(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0006567505.tif 000170
［式中、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、１〜４の間の整数を表し、
Ｑは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗは、ＮＲ０またはピペリジンジイルを表し、
Ｘ１は、ＮＨを表し、
Ｘ２は、Ｏを表し、
Ｒ０は、Ｈ；ＣＨＯ；ＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）；またはＣＨＯ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリール、または−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
ここで、Ｘ５は、結合、Ｏ、またはＮＲ６を表し、かつ各アリールまたは複素環部分は置換されていてもよく、かつ
Ｒ５はＨである］。
【請求項２】
ＷがＮＲ０または
【化２】
0006567505.tif 000171
を表し、窒素原子が（ＣＨ２）ｎ１に連結されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、ハロゲンから選択される１または数個の基で置換されていてもよい複素環；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールを表し、
ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが下記式の環を表す、請求項３に記載の化合物：
【化３】
0006567505.tif 000172
［式中、
Ｘ１１は、ＮまたはＣＲ４１を表し、
Ｘ１２は、ＮまたはＣＲ４２を表し、
Ｘ１３は、ＮまたはＣ−ＮＲ４３ａＲ４３ｂを表し、
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ４４を表し、
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ４５を表し、
Ｒ４３ａおよびＲ４３ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５の場合、Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって下記式の鎖を形成する：
【化４】
0006567505.tif 000173
（式中、
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ４６を表し、
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ４７を表し、
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ４８を表し、
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ４９を表し、かつ
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ただし、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９のうち３つ以下がＮを表す）］。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０およびＲ５０〜Ｒ６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０およびＲ５０〜Ｒ６１は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、
請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−アリール、または−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
下記化合物から選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物：
【表１】
0006567505.tif 000174
0006567505.tif 000175
0006567505.tif 000176
0006567505.tif 000177
0006567505.tif 000178
0006567505.tif 000179
0006567505.tif 000180
0006567505.tif 000181
0006567505.tif 000182
【請求項１０】
薬物として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
癌の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＤＮＡメチル化阻害剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ物としての
（ｉ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ０が、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すＷ＝ＮＲ０の、請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）Ｗ＝ＮＨの請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を、
Ｒ０が、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、かつＬＧが脱離基を表す式Ｒ０−ＬＧの化合物と反応させて、Ｒ０が、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて、Ｒ０＝ＣＨＯであるＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、または
Ｒ０がＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表し、かつＡ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表す式Ｒ０−Ａ１の化合物と反応させて、Ｒ０がＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表すＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、および
（ｂ）場合により、工程（ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、Ｒ０が上記に定義される通りであるＷ＝ＮＲ０の請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項１６】
ＷがＮＲ０または
【化５】
0006567505.tif 000183
を表す、請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（１）下記式（ＩＩ）：
【化６】
0006567505.tif 000184
［式中、Ｑ、Ｘ１およびｎ１は請求項１に定義される通りであり、かつＷ１はＬＧ１、ＮＨＲ８、または
【化７】
0006567505.tif 000185
を表す］
の化合物を下記式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化８】
0006567505.tif 000186
［式中、Ｘ２、Ｒ５、Ｒ４およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、かつＷ２は、ＬＧ２、ＮＨＲ８、または
【化９】
0006567505.tif 000187
を表し、
ここで、ＬＧ１およびＬＧ２は互いに独立に脱離基を表し、かつＲ８は請求項１に定義されるＲ０またはＮ−保護基を表し、
ただし、
Ｗ１がＬＧ１を表す場合にはＷ２はＮＨＲ８または
【化１０】
0006567505.tif 000188
を表し、かつ、
Ｗ１がＮＨＲ８または
【化１１】
0006567505.tif 000189
を表す場合にはＷ２はＬＧ２を表す］、
の化合物と反応させ、Ｗ１またはＷ２が、Ｒ８がＮ−保護基を表すＮＨＲ８を表す場合には、そのＮ−保護基を有する窒素原子を脱保護して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物を得ること、および
（２）場合により、工程（１）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
【請求項１７】
ＷがＮＲ０または
【化１２】
0006567505.tif 000190
を表す、請求項１に記載の式（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（１）下記式（ＩＩ）：
【化１３】
0006567505.tif 000191
［式中、Ｑ、Ｘ１およびｎ１は請求項１に定義される通りであり、かつＷ１はＬＧ１、ＮＨＲ８、または
【化１４】
0006567505.tif 000192
を表す］
の化合物を下記式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化１５】
0006567505.tif 000193
［式中、Ｘ２、Ｒ３、およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、かつＷ２は、ＬＧ２、ＮＨＲ８、または
【化１６】
0006567505.tif 000194
を表し、
ここで、ＬＧ１およびＬＧ２は互いに独立に脱離基を表し、かつＲ８は請求項１に定義されるＲ０またはＮ−保護基を表し、
ただし、
Ｗ１がＬＧ１を表す場合にはＷ２はＮＨＲ８または
【化１７】
0006567505.tif 000195
を表し、かつ、
Ｗ１がＮＨＲ８または
【化１８】
0006567505.tif 000196
を表す場合にはＷ２はＬＧ２を表す］、の化合物と反応させ、Ｗ１またはＷ２が、Ｒ８がＮ−保護基を表すＮＨＲ８を表す場合には、そのＮ−保護基を有する窒素原子を脱保護して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、および
（２）場合により、工程（１）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（Ａ）下記式（ＶＩＩ）：
【化１９】
0006567505.tif 000197
［式中、Ｑは請求項１に定義される通りであり、かつＸ６はハロゲン原子または−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りである］
の化合物を下記式（ＶＩＩＩｃ）：
【化２０】
0006567505.tif 000198
［式中、Ｒ５およびＲ４は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ７はハロゲン原子または−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、
ただし、
Ｘ６がハロゲン原子を表す場合にはＸ７は−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１Ｈを表し、かつ、
Ｘ６が−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表す場合にはＸ７がハロゲン原子を表す］
の化合物と反応させて、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物を得ること、および
（Ｂ）場合により、工程（Ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（Ａ）下記式（ＶＩＩ）：
【化２１】
0006567505.tif 000199
［式中、Ｑは請求項１に定義される通りであり、かつＸ６はハロゲン原子または−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りである］
の化合物を下記式（ＶＩＩＩｄ）：
【化２２】
0006567505.tif 000200
［式中、Ｒ３は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ７はハロゲン原子または−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、
ただし、
Ｘ６がハロゲン原子を表す場合には、Ｘ７は−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１Ｈを表し、かつ、
Ｘ６が−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表す場合には、Ｘ７がハロゲン原子を表す］
の化合物と反応させて、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、および
（Ｂ）場合により、工程（Ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、特に癌の処置においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤として有用なキナゾリン誘導体に関する。
【０００２】
遺伝子発現は、エピジェネティック修飾により制御されることが知られている。ＤＮＡ中のデオキシシチジン（ｄＣ）のメチル化は、哺乳動物においてエピジェネティック調節に重要な役割を果たしていることが示された(Berger et al. Genes Dev. 2009, 23, 781; Kelly et al. Biotechnol. 2010, 28, 1069)。このメチル化は最も安定なエピジェネティックマークであり、アイランドとして再編成され、プロモーター、リピート配列およびＣｐＧアイランドショア(CpG island shores)に本質的に位置するＣｐＧ部位に見られる(Gros et al. Biochimie 2012, 94, 2280)。プロモーターのＣｐＧアイランドの高メチル化は遺伝子サイレンシングを誘導し、低メチル化は遺伝子発現を誘導する(Sharma et al. Carcinogenesis 2010, 31, 27; Esteller N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1148)。
【０００３】
ＤＮＡメチル化を担う酵素はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）である。複製の際のＤＮＡメチル化の維持を担うＤＮＭＴ１と新規ＤＮＡメチル化を担うＤＮＭＴ３Ａおよび３Ｂの２つのファミリーの触媒活性ＤＮＭＴが同定されている。ＤＮＭＴは、メチル供与体としてＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＡｄｏＭｅｔ）を用いることにより、ＤＮＡのＣｐＧ部位のデオキシシトシンの５位の炭素にメチル基を付加する(Jurkowska et al. ChemBioChem 2011, 12, 206)。
【０００４】
ＤＮＡメチル化パターンの変化は、癌などの様々な疾患をもたらす(Baylin and Jones Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 726)。癌細胞は異常なＤＮＡメチル化を呈する場合が多く、特に、腫瘍抑制遺伝子の特異的高メチル化が見られる。ＤＮＡメチル化の特異的阻害によりそれらの発現を回復させることは、魅力的な治療戦略となる(Kelly et al. Biotechnol. 2010, 28, 1069; Fahy et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1427)。
【０００５】
ＤＮＭＴ阻害剤は、ヌクレオシド類似体および非ヌクレオシドの２つの系統に分けることができる。最初のものが最も有効なものである。それらのうち２つ、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（商標））および５−アザデオキシシチジン（Ｄａｃｏｇｅｎｅ（商標））がＦＤＡにより承認されている(Gros et al. Biochimie 2012, 94, 2280)。それらの高い効率にもかかわらず、それらの低いバイオアベイラビリティ、生理学的媒体中でのそれらの不安定性およびそれらの選択性の低さがそれらの使用を制限している(Fahy et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1427)。非ヌクレオシド類似体は様々な構造および作用機序を呈する。それらの多くは触媒部位を標的とすることが示されているが、高い毒性、特異性の欠如および弱い活性という問題がある。
【発明の概要】
【０００６】
従って、新規なＤＮＭＴ阻害剤の必要がある。
【０００７】
よって、本発明の発明者らは、キナゾリン誘導体がＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤として使用可能であることを見出した。
【発明の具体的説明】
【０００８】
よって、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0006567505.tif 000002
［式中、
【化２】
0006567505.tif 000003
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、これら２つの結合
【化３】
0006567505.tif 000004
は、同時に二重結合を表すことはなく、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、０〜８の間、特に１〜８の間の整数を表し、
Ｑは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環を表し、
Ｗは、結合、ＮＲ０、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルまたはピロリジンジイルを表し、
Ｘ１は、ＯまたはＮＲ１を表し、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ２を表し、
Ｘ３は、
【化４】
0006567505.tif 000005
が二重結合
【化５】
0006567505.tif 000006
を表す場合にはＮ、および
【化６】
0006567505.tif 000007
が一重結合
【化７】
0006567505.tif 000008
を表す場合にはＮＲ３
を表し、
Ｘ４は、
【化８】
0006567505.tif 000009
が二重結合
【化９】
0006567505.tif 000010
を表す場合にはＯまたはＮＲ４、および
【化１０】
0006567505.tif 000011
が一重結合
【化１１】
0006567505.tif 000012
を表す場合にはＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５
を表し、
Ｒ０は、Ｈ；ＣＨＯ；ＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）；またはＣＨＯ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
ここで、Ｘ５は結合、ＯまたはＮＲ６を表し、各アリールまたは複素環部分は置換されていてもよく、かつ
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］
に関する。
【０００９】
本発明において、用語「薬学的に許容可能な」とは、医薬組成物の製造に有用であるもの、および製薬用途のために一般に安全かつ非毒性のものを意味するものとする。
【００１０】
用語「薬学的に許容可能な塩または溶媒和物」は、本発明の枠組みで、上記に定義されるように薬学許容可能であり、かつ、対応する化合物の薬理活性を保持する、化合物の塩または溶媒和物を意味するものとする。
【００１１】
薬学的に許容可能な塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸とともに形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩、ならびに
（２）化合物中に存在する酸プロトンがそれぞれアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換される場合に形成される；または有機もしくは無機塩基が配位する塩基不可塩を含んでなる。許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含んでなる。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる。
【００１２】
本発明の化合物の治療的使用のための許容可能な溶媒和物には、本発明の化合物の製造の最終工程で溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物を含む。一例として、水の存在よる溶媒和物（これらの溶媒和物は水和物とも呼ばれる）またはエタノールの存在による溶媒和物が挙げられる。
【００１３】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用する場合、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１４】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、本発明で使用する場合、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合、特に１つの二重結合を含んでなる直鎖または分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。それは特にアリル基であり得る。
【００１５】
用語「アリール」は、本発明で使用する場合、例えばフェニルまたはナフチル基などの、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、１以上の、特に１または２個の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を意味する。有利には、それはフェニル基である。
【００１６】
用語「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義されるアリール基を意味する。特に、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はベンジル基である。
【００１７】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」は、本発明で使用する場合、上記に定義されるアリール基を介して分子に結合された上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。特に、それはトリル基（−ＰｈＣＨ３）であり得る。
【００１８】
用語「複素環」は、本発明で使用する場合、１以上の、有利には１〜４個、より有利には１または２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄原子から選択される、特に窒素原子であるヘテロ原子で置換されている、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または多環（縮合環、架橋環またはスピロ環を含んでなる）、例えば、二環を意味する。有利には、この複素環は、１または複数の環内に５〜１５原子、特に５〜１０原子を含んでなる。複素環の１または複数の環は有利には５または６員を有する。
【００１９】
特定の実施形態によれば、複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に縮合環を含んでなる）である。
【００２０】
複素環は、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、モルホリン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロトリアジンなどであり得る。
【００２１】
用語「複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義される複素環基を意味する。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、本発明で使用する場合、上記に定義される芳香族複素環を意味する。
【００２３】
特定の実施形態によれば、ヘテロアリールは、各環がまたは６員、特に６員、および窒素または酸素原子、特に窒素原子で置換された１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、縮合環を含んでなる）である。
【００２４】
ヘテロアリールは、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリンなどであり得る。
【００２５】
用語「ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義されるヘテロアリール基を意味する。
【００２６】
用語「ピペリジンジイル」は、本発明で使用する場合、二価ピペリジン部分を意味する。それは特に、
【化１２】
0006567505.tif 000013
であり得る。
【００２７】
用語「ピペラジンジイル」は、本発明で使用する場合、二価ピペラジン部分を意味する。それは特に、
【化１３】
0006567505.tif 000014
であり得る。
【００２８】
用語「ピロリジンジイル」は、本発明で使用する場合、二価ピロリジン部分を意味する。それは特に、
【化１４】
0006567505.tif 000015
であり得る。
【００２９】
「置換されていてもよい(optionally substituted)」基とは、本発明で使用する場合、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい基を意味し、ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０およびＲ５０〜Ｒ６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００３０】
「置換されていてもよい」基は、特に、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい基であり得、ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０は従前に定義された通りである。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、本発明で使用する場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子を意味する。
【００３２】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−１）：
【化１５】
0006567505.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）は、２つの結合
【化１６】
0006567505.tif 000017
を含んでなる。特定の実施形態によれば、それらのうちの一方は一重結合であり、他方は二重結合である。よって、本発明の化合物は、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の、好ましくは、下記式（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）：
【化１７】
0006567505.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に相当し得る。
【００３４】
特に、ｎ１は、０、１、２、３または４、特に１、２、３、または４を表す。
【００３５】
特に、ｎ２は、０、１、２、３または４、特に１、２、３、または４、例えば、２または３を表し得る。
【００３６】
Ｘ１は、有利には、ＮＨまたはＯ、特に、ＮＨを表す。
【００３７】
Ｘ２は、有利には、ＮＨまたはＯ、特に、Ｏを表す。
【００３８】
特定の実施形態によれば、Ｘ１はＮＲ１を表し、かつ、Ｘ２はＯを表し、特に、Ｘ１はＮＨを表し、かつ、Ｘ２はＯを表す。
【００３９】
第１の実施形態によれば、Ｗは、結合、ＮＲ０、ピペリジンジイルまたはピペラジンジイルを表す。有利には、Ｗは、ＮＲ０、ピペリジンジイルまたはピペラジンジイル、特に、ＮＲ０またはピペリジンジイルを表す。
【００４０】
第２の実施形態によれば、Ｗは、結合、ＮＲ０、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルまたはピロリジンジイルを表す。有利には、Ｗは、ＮＲ０、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルまたはピロリジンジイル、特に、ＮＲ０、ピペリジンジイルまたはピロリジンジイルを表す。
【００４１】
これらの２つの実施形態では、ピペリジンジイル基は、
【化１８】
0006567505.tif 000019
であり得、特には、
【化１９】
0006567505.tif 000020
であり、窒素原子は（ＣＨ２）ｎ１に連結されている。ピペラジンジイル基は、特に、
【化２０】
0006567505.tif 000021
である。ピロリジンジイル基は、
【化２１】
0006567505.tif 000022
であり得、特には、
【化２２】
0006567505.tif 000023
であり、窒素原子は（ＣＨ２）ｎ１に連結されている。
【００４２】
Ｒ０は、特に、Ｈ；ＣＨＯ；またはＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。第１の特定の実施形態によれば、Ｒ０はＨを表す。第２の特定の実施形態によれば、Ｒ０はＣＨＯまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、例えば、ＣＨＯを表す。第３の特定の実施形態によれば、Ｒ０は、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で、特にＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００４３】
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表し、ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０およびＲ５０〜Ｒ６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００４４】
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表し、Ｒ１１〜Ｒ４０は互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００４５】
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表す。
【００４６】
Ｑはまた、オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、アリールまたは複素環、特に、複素環、ハロゲンも表し得る。
【００４７】
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；ならびにハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表し得る。
【００４８】
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ならびにハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表す。
【００４９】
上記Ｑの定義において、アリールは、好ましくは、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルである。
【００５０】
上記Ｑの定義において、複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、特に、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環、またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）である。複素環は、特に、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジンおよびテトラヒドロトリアジンの中から選択され得る。特に、複素環は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジンおよびテトラヒドロピラジンの中から選択され得る。より詳しくは、複素環は、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジンおよびジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）の中から選択され得る。特に、複素環は、キノリン、ピリジンおよびジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）の中から選択され得る。
【００５１】
上記Ｑの定義において、複素環は、好ましくは、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、縮合環を含んでなる）、各環が５または６員、特に６員、および窒素または酸素原子、特に窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有するヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールは、各環が６員、および窒素および酸素原子の中から選択されるヘテロ原子で置換された１または２個の炭素原子を有し、２個のヘテロ原子が存在する場合には、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素原子であり、好ましくは、総てのヘテロ原子が窒素原子である、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、縮合環を含んでなる）を有する。ヘテロアリールは、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびキナゾリンの中から選択され得る。特に、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、およびキナゾリンの中から選択され得る。特に、ヘテロアリールは、キノリン、キナゾリン、ピリジンおよびピリミジンの中から選択され得る。特に、それはキノリンまたはピリジンである。
【００５２】
好ましい実施形態によれば、Ｑは、下記式：
【化２３】
0006567505.tif 000024
の環を表し、式中、
Ｘ１１は、ＮまたはＣＲ４１を表し、
Ｘ１２は、ＮまたはＣＲ４２を表し、
Ｘ１３は、ＮまたはＣ−ＮＲ４３ａＲ４３ｂを表し、
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ４４を表し、
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ４５を表し、
Ｒ４３ａおよびＲ４３ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に、Ｈを表し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５の場合、Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって下記式：
【化２４】
0006567505.tif 000025
の鎖を形成し、式中、
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ４６を表し、
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ４７を表し、
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ４８を表し、
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ４９を表し、かつ、
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ただし、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９のうち３つ以下、特に２つ、好ましくは１つがＮを表す。
【００５３】
特に、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９はいずれもＮを表さない。
【００５４】
有利には、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、または
Ｒ４４およびＲ４５の場合、Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって下記式：
【化２５】
0006567505.tif 000026
の鎖を形成し、
ここで、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００５５】
特に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；またはハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１ｍしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５の場合、Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって下記式：
【化２６】
0006567505.tif 000027
の鎖を形成し、
ここで、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；またはハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００５６】
特に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；またはハロゲン、ＯＲ２１、およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５の場合、Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって下記式：
【化２７】
0006567505.tif 000028
の鎖を形成し、
ここで、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；またはハロゲン、ＯＲ２１、およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００５７】
特に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；またはＮＲ１２Ｒ１３；特に、水素を表すか、あるいは、
Ｒ４４およびＲ４５の場合、Ｒ４４およびＲ４５は一緒になって下記式：
【化２８】
0006567505.tif 000029
の鎖を形成し、
ここで、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；またはＮＲ１２Ｒ１３を表す。
【００５８】
最も好ましい実施形態によれば、Ｑは、下記の環：
【化２９】
0006567505.tif 000030
のうち１つを表し、
ここで、Ｒ４３ａおよびＲ４３ｂは上記に定義され、特に、Ｈを表し、かつ、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４４〜Ｒ４９は上記に定義され、特に、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４４〜Ｒ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；またはＮＲ１２Ｒ１３を表す。
【００５９】
特に、Ｑは、下記の環：
【化３０】
0006567505.tif 000031
のうち１つを表し、
Ｒ４３ａおよびＲ４３ｂは上記に定義され、特に、Ｈを表し、かつ、Ｒ４６〜Ｒ４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ１１；またはＮＲ１２Ｒ１３を表す。
【００６０】
Ｑは、例えば、下記の環：
【化３１】
0006567505.tif 000032
のうち１つであり得る。
【００６１】
特定の実施形態によれば、Ｘ３は、
【化３２】
0006567505.tif 000033
が二重結合
【化３３】
0006567505.tif 000034
を表す場合にはＮ、および
【化３４】
0006567505.tif 000035
が一重結合
【化３５】
0006567505.tif 000036
を表す場合にはＮＲ３
を表す。
【００６２】
別の特定の実施形態によれば、Ｘ４は、
【化３６】
0006567505.tif 000037
が二重結合
【化３７】
0006567505.tif 000038
を表す場合にはＯ、および
【化３８】
0006567505.tif 000039
が一重結合
【化３９】
0006567505.tif 000040
を表す場合にはＮＲ４Ｒ５
を表す。
