(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006595990.tif 000012
［式中、ｘは、０又は１を表し、そしてＲＳＯ３Ｈは、１，５−ナフタレンジスルホン酸又はベンゼンスルホン酸を表す］で示されるアゴメラチンとスルホン酸との複合体。
【請求項２】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体である、請求項１記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチン複合体。
【請求項３】
面間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度の点から、以下：
【表１】
0006595990.tif 000013
のとおり表される、そのＸ線粉末回折図により特徴付けられる、請求項２記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチン複合体であって、その回折角が±０．２°以内に対応する形を含む、複合体。
【請求項４】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体である、請求項１記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチン複合体。
【請求項５】
面間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度の点から、以下：
【表２】
0006595990.tif 000014
のとおり表される、そのＸ線粉末回折図により特徴付けられる、請求項４記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチン複合体であって、その回折角が±０．２°以内に対応する形を含む、複合体。
【請求項６】
アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体である、請求項１記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチン複合体。
【請求項７】
面間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度の点から、以下：
【表３】
0006595990.tif 000015
のとおり表される、そのＸ線粉末回折図により特徴付けられる、請求項６記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチン複合体であって、その回折角が±０．２°以内に対応する形を含む、複合体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体を得るための方法であって：
−  アゴメラチン及びスルホン酸を有機溶媒又は水性有機溶媒(hydro-organique aqueux)中で所望の割合で混合し；
−  得られる溶液を撹拌して、場合により、選択した溶媒の沸点以下の温度で加熱し；
−  この混合物を撹拌しながら冷却し、共結晶を自然に沈殿させるか、又は複合体の沈殿を促進するための第２の溶媒であって、アルコール、アルカン及びベンゾニトリルからなる群から選ばれる第２の溶媒にとった後に沈殿させ；
−  得られる沈殿物を濾別及び乾燥する
ことを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体の調製方法であって、当該２つの構成成分が共粉砕されることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体の製造方法であって、当該２つの成分を有機溶媒又は水性有機溶媒中で混合し、次に−４０℃と−６０℃との間の極低温で凍結及び乾燥することを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体の調製方法であって、アゴメラチンの粉末と当該酸とをミキサー中で混合し、次にダイのない二軸スクリュー押出によりこの混合物を押し出して、該押出機の出口において直接固体の粒を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る担体と組み合わせて、活性成分として請求項１〜７のいずれか一項記載のアゴメラチンとスルホン酸との複合体のうちの一つを含む医薬組成物。
【請求項１３】
メラトニン作動系の障害を処置するための医薬の製造において使用するための、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ストレス、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、気分障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管の病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病を処置するための、そしてまた脳循環障害における、そしてまた排卵抑制剤及び免疫調節剤として性機能障害における、並びに癌の処置における、医薬の製造において使用するための、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
不安障害が全般性不安障害である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
