(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【化１】
0006476175.tif 000072
ここで、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、５員〜１０員の芳香族またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される３個以下のヘテロ原子を含む複素芳香族の単環または縮合環からなる群より選択され、
Ｒは、水素、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、および、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＡｒ基とＡｒ’基の何位に結合していてもよく、
ＹがＮまたはＣＨからなる群より選択され、
ＸがＣＨまたはＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換型または置換型の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結される環のどの炭素原子に結合していてもよく、それらは前記環の同じ炭素原子に連結されていても、異なる炭素原子に連結されていてもよく、かつ
Ｒ１１は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、アリール、アリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して２個以下の窒素原子を含む飽和型または不飽和型の非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、
ｑおよびｐは、独立に０または１〜２までの整数であり、ただしＹおよびＸが共にＮである場合にはｑもｐも０ではなく
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２からなる群より選択され、それらが連結する環の何位に結合していてもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結されていても、異なる炭素原子に連結されていてもよく、
Ｗは、結合ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子からなる群より選択され、式中、Ｒ１４はＨ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、非置換型または置換型のアリールＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ｍは１から３までの整数であり、ｎは０または１〜３までの整数であり、ただしＷが結合である場合にはｎは０ではく、
式（Ｉ）の化合物は
４−［［［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール、および
４−［［［１−（２−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール
ではない。
【請求項２】
ＡｒおよびＡｒ’が、独立に、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環より選択され、
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、＝Ｏ、非置換型または置換型のフェニル、非置換型または置換型のピリジル、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ、非置換型または置換型のフェニルＣＯ、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２ＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ１１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、フェニルＣ１−６アルキル、ＣＨ３ＣＯ、フェニルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して環を形成してこれにより以下の部分
【化２】
0006476175.tif 000073
は、以下の群より選択される構造を有し、
【化３】
0006476175.tif 000074
ｐおよびｑが、独立に、０または１であり、
Ｒ１２およびＲ１３が、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択され、環の同じ炭素原子または異なる炭素原子に連結されており、
Ｗが、結合ならびにＯおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子、からなる群より選択され、式中、Ｒ１４はＨ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、非置換型または置換型のフェニル、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２、非置換型または置換型のフェニルＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、
ｍが１〜３の整数であり、ｎが１〜２の整数である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ２フェニルからなる群より選択される、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ’を有する請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
0006476175.tif 000075
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環より選択され、
Ｒは、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立にＨまたはＦであり、
ｐおよびｑは１に等しく、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨからなる群より選択され、環の同じ炭素原子または異なる炭素原子に連結されており、
Ｗは、単結合、または、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ２フェニルであり、
Ｙは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、＝Ｏ、フェニル、ピリジル、フェニルＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＯＯＨからなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、フェニルＣＨ２、ＣＨ３ＣＯ、フェニル、フェニル（ＣＨ２）２からなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、部分：
【化５】
0006476175.tif 000076
が、以下の群より選択される構造を有している
【化６】
0006476175.tif 000077
。
【請求項５】
Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ１１、またはＲ６とＲ１１とが連結して非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、部分：
【化７】
0006476175.tif 000078
が以下の群より選択される構造を有する、請求項４に記載の化合物
【化８】
0006476175.tif 000079
。
【請求項６】
式（Ｉ’’）を有する、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【化９】
0006476175.tif 000080
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環より選択され、
ＲはＨおよびＣＨ３であり、
Ｒ１およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は共にＨであり、
ｐおよびｑは１に等しく、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨからなる群より独立して選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３が同じ炭素原子に結合し、ＦおよびＣＨ３から選択される同じ構造を両方とも有し、
Ｗは、結合またはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ２フェニルであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、＝Ｏ、フェニル、ピリジル、フェニルＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＯＯＨからなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、フェニルＣＨ２、ＣＨ３ＣＯ、フェニルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、部分：
【化１０】
0006476175.tif 000081
が、以下の群より選択される構造を有している
【化１１】
0006476175.tif 000082
。
【請求項７】
ＡｒおよびＡｒ’がベンゼン環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ１１、またはＲ６とＲ１１とが連結して非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、部分：
【化１２】
0006476175.tif 000083
が、以下の群より選択される構造を有している、請求項６に記載の化合物
【化１３】
0006476175.tif 000084
。
【請求項９】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−（１−ピペリジルメチル）フェノールジヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−メチル−アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［（１−フェニルシクロペンチル）アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
１−［４−［［５−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］エタノンジヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノール、
２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−（２−フルオロフェニル）−４−［［４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチルアミノ］シクロヘキサノントリヒドロクロリド、
４−［［［４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリド、
４−［［［１−ベンジル−４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールテトラヒドロクロリド、
４−［［［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（３−チエニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ピリジル］メチル］シクロヘキサンアミン、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル）メチル］フェノール、
２−（１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（３−フルオロ−２−ナフチル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
２−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−フェネチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［５−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−ヒドロキシ−フェニル］メチル］−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミン、
Ｎ−［［３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミン、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
Ｎ−［［３−（シクロヘキシルメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミン、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、およびその薬学的に許容可能な担体、安定化剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【化１４】
0006476175.tif 000085
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、５員〜１０員の芳香族またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される３個以下のヘテロ原子を含む複素芳香族の単環または縮合環からなる群より選択され、
Ｒは、水素、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、および非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＡｒ基およびＡｒ’基の何位に結合していてもよく、
ＹはＮまたはＣＨからなる群より選択され、
ＸはＣＨまたはＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換型または置換型の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結する環のどの炭素原子に結合してもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結されていても、異なる炭素原子に連結されていてもよく、かつ
Ｒ１１はＨ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、アリール、アリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して飽和型または不飽和型の、２個以下の窒素原子を含む非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、
ｑおよびｐは、独立に、０または１〜２の整数であり、ただしＹおよびＸが共にＮである場合にはｑもｐも０ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２からなる群より選択され、それらが連結する環の何位に結合していてもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、
Ｗは、結合ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子、からなる群より選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、非置換型または置換型のアリールＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ｍは１〜３の整数であり、ｎは０または１〜３の整数であり、ただしＷが結合である場合にはｎは０ではない。
【請求項１１】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物または請求項１０に記載の組成物。
【化１５】
0006476175.tif 000086
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、５員〜１０員の芳香族またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される３個以下のヘテロ原子を含む複素芳香族の単環または縮合環からなる群より選択され、
Ｒは、水素、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、および非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＡｒ基およびＡｒ’基の何位に結合してもよく、
ＹはＮまたはＣＨからなる群より選択され、
ＸはＣＨまたはＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換型または置換型の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結する環のどの炭素原子に結合してもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、かつ
Ｒ１１はＨ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、アリール、アリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して飽和型または不飽和型の２個以下の窒素原子を含む非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、
ｑおよびｐは、独立に、０または１〜２の整数であり、ただしＹおよびＸが共にＮである場合にはｑもｐも０ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２からなる群より選択され、それらが連結する環の何位に結合していてもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、
Ｗは、結合ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子からなる群より選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、非置換型または置換型のアリールＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ｍは１〜３の整数であり、ｎは０または１〜３の整数であり、ただしＷが結合である場合にはｎは０ではない。
【請求項１２】
ＲＥＶ−ＥＲＢｓ活性を調節に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物または請求項１０に記載の組成物。
【化１６】
0006476175.tif 000087
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、５員〜１０員の芳香族またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される３個以下のヘテロ原子を含む複素芳香族の単環または縮合環からなる群より選択され、
Ｒは、水素、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、および非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＡｒ基およびＡｒ’基の何位に結合していてもよく、
ＹはＮまたはＣＨからなる群より選択され、
ＸはＣＨまたはＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換型または置換型の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結する環のどの炭素原子に結合していてもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、かつ
Ｒ１１はＨ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、アリール、アリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して飽和型または不飽和型の２個以下の窒素原子を含む非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、
ｑおよびｐは、独立に、０または１〜２の整数であり、ただしＹおよびＸが共にＮである場合にはｑもｐも０ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２からなる群より選択され、それらが連結する環のどの位置に結合していてもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、
Ｗは、結合ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子からなる群より選択され、式中、Ｒ１４は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、非置換型または置換型のアリールＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ｍは１〜３の整数であり、ｎは０または１〜３の整数であり、ただし、Ｗが結合である場合にはｎは０ではない。
【請求項１３】
癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物または請求項１０に記載の組成物。
【化１７】
0006476175.tif 000088
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、５員〜１０員の芳香族またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される３個以下のヘテロ原子を含む複素芳香族の単環または縮合環からなる群より選択され、
Ｒは、水素、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、および非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＡｒ基およびＡｒ’基の何位に結合していてもよく、
ＹはＮまたはＣＨからなる群より選択され、
ＸはＣＨまたはＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換型または置換型の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結する環のどの炭素原子に結合してもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、かつ
Ｒ１１は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、アリール、アリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して飽和型または不飽和型の２個以下の窒素原子を含む非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、
ｑおよびｐは、独立に、０または１から２までの整数であり、ただしＹおよびＸが共にＮである場合にはｑもｐも０ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２からなる群より選択され、それらが連結する環の何位に結合してもよく、かつ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結していても、異なる炭素原子に連結していてもよく、
Ｗは、結合ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子からなる群より選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、非置換型または置換型のアリールＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ｍは１〜３の整数であり、ｎは０または１から３までの整数であり、ただしＷが結合である場合にはｎが０ではない。
【請求項１４】
前記癌がＥｒｂ−Ｂ２陽性の癌である、請求項１３に記載の使用のための請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肝臓癌、中枢神経系癌、腎臓癌  膵臓癌および前立腺癌からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用のための請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｅｒｂ−Ｂ２陽性の癌が、Ｅｒｂ−Ｂ２陽性乳癌である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記癌が、腫瘍抑制因子ｐ５３遺伝子の欠失または突然変異を有する癌から選択される、請求項１３に記載の使用のための請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ジアリールアルキルアミン化合物と、癌治療のための抗増殖剤およびアポトーシス促進剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
