(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006494886.tif 000303
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており；
Ｒ４は、非置換ピリジルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルコキシであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
で表される化合物（但し、以下：
４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
４−（（４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド、及び
４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシドを除く）、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており；
Ｒ４が、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル又はピリジン−４−イルメチルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、アミノ及び−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており；
Ｒ４が、ピリジン−２−イルメチル又はピリジン−３−イルメチルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、アミノ及び−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており；
Ｒ４が、ピリジン−３−イルメチルであり；
Ｒ５が、メチルであり；
Ｒａが、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂが、Ｈである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
下記：
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
４−（３−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（２−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（３−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン
Ｎ−（４−（９−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
（４−（４−アミノフェニル）−２，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−９−イル）メタノール
（４−（４−アミノフェニル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−２−イル）メタノール
（４−（４−アミノフェニル）−２，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）メタノール
２−（４−（４−アミノフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）エタン−１−オール、及び
Ｎ−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
下記：
Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド、及び
４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
下記：
Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド、及び
４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン
から選択される化合物の塩酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩又はトシル酸塩。
【請求項８】
Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの塩酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩又はトシル酸塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、又は神経変性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、又はＨＩＶ感染症を予防及び／又は治療するための、或いは男性の避妊のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌、アテローム性動脈硬化症、又は関節リウマチを予防及び／又は治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌を予防及び／又は治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症を予防及び／又は治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
関節リウマチを予防及び／又は治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌が、腎細胞癌、膵管癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、上皮性癌、又はＮＵＴ正中線癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006494886.tif 000002
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書に記載のとおりである］で示される新規６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩に関する。本発明の式（Ｉ）で示される６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩（以下、本発明化合物とも言う）は、ＢＲＤ４阻害活性を有するため、医薬として、特にＢＲＤ４が関与する疾患の予防または治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ブロモドメインはヒストンのアセチル化リジンを認識し、制御タンパク質を集めてクロマチン構造や遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインである。ブロモドメイン繰り返し配列および特異的末端配列を持つＢＥＴ（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリータンパク質としてＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴが知られており，炎症関連遺伝子発現，細胞分裂，ウイルス／宿主相互作用などの様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしている。【０００３】
特許文献１には、６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン誘導体が、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４を含むＢＥＴタンパク質として知られるタンデムブロモドメイン（ＢＲＤ）を含有する転写制御因子ファミリーに対するアセチル化ヒストンＨ４の結合を阻害することが記載されている。【０００４】
ブロモドメインタンパク阻害剤であるＩ−ＢＥＴ１５１が関節リウマチに有用であることが記載されている（非特許文献１）。ＢＲＤ４阻害剤であるＪＱ１は、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、乾癬、増殖性疾患、肝線維症、肥大性心筋症、ウイルス感染症、避妊、アルツハイマー病、嚢胞性腎疾患に有用であることが報告されている（非特許文献２〜１０）。ＢＥＴ阻害剤であるＲＶＸ−２０８は、ＩＩ型糖尿病やアテローム性動脈硬化症に有用であることが報告されている（非特許文献１１及び１２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１５／０７８９２８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):422-9.
【非特許文献２】Int Immunopharmacol. 2015 Dec;29(2):314-9.
【非特許文献３】Pharmacol Res. 2015 Sep;99:248-57.
【非特許文献４】Nature 468, 7327
【非特許文献５】Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Dec 22;112(51):15713-8.
【非特許文献６】J Mol Cell Cardiol. 2013 Oct;63:175-9.
【非特許文献７】Nucleic Acids Res. 2013 Jan 7;41(1):277-87.
【非特許文献８】Cell. 2012 Aug 17; 150(4): 673-684.
【非特許文献９】Curr Alzheimer Res. 2016;13(9):985-95.
【非特許文献１０】Hum Mol Genet. 2015 Jul 15; 24(14): 3982-3993.
【非特許文献１１】Atherosclerosis. 2014 Sep;236(1)
【非特許文献１２】Metabolism. 2016 Jun;65(6):904-14.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、新規な６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩の合成研究を行い、新規化合物を創製することに成功した。さらにその化合物の薬理作用について研究した結果、６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩がＢＲＤ４阻害活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化２】
0006494886.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、非置換若しくは置換アリールＣ１−６アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル、非置換若しくは置換アリール−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、非置換若しくは置換ヘテロアリール−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、非置換若しくは置換アリールＣ１−６アルキル−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルコキシであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
の新規な化合物またはその塩（以下、「本発明化合物」ともいう）、及びＢＲＤ４が関与する疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するＢＲＤ４が関与する疾患のの予防及び／又は治療方法である。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬及び式（Ｉ）の化合物またはその塩、それらを含む医薬を製造するための方法にも関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、新規な６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩を提供することができる。本発明化合物は、ＢＲＤ４阻害活性を有し、医薬として、特にＢＲＤ４阻害が関与する疾患、すなわち、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、神経変性疾患などの疾患の予防及び／又は治療、或いは避妊に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を以下に詳しく説明する。
【００１２】
本発明において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００１３】
本発明において、「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００１４】
本発明において、「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００１５】
本発明において、「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００１６】
本発明において、「ニトロ」は、−ＮＯ２基を示す。
【００１７】
本発明において、「低級アルキル」は、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００１８】
本発明において、「低級シクロアルキル」は、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００１９】
本発明において、「アリール」は、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明において、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環を示す。具体例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チエニルなどが挙げられる。
【００２１】
本発明において、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができる。
【００２２】
本発明において、「低級アルコキシ」は、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシなどが挙げられる。
【００２３】
本発明において、「ヒドロキシ低級アルキル」という用語は、低級アルキルが上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されている基を意味する。
【００２４】
本発明において、「ハロ低級アルキル」という用語は、低級アルキルが上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【００２５】
本発明において、「ヒドロキシ低級アルコキシ」という用語は、低級アルコキシが上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されている基を意味する。
【００２６】
本発明において、「ハロ低級アルコキシ」という用語は、低級アルコキシが上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【００２７】
本発明において、「塩」は、薬学的に許容される得る塩であれば、特に制限はない。「塩」は、例えば、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を含む。本発明において、本発明化合物の塩は、本発明化合物と塩酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はマレイン酸との塩が好ましく、本発明化合物と塩酸との塩が更に好ましい。
【００２８】
本発明において、本発明化合物に幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明に含まれる。
【００２９】
本発明において、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
【００３０】
本発明において、本発明化合物に水和物および／または溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物および／または溶媒和物も本発明に含まれる。
【００３１】
本発明において、本発明化合物に結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。本発明において、本発明化合物に結晶多形および／または結晶多形群は、例えば、本発明化合物と塩酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はマレイン酸との塩の結晶が好ましく、本発明化合物と塩酸との塩の結晶が更に好ましい。
【００３２】
本発明において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の薬学的に許容される得るプロドラッグも包含する。薬学的に許容されるプロドラッグとは、可溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基などに変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、２１５７−２１６１頁、１９９５年や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【００３３】
本発明において、本発明化合物は、その化合物自体でプロドラッグとしての役割を果たすこともできる。
【００３４】
本発明において、「医薬組成物」とは、医薬として利用可能な組成物を意味する。本発明の医薬組成物は、本発明化合物又はその塩及び医薬として許容される添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、矯味矯臭剤（甘味料、酸味料、香料など）、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤）を含むことができ、必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【００３５】
本発明において、「ＢＲＤ４阻害剤」とは、ＢＲＤ４と結合することにより、ＢＲＤ４とヒストンの結合の阻害作用を有する化合物をいう。
【００３６】
本発明において、ＢＲＤ４が関与する疾患としては、ＢＲＤ４阻害剤で予防および／または治療可能な疾患であれば、特に制限はない。
【００３７】
本発明において、「ＢＲＤ４が関与する疾患」としては、例えば、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、神経変性疾患などが挙げられる。
【００３８】
本発明において、自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患は、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、敗血症、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、増殖性硝子体網膜症，増殖糖尿病網膜症、視神経脊髄炎、ベーチェット病、キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、急性痛風、川崎病、橋本病、ループス腎炎、糸球体腎炎、多発性筋炎、多発性皮膚炎、強皮症、アトピー性皮膚炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、高安動脈炎、肺動脈性肺高血圧症、組織移植片対宿主病、移植臓器の急性拒絶、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、脳炎、血管炎、下垂体炎、甲状腺炎、喘息、肺炎、肝炎、心筋炎、心膜炎、非アルコール性脂肪肝炎が挙げられる。
【００３９】
本発明において、増殖性疾患は、例えば、癌、特に腎細胞癌、神経膠芽細胞腫、横紋筋肉腫、悪性黒色腫、類表皮癌、肺癌、腎癌、膵管癌、乳腺癌、乳癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、扁平上皮癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、髄芽腫、結腸腺癌、前立腺癌、結腸癌、移行上皮癌、白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣奇形種、膀胱乳頭腫、神経芽細胞腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、星状細胞種、多形性神経膠芽細胞腫、上皮性癌、ＮＵＴ正中線癌、肝臓癌、肝細胞癌が挙げられ、好ましくは腎細胞癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、肺癌、膵管癌、乳癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、扁平上皮癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、髄芽腫、結腸腺癌、前立腺癌、結腸癌、移行上皮癌、白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、上皮性癌、ＮＵＴ正中線癌であり、より好ましくは腎細胞癌、膵管癌、乳管癌、膵癌、子宮頸癌、急性リンパ性白血病、結腸直腸腺癌、白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、甲状腺癌、上皮性癌、ＮＵＴ正中線癌であり、更により好ましくは乳管癌、急性リンパ性白血病、白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣奇形種、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、ＮＵＴ正中線癌である。
【００４０】
本発明において、癌は、例えば、腎癌、特に腎細胞癌である。
【００４１】
本発明において、癌は、例えば、肺癌、特に非小細胞肺癌、小細胞肺癌である。
【００４２】
本発明において、癌は、例えば、膵癌、特に膵管癌である。
【００４３】
本発明において、癌は、例えば、肝臓癌、特に肝細胞癌である。
【００４４】
本発明において、癌は、例えば、結腸癌、結腸直腸腺癌、結腸腺癌、特に結腸直腸腺癌、である。
【００４５】
本発明において、癌は、例えば、乳癌、乳腺癌、乳管癌、特に乳管癌である。
【００４６】
本発明において、癌は、例えば、子宮頸癌、卵巣癌、卵巣奇形種、特に卵巣奇形種である。
【００４７】
本発明において、癌は、例えば、前立腺癌、膀胱乳頭腫である。
【００４８】
本発明において、癌は、例えば、横紋筋肉腫、骨肉腫である。
【００４９】
本発明において、癌は、例えば、上皮性癌、類表皮癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、悪性黒色腫、特に上皮性癌である。
【００５０】
本発明において、癌は、例えば、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞種、髄芽腫である。
【００５１】
本発明において、癌は、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。
【００５２】
本発明において、癌は、例えば、甲状腺癌である。
【００５３】
本発明において、癌は、例えば、ＮＵＴ正中線癌である。
【００５４】
本発明において、代謝性疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、肝脂肪症、骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、アミロイドーシス、痛風、偽痛風が挙げられる。
【００５５】
本発明において、線維性疾患は、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、嚢胞性線維症、瘢痕形成、心筋線維症、術後狭窄が挙げられる。
【００５６】
本発明において、心筋症は、例えば、肥大型心筋症、拡張型心筋症、糖尿病性心筋症、心サルコイドーシス、心アミロイドーシス、虚血性心筋症が挙げられる。
【００５７】
本発明において、ウイルス感染症は、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バールウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症が挙げられる。
【００５８】
本発明において、避妊は、例えば、男性の避妊が挙げられる。
【００５９】
本発明において、神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、緑内障が挙げられる。
【００６０】
本発明において、嚢胞性腎疾患は、例えば、先天性腎嚢胞、後天性腎嚢胞、単純性腎嚢胞、傍腎孟嚢胞、多房性腎嚢胞が挙げられる。
【００６１】
本発明において、「治療剤」とは、疾病の治療の為に使用する薬剤を意味する。また、本発明でいう「予防剤」とは、疾病の予防の為に使用する薬剤を意味する。
【００６２】
（Ａ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
式（Ｉ）：
【化３】
0006494886.tif 000004
において、
（ａ１）Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシである；及び／又は
（ａ２）Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシである；及び／又は
（ａ３）Ｒ３が、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ａ４）Ｒ４が、Ｈ、非置換若しくは置換アリールＣ１−６アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル、非置換若しくは置換アリール−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、非置換若しくは置換ヘテロアリール−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、非置換若しくは置換アリールＣ１−６アルキル−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ａ５）Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシＣ１−６アルコキシである、及び／又は
（ａ６）Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである、及び／又は
（ａ７）Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ａ１）〜（ａ７）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００６３】
（Ｂ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
前記式（Ｉ）において、
（ｂ１）Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシである；及び／又は
（ｂ２）Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシである；及び／又は
（ｂ３）Ｒ３が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ｂ４）Ｒ４が、非置換若しくは置換アリールＣ１−６アルキル、非置換若しくは置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、ここで置換アリール及び置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換ピリジル、置換インドリル、又は置換チエニルであり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ｂ５）Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はヒドロキシＣ１−６アルコキシである；及び／又は
（ｂ６）Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｂ７）Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ｂ１）〜（ｂ７）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００６４】
（Ｃ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
前記式（Ｉ）において、
（ｃ１）Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｃ２）Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｃ３）Ｒ３が、非置換又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａより選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ｃ４）Ｒ４が、非置換若しくは置換フェニルＣ１−６アルキル、非置換若しくは置換ピリジルＣ１−６アルキルあり、ここで置換フェニル及び置換ピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ｃ５）Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｃ６）Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｃ７）Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ｃ１）〜（ｃ７）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００６５】
（Ｄ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、各基が以下に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
前記式（Ｉ）において、
（ｄ１）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｄ２）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｄ３）Ｒ３が、非置換フェニルであるか、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン及び−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；及び／又は
（ｄ４）Ｒ４が、非置換ピリジルＣ１−６アルキルであるか、又は置換ピリジルＣ１−６アルキルであり、置換ピリジルはハロゲンで置換されている；及び／又は
（ｄ５）Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｄ６）Ｒａが、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである；及び／又は
（ｄ７）Ｒｂが、Ｈである
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ｄ１）〜（ｄ７）の各組合せからなる化合物またはその塩である（好ましくは、
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン、及び
４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
ではない）。
【００６６】
（Ｅ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
（ｅ−１）Ｒ１がＨであり、かつＲ２がＨであるか、
（ｅ−２）Ｒ１がＨであり、かつＲ２がＣ１−６アルキルであるか、
（ｅ−３）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、かつＲ２がＨであるか、
（ｅ−４）Ｒ１がＨであり、かつＲ２がヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、又は
（ｅ−５）Ｒ１がヒドロキシＣ１−６アルキルであり、かつＲ２がＨである、
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ｅ１）〜（ｅ５）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００６７】
（Ｆ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
（ｆ−１）Ｒ３が、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、又はビシクロペンタンであり、ここで置換アリール若しくは置換ヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
（ｆ−２）Ｒ３が、フェニル若しくは置換フェニル、又はピリジル若しくは置換ピリジルであり、ここで置換フェニル若しくは置換ピリジルは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
（ｆ−３）Ｒ３が、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、又は４−アセチルアミノフェニルである、或いは
（ｆ−４）Ｒ３が、４−アミノフェニル又は４−アセチルアミノフェニルである、
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ｆ−１）〜（ｆ−４）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００６８】
（Ｇ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
（ｇ−１）Ｒ４が、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル、置換ヘテロアリール−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり、ここでヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲａからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
（ｇ−２）Ｒ４が、フェニルＣ１−６アルキル若しくは置換フェニルＣ１−６アルキル、又はピリジルＣ１−６アルキル若しくは置換ピリジルＣ１−６アルキルであり、ここで置換フェニル若しくは置換ピリジルは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されているか、
（ｇ−３）Ｒ４が、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−メトキシベンジル、又は４−メトキシベンジルであるか、或いは
（ｇ−４）Ｒ４が、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−クロロピリジン−３−イル）メチル、（３−クロロピリジン−２−イル）メチル、（４−クロロピリジン−２−イル）メチル、（４−クロロピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−２−イル）メチル、（５−クロロピリジン−３−イル）メチル、（６−クロロピリジン−３−イル）メチル、（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル、（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（２−アミノピリジン３−イル）メチル、（２−アミノピリジン−４−イル）メチル、（２−ニトロピリジン−３−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）メチル、（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−アセチルアミノピリジン−３−イル）メチル、又は（２−アセチルアミノピリジン−４−イル）メチルである、
化合物またはその塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、上記（ｇ−１）〜（ｇ−４）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００６９】
（Ｈ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
Ｒ３が、非置換フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、又は４−メトキシフェニルであり、かつＲ４が、非置換ピリジル−３−イルメチル、非置換ピリジル−４−イルメチル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、又は３，４−ジフルオロベンジルである、
化合物またはその塩を除く。
【００７０】
（Ｊ）本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、以下：
２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２−エチル−９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，９−ジメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，９−ジメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，９−ジメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン・トルエンスルホン酸塩
４−（（２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ベンゾニトリル
２−エチル−９−メチル−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２−エチル−９−メチル−４−フェニル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−メトキシベンジル）−２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−クロロベンジル）−２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（２−エチル−９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ベンゾニトリル
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２，９−ジメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，９−ジメチル−６−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ベンゾニトリル
２，９−ジメチル−６−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ベンゾニトリル
４−（（４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ベンゾニトリル
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−メトキシベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
４−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（（４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン  １−オキシド
２−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン
から選択される化合物を除く。
【００７１】
本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、上記（Ａ）〜（Ｊ）の各組合せからなる化合物またはその塩である。
【００７２】
本発明の一態様として、下記の化合物またはその塩が挙げられる。
６−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（２−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（２−メチルベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−メチルベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（４−メチルベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−Ｎ−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−カルボキサミド
６−（３−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−フェニルプロピル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−ベンジル−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（３−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−カルボキサミド
４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（チオフェン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）アニリン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）フェノール
４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Ｎ−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
５−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１０−メチル−７Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
（４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−９−イル）メタノール
４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
２，３，９−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
４−（３−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（２−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（３−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピコリノニトリル
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（（２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル  ３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピコリナート
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピコリン酸
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）−Ｎ−エチルピコリンアミド
（３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール
４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
６−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリゼピン
４−（４−クロフェニル）−２，３，９−トリメチル−Ｎ−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−カルボキサミド
４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン
Ｎ−（４−（９−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（６−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（６−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（６−（（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（６−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
３−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−オール
３−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−４−オール
５−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−３−オール
５−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−オール
（４−（４−アミノフェニル）−２，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−９−イル）メタノール
（４−（４−アミノフェニル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−２−イル）メタノール
（４−（４−アミノフェニル）−２，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）メタノール
２−（４−（４−アミノフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）エタン−１−オール
Ｎ−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその塩は、当該技術分野において公知の方法により調製することができる。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の式（Ｉ）の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製のために必要とされる方法は、当該技術分野において公知の方法である。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により、実施例の方法により、又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程（Ｓｔｅｐ）に適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキームに表されたものに限定されないが、出発原料及びその各反応性により決まる。反応工程（Ｓｔｅｐ）の順序は、自由に変更することができる。出発原料は、市販されているか、又は、以下に与えられる方法に類似する方法により、実施例の方法により、もしくは当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００７６】
スキーム１
【化４】
0006494886.tif 000005
メタノール中、式１−１の化合物と硫酸を使用して、式１−２の化合物を得ることができる。溶媒中、式１−２の化合物、ＣＨ３ＣＮ、及び塩基を使用して、式１−３の化合物を得ることができる。溶媒中、式１−３の化合物、式１−４の化合物、硫黄、塩基を使用して、式１−５の化合物を得ることができる。式１−１〜式１−５中、Ｒ１〜Ｒ３は前記のとおりである。
【００７７】
スキーム２
【化５】
0006494886.tif 000006
メタノール中、のヒドラジン水和液に、式２−１の化合物及び塩酸を使用して、式２−２の化合物を得ることができる。式２−１〜式２−２中、Ｒ４は前記のとおりである。
【００７８】
スキーム３
【化６】
0006494886.tif 000007
溶媒中、式３−１の化合物（前記式１−５の化合物）及びＣＳＣｌ２を使用して、式３−２の化合物を得ることができる。溶媒中、式３−２の化合物、式３−３の化合物（前記式２−２の化合物）、及び塩基を使用して、式３−４の化合物を得ることができる。溶媒中、式３−４の化合物及び酸を使用して、式３−５の化合物得ることができる。式３−５の化合物、ヨウ化メチル、及び塩基を使用して、式３−６の化合物を得ることができる。溶媒中、式３−６の化合物及び式３−７の化合物を使用して、式３−８の化合物を得ることができる。式３−１〜式３−８中、Ｒ１〜Ｒ５は前記のとおりである。
【００７９】
スキーム４
【化７】
0006494886.tif 000008
溶媒中、式４−１の化合物、式４−２の化合物、塩基を使用して、式４−３の化合物を得ることができる。式４−１〜式４−３中、Ｒ１〜Ｒ５は前記のとおりである。
【００８０】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物または溶媒和物の形態とすることもできる。
【００８１】
本発明化合物の医薬としての有用性を見出すために、下記の薬理試験を実施した。なお、文献公知の化合物についても同様のアッセイを実施して本発明化合物の試験結果と比較することにより、本発明化合物が医薬として特に有用であることが確認された。
【００８２】
本発明化合物のＢＲＤ４阻害活性を評価するために、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ法によるＢＲＤ４−Ｈ４ＫＡｃ４結合アッセイを実施した。本発明化合物は、ＢＲＤ４結合活性を示した。
【００８３】
本発明化合物は、ＢＲＤ４阻害作用を有することから、特に、ＢＲＤ４阻害剤として有用であり、ＢＲＤ４阻害剤が有効とされる疾患、特に自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、心筋症、ウイルス感染症疾患、神経変性疾患の予防及び／又は治療、或いは避妊に有用である。
【００８４】
本発明の一態様として、本発明化合物を含むＢＲＤ４阻害が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤が挙げられる。
【００８５】
本発明の一態様として、本発明化合物を含むＢＲＤ４阻害が関与する疾患の予防及び／又は治療用の医薬組成物が挙げられる。
【００８６】
本発明の一態様として、ＢＲＤ４阻害が関与する疾患の予防及び／又は治療における使用のための本発明化合物が挙げられる。
【００８７】
本発明の一態様として、ＢＲＤ４阻害が関与する疾患の予防及び／又は治療用の医薬の製造における本発明化合物の使用が挙げられる。
【００８８】
本発明の一態様として、治療有効量の本発明化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＤ４阻害が関与する疾患の予防及び／又は治療方法が挙げられる。
【００８９】
本発明化合物は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、経鼻投与、吸入投与、経皮投与などが挙げられる。好ましくは非経口の投与形態であり、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、経鼻投与、吸入投与、経皮投与などが挙げられる。
【００９０】
本発明化合物の投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、腸溶剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）などが挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【００９１】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などのコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールなどの安定化剤、甘味料、酸味料、香料などの矯味矯臭剤などを必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【００９２】
また、注射剤などの非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトールなどのなど等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモールなどの緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノールなどの防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤などを必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【００９３】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型などにより適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【００９４】
以下に本発明化合物の製造例、薬理試験および製剤例を示す。これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９５】
［製造例］
中間体１の合成
【化８】
0006494886.tif 000009
【００９６】
Ｓｔｅｐ−Ａ：メチル４−クロロ安息香酸塩の合成（化合物Ａ）
【００９７】
メタノール（１２Ｌ）中の化合物１（１．２５ｋｇ、８０１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（７００ｍＬ、１３１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして９０℃で１２時間加熱した。次に、反応液を室温で冷えるにまかせ、そして溶媒を減圧下で留去した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（４回）で抽出し、有機層を分離し、重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を与え、化合物Ａ（１．３ｋｇ，９５．５８％）を得た。
【００９８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.94 (s, 3H); LCMS:171.1 (M+1).
