺ２ＣＯＣＺ２−、−ＣＺ２ＣＯＣＺ２ＣＺ２−、−ＣＺ２−ＮＲ１−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられ、Ｒ１はアルキル基、アリール基、アラルキル基又は保護基（ベンジル、トシル（ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ））、メシル（Ｍｓ）、アセチル、ベンゾイル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）などのアシル；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）などのウレタン型保護基など）を示し、Ｚは水素原子、メチル、エチル、ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ２，Ｆ，メトキシ、エトキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ＣＯＯＨ，アルコキシカルボニルなどを示す。
【００７０】
本発明のアルドール反応により、環状βヒドロキシアルデヒド化合物(Ｂ１)及び(Ｂ２)が生成物として得られる。生成物(Ｂ１)、(Ｂ２)は、さらに加熱、酸処理などを行うことにより脱水してα、β−不飽和アルデヒドに変換することができる。生成物は、カラムクロマトグラフィーなどにより分離精製できる。本発明のアルドール反応は、anti型の生成物が多く生成し、anti／syn比は触媒の構造、反応溶媒などにより影響される。従って、本発明のアルドール反応により、立体選択的に環状βヒドロキシアルデヒド化合物を製造することができる。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態である分子内不斉アルドール反応（Stereoselective intramolecular cross-aldol reaction）、分子内不斉クロスアルドール反応の具体例（分子内不斉アルドール反応による不斉非対称化（Asymmnetric desymmetrization by stereoselective intramolecular cross-aldol reaction））を以下に示す。
【００７２】
【化８】
0006494508.tif 000009
【００７３】
【化９】
0006494508.tif 000010
【００７４】
【化１０】
0006494508.tif 000011
【００７５】
上記の分子内不斉アルドール反応、分子内不斉クロスアルドール反応は単なる例示であり、本発明の触媒及び種々の脂肪族多価アルデヒド化合物を使用することで、多様な環状βヒドロキシアルデヒド化合物、あるいはそれをさらに脱水させた環状α、β−不飽和アルデヒド化合物を容易に得ることができる。
【実施例】
【００７６】
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１：環状アルドール反応生成物 6、7 の合成【００７７】
【化１１】
0006494508.tif 000012
【００７８】
化合物 2 (42.8 mg, 0.375 mmol) の THF 溶液 (500 μL) に、触媒 (R)-1a(7.8 mg, 0.0187 mmol) を加え、20 ℃ で 30 時間撹拌した。反応液を CH2Cl2(5 mL) で希釈し、化合物 5  (327 mg, 0.94 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、AcOEt で 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で 2 回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Hexane : AcOEt = 5 : 1-3 : 1) で精製し、化合物 syn-(E)-(S,S)-6、anti-(E)-(R,S)-6、anti-(Z)-(R,S)-6、7 の混合物を得た。この混合物について、ジベンジルエーテルを内部標準として 1H NMR でそれぞれの収率を求めた。このsyn-(S,S)-6 の収率 (5%) をsyn-(S,R)-3 の、anti-(E)-(R,S)-6とanti-(Z)-(R,S)-6 の合計の収率 (74%) を anti-(R,R)-3 の、7 の収率 (19%) を4 の収率とした。また、syn-(S,R)-3 (12% ee) および anti-(R,R)-3 (97% ee) の光学純度は、syn-(S,S)-6 および anti-(E)-(R,S)-6のキラルカラムを用いる HPLC 分析を行い決定した。【００７９】
なお、触媒 (R)-1aは、文献（Taran, F.; Gauchet, C.; Mohar, B.; Meunier, S.; Valleix, A.; Renard, P. Y.; Creminon, C.; Grassi, J.; Wagner, A.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 124.）に記載の化合物であるが、その物性は報告されていない。そこで、製造法１にその合成法、スペクトルデータを示した。【００８０】
化合物syn-(E)-(1S,2S)-6
[α]D22 -25.00 (c 0.2, CHCl3, 92% ee)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.57-2.01 (m, 6H), 2.49-2.65 (m, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 5.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2 Hz, 15.6 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 166.9, 148.7, 123.0, 76.1, 60.7, 49.0, 35.0, 28.3, 22.4, 14.6,. IR (CHCl3) 3612, 3017, 2967, 2875, 1709, 1652 cm-1. MS (FAB) m/z 184 (M+)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C10H16O3(M+)+ 184.1099, found 184.1098. 
