(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006615212.tif 000007
（ここで、Ｘは、塩素原子及び臭素原子から選ばれる脱離基である）の化合物の製造する方法であって、イソニペコチン酸エチルのＸ−アセトアルデヒド（Ｘ−ＣＨ２−ＣＨＯ）又はそのアセタール、ヘミアセタール又は水和型による還元アミノ化を、溶媒系中、還元剤の存在下、又はその後に還元剤を添加して行うことを含んでなることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｘが、塩素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、低級アルコール及びアセトニトリルから選ばれるものである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、メタノール又はアセトニトリルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒系が、弱酸も含んでなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
酸が、酢酸であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒系が、８〜１０／１（ｖ／ｖ）又はそれ以上の溶媒／酢酸混合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
水の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
イソニペコチン酸エチル／Ｘ−アセトアルデヒドの比が、１／１〜１．５であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、３−ピリジンボラン（ｐｙｒ−ＢＨ３）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４／ＮａＢＨ４、樹脂に担持された水素化ホウ素、Ｚｎ（ＢＨ４）２／ＳｉＯ２、Ｂｕ３ＳｎＨ／ＳｉＯ２、又はフェニル−ＳｉＨ４／Ｂｕ２ＳｎＣｌ２から選ばれるものであることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）から選ばれるものであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
イソニペコチン酸エチル／Ｘ−アセトアルデヒド／シアノ水素化ホウ素ナトリウムのモル比が、１／１〜１．５／０．３〜１．５であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
イソニペコチン酸エチル／Ｘ−アセトアルデヒド／トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのモル比が、１／１〜１．５／４〜６であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
反応が、ハロゲン塩の存在下で生ずることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
反応が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩化物の存在下で生ずることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（２−ハロゲン−エチル）−４−ピぺリジンカルボン酸エチルエステルの製法に係る。
【背景技術】
【０００２】
ウメクリジニウム、特に、ウメクリジニウム臭化物は、閉塞性肺疾患に罹った患者の治療に使用される化合物である。
【０００３】
その合成における鍵となる中間体は、式（Ｉ）
【化１】
0006615212.tif 000002
で表される１−（２−クロロエチル）−４−ピぺリジンカルボン酸エチルエステルであり、そのいくつの合成が文献に記載されている。
【０００４】
特に、国際公開第２００５／１０４７４５号には、下記のように、１−ブロモ−２−クロロエタン及びイソニペコチン酸エチルを反応させることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製法が記載されている。
【化２】
0006615212.tif 000003
【０００５】
しかし、このような反応は、同時に生ずる二量化反応が１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピぺリジン−４−カルボキシレート）化合物を生ずるため、非常に低い収率（約３８％）を提供する。さらに、この方法によって得られる化合物は、著しく不純であり、クロマトグラフィーによって、必ず精製されなければならず、その精製法は、工業的合成には、必ずしも適していない。
【０００６】
二量化の問題及び結果としての低収率を克服するために、国際公開第２０１４／０２７０４５号には、特に、下記の反応による、式（Ｉ）の化合物を製造するための２工程法が記載されている。
【化３】
0006615212.tif 000004
【０００７】
このような合成は、国際公開第２００５／１０４７４５号に記載されたものと比べてより良好な収率を提供するが、２つの反応工程及び塩素化剤との反応前に、反応溶媒の蒸留によるヒドロキシル化中間体の分離を必要としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、迅速であり、良好な収率及び優れた純度を提供し、工業的に便利である、１−（２−エチル）−４−ピぺリジンカルボン酸エチルエステルの誘導体、特に、１−（２−クロロエチル）−４−ピぺリジンカルボン酸エチルエステルの誘導体の製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
