(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ポリビニルアルコール、
（ｉｉ）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、及びマレイン酸からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸、並びに
（ｉｉｉ）式［Ｉ］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２    ［Ｉ］
（式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で表される化合物からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸エステル
を構成単位として含むポリビニルアルコール共重合体、並びに、
ゲル化剤を、ソフトカプセル皮膜１００重量部に対して７．５〜３７．５重量部
含有する
シームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項２】
（ｉｉ）不飽和カルボン酸が、アクリル酸である、請求項１に記載のシームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項３】
（ｉｉｉ）不飽和カルボン酸エステルが、メタクリル酸メチルである、請求項１又は２に記載のシームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項４】
ゲル化剤がカラギーナンである、請求項１〜３のいずれかに記載のシームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項５】
ソフトカプセル皮膜１００重量部に対して、前記ポリビニルアルコール共重合体が４０〜９０重量部含有される、請求項１〜４のいずれかに記載のシームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のソフトカプセル皮膜からなるシームレスソフトカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソフトカプセル皮膜及び該皮膜を用いたソフトカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
カプセル剤には、軟カプセル（ソフトカプセル）剤と硬カプセル剤がある。第十六改正日本薬局方でも、次のようにこれら二種は区別されている。
（ｉ）硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、又は適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま軽く成形して充填して製する。
（ｉｉ）軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン又はＤ−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形して製する。
【０００３】
ソフトカプセルは、医薬品・化粧品・健康食品などの分野で広く使用されている。ソフトカプセルの製造では、充填物の充填とカプセル皮膜の成形とが同時に行われる。一般的には、ソフトカプセル製造方法として、ロータリー法とシームレス法が知られている。このうち、ロータリー法では、回転する成型器の間に２枚の皮膜シートを挿入し、充填物を注入しながらシートを圧着成型する。その後充填物の充填された部分を打ち抜き、ソフトカプセル剤とする。
【０００４】
一般的なソフトカプセルはゼラチンを基剤としており、これには比較的多量の可塑剤が添加されており、弾性、柔軟性に富む。しかしゼラチンはアミノ基を有しているため、カプセル充填物中に還元糖やマクロライド系抗生物質などのアルデヒド基を含む物質や、経時的に反応してアルデヒドを生じる物質が存在する場合には、保存中にゼラチンのアミノ基と充填物中のアルデヒド基とが化学結合し、皮膜の変色や不溶化を引き起こし、その結果として充填物の放出遅延をまねくという問題点があった。
【０００５】
ところで、ＰＶＡコポリマー（ポリビニルアルコール共重合体）は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を構成単位とする共重合体であり、その一例としてポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が知られている。当該共重合体は、「ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」の名称で医薬品添加物として医薬品添加剤規格に収載されており、特許文献１では当該共重合体の医薬品のコーティング剤としての用途について、特許文献２では当該共重合体の医薬品の結合剤としての用途について、また特許文献３では当該共重合体の硬カプセルの基剤としての用途について、それぞれ示唆がされている。しかし、ＰＶＡコポリマーをソフトカプセル（軟カプセル）基剤として用いることについては、全く言及されていない。
