(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
【化１】
0006615876.tif 000071
（式中、
Ｑは、下記から選択される、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族環であり；
【化２】
0006615876.tif 000072
Ｌは−ＮＨ−であり、；
Ｒａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシから選択され、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく；
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒｂであり、
式中、Ｒｂは、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３．Ｍ（Ｍ＝Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、もしくはＭｇ）、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄから選択され；
式中、ＲｃおよびＲｄは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはアシルから独立して選択され、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく；または
Ｒｂは、式（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
【化３】
0006615876.tif 000073
から選択される環式基であり、式中、
Ｙは、ＣもしくはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮＨであり；
Ａ’は、Ｃ−Ｒ’もしくはＮであり；
Ｒ’は、水素もしくはアルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｚは、独立して、ＨもしくはＯＨであり；
ｎは、０〜６の整数である）；
但し、
（i）ＬがＮＨであり、またＡがＮである場合、Ｑは
【化４】
0006615876.tif 000074
ではなく；
（ii）ＬがＮＨであり、またＲｂがＯＨである場合、Ｑは
【化５】
0006615876.tif 000075
ではなく；
（iii）ＬがＮＨであり、またＲｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｄである場合、Ｑは
【化６】
0006615876.tif 000076
ではなく、
環（ａ）〜（ｄ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｐ）、ならびに（i）〜（iii）で示されたＱ基において、＃で標示された結合はＬに結合している。
【請求項２】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ−Ｒｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｂがＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄ、ならびに式（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の環式基から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｂがＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、および
【化７】
0006615876.tif 000077
（式中、ｎは、０または１である）から選択される環式基から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが２個の環ヘテロ原子を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが３個の環ヘテロ原子を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが少なくとも２個の窒素環原子を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがオキサジアゾリル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが１，３，４−オキサジアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａは、水素、ハロ（クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化８】
0006615876.tif 000078
（式中、Ｑは請求項１および請求項６〜１０のいずれかにおいて定義された通りであり、  Ｒａは請求項１および１２のいずれかにおいて定義された通りであり；
Ｌは、−ＮＨ−であり；
Ａは、Ｃ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄおよび式（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される環式基から選択される）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤とを含む組成物。
【請求項１４】
スフィンゴ脂質経路において酵素と相互作用するためのスフィンゴ脂質酵素薬剤としての使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項１５】
治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項１６】
過剰の、または望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する疾患または状態を処置する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項１７】
望ましくない細胞増殖の阻害、または線維性障害の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項１８】
望ましくない細胞増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
線維性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
過剰な、または望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、限定されないが、酵素相互作用薬剤、特に、スフィンゴ脂質生合成経路において１つ以上の酵素と相互作用する薬剤としての化合物およびその使用に関する。本開示は、さらに、そのような化合物の研究手段としての使用、治療および医薬の製造における使用、前記化合物を含む組成物および薬剤、ならびに前記化合物を使用した処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における、任意の以前の出版物（もしくはそれから得られる情報）、または知られている任意の事柄に対する言及は、以前の出版物（もしくはそれから得られる情報）、または知られている事柄が、本明細書が関連する努力傾注分野における共通した一般的知識の一部を成すことを認める、承認する、または任意の形態で示唆するものとして解釈されず、またそのように解釈されるべきではない。
【０００３】
共通する１８炭素アミノアルコール骨格により定義される化合物のクラスであるスフィンゴ脂質は、細胞−細胞および細胞−底質相互作用を媒介し、細胞タンパク質および受容体の挙動を調整し、シグナル伝達に関与する。したがって、それらは、細胞成長、分化および生存の重要な調節因子である。スフィンゴ脂質は、炭素骨格、アルコールおよびアミノ基が改質されて、セラミド、スフィンゴシンおよびスフィンゴシン−１−ホスフェート等の様々な生物活性化合物を形成する経路を介して、パルミトイル−ＣｏＡおよびセリンから新たに合成される（スキーム１）。スフィンゴ脂質生合成経路における乱れは、がん、糖尿病、炎症、およびアルツハイマー病を含む多くの生理学的および病態生理学的プロセスに関与する。
【化１】
0006615876.tif 000002
【０００４】
最も研究されているスフィンゴ脂質の１つは、２つのキナーゼ、すなわち主にサイトゾル内に位置するスフィンゴシンキナーゼ１（ＳｐｈＫ１）、およびいくつかの細胞内区画内に位置するスフィンゴシンキナーゼ２（ＳｐｈＫ２）による、スフィンゴシン（Ｓｐｈ）のリン酸化によって形成されるスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）である。Ｓ１Ｐレベルは、ＳｐｈＫを含む多くの因子により、およびＳ１Ｐを分解する酵素により制御される（Ｍ  Ｍａｃｅｙｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，２２，５０−６０およびそこで引用されている参考文献を参照されたい）。
【０００５】
Ｓ１Ｐは、がんの進行、細胞成長の調節、アポトーシスの抑制、腫瘍血管新生、転移および化学耐性において重要な役割を果たし、様々な生存促進経路を上方調節し、アポトーシス経路を下方調節することができる。したがって、ＳｐｈＫ１発現および活性の増加は、Ｓ１Ｐに有利なＳｐｈ：Ｓ１Ｐ比の顕著なシフトをもたらす。一方、これは、一連の生存促進経路（解糖、血管新生、転移等）および細胞成長を誘発し、アポトーシス経路を下方調節して、がん細胞の生存および拡散を促進する。多くのモデル研究において、ＳｐｈＫ１の過剰発現が腫瘍成長を促進し、一方阻害が腫瘍成長、血管新生および化学耐性（耐性はしばしば持続的なＳｐｈＫ１発現に関連する）を低減することが示されている。また、ＳｐｈＫ２の下方調節は、がん細胞成長を阻害し、化学療法誘因性アポトーシスを高めることが示されている（Ｍ  Ｍａｃｅｙｋａ  ｅｔ  ａｌ（上記参照）、およびＳ  Ｐｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，７１，６５７６−８２、ならびにそれらにおいて引用されている参考文献）。
【０００６】
Ｓ１Ｐはまた、線維性疾患において重要な役割を果たす。線維症は、過剰な瘢痕をもたらす、損傷または疾患の結果としての結合組織による制御されていない異常な細胞外基質産生が関連する病態である。これは、組織機能不全の増加を、最終的には臓器不全をもたらす。線維症は、心臓発作、糖尿病性ネフロパシー、特発性肺線維症および肝硬変等の疾患における、心、肺、肝および腎不全の重要な原因である。高められたレベルのＳ１Ｐは、線維性組織において検出されており、Ｓ１Ｐは、線維症に寄与するいくつかの細胞プロセス、すなわち線維芽細胞および筋線維芽細胞（瘢痕形成細胞）への細胞分化、筋線維芽細胞による細胞外基質（ＥＣＭ）産生、肥大およびマスト細胞活性化のプロモータであることが示されている（Ｔａｋｕｗｕ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ（心筋線維症におけるスフィンゴシン−１−ホスフェート）．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，２０１３，３３（２），９６−１０８）。
【０００７】
喘息は、喘鳴、息切れおよび咳をもたらす慢性炎症性障害であり、先進国においてその発生が増加している。研究では、炎症性反応の調節による喘息の発症におけるＳｐｈＫ１および２／Ｓ１Ｐ経路の重要な役割が実証されており、ＳｐｈＫ１／２活性の遮断が気道炎症を抑制することが示されている（Ｗ−Ｑ．Ｌａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１１，３１，１４５−５０、およびそこで引用されている参考文献）。
【０００８】
また、多様な病因での神経因性疼痛および侵害受容性疼痛の両方におけるＳ１Ｐの役割を暗示する証拠があり、ＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２の活性の調節が、鎮痛薬の開発のための可能性を提供するものとして示唆されている（Ｄ．Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１３，３４，１１０−１１８、およびそこで引用されている参考文献）。
【０００９】
ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の小分子阻害剤は、基質（スフィンゴシン）結合ドメインまたはＡＴＰ結合ドメインのいずれかに結合し得る（Ｃ．Ｌｏｖｅｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３８８９１；Ｋ．Ｇ．Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８６，１８６３３）。競合的結合研究からＳｐｈＫ１上の第３の部位が特定されており、アロステリック部位と呼ばれる。ＳｐｈＫ１活性に関する細胞外研究において、アロステリック部位に結合する化合物は、酵素活性を向上または阻害し得る。しかしながら、細胞において、これらの化合物はまた、タンパク質（ＳｐｈＫ１）のポリユビキネーションおよびプロテアソーム分解を促進し得る。このアロステリック部位は、確かに、Ｓ１Ｐが結合して酵素阻害および発現低下（プロテアソーム分解）によりＳｐｈＫ１を下方調節する、自己調節ドメインであることが提案されている。この部位に結合する外因性リガンドもまた、両方のプロセス（酵素阻害および分解）を通して酵素を遮断し得るか、または、代替として、Ｓ１Ｐ結合を遮断して、Ｓ１Ｐ産生を促進する活性立体配座に酵素を固定し得る。したがって、外因性アロステリック結合剤は、ＳｐｈＫ１活性のアロステリック遮断剤またはエンハンサーとして機能し得る。
【００１０】
スフィンゴ脂質シグナル伝達経路における別の酵素であるジヒドロセラミドデサチュラーゼ−１（Ｄｅｓ１）もまた、疾患に関与している。Ｄｅｓ１は、生合成経路の初期段階において活性であり、炭素骨格内への４，５−二重結合の導入により、ジヒドロセラミド（ｄｈＣｅｒ）（例えばｎ＝１６）からセラミド（Ｃｅｒ）（例えばｎ＝１６）への変換を媒介する（スキーム１（上記参照）を参照されたい）。ｄｈＣｅｒおよびＣｅｒは両方とも同じ酵素により他のスフィンゴ脂質に代謝されるため、Ｄｅｓ１は、全てのジヒドロスフィンゴ脂質の、そのΔ４−不飽和相当物と比較した全体的な相対レベルを左右する。Ｄｅｓ１の遮断から生じる、ｄｈＣｅｒおよび他のジヒドロスフィンゴ脂質の蓄積は、がん、代謝性疾患ならびにウイルスおよび細菌感染における治療可能性を有することが示されている（Ｇａｇｌｉｏｓｔｒｏ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２０１２，５１．８２−９４）。Ｄｅｓ１阻害の抗がん効果は、アポトーシスおよび自己貪食性がん細胞死の組み合わせに関連している。これの機構的な詳細はまだ明確化されていないが、Ｄｅｓ１を阻害することにより、下流側のＳ１Ｐを低下させ、上流側のジヒドロスフィンゴシン−１−ホスフェート（ｄｈＳ１Ｐ）を増加させることが可能である。最近の研究では、ｄｈＳ１Ｐが、がんおよび線維症において、Ｓ１Ｐに対抗する効果を有することが示されている（Ｂｕ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８３（２８），１９５６３−１９６０２）。ＤｈＳ１Ｐは、Ｓ１Ｐおよび他の成長因子、例えば形質転換成長因子−β（ＴＧＦβ）により媒介される線維芽細胞の活性化を遮断することができる。また、がんにおいて、Ｓ１ＰおよびｄｈＳ１Ｐの注射は、異種移植片モデルにおいて腫瘍成長に対し対抗する効果を有し、Ｓ１Ｐは成長を促進し、ｄｈＳ１Ｐはそれを抑制する（Ｂａｒｔｈ  Ｂ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｎａｎｏ．２０１３，７，２１３２−２１４４）。
【００１１】
細胞機能および生存におけるその重要性にもかかわらず、これらのスフィンゴ脂質酵素の研究は、これまで、それらを標的化する、またはそれらと相互作用する好適な外因性薬剤の不足に少なくとも一部起因して制限されていた。したがって、ＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２および／またはＤｅｓ１と相互作用し得る新たな薬剤を特定することが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書および後続の特許請求の範囲にわたり、文脈により別の意味が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、示された整数もしくはステップまたは整数の群の包含を暗示するが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の除外を暗示しないものとして理解される。
【００１３】
本明細書および後続の特許請求の範囲にわたり、文脈により別の意味が必要とされない限り、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という語句、および「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」等の変化形は、列挙された要素（複数を含む）が本発明の必須の、すなわち必要な要素であることを示すものとして理解される。この語句は、本発明の特徴に大きく影響しない、他の列挙されていない要素の存在を許容するが、定義された方法の基本的および新規な特性に影響する追加的な指定されていない要素を除外する。
【００１４】
本明細書に記載される全ての態様、実施形態および例は、「発明」という用語により包含および企図される。
【００１５】
全体を通して使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上異なる定義が明示されていない限り、必要に応じて複数形の態様を含むことを意図する。
【００１６】
ここで、いくつかの非スフィンゴ脂質様ヘテロ芳香族化合物が、スフィンゴ脂質生合成経路において１つ以上の酵素のある特定の結合部位と相互作用し得ることが発見された。スフィンゴシンキナーゼ１および／または２および／またはＤｅｓ１等のスフィンゴ脂質生合成経路酵素の１つ以上との相互作用のために、これらの化合物は、研究手段として、例えば、比較もしくは対照分子として、スフィンゴ脂質酵素の役割および活性の調査において、または、いくつかの実施形態では治療用途において有用となり得る。
【００１７】
したがって、第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化２】
0006615876.tif 000003
（式中、