その態様の１つによれば、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0006615212.tif 000005
（ここで、Ｘは脱離基である）の製法に関し、該方法は、下記のスキーム（Ｉ）に従って、還元剤の存在下、又はその後に還元剤を添加して、溶媒系中で、イソニペコチン酸エチルのＸ−アセトアルデヒド（ここで、Ｘは上記のとおりである）による還元アミノ化を行うことを含んでなる。
【００１０】
スキーム（Ｉ）
【化５】
0006615212.tif 000006
【００１１】
「脱離基」の定義は、当業者にはよく知られており、「Ｘ−アセトアルデヒド」は、ここでは、式Ｘ−ＣＨ２−ＣＨＯ（ここで、Ｘは、脱離基、例えば、臭素又は塩素である）の化合物を意味し、好ましくは、Ｘ−アセトアルデヒドはクロロアセトアルデヒドである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の好適な１具体例によれば、溶媒系は、還元アミノ化反応に適する少なくとも１の溶媒、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコールのような低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３級−ブタノール等）；及びアセトニトリル及び脂肪族又は環状エーテル（例えば、ＴＨＦ）から選ばれる溶媒を含んでなる。
【００１４】
或いは、いずれの場合においても、塩化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）のような他の溶媒であってもよい。しかし、このような溶媒（この種の反応について、文献に記載されているもの）は毒性であるが、本発明の方法は、上述のもののような低毒性の溶媒中においても、非常に良好に進行するとの利点を有する。
【００１５】
好適な１具体例によれば、本発明の還元性アミノ化反応は、酸性触媒下で行われ、この場合、溶媒系は、酸、有利には、例えば、カルボン酸のような弱酸を含んでなる。好適な酸としては、酢酸及びギ酸が含まれ、酢酸が好ましい。
【００１６】
最も好適な具体例によれば、溶媒系は、溶媒及び酢酸を、有利には、溶媒／酢酸の比少なくとも８〜１０／１（ｖ／ｖ）又はより大、例えば、１２〜１５／１又はより大で含んでなる混合物である。
【００１７】
好適な溶媒系は、好ましくは、上記の比のメタノール／酢酸／アセトニトリル及び酢酸系である。
【００１８】
他の具体例によれば、溶媒系は、上記で定義したような１つの弱酸、例えば、酢酸のみからなる。
【００１９】
好ましくは、イソニペコチン酸エチル／Ｘ−アセトアルデヒドのモル比は、少なくとも当モル量であり、好ましくは、Ｘ−アセトアルデヒドが過剰で使用され、例えば、その比は、約１／１〜２、例えば、１／１又は１／１．５である。
【００２０】
好適な具体例によれば、Ｘ−アセトアルデヒドはクロロアセトアルデヒドであり、水溶液、例えば、５０％（ｗ／ｖ）溶液として使用される。還元アミノ化反応は、通常、厳密に無水の条件下で行われるため、Ｘ−アセトアルデヒドの水溶液を使用できることは驚くべきことである。しかし、この場合、本発明の方法では、還元剤を、開始時から反応混合物に添加すれば、水の存在下でも、良好な収率を提供できる。化合物は、極めて純粋な形で直接得られ、このような結果は、予測できないものであり、驚くべきことである。還元アミノ化反応についてのクロロアセトアルデヒドの使用は、このような試薬は、化学的には、アルデヒドとして、或いは、塩化物として挙動できるため、当業者には予測されない。当該試薬が塩化物として挙動するとすれば、特に、アミンのためのアルキル化剤であろう。さらに、反応が水（通常、シッフ塩基の形成を阻害する）の存在下で行われるため、アルキル化機能が優勢であることが予測される。一方、意外なことには、反応は、結果として、高純度の単一生成物を生成するものであり、反応環境の不利な反応性は、それどころか、意外にも、好都合であることを示す。換言すれば、反応の結果は、当業者の予測に対向するものであり、顕著な収率及び純度で所望の化合物をもたらす。Ｘ−アセトアルデヒドの代用物としては、その水和型、アセタール又はヘミアセタールを使用できる。
【００２１】
用語「還元剤」は、ここでは、イミンの還元に適し、原料のアルデヒドを還元しない還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、３−ピリジンボラン（ｐｙｒ−ＢＨ３）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４／ＮａＢＨ４、樹脂に担持された水素化ホウ素、Ｚｎ（ＢＨ４）２／ＳｉＯ２、Ｂｕ３ＳｎＨ／ＳｉＯ２、又はフェニル−ＳｉＨ４／Ｂｕ２ＳｎＣｌ２から選ばれる化合物を意味する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）が好適な還元剤であり、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが、上記反応用の特に好ましい還元剤である。
【００２２】
