(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
Ｔ−Ｌ−Ｐ
Ｉ
であって、
式中、
Ｔが、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり、及び
Ｌ−Ｐが、Ｌ1−Ｐ1またはＬ2−Ｐ2であり；
ここで、
Ｌ1がリンカーであるか、またはＬ1が存在せず；
Ｐ1が、式ＸＶの化合物の一価ラジカル
【化１】
0006615115.tif 000074
であって、
式中、
Ｒ26が、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ29が、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30が、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31が、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32及びＲ38が、各々、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ32及びＲ38は両方ともＨではあり得ず；
Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36が各々独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｒ33及びＲ34のうちの少なくとも１つがＨであるか；またはＲ34及びＲ35が二重結合を形成し、Ｒ33がＨであり、Ｒ36がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ37が、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
ここで、
Ｌ2がリンカーであり；
Ｐ2が、ヘミアステリン、ヘミアステリン類似体、ツブリシン、ツブリシン類似体、オーリスタチン及びオーリスタチン類似体から選択される細胞毒性化合物であり；
Ｌ2−Ｐ2が以下の構造（ＩＩＩ）
【化２】
0006615115.tif 000075
を有し、
式中、
Ｒが、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲが存在せず；
Ｐ3が化合物Ｐ2の残りの部分であり；ならびに
Ｌ3がリンカーＬ2の残りの部分であるかまたは存在せず、
ここで、
随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ２４、−Ｏ２ＣＲ２４、−ＳＨ、−ＳＲ２４、−ＳＯＣＲ２４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２４、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣＯＲ２４、−ＮＲ２４ＣＯＲ２４、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ２４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ２４、−ＣＯＮ（Ｒ２４）２、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ２４、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ２４、または−ＳＯ２Ｒ２４の１つまたは複数により随意に置換され、各々のＲ２４が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＳＨにより随意に置換されたアルキルであり、各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルが随意に置換される、該化合物。
【請求項２】
前記ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドが、
ａ．ＩＤ１及びＤＢＬ２Ｘｂ；または
ｂ．ＩＤ１、ＤＢＬ２Ｘｂ及びＩＤ２
の連続的なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドが、プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）上のコンドロイチン硫酸Ａ（ＣＳＡ）を１００ｎＭ未満のＫDと測定されるような親和性で結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドが、
（ａ）配列番号：１のアミノ酸１〜５７７；配列番号：３のアミノ酸１〜５９２；配列番号：４のアミノ酸１〜５７９；配列番号：５のアミノ酸１〜５７６；配列番号：１０のアミノ酸１〜５８６；配列番号：１１のアミノ酸１〜５７９；配列番号：２９のアミノ酸１〜５６５；配列番号：３４のアミノ酸１〜５８４；配列番号：３６のアミノ酸１〜５６９；配列番号：３７のアミノ酸１〜５７５；配列番号：３８のアミノ酸１〜５９２；配列番号：４１のアミノ酸１〜６０３；配列番号：４３のアミノ酸１〜５８８；配列番号：４４のアミノ酸１〜５６５；配列番号：４５のアミノ酸１〜５８９；配列番号：４８のアミノ酸１〜５７３；配列番号：５３のアミノ酸１〜５８３；配列番号：５４のアミノ酸１〜５６９；配列番号：１のアミノ酸５７８〜６４０；配列番号：３のアミノ酸５９３〜６５６；配列番号：４のアミノ酸５８０〜６４３；配列番号：５のアミノ酸５７７〜６４０；配列番号：１０のアミノ酸５８７〜６５０；配列番号：１１のアミノ酸５８０〜６４３；配列番号：２９のアミノ酸５６６〜６２８；配列番号：３４のアミノ酸５８５〜６４７；配列番号：３６のアミノ酸５７０〜６３２；配列番号：３７のアミノ酸５７６〜６３９；配列番号：３８のアミノ酸５９３〜６５５；配列番号：４１のアミノ酸６０４〜６６７；配列番号：４３のアミノ酸５８９〜６５２；配列番号：４４のアミノ酸５６６〜６２８；配列番号：４５のアミノ酸５９０〜６５３；配列番号：４８のアミノ酸５７４〜６３７；配列番号：５３のアミノ酸５８４〜６４６；配列番号：５４のアミノ酸５７０〜６３２；配列番号：２；配列番号：６；配列番号：８；配列番号：９；配列番号：１２；配列番号：１３；配列番号：１４；配列番号：１５；配列番号：１６；配列番号：１７；配列番号：１８；配列番号：１９；配列番号：２０；配列番号：２１；配列番号：２２；配列番号：２３；配列番号：２４；配列番号：２５；配列番号：２６；配列番号：２７；配列番号：２８；配列番号：３０；配列番号：３１；配列番号：３２；配列番号：３３；配列番号：３５；配列番号：３９；配列番号：４０；配列番号：４２；配列番号：４６；配列番号：４７；配列番号：４９；配列番号：５０；配列番号：５１；配列番号：５２配列番号：１；配列番号：３；配列番号：４；配列番号：５；配列番号：１０；配列番号：１１；配列番号：２９；配列番号：３４；配列番号：３６；配列番号：３７；配列番号：３８；配列番号：４１；配列番号：４３；配列番号：４４；配列番号：４５；配列番号：４８；配列番号：５３；および配列番号：５４；または
（ｂ）配列番号：１のアミノ酸１〜５７７；配列番号：３のアミノ酸１〜５９２；配列番号：４のアミノ酸１〜５７９；配列番号：５のアミノ酸１〜５７６；配列番号：１０のアミノ酸１〜５８６；配列番号：１１のアミノ酸１〜５７９；配列番号：２９のアミノ酸１〜５６５；配列番号：３４のアミノ酸１〜５８４；配列番号：３６のアミノ酸１〜５６９；配列番号：３７のアミノ酸１〜５７５；配列番号：３８のアミノ酸１〜５９２；配列番号：４１のアミノ酸１〜６０３；配列番号：４３のアミノ酸１〜５８８；配列番号：４４のアミノ酸１〜５６５；配列番号：４５のアミノ酸１〜５８９；配列番号：４８のアミノ酸１〜５７３；配列番号：５３のアミノ酸１〜５８３；配列番号：５４のアミノ酸１〜５６９；配列番号：１；配列番号：３；配列番号：４；配列番号：５；配列番号：１０；配列番号：１１；配列番号：２９；配列番号：３４；配列番号：３６；配列番号：３７；配列番号：３８；配列番号：４１；配列番号：４３；配列番号：４４；配列番号：４５；配列番号：４８；配列番号：５３；及び配列番号：５４
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドが胎盤様ＣＳＡ（ｐｌＣＳＡ）に結合することができる、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドが、７００アミノ酸未満の長さを有するアミノ酸配列からなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ−ＰがＬ２−Ｐ２であり、Ｐ2が式Ｖの化合物
【化３】
0006615115.tif 000076
であり、
Ｌ2−Ｔが以下の構造（ＶＩ）
【化４】
0006615115.tif 000077
を有し、
式中、
Ｐ4が化合物Ｐ2の残りの部分であり、
式Ｖ中のＲへ結合する−ＮＨ−基が、式ＶＩ中のＡＡ1とペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、該ＪＰＢが酵素的に切断可能であり、
Ｒが、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
各々のＡＡが独立してアミノ酸であり、
ｎが０〜２５の整数であり、
Ｌ4が随意にリンカーＬ2の残りの部分であり、
Ｔが該標的化部分であり、
ここで、ＡＡ1−（ＡＡ）nが、該ＪＰＢの酵素的切断を促進することができるアミノ酸配列を一緒になって含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記細胞毒性化合物が、ヘミアステリンまたはその類似体；あるいはオーリスタチンまたはその類似体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ−ＰがＬ２−Ｐ２であり、Ｐ2が以下の構造（Ｘ）
【化５】
0006615115.tif 000078
を有し、Ｌ2−Ｔが以下の構造（ＩＶ）
【化６】
0006615115.tif 000079
を有し、
式中、
Ｒ6はアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々は、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びチオから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換され、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル及びチオから選択される１つの置換基により更に随意に置換され；
Ｒ7及びＲ8は、各々ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはチオであり；
Ｒ10は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択され；ならびに
各々のＡＡは、独立してアミノ酸であり；
ｎは０〜２５の整数であり；
Ｌ4は随意にリンカーＬ2の残りの部分であるかまたは存在せず；
Ｔは前記標的化部分であり；
式Ｘ中のＲ10へ結合する−ＮＨ−基は、式ＩＶ中のＡＡ1と接続ペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、ＪＰＢは酵素的に切断可能であり、ならびに
ＡＡ1−（ＡＡ）nは、前記ＪＰＢの酵素的切断を促進することができるアミノ酸配列を一緒になって含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｘの−Ｒ10−ＮＨ−が、
【化７】
0006615115.tif 000080
から選択され、ここで、各々のｎが独立して０〜１０の整数である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐ2が、以下の化合物：
ａ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−メルカプトプロピルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ａ）；
ｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メルカプトエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｂ）：
ｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｃ）
ｄ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−トシル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｄ）；
ｅ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｅ）；
ｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（メシチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｇ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｈ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物１４）；
ｉ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｊ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｋ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｌ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｍ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｎ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｏ）４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）−３−ニトロベンズアミド；
ｐ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｑ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（図７、化合物２３）；
ｒ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物８８６）；
ｓ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｔ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）スルファモイル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｕ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｖ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｗ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｘ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｙ）メチル４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート；
ｚ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファモイル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ａａ）４Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ヘキサン−２−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｂｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｃｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｅｅ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｆｆ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アジドフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｇｇ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｈｈ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｉｉ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｊｊ）４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）安息香酸；
ｋｋ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｌｌ）Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｍｍ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｎｎ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｏｏ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｐｐ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｑｑ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｒｒ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｓｓ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｔｔ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｕｕ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｖｖ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｗｗ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｘｘ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｙｙ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｚｚ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ａａａ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｂｂｂ）メチル４−クロロ−３−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート；
ｃｃｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄｄｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｅｅｅ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｆｆｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｇｇｇ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｈｈｈ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｉｉｉ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｊｊｊ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（４−（４−メチルスチリル）フェニル）ブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｋｋｋ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｌｌｌ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｍｍｍ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｎｎｎ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｏｏｏ）Ｓ−２−（４−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（ベンジルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）フェノキシ）エチルエタンチオアート；
ｐｐｐ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｑｑｑ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｒｒｒ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｓｓｓ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｔｔｔ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｕｕｕ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｖｖｖ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｗｗｗ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｘｘｘ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｙｙｙ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｚｚｚ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ａａａａ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｂｂｂｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｃｃｃｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄｄｄｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｅｅｅｅ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｆｆｆｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｇｇｇｇ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｈｈｈｈ）（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（３−メルカプトプロピルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
ｉｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−メルカプトプロピルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド；
ｊｊｊｊ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−（３−メルカプトプロピルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド；
ｋｋｋｋ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド；
ｌｌｌｌ）（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサンアミド；または
ｍｍｍｍ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド
のうちの１つの一価ラジカルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐ２が、以下の化合物：
ａ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物８８６）；
ｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｅ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
のうちの１つの一価ラジカルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
（ＡＡ）1−（ＡＡ）nが、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ及び（Ｄ）Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓから選択される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ2−Ｐ2が、以下の化合物：
ａ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｇ）；
ｂ）化合物Ｏ：
【化８】
0006615115.tif 000081
または
ｃ）化合物ＫＫ：
【化９】
0006615115.tif 000082
のうちの１つの一価ラジカルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＸＶにおいて、各々の随意に置換されたアリール及び随意に置換されたヘテロアリールが、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたアントラシル、随意に置換されたフェナントリル、随意に置換されたフリル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換されたベンゾチオフェニル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、及び随意に置換されたピリジニルからなる群から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＸＶにおいて、Ｒ29が、
【化１０】
0006615115.tif 000083
からなる群から選択され、
式中、各々のＲ39が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ27、−ＯＲ27、−Ｏ2ＣＲ27、−ＳＨ、−ＳＲ27、−ＳＯＣＲ27、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ27、−Ｎ（Ｒ27）2、−ＮＨＣＯＲ27、−ＮＲ27ＣＯＲ27、−Ｒ２７ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ27、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ27、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ27、−ＣＯＮ（Ｒ27）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ27、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ27及び−ＳＯ2Ｒ27からなる群から独立して選択され、各々のＲ27が、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＸＶにおいて、Ｒ30がＨまたはメチルであり、Ｒ31、Ｒ32及びＲ38が各々メチルである、請求項１〜５、１４及び１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ−ＰがＬ1−Ｐ1であり、Ｐ1が、式ＩＩの化合物の一価ラジカル
【化１１】
0006615115.tif 000084
であり、
式中、
Ｒ1がアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々が、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びチオから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換され、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシが、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル及びチオから選択される１つの置換基により更に随意に置換され；
Ｒ2及びＲ3が、各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはチオであり；
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各々が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択された１つまたは複数の置換基により随意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
（ａ）Ｒ2がＨまたはメチルであり、及び／または
（ｂ）Ｒ3がメチルであり、及び／または
（ｃ）Ｒ4がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各々が、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３−（４−メチルスチリル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、４−（２−アミノエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トリル、及びフェニルから選択される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、メチル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル，［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ−ＰがＬ1−Ｐ1であり、Ｐ1が、以下の化合物：
ａ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−メルカプトプロピルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ａ）；
ｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メルカプトエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｂ）：
ｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｃ）
ｄ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−トシル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｄ）；
ｅ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｅ）；
ｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（メシチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｇ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｈ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物１４）；
ｉ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｊ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｋ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｌ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｍ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｎ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｏ）４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）−３−ニトロベンズアミド；
ｐ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｑ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（図７、化合物２３）；
ｒ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物８８６）；
ｓ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｔ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）スルファモイル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｕ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｖ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｗ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｘ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｙ）メチル４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート；
ｚ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファモイル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ａａ）４Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ヘキサン−２−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｂｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｃｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｅｅ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｆｆ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アジドフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｇｇ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｈｈ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｉｉ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｊｊ）４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）安息香酸；
ｋｋ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｌｌ）Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｍｍ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｎｎ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｏｏ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｐｐ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｑｑ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｒｒ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｓｓ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｔｔ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｕｕ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｖｖ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｗｗ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｘｘ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｙｙ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｚｚ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ａａａ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｂｂｂ）メチル４−クロロ−３−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート；
ｃｃｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄｄｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｅｅｅ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｆｆｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｇｇｇ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｈｈｈ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｉｉｉ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｊｊｊ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（４−（４−メチルスチリル）フェニル）ブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｋｋｋ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｌｌｌ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｍｍｍ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｎｎｎ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｏｏｏ）Ｓ−２−（４−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（ベンジルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）フェノキシ）エチルエタンチオアート；
ｐｐｐ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｑｑｑ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｒｒｒ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｓｓｓ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｔｔｔ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｕｕｕ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｖｖｖ）（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｗｗｗ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｘｘｘ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｙｙｙ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｚｚｚ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ａａａａ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｂｂｂｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｃｃｃｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄｄｄｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｅｅｅｅ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｆｆｆｆ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｇｇｇｇ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｈｈｈｈ）（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサンアミド；または
ｉｉｉｉ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド
のうちの１つの一価ラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ−ＰがＬ1−Ｐ1であり、Ｐ1が以下の化合物：
ａ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド；
ｂ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；
ｄ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド；または
ｅ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
のうちの１つの一価ラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１が、反復アルコキシ単位、二酸アミド、二酸エステル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜５及び１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ1が、ＳＰＤＰ、ＳＭＣＣ、ｖｃＰＡＢＣ、ＭＣｖｃＰＡＢＣ、ＭＴｖｅ、ＡＤｖｃ、マレイミド、ＮＨＳまたはグリコシドを含む、請求項１〜５及び１４〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳類の癌を治療するための医薬品、または癌を有する哺乳類の生存を増加させるための医薬品、または哺乳類の腫瘍増殖の阻害のための医薬品の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）の下で、２０１３年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／９２１，２４２号、２０１４年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０５１，８８６、及び２０１４年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０５１，８９９号の利益を請求し、それら出願の全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、薬物コンジュゲート、それを含む組成物、ならびにかかる薬物コンジュゲート及び組成物を癌及び他の疾患の治療のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質
プロテオグリカンはグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖へコンジュゲートされたタンパク質である。これらのタンパク質は、細胞内部、細胞膜上、及び細胞外マトリックス中に分布し、多様な機能（軟骨基質形成；組織の構造的構成；基底膜の構成；分泌小胞の役割の調整；サイトカイン、ケモカイン、増殖因子及びモルフォゲンの結合；プロテアーゼ受容体及びプロテアーゼ阻害因子；共受容体、チロシンキナーゼタイプ増殖因子受容体；エンドサイトーシス受容体として；細胞付着、細胞−細胞相互作用、及び細胞運動性に加えて、細胞移動の促進）を供する。
【０００４】
マラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、その複雑な生活環のほとんどすべてのステージにおいて宿主細胞のプロテオグリカンを利用する。スポロゾイトは、高度に硫酸化されたヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）と相互作用する表面発現スポロゾイト周囲タンパク質を介して肝臓中の肝細胞に感染する。赤血球のメロゾイト感染はグリコフォリンＡ上のシアル酸へ結合するＥＢＡ−１７５によって媒介される。加えて、多数のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ赤血球膜タンパク質１（ＰｆＥＭＰ１）タンパク質（宿主内皮接着を媒介する）は、グリカンを結合すると記載されている。これらのうちの１つはＶＡＲ２ＣＳＡであり、それはＰｆＥＭＰ１タンパク質ファミリーのユニークなメンバーである。ＶＡＲ２ＣＳＡは、胎盤の柔毛間腔中のコンドロイチン硫酸Ａ（ＣＳＡ）の別の形状（プロテオグリカンへ付着された、いわゆるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ））へ高親和性で結合する。このタイプのＣＳＡは胎盤様ＣＳＡ（ｐｌＣＳＡ）と称される。ＶＡＲ２ＣＳＡは、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染赤血球（ＩＥ）の表面上で発現される大きなマルチドメインタンパク質（３５０ｋＤａ）であり、ＶＡＲ２ＣＳＡ−ｐｌＣＳＡ相互作用は胎盤マラリア（ＰＭ）における胎盤特異的なゼクエストレーションの原因である。重要なことには、ＦＣＲ３タイプ及び３Ｄ７タイプの寄生生物からの組換え全長ＶＡＲ２ＣＳＡ外部ドメインは、低ナノモル範囲のｐｌＣＳＡへの親和性を示した。
【０００５】
ＣＳＡは、プロテオグリカンへ付着されるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）のファミリーに属し、アミノ糖及びヘキスロン酸残基が交互にある直線状ポリマーである。複数のタイプのＧＡＧがあり、それらには、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、デルマタン硫酸（ＤＳまたはＣＳＢ）、ヘパラン硫酸（ＨＳ）及びヘパリンが含まれる。これらのＧＡＧの多糖主鎖は単純であるが、かなりの多様性は修飾（硫酸化及びウロン酸エピマー化等）で生じる。これは、異なるＧＡＧのドメイン構造及び生物学的活性における幅広い多様性の根拠である。
【０００６】
ＣＳは多くの重要な因子（成長ホルモン、サイトカイン、ケモカイン及び接着分子等）と相互作用し、構造的安定化、細胞質分裂、細胞増殖、分化、細胞移動、組織形態形成、器官形成、感染及び創傷修復に関与すると考えられる。ＣＳ鎖は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）及びグルクロン酸残基の単位が交互になって構成される。グルクロン酸はＣ2位で硫酸化される場合があり、ＧａｌＮＡｃはＣ4及び／またはＣ6で硫酸化される場合があり、様々な二糖単位を生じる。糖主鎖の修飾の変動は、ＣＳ鎖の構造的及び機能的な不均一性を可能にする。
【０００７】
コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４（ＣＳＰＧ４）（高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）または黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＳＣＰ）としても公知である）は、黒色腫細胞によって発現されることが示された細胞表面プロテオグリカンである。ＣＳＰＧ４／ＭＳＣＰ／ＨＭＷ−ＭＡＡは、タンパク質主鎖上にＣＳ鎖を有することによって特徴づけられる大きなプロテオグリカンである。
【０００８】
ＶＡＲ２ＣＳＡは、ポリペプチド配列の最小の構造要素により、特定のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンへ高親和性及び高特異性で結合する能力を保持する。コアｐｌＣＳＡ−結合部位は、隣接ドメイン間領域の小さな一部を含むＤＢＬ２Ｘドメイン内に位置する。結合は、以前に示唆されたように、ＩＤ２ｂ領域またはＤＢＬ１Ｘ隣接ドメインもしくはＤＢＬ３Ｘ隣接ドメインに依存しない。最小の結合領域はＩＤ１−ＤＢＬ２Ｘｂであり、それは全長ＶＡＲ２ＣＳＡのものに匹敵する特徴でＣＳＰＧを結合する。ＩＤ１−ＤＢＬ２Ｘｂ最小結合領域は全長ＶＡＲ２ＣＳＡよりもはるかに小さく、わずか６２ｋＤａの分子量を有する。このＶＡＲ２ＣＳＡ断片及び他のＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、高く特異的な親和性で癌細胞及び組織へ結合し、その結合は、癌細胞の表面上または周囲の細胞外マトリックス中で発現されるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンとの特異的相互作用を介することが示唆される（Ｓａｌａｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２０１３／１１７７０５）。したがって、この特異的な高親和性結合は、高発現または他の発現（この特定のタイプのコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの不適切な発現等）をともなう癌細胞または他の組織もしくは細胞の標的化のために使用することができる。
【０００９】
医療分野において、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの高発現またはそうでなければ不適切な発現を有する所望される標的位置で、生物学的に活性のある化合物を選択的に放出することができる安定的なタンパク質−薬物コンジュゲートの必要性がある。本開示はこれらの必要性を満たし、更に関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
簡潔には、本開示は、生物学的に活性のあるタンパク質−薬物コンジュゲート及びかかるタンパク質−薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。式Ｉの化合物であるタンパク質−薬物コンジュゲート
Ｔ−Ｌ−Ｐ
Ｉ
であって、
式中、
Ｔは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり；
Ｌ−Ｐは、Ｌ1−Ｐ1またはＬ2−Ｐ2から選択され；
Ｌ1はリンカーであるか、またはＬ1は存在せず；
Ｐ1は式ＸＩＶの化合物の一価ラジカル
【００１１】
【化１】
0006615115.tif 000002
【００１２】
であり、
式中、
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、及び１〜１０の炭素原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、または非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分からなる群から独立して選択され、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨまたは−ＮＯ2により随意に置換されるか；またはＲ17及びＲ20は縮合され、環を形成し；
Ｒ18及びＲ19は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択されるか、またはＲ18及びＲ19は繋がれて環を形成し；
Ｒ20は、Ｈ、Ｒ25、ＡｒＲ25−、及びＡｒからなる群から選択されるか；またはＲ20及びＲ17は縮合され、環を形成し；
Ｒ21は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から選択され；
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択され；
Ｒ24は、−Ｙ−（ＣＯ）ＮＨＳＯ2−Ｒ26であり
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基であり；
Ｒ18及びＲ19を繋ぐことによって形成された環は、Ｒ25の定義内の３〜７員の非芳香環骨格であり、
Ｙは、Ｒ25、ＡｒＲ25、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義され；
Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；ならびに
Ｌ2はリンカーであるか、またはＬ2は存在せず；
Ｐ2は生物学的に活性のある化合物であり；
Ｌ2−Ｐ2は以下の構造（ＩＩＩ）
【００１３】
【化２】
0006615115.tif 000003
【００１４】
を有し、
式中、
Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、もしくは随意に置換されたヘテロアリールであるか、またはＲは存在せず；
Ｐ3は化合物Ｐ2の残りの部分であり；
Ｌ2が存在する場合、Ｌ3は随意にリンカーＬ2の
残りの部分である、
該タンパク質−薬物コンジュゲートが提供される。
【００１５】
好ましい実施形態において、Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲは存在しない。
【００１６】
別の実施形態において、治療法において式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。特に、本開示は、効果的な量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類の癌を治療する方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本開示は、効果的な量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類の腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本開示は、コンストラクトの化合物を使用して癌細胞をインビトロで死滅させる方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、効果的な量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類の癌細胞をインビボで死滅させる方法を提供する。
【００１９】
本開示のこれら及び他の態様は、以下の詳細な記述への参照に際して明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＪｕｒｋａｔ）に対する化合物Ａ〜Ｅの各々についての要約された細胞毒性データ（ＥＣ50）を示す。
【図２】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＪｕｒｋａｔ）に対する化合物Ａについての細胞毒性データのプロットを示す。
【図３】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＪｕｒｋａｔ）に対する化合物Ｂについての細胞毒性データのプロットを示す。
【図４】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＪｕｒｋａｔ）に対する化合物Ｃについての細胞毒性データのプロットを示す。
【図５】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＪｕｒｋａｔ）に対する化合物Ｄについての細胞毒性データのプロットを示す。
【図６】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＪｕｒｋａｔ）に対する化合物Ｅについての細胞毒性データのプロットを示す。
【図７】確立された腫瘍を持つメス無胸腺ヌードマウスにおいて腫瘍体積に対する化合物Ｆ、化合物１４、または化合物２３の投与のインビボの結果を示す。
【図８】ＶＡＲ２−化合物ＯのＳＥＣ−ＵＰＬＣ−ＱＴｏｆ−ＭＳ  ＭａｘＥｎｔ１でプロセスしたインタクトな質量を示す。１１５３２３Ｄａ、１１７６６２Ｄａ及び１１９９９９ＤａでのＭＳのシグナルは、１、３及び５の毒素のコンジュゲーションと一致し、１タンパク質あたりの平均コンジュゲーションレベルは約４毒素である。
【図９】ＶＡＲ２−化合物ＫＫのＳＥＣ−ＵＰＬＣ−ＱＴｏｆ−ＭＳ  ＭａｘＥｎｔ１でプロセスしたインタクトな質量を示す。デコンボリューションされたＭＳのデータのプロファイルは、最大５つの毒素のコンジュゲーションと一致する（化合物ＫＫ）が、約２．５薬物の平均薬物ロードである。
【図１０】ＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの調製における、遊離のコンジュゲートされていない毒素−リンカーの分析を示す。Ｘ軸：時間。Ｙ軸：強度。線（頂点の高さの減少に基づく）は、２０ｎＭの薬物−リンカー、１０ｎＭの薬物−リンカー、１ｎＭの薬物−リンカー、０．５ｎＭの薬物−リンカー、及び検体に対応する。
【図１１】ＣＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃ９８１９）の存在及び非存在下における、非修飾ＤＢＬ１−ＩＤ２ａ（ＭＰ１２５５）のＭｙｌａ２０５９細胞株への結合の特異性を示す。
【図１２】ＣＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃ９８１９）の存在及び非存在下における、ＶＡＲ２−化合物Ｏ（システインコンジュゲート）のＭｙｌａ２０５９細胞株への結合の特異性を示す。
【図１３】ＣＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃ９８１９）の存在及び非存在下における、ＶＡＲ２−化合物ＫＫ（リジンコンジュゲート）のＭｙｌａ２０５９細胞株への結合の特異性を示す。
【図１４】Ｃｏｌｏ２０５細胞に対するＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの細胞毒性を示す。使用されたＶＡＲ２タンパク質はＤＢＬ１−ＩＤ２ａであった。ＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  円。添加されたＣＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃ９８１９）とＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  菱形。ＣＳＡ単独  −  正方形。
【図１５】Ｃｏｌｏ２０５細胞に対するＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの細胞毒性を示す。システインコンジュゲーションによって調製されたＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  三角形。リジンコンジュゲーションによって調製されたＶＡＲ２化合物ＫＫ  −  円。
【図１６】Ｃｏｌｏ２０５細胞に対するＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの細胞毒性を示す。ＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  円。毒素−リンカー単独  −  正方形。
【図１７】ＵＭ−ＵＣ  ３細胞に対するＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの細胞毒性を示す。ＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  円。ＶＡＲ２ＣＳＡ単独  −  菱形。
【図１８】Ｕ１３８  ＭＧ細胞に対するＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの細胞毒性を示す。ＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  円。ＶＡＲ２ＣＳＡ単独  −  菱形。
【図１９】ＯＶＣＡＲ−３細胞に対するＶＡＲ２ＣＳＡ薬物コンジュゲートの細胞毒性を示す。ＶＡＲ２−化合物Ｏ  −  円。ＶＡＲ２ＣＳＡ単独  −  菱形。
【図２０】ＶＡＲ２化合物Ｏによる耐容性研究におけるマウスの体重を示す。
【図２１】Ｋａｒｐａｓ  ２９９異種移植に続く試験品の３回の静注用量の有効性研究におけるマウスの体重を示す。
【図２２】Ｋａｒｐａｓ  ２９９異種移植に続く試験品の３回の静注用量の有効性研究におけるマウスの腫瘍体積を示す。
【図２３】ＰＣ３前立腺癌有効性研究におけるマウスの体重を示す。
【図２４】ＰＣ３前立腺癌有効性研究におけるマウスの腫瘍体積を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下の記述において、特定の具体的な詳細は本開示の様々な実施形態の充分な理解を提供するように説明される。しかしながら、当業者は、本開示がこれらの詳細なしに実践され得ることを理解するだろう。
定義
【００２２】
特別に明記されない限り、以下の用語及び語句は、本明細書において使用される時、以下の意味を有することが意図される。商標名が本明細書において使用される場合、出願人は、商標名製品製剤、ジェネリック医薬品、及び商標名製品の医薬品活性成分（複数可）が独立して含まれることを意図する。
【００２３】
文脈が特別に要求しない限り、本明細書及び請求項を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語及びその変化形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等）は、オープンで包括的な意味で、すなわち「を含み、これらに限定されない」と解釈される。
【００２４】
「一実施形態」または「実施形態」への本明細書を通じての参照は、本開示の少なくとも１つの実施形態における実施形態に関連して記述される特定の特色、構造または特徴が含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じての様々な場所における「一実施形態において」または「実施形態において」という語句の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指していない。本明細書において記述される特定の特色（それは明確にするために、分離した実施形態の文脈中で記述されている）を組み合わせて単一の実施形態において提供できることが、更に認識される。反対に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈中で記述される本明細書における記述の様々な特色は、分離してまたは任意の適切な小組み合わせで提供することもできる。
化学基
【００２５】
本明細書において記述される一般的な化学式（例えばＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＸ）内に含有される可変基（例えばＲ1〜Ｒ50、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＺ）によって表わされる化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、あたかも単に各々及びすべての組み合わせが個別に明瞭に列挙されるかのように、かかる組み合わせが、安定的な化合物（すなわち生物学的活性について単離、特徴づけ、及び試験され得る化合物）をもたらす化合物を包含する程度まで、本発明によって具体的に包含される。その上、かかる可変基を記述する実施形態においてリストされた化学基のすべての小組み合わせに加えて、本明細書において記述される使用及び医学的指標のすべての小組み合わせも、あたかも単に化学基の各々及びすべての小組み合わせならびに使用及び医学的指標の小組み合わせが、本明細書において個別に明瞭に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。加えて、置換基のリストが、特定の実施形態及び／または請求項における任意の特定の可変基（例えばＲ1〜Ｒ50、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＺ）についてリストされる場合には、個別の置換基が特定の実施形態及び／または請求項から欠失され、置換基の残りのリストが、本開示の範囲内であると判断されるであろうことが理解される。
【００２６】
「アシルオキシ」という用語には、本明細書において使用される時、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル（式中、アルキルは本明細書において定義される通りである）が含まれる。アシルオキシの例には、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アシルチオ」という用語は、本明細書において使用される時、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル（式中、アルキルは本明細書において定義される通りである）を指す。アシルチオの例には、ホルミルチオ、アセチルチオ、プロピオニルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書において使用される時、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを指す。アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、イソペンチロキシカルボニル、ｔ−ペンチロキシカルボニル、ｎｅｏ−ペンチロキシカルボニル、１−メチルブトキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシロキシカルボニル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アルキル」は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、飽和または不飽和であり（すなわち１つまたは複数の二重結合及び／または三重結合を含有し）、１〜１２の炭素原子（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）または１〜６の炭素原子（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を有し、単結合によって分子の残りへ添付される、直鎖炭化水素鎖置換基または分岐炭化水素鎖置換基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及び同種のものである。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキル基は随意に置換され得る。
【００３０】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」または「アルキルジイル」は、もっぱら炭素及び水素からなり、飽和または不飽和であり（すなわち１つまたは複数の二重結合及び／または三重結合を含有し）、１〜１２の炭素原子を有する、分子の残りを置換基へ連結する直鎖二価炭化水素鎖または分岐二価炭化水素鎖を指し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニルエン、ｎ−ブチニルエン及び同種のものである。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りへ及び単結合または二重結合を介して置換基へ添付される。分子の残りへ及び置換基へのアルキレン鎖の付加点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することができる。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキレン鎖は随意に置換され得る。
【００３１】
「アルケニルジイル」という用語は、本明細書において使用される時、規定された数の炭素原子、及び１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（例えばＣ2−Ｃ6アルケニルジイル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルジイルまたはＣ2アルケニルジイル）を含有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素ジラジカルを指す。アルケニルジイルの例には、エテニルジイル、ｎ−プロペニルジイル、イソプロペニルジイル、ｎ−ブテニルジイル、ｓｅｃ−ブテニルジイル、イソブテニルジイル、ｔ−ブテニルジイル、ペンテニルジイル、イソペンテニルジイル、ｔ−ペンテニルジイル、ｎｅｏ−ペンテニルジイル、１−メチルブテニルジイル、２−メチルブテニルジイル、ｎ−ヘキセニルジイル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの置換基（式中、Ｒaは１〜１２の炭素原子を含有する上で定義されるようなアルキル置換基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルコキシ基は随意に置換され得る。
【００３３】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲaまたは−ＮＲaＲaの置換基（式中、各々のＲａは独立して１〜１２の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキル置換基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アルキルアミノ基は随意に置換され得る。
【００３４】
「アミノ」は−ＮＨ2置換基を指す。
【００３５】
「アミノ−シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される時、それらの用語が本明細書において定義されるように、１つのアミノ置換基により置換されたシクロアルキル基を指す。アミノ−シクロアルキルの例には、アミノシクロプロピル、アミノシクロブチル、アミノシクロペンチル、アミノシクロヘキシル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アミノ−アルキル」という用語は、本明細書において使用される時、それらの用語が本明細書において定義されるように、１つのアミノ置換基により置換されたアルキル基を指す。アミノ−アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−イソプロピル、アミノ−ｎ−ブチル、アミノ−ｓｅｃ−ブチル、アミノ−イソブチル、アミノ−ｔ−ブチル、アミノ−ペンチル、アミノ−イソペンチル、アミノ−ｔ−ペンチル、アミノ−ｎｅｏ−ペンチル、アミノ−１−メチルブチル、アミノ−２−メチルブチル、アミノ−ｎ−ヘキシル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アミノ−アリール」という用語は、本明細書において使用される時、それらの用語が本明細書において定義されるように、１つのアミノ置換基により置換されたアリール基を指す。アミノ−アリールの例には、アミノ−フェニル、アミノ−ナフタレニル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリール」は、水素、６〜１８の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系置換基を指す。本開示の目的のために、アリール置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、それには縮合環系または架橋環系が含まれ得る。アリール置換基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンに由来するアリール置換基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、「アリール」という用語または「アル−（ａｒ−）」という接頭語（「アラルキル」等中で）は、随意に置換されるアリール置換基を含むことを意味する。
【００３９】
「アラルキル」は、式−Ｒb−Ｒc（式中、Ｒbは上で定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒcは上で定義されるような１つまたは複数のアリール置換基、例えばベンジル、ジフェニルメチル及び同種のものである）の置換基を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、アラルキル基は随意に置換され得る。
【００４０】
「カルボキサミド」という用語は、本明細書において使用される時、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を指す。
【００４１】
「カルボキシル」という用語は、本明細書において使用される時、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４２】
「シアノ」は−ＣＮ置換基を指す。
【００４３】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、もっぱら炭素及び水素原子からなり、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、３〜１５の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りへ添付される、安定的な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素置換基を指す。単環式置換基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。多環式置換基には、例えばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び同種のものが含まれる。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキル基は随意に置換され得る。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲbＲdの置換基（式中、Ｒdは上で定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒgが上で定義されるようなシクロアルキル置換基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、シクロアルキルアルキル基は随意に置換され得る。
【００４５】
「縮合された」は、本開示の化合物中の既存の環構造へ縮合された本明細書において記述される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合に、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子により置き換えられ得る。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００４７】
「ハロアルキル」は、上で定義されるような１つまたは複数のハロ置換基によって置換された、上で定義されるようなアルキル置換基を指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル及び同種のものである。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ハロアルキル基は随意に置換され得る。
【００４８】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において使用される時、−Ｏ−ハロアルキル（式中、ハロアルキルは本明細書において定義される通りである）を指す。ハロアルコキシの例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、そして窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、５〜１４員の環系置換基を指す。本開示の目的のために、ヘテロアリール置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、それには縮合環系または架橋環系が含まれ得て；ヘテロアリール置換基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は随意に酸化させることができ；窒素原子は随意に四級化させることができる。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリール基は随意に置換され得る。
【００５０】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロアリール置換基が分子の残りへ付加される点がヘテロアリール置換基中の窒素原子を介する、上で定義されるようなヘテロアリール置換基を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は随意に置換され得る。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲbＲfの置換基（式中、Ｒbは上で定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒfが上で定義されるようなヘテロアリール置換基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロアリールアルキル基は随意に置換され得る。
【００５２】
「ヘテロアリールジイル」という用語は、本明細書において使用される時、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１２員の単環式または二環式の環系に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロ原子の例には、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールジイルの例には、チアゾリルジイル、２，４−チアゾリルジイル、トリアゾリルジイル、１，２，３−トリアゾリル−１，４−ジイル、ピリジルジイル、ベンゾフラニルジイル、ピラジニルジイル、ピリダジニルジイル、ピリミジニルジイル、トリアジニルジイル、キノリニルジイル、ベンズオキサゾリルジイル、ベンゾチアゾリルジイル、１Ｈ−ベンズイミダゾリルジイル、イソキノリニルジイル、キナゾリニルジイル、キノキサリニルジイル、ピロリルジイル、インドリルジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルジイル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルジイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルジイル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフルン（ｂｅｎｚｏｆｕｒｎ）−７−イルジイル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルジイル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。例には、同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式の環」は、２〜１２の炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子からからなる、安定的な３〜１８員の非芳香族環置換基を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリル置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、それには縮合環系または架橋環系が含まれ得て；ヘテロシクリル置換基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は随意に酸化させることができ；窒素原子は随意に四級化させることができ；ヘテロシクリル置換基は部分的または完全に飽和させることができる。かかるヘテロシクリル置換基の例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリル基は随意に置換され得る。
【００５４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロシクリル置換基が分子の残りへ付加される点がヘテロシクリル置換基中の窒素原子を介する、上で定義されるようなヘテロシクリル置換基を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は随意に置換され得る。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲbＲeの置換基（式中、Ｒbは上で定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒeは上で定義されるようなヘテロシクリル置換基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル置換基へ添付され得る）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は随意に置換され得る。
【００５６】
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、本明細書において使用される時、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である、３〜１２員の単環式または二環式の非芳香環系に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロ原子の例には、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルジイル置換基は、その利用可能な環原子（例えば環炭素または環窒素）のうちの任意の２つを介して付加することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルジイルは、３員、４員、５員、６員または７員を含有する環である。ヘテロシクリルジイル基の例には、アジリジン−１−イルジイル、アジリジン−２−イルジイル、アゼチジン−１−イルジイル、アゼチジン−２−イルジイル、アゼチジン−３−イルジイル、ピペリジン−１−イルジイル、ピペリジン−２−イルジイル、ピペリジン−３−イルジイル、ピペリジン−４−イルジイル、モルホリン−２−イルジイル、モルホリン−３−イルジイル、モルホリン−４−イルジイル、ピペラジン−１−イルジイル、ピペラジン−２−イルジイル、ピペラジン−３−イルジイル、ピペラジン−４−イルジイル、ピロリジン−１−イルジイル、ピロリジン−２−イルジイル、ピロリジン−３−イルジイル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルジイル、チオモルホリン−４−イルジイル、［１，４］オキサゼパン−４−イルジイル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルジイル、アゼパン−１−イルジイル、アゼパン−２−イルジイル、アゼパン−３−イルジイル及びアゼパン−４−イルジイル及びオクタヒドロ−キノリン−１−イルジイル及びオクタヒドロ−イソキノリン−２−イルジイル及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨ置換基を指す。