概日リズム分野の進歩により、多くの重要な生理的機序が体内時計に著しく依存していることが示唆されている。重要な未だに対処されていない医学的要求を有する多数の疾患がそれらの症状と重症度に関して著しい概日変化を示すことも明らかになってきている。実際に、体内時計の異常な働きによって癌を含む重症の機能障害と病態が引き起こされる。例として、急速に増殖している腫瘍または進展期の腫瘍では概日機構が失われる傾向があり、可能性としては超概日性の周期性によって置き換えられる（Ｍｏｒｍｏｎｔら著、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ誌、１９９７年、第７０巻、２４１〜２４７頁）。
【０００３】
概日性生物学の我々の理解の最近の進展から、新しい治療薬および既存の治療薬の効力と安全性に対して、投与時間と投与期間が重大な結果を有し得ることも示されている。実際に、薬力学の概日依存性を示す薬品の数が増えつつある（Ｐａｓｃｈｏｓら著、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．誌、２０１０年、第５０巻：１８７〜２１４頁）。
【０００４】
概日性投与時間は、マウスまたはラットにおいて、細胞分裂阻害薬およびサイトカインをはじめとする多数の抗癌剤の毒性の程度に影響するようである（Ｐａｓｃｈｏｓら著、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．誌、２０１０年、第５０巻：１８７〜２１４頁）。全てのこれらの薬品について、潜在致死用量の概日性投与の時間に応じて５０％以上生存率が変化することが報告されている。そのような大きな違いは注射経路（静脈内または腹腔内）または注射回数（単回または反復）と無関係に観察される（Ｍｏｒｍｏｎｔら著、Ｃａｎｃｅｒ誌、２００３年、第９７巻：１５５〜１６９頁）。
【０００５】
注目すべき観察結果から、乳癌のリスクは工業化社会において著しく高く、そのリスクは発展途上国がより西洋化するにつれて上昇することが明らかである（Ｓａｈａｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２００７年、第６巻：１３２９〜１３３１頁）。乳癌の発生率は夜勤で働く女性において著しく上昇し、より多くの年数と週当たりの時間数を夜間に働いて過ごした個体の間で高い。臨床的観点から、正常なリズムを有する患者と比較して概日リズムが変化した患者では癌の予後が悪い（Ｓａｈａｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２００７年、第６巻：１３２９〜１３３１頁）。
【０００６】
２００７年に国際がん研究機関（ＩＡＲＣ）は、概日性を混乱させる、または体内時計を混乱させる交替制勤務を確からしいヒトの発癌因子として分類した（Ｅｒｒｅｎら著、Ｄｔｓｃｈ．  Ａｒｚｔｅｂｌ．  Ｉｎｔ．誌、２０１０年、第１０７巻：６５７〜６６２頁）。興味深いことに、松果体切除術または不断の光曝露による概日内分泌リズムの混乱により、げっ歯類動物では自然発生性乳房腫瘍の形成が増加する（Ｓａｈａｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２００７年、第６巻：１３２９〜１３３１頁）。
【０００７】
乳癌は世界で肺癌に次いで２番目に最も一般的な種類の癌であり、５番目に最も一般的な癌死の原因である。乳癌は男性と比べて女性により多く見つかる。毎年世界中で百万件を超える新しい症例の乳癌が診断される。新しい乳癌の症例は大部分が北米で見つかる。乳癌はたいてい４０歳より上の女性において見つかる。乳癌の症例は米国やヨーロッパのような西洋諸国では過去２５年間に約３０％上昇した。
【０００８】
概日リズムの連続的な撹乱は確からしいヒトの発癌因子として提唱されているが、驚くべき観察結果から概日時計の変化には有益な効果を含み得るものもあることが示された。例として、腫瘍抑制因子ｐ５３の欠失を有するマウスでは、２種類の概日性調節因子であるＣＲＹ１とＣＲＹ２の遺伝的除去により、腫瘍の増殖が低下し、それらの動物の生存が増加した（Ｏｚｔｕｒｋら著、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．誌、２００９年、第１０６巻：２８４１〜２８４６頁）。
【０００９】
まとめると、これらの観察結果は、概日性制御に関わる分子因子の中から癌治療に適した新規薬理学的標的を特定する可能性を開いている。
【００１０】
１０年前にＲＥＶ−ＥＲＢ／ＮＲ１Ｄサブグループ受容体であるＲＥＶ−ＥＲＢα（ＮＲ１Ｄ１）とＲＥＶ−ＥＲＢβ（ＮＲ１Ｄ２）が概日時計機構の不可欠な要素であることが特定された（Ｔｅｂｏｕｌら著、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．誌、２００９年、第１０７巻：１９６５〜１９７１頁、Ｒｉｐｐｅｒｇｅｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．誌、２０１２年、第２２巻：１３１９〜１３２１頁）。両方のＲＥＶ−ＥＲＢ受容体が古典的な核内受容体ＡＦ−２転写活性化ドメインを持たず、転写共抑制因子複合体と結合して遺伝子活性を抑制する（Ｒｉｐｐｅｒｇｅｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．誌、２０１２年、第２２巻：１３１９〜１３２１頁、Ｐｈｅｌａｎら著、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．誌、２０１０年、第１７巻：８０８〜８１４頁）。
【００１１】
ＲＥＶ−ＥＲＢ／転写共抑制因子複合体相互作用は、天然のリガンド（ヘム）の存在下で強化され、標的遺伝子の転写抑制が達成される（Ｒｉｐｐｅｒｇｅｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．誌、２０１２年、第２２巻：１３１９〜１３２１頁）。それらの遺伝子のプロモーター内の特定のｃｉｓ配列とＲＥＶ−ＥＲＢのＤＮＡ結合ドメインとの結合によって標的の選択が行われる。
【００１２】
歴史的に最初に発見されたため、ＲＥＶ−ＥＲＢαの生物学的機能は最も明らかにされている。実際に、ＲＥＶ−ＥＲＢαは概日リズム、脂肪生成、炎症を含む幾つかの過程の制御に関係があるとされている（Ｐｈｅｌａｎら著、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．誌、２０１０年、第１７巻：８０８〜８１４頁）。
【００１３】
分子レベルではＲＥＶ−ＥＲＢαによって活性が制御される幾つかの遺伝子が報告されている（Ｐｈｅｌａｎら著、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．誌、２０１０年、第１７巻：８０８〜８１４頁）。特筆すべきことに、ＲＥＶ−ＥＲＢαにより制御される標的には上述の過程に関与する遺伝子に加えてサイクリン依存性キナーゼ阻害因子ｐ２１（Ｃｉｎｋ１ａ／ｐ２１）などの重要な細胞周期調節遺伝子も含まれる（Ｂｕｒｋｅら著、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ誌、１９９６年、第２４巻：３４８１〜３４８９頁、Ｂｏｒｇｓら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２００９年、第８巻：８３２〜８３７頁）。
【００１４】
ＲＥＶ−ＥＲＢαはＥｌｏｖ１３（超長鎖脂肪酸エロンゲース）（Ａｎｚｕｌｏｖｉｃｈら著、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．誌、２００６年、第４７巻：２６９０〜２７００頁）およびＰＡＩ−１（線溶系の調節因子であり、且つ、炎症、アテローム血栓症およびアテローム性動脈硬化症の修飾因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１）（Ｗａｎｇら著、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．誌、２００６年、第２８１巻：３３８４２〜３３８４８頁）などの遺伝子の転写を抑制することも報告されている。ＲＥＶ−ＥＲＢαが介在する幾つかの応答は概日リズムの影響を受けるので、ＲＥＶ−ＥＲＢα活性は概日性と他の多くの生理学的過程との間のクロスリンクに寄与する可能性がある、またはそれを制御する可能性すら有し得ると仮定されている。
【００１５】
しかしながら、ＲＥＶ−ＥＲＢα欠損マウスの体内時計表現型はわずかであるため、ＲＥＶ−ＥＲＢαは他の概日性調節因子（すなわち、Ｂｍａｌ１）のようなリズム生成に必須のペースメーカー要素であるというよりも、むしろ周期振動性時計に頑健性を与えるものと提唱されている（Ｔｅｂｏｕｌら著、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．誌、２００９年、第１０７巻：１９６５〜１９７１頁）。最近になってこの見方は、中枢時計機構におけるＲＥＶ−ＥＲＢ受容体の予想よりも卓越した役割を強力に裏付ける最近の刊行物によって異議を唱えられることになった（Ｃｈｏら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：１２３〜１２７頁）。実際には、ＲＥＶ−ＥＲＢαおよびＲＥＶ−ＥＲＢβが動員されるゲノム配列の比較分析からそれら２種類の受容体のシストローム間の大規模な重複が明らかになった（Ｃｈｏら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：１２３〜１２７頁）。この結果はＲＥＶ−ＥＲＢαとＲＥＶ−ＥＲＢβアイソフォームが概日性調節因子の幾つかのメンバーを含む幾つかの標的遺伝子の抑制について相互に補償しあうことができることを示唆している。
【００１６】
この観察結果と一致して、肝臓特異的ＲＥＶ−ＥＲＢα／ＲＥＶ−ＥＲＢβ二重ノックアウトマウス（Ｌ−ＤＫＯ）の作製により、野生型動物の肝臓において周期的に発現するおよそ９００遺伝子のうちの９０％がそれらのＬ−ＤＫＯマウスの肝臓では周期的でなくなることが示された（Ｃｈｏら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：１２３〜１２７頁）。
【００１７】
それでも、いくつかの生物学的応答は特定のＲＥＶ−ＥＲＢアイソフォームの活性に依存的であるかもしれない。実際に、ＲＥＶ−ＥＲＢαの遺伝的除去またはＲＥＶ−ＥＲＥα発現の遺伝的ノックダウンによって炎症促進性サイトカインＩＬ−６の生産と放出が調節されることが報告されている（Ｇｉｂｂｓら著、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．誌、２０１２年、第１０９巻：５８２〜５８７頁）。
【００１８】
ＥｒｂＢ２シグネチャを有する乳癌細胞の生存因子としてのＲＥＶ−ＥＲＢαの役割も報告されている（Ｋｏｕｒｔｉｄｉｓら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ誌、２０１０年、第７０巻：１７８３〜１７９２頁）。乳癌の約３０％で癌原遺伝子ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）が過剰発現している（ＥｒｂＢ２陽性乳房腫瘍）。ＲＥＶ−ＥＲＢαがＥｒｂＢ２と共発現していることが報告されており、この遺伝子がＥｒｂＢ２陽性腫瘍に影響する新規因子であり得ることを示唆している。さらに重要なことに、ＲＥＶ−ＥＲＢαの遺伝的阻害によってＥｒｂＢ２陽性乳癌細胞の増殖を阻止することができた（Ｋｏｕｒｔｉｄｉｓら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ誌、２０１０年、第７０巻：１７８３〜１７９２頁）。
【００１９】
特筆すべきことに、ＤＢＣ１（Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １）タンパク質がＲＥＶ−ＥＲＢαの安定性と機能を調節することが最近になって報告された（Ｃｈｉｎｉら著、Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ誌、２０１３年、第４５１巻：４５３〜４６１頁）。ＤＢＣ１はもともと乳癌において頻繁に欠失しているヒト染色体８ｐ２１領域上の乳房腫瘍抑制因子遺伝子の候補の遺伝的検索時に同定された（Ｔｒａｕｅｒｎｉｃｈｔら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２０１０年、第９巻：１２１８〜１２１９頁）。しかしながら、さらなる解析によりＤＢＣ１発現はあらゆる起源の癌において実質的には失われていないことが明らかになった。実際には、ＤＢＣ１は正常な乳房組織と比べて乳癌において、および他の癌と比べて乳管癌において発現上昇していることがわかっている（Ｔｒａｕｅｒｎｉｃｈｔら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２０１０年、第９巻：１２１８〜１２１９頁）。ＤＢＣ１がＲＥＶ−ＥＲＢαタンパク質の安定性を強化するという事実（Ｃｈｉｎｉら著、Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ誌、２０１３年、第４５１巻：４５３〜４６１頁）から、ＤＢＣ１とＲＥＶ−ＥＲＢαが過剰発現する乳房腫瘍との間での興味深い分子的連係が明らかになった。
【００２０】
ＥｒｂＢ２陽性乳癌細胞のＲＥＶ−ＥＲＢα介在性増殖阻害の分子機構は未だに深く研究されていないが、生物学的データ（Ｋｏｕｒｔｉｄｉｓら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ誌、２０１０年、第７０巻：１７８３〜１７９２頁）より、ＲＥＶ−ＥＲＢα活性の薬理学的抑制を乳癌治療に用いることができるという考えが裏付けられている。
【００２１】
加えて、ＲＥＶ−ＥＲＥαとＲＥＶ−ＥＲＢβがｐ２１を含む細胞周期制御に関与する幾つかの遺伝子のプロモーター上での共動員を示したことを考慮すると（Ｂｏｒｇｓら著、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ誌、２００９年、第８巻：８３２〜８３７頁、Ｃｈｏら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：１２３〜１２７頁）、両方のＲＥＶ−ＥＲＢアイソフォームの共抑制が癌細胞の増殖と生存性に対してより顕著な効果をさえ有するかもしれない。
【００２２】
最初のＲＥＶ−ＥＲＢαリガンドであるアゴニスト第三級アミンＧＳＫ４１１２が最近になって特定された（Ｇｒａｎｔら著、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ誌、２０１０年、第５巻：９２５〜９３２頁）。ＧＳＫ４１１２はＮＣｏＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｏ−Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）に由来するペプチドとＲＥＶ−ＥＲＢαとの相互作用を用量依存的に高めることができるものとしてＦＲＥＴアッセイにおいて特定された（Ｇｒａｎｔら著、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ誌、２０１０年、第５巻：９２５〜９３２頁）。ＧＳＫ４１１２を用いる処理によって、細胞培養におけるＢｒｎａＨ発現が用量依存的に低下し、脂質蓄積および重要な脂肪生成性遺伝子の発現上昇によって示されるように、３Ｔ３−Ｌ１細胞において脂肪生成が誘導される（Ｋｏｊｅｔｉｎら著、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ誌、２０１１年、第１７巻：３２０〜３２４頁）。したがって、ＧＳＫ４１１２はＲＥＶ−ＥＲＢαアゴニストとして挙動し、生理的リガンドであるヘムと同じ様にＲＥＶ−ＥＲＢα応答性標的遺伝子の発現を調節する（Ｒｉｐｐｅｒｇｅｒら著、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．誌、２０１２年、第２２巻：１３１９〜１３２１頁）。
【００２３】
ＲＥＶ−ＥＲＢαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）はＲＥＶ−ＥＲＢβのＬＢＤと高い程度の相同性を共有する。実際に、ＧＳＫ４１１２は両方のアイソフォームに対して作用することが報告されている（Ｓｏｌｔら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：６２〜６８頁）。ＧＳＫ４１１２はその生物学的利用率を低下させる高いクリアランスと急速な代謝のために、低い薬物動態特性を示す（Ｓｏｌｔら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：６２〜６８頁）。
【００２４】
ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストであるＳＲ９００９とＳＲ９０１１および類似体などのＲＥＶ−ＥＲＢリガンドが国際公開第２０１３／０３３３１０号パンフレットから知られている。それらのリガンドは共通の第三級アミンスキャフォルドと、アミン窒素の３つの置換基のうちの２つを共有することでＧＳＫ４１１２と近縁であり、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症および冠動脈疾患のような不調の有用な治療法として開示されている。
【００２５】
化合物ＳＲ９００９およびＳＲ９０１１はそれらの化合物が代謝応答を誘導する可能性についてマウスにおいて検査された（Ｓｏｌｔら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：６２〜６８頁）。これらの化合物は、概日時計に影響するほかに食餌誘導性肥満マウスの代謝パラメーターを改善することもできた。生化学的パラメーターについて測定された変化は肝臓、骨格筋、および脂肪組織のような代謝組織における遺伝子発現プロファイルの改変とも関連した。しかしながら、ＲＥＶ−ＥＲＢα生物学を調べるためにＳＲ９００９とＳＲ９０１１を使用することは、意味があるレベルの曝露をインビボで達成するために高用量投与を必要とするような速い代謝排除速度のために複雑である（Ｓｏｌｔら著、Ｎａｔｕｒｅ誌、２０１２年、第４８５巻：６２〜６８頁）。さらに、ＧＳＫ４１１２、ＳＲ９００９およびＳＲ９０１１の好ましくないＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）プロファイルは、これらの化合物は概日時計の錯乱に関連する疾患と病態の臨床治療に適した真に有効な治療薬としては不適切なものとする。
【００２６】
加えて、上述の第三級アミンは、細胞ベースおよび動物の薬理学からの結果の解釈に対して潜在的に責を負う、核内受容体ＬＸＲαに対する既知の活性を有している（Ｔｒｕｍｐら著、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．誌、２０１３年、第５６巻：４７２９〜４７３７頁）。実際に、ＧＳＫ４１１２もＬＸＲαを刺激することがさらなる研究により示された。特筆すべきことに、ＳＲ９００９とＳＲ９０１１はＲＥＶ−ＥＲＢに対してよりもＬＸＲαに対して１００倍高い活性であった（Ｔｒｕｍｐら著、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．誌、２０１３年、第５６巻：４７２９〜４７３７頁）。ＧＳＫ４１１２、ＳＲ９００９およびＳＲ９０１１に関連し、且つ、高いＲＥＶ−ＥＲＢαアゴニスト効力、選択性、および生物学的利用率を示す新規トリアリールメチルアミンが報告されている（Ｔｒｕｍｐら著、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．誌、２０１３年、第５６巻：４７２９〜４７３７頁）。特筆すべきことに、これらのＧＳＫ４１１２類似体はＬＰＳ介在性ＩＬ−６転写活性化の低下に対してＧＳＫ４１１２よりもずっと低い効果を示した。
【００２７】
国際公開第２０１３／０４５５１９号は、ＲＥＶ−ＥＲＢの活性化が治療効果を有するあらゆる疾患の治療に有用な、例えば、炎症性および概日リズム関連障害または心血管代謝疾患において有用なＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストとして特定の置換トリアゾロピリダジンを請求している。
【００２８】
最後に、特定のジベンジルアミン誘導体が国際公開第２００７／０６５２６１号においてＰＡＩ−１の阻害剤として請求されており、したがって、主に幾つかの心血管疾患および非インスリン依存性真性糖尿病において治療上有用であると主張されている。
【００２９】
文献中に記載されている唯一の報告されたＲＥＶ−ＥＲＢαアンタゴニストは１，２，３，４  テトラヒドロイソキノリン誘導体ＳＲ８２７８であり、ＳＲ８２７８はＧＳＫ４１１２と異なり中心要素としてアミド窒素を特徴とし、したがって塩基性化合物ではない（Ｋｏｊｅｔｉｎら著、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．誌、２０１１年、第６巻：１３１〜１３４頁）。ＳＲ８２７８は、ＦＲＥＴベースアッセイにおいてＲＥＶ−ＥＲＢα  ＬＢＤ／ＮｃｏＲ相互作用を阻害し、且つ、培養細胞における２つのＲＥＶ−ＥＲＢα標的遺伝子の発現を誘導するその能力に基づいて、ＲＥＶ−ＥＲＢαアンタゴニストと記載されている（Ｋｏｊｅｔｉｎら著、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．誌、２０１１年、第６巻：１３１〜１３４頁）。これらの結果はＳＲ８２７８がＧＳＫ４１１２と類似の分子機構、すなわち、ＲＥＶ−ＥＲＢ／ＮｃｏＲの連携によって作用するが、反対の結果を有することを示唆している。また、ＳＲ８２７８はその開示によって言及されているようにその薬理学的使用法を制限する低い薬物動態特性を示した（Ｋｏｊｅｔｉｎら著、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．誌、２０１１年、第６巻：１３１〜１３４頁）。
【００３０】
したがって、当技術分野において新しいＲＥＶ−ＥＲＢアンタゴニストを発見するニーズが存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明の目的は、腫瘍抑制因子ｐ５３の発現と無関係に癌（すなわち野生型または変異型のｐ５３タンパク質を発現する腫瘍、およびｐ５３発現が無い腫瘍）の治療に、特にＥｒｂＢ２−シグネチャを有する乳癌と肝臓癌および結腸癌に使用するための抗増殖性およびアポトーシス促進性活性を有する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
前述の課題は請求項１に記載の化合物、請求項１０に記載の医薬組成物、請求項１１、請求項１２および請求項１３に記載の使用法によって対処されている。好ましい実施形態は従属請求項に示されている。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、内在性ＲＥＶ−ＥＲＢ介在性転写に対する実施例１の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
後続の段落は本発明に係る化合物の様々な化学部分の定義を提供し、別途明示的に示される定義がより広範な定義を提供しない限り、本明細書と特許請求の範囲を通して普遍的に適用されるものとする。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を指す。そのような用語は直鎖（非分岐鎖）または分岐鎖を含む。アルキルにはアルケニル基またはアルキニル基が含まれる。
【００３６】
本発明に従うアルキル基の非限定的な例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどである。
【００３７】
本発明に従うアルキル基は置換されていなくてもよいし、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は１つの環を有する飽和または部分不飽和炭素環基を指す。シクロアルキルにはシクロアルケニル基が含まれる。
【００３９】
本発明に従うシクロアルキル基の非限定的な例は、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどである。
【００４０】
本発明に従うシクロアルキル基は置換されていなくてもよいし、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を介して化合物の残りの部分に結合している上で定義したようなアルキル基を指す。ヘテロアルキル基は置換されていなくてもよいし、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は典型的には酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、およびイオウ（Ｓ）を含むものとされる。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」という用語は酸素原子によって化合物の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」基（「非芳香族ヘテロ環」基）という用語は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子によって炭素原子のうちの少なくとも１個が置き換えられているシクロアルキル基（非芳香族基）を指す。ヘテロシクロアルキル基は置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。
【００４５】
