(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
0006605624.tif 000078
式中、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、またはチアゾリルであり、
ここで、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルである。
【請求項２】
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000079
または
0006605624.tif 000080
の構造を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素またはヒドロキシメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル；非置換のピラゾリル；非置換のピリジン−２−オニル；非置換のピロリジニル；または非置換のチアゾリルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は、非置換であるか、またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３は、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ａは、ベンゼン環であり、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−２−オニル、またはチアゾリルであり、
ここで、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000081
を形成し、
Ｘは、ＣＯであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、フェニルまたはピロリジニルであり、
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３は、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000082
を形成し、
Ｘは、ＣＯであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、フェニルまたはピロリジニルであり、
ここで、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキル、およびハロゲンから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000083
を形成し、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、フェニルであり、
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３は、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記化学式１で表される化合物は、
１）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２）１−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３）１−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
５）１−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６）１−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
７）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
８）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
９）１−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１０）１−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１１）１−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１２）１−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１３）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
１４）１−（６−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１５）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
１６）１−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１７）１−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１８）１−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１９）１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２０）３−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
２１）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２２）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２３）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−メチル−５−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２５）１−（６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２６）１−（６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２７）１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２８）１−（６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２９）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
３０）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
３１）１−（６−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３２）１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３３）１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３４）１−（６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３５）１−（６−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３６）３−クロロ−５−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾニトリル、
３７）１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３８）１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３９）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
４０）５−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４１）１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４２）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
４３）１−（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４４）１−（５−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４５）１−（５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４６）１−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４７）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
４８）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
４９）１−（７−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５０）１−（７−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５１）１−（７−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５２）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
５３）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
５４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
５５）１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５６）１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５７）１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５８）１−（６−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５９）１−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６０）１−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６１）１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、および
６３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールから構成される群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項１３】
下記化学式１６で表される化合物：
［化学式１６］
0006605624.tif 000084
前記化学式１６において、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ又はベンジルオキシカルボニルであり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲンである。
【請求項１４】
１）下記化学式１１で表される化合物と下記化学式１２で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、下記化学式１３で表される化合物を製造する段階と、
２）下記化学式１３で表される化合物を、水素と金属の存在下で反応させて、下記化学式１４で表される化合物を製造する段階と、
３）下記化学式１４で表される化合物を、ｉ）トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはｉｉ）ギ酸の存在下で反応させて、下記化学式１５で表される化合物を製造する段階と、
４）下記化学式１５で表される化合物を、酸化剤と反応させて、下記化学式１６で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式１６で表される化合物の製造方法：
［化学式１１］
0006605624.tif 000085
［化学式１２］
0006605624.tif 000086
［化学式１３］
0006605624.tif 000087
［化学式１４］
0006605624.tif 000088
［化学式１５］
0006605624.tif 000089
［化学式１６］
0006605624.tif 000090