【００５８】
「ヒドロキシ−アルキル」という用語は、本明細書において使用される時、それらの用語が本明細書において定義されるように、１つのヒドロキシ置換基により置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシ−アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ−ｎ−ブチル、ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシ−イソブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ペンチル、ヒドロキシ−イソペンチル、ヒドロキシ−ｔ−ペンチル、ヒドロキシ−ｎｅｏ−ペンチル、ヒドロキシ−１−メチルブチル、ヒドロキシ−２−メチルブチル、ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。
【００６０】
「チオアルキル」は、式−ＳＲaの置換基（式中、Ｒaは１〜１２の炭素原子を含有する上で定義されるようなアルキル置換基である）を指す。本明細書において特別に具体的に明記されない限り、チオアルキル基は随意に置換され得る。
【００６１】
「ニトロ」は−ＮＯ2置換基を指す。
【００６２】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００６３】
「チオール」は−ＳＨ置換基を指す。
【００６４】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００６５】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、上述の基のうちの任意もの（すなわちアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）の中で、少なくとも１つの水素原子が、非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等）；ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基等の基中の硫黄原子；アジド、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリルアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド及びエナミン等の基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基中のシリコン原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子等であるが、これらに限定されない）への結合によって、置き換えられることを意味する。「置換される」は、上述の基の任意のものの中で１つまたは複数の水素原子が、ヘテロ原子（オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基中の酸素等）；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基中の窒素への高次結合（例えば二重結合または三重結合）によって、置き換えられることも意味する。例えば、「置換された」には、−ＮＲgＲh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）Ｒh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＯＲh、−ＮＲgＣ（＝ＮＲg）ＮＲgＲh、−ＮＲgＳＯ2Ｒh、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＳＯＲg、−ＳＯ2Ｒg、−ＯＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＯＲg、＝ＮＳＯ2Ｒg及び−ＳＯ2ＮＲgＲhにより１つまたは複数の水素原子が置き換えられた上述の基のうちの任意のものが含まれる。「置換された」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒg、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒg、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲgＲhにより１つまたは複数の水素原子が置き換えられる上述の基のうちの任意のものも意味する。前述のものにおいて、Ｒg及びＲhは同じかまたは異なり、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」は、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基及び／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって、１つまたは複数の水素原子が置き換えられる上述の基のうちの任意のものを更に意味する。加えて、前述の置換基の各々は、上述の置換基のうちの１つまたは複数によっても随意に置換することができる。
【００６６】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子を置き換えることによって同位体標識された、式Ｉのすべての薬学的に許容される化合物も包含することが意図される。開示される化合物の中へ取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ及び125Ｉ等）が含まれる。これらの放射性同位元素で標識された化合物は、例えば作用の部位もしくはモードまたは薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定することを支援するのに有用である。本明細書において記述される特定の同位体標識化合物（例えば放射性同位体を取り込むもの）は、薬物及び／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち3Ｈ）及び炭素１４（すなわち14Ｃ）は、それらの取り込みの容易性及び検出の即時手段を考慮してこの目的のために特に有用である。
【００６７】
より重い同位体（重水素、すなわち2Ｈ等）による置換は、より高い代謝安定性（例えばインビボの半減期の増加または投薬量要求性低減）からもたらされる特定の治療法上の利点を与え、したがっていくつかの状況において好ましいだろう。
【００６８】
陽電子放射同位体（11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎ等）による置換は、基質受容体占有の検査のための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本明細書において記述される同位体標識化合物は、一般的には、当業者へ公知の従来の技法によって、または以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、以下で設定されるような調製及び実施例中で記述されるものに類似したプロセスによって、調製することができる。
【００６９】
本開示は、開示された化合物のインビボの代謝産物も包含することが意図される。かかる産物は、例えば主として酵素的プロセスに起因する投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、及び同種のものから生じ得る。したがって、本開示は、その代謝産物をもたらすのに十分な一定の期間の間、この開示の化合物を哺乳類へ投与することを含むプロセスによって産生された化合物を含む。かかる産物は、典型的には、動物（ラット、マウス、モルモット、サル等）またはヒトへ検出可能な用量で放射性同位元素で標識された本開示の化合物を投与し、代謝が起こるのに十分な時間を放置して、尿、血液または他の生物学的サンプルからその転換産物を単離することによって同定される。
【００７０】
本開示の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−としてまたはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び他の立体異性形状を生じさせることができる。本開示には、かかる可能性のあるすべての異性体に加えて、それらのラセミ形状及び光学的に純粋な形状が含まれることが意図される。光学活性の（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法（例えばクロマトグラフィー及び分別結晶）を使用して分割することができる。個別の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。本明細書において記述される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、そして特別の定めのない限り、化合物にはＥ及びＺの幾何異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、すべての互変異性形状も含まれることが意図される。
【００７１】
他の定義
「アミノ酸」または「アミノ酸残基」という用語には、本明細書において使用される時、２０の天然に存在するアミノ酸のうちの任意の１つ、天然に存在するアミノ酸のうちの任意の１つのＤ型、天然に存在しないアミノ酸、ならびにその誘導体、類似体及び模倣物が含まれる。天然に存在するアミノ酸が含まれる任意のアミノ酸は、商業的に購入されるかまたは当技術分野において公知の方法によって合成することができる。天然に存在しないアミノ酸の例には、シトルリン（「Ｃｉｔ」）、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、ｐ−アラニン、Ｌ−またはＤ−ナフトアラニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）及びペプチド技術分野において周知の他のもの（Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１版及び改訂第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８４年及び１９９３年、ならびにＳｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．、１９８４年中で記述されるものが含まれる）が含まれる。一般的なアミノ酸は、それらの完全な名称、標準的な１文字表記または標準的な３文字表記によって参照されることができ、それらは例えば、Ａ、Ａｌａ、アラニン；Ｃ、Ｃｙｓ、システイン；Ｄ、Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｅ、Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｆ、Ｐｈｅ、フェニルアラニン；Ｇ、Ｇｌｙ、グリシン；Ｈ、Ｈｉｓ、ヒスチジン；Ｉ、Ｉｌｅ、イソロイシン；Ｋ、Ｌｙｓ、リジン；Ｌ、Ｌｅｕ、ロイシン；Ｍ、Ｍｅｔ、メチオニン；Ｎ、Ａｓｎ、アスパラギン；Ｐ、Ｐｒｏ、プロリン；Ｑ、Ｇｌｎ、グルタミン；Ｒ、Ａｒｇ、アルギニン；Ｓ、Ｓｅｒ、セリン；Ｔ、Ｔｈｒ、スレオニン；Ｖ、Ｖａｌ、バリン；Ｗ、Ｔｒｐ、トリプトファン；Ｘ、Ｈｙｐ、ヒドロキシプロリン；Ｙ、Ｔｙｒ、チロシンである。本明細書における組成物中のアミノ酸の任意のもの及びすべては、天然に存在するもの、合成物、及びその誘導体または模倣物であり得る。アミノ酸残基が１つまたは複数のキラル中心を含有する場合、Ｄ、Ｌ、メソ、トレオまたはエリトロ（必要に応じて）のラセミ化合物のうちの任意のものまたはその混合物は、本発明の範囲内である。
【００７２】
「別のアミノ酸」という用語は、本明細書において使用される時、その位置で天然に存在するそのアミノ酸とは異なる１つのアミノ酸を意味する。これにはポリヌクレオチドによってコードすることができるアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、異なるアミノ酸は天然のＬ型であり、ポリヌクレオチドによってコードされ得る。
【００７３】
「コンストラクト」という用語は、対象となるポリペプチドをコードする完全または部分的な天然に存在するヌクレオチド配列に基づき得るポリヌクレオチドセグメントを示すことが意図される。コンストラクトは随意に他のポリヌクレオチドセグメントを含有し得る。類似の手法において、「ポリヌクレオチドコンストラクトによってコードできるアミノ酸」という用語は、上で定義されたポリヌクレオチドコンストラクトによってコードできるアミノ酸（すなわちＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ及びＧｌｎ等のアミノ酸）を包含する。
【００７４】
「ＤＢＬ２Ｘｂ」という用語は、本明細書において使用される時、配列番号：１の１５３〜５７７によって同定されるアミノ酸配列へ少なくとも７０％の配列同一性を備えたアミノ酸配列を有することによって特徴づけられるＶＡＲ２ＣＳＡのドメインを指す。
【００７５】
「誘導体」という用語は、本明細書において使用される時、配列番号：５５または配列番号：５６によって同定された野生型ＶＡＲ２ＣＳＡまたはその断片と比較して実質的に同じであるかまたは改善された生物学的活性を示し、親ペプチドのアミノ酸のうちの１つまたは複数が、例えばアルキル化、ＰＥＧ化、アシル化、エステル形成もしくはアミド形成または同種のものによって化学的に修飾された、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを表記することが意図される。
【００７６】
「対象となる疾患または病態」には、癌、関節炎、関節症、多発性硬化症、神経損傷後の治癒、軟骨修復、創傷治癒および乾癬等におけるＣＳＡの不適切な発現等の、発現に関する疾患および病態が含まれる。
【００７７】
「効果的な量」または「治療法上効果的な量」は、哺乳類、好ましくはヒトへ投与された場合に、以下に定義されるような特定の徴候（例えば哺乳類、好ましくはヒトにおける癌または腫瘍細胞）の治療を達成するのに十分な、本明細書において記述される化合物のその量を指す。本明細書において記述される「治療法上効果的な量」を構成する量の化合物は、化合物、病態及びその重症度、投与の様式、ならびに処理される哺乳類の年齢に依存して、変動するだろうが、自身の知識及びこの開示を配慮する当業者によってルーチンに決定することができる。
【００７８】
「機能的バリアント」、「機能的断片」及び「機能的誘導体」という語句は、本明細書において使用される時、配列番号：５５または配列番号：５６のバリアント、断片、短縮型バージョンに加えて誘導体（配列番号：１、３〜５、１０、１１、２９、３４、３６〜３８、４１、４３〜４５、４８、５３〜５６のうちの任意の１つ等）を指し、そのポリペプチドは、配列番号：５５または配列番号：５６の必須結合配列の一部を含み、少なくともｐｌＣＳＡを結合する能力を保持する。したがって、本明細書において使用される時、かかるポリペプチドはＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドである。ＶＡＲ２ＣＳＡの機能的バリアントまたは機能的断片は、バリアント、ならびに／または断片及び／もしくは誘導体の両方であることから選択される２または３の特色を有し得ることが理解される。本明細書またはＷＯ２０１３／１１７７０５中で記述されるようなアッセイにおいて試験された場合、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの機能的バリアントまたは断片は、同じ細胞タイプで産生された野生型ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの結合親和性の少なくとも約２５％（少なくとも約５０％等、少なくとも約７５％等、少なくとも約９０％等）を示すものを包含する。
【００７９】
「免疫学的断片」という用語は、本明細書において使用される時、本質的に同じ機能的活性及び標的化部分によって認識される同じ空間的方向性を保持するアミノ酸配列の断片を指す。従って、特異的な標的化部分はポリペプチド及びその免疫学的断片の両方を結合するだろう。
【００８０】
「細胞内代謝物」という用語は、本明細書において記述される化合物（例えばＶＡＲ２ＣＳＡ薬物−コンジュゲート）に関して細胞内部の代謝プロセスまたは反応からもたらされる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、酵素的プロセス（被験化合物のペプチドリンカーのタンパク質分解による切断等）、被験化合物内の官能基（ヒドラゾン、エステルまたはアミド等）の加水分解、または標的化部分の部分もしくはすべての分解であり得る。コンジュゲートの文脈において、細胞内代謝物には、細胞内で、すなわち細胞の中への侵入、拡散、取り込みまたは輸送後に（例えば細胞内酵素によるコンジュゲートの酵素的切断、またはＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの分解によって）、分離され得る、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドおよび遊離薬物が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００８１】
コンジュゲートの文脈において、「細胞内で切断された」及び「細胞内切断」という用語は、本明細書において記述される化合物に関する細胞内部の代謝プロセスまたは反応を指し、それによって共有結合による付加（例えばペイロードと標的化部分との間のリンカー）は破壊され、細胞内部で標的化部分から分離された遊離薬物をもたらす。いくつかの実施形態において、被験化合物の切断された部分は細胞内代謝物である。したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の分解産物である化合物（その分解産物には式ＩＩの化合物が含まれる）を提供する。あるいは、薬物は、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの分解またはタンパク質溶解を介して遊離され得る。
【００８２】
「細胞外切断」という用語は、本明細書において記述される化合物に関する細胞外部の代謝プロセスまたは反応を指し、それによって共有結合による付加（例えばペイロードと標的化部分との間のリンカー）は破壊され、細胞外部で標的化部分から分離された遊離薬物をもたらす。いくつかの実施形態において、被験化合物の切断された部分は最初は細胞外代謝物であり、それは拡散及び細胞透過性または輸送によって細胞内に移動され得る。
【００８３】
「単離されたポリペプチド」という用語は、天然に会合する（翻訳後修飾は含まれない）ポリヌクレオチド、脂質、炭水化物または他の材料（すなわち混入物）の少なくとも約５０パーセントから分離された、本明細書において記述されるポリペプチドを指す。好ましくは、単離されたポリペプチドは、その天然環境において見出される他の混入ポリペプチドまたは他の混入物（それはその治療法使用、診断使用、予防使用または研究使用を妨害するだろう）が実質的にない。
【００８４】
「ＩＤ１」という用語は、本明細書において使用される時、配列番号：１の１〜１５２によって同定されるアミノ酸配列へ少なくとも７０％の配列同一性を備えたアミノ酸配列を有することによって特徴づけられるＶＡＲ２ＣＳＡのドメインを指す。
【００８５】
「ＩＤ２ａ」という用語は、本明細書において使用される時、配列番号：１のアミノ酸５７８〜６４０のＮ末端から、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、または少なくとも６２（６３等）の連続アミノ酸のアミノ酸配列を有し、連続アミノ酸のかかる配列へ少なくとも７０％の配列同一性を備えることによって特徴づけられるＶＡＲ２ＣＳＡのドメインを指す。いくつかの実施形態において、本明細書において、配列番号：１〜５７またはその断片によって同定される１つの任意の配列を参照するアミノ酸配列の少なくとも７０％の同一性は、この配列へ少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％の配列同一性を備えた配列を指す。
【００８６】
「哺乳類」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物及び家庭のペット（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）等）及び非飼育動物（野生生物及び同種のもの等）の両方が含まれる。
【００８７】
「微生物」という用語は、本明細書において使用される時、細菌、菌類、古細菌、原生生物（緑藻類及びプランクトン等）、プラナリア及びアメーバを指す。病原微生物はこの定義内に含まれる。
【００８８】
「天然の配列」のポリペプチドは、天然に由来するポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するものである。かかる天然の配列ポリペプチドは、天然から単離されるかまたは組換え手段もしくは合成手段によって産生することができる。したがって、天然の配列ポリペプチドは、天然に存在するヒトポリペプチド、マウスポリペプチドまたは他の哺乳類種からのポリペプチドのアミノ酸配列を有することができる。
【００８９】
「随意の」または「随意に」は、後続して記述される状況の事象が起こり得るかまたは起こり得ないこと、ならびに記述には該事象または状況が起こる事例及びそれが起こらない事例が含まれることを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリール置換基が置換され得るかまたは置換され得ないこと、記述には置換されたアリール置換基及び置換がないアリール置換基の両方が含まれることを意味する。
【００９０】
「医薬組成物」は、本開示の化合物、及び哺乳類（例えばヒト）へ生物学的に活性のある化合物の送達のための当技術分野において一般的に許容される媒質の製剤を指す。かかる媒質には、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が含まれる。
【００９１】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、ヒトまたは飼育動物における使用のために許容されるとして米国食品医薬品局によって承認される、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が限定されずに含まれる。
【００９２】
「薬学的に許容される塩」には酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものでない塩を指し、それらは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のもの等であるが、これらに限定されない）、及び有機酸（酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサルチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、及び同種のもの等であるが、これらに限定されない）により形成される。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものでない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環式アミン及び塩基イオン交換樹脂（アンモニア等）、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、ならびび同種のものの塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００９３】
「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解によって、本開示の生物学的に活性のある化合物へ転換され得る化合物を示すことが意図される。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本開示の化合物の代謝前駆体を指す。それを必要とする被験体へ投与された場合にプロドラッグは不活性であり得るが、インビボで本開示の活性化合物へ転換される。プロドラッグは典型的には例えば血液中での加水分解によって迅速にインビボで転換されて、本開示の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物中での可溶性、組織適合性または放出遅延という利点を供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７−９、２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年中で提供される。本開示の化合物のプロドラッグは、修飾がルーチンの操作またはインビボでのいずれかで本開示の親化合物へ切断されるような手法で、本開示の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基は、本開示の化合物のプロドラッグが哺乳類被験体へ投与される場合に切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する任意の基へ結合される本開示の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本開示の化合物中のアルコールのアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアミド誘導体、ならびに同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「保護基」という用語は、本明細書において使用される時、合成手順の間の所望されない反応に対して、反応基（ヒドロキシル基及びアミノ基が限定されずに含まれる）を保護することが当技術分野において公知である不安定化学的部分を指す。保護基により保護されたヒドロキシル基及びアミノ基は、それぞれ「保護されたヒドロキシル基」及び「保護されたアミノ基」と本明細書において称される。保護基は、典型的には、他の反応点での反応の間に部位を選択的に及び／または直交して保護するように使用され、次いで除去して非保護基をそのまま残すか、または更なる反応のために利用可能であり得る。当技術分野において公知であるような保護基は、一般的には、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）中で記述される。基は、前駆体として本開示の化合物の中へ選択的に取り込むことができる。例えば、アミノ基は、合成中の所望される点で化学的にアミノ基に転換することができるアジド基として本開示の化合物の中へ配置することができる。一般的に、基は、適切な時間にそれらの最終的な基への転換のために親分子の他の領域を修飾する反応へ不活性であろう前駆体として保護されるかまたは存在する。更なる代表的な保護基または前駆体基は、Ａｇｒａｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ編；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、１９９４年；２６巻、ｐｐ．１−７２中で論じられる。「ヒドロキシル保護基」の例には、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾアート、９−フルオレニルメチルカルボネート、メシレート及びトシレートが含まれる、が、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例には、カルバメート保護基（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）；アミド保護基（ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル及びニトロフェニルアセチル等）；スルホンアミド保護基（２−ニトロベンゼンスルホニル等）；及びイミン及び環式イミド保護基（フタルイミド及びジチアスクシノイル等）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
多くの場合、結晶は本開示の化合物の溶媒和物を産生する。本明細書において使用される時、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つまたは複数の分子を備えた本開示の化合物の１つまたは複数の分子を含む凝集物を指す。溶媒は水であり得、その場合には溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本開示の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物及び同種のものが含まれる）に加えて、対応する溶媒和形状として存在し得る。本開示の化合物は真の溶媒和物であり得る一方で、他の事例において、本開示の化合物は、外来性の水を単に保持するか、または水といくつかの外来性の溶媒の混合物であり得る。
【００９６】
「安定的な化合物」及び「安定的な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び有効な治療用薬剤への製剤を耐えるのに十分に頑強な化合物を示すことを意味する。
【００９７】
当技術分野において公知であるような「配列同一性」という用語は、配列の比較によって決定されるような、２つ以上のポリペプチド分子または２つ以上の核酸分子の配列の間の関係性を指す。当技術分野において、「同一性」は、２つ以上のヌクレオチド残基または２つ以上のアミノ酸残基の文字列の間でのマッチ数によって決定されるような、核酸分子またはポリペプチドの間の配列相関性の程度も、場合に応じて意味する。「同一性」は、特定の数学モデルまたはコンピュータープログラム（すなわち「アルゴリズム」）によって、ギャップアライメント（もしあれば）を用いて扱われる、２つ以上の配列のより小さなものとの間の同一のマッチのパーセントを測定する。「類似性」という用語は関連する概念であるが、「同一性」とは対照的に、同一のマッチ及び保存的置換のマッチの両方を含む配列関係性を指す。したがって、保存的置換がある事例において、２つのポリペプチドの間の類似性の程度はそれらの２つのポリペプチドの間のパーセント同一性よりも高くなる。
【００９８】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合する同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は様々な立体異性体及びその混合物を企図し、その分子が重ね合わせ可能でない互いの鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【００９９】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１００】
「治療すること」または「治療」は、本明細書において使用される時、対象となる疾患または病態を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける対象となる疾患または病態の治療を包含し、それらには、
（ｉ）哺乳類において起こっている疾患または病態を、特にかかる哺乳類が病態への素因があるが、それを有するとまだ診断されていない場合に、阻止すること；
（ｉｉ）疾患または病態を阻害すること、すなわちその発生を停止すること；
（ｉｉｉ）疾患または病態を軽減すること、すなわち疾患または病態の退縮を引き起こすこと；
または
（ｉｖ）疾患または病態からもたらされる症状を軽減すること、すなわち原因となる疾患または病態に取り組まずに疼痛を軽減すること
が含まれる。
【０１０１】
一実施形態において、「ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチド」という用語は、本明細書において使用される時、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）と相互作用し、配列番号：５５もしくは配列番号：５６またはその断片もしくはバリアントもしくは誘導体の配列を有することによって特徴づけられ、プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）上で提示され得るｐｌＣＳＡを結合する能力を備えた、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって発現される特異的な赤血球膜タンパク質１（ＰｆＥＭＰ１）のタンパク質の細胞外の一部を指す。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは少なくともＶＡＲ２ＣＳＡのタンパク質断片を含み、その断片はａ）ＩＤ１の連続的なアミノ酸配列及びｂ）ＤＢＬ２Ｘｂからなる。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは少なくともＶＡＲ２ＣＳＡのタンパク質断片を含み、その断片はａ）ＩＤ１の連続的なアミノ酸配列及びｂ）ＤＢＬ２Ｘｂ及びｃ）ＩＤ２ａからなる。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ａ）ＩＤ１及びｂ）ＤＢＬ２Ｘｂの連続的なアミノ酸配列からなるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドとｐｌＣＳＡへの結合を競合する。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ａ）ＩＤ１、ｂ）ＤＢＬ２Ｘｂ及びｃ）ＩＤ２ａの連続的なアミノ酸配列からなるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドとｐｌＣＳＡへの結合を競合する。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：５５または配列番号：５６中のアミノ酸配列を含むＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドとｐｌＣＳＡへの結合を競合する。Ｓａｌａｎｔｉ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏ  ２００３  Ｊｕｌ；４９（１）：１７９−９１、Ｋｈｕｎｒａｅ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ａｐｒ  ２；３９７（３）：８２６−３４、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０  Ｍａｒ  １６；１０７（１１）：４８８４−９、Ｄａｈｌｂａｃｋ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１１  Ｍａｙ  ６；２８６（１８）：１５９０８−１７、及びＳｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（５）：ｅ２０２７０中で記述されるポリペプチドは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの定義内に含まれる。
【０１０２】
「バリアント（複数可）」という用語は、本明細書において使用される時、配列番号：５５もしくは配列番号：５６のアミノ酸配列または配列番号：１〜５４のアミノ酸配列を含むＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの断片を有し、その断片またはバリアントはプロテオグリカン（ＣＳＰＧ）上のｐｌＣＳＡを結合する能力を保持し、１つもしくは複数のアミノ酸は別のアミノ酸によって置換されており、及び／または１つもしくは複数のアミノ酸は欠失されており、及び／または１つもしくは複数のアミノ酸はポリペプチド中に挿入されており、及び／または１つもしくは複数のアミノ酸はポリペプチドへ添加されている、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを指す。かかる添加は、Ｎ末端部もしくはＣ末端部または両方で起こり得る。この定義内の「バリアント（複数可）」は、まだｐｌＣＳＡを結合できるという点で機能的活性を有する。したがって、本明細書において使用される時、かかるポリペプチドはＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドである。いくつかの実施形態において、バリアントは、配列番号：１〜５７の配列（配列番号：１、３〜５、１０、１１、２９、３４、３６〜３８、４１、４３〜４５、４８、５３〜５６、６０〜７０、７２〜７５の配列等）と、少なくとも７０％（少なくとも７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％等）の配列同一性を有する。
【０１０３】
「ベクター」という用語は、本明細書において使用される時、宿主細胞中で増幅が可能な任意の核酸実体を意味する。したがって、ベクターは、自律的に複製するベクター（すなわち染色体外の実体として存在するベクター）であり得、その複製は染色体複製に非依存性である（例えばプラスミド）。あるいは、ベクターは、宿主細胞の中へ導入された場合、宿主細胞ゲノムの中へ組み込まれ、それが組み込まれた染色体（複数可）と一緒に複製されるものであり得る。ベクターの選択は、多くの場合それが導入されることになっている宿主細胞に依存するだろう。ベクターには、プラスミドベクター、ファージベクター、ウイルスまたはコスミドベクターが含まれるが、これらに限定されない。ベクターは、通常、複製起点及び少なくとも１つの選択可能遺伝子（すなわち容易に検出可能である産物またはその存在が細胞増殖のために不可欠である産物をコードする遺伝子）を含有する。
【０１０４】
化合物
式Ｉの化合物であるタンパク質−薬物コンジュゲート
Ｔ−Ｌ−Ｐ
Ｉ
であって、
式中、
Ｔは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり；
Ｌ−Ｐは、Ｌ1−Ｐ1またはＬ2−Ｐ2から選択され；
Ｌ1はリンカーであるか、またはＬ1は存在せず；
Ｐ1は式ＸＩＶの化合物の一価ラジカル
【０１０５】
【化３】
0006615115.tif 000004
【０１０６】
であり、
式中、
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、及び１〜１０の炭素原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、または非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分からなる群から独立して選択され、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨまたは−ＮＯ2により随意に置換されるか；またはＲ17及びＲ20は縮合され、環を形成し；
Ｒ18及びＲ19は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択されるか、またはＲ18及びＲ19は繋がれて環を形成し；
Ｒ20は、Ｈ、Ｒ25、ＡｒＲ25−、及びＡｒからなる群から選択されるか；またはＲ20及びＲ17は縮合され、環を形成し；
Ｒ21は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から選択され；
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択され；
Ｒ24は、−Ｙ−（ＣＯ）ＮＨＳＯ2−Ｒ26であり
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基であり；
Ｒ18及びＲ19を繋ぐことによって形成された環は、Ｒ25の定義内の３〜７員の非芳香環骨格であり、
Ｙは、Ｒ25、ＡｒＲ25、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義され；
Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；ならびに
Ｌ2はリンカーであるか、またはＬ2は存在せず；
Ｐ2は生物学的に活性のある化合物であり；
Ｌ2−Ｐ2は以下の構造（ＩＩＩ）
【０１０７】
【化４】
0006615115.tif 000005
【０１０８】
を有し、
式中、
Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリールであるか、またはＲは存在せず；
Ｐ3は化合物Ｐ2の残りの部分であり；
Ｌ2が存在する場合、Ｌ3は随意にリンカーＬ2の残りの部分である、
該タンパク質−薬物コンジュゲートが提供される。
【０１０９】
好ましい実施形態において、Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲは存在しない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｌ2は存在し、Ｔ及びＬ2はペプチド結合を介して連結される。いくつかの実施形態において、Ｒは存在し、Ｌ2は存在し、Ｌ2及びＰ2はペプチド結合を介して連結される。いくつかの実施形態において、Ｌ2は存在せず、Ｒは存在し、Ｔ及びＰ2はペプチド結合を介して連結される。
【０１１１】
特定の実施形態において、１つのペイロード分子は１つのリンカー分子へ連結される。特定の実施形態において、複数のペイロード分子は同じリンカー分子へ連結される。特定の実施形態において、１つのリンカー分子は１つの標的化部分へ連結される。特定の実施形態において、複数のリンカー分子は同じ標的化部分へ連結される。「薬物−抗体比」または「ＤＡＲ」は、コンジュゲートされた薬物部分対標的化部分（抗体）の数を示すことを意味する。
標的化部分（Ｔ）
【０１１２】
標的化部分は、リンカー単位（Ｌ）またはペイロード化合物（Ｐ）への結合を形成することができる。標的化部分は、標的化部分のヘテロ原子を介してリンカー部分またはペイロード化合物への結合を形成することができる。標的化部分上に存在し得るヘテロ原子には、硫黄（一実施形態において、Ｔのスルフヒドリル基から）、酸素（一実施形態において、Ｔのカルボニル基、カルボキシル基またはヒドロキシル基から）、及び窒素（一実施形態において、Ｔの第一級アミノ基または第二級アミノ基から）が含まれる。例えば、これらのヘテロ原子は、標的化部分の天然状態で標的化部分上に存在することができるか、または化学修飾もしくは組換え手段によって標的化部分の中へ導入することができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、標的化部分はスルフヒドリル基を有しており、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー部分へ結合する。別の実施形態において、標的化部分は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入するために、化学的に修飾され得る１つまたは複数のリジン残基を有する。標的化部分はスルフヒドリル基を介してリンカー部分へ結合する。リジンの修飾に使用することができる試薬には、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオ酢酸（ＳＡＴＡ）及び２−イミノチオラン塩酸塩（Ｔｒａｕｔ試薬）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
別の実施形態において、リンカー部分は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾され得る１つまたは複数の炭水化物基を有することができる。標的化部分はスルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー部分へ結合する。さらに別の実施形態において、標的化部分は、アルデヒド（−ＣＨＯ）基を提供するように酸化され得る１つまたは複数の炭水化物基を有することができる（例えばＬａｇｕｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５５を参照）。対応するアルデヒドは、リンカー部分の一部分上の反応部位との結合を形成することができる。標的化部分上のカルボニル基と反応することができる反応部位には、ヒドラジン及びヒドロキシルアミンが含まれるが、これらに限定されない。ペイロード化合物の付加または会合のためのタンパク質の修飾についての他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）中で記述される。
【０１１５】
式Ｉの化合物
Ｔ−Ｌ−Ｐ
Ｉ
（式中、ＴはＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分である）が提供される。
【０１１６】
本明細書において記述される標的化部分には、その範囲内に本明細書において定義されるようなＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む任意の分子が含まれる。好ましい実施形態において、標的化部分はＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含むタンパク質である。別の好ましい実施形態において、標的化部分は、本質的にＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドからなる。別の好ましい実施形態において、標的化部分はＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドからなる。好ましい実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドはＷＯ２０１３／１１７７０５中で開示されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドである。
【０１１７】
ＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質は、当業者によって認識されるように任意の数の宿主細胞タイプから組換えにより産生され得る。一実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは哺乳類細胞系を使用して組換えにより産生される。別の実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは哺乳類以外の細胞系を使用して産生される。一実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは昆虫細胞系を使用して産生される。当業者によって認識されるように、異種細胞タイプによって産生された組換えＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの糖鎖付加パターンは変動し得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは最小結合断片ではない。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは最小結合断片である。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ａ）ＩＤ１及びｂ）ＤＢＬ２Ｘｂ及び随意にｃ）ＩＤ２ａの連続的なアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドはＩＤ２ａを含む。
【０１１９】
ＶＡＲ２ＣＳＡ（マラリアタンパク質の一部）は、非常に高い特異性及び非常に高い結合強度で、癌特異的抗原及び細胞外ＣＳＰＧへ結合することができる。ＶＡＲ２ＣＳＡは、もっぱら妊婦の胎盤中のプロテオグリカン（ＣＳＰＧ）へ付着されたＣＳＡへの寄生生物感染細胞の接着を媒介する。組換えタンパク質は、かつてない高親和性及び特異性でｐｌＣＳＡへ結合することが示された。これは、荷電した硫酸塩だけではなくＣＳ主鎖にも依存するｐｌＣＳＡとの相互作用に起因するだろう。胎盤中に存在するＣＳは、様々な癌細胞（癌幹細胞が含まれる）上で提示されるＣＳに非常に類似すると考えられる（Ｓａｌａｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２０１３／１１７７０５）。これは、ＶＡＲ２ＣＳＡを発現する寄生生物感染細胞が、Ｃ３２黒色腫細胞上のｐｌＣＳＡ及びヒト脳腫瘍細胞へ特異的に接着するという事実によって実証される。アポトーシス性または細胞毒性のペイロードへＶＡＲ２ＣＳＡをカップリングすることによって、本明細書において記述される化合物を使用して、癌細胞及び癌幹細胞を特異的に標的化し消失させることができる。ｐｌＣＳＡは、多数のタンパク質主鎖（例えば、ＣＳＰＧ４、ＣＤ４４、バイグリカン、デコリン、バーシカン、アグリカン（軟骨中の主要ＣＳＰＧ）、パールカン、シンデカン、及び表１中でリストされる他のもの）上に存在し得る。
【０１２０】
【表１Ａ】
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【表１Ｂ】
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【０１２１】
ＶＡＲ２ＣＳＡは、１０ｎＭ未満の親和性で胎盤の柔毛間腔中のｐｌＣＳＡへ結合する。全長及び天然のＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質のものに類似する特徴でｐｌＣＳＡを結合する、ＶＡＲ２ＣＳＡのより小さな組換えの一部が産生された。表２は、バイオセンサー技術を使用する特定のＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドのｐｌＣＳＡ親和性をリストする。親和性は、水晶振動子マイクロバランスバイオセンサー（Ａｔｔａｎａ  Ａ１００）を使用して速度論実験において決定されたＫD（ｎＭ）値として与えられる。Ｎ／Ａ：ｐｌＣＳＡへの結合の欠如に起因して、ＫＤ値を決定することができないタンパク質。
【０１２２】
【表２】
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【０１２３】
組換えＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質は、他のＣＳ（コンドロイチン硫酸Ｃ（Ｃ６Ｓ）等）または高度に硫酸化されたＧＡＧ（ヘパラン硫酸（ＨＳ）等）を結合しない。組換えタンパク質は、高親和性でｐｌＣＳＡへ結合するように、様々な発現システム（例えばＳ２細胞、Ｔ．ｎｉ細胞、ＣＨＯ細胞、及び大腸菌株（ＢＬ２１及びＳＨｕｆｆｌｅが含まれる））中で産生することができる。
【０１２４】
全長ＶＡＲ２ＣＳＡよりも小さく、ｐｌＣＳＡに非常に高い親和性（ｎＭ）で高い特異性で結合する多数のＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドが同定された（Ｓａｌａｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１３／１１７７０５）。本明細書において示されるように、かかる代表的なＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチド（７５ｋＤａ）は、皮膚メラノーマ（Ｃ３２、ＭｅＷｏ）、肺癌（Ａ５４９）、乳癌（ＨＣＣ１３９５）、骨肉腫（Ｕ２０５（ＭＮＮＧ／ＨＯＳ））、横紋筋肉腫（ＲＨ３０）及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫が含まれる広範囲の癌細胞株へ低濃度で強く結合する（表３及び４）。対照分子として別のＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質を使用し、それは分子のＣ末端の一部中の１５１アミノ酸の短縮以外は最小結合ＶＡＲ２ＣＳＡコンストラクトと同一である。この短縮はｐｌＣＳＡ結合を取り除く。組換えＶＡＲ２ＣＳＡは、すべてのＣＳＰＧ４発現細胞株及びｐｌＣＳＡ鎖を有する他のＣＳＰＧ分子を発現する癌細胞株（例えばＴ細胞リンパ腫）を結合する。組換えＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質は、ヒト赤血球及び末梢血中単核細胞（ＰＢＭＣ）と相互作用しない（表３）。
【０１２５】
【表３】
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【０１２６】
【表４】
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【０１２７】
マラリア原虫が感染した細胞は、恐らくＣＳＰＧ４とＶＡＲ２ＣＳＡとの間の特異的な相互作用を介してＣ３２黒色腫細胞へ接着する。したがって、本明細書において記述される化合物は、様々な癌細胞上のｐｌＣＳＡを標的化する治療法用の化合物として使用できることが想定される。開発中の他の現在の治療法を上回る、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドによる癌細胞上のｐｌＣＳＡの標的化の利点は多数あり、それらは、１）ＶＡＲ２ＣＳＡとｐｌＣＳＡとの間の相互作用はかつてない高親和性及び高特異性であり；２）ＶＡＲ２ＣＳＡは進化的に洗練されたマラリアタンパク質であり、したがって治療法が寛容を破壊し、患者において自己免疫反応を引き起こすことは起こりそうもなく；３）ＶＡＲ２ＣＳＡは、十分に特徴づけられ、大スケールタンパク質生産と適合性のある生物体において高発現させることができる安定的なタンパク質であり；４）ＶＡＲ２ＣＳＡは多数のセロバリアントのある多型タンパク質であり、中和抗体による問題を避けるために異なるセロバリアントによって反復治療法を提供することができ；５）ＶＡＲ２ＣＳＡはＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染赤血球上に天然で細胞外に露出され、したがって性質としてヒト血清中で安定的なタンパク質であり、高度にプロテアーゼ耐性であることが示されたということである。
【０１２８】
本明細書において記述される化合物は、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドとｐｌＣＳＡとの間の相互作用を利用する。この相互作用は高親和性相互作用であり、かかる化合物の１つの使用はｐｌＣＳＡを発現する癌細胞及び癌幹細胞を標的化することである。したがって、本明細書において記述される化合物は、ｐｌＣＳＡ陰性組織への最小の有害毒性による癌細胞の標的化に使用することができる。
【０１２９】
ｐｌＣＳＡは、例えば関節炎、関節症、多発性硬化症及び神経損傷後の治癒、軟骨修復、創傷治癒のような他の疾患及び病理学的状態、ならびに乾癬にも関与する。したがって、本明細書において記述される化合物は任意のかかる疾患または病態の治療において有用である。例えば、本明細書において記述される化合物は、関節炎及び関節症の間のアグリカンのプロテアーゼ媒介性分解をブロックする薬物の標的化のために有用である。本明細書において記述される化合物は、影響を受けた組織への抗炎症薬の標的化及び阻害剤（ＡＤＡＭＴＳ４及びＡＤＡＭＴＳ−５の阻害剤等）の送達にも使用することができる。本明細書において記述される化合物は、軟骨細胞によるアグリカンの産生を刺激する薬物を標的化するために使用することができる。
【０１３０】
本明細書において記述される化合物は、影響を受けた神経組織中のＣＳＰＧを分解するかまたはＣＳＰＧ産生を阻害する薬物（コンドロイチナーゼＡＢＣ（ＣＳＰＧ分子のタンパク質コアの糖鎖を切断する）；キシロシド（ＣＳＰＧ産生を低減させる）；及びＣＳＰＧ産生のために重要な酵素（コンドロイチンシンターゼまたはコンドロイチン重合因子等）を阻害する薬物等）の標的化に使用することができる。かかる薬物の例には、４−フルオロ−グルコサミン、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−キシロキシド（ｘｙｌｏｘｉｄｅ）、及び４−メチル−ウンベリフェリル−β−Ｄ−キシロピラノシドが含まれる。
【０１３１】
本明細書において記述される化合物は、サイトカイン（ＩＬ１α等であり、それはＡＤＡＭＴＳ４の産生を刺激し、続いてＣＳＰＧを切断する）の標的化及び維持にも使用することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ａ）ＩＤ１及びｂ）ＤＢＬ２Ｘｂ及び随意にｃ）ＩＤ２ａの連続的なアミノ酸配列からなる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドはＩＤ２ａを含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドはＩＤ２ａを含まない。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ＶＡＲ２ＣＳＡのタンパク質断片のＮ末端もしくはＣ末端中にまたは配列内に、アミノ酸配列を更に含み、それは、本明細書において定義されるようなＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの任意の一部に由来する１００アミノ酸以下（９０アミノ酸以下等、８０アミノ酸以下等、７０アミノ酸以下等、６０アミノ酸以下等、５０アミノ酸以下等、４０アミノ酸以下等、３０アミノ酸以下等、２０アミノ酸以下等、１８アミノ酸以下等、１６アミノ酸以下等、１４アミノ酸以下等、１２アミノ酸以下等、１０アミノ酸以下等、８アミノ酸以下等、６アミノ酸以下等、４アミノ酸以下等、２アミノ酸以下等）であり、それはＩＤ１、ＤＢＬ２ＸｂまたはＩＤ２ａの一部でない。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ＶＡＲ２ＣＳＡのタンパク質断片のＮ末端もしくはＣ末端中にまたは配列内に、アミノ酸配列を更に含み、それは、１００アミノ酸以下（９０アミノ酸以下等、８０アミノ酸以下等、７０アミノ酸以下等、６０アミノ酸以下等、５０アミノ酸以下等、４０アミノ酸以下等、３０アミノ酸以下等、２０アミノ酸以下等、１８アミノ酸以下等、１６アミノ酸以下等、１４アミノ酸以下等、１２アミノ酸以下等、１０アミノ酸以下等、８アミノ酸以下等、６アミノ酸以下等、４アミノ酸以下等、２アミノ酸以下等）であり、そのアミノ酸配列は、本明細書において定義されるようなＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの任意の一部に由来しない。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）上のコンドロイチン硫酸Ａ（ＣＳＡ）を、１００ｎＭ未満（８０ｎＭ未満等、７０ｎＭ未満等、６０ｎＭ未満等、５０ｎＭ未満等、４０ｎＭ未満等、３０ｎＭ未満等、２６ｎＭ未満等、２４ｎＭ未満等、２２ｎＭ未満等、２０ｎＭ未満等、１８ｎＭ未満等、１６ｎＭ未満等、１４ｎＭ未満等、１２ｎＭ未満等、１０ｎＭ未満等、９ｎＭ未満等、８ｎＭ未満等、７ｎＭ未満等、６ｎＭ未満、または４ｎＭ未満等）のＫDと測定されるような親和性で結合する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）上のｐｌＣＳＡを、１００ｎＭ未満（８０ｎＭ未満等、７０ｎＭ未満等、６０ｎＭ未満等、５０ｎＭ未満等、４０ｎＭ未満等、３０ｎＭ未満等、２６ｎＭ未満等、２４ｎＭ未満等、２２ｎＭ未満等、２０ｎＭ未満等、１８ｎＭ未満等、１６ｎＭ未満等、１４ｎＭ未満等、１２ｎＭ未満等、１０ｎＭ未満等、９ｎＭ未満等、８ｎＭ未満等、７ｎＭ未満等、６ｎＭ未満、または４ｎＭ未満等）のＫDと測定されるような親和性で結合する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：１の１〜５７７、配列番号：３の１〜５９２、配列番号：４の１〜５７９、配列番号：５の１〜５７６、配列番号：１０の１〜５８６、配列番号：１１の１〜５７９、配列番号：２９の１〜５６５、配列番号：３４の１〜５８４、配列番号：３６の１〜５６９、配列番号：３７の１〜５７５、配列番号：３８の１〜５９２、配列番号：４１の１〜６０３、配列番号：４３の１〜５８８、配列番号：４４の１〜５６５、配列番号：４５の１〜５８９、配列番号：４８の１〜５７３、配列番号：５３の１〜５８３、または配列番号：５４の１〜５６９のうちの任意の１つのアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：１の５７８〜６４０、配列番号：３の５９３〜６５６、配列番号：４の５８０〜６４３、配列番号：５の５７７〜６４０、配列番号：１０の５８７〜６５０、配列番号：１１の５８０〜６４３、配列番号：２９の５６６〜６２８、配列番号：３４の５８５〜６４７、配列番号：３６の５７０〜６３２、配列番号：３７の５７６〜６３９、配列番号：３８の５９３〜６５５、配列番号：４１の６０４〜６６７、配列番号：４３の５８９〜６５２、配列番号：４４の５６６〜６２８、配列番号：４５の５９０〜６５３、配列番号：４８の５７４〜６３７、配列番号：５３の５８４〜６４６、または配列番号：５４の５７０〜６３２のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：２、６、８、９、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３５、３９、４０、４２、４６、４７、４９、５０、５１、または５２のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：１の１〜５７７、配列番号：３の１〜５９２、配列番号：４の１〜５７９、配列番号：５の１〜５７６、配列番号：１０の１〜５８６、配列番号：１１の１〜５７９、配列番号：２９の１〜５６５、配列番号：３４の１〜５８４、配列番号：３６の１〜５６９、配列番号：３７の１〜５７５、配列番号：３８の１〜５９２、配列番号：４１の１〜６０３、配列番号：４３の１〜５８８、配列番号：４４の１〜５６５、配列番号：４５の１〜５８９、配列番号：４８の１〜５７３、配列番号：５３の１〜５８３、または配列番号：５４の１〜５６９のうちの任意の１つのアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有する、３０アミノ酸配列からなる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：１、３〜５、１０、１１、２９、３４、３６〜３８、４１、４３〜４５、４８、５３及び５４からなるリストから選択されるアミノ酸配列からなる。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、７００アミノ酸未満（６９０アミノ酸未満等、６８０アミノ酸未満等、６７０アミノ酸未満等、６６０アミノ酸未満等、６５０アミノ酸未満等、６４０アミノ酸未満等、６３０アミノ酸未満等、６２０アミノ酸未満等、６１０アミノ酸未満等、６００アミノ酸未満等、５９０アミノ酸未満等、５８０アミノ酸未満等、５７０アミノ酸未満等）の長さを有するアミノ酸配列からなる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上の非還元条件下で約１００ｋＤａ未満の分子量を有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは組換えタンパク質である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは糖鎖付加されていない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは糖鎖付加されている。
【０１４９】
本発明のいくつかの態様において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、配列番号：５７から選択される１つまたは複数の配列によって定義されるような配列またはその機能的バリアントもしくは断片を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、タンパク質配列（配列番号：５７によって定義された配列等）の末端（Ｎ末端等）においてプロテアーゼ阻害因子（塩基性膵臓トリプシンインヒビター（ＢＰＴＩ）等）を含む。
ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチド修飾
【０１５１】
配列番号：１〜５６のアミノ酸配列への保存的修飾（及びコードヌクレオチドへの対応する修飾）は、天然に存在するＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドのものに類似する機能的特性及び化学的特性を有するＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを産生するだろう。これとは対照的に、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの機能的特性及び／または化学的特性における実質的な修飾は、（ａ）置換の領域中の分子主鎖の構造（例えばシート立体配座またはらせん立体配座のような）、（ｂ）標的部位での分子の荷電または疎水性、または（ｃ）側鎖のかさを維持することに対するそれらの効果が有意に異なる、配列番号：１〜５６のアミノ酸配列中の置換の選択によって遂行することができる。例えば、「保存的アミノ酸置換」は、その位置でアミノ酸残基の極性または荷電に対する効果がほとんどないように、元のものではない残基により元のアミノ酸残基を置換することを含み得る。更に、「アラニンスキャニング変異導入」について以前に記述されたように、ポリペプチド中の任意の元の残基はアラニンにより置換され得る（例えば、ＭａｃＬｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．６４３：５５−６７；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｄｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３５：１−２４を参照、これらはアラニンスキャニング変異導入について論じている）。当業者は、所望されるアミノ酸置換（保存的または非保存的に関わらず）を、かかる置換が所望される時に決定することができる。例えば、アミノ酸置換は、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの重要な残基の同定、または本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの親和性の増加もしくは減少に使用することができる。
【０１５２】
天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づいたクラス、１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；２）親水性中性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅへと分類することができる。非保存的置換は、例えば、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスからのメンバーで交換することを含み得る。かかる置換された残基は、非Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドと相同なＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの領域の中へ、または分子の相同でない領域の中へ導入することができる。かかる変化を行うことにおいて、アミノ酸の疎水性インデックスが考慮され得る。
【０１５３】
各々のアミノ酸はその疎水性及び荷電の特徴に基づいて疎水性インデックスを割り当てられ、これらは、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（−０．４）；スレオニン（−０．７）；セリン（−０．８）；トリプトファン（−０．９）；チロシン（−１．３）；プロリン（−１．６）；ヒスチジン（−３．２）；グルタミン酸塩（−３．５）；グルタミン（−３．５）；アスパラギン酸塩（−３．５）；アスパラギン（−３．５）；リジン（−３．９）；及びアルギニン（−４．５）である。タンパク質への相互作用的な生物学的機能の付与における疎水性アミノ酸インデックスの重要性は、当技術分野において理解される。Ｋｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５−１３１（１９８２）。特定のアミノ酸を類似の疎水性インデックスまたはスコアを有する他のアミノ酸で置換し、それでもなお類似の生物学的活性を保持し得ることが公知である。疎水性インデックスに基づいた変化を行うことにおいて、その疎水性インデックスが±２内であるアミノ酸の置換は好ましく、±１内であるものは特に好ましく、±０．５内のものはさらにより特に好ましい。
【０１５４】
類似のアミノ酸の置換を親水性に基づいて効果的に行えることも当技術分野において理解され、特に、生物学的機能的に同等なタンパク質またはペプチドがそれによって生成される場合は、免疫学的実施形態における使用が意図される。タンパク質の最も大きな局所的平均親水性は、その隣接するアミノ酸の親水性によって支配されるので、その免疫原性及び抗原性と（すなわちタンパク質の生物学的特性と）相関する。以下の親水性値がアミノ酸残基へ割り当てられた。アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０）；アスパラギン酸塩（＋３．０±１）；グルタミン酸塩（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（−０．４）；プロリン（０．５±１）；アラニン（−０．５）；ヒスチジン（−０．５）；システイン（−１．０）；メチオニン（−１．３）；バリン（−１．５）；ロイシン（−１．８）；イソロイシン（−１．８）；チロシン（−２．３）；フェニルアラニン（−２．５）；トリプトファン（−３．４）。類似する親水性値に基づいた変化を行うことにおいて、その親水性値が±２内であるアミノ酸の置換は好ましく、±１内であるものは特に好ましく、±０．５内のものはさらにより特に好ましい。親水性に基づいて、一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は「エピトープコア領域」とも称される。
【０１５５】
当業者は、周知の技法を使用して、配列番号：１〜５７において示されるようなポリペプチドの適切なバリアントを決定することができる。活性の破壊なしに変化させることができる分子の適切な領域の同定のために、当業者は活性のために重要であると考えられない領域を標的化することができる。例えば、同じ種または他の種からの類似の活性を備えた類似のポリペプチドが公知である場合、当業者は、かかる類似のポリペプチドへＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドのアミノ酸配列を比較することができる。かかる比較により、類似のポリペプチドの中で保存される分子の残基及び小部分を同定することができる。かかる類似のポリペプチドと比べて保存されないＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの領域中の変化は、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの生物学的活性及び／または構造に悪影響を与える可能性が低いだろうことが認識されるだろう。当業者は、活性を保持しながら、比較的保存された領域中でさえ、天然に存在する残基を化学的に類似のアミノ酸で置き換え得ることも熟知しているだろう（保存的アミノ酸残基置換）。したがって、生物学的活性または構造のために重要であり得る領域でさえ、生物学的活性を破壊せずに、またはポリペプチド構造を悪影響を与えずに、保存的アミノ酸置換を生じることができる。
【０１５６】
加えて、当業者は、活性または構造のために重要な類似のポリペプチド中の残基を同定する構造機能研究を精査することができる。かかる比較を考慮して、類似のポリペプチド中の活性または構造のために重要なアミノ酸残基へ対応する、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチド中のアミノ酸残基の重要性を予測することができる。当業者は、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドのかかる予測された重要なアミノ酸残基について化学的に類似するアミノ酸置換を選ぶことができる。当業者は、類似するポリペプチドにおける三次元構造及びその構造に関するアミノ酸配列も分析することができる。その情報を考慮して、当業者は、その三次元構造に関するＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドのアミノ酸残基のアライメントを予測することができる。
【０１５７】
当業者は、タンパク質の表面上にあると予測されるアミノ酸残基へ根本的な変更を行わないことを選択することができ、それはかかる残基が他の分子との重要な相互作用に関与し得るからである。さらに、当業者は、各々の所望されるアミノ酸残基で単一のアミノ酸置換を含有する試験バリアントを生成することができる。次いで、バリアントは本明細書において記述されるように活性アッセイを使用してスクリーニングすることができる。かかるバリアントを使用して適切なバリアントに関する情報を集めることができる。例えば、もし特定のアミノ酸残基への変化が、活性の破壊、所望されない活性の低減、または不適切な活性をもたらしたことが見出されるならば、かかる変化を備えたバリアントは避けられるだろう。言いかえれば、かかるルーチンの実験から集められた情報に基づいて、単独または他の変異と組み合わせてのいずれかで更なる置換を避けるべきアミノ酸を、当業者は容易に決定することができる。
【０１５８】
多数の科学的出版物は、二次構造の予測へ向けられている。Ｍｏｕｌｔ  Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７（４）：４２２−４２７（１９９６）、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３（２）：２２２−２４５（１９７４）；Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１３（２）：２１１−２２２（１９７４）；Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，４７：４５−１４８（１９７８）；Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４７：２５１−２７６及びＣｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．，２６：３６７−３８４（１９７９）を参照されたい。さらに、コンピュータープログラムは二次構造の予測の支援に現在利用可能である。二次構造を予測する１つの方法は、ホモロジーモデリングに基づく。例えば、３０％を超える配列同一性または４０％を超える類似性を有する２つのポリペプチドまたはタンパク質は、多くの場合類似する構造的トポロジーを有する。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）は最近増加しており、二次構造（ポリペプチドまたはタンパク質の構造内の折り畳みの可能な数が含まれる）の予測性の促進が提供された。Ｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．，２７（１）：２４４−２４７（１９９９）を参照されたい。限られた数の折り畳みが与えられたポリペプチドまたはタンパク質中にあり、一旦構造の重要な数が決定されたならば、構造予測の正確性が劇的に上がるであろうことが示唆された（Ｂｒｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，７（３）：３６９−３７６（１９９７））。
【０１５９】
二次構造を予測する追加の方法には、「スレッディング」（Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，７（３）：３７７−８７（１９９７）；Ｓｉｐｐｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４（１）：１５−９（１９９６））、「プロファイル分析」（Ｂｏｗｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：１６４−１７０（１９９１）；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１８３：１４６−１５９（１９９０）；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４（１３）：４３５５−４３５８（１９８７））、及び「進化的連関」（Ｈｏｍｅ、上記及びＢｒｅｎｎｅｒ、上記を参照）が含まれる。
【０１６０】
関連するポリペプチドの同一性及び類似性は、公知の方法によって容易に計算することができる。かかる方法には、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｌｅｓｋ，  Ａ．Ｍ．編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８年）；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３年）；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ、パート１、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．及びＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９４年）；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．及びＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編、Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１年）；ならびにＣａｒｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）中に記述されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
同一性及び／または類似性を決定する好ましい方法は、試験された配列の間で最大のマッチを与えるようにデザインされる。同一性及び類似性を決定する方法は、公に利用可能なコンピュータープログラム中に記述される。２つの配列の間の同一性（及び類似性）を決定する好ましいコンピュータープログラム方法には、ＧＣＧプログラムパッケージ（ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．，１２：３８７（１９８４）；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３−４１０（１９９０））を含む）が含まれるが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）及び他の供給源（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．、上記）から公に利用可能である。周知のＳｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性の決定に使用することができる。
【０１６２】
２つのアミノ酸配列をアライメントさせるための特定のアライメントスキームは、２つの配列の短い領域のみのマッチングをもたらし、たとえ２つの全長配列の間の有意な関係性がなくても、この小さなアライメントさせた領域は非常に高い配列同一性を有し得る。したがって、好ましい実施形態において、選択されたアライメント方法（ＧＡＰプログラム）は、標的ポリペプチドの少なくとも５０の連続したアミノ酸をわたるアライメントをもたらすだろう。
【０１６３】
例えば、コンピューターアルゴリズムＧＡＰ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、パーセント配列同一性が決定される２つのポリペプチドを、それぞれのアミノ酸の最適なマッチングのためにアライメントさせる（アルゴリズムによって決定される「マッチさせたスパン」）。ギャップ開始ペナルティ（３回の平均ダイアゴナルとして計算され；「平均ダイアゴナル」は使用された比較マトリックスのダイアゴナルの平均であり；「ダイアゴナル」は、特定の比較マトリックスによって各々の完全なアミノ酸マッチに割り当てられたスコアまたは数である）及びギャップ伸長ペナルティ（通常ギャップ開始ペナルティの１０分の１である）に加えて、比較マトリックス（ＰＡＭ  ２５０）またはＢＬＯＳＵＭ  ６２が、アルゴリズムと併用して使用される。標準的な比較マトリックス（ＰＡＭ  ２５０比較マトリックスについてはＤａｙｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐ．３（１９７８）を参照；ＢＬＯＳＵＭ  ６２比較マトリックスについてはＨｅｎｉｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，８９：１０９１５−１０９１９（１９９２））も、アルゴリズムによって使用される。
【０１６４】
ポリペプチド配列比較についての好ましいパラメーターは以下のものを含む。アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，４８：４４３−４５３（１９７０）；比較マトリックス：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：１０９１５−１０９１９（１９９２）からのＢＬＯＳＵＭ  ６２；ギャップペナルティ：１２、ギャップ長ペナルティ：４、類似性の閾値：０。ＧＡＰプログラムは上述のパラメーターと共に有用である。前述のパラメーターは、ＧＡＰアルゴリズムを使用するポリペプチド比較（エンドギャップについてのペナルティなしで）についてのデフォルトパラメーターである。核酸分子配列比較についての好ましいパラメーターは以下のものを含む。アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，４８：４４３−４５３（１９７０）；比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０、ギャップペナルティ：５０、ギャップ長ペナルティ：３。ＧＡＰプログラムも上述のパラメーターと共に有用である。前述のパラメーターは核酸分子比較についてのデフォルトパラメーターである。
【０１６５】
他の例示的なアルゴリズム、ギャップ開始ペナルティ、ギャップ伸長ペナルティ、比較マトリックス、類似性の閾値などを使用することができ、それらには、Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｍａｎｕａｌ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ、１９９７年９月９日バージョン中で説明されるものが含まれる。行われる特定の選択は当業者へ明らかであり、行われる具体的な比較（ＤＮＡ対ＤＮＡ、タンパク質対タンパク質、タンパク質対ＤＮＡ等）；及び加えて、比較が、与えられた配列のペア（その場合にはＧＡＰまたはＢｅｓｔＦｉｔが一般的に好ましい）、または１つの配列と配列の大きなデータベースとの間（その場合にはＦＡＳＴＡまたはＢＬＡＳＴＡが好ましい）であるかどうかに依存するだろう。
【０１６６】
アミノ酸配列の変更は多様な技法によって遂行することができる。核酸配列の修飾は部位特異的変異誘発によるものであり得る。部位特異的変異誘発のための技法は当技術分野において周知であり、例えばＺｏｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（ＤＮＡ  ３：４７９−４８８，１９８４）または「Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｂｙ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｖｅｒｌａｐ」（Ｈｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ７７，１９８９，ｐｐ．６１−６８）中で記述される。したがって、ＶＡＲ２ＣＳＡのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を使用して、選択した変更（複数可）を導入することができる。同様に、特異的なプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応を使用して、ＤＮＡコンストラクトを調製するための手順は、当業者に周知である（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、１９９０年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、米国参照）。
【０１６７】