ヘテロシクロアルキルの例には、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は非置換型または置換型の炭素単環系、炭素二環系、または炭素三環系からなる炭化水素であって、ここで複数の環は融合して一体になっており、且つ、炭素環の少なくとも１つが芳香族であるものを指す。「アリール」という用語は、例えば、６員炭化水素環、２つの６員環が縮合した炭化水素環のような環状芳香族を意味する。アリール基の非限定的な例は、例えば、フェニル、α−またはβ‐ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニルなどである。本発明に従うアリール基は置換されていなくてもよいし、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個の炭素原子が、独立に、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換されれている上で定義したようなアリールを指す。ヘテロアリール基の非限定的な例は、例えば、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。本発明に従うヘテロアリール基は置換されていなくてもよいし、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「芳香環」という用語は、構成炭素原子が不飽和環系を構成し、その環系中の全ての原子がｓｐ２混成となり、ｎ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分であって、そのｎが整数である部分を指す。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「複素芳香環」という用語は、１個以上の炭素原子が、独立に、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換されている、上で定義したような「芳香環」を指す。
【００５１】
別途示されない限り、本明細書において使用される場合、「置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、正常な結合価が維持され、且つ、置換の結果として安定な化合物が生じることを条件として、上述の基の１個以上の水素原子が別の非水素原子または官能基によって置き換えられることを意味する。置換の非限定的な例は、例えば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｈＲｋ、および−ＮＲｐＲｑであり、式中、Ｒｈ、Ｒｋ、Ｒｐ、およびＲｑのそれぞれが独立して水素、非置換型または置換型のアルキル、非置換型または置換型のシクロアルキル、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールアルキル、非置換型または置換型のヘテロアリール、非置換型または置換型のヘテロシクリル、アシル、アロイル、ヘテロアロイルを表し、且つ、ＲｈとＲｋ、またはＲｐとＲｑが結合している窒素原子と連結している場合に−ＮＲｈＲｋ基またはＮＲｐＲｑ基はヘテロシクリル残基を表し、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルという用語は上で定義したとおりである。
【００５２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、所望の生物活性を保持し、且つ、監督官庁によって許容される下で特定される式（Ｉ）の化合物の塩を指す。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「塩」という用語は、無機酸または有機酸または無機塩基または有機塩基から調製される本発明に係る化合物のあらゆる塩、および内部形成塩を指す。そのような塩は生理的に許容可能なアニオンまたはカチオンを有することが典型的である。
【００５４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は置換基の種類に応じて酸付加塩または塩基との塩を形成することができ、これらの塩が薬学的に許容可能な塩である限りそれらの塩は本発明に含まれる。
【００５５】
そのような塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸およびナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される塩が含まれるがこれらに限定されない。塩酸塩が好ましい。
【００５６】
生理学的または薬学的に許容可能な塩は、親化合物と比べて高い水溶性のために医療用に特に適切である。
【００５７】
薬学的に許容可能な塩は、従来法を用いて式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を含む他の塩からも調製され得る。
【００５８】
「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」および「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」という用語は式（Ｉ）の化合物の各々を指し、且つ、それらの化合物の薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、結晶、同位体標識された誘導体、互変異性体、幾何または光学異性体、立体異性体、医薬活性誘導体、およびまた、これ以降で示されるあらゆる適切な形態を含むものとする。
【００５９】
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する、または沈殿もしくは結晶化する場である溶媒と複合体を形成し得ることを理解する。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒を結晶化または蒸発させて対応する溶媒和物を生じさせることによって溶媒分子と結合した状態で容易に単離され得る。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態であり得る。ある特定の実施形態では式（Ｉ）の化合物の結晶は多形体である。
【００６１】
本対象の発明は同位体標識された化合物も含み、それらの化合物は式（Ｉ）およびその後続に記述される化合物と同一であるが、１個以上の原子が通常自然界で見つかる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという点で異なる。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉが含まれる。
【００６２】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は本発明の範囲内にある。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃ同位体がそれらの調製しやすさと検出性のために特に好ましい。１１Ｃ同位体と１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータトモグラフィー）において特に有用であり、全てが脳のイメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換はより高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または要求投薬量の現象から生じるいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、したがってそのような置換が好ましい状況もあり得る。同位体標識された本発明の式（Ｉ）およびその後続の化合物は、通常、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換え、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手順を実行することにより調製することができる。
【００６３】
本発明に含まれるいくつかのの基／置換基は異性体として、または１つ以上の互変異性型の状態で存在し得る。したがって、いくつかのの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は置換基の種類に応じて他の互変異性体または幾つかの事例では幾何異性体の形態で存在し得る。本明細書において、化合物はそのような異性体のうちの１つの形態でのみ記載されているかもしれないが、本発明は全ての異性体、それらの異性体の単離形、またはそれらの混合物を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子または幾つかの事例では軸不斉性を有してよく、それに対応して、それらの化合物は（Ｒ）型、（Ｓ）型などのような光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、ラセミ体、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含む全てのそのような異性体を範囲内に含む。
【００６４】
特に、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含み、全ての立体異性形が本発明の範囲に含まれ、別途特記されない限り式（Ｉ）の化合物に対する全般的な言及には全ての立体異性形が含まれる。
【００６５】
概して、本発明の化合物または塩は、経口経路にしても、非経口経路にしても、または他の経路にしても、全ての投与経路による医薬的使用にとって明らかに不適切である化合物（あるとすれば）を、それ自体または水中で非常に化学的に不安定であるため、除かれるものとして解釈されるべきである。そのような化合物は化学の当業者に知られている。
【００６６】
「医薬活性誘導体」という用語は、式（Ｉ）の化合物に由来する化合物であって、受容者に投与されると本明細書において開示される活性を直接的または間接的に提供することが可能であるあらゆる化合物を指す。
【００６７】
本発明は式（Ｉ）の化合物の活性代謝産物も包含する。
【００６８】
本発明の第１の態様に従って式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006476175.tif 000002
（Ｉ）
またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物では、
ＡｒとＡｒ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される３個以下のヘテロ原子を含む５員〜１０員の芳香族または複素芳香族の単環または縮合環からなる群より独立して選択され、
Ｒは、水素、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、および非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、直鎖状または分岐状の非置換型または置換型のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＡｒ基およびＡｒ’基の何位に結合していてもよく、
ＹがＮまたはＣＨからなる群より選択され、
ＸがＣＨまたはＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換型または置換型の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣＯ、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキルＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、Ｒ５およびＲ６はそれらが連結される環のどの炭素原子に結合してもよく、且つ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結されても、異なる炭素原子に連結されてもよく、および
Ｒ１１は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、アリール、アリールＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して飽和型または不飽和型であって、２個以下の窒素原子を含む非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、
ｑとｐは、独立して、０または１から２までの整数であり、ただしＹとＸが共にＮである場合にはｑもｐも０ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２からなる群より選択され、且つ、それらが連結される環のどの位置に結合してもよく、且つ、それらは前記環の同じ炭素原子に連結されても、異なる炭素原子に連結されてもよく、
Ｗは、結合ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子からなる群より選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ、非置換型または置換型のアリール、非置換型または置換型のアリールＣ１−６アルキル、非置換型または置換型のアリールＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ｍは１から３までの整数であり、ｎは、０または１から３までの整数であり、ただしＷが結合である場合にはｎは０ではなく、
式（Ｉ）の前記化合物が
４−［［［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール、および
４−［［［１−（２−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール
ではないことを条件とする。
【００７０】
好ましくは、ＡｒとＡｒ’は、独立に、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環より選択され、
ＲはＨ、ＣＨ３、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、＝Ｏ、非置換型または置換型のフェニル、非置換型または置換型のピリジル、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ、非置換型または置換型のフェニルＣＯ、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２ＣＯ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨとＣＨ３からなる群より独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、フェニルＣ１−６アルキル、ＣＨ３ＣＯ、フェニルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、もしくはＲ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して環を形成し、以下の部分：
【化２】
0006476175.tif 000003
が以下のものからなる群より選択される構造を有し、
【００７１】
【化３】
0006476175.tif 000004
【００７２】
ｐとｑは、独立に０または１であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群より選択され、前記環の同じ炭素原子または異なる炭素原子に連結されており、
Ｗは、結合ならびにＯおよびＮＲ１４からなる群より選択されるヘテロ原子からなる群より選択され、ここで、Ｒ１４はＨ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、非置換型または置換型のフェニル、非置換型または置換型のフェニルＣＨ２、非置換型または置換型のフェニルＣＯ、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＯＲ１８であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、より好ましくはＷが結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ２フェニルからなる群より選択され、
ｍが１から３までの整数であり、ｎが１から２までの整数である。
【００７３】
上記態様の第１の実施形態によると、本発明の化合物は次の式（Ｉ’）：
【化４】
0006476175.tif 000005
（Ｉ’）
を有することができ、式中、
Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは上で定義したとおりである。
【００７４】
特に、この実施形態によると、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環より選択され、
ＲはＨとＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立にＨ、Ｆであり、
ｐおよびｑは１に等しく、ｍは１から２までの整数であり、ｎは１から２までの整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨからなる群より独立して選択され、前記環の同じ炭素原子または異なる炭素原子に連結されており、
Ｗは、結合またはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ２フェニルであり、
ＹはＮとＣＨからなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、＝Ｏ、フェニル、ピリジル、フェニルＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＯＯＨからなる群より独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、フェニルＣＨ２、ＣＨ３ＣＯ、フェニル、フェニ（ＣＨ２）２からなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、その部分：
【化５】
0006476175.tif 000006
が以下からなる群より選択される構造を有する。
【００７５】
【化６】
0006476175.tif 000007
【００７６】
特に、前記部分：
【化７】
0006476175.tif 000008
が以下からなる群より選択される構造を有する。
【化８】
0006476175.tif 000009
【００７７】
上記態様の第２の実施形態によると、本発明の化合物は次の式（Ｉ’’）：
【化９】
0006476175.tif 000010
（Ｉ’’）
を有することができ、式中、
Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは上で定義したとおりである。
【００７８】
特に、この実施形態によると、
ＡｒおよびＡｒ’は、独立に、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環より独立して選択され、特に、ＡｒおよびＡｒ’はベンゼンであり、
ＲはＨおよびＣＨ３であり、
Ｒ１およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであり、
ｐおよびｑは１に等しく、ｍは１から２までの整数であり、ｎは１から２までの整数であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、＝Ｏ、ＯＨからなる群より選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は同じ炭素原子に結合され、ＦおよびＣＨ３から選択される同じ構造を両方とも有しており、
Ｗは結合またはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ２フェニルであり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、＝Ｏ、フェニル、ピリジル、フェニルＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＯＯＨからなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、フェニルＣＨ２、ＣＨ３ＣＯ、フェニルからなる群より選択され、
またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ１１、もしくはＲ６とＲ１１とが連結して非置換型または置換型の４員〜１０員環を形成し、その部分：
【化１０】
0006476175.tif 000011
が以下の群より選択される構造を有している。
【００７９】
【化１１】
0006476175.tif 000012
【００８０】
特に、前記部分：
【化１２】
0006476175.tif 000013
は以下からなる群より選択される意味を有する。
【化１３】
0006476175.tif 000014
【００８１】
上記態様のさらなる実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−（１−ピペリジルメチル）フェノールジヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−メチル−アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［（１−フェニルシクロペンチル）アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
１−［４−［［５−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］エタノンジヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノール、
２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−（２−フルオロフェニル）−４−［［４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチルアミノ］シクロヘキサノントリヒドロクロリド、
４−［［［４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリド、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリド、
４−［［［１−ベンジル−４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールテトラヒドロクロリド、
４−［［［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
４−［［［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（３−チエニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリド、
からなる群より選択され得る。
【００８２】
次の化合物：
２−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ピリジル］メチル］シクロヘキサンアミン、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル）メチル］フェノール、
２−（１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（３−フルオロ−２−ナフチル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
２−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−フェネチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール、
４−［［５−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−ヒドロキシ−フェニル］メチル］−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミン、
Ｎ−［［３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミン、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
Ｎ−［［３−（シクロヘキシルメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミン、
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサンアミン、
も上記化合物に用いられたのと同じ方法で合成することができる。
【００８３】
本発明において例示される化合物は、例えばＭｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第６版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、２００７年に例示されている一般的な方法と手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。
【００８４】
化学的官能基の別の官能基への変換は、望まれない副反応を回避するためにこの官能基を含む化合物中の１つ以上の反応中心が保護されることを必要とする場合があることが当業者によく知られている。そのような反応中心の保護と後続の合成変換の最後の脱保護は、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、２００６年に記載される標準的手法に従って達成することができる。
