(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨードエーテル環化反応又はヨードアミノ環化反応に用いられる、式（１）で表されるリン酸ジエステルアミドからなる環化触媒。
【化１】
0006476396.tif 000020
（Ｒ1は、水素原子か炭化水素基であり、
Ｒ2は、炭化水素基であり、
Ｒ1とＲ2は、互いに結合して炭化水素鎖を形成していてもよく、
Ｚは、１，１’−ビアリール骨格又は１，１’−ジアリールメチル骨格を含む基であり、リン原子に結合した２つの酸素原子は１，１’−ビアリール骨格又は１，１’−ジアリールメチル骨格の２，２’位で結合している）
【請求項２】
Ｚは、式（２）で表される光学活性な基である、請求項１に記載の環化触媒。
【化２】
0006476396.tif 000021
（Ｒ3、Ｒ4は、同じでも異なっていてもよく、炭化水素基又は有機シリル基であり、
Ｘ1、Ｘ2は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は炭化水素基であり、
１，１’−ビ−２−ナフトール部位はＲかＳの光学異性体である）
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ4は、両方ともアリール基又はトリアリールシリル基であり、Ｘ1、Ｘ2は、両方とも水素原子である、請求項２に記載の環化触媒。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2は、一方が水素原子で他方がアリール基であるか、一方が水素原子で他方がアラルキル基であるか、互いに結合して炭素数５〜７の炭化水素鎖を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の環化触媒。
【請求項５】
ヨードエーテル環化反応により２−アルケニルフェノール類からクロマン類を製造する方法であって、
ヨード化剤としてヨウ素（Ｉ2 ）、ルイス酸としてハロイミド類又はハロヒダントイン類（ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、触媒として請求項１〜４のいずれか１項に記載の環化触媒を使用する、
クロマン類の製法。
【請求項６】
前記２−アルケニルフェノール類は、アルケニル基として−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲa）Ｒb（Ｒa、Ｒbは同じでも異なっていてもよく、水素原子又は炭化水素基であり、幾何異性体がある場合はシスでもトランスでもよい）又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＲc（Ｒcは炭化水素基であり、幾何異性体がある場合はシスでもトランスでもよい）を有している、請求項５に記載のクロマン類の製法。
【請求項７】
前記２−アルケニルフェノール類に対して、前記ヨード化剤を０．５倍モル以上、前記ルイス酸を等モル以上、前記触媒を０．１〜３０ｍｏｌ％の範囲で使用する、請求項５又は６に記載のクロマン類の製法。
【請求項８】
ヨードアミノ環化反応によりＮ−アルケニルスルホンアミド類からピロリジン類を製造する方法であって、
ヨード化剤としてヨウ素（Ｉ2 ）、ルイス酸としてハロイミド類又はハロヒダントイン類（ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、触媒として請求項１〜４のいずれか１項に記載の環化触媒を使用する、
ピロリジン類の製法。
【請求項９】
前記Ｎ−アルケニルスルホンアミド類は、アルケニル基として−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲd）Ｒe（Ｒd、Ｒeは同じでも異なっていてもよく、水素原子又は炭化水素基であり、幾何異性体がある場合はシスでもトランスでもよい）を有している、請求項８に記載のピロリジン類の製法。
【請求項１０】
前記Ｎ−アルケニルスルホンアミド類に対して、前記ヨード化剤を０．５倍モル以上、前記ルイス酸を等モル以上、前記触媒を０．１〜３０ｍｏｌ％の範囲で使用する、請求項８又は９に記載のピロリジン類の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環化触媒、クロマン類の製法、ピロリジン類の製法及びリン酸ジエステルアミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者らは、既に、キラルなリン酸トリエステルが４−置換−４−ペンテン酸のヨードラクトン化反応を促進し、対応するヨードラクトンを高収率且つ高いエナンチオ選択性で得られることを報告した（非特許文献１）。一例として、下記スキームに示すように、ヨード化剤としてＩ2 、ルイス酸としてＮ−クロロフタルイミド、触媒としてリン酸トリエステルを使用した場合、４−ベンジル−４−ペンテン酸から対応するヨードラクトンを収率９５％、９３％ｅｅで得られることを報告した。
【０００３】
【化１】
0006476396.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Angew. Chem. Int. Ed. 2014, vol. 53, pp 6974-6977
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、天然には、クロマン骨格を有する生理活性物質が数多く存在する。また、ピロリジン骨格を有する生理活性物質も数多く存在する。そこで、本発明者らは、キラルなリン酸トリエステルがクロマン類やピロリジン類の合成触媒として有用か否かを検討した。すなわち、上記スキームにおいて、触媒のフェノール部分の２，６位にｎ−ブチルを導入したリン酸トリエステルを用いて、２−アルケニルフェノール類のヨードエーテル環化反応を試みた。同様に、Ｎ−アルケニルスルホンアミド類のヨードアミノ環化反応を試みた。そうしたところ、いずれにおいても目的とする環化物は得られたものの、収率が不十分であったり、エナンチオ選択性が低かったりした。
【０００６】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、ヨードエーテル環化反応又はヨードアミノ環化反応に適した触媒を提供することを主目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述した目的を達成するために、本発明者は、ヨードエーテル環化反応又はヨードアミノ環化反応を促進する触媒として、種々のリン酸エステルを試したところ、ある種のリン酸ジエステルアミドがリン酸トリエステルよりも優れた触媒活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明の環化触媒は、ヨードエーテル環化反応又はヨードアミノ環化反応に用いられる、式（１）で表されるリン酸ジエステルアミドからなる触媒である。