【００６３】
本発明の化合物は、特に、下記式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の、好ましくは、下記式（Ｉ−１ｃ）および（Ｉ−１ｄ）の化合物
【化４０】
0006567505.tif 000041
【００６４】
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に相当し得る。
【００６５】
より詳しくは、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分がハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１１〜Ｒ４０およびＲ５０〜Ｒ６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００６６】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｓ（Ｏ）Ｒ５８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００６７】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）Ｒ５０；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよいハロゲン、ＯＲ２１、およびＮＲ２２Ｒ２３；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、およびＮＲ３２Ｒ３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００６８】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６０Ｒ６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ハロゲン、ＯＲ２１、およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、およびＮＲ３２Ｒ３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００７０】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリール；およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００７１】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；ＣＯ２Ｒ１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８；ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；ハロゲン、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、およびＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、およびＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００７２】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｘ５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；ハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１およびＮＲ３２Ｒ３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００７３】
Ｒ３およびＲ４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；ハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１およびＮＲ３２Ｒ３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。
【００７４】
上記Ｒ３およびＲ４の定義において、アリールは好ましくは、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルである。
【００７５】
上記Ｒ３およびＲ４の定義において、複素環は特に、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族（特に、芳香族）炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）である。複素環は、ヘテロアリールであり得る。複素環は、特に、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジンおよびテトラヒドロトリアジンの中から選択され得る。第１の実施形態によれば、複素環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびキナゾリンの中から；特に、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびキナゾリンの中から選択される。第２の実施形態によれば、複素環は、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナンまたはピロリジンの中から選択され；特に、ピペリジンである。
【００７６】
上記Ｒ３およびＲ４の定義において、Ｘ５は、特に、結合またはＮＲ６、特に、結合またはＮＨを表す。
【００７７】
好ましい実施形態によれば、Ｒ５はＨを表す。
【００７８】
特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、１、２、３または４を表し、
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；ならびにハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｗは、結合、ＮＲ０、
【化４１】
0006567505.tif 000042
（窒素原子は（ＣＨ２）ｎ１に連結されている）；特に、ＮＲ０、
【化４２】
0006567505.tif 000043
（窒素原子は（ＣＨ２）ｎ１に連結されている）を表し、
Ｘ１は、ＮＨを表し、
Ｘ２は、Ｏを表し、
Ｒ０は、Ｈ；ＣＨＯ；またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール複素環、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−複素環、特に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，または−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−アリールを表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ２；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２Ｒ５３；ハロゲン、ＯＲ２１、およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１、およびＮＲ３２Ｒ３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ５はＨを表し、
ここで、
アリールは、フェニルであり、
複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、飽和炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）、例えば、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナンまたはピロリジン；特に、  ピペリジンであり、かつ、
ヘテロアリールは、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環または二環（縮合環を含んでなる）；例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンまたはキナゾリン；特に、ピリジンまたはキノリンである。
【００７９】
別の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
ここで、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、１、２、３または４を表し、
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ならびにハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたは複素環、特に、複素環を表し、
Ｗは、結合、ＮＲ０または
【化４３】
0006567505.tif 000044
（窒素原子は（ＣＨ２）ｎ１に連結されている）；特に、ＮＲ０または
【化４４】
0006567505.tif 000045
（窒素原子は（ＣＨ２）ｎ１に連結されている）を表し、
Ｘ１は、ＮＨを表し、
Ｘ２は、Ｏを表し、
Ｒ０は、Ｈ；ＣＨＯ；またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−アリールまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＨ−ヘテロアリールを表し、
各アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン；ＯＲ１１；ＮＲ１２Ｒ１３；ハロゲン、ＯＲ２１およびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ３１およびＮＲ３２Ｒ３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ５は、Ｈを表し、
ここで、
アリールは、フェニルであり、
複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）；例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジンまたはテトラヒドロピラジン；特に、キノリン、ピリジンまたはジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）であり、かつ、
ヘテロアリールは、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環または二環（縮合環を含んでなる）；例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンまたはキナゾリン；特に、キノリンまたはピリミジンである。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の実験の部に記載の化合物Ａ〜Ｕならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物から選択することができる。
【００８１】
本発明の化合物はまた、以下の実験の部に記載の化合物ＡＡ〜ＡＳならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物から選択することができる。
【００８２】
本発明はまた、特に癌の処置を意図した薬物として使用するための、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８３】
本発明はまた、特に癌の処置を意図した薬物の製造のための、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８４】
本発明はまた、有効用量の、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする人に投与することを含んでなる、癌処置の方法に関する。
【００８５】
癌はより詳しくはこの場合、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、白血病（急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病）、黒色腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫であり得る。
【００８６】
本発明はまた、ＤＮＡメチル化阻害剤、特に、ＤＮＭＴ阻害剤として使用するための、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８７】
本発明によれば、「ＤＮＡメチル化阻害剤」および「ＤＮＭＴ阻害剤」という表現は、ＤＮＡメチル化およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性をそれぞれ低減または阻害することができる分子に関する。優先的には、本発明によるＤＮＭＴ阻害剤は、前記ＤＮＭＴの活性を抑制することを可能とする。
【００８８】
本発明はまた、上記に定義されるものなどの少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明による医薬組成物は、特に経口投与または注射向けに処方することができ、前記組成物はヒトを含む哺乳動物向けに意図される。
【００９０】
本医薬組成物は、錠剤およびゼラチンカプセルの手段により経口投与することができる。
【００９１】
固体組成物が錠剤の形態で製造される場合には、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの製薬ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースもしくは他の好適な材料でコーティングしてもよいし、あるいは錠剤は、長期または遅延活性を備え、所定量の有効成分を持続的に放出するような方法で処理してもよい。
【００９２】
ゼラチンカプセル中の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟または硬カプセルに注入することにより得られる。
【００９３】
注射投与用には、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液または無菌および注射可能溶液が使用される。
【００９４】
有効成分は、標準的な医薬担体との混合物として単位投与形で動物またはヒトに投与することができる。有効成分としての本発明の化合物は、１日１回単回用量で与えられる、またはその日中に数回の用量で、例えば、１日２回等用量で投与される、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の間の用量で使用することができる。１日当たりの投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。当業者により判定されるように、これらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もある。
【００９５】
本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分を含んでなり得る。
【００９６】
本発明はまた、同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ物としての
（ｉ）上記に定義されるものなどの少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明はまた、特に癌の処置を意図した薬物として使用するための 、上記に定義されるものなどの医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関する。
【００９９】
第１の方法は、Ｗ＝ＮＲ０、ただしＲ０≠Ｈの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であり、
（ａ）Ｗ＝ＮＨの式（Ｉ）の化合物を
Ｒ０が、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、かつ、ＬＧが脱離基を表す式Ｒ０−ＬＧの化合物と反応させて、Ｒ０が、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ）の化合物を得ること、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて、Ｒ０＝ＣＨＯであるＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ）の化合物を得ること、または
Ｒ０がＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表し、かつ、Ａ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）を表す式Ｒ０−Ａ１の化合物と反応させて、Ｒ０がＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表すＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ）の化合物を得ること、および
（ｂ）場合により、工程（ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、Ｒ０が上記に定義される通りであるＷ＝ＮＲ０の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる。
【０１００】
工程（ａ）：
Ｒ０が、ＣＨＯ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す場合：
用語「脱離基」は、本発明で使用する場合、求核試薬置換反応の際に求核試薬と容易に置き換わり得る化学基を意味し、この求核試薬は、工程（ａ）の場合、第二級アミン、すなわち、ＮＨ基を有する分子である。このような脱離基は特にハロゲン原子またはスルホン酸基であり得る。スルホン酸基は特に、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール基を表す基−ＯＳＯ２−Ｒ７である。スルホン酸基は特に、メシル酸基（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−）、トリフレート（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）またはトシル酸基（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）であり得る。
【０１０１】
ＬＧ基は特に、臭素などのハロゲン原子であり得る。
【０１０２】
工程（ａ）は、有利には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。
【０１０３】
Ｒ０が置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、有利にはＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基で置換される。この基を次に、特にＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で加水分解してＣＯ２Ｈ基（次に、Ｒ０はＣＯ２Ｈで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す）を得ることができる。当業者に周知の還元工程により、ＣＨＯ基（次に、Ｒ０はＣＨＯで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す）を得ることができる。
【０１０４】
Ｒ０がＣＨＯを表す場合：
この反応は有利には、特に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、溶媒としてＤＭＦを用いて行われる。
【０１０５】
Ｒ０がＣＯ２−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合：
この反応は、当業者に周知のカルバミメートを製造する条件で行うことができる。
【０１０６】
工程（ｂ）：
塩化または溶媒和工程は、当業者に周知の方法によって、特に、従前に定義されたように、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な酸（有機または無機酸）、塩基（有機または無機酸）または溶媒との反応によって行うことができる。
【０１０７】
溶媒は、特に、本発明による化合物の製造の最終工程で使用される溶媒、特に、工程（ａ）で使用される溶媒であり得る。
【０１０８】
よって、工程（ａ）および（ｂ）は、中間体化合物を単離せずに、一工程で行うことができる。
【０１０９】
第２の方法は、ＷがＮＲ０を表す式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
【化４５】
0006567505.tif 000046
の製造方法であり、
（１）下記式（ＩＩ）：
【化４６】
0006567505.tif 000047
［式中、Ｑ、Ｘ１およびｎ１は上記に定義される通りであり、かつ、Ｗ１はＬＧ１、ＮＨＲ８、
【化４７】
0006567505.tif 000048
を表す］
の化合物を下記式（ＩＩＩ）：
【化４８】
0006567505.tif 000049
［式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびｎ２は上記に定義される通りであり、かつ、Ｗ２は、ＬＧ２、ＮＨＲ８、
【化４９】
0006567505.tif 000050
を表し、
ここで、ＬＧ１およびＬＧ２は互いに独立に脱離基を表し、かつ、Ｒ８はＲ０またはＮ−保護基を表し、
ただし、
Ｗ１がＬＧ１を表す場合にはＷ２はＮＨＲ８、
【化５０】
0006567505.tif 000051
を表し、かつ、
Ｗ１がＮＨＲ８、
【化５１】
0006567505.tif 000052
を表す場合にはＷ２はＬＧ２を表す］、
の化合物と反応させ、Ｗ１またはＷ２が、Ｒ８がＮ−保護基を表すＮＨＲ８を表す場合には、そのＮ−保護基を有する窒素原子を脱保護して、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を得ること、および
（２）場合により、工程（１）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる。
【０１１０】
工程（１）：
ＬＧ１およびＬＧ２基は、特に、臭素または塩素などのハロゲン原子であり得る。
【０１１１】
式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。
【０１１２】
Ｒ８は、特に、ＨまたはＮ−保護基、特に、Ｎ−保護基を表し得る。Ｗ１またはＷ２が、Ｒ８がＨまたはＮ−保護基を表すＮＨＲ８を表す場合、Ｗ＝ＮＨの式（Ｉ）化合物の製造が可能である。
【０１１３】
用語「保護基」は、本発明で使用する場合、他の保護されていない反応性部位の化学反応を選択的に行えるようにするために、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断する化学基を意味する。
【０１１４】
用語「Ｎ−保護基」は、本発明で使用する場合、合成手順中に望まない反応（例えば、第一級アミン官能基の二置換）からアミン保護基（特に、第一級アミン官能基）を保護することを意図した基を意味する。慣用されるＮ−保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))に開示される。Ｎ−保護基により保護されるアミン官能基は、カルバメート、アミド、スルホンアミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体またはＮ−ヘテロ原子誘導体であり得る。特に、Ｎ−保護基には、ホルミル；ベンジル（Ｂｎ）；−ＣＯ−Ｒ９、例えば、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（ＰｉｖまたはＰｖ）またはベンゾイル（Ｂｚ）；−ＣＯ２−Ｒ９、例えば、ｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）；−ＳＯ２−Ｒ９、例えば、フェニルスルホニルまたは２−ニトロベンゼンスルホニル（ＮｏｓまたはＮｓ）などが含まれ、ここで、Ｒ９は、１もしくは数個のハロゲン原子、例えば、ＦもしくはＣｌで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、例えば、アリル；アリール、例えば、ＮＯ２で置換されていてもよいフェニル；またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、ベンジルを表す。
【０１１５】
Ｎ−保護基を有する窒素原子を脱保護する工程は、特にGreene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))に開示されているような当業者に周知の方法によって行うことができる。
【０１１６】
Ｎ−保護基は、特に、２−ニトロベンゼンスルホニル（ＮｏｓまたはＮｓ）である。それはチオフェノールの存在下で脱保護することができる。
【０１１７】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法により、特に、以下の実施例に示されるように製造される。
【０１１８】
特に、式（ＩＩ）の化合物は、式Ｑ−Ｈａｌの化合物を式ＨＸ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ３の化合物と反応させることによって製造することができ、ここで、
Ｑ、Ｘ１およびｎ１は上記に定義される通りであり、
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン原子を表し、かつ
Ｗ３は、場合により保護形態の、Ｗ１基を表す（Ｗ３は特にＯＨを表し得る）。
【０１１９】
この反応は、場合により、塩基の存在下で行うことができる。
【０１２０】
当業者に周知のさらなる保護、脱保護および／または官能基化工程を行うことができ、特に、分子上にＷ１官能基を導入するためにＷ３基の脱保護工程を行うことができる。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物が下記式（ＩＩＩｃ）：
【化５２】
0006567505.tif 000053
（式中、Ｗ２、Ｘ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎ２は上記に定義される通り）
の化合物である場合、この化合物は、下記式（ＩＶ）：
【化５３】
0006567505.tif 000054
（ここで、Ｘ２およびｎ２は上記に定義される通りであり、かつ、Ｗ４は、場合により保護形態の、Ｗ２基を表す）
の化合物を、Ｒ４およびＲ５が上記に定義される通りである式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンと反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
この反応は、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
【０１２３】
式（ＩＶ）の化合物のカルボニル官能基は、特に、好ましくは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのＰＯＣｌ３およびトリアゾール（より詳しくは、１，２，３−トリアゾール）との反応により、トリアゾールの形態で活性化することができる。
【０１２４】
よって、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、
式（ＩＶ）の化合物を下記式（Ｖ）：
【化５４】
0006567505.tif 000055
（ここで、Ｗ４、Ｘ２およびｎ２は上記に定義される通りである）
のトリアゾールの形態で活性化合物すること、および
式（Ｖ）のトリアゾールを式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンと反応させること
により製造することができる。
【０１２５】
当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＷ２官能基を導入するためにＷ４基の脱保護工程を行うことができる。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の化合物が下記式（ＩＩＩｄ）：
【化５５】
0006567505.tif 000056
（ここで、Ｗ２、Ｘ２、Ｒ３およびｎ２は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ３≠Ｈ）
の化合物である場合、この化合物は、上記に定義される式（ＩＶ）の化合物を式Ｒ３−ＬＧ３（ここで、Ｒ３は上記に定義される通りであり、ＬＧ３はハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離基を表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１２７】
この反応は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。
【０１２８】
当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＷ２官能基を導入するためにＷ４基の脱保護工程を行うことができる。
【０１２９】
式（ＩＶ）の化合物は、下記式（ＶＩ）：
【化５６】
0006567505.tif 000057
（式中、Ｈａｌは、Ｆなどのハロゲン原子を表す）
の化合物を式Ｗ４−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈ（式中、Ｗ４、Ｘ２およびｎ２は上記に定義される通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１３０】
この反応は、ＮａＨなどの塩基の存在下で行うことができる。
【０１３１】
工程（２）：
塩化または溶媒和工程は、当業者に周知の方法によって、特に、従前に定義されたように、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な酸（有機または無機酸）、塩基（有機または無機酸）または溶媒との反応によって行うことができる。
【０１３２】
溶媒は、特に、本発明による化合物の製造の最終工程で使用される溶媒、特に、工程（１）で使用される溶媒であり得る。
【０１３３】
よって、工程（１）および（２）は、中間体化合物を単離せずに、一工程で行うことができる。
【０１３４】
第３の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を製造する方法であり、
（Ａ）下記式（ＶＩＩ）：
【化５７】
0006567505.tif 000058
［式中、Ｑは上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ６は、ハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）または−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通りである］
の化合物を下記式（ＶＩＩＩ）：
【化５８】
0006567505.tif 000059
［式中、Ｘ３およびＸ４は上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ７はハロゲン原子（例えば、Ｆ）または−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通りであり、
ただし、
Ｘ６がハロゲン原子を表す場合にはＸ７は−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１Ｈを表し、かつ、
Ｘ６が−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表す場合にはＸ７がハロゲン原子を表す］
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、および
（Ｂ）場合により、工程（Ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる。
【０１３５】
工程（Ａ）：
式（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の化合物間の反応は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。
【０１３６】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法により、特に、以下の実施例に示されるように製造される。
【０１３７】
特に、Ｘ６が−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ２Ｈを表す場合の式（ＶＩＩ）の化合物は、式Ｑ−Ｈａｌの化合物を式ＨＸ１−（ＣＨ２）ｎ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘ８の化合物と反応させることにより製造することができ、
Ｑ、Ｘ１、Ｗ、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通りであり、
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン原子を表し、かつ
Ｘ８は、場合により保護形態の、Ｘ２Ｈ基を表す。
【０１３８】
この反応は、場合により塩基の存在下で行うことができる。
【０１３９】
当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＸ２Ｈ官能基を導入するためにＸ８基の脱保護工程を行うことができる。
【０１４０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩｃ）：
【化５９】
0006567505.tif 000060
（ここで、Ｘ７、Ｒ４およびＲ５は上記に定義される通り）
の化合物であり、この化合物は、下記式（ＩＸ）：
【化６０】
0006567505.tif 000061
（ここで、Ｘ９は場合により保護形態の、Ｘ７基を表す）
の化合物をＲ４およびＲ５が上記に定義される通りである式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンと反応させることにより製造することができる。
【０１４１】
この反応は、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
【０１４２】
式（ＩＸ）の化合物のカルボニル官能基は、特に、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でＰＯＣｌ３およびトリアゾール（より詳しくは、１，２，３−トリアゾール）と反応させることにより、トリアゾールの形態で活性化することができる。
【０１４３】
よって、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、
式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）：
【化６１】
0006567505.tif 000062
（ここで、Ｘ９は上記に定義される通り）
のトリアゾールの形態で活性化すること、および
式（Ｘ）のトリアゾールを式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンと反応させること
によって製造することができる。
【０１４４】
当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＸ７基を導入するためにＸ９基の脱保護工程を行うことができる。
【０１４５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が下記式（ＶＩＩＩｄ）：
【化６２】
0006567505.tif 000063
（ここで、Ｘ７およびＲ３は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ３≠ＨＷ）
の化合物である場合、この化合物は、上記に定義される式（ＩＸ）の化合物を式Ｒ３−ＬＧ３［ここで、Ｒ３は上記に定義される通りであり、かつ、ＬＧ３はハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離基を表す］の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４６】
この反応は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。
【０１４７】
当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＸ７基を導入するためにＸ９基の脱保護工程を行うことができる。
【０１４８】
Ｘ９が−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１０（式中、Ｘ１０は、場合により保護形態の、Ｘ１Ｈを表す）を表す場合の式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式ＨＸ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１０（式中、Ｗ、Ｘ２、Ｘ１０、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通り）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４９】
この反応は、ＮａＨなどの塩基の存在下で行うことができる。
【０１５０】
工程（Ｂ）：
塩化または溶媒和工程は、当業者に周知の方法によって、特に、従前に定義されたように、工程（Ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な酸（有機または無機酸）、塩基（有機または無機酸）または溶媒との反応によって行うことができる。
【０１５１】
溶媒は、特に、本発明による化合物の製造の最終工程で使用される溶媒、特に、工程（Ａ）で使用される溶媒であり得る。
【０１５２】
よって、工程（Ａ）および（Ｂ）は、中間体化合物を単離せずに、一工程で行うことができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物を得るために、当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができる。
【０１５４】
上記の方法の１つにより得られる本発明による化合物は、抽出、溶媒の蒸発または沈澱もしくは結晶化（濾過の後）によるなどの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【０１５５】
この化合物は、また、必要であれば、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるどの当業者に周知の方法によって製造することもできる。
【０１５６】
以下の実施例は、その範囲を何ら制限することなく本発明を説明する。
【実施例】
【０１５７】
以下の実施例では下記の略号が使用されている。
【０１５８】
【表１】
0006567505.tif 000064
【０１５９】
Ｉ．本発明による化合物の合成
実施例１：化合物Ｆ
【化６３】
0006567505.tif 000065
【０１６０】
ａ）ｉ）ＳＯＣｌ２，１１０℃、１時間。ｉｉ）フェニルプロピルアミン、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＲＴ、２ｈ、８５％。
【０１６１】
４−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン（１７）
塩化チオニル（１０ｍＬ）中、１６（４４０ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）の溶液および触媒量のＤＭＦを３０分間煮沸した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＭＦ中、フェニルプロピルアミン（５７０μＬ；４．０ｍｍｏｌ）の溶液に溶かし、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として１７を得た（６０７ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ；収率８５％）。
【化６４】
0006567505.tif 000066
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H, Ha1), 7.35-7. 13 (m, 7H, Ha7, Ha15, Ha13およびHa14), 6.99 (dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H, Ha5), 5.53 (brs, 1H, HNH), 4.22 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.76 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb3), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 2.79 (t, J=7.2Hz, 2H, Ha11), 2.28 (quint, J=6.1Hz, 2H, Ha10), 2.07 (quint, J=7.0Hz, 2H, Hb2).