【００８５】
典型的な、または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が提供される場合、別途記述されない限り他の実験条件も用いることができることが理解される。最適な反応条件は使用する特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は日常の最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。
【００８６】
下記の合成過程に従う式（Ｉ）の化合物の合成は段階的に実施することができ、それにより後続の反応を実施する前に、例えば、カラムクロマトグラフィーなどの標準的精製技術によって各中間産物を単離および精製する。あるいは、合成順序のうちの２つ以上のステップを当技術分野において知られるいわゆる「ワンポット」法で実施することができ、それによりそれら２つ以上のステップから生じた化合物だけを単離および精製する。
【００８７】
本明細書中、下に記載される方法により調製される式（Ｉ）の化合物は、従来技術または従来法によって、例えば、濾過、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶化およびそれらの組合せによって処理または精製され得る。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の塩は塩基性化合物を溶液状態で所望の酸と反応させることにより調製され得る。
【００８９】
一般的な方法
一実施形態では、本明細書に記載されるスキーム内に報告されている化学的変換を適用することで式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００９０】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、ＲがＨであり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑが上の式（Ｉ）において定義したとおりである式Ｉａの化合物と名付けられた式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、ｐおよびｑが上の式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩのアルデヒドの、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａｒ、Ｗ、ｎおよびｍが式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩＩのアミンによる、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの中程度に極性の非プロトン性溶媒を使用する、還元的アミノ化反応によって調製することができる。
【００９１】
スキーム１
【化１４】
0006476175.tif 000015
【００９２】
スキーム２によれば、ＲがＨではなく、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑが上の式（Ｉ）において定義したとおりである式Ｉｂの化合物と名付けられた式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’がＨ、Ｃ１〜５アルキルまたはアリールＣ１〜５アルキルである式ＩＶのアルデヒドによる、式Ｉａの化合物の還元的アミノ化反応によって調製することができる。
【００９３】
スキーム２
【化１５】
0006476175.tif 000016
【００９４】
あるいは、スキーム３によれば、式Ｉｂの化合物は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下、ＤＣＭなどの中程度に極性の非プロトン性溶媒を出発物質の変換が完了するまで使用する、式ＩＩ（または、Ｒ’がＨ、Ｃ１〜５アルキルまたはアリールＣ１〜５アルキルである式ＩＶ）のアルデヒドの、式ＩＩＩのアミンによる還元的アミノ化反応と、それに続くＲ’がＨ、Ｃ１〜５アルキルまたはアリールＣ１〜５アルキルである式ＩＶ（または式ＩＩ）の適切なアルデヒドの添加による還元的アミノ化反応からなる「ワンポット」法によって調製することができる。
【００９５】
スキーム３
【化１６】
0006476175.tif 000017
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物の合成
スキーム４によれば、ＹがＮであり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方がＯＨまたはＯＭｅであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａｒ’、Ｘ、ｐおよびｑが上記式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩａの化合物と名付けた式ＩＩの化合物は、ホルムアルデヒド（ＨＣＨＯ）の存在下で式Ｖａのアルデヒドの式ＶＩのアミンとのマンニッヒ反応によって調製することができる。その反応は、エタノール（ＥｔＯＨ）などの極性溶媒またはＤＣＭなどの中程度に極性の非プロトン性溶媒の中において４５℃から８０℃までの範囲の温度で１２時間にわたって行われることが好ましい。
【００９７】
スキーム４
【化１７】
0006476175.tif 000018
【００９８】
スキーム５によれば、ＹがＮであり、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨまたはＯＭｅではなく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａｒ’、Ｘ、ｐおよびｑが上の式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩｂの化合物と名付けた式ＩＩの化合物は、１）ＤＣＭなどの中程度に極性の非プロトン性溶媒中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下での式Ｖｂのアルキルカルボキシレートアリールアルデヒド（好ましくはメチルカルボキシレートアリールアルデヒドまたはエチルカルボキシレートアリールアルデヒド）の式ＶＩのアミンによる還元的アミノ化反応、２）水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）などの還元剤の存在下での式ＩＩｂ’のアルキルカルボキシレート（好ましくはメチルカルボキシレートまたはエチルカルボキシレート）の還元反応、および３）ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの無極性非プロトン性溶媒中で二酸化マンガン（ＭｎＯ２）などの酸化剤を使用する、式ＩＩｂ’’の第一級アルコールの式ＩＩｂのアルデヒドへの酸化、からなる３工程の方法で調製することができる。
【００９９】
スキーム５
【化１８】
0006476175.tif 000019
【０１００】
スキーム６によれば、ＹがＣＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａｒ’、Ｘ、ｑおよびｐが上記式（Ｉ）において定義したとおりである、式ＩＩｃの化合物と名付けた式ＩＩの化合物は、１）トルエンのような非プロトン性溶媒中での、ＺがＢｒまたはＩである式ＶＩＩの化合物の、トリフェニルホスフィンによる処理による式ＩＩｃ’のトリフェニルホスホニウム塩の調製、２）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無極性非プロトン性溶媒中での室温における、ＬＨＭＤＳなどの塩基の存在下での、式ＩＩｃ’の化合物の式ＶＩＩＩのケトンとのオレフィン化反応、３）メタノール（ＭｅＯＨ）などの極性溶媒中における、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）およびトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）の存在下での、式ＩＩｃ”の化合物の水素添加反応、４）ＬｉＡｌＨ４などの還元剤の存在下での、式ＩＩｃ’’’のアルキルカルボキシレート（好ましくはメチルカルボキシレートまたはエチルカルボキシレート）の還元反応、および５）Ｅｔ２Ｏなどの無極性非プロトン性溶媒中で二酸化マンガン（ＭｎＯ２）などの酸化剤を使用する、式ＩＩｃのアルデヒド中での式ＩＩｃ’’’’の第一級アルコールの酸化、からなる５工程の方法で調製することができる。
【０１０１】
スキーム６
【化１９】
0006476175.tif 000020
【０１０２】
式（ＩＩＩ）の化合物の合成
スキーム７（方法Ａ）によれば、Ｗが結合であり、Ｒ１２およびＲ１３がＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ｎおよびｍが上記式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩＩａの化合物と名付けた式ＩＩＩの化合物は、Ｂａｌｄｅｒｍａｎら著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ誌、１９７８年、２４〜２６頁において報告されている標準的合成手順であって、１）ＺがＢｒまたはＩである式ＩＸのアリールハライドの式Ｘａのケトンに対する、対応する有機リチウムまたはグリニャール誘導体の求核付加、２）−２０℃から５℃までの低温、好ましくは０℃のＤＣＭ中における、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下での、式ＩＩＩａ’のアリールシクロアルカノールのアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）による処理、および３）ＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒中でＬｉＡｌＨ４を使用することによる式ＩＩＩａ’’のアジドの還元、からなる手順に従って調製することができる。
【０１０３】
スキーム７
方法Ａ
【化２０】
0006476175.tif 000021
方法Ｂ
【化２１】
0006476175.tif 000022
方法Ｃ
【化２２】
0006476175.tif 000023
【０１０４】
スキーム７（方法Ｂ）によれば、Ｗが結合またはＯであり、Ｒ１２およびＲ１３がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ｎおよびｍが上記式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩＩｂの化合物と名付けた式ＩＩＩの化合物は、ＭｃＭａｈｏｎら著、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．誌、２００４年、第６巻：１６４５〜１６４７頁、Ｅｌｌｍａｎｎら著、Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．誌、２００２年、第３５巻：９８４〜９９５頁において報告されている標準的合成手順であって、１）ＺがＩまたはＢｒである式ＩＸのアリールハライドの、対応する有機リチウムまたはグリニャール誘導体の、式Ｘｂのｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルケチミンに対する求核付加、および２）ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ溶液などの酸性条件下での式ＩＩＩｂ’のスルフィンアミドの処理、からなる手順に従って調製することができる。
【０１０５】
スキーム７（方法Ｃ）によれば、Ｗが結合またはＮであり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ｎおよびｍが上記式（Ｉ）において定義したとおりである式ＩＩＩｃの化合物と名付けられた式ＩＩＩの化合物は、ｄｅ  Ｋｏｎｉｎｇら著、Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ．  Ｄｅｖ．誌、２０１１年、第１５巻：１２５６〜１２６５頁、Ｃｏｎｔｅｎｔら著、Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ．  Ｄｅｖ．誌、２０１３年、第１７巻：１９３〜２０１頁において報告されている標準的合成手順であって、１）ＺがＩまたはＢｒである式ＩＸのアリールハライドの、対応する有機リチウムまたはグリニャール誘導体の、式Ｘｃのケトンに対する求核付加、２）硫酸（Ｈ２ＳＯ４）またはＴＦＡなどの強酸の存在下でのクロロアセトニトリルによる式ＩＩＩｃ’のシクロアルカノールの処理、および３）ＭｅＯＨなどの極性溶媒中で、例えば酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）のような酸性条件下でチオ尿素を使用することによる式ＩＩＩｃ’’の化合物のクロロアセトアミド切断からなる手順に従って調製することができる。
【０１０６】
スキーム８によれば、Ｗ、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎおよびｍが上記式（Ｉ）において定義したとおりである式Ｘｂの化合物は、ＴＨＦ中でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド［Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４］を室温で使用する、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドの式Ｘａの環状ケトンとの縮合によって調製することができる（ＭｃＭａｈｏｎら著、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．誌、２００４年、第６巻：１６４５〜１６４７頁、Ｅｌｌｍａｎｎら著、Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．誌、２００２年、第３５巻：９８４〜９９５頁）。
【０１０７】
スキーム８
【化２３】
0006476175.tif 000024
【０１０８】
式ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸａおよびＸｃの化合物は公知の化合物であるか、または公知の方法により公知の化合物から容易に調製され得る。
【０１０９】
本発明の第２の態様は、４−［［［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール、４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノールおよび４−［［［１−（２−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノールを含む、上記開示された式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な担体、安定化剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
当業者は医薬組成物の製剤に適切な多種多様なそのような担体化合物、希釈剤化合物または賦形剤化合物を把握している。
【０１１１】
本発明の化合物は、従来的に用いられているアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤と共に医薬組成物およびそれらの単位用量の形態にされていてよく、そのような形態でそれらの化合物は、錠剤または充填カプセル剤などの固形物、または水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、以上全て経口的に使用する、または非経口投与（皮下使用および静脈内使用を含む）のための無菌注射剤の形態で用いられてもよい。そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または活性成分と共に、または追加の活性化合物または活性成分を含まずに従来の割合で成分を含んでよく、そのような単位剤形は、採用しようとするする一日服用量の範囲内と同一程度の適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は製薬分野において周知の方法で調製することができ、少なくとも１種類の活性化合物を含む。通常は、本発明の化合物は薬学的有効量で投与される。実際に投与されるその化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを含む関連の状況を考慮して医師によって決定されるのが典型的である。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内路、筋肉、鼻腔および経肺を含む様々な経路によって投与され得る。経口投与用の組成物はバルク液体水剤または懸濁剤、またはバルク粉剤の形態を取ることができる。しかしながら、正確な投薬を容易にするために単位剤形の状態でそれらの組成物を提供することがより一般的である。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類動物への単位投薬量として適切な物理的に分離した単位であって、それぞれの単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を適切な医薬賦形剤と共に含む単位を指す。典型的な単位剤形には液体組成物の充填済み、計量済みアンプルまたはシリンジが含まれ、または固形組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。
【０１１４】
経口投与に適切な液体剤形は適切な水性または非水性ベヒクルを緩衝剤、懸濁分散剤、着色料、着香料などと共に含み得る。固形剤形は、例えば、次の成分または類似の性質を持つ化合物のいずれをも含み得る：ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモジェルまたはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの着香料。
【０１１５】
注射用組成物は、注射用無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または当技術分野において知られている他の注射用担体を基材とすることが典型的である。
【０１１６】
本医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、粉剤、坐剤の剤形で、および、持続放出型製剤の形態でもよい。
【０１１７】
所望により標準的水性技術または非水性技術によって錠剤を被覆してよい。ある実施形態ではそのような組成物および調剤薬は少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含み得る。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージが変化してもよいことは当然であり、そのパーセンテージは便宜的には前記単位の重量の約１パーセントから約６０パーセントの間でよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上活性が有る投薬量が得られるような量である。本活性化合物は例えば液体滴剤またはスプレーとして鼻腔内にも投与され得る。
【０１１８】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およびショ糖、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料も含み得る。投薬単位剤形がカプセルである場合、それは上記種類の物質に加えて脂肪油などの液体担体を含み得る。様々な他の物質がコーティングとして、またはその投薬単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤はシェラック、糖、または両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分に加えて甘味料としてショ糖、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、およびサクランボ香料またはオレンジ香料などの着香剤を含み得る。上部消化管を通過している間に崩壊することを防ぐため、本組成物は腸溶性コーティング製剤であり得る。
【０１１９】
局所投与用の組成物には軟膏、クリーム剤、ローション剤、水剤、ペースト剤、ゲル剤、スティック剤、リポソーム剤、ナノパーティクル剤、パッチ剤、絆創膏、および創傷包帯が含まれるがこれらに限定されない。ある実施形態ではその局所製剤は浸透増強剤を含む。
【０１２０】
肺内投与用の組成物には、式（Ｉ）の化合物またはその塩の粉末と適切な担体および／または滑沢剤の粉末からなる乾燥粉末組成物が含まれるがこれらに限定されない。肺内投与用の組成物は当業者に知られているあらゆる適切な乾燥粉末吸入装置から吸入され得る。
【０１２１】
本組成物の投与は、対象における炎症および疼痛を軽減するのに充分であるプロトコルと投薬量で実施される。幾つかの実施形態では、通常、本発明の医薬組成物の中に本活性成分または複数の活性成分が投薬単位で製剤される。投薬単位は、１日の投与用に投薬単位当たり０．１〜１０００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含み得る。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、局所製剤の有効量は疾患、障害または状態の重症度、それまでの治療、個体の健康状態、およびその薬品に対する反応に依存する。幾つかの実施形態ではその用量は製剤の０．００１重量％から約６０重量％までの範囲にある。
【０１２３】
１種類以上の他の活性成分と併用する場合、本発明の化合物と他の活性成分はそれぞれが単独で使用されるときよりも低い用量で使用され得る。
【０１２４】
多種多様な投与経路に関する製剤に関して、薬品投与の方法と策定はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９８５年、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｎｎａｒｏ  ＡＲ編、第２０版、２０００年、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ社、ペンシルバニア州、米国、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ著、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編、２００５年、およびＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第８版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編、２００５年に開示されている。
【０１２５】
経口投与用組成物または注射用組成物のための上記の成分は単なる例示である。
【０１２６】
本発明の化合物は持続放出剤形で投与されてもよく、または持続放出薬品送達装置から投与されてもよい。
【０１２７】
また、本発明に係る医薬組成物は第２治療薬、例えば、癌細胞が治療に対して抵抗性になる公知の抗癌剤を含んでよい。
【０１２８】
本発明の第３の態様は、４−［［［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノール、４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノールおよび４−［［［１−（２−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェノールを含む上記開示された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の医薬品としての使用に関する。
【０１２９】
特に、その医薬品は対象におけるＲＥＶ−ＥＲＢ活性の調節に適している。本態様によると、式（Ｉ）の化合物は、概日リズムの機能不全、および、時間障害を有する組織／細胞におけるＲＥＶ−ＥＲＢ活性の阻害から得られる利益と関係する病態の治療における使用に適している。
【０１３０】
また、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬組成物は、変調した概日性パターンの遺伝子／タンパク質発現が起こる癌、具体的にはＥｒｂ−Ｂ２陽性癌、より具体的には乳癌、卵巣癌、大腸癌、肝臓癌、中枢神経系癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌からなる群より選択される癌の治療における使用に適している。好ましいＥｒｂ−Ｂ２癌はＥｒｂ−Ｂ２陽性乳癌である。
【０１３１】
また、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬組成物は、腫瘍抑制因子ｐ５３遺伝子の欠失または突然変異を有する癌の治療における使用に適している。
【０１３２】
以後、本発明を幾つかの実施例によって説明するが、それらの実施例は本発明の範囲を限定するものとして見られると解釈されない。
【０１３３】
これ以降、次の略語を添付の実施例において使用する：
