(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
0006615896.tif 000048
I
［式中、
Ｘは、−ＣＨ2−または−Ｏ−であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2−シクロプロピル、ベンジル、およびテトラヒドロピラン−４−イルから独立に選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、２つともＨではない；または、
Ｒ1およびＲ2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく；
Ｒ3は、
−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ（ＣＨ2）2-3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、および−Ｏ（ＣＨ2）2-3ＳＯ2ＣＨ3からなる群Ｇから独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよいフェニルであって；
ここで、Ｒ1およびＲ2が、いずれも互いに独立に、ＨおよびＣ1-3アルキルから選択される場合、前記フェニルは、群Ｇから選択される１〜２個の基により置換されており；    前記フェニルが、群Ｇとして列挙された置換基の少なくとも１つにより置換されている場合、または、Ｒ1および／もしくはＲ2が、ＨもしくはＣ1-3アルキル以外の基である場合、または、ＸがＯである場合、前記フェニルは、また、Ｃ1-3アルキルもしくは−ＯＣ1-3アルキルによっても任意選択で置換されていてもよい、フェニル；
シクロプロピル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−４−イル、これは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１つの基により任意選択で置換されていてもよい；
−ＯＣＨ3により任意選択で置換されていてもよいピリジル；
から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、ＨおよびＣ1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このＣ1-3アルキルは、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、および、スピロＣ3-5シクロアルキル基から独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよい；または、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン、ピペリジンもしくはピペラジン環を形成してもよく、これらの環は、−ＯＨ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ3、および、オキソから独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択される；または、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−ＯＨにより任意選択で置換されていてもよい］
【請求項２】
式中、
Ｒ1およびＲ2が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、および、−ＣＨ2−シクロプロピルから独立に選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、２つともＨではない；または、
Ｒ1およびＲ2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく；
Ｒ3が、
−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ（ＣＨ2）2-3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、および−Ｏ（ＣＨ2）2-3ＳＯ2ＣＨ3から独立に選択される１〜２個の基により置換されたフェニル；および
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１つの基により窒素で置換されたピペリジン−４−イル；
から選択され、
Ｒ4およびＲ5が、ＨおよびＣ1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このＣ1-3アルキルは、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、および、スピロＣ3-5シクロアルキル基から独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよい；または
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−ＯＨおよび−ＳＯ2ＣＨ3から選択される１つの基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7が、ＨおよびＣＨ3から独立に選択される；または、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−ＯＨにより任意選択で置換されていてもよい；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1およびＲ2が、ＨおよびＣ1-3アルキルから独立に選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、２つともＨではない；または
Ｒ1およびＲ2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく；
Ｒ3が、
−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、および、−Ｏ（ＣＨ2）2-3ＳＯ2ＣＨ3から独立に選択される１〜２個の基により置換されたフェニル；および
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3により窒素で置換されたピペリジン−４−イル；
から選択され、
Ｒ4およびＲ5が、Ｈ、およびＣ1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このＣ1-3アルキルは、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、および、ＯＨから独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよい；または
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮと一緒に、−ＯＨにより置換されたピロリジン環を形成していてもよい；請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＸがＣＨ2である；
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＸがＯである；
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
【化２】
0006615896.tif 000049
0006615896.tif 000050
0006615896.tif 000051
0006615896.tif 000052
0006615896.tif 000053
0006615896.tif 000054
0006615896.tif 000055
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
化合物番号９、１３、１５〜１７、２３、２５、２７、２９、３９、４６、５４、５９、６１、６５、７５、９０、９３および９４からなる群から選択される請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧症、肺動脈高血圧症、コーン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維症、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化、および、原発性または続発性高アルドステロン症に伴う心臓血管の病的状態、副腎過形成症、ならびに原発性および続発性高アルドステロン症から選択される、アルドステロン合成酵素の阻害によって軽減できる疾患または障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
疾患が糖尿病性腎症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルドステロン合成酵素の阻害によって軽減できる疾患または障害の治療のための治療薬の製造のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）の阻害剤として有用であり、このため、腎臓疾患、糖尿病性腎症、心臓血管疾患および線維症障害を含めて、アルドステロンの活性によって媒介されるか、または持続される様々な疾患を治療するのに有用であるヘテロアリール化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するための方法、およびこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、ミネラルコルチコイド作用を有するステロイドホルモンである。それは、アンジオテンシンＩＩ、副腎皮質刺激ホルモンおよび血清カリウムレベルの増加に反応して副腎糸球体（ａｄｒｅｎａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓａ）によって主に産生される。腎臓におけるアルドステロンの主な生理学的役割は、遠位ネフロンにおけるカチオン交換（Ｎａ+再吸収とＫ+排泄）を調節することによって、ナトリウムとカリウムのバランスを維持することである。しかし、アルドステロンは、また、血管、心臓および腎臓における炎症誘発および線維化促進ホルモンであることも示された。遺伝子発現へのアルドステロンの作用は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）への結合、およびカノニカル核内ホルモン受容体経路により媒介される。しかし、このホルモンは、また、尿細管イオントランスポーター（例えば、Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体（ＮＨＥ）、Ｈ+−ＡＴＰアーゼ、ＥＮａＣ、およびＮａ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ）の活性の急性調節を含めて、迅速な、ゲノムにおけるものではない反応も引き起こす（D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739）。これらの作用のいくつかは、ＭＲに依存しない経路によって媒介されているようである。逆に、ＭＲは、デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾールおよびプロゲステロンを含めた別のリガンドと結合できる。このため、アルドステロン合成の阻害は、ＭＲアンタゴニストで認められるものとは異なる薬力学的プロファイルを有すると予想される。
【０００３】
アルドステロンは、副腎の糸球帯において合成され、そこでは、単一の酵素、ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロン合成酵素）が、コルチコステロンおよび１８−ヒドロキシコルチコステロンを介した、１１−デオキシコルチコステロン（１１−ＤＯＣ）のアルドステロンへの３ステップ変換を触媒する。副腎アルドステロン合成酵素の活性は、アンジオテンシンＩＩとＫ+レベル、および特定されていない脂肪細胞由来メディエーターによって調節される。低レベルのアルドステロン合成酵素は、また、心臓およびＣＮＳにおいても検出されているが、生理学的意義は確定されておらず、恐らく、パラクリン作用に関連する。全身のアルドステロンは、本質的に全て副腎に由来すると考えられる。