【０１６２】
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 162,0 (Ca6), 159.1 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 141.7 (Ca12), 128.8 (Ca13), 128.6 (Ca14), 126.3 (Ca15), 122.0 (Ca4), 117.8 (Ca5), 109.3 (Ca3), 108.1 (Ca7), 64.7 (Cb1), 41.4 (Cb3), 41.3 (Ca9), 33.8 (Ca11), 32.1(Cb2), 30.8 (Ca10).
HRMS-ESI (m/z) C20H23N3ClO [M+H]+の理論値: 356.1524; 実測値: 356.1527.
【化６５】
0006567505.tif 000067
【０１６３】
ａ）フタルイミドカリウム塩、ＤＭＦ、９０℃、３時間、９８％。ｂ）ｉ）ＣＨ３ＮＨＮＨ２、エタノール、室温、１８時間、８２％。ｉｉ）ＮｏｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、６時間、９６％。
【０１６４】
７−（（３−フタルイミド）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（２２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１７（５０ｍｇ；１４１μｍｏｌ）の溶液にフタルイミドカリウム塩を加え、この混合物を９０℃で６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチル（０→１００％酢酸エチル）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として２２を得た（６３ｍｇ；１３８μｍｏｌ；収率９８％）。
【化６６】
0006567505.tif 000068
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.58 (s, 1H, Ha1), 7.86 (m, 2H, Hphtha), 7.74 (m, 4H, Hphtha), 7.35-7.25 (m, 6H, Ha4およびHa13およびHa14およびHa15), 7.10 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.92 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 5.47 (brt, J=5.1Hz, 1H, HNH), 4.15 (t, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.96 (t, J=7.0Hz, 2H, Hb3), 3.72 (q, J=6.7Hz, 2H, Ha9), 2.82 (q, J=7.3Hz, 2H, Ha11), 2.26 (quint, J=6.3Hz, 2H, Hb2), 2.10 (quint, H=7.3Hz, 2H, Ha10).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 168.3 (Cphtha), 162.0 (Ca6), 159.0 (Ca2), 157.8 (Ca1), 151.3 (Ca8), 141.5 (Ca12), 134.0 (Cphtha), 132.1 (Cphtha), 128.7 (Ca13 ), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 123.3 (Cphtha), 121.8 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.6 (Ca7), 65.7 (Cb1), 41.1 (Ca9), 35.3 (Cb3), 33.7 (Ca11), 30.7 (Ca10), 28.0 (Cb2).
HRMS-ESI (m/z) C28H27N4O3 [M+H]+の理論値: 467.2078; 実測値: 467.2078.
【０１６５】
７−（（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（２３）
エタノール（２ｍＬ）中、２２（６０ｍｇ；１２９μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（２００μＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を、Ｎ−メチルヒドラジンが完全に除去されるまでトルエンと共蒸発させた。この粗生成物に、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（７１ｍｇ；３２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４μＬ；３８７μｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノールの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２３を淡黄色固体として得た（６１ｍｇ；１１７μｍｏｌ；収率９１％）。
【化６７】
0006567505.tif 000069
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.59 (s, 1H, Ha1), 8.15 (m, 1H, HNos), 7.83 (m, 1H, HNos), 7.69 (m, 2H, HNos), 7.37-7.30 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.22-7.15 (m, 3H, Ha14およびHa15), 7.10-7.05 (m, 2H, Ha7およびHa5), 5.84 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 5.51 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 4.13 (t, J=3.4Hz, 2H, Hb1), 3.73 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.42 (q, J=6.5Hz, Hb3), 2.82 (q, J=6.8Hz, 2H, Ha11), 2.17-2.07 (m, 4H, Ha10およびHb2).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 161.5 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.3 (Ca8), 148.0 (CNos), 141.5 (Ca12), 133.6 (CNos), 133.5 (CNos ), 132.8 (CNos), 130.9 (CNos), 128.7 (Ca13 ), 128.4 (Ca14), 126.2 (Ca15), 125.4 (CNos), 122.0 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.2 (Ca3), 107.6 (Ca7), 66.1 (Cb1), 41.8 (Cb3), 41.2 (Ca9), 33.7 (Ca11), 30.7 (Ca10), 28.9 (Cb2).
HRMS-ESI (m/z) C29H37N8O4 [M+H]+の理論値: 522.1806; 実測値: 522.1801.
【化６８】
0006567505.tif 000070
【０１６６】
ａ）エタノールアミン、１２５℃、４時間、定量的収量。ｂ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ触媒、フラッシュボイリング、定量的収量。ｃ）ｉ）２３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、７４％。ｉｉ）ＰｈＳＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、２４時間、９１％。
【０１６７】
４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）キノリン（２５）
エタノールアミン（１．５ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）中、４−クロロキノリン（３６０ｍｇ；２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノールの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２５を白色粉末として得た（４１４ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ；定量的収量）。
【化６９】
0006567505.tif 000071
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 8.19 (dd, J=0.9, 8.3Hz, 1H, Hc8), 7.77 (dd, J=0.9, 8.3Hz, 1H, Hc11), 7.59 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.40 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.07 (brt, J=5.2Hz, 1H, HOH), 6.46 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.83 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNHc), 3.66 (q, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 3.35 (q, J=5.4Hz, 2H, Hc2).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 151.1 (Cc5), 150.5 (Cc3), 148.8 (Cc6), 129.5 (Cc8), 129.1 (Cc10), 124.2 (Cc9), 122.1 (Cc11), 119.3 (Cc7), 98.6 (Cc4), 59.3 (Cc1), 45.5 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C11H13N2O [M+H]+の理論値: 189.1022; 実測値: 189.1031.
【０１６８】
４−（（２−クロロエチル）アミノ）キノリンクロルヒドレート（２６）
２５（３６０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍｌ）中に可溶化した。この混合物をフラッシュボイリングし、溶媒を除去した。トルエンを加え、共蒸発により残留する塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン中で摩砕し、固体を濾過し、２６を白色固体として得た（３６０ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；９１％）。
【化７０】
0006567505.tif 000072
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.59 (d, J=5.2Hz, 1H, Hc5), 8.00 (dd, J=0.7, 8.3Hz, 1H, Hc8), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H, Hc11), 7.65 (ddd, J=1.3, 7.9, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.45 (ddd, J=1.3, 7.0, 8.3Hz, 1H, Hc9), 6.43 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 5.51 (brs, 1H, HNHc), 3.84 (t, J=5.8Hz, 2H, Hc1), 3.70 (q, J=5.8Hz, 2H, Hc1).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 151.0 (Cc5), 148.9 (Cc3), 148.5 (Cc6), 130.0 (Cc8), 129.2 (Cc10), 125.0 (Cc9), 119.3 (Cc11), 118.9 (Cc7), 99.0 (Cc4), 44.4 (Cc2), 42.6 (Cc1).
HRMS-ESI (m/z) C11H13N2Cl [M+H]+の理論値: 207.0684; 実測値: 207.0678.
【０１６９】
７−（３−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）アミノ）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（化合物Ｆ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２３（５０ｍｇ；９６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ；０．１６０ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（４０ｍｇ；２８８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、チオフェノール（２４μＬ；２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１日撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．２％ＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｆを白色粉末として得た（３２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ、６７％）。
【化７１】
0006567505.tif 000073
1H NMR (DMSO+MeOD) δ 8.39 (m, 2H, Ha1およびHc5), 8.19-8.07 (m, 3H, Hc8, HNHおよびHa4), 7.76 (dd, J=0.9, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.58 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.39 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.43-7.20 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.17 (brt, J= 7.1Hz, Ha15), 7.12-7.04 (m, 3H, Ha7, HNHおよびHa5), 6.47 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc4), 4.17 (t, J=6.2Hz, 2H, Hb1), 3.52 (q, J=6.9Hz, 2H, Ha9), 3.35 (m, 2H, Hc2), 2.84 (t, J= 6.6Hz, 2H, Hc1), 2.73 (t, J=6.5Hz, 2H, Hb3), 2.67 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.00-1.83 (m, 4H, Ha10およびHb2).
13C NMR (DMSO+MeOD) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.4 (Cc3), 148.7 (Cc6), 142.2 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.2 (Cc9), 122.0 (Cc8), 119.3 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.6 (Cc4), 66.9 (Cb1), 48 (Cc1), 46 (Cb3), 43(Cc2), 40.6(Ca9), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.8 (Cb2).
HRMS-ESI (m/z) の理論値C31H35N6O [M+H]+ : 507.2667; 実測値: 507.2666.
【０１７０】
実施例２：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＴおよびＵ
【化７２】
0006567505.tif 000074
【０１７１】
ａ）３−Ｂｏｃアミノプロピルアミンまたは４−Ｂｏｃアミノブチルアミン、ＤＭＦ、１２５℃、４時間、ｎ＝１の場合には７８％およびｎ＝２の場合には７３％。ｂ）ＴＦＡ、ｎ＝１の場合には９１％およびｎ＝２の場合には８４％。ｃ）ＮｏｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ触媒、ＤＭＦ、室温、６時間、ｎ＝１の場合には６６％およびｎ＝２の場合には７１％。ｄ）ｉ）１７、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ触媒、ＤＭＦ、室温、８０℃、６時間、ｎ＝１の場合には７１％およびｎ＝２の場合には７５％。ｉｉ）ＰｈＳＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、室温、２４時間、ｎ＝１の場合には８５％およびｎ＝２の場合には７５％。ｅ）ＴＦＡ、水、室温、１時間。またはｅ）ｉ）４−ブロモブタン酸メチルエステル、ＴＥＡ、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、ｎ＝１の場合には４４％およびｎ＝２の場合には４５％。ｆ）０．５Ｎ  ＮａＯＨ、ジオキサン、１８時間、ｎ＝１の場合には７８％およびｎ＝２の場合には７９％。
【０１７２】
４−（（２−Ｂｏｃアミノプロピル）アミノ）キノリン（２７）
４−（（２−Ｂｏｃアミノブチル）アミノ）キノリン（２８）
１２ｍＬのｎ−ペンタノール中、Ｎ−ｂｏｃアミノプロパンアミン（２．０６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）またはＮ−ｂｏｃアミノブタンアミン（２．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１．５２５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６時間還流下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層をＮａＯＨ  ２Ｍ（２回）で洗浄し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層を回収して合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をトルエン中での再結晶化により精製した。２７を褐色固体（２．０２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ；７２％）として得、２８を淡褐色固体（２．３５ｇ；７．４４ｍｍｏｌ；６２％）として得た。
【化７３】
0006567505.tif 000075
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.37 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc6), 8.19 (d, J=8.6Hz, 1H, Hc8), 7.77 (d, J=8.39Hz, 1H, Hc11), 7.60 (dd, J=1.2, 6.9Hz, 1H, Hc10), 7.56 (dd, J=1.2, 6.9Hz, 1H, Hc9), 7.17 (t, J=4.9Hz, 1H, HNHBoc), 6.98 (t, J=5.4Hz, 1H, HNH), 6.43 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 3.31 (q, J=6.3Hz , 2H, Hc3), 3.09 (q, J=6.3Hz, 2H, Hc1), 1.81 (quint, J=7.1Hz , 2H, Hc2), 1.38 (s, 9H, HBoc).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 156.1 (CBoc), 151.1 (Cc6), 150.2 (Cc4), 148.7 (Cc12), 129.5 (Cc10), 129.1 (Cc11), 124.2 (CC9), 122.0 (Cc8), 119.2 (Cc7), 98.5 (Cc5), 78.0 (CcBoc), 40.4 (Cc3), 38.2 (Cc1), 28.7 (CcBoc), 28.6 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C17H23N3O2 [M+H]+の理論値: 302.1863; 実測値: 302.1865.
【化７４】
0006567505.tif 000076
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc13), 8.22 (d, J=8.3, 1H, Hc8), 7.77 (d, J=8.3Hz, 1H, Hc11), 7.59 (m, 1H, Hc10), 7.40 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.9Hz, 1H, Hc9), 7.15 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.86 (brt, J=5.6Hz, 1H, HNH), 6.43 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc6), 3.27 (q, J=5.6Hz, 2H, Hc4), 2.98 (q, J=6.3Hz, 2H, Hc1), 1.64 (quint, J=7.0Hz, 2H, Hc3), 1.51 (quint, J=7.0Hz, 2H, Hc2), 1.37 (s, 9H, HBoc).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 156.1 (CBoc), 151.1 (Cc6), 150.2 (Cc4), 148.7 (Cc12), 129.5 (Cc10), 129.1 (Cc11), 124.2 (CC9), 122.0 (Cc8), 119.2 (Cc7), 98.5 (Cc5), 78.0 (CcBoc), 40.4 (Cc3), 38.2 (Cc1), 28.7 (CcBoc), 28.6 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C18H26N3O2 [M+H]+の理論値: 316.2020; 実測値: 316.2018.
【０１７３】
４−（（２−アミノエチル）アミノ）キノリン（２９）
４−（（２−アミノブチル）アミノ）キノリン（３０）
１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中、２７（１ｇ；３．３２ｍｍｏｌ）または２８（１．１ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ  ３０％でｐＨ＝１４に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去した。
【０１７４】
２９を黄色油状物（６３８ｍｇ；３．１７ｍｍｏｌ；９６％）として得、３０を黄色油状物（７１０ｍｇ；３．３０ｍｍｏｌ；９５％）として得た。
【化７５】
0006567505.tif 000077
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.38 (d, J=4.9Hz, 1H, Hc6), 8.17 (d, J=8.7Hz, 1H, Hc8), 7.76 (d, J=8.3Hz, 1H, Hc11), 7.60 (m, 1H, Hc10), 7.40 (m, 1H, Hc9), 7.25 (brs, 1H, HNH), 6.71 (brs, 2H, HNH2), 6.44 (d, J=5.9Hz, 1H, Hc5), 3.32 (m, 2H, Hc3), 2.71 (m, 2H, Hc1), 1.76 (m , 2H, Hc2).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 151.7 (Cc6), 150.9 (Cc4), 149.2 (Cc12), 130.0 (Cc10), 129.6 (Cc11), 124.7 (CC9), 122.6 (Cc8), 119.8 (Cc7), 99.0 (Cc5), 41.6 (Cc3), 39.0 (Cc1), 29.4 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C12H16N3 [M+H]+の理論値: 202.1339; 実測値: 202.1343
【化７６】
0006567505.tif 000078
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.37 (d, J=5.2Hz, 1H, Hc13), 8.22 (d, J=8.2Hz, 1H, Hc8), 7.76 (d, J=8.4Hz, 1H, Hc11), 7.59 (m, 1H, Hc10), 7.40 (m, 1H, Hc9), 7.25 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.44 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc6), 3.34 (m, 2H, Hc4), 3.18 (m, 2H, Hc1), 1.72 (m , 2H, Hc3), 1.64 (m, 2H, Hc2).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 151.2 (Cc13), 150.4 (Cc5), 148.8 (Cc12), 129.4 (Cc10), 129.1 (Cc11), 124.1 (CC9), 122.1 (Cc8), 119.3 (Cc7), 98.6 (Cc6), 50.7 (Cc4), 42.7 (Cc1), 28.5 (Cc3), 26.4 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C13H18N3 [M+H]+の理論値: 216.1495; 実測値: 216.1493.
【０１７５】
４−（（２−（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル）アミノ）キノリン（３１）
４−（（２−（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）ブチル）アミノ）キノリン（３２）
４ｍＬのＤＭＦ中、２９（１７０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）または３０（１８２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７８μＬ；２．７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に、塩化２−ノシル（２０７ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。
【０１７６】
３１の粗生成物を含有する残渣をＤＣＭに懸濁させ、懸濁液が希釈されるまで一定量のメタノールを加えた。室温で３０分後、３１が結晶化し、それを濾液し、ＤＣＭで洗浄し、黄色粉末を得た（２２５ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；６８％）。
【０１７７】
３２の粗生成物を含有する残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０→１０％）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３２（１０８ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；３２％）を黄色油状物として得た。
【化７７】
0006567505.tif 000079
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.49 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc6), 8.08 (dd, J=1.7, 7.7Hz, 1H, HNos), 7.97 (dd, J=1.0, 8.7Hz, 1H, Hc8), 7.83-7.78 (m, 2H, Hc11およびHNos), 7.69-7.59 (m, 3H, Hc10およびHNos), 7.45 (ddd, J=1.4, 7.0Hz, 1H, Hc9), 6.37 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 5.64 (brs, 1H, HNH), 3.29 (brt, J=6.1Hz, 2H, Hc3), 3.09 (q, J=6.1Hz, 2H, Hc1), 1.99 (quint, J=6.2Hz , 2H, Hc2).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 150.6 (Cc6), 149.5 (Cc4), 148.1 (Cc12), 148.0 (CNos), 133.7 (CNos), 133.3 (CNos), 132.8 (CNos), 130.9 (CNos), 129.5 (Cc10), 129.3 (Cc11), 125.4 (CNos), 124.9 (CC9), 119.5 (Cc8), 118.8 (Cc7), 98.5 (Cc5), 78.0 (CcBoc), 40.9 (Cc3), 39.4 (Cc1), 28.1 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C18H19N4O4S [M+H]+の理論値: 387.1122; 実測値: 387.1130.
【化７８】
0006567505.tif 000080
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.52 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc13), 8.08 (m, 1H, HNos), 7.99 (dd, J=1.0, 8.7Hz, 1H, Hc8), 7.80-7.75 (m, 2H, Hc11およびHNos), 7.69-7.61 (m, 3H, Hc10およびHNos), 7.45 (ddd, J=1.4, 7.1Hz, 1H, Hc9), 6.37 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc6), 5.26 (brs, 1H, HNH), 3.34 (m, 2H, Hc4), 3.21 (t, J=6.7Hz 2H, Hc1), 1.83 (m, 2H, Hc2), 1.73 (m, 2H,Hc3).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 150.6 (Cc13), 149.7 (Cc5), 148.0 (CNos), 147.9 (Cc12), 133.6 (CNos), 133.5 (CNos), 132.8 (CNos), 130.9 (CNos), 129.5 (Cc10), 129.3 (Cc11), 125.3 (CNos), 124.8 (CC9), 119.5 (Cc8), 118.6 (Cc7), 98.6 (Cc6), 43.4 (Cc4), 42.6 (Cc1), 27.3 (Cc3), 25.7 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C19H21N4O4S [M+H]+の理論値: 401.1284; 実測値: 401.1280.
【０１７８】
７−（３−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）アミノ）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（化合物Ａ）
７−（３−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル）アミノ）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（化合物Ｂ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１７（３０ｍｇ；８５μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ；２５３μｍｏｌ）、触媒量のＫＩおよび３１または３２（１２８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で６時間加熱した後、チオフェノール（３２μＬ；３２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、０．２％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ａを白色粉末（２６ｍｇ；５１μｍｏｌ；６０％）としてまたは化合物Ｂを白色粉末（２５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；５６％）として得た。
【化７９】
0006567505.tif 000081
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 1H, Ha1), 8.48 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc6), 7.96 (d, J=8.4, 1H, Hc8), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.64 (brs, 1H, HNH), 7.58 (ddd, J=1.3, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.43-7.20 (m, 8H, Hc9, Ha15, Ha5, Hc11, Ha13およびHa14), 7.14 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.34 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc5), 5.72 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 4.19 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.71 (q, J=7.0Hz, 2H, Ha9), 3.45 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc3), 3.00-2.92 (m, 4H, Hc1およびHb3), 2.80 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.21-2.00 (m, 4H, Ha10およびHb2), 1.98 (quint, J=6.0Hz, 2H, Hc2).
13C NMR (CDCl3) δ 161.8 (Ca6), 159.0 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.4 (Ca8), 151.1 (Cc4), 149.8 (Cc6), 146.9 (Cc12), 141.5 (Ca12), 135.0 (Cc11), 129.4 (Cc10), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.6 (Ca4), 122.1 (Cc9), 120.4 (Cc8), 118.8 (Cc7), 117.5 (Ca5), 109.2 (Ca3), 107.8 (Ca7), 97.9 (Cc5), 66.6 (Cb1), 49.2 (Cc1), 47.3 (Cb3), 43.6 (Cc3), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 30.6 (Ca10), 29.3 (Cb2) 27.4 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C32H37N6O [M+H]+の理論値: 521.3023; 実測値: 521.3022.
【化８０】
0006567505.tif 000082
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (s, 1H, Ha1), 8.46 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc13), 7.94 (d, J=8.3, 1H, Hc8), 7.81 (d, J=8.3Hz, 1H, Ha4), 7.58 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.37 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.33-7.17 (m, 6H, Ha15, Hc11, Ha13およびHa14), 7.10 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.90 (dd, J=2.3, 9.1Hz, 1H, Ha5), 6.35 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc6), 6.00 (brs, 1H, HNH), 5.67 (brt, J=4.9Hz, 2H, HNH), 4.14 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.67 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.31 (t, J=6.3Hz, 2H, Hc4), 2.87 (t, J=6.4Hz, Ha11), 2.80-2.72 (m, 4H, Hc1およびHb3), 2.11-2.01 (m, 4H, Ha10およびHb2), 1.85 (quint, J=7.2Hz, 2H, Hc2またはHc3), 1.71 (quint, J=7.2Hz, 2H, Hc2またはHc3).
13C NMR (CDCl3) δ 162.0 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.4 (Ca8), 150.4 (Cc5), 150.1 (Cc13), 147.3 (Cc12), 141.5 (Ca12), 134.9 (Cc11), 129.3 (Cc10), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.7 (Ca4), 122.1 (Cc9), 119.9 (Cc8), 118.6 (Cc7), 117.6 (Ca5), 109.1 (Ca3), 107.7 (Ca7), 98.5 (Cc6), 66.5 (Cb1), 49.1 (Cc1), 46.8 (Cb3), 43.1 (Cc4), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.1 (Cb2), 27.4 (Cc2), 26.3 (Cc3).