前記化学式１１〜１６において、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ又はベンジルオキシカルボニルであり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲンである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）活性異常によって引き起こされる疾患の予防または治療に使用できる、新規な構造のヘテロ環化合物、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ａｍｉｎｏａｃｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ；ＡＲＳ）のファミリー酵素群の一つであって、蛋白質合成のためにアミノ酸を活性化させる役割を果たす。つまり、ＡＲＳは、アミノアシルアデニレート（ＡＡ−ＡＭＰ）を形成した後、活性化されたアミノ酸を対応するｔＲＮＡの３番末端に移動させる役割（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を果たす。ＡＲＳは、蛋白質合成に核心的な役割を果たすため、ＡＲＳ阻害はすべての細胞の生長と成長を抑制する。これにより、ＡＲＳは、抗生剤や細胞の過発現を抑制しなければならない疾病治療剤の有望なターゲットとして認識されている（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４：１２１−１２５）。
【０００３】
ＰＲＳは、ＥＰＲＳ（Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）形態の多重合成酵素複合体（ｍｕｌｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＳＣ）の状態で存在し機能する。特に、多様なＭＳＣの中でも、ＥＰＲＳは、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の核心因子であるＶＥＧＦ  Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  Ａ）の生成を抑制する転写沈黙子（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｓｉｌｅｎｃｅｒ）として機能をし、また、多様な固形癌と密接な関連性があると報告された（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，７０８−７１８）。
【０００４】
前記ＰＲＳ阻害剤として知られた物質は、ハロフジノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）が唯一である。ハロフジノンは、天然物に由来するフェブリフジン（ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ）の誘導体であって、抗マラリア効果および多様な抗炎効果を有し、動物飼料添加剤として使用されたりする。現在、抗癌剤、抗炎（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１９２（５），２１６７−７６）、自己免疫疾患（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（５），１１９５−２０７）、線維化疾患（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０（４０），１４７７８−１４７８６）などの治療剤として臨床研究中である（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２２，１９９３−２００４）。
【０００５】
しかし、ハロフジノンは、多様なターゲットに作用し、毒性が非常に強く、しかも、遺伝毒性の危険性もあると報告された（Ｔｈｅ  ＥＦＳＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３，８：１−４５）。したがって、前記ハロフジノンのようにＰＲＳを阻害できる物質の中から人体により安全なＰＲＳ阻害剤を発掘することは、抗線維化剤、抗炎剤、自己免疫治療剤、または単独または既存の標的抗癌剤と併用して使用可能な次世代抗癌剤を開発するという点で意義がある。
【０００６】
そこで、本発明者らは、ＰＲＳ酵素阻害効果を有しながらも毒性が減少した新規な化合物を発掘すべく研究努力した結果、後述する新規な構造の化合物がＰＲＳを選択的に阻害することを確認して、本発明を完成した。本発明に属する化合物は、主にそれ自体ではＰＲＳ酵素阻害活性を有するものの、体内に吸収された後、特殊な体内環境によって、あるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療に有用に使用できる、新規な構造の化合物、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
0006605624.tif 000002
式中、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、またはチアゾリルであり、
ここで、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルである。
【０００９】
好ましくは、Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000003
または
0006605624.tif 000004
の構造を形成する。
【００１０】
また、好ましくは、Ｒ１は、水素またはヒドロキシメチルである。
【００１１】
また、好ましくは、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル；非置換のピラゾリル；非置換のピリジン−２−オニル；非置換のピロリジニル；または非置換のチアゾリルである。
【００１２】
さらに、好ましくは、Ｒ２は、非置換であるか、またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換される。
【００１３】
また、好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００１４】
また、好ましくは、
Ａは、ベンゼン環であり、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−２−オニル、またはチアゾリルであり、
ここで、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００１５】
また、好ましくは、
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000005
を形成し、
Ｘは、ＣＯであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、フェニルであり、
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３は、水素である。
【００１６】
また、好ましくは、
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000006
を形成し、
Ｘは、ＣＯであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、フェニルまたはピロリジニルであり、
ここで、Ｒ２は、非置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキルおよびハロゲンから構成される群よりそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素である。
【００１７】
また、好ましくは、
Ａは、Ａに融合されたイミダゾール環と共に
0006605624.tif 000007
を形成し、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、フェニルであり、
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３は、水素である。
【００１８】
前記化学式１で表される化合物の代表例は次のとおりである：
１）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２）１−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３）１−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
５）１−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６）１−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
７）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
８）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
９）１−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１０）１−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１１）１−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１２）１−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１３）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
１４）１−（６−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１５）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
１６）１−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１７）１−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１８）１−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１９）１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２０）３−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
２１）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２２）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２３）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−メチル−５−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
２５）１−（６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２６）１−（６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２７）１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２８）１−（６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２９）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
３０）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
３１）１−（６−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３２）１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３３）１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３４）１−（６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３５）１−（６−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３６）３−クロロ−５−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾニトリル、
３７）１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３８）１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３９）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