メラトニン作動系の障害の処置のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチンとスルホン酸との複合体。
【請求項１７】
ストレス、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、気分障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管の病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、排卵抑制剤及び免疫調節剤として性機能障害、並びに癌を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示されるアゴメラチンとスルホン酸との複合体。
【請求項１８】
不安障害が全般性不安障害である、請求項１７記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチンとスルホン酸との新しい複合体、これらの製造方法及びまたこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、式（II）：
【０００３】
【化１】
0006595990.tif 000002
で示される構造を有する。
【０００４】
アゴメラチンは、メラトニン作動系の受容体のアゴニスト及び５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとして、フランスのServierグループにより商品名Valdoxan（登録商標）又はThymanax（登録商標）の下に販売されている。それは、メラトニン作動型の最初の抗うつ薬であり、大うつ病の処置に、睡眠及び性機能の改善に有用である。
【０００５】
アゴメラチン、その調製及びその治療用途は、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０４４７２８５号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１５６４２０２号明細書
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、スルホン酸１モル当量あたりアゴメラチン２モル当量という特定の化学量論を有する、アゴメラチンとスルホン酸との複合体の調製に関する。これらの複合体は、溶解性、安定性及び純度の点から優れた性質を有するため、アゴメラチンを含む医薬組成物の製造におけるこれらの使用を想定することを可能にする。更には、本発明の複合体の化学量論は、複合体の活性成分（即ち、アゴメラチン）の重量の点から利点を提供するため、より低量の複合体を含有する医薬製剤を調製することを可能にする。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
0006595990.tif 000003
［式中、ｘは、０又は１を表し、そしてＲＳＯ３Ｈは、１，５−ナフタレンジスルホン酸又はベンゼンスルホン酸を表す］で示される構造を有する、アゴメラチンとスルホン酸との複合体に関する。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、アゴメラチンとスルホン酸との以下の複合体である：
−  アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体、
−  アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体、
−  アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体。
【００１１】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体は、Panalytical Xpert Pro MPD 回折計（銅対陰極）を用いて測定された、図１に示されるそのＸ線粉末回折図により特徴付けられる。主要な線は、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度（最強線に対する百分率として表される）の点から表され、そして表１に列記される：
表１：アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体の回折ピークの表
【００１２】
【表１】
0006595990.tif 000004
【００１３】
本発明の複合体が、Ｘ線回折測定により特徴付けられると、時に使用された装置又は条件に帰すことができる、同定されたピークの測定の誤差が存在するかもしれない。更に特に、たとえ高性能の装置が使用されたとしても、２θ値は、およそ±０．２の誤差を、そして時におよそ±０．１の誤差を有することがある。よってこの測定誤差は、複合体の構造を同定するとき考慮に入れる必要がある。
【００１４】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体の結晶構造が決定され、以下のパラメーターが同定された：
−  空間群：Ｐ １ ２１／ｃ１ （１４）
−  格子パラメーター：ａ＝８．４９７０（３）Å、ｂ＝８．０８７３（３）Å、ｃ＝２７．７１０７（９）Å；α＝９０°、β＝９３．０５９（２）°、γ＝９０°
−  単位胞の体積：Ｖ単位胞＝１９０１．５１１００Å３