HRMS-ESI (m/z) C33H38N6O [M+H]+の理論値: 535.3180; 実測値:535.3172.
【０１７９】
４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）アミノ）ブタン酸メチル（化合物Ｕ）
４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（化合物Ｃ）
化合物Ａ（３０ｍｇ；５９μｍｏｌ）または化合物Ｂ（２６ｍｇ；４９μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ；１８１μｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル（１０μＬ；８７μｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８０】
化合物Ｕ（化合物Ｄのメチルエステル）を白色非晶質固体（１６ｍｇ；２６μｍｏｌ；４４％）として得、化合物Ｃ（化合物Ｔのメチルエステル）を白色非晶質固体（１４ｍｇ；２６μｍｏｌ；４５％）として得た。
【化８１】
0006567505.tif 000083
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J=6.0Hz, 1H, Hc6), 7.96 (d, J=8.4, 1H, Hc8), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.56 (ddd, J=1.0, 6.0, 8.4Hz, 1H, Hc10), 7.43-7.20 (m, 8H, Hc9, Ha15, HNH, Hc11, Ha13およびHa14), 7.10-7.02(m, 2H, Ha7およびHNH), 7.14 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ha5), 6.31 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc5), 5.92 (m, 1H, HNH), 4.06 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.67 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.62 (s, 3H, HMe), 3.37 (q, J=6.0Hz, 2H, Hc3), 2.76 (t, J=7.4Hz, 2H, Hb3), 2.71 (t, J= 7.2Hz, 2H, Hb4), 2.65 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H, Hb6), 2.35 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.06 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 2.01-1.80(m, 6H, Hb5, Hb2およびHc2).
13C NMR (CDCl3) δ 173.9 (Cb7), 161.9 (Ca6), 159.1 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.3 (Ca8), 151.2 (Cc4), 148.7 (Cc6), 145.9 (Cc12), 141.6 (Ca12), 129.8 (Cc11), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 127.7 (Cc10), 126.0 (Ca15), 124.9 (Ca4), 122.4 (Cc9), 120.2 (Cc8), 118.4 (Cc7), 117.2 (Ca5), 109.1 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.0 (Cc5), 66.0 (Cb1), 53.5 (Cc1), 52.8 (Cb3), 51.6 (CMe), 50.5 (Cb4), 43.0 (Cc3), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 31.7 (Cb6), 30.7 (Ca10), 26.5 (Cb2) 25.4 (Cc2), 22.0 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C37H45N6O3 [M+H]+の理論値: 621.3548; 実測値: 621.3560.
【化８２】
0006567505.tif 000084
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.47 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc13), 7.94 (d, J=7.4, 1H, Hc8), 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H, Ha4), 7.56 (t, J=7.4Hz, 1H, Hc10), 7.34 (t, J=7.4Hz, 1H, Hc9), 7.30-7.22 (m, 3H, Ha13およびHc11) 7.21-7.12 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.11 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.90 (dd, J=2.5, 8.9Hz, 1H, Ha5), 6.31 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc6), 5.65 (m, 1H, HNH), 5.30 (m, 1H, HNH), 4.10 (t, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.67-3.60 (m, 5H, Ha9およびHMe), 3.19 (q, J=7.0Hz, 2H, Hc4), 2.75 (t, J=7.4Hz, 2H, Hc1), 2.59 (t, J=6.6Hz, 2H, Hb6), 2.55 (m, 4H, Hb4およびHb3), 2.32 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.03 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.91 (quint, J=6.3Hz, 2H, Hb5), 1.80-1.68 (m, 4H, Hb2およびHc2), 1.56 (quint, J=7.3Hz, 2H, Hc3).
13C NMR (CDCl3) δ 174.1 (Cb7), 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.4 (Cc5), 150.5(Cc13), 149.7 (Ca8), 147.9 (Cc12), 141.6 (Ca12), 129.3 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.0 (Ca15), 124.5 (Ca4), 122.1 (Cc9), 119.6 (Cc8), 118.6 (Cc7), 117.6 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.6 (Ca7), 98.5 (Cc6), 65.9 (Cb1), 53.5 (Cc1), 53.1 (Cb3), 51.5 (CMe), 49.9 (Cb4), 43.2 (Cc4), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 31.7 (Cb6), 30.7 (Ca10), 26.8 (Cc3), 26.6 (Cb2), 25.2 (Cc2), 22.4 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C38H47N6O3 [M+H]+の理論値: 635.3704; 実測値: 635.3709.
【０１８１】
Ｎ−（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）ホルムアミド（化合物Ｅ）
化合物Ｅは、化合物Ｕの合成から単離された副生成物であり、白色非晶質固体（８ｍｇ；１５μｍｏｌ；２５％）として得られた。
【化８３】
0006567505.tif 000085
1H NMR (DMSO) δ 8.42-8.35 (m, 2H, Ha1およびHc6), 8.24-8.10 (m, 3H, Hc8, Ha4およびHNH), 8.08 (d, J=8.9Hz, 1H, Hb4), 7.78 (d, J=8.5Hz, Hc11), 7.63-7.58 (m, 1H, Hc10), 7.44-7.39 (m, 1H, Hc9), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.21-7.11 (m, 2H, Ha15およびHNH), 7.10-7.02( m, 2H, Ha5およびHa7), 6.45 (t, J=5.0Hz, 1H, Hc5), 4.09 (m, 2H,Hb1), 3.57-3.31 (m, 6H, Hc3, Hc1およびHb3), 3.30-3.22(m, 1H, Ha9a), 2.71 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.05-1.87 (m, 6H, Hc2, Ha10およびHb2).
13C NMR (DMSO) δ 163.5-163.4 (Cb4), 161.9-161.8 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc6), 150.3-150.2 (Cc4), 148.8-148.7 (Cc12), 142.2 (Ca12), 129.5-129.4 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.2 (Ca15), 124.8-124-7 (Ca4), 124.2-124.2 (Cc9), 122.2-122.0 (Cc8), 119.3 (Cc7), 117.2-117.1 (Ca5), 109.7-109.6 (Ca3), 107.9-107.8 (Ca7), 98.7-98.6 (Cc5), 66.1-65.4 (Cb1), 46.1 (Cc1), 45.9 (Cb3), 40.5 (Cc3), 39.1 (Ca9), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 27.9-27.3 (Cb2), 27.1-26.3 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C33H37N6O2 [M+H]+の理論値: 549.2973; 実測値: 549.2972.
【０１８２】
４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）アミノ）ブタン酸（化合物Ｄ）
４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル）アミノ）ブタン酸（化合物Ｔ）
ジオキサン（０．５ｍＬ）中、化合物Ｕ（１６ｍｇ；２６μｍｏｌ）または化合物Ｃ（１４ｍｇ；２２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの０．５Ｎ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した後、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を用いて中和した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中で摩砕した。この混合物を濾過し、濾液を、直線アセトニトリル勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１８３】
化合物Ｄを淡黄色の粘稠油状物（１２ｍｇ；２０μｍｏｌ；７８％）として得、化合物Ｔを淡黄色の粘稠な油状物（１１ｍｇ；１７μｍｏｌ；７９％）として得た。
【化８４】
0006567505.tif 000086
1H NMR (DMSO+MeOD) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.33 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc6), 8.1 (d, J=7.7Hz, 1H, Hc8), 8.13 (d, J=8.9Hz, 1H, Ha4), 8.09 (t, J=5.3Hz, 1H, HNH), 7.76 (dd, J=0.8, 8.3Hz, 1H, Hc11), 7.58 (ddd, J=1.0, 6.0, 8.4Hz, 1H, Hc10), 7.39 (ddd, J=1.0, 6.0, 8.4Hz, 1H, Hc9), 7.32-7.21 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.22-7.12 (m, 2H, Ha15, HNH), 7.10-7.02(m, 2H, Ha7およびHa5), 6.37 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc5), 4.12 (t, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.27 (q, J=5.6Hz, 2H, Hc3), 2.67 (t, J=7.5Hz, 2H, Hc1), 2.60 (t, J= 6.7Hz, 2H, Hb4), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H, Hb3), 2.46 (t, J=6.7Hz, 2H, Hb6), 2.22 (t, J=7.1Hz, 2H, Ha11), 1.99-1.86 (m, 4H, Hb2およびHa10), 1.81 (quint, J=7.4Hz, 2H, Hb5), 1.65 (quint, J=7.4Hz, 2H, Hc2).
13C NMR (DMSO+MeOD) δ 175.1 (Cb7), 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.0 (Cc6), 150.4 (Cc4), 148.6 (Cc12), 142.2 (Ca12), 129.3 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.2 (Cc8), 122.1 (Cc9), 119.3 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.5 (Cc5), 66.4 (Cb1), 53.4 (Cc1), 51.8 (Cb3), 50.2 (Cb4), 41.2 (Ca9), 40.6 (Cc3), 33.1 (Ca11), 32.6 (Cb6), 30.8 (Ca10), 26.7 (Cb2), 25.8 (Cc2), 22.6 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C36H43N6O3 [M+H]+の理論値: 607.3391; 実測値:607.3391.
【化８５】
0006567505.tif 000087
1H NMR (DMSO+MeOD) δ 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.33 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc13), 8.19 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.13 (d, J=8.9Hz, 1H, Ha4), 8.09 (t, J=5.3Hz, 1H, HNH), 7.75 (dd, J=0.9, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.57 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.38 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.29-7.20 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.19-7.11 (m, 2H, Ha15, HNH), 7.09 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.03(d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.35 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 4.11 (t, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.52 (q, J=7.0Hz, 2H, Ha9), 3.19 (m, 2H, Hc4), 2.67 (t, J=7.5Hz, 2H, Hc1), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H, Hb6), 2.48-2.39 (m, 4H, Hb4およびHb3), 2.22 (t, J=7.1Hz, 2H, Ha11), 1.91 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.86 (quint, J=6.3Hz, 2H, Hb5), 1.71-1.58 (m, 4H, Hb2およびHc2), 1.51 (quint, J=7.6Hz, 2H, Hc3).
13C NMR (DMSO+MeOD) δ 175.2 (Cb7), 162.0 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Cc5), 151.0 (Cc13), 150.4 (Ca8), 148.6 (Cc12), 142.2 (Ca12), 129.3 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.1 (Cc8), 122.2 (Cc9), 119.2 (Cc7), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.5 (Cc6), 65.4 (Cb1), 53.6 (Cc1), 53.4 (Cb3), 50.1 (CMe), 46.0 (Cb4), 42.8 (Cc4), 40.5 (Ca9), 33.2 (Ca11), 32.7 (Cb6), 30.8 (Ca10), 26.7 (Cc3), 26.1 (Cb2), 24.7 (Cc2), 22.6 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C37H45N6O3 [M+H]+の理論値: 621.3548; 実測値: 621.3545.
【０１８４】
実施例３：化合物Ｇ
【化８６】
0006567505.tif 000088
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−メタノール、ＮａＨ、ＤＭＦ、１１０℃、３時間、６７％。ｂ）ＰＯＣｌ３、トリアゾール、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、室温、１８時間。ｃ）３−フェニルプロピルアミン、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間、２工程で８０％。ｄ）ＴＦＡ、室温、１時間、９６％。ｅ）２６、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、６５℃、１２時間、６２％。
【０１８５】
７−Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリノン（４３）
アルゴン下、０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメタノール（１．１２ｇ；５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、４２（１６２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１０分間、６０℃で１５分間、最後に１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をシクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％ＡｃＯＥｔ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４３を白色粉末として得た（２４１ｍｇ；０．６７μｍｏｌ；６７％）。
【化８７】
0006567505.tif 000089
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 11.50 (s, 1H, HNH), 8.19 (d, 1H, J= 8.9, Ha4), 8.7 (s, 1H, Ha1), 7.12-7.07 (m, 2H, Ha7およびHa5), 4.18 (sb, 2H, Hb4), 3.94 (d, J= 6.8, 2H, Hb1), 2.76 (m, 2H, Hb4), 2.03 (m, 1H, Hb2), 1.84 (m, 2H, Hb3), 1.47 (s, 9H, HBoc), 1.38-1.11 ( m, 2H, Hb3).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 164.6 (Ca6), 162.3 (Ca2), 155.2 (CBoc), 151.5(Ca8), 144.3 (Ca1), 128.3 (Ca4), 118.0 (Ca5), 116.3 (Ca3), 109.4 (Ca7), 79.9 (CBoc), 73.0 (Cb1), 47.0(Cb4), 36.3 (Cb2), 29.1(Cb3), 28.8 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) C19H26N3O4 [M+H]+の理論値: 360.1918; 実測値:360.1911.
【０１８６】
４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（４４）
０℃で、３ｍＬのアセトニトリル中、トリアゾール（２８０ｍｇ；４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１２０μｌ；１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６０μＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。４３（２１５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。この反応を、溶出剤として酢酸エチルを用いるＴＬＣにより追跡した。この混合物を完了に到達するまで１時間還流させた。出発材料が完全に消費された後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで取り出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中で可溶化した。フェニルプロピルアミン（１３０μＬ；１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６７μＬ；１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％ＡｃＯＥｔ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４４を白色粉末として得た（２３２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；８１％）。
【化８８】
0006567505.tif 000090
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.57 (s, 1H, Ha1), 7.33-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.12 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.6, 9.5Hz, 1H, Ha5), 5.44 (brt, J=5.2, 1H, HNH), 4.17 (brs, 2H, Hb4eq), 3.92 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 2.79 (t, 2H, J=7.3Hz, Ha11), 2.75 (brt, J=11.2Hz, 2H, Hb4ax), 2.09 (quint, J=7.3Hz, 2H, Ha10), 2.01 (m, 1H, Hb2), 1.83 (d, J=12.3Hz, 2H, Hb3eq), 1.47 (s, 9H, HBoc), 1.31 (dq, J=4.5-12.3Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; CDCl3) δ 162.9 (Ca6), 159.2 (Ca2), 156.1 (Ca1), 155.0 (CBoc),151.7(Ca8), 141.7 (Ca12), 128.8 (Ca13), 128.6 (Ca14), 126.3(Ca15), 122.0(Ca4) 118.0 (Ca5), 109.1 (Ca3), 108.0 (Ca7), 79.6 (CBoc), 72.6 (Cb1), 43.7(Cb4), 41.3(Ca9), 36.1 (Cb2), 33.8 (Ca11), 30.9 (Ca10), 29.0(Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) C19H26N3O4 [M+H]+の理論値: 477.2860; 実測値:477.2861。
【０１８７】
４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４５）
ＴＦＡ中、４４（２２０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、４５を淡青色泡沫として得た（１６５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；９６％）。
【化８９】
0006567505.tif 000091
1H NMR (DMSO) δ 9.94 (brs, 1H, HNH), 8.79 (s, 1H, Ha1), 8.4 (d, J=9.3Hz, 1H, Ha4), 7.43-7.13 (m, 7H, Ha5, Ha7, Ha13, Ha14およびHa15), 4.06 (d, J=6.2Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 3.34 (brd, J=12.6Hz, 2H, Hb4eq), 2.94 (brt, J=11.5Hz, 2H, Hb4ax), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H, Ha11), 2.15 (m, 1H, Hb2), 2.00 (quint, 2H, J=7.3Hz, Ha10), 1.95 (brd, 2H, Hb3eq), 1.53 (dq, J=4.0-15.0Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (DMSO) δ 164.5 (Ca6), 160.8(Ca2), 152.5 (Ca1), 142.3(Ca8), 141.7 (Ca12), 129.3 (Ca13), 129.2 (Ca14), 127.2 (Ca4),126.7 (Ca15), 119.1 (Ca5), 107.9 (Ca3), 102.6 (Ca7), 72.9 (Cb1), 43.6(Cb4), 42.2(Ca9), 33.8 (Cb2), 33.4 (Ca11), 30.8 (Ca10), 26.0(Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C19H26N3O4 [M+H]+の理論値: 377.2336; 実測値: 377.2303.
【０１８８】
４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｇ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４５（３０ｍｇ；８０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ；１６０μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（３３ｍｇ；１６０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡによるアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｇを白色粉末として得た（３５ｍｇ；６４μｍｏｌ；８０％）。
【化９０】
0006567505.tif 000092
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.58 (s, 1H, Ha1), 8.56 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 7.98 (dd, J=0.7, 8.4Hz, 1H, Hc8), 7.76 (dd, J=0.7, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.63 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.46 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.34-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.13 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.6, 5.1Hz, 1H, 9.1Hz, Ha5), 6.40 (d, J=5.1Hz, 1H, Hc4), 5.96 (brt, J=4.5Hz, 1H, HNHc), 5.48 (brt, J=5.1Hz, 1H, HNHa), 3.96 (d, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 3.34 (q, J=5.2Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=12.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.75 (m, 4H, Ha11およびHc1), 2.14 (dt, J=2.1Hz, 2H, Hb4ax), 2.09 (quint, J=7.2Hz, 2H, Ha10), 1.94 (m, 1H, Hb2), 1.91 (d, J=12.3Hz, 2H, Hb3eq), 1.47 (dq, J=3.4, 12.5Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 161.6 (Ca6), 158.4 (Ca2), 155.3 (Ca1), 151.0 (Ca8), 150.5 (Cc5), 149.1 (Cc3), 147.8 (Cc6), 140.9 (Ca12), 129.3 (Cc8), 128.3 (Cc10), 128.0 (Ca13), 127.8 (Ca14), 125.5 (Ca15), 124.0 (Cc9), 121.2 (Ca4), 118.8 (Cc11), 118.3 (Cc7), 117.2 (Ca5), 108.3 (Ca3), 107.2 (Ca7), 98.4 (Cc4), 72.0 (Cb1), 55.3(Cc1), 52.3 (Cb4), 40.5 (Ca9), 38.6 (Cc2), 35.0 (Cb2), 33.0 (Ca11), 30.1 (Ca10), 28.6 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C19H26N3O4 [M+H]+ の理論値:547.3180; 実測値: 547.3171.
【０１８９】
実施例４：化合物Ｏ
化合物Ｏは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【０１９０】
４−（３−フェネチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｏ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−（２−フェネチルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（４０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｏを白色粉末として得た（２８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；６４％）。
【化９１】
0006567505.tif 000093
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.64 (s, 1H, Ha1), 8.59 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc5), 8.04 (d, J=8.2Hz, 1H, Hc8), 7.80 (d, J=0.7, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.68 (ddd, J=1.3, 6.9, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.51 (ddd, J=1.1, 6.7, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.44 (d, J=9.28Hz, 1H, Ha4), 7.38-7.33 (m, 2H, Ha12), 7.31-7.26 (m, 3H, Ha14およびHa13), 7.18 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.05 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ha5), 6.43 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 6.15 (brs, 1H, HNHc), 5.60 (brt, J=5.7, 1H, HNHa), 4.00 (d, J=6.2Hz, 2H, Hb1), 3.70 (dd, J=6.7, 12.2Hz, 2H, Ha9), 3.38 (q, J=5.2Hz, 2H, Hc2), 3.08-3.00 (m, 4H, Hb4eqおよびHc1), 2.83 (t, J=6.2Hz, Ha10), 2.18 (dt, J=1.3, 11.6Hz, 2H, Hb4ax), 2.09-1.89 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.47 (dq, J=3.0-12.5Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Ca8), 150.3 (Cc5), 150.2 (Cc3), 147.5 (Cc6), 138.9 (Ca12), 129.4 (Cc8), 129.1 (Cc10), 128.9 (Ca12), 128.8 (Ca13), 126.6 (Ca14), 124.9 (Cc9), 121.8 (Ca4), 119.5 (Cc11), 118.7(Cc7), 118.1 (Ca5), 109.2 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.8 (Cc4), 72.6 (Cb1), 55.8(Cc1), 52.9 (Cb4), 42.1 (Ca9), 39.1 (Cc2), 35.6 (Cb2), 35.3 (Ca10), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C33H37N6O [M+H]+ の理論値: 533.3023; 実測値:533.3023.
【０１９１】
実施例５：化合物Ｐ
化合物Ｐは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【０１９２】
４−（３−ベンジルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｐ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−（２−ベンジルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３０ｍｇ；０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（４２ｍｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｐを白色粉末として得た（３０ｍｇ；０．０５８ｍｍｏｌ；６８％）。
【化９２】
0006567505.tif 000094
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.66 (s, 1H, Ha1), 8.58 (d, J=5.1Hz, 1H, Hc5), 8.00 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc8), 7.79 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (d, J=8.9Hz, 1H, Ha4), 7.66 (ddd, J=1.4, 6.8, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.48 (ddd, J=1.4, 6.8, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.45-7.32 (m, 5H, Ha11およびHa12およびHa13), 7.20 (d, J=2.4Hz, 1H, Ha7), 7.08 (dd, J=2.4, 1H, 9.1Hz, Ha5), 6.42 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 5.96 (brt, J=4.1, 1H, HNHc), 5.87(m, 1H, HNHa), 4.87 (d, J=5.2Hz, Ha9), 4.00 (d, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.36 (q, J=5.2Hz, 2H, Hc2), 3.03 (brd, J=11.7Hz, 2H, Hb4eq), 2.81 (t, J=6.0Hz, 2H, Ha11), 2.16 (dt, J=1.2, 11.8Hz, 2H, Hb4ax), 2.01-1.89 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.50 (dq, J=3.6-12.1Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 162.3 (Ca6), 158.9 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.1 (Cc5), 149.8 (Cc3), 148.3 (Cc6), 138.2 (Ca10), 129.8 (Cc8), 129.0 (Cc10), 128.8 (Ca12), 128.0 (Ca11), 127.8 (Ca13), 124.6 (Cc9), 122.0 (Ca4), 119.5 (Cc11), 118.9 (Cc7), 118.1 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.9 (Ca7), 99.0 (Cc4 ), 72.7 (Cb1), 55.9(Cc1), 52.9 (Cb4), 45.3 (Ca9), 39.2 (Cc2), 35.7 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C32H35N6O [M+H]+の理論値: 519.2867; 実測値: 519.2870.
