(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）少なくとも１種類の抗生物質を含む、圧縮ミニタブレットの形態の即時放出性の第１投与組成物、ならびに
（２）腸溶性コーティングされたオメプラゾールを含む、圧縮ミニタブレットの形態の遅延放出性の第２投与組成物
を含むカプセル剤であって、前記遅延放出性第２投与組成物が、バスケット装置中で試験した場合にバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイル：
（a）100毎分回転数で120分間の、0.1N HCL 900mLを含む酸段階において、10重量％以下のオメプラゾールの放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で45分間の、pH6.8のリン酸緩衝液900mL中で75％重量以上のオメプラゾールの放出
を満たすことを特徴とするカプセル剤。
【請求項２】
前記腸溶性コーティングが、経口投与の後、オメプラゾールの放出を120分から少なくとも240分遅延させることを特徴とする請求項１記載のカプセル剤。
【請求項３】
前記第１投与組成物における前記抗生物質が、アモキシシリン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物であることを特徴とする請求項１または２記載のカプセル剤。
【請求項４】
前記第１投与組成物における前記抗生物質が、リファブチン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物であることを特徴とする請求項１または２記載のカプセル剤。
【請求項５】
オメプラゾールが、オメプラゾールマグネシウムであることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項６】
前記第２投与組成物が、さらに、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸およびセルロース、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される時間遅延剤を含むことを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項７】
前記第１投与組成物および第２投与組成物が、さらに、ラクトース、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび糖、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される充填剤を含むことを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項８】
前記第１投与組成物および第２投与組成物が、さらに、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される崩壊剤を含むことを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項９】
前記第１投与組成物および第２投与組成物が、さらに、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸および寒天、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される結合剤を含むことを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１０】
前記第１投与組成物および第２投与組成物が、さらに、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールおよびヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１１】
前記第１投与組成物および第２投与組成物が、さらに、メグルミン、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルカリ化剤を含むことを特徴とする請求項１〜１０いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１２】
前記第１投与組成物および第２投与組成物が、さらに、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよびベヘン酸グリセリル、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される潤滑剤を含むことを特徴とする請求項１〜１１いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１３】
前記第１投与組成物が２種類の抗生物質を含むことを特徴とする請求項１〜１２いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１４】
前記第２投与組成物が、さらに、外側保護層および内側保護層を含むことを特徴とする請求項１〜１３いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１５】
アモキシシリン、リファブチンおよびオメプラゾールを含むことを特徴とする請求項１〜１４いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１６】
前記第１投与組成物がアモキシシリン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物250mg、およびリファブチン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物12.5mgを含み、前記第２投与組成物がオメプラゾール、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物10mgを含むことを特徴とする請求項１〜１４いずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１７】
宿主に、少なくとも１４日間、一日３回投与するように用いられることを特徴とする、宿主におけるピロリ菌治療のための請求項１〜１６いずれか１項記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2013年2月13日に出願された米国仮特許出願番号第61/764385、および2013年2月13日に出願された米国仮特許出願番号第61/764401の利益を主張し、該出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の態様は、ピロリ菌（Helicobacter pylori（H. pylori)）感染に関連する疾患の治療および/または再発予防のための組成物およびその調整方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
歴史的に見て、ピロリ菌は既知の化学療法薬を使用して根絶することが困難と分かっていた。多くの抗生物質はピロリ菌の増殖を生体内で抑えることができるが、粘膜濃度は不適切であるようだ。また、通常の胃の粘液層の浸透は不十分である。更に、粘膜内に1種類を超える感染性病原体が頻繁にいるので、様々な細菌の感受性は1人の患者、および1つの粘膜の部位内で異なる可能性がある。従って慢性のピロリ菌感染の適切な生体内の根絶方法の開発は困難であった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
少なくとも二種類の抗生物質を有する即時放出性の第１投与組成物、およびプロトンポンプ阻害薬を有する遅延放出性の第２投与組成物を含む単回投与剤形が本発明において提供される。本発明のいくつかの態様における単回投与剤形は、ピロリ菌感染に関連する疾患の治療またはピロリ菌感染に関連する疾患の再発予防のために用いることができる。
【０００５】
いくつかの態様では、本医薬組成物は
（１)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含み、前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように十分に設計されている。
【０００６】
いくつかの実施形態では、前記第２投与組成物のコーティングが、経口投与の後、前記プロトンポンプ阻害薬の放出が確実に120分から少なくとも240分遅延するように設計されている。
【０００７】
いくつかの実施形態では、前記第１および第２投与組成物はミニタブレットの形態であってもよい。例えば、本医薬組成物はカプセル、カプレット、顆粒、粉末、タブレット、またはパウチの形態であってもよい。
【０００８】
いくつかの実施形態では、前記第１投与組成物はアモキシシリンおよびアンサマイシン、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含むことができる。アンサマイシンは、リファンピシン、リファブチン、その誘導体、その薬学上許容される塩および溶媒和物またはその組み合わせを含むことができる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、前記第２投与組成物において、前記プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、イラプラゾール、デクスランソラプラゾール、エソメプラゾールおよびラベプラゾール、その薬学上許容される塩および溶媒和物またはその組み合わせの１つを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、前記第２投与組成物は時間遅延剤を含むことができる。
前記時間遅延剤は、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸の形態、セルロースの形態またはその組み合わせの一つであってもよい。
【００１１】
いくつかの実施形態では、前記二種類の抗生物質の少なくとも70%は、経口投与の後、5から120分の間に放出されることができ、前記プロトンポンプ阻害薬の少なくとも70%は、経口投与の後、120から240分の間に放出することができる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、リファブチン、アモキシシリン、およびオメプラゾールを含むことができる。いくつかの実施形態では、前記アモキシシリン対前記リファブチンの比率は10:1から40:1に及ぶことができる。いくつかの実施形態では、前記アモキシシリン対前記オメプラゾールの比率は20:1から40:1に及ぶことができる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前記第１および第２投与組成物はさらに充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、アルカリ化剤、潤滑剤またはその組み合わせを含むことができる。
前記充填剤は、ラクトース、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、糖、またはその組み合わせの１つであってもよい。前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはその組み合わせの１つであってもよい。結合剤は、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸、寒天またはその組み合わせの１つであってもよい。前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールまたはその組み合わせの１つであってもよい。
前記アルカリ化剤は、メグルミン、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはその組み合わせの１つであってもよい。前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルまたはその組み合わせの１つであってもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物はさらに外層を含むことができる。前記外層は、ポリマー、界面活性剤、可塑剤、乳白剤、アルカリ化剤、またはその組み合わせを含むことができる。
【００１５】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物はアモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含む第１投与組成物、およびオメプラゾール10mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含む第２投与組成物を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、前記第２投与組成物は、腸溶コーティングからプロトンポンプ阻害薬を保護するために、外側保護層、腸溶コーティングおよび内側保護層を含むことができる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は標準的室温および湿度条件下では安定である。
【００１８】
本発明のいくつかの態様は、治療方法に関し、前記治療方法は、
単回固形投与剤形で一回分の投与量の医薬組成物を経口投与することを含み、前記医薬組成物は、（１）リファブチン12.5 mgおよびアモキシシリン250 mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含む即時放出性の第１投与組成物、
（２）オメプラゾール10mg、その誘導体、およびその薬学上許容される塩および溶媒和物およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外側層を含み、
前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のオメプラゾールの放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のオメプラゾールの放出
を満たすように十分に設計されており、前記経口投与工程において前記一回分の投与量は、リファブチン50mg、アモキシシリン1000mg、およびオメプラゾールを40mg含み、一日３回投与されることを特徴とする治療方法である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、3500mgまでのアモキシシリンを毎日投与することができる。いくつかの実施形態では、4500mgまでのアモキシシリンを毎日投与することができる。いくつかの実施形態では、300mgまでのリファブチンを毎日投与することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、前記治療方法は少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間患者を治療することを含むことができる。いくつかの実施形態では、前記治療方法はピロリ菌根絶率が80%を上回る、85%を上回る、90%を上回る、95%を上回るという結果をもたらす。いくつかの実施形態では、患者を１４日間治療するとピロリ菌根絶率が84%を上回るという結果をもたらす。
【００２１】
本発明の態様は医薬組成物および該医薬組成物を用いた治療方法に関する。そのような医薬組成物および治療方法は根絶有効性、治療忍容性および投与スケジュールを最適化するために用いることができる。
【００２２】
本発明の態様は、有効医薬成分を届けるために、最適化された薬物動態特性を有するように製剤化された効果的な薬剤療法に関する。
【００２３】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物は、
（１)第１の抗生物質および少なくとも第２の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、前記第１抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第１投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与に基づき（a）平均87ng/mLのCmax、（b）85ng/mLの幾何学的最小二乗平均、（c）1320ng/mLの平均AUC0-24、および（ｃ）16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
