(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
0006605583.tif 000175
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｑは：
１）Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−；
２）Ｒ２１から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよいヘテロアリール環；
３）式Ｒ３０−Ｌの基であって、Ｒ３０は、Ｒ３１から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよい、基；または
４）式Ｒ４０−Ｌの基であって、Ｒ４０は、Ｒ４１から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよい、基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノおよび｛アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル｝｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝アミノから選択され、ここで、アリール基は、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；またはＲ２は、ハロゲン、シアノ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または（２）各々が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、メトキシおよびＣＯＮＨ２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ３０は、アリール環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素芳香族基であり；
Ｒ４０は、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ４１は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣＯ、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ２２ＣＯＮＨ、Ｒ２２ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ、Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、Ｒ２５によって置換されていてもよく；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ２４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合される窒素と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環もしくはモルホリン環を形成し、各々は、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２５は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチル、ハロアルキル、またはメトキシである）。
【請求項２】
Ｑが、
１）Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−；
２）各々がＲ２１から独立して選択される１個から３個の基によって置換されていてもよい、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリドン−４−イル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルもしくはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
３）各々がＲ３１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい、フェニルＣＨ２、フェニルＣＨＭｅ、ピリジルＣＨ２、フラニルＣＨ２；または
４）各々がＲ４１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシルＣＨ２、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルＣＨ２、スピロ［２．５］オクチルＣＨ２、ピペリジニルＣＨ２、ピロリジニルＣＨ２およびテトラヒドロピラニルＣＨ２
であり、
Ｒ１が、Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ−４−メトキシベンジルから選択され；
Ｒ２が、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＮＨＡｃ、または（２）各々が、メチル、シアノ、エトキシカルボニルおよびＣＯＮＨ２から選択される基で置換されていてもよい、２−オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択され；
Ｙが、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３が、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＭｅ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ、ｃ−Ｐｒ、ｃ−ヘキシル、フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、ベンジル、４−メチル−２−チアゾリル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＭｅ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ４が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ１０が、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−ＢｕＣＨ２、ベンジル、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨＭｅ、ＣＦ３ＣＭｅ２、および２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルから選択され；
Ｒ２１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、Ｃ（＝ＣＨ２）Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、ＣＨ（ＯＨ）Ｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＭｅ２ＯＨ、ＣＭｅ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＦ３、ＣＭｅ２ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＨ２ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＨ２ＳＭｅ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ２５および４，４−ジメチル−２−オキサゾリジニルから選択され；
Ｒ２２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｕ、およびＮ−ｔ−ＢｕＯＣ（＝Ｏ）−３−アゼチジニルから選択され；
Ｒ２３が、水素、メチル、エチルもしくはメトキシであるか；またはＲ２２およびＲ２３が、それらが結合される窒素と一緒に、各々がＲ２４から独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよいアゼチジン環またはモルホリン環を形成し；
Ｒ２４が、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ２であり；
Ｒ２５が、ＣＯ２ＨまたはＣＭｅ２ＯＨであり；
Ｒ３１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＭｅ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＯ２ＭｅおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ４１が、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、およびＣＭｅ２ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、ピリジルまたはピリミジニルであり、各々はＲ２１から独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１が、メチル、ＮＨ２およびＮＨＭｅから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹがＨであり；
Ｒ３が、ｉ−Ｐｒであり；
Ｒ４が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、２−ピリジルまたは２−ピリミジニルであり、各々は１個のＣＦ３基で置換されており、Ｒ２１から選択される第２の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、メチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１つのＲ２１がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、フェニルＣＨ２またはピリジルＣＨ２であり、各々はＲ３１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、メチル、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ３が、ｉ−Ｐｒ、フェニルおよびハロフェニルから選択され；
Ｒ４が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＱがフェニルＣＨ２または３−ピリジルＣＨ２であり、各々は１個のＣＦ３基で置換されており、Ｒ３１から選択される１個の他の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１、２または６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、シクロヘキシルＣＨ２、ピペリジニルＣＨ２またはテトラヒドロピラニルＣＨ２であり、各々はＲ４１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、メチル、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ３が、イソプロピル、フェニルまたはハロフェニルであり；
Ｒ４が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、シクロヘキシルＣＨ２、３−ピペリジニルＣＨ２または３−テトラヒドロピラニルＣＨ２であり、各々は１個のＣＦ３基で置換されており、Ｒ４１から選択される１個の他の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１、２、または８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩａもしくはＩｂ：
【化２】
0006605583.tif 000176
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｉまたはＩｊ：
【化３】
0006605583.tif 000177
（式中、ｍは、１、２または３である）
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩｏまたはＩｐ：
【化４】
0006605583.tif 000178
（式中、ｎは、０、１または２であり；Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＯである）
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬担体または希釈剤、および請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＬＸＲ活性を上方調節することによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
疾患または障害が、脂質障害；癌；ざ瘡様皮膚状態；皮膚炎症性疾患；免疫学的障害；表皮障壁機能の混乱を特徴とする状態；表皮または粘膜の分化の妨害または過剰な増殖の状態；心血管疾患；視神経および網膜の病態；疾患中に発生する変性ニューロパチー；自己免疫疾患；中枢または末梢神経系への外傷性傷害；神経変性疾患；加齢による変性プロセス、または腎臓の疾患もしくは障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疾患または障害が、高脂質血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、肝臓脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖症、インスリン抵抗性、真性糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化、胆石疾患、尋常性ざ瘡、皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、皮膚創傷、皮膚老化、光老化、しわ、糖尿病、ニーマンピック病Ｃ型、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症、黄色腫、肥満、メタボリック症候群、シンドロームＸ、脳卒中、末梢閉塞性疾患、記憶喪失、糖尿病性ニューロパチー、タンパク尿、糸球体症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＩＧＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、高リン血症、高リン血症の心血管合併症、急性冠動脈症候群、癌または多発性硬化症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疾患または障害が、アテローム動脈硬化、アルツハイマー病、急性冠動脈症候群、メラノーマまたはアトピー性皮膚炎である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]この出願は、２０１４年８月７日に出願された米国仮出願第６２／０３４，２７４号の出願日の利益を主張し、この全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[0002]本発明は、肝臓Ｘ受容体の活性をモジュレートする化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]アテローム動脈硬化は、先進国世界における死亡の主要な原因であり、アテローム動脈硬化は、２１世紀において発展途上国世界における死亡の主要な原因であると予測される。肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、脂質代謝および細胞コレステロール恒常性に関与する遺伝子の発現を調節する際に重要な役割を果たすリガンド活性化転写因子である。ＬＸＲアゴニストは、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）を増強して、処理および排泄のために末梢から肝臓に戻るコレステロール輸送を容易にすることが示された。ＲＣＴは、末梢マクロファージにおけるコレステロール輸送体（ＡＴＰ結合カセット：ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１）の上方調節を介して発生する。活性ＲＣＴは、アテローム動脈硬化の進行を阻害する可能性を有する。
【０００４】
[0004]別々の遺伝子によってコード化されるＬＸＲの２つのアイソフォーム、ＬＸＲα（ＮＲ１Ｈ３）およびＬＸＲβ（ＮＲ１Ｈ２）がある。ＬＸＲα発現は、組織選択的であり、肝臓、腸、腎臓、脂肪組織および副腎において検出可能であり、これらの全てが脂質恒常性に重要であり、一方、ＬＸＲβは遍在的に発現される。両ＬＸＲは、４つのヌクレオチド（ＤＲ４）によって離間されている六量体コア配列の２つの直接反復からなるＬＸＲ応答エレメント（ＬＸＲＥ）を認識するとともに協同的に結合するために必須のヘテロ二量体パートナーとしてレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を必要とする。２つのＬＸＲのリガンド結合性ドメインは、かなりよく保存されており（約７８％のアミノ酸相同性）、ステロイドホルモンおよび胆汁酸合成における中間体として働くコレステロールの酸化誘導体（オキシステロール）からなる内因性リガンドに応答する。こうした内因性リガンドの最も強力なものは、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールおよび２４（Ｓ）、２５−エポキシコレステロールである。これらのデータは、コレステロール調節におけるＬＸＲに関する重要な役割を示唆し、これは、マウスにおける遺伝子ノックアウト研究を介して後に確認された。非ステロイド性リガンドも同定され、これらを化学プローブとして使用して、多くのＬＸＲ調節遺伝子が発見された。いくつかのＬＸＲＥ含有遺伝子は、コレステロール代謝、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）および脂質生合成に関与する。炎症および炭水化物代謝に関与する他の遺伝子はＬＸＲＥを欠如しているが、リガンド依存性方式でＬＸＲによって抑制される。これらの発見に基づき、肝臓Ｘ受容体は近年、アテローム動脈硬化、糖尿病、アルツハイマー病、皮膚障害、生殖障害および癌を含めて様々な疾患の処置のための基礎を提供する細胞内コレステロールセンサーとして作用する前例のない標的として浮上した（Ｖｉｅｎｎｏｉｓら、２０１１、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１５（２）：２１９〜２３２；Ｈｏｎｇら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１３：４３３〜４４４）。追加として、ＬＸＲアゴニストは腸および腎のリン酸ナトリウム（ＮａＰｉ）輸送体および順じて血清リン酸塩レベルをモジュレートすることが決定された（Ｃａｌｄａｓら、２０１１、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、８０：５３５〜５４４）。したがって、ＬＸＲは、腎障害のための、特に高リン血症および関係する心血管合併症の防止のための標的でもある。近年、ＬＸＲは、骨粗鬆症および関連疾患の処置における標的として同定された（Ｋｌｅｙｅｒら、２０１２、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、２７（１２）：２４４２〜５１）。
【０００５】
[0005]アルツハイマー病は、患者の脳におけるシナプス機能の混乱およびニューロン損失に至る脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）ペプチドの蓄積および堆積を特徴とする認知症の最も一般的な形態の１つである。脳におけるニューロンは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を介してＡβペプチドを産生し、Ａβペプチドは通常、末梢循環への流出を介しておよび脳内でのプロテイナーゼによる分解によって排除される。
【０００６】
[0006]アポリポタンパクＥ（アポＥ）は、アルツハイマー病についての年齢関連リスクと関係し、Ａβ恒常性において重大な役割を果たす。ＬＸＲは、アポＥの発現を増加させ、アポＥの脂質付加を増加させる。細胞内および細胞外の両方でのＡβの分解は、脂質付加アポＥによって増強される。ＬＸＲアゴニスト処置は、ＡＰＰ発現トランスジェニックマウスにおいて、Ａβのタンパク質分解を刺激し、プラーク病態を低減し、記憶を向上した（Ｊｉａｎｇら、２００８、Ｎｅｕｒｏｎ、５８：６８１〜６９３）。
【０００７】
[0007]皮膚において、ケラチノサイトは表皮の重大な構成成分である。外部層である角質層は、主に、水および電解質通過の透過性障壁としての責任を負っている。表皮におけるケラチノサイトは分化を受け、この結果として、ケラチノサイト角質化（「ブリック」）および角質層における細胞外脂質富化層状膜（extracellular lipid-enriched lamella membranes）（「モルタル」）の形成になる。ＬＸＲαおよびＬＸＲβの両方がケラチノサイトにおいて発現され、ＬＸＲの発現および活性化は、表皮障壁機能を促進する。ＬＸＲの活性化は、ケラチノサイト分化、層状膜の形成、および表皮障壁機能の全体的向上に関与する。したがって、ＬＸＲ活性化は、ケラチノサイト分化の増加、脂質分泌の増加（ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ１２を介する）、および層状体形成の増加をもたらして、健康な表皮（滑らかな表皮）に至ると予想される。
【０００８】
[0008]ＬＸＲアゴニストの潜在的な治療的有用性は、両受容体サブタイプに対して強力なアゴニズムを有するいくつかの高親和性ＬＸＲリガンドの開発に至った。ＬＸＲアゴニストの治療的有用性は、それらが、ステロール応答エレメント結合性タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）および脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）を含む脂質生成遺伝子を誘導する可能性によって制約される。前臨床研究は、ＬＸＲの合成モジュレーターが、アテローム動脈硬化のネズミモデルにおける病変進行を低減し、肝臓脂質生合成における増加が制限されることを実証した。現在のＬＸＲアゴニストの抗アテローム動脈硬化効力を保持するが脂質生成活性を欠いている新たなＬＸＲ化学種が明らかに必要である。ＲＣＴに対してプラス効果を有する薬理学的プロファイルを呈する一方で、脂質生成遺伝子に対して中立的または抑制的である化合物は、アテローム動脈硬化性脂質異常症を有する患者において貴重な治療剤である。
【０００９】
[0009]レット症候群（ＲＴＴ）は、およそ１０，０００人に１人の女性を苦しめる自閉症の特色を呈するＸ連鎖性神経障害である。Ｘ連鎖遺伝子、メチルＣｐＧ結合性タンパク質２（ＭＥＣＰ２）、における突然変異は、ＲＴＴの主原因である。トランケート型または機能欠失型の突然変異を有するヘミ接合性の男性は典型的に脳症で死亡し、他方で、いずれかの性別における軽度の突然変異は様々な知的障害と関係する。ＲＴＴ臨床症例のおよそ８０％は、自閉症行動の発症と一緒に、典型的な４段階神経退行における後天性の認知技能、社会的技能および運動技能の損失を特徴とする典型的な臨床像を示す。近年、研究者らは、コレステロール代謝がＭｅｃｐ２ヌル雄性マウスの脳および肝臓において混乱され、コレステロール生合成の阻害剤（スタチン）が脂質プロファイルの全身性不均衡を改善し、運動症状を軽減し、Ｍｅｃｐ２突然変異体マウスにおける寿命の増加を与えることを示して、コレステロール恒常性維持がＲＴＴによって影響される患者において変化され得ることを示唆した（Ｂｕｃｈｏｖｅｃｋｙら、２０１３、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、４５：１０１３）。これらの所見は、該疾患が、症状発症後に遺伝子的または薬理学的な手段によって改善することができるまたは逆戻りさせることさえできることを示唆する。ＬＸＲアゴニストは、コレステロールを末端組織から活発に除去する能力を有し、身体からのコレステロールの排出に至るので、ＬＸＲアゴニストは、ＲＴＴを患う患者の処置に有用である。
【００１０】
[0010]肝臓におけるＬＸＲ活性の抑制が、脂肪肝臓、硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）などの肝疾患の処置のために提案された（Ｄｕｃｈｅｉｘら、２０１３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８６：９６〜１０５）。ＬＸＲアンタゴニストは、肝臓における脂質生成遺伝子を下方調節し、肝臓の脂質蓄積を制限し、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて血漿コレステロールレベルを低減すること（Ｇｒｉｆｆｅｔｔ、ら、２０１３、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、８：５５９〜５６７）、ならびに高脂肪食餌を与えられたマウスにおいて総コレステロール、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の血漿レベルを低減すること（Ｊｗａら、２０１２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８４：１５０１〜１５１０）が示された。そのため、肝臓特異的ＬＸＲアンタゴニストは、肝臓における脂肪蓄積と関連する代謝障害の処置において有用であると予想される。ＬＸＲαの活性化は、脂腺細胞において脂質合成および皮脂分泌を誘発することが示された（Ｈｏｎｇら、２００８、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２８：１２６６〜１２７２）。過剰の皮脂産生がざ瘡の主要な原因であるとすると、ＬＸＲアンタゴニストは、脂漏およびざ瘡などの皮脂腺関係障害の処置において治療的可能性を有すると予想される。したがって、ＬＸＲの拮抗作用は、脂漏およびざ瘡などの疾患、ならびに硬変、ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤなどの肝疾患の処置において治療的可能性を有し、ＬＸＲを拮抗する新たなＬＸＲモジュレーターが必要である。
【発明の概要】
【００１１】
[0011]ここで、本明細書に記載されている化合物、および薬学的に許容される塩は、有用なＬＸＲモジュレーターであることが見出された（例えば、表１および２を参照されたい）。こうした化合物としては、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
0006605583.tif 000002
【００１３】
のもの、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、ここで、可変物Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義されている通りである。
[0012]提供されている化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、例えばアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用することによってＬＸＲをモジュレートし、コレステロール逆輸送の促進および肝臓脂質生合成の抑制のための治療剤として、ならびにアテローム動脈硬化、心血管疾患、アルツハイマー病、皮膚炎、脂質異常症および癌を含めた疾患または障害の防止、改善または処置のための治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特定の実施形態の詳細な記載
１．本発明の化合物の一般的記載
[0013]一実施形態において、本発明は、構造式Ｉ：
【００１５】
【化２】
0006605583.tif 000003
【００１６】
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｑは、１）Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−；２）Ｒ２１から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよいヘテロアリール環；３）式Ｒ３０−Ｌの基であって、Ｒ３０は、Ｒ３１から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよい、基；または４）式Ｒ４０−Ｌの基であって、Ｒ４０は、Ｒ４１から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよい、基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノおよび｛アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル｝｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝アミノから選択され、ここで、アリール基は、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；またはＲ２は、ハロゲン、シアノ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、（１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または（２）各々が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、メトキシおよびＣＯＮＨ２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ３０は、アリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ４０は、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ４１は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣＯ、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ２２ＣＯＮＨ、Ｒ２２ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ、Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、Ｒ２５によって置換されていてもよく；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ２４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合される窒素と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環もしくはモルホリン環を形成し、各々は、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２５は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯ２Ｈであり；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチル、ハロアルキル、またはメトキシである）を提供する。
【００１７】
[0014]本発明の別の態様は、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物である。
[0015]本発明のさらなる態様は、ＬＸＲ活性を上方調節することによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置する方法も提供する。該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１８】