【０００９】
【化２】
0006476396.tif 000003
【００１０】
（Ｒ1は、水素原子か炭化水素基であり、
Ｒ2は、炭化水素基であり、
Ｒ1とＲ2は、互いに結合して炭化水素鎖を形成していてもよく、
Ｚは、１，１’−ビアリール骨格又は１，１’−ジアリールメチル骨格を含む基であり、リン原子に結合した２つの酸素原子は１，１’−ビアリール骨格又は１，１’−ジアリールメチル骨格の２，２’位で結合している）
【００１１】
本発明のクロマン類の製法は、ヨードエーテル環化反応により２−アルケニルフェノール類からクロマン類を製造する方法であって、ヨード化剤としてヨウ素（Ｉ2 ）、ルイス酸としてハロイミド類又はハロヒダントイン類（ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、触媒として上述した環化触媒を使用するものである。
【００１２】
本発明のピロリジン類の製法は、ヨードアミノ環化反応によりＮ−アルケニルスルホンアミド類からピロリジン類を製造する方法であって、ヨード化剤としてヨウ素（Ｉ2 ）、ルイス酸としてハロイミド類又はハロヒダントイン類（ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、触媒として上述した環化触媒を使用するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の環化触媒は、２−アルケニルフェノール類からクロマン類へのヨードエーテル環化反応やＮ−アルケニルスルホンアミド類からピロリジン類へのヨードアミノ環化反応において、高い反応促進効果を発現したり、高いエナンチオ選択性を発現したりする。そのため、本発明によれば、クロマン類やピロリジン類（特に光学活性なもの）を効率よく合成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の環化触媒は、上述した式（１）で表されるリン酸ジエステルアミドからなる触媒である。
【００１５】
Ｒ1は、水素原子か炭化水素基であり、Ｒ2は、炭化水素基であり、Ｒ1とＲ2は、互いに結合して炭化水素鎖を形成していてもよい。炭化水素基とは、炭素と水素とで構成された基であり、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナンスリル基、トリル基、ジアルキルフェニル基、トリアルキルフェニル基などが挙げられる。このうち、ジアルキルフェニル基としては、キシリル基、ジエチルフェニル基、ジ−ｎ−プロピルフェニル基、ジイソプロピルフェニル基、ジ−ｎ−ブチルフェニル基、ジイソブチルフェニル基、ジ−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基などが挙げられる。トリアルキルフェニル基としては、トリメチルフェニル基、トリエチルフェニル基、トリイソプロピルフェニル基などが挙げられる。アラルキル基とは、アルキル基の水素原子の１つがアリール基で置換されたものであり、ベンジル基やフェネチル基などが挙げられる。アラルキル基中のアリール基には、更にアルキル基やアルケニル基が結合されていてもよい。炭化水素基は、１以上の置換基を有していてもよい。炭化水素基が有する置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。Ｒ1とＲ2とが互いに結合して炭化水素鎖を形成する場合、炭化水素鎖は−（ＣＨ2）n−（ｎは１〜７の整数）としてもよい。こうした炭化水素鎖は、置換基を有していてもよい。この場合の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基などが挙げられる。なお、ハロゲン原子やアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基の具体例は、上述した通りである。
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2は、一方が水素原子で他方がアリール基であるか、一方が水素原子で他方がアラルキル基であるか、互いに結合して炭素数５〜８の炭化水素鎖を形成していることが好ましい。アリール基やアラルキル基の具体例は、上述した通りであるが、アリール基としては、２，６−ジアルキルフェニル基が好ましい。アラルキル基としては、ベンジル基のほか、ベンジル基中のフェニル基にハロゲン原子、アルキル基又はアリール基を有していてもよい。
【００１７】
Ｚは、１，１’−ビアリール骨格又は１，１’−ジアリールメチル骨格を含む基であり、リン原子に結合した２つの酸素原子は１，１’−ビアリール骨格又は１，１’−ジアリールメチル骨格の２，２’位で結合している。Ｚはキラルでもアキラルでもよい。キラルなＺとしては、２つのアリール基の回転障害に起因する軸不斉を持つ１，１’−ビアリール骨格を含む基やスピロ型１，１’−ジアリールメチル骨格を含む基などが挙げられる。下記式のうち、左側は前者の骨格の一例であり、右側は後者の骨格一例である。式中、Ｒ11〜Ｒ18は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、有機シリル基、シアノ基、ニトロ基又はアルコキシ基であり、これらのうち２つが互いに結合して炭化水素鎖を形成していてもよい。また、Ｒ21〜Ｒ24は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基、有機シリル基、シアノ基、ニトロ基又はアルコキシ基であり、これらのうち２つが互いに結合して炭化水素鎖を形成していてもよい。なお、ハロゲン原子、炭化水素基、アルコキシ基、炭化水素鎖の具体例は、上述した通りである。有機シリル基としては、トリアルキルシリル基、トリアリールシリル基、アルキルとアリールとを有するシリル基、トリアラルキルシリル基、トリアルコキシシリル基などが挙げられる。トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、イソプロピルジエチルシリル基、エチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。トリアリールシリル基としては、トリフェニルシリル基、トリキシリルシリル基などが挙げられる。アルキルとアリールとを有するシリル基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニルシリル基などが挙げられる。トリアラルキルシリル基としては、トリベンジルシリル基などが挙げられる。トリアルコキシシリル基としては、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル基などが挙げられる。他にも嵩高いシリル基としてトリス（トリメチルシリル）シリル基を挙げることができる。