【０１９３】
実施例６：化合物Ｈ
化合物Ｈは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【０１９４】
４−プロピルアミノ−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｈ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４−プロピルアミノ−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１０ｍｇ；３３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ；６６μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１４ｍｇ；６７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．２％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｈを白色粉末として得た（１２．０ｍｇ；２６μｍｏｌ；７８％）。
【化９３】
0006567505.tif 000095
1H NMR (DMSO) δ 8.39 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.17-8.11 (m, 2H, Ha4およびHc8), 8.07 (brt, J=5.3, 1H, HNHa), 7.77 (dd, J=1.1, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.60 (ddd, J=1.3, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.41 (ddd, J=1.3, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.09 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.04 (m, 1H, Ha7), 6.47 (d, J=5.8Hz, 1H, Hc4), 3.96 (d, J=5.85Hz, 2H, Hb1), 3.45 (q, J=5.8Hz, 2H, Ha9), 3.40 (q, J=6.2Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=10.1Hz, 2H, Hb4eq), 2.62 (t, J=7.1Hz, 2H,Hc1), 2.04 (t, J=10.1Hz, 2H, Hb4ax), 1.91 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.63 (sext, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.36 (dq, J=3.0-12.6Hz, 2H, Hb3ax), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H, Ha11).
13C NMR (DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.2 (Cc6), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.5 (Cb4), 42.6 (Ca9), 40.6 (Cc2), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3), 22.4 (Ca10), 11.9 (Ca11).
HRMS-ESI (m/z) C28H35N6O [M+H]+の理論値: 471.2867; 実測値: 471.2876.
【０１９５】
実施例７：化合物Ｉ
化合物Ｉは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【０１９６】
４−アミノ−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｉ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４−アミノ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１０ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ；０．０７８ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｉを白色粉末として得た（１１．４ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ；６８％）。
【化９４】
0006567505.tif 000096
1H NMR (DMSO) δ 8.39 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc5), 8.29 (s, 1H, Ha1), 8.15 (m, 3H, Hc8およびHNH2), 8.10 (d, J=9.0, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=1.0Hz, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.60 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.42 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.06-7.01 (m, 2H, Ha7およびHNH), 6.47 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 3.97 (d, J=5.8Hz, 2H, Hb1), 3.41 (q, J=6.4Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.62 (t, J=6.2Hz, 2H,Hc1), 2.05 (t, J=11.9Hz, 2H, Hb4ax), 1.78 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.36 (dq, J=2.5, 11.9Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (DMSO) δ 162.4 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.2 (Cc6), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.5 (Cb4), 42.6 (Ca9), 40.6 (Cc2), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3), 22.4 (Ca10), 11.9 (Ca11).
HRMS-ESI (m/z) C25H29N6O [M+H]+ の理論値: 429.2397; 実測値: 429.2404.
【０１９７】
実施例８：化合物Ｎ
化合物Ｎは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【０１９８】
４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物  Ｎ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチルアミノ）−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１２ｍｇ、２８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８ｍｇ、５６μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１４ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｎを白色粉末として得た（５ｍｇ、８４μｍｏｌ、３１％）。
【化９５】
0006567505.tif 000097
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.67 (s, 1H, Ha1), 8.57 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.08 (d, J=8.2Hz, 1H, Hc8), 7.81 (dd, J=8.2Hz, 1H, Hc11), 7.70 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.46 (ddd, J=1.1, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.66-7.58 (m, 5H, Ha4およびHa17およびHa12), 7.56-7.43 (m, 4H, Ha11およびHa16), 7.38 (m, 1H, Ha17), 7.20 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.08 (dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H, Ha5), 6.43 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 6.40 (brs, 1H, HNH), 5.93 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 4.92 (d, J=5.3Hz, 2H, Ha9), 4.01 (d, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 3.41 (brq, J=4.3Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.5Hz, 2H, Hb4eq), 2.84 (t, J=5.9Hz, 2H, Hc1), 2.20 (dt, J=2.0, 12.0Hz, 2H, Hb4ax), 2.05-1.91 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.52 (dq, J=2.4, 12.5Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 162.4 (Ca6), 159.0 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Ca8), 150.8 (Cc3), 149.2 (Cc5), 146.1 (Cc6), 140.8 (Ca14), 140.6 (Ca13), 137.3 (Ca10), 129.9 (Cc10), 128.8 (Ca16), 128.5 (Ca11), 128.1 (Cc8), 127.6 (Ca12), 127.4 (Ca17), 125.2 (Cc9), 122.0 (Ca4), 119.7 (Cc11), 118.4 (Cc7), 118.2 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.6 (Cb1), 55.7 (Cc1), 52.9 (Cb4), 45.0 (Ca9), 39.1 (Cc2), 35.6 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI(m/z) C38H39N6O [M+H]+の理論値: 595.3180; 実測値: 595.3172.
【０１９９】
実施例９：化合物Ｑ
化合物Ｑは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【０２００】
６−メチル−Ｎ４−（２−（（７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｑ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、６−メチル−Ｎ４−（２−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１１３ｍｇ；４６μｍｏｌ）を得た。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｑを白色粉末として得た（４６ｍｇ；７９μｍｏｌ；３４％）。
【化９６】
0006567505.tif 000098
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 2H, Hc5およびHa1), 8.20 (brt, J=8.15Hz, 1H, HNH), 8.15 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.11 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=1.1, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.62 (ddd, J=1.1, 7.0, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J= J=1.1, 7.0, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.11 (dd, J=2.5Hz, 7.1Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.2Hz, 1H, Hc4), 5.84 (brs, 2H, HNH2), 5.63 (brs, 1H, HNH), 3.98 (d, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.65 (brq, J=5.5Hz, 2H, Ha9), 3.55-3.36 (m, 4H, Ha10およびHc2), 3.01 (d, J=11.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.64 (t, J=7.0Hz, Hc1), 2.06 (t, J=11.0Hz, 2H, Hb4ax), 2.00 (s, 3H, Ha15), 1.86-1.76 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.38 (dq, J=2.8-12.5Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 164.1 (Ca13), 163.3 (Ca14), 162.2 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca3), 151.1 (Cc5), 150.3 (Cc7), 148.7 (Cc6), 129.4 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.8 (Ca4), 124.3 (Hc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.3(Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.8 (Ca12), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.5 (Cb4), 41.2 (a9), 40.6 (Cc2), 39.4 (Ca10), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3), 23.6 (Ca15).
HRMS-ESI (m/z) C32H39N10Oの理論値[M+H]+: 579.3303; 実測値: 579.3319.
【０２０１】
実施例１０：化合物Ｋ
【化９７】
0006567505.tif 000099
ａ）ｉ）２−（Ｂｏｃアミノ）−エチルブロミド、ＴＥＡ、ＤＭＦ、６５℃、２時間。ｉｉ）ＴＦＡ、室温、１時間。ｂ）ＭＯＭＣｌ、ＢＳＡ、ＤＣＭ、室温、１８時間。ｃ）ＴｏｓＣｌ、Ｍｅ−ピペリジン、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、１２時間、室温。ｄ）４７、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間、４５から３工程で２３％。
【０２０２】
１−（メトキシメチル）ウラシル（４８）
２５０ｍＬのジクロロメタン中、ウラシル（０．８８ｇ；７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．８ｍＬ；１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（７８４μＬ；１０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、溶出剤シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４８（９８８ｍｇ；７．４ｍｍｏｌ；９３％）を白色粉末として得た。
【０２０３】
【化９８】
0006567505.tif 000100
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 11.32 (s, 1H, HNH), 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H, Hc5), 5.61 (d, J=8.0Hz, 1H, Hc4), 5.02 (s, 2H, Hc7), 3.27 (s, 3H, Hc8).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 164.0 (Cc3), 151.5 (Cc6), 145.4 (Cc5), 101.9 (Cc4), 78.0 (Cc7), 56.4 (C8).
HRMS-ESI (m/z) C6H8N2NaO3 [M+Na]+の理論値: 179.0427; 実測値: 179.0416.
【０２０４】
１−（メトキシメチル）−Ｎ４−（２−（４−（（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）シトシン（化合物Ｋ）
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、４５（１０ｍｇ；２７μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０ｕＬ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（Ｎ−ボカミン）エチルブロミド（１０ｍｇ；３５μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をすぐにＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で可溶化した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡを真空により除去した。残渣をメタノール中７Ｎアンモニア中で可溶化し、溶媒を除去して粗４７を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２０５】
０℃で、０．３ｍＬのアセトニトリル中、トリアゾール（２８ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１２μｌ；０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ  ５６μＬを滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。４８（１０ｍｇ；６０μｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩激しく撹拌した。溶媒を除去し、この残渣に先に製造した４７の０．５ｍＬの溶液を加えた。この反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニア（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｋ（３．５ｍｇ；６０μｍｏｌ、２３％）を白色粉末として得た。
【化９９】
0006567505.tif 000101
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.57 (s, 1H, Ha1), 7.34-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.28-7.20 (m, 4H, Ha15, Ha14およびHc5), 7.11 (d, J=2.3Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.3, 8.9Hz, 1H, Ha5), 5.79 (brt, J=4.4Hz, 1H, HNHc), 5.67 (d, J=7.3Hz, 1H, Hc4), 5.44 (brt, J=5.5, 1H, HNHa), 5.17 (s, 2H, Hc7), 4.85 (brt, J=5.1Hz, 1H, HNHc), 3.92 (d, J=5.8Hz, 2H,Hb1), 3.70 (q, J=7.0Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=4.9Hz, 2H, Hc2), 3.39 (s, 3H, Hc8), 2.94 (brd, J=10.6Hz, 2H, Hb4eq), 2.79 (t, J=7.2Hz, Ha11), 2.55 (t, J=5.7Hz, 2H, Hc1), 2.11-2.00 (m, 4H,Ha10およびHb4ax), 1.95-1.79 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.46-1.35 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 163.6 (Cc3), 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 157.0 (Cc6), 156.0 (Ca1), 151.6 (Ca8), 142.7 (Cc5), 141.5 (Ca12), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 121.8 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.8 (Ca7), 95.8 (Cc4), 78.8(Cc7), 72.7 (Cb1), 56.7 (Cc8), 56.2(Cc1), 53.0 (Cb4), 41.1 (Ca9), 37.2 (Cc2), 35.6 (Cb2), 33.7 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C31H40N7O3 [M+H]+の理論値: 558.3187; 実測値: 558.3182.
【０２０６】
実施例１１：化合物Ｊ
【化１００】
0006567505.tif 000102
ａ）エタノールアミン、１２５℃、４時間、定量的収量。ｂ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、フラッシュボイリング、定量的収量。ｃ）４５、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、６９％。
【０２０７】
４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン（４９）
エタノールアミン（２．６ｍＬ；４４ｍｍｏｌ）中、４−クロロピリジン（５００ｍｇ；４．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％ＡｃＯＥｔ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４９を白色粉末として得た（６０７ｍｇ；４．４０ｍｍｏｌ；定量的収量）。
【化１０１】
0006567505.tif 000103
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J=6.1Hz, 1H, Hc5), 6.49 (m, 3H, Hc4およびHNH), 4.77 (brs, 1H, HOH), 3.53 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 3.13 (q, J=5.9Hz, 2H, Hc2).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ: 154.1 (Cc3), 149.7(Cc5), 107.5 (Cc4), 59.7 (Cc1), 40.6 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C7H10N2NaO [M+Na]+の理論値: 161.0685; 実測値: 161.0650.
【０２０８】
４−（（２−クロロエチル）アミノ）キノリンクロルヒドレート（５０）
４９（３００ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍｌ）中で可溶化した。この混合物をフラッシュボイリングし、溶媒を除去した。トルエンを加えて、共蒸発により残留する塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン中で摩砕し、個体を濾過し、５０のクロルヒドレートを白色固体として得た（３６０ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ；９７％）。
【化１０２】
0006567505.tif 000104
1H NMR (DMSO) δ 8.22 (brs, 1H, HNH), 8.11 (d, J=6.8Hz, 2H, Hc5), 6.81 (d, J=6.8Hz, 2H, Hc4), 3.76 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 3.58 (q, J=5.6Hz, 2H, Hc2).
13C NMR (DMSO) δ: 156.6 (Cc3), 143.9(Cc5), 107.8 (Cc4), 44.1(Cc1), 43.5 (Cc2).
HRMS-ESI(m/z) C7H10N2Cl [M+H]+の理論値: 157.0527; 実測値: 157.0541.
【０２０９】
４−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｊ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４５（１０ｍｇ；２７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ；１０９μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、５０（１３ｍｇ、６８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｊ（９．２ｍｇ、１９μｍｏｌ、６９％）を白色粉末として得た。
【化１０３】
0006567505.tif 000105
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.57 (s, 1H, Ha1), 8.18 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 2H, Hc5), 7.32-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.12 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 6.44 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 2H, Hc4), 5.96 (brt, J=5.2, 1H, HNHa), 4.85(brt, J=5.1Hz, 1H, HNHc), 3.94 (d, J=6.0Hz, 2H,Hb1), 3.70 (q, J=6.8Hz, 2H, Ha9), 3.19 (q, J=5.5Hz, 2H, Hc2), 2.95 (brd, J=11.4Hz, 2H, Hb4eq), 2.79 (t, J=7.3Hz, Ha11), 2.62 (t, J=6.2Hz, 2H, Hc1), 2.09 (quint, J=6.8Hz, 2H,Ha10), 2.05 (dt, J=2.1, 9.8Hz, 2H, Hb4ax), 1.90 (m, 1H, Hb2), 1.87 (d, J=12.2Hz, 2H, Hb3eq), 1.44 (dq, J=2.9-12.2Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 153.3 (Cc5), 151.5 (Ca8), 150.5 (Cc4), 149.9 (Cc3), 141.5 (Ca12), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 121.8 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.8 (Ca7), 107.6 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.3(Cc1), 53.0 (Cb4), 41.1 (Ca9), 38.9 (Cc2), 35.6 (Cb2), 33.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C30H37N7O [M+H]+の理論値: 497.3023; 実測値: 497.3025.
【０２１０】
実施例１２：化合物Ｍ
【化１０４】
0006567505.tif 000106
ａ）ＴＦＡ、室温、２時間、定量的収量。ｂ）２６、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、２４時間、６９％。
【０２１１】
７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリノン（５１）
ＴＦＡ中、４３（２２０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、５１を淡青色泡沫として得た（１５５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；９４％）。
【０２１２】
３−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリノン（化合物Ｍ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５１（１００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１８７ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩、および９０℃で７時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｍを白色粉末（９２ｍｇ；１５４μｍｏｌ；４０％）として、および化合物Ｌを白色固体（１７ｍｇ；３９μｍｏｌ；１１％）として得た。
【化１０５】
0006567505.tif 000107
1H NMR (500MHz; CDCl3) δ 8.56 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc5), 8.19 (d, J=8.8Hz, 1H, Ha4), 8.08 (s, 1H, Ha1), 8.03 (d, J=8.5Hz, 2H, Hc8), 7.78 (d, J=8.5Hzs, 1H, Hc11), 7.65 (ddd, J=1.2, 6.7Hz, 1H, Hc10), 7.47 (ddd, J=1.2, 6.7Hz, 1H, Hc9), 7.13-7.06 (m, J=2.4, 8.3Hz, 1H, Ha5およびHa7), 6.40 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 7.05 (brs, 1H, HNH), 3.97 (d, J=2.2Hz, 2H, Hb1), 3.37 (q, J=6.5Hz, 2H, Hc2), 3.02 (brd, J=11.1Hz, 2H, Hb4eq), 2.80 (t, J=5.6Hz, 2H, Hc1), 2.15 (brt, J=11.5Hz, 2H, Hb4ax), 2.00-1.87 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.54-1.41 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 164.3 (Ca6), 162.4 (Ca2), 151.2 (Ca8), 150.4 (Ca3), 150.0 (Cc5), 147.1 (Cc6), 144.3 (Ca1), 129.6 (Cc11), 128.8 (Cc10), 127.9 (Ca4), 125.0 (Cc9), 120.0 (Cc8), 118.6 (Cc7), 117.6 (Ca5), 115.9 (Ca3), 109.0 (Ca7), 98.8 (Cc4), 72.8 (Cb1), 58.4 (Cc1), 55.8 (Cb4), 52.9 (Cc2), 39.2 (Cb2), 29.1 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C25H27N5O2 [M+H]+の理論値: 430.5216; 実測値: 430.5223.
【化１０６】
0006567505.tif 000108
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.40 (d, J=5.3Hz, 2H, Hc5およびHa14), 8.15 (d, J=8.2Hz, 1H, Ha4), 8.14 (s, 1H, Ha1), 8.16 (d, J=8.8Hz, 2H, Hc8およびHa17), 7.79 (m, 2H, Hc11およびHa20), 7.61 (m, 2H, Hc10およびHa19), 7.42 (m, 2H, Hc9およびHa18), 7.37 (brt, J=6.2Hz, HNH), 7.14 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=7.07Hz, 1H, Ha7), 7.05 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 6.66 (d, J=5.3Hz, 1H, Ha13), 6.47 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 4.22 (t, J=6.0Hz, 2H, Ha9), 3.99 (d, J=2.0Hz, 2H, Hb1), 3.69 (q, J=5.8Hz, 2H, Ha10), 3.41 (q, J=6.3Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.3Hz, 2H, Hb4eq), 2.68-2.60 (m, 3H, Hc1), 2.07 (t, J=11.0Hz, 2H, Hb4ax), 1.85-1.72 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.37 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.8 (Ca6), 160.6 (Ca2), 151.2 (Cc5およびCa14), 150.7 (Ca8), 150.2 (Cc3), 149.9 (Ca12), 149.0 (Ca1), 148.8 (Cc6), 148.7 (Ca15), 129.6 (Cc11),129.5 (Ca20), 129.2 (Cc10), 129.1 (Ca19), 128.1 (Ca4), 124.5 (Ca18), 124.3 (Cc9), 121.8 (Cc8),121.8 (Ca17), 119.3 (Ca16), 119.2 (Cc7), 117.2 (Ca5), 115.4 (Ca3), 109.2 (Ca7), 98.8 (Ca13), 98.7 (Cc4), 72.9 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.4 (Cb4), 44.8 (Ca9), 41.1 (Cc2), 40.6 (Ca10), 35.7 (Cb2), 28.9 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C34H38N5O2 [M+H]+の理論値: 600.3080; 実測値:600.3076.
【０２１３】
実施例１３：化合物Ｓ
【化１０７】
0006567505.tif 000109
ａ）２５、ＮａＨ、ＤＭＦ、１１０℃、４時間、５４％。ｂ）ｉ）ＰＯＣｌ３、トリアゾール、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、室温、１８時間。ｉｉ）３−フェニルプロピルアミン、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間、４５％。
【０２１４】
７−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エトキシ）キナゾリノン（５６）
０℃で、アルゴン下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２５（１４３ｍｇ；７６０μｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（９１ｍｇ；３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、４２（２５０ｍｇ．１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を濾過し、沈澱を乾燥させて５６を白色粉末として得た（１３６ｍｇ；４０９μｍｏｌ；５４％）。
【化１０８】
0006567505.tif 000110
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.43 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.24 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc8), 8.06 (s, 1H, Ha1), 8.03 (d, J=8.7Hz, 1H, Ha4), 7.79 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.1Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.37 (brt, J=6.0Hz, 1H, HNHc), 7.15 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.13 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H, Ha5), 6.61 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.42 (t, J=5.5Hz, 2H, Hc1), 3.75 (q, J=5.5Hz, 2H, Hc2).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.5 (Ca6), 160.7 (Ca2), 151.4 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.8 (Cc6), 146.5 (Ca1), 129.5 (Cc11), 129.2 (Cc10), 128.0 (Ca4), 124.3 (Cc9), 122.1 (Cc8), 119.2(Cc7), 116.9 (Ca5), 116.5 (Ca3), 109.5 (Ca7), 98.9 (Cc4), 66.6 (Cc1), 42.2 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C19H17N4O2 [M+H]+の理論値: 333.1346; 実測値: 333.1350.
【０２１５】
４−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エトキシ）キナゾリン（化合物Ｓ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５６（５０ｍｇ；１３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６ｍｇ；２６μｍｏｌ）の溶液に、３−フェニルプロピルアミン（３５ｍｇ；２６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｓを白色粉末として得た（２５ｍｇ；５６μｍｏｌ；４５％）。
【化１０９】
0006567505.tif 000111
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.44 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.39 (s, 1H, Ha1), 8.25 (dd, J=0.9, 8.3Hz, 1H, Hc8), 8.15 (m, 1H,Ha4), 8.10 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 7.79 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.0Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.0Hz, 1H, Hc9), 7.36 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNHc), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha14およびHa13), 7.17 (m, 1H, Ha15), 7.15-7.10 (m, 2H, Ha7およびHa5), 6.62 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.41 (t, J=5.6Hz, 2H, Hc1), 3.75 (q, J=5.4Hz, 2H, Hc2), 3.52 (q, J=5.9Hz, 2H, Ha9), 2.67 (t, J=7.8Hz, 2H, Ha11), 1.95 (quint, J=7.8Hz, 2H, Ha10).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 161.9 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.3 (Cc3), 148.8 (Cc6), 140.9 (Ca12), 129.5 (Cc8), 129.2 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.2 (Ca15), 124.3 (Cc9), 122.1 (Ca4), 118.8 (Cc11), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.7 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.9 (Cc4), 66.4 (Cc1), 42.3 (Cc2), 40.5 (Ca9), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10).