本明細書において記述されるポリペプチドは天然に存在しないアミノ酸残基も含むことができる。天然に存在しないアミノ酸には、β−アラニン、デスアミノヒスチジン、トランス−３−メチルプロリン、２，４−メタノプロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシプロリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、アロ−スレオニン、メチルスレオニン、ヒドロキシエチルシステイン、ヒドロキシエチルホモシステイン、ニトログルタミン、ホモグルタミン、ピペコリン酸、チアゾリジンカルボン酸、デヒドロプロリン、３−メチルプロリン及び４−メチルプロリン、３，３−ジメチルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルバリン、２−アザフェニルアラニン、３−アザフェニルアラニン、４−アザフェニルアラニン、ならびに４−フルオロフェニルアラニンが限定されずに含まれる。ポリペプチドの中へ天然に存在しないアミノ酸残基を取り込むために、複数の方法が当技術分野において公知である。例えば、ナンセンス変異が化学的にアミノアシル化されたサプレッサーｔＲＮＡを使用して抑制される、インビトロ系を用いることができる。アミノ酸を合成し、ｔＲＮＡをアミノアシル化する方法は当技術分野において公知である。ナンセンス変異を含有するプラスミドの転写及び翻訳は、大腸菌Ｓ３０抽出物ならびに商業的に入手可能な酵素及び他の試薬を含む無細胞系中で実行される。ポリペプチドはクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：２７２２，１９９１；Ｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０２：３０１，１９９１；Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：８０６−９，１９９３；及びＣｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：１０１４５−９，１９９３を参照されたい。第２の方法において、翻訳は、変異させたｍＲＮＡ及び化学的にアミノアシル化されたサプレッサｔＲＮＡの顕微注入によってアフリカツメガエル卵母細胞中で実行される（Ｔｕｒｃａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１９９９１−８，１９９６）。第３の方法内で、大腸菌細胞は、置き換えられることになっている天然のアミノ酸（例えばフェニルアラニン）の非存在下において及び所望される天然に存在しないアミノ酸（複数可）（例えば２−アザフェニルアラニン、３−アザフェニルアラニン、４−アザフェニルアラニンまたは４−フルオロフェニルアラニン）の存在下において培養される。天然に存在しないアミノ酸はその天然のカウンターパートの代わりにポリペプチドの中へ取り込まれる。Ｋｏｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：７４７０−６，１９９４を参照されたい。天然に存在するアミノ酸残基はインビトロ化学修飾によって天然に存在しない種に転換することができる。化学修飾は、部位特異的変異誘発と組み合わせて置換の範囲を更に拡張することができる（Ｗｙｎｎ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２：３９５−４０３，１９９３）。
ＶＡＲ２ＣＳＡ核酸コンストラクト
【０１６８】
本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、組換え核酸技法を用いて産生することができる。一般に、クローン化された野生型ＶＡＲ２ＣＳＡ核酸配列は、所望されるタンパク質をコードするように修飾される。次いでこの修飾された配列は発現ベクターの中へ挿入され、次にそれは宿主細胞に形質転換またはトランスフェクションされる。高等真核細胞（特に培養された哺乳類細胞）は宿主細胞として使用することができる。原核細胞（乳酸連鎖球菌または大腸菌等）も、これらの原核生物がジスルフィド結合を産生できるか、またはタンパク質が正確に再び折り畳まれ得るかもしくは再び折り畳まれ得る限り、ポリペプチドの発現に使用することができる。加えて、酵母株もタンパク質の発現に使用することができる（本明細書においてＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ及びＰ．Ｐｉｃｈｉａの中で）。
【０１６９】
本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードする核酸コンストラクトは、好適には、例えば標準的な技法（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年を参照）に従って、ゲノムライブラリーまたはｃＤＮＡライブラリーを調製すること、及び合成のオリゴヌクレオチドプローブを使用するハイブリダイゼーションによってポリペプチドのすべてまたは一部をコードするＤＮＡ配列についてスクリーニングすることによって得られる、ゲノム起源またはｃＤＮＡ起源のものであり得る。
【０１７０】
ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードする核酸コンストラクトは、確立された標準的な方法（例えばＢｅａｕｃａｇｅ  ａｎｄ  Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（１９８１），１８５９−１８６９によって記述されるホスホアミダイト法、またはＭａｔｔｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３（１９８４），８０１−８０５によって記述される方法）によって合成的に調製することもできる。ホスホアミダイト法に従って、オリゴヌクレオチドは、例えば自動ＤＮＡシンセサイザー中で合成され、アニールされ、精製され、ライゲーションされ、適切なベクター中にクローン化される。本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、例えばＵＳ４，６８３，２０２、Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９（１９８８），４８７−４９１、またはＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、上記中で記述されるように、特異的なプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応によって調製することもできる。
【０１７１】
更に、核酸コンストラクトは、標準的な技法に従って、合成起源、ゲノム起源、またはｃＤＮＡ起源の断片のライゲーションによって調製された（必要に応じて）、合成及びゲノムの混合起源、合成及びｃＤＮＡの混合起源またはゲノム及びｃＤＮＡの混合起源であり得、断片は核酸コンストラクト全体の様々な一部へ対応する。
【０１７２】
核酸コンストラクトは好ましくはＤＮＡコンストラクトである。本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの産生における使用のためのＤＮＡ配列は、典型的にはＶＡＲ２ＣＳＡのアミノ末端でプレプロポリペプチドをコードして、適切な翻訳後プロセッシング及び宿主細胞からの分泌を得ることができる。
【０１７３】
本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、任意のベクターであり得る組換えベクターの中へ通常挿入され、それは好都合に組み換えＤＮＡ手順を行うことができ、ベクターの選択は、多くの場合それが導入されることになっている宿主細胞に依存するだろう。したがって、ベクターは、自律的に複製するベクター（すなわち染色体外の実体として存在するベクター）であり得、その複製は染色体複製に非依存性である（例えばプラスミド）。あるいは、ベクターは、宿主細胞の中へ導入された場合、宿主細胞ゲノムの中へ組み込まれ、それが組み込まれた染色体（複数可）と一緒に複製されるものであり得る。
【０１７４】
ベクターは、好ましくは、本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列が、ＤＮＡの転写のために要求される追加のセグメントへ、作動可能に連結される発現ベクターである。一般に、発現ベクターはプラスミドＤＮＡもしくはウイルス性ＤＮＡに由来するか、または両方の要素を含有し得る。「作動可能に連結される」という用語は、それらが意図された目的のために協力して機能する（例えば、転写はプロモーター中で開始され、ポリペプチドについてのＤＮＡ配列コーディングを介して進む）ようにセグメントがアレンジされることを示す。
【０１７５】
本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの発現で使用される発現ベクターは、クローン化された遺伝子またはｃＤＮＡの転写を指令することができるプロモーターを含むだろう。プロモーターは任意のＤＮＡ配列であり得、それは選択した宿主細胞中で転写活性を示し、宿主細胞へ同種または異種であるタンパク質をコードする遺伝子に由来し得る。
【０１７６】
哺乳類細胞においてＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡの転写の指令のために適切なプロモーターの例には、ＳＶ４０プロモーター（Ｓｕｂｒａｍａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１（１９８１），８５４−８６４）、ＭＴ−１（メタロチオネイン遺伝子）プロモーター（Ｐａｌｍｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２２（１９８３），８０９−８１４）、ＣＭＶプロモーター（Ｂｏｓｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ４１：５２１−５３０，１９８５）及びアデノウイルス２主要後期プロモーター（Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２：１３０４−１３１９，１９８２）が含まれる。
【０１７７】
昆虫細胞で使用される適切なプロモーターの例には、ポリヘドリンプロモーター（ＵＳ４，７４５，０５１；Ｖａｓｕｖｅｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３１１，（１９９２）７−１１）、Ｐ１０プロモーター（Ｊ．Ｍ．Ｖｌａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ６９，１９８８，ｐｐ．７６５−７７６）、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａの多角体病ウイルス塩基性タンパク質プロモーター（ＥＰ３９７４８５）、バキュロウイルス前初期遺伝子１プロモーター（ＵＳ５，１５５，０３７；ＵＳ５，１６２，２２２）及びバキュロウイルス３９Ｋ遅延性−初期遺伝子プロモーター（ＵＳ５，１５５，０３７；ＵＳ５，１６２，２２２）が含まれる。
【０１７８】
酵母宿主細胞で使用される適切なプロモーターの例には、酵母解糖系遺伝子（Ｈｉｔｚｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５（１９８０），１２０７３−１２０８０；Ａｌｂｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎ．１（１９８２），４１９−４３４）及びアルコールデヒドロゲナーゼ遺伝子（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｈｏｌｌａｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年中のＹｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）からのプロモーター、ならびにＴＰＩ１（ＵＳ４，５９９，３１１）及びＡＤＨ２−４ｃ（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３０４（１９８３），６５２−６５４）のプロモーターが含まれる。
【０１７９】
糸状菌宿主細胞で使用される適切なプロモーターの例には、例えばＡＤＨ３プロモーター（ＭｃＫｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊ．４（１９８５），２０９３−２０９９）及びｔｐｉＡプロモーターが含まれる。他の有用なプロモーターの例は、Ａ．ｏｒｙｚａｅのＴＡＫＡアミラーゼ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉのアスパラギン酸プロテイナーゼ、Ａ．ｎｉｇｅｒの中性αアミラーゼ、Ａ．ｎｉｇｅｒの酸安定性αアミラーゼ、Ａ．ｎｉｇｅｒもしくはＡ．ａｗａｍｏｒｉのグルコアミラーゼ（ｇｌｕＡ）、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉのリパーゼ、Ａ．ｏｒｙｚａｅのアルカリプロテアーゼ、Ａ．ｏｒｙｚａｅのトリオースリン酸イソメラーゼまたはＡ．ｎｉｄｕｌａｎｓのアセトアミダーゼをコードする遺伝子に由来するものである。好ましいものはＴＡＫＡアミラーゼプロモーター及びｇｌｕＡプロモーターである。適切なプロモーターは例えばＥＰ２３８０２３及びＥＰ３８３７７９中で言及される。
【０１８０】
本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、必要であるならば、適切なターミネーター（ヒト成長ホルモンターミネーター（Ｐａｌｍｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２２，１９８３，ｐｐ．８０９−８１４）、またはＴＰＩ１（Ａｌｂｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎ．１，１９８２，ｐｐ．４１９−４３４）もしくはＡＤＨ３（ＭｃＫｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊ．４，１９８５，ｐｐ．２０９３−２０９９）のターミネーター等）へも作動可能に接続することができる。発現ベクターは、プロモーターから下流及びＶＡＲ２ＣＳＡ配列それ自体についての挿入部位から上流に位置する１セットのＲＮＡスプライス部位も含有し得る。好ましいＲＮＡスプライス部位は、アデノウイルス及び／または免疫グロブリン遺伝子から得ることができる。挿入部位の下流に位置するポリアデニル化シグナルも発現ベクター中に含有される。特に好ましいポリアデニル化シグナルには、ＳＶ４０からの初期または後期のポリアデニル化シグナル（Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ、同書）、アデノウイルスＥｌｂ領域からのポリアデニル化シグナル、ヒト成長ホルモン遺伝子ターミネーター（ＤｅＮｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．９：３７１９−３７３０，１９８１）及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ遺伝子、ヒト遺伝子またはウシ遺伝子からのポリアデニル化シグナルが含まれる。発現ベクターは、非コーディングウイルスリーダー配列（プロモーターとＲＮＡスプライス部位との間に位置する、アデノウイルス２三部分からなるリーダー等）；及びエンハンサー配列（ＳＶ４０エンハンサー等）も含み得る。
【０１８１】
本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを宿主細胞の分泌経路の中へ方向付けるために、分泌シグナル配列（リーダー配列、プレプロ配列またはプレ配列としても公知である）は、組換えベクター中で提供され得る。分泌シグナル配列は、適正なリーディングフレームにおいて本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列へ繋がれる。分泌シグナル配列は一般的にはペプチドをコードするＤＮＡ配列に対して５’に配置される。分泌シグナル配列は、通常タンパク質に結び付けられているもの、または別の分泌タンパク質をコードする遺伝子からのものであり得る。
【０１８２】
酵母細胞からの分泌のために、分泌シグナル配列は、発現された本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの細胞の分泌経路の中への効率的な方向付けを保証する、任意のシグナルペプチドもコードし得る。シグナルペプチドは、天然に存在するシグナルペプチドもしくはその機能的部分であり得るか、またはそれは合成ペプチドであり得る。適切なシグナルペプチドは、α因子シグナルペプチド（ＵＳ４，８７０，００８を参照）、マウス唾液アミラーゼのシグナルペプチド（Ｏ．Ｈａｇｅｎｂｕｃｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２８９，１９８１，ｐｐ．６４３−６４６を参照）、修飾したカルボキシペプチダーゼシグナルペプチド（Ｌ．Ａ．Ｖａｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ４８，１９８７，ｐｐ．８８７−８９７を参照）、酵母ＢＡＲ１シグナルペプチド（ＷＯ８７／０２６７０を参照）、または酵母アスパラギン酸プロテアーゼ３（ＹＡＰ３）シグナルペプチド（Ｍ．Ｅｇｅｌ−Ｍｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｓｔ  ６，１９９０，ｐｐ．１２７−１３７を参照）であることが見出された。
【０１８３】
酵母における効率的な分泌のために、リーダーペプチドをコードする配列も、シグナル配列の下流及び本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列の上流に挿入され得る。リーダーペプチドの機能は、小胞体からゴルジ装置、及び更に培養培地の中への分泌のために分泌小胞へと、発現されたペプチドが方向付けられることを可能にすることである（すなわち細胞壁を横切った、または少なくとも酵母細胞のペリプラズム空間の中へ細胞膜を介した、本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの搬出）。リーダーペプチドは、酵母α因子リーダー（その使用は、例えばＵＳ４，５４６，０８２、ＵＳ４，８７０，００８、ＥＰ１６２０１、ＥＰ１２３２９４、ＥＰ１２３５４４及びＥＰ１６３５２９中で記述される）であり得る。あるいは、リーダーペプチドは、合成リーダーペプチド（すなわち天然で見出されないリーダーペプチド）であり得る。例えばＷＯ８９／０２４６３またはＷＯ９２／１１３７８中で記述されるように、合成リーダーペプチドを構築することができる。
【０１８４】
糸状菌における使用のために、シグナルペプチドは、好都合には、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の種のアミラーゼもしくはグルコアミラーゼをコードする遺伝子、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉのリパーゼもしくプロテアーゼをコードする遺伝子またはＨｕｍｉｃｏｌａ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓａのリパーゼに由来し得る。シグナルペプチドは、好ましくは、Ａ．ｏｒｙｚａｅのＴＡＫＡアミラーゼ、Ａ．ｎｉｇｅｒの中性αアミラーゼ、Ａ．ｎｉｇｅｒの酸安定性アミラーゼ、またはＡ．ｎｉｇｅｒのグルコアミラーゼをコードする遺伝子に由来する。適切なシグナルペプチドは例えばＥＰ２３８０２３及びＥＰ２１５５９４中で開示される。
【０１８５】
昆虫細胞における使用のために、シグナルペプチドは、好都合には、鱗翅目のＭａｎｄｕｃａ  ｓｅｘｔａ脂質動員ホルモン前駆体シグナルペプチド（ＵＳ５，０２３，３２８参照）等の昆虫遺伝子（ＷＯ９０／０５７８３を参照）に由来し得る。
【０１８６】
本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列、プロモーター、ならびに随意にターミネーター及び／または分泌シグナル配列をそれぞれライゲーションし、複製のために必要な情報を含有する適切なベクターの中へそれらを挿入するのに使用される手順は、当業者に周知である（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年を参照）。
【０１８７】
哺乳類細胞をトランスフェクションし、細胞中に導入されたＤＮＡ配列を発現する方法は、例えばＫａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９（１９８２），６０１−６２１；Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎｅｔ．１（１９８２），３２７−３４１；Ｌｏｙｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７９（１９８２），４２２−４２６；Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４（１９７８），７２５；Ｃｏｒｓａｒｏ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７（１９８１），６０３，Ｇｒａｈａｍ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｂ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ５２（１９７３），４５６；及びＮｅｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１（１９８２），８４１−８４５中で記述される。
【０１８８】
クローン化されたＤＮＡ配列は、例えばリン酸カルシウム媒介性トランスフェクション（Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４：７２５−７３２，１９７８；Ｃｏｒｓａｒｏ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０３−６１６，１９８１；Ｇｒａｈａｍ  ａｎｄ  Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｂ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ５２ｄ：４５６−４６７，１９７３）またはエレクトロポレーション（Ｎｅｕｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１：８４１−８４５，１９８２）によって、培養哺乳類細胞の中へ導入される。外来性ＤＮＡを発現する細胞を同定及び選択するために、選択可能表現型（選択可能マーカー）を付与する遺伝子は、一般的には、対象となる遺伝子またはｃＤＮＡと共に細胞の中へ導入される。好ましい選択マーカーには、薬物（ネオマイシン、ハイグロマイシン及びメトトレキサート等）への耐性を付与する遺伝子が含まれる。選択可能マーカーは増幅可能な選択可能マーカーであり得る。好ましい増幅可能な選択可能マーカーはジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）配列である。選択マーカーはＴｈｉｌｌｙ（Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｓｔｏｎｅｈａｍ、ＭＡ）によって概説される。当業者は適切な選択マーカーを容易に選択できるだろう。
【０１８９】
選択マーカーは、分離したプラスミド上で対象となる遺伝子と同時に細胞の中へ導入され得るか、またはそれらは同じプラスミド上で導入され得る。同じプラスミド上にあるならば、選択可能マーカー及び対象となる遺伝子は異なるプロモーターまたは同じプロモーターの制御下にあり得、後者のアレンジは２シストロン性のメッセージを産生する。このタイプのコンストラクトは当技術分野において公知である（例えばＬｅｖｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｍｏｎｓｅｎ、Ｕ．Ｓ．４，７１３，３３９）。細胞の中へ導入される混合物へ追加のＤＮＡ（「担体ＤＮＡ」として公知）を添加することも有利かもしれない。
【０１９０】
細胞がＤＮＡを取り込んだ後に、それらは適切な増殖培地中で典型的には１〜２日増殖されて、対象となる遺伝子を発現し始める。この文脈において、「適切な増殖培地」は、細胞の増殖及び対象となるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの発現のために要求される栄養素及び他の構成要素を含有する培地を意味する。培地は、一般的には炭素源、窒素源、必須アミノ酸、必須糖、ビタミン、塩、リン脂質、タンパク質及び増殖因子を含む。次いで薬物選択を適用して、安定的な様式で選択可能マーカーを発現する細胞の増殖を選択する。増幅可能な選択可能マーカーによりトランスフェクションされた細胞について、薬物濃度を増加させてクローン化配列のコピー数の増加を選択することができ、それによって発現レベルを増加させる。次いで安定的にトランスフェクションされた細胞のクローンは、対象となるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの発現についてスクリーニングされる。
【０１９１】
本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列が導入される宿主細胞は、翻訳後に修飾されたポリペプチドを産生することができ、酵母、菌類及び高等真核細胞が含まれる任意の細胞であり得る。
【０１９２】
本発明で使用される哺乳類細胞株の例は、ＣＯＳ−１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）及び２９３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １５７３；Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．３６：５９−７２，１９７７）細胞株である。好ましいＢＨＫ細胞株は、以後ＢＨＫ  ５７０細胞と称されるｔｋ−ｔｓ１３  ＢＨＫ細胞株（Ｗａｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｓｅｒｇａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７９：１１０６−１１１０，１９８２）である。ＢＨＫ  ５７０細胞株は、ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ  １０３１４下で、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（１２３０１  Ｐａｒｋｌａｗｎ  Ｄｒ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．２０８５２）に寄託された。ｔｋ−ｔｓ１３  ＢＨＫ細胞株もアクセッション番号ＣＲＬ  １６３２下で、ＡＴＣＣから利用可能である。加えて、多数の他の細胞株は本発明内で使用することができ、それらには、ラットＨｅｐ  Ｉ（ラット肝臓癌；ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６００）、ラットＨｅｐ  ＩＩ（ラット肝臓癌；ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １５４８）、ＴＣＭＫ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １３９）、ヒト肺（ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８０６５）、ＮＣＴＣ  １４６９（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ９．１）、ＣＨＯ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ６１）及びＤＵＫＸ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０，１９８０）が含まれる。
【０１９３】
適切な酵母細胞の例には、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓの種または、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓの種（特にＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅまたはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｋｌｕｙｖｅｒｉの株）の細胞が含まれる。異種ＤＮＡにより酵母細胞を形質転換し、そこから異種ポリペプチドを産生する方法は、例えばＵＳ４，５９９，３１１、ＵＳ４，９３１，３７３、ＵＳ４，８７０，００８、５，０３７，７４３及びＵＳ４，８４５，０７５中で記述される。形質転換された細胞は、選択可能マーカーによって決定される表現型（一般的には薬物耐性または特定の栄養素（例えばロイシン）の非存在下における増殖能力）によって選択される。酵母で使用される好ましいベクターはＵＳ４，９３１，３７３中で開示されるＰＯＴ１ベクターである。シグナル配列及び随意にリーダー配列は、例えば上述のように、本明細書において記述されるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドをコードするＤＮＡ配列に先行し得る。適切な酵母細胞の更なる例は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ属（Ｋ．ｌａｃｔｉｓ等）、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属（例えばＨ．ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）またはＰｉｃｈｉａ属（例えばＰ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）の株である（Ｇｌｅｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１３２，１９８６，ｐｐ．３４５９−３４６５；ＵＳ４，８８２，２７９を参照）。
【０１９４】
他の真菌細胞の例は、糸状菌（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の種、Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ属の種、Ｆｕｓａｒｉｕｍ属の種またはＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ属の種、特にＡ．ｏｒｙｚａｅ、Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ及びＡ．ｎｉｇｅｒの株）の細胞である。タンパク質の発現のためのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の種の使用は、例えばＥＰ２７２２７７、ＥＰ２３８０２３、ＥＰ１８４４３８中で記述される。Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍの形質転換は、例えばＭａｌａｒｄｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｇｅｎｅ  ７８：１４７−１５６によって記述されるように実行され得る。Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ属の種の形質転換は、例えばＥＰ２４４２３４中で記述されるように遂行され得る。
【０１９５】
糸状菌が宿主細胞として使用される場合、それは好都合には宿主染色体中にＤＮＡコンストラクトを組み込むことによって本明細書において記載されるＤＮＡコンストラクトで形質転換して、組換え宿主細胞を得ることができる。この組み込みは、ＤＮＡ配列が細胞中で安定的に維持される可能性がより高いので、一般的には有利であると判断される。宿主染色体の中へのＤＮＡコンストラクトの組み込みは、相同組換えまたは非相同組換えによって従来の方法に従って遂行され得る。
【０１９６】
昆虫細胞の形質転換及びその中での異種ポリペプチドの産生は、ＵＳ４，７４５，０５１；ＵＳ４，８７９，２３６；ＵＳ５，１５５，０３７；ＵＳ５，１６２，２２２；及びＥＰ３９７，４８５中で記述されているように遂行され得る。宿主として使用される昆虫細胞株は、好適には鱗翅目細胞株（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞またはＴｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ細胞等）であり得る（ＵＳ５，０７７，２１４を参照）。培養条件は、好適には、例えばＷＯ８９／０１０２９もしくはＷＯ８９／０１０２８または前述の参照のうちの任意のもの中で記述される通りであり得る。
【０１９７】
次いで上記の形質転換またはトランスフェクションされた宿主細胞は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの発現を可能にする条件下で適切な栄養培地中で培養され、その後もたらされたペプチドのすべてまたは一部は培養から回収され得る。細胞の培養に使用される培地は、宿主細胞の増殖のために適切な任意の従来の培地（適切なサプリメントを含有する最小培地または複合培地等）であり得る。適切な培地は商業的な供給業者から利用可能であるか、または出版されたレシピ（例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎのカタログ中の）に従って調製することができる。次いで細胞によって産生されたＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、従来の手順によって培養培地から回収することができ、それらには、遠心分離または濾過によって培地から宿主細胞を分離すること、塩（例えば硫酸アンモニウム）を用いて上清または濾液の水溶性タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎａｑｕｅｏｕｓ）構成要素を沈殿させること、問題になっているポリペプチドのタイプに依存する多様なクロマトグラフィー手順（例えばイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたは同種のもの）によって精製することが含まれる。
【０１９８】
遺伝子導入動物技術は本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの産生に用いられ得る。宿主メス哺乳類の乳腺内でタンパク質を産生することは好ましい。対象となるタンパク質の乳腺中での発現及び後続する乳汁の中への分泌は、他の供給源からタンパク質を単離することで遭遇する多くの難点を克服する。乳汁は容易に収集され、大量に入手可能であり、十分に特徴づけられる。更に、主要な乳タンパク質は、高濃度（典型的には約１〜１５ｇ／Ｌ）で乳汁中に存在する。
【０１９９】
商業的な観点から、宿主として高い乳汁収率を有する種を使用することが明らかに好ましい。より小さな動物（マウス及びラット等）を使用することができる（及び原理ステージの証明に好ましい）が、ブタ、ヤギ、ヒツジ及びウシが含まれるが、これらに限定されない家畜哺乳類を使用することが好ましい。ヒツジは、この種における遺伝子導入の従来の歴史、乳汁収率、費用、及びヒツジ乳汁の収集のための装置の即時利用可能性のような因子に起因して、特に好ましい（例えば、宿主種の選択に影響を及ぼす因子の比較についてはＷＯ８８／００２３９を参照）。搾乳使用のために繁殖されてきた宿主動物の品種（イースト・フライズランド・シープ（Ｅａｓｔ  Ｆｒｉｅｓｌａｎｄ  ｓｈｅｅｐ）等）を選択すること、または遺伝子導入系統を後日繁殖させることによって搾乳用家畜を導入することが一般的には所望される。任意の事象において、公知の良好な健康状態の動物を使用すべきである。
【０２００】
乳腺中の発現を得るために、乳タンパク質遺伝子からの転写プロモーターが使用される。乳タンパク質遺伝子には、カゼイン（Ｕ．Ｓ．５，３０４，４８９を参照）、βラクトグロブリン、ラクトアルブミン及び乳漿酸性タンパク質をコードする遺伝子が含まれる。βラクトグロブリン（ＢＬＧ）プロモーターが好ましい。ヒツジβラクトグロブリン遺伝子の事例において、少なくとも遺伝子の５’隣接配列の近位の４０６ｂｐの領域が一般的には使用されるだろうが、５’隣接配列のより大きな部分（約５ｋｂｐまで）が好ましく、βラクトグロブリン遺伝子の５’隣接プロモーター及び非コード部分を包含する約４．２５ｋｂｐのＤＮＡセグメント等である（Ｗｈｉｔｅｌａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２８６：３１  ３９（１９９２）を参照）。他の種からのプロモーターＤＮＡの類似の断片も適切である。
【０２０１】
βラクトグロブリン遺伝子の他の領域も、発現される遺伝子のゲノム領域としてコンストラクト中に取り込まれ得る。一般的には、イントロンを欠くコンストラクトがかかるＤＮＡ配列を含有するものと比較して、例えば不十分に発現されることは当該技術分野において認められる（Ｂｒｉｎｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８３６  ８４０（１９８８）；Ｐａｌｍｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：４７８  ４８２（１９９１）；Ｗｈｉｔｅｌａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｒｅｓ．１：３  １３（１９９１）；ＷＯ８９／０１３４３；及びＷＯ９１／０２３１８を参照）。この点に関して、対象となるタンパク質またはポリペプチドをコードする遺伝子の元のイントロンのすべてまたはいくつかを含有するゲノム配列を使用することは、可能な場合には、一般的には好ましく、したがって、例えば少なくともβラクトグロブリン遺伝子からのいくつかのイントロンの更なる包含は好ましい。かかる１つの領域は、イントロンスプライシングおよびＲＮＡポリアデニル化を提供するヒツジβラクトグロブリン遺伝子の３’非コード領域からのＤＮＡセグメントである。天然の遺伝子の３’非コード配列が置き換えられた場合、このヒツジβラクトグロブリンセグメントは、対象となるタンパク質またはポリペプチドの発現レベルを増強し安定化することができる。他の実施形態内で、ＶＡＲ２ＣＳＡ配列の開始ＡＴＧの周囲の領域は、乳汁特異的タンパク質遺伝子からの対応する配列と置き換えられる。かかる置き換えは、発現を増強する推定上の組織特異的開始環境を提供する。ＶＡＲ２ＣＳＡプレプロ配列及び５’非コード配列の全体を例えばＢＬＧ遺伝子のもので置き換えることは好都合であるが、より小さい領域を置き換えることができる。
【０２０２】
遺伝子導入動物中での本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの発現のために、ＶＡＲ２ＣＳＡをコードするＤＮＡセグメントは、その発現のための発現単位を生ずるのに要求される追加のＤＮＡセグメントへ作動可能に連結される。かかる追加のセグメントには、上で言及されたプロモーターに加えて、転写の終了及びｍＲＮＡのポリアデニル化を提供する配列が含まれる。発現単位には、修飾されたＶＡＲ２ＣＳＡをコードするセグメントへ作動可能に連結される分泌シグナル配列をコードするＤＮＡセグメントが更に含まれるだろう。分泌シグナル配列は、元の分泌シグナル配列または別のタンパク質（乳タンパク質）のものであり得る（例えば、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３−９０（１９８６）；及びＭｅａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８７３，３１６を参照）。
【０２０３】
遺伝子導入動物で使用される発現単位の構築は、追加のＤＮＡセグメントを含有するプラスミドまたはファージベクターの中へＶＡＲ２ＣＳＡ配列を挿入することによって好都合に実行されるが、発現単位は本質的に任意の配列のライゲーションによって構築され得る。これは、乳タンパク質をコードするＤＮＡセグメントを含有するベクターを提供し、乳タンパク質についてのコード配列をＶＡＲ２ＣＳＡバリアントの配列により置き換え；それによって乳タンパク質遺伝子の発現制御配列を含む遺伝子融合物を生成するのに特に好都合である。任意の事象において、プラスミドまたは他のベクター中への発現単位のクローニングは、ＶＡＲ２ＣＳＡ配列の増幅を容易にする。増幅は細菌（例えば大腸菌）宿主細胞中で好都合に実行され、したがってベクターは典型的には、細菌宿主細胞において機能的な複製起点及び選択可能マーカーを含むだろう。次いで、発現単位は、選択された宿主種の受精卵（初期ステージ胚が含まれる）の中へ導入される。異種ＤＮＡの導入は、顕微注入（例えば米国特許第４，８７３，１９１号）、レトロウイルス感染（Ｊａｅｎｉｓｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１４６８−７４（１９８８））または胚性幹（ＥＳ）細胞を使用する部位特異的組み込み（Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：５３４−９（１９９２）によって概説される）が含まれる、複数の経路のうちの１つによって遂行することができる。次いで卵を偽妊娠のメスの卵管または子宮の中へ移植し、出産予定日まで発生させる。生殖系列中に導入されたＤＮＡを保有する子孫は、通常のメンデルの法則の様式で子孫へＤＮＡを渡すことができ、遺伝子導入動物群の発生を可能にする。遺伝子導入動物の産生のための一般的な手順は当技術分野において公知である（例えば、Ｈｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８６年；Ｓｉｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１７９−８３（１９８８）；Ｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．３２：６４５  ６５１（１９８５）；Ｂｕｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：１４０−３（１９９０）；Ｅｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：８３５−８（１９９１）；Ｋｒｉｍｐｅｎｆｏｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：８４４−７（１９９１）；Ｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４９：１１３−２０（１９９２）；Ｕ．Ｓ．４，８７３，１９１；Ｕ．Ｓ．４，８７３，３１６；ＷＯ８８／００２３９、ＷＯ９０／０５１８８、ＷＯ９２／１１７５７；及びＧＢ８７／００４５８を参照）。哺乳類及びそれらの生殖細胞の中へ外来のＤＮＡ配列を導入するための技法は、もともとマウスにおいて開発された（例えばＧｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：７３８０−８４（１９８０）；Ｇｏｒｄｏｎ  ａｎｄ  Ｒｕｄｄｌｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１４：１２４４−４６（１９８１）；Ｐａｌｍｉｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｉｎｓｔｅｒ，Ｃｅｌｌ  ４１：３４３−５（１９８５）；Ｂｒｉｎｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：４４３８−４２（１９８５）；及びＨｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（同書）を参照）。これらの技法は、続いて家畜種が含まれるより大きな動物による使用に適合された（例えばＷＯ８８／００２３９、ＷＯ９０／０５１８８、ＷＯ９２／１１７５７；及びＳｉｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１７９−８３（１９８８）を参照）。要約すると、遺伝子導入のマウスまたは家畜の生成において現在までに使用される最も効率的な経路では、数百の対象となるＤＮＡの直鎖状分子が、確立された技法に従って受精卵の前核の１つの中へ注入される。接合子の細胞質の中へのＤＮＡの注入も用いることができる。
【０２０４】
トランスジェニック植物における産生も用いることができる。発現は全体的であるか、または特定の器官（球根等）へ向けることができる（Ｈｉａｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ  ３４４：４６９  ４７９（１９９０）；Ｅｄｅｌｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．１２：４４９  ４５３（１９９２）；Ｓｉｊｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：２１７−２１（１９９０）；及びＥＰ０２５５３７８を参照）。
【０２０５】
本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、細胞培養培地または乳汁から回収することができる。本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは当技術分野において公知の多様な手順によって精製することができ、それらには、クロマトグラフィー（例えばイオン交換、親和性、疎水性、クロマト分画、及びサイズ除外）、電気泳動手順（例えば分取等電点電気泳動（ＩＥＦ）、差異的可溶性（例えば硫安沈殿）、または抽出（例えばＰｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｊ．−Ｃ．Ｊａｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｒｓ  Ｒｙｄｅｎ編、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年を参照）が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、それらは抗ＶＡＲ２ＣＳＡの抗体カラム上で親和性クロマトグラフィーによって精製することができる。追加の精製は、従来の化学的精製手段（高速液体クロマトグラフィー等）によって達成することができる。精製の他の方法（クエン酸バリウム沈殿が含まれる）は当技術分野において公知であり、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドの精製へ適用することができる（例えば、Ｓｃｏｐｅｓ，Ｒ．、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎ．Ｙ．、１９８２年を参照）。
【０２０６】
治療法上の目的のために本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは実質的に純粋であることが好ましい。したがって、好ましい実施形態において、本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは、少なくとも約９０〜９５％の均一性、好ましくは少なくとも約９８％の均一性へ精製される。純度は、例えばゲル電気泳動及びアミノ末端アミノ酸シーケンシングによって査定することができる。
リンカー部分Ｌ1
【０２０７】
式ＩＶの化合物
Ｔ−Ｌ1−Ｐ1
ＩＶ
であって、
式中、
Ｔは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり；
Ｌ1はリンカーであるか、またはＬ1は存在せず；
Ｐ1は式ＸＩＶの化合物の一価ラジカル
【０２０８】
【化５】
0006615115.tif 000011
【０２０９】
であり、
式中、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、本明細書において上記及び下記で定義される通りである、該化合物
が提供される。
【０２１０】
リンカー部分Ｌ1は、ペイロードＰ1及び標的化部分Ｔを連結してコンジュゲート化合物、Ｔ−Ｌ1−Ｐ1を形成するのに使用することができる二官能性化合物である。かかるコンジュゲートは、標的細胞（例えば腫瘍細胞）への薬物の選択的送達を可能にする。リンカー部分には、二価置換基（アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル等）、−（ＣＲ2）nＯ（ＣＲ2）n−等の部分、アルキルオキシの反復単位（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）、及びアルキルアミノ（例えばポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびに二酸エステル及びアミド（サクシネート、スクシンアミド、ジグリコラート、マロネート及びカプロアミドが含まれる）が含まれる。本明細書において記述される化合物は、ペイロード及び標的化部分への結合のための反応部位を有するリンカー部分を使用して調製することができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｌ1は、Ｔ上に存在する求核基に反応性の求電子基を有する反応部位を有する。Ｔ上の有用な求核基には、スルフヒドリル、ヒドロキシル及びアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。Ｔの求核基のヘテロ原子はＬ1上の求電子基へ反応性であり、Ｌ1に共有結合を形成する。有用な求電子基には、マレイミド基及びハロアセトアミド基が含まれるが、これらに限定されない。Ｔ上の求核性基はＬ1への付加のための好都合な部位を提供する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｌ1は、標的化部分上に存在する求電子基に反応性の求核基を有する反応部位を有する。標的化部分上の有用な求電子基には、アルデヒド基及びケトンカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。Ｌ1の求核基のヘテロ原子は標的化部分上の求電子基と反応し、標的化部分への共有結合を形成することができる。Ｌ1上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。標的化部分上の求電子基は、Ｌ1への付加のために好都合な部位を提供する。
【０２１３】
カルボン酸官能基及びクロロギ酸官能基は例えばＰ1のアミノ基と反応させてアミドリンケージを形成することができるので、それらもＬ1のための有用な反応部位である。さらに反応部位として有用なものはＬ1上のカルボネート官能基（ｐ−ニトロフェニルカルボネート等であるが、これらに限定されない）であり、それは例えばＰ1のアミノ基と反応させてカルバメートリンケージを形成することができる。
【０２１４】
先行技術中で教示される任意のリンカー部分、及び特に薬物送達の文脈における使用のために教示されたものを、本発明中で使用できることは認識されるだろう。いくつかの実施形態において、特定の使用に良好に適した特色（対象となる細胞内での酵素的切断または化学切断への感受性等）を備えたリンカーを使用することができる。
【０２１５】
先行する記述の範囲を限定することなしに、一実施形態において、Ｌ1はＷＯ２０１２／１１３８４７中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．８，２８８，３５２中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，０２８，６９７中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，００６，６５２中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，０９４，８４９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，０５３，３９４中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，１２２，３６８中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，３８７，５７８中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，５４７，６６７中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，６２２，９２９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，７０８，１４６中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．６，４６８，５２２中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．６，１０３，２３６中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．６，６３８，５０９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．６，２１４，３４５中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．６，７５９，５０９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００７／１０３２８８中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００８／０８３３１２中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００３／０６８１４４中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００４／０１６８０１中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1は２００９／１３４９７６中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００９／１３４９５２中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００９／１３４９７７中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００２／０８１８０中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００４／０４３４９３中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００７／０１８４３１中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００３／０２６５７７中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００５／０７７０９０中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００５／０８２０２３中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００７／０１１９６８中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００７／０３８６５８中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形��において、Ｌ1はＷＯ２００７／０５９４０４中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1は２００６／１１０４７６中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００５／１１２９１９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＷＯ２００８／０８３３１２中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．６，７５６，０３７中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．７，０８７，２２９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．７，１２２，１８９中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．７，３３２，１６４中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，５５６，６２３中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，６４３，５７３中で開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、Ｌ1はＵ．Ｓ．５，６６５，３５８中で開示されるリンカー部分を含む。自壊性構成要素を含むリンカーＬ1も使用することができる。例えば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照されたい。自壊性構成要素の例はｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢＣ）である。商業的に入手可能なリンカーは本発明において使用することができる。例えば、本明細書において実証されるように、商業的に入手可能な切断可能なリンカー、スルホスクシンイミジル６−［３’（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２１６５０）及び切断可能でないリンカー、スクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２２３６０）が使用され得る。ＷＯ２０１２１７１０２０、ＷＯ２０１０１３８７１９、例えばＣｏｎｃｏｒｔｉｓ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅから商業的に入手可能なリンカーの範囲も参照されたい。Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１（８）：１５１３−１５１９  ＡＵＧ  ２０１０も参照されたい。ＥＰ２３２６３４９も参照されたい。銅不含有クリックケミストリーリンカー、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１０，４９，ｐ．９４２２−９４２５，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２０１１，１２，ｐ．１３０９−１３１２、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｙｎａｆｆｉｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／も参照されたい。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｌ1は、ＳＰＤＰ、ＳＭＣＣ、ｖｃＰＡＢＣ、ＭＣｖｃＰＡＢＣ、ＭＴｖｃ、ＡＤｖｃ、マレイミド、ＮＨＳ、ビオチン、ストレプトアビジン、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ、グリコシドまたはその組み合わせを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＳＰＤＰを含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＳＭＣＣを含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はｖｃＰＡＢＣを含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＭＣｖｃＰＡＢＣを含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＭＴｖｃを含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＡＤｖｃを含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はマレイミドを含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＮＨＳを含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はビオチンを含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はストレプトアビジンを含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎを含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｌ1はグリコシドを含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｌ1は存在しない。
ペイロード部分Ｐ1
【０２３０】
Ｔａｌｐｉｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５：４４５３−６は、天然に存在する化合物ヘミアステリン（海綿から得られる安定的なトリペプチドであり、それは細胞中での微小管脱重合及び有糸分裂停止を引き起こす）を記述する。ヘミアステリンは独特の高度に密集したアミノ酸（その活性に寄与すると考えられる特色）からなる。多数のグループがヘミアステリンの特定の構造要素を修飾して、構造−活性関係性を評価し、ヘミアステリン類似体の活性を査定した。例えば、Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：４３５３−４３５８，２００４；Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４；Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：５３１７−５３２２，２００４；ＰＣＴ／ＧＢ９６／００９４２；ＷＯ２００４／０２６２９３；ＷＯ９６／３３２１１；及びＵ．Ｓ．７，５７９，３２３を参照されたい。
【０２３１】
「Ａセグメント」中の修飾を備えたヘミアステリンの類似体またはアミノ末端セグメントが記述された（例えばＺａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４；Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：５３１７−５３２２，２００４；Ｕ．Ｓ．７，５７９，３２３を参照）。Ｕ．Ｓ．７，５７９，３２３は、インドール部分がフェニル基によって置き換えられたヘミアステリンの類似体（ＨＴＩ−２８６と称される）を開示する。ＨＴＩ−２８６は強力な抗有糸分裂活性を示し、癌の治療のための臨床試験において査定された（Ｒａｔａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２２：１２９，２００３）。
【０２３２】
「Ｄセグメント」中の修飾を備えたヘミアステリンの類似体またはカルボキシ末端セグメントも報告された（例えば、ＷＯ２００４／０２６２９３；Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：４３５３−４３５８，２００４；Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４を参照）。カルボキシ末端での修飾の大部分は親カルボン酸と比較して、実質的に減少した有効性を備えた化合物をもたらす。例えばＷＯ２００４／０２６２９３、特に表１２を参照されたい。Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４）は、単純な環式アミン及び非環式アミンを使用して調製されたアミド類似体が有意に低減した有効性（１〜３桁の規模の低減）を示すことも報告する。少数の忍容される修飾の中でも、Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：４３５３−４３５８，２００４）は、カルボキシ末端でのエステル化環状アミノ酸の添加がプロリル様エステル含有の末端を備えたテトラペプチド類似体をもたらし、そのうちのいくつかは試験された癌細胞株において親化合物に匹敵する有効性を示すことを報告する。
【０２３３】
様々なヘミアステリン類似体が生成されているが、多く（カルボキシ末端での修飾を備えた様々な化合物が含まれる）は、医学的治療の方法における有用性を限定する低減した有効性を示す。しかしながら、カルボキシ末端でのＮ−アシルスルホンアミド部分の添加によって修飾される特定のヘミアステリン類似体（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／２９４６３号または米国シリアル番号第１４／２１３，５０４号中で開示されるもの等）は、広範囲の癌細胞株にわたる強力な抗癌活性を実証する。
【０２３４】
したがって、式ＩＶの化合物
Ｔ−Ｌ1−Ｐ1
ＩＶ
であって、
式中、
Ｔは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり；
Ｌ1はリンカーであるか、またはＬは存在せず；
Ｐ1は式ＸＩＶの化合物の一価ラジカル
【０２３５】
【化６】
0006615115.tif 000012
【０２３６】
であり、
式中、
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、及び１〜１０の炭素原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、または非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分からなる群から独立して選択され、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨまたは−ＮＯ2により随意に置換されるか；またはＲ17及びＲ20は縮合され、環を形成し；
Ｒ18及びＲ19は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択されるか、またはＲ18及びＲ19は繋がれて環を形成し；
Ｒ20は、Ｈ、Ｒ25、ＡｒＲ25−、及びＡｒからなる群から選択されるか；またはＲ20及びＲ17は縮合され、環を形成し；
Ｒ21は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から選択され；
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択され；
Ｒ24は、−Ｙ−（ＣＯ）ＮＨＳＯ2−Ｒ26であり
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基であり；
Ｒ18及びＲ19を繋ぐことによって形成された環は、Ｒ25の定義内の３〜７員の非芳香環骨格であり、
Ｙは、Ｒ25、ＡｒＲ25、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義され；
Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、ならびに−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールである、該化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
が提供される。
【０２３７】
好ましい実施形態において、Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２３８】
一実施形態において、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリルからなる群から選択される芳香環である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｐ1は、式ＸＶの化合物の一価ラジカル
【０２４０】
【化７】
0006615115.tif 000013
【０２４１】
であって、
式中、
Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ29は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32及びＲ38は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ32及びＲ38は両方ともＨではあり得ず；
Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36は独立してＨ及びＣ1-6アルキルであり、Ｒ33及びＲ34のうちの少なくとも１つはＨであるか；またはＲ34及びＲ35は二重結合を形成し、Ｒ33はＨであり、Ｒ36はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ37はＨ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択される、該一価ラジカル；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
好ましい実施形態において、Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２４３】
さらなる実施形態において、各々の随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ27、−Ｏ2ＣＲ27、−ＳＨ、−ＳＲ27、−ＳＯＣＲ27、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ27、−Ｎ（Ｒ27）2、−ＮＨＣＯＲ27、−ＮＲ27ＣＯＲ27、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ27、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ27、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ27、−ＣＯＮ（Ｒ27）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ27、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ27または−ＳＯ2Ｒ27により随意に置換され、各々のＲ27は、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルである。
【０２４４】
別のさらなる実施形態において、各々の随意に置換されたアリール及び随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたアントラシル、随意に置換されたフェナントリル、随意に置換されたフリル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換されたベンゾチオフェニル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、及び随意に置換されたピリジニルからなる群から独立して選択される。
【０２４５】
別のさらなる実施形態において、Ｒ29は、以下の構造ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸ
【０２４６】
【化８】
0006615115.tif 000014
【０２４７】
のうちの１つから選択され、
式中、
Ｑは、ＣＲ39またはＮであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ39）2、ＮＲ39、ＳまたはＯであり；
各々のＲ39は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ27、−ＯＲ27、−Ｏ2ＣＲ27、−ＳＨ、−ＳＲ27、−ＳＯＣＲ27、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ27、−Ｎ（Ｒ27）2、−ＮＨＣＯＲ27、−ＮＲ27ＣＯＲ27、−Ｒ２７ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ27、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ27、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ27、−ＣＯＮ（Ｒ27）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ27、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ27及び−ＳＯ2Ｒ27からなる群から独立して選択され、各々のＲ27は、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルである。
【０２４８】
別のさらなる実施形態において、Ｒ29は、
【０２４９】
【化９】
0006615115.tif 000015
【０２５０】
からなる群から選択され、
式中、各々のＲ39は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ27、−ＯＲ27、−Ｏ2ＣＲ27、−ＳＨ、−ＳＲ27、−ＳＯＣＲ27、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ27、−Ｎ（Ｒ27）2、−ＮＨＣＯＲ27、−ＮＲ27ＣＯＲ27、−Ｒ27ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ27、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ27、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ27、−ＣＯＮ（Ｒ27）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ27、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ27及び−ＳＯ2Ｒ27からなる群から独立して選択され、各々のＲ27は、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルである。
【０２５１】
別のさらなる実施形態において、Ｒ29は、
【０２５２】
【化１０】
0006615115.tif 000016
【０２５３】
からなる群から選択される。
【０２５４】
別のさらなる実施形態において、Ｒ29は、
【０２５５】
【化１１】
0006615115.tif 000017
【０２５６】
である。
【０２５７】
別のさらなる実施形態において、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ38は、各々メチルである。
【０２５８】
別のさらなる実施形態において、Ｒ30はＨであり、Ｒ31はメチルであり、Ｒ32はメチルであり、Ｒ38はメチルである。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、Ｐ1は、式ＸＸの化合物の一価ラジカル
【０２６０】
【化１２】
0006615115.tif 000018
【０２６１】
であって、
式中、
Ｒ40は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ41は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32は、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から選択される、該一価ラジカル、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６２】
好ましい実施形態において、Ｒ40は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２６３】
さらなる実施形態において、各々の随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ42、−Ｏ2ＣＲ42、−ＳＨ、−ＳＲ42、−ＳＯＣＲ42、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ42、−Ｎ（Ｒ42）2、−ＮＨＣＯＲ42、−ＮＲ42ＣＯＲ42、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ42、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ42、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ42、−ＣＯＮ（Ｒ42）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ42、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ42または−ＳＯ2Ｒ42により随意に置換され、各々のＲ42は、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルである。
【０２６４】
別のさらなる実施形態において、各々の随意に置換されたアリール及び随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたアントラシル、随意に置換されたフェナントリル、随意に置換されたフリル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換されたベンゾフラニル、随意に置換されたベンゾチオフェニル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたチアゾリル、随意に置換されたオキサゾリル、及び随意に置換されたピリジニルからなる群から独立して選択される。
【０２６５】
別のさらなる実施形態において、Ｒ41は、以下の構造ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸ
【０２６６】
【化１３】
0006615115.tif 000019
【０２６７】
のうちの１つから選択され、
式中、
Ｑは、ＣＲ43またはＮであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ43）2、ＮＲ43、ＳまたはＯであり；
各々のＲ39は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ42、−Ｏ2ＣＲ42、−ＳＨ、−ＳＲ42、−ＳＯＣＲ42、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ42、−Ｎ（Ｒ42）2、−ＮＨＣＯＲ42、−ＮＲ42ＣＯＲ42、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ42、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ42、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ42、−ＣＯＮ（Ｒ42）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ42、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ42及び−ＳＯ2Ｒ42からなる群から独立して選択され、各々のＲ42は、独立して、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＳＨにより随意に置換されたアルキルである。
【０２６８】
別のさらなる実施形態において、Ｒ41は、
【０２６９】
【化１４】
0006615115.tif 000020
【０２７０】
からなる群から選択される。
【０２７１】
別のさらなる実施形態において、Ｒ41は、
【０２７２】
【化１５】
0006615115.tif 000021
【０２７３】
である。
【０２７４】
別のさらなる実施形態において、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、各々メチルである。
【０２７５】
別のさらなる実施形態において、Ｒ30はＨであり、Ｒ31はメチルであり、Ｒ32はメチルである。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、Ｐ1は、式ＩＩの化合物の一価ラジカル
【０２７７】
【化１６】
0006615115.tif 000022
【０２７８】
であり、
式中、
Ｒ1はアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々は、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びチオから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換され、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル及びチオから選択される１つの置換基により更に随意に置換され；
Ｒ2及びＲ3は、各々Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びチオからなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各々は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択された１つまたは複数の置換基により随意に置換される。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々は、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びチオから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換され、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、ｐ−トリル、ヒドロキシル及びチオから選択される１つの置換基により更に随意に置換される。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々は、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−メルカプトエチル）アミノ、２−（アセチルチオ）エトキシ、２−アミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキシ、３−メトキシ、４−メチルスチリル、アミノ、アミノメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、チオ、トリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、シクロヘキシル、１Ｈ−インドール−３−イル、フェニル及びチエン−２−イルから選択され、その各々は、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−メルカプトエチル）アミノ、２−（アセチルチオ）エトキシ、２−アミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキシ、３−メトキシ、４−メチルスチリル、アミノ、アミノメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、チオ、及びトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３−（４−メチルスチリル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、４−（２−アミノエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トリル、及びフェニルから選択される。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トリル、及びフェニルから選択される。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1はフェニルである。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ2はＨである。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ2はメチルである。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ3はメチルである。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ4はメチルである。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各々は、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、ベンジル、シクロヘキシル、エチル、ヘキサン−２−イル、メチル、ナフタレン−２−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、プロピル、ピリジン−３−イル及びチエン−２−イルから選択され、各々は、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、メチル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は、アリール及びアリールＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、各々は、アミノ及びアミノＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換される。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル及びベンジルから選択される。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は４−アミノベンジルである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は４−（アミノメチル）ベンジルである。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は４−（アミノメチル）フェニルである。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ5は４−アミノフェニルである。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、式中、Ｒ5はベンジルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、Ｐ1は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／２９４６３号または米国シリアル番号第１４／２１３，５０４号中で開示された化合物の一価ラジカルである。