４０）５−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４１）１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４２）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
４３）１−（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４４）１−（５−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４５）１−（５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４６）１−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４７）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
４８）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
４９）１−（７−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５０）１−（７−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５１）１−（７−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５２）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
５３）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
５４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
５５）１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５６）１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５７）１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５８）１−（６−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５９）１−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６０）１−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６１）１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、および
６３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール。
【００１９】
また、前記化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用可能であり、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を使用することができる。無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などを使用することができる。
【００２０】
薬学的に許容可能でない、化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。
【００２１】
本発明の前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる、可能な溶媒和物および水和物をすべて含む。前記化学式１で表される化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の属する分野における通常の方法を用いて、化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。
【００２２】
また、本発明による化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され、化学式１で表される化合物が結晶形態で製造される場合、任意に水和または溶媒和される。本発明では、化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明による化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物のすべてを含む。
【００２３】
さらに、本発明は、下記反応式１のように、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する：
［反応式１］
0006605624.tif 000008
（前記反応式１において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ハロゲンであり、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、保護基を意味する。前記保護基としては、（タート−ブチルジメチルシリル）オキシまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。）
【００２４】
前記段階１−１は、前記化学式２で表される化合物と前記化学式３で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、前記化学式４で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基、有機塩基を使用することができ、有機塩基の非制限的な例として、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンを使用することができ、無機塩基の非制限的な例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムスルホキシド、クロロホルム、ジオキサン、アセトニトリルジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で、２０℃〜１５０℃で、１０分〜２４時間行うことができる。
【００２５】
前記段階１−２は、前記化学式４で表される化合物と前記化学式５で表される化合物とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロライド、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの触媒と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、セシウムカリウム、または炭酸水素ナトリウムの無機塩基条件下で反応させて、前記化学式６で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水などの極性溶媒中で、７０℃〜１５０℃で、５分〜１８時間行うことができる。
【００２６】
前記段階１−３は、前記化学式６で表される化合物を、酸条件下で反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記酸の非制限的な例として、塩酸、臭素酸、フッ酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。好ましくは、反応溶媒は、極性有機溶媒を使用しても、使用しなくてもよい。好ましくは、極性有機溶媒を使用する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどを使用することができ、常温〜１００℃で、１０分〜６時間反応を行うことができる。
【００２７】
他の例として、前記化学式１で表される化合物中、Ｒ１が水素の場合、下記反応式２のように製造することができる：
［反応式２］
0006605624.tif 000009
（前記反応式２において、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒ４は、ハロゲンであり、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、保護基を意味する。前記保護基としては、（タート−ブチルジメチルシリル）オキシまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。）
【００２８】
前記段階２−１は、前記化学式７で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式８で表される化合物を製造する段階である。前記化学式７で表される化合物は、公知の方法（例えば、ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎおよびＥｖａｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５：５１８−５２１）により製造することができるが、これに制限されない。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、炭酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、塩化セリウム、ボラン−テトラヒドロフランを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で、−７８℃〜２０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００２９】
前記段階２−２は、前記化学式８で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式９で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水酸化カリウム、水素化リチウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、ポタシウムタート−ブトキシドを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、０℃〜２０℃で、１０分〜２４時間行うことができる。
【００３０】
前記段階２−３は、前記化学式９で表される化合物を、アジド化ナトリウムおよび／またはトリメチルシリルアジドの存在下、酸条件下で反応させて、前記化学式１０で表される化合物を製造する段階である。前記酸としては、通常の無機酸、有機酸を使用することができ、その非制限的な例として、塩化アンモニウム、テトラブチル塩化アンモニウム、パラトルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸を使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒中で、２０℃〜１００℃で、１０分〜４８時間行うことができる。
【００３１】
前記段階２−４は、前記化学式１０で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式１１で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、パラジウム、ニッケル、トリフェニルホスフィンを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水などの極性溶媒中で、２０℃〜８０℃で、１０分〜１８時間行うことができる。
【００３２】
前記段階２−５は、前記化学式１１で表される化合物と前記化学式１２で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、前記化学式１３で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基、有機塩基を使用することができ、有機塩基の非制限的な例として、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンを使用することができ、無機塩基の非制限的な例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムスルホキシド、クロロホルム、ジオキサン、アセトニトリルジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で、２０℃〜１５０℃で、１０分〜２４時間行うことができる。
【００３３】
前記段階２−６は、前記化学式１３で表される化合物を、水素と金属の存在下で反応させて、前記化学式１４で表される化合物を製造する段階である。前記金属の非制限的な例として、パラジウム、ニッケル、酸化白金を使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エチルアセテート、ジクロロメタン、水などの極性溶媒中で、５℃〜５０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００３４】