【００１８】
【化３】
0006476396.tif 000004
【００１９】
Ｚが軸不斉を持つ１，１’−ビアリール骨格を含む光学活性な基である場合、そのような基としては、例えば、下記式に示すものが挙げられる。ビフェニルのＨｉは２つのフェニル基が自由に軸回転するのを拘束する置換基である。なお、これらは基本骨格を表すものであるため、適当な位置に置換基を１以上有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、炭化水素基、有機シリル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基などが挙げられる。ハロゲン原子や炭化水素基、有機シリル基、アルコキシ基の具体例は、上述した通りである。
【００２０】
【化４】
0006476396.tif 000005
【００２１】
Ｚは、式（２）で表される光学活性な基であることが好ましい。式（２）中、Ｒ3、Ｒ4は、同じでも異なっていてもよく、炭化水素基又は有機シリル基であり、Ｘ1、Ｘ2は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は炭化水素基であり、１，１’−ビ−２−ナフトール部位はＲかＳの光学異性体である。炭化水素基、有機シリル基、ハロゲン原子の具体例は、上述した通りである。式（２）において、Ｒ3、Ｒ4は、両方ともアリール基又はトリアリールシリル基であり、Ｘ1、Ｘ2は、両方とも水素原子であることが好ましく、Ｒ3、Ｒ4は、両方とも９−アントラセニル基又はトリフェニルシリル基であり、Ｘ1、Ｘ2は、両方とも水素原子であることがより好ましい。
【００２２】
【化５】
0006476396.tif 000006
【００２３】
本発明のクロマン類の製法は、ヨードエーテル環化反応により２−アルケニルフェノール類からクロマン類を製造する方法であって、ヨード化剤としてヨウ素（Ｉ2 ）、ルイス酸としてハロイミド類又はハロヒダントイン類（ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、触媒として上述した環化触媒を使用するものである。
【００２４】
本発明のクロマン類の製法において、２−アルケニルフェノール類は、ヨードエーテル環化反応によりクロマン類へ変換されるものであればよく、例えば、アルケニル基として−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲa）Ｒb（Ｒa、Ｒbは同じでも異なっていてもよく、水素原子又は炭化水素基であり、幾何異性体がある場合はシスでもトランスでもよい）又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＲc（Ｒcは炭化水素基であり、幾何異性体がある場合はシスでもトランスでもよい）を有しているものが好ましい。なお、炭化水素基の具体例は、上述した通りである。また、２−アルケニルフェノール類のフェノールの芳香環は置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、炭化水素基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基などが挙げられる。これらの具体例は、上述した通りである。
【００２５】
本発明のクロマン類の製法において、ヨード化剤であるヨウ素（Ｉ2 ）は、２−アルケニルフェノール類に対して０．５倍モル以上使用するのが好ましく、０．５５〜１．１倍モルの範囲で使用するのがより好ましい。Ｉ2 は、分子を構成する２つのヨウ素原子がヨード化に用いられるため、理論的には０．５倍モル使用すれば十分である。
【００２６】
本発明のクロマン類の製法において、ルイス酸として使用するハロイミド類としては、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−クロロフタルイミド（ＮＣＰ）、Ｎ−ブロモフタルイミド（ＮＢＰ）、Ｎ−ヨードフタルイミド（ＮＩＰ）、Ｎ−クロロマレイミド、Ｎ−ブロモマレイミド、Ｎ−ヨードマレイミドなどが挙げられる。ルイス酸として使用するハロヒダントイン類は、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）などが挙げられる。こうしたルイス酸は、２−アルケニルフェノール類に対して等モル以上使用するのが好ましく、１〜１．５倍モルの範囲で使用するのがより好ましい。
【００２７】
本発明のクロマン類の製法において、環化触媒は、２−アルケニルフェノール類に対して、０．１〜３０ｍｏｌ％の範囲で使用するのが好ましく、１〜１０ｍｏｌ％の範囲で使用するのがより好ましい。
【００２８】
本発明のピロリジン類の製法は、ヨードアミノ環化反応によりＮ−アルケニルスルホンアミド類からピロリジン類を製造する方法であって、ヨード化剤としてヨウ素（Ｉ2 ）、ルイス酸としてハロイミド類又はハロヒダントイン類、触媒として上述した環化触媒を使用するものである。
【００２９】
本発明のピロリジン類の製法において、Ｎ−アルケニルスルホンアミド類は、アルケニル基として−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲd）Ｒe（Ｒd、Ｒeは同じでも異なっていてもよく、水素原子又は炭化水素基であり、幾何異性体がある場合はシスでもトランスでもよい）を有していことが好ましい。スルホンアミド部位は、−ＮＨＳＯ2Ｒf （Ｒf は炭化水素基である）と表すことができる。なお、炭化水素基の具体例は、上述した通りである。また、アルケニル基は置換基を有していてもよい。また、アルケニル基の炭化水素鎖の一部が芳香環骨格に組み込まれていてもよい。例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲd）Ｒeのうちの１位と２位の炭素原子が芳香環（例えばベンゼン環）の２つの炭素原子を構成していてもよいし、２位と３位の炭素原子が芳香環の２つの炭素原子を構成していてもよい。その場合、芳香環に置換基がついていても構わない。置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基などが挙げられる。これらの具体例は、上述した通りである。