Ｑは、少なくとも１つはＮでなければならず、残りはＮ、ＯおよびＳから選択される、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌは、存在しない、または−ＮＨ−、−＊ＮＨ−ＣＨ２−、−＊ＣＨ２−ＮＨ−、＊ＮＨ−ＮＨ−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される二価連結基であり、＊で標示された連結原子は、Ｑに結合し；
Ｒａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシから選択され、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく；
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒｂであり、
式中、Ｒｂは、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３．Ｍ（Ｍ＝Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、もしくはＭｇ）、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄから選択され；
式中、ＲｃおよびＲｄは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはアシルから独立して選択され、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく；または
Ｒｂは、式（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
【化３】
0006615876.tif 000004
から選択される環式基であり、式中、
Ｙは、ＣもしくはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮＨであり；
Ａ’は、Ｃ−Ｒ’もしくはＮであり；
Ｒ’は、水素もしくはアルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｚは、独立して、ＨもしくはＯＨであり；
ｎは、０〜６の整数である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって；
但し、
（ｉ）Ｌが存在しない場合、Ｒｂは、ＯＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｄではなく；
（ｉｉ）Ｌが存在せず、またＲｂがＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨｄである場合、Ｒａは、ヘテロ原子であるか、またはヘテロ原子を介してフェニル環に結合していなければならず、Ｑは、
【化４】
0006615876.tif 000005
（ｉｉｉ）Ｌが存在せず、またＲｂが式（ｉｉｉ）の環式基である場合、Ｑは、
【化５】
0006615876.tif 000006
（ｉｖ）ＬがＮＨであり、またＡがＮである場合、Ｑは、
【化６】
0006615876.tif 000007
（ｖ）ＬがＮＨであり、またＲｂがＯＨである場合、Ｑは、
【化７】
0006615876.tif 000008
（ｖｉ）ＬがＮＨであり、またＲｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｄである場合、Ｑは、
【化８】
0006615876.tif 000009
（ｖｉｉ）Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨであり、またＡがＮである場合、Ｑは、
【化９】
0006615876.tif 000010
（ｖｉｉｉ）Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである場合、Ｒｂは、式（ｉｉ）の環式基ではなく；
（ｉｘ）Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨであり、またＲｂがＯＨである場合、Ｑは、
【化１０】
0006615876.tif 000011
（ｘ）Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨであり、またＲｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｄである場合、Ｑは、
【化１１】
0006615876.tif 000012
（ｘｉ）Ｌが＊ＣＨ２−ＮＨであり、またＲｂがＯＨである場合、Ｑは、
【化１２】
0006615876.tif 000013
（ｘｉｉ）Ｌが＊ＣＨ２−ＮＨである場合、Ｒｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄではなく；
（ｘｉｉｉ）Ｌが＊ＮＨ−ＣＨ２であり、またＡがＮである場合、Ｑは、
【化１３】
0006615876.tif 000014
（ｘｉｖ）Ｌが＊ＮＨ−ＣＨ２であり、またＲｂがＯＨである場合、Ｑは、
【化１４】
0006615876.tif 000015
（ｘｖ）Ｌが＊ＮＨ−ＣＨ２であり、またＲｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｄである場合、Ｑは、
【化１５】
0006615876.tif 000016
（ｉ）〜（ｘｖ）で示されたＱ基において、＃で標示された結合は、Ｌに結合している、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤とを含む組成物を提供する。
【００１９】
本開示はまた、スフィンゴ脂質経路において酵素と相互作用するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、酵素は、スフィンゴシンキナーゼＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２および／またはＤｅｓ１であってもよい。
【００２０】
本開示はまた、治療における使用のための、例えば望ましくない細胞増殖を阻害するため、または線維性疾患を処置するため、または過剰な、もしくは望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する疾患もしくは状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００２１】
本明細書において開示されるさらなる態様は、それを必要とする対象における望ましくない細胞増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本明細書において開示されるさらなる態様は、それを必要とする対象における線維性疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
また、本明細書において、それを必要とする対象における、過剰な、または望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する疾患または状態を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記対象に投与することを含む方法が開示される。
【００２４】
本明細書において開示されるさらに別の態様は、医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２５】
本明細書において開示されるさらに別の態様は、望ましくない細胞増殖を阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２６】
本明細書において開示されるさらに別の態様は、線維性疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２７】
本明細書において開示されるさらに別の態様は、過剰な、または望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２８】
過剰な、または望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する疾患または状態としては、がん、喘息、線維性疾患、炎症、疼痛および代謝障害を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】化合物Ｅ−２６および参照化合物ＳＫ−ＩＩによる、ＮＣＦ細胞におけるコラーゲン合成の阻害および細胞生存率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
「ハロゲン」（「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）を指す。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「アルキル」または「アルク」という用語は、単独または複合語として使用されて、Ｃ１〜２０、例えばＣ１〜１０またはＣ１〜６アルキルを含む、直鎖または分岐アルキルを指す。直鎖および分岐アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチル−プロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２，−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチル−ペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−メチル−オクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１−２−ペンチルヘプチル等が挙げられる。アルキル基が一般的に「プロピル」、「ブチル」等と呼ばれる場合、これは、必要に応じて直鎖または分岐異性体のいずれかを示し得ることが理解される。アルキル基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００３２】
「基Ａ基Ｂ」と記述される用語は、二価形態の基Ｂにより連結された基Ａを示すことを意図する。例えば、例として、「ヒドロキシアルキル」は、アルキレン基により連結された場合のヒドロキシ基であり、「ハロアルキル」は、アルキレン基により連結された場合のハロ基であり、「アルコキシアルキル」は、アルキレン基により連結された場合のアルコキシ基である。同様に、例として、「アルコキシ」は、酸素原子により連結された場合の本明細書において定義されるようなアルキルを指し、「アリールオキシ」は、酸素原子により連結された場合のアリールを指す。
【００３３】
「アリール」という用語は、芳香族残基を含有する、単環式、二環式または多環式（共役および縮合を含む）炭化水素環系のいずれかを指す。アリールの例としては、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クオーターフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、イデニル、イソインデニル、インダニル、アズレニルおよびクリセニルが挙げられる。アリールの具体例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００３４】
「カルボシクリル」という用語は、非芳香族単環式、二環式および多環式（縮合、架橋または共役を含む）炭化水素残基のいずれか、例えばＣ３〜２０（例えばＣ３〜１０またはＣ３〜８）を含む。環は、飽和している、例えばシクロアルキルであってもよく、または、１つ以上の二重結合（シクロアルケニル）および／または１つ以上の三重結合（シクロアルキニル）を有してもよい。カルボシクリルの例は、単環式５〜６員または二環式９〜１０員環系である。好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエニルおよびデカリニルが挙げられる。カルボシクリル基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。モノカルボシクリル基は、架橋基により置換されて、二環式架橋基を形成してもよい。
【００３５】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独または複合語として使用される場合、非芳香族ヘテロ原子含有環を含有する基を提供するように１個以上の炭素原子がヘテロ原子により独立して置き換えられた、単環式、二環式または多環式（縮合、架橋または共役を含む）炭化水素残基のいずれか、例えばＣ３〜２０（例えばＣ３〜１０またはＣ３〜８）を含む。好適なヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳを含む。２個以上の炭素原子が置き換えられる場合、これは、同じヘテロ原子の２個以上または異なるヘテロ原子によるものであってもよい。ヘテロシクリル基は、飽和または部分飽和していてもよく、例えば、１つ以上の二重結合を有してもよい。特に好ましいヘテロシクリルは、単環式５〜６および二環式９〜１０員ヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基の好適な例としては、アズリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリジニル、１−、２−および３−ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロチオフェニル（テトラメチレンスルフィド）、ピラゾリニル、ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、オキサジニル、チアジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、トリオキサニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリチアニル、チアジアゾリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、インダニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、４Ｈ−キノラジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾキサジニル（２Ｈ−１，３、２Ｈ−１，４−、１Ｈ−２，３−、４Ｈ−３，１−、４Ｈ−１，４）ピラニルならびにジヒドロピラニルを挙げることができる。ヘテロシクリル基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族ヘテロ原子含有環を有する残基を提供するように１個以上の炭素原子がヘテロ原子により置き換えられた、単環式、二環式、多環式（縮合または共役）炭化水素残基のいずれかを含む。いくつかの例示的なヘテロアリールは、３〜２０個、例えば３〜１０個の環原子を有する。ヘテロアリールのさらなる例は、５〜６単環式および９〜１０員二環式環系である。好適なヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳを含む。２個以上の炭素原子が置き換えられる場合、これは、同じヘテロ原子の２個以上または異なるヘテロ原子によるものであってもよい。ヘテロアリール基の好適な例としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、１，５−ナフチリジニル、キノザリニル、キナゾリニル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリルおよびフラザニルを挙げることができる。ヘテロアリール基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００３７】
「アシル」という用語は、単独または複合語として、Ｃ＝Ｏ部分を含有する基（いくつかの例においては、カルボン酸、エステルまたはアミドではない）を指す。好ましいアシルは、Ｃ（Ｏ）−Ｒを含み、Ｒは、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基である。アシルの例としては、ホルミル、直鎖または分岐アルカノイル（例えばＣ１〜２０）、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルおよびイコサノイル；シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプロピルカルボニル  シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル；アロイル、例えばベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル；アラルカノイル、例えばフェニルアルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイルおよびフェニルヘキサノイル）およびナフチルアルカノイル（例えばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルおよびナフチルブタノイル］；アラルケノイル、例えばフェニルアルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイルおよびフェニルヘキセノイルおよびナフチルアルケノイル（例えばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルおよびナフチルペンテノイル）；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチルおよびフェノキシプロピオニル；アリールチオカルバモイル、例えばフェニルチオカルバモイル；アリールグリオキシロイル、例えばフェニルグリオキシロイルおよびナフチルグリオキシロイル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル；ヘテロ環式カルボニル；ヘテロ環式アルカノイル、例えばチエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチルおよびテトラゾリルアセチル；ヘテロ環式アルケノイル、例えばヘテロ環式プロペノイル、ヘテロ環式ブテノイル、ヘテロ環式ペンテノイルおよびヘテロ環式ヘキセノイル；ならびにヘテロ環式グリオキシロイル、例えばチアゾリルグリオキシロイルおよびチエニルグリオキシロイルが挙げられる。Ｒ残基は、本明細書に記載のように任意選択で置換されていてもよい。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、以前に定義されたようなエチレン性一価、二価または多価不飽和アルキル基を含む、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素残基から形成される基、好ましくはＣ２〜２０アルケニル（例えばＣ２〜１０またはＣ２〜６）を指す。アルケニルの例としては、ビニル、アリール、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１−４，ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニルおよび１，４−ヘキサジエニルが挙げられる。アルケニル基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、以前に定義されたようなエチレン性一価、二価または多価不飽和アルキル基を含む、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素残基から形成される基を指す。炭素原子の数が指定されない限り、この用語は、好ましくはＣ２〜２０アルキニル（例えばＣ２〜１０またはＣ２〜６）を指す。例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、およびブチニル異性体、およびペンチニル異性体が挙げられる。アルキニル基は、本明細書において定義されるような１つ以上の任意選択の置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【００４０】