【００１５】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体はまた、およそ２３７℃の温度での複合体の融解に相当する吸熱を示す、図２に示されるスペクトル中のＤＳＣ（示差走査熱量測定）により特徴付けられる。
【００１６】
本発明はまた、Panalytical Xpert Pro MPD 回折計（銅対陰極）を用いて測定された、図３に示されるそのＸ線粉末回折図により特徴付けられる、アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体に関する。主要な線は、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度（最強線に対する百分率として表される）の点から表され、そして表２に列記される：
表２：アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体の回折ピークの表
【００１７】
【表２】
0006595990.tif 000005
【００１８】
本発明の複合体が、Ｘ線回折測定により特徴付けられると、時に使用された装置又は条件に帰すことができる、同定されたピークの測定の誤差が存在するかもしれない。更に特に、たとえ高性能の装置が使用されたとしても、２θ値は、およそ±０．２の誤差を、そして時におよそ±０．１の誤差を有することがある。よってこの測定誤差は、複合体の構造を同定するとき考慮に入れる必要がある。
【００１９】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体の結晶構造が決定され、以下のパラメーターが同定された：
−  空間群：Ｐ −１（２）
−  格子パラメーター：ａ＝９．５６７３（３）Å、ｂ＝９．７２２３（３）Å、ｃ＝１１．４６３２（３）Å；α＝７６．９６７（２）°、β＝７５．３３９（１）°、γ＝７８．６７５（２）°
−  単位胞の体積：Ｖ単位胞＝９９３．９３８００Å３
【００２０】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体はまた、２つの吸熱（１つは複合体の脱水に相当するおよそ１１６℃での吸熱、そしてもう１つは複合体の融解に相当するおよそ２３８℃での吸熱）を示す、図４に示されるスペクトル中のＤＳＣ（示差走査熱量測定）により特徴付けられる。
【００２１】
本発明はまた、Panalytical Xpert Pro MPD 回折計（銅対陰極）を用いて測定された、図５に示されるそのＸ線粉末回折図により特徴付けられる、アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体に関する。主要な線は、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度（最強線に対する百分率として表される）の点から表され、そして表３に列挙される：
表３：アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体の回折ピークの表
【００２２】
【表３】
0006595990.tif 000006
【００２３】
本発明の複合体が、Ｘ線回折測定により特徴付けられると、時に使用された装置又は条件に帰すことができる、同定されたピークの測定の誤差が存在するかもしれない。更に特に、たとえ高性能の装置が使用されたとしても、２θ値は、およそ±０．２の誤差を、そして時におよそ±０．１の誤差を有することがある。よってこの測定誤差は、複合体の構造を同定するとき考慮に入れる必要がある。
【００２４】
アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体の結晶構造が決定され、以下のパラメーターが同定された：
−  空間群：Ｐ −１（２）
−  格子パラメーター：ａ＝１５．５８７８（８）Å、ｂ＝１５．７０８８（６）Å、ｃ＝７．２０９１（３）Å；α＝１００．４４５（２）°、β＝９９．４７０（２）°、γ＝８９．０５４（３）°
−  単位胞の体積：Ｖ単位胞＝１７１２．１８９００Å３
【００２５】
アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体はまた、複合体の融解に相当するおよそ１１６℃での吸熱を示す、図６に示されるスペクトル中のＤＳＣ（示差走査熱量測定）により特徴付けられる。
【００２６】
本発明はまた、アゴメラチンとスルホン酸との複合体を得るための方法であって：
−  当該２種の構成成分を有機溶媒又は水性有機溶媒中で所望の割合で混合し；
−  得られる溶液を撹拌して、場合により、選択した溶媒の沸点以下の温度で加熱し；
−  この混合物を撹拌しながら冷却し、複合体を自然に沈殿させるか又は第２の溶媒中にとった後に沈殿させ；
−  得られる沈殿物を濾別及び乾燥する
方法、に関する。
【００２７】
本発明の方法において、使用される溶媒は、好ましくは、例えば、アセトンのようなケトン；例えば、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはメチルtert−ブチルエーテルのようなエーテル；又は例えば、トルエンのような芳香族炭化水素である。複合体の沈殿を促進するために第２の溶媒が使用されるとき、この選択される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール若しくはtert−ブタノールのようなアルコール；例えば、ｎ−ヘキサン若しくはｎ−ヘプタンのようなアルカン；又はベンゾニトリルである。