【００３０】
本発明のピロリジン類の製法において、ヨード化剤であるヨウ素（Ｉ2）は、Ｎ−アルケニルスルホンアミド類に対して、０．５倍モル以上使用するのが好ましく、０．５５〜１．１倍モルの範囲で使用するのがより好ましい。Ｉ2 は、分子を構成する２つのヨウ素原子がヨード化に用いられるため、理論的には０．５倍モル使用すれば十分である。
【００３１】
本発明のピロリジン類の製法において、ルイス酸として使用するハロイミド類やハロヒダントイン類の具体例は、クロマン類の製法で説明したとおりである。こうしたルイス酸は、Ｎ−アルケニルスルホンアミド類に対して、等モル以上使用するのが好ましく、１〜１．５倍モルの範囲で使用するのがより好ましい。
【００３２】
本発明のピロリジン類の製法において、環化触媒は、Ｎ−アルケニルスルホンアミド類に対して、０．１〜３０ｍｏｌ％の範囲で使用するのが好ましく、１〜１０ｍｏｌ％の範囲で使用するのがより好ましい。
【００３３】
本発明のクロマン類の製法及びピロリジン類の製法において、反応溶媒は、環化反応に影響しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば炭化水素系溶媒やニトリル系溶媒、ニトロ系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン系溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ニトリル系溶媒としては、ブチロニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。ニトロ系溶媒としては、ニトロメタン、ニトロエタンなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、フェニルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ブチルピロリドンなどが挙げられる。ハロゲン系溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、フルオロベンゼンなどが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００３４】
本発明のクロマン類の製法及びピロリジン類の製法において、反応温度は反応速度などを考慮して適宜設定すればよいが、例えば、−８０〜−４０℃の範囲で設定するのが好ましい。また、反応時間は、反応基質、反応温度などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数分間〜数１０時間である。なお、環化反応は反応基質が完全に消費されるまで行ってもよいが、反応が進むにつれて反応基質の消失速度が極端に遅くなる場合には反応基質が完全に消費されなくても反応を終了して環化物（クロマン類やピロリジン類）を取り出した方が好ましい場合もある。
【００３５】
本発明のクロマン類の製法及びピロリジン類の製法において、目的とする環化物を単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、反応混合物中の反応溶媒を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーや再結晶などで精製することにより、目的とする環化物を単離することができる。
【００３６】
本発明のクロマン類の製法は、クロマン骨格を有する医薬品又はその中間体の合成に用いることができる。例えば、α−トコフェノールの中間体の合成に用いることができる。また、本発明のピロリジン類の製法は、ピロリジン骨格を有する医薬品又はその中間体の合成に用いることができる。
【００３７】
本発明のリン酸ジエステルアミドは、式（３）で表される化合物である。式（３）中、Ｒ1は、水素原子か炭化水素基であり、Ｒ2は、炭化水素基であり、Ｒ1とＲ2は、互いに結合して炭化水素鎖を形成していてもよく、Ｒ3、Ｒ4は、同じでも異なっていてもよく、炭化水素基又は有機シリル基であり、１，１’−ビ−２−ナフトール部位はＲかＳの光学異性体である。なお、炭化水素基や炭化水素鎖、有機シリル基の具体例は上述した通りである。
【００３８】
【化６】
0006476396.tif 000007
【実施例】
【００３９】
以下、実験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実験例に限定されるものではない。
【００４０】
［実験例Ａ］リン酸ジエステルアミドの合成
下記スキームにしたがってリン酸ジエステルアミドを合成した。まず、市販のＢＩＮＯＬにトリス（ジメチルアミノ）ホスフィンとテトラゾールを作用させ、ジメチルホスホラミダイトへと導いた。その後、アミンとフェニルイミダゾリウムトリフラートを作用させた後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを作用させてリン酸ジエステルアミドへ導いた。合成したリン酸ジエステルアミドのＲ1〜Ｒ4を下記スキームと共に示した。
【００４１】
【化７】
0006476396.tif 000008
【００４２】
主なリン酸ジエステルアミド１ａ〜１ｅのスペクトルデータを以下に示す。
【００４３】
【化８】
0006476396.tif 000009
【００４４】
リン酸ジエステルアミド１ａ（実験例Ｂ１−３等で使用）：無色の結晶；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 7.50-7.06 (m, 21H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 0.52 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ152.3 (d, JC-P = 10.5 Hz), 151.2 (d, JC-P = 10.5 Hz), 142.4, 141.9, 141.1 (2C), 136.5 (6C), 136.2 (6C), 134.8, 134.5, 133.4 (3C), 133.3 (3C), 132.1, 130.9, 129.7 (3C), 129.0 (3C), 128.6, 128.0 (6C), 127.5, 127.4 (6C), 126.8, 126.6, 126.5, 126.02, 125.95, 125.31, 125.27, 124.6(2C) , 121.4, 121.0, 23.1 (2C), 13.2 (2C); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ4.1.