HPLC conditions: Chiralcel OD-H (0.46 x 25 cm), hexane-i-PrOH (95 : 5), 1.0 mL/min, 254 nm, tR= 20.1 min (1R,2R), 23.3 min (1S,2S).【００８１】
化合物anti-(E)-(1R,2S)-6
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42-2.10 (m, 6H), 2.44-2.58 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.3 Hz, 15.1 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.2, 133.3, 130.1, 127.9, 73.2, 63.0, 54.8, 48.8, 48.6, 21.9,. IR (CHCl3) 3612, 3008, 2966, 2908, 2875, 1767, 1709, 1652 cm-1. MS (FAB) m/z 184 (M+)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C10H16O3 (M+)+ 184.1099, found 184.1101. 
HPLC conditions: Chiralcel OD-H (0.46 x 25 cm), hexane-i-PrOH (95 : 5), 0.5 mL/min, 254 nm, tR= 20.8 min (1S,2R), 28.4 min (1R,2S).【００８２】
化合物anti-(Z)-(1R,2S)-6 
[α]D22 +7.99 (c 0.6, CHCl3 98% ee); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33-2.12 (m, 6H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.87-4.01 (m, 1H), 4.10-4.27 (m, 2H), 5.87 (dd, J = 0.92 Hz, 11.5 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 9.2 Hz, 11.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 167.6, 152.9, 120.8, 80.1, 60.5, 48.4, 34.8, 31.8, 22.6, 14.3. IR (CHCl3) 2962, 1703, 1229, 1199 cm-1. MS (FAB) m/z 184 (M+)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C10H16O3(M+)+ 184.1099, found 184.1101.【００８３】
化合物7 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.37-2.56 (m, 4H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 15.6 Hz, 1Hz), 6.10-6.21 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 167.8, 141.8, 141.2, 140.7, 118.5, 60.5, 33.8, 31.1, 23.4, 14.6.  IR (CHCl3) 2982, 2960, 1701, 1630, 1308, 1276, 1232, 1176, 1039 cm-1. MS (FAB) m/z 167 (M+H)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C10H15O2(M+H)+ 167.1072, found 167.1067.【００８４】
実施例１ｂ：実施例１の変法
化合物 2の溶媒として水を10v/v(%)添加したTHFを用い、触媒添加後の反応時間を12時間とする以外は、実施例１に準じて、化合物syn-(E)-(S,S)-6、anti-(E)-(R,S)-6、anti-(Z)-(R,S)-6、7 の混合物を得た。【００８５】
実施例１に準じて、収率及び光学純度を求めた。
収率：syn-(S,R)-3 (5%)、anti-(R,R)-3 (61%)、4 (14%)
光学純度：syn-(S,R)-3 (54% ee)、 anti-(R,R)-3 (98% ee)【００８６】
実施例１ｃ：実施例１の変法
化合物 2の溶媒としてDMSOを、触媒として(R)-1b (8.8 mg, 0.0187 mmol)を用い、触媒添加後の反応時間を192時間とする以外は、実施例１に準じて、化合物 syn-(E)-(S,S)-6、anti-(E)-(R,S)-6、anti-(Z)-(R,S)-6、7 の混合物を得た。【００８７】
【化１２】
0006494508.tif 000013
【００８８】
製造法２に触媒 (R)-1bの合成法、スペクトルデータを示した。【００８９】
実施例１に準じて、収率及び光学純度を求めた。
収率：syn-(S,R)-3 (5%)、anti-(R,R)-3 (80%)、4 (9%)
光学純度：syn-(S,R)-3 (29% ee)、 anti-(R,R)-3 (87% ee)
実施例２ａ：環状クロスアルドール反応生成物 12合成【００９０】
【化１３】
0006494508.tif 000014
【００９１】
化合物 11a（化合物8） (28 mg, 0.10 mmol) の DMSO溶液 (500 μL) に、触媒 (R)-1b (2.1 mg, 0.0052 mmol) を加え、20 ℃ で 72 時間撹拌した。反応液を THF (5 mL) で希釈し、NaBH4  (12 mg, 0.31 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、AcOEt で 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH, 8:1) で精製し、化合物 syn-12a、anti-12a を含むフラクションを得た。このフラクションについて、ジベンジルエーテルを内部標準として 1H NMR でそれぞれの収率を求めた。光学純度は、実施例１に準じて求めた。【００９２】
生成比：syn-12a : anti-12a = 1 : 12
光学純度：anti-12a (89% ee)【００９３】
化合物anti-(3S,4S)-12a
[α]D22 -10.9 (c 1.3, CHCl3, 89% ee); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.41-3.64 (m, 4H), 4.16 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 143.9, 133.2, 129.9, 127.7, 73.0, 62.8, 54.5, 48.5, 48.4, 21.7 IR (CHCl3) 3672, 3615, 3563, 3026, 1598, 1555, 1539 cm-1. MS (FAB) m/z 272 (M+H)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C12H17N1O4S1(M+H)+ 272.0957, found 272.0969. 