【００２４】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物は、
（１)第１の抗生物質および少なくとも第２の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、前記第１抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第１投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与に基づき（a）60ng/mLから113ng/mLの平均Cmax、（b）55ng/mLから110ng/Lの幾何学的最小二乗平均、（c）800ng/mLから1850ng/mLの平均AUC0-24、および（ｃ）16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
【００２５】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物は、
（１)第１の抗生物質および少なくとも第２の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、前記第１抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第１投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与量に基づき（a）５７．８を下回る平均Cmax対Cmin比、および（b）16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、前記第１投与組成物は、アモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mgまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物を含むことができ、前記第２投与組成物はオメプラゾール10mgまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物を含むことができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、
（１) アモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mgまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物を含む第１の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、
前記第１投薬コアは、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与量に基づき（a）平均87ng/mLのCmax、（b）85ng/mLの幾何学的最小二乗平均、（c）1320ng/mLの平均AUC0-24、および（ｃ）16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本開示の実施形態を図面を参照しながらさらに説明する。図面は必ずしも同じ割合ではなく、本開示の実施形態の原理を説明する際、通常は強調して描かれている
【００２９】
【図１】図１は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるリファブチンの平均線形プロファイルを示す。治療−１は、４カプセルのリファブチン12.5mg/アモキシシリン250mg/オメプラゾール10mgの単回投与を１日３回、朝、昼、晩、８時間毎、１日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgに相当する。治療−２は、に相当する。治療−２は、リファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールの同時投与で、１日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgに相当する。治療−２において、リファブチン150mgを朝一回与えた。２カプセルのアモキシシリン500mgおよび１カプセルオメプラゾール40mgをそれぞれ朝、昼、晩１日３回８時間おきに与えた。１日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgであった。
【図２】図２は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるリファブチンの平均対数プロファイルを示す。
【図３】図３は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるアモキシシリンの平均線形プロファイルを示す。
【図４】図４は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるアモキシシリンの平均対数プロファイルを示す。
【図５】図５は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるオメプラゾールの平均対線形プロファイルを示す。
【図６】図６は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるオメプラゾールの平均対数プロファイルを示す。
【００３０】
上記特定した図面は本開示の実施形態を説明するものであるが、考察で述べたように、他の実施形態も予想されるものである。本開示は描写物によって限定ではなく例示的な開示を提示するものであ。数多くの他の変更や実施形態を当業者は考えだすことができるが、それらは本開示の実施形態の原理の範囲および精神内にあるものである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
ピロリ菌は、どこにでもいる、そして重要な口対口の経路を介する伝染性（人対人）細菌性の人病原体である。ピロリ菌（H. pylori)はヒトまたは他の動物の胃に並ぶ粘膜に宿ることができるグラム陰性で微好気性の桿状体である。
【００３２】
この感染の羅漢率は、いくつかの西洋の先進国においては１０％と低く、多くの発展途上国の困窮した人々の中では８０％より高く、世界的には異なる。世界保健機構（WHO）は、世界の人々の約半分の中にピロリ菌は存在すると見積もっており、一方アメリカ疾病管理予防センター（CDC）は、合計３０から４０％のアメリカ人がピロリ菌への感染を有し、少数民族では最も高い羅漢率であると見積もっている。
【００３３】
感染病原体としてのピロリ菌に関する重大な懸念は、その感染病原体が初期、臨床的潜伏およびしばしば無症状期にわたって連続感染性であり、慢加急パターンの胃炎を誘発しうるものであり、結果として胃の生理機能障害および進行性の胃の粘膜障害につながることである。その上、その感染病原体は、感染した患者において深刻な病理学的作用および臨床状の後遺症を引き起こしうる。
【００３４】
ピロリ菌感染患者は軽い消化不良を呈する。ピロリ菌検査の現在の主要な理由の一つは消化不良があるからである、というのは、多くのピロリ菌関連の疾患はこの症状と関係があるからである。さらに、５０％を上回る潰瘍疾患の証拠の無い消化不良（非潰瘍性消化不良もしくは機能性消化不良）の患者はピロリ菌に感染しており、胃の粘膜障害の進行の危険があることが示されている。
【００３５】
持続性のピロリ菌感染は、胃がん、胃腺がん、およびMALTリンパ腫（MALToma）と同様に慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍と強く関係がある。ピロリ菌は、適切な治療によって根絶されなければ何十年もしくは患者の一生を通して生き続けることができる。
【００３６】
１９９４年に、ピロリ菌はグループ１病原体（ヒトに対する発がん性がある）としてWHOの国際がん研究機関によって分類され、現在は胃がんの主要な原因として世界的に認められている。胃がんは世界中で最も多いがんで不良な予後を伴う。２０世紀の前半において、胃がんはアメリカ合衆国（USA）を含む西洋諸国で最も頻度の高いがんであった。従って、胃がんの根絶を目指すならばピロリ菌の同定と根絶は不可欠である。例えば、ピロリ菌感染が特有である地域（台湾）では人口に基づくピロリ菌の根絶により、ピロリ菌根絶期前（1995年から2003年）と根絶期（2004から2008年）とを比較して、新型潰瘍において６７％減少し、胃の萎縮症の発生が７７％減少し、胃がんが２５％減少した。
【００３７】
ピロリ菌感染の結果は多岐にわたり、以下の疾病を含む。
消化不良（非潰瘍性もしくは機能性）、消化性潰瘍（十二指腸潰瘍および胃潰瘍）、胃原発性B細胞リンパ腫、胃がん、ビタミンB12欠乏症、および鉄欠乏性貧血。
【００３８】
消化不良（頻発する痛みまたは上腹部を中心とする不快感として定義される）は、人口の１５％から４０％を侵す、よくある、厄介で世界的な問題である。５０％もの非潰瘍性消化不良もしくは機能性消化不良患者はピロリ菌に感染していると見積もられている。この段階でピロリ菌を根絶することで、未認識の消化性潰瘍の予防と治癒、および胃がんへ発展する危険性を減らすことを含む重要な臨床的および経済的利益がもたらされる。
【００３９】
胃がんは世界中で二番目に多いがんで不良な予後を伴う（疾患が進行した患者の５年生存率がわずか１０％から１５％）。米国国立がん研究所[NCL]（監視疫学遠隔成績プログラム[SEERS]）は、２０１２年には２１０００人を上回るアメリカ人が胃がんと診断され、そして１１０００人は胃がんで亡くなるであろうと見積もっている（NCI 2012）。現在ではほぼ全ての胃がんはピロリ菌感染によるものであることが知られており（すなわち、最近の研究によって、胃がんはピロリ菌感染患者に発生し、感染していない患者には発生しないことが確かめられている）。さらに、ピロリ菌を根絶することで、ピロリ菌感染が治癒した時に存在する障害の重症度および程度に応じて胃の萎縮症の自然進行を停止させ、胃がんへ発展する危険性を除去、安定化または減らすことが示されている。
【００４０】
どんな段階でもピロリ菌感染の根絶の利益は明らかである。しかしながら、萎縮性胃炎の進行の前にピロリ菌の同定と根絶をすることで最も前向きな結果を伴うことは明らかである。
【００４１】
２種類の抗生物質とプロトンポンプ阻害薬（PPI）などの制酸薬を別々の投与剤形として摂取する併用療法がピロリ菌の根絶治療には一般的に用いられてきた。しかしながら、一般的に用いられている併用療法はピロリ菌根絶療法においてそれほど有効ではないことが示されている。服薬コンプライアンスが良好である患者では、７日から１４日の治療後８５％を上回る根絶率を達成することができる。しかしながら、併用療法（３剤併用としても知られている）の主要な欠点は服薬コンプライアンスが良好でないことによる可能性がある。併用療法を受ける患者は、一般に毎日平均５錠のタブレット剤を与えられる。標準的な３剤療法では、ピロリ菌を阻害する抗菌薬およびプロトンポンプ阻害薬（PPI）はたいてい同時に投与される。例えば、互いに１時間以内にまたは同時に別の剤形で投与される。さらに、患者の胃の中での有効成分の不安定性によって吸収不良や不十分な投与に終わることになる。さらに、ピロリ菌株は標準的３剤寮法に用いられる抗菌性の抗生物質のクラリスロマイシンまたはメトロニダゾールに耐性があることが示されてきており、治療不全の原因となる。さらに、治療中複数の別々の薬剤を服用することで、併用薬に伴うコンプライアンスおよびアドヒアランスリスクを増やし、治療忍容性に大きな影響を及ぼし、変動性を増す。
【００４２】
現在認可されている３剤併用療法によってしばしば準最適な根絶が達成される。２つの別々のメタ分析によって、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールの両方をベースとした３剤併用療法の有効性は、容認できない水準である８０％を下回ったことが示されている。
【００４３】
現在認可されているピロリ菌根絶のための療法はもはや２０％を超える治療患者に適切な治療を提供していないという科学および医学界の間での意見の一致が大きくなりつつある。ピロリ菌感染の潜在的羅患率は重篤ではない病状から命にかかわる病状に及ぶ可能性がある。実際に、効果の無い治療によって、一般的にはクラリスロマイシンおよびメトロニダゾールに耐性のあるピロリ菌のように細菌の耐性を増す可能性があり、複雑な将来の治療はピロリ菌感染を根絶しようとしてより大きな医学上および財政上の負担を引き起こす。
【００４４】
本発明の態様は、患者にかかる負担を軽減することができる、新規な、非常に効果のある一次治療に関する。いくつかの実施形態では本方法および本組成物は高いピロリ菌根絶率を達成するのに有効である。
【００４５】
本発明のいくつかの態様は、患者の体内でのピロリ菌感染に関連する疾患の治療のための医薬組成物に関する。特に、前記医薬組成物は、抗生物質または抗細菌剤などの１種類以上の抗菌性剤、およびプロトンポンプ阻害薬を含む単回の投与剤形である。本発明の態様は薬物動態学的に最適な特性を有するように調剤され、有効薬剤を単回の投与剤形で届ける医薬組成物に関する。特に、そのような医薬組成物は、抗生物質薬を比較的速く放出（すなわち即時放出）することで、確実に胃で吸収をすることができ、プロトンポンプ阻害薬を緩和すなわち遅延放出するにより確実に腸で吸収をすることができる。
【００４６】
ピロリ菌の場合、抗菌薬または抗生物質の作用機構は、胃組織中の感染部での局所性および血液から胃組織への抗菌薬または抗生物質の再摂取経由を含む全身性の両方であると考えられている。従って胃での抗菌薬の放出は効果的な治療に不可欠である。しかし、抗生物質は一般的に弱酸性から塩基性条件においてより安定であり、胃酸による分解に対して感受性がある。プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、例えば、胃壁細胞の水素/カリウムアデノシントリホスファターゼ酵素システムを遮断することによって胃酸の産生を減らすことができる薬剤である。従って、胃酸の産生を抑制するPPIを加えることで抗生物質の分解を減らし、対ピロリ菌効果をさらに高める。しかしながら、PPIsは酸不安定であり、胃酸による分解に感受性がある。PPIは、本発明の組成物においては、酸性の胃環境でそれが急速に分解されることを避けるために、腸放出用に調剤される。
【００４７】
本明細書で用いられる「医薬品有効成分」すなわちAPIとは、哺乳類において治療応答を引き起こすのに関与している分子/化学部分のことをいう。本明細書において用いられるAPIは薬学上許容される塩、立体異性体および立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形体、および/またはそのエステルを含む。「塩」という用語は適切な無機または有機酸または塩基とAPIの「遊離塩基または酸」形態との反応によって形成された物のことを言う。
【００４８】
本明細書で用いられる「コア」または「投薬コア」とは剤形の薬剤成分内部の有効および非有効成分を言い、本医薬組成物を形成している。本明細書において用いられる「投与組成物」とは、剤形の薬剤成分内部の有効および非有効成分を言い、本医薬組成物を形成している。投与組成物および投薬コアという用語は区別しないで用いられる。いくつかの実施形態では、投与組成物を被覆することができる。投与組成物は、限定されないが、ビーズ、ペレット、微粒剤、顆粒、ミニタブレット、薬剤結晶などを含み、典型的には約１００μｍから約２ｍｍ以上の大きさを有し、この範囲の間の全ての部分的な範囲を含む。
【００４９】
本明細書において用いられる「封入」または「封入された」または「封入する」とは薬剤または薬剤成分などの剤形の少なくとも一つの層でできたコーティングのことを言う。従って、本明細書において用いられる「コーティング」、「層をなす」および「封入する」という用語は区別しないで用いることができる。封入物は顆粒、タブレット、ミニタブレット、カプセルの形態であることができる。
【００５０】