「任意選択で置換された」とは、基が、以下から選択されるものを含む、１つ以上（例えば、許容される場合は２つ、３つ、４つまたは５つ）の同じ、または異なる任意選択の置換基でさらに置換されていてもよい、またはされていなくてもよいことを意味するように解釈される。
アルキル（例えばＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、
シクロアルキル（例えばＣ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシＣ１〜６アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、
アルコキシアルキル（例えばＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル）、
アルコキシ（例えばＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
アルコキシアルコキシ（例えばＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ）、
シクロアルコキシ（例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシル、シクロヘキシルオキシ）、
ハロ、
ハロアルキル（モノ−、ジ−、およびトリハロ、例えばハロＣ１〜６アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルを含む）、
ハロアルコキシ（モノ−、ジ−、およびトリハロ、例えばハロＣ１〜６アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシを含む）、
ヒドロキシ、
チオール（−ＳＨ）、
アルキルチオ（例えば−ＳＣ１〜６アルキル）、
フェニル（それ自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
ベンジル（ベンジル自体が、例えばＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
フェノキシ（フェニル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
ベンジルオキシ（ベンジル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
−ＮＨ２、
アルキルアミノ（例えば−ＮＨＣ１〜６アルキル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、ジアルキルアミノ（例えば−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、アシルアミノ（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、
フェニルアミノ（すなわち−ＮＨフェニル、フェニル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルの１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
ニトロ、
シアノ、
ホルミル、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、例えばアセチル）を含むアシル、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、例えばアセチルオキシ）、
ベンゾイル（ベンジル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
ベンゾイルオキシ（ベンジル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
ＣＯ２Ｈ、
ＣＯ２アルキル（例えばＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル）、ＣＯ２フェニル（フェニル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
ＣＯ２ベンジル（ベンジル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
−ＣＯＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル（フェニル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル（ベンジル自体が、例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上によりさらに置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルアミド）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨジアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２）、
アミノアルキル（例えば、ＨＮＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＨＮ−Ｃ１〜６アルキル−および（Ｃ１〜６アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−）、チオアルキル（例えばＨＳＣ１〜６アルキル−）、
カルボキシアルキル（例えばＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル−）、
カルボキシエステルアルキル（例えばＣ１〜６アルキルＯ２ＣＣ１〜６アルキル−）、
アミドアルキル（例えばＨ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−、Ｈ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−）、
ホルミルアルキル（例えばＨ（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−）、
アシルアルキル（例えばＣ１〜６アルキル（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−）、
ニトロアルキル（例えばＯ２ＮＣ１〜６アルキル−）、
ＣＨ２のＣ＝Ｏによる置き換え。
また、２個の炭素原子（１，２または１，３）が、それぞれ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−基（式中、ｎは１または２である）の１つの端部により置換される。
【００４１】
さらなる実施形態において、任意選択の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、チオール、ＳＣ１〜６アルキル、ベンジル（任意選択でＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上により置換されている）、フェニル（任意選択でＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上により置換されている）、ベンジルオキシ（任意選択でＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上により置換されている）、フェニルオキシ（任意選択でＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）の１つ以上により置換されている）から選択される。
【００４２】
少なくとも１つはＮでなければならず、残りはＮ、ＯおよびＳから選択される、２個または３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族環は、以下のヘテロ環式環（ａ）〜（ｕ）（式中、＃で標示された結合は、Ｌに結合する）から選択される。
【化１６】
0006615876.tif 000017
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３：
【化１７】
0006615876.tif 000018
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し両方がＣＨではなく（式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｋ）、（ｐ）、（ｓ）、（ｔ）および（ｕ））；
Ｘ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ４およびＸ６は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し両方がＣＨではなく（式（ｃ）、（ｇ）、（ｊ）、（ｆ）、（ｍ）、（ｏ）および（ｒ））；ならびに
Ｘ９は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ７およびＸ８は、独立してＣＨまたはＮであるが、但し両方がＣＨではない（式（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｎ）および（ｑ）））から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｑは、３個の環ヘテロ原子を有する（式（ｃ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｋ）、（ｐ）および（ｓ））。そのいくつかの例において、Ｑは、２個の環窒素原子および１個の環酸素原子を有する。その他の例において、Ｑは、２個の環窒素原子および１個の環硫黄原子を有する。
【００４５】
他の実施形態において、Ｑは、２個の環ヘテロ原子を有する（式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｉ）（ｊ）（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｔ）および（ｕ））。そのいくつかの例において、Ｑは、１個の環窒素原子および１個の環酸素原子を有する。その他の例において、Ｑは、１個の環窒素原子および１個の環硫黄原子を有する。
【００４６】
他の実施形態において、Ｑは、１個または２個の環窒素原子、および１個の環酸素原子を有する（式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｋ）（ｌ）（ｍ）、（ｎ）および（ｏ））。
【００４７】
他の実施形態において、Ｑは、１個または２個の環窒素原子および１個の環硫黄原子を有する（式（ａ）、（ｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｐ）、（ｑ）および（ｒ））。
【００４８】
他の実施形態において、Ｑは、２個または３個の環窒素原子を有し、ＯまたはＳ環原子を有さない（式（ｓ）、（ｔ）、および（ｕ））。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｐ）から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｐ）から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｐ）から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｑは、オキサジアゾリル基（式（ｃ）、（ｄ）および（ｋ））である。
【００５３】
指定されない限り、原子価は、水素原子により満たされることが理解される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−もしくは−＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるか、または存在しない。
【００５５】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］において説明されるようなＱに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｌは、存在しない。さらなる実施形態において、Ｑは、（ｃ）ではない。さらなる実施形態において、Ｑは、オキサジアゾリル（式（ｃ）、（ｄ）または（ｋ））である。
【００５６】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］において説明されるようなＱに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−である。そのさらなる実施形態において、Ｑは、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｉ）、（ｐ）または（ｓ）ではない。
【００５７】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］において説明されるようなＱに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｌは、−＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。そのさらなる実施形態において、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｒ）、または（ｔ）ではない。
【００５８】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］において説明されるようなＱに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｌは、−＊ＣＨ２−ＮＨ−である。そのさらなる実施形態において、Ｑは、（ｐ）ではない。
【００５９】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］において説明されるようなＱに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｌは、−＊ＮＨ−ＮＨ−である。
【００６０】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］において説明されるようなＱに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｌは、−＊ＮＨ−ＣＨ２−である。そのさらなる実施形態において、Ｑは、（ｂ）、（ｄ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｐ）または（ｓ）ではない。
【００６１】
式（Ｉ）の条件に従ういくつかの例示的実施形態を、以下に記載する。
Ｑは、（ａ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｂ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｃ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｄ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｅ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｆ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｇ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｈ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｉ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｊ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｌ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｍ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｎ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｏ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｐ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｑ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｒ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｓ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｔ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ｕ）であり、Ｌは、ＮＨである。