前記段階２−７は、前記化学式１４で表される化合物を、ｉ）トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはｉｉ）ギ酸の存在下で反応させて、前記化学式１５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、２０℃〜１２０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００３５】
前記段階２−８は、前記化学式１５で表される化合物を、酸化剤と反応させて、前記化学式１６で表される化合物を製造する段階である。前記酸化剤の非制限的な例として、デスマーチンペルヨージナン、ハイドロジェンペロキサイド、または塩化オキサリルを使用することができる。また、前記反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムスルホキシド、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルジエチルエーテル、エチルアセテートなどの極性溶媒中で、−７８℃〜３０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００３６】
前記段階２−９は、前記化学式１６で表される化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロライド、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの触媒と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、セシウムカリウム、または炭酸水素ナトリウムの無機塩基条件下、前記化学式１７で表される化合物と反応させて、前記化学式１８で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水などの極性溶媒中で、７０℃〜１５０℃で、５分〜１８時間行うことができる。
【００３７】
前記段階２−１０は、前記化学式１８で表される化合物を、酸条件下で反応させて、前記化学式１’で表される化合物を製造する段階である。前記酸の非制限的な例として、塩酸、臭素酸、フッ酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。好ましくは、反応溶媒は、極性有機溶媒を使用しても、使用しなくてもよい。好ましくは、極性有機溶媒を使用する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどを使用することができ、常温〜１００℃で、１０分〜６時間反応を行うことができる。
【００３８】
前記段階２−１１は、前記化学式１８で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式１９で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、炭酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、塩化セリウム、ボラン−テトラヒドロフランを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で、−７８℃〜２０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００３９】
前記段階２−１２は、前記化学式１９で表される化合物を、酸条件下で反応させて、前記化学式１’’で表される化合物を製造する段階である。前記酸の非制限的な例として、塩酸、臭素酸、フッ酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。好ましくは、反応溶媒は、極性有機溶媒を使用しても、使用しなくてもよい。好ましくは、極性有機溶媒を使用する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどを使用することができ、常温〜１００℃で、１０分〜６時間反応を行うことができる。
【００４０】
さらに他の例として、前記化学式１で表される化合物中、Ｒ１がＣ１−４ヒドロキシアルキルの場合、一例として、下記反応式３のように製造することができる：
［反応式３］
0006605624.tif 000010
（前記反応式３において、Ａ、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒ４は、ハロゲンであり、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、保護基を意味する。前記保護基としては、（タート−ブチルジメチルシリル）オキシまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。）
【００４１】
前記段階３−１は、前記化学式１４で表される化合物とＲ１の置換されたカルボン酸（Ｒ１−ＣＯＯＨ）とを、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルヒドロクロライド、１−エチル−（３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−オール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのアミド結合試薬と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、または水酸化ナトリウムの塩基条件下で反応させて、前記化学式２０で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトンなどの極性溶媒中で、−２０℃〜８０℃で、５分〜１８時間行うことができる。
【００４２】
前記段階３−２は、前記化学式２０で表される化合物を、ｉ）トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはｉｉ）ギ酸の存在下で反応させて、前記化学式２１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、２０℃〜１２０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００４３】
前記段階３−３は、前記化学式２１で表される化合物を、酸化剤と反応させて、前記化学式２２で表される化合物を製造する段階である。前記酸化剤の非制限的な例として、デスマーチンペルヨージナン、ハイドロジェンペロキサイド、または塩化オキサリルを使用することができる。また、前記反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムスルホキシド、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルジエチルエーテル、エチルアセテートなどの極性溶媒中で、−７８℃〜３０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
【００４４】
前記段階３−４は、前記化学式２２で表される化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロライド、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの触媒と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、セシウムカリウム、または炭酸水素ナトリウムの無機塩基条件下、前記化学式２４で表される化合物と反応させて、前記化学式２３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水などの極性溶媒中で、７０℃〜１５０℃で、５分〜１８時間行うことができる。
【００４５】
前記段階３−５は、前記化学式２３で表される化合物を、酸条件下で反応させて、前記化学式１’’’で表される化合物を製造する段階である。前記酸の非制限的な例として、塩酸、臭素酸、フッ酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。好ましくは、反応溶媒は、極性有機溶媒を使用しても、使用しなくてもよい。好ましくは、極性有機溶媒を使用する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどを使用することができ、常温〜１００℃で、１０分〜６時間反応を行うことができる。
【００４６】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物の製造に使用できる中間体として、下記化学式１６で表される化合物、または下記化学式２１で表される化合物を提供する：
［化学式１６］
0006605624.tif 000011
［化学式２１］
0006605624.tif 000012
前記化学式１６および２１において、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、保護基であり、
Ａ、Ｒ１およびＲ３は、前記化学式１で定義した通りであり、
Ｒ４は、ハロゲンである。
【００４７】
好ましくは、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、（タート−ブチルジメチルシリル）オキシまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００４８】
また、好ましくは、Ｒ４は、ブロモ、クロロ、またはフルオロである。
【００４９】
前記化学式１６で表される化合物は、前記反応式２の段階２−５〜２−８で製造することができる。また、前記化学式２１で表される化合物は、前記反応式３の段階３−１および３−２で製造することができる。
【００５０】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含むＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）活性異常によって引き起こされる疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００５１】
本発明による化学式１で表される化合物は、ＰＲＳ酵素活性を抑制することができ、これにより、ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）活性異常によって引き起こされる疾患の予防または治療に使用可能である。前記ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）活性異常によって引き起こされる疾患の例には、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患および線維化症が挙げられる。
【００５２】
後述する実施例のように、本発明による化学式１で表される化合物は、ＰＲＳ酵素活性を有意に抑制し、また、癌細胞の成長を抑制できるので、前記疾患の予防または治療に有用に使用可能である。
【００５３】
本発明による薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または希釈液などの添加物を含有することができる。適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、希釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。
【００５４】
本発明による化学式１で表される化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明による化学式１で表される化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与される。
【００５５】
投与方法により、本発明による薬学的組成物は、本発明による化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。
【００５６】
本発明の薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、および人間などをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与のすべての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。
【発明の効果】
【００５７】
本発明による化学式１で表される化合物は、ＰＲＳ酵素活性を抑制することができ、これにより、ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）活性異常によって引き起こされる疾患、例えば、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患および線維化症の予防または治療に有用に使用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。
【００５９】