ナトリウムとカリウムのバランスの調節におけるその役割を越えて、アルドステロンは、腎臓、血管および心臓を含めて、複数の組織において、炎症誘発および線維化促進作用を有することが示された。血圧、ならびに心臓、腎臓、大脳および血管の機能および構造への、不適切なアルドステロンレベルの有害な作用は、文献に広範に報告されており、それには、ｉ）体液量増加（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）および高血圧を生じる、遠位尿細管におけるＮａ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼポンプ誘導によるナトリウム保持の増加、ｉｉ）内皮機能障害、ｉｉｉ）酸化ストレス、ｉｖ）腎臓および心臓の肥大、ｖ）線維芽細胞増殖、およびｖｉ）腎臓、心臓および血管の線維症を生じる、細胞外マトリックスの過剰合成、が含まれる。
【０００４】
アルドステロンの遮断／阻害の利点は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎症のモデルにおいて、腎臓線維症の縮小、ならびに糸状体濾過量およびアルブミン尿の改善を含む。これは、前臨床データによって支持される（例えば、Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094；Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945）。文献に報告された他の利点は、レニン依存性と塩感受性の両方の高血圧において、血圧および標的臓器障害（ｅｎｄ−ｏｒｇａｎ  ｄａｍａｇｅ）（心臓、腎臓、血管）の減少を含む。
アルドステロンの知られている作用の多くが、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の活性化により媒介され、また、この経路を標的とすることが有利であるとする証拠の多くが、ＭＲアンタゴニストによる実験により得られているが、ＭＲに媒介されない作用が報告されており、ＭＲおよびアルドステロン合成酵素のノックアウトマウスは、異なる表現型を示す（Makhanova et al. 2006, Berger et al. 1998, Funder 2007）。これらの観察は、さらに、アルドステロン合成酵素阻害剤が、ＭＲアンタゴニストに比べて、異なるプロファイルを有し、利点をもたらし得ることを示唆する。
【０００５】
例えば、血管系（末梢血管抵抗の増加）、心臓（心筋再分極への作用）、および内分泌系（インスリン分泌の減少）への有害な可能性のある作用を含めて、アルドステロンのいくつかの働きは、ＭＲアンタゴニストによっては阻害されない。さらに、ＭＲアンタゴニズムは、循環しているアルドステロンの増加に導き、非ＭＲ経路によるアルドステロンのシグナル伝達を増加させると予想され、潜在的に、ＭＲ遮断自体を部分的に凌駕する。
【０００６】
現在の治療戦略は、進行を遅くすること、糖尿病性腎症の根底にある状態を治療すること：血糖の制御および高血圧の制御に集中している。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、糖尿病の患者において腎機能改善効果（ｒｅｎａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ）を示した。今日までに、ＡＣＥ阻害剤類およびＡＲＢ類からの代表的なものが、糖尿病性腎症の治療に対して承認されている。これらの治療法は、糖尿病性腎症患者に限られた利点を示す。
ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢの使用は、糖尿病性腎症の患者に対する現在の標準的ケアを代表するが、ＩＤＮＴ（E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860）およびＲＥＮＡＡＬ（B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869）の研究（これらは、見積もられた糸状体濾過量の経時的減少を報告し、これは、これらの通常の方法によって治療される患者における慢性腎臓疾患の進行の正確な尺度である）に見られるように、患者は、これらの薬物治療の間に、腎臓の機能を徐々に失う。ステージ５の慢性腎臓疾患で、透析または移植のいずれかの形で、腎機能代替療法が必要とされる。
【０００７】
アルドステロン合成酵素の阻害は、また、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢへの上乗せ（ａｄｄ−ｏｎ）療法としての利点をもたらすと予想され得る。注目すべきは、これらの薬剤を与えられた患者の２５〜５０％が、これらの治療によって、初期には、アルドステロンレベルが低下し、結局は、治療前レベルに戻る「アルドステロンブレイクスルー」を経験する。この現象は、アルドステロン合成酵素の直接阻害では起こらないであろうし、組合せ療法における効能を向上させ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
疾患の元々の原因および現行の治療薬といつ共投与されるかにかかわらず、慢性炎症および線維症に付随する、根底にある病態生理学的メカニズムに明確に限定して標的とすることによって、糖尿病性腎症を治療する、疾患の進行を止める、または逆行させるための、満たされていない医療上の大きなニーズがある。上および文献に記載された研究は、アルドステロン合成の阻害剤は、糖尿病性腎症を含めた糖尿病性腎臓疾患；糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含めた非糖尿病性腎臓疾患；高血圧症、肺動脈高血圧症、コーン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維症、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化、および原発性または続発性高アルドステロン症に伴う心臓血管の病的状態を含めた心臓血管疾患；副腎過形成症、ならびに原発性および続発性高アルドステロン症；の治療に有用であろうという証拠を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アルドステロン合成酵素を阻害し、こうして、腎臓疾患、糖尿病性腎症、心臓血管疾患および線維症障害を含めて、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減できる様々な疾患および障害を治療するために有用である新規化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するための方法、およびこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、
【化１】
0006615896.tif 000002
I
式中、
Ｘは、−ＣＨ2−または−Ｏ−であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2−シクロプロピル、ベンジル、およびテトラヒドロピラン−４−イルから独立に選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、２つともＨではない；または、
Ｒ1およびＲ2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく；
Ｒ3は、
−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ（ＣＨ2）2-3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、および−Ｏ（ＣＨ2）2-3ＳＯ2ＣＨ3からなる群Ｇから独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよいフェニルであって；
ここで、Ｒ1およびＲ2が、いずれも互いに独立に、ＨおよびＣ1-3アルキルから選択される場合、前記フェニルは、群Ｇから選択される１〜２個の基により置換されており；
前記フェニルが、群Ｇとして列挙された置換基の少なくとも１つにより置換されている場合、または、Ｒ1および／もしくはＲ2が、ＨもしくはＣ1-3アルキル以外の基である場合、または、ＸがＯである場合、前記フェニルは、また、Ｃ1-3アルキル、もしくは−ＯＣ1-3アルキルによっても任意選択で置換されていてもよい、フェニル；
シクロプロピル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；
テトラヒドロピラン−４−イル；
ピペリジン−４−イル、これは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１つの基により任意選択で置換されていてもよい；
−ＯＣＨ3により任意選択で置換されていてもよいピリジル；
から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、ＨおよびＣ1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このＣ1-3アルキルは、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、および、スピロＣ3-5シクロアルキル基から独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよい；または、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン、ピペリジンもしくはピペラジン環を形成してもよく、これらの環は、−ＯＨ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ3、および、オキソから独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択される；または、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−ＯＨにより任意選択で置換されていてもよい。
【００１１】
別の実施形態において、第１の実施形態により記載された式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、および、−ＣＨ2−シクロプロピルから独立に選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、２つともＨではない；または、
Ｒ1およびＲ2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく；
Ｒ3は、
−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ（ＣＨ2）2-3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、および−Ｏ（ＣＨ2）2-3ＳＯ2ＣＨ3から独立に選択される１〜２個の基により置換されたフェニル；および
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１つの基により窒素で置換されたピペリジン−４−イル；
から選択され、
Ｒ4およびＲ5は、ＨおよびＣ1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このＣ1-3アルキルは、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、および、スピロＣ3-5シクロアルキル基から独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよい；または