[0016]本発明においてその上提供されているのは、それを必要とする対象においてＬＸＲ活性を下方調節することによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１９】
[0017]本明細書において開示されているのは、その上、それを必要とする対象においてＬＸＲ活性を下方調節することによって処置可能である疾患または障害を処置する際の使用のための本発明の化合物である。
【００２０】
[0018]本発明のさらなる態様は、ＬＸＲ活性を下方調節することによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置する方法も提供する。該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００２１】
[0019]本発明においてその上提供されているのは、それを必要とする対象においてＬＸＲ活性を下方調節することによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００２２】
[0020]本明細書において開示されているのは、その上、それを必要とする対象においてＬＸＲ活性を下方調節することによって処置可能である疾患または障害を処置する際の使用のための本発明の化合物である。
２．化合物および定義
[0021]「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを意味する。一実施形態において、ハロはフルオロである。
【００２３】
[0022]「アルキル」は、鎖中に１個から１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素基を意味する。一実施形態において、アルキル基は、鎖中に１個から１２個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。例証的なアルキル基としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルが挙げられる。
【００２４】
[0023]「シクロアルキル」は、単環式、二環式または三環式の、３個から１０個の炭素原子の飽和炭化水素環を意味する。一実施形態において、シクロアルキル基は３個から６個の炭素原子を有する。例証的なシクロアルキル環としては、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナンおよびアダマンチルなどが挙げられる。
【００２５】
[0024]「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合されているアルキル基（−Ｏ（アルキル））である。非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００２６】
[0025]「ハロアルキル」または「ハロゲン化アルキル」は、水素基の、全てを含めて１個または複数が、ハロ基によって置き換えられているアルキル基を意味し、ここで、各ハロ基は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、モノ、ジ、トリ、ポリおよびペルハロゲン化基が挙げられる。例えば、「ハロメチル」または「ハロゲン化メチル」という用語は、１個から３個の水素基（単数または複数）がハロ基によって置き換えられたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチルおよび２−フルオロペンチルなどが挙げられる。他の例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３などの基が挙げられる。
【００２７】
[0026]「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基またはテトラヒドロナフタレン基である芳香族基を意味する。アリール基は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。例証的な置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミドおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが挙げられる。
【００２８】
[0027]「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するとともにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環に任意選択により縮合されている５員または６員の複素芳香族基を意味し、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−、４−または５−イミダゾリルなどの複素芳香族基が挙げられる。ヘテロアリールは置換されていてもよい。例証的な置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミドおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが挙げられ、またはオキソによってＮ−オキシドを形成する。
【００２９】
[0028]「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員および７員の飽和また部分的不飽和の複素環式環を意味する。例証的なヘテロシクリルとしては、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシドイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルが挙げられる。ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意選択により置換されていてよい。例証的な置換基としては、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソが挙げられる。
【００３０】
[0029]「スピロシクロアルキル」は、別のアルキル基またはシクロアルキル基と１つの環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。本明細書において提供されている本発明の化合物（単数または複数）には、中性形態およびその薬学的に許容される塩の両方が含まれる。
【００３１】
[0030]特定の開示されている化合物は、様々な立体異性体形態で存在することができる。立体異性体は、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像が重ねられない立体異性体の対であり、なぜならば最も共通して、それらがキラル中心として働く非対称置換炭素原子を含有するからである。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であるとともに重ねられない１対の分子の１つを意味する。ジアステレオマーは、２個以上の非対称置換炭素原子を含有する立体異性体である。構造式における「＊」という記号は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または複数のキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を表す。したがって、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１個または複数のキラル炭素原子の周囲の置換基の相対立体配置を示す。
【００３２】
[0031]化合物が単一のエナンチオマーを示す名前または構造によって指定される場合、別段に表示されていない限り、該化合物は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％または９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも称される）。光学純度は、両エナンチオマーの混合物における合計重量で除された、命名または図示されているエナンチオマーの混合物の重量である。
【００３３】
[0032]「対象」、「患者」および「哺乳動物」は、本明細書において相互交換可能に使用される。一実施形態において、対象は、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー）、農場動物（例えば、ウマ、乳牛、ブタ、ニワトリまたはヒツジ）、実験室動物（例えば、ラットまたはマウス）、またはコンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００３４】
[0033]「本発明の化合物（単数または複数）」は、構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐよって表される化合物；表１において命名されている化合物；表２に図示されている化合物；実施例の最終化合物（単数または複数）として、本明細書における実施例において命名もしくは図示されている化合物；またはその薬学的に許容される塩を指す。「本発明の化合物（単数または複数）」には、本明細書において図示されている通りの化合物の中性形態も含まれる。
【００３５】
[0034]「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび他の哺乳動物などの対象の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応する構成成分を指す。
【００３６】
[0035]本発明に含まれるのは、本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される塩である。開示されている化合物は塩基性アミン基を有し、そのため、薬学的に許容される酸（単数または複数）で、薬学的に許容される塩を形成することができる。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など）および有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸など）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基（単数または複数）と、薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な薬学的に許容される塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）が挙げられる。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０、１４４５ページに見出され、この開示は本明細書に参照により組み込まれる。
【００３７】
[0036]「肝臓Ｘ受容体またはＬＸＲ」には、肝臓Ｘ受容体のαおよびβサブタイプの両方が含まれる。一実施形態において、開示されている化合物は、ＬＸＲαサブタイプよりもＬＸＲβサブタイプを選択的に結合し、ＬＸＲβサブタイプの活性を上方調節する。受容体「をモジュレートする」ことは、目的の分子の活性、例えば、肝臓Ｘ受容体の生物学的活性において変化または変更があることを意味する。モジュレーションは、目的の分子の特定の活性または機能の大きさにおける上方調節（増加）または下方調節（減少）であり得る。分子の例証的な活性および機能としては、以下に限定されないが、結合特徴、酵素活性、細胞受容体活性化、転写活性およびシグナル伝達が挙げられる。実施形態において、本発明の化合物は、例えば、ＬＸＲの転写標的である遺伝子（即ち、「ＬＸＲ標的遺伝子」）を上方調節または下方調節するＬＸＲアゴニストである。別の実施形態において、本発明の化合物は部分アゴニストである。別の実施形態において、本発明の化合物はアンタゴニストである。
【００３８】
[0037]本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載されている通りの疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状を逆戻りさせること、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与することができ、即ち、治療的処置であり得る。他の態様において、処置は、症状の非存在下で投与することができる。例えば、処置は、症状の発症より前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝子または他の感受性因子に照らして）、感受性個体に投与することができ、即ち、予防処置であり得る。処置は、症状が消散した後、例えばそれらの再発を防止または遅延させるために続けることもできる。
【００３９】
[0038]「疾患」または「障害」は、ＬＸＲ活性によってモジュレートされるもしくはそうでなければ影響される状態、またはＬＸＲ活性が関わる任意の状態を意味する。疾患または障害としては、変化されたコレステロール輸送、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排泄またはコレステロール代謝の合併症と関係するもの、またはそこから生じる症状が挙げられる。
【００４０】
[0039]「有効量」は、標的障害を（治療的または予防的に）処置するのに充分であるまたは該化合物が適正な投薬レジメンにおいて対象に投与される場合に有益な臨床転帰が達成される該化合物の定量である。有効量は、当業者によって認識される通り、処置されている疾患、疾患の重症度、投与の経路、患者の性別、年齢および全般的な健康状態、賦形剤使用法、他の薬剤の使用など他の治療的処置との共使用の可能性、ならびに処置する医師または他の医療提供者の判断に依存して変動もする。例えば、有効量は、処置されている障害の重症度、持続期間もしくは進行を低減もしくは改善するのに、処置されている障害の前進を防止するのに、処置されている障害の退行を引き起こすのに、または別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増強もしくは向上するのに充分である。例えば、本発明の化合物が、癌を有する対象に投与される場合、「有益な臨床転帰」には、腫瘍量における低減、転移における低減、癌と関係する症状の重症度における低減、および／または処置の非存在と比較した対象の寿命における増加が含まれる。
【００４１】
[0040]本発明の化合物が、アテローム動脈硬化などの障害を有する対象に投与される場合、「有益な臨床転帰」には、障害に関係する症状の重症度もしくは数における低減、より低いコレステロール、または処置の非存在と比較した対象の寿命における増加が含まれる。障害の処置のために現在使用されている薬剤の推奨投与量は、以下に限定されないが、Ｈａｒｄｍａｎら編集、１９９６、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第９版、Ｍｃ−Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）第５７版、２００３、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪを含めて、当技術分野における様々な文献から得ることができ、これらの各々は参照によりそれの全体で本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、この発明の化合物の有効量は、１処置当たり、０．５ｍｇから２０００ｍｇ、または０．５ｍｇから１０００ｍｇ、または０．５ｍｇから５００ｍｇ、または０．５ｍｇから１００ｍｇ、または１００ｍｇから１０００ｍｇ、または２０ｍｇから２０００ｍｇの範囲である。処置は、典型的に、毎日１回から３回投与される。
３．例証的な化合物の記載
[0041]第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４２】
【化３】
0006605583.tif 000004
【００４３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、可変物は上に記載されている通りである。
[0042]第２の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑは、１）Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）−；２）各々がＲ２１から独立して選択される１個から３個の基によって置換されていてもよい、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリドン−４−イル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルもしくはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル；３）各々がＲ３１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい、フェニルＣＨ２、フェニルＣＨＭｅ、ピリジルＣＨ２、フラニルＣＨ２；または４）各々がＲ４１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシルＣＨ２、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルＣＨ２、スピロ［２．５］オクチルＣＨ２、ピペリジニルＣＨ２、ピロリジニルＣＨ２およびテトラヒドロピラニルＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ−４−メトキシベンジルから選択され；
Ｒ２は、（１）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＮＨＡｃ、または（２）各々が、メチル、シアノ、エトキシカルボニルおよびＣＯＮＨ２から選択される基で置換されていてもよい、２−オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択され；
Ｙは、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３は、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＭｅ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ、ｃ−Ｐｒ、ｃ−ヘキシル、フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、ベンジル、４−メチル−２−チアゾリル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＭｅ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ１０は、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−ＢｕＣＨ２、ベンジル、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨＭｅ、ＣＦ３ＣＭｅ２、および２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルから選択され；
Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、Ｃ（＝ＣＨ２）Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、ＣＨ（ＯＨ）Ｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＭｅ２ＯＨ、ＣＭｅ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＦ３、ＣＭｅ２ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＨ２ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＨ２ＳＭｅ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ２５、および４，４−ジメチル−２−オキサゾリジニルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｕ、およびＮ−ｔ−ＢｕＯＣ（＝Ｏ）−３−アゼチジニルから選択され；
Ｒ２３は、水素、メチル、エチルもしくはメトキシであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合される窒素と一緒に、各々がＲ２４から独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよいアゼチジン環またはモルホリン環を形成し；
Ｒ２４は、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ２であり；
Ｒ２５は、ＣＯ２ＨまたはＣＭｅ２ＯＨであり；
Ｒ３１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＭｅ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＯ２ＭｅおよびＣＭｅ２ＯＨから選択され；
Ｒ４１は、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、およびＣＭｅ２ＯＨから選択される。
【００４４】
[0043]第３の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑはピリジルまたはピリミジニルであり、各々はＲ２１から独立して選択される１個または２個の基で置換されており；Ｒ１はメチル、ＮＨ２およびＮＨＭｅから選択され；Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹはＨであり；Ｒ３はｉ−Ｐｒであり；Ｒ４はＨであり；ここで残りの可変物は、式（Ｉ）または第１もしくは第２の実施形態に記載されている通りである。
【００４５】
[0044]第４の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑは２−ピリジルまたは２−ピリミジニルであり、各々は１個のＣＦ３基で置換され、Ｒ２１から選択される第２の基で置換されていてもよく；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹはＨであり；Ｒ３はｉ−Ｐｒであり；Ｒ４はＨであり；ここで残りの可変物は、式（Ｉ）または第１、第２もしくは第３の実施形態に記載されている通りである。
【００４６】
[0045]第５の実施形態において、少なくとも１つのＲ２１はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、残りの可変物は、式（Ｉ）または第１、第２、第３もしくは第４の実施形態に記載されている通りである。
【００４７】
[0046]第６の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＱはフェニルＣＨ２またはピリジルＣＨ２であり、各々はＲ３１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１はメチル、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり；Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹはＨであり；Ｒ３はｉ−Ｐｒ、フェニルおよびハロフェニルから選択され；Ｒ４はＨであり、ここで残りの可変物は、式（Ｉ）または第１もしくは第２の実施形態に記載されている通りである。
【００４８】
[0047]第７の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＱはフェニルＣＨ２または３−ピリジルＣＨ２であり、各々は１個のＣＦ３基で置換され、Ｒ３１から選択される１個の他の基で置換されていてもよく；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹはＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はＨであり、ここで残りの可変物は、式（Ｉ）または第１もしくは第２の実施形態に記載されている通りである。
【００４９】
[0048]第８の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＱはシクロヘキシルＣＨ２、ピペリジニルＣＨ２またはテトラヒドロピラニルＣＨ２であり、各々はＲ４１から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１はメチル、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり；Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹはＨであり；Ｒ３はイソプロピル、フェニルまたはハロフェニルであり；Ｒ４はＨであり、ここで残りの可変物は、式（Ｉ）または第１もしくは第２の実施形態に記載されている通りである。
【００５０】
[0049]第９の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＱはシクロヘキシルＣＨ２、３−ピペリジニルＣＨ２または３−テトラヒドロピラニルＣＨ２であり、各々は１個のＣＦ３基で置換され、Ｒ４１から選択される１個の他の基で置換されていてもよく；Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；ＹはＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はＨであり、ここで残りの可変物は、式（Ｉ）または第１もしくは第２の実施形態に記載されている通りである。
【００５１】
[0050]第１０の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造式ＩａもしくはＩｂ：
【００５２】
【化４】
0006605583.tif 000005
【００５３】
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、ＱおよびＹは、式（Ｉ）または第１もしくは第２の実施形態に定義されている通りである。
[0051]第１１の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｉもしくはＩｊ：
【００５４】
【化５】
0006605583.tif 000006
【００５５】
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは１、２または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１およびＹは、式（Ｉ）または第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態に定義されている通りである。
【００５６】
[0052]第１２の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造式Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩｏもしくはＩｐ：
【００５７】
【化６】
0006605583.tif 000007
【００５８】
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎは０、１または２であり；ＡはＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１およびＹは、式（Ｉ）または第１、第２、第８もしくは第９の実施形態に定義されている通りである。
【００５９】
[0053]一実施形態において、本発明の化合物は、表１における化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
【表１−１】
0006605583.tif 000008
【００６１】
【表１−２】
0006605583.tif 000009
【００６２】
【表１−３】
0006605583.tif 000010
【００６３】
【表１−４】
0006605583.tif 000011
【００６４】
【表１−５】
0006605583.tif 000012
【００６５】
【表１−６】
0006605583.tif 000013
【００６６】
【表１−７】
0006605583.tif 000014
【００６７】
【表１−８】
0006605583.tif 000015
【００６８】
【表１−９】
0006605583.tif 000016
【００６９】
【表１−１０】
0006605583.tif 000017
【００７０】
【表１−１１】
0006605583.tif 000018
【００７１】
【表１−１２】
0006605583.tif 000019
【００７２】
【表１−１３】
0006605583.tif 000020
【００７３】
【表１−１４】
0006605583.tif 000021
【００７４】
【表１−１５】
0006605583.tif 000022
【００７５】
【表１−１６】
0006605583.tif 000023
【００７６】
【表１−１７】
0006605583.tif 000024
【００７７】
【表１−１８】
0006605583.tif 000025
【００７８】
[0054]別の実施形態において、本発明の化合物は、表２に図示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
【表２−１】
0006605583.tif 000026
【００８０】
【表２−２】
0006605583.tif 000027
【００８１】
【表２−３】
0006605583.tif 000028
【００８２】
【表２−４】
0006605583.tif 000029
【００８３】
４．使用、製剤化および投与
薬学的に許容される組成物
[0055]一実施形態において、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００８４】
[0056]本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は有効量で存在する。動物およびヒトのための投与量（身体表面１メートル平方当たりのミリグラムに基づく）の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ、１９６６、５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から大体決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７０、５３７を参照されたい。
【００８５】
[0057]本発明におけるＬＸＲモジュレーター（例えば、本発明の化合物（単数または複数））は、医薬組成物として製剤化し、選択される投与の経路に適応される様々な形態でヒトなどの対象に投与することができる。こうした医薬組成物投与する典型的な経路としては、限定せずに、経口、局所的、頬側、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、腟内および鼻腔内が挙げられる。非経口という用語には、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、胸骨内の注射または注入の技法が含まれる。医薬組成物を製剤化する方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  ＳｃｉｅｎｃｅおよびＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、編集、第２１版、２００５、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡに開示されている通りである。ＬＸＲモジュレーターの各々は、単独でまたは本発明の医薬組成物の一部として組合せで使用することができる。