【０００６】
ソフトカプセルの最大の特徴は充填物が通常は液体であるということである。一方で、硬カプセルの充填物は通常は粉末等の固形物であり、液体を充填する場合は漏れを防ぐためにバンドシールを施す必要がある。また充填液が硬カプセル皮膜を通過して染み出したり、皮膜中の水分を奪って割れたりしないように、充填できる液体の種類とカプセル皮膜基剤の組合せが非常に限られている。
【０００７】
ソフトカプセルの製造では、充填液の充填とカプセル皮膜の成型とが通常同時に行われ、シームレスカプセルのように継ぎ目がないものや、あるいは圧着成型により継ぎ目が密閉されており、充填液が漏れる心配がない。またソフトカプセル皮膜中には可塑剤が含まれており、水分を奪われることによる割れの懸念も少ない。また、可塑剤の種類、量を選択することによって、水と相溶しない親油性液体のみならず、ポリエチレングリコール等のように水と相溶する液体をも充填することが可能であり、この様な液体に溶解させた成分の体内での吸収性を高めることができる。またソフトカプセルは製剤設計が比較的容易であるため、特に医薬品の開発初期段階やベンチャー企業等でよく採用される剤形である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１９２８６
【特許文献２】特開２０１１−００１３７６号公報
【特許文献３】ＷＯ２００２／０１７８４８
【特許文献４】特開２０１０−９００８０号公報
【特許文献５】特開２０１０−９５４４９号公報
【特許文献６】特開２０１１−７９７８６号公報
【特許文献７】特開２０１２−５１９４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、新規なソフトカプセル皮膜を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、特定のＰＶＡコポリマー及びゲル化剤を用いて調製したソフトカプセル皮膜からなるソフトカプセルであれば、アルデヒド基を含む物質によるカプセルの不溶化を防止することができ、且つ充填物の酸化を低減することができることを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
（ｉ）ポリビニルアルコール、
（ｉｉ）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、及びマレイン酸からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸、並びに
（ｉｉｉ）式［Ｉ］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２    ［Ｉ］
（式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で表される化合物からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸エステル
を構成単位として含むポリビニルアルコール共重合体、並びに、
ゲル化剤
を含有するソフトカプセル皮膜。
項２．
（ｉｉ）不飽和カルボン酸が、アクリル酸である、項１に記載のソフトカプセル皮膜。
項３．
（ｉｉｉ）不飽和カルボン酸エステルが、メタクリル酸メチルである、項１又は２に記載のソフトカプセル皮膜。
項４．
ゲル化剤がカラギーナンである、項１〜３のいずれかに記載のソフトカプセル皮膜。
項５．
ソフトカプセル皮膜１００重量部に対して、前記ポリビニルアルコール共重合体が４０〜９０重量部含有される、項１〜４のいずれかに記載のソフトカプセル皮膜。
項６．
項１〜５のいずれかに記載のソフトカプセル皮膜からなるソフトカプセル。
項７．
項６に記載のソフトカプセル内に、少なくともアルデヒド基を含む物質が含まれる、ソフトカプセル剤。
【発明の効果】
【００１２】
アルデヒド基を含む物質によるカプセルの不溶化を防止することができ、且つ充填物の酸化を低減することができる。これにより、長期保存中の溶解性や安定性の問題によりこれまではゼラチンソフトカプセルでは製品化できなかった充填物を、本発明のソフトカプセルへ充填することによって、長期安定性にも優れたソフトカプセル剤が得られ、製品化することも可能となる。さらには、本発明によれば、動物由来の原料（例えばゼラチン）を全く使用しないソフトカプセルを提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一実施形態は、特定のＰＶＡコポリマー（ポリビニルアルコールを構成単位として含む共重合体）とゲル化剤を含有するソフトカプセル皮膜に係る。