【００９９】
Ｓｔｅｐ−Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの合成（化合物Ｂ）
【０１００】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１４．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２２０ｍＬ、４４１ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液、テトラヒドロフラン中）を−７８℃で加え、そして同じ温度で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして同じ温度で３０分間撹拌した。次に、反応液を室温で冷えるにまかせ、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水、エーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥させて、化合物Ｂ（０．７ｇ、６３．１％）を得た。同じバッチを５０ｇｘ２０のスケールで繰り返した。
【０１０１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.89 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.02 (s, 2H); LCMS: 180.1 (M+1).
【０１０２】
Ｓｔｅｐ−Ｃ：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成（中間体１）
【０１０３】
エタノール（３００ｍＬ）中の化合物Ｂ（５０ｇ，２８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫黄（８．９ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４．３ｇ、２８０ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オン（２０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１２時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、溶媒を減圧下で留去した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（４回）で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＩＰＡ及びｎ−ペンタンでトリチュレートして精製し純粋な化合物１を得た。残りの粗化合物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル１００−２００メッシュのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１（０．５１ｇ、４５．９％）を得た。同じバッチを１００ｇ及び６００ｇのスケールで繰り返した。
【０１０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.93 (d, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.4 -7.38 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS: 266.05 (M+1).
【０１０５】
中間体Ｃの合成
【化９】
0006494886.tif 000010
【０１０６】
Ｓｔｅｐ−Ｄ：（４−メトキシベンジル）ヒドラジン塩酸塩の合成（中間体Ｃ）
【０１０７】
メタノール（５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（３．１９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去して、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗化合物をジオキサン（５ｍＬ）中に取り込み、４．０Ｍジオキサン塩酸（２ｍＬ）を加え、そして室温で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物Ｃ（１ｇ、８０％）を得た。同じバッチを１ｇ、５０ｇ、１００ｇ及び３５０ｇのスケールで繰り返した。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (brs, 2H), 7.38 (dd, 2H), 6.85 (dd, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
【０１０９】
実施例１〜２６の化合物の合成スキーム
【化１０】
0006494886.tif 000011
【０１１０】
Ｓｔｅｐ−１：（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノンの合成（中間体２）
【０１１１】
水（１００ｍＬ）中のチオホスゲン（２５ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体１（５０ｇ、１８８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去して、粗中間体２を得た。粗生成物を次のＳｔｅｐ（５２ｇ，粗）に使用した。同じバッチを１５０ｇｘ３のスケールで繰り返した。
【０１１２】
LCMS: 307.15 (M+1).
【０１１３】
Ｓｔｅｐ−２：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成（中間体３）
【０１１４】
メタノール（３５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（４０ｇ、２１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１００ｍＬ）を０℃で加えた。テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の化合物２（５２ｇ、１６９．９ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加えた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去して、粗化合物３を得た。粗生成物を次のＳｔｅｐに使用した（８８ｇ、粗）。
【０１１５】
LCMS: 191.15 (M+1).
【０１１６】
Ｓｔｅｐ−３：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２−チオンの合成（中間体４）
【０１１７】
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物３（８８ｇ、４６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル１００−２００メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（１６ｇ、１９％，Ｓｔｅｐ−１からＳｔｅｐ−３の総収率）を得た。
【０１１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64- 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.85 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.08- 1.06 (m, 2H); LCMS: 443.25 (M+1).
【０１１９】
Ｓｔｅｐ−４：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（中間体５）
【０１２０】
アセトン（１１０ｍＬ）中の化合物４（１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３１ｇ、２２４．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．８ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で留去して、そして酢酸エチルで希釈した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を次のＳｔｅｐに使用した（１０．３ｇ、粗）。同じバッチを５０ｇ及び１３０ｇのスケールで繰り返した。
【０１２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.4 (s, 3H); LCMS: 457.15 (M+1).
【０１２２】
Ｓｔｅｐ−５：４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２の化合物）
【０１２３】
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の化合物５（１０．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（３．３５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去した。粗生成物をエーテルで洗浄して精製し、実施例２の化合物（４．５ｇ、４３％）を得た。
【０１２４】
同じバッチを５０ｇ及び１３０ｇのスケールで繰り返した。
【０１２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.50 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 464.40 (M+1); HPLC: 95.12%.
【０１２６】
Ｓｔｅｐ−６：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１の化合物）
【０１２７】
アニソール（１５ｍＬ）中の実施例２の化合物（３０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素（１５０ｍＬ，４７％水溶液）及び酢酸（３０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を５５℃で１０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物をエーテル及びペンタンでの洗浄を繰り返すことで精製して、実施例１の化合物（５１．１ｇ、７６．８％）を得た。
【０１２８】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.50 - 7.38 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS: 344.15 (M+1); HPLC: 95.60%.
【０１２９】
カップリング反応の一般手順
Ｓｔｅｐ−７：
【０１３０】
ＤＭＦ中の実施例１の化合物（１ｅｑ．）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３ｅｑ．）を０℃で加え、そして１５分間撹拌した。Ｒ−Ｘ化合物（１．２ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ／カラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０１３１】
実施例３
Ｓｔｅｐ−７：６−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３の化合物）
【化１１】
0006494886.tif 000012
【０１３２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び（ブロモメチル）ベンゼンを使用して合成した（６０ｍｇ、３１．７％）。
【０１３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 7H), 5.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 434.15 (M+1); HPLC: 97.39%.
【０１３４】
実施例４
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４の化合物）
【化１２】
0006494886.tif 000013
【０１３５】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）ピリジンを使用して合成した（７５ｍｇ、３９．５％）。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 5.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 435.15 (M+1); HPLC: 99.64%.
【０１３７】
実施例５
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例５の化合物）
【化１３】
0006494886.tif 000014
【０１３８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）ピリジンを使用して合成した（７８ｍｇ，４０％）。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.57 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 5.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 435.15 (M+1); HPLC: 98.10%.
【０１４０】
実施例６
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例６の化合物）
【化１４】
0006494886.tif 000015
【０１４１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン化合物を使用して合成した（８０ｍｇ，７０％）。
【０１４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 464.15 (M+1); HPLC: 96.46 %.
【０１４３】
実施例７
Ｓｔｅｐ−７：６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７の化合物）
【化１５】
0006494886.tif 000016
【０１４４】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンを使用して合成した（６０ｍｇ，２８．０％）。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.26 (m, 8H), 5.15 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS: 490.20 (M+1); HPLC: 99.55%.
【０１４６】
実施例８
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例８の化合物）
【化１６】
0006494886.tif 000017
【０１４７】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを使用して合成した（４７ｍｇ，７２．３％）。
【０１４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.3 Hz, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). LCMS: 452.20 (M+1); HPLC: 97.11%.
【０１４９】
実施例９
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例９の化合物）
【化１７】
0006494886.tif 000018
【０１５０】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを使用して合成した（１６ｍｇ，２４．４％）。
【０１５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dq, J= 23.7, 8.1, 7.6 Hz, 6H), 7.11 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS: 452.20 (M+1); HPLC: 98.11%.
【０１５２】
実施例１０
Ｓｔｅｐ−７：６−（２−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１０の化合物）
【化１８】
0006494886.tif 000019
【０１５３】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを使用して合成した（１８ｍｇ，２６．４％）。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 7H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 468.15 (M+1); HPLC: 99.34%.
【０１５５】
実施例１１
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（２−メチルベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１１の化合物）
【化１９】
0006494886.tif 000020
【０１５６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンを使用して合成した（２１ｍｇ，３２．２％）。
【０１５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 7H), 5.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H); LCMS: 448.25 (M+1); HPLC: 99.6%.
【０１５８】
実施例１２
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−メチルベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１２の化合物）
【化２０】
0006494886.tif 000021
【０１５９】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンを使用して合成した（２５ｍｇ，３８．４％）。
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 25.3, 6.4 Hz, 7H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.36 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 6H), 1.59 (d, J = 3.6 Hz, 3H); LCMS: 448.25 (M+1); HPLC: 99.94%.
【０１６１】
実施例１３
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（４−メチルベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１３の化合物）
【化２１】
0006494886.tif 000022
【０１６２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンを使用して合成した（１４ｍｇ，２０．８％）。
【０１６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.22 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 448.15 (M+1); HPLC: 95.82%.
【０１６４】
実施例１４
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１４の化合物）
【化２２】
0006494886.tif 000023
【０１６５】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して合成した（１４ｇ，１８．６％）。
【０１６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); LCMS: 502 (M+1); HPLC: 99.89%.
【０１６７】
実施例１５
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−Ｎ−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−カルボキサミド（実施例１５の化合物）
【化２３】
0006494886.tif 000024
【０１６８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及びフェニルカルバミン酸ブロミドを使用して合成した（１６ｍｇ，２３．１％）。
【０１６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LCMS: 463 (M+1); HPLC: 98.09%.
【０１７０】
実施例１６
Ｓｔｅｐ−７：６−（３−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１６の化合物）
【化２４】
0006494886.tif 000025
【０１７１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンを使用して合成した（２４ｍｇ，３５％）。
【０１７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.42 - 7.21 (m, 4H), 5.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 468.10 (M+1); HPLC: 96.82%.
【０１７３】
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１７の化合物）
実施例１７
【化２５】
0006494886.tif 000026
【０１７４】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン化合物を使用して合成した（２０ｍｇ，２７％）。
【０１７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 5H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 502 (M+1); HPLC: 96.39%.
【０１７６】
実施例１８
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１８の化合物）
【化２６】
0006494886.tif 000027
【０１７７】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して合成した（２６ｍｇ，３６％）。
【０１７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 4H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 502.35 (M+1); HPLC: 95.8%.
【０１７９】
実施例１９
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例１９の化合物）
【化２７】
0006494886.tif 000028
【０１８０】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用して合成した（２４ｍｇ，３６％）。
【０１８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 6H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); LCMS: 448.30 (M+1); HPLC: 94.1%.
【０１８２】
実施例２０
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−フェニルプロピル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２０）
【化２８】
0006494886.tif 000029
【０１８３】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び（３−ブロモプロピル）ベンゼンを使用して合成した（１８ｍｇ，２７％）。
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 9.3, 8.9 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 462.35 (M+1); HPLC: 99.26%.
【０１８５】
実施例２１
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２１の化合物）
【化２９】
0006494886.tif 000030
【０１８６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−６−フルオロピリジンを使用して合成した（２３ｍｇ，３５％）。
【０１８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, J = 8.7 Hz, 5H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H); LCMS: 453.20 (M+1); HPLC: 94.16%.
【０１８８】
実施例２２
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２２の化合物）
【化３０】
0006494886.tif 000031
【０１８９】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジンを使用して合成した（２０ｍｇ，３０％）。
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 6H), 5.25 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 90.33%.
【０１９１】
実施例２３
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２３の化合物）
【化３１】
0006494886.tif 000032
【０１９２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジンを使用して合成した（２４ｍｇ，３６．８％）。
【０１９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 5.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 99%.
【０１９４】
実施例２４
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２４の化合物）
【化３２】
0006494886.tif 000033
【０１９５】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−３−クロロピリジンを使用して合成した（１７ｍｇ，２５％）。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 14.0 Hz, 3H); LCMS: 469.25 (M+1); HPLC: 98.16%.
【０１９７】
実施例２５
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２５の化合物）
【化３３】
0006494886.tif 000034
【０１９８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンを使用して合成した（１５ｍｇ，２３％）。
【０１９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 95.18%.
【０２００】
実施例２６
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２６の化合物）
【化３４】
0006494886.tif 000035
【０２０１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンを使用して合成した（１４ｍｇ，２１．３％）。
【０２０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 453.20 (M+1); HPLC: 95.84%.
【０２０３】
実施例２７〜３３の化合物の合成スキーム
【化３５】
0006494886.tif 000036
【０２０４】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（フェニル）メタノンの合成（中間体２）
【０２０５】
エタノール（５０ｍＬ）中の化合物１（１５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫黄（３．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、モルホリン（９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オン（７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１２時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、溶媒を減圧下で留去した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（４回）で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル１００−２００メッシュのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１（１４ｇ、５８．５％）を得た。
【０２０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.38 (m, 5H), 6.42 - 6.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LCMS: 232.1 (M+1).
【０２０７】
Ｓｔｅｐ−２：（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（フェニル）メタノンの合成（中間体３）
【０２０８】
水（５ｍＬ）中のチオホスゲン（１ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロメタン（５ｍＬ）中の化合物２（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去して、粗中間体３（２ｇ、粗）を得た。粗生成物を次のＳｔｅｐに使用した。同じバッチを６ｇのスケールで繰り返した。
【０２０９】
LCMS: 274.15 (M+1).
【０２１０】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−ベンゾイル−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成（中間体４）
【０２１１】
メタノール（５ｍＬ）中の化合物Ｃ（１．５５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物３（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で反応混合物に加えた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物反応混合物を減圧下で留去して、粗中間体４を得た。粗生成物を次のＳｔｅｐに使用した（２ｇ、粗）。同じバッチを６ｇのスケールで繰り返した。
【０２１２】
LCMS: 426.4 (M+1).
【０２１３】
Ｓｔｅｐ−４：３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２−チオンの合成（中間体５）
【０２１４】
エタノール（２０ｍＬ）中の中間体４（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、触媒量）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル１００−２００メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体５（０．８ｇ、４２％）を得た。同じバッチを６ｇのスケールで繰り返した。
【０２１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS: 408.25 (M+1).
【０２１６】
Ｓｔｅｐ−５：３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−５−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（中間体６）
【０２１７】
アセトン（１５ｍＬ）中の中間体５（０．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．７１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後反応混合物を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で留去して、そして酢酸エチルで希釈した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル１００−２００メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体６（０．６２ｇ、７４．８％）を得た。同じバッチを３．５ｇのスケールで繰り返した。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.18 (m, 7H), 6.82 (d, 2H), 4.95-4.40 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS: 422.4 (M+1).
【０２１９】
実施例２８
Ｓｔｅｐ−６：６−（４−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２８の化合物）
【化３６】
0006494886.tif 000037
【０２２０】
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の中間体６（０．６２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（０．２１８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去した。粗生成物をエーテルで洗浄して精製し、実施例２８の化合物（０．３１ｇ、４９％）を得た。同じバッチを３ｇのスケールで繰り返した。
【０２２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.28 (m, 7H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS: 430.15 (M+1);HPLC: 97.87%.
【０２２２】
実施例２７
Ｓｔｅｐ−７：２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２７の化合物）
【化３７】
0006494886.tif 000038
【０２２３】
アニソール（１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）中の実施例２８の化合物（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸中の臭化水素（３ｍＬ、４７％）を加え、そして反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物をエーテル及びペンタンでの洗浄を繰り返すことで精製して、実施例２７の化合物（０．１３ｇ、５８．２％）を得た。
【０２２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.81 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 310.05 (M+1); HPLC: 98.9%.
【０２２５】
Ｓｔｅｐ−８：カップリング反応の一般手順
【０２２６】
ＤＭＦ中の実施例２７の化合物（１ｅｑ．）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３ｅｑ．）を０℃で加え、そして１５分間撹拌した。Ｒ−Ｘ化合物（１．２ｅｑ）を加え、そして反応混合物を同じ温度で１〜２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ／カラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２２７】
実施例２９
Ｓｔｅｐ−８：６−ベンジル−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例２９の化合物）
【化３８】
0006494886.tif 000039
【０２２８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例２７の化合物及び（ブロモメチル）ベンゼン化合物を使用して合成した（８１ｍｇ、５２．３％）。
【０２２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 - 7.23 (m, 10H), 5.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS: 400.15(M+1); HPLC: 97.59%.
【０２３０】
実施例３０
Ｓｔｅｐ−８：２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３０の化合物）
【化３９】
0006494886.tif 000040
【０２３１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例２７の化合物及び３−（ブロモメチル）ピリジンを使用して合成した（８０ｍｇ、５１．５％）。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 6H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); LCMS: 401.15 (M+1); HPLC: 96.69%.
【０２３３】
実施例３１
Ｓｔｅｐ−８：２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３１の化合物）
【化４０】
0006494886.tif 000041
【０２３４】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例２７の化合物及び２−（ブロモメチル）ピリジンを使用して合成した（１１０ｍｇ、７０．７％）。
【０２３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); LCMS: 401.15 (M+1); HPLC: 99.69%.
【０２３６】
実施例３２
Ｓｔｅｐ−８：２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン（実施例３２の化合物）
【化４１】
0006494886.tif 000042
【０２３７】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例２７の化合物及び４−（ブロモメチル）ピリジンを使用して合成した（３０ｍｇ、２３．２％）。
【０２３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.03 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 401.15(M+1); HPLC: 99.29%.
【０２３９】
実施例３３
【化４２】
0006494886.tif 000043
Ｓｔｅｐ−８：６−（３−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３３の化合物）
【０２４０】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例２７の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン化合物を使用して合成した（６６ｍｇ、３９．６％）。
【０２４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 430.10 (M+1); HPLC: 99.77%.
【０２４２】
実施例３４〜４３の化合物の合成
【０２４３】
実施例３４
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３４の化合物）
【化４３】
0006494886.tif 000044
【０２４４】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼンを使用して合成した（３５ｍｇ，５２％）。
【０２４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.20 (m, 6H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); LCMS: 464.15 (M+1); HPLC: 99.46%.
【０２４６】
実施例３５
Ｓｔｅｐ−７：Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−カルボキサミド（実施例３５の化合物）
【化４４】
0006494886.tif 000045
【０２４７】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及びベンジルカルバ酸ブロミドを使用して合成した（１４ｇ，２０％）。
【０２４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.14 (m, 9H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LCMS: 477.25 (M+1); HPLC: 85%.
【０２４９】
実施例３６
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３６の化合物）
【化４５】
0006494886.tif 000046
【０２５０】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジンを使用して合成した（１５ｍｇ，１８．５％）。
【０２５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 5.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 88.2%.