【００４５】
リン酸ジエステルアミド１ｂ（実験例Ｂ３−２等で使用）：無色の結晶；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 7.53-7.38 (m, 1H), 7.46-7.17 (m, 22H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.81-0.62 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ153.0 (d, JC-P = 10.5 Hz), 151.2 (d, JC-P = 8.6 Hz), 142.2, 141,6, 136.7 (6C), 136.5 (6C), 134.2, 134.0 (3C), 133.6 (3C), 130.7, 130.0, 129.5 (3C), 129.3 (3C), 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 127.8 (6C), 127.6 (6C), 127.4, 127.3, 126.6, 126.4, 126.2, 126.1, 125.1, 46.2 (2C), 28.5 (2C), 26.4 (2C); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ9.6.
【００４６】
リン酸ジエステルアミド１ｃ（実験例Ｂ５−４で使用）：無色の結晶；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 6H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.37-7.10 (m, 28H), 6.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.44-6.33 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ161.6 (d, JC-F = 244.4 Hz), 152.1 (d, JC-P = 11.5 Hz), 151.0 (d, JC-P = 8.6 Hz), 142.4, 141.6, 136.8 (6C), 136.7 (6C), 134.4, 134.3, 134.2 (d, JC-F = 1.9 Hz), 133.9 (3C), 133.4 (3C), 130.8, 130.5, 129.8 (3C), 129.5 (3C), 128.8, 128.74 (2C), 128.67, 128.0 (6C), 127.6 (6C), 127.5, 126.9, 126.6, 126.3 (d, JC-P = 2.9 Hz), 126.0 (d, JC-P = 3.8 Hz), 125.5, 125.4, 121.2, 121.1, 114.5 (d, JC-F = 114.5 Hz), 44.9; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ8.6.
【００４７】
リン酸ジエステルアミド１ｄ（実験例Ｃ１−３等で使用）：黄色の結晶；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 2H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.07-7.89 (d, J = 8.7 Hz, 7H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78-7.57 (m, 6H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.20 (m, 8H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H), 0.50-0.38 (m, 4H), 0.36-0.17 (m, 4H);  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ147.8 (d, JC-P = 11.5 Hz), 146.0 (d, JC-P = 8.6 Hz), 133.8, 133.5, 132.8, 132.7, 131.6, 131.6, 131.4, 131.3, 131.2 (2C), 131.2, 131.0, 130.9, 130.7, 130.57, 130.47, 130.2, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.1, 127.9, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.1, 126.9, 126.8 (2C), 126.7, 126.4, 126.1, 126.0, 125.8, 125.5, 125.43, 125.36, 125.26, 125.0, 124.6, 124.5, 122.5, 122.1, 48.14, 48.11, 28.6 (2C), 25.2 (2C); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ12.0.
【００４８】
リン酸ジエステルアミド１ｅ（実験例Ｂ１−３等で使用）：無色の結晶；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 7.46-7.24 (m, 23H), 7.19-7.11 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H);  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ153.1 (d, JC-P = 10.5 Hz), 151.0 (d, JC-P = 10.5 Hz), 141.7 (2C), 141.6 (2C), 136.8 (6C), 136.8 (6C), 134.6 (3C), 134.0, 133.9, 133.7 (3C), 130.7, 130.1, 129.6 (3C), 129.2 (3C), 128.64 (2C), 128.57 (2C), 127.8 (6C), 127.5 (6C), 127.4 (2C), 127.3, 126.9, 126.5 (2C), 126.27, 126.26, 125.26, 125.23, 121.2, 120.9, 36.26, 36.22; 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ10.8.