【００２８】
一代替方法は、共結晶の２つの構成成分を共粉砕することを含む。共粉砕は、好ましくはスチールジャーで行われる。この方法の変法は、粉砕中に有機溶媒を添加することを含む；この場合、得られる共結晶は次に乾燥させる。使用される溶媒の中で、更に特にケトン類（例えば、アセトンなど）；又はエーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル又はメチルtert−ブチルエーテルなど）に言及し得る。アルコール類（例えば、メタノール、エタノール又はtert−ブタノールなど）もまた使用することができる。粉砕は、有利には、酸化されないボールを用いて行われる。粉砕は、振動、好ましくは２０〜３０Hzの範囲の周波数の振動を用いて行われる。振動は、５分〜３時間の範囲であってよい期間、適用される。
【００２９】
別の代替方法は、当該構成成分のそれぞれを含有する２つの溶液を混合すること、得られる混合物を極低温で急速凍結すること、及び、次に同じ低温でそれにより得られる共結晶を乾燥することを含む。当該２つの構成成分は、有利には、有機溶媒又は水性有機溶媒中で混合される。凍結及び乾燥は、好ましくは−４０℃と−６０℃との間、そして更に好ましくは−４０℃で行われる。
【００３０】
本発明の別の有利な方法は、アゴメラチンの粉末と当該酸とをミキサー中で混合すること、及び、次にダイのない二軸スクリュー押出によりこの混合物を押し出して、該押出機の出口において直接固体の粒を得ることを含む。使用されるスクリュー形状は、好ましくは、高剪断形状であり、場合により、構成成分間の接触表面を改善できるニーダー要素の使用を伴う。このスクリューのＬ／Ｄパラメーターは１０と４０との間で、そして回転速度は１０と２００rpmとの間で、変化してよい。使用される温度は、４０から１００℃まで変動する。
【００３１】
得られるアゴメラチンとスルホン酸との複合体は、アゴメラチン自体に対して非常に顕著に上昇した溶解性を有しており、それにより、これらは、医薬製剤の調製に更に適したものになる。本発明のアゴメラチンとスルホン酸との複合体は更に、優れた安定性及び非常に良好な純度を示す。これらは更に、何ら困難な工程を含まない単純な方法により得られる。
【００３２】
本発明の複合体を含む医薬形態は、メラトニン作動系の障害の処置において、更に特に、ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管の病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置において、そしてまた脳循環障害において使用される。別の活性の分野では、本発明の共結晶を、排卵抑制剤及び免疫調節剤として性機能障害において、並びに癌の処置において、使用することができる。
【００３３】
本発明はまた、１つ以上の補助剤又は賦形剤と共に、活性成分として本発明のアゴメラチンとスルホン酸との複合体を含む、医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明の医薬組成物の中で、更に特に、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、カプセル剤、ロゼンジ、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤及びチューインガム剤に言及し得る。
【００３５】
有用な投与量は、障害の性質及び重症度、投与経路並びに患者の年齢及び体重に応じて変化し得る。この投与量は、１日に１回以上の投与で、アゴメラチン ０．１mgから１ｇまで変動する。
【００３６】
本発明の代表的実施例は、その主題、特徴及び利点をより良く評価するために、対応する図面と共に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】実施例１のアゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体のＸ線粉末回折図。
【図２】実施例１のアゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体のＤＳＣサーモグラム。
【図３】実施例２のアゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体のＸ線粉末回折図。
【図４】実施例２のアゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体のＤＳＣサーモグラム。
【図５】実施例３のアゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体のＸ線粉末回折図。
【図６】実施例３のアゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体のＤＳＣサーモグラム。
【実施例１】
【００３８】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）複合体
手順１
アゴメラチン（５．００ｇ、２当量）及び無水１，５−ナフタレンジスルホン酸（２．９６ｇ、１当量）を反応器に入れる。アセトン ２０mlを加える。この懸濁液を還流下で１時間撹拌し、次いで直ちに濾過する。濾滓をアセトンで２回洗浄し、次に１時間乾燥する。標題生成物に相当する白色の固体 ２５ｇが得られる。
収率：７８．５％
融点：２３７℃
手順２