【０２５２】
実施例３７
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３７の化合物）
【化４６】
0006494886.tif 000047
【０２５３】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを使用して合成した（１６ｍｇ，２３％）。
【０２５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.08 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS: 469.05 (M+1); HPLC: 88.4%.
【０２５５】
実施例３８
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３８の化合物）
【化４７】
0006494886.tif 000048
【０２５６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを使用して合成した（２１ｍｇ，３０％）。
【０２５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.27 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); LCMS: 469.15 (M+1); HPLC: 90.36%.
【０２５８】
実施例３９
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例３９の化合物）
【化４８】
0006494886.tif 000049
【０２５９】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−５−クロロピリジンを使用して合成した（１２ｍｇ，１７％）。
【０２６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS: 469.15 (M+1); HPLC: 97.2%.
【０２６１】
実施例４０
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４０の化合物）
【化４９】
0006494886.tif 000050
【０２６２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−４−クロロピリジンを使用して合成した（２０ｍｇ，２９％）。
【０２６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 5.15 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LCMS: 469.15 (M+1); HPLC: 95.93%.
【０２６４】
実施例４１
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４１の化合物）
【化５０】
0006494886.tif 000051
【０２６５】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び４−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジンを使用して合成した（１８ｍｇ，２７．２％）。
【０２６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (d, J = 2.4 Hz, 3H); LCMS: 453.15 (M+1); HPLC: 95.33%.
【０２６７】
実施例４２
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４２の化合物）
【化５１】
0006494886.tif 000052
【０２６８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンを使用して合成した（４５ｍｇ，６８．２％）。
【０２６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LCMS: 453.10 (M+1); HPLC: 88.36%.
【０２７０】
実施例４３
Ｓｔｅｐ−７：４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４３の化合物）
【化５２】
0006494886.tif 000053
【０２７１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−４−クロロピリジンを使用して合成した（４５ｍｇ，６５．８％）。
【０２７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: 433.15 (M+1); HPLC: 96.82%.
【０２７３】
実施例４４の化合物の合成スキーム
【化５３】
0006494886.tif 000054
Ｓｔｅｐ−１：６−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン（実施例４４の化合物）
【０２７４】
撹拌したＤＭＦ中（２ｍＬ）の実施例１の化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した。３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール化合物（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈して、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して目的生成物を得た（２２ｍｇ、２０％）。
【０２７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 27.3, 8.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LCMS: 487.1 (M+1); HPLC: 98.48%.
【０２７６】
実施例４５〜５７の化合物の合成
【化５４】
0006494886.tif 000055
【０２７７】
カップリング反応の一般方法
撹拌したＤＭＦ中の実施例１の化合物（１ｅｑ．）溶液にＮａＨ（３ｅｑ．）を０℃で加えて、そして１５分間撹拌した。Ｒ−Ｘ化合物（１．２ｅｑ）を加えて、そして反応混合を同じ温度で１〜２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を水で希釈して、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして減圧下で留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ／カラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣで精製して目的生成物を得た。
【０２７８】
実施例４５
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（チオフェン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４５の化合物）
【化５５】
0006494886.tif 000056
【０２７９】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）チオフェンを使用して合成した（２９ｍｇ、４６％）。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 - 8.22 (m, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.22 (s, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 1H); LCMS: 497.20 (M+1); HPLC: 90.5%.
【０２８１】
実施例４６
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４６の化合物）
【化５６】
0006494886.tif 000057
【０２８２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジンを使用して合成した（２０ｍｇ、２９％）。
【０２８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.41 - 7.27 (m, 4H), 6.89 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.56 (s, 5H), 2.37 (s, 5H), 1.52 (s, 5H), 1.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 1H); LCMS: 465.2 (M+1); HPLC: 98.67%.
【０２８４】
実施例４７
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４７の化合物）
【化５７】
0006494886.tif 000058
【０２８５】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−５−メトキシピリジンを使用して合成した（４５ｍｇ、６６％）。
【０２８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.03 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 1H); LCMS: 465.25 (M+1); HPLC: 99.86%.
【０２８７】
実施例４８
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４８の化合物）
【化５８】
0006494886.tif 000059
【０２８８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−４−メトキシピリジンを使用して合成した（２６ｍｇ、３９％）。
【０２８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.89 - 6.85  (m, 2H), 5.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LCMS: 465.25 (M+1); HPLC: 99.86%.
【０２９０】
実施例４９
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例４９の化合物）
【化５９】
0006494886.tif 000060
【０２９１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジンを使用して合成した（３４ｍｇ、５８％）。
【０２９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (dd, J= 5.0, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 1H); LCMS: 465.2 (M+1); HPLC: 90.37%.
【０２９３】
実施例５０
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例５０の化合物）
【化６０】
0006494886.tif 000061
【０２９４】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び５−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジンを使用して合成した（２５ｍｇ、４８％）。
【０２９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 1H); LCMS: 465.3 (M+1); HPLC: 86.09%.
【０２９６】
実施例５１
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン（実施例５１の化合物）
【化６１】
0006494886.tif 000062
【０２９７】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−４−メトキシピリジンを使用して合成した（３５ｍｇ、６７％）。
【０２９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 16.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 5H), 1.46 (s, 7H), 1.37 (s, 2H), 1.22 (s, 1H), 0.80 (q, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H); LCMS: 465.1 (M+1); HPLC: 99.77%.
【０２９９】
実施例５２
Ｓｔｅｐ−１Ｂ：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（３−ニトロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（化合物２Ｂ）
【０３００】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン化合物（２１０ｍｇ）を使用して合成した。
【０３０１】
LC-MS:479.1(M+1)
【０３０２】
Ｓｔｅｐ−２Ｂ：３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）アニリンの合成（実施例５２の化合物）
【化６２】
0006494886.tif 000063
【０３０３】
撹拌したエタノール中（５ｍＬ）の化合物２Ｂ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１７．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をエーテル及びペンタンでトリチュレートして精製し純粋な化合物を得た（４５ｍｇ、４８％）。
【０３０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 449.3 (M+1); HPLC : 98.37%.
【０３０５】
実施例５３
Ｓｔｅｐ−１Ａ：４−（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（化合物１Ａ）
【０３０６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）フェノール化合物（２００ｍｇ）を使用して合成した。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ：４６５．１（Ｍ＋１）
【０３０８】
Ｓｔｅｐ−２Ａ：３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）フェノールの合成（実施例５３の化合物）
【化６３】
0006494886.tif 000064
【０３０９】
撹拌したジクロロメタン中（１０ｍＬ）の化合物１Ａ（７５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（２．４ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応はＴＬＣでモニターして、出発原料が消費されなかったので再度ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を再度室温で２時間撹拌した。反応混合物を水を使用してクエンチした。有機層を分離して、そして減圧下で濃縮して粗実施例５３の化合物を得た。粗化合物を分取ＴＬＣで精製して純粋な実施例５３の化合物（２０ｍｇ、４０％）を得た。
【０３１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 4.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 450.2 (M+1); HPLC : 96.09%.
【０３１１】
実施例５４
Ｓｔｅｐ−１：４−（４−クロロフェニル）−６−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例５４の化合物）
【化６４】
0006494886.tif 000065
【０３１２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び２−（ブロモメチル）−３−メトキシピリジン化合物を使用して合成した（３２ｍｇ、６７％）。
【０３１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H); LCMS: 465.3 (M+1); HPLC: 97.84%.
【０３１４】
実施例５５
Ｓｔｅｐ−１：３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの合成（実施例５５の化合物）
【化６５】
0006494886.tif 000066
【０３１５】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用して合成した（２５ｍｇ、３６％）。
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); LC-MS: 477.2 (M+1); HPLC : 93.11%.
【０３１７】
実施例５６
Ｓｔｅｐ−１：Ｎ−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成（実施例５６の化合物）
【化６６】
0006494886.tif 000067
【０３１８】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及びＮ−（４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを使用して合成した（２０６ｍｇ、７％）。
【０３１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); LC-MS: 492.3 (M+1); HPLC : 93.89%.
【０３２０】
実施例５７
Ｓｔｅｐ−１Ａ：４−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成（実施例５７の化合物）
【化６７】
0006494886.tif 000068
【０３２１】
撹拌したメタノール：Ｈ２Ｏ中（３ｍＬ、１０：１）の実施例５６の化合物（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水で希釈して、そしてジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。有機層を分離して、そして濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＴＬＣで精製して実施例５７の化合物（１５ｍｇ、３０％）を得た。
【０３２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LC-MS: 450.2 (M+1); HPLC : 99.19%.
【０３２３】
実施例５８、６０〜６４の合成スキーム
【化６８】
0006494886.tif 000069
【０３２４】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化６９】
0006494886.tif 000070
【０３２５】
ＳＭ−１（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミン（０．６ｍＬ）及びＳＭ−２（４２４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして５０℃で６時間撹拌した。反応完了後、黄色の沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして高減圧下で乾燥させて、中間体１（７５０ｍｇ）を得た。
【０３２６】
Yield: 58 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.28 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.37 (brs, 2H) and LC-MS (M+1): 238.03
【０３２７】
Ｓｔｅｐ−２：（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナートチオフェン−３−イル）メタノン（中間体２）の合成
【化７０】
0006494886.tif 000071
【０３２８】
チオホスゲン（０．３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、中間体１（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同温度で１時間、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物（中間体２）をＬＣ−ＭＳで確認して、更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８０．０４。
【０３２９】
Ｓｔｅｐ−３：中間体３の合成（中間体３ａ〜３ｆ）
撹拌した中間体２（１当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、対応するヒドラジン誘導体ＳＭ−３（１当量）を加え、０℃で１時間そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートして中間体３（中間体３ａ〜３ｆ）を得た。
【０３３０】
中間体３ａ：Ｎ−（３−（４−クロベンゾイル）チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド
【化７１】
0006494886.tif 000072
【０３３１】
Yield: 80 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 432.15.
【０３３２】
中間体３ｂ：１−ベンジル−Ｎ−（３−（４−クロベンゾイル）チオフェン−２−イル）ヒドラジンカルボチオアミド
【化７２】
0006494886.tif 000073
【０３３３】
上記中間体は精製なしで次のＳｔｅｐに使用された。
【０３３４】
中間体３ｃ：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド
【化７３】
0006494886.tif 000074
【０３３５】
Yield: 71 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 403.20.
【０３３６】
中間体３ｄ：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド
【化７４】
0006494886.tif 000075
【０３３７】
Yield: 37 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (s, 2H), 6.89 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.61, 1.65 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.03 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 403.20.
【０３３８】
中間体３ｅ：Ｎ−（３−（４−クロベンゾイル）チオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド
【化７５】
0006494886.tif 000076
【０３３９】
Yield: 77 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.39 (s, 2H), 6.92 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.38 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 403.20.
【０３４０】
中間体３ｆ：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル）−１−（３−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド
【化７６】
0006494886.tif 000077
【０３４１】
上記中間体をＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．２２で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０３４２】
Ｓｔｅｐ−４：中間体４の合成（中間体４ａ〜４ｆ）
撹拌した中間体３（中間体３ａ〜３ｆ）（１当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して中間体４（中間体４ａ〜４ｆ）を得た。
【０３４３】
中間体４ａ：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
【化７７】
0006494886.tif 000078
【０３４４】
Yield: 56 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.71 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.64 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.77-6.94 (m, 3H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 414.18.
【０３４５】
中間体４ｂ：３−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
【化７８】
0006494886.tif 000079
【０３４６】
上記中間体は、更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０３４７】
中間体４ｃ：５−（４−クロロフェニル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
【化７９】
0006494886.tif 000080
【０３４８】
Yield: 48 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.70, 4.77 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.57 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 11.36 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 385.11
【０３４９】
中間体４ｄ：５−（４−クロロフェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
【化８０】
0006494886.tif 000081
【０３５０】
Yield: 50 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.14-7.35 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.73 (td, J = 7.68, 1.46 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 385.04
【０３５１】
中間体４ｅ：５−（４−クロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
【化８１】
0006494886.tif 000082
【０３５２】
Yield: 20 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.56-7.79 (m, 2H), 8.50 (brs, 2H), 11.41 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 385.20.
【０３５３】
中間体４ｆ：５−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン
【化８２】
0006494886.tif 000083
【０３５４】
Yield: 41%, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.69 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 11.24 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 414.18.
【０３５５】
Ｓｔｅｐ−５：中間体５の合成（中間体５ａ〜５ｆ）
撹拌した中間体４（中間体４ａ〜４ｆ）（１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２当量）を０℃で加えて、そして室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２当量）を同温度で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して中間体５（中間体５ａ〜５ｆ）を得た。
【０３５６】
中間体５ａ：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８３】
0006494886.tif 000084
【０３５７】
Yield: 88 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 428.19.
【０３５８】
中間体５ｂ：３−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８４】
0006494886.tif 000085
【０３５９】
Yield: 90 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 398.20.
【０３６０】
中間体５ｃ：５−（４−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８５】
0006494886.tif 000086
【０３６１】
Yield: 85 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.67 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 399.21.
【０３６２】
中間体５ｄ：５−（４−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８６】
0006494886.tif 000087
【０３６３】
Yield: 64 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.40 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 399.17.
【０３６４】
中間体５ｅ：５−（４−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８７】
0006494886.tif 000088
【０３６５】
Yield: 58 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.65 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H) and LC-MS (M+1): 399.02
【０３６６】
中間体５ｆ：５−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシベンジル）−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８８】
0006494886.tif 000089
【０３６７】
Yield: 66 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.34, 1.47 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.31 Hz, 2H) and LC-MS (M +1): 428.15.
【０３６８】
Ｓｔｅｐ−６：実施例５８、６０〜６４の化合物の合成
撹拌した中間体５（中間体５ａ〜５ｆ）（１当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ヒドラジド（５当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）を加えて、そして１００℃１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して実施例５８及び６０〜６４の化合物を得た。更に、実施例６０の化合物より、実施例５９の化合物を合成した。
【０３６９】
実施例５８の化合物：４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
【化８９】
0006494886.tif 000090
【０３７０】
Yield: 20 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.84 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.38 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 436.22
【０３７１】
実施例６０の化合物：６−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
【化９０】
0006494886.tif 000091
【０３７２】
Yield: 30 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 7H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.61 (d, J = 5.85 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 406.09.
【０３７３】
実施例６１の化合物：４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
【化９１】
0006494886.tif 000092
【０３７４】
Yield: 19 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.75, 1.46 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.46 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 407.00.
【０３７５】
実施例６２の化合物：４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−２−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
【化９２】
0006494886.tif 000093
【０３７６】
Yield: 10 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.30 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.91 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 407.27.
【０３７７】
実施例６３の化合物：４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
【化９３】
0006494886.tif 000094
【０３７８】
Yield: 16 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, J=5.85 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.64 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 407.11.
【０３７９】
実施例６４の化合物：４−（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン
【化９４】
0006494886.tif 000095
【０３８０】
Yield: 41 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.85 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 436.22.
【０３８１】
実施例５９の化合物：４−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成
【化９５】
0006494886.tif 000096
【０３８２】
撹拌した実施例６０の化合物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた）精製して実施例５９の化合物（２００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：９２％）を得た。それを更に分取ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体として実施例５９の化合物（８５ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【０３８３】
Yield: 36 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H), 6.77 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.51 (s, 3H), 7.57 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 316.08.
【０３８４】
実施例６５の化合物の合成スキーム
【化９６】
0006494886.tif 000097
【０３８５】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化９７】
0006494886.tif 000098
【０３８６】
ＳＭ−１（５ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、硫黄（８９０ｍｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）、プロパンアルデヒド（１．６２ｍｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（７．７５ｍＬ、５５．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、２．２ｇの中間体１を得た。
【０３８７】
Yield: 31 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.9 (brs, 2H), 6.4 (s, 1H), 2.2 (s, 3H) and LC-MS (M+H): 252.07.
【０３８８】
Ｓｔｅｐ−２：（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナート−５−メチルチオフェン−３−イル）メタノン（中間体２）の合成
【化９８】
0006494886.tif 000099
【０３８９】
チオホスゲン（０．１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液に、中間体１（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、１８０ｍｇの中間体２を得た。中間体２（ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９３．９９）を更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０３９０】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化９９】
0006494886.tif 000100
【０３９１】
中間体２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、続けて（４−メトキシベンジル）ヒドラジン．ＨＣｌ（１５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートし、２００ｍｇの中間体３を得た。
【０３９２】
Yield: 44 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.6 (brs, 2H), 7.78-7.6 (m, 4H), 7.41-7.24 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) and LC-MS (M+H): 445.99.
【０３９３】
Ｓｔｅｐ−４：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１００】
0006494886.tif 000101
【０３９４】
撹拌した中間体３（２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、９００ｍｇの中間体４を得た。
【０３９５】
Yield: 47 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.05 s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H) and LC-MS (M+H): 428.26.
【０３９６】
Ｓｔｅｐ−５：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１０１】
0006494886.tif 000102
【０３９７】
撹拌した中間体４（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、８０ｍｇの中間体５を得た。
【０３９８】
Yield: 39 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.2 (m, 5H), 6.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.23 (brs, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), LC-MS (M+H): 442.27.
【０３９９】
Ｓｔｅｐ−６：４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例６５の化合物）
【化１０２】
0006494886.tif 000103
【０４００】
撹拌した中間体５（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ヒドラジド（５２５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、実施例６５の化合物（４８０ｍｇ、ＬＣＭＳ純度：５８％）を得た。さらに分取ＨＰＬＣで精製し、１３０ｍｇの実施例６５の化合物を得た。
【０４０１】
Yield: 32 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 4H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) and LC-MS: (M+H): 450.02.
【０４０２】
実施例６６の化合物の合成スキーム
【化１０３】
0006494886.tif 000104
【０４０３】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１０４】
0006494886.tif 000105
【０４０４】
ＳＭ−１（２ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳＭ−２（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１．２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして５０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、５５０ｍｇの中間体１を得た。
【０４０５】
Yield: 20 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, J = 0.98 Hz, 3H), 5.97 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.06 (brs, 2H) and LC-MS: (M+H):252.07.
【０４０６】
Ｓｔｅｐ−２：（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナート−４−メチルチオフェン−３−イル）メタノン（中間体２）の合成
【化１０５】
0006494886.tif 000106
【０４０７】
チオホスゲン（０．４８ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中の溶液に、中間体１（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間そして室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（１５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、５３０ｍｇの中間体２を得た。
【０４０８】
Yield: 38 %, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.07 Hz, 1H) and LC-MS (M+H): 294.08.
【０４０９】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１０６】
0006494886.tif 000107
【０４１０】
撹拌した中間体２（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、続けて（４−メトキシベンジル）ヒドラジン塩酸塩（４４９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートし、６００ｍｇの中間体３を得た。
【０４１１】
Yield: 56 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (s, 3H), 9.93 (brs, 1H) and LC-MS(M+H): 446.23.
【０４１２】
Ｓｔｅｐ−４：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１０７】
0006494886.tif 000108
【０４１３】
中間体３（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３００ｍｇの中間体４を得た。
【０４１４】
Yield: 52 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.04 (brs, 2H), 6.82-6.91 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 11.06 (s, 1H) and LC-MS (M+H) : 428.19.
【０４１５】
Ｓｔｅｐ−５：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１０８】
0006494886.tif 000109
【０４１６】
撹拌した中間体４（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、２９０ｍｇの中間体５を得た。
【０４１７】
Yield: 94 %,  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.67 (brs, 2H), 6.90 (brd, J = 6.58 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 2H) and LC-MS (M+H): 442.23.
【０４１８】
Ｓｔｅｐ−６：４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例６６の化合物）
【化１０９】
0006494886.tif 000110
【０４１９】
撹拌した中間体５（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ヒドラジド（２４１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、３００ｍｇの実施例６６の化合物を得た。
【０４２０】
Yield: 16 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 2H) and LC-MS (M+H): 449.95.
【０４２１】
参考例の化合物の合成スキーム
【化１１０】
0006494886.tif 000111
【０４２２】
Ｓｔｅｐ−１：Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（中間体１）の合成
【化１１１】
0006494886.tif 000112
【０４２３】
ＳＭ−１（２ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化ピバロイル（２．６ｍＬ、２１．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、５００ｍｇの中間体１（５５０ｍｇ、Ｙ：２０％）をオフホワイトの固体として得た。中間体１を１Ｈ−ＮＭＲ＆ＬＣ−ＭＳで確認した。
【０４２４】
Yield: 20 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 9H), 7.09 (dd, J = 6.76, 5.30 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 9.73 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 179.29.
【０４２５】
Ｓｔｅｐ−２：Ｎ−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（中間体２）の合成
【化１１２】
0006494886.tif 000113
【０４２６】
中間体１（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．９ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、５．７５ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、ゆっくりと室温まで温め、そして２時間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド（１．２９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を−７０℃で加え、そして室温で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、１４０ｍｇの中間体２を得た。
【０４２７】
Yield: 16 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (s, 7H), 5.80 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.86 (dd, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.77, 1.83 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 319.28.