【００１４】
当該特定のＰＶＡコポリマーは、（ｉ）ポリビニルアルコール、（ｉｉ）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、及びマレイン酸からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸、並びに（ｉｉｉ）式［Ｉ］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２    ［Ｉ］
（式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で表される化合物からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸エステル
を構成単位として含む共重合体である。好ましくは、これら（ｉ）〜（ｉｉｉ）を構成単位とする共重合体（すなわち、構成単位として（ｉ）〜（ｉｉｉ）のみを含む共重合体）である。なお、当該共重合体は、ランダム共重合体であることが好ましい。なお、ここでの構成単位とは、（共）重合体における、重合前の単量体のことを指している。
【００１５】
（ｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）としては、完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物のいずれも用いることができる。また、ポリビニルアルコールの誘導体として、例えばアミン変性ポリビニルアルコール、エチレン変性ポリビニルアルコール、カルボン酸変性ポリビニルアルコール、ジアセトン変性ポリビニルアルコール、チオール変性（特に末端チオール変性）ポリビニルアルコール等が例示でき、これらもポリビニルアルコールとして用いることができる。
【００１６】
ポリビニルアルコールは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜ケン化することによって得ることができる。よって、通常ポリビニルアルコールには酢酸ビニル由来の−ＯＣＯＣＨ３基が存在する。ポリビニルアルコールは、ケン化度の違いにより、完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物等に分類される。本発明に用いるポリビニルアルコールのケン化度は約７５モル％以上であることが好ましく、約８０モル％以上であることがより好ましく、８５モル％以上であることがさらに好ましい。なかでも、ケン化度７８〜９６モル％が好ましく、ケン化度８５〜９０モル％がより好ましい。なお、ポリビニルアルコールに関する技術分野で知られているように、ポリビニルアルコールの完全ケン化物とは通常ケン化度９８モル％以上のポリビニルアルコールのことであって、必ずしも１００モル％ケン化されたものではない。
【００１７】
また、ポリビニルアルコールの誘導体は、当該分野で公知の方法で製造することができる。
【００１８】
なお、ポリビニルアルコール及びその誘導体は、市販品を購入して用いることもできる。例えば、ゴーセノール（登録商標）ＥＧ０５（日本合成化学工業製）、同ＥＧ４０（日本合成化学工業製）、ＰＶＡ２０３（クラレ社製）、ＰＶＡ２０４（クラレ社製）、ＰＶＡ２０５（クラレ社製）、ＪＰ−０４（日本酢ビ・ポバール社製）、ＪＰ−０５（日本酢ビ・ポバール社製）等を用いることができる。
【００１９】
ポリビニルアルコール及びその誘導体は、種々の重合度のものが知られているが、その平均重合度は特に限定はされず、例えば、好ましくは約１００〜４０００、より好ましくは約２００〜３０００である。
【００２０】
ポリビニルアルコール及びその誘導体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。例えば、ケン化度の異なるポリビニルアルコール及び各種変性ポリビニルアルコールを、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また例えば、平均重合度の異なるポリビニルアルコールを組み合わせて用いることもできる。例えば平均重合度３００のポリビニルアルコールと平均重合度１５００のポリビニルアルコールとを混合して用いることができる。
【００２１】
（ｉｉ）不飽和カルボン酸については、アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、及びマレイン酸からなる群より選択される少なくとも１種の不飽和カルボン酸の中でも、アクリル酸又及びメタクリル酸からなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、アクリル酸がより好ましい。
【００２２】