【００８６】
[0058]本発明の医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と本発明の化合物を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体またはガスの形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入薬、ゲル、微小球およびエアロゾルで調製物に製剤化することができる。したがって、本化合物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの薬学的に許容される賦形剤との組合せで、例えば経口的に、全身投与することができる。それらは、硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、または患者の食餌の食品に直接取り込んでもよい。経口治療投与のため、該活性化合物は、１種または複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップおよびカシェ剤などの形態で使用することができる。
【００８７】
[0059]適当な錠剤は、例えば、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび／または滑沢剤と本発明の１種または複数の化合物を混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。
【００８８】
[0060]本発明の化合物は、適当には、対象への投与のための医薬組成物に製剤化することができる。本発明の医薬組成物には、任意選択により、そのための１種または複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤、例えばラクトース、デンプン、セルロースおよびデキストロースが含まれる。他の賦形剤、例えば香味剤；甘味料；および保存料、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンも含まれ得る。適当な賦形剤のより完全なリスティングは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見出すことができる。当業者は、様々な型の投与経路に適当な製剤をどのように調製するかを知っている。適当な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３−第２０版））および１９９９年に出版された合衆国薬局方：国民医薬品集（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。担体、希釈剤および／または賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性があるとともにそのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」。
【００８９】
[0061]典型的に、経口治療投与のため、本発明の化合物は、賦形剤とともに取り込むことができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップおよびカシェ剤などの形態で使用することができる。
【００９０】
[0062]典型的に、非経口投与のためには、本発明の化合物の溶液は一般に、適当にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散液は、アルコールの有無においてグリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびその混合物中で、ならびに油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製は、微生物体の成長を防止するために保存料を含有する。
【００９１】
[0063]典型的に、注射可能な使用のためには、滅菌注射可能な溶液または分散液の即時調製のための、本発明の化合物の滅菌の水溶液または分散液および滅菌粉末である。
[0064]経鼻投与のため、本発明の化合物は、エアロゾル、点滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化することができる。エアロゾル製剤は、典型的に、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中に活性物質の溶液または微懸濁液を含み、通常、噴霧装置を用いる使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態をとることができる密閉容器中に滅菌形態にて単回量または多用量で提示される。代替として、密閉容器は、使用後の廃棄が意図される計量バルブが装着されている単回用量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単位分注装置であってよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴霧剤であってよい噴霧剤を含有する。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００９２】
[0065]頬側または舌下投与のため、本発明の化合物は、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体とともに、錠剤、ロゼンジまたは芳香錠として製剤化することができる。
【００９３】
[0066]直腸投与のため、本発明の化合物は、カカオ脂などの従来の坐薬基剤を含有する坐剤の形態で製剤化することができる。
[0067]本発明の化合物の局所投与および／または局在投与は、以下に限定されないが、軟膏、ローション、ペースト、クリーム、ゲル、粉末、点滴剤、スプレー、溶液、吸入薬、パッチ、坐剤、停留浣腸、チュアブルまたはサッカブル錠剤またはペレット、およびエアロゾルを含めて、様々なやり方で達成することができる。局所投与および／または局在投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置などの経皮投与の使用を伴うこともできる。局所投与および／または局在投与のため、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ミルク、膏薬、粉末、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー、フォーム、懸濁液、ローション、スティック、シャンプーまたは洗浄用基剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、脂質小胞もしくはポリマー小胞またはナノ球体もしくは微小球の懸濁液、あるいは制御放出のためのポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態で投与することもできる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
[0068]ＬＸＲのモジュレーションによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置する方法が本明細書において提供される。一実施形態において、ＬＸＲは、ＬＸＲ活性を上方調節することによってモジュレートされる。該方法は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。さらに、それを必要とする対象においてＬＸＲ活性を上方調節することによって処置可能である疾患または障害を有する対象を処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用が本明細書において提供される。
【００９４】
[0069]本明細書において提供されている方法は、ＬＸＲモジュレーション、特にＬＸＲアゴニズムで処置可能な障害に有用であり得る。
[0070]本発明の化合物は、コレステロール輸送、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排泄またはコレステロール代謝の変化に関係する疾患または障害の処置または防止に有用である。代表的な疾患または障害としては、以下に限定されないが、脂質障害；癌、特に、卵巣癌、乳癌および前立腺癌を含めたホルモン依存性癌、ならびにメラノーマ、基底細胞癌腫および扁平細胞癌腫を含めた皮膚癌；ざ瘡様皮膚状態；皮膚炎症性疾患；免疫学的障害；表皮障壁機能の混乱を特徴とする状態；表皮または粘膜の分化の妨害または過剰な増殖の状態；心血管疾患；生殖管障害；視神経および網膜の病態；疾患中に発生する変性ニューロパチー；自己免疫疾患；中枢または末梢神経系への外傷性傷害；神経変性疾患；加齢による変性プロセス；腎臓の疾患または障害；ならびに骨粗鬆症および関連疾患が挙げられる。
【００９５】
[0071]別の実施形態において、疾患または障害は、高脂質血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、肝臓脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖症、インスリン抵抗性、真性糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化、胆石疾患、尋常性ざ瘡、皮膚炎（以下に限定されないが、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および湿疹を含める）、皮膚創傷、皮膚老化、光老化、しわ、糖尿病、ニーマンピック病Ｃ型、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症、黄色腫、肥満、メタボリック症候群、シンドロームＸ、脳卒中、末梢閉塞性疾患、記憶喪失、糖尿病性ニューロパチー、タンパク尿、糸球体症（以下に限定されないが、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＩＧＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症を含める）、高リン血症、高リン血症の心血管合併症、急性冠動脈症候群、癌、多発性硬化症または骨粗鬆症である。
【００９６】
[0072]別の実施形態において、疾患または障害は、以下に限定されないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、消化管癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌および精巣癌を含めた癌である。癌は、転移性であり得るまたはあり得ない固形腫瘍であってよい。癌は、白血病における通り、びまん性組織として発生することもある。
【００９７】
[0073]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物、組成物および方法によって処置することができる癌は、限定されないが以下が挙げられる：
例えば肉腫を含めた心臓癌、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂質肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫；例えば気管支原性肺癌腫を含めた肺癌、例えば、扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺癌腫；肺胞癌腫および細気管支癌腫；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨腫様過誤腫；および中皮腫；例えば食道の癌を含めた消化管癌、例えば、扁平細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫およびリンパ腫；胃の癌、例えば、癌腫、リンパ腫および平滑筋肉腫；膵臓の癌、例えば、管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍およびＶＩＰ産生腫瘍；小腸の癌、例えば、腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫；大腸または結腸の癌、例えば、腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫；例えば腎臓の癌を含めた泌尿生殖器管癌、例えば、腺癌腫、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫および白血病；膀胱および尿道の癌、例えば、扁平細胞癌腫、移行細胞癌腫および腺癌腫；前立腺の癌、例えば、腺癌腫および肉腫；精巣の癌、例えば、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫；例えば肝細胞腫を含めた肝臓癌、例えば、肝細胞癌腫；胆管腺癌腫；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；および血管腫；例えば骨原性肉腫（骨肉腫）を含めた骨癌、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｄｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；例えば頭蓋骨の癌を含めた神経系癌、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎；髄膜の癌、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫および神経膠腫症；脳の癌、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫多形、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫および先天性腫瘍；ならびに脊髄の癌、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫および肉腫；例えば子宮の癌を含めた婦人科癌、例えば、子宮内膜癌腫；頸部の癌、例えば、子宮頸癌腫、および前腫瘍子宮頸部異形成；卵巣の癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌腫を含めた卵巣癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫、顆粒膜包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫；外陰の癌、例えば、扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫およびメラノーマ；腟の癌、例えば、腎明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫；ならびにファロピウス管の癌、例えば、癌腫；例えば血液の癌を含めた血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、ならびにワルデンシュトレームマクログロブリン血症；例えば悪性黒色腫を含めた皮膚癌、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに例えば神経芽細胞腫を含めた副腎癌。
【００９８】
[0074]別の実施形態において、疾患または障害はレット症候群である。
[0075]別の実施形態において、疾患または障害は、急性冠動脈症候群および関連状態である。こうした関連状態としては、例えば、心臓発作、心筋梗塞、急性心筋梗塞、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞、不安定アンギナ、安定狭心症、狭心症、運動誘発アンギナ、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、急性心筋虚血、虚血性心疾患、虚血、再発性虚血、うっ血性心疾患、うっ血性心不全、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、肺性心、不整脈、心律動異常、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心拡大、心筋炎、脳血管性疾患、抹消動脈疾患、再灌流損傷、再狭窄、アテローム動脈硬化病変、または慢性アテローム動脈硬化炎症が挙げられる。
【００９９】
[0076]別の実施形態において、疾患または障害は、一般ざ瘡；面皰；多形体；酒さ；結節嚢胞性ざ瘡（nodulocystic acne）；集簇性ざ瘡（ａｃｎｅ  ｃｏｎｇｌｏｂａｔｅ）；老年性ざ瘡；以下に限定されないが、太陽光性ざ瘡、医薬性ざ瘡および職業性ざ瘡（solar, medicinal and occupational acne）を含めて、二次ざ瘡；魚鱗癬；魚鱗癬様状態；ダリエー病；掌蹠角化症；白板症；白板症様状態（leukoplakiform conditions）；皮膚または粘膜の（口腔の）苔癬；以下に限定されないが、皮膚乾癬、粘膜乾癬、爪乾癬、乾癬リウマチ、湿疹を含めた皮膚アトピー、呼吸アトピーおよび歯肉肥大を含めて、細胞増殖障害の有無における炎症性免疫アレルギー性成分での皮膚科学的状態または苦痛；以下に限定されないが、尋常性疣贅、扁平疣贅、いぼ状表皮発育異常症、口腔または鮮紅色乳頭腫症（oral or florid papillomatoses）、およびＴリンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含めて、ウイルスまたは非ウイルス起源の良性または悪性の皮膚または表皮の増殖；以下に限定されないが、基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫を含めて、紫外線によって誘発され得る増殖；以下に限定されないが、角化棘細胞腫を含めて、前癌性皮膚病変；以下に限定されないが、ループス・エリテマトーデスを含めて、疫性皮膚炎；水疱性免疫疾患；以下に限定されないが、強皮症を含めて、コラーゲン疾患；免疫学的構成成分での、皮膚科学的または全身の状態または苦痛；ＵＶ放射への曝露による皮膚障害；皮膚の光誘発的または経時的加齢；化学線色素沈着；角化症；以下に限定されないが、乾燥症を含めて、経時的または化学線加齢に関係する病態；以下に限定されないが、ざ瘡の高脂漏、単純な脂漏、脂漏性皮膚炎、脂漏性乾癬（ｓｅｂｏｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、脂漏性湿疹、フケおよび頭部粃糠疹を含めて、皮脂腺機能障害；以下に限定されないが、肉割れを含めて、瘢痕形成障害；以下に限定されないが、色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下および尋常性白斑を含めて、色素沈着障害；ならびに以下に限定されないが、化学療法関係脱毛症および放射線関係脱毛症を含めて、脱毛症である。
【０１００】
[0077]一実施形態において、疾患または障害は、高コレステロール血症、アテローム動脈硬化または脂質異常症である。別の実施形態において、疾患または障害は、アテローム動脈硬化、アルツハイマー病、皮膚炎または癌である。なお別の実施形態において、疾患または障害は、アテローム動脈硬化、アルツハイマー病、急性冠動脈症候群、メラノーマまたはアトピー性皮膚炎である。
【０１０１】
[0078]本発明は、コレステロール逆輸送を増加させるための、および／またはアテローム動脈硬化の進行を阻害するもしくはその退行を促進するための方法も提供する。
[0079]本発明は、本発明の化合物の有効量の、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）への投与を含む、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールレベルを増加させる必要と関係する疾患または障害を処置する方法も提供する。
【０１０２】
[0080]本発明は、本発明の化合物の有効量の、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）への投与を含む、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールレベルを減少する必要と関係する疾患または障害を処置する方法も提供する。
【０１０３】
[0081]追加として、対象の細胞においてＡＴＰ結合カセットタンパク質の発現を増加させ、それによって、本発明の化合物および本明細書において提供されている組成物を使用して対象におけるコレステロール逆輸送を増加させる方法が本明細書において提供される。
【０１０４】
[0082]標準的な生理的、薬理学的および生化学的な手順は、当技術分野に知られており、ＬＸＲ活性をモジュレートする能力について本発明の化合物を評価するために利用可能である。こうしたアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、ＦＲＥＴベースのコアクチベーター動員アッセイ、および細胞ベースの共トランスフェクションアッセイが挙げられる。本発明の化合物は、ＬＸＲによってモジュレートされることが知られている遺伝子の発現をモジュレートするための、それらの能力について評価することができる。アテローム動脈硬化、アルツハイマー病および皮膚状態を含めた疾患または障害に直接関連したパラメータとの関連で本発明の化合物のプロファイルを研究するために、確立された動物モデルが使用され得る。したがって、本発明の化合物は、様々な投与の経路、例えば、経口胃管栄養法によって、動物モデルにおけるインビボで試験することができる。典型的に、インビボ化合物曝露は、目的の血漿および組織において検査することができる。ＬＸＲ活性（ＬＸＲ応答性遺伝子の遺伝子発現によって検出された通り）は、目的の全血および組織において検査することができる。脂質は、血漿および肝臓において定量化することができる。
【０１０５】
[0083]特に、本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１などのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）コレステロール輸送体に対するおよび遺伝子およびタンパク質発現レベルでのＳＲＥＢＰ１ｃなどの脂質生成マーカーに対するそれらの活性について試験することができる。ＡＢＣ輸送体誘発の機能的帰結は、細胞モデルにおいてコレステロール流出について、および動物モデルにおいてコレステロール逆経路およびアテローム動脈硬化について検査することができる。脂質生成マーカーは、動物モデルにおいて、血漿および肝臓トリグリセリドレベルを測定することによって検査することができる。
【０１０６】
[0084]本発明の化合物は、単独で（即ち、単独治療として）、または上記適応症のいずれかを処置するのに有効な１種または複数の他の治療剤との組合せで使用することができる。医薬組成物は、開示されている化合物を唯一の薬学的に活性な薬剤として単独で含むことができるか、または１種もしくは複数の追加の薬学的に活性な薬剤を含むことができる。
【０１０７】
[0085]本発明は、本明細書に記載されている疾患または障害を処置または改善するための組合せ治療も提供する。一部の実施形態において、組合せ治療は、本明細書に記載されている疾患または障害を処置または改善するための１種または複数の薬剤との組合せで、式Ｉによって表される少なくとも１種の化合物を投与することを含む。
【０１０８】
[0086]一部の実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧または肥満の処置のための１種または複数の追加の薬剤との組合せで使用される。糖尿病の処置のための薬剤としては、インスリン、例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＡｖａｎｄｉａ（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、ＧＳＫ）およびＡｃｔｏｓ（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、武田／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；スルホニル尿素剤、例えばＡｍａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）（グリブリド、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）（グリブリド、Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびにＧｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ（登録商標）および（グリピジド、Ｐｆｉｚｅｒ）；メグリチニド、例えばＰｒａｎｄｉｎ（登録商標）／ＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）（レパグリニド、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）（ナテグリニド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＧｌｕｆａｓｔ（登録商標）（ミチグリニド、武田）；ビグアナイド、例えばＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ拡張放出錠剤、Ｄｅｐｏｍｅｄ）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体またはアゴニスト（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（エクセナチド、Ａｍｙｌｉｎ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）およびＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）（組換えリラグルチド、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）を含める）；Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＯｎｇｌｙｚａ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含めて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；タンパク質キナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を含める）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ（ｐｈｏｓｈａｔａｓｅ）阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウム・グルコース共輸送体阻害剤、およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばＰｒｅｃｏｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｂａｙ（登録商標）／Ｐｒａｎｄａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｒ（登録商標）（アカルボース、Ｂａｙｅｒ）およびＧｌｙｓｅｔ（登録商標）（ミグリトール、Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。脂質異常症および心血管疾患の処置のための薬剤としては、スタチン、フィブラート系薬剤およびエゼチミブが挙げられる。高血圧の処置のための薬剤としては、アルファ−遮断薬、ベー���−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニストまたはエンドセリン受容体アンタゴニストが挙げられる。肥満の処置のための薬剤としては、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミンおよびリモナバンが挙げられる。
【０１０９】
[0087]本発明の実施形態には、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Ａｖａｎｄａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリドおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（グリピジドおよびメトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；およびＧｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（グリブリドおよびメトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）などの組合せ製品との組合せ治療で、本発明の少なくとも１種のＬＸＲモジュレーター化合物またはその組成物を投与することが含まれる。
【０１１０】
[0088]一部の実施形態において、組合せ治療は、例えば、ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ−００５）；直接的または間接的に作用する神経保護および／または疾患修飾物質；酸化防止剤（例えば、ビタミンＥまたはギンコライド）；抗炎症性物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、ＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン；タクリン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーター、ＡＭＰＡｋｉｎｅ、モノアミン受容体再取込み阻害剤、神経伝達物質の濃度または放出をモジュレートする物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質（例えば、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン）；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリンまたはリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブモジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブモジュレーター、アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブモジュレーター；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニストもしくは部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、アルファ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブモジュレーター、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝型グルタメート−受容体５ポジティブモジュレーター、抗うつ薬、例えばシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンおよびトラゾドン；抗不安薬、例えばロラゼパムおよびオキサゼパム；抗精神病薬（ａｎｔｉｐｈｙｃｈｏｔｉｃ）、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン、ならびに本発明による化合物の効力および／もしくは安全性が増加されるならびに／または望まれない副作用が低減されるような方式で受容体または酵素をモジュレートする他の物質の群から選択される１種または複数の化合物との組合せで、本発明の少なくとも１種の化合物を投与することを含む。