【０４２８】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（中間体３）の合成
【化１１３】
0006494886.tif 000114
【０４２９】
中間体２（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、二酸化マンガン（８８０ｍｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、８０ｍｇの中間体３を得、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１７．１３で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０４３０】
Ｓｔｅｐ−４：（２−アミノピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体４）の合成
【化１１４】
0006494886.tif 000115
【０４３１】
中間体３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液に濃塩酸（１ｍＬ）を０℃で加え、そして２４時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物を水で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、５０ｍｇの中間体４を得た。
【０４３２】
Yield: 86 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 6H), 7.67 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.89, 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 233.06.
【０４３３】
Ｓｔｅｐ−５：（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナートピリジン−３−イル）メタノン（中間体５）の合成
【化１１５】
0006494886.tif 000116
【０４３４】
チオホスゲン（０．８４ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液に、中間体４（２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、１ｇの中間体５を得た。
【０４３５】
Yield: 43 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 7.83, 1.47 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 275.02.
【０４３６】
Ｓｔｅｐ−６：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）ピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体６）の合成
【化１１６】
0006494886.tif 000117
【０４３７】
中間体５（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、（４−メトキシベンジル）ヒドラジン（５５２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートし、１．４ｇの中間体６（ＬＣ−ＭＳ：５７％）を得、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．９９で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０４３８】
Ｓｔｅｐ−７：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体７）の合成
【化１１７】
0006494886.tif 000118
【０４３９】
中間体６（１．４ｇ、ＬＣ−ＭＳ：５７％）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物を１０％酢酸エチル／ジクロロメタンでトリチュレートし、３８０ｍｇの中間体７を得た。
【０４４０】
Yield: 56 %,  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 3H), 8.51 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 409.22.
【０４４１】
Ｓｔｅｐ−８：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−（メチルチオ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体８）の合成
【化１１８】
0006494886.tif 000119
【０４４２】
中間体７（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、３５５ｍｇの中間体８の粗化合物を得た。
【０４４３】
Yield: 96 %, : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 423.26.
【０４４４】
Ｓｔｅｐ−９：５−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１０−メチル−７Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（参考例の化合物）
【化１１９】
0006494886.tif 000120
【０４４５】
中間体８（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（２９５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、粗化合物を得、そしてさらに分取ＨＰＬＣで精製し、１３０ｍｇの実施例６７の化合物を得た。
【０４４６】
Yield: 37 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 431.19.
【０４４７】
実施例６８の化合物の合成スキーム
【化１２０】
0006494886.tif 000121
【０４４８】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１２１】
0006494886.tif 000122
【０４４９】
ＳＭ（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（０．５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、硫黄（１７８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して、中間体１（８００ｍｇ）を得た。
【０４５０】
Yield: 54 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.88 (brs, 2H) and LC-MS (M+1): 266.06.
【０４５１】
Ｓｔｅｐ−２：（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（中間体２）の合成
【化１２２】
0006494886.tif 000123
【０４５２】
チオホスゲン（０．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、中間体１（８００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、同温度で１時間、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートして、中間体２（７５０ｍｇ）を得た。
【０４５３】
Yield: 81 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H).and LC-MS (M+1): 308.16.
【０４５４】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１２３】
0006494886.tif 000124
【０４５５】
中間体２（７５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）、続いて（４−メトキシベンジル）ヒドラジン塩酸塩（５５３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、中間体３（６５０ｍｇ）を得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６０．１９で確認し、そして更なる生成なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０４５６】
Ｓｔｅｐ−４：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピンｅ−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１２４】
0006494886.tif 000125
【０４５７】
中間体３（６５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して、中間体４（４５０ｍｇ）を得た。
【０４５８】
Yield: 72 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.01 (brs, 2H), 6.87 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 11.00 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 442.23.
【０４５９】
Ｓｔｅｐ−５：５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１２５】
0006494886.tif 000126
【０４６０】
中間体４（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して、中間体５（３１０ｍｇ）を得た。
【０４６１】
Yield: 67 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.70 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 456.27.
【０４６２】
Ｓｔｅｐ−６：（４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−９−イル）メタノールの合成（実施例６８の化合物）
【化１２６】
0006494886.tif 000127
【０４６３】
中間体５（３１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、２−ヒドロキシアセトヒドラジド（３０６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３％メタノール／ジクロロメタン溶出させた）で精製して、化合物４００ｍｇを得て、そしてそれを更に分取ＨＰＬＣで精製して、実施例６８の化合物（６８ｍｇ）を得た。
【０４６４】
Yield: 20 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.58 (dd, J = 13.21, 6.36 Hz, 1H), 4.66-4.76 (m, 2H), 4.96 (d, J = 13.21 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.56, 1.71 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 480.01.
【０４６５】
実施例６９の化合物の合成スキーム
【化１２７】
0006494886.tif 000128
【０４６６】
Ｓｔｅｐ−１：（Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリゼピン（中間体１）の合成
【化１２８】
0006494886.tif 000129
【０４６７】
ヒドラジン一水和物（０．０４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、中間体４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨｇＣｌ２（１５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗中間体１（８０ｍｇ）を得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．１７で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０４６８】
Ｓｔｅｐ−２：（Ｅ）−Ｎ’−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（中間体２）の合成
【化１２９】
0006494886.tif 000130
【０４６９】
中間体１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗中間体２（８０ｍｇ）を得て、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３６．１５で確認し、そしてそれを更なる精製なしで使用した。
【０４７０】
Ｓｔｅｐ−３：４−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例６９の化合物）
【化１３０】
0006494886.tif 000131
【０４７１】
撹拌した中間体２（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（５ｍＬ）を０℃で加えて、そして室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例６９の化合物（５１ｍｇ）を得た。
【０４７２】
Yield: 20 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.88 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 6H) and LC-MS (M+1): 518.20.
【０４７３】
実施例７０の化合物の合成スキーム
【化１３１】
0006494886.tif 000132
【０４７４】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１３２】
0006494886.tif 000133
【０４７５】
ＳＭ−１（５ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（２．１ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ）、硫黄（９４０ｍｇ、２９．３９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．５ｍＬ、２９．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチル抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して、中間体１  １．２ｇを得た。
【０４７６】
Yield: 17 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 8.27-8.29 (m, 4H) and LC-MS (M+1): 277.3.
【０４７７】
Ｓｔｅｐ−２：（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（中間体２）の合成
【化１３３】
0006494886.tif 000134
【０４７８】
チオホスゲン（０．４３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液に、中間体１（１．２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌し、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出させた）で精製して、中間体２（６００ｍｇ）を得た。
【０４７９】
Yield: 43 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.40 (d, J = 8.80 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): Mass not ionized.
【０４８０】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（４，５−ジメチル−３−（４−ニトロベンゾイル）チオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１３４】
0006494886.tif 000135
【０４８１】
中間体２（１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、続いてＳＭ−３（７１２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をヘキサンでトリチュレートして、中間体３（１．５ｇ）を得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１９で確認して、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０４８２】
Ｓｔｅｐ−４：６，７−ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１３５】
0006494886.tif 000136
【０４８３】
中間体３（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１１７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して粗化合物を得て、そして分取ＨＰＬＣで精製して中間体４（２６０ｍｇ）を得た。
【０４８４】
Yield: 18 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.13 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.97-8.03 (m, 3H), 8.38-8.43 (m, 3H).
【０４８５】
Ｓｔｅｐ−５：６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−５−（４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１３６】
0006494886.tif 000137
【０４８６】
中間体４（５００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：２６％）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を同温度で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物中間体５（５５０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：２４％）を得て、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０４８７】
Ｓｔｅｐ−６：２，３，９−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成
【化１３７】
0006494886.tif 000138
【０４８８】
中間体５（５５０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：２４％）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（４６２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得て、そしてそれを更に分取ＨＰＬＣで精製して実施例７０の化合物（５８ｍｇ）を得た。
【０４８９】
Y: 43 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.87 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.50 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 446.4.
【０４９０】
実施例７１の化合物の合成スキーム
【化１３８】
0006494886.tif 000139
【０４９１】
Ｓｔｅｐ−１：３−（４−アミノフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体１）の合成
【化１３９】
0006494886.tif 000140
【０４９２】
ＳＭ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の酢酸：ＥｔＯＨ：水（１：１：０．５、３５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（３．８９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、そして室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で留去して、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、中間体１（４００ｍｇ）を得た。
【０４９３】
Yield: 48 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H) and LC-MS (M+1): 161.05.
【０４９４】
Ｓｔｅｐ−２：Ｎ−（４−（２−シアノアセチル）フェニル）アセトアミド（中間体２）の合成
【化１４０】
0006494886.tif 000141
【０４９５】
冷却した（０℃）無水酢酸（１．２ｍＬ）の溶液に、中間体１（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し固体を得た。固体を氷水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ブフナー漏斗で濾過し、そして固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて中間体２（２００ｍｇ）を得た。
【０４９６】
Yield: 53 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 10.36 (s, 1H) and LC-MS: 203.09.
【０４９７】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（４−（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（中間体３）の合成
【化１４１】
0006494886.tif 000142
【０４９８】
中間体２（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、硫黄（３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、中間体３（２００ｍｇ）を得た。
【０４９９】
Yield: 69 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 10.14 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 289.23.
【０５００】
Ｓｔｅｐ−４：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（中間体４）の合成
【化１４２】
0006494886.tif 000143
【０５０１】
チオホスゲン（０．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液に、  中間体３（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同温度で１時間、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出させた）精製して、中間体４（８０ｍｇ）得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．１６で確認して、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５０２】
Ｓｔｅｐ−５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ピリジン−３−イルメチレン）ヒドラジンカルボキシラート（化合物Ａ）の合成
【化１４３】
0006494886.tif 000144
【０５０３】
ＳＭ−２（５８ｇ、５４２ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバザート（８６ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして化合物Ａ（１００ｇを）得た。
【０５０４】
Yield: 83 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 7.31 (dd, J = 7.83, 4.89 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 8.58 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 222.12.
【０５０５】
Ｓｔｅｐ−６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボキシラート（化合物Ｂ）の合成
【化１４４】
0006494886.tif 000145
【０５０６】
化合物Ａ（１００ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）を加え、そして５０ｐｓｉのバルーン圧水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｂ（７０ｇ）を得た。
【０５０７】
Yield:  69 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 4.02 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 224.17.
【０５０８】
Ｓｔｅｐ−７：３−（ヒドラジニルメチル）ピリジン塩酸塩（化合物Ｃ）の合成
【化１４５】
0006494886.tif 000146
【０５０９】
化合物Ｂ（７０ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（１Ｌ）中の４ＮＨＣｌを５℃で加え、そして室温で７２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ（４８ｇ）を得た。
【０５１０】
Yield: 96 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (s, 2H), 8.11 (dd, J = 8.07, 5.62 Hz, 1H), 8.33-8.42 (m, 2H), 8.67 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H) and LC-MS: No mass ionization.
【０５１１】
Ｓｔｅｐ−８：Ｎ−（４−（４，５−ジメチル−２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（中間体５）の合成
【化１４６】
0006494886.tif 000147
【０５１２】
中間体４（８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、続いて化合物Ｃ（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、そして０℃で１時間、室温で２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体５（１００ｍｇ）を得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２で確認して、それを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５１３】
Ｓｔｅｐ−９：Ｎ−（４−（６，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−ｔｈｉオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（中間体６）の合成
【化１４７】
0006494886.tif 000148
【０５１４】
撹拌した中間体５（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で３０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物中間体６（５００ｍｇ）を得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３６．２４で確認し、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５１５】
Ｓｔｅｐ−１０：Ｎ−（４−（６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（中間体７）の合成
【化１４８】
0006494886.tif 000149
【０５１６】
撹拌した中間体６（２０ｇ、ＬＣ−ＭＳ：６９％）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（２．２ｇ、５５．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．７５ｍＬ、２７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物中間体７（１３ｇ）を得て、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．２７で確認し、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５１７】
Ｓｔｅｐ−１１：Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例７１の化合物）
【化１４９】
0006494886.tif 000150
【０５１８】
撹拌した中間体７（９ｇ、ＬＣ−ＭＳ：５６％）のエタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、アエチルヒドラジン（２．９６ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、そして１０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物２．６ｇ（ＬＣ−ＭＳ：４８％）を得て、そしてそれを分取ＨＰＬＣで精製して実施例７１の化合物（５００ｍｇ）を得た。
【０５１９】
Yield: 9.7 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.45, 4.82 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.12 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 456.11.
【０５２０】
実施例７２の化合物の合成スキーム
【化１５０】
0006494886.tif 000151
【０５２１】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１５１】
0006494886.tif 000152
【０５２２】
ＳＭ１（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（０．５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、硫黄（１７８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）により精製し、４００ｍｇの中間体１を黄色の個体として得た（４００ｍｇ、Ｙ：２７％）。中間体１は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳで確認した。中間体１を更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５２３】
Y: 27 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 7.27 (dd, J = 7.09, 1.71 Hz, 1H), 7.37-7.52 (m, 3H), 8.58 (s, 2H) and LC-MS (M+1): 266.13.
【０５２４】
Ｓｔｅｐ−２：（２−クロロフェニル）（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（中間体２）の合成
【化１５２】
0006494886.tif 000153
【０５２５】
撹拌したチオホスゲン（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液に、中間体１（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして０℃で１時間そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、３００ｍｇの中間体２を得、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０８．０６で確認し、更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５２６】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（２−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１５３】
0006494886.tif 000154
【０５２７】
撹拌した中間体２（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、続けて３−（ヒドラジニルメチル）ピリジンジヒドロクロリド（２３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、４００ｍｇの中間体３を得、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３１．１１で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５２８】
Ｓｔｅｐ−４：５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１５４】
0006494886.tif 000155
【０５２９】
撹拌した中間体３（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４００ｍｇの中間体４を得た。
【０５３０】
Yield: 23 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.09 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.45-8.57 (m, 2H), 11.36 (s, 1H)
【０５３１】
Ｓｔｅｐ−５：５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１５５】
0006494886.tif 000156
【０５３２】
撹拌した中間体４（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）により精製し、３００ｍｇの中間体５を得た。
【０５３３】
Yield: 72 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.21, 1.71 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.74 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 427.19.
【０５３４】
Ｓｔｅｐ−６：４−（２−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７２の化合物）
【化１５６】
0006494886.tif 000157
【０５３５】
撹拌した中間体５（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（２６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して実施例７２の粗化合物を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、１６０ｍｇの実施例７２を得た。
【０５３６】
Yield: 52 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.32 (d, J = 3.91 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 435.13.
【０５３７】
実施例７３の化合物の合成スキーム
【化１５７】
0006494886.tif 000158
【０５３８】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（３−クロロフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１５８】
0006494886.tif 000159
【０５３９】
ＳＭ１（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（０．５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、硫黄（１７８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）により精製し、２００ｍｇの中間体１を得た。
【０５４０】
Yield: 14 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 6.55 (br s, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, J = 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 266.1
【０５４１】
Ｓｔｅｐ−２：（３−クロロフェニル）（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（中間体２）の合成
【化１５９】
0006494886.tif 000160
【０５４２】
撹拌したチオホスゲン（１ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液に、中間体１（２．８ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして０℃で１時間そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、２ｇの中間体２を得た。
【０５４３】
Yield: 61 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58 (dq, J = 7.89, 1.12 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.81 (t, J = 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 308.06.
【０５４４】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（３−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１６０】
0006494886.tif 000161
【０５４５】
撹拌した中間体２（２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、続けてＳＭ−２（１．９ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５４ｇの中間体３を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３１．１８で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５４６】
Ｓｔｅｐ−４：５−（３−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１６１】
0006494886.tif 000162
【０５４７】
撹拌した中間体３（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、１．４ｇの中間体４を得、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３．３で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５４８】
Ｓｔｅｐ−５：５−（３−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１６２】
0006494886.tif 000163
【０５４９】
撹拌した中間体４（１．４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）により精製し、４００ｍｇの中間体５を得た。
【０５５０】
Yield: 27 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.79 (brs, 2H), 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.66 (d, J = 0.98 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 427.10.
【０５５１】
Ｓｔｅｐ−６：４−（３−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７３の化合物）
【化１６３】
0006494886.tif 000164
【０５５２】
撹拌した中間体５（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（３４６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタンで溶出した）により精製し、粗化合物を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、２００ｍｇの実施例７３の化合物を得た。
【０５５３】
Yield: 49 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.91-4.97 (m, 1H), 5.13-5.18 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 435.13.
【０５５４】
実施例７４の化合物の合成スキーム
【化１６４】
0006494886.tif 000165
【０５５５】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１６５】
0006494886.tif 000166
【０５５６】
ＳＭ１（５ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（２．４６ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）、硫黄（１ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．９８ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で留去して、５ｇの中間体１を得、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６２．１で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５５７】
Ｓｔｅｐ−２：（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン（中間体２）の合成
【化１６６】
0006494886.tif 000167
【０５５８】
チオホスゲン（１．５ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液に、中間体１（５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）により精製し、３．５ｇの中間体２を得た。
【０５５９】
Yield: 85 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H) and LC-MS (M+1): 304.1.
【０５６０】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（２−メトキシベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１６７】
0006494886.tif 000168
【０５６１】
中間体２（３．５ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＳＭ−２（２．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、５ｇの中間体３を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７．２で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５６２】
Ｓｔｅｐ−４：５−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１６８】
0006494886.tif 000169
【０５６３】
撹拌した中間体３（５ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、ｐ-トルエンスルホン酸（４０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して３ｇ（ＬＣ−ＭＳ：６０％）の中間体４を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．２で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５６４】
Ｓｔｅｐ−５：５−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１６９】
0006494886.tif 000170
【０５６５】
撹拌した中間体４（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１７２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して１．５２ｇの中間体５の残留物を得、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５６６】
Ｓｔｅｐ−６：４−（２−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７４の化合物）
【化１７０】
0006494886.tif 000171
【０５６７】
撹拌した中間体５（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（９３２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、５０ｍｇの実施例７４の化合物を得た。
【０５６８】
Yield: 3 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 431.21.
【０５６９】
実施例７５の化合物の合成スキーム
【化１７１】
0006494886.tif 000172
【０５７０】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１７２】
0006494886.tif 000173
【０５７１】
撹拌したＳＭ１（５ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（２．４６ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）、硫黄（１ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．９８ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して５ｇの中間体１を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６２．１で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５７２】
Ｓｔｅｐ−２：（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（中間体２）の合成
【化１７３】
0006494886.tif 000174
【０５７３】
チオホスゲン（１．５ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液に、中間体１（５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）により精製し、２ｇの中間体２を得た。
【０５７４】
Yield: 34 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H) and LC-MS (M+1): 304.1.
【０５７５】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（３−メトキシベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１７４】
0006494886.tif 000175
【０５７６】
撹拌した中間体２（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、続けてＳＭ−２（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、３ｇの中間体３を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７．１で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５７７】
Ｓｔｅｐ−４：５−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１７５】
0006494886.tif 000176
【０５７８】
撹拌した中間体３（３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して２．７ｇ（ＬＣ−ＭＳ：４７％）の中間体４を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．２７で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５７９】
Ｓｔｅｐ−５：５−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１７６】
0006494886.tif 000177
【０５８０】
撹拌した中間体４（２．７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３１７ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して２．６ｇの中間体５の粗化合物を得、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５８１】
Ｓｔｅｐ−６：４−（３−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７５の化合物）
【化１７７】
0006494886.tif 000178
【０５８２】
撹拌した中間体５（２．６ｇ、粗）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（４．５ｍｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で３０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、１２０ｍｇの実施例７５の化合物を得た。
【０５８３】
Yield: 16 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.83, 2.45 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 431.18.
【０５８４】
実施例７６の化合物の合成スキーム
【化１７８】
0006494886.tif 000179
【０５８５】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（中間体１）の合成
【化１７９】
0006494886.tif 000180
【０５８６】
ＳＭ１（５ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ブタン−２−オン（２．４６ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）、硫黄（１ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．９８ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして５５℃で２５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、そしてエタノールで洗浄し３．５ｇの中間体１を得た。
【０５８７】
Yield: 46 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.96 (br s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 262.18.