また、（ｉｉｉ）不飽和カルボン酸エステルは、具体的には、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、アクリル酸プロピル、メタクリル酸イソプロピル、アクリル酸イソプロピル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、及びアクリル酸イソブチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、好ましくはメタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、及びアクリル酸エチルからなる群より選択される少なくとも１種である。より好ましくはメタクリル酸メチル及びアクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、さらに好ましくはメタクリル酸メチルである。  また、当該共重合体に含まれる（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の質量比は、好ましくは（ｉｉ）５〜５０質量部に対し（ｉｉｉ）５０〜９５質量部、より好ましくは（ｉｉ）１０〜４０質量部に対し（ｉｉｉ）６０〜９０質量部であり、さらに好ましくは（ｉｉ）１０〜３０質量部に対し（ｉｉｉ）７０〜９０質量部であり、よりさらに好ましくは（ｉｉ）１０〜２０質量部に対し（ｉｉｉ）８０〜９０質量部である。さらには、重合性ビニル単量体合計量に対し、（ｉｉ）の質量比は５から５０質量％が好ましく、１０から４０質量％がより好ましく、１０から３０質量％がさらに好ましく、１０から２０質量％がより好ましく、また、（ｉｉｉ）の質量比は５０から９５質量％が好ましく、６０から９０質量％がより好ましく、７０から９０質量％がさらに好ましく、８０から９０質量％がよりさらに好ましい。
【００２３】
なお、特に、（ｉｉ）としてアクリル酸のみを、（ｉｉｉ）としてメタクリル酸メチルのみを用いる場合においては、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の質量比は、６０〜９０：０．５〜１２：７〜３８程度が好ましく、７０〜９０：１〜５：１０〜２５程度がより好ましい。
【００２４】
共重合の方法としては、公知の方法を用いることができる。例えば、水に（ｉ）ポリビニルアルコールを添加し、加温して溶解し、次いで（ｉｉ）不飽和カルボン酸及び（ｉｉｉ）不飽和カルボン酸エステル並びに重合開始剤を添加し、共重合させて樹脂を得ることができる。さらに具体的には、例えば、イオン交換水へ（ｉ）ポリビニルアルコールを分散させ、９０〜１００℃で完全溶解させた後、（ｉｉ）不飽和カルボン酸及び（ｉｉｉ）不飽和カルボン酸エステルを加えて窒素置換し、重合開始剤を加えて２〜５時間程度反応させればよい。水に添加する（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の質量比によって、上述の共重合体における（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の質量比が決定される。よって、水に添加する各成分の質量比は上述の共重合体における（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の質量比であることが好ましい。
【００２５】
重合開始剤は、従来使用されているものを用いることができる。例えば、２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）などのアゾ化合物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酸化水素−酒石酸、過酸化水素−酒石酸ナトリウムなどのレドックス開始剤等を使用することができる。
【００２６】
限定的な解釈を望むものではないが、本発明において、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の各成分が共重合する際の反応機構は、次のようなものであると考えられる。すなわち、まず、重合開始剤により、ポリビニルアルコールに存在する−ＯＣＯＣＨ３基の末端のメチル基の水素が引き抜かれ、ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体である（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）が結合し、当該重合性ビニル単量体の二重結合が切断され、再度ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、同様に反応が繰り返される。
【００２７】