HRMS-ESI (m/z) C28H28N5O [M+H]+の理論値: 450.2288; 実測値: 450.2287.
【０２１６】
実施例１４：化合物Ｒ
【化１１０】
0006567505.tif 000112
ａ）４−（２−クロロエチル）ベンゼン、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、６５℃、１２時間、９５％。ｂ）ＴＦＡ、室温、１時間、８３％。ｃ）２６、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、６５℃、１２時間、２８％。
【０２１７】
３−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（５８）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４３（１５０ｍｇ；４２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ；８４μｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−フェニルプロパン（１２９ｍｇ；８４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、５８を白色粉末として得た（１９０ｍｇ；４０μｍｏｌ；９５％）。
【化１１１】
0006567505.tif 000113
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.31 (s, 1H, Ha1), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.31-7.25 (m, 2H Ha13), 7.25-7.20 (m, 2H, Ha14), 7.17 (m, 1H, Ha15), 7.14-7.08 (m, 2H, Ha7およびHa5), 4.08-3.92 (m, 5H, HNHおよびHb1およびHa9), 2.78 (m, 2H, Hb4ax), 2.74 (t, J=8.5Hz, 2H, Ha11), 2.07-1.95 (m, 3H, Hb2およびHa10), 2.10-2.00 (brd, J=11Hz, 2H, Hb3eq), 1.40 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.13 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.7 (Ca6), 160.2 (Ca2), 154.3 (CBoc), 150.6 (Ca8), 149.0 (Ca1), 1421.4 (CBoc), 128.8 (Ca13), 128.6 (Ca14), 128.1 (Ca4), 126.3 (Ca15), 117.2 (Ca5), 115.4 (Ca3), 109.2 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.6 (Cb1), 46.1 (Ca9), 45.1 (Cb4), 35.6 (Cb2), 32.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 28.6 (Cb3), 28.5 5 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) C28H35N3NaO4 [M+Na]+の理論値: 500.2520; 実測値: 500.2516.
【０２１８】
３−（３−フェニルプロピル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリノン（５９）
ＴＦＡ中、５８（１９０ｍｇ、４０μｍｏｌ）の混合物は、室温で１時間半撹拌した。ＴＦＡを除去した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、５９を白色粉末として得た（１２４ｍｇ、３３μｍｏｌ、８３％）。
【化１１２】
0006567505.tif 000114
1H NMR (500MHz; CCl3) δ 8.21 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.93 (s, 1H, Ha1), 7.31-7.28 (m, 2H Ha13), 7.26-7.18 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.08-7.00 (m, 2H, Ha7およびHa5), 4.03-3.90 (m, 5H, HNHおよびHb1およびHa9), 3.56 (brd, J=9.6Hz, 2H, Hb4eq), 2.96 (m, 2H, Hb4ax), 2.74 (t, J=7.5Hz, 2H, Ha11), 2.22-2.10 (m, 3H, Hb2およびHa10), 2.10-2.00 (m, 2H, Hb3eq), 1.95-1.72 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, CCl3) δ 163.2 (Ca6), 160.6 (Ca2), 150.2 (Ca8), 147.3 (Ca1), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca4), 128.3 (Ca14), 126.2 (Ca15), 117.2 (Ca5), 115.9 (Ca3), 108.7 (Ca7), 71.6 (Cb1), 46.5 (Ca9), 43.6 (Cb4), 34.1 (Cb2), 32.7 (Ca11), 30.5 (Ca10), 25.6 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C23H28N3O2 [M+H]+の理論値: 378.2176; 実測値: 378.2173.
【０２１９】
３−（３−フェニルプロピル）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリノン（化合物Ｒ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、５９（１２４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（８０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｒを白色粉末として得た（５０ｍｇ；９１μｍｏｌ、２８％）。
【化１１３】
0006567505.tif 000115
1H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.40 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc5), 8.35 (s, 1H, Ha1), 8.16 (d, 8.4Hz, 1H, Hc8), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.79 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.31-7.25 (m, 2H, Ha13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.14-7.08 (m, 2H, Ha7およびHa5), 7.04 (brt, J=4.9Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.03-3.95 (m, 5H, HNHおよびHb1およびHa9), 3.40 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.68-2.60 (m, 4H, Ha11およびHc1), 2.10-1.96 (m, 4H, Hb4axおよびHa10), 1.85-1.72 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.37 (dq, J=2.6, 11.5Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.7 (Ca6), 160.2 (Ca2), 151.2 (Cc5), 150.7 (Ca8), 150.2 (Cc3), 149.0 (Ca1), 148.8 (Cc6), 141.5 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.7 (Ca13), 128.6 (Ca14), 128.1 (Ca4), 126.3 (Ca15), 124.3 (Cc9), 121.8 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.2 (Ca5), 115.4 (Ca3), 109.2 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.9 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.4 (Cb4), 46.0 (Ca9), 40.5 (Cc2), 35.7 (Cb2), 32.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C34H38N5O2 [M+H]+の理論値: 548.3020; 実測値: 548.3026.
【０２２０】
実施例１５：化合物ＡＡ〜ＡＵ
化合物６０〜７１は、化合物４３から以下の一般手順に従って合成した。
【０２２１】
化合物６０〜７１の一般手順
【化１１４】
0006567505.tif 000116
０℃で、０．７ｍＬのアセトニトリル中、トリアゾール（０．９３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３０μＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。４３（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。反応を、溶出剤として酢酸エチルを用いるＴＬＣにより追跡した。この混合物を完了に到達するまで１時間還流させた。出発材料が完全に消費された後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで取り出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で可溶化した。所望のアミン（０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９μＬ；０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチル（０→１００％ＡｃＯＥｔ）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６０〜７１を得た。
【０２２２】
【表２】
0006567505.tif 000117
４−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６０）（７０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：
【化１１５】
0006567505.tif 000118
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.18 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 7.35-7.19 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.03-3.93 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.77-3.71 (m, 2H, Ha9), 2.97 (brt, J=7.0Hz, 2H, Ha10), 2.85-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.20 (dq, J=4.9, 13.1Hz, 2H, Hb3ax)
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 142.7 (Ca11), 133.3 (Ca16), 130.5 (Ca15), 129.0 (Ca13), 127.9 (Ca12), 126.5 (Ca14), 124.61 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 42.02 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.5 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 497.2319 [M+H]+; 実測値: 497.2342.
【０２２３】
４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６１）（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８８％）：
【化１１６】
0006567505.tif 000119
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.17 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.09 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.36-7.26 (m, 4H, Ha12,Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.7, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.3Hz, 1H, Ha7), 4.04-3.93 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.75-3.69 (m, 2H, Ha9), 2.95 (brt, J=7.3Hz, 2H, Ha10), 2.83-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.20 (dq, J=3.8, 12.3Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 139.1 (Ca11), 131.14 (Ca16), 131 (Ca15), 128.7 (Ca13), , 128.7 (Ca14), 127.7 (Ca12), 124.6 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.3 (Cb4), 42.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.3 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 497.2319 [M+H]+; 実測値: 497.2325.
【０２２４】
４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６２）（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：
【化１１７】
0006567505.tif 000120
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.74 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.20 Hz, 1H, Ha4), 7.47-7.31 (m, 4H, Ha12,Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.47, 8.94 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.65, 1H, Ha7), 4.03-3.94 (m, 2H, Hb4eq), 3.98 (d, J=6.41Hz, 2H, Hb1), 3.80-3.71 (m, 2H, Ha9), 3.09 (brt, J=7.40 Hz, 2H, Ha10), 2.75-2.60 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.20 (dq, J=3.94, 12.45 Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 138.2 (Ca11), 131.6 (Ca14), 129.6 (Ca12), 127.7 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.1 (Cb4), 42.4 (Ca9), 35.6 (Cb2), 32.8 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 497.2319 [M+H]+; 実測値: 497.2318.
【０２２５】
４−（２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６３）（５３ｍｇ、９８μｍｏｌ、７０％）：
【化１１８】
0006567505.tif 000121
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.8 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.77-7.73 (m, 2H, Ha13), 7.47-7.43 (m, 2H, Ha12), 7.29 (brs, 2H, Ha15), 7.12 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.02-3.94 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.5Hz, 2H, Hb1), 3.76 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.04 (brt, J=7.4 Hz, 2H, Ha10), 2.84-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.13 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 142.6 (Ca14), 129.6 (Ca12), 126.2 (Ca13), 124.6 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 42 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 542.2437 [M+H]+; 実測値: 542.2445.
【０２２６】
４−（２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６４）（６８ｍｇ、１３２μｍｏｌ、９３％）：
【化１１９】
0006567505.tif 000122
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.20 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.18-8.14 (m, 2H, Ha13), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha4), 7.56-7.52 (m, 2H, Ha12), 7.11 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.06-3.96 (m, 2H, Hb4eq), 3.98 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.74-3.67 (m, 2H, Ha9), 2.94-2.88 (m, 2H, Ha10), 2.88-2.72 (m, 2H, Hb4ax), 2.85 (q, J=6.69 Hz, 1H, Ha15) 2.02-1.94 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.75 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.27-1.13 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 146.5 (Ca11), 137.4 (Ca14), 130.6 (Ca12), 124.7 (Ca4), 123.8 (Ca13), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.5 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.8 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 508.2559 [M+H]+; 実測値: 508.2565.
【０２２７】
４−（２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６５）（４４ｍｇ、８７μｍｏｌ、６２％）：
【化１２０】
0006567505.tif 000123
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.20 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.22-7.14 (m, 4H, Ha12,Ha13), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 4.0-3.96 (m, 2H, Hb4eq), 3.98 (d, J=6.4Hz, 2H, Hb1), 3.80 (q, J=5.9Hz, 2H, Ha9), 3.11 (brt, J=7.2Hz, 2H, Ha10), 2.85-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.03-1.91 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.13 (m, 8H, Hb3ax et Ha16).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.7 (Ca8), 146.5 (Ca14), 137.3 (Ca11), 129.6 (Ca12), 129 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.8 (Ca10), 33.5 (Ca15), 28.8 (Cb3), 28.6 (CBoc), 24.4 (Ca16).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 505.3178 [M+H]+; 実測値: 505.3182.
【０２２８】
４−（２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６６）（４９ｍｇ、１０１μｍｏｌ、７１％）：
【化１２１】
0006567505.tif 000124
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.16 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha4), 7.20-7.15 (m, 2H, Ha12), 6.88-6.83 (m, 2H, Ha13 ), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.06-3.94 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.3 Hz, 2H, Hb1), 3.72 (s, 3H, Ha15), 3.71-3.64 (m, 2H, Ha9), 2.88(brt, J=7.1 Hz, 2H, Ha10), 2.84-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.04-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.83-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.12 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 158.1 (Ca14), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 130.2 (Ca12), 124.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 114.2 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 55.4 (Ca15), 43.4(Cb4), 42.7 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.2 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 493.2814 [M+H]+; 実測値: 493.2825.
【０２２９】
４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６７）（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：
【化１２２】
0006567505.tif 000125
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.14 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.10 (dd, J=2.6, 9.6 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.93-6.88 (m, 2H, Ha12), 6.52-6.47 (m, 2H, Ha13 )4.85 (s, 2H, Ha15), 4.06-3.92 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.5Hz, 2H, Hb1), 3.67-3.57 (m, 2H, Ha9), 2.75(brt, J=7.5 Hz, 2H, Ha10), 2.84-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.03-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.14 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 147.2 (Ca14), 129.6 (Ca12), 129.3 (Ca11), 114.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.1 (Cb4), 42.9 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.4 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 478.2818 [M+H]+; 実測値: 478.2831.
【０２３０】
４−（２−（キノリニルアミノ）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６８）（５２ｍｇ、９８μｍｏｌ、７０％）：
【化１２３】
0006567505.tif 000126
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.42 (d, J= 5.3Hz, 1H, Ha13), 8.16 (dd, J=0.7, 8.2 Hz, 1H, Ha18), 8.10 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.79 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, Ha15), 7.61(ddd, J=0.9, 6.9, 9.3Hz, 1H, Ha16), 7.45-7.38 (m, 2H, Ha17およびHNH), 7.14 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H, Ha5), 7.09 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.69(d, J=5.5Hz, 1H, Ha12), 4.01-3.94 (m, 4H, Hb1およびHb4eq), 3.81 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha10), 2.03-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.83-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.7 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 151.2 (Ca13), 150.3 (Ca11), 148.9 (Ca14), 129.5 (Ca15), 129.1 (Ca16), 124.7 (Ca4), 124.4 (Ca17), 121.9 (Ca18), 119.3 (Ca19), 117.4 (Ca5), 109.6 (Ca3), 108.0 (Ca7), 80.0 (CBoc), 72.4 (Cb1), 42.1 (Ca10), 39.3 (Ca9), 35.6 (Cb2), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 529.2922 [M+H]+; 実測値: 529.2928.
【０２３１】
４−（２−（ナフチルアミノ）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６９）（５９ｍｇ、１１２μｍｏｌ、７９％）：
【化１２４】
0006567505.tif 000127
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.51 (s, 1H, Ha1), 8.42 (brt, J=5.1 Hz, 1H, HNH), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha19), 8.09 (d, J=7.8Hz, 1H, Ha4), 7.76 (dd, J=1.8, 6.9Hz, 1H, Ha15), 7.46-7.35 (m, 2H, Ha17およびHa18), 7.31 (t, J=7.9Hz, 1H, Ha13), 7.15 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.11 (d, J=8.1Hz, 1H, Ha14), 7.08 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.71(d, J=7.5Hz, 1H, Ha12), 6.45 (brt, J=5.1Hz, HNH), 4.05-3.91 (m, 4H, Hb1およびHb4eq), 3.85 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.51 (brt, J=6.1Hz, 2H, Ha10), 2.87-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 1.98-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.25-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.8 (Ca2), 155.9 (Ca1), 154.3 (Ca8), 151.5 (Ca11), 144.3 (Ca11), 134.5 (Ca21), 128.4 (Ca15), 127.6 (Ca13), 126.1 (Ca17), 124.8 (Ca19), 124.7 (Ca4), 124.5 (Ca18), 123.3 (Ca20), 121.8 (Ca4), 117.4 (Ca5), 115.8 (Ca14), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 103.3 (Ca12), 79.0 (CBoc), 72.1 (Cb1), 46.2 (Cb4), 43.2 (Ca10), 39.4 (Ca9), 35.6 (Cb2), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 528.2969 [M+H]+; 実測値: 528.3002.
【０２３２】
４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（７０）（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、７５％）：
【化１２５】
0006567505.tif 000128
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H, Ha4), 7.15 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.11-7.05 (m, 3H, Ha7およびHa13), 6.64(dd, J=0.9, 8.6Hz, 2H, Ha12), 6.53 (dt, J=0.9, 7.3Hz, 2H, Ha14), 5.78 (brt, J=5.9Hz, HNH), 4.06-3.91 (m, 4H, Hb1およびHb4eq), 3.67 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.30 (brt, J=6.51Hz, 2H, Ha10), 2.85-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.03-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.75 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 149,1 (Ca11), 129.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 116.0 (Ca14), 112.4 (Ca12), 109.6 (Ca3), 108.0 (Ca7), 79.0 (CBoc), 72.3 (Cb1), 42.3 (Ca10), 40.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 28.7 (Cb3), 28.56 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 478.2813 [M+H]+; 実測値: 478.2819.
【０２３３】
４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル））アミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（７１）（６０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、８１％）：
【化１２６】
0006567505.tif 000129
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.36 (s, 1H, Ha1), 8.28 (brs, 1H, HNH), 8.21 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ha7), 7.37-7.22 (m, 5H, Ha14, Ha15およびHa16), 7.10 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.7Hz, 1H, Ha7), 4.16- 4.10 (m, 1H, Ha9), 4.06-3.86 (m, 3H, Hb1およびHb4eq), 3.49 (s, 2H, Ha12), 2.86 (brd, J=11.8Hz, 2H, Ha11eq), 2.81-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.06 (dd, J=1.7, 11.8Hz, 2H, Ha11ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.90 (brd, J=12.4Hz, 2H, Ha10eq), 1.78 (brd, J=13.4Hz, 2H, Hb3eq), 1.64 (dd, J=3.6, 12.4Hz, 2H, Ha10ax), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.19 (dd, J=4.6, 13.4Hz, 2H, Hb3ax)
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 158.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.9 (Ca8), 139,2 (Ca13), 129.1 (Ca14), 128.6 (Ca15), 127.3 (Ca15), 124.97 (Ca4), 117.4 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 62.6 (Ca12), 52.8 (Ca11), 48.2(Ca9), 35.7 (Cb2), 31.7 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.5 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 532.3282 [M+H]+; 実測値: 532.3296.
【０２３４】
化合物７２〜８３は、それぞれ化合物６０〜７１から以下の一般手順に従って合成した。
【化１２７】
0006567505.tif 000130
【０２３５】
ＴＦＡ中、所望の化合物６０〜７１の混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、それぞれ化合物７２〜８３を得た。
【０２３６】
６０（０．１４ｍｍｏｌ）から４−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７２）（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：
【化１２８】
0006567505.tif 000131
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.3 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.35-7.20 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.54Hz, 1H, Ha7), 3.96 (d, J=6.4Hz, 2H, Hb1), 3.77-3.71 (m, 2H, Ha9), 3.11-3.06 (m, 2H, Hb4eq) 2.97 (brt, J=7.1Hz, 2H, Ha10), 2.68-2.60 (m, 2H, Hb4ax), 2.00-1.89 (m, 1H, Hb2), 1.83-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.30 (dq, J=2.9, 12.2Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 142.7 (Ca11), 133.3 (Ca16), 130.6 (Ca15), 129.0 (Ca13), 127.9 (Ca12), 126.6 (Ca14) 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 108 (Ca7), 72.7 (Cb1), 45.1 (Cb4), 42 (Ca9), 34.9 (Cb2), 34.5 (Ca10), 28.5 (cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]+; 実測値: 397.1799.
【０２３７】
６１（０．１１ｍｍｏｌ）から４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７３）（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９３％）：
【化１２９】
0006567505.tif 000132
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.19 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 7.37-7.22 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.10 (dd, J=2.7, 9.9 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 3.95 (d, J=6.4Hz, 2H, Hb1), 3.75-3.69 (m, 2H, Ha9), 3.07-3.01 (m, 2H, Hb4eq) 2.95 (brt, J=7.2 Hz, 2H, Ha10), 2.62-2.54 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.87 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.32-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 139.1 (Ca11), 131.1 (Ca16), 131 (Ca15), 128.7 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.6 (Ca12) 126.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.9 (Cb1), 45.5 (Cb4), 42.2 (Ca9), 34.6 (Cb2), 34.3 (Ca10), 29.1 (cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]+; 実測値: 397.1791.
【０２３８】
６２（０．１４ｍｍｏｌ）から４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７４）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９３％）：
【化１３０】
0006567505.tif 000133
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.23 (m, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.12 Hz, 1H, Ha4), 7.37-7.22 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.13-7.08 (m, 1H, Ha5), 7.08-7.03 (m, 1H, Ha7), 3.95 (d, J=5.95 Hz, 2H, Hb1), 3.75-3.69 (m, 2H, Ha9), 3.07-3.01 (m, 2H, Hb4eq) 2.95 (brt, J=7.20 Hz, 2H, Ha10), 2.62-2.54 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.87 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.32-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 139.1 (Ca11), 131.1 (Ca16), 131 (Ca15), 128.7 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.6 (Ca12) 126.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.9 (Cb1), 45.5 (Cb4), 42.2 (Ca9), 34.6 (Cb2), 34.3 (Ca10), 29.1 (cb3)
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]+; 実測値: 397.1794.
【０２３９】
６３（９８μｍｏｌ）から４−（２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７５）（３３ｍｇ、７５μｍｏｌ、７７％）：
【化１３１】
0006567505.tif 000134
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.45 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.11 Hz, 1H, Ha4), 7.77-7.72 (m, 2H, Ha13), 7.47-7.42 (m, 2H, Ha12), 7.37-7.21 (brs, 2H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.38, 9.03 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.55 Hz, 1H, Ha7), 3.94 (d, J=6.47 Hz, 2H, Hb1), 3.79-3.72 (m, 2H, Ha9), 3.04 (brt, J=7.15 Hz, 2H, Ha10), 2.99-2.92 (m, 2H, Hb4eq), 2.63-2.52 (m, 2H, Hb4ax), 1.93-1.79 (m, 1H, Hb2), 1.76-1.66 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.12 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 142.6 (Ca14), 129.6 (Ca12), 126.2 (Ca13), 124.6 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.7 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]+; 実測値: 397.1794.
【０２４０】
６４（１３２μｍｏｌ）から４−（２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７６）（５１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、定量的）：
【化１３２】
0006567505.tif 000135
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.19 (brt, J=5.40 Hz, 1H, HNH), 8.18-8.14 (m, 2H, Ha13), 8.08 (d, J=9.18 Hz, 1H, Ha4), 7.57-7.52 (m, 2H, Ha12), 7.11 (dd, J=2.56, 9.09 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.56 Hz, 1H, Ha7), 3.94 (d, J=6.44 Hz, 2H, Hb1), 3.83-3.76 (m, 2H, Ha9), 3.11 (brt, J=7.20 Hz, 2H, Ha10), 3.03-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.61-2.53 (m, 2H, Hb4ax), 1.94-1.83 (m, 1H, Hb2), 1.77-1.69 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.16 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 146.5 (Ca11), 137.4 (Ca14), 130.6 (Ca12), 124.7 (Ca4), 123.8 (Ca13), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.5 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.8 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 408.2035 [M+H]+; 実測値: 408.2024.