【０３００】
式ＸＩＶの化合物を適切に修飾して、Ｌ1とまたはＬ1が存在しないならばＴとのコンジュゲーション反応、及びコンジュゲートＴ−Ｌ1−Ｐ1またはＴ−Ｐ1の形成を促進できることが当業者によって認識されるだろう。Ｐ1上の付加の任意の点を使用することができる。いくつかの実施形態において、Ｐ1のＣ末端は、Ｔ−Ｌ1−Ｐ1コンジュゲートにおける付加の点を形成する。別の実施形態において、Ｐ1のＮ−末端は、Ｔ−Ｌ1−Ｐ1コンジュゲートにおける付加の点を形成する。別の実施形態において、Ｐ1の側鎖は、Ｔ−Ｌ1−Ｐ1コンジュゲートにおける付加の点を形成する。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、Ｐ1は微小管破壊ペプチド毒素であり、それは、Ｐ1のＮ末端アミノ酸の側鎖を介してＬ1へ共有結合で連結されるか、またはＬ1が存在しないならば、Ｐ1はＰ1のＮ末端アミノ酸の側鎖を介してＴへ共有結合で連結される。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はヘミアステリンまたはその類似体であり、毒素は、毒素ペプチドのＮ末端アミノ酸の側鎖内のインドール部分を介してコンジュゲート中で共有結合で連結される。別の実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はＨＴＩ−２８６またはその類似体であり、毒素は、毒素ペプチドのＮ末端アミノ酸の側鎖内のフェニル基を介してコンジュゲート中で共有結合で連結される。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はツブリシンまたはその類似体であり、毒素は、毒素ペプチドのＮ末端アミノ酸の側鎖内のインドール部分を介してコンジュゲート中で共有結合で連結される。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はオーリスタチンまたはその類似体であり、毒素は、毒素ペプチドのＮ末端アミノ酸の側鎖内のインドール部分を介してコンジュゲート中で共有結合で連結される。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素は構造ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＸを有する化合物である。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、化合物Ｔ−Ｌ1−Ｐ1は、抗有糸分裂活性及び以下の構造（ＸＸＩ）
Ｔ−Ｌ1−ＰＴ
ＸＸＩ
を有し、
式中、Ｔは本明細書において記述されるように標的化部分であり、Ｌは本明細書において記述されるように随意のリンカーであり、ＰＴは微小管破壊ペプチド毒素であり、それは、ＰＴのＮ末端アミノ酸の側鎖を介してＬ1へ共有結合で連結されるか、またはＬが存在しないならば、ＰＴはＰＴのＮ末端アミノ酸の側鎖を介してＴへ共有結合で連結される。
【０３０３】
一実施形態において、Ｎ末端アミノ酸の側鎖を介してコンジュゲートへ連結される微小管破壊ペプチド毒素を含むＶＡＲ２ＣＳＡ−薬物コンジュゲートが提供される。
【０３０４】
一実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＩＩ）
【０３０５】
【化１７】
0006615115.tif 000023
【０３０６】
であって、
式中、
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、及び１〜１０の炭素原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、または非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分からなる群から独立して選択され、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨまたは−ＮＯ2により随意に置換され；Ｒ18及びＲ19は、Ｈ、ＡｒＲ25−からなる群から独立して選択されるか、またはＲ18及びＲ19は繋がれて環を形成し；
Ｒ44は、Ｈ、Ｒ46、ＡｒＲ25−、Ａｒ−Ｒ25−Ａｒ、Ｒ25−Ａｒ−Ａｒ、Ａｒ−Ａｒ−Ｒ25−及びＡｒからなる群から選択され、各々のＲ25及び各々のＡｒは置換することができ、０〜１０のヘテロ原子は鎖中の炭素原子を置き換えることができ、例えばＯまたはＳまたはＮを炭素鎖の中へ取り込むことができ；Ｒ46は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）m−であり、ｍは１〜１５への整数であり；
Ｒ21は、Ｈ、Ｒ25及びＡｒＲ25−からなる群から選択され；
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ、Ｒ及びＡｒＲ25−からなる群から独立して選択され；
Ｒ45は、Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2−Ｒ26；または−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2−Ｒ26であり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ25；−ＳＨ；−ＳＲ25；−ＮＨ2；−ＮＲ25ＣＨ（Ｒ47）ＣＯＯＨ；及び−ＮＨＣＨ（Ｒ47）ＣＯＯＨからなる群から選択される部分として定義され、  Ｒ47は、式Ｒ25を有する部分または−（ＣＨ2）nＮＲ48Ｒ49であり、ｎ＝１〜４であり、Ｒ48及びＲ49は、Ｈ；Ｒ25；及び−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）からなる群から独立して選択され；
Ｙは、Ｒ25、ＡｒＲ25、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義され；
Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、ならびに−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基であり；
Ｒ18及びＲ19を繋ぐことによって形成された環は、Ｒ25の定義内の３〜７員の非芳香環骨格であり、
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ25、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義される、該構造；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３０７】
好ましい実施形態において、Ｒ26は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３０８】
一実施形態において、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリルからなる群から選択される芳香環である。
【０３０９】
一実施形態において、Ｒ45は、Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−であり、式中、Ｚ及びＹは上述のように定義される。
【０３１０】
一実施形態において、Ｒ45は、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2−Ｒ26であり、式中、Ｚ及びＲ26は上述のように定義される。
【０３１１】
一実施形態において、Ｒ45は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2−Ｒ26であり、式中、Ｙ及びＲ26は上述のように定義される。
【０３１２】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＩＩＩ）
【０３１３】
【化１８】
0006615115.tif 000024
【０３１４】
であって、
式中、
Ｒ29は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32及びＲ38は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ32置換基及びＲ38置換基は両方ともＨではあり得ず；
Ｒ45は、Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2−Ｒ26；または−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2−Ｒ26であり；
Ｙ及びＲ26は上述のように定義され；
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ；−ＳＨ；−ＳＲ25；−ＮＨ2；−ＮＲ25ＣＨ（Ｒ47）ＣＯＯＨ；及び−ＮＨＣＨ（Ｒ47）ＣＯＯＨからなる群から選択される部分として定義され、Ｒ47は、式Ｒ25を有する部分または−（ＣＨ2）nＮＲ48Ｒ49であり、ｎ＝１〜４であり、Ｒ48及びＲ49は、Ｈ；Ｒ25；及び−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）からなる群から独立して選択され；、
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基であり；
Ｙは、Ｒ25、ＡｒＲ25、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義される、該構造；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３１５】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＩＶ）
【０３１６】
【化１９】
0006615115.tif 000025
【０３１７】
であって、
式中、
Ｒ29は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32及びＲ38は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ32置換基及びＲ38置換基は両方ともＨではあり得ず；
Ｒ50はＺ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−あり、Ｚは上で定義される通りであり、
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基であり；
Ｙは、Ｒ25、ＡｒＲ25−、またはＸにより随意に置換された、直鎖状の、飽和、または不飽和の１〜６の炭素のアルキル基からなる群から選択される部分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ25、−ＳＨ、−ＳＲ25、−ＳＯＣＲ25、−ＮＨ2、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨＣＯＲ25、−ＮＲＣＯＲ25、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ25、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ25、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ25、−ＣＯＮ（Ｒ25）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ25、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ25、及び−ＳＯ2Ｒ25からなる群から選択される部分として定義される、該構造；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３１８】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＶ）
【０３１９】
【化２０】
0006615115.tif 000026
【０３２０】
であって、
式中、
Ｒ26は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、−ＳＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ29は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32及びＲ38は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ32置換基及びＲ38置換基は両方ともＨではあり得ない、該構造；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３２１】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＶＩ）
【０３２２】
【化２１】
0006615115.tif 000027
【０３２３】
であって、式中、
Ｒ29は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ30は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ31は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ32及びＲ38は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ32置換基及びＲ38置換基は両方ともＨではあり得ない、該構造；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３２４】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＶＩＩ）
【０３２５】
【化２２】
0006615115.tif 000028
【０３２６】
であって、
式中、
Ｒ29は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、該構造；
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３２７】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＶＩＩＩ）
【０３２８】
【化２３】
0006615115.tif 000029
【０３２９】
であって、
式中、
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基である、該構造、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３３０】
別の実施形態において、Ｔ−Ｌ1−ＰＴは、以下の構造（ＸＸＩＸ）
【０３３１】
【化２４】
0006615115.tif 000030
【０３３２】
であって、
式中、
Ｒ25は、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４の硫黄原子を含有する、直鎖骨格、分岐骨格、非芳香環骨格を有する、飽和部分または不飽和部分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、−ＳＯ2Ｒ28により随意に置換され、Ｒ28は、直鎖状、分岐状、または環式の、１〜１０の炭素の飽和アルキル基または不飽和アルキル基である、該構造、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造
を有する。
【０３３３】
本発明のさらなる実施形態において、（ＰＴ）は、ＵＳ７，５７９，３２３（その全体は参照することによりすべての目的のために本明細書に援用される）中で開示されるもの等のヘミアステリン類似体である。本発明のさらなる実施形態において、（ＰＴ）は、米国出願第１０／６６６，７２２号または米国出願第１０／９１１，３００号（その全体は参照することによりすべての目的のために本明細書に援用される）中で開示されるもの等のヘミアステリン類似体である。
リンカー部分Ｌ2
【０３３４】
式ＶＩＩの化合物
Ｔ−Ｌ2−Ｐ2
ＶＩＩ
であって、
式中、
Ｔは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり；
Ｌ2はリンカーであるか、またはＬ2は存在せず；
Ｐ2は生物学的に活性のある化合物であり；
Ｌ2−Ｐ2は以下の構造（ＩＩＩ）
【０３３５】
【化２５】
0006615115.tif 000031
【０３３６】
を有し、
式中、
Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリールであるか、またはＲは存在せず；
Ｐ3は化合物Ｐ2の残りの部分であり；
Ｌ2が存在する場合、Ｌ3は随意にリンカーＬ2の残りの部分である、該化合物
が提供される。
【０３３７】
好ましい実施形態において、Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲは存在しない。
【０３３８】
酵素的に切断可能であり、酵素的切断に際して標的化部分からペイロード化合物を放出することが可能なコンジュゲート中で、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分へ連結されたペイロード化合物を含む化合物も提供される。いくつかの実施形態において、ペイロード化合物は生物学的に活性のある化合物である。いくつかの実施形態において、ペイロード化合物は細胞毒性薬または細胞静止薬である。
【０３３９】
本明細書において開示されるように、Ｎ−アシルスルホンアミド部分は化学基（Ｒ）へ共有結合で連結され、（Ｒ）は窒素原子へ共有結合され、それはアミノ酸のカルボニル基と酵素的に切断可能なペプチド結合（接続ペプチド結合（ＪＰＢ））を形成し、それはＪＰＢの酵素的切断を促進するアミノ酸配列の一部を形成するような、Ｎ−アシルスルホンアミドを含有する切断可能なコンジュゲートが合成され得る。Ｎ−アシルスルホンアミドに類似する部分（Ｎ−アシルスルファミド等）も使用することができる。
【０３４０】
したがって、一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物
Ｔ−Ｌ2−Ｐ2
ＶＩＩ
であって、
式中、Ｐ2は生物学的に活性のある化合物であり、Ｌ2はリンカーであり、ＴはＶＡＲ２ＣＳＡを含む標的化部分であり、Ｐ2は以下の構造（Ｖ）
【０３４１】
【化２６】
0006615115.tif 000032
【０３４２】
を有し、
Ｌ2−Ｔは以下の構造（ＶＩ）
【０３４３】
【化２７】
0006615115.tif 000033
【０３４４】
を有し、
Ｐ4はペイロード化合物Ｐ2の残りの部分であり、式Ｖ中のＲへ結合する−ＮＨ−基は、式ＶＩ中のＡＡ1とペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、該ＪＰＢは酵素的に切断可能であり、Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、各々のＡＡは独立してアミノ酸であり、ｎは０〜２５の整数であり、Ｌ4は随意にリンカーＬ2の残りの部分であり、Ｔは該標的化部分であり、ＡＡ1−（ＡＡ）nは、該ＪＰＢの酵素的切断を促進することができるアミノ酸配列を一緒になって含む、該化合物
を提供する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールである。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式Ｖの−Ｒ−ＮＨ−は、
【０３４７】
【化２８】
0006615115.tif 000034
【０３４８】
から選択され、式中、各々のｎは独立して０〜１０の整数である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、式Ｖの−Ｒ−ＮＨ−は、
【０３５０】
【化２９】
0006615115.tif 000035
【０３５１】
から選択される。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、式Ｖの−Ｒ−ＮＨ−は、
【０３５３】
【化３０】
0006615115.tif 000036
【０３５４】
から選択される。
【０３５５】
一実施形態において、ＪＰＢの切断は、式ＶＩＩＩの化合物
【０３５６】
【化３１】
0006615115.tif 000037
【０３５７】
をもたらし、式中、Ｐ4は式Ｖ中のＰ4に対応する。
【０３５８】
一実施形態において、ＪＰＢの切断は、式ＸＸＩＸの化合物
【０３５９】
【化３２】
0006615115.tif 000038
【０３６０】
をもたらし、式中、Ｐ4は式Ｖ中のＰ4に対応する。
【０３６１】
一実施形態において、ＪＰＢの切断は、式ＩＸの化合物
【０３６２】
【化３３】
0006615115.tif 000039
【０３６３】
をもたらし、式中、Ｐ4は式Ｖ中のＰ4に対応する。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は、以下の構造（Ｘ）
【０３６５】
【化３４】
0006615115.tif 000040
【０３６６】
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、該構造を有し、Ｌ2−Ｔは、以下の構造（ＩＶ）
【０３６７】
【化３５】
0006615115.tif 000041
【０３６８】
を有し、
式中、
Ｒ6はアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々は、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びチオから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換され、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル及びチオから選択される１つの置換基により更に随意に置換され；
Ｒ7及びＲ8は、各々Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びチオからなる群から選択され；
式Ｘ中のＲ10へ結合する−ＮＨ−基は、式ＩＶ中のＡＡ1と接続ペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、ＪＰＢは酵素的に切断可能であり、各々のＡＡは独立してアミノ酸であり、ｎは０〜２５の整数であり、Ｌ3はリンカーＬ2の残りの部分（もしあれば）であり、Ｔは標的化部分であり、ＡＡ1−（ＡＡ）nは、該ＪＰＢの酵素的切断を促進することができるアミノ酸配列を一緒になって含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ10は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ27、−ＣＳＲ27、−ＯＲ27、及び−ＮＨＲ27からなる群から選択され、各々のＲ27は、独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールである。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ10は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘの−Ｒ10−ＮＨ−は、
【０３７１】
【化３６】
0006615115.tif 000042
【０３７２】
から選択され、式中、各々のｎは独立して０〜１０の整数である。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、式Ｘの−Ｒ10−ＮＨ−は、
【０３７４】
【化３７】
0006615115.tif 000043
【０３７５】
から選択される。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、式Ｘの−Ｒ10−ＮＨ−は、
【０３７７】
【化３８】
0006615115.tif 000044
【０３７８】
から選択される。
【０３７９】
一実施形態において、ＪＰＢの切断は、式ＶＩＩＩの化合物
【０３８０】
【化３９】
0006615115.tif 000045
【０３８１】
をもたらし、式中、Ｐ4は式Ｖ中のＰ4に対応する。
【０３８２】
一実施形態において、ＪＰＢの切断は、式ＸＸＩＸの化合物
【０３８３】
【化４０】
0006615115.tif 000046
【０３８４】
をもたらし、式中、Ｐ4は式Ｖ中のＰ4に対応する。
【０３８５】
一実施形態において、ＪＰＢの切断は、式ＩＸの化合物
【０３８６】
【化４１】
0006615115.tif 000047
【０３８７】
をもたらし、式中、Ｐ4は式Ｖ中のＰ4に対応する。
【０３８８】
リンカー部分Ｌ2は、本明細書において記述される集合させたコンジュゲートの観点から特徴づけられる。したがって、本明細書において特徴づけられるようなＬ2は、必ずしもそうではないが、コンジュゲートの合成において使用される特定の反応物へ対応し得る。Ｌ2の構成要素は多数の反応物が寄与する。したがって、Ｌ2は、標的化部分（Ｔ）へペイロード化合物（Ｐ2）を連結してコンジュゲート化合物（Ｔ−Ｌ2−Ｐ2）を形成する二官能性単位であり、それは、Ｐ2とＬ2との間の接続ペプチド結合（ＪＰＢ）で酵素的に切断されてＰ2を放出することができる。かかるコンジュゲートは、標的細胞（例えば腫瘍細胞）へのペイロードＰ2の選択的送達を可能にする。
【０３８９】
リンカーＬ2及び標的化部分Ｔは、一緒になって以下の構造（ＶＩ）
【０３９０】
【化４２】
0006615115.tif 000048
【０３９１】
を有し、
式中、ＡＡ1のカルボニルは、式Ｖ中のＲへ結合する−ＮＨ−基と本明細書において接続ペプチド結合（ＪＰＢ）と称されるペプチド結合を形成し、ＪＰＢは酵素的に切断可能であり、各々のＡＡは独立してアミノ酸であり、ｘは０〜２５の整数であり、Ｌ3はリンカーＬ2の残りの部分（もしあれば）であり、Ｔは標的化部分であり、ＡＡ1−（ＡＡ）nは、ＪＰＢの酵素的切断を促進することができるアミノ酸配列を含む。
【０３９２】
アミノ酸単位ＡＡ1−（ＡＡ）nは、標的化部分ＴからペイロードＰ2を放出するために、接続ペプチド結合（ＪＰＢ）の切断を提供する認識配列を含む。かかる酵素的切断のために提供できる任意の配列を使用することができる。かかる配列には、ＵＳ６，２１４，３４５中で記述される適用可能な配列が含まれるが、これらに限定されない。例えば、ＰＡＢＣ自壊性単位をアミノ酸配列へ直接連結するペプチド結合の切断を指令することが当該技術分野において公知であるアミノ酸配列を、本発明において使用することができる。本発明において有用な追加のアミノ酸配列を、当業者によって容易に実験的に決定することができる。特定の実施形態において、アミノ酸単位ＡＡ1−（ＡＡ）nは（ＪＰＢ）のプロテアーゼによる切断を可能にし、それによってかかるプロテアーゼへの曝露に際してコンジュゲートからのペイロードＰ2の放出を促進する。特定の実施形態において、これらには細胞内プロテアーゼ（リソソーム酵素等）が含まれる。なお更なる実施形態において、これらには細胞外プロテアーゼが含まれる。
【０３９３】
例示的なアミノ酸単位（ＡＡ）1−（ＡＡ）xには、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及び／またはペンタペプチドが含まれるが、これらに限定されない。例示的なジペプチドには、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＭｅ−Ｖａｌ−Ｃｉｔが含まれる。ペプチド及びタンパク質のための命名慣例はＮ末端からＣ末端へアミノ酸配列をリストするが、ＪＰＢの立体配置は、（ＡＡ）1が、（ＡＡ）1−（ＡＡ）xアミノ酸配列中でＣ末端のアミノ酸であるようなものであることが指摘される。したがって、ＪＰＢの酵素的切断を促進するアミノ酸配列がバリン−シトルリンである実施形態において、式（ＩＩＩ）中の（ＡＡ）1はシトルリンであり、シトルリンのカルボニル基は、構造（ＩＩ）中の（Ｒ）へ結合される−ＮＨ−基とＪＰＢを形成するだろう。いくつかの実施形態において、追加のアミノ酸はバリンのＮ−末端を介してバリン−シトルリンへ連結され、従って、（ＡＡ）xについての「ｘ」は１を超える整数である。
【０３９４】
例示的なトリペプチドには、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、及びＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎが含まれる。例証及び明瞭性のために、トリペプチドが（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）である場合は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1はシトルリンである。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基に加えて、マイナーなアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸類似体（シトルリン等）を含むことができる。本発明における使用のために、Ｄ−アミノ酸が含まれる。アミノ酸単位は、特定の酵素（例えば腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、またはプラスミンプロテアーゼ）による酵素的切断のために、選択性に関してデザイン及び至適化することができる。
【０３９５】
例示的なテトラペプチドには、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、及びホモＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙが含まれる。
【０３９６】
本発明のリンカーで使用される例示的なアミノ酸配列には、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ内のアミノ酸配列が含まれる。これらの配列はドキソルビシンの放出のために使用された。例えば、表１、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００２，１３，８５５−８６９、及びその中に含有される参照文献を参照されたい。本発明のリンカーで使用される別の例示的なアミノ酸配列は、Ｐｒｏ−Ｐｒｏである（例えばＧｉａｎｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２  ７０，４３９−４４９を参照）。本発明における有用なアミノ酸配列についてはＦｉｒｅｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、ＵＳ６，２１４，３４５も参照されたい。本発明における有用なアミノ酸配列（非天然のアミノ酸を含むアミノ酸配列が含まれるが、これらに限定されない）については、Ｍｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２０１３／１７３３９２も参照されたい。Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８：３３４１−３３４６，１９９８も参照されたい。Ｂｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９：２６５０−２６５３，２００９も参照されたい。Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６：３５８−３６２，２００６も参照されたい。当業者は、ＪＰＢの酵素的切断を促進する、リンカー（Ｌ）中のアミノ酸配列のＮ末端側への追加のアミノ酸が含まれ得ることを認識するだろう。
【０３９７】
一実施例において、ＪＰＢは、疾患と関連するプロテアーゼにより切断可能である。別の実施例において、ＪＰＢは、一般に癌によりアップレギュレートされるか、または癌と関連するプロテアーゼにより切断可能である。さらに別の実施例において、ＪＰＢは癌関連細胞により分泌されるプロテアーゼにより切断可能である。
【０３９８】
別の実施例において、ＪＰＢは、特異的な癌によりアップレギュレートされるか、または特異的な癌と関連する酵素により切断可能である。
【０３９９】
特定の実施形態において、リンカーの残りの部分（Ｌ3）は、アミノ酸単位（ＡＡ1−（ＡＡ）n）と標的化部分との間のストレッチャー部分（Ｓ）を、以下の構造（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）
−ＡＡ1−（ＡＡ）n−Ｓ−Ｌ4−Ｔ
ＸＩａ
−ＡＡ1−（ＡＡ）n−Ｌ4−Ｓ−Ｔ
ＸＩｂ
中で示されるように含み、
式中、ＡＡ1のカルボニルは、式Ｖ中のＲへ結合する−ＮＨ−基と本明細書において接続ペプチド結合（ＪＰＢ）と称されるペプチド結合を形成し、ＪＰＢは酵素的に切断可能であり、各々のＡＡは独立してアミノ酸であり、ｎは０〜２５の整数であり、Ｌ4はリンカーＬ3の残りの部分（もしあれば）であり、Ｓはストレッチャー単位であり、Ｔは標的化部分であり、ＡＡ1−（ＡＡ）nは、ＪＰＢの酵素的切断を促進することができるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、このストレッチャーはＵＳ７，９６４，５６６及びＵＳ６，２１４，３４５中で記述される通りである。
ペイロード部分（Ｐ2）
【０４００】
式ＶＩＩの化合物
Ｔ−Ｌ2−Ｐ2
ＶＩＩ
【０４０１】
であって、
式中、
Ｔは、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分であり；
Ｌ2はリンカーであるか、またはＬ2は存在せず；
Ｐ2は生物学的に活性のある化合物であり；
Ｌ2−Ｐ2は以下の構造（ＩＩＩ）
【０４０２】
【化４３】
0006615115.tif 000049
【０４０３】
を有し
式中、
Ｒは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、及び随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲは存在せず；
Ｐ3は化合物Ｐ2の残りの部分であり；
Ｌ2が存在する場合、Ｌ3は随意にリンカーＬ2の残りの部分である、該化合物
が提供される。
【０４０４】
リンカー部分Ｌ2について、ペイロードＰ2は本明細書において記述される集合させたコンジュゲートの観点から特徴づけられる。したがって、本明細書において特徴づけられるようなペイロードＰ2は、必ずしもそうではないが、コンジュゲートの合成において使用される特定の反応物へ対応し得る。ペイロードＰ2の構成要素は多数の反応物が寄与する。インビボで生物学的に活性のある化合物へ転換され得る生物学的に活性のある化合物の前駆体がＰ2の範囲内に含まれる。
【０４０５】
様々な化合物を使用して、本明細書において記述されるコンジュゲートの所望されるペイロード構成要素を集合させることができる。式ＶＩＩＩ中でのようにアミドとして、または式ＩＸ中でのようにＮ−アシルスルホンアミド−Ｒ−ＮＨ2基を含有する化合物として、官能性である任意の化合物を、存在するコンジュゲート技術を使用して、標的細胞または組織へ送達することができる。式ＶＩＩＩのアミド化合物、または式ＩＸのＮ−アシルスルホンアミド−Ｒ−ＮＨ2化合物の産生に使用できる任意の前駆体化合物（直接、または適切な修飾に続いて）は、本発明における使用が見出される。特に好ましいものは、アミド含有薬物、活性アミド誘導体を有するカルボン酸含有薬物、カルボン酸含有薬物、及び式ＩＸを有する薬物である。式ＶＩＩの化合物の産生に使用される合成の経路及び特定の反応物は限定されない。基「Ｒ」と組み合わせた式ＩＸの化合物は、Ｎ−アシルスルホンアミド（例えばスルファミド）に類似し得ることが認識されるだろう。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物を使用して、式ＶＩＩＩまたはＩＸの生物学的に活性のある化合物を送達することができる。本明細書において記載される組成物によって有利に標的化された位置へ送達できる適切なペイロード化合物Ｐ2には、例えば抗炎症剤、細胞毒性剤及び抗癌薬が含まれる。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物は、細胞毒性活性または細胞静止活性を示す。
【０４０７】
本明細書において記述されるＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分へ融合またはコンジュゲートされ得る細胞毒性ペイロードの非限定的例は、カリケアマイシン、シスプラチン、アドリアマイシン、オーリスタチン、ドキソルビシン、メイタンシノイド、タキソル、トラベクテジン、ゲルダナマイシン、メトトレキサート及びそれらの誘導体、ならびにその組み合わせ及び癌療法のために適切な同種のものから選択される化学療法剤である。ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分へ融合される細胞毒性タンパク質の例は、緑膿菌外毒素Ａ、ジフテリア毒素、リシン毒素、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、サポリン、ゲロニン、及びこのバリアントである。
【０４０８】
ペイロード分子は、好ましくは細胞（それはｐｌＣＳＡを発現する）へ選択的に導かれ、それには抗癌剤、放射性同位体、毒素、細胞静止性薬または細胞溶解性薬物などが含まれる。抗癌剤は、例えばアントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン）、白金及び非白金ベースのアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロフォスファミド、クロラムブチル、イフォスファミド、ブスルファン、カルマスティン、ダカルバジン、ロムスチン、プロカルバジン）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、タキサン（タキソル及びデセタキセル（ｄｅｃｅｔａｘｅｌ））、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、及びアメリカミヤオソウ（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｐｅｌｔａｔｕｍ）の根中に天然に存在する他のアルカロイド誘導体）、非アントラサイクリン細胞毒性抗生物質（ダクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びマイトマイシン）、抗ステロイド（アミノグルテチミド等）、ヌクレオシド類似体（シタラビジン（ｃｙｔａｒａｂｉｄｉｎｅ）、フルオロウラシル及びメルカプトプリン）、代謝拮抗薬（メトトレキサート及びチオグアニン）、ジクロロジフェニルトリクロロエタン類似体（マイトテインのような）、及び活性酸素種（ＲＯＳ）誘導化合物（ピペルロングミン及びβ−フェニルエチルイソチオシアネートが含まれるが、これらに限定されない）を含む。他の抗癌剤は、例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第８版、１９９０年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、特に５２章（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ（Ｐａｕｌ  Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  ａｎｄ  Ｂｒｕｃｅ  Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ））中で記述される。毒素は、タンパク質（アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、コレラ毒素、百日咳毒素、リシン、ゲロニン、アブリン、ジフテリアエキソトキシンまたは緑膿菌外毒素等）であり得る。毒素残基は、高エネルギーを放射する放射性核種（コバルト６０等）でもあり得る。ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドコンジュゲートを細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）と一緒に使用して、細胞原形質膜を横切ってコンジュゲートの輸送を促進することができる。細胞透過性ペプチドは、異なる疾患の治療における薬物送達剤として、医薬品（癌及びウイルスの阻害剤が含まれる）における多数の適用が見出された。ＣＰＰについての例には、ヒト免疫不全ウイルスからのトランス活性化転写活性化因子（Ｔａｔ）；ｐｅｐ−１（Ｃｈａｒｉｏｔ（商標））；Ｒ８、アゾ−Ｒ８；ＳＭｏＣが含まれるが、これらに限定されない（Ｏｋｕｙａｍａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００７  Ｆｅｂ；４（２）：１５３−９Ｍ；Ｓｏａｎｅ  Ｌ  ａｎｄ  Ｆｉｓｋｕｍ  ＧＪ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５  Ｏｃｔ；９５（１）：２３０−４３；Ｌｏｕｄｅｔ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ  Ｂ���ｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００８  Ｄｅｃ  ２１；６（２４）：４５１６−２２）。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、ＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドを含む標的化部分は、抗炎症剤（ステロイドホルモンが含まれる）とコンジュゲートされる。軟骨及び瘢痕組織は高量でＣＳＰＧを含有することが公知である。したがって、それは、抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症化合物等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（メトトレキサート、アザチオプリン、スルファサラジン、シクロスポリン、ペニシラミン、レフルノミド、または金等）、生物学的抗リウマチ薬（腫瘍壊死因子阻害剤、インターロイキン１受容体アンタゴニスト、ＣＤ２０抗体、インスリン増殖因子１等）、及びステロイドホルモンまたは代替化合物を、かかる組織へ方向付けるのに有用である。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は細胞毒性化合物である。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は、細胞毒性化合物（例えばＵ．Ｓ．７，５７９，３２３；ＷＯ２００４／０２６２９３；Ｕ．Ｓ．８，１２９，４０７；ＵＳ２０１４／０２２７２９５；ＷＯ２０１３／０６８８７４；ＵＳ２０１３／００９５１２３；ＵＳ２０１３／０１９０２４３；ＷＯ２０１４／１２６１９８；ＥＰ２７４０４９３；ＷＯ２０１４０８６９４２；ＷＯ２０１３０７２８１３；ＷＯ２０１２１６６５５９；ＷＯ２０１２１６６５６０；ＷＯ２０１２１２３４２３；ＷＯ２０１１１５４３５９；ＷＯ２００６０６３７０７；ＷＯ２００３００８３７８；ＷＯ２００２０００２６３；ＵＳ２０１３／２２４，２２８；ＷＯ２０１３／０８５９２５；ＷＯ２０１４／００９７７４；ＵＳ８，４７６，４５１；Ｕ．Ｓ．２０１１／００２７２７４；または関連する出願または特許、またはＬｕｎｄｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（３），ｐｐ．７８１−７８３，２００１；Ｄｏｍｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，７２３５−７２３９；Ｋａｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，（２００６），３９６：２３５−２４２；Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，４８８８−４８９２；Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ２００６，７，６７８−６８３；Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１６０１８−１６０１９中で開示される化合物）である。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は微小管破壊ペプチド毒素である。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、Ｐ2はヘミアステリンまたはその類似体である。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、Ｐ2はツブリシンまたはその類似体である。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、Ｐ2はオーリスタチンまたはその類似体である。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、細胞毒性化合物は、カリケアマイシン、オーリスタチン、ドキソルビシン、メイタンシノイド、タキソル、トラベクテジン、ゲルダナマイシン、メトトレキサート、緑膿菌外毒素Ａ、ジフテリア毒素、リシン毒素、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、サポリン、ゲロニン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ならびにその機能的バリアント、断片及び組み合わせから選択される。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、細胞毒性化合物はＬｉｔｈｏｐｌｏｃａｍｉａ  ｌｉｔｈｉｓｔｏｉｄｅｓからのポリケチドである。Ｌｉｔｈｏｐｌｏｃａｍｉａ  ｌｉｔｈｉｓｔｏｉｄｅｓからのポリケチドの例には、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，１３５，１０１６４−１０１７１中で開示されるものが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｌｉｔｈｏｐｌｏｃａｍｉａ  ｌｉｔｈｉｓｔｏｉｄｅｓからのポリケチドはＰＭ０５０４８９及びＰＭ０６０１８４から選択される。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、細胞毒性化合物は天然に存在する化合物に由来しない合成のケモトキシンである。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は抗炎症化合物である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は微小管破壊ペプチド毒素である。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はヘミアステリンまたはその類似体である。別の実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はＨＴＩ−２８６またはその類似体である。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素はオーリスタチンまたはその類似体である。一実施形態において、微小管破壊ペプチド毒素は、構造ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＩＸを有する化合物である。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、Ｐ2は、式ＸＩＩＩの化合物
【０４２２】
【化４４】
0006615115.tif 000050
【０４２３】
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ11はアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、その各々は、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル及びチオから選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換され、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル及びチオから選択される１つの置換基により更に随意に置換され；
Ｒ12及びＲ13は、各々Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され；
Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びチオからなる群から選択され；
Ｒ15は、式Ｘ中のＲ10と同じ定義を有する。
【０４２４】
一実施形態において、Ｒ11は、フェニル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、シクロヘキシル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、及びｍ−トリルから選択される。
【０４２５】
別のさらなる実施形態において、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、各々メチルである。
【０４２６】
別のさらなる実施形態において、Ｒ12はＨであり、Ｒ13はメチルであり、Ｒ14はメチルである。
ＶＡＲ２ＣＳＡ−薬物コンジュゲートを調製する方法
【０４２７】
式Ｉの化合物を製作する方法が提供される。当業者によって認識されるように、様々な手段は、Ｔ−Ｌ−Ｐを共有結合で連結するのに利用可能である。任意の公知の方法は、コンジュゲート構成要素の連結に使用され得る。任意の公知のリンカー技術は、ＴをＰへ連結するのに使用され得る。更に、当業者によって認識されるように、コンジュゲート形成を促進するために、Ｔ、Ｌ及びＰは任意の適切な様式で修飾され得る。
【０４２８】
式Ｉの化合物は、広範囲の合成経路及び広範囲の反応物を使用して産生することができる。例えば、Ｎ−アシルスルホンアミド部分及び式ＩＩＩのＲ基は、同じ反応物または異なる反応物中に存在し得る。Ｎ−アシルスルホンアミド部分は単一の反応物上に存在し得るか、またはコンジュゲーション反応工程において２つの反応物によって形成され得る。ＪＰＢは反応物内でインタクトであり得るか、またはコンジュゲーション反応工程において２つの反応物によって形成され得る。ＪＰＢは、ＪＰＢの酵素的切断を促進するアミノ酸配列も含有する単一の反応物内でインタクトであり得るか、または酵素的切断を促進するアミノ酸配列は、コンジュゲーション反応工程において形成され複数の反応物によってＪＰＢと一緒にもたらされ得る。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩのＬ−Ｐの前駆体
ＦＧ−Ｌ−Ｐ
ＸＩＩ
（式中、ＦＧは、標的化部分の１つまたは複数の原子と共有結合を形成する官能基である）とＴのコンジュゲーションによって調製される。さらなる実施形態において、ＦＧは、標的化部分のヘテロ原子と結合を形成する。特定の実施形態において、ＦＧ基はマレイミドを含む。当業者によって認識されるように、追加部分及び結合技術を使用することができ、それらには、トランスグルタミナーゼ配列、２−ブロモアセトアミドケミストリー、糖鎖付加ケミストリー及びその他が含まれるがこれらに限定されない。例えばＷＯ２０１３１７３３９１、ＷＯ２０１３１７３３９２、ＷＯ２０１３１７３３９３及びＵＳ７，９６４，５６６中で開示される連結ケミストリーを参照されたい。
徴候
【０４３０】
本明細書において記述される化合物は、ｐｌＣＳＡの不適切な発現等の発現と関連する広範囲の徴候において（黒色腫、肉腫、希突起膠細胞腫、脳腫瘍、白血病、リンパ腫、及び肺癌、乳癌、尿路上皮癌、大腸癌、膵臓癌及び肝臓癌が含まれるが、これらに限定されない転移癌等の様々な癌において等）、使用され得る。本明細書において記述される化合物は癌幹細胞のためにも使用され、従って癌への発達の前に細胞を標的化することができる。ｐｌＣＳＡの不適切な発現等の発現と関連する他の病態は、軟骨の病態及び／または瘢痕組織の発達である。
【０４３１】
したがって、癌、関節炎、関節症、多発性硬化症、神経損傷によって引き起こされる病理学的状態、軟骨及び瘢痕組織の病態において等、リューマチ、軟骨修復もしくは創傷治癒においてまたは乾癬において等での、ｐｌＣＳＡの不適切な発現等の発現と関連する任意の徴候の治療のための方法であって；治療法的または予防的に効果的な量の本明細書において記述される化合物をそれを必要とする被験体へ投与することを含む、該方法が提供される。
【０４３２】
癌、関節炎、関節症、多発性硬化症、神経損傷によって引き起こされる病理学的状態、軟骨及び瘢痕組織の病態において等、リューマチ、軟骨修復もしくは創傷治癒においてまたは乾癬において等での、ｐｌＣＳＡの不適切な発現等の発現に関する病態と関連する任意の徴候の治療のための化合物も提供される。
【０４３３】
本明細書において記述される化合物は、インビボで離れた微小転移の同定、トラッキング及び標的化に使用することができる。実質的には、すべての原発性腫瘍（造血系の癌が含まれる）は、転移性疾患へと発達する能力を有し、それは患者の不良な治療転帰と高度に関連する。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述される化合物は、黒色腫細胞の表面上でｐｌＣＳＡ鎖を備えたＣＳＰＧ４を有する悪性黒色腫癌（皮膚、眼、及び結膜の黒色腫が含まれる）の治療において有用である。このＧＡＧ鎖は有糸分裂及び転移に関与すると考えられる。しかしながら、ＣＳＰＧ４は黒色腫のみに特異的ではない。ヒト組織及び細胞株の大パネルからのデータに関して遂行されたマイクロアレイ分析及び組織アレイ分析は、ＣＳＰＧ４及び他のタイプのｐｌＣＳＡ含有プロテオグリカンが、すべての３つの細胞胚葉を起源とする広範囲の癌タイプ上に存在し得ることを示唆する。これらの癌タイプには、癌腫（乳癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、頸癌、精巣癌、基底細胞皮膚癌、腎明細胞癌、角化頭頸部扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、外陰部角化扁平上皮癌及び外陰部基底細胞癌）、肉腫（乳房脂肪肉腫、線維肉腫、脱分化した軟骨肉腫及び脂肪肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、粘液性脂肪肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫）、造血器癌（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び大顆粒リンパ腫）、星細胞腫等の神経上皮組織の腫瘍（多形黄色星細胞腫、原線維性星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢腫瘍、乏突起星細胞腫、神経膠肉腫、神経節膠腫、網膜芽細胞腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫（鼻腔神経芽細胞腫及び神経節芽細胞腫）、髄芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍及びすべてのタイプの神経内分泌系癌が含まれる。
【０４３５】
コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）（眼が含まれる）及び関節軟骨の細胞外マトリックスの重要な構成要素も構成する。細胞外ＣＳＰＧは、関節炎の病因及び神経損傷後の再生の欠如に非常に関与する。細胞外ＣＳＰＧの損失は関節炎及び関節症の発症にとって重大であり、細胞外ＣＳＰＧの高い局所濃度は神経損傷後の神経伸長を阻止する。したがって、本明細書において記述される化合物は、悪性腫瘍と関連する徴候の治療において（癌等において）使用できるだけでなく、関節炎、関節症を治療するため、及び神経突起損傷（多発性硬化症が含まれる）後の神経回復を促進するために細胞外環境におけるＣＳＰＧ存在の増加または減少のいずれかを行わせることができる。
【０４３６】
本明細書において記述される化合物を使用して、細胞外ＣＳＰＧの分解を阻止または修復する化合物（成長ホルモン、抗炎症化合物またはタンパク質阻害剤等）を、軟骨組織、関節及び神経組織へ標的化することができる。
【０４３７】
本明細書において記述される化合物を使用して、細胞外ＣＳＰＧの分解の促進または産生を阻止する化合物（ＣＳＰＧ分子のタンパク質コアの糖鎖を切断するコンドロイチナーゼＡＢＣ等）、キシロシド（ＣＳＰＧ産生を低減させる）、またはＣＳＰＧ産生のために重要な酵素（コンドロイチンシンターゼまたはコンドロイチン重合因子等）を阻害する薬物（４−フルオロ−グルコサミン、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−キシロキシド（ｘｙｌｏｘｉｄｅ）、４−メチル−ウンベリフェリル−β−Ｄ−キシロピラノシド等）を、損傷した神経組織へ、標的化することができる。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、癌は、皮膚、眼または結膜の黒色腫；癌腫（トリプルネガティブ乳癌及び化生性乳癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、頸癌、精巣癌、基底細胞皮膚癌、腎明細胞癌、角化頭頸部扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、外陰部角化扁平上皮癌ならびに外陰部基底細胞癌）；肉腫（乳房脂肪肉腫、線維肉腫、脱分化した軟骨肉腫及び脂肪肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、粘液性脂肪肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫）；造血器癌（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び大顆粒リンパ腫）；星細胞腫等の神経上皮組織の腫瘍（多形黄色星細胞腫、原線維性星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢腫瘍、乏突起星細胞腫、神経膠肉腫、神経節膠腫、網膜芽細胞腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫（鼻腔神経芽細胞腫及び神経節芽細胞腫）、髄芽細胞腫、及び非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍；ならびに他のｐｌＣＳＡを発現する癌サブタイプから選択される。いくつかの実施形態において、癌はすべてのｐｌＣＳＡを発現する悪性腫瘍から選択され、これらには、癌腫（乳癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、頸癌、精巣癌、基底細胞皮膚癌、腎明細胞癌、角化頭頸部扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、外陰部角化扁平上皮癌及び外陰部基底細胞癌が含まれるがこれらに限定されない）；肉腫（線維肉腫、脱分化した軟骨肉腫及び脂肪肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、粘液性脂肪肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫、滑膜肉腫、単発性線維性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない）造血器癌（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び大顆粒リンパ腫が含まれるがこれらに限定されない）；星細胞腫等であるが限定されない神経上皮組織の腫瘍（多形黄色星細胞腫、原線維性星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢腫瘍、乏突起星細胞腫、神経膠肉腫、神経節膠腫、網膜芽細胞腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫（鼻腔神経芽細胞腫及び神経節芽細胞腫）、髄芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍；及びすべてのタイプの神経内分泌系癌が含まれる。
【０４３９】
本明細書で開示される化合物を使用する治療のために企図される固形腫瘍には、肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌（例えば消化管癌）、口腔癌、鼻腔癌、喉頭癌、扁平上皮癌（例えば肺の）、基底細胞癌、腺癌（例えば肺の）、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、多形性星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される化合物を使用する治療のために企図される血液由来の癌には、急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ球性白血病「ＣＬＬ」、毛様細胞性白血病、及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される化合物を使用する治療のために企図された急性白血病及び慢性白血病には、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病及び骨髄性白血病が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される化合物を使用する治療のために企図されるリンパ腫には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される化合物を使用する治療のために企図される他の癌には、腹膜癌、肝細胞癌、肝臓癌、唾液腺癌、外陰部癌、甲状腺、陰茎癌、肛門癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性未分化大細胞癌、及び皮膚未分化大細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４４０】
本明細書において治療される障害の非限定的例には、良性腫瘍及び悪性腫瘍；白血病及びリンパ性悪性疾患、特に乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌または膀胱癌；神経障害、神経膠障害、星細胞障害、視床下部障害及び他の腺障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質障害及び胞胚障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維化疾患及び感染性疾患が含まれる。被験化合物の特徴及び特に有効性を考慮すると、標的細胞上での細胞毒性の発揮または細胞毒性効果が所望される場合に、任意の疾患を治療する使用のために本明細書において記述される化合物が示され得ることは当業者に明らかだろう。癌（腫瘍、転移、または制御もしくは所望されない細胞増殖によって特徴づけられる他の疾患もしくは障害が含まれるが、これらに限定されない）は、本明細書で開示される化合物の投与によって治療または阻止され得る。
【０４４１】
癌治療に関する化合物の治療法上効果的な量は、癌細胞の数を低減する；腫瘍サイズを低減する；末梢器官の中への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは止める）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは止める）；ある程度まで腫瘍増殖を阻害する；生存期間を増加させる；及び／または癌と関連する症状の１つもしくは複数をある程度まで軽減する。薬物は、増殖の阻止及び／または既存の癌細胞を死滅させる程度まで、細胞静止性及び／または細胞毒性であり得る。本発明の化合物は好ましくは細胞毒性である。癌療法のために、有効性は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）の査定及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。
【０４４２】
本明細書において記述される化合物は、特定の癌（白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない）の治療のために等のインビトロまたはエクスビボ様式で使用することができ、かかる治療は自己由来幹細胞移植を含む。これは多重工程プロセスを含むことができ、それにおいて、動物の自己造血幹細胞は採取され、すべての癌細胞はパージされ、次いで動物の残存する骨髄細胞集団は付随する高用量放射線療法ありまたはなしで高用量の本明細書において記述される化合物の投与を介して根絶され、幹細胞移植物は動物の中へ注入して戻される。次いで支持療法が提供されながら、骨髄機能は回復し、動物は回復する。
組み合わせ療法
【０４４３】
他の実施形態において、癌を治療するまたは阻止する方法は、効果的な量の本明細書において開示される化合物を追加の治療の方法と組み合わせてそれを必要とする患者へ投与することを含んで提供される。いくつかの実施形態において、追加の治療の方法には化学療法剤による治療が含まれる。一実施形態において、化学療法剤は、それによる癌の治療が不応性であることが見出されていないものである。別の実施形態において、化学療法剤は、それによる癌の治療が不応性であることが見出されたものである。本明細書において記述される化合物は、化学療法剤の前、後、または同時に投与することができる。
【０４４４】
適切な抗癌剤には、メトトレキサート、タキソル、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、オキシ尿素、シタラビン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトセシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。
【０４４５】
化学療法剤の他の例には、アルキル化剤（チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロフォスファミド等）；アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ＴＬＫ  ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）及び９−アミノカンプトテシンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体が含まれる）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ｋＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブチル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；トリアジン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）等）；ニトロソウレア（カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムンスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等）；エピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）（エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトセシンオリクリスタノール（ｏｒｃｒｉｓｎａｔｏｌ）等）；ビスフォスフォネート（クロドロネート等）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、とりわけカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωｌ１（例えばＡｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照））及びアントラサイクリン（アナマイシン、ＡＤ、アルカルビシン（ａｌｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ−５２−１、エピルビシン、ＧＰＸ−１００、イダルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル３２等）、ダイネミシン（ダイネミシンＡが含まれる）、エスペラマイシン、ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン��オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン（例えばＡ２及びＢ２）、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンが含まれる）、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣ等）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン等）；光線力学療法（ベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）等）；葉酸類似体（デノプテリン、プテロプテリン及びトリメトレキサート等）；ドプリン（ｄｐｕｒｉｎｅ）類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアニン）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジン等）；アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン等）；抗副腎（アミノグルテチミド、マイトテイン及びトリロスタン等）；葉酸リプレニッシャー（フォリン酸（ロイコボリン）等）；アセグラトン；抗葉酸抗新生物剤（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド等）、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（メトトレキサート及びトリメトレキサート等）；抗代謝物質（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等）及びそのプロドラッグ（ＵＦＴ、Ｓ−１ならびにカペシタビン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン及びラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）等）；及びチミジル酸生成酵素阻害剤及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤（ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、ＴＤＸ）等）；ジヒドロピリミジン脱水素酵素の阻害剤（エニルウラシル等）；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（メイタンシン及びアンサマイトシン等）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（��ｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫＲ多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「アラＣ」）；シクロフォスファミド；チオテパ；タキソイド及びタキサン（例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）クレモフォール不含有のアルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、ＩＬ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、フランス））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金；白金類似体または白金ベースの類似体（シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等）；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ベルケイド；レブラミド；サリドマイド；ＩＭｉＤ３；ロバスタチン；ベラパミル；タプシガルギン；１−メチル−４−フェニルピリジニウム；細胞周期阻害剤（スタウロスポリン等）；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；ミトキサントロン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ビタミンＤ３類似体（ＥＢ  １０８９、ＣＢ  １０９３及びＫＨ  １０６０等）；レチノイド（レチノイン酸等）；上述のものの任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体；加えて、上記のものの２つ以上の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの組み合わせ療法についての略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた治療レジメンについての略語）等）が含まれる。
【０４４６】
腫瘍に対するホルモン作用を調整または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等であり、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ガストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ）、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹＬ１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンが含まれる）；酵素アロマターゼ（副腎におけるエストロゲン産生を調整する）を阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール等）；及び抗アンドロゲン（フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等）；加えて、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの（例えばＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ及び表皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）等）；ワクチン（遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン等）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、追加の治療の方法は放射線療法である。本明細書において記述される化合物は、照射の前、後、または同時に投与することができる。
【０４４８】
本明細書において記述される化合物は、癌の治療として手術を受けたかまたは受けるだろう患者へも投与することができる。
【０４４９】
特異的な実施形態において、本明細書において記述される化合物は、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。他の特異的な実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、一態様において、本明細書において記述される化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１か月間前または後、更なる態様において、本明細書において記述される化合物の投与の数か月間（例えば最大３か月間）前または後に投与される。
【０４５０】
化学療法剤は一続きのセッションにわたって投与することができる。本明細書においてリストされたか、またはそうでなければ当技術分野において公知の化学療法剤のうちの任意の１つまたは組み合わせを投与することができる。照射に関して、任意の放射線療法プロトコルを治療される癌のタイプに依存して使用することができる。例えば、しかし限定ではなく、Ｘ線照射を施すことができ；特に、高エネルギーの超高圧（１ＭｅＶエネルギーを超える照射）を深部の腫瘍のために使用することができ、電子ビーム及び常用電圧Ｘ線照射を皮膚癌のために使用することができる。ガンマ線を放射する放射性同位体（ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位体）も投与することができる。
【０４５１】
加えて、本明細書において記述される化合物による癌の治療の方法は、化学療法または放射線療法が治療されている被験体にはあまりにも毒性である（例えば、許容できないかまたは耐えられない副作用をもたらす）ことが証明されたかまたは証明され得る場合の、化学療法または放射線療法に対する代替として提供される。加えて、本明細書において記述される化合物による癌の治療の方法は、手術が治療されている被験体には許容できないかまたは耐えられないことが証明されたかまたは証明され得る場合の、手術に対する代替として提供される。
【０４５２】
効果的な量の本明細書において記述される化合物または医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類の癌を治療する方法が提供される。
【０４５３】
効果的な量の本明細書において記述される化合物または医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、癌を有する哺乳類の生存を増加させる方法も提供される。
【０４５４】
効果的な量の本明細書において記述される化合物または医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類の腫瘍増殖を阻害する方法も提供される。
【０４５５】
治療法によるヒトまたは動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書において記載される化合物及び医薬品組成物も提供される。
【０４５６】
哺乳類の癌の治療における使用のための、本明細書において記載される化合物及び医薬品組成物も提供される。
【０４５７】
癌を有する哺乳類の生存を増加させることにおける使用のための、本明細書において記載される化合物及び医薬品組成物も提供される。
【０４５８】
哺乳類の腫瘍増殖の阻害における使用のための、本明細書において記載される化合物及び医薬品組成物も提供される。
【０４５９】
哺乳類の癌の治療のための医薬品の製造における、本明細書において記述される化合物の使用も提供される。
【０４６０】
癌を有する哺乳類の生存を増加させるための医薬品の製造における、本明細書において記述される化合物の使用も提供される。
【０４６１】
哺乳類の腫瘍増殖の阻害のための医薬品の製造における、本明細書において記述される化合物の使用も提供される。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、肉腫、造血器癌、及び神経上皮組織の腫瘍から選択される。
【０４６３】
効果的な量の本明細書において記述される化合物または医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における、癌、関節炎、関節症、多発性硬化症、神経損傷、軟骨損傷及び乾癬から選択される徴候を治療する方法も提供される。
【０４６４】
癌、関節炎、関節症、多発性硬化症、神経損傷、軟骨損傷及び乾癬から選択される徴候の治療の方法における使用のための、本明細書において記載される化合物及び医薬品組成物も提供される。
【０４６５】
癌、関節炎、関節症、多発性硬化症、神経損傷、軟骨損傷及び乾癬から選択される徴候の治療のための医薬品の製造における、本明細書において記述される化合物の使用も提供される。
【０４６６】
効果的な量の本明細書において記述される化合物または医薬組成物をそれを必要とする哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における関節炎、多発性硬化症及び乾癬から選択される徴候を治療する方法も提供される。
【０４６７】
関節炎、多発性硬化症及び乾癬から選択される徴候の治療の方法における使用のための、本明細書において記載される化合物及び医薬品組成物も提供される。
【０４６８】
関節炎、多発性硬化症及び乾癬から選択される徴候の治療のための医薬品の製造における、本明細書において記述される化合物の使用も提供される。
投与
【０４６９】
本明細書において記述される化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０４７０】
投与の目的のために、本開示の化合物は未精製化学物質として投与され得るか、または医薬組成物として製剤化され得る。本開示の医薬組成物は、本明細書において記述される化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。本明細書において記述される化合物は、対象となる特定の疾患または病態を治療するのに効果的な量で（例えば癌または腫瘍細胞の増殖を治療するのに十分な量で）、及び好ましくは患者に対して許容される毒性で組成物中に存在する。本明細書において記述される化合物の活性は、例えば実施例中で以下に記述されるように当業者によって決定することができる。適切な濃度及び投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
【０４７１】
純粋な形状または適切な医薬組成物での、本明細書において記述される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、類似の有用性を供するための薬剤の投与の許容されるモードのうちの任意のものを介して実行することができる。本開示の医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と本明細書において記述される化合物を組み合わせることによって調製することができ、固体形状、半固体形状、液体形状、または気体形状での調製物（錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤、ゲル、微小球、及びエアロゾル等）へと製剤化することができる。かかる医薬組成物を投与する典型的な経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬腔、直腸、膣、及び鼻腔内が、限定されずに含まれる。本明細書において使用される時、非経口という用語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または点滴技法が含まれる。本開示の医薬組成物は、その中に含有される活性成分を患者への組成物の投与に際して生体利用可能にするように製剤化される。例えば、錠剤が単一の投薬量単位であり得、エアロゾルの形状における本明細書において記述される化合物の容器が複数の投薬量単位を保持し得る場合、被験体または患者へ投与される組成物は１つまたは複数の投薬量単位の形状をとる。かかる投薬量形状を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者に明らかであり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２２版）Ｌｏｙｄ  Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０１２年を参照されたい。投与される組成物は、任意の事象において、本開示の教示に従って対象となる疾患または病態の治療のために、治療法上効果的な量の本明細書において記述される化合物を含有するだろう。
【０４７２】
本明細書において記述される医薬組成物は、固体または液体の形状をしていてもよい。一態様において、担体（複数可）は微粒子であり、その結果、組成物は例えば錠剤または粉末形状である。担体（複数可）は、例えば経口シロップである組成物との液体、注射可能液体、または例えば吸入投与において有用なエアロゾルであり得る。
【０４７３】