Ｑは、（ａ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｂ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｃ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｄ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｅ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｆ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｇ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｈ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｉ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｊ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｌ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｍ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｎ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｏ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｐ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｑ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｒ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｓ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｔ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ｕ）であり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである。
Ｑは、（ａ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｂ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｃ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｄ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｅ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｆ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｇ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｈ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｉ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｊ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｌ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｍ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｎ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｏ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｐ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｑ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｒ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｓ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｔ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ｕ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＣＨ２−である。
Ｑは、（ａ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｂ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｃ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｄ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｅ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｆ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｇ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｈ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｉ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｊ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｌ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｍ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｎ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｏ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｐ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｑ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｒ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｓ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｔ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｕ）であり、Ｌは、＊ＣＨ２−ＮＨ−である。
Ｑは、（ａ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｂ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｃ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｄ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｅ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｆ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｇ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｈ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｉ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｊ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｌ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｍ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｎ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｏ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｐ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｑ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｒ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｓ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｔ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ｕ）であり、Ｌは、＊ＮＨ−ＮＨ−である。
Ｑは、（ａ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｂ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｃ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｄ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｅ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｆ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｇ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｈ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｉ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｊ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｌ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｍ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｎ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｏ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｐ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｑ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｒ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｓ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｔ）であり、Ｌは、存在しない。
Ｑは、（ｕ）であり、Ｌは、存在しない。
【００６２】
段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］および［００５０］におけるＱ、ならびに段落［００５２］において説明されるＬ、ならびに段落［００５３］、［００５４］、［００５５］、［００５６］、［００５７］、［００５８］、および［００５９］において説明されるようなそれらの組み合わせに関する実施形態の任意の１つ以上を含むいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素、ハロ（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル（例えばトリハロＣ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ  Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ  Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル（例えばベンジル）、５〜６員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールから選択される。
【００６３】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］、［００５０］、［００５２］、［００５３］、［００５４］、［００５５］、［００５６］、［００５７］、［００５８］、［００５９］および［００６０］のいずれか１つにおいて説明されるような、Ｑ、ＬおよびＲａ、ならびにそれらの組み合わせに関する実施形態のいずれかを含むいくつかの実施形態において、Ａは、Ｎである。
【００６４】
上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］、［００５０］、［００５２］、［００５３］、［００５４］、［００５５］、［００５６］、［００５７］、［００５８］、［００５９］および［００６０］のいずれか１つにおいて説明されるような、Ｑ、ＬおよびＲａ、ならびにそれらの組み合わせに関する実施形態のいずれかを含むいくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒｂである。ＲｂがＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄであるいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、５〜６環員ヘテロアリールおよび５〜６環員ヘテロシクリルから独立して選択される。そのいくつかの例において、Ｒｂは、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される。さらなる実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される。他の例において、Ｒｂは、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）の環式基であってもよい。式（ｉｉ）中、Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−およびｉ−）、ブチル、（ｎ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−）、ペンチル（直鎖および分岐）ならびにヘキシル（直鎖および分岐）であってもよい。式（ｉｉｉ）中、ｎは、０、１、２、３  ，４、５または６であってもよい。式（ｉｉｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは、０または１である。さらなる実施形態において、ｎは、１である。式（ｉｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｚの１つがＯＨである。そのさらなる例において、Ｚの２つがＯＨである。そのさらに他の例において、Ｚの３つがＯＨである。（ｉｉｉ）のさらに他の例において、全てのＺが水素である。Ｚ基がＯＨである場合、立体中心が形成されることが理解される。本開示は、任意の１つ以上のそのような中心において、実質的に光学的に純粋な形態（例えば少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％光学的に純粋である）、例えば実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体を含む立体異性体の混合物を含む。
【００６５】
上述の環式Ｒｂのいくつかの例示的実施形態は、
【化１８】
0006615876.tif 000019
（式中、ｎは、０または１である）を含む。
【００６６】
さらなる実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ならびに式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）、例えば（ｉ）−ａ、（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂおよび（ｉｉｉ）−ａの環式基から選択される。
【００６７】
さらなる実施形態において、本明細書において企図される化合物は、各々すぐ上に記載されたそれぞれの段落から選択されるＲａ基およびＲｂ基を有する。
【００６８】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒａは、ハロであり、Ｌは、ＮＨである。
【００６９】
他の実施形態において、Ｒａは、ハロであり、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００７０】
他の実施形態において、Ｒａは、ハロであり、Ｌは、存在しない。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）
【化１９】
0006615876.tif 000020
（式中、
Ｌは、−ＮＨ−、−＊ＮＨ−ＣＨ２−、−＊ＣＨ２−ＮＨ−、＊ＮＨ−ＮＨ−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される二価連結基であり、＊で標示された連結原子は、Ｑに結合し；
Ａは、Ｃ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄおよび式（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される環式基から選択され；
ＱおよびＲａは、式（Ｉ）、または上記段落［００４１］、［００４２］、［００４３］、［００４４］、［００４５］、［００４６］、［００４７］、［００４８］、［００４９］、［００５０］および［００６０］のいずれか１つにおいて説明されるようなＱおよびＲａの任意の実施形態に関して説明される通りである）の化合物を企図する。
【００７２】
式（Ｉａ）のさらなる例において、Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ならびに式（ｉ）−ａ、（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂおよび（ｉｉｉ）−ａの環式基から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）に関して定義されるようなＱ、Ｌ、ＲａおよびＲｂを有するが、Ｒｂがまた、式（Ｉ）に関して説明された条件（ｖ）、（ｉｘ）、（ｘｉ）および（ｘｉｖ）に従ってＯＨを有してもよい、式（ＩＡ）の化合物に関する。
【００７４】