還元剤の量は、使用する反応剤に依存するが、当業者により、正確に、算定される。例えば、原料化合物に対してほぼ等モル量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用することができ、或いは、それより少ない量でもよい。イソニペコチン酸エチル／Ｘ−アセトアルデヒド／シアノ水素化ホウ素ナトリウムのモル量は、例えば、１／１〜１．５／０．３〜１．５、有利には、約１／１〜１．５／０．５〜１、さらに好ましくは、１／１〜１．５／１である。一方、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムについては、より多い量を使用でき、例えば、イソニペコチン酸エチル／Ｘ−アセトアルデヒド／トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのモル量は、例えば、１／１〜１．５／３〜７、有利には、約１／１〜１．５／４〜６である。
【００２３】
反応混合物に、ハロゲン塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩化物（例えば、塩化リチウム又は同様の化合物）を添加することにより、クロロアセトアルデヒドを使用する場合、より高い収率及びより低い不純物レベルで所望の化合物を得ることができる。前記塩の量は臨界的ではなく、例えば、原料のイソニペコチン酸エステルに対して１０〜５０％（ｗ／ｗ）又は等モル量以下の量で添加される。
【００２４】
本発明の方法を水の存在下の実施する場合、例えば、水性のＸ−アセトアルデヒドを使用して実施する場合、いくつかの還元剤（ＮａＣＮＢＨ３又は他の上記のもの）の存在は、反応の完了を助け、得られる生成物の純度を増大させる（ただし、絶対的ではない）。
【００２５】
しかし、水が乏しい環境下で実施する場合には、イミンを形成し、後に、この種の反応に関する技術分野において知られたいずれかの反応によってイミンを還元することができる。
【００２６】
従って、記載「還元剤の存在下、又はその後の還元剤の添加」は、水性環境下で実施する場合、アミノ化反応の完了を助長するために、反応の開始時から還元剤を添加することが好ましいことを意味する。
【００２７】
スキーム（Ｉ）の方法は室温において行われ、数時間で完了する（通常、反応は４時間内で完了する）。内部温度の過剰な上昇を回避するために還元剤を添加する場合には、反応混合物を、例えば、氷浴内で冷却することができる。当業者であれば、公知の技術に従って、例えば、ＵＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、進行を制御できるであろう。
【００２８】
反応終了時、溶媒を蒸発させ、通常、高純度で式（Ｉ）の化合物が得られ、該生成物は、従来の技術文献に記載されたものとは反対に、更なる処理を必要とすることなく、直接使用される。しかし、所望であれば、一般的な技術に従って、例えば、シリカ上での単なる濾過によって、又は塩、例えば、塩酸塩としての析出によって、化合物を精製することもできる。
【００２９】
本発明の方法の例を、下記の実施例に記載するが、これらは、単に説明のためのものであり、非限定的なものである。
【００３０】
本発明の方法は、簡単な還元アミノ化反応によって、中間体の単離及び／又は精製工程を必要とすることなく、優れた収率及び高純度で、式（Ｉ）の化合物を提供するものであり、従って、工業分野における有意な改善及び従来技術の方法に対する価値ある代替を提供するものであることが明らかであろう。
【実施例１】
【００３１】
フラスコに、イソニペコチン酸エチル（３６９．６ｍｇ；２．３ｍモル）を充填し、メタノール／酢酸（１０／１）混合物６．７ｍｌを添加し、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１８０．５ｍｇ；２．３ｍモル）を滴加した。氷浴において、溶液を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１４４．５ｍｇ；２．３ｍモル）を少量ずつ添加した。室温において、２時間撹拌し、反応の進行をＵＰＬＣによってチェックした。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、水相を、Ｋ２ＣＯ３にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、このようにして、式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素である）の化合物４５６．７ｍｇを得た（収率９０％）。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ分析
実施例１で得られた生成物を、ＤＭＳＯ中での１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。スペクトル（図１に示す）は、所望の化合物の構造に係るシグナルのみを示し、化合物が純粋であることを示した（１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ）。
【実施例２】
【００３３】
フラスコに、イソニペコチン酸エチル（４４３ｍｇ；２．８ｍモル）を充填し、アセトニトリル／酢酸（１０／１）混合物８ｍｌを添加し、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２１９．８ｍｇ；２．８ｍモル）を滴加した。氷浴において、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｍｇ；１１．３ｍモル）を少量ずつ添加した。室温において、２時間撹拌し、反応の進行をＵＰＬＣによってチェックした。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、水相を、Ｋ２ＣＯ３にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、このようにして、式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素である）の化合物を得た。