実施例１：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000013
段階１−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフラン１：１の混合溶媒（２０ｍＬ、０．５Ｍ）に溶かした後、０℃に冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を入れて、０℃で３０分間撹拌してから、常温に温度を上げて１２時間追加的に撹拌した。反応が完了すると、ワークアップと精製過程なく次の反応を行った。
【００６０】
段階１−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（オキシレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート反応液に水少量に溶かした水酸化カリウム（２０３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して、表題化合物（３．４ｇ、２段階の収率８１％）を得た。
【００６１】
段階１−３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（オキシレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）をメタノールと水８：１の混合溶媒（９０ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）に溶かした後、ソジウムアジド（２．７ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ）とアンモニウムクロライド（１．３ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）を入れて、７０℃で６時間還流撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率９８％）を得た。
【００６２】
段階１−４：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−３から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水８：２の混合溶媒（５０ｍＬ、０．０８Ｍ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を入れて、常温で６時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８１％）を得た。
【００６３】
段階１−５：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−４から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．３Ｍ）に溶かした後、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れて、８０℃で６時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【００６４】
段階１−６：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−５から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かした後、ラネーニッケルを適当量加えて水素バルーンを連結してから、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した後、精製過程なく次の反応を行った。
【００６５】
段階１−７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−６から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ、０．３Ｍ）に溶かした後、パラ−トルエンスルホン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトホルメート（１００ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れて、４０℃で１２時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（６４ｍｇ、２段階の収率５５％）を得た。
【００６６】
段階１−８：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−７から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶かした後、デスマーチンペルヨージナン（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率７７％）を得た。
【００６７】
段階１−９：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−オキソ−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１−８から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かした後、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３００ｕＬ、０．３Ｍ）を入れて、マイクロウェーブ機器を用いて、１２０℃で４５分間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率８５％）を得た。
【００６８】
段階１−１０：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階１−９から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−オキソ−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（２ｍＬ０．０４Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）
【００６９】
実施例２：１−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000014
段階２−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶かした後、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（５５４ｍｇ、収率８９％）を得た。
【００７０】
段階２−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階２−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした後、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１３０℃、４５分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（６１ｍｇ、収率６５％）を得た。
【００７１】
段階２−３：１−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階２−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ０．０３Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１９ｍｇ、収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ），１．２３−１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【００７２】
実施例３：１−（４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000015
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例２と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．２４−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
【００７３】
実施例４：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000016
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例２と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ、収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｂｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，１Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，３Ｈ）。
【００７４】
実施例５：１−（４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000017
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例２と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【００７５】
実施例６：１−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
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（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例２と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，２Ｈ），４．９３ｂｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【００７６】
実施例７：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000019
段階７−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例２の段階２−１と同様の方法で、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から表題化合物（５５４ｍｇ、収率８９％）を得た。
【００７７】
段階７−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階７−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした後、ピロリジン（２７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を順次に入れて、８０℃で７２時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（８８ｍｇ、収率８９％）を得た。
【００７８】
段階７−３：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階７−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（３ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（２３ｍｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），８７．７３（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．８７−３．０９  ９ｍ，２Ｈ），２．７８（Ｓ，１Ｈ），１．９４（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ）。
【００７９】
実施例８：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000020
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（２５ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）
【００８０】
実施例９：１−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000021
段階９−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶かした後、炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４０％）を得た。