本明細書において用いられる「安定性」または安定化もしくは安定化したとは、例えばプロトンポンプ阻害薬、抗生物質、抗菌薬、有効薬剤成分の保存および、その薬剤成分が本発明の剤形での分解変異体への変質の防止を言う。
【００５１】
本明細書において用いられる「剤形」とは、カプセル、タブレット、小袋などの適切な物理的形態のことを言い、これらは薬剤の投与を必要とする患者への該薬剤の投与に便利である。剤形という用語は組成物および/または製剤と区別しないで用いることができる。
【００５２】
組成物
本発明の医薬組成物のいくつかの態様は、（１)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物、（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、第２投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように十分に設計されている。
いくつかの実施形態では、第２投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、（a）100毎分回転数で120分間の900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液において、75％以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように十分に設計されている。
【００５３】
いくつかの実施形態では、第１および第２投与組成物を封入する外層は、第１および第２投与組成物を収容するキャリア材である。
いくつかの態様において、抗生物質とプロトンポンプ阻害薬は改善された薬物動態学的特性を産むように設計された製剤で提供することができる。現在の医薬品組成物は、投与の際、望ましくない抗生物質およびプロトンポンプの分解を減らすことができる。さらに、現在の組成は、各薬剤の投与量が臨床的に標準な投用量と比較して低減することができるという長所を有する。追加の利点は、副作用の可能性の低減、コストの低減、および治療期間の短縮を含むことができる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、即時放出性の第1投与組成物は少なくとも１種類の抗生物質および抗菌薬を含むことができる。いくつかの実施形態では、即時放出性の第1の量組成は少なくとも２種類の抗生物質を含むことができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本医薬品組成物は、プロトンポンプ阻害薬としてリファブチン、抗生物質としてのアモキシシリンおよびオメプラゾールの組み合わせを含む。
【００５６】
いくつかの態様によれば、本発明の医薬品組成物は、ピロリ菌に関連した疾患を治療する際に特に使用することができ、または、ピロリ菌に関連した疾患の再発を防ぐために使用することもできる。本医薬品組成物は胃癌への進行への危険性を遮断する、安定化させる、もしくは減らすために使用することができる。
【００５７】
抗生物質および抗菌薬
本組成物は、少なくとも1つの抗菌物質を含むことができる。
抗菌物質は当該技術において既知の多くの適切な抗生物質から選択することができる。いくつかの実施形態では、抗菌物質はここに記述されるような抗生物質である。
いくつかの実施形態では、抗生物質および/または抗菌物質は即時放出性第1投与組成物に調製される。
【００５８】
本明細書で使用されるように、「即時放出」（IR)という用語は、薬剤投与から約2時間以内に、あるいは他の実施形態では約1時間以内に薬剤の約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%、あるいは他の具体化中の薬の約95%以上放出されることをいう。即時放出性組成物という用語はここに定義されるようにAPIを含む投与組成物を指す。いくつかの実施形態では、即時放出性組成物は任意にコーティングを含むことができ、前記任意のコーティングは異なるAPIとの接触から即時放出コアを保護するために機能するが、リリース特性を本質的に変更しない。即時放出性組成物にはここに記述されるような即時放出特性がある。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記少なくとも2つの抗生物質は、約1時間、あるいは本医薬組成物の投与から約2時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの抗生物質の少なくとも70%は本組成物の経口投与に続いて、5〜120分の間で放出される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、アモキシシリンは、本医薬品組成物の投与から約1時間、あるいは約2時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物を健康な患者に投与後のアモキシシリンの平均血漿中濃度は0.5時間で2.377μg/ml、1時間で8.918μg/ml、2時間で14.733μg/ml、および３時間で11.253μg/mlである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、バスケット装置（100毎分回転数のバスケット装置中の900mの0.01NHCl)中で、平均80%ものアモキシシリンが100毎分回転数60分で放出される。いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均90%、96%および97%は、20、30および45分で試験管内溶出分析の中でそれぞれ放出される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、リファブチンは、約1時間、あるいは本医薬品組成物の投与から約2時間以内に放出される。本医薬組成物を健康な患者に投与後のアモキシシリンの平均血漿中濃度は0.5時間で5.52ナノグラム/ml、1時間で28.07ナノグラム、2時間で66.06ナノグラム、および３時間で72.49ナノグラム/mlである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、バスケット装置（毎分100回転のバスケット装置中の900mlの0.01NのHCl)中で、平均75%ものリファブチンが、毎分100回転45分で放出される。いくつかの実施形態では、試験管内溶出分析において、平均95、97および98%のリファブチンが、20、30および45分でそれぞれ放出される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、抗生物質薬は、限定されないが、アンサマイシン、アモキシシリン、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物、および前述したものの任意の組み合わせを含むことができる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、抗生物質薬は、リフォマイシン、リファキシミン、リファンピシン、リファブチン、その薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したものの任意の組み合わせから成る群から選ばれるアンサマイシンであってもよい。アンサマイシン抗生物質はリファンピシンおよび/またはその半合成誘導体、リファブチンを含むことができる。より典型的には、アンサマイシンはリファンピシン、リファブチンあるいはその組み合わせであってもよい。
【００６６】
リファブチンとリファンピシンは細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することにより、細菌のDNA依存性RNA合成を阻害する。リファブチンはそれがクラリスロマイシンと耐性を共有しないので、ピロリ菌を治療する際に潜在的有用性があることが示されている。
【００６７】
アモキシシリンまたはリファブチンに対するピロリ菌の耐性は非常にまれである。リファブチン（2982人の患者を含む11の研究から計算された)に対するピロリ菌の平均耐性率は、一般的には1.3%で、ピロリ菌根絶治療を受けたことの無い患者では0.6%であった。
【００６８】
いくつかの実施形態では、医薬品組成物はさらに少なくとも1つ以上の一層の抗菌薬あるいは抗生物質薬を含むことができる。例えば、抗生物質薬または抗菌薬は、ペニシリン、ビスマス化合物、テトラサイクリン、ニトロイミダゾール、キノロン、リンコサミド、マクロライドおよびセファロスポリンのうちの1つ、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したものの任意の組み合わせであってよい。
【００６９】
ペニシリンの例は、限定されないが、ペニシリンG、ペニシリンV、フェネチシリン、プロピシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、ヘタシリン、メタアンピシリン、ピバンピシリン、タランピシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、テモシリン、メシリナム、ピブメシリナム、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物および、前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７０】
ビスマス化合物の例は、限定されないが、ビスマス・サブシトラート、アルミ酸ビスマス、酸化ビスマス、サリチル酸ビスマス、ビスマスサブガレート、タンニン酸ビスマス、リン酸ビスマス、ビスマストリブロモフェネート、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、および合剤、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７１】
テトラサイクリンの例は、限定されないが、塩酸テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリンおよびミノサイクリン、およびその薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７２】
ニトロイミダゾールの例はメトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾールおよびorthanidazole、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７３】
キノロンの例は、限定されないが、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、ナジフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシンおよびオフロキサシン、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物、および前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７４】
リンコサミドの例は、限定されないが、リンコマイシンおよびクリンダマイシン、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７５】
マクロライドの例は、限定されないが、エリスロマイシン、スピラマイシン、オレアンドマイシン、トリアセチルオレアンドマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、ジリスロマイシン、ロサリマイシン、フルリスロマイシン、およびアジスロマイシン、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物、および前述したものの任意の組み合わせを含む。
【００７６】
セファロスポリンの例は、限定されないが、セファレキシン、ピブセファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファトリジン、セファクロル、セフプロジル、セフラジン、セファマンドール、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフォタキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフチゾキシム、セフィキシミン、セフジニル、セフェタメトピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セフチブテン、セフタジジム、セフトペラゾン、セフピラミド、セフソルジンの、セフェピム、セフピロムおよびセフトリアキソンのような第２および第３生代セファロスポリン、およびラタモキセフを含むオキシセファロスポリンのような関連化合物、およびセホキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、セフブペラゾンおよびセフミノックスのようなセファマイシン、その任意の薬学上許容される塩、その溶媒和物および前述したもの任意の組み合わせを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、リファブチンは、一次抗生物質としてのペニシリンおよび二次抗菌物質としてビスマス化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、代替の抗菌物質はテトラサイクリンであってもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、リファブチンはアモキシシリンと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、複合抗生物質は、相乗効果の抗細菌効果を生むために相乗活性を有することができる。いくつかの実施形態では、複合抗生物質は、複合抗生物質接触後、ピロリ菌の阻害や再増殖を遅延させるようなポスト抗生物質作用（PAE）をもたらすことができる。この要因によって、治療終了後も引き続いてピロリ菌の根絶が可能になる。
【００７９】
リファブチン
リファブチンは、アンサマイシンのクラスに属するリフォマイシンSの誘導体である。
リフォマイシンの抗微生物効果は、リフォマイシンの細胞壁に浸透する能力、およびDNA依存性RNAポリメラーゼと複合体を形成し、かつそれを阻害するリフォマイシンの能力によるものである。リファブチンは、ミコバクテリウム外皮の外側層に相互作用し、浸透することがわかっている。
【００８０】
リファブチンは、重度のHIV感染（CD4+細胞数が200/mm3以下でエイズを特徴付ける診断がある、あるいはCD4+細胞数100/mm3以下でエイズを特徴付ける診断がない)の患者の中の流布したM.avium複合体（MAC)疾病の予防のために示される。300mgのリファブチンが食物と共に、あるいは食物なしで毎日1回投与することが推奨される。経口投与に続いて、悪心、嘔吐または他の胃腸障害を経験する患者にとって、リファブチン投与量を半分に分割（150mgのカプセル一錠）して食物と共に１日２回摂取することは有用である可能性がある。
【００８１】
リファブチン投与量の少なくとも53%は、急速に吸収され、2〜4時間でピーク血漿中濃度に到達する。高脂肪食は、カプセル剤形からのリファブチンの吸収の程度に影響を及ぼさずに、吸収速度を遅くする。HIV陽性の患者の連続投与試験において評価された平均（±SD)絶対的バイオアベイラビリティは、1日目で20%（±16%、n=5)であり、28日目で12%（±5%、n=7)であった。単回経口投与量300mgのリファブチンを投与された健常成人ボランティアでは、平均（±SD)ピーク血漿中濃度（Cmax)は、375（±267)ナノグラム/mL（範囲: 141〜1033ナノグラム/mL)であった。平均のリファブチン定常状態トラフ値（Cp、Cminss、24時間のポスト投与量)は、HIVの陽性の患者、および健康な正常ボランティアにおいて50から65ナノグラム/mLに及んだ。
【００８２】
300〜900mgの範囲の単回投与量に関する薬物動態学の用量比例性は、初期の症状を示すHIV陽性の患者、および健康な正常ボランティアにおいて300〜600mgの範囲の単回投与量範囲で明らかにされた。
【００８３】