HPLC conditions: Chiralpak IA (0.46 x 25 cm), hexane-i-PrOH (80 : 20), 1.0 mL/min, 254 nm, tR = 11.8 min (3S,4S), 16.4 min (3R,4R).【００９４】
化合物syn-12a
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.35 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.23 (t, J=9.7 Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.76 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 143.7, 133.6, 130.0, 127.7, 72.4, 60.4, 56.5, 47.5, 44.6, 21.7. MS (FAB) m/z 272 (M+H)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C12H17N1O4S1(M+H)+ 272.0957, found 272.0955.【００９５】
実施例２ｂ：実施例２ａの変法
化合物 11aの溶媒としてDMF又はTHFを用いる以外は、実施例２ａに準じて、化合物syn-12a及びanti-12aを含む混合物を得た。【００９６】
それぞれの場合について、実施例２ａに準じて、化合物anti-12aの生成比及び光学純度を求めた。
＜溶媒：DMF＞
生成比：syn-12a : anti-12a = 1 : 18
光学純度：anti-12a (89% ee)
＜溶媒：THF＞
生成比：syn-12a : anti-12a = 1 : 4.5
光学純度：anti-12a (82% ee)【００９７】
実施例２ｃ：実施例２ａの変法【００９８】
【化１４】
0006494508.tif 000015
【００９９】
開始物質（脂肪族多価アルデヒド化合物）及び反応時間を下記表のとおりとする以外は、実施例２ａに準じて、生成物を得た。得られた生成物について、実施例１及び実施例２ａに準じて、生成物の収量及び光学純度を求めた。結果を下記表に併せて示す。【０１００】
【表１】
0006494508.tif 000016
【０１０１】
化合物anti-(3S,4S)-12b
[α]D22 = -21.06 (c 0.5, CHCl3, 90% ee). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 4.8 Hz,11.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 4.8 Hz, 11.0 Hz, 1H), 3.41-.364 (m, 4H), 4.16 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.9, 133.1, 117.5, 73.7, 72.7, 66.0, 63.4, 63.2, 52.9, 52.5, 48.2, 47.5, 46.5, 46.3, 29.6. IR (CHCl3) 1689, 1215, 766, 721 cm-1.MS (FAB) m/z (rel intensity) 202 (M+H)+.【０１０２】
化合物anti-(3S,4S)-12c
スペクトルデータは、次の文献に記載されている：K. Clinch, G. B. Evans, G. W. J. Fleet, R. H. Furneaux, S. W. Johnson, D. H. Lenz, S. P. H. Mee, P. R. Rands, V. L. Schramm, E. A. Taylor, Ringis, P. C. Tyler, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1131-1139.【０１０３】
化合物anti-(3S,4S)-12d
スペクトルデータは、次の文献に記載されている：Y. Asahina, M. Takei, T. Kimura, Y. Fukuda, J. Med. Chem. 2008, 51, 3238-3249.【０１０４】
実施例３ａ：環状クロスアルドール反応生成物14aの合成【０１０５】
【化１５】
0006494508.tif 000017
【０１０６】
化合物13a (23 mg, 0.10 mmol) の THF溶液 (500 μL) に、触媒 (R)-1a(2.1 mg, 0.0050 mmol) を加え、0 ℃ で 36 時間撹拌した。反応液を THF(5 mL) で希釈し、NaBH4  (11 mg, 0.30 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、AcOEt で 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で 洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。室温で 24 時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、AcOEt で 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH, 8:1) で精製し、化合物 14a を含むフラクションを得た。このフラクションについて、1,3-ジニトロベンゼンを内部標準として 1H NMR でそれぞれの収率を求めた。【０１０７】
化合物14aの光学純度は、N-Boc 基をN-Bn 基に付け替えた後、第一級水酸基を p-ニトロベンゾイル化した誘導体について実施例１に準じて、HPLC 分析により求めた。
HPLC conditions: Chiralpak IA (0.46 x 25 cm), hexane-i-PrOH (80 : 20), 1.0 mL/min, 254 nm, tR = 13.8 min (3R,4R), 17.1 min (3S,4S).