【００８１】
段階９−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階９−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした後、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１５０℃で３０分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率７８％）を得た。
【００８２】
段階９−３：１−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階９−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ、０．０２Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ  １Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】
実施例１０：１−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
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（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例９と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
実施例１１：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
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（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例９と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】
実施例１２：１−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000024
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例９と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【００８６】
実施例１３：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000025
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例９と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【００８７】
実施例１４：１−（６−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000026
段階１４−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．３４Ｍ）に溶かした後、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（２６６ｍｇ、収率４３％）を得た。
【００８８】
段階１４−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１４−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０７Ｍ）に溶かした後、（３−クロロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１５０℃で３０分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率７８％）を得た。
【００８９】
段階１４−３：１−（６−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階１４−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（２８ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，２Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例１５：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000027
（３−クロロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１４と同様の方法で表題化合物（３３ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例１６：１−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000028
段階１６−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８６．５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．２０Ｍ）に溶かした後、炭酸カリウム（１１４．０９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して、表題化合物（２１７ｍｇ、収率８６％）を得た。
【００９２】
段階１６−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階１６−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした後、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１６．７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１３０℃で４５分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：３）で精製して、表題化合物（３６．３ｍｇ、収率７２％）を得た。
【００９３】
段階１６−３：１−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階１６−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（２ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１１ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例１７：１−（５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000029
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（１１ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）５．３９−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，２Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例１８：１−（５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000030
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（４．０ｍｇ、収率１４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ），３．４９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【００９６】
実施例１９：１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000031
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（４．０ｍｇ、収率１５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９−３７（ｍ，１Ｈ）。
【００９７】
実施例２０：３−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリルの製造
0006605624.tif 000032
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（３．５ｍｇ、収率２０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０−３８（ｍ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例２１：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000033
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（８．６ｍｇ、収率３８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．５４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００９９】
実施例２２：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000034
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−メトキシフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（５．０ｍｇ、収率３３．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．８８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０１００】
実施例２３：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４−メチル−５−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000035
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（チアゾール−４−イル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例１６と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
実施例２４：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000036
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）
【０１０２】
実施例２５：１−（６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000037
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）
【０１０３】
実施例２６：１−（６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000038
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（２−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．３３（ｔ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０４】
実施例２７：１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000039
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例２８：１−（６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000040
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ．３Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
実施例２９：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000041
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−トリフルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０７】