【０５８８】
Ｓｔｅｐ−２：（２−イソチオシアナート−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（中間体２）の合成
【化１８０】
0006494886.tif 000181
【０５８９】
チオホスゲン（１．５５ｍＬ、２０．１１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液に、中間体１（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして０℃で３０分間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、３．８ｇの中間体２を得、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５９０】
Ｓｔｅｐ−３：Ｎ−（３−（４−メトキシベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジンカルボチオアミド（中間体３）の合成
【化１８１】
0006494886.tif 000182
【０５９１】
撹拌した中間体２（３．８ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１２．６ｍＬ、１８．８１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＳＭ−２（３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、４ｇの中間体３を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７．４で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５９２】
Ｓｔｅｐ−４：５−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４）の合成
【化１８２】
0006494886.tif 000183
【０５９３】
撹拌した中間体３（４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間１００℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して３．５ｇの中間体４を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．３で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５９４】
Ｓｔｅｐ−５：５−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（中間体５）の合成
【化１８３】
0006494886.tif 000184
【０５９５】
撹拌した中間体４（３．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５１４ｍｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（１．８１ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して３．２ｇ（ＬＣ−ＭＳ：３５％）の中間体５を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．１４で確認し、そして更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０５９６】
Ｓｔｅｐ−６：４−（４−メトキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７６の化合物）
【化１８４】
0006494886.tif 000185
【０５９７】
撹拌した中間体５（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（５．２５ｇ、７１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタンで溶出した）により精製し、粗化合物を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、２８０ｍｇの実施例７６の化合物を得た。
【０５９８】
Yield: 24 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.58, 5.14 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.82, 1.96 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.47 Hz, 1H).
【０５９９】
実施例７７〜７９の化合物の合成
【０６００】
実施例７７
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピコリノニトリルの合成（実施例７７の化合物）
【化１８５】
0006494886.tif 000186
【０６０１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物を使用して合成した。
【０６０２】
Yield: 20.5 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (1s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.11-5.17 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.50 (dd, J = 8.07, 4.65 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 460.25.
【０６０３】
実施例７８
４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７８の化合物）
【化１８６】
0006494886.tif 000187
【０６０４】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物を使用して合成した。
【０６０５】
Yield: 47 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 5.17 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.82, 4.89 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.42 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 503.26.
【０６０６】
実施例７９
６−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例７９の化合物）
【化１８７】
0006494886.tif 000188
【０６０７】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物を使用して合成した。
【０６０８】
Yield: 8.3 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 5.03 (d, J = 15.16 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 14.67 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.89, 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 513.0.
【０６０９】
実施例８０の化合物の合成スキーム
【化１８８】
0006494886.tif 000189
【０６１０】
Ｓｔｅｐ−１：（２−ニトロピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化１８９】
0006494886.tif 000190
【０６１１】
撹拌したＳＭ（１００ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、ボランＤＭＳ（０．１ｍＬ）を加え、そして５０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、中間体１（５０ｍｇ）を得た（ＬＣ−ＭＳ：８４．２％）。中間体１は、ＬＣ−ＭＳで確認し、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０６１２】
Ｓｔｅｐ−２：３−（ブロモメチル）−２−ニトロピリジンの合成
【化１９０】
0006494886.tif 000191
【０６１３】
撹拌した中間体１（５２０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（２．２ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（１．７７ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタン抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物をシリゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させた）、中間体２（５００ｍｇ）を得た。
【０６１４】
Yield: 68 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 7.83, 4.40 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) and LC-MS did not ionize.
【０６１５】
Ｓｔｅｐ−３：４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（（２−ニトロピリジン−３−イル）メチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例８０の化合物）
【化１９１】
0006494886.tif 000192
【０６１６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−２−ニトロピリジンを使用して合成した。
【０６１７】
Yield: 8.3 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.03 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.58, 4.65 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.82, 1.47 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.65, 1.71 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 480.22.
【０６１８】
実施例８１の化合物の合成スキーム
【化１９２】
0006494886.tif 000193
【０６１９】
Ｓｔｅｐ−１：（２−アミノピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化１９３】
0006494886.tif 000194
【０６２０】
撹拌したＳＭ（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液にＬＡＨ（５．５ｇ，１４４．９ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷やして、そして氷水でクエンチして、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。次に、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。セライトパッドで濾過し、テトラヒドロフラン及び５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。併せた濾液を減圧下で濃縮して、中間体１（６．８ｇ）を得た。
【０６２１】
Yield: 88 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.99 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 7.09, 5.14 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.98 (d, J = 4.40 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 125.2.
【０６２２】
Ｓｔｅｐ−２：３−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成
【化１９４】
0006494886.tif 000195
【０６２３】
撹拌した塩化チオニル（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体１（４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で留去して、中間体２（２．２ｇ）を得た。
【０６２４】
Yield: 78 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (s, 2H), 6.88 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 6.36 Hz, 1H) and LC-MS: mass not ionized.
【０６２５】
Ｓｔｅｐ−３：３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成（実施例８１の化合物）
【化１９５】
0006494886.tif 000196
【０６２６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩を使用して合成した。
【０６２７】
Yield: 3.7 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.63 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.34, 4.89 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.34, 1.96 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 5.14, 1.71 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 450.25.
【０６２８】
実施例８２
Ｎ−（３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成（実施例８２の化合物）
【化１９６】
0006494886.tif 000197
【０６２９】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物を使用して合成した。
【０６３０】
Yield: 8.3 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.71 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 1H), 8.33 (dd, J=4.89, 1.96 Hz, 1H),10.12 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 492.23.
【０６３１】
実施例８３
メチル  ３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピコリナートの合成（実施例８３の化合物）
【化１９７】
0006494886.tif 000198
【０６３２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物を使用して合成した。
【０６３３】
Yield: 47 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.97 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.82, 4.40 Hz, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 493.26.
【０６３４】
実施例８４
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピコリン酸の合成（実施例８４の化合物）
【化１９８】
0006494886.tif 000199
【０６３５】
撹拌した実施例８３の化合物（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール：水（４：１、３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、クエン酸で中和し（ｐＨ＝〜７）、そして酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８４の化合物（４１ｍｇ）を得た。
【０６３６】
Yield: 8.5 %, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.21-5.62 (m, 2H), 7.15-7.54 (m, 5H), 7.97 (brs, 1H), 8.53 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 479.0.
【０６３７】
実施例８５
３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）−Ｎ−エチルピコリンアミドの合成（実施例８５の化合物）
【化１９９】
0006494886.tif 000200
【０６３８】
実施例８４の化合物（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（０．２１ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して実施例８５の化合物（２０４ｍｇ）を得た。
【０６３９】
Yield: 27 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 5.21 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.40, 1.47 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.87 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 506.34.
【０６４０】
実施例８６
（３−（（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メタノールの合成（実施例８６の化合物）
【化２００】
0006494886.tif 000201
【０６４１】
実施例８３の化合物（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０ｏＣで加え、そして室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させ粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８６の化合物（３１ｍｇ）を得た。
【０６４２】
Yield: 9.4 %,  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 14.67 Hz, 1H), 5.13-5.20 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.42 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 465.29.
【０６４３】
実施例８７の化合物の合成スキーム
【化２０１】
0006494886.tif 000202
【０６４４】
Ｓｔｅｐ−１：エチル  ２−エトキシニコチナートの合成
【化２０２】
0006494886.tif 000203
【０６４５】
ＳＭ（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中の溶液に、エタノール（３ｍＬ）、ＮａＯＥｔ（０．３９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させ粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させた）で精製して中間体１（１００ｍｇ）を得た。
【０６４６】
Yield: 9.4 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.6 (m, 6H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.2 & 7.6 H, 1H), 8.11-8.13 (m. 1H), 8.26-8.28 (m, 1H) and LC-MS (M+1): 196.0.
【０６４７】
Ｓｔｅｐ−２：（２−エトキシピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化２０３】
0006494886.tif 000204
【０６４８】
撹拌した中間体１（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、中間体２（４０ｍｇ）を得て、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１５４．０８で確認し、そして更に精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０６４９】
Ｓｔｅｐ−３：３−（ブロモメチル）−２−エトキシピリジン
【化２０４】
0006494886.tif 000205
【０６５０】
撹拌した中間体２（４００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＰＢｒ３（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、中間体３（２５ｍｇ）を得て、そしてＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１５．９６で確認し、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐで使用した。
【０６５１】
Ｓｔｅｐ−４：４−（４−クロロフェニル）−６−（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例８７の化合物）
【化２０５】
0006494886.tif 000206
【０６５２】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−２−エトキシピリジンを使用して合成した。
【０６５３】
Yield: 41 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.34, 4.89 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 4.89, 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 479.26.
【０６５４】
実施例８８の化合物の合成スキーム
【化２０６】
0006494886.tif 000207
【０６５５】
Ｓｔｅｐ−１：（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化２０７】
0006494886.tif 000208
【０６５６】
撹拌したＳＭ（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド（０．１８ｍＬ）を加え、そして５０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でエンチして、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して中間体（１００ｍｇ）を得た。
【０６５７】
Yield: 80 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.94 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 145.96.
【０６５８】
Ｓｔｅｐ−２：３−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロピリジンの合成
【化２０８】
0006494886.tif 000209
【０６５９】
撹拌した中間体１（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＢｒ３（０．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、中間体２（４０ｍｇ）を得て、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０６６０】
Ｓｔｅｐ−３：４−（４−クロロフェニル）−６−（（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例８８の化合物）
【化２０９】
0006494886.tif 000210
【０６６１】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロピリジンを使用して合成した。
【０６６２】
Yield: 46 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.95 (td, J = 7.70, 3.18 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.93, 1.96 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 471.21.
【０６６３】
実施例８９の化合物の合成スキーム
【化２１０】
0006494886.tif 000211
【０６６４】
Ｓｔｅｐ−１：（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化２１１】
0006494886.tif 000212
【０６６５】
化合物１（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、３０％ナトリウムメトキシド溶液（０．１５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして７５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をｎ−ペンタンでトリチュレートして中間体１（６０ｍｇ）を得た。
【０６６６】
Yield: 55 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.64 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.82, 2.93 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.93 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 158.04.
【０６６７】
Ｓｔｅｐ−２：３−（ブロモメチル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの合成
【化２１２】
0006494886.tif 000213
【０６６８】
中間体１（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌのジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＰＢｒ３（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、そして室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、中間体２（４０ｍｇ）を得て、そしてそれを更なる精製なしで次のＳｔｅｐに使用した。
【０６６９】
Ｓｔｅｐ−３：４−（４−クロロフェニル）−６−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピンの合成（実施例８９の化合物）
【化２１３】
0006494886.tif 000214
【０６７０】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及び３−（ブロモメチル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンを使用して合成した。
【０６７１】
Yield: 14.2 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.77 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.80, 2.93 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.93 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 483.23.
【０６７２】
実施例９０：６−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリゼピンの合成（実施例９０の化合物）
【化２１４】
0006494886.tif 000215
【０６７３】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物を使用して合成した。
【０６７４】
Yield: 21.7 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.80-4.89 (m, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.19 (d, J = 4.40 Hz, 1H) and LC-MS: 419.25.
【０６７５】
実施例９１
４−（４−クロフェニル）−２，３，９−トリメチル−Ｎ−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−カルボキサミドの合成（実施例９１の化合物）
【化２１５】
0006494886.tif 000216
【０６７６】
標記の化合物をカップリング反応の一般方法にしたがって、実施例１の化合物及びフェニルカルバミン酸ブロミドを使用して合成した（１６ｍｇ、２３．１％）。
【０６７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LCMS: 463 (M+1); HPLC: 98.09%.
【０６７８】
実施例９２：４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリンの合成（実施例９２の化合物）
【化２１６】
0006494886.tif 000217
【０６７９】
実施例７１の化合物（Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド）をＴＨＦ中の濃硫酸により加水分解して実施例９２を得た。
【０６８０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.7 and 4.7 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 1.9 and 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.94 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
【０６８１】
実施例９２、９３及び１０５の化合物の合成スキーム
【化２１７】
0006494886.tif 000218
【０６８２】
0006494886.tif 000219
注記：実施例７１の化合物の合成についての全ての実験及び分析の詳細は共有される。
【０６８３】
Ｓｔｅｐ１２：４−（２，３，９−トリメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリンの合成（実施例９２の化合物）
【化２１８】
0006494886.tif 000220
【０６８４】
実施例７１の化合物（１０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（１００ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで洗浄し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基化して固体を得、固体をブフナー漏斗で濾過し、水で洗浄し、そして高真空下オーバーナイトで乾燥させて粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルでトリチュレートして６ｇの実施例９２の化合物を得た。
【０６８５】
Yield: 66 %, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.75 (d, J= 13.73 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 14.04 Hz, 1H), 5.64 (brs, 2H), 6.51 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 7.63 & 4.88 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 8.42-8.71 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 416.24
【０６８６】
Ｓｔｅｐ１３：Ｎ−（４−（９−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例９３の化合物）
【化２１９】
0006494886.tif 000221
【０６８７】
化合物７（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のエタノール中（５０ｍＬ）の溶液に、２−ヒドロキシアセトヒドラジド（１．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で４０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカ（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、８％メタノール／ＤＣＭで溶出して６００ｍｇの実施例９３の化合物を得た。
【０６８８】
Yield: 40 %, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.35 (d, J= 0.61 Hz, 3H), 4.59 (dd, J= 13.43 & 6.41 Hz, 1H), 4.74 (dd, J= 13.43 & 4.88 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 14.04 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 13.73 Hz, 1H), 5.80 (t, J= 5.65 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.54 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.61 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.82 (dt, J= 7.86 & 1.87 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 4.88 & 1.53 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 1.53 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 474.34
【０６８９】
Ｓｔｅｐ１４：（４−（４−アミノフェニル）−２，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−９−イル）メタノールの合成（実施例１０５の化合物）
【化２２０】
0006494886.tif 000222
【０６９０】
実施例９３の化合物（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、そして凍結乾燥して１２０ｍｇの実施例１０５の化合物を得た。
【０６９１】
Yield: 52 %, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (d, J= 0.61 Hz, 3H), 2.35 (d, J= 0.61 Hz, 3H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 4.96 (d, J= 14.04 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.77 (t, J= 5.65 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J= 7.78, 4.73 & 0.92 Hz, 1H), 7.78 (dt, J= 7.86 & 1.87 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 4.88 & 1.83 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 1.53 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 432.35
【０６９２】
実施例９４の化合物の合成スキーム：
【化２２１】
0006494886.tif 000223
【０６９３】
Ｓｔｅｐ１：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１）の合成
【化２２２】
0006494886.tif 000224
【０６９４】
チオホスゲン（０．３１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、実施例７１のスキームの化合物３（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、ＤＣＭで溶出して０．８８ｇの化合物１を得、そしてそれをＬＣ−ＭＳで確認し（純度：４３％）、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．１９
【０６９５】
Ｓｔｅｐ２：Ｎ−（４−（２−（１−ベンジルヒドラジン−１−カルボチオアミド）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物２）の合成
【化２２３】
0006494886.tif 000225
【０６９６】
化合物１（８８０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：４３％）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして続けて化合物ＳＭ１（５１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して１．８ｇの化合物２を得、そしてそれを（ＬＣ−ＭＳ：６９％）で確認し、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．２０
【０６９７】
Ｓｔｅｐ３：Ｎ−（４−（３−ベンジル−６，７−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の合成
【化２２４】
0006494886.tif 000226
【０６９８】
化合物２（１．８ｇ、ＬＣ−ＭＳ：６９％）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して化合物３（４００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：７５％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３５．０７
【０６９９】
Ｓｔｅｐ４：  Ｎ−（４−（３−ベンジル−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２２５】
0006494886.tif 000227
【０７００】
化合物３（５ｇ、ＬＣ−ＭＳ：６５．６％）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（３５８ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４６ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して２．４６ｇの化合物４を得た。
【０７０１】
Ｙｉｅｌｄ：７３％、化合物４のＬＣ−ＭＳ純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０７０２】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 10.11 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 449.24
【０７０３】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（６−ベンジル−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド（化合物５）の合成
【化２２６】
0006494886.tif 000228
【０７０４】
化合物４（１５ｇ、ＬＣ−ＭＳ：８３％）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（６３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（６．１４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコームフラッシュインストゥルメントで精製、４％メタノール／ＤＣＭで溶出して８ｇの化合物５を得た。
【０７０５】
Ｙｉｅｌｄ：６３％、化合物４の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０７０６】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.50 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.75 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 14 Hz, 1H), 7.22-728 (m, 3H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 457.24
【０７０７】
Ｓｔｅｐ６：４−（２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン（化合物６）の合成
【化２２７】
0006494886.tif 000229
【０７０８】
化合物５（７ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７０ｍＬ）中の溶液に、硫酸（７ｍＬ）をシールチューブ中で加え、そして反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、そしてそれをアセトニトリルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させて２．６ｇの化合物６を得た。
【０７０９】
Yield: 53%, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.51 (s, 3H, merged in DSMO peak), 5.54 (s, 2H), 6.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8 Hz, 2H), 9.44 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 324.90
【０７１０】
Ｓｔｅｐ７：Ｎ−（４−（２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド実施例９４の化合物の合成
【化２２８】
0006494886.tif 000230
【０７１１】
無水酢酸（２６ｍＬ）を化合物６（２．６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、そして反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物中に沈殿した個体を濾過し、無水酢酸、ヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて粗化合物（固体）を得た。粗化合物（固体）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、５分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、そして固体を得、固体をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて２．４ｇの実施例９４の化合物を得た。
【０７１２】
Yield: 81 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.56 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.13 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 367.17
【０７１３】
実施例９５、１０６、１０８及び１０９の化合物の合成スキーム
【化２２９】
0006494886.tif 000231
【０７１４】
Ｓｔｅｐ１：４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−オンの合成
【化２３０】
0006494886.tif 000232
【０７１５】
化合物ＳＭ１（２０ｇ、１１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（３９．５ｍＬ、２２６．９８ｍｍｏｌ）中の溶液に、４−メトキシブロモベンジル（１８ｍＬ、１２４．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして１２０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用してカラムクロマトグラフィー精製、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して３１ｇの化合物１を得た。
【０７１６】
Yield: 66 %, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 2.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.87 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 6.5 Hz, 2H) and GC-MS: 208.2
【０７１７】
Ｓｔｅｐ２：Ｎ−（４−（２−アミノ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物３ａ）及びＮ−（４−（２−アミノ−５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の合成
【化２３１】
0006494886.tif 000233
【０７１８】
実施例７１のスキームの化合物２（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、化合物１（１０．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（２５ｍＬ）、硫黄（０．９７２ｍｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィー精製、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して４．３ｇの化合物３及び３ａ（ＬＣ−ＭＳ：４７％）を得た。粗化合物３及び３ａを分取ＨＰＬＣで精製し、そして２つのフラクションを回収し、両フラクションを凍結乾燥させ、そして１ＨＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳで確認した。