【０２４１】
６５（８７μｍｏｌ）から４−（２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７７）（３４ｍｇ、８０μｍｏｌ、９２％）：
【化１３３】
0006567505.tif 000136
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.20 (brt, J=5.67 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.17 Hz, 1H, Ha4), 7.20-7.13 (m, 4H, Ha12,Ha13), 7.11 (dd, J=2.59, 9.03 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.73, 1H, Ha7), 3.95 (d, J=6.39Hz, 2H, Hb1), 3.73-3.66 (m, 2H, Ha9), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.91 (brt, J=7.21 Hz, 2H, Ha10), 2.58-2.53 (m, 2H, Hb4ax), 1.95-1.84 (m, 1H, Hb2), 1.78-1.70 (m, 2H, Hb3eq), 1.29-1.10 (m, 8H, Hb3ax et Ha16).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 146.5 (Ca14), 137.3 (Ca11), 129.6 (Ca12), 129 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.8 (Ca10), 33.5 (Ca15), 28.8 (Cb3), 24.4 (Ca16).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 405.2654 [M+H]+; 実測値: 405.2659.
【０２４２】
６６（１０１μｍｏｌ）から４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７８）（３９．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、定量的）：
【化１３４】
0006567505.tif 000137
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.16 (brt, J=5.40 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.20 Hz, 1H, Ha4), 7.20-7.15 (m, 2H, Ha12), 7.11 (dd, J=2.58, 9.12 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.58, 1H, Ha7), 6.88-6.83 (m, 2H, Ha13), 3.94 (d, J=6.38Hz, 2H, Hb1), 3.72 (s, 3H, Ha15) 3.71-3.65 (m, 2H, Ha9), 3.01-2.92 (m, 2H, Hb4eq), 2.88 (brt, J=7.30 Hz, 2H, Ha10), 2.57-2.52 (m, 2H, Hb4ax), 1.92-1.82 (m, 1H, Hb2), 1.76-1.68 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.14 (m, 2H, Hb3ax).
【０２４３】
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 158.1 (Ca14), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 130.2 (Ca12), 124.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 114.2 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 55.4 (Ca15), 42.7 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.2 (Ca10), 28.7 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 393.2290 [M+H]+; 実測値: 393.2297.
【０２４４】
６７（０．１４ｍｍｏｌ）から４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７９）（３４ｍｇ、９０ｍｍｏｌ、６４％）：
【化１３５】
0006567505.tif 000138
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.13 (brt, J=5.75 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.58 Hz, 1H, Ha4), 7.11 (dd, J=2.49, 9.10 Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.63, 1H, Ha7), 6.94-6.86 (m, 2H, Ha12), 6.52-6.46 (m, 2H, Ha13), 4.85 (s, 2H, Ha15), 3.94 (d, J=6.31 Hz, 2H, Hb1), 3.66-3.59 (m, 2H, Ha9), 3.02-2.94 (m, 2H, Hb4eq), 2.76 (brt, J=7.34 Hz, 2H, Ha10), 2.58-2.52 (m, 2H, Hb4ax), 1.94-1.83 (m, 1H, Hb2), 1.76-1.68 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 147.2 (Ca14), 129.6 (Ca12), 129.3 (Ca11), 114.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.1 (Cb4), 42.9 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.4 (Ca10), 28.7 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 378.2293 [M+H]+; 実測値: 378.2285.
【０２４５】
６８（１０ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）から４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８０）（３．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２３％）：
【化１３６】
0006567505.tif 000139
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.49 (s, 1H, Ha1), 8.43 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 8.42 (d, J= 5.3Hz, 1H, Ha13), 8.17 (d, J=6.2 Hz, 1H, Ha18), 8.12 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ha15), 7.60(t, J=7.2Hz, 1H, Hc10), 7.42 (t, J=7.4Hz, 1H, Ha17), 7.13 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.09 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.82 (brt,J=5.1Hz, 1H, HNH), 6.70(d, J=5.4Hz, 1H, Ha12), 3.99 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.82 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha10), 3.00 (brd, 2H, Hb4eq), 2.06 (t, J=10.5Hz, 2H, Hb4ax), 1.865-1.74 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.443-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Ca13), 150.3 (Ca11), 148.7 (Ca14), 129.5 (Ca15), 129.2 (Ca16), 124.7 (Ca4), 124.4 (Ca17),127.3 (Ca13), 122.0 (Ca18), 121.8 (Ca4), 119.3 (Ca19), 117.5 (Ca5), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.5 (Ca12), 72.7 (Cb1), 53.5 (Cb4), 42.1 (Ca10), 39.3 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 429.2393 [M+H]+; 実測値: 429.2394.
【０２４６】
６９（１２１μｍｏｌ）から４−（２−（ナフチルアミノ）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８１）（４７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、９１％）：
【化１３７】
0006567505.tif 000140
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.38 (brt, J=5.05 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1H, Ha19), 8.11 (d, J=7.6Hz, 1H, Ha4), 7.76 (dd, J=1.6, 7.1Hz, 1H, Ha15), 7.47-7.38 (m, 2H, Ha17およびHa18), 7.31 (t, J=7.9Hz, 1H, Ha13), 7.15 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.11 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha14), 7.08 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.71(d, J=7.6Hz, 1H, H12), 6.46 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 3.96 (d, J=6.8Hz, 2H, Hb1), 3.85 (q, J=6.8Hz, 2H, Ha9), 3.51 (brt, J=6.8Hz, 2H, Ha10), 3.07-3.00 (m, 2H, Hb4eq), 2.62-2.54 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.96 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.71 (m, 2H, Hb3eq), 1.31-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.9 (Ca8), 151.8 (Ca11), 144.3 (Ca11), 134.5 (Ca21), 128.4 (Ca15), 127.3 (Ca13), 126.1 (Ca17), 124.7 (Ca19), 124.5 (Ca4), 124.4 (Ca18), 123.3 (Ca20), 121.9 (Ca4), 117.4 (Ca5), 115.8 (Ca14), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 103.2 (Ca12), 72.9 (Cb1), 45.6 (Cb4), 43.2 (Ca10), 39.7 (Ca9), 35.8 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 428.2445 [M+H]+; 実測値: 428.2610.
【０２４７】
７０（１０５μｍｏｌ）から４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８２）（３８ｍｇ、１０１μｍｏｌ、９６％）：
【化１３８】
0006567505.tif 000141
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.43 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.8 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.12 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H, Ha5), 7.11-7.05 (m, 3H, Ha7およびHa13), 6.64 (dd, J=0.9, 8.6Hz, 2H, Ha12), 6.53 (dt, J=0.9, 7.2Hz, 2H, Ha14), 5.78 (brt, J=6.1Hz, HNH), 3.96 (d, J=6.4Hz 2H, Hb1), 3.68 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.31 (brt, J=6.5Hz, 2H, Ha10), 3.08-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.62-2.547 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.86 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.32-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 149,1 (Ca11), 129.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 116.1 (Ca14), 112.4 (Ca12), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 72.9 (Cb1), 45.6 (Cb4), 42.3 (Ca10), 40.1 (Ca9), 35.8 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 378.2289 [M+H]+; 実測値: 378.2280.
【０２４８】
７１（１０５μｍｏｌ）から４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル））アミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８３）（４２ｍｇ、９７μｍｏｌ、８６％）：
【化１３９】
0006567505.tif 000142
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.28 (brs, 1H, HNH), 8.22 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ha7), 7.37-7.24 (m, 4H, Ha14およびHa15), 7.28-7.23 (m, 1H, Ha16), 7.09 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 4.20-4.10 (m, 1H, Ha9), 3.95 (d, J=6.4Hz, 3H, Hb1), 3.49 (s, 2H, Ha12), 3.01 (brd, J=12.2Hz, 2H, Hb4eq), 2.87 (brd, J=11.7Hz, 2H, Ha11eq), 2.58 (m, 2H, Hb4ax), 2.06 (dt, J=1.5, 11.7Hz, 2H, Ha11ax), 1.94-1.85 (m, 3H, Hb2およびHa10eq), 1.78 (brd, J=10.5Hz, 2H, Hb3eq), 1.65 (ddd, J=3.7, 11.7Hz, 2H, Ha10ax), 1.23 (m, 2H, Hb3ax)
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 158.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.9 (Ca8), 139,2 (Ca13), 129.1 (Ca14), 128.6 (Ca15), 127.3 (Ca15), 124.9 (Ca4), 117.0 (Ca5), 109.4 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.9 (Cb1), 62.6 (Ca12), 52.8 (Ca11), 48.2(Ca9), 45.7 (Cb4), 35.9 (Cb2), 31.7 (Ca10), 29.4 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 432.2758 [M+H]+; 実測値: 432.2753.
【０２４９】
化合物ＡＡ〜ＡＬは、それぞれ化合物７２〜８３から以下の一般手順に従って合成した。
【化１４０】
0006567505.tif 000143
【０２５０】
ＤＭＦ中、０．１Ｍの化合物７２〜８３、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（２当量）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＡ〜ＡＬを得た。
【０２５１】
７２（２５μｍｏｌ）から４−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＡ）（５．０ｍｇ、８．８μｍｏｌ、３５％）：
【化１４１】
0006567505.tif 000144
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.39 (d, J= 5.37Hz, 1H, Hc5) 8.18 (brt, J=5.35 Hz, 1H, HNH), 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.03 Hz, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=0.89, 8.40 Hz, 1H, Hc11), 7.60(m, 1H, Hc10), 7.42 (m, 1H, Hc9), 7.36-7.18 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.6, 9,21 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.53, 1H, Ha7), 7.03 (brt, J=5.42 Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.35 Hz, 1H, Hc4), , 3.98 (d, J=5.87Hz, 2H, Hb1), 3.79-3.69 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.36(m, 2H, Hc2), 3.00 (m, 2H, Hb4eq), 2.97 (brt, J=7.13 Hz, 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.69 Hz, 2H, Hc1), 2.06 (m, 2H, Hb4ax), 1.85-1.72(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.45-1.30 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 142.7 (Ca11), 133.3 (Ca16), 130.6 (Ca15), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 129.0 (Ca13), 127.9 (Ca12), 126.5 (Ca14), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.6 (Cb4), 42.1 (Ca9), 40.4(Hc2), , 34.5 (Cb2), 34.5 (Ca10), 29 (Cb3)
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 567.2639 [M+H]+; 実測値: 567.2644.
【０２５２】
７３（２５μｍｏｌ）から４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＢ）（４．０ｍｇ；７．１μｍｏｌ、２９％）：
【化１４２】
0006567505.tif 000145
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H, Hc5) 8.16 (brt, J=5.06 Hz, 1H, HNH), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.03 Hz, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=0.9, 8.3 Hz, 1H, Hc11), 7.60 (m, 1H, Hc10), 7.42 (m, 1H, Hc9), 7.36-7.24 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.47, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.61, 1H, Ha7), 7.03 (brt, J=5.1 Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.3 Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.77-3.67 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.36(m, 2H, Hc2), 3.04-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.94 (brt, J=7.1 Hz, 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H, Hc1), 2.06 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.74(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.44-1.30 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 139.1 (Ca11), 131.14 (Ca16), 131(Ca15), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.7 (Ca13), 128.7 (Ca14), 127.9 (Ca12), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.2 (Ca9), 40.5(Hc2), 35.7 (Cb2), 34.53 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 567.2639 [M+H]+; 実測値: 567.2641.
【０２５３】
７４（２５μｍｏｌ）から４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＣ）（３．０ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２１％）：
【化１４３】
0006567505.tif 000146
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.21 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.16 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.1, 8.5 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.46-7.22 (m, 5H, Hc9, Ha12およびHa13), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.03 (brt, J=5.3 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.5 Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.80-3.73 (m, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.5Hz, 2H, Hc2), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 3.09 (brt, J=6.9 Hz, 2H, Ha10), 2.64 (t, J=6.9 Hz, 2H, Hc1), 2.11-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.85-1.76(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.38 (dq, J=2.5, 12.2 Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 137.5 (Ca11), 131.6 (Ca14), 129.6(Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 127.7 (Ca13), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 46.1 (Ca9), 40.6(Hc2), 35.7 (Cb2), 32.8 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 567.2639 [M+H]+; 実測値: 567.2635.
【０２５４】
７５（３４μｍｏｌ）から４−（２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＤ）（１１ｍｇ、１８μｍｏｌ、５２％）：
【化１４４】
0006567505.tif 000147
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.43 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.21 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.16 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H, Hc8), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.76-7.72 (m, 2H, Ha13), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.46-7.40 (m, 5H, Hc9, Ha12, Ha15), 7.12 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.46 Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.79-3.73 (m, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.4 Hz, 2H, Hc2), 3.06-2.97 (m, 4H, Hb4eq, Ha10), 2.64 (t, J=7.2Hz, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.77(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.38 (dq, J=2.6, 12.1 Hz, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 144.1 (Ca11), 142.9 (Ca14), 129.5(Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 126.1 (Ca13), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 46.1 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.7 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 612.2756 [M+H]+; 実測値: 612.2747.
【０２５５】
７６（３７μｍｏｌ）から４−（２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＥ）（７ｍｇ、１２μｍｏｌ、３３％）：
【化１４５】
0006567505.tif 000148
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.21 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.18-8.14(m, 3H, Ha13 et Hc8), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.57-7.52 (m, 2H, Ha12), 7.43 (m, 1H, Hc9), 7.12 (dd, J=2.73, 9.25 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.64, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.54 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.37 Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.83-3.77 (m, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=8.44 Hz, 2H, Hc2), 3.12 (brt, J=6.9 Hz, 2H, Ha10), 3.04-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.66-2.61 (m, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.76(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.44-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 146.5 (Ca11), 137.7 (Ca14), 130.5 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 123.8 (Ca13), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.4 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 41.9 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.8 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 578.2879 [M+H]+; 実測値: 578.2891.
【０２５６】
７７（３７μｍｏｌ）から４−（２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＦ）（１．２ｍｇ、２．０μｍｏｌ、６％）：
【化１４６】
0006567505.tif 000149
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.2Hz, 1H, Hc5), 8.22 (brt, J=5.9 Hz, 1H, HNH), 8.16 (m, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.45-7.40 (m, 1H, Hc9), 7.20-7.09 (m, 4H, Ha12, Ha13), 7.12 (dd, J=2.56, 9.12 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.2Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.3 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.4 Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.78Hz, 2H, Hb1), 3.73-3.68 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.38 (m, 2H, Hc2), 3.04-2.98 (m, 2H, Hb4eq), 2.88-2.82 (m, 2H, Ha10), 2.66-2.61 (m, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.83-1.77(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.26-1.16 (m, 8H, Hb3ax et Ha16).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 146.5 (Ca14), 137.4 (Ca11), 129.5 (Ca12), 129.3 (Ca13), 129.1 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.5 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.7 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 575.3498 [M+H]+; 実測値: 575.3496.
【０２５７】
７８（３８μｍｏｌ）から４−（２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＧ）（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ、７１％）：
【化１４７】
0006567505.tif 000150
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.37Hz, 1H, Hc5), 8.18 (brt, J=5.40 Hz, 1H, HNH), 8.16 (m, 1H, Hc8), 8.12 (d, J=9.18 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=0.9, 8.3 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.43 (m, 1H, Hc9), 7.20-7.15 (m, 2H, Ha12), 7.12 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.62, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.44 Hz, 1H, HNH), 6.88-6.82 (m, 2H, Ha13), 6.48 (d, J=5.4 Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.72 (s, 3H, Ha15), 3.73-3.64 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.38 (m, 2H, Hc2), 3.04-2.96 (m, 2H, Hb4eq), 2.89 (brt, J=7.1 Hz 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H, Hc1), 2.10-2.01 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.74(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.44-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 158.1 (Ca14), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 131.8 (Ca11), 130.1 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.2 (Ca5), 114.2 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 55.4 (Ca15), 53.5 (Cb4), 42.7 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.2 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 563.3134 [M+H]+; 実測値: 563.3145.
【０２５８】
７９（４０μｍｏｌ）から４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＨ）（７ｍｇ、１３μｍｏｌ、３３％）：
【化１４８】
0006567505.tif 000151
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42-8.36 (m, 2H, Ha1 et Hc5), 8.19-8.13 (m, 2H, HNH et Hc8), 8.12 (d, J=9.08 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=0.95, 8.45 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.43 (m, 1H, Hc9), 7.11 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.46, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.28 Hz, 1H, HNH), 6.93-6.87 (m, 2H, Ha12), 6.52-6.48 (m, 2H, Ha13), 6.48 (d, J=5.4 Hz, 1H, Hc4), 4.86 (s, 2H, Ha15), 3.98 (d, J=5.9 Hz, 2H, Hb1), 3.67-3.58 (m, 2H, Ha9), 3.45-3.38 (m, 2H, Hc2), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.76 (brt, J=7.28 Hz 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.76 Hz, 2H, Hc1), 2.11-2.01 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.75(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.45-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.2 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 147.2 (Ca14), 129.5 (Ca12), 129.5 (Ca11), 129.5 (Cc11), 128.4 (Cc10), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.2 (Ca5), 114.4 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.9 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.4 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 548.3137 [M+H]+; 実測値: 548.3142.
【０２５９】
８０（２３．３μｍｏｌ）から４−（２−（キノリン−４−イル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＩ）（３．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２３％）：
【化１４９】
0006567505.tif 000152
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.49 (s, 1H, Ha1), 8.43 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 8.42 (d, J= 5.3Hz, 1H, Ha13), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.17 (d, J=6.2 Hz, 1H, Ha18), 8.16 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc8), 8.12 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H, Hc11およびHa15), 7.61(t, J=7.2Hz, 2H, Hc10およびHa16), 7.47 (t, J=5.5Hz, 1H, HNH), 7.43 (t, J=7.6Hz, 2H, Ha17およびHc9), 7.14 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.09 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.06 (brt,J=5.1Hz, 1H, HNH), 6.70(d, J=5.4Hz, 1H, Ha12), 6.48(d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.82 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha10), 3.41 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, 2H, Hb4eq), 2.63 (t, J=7.0Hz, 2H, Hc1), 2.06 (t, J=10.5Hz, 2H, Hb4ax), 1.865-1.74 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.443-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5およびCa13), 150.4 (Cc3), 150.3 (Ca11), 148.7 (Ca14), 148.6 (Cc6), 129.5 (Cc11およびCa15), 129.2 (Cc10およびCa16), 124.7 (Ca4), 124.4 (Ca17),127.3 (Ca13), 122.0 (Cc9およびCa18), 121.8 (Ca4), 119.3 (Ca19), 119.2 (Cc7), 117.5 (Ca5), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.7 (Cc4), 98.6 (Ca12), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.1 (Ca10), 40.6 (Hc2), 39.3 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 599.3242 [M+H]+; 実測値: 599.3241.
【０２６０】
８１（３５μｍｏｌ）から４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＪ）（１３ｍｇ、２２μｍｏｌ、６３％）：
【化１５０】
0006567505.tif 000153
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.38 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.16 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H, Ha19), 8.11 (d, J=8.0Hz, 1H, Ha4), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.75 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H, Ha15), 7.61(ddd, J=0.8, 6.5, 7.7Hz, 1H, Hc10),7.45-7.38 (m, 3H, Ha17, Hc9およびHa18), 7.31 (t, J=7.9Hz, 1H, Ha13), 7.15 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H, Ha5), 7.11 (d, J=7.8Hz, 1H, Ha14), 7.09 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt,J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H, Ha12), 6.48-45 (m, 2H, Hc4HNH), 3.99 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.86 (q, J=6.0Hz, 2H, Ha9), 3.51 (q, J=6.0Hz, 2H, Ha10), 3.41 (q, J=6.3 Hz, 2H, Hc2), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.66-2.60 (m, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (t, J=6.9 Hz, 2H, Hb4ax), 1.85-1.75 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.43-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.7 (Cc6), 144.4 (Ca11), 134.5 (Ca21), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.4 (Ca15), 127.3 (Ca13), 126.0 (Ca17), 124.7 (Ca19), 124.4 (Ca4), 124.3 (Ca18), 123.3 (Ca20), 121.9 (Ca4), 121.8 (Cc9), 119.2 (Cc7), 117.4 (Ca5), 115.8 (Ca14), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 103.2 (Ca12), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 43.2 (Ca10), 40.6(Hc2), 39.7 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 598.32893 [M+H]+; 実測値: 598.3295.
【０２６１】
８２（４０μｍｏｌ）から４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＫ）（１１ｍｇ、２０μｍｏｌ、５０％）：
【化１５１】
0006567505.tif 000154
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.2Hz, 1H, Hc5), 8.26 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.16 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.13 (d, J=9.0Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H, Hc11), 7.61(ddd, J=1.0, 6.8, 8.1Hz, 1H, Hc10),7.42 (ddd, j=1.0, 6.9, 7.9Hz, 1H, Hc9), 7.13 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H, Ha5), 7.11-7.02 (m, 3H, Ha7およびHa13), 6.64 (d, J=7.8Hz, 2H, Ha12), 6.52 (t, J=7.3Hz, 2H, Ha14), 6.48 (d, J=7.3Hz, 1H, Hc4), 5.81 (brt, J=5.8Hz, 1H, HNH), 3.99 (d, J=5.8Hz, 2H, Hb1), 3.69 (q, J=6.4Hz, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.8 Hz, 2H, Hc2), 3.30 (q, J=6.40Hz, 2H, Ha10), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.63 (t, J=6.8Hz, 2H, Hc1), 2.05 (t, J=6.9 Hz, 2H, Hb4ax), 1.86-1.74 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.45-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.2 (Cc3), 149.1(Ca11), 148.7 (Cc6), 129.5 (Cc11), 129.4 (Ca13), 129.1 (Cc10), 124.4 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.3 (Ca5), 116.0 (Ca14), 112.4 (Ca12), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.4 (Ca10), 40.5(Hc2), 40.2 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 548.3133 [M+H]+; 実測値: 548.3140.