リファブチンは、身体の全体にわたって広く分布されているようで、検査したすべての組織および体液で検知された。血漿において達成した濃度より数倍高い濃度が、肺柔組織、胆嚢および小腸壁で観察された。静脈内投与の後、HIV陽性の初期の症状を示す男性患者において見積もられた定常状態（Vs)の分布の見掛容積は大きく（8〜9L/kg)、組織の中へのリファブチンの広範囲な分布を示唆するものであった。薬剤の約85%は50〜1000ナノグラム/mlの濃度範囲にわたって血漿たんぱくに結合する。結合は、主として人血清アルブミンに対して起こり、濃度独立性であり、また腎か肝機能障害によって影響を受けるようには見えない。
【００８４】
リファブチンは広範囲にわたる酸化代謝を受ける。同定された5つの代謝産物のうち、25-O-デスアセチルリファブチンおよび31-ヒドロキシリファブチンは最も多く、血漿代謝産物を示す:
25-O-デスアセチルリファブチンおよび31-ヒドロキシリファブチン代謝産物に関する曲線比率の下の親面積はそれぞれ0.07および0.10である。25-O-デスアセチルリファブチン代謝産物は親薬物と等しい抗抗酸菌活性を有し、全抗菌活性に10%以内を寄与する。31-ヒドロキシ代謝産物はいくらか抗菌活性（親薬物の1/16)を有している、しかし、血漿中のその濃度を考えれば、おそらくはリファブチンの治療活性に大いに寄与してはいない。リファブチンは、連続投薬においてそれ自身の代謝を誘導することができる。
【００８５】
連続投与後の血漿リファブチン濃度時間曲線（AUC)の下の面積は、38%減少した、しかし、その終末半減期は変わらなかった。リファブチンの血漿消失プロファイルは、4時間の初期半減期および45（±17)時間（範囲：16〜69時間)の平均終末相半減期が続く2相性である。単回の経口投与に続く健常成人ボランティア中の平均全身クリアランスは、0.69 （±0.32)ポンド/時間/kg（範囲: 0.46〜1.34ポンド/時間/kg)であった。リファブチンは、代謝産物として主として尿に、およびより少なくは糞便に排泄される。14C標識した薬剤の経口投与量の53パーセント（53%)は、投与後5日までに尿中で回収され、および30%が同じ期間にわたって糞便中で回収された。未変化の薬剤の腎および胆汁排泄はそれぞれ全身クリアランスにおよそ5%寄与する。
【００８６】
偽薬治療群よりもリファブチン治療患者においてより頻繁に報告された最も一般的な有害事象は次のとおりだった:  尿変色、好中球減少症、皮疹、悪心および/または嘔吐、および腹痛。
【００８７】
利用可能な情報に基づき、絶食条件下でのリファブチンカプセル剤150mgの用量の単回経口投与後に認められた薬物動態学のパラメータが表１に要約される。
【表１】
0006494529.tif 000002
* リファブチン50mgの投与量については、線形性を仮定して、リファブチンおよび25-O-デスアセチルリファブチンに関して予想されたCmaxは、約63ng/mLおよび9ng/mLであるはずである。
【００８８】
アモキシシリン
アミノペニシリングループの半合成ペニシリンであるアモキシシリンは感受性生物に対して殺菌性がある。それは、細菌細胞壁中のペプチドグリカン合成の阻害を通じて作用する。これによって、欠損細胞壁が形成され、最終的には細胞の溶解および死につながる。
【００８９】
アモキシシリンは、経口投与される。また、胃酸存在下で安定しているのでアモキシシリンは食事に配慮せずに投与することができる。
療法の期間は、感染のタイプおよび重症度に依存し、7〜10日から数週間まで様々でありうる。
【００９０】
アモキシシリンは、経口投与後急速に吸収され、胃酸存在下で安定している。経口投与に続いて、1〜2時間以内に通常ピーク血清中濃度に到達し、アンピシリンの等価投与量で得られたものより一般に2〜2.5倍高い。ピーク血漿中濃度は、250mgの再構成されたアモキシシリン果粒剤懸濁液の単回投与の後に2.65から5.75μg/mlまで及んだ。アモキシシリン経口投与はアンピシリンの経口投与より高いバイオアベイラビリティを有する。アモキシシリンは、ほとんどの体内組織および流体（例えば中耳流体、滑液)へ容易に拡散する。アモキシシリンは高度に蛋白結合しない。その排出半減期は、正常腎機能の患者で0.7から1.4時間であり、腎機能障害を持った患者で7〜10時間に及ぶ。アモキシシリンは部分的に不活性代謝産物に代謝され、その後、尿に急速に排泄される。少量の化合物は糞便と胆汁に排泄される。
【００９１】
以下の悪影響がアモキシシリンの使用で報告されている:  吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、胃部不快感、胃炎、黒毛舌、舌炎、口内炎、血液の関連する反応、発疹およびな肝酵素の緩やかな上昇。
利用可能な情報に基づき、絶食条件下でのアモキシシリンカプセル剤1000mgの用量の単回経口投与後に認められた薬物動態学のパラメータは表２に要約される。
【００９２】
【表２】
0006494529.tif 000003
【００９３】
プロトンポンプ阻害薬
オメプラゾール
オメプラゾールは経口抗潰瘍薬である。それは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、NSAID関連の胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、徴候的な胃食道逆流性疾患（つまり胸やけ、逆流)、消化不良、ツォリンガー・エリソン症候群（病的分泌過多状態)およびピロリ菌の根絶などの胃酸分泌の減少が必要な条件の治療で示される。通常の推奨される成人の経口投与量は、1日当たり10から40mgの範囲である。
【００９４】
オメプラゾールは、胃壁細胞の分泌の表面でH+/K+ ATPアーゼ酵素系の特定の抑制によって胃酸分泌を抑える抗分泌性の化合物のクラスに属する。この酵素系が胃粘膜内の酸（陽子)ポンプと見なされるので、オメプラゾールはそれが酸生産の最終段階を阻害するという点でプロトンポンプ阻害薬であると特徴づけられている。この作用は投与量に関連し、刺激に関係なく塩基および刺激された酸分泌の両方の抑制ヘと導く。
【００９５】
オメプラゾールは急速に吸収される。オメプラゾールの最初の経口投与の後、薬のおよそ35%は胃腸管から吸収される。吸収は小腸の中で起こり、通常4時間で完了する。オメプラゾールの血漿タンパク結合は約95%である。
【００９６】
オメプラゾールとAUCのピーク血漿中濃度は、40mgまで投与量にほぼ比例する、しかし飽和可能な初回通過効果のために、40mgを超える投与量では線形応答より大きなピーク血漿中濃度およびAUCが生じる。オメプラゾールの抗分泌性の影響はAUCに正比例し、それは所定の時間の血漿中濃度に依存しない。オメプラゾールはCYP 2C19およびCYP 3A4イソザイムを介して、主として肝臓の中で、シトクロムP-450システムによって初回通過代謝を受ける。すべての利用可能なプロトンポンプ阻害薬の物質代謝に関係するCYP 2C19イソザイムは、多形性を示す。コーカサス人個体群のおよそ3%およびアジア個体群の15-20%は、機能的なCYP 2C19酵素を欠き、代謝の遅い人と呼ばれる。
【００９７】
血漿中濃度時間曲線の終末相の平均半減期は、およそ40分である。
オメプラゾールの静脈内および経口投与に続いて、投与量の80%は尿代謝産物として回収される。残りの20%は、糞便に排泄される。
【００９８】
オメプラゾール・カプセル（複合単位製剤として)は、通常胃から徐々に腸の中に全部排出される。カプセルとは対照的に、タブレット（単回単位製剤として)は腸に入り、1単位として溶解する。従って、タブレットの吸収および初回通過代謝は非常に制限された期間にのみ起こる。これは、発明（治療−1)およびオメプラゾール・カプセル（治療−2)の実施例による処方の薬物動態学の変数の中で観察された違いの理由のうちの1つと言ってさしつかえない。
【００９９】
オメプラゾールは耐性が良好である。ほとんどの副作用は穏やかで一時的だった。また、治療との一貫した関係はなかった。
次の有害事象が管理された臨床状況でオメプラゾール・カプセル剤の服用を受ける患者の中で報告された:  下痢、頭痛、鼓腸、腹痛、便秘、悪心および嘔吐。
【０１００】
利用可能なデータに基づいて、絶食条件下のオメプラゾール遅延放出カプセル剤40mgの用量を単回投与後に観察された薬物動態学のパラメータは、表3に要約される:
【０１０１】
【表３】
0006494529.tif 000004
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は少なくとも1種類のプロトンポンプ阻害薬を含む。プロトンポンプ阻害薬（PPI)は非常に有効な胃酸分泌抑制薬である。少なくとも1つのプロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、イラプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールおよびラベプラゾールを含む群から選ばれる一またはその任意の組み合わせ、その任意の薬学的許容される塩およびその溶媒和物であってよい。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害薬は、マグネシウム、炭酸水素ナトリウムあるいはナトリウムのような化学物質を含むことができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾールである。オメプラゾールは、胃壁細胞中のH+/K+ATPアーゼの特定の阻害によって胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ阻害薬である。特にプロトンポンプに作用することによって、オメプラゾールは、酸生産の最終段階を阻害し、これによって胃液の酸度を低下させる。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾール・マグネシウムを含むことができる。
【０１０４】
例えば、オメプラゾールのようなPPIの安定化はpH機能で、PPIは、急速に酸性状件、例えば患者の胃の中で分解されることが理解されるであろう。当業者であれば、オメプラゾールが胃に直接作用しても、それが酸性状件での胃酸分泌を阻害することができないことを理解するであろう。さらに、そのような胃の酸性条件下では、ピロリ菌を根絶する抗生物質の効能は減少するであろう。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、PPIコアが、酸性pH条件下の胃と接触するのを防ぐことによりPPI投与組成物（例えばオメプラゾール)に施すことができ、薬剤の放出を遅らせて、望ましくない分解を最小限に抑える。腸溶コーティングによって、オメプラゾールのようなPPIの吸収が小腸で起こることを可能にし、また胃粘膜からのガストリンとの接触を阻害することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤組成物は修飾型放出プロファイルを有するように製剤化される。例えば、プロトンポンプ阻害薬は腸溶コーティングを有するように製剤化することができる。本明細書において用いられるように、「放出調節型」コーティングという用語は、放出を遅らせる、放出を徐放する、放出を持続させる、放出を防ぐ、放出を最小にするおよび/または、そのようなコーティングを欠く、薬剤を比較的速く放出する（すなわち「即時放出」組成物)製剤に対して、薬剤の放出を引き延ばすコーティングを包含する。「放出調節」という用語は「徐放」、「持続放出」、「遅延放出」などを含む。「放出調節型の放出」という用語は、「制御放出」あるいは「遅延放出」と交換可能に使用される。「放出調節型」あるいは「遅延放出」投与組成物という用語は、ここに記述されるように、1つ以上の修飾型放出特性を示す剤形を広く指す。
【０１０７】
「時間差」という用語は、薬剤を含有する粒子の、約10%未満、例えば、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、あるいは、より実質的に約0%が粒子から放出される投与直後の期間のことを言う。
【０１０８】
本明細書において用いられる、「腸溶性コーティング」あるいは「遅延徐放性コーティング」という用語は交換可能に使用され、pH感受性コーティングのことを言い、それは、胃液（つまり、胃で見つかる比較的低いpH値では比較的不溶性)に耐性があり、また腸管で見つかるより高いpH値で溶解する。胃腸管は食物摂取、消化、吸収および老廃物の排泄を担っている。胃は上部消化管の一部である。腸管（すなわち下方胃腸管)は小腸と大腸を含む。腸内とは、小腸のことを言い、腸の溶出挙動とは、小腸内で薬物の放出を促進するコーティングのことを言う。いくつかの実施形態において、約2〜約4時間の時間差は腸溶コーティングで粒子を覆うことにより達成される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害薬は、本医薬品組成物の投与後約2時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、PPIを含む第2遅延放出性投与組成物はプロトンポンプ阻害薬の放出が確実に120分から少なくとも240分遅延するように
少なくとも1つの外側層を有する。いくつかの実施形態では、PPIの少なくとも70%は本医薬組成物の経口投与に続いて、120〜240分の間で放出される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、PPIは、本医薬品組成物の投与約1時間、あるいは約2時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物を健康な患者に投与後のアモキシシリンの平均血漿中濃度は、は0.5時間で85.80ナノグラム/ml、1時間で612.96ナノグラム/ml、2時間で827.65ナノグラム/ml、および３時間で465.59ナノグラム/mlである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、オメプラゾールの平均放出は酸段階（pH1)では0%。である。また、酸段階後のインビトロ溶出アッセイにおいて、オメプラゾールの90、90および86%はそれぞれ、20、30および45分で放出される。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害薬のせいぜい10%が、酸段階（100毎分回転数900mlの0.1N HCl（pH1）)で放出され、酸段階後のインビトロ溶出アッセイ（100毎分回転数900mlのリン酸塩緩衝液（pH 6.8)）において、プロトンポンプ阻害薬の75%以上が45分で放出される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、遅延放出性第２投与組成物は、少なくともいくらかのプロトンポンプ阻害薬の分解を阻害または減少させるのに十分な量の緩衝剤をさらに含む。
適切なpH調整剤は、限定されないが、メグルミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは硫酸ナトリウムもしくはその組み合わせを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、PPIを含む遅延放出性第２投与組成物はさらに時間遅延剤を含む。適切な時間遅延剤は、限定されないが、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸またはセルロースの酢酸塩の形態もしくはその組み合わせを含む。
【０１１４】
他の成分
医薬組成物は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において知られている1以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュヴァント、希釈剤あるいはキャリアを含んでいてもよい。本明細書において使用される「タブレット賦形剤」は、果粒からあるいは直接圧縮技術によるタブレットまたはミニタブレットの生産で使用される通常の賦形剤をいう。
【０１１５】
経口投与用固体剤形は薬学的に許容される結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香料、コーティング剤、保存剤、潤滑剤および（または)時間遅延剤、あるいは前述したものの任意の組み合わせを含むことができる。