【０７１９】
フラクション１（化合物３ａ）：４０ｍｇ：Ｎ−（４−（２−アミノ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物３ａ）
【０７２０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 2.32 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 424.97
【０７２１】
フラクション２（化合物３）：１５０ｍｇ：Ｎ−（４−（２−アミノ−５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物３）
【０７２２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.37 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 425.15
【０７２３】
Ｓｔｅｐ３：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナト−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物４ａ）及びＮ−（４−（２−イソチオシアナト−５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２３２】
0006494886.tif 000234
【０７２４】
チオホスゲン（３．２５ｍＬ、２５．５８ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物３（１８ｇ、ＬＣ−ＭＳ：３７％）を加え、そして０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して１１ｇを得、そしてＬＣ−ＭＳ分析は、１４％の化合物４及び１２％の化合物４ａのＭＳを示し、そしてこの粗化合物を更なる精製なしで次の工程に使用した。化合物４及び４ａ（ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１）：４６７．０７
【０７２５】
Ｓｔｅｐ４：Ｎ−（４−（４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物５ａ）及びＮ−（４−（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチル−２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物５）の合成
【化２３３】
0006494886.tif 000235
【０７２６】
化合物４及び４ａ（８ｇ、ＬＣ−ＭＳ：１４％及び１２％）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（６．０５ｍＬ、４２．９１ｍｍｏｌ）を加え、続けて化合物Ｃ（３．３６ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間及び室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して９．２ｇを得、そしてＬＣ−ＭＳ分析は、２２％の化合物５及び１１％の化合物５ａを示し、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９０．２１
【０７２７】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（６−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物６ａ）及びＮ−（４−（７−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物６）の合成
【化２３４】
0006494886.tif 000236
【０７２８】
化合物５及び５ａ（９．２ｇ、ＬＣ−ＭＳ：２２及び１１％）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、続けてグレースインストゥルメント精製、水中３５％アセトニトリル中の０．１％ギ酸で溶出して３．１ｇを得、そしてＬＣ−ＭＳ分析は、１４％の化合物６及び４１％の化合物６ａを示し、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７２．１３
【０７２９】
注記：化合物５は、反応の間に分解され、そしてＬＣ−ＭＳで低い化合物６の生成を示した。
【０７３０】
Ｓｔｅｐ６：Ｎ−（４−（６−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物７ａ）及びＮ−（４−（７−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物７）の合成
【化２３５】
0006494886.tif 000237
【０７３１】
化合物６及び６ａ（３．１ｇ、ＬＣ−ＭＳ：１４％及び４１％）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコンビインストゥルメントで精製、２％メタノール／ＤＣＭで溶出して１．６ｇを得、そしてＬＣ−ＭＳ分析は、２４％の化合物７及び５７％の化合物７ａを示し、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８６．２１
【０７３２】
Ｓｔｅｐ７：４−（３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン（化合物８ａ）及びＮ−（４−（２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド（化合物８）の合成
【化２３６】
0006494886.tif 000238
【０７３３】
化合物７及び７ａ（１．６ｇ、ＬＣ−ＭＳ：２４％及び５７％）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（１．０１ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して２つのフラクションを得、そしてこれらの詳細は以下のとおりである。
【０７３４】
フラクション１（化合物８ａ）：４２０ｍｇ：４−（３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）アニリン
【０７３５】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-1.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.08 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 14 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.46-8.47 (m, 1H), 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) and LC-MS (M-1): 591.74  
【０７３６】
フラクション２（化合物８）：１４０ｍｇ：Ｎ−（４−（２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド（化合物８）
【０７３７】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.62 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 14 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 594.97
【０７３８】
Ｓｔｅｐ８：Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド（実施例９５の化合物）
【化２３７】
0006494886.tif 000239
【０７３９】
化合物８（８０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、シールチューブ中のＴＦＡ（２．５ｍＬ）に加え、そして４０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して１７ｍｇの実施例９５の化合物を得た。
【０７４０】
Yield: 27 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.56 (m, 3H), 4.62 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J= 13.94 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 13.94 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 7.82, 4.89 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.48 (dd, J= 4.65, 1.71 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) and LC-MS (M-1): 472.24
【０７４１】
実施例１０９の化合物：Ｎ−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド（実施例１０９の化合物）
【化２３８】
0006494886.tif 000240
【０７４２】
化合物８ａ（３００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を、シールチューブ中のＴＦＡ（５ｍＬ）に加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して２８ｍｇの実施例１０９の化合物を得た。
【０７４３】
Yield: 11 %, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.92 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 4.52 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H).7.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.48 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 474.19
【０７４４】
Ｓｔｅｐ９：２−（４−（４−アミノフェニル）−９−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）エタン−１−オールの合成（実施例１０８の化合物）
【化２３９】
0006494886.tif 000241
【０７４５】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の化合物８ａ（６００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：５２．５７％）を、硫酸（０．１ｍＬ）に室温で加え、そして反応混合物を１２０℃で１６時間、シールチューブ中で撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して６０ｍｇの実施例１０８の化合物を得た。
【０７４６】
Ｙｉｅｌｄ：２３％、化合物８ａの純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０７４７】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.10 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.23-3.26 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.78 (d, J= 14.25 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 14.25 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.49 (d, J= 8.77 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.33 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.75 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 4.82, 1.53 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.75 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 432.22
【０７４８】
Ｓｔｅｐ１０：（４−（４−アミノフェニル）−３，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−２−イル）メタノールの合成（実施例１０６の化合物）
【化２４０】
0006494886.tif 000242
【０７４９】
実施例９５の化合物（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のメタノール：水（２：１、４．５  ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ）を室温で加え、そして反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、高真空下で乾燥させて１３ｍｇの実施例１０６の化合物を得た。
【０７５０】
Yield: 48 %, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.58-4.67 (m, 2H), 4.75 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 14 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.76 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 9 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.59 (d, J= 1.5 Hz, 2H) and LC-MS: 432.19
【０７５１】
実施例９６及び１０７の化合物の合成スキーム：
【化２４１】
0006494886.tif 000243
【０７５２】
Ｓｔｅｐ１：Ｎ−（４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１）の合成
【化２４２】
0006494886.tif 000244
【０７５３】
実施例１００のスキームの化合物３（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、無水フタル酸（６１７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして１２０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基化し、そして酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして１ｇの化合物１を得た。
【０７５４】
Yield: 69%, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.72 (dd, J= 2 & 7.2 Hz, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 419.15
【０７５５】
Ｓｔｅｐ２：Ｎ−（４−（４−（ブロモメチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物２）の合成
【化２４３】
0006494886.tif 000245
【０７５６】
化合物１（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０Ｌ）中の撹拌された溶液に、ＮＢＳ（５９６ｍｇ、３．３４９ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して７００ｍｇの化合物２（ＬＣ−ＭＳ：４５％）を得、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９９．０４
【０７５７】
Ｓｔｅｐ３：Ｎ−（４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の合成
【化２４４】
0006494886.tif 000246
【０７５８】
化合物２（８００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：３６．６％）のアセトニトリル：水（１：１、１０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（１ｍＬ）を室温で加え、そして６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュインストゥルメントで精製、３％メタノール／ＤＣＭで溶出して１００ｍｇの化合物３（ＬＣ−ＭＳ：７８％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３３．２８．
【０７５９】
Ｓｔｅｐ４：Ｎ−（４−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２４５】
0006494886.tif 000247
【０７６０】
化合物３（１１０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：７８％）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を室温で加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして４０ｍｇの化合物４を得た。
【０７６１】
Yield: 50%, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.08 (s, 3H), 2.199 (s, 3H), 3.91 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 305.12
【０７６２】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソチオシアナト−５−メチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物５）の合成
【化２４６】
0006494886.tif 000248
【０７６３】
チオホスゲン（０．０６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の冷却した溶液（０℃）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（１５０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：６４％）を加え、そして０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して１００ｍｇの粗化合物５（ＬＣ−ＭＳ純度：２７％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：３４５．２１
【０７６４】
Ｓｔｅｐ６：Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）チオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物６）の合成
【化２４７】
0006494886.tif 000249
【０７６５】
化合物５（１００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：２７％）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続けて実施例７１のスキームの化合物Ｃ（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して１５０ｍｇの化合物６（ＬＣ−ＭＳ純度：５３％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．１０
【０７６６】
Ｓｔｅｐ７：Ｎ−（４−（６−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物７）の合成
【化２４８】
0006494886.tif 000250
【０７６７】
化合物６（１．５ｇ、ＬＣ−ＭＳ：６２％）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、８％メタノール／ＤＣＭで溶出して５００ｍｇの化合物７（ＬＣ−ＭＳ純度：５８％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２．１２
【０７６８】
Ｓｔｅｐ８：Ｎ−（４−（６−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（メチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物８）の合成
【化２４９】
0006494886.tif 000251
【０７６９】
化合物７（５００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：５８％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して３００  ｍｇの粗化合物８（ＬＣ−ＭＳ純度：２９％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．１４
【０７７０】
Ｓｔｅｐ９：Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例９６の化合物）
【化２５０】
0006494886.tif 000252
【０７７１】
化合物８（３００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：２９％）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（２４０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュで精製、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して２００ｍｇの化合物（ＬＣ−ＭＳ：３４％の実施例９６の化合物マス）を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣで精製して１０ｍｇの実施例９６の化合物を得た。
【０７７２】
Ｙｉｅｌｄ：１１％、化合物８の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０７７３】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 12.72 & 6.36 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 12.59 & 3.79 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 6.11 & 3.91 Hz, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.01 (d, J= 14.43 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=7.70 & 4.77 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 7.82, 1.71 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 4.77 & 1.59 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H) and LC-MS (M-1): 472.24
【０７７４】
Ｓｔｅｐ１０：（４−（４−アミノフェニル）−２，９−ジメチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）メタノールの合成（実施例１０７の化合物）
【化２５１】
0006494886.tif 000253
【０７７５】
実施例９６の化合物（３５０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：７５％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を加え、そして６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をグレースインストゥルメントで精製、水中１５％アセトニトリルの０．１％ギ酸で溶出して２００  ｍｇの実施例１０７の化合物（ＬＣ−ＭＳ：８７％）を得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣで精製して５０ｍｇの実施例１０７の化合物を得た。
【０７７６】
Ｙｉｅｌｄ：２０％、実施例９６の化合物の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０７７７】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.71 (dd, J=12.51, 5.80 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=12.51, 3.97 Hz, 1H), 4.67 (t, J=4.27 Hz, 1H), 4.76 (d, J=14.34 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.34 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.49 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1H), 7.77-7.78  (m, 1H), 8.45 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.83 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 432.19 
【０７７８】
実施例９７及び１０１の化合物のの合成スキーム：
【化２５２】
0006494886.tif 000254
【化２５３】
0006494886.tif 000255
【０７７９】
Ｓｔｅｐ１：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１）の合成
【化２５４】
0006494886.tif 000256
チオホスゲン（２ｍＬ、２６．０４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液に、実施例７１のスキームの化合物３（５ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物１（ＬＣ−ＭＳ：８３％）を得、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．１９
【０７８０】
Ｓｔｅｐ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物Ａ）の合成
【化２５５】
0006494886.tif 000257
【０７８１】
ＳＭ１（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｇ、８９．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で６時間撹拌した。反応完了後、メタノールを減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして１３ｇの化合物Ａを得た。
【０７８２】
Y: 67.5 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 6.27 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 238.15. 
【０７８３】
Ｓｔｅｐ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物Ｂ）の合成
【化２５６】
0006494886.tif 000258
【０７８４】
化合物Ａ（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応混合物をバルーン圧で７２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして２．５ｇの化合物Ｂを得た。
【０７８５】
Y: 67.5 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 3.60 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.13 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.51 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 240.20 (de-boc mass). 
【０７８６】
Ｓｔｅｐ４：３−（ヒドラジニルメチル）ピリジン−２−オール塩酸塩（化合物Ｃ）の合成
【化２５７】
0006494886.tif 000259
【０７８７】
化合物Ｂ（２．５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（３０ｍＬ）を１０℃で加え、そして反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして２ｇの化合物Ｃを得た。
【０７８８】
Y: 67.5 %, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 2H), 6.26 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 6.4 & 2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.4 & 2 Hz, 1H), 12.00 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 140.23
【０７８９】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（２−（１−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物２）の合成
【化２５８】
0006494886.tif 000260
【０７９０】
化合物１（３ｇ、ＬＣ−ＭＳ：８３％）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、続けて化合物Ｃ（１．９２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして５  ｇの化合物２（ＬＣ−ＭＳ：８４％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．２４．
【０７９１】
Ｓｔｅｐ６：Ｎ−（４−（３−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の合成
【化２５９】
0006494886.tif 000261
【０７９２】
化合物２（５ｇ、ＬＣ−ＭＳ：８４％）のエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（４０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製、６％メタノール／ＤＣＭで溶出して２．５ｇの化合物３（ＬＣ−ＭＳ：５５％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２．２５．
【０７９３】
Ｓｔｅｐ７：Ｎ−（４−（３−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２６０】
0006494886.tif 000262
【０７９４】
化合物３（２０ｇ、ＬＣ−ＭＳ：７３％）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９３ｍＬ、３１．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物４を得た。粗化合物を酢酸エチルでトリチュレートして６ｇの化合物４を得た。
【０７９５】
Ｙ：４０％、化合物３の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０７９６】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.32 (brs, 1H), 4.66 (brs, 1H), 6.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 28 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 10.13 (brs, 1H), 11.69 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 466.21. 
【０７９７】
Ｓｔｅｐ８：Ｎ−（４−（６−（（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例９７の化合物）
【化２６１】
0006494886.tif 000263
【０７９８】
化合物４（６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（４．８ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、１０％メタノール／ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をグレースインストゥルメントで精製、水中０．１％ギ酸／２５％アセトニトリルで溶出して１．４ｇの実施例９７の化合物（ＬＣ−ＭＳ：８７％）を得、そしてそれをさらにＳＦＣで精製して７２０ｍｇの実施例９７の化合物を得た。
【０７９９】
Yield: 11 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.51 (d, J= 15.13 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 14.91 Hz, 1H), 6.19 (t, J= 6.69 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.62 (d, J= 8.77 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 474.16
【０８００】
Ｓｔｅｐ９：３−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−２−オールの合成（実施例１０１の化合物）
【化２６２】
0006494886.tif 000264
【０８０１】
実施例９７の化合物（３ｇ、ＬＣ−ＭＳ：３１％）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（３０ｍＬ）を加え、そして７０℃で８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して５００ｍｇの粗化合物（ＬＣ−ＭＳ：８１％）を得た。分取ＨＰＬＣ精製で９２ｍｇの実施例１０１の化合物を得た。
【０８０２】
Ｙｉｅｌｄ：１１％、実施例９７の化合物の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０８０３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.46 (d, J= 15.56 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 15.26 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.17 (t, J= 6.71 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.54 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 11.58 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 432.15
【０８０４】
実施例９８及び１０２の化合物の合成スキーム：
【化２６３】
0006494886.tif 000265
【０８０５】
Ｓｔｅｐ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物Ａ）の合成
【化２６４】
0006494886.tif 000266
【０８０６】
化合物ＳＭ１（１０ｇ、８１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｇ、８９．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、メタノールを減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして１６ｇの化合物Ａを得た。
【０８０７】
Yield: 83%, 1HNMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ1.45 (s, 9H), 6.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.82 (brs, 1H), 11.77 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 238.05
【０８０８】
Ｓｔｅｐ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物Ｂ）の合成
【化２６５】
0006494886.tif 000267
【０８０９】
化合物Ａ（１６ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加え、反応混合物を室温でパーシェイカー中８０ｐｓｉ水素圧で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗化合物をメタノールでトリチュレートし、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて９．２ｇの化合物Ｂを得た。
【０８１０】
Yield: 57%, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (s, 9H), 3.57 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.61 (brs, 2H), 8.24 (brs, 1H), 11.33 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 240.06. 
【０８１１】
Ｓｔｅｐ３：３−（ヒドラジニルメチル）ピリジン−４−オール塩酸塩（化合物Ｃ）の合成
【化２６６】
0006494886.tif 000268
【０８１２】
化合物Ｂ（９．２ｇ、３８．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、１，４ジオキサン．ＨＣｌ（４Ｍ、５０ｍＬ）を１０℃で加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして９ｇの化合物Ｃ（過剰塩が存在）を得た。化合物Ｃを１ＨＮＭＲで確認し、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８１３】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ4.04 (s, 3H), 7.33 (d, J= 6.5Hz, 1H), 8.45 (t, J= 9.75 Hz, 2H), 11.52 (s, 1H). 
【０８１４】
Ｓｔｅｐ４：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物１）の合成
【化２６７】
0006494886.tif 000269
【０８１５】
チオホスゲン（１０ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）中の溶液に、実施例７１のスキームの化合物３（５０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、ＤＣＭで溶出して４０ｇの化合物１を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．０９
【０８１６】
Ｙｉｅｌｄ：７０％、それを更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８１７】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（２−（１−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物２）の合成
【化２６８】
0006494886.tif 000270
【０８１８】
化合物１（４０ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２１．３ｍＬ、１５１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして続けて化合物Ｃ（１２．７８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間及び室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して８０ｇ（ＬＣ−ＭＳ：４２％）の粗化合物２を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．２０
【０８１９】
Ｓｔｅｐ６：Ｎ−（４−（３−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の合成
【化２６９】
0006494886.tif 000271
【０８２０】
化合物２（８０ｇ、ＬＣ−ＭＳ：４２％）のエタノール（４００ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、３％メタノール／ＤＣＭで溶出して５０ｇの化合物３（ＬＣ−ＭＳ：７２％）を得、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２．１５
【０８２１】
Ｓｔｅｐ７：Ｎ−（４−（３−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２７０】
0006494886.tif 000272
【０８２２】
化合物３（５０ｇ、ＬＣ−ＭＳ：７２％）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（８．８５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．５ｍＬ、８８．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、８％メタノール／ＤＣＭで溶出し、そして２つのフラクションを回収した。これらの詳細は以下のとおりである。
【０８２３】
フラクション１：７ｇの化合物４（ＬＣ−ＭＳ：９２％）
【０８２４】
フラクション２：２０ｇの化合物４（ＬＣ−ＭＳ：５９％）
【０８２５】
上記フラクションは、更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８２６】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.22 (brs, 1H), 4.66 (brs, 1H), 6.09 (dd, J= 0.8 & 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 10.14 (s, 1H), 11.31 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 466.24. 
【０８２７】
Ｓｔｅｐ８：Ｎ−（４−（６−（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例９８の化合物）
【化２７１】
0006494886.tif 000273
【０８２８】
化合物４（４ｇ、ＬＣ−ＭＳ：９２％）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（３２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（１．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコームフラッシュインストゥルメントで精製、１２％メタノール／ＤＣＭで溶出して９００ｍｇを得、そしてそれをさらに分取ＨＰＬＣで精製して２５５ｍｇの実施例９８の化合物を得た。
【０８２９】
Yield: 4%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.51 (d, J= 15.13 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 14.91 Hz, 1H), 6.19 (t, J= 6.69 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.62 (d, J= 8.77 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 474.20
【０８３０】
Ｓｔｅｐ９：３−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−４−オールの合成（実施例１０２の化合物）
【化２７２】
0006494886.tif 000274
【０８３１】
実施例９８の化合物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（１０  ｍＬ）を加え、そして７０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し，有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して１５０  ｍｇの粗化合物を得、そしてそれをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、そして固体をアセトニトリル：水（８：２、５  ｍＬ）中に溶解し、そして凍結乾燥させて１１８ｍｇの実施例１０２の化合物を得た。
【０８３２】
Yield: 63 %, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.40 (d, J= 14.43 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 14.67 Hz, 1H), 5.63 (brs, 2H), 6.09 (brs, 1H), 6.52 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.31 Hz, 2H), 7.59 (brs, 2H), 11.31 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 432.15   
【０８３３】
実施例９９及び１０３の化合物の合成スキーム：
【化２７３】
0006494886.tif 000275
【０８３４】
Ｓｔｅｐ１：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物１）の合成
【化２７４】
0006494886.tif 000276
【０８３５】
ＳＭ１（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で６時間撹拌した。反応完了後、メタノールを減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして１．５ｇの化合物１を得た。
【０８３６】
Y: 82%, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.69 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 252.18. 