酢酸（ＡｃＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、アンモニア（ＮＨ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、シクロヘキサン（Ｃｙ）、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、酸化重水素（Ｄ２Ｏ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エレクトロスプレー（ＥＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ホルムアルデヒド（ＨＣＨＯ）、塩酸（ＨＣｌ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、マススペクトロメトリー（ＭＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、保持時間（Ｒｔ）、室温（ｒｔ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（ｉＯＰｒ）４）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）。
【０１３４】
化学薬品、材料および方法
溶媒および試薬を商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。異なるサイズ（４ｇ〜２４ｇ）の充填済みシリカゲルカラムを備えるＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を使用して自動化カラムクロマトグラフィー精製を行った。Ｂｉｏｔａｇｅ社の充填済みシリカカートリッジ（２ｇ〜１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーを手動で実施した。両方の場合で、溶離液として極性が上昇しているＣｙとＥｔＯＡｃの混合液、またはＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を使用した。Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌコート済み０．０５ｍｍ  ＴＬＣプレート（ＳＩＬ  Ｇ−５０  ＵＶ２５４）を使用して分取ＴＬＣを実施した。ＢＢＩプローブとＺ勾配を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００システムでＮＭＲ実験を行った（１Ｈについて４００．１３ＭＨｚ、および１３Ｃについて１００．６２ＭＨｚ）。溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用して３００Ｋでスペクトルを取得した。残留非重水化溶媒共鳴を内部標準として使用し、１Ｈスペクトルと１３Ｃスペクトルの化学シフト（δ）をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）単位で報告される（ＣＤＣｌ３について、１Ｈが７．２６ｐｐｍ、１３Ｃが７７．１６ｐｐｍ；Ｄ２Ｏについて、１Ｈが４．７９ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６について、１Ｈが２．５０ｐｐｍ、１３Ｃが３９．５２ｐｐｍ）。データは次のように報告される：化学シフト（降順に分類）、多重度（ｓ、シングレット；ｂｓ、ブロードシングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｐ、ペンテット；ｍ、マルチプレットおよびそれらの組合せとして示される）、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数（Ｊ）およびインテグレーション。エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよびフォトダイオード・アレイ・ディテクターが装備されているＳＱＤ（シングル四重極ディテクター）マススペクトロメーターからなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ−ＭＳシステムでＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。ＰＤＡレンジは２１０〜４００ｎｍであった。ポジティブモードおよびネガティブモードにおけるエレクトロスプレーイオン化を適用した。ＵＰＬＣ移動相は（Ａ）Ｈ２Ｏ中に１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５；（Ｂ）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（９５：５）中に１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５、であった。下に報告される方法Ａによって分析を実施した。方法Ａ−ＵＰＬＣ（一般的）：勾配：３分間にわたって５〜９５％のＢ。０．５ｍＬ／分の流速。４０℃の温度。プレカラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ２．１×５ｍｍ）。カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ）。エレクトロスプレーイオン化インターフェースと２９９８フォトダイオード・アレイ・ディテクターが装備されている３１００シングル四重極マススペクトロメーターからなるＷａｔｅｒｓ自動精製システムで分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製を行った。２７４７サンプルマネージャー、２５４５バイナリー・グラディエント・モジュール、システム・フルイディック・オーガナイザー、および５１５  ＨＰＬＣポンプがＨＰＬＣシステムに含���れた。ＰＤＡレンジは２１０〜４００ｎｍであった。ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（内径：１０×１９ｍｍ、粒径：５μｍ）ガード・カートリッジと共にＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（内径：１００×１９ｍｍ、粒径：５μｍ）で精製を実施した。移動相は（Ａ）ＡｃＯＨでｐＨ５に調節した、Ｈ２Ｏ中に１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、および（Ｂ）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（９５：５）中に１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５．０、であった。ポジティブモードおよびネガティブモードにおけるエレクトロスプレーイオン化を使用した。
【０１３５】
本発明をさらによく説明することを目的として、表１および１７に報告されている例示化合物の合成を提供する。
【０１３６】
表１および１７に報告されている化合物は下記のように合成された。
【０１３７】
式ＩＩＩａのアミンの合成の一般的手順（スキーム７、方法Ａ）
ステップ１
アルゴン雰囲気下、−７８℃で無水ＴＨＦ中のＩＸ（１．０当量）の溶液（０．２Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量、ヘキサン中に２．５Ｍ）の溶液を滴下しながら添加した。その反応混合物を同じ温度で１時間にわたって撹拌し、次に１．０当量のＸａを滴下しながら添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌を継続した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発の後にＩＩＩａ’である残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１３８】
ステップ２
ＩＩＩａ’（１．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（０．４Ｍ）に窒素雰囲気下、ｒｔでアジ化ナトリウム（２．２当量）を添加した。懸濁液を−５℃で冷却し、次に１５分間にわたって激しく撹拌しながらＴＦＡ：ＤＣＭの１：２混合物（８．４当量のＴＦＡ）を滴下しながら添加した。得られた懸濁液を０℃でさらに１時間にわたって撹拌した。その後、その冷溶液に蒸留水を滴下しながら添加し、続いて蒸留水と２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液の（１：１）混合液（５．０ｍＬ）を滴下しながら添加した。３０分後に、反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水、１．０Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後に、ＩＩＩａ’’の粗生成物をＣｙ（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３９】
ステップ３
ＩＩＩａ’’（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）にＬｉＡｌＨ４（１．０５当量、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次に１．０Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。その後、反応混合物をＥｔ２Ｏと１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液の間で分割した。水層を回収し、２８％ＮＨ４ＯＨ溶液により最大でｐＨ８．０まで塩基性にし、次にＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発の後にＩＩＩａである残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４０】
式ＩＩＩｂのアミンの合成の一般的手順（スキーム７、方法Ｂ）
ステップ１
アルゴン雰囲気下、−７８℃でＩＸ（１．１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量、ヘキサン中に２．５Ｍ）の溶液を滴下しながら添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次にＸｂ（１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後に室温まで温めた。ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌を継続した。その後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後にＩＩＩｂ’の粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配混合液またはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
ステップ２
撹拌されたＩＩＩｂ’（１．０当量）の無水ＭｅＯＨ溶液（１．０Ｍ）にジオキサン（４．０当量）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物をｒｔで４５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で希釈した。有機層を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発の後にＩＩＩｂである残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４２】
式ＩＩＩｃのアミンの合成の一般的手順（スキーム７、方法Ｃ）
ステップ１
アルゴン雰囲気下、−７８℃でＩＸ（１．１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量、ヘキサン中に２．５Ｍ）の溶液を滴下しながら添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次に１．０当量のＸｃを滴下しながら添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にｒｔまで温めた。ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌を継続した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発の後にＩＩＩｃ’である残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４３】
ステップ２
ＩＩＩｃ’（１．０当量）とクロロアセトニトリル（３．５当量）との混合物にＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、続いてＨ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後にＩＩＩｃ’’の粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配混合溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
ステップ３
ＩＩＩｃ’’（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（０．１３Ｍ）にチオ尿素（１．１当量）とＡｃＯＨ（６．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次にｒｔで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後、ＩＩＩｃである残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４５】
式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順（スキーム４）
Ｖａ（１．０当量）、ＶＩ（１．０当量）およびＨＣＨＯ（１．０当量、３６％水溶液）のＥｔＯＨ中混合物（０．８Ｍ）を加熱して２時間還流し、次に追加量のＨＣＨＯ（１．０当量）を添加した。反応混合物を撹拌しながら一晩還流した。溶媒の蒸発後に、ＩＩａの粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配混合液またはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４６】
式ＩＩｂのアルデヒドの合成の一般的手順（スキーム５）
ステップ１
Ｖｂ（１．０当量）とＶＩ（１．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（０．４Ｍ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０当量）をｒｔで添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発の後に、ＩＩｂ’である残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４７】
ステップ２
ＩＩｂ’（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、ＬｉＡｌＨ４（１．０５当量、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を窒素雰囲気下、ｒｔで注意深く添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌を室温で１．５時間継続した。その後、反応混合物を水によりクエンチし、沈殿物を形成させた。その反応混合物を２．０Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）の添加により注意深くクエンチし、次にＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。溶媒の蒸発の後にＩＩｂ’’である残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４８】
ステップ３
ＩＩｂ’’（１．０当量）のＥｔ２Ｏ溶液（０．２２Ｍ）に活性化ＭｎＯ２（６．４当量）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発の後にＩＩｂである残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４９】
式ＩＩｃのアルデヒドの合成の一般的手順（スキーム６）
ステップ１
撹拌された化合物ＶＩＩ（１．０当量）の乾燥トルエン溶液（０．２Ｍ）に、トリフェニルホスフィン（１．０当量）を添加した。得られた混合反応物を１２０℃で一晩撹拌し、その後に白色の沈殿物が形成した。その反応物をｒｔで冷却し、次に濾過により固形物を回収した。固形物を最小量の冷トルエンで洗浄して白色の固形物として化合物ＩＩｃ’を産出し、その固形物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５０】
ステップ２
アルゴン雰囲気下、−７８℃でＩＩｃ’（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．１６Ｍ）に、ＬＨＭＤＳ（５．０当量、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）の溶液を滴下しながら添加した。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次に１．０当量のＶＩＩＩを滴下しながら添加した。その混合反応物をｒｔで３時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残留物をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中に溶解し、水で２回洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後にＩＩｃ’’の粗生成物をＣｙ／ＥｔＯＡｃ勾配混合溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５１】
ステップ３
撹拌されたＩＩｃ’’（１．０当量）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１当量）の撹拌ＭｅＯＨ懸濁液（０．０５Ｍ）に、等圧滴下漏斗を使用して純粋なトリエチルシラン（１０．０当量）を窒素雰囲気下で滴下しながら添加した。１５分後に、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、さらに精製されることなく次のステップに使用される中間産物ＩＩｃ’’’を産出した。
【０１５２】
ステップ４
ＩＩｃ’’’（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、ＬｉＡｌＨ４（１．０５当量、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を窒素雰囲気下、ｒｔで注意深く添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌をｒｔで１．５時間継続した。その後、反応混合物を水によりクエンチし、沈殿物を形成させた。その反応混合物を２．０Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）の添加により注意深くクエンチし、次にＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。溶媒の蒸発の後にＩＩｃ’’’’である残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５３】
ステップ５
ＩＩｃ’’’’（１．０当量）のＥｔ２Ｏ溶液（０．２２Ｍ）に、活性化ＭｎＯ２（６．４当量）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３×１５．０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発の後にＩＩｂである残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５４】
式ＸｂのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルケチミンの合成の一般的手順（スキーム８）
Ｘａ（１．２当量）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２．０当量）を窒素雰囲気下で添加し、続いてｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１．０当量）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）に注ぎ、次に直ぐにＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８．０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒の蒸発後にＸｂの粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに使用するまで−２０℃で容器に貯蔵した。
【０１５５】
式Ｉａのアミンの合成の一般的手順（スキーム１）
無水ＤＣＭ中のＩＩ（１．０当量）とＩＩＩ（１．０当量）の無水ＤＣＭ中混合物（０．０６Ｍ）をｒｔで１０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０当量）を添加した。撹拌をｒｔで一晩継続した。反応混合物をＤＣＭ（４．０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後に、Ｉａの粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配混合液、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ勾配混合液、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３勾配混合液、またはＣｙ／ＥｔＯＡｃ勾配混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５６】
式Ｉｂのアミンの合成の一般的手順（スキーム３）
ＩＩ（１．０当量）とＩＩＩ（１．０当量）の無水ＤＣＭ中混合物（０．０６Ｍ）をｒｔで１０分間にわたって撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０当量）を添加した。ｒｔで一晩撹拌を継続し、次にＩＶ（１．１当量）を添加し、続いて追加量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０当量）を添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌を継続した。その後、その反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液によりクエンチし、二相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後に、Ｉｂの粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５７】
式ＩＩＩａの中間産物（スキーム７、方法Ａ）の表
式ＩＩＩａ’のアルコール中間産物（スキーム７、方法Ａ、ステップ１）およびそれらの物理化学的特性が表２および１８に記載されている。
【０１５８】
式ＩＩＩａ’’のアジド中間産物（スキーム７、方法Ａ、ステップ２）およびそれらの物理化学的特性が表３および１９に記載されている。
【０１５９】
式ＩＩＩａのアミン中間産物（スキーム７、方法Ａ、ステップ３）およびそれらの物理化学的特性が表４および２０に記載されている（中間産物１、２、３、１９、２０、２１、２２、２３、２４）。
【０１６０】
式ＩＩＩｂの中間産物（スキーム７、方法Ｂ）の表
式ＩＩＩｂ’のｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド中間産物（スキーム７、方法Ｂ、ステップ１）およびそれらの物理化学的特性が表５に記載されている。
【０１６１】
式ＩＩＩｂのアミン中間産物（スキーム７、方法Ｂ、ステップ２）およびそれらの物理化学的特性が表６に記載されている（中間産物４、５、６）。
【０１６２】
式ＩＩＩｂの中間産物の表（スキーム７、方法Ｃ）
式ＩＩＩｃ’のクロロアセトアミド中間産物（スキーム７、方法Ｃ、ステップ１）およびそれらの物理化学的特性が表７に記載されている。
【０１６３】
式ＩＩＩｃのアミン中間産物（スキーム６、方法Ｃ、ステップ２）およびそれらの物理化学的特性が表８に記載されている（中間産物７）。
【０１６４】
４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒドの調製（中間産物８、スキーム４）
【化２４】
0006476175.tif 000025
中間産物８は、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（６６４．０μＬ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（１．８ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ）を使用して式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、１００：０〜５０：５０）により精製して白色の固形物として標記化合物を産出した（１．１ｇ、５７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  １．１４分；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ２３４；実測値、２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．２６（ｂｓ，８Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