【００４９】
［実験例Ｂ］クロマン類の合成
［実験例Ｂ１］
出発原料（基質）である２−（３−ベンジル−３−ブテニル）フェノールを下記のスキームにしたがって合成した。市販の３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸を塩化チオニルで酸クロリドへと変換した後、ワインレブアミドに導いた。グリニャール（Grignard）試薬を作用させてケトンへと導き、ウィティッヒ（Wittig）反応によりオレフィンへと変換した後、エタンチオール、水素化ナトリウムによりメトキシ基を脱保護し、２−（３−ベンジル−３−ブテニル）フェノールを合成した。
【００５０】
【化９】
0006476396.tif 000010
【００５１】
表１の上段に示した反応式にしたがってヨードエーテル環化反応を行った。シュレンク管に、触媒（０．００５ｍｏｌ)及びトルエン（０．５ｍＬ）を加え、窒素を充填した。−７８℃でルイス酸としてＮＩＳ（０．１１ｍｏｌ）及びヨード化剤としてＩ2（０．１１ｍｏｌ）を加えた後、トルエン（０．５ｍＬ）に溶かした２−（３−ベンジル−３−ブテニル）フェノール（０．１ｍｏｌ）を滴下した。１５時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで３度分液を行い、ろ液をエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で分離・精製した。その結果、目的の２−ヨードメチル−２−ベンジルクロマンが油状物質として得られた。
【００５２】
実験例Ｂ１−１ではＲが２，６−ジエチルフェニル基のリン酸トリエステルアミドを触媒として用いたのに対して、実験例Ｂ１−２ではＲが２，６−ジエチルアニリノ基のリン酸ジエステルアミド１ａを触媒として用いた。その結果、実験例Ｂ１−２は、実験例Ｂ１−１に比べて反応促進効果もエナンチオ選択性も格段に高かった。また、実験例Ｂ１−３ではＲがジメチルアミノ基のリン酸ジエステルアミド１ｅを触媒として用いたところ、エナンチオ選択性は更に向上した。以上の結果から、リン酸ジエステルアミドはリン酸トリエステルに比べてヨードエーテル環化触媒としての活性が高いと判断した。
【００５３】
【表１】
0006476396.tif 000011
【００５４】
２−ベンジル−２−ヨードメチルクロマンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.23 (5H, m), 7.18-7.04 (2H, m), 6.92 - 6.81 (2H, m), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.9, 135.9, 130.6 (2C), 129.5, 128.1, 127.6, 126.8, 120.7, 120.4, 117.5, 75.9, 42.8, 28.3, 21.3, 11.9;  eeはHPLC分析により決定した(Daicel Chiralpack IC-3 column, hexane-iPrOH = 1000:1, flow rate = 0.5 mL/min) tR= 18.6 (minor enantiomer), 27.4 (major enantiomer) min.
【００５５】
［実験例Ｂ２］
表２の上段に示した反応式にしたがってヨードエーテル環化反応を行った。基質の合成手順や環化反応の手順は、実験例Ｂ１に準じて行った。ここでは、実験例Ｂ１−２で用いた触媒（リン酸ジエステルアミド１ａ）のもと、基質一般性について検討した。その結果、実験例Ｂ２−１〜Ｂ２−４に示すように、Ｒ’がオクチル基、シクロヘキシル基、メチル基の基質でもベンジル基の基質と同様に高収率で目的物が得られると共に、エナンチオ選択性も高かった。一方、Ｒがフェニル基の基質では、高収率で目的物が得られたものの、エナンチオ選択性は中程度であった。
【００５６】
【表２】
0006476396.tif 000012
【００５７】
実験例Ｂ２−１で得られた２−ヨードメチル−２−オクチルクロマンのスペクトルデータは以下の通り。淡黄色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.01 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.49-1.18 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.3, 129.4, 127.4, 120.8, 120.1, 117.4, 75.9, 37.5, 31.8, 29.8, 29.5, 29.2, 28.1, 22.7, 21.5, 14.1, 12.1.  eeはHPLC分析により決定した(Daicel Chiralpack IB-3 column, hexane-iPrOH = 1000:1, flow rate = 0.5 mL/min) tR= 11.1 (major enantiomer), 11.8 (minor enantiomer) min.
【００５８】
実験例Ｂ２−２で得られた２−シクロヘキシル−２−ヨードメチルクロマンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-6.99 (2H, m), 6.93-6.78 (2H, m), 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 5H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.41-1.02 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.4, 129.3, 127.4, 120.9, 120.0, 117.5, 76.8, 43.6, 26.6, 26.51, 26.48, 26.4 (2C), 21.4, 12.2;   eeはHPLC分析により決定した(Daicel Chiralpack IB-3 column, hexane-iPrOH = 1000:1, flow rate = 0.5 mL/min) tR= 11.5 (major enantiomer), 12.3 (minor enantiomer) min.
【００５９】
実験例Ｂ２−３で得られた２−ヨードメチル−２−メチルクロマンのスペクトルデータは以下の通り。淡黄色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.02 (m, 2H), 6.92-6.75 (m, 2H), 3.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.49; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.1, 129.3, 127.4, 120.5, 120.2, 117.2, 74.1, 30.0, 25.2, 21.7, 14.1; eeはHPLC分析により決定した(Daicel Chiralpack IA-3 column, hexane-iPrOH = 1000:1, flow rate = 0.5 mL/min) tR= 13.4 (minor enantiomer), 15.1 (major enantiomer) min.