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−ＯＨおよび−ＳＯ2ＣＨ3から選択される１つの基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択される；または、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−ＯＨにより任意選択で置換されていてもよい。
【００１２】
別の実施形態において、上の実施形態のいずれかに記載された式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、式中、
Ｒ1およびＲ2は、ＨおよびＣ1-3アルキルから独立に選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、２つともＨではない；または
Ｒ1およびＲ2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく；
Ｒ3は、
−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、および、−Ｏ（ＣＨ2）2-3ＳＯ2ＣＨ3から独立に選択される１〜２個の基により置換されたフェニル；および
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3により窒素で置換されたピペリジン−４−イル；
から選択され、
Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、およびＣ1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このＣ1-3アルキルは、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、および、ＯＨから独立に選択される１〜２個の基により任意選択で置換されていてもよい；または
Ｒ5およびＲ5は、それらが結合しているＮと一緒に、−ＯＨにより置換されたピロリジン環を形成していてもよい。
【００１３】
別の実施形態において、上の実施形態のいずれかに記載された式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、式中、ＸはＣＨ2である。
別の実施形態において、上の実施形態のいずれかに記載された式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、式中、ＸはＯである。
【００１４】
本発明の別の態様において、本明細書において上および下で記載されている治療方法における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
表１は、一般的合成スキームとして記載される方法、例、および当技術分野において知られた方法によって製造できる、本発明の代表的化合物を示す。
【００１５】
【表１】
0006615896.tif 000003
0006615896.tif 000004
0006615896.tif 000005
0006615896.tif 000006
0006615896.tif 000007
0006615896.tif 000008
0006615896.tif 000009
0006615896.tif 000010
0006615896.tif 000011
0006615896.tif 000012
0006615896.tif 000013
0006615896.tif 000014
0006615896.tif 000015
【００１６】
一実施形態において、本発明は、上の表１に示された化合物１〜３、６〜３１および３３〜８５および８７〜９７、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、上の表１に示された化合物９、１３、１５〜１７、２３、２５、２７、２９、３９、４６、５４、５９、６１、６５、７５、９０、９３、９４、および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１７】
特に断らなければ、明細書および添付の請求項の全体を通して、与えられた化学式または名称は、互変異性体、および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、およびそのラセミ化合物、ならびに別個のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、または、このような異性体およびエナンチオマーが存在する場合に前記の形のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含めた塩、および遊離化合物の溶媒和化合物もしくは本発明の化合物の塩の溶媒和化合物を含めて、例えば水和物のような、それらの溶媒和化合物を包含するであろう。
【００１８】
本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、その活性剤の１個または複数の原子が、自然界に通常見出されるその原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、その活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、また、本発明の組合せの活性剤に、十分に確立された手順に従って組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および、36Ｃｌが含まれる。１つまたは複数の前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれかの塩は、本発明の範囲内にあると想定されている。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、患者への投与で、本発明に役立つ化合物、またはその薬理学的に活性な代謝物もしくは薬理学的に活性な残基を（直接または間接的に）生じることができる、薬学的に許容される任意の塩もしくはエステル、または、任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的にまたは化学的に代謝され得る、本発明の任意の化合物を意味すると理解されるであろう。これには、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩にすることによって若干変えられている、開示された化合物の誘導体を表す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限らないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ヘキシルｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、およびプロカイン塩などが含まれる。薬学的に許容されるさらなる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンにより生成できる。（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19もまた参照）。
【００２１】
薬学的に許容される本発明の塩は、塩基または酸部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形を、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる。
例えば本発明の化合物を精製または分離するのに有用である、前記のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部をなす。
【００２２】
さらに、本発明の範囲内であるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、本発明の化合物を生成するように、若干変えられた化合物を含む。簡単な化学的変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。特に、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上で開示された化合物に変換され、それによって望まれる薬理学的効果を与え得る。
本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定」であると想定されるものだけである。例えば、過酸化物、または「ダングリング原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示されている本発明の方法によって想定されている化合物ではない。
本出願において上で開示された全ての化合物は、命名が構造と食い違う場合、化合物は構造によって定められると理解されるであろう。
【００２３】
本明細書で用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られている、それらの通常の意味で理解されているであろう。例えば、「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む、飽和脂肪族炭化水素の１価の基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルであり；「Ｃ1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の全ては、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状または非分岐状、環状または非環状であると理解されているであろう。より詳細な他の定義は以下の通りである。
【００２４】
単独でかまたは別の基と結び付いてかのいずれかの、用語「Ｃ1-n−アルキル」（ここで、ｎは２〜ｎの整数である）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する、分岐状または直鎖の非環状飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、基、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００２５】
単独でかまたは別の基と結び付いてかのいずれかの、用語「Ｃ1-n−アルキレン」（ここで、ｎは１〜ｎの整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の２価の非環状アルキル基を意味する。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語は、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
単独でかまたは別の基と結び付いてかのいずれかの、用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ここで、ｎは４〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する、非分岐状の環状飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰのような炭素以外の原子を意味すると理解されるであろう。