本発明において、ＰＶＡコポリマーは、ポリビニルアルコールの側鎖として存在する−ＯＣＯＣＨ３基に重合性ビニル単量体である（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の少なくとも１種がグラフト重合した構造を有する。なお、このグラフト重合において、“重合性ビニル単量体の少なくとも１種が重合又は共重合した重合体”を介してポリビニルアルコール同士が結合していてもよい。すなわち、ポリビニルアルコールとポリビニルアルコールとが、“重合性ビニル単量体の少なくとも１種が重合又は共重合した重合体”により架橋されていてもよい。
【００２８】
例えば、（ｉｉ）アクリル酸及び（ｉｉｉ）メタクリル酸メチルを用いた場合は、ＰＶＡコポリマーは、アクリル酸及びメタクリル酸メチルの共重合体が、ポリビニルアルコールの−ＯＣＯＣＨ３基を介してポリビニルアルコールに結合した構造を有する。このようなＰＶＡコポリマー（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）として、具体的には、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＦ、ＴｙｐｅＭＰ（大同化成工業株式会社製）を例示でき、好ましく本発明に用い得る。  また、ゲル化剤としては、本発明の効果を奏するものであれば、特に制限はされない。例えば、カラギーナン（イオタカラギーナン、カッパーカラギーナン、ラムダカラギーナン）、ジェランガム（ネイティブジェランガム、脱アシル化ジェランガム）、ローカストビーンガム、寒天、アラビアガム、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、プルラン、コンニャクガム、タラガム及びグルコマンナンからなる群より選択される、少なくとも１種が挙げられる。ソフトカプセルのなかでもシームレスカプセル等のように、比較的低粘度のカプセル調製液を用いて製造するものについては、カッパーカラギーナンを用いることが好ましく、ゲル化剤としてカッパーカラギーナンのみを用いることがより好ましい。ロータリー式ソフトカプセル等のように比較的高粘度の調製液を用いて製造することが求められるものについては、イオタカラギーナン単独、もしくはイオタカラギーナン及びカッパーカラギーナンを組み合わせて用いることが特に好ましい。
【００２９】
カラギーナンをゲル化剤として使用する場合、一般的には金属塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）がゲル化補助剤として必要であるが、ＰＶＡコポリマーを含む場合、ゲル化補助剤を使用しなくてもカプセル化可能な強度の皮膜を作成できるという利点がある。またゲル化補助剤を使用した場合には、より強固な皮膜を作成できる。
【００３０】
一般的なソフトカプセルには可塑剤が多量に含まれているが、ＰＶＡコポリマーはそれ自身が可塑性を持つため、ソフトカプセル、特にシームレスカプセルにおいては必ずしも可塑剤が必要ではない。勿論少量の可塑剤を添加することもできる。ロータリー式ソフトカプセルでも可塑剤を使用しなくてもよいが、皮膜に柔軟性を充分に持たせるため可塑剤を使用することが好ましい。
【００３１】
可塑剤としては、トリアセチン、ソルビトール、グリセリン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、マルチトール、ポリエチレングリコール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、ポリアルキレングリコール、ジエチレングリコール、コーンシロップ、単糖類、二糖類、オリゴ糖等が例示できる。可塑剤は、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。なかでも、トリアセチン、ソルビトール、グリセリン又はこれらの混合物が特に好ましい。
【００３２】
本発明のソフトカプセル用皮膜には、顔料や食用色素、染料などの着色剤、二酸化チタンなどの遮光剤、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸エステル類などの界面活性剤、香味剤、矯味剤、防腐剤、香料などを必要に応じて含有させることができる。
【００３３】
また、得られたソフトカプセル用皮膜は、ソフトカプセルに好ましく用いることができる。また、ソフトカプセルに充填物が充填されたソフトカプセル剤としても好ましく用いることができる。
【００３４】