【０１１１】
[0089]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、疼痛および不安を軽減するための治療、虚血の再発を防止するための治療、ならびに急性心筋梗塞への進行を防止または制限するための治療を含めて、１つまたは複数の追加の治療との組合せで使用される。こうした追加の治療としては、抗血栓薬処置、ならびに冠動脈造影、続いて血行再建が挙げられる。さらなる追加の治療としては、禁煙、エクササイズ、ならびに高血圧および血糖の管理が挙げられる。
【０１１２】
[0090]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルを含めて抗血小板療法または抗凝固療法のための１種または複数の薬剤、ならびにエプチフィバチド、チロフィバンおよびアブシキシマブを含めて糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤との組合せで使用される。
【０１１３】
[0091]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、フォンダパリヌクス、ヘパリンおよびビバリルジンを含めて、アンチトロンビン治療のための１種または複数の薬剤との組合せで使用される。
【０１１４】
[0092]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸結合性樹脂およびエゼチミブを含めて、１種または複数の脂質低下剤との組合せで使用される。
【０１１５】
[0093]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、冠動脈造影およびバイパス手術を含めて、血行再建のための１つまたは複数の処置との組合せで使用される。
【０１１６】
[0094]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ナイトレート（舌下、経口または静脈内）、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル）、およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含めて、１種または複数の薬剤との組合せで使用される。
【０１１７】
[0095]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、抗血小板薬、ナイトレート、ベータ遮断薬、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、抗凝固剤、低分子量ヘパリン、直接的トロンビン阻害剤、およびアデノシン二リン酸受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の薬剤との組合せで使用される。
【０１１８】
[0096]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、基底細胞癌腫および扁平細胞癌腫を含めた皮膚癌、腎細胞癌腫、結腸直腸癌腫、膵癌、胃癌、白血病ならびにリンパ腫を含めた癌の処置のための１種または複数の薬剤との組合せで使用される。
【０１１９】
[0097]一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、本明細書において開示されている疾患または障害の処置のための、細胞ベースの治療、抗体治療およびサイトカイン治療を含めて、免疫治療との組合せで使用される。
【０１２０】
[0098]特定の実施形態において、本発明による化合物は、以下に限定されないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬およびコンジュゲートモノクローナル抗体薬を含めて、１つまたは複数の受動的免疫治療との組合せで使用される。使用することができるネイキッドモノクローナル抗体薬の例としては、以下に限定されないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＣＤ２０抗原に対する抗体；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体；アレムツズマブ（キャンパス）、ＣＤ５２抗原に対する抗体；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体；およびＶＥＧＦタンパク質の抗血管形成阻害剤であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
【０１２１】
[0099]使用することができるコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、以下に限定されないが、放射標識化抗体イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；放射標識化抗体トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；およびカリケアマイシンを含有する免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ＢＬ２２、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−免疫毒素コンジュゲート；放射標識化抗体、例えばＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）およびＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；アド−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、ＴＤＭ−１とも呼ばれる）が挙げられる。
【０１２２】
[00100]使用することができる治療的抗体のさらなる例としては、以下に限定されないが、ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体；ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体；ＰＡＮＯＲＥＸ（商標）、ネズミ抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体；ＢＥＣ２、ネズミ抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体；ＩＭＣ−Ｃ２２５、キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体；ＶＩＴＡＸＩＮ（商標）、ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体；キャンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３、ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体；Ｓｍａｒｔ  Ｍ１９５、ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）、ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）Ｙ−９０；Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ；Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ＣＤ３に対する）；ＣＭ３、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体；ＩＤＥＣ−１１４、霊長類化抗ＣＤ８０抗体；ＩＤＥＣ−１３１、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体；ＩＤＥＣ−１５１、霊長類化抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ−１５２、霊長類化抗ＣＤ２３抗体；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３、ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧ；５Ｇ１．１、ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体；Ｄ２Ｅ７、ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体；ＣＤＰ８７０、ヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂ断片；ＩＤＥＣ−１５１、霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体；ＭＤＸ−ＣＤ４、ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０）；ＣＤＰ５７１、ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体；ＬＤＰ−０２、ヒト化抗α４β７抗体；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ  ＯＫＴ４Ａ、ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体；ＡＮＴＯＶＡ（商標）、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体；ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）、ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体；およびＣＡＴ−１５２、ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体が挙げられる。
【０１２３】
[00101]特定の実施形態において、本発明による化合物は、以下に限定されないが、デニロイキンディフィトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、ジフテリア毒素に連結されたＩＬ−２を含めて、毒素を含有するが抗体を含有しない１つまたは複数の標的化免疫治療との組合せで使用される。
【０１２４】
[00102]本発明による化合物は、本明細書において開示されている疾患または障害の処置のためのアジュバント免疫治療との組合せで使用することもできる。こうしたアジュバント免疫治療には、以下に限定されないが、サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−アルファ、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７を含める）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファを含める）、およびインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、およびＩＦＮ−ガンマを含める）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ならびにジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびその組合せ、例えば、ＩＦＮ−アルファなど他のサイトカインとの、インターロイキン、例えばＩＬ−２の組合せなどが含まれる。
【０１２５】
[00103]特定の実施形態において、本発明による化合物は、以下に限定されないが、自己腫瘍細胞ワクチンおよび同種異系腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含める）、樹状細胞ワクチン；ならびにウイルスワクチンを含めて、ワクチン治療との組合せで使用される。
【０１２６】
[00104]別の実施形態において、本開示は、癌を有する対象に、本明細書に記載されている化合物の有効量、および外科手術、抗癌剤／薬物、生物学的治療、放射線治療、抗血管形成治療、免疫治療、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子治療またはホルモン治療から選択される１つまたは複数の追加の抗癌治療を投与することを含む。抗癌剤／薬物の例は下に記載されている。
【０１２７】
[00105]一実施形態において、抗癌剤／薬物は、例えば、アドリアマイシン、アクチノマイシン（ａａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；ス��フェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルカラシナ；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）；Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標）（トラメチニブ）；ペグインタ−フェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ；Ｓｙｌａｔｒｏｎ（商標）（ペグインタ−フェロンアルファ−２ｂ）；Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）（ダブラフェニブ）；Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）；およびニボルマブである。
【０１２８】
[00106]本発明による化合物は、例えば化学療法、照射または外科手術によって癌を処置する現存の方法との組合せで投与することができる。したがって、式Ｉに従った化合物またはその薬学的に許容される塩形態の有効量を、こうした処置を必要とする対象に投与することを含む癌を処置する方法がさらに提供され、ここで、少なくとも１種の追加の癌化学療法剤の有効量が対象に投与される。適当な化学療法剤の例としては、以下のいずれかが挙げられる：アバレリクス、アド−トラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静脈内用、ブスルファン経口用、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エバロリムス、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、イクサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａ）、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルカラシナ、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチニブ、ボリノスタットおよびゾレドロネート。
【０１２９】
[00107]特別な実施形態において、本発明による化合物は、乳癌の処置のための、メトトレキセート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アド−トラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、イクサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、パミドロン酸二ナトリウムおよびペルツズマブから選択される１種または複数の抗癌剤との組合せで使用される。
【０１３０】
[00108]他の抗癌剤／薬物としては、限定されないが、以下が挙げられる：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態発生タンパク質１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌腫；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド���エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適合二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍サプレッサー１ベースの治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン���ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類ｌ；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ラスファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ラス−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル化；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合性タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合性タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；５−フルオロウラシル；およびロイコボリン。
【０１３１】
[00109]一実施形態において、抗癌剤／薬物は、微小管を安定化させる薬剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン安定剤」は、微小管の安定化によりＧ２−Ｍ相における細胞を静止させることによって作用する抗癌剤／薬物を意味する。マイクロチューブリン安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）の類似体が挙げられる。マイクロチューブリン安定剤の追加例としては、限定せずに、以下の市場の薬物および開発中の薬物が挙げられる：ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られている）など）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも称される）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢＮ−オキシド；エポチロンＡＮ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られている）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても知られている）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリベオシド；カリベオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；およびそれらの類似体および誘導体。
【０１３２】
[00110]別の実施形態において、抗癌剤／薬物は、微小管を阻害する薬剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合または微小管集合を阻害することによって作用する抗癌剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例としては、限定せずに、以下の市場の薬物および開発中の薬物が挙げられる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られている）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）；アルトリルチン（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）；塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）；オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られている）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田）；ＧＳ−１９８（武田）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）；ビチレブアミド；ツブリシンＡ；カナデンソール；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られている）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られている）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られている）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）；３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られている）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６とし��も知られている）；ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られている）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；アセチルアセトン酸バナドセン；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られている）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオゾスタチン；（−）−フェニラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）；Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られている）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても知られている、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；ＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）；コンブレタスタチンＡ４；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標））；ならびにそれらの類似体および誘導体。
【０１３３】
[00111]別の実施形態において、本発明による化合物は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物またはホルモンとの組合せで使用される。本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、およびプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。本発明の方法において有用な天然生成物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、または酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）が挙げられる。癌の処置に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、以下に限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、および生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）が挙げられる。癌の処置のための本発明の方法において使用することができる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、および副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。他の抗癌剤／薬物としては、以下に限定されないが、オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含めて、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤；セジラニブを含めて、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの阻害剤；ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）およびペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．；ＭＫ−３４７５）を含めて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤；コビメチニブを含めて、ＭＥＫ阻害剤；ベムラフェニブを含めて、Ｂ−Ｒａｆ酵素阻害剤；トレメリムマブを含めて、細胞���性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ−４）阻害剤；ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含めて、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤；Ｗｎｔ経路の阻害剤；ＡＺＤ９２９１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブを含めて、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤；アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤；アデノシンＡ２Ｂ受容体阻害剤；およびＷｎｔ経路阻害剤が挙げられる。
【０１３４】
[00112]本発明の化合物は、癌の処置のためのＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４の阻害剤を含めた免疫チェックポイント阻害剤を含めて、１つまたは複数の治療的戦略との組合せで使用することができる。
【０１３５】
[00113]特別な実施形態において、本明細書における方法に記載されている化合物は、メラノーマの処置のための、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標）（トラメチニブ）、ペグインタ−フェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（商標）（ペグインタ−フェロンアルファ−２ｂ）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）（ダブラフェニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）およびニボルマブから選択される、１種または複数の抗癌剤との組合せで使用される。
【０１３６】
[00114]一部の実施形態において、本発明の化合物は、レット症候群を処置するのに有効な１種または複数の他の治療剤との組合せで使用される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、痙攣の処置のための治療、筋硬直治療、物理療法、作業療法、音声療法、栄養サポート療法、鼻腔チューブ送給および胃瘻造設を含めて、１つまたは複数の追加の治療との組合せで使用される。
【０１３７】
[00115]組合せ治療としては、本発明の化合物および１種もしくは複数の他の薬剤の同時投与、本発明の化合物および１種もしくは複数の他の薬剤の逐次投与、本発明の化合物および１種もしくは複数の他の薬剤を含有する組成物の投与、または本発明の化合物および１種もしくは複数の他の薬剤を含有する別々の組成物の同時の投与が挙げられる。
例証
[00116]下記の実施例において図示されている通り、特定の例証的な実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。該一般的方法は、本発明の特定の化合物の合成を図示するが、以下の一般的方法および当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載されている通りの全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用することができると理解される。
【０１３８】
合成方法の一般的記載
[00117]本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、または容易に利用可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を使用するそれらの変更に従って、容易に調製することができる。反応の多くは、マイクロ波条件下で、または従来の加熱を使用して、あるいは固相試薬／スカベンジャーもしくはフローケミストリーなど他の技術を利用して実施することもできる。これらの反応において、それ自体この分野の技術者に知られているがより詳細に記述されていない変異形を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして、当技術分野における通常の技術者に容易に明らかであろう。合成中間体および最終生成物が、所望の反応に干渉し得る潜在的に反応性の官能基、例えばアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基およびカルボン酸基を含有する場合において、中間体の保護形態を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入および後続の除去のための方法は、当業者によく知られている。下記の考察において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４０、Ｒ４１、Ａ、Ｌ、Ｙ、ｍおよびｎは、別段に表示されていない限り、上記に示されている意味を有する。これらの実験詳細において使用される略語は下記にリストされており、追加のものは合成の当業者に知られているはずである。加えて、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８５、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第４版、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９に記載されている通り、合成の適当な方法についての以下の文献を参照することができる。
【０１３９】
[00118]一般に、反応スキームにおける試薬は、等モル量において使用され；しかしながら、特定の場合において、反応を推進して完了させる過剰な１種の試薬を使用するのが望ましいことがある。これは殊に、過剰の試薬が蒸発または抽出によって容易に除去することができる場合である。反応混合物においてＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、一般に、僅かから実質的過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
【０１４０】
[00119]以下の略語が用いられ得る：
【０１４１】
【表３−１】
0006605583.tif 000030
【０１４２】
【表３−２】
0006605583.tif 000031
【０１４３】