アルキル基または炭素鎖の全てにおいて、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮによって任意選択で置き換えられていてもよく、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されているであろうし、また、ヘテロ原子は、分岐状または非分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のいずれかに置き換わり得ると理解されているであろう。このような基は、本明細書において上で記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義を生じる。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、単独でかまたは別の基と結び付いてかのいずれかの、用語「アリール」は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、この単環式基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、これらに限らないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、５〜６員の芳香族単環式ヘテロアリール、または、少なくとも１つの環が芳香族である、７〜１１員の芳香族ヘテロアリール２環式環を意味し、ここで、ヘテロアリール環は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯおよびＳを含む。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例には、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピロジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが含まれる。７〜１１員のヘテロアリール２環式ヘテロアリール環の非限定的例には、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンジチアゾリルが含まれる。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、安定な４〜８員の単環式の非芳香族複素環式基、または安定な６〜１１員の非芳香族縮合２環式、架橋２環式もしくはスピロ環式複素環式基を意味する。５〜１１員のヘテロシクリルは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。ヘテロシクリルは、飽和かまたは部分的に不飽和かのいずれかであり得る。４〜８員の単環式の非芳香族複素環式基の非限定的例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが含まれる。６〜１１員の非芳香族縮合２環式基の非限定的例には、オクタヒドロインドニル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。６〜１１員の非芳香族架橋２環式基の非限定的例には、２−アザビシクロ［２．２．１］へプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。６〜１１員の非芳香族スピロ環式複素環式基の非限定的例には、７−アザ−スピロ［３，３］へプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。用語「ヘテロシクリル」は、あり得る全ての異性体を含むものとする。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているであろう。「ハロゲン化」、「部分的または全ハロゲン化」；部分的または全フッ素化；「１個または複数のハロゲン原子によって置換された」の定義は、１個または複数の炭素原子での例えば、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を含む。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などであろう。
本明細書において記載されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール、またはこれらの類似体の各々は、任意選択で、部分的または全ハロゲン化されていてもよいと理解されているであろう。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「窒素」またはＮ、および「硫黄」またはＳは、窒素および硫黄の任意の酸化型、ならびに任意の塩基性窒素の第４級化された形を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基では、特に断らなければ、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むと理解されているであろうし、同様に、−Ｓ−Ｒaは、Ｒaがフェニルである時、フェニル−Ｓ（Ｏ）m−（ｍは０、１または２である）と表され得る。
【実施例】
【００３２】
一般的合成方法
本発明の化合物は、下に示される方法および例、ならびに当業者に知られている方法によって調製され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順が下で記載される。下で合成に使用される中間体は、市販されているか、または当業者に知られた方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によってモニターされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶を含めて、当業者に知られた方法によって精製され得る。
Ｘ＝ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されたように調製され得る。
スキーム１
【００３３】
【化２】
0006615896.tif 000016
スキーム１に示されるように、適切な１，３−シクロヘキサンジオンが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような試薬の存在下に、置換された酢酸と反応させられて、ＩＩを与え得る。オキサリルクロリドによる塩素化は、ＩＩＩを与える。ＩＩＩと、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはアジ化ナトリウムのいずれかとの反応は、Ｘ＝ＣＨ2である式（Ｉ）の望みの化合物を与える。
Ｘ＝ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物は、また、スキーム２に示されるように調製され得る。
スキーム２
【００３４】
【化３】
0006615896.tif 000017
【００３５】
スキーム２に示されるように、適切な１，３−シクロヘキサンジオンが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような試薬の存在下に、置換された酢酸と反応させられて、ＩＩを与え得る。トリフェニルホスフィンの存在下における四臭化炭素による臭素化は、ＩＶを与える。ＩＶとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は、Ｘ＝ＣＨ2である式（Ｉ）の望みの化合物を与える。
Ｘ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されたように調製され得る。
スキーム３
【００３６】
【化４】
0006615896.tif 000018
【００３７】
スキーム３に示されるように、適切なジヒドロ−ピラン−２，４−ジオンが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような試薬の存在下に、置換された酢酸と反応させられて、Ｖを与え得る。オキサリルクロリドによる塩素化は、ＶＩを与える。ＶＩと、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはアジ化ナトリウムのいずれかとの反応は、Ｘ＝Ｏである式（Ｉ）の望みの化合物を与える。
合成例
中間体の合成
中間体Ａ：スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンの合成
【００３８】
【化５】
0006615896.tif 000019
【００３９】
シクロブタノン（２．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（９．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を一緒にして、１２０℃で１２時間加熱する。生成物を真空蒸留して、２ｇの１−シクロブチリデン−プロパン−２−オンを得る。
【００４０】
２．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）の１−シクロブチリデン−プロパン−２−オンと２０ｍＬのＭｅＯＨの混合物に、２．０ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）のマロン酸ジメチルを加え、その後、ナトリウムメトキシド（０．９８、１８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で２．５時間撹拌し、１時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮して、固体残留物を得て、次いで、それを、２０ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨと共に２日間撹拌する。ｐＨを、濃ＨＣｌで２と３の間に調節し、混合物を７０℃に３時間加温し、次いで、室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた抽出液を、塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、０．６ｇのＡを得る。
中間体Ｂ：５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
【００４１】
【化６】
0006615896.tif 000020
【００４２】
１５ｍＬのＤＭＥ中６０％のＮａＨ（８５０ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の、冷却した（０℃）懸濁液に、２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（２．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、３０分間撹拌し、室温まで温める。テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド（２．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を、滴下して加える。混合物を３０分間撹拌し、次いで、８０℃に３時間加熱する。
反応を、飽和ａｑ．ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出する。合わせた抽出液を、水、塩水で洗い、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得る。残留物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．７６ｇの４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブタ−３−エン−２−オンを得る。
【００４３】
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブタ−３−エン−２−オン（０．７６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのＥｔＯＨの混合物に、マロン酸ジエチル（０．７５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＥｔＯＨ中２１％のＮａＯＥｔ（１．８４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、滴下して加える。混合物を室温で２．５時間撹拌し、１時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮して、固体残留物を得て、次いで、それを、２０ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨと共に２日間撹拌する。ｐＨを、濃ＨＣｌで２と３の間に調節し、混合物を７０℃に３時間加温し、次いで、室温に冷却して、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた抽出液を、塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、０．８ｇのＢを得る。