上述のようなＱおよびＬ、ならびにそれらの組み合わせに関する実施形態の任意の１つ以上を含む、式（Ｉ）および（ＩＡ）のいくつかの実施形態において、Ｒａは、ハロであり、Ｒｂは、ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、または式（ｉ）−ａ、（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂもしくは（ｉｉｉ）−ａの環式基である。そのさらなる実施形態において、Ｌは、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであるか、または存在しない。
【００７５】
式（Ｉ）および（ＩＡ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）および（ｋ）から選択されるオキサジアゾリル基であり、Ｒａは、水素、ハロ（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、アルキル（例えばＣ１〜６アルキル）、ハロアルキル（例えばトリハロＣ１〜６アルキル、例えばトリフルオロメチル）、アルコキシ（例えばＣ１〜６アルコキシ）、アリール、例えばフェニル、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、または本明細書に記載のような１つ以上の任意選択の置換基によりさらに置換されていてもよく、Ｒｂは、ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、または式（ｉ）−ａ．（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂもしくは（ｉｉｉ）−ａの環式基から選択される。そのさらなる実施形態において、Ｑは、（ｋ）である。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、ＮＨである。さらなる実施形態において、Ｒａは、水素またはハロ、例えばクロロもしくはヨードである。
【００７７】
式（Ｉ）および（ＩＡ）のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素であり、Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒｂは、ＯＨまたは−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄである。そのさらなる例において、Ｒａは、クロロまたはヨードである。さらなる例において、Ｒｂは、ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、または式（ｉ）−ａ．（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂもしくは（ｉｉｉ）−ａの環式基から選択される。
【００７８】
式（Ｉ）および（ＩＡ）のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素であり、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）または（ｋ）であり、Ｌは、存在せず、Ｒｂは、ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＨＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄ、または式（ｉ）〜（ｉｉｉ）の環式基である。そのさらなる例において、Ｒａは、クロロまたはヨードである。そのさらなる例において、Ｒｂは、ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または式（ｉ）−ａ、（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂもしくは（ｉｉｉ）−ａの環式基から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｑは、（ｋ）であり、Ｌは、存在せず、Ｒｂは、ＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、または式（ｉ）−ａ、（ｉ）−ｂ、（ｉｉ）−ａ、（ｉｉ）−ｂもしくは（ｉｉｉ）−ａの基である。そのさらなる実施形態において、Ｒａは、上記実施形態のいずれかに関して説明された通りである。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ｌは、＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨであり、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）である。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＮＨであり、Ｑは、（ｉ）または（ｃ）、（ｈ）である。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＮＨまたはＮＨ−ＮＨであり、Ｑは、（ｄ）、（ｇ）、（ｋ）または（ｐ）である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＮＨまたは＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨであり、Ｒａは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒもしくはＦ）またはハロＣ１〜６アルキル（例えばＣＦ３）であり、Ｒｂは、式（ｉ）−ｂまたはＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２の基である。
【００８４】
本開示はまた、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子分布を有し、同様の物理的特性を示す化合物または基として定義され得る、生物学的等価体を企図する（Ｐｒｏ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９１，３７，２８７）。ＲｂがＯＨ基である場合、これはフェノール部分を形成し、本開示はまた、フェノール生物学的等価体を有する化合物を企図する。いくつかの例示的フェノール生物学的等価体は、ＯＨラジカルがＢ（ＯＨ）２またはＢＦ３．Ｍ（Ｍ＝Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、もしくはＭｇ）により置き換えられた場合に形成される。したがって、表２に示される化合物を含む、本明細書に記載の実施形態の任意の１つ以上において、ＯＨは、Ｂ（ＯＨ）２またはＢＦ３．Ｍ（Ｍ＝Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、もしくはＭｇ）により置き換えられてもよく、あるいはＢ（ＯＨ）２および／またはＢＦ３．Ｍ（Ｍ＝Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、もしくはＭｇ）がＲｂのさらなる代替例として含まれてもよい。
【００８５】
ある特定の実施形態において、本明細書において企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つ以上に従い、Ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＬの任意の１つ、２つ、３つまたはそれ以上を有する。
【００８６】
したがって、さらなる例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、ＱおよびＲａを有する。
【００８７】
他の例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、ＱおよびＡを有する。
【００８８】
他の例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、ＱおよびＬを有する。
【００８９】
他の例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、ＬおよびＲａを有する。
【００９０】
他の例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、ＬおよびＲｂを有する。
【００９１】
他の例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、Ｑ、ＬおよびＲａを有する。
【００９２】
他の例において、企図される化合物は、本明細書の表２に示される化合物Ｅ−１〜Ｅ−３２の任意の１つに従い、Ｑ、ＬおよびＲｂを有する。
【００９３】
本明細書において企図される化合物は、ヘテロ環式化合物を生成するための既知の任意の適切な手段により調製され得る。いくつかの例示的な方法が、以降の例１において説明され、以下のスキーム１〜１３において図示される。当業者は、これらを式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）の他の化合物の合成に外挿することができる（例えば、適切に置換されたフェニル環（ＡがＣ−Ｒｂである化合物の場合）をピリジル環（ＡがＮである場合であり、逆も成り立つ）で置き換えることにより）。
【００９４】
Ｑが（ｉ）であり、Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである化合物は、スキーム１に従って調製され得る。
【化２０】
0006615876.tif 000021
【００９５】
Ｑが（ｉ）であり、ＬがＮＨである化合物は、スキーム２に従って調製され得る。
【化２１】
0006615876.tif 000022
【００９６】
Ｑが（ｃ）であり、ＬがＮＨである化合物は、スキーム３に従って調製され得る。
【化２２】
0006615876.tif 000023
【００９７】
Ｑが（ｄ）であり、ＬがＮＨおよび−ＮＨ−ＮＨ−である化合物は、スキーム４に従って調製され得る。
【化２３】
0006615876.tif 000024
【００９８】
Ｑが（ｋ）または（ｐ）であり、ＬがＮＨまたは−ＮＨ−ＮＨ−である化合物は、スキーム５に従って調製され得る。
【化２４】
0006615876.tif 000025
【００９９】
Ｑが（ｈ）であり、ＬがＮＨである化合物は、スキーム７に従って調製され得る。
【化２５】
0006615876.tif 000026
【０１００】
Ｑが（ｇ）であり、ＬがＮＨまたは−ＮＨ−ＮＨ−である化合物は、スキーム８に従って調製され得る。
【化２６】
0006615876.tif 000027
【０１０１】
Ｑが（ｆ）であり、Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである化合物は、スキーム９に従って調製され得る。
【化２７】
0006615876.tif 000028
【０１０２】
Ｑが（ｋ）であり、Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである化合物は、スキーム１０に従って調製され得る。
【化２８】
0006615876.tif 000029
【０１０３】
Ｑが（ｄ）であり、Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである化合物は、スキーム１１に従って調製され得る。
【化２９】
0006615876.tif 000030
【０１０４】
Ｑが（ｃ）であり、Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである化合物は、スキーム１２に従って調製され得る。
【化３０】
0006615876.tif 000031
【０１０５】
Ｑが（ｈ）であり、Ｌが＊Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨである化合物は、スキーム１３に従って調製され得る。
【化３１】
0006615876.tif 000032
【０１０６】
本発明により企図される化合物の調製のためのプロセスの間、適用される反応または転換条件に反応性または感受性となり得るある特定の官能基を保護することが必要または望ましくなり得る。そのような基の例としては、ＯＨ（ジオールを含む）、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＳＨおよびＣ＝Ｏが挙げられる。そのような官能基に好適な保護基は、当該技術分野において知られており、標準的技法に従って使用され得る。本明細書において使用される場合、「保護基」という用語は、特定の官能基をある特定の条件下で一時的に不活性化する導入官能基を示す。そのような保護基、ならびにそれらを組み込む、およびその後適切な段階で除去するための方法は、参照により本明細書に全内容が援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基），３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｚ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されている。保護基の例示的形態は、以下を含む。
アミノ（ＮＨ２）に対しては、カルバメート（例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ）、ベンジルアミン、アセトアミド（例えばアセトアミド、トリフルオロアセトアミド）；
カルボニルに対しては、アセタール、ケタール、ジオキサン、ジチアン、およびヒドラゾン；
ヒドロキシに対しては、エーテル（例えばアルキルエーテル、アルコキシルアルキルエーテル、アリルエーテル、シリルエーテル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル）、カルボン酸エステル、アセタール（例えばアセトニドおよびベンジリデンアセタール）；
チオ（ＳＨ）に対しては、エーテル（例えばアルキルエーテル、ベンジルエーテル）、エステル；ならびに
ＣＯ２Ｈに対しては、エステル（例えばアルキルエステル、ベンジルエステル）。
【０１０７】
また、本開示のある特定の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって２つ以上の立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在し得ることが理解される。したがって、本発明はまた、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋な異性体の形態の光学的に活性な化合物（複数を含む）、例えば約９０％ｅｅ、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅ、または９９％ｅｅ超である鏡像異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物に関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用して不斉合成により調製され得、酵素または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶、または分割剤の使用により分割され得る。
【０１０８】
理論により本開示を限定しないが、本明細書に記載の化合物は、本明細書においてスフィンゴシンキナーゼＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２等のスフィンゴ脂質酵素、ならびにＤｅｓ１とも呼ばれる、スフィンゴ脂質生合成経路における１つ以上の酵素を標的化し得る、すなわち酵素と相互作用する。本明細書において使用される場合、「相互作用」という用語は、本開示の化合物およびスフィンゴリオイド酵素に少なくとも関連して使用される際、酵素の生化学的活性を部分的または完全に開始、促進もしくは向上させる、または代替として阻害、抑制もしくは防止するような、化合物と酵素との関連を含む（例えば、Ｓ１Ｐを生成するスフィンゴシンのリン酸化、またはセラミドを生成するジヒドロセラミドへのΔ４二重結合の導入）。これは、酵素の１つ以上の部位での化学的もしくは会合による結合、他の内因性分子との反応の促進、または酵素の分解もしくは構造変化をもたらすような様式での関連等の、任意の手段により生じ得る。ある特定の実施形態において、１つ以上の化合物は、内因性化合物の結合ドメイン（オルソステリック部位）での結合、または別の部位（アロステリック部位）、例えばＳ１Ｐ媒介自己阻害の部位での結合により、酵素の活性を阻害することができてもよい。化合物は、一方または両方の結合部位との相互作用が可能であってもよい。化合物と１つ以上の酵素との相互作用の決定は、例において説明される手順等の酵素活性阻害を測定する方法を含む、本技術分野の任意の好適な方法に従って決定され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、使用される手順に従って、酵素活性阻害の少なくとも測定可能または別様に決定可能なレベルを示す場合、酵素と相互作用するとみなすことができる。選択的相互作用、例えば選択的阻害は、別の酵素および／または結合部位よりも完全または部分的に優先的な、化合物と酵素および／またはその結合部位との相互作用を示す。
【０１０９】
理論により本開示を限定しないが、式（Ｉ）の１つ以上の化合物が、Ｄｅｓ１、ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の１つのみ、２つまたは３つと相互作用し得る。相互作用は、別の酵素よりも１つの酵素に対して選択的に優先されてもよい。例えば、化合物は、Ｄｅｓ１、ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の１つと選択的に相互作用し得るがその他とは相互作用せず、または、その活性が他よりも大きく阻害されるように、１つとより大きく相互作用し得る。他の実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、別の酵素よりも優先的に２つのスフィンゴ脂質酵素と選択的に相互作用し得る。例えば、化合物は、Ｄｅｓ１、ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の２つと選択的に相互作用し得るが、その他とは相互作用せず、または、その活性が他よりも大きく阻害されるように、２つの酵素と相互作用し得る。
【０１１０】