【０１１６】
適切な結合剤は限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、トウモロコシデンプン、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、セルロースの形態、およびピロリジンまたはポリエチレングリコールの形態を含む。
適切な甘味料は限定されないが、ショ糖、ラクトース、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンもしくはその組み合わせを含む。
【０１１７】
適切な崩壊剤は限定されないが、デンプンの形態、セルロースの形態、ピロリジンの形態を含む。適切な希釈剤は限定されないが、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロースの形態、デンプンの形態、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたは第二リン酸カルシウムもしくはその組み合わせを含む。
【０１１８】
適切な界面活性剤は限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリエチレングリコールまたはポリソルベートもしくはその組み合わせを含む。
適切な風味剤は限定されないが、ハッカ油、冬緑油、桜およびオレンジまたはラズベリー風味剤を含む。適切なコーティング剤は、アクリル酸および/またはメタクリル酸、および/またはそれらのエステル、ろう、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンもしくはその組み合わせを含む。
【０１１９】
適切な保存剤は限定されないが、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウム、もしくはその組み合わせを含む。
適切な滑沢剤は限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクもしくはその組み合わせを含む。
【０１２０】
製造方法
本発明のいくつかの態様は、ピロリ菌感染に関連した疾患の治療用組成物を製剤化する方法に関する。
いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも2種類の抗生物質薬を調製し、少なくとも1種類のプロトンポンプ阻害薬を含む遅延放出性の第2の投与組成物を調製し、およびキャリア剤を調製し前記第１および第２投与組成物を導入するステップを含むことができる。
【０１２１】
本医薬品組成物は、医薬品組成物を調製するのに当該業界において知られた、混合、粉砕、均質化、懸濁、溶解、乳化、分散、押し出し、球形化、圧縮、乾燥、コーティング、湿式および乾式造粒を含む造粒、また必要に応じて、1種類以上の賦形剤、希釈剤、キャリアおよびアジュヴァントとともに有効薬剤の混合を含む手段によって調製することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、第１および/または第２投与組成物は小さな寸法の剤形（すなわちミニタブレット、ペレット、顆粒等）に圧縮することができる。いくつかの実施形態では、投与剤形は約２mmのミニタブレットに圧縮される。各投与剤形は保護コートでさらに被覆することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、オメプラゾール投与組成物は外層コーティングおよび腸溶コーティングで被覆することができる。いくつかの実施形態において、外層コーティング層はオパドライ（登録商標）でありうる。いくつかの実施形態において、腸溶コーティング層はアクリル−EZE（登録商標）でありうる。腸溶コーティングの後、追加のオパドライ（登録商標）クリアコーティングを塗布してもよい。この追加のコーティングは抗生物質、例えばアモキシシリンおよびリファブチンとオメプラゾール腸溶性外層との相互作用を防ぐための物であった。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、リファブチン/アモキシシリン投与組成物はオパドライ（登録商標）クリア溶液で被覆することができる。
いくつかの実施形態では、オメプラゾール投与組成物およびリファブチン/アモキシシリン投与組成物は、00サイズの硬質ゼラチンカプセルへ充填することができる。
【０１２５】
好ましくは本発明の有効成分は、すべての医薬品有効成分をすべて含んでいる単回の経口投薬剤形に製剤化される。本発明の組成物は固体あるいは液体いずれの形状にも製剤化することができる。と比較して、液体製剤と比較して固形製剤の改良された安定性、およびよりよい患者コンプライアンスを考慮して固形剤が好ましいということが知られている。
【０１２６】
本医薬品組成物は、カプセル、タブレット、ロゼンジ剤、丸剤あるいはトローチの形態のように単回の固形剤形に製剤化することができる。典型的には、第1および第2の投与組成物が調製され、キャリア材へ導入される。いくつかの実施形態では、キャリア材はカプセルを含むことができる。キャリア材は、ゼラチンを含む動物タンパク質、カラギーナンのような植物多糖類またはその誘導体のようなゲル化剤の水溶液から作るか、もしくは多糖類またはそれらの誘導体または変性型デンプンおよびセルロースから作ることができる。
【０１２７】
投与量
本発明のいくつかの態様は、患者のピロリ菌感染に関連した疾患の治療および/または再発の防止用薬剤を製造するための、治療上有効な量の少なくとも2種類の抗生物質、および治療上有効な量の少なくとも1種類のプロトンポンプ阻害薬の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本医薬品組成物は以下のものを含む:（1)少なくとも2つの抗生物質を含む即時放出性第１投与組成物;（2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性第２投与組成物;および（3)前記第１および第2投与組成物をカプセルに入れる外側層。いくつかの実施形態では、第2の投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中における二段階溶出試験プロファイルにおいて以下の条件を満たすように設計されている:
（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のプロトンポンプ阻害薬の放出。
【０１２８】
本発明の方法におけるアンサマイシンおよび他の抗生物質あるいは抗菌薬の投与量は、それらの一般に知られた安全な投与量の範囲に従う。例えば、薬剤が結核またはマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス感染の治療のために投与される場合、リファブチンに適切な量のように、抗菌薬の投与量は医師によく知られている。従って、例えば、抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物は、約50mgから2000mgまでの範囲、より典型的には約150mgのリファブチンおよび/または約100mgから約5000mg、より典型的に約3000mgのアモキシシリンを含むことができる。いくつかの実施形態、即時放出性の第1投与組成物は50mgのリファブチンを含む。いくつかの実施形態では、一日の服用量は3000mgのアモキシシリン、35000mg以上のアモキシシリン含むことができる。
いくつかの実施形態では、一日の服用量は150mgのリファブチン、200mgのリファブチン、250mgのリファブチン、300mgのリファブチンあるいはそれ以上のより高いリファブチン服用量を含むことができる。テトラサイクリンについては、典型的な１日の服用量は約50mgから約4000mg、約1500mgまでの範囲でありうる。ビスマスについては、典型的な１日の服用量は、約50mgから約2000mgまでの範囲であり、より典型的に約300mgである。
本組成物中のPPIの用量および本発明の方法は、それらの一般に知られた安全な用量範囲に従う。例えば、第2投与組成物は、約10から20mgまで、10〜40mg、10〜約250mgの範囲、より典型的に約120mgのオメプラゾールを含むことができる。本発明の組成物は、好ましくは過度の副作用なしで薬理学的効果または治療的改善を達成するために、有効な量のPPIおよび有効な量の少なくとも1つの抗生物質を含む。
治療の改良は限定されないが、以下の物を含む:
ピロリ菌感染に関連する症状の改善または除去、胃内pHを増加、単回のUBT（13Cの尿素呼気試験)で定義される陰性結果、消化不良の症状が無いあるいは最小限の症状および/または胃炎と胃潰瘍の根絶。
【０１２９】
治療法
本発明のいくつかの態様は、ヘリコバクター・ピロリ菌感染に関連した疾患の治療法および/または再発予防法を必要とする患者の前記治療法および/または予防法を提供する。
【０１３０】
本明細書において用いられるように、「被験者」という用語は、人間および非ヒト動物の両方を含む。様々な被験者は本主題の方法によって治療可能である。多くの実施形態では、これらの用語が肉食目（例えば犬と猫)、齧歯目（例えばハツカネズミ、モルモットおよびラット)および霊長目（例えば人間、チンパンジーおよび猿)を含む哺乳類内の生物について記述するために広く使用される場合、本被験者は「哺乳動物」あるいは「哺乳類」である。多くの実施形態では、被験者は人間である。本発明は人間の被験者の治療に使用することができるが、本主題方法も、限定されないが、ハツカネズミ、ラット、犬、猫、家畜、馬などの他の動物に対して行うことができることは理解されるであろう。従って、主題発明による治療を必要とするどんな被験者も適切であることは理解されるはずである。
【０１３１】
本明細書において用いられる「治療」という用語は少なくとも患者を苦しめる疾患または病状（例えばピロリ菌感染に関連した胃腸障害)に関連した症状または危険性の軽減が達成されることを意味し、その場合軽減とは、少なくとも治療されている病状に関連するパラメータ（例えば症状または危険性)の大きさの低減のことを言うために広い意味において使用される。従って、治療は病状、または少なくともそれに関連する症状が完全に抑制されている状況も含み、例えば、発生が防止されること、あるいは、例えば、終結されることのように停止することが挙げられ、その結果患者は、もはや病状、あるいは少なくともその病状を特徴づける症状に苦しむことはなくなる。「治療」は、さらに患者の再発疾患の症状の発現の予防を含む。万が一再発発現が起これば、「治療」という用語は上記のとおりである。その治療は、典型的には患者のピロリ菌の根絶を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本治療法は、治療効果のある量の（１)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物、（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、第2の投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように設計されている。
【０１３３】
遅延放出生第２投与組成物および任意で即時放出性の第１投与組成物を封入する外層、即時放出生の第１投与組成物および遅延放出生の第２投与組成物を封入する外層によって、標準疑似生理液中で６０分以内に70%以上の抗生物質薬の放出、標準疑似生理液中でプロトンポンプ阻害薬の放出を２時間遅延させること、およびそれに続いて標準疑似生理液中で６０分以内に70%を以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を可能にする。
【０１３４】
本組成物は毎日投与することができる。別法では本組成物は１日２回投与することができる。別の実施形態では、本組成物は１日３回投与することができる。いくつかの実施形態では、リファブチン50mg、アモキシシリン1000mg、およびオメプラゾール40mgを含む投与量が１日３回投与される。いくつかの実施形態では、リファブチン12.5mgまたはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物、アモキシシリン250mgまたはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物、およびオメプラゾール10mgを含む本医薬組成物が１日３回投与される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、リファブチン12.5mgまたはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物、アモキシシリン250mgまたはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物、および10mgのオメプラゾールまたはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物を含む。
【０１３５】
更なる実施形態では本組成物は以下のように投与することができる。3時間ごと、4時間ごと、5時間ごと、6時間ごと、7時間ごと、8時間ごと、9時間ごと、10時間ごと、11時間ごとまたは12時間ごと。治療期間は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間またはそれ以上である可能性がある。治療期間は３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月または１年以上継続する可能性があることを理解しなければいけない。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は以下のように投与することができる:
【０１３７】
【表４】
0006494529.tif 000005
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は3500mgまでのアモキシシリンおよび300mgまでのリフアブチンを含むことができる。他の実施形態では、4500mgまでのアモキシシリンおよび300mgまでのリファブチンを含むことができる。
【０１３９】
さらに、本発明の方法の態様による治療にふさわしい患者は、以前に病状または疾患に苦しんだことのある経験がある人、以前に病状または疾患の危険性があると確定されたことのある人、および病状または疾患に苦しんでいると当初診断または特定されたことのある人を含む。
【０１４０】
以下の実施例は当業者に、請求項に記載された方法と化合物がどのように実行され、製造され、および評価されたのかについての完全な開示および説明を提供するために提示するものであり、純粋に本発明の例示であるように意図されるものであって、発明者が発明と見なすものの範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０１４１】
実施例１  投与組成物の製剤化
リファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールを含む複数の製剤を開発し、本組成物の特性を、同じもしくは同様のAPIsを有する異なる製剤と比較するために試験した。
【０１４２】
本製剤は、以降少なくとも２つ以上の投与組成物を収容する外側カプセルを含む。投与組成物は典型的には少なくとも１つの製剤の有効成分を含有する。従って、１種類の投与組成物はオメプラゾールを含む。もう１種類の投与組成物はリファブチンまたはアモキシシリンのような少なくとも２種類の抗生物質薬を含むことができる。本例示的な実施形態では、リファブチンおよびアモキシシリンは一緒に製剤化され、以降リファブチン/アモキシシリン投与組成物と称される。１種類以上のアモキシシリン/オメプラゾールはその後１種類以上のオメプラゾール投与組成物とともに外側カプセルに封入される。第２の例示的な実施形態では、リファブチンおよびアモキシシリンは別々に製剤化され、以降アモキシシリンおよびリファブチン投与組成物と称される単回投与組成物になる。１種類以上のアモキシシリン投与組成物はその後１種類以上のリファブチン投与組成物および１種類以上のオメプラゾール投与組成物とともに外側カプセルに封入される。
【０１４３】