[00120]第１のプロセスにおいて、式Ｉの化合物は、式ＩＩのピペラジンおよび式ＩＩＩの置換ベンゼンから調製される（反応式１）。このプロセスの第１の変動において、Ｇ１はＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＳＯ２ＣＦ３であり、パラジウム供給源および適当なリガンドは不活性雰囲気下で用いられる。適当なパラジウム供給源としてはＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられ、適当なリガンドとしてはＸＰｈｏｓが挙げられる。このプロセスの第２の変動において、Ｇ１はＢ（ＯＨ）２であり、反応は、空気または酸素雰囲気下でＣｕ（ＯＡｃ）２によって触媒される。このプロセスの第３の変動において、Ｇ１はＦまたはＣｌであり、Ｒ２はシアノまたはＣＯ２Ｍｅなどの電子求引基であり、反応はｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの塩基の存在下で加熱することによって達成される。
【０１４４】
【化７】
0006605583.tif 000032
【０１４５】
例えばＲ３＝ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、Ｂｎ、式中Ｑがｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｃａｒｂｏｎｙｌ）基である特定のピペラジンＩＩは、市販されている。
【０１４６】
[00121]第２のプロセスにおいて、式Ｉの化合物は、式Ｖのピペラジンおよび式ＩＶの化合物から調製される（反応式２）。ＱがＲ１０ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｇ２は塩素である。代替として、Ｑがｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｇ２はＯＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕである。第１の変動において、Ｑがヘテロアリール基である場合、Ｇ２はＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＳＯ２Ｇ３であり、ここで、Ｇ３はＭｅまたは置換されていてもよいベンジルであり、反応は、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの適当な塩基の存在下で加熱することによって達成される。代替として、第２の変動において、Ｑがヘテロアリール基である場合、Ｇ２はＢｒ、ＩまたはＳＯ２ＣＦ３であり、反応は、適当なパラジウム供給源およびリガンドの存在下で達成される。適当なパラジウム供給源としてはＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられ、適当なリガンドとしてはＸＰｈｏｓが挙げられる。代替として、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２が用いられる。ＱがＲ３０−Ｌであり、ＬがＣＨ２またはＣＨＭｅである場合、Ｇ２はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＳＯ２Ｍｅであり、反応は、ＮａＨＣＯ３またはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの弱塩基の存在下で、好ましくはＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの二極性非プロトン性溶媒中で加熱することによって達成される。
【０１４７】
【化８】
0006605583.tif 000033
【０１４８】
[00122]第３のプロセスにおいて、式中ＱがＲ３０−ＬまたはＲ４０−Ｌである式Ｉの化合物は、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用して、式Ｖのピペラジンを用いる式ＶＩまたはＶＩＩのアルデヒドの還元的アミノ化によって調製される（反応式３）。
【０１４９】
【化９】
0006605583.tif 000034
【０１５０】
[00123]第４のプロセスにおいて、式中ＱがＲ３０−ＬまたはＲ４０−Ｌである式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩまたはＩＸのカルボン酸を用いる式Ｖのピペラジンのアシル化、続いて還元によって調製される（反応式４）。アミド形成は、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬を使用して、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの塩基の存在下にて、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦなどの溶媒中で達成される。アミドの還元は、ＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３などの還元剤を使用して実施される。
【０１５１】
【化１０】
0006605583.tif 000035
【０１５２】
[00124]第５のプロセスにおいて、式ＩＩの化合物は、式ＸＩの中間体から保護基ＰＧの除去によって調製される。式ＸＩの中間体は、第２、第３および第４のプロセスの方法によって、式Ｘのピペラジンから調製される。
【０１５３】
【化１１】
0006605583.tif 000036
【０１５４】
[00125]式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、下記にリストされているものを含めた様々なプロセスによる分子上の基の転化によって、式Ｉの他の化合物からも調製される：
（ａ）シアノ基は、ＤＭＳＯ中のＨ２Ｏ２およびＫ２ＣＯ３を使用して、ＣＯＮＨ２に変換される
（ｂ）エステル基は、ＤｉＢＡｌまたはＬｉＢＨ４を使用して第１級アルコールに還元される
（ｃ）第１級アルコール基は、デス・マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化を使用してアルデヒドに酸化され、アルデヒドはグリニャール試薬またはアルキルリチウムとの反応によって第２級アルコールに変換される
（ｄ）エステル基は、過剰なグリニャール試薬またはアルキルリチウムとの反応によって第３級アルコールに変換される
（ｅ）臭化アリール、ヨウ化アリールまたはヘテロハロゲン化アリールは、パラジウム触媒の存在下でホウ酸トリメチルとの反応によって、対応するメチル化合物に変換される
（ｆ）臭化アリール、ヨウ化アリールまたはヘテロハロゲン化アリールは、パラジウム触媒の存在下でシクロプロピルボロン酸またはシクロプロピルトリフルオロボレートとの反応によって、対応するシクロプロピル化合物に変換される
（ｇ）臭化アリールは、ＣｕＩおよびプロリン酸ナトリウムの存在下でのＭｅＳＯ２Ｎａとの反応によって、アリールメチルスルホンに変換される
（ｈ）アルキルエステルは、対応するカルボン酸に加水分解される
（ｉ）カルボン酸は、酢酸ヒドラジドと反応させ、その後、ＰＯＣｌ３を用いる処置が続くことで、１，３，４−オキサジアゾールを得る
（ｊ）第３級アルコールは、ＣＤＣｌ３またはトルエンなどの溶媒中にてＨＣｌなどの強酸で処理されることで、アルケンを得る
（ｋ）第１級アルコールは、ＭｓＣｌ、続いて第２級アミンと反応させることで、第３級アミンを得る
（ｌ）カルボン酸は、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの塩基の存在下にてＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬の存在下でアミンと反応させることで、アミドを得る
（ｍ）２−アミノピリミジンは、ＮＣＳまたはＮＢＳを使用して、５位でハロゲン化させる
（ｎ）第３級アルコールは、ＤＡＳＴで処理されることで、対応するフルオロ化合物を得る
分析方法
[00126]ＮＭＲデータが提示される場合、スペクトルはＶａｒｉａｎ  ４００（４００ＭＨｚ）または３００（３００ＭＨｚ）上で得て、重水素化溶媒を参照して括弧内に示されるプロトン数、多重度およびカップリング定数とともに、テトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍとして報告される。
【０１５５】
[00127]ＬＣ−ＭＳデータは、以下のクロマトグラフィー条件を利用することによって得た：
方法１（１０〜８０、２分）
【０１５６】
【表４】
0006605583.tif 000037
【０１５７】
方法２（３０〜９０、２分）
【０１５８】
【表５】
0006605583.tif 000038
【０１５９】
方法３（０〜６０、２分）
【０１６０】
【表６】
0006605583.tif 000039
【０１６１】
方法４：
[00128]ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  １．７μＭのＧｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ、０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラムｔｅｍ：４０℃、移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）、移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流量：０．６５ｍＬ／分；注入体積：２μＬ；獲得時間：およそ１．５分。
【０１６２】
勾配プログラム：
時間（分）        Ｂ％
０                １０
０．８            ９０
１．２０          ９０
１．２１          １０
質量分析計パラメータ
[00129]質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；イオン化：正のエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）；モード走査（０．２秒毎に１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳ毛管電圧：３．５ｋｖ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ、供給源温度：１２０℃；脱溶媒和（Ｄｉｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度：５００℃；脱溶媒和ガス流：窒素設定６５０（Ｌ／ｈｒ）；コーンガス流：窒素設定５０（Ｌ／ｈｒ）
【実施例１】
【０１６３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物番号１−１）
【０１６４】
【化１２】
0006605583.tif 000040
【０１６５】
[00130]（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（３７７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（６６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、粉末化４Å篩（９３０ｍｇ）および乾燥１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）の混合物を、７０℃でＯ２下にて（１ａｔｍ、バルーン）１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮することで、茶色の油状物（１．３４ｇ）が残った。ヘキサン勾配中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出される４０ｇのシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーで、油状物（６０４ｍｇ）が得られた。分取ＨＰＬＣで、標題化合物（３２９ｍｇ、５２％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３８３、３６８、３２７、２８３。1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 3H).
[00131]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０１６６】
【化１３】
0006605583.tif 000041
【０１６７】
【表７】
0006605583.tif 000042
【実施例２】
【０１６８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２−１）
【０１６９】
【化１４】
0006605583.tif 000043
【０１７０】
[00132]撹拌子が備えられている５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２７７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８９２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコをラバーセプタムで密閉し、Ｎ２で１０分間フラッシングした。乾燥トルエン（５ｍＬ）および乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）をシリンジによって導入し、混合物を１１０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体の除去で、黄色の固体（７３０ｍｇ）が残り、これを、ヘキサン勾配中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出される４０ｇのシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、９５％）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ0.88 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.68-2.71 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H).  19F NMR (CDCl3) δ-122.5.
ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４２３、４０１、３４５。
【０１７１】
[00133]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０１７２】
【化１５】
0006605583.tif 000044
【０１７３】
【表８】
0006605583.tif 000045
【実施例３】
【０１７４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物番号３−１）
【０１７５】
【化１６】
0006605583.tif 000046
【０１７６】
ステップ１
[00134]（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（３１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の撹拌溶液を、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次のステップで直接使用した。
【０１７７】
[00135]ステップ２
[00136]ＮａＳＯ２Ｍｅ（１．６１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびプロリン（５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物をＮ２で１０分間散布し、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃でＮ２下にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の除去で、オレンジ色の油状物（６７７ｍｇ）が残った。ヘキサン勾配中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出される４０ｇのシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４０３ｍｇ、６２％）および標題化合物（７５ｍｇ、１１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４０８、３５２、３０８。
【０１７８】
[00137]化合物番号３−２、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ステップ１における２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、同様の手順に従って調製される。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３、３９５、３５１。
【０１７９】
[00138]化合物番号３−３、（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリミジンは、ステップ２における条件を使用して、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルピリミジンから調製された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１。
【実施例４】
【０１８０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４−１）
【０１８１】
【化１７】
0006605583.tif 000047
【０１８２】
[00139]ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および３０％のＨ２Ｏ２（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で７時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物（９．６ｍｇ、４４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３７０、３２６。
【０１８３】
[00140]以下の化合物は、同様の手順を使用して、対応するニトリルから調製される。
【０１８４】
【化１８】
0006605583.tif 000048
【０１８５】
【表９】
0006605583.tif 000049
【０１８６】
【表１０】
0006605583.tif 000050
【実施例５】
【０１８７】
（２Ｒ）−２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物番号５−１）
【０１８８】
【化１９】
0006605583.tif 000051
【０１８９】
[00141]ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジン（１０ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル（０．６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中０．１１Ｍの２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルクロロホルメートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物（７ｍｇ、４４％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４７１。
【０１９０】
[00142]以下の化合物は、類似した手順によって調製される：
【０１９１】
【化２０】
0006605583.tif 000052
【０１９２】
【表１１】
0006605583.tif 000053
【実施例６】
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６−１）
【０１９４】
【化２１】
0006605583.tif 000054
【０１９５】
[00143]乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるメチル（Ｓ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中２．２ＭのＭｅＬｉを添加した。混合物を室温に加温させておき、終夜撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（１００ｍｇ）が続いた。混合物を１日間撹拌し、濃縮することで、水性残渣が残り、これをブライン（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することで、油状物（１８ｍｇ）が残った。分取ＨＰＬＣで標題化合物（１．３ｍｇ、４％）を油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.22-7.52 (m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９、３４３、３２５
【実施例７】
【０１９６】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０１９７】
【化２２】
0006605583.tif 000055
【０１９８】
[00144]ステップ１
[00145]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮することで、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジンがそれのＨＣｌ塩（４１５ｍｇ、ｑｕａｎｔ）として提供された。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝３０１。
【０１９９】
[00146]ステップ２
[00147]（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジンＨＣｌ塩（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中にて１５０℃で２時間加熱した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンＴＦＡ塩（２６ｍｇ、４６％）が固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ0.90 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).  19F NMR (CD3OD) -72.5, -78.0, -125.0.
ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝４４８。
【０２００】
[00148]以下の化合物は、上に記載したものと類似した手順を使用して調製される：
【０２０１】
【化２３】
0006605583.tif 000056
【０２０２】
【表１２】
0006605583.tif 000057
【０２０３】
[00149]以下の化合物は、上に記載したものと類似した手順を使用して調製される：
【０２０４】
【化２４】
0006605583.tif 000058
【０２０５】
【表１３】
0006605583.tif 000059
【０２０６】
[00150]以下の化合物は、上に記載したものと類似した手順を使用して調製される：
【０２０７】
【化２５】
0006605583.tif 000060
【０２０８】
【表１４】
0006605583.tif 000061
【０２０９】
[00151]以下の化合物は、実施例１８におけるものと組み合わせた上に記載したものと類似した手順を使用して調製される：
【０２１０】
【化２６】
0006605583.tif 000062
【実施例８】
【０２１１】
（Ｒ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０２１２】
【化２７】
0006605583.tif 000063
【０２１３】
[00152]ステップ１：
[00153]１２ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物ラセミの１（１１８０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、７ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン（１９２０ｍｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液に、６４ｍＬのＥｔＯＡｃを、フラスコの壁を下方にゆっくり室温で添加した。１５時間後、結果として得られた沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させた。乾燥させた後、白色の固体を４ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）中に溶かし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させることで、白色の固体材料を得た。ＥｔＯＡｃ（約１５ｍＬ）からのこの材料の再結晶化で、約２４時間後に室温で放置すると、白色の結晶性化合物３を得た。追加の結晶性材料を、ＥｔＯＡｃ母液からの３回の結晶化後に回収した。母液を蒸発させることで、３００ｍｇの化合物２が白色の固体として得られ、これは、後続のＢｏｃ保護材料のキラルＨＰＬＣ分析後に、９３％エナンチオ純粋であると決定された（次のステップの化合物４を参照されたい）。先行の文献に基づき、この化合物をＲ異性体として割り当てた。（Ｆｉｎｋ、Ｄ．Ｍ．ら；「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｉｓ  ａｒｙｌ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５ＨＴ２ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ２００６０８６７０５；２００６年８月１７日）ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．２１０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD) δ 7.34-7.30 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 3.67 (dd, J = 2.8, 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 3.6, 13.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.2 Hz, 1H).
[00154]ステップ２
[00155]ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液に、２ｍＬのＭｅＯＨ中のＢｏｃ２Ｏ（３６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により室温で５分間かけて添加した。室温で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨをロータリーエバポレーターによって除去した。粗製生成物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させることで、粗化合物４を得た。ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、４６５ｍｇの化合物４（９９％の収率）を得た。化合物４のキラルＨＰＬＣ分析は、エナンチオマーの２７：１混合物（９３％ｅｅ）を明らかにした。先行の文献に基づき、主要なエナンチオマーをＲ異性体として割り当てた。（Ｆｉｎｋ、Ｄ．Ｍ．ら；「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｉｓ  ａｒｙｌ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５ＨＴ２ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ２００６０８６７０５；２００６年８月１７日）ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．０２２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3) 7.39-7.34 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.03 (bs, 2H), 3.68 (dd, J = 2.8, 10.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.68 (bs, 1H), 1.72 (bs, 1H), 1.47 (s, 9H).
[00156]ステップ３
[00157]ジオキサン（３ｍＬ）中の４（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃に密閉バイアル中で２４時間加熱した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去することで、粗化合物６が得られた。ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーを使用する精製で、６８ｍｇの化合物６（８９％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．２７５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3) 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.97 (bs, 1H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.09-3.89 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H).
[00158]ステップ４
[00159]２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６（２３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのＴＦＡを室温で添加した。１時間室温で撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーター下で除去し、粗製ピペラジン中間体（ＴＦＡ塩として）を高真空下に１時間置いた。この材料をさらに精製することなく次のステップのために直接使用した。
【０２１４】
[00160]ステップ５
[00161]別のフラスコにおいて、３ｍＬのジクロロエタン中の化合物７（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２５ｍｇ）の懸濁液を、室温で５分の間撹拌した。１ｍＬのジクロロエタン中の上記粗製ピペラジン（ＴＦＡ塩）、Ｅｔ３Ｎ（０．０１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．００９ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。薄青色の反応混合物を排気し、Ｏ２でパージし、４０℃で１ａｔｍのＯ２下にて２４時間撹拌した。混合物を次いでセライトを介して濾過し、蒸発させ、Ｇｉｌｓｏｎ−ＨＰＬＣ上で精製することで、６ｍｇの化合物８（２３％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．０９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD) 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.09 (s, 3H).