Ｂを調製するために用いられた一般的方法は、また、５−シクロプロピル−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｃ）および５−ベンジル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｄ）を調製するためにも用いられる。
中間体Ｅ：［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−酢酸の合成
【００４４】
【化７】
0006615896.tif 000021
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、３−メタンスルファニル−プロパン−１−オール（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、滴下して加える。反応物を１６時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、残留物を、ヘプタン中ＥｔＡＯｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．６ｇの［４−（３−メタンスルファニル−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステルを得る。
【００４５】
メタンスルファニル−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８．６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応を、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチする。相分離させ、ＤＣＭ層を濃縮乾固する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３ｇの［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステルを得る。
【００４６】
［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）＋水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．８３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固する。残留物を、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を濃縮乾固して、１．２５ｇのＥを得る。
Ｅを調製するための一般的方法は、また、［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（Ｆ）を調製するためにも用いられる。
中間体Ｇ：（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸の合成
【００４７】
【化８】
0006615896.tif 000022
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（２．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（４．７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（５．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、６０％の水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。得られる混合物を、１００℃で１６時間撹拌する。混合物を、珪藻土プラグを通して濾過して、固体を除く。濾液を、濃縮乾固して、オイルを得る。この粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＶ：２−１０−２）によって精製して、０．７５ｇの２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステルを得る。
【００４８】
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステル（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、２．５時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ１へと酸性化する。得られる混合物を室温で４日間撹拌する。ｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で１３に調節する。混合物を、ジエチルエーテルで抽出する。水性層のｐＨを、１Ｎの塩酸で４〜５に調節する。水性層を、ＥｔＯＡｃ（９×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、濃縮乾固して、０．２０ｇのＧを得る。
中間体Ｈ：（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸の合成
【００４９】
【化９】
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（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を６５℃で４時間加熱する。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＡＯｃに溶かす。これを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２．２ｇの（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得る。
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）シアン化銅（Ｉ）（０．３５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンで脱気し、密封管内において、１５５℃で４時間加熱する。水を加え、沈殿を生成させる。これを濾別し、捨てる。濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出する。これを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３ｇの（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得る。
【００５０】
（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）＋水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．１８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固する。残留物を、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＡＯｃ層を濃縮乾固して、０．２８ｇのＨを得る。
中間体Ｉ：（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸の合成
【００５１】
【化１０】
0006615896.tif 000024
リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ）のＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却する。ヘキサメチルホスホルアミド（７．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、その後、２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加える。これを、−７８℃に２時間保つ。反応物を通してＣＯ2を１時間バブリングする。−７８℃の浴を取り除く。反応を水でゆっくりとクエンチする。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させる。塩基性の水層を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。これを、新たなＥｔＯＡｃで抽出する。第２のＥｔＯＡｃ層を濃縮乾固して、４．５ｇのＩを得る。
中間体Ｊ：４−カルボキシメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【００５２】
【化１１】
0006615896.tif 000025
【００５３】
ピリジン（９．８ｍｌ、１２１．１ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（９．７ｍｌ、１０３．０ｍｍｏｌ）の、冷却した（０℃）混合物に、４−メチル−ベンゾイルクロリド（８．０ｍｌ、６０．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応物を放置して室温まで温め、１８時間撹拌する。混合物を、１５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機フラクションを、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６．１ｇの４−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
４−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）は、中間体Ｉでの手順に従って、５．４ｇの中間体Ｊに変換される。
中間体Ｋ：４−（４−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ）−酪酸の合成
【００５４】
【化１２】
0006615896.tif 000026
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応物を１６時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、残留物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの４−（４−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ）−酪酸を得る。
【００５５】
４−（４−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ）−酪酸（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）＋水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固する。残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＡＯｃ層を濃縮乾固する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．６２ｇのＫを得る。