【０８３７】
Ｓｔｅｐ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物２）の合成
【化２７５】
0006494886.tif 000277
【０８３８】
化合物１（１．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素バルーン圧下、室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして１．２ｇの化合物２を得た。
【０８３９】
Y: 82%, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 254.12
【０８４０】
Ｓｔｅｐ３：３−（ヒドラジニルメチル）−５−メトキシピリジン（化合物３）の合成
【化２７６】
0006494886.tif 000278
【０８４１】
化合物２（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ１，４ジオキサン．ＨＣｌ（２００ｍＬ）を１０℃で加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして５．５ｇの化合物３ａを得た。
【０８４２】
Y: 96%, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 9.52 (brs, 3H) and LC-MS (M+1): 154.41 
【０８４３】
Ｓｔｅｐ４：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２７７】
0006494886.tif 000279
【０８４４】
チオホスゲン（４ｍＬ、５２．０８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、実施例７１のスキームの化合物３（１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して８ｇの粗化合物５を得た。
【０８４５】
Y: 70%, 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79-7.82 (m, 3H) and LC-MS (M+1): 330.90
【０８４６】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（２−（１−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物５）の合成
【化２７８】
0006494886.tif 000280
【０８４７】
化合物４（８ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８．５ｍＬ、６０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして続けて化合物３ａ（５．４７ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して１２ｇの化合物５（ＬＣ−ＭＳ：７６．２％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８４．１２
【０８４８】
Ｓｔｅｐ６：Ｎ−（４−（３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物６）の合成
【化２７９】
0006494886.tif 000281
【０８４９】
化合物５（１２ｇ、ＬＣ−ＭＳ：７６．２％）のエタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（９４４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して６ｇの化合物６（ＬＣ−ＭＳ：７０％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．１７
【０８５０】
Ｓｔｅｐ７：Ｎ−（４−（３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物７）の合成
【化２８０】
0006494886.tif 000282
【０８５１】
化合物６（６ｇ、ＬＣ−ＭＳ：７０％）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６４ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製、８％メタノール／ＤＣＭで溶出して３ｇの化合物７（ＬＣ−ＭＳ：５０．６％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８５２】
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.71 (brs, 1H), 4.89 (brs, 1H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H) and LC-MS (M+1): 494.15
【０８５３】
Ｓｔｅｐ８：Ｎ−（４−（６−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミド（化合物８）の合成
【化２８１】
0006494886.tif 000283
【０８５４】
化合物７（３ｇ、ＬＣ−ＭＳ：５０．６％）のエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジン（２．３ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物８を得た。粗化合物８をグレースインストゥルメントで精製、水中０．１％ギ酸／２５％アセトニトリルで溶出して１．５ｇの化合物８（ＬＣ−ＭＳ：６８．６％）を得、そして更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８８．２４
【０８５５】
Ｓｔｅｐ９：５−（（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）メチル）ピリジン−３−オールの合成（実施例１０３の化合物）
【化２８２】
0006494886.tif 000284
【０８５６】
シールチューブ中の化合物８（１．４ｇ、ＬＣ−ＭＳ：６８．６％）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）及び硫酸（２ｍＬ）を室温で加え、そして１２０℃で６０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、４７％の実施例１０３の化合物及び４０％の脱アセチル化された化合物８を示した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して８５０ｍｇの粗化合物を得た。粗化合物をグレースインストゥルメントで精製、水中０．１％ギ酸／２５％アセトニトリルで溶出して３５０ｍｇの実施例１０３の化合物（ＨＰＬＣ：８５％）及び４００ｍｇの脱アセチル化された化合物８（ＬＣ−ＭＳ：９８％）を得た。３５０ｍｇをさらにＳＦＣで精製して１１５ｍｇの実施例１０３の化合物を得た。
【０８５７】
Ｙ：１３％、化合物８の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０８５８】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.63-4.67 (d, J= 14.25 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 14.03 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.51 (d, J= 8.77 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.33 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 1.97 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 14.58, 2.08 Hz, 2H), 9.93 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 432.15   
【０８５９】
Ｓｔｅｐ１０及び１１：Ｎ−（４−（６−（（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例９９の化合物）
【化２８３】
0006494886.tif 000285
【０８６０】
実施例１０３の化合物（５００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：８２．８４％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で加え、そして室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して６００ｍｇの粗化合物（ＬＣ−ＭＳ：６２％、Ｎ及びＯ−アセチル化生成物のマス）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２３
【化２８４】
0006494886.tif 000286
【０８６１】
メタノール（２５ｍＬ）中の上記粗化合物（６００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：６２％、Ｎ及びＯ−アセチル化生成物のマス）に、炭酸カリウム（３２２  ｍｇ）を０℃で加え、そして室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をグレースで精製、水中０．１％ギ酸／２５％アセトニトリルで溶出して３４０ｍｇの粗化合物を得、そしてそれを分取ＨＰＬＣで精製し、１２５ｍｇの実施例９９の化合物を得た。
【０８６２】
Ｙ：２７％、実施例１０３の化合物の純度に基づき計算されたｙｉｅｌｄ
【０８６３】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.72 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 474.40
【０８６４】
実施例１００及び１０４の化合物の合成スキーム：
【化２８５】
0006494886.tif 000287
【０８６５】
Ｓｔｅｐ１：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物１）の合成
【化２８６】
0006494886.tif 000288
【０８６６】
ＳＭ１（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｇ、８９．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、メタノールを減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして１７ｇの化合物１を得た。
【０８６７】
Yield: 88%, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.44 (s, 9H), 6.39 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 10.74 (s, 1H), 11.79 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 238.31
【０８６８】
Ｓｔｅｐ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（化合物２）の合成
【化２８７】
0006494886.tif 000289
【０８６９】
化合物１（１５ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を室温で加え、そして４０ｐｓｉ水素バルーン圧下、室温で８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて１０ｇの化合物２を得た。
【０８７０】
Yield: 66%, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (s, 9H), 3.55 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 9.2 & 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 11.39 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 240.62
【０８７１】
Ｓｔｅｐ３：５−（ヒドラジニルメチル）ピリジン−２−オール  ジヒドロクロリド（化合物３ａ）の合成
【化２８８】
0006494886.tif 000290
【０８７２】
化合物２（１０ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（７５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を５℃で加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして９．５ｇの化合物３ａ（ＬＣ−ＭＳ：６７％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８７３】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ3.84 (s, 2H), 6.47 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.83 (brs 2H), 7.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2 and 7.2 Hz, 1H) and LC-MS (M+1): 140.02
【０８７４】
Ｓｔｅｐ４：Ｎ−（４−（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化２８９】
0006494886.tif 000291
【０８７５】
チオホスゲン（１０ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）中の溶液に、実施例７１のスキームの化合物３（５０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、そして同じ温度で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、ＤＣＭで溶出して４０ｇの化合物４（ＬＣ−ＭＳ：９４％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．０９
【０８７６】
Ｓｔｅｐ５：Ｎ−（４−（２−（１−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）フェニル）アセトアミド（化合物５）の合成
【化２９０】
0006494886.tif 000292
【０８７７】
化合物４（２６ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２７．８ｍＬ、１９６．９５ｍｍｏｌ）を加え、続けて化合物３ａ（２０ｇ、９４．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物５を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて３５  ｇの化合物５（ＬＣ−ＭＳ：５９％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．１６
【０８７８】
Ｓｔｅｐ６：Ｎ−（４−（３−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物６）の合成
【化２９１】
0006494886.tif 000293
【０８７９】
化合物５（３５ｇ、ＬＣ−ＭＳ：５９％）のエタノール（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２．８３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物６を得た。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて３０ｇの化合物６（ＬＣ−ＭＳ：６４％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２．２１
【０８８０】
Ｓｔｅｐ７：Ｎ−（４−（３−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物７）の合成
【化２９２】
0006494886.tif 000294
【０８８１】
化合物６（３０ｇ、ＬＣ−ＭＳ：６４％）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６．６ｇ、１６６．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．８８ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物７を得た。粗化合物を酢酸エチルで洗浄し、固体を濾過し、そして乾燥させて１６ｇの化合物７（ＬＣ−ＭＳ：８４％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８８２】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.31 (brs, 1H), 4.54 (brs, 1H), 6.29 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (brs, 1H), 7.42 (dd, J= 2.6 & 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H), 11.49 (s, 1H) and LC-MS (M+1): 466.17
【０８８３】
Ｓｔｅｐ８：Ｎ−（４−（６−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例１００の化合物）
【化２９３】
0006494886.tif 000295
【０８８４】
化合物７（１６ｇ、ＬＣ−ＭＳ：８４％）のエタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（１２．７２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて１４ｇの実施例１００の化合物（ＬＣ−ＭＳ：５７％）を得、そしてそれを更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０８８５】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.48 (d, J= 13.59 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 13.15 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 9.43 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.33 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.49 (dd, J= 9.43, 2.41 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.55 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H), 11.47 (brs, 1H) and LC-MS (M+1): 474.41
【０８８６】
Ｓｔｅｐ９：Ｎ−（４−（６−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−４−イル）フェニル）アセトアミドの合成（実施例１０４の化合物）
【化２９４】
0006494886.tif 000296
【０８８７】
実施例１００の化合物（１４ｇ、ＬＣ−ＭＳ：５７％）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（７０ｍＬ）を０℃で滴下し、そして７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で留去して粗化合物を得た。粗化合物をコンビインストゥルメントで精製、８％メタノール／ＤＣＭで溶出して４．８ｇの実施例１０４の化合物（ＬＣ−ＭＳ：８０％）を得た。それをさらに、２０％メタノール／アセトニトリルでトリチュレートして精製し、固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて３．３５ｇの実施例１０４の化合物を得た。
【０８８８】
Yield: 46 %, 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.43 (d, J= 13.43 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 13.43 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.24-6.30 (m, 1H), 6.51-6.55 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (dd, J=9.46 & 2.44 Hz, 1H), 11.46 (br s, 1H) and LC-MS (M+1): 432.15   
【０８８９】
＜塩と結晶＞
【０８９０】
１．フリー体の結晶化
実施例７１の化合物（５０ｍｇ、ＨＰＬＣ：９３％、ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）を酢酸エチル２００μＬにて２０℃で攪拌することにより結晶を得た（種晶）。
実施例７１の化合物（２．９０ｇ）をアセトン１２０ｍＬに加温溶解し，減圧ろ過（除塵ろ過）し、同溶媒１０ｍＬにて２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、９．４８ｇになるまで減圧濃縮した。種晶を添加して、２０℃で１６時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷アセトンで洗浄して、ｗｅｔ晶を２．８０９ｇを得た。同晶を６０℃で７時間減圧乾燥し、２．５１２ｇ（８７％、ＨＰＬＣ：９９．８２％、含有アセトン０．３％、ｍｐ．１６２〜１６５℃）を得た。
【０８９１】
２．ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶化
実施例７１の化合物２２９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ９９．９ｍｇ（１．０５ｅｑ）をエタノール２．０ｍＬで加温溶解したのち、減圧濃縮して泡状の残渣３５０ｍｇを得た．この内５０ｍｇを含水９５％アセトン１００μＬで溶解し、２５℃で２時間攪拌した後、２５℃で１６時間静置した。析出結晶をろ過、冷した含水９５％アセトンで洗浄した。結晶は５０℃で５時間減圧乾燥して３２ｍｇ（ＨＰＬＣ：９９．２６％、含有アセトン０．４％）の１．０トシル酸塩を得た（種晶）。
【０８９２】
実施例７１の化合物（２．００ｇ）を含水９５％アセトン３．５ｍＬに加温溶解し、減圧ろ過（除塵ろ過）し、同溶媒１．０ｍＬにて２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８３１ｍｇ（１．０ｅｑ）を加え加温溶解した。種晶を添加して、２０℃で２時間攪拌後、３℃で１６時間静置した。析出晶を減圧ろ過し、冷アセトンで洗浄して１．０・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．４００ｇ（８７％、ＨＰＬＣ：９９．０５％）を得た。同晶を６０℃で１４．５時間減圧乾燥し、２．３５４ｇ（８６％、ＨＰＬＣ：９９．０８％、含有アセトン０．６％、ｍｐ．２１７〜２１９℃）を得た。
【０８９３】
３．フマル酸塩の結晶化
実施例７１の化合物（２．００ｇ）を含水９５％アセトン３．０ｍＬに加温溶解し、減圧ろ過（除塵ろ過）し、同溶媒１．０ｍＬにて２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、フマル酸５０７ｍｇ（１．０ｅｑ）を加え加温溶解した。６０℃〜２０℃で２時間、２０℃で１６時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷含水９５％アセトンで洗浄して０、５フマル酸塩１．９９２ｇ（ＨＰＬＣ：９８．９１％）を得た。同晶を６０℃で１１時間減圧乾燥し、１．９５４ｇ（８７％、ＨＰＬＣ：９８．９１％、含有アセトン＜０．１％、ｍｐ．１５７〜１５９℃）を得た。
【０８９４】
４．コハク酸塩の結晶化
実施例７１の化合物４６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）とコハク酸１２ｍｇ（１．００ｅｑ）に含水９５％アセトン１０５μＬを加えて溶解し，２５℃で２時間攪拌した後、２５℃で１６時間静置した。析出結晶をろ過、冷した含水９５％アセトンで洗浄した。結晶は２５℃で風乾して２７ｍｇ（ＨＰＬＣ：９８．９９％）の０．５コハク酸塩を得た（種晶）。
【０８９５】
実施例７１の化合物（２．００ｇ）を含水９５％アセトン３．０ｍＬに加温溶解し、減圧ろ過（除塵ろ過）し、同溶媒１．０ｍＬにて２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、コハク酸５１６ｍｇ（１．０ｅｑ）を加え加温溶解した。種晶を添加して、３５℃〜２５℃で１時間，２０℃で１６時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷含水９５％アセトンで洗浄して０．５・コハク酸塩１．７４４ｇを得た．同晶を６０℃で７時間減圧乾燥し，１．７１７ｇ（７６％，ＨＰＬＣ：９９．２２％、含有アセトン０．２％、ｍｐ．１４１〜１４５℃）を得た。
【０８９６】
５．マレイン酸塩の結晶化
実施例７１の化合物２２９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とマレイン酸５８ｍｇ（１．００ｅｑ）をエタノール２．０ｍＬで加温溶解したのち、５４４ｍｇまで減圧濃縮してジエチルエーテル３５０μＬを加え，２５℃で３時間攪拌した。析出結晶をろ過、エタノール／ジエチルエーテル（１／１）、次いでジエチルエーテルで洗浄した。結晶は２５℃で風乾して１７９ｍｇ（ＨＰＬＣ：９６．４０％、含有エタノール３％）の１．０マレイン酸塩を得た（種晶）。
【０８９７】
実施例７１の化合物（２．００ｇ）を含水９５％アセトン３．０ｍＬに加温溶解し、減圧ろ過（除塵ろ過）し、同溶媒１．０ｍＬにて２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、マレイン酸５０７ｍｇ（１．０ｅｑ）を加え加温溶解した。種晶を添加して２０℃で１６時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷アセトンで洗浄してマレイン酸塩１．６４８ｇを得たが、１．０塩と０．５塩の３：１の混合晶であった。同晶と母液の濃縮残渣を合わせ、含水９５％アセトン５．０ｍｌを加え６０℃で１．５時間攪拌した後、徐々に室温に戻し２０℃で１６時間攪拌した。析出晶を減圧ろ過し、冷含水９５％アセトンで洗浄し、６０℃で７時間減圧乾燥した．０．５・マレイン酸塩１．２６３ｇ（５６％、ＨＰＬＣ：９８．９８％、含有アセトン＜０．１％、ｍｐ．１５７〜１５８℃）を得た。
【０８９８】
＜結晶多形＞
６．塩酸塩の結晶化
１）ＦｏｒｍＩの塩酸塩結晶
実施例７１の化合物（２．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をエタノール１７．０ｍＬで加温溶解し，除塵ろ過した後，４５℃でｃｏｎｃ．ＨＣｌ３８２μＬ（１．０５ｅｑ）を加えて，同温度で２時間，２５℃で１６時間，３℃で１．５時間攪拌した．析出結晶をろ過，６０℃で６時間減圧乾燥して１．７３５ｇ［８０％、ＨＰＬＣ：９８．８７％、ＥｔＯＨ０．８％、Ｈ２Ｏ０．５１％、ｍｐ２６０−２７５℃、イオンクロマト法Ｃｌ：７．１６％（計算値７．１９％）］のＦｏｒｍＩの１．０塩酸塩結晶を得た．
【０８９９】
XRD 2θ(相対高さ): 8.330 (2.71), 8.937 (5.83), 10.290 (24.24), 10.550 (100.00), 13.405 (2.63), 15.457 (2.10), 16.065 (20.41), 16.727 (2.43), 17.044 (6.34), 17.192 (4.50), 17.485 (13.47), 18.001 (10.63), 18.608 (7.51), 19.120 (2.95), 20.588 (16.76), 21.236 (37.40), 21.555 (3.44), 21.945 (12.43), 22.408 (3.61), 22.722 (24.37), 23.433 (10.13), 24.140 (7.71), 24.913 (8.50), 25.228 (8.47), 25.524 (7.96), 25.958 (16.54).
IR (KBr), cm-1 : 3424.48, 3221.50, 3050.83, 1676.32, 1596.77, 1523.49, 1428.51, 1405.85, 1368.73, 1314.25, 1279.54, 1260.74, 680.27, 597.34.
【０９００】
２）ＦｏｒｍＩＶの塩酸塩結晶
実施例７１の化合物（３．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬで加温溶解し，４ｍｏｌ／ＬＨＣｌの酢酸エチル溶液２．４６ｍＬ（１．５ｅｑ）を加え、減圧下溶媒を留去し、泡状残査３．４０６ｇを得た。その内，２００ｍｇを秤量して、水０．４０ｍＬに溶解、２５℃にて１６時間静置した。析出晶をろ過し、１５７ｍｇ（Ｈ２Ｏ９．５６％，ｍｐ２６２−２７５℃）のＦｏｒｍＩＶの１．０塩酸塩結晶を得た。
【０９０１】
XRD 2θ(相対高さ): 6.976 (19.38), 7.154 (42.47), 9.622 (100.00), 11.551 (14.74), 11.676 (16.99), 12.276 (15.32), 15.398 (14.74), 11.676 (16.99), 12.276 (15.32), 15.398 (14.44), 15.936 (16.47), 17.001 (22.01), 17.870 (11.25), 18.753 (16.82), 19.045 (11.57), 19.160 (16.60), 19.279 (53.90), 21.001 (15.78), 21.379 (21.54), 21.886 (55.75), 22.141 (22.46), 23.601 (18.58), 24.320 (21.71), 25.815 (17.80), 26.465 (32.16), 27.465 (23.68), 28.574 (33.71), 29.056 (22.72), 29.134 (16.87), 35.950 (12.44). 
IR (KBr), cm-1 : 3407.60, 3224.40, 1676.32, 1598.22, 1575.56, 1558.68, 1523.49, 1428.51, 1405.85, 1369.69, 1314.73, 1279.54, 1260.25, 680.75, 604.57, 597.82.
【０９０２】
３）ＦｏｒｍＩＩの塩酸塩結晶
実施例７１の化合物（３．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬで加温溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌの酢酸エチル溶液２．４６ｍＬ（１．５ｅｑ）を加え、減圧下溶媒を留去し、泡状残査３．４０６ｇを得た．その内，５０ｍｇを秤量して，メタノール０．１５ｍＬに溶解し、２５℃にて２４時間静置した。析出晶をろ過し、２５ｍｇ（Ｈ２Ｏ２．８６％、ｍｐ２６０−２６５℃）のＦｏｒｍＩＩの１．０塩酸塩結晶を得た。
【０９０３】
XRD 2θ(相対高さ): 8.453 (5.79), 9.094 (1.60), 10.625 (72.92), 10.706 (100.00), 16.091 (2.13), 16.188 (1.72), 16.848 (3.01), 17.174 (1.79), 18.110 (3.49), 18.699 (1.04), 20.696 (5.34), 21.372 (41.96), 22.080 (1.36), 22.807 (2.15), 23.497 (1.24), 23.599 (1.44), 24.962 (1.14), 25.359 (10.23), 25.965 (1.28).
IR (KBr), cm-1 : 3419.65, 3093.26, 2415.40, 2097.69, 1676.32, 1634.38, 1598.22, 1523.97, 1473.83, 1428.51, 1405.85, 1369.21, 1314.73, 1279.54, 1260.74, 1179.26, 1019.19, 962.79, 904.45, 841.29, 798.87, 748.25, 680.27, 597.82, 534.67, 522.13, 491.28, 468.14.
【０９０４】
４）ＦｏｒｍＩＩＩの塩酸塩結晶
実施例７１の化合物（３．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬで加温溶解し、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌの酢酸エチル溶液２．４６ｍＬ（１．５ｅｑ）を加え、減圧下溶媒を留去し，泡状残査３．４０６ｇを得た。その内、５０ｍｇを秤量して、水０．１０ｍＬに溶解し、２５℃にて７日間静置した。析出晶をろ過し，１５ｍｇ（ｍｐ２６０−２６５℃）のＦｏｒｍＩＩＩの１．０塩酸塩結晶を得た。
【０９０５】
XRD 2θ(相対高さ): 8.481 (3.28), 9.045 (8.82), 10.374 (26.96), 10.374 (82.87), 10.702 (100.00), 13.481 (2.39), 15.479 (1.95), 16.167 (13.74), 16.882 (3.84), 17.118 (4.07), 17.605 (7.94), 18.070 (23.16), 18.728 (2.53), 19.262 (1.12), 20.723 (6.31), 21.355 (63.77), 22.089 (10.26), 22.398 (2.74), 22.651 (12.96), 22.834 (17.69), 23.558 (22.70), 24.155 (3.11), 24.281 (3.12). 24.956 (3.62), 25.041 (2.96), 25.232 (3.96), 25.389 (15.56), 25.698 (3.81) 
IR (KBr), cm-1 : 3423.03, 3091.81, 1676.32, 1635.34, 1598.70, 1524.94, 1472.87, 1428.51, 1405.85, 1370.18, 1314.73, 1279.54, 1260.74, 1179.26, 845.15, 798.87, 748.25, 680.75, 597.82, 520.20.