【実施例９】
【０２１５】
（Ｒ）−エチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０２１６】
【化２８】
0006605583.tif 000064
【０２１７】
[00162]ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジン（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１７５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中に溶かし、５％のＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の除去で、油状物（１１２ｍｇ）が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出される４０ｇのシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーで、標題化合物（３６ｍｇ、２９％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝５４１、５１９。
【０２１８】
[00163]以下の化合物は、上に記載したものに類似した手順を使用して調製される：
【０２１９】
【化２９】
0006605583.tif 000065
【０２２０】
【表１５】
0006605583.tif 000066
【実施例１０】
【０２２１】
（Ｒ）−２−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０２２２】
【化３０】
0006605583.tif 000067
【０２２３】
[00164]乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、ＴＨＦ（０．９４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）中０．６ＭのＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（０．９５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）中３ＭのＭｅＭｇＢｒで処理した。氷浴を２時間維持し、次いで、融解させておいた。さらに２時間後（内部温度＝１５℃）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することでオレンジ色の油状物（２２８ｍｇ）が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を含有する画分を固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、プールし、室温を超えて加熱することなく濃縮した。水性残渣をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４およびＫ２ＣＯ３で脱水し、濃縮することで、標題化合物（９６ｍｇ、３３％）が提供された。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５０５、４８７。1H NMR (CD3OD) δ 0.80 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.58 (s, 6H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 8.76 (s, 1H).
[00165]以下の化合物は、上に記載したものに類似した手順に従って調製される：
【０２２４】
【化３１】
0006605583.tif 000068
【０２２５】
【表１６】
0006605583.tif 000069
【０２２６】
[00166]以下の化合物は、上に記載したものに類似した手順に従って、対応するメチルまたはエチルエステルから調製される
【０２２７】
【表１７】
0006605583.tif 000070
【実施例１１】
【０２２８】
（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【０２２９】
【化３２】
0006605583.tif 000071
【０２３０】
[00167]乾燥トルエン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７０℃に冷却し、トルエン（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中１ＭのＤｉＢＡＬを滴下により２分かけて添加した。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、ロッシェル塩水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温させておき、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することで、油状物（１３５ｍｇ）が残った。１４ｍｇのアリコットを分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物（６ｍｇ）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４７７。1H NMR (CD3OD) δ 0.80 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
[00168]以下の化合物は、上に記載したものに類似した手順に従って調製される：
【０２３１】
【化３３】
0006605583.tif 000072
【０２３２】
【表１８】
0006605583.tif 000073
【０２３３】
[00169]以下の化合物は、上に記載したものに類似した手順に従って、対応するメチルまたはエチルエステルから調製される
【０２３４】
【表１９】
0006605583.tif 000074
【実施例１２】
【０２３５】
１−（２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノール（化合物番号１２−１）
【０２３６】
【化３４】
0006605583.tif 000075
【０２３７】
[00170]ステップ１
[00171]乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を融解させておき、混合物を３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｇ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することで、粗製（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２０ｍｇ）が茶色の油状物として残った。
【０２３８】
[00172]ステップ２
[00173]乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中３ＭのＭｅＭｇＢｒを添加した。混合物を氷浴中で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することで、油状物（１１７ｍｇ）が残った。４０ｇのシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーで、標題化合物（５９ｍｇ、％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４９１。1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 5.11-5.20 (q, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.77 (s, 1H).
[00174]エピマーアルコールをキラルカラム上で分離させることで、化合物番号１２−２、観察された質量４９１．２、および化合物番号１２−３、観察された質量４９１．２を得た。
【０２３９】
[00175]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０２４０】
【化３５】
0006605583.tif 000076
【０２４１】
【表２０】
0006605583.tif 000077
【実施例１３】
【０２４２】
（Ｒ）−１−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（化合物番号１３−１）
【０２４３】
【化３６】
0006605583.tif 000078
【０２４４】
[00176]標題化合物を、直ぐ上のステップ１における手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４８９。1H NMR (CD3OD) δ 0.82 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.68-4.84 (m, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 8.93 (s, 1H).
[00177]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０２４５】
【表２１】
0006605583.tif 000079
【実施例１４】
【０２４６】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物番号１４−１）
【０２４７】
【化３７】
0006605583.tif 000080
【０２４８】
[00178]ＣＤＣｌ３（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（５ｍｇ）の溶液を、室温で１時間置いておいた。混合物を２ｇのシリカＳＰＥカートリッジに適用し、これをヘキサン（１５ｍＬ）で溶出し、その後、ヘキサン（１５ｍＬ）中１０％のＥｔＯＡｃが続くことで、２つの画分を得た。より極性の溶出物を濃縮することで、標題化合物（１ｍｇ）が油状物として残った。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝４８７。
【０２４９】
[00179]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０２５０】
【表２２】
0006605583.tif 000081
【実施例１５】
【０２５１】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物番号１５−１）
【０２５２】
【化３８】
0006605583.tif 000082
【０２５３】
[00180]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を融解させておき、混合物を２日間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、５％のＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および３：１のブライン／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の除去で油状物（５２ｍｇ）が残り、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶かした。この溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジンＨＣｌ塩（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物がそれのＴＦＡ塩（３８ｍｇ、５３％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝５３４。1H NMR (CD3OD) δ  0.82 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.58-4.80 (m, 3H), 4.82-4.86 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 5.45-5.52 (m, 0.5H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).
[00181]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０２５４】
【化３９】
0006605583.tif 000083
【０２５５】
【表２３】
0006605583.tif 000084
【０２５６】
【表２４】
0006605583.tif 000085
【実施例１６】
【０２５７】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物番号１６−１）
【０２５８】
【化４０】
0006605583.tif 000086
【０２５９】
[00182]ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２６時間撹拌し、濃縮した。水性残渣を５％のＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することで、（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（２４１ｍｇ、ｑｕａｎｔ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４９１。
【０２６０】
[00183]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０２６１】
【表２５】
0006605583.tif 000087
【実施例１７】
【０２６２】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物番号１７−１）
【０２６３】
【化４１】
0006605583.tif 000088
【０２６４】
[00184]（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中２ＭのＭｅ２ＮＨ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１５μＬ、８２μｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物（３．４ｍｇ、３２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５１８。1H NMR (CD3OD) δ  0.83 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 4.82-4.87 (d, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).
[00185]下記のアミドは、同様の手順に従って調製される：
【０２６５】
【化４２】
0006605583.tif 000089
【０２６６】
【表２６】
0006605583.tif 000090
【０２６７】
【表２７】
0006605583.tif 000091
【実施例１８】
【０２６８】
（Ｒ）−２−フルオロ−５−（３−イソプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物番号１８−１）
【０２６９】
【化４３】
0006605583.tif 000092
【０２７０】
[00186]ジクロロメタン（３ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびスルホニルクロリド１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を高真空によって乾燥させることで、スルホンアミド２を得る、これを次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．８９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋２３］＋。
【０２７１】
【化４４】
0006605583.tif 000093
【０２７２】
[00188]ステップ１：
[00189]無水ＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。２００Ｗのマイクロ波パワーの使用で、反応混合物を室温から１８０℃に２分かけて傾斜し、次いで、この温度で２時間保持した。室温に冷却した後、結果として得られた反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、生成物４（６２ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．９６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
[00190]ステップ２：
[00191]ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（ｗ／ｗ  １０％、２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温でＨ２（１ａｔｍ）下にて終夜撹拌した。出発材料が消費されたことをＴＬＣおよびＬＣＭＳが示した時に、混合物をＮ２でパージし、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製生成物５が得られた。それをさらに精製することなく次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
[00192]ステップ３：
[00193]トルエン（１．５ｍＬ）中の臭化物２（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アミン５（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、チューブを密閉した。それを油浴中にて１００℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、生成物６（５４ｍｇ、４３％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて２．１７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８７．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
[00194]ステップ４：
[00195]０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｆＯＨ（９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって中和した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製することで、標題化合物（１５ｍｇ、７０％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz ,1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.80-2.53 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例１９】
【０２７６】
（Ｒ）−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（化合物番号１９−１）
【０２７７】
【化４５】
0006605583.tif 000094
【０２７８】
ステップ１：
[00196]トルエン（７ｍＬ）中のアミン７（７４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、臭化物８（１．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１６０、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、チューブを密閉した。それを油浴中にて１００℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０）によって精製することで、カップリング生成物９（１．１７ｇ、８６％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋２３］＋。
【０２７９】
[00197]ステップ２：
[00198]ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９（１．１７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を完了させた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製遊離アミン１０が得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．６５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
[00199]ステップ３：
[00200]ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中の１０（ステップ２から２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌させておいた。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０）によって精製することで、生成物１１（１．３９ｇ、９４％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
[00201]ステップ４：
[00202]乾燥トルエン（４５ｍＬ）中の１１（１．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、酒石酸カリウムナトリウム（１．０Ｍ、４０ｍＬ）の激しく撹拌された溶液に注ぎ入れ、２つの相が明らかに分離するまで激しく撹拌した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６０／４０）によって精製することで、標題化合物（９６０ｍｇ、７９％の収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J1 = 2.4 Hz J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[00203]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０２８２】
【表２８】
0006605583.tif 000095
【実施例２０】
【０２８３】
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物番号２０−１）
【０２８４】
【化４６】
0006605583.tif 000096
【０２８５】
[00204]（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドナトリウム（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３）２（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（１ｍＬ）の撹拌混合物を、Ｎ２雰囲気下に置き、１００℃の油浴中で１日間加熱した。濃縮後、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（３滴）中に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物（０．６ｍｇ、２．５％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４４６。1H NMR (CD3OD) δ0.86 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
[00205]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０２８６】
【表２９】
0006605583.tif 000097
【実施例２１】
【０２８７】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（化合物番号２１−１）
【０２８８】
【化４７】
0006605583.tif 000098
【０２８９】
[00206]ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃の油浴中で１．５時間加熱し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物（１．４ｍｇ、１０％）がそれのＴＦＡ塩として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０３分、４６１。
【実施例２２】
【０２９０】
（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロピル−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物番号２２−１）および（Ｒ）−５−クロロ−２−（４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−シクロプロピルピリミジン（化合物番号２２−２）
【０２９１】
【化４８】
0006605583.tif 000099
【０２９２】
[00207]ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−シクロプロピル−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジンＴＦＡ塩（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、マイクロ波中にて１００℃で２時間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、２つの生成物が得られた。
【０２９３】
[00208]油状物としての（Ｒ）−５−クロロ−４−シクロプロピル−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４５５、４５３。1H NMR (CD3OD) δ0.89 (d, 3H), 1.05-1.17 (m, 7H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.66-4.76 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
[00209]油状物としての（Ｒ）−５−クロロ−２−（４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−シクロプロピルピリミジン（３．９ｍｇ、％）。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝４９１、４９０、４８９、４８８、４８７。1H NMR (CD3OD) δ0.88 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.05-1.18 (m, 4H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.17-3.33 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
[00210]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０２９４】
【表３０】
0006605583.tif 000100
【実施例２３】
【０２９５】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物番号２３−１）
【０２９６】
【化４９】
0006605583.tif 000101
【０２９７】
[00211]ジオキサン中の２−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）−４−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジン（２９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中にて１２０℃で１２時間加熱した。分取ＨＰＬＣで、標題化合物（４．４ｍｇ、９％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝５０５。1H NMR (CD3OD) δ 0.93 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.38 (d, 6H), 2.40-2.55 (m, 1H),  2.75-2.90 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.23-7.43 (m, 3H)
【実施例２４】
【０２９８】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（化合物番号２４−１）
【０２９９】
【化５０】
0006605583.tif 000102
【０３００】
[00212]氷ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３．８ｍｇ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１５分間加熱した。分取ＨＰＬＣで、標題化合物（０．９ｍｇ）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４６３。
【実施例２５】
【０３０１】
（Ｒ）−２−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物番号２５−１）
【０３０２】
【化５１】
0006605583.tif 000103
【０３０３】
[00213]ステップ１
[00214]無水トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．０１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）をＮ２下で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）にて−７８℃でクエンチした。混合物を濾過し、次いで、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４５７ｍｇ、８４％）が黄色の油状物として得られた。
【０３０４】
[00215]ステップ２
[00216]無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５６１．７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２５４．２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物に水を（３０ｍＬ）添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２８９．４ｍｇ、６１％）が黄色の油状物として得られた。
【０３０５】
[00217]ステップ３
[00218]ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、４／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（シアノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１７７ｍｇ、６３％）が黄色の油状物として得られた。
【０３０６】
[00219]ステップ４
[00220]無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（シアノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃でＮ２下で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（８５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、９４％）が白色の固体として得られた。
【０３０７】
[00221]ステップ５
[00222]ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、粗製（Ｒ）−２−（２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリルＴＦＡ塩（１５ｍｇ、７１％）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０３０８】
[00223]ステップ６
[00224]無水トルエン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリルＴＦＡ塩（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）酢酸ベンジル（１６．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４．２ｍｇ、８．８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．８ｍｇ、８．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗製（Ｒ）−４−（４−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸ベンジルが得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０３０９】
[00225]ステップ７
[00226]Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）酢酸ベンジル（０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−２−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５．３ｍｇ、２３％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．２１４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.27 (dd, J1 = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【実施例２６】
【０３１０】
（Ｒ）−２−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（化合物番号２６−１）
【０３１１】
【化５２】
0006605583.tif 000104
【０３１２】
[00227]ステップ１
[00228]トルエン（５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジン（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（７．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−エチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（６０ｍｇ、３５％）が得られた。
【０３１３】
[00229]ステップ２
[00230]ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（３０ｍｇ、５７μｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．１９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）Ｎ２下でを添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、標題化合物（９．００ｍｇ、３１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．２７１分、ｍ／ｚ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[00232]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製した：
【０３１４】
【表３１】
0006605583.tif 000105
【実施例２７】
【０３１５】
（Ｒ）−２−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（化合物番号２７−１）
【０３１６】
【化５３】
0006605583.tif 000106
【０３１７】
[00233]ステップ１
[00234]トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４１３ｍｇ、１．８１ｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水を（２０ｍＬ）添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１７％）が得られた。
【０３１８】
[00235]ステップ２
[00236]ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製（Ｒ）−エチル２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１００％）が得られた。
【０３１９】
[00237]ステップ３
[00238]トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）および４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）酢酸ベンジル（１０４．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（８．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３１．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−エチル２−（４−（４−（アセトキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（８０ｍｇ、４１％）が得られた。
【０３２０】
[00239]ステップ４
[00240]ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（４−（４−（アセトキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２５ｍｇ、４３μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（０．２６８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を−７８℃でＮ２下にて添加した。反応物を−７８℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｒ）−２−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（０．４ｍｇ、１．８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．１９７分、ｍ／ｚ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.13-1.09 (m, 3H), 0.97-0.92 (m, 3H).