Ｋを調製するための一般的方法は、また、３−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌ）および［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（Ｍ）を調製するために用いられる。
中間体Ｎ：６，６−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン
【００５６】
【化１３】
0006615896.tif 000027
鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散体（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、アセト酢酸メチル（５．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その間に、全ての固体は溶液になる。これに、ブチルリチウム（１．６Ｍ）のヘキサン溶液（３３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を、さらに３０分間撹拌し、次いで、４．０ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）のアセトン（硫酸マグネシウムで乾燥）を加える。混合物を０℃で２時間撹拌させる。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで洗う。水性相のｐＨを、塩酸の２Ｎ溶液の添加によって、約ｐＨ２に調節する。混合物を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物からの再結晶によって精製する。生成する固体を、濾過によって捕集し、減圧下に乾燥して、２．１ｇのＮを得る。
【００５７】
最終化合物の合成
最終化合物は、表１における化合物番号に対応する化合物番号によって示される。
エナンチオマーは、キラルＳＦＣによって分割される。絶対立体化学が確定されない場合、定義によって、第１溶離エナンチオマーは、エナンチオマーＡと呼ばれ、第２溶離エナンチオマーは、エナンチオマーＢと呼ばれる。ＬＣＭＳデータは、表２に記載される方法を用いて測定される。表１の化合物に対するＬＣＭＳデータは、表３に示されている。それらのエナンチオマーに分割された化合物は、エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢについて、表３および４では別個の記載項目として示されている。
【００５８】
（例１）
６，６−スピロ−シクロブチル−３−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５−Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物１、表１）の合成
【００５９】
【化１４】
0006615896.tif 000028
スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェニル−酢酸（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０Ｍ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間撹拌する。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗う。濾液を、濃縮乾固する。粗混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１８ｇの８−ヒドロキシ−７−フェニルアセチル−スピロ［３．５］ノナ−７−エン−６−オンを得る。
【００６０】
８−ヒドロキシ−７−フェニルアセチル−スピロ［３．５］ノナ−７−エン−６−オン（１８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリド（０．６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固し、ヘプタンと共沸させてオキサリルクロリドを除去する。この残留物に、炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）＋水（１ｍＬ）溶液を加える。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間加熱する。反応物を放冷して、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させる。層分離させ、水性層を、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水中２０〜９０％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、化合物１を得る。
【００６１】
表１の化合物２、３、６〜１３が、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例１の手順に従って合成される。
【００６２】
（例２）
４−（６−イソプロピル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジニウム塩酸塩（化合物１４、表１）の合成
【００６３】
【化１５】
0006615896.tif 000029
【００６４】
５−イソプロピル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、および、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０Ｍ）のＤＣＭ溶液（３２．４ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間撹拌する。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗う。濾液を、濃縮乾固する。粗混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８．６ｇの４−［２−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンイル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００６５】
４−［２−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンイル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の、５０℃に加熱したクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（３．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を加える。反応物を５０℃で４時間撹拌する。反応物を濃縮乾固する。この残留物に、炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（６４ｍＬ）＋水（１８ｍｌ）溶液を加える。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間加熱する。反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させる。層分離させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．６ｇの４−（６−イソプロピル−４−メチレン−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００６６】
４−（６−イソプロピル−４−メチレン−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固して、２．３ｇの化合物１４を得る。
【００６７】
（例３）
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物１５、表１）のエナンチオマーの合成
【００６８】
【化１６】
0006615896.tif 000030
４−（６−イソプロピル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジニウム塩酸塩（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させる。層分離させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．４５ｇのラセミ体を得る。
【００６９】
１５６ｍｇのラセミ体のキラル分割（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ  ＳＦＣ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ、ＣＯ2中７％ＥｔＯＨ（１％ＤＥＡ）、１５ｍＬ／分、１８０Ｂａｒ、４０℃）は、３８ｍｇのエナンチオマーＡおよび２６ｍｇのエナンチオマーＢを与える。
表１の化合物１６および１７は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例２および３で概略を示された手順に従って合成される。
【００７０】
（例４）
６−イソプロピル−３−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物１８、表１）の合成
【００７１】
【化１７】
0006615896.tif 000031
４−（６−イソプロピル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジニウム塩酸塩（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびメトキシ−酢酸（２１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（水中２０〜９０％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、化合物１８を得る。
【００７２】
表１の化合物１９および２０は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例４で概略を示された手順に従って合成される。
【００７３】
（例５）
４−（６−イソプロピル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（化合物２１、表１）の合成
【００７４】
【化１８】
0006615896.tif 000032
４−（６−イソプロピル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジニウム塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（１１７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固する。残留物を、５ｍＬのエタノールと０．５ｍＬの水の混合物に溶かす。炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱する。反応物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させる。層分離させ、水性層を、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９０％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、４０ｍｇの化合物２１を得る。
表１の化合物２２は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例５で概略を示された手順に従って合成される。
【００７５】
（例６）
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ベンゾニトリル（化合物２３、表１）の合成
【化１９】