実施例３０：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000042
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−メチルフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）
【０１０８】
実施例３１：１−（６−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000043
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，２Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例３２：１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000044
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例３３：１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000045
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
実施例３４：１−（６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000046
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロ−５−メチルフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，２Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２，７３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
実施例３５：１−（６−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000047
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例３６：３−クロロ−５−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾニトリルの製造
0006605624.tif 000048
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロ−５−シアノフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
実施例３７：１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000049
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりにタート−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７，８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，２Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例３８：１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000050
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（１−（タート−ブトキシ−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７，３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，２Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例３９：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000051
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりにチアゾール−４−イルボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例４０：５−（１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
0006605624.tif 000052
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１３ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
実施例４１：１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
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段階４１−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．３４Ｍ）に溶かした後、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（２６６ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０１１９】
段階４１−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４１−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０７Ｍ）に溶かした後、（３−クロロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１５０℃で３０分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０１２０】
段階４１−３：１−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階４１−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（２８ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例４２：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
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（３−クロロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例４１と同様の方法で表題化合物（３３ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
実施例４３：１−（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000055
段階４３−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶かした後、炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０１２３】
段階４３−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４３−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした後、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１５０℃で３０分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０１２４】
段階４３−３：１−（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階４３−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ、０．０２Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３５６（ｔ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
実施例４４：１−（５−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000056
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例４３と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例４５：１−（５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000057
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例４３と同様の方法で表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例４６：１−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000058
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例４３と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例４７：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000059
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例４３と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例４８：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000060
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１２ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例４９：１−（７−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000061
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（２７ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）
【０１３１】
実施例５０：１−（７−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000062
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例５１：１−（７−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000063
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）
【０１３３】
実施例５２：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000064
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（２−トリフルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１１ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）
【０１３４】
実施例５３：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000065
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（３−トリフルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）
【０１３５】
実施例５４：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000066
前記実施例１の段階１−５で１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、前記実施例１の段階１−９でフェニルボロン酸の代わりに（４−トリフルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例１と同様の方法で表題化合物（２５ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）