当該ソフトカプセルが含有しうる充填物としては、油脂類、ワックス類、脂肪酸類、ビタミン類、医薬品、食品、湿潤剤、保湿剤、抗酸化剤、防腐剤、収斂剤、美白剤、有機酸、香料などが挙げられるが、ソフトカプセル中に内包でき、且つカプセル皮膜を侵さないものであれば特に制限されない。特に、当該ソフトカプセルは、アルデヒド基を含む物質によるカプセルの不溶化を防止することができ、且つ充填物の酸化を低減することができるので、アルデヒド基を含む物質をも充填物として含有することができる。例えば、脂肪酸トリグリセリドやポリエチレングリコール等の溶液にアルデヒド基を含む成分や酸化反応しやすい成分を溶解させた充填液が、本発明のソフトカプセルの特長を活かす観点から、特に好ましい。このようなアルデヒド基を含む成分としては、例えば、各種還元糖（例えばグルコース、フルクトース、ラクトース、アラビノース、マルトース等）、シトラール、バニリン、ベンズアルデヒド、グルタルアルデヒド、ｏ−ブロモベンズアルデヒド、ブタナール、クロロブタナール、フルフラール、ヒドロキシメチルフルフラール、ペリルアルデヒド、アクロレイン、アルドステロン等が挙げられる。
【００３５】
本発明のソフトカプセル皮膜における、ＰＶＡコポリマーの含有量は、本発明の効果が得られる限り特に制限はされないが、ソフトカプセル皮膜１００重量部に対して４０〜９０重量部程度が好ましく、４２．５〜８７．５重量部程度がより好ましく、４５〜８５重量部程度がより好ましい。
【００３６】
また、本発明のソフトカプセル皮膜における、ゲル化剤の含有量は、本発明の効果が得られる限り特に制限はされないが、ソフトカプセル皮膜１００重量部に対して１〜４５重量部程度が好ましく、５〜４０重量部程度がより好ましく、７．５〜３７．５重量部程度がさらに好ましい。  また、本発明のソフトカプセル皮膜におけるＰＶＡコポリマーとゲル化剤の含有重量比率（ＰＶＡコポリマー／ゲル化剤）は、本発明の効果が得られる限り特に制限はされないが、０．５〜１０程度好ましく、１〜８程度がより好ましく、１．５〜７程度がさらに好ましい。
【００３７】
また、ソフトカプセル皮膜に可塑剤が含まれる場合には、可塑剤の含有量は、本発明の効果が損なわれない範囲において制限はされず、例えば、ソフトカプセル皮膜１００重量部に対して好ましくは３〜３５重量部程度、より好ましくは３．５〜３０重量部程度を用いることができる。
【００３８】
製造方法については、目的とするカプセルがシームレスカプセルであるか、ロータリー式などのソフトカプセルであるかにより製造方法を適宜選択することができる。それぞれ公知の方法によって、あるいは公知の方法から容易に製造できる。上記共重合体及びゲル化剤を含むソフトカプセル調製液をまず調製し、当該調製液を用いてソフトカプセルを製造することができる。当該調製液は、例えば溶媒（例えば水）にＰＶＡコポリマー、ゲル化剤、及び必要に応じてその他の成分（例えば可塑剤）を加えて混合することで調製することができる。ソフトカプセル皮膜におけるＰＶＡコポリマーやゲル化剤等の各種成分の含有重量比率は、当該調製液に含まれるそれらの成分の含有重量比率と同じであるので、当該調製液に含まれる各種成分の含有量を調整することで、ソフトカプセル皮膜中の各種成分の含有重量比率を調整することができる。また、当該調製液から水分を除去してソフトカプセル（皮膜）を調製するため、ソフトカプセル（皮膜）中の各成分の含有量についても、当該調製液に含まれる各成分を調整することで、ソフトカプセル（皮膜）中の各成分の含有量を調整することができる。
【００３９】
たとえばシームレスカプセルにおいては滴下法によって製造できる。同心二重ノズルを用いて、外側ノズルからはカプセル皮膜液を、内側ノズルからは充填液を、それぞれ同時に二重液滴として皮膜液がゲル化する液の中へ滴下し、外側の皮膜液をゲル化させてカプセル皮膜とし、継ぎ目の無いシームレスカプセルとする製法である。液中硬化法やオリフィス法と呼ばれることもある。三重以上の多重ノズルを用いる場合もある。
【００４０】
本発明のソフトカプセルは、医薬、食品分野において好適に利用されるものであるが、これに限定されず、例えば医薬部外品、化粧品、清掃用品などの日用品分野においても同様に使用することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。なお、以下の例では、ＰＶＡコポリマーとして、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＦ（大同化成工業(株)製、部分けん化ポリビニルアルコール・メチルメタクリレート・アクリル酸の共重合体）を用いた。
【００４２】
不溶化試験
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（１））の調製
ＰＶＡコポリマー２０ｇ、κ（カッパー）カラギーナン（ＭＶ１１０、三菱化学フーズ株式会社製）３．０ｇ、ι（イオタ）カラギーナン（ＭＶ２１０、三菱化学フーズ株式会社製）８．０ｇ、グリセリン８．０ｇ、ソルビトール４．０ｇを水１５７ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケ―タ―を用いてガラス板上に均一な厚さに液を塗り、室温で１晩静置して乾燥させた。作成したフィルムを１ｃｍ角に切りとり試験用フィルム片（１）とした。