0006615896.tif 000033
５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（８．７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−フェニル）−酢酸（１０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却されたＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、および、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０Ｍ）のＤＣＭ溶液（６２．０ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を放置して室温まで温め、１６時間撹拌する。混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗う。濾液を濃縮乾固する。粗混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０．４ｇの４−［２−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンイル）−２−オキソ−エチル］−ベンゾニトリルを得る。
【００７６】
４−［２−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンイル）−２−オキソ−エチル］−ベンゾニトリル（１０．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリド（３１．０ｍＬ，３６７．０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固し、ヘプタンと共沸させて、オキサリルクロリドを除去する。この残留物を、５０ｍＬのＤＭＦで希釈し、アジ化ナトリウム（３．６５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を、分割して加える。反応物を室温で１時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させる。層分離させ、水性層を、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残留物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶離する分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３．５ｇの化合物２３を得る。
【００７７】
表１の化合物２４〜３１、３３〜３９および４７〜５０は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例６で概略を示された手順に従って合成される。化合物３９は、キラルＳＦＣにより、そのエナンチオマーに分けられる。
【００７８】
（例７）
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸（化合物４０、表１）の合成
【００７９】
【化２０】
0006615896.tif 000034
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ベンゾニトリル（５．８７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、５０ｍＬの濃塩酸を加えた。反応物を９５℃で１６時間加熱した。反応物を放冷し、水を加えた。沈殿が生成し、これを、濾別し、乾燥して、５．７ｇの化合物４０を得る。
【００８０】
表１の化合物４１〜４４は、例７で概略を示された手順に従って合成される。
【００８１】
（例８）
４−（６−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸（化合物４５、表１）の合成
【００８２】
【化２１】
0006615896.tif 000035
４−（６−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、例６で概略を示された手順に従って、４−カルボキシメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、５−シクロプロピルメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンから合成される。
【００８３】
４−（６−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６７．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ−酢酸（１．０ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分配させる。フラクションを分け、水性フラクションを、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機フラクションを、塩水（１×２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２２７ｍｇの化合物４５を得る。
【００８４】
（例９）
３−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物４６、表１）の合成
【００８５】
【化２２】
0006615896.tif 000036
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸（１００．０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、逐次的に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１３４．０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２９ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９０％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、化合物４６を得る。
【００８６】
表１の化合物５１〜７３は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例９で概略を示された手順に従って合成される。
【００８７】
（例１０）
４−（６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物７４、表１）の合成
【００８８】
【化２３】
0006615896.tif 000037
４１（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加える。反応物を室温で２時間撹拌し、０．４ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を加える。反応物をさらに２時間撹拌し、濃縮乾固する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９０％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、化合物７４を得る。
【００８９】
表１の化合物７５〜７７は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例１０で概略を示された手順に従って合成される。
【００９０】
（例１１）
４−［４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ブチルアミド（化合物７８、表１）の合成
【００９１】
【化２４】
0006615896.tif 000038
４−［４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンから、例６で概略を示された手順に従って合成される。
【００９２】
４−［４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮乾固して、３４０ｍｇの４−［４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−酪酸を得る。
【００９３】
４−［４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ブチルアミド（化合物７８）は、４−［４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−酪酸から、例１０で概略を示された手順に従って合成される。
【００９４】
表１の化合物７９〜８４は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例１１で概略を示された手順に従って合成される。
【００９５】
（例１２）
３−［４−（２−メタンスルホキシイミン−エトキシ）−ベンジル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物８５、表１）の合成
【００９６】
【化２５】
0006615896.tif 000039
６，６−ジメチル−３−［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オンは、［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル］−酢酸、および、５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンから、例６で概略を示された手順に従って合成される。
【００９７】
６，６−ジメチル−３−［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応物を１時間撹拌する。亜硫酸ナトリウム飽和溶液を加える。層分離させ、ＤＣＭ層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗う。有機層を濃縮乾固する。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．３の３−［４−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−ベンジル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オンを得る。
【００９８】
３−［４−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−ベンジル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−４−オン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセトアミド（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー（０．０２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３日間撹拌する。反応物を濾過し、濃縮乾固する。粗製物を、３ｍＬのメタノール中１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶かす。これを、室温で終夜撹拌する。反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムで精製して、２０．０ｍｇの化合物８５を得る。
【００９９】
（例１３）
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ-ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−ベンゾニトリル（化合物８７、表１）の合成
【０１００】