式（Ｉ）の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１および／もしくはＳｐｈＫ２および／もしくはＤｅｓ１の阻害活性を示す、ならびに／または抗増殖活性を示す、ならびに／または抗線維症活性を示すことができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の１つ以上の化合物、または上記実施形態において説明されるような化合物の群は、他よりもＳｐｈＫ１またはＳｐｈＫ２の１つに対して選択的相互作用活性を有してもよく、すなわち、ＳｐｈＫ２よりもＳｐｈＫ１との選択的相互作用を示す、またはＳｐｈＫ１よりもＳｐｈＫ２との選択的相互作用を示してもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１の阻害活性を示す。いくつかの実施形態において、式Ｉのある特定の化合物は、ＳｐｈＫ２の阻害活性を示す。さらなる実施形態において、式（Ｉ）のある特定の化合物は、ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の阻害活性を示す。他の実施形態において、式Ｉのある特定の化合物は、ＳｐｈＫ２よりもＳｐｈＫ１の選択的阻害活性を示す。さらに他の実施形態において、式Ｉのある特定の化合物は、ＳｐｈＫ１よりもＳｐｈＫ２の選択的阻害活性を示す。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）の１つ以上の化合物は、抗増殖活性を示す。さらなる例において、抗増殖活性は、単一の細胞株もしくは細胞型に対して観察され得、または２つ以上の異なる細胞株もしくはがん型において観察され得る。したがって、本開示の１つ以上の化合物は、単一のがん型または２つ以上のがん型に対する治療において有用となり得る。いくつかのさらなる実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）のある特定の化合物は、ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２に対する阻害活性なしに抗増殖活性を示し、すなわちそれらは選択的抗増殖剤である。そのさらなる実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（Ｉａ）の１つ以上の化合物はまた、上述のようなＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２の阻害活性を示してもよい。
【０１１４】
理論により本開示を限定しないが、化合物がＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２と相互作用する場合、本開示の化合物は、ＳｐｈＫ１およびＳｐＫ２のオルソステリックおよびアロステリック部位の１つ以上と相互作用し得る。いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１／２のオルソステリックおよびアロステリック部位の一方または他方と選択的に相互作用し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２のオルソステリック部位と選択的に相互作用して、キナーゼ活性を阻害し得る。他の実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１および／またはＳｐｈＫ２のアロステリック部位と選択的に相互作用して、キナーゼ活性を阻害し得る。さらに、相互作用は、他よりもＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の１つに対して選択的であってもよい。キナーゼ活性を阻害する化合物は、炎症、喘息および疼痛等の疾患または状態の治療における実用性を有し得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１およびＳｐＫ２のアロステリック部位の一方または他方と選択的に相互作用し得る。理論により本開示を限定しないが、そのような相互作用は、キナーゼの分解をもたらし得る。そのような様式で相互作用する化合物は、望ましくない細胞増殖または転移が関与または関連する疾患および状態の治療における実用性を有し得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、ＳｐｈＫ１および／またはＳｐＫ２の両方の部位と相互作用し得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、Ｄｅｓ１と相互作用し得る。さらなる実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、Ｄｅｓ１、ならびにＳｐｈＫ１およびＳｐＫ２の少なくとも１つと相互作用し得る。さらなる実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、Ｄｅｓ１およびＳｐｈＫ１と相互作用し得る。さらなる実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、Ｄｅｓ１およびＳｐｈＫ１と相互作用し得る。さらなる実施形態において、本開示の１つ以上の化合物は、Ｄｅｓ１およびＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２と相互作用し得る。実施形態において、化合物がＤｅｓ１と相互作用し、またＳｐｈＫ１およびＳｐＫ２の少なくとも１つと相互作用する場合、その相互作用は、酵素の部位のいずれか１つ、例えばＳｐｈＫ１もしくはＳｐＫ２のオルソステリック部位、ＳｐｈＫ１もしくはＳｐＫ２のアロステリック部位、ＳｐｈＫ１およびＳｐＫ２の両方のオルソステリック部位、ＳｐｈＫ１およびＳｐＫ２の両方のアロステリック部位、ＳｐｈＫ１のオルソステリック部位およびＳｐｈＫ２のアロステリック部位、またはＳｐｈＫ１のアロステリック部位およびＳｐｈＫ２のオルソステリック部位にあってもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、Ｄｅｓ１およびＳｐｈＫ２と相互作用してもよく、抗増殖および／または抗線維症活性を示すことができる。
【０１１９】
処置される対象は、哺乳動物対象、すなわち人間、霊長類、家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタおよびヤギを含む）、コンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウサギ、モルモットを含む）、ならびに捕獲された野生動物を含む。ウサギ、マウス、ラット、モルモットおよびハムスター等の実験動物もまた、好都合な試験系を提供し得るため企図される。鳥、両生類および魚等の非哺乳動物種もまた、本発明のある特定の実施形態において企図され得る。
【０１２０】
本開示の化合物は、がんおよび／もしくは転移の処置もしくは阻害、または線維性疾患の処置を含む、過剰な、または望ましくないスフィンゴ脂質酵素活性が関与する、例えば望ましくない細胞増殖が関連する疾患または状態の処置に有用となり得、処置または阻害有効量で対象に投与され得る。処置または阻害有効量は、所望の投薬計画に従って投与された場合、所望の治療的処置または阻害効果を少なくとも部分的に達成する量を含むことを意図し、治療されている特定の障害もしくは状態、またはその病変の、１つ以上の症状を軽減する、排除するもしくはその発生頻度を低減すること、その発症を予防もしくは遅延させること、その進行を阻害すること、またはその発症もしくは進行を中断するもしくは逆転させること（部分的もしくは全体的）の１つ以上を含み得る。本明細書において使用される場合、「望ましくない細胞増殖を阻害する」とは、がん成長または転移において生じ得るような、過剰な、制御されていない、有害な、または別様に望ましくない細胞増殖を予防する、停止する、その速度もしくは程度を抑制する、または別様に遅延もしくは逆転させることを含む。
【０１２１】
したがって、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ホルモン関連がん、例えば乳がんおよび前立腺がん、ならびにそれらの転移を含むがん性状態において見られるように、例えば望ましくない細胞増殖の処置における抗増殖剤として有用となり得る。本明細書に記載の化合物による処置に適する可能性のある他のがん性状態は、肺がん、結腸がん、膵臓がんおよび脳腫瘍、ならびにリンパ腫を含む。本明細書に記載の化合物は、原発性がんの処置、および／または転移（すなわち二次がん）の処置もしくは阻害における実用性を有し得る。
【０１２２】
ここで、酵素Ｄｅｓ１を阻害する式（Ｉ）のいくつかの化合物がまた、抗線維症活性を有することが示された。したがって、いくつかの実施形態において、その薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むＤｅｓ１を阻害する化合物は、線維症および線維性疾患、例えば特発性肺線維症および嚢胞性線維症を含む肺線維症；肝臓線維症、例えば硬変；心内膜心筋線維症、心房線維症、および心筋梗塞（心臓発作）から生じる線維症を含む心筋線維症；例えば糖尿病性ネフロパシーから生じる腎臓線維症；胆嚢線維症、皮膚または真皮線維症、例えば強皮症、肥厚性瘢痕およびケロイド；骨髄線維症、ならびに腸管線維症、例えばクローン病の処置において有用となり得る。
【０１２３】
本明細書において企図される１つ以上の化合物は、有利には、他の知られているスフィンゴ脂質酵素阻害剤、例えば本明細書に記載のようなＳＫＩ−ＩＩと比較して、増加した効用または有効性（例えば、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、Ｄｅｓ１阻害剤、抗増殖剤もしくは抗がん剤、または抗線維症剤として）、ならびに低減された代謝および／または毒素族易罹病性の１つ以上を示す。
【０１２４】
好適な投薬量および投薬計画は、担当医により決定され得、処置されている特定の状態、状態の重症度、ならびに対象の全般的年齢、健康状態および体重に依存し得る。好適な投薬量は、１μｇから１ｇの範囲内の化合物、塩または溶媒和物、例えば１μｇ〜１ｍｇ（例えば１００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、７５０μｇ）、１ｍｇ〜１０ｍｇ（例えば２、５もしくは７ｍｇ）、１０ｍｇ〜５０ｍｇ（例えば１５、２０、２５、３０、もしくは４０ｍｇ）、５０ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば６０、７０、８０、９０ｍｇ）または１００ｍｇ〜５００ｍｇ（例えば２００、２５０、３００、４００ｍｇ）であってもよい。用量は、１日１回または複数回（例えば２、３、もしくは４回）、あるいは週１回以上、隔週、または月１回投与され得る。投与は、急性の障害または状態を処置するために限定された期間、例えば１、２、３、もしくは４週間、または２もしくは３ヶ月間にわたってもよく、あるいは、慢性の障害または状態を処置するために長期間、例えば３ヶ月超、例えば６もしくは１２ヶ月間、１〜２年間、またはそれより長い期間行われてもよい。
【０１２５】
活性成分は、単回投薬または一連の投薬で投与され得る。活性成分は単独で投与され得るが、組成物として、好ましくは医薬組成物として、１種以上の薬学的に許容される添加剤と共に提供されるのが好ましい。組成物はまた、１種以上の他の治療薬剤および／または抗増殖もしくは抗がん剤と組み合わせてパッケージまたは提供され得る。組み合わせの構成成分は、必要に応じて単一組成物または別個の組成物として、同時に、または別個の時点で互いに併せて投与されてもよい。したがって、本明細書において企図される組成物は、唯一の治療薬剤または抗増殖／抗がんもしくは抗線維症剤として、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有してもよく、あるいは、１種以上の追加的な治療または抗増殖／抗がんもしくは抗線維症剤をさらに含有してもよい。したがって、本開示はまた、過剰な、もしくは望ましくないスフィンゴシンキナーゼ活性が関与する疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造、あるいは望ましくない細胞増殖の阻害、例えば、がんの処置、または転移の阻害もしくは予防、または線維性疾患の処置における、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（Ｉａ）またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１２６】
そのような組成物の製剤化は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬学），２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００５を参照されたい。組成物は、任意の好適な添加剤、担体、希釈剤または賦形剤を含有してもよい。これらは、全ての従来の溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌および抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張および吸収剤等を含む。本発明の組成物はまた、他の補助的生理活性剤を含んでもよいことが理解される。
【０１２７】
添加剤は、組成物の他の成分に適合し、対象に有害ではないという点で、薬学的に許容されなければならない。組成物は、経口、直腸内、経鼻、局所（経皮、口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものを含む。組成物は、単位投薬形態で好都合に提供されてもよく、また、調剤技術分野において周知の任意の方法により調製することができる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の必要成分を構成する添加剤と関連付けるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体添加剤もしくは微粉化された固体添加剤、またはその両方と均一および密に関連付け、次いで必要な場合は生成物を成形することにより調製される。
【０１２８】
経口投与に好適な本発明の組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、小袋もしくは錠剤等の個別の単位として；粉末または顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供されてもよい。
【０１２９】
錠剤は、任意選択で１種以上の副成分と共に、圧縮または成形により作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば不活性希釈剤）、保存料、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性または分散剤と任意に混合して、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、任意選択で、コーティングされる、または刻み目を入れられてもよく、所望の放出プロファイルを提供するように、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。錠剤には、胃ではなく腸の一部での放出を提供するために、任意選択で腸溶性コーティングが提供されてもよい。
【０１３０】
口内の局所的投与に好適な組成物は、風味付けされた基材、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントガム中に活性成分を含む薬用キャンディー；不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガム中に活性成分を含むトローチ；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュを含む。
【０１３１】
皮膚への局所投与に好適な組成物は、任意の好適な担体または基材中に溶解または懸濁された化合物を含んでもよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏等の形態であってもよい。好適な担体は、鉱物油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。パッチ等の経皮送達用デバイスもまた、本発明の化合物を投与するために使用され得る。
【０１３２】
直腸内投与用の組成物は、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む好適な基材と共に坐剤として提供され得る。
【０１３３】
膣内投与に好適な組成物は、活性成分に加えて、当該技術分野において知られているような担体を適宜含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
【０１３４】
非経口投与に好適な組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および組成物を対象被投与者の血液と等張性にする溶質を含有し得る、水性および非水性等張性滅菌注射液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。組成物は、単位用量または複数用量の密閉容器内、例えばアンプルおよびバイアル内に提供されてもよく、使用直前に注射用の水等の滅菌液体担体を添加するだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。上述したような無菌粉末、顆粒、および錠剤から、即席の注射液および懸濁液が調製され得る。
【０１３５】
好ましい単位投薬組成物は、活性成分の１日用量もしくは単位、本明細書において上述されるような１日部分用量、またはその適切な一部分を含有するものである。
【０１３６】
具体的に上述された活性成分に加えて、本開示の組成物は、問題となる組成物の種類を考慮して、当該技術分野において従来的な他の添加剤または薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは、結合剤、甘味剤、増粘剤、香料添加剤、崩壊剤、コーティング剤、保存料、滑剤および／または時間遅延剤等のさらなる薬剤を含んでもよい。好適な甘味剤は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを含む。好適な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を含む。好適な香料添加剤は、ペパーミント油、冬緑油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香料を含む。好適なコーティング剤は、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸のポリマーもしくはコポリマー、ならびに／またはそれらのエステル、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックあるいはグルテンを含む。好適な保存料は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムを含む。好適な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを含む。好適な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含む。