【実施例２８】
【０３２１】
（Ｒ）−（２−（２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（化合物番号２８−１）
【０３２２】
【化５４】
0006605583.tif 000107
【０３２３】
[00241]ステップ１
[00242]ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（１１．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。水（１Ｌ）を混合物に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製メチル４−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾエート（粗製の２５．６ｇ、９０％）が白色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.82 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
[00243]ステップ２
[00244]ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾエート（粗製の１０．８ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２１．４ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムによって精製することで、メチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（７．９ｇ、６５％）が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
[00245]ステップ３
[00246]メタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４１０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、混合物をｐＨ＝４に１ＮのＨＣｌ溶液で調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（粗製の８００ｍｇ、８４％）が白色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．８５０分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６２．９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋、３００．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
[00247]ステップ４
[00248]ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（粗製の１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１：５の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムによって精製することで、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１．１ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．６６３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
[00249]ステップ５
[00250]トルエン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾチオアミド（１５．０ｍｇ、７１％）が黄色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．８７４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
[00251]ステップ６
[00252]エタノール（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾチオアミド（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（１３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、粗製２−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−メチルチアゾール（粗製の１７ｍｇ、７５％）が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．１１７分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
[00253]ステップ７
[00254]トルエン（１ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−メチルチアゾール（１７．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−エチル２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−エチル２−（２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１５．０ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．４４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
[00255]ステップ８
[00256]トルエン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル２−（２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０７５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を−７８℃でＮ２下にて添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−（２−（２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１４．５０ｍｇ、６３％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．２６８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.89 (brs, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【実施例２９】
【０３２８】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物番号２９−１）
【０３２９】
【化５５】
0006605583.tif 000108
【０３３０】
[00257]ステップ１
[00258]ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル４−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、８８％）が黄色の油状物として得られた。
【０３３１】
[00259]ステップ２
[00260]ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、（Ｒ）−ベンジル４−（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、９０％）が得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０３３２】
[00261]ステップ３
[00262]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル４−（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（８９．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、４３％）が黄色の油状物として得られた。
【０３３３】
[00263]ステップ４
[00264]ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ＝８〜９に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、（Ｒ）−２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンが得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０３３４】
[00265]ステップ５
[00266]無水トルエン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１５ｍｇ、４９μｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（１５ｍｇ、５９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、３９２μｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１．２ｍｇ、２．５μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、２．５μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１７．００ｍｇ、７２％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．３２８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 4.89-4.74 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例３０】
【０３３５】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（化合物番号３０−１）
【０３３６】
【化５６】
0006605583.tif 000109
【０３３７】
[00267]ステップ１
[00268]無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）をＮ２下にて−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３時間、次いで、室温で１７時間撹拌した。反応物をメタノール（１ｍＬ）にて−７８℃でクエンチした後、水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（１．６０ｍｇ、１７％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．２１５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.56-2.43 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例３１】
【０３３８】
（Ｒ）−２−（４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（化合物番号３１−１）
【０３３９】
【化５７】
0006605583.tif 000110
【０３４０】
[00269]ステップ１
[00270]ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル４−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下により−７８℃でＮ２下にて添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、メチル４−ホルミルベンゾエート（９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ２下にて添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）にて−７８℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、（３Ｒ）−ベンジル４−（５−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、３４％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１０〜８０ＡＢ＿２ＭＩＮ．Ｍクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において１．３９５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
[00271]ステップ２
[00272]ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−ベンジル４−（５−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。形成された混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製（Ｒ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、９５％）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１０〜８０ＡＢ＿２ＭＩＮ．Ｍクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において１．６０５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
[00273]ステップ３
[00274]ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％、ｗ／ｗ）を添加した。混合物を室温でＨ２（３０ｐｓｉ）下にて終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製（Ｒ）−メチル４−（（２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート（１５ｍｇ、１００％）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１０〜８０ＡＢ＿２ＭＩＮ．Ｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ，）において１．０３１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
[00275]ステップ４
[00276]トルエン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル４−（（２−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−メチル４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート（４７ｍｇ、５６％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１０〜８０ＡＢ＿２ＭＩＮ．Ｍクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において１．４４４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
[00277]ステップ５
[00278]ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．０６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下により０℃でＮ２下にて添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣおよび中性分取ＨＰＬＣ分離によって精製することで、（Ｒ）−２−（４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（３．３０ｍｇ、３３％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１０〜８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において１．２７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 4H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【実施例３２】
【０３４５】
（Ｒ）−４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）安息香酸（化合物番号３２−１）
【０３４６】
【化５８】
0006605583.tif 000111
【０３４７】
[00279]ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝５に１ＮのＨＣｌ溶液で調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）およびＴＦＡ分取ＨＰＬＣ分離によって精製することで、（Ｒ）−４−（（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）安息香酸（２．３０ｍｇ、２３％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１０〜８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において１．２１１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.36-3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例３３】
【０３４８】
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン（化合物番号３３−１）
【０３４９】
【化５９】
0006605583.tif 000112
【０３５０】
[00280]ステップ１
[00281]無水トルエン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシピリジン（２６４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピル−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１８％）が黄色の油状物として得られた。
【０３５１】
[00282]ステップ２
[00283]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピル−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製（Ｒ）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン（５６ｍｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０３５２】
[00284]ステップ３
[00285]無水トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（７３．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２５．９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン（７３．００ｍｇ、７５％）が黄色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ）において０．８８５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例３４】
【０３５３】
１−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物番号３４−１）
【０３５４】
【化６０】
0006605583.tif 000113
【０３５５】
[00286]乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート（８．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、２当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、４０μＬ、６当量）を添加した。混合物を０℃で３０分撹拌した後に、室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を５％のＨＣｌ溶液によってクエンチし、Ｇｉｌｓｏｎによって精製することで、６．８ｍｇ（７６％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 7.81(dd,  J=9.6Hz, 1H), 7.42(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.26(t, J=9.2Hz, 1H), 7.05(d, J=9.6Hz, 1H), 4.29(d, 1H), 3.87(d, 1H), 3.68(d, 1H), 3.53(td, 1H), 3.22(s, 3H), 3.08(dd, 1H), 2.96(td, 1H), 2.19(dd, 1H), 1.75(dd, 1H), 1.29(d, 6H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.5, -63.3.
【実施例３５】
【０３５６】
２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（化合物番号３５−１）
【０３５７】
【化６１】
0006605583.tif 000114
【０３５８】
[00287]ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（２滴、過剰）を添加した。１５分後、混合物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。それを５％のＨＣｌ溶液によってクエンチし、Ｇｉｌｓｏｎによって精製することで、１．２７ｍｇ（２３％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.38(s, 1H), 7.75(dd,  J=9.2Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.26(t, J=9.6Hz, 1H), 6.91(d, J=9.2Hz, 1H), 5.04(M, 1H), 4.38(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.41(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.00(dd, 1H), 2.89(td, 1H), 2.46(td, 1H), 1.93(s, 2H), 1.74(m, 1H), 1.43(dd, 6H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.2, -63.1, -49.0.
【実施例３６】
【０３５９】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物番号３６−１）
【０３６０】
【化６２】
0006605583.tif 000115
【０３６１】
[00288]ジクロロエタン／ｔ−ブタノール（１：１、５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２２ｍｇ、１．０２当量）の溶液を、０℃に冷却した。ＺｎＣｌ２（エーテル中１．０Ｍ、２２０μＬ、２．２当量）を添加した。１時間後、ジクロロエタン／ｔ−ブタノール（１：１、２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−イソプロピルピペラジン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、その後、トリエチルアミン（２０μＬ、１．５当量）の添加が続いた。それ自体による氷／水浴融解とともに、混合物を終夜撹拌した。混合物をＧｉｌｓｏｎによって精製することで、１４．５ｍｇ（３０％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．１１分、ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 7.41(dd,  J=5.6Hz, 1H), 7.33(m, 1H),  7.27(t,  J=9.2Hz, 1H), 5.04(m, 1H), 4.90-4.58(m, 2H), 3.86(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.38(dd, 1H), 3.23(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.50(m, 1H), 1.12(d, 3H), 0.83(d, 3H).  19F NMR (CD3OD) δ -124.8, -63.0.
【実施例３７】
【０３６２】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン化合物番号３７−１）
【０３６３】
【化６３】
0006605583.tif 000116
【０３６４】
[00289]（Ｒ）−４−クロロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７ｍｇ、２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１５ｍｇ、過剰）および乾燥１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を脱ガスし、窒素ガスで３回再充填した。混合物を１４０℃で電子レンジにおいて４５分間加熱した。濃縮および酸性化後、残渣をＧｉｌｓｏｎによって精製することで、１０．５ｍｇ（８１％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋１）。H1 NMR (CD3OD) δ8.41(s, 1H), 7.40(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.27(t, J = 9.2Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 4.77(d, 1H), 3.83(d, 1H), 3.63(d, 1H), 3.33(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.46(s,3H),  1.12(d, 3H), 0.82(d, 3H).  F19NMR (CD3OD) δ -125.1, -62.0.
[00290]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０３６５】
【表３２】
0006605583.tif 000117
【実施例３８】
【０３６６】
１−（２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エタン−１−オール（化合物番号３８−１）
【０３６７】
【化６４】
0006605583.tif 000118
【０３６８】
[00291]ステップ１
[00292]（Ｒ）−４−クロロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（４２ｍｇ、２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、および乾燥トルエン（２．５ｍＬ）の混合物を脱ガスし、窒素ガスで３回再充填した。混合物を１４０℃で電子レンジにおいて４５分間加熱した。濃縮および酸性化後、残渣をＧｉｌｓｏｎによって精製することで、２２．６ｍｇ（７５％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．１４分、ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０３６９】
[00293]ステップ２
[00294]（Ｒ）−４−（１−エトキシビニル）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２２．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、５％のＨＣｌ／アセトニトリル（１：１、４ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。濃縮後、粗製生成物をさらに精製することなく次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０３７０】
[00295]ステップ３
[00296]ＴＨＦ／メタノール（１：１、２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、５当量）を添加した。１０分後に、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。それを１％のＨＣｌによってクエンチし、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎによって精製することで、２．９ｍｇ（２つのステップで４０％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 7.42(dd, J=6Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.27(t, J=9.6Hz, 1H), 4.94(q, 1H), 3.86(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.49(m, 1H), 1.45(s, 3H),  1.14(d, 3H), 0.83(d, 3H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -59.6
【実施例３９】
【０３７１】
（Ｒ）−２−（２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物番号３９−１）
【０３７２】
【化６５】
0006605583.tif 000119
【０３７３】
[00297]標題化合物は、実施例３４の手順によって調製した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．７８分、ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.41(dd, J= 5.6Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.26(t, J=9.2Hz, 1H), 4.88(d, 1H), 4.72(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.34(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.49(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.12(d, 3H), 0.82(d, 3H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -56.1.
【実施例４０】
【０３７４】
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物番号４０−１）
【０３７５】
【化６６】
0006605583.tif 000120
【０３７６】
[00298]（Ｒ）−５−ブロモ−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８ｍｇ、４当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、％）、炭酸セシウム（８ｍｇ、過剰）およびトルエン／水（２：１、１．５ｍＬ）の混合物を脱ガスし、窒素ガスで３回再充填した。混合物を１２０℃で電子レンジにおいて３０分間加熱した。濃縮および酸性化後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１０．３ｍｇ（９３％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.28(s, 1H), 7.39(dd,  J=5.6Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.25(t, J=9.2Hz, 1H), 4.79(d, 1H), 4.64(d, 1H), 3.82(d, 1H), 3.61(d, 1H), 3.31(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.47(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.21(s, 3H),  1.12(d, 3H), 0.96(q, 2H), 0.81(d, 3H), 0.68(q, 2H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.2, -68.7
[00299]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０３７７】
【化６７】
0006605583.tif 000121
【０３７８】
【表３３】
0006605583.tif 000122
【実施例４１】
【０３７９】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール（化合物番号４１−１）
【０３８０】
【化６８】
0006605583.tif 000123
【０３８１】
[00300]乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＴＭＳＣＦ３（６０μＬ、過剰）を添加した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８５μＬ、１．５当量）の溶液をゆっくり添加した。混合物が黄色になった。１５分後、それを室温に加温し、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了がわかった。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１．５ｍＬ）によってクエンチし、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎによって精製することで、２１．４ｍｇ（７９％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.39(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.30(m, 1H),  7.25(t, J=9.2Hz, 1H), 4.98(q, 1H), 4.82(d, 1H), 4.68(d, 1H), 3.83(d, 1H), 3.63(d, 1H), 3.33(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.12(d, 3H), 0.82(d, 3H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -80.8.
【実施例４２】
【０３８２】
２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ピリミジン（化合物番号４２−１）
【０３８３】
【化６９】
0006605583.tif 000124
【０３８４】
[00301]乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。ＮａＨ（５ｍｇ、過剰）を添加した。１５分撹拌した後、ヨウ化メチル（約５０μＬ、過剰）を添加した。１０分後、混合物を室温に加温し、３．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎによって精製することで、１５．２ｍｇ（７４％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．１１分、ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.35(s, 1H), 7.40(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.31(m, 1H),  7.25(t, J=9.2Hz, 1H), 4.86(d, 1H), , 4.68(m, 1H), 3.84(d, 1H), 3.62(d, 1H), 3.42(s, 3H), 3.34(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.12(d, 3H), 0.83(d, 3H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.2, -79.1.
【実施例４３】
【０３８５】
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニトリル（化合物番号４３−１）
【０３８６】
【化７０】
0006605583.tif 000125
【０３８７】
[00302]（Ｒ）−４−クロロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２ｍｇ、６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２ガスで３回再充填した。混合物を１２℃で電子レンジに入れ、４５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、５．８ｍｇ（７０％の収率）の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 7.42(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.27(t, J=9.5Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 4.79-4.62(m, 1H), 3.87(d, 1H), 3.68(d, 1H), 3.42(td, 1H), 3.23(s, 3H), 2.91-2.79(m, 2H), 2.53(m, 1H), 1.16(s, 3H), 0.84(s, 3H).  19F NMR (CD3OD) δ -125.5, -62.2
【実施例４４】
【０３８８】
（Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン（化合物番号４４−１）
【０３８９】
【化７１】
0006605583.tif 000126
【０３９０】
[00303]ステップ１
[00304]ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中３０％のＨＢｒ中の（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝９：１で溶出する分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−４−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５．０ｍｇ、６０％）が黄色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．９１９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[00305]ステップ２
[00306]ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｍｇ、１３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３ｍｇ、１９．５μｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＦ２ＣＯ２Ｎａ（２．５ｍｇ、１９．５μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピルピペラジン（１．７０ｍｇ、３０％）が白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．１１５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.40 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00307]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０３９１】
【表３４】
0006605583.tif 000127
【実施例４５】
【０３９２】
（Ｓ）−２−ベンジル−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン（化合物番号４５−１）
【０３９３】
【化７２】
0006605583.tif 000128
【０３９４】
[00308]（Ｓ）−３−ベンジル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ塩（２０．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（１５．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、粉末化ＮａＨＣＯ３（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌混合物を、５０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣで、標題化合物（１５．５ｍｇ、４３％）のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝５２３、５２５；1H NMR (CD3OD) δ 3.06 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 8H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H).
【実施例４６】
【０３９５】
１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン（化合物番号４６−１）
【０３９６】
【化７３】
0006605583.tif 000129
【０３９７】
[00309]ステップ１
[00310]無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４．２ｍＬ、５７．１４ｍｍｏｌ）を滴下によりゆっくり０℃でＮ２下にて添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、４０℃で２３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、２−クロロ−４−（クロロメチル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３４ｍｇ、７２％）が無色の油状物として得られた。
【０３９８】
[00311]ステップ２
[00312]無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−クロロ−４−（クロロメチル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルピペラジン（１８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２２１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いる分取ＴＬＣによって精製することで、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン（２８９ｍｇ、９９％）が黄色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０分のクロマトグラフィーにおいて１．４３３分、ｍ／ｚ  ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 3.08-2.92 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.42 (dt, J = 3.6, 15.2 Hz, 1H).
[00313]異性体をキラルカラム上のＨＰＬＣによって分離することで、（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン（化合物番号４６−２）および（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン（化合物番号４６−３）が得られた。
【０３９９】
[00314]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０４００】
【化７４】
0006605583.tif 000130
【０４０１】
【表３５】
0006605583.tif 000131
【０４０２】
[00315]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０４０３】
【化７５】
0006605583.tif 000132
【０４０４】
【表３６】
0006605583.tif 000133
【０４０５】
[00316]以下の化合物は、同様の手順に従って調製される：
【０４０６】
【表３７】
0006605583.tif 000134
【実施例４７】
【０４０７】
（２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェニル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（化合物番号４７−１）
【０４０８】
【化７６】
0006605583.tif 000135
【０４０９】
[00317]ステップ１
[00318]トルエン（６ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フェニル−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン（２１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で８時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、メチル２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェニル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１７１ｍｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。
【０４１０】
[00319]ステップ２
[00320]無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェニル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下にて添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶解させた。有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、（２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェニル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（１５．９０ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０分のクロマトグラフィーにおいて０．９４１分、ｍ／ｚ  ５２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.36 (dt, J = 2.8, 11.6 Hz, 1H).
[00321]以下の化合物は、上記のものと同様の手順を使用して調製される：
【０４１１】
【化７７】
0006605583.tif 000136
【０４１２】
【表３８】
0006605583.tif 000137
【実施例４８】
【０４１３】
（Ｓ）−４−（（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（化合物番号４８−１）
【０４１４】
【化７８】
0006605583.tif 000138
【０４１５】
[00322]（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中１ＭのＢＨ３を添加した。混合物を還流で３時間加熱し、室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮した。水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することで、油状物（１６ｍｇ）が残った。分取ＨＰＬＣで、標題化合物（６ｍｇ、３５％）が油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４、ｔＲ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝４９７。1H NMR (CD3OD) δ0.89-1.03 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3H), 3.98-4.18 (m, 3H), 4.50-4.61 (m, 1H), 7.34-7.67 (m, 9H).