経口投与のために意図される場合、本開示の医薬組成物は典型的には固体形状または液体形状のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁物及びゲル形状は、固体または液体のいずれかとして本明細書において判断される形状内に含まれる。
【０４７４】
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、ウエハーまたは同種の形状へと製剤化することができる。かかる固体組成物は、典型的には１つまたは複数の不活性希釈剤または食用担体を含有するだろう。加えて、以下のもの：結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン等）；賦形剤（デンプン、ラクトースまたはデキストリン等）、崩壊剤（アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプン及び同種のもの等）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘ等）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素等）；甘味剤（ショ糖またはサッカリン等）；風味剤（ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味物等）；及び着色剤のうちの１つまたは複数が存在し得る。
【０４７５】
医薬組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形状である場合、上述のタイプの材料に加えて、液体担体（ポリエチレングリコールまたは油等）を含有し得る。
【０４７６】
本明細書において記述される医薬組成物は、液体（例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション、懸濁物）の形状であり得る。液体は、２つの例として、経口投与または注射による送達のためのものであり得る。経口投与のために意図される場合、典型的には、本明細書において記述される医薬組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、色素／着色剤及び風味促進剤のうちの１つまたは複数を含有する。注射によって投与されることが意図される組成物中に、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定剤及び等張剤のうちの１つまたは複数が含まれ得る。
【０４７７】
本明細書において記述される液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁物または他の類似の形状であるかに関わらず、以下のアジュバント：滅菌希釈剤（注射用水、塩類溶液、好ましくは生理的塩類液、リンガー溶液、等張食塩水等）、固定油（溶媒または懸濁培地として供され得る合成モノグリセリドまたはジグリセリド等）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌薬剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等）；抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウム等）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸等）；緩衝液（アセテート、クエン酸塩またはホスフェート等）、及び等張性の調整のための薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロース等）のうちの１つまたは複数を含み得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作製するアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは複数用量バイアル中に封入することができる。生理的塩類液は好ましいアジュバントである。注射可能医薬組成物は好ましくは滅菌される。
【０４７８】
非経口投与または経口投与のいずれかのために意図される本明細書において記述される液体医薬組成物は、適切な投薬量が得られるように、本明細書において記述される化合物の量を含有すべきである。
【０４７９】
本明細書において記述される医薬組成物は局所投与のために意図することができ、その場合には、担体は好適には溶液、エマルション、軟膏またはゲル基剤を含み得る。基剤は、例えば、以下のもの：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、希釈剤（水及びアルコール等）、ならびに乳化剤及び安定剤のうちの１つまたは複数を含み得る。増粘剤は局所投与のための医薬組成物中に存在し得る。経皮投与のために意図されるならば、組成物には経皮パッチまたはイオン導入装置が含まれ得る。
【０４８０】
本明細書において記述される医薬組成物は、直腸投与のために例えば坐薬（直腸において融解し、薬物を放出するだろう）の形状であることが意図され得る。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として脂肪性基剤を含有し得る。かかる基剤には、ラノリン、カカオバター及びポリエチレングリコールが限定されずに含まれる。
【０４８１】
本明細書において記述される医薬組成物は、固体または液体の投薬量単位の物理的形状を修飾する様々な材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲のコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は典型的には不活性であり、例えば糖、セラック、及び他の腸溶コーティング薬剤から選択され得る。あるいは、活性成分はゼラチンカプセル中に包まれ得る。
【０４８２】
本明細書において記述される医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投薬量単位で調製され得る。エアロゾルという用語は、コロイド性の性質のものから加圧パッケージからなる系の範囲の多様な系を表わすように使用される。送達は、液化もしくは圧縮したガスによって、または活性成分を分配する適切なポンプ機構によって行われ得る。本明細書において記述される化合物のエアロゾルは、活性成分（複数可）を送達するために、単一相、二相性系、または三相性系において送達することができる。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、弁、サブ容器、及び同種のものを含み、それらは一緒にキットを形成し得る。当業者は、不必要な実験なしに、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０４８３】
本明細書において記述される医薬組成物は、医薬品技術分野において周知の方法論によって調製することができる。例えば、注射によって投与されることが意図される医薬組成物は、滅菌蒸留水により溶液を形成するように、本明細書において記述される化合物を組み合わせることによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一溶液または懸濁物の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解または均一懸濁物を促進するように、本明細書において記述される化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
【０４８４】
本明細書において記述される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、治療法上効果的な量で投与され、それは多様な因子に依存して変動し、それらには、用いられる具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食餌；投与のモード及び時間；排泄率；薬物の組み合わせ；特定の障害または病態の重症度；及び治療法を受ける被験体が含まれる。
【０４８５】
本明細書において記述される化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、１つまたは複数の他の治療法剤の投与と同時に、その前に、またはその後でも投与することができる。かかる組み合わせ療法には、本明細書において記述される化合物及び１つまたは複数の追加の活性薬剤を含有する単一医薬品投薬量製剤の投与に加えて、独自の分離した医薬品投薬量製剤における本明細書において記述される化合物及び各々の活性薬剤の投与が含まれる。例えば、本明細書において記述される化合物および他の活性薬剤は、単一経口投薬量組成物（錠剤またはカプセル等）で一緒に患者へ投与されるか、または各々の薬剤は分離した経口投薬量製剤で投与され得る。分離した投薬量製剤が使用される場合、本明細書において記述される化合物及び１つまたは複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時間（すなわち同時に）、または分離してずらした時間（すなわち連続して）で投与することができ；組み合わせ療法にはすべてのこれらのレジメンが含まれると理解される。
【実施例】
【０４８６】
以下の実施例は、本明細書において記述される化合物（すなわち式Ｉ及び関連する式の化合物）を作製する様々な方法を例証する。類似の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、当業者がこれらの化合物を作製することができることが理解される。当業者が、適切な開始構成要素を使用し、必要に応じて合成パラメーターを修飾することによって、下記に述べられるものに類似する様式で、具体的に以下に図示されない式Ｉの他の化合物も作製できるであろうことが理解される。一般に、開始構成要素は、供給源（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ等など）から得ることができるか、または当業者に公知の出典（例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５番版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照）に従って合成できるか、または本明細書において記述されるように調製することができる。
【０４８７】
以下の実施例は、限定ではなく例証の目的のために提供される。
実施例１：短縮型組換えＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質の産生。
【０４８８】
すべてのタンパク質の短縮は、以前に定義されたドメイン境界に従って産生される（Ｄａｈｌｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６：１５９０８−１７）。ＣＩＤＲＰＡＭドメインは２つのドメインＩＤ２ａ及びＩＤ２ｂへと分けられ、ＩＤ２ａはＣＩＤＲ様配列を含有しないＣＩＤＲＰＡＭのＮ末端部である。ＩＤ２ｂはＣＩＤＲ様配列に対応する。２つのＤＢＬ２Ｘ境界（ＤＢＬ２Ｘａ及びＤＢＬ２Ｘｂ）がある。ＤＢＬ２Ｘｂは、ＩＤ２ａの９３アミノ酸を取り込む。クローニングにおいて使用されるプライマーを表５中でリストする。断片を、方法１及び２中で記述されるように、可溶性タンパク質としてバキュロウイルス感染昆虫細胞またはＣ３０２９Ｈ大腸菌細胞中で発現させる。大部分のタンパク質はＦＣＲ３遺伝子型に基づいて産生される。いくつかのＦＣＲ３断片は発現せず、これらは代わりに３Ｄ７遺伝子型で基づいて作製される。両方の遺伝子型からのＶＡＲ２ＣＳＡポリペプチドは等しくｐｌＣＳＡへ結合する。
【０４８９】
【表５】
0006615115.tif 000051
【０４９０】
【表６】
0006615115.tif 000052
【０４９１】
【表７】
0006615115.tif 000053
【０４９２】
方法１：クローニング及び昆虫細胞におけるタンパク質発現。
ＶＡＲ２ＣＳＡ配列断片は、特異的なプライマー（表５）を使用して、コドンを至適化したＦＣＲ３（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＧＵ２４９５９８）または３Ｄ７（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号３Ｑ２４７４２８）のＶＡＲ２ＣＳＡ遺伝子から増幅される。単純な断片は１工程ＰＣＲにおいて増幅される。アミノ酸置換コンストラクトは２工程ＰＣＲにおいて作製される。第１のＰＣＲは、コドンを至適化したＦＣＲ３鋳型から、オーバーラップする相補的端部を含有する２つの断片を増幅する。第２のＰＣＲは、鋳型として２つのオーバーラップする断片を使用して、外側境界について特異的なプライマーによりコンストラクトの全体を増幅する。すべての断片を確認のためにシーケンスする。断片をバキュロウイルスベクターｐＡｃＧＰ６７−Ａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の中へクローン化し、Ｃ末端でＶ５及びＨｉｓタグを含有するように修飾する。タンパク質を、細胞培養上清の中へ分泌される可溶性タンパク質としてバキュロウイルス感染昆虫細胞中で発現させる。簡潔には、直線化したＢａｋｐａｋ６バキュロウイルスＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、組換えウイルス粒子の生成のためにＳｆ９昆虫細胞の中へｐＡｃＧＰ６７−Ａプラスミドと共にコトランスフェクションする。１０ｍＬの第２の増幅を使用して、１×１０6細胞／ｍＬの密度で４００ｍＬの無血清培地（１０４８６、ＧＩＢＣＯ）中のＨｉｇｈ−Ｆｉｖｅ細胞を感染させる。分泌された組換えタンパク質を初回感染の３日後に上清から採取する。上清をタンパク質精製の前に濾過し（０．２μｍ）、透析し、濃縮する。分泌された組換えタンパク質を含有する濾過上清を、ＡＫＴＡクロスフロー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して透析する。透析を、１０ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５００ｍＭのＮａＣｌ中で遂行する。もたらされた溶液を濾過し（０．２μｍ）、イミダゾールを１５ｍＭの最終的な濃度まで添加する。次いでタンパク質を１ｍＬのＨｉｓＳｅｌｅｃｔカラム（Ｈ８２８６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）上で精製する。結合タンパク質を、１０ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ及び５００ｍＭのイミダゾールにより溶出する。タンパク質の純度及び構造的完全性をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって検証した。
【０４９３】
方法２：大腸菌細胞中でのタンパク質発現
組換えＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質をＣ３０２９ＨまたはＣ３０３０の大腸菌ＳＨｕｆｆｌｅ細胞中で発現させた。２０ｍＬの暖めた２×ＹＴ［＋ＡＭＰ］培地に適切なプラスミドを有する大腸菌クローンを接種し、振盪（１５０ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベーションした。次いで５Ｌのフラスコ中の８００ｍＬのあらかじめ温めた２ｘＹＴ［＋ＡＭＰ］に１６ｍＬの開始培養物を接種し、ＯＤ６００が０．５〜０．８に到達するまで、振盪（１００〜１５０ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベーションし、その時の後に、温度を２０℃へ調整した。２０分後に、培養物を８０μＬの１ＭのＩＰＴＧにより誘導し、振盪（１００〜１５０ｒｐｍ）しながらさらに１８〜２０時間インキュベーションした。細胞を遠心分離（１００００×ｇ、１０分間）によって採取し、ペレットを、４０ｍＬの溶解バッファー（１０ｍＭのＮａＰＯ4（ｐＨ７．２）、０．５ＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのイミダゾール＋２０ｍＬのバッファーあたりＥＤＴＡなしの１つのＣＭＰＩＴプロテアーゼ阻害因子タブレット）中で再懸濁し、２つの５０ｍＬ遠心分離チューブの中へ均等に分配した。細胞を氷上で超音波処理（２×５分）によって溶解し、残屑を遠心分離（４００００×ｇ、３０分間、４℃）によって除去した。上清を氷上のチューブの中へ濾過（０．２μｍ）し、直接精製または−２０℃で凍結した。
【０４９４】
実施例２：Ｔ−Ｌ2−Ｐ2の調製。
【０４９５】
【化４５】
0006615115.tif 000054
【０４９６】
スキーム１は、Ｌ2−Ｐ2の合成の一般スキームの特定の実施形態を例証する。さらなる実施形態において、保護基（ＰＧ1）をアミノ酸（例えばＡＡ1−ＡＡ2）添加の前に毒素（Ｐ2）から除去する。特定の実施形態において、アンカーは、標的部分（Ｔ）と共有結合を形成することができる官能基を含む。他の実施形態において、アンカーはストレッチャーを含む。
【０４９７】
【化４６】
0006615115.tif 000055
【０４９８】
スキーム２は、Ｐ−Ｌ複合体の収束合成の一般スキームの特定の実施形態を例証し、そこでペイロードとＡＡ配列との間のＪＰＢはストレッチャー部分及びアンカーの部分の設置の前に集合される。この合成アプローチを使用して、以下の化合物：化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物Ｌ、化合物Ｍ、化合物Ｎ、化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｑ、化合物Ｒ、化合物Ｕ、化合物ＥＥ、化合物ＦＦ、化合物ＧＧ、化合物ＨＨ、化合物ＩＩ及び化合物ＪＪを生成した。
【０４９９】
【化４７】
0006615115.tif 000056
【０５００】
スキーム３は、Ｐ−Ｌ複合体の収束合成の一般スキームの特定の実施形態を例証し、そこでＪＰＢは、ペイロードと、既にストレッチャー及びアンカーの官能基を含有するタンパク質分解を生ずる配列との間に確立される。この合成アプローチを使用して、以下の化合物：化合物Ｓ、化合物Ｔ、化合物Ｗ、化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｚ、化合物ＡＡ、化合物ＢＢ、化合物ＣＣ及び化合物ＤＤを生成した。
【０５０１】
特定の実施形態において、一般スキームは、以下に論じられるような手順を含む。当業者によって合理的に理解されるように、これらの手順は特定の実施形態の例示であり、当技術分野において適切であることが公知の代替の溶媒、試薬及び保護基により遂行することができた。
【０５０２】
実施例２．１：一般手順１−トリフルオロアセトアミドの設置。
１，４−ジオキサン中のアミンの撹拌された懸濁物へ、トリフルオロ酢酸無水物（１．１当量）を添加した。反応混合物は懸濁物から溶液へ移行し、再び懸濁物へ戻った。反応の進行を、完了についてＴＬＣ及び／またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。いったん出発材料が完全に消費されたならば、反応物をヘキサンまたはジエチルエーテルにより希釈し、ブフナー漏斗上で濾過し、もたらされた固体を減圧下で乾燥して、純粋なトリフルオロアセトアミドを得た。
【０５０３】
実施例２．２：一般手順２−ＤＣＣ／ＤＭＡＰ媒介性Ｎ−アシルスルホンアミドの形成。
ジクロロメタン中の酸の撹拌された溶液へ、スルホンアミドの溶液（必要に応じて、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその混合物中で１．３当量）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし（典型的には１６時間）、過剰な副産物をジエチルエーテルの添加によって沈殿させることができた。固体を濾過によって除去し、１：１ジエチルエーテル／ジクロロメタンにより洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望されるＮ−アシルスルホンアミドを得た。
【０５０４】
実施例２．３：一般手順３−トリフルオロアセトアミドの鹸化。
１，４−ジオキサンまたはメタノール中のトリフルオロアセトアミド含有コンストラクトの溶液へ、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を添加した。反応物を室温で撹拌するか、または随意に５０℃へ加熱した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了に際して、揮発性物質を減圧下で除去し、水層を５％ｗ／ｖのクエン酸または１Ｍの塩酸の水溶液によりクエンチングした。もたらされた水溶液をジクロロメタンまたは酢酸エチルにより連続的に洗浄し、有機相をプールし、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応産物は、「現状のまま」で使用するか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０５０５】
実施例２．４：一般手順４−ＨＡＴＵ媒介性ペプチド結合の形成。
０℃の最小量のジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物中のカルボン酸の撹拌された溶液へ、ＨＡＴＵ（１．０５〜１．２当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２〜４当量）または２，４，６−コリジン（２〜４当量）のいずれかを添加した。撹拌を短い誘導期（５〜２０分）の間継続し、その時に反応物へジクロロメタン中のアミンの溶液をチャージした。反応物を放置して室温へ暖め、ＨＰＬＣ−ＭＳによって進行についてモニターした。完了に際して、揮発性物質を減圧下で除去し、残存する材料をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製して、適切な純度のアミドを得た。
【０５０６】
実施例２．５：一般手順５−Ｆｍｏｃ基の除去。
Ｆｍｏｃ保護化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２０％のピペリジン中で溶解した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了した時に、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製されるかまたは次の工程において直接使用される残留物を得た。
【０５０７】
実施例２．６：一般手順６−ＮＨＳ活性化エステルを使用するアミンのＮ−アシル化。
最小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアミンの溶液へ、対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミド含有エステル（１．５当量）を添加した。反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし（典型的には約１６時間）、その時点ですべての揮発性物質を減圧下で除去した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣのいずれかによって精製して、所望されるアミド産物を得た。
【０５０８】
実施例２．７：一般手順７−Ｂｏｃ基の除去。
ジクロロメタン中のＢｏｃ保護化合物の溶液へ、１０％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応完了に際して、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残存する材料を、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
【０５０９】
実施例２．７．１：一般手順８−４−アニリノスルホンアミドの合成。
ＣＨ2Ｃｌ2（０．１Ｍ）中の開始アニリンの撹拌された懸濁物または溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（１．１当量）を添加した。反応物を室温で約１時間撹拌し、その時点で減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3中で２回溶解し、濃縮して、予想された分析結果の定量的収率で所望されるトリフルオロアセトアニリドを得た。
【０５１０】
トリフルオロアセトアニリド（約８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中で溶解した。クロロスルホン酸（３当量）を撹拌しながら添加した。もたらされた溶液を７０℃へ１時間加熱し、次いで室温へ冷却し、その時に塩化チオニル（２当量）を撹拌しながら添加した。次いで反応混合物をＣＨＣｌ3により２回希釈し、真空下で濃縮して過剰な酸を除去した。
【０５１１】
もたらされたフェニルクロロスルホン酸を１，４−ジオキサン（約１０ｍＬ）中で溶解し、もたらされた溶液を激しく撹拌した濃アンモニア水溶液（１０ｍＬ）へ０℃で滴加した。反応物を１Ｍのクエン酸の添加によってクエンチングし、ｐＨ＝３へ調整した。大部分の事例においてスルホンアミドは沈殿し、水相から直接濾過され；産物が沈殿しなかった事例において、反応物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）により希釈し、分液漏斗へ移し、有機相をブラインにより洗浄し、その後ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濃縮して、所望される４−トリフルオロアセトアニリド置換スルホンアミドを得た。
【０５１２】
実施例２．７．２：一般手順９−代替のアシルベンゾトリアゾール媒介性Ｎ−アシルスルホンアミドの形成。
この手順はＡＲＫＩＶＯＣ  ２００４（ｘｉｉ）、１４−２２中で記述されるものから適合させた。
【０５１３】
実施例２．７．３：一般手順１０−ＥＤＣＩ／Ｃｕ（ＩＩ）媒介性ペプチド結合の形成。
ジクロロメタン中の最小量の３０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のカルボン酸の撹拌された溶液へ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）、アミン（０．３３当量）及び無水塩化銅（ＩＩ）（１．０当量）を、各々の追加の試薬の間に短い休止を入れて、順に添加した。撹拌を室温で継続し、反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了に際して、揮発性物質を減圧下で除去し、残存する材料をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製して、適切な純度の所望されるアミドを得た。
【０５１４】
実施例２．７．４：一般手順１１−エステルの鹸化。
１，４−ジオキサンまたはメタノール中のエステル含有化合物の溶液へ、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を添加した。反応物を室温で撹拌するか、または随意に５０℃へ加熱した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了に際して、揮発性物質を減圧下で除去し、必要があれば水層のｐＨを調整し、ジクロロメタンまたは酢酸エチルにより連続的に洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応産物は、「現状のまま」で使用するか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１５】
実施例２．８．１：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸、Ｆｍｏｃ−バリン−シトルリン−ＯＨ。
表題化合物を、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，８５５−８６９に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34-4.09 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86-1.63 (m, 1H), 1.57 (dtd, J = 13.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 1.41 (dhept, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H). Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ6計算値［Ｍ＋Ｈ］+４９７．２３．実測値［Ｍ＋Ｈ］+４９７．１９．
【０５１６】
実施例２．８．２：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸、Ｆｍｏｃ−バリン−シトルリン−ＯＨ。
表題化合物を、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，８５５−８６９に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34-4.09 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86-1.63 (m, 1H), 1.57 (dtd, J = 13.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 1.41 (dhept, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H).). Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ6計算値［Ｍ＋Ｈ］+ ４９７．２３．実測値［Ｍ＋Ｈ］+４９７．１９．
【０５１７】
実施例２．９：ＭＣ−ＮＨＳ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート。
酢酸（７５ｍＬ）中の６−アミノカプロン酸（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、マレイン酸無水物（７．８５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。固体の溶解に数分間かかり、次いで約５分後に、白色固体は破壊され始めた。１時間後に、懸濁物は白色ケーキへと濃厚化した。この材料をフリット漏斗の上へすくい入れ、トルエンにより洗浄し、加熱しながら真空下で乾燥して、微量の酢酸をすべて除去した。中間体粉末をトルエン（２５０ｍＬ）中に取り上げ、トリエチルアミン（２１．３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより加熱還流した。還流の５時間後に、混合物を冷却し、清澄なトルエン層をフラスコ中の粘着性残留物の残りからデカントした。トルエンを真空下で除去して、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸塩のトリエチルアミン塩を得た。塩をトルエン中に再溶解し、少量の酢酸を添加し、次いで濃縮した。次いで、混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウム中に取り上げ、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを３へ調整し、乳状の沈殿物が形成された。これをＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（３．０８ｇ、１９％）を得た。０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（３．０８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．７６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌された溶液へ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次いで反応物を放置して室温へ暖めた。２０時間後に、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ワックス状白色固体へゆっくり固体化する清澄な油として表題化合物（２．１６ｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.71 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ6＝３０８．１０．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９．１３．Ｒf＝０．２８（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５１８】
実施例２．１０：Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ：（Ｒ）−２（（Ｒ）−２（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸；Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン−リジン（Ｂｏｃ）−ＯＨ。
表題化合物を、Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００４，１４，４３２３−４３２７に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 5H), 3.02 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.46-1.22 (m, 13H). ｍ／ｚ計算値Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝６１５．２９．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１６．２７，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝５１６．１６．
【０５１９】
実施例２．１１：ＭＴ−ＯＨ：３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸。
表題化合物を、Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ａ．，Ｋｒａｔｚ，Ｆ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，１４，３７７−３８７に従って調製した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.74 (s, 2H), 3.87-3.72 (m, 4H), 3.72-3.62 (m, 10H), 2.73-2.64 (m, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ13Ｈ29ＮＯ7＝３０１．１２．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０２．１４．
【０５２０】
実施例２．１２：ＭＴ−ＮＨＳ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート。
ＭＴ−ＯＨ（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３０ｍＬの５：１のＥｔＯＡｃ／ジオキサン中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．０４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）により室温で処理した。３６時間後に、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、出発材料（１．３１ｇ、５０％の回収）と共に清澄な油として表題化合物（３０９ｍｇ、９．０％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.72 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70-3.58 (m, 10H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 1.32-1.19 (m, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ9＝３９８．１３．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３９９．１５，［Ｍ＋Ｎａ］+＝４２１．１４．Ｒf＝０．５９（１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／１０％Ｈｅｘ／ＣＨ2Ｃｌ2）．
【０５２１】
実施例２．１３：Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−酸。
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に従って調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dq, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ32Ｈ51Ｎ3Ｏ6計算値［Ｍ＋Ｈ］+５７４．３８．実測値［Ｍ＋Ｎａ］+５８６．４２，［Ｍ＋Ｈ］+５７４．４６，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+４７４．３９．
【０５２２】
実施例２．１４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｇ）の調製。
工程１：４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ）の撹拌された溶液へ、アジ化ナトリウム（０．２０ｇ）を添加した。懸濁物を５０℃へ３時間加熱し、その時点で溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、経時的に固体化するシロップとして表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.06-7.91 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (s, 2H).
【０５２３】
工程２：４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド。
磁性撹拌機を装備した丸底フラスコ中のメタノール（１０ｍＬ）中の４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３５４ｇ）の溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加した。フラスコの気体を減圧で排出し、水素をチャージした。この排出及びチャージを３回反復し、その時点で懸濁物を一晩撹拌したままにした。１６時間で、ＴＬＣ分析により出発材料の完全な消費が示された。反応物をメタノール（４０ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物をフリットガラス漏斗を介して濾過した。もたらされた溶液を濃縮乾固した。1Ｈ  ＮＭＲから、材料はこのステージで精製なしに更なる使用のために十分に清浄であることが示唆された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H)．
【０５２４】
工程３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセトアミド。
表題化合物を一般手順１に従って４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドとＴＦＡＡとの反応によって合成し、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは回転異性体によって複雑であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.75 (m, 2H), 7.55-7.31 (m, 4H), 4.72 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H)．
【０５２５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート）。
表題化合物を、一般手順２に従ってＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.11-7.99 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 7.39-7.07 (m, 7H), 6.43 (d, = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.00 (d, J = 33.9 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.00 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 13H), 0.98-0.68 (m, 14H). Ｃ41Ｈ58Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+８３８．４０；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８６０．４８；［Ｍ＋Ｈ］+８３８．４６；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+７３８．３３．
【０５２６】
工程５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順３及び７に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート）から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.84 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (m, 6H). Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+６４２．３８；実測値［Ｍ＋Ｈ］+６４２．４０．
【０５２７】
工程６：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンジルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート。
一般手順４に従って、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから合成し、ＤＩＰＥＡ及びＡｃＯＨのわずかな混入があった。材料は後続する工程において「現状のまま」で使用される。Ｃ60Ｈ81Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１１２０．５８；実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１２０．６８．
【０５２８】
工程７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順５に従って、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンジルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマートにより開始して、合成した。
【０５２９】
工程８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
【０５３０】
表題化合物を、一般手順６に従って、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド及びＭＣ−ＮＨＳから合成した。1H NMR (600 MHz,メタノール-d4) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.51-4.35 (m, 3H), 4.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.01 (m, 5H), 2.35-2.18 (m, 5H), 2.08 (dq, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.72 (dtd, J = 14.0, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.66-1.40 (m, 10H), 1.37 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 6H), 0.91-0.86 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ55Ｈ82Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．５９；実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．６７．
【０５３１】
実施例２．１５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｈ）の調製。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（アミノメチル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順３に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート）から調製した。特徴づけについては上を参照されたい。
【０５３２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（５Ｒ，８Ｒ）−５−ベンジル−８−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザウンデカン−１１−イル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート（化合物Ｈ−１）
表題化合物を、一般手順４に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（アミノメチル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから調製した。Ｃ74Ｈ98Ｎ8Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３３８．７０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３３９．８６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３６１．８８，［Ｍ＋Ｋ］+＝１３７７．９５，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２３９．８３，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１３９．７２．
【０５３３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート（化合物Ｈ−２）。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｈ−１から調製した。Ｃ59Ｈ88Ｎ8Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１１６．６３  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１７．７８，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３９．８０，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１０１７．７２，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝９１７．６４．
【０５３４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート（化合物Ｈ−３）。
表題化合物を一般手順６に従って化合物Ｈ−２及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。Ｃ69Ｈ99Ｎ9Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３０９．７０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３１０．８９，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３３２．９１，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２１０．８６，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１１０．７７．
【０５３５】
工程５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｈ−３から調製した。Ｃ59Ｈ83Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０９．６０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１０．７６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３２．７５，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５６．１１．
【０５３６】
実施例２．１６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチルベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｉ）の調製。
工程１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセトアミド。
表題化合物を、一般手順１を使用して、商業的に入手可能な（４−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから合成した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H)．
【０５３７】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンジル）スルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｉ−１）。
表題化合物を、一般手順２に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセトアミドから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.69 (s, 3H), 4.46 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 3H), 2.88 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.52 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.23-1.12 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 9H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Ｃ42Ｈ60Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８５１．４１  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８５２．４７，［Ｍ＋Ｎａ］+＝８７４．４７，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝７５２．３８．
【０５３８】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（アミノメチル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｉ−２）。
表題化合物を一般手順３に従って化合物Ｉ−１から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.05-2.82 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.58-1.32 (m, 16H), 0.97-0.85 (m, 12H), 0.85-0.74 (m, 4H). Ｃ40Ｈ61Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７５５．４３  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７５６．４６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７７８．４８，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝６５６．３９．
【０５３９】
工程４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｉ−３）。
表題化合物を、一般手順４に従って、化合物Ｉ−２及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製した。Ｃ66Ｈ91Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２３３．６５  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２３４．８２，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２５６．８０，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１３４．７３．
【０５４０】
工程５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｉ−４）。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｉ−３から調製した。Ｃ51Ｈ81Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１０１１．５８  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０１２．７２，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１０３４．６８，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝９１２．６６．
【０５４１】
工程６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｉ−５）。
表題化合物を一般手順６に従って化合物Ｉ−４及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。Ｃ61Ｈ92Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２０４．６６  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２０５．８４，［Ｍ＋Ｎａ］+１２２７．８２，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１０５．７５．
【０５４２】
工程７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチルベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｉ−５から調製した。Ｃ56Ｈ84Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０４．６０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０５．７８，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１２７．７６，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５３．６０．
【０５４３】
実施例２．１７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｊ）の調製。
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｊ−１）。
表題化合物を一般手順４に従って化合物Ｉ−２及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから調製した。Ｃ75Ｈ100Ｎ8Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３５２．７１  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３５３．９６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３７５．８３，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２５３．７８，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ］+＝１１５３．７０．
【０５４４】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｊ−２）。
【０５４５】
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｊ−１から調製した。Ｃ60Ｈ90Ｎ8Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１３０．６４  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１３１．７５，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１５３．７５，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１０３１．６８，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝９３１．６１．
【０５４６】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｊ−３）。
表題化合物を一般手順６に従って化合物Ｊ−２及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。Ｃ70Ｈ101Ｎ9Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３２３．７２  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３２４．９６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３４６．９４，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２２４．８７，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１２４．７９．
【０５４７】
工程４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｊ）。
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｊ−３から調製した。Ｃ60Ｈ85Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１２３．６１  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１２４．７５，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１４６．７７，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５６３．０９．
【０５４８】
実施例２．１８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｋ）の調製。
工程１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチルフェニル）アセトアミド。
表題化合物を、一般手順１を使用して、商業的に入手可能な（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 7.79-7.51 (m, 2H), 7.51-7.23 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.27 (s, 2H)．
【０５４９】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジル）スルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｋ−１）。
表題化合物を、一般手順２に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミドから合成した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.05-4.80 (m, 3H), 4.72-4.40 (m, 2H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.68-1.35 (m, 15H), 1.02-0.63 (m, 15H). Ｃ41Ｈ58Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+８３８．４０；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８６０．４８；［Ｍ＋Ｈ］+８３８．５２；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+７３８．３９．
【０５５０】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−アミノベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｋ−２）。
表題化合物を一般手順３に従って化合物Ｋ−２から調製した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.63-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.73-6.54 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.60 (s, 3H), 2.98-2.75 (m, 6H), 1.97-1.71 (m, 4H), 1.68-1.34 (m, 15H), 0.97-0.63 (m, 15H). Ｃ39Ｈ59Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+７４２．４１；実測値［Ｍ＋Ｈ］+７４２．４７；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+６４２．４０．
【０５５１】
工程４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｋ−３）。
表題化合物を一般手順４に従って化合物Ｋ−２及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製した。Ｃ65Ｈ89Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１２２０．６４；実測値［Ｍ＋Ｈ］+１２２０．９７；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１１２０．８７．
【０５５２】
工程５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｋ−４）。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｋ−３から調製した。Ｃ50Ｈ79Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値［Ｍ＋Ｎａ］+９９８．５７；実測値［Ｍ＋１４］+９９８．７５；［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+８９８．６９．
【０５５３】
工程６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｋ−５）。
表題化合物を一般手順６に従って化合物Ｋ−４とＭＣ−ＮＨＳとの反応によって調製した。Ｃ60Ｈ90Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１１９１．６４；実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１９１．７４；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１０９１．６７．
【０５５４】
工程７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｋ−５から調製した。Ｃ55Ｈ82Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．５９；実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．６７．
【０５５５】
実施例２．１９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｌ）の調製。
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｌ−１）。
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の化合物Ｋ−４（４０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、ＭＴ−ＯＨ（１８．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その次に、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、次いでＭｕｋｉｙａｍａ試薬（１５．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３時間後に、およそ１当量の酸、トリエチルアミン及びＭｕｋｉｙａｍａ試薬を添加し、さらに３０分間後に、ＨＰＬＣにより出発材料化合物Ｋ−４の消費が示された。反応混合物を０．２５ｍＬのヘキサンにより希釈し、フラッシュクロマトグラフィー上に直接ロードして、透明な黄色フィルムとして表題化合物（２９．３ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ63Ｈ96Ｎ10Ｏ16Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２８０．６７．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２８１．９４，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３０３．９１，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１８１．８６．Ｒf＝０．４５（１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／１０％Ｈｅｘ／ＣＨ2Ｃ１2）．
【０５５６】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｌ−１から調製した。Ｃ58Ｈ88Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ  ｆｏｒ  ＝１１８０．６２．実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１１８１．８２，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５９１．６０．
【０５５７】
実施例２．２０：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｍ）。
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｍ−１）。
表題化合物を一般手順４に従って化合物Ｋ−２及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから調製した。Ｃ74Ｈ98Ｎ8Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３３８．７０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３３９．９６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３６１．９２，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２３９．８５，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ］+＝１１３９．７７．
【０５５８】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｍ２）。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｍ−１から調製した。Ｃ59Ｈ88Ｎ8Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１１６．６３  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１７．７８，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３９．８０，［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+＝１０１７．７２，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝９１７．６４．
【０５５９】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｍ３）。
【０５６０】
表題化合物を一般手順６に従って化合物Ｍ２及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。Ｃ69Ｈ99Ｎ9Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３０９．７０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３１０．９３，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３３２．８９，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２１０．８４，［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１１０．７６．
【０５６１】
工程４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｍ３から調製した。Ｃ59Ｈ83Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０９．６０  ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１０．７１，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３２．７４，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５６．１８．
【０５６２】
実施例２．２１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｎ）の調製。
工程１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド。
表題化合物を、一般手順１を使用して、商業的に入手可能なスルファニルアミド及びＴＦＡＡから合成した。
【０５６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
【０５６４】
表題化合物を、一般手順２に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.14-8.03 (m, 2H), 7.98-7.83 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 21-I), 7.32 (d, J = 7.6, 2H), 7.20 (q, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, I H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.01 (m, 6H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 114), 1.52-1.36 (m, 14H), 1.26 (m, 1H), 0.98-0.72 (m, 15H). Ｃ40Ｈ56Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+８２４．３８；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８４６．４３；［Ｍ＋Ｈ］+８２４．４０；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+７２４．３４．
【０５６５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート（化合物Ｎ−１ｃ）。
表題化合物を、一般手順３に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメートから調製した。
【０５６６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ｎ−１）。
一般手順４に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから合成した。Ｃ64Ｈ87Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１２０６．６２；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+１２３０．８１；［Ｍ＋Ｈ］+１２０６．７３；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１１０６．６３．
【０５６７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｎ−１から調製した。Ｃ49Ｈ77Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+９８４．５５；実測値［Ｍ＋Ｈ］+９８４．６３；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+８８４．５７．
【０５６８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。Ｃ59Ｈ88Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１１７７．６３；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+１１９９．７４；［Ｍ＋Ｈ］+１１７７．８５；［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１０７７．６８．
【０５６９】
工程７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順７に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメートから調製した。Ｃ54Ｈ80Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１０７７．６３；実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０７７．６８．
【０５７０】
実施例２．２２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｏ）の調製。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート及びＭＴ−ＮＨＳから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ62Ｈ94Ｎ10Ｏ16Ｓ＝１２６６．６６．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６７．８７［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２８９．８６，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１６７．８２．Ｒf＝０．４９（１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃ１2）．
【０５７１】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順７に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバメートから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ57Ｈ86Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１１６６．６０．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１６７．６７，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５８４．５７．
【０５７２】
実施例２．２３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｐ）の調製。
工程１：４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリチルメルカプタン（１．４８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウムの撹拌された懸濁物（鉱物油中の６０％の分散物、２１４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）へ、０℃のＮ2下で滴加した。１５分後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を放置して室温にした。１時間後に、ＴＬＣにより出発材料の完全な転換が示された。反応物を、飽和塩化アンモニウム、次いで若干のｄＨ2Ｏの添加によってクエンチングした。混合物をエーテルにより３回抽出し、飽和ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、粘稠な黄色油へ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、明るい白色紛体として表題化合物（１．７６ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ27Ｈ21ＮＳ＝３９１．１４．実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１４．１３．Ｒf＝０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５７３】
工程２：１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン。
４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル（１．４７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ2雰囲気下で４０ｍＬのＴＨＦ中に取り上げ、次いで−７８℃へ冷却した。この溶液へ、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（１．２１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加、次いでエチル臭化マグネシウム（３Ｍ、２．７５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分間にわたって滴加した。ドライアイス浴を除去し、溶液を放置して室温に到達させた。室温で４５分後に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．９３ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、この時に非常に黒ずんでいる反応混合物へ添加した。追加の２．５時間撹拌した後に、反応物を５ｍＬの２ＭのＨＣｌによりクエンチングし、続いて約１５ｍＬの２ＭのＮａＯＨにより強塩基へｐＨを調整した。若干の水を混合物へ添加し、次いでそれを７５ｍＬのＥｔＯＡｃにより３回抽出し、飽和ブラインにより１回、ｄＨ2Ｏにより１回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、透明な油へ濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として表題化合物（６８０ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.06 (dd, J= 7.9, 5.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ29Ｈ27ＮＳ＝４２１．１９．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２．１９．Ｒf＝０．２１（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５７４】
工程３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
ＣＨ2Ｃｌ2中の１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン（６８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（０．４４８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。２時間後に、ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより、出発材料の完全な転換が示された。反応物を３ｍＬのＮａＨＣＯ3の添加によってクエンチングし、次いで若干のｄＨ2Ｏを添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2により３回抽出した。合わせた有機物を飽和ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、黄色泡へ濃縮し、表題化合物（７１５ｍｇ、８６％）を十分な純度で得て、次の工程へ移した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.40-1.24 (m, 4H). ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ26Ｆ3ＮＯＳ＝５１７．１７．実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝５４０．２５．Ｒf＝０．７１（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５７５】