本製剤のアモキシシリンは他の成分に対して高投与量である。例えばアモキシシリン対リファブチン比は約10:1から約40:1である。アモキシシリン対オメプラゾール比は約20:1から約40:1である。
【０１４４】
単一錠剤形での本製剤リファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールと初期の研究によって、３つの有効薬剤成分を錠剤化することは活性成分の錠剤形への成形性が悪いため最適ではなかった。アモキシシリンが高投与量であるため、さらに賦形剤を添加して錠剤の成形性を改善することが可能ではなかった。さらに、３つの有効成分が単一固形剤形に錠剤化された初期の製剤は、オメプラゾールを最初に酸段階（pH約1の0.1N HCL）で、その後pH6.8のリン酸緩衝液（毎分回転数200、45分）で溶出させても、オメプラゾールレベルを示さない、または低いオメプラゾールレベルしか示さなかった。
【０１４５】
さらに、胃でオメプラゾールが分解するのを防ぎ、逆にこの有効成分が遅延放出プロファイルを有することがどんな製剤においても重要である。いくつかの実施形態では、オメプラゾールは、一度摂取されると、有効成分は胃よりもむしろ腸で溶解するように設計することができる。しかしながら、オメプラゾールの安定性はpHの関数であり、オメプラゾールは酸性環境下で急速に分解する。しかしながら、オメプラゾールを単一投与剤形に錠剤化することで、即時放出の必要がある抗生物質薬の放出を遅らせるという悪影響をもたらす可能性がある。また、上述したように、３つの有効薬学的成分の錠剤形は成形性がたいへん悪い。
【０１４６】
遅延性放出を必要とするPPIとは対照的に、抗生物質薬は、胃吸収を確実にするために即時放出を必要とする。
ピロリ菌の場合、抗菌薬または抗生物質の作用機構は、胃組織中の感染部での局所性および血液から胃組織への抗菌薬または抗生物質の再摂取経由を含む全身性の両方であると考えられている。
【０１４７】
好ましくは、70%以上の抗生物質薬がT=5分から120分で放出され、一方70%以上のPPI（例えばオメプラゾール)はT=120分から240分で放出され治療効果を確実にする。
【０１４８】
本発明で提供されるのは成分を別々に圧縮して個々の投与組成物したカプセルを含む単一製剤である。この点ではオメプラゾール投与組成物では、この成分の遅延放出、そして一方抗生物質薬を含む投与組成物ではこの成分の即時放出を確実なものとしなければならない。
【０１４９】
実施例２
オメプラゾール投与組成物
オメプラゾール投与組成物はその後外側および腸溶コーティングで被覆された。オメプラゾールミニタブレットコア製剤１〜２０％オパドライ（登録商標）クリア、５〜５０％アクリル−EZEおよび１〜２０％オパドライ（登録商標）クリアで被覆された。
【０１５０】
コーティング
外側コーティングについては、オパドライ（登録商標）粉末を純水（５％ｗ/ｗ）に溶解して調製したオパドライ（登録商標）クリア溶液を用意した。オパドライ粉末を徐々に渦流に加えて液面での粉末浮遊の発生を防止した。澄んだ溶液を得るためにこの混合物は４０〜４５分間十分に混合した。
【０１５１】
アクリル−EZEを秤量し、遅く安定した流れの純水の液体渦流の中心へ、２０％ｗ/ｗで加え、ダマにならないようにして渦を維持した。攪拌は３０分間継続した。アクリル−EZE分散液は被覆プロセスの前に250μｍのふるいに通し、被覆プロセスの間継続して攪拌した。
【０１５２】
被覆プロセスの間、適切に流動化させるために噴霧空気圧は1.4から1.5に、空気流は50-100m3に調節した。液体溶射速度は毎分5-6gであった。入り口温度は50-55℃で、出口温度は28-44℃であった。全被覆プロセスの間入り口温度および出口温度はそれぞれ32-38℃および25-28℃まで下がった。最終乾燥相としての両被覆工程の後、加熱は追加の５分間維持された。腸溶コーティングの後、追加のオパドライ（登録商標）クリアコーティングが塗布された。この余分のコーティングは抗生物質、例えばアモキシシリンおよびリファブチンのオメプラゾール腸溶コーティングとの相互作用から保護するための物であった。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害薬投与組成物は
下部コーティングすなわち内側コーティング層（例えばオパドライ（登録商標）クリア）、腸溶コーティング（例えば、アクリル−EZE）、および最終コーティングすなわち外側保護層（例えばオパドライ（登録商標）クリア）を含む。いくつかの実施形態では、下部コーティングすなわち内側保護層はプロトンポンプ阻害薬を腸溶コーティングから保護するために塗布される。いくつかの実施形態では、最終コーティングすなわち外側保護層は第１投与組成物（すなわち抗生物質）を腸溶コーティングから保護することができる。異なるコーティングを投与組成物に噴霧することができる。例えば、オメプラゾール投与組成物は、まずオパドライ（登録商標）クリアで下部コーティングの重量増加が１０％になるまで噴霧しその後乾燥することができる。腸溶被覆された投与組成物は、下部コーティングの重量増加が５％になるまでオパドライ（登録商標）クリアで最終被覆される。
【０１５４】
実施例３
アモキシシリン三水和物およびリファブチン投与組成物製剤
リファブチン/アモキシシリン投与製剤の調製
リファブチン/アモキシシリン投与製剤は湿式造粒法によって調製し、アモキシシリン三水和物、リファブチン、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムから構成されていた。表５にリファブチン/アモキシシリン投与製剤を示す。
【０１５５】
【表５】
0006494529.tif 000006
【０１５６】
２mmの押し抜き機を用いて圧縮を行った。
コーティング
いくつかの実施形態では、実施例１で概説したプロセスと同様のプロセスでリファブチン/アモキシシリン組成物を、オパドライ（登録商標）クリア溶液で被覆することができる。
カプセル
オメプラゾール投与組成物およびリファブチン/アモキシシリン組成物は硬質ゼラチンシェルカプセルに充填した。
【０１５７】
実施例４
アモキシシリン三水和物およびリファブチン投与組成物製剤
本発明の製剤のアモキシシリン分析結果および加速条件下における関連物質を表６および表７に示す。
本発明の製剤のリファブチン分析結果および加速条件下における関連物質を表８および表９に示す。
本発明の製剤のオメプラゾール分析結果および加速条件下における関連物質を表１０および表１１に示す。
本明細書中で言う「関連物質」は、剤形の製造および／または保存中に、光、温度、ｐＨ、水の作用によって、または賦形剤および／またはすぐそばの容器密閉システムとの反応によってもたらされた、製剤原料の分子的または化学的もしくは物理的変化による任意の医薬品有効成分の変異体を意味し、その変異体は製剤に有害な作用を及ぼす可能性があるかもしれないし無いかもしれない。
【０１５８】
【表６】
0006494529.tif 000007
【表７】
0006494529.tif 000008
【０１５９】
【表８】
0006494529.tif 000009
【０１６０】
【表９】
0006494529.tif 000010
0006494529.tif 000011
【０１６１】
【表１０】
0006494529.tif 000012
【０１６２】
いくつかの実施形態では、平均８０％以上のアモキシシリンが６０分で毎分１００回転数のバスケット装置（バスケット装置中の毎分１００回転数の900mLの0.1N HCL）中で放出される。いくつかの実施形態では、平均90%、96%、および97%のアモキシシリンがインビトロ溶出アッセイにおいて、それぞれ２０、３０、および４５分で放出される。
いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均含量均一性は、102.1%LC、RSD%は2.1ならびに許容値は6で平均許容値AV（L1)は15である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、平均７５％以上のアモキシシリンが４５分で毎分１００回転数のバスケット装置（バスケット装置中の毎分１００回転数の900mLの0.1N HCL）中で放出される。いくつかの実施形態では、平均95%、97%、および98%のアモキシシリンがインビトロ溶出アッセイにおいて、それぞれ２０、３０、および４５分で放出される。
いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均含量均一性は、96.6%LC、RSD%は3.0ならびに許容値は9で平均許容値AV（L1)は15である。
【０１６４】
【表１１】
0006494529.tif 000013
【表１２】
0006494529.tif 000014
【０１６５】
【表１３】
0006494529.tif 000015
【０１６６】
いくつかの実施形態では、平均０％のオメプラゾールが酸段階（pH1）で放出される。平均90%、90%、および86%のオメプラゾールが、酸段階に続くインビトロ溶出アッセイにおいて、それぞれ２０、３０、および４５分で放出される。
いくつかの実施形態では、酸段階（毎分１００回転数の900mLの0.1N HCL、pH1）で、10%以下のプロトンポンプ阻害薬が放出され、75%以上のプロトンポンプ阻害薬が、酸段階に続くインビトロ溶出アッセイ（毎分１００回転数の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液において４５分で放出される。
いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均含量均一性は、101.9%LC、RSD%は1.9ならびに許容値は5で平均許容値AV（L1)は15である。
【０１６７】
実施例５
オメプラゾール、アモキシシリンおよびリファブチンの安定性
【表１４】
0006494529.tif 000016
【０１６８】
安定性データはオメプラゾール、アモキシシリンおよびリファブチンは標準温度および湿度下で安定であることを示した。表１２に示すように、標準条件下ではオメプラゾールの分解は起こらなかった。０．３か月、および６か月後のHPLCによるサンプルの分析では、オメプラゾールミニタブレットに対応するピークは検出されず、他の関連不純物の濃度は分析の間要求される限度の2%以下であった。
【０１６９】
実施例６
単一中心、無作為、単回および複数回投与、非盲検、２期、２連続交差研究を男女のボランティアに行った。
【０１７０】
本明細書では試験製剤とも言う、本薬学組成物の相対バイオアベイラビリティを評価する第一相、非盲目、２-アーム交差試験において、絶食状態の健康なボランティアに、試験製剤（リファブチン/アモキシシリン/オメプラゾール12.5mg/250mg/10mg）カプセルが１日３回８時間おきに与え、同時投与の３つの薬剤物質成分と比較した（表１３）。試験製剤（治療−１）を、絶食状態で同時投与の参照薬剤のリファブチン、アモキシリンおよびオメプラゾール（治療−２）の薬物動態と比較して分析した。
【０１７１】
治療−１：  ４×試験製剤  アモキシシリン/リファブチン/オメプラゾール  250mg/12.5mg/10mgカプセル（試験）１日３回与える、午前、午後および晩、８時間おき、合計の１日の投与量は3000mg/150mg/120mg。
【０１７２】
治療−２：  １×ミコブチン（登録商標）150mgカプセル（参照−１）＋２×アモキシシリン500mgカプセル（参照−２）＋１×プリロセック（登録商標）遅延放出性カプセル40m（参照−３）をそれぞれ１日３回同時投与する、午前、午後および晩、８時間おき、合計の１日の投与量は150mgリファブチン/3000mgアモキシシリン/120mgオメプラゾール。
【０１７３】
【表１５】
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【０１７４】
診断および含有物の基準
１８歳以上の肥満度指数が１８．５０以上３０．００kg/m2以下の非喫煙もしくは元喫煙の男女のボランティアが調査に含まれた。被験者は、病歴、人間ドック（バイタルサインを含む）、心電図（ECG）および通常の臨床検査（一般的生化学（生物源炭素塩を含む）、血液学、検尿）、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）が陰性、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎アルコールや尿のスクリーニングでアルコールや薬物の乱用が陰性、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG)、定性血清妊娠検査（女性被験者）によって良好な健康状態と判定された。CYP 2C19の遺伝子型判定も行われた。
【０１７５】
被験者の数（予定されたおよび分析された）
予定者に含まれていた人数：１６
含まれた人数：１６
脱落者人数：１
分析した人数：１５
考察したのは、以下の物質の薬物動態学的および統計学的分析である。
リファブチンおよび25-O-デスアセチル−リファブチン：１５（被験者番号１６はＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃ２４およびＡＵＣ０−２４だけに含まれた。）
アモキシシリン：１５
オメプラゾール：１５
安全性分析において考察した：１６
【０１７６】
試験製品、投与量および投薬モード
剤形/投与経路：  カプセル/経口
養生法：リファブチン12.5mg4錠/アモキシシリン250mg/オメプラゾール10mgの単回投与を１日３回、朝、昼、晩、８時間毎、１日の合計経口投与量リファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mg
参照−１  製品、投与量および投薬モード：
名前：ミコブチン（登録商標）
剤形/投与経路：  カプセル/経口
養生法：単回投与量（１×150mg）１日１回朝、１日の合計経口投与量150mg
参照−２  製品、投与量および投薬モード：
名前：アモキシシリン
剤形/投与経路：  カプセル/経口
養生法：単回投与量1000mg（2×500mg）１日３回、朝、昼、晩、８時間毎、１日の合計経口投与量3000mg
参照−３  製品、投与量および投薬モード：
名前：プリロセック（登録商標）
剤形/投与経路：  遅延性放出カプセル/経口
養生法：単回投与量（１×40mg）１日３回、朝、昼、晩、８時間毎、１日の合計経口投与量120mg
【０１７７】
治療
治療−１：  ４カプセルの試験製剤を朝、昼、晩１日３回８時間おきに与えた。１日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgであった。
治療−２：  参照−１の薬剤（リファブチン）を朝一回、参照−２の薬剤（アモキシシリン）２錠および参照−３の薬剤（オメプラゾール）１錠と共にそれぞれ朝、昼、晩１日３回８時間おきに与えた。１日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgであった。
【０１７８】
治療期間
各研究期間の間、単回および複数回の経口投与量がいずれも絶食下で投与された。なお、薬剤投与は１４日間の投与中止期間によって分離された。
採血点
各研究期間の各治療において、７８の血液サンプルが２６の場合に採取された。第１血液サンプルは第１回目（朝）の薬剤投与の前に採取され、そのほかの血液サンプルは朝の薬剤投与後０．５、１、２、３、４、６、８時間（午後の第２回目の投与前）、８．５、９、１０、１１、１２、１４、１６時間（午後の第３回目の投与前）、１６.５、１７、１８、１９、２０、２２、２４、３２、４８、５６、７２時間で採取された。
【０１７９】
評価の基準
分析法
リファブチン、２５−Ｏ−ジアセチルリファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールのヒト血漿中濃度は質量検出分析を用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
検定範囲は以下の通りで会った。
リファブチン：                      2.00ng/mLから800.00ng/mL
２５−Ｏ−ジアセチルリファブチン：  0.200ng/mLから100.00ng/mL
アモキシシリン：                    0.200μg/mLから40.000μg/mL