収率：14a (96%)
光学純度：14a (89% ee)【０１０８】
化合物(3R,4R)-14a
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.18 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 2.39-3.10 (m, 2H), 3.48-3.85 (m, 3H), 3.89-4.31 (br, 2H).【０１０９】
製造例１：触媒の製造【０１１０】
【化１６】
0006494508.tif 000018
【０１１１】
化合物 (R)-11 (300 mg, 1.06 mmol) にアルゴン雰囲気下 CH2Cl2(5 mL)、i-Pr2EtN (0.22 mL, 1.27 mmol) を加えた。-78 ℃で (CF3SO2)2O (0.21 mL, 1.27 mmol) をゆっくり加え、室温まで昇温し、20 時間撹拌した。反応液に 水と AcOEt を加え、3 回抽出した。有機層を飽和重曹水 (25 mL) と飽和食塩水 (30 mL) でそれぞれ 1 回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Hexane : AcOEt = 5 : 1-4 : 1) で精製し、化合物 (R)-1a (342 mg, 78%)を得た。【０１１２】
[α]D22 = -43.0 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 5H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 142.6, 133.4, 132.6, 132.3, 131.7, 131.3, 130.3, 128.5, 128.4, 127.7, 127.6, 126.5, 126.2, 124.5, 123.4, 123.2, 120.1, 119.5 (q, JC-F = 214.5 Hz), 118.2. IR (KBr) 3563, 3408, 3331, 1622, 1422, 1219, 1145, 988, 820, 754, 592 cm-1. MS (FAB) m/z (rel intensity) 416 (M+H)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C21H16F3N2O2S1N (M+)+ 416.0806, found 416.0803.【０１１３】
製造例２：触媒の製造【０１１４】
【化１７】
0006494508.tif 000019
【０１１５】
化合物 (R)-11 (200 mg, 0.70 mmol) にアルゴン雰囲気下 CH2Cl2(8 mL)、pyridine (0.68 mL, 8.4 mmol) を加えた。0 ℃で化合物 12 (203 mg, 0.91 mmol) を加え、室温まで昇温し、24 時間撹拌した。反応液に 5%(v/v) 塩酸水溶液 (25 mL) を加え、AcOEt で 3 回抽出した。有機層を5% (v/v) 塩酸水溶液 (25 mL) と飽和食塩水 (30 mL) でそれぞれ 2 回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Hexane : AcOEt = 5 : 1-4 : 1) で精製し、化合物 (R)-1b (241 mg, 73%) を得た。【０１１６】
[α]D22= -70.3 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 2H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 1H), 7.01-7.14 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 149.6, 144.8, 141.8, 133.4, 132.8, 132.2, 132.2, 130.8, 130.1, 128.3, 128.2, 128.0, 127.6, 127.3, 126.9, 126.5, 126.3, 125.1, 123.8, 123.2, 122.8, 118.1, 111.4. IR (CHCl3) 3451, 3364, 3318, 3031, 1619, 1532, 1510, 1468, 1433, 1350, 1316 cm-1. MS (FAB) m/z 469 (M+)+. HRMS (FAB) m/z calcd for C26H19N3O4S1(M+)+ 469.1096, found 469.1094.
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
医薬品や有機材料などファインケミカルの開発において、光学活性体を精密に作り分ける不斉合成の重要性は極めて大きい。軸性不斉化合物は、この不斉合成を実現する有効な不斉源として活用されてきた。他方、アミノ酸やアミノアルコール類も、重要な不斉源として大きなカテゴリーを占めている。【０１１８】
これら双方の特徴をハイブリッドした本発明の軸性不斉アミノ酸およびアルドール反応触媒は、高い市場価値を持つ。【０１１９】
本発明で得られるアルドール反応生成物は、キラルビルディングブロックとして医薬中間体や光学活性材料等に活用できる。