４−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジルメチル）ベンズアルデヒドの調製（中間産物９、スキーム４）
【化２５】
0006476175.tif 000026
中間産物９は、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００．０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４０４．０μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（６７８．０μＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を使用して、式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ、９５：１５〜３０：７０）により精製して無色の油として標記化合物を産出した（６００．０ｍｇ、６７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  １．７５分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２：計算値、ｍ／ｚ  ２１９；実測値、２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｂｓ，５Ｈ）、１．８２−１．２７（ｍ，５Ｈ）。
【０１６６】
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製（中間産物１０、スキーム４）
【化２６】
0006476175.tif 000027
中間産物１０は、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（３１５．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３４０．０μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を使用して式ＩＩａのアルデヒドの合成の基本的手順に従って調製された。その粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０〜５０：５０）により精製して無色の油として標記化合物を産出した（１４０．０ｍｇ、２６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  １．２７分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３：計算値、ｍ／ｚ  ２６２；実測値、２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６３−２．９０（ｍ，８Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
４−ヒドロキシ−３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒドの調製（中間産物１１、スキーム４）
【化２７】
0006476175.tif 000028
中間産物１１は、５．０ｍＬのＤＣＭ中で４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０５ｍｍｏｌ、２５０．０ｍｇ）、Ｎ−フェニルピペラジン（２．４６ｍｍｏｌ、３７５．０μＬ）およびＨＣＨＯ（４．１０ｍｍｏｌ、３４０．０μＬ）を使用して式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。その粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１００：０から９５：５までのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により精製して無色の油として標記化合物を産出した（５００．０ｍｇ、８２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  ２．４２分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ２９６；実測値、２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，３Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６８】
３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製（中間産物１２、スキーム４）
【化２８】
0006476175.tif 000029
中間産物１２は、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０５ｍｍｏｌ、２５０．０ｍｇ）、Ｎ−エチルピペラジン（２．４６ｍｍｏｌ、３１６．０μＬ）およびＨＣＨＯ（４．１０ｍｍｏｌ、３４０．０μＬ）を使用して式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。その粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１００：０から８５：１５までのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により精製して白色の固形物として標記化合物を産出した（２６５．０ｍｇ、５２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  １．１４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ２４８；実測値、２９７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ．２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．０２（ｂｓ，８Ｈ）、２．４５−２．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製（中間産物１３、スキーム４）
【化２９】
0006476175.tif 000030
中間産物１３は、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０５ｍｍｏｌ、２５０．０ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（２．４６ｍｍｏｌ、４５７．０ｍｇ）およびＨＣＨＯ（４．１０ｍｍｏｌ、３４０．０μＬ）を使用して式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。その粗混合物をカラムクロマトグラフィー（９５：５から５０：５０までのＣｙ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して白色の固形物として標記化合物を産出した（４５３．０ｍｇ、７０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  ２．３７分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４：計算値、ｍ／ｚ  ３２０；実測値、ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．１５（ｂｍ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１７０】
３−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製（中間産物１４、スキーム４）
【化３０】
0006476175.tif 000031
中間産物１４は、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１８ｍｍｏｌ、１４４．０ｍｇ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（１．４１ｍｍｏｌ、２５０．０ｍｇ）およびＨＣＨＯ（２．３６ｍｍｏｌ、１９６．０μＬ）を使用して、式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。その粗混合物をカラムクロマトグラフィー（９５：５から０：１００までのＣｙ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して白色の固形物として標記化合物を産出した（２４０．０ｍｇ、６６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  １．９７分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ３１０；実測値、ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．４０（ｍ，８Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
４−ヒドロキシ−３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒドの調製（中間産物１５、スキーム４）
【化３１】
0006476175.tif 000032
中間産物１５は、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０５ｍｍｏｌ、２５０．０ｍｇ）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（２．４６ｍｍｏｌ、３５１．０μＬ）およびＨＣＨＯ（４．１０ｍｍｏｌ、３４０．０μＬ）を使用して、式ＩＩａのアルデヒドの合成の一般的手順に従って調製された。その粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１００：０から８５：１５までのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により精製して黄色の油として標記化合物を産出した（３１０．０ｍｇ、５８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）  Ｒｔ  １．１９分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ２６２；実測値、ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４２（ｂｍ，８Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７２】
式ＩＩｂの中間産物（スキーム５）の表
式ＩＩｂ’のメチルカルボキシレートアリールアミン中間産物（スキーム５、ステップ１）およびそれらの物理化学的特性が表９および２１に記載されている。
【０１７３】
式ＩＩｂ’’のアルコール中間産物（スキーム５、ステップ２）およびそれらの物理化学的特性が表１０および２２に記載されている。
【０１７４】
式ＩＩｂのアルデヒド中間産物（スキーム５、ステップ３）およびそれらの物理化学的特性が表１１および２３に記載されている（中間産物１６、１７、２５、２６、２７）。
【０１７５】
式ＩＩｃ’のトリフェニルホスホニウム塩（スキーム６、ステップ１）およびその物理化学的特性が表１２に記載されている。
【０１７６】
式ＩＩｃ’’の化合物（スキーム６、ステップ２）およびそれらの物理化学的特性が表１３および２４に記載されている。
【０１７７】
式ＩＩｃ’’’の化合物（スキーム６、ステップ３）およびそれらの物理化学的特性が表１４および２５に記載されている。
【０１７８】
式ＩＩｃ’’’’のアルコール中間産物（スキーム６、ステップ４）およびそれらの物理化学的特性が表１５および２６に記載されている。
【０１７９】
式ＩＩｃのアルデヒド中間産物（スキーム６、ステップ５）およびそれらの物理化学的特性が表１６および２７に記載されている（中間産物１８、２８、２９）。
【実施例】
【０１８０】
発明を実施するための最良の形態
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリド（実施例１［ＣＡＳ番号：１２８７４５１−２６−６］）の調製
標記化合物は、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中、中間産物１（１００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間産物８（７５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発して式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／ＮＨ３（ＤＣＭ中、１９％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ３）、９５：５から１００：０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（１３７．０ｍｇ、８２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．５８分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３９７；実測値、ｍ／ｚ  ３９Ｂ［Ｍ−Ｈ］＋。その後、遊離塩基（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、沈殿物の形成を観察した。過剰量の溶媒を減圧下で除去し、それにより生じる固形物をＥｔ２Ｏと共に粉砕した。得られた固形物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液に溶解し、凍結乾燥し、白色の粉末として標記化合物を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０７（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．２２（ｍ，１０Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−（１−ピペリジルメチル）フェノールジヒドロクロリドの調製（実施例２）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（６８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間産物９（８０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（４５．０ｍｇ、３３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．８５分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３８２；実測値、ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ−Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０−１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０１８２】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例３）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物３（５８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間産物８（７０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７７．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発して式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／ＮＨ３（ＤＣＭ中に１９％ＭｅＯＨと１％ＮＨ３）、９５：５から１００：０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（１１０．０ｍｇ、６３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．６７分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３８２；実測値、ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ−Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（７６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌに溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＣ−ｄ６）  δ  １２．０６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．０，１４．６，８．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−３．９０（ｂｍ，４Ｈ）、３．８０−３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．４９−３．３０（ｂｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，３Ｈ）２．１２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【０１８３】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］−シクロペンタンアミントリヒドロクロリドの調製（実施例４）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（７２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間産物１６（８９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４４．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中２０％）、９５：５から５０：５０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（７６．０ｍｇ、５０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．７７分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３：計算値、ｍ／ｚ  ３８１；実測値、ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ−Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８（ｂｓ，２Ｈ）、９．７４（ｂｓ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．１１（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｑ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８４】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリドの調製（実施例５）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（２８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間産物１７（３８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（ＤＣＭ中に１９％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎ）、９５：５から４０：６０まで］により精製して無色の油として標記化合物を産出した（４０ｍｇ、６５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．７０分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４１１；実測値、ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０７（ｂｓ，２Ｈ）、９．６５（ｂｓ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，６．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，８Ｈ）、２．７９（ｂｓ，３Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］−メチル−アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例６）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（３２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間産物８（４２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（２４０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉｂの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（ＤＣＭ中に１９％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎ）、９５：５から４０：６０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（６５．０ｍｇ、６２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  ２．１８分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４１１；実測値、ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３６−１１．４８（ｍ，２Ｈ）、１０．７８（ｂｓ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．２３（ｍ，８Ｈ）、３．１８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［（１−フェニルシクロペンチル）アミノ］メチル］−フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例７）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物２（４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間産物８（５８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、９５：５から４０：６０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５７．０ｍｇ、６３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．５１分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３７９；実測値、ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３２−１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、９．８１（ｂｓ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．１３（ｍ，１２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