オメプラゾール：                    5.00ng/mLから2500.00ng/mL
【０１８０】
安全性
安全性は有害事象および通常の臨床評価を通して評価された。
【０１８１】
薬物動態パラメータの数学的モデルおよび統計学的方法
リファブチン、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールの薬物動態を評価した。対数線形終端位相を有するノンコンパートメントアプローチを用いて主要な吸収および性質パラメータを評価した。台形則によって曲線の下の面積を見積もる。この研究の薬物動態パラメータはCmax、Tmax、Cmin、C24、Clast、Tlast、AUC0-24、AUCx、KelおよびT1/2elであった。
【０１８２】
Tmaxの統計学的分析は非パラメータプローチに基づく。他の全てのパラメータの統計学的分析はパラメトリックＡＮＯＶＡモデルに基づく。幾何学的最小二乗平均の比の両側９０％信頼区間は自然数に変換した薬物動態パラメータから得られる。
【０１８３】
Cmin：第１回目の（朝）薬剤投与後に観察された血漿中最小濃度（in ng/mL)
Cmax：観察された血漿中最大濃度（in ng/mL)
C24：観察された２４時間後の血漿中濃度（in ng/mL)
Clast：最後に観察された定量可能な血漿中濃度（in ng/mL)
Tmax：観察された血漿中濃度の最大時間、もしそれが１を上回る時点で起これば、Tmaxはこの値を有する第１時点と定義される。（時間）
Tlast：最後に観察された血漿中濃度の最終時間（時間）
TLQC：最後に観察された定量可能な血漿中濃度の時間（時間）
AUC24（AUC0-24)：0からTLQCまで計算した血漿中濃度時間曲線下の血漿中濃度の累積面積（in ng.h/mL)
AUC∞（AUC0-∞)：AUCT+CLOC/λzとして計算した無限大まで外挿された血漿中濃度時間曲線下の面積であり、CLQCは時間TLQCの推測濃度（in ng.h/mL)である。
TLIN：対数線形相除去が始まる時点
Kel（λz)：最終直線部の線形回帰によって推測される見かけの除去率定数（in h-1)
T1/2el（Thalf)：ln（2)/λz（時間)として計算される最終除去半減期
アノーヴァモデル：
固定因数：列、期間、処理
無作為因数：（列中にネストされた）被検者
安全性：
記述統計
【０１８４】
薬物動態学的結果
単一中心、無作為、単回および複数回投与、非盲検、２期、２連続交差研究を１６人の絶食下の健康な男女被検者に行った。多剤混合試験製剤（治療−１：  ４カプセル、１日３回服用、午前、午後および晩、８時間おき）の投与後の、リファブチン、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールの吸収率および吸収の程度を測定し、同時投与（治療−２：  １×参照−１（朝）＋２×参照−２＋１×参照−３をそれぞれ１日３回服用、午前、午後および晩、８時間おき）のリファブチン（参照−１）、アモキシシリン（参照−２）およびオメプラゾール（参照−３）の薬物動態と比較した。試験した４つの分析対象のうち、２つの製剤中のアモキシシリンの相対的な生物学的利用可能性のみが、絶食条件下において同等であった。１５人の被検者に対して計測したデータより得た結果を以下の表にまとめる。
【０１８５】
安全性結果
この調査に含まれた１６人の被検者のうち７人（４３．８％）が合計１１個の有害事象を経験した。
３人の被検者（１８．８％）は、試験製剤の１日３回の投与後４つの有害事象（３つの異なる器官分類および４つの異なる基本語）があったと報告された、６人の被験者（４０．０％）はミコブチン１日１回＋アモキシシリン１日３回＋プリロセック１日３回の投与後７つの有害事象（４つの異なる器官分類および４つの異なる基本語）があったと報告された。
【０１８６】
この調査の間に報告された有害事象はすべて軽症であった。中程度または重篤な有害事象は、調査の間認められなかった。
調査の間に重篤な有害事象または死亡は報告されなかった。
第１回目の投与後、薬剤の使用を要する有害事象は無かった。
１人の被検者（６．３％）は、安全上の理由で調査から退いた。
【０１８７】
被験者No.00７は、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加およびアスパルテートアミノトランスフェラーゼのわずかな増加という有害事象の後、医者により第２期の投与の前に取り消された。
【０１８８】
結果
リファブチンの薬物動態パラメータの結果を表１４および表１５に示す。図１は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるリファブチンの平均線形プロファイルを示す。図２は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるリファブチンの平均対数プロファイルを示す。
【０１８９】
【表１６】
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【０１９０】
【表１７】
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【０１９１】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物は、（１)第１の抗生物質および少なくとも第２の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、前記第１抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第１投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与に基づき（a）平均87ng/mLのCmax、（b）85ng/mLの幾何学的最小二乗平均、（c）1320ng/mLの平均AUC0-24、および（ｃ）16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
【０１９２】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物は、（１)第１の抗生物質および少なくとも第２の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、前記第１抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第１投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与に基づき（a）60ng/mLから113ng/mLの平均Cmax、（b）55ng/mLから110ng/Lの幾何学的最小二乗平均、（c）800ng/mLから1850ng/mLの平均AUC0-24、および（ｃ）14時間から19時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
【０１９３】
本発明のいくつかの態様では、本医薬組成物は、
（１)第１の抗生物質および少なくとも第２の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物であって、前記第１抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第１投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを１日３回絶食状態で人間に投与する時、１日３回の投与量に基づき（a）５７．８を下回る平均Cmax対Cmin比、および（b）16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む。
２５−デスアセチルリファブチンに関する薬物動態パラメータを表１６および表１７に示す。
【０１９４】
【表１８】
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【０１９５】
【表１９】
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【０１９６】
アモキシシリンの薬物動態パラメータの結果を表１８および表１９に示す。図３は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるアモキシシリンの平均線形プロファイルを示す。図４は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるアモキシシリンの平均対数プロファイルを示す。
【０１９７】
【表２０】
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【０１９８】
【表２１】
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【０１９９】
オメプラゾールの薬物動態パラメータの結果を表２０および表２１に示す。図５は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるオメプラゾールの平均線形プロファイルを示す。図６は本開示の試験製剤を用いた治療−１およびいくつかの実施形態の３種類のAPIの同時投与を用いた治療−２におけるオメプラゾールの平均対数プロファイルを示す。
【０２００】
【表２２】
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【０２０１】
【表２３】
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【０２０２】
結論
リファブチンおよび２５−Ｏ−ジアセチルリファブチン
リファブチンおよび２５−Ｏ−ジアセチルリファブチンの観察された平均血漿中濃度および観察可能な血漿中濃度は両治療で同様であった。両治療において、リファブチン２４時間の投与量が150mgであるにもかかわらず、リファブチンの吸収の程度は、リファブチンカプセル150mgを単回投与した時、試験製剤の一部として試験製剤を１日３回投与した時より１．５倍高かった。試験製剤を１日３回投与してから２４時間後のリファブチンおよび２５−Ｏ−ジアセチルリファブチンの観察された平均血漿中濃度は、参照製剤を同時投与後のリファブチンおよび２５−Ｏ−ジアセチルリファブチンの観察された平均血漿中濃度の２倍以上だった。研究設計および投与養生法を考えれば、試験製剤（tid）と、ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid）との間では、Cmax幾何学的最小二乗平均の比が１対３、および高い吸収率が予想された。
【０２０３】
ここに提示される結果は、試験製剤（tid）と、同時投与される参照製剤（ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid））との間の相対バイオアベイラビリティは比較可能ではなかったことを示している。リファブチンおよびその代謝物の両方で、試験製剤（tid）の、ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid）に対する幾何学的最小二乗平均の比および対応するCmax、AUC0-24およびAUC0-∞の９０％信頼区間は全てあらかじめ特定した範囲の８０．００から１２５．００％の外側であった。リファブチンではCmax対Cmin比が、ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid）の５７．８６と比べて試験製剤（tid）では５７．８６であった。
【０２０４】
アモキシシリン
最後の観測可能平均血中血漿濃度および２４時間後に観察された平均血中血漿濃度は、参照製品と同時投与されたアモキシシリンより
試験製剤（tid）でわずかに上昇した。吸収率および吸収の程度は比較可能であった。（図３−図４）
【０２０５】
ここに提示される結果は、試験製剤（tid）と、同時投与される参照製剤（ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid））との間の相対バイオアベイラビリティは比較可能であったことを示している。試験製剤（tid）の、ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid）に対する幾何学的最小二乗平均の比および対応するCmax、AUC0-24およびAUC0-∞の９０％信頼区間は全てあらかじめ特定した範囲内の８０．００から１２５．００％であった。
【０２０６】
オメプラゾール
オメプラゾールの平均Cmaxは両治療方法において同様であるが、全体にわたるオメプラゾールの吸収率および吸収の程度は同様ではない。
ここに提示される結果は、試験製剤（tid）と、同時投与される参照製剤（ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid））との間の相対バイオアベイラビリティは比較可能ではなかったことを示している。試験製剤（tid）の、ミコブチン（qd)＋アモキシシリン（tid）＋プリロセック（tid）に対する幾何学的最小二乗平均の比および対応するCmaxの９０％信頼区間の上限値は全てあらかじめ特定した範囲内の８０．００から１２５．００％であった。しかしながら、Cmaxの９０％信頼区間の下限値、幾何学的最小二乗平均の比および対応するAUC0-24およびAUC0-∞の９０％信頼区間は全てあらかじめ特定した範囲の８０．００から１２５．００％の外側であった。
【０２０７】
従って、合３種合剤試験製剤（リファブチン/アモキシシリン/オメプラゾール12.5/250/10mg）カプセルは、参照製剤（ミコブチン（登録商標）150mgカプセル、ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー、ファイザー株式会社の米国部門、米国＋アモキシシリン500mgカプセル、テヴァ・カナダ株式会社、カナダ＋プリロセック（登録商標）40mg遅延放出性カプセル、メルク・シャープ・アンド・ドーム株式会社）が絶食条件下で同時に投与されると比較可能なバイオアベイラビリティを有さないと判断される。
【０２０８】
第２の目的は、健康なボランティアに対する本合剤の安全性を評価することであった。研究期間中に報告された１１の全ての有害事はすべて重症度が軽度であった。参照製剤を同時摂取した被験者に比べて、試験製剤を摂取した被験者では、少なくとも１つの有害事象を経験した数が少なかった。重篤な有害事象または死亡は研究期間中報告されなかった。１人の被検者（６．３％）は、安全上の理由（調査員の判断）で試験製剤の投与（tid）後調査から退いた。全体的に、両治療は通常安全で、この研究に含まれる被験者がよく我慢できる。
【０２０９】
注目すべきは、１日あたり150mgのリファブチンを単回投与した時より、リファブチン50mgをパルスドースで１日３回投与した時の初期Cmaxが低い。リファブチンの副作用はよく知られており、HIV感染の患者にはその副作用のため、低投与量で与える必要がある。毎日８時間おきに50mgのパルス投与をすることで、患者の血漿中のCmaxが高くなることを回避することができるので、その結果、より良い安全性および薬物動態プロファイルになる。さらに、50mgのパルス投与は４８時間の間AUCがより一貫性を有し、４８時間後のCminがより高い（治療−１、図２）。このことは、１日150mgの単回投与量のAPIを同時に別々に投与する（治療−２、図２）時より有利である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、リファブチン50mgをパルスドースで１日３回投与すると、単回の150mgの投与量よりPAEの長さを延長することができる。この効果は、不活発で、治療の終了後活発になりうる細胞内細菌の根絶にとって有利であり得る。PAEが延長することで、残っている不活発な細菌のプールを根絶することができる。この長く活発な細胞内抗細菌活性によってリファブチンの細胞内での臨床的効果を説明することができる。いくつかの実施形態では、１日当たり50mgをパルス投与した時のリファブチンの活性はそのPAEと関連性があり得る。
【０２１１】
実施例７  臨床研究