【００４３】
ゼラチンフィルム（フィルム片（Ａ））の調製
ゼラチン４３ｇ、濃グリセリン１９ｇを精製水３８ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。
このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケ―タ―を用いてガラス板上に均一な厚さに液を塗り、室温で１晩静置して乾燥させた。作成したフィルムを１ｃｍ角に切りとり試験用フィルム片（Ａ）とした。
【００４４】
不溶化試液
ＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）９．６０ｇに桂皮油０．４０ｇを混合し不溶化試液とした。
【００４５】
＜フィルムの不溶化試験方法＞
調製した試験用フィルム片を不溶化試液に浸し、４０℃下で１週間保存した。その後液からフィルム片を取り出して表面に付着した液をキムタオルで拭き取り、崩壊試験を行った。崩壊試験は日本薬局方第十六局崩壊試験法に準じて行った。また、各フィルム片を不溶化試液に浸さずに崩壊試験を行ったデータも取得した。結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
0006605317.tif 000002
【００４７】
不溶化試液から取り出したフィルムの色は、フィルム片（１）ではほとんど変化がなくごくわずかに黄色がかっただけであったが、フィルム片（Ａ）では明らかに茶色く変色していた。崩壊試験結果は表１から明らかなように、フィルム片（１）は平均６．２８分でフィルム片は完全に崩壊したが、フィルム片（Ａ）はフィルム片が膨潤するのみで、１２０分後も崩壊しないことが確認された。このことから基剤としてＰＶＡコポリマーを用いた場合にはゼラチンのように、桂皮油のアルデヒド基による架橋反応が起こらないため、不溶化しないことが分かった。
【００４８】
酸素透過性試験
ＪＩＳ  Ｋ７１２６−１：２００６「プラスチックフィルム及びシート―ガス透過試験法―第１部：差圧法」に準じてフィルムのガス透過試験を行った。
【００４９】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（２））の調製
ＰＶＡコポリマー４０ｇ、ｋ−カラギーナン１２．０ｇ、トリアセチン２．０ｇを水３４６ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（２））を作成し、ガス透過試験を行った。
【００５０】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（３））の調製
ＰＶＡコポリマー４０ｇ、ｋ−カラギーナン１２．０ｇ、ソルビトール４．０ｇを水３４４ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（３））を作成し、ガス透過試験を行った。
【００５１】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（４））の調製
ＰＶＡコポリマー４０ｇ、ｋ−カラギーナン１０．０ｇを水３５０ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（４））を作成し、ガス透過試験を行った。
【００５２】
ゼラチンフィルム（フィルム片（Ｂ））の調製
ゼラチン６２．１ｇ、グリセリン６．３０ｇ、ソルビトール９．３ｇを水２２２．３ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（Ｂ））を作成し、ガス透過試験を行った。
【００５３】
結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
0006605317.tif 000003
【００５５】
表２から明らかなように、ゼラチンを用いたフィルム片（Ｂ）は  ＰＶＡコポリマーを用いたフィルム片（２）〜（４）よりも酸素透過度が大きく、酸素を通しやすいことが確認できた。このことから、ＰＶＡコポリマーをソフトカプセル基剤として用いることにより、充填成分の酸化を抑える効果が得られること、またその効果は可塑剤を添加しても失われないこと、がわかった。
【００５６】
＜シームレスカプセル用皮膜液＞
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（５））の調製
ＰＶＡコポリマー６．５ｇ、κ−カラギーナン２．５ｇを水９１ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（５））を作成した。
【００５７】
フィルム片（２）〜（５）及び（Ｂ）について、フィルム調製液組成、、当該調製液の６６℃における粘度、ゲル化した温度、並びにフィルム片の２５℃での硬さ又は７０℃で一晩保存後の２５℃での硬さについて、表３に示す。