１−［４−［［５−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−メチル］ピペラジン−１−イル］エタノンジヒドロクロリドの調製（実施例８）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（４１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間産物１０（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ／Ｅｔ３Ｎ、４：１：０．１）により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５０．０ｍｇ、５０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．８８分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４２５；実測値、ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、９．７３−９．２２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例９）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（４５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間産物１１（７４．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ、１００：０から６０：４０まで）により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（６５．０ｍｇ、５７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  ３．２４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４５９；実測値、ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７１（ｍ，２Ｈ）、９．５３（ｂｓ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｂｓ，２Ｈ）、３．８９−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
２−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］−メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例１０）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（４５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および中間産物１２（６２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（ＤＣＭ中に１９％ＭｅＯＨと１％Ｅｔ３Ｎ）、９５：５から４０：６０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５７．０ｍｇ、５６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．６３分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４１１；実測値、ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９９（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｓ，１Ｈ）、９．５０（ｂｓ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｂｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，８Ｈ）、３．２８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−フェノールの調製（実施例１１）
標記化合物は、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中、中間産物１（６６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間産物１３（１１８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。その残留物をジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を添加し、その反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒の蒸発後、移動相として９５：５のＣＨ３ＣＮ／水中、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５を用いる均一溶媒法を用いて、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（内径：１０×１９ｍｍ、粒径：５μｍ）ガード・カートリッジと共にＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（内径：１００×１９ｍｍ、粒径：５μｍ）でＷａｔｅｒ自動精製システムで分取ＨＰＬＣ／ＭＳを実施することにより粗生成物を精製し、白色の固形物として標記化合物を産出した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．５２分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３８３；実測値、ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｂｓ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３６−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］−メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例１２）
標記化合物は、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中、中間産物１（７８．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、中間産物１４（１３６．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８６．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、９５：５から６０：４０まで］により精製して白色の固形物として標記化合物の遊離塩基を産出した（６４．０ｍｇ、３１％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  ２．８４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４７３；実測値、ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０Ｍ  のＨＣｌジオキサン溶液（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２２（ｂｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）、９．４７（ｂｓ，２Ｈ）、７．７３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３，６７−３．１３（ｍ，１０Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例１３）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（４２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間産物１５（７０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、９５：５から６０：４０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（８１．０ｍｇ、７４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．８０分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４２５；実測値、ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（８１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ７．４６−７．３４（ｂｓ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．２５（ｍ，１０Ｈ）、２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９３】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例１５）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物４（４５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間産物８（５４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（３８．０ｍｇ、５０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．５６分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ４１３；実測値、ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ７．５０（ｄｔ，Ｊ＝１９．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０４−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．２５（ｍ，１０Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９４】
４−（２−フルオロフェニル）−４−［［４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−メチルアミノ］シクロヘキサノントリヒドロクロリドの調製（実施例１６）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物５（４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間産物８（５１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、９５：５から６０：４０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（４４．０ｍｇ、４６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．８４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ４２５；実測値、ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｂｓ，２Ｈ）、３．７７−３．３７（ｍ，８Ｈ）、３．１２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９５】
４−［［［４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例１７）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物７（５３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間産物８（５４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、１００：０から６０：４０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５３．０ｍｇ、５０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  ２．４９分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４４７；実測値、ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の４．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１．０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｂｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｂｓ，２Ｈ）、３．７０−３．２４（ｍ，８Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリドの調製（実施例１８）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間産物１８（６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、９０：１０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（６０．０ｍｇ、５７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  ２．０４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２：計算値、ｍ／ｚ  ３８０；実測値、ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５２（ｂｓ，２Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，９．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０１９７】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリドの調製（実施例１９）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（１５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、中間産物１８（１８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（２０．０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉｂの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。溶離液として９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて、ＢｉｏｔａｇｅカラムＳＩ  ２ｇを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（２０．０ｍｇ、６５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  ２．９０分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２：計算値、ｍ／ｚ  ３９４；実測値、ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．２５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｑ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９８】
４−［［［１−ベンジル−４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールテトラヒドロクロリドの調製（実施例２０）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物６（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間産物８（２１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％ＭｅＯＨ）、９０：１０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（２８．０ｍｇ、６４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法）：Ｒｔ  １．８４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３９ＦＮ４Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ５０２；実測値、ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（２８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．３７０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９６（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．３１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．３５（ｍ，１３Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．５６（ｍ，６Ｈ）。
【０１９９】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（１−ピペリジルメチル）フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリドの調製（実施例２１）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間産物２５（４４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５０．０ｍｇ、５７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．１２分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２：計算値、ｍ／ｚ  ３６６；実測値、ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、９．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．５０（ｍ，９Ｈ）、１，４７−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２００】
４−［［［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例２２）
標記化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、中間産物１９（４６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間産物８（３５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、９５：５から５０：５０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５０．０ｍｇ、６７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  １．７０分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３９７；実測値、ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８２（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、９．９２（ｂｓ，２Ｈ）、７．７４−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．５１−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
４−［［［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例２３）
標記化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、中間産物２０（４６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間産物８（３５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、９５：５から５０：５０まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５３．０ｍｇ、６９％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  １．６６分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３９７；実測値、ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．５０（ｍ，１０Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンヒドロクロリド（１：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ比）の調製（実施例２４）
標記化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、中間産物１（２５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、中間産物２８（２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００：０から３０：７０までのＣｙ／ＥｔＯＡｃ）により精製して１：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ立体異性体の混合物である遊離塩基としてを無色の油として産出した（３１．０ｍｇ、７５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．０５分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ：計算値、ｍ／ｚ  ３７９；実測値、ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．０５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４４（ｂｓ，４Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．５２−２．２９（ｍ，１２Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ，１０Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．０４−０．６４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２０３】
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［［［１−（２−チエニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例２５）
標記化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、中間産物２１（３５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間産物８（２５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（３６．０ｍｇ、６０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  １．４４分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３ＯＳ：計算値、ｍ／ｚ  ３８５；実測値、ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（３６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）、９．９１（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４６−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
４−［［［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例２６）
標記化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、中間産物２２（４６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間産物８（３６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５０．０ｍｇ、６７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３０分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ４１５；実測値、ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８６−１１．３０（ｍ，１Ｈ）、１０．７３（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