【００６０】
実験例Ｂ２−４で得られた２−ヨードメチル−２−フェニルクロマンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.23 (5H, m), 7.18-7.12 (1H, m), 7.07-7.02 (2H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.85-6.79 (1H, m), 3.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.5, 141.1, 129.2, 128.6, 127.7, 127.6, 125.6, 121.3, 120.5, 117.0, 77.9, 30.5, 22.5, 18.3;  eeはHPLC分析により決定した(Daicel Chiralpack IB-3 column, hexane-iPrOH = 1000:1, flow rate = 0.5 mL/min) tR= 23.7 (major enantiomer), 26.7 (minor enantiomer) min.
【００６１】
［実験例Ｂ３］
表３の上段に示した反応式にしたがってヨードエーテル環化反応を行った。環化反応の手順は実験例Ｂ１に準じて行った。ここでは、実験例Ｂ２−４で用いた基質について、触媒の最適化を検討した。実験例Ｂ３−１に示すようにジメチルアミノ基がリン原子に結合したリン酸ジエステルアミド１ｅを用いた場合、目的物が高収率で得られたが、エナンチオ選択性は向上しなかった。これに対して、実験例Ｂ３−２，Ｂ３−３に示すように、含窒素７員環がリン原子に結合したリン酸ジエステルアミド１ｂや含窒素８員環がリン原子に結合したリン酸ジエステルアミドを用いた場合、目的物が高収率で得られると共に、エナンチオ選択性が向上した。表３においては、リン酸ジエステルアミド１ｂが触媒として最適であると判断した。
【００６２】
【表３】
0006476396.tif 000013
【００６３】
［実験例Ｂ４］
表４の上段に示した反応式にしたがってヨードエーテル環化反応を行った。環化反応の手順は実験例Ｂ１に準じて行った。ここでは、内部にオレフィンを有する基質を用いて検討を行った。実験例Ｂ４−１，Ｂ４−２に示すように、リン酸ジエステルアミド１ｂを用い、ルイス酸としてＮＢＳやＤＢＨを用いた場合に反応が進行した。特に、実験例Ｂ４−３に示すように、ＤＢＨとリン酸ジエステルアミド１ａ（実験例Ｂ１−２で用いた触媒）とを組み合わせると、高収率で目的物が得られると共に、エナンチオ選択性も高くなった。
【００６４】
【表４】
0006476396.tif 000014
【００６５】
［実験例Ｂ５］
α−トコフェノールをはじめとする生理活性を有するクロマン類の合成に利用可能な中間体を合成した。まず、下記スキームにしたがって基質を合成した。すなわち、入手容易なラクトンの水酸基を保護し、その後、ワインレブアミン（Weinreb amine）を用いて開環し、水酸基をベンジル基で保護した。グリニャール（Grignard）試薬によりメチルケトンとした後、Ｐｄ−Ｃでベンジル保護を脱保護し、ウィティッヒ（Wittig）反応によりケトンをオレフィンに変換し、基質を合成した。
【００６６】
【化１０】
0006476396.tif 000015
【００６７】
合成した基質のスペクトルデータは以下の通り。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.5, 147.8, 146.3, 127.6, 126.8, 124.9, 120.3, 110.0, 60.3, 37.1, 25.9, 22.7, 12.7, 12.1, 11.9.
【００６８】
合成した基質を用いて、表５の上段に示した反応式にしたがってヨードエーテル環化反応を行った。手順は実験例Ｂ１に準じて行った。実験例Ｂ５−１〜Ｂ５−４に示すように、Ｒがベンジルアミノ基などのアラルキルアミノ基のリン酸ジエステルアミドを用いたところ、良好なエナンチオ選択性が得られた。表５においては、実験例Ｂ５−４のリン酸ジエステルアミド１ｃが触媒として最適であると判断した。
【００６９】
【表５】
0006476396.tif 000016
【００７０】
合成した２−ヨードメチル−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル;  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (3H, s), 3.32 (s, 2H), 2,66-2.50 (2H, m), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.0, 147.1, 128.3, 125.9, 123.4, 117.1, 73.0, 60.5, 30.2, 25.4, 20.6, 15.3, 12.7, 12.0, 11.8;  eeはHPLC分析により決定した(Daicel Chiralpack IB-3 column, hexane-iPrOH = 98:2, flow rate = 0.5 mL/min) tR= 9.04 (major enantiomer), 10.5 (minor enantiomer) min.