【実施例３】
【００３４】
フラスコに、イソニペコチン酸エチル（４６８．２ｍｇ；３ｍモル）を充填し、メタノール／酢酸（１０／１）混合物８．６ｍｌを添加し、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２３５．５ｍｇ；３ｍモル）を滴加した。氷浴において、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｍｇ；１２ｍモル）を少量ずつ添加した。室温において、２時間撹拌し、反応の進行をＵＰＬＣによってチェックした。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、水相を、Ｋ２ＣＯ３にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、このようにして、式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素である）の化合物を得た。
【実施例４】
【００３５】
フラスコに、イソニペコチン酸エチル（３４９．７ｍｇ；２．２ｍモル）を充填し、メタノール／酢酸（１０／１）混合物６．３ｍｌを添加し、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１７２．７ｍｇ；２．２ｍモル）を滴加した。氷浴において、溶液を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（６９．１ｍｇ；１．１ｍモル）を少量ずつ添加した。室温において、２時間撹拌し、反応の進行をＵＰＬＣによってチェックした。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、水相を、Ｋ２ＣＯ３にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、このようにして、式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素である）の化合物を得た。
【実施例５】
【００３６】
フラスコに、イソニペコチン酸エチル（９２７．８ｍｇ；５．９ｍモル）を充填し、メタノール／酢酸（１０／１）混合物１６．８ｍｌ（０．３５Ｍ）を添加し、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（４６３．１ｍｇ；５．９ｍモル）を滴加した。氷浴において、溶液を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３７０．９ｍｇ；５．９ｍモル）を少量ずつ添加した。室温において、２時間撹拌し、反応の進行をＵＰＬＣによってチェックした。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）にて採取し、３０分間、撹拌下に放置した。ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）にて抽出し、水相を、Ｋ２ＣＯ３にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、このようにして、式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素である）の化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム径３ｃｍ、７ｃｍシリカ、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ＝６／４にて溶離）によって、化合物をさらに精製した。
【実施例６】
【００３７】
フラスコに、イソニペコチン酸エチル（５１５．６ｍｇ；３．２８ｍモル）を充填し、メタノール／酢酸（９／１）混合物９．３７ｍｌ（０．３５Ｍ）、ＬｉＣｌ（１３９ｍｇ；３．２８ｍモル）を添加し、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（３８６．２ｍｇ；４．９２ｍモル）を滴加した。氷浴において、溶液を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（２０６．１ｍｇ；３．２８ｍモル）を少量ずつ添加した。室温において、２時間撹拌し、反応の進行をＵＰＬＣによってチェックした。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）にて採取し、３０分間、撹拌下に放置した。ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）にて抽出し、水相を、Ｋ２ＣＯ３にて塩基性とし、ＡｃＯＥｔにて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧下、４０℃において、溶媒を蒸発させ、このようにして、式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素である）の化合物５４４．２ｍｇを得た。
【図１】
0006615212.tif 000008