【００５８】
なお、粘度測定は、日本薬局方第十六局の粘度測定法  第２法  回転粘度計法に準じて行った。粘度計はブルックフィールド粘度計  ＬＶＤＶ−II＋を用いた。フィルム片の硬さは、実際に指で触って得た感触により判定した。以下も同様とした。
【００５９】
【表３】
0006605317.tif 000004
【００６０】
シームレスカプセル調製用皮膜液の粘度は、一般に５００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは２５０ｍＰａ・ｓ以下である。フィルム片（２）〜（５）の皮膜液の粘度は５００ｍＰａ・ｓ以下であり、ゲル化温度より低い温度とすることで急激にゲル化し、シームレスカプセルの皮膜として充分な硬さを持つ弾力のあるゲルを形成した。特にフィルム片（２）、（３）及び（５）の皮膜液の粘度が低く、且つゲル化温度が低いため扱いやすく、充分な硬さのゲルを形成するため好ましいことがわかった。なお、ゼラチンシームレスカプセル調製液を想定したフィルム片（Ｂ）と比較すると、フィルム片（２）〜（５）の皮膜液ではゲル化温度に違いがみられるが、これはシームレスカプセル調製時の温度条件を変更することで対応可能である。またフィルム片（Ｂ）のみ７０℃での安定性が悪く、一晩の保存でほとんどのゲル化能が失われた。このことから、ＰＶＡコポリマー及びゲル化剤を用いた皮膜液は、保存性に優れることもわかった。
【００６１】
＜ソフトカプセル用皮膜液＞
ロータリー式調製用ソフトカプセル用皮膜液を、以下のようにして調製した。
【００６２】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（６））の調製
ＰＶＡコポリマー水溶液１０ｇ、κ−カラギーナン１．５ｇ、ι−カラギーナン４．０ｇを水８４．５ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（６））を作成した。
【００６３】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（７））の調製
ＰＶＡコポリマー１２．５ｇ、κ−カラギーナン１．２５ｇ、ι−カラギーナン３．３３ｇ、グリセリン３．３３ｇ、ソルビトール１．６７ｇを水７７．９２ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（７））を作成した。
【００６４】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（８））の調製
ＰＶＡコポリマー１５ｇ、κ−カラギーナン１．５ｇ、ι−カラギーナン４．０ｇ、グリセリン４．０ｇ、ソルビトール２．０ｇを水７３．５ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（８））を作成した。
【００６５】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（９））の調製
ＰＶＡコポリマー２０ｇ、κ−カラギーナン３．０ｇ、グリセリン８．８ｇ、を水６８．２ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（９））を作成した。
【００６６】
ＰＶＡコポリマーフィルム（フィルム片（１０））の調製
ＰＶＡコポリマー２２ｇ、κ−カラギーナン１．１ｇ、ι−カラギーナン２．９３ｇを水７３．９７ｇに溶解させ、カプセル皮膜液を調製した。このカプセル皮膜液とフィルム作成用アプリケーターを用いてフィルム（フィルム片（１０））を作成した。
【００６７】
フィルム片（６）〜（１０）並びに（１）及び（Ｂ）について、フィルム調製液組成、当該調製液の６６℃における粘度、ゲル化した温度、並びにフィルム片の２５℃での硬さ又は７０℃で一晩保存後の２５℃での硬さについて、表４に示す。
【００６８】
【表４】
0006605317.tif 000005
【００６９】
ソフトカプセル調製用皮膜液の粘度は、一般に２０００〜２５０００ｍＰａ・ｓ程度であることが好ましく、これより高粘度では脱泡が困難となる。フィルム片（６）〜（１０）及び（１）の皮膜液は、粘度が適切な範囲であり、ソフトカプセルの皮膜として充分な硬さを持つ弾力のあるゲルを形成した。特にフィルム片（６）、（７）及び（１）の皮膜液が、溶解時の粘度が低く、且つ、ソフトカプセル皮膜として充分な硬さのゲルを形成するため好ましいことがわかった。なおフィルム片（Ｂ）の皮膜液は、ゼラチンソフトカプセル調製液を想定したものであり、この液のみ７０℃での保存安定性が悪かった。
【００７０】
以上の結果から、ＰＶＡコポリマーをカプセル基剤として用いることによりアルデヒド基による変色や不溶化が起こらず、酸化を防ぐことができ、かつゼラチンと同等の硬さを持つカプセル皮膜を作成できる事が分かった。