工程４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（７１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２．５ｍＬのＴＦＡにより処理した。１分後に、ＴＩＰＳＨ（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加すると、黄色は次第に消えた。３０分後に、ＴＬＣにより反応が完了していることが示された。混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２により１回及びトルエンにより２回共蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２６１ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.35 -7.23 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 4H). Ｒf＝０．４７（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５７６】
工程５：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
アセトニトリル中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、ｄＨ2Ｏ（０．０２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラブチルアンモニウムクロライド（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．５当量）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。２０分後に、出発材料はＴＬＣにより目視可能ではなかった。９０分後に、濃ＮＨ4ＯＨ（０．１８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。１０分後に、１ｍＬのＮＨ4Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機物を飽和ブラインにより１回、ｄＨ2Ｏにより２回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、透明な油へ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１９２ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.27 (dt, J = 6.1, 2.3 Hz, 4H). Ｒf＝０．２６（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５７７】
工程６：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ベンジル）スルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｐ−１）。
表題化合物を、一般手順２に従って、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド及びＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨから調製した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28-6.14 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.97 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.50 (d, = 8.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.34 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.82-0.67 (m, 12H). ｍ／ｚ計算値Ｃ44Ｈ62Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ＝８７７．４３．実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝９００．６７．Ｒf＝０．３４（５０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）．
【０５７８】
工程７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｐ−２）。
表題化合物を一般手順３に従って化合物Ｐ−１からＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中で調製した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.62 -7.48 (m, 4H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.12 (m, 3H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.36-6.18 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.07-2.73 (m, 6H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 2H), 0.89-0.81 (m, 1211), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ｍ／ｚ計算値Ｃ42Ｈ63Ｎ5Ｏ7Ｓ＝７８１．４４．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７８２．６３．
【０５７９】
工程８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｐ−３）。
表題化合物を一般手順４に従って化合物Ｐ−２及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ68Ｈ93Ｎ9Ｏ12Ｓ＝１２５９．６７．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６１．１１，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２８３．０６，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１６０．９７．Ｒf＝０．５４（５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））．
【０５８０】
工程９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｐ−４）。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｐ−３から調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ53Ｈ83Ｎ9Ｏ10Ｓ＝１０３７．６０．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０３８．９０，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝９３８．７８．Ｒf〜０．１（２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）．
【０５８１】
工程１０：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｐ−５）。
表題化合物を一般手順６に従って化合物Ｐ−４及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ63Ｈ94Ｎ10Ｏ13Ｓ＝１２３０．６７．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２３２．１１，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２５４．０９，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１３２．０１．Ｒf＝０．４４（１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃ１2）．
【０５８２】
工程１１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
【０５８３】
表題化合物を一般手順７に従って化合物Ｐ−５から調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ58Ｈ86Ｎ10Ｏ11Ｓ＝１１３０．６２．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１３１．９５，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５６６．６９．
【０５８４】
実施例２．２４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｑ）。
工程１：１−フェニルシクロプロパンアミン。
表題化合物をＢｅｒｔｕｓ，Ｐ．，Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，７１３３−７１３６中で記述されるようにベンゾニトリル（１．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）から調製して、２７０ｍｇ（２１％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.44-7.28 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 1H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H). Ｒf＝０．２８（５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃ１2）．
工程２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド。
【０５８５】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−フェニルシクロプロパンアミン（２７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（０．３１０ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。５分後に、ＴＬＣにより出発材料の完全な転換が示された。混合物を濃縮し、次いでトルエンにより１回及びＣＨ2Ｃｌ2により１回共蒸発させて、薄片の白色紛体として表題化合物（４５３ｍｇ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.47-7.15 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 1.65 (s, 4H). ｍ／ｚ計算値Ｃ11Ｈ10Ｆ3ＮＯ＝２２９．０７．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０．１４．Ｒf＝０．８２（５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃ１2）．
【０５８６】
工程３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
０℃で撹拌されたクロロスルホン酸（０．７８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、６．０当量）へ、固体の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、温度を低く維持して、小分けで添加した。完全に添加した後に、混合物を５０℃へ加熱した。１分後に、気体発生が止み、反応物を放置して冷却した。飛び跳ねに留意して、混合物を氷のビーカーへゆっくり添加した。氷中に残った固体を濾過により除いた。この固体を真空下で乾燥し、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中に取り上げた。濃ＮＨ4ＯＨ（０．４４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、溶液は暗緑色になった。２分後に、ＴＬＣによりスルホニルクロリド中間体の完全な消費が示された。２ＭのＨＣｌを色が消えるまで添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、飽和ブラインにより１回、飽和ＮａＨＣＯ3により１回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、薄片の固体へと濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２３５ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３０８．０４．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９．０７．Ｒf＝０．２７（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５８７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順２に従って、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミド及びＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨから調製した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.17-6.08 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.97-4.76 (m, 1H), 4.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 6H), 2.01-1.79 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H). ｍ／ｚ計算値Ｃ43Ｈ60Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ＝８６３．４１．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８６４．５６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝８８６．５２，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝７６４．４４．Ｒf＝０．３４（５０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）．
【０５８８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順３に従って、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメートからジオキサン中で調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 12H), 0.82-0.76 (m, 3H). ｍ／ｚ計算値Ｃ41Ｈ61Ｎ5Ｏ7Ｓ＝７６７．４３．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７６８．５１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝６６８．３８．Ｒf＝０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０５８９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（化合物Ｑ−１）。
表題化合物を、一般手順４に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ67Ｈ91Ｎ9Ｏ12Ｓ＝１２４５．６５．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４６．８９，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２６８．８８，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１４６．８２．Ｒf＝０．５２（５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））．
【０５９０】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート（化合物Ｑ−２）。
表題化合物を一般手順５に従って化合物Ｑ−１から調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ52Ｈ81Ｎ9Ｏ10Ｓ＝１０２３．５８．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０２４．７２，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝９２４．６６．
【０５９１】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート及びＭＣ−ＮＨＳから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ62Ｈ92Ｎ10Ｏ13Ｓ＝１２１６．６６．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２１７．８９，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１２３９．９４，［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１１７．８２．Ｒf＝０．３９（１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃ12）．
【０５９２】
工程９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−Ｄｉｏｘｏ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順７に従って、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメートから調製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ57Ｈ84Ｎ10Ｏ11Ｓ＝１１１６．６０．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１７．７７，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５９．５６．
【０５９３】
実施例２．２５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−オキソヘキサノアート（化合物ＫＫ）。
工程１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド。
表題化合物を、一般手順１を使用して、商業的に入手可能なスルファニルアミド及びＴＦＡＡから合成した。
【０５９４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順２に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.14-8.03 (m, 2H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6, 2H), 7.20 (q, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.01 (m, 6H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 14H), 1.26 (m, 1H), 0.98 - 0.72 (m, 15H). Ｃ40Ｈ56Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+８２４．３８；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８４６．４３；［Ｍ＋Ｈ］+８２４．４０；［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+７２４．３４．ＭＳ実測値；８４６．４３［Ｍ＋Ｎａ］+；８２４．４０［Ｍ＋Ｈ］+；７２４．３４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+．
【０５９５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバメート。
表題化合物を、一般手順４に従うトリフルオロアセトアニリドからのアニリンの第１の遊離、続いて一般手順５に従うＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ（ＵＳ２０１０／０２３３１９０に従って合成された）とのカップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバメートから合成した。少量のサンプルを一般手順９に従って脱保護して、回転異性体を分割しＮＭＲ分析を容易にした。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.16 - 0.99 (m, 15H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 6H). Ｃ54Ｈ85Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１０８３．６０；実測値［Ｍ＋Ｎａ］+１１０６．８．
【０５９６】
工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−６−オキソヘキサノアート。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし、完了に際して、減圧下で蒸発させ、トルエンから２回濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。もたらされた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で溶解した。溶液を撹拌し、０℃へ冷却し、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．００８ｍＬ、１当量）及びビス−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルアジペート（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１０，（１０），３９０３−３９１２，２０１３に従って調製された、０．０６２ｇ、４当量）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その時にＨＰＬＣ−ＭＳにより開始ペプチドが新産物に転換されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮し、アセトン中で溶解し、もたらされた溶液を分取スケールのＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に白色紛体として表題化合物（０．０１４５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, D2Oにより交換したDMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 5H), 2.80 (s, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.11 (m, 5H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 5H), 1.36 (s, 5H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.81 (m, 12H). Ｃ54Ｈ80Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０８．５６実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０９．５４．
実施例３：Ｔ−Ｌ1−Ｐ1の調製。
【０５９７】
実施例３．１：一般手順８−トリフルオロアセトアミド設置。
１，４−ジオキサン中のアミンの撹拌された懸濁物へ、トリフルオロ酢酸無水物（１．１当量）を添加した。反応混合物は懸濁物から溶液へ移行し、再び懸濁物へ戻った。反応の進行を、完了についてＴＬＣ及び／またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。いったん出発材料が完全に消費されたならば、反応物をヘキサンまたはジエチルエーテルにより希釈し、ブフナー漏斗上で濾過し、もたらされた固体を減圧下で乾燥して、純粋なトリフルオロアセトアミドを得た。
【０５９８】
実施例３．２：一般手順９−ＤＣＣ／ＤＭＡＰ媒介性Ｎ−アシルスルホンアミドの形成。
ジクロロメタン中の酸の撹拌された溶液へ、スルホンアミドの溶液（必要に応じて、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその混合物中で１．３当量）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし（典型的には１６時間）、過剰な副産物をジエチルエーテルの添加によって沈殿させることができた。固体を濾過によって除去し、１：１ジエチルエーテル／ジクロロメタンにより洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは随意に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望されるＮ−アシルスルホンアミドを得た。
【０５９９】
実施例３．３：一般手順１０−一般的な鹸化。
１，４−ジオキサンまたはメタノール中のトリフルオロアセトアミドまたはエステルを含有するコンストラクトの溶液へ、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を添加した。反応物を室温で撹拌するか、または随意に５０℃へ加熱した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了に際して、揮発性物質を減圧下で除去し、必要があれば水層のｐＨを調整し、ジクロロメタンまたは酢酸エチルにより連続的に洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応産物は、「現状のまま」で使用するか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０６００】
実施例３．４：一般手順１１−ＨＡＴＵ媒介性ペプチド結合の形成。
０℃の最小量のジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物中のカルボン酸の撹拌された溶液へ、ＨＡＴＵ（当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。撹拌を短い誘導期（５〜２０分）の間継続し、その時に反応物へジクロロメタン中のアミンの溶液をチャージした。反応物を放置して室温へ暖め、ＨＰＬＣ−ＭＳによって進行についてモニターした。完了に際して、揮発性物質を減圧下で除去し、残存する材料をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製して、適切な純度のアミドを得た。
【０６０１】
実施例３．５：一般手順１２−Ｂｏｃ基の除去。
ジクロロメタン中のＢｏｃ保護コンストラクトの溶液へ、１０％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了に際して、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残存する材料を、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
【０６０２】
実施例３．６：一般手順１３−Ｐｄ触媒Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング。
ＴＨＦ中の臭化アリール、アリール（またはアルケニル）ボロン酸（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｏｌ％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｏｌ％）及びＫ3ＰＯ4（３当量）の懸濁物を、周囲温度で１６時間（または５０℃で２時間）Ｎ2下で撹拌した。もたらされた茶色反応混合物をエーテルにより希釈し、１ＭのＮａＯＨ（３×）により洗浄した。水性洗浄物を合わせ、エーテル（２×）により抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物により溶出される）を介して精製して、クロスカップリング産物を得た。
【０６０３】
実施例３．７：一般手順１４−Ｃｕ触媒Ｕｌｌｍａｎクロスカップリング（メトキシ設置）。
臭化アリール、ＣｕＢｒ（２０ｍｏｌ％）、ＮａＯＭｅ（２０当量、ＭｅＯＨ中で４．９Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（１．５当量）の混合物を、９５℃のＮ2下で１６時間撹拌した。もたらされた混合物をＨ2Ｏにより希釈し、低温（０℃）の撹拌されている１Ｍのクエン酸の中へ注いだ。１０分間撹拌した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（４×）により抽出した。有機物を合わせ、Ｈ2Ｏ（２×）及びブライン（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。産物は、更なる精製なしに次の工程において使用した。
【０６０４】
実施例３．８：一般手順１５−ビニル性アミノエステルの合成。
Ｎｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９によって記述されるような、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド合成、還元、及び後続するそのオレフィン化のための手順を、修飾せずに、所望される商業的に入手可能なアミノ酸へ用いた。
【０６０５】
実施例３．９：一般手順１６−Ｂｏｃ−ｔ−ロイシン−（Ｍｅ）−ビニル性アミノ酸の確立。
Ｎｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９によって記述された手順に従って、修飾せずに、ビニル性アミノエステルを脱保護し、Ｂｏｃ−ｔ−ロイシンへカップリングした。
【０６０６】
実施例３．１０：一般手順１７−ハロゲン化アルキルからのスルホンアミドの形成。
２：１のＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中の所望されるハロゲン化アルキルの懸濁物へ、亜硫酸ナトリウム（１．２当量）を添加した。もたらされた混合物を６〜２４時間加熱還流した。次いで反応を室温へ冷却し、溶媒を減圧で除去してエタノールを除去し、産物を沈殿させた。アルキルスルホン酸ナトリウムを濾過し、収集し、真空下で乾燥した。次いでこれらの固体をジクロロメタン中で懸濁し、五塩化リン（２当量）を撹拌しながら添加した。もたらされた懸濁物を２時間加熱還流し、放置して室温へ冷却した。次いで反応物を０℃へ冷却し、水を滴加して過剰な五塩化リンを消費した。混合物を分液漏斗へ移し、有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望されるスルホニルクロリドを得た。続いてこのように誘導された塩化物をＴＨＦ中で溶解し、濃水酸化アンモニウムの撹拌された水溶液へ０℃で滴加した。添加の完了に際して、反応物を減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルにより希釈した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望されるスルホンアミドを更なる使用のために十分な純度で得た。
【０６０７】
実施例３．１１：一般手順１８−置換アリール化合物からのスルホンアミドの形成。
クロロホルム中の所望されるアリール置換化合物の撹拌された混合物へ、クロロスルホン酸（４当量）を添加した。反応物を７０℃へ１時間加熱し、放置して室温へ冷却した。塩化チオニル（２当量）を添加し、反応物を７０℃へ１時間再び加熱した。反応容器の内容物を減圧下で濃縮して油を得て、続いてそれを２回トルエン中で溶解し、減圧下で濃縮して残存する酸を除去した。残存する材料をＴＨＦ中で溶解し、撹拌された濃水酸化アンモニウムの溶液へ０℃で滴加した。いったん添加を完了したならば、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望されるフェニルスルホンアミドを更なる使用のために適切な純度で得た。
【０６０８】
実施例３．１２：一般手順１９−スルファミドの形成。
所望されるスルファミドの生成に使用される手順は、Ｗｉｎｕｍ，Ｊ．−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２００１，３（１４），２２４１−２２４３から適合させた。
【０６０９】
実施例３．１３：一般手順２０−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−毒素（Ｌ1−Ｐ1）の調製
適切な中間体アミンまたはアニリンをＤＭＦ（約９０ｍｇ／ｍＬ）中で取り上げ、これへ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３当量）を添加し、次いで、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．ＵＳ６２１４３４５中で記述されるような商業的に得られたＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート）（１．３当量）、続いてピリジン（２５当量）を添加した。反応物を覆って光から保護し、周囲温度で２４〜４８時間撹拌した。混合物を濃縮し粗製物についてフラッシュクロマトグラフィーを直接遂行することによって、反応混合物を精製することができるか、またはあるいは、それを適切な体積へＤＭＳＯにより希釈し分取ＨＰＬＣ上に直接注入して、純粋なＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−Ｒコンストラクトを得ることができる。
【０６１０】
以下の手順において使用されるスルホンアミド及びスルファミドまたは材料に対する前駆体はすべて商業的に購入され、必要があればそれらが使用のために適切であるように操作された。具体的には、以下で特に断りのない限り、一般手順８、１７、１８及び１９を用いて、商業的に入手可能な出発材料を操作した。本明細書において開示される化合物を含有するＮ−アシルスルホンアミドのスルファミド類似体は、本明細書における教示及び当技術分野における知識に基づいて当業者によって合成され、本発明の範囲内に含まれる。
【０６１１】
実施例３．１４：３−ブロモプロパン−１−スルホンアミド。
水（２．８ｍＬ）中の臭化カリウム（１．９０４ｇ）の撹拌されたスラリーへ、１，３−プロパンスルトンを添加した。反応物を撹拌しながら６０℃で１時間加熱し、放置して室温へ冷却した。エタノール（約４５ｍＬ）を撹拌しながら添加し、沈殿物が形成された。懸濁物をブフナー漏斗上で濾過し、固体を収集し、高真空で一晩乾燥して、白色固体としてカリウム３−ブロモプロパン−１−スルホネート（２．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を得た。上述の固体を撹拌子を装備した丸底フラスコへ添加した。五塩化リン（３．２２ｇ、１．３当量）を単一のチャージで添加し、フラスコを穏やかに振盪して固体を混合した。気体の形成が観察され、固体はわずかに融解するようになった。一滴の水を混合物へ添加すると、激しい気体の発生が反応混合物のより有意な融解と共に観察された。フラスコを７０℃の油浴中に沈め、溶融混合物を可能な限り一様にするように試みて操作した。１０分間の加熱後に、フラスコを放置して室温へ冷却し、氷（約６０ｍＬ）及びジエチルエーテル（約８０ｍＬ）をチャージし、強く撹拌した。二相性混合物を分液漏斗へ移し、有機層をブラインにより洗浄し、次いでＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、約２５ｍＬの全体積へ濃縮した。エーテル層を１００ｍＬの丸底フラスコへ添加し、撹拌子を添加し、フラスコを氷浴中で０℃へ冷却した。アンモニア（ＮＨ4ＯＨ、２８％水溶液、５ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加し、エマルションを形成した。エマルションが落ちついた後に、ブライン（約２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（約２０ｍＬ）を分液漏斗へ添加し、混合物を移した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濃縮して、経時的に固体化する硬いシロップとして表題化合物（０．７８２ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 2.24 (p, 2H, J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.91 (s, 2H)．
【０６１２】
実施例３．１５：３−（トリチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド。
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリフェニルメタンチオール（０．２７６ｇ）の撹拌された溶液へ、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１当量）を添加した。泡立ちが終わった後に、３−ブロモプロパン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．５当量）を単一の小分けの固体として添加し、反応物を放置して室温へ暖めた。反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ（ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃ）によってモニターした。２時間後に、反応物を水（約０．５ｍＬ）によりクエンチングし、ロータリーエバポレーター上で高真空で濃縮した。もたらされた油を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、分液漏斗へ移し、有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色結晶固体として表題化合物（０．１３５ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) = 1.77-1.85 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.95-2.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 7.22-7.33 (m, 9H), 7.40-7.45 (m, 6H)．
【０６１３】
実施例３．１６：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−酸。
Ｎｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に従って合成した。
【０６１４】
実施例３．１７（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−メルカプトプロピルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ａ）。
実施例３．１７を、一般手順９及び１２に従って、トリ−イソプロピプシラン（ｉｓｏｐｒｏｙｐｓｉｌａｎｅ）（２当量）を手順１４へ組入れて、実施例３．１５及び３．１６から合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) = 0.88 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.08 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.94 (d, 3H, J = 1.29 Hz), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 9.76 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4.08 (br s, 1H), 4.94 (s, 1H), 5.07 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H)．
【０６１５】
上記の方法を使用して、以下の類似した化合物を生成した。
【０６１６】
実施例３．１８：２，２’−ジスルファンジイルジエタンスルホンアミド。
Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｒ，Ｍ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，１３３０−１３３１によって記述されるように合成した。
実施例３．１９（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メルカプトエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｂ）。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−酸（０．１３８ｇ、２．４当量）の溶液へ、２，２’−ジスルファンジイルジエタンスルホンアミド（０．０２８ｇ）、ジ−イソプロピルカルボジイミド（０．０４４ｍＬ、２．４当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．０３４ｇ、２．８当量）を添加した。撹拌を１６時間継続し、その時点でＴＬＣ分析（７０／３０のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中の５％のＭｅＯＨ（５％のＡｃＯＨと共に））により、ジスルファンジスルホンアミドの完全な消費が示された。反応物をヘキサン（約５ｍＬ）により希釈し、濾過して固体を除去し、濃縮し、もたらされた油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いでクロマトグラフィーで精製された材料をジクロロメタン（３ｍＬ）中で溶解し、撹拌子、次いでトリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）及びトリ−イソプロピルシラン（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物は直ちに黄色になり、５分間にわたって退色し、材料の所望される産物への転換をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完全な転換に際して、反応物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中で０〜１５％のＭｅＯＨ（５％のＡｃＯＨを含有する））によって精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳにより、この単離物は遊離チオール及びジスルフィドの混合物であることが示された。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) = 0.88 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.07 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.91-2.05 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 9.76 Hz), 3.07-3.18 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), HH 4.08 (br s, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.09 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H). Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５９８．１５ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝５９８．１６．
【０６１７】
実施例３．２０：４−（トリチルチオメチル）ベンゼンスルホンアミド。
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のトリフェニルメタンチオール（０．２７６ｇ、２当量）の撹拌された溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％のｗ／ｗ分散、０．０４ｇ、２当量）を添加した。泡立ちが終わった時に、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１２５ｇ、１当量）を単一の小分けで添加し、反応物を放置して室温へ暖めた。２０分間でＨＰＬＣ−ＭＳにより転換が完了していることが示された。反応物を酢酸（約０．２ｍＬ）によりクエンチングし、真空下で濃縮乾固し、その後の残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチル）によって精製した。所望される材料を含有する画分を濃縮乾固して、無色の固体（０．２００ｇ）として所望される化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 3.38 (s, 2H), 7.24-7.35 (m, 7H), 7.36-7.44 (m, 12H), 7.67-7.73 (m, 2H)．
【０６１８】
実施例３．２１（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｃ）。
表題化合物を一般手順９及び１２に従って実施例３．１６及び３．２０から調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) = 0.88 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.06 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 9.76 Hz), 3.14 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), HH 4.10 (br s, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.00 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.30-7.51 (m, 5H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H). Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５９．２５ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝６５９．３７．
【０６１９】
実施例３．２２（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−トシル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｄ）。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びトシルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) = 0.88-0.94 (m, 6H), 1.06 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), HH 4.35 (s, 1H), 4.89-4.99 (m, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H). Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２７．１５ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝６２７．３１．
【０６２０】
実施例３．２３（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｅ）。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びメタンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) = 0.87-0.98 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 9.76 Hz), 3.18 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.07 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H). Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５５１．３０ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝５５１．３４．
【０６２１】
実施例３．２４（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エン酸（化合物Ｆ）。
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９によって記述されるような方法を使用して合成した。
【０６２２】
実施例３．２５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（メシチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びメシチルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.60-7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.50 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.06-4.91 (m, 3H), 4.34 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 6.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.09-1.04 (m, J = 16.8 Hz, 10H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 6H). Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５４．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５５．０３．
【０６２３】
実施例３．２６：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.16 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69-7.28 (m, 4H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.92 (s, 0H), 4.35 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.05 (ddd, J = 15.9, 10.9, 3.7 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.07 (s, 4H), 0.91 (t, J = 6.1 Hz, 3H). Ｃ34Ｈ47Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６９６．３２実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６９７．２６．
【０６２４】
実施例３．２７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（図７（化合物１４））。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (brs, 6H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ47Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２６．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２６．９９．
【０６２５】
実施例３．２８：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２，４，６−トリ−イソプロピルフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 18H), 1.11 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 7H). Ｃ42Ｈ66Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７３８．４８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７３８．１０．
【０６２６】
実施例３．２９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 10H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 7H). Ｃ42Ｈ66Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６６８．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６９．２８．
【０６２７】
実施例３．３０：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−クロロフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 7H). Ｃ33Ｈ47ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４６．３０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４７．２０．
【０６２８】
実施例３．３１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び３−シアノフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 7H). Ｃ34Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６３７．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６３８．００
【０６２９】
実施例３．３２：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−ニトロフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.36-8.27 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.97-0.86 (m, 6H). Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５７．３２実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５８．２１．
【０６３０】
実施例３．３３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.25 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.11 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.99-0.88 (m, 6H). Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８７．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８９．２３．
【０６３１】
実施例３．３４：４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）−３−ニトロベンズアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び３−ニトロ−４−スルファモイルベンズアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70-6.57 (m, 1H), 5.04 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (ddd, J = 10.3, 7.4, 5.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ48Ｎ6Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７００．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７０１．２８．
【０６３２】
実施例３．３５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−メトキシフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.86 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.94-0.84 (m, 6H). Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４２．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４３．３１．
【０６３３】
実施例３．３６：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（図７、化合物２３）。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.85 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７２３．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７２４．０８．
【０６３４】
実施例３．３７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物８８６）。
表題化合物を、一般手順２、３及び７を使用して、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２７．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３５．
【０６３５】
実施例３．３８：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順２及び７を使用して、実施例３．１６及びフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.06-7.95 (m, 2H), 7.63-7.40 (m, 8H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 7H). Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６１２．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１３．０６．
【０６３６】
実施例３．３９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）スルファモイル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
２−フルオロベンジルスルファミドを一般手順１４に従って２−フルオロベンジルアミンから調製し；表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−フルオロベンジルスルファミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.63-7.41 (m, 6H), 7.41-7.26 (m, 3H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.97-0.84 (m, 6H). Ｃ34Ｈ50ＦＮ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５９．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６０．２８．
【０６３７】
実施例３．４０：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
ピペリジン−１−スルホンアミドを一般手順１４に従ってピペリジンから合成し；表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びピペリジン−１−スルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.42-7.29 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.07 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.61 (ddd, J = 20.0, 10.3, 5.4 Hz, 9H), 1.49 (s, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.99-0.84 (m, 9H). Ｃ32Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６１９．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２０．３８．
【０６３８】
実施例３．４１：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−トルエンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60-7.33 (m, 11H), 6.52 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ5０Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２６．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２７．０５．
【０６３９】
実施例３．４２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−ブロモフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.06 (dt, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 8H). Ｃ33Ｈ47ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６９０．２５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６９１．１７，６９３．１８．
【０６４０】
実施例３．４３：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−ナフチルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.69-8.62 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14-7.95 (m, 5H), 7.71 (dddd, J = 18.4, 8.2, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.85 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 6H). Ｃ37Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６６２．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６３．３２．
【０６４１】
実施例３．４４：メチル４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−カルボキシメチルフェニルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.24-8.10 (m, 4H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.86 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６７０．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６７１．１０．
【０６４２】
実施例３．４５：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファモイル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−トリフルオロメチルベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 4H), 7.42-7.33 (m, 1H), 6.48-6.40 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７０９．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７１０．０２．
【０６４３】
実施例３．４６：（４Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ヘキサン−２−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びヘキサン−２−スルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.65 (dt, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.93 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.61-1.27 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.98-0.90 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Ｃ33Ｈ56Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２０．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２１．５５．
【０６４４】
実施例３．４７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−メトキシエタンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.93 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 6H). Ｃ30Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５９４．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５９５．４４．
【０６４５】
実施例３．４８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びシクロペンチルメタンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 7.0, 5.4 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.16-1.89 (m, 6H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.45-1.26 (m, 5H), 1.09 (s, 9H), 0.93 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 6H). Ｃ33Ｈ54Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６１８．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１９．５４．
【０６４６】
実施例３．４９：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）−３−メチルブタノアート。
窒素浴下の実施例３．５１のメチルエステル（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２ｇ、０．２５当量）、酢酸マグネシウム（０．０１３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．００４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０２６４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（０．８／０．０８ｍＬ）を添加した。反応物を窒素ガスによりスパージし、次いでバイアルを密封し、１０５℃の油浴中に浸漬した。反応物を一晩撹拌し、放置して室温へ冷却した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、所望される産物への良好な転換が示された。反応物を減圧で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁し、もたらされた懸濁物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油（０．０３６ｇ、６９％）として最終的な化合物を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.69-7.35 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.45-1.25 (m, 12H)．
【０６４７】
実施例３．５０：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチルブタノアート。
シェーカー容器中のメタノール／酢酸（１０：１、９ｍＬ）中のベンゾニトリル（０．３００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、パラジウム黒を添加した。フラスコを６０ｐｓｉの水素ガスによりチャージし、シェーカーを２４時間作動させた。その時に、Ｈ２を減圧下で容器からパージした。反応物をメタノールにより希釈し、懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過した。濾液をわずかに黄色の油へ濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で再溶解した。ｔ−ブチルジカルボナート（０．５２４ｇ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．８４６ｍＬ、５当量）を、０℃で溶液へ撹拌しながら添加した。反応物を３時間撹拌し、その時にＨＰＬＣ−ＭＳによりアミンの完全な消費が示された。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のジエチルエーテル、１５〜３０％）によって精製して、無色油（０．２３２ｇ、６０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.38 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.50-1.61 (m, 6H), 1.47 (d, J = 15.2 Hz, 18H)．
【０６４８】
実施例３．５１：（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸。
１，４ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタノアート（０．７１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、水（１ｍＬ）（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（０．３６７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物は５０℃へ加熱され、完了についてＨＰＬＣによってモニターされた。反応を室温へ冷却し、１Ｍクエン酸によりｐＨ３へ酸性化し、減圧下でほぼ濃縮乾固した。残留物を約２０ｍＬの酢酸エチル中に取り上げ、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、更なる操作なしに使用される分析的に純粋な材料を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.60-1.42 (m, 15H)．
【０６４９】
実施例３．５２：（Ｓ）−３−（４−アジドフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸。
磁性撹拌子を含有する開口した圧力チューブへ、実施例３．５１（０．６９０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３５０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ1，Ｎ2−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。懸濁物を窒素ガスによりスパージし、容器を密封し、激しく撹拌しながら１０５℃の油浴中に浸漬した。反応の経過を２４時間の経過にわたってＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし、その時に出発材料はほとんど残っていなかった。反応物を酢酸エチル（約２０ｍＬ）により希釈し、ブラインにより洗浄した。水層を約２０ｍＬ酢酸エチルにより２×抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜６５％のＥｔＯＡｃ（２％ｖ／ｖのＡｃＯＨを含有する））によって精製して、無色油（０．４７５ｇ、７５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.63-1.38 (m, 18H)．
【０６５０】
実施例３．５３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１０、１１及び１２を使用して、実施例３．４９及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 5H), 6.39 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.95 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５１．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５２．４．
【０６５１】
実施例３．５４：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１０、１１及び１２を使用して、実施例３．５０及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.98-0.81 (m, 6H)．
【０６５２】
実施例３．５５：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アジドフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１１及び１２を使用して、実施例３．５２及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミドから調製した。Ｃ34Ｈ49Ｎ7Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６６７．３５ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６８．４．
【０６５３】
実施例３．５６：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
エタノール（１．６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ保護された実施例３．５５（０．０３５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、亜鉛末（０．０１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、ＨＰＬＣ−ＭＳにより出発材料の完全な消費が示された。反応物を水酸化アンモニウム（約０．１ｍＬ）によりクエンチングし、酢酸エチル（５ｍＬ）により希釈した。反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（５ｍＬ）により洗浄し、二相性濾液を分液漏斗へ移した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ）により２回洗浄し、有機相を合わせ、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応産物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色ガラス（０．０２７ｇ、６６％）としてＢｏｃ保護中間体を得た。中間体を一般手順１２に従って脱保護して、表題化合物を得た。Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４１．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．４．
【０６５４】
実施例３．５７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びシクロヘキシルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.61-7.52 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 6H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.60 (td, J = 14.2, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.44-1.23 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.93 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 7H). Ｃ33Ｈ54Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６１８．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１９．４７．
【０６５５】
実施例３．５８：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びピリジン−３−イルメタンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 0H), 4.94 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.91 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.07 (s, 8H), 0.89 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 6H). Ｃ33Ｈ54Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２７．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３５．
【０６５６】
実施例３．５９：４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）安息香酸。
表題化合物を、一般手順９、１０及び１２を使用して、実施例３．１６及びメチル４−スルファモイルベンゾエートから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.25-8.07 (m, 4H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.06 (q, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 6H)．
【０６５７】
実施例３．６０：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.49 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dtd, J = 6.0, 4.8, 2.9 Hz, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.53 (tt, J = 5.4, 4.3, 1.8 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 1H), 6.56-6.38 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.16 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 2.49 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 3H), 1.57-1.28 (m, 6H), 1.14-0.94 (m, 9H), 0.95-0.85 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz,メタノール-d4) δ 172.26, 168.81, 167.10, 167.00, 144.95, 141.82, 138.82, 138.47, 135.31, 130.71, 130.38, 128.91, 127.36, 126.65, 126.32, 121.39, 71.20, 66.92, 57.87, 57.78, 42.05, 35.83, 34.15, 32.66, 30.84, 29.79, 26.95, 21.39, 19.84, 19.82, 15.45, 14.03. 19F NMR (377 MHz,メタノール-d4) δ-76.96,-77.07. Ｃ35Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７２３．３３ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７２４．３０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７４６．３０．