【０１３６】
実施例５５：１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000067
段階５５−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例１の段階１−４で得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．２２Ｍ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４８７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で６時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０１３７】
段階５５−２：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−（２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５５−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（６ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶かした後、ラネーニッケル（１ｍＬ）を入れて、水素ガスで充填した後、常温で撹拌した。反応が完了するとろ過し、有機層を乾燥した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．０９Ｍ）に溶かし、２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０１３８】
段階５５−３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５５−２から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−（２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ、０．０３Ｍ）に入れて溶かした後、６５℃で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（１４４ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０１３９】
段階５５−４：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５５−３から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ、０．０４Ｍ）に溶かした後、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で入れて、同じ温度で１時間撹拌し、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０１４０】
段階５５−５：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５５−４から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０４Ｍ）に溶かした後、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次に入れて、常温で５分間撹拌した。その後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１５０℃で３０分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率４１％）を得た。
【０１４１】
段階５５−６：１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階５５−５から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ、０．０２Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（８ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
実施例５６：１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000068
前記実施例５５の段階５５−５でフェニルボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例５５と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例５７：１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000069
前記実施例５５の段階５５−１で４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例５５と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
実施例５８：１−（６−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000070
前記実施例５５の段階５５−１で４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例５５の段階５５−５でフェニルボロン酸の代わりに（２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例５５と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例５９：１−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000071
前記実施例５５の段階５５−１で４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例５５の段階５５−５でフェニルボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例５５と同様の方法で表題化合物（１６ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例６０：１−（６−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000072
前記実施例５５の段階５５−１で４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例５５の段階５５−５でフェニルボロン酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例５５と同様の方法で表題化合物（１３ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄｄ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例６１：１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
0006605624.tif 000073
前記実施例５５の段階５５−１で４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用い、前記実施例５５の段階５５−５でフェニルボロン酸の代わりに（３−トリフルオロフェニル）ボロン酸を用いることを除けば、実施例５５と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例６２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
0006605624.tif 000074
段階６２−１：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（５ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かした後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れて、０℃で３０分間撹拌した。その後、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（９４ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１４９】
段階６２−２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
前記段階６２−１から得たベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩化水素溶液（３ｍＬ、０．０２Ｍ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１７ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例６３：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
0006605624.tif 000075
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（５−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（タート−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（６−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いることを除けば、前記実施例６２と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１，５４（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
実験例１：ＰＲＳ酵素活性抑制実験
前記実施例で製造した化合物の生物学的活性を確認するために、ＰＲＳ酵素（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅ）活性に対する％阻害またはＩＣ５０値を算出した。
【０１５２】
具体的には、ＥＰＲＳのｃＤＮＡ中におけるＰＲＳ相応の部分をサブクローニングして得た高純度のＰＲＳ蛋白質を精製して実験に使用した。反応緩衝液（２０ｍＭ  ＫＰＯ４（ｐＨ７．４）、６ｍＭ  ＭｇＡｃ、５ｍＭ  ＡＴＰ、４００ｍｇ／ｍＬ  ｔＲＮＡ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＣｉ［３Ｈ］プロリン（１ｍＣｉ／ｍＬ））に、前記実施例で製造した化合物（１μＭ）を入れて、３７℃で５分〜１０分間反応させた。反応は５％ＴＣＡを添加して予め乾燥しておいた３Ｍペーパーで終結させた。放射性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）は液体閃光計数器（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて測定した。
【０１５３】
各化合物に対する％阻害およびＩＣ５０値の算出および結果の分析はマイクロソフトエクセルまたはシグマプロット８．０を用いて行い、その結果を下記表１に示した。下記表１で、ＩＣ５０の範囲に応じてＡ、ＢおよびＣに区分して表し、導出されたＩＣ５０値が１００ｎＭ以下の場合をＡ、１００〜５００ｎＭの場合をＢ、５００ｎＭ以上の場合をＣと表記した。
【表１】
0006605624.tif 000076
【０１５４】
実験例２：癌細胞成長抑制実験
肺癌細胞株のＮＣＩ−Ｈ４６０細胞を７５ｃｍ２の組織培養用フラスコを用いて、５％ＣＯ２、３７℃の培養器で培養した。評価時には９６−ウェルプレートを用いた。細胞株の成長速度に応じて６，０００〜１２，０００細胞／ウェルの濃度範囲で異なって適用して準備した。５％ＦＢＳを含有する培地を２００μＬ／ウェルで分注して使用した。２４時間培養して、顕微鏡で９６−ウェルプレートの細胞の状態と分注形態を確認した後、後の実験に使用した。評価された化合物は１００、３０、１０、３、１、０．３、０．０３、０．０１μＭの濃度で評価し、既存の培地を除去した後、前記多様な濃度の化合物を２００μＬ／ウェルの量で処理した。化合物を処理したプレートを４８時間さらに培養し、ＭＴＴアッセイで細胞生存率を測定してＩＣ５０値を算出した。
【０１５５】
各化合物に対する％阻害およびＩＣ５０値の算出および結果の分析はシグマプロット８．０を用いて行い、その結果を下記表２に示した。下記表２で、ＩＣ５０の範囲に応じてＡ、ＢおよびＣに区分して表し、導出されたＩＣ５０値が３μＭ以下の場合をＡ、３〜１０μＭの場合をＢ、１０μＭ以上の場合をＣと表記した。
【表２】
0006605624.tif 000077