アゴメラチン（２．９８ｇ、２当量）及び１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（２．１８ｇ、１当量）を２５０mlフラスコに移す。アセトン １００mlを加え、この反応混合物を３時間還流する（約１時間後に結晶化が起こる）。この懸濁液を周囲温度まで冷却して、１時間撹拌する。標題生成物に相当する白色の固体 ４．０３ｇを濾過により単離して、４０℃で１５時間、減圧乾燥する（１０mbar）。
収率：８５．０％
融点：２３７℃
手順３
アゴメラチン（５．００ｇ、２当量）及び無水１，５−ナフタレンジスルホン酸（２．９６ｇ、１当量）を反応器に入れる。メチルtert−ブチルエーテル ４０mlを加える。この懸濁液を還流下で３時間撹拌し、次いで直ちに濾過する。濾滓をメチルtert−ブチルエーテルで２回洗浄し、次に１時間乾燥する。標題生成物に相当する白色の固体 ５．２８ｇが得られる。
収率：６６．３％
融点：２３７℃
【実施例２】
【００３９】
アゴメラチン／１，５−ナフタレンジスルホン酸（２／１）一水和物複合体
手順１
アゴメラチン（５．００ｇ、１当量）及び無水１，５−ナフタレンジスルホン酸（５．９２ｇ、１当量）を反応器に入れる。エタノール １０ml及び水 ２０mlを加える。この懸濁液を還流下で０．５時間撹拌すると、透明になる。次にこの混合物を撹拌しながら０．５時間自然冷却して、この懸濁液を濾過する。濾滓をエタノール及び水で洗浄し、次に１時間乾燥する。白色の固体 ５．１５ｇが得られる。
収率：６３．２％
融点：１１６℃（脱水吸熱）、２３８℃
手順２
アゴメラチン（５．００ｇ、１当量）及び１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（７．４０ｇ、１当量）を反応器に移す。エタノール １０ml及び水 ２０mlを加える。この懸濁液を還流下で０．５時間撹拌すると、透明になる。次にこの混合物を撹拌しながら０．５時間自然冷却して、この懸濁液を濾過する。濾滓をエタノール及び水で洗浄し、次に１時間乾燥する。白色の固体 ４．９０ｇが得られる。
収率：６０．２％
融点：１１６℃（脱水吸熱）、２３８℃
手順３
アゴメラチン（０．５ｇ）及び１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（０．３７０ｇ）を５０mlの酸化されないジャーに入れる。直径１２mmの２個のステンレススチールボールを加えて、このジャーを閉じる。周波数３０Hzの振動を１５分間適用して、周囲温度で一晩乾燥後、固体 ０．８０５ｇを得る。
融点：１１６℃（脱水吸熱）、２３８℃
手順４
アゴメラチン（０．５ｇ）及び１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（０．３７０ｇ）を５０mlの酸化されないジャーに入れる。直径１２mmの２個のステンレススチールボールを加えて、このジャーを閉じる。メチルtert−ブチルエーテル １００μlを加える。周波数３０Hzの振動を３０分間適用して、周囲温度で一晩乾燥後、固体０．８０３ｇを得る。
融点：１１６℃（脱水吸熱）、２３８℃
【実施例３】
【００４０】
アゴメラチン／ベンゼンスルホン酸（２／１）複合体
アゴメラチン（５．００ｇ、２当量）及びベンゼンスルホン酸（１．６２ｇ、１当量）を反応器に移す。エタノール １０ml及びトルエン １５ml（１０ml＋５ml）を加える。この懸濁液を還流下で０．５時間撹拌すると、透明になる（この溶液が透明でないなら、透明になるまでエタノールをもっと加える）。次にこの混合物を撹拌しながら５℃まで０．５時間自然冷却して、この懸濁液を濾過する。濾滓を１時間乾燥する。標題生成物に相当する白色の固体 ４．３１ｇが得られる。
収率：６５．２％
融点：１１６℃
【００４１】
上記の実施例では、市販のアゴメラチン、又は先行技術に記載される方法のうちの１つにより調製されるアゴメラチンを使用することができる。
【実施例４】
【００４２】
医薬組成物：アゴメラチン ２５mgの用量を含有するカプセル剤
【００４３】
【表４】
0006595990.tif 000007
【００４４】
【表５】
0006595990.tif 000008
【００４５】
【表６】
0006595990.tif 000009
【実施例５】
【００４６】
医薬組成物：それぞれアゴメラチン ２５mgの用量を含有する錠剤
それぞれアゴメラチン ２５mgを含有する１０００錠の調製用処方：
実施例１の化合物                                          ３９．８ｇ
乳糖一水和物                                                １１５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ
トウモロコシデンプン                                          ３３ｇ
マルトデキストリン                                            １５ｇ
無水コロイダルシリカ                                            １ｇ
α化トウモロコシデンプン、Ａ型                                  ９ｇ
【００４７】
それぞれアゴメラチン ２５mgを含有する１０００錠の調製用処方：
実施例２の化合物                                          ４０．７ｇ