【００７１】
［実験例Ｃ］ピロリジン類の合成
［実験例Ｃ１］
出発原料（基質）であるＮ−（４−シクロヘキシルメチル−４−ペンテニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを下記のスキームにしたがって合成した。市販のエチルスクシニルクロリドにグリニャール（Grignard）試薬とヨウ化銅を作用させてケトエステルへと導いた。その後、Yeungらの合成法に従い、ウィティッヒ（Wittig）反応によりオレフィンへと導き、水素化アルミニウムリチウムを作用させ、エステルを還元した後、メチルクロリドとトリエチルアミンによりメシル化し、トシルアミンと水素化ナトリウムを作用させて目的とするＮ−アルケニルスルホンアミドを合成した。
【００７２】
【化１１】
0006476396.tif 000017
【００７３】
表６の上段に示した反応式にしたがってヨードアミノ環化反応を行った。シュレンク管に、リン酸ジエステルアミド（０．００５ｍｏｌ)及びトルエン（０．５ｍＬ）を加え、窒素を充填した。−７８℃でＮＩＳ（０．１１ｍｏｌ）及びＩ2（０．１１ｍｏｌ）を加えた後、トルエン（０．５ｍＬ）に溶かしたＮ−アルケニルスルホンアミド（０．１ｍｏｌ）を滴下した。１５時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで３度分液を行い、ろ液をエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で分離・精製した。その結果、目的の２−ヨードメチルピロリジン誘導体が無色透明の油状物質として得られた。
【００７４】
実験例Ｃ１−１，Ｃ１−２に示すように、含窒素７員環がリン原子に結合したリン酸ジエステルアミド１ｂや含窒素８員環がリン原子に結合したリン酸ジエステルアミドを触媒として用いたところ、高収率で目的物が得られると共に、中程度のエナンチオ選択性が発現した。実験例Ｃ１−１で反応温度を−７８℃に下げて１５時間反応させたところ、エナンチオ選択性が７０％に向上した。実験例Ｃ１−３では、含窒素７員環がリン原子に結合しＢＩＮＯＬの３，３’位に９−アントラセニル基を持つリン酸ジエステルアミド１ｄを触媒とし、−７８℃で１５時間反応させたところ、収率及びエナンチオ選択性が大幅に向上した。したがって、表６においては、リン酸ジエステルアミド１ｄが触媒として最適であると判断した。
【００７５】
【表６】
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【００７６】
実験例Ｃ１−３で得られた２−ヨードメチル−２−シクロヘキシルメチル−１−トシルピロリジンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21-1.50 (m, 11H), 1.38-0.98 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.2, 138.0, 129.5, 127.6, 71.0, 49.4, 44.6, 38.1, 354, 35.2, 34.8, 26.5, 26.4, 26.0, 22.9, 21.5, 19.4.  ｅｅはＨＰＬＣ分析により決定した (Daicel Chiralpack AD-3 column, hexane-EtOH = 98:2, flow rate = 1.0 mL/min) tR= 20.4 (minor enantiomer), 22.8 (major enantiomer) min.
【００７７】
［実験例Ｃ２］
表７の上段に示した反応式にしたがってヨードアミノ環化反応を行った。基質の合成手順や環化反応の手順は、実験例Ｃ１に準じて行った。ここでは、触媒として、リン酸ジエステルアミド１ｄを用いて、実験例Ｃ１の基質のシクロヘキシルメチル基の代わりにフェニル基、オクチル基やベンジル基を有するものを基質として用いたところ、中程度から高収率で目的物が得られ、中程度から良好のエナンチオ選択性が発現した（実験例Ｃ２−１〜Ｃ２−３）。
【００７８】
【表７】
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【００７９】
実験例Ｃ２−１で得られた２−ヨードメチル−２−フェニル−１−トシルピロリジンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 5H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ142.6, 140.5, 137.0, 129.0 (2C), 128.0 (2C), 127.4 (3C), 127.0(2C), 70.6, 50.4, 44.2, 23.1, 21.5, 16.3. ｅｅはＨＰＬＣ分析により決定した (Daicel Chiralpack AD-3 column, hexane-iPrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min) tR= 14.5 (minor enantiomer), 15.3 (major enantiomer) min.
【００８０】
実験例Ｃ２−２で得られた２−ヨードメチル−２−オクチル−１−トシルピロリジンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12-1.91 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.38-1.05 (m, 14H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ143.0, 138.0, 129.8, 129.4, 70.3, 50.0, 38.1, 29.9, 29.5, 29.2, 25.2, 22.9, 22.6, 21.4, 19.3, 14.1. ｅｅはＨＰＬＣ分析により決定した (Daicel Chiralpack AD-3 column, hexane-iPrOH = 20:1, flow rate = 1.0 mL/min) tR= 19.1 (minor enantiomer), 25.6 (major enantiomer) min.
【００８１】
実験例Ｃ２−３で得られた２−ヨードメチル−２−ベンジル−１−トシルピロリジンのスペクトルデータは以下の通り。無色のオイル; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 8H), 3.89 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (ddd, J = 12.8, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.3, 10.5, 7.3 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 11H), 1.32-1.15 (m, 1H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ143.2, 137.9, 136.9, 130.8, 129.5, 128.3, 127.5, 126.8, 70.6, 49.8, 43.0, 37.9, 22.3, 21.5, 18.5. ｅｅはＨＰＬＣ分析により決定した (Daicel Chiralpack AD-3 column, hexane-iPrOH = 20:1, tR= 18.6 (minor enantiomer), 25.2 (major enantiomer) min.
【００８２】
なお、上述した実験例のうち実験例Ｂ１−１以外のものが本発明の実施例に相当する。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体などを製造する際に利用することができる。