プラセボをコントロールとする試験製剤の無作為二重盲目試験を、ピロリ菌感の試験を受け、１３CUBTおよび便抗原試験によって陽性であることがわかった心窩部不快感を訴える成人の被検者に行った。プラセボアームのピロリ菌根絶の効果は０%（２００９年のピロリ菌に関する米国食品医薬品局の産業界への指導）であるので、効果的な治療方法を提供することは見込まれない。プラセボアームは比較的安全な方法のみを提供を意図している。
【０２１２】
研究は１２か所以内で行われた。ひとたびインフォームドコンコンセントが得られ、陽性スクリーニング検査および研究への登録がされると、適格被験者を無作為にプラセボアーム（n=30）とアクティブアーム（試験製剤）（n=60)に1:2の割合で分けた。被検者は連続１４日間試験製剤の投薬を受けた。ピロリ菌の根絶は治療終了後２８−３５日の間に行われた１３CUBTに基づいて判断した。
【０２１３】
被験者は１３CUBT分析が終了すると非盲目にされる。
試験製剤のアクティブアームの中で根絶失敗（１３CUBT陽性）の被験者は
培養物を採取と感受性試験のために上部内視鏡検査を受けた。本研究における試験製剤およびプラセボカプセルはどちらも同じに見えるように製剤化されている。
【０２１４】
有効性評価
13C尿素呼気試験（ブレステック（登録商標）、大塚アメリカ製薬株式会社製）はスクリーニング、および可能であれば追跡訪問（訪問４名訪問８名）を行った。これは
試験製剤投与前の状態と比較しピロリ菌が首尾よく根絶されているかどうかを確かめるために用いからである。被験者はかれらの訪問の少なくとも１時間前から固形食物を絶食するように要請される。被験者はスクリーニングの４週間前および治療終了からいかなる抗生物質、または治療後評価前の２週間プロトンポンプ阻害薬またはビスマス製剤もしくは１３CUBTの前夜H2受容体拮抗薬を摂取してはいけない。段階的な手順がブレステック（登録商標）添付文書（検査手引書）に提示されている。
【０２１５】
内視鏡検査
上部内視鏡検査を受ける被験者にはそれぞれ胃洞および体の２種類の生体検査が行われる。これらは集められ、用意された輸送培地に入れられ、検査手引書に詳述されているように、培養および抗生物質感受性の調査に送られる。これらは抗生物質耐性および推定される試験製剤を用いた治療の有効性の判断の支援に用いられるであろう。抗生物質感受性試験はバイエルカレッジの医学部で寒天希釈法を用いて行われる予定である。
【０２１６】
薬物動態学的評価
アモキシシリン、オメプラゾール、リファブチンおよび25−О−デスアセチル−リファブチンの血漿中濃度の基線とトラフを決定するための血液サンプルが集められた。確実に試験製剤またはプラセボ偽薬が試験の前日およびPKサンプリングの日に投与されるようにあらゆる努力をしなければならない。
【０２１７】
血液サンプルの回収の時間は薬剤の投与開始（すなわち第１カプセルの投与開始時間）に対して決定した。
血漿サンプルは有効な方法を用いて分析される。８日目と１５日目に観察された各検体の最小血漿中濃度（Cmin)は、検査および基線値（C0）との比較により決定した。
【０２１８】
サンプルサイズ決定
３つの試験薬剤のＡＰＩ成分のうちの任意の２つの組み合わせの有効性は７０％にすぎない。新しい養生法は、クラリスロマイシンまたはメトロニダゾールおよびアモキシシリンおよびPPIを用いた治療の標準よりも少なくとも１０％はより効果的になると期待されている。試験製剤の目的とする有効性は90%以上である（ITI:  包括解析）
【０２１９】
研究設計は以下の仕様に基づく。
・  偽陽性結果の片側確率（すなわち、成功確率は９０％以上であるが、実際はたった７０％以下であるという結論になること）は0.025である。
・  検出力（すなわち、成功確率は９０％以上という結論になる確率が、本当にそれが90%である時の確率）は0.9である。
【０２２０】
これらの仕様書を用いて、４２人の患者が研究のアクティブアームに登録することを要する。
統計学的分析
主要エンドポイント
本研究における主要有効性エンドポイントは、治癒判定時（訪問４）の13C UBT 試験結果に記録された、積極的治療に無作為に選ばれた被検者の中でのピロリ菌の根絶である。積極的治療に無作為に選ばれた被検者は、訪問４で治癒判定を評価される。
【０２２１】
陰性試験結果の被検者は治療成功と見なされる。ピロリ菌感染が陽性と出た被検者、中間の結果で評価できない、または結果を紛失した、もしくは治癒判定を完了していない被検者は治療失敗と見なされる。
【０２２２】
１サンプル−Ｚテストを用いた積極的治療は７０％以上が有効であるという統計学的仮定は、積極的治療は７０％以下が有効であるという対立仮説試験されることになる。この仮定は包括解析母集団を用いて評価された。同様の仮定試験が、感受性分析としてプロトコール適合集団を用いて行われた。
【０２２３】
二次エンドポイント
二次エンドポイントは以下のものである。
１．有害事象の発生や重症度は、安全母集団を用いて、無作為グループおよび治療期間によって評価される。
２．アモキシシリン、オメプラゾール、リファブチンおよびリファブチンの代謝産物である２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの薬物動態学的パラメータは時間と共に要約される。
【０２２４】
合計９０人の患者が研究に含まれる予定である。登録した全ての患者は、登録前ピロリ菌および便抗原試験で陽性である。治験薬は１４日間投与され、少なくとも治療完了後４週間、治療後のピロリ菌の状態がUBTによって評価される予定である。UBTテストが陰性の場合、根絶は成功したと見なされる。全ての患者が試験製剤（リファブチン（１日あたり150mg））、オメプラゾール（１日あたり120mg）およびアモキシシリン（１日あたり3g）またはプラセボで１４日間治療される。治療後期間の間、調査員によって薬物忍容性および臨床検査が記録される。包括解析グループは根絶率が７０％以上、８０％以上、９０％以上になることを目標にしている。いくつかの実施形態では、包括解析グループは根絶率が７０％から８０％の間、７０％から８４％の間、８４％以上、８４％から９０％の間、９０％以上になることを目標にしている。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で１４日間患者を治療すると、根絶率は80%以上である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で１４日間患者を治療すると、根絶率は84%以上である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で１４日間患者を治療すると、根絶率は90%以上である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で７日間患者を治療すると、根絶率は７０%以上である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で７日間患者を治療すると、根絶率は６０％である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で１０日間患者を治療すると、根絶率は７０%以上である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物で１０日間患者を治療すると、根絶率は８０%以上である。
【０２２５】
上述の実施形態には、本開示の広く一般的な範囲から逸脱することなく、多くの変化および/または変更が可能であることが当業者には理解されるであろう。従って本実施形態は、すべての点において限定的ではなく例示的であると見なされる。
なお、本発明は、以下の態様および実施態様もまた含む。
［発明１］
（１)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第１投与組成物、
（２）プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外層を含む医薬組成物であって、前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のプロトンポンプ阻害薬の放出
を満たすように十分に設計されていることを特徴とする医薬組成物。
［発明２］
前記第２投与組成物のコーティングが、経口投与の後、前記プロトンポンプ阻害薬の放出が確実に120分から少なくとも240分遅延するように設計されていることを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明３］
前記第１および第２投与組成物はミニタブレットの形態であることを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明４］
前記第１投与組成物はアモキシシリンおよびアンサマイシン、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含むことを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明５］
アンサマイシンは、リファンピシン、リファブチン、その誘導体、その薬学上許容される塩および溶媒和物またはその組み合わせを含むことを特徴とする発明４記載の医薬組成物。
［発明６］
前記第２投与組成物において、前記プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、イラプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールおよびラベプラゾール、その薬学上許容される塩および溶媒和物またはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明７］
前記第２投与組成物は時間遅延剤を含むことを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明８］
前記時間遅延剤は、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸の形態、セルロースの形態またはその組み合わせの一つであることを特徴とする発明７記載の医薬組成物。
［発明９］
前記少なくとも二種類の抗生物質の少なくとも70%は、経口投与の後、5から120分の間に放出され、前記プロトンポンプ阻害薬の少なくとも70%は、経口投与の後、120から240分の間に放出されることを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明１０］
リファブチン、アモキシシリン、およびオメプラゾールを含むことを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明１１］
前記アモキシシリン対前記リファブチンの比率は10:1から40:1であることを特徴とする発明１０記載の医薬組成物。
［発明１２］
前記アモキシシリン対前記オメプラゾールの比率は20:1から40:1であることを特徴とする発明１０記載の医薬組成物。
［発明１３］
前記第１および第２投与組成物はさらに充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、アルカリ化剤、潤滑剤またはその組み合わせを含むことを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明１４］
前記充填剤は、ラクトース、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、糖、またはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１３記載の医薬組成物。
［発明１５］
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１３記載の医薬組成物。
［発明１６］
結合剤は、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸、寒天またはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１３記載の医薬組成物。
［発明１７］
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールまたはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１３記載の医薬組成物。
［発明１８］
前記アルカリ化剤は、メグルミン、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１３記載の医薬組成物。
［発明１９］
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルまたはその組み合わせの１つであることを特徴とする発明１３記載の医薬組成物。
［発明２０］
前記医薬組成物は経口固形剤形であることを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明２１］
前記医薬組成物は、カプセル、カプレット、顆粒、粉末、タブレット、またはパウチの形態であることを特徴とする発明２０記載の医薬組成物。
［発明２２］
発明１記載の医薬組成物において、前記第１投与組成物はアモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含み、前記第２投与組成物はオメプラゾール10mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含むことを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明２３］
前記第２投与組成物は外側保護層、腸溶コーティングおよび内側保護層を含むことを特徴とする発明１記載の医薬組成物。
［発明２４］
治療方法であって、単一の投与剤形で、投与量の医薬組成物を経口投与することを含む治療方法であり、前記医薬組成物は、（１）アモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含む即時放出性の第１投与組成物、
（２）オメプラゾール10mg、その誘導体、およびその薬学上許容される塩および溶媒和物およびコーティングを含む遅延放出性の第２投与組成物、および
（３）前記第１および第２投与組成物を封入する外側層を含み、
前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
（a）100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10％以下のオメプラゾールの放出、および
（b）前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75％以上のオメプラゾールの放出
を満たすように十分に設計されており、前記経口投与工程において前記投与量は、リファブチン50mg、アモキシシリン1000mg、およびオメプラゾール40mgを含み、一日３回投与されることを特徴とする治療方法。
［発明２５］
前記経口投与工程において、前記第２投与組成物における前記コーティングは、経口投与の後、前記プロトンポンプ阻害薬の放出が確実に120分から少なくとも240分遅延するように設計されていることを特徴とする発明２４記載の治療方法。
［発明２６］
前記経口投与工程において、経口投与後、前記少なくとも二種類の抗生物質の少なくとも70%が5から120分放出され、そして経口投与後少なくとも70%の前記プロトンポンプ阻害薬が120から240分放出されることを特徴とする、発明２４記載の治療方法。
［発明２７］
前記発明１記載の医薬組成物を宿主に一日３回投与することを特徴とする宿主中のピロリ菌を治療する方法。
［発明２８］
宿主を少なくとも１４日間治療することを含む、発明２７記載の治療方法であって、治療することによって根絶率が84%より高くなることを特徴とする方法。
［発明２９］
アモキシシリン3000mg、オメプラゾール120mgオおよびリファブチン150mgが毎日投与されることを特徴とする発明２７記載の宿主中のピロリ菌を治療する方法。
［発明３０］
4500mgまでのアモキシシリンおよび300mgまでのリファブチンが毎日投与されることを特徴とする発明２７記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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