【０６５８】
実施例３．６１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９、１０及び１２を使用して、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.43-7.20 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H). Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２７．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３６．
【０６５９】
実施例３．６２：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順２及び７を使用して、実施例３．１６及びピリジン−３−スルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 9.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (dt, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.86 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 3.5 Hz, 3H). Ｃ32Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６１３．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１４．２３．
【０６６０】
実施例３．６３：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びチオフェン−２−スルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.93-7.82 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 4.7 Hz, 3H). Ｃ31Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2計算値ｍ／ｚ＝６１８．２９実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１９．２４．
【０６６１】
実施例３．６４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゼンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２８．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２９．３８．
【０６６２】
実施例３．６５：４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリチルメルカプタン（１．４８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウムの撹拌された懸濁物（鉱物油中の６０％の分散物、２１４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）へ、０℃のＮ２下で滴加した。１５分後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を放置して室温にした。１時間後に、ＴＬＣにより出発材料の完全な転換が示された。反応物を、飽和塩化アンモニウム、次いで若干のｄＨ2Ｏの添加によってクエンチングした。混合物をエーテルにより３回抽出し、飽和ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、粘稠な黄色油へ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で明るい白色紛体として表題化合物（１．７６ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ27Ｈ21ＮＳ＝３９１．１４．実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１４．１３．Ｒf＝０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０６６３】
実施例３．６６：１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン。
４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル（１．４７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２雰囲気下で４０ｍＬのＴＨＦ中に取り上げ、次いで−７８℃へ冷却した。この溶液へ、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（１．２１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加、次いでエチル臭化マグネシウム（３Ｍ、２．７５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分間にわたって滴加した。ドライアイス浴を除去し、溶液を放置して室温に到達させた。室温で４５分後に、ＢＦ３・Ｅｔ2Ｏ（０．９３ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、この時に非常に黒ずんでいる反応混合物へ添加した。追加の２．５時間撹拌した後に、反応物を５ｍＬの２ＭのＨＣｌによりクエンチングし、続いて約１５ｍＬの２ＭのＮａＯＨにより強塩基へｐＨを調整した。若干の水を混合物へ添加し、次いでそれを７５ｍＬのＥｔＯＡｃにより３回抽出し、飽和ブラインにより１回、ｄＨ2Ｏにより１回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、透明な油へ濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として表題化合物（６８０ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H). m/z計算値C29Ｈ27ＮＳ＝４２１．１９．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２．１９．Ｒf＝０．２１（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０６６４】
実施例３．６７：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
ＣＨ2Ｃｌ2中の１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン（６８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（０．４４８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。２時間後に、ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより、出発材料の完全な転換が示された。反応物を３ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチングし、次いで若干のｄＨ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2により３回抽出した。合わせた有機物を飽和ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、黄色泡へ濃縮し、十分な純度で表題化合物（７１５ｍｇ、８６％）を得て、次の工程へ移した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.40-1.24 (m, 4H). ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ26Ｆ3ＮＯＳ＝５１７．１７．実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝５４０．２５．Ｒf＝０．７１（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０６６５】
実施例３．６８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（７１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２．５ｍＬのＴＦＡにより処理した。１分後に、ＴＩＰＳＨ（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加すると、黄色は次第に消えた。３０分後に、ＴＬＣにより反応が完了していることが示された。混合物を濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2により１回及びトルエンにより２回共蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２６１ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.35-7.23 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 4H). Ｒf＝０．４７（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０６６６】
実施例３．６９：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
アセトニトリル中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、ｄＨ２Ｏ（０．０２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラブチルアンモニウムクロライド（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．５当量）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。２０分後に、出発材料はＴＬＣにより目視可能ではなかった。９０分後に、濃ＮＨ4ＯＨ（０．１８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。１０分後に、１ｍＬのＮＨ4Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機物を飽和ブラインにより１回、ｄＨ2Ｏにより２回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、透明な油へ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１９２ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.27 (dt, J = 6.1, 2.3 Hz, 4H). Ｒf＝０．２６（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０６６７】
実施例３．７０：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．６９から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 170.93, 168.81, 165.64, 143.58, 142.24, 136.87, 134.19, 130.64, 129.00, 127.63, 127.53, 125.95, 125.61, 69.90, 57.10, 57.02, 56.39, 40.73, 34.55, 34.25, 32.80, 30.60, 29.33, 28.39, 25.57, 20.11, 18.38, 18.34, 16.21, 16.15, 14.04, 12.85. Ｃ39Ｈ54Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７７７．３７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７７８．５５．
【０６６８】
実施例３．７１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９、１０及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．６９から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (s, 4H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.97 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 8H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 170.94, 169.00, 165.69, 143.57, 137.54, 137.12, 134.38, 131.43, 129.66, 128.98, 127.51, 125.98, 69.85, 65.51, 57.68, 57.15, 56.39, 40.72, 36.16, 34.51, 32.80, 30.68, 29.42, 28.40, 25.61, 20.14, 18.42, 18.39, 14.05, 12.86, 11.80. Ｃ37Ｈ55Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８１．３９実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８２．４９．
【０６６９】
実施例３．７２：１−フェニルシクロプロパンアミン。
表題化合物をＢｅｒｔｕｓ，Ｐ．，Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，７１３３−７１３６中で記述されるようにベンゾニトリル（１．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）から調製して、２７０ｍｇ（２１％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.44-7.28 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 1H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H)．Ｒf＝０．２８（５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
【０６７０】
実施例３．７３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド。
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−フェニルシクロプロパンアミン（２７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（０．３１０ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。５分後に、ＴＬＣにより出発材料の完全な転換が示された。混合物を濃縮し、次いでトルエンにより１回及びＣＨ2Ｃｌ2により１回共蒸発させて、薄片の白色紛体として表題化合物（４５３ｍｇ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.47-7.15 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 1.65 (s, 4H). ｍ／ｚ計算値Ｃ1１Ｈ10Ｆ3ＮＯ＝２２９．０７．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０．１４．Ｒf＝０．８２（５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
【０６７１】
実施例３．７４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミド。
０℃の撹拌されたクロロスルホン酸（０．７８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、６．０当量）へ、固体の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、温度を低く維持して、小分けで添加した。完全に添加した後に、混合物を５０℃へ加熱した。１０分後に、気体発生が止み、反応物を放置して冷却した。飛び跳ねに留意して、混合物を氷のビーカーへゆっくり添加した。氷中に残った固体を濾過により除いた。この固体を真空下で乾燥し、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中に取り上げた。濃ＮＨ4ＯＨ（０．４４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、溶液は暗緑色になった。２分後に、ＴＬＣによりスルホニルクロリド中間体の完全な消費が示された。２ＭのＨＣｌを色が消えるまで添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、飽和ブラインにより１回、飽和ＮａＨＣＯ3により１回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、薄片の固体へと濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２３５ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H). ｍ／ｚ計算値Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３０８．０４．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９．０７．Ｒf＝０．２７（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０６７２】
実施例３．７５：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．３．７４から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.86 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H). Ｃ37Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７６３．３６実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７６４．４５．
【０６７３】
実施例３．７６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２を使用して、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.84 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.51-1.46 (m, 5H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H). Ｃ36Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６６７．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６８．４０．
【０６７４】
実施例３．７７：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
【０６７５】
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−メチルベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.98 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４０．３７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４１．４１．
【０６７６】
実施例３．７８：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
【０６７７】
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−ニトロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (dt, J = 11.4, 6.6 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６７１．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６７２．３６．
【０６７８】
実施例３．７９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−クロロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H). Ｃ34Ｈ49ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６６０．３１実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６１．３２．
【０６７９】
実施例３．８０：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びホモベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.36 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 7.5, 4.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４０．３７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４１．３６．
【０６８０】
実施例３．８１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−ブロモベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.60-7.51 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H) Ｃ34Ｈ49ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７０４．２６実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７０５．２３．
【０６８１】
実施例３．８２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−シアノベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.91 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 4.0 Hz, 3H). Ｃ35Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５１．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５２．３８．
【０６８２】
実施例３．８３：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び３−ニトロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６７１．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６７２．３９．
【０６８３】
実施例３．８４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−ｔ−ブチルベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Ｃ38Ｈ58Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８２．４１実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８３．４７．
【０６８４】
実施例３．８５：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び２−ニトロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.03 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６７１．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６７２．３９．
【０６８５】
実施例３．８６：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
【０６８６】
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び４−ニトロ−ホモベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ35Ｈ51Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８５．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８６．３８．
【０６８７】
実施例３．８７：メチル４−クロロ−３−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及びメチル４−クロロ−３−スルファモイルベンゾエートから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.86 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.96-0.87 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz,メタノール-d4) δ 170.87, 165.65, 164.87, 143.61, 137.01, 136.04, 134.29, 133.23, 131.81, 129.16, 128.98, 128.88, 127.50, 125.98, 69.81, 65.53, 57.39, 56.35, 56.15, 55.37, 51.86, 40.70, 34.51, 32.77, 30.80, 29.39, 28.44, 26.18, 25.56, 20.06, 18.40, 14.06, 12.74. Ｃ35Ｈ49ＣｌＮ4Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７０４．３０ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７０５．２５，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７２７．２５．
【０６８８】
実施例３．８８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセトアミド。
表題化合物を、一般手順８を使用して、商業的に入手可能な（４−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから合成した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H)．
【０６８９】
実施例３．８９：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．８８から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.57-7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (p, J = 8.8, 7.9 Hz, 5H), 6.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.45 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.95-0.81 (m, 6H). 19F NMR (377 MHz,メタノール-d4) δ-76.94,-77.24. Ｃ37Ｈ52Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７５１．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７５２．４６，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７７４．３８．
【０６９０】
実施例３．９０：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
一般手順９、１０及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．８８から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H)．Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．４；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．３，［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝３２８．８．
【０６９１】
実施例３．９１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミド。
表題化合物を、一般手順８を使用して、商業的に入手可能な（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 7.79-7.51 (m, 2H), 7.51-7.23 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.27 (s, 2H)．
【０６９２】
実施例３．９２：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．９１から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 3H), 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz,メタノール-d4) δ-76.97,-77.05. Ｃ36Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７３７．３４ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７３８．３８，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７６０．３５．
【０６９３】
実施例３．９３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９、１０及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．９１から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４１．４；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．３．
【０６９４】
実施例３．９４：４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ）の撹拌された溶液へ、アジ化ナトリウム（０．２０ｇ）を添加した。懸濁物を５０℃へ３時間加熱し、その時点で溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、経時的に固体化するシロップとして表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.06-7.91 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)．
【０６９５】
実施例３．９５：４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド
磁性撹拌機を装備した丸底フラスコ中のメタノール（１０ｍＬ）中の４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３５４ｇ）の溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（約０．０５ｇ）を添加した。フラスコの気体を減圧で排出し、水素をチャージした。この排出及びチャージを３回反復し、その時点で懸濁物を一晩撹拌したままにした。１６時間で、ＴＬＣ分析により出発材料の完全な消費が示された。反応物をメタノール（４０ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを添加し、混合物をフリットガラス漏斗を介して濾過した。もたらされた溶液を濃縮乾固した。1Ｈ  ＮＭＲから、材料はこのステージで精製なしに更なる使用のために十分に清浄であることが示唆された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H)．
【０６９６】
実施例３．９６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセトアミド。
表題化合物を一般手順８に従って４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドとＴＦＡＡとの反応によって合成し、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは回転異性体によって複雑であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.75 (m, 2H), 7.55-7.31 (m, 4H), 4.72 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H)．
【０６９７】
実施例３．９７：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．９６から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58-7.42 (m, 7H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.89 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 4.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz,メタノール-d4) δ-76.94,-77.26. Ｃ36Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７３７．３４ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７３８．３９，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７６０．４１
【０６９８】
実施例３．９８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
一般手順９、１０及び１２を使用して、実施例３．１６及び実施例３．９６から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.84 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 7H). C34Ｈ51Ｎ5ＯＳ計算値ｍ／ｚ＝６４１．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．４．
【０６９９】
実施例３．９９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１１及び１２を使用して、実施例３．５１及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.62 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 6.38 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.94-0.86 (m, 6H). Ｃ34Ｈ49ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７０４．２６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７０５．２９，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７２７．３６．
【０７００】
実施例３．１００：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１３に従って、Ｂｏｃ保護された実施例３．９９及び４−アセチルフェニルボロン酸から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.15-8.08 (m, 2H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 14.7, 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.09 (d, J = 2.7 Hz, 9H), 0.96-0.83 (m, 6H). Ｃ42Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７４４．３９ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７４５．４２，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７６７．３６．
【０７０１】
実施例３．１０１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１３に従って、Ｂｏｃ保護された実施例３．９９及び４−メトキシフェニルボロン酸から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.74-7.53 (m, 6H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.43-6.35 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.96-0.85 (m, J = 6.0, 5.1 Hz, 6H). Ｃ41Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７３２．３９ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７３３．４１，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７５５．４０．
【０７０２】
実施例３．１０２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１３に従って、Ｂｏｃ保護された実施例３．９９及びフェニルボロン酸から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.86-7.51 (m, 6H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 6H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.75 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 9H), 0.96-0.83 (m, 6H). Ｃ40Ｈ54Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７０２．３８ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７０３．４０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７２５．４５．
【０７０３】
実施例３．１０３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（４−（４−メチルスチリル）フェニル）ブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１３に従って、Ｂｏｃ保護された実施例３．９９及び（Ｅ）−４−メチルスチリルボロン酸から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 5H), 7.26-7.11 (m, 4H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.12 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 0.91 (tq, J = 10.8, 4.9 Hz, 6H). Ｃ43Ｈ58Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７４２．４１ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７４３．４４，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７６５．４１．
【０７０４】
実施例３．１０４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を一般手順１４に従ってＢｏｃ保護された実施例３．９９から調製した。主要なジアステレオ異性体：1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.44 (dd, J = 12.9, 8.6 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.92-0.86 (m, 6H).マイナーなジアステレオ異性体：1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.44 (dd, J = 12.9, 8.6 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92-0.86 (m, 6H). Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５６．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３５，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７９．２５．
【０７０５】
実施例３．１０５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１４に従って、Ｂｏｃ保護された（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミドから調製した。２つのジアステレオマーの産物がジアステレオマー的に純粋でない出発材料から生じ、分取スケールＨＰＬＣによって分離可能であった。主要なジアステレオ異性体：1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.51-7.32 (m, 6H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.93 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H)．マイナーなジアステレオ異性体：1Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータに関しては実施例３．１０６（直後の）を参照されたい。Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５６．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３６，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７９．２９．
【０７０６】
実施例３．１０６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を実施例３．１０５に従って調製した。２つのジアステレオマーの産物がジアステレオマー的に純粋でない出発材料から生じ、分取スケールＨＰＬＣによって分離可能であった。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 7.11 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 3H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５６．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３６，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７９．３２．
【０７０７】
実施例３．１０７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を以下の通り調製した。Ｂｏｃ保護された実施例３．９９、ＣｕＩ（１０ｍｏｌ％）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（２０ｍｏｌ％）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．５当量）及びエチレングリコール（９０当量）の混合物を、１３０℃で２０時間Ｎ2下で撹拌した。もたらされた混合物をＨ2Ｏにより希釈し、１Ｍクエン酸により慎重に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（５×）により抽出した。有機物を合わせ、ブライン（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物により溶出される）を介して精製して、クロスカップリング産物を得て、続いてそれを一般手順１２に従って脱保護及び精製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.56-1.34 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 6H). Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８６．３７ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８７．４２，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７０９．３７．
【０７０８】
実施例３．１０８：Ｓ−２−（４−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（ベンジルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）フェノキシ）エチルエタンチオアート。
表題化合物を以下の通り調製した。トリブチルホスフィン（６当量）を、ＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６当量）の低温（０℃）の撹拌溶液へ添加した。０．５時間後に、ＴＨＦ中のＢｏｃ保護された実施例３．１０７（１当量）の溶液、続いてＴＨＦ中のＡｃＳＨ（４．５当量）の溶液を添加した。淡黄色混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で２３時間撹拌した。もたらされた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ（２×）、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１×）及びブライン（１×）により連続的に洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物により溶出される）を介して精製して、Ｂｏｃ保護チオ酢酸産物（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｎａ］+＝８６７．４７）を得た。チオ酢酸をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＴＦＡにより処理した。１時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。黄色／茶色残留物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、０℃へ冷却し、エーテルにより処理して、オフホワイト色固体として所望されるアミノチオ酢酸を合成の２工程にわたって１０％の収率で沈殿させた。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.49 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.96-0.85 (m, 6H). Ｃ38Ｈ56Ｎ4Ｏ7Ｓ2計算値ｍ／ｚ＝７４４．３６ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７４５．３９，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７７７．３２．
【０７０９】
実施例３．１０９：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を以下の通り調製した。Ｅｔ3Ｎ（４当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｓＣｌ（３．７当量）の低温（０℃）撹拌溶液へ添加した。２分後に、ＣＨ2Ｃｌ2中のＢｏｃ保護された実施例３．１０７の溶液を添加した。淡黄色混合物を低温で５分間、次いで周囲温度で７２時間撹拌した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｍのクエン酸（１×）、１ＭのＮａＨＣＯ3（１×）及びブライン（１×）により連続的に洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、メシル化アルコール（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｎａ］+＝８８７．４２）を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０７１０】
メシレートをＤＭＦ中で溶解し、ＮａＮ3（７当量）により処理した。もたらされた懸濁物を周囲温度で１８時間、次いで６０℃で５時間撹拌した。反応物混合物をＨ2Ｏにより希釈し、１ＭのＨＣｌにより酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×）により抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、アジド産物（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｎａ］+＝８３４．４４）を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０７１１】
アジドをＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０：１）中で溶解し、トリブチルホスフィン（３．５当量）により処理した。混合物を周囲温度で２１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。もたらされた残留物をＥｔＯＡｃにより溶解し、１ＭのＨＣｌ（３×）、１ＭのＮａＨＣＯ３（３×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びブライン（２×）により連続的に洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物により溶出される）を介して精製して、白色固体（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｈ］+＝７８６．４５）として第一級アミンを得た。
【０７１２】
アミンをＣＨ2Ｃｌ2中で溶解し、ＴＦＡにより処理した。１時間撹拌した後に、反応混合物を真空下で濃縮した。オフホワイト色固形残留物を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、０℃へ冷却し、エーテルにより処理して、オフホワイト色固体として所望されるジアミン産物を合成の４工程にわたって６％の収率で沈殿させた。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 6H). Ｃ38Ｈ55Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８５．３９ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８６．３２，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７０８．２７，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝３４３．７７．
【０７１３】
実施例３．１１０：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (dt, J = 13.3, 7.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H). 19F NMR (377 MHz,メタノール-d4) δ-76.96,-77.73. Ｃ35Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７２３．３３ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７２３．３４，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７４６．２３．
【０７１４】
実施例３．１１１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.75 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H). Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２７．３５ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３６，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６５０．３７，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝３１４．７６．
【０７１５】
実施例３．１１２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１３及び１２に従って、フェニルボロン酸と共にＢｏｃ保護された実施例３．６９を使用して調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6H). Ｃ39Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８８．３７ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８９．１０，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７１１．３２．
【０７１６】
実施例３．１１３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順１３及び１２に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸と共にＢｏｃに保護された実施例３．８１から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.92 (t, J = 6.2 Hz, 6H). Ｃ39Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７０３．３８ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７０４．２６，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７２６．４１，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝３５２．７７．
【０７１７】
実施例３．１１４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び４−フルオロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.60-7.52 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ49ＦＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４４．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４５．３２．
【０７１８】
実施例３．１１５：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び３−トリフルオロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.74-7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ49Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６９４．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６９５．３８．
【０７１９】
実施例３．１１６：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び３−トリフルオロメトキシベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 6.6, 4.3 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ49Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ  ＝  ７１０．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７１１．３８．
【０７２０】
実施例３．１１７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び３，４−ジクロロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.56 (td, J = 5.2, 4.5, 1.9 Hz, 4H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ48Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６９４．２７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６９５．３２．
【０７２１】
実施例３．１１８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び２−シアノベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.81 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ35Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５１．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５２．３８．
【０７２２】
実施例３．１１９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び３−クロロベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ49ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６６０．３１実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６１．３２．
【０７２３】
実施例３．１２０：（１０７）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１２に従って、実施例３．１６及び２−エチルベンジルスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.6 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４．
【０７２４】
実施例３．１２１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51-6.42 (m, 1H), 4.98 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 6.6 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７１１．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７１２．４．
【０７２５】
実施例３．１２２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−２，３−ジメチルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 6.8, 6.5 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４．
【０７２６】
実施例３．１２３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 7.1 Hz, 6H). Ｃ37Ｈ55Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８１．３９実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８２．４．
【０７２７】
実施例３．１２４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.3 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４１．３６実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．４．
【０７２８】
実施例３．１２５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.62-7.55 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.8 Hz, 6H). Ｃ33Ｈ48ＦＮ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４５．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６４６．４．
【０７２９】
実施例３．１２６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチル−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.4 Hz, 6H) Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+  ＝  ６５６．５．
【０７３０】
実施例３．１２７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、一般手順９及び１０及び１２に従って、実施例３．１６及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 7.0 Hz, 6H). Ｃ34Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６９５．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６９６．４．
【０７３１】
実施例３．１２８：（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（３−メルカプトプロピルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド。
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（０．３７３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物をＨＰＬＣによってモニターし、出発材料の完全な転換に際して減圧下で濃縮した。Ｎ−イソプロピル−ピペコリン酸（０．２００ｇ、１．３当量）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、０℃で撹拌し、それへＨＢＴＵ（０．４５０ｇ、１．３当量）及びＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．４００μＬ、２．５当量）を添加した。１０分後に、上述の脱保護されたジペプチドをＣＨ2Ｃｌ2（約１ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物をジペプチドの完全な消費についてＨＰＬＣによってモニターし、その時に反応物全体を減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１〜２０％のＭｅＯＨ（５％のＮＨ4ＯＨ））によって精製した。
【０７３２】
もたらされたエステルを１，４−ジオキサン中のＬｉＯＨにより鹸化した。もたらされたカルボン酸（０．１２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、撹拌された溶液へ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０８４ｇ、１．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、１．４当量）及び３−（トリチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（０．１７４ｇ、１．５当量）を添加した。もたらされた混合物を一晩撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳによって反応進行についてモニターした。反応が完了した時に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５〜３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油（０．０５６ｇ）として親化合物のＳ−トリチル誘導体を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.44-7.35 (m, 6H), 7.36-7.15 (m, 9H), 6.56 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-1.70 (m, 15H), 1.61 (ddt, J = 12.8, 8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 30.1, 6.7 Hz, 7H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 37.3, 6.5 Hz, 6H)．
【０７３３】
最終的に、トリチル保護チオールをＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）をトリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）と共に添加した。反応をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし、完了に際して減圧下で濃縮乾固した。残留物を数滴のエタノールと共にＣＨ2Ｃｌ2（約０．８ｍＬ）中に取り上げ、氷浴中で０℃へ冷却した。冷ジエチルエーテル（約３ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加すると白色沈殿物が生成され、それをブフナー漏斗上で濾過によって収集し、高真空下で乾燥して、非晶性白色固体として親化合物を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.24-1.77 (m, 11H), 1.61 (s, 1H), 1.31 (dd, J = 27.2, 6.7 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 34.1, 6.6 Hz, 6H)．
【０７３４】
実施例３．１２９：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−メルカプトプロピルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド。
表題化合物を、一般手順１５、１６、９、１０、１２及びＮｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９からの他のものに従って、Ｂｏｃ−プロリン及び実施例３．１５から合成した。化合物はおよそ１：１の比の２つの偏左右異性体として単離された。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.57-7.12 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 0.5H), 6.31 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 0.5H), 4.72 (q, J = 7.5 Hz, 0.5H), 4.66-4.56 (m, 0.5H), 4.40 (s, 0.5H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.81 (m, 0.5H), 3.76-3.56 (m, 3H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.39-2.22 (m, 1H), 2.18-1.72 (m, 7H), 1.61-1.33 (m, 6H), 1.15-0.85 (m, 11H). Ｃ29Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2計算値ｍ／ｚ＝５９４．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５９５．３．
【０７３５】
実施例３．１３０：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−（３−メルカプトプロピルスルホンアミド）−２−メチル−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−エニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド。
表題化合物を、一般手順１５、１６、９、１０、１２及びＮｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９からの他のものに従って、Ｂｏｃ−ホモプロリン及び実施例３．１５から合成した。化合物はおよそ２：３の比の２つの偏左右異性体として単離された。1H NMR (600 MHz,メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 5.66 (m, 0.6H), 5.12 (m, 0.4H), 5.05 (s, 0.6H), 4.86 (s, 0.4H), 4.42 (d, J = 14.9 Hz, 0.4H), 4.35 (s, 0.6H), 4.26 (s, 0.4H), 4.12 (d, J = 13.8 Hz, 0.6H), 3.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.39 (m, 0.6H), 2.94 (td, J = 13.8, 2.6 Hz, 0.4H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.10 (m, 3.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.90-1.70 (m, 7H), 1.65-1.29 (m, 6H), 1.07 (s, 3.5H), 1.04 (s, 4.5H) ppm. Ｃ30Ｈ47Ｎ4Ｏ5Ｓ2計算値ｍ／ｚ＝６０８．３１；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６０９．３２．
【０７３６】
実施例３．１３１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド。
表題化合物を、一般手順１５、１６、９、１０、１２及びＮｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９からの他のものに従って、Ｂｏｃ−ホモプロリン及び実施例３．２０から合成した。化合物はおよそ２：３の比の２つの偏左右異性体として単離された。1H NMR (600 MHz,メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1.2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.1 Hz, 0.4H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (m, 0.6H), 5.06 (m, 0.4H), 5.02 (s, 0.6H), 4.84 (s, 0.4H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 0.4H), 4.34 (s, 0.6H), 4.20 (s, 0.4H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 0.6H), 3.83 (s, 1.2H), 3.73 (s, 0.8H), 3.35 (m, 0.6H), 2.93 (td, J = 13.6, 3.0 Hz, 0.4H), 2.55 (m, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.90-1.51 (m, 7H), 1.51-1.30 (m, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.15 (s, 1H), 1.04 (s, 3.5H), 1.01 (s, 4.5H) ppm. Ｃ34Ｈ47Ｎ4Ｏ5Ｓ2計算値ｍ／ｚ＝６５６．３１；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３０．
【０７３７】
実施例３．１３２：ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−３．９０。
表題化合物を、一般手順２０及び１２の適用によって、Ｂｏｃ保護された実施例３．９０から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.04 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ64Ｈ91Ｎ11Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２５３．７；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２５４．８．
【０７３８】
実施例３．１３３：４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンジルカルバマート（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−３．９８）。
表題化合物を、一般手順２０及び１２をＢｏｃ保護された実施例３．９８へ適用することによって調製した。Ｃ63Ｈ89Ｎ11Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２３９．６；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４０．９．
【０７３９】
実施例３．１３４：ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−３．９３。
表題化合物を、一般手順２０及び１２をＢｏｃ保護された実施例３．９３へ適用することによって調製した。Ｃ63Ｈ89Ｎ11Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２３９．６；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４０．９．
【０７４０】
実施例３．１３５：ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−３．５４。
表題化合物を、一般手順２０を実施例３．５４へ適用することによって調製した。Ｃ64Ｈ91Ｎ11Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２５３．６５；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２５４．７５，［Ｍ＋２Ｈ］2+＝６２８．２０．
【０７４１】
実施例３．１３６：（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサンアミド。
氷酢酸中の実施例３．２７及び１０％のパラジウム炭素（２５ｍｏｌ％のＰｄ）の懸濁物を、周囲温度でＨ2雰囲気（１ａｔｍ）下で撹拌した。１４２時間後に、反応懸濁物をＣｅｌｉｔｅのベッドを介して通過させ、ＭｅＯＨ（５×）によりリンスし、真空下で濃縮した。残存する薄茶色粗製フィルムを溶解し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む３０〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）上で精製し、凍結乾燥して、淡黄色固体として還元産物のうちの１つのジアステレオ異性体を１５％の収率で得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 6H), 5.01 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, J = 10.3, 7.0, 3.2 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.5, 10.6, 2.7 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２８．３７ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２９．６，［Ｍ＋Ｎａ］+＝６５１．
【０７４２】
実施例３．１３７：３−メチル−３−（４−ブロモフェニル）−ブタン酸。
ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）／氷浴中で−１０℃へ冷却された２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のブロモベンゼン（４．７０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルアクリル酸（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の強く撹拌された溶液へ、固体ＡｌＣｌ3を−５℃未満の内部温度を維持しながら小分けで添加した。添加後に、溶液は黄色、次いで茶色になった。１時間後に、ＬＣ及びＴＬＣによる分析により、限定試薬の完全な消費が示された。次いで反応を１Ｍのクエン酸の添加によってクエンチングし、茶色が次第に消えて黄色になった。もたらされた水っぽい懸濁物を２０ｍＬのＥｔ2Ｏにより４回抽出し、合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（固体）の上で乾燥し、４５℃へ加熱しながら真空下で濃縮して溶媒及び残存するブロモベンゼンを除去した。もたらされた油はゆっくり固体化した。ヘキサン中の粗製固体を再結晶化して、白色角柱の群れとして表題化合物（１．２９ｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．０２ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝２５７．０３．Ｒf＝０．２１（２０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）．
【０７４３】
実施例３．１３８：３−メチル−３−（３−ブロモフェニル）−ブタン酸。
表題化合物は、溶媒としてベンゼンの代わりにブロモベンゼンを使用し、酸塩基後処理を１Ｍのクエン酸からの反応混合物の単純な抽出及びヘキサンからの３回の連続した再結晶で置き換えて、Ｎｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９中の３−メチル−３−フェニルブタン酸と同じ様式で調製した。粗製産物から、２：１の混合物として所望されるメタ異性体へ濃縮し、９５％を超える純度で白色の短くて太い針として表題化合物を得ることができた。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．０２ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝２５７．０１．Ｒf＝０．２１（２０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）．
【０７４４】
実施例３．１３９：（Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタノアート。
表題化合物を、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチル−３−フェニルブタノアートの合成についてＮｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．によって記述された手順の配列に従って、実施例３．１３７から合成した。
【０７４５】
実施例３．１４０：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸。