【０９０６】
５）ＦｏｒｍＩの塩酸塩結晶
実施例７１の化合物（３１．４３ｇ、６８．６８ｍｍｏｌ）をアセトン１６００ｍＬで加温溶解し、除塵ろ過した後、５０℃にて減圧下，残液５０．４ｇになるまで濃縮した。次いで、５０℃で２．４４ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ３３．７４ｍＬ（１．２ｅｑ）を加えて、同温度で６１時間、２５℃で１６時間、３℃で１．５時間攪拌した［攪拌中，徐々にアセトンを６１ｍＬ（２Ｖ）を追加した］。析出結晶をろ過、６０℃で５時間減圧乾燥して２６．２４ｇ（７７％、ＨＰＬＣ：９９．７４％、ａｃｅｔｏｎｅ０．１％、ｍｐ２６６−２７２℃）のＦｏｒｍＩの１．０塩酸塩結晶を得た。
【０９０７】
実施例７１の化合物のＨＰＬＣ分析条件
HPLC, 20 min: Column: X-Bridge C-18 (3.5 μm, 150×4.6 mm i.d.; Waters Corporation), Eluent: A = 10 mM ammonium acetate, B = acetonitrile, Flow rate: 1.0 mL/ min, Temp. : 40 °C, Detector: UV 280 nm. Gradient is as follow. A: B = 90: 10 to 5 : 95 (12 min) to 2 : 98 (15 min) to 2 : 98 (20 min), 90 : 10 (20.1-30 min)
HPLC system; Shimadzu LC-20A, 検出器; Shimadzu SPD-20A, wave length; 280 nm
【０９０８】
［薬理試験］
・ＢＲＤ４阻害活性評価試験
本発明化合物のＢＲＤ４阻害活性を評価するために、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ法によるＢＲＤ４−Ｈ４ＫＡｃ４結合アッセイを実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
【０９０９】
（試薬の調製）
１０×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１Ｍ  ＮａＣｌ、０．５％ＣＨＡＰＳ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）
ＭｉｌｌｉＱ水にＨＥＰＥＳ（同仁化学研究所製、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＧＢ１０）、ＮａＣｌ（和光純薬工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１９１−０１６６５）、ＣＨＡＰＳ（同仁化学研究所製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｃ００８）およびＢＳＡ（和光純薬工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０１３−２１２７５）を溶解し、ｐＨ７．４に調整した。ｐＨ調整後、ＭｉｌｌｉＱ水にてメスアップし、最終濃度５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１Ｍ  ＮａＣｌ、０．５％ＣＨＡＰＳ、１％ＢＳＡ溶液を調製して１０×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒとした。
【０９１０】
１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ
１０×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒをＭｉｌｌｉＱ水にて１０倍希釈し、１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒを調製した。
【０９１１】
１ｍＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチドストック溶液
Ｈ４ＫＡｃ４ペプチド（東レリサーチセンター製、配列ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲ−Ｋ（Ｂｉｏｔｉｎ）−ＮＨ２）を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒに溶解し、１ｍＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチドストック溶液を調製した。
【０９１２】
２５０ｎＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチド溶液
１ｍＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチドストック溶液を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて４０００倍希釈し、２５０ｎＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチド溶液を調製した。
【０９１３】
２５０ｎＭ  ＢＲＤ４溶液
Ｎ末端Ｈｉｓタグ／Ｃ末端ＦＬＡＧタグ融合型Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＢＲＤ４（４４−１６８）タンパク質（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．３１３８０）を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて１２５０倍希釈し、２５０ｎＭ  ＢＲＤ４溶液を調製した。
【０９１４】
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ
５ｍｇ／ｍＬ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．６７６０００２）を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて５０倍希釈し、１００μｇ／ｍＬ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓを調製した。
【０９１５】
Ｎｉｃｋｅｌ  ｃｈｅｌａｔｅ  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ
５ｍｇ／ｍＬ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｎｉｃｋｅｌ  ｃｈｅｌａｔｅ  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．６７６０６１９Ｍ）を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて５０倍希釈し、１００μｇ／ｍＬ  Ｎｉｃｋｅｌ  ｃｈｅｌａｔｅ  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓを調製した。
【０９１６】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｂｅａｄｓ
１００μｇ／ｍＬ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓおよび１００μｇ／ｍＬ  Ｎｉｃｋｅｌ  ｃｈｅｌａｔｅ  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓを等量ずつ混合し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｂｅａｄｓを調製した。
【０９１７】
１％  ＤＭＳＯ溶液
ＤＭＳＯ（和光純薬工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０４９−０７２１３）を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて５０倍希釈し、１％  ＤＭＳＯ溶液を調製した。
【０９１８】
化合物溶液
各化合物をＤＭＳＯにて溶解し、５ｍＭストック溶液を調製した。
各５ｍＭストック溶液を１×Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて１００倍希釈し、各５０μＭ溶液を調製した。
各５０μＭ溶液を１％  ＤＭＳＯ溶液にて段階希釈し、各１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．５μＭ、０．１５μＭ、０．０５μＭ、０．０１５μＭおよび０．００５μＭ溶液を調製した。
【０９１９】
（試験方法および測定方法）
実験手順
１％  ＤＭＳＯ溶液（ｃｏｎｔｒｏｌ）および各濃度の各化合物溶液を２μＬずつＡｌｐｈａＰｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．６００８３５０）の各ｗｅｌｌに添加した。次に、２５０ｎＭ  ＢＲＤ４溶液を２μＬずつＡｌｐｈａＰｌａｔｅ−３８４の各ｗｅｌｌに添加した。さらに、２５０ｎＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチド溶液を２μＬずつＡｌｐｈａＰｌａｔｅ−３８４の各ｗｅｌｌに添加した。２５０ｎＭ  Ｈ４ＫＡｃ４ペプチド溶液添加後、室温、遮光下にて６０分間静置し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｂｅａｄｓを４μＬずつＡｌｐｈａＰｌａｔｅ−３８４の各ｗｅｌｌに添加した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｂｅａｄｓ添加後、室温、遮光下にて６０分間静置し、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）にて６８０ｎｍ励起時の５２０−６２０ｎｍの発光を検出し、ＢＲＤ４とＨ４ＫＡｃ４の結合を検出した。なお、各化合物の評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅ（１合物あたり２ｗｅｌｌ）で実施した。
【０９２０】
（ＢＲＤ４阻害率の算出）
ＢＲＤ４阻害率（％）は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬ  ２０１０を用い、以下の式により算出した。
ＢＲＤ４阻害率（％）＝１００―｛（各化合物添加ｗｅｌｌの発光強度平均値）―（ブランクｗｅｌｌの発光強度の平均値））／（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｅｌｌの発光強度の平均値）―（ブランクｗｅｌｌの発光強度の平均値）｝×１００
【０９２１】
（試験結果および考察）
被験化合物として、実施例１〜９１の化合物を使用した場合のＢＲＤ４阻害率（％）を表１に示す。
【０９２２】
ＢＲＤ４−Ｈ４ＫＡｃ４結合アッセイの結果、本発明化合物は優れたＢＲＤ４阻害活性を示した。
【０９２３】
【表１】
0006494886.tif 000297
【０９２４】
［薬理試験］
・ＮＦ−κＢ阻害活性評価試験
本発明化合物のＮＦ−κＢ阻害活性を評価するために、ＮＦ−κＢレポータージーンアッセイを実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
【０９２５】
（試薬の調製）
培地
ダルベッコ変法イーグル培地（ナカライテスク製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０８５４９−３５）にウシ胎子血清（ＢｉｏＷｅｓｔ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｓ１８２０）およびＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１５１４０１２２）を加え、最終濃度１０％ウシ胎子血清、１００Ｕ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを調製して培地とした。
【０９２６】
ＴＮＦ−α溶液
遺伝子組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．２１０−ＴＡ）をＤ−ＰＢＳ（−）（和光純薬工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．２９３−７２６０１）で溶解し、１００μｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−α溶液ストック溶液を調製した。１００μｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−α溶液ストック溶液を培地にて希釈して１０ｎｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−α溶液を調製した。
【０９２７】
２％  ＤＭＳＯ溶液
ＤＭＳＯ（和光純薬工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０４９−０７２１３）を培地にて５０倍希釈し、２％  ＤＭＳＯ溶液を調製した。
【０９２８】
化合物溶液
各化合物をＤＭＳＯにて溶解し、５ｍＭストック溶液を調製した。
各５ｍＭストック溶液を培地にて５０倍希釈し、各１００μＭ溶液を調製した。
各１００μＭ溶液を２％  ＤＭＳＯ溶液にて段階希釈し、各１０μＭ、１μＭ、および０．１μＭ溶液を調製した。
【０９２９】
（試験方法および測定方法）
実験手順
Ａ５４９／ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ細胞（Ｐａｎｏｍｉｃｓ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＬＲ００５１）を培地にて３７５０００個／ｍＬに調製した。３７５０００個／ｍＬ  Ａ５４９／ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ細胞浮遊液を８０μＬずつ白色９６ｗｅｌｌプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．６５５０７３）に播種した。細胞播種１時間後、２％  ＤＭＳＯ溶液（ｃｏｎｔｒｏｌ）および各濃度の各化合物溶液を１０μＬずつ９６ｗｅｌｌプレートの各ｗｅｌｌに添加した。各化合物溶液添加１時間後、１０ｎｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−α溶液を１０μＬずつ９６ｗｅｌｌプレートの各ｗｅｌｌに添加した。１０ｎｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−α溶液添加３時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｅ２５１０）を１００μＬずつ９６ｗｅｌｌプレートの各ｗｅｌｌに添加した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬添加３０〜９０分後、各ｗｅｌｌの発光強度をＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）にて検出した。
【０９３０】
（ＮＦ−κＢ阻害率の算出）
ＮＦ−κＢ阻害率（％）は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬ  ２０１０を用い、以下の式により算出した。
ＮＦ−κＢ阻害率（％）＝１００―｛（各化合物添加ｗｅｌｌの発光強度平均値）―（ブランクｗｅｌｌの発光強度の平均値））／（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｅｌｌの発光強度の平均値）―（ブランクｗｅｌｌの発光強度の平均値）｝×１００
また、算出したＮＦ−κＢ阻害率（％）からカーブフィッティングソフトウェアＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ製）を用い、ＩＣ５０値を算出した。
【０９３１】
（試験結果および考察）
被験化合物として、実施例１〜１０９の化合物を使用した場合のＮＦ−κＢ阻害率（ＩＣ５０値）を表２に示す。
【０９３２】
ＮＦ−κＢレポータージーンアッセイの結果、本発明化合物はＮＦ−κＢ阻害活性を示した。
【０９３３】
【表２】
0006494886.tif 000298
【０９３４】
［薬理試験］
・ＬＰＳ誘発ＩＬ−６産生モデル試験
本発明化合物の炎症性サイトカイン産生抑制活性を評価するためにＬＰＳ誘発ＩＬ−６産生モデル評価を実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
【０９３５】
（試薬の調製）
ＬＰＳ溶液
Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｏ５５：Ｂ５（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｌ２８８０）を生理食塩液（大塚製薬工場製）に溶解して１００μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ溶液とした。
【０９３６】
１％メチルセルロース溶液
メチルセルロース（東京化成工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｍ０２９２）を適量秤量後、ミリＱ水に溶解し、１％メチルセルロース溶液とした。
【０９３７】
化合物投与液
各化合物を適量秤量してめのう乳鉢で粉砕後、１％メチルセルロース溶液に懸濁あるいは溶解して１ｍｇ／ｍＬ液とした。
【０９３８】
（試験方法および測定方法）
実験手順
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄性、購入元：日本チャールスリバー）の体重を測定後、測定した体重をもとに乱数を用いてノーマル群、コントロール群および各化合物投与群が各群６例となるように群分けした。マウスを用手にて保定し、経口ゾンデを用いて１％メチルセルロース溶液（ノーマルおよびコントロール群）あるいは各化合物投与液（各化合物投与群）を１０ｍＬ／ｋｇの用量で胃内強制経口投与した。１％メチルセルロース溶液あるいは各化合物投与液投与３０分後、用手によりマウスを保定し、生理食塩液（ノーマル群）あるいはＬＰＳ溶液（コントロールおよび各化合物投与群）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＬＰＳ溶液投与６０分後に、イソフルラン吸入麻酔薬（マイラン製薬製）による全身麻酔下で各マウスの腹部大静脈より全採血し、マウスを安楽殺した。採取した血液を室温で１時間静置した後、１５００Ｇにて１０分間遠心分離し、上清である血清を回収した。回収した血清は、血清中ＩＬ−６測定日まで‐８０度設定のディープフリーザーで保管した。各マウスの血清中ＩＬ−６濃度は、市販キット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｍ６０００Ｂ）を用い、キットに添付されたプロトコールに従って測定した。
【０９３９】
（ＩＬ−６産生阻害率の算出）
ＩＬ−６産生阻害率（％）は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬ  ２０１０を用い、以下の式により算出した。
ＩＬ−６産生阻害率（％）＝１００―｛（各化合物投与群の血清中ＩＬ−６濃度平均値）―（ノーマル群の血清中ＩＬ−６濃度平均値））／（コントロール群の血清中ＩＬ−６濃度平均値）―（ノーマル群の血清中ＩＬ−６濃度平均値）｝×１００
【０９４０】
（試験結果および考察）
被験化合物として、実施例４、５、２５、３０、３１、３２、３８、４９、７１、９２、９３、９４および７１の種々塩体を使用した場合のＩＬ−６産生阻害率を表３に示す。
【０９４１】
ＬＰＳ誘発ＩＬ−６産生モデル試験の結果、本発明化合物はＩＬ−６産生阻害活性を示した。
【０９４２】
【表３】
0006494886.tif 000299
【０９４３】
［薬理試験］
・ラットＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデル評価試験
本発明化合物の自己免疫性および炎症性疾患抑制作用を評価するため、ラットＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデル評価を実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
【０９４４】
（試薬の調製）
０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸
０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸（ナカライテスク製、Ｃａｔ  Ｎｏ．３７３０７−１５）をミリＱ水で希釈し、０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸とした。
【０９４５】
感作用エマルジョン
一次感作ならびに二次感作前日に、２ｍｇ／ｍＬとなるようにウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン技術研修会、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｋ４２）に０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸を添加し、冷蔵庫にて一晩静置して溶解した。感作直前に、等量のＦｒｅｕｎｄ‘ｓ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（Ｄｉｆｃｏ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．２６３９１０）と混合することにより、感作用エマルジョンを調製した。
【０９４６】
１％メチルセルロース溶液
メチルセルロース（東京化成工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｍ０２９２）を適量秤量後、ミリＱ水に溶解し、１％メチルセルロース溶液とした。
【０９４７】
化合物投与液
各化合物を適量秤量してめのう乳鉢で粉砕後、１％メチルセルロース溶液に懸濁あるいは溶解して６ｍｇ／ｍＬ液とした。
【０９４８】
（試験方法および測定方法）
実験手順
一次感作当日（Ｄａｙ０）にＬＥＷ／ＣｒｌＣｒｌｊラット（雌性、購入元：日本チャールスリバー）の体重を測定し、測定した体重をもとに乱数を用いて関節炎非惹起群、関節炎惹起群に一次群分けした。その後、イソフルラン吸入麻酔薬（マイラン製薬製）による全身麻酔下で関節炎非惹起群を除くラットの背部皮内に感作用エマルジョン５００μＬを５箇所に分けて投与した。一次感作７日後（Ｄａｙ７）に、関節炎非惹起群以外のラットを用手にて保定し、感作用エマルジョンを尾根部皮内に１００μＬ投与した。Ｄａｙ１２に、関節炎の発症が認められたラットを選別し、群間の平均後肢容積に差が生じないように乱数を発生させ、各群８例となるよう、関節炎惹起群をコントロール群および各化合物投与群にとなるように二次群分けした。Ｄａｙ１２から１日１回の頻度で経口ゾンデを用いて１％メチルセルロース溶液（関節炎非惹起群およびコントロール群）あるいは各化合物投与液（各化合物投与群）を５ｍＬ／ｋｇの用量にてラットに胃内強制経口投与した。Ｄａｙ０、Ｄａｙ４、Ｄａｙ７、Ｄａｙ１２、Ｄａｙ１４、Ｄａｙ１８、Ｄａｙ２１にプレシスモメーター（ユニコム製）を用いて各ラットの両後肢容積を測定した。
【０９４９】
（肢浮腫抑制率の算出）
肢浮腫抑制率（％）は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬ  ２０１０を用い、以下の式により算出した。
肢浮腫抑制率（％）＝１００―｛（Ｄａｙ２１における各化合物投与群の両後肢容積の平均値）―（Ｄａｙ２１における関節炎非惹起群の両後肢容積の平均値））／（Ｄａｙ２１におけるコントロール群の両後肢容積の平均値）―（Ｄａｙ２１における関節炎非惹起群の両後肢容積の平均値）｝×１００
【０９５０】
（試験結果および考察）
被験化合物として、実施例５、２５、３１、３８、４９、７１を使用した場合の肢浮腫抑制率（％）を表４に示す。
【０９５１】
【表４】
0006494886.tif 000300
【０９５２】
ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデル評価の結果、本発明化合物は肢浮腫抑制効果を示した。
【０９５３】
［薬物動態試験］
・ラットにおけるファーマコキネティクス試験
本発明化合物の経口投与後の血漿中濃度推移を評価するため、ラットにおけるファーマコキネティクス評価を実施した。以下にその具体的な方法を記載する。
【０９５４】
（試薬の調製）
１％メチルセルロース溶液
メチルセルロース（東京化成工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｍ０２９２）を適量秤量後、ミリＱ水に溶解し、１％メチルセルロース溶液とした。
【０９５５】
化合物投与液
実施例７１およびその種々塩体を適量秤量してめのう乳鉢で粉砕後、純度補正を加味した上で実施例７１換算量として２ｍｇ／ｍＬとなるように１％メチルセルロース溶液に懸濁あるいは溶解した。
【０９５６】
標準溶液
実施例７１をアセトニトリル（キシダ化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１４０−００４０１）に２００μｇ／ｍＬとなるように溶解し、標準原液とした。標準原液をアセトニトリルで段階希釈し、１、２、４、４０、２００、５００、８００、１０００μｇ／ｍＬの検量線用標準溶液とした。
【０９５７】
内標準溶液
Ｅｔｉｚｏｌａｍ（和光純薬工業製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０５７−０６８１１）をアセトニトリル（キシダ化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１４０−００４０１）に２００μｇ／ｍＬとなるように溶解し、内標準原液とした。内標準原液をアセトニトリルで希釈して２０μｇ／ｍＬとし、内標準溶液とした。
【０９５８】
再溶解液
ギ酸アンモニウム（関東化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０１２９４−００）を適量秤量し、１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム液を調製した。１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム液とアセトニトリル（キシダ化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１４０−００４０１）を容量比７：３で混合し、再溶解液とした。
【０９５９】
（試験方法および測定方法）
実験手順
ＬＥＷ／ＣｒｌＣｒｌｊラット（雄性、購入元：日本チャールスリバー）の体重を測定し、測定した体重をもとに、群間の平均体重に差が生じないように乱数を発生させ、各群４匹に群分けした。ラットを用手により保定し、各化合物投与液を５ｍＬ／ｋｇの用量にて経口ゾンデでラットに胃内強制経口投与した。各化合物投与液の投与０．５、１、３、６および２４時間後に用手によりラットを保定し、ヘパリン処理した注射筒を用いて頸静脈あるいは鎖骨下静脈から採血した。得られた血液を１５００Ｇで１０分間遠心分離し、実試料として血漿を回収した。また、化合物投与前のラットから同様の手法にて血漿を回収し、ブランク血漿とした。回収した実試料およびブランク血漿は化合物濃度測定時まで−７０度設定のフリーザーにて保管した。それぞれの実試料２０μＬにアセトニトリル（キシダ化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１４０−００４０１）２０μＬ、ミリＱ水１００μＬおよび内標準溶液２０μＬを加えて分析試料とした。また、ブランク血漿２０μＬにアセトニトリル（キシダ化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１４０−００４０１）２０μＬあるいは４０μＬおよびミリＱ水１００μＬを加え、それぞれブランク試料あるいはゼロ試料とした。検量線用標準試料は、ブランク血漿２０μＬ、各濃度の検量線用標準溶液２０μＬ、ミリＱ水１００μＬおよび内標準溶液２０μＬを混合して調製した。調製した各試料全量を液液抽出用珪藻土カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．８２０−０２００）に付加した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（関東化学製、Ｃａｔ  Ｎｏ．０４４１８−５Ｂ）を添加して自然落下で溶出させ、得られた溶出液を窒素気流下にて濃縮乾固した。残渣を再溶解液で溶解し、各試料１０μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置に注入した。
【０９６０】
（ファーマコキネティクスパラメーターの算出）
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、以下の条件により実施した。
分析カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８、３μｍ、２．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ（ＹＭＣ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＨＳ１２Ｓ０３−０５０２ＷＴ）
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエント条件：
【表５】
0006494886.tif 000301
流量：０．３ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：５０度
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析における濃度算出時のピーク面積計算、ピーク面積比計算、検量性作成および定量は、Ａｎａｌｙｓｔ  ｖｅｒ．１．６．２（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ製）により実施した。また、得られた濃度測定結果を用いて薬物動態解析プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖｅｒ．６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＮｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌにより解析し、ファーマコキネティクスパラメーターを算出した。
【０９６１】
（試験結果および考察）
被験化合物として、前記の実施例７１およびその種々の塩（結晶）を使用した場合のファーマコキネティクスパラメーターを表６に示す。
【０９６２】
ファーマコキネティクス評価の結果、本発明化合物は優れた経口吸収性を示した。
【０９６３】
【表６】
0006494886.tif 000302
【０９６４】
［製剤例］
本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
（製剤例１：錠剤）
１５０ｍｇ中
本発明化合物                            １ｍｇ
乳糖                                    １００ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ４０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
【０９６５】
上記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常使用されるコーティング剤）３ｍｇを用いて、コーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物、添加物の種類および／または添加物の量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０９６６】
（製剤例２：カプセル剤）
１５０ｍｇ中
本発明化合物                            ５ｍｇ
乳糖                                    １３５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．５ｍｇ
【０９６７】
本発明化合物、添加剤の種類およびまたは添加剤の量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０９６８】
（製剤例３：注射剤）
１バイアル（５ｍＬ）中
本発明化合物                            ３０ｍｇ
ポリソルベート８０                      ５ｍｇ
濃グリセリン                            １００ｍｇ
注射用水                                ５ｍＬ
【０９６９】
本発明化合物、添加剤の種類およびまたは添加剤の量を適宜変更することで、所望の注射剤を得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【０９７０】
本発明の６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩は、ＢＲＤ４阻害活性を有するため、医薬として、特にＢＲＤ４が関与する疾患の予防または治療剤として有用である。
【要約】
本発明の６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体またはその塩は、ＢＲＤ４阻害活性を有するため、医薬として、特にＢＲＤ４が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。