４−［［［１−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例２７）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物２３（４２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間産物８（３５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５０．０ｍｇ、６８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  １．６３分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２：計算値、ｍ／ｚ  ４０９；実測値、ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、９．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４６−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，８Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリドの調製（実施例２８）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（３５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間産物２６（４３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５２．０ｍｇ、７２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．０６分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３：計算値、ｍ／ｚ  ３８１；実測値、ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０７（ｂｓ，１Ｈ）、９．６９（ｂｓ，２Ｈ）、７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミントリヒドロクロリドの調製（実施例２９）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物１（４６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間産物２７（５６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５２．０ｍｇ、５５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．０５分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３：計算値、ｍ／ｚ  ３８１；実測値、ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８６−１１．０６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．１７−９．２４（ｂｓ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ−７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．２５（ｍ，８Ｈ）、３．３６−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．１１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミンジヒドロクロリドの調製（実施例３０）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物４（６１．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間産物１８（６８．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（５２．０ｍｇ、４３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．１６分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３９６；実測値、ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５５（ｂｓ，１Ｈ）、９．８３（ｂｓ，２Ｈ）、７．８７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．５２−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０９】
４−［［３−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］シクロヘキサノールヒドロクロリドの調製（実施例３１）
標記化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、中間産物１（２４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間産物２９（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（２６．０ｍｇ、５３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．９２分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３２ＦＮＯ：計算値、ｍ／ｚ  ３８１；実測値、ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（２６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．３４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２７（ｂｓ，２Ｈ）、７．６４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ，７Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１５−０．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０２１０】
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］フェニル］メチル］シクロペンタンアミンジヒドロクロリドの調製（実施例３２）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物２０（４１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間産物１８（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（４５．０ｍｇ、５２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３１分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２：計算値、ｍ／ｚ  ３８０；実測値、ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３５（ｂｓ，１Ｈ）、９．８８（ｂｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０２１１】
４−［［［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］アミノ］メチル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールトリヒドロクロリドの調製（実施例３３）
標記化合物は、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間産物２４（４５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間産物８（６１．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、式Ｉａの化合物の合成の一般的手順に従って調製された。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中に２０％）、１００：０から０：１００まで］により精製して無色の油として標記化合物の遊離塩基を産出した（６０．０ｍｇ、６０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（一般的方法Ａ）：Ｒｔ  １．７０分、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ：計算値、ｍ／ｚ  ３８３；実測値、ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。その後、その遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．６５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。溶媒の蒸発により標記化合物を白色の粉末として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｂｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．１９（ｍ，６Ｈ）、２．９９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２１２】
本発明に係る化合物の活性を評価するための生物学的方法
ＲＥＶ−ＥＲＢ介在性転写制御について本化合物の活性を評価するためのルシフェラーゼベースアッセイ
ＲＥＶ−ＥＲＢ活性に対する本発明の化合物の効果を評価するために、発明者らはＲＥＶ−ＥＲＢの特定のＤＮＡ  ｃｉｓ配列の遺伝子転写を抑制する能力を利用した。実際には、ＲＥＶ−ＥＲＢのＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）は、次のコンセンサス：Ａ／Ｔ  Ａ  Ａ／Ｔ  Ｎ  Ｔを有するＡ／Ｔリッチ配列を５’側に結合しているＡＧＧＴＣＡモチーフを含む特定のＤＮＡ配列（ＲｅｖＲＥ＝Ｒｅｖ−ｅｒｂ応答配列と呼ぶ）を認識する（Ｈａｒｄｉｎｇら著、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．誌、１９９３年、第１３巻：３１１３頁）。
【０２１３】
したがって、レポーター遺伝子の発現を駆動するＳＶ４０プロモーターの上流にあるＲｅｖＲＥコンセンサスＡＧＡＡＴＧＴＡＧＧＴＣＡの二反復配列をクローン化した。報告されているように、カイムシ類トガリウミホタル（Ｃｙｐｒｉｄｉｎａ  ｎｏｃｔｉｌｕｃａ）由来のルシフェラーゼ酵素を採用した。このルシフェラーゼはＡＴＰを必要とせず、ルミノメーターによって測定され得る光化学的反応においてそのルシフェリン基質の酸化を触媒する。ウミホタルルシフェラーゼ（ＣＬｕｃ）はその天然シグナルペプチドによって細胞から分泌され、形質移入細胞の上清からその生物発光を測定することができる。したがって、細胞溶解は必要ない。分泌されたＣＬｕｃは非常に安定なタンパク質である。この特性のため、上清から測定される活性は試料採取時間まで蓄積したタンパク質の量を反映する。したがって、同じ形質移入細胞から複数の試料を得ることができ、タイムコース実験の設定を簡単にすることができる。加えて、このシステムは上清を直接的に使用することでハイスループットスクリーニング用に簡単に自動化される。
【０２１４】
形質移入効率について実験を正規化するため、化学発光基質を使用して上清中の酵素活性を測定することができる分泌型のヒトアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の発現を駆動するＳＶ４０プロモーターを含むプラスミドを使用した。
【０２１５】
例えば蛍光反応および／または化学発光反応により試験される本化合物の干渉による偽陽性の排除を可能とするために、ＲＥＶ−ＥＲＢ  ＤＢＤにもはや結合できない変異型のＲｅｖＲＥ（ＧＡＧＣＣＣＧＴＡＧＧＴＣＡ）（Ｈａｒｄｉｎｇら著、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．誌、１９９３年、第１３巻：３１１３頁）を対照として使用した。
【０２１６】
ＲＥＶ−ＥＲＢのアゴニストまたはアンタゴニストは野生型ＲｅｖＲＥ／ＳＶ４０プロモーターにより駆動されるＣＬｕｃレポーターの発現を変えるが、変異型ＲｅｖＲＥ／ＳＶ４０プロモーターにより駆動されるＣＬｕｃレポーターに対しては無視できる影響である。
【０２１７】
当業者はアゴニストがＲＥＶ−ＥＲＢの転写を抑制する能力を増進し、発光シグナルを減少させ、一方でアンタゴニストが反対の効果をもたらすことを理解する。
【０２１８】
アッセイのため、レポーターベクターとＲＥＶ−ＥＲＢαおよび／またはβタンパク質を発現するプラスミドをＨＥＫ−２９３細胞に形質移入した。形質移入から６時間後に培地が様々な用量の本化合物またはベヒクル（ＤＭＳＯ）を含む新しい培地と置き換えられた。形質移入から２４時間後に製造業者の指示に従って分泌されたルシフェラーゼとＡＰ活性について上清を分析した。ベヒクル（ＤＭＳＯ）に対する活性化倍率として正規化されたデータに４パラメーター用量応答曲線を用いて近似を行って様々な本化合物のＥＣ５０を算出した。
【０２１９】
増殖阻害アッセイ
ＲＥＶ−ＥＲＢ標的遺伝子がＰｇｃ−１αおよびＮａｍｐｔなどの幾つかの代謝調節因子を含むことを考慮して、細胞の代謝状態と無関係の方法により細胞増殖を試験することにした。
【０２２０】
５０個以下の細胞から少なくとも２５０，０００個の細胞までにわたる線形検出範囲を有するアッセイであるＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖アッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）法は短時間で済み、細胞代謝活性に依存せず、且つ、細胞内の核酸に結合すると極力な蛍光増大を示す特許権で保護されている緑色蛍光色素であるＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）ＧＲ色素を使用する。
【０２２１】
ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）を含む緩衝液を加えるだけで凍結細胞が融解および溶解される。
【０２２２】
アッセイのため、腫瘍原性乳癌細胞ＢＴ−４７４細胞をウェル当たり２５００細胞の割合で９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩培養した。その後、様々な濃度の本化合物またはベヒクル（ＤＭＳＯ）を含む新しい培地を添加し、細胞を３７℃で４８時間培養した。最後に細胞を８０℃で凍結し、次に製造業者の指示に従って処理した。各用量について最少で三回のデータを分析に用いた。
【０２２３】
データを収集し、Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアにより分析して増殖阻害曲線を算出した。
【０２２４】
具体的には、ＤＭＳＯ処理細胞から得られた値を１００％の増殖に設定した。本化合物の段階希釈物による細胞処理に由来するデータをＤＭＳＯ群に対して正規化し、４パラメーター用量応答曲線を用いてそのデータに近似を行った。
【０２２５】
その近似曲線の底部プラトーと頂部プラトーとの間の半分の応答を示す化合物の濃度をＧＩ５０として算出した。
【０２２６】
飽和用量の化合物の投与から４８時間後の細胞減少のパーセンテージとして規定される最大増殖阻害濃度（ＧＩｍａｘ）を算出するためにその近似曲線の底部プラトーを使用した。得られた結果が下の表２８に報告されている。
【０２２７】
実施例の化合物の生物学的活性
生物学的方法の節に記載されている通りに、様々な本化合物の腫瘍原性乳癌細胞ＢＴ−４７４の増殖を阻害する能力とＲＥＶ−ＥＲＢ転写抑制に対するアンタゴニスト活性を試験した。結果が表２８に示されている。
【０２２８】
【表１】
0006476175.tif 000033
【０２２９】
細胞増殖阻害（ＧＩ）のために、５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０）および最大増殖阻害濃度（ＧＩｍａｘ）を報告する。ＧＩ５０は、近似曲線の頂部プラトー（阻害無し＝ＤＭＳＯ群と等しい細胞のパーセンテージ）と底部プラトー（４８時間の処理後の細胞のパーセンテージ）との間の半分の応答を示す化合物の濃度に対応する。飽和用量の化合物の投与から４８時間後の細胞減少のパーセンテージとして規定される最大増殖阻害濃度（ＧＩｍａｘ）を算出するためにその曲線の底部プラトーを使用した。１００μＭ未満のＧＩ５０を有する化合物は、ＲＥＶ−ＥＲＢに対するアンタゴニスト活性についても試験を行った。これらの化合物について、近似曲線の底部プラトー（化合物が存在しないときのレポーターの発現）と頂部プラトー（飽和用量の化合物でのレポーターの発現）との間の半分の応答を示す化合物の濃度として算出してＥＣ５０値が提供される（その報告されるアッセイの説明については生物学的方法の節を参照されたい）。ｎ．ｄ．＝決定されず；ｎ．ｔ．＝試験されず。
【０２３０】
実施例１の化合物による処理後の内在性ＲＥＶ−ＥＲＢ標的遺伝子の遺伝子発現分析
内在性ＲＥＶ−ＥＲＢ介在性転写に対する実施例１の化合物の効果を試験するため、様々な用量の実施例１の化合物でＢＴ−４７４細胞を２４時間処理し、次にＲＮＡ発現のために処理した。
【０２３１】
トリゾール試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて製造業者の指示に従って全ＲＮＡを抽出した。ＶＩＬＯレトロ転写ミックス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて１マイクログラムのＲＮＡをレトロ転写し、その後、Ｇｒｉｍａｌｄｉら著、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．誌、２０１０年、第１２巻：５０９〜５２０頁に記載されている通りｑＰＣＲにより分析した。
【０２３２】
ＲＥＶ−ＥＲＢ標的であるＰｅｒ１、Ｂｍａｌ１、Ｎａｍｐｔ、およびｐ２１を分析した。データを正規化するためにＧａｐｄｈ遺伝子を使用し、一方でＲＥＶ−ＥＲＢと無関係な遺伝子（陰性対照）としてＨｐｒｔ１遺伝子を使用した。
【０２３３】
分析に用いたプライマーが表２９に記載されている。
【０２３４】
【表２】
0006476175.tif 000034
【０２３５】
実際に、実施例１は概日制御（Ｐｅｒ１およびＢｍａｌ１）、代謝（Ｎａｍｐｔ）および細胞周期（ｐ２１）に関与する、ＲＥＶ−ＥＲＢの内在性標的の発現を用量依存的に誘導し、一方でＲＥＶ−ＥＲＢ非依存性遺伝子Ｈｐｒｔ１に対しては無視できる影響を示した。得られた結果が図１に示されている。値は正規化遺伝子Ｇａｐｄｈに対して計算された相対発現として示されており、少なくとも３回の独立した実験に由来する平均値±ＳＥＭとして示されている。ＲＥＶ−ＥＲＢ非依存性遺伝子Ｈｐｒｔ１の発現を陰性対照として用いた。
【０２３６】
実施例１の化合物による処理後の様々な腫瘍細胞株の増殖阻害
実施例１の化合物の増殖阻害活性が乳癌ＢＴ−４７４細胞に限定されるのか、または様々な組織に由来する他の腫瘍細胞について一般化され得るのか試験するため、幾つかの細胞株において実施例１の化合物のＧＩ５０を試験した。加えて、実施例１の化合物のｐ５３非依存的活性が生物学的データより示唆されているので、腫瘍抑制因子ｐ５３タンパク質について異なる状態の細胞を利用した。
【０２３７】
結果が表３０に示されている。
【０２３８】
【表３】
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【０２３９】
実際に、実施例１の化合物は、腫瘍抑制因子ｐ５３の発現（状態）と無関係に様々な腫瘍細胞株（すなわち野生型または変異型のｐ５３タンパク質を発現する細胞、およびｐ５３発現が無い細胞）において増殖阻害活性を示した。
【０２４０】
【表４】
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【０２４１】
【表５】
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【０２４２】
【表６】
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【０２４３】
【表７】
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【０２４４】
【表８】
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【０２４５】
【表９】
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【０２４６】
【表１０】
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【０２４７】
【表１１】
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【０２４８】
【表１２】
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【０２４９】
【表１３】
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【０２５０】
【表１４】
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【０２５１】
【表１５】
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【０２５２】
【表１６】
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【０２５３】
【表１７】
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【０２５４】
【表１８】
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【０２５５】
【表１９】
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【０２５６】
【表２０】
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【０２５７】
【表２１】
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【０２５８】
【表２２】
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【０２５９】
【表２３】
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【０２６０】
【表２４】
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【０２６１】
【表２５】
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【０２６２】
【表２６】
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【０２６３】
【表２７】
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【０２６４】
【表２８】
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【０２６５】
【表２９】
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【０２６６】
【表３０】
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【０２６７】
【表３１】
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【０２６８】
【表３２】
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【０２６９】
【表３３】
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【０２７０】
【表３４】
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【０２７１】
【表３５】
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【０２７２】
【表３６】
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【０２７３】
【表３７】
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【０２７４】
【表３８】
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【０２７５】
【表３９】
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【図１】
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