ペンタエチレングリコール（１．５ｍＬ）中の実施例３．８１（１５７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、ＣｓＣＯ3（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素をフラスコの中へ送風し、次いでそれを密封し、１３０℃へ加熱し、溶液は迅速に赤色から茶色にそして黒色になった。４０時間後に、反応は、ＨＰＬＣ分析によってほぼ完了したようであった。そして、混合物を放置して周囲温度へ冷却し、Ｈ2Ｏにより希釈し、撹拌子を備えたより大きな三角フラスコへ移した。この混合物を、泡状の混合物をあふれさせないように注意を払って、１Ｍのクエン酸によりｐＨ約３へ慎重に酸性化した。次いで混合物をＣＨ2Ｃｌ2により５回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ（飽和）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（固体）の上で乾燥し、真空下で濃縮して、約３００ｍｇの粗製油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／（２％のＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））によって精製して、１セットのＮ−Ｂｏｃ回転異性体としておよそ２：１の比で存在する透明なフィルムとして表題化合物（６６ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1.3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 0.7H), 4.93 (s, 0.3H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.70 (m, 16H), 2.83 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). Ｃ27Ｈ45ＮＯ10計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５４４．３１ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝５４４．３６．Ｒf＝０．３６（５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））．
【０７４６】
実施例３．１４１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸。
表題化合物を、上述の方法に従って、実施例３．８１（１３２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ3（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／（２％のＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））により、およそ２：１の比のＮ−Ｂｏｃ回転異性体の透明油として表題化合物（６６ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1.3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 0.7H), 4.91 (s, 0.3H), 4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 10H), 3.59 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). Ｃ25Ｈ41ＮＯ9計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５００．２９ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝５００．３６．Ｒf＝０．４６（５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））．
【０７４７】
実施例３．１４２：（Ｓ）−３−（３−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸。
表題化合物に対する前駆体（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸）を、Ｎｅｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．中の手順に従って、実施例３．１３８から調製した。そして、上述の手順に従って、１３０℃へ２日間加熱された１．５ｍＬのペンタエチレングリコール中の（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ3（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２．３及び０．０６０ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／（２％のＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））後に、表題化合物（７３ｍｇ、３１％）を、およそ２：１の比のＮ−Ｂｏｃ回転異性体の透明油として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 0.7H), 4.93 (s, 0.3H), 4.25-4.03 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.69-3.43 (s, 14H), 2.72 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). Ｃ27Ｈ45ＮＯ10計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝５４４．３１ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝５４４．３４．
【０７４８】
実施例３．１４３：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−チアヘプタデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（６５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．中の一般的なカップリング手順中に記述されるものと同じ化学量論及び手順に従って、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡにより、（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエートへカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／（２％のＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））による精製後に、中間体の遊離アルコールを得た。次に、０℃のＮ２下で、０．７５ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１つの小分けで添加した。３５分後に、白色沈殿物は破壊され、反応物は撹拌が困難になった。この懸濁物へ、０．７５ｍＬのＴＨＦ中の中間体アルコール（４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を回復させるように沈殿物を十分に希釈した。５分後に、０．０５ｍＬのＴＨＦ中のチオ酢酸（５．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物からすべての黄色が次第に消えた。３０分後に、反応物を放置して周囲温度へ暖めた。さらに１５分間後に沈殿物は消滅し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによる分析によりほぼ完全な転換が示された。さらに４０分後に、反応混合物を真空下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへ）を直接行って、透明なフィルムとして表題化合物（２６ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1.3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 0.7H), 6.97-6.72 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 0.7H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.84 (s, 0.3H), 4.69 (d, J = 9.3 Hz, 0.3H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 0.7H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (td, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 10H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H). Ｃ46Ｈ77Ｎ3Ｏ12Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝８９６．５３ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝８９６．７７．Ｒf＝０．５６（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０７４９】
実施例３．１４４：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−チアテトラデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート。
表題化合物を、上記の同じ手順に従って、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（６６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）後に、透明なフィルムとして３２ｍｇ（５７％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1.3H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 6.95-6.77 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 0.7H), 5.13-4.95 (m, 1H), 4.84 (s, 0.3H), 4.69 (d, J = 9.6 Hz, 0.3H), 4.60 (d, J = 9.0 Hz, 0.7H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (td, J = 4.7, 2.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 2H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 11H), 1.35 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H). Ｃ44Ｈ73Ｎ3Ｏ11Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝８５２．５１ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝８５２．７９．Ｒf＝０．６０（６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０７５０】
実施例３．１４５：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（３−（（１６−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−チアテトラデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート。
表題化合物を、上記の同じ手順に従って、（Ｓ）−３−（３−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）後に、透明なフィルムとして６６ｍｇ（４７％）を得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ (ppm) 7.25-6.92 (m, 3H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 0.7H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.89 (s, 0.3H), 4.74-4.56 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.84 (td, J = 5.0, 3.2 Hz, 2H), 3.77-3.61 (m, 14H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.75 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.52-1.35 (m, 16H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H). Ｃ46Ｈ77Ｎ3Ｏ12Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝８９６．５３ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝８９６．６８．Ｒf＝０．６１（７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
【０７５１】
実施例３．１４６：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（１４−メルカプト−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸ジスルフィド。
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．中に記述される正確な方法に従って、鹸化、次いでＴＦＡに促進されたＢｏｃ除去によって、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−チアヘプタデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）から調製して、過剰なＴＦＡの完全な除去後に、透明なガラスとして表題化合物（１６ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ (ppm) 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.80 (dq, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 10H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61-2.47 (m, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.94 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Ｃ74Ｈ124Ｎ6Ｏ18Ｓ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４９．８５ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝１４５０．４９．
【０７５２】
実施例３．１４７：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（１４−メルカプト−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸。
実施例３．１４６の化合物を、以下の方法に従って還元して被験化合物を産生した。
【０７５３】
実施例３．１４８：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−メルカプトエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸ジスルフィド。
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．中に記述される正確な方法に従って、鹸化、次いでＴＦＡに促進されたＢｏｃ除去によって、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−チアテトラデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート（３２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から調製して、過剰なＴＦＡの完全な除去後に、透明なガラスとして表題化合物（２９ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ (ppm) 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.91 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.92-0.87 (m, 6H). Ｃ70Ｈ118Ｎ6Ｏ16Ｓ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３６１．８０ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝１３６２．２６．
【０７５４】
実施例３．１４９：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−メルカプトエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸。
実施例３．１４８の化合物を、以下の方法に従って還元して被験化合物を産生した。
【０７５５】
実施例３．１５０：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（１４−メルカプト−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸。
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．中に記述される正確な方法に従って、鹸化、次いでＴＦＡに促進されたＢｏｃ除去によって、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（３−（（１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−チアヘプタデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート（５６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）から調製して、過剰なＴＦＡの完全な除去後に、オフホワイト色泡として表題化合物（４３ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ (ppm) 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.29 (m, 1H), 7.21-7.04 (m, 1H), 6.95 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 14H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.93 (dt, J = 11.2, 3.4 Hz, 15H). Ｃ74Ｈ124Ｎ6Ｏ18Ｓ2計算値［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４９．８５ａｍｕ；実測値ｍ／ｚ＝１４５０．０６．
【０７５６】
実施例３．１５１：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（１４−メルカプト−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸
実施例３．１５０の化合物を、以下の方法に従って還元して被験化合物を産生した。
【０７５７】
実施例３．１５２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド。
表題化合物を、Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，（１９），４７７４−４７８６によって調製されるような（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−シクロヘキシル−３−メチルブタン酸ならびに一般手順１５、１６、１０及び９を使用して調製された（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エンアミド）から、一般手順１１及び１２の適用によって合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.38 (s, 5H), 6.37 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 6H), 1.45-1.28 (m, 3H), 1.29-1.01 (m, 17H), 0.95-0.75 (m, 9H). Ｃ34Ｈ56Ｎ4Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６３２．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６３３．３５．
【０７５８】
実施例３．１５３：ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−３．７１。
表題化合物を、一般手順２０及び１２をＢｏｃ保護された実施例３．５８へ適用することによって調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 3H), 4.96 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.64 (dq, J = 23.1, 7.3 Hz, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 2H), 1.21 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Ｃ66Ｈ93Ｎ11Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２７９．７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２８１．０．
【０７５９】
実施例３．１５４：ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−３．７６。
表題化合物を、一般手順２０及び１２をＢｏｃ保護された実施例３．７６へ適用することによって調製した。Ｃ65Ｈ91Ｎ11Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２６５．７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６６．７
【０７６０】
１つまたは複数のパラメーターの修飾を備えた上述のスキーム中で示される化学的転換を実行することが可能であり得ることが当業者に理解される。一例として、代替の非求核性溶媒は化学作用のために適切であり、それらはＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエンなど等であり得る。反応温度は変動させることができる。代替の試薬は、アミド形成反応において通常は使用される脱水剤または酸活性化剤として作用するのに適切であり、それらは、ペンタフルオロフェニルエステル、ＮＨＳエステル、ＥＤＡＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴなど等である。
【０７６１】
実施例３．１５５：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸。
表題化合物を、（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノアートで開始して、Ｍ．Ａ．Ｗａｌｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ．Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４３２３−４３２７からの手順に基づいて調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.08 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝５６７．３実測値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ+］+＝４６８．８．
【０７６２】
実施例３．１５６：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸。
表題化合物をＵＳ２０１０／０２３３１９０Ａ１に従って合成し、分光分析データは一致した。
【０７６３】
実施例３．１５７：Ｈ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸。
表題化合物を一般手順７に従ってＢｏｃ−ＶＣ−ＯＨから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 3H), 4.24 (td, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 0H), 3.63 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.10 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.61 (dtd, J = 14.1, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 1.45 (dtd, J = 14.7, 8.2, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 0.97 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 6H)．
【０７６４】
実施例３．１５８：Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ：（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−ベンジル−１１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５−メチル−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザドデカン−１２−酸。
表題化合物を、一般手順５、続いて一般手順９で（Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパノエートによる処理によって、実施例２．１０から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 6.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 10.8, 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8, 2.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.37 (s, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝６８６．３実測値［Ｍ＋Ｎａ+］+＝７０９．９．
【０７６５】
実施例３．１５９：Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ：（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−５，８−ジベンジル−１１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザドデカン−１２−酸。
表題化合物を、一般的手順５、続いて一般手順９で（Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノアートによる処理によって、実施例２．１０から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.10 (m, 12H), 6.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 5H), 3.09 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 13H). ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝７６２．４実測値［Ｍ＋Ｎａ+］+＝７８５．９．
【０７６６】
実施例３．１６０：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｒ）
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（Ｒ−１）を、一般手順７に従って、化合物Ｑ−２から合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.22 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.04 (q, J = 8.8, 7.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.58 (dq, J = 14.5, 8.7, 8.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.36 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 1.15 - 0.99 (m, 16H), 0.90 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H). ｍ／ｚ計算値Ｃ47Ｈ73Ｎ9Ｏ8Ｓ＝９２３．５３．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝９２４．８．
【０７６７】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミドを、一般手順６に従って、Ｒ−１及びＭＴ−ＮＨＳから合成し、その後分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 10H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 2.64 - 2.47 (m, 5H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.85 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 1.73 (dq, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.28 (m, 11H), 1.12 - 0.94 (m, 16H), 0.90 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 6H). ｍ／ｚ計算値Ｃ60Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１２０６．６４．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２０７．９．
【０７６８】
実施例３．１６１：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｓ）。
工程１：（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート、Ｂｏｃ−ＩＣＤ−ＯＥｔ（Ｓ−１）を、一般手順４を使用して、（Ｓ，Ｅ）−エチル２，５−ジメチル−４−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エノエート（ＵＳ７，５７９，３２３Ｂ１に従って合成された）及びＢｏｃ−イソロイシン−ＯＨから合成した。ＴＦＡにより処理してＢｏｃ基を除去し、スペクトル中の回転異性体を分割したサンプルについてのＮＭＲが提供された。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.68 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 0H), 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.07 - 1.83 (m, 5H), 1.53 (s, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００-０．８３（ｍ，９Ｈ）．
【０７６９】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（Ｓ−２）を、一般手順１１を使用して、Ｂｏｃ−ＩＣＤ−ＯＥｔから生成した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.79 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.94 (s, J = 1.5 Hz, 4H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (dt, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 12H)．
【０７７０】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（Ｓ−３）を一般手順７に従って化合物Ｓ−１から合成し、一般手順４を使用してＤ−（Ｎ−メチル）−ピペコリン酸と遊離アミンを反応させた。最終的に、Ｃ末端のカルボキシレートを一般手順１１を使用して遊離し、その後分取スケールＨＰＬＣによって精製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 6.77 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 12H). Ｃ22Ｈ39Ｎ3Ｏ4計算値ｍ／ｚ＝４０９．２９実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４１０．９１．
【０７７１】
工程４：（Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）ヘキサ−２−エンアミド（Ｓ−４）を、一般手順１１に従って、化合物Ｓ−２から調製し、続いて一般手順１に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドによるＮ−アシルスルホンアミドを生成し、続いて一般手順７を行った。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.67 (s, J = 1.5 Hz, 3H), 1.41-1.35 (m, J = 13.3, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 1.10 - 0.88 (m, 4H), 0.77 (ddd, J = 17.2, 9.0, 5.4 Hz, 9H)．
【０７７２】
工程５：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（Ｓ−５）を、一般手順４に従って、化合物Ｓ−４及びＮ−メチル−Ｄ−ピペコリン酸から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.97 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.84 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.78-1.54 (m, 5H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.92 (s, 1H), 0.91-0.86 (m, 8H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ30Ｈ44Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５９．３０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６０．８８．
【０７７３】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（Ｌ−６）を、一般手順３に従って、化合物Ｓ−５から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.72 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.42 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.20-1.92 (m, 3H), 1.84 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 12H). Ｃ28Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５６３．３１実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４．９３．
【０７７４】
工程７：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミドを、一般手順１０に従って、化合物Ｓ−６及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.00 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 3H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.58 (d, J = 2.2 Hz, 8H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 3H), 1.83 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.29-1.14 (m, 1H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.94-0.86 (m, 12H). Ｃ52Ｈ82Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０２．５７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０４．２２．
【０７７５】
実施例３．１６２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｔ）。
工程１：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エン酸（Ｔ−１）を、一般手順４及び１１に従って、（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（ＵＳ７，５７９，３２３Ｂ１に従って合成された）及びＤ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 6.60 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.68 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ22Ｈ39Ｎ3Ｏ4計算値ｍ／ｚ＝４０９．２９実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４１０．９２．
【０７７６】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（Ｔ−２）を、一般手順２を使用して、化合物Ｔ−１及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.22-1.90 (m, 4H), 1.85 (d, J = 1.4 Hz, 5H), 1.60 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 17.1, 6.5 Hz, 6H). Ｃ30Ｈ44Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５９．７６実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６０．９５
【０７７７】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（Ｔ−３）を、一般手順３に従って、化合物Ｔ−２から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.76-7.66 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.89-1.51 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 6H). Ｃ28Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５６３．３１実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４．９３．
【０７７８】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミドを、一般手順１０に従って、化合物Ｔ−３及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 8H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.01 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.84 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.61 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.03 (s, 11H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ｃ52Ｈ82Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０２．５７実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０４．３０.
【０７７９】
実施例３．１６３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｕ）。
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド（Ｕ−１）を、一般手順３を使用して、（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（ＵＳ２０１２／０３０９９３８  Ａ１に従って調製された）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.84 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 1.71-1.52 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 28.0, 6.7 Hz, 8H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.01 (s, 10H), 0.86 (dd, J = 28.2, 6.5 Hz, 7H). Ｃ32Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８７．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８８．９．
【０７８０】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド（Ｕ−２）を、一般手順３に従って、化合物Ｕ−１から調製した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.75-7.62 (m, 2H), 6.74-6.62 (m, 2H), 6.59-6.35 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.06-1.73 (m, 11H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 28.8, 6.7 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 0.87 (dd, J = 27.7, 6.5 Hz, 6H). Ｃ30Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５９１．３５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５９３．０．
【０７８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（Ｕ−３）を、一般手順１０に従って、化合物Ｕ−２及びＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから合成した。Ｃ46Ｈ77Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９４７．５５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝９４９．２．
【０７８２】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミドを、一般手順７及び６に従って、化合物Ｕ−３及びＭＴ−ＮＨＳから調製し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。Ｃ54Ｈ86Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１３０．６０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１３２．５．
【０７８３】
実施例３．１６４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド（化合物Ｗ）。
【０７８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（Ｗ−１）を、一般手順２を介して、商業的に入手可能なＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミドから調製した。Ｃ38Ｈ60Ｆ3Ｎ5Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８３５．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８３６．７．
【０７８５】
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｗ−２）を、一般手順４に従って、化合物Ｗ−１及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから調製した。Ｃ40Ｈ65Ｆ3Ｎ6Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８６２．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８６３．２．
【０７８６】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｗ−３）を、一般手順３に従って、化合物Ｗ−２から調製した。Ｃ38Ｈ66Ｎ6Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７６６．４７実測値［Ｍ−Ｃ7Ｈ8Ｏ2Ｓ＋Ｈ］+＝５９９．０（キノンメチドフラグメント化及び４−アミノベンジルスルフォナートの損失）。
【０７８７】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミドを、一般手順１０を使用して、ＭＴ−ＶＡＬ−ＣＩＴ−ＯＨ及び化合物Ｗ−３から合成し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。Ｃ61Ｈ101Ｎ11Ｏ17Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３０５．７３実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３０６．９．
【０７８８】
実施例３．１６５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド（化合物Ｘ）。
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）プロパンアミド（Ｘ−１）を、一般手順２及び７に従って、Ｂｏｃ−フェニルアラニン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H). Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ計算値ｍ／ｚ＝４１５．０８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．５．
【０７８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（Ｘ−２）を、一般手順４を使用して、商業的に入手可能なＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｐ−Ｄａｐ−ＯＨ（０．０７ｇ）及び化合物Ｘ−１から合成した。Ｃ46Ｈ67Ｆ3Ｎ6Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９６８．４５実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝９９２．１．
【０７９０】
工程３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｘ−３）を、一般手順７及び４を使用して、化合物Ｘ−２（１１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから調製した。Ｃ48Ｈ72Ｆ3Ｎ7Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９９５．５０実測値［Ｍ＋Ｈ］+９９７．３．
【０７９１】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｘ−４）を、一般手順３を使用して、化合物Ｘ−３（１００ｍｇ）から調製した。Ｃ46Ｈ73Ｎ7Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８９９．５２実測値［Ｍ＋Ｈ］+９０１．３．
【０７９２】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミドを、一般手順１０を使用して、化合物Ｘ−４（２５ｍｇ）及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ（６３ｍｇ）から調製した。Ｃ70Ｈ110Ｎ12Ｏ18Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１４３８．８ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４０．２，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝７２０．５．
【０７９３】
実施例３．１６６：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルメチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（化合物Ｙ）
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジルスルホニル）プロパンアミド（Ｙ−１）を、一般手順９及び７に従って、Ｂｏｃフェニルアラニン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルカルバマート。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.21 (m, 8H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H). Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ計算値ｍ／ｚ＝４２９．１０実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０．７．
【０７９４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（Ｙ−２）を、一般手順４に従って、商業的に入手可能なＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ及び化合物Ｙ−１から調製した。Ｃ47Ｈ69Ｆ3Ｎ6Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９８２．４７実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝１００６．２．
【０７９５】
工程３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｙ−３）を、一般手順７及び４に従って、化合物Ｙ−２及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから調製した。Ｃ49Ｈ74Ｆ3Ｎ7Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１００９．５２実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０１１．０．
【０７９６】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルメチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｙ−４）を、一般手順３に従って、化合物Ｙ−３から調製した。Ｃ47Ｈ75Ｎ7Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９１３．５３実測値［Ｍ−Ｃ7Ｈ8Ｏ2Ｓ＋Ｎａ］+＝７６８．１（キノンメチドフラグメント化および４−アミノベンジルスルフォナートの損失）。
【０７９７】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルメチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドを、一般手順１０に従って、化合物Ｙ−４及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから調製し、続いて分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ71Ｈ112Ｎ12Ｏ18Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１４５２．８実測値［Ｍ＋Ｈ+］+＝１４５４．６．
【０７９８】
実施例３．１６７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物Ｚ）
工程１：Ｎ−（２，３−ジメチル−４−スルファモイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｚ−１）を一般手順８に従って２，３−ジメチルアニリンから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)．
【０７９９】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（Ｚ−２）を、一般手順２、３及び７を使用して、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ｚ−１から合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 6.8, 6.5 Hz, 6H). Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４．
【０８００】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミドを、一般手順６に従って、化合物Ｚ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.01 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 3H), 7.41-7.31 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.64 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.29-3.13 (m, 5H), 2.67-2.46 (m, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.92 (m, 4H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.65 (dp, J = 16.0, 7.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 38.9 Hz, 6H), 1.14-0.96 (m, 16H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H). Ｃ59Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１９４．６４実測値［Ｍ＋Ｈ］+ １１９５．５１；［Ｍ＋２Ｈ／２］+ ５９９．０９．
【０８０１】
実施例３．１６８：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物ＡＡ）。
工程１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（ＡＡ−１）を、一般手順８に従って、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミンから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.77 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.72-2.57 (m, 4H), 1.73 (p, J = 3.3 Hz, 4H)．
【０８０２】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（ＡＡ−２）を、一般手順２、３及び７を使用して、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物ＡＡ−１から合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 7.1 Hz, 6H). Ｃ37Ｈ55Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８１．３９実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８２．４．
【０８０３】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミドを、一般手順６に従って、化合物ＡＡ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 8.1, 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.64 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H), 3.29-3.08 (m, 7H), 2.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.46 (m, 5H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.91-1.75 (m, 7H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.00 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H). Ｃ61Ｈ92Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２２０．６５実測値［Ｍ＋Ｈ］+ １２２１．４８；［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+ ６１１．３９．
【０８０４】
実施例３．１６９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物ＢＢ）。
工程１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（ＢＢ−１）を一般手順８に従って２−フルオロアニリンから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.56 (s, 2H)．
【０８０５】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（ＢＢ−２）を、一般手順２及び３及び７を使用して、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物ＢＢ−１から合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.62-7.55 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.8 Hz, 6H)．
Ｃ33Ｈ48ＦＮ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４５．３４［Ｍ＋Ｈ］+＝６４６．４
【０８０６】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミドを、一般手順６に従って、化合物ＢＢ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.42-8.28 (m, 1H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.67 (td, J = 7.9, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 10H), 3.28-3.06 (m, 5H), 2.61-2.47 (m, 5H), 2.19-2.01 (m, 2H), 2.01-1.71 (m, 4H), 1.61 (dt, J = 15.2, 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13-0.95 (m, 16H), 0.91 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 6H)．Ｃ57Ｈ85ＦＮ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１８４．６０実測値［Ｍ＋Ｈ］+ １１８５．４７；［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+ ５９３．４１．
【０８０７】
実施例３．１７０：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（化合物ＣＣ）
工程１：Ｎ−（３−エチル−４−スルファモイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＣＣ−１）を一般手順８に従って３−エチルアニリンから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H)．
【０８０８】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド（ＣＣ−２）を、一般手順２及び３及び７を使用して、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物ＣＣ−１から合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.6 Hz, 6H)．Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４．
【０８０９】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミドを、一般手順６に従って、化合物ＣＣ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 6.0, 4.5 Hz, 2H), 3.66-3.52 (m, 10H), 3.28-3.10 (m, 5H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-0.96 (m, 15H), 0.91 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 6H). Ｃ59Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１９４．６４実測値［Ｍ＋Ｈ］+ １１９５．５７；［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+ ５９９．１２
【０８１０】
実施例３．１７１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６볯馼裢袃菣ꪂ苣떂裢醼볯貼볯隼裢뢂苣뚂苣꾂苣螃苣뎃苣龃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢꺼볯鎼볯鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯颃苣떂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯꒼볯芀戼㹲 ꖷ꣧醼볯꺼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣閃苣讃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯꒼裢醼볯銂룤겈触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣銼裢ꢂ菣ꮃ苣讃菣뎃臣覂郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴ㄱ㈮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‰搨‬⁊‽⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㜮′搨Ɽ䨠㴠㠠㈮‬⸲′穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‸搨‬⁊‽⸸″穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‱猨‬䠲Ⱙ㈠㘮‴焨‬⁊‽⸷‶穈‬䠲Ⱙㄠㄮ‶琨‬⁊‽⸷‵穈‬䠳躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯袼볯貼볯覼裢꺼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣膃菣閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯뎼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯隃苣뎃苣龃菣覼菣궂苣銈볯銈苣뎃苣龃菣袼볯꒼裢銼볯銂胣肸裨讉ꃩ銼胣鎼迥뎁볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꊼ뷯莽裢ꢼ볯ꦼ裢銼볯隼裢꾼볯誏臣隌郥ꦉ볯꒼裢醼臣覂郥邈臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸷㘶⠠Ɽ䨠㴠㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄶ⠠摤‬⁊‽⸸ⰶ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔵⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㠴⠠ⱴ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㜳⠠ⱴ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶ㄷ⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㌴⠠摤‬⁊‽⸹ⰳㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘹⠠ⱴ䨠㴠㤠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㈹⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㔳⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㘱⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㐵⠠摤‬⁊‽⸷ⰴ㈠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲ㄵ⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㈱ㄭ㤮‹洨‬䠱Ⱙㄠ㠮‷搨‬⁊‽⸱‴穈‬䠳Ⱙㄠ㐮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㈮‷琨‬⁊‽⸷‵穈‬䠳Ⱙㄠ〮‷猨‬䠹Ⱙ〠㤮‱搨Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㘠⥈‮볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔳⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯袨껧ꒀ뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鶼볯閼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯袼볯貼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯袼볯钼볯貼볯鞼볯覼裢醼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈볯鎼裢Ꚃ菣ꒂ菣鞃菣钃菣覼裢鎼볯隼볯馼裢袃菣ꪂ苣떂裢醼볯貼볯隼裢뢂苣뚂苣꾂苣螃苣뎃苣龃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢꺼볯鎼볯鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯颃苣떂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃苣膀룤겈触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧꒼볯銈볯誏臣궼볯銈볯ꢼ볯讁苣袐裦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈ꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㜠㤮‷搨‬⁊‽⸲″穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‷搨Ɽ䨠㴠㠠㔮‬⸲″穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‷搨‬⁊‽⸸‵穈‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴹ⸷ㄵ⠠Ɑ㈠⥈‬⸷ㄵ㜭㐮′洨‬䠲Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㐳⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㐸⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㠴⠠摤‬⁊‽⸹ⰴㄠ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠹⠠ⱴ䨠㴠㤠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㈹⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐶⠠摴‬⁊‽⸸ⰴ㜠㘮‬⸳‷穈‬䠱Ⱙ㐠㌮‶猨‬䠱Ⱙ㐠㈮‵搨‬⁊‽⸷‰穈‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴲ⸳㜶⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㜶㌭㔮″洨‬〱⥈‬⸳㤲㌭〮‹洨‬䠵Ⱙ㈠㜮‷焨‬⁊‽⸷‵穈‬䠲Ⱙ㈠㘮ⴲ⸲㘴⠠Ɑ㔠⥈‬⸲〲ㄭ㤮‵洨‬䠴Ⱙㄠ㤮ⴱ⸱㐷⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㈷ㄭ㘮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㐮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㈮‷琨‬⁊‽⸷‵穈‬䠳Ⱙㄠㄮⴲ⸰㔹⠠Ɑㄠ䠶Ⱙ〠㤮‱搨Ɽ䨠㴠㘠㘮‬⸴‶穈‬䠶⸩ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰹猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㰰猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴猯扵뎼꣨鞮胥趽볯骽볯醼볯馼볯躼볯钼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰醼볯馼볯躼볯钼볯뮼볯궼볯銼볯覼볯銼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾볯馼볯躼볯馼볯઎䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯醼볯銼볯袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯꺼裢袼볯뎼볯ꖼ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯뎼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯隃苣뎃苣龃菣覼菣궂苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣膃菣銈볯銼裢ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯馼裢袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣뎃苣螃苣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯隌郥ꦉ볯ꖼ볯芀戼㹲 肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥ꎁ臣隌郥ꦉ볯銈볯莽迥뎁볯辽뷯銈볯貽뷯銈볯銽뷯銈볯ꢼ臣覂郥邈臣膀뛧蒁臣肸裨讉ꃩ鞼臣鎾臣ꚁ볯辽뷯銈駩뮎迥뎁룤겈触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣궼볯銈볯ꢼ볯궨뷧銂ꇨ蒁胣鶁臣貾裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸷㤹⠠Ɽ䨠㴠㠠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷ㄸ⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㔵⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㠴⠠ⱴ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㠳⠠ⱴ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㐸⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㐵㘭㐮′洨‬䠱Ⱙ㔠〮ⴷ⸴㔹⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㜶⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜵⠠摤‬⁊‽⸸ⰴ㐠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㔳⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㔹㌭㠮″洨‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴰ⸳㘶⠠Ɑ㔠⥈‬⸳ㄶ⠠摤‬⁊‽㠱㘮‬⸴‶穈‬〱⥈‬⸳㘱⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠵㈭㐮′洨‬䠵Ⱙ㈠㌮‶搨‬⁊‽㠱〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㌲ㄭ㤮‸洨‬䠴Ⱙㄠ㠮‶搨‬⁊‽⸱‴穈‬䠳Ⱙㄠ㐮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㐮ⴳ⸱ㄳ⠠Ɑ㘠⥈‬⸱㜰⠠ⱳㄠ䠰Ⱙ〠㤮‱琨‬⁊‽⸶″穈‬䠶⸩ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰹猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㰰猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴猯扵뎼꣨鞮胥趽볯骽볯醼볯鞼볯躼볯钼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰醼볯鞼볯躼볯颼볯뮼볯궼볯銼볯覼볯銼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾볯钼볯躼볯鞼볯઎䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯醼볯鎼볯袼볯貼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯袼볯覼裢隼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣覼菣궂苣뎃苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢꺼볯鎼볯鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯颃苣떂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯ꚼ볯芀戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥ꎁ臣隌郥ꦉ볯銈볯莽迥뎁볯趽뷯莽裢낼뷯薽裢겼뷯鎽볯ꊼ뷯莽볯銈볯ꢼ臣覂ꫨ붣臣膀뛧蒁臣肸裨讉ꃩ閼臣鎾臣ꚼ뷯辽뷯꒙軥膀룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁볯뒼裢꺼볯뎼臣袂苣ꊂ苣ꮃ賥誏臣肸裨讉ꃩ鞼臣鎾臣놄뿤랭苣財臣膀臣꺁뻥蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄶ⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜸⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯扵뎼꣨鞮胥趽볯骽볯醼볯颼볯躼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鶼볯醼볯隼볯隼뷯躽뷯뮼볯궼볯銼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵覼볯銼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬲⼼畳㹰볯閼볯鎼볯馼볯઎䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯醼볯钼볯袼볯貼볯覼裢꺼裢袼볯钼裢袼볯醼볯뎼볯醼볯뎼볯銈볯鞼裢袼볯銈苣龃菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯貼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯鎼볯醼볯銈苣ꊂ苣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣ꊂ菣覃볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢꺼볯鎼볯鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣隃苣뎃苣龃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯颃苣떂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯Ꞽ볯芀戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥ꎁ臣隌郥ꦉ볯銈볯莽迥뎁볯趽뷯莽裢뚼뷯貽裢겼뷯鎽볯ꊼ뷯莽볯銈볯ꢼ臣覂ꫨ붣臣膀뛧蒁臣肸裨讉ꃩ閼臣鎾臣ꚼ뷯辽뷯꒙軥膀룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁볯뒼裢꺼볯뎼臣袂苣ꊂ苣ꮃ賥誏臣肸裨讉ꃩ鞼臣鎾臣놄뿤랭苣財臣膀臣꺁뻥蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜵⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜸⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯扵뎼꣨鞮胥趽볯骽볯醼볯鎼볯躼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鶼볯醼볯颼볯閼뷯躽뷯뮼볯궼볯銼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵覼볯銼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬲⼼畳㹰볯閼볯馼볯颼볯઎䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯醼볯閼볯袼볯貼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣膃菣覼裢閼裢馃菣뢂菣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