乳糖一水和物                                                １１５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ
トウモロコシデンプン                                          ３３ｇ
マルトデキストリン                                            １５ｇ
無水コロイダルシリカ                                            １ｇ
α化トウモロコシデンプン、Ａ型                                  ９ｇ
【００４８】
それぞれアゴメラチン ２５mgを含有する１０００錠の調製用処方：
実施例３の化合物                                          ３３．１ｇ
乳糖一水和物                                                １１５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ
トウモロコシデンプン                                          ３３ｇ
マルトデキストリン                                            １５ｇ
無水コロイダルシリカ                                            １ｇ
α化トウモロコシデンプン、Ａ型                                  ９ｇ
【００４９】
検出方法及び結果
１．試料の純度
クロマトグラフィー条件：Ｃ１８カラム；移動相：リン酸緩衝液 １０mmol/L（ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）：アセトニトリル ２：７（v/v）；カラムの温度：４０℃；検出波長：２２０nm；実施例１の化合物と共に使用される内部標準法。
本発明の化合物の１mg/ml溶液を移動相を用いて調製する。各溶液１０μlを液体クロマトグラフィー系に注入して、クロマトグラムを記録する。
本発明の化合物は全て、９９％以上の純度を有する。
【００５０】
２．安定性
実施例１、２及び３の化合物の試料を変性条件下でインキュベーターに入れて、ＤＳＣ測定により２ヶ月にわたる安定性を決定する。結果は、表４に提示される：
【００５１】
【表７】
0006595990.tif 000010
本発明の化合物は、高度変性条件下で安定であり、このことは、医薬組成物にこれらを使用するのに好都合である。
【００５２】
３．溶解性
外部標準法を用いて、実施例１、２及び３の化合物をＨＰＬＣにより試験して、II型のアゴメラチンと比較する。結果は、II型のアゴメラチンの溶解度に対する溶解度の上昇％の形で表５に提示される：
【００５３】
【表８】
0006595990.tif 000011
結果は、本発明のアゴメラチンとスルホン酸との複合体が、水中、０．１N ＨＣｌ（これはヒト胃液に類似）中、又はｐＨ６．８緩衝液中で、II型のアゴメラチン自体よりも高い溶解度を有することを示す。これらの結果は、この複合体が、II型のアゴメラチンよりも生物学的利用能の点からはるかに良好な潜在力を有することを示す。
【００５４】
４．ＤＳＣ分析
実施例１、２及び３の化合物およそ５〜１０mgを秤量して、特に断りない限り、穴のあいた（気密性でない）アルミニウム蓋で閉じたアルミニウムるつぼに入れる。この試料をTA Q1000装置（冷却器を取り付けた）に導入し、冷却して、２５℃で維持する。熱安定化後、試料及び基準物質を２００℃から２５０℃まで１０℃/分の速度で加熱して、熱流への応答を記録する。１００cm３/分の流量で、窒素をパージガスとして使用する。
実施例１、２及び３の化合物で得られるＤＳＣサーモグラムを、図２、４及び６に示す。
【００５５】
５．結晶構造の分析
実施例１、２及び３の生成物のＸ線粉末回折図の測定条件は、以下のとおりである：
実施例１、２及び３の化合物およそ５０mgをKapton（登録商標）フィルム２枚の間に配置し、試料支持台に固定する。次に試料を、以下の条件下の透過モードのPANALYTICAL XPERT-PRO MPD回折計に入れる：
発生器のパラメーター：４５kV／４０mA
型 θ／θ
陽極：Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］１．５４０６０
Ｋ−α２［Å］１．５４４４３
Ｋ−β［Å］１．３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比  ０．５００００
走査モード：連続３°から５５°まで（ブラッグ角２θ）
ステップ幅［°２θ］０．０１７０
ステップ時間［ｓ］３５．５３０１
開始角［°２θ］３．００３４
終了角［°２θ］５４．９８９４
回転：有り
実施例１、２及び３について得られるＸ線粉末回折図を、図１、３及び５に示す。
【図１】
0006595990.tif 000016
【図２】
0006595990.tif 000017
【図３】
0006595990.tif 000018
【図４】
0006595990.tif 000019
【図５】
0006595990.tif 000020
【図６】
0006595990.tif 000021