【０１３７】
本開示はまた、式（Ｉ）のプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲および精神に含まれる。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素的または加水分解的に本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者が容易に思い付くことができ、例えば、遊離チオールもしくはヒドロキシ基がエステルに、例えばホスホネート、スルホネートおよびカルボキシエステル、例えばアセテート、もしくはチオエステルに変換される化合物、または、遊離アミノ基がアミドに、例えばカルボキシ、ホスホネートまたはスルホネートアミドに変換される化合物を含む。本発明の化合物をアシル化して、例えばエステルおよびアミドプロドラッグを調製するための手順は、当該技術分野において周知であり、好適な触媒または塩基の存在下での適切なカルボン酸、無水物または塩化物による化合物の処理を含み得る。カルボン酸（カルボキシ）基のエステルもまた企図される。好適なエステルは、Ｃ１〜６アルキルエステル；Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルまたはエトキシメチル；Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルである。アミノ官能基のプロドラッグは、アミド（例えば、Ａｄｖ．ＢｉｏＳｃｉ．，１９７９，２０，３６９，Ｋｙｎｃｌ，Ｊ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）、エナミン（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７１，６０，１８１０，Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｈ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）、シッフ塩基（例えば、米国特許第２，９２３，６６１号およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９８１，１９，１００４，Ｓｍｙｔｈ，Ｒ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）、オキサゾリジン（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９８３，７２，１２９４，Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）、マンニッヒ塩基（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８０，６９，４４，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ  ａｌおよびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，８１，１１９８，Ｇｏｔｔｓｔｅｉｎ，Ｗ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）、ヒドロキシメチル誘導体（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９８１，７０，８５５，Ｂａｎｓａｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）ならびにＮ−（アシルオキシ）アルキル誘導体およびカルバメート（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，４６９，Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，１０３７，Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１０，９６０，Ｋｒｅｉｇｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ、米国特許第５，６８４，０１８号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，３１８−３２２，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌを参照されたい）を含む。好適なプロドラッグの選択および調製のための他の従来の手順は、当該技術分野において知られており、例えば、ＷＯ００／２３４１９；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計），Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８５；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（酵素学における方法），４２：  ３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，Ｅｄ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（薬物設計および開発のテキスト），Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ１１３−１９１（１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８；  １−３８（１９９２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７；２８５（１９８８），Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ；Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２６９２（１９８４），Ｎ．Ｋａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌならびにＴｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ（薬物設計および薬物作用の有機化学），Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，ｐｐ３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９２において説明されている。
【０１３８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（Ｉａ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、限定されないが、薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、カルボン酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸の塩、または、薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、フェンディゾ（ｆｅｎｄｉｚｏｉｃ）酸、４−４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ｏ−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４’−４’’−ジヒドロキシトリフェニルメタン−２−カルボン酸および吉草酸の塩を挙げることができる。塩基塩としては、限定されないが、薬学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム等と形成されるものが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、または硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよびジエチル等の試薬で四級化されてもよい。
【０１３９】
本明細書の態様、実施形態または例のいずれかにおいて説明される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩である。
【０１４０】
本開示の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物としての結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内であることが意図される。「溶媒和物」という用語は、溶質、すなわち本開示の化合物の１つ以上の分子、および溶媒の１つ以上の分子により形成される複合物または集合体を示す。好適な溶媒は、当該技術分野において十分に理解されており、例えば、水（すなわち水和物を形成する）、ならびに一般的な有機溶媒、例えばアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）および酢酸等を含む。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般的に知られており、例えば、適切な溶媒からの再結晶である。
【０１４１】
本開示の化合物はまた、獣医学的組成物における使用に供され得る。これらは、当該技術分野において知られている任意の好適な手段により調製され得る。そのような組成物の例は、以下に適合されたものを含む。
経口投与、外用（例えば、水性および非水性溶液または懸濁液を含むドレンチ）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、飼料との混合用のペレット、舌への適用のためのペースト；
滅菌溶液または懸濁液としての非経口投与、例えば皮下、筋肉内または静脈内注射；
局所適用、例えばクリーム、軟膏、ゲル、ローション等。
【０１４２】
ここで、例示を目的として含められ、上述の開示の一般性を限定することを意図しない以下の例により、本開示のいくつかの実施形態をさらに実証する。
【実施例】
【０１４３】
例１−試験化合物の調製
１．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（Ｅ−１）
【化３２】
0006615876.tif 000033
【０１４４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｖａｃｈａｌ，Ｐ．；  Ｔｏｔｈ，Ｌ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，４５，７１５７−７１６１）（０．１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０．１０５ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６４μＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、７０℃で３時間加熱した。冷却した溶液を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を、水（３×１００ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで黒色残渣となるまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカプラグを通して濾過し、残渣となるまで濃縮し、これを５０％ＥｔＯＡｃ：石油スピリットで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画をプールし、固形物となるまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃと摺り混ぜると、表題化合物がベージュ色の固形物として得られた（０．０３１ｇ、収率２８％）。Ｍｐ  ２５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．４、１５６．７、１５２．６、１３５．３、１３０．３、１２９．５、１２７．１、１２２．９、１１９．０、１１５．５。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．４４。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２８８．０５３４、実測値２８８．０５３４。
２．４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−２）
【化３３】
0006615876.tif 000034
【０１４５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（市販されている）（０．５３ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン（０．５９５ｇ、４．８１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２０μＬ、４．８１５ｍｍｏｌ）を、１００〜１０５℃で２日間加熱した。冷却した溶液を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および希ＨＣｌ（１００ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を、水（３×１００ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで半固形物となるまで濃縮し、これをＤＣＭと摺り混ぜると、中間体メチルエーテルが金色の固形物として得られ、これを濾過してＤＣＭで洗浄した（０．１３２ｇ、収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。メチルエーテルの一部（０．０５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、未処理ＢＢｒ３（１９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度で３時間撹拌した。次いで、混合物に飽和重炭酸塩（１ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を滴下により添加し、２分間激しく撹拌した。次いで、撹拌溶液に水（５ｍＬ）を添加し、続いてｐＨが２に達するまで６Ｍ  ＨＣｌを添加した。水層を除去し、有機層を、水（３×３０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで固形物となるまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃと摺り混ぜ、これを濾過して、ＥｔＯＡｃ、および最後にＣＨＣｌ３で洗浄すると、表題化合物が淡褐色粉末として得られた（０．０１３ｇ、収率２７％）。Ｍｐ  ２５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６５．５、１５５．２、１５３．１、１３４．４、１３２．５、１２９．４、１２９．２、１２８．２、１２０．０、１１５．６。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．６６。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２８８．０５３４、実測値２８８．０５３４。
３．４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−３）
【化３４】
0006615876.tif 000035
【０１４６】
メチル（Ｚ）−Ｎ’−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カルバムイミドチオエート（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，１９８８，４５６−４５９）（０．５ｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２−ＯＨ．ＨＣｌ（０．５４２ｇ、７．７９５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．６３ｍＬ、１０．９１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を４ｈ時間還流した。冷却した溶液を残渣となるまで濃縮し、これを水（３０ｍＬ）中に入れ、６Ｍ  ＨＣｌで中和した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄すると、白色固形物が得られた（０．３０８ｇ）。固形物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、５０％ＥｔＯＡｃ：石油スピリットで溶出しながら短いシリカカラムを通して濾過した。適切な分画の濃縮から得られた固形物をＥｔＯＨから再結晶させると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．０９２ｇ、収率２１％）。Ｍｐ  １１９〜１２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １７１．６、１６５．７、１５１．９、１３７．８、１３１．８、１２９．７、１２９．４、１２２．６、１１８．７、１１５．４。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．８０。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２８８．０５３４、実測値２８８．０５３２。
４．４−（（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−４）
【化３５】
0006615876.tif 000036
【０１４７】