【０２６２】
８３（３４．７μｍｏｌ）から４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル））アミノ）−７−（（１−（２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＬ）（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ、４８％）：
【化１５２】
0006567505.tif 000155
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.22 (d, J=9.3Hz, 1H, Ha4), 8.16 (dd, J=0.9, 7.8Hz, 1H, Hc8), 7.78 (dd, J=1.0, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ha7), 7.60 (ddd, J=1.3, 7.3, 8.4Hz, 1H, Hc10), 7.42 (ddd, j=1.3, 7.3, 8.4Hz, 1H, Hc9), 7.36-7.29 (m, 4H, Ha14およびHa15), 7.27-7.23 (m, 1H, Ha16), 7.13-7.05 (m, 3H, Ha5, Hc4およびHa7), 7.10 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.02 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H, Ha9), 3.97 (d, J=5.9Hz, 3H, Hb1), 3.49 (s, 2H, Ha12), 3.41 (q, J=6.0,13.0Hz, 2H, Hc2), 3.01 (brd, J=11.2Hz, 2H, Ha11eq), 2.87 (brd, J=11.7Hz, 2H, Hb4eq), 2.64 (m, 2H, Hc1,), 2.06 (m, 4H, Ha11axおよびHb4ax), 1.94-1.86 (m, 3H, Ha10eq), 1.86-1.74 (m, 2H, Hb2およびHb3eq), 1.65 (ddd, J=3.3, 11.9Hz, 2H, Ha10ax), 1.45-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 158.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.9 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.7 (Cc6), 139,2 (Ca13), 129.5 (Cc11), 129.1 (Ca14), 129.1 (Cc10), 128.6 (Ca15), 127.3 (Ca15), 124.9 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.0 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 62.6 (Ca12), 56.6 (Cc1), 53.6 (Ca11), 52.8 (Cb4), 48.2(Ca9), 40.5 (Cc2), 35.7 (Cb2), 31.7 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 602.3602 [M+H]+; 実測値: 602.3603.
【０２６３】
化合物８４は、化合物４２から化合物４４に関するものと同じ手段に従って合成した。
【０２６４】
４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（８４）
【化１５３】
0006567505.tif 000156
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.39 (s, 1H, Ha1), 8.17 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 8.13 (brt, J=5.1 Hz, 1H, HNH), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.20-7.16 (m, 1H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H, Ha5), 7.08 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.16- 4.05 (m, 2H, Hb1), 3.57-3.48 (m, 3H, Ha9およびHb5), 3.44-3.24 (m, 2H, Hb4), 3.17-3.09 (m, 1H, Hb5), 2.75-2.60 (m, 3H, Ha11およびHb2), 2.11-2.01 (m, 1H, Hb3), 1.96 (quint, J=7.3Hz, 2H, Ha10), 1.80-1.69 (m, 1H, Hb3), 1.41 (s, 9H, HBoc).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.0 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.0 (CBoc), 151.5 (Ca8), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.8 (Ca4), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.6および78.4 (Cb1), 62.9 (CBoc), 49.0および48.7 (Cb5), 45.6および45.4 (Cb4), 40.5 (Ca9), 38.3および37.4 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 28.6 (CBoc), 28.4および27.4 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 463.2704 [M+H]+; 実測値: 463.2659.
【０２６５】
４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−Ｏ−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン（８５）
ＴＦＡ中、８４（１００ｍｇ；２１６μｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、８５を淡青色泡沫として得た（６０ｍｇ；１６６μｍｏｌ、７６％）。
【化１５４】
0006567505.tif 000157
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.15 (d, J=9.5Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.18 (m, 1H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.9,9.5Hz, 1H, Ha5) 7.07 (d, J=2.1Hz, 1H, Ha7), 4.03- 3.97 (m, 2H, Hb1), 3,56-3.49 (m, 2H, Ha9), 2.93-2.79 (m, 2H, Hb5およびHb4), 2.76-2.60 (m, 4H, Hb5, Hb4およびHa11), 2.49-2.41 (m, 1H, Hb2), 1.94 (quint, J=7.0Hz, 2H, Ha10), 1.90-1.80 (m, 1H, Hb3), 1.50-1.39 (m, 1H, Hb3).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 71.2 (Cb1), 50.4 (Cb5), 46.7 (Cb4), 40.5 (Ca9), 38.7 (Cb2), 33.2 (Ca11), 31.7 (Ca10), 29.4(Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 363.2180 [M+H]+; 実測値: 363.2195.
【０２６６】
４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＭ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、８５（１５ｍｇ；４１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ；８０μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１６ｍｇ；８０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニア（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＭを白色粉末として得た（７ｍｇ；１３μｍｏｌ；３１％）。
【化１５５】
0006567505.tif 000158
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.37 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.16 (d, J=7.8Hz, 1H, Hc8), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.11 (brt, J=5.9 Hz, 1H, HNH), 7.77 (dd, J=1.0, 8.2 Hz, 1H, Hc11), 7.59 (ddd, J=1.0, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.41 (ddd, j=1.0, 6.8, 8.1Hz, 1H, Hc9), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.18 (m, 1H, Ha15), 7.13-7.05 (m, 3H, Ha5, Hc4およびHa7), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.06- 3.97 (m, 2H, Hb1), 3.46-3.39 (m, 2H, Hc2), 2.93 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 2.82-2.72 (m, 3H, Hc1+Hb5), 2.72-2.57 (m, 6H, Hb4, Ha10, Hb2およびHa11), 2.53-2.43 (m, 1H, Hb5), 1.99-1.86 (m, 1H, Hb3), 1.31-1.24 (m, 1H, Hb3).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.0 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.7 (Cc6), 142.2(Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10),128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.67 (Cc4), 71.6 (Cb1), 57.7 (Cc1), 53.8 (Cb4), 41.9 (Cc2), 40.4 (Ca9), 35.9 (Cb2), 33.7 (Ca11), 31.7 (Ca10), 30.8 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 533.3024 [M+H]+; 実測値: 533.3025.
【０２６７】
化合物ＡＮは、４５から化合物Ｇに関する上記一般手順に従って合成した。
【０２６８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４５（８０ｍｇ；２１２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ；４２４μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１１５ｍｇ；４２４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し１５、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに使用し、ＴＦＡ中で可溶化した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＮを白色粉末として得た（２３ｍｇ；４５μｍｏｌ；２１％）。
【化１５６】
0006567505.tif 000159
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.15 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 7.32-7.21 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.17 (t, J=7.0Hz, 1H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.9, 9.2Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.4Hz, 1H, Ha7), 6.45-6.36 (m, 4H, Hc4およびHc5), 3.97 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha9), 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2H, Hc2), 2.97-2.85 (m, 2H, Hb4eq), 2.68 (t, J=8.0Hz, 2H, Ha11), 2.47 (t, J=7.1Hz, 2H, Hc1), 2.01-1.90 (m, 2H, Ha10およびHb4ax), 1.83-1.73 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.42-1.29 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Ca8), 142.2(Ca12), 140.7 (Cc3), 139.6 (Cc6), 128.8 (Cca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 115.9 (Cc4), 114.2 (Cc5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.7 (Cb1), 57.8 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.1 (Cc2), 40.5 (Ca9), 35.8 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 511.3180 [M+H]+; 実測値: 511.3180.
【０２６９】
化合物ＡＯ〜ＡＳは、４５から化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。
【化１５７】
0006567505.tif 000160
【０２７０】
ＤＭＦ中、０．１Ｍの４５、Ｋ２ＣＯ３（２当量）および触媒量のＫＩの溶液に、所望のクロロ誘導体（２当量）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニア（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＯ〜ＡＳを得た。
【０２７１】
【表３】
0006567505.tif 000161
４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（７−クロロキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＯ）（１５ｍｇ、２６μｍｏｌ、９７％）：
【化１５８】
0006567505.tif 000162
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.23 (d, J=9.1Hz, 1H, Hc8), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 7.79 (d, J=2.3Hz, 1H, Hc11), 7.46 (dd, j=2.2, 7.3, 8.9Hz, 1H, Hc9), 7.32-7.15 (m, 5H, Ha13, Ha14およびHa15), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.51 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.5Hz, 2H, Hc2), 3.01 (brd, J=11.2Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.5Hz; 2H, Ha11,) 2.62 (t, J=7.1Hz, 2H, Hc1,), 2.06 (t, J= 11.1Hz, 2H, Hb4ax), 1.95 (q, J= 7.5Hz, Ha10), 1.83-1.73 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.43-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 152.4 (Cc5), 151.8 (Ca8), 150.4 (Cc3), 149.5 (Cc6), 142.2 (Ca12), 133.8 (Cc10), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 128.0 (Cc11), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.5 (Cc9), 124.4 (Cc8), 117.9 (Cc7), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 99.2 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 40.7 (Ca9), 40.5 (Cc2), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 581.2790 [M+H]+; 実測値: 581.2791.
【０２７２】
４５（１０６μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＰ）（４３ｍｇ、７５μｍｏｌ、７１％）：
【化１５９】
0006567505.tif 000163
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.32 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.10 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 8.06 (d, J=9.1Hz, 1H, Hc8), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14) 7.21-7.15 (m, 2H, Ha15およびHc11), 7.11 (dd, J=2.4, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.08-7.03 (m, 2H, Ha7およびHc9), 6.96 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.36 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc4), 3.97 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.87 (s, 3H, Hc12), 3.53 (q, J=6.4Hz, 2H, Ha9), 3.41-3.36 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=10.9Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz; 2H, Ha11) 2.61 (t, J=6.9Hz, 2H, Hc1), 2.04 (t, J= 11.1Hz, 2H, Hb4ax), 1.95 (quint, J= 7.4Hz, Ha10), 1.85-1.73 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.44-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 160.0 (Cc3), 159.5(Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.5(Cc5), 150.6 (Cc10), 150.3 (Cc6), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 123.3 (Cc8), 117.2 (Ca5), 116.0 (Cc9), 113.7 (Cc7), 109.5 (Ca3), 108.3 (Cc11), 107.9 (Ca7), 97.6 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.7 (Cc1), 55.6 (Cc12), 53.5 (Cb4), 40.6 (Cc2), 40.5 (Ca9), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 577.3286 [M+H]+; 実測値: 577.3296.
【０２７３】
４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（６，７−ｄｉメトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＱ）（９ｍｇ、１５μｍｏｌ、５６％）：
【化１６０】
0006567505.tif 000164
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.22 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.15 (d, J=9.3Hz, 1H, Ha4), 8.11 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 7.45 (s, 1H, Hc8), 7.32-7.21 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.21-7.15 (m, 2H, Ha15およびHc11), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.6Hz, 2H, Ha7), 6.84 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.37 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.89 (s, 3H, Hc13), 3.87 (s, 3H, Hc12), 3.56-3.49 (m, 2H, Ha9), 3.41-3.36 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=10.8Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz; 2H, Ha11) 2.63 (t, J=6.9Hz, 2H, Hc1), 2.06 (t, J= 10.8Hz, 2H, Hb4ax), 1.95 (quint, J= 7.4Hz, Ha10), 1.86-1.75 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.47-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5(Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Cc3), 151.5(Ca8), 149.3 (Cc9), 148.9 (Cc5), 148.0 (Cc10), 145.4 (Cc6), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 113.1 (Cc7), 109.5 (Ca3), 108.7 (Cc11), 107.9 (Ca7), 101.1 (Cc8), 97.9 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.9 (Cc1), 56.3 (Cc13), 55.8 (Cc12), 53.6 (Cb4), 40.7 (Cc2), 40.3 (Ca9), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 607.3391 [M+H]+; 実測値: 607.3391.
【０２７４】
４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（メチル（キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＲ）（１３ｍｇ、２３μｍｏｌ、８５％）：
【化１６１】
0006567505.tif 000165
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.61 (d, J= 5.1Hz, 1H, Hc5), 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.21 (d, J=8.5Hz, 1H, Hc8), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.4 Hz, 1H, HNH), 7.91 (dd, J=0.7,8.3Hz, 1H, Hc11), 7.66 (t, J=7.3Hz, 1H, Hc9), 7.51(t, J=7.3Hz, 1H, Hc10), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.18 (t, J=7.3Hz, 1H, Ha15), 7.10 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.93 (d, J=5.4Hz, H1, Hc4), 3.93 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=5.8Hz, 2H, Ha9), 3.40 (t, J=6.3Hz, 2H, Hc2), 2.97 (s, 3H, Hc12), 2.85 (brd, J=10.7Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz, 2H, Ha11,) 2.64 (t, J=6.2Hz, 2H, Hc1,), 2.02-1.88 (m, 4H, Hb4axおよびHa10), 1.79-1.63 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.29-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 157.1 (Cc3), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 150.8 (Cc5), 149.8 (Cc6), 142.2(Ca12), 129.9 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.9 (Cc9), 124.7 (Ca4), 124.6 (Cc8), 123.1 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 108.8 (Cc4), 107.9 (Ca7), 72.6 (Cb1), 55.9 (Cc1), 54.2 (cc2), 53.6 (Cb4), 40.5 (Ca9), 40.2 (Cc12), 35.6 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 561.3337 [M+H]+; 実測値: 561.3339.
【０２７５】
４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−６−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＳ）（１４ｍｇ、２６μｍｏｌ、９６％）：
【化１６２】
0006567505.tif 000166
1H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.48 (dd, J= 1.63, 4.18Hz, 1H, Hc11), 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 7.99 (dd, J=0.9, 7.4Hz, 1H, Hc9), 7.70 (d, J=9.1Hz, 1H, Hc4), 7.32-7.22 (m, 6H, Ha13, Ha14, Hc5およびHc10), 7.18 (dt, J=1.4, 7.3Hz, 1H, Ha15), 7.12 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.72 (d, J=5.4Hz, H1, Hc8), 5.99 (t, J=5.3Hz, 1H, HNH), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.0Hz, 2H, Ha9), 3.24 (q, J=5.9Hz, 2H, Hc2), 2.99 (brd, J=11.2Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz, 2H, Ha11), 2.59 (t, J=6.7Hz, 2H, Hc1,), 2.03 (brt, j=10.8Hz, 2H, Hb4ax), 1.94 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.85-1.75 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.45-1.35 (m, 2H, Hb3ax).
13C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 174.3 (Cc3), 145.4 (Cc11), 142.7 (Cc6), 142.2(Ca12), 133.6 (Cc9), 130.5 (Cc7), 129.8 (Cc4), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 122.1 (Cc5), 121.7 (Cc10), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 101.6 (Cc8), 72.7 (Cb1), 57.3 (Cc1), 53.6 (Cb4), 41.1 (cc2), 40.5 (Ca9), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 547.3180 [M+H]+; 実測値: 547.3182.
【０２７６】
ＩＩ．本発明による化合物の生物学的試験
ＤＮＭＴ３Ａアッセイ
ＤＮＭＴ３Ａ酵素阻害は、Ceccaldi et al.(ChemBioChem 2011, 12, 1337-45)に記載の制限に基づく蛍光アッセイプロトコールから適合させた。簡単に述べれば、５’標識ビオチンオリゴヌクレオチドを、アビジンをプレコートした３８４ウェルマイクロプレート（ｂｌａｃｋ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中の、３’末端が６−カルボキシフルオレセインで標識されたその相補鎖とハイブリダイズさせる。二重鎖はメチル化感受性制限酵素の制限部位とオーバーラップするユニークなＣｐＧ部位を含む。Gros et al. (Nucleic Acids Research 2013 August 25)に記載のように製造したヒトＣ末端ＤＮＭＴ３Ａ（ａ．ａ．６２３〜９０８）を各ウェルに加え（２００ｎｇ／ウェル）、所望の濃度の化学化合物および新たに調製したＡｄｏＭｅｔ（２０μＭ終濃度）と混合し、総容量５０μＬで反応を開始させた。３７℃で１時間のインキュベーションの後、各ウェルをＰＢＳ、Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．０５％、ＮａＣｌ（５００ｍＭ）およびＰＢＳＴで３回洗浄した。特異的蛍光シグナルを、上記のようなメチル化感受性制限酵素ＨｐｙＣＨ４ＩＶ（ＮＥＢ）で検出し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ検出器で測定した。阻害パーセンテージを報告した。阻害パーセンテージを形成するために用いた式は、［（Ｘ−Ｙ）／Ｘ］×１００であり、式中、Ｘは阻害剤の不在下で測定されたシグナルであり、Ｙは阻害剤の存在下で得られたシグナルである。阻害の有効性の５０％が見られる濃度（ＥＣ５０）を、一定の濃度範囲の試験化合物の３反復での分析により決定した。シグモイド用量応答（可変傾斜）を用いた非線形回帰のフィッティングをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて実行した。
【０２７７】
ＤＮＭＴ１アッセイ
Ｈｉｓ−ＤＮＭＴ１（１８２ｋＤａ、ヒト）を、Halby et al.(ChemBioChem 2012, 13, 157-65)に記載のようにクローニングし、発現させ、精製した。この反応は、低容量ＮＢＳ（商標）３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にて、メチル化バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２５μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）中、試験化合物（最大１％ＤＭＳＯ）、１μＭのＳＡＭ／［メチル−３Ｈ］ＳＡＭ（３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ミックス  ３：１比（同位体希釈率１＊：３）、０．３μＭのビオチン化ヘミメチル化ＤＮＡ二重鎖（5’-GATmCGCmCGATGmCGmCGAATmCGmCGATmCGATGmCGAT-3’およびBIOT-5’-ATCGCATCGATCGCGATTCGCGCATCGGCGATC-3’）、および９０ｎＭのＤＮＭＴ１を含有する総反応容量１０μＬで行った。反応物を３７℃で２時間インキュベートした。次に、８μＬを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中２０μＭのＳＡＨ  １９０μＬを含有するストレプトアビジン９６ウェルシンチラントコーティングＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。このＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（商標）を室温で１時間振盪し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中、２００μＬの０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）−２０で３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて２００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中で読み取った。
【０２７８】
本発明の化合物で得られたこれらの試験の結果を以下に示す。
【表４】
0006567505.tif 000167
0006567505.tif 000168
抗増殖活性
ＫＧ−１およびＫａｒｐａｓ  ２９９細胞で：
ＫＧ−１およびＫａｒｐａｓ  ２９９ヒト白血病細胞をＡＴＣＣ（ＵＳＡ）から入手し、それぞれ２０％および１５％ウシ胎仔血清（Ｌｏｎｚａ、フランス）を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（ＨＥＰＥＳおよびグルタミン、ＢＥ１２−１１５Ｆ、Ｌｏｎｚａ、フランスを含む）中、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。試験分子の抗増殖特性を測定するために、２×１０４細胞を０日目に９６ウェルプレートに播種する。１００％ＤＭＳＯ中１０−２Ｍの保存溶液として−２０℃で保存した供試化合物を１日目にＲＰＭＩ  １６４０媒体で新しく希釈した後、３．２ｎＭ〜１０μＭの用量範囲を細胞に加える。この処理を２日目および３日目に繰り返し、４日目に細胞生存率を、ＰｅｒｋｉｎからのＡＴＰＬｉｔｅキット（ＡＴＰｌｉｔｅ  １  Ｓｔｅｐ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、ｒｅｆ  ３０１６７３９）を、供給者の説明書に従って用いて評価する。生データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ｖ４．０３）で解析し、細胞生存率に５０％の低下をもたらす化合物濃度に相当するＥＣ５０値を生成した。示されている値は、少なくとも２回の独立した試験の平均結果である。これらのＥＣ５０値の９５％信頼区間も示す。
【０２７９】
ＷＭ２６６．４、Ｕ８７ＭＧおよびＰＡＮＣ１細胞で：
化合物の抗増殖性の活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ＡＴＰ定量法「ＡＴＰｌｉｔｅワンステップアッセイ」Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｒｅｆ  ６０１６７３９）を製造者の条件に従って用いて測定した。
【０２８０】
簡単に述べれば、ＷＭ２６６．４細胞（ヒト黒色腫細胞）（５×１０４細胞／ｍｌ  ＲＰＭＩ１６４０培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．２５μｇ／ｍＬファンギゾン）、ＰＡＮＣ１細胞（ヒト膵臓癌細胞）（２×１０４細胞／ｍｌ  ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．２５μｇ／ｍＬファンギゾン）、およびＵ８７ＭＧ細胞（ヒトニューロン膠芽腫細胞、星状細胞腫細胞）（３×１０４細胞／ｍｌ  ＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．２５μｇ／ｍＬファンギゾン）を９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートし、細胞の各培地またはビヒクル中に希釈した８段階の漸増濃度の試験化合物にて３反復で処理した。
【０２８１】
次に、細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、７２時間、３７℃でインキュベートした。
【０２８２】
試験の終了時に、細胞生存率を、生細胞により放出されるＡＴＰのレベルを測定することにより評価した。
【０２８３】
ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ）により提供される曲線フィッティング解析法（シグモイド用量応答、可変ヒル傾き係数を用いた非線形回帰モデル）を用いて決定した。結果は、平均ＥＣ５０値（考慮する化合物の最大効果の５０％を阻害する試験化合物の濃度）として表した。
【０２８４】
本発明の化合物で得られたこれらの試験結果を以下に示す。
【表５】
0006567505.tif 000169
【配列表】
0006567505000001.app