[00323]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０４１６】
【化７９】
0006605583.tif 000139
【０４１７】
【表３９】
0006605583.tif 000140
【０４１８】
[00324]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０４１９】
【化８０】
0006605583.tif 000141
【０４２０】
【表４０】
0006605583.tif 000142
【０４２１】
[00326]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０４２２】
【化８１】
0006605583.tif 000143
【０４２３】
【表４１】
0006605583.tif 000144
【０４２４】
[00327]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０４２５】
【表４２−１】
0006605583.tif 000145
【０４２６】
【表４２−２】
0006605583.tif 000146
【実施例４９】
【０４２７】
（４−（（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（化合物番号４９−１、４９−２）
【０４２８】
【化８２】
0006605583.tif 000147
【０４２９】
[00328]ステップ１
[00329]無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−オール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、鉱物中６０％）を０℃でＮ２下にて添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、エチル２−（ブロモメチル）アクリレート（６８２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液混合物を室温で３時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、エチル２−（（（１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）メチル）アクリレート（３２２ｍｇ、３６％）が灰色の固体として得られた。
【０４３０】
[00330]ステップ２
[00331]ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のエチル２−（（（１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）メチル）アクリレート（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブスＩＩ触媒（１１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、エチル６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（２４６ｍｇ、７９％）が灰色の固体として得られた。
【０４３１】
[00332]ステップ３
[00333]無水のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を室温で終夜Ｈ２（３０ｐｓｉ）下にて撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製エチル６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、７５％）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０４３２】
[00334]ステップ４
[00335]ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のエチル６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４４６ｍｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をｐＨ＝６に１ＮのＨＣｌ溶液で調整した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、８３％）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０４３３】
[00336]ステップ５
[00337]無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を減圧（ｐｒｅｓｗｓｕｒｅ）下で濃縮することで、粗製の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニルクロリド（２２ｍｇ、１００％）が黄色の油状物として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０４３４】
[00338]ステップ６
[00339]無水トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで、５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、６５％の収率）が灰色の固体として得られた。
【０４３５】
[00340]ステップ７
[00341]無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（４−（メトキシカルボニル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製（Ｓ）−メチル４−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（２８０ｍｇ、１００％）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０４３６】
[00342]ステップ８
[00343]無水のＣＨ２ＣＩ２（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−塩化カルボニル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、メチル４−（（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−（６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（４０ｍｇ、３３％）が灰色の固体として得られた。この化合物を２対の異性体（ＡおよびＢ）に、分取ＴＬＣによって分離した。
【０４３７】
[00344]ステップ９
[00345]無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−（６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート異性体Ａ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．１３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を滴下により０℃でＮ２下にて添加した。混合物を７０℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣおよびＳＦＣ分離によって精製することで、化合物番号４９−１の（４−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１．５０ｍｇ、２２％）および化合物番号４９−２の（４−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１．７０ｍｇ、２２％）が白色の固体として得られた。
【０４３８】
[00346]白色の固体としての化合物番号４９−１（１．５０ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍにおいて０．８５２分）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.05 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14-2.86 (m, 5H), 2.56 (dd, J = 8.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ；方法名：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ｍｌ．ｍｅｔ、ｅｅ＝１００％）において７．６３分。
【０４３９】
[00347]白色の固体としての化合物番号４９−２（１．７０ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において０．８５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
[00348]1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.04 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ；方法名：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ｍｌ．ｍｅｔ、ｅｅ＝１００％）において９．８５分。
【０４４１】
[00349]（４−（（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（化合物番号４９−３、４９−４）
[00350]無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−（６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート異性体Ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．１３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を滴下により０℃でＮ２下にて添加した。混合物を７０℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣおよびＳＦＣ分離によって精製することで、化合物番号４９−３の（４−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１．６０ｍｇ、２１％）および化合物番号４９−４の（４−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１．７０ｍｇ、２２％）が白色の固体として得られた。
【０４４２】
[00351]白色の固体として化合物番号４９−３（１．６０ｍｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において０．７４３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
[00352]1H NMR (CDCl3): δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06-2.85 (m, 5H), 2.39-2.15 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.03-0.98 (m, 3H), 0.95-0.85 (m, 3H).
異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ；方法名：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ｍｌ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９４．７％）において５．３４分。
【０４４４】
[00353]白色の固体として化合物番号４９−４（１．７０ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）において０．７４７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3): δ 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.98 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ；方法名：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ｍｌ．ｍｅｔ、ｅｅ＝８９．３％）において５．７１分。
【０４４５】
[00354]以下の化合物は、同様の手順によって調製される：
【０４４６】
【化８３】
0006605583.tif 000148
【０４４７】
【表４３】
0006605583.tif 000149
【実施例５０】
【０４４８】
４−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（（１ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物番号５０−１）
【０４４９】
【化８４】
0006605583.tif 000150
【０４５０】
[00355]ステップ１
[00356]水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＣｂｚＣｌ（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムによって精製することで、粗製（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．８ｇ、９０％）が無色の油状物として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．２７６分、ｍ／ｚ  ２６３．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
[00357]ステップ２
[00358]無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製（Ｓ）−ベンジル３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、＞１００％）が無色の油状物として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。
【０４５１】
[00360]ステップ３
[00361]無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２９９．２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８８．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３０．３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｓ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、５１％）が黄色の油状物として得られた。
【０４５２】
[00362]ステップ４
[00363]無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０Ｍ）をＮ２下で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり添加し、減圧下で濃縮した。残渣を、５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製することで、（Ｓ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、７４％）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて１．１６２分、ｍ／ｚ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
[00364]ステップ５
[00365]ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ、３７％）中の（Ｓ）−ベンジル３−イソプロピル−４−（（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ＝８〜９に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製（Ｓ）−２−イソプロピル−１−（（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン（２４ｍｇ、１００％）が黄色の油状物として得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．７４２分、ｍ／ｚ  ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
[00366]ステップ６
[00367]無水トルエン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−イソプロピル−１−（（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（２１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製することで、４−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−（（（ｃｉｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（２．４ｍｇ、８％）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィーにおいて０．９５４分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 8H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[00368]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０４５３】
【化８５】
0006605583.tif 000151
【０４５４】
【表４４】
0006605583.tif 000152
【実施例５１】
【０４５５】
（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン（化合物番号５１−１）
【０４５６】
【化８６】
0006605583.tif 000153
【０４５７】
[00369]（Ｓ）−３−イソプロピル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸（４μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７ｍｇ、）．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。濃縮後、残渣をＭｅＯＨ中に溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物がそれのＴＦＡ塩として（１９ｍｇ、ｑｕａｎｔ）得られた。ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３８１。1H NMR (CD3OD) δ  1.05-1.13 (m, 3H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.44-158 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.90-2.25 (m, 3H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 5H), 4.45-3.55 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 3H).
[00370]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０４５８】
【化８７】
0006605583.tif 000154
【０４５９】
【表４５】
0006605583.tif 000155
【実施例５２】
【０４６０】
（２Ｓ）−２−イソプロピル−１−（（１−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）メチル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン（化合物番号５２−１）
【０４６１】
【化８８】
0006605583.tif 000156
【０４６２】
[00371]（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２００μＬ、過剰）、メタノール（１．５ｍＬ）、酢酸（３滴）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（約１２ｍｇ、過剰）を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了がわかった。混合物を１％のＨＣｌによってクエンチし、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎによって精製することで、４．２ｍｇ（３４％）の標題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（１分の方法）：ｔＲ＝０．５８分、ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋１）。1H NMR (CD3OD) δ 7.58-7.46(m, 3H), 7.38(d, J=8Hz, 1H), 3.92(d, 1H), 3.84(m, 2H), 3.48-3.32(m, 3H), 3.23(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.06(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.59(d, 3H), 2.32(m, 1H), 1.93(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.21(d, 3H), 1.11(d, 3H).
【実施例５３】
【０４６３】
（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール（化合物番号５３−１および５３−２）
【０４６４】
【化８９】
0006605583.tif 000157
【実施例５４】
【０４６５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−イソプロピル−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンジル）アセトアミド（化合物番号５４−１）
【０４６６】
【化９０】
0006605583.tif 000158
【０４６７】
[00372]以下の化合物は、同様の手順を使用して調製される：
【０４６８】
【化９１】
0006605583.tif 000159
【０４６９】
生物試験例１
ＬＸＲα／β放射性リガンド結合アッセイ
[00373]化合物の異なる濃度を放射標識化ＬＸＲリガンド［３Ｈ］ＴＯ９０１３１７の存在下にてＬＸＲリガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）でインキュベートする競合結合アッセイで、本発明の化合物を判定した。ポリ−リシンコーティングされたケイ酸イットリウムビーズへのＬＸＲ−ＬＢＤの非特異的結合を用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって、［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７と複合化したＬＸＲ−ＬＢＤの量を測定した。部分的に精製されたＬＸＲαまたはβＬＢＤタンパク質（１５〜４５ｎＭ）を、室温で３０分間、１５ｎＭの［３Ｈ］ＴＯ９０１３１７（２５〜４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）ならびに２．５％のＤＭＳＯ、１％のグリセロール、２ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＣＨＡＰＳおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する８０μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝剤中の試験化合物の異なる濃度を用いて、９６ウェルプレートにおいてインキュベートした。ポリ−リシンＳＰＡビーズ（５０μｇ）を各ウェルに添加し、合計体積を１２０μＬに調整した。プレートをオービタルシェーカー上で２０分間振盪し、次いで、さらに１０分間室温で静置した後に２，０００ｒｐｍで１分間の手短な遠心分離をした。ＳＰＡシグナルをＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）上で測定し、結果を、総結合（ＤＭＳＯ対照）および非特異的結合（５μＭの非標識化ＴＯ９０１３１７）の対照に基づきＩＣ５０値を算出するために使用した。［ＲＬ］がアッセイにおける［３Ｈ］ＴＯ９０１３１７の最終濃度である反応式１に従って、Ｋｉ値を算出し、それぞれＬＸＲαおよびＬＸＲβのＬＢＤについてＴＯ９０１３１７の２０ｎＭおよび１０ｎＭのＫｄ値を、これらのタンパク質を用いる放射性リガンドの直接滴定によって決定した。
【０４７０】
【数１】
0006605583.tif 000160
【０４７１】
生物試験例２
ＬＸＲルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
[00374]ＬＸＲルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイは、ＬＸＲのリガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）を介して転写活性化を促進するためのＬＸＲリガンドの能力を測定する。該アッセイは、本発明の化合物のアゴニスト活性を実証するために「アゴニスト」モードで実行することができ、本発明のＬＸＲアンタゴニスト化合物（ｃｏｍｐｏｎｄｓ）を用いる「アンタゴニスト」モードで実行することもできる。ＨＥＫ２９３細胞を１００ｍｍの皿中で平板培養し、８０〜９０％集密度に達するまで成長させ、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのいずれかのＬＢＤに融合されているＧａｌ４  ＤＮＡ結合性ドメインを含有する発現プラスミド、およびホタルルシフェラーゼ遺伝子（ｌｕｃ＋）の上流にＧａｌ４応答エレメントを有するルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧ５−Ｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、バッチトランスフェクトした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を用いて製造者の示唆プロトコールに従って、トランスフェクションを達成した。トランスフェクションに続く５時間、ＤＭＥＭ中１０％の木炭処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、番号ＳＨ３００７０．０３）１５ｍＬを、トランスフェクトされた皿に、トランスフェクション培地を除去することなく添加し、細胞を３７℃で終夜インキュベートした。翌日、トランスフェクト細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、１０％の木炭処理ＤＭＥＭ培地中に再懸濁し、１ウェル当たり６０，０００−８０，０００細胞／１００μＬを有する９６ウェルプレートに平板培養した。異なる濃度（０．２％で最終ＤＭＳＯ濃度）で試験化合物または対照リガンド１００μＬの添加前に、細胞を３７℃で約４時間インキュベートした。物質を用いる１６時間の細胞のインキュベーションに続いて、培養培地を捨て、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ試薬（Ｃａｔ番号Ｅ２６１０、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を添加することで、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を惹起した。発光を、ルシフェラーゼ活性の測定として、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において検出した。試験化合物の存在下での転写活性化を、化合物の非存在下でインキュベートされた細胞のものと比較した、発光におけるフォールド変化として表した。ＸＬｆｉｔ（商標）プログラム（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用して、ＥＣ５０値を算出した。
【０４７２】
[00375]転写を拮抗させるための化合物の能力を実証するため（「アンタゴニスト」モード）、該アッセイを同一に実施したが、Ｔ０９０１３１７（完全ＬＸＲアゴニスト）が２００ｎＭの最終濃度で、試験化合物または対照とともに含まれたことで、ほぼ最大の転写活性化を誘発したことを除く。
【０４７３】
生物試験例３
ヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβコアクチベーター動員ＦＲＥＴアッセイ
[00376]このアッセイは、コアクチベーターペプチドを動員するとともにそれと相互作用するためのＬＸＲ−ＬＢＤ（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）の能力に基づく。このアッセイを、ＬＸＲアゴニスト活性を呈する本発明の化合物を特徴付けるためには「アゴニスト」モードで、およびＬＸＲアンタゴニスト活性を有するとともに完全ＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７の存在下でコアクチベーターペプチドの濃度依存性放出を引き起こす本発明の化合物を特徴付けるためには「アンタゴニスト」モードで実行した。グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−タグ付けされた組換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤまたはＬＸＲβ−ＬＢＤとフルオレセインコンジュゲートされたコアクチベーターペプチドＳＲＣ２−３（Ｃａｔ番号ＰＶ４５８８、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）との間の相互作用を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を介して測定した。８０μＬの合計体積において、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＤＴを含有する、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝剤、ｐＨ８中の９６ウェル半域黒色Ｏｐｔｉ−プレート（Ｃａｔ番号３６８６、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｌｏｗｅｌｌ、ＭＡ）にて、アッセイを実施した。試験化合物をＤＭＳＯに中に溶解させ、半対数（３．１６２×）系列希釈もＤＭＳＯ中で４０倍溶液として調製した。
【０４７４】
[00377]２μＬのＤＭＳＯ溶液をプレートに移し、３８μＬの１０ｎＭ  ＬＸＲα−ＬＢＤまたはＬＸＲβ−ＬＢＤ（２×）をウェルに直ちに添加した。プレートを５分間室温でオービタルマイクロシェーカー（ＤＰＣ  ＭｉｃｒｏＭｉｘ（登録商標）５）上にて振盪し、この後、４０μＬの２００ｎＭフルオレセイン−ＳＲＣ２−３ペプチドおよび２０ｎＭテルビウム−抗ＧＳＴ−抗体（Ｃａｔ番号ＰＶ３５５０、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）溶液（４×）を全てに添加した。プレートを密閉し、２分間室温で振盪し、室温で２時間かき混ぜることなくインキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）上で、３４０ｎｍでの励起（ＵＶ２−ＴＲＦフィルター）ならびに５２０ｎｍ（フルオレセインフィルター）および４９５ｎｍ（テルビウム）での放出エネルギーの検出を介して、ＬＡＮＣＥ／ＤＥＬＰＨＩＡ鏡を用いて、プレートを読み取った。遅延および窓時間をそれぞれ１００マイクロ秒および２００マイクロ秒で設定した。ＴＲ−ＦＲＥＴ比値を、テルビウムシグナル（４９５）に対するフルオレセインシグナル（５２０）の正規化によって得た。パーセント対照／コアクチベーター動員値を、ＤＭＳＯ対照（最小ＳＲＣ２−３動員）で得られた低いＴＲ−ＦＲＥＴ比値、および５μＭのＴ０９０１３１７（完全ＳＲＣ２−３動員）で観察された高いシグナルに基づき算出した。パーセント対照ｖｓ化合物濃度データを４パラメータモデルにフィットさせ、ＥＣ５０値を、濃度応答曲線上の屈曲点に対応する濃度としてのフィットから算出した。
【０４７５】
[00378]このアッセイを「アンタゴニスト」モードで実施した場合、２５０ｎＭのＴ０９０１３１７（完全ＬＸＲアゴニスト）を添加したことで、ほぼ最大のＳＲＣ２−３動員を誘発した。簡潔には、Ｔ０９１３１７（４．２５μＭ）の１７倍溶液５μＬを、系列希釈の試験化合物を含有する全てのウェルに添加した。
【０４７６】
[00379]パーセント阻害／コアクチベーター放出値を、２５０ｎＭのＴ０９０１３１７（約７５％のＳＲＣ２−３動員）で得られた高いＴＲ−ＦＲＥＴ比値およびアンタゴニスト化合物（ＳＲＣ２−３放出）で観察された低いシグナルに基づき算出した。
【０４７７】
【表４６−１】
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【０４７８】
【表４６−２】
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【０４７９】
【表４６−３】
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【０４８０】
【表４６−４】
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【０４８１】
【表４６−５】
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【０４８２】
【表４６−６】
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【０４８３】
【表４６−７】
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【０４８４】
【表４６−８】
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【０４８５】
【表４６−９】
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【０４８６】
【表４６−１０】
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【０４８７】
【表４６−１１】
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【０４８８】
【表４７−１】
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【０４８９】
【表４７−２】
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【０４９０】
【表４７−３】
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