【化２６】
0006615896.tif 000040
【０１０１】
６，６−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン、およびフェニル酢酸は、例１で、概略を示された手順に従って、３ステップで８７に変換される。化合物８８および８９は、類似の方法で調製される。
【０１０２】
（例１４）
３−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンジル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物９０、表１）の合成
【０１０３】
【化２７】
0006615896.tif 000041
６，６−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン、および［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−酢酸は、例６で概略を示された手順に従って、３ステップで９０に変換される。化合物９１および９２は、類似の方法で調製される。
【０１０４】
（例１５）
３−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−４−オン（化合物９３、表１）の合成
【０１０５】
【化２８】
0006615896.tif 000042
６，６−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン、および、４−カルボキシメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、例６で概略を示された手順に従って、３ステップで変換される。
【０１０６】
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で２時間撹拌する。反応物を濃縮乾固する。残留物を、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムで精製して、１３０ｍｇの４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸を得る。
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−安息香酸、および、（Ｒ）−ピロリドン−３−オールは、例９で概略を示された手順に従って、化合物９３に変換される。
【０１０７】
表１の化合物９４〜９７は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例１５で概略を示された手順に従って合成される。
表１の化合物のＬＣＭＳデータが、表３に示されており、次の表２に記載されている方法を用い、測定されている。
【０１０８】
【表２】
0006615896.tif 000043
【０１０９】
【表３】
0006615896.tif 000044
0006615896.tif 000045
【０１１０】
生物活性の評価
カニクイザル副腎ミトコンドリアの調製
アルドステロン合成酵素およびコルチゾール合成酵素阻害アッセイは、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）およびコルチゾール合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）の供給源として、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）副腎ミトコンドリアを用いる。ミトコンドリアは、J.D. McGarry et al., Biochem. J., 1983, 214, 21-28に記載された方法Ａに従って、カニクイザルの凍結された副腎から調製され、R. Yamaguchi et al., Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624に記載されたＡＴ緩衝液に最終再懸濁させ、液体窒素でアリコートとして凍結され、使用まで、−８０℃で保存される。これらの調製物におけるＣＹＰ１１Ｂ２およびＣＹＰ１１Ｂ１の活性は、記載される条件下に、１時間で１ｐｍｏｌの生成物を生成する酵素の量として定義される。
【０１１１】
アルドステロン合成酵素の阻害
本発明の組成物は、アルドステロン合成酵素の阻害について、次のアッセイによって評価され得る：
アッセイは、１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、さらには、２μＭのコルチコステロンおよび５０単位のＣＰＹ１１Ｂ２活性を含む、６０μＬ／ウェルの最終体積で、９６−ウェルフォーマットにおいて行われる。反応は、１ｍＭとなるようなＮＡＤＰＨの添加によって始まり、３７℃で９０分間放置して進ませる。反応は、質量分析のための内部標準を含む、６０μＬのＭｅＣＮの添加によって終了される。次いで、１００μＬが、ガラスフィルタープレートに移され、５７０×ｇで５分間遠心され、濾液が捕集される。反応生成物のアルドステロンが、質量分析によって定量される。アッセイのブランク値（０％活性）を求めるために、ＮＡＤＰＨが、いくつかの反応物で省かれる。用量依存的阻害は、様々な濃度で化合物を含めることによって定量される。最大活性（１００％）は、ＮＡＤＰＨを含むが化合物なしの反応物によって定められる。各濃度での活性は、最大活性に対するパーセンテージ（ｙ軸）として表され、化合物の濃度（ｘ軸）に対してプロットされ、５０％活性（ＩＣ50）に相当する濃度が、４パラメータのロジスティックモデルを用いるＸＬＦｉｔカーブフィッティングプログラムを用いて求められる。
【０１１２】
コルチゾール合成の阻害
アッセイは、１５０単位のＣＹＰ１１Ｂ１、基質としての１１−デオキシコルチゾールを用い、生成物としてコルチゾールが測定されること以外は、アルドステロン合成酵素の場合と同様に行われる。
【０１１３】
本発明の代表的化合物が、上のアッセイで活性を試験された。好ましい化合物は、このアッセイで、アルドステロン合成酵素（ＣＰＹ１１Ｂ２）ＩＣ50＜１，０００ｎＭを有し、より好ましい化合物は、アルドステロン合成酵素（ＣＰＹ１１Ｂ２）ＩＣ50＜１００ｎＭを有する。例として、表１からの代表的化合物についてのデータが、表４に示されている。個々のエナンチオマーに対するデータは、エナンチオマーＡおよびＢに対する別々の記載項目によって示されている。
【０１１４】
【表４】
0006615896.tif 000046
0006615896.tif 000047
【０１１５】
治療に使用する方法
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を用いる新規方法が提供される。本明細書に開示されている化合物は、アルドステロン合成酵素を効果的に阻害する。アルドステロン合成酵素の阻害は、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減できる様々な疾患および状態を予防および治療するための魅力的な手段である。このため、本発明の化合物は［背景技術］の節に記載された疾患および状態の治療に有用である：
糖尿病性腎症を含めた糖尿病性腎臓疾患；
糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含めた非糖尿病性腎臓疾患；
高血圧症、肺動脈高血圧症、コーン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維症、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化、および、原発性または続発性高アルドステロン症に伴う心臓血管の病的状態を含めた心臓血管疾患；
副腎過形成症、ならびに原発性および続発性高アルドステロン症。
【０１１６】
これらの障害は、ヒトにおいては十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においてもまた類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物によって治療できる。
【０１１７】
治療のための使用では、本発明の化合物は、通常の何らかの様式の通常の何らかの医薬剤形としての医薬組成物により、投与され得る。通常、在来の剤形は、選択された特定の剤形に適する、薬学的に許容される担体を含む。投与経路には、これらに限らないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入、舌下、経皮、経口、局所または吸引が含まれる。好ましい投与方式は、経口および静脈内である。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独で、または、阻害剤の安定性を高め、特定の実施形態におけるそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散をよくし、阻害活性を増し、補助療法などを提供するアジュバント（これには、他の活性成分も含まれる）と組み合わせて、投与され得る。例えば、一実施形態において、本発明の複数の化合物が、投与され得る。有利には、このような組合せ療法では、より少ない投薬量の従来の治療薬が用いられ、こうして、これらの薬剤が単独療法剤として用いられる時に起こる、あり得る毒性および有害な副作用が避けられる。本発明の化合物は、従来の治療薬または他のアジュバントと物理的に一緒にされて、単一の医薬組成物になり得る。有利には、この場合、本発明の化合物は、単一剤形として一緒に投与され得る。ある実施形態において、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％であるが、より好ましくは少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの組合せを含む。本発明の化合物の最適なパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、変わり得るが、当業者の理解し得る範囲内にある。代わりに、本発明の化合物および従来の治療薬または他のアジュバントは、別々に投与されてもよい（逐次的にか、または並行してかのずれかで）。別々の投薬は、投薬計画において、より大きな柔軟性を許容する。
【０１１９】
前記のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に知られており、またその剤形に適する、薬学的に許容される担体およびアジュバントを含み得る。これらの担体およびアジュバントには、例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質、およびセルロースベース物質が含まれる。好ましい剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、シロップ、水で溶く（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）粉末、顆粒、座薬および経皮パッチが含まれる。このような剤形を調製するための方法は、知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照）。本発明の化合物の投薬レベルおよび必要量は、特定の患者に適する利用可能な方法および技術により、当業者によって選択され得る。ある実施形態において、投薬レベルは、７０ｋｇの患者に対して、約１〜１０００ｍｇ／１回服用量の範囲にある。１日あたり１回の服用で十分であり得るが、１日あたり５回までの服用が行われ得る。経口投与では、２０００ｍｇ／１日までが必要であり得る。当業者は理解するであろうように、特定の要素に応じて、より少ない、またはより多い服用量が必要であり得る。例えば、特定の投薬および治療計画は、患者の一般的な健康プロファイル、患者の障害の重篤度および経過またはそれへの素質（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）、ならびに治療している医師の判断のような要因に依存するであろう。