３−（４−クロロフェニル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｌａｙｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＮｅｕｒｏＳｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，２，３５２−６２）（０．６１３ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノフェノール（０．７４８ｇ、６．８５９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０４ｍＬ、６．９０９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（９．２ｍＬ）中に溶解した。混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いで水（４×２０ｍＬ）、最後にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いでＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカプラグを通して濾過し、黒色／褐色半固形物となるまで濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）と摺り混ぜると、暗褐色粉末が得られた（０．１６４ｇ、純度８５〜９０％）。粉末を、３０％ＥＯＡｃ：石油スピリットで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画の濃縮から、固形物が淡褐色固形物として得られ、これをｉＰｒＯＨ−石油スピリットから再結晶させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０５８ｇ、収率１０％）。Ｍｐ  ２３８〜２４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６８．６、１６６．６、１５３．５、１３５．８、１２９．５、１２９．２、１２８．６、１２６．１、１２０．１、１１５．６。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．８０。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２８８．０５３４、実測値２８８．０５３１。
５．４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（Ｅ−５）
【化３６】
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【０１４８】
２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のホルムアミド（７．７５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却し、Ｐ４Ｓ１０（１３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌と共に１度に添加した。添加後、氷浴を取り外し、反応物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（３．７６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬ  ｒｂに直接濾過を介して入れた。混合物を４０〜５０℃まで３時間加熱した。次いで、混合物を５時間還流し、次いで室温で一晩静置した。真空下でＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に入れ、水（５０ｍＬ）で希釈した飽和重炭酸塩（１００ｍＬ）と共に１０分間激しく撹拌した。水層を分離し、有機層を、水（３×２００ｍＬ）、および最後にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで淡黄色の油となるまで濃縮した（５．４８ｇ）。次いで、粗生成物を、ＤＣＭで溶出しながらシリカプラグを通して濾過すると、濃縮後に固形物が得られた（３．６ｇ）。固形物を石油スピリットから再結晶させると、４−（４−クロロフェニル）チアゾールが白色針状物として得られた（２．３６ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。４−（４−クロロフェニル）チアゾールの一部を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２（固体）浴で−７８℃に冷却した。次いで、混合物にｎＢｕＬｉ（２Ｍ、０．５１１ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加後、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物中にＣＯ２（気体）を１５分間吹き込み、その後−７８℃でさらに１５分間撹拌した。ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２（固体）浴を取り外し、１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。この撹拌溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。水層を廃棄し、有機層を、水（２×５０ｍＬ）、および最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固形物となるまで濃縮した（０．２１９ｇ）。固形物を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を廃棄し、水層をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷上で冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。得られた沈殿物をブフナー漏斗／フラスコ上で回収し、水で洗浄し、次いでＫＯＨ上で真空乾燥させると、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２，５−ジカルボン酸で汚染された４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸０．１５０ｇが得られた。この粗材料を、精製せずに次のステップに使用した。
【０１４９】
５０ｍｇの粗酸（０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＢＴＵ（０．１１９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、続いてｐ−アニシジン（０．０７７ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液にトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで一晩撹拌した。混合物を水で徐々に希釈すると、沈殿物が得られた。沈殿物をブフナー漏斗／フラスコ上で回収し、水で洗浄し、吸引乾燥させた（０．０７６ｇ）。固形物をＥｔＯＨから再結晶させた（０．０４８ｇ、６７％）。アミド化生成物を、Ｎ２雰囲気下で氷浴中で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および未処理ＢＢｒ３（０．０４ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）に入れ、氷冷と共に２時間撹拌した。次いで、ＢＢｒ３（０．０４ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを滴下により添加し、氷浴を取り外してさらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で徐々にクエンチした。水層を除去し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固形物となるまで濃縮し、これを１０％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／石油スピリットで溶出しながらシリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理し、ＤＣＭ中で摺り混ぜると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．０１７ｇ、３７％）。Ｍｐ  １７８〜１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．０、１５７．１、１５４．４、１５４．０、１３３．２、１３２．３、１２９．２、１２８．８、１２８．２、１２２．７、１２０．５、１１５．１。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．９３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３３１．０３０３、実測値３３１．０３０１。
６．２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（Ｅ−６）
【化３７】
0006615876.tif 000038
【０１５０】
エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｒ．；  Ｌａｎｇ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３２６３，４６２３−４６３３）（０．１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（０．２９３ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．１３２ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に入れ、１０分間撹拌溶液にＮ２を吹き込むことにより脱気した。次いで、混合物にＰｄ［ＰＰｈ３］２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、５モル％）を添加し、次いでＮ２雰囲気下で１１０℃まで５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で、次いで水（３×２０ｍＬ）、および最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固形物となるまで濃縮し、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶出しながらシリカプラグを通して濾過し、残渣となるまで濃縮した（０．１０２ｇ）。この反応を、処理後に得られる粗材料をシリカプラグを通して濾過せずに同一スケールで繰り返すと、さらに０．２２ｇの粗生成物が得られた（合計０．３０２ｇ）。鈴木カップリング粗生成物（０．３０２ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に入れ、この混合物に、ＮａＯＨ（約０．２ｇ、１ペレット）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）に分配した。エーテル層を廃棄し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）、次いで最後にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（２０ｍＬ）、および最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、（４−クロロフェニル）ボロン酸で汚染された固形物となるまで濃縮した（０．１５９ｇ）。粗材料（０．１５９ｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＢＴＵ（０．３７７ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（０．２４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、および最後にＥｔ３Ｎ（３６８μＬ、２．６５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を希ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和重炭酸塩（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および最後にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、暗褐色残渣となるまで濃縮した（０．１８７ｇ）。粗材料を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を獲得し、固形物（０．０８８ｇ、０．８４８ｍｍｏｌのエチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートからの収率３０％）となるまで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。上記材料（０．０��８ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下で氷浴中で冷却し、氷浴上で３時間撹拌しながら混合物に未処理ＢＢｒ３（１２１μＬ、１．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を、飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、黄色固形物となるまで濃縮し、これをＥｔＯＨから再結晶させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０２８ｇ、収率３３％）。Ｍｐ  ２１７〜２２０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６５．８、１５８．５、１５４．０、１５０．８、１３５．４、１３１．３、１２９．８、１２９．３、１２８．４、１２５．１、１２２．４、１１５．０。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝６．０６。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３３１．０３０３、実測値３３１．０３００。
７．Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシベンゼンアミニウムクロリド（Ｅ−７）
【化３８】
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【０１５１】
２−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．１ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４４０μＬ）中に溶解し、混合物に、ｐ−アニシジン（０．０６２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．１７５ｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×３０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色／琥珀色の樹脂となるまで濃縮した（０．１３９ｇ）。樹脂を、０〜５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理すると、生成物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０５７ｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。上記メチルエーテル（０．０５７ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下で氷浴中で冷却し、未処理ＢＢｒ３（８５μＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、３時間氷冷撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を、飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固形物となるまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３００μＬ）中に入れると、沈殿物が得られ、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．０３７ｇ、収率６１％）。Ｍｐ  ２０６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６３．８、１６２．８、１５３．７、１３７．０、１２９．７６、１２８．４、１２４．４、１２４．１、１２１．９、１１９．４、１１５．９、４１．４。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．８４。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３０２．０６９１、実測値３０２．０６９７。
８．４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｅ−８）
【化３９】
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【０１５２】
４−クロロベンゾヒドラジド（０．５３２ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）および４−イソチオシアナトベンゾニトリル（０．５ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。この混合物に、塩化トシル（０．７１４ｇ、３．７４８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（５３０μＬ、６．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、撹拌しながら６時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、および最後にＤＣＭ（２０ｍＬ）で連続して洗浄すると、４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルが淡黄色固形物として得られた（０．４５ｇ、収率４９％）。Ｍｐ  ２７４〜２７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５３】
４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（約２ｍＬ）中に室温で１８時間溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、砕いた氷（５０ｇ）を撹拌溶液に添加すると、固形物が得られた。混合物を、飽和重炭酸塩で中和し、固形物を濾過し、多量の水で洗浄すると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．０５ｇ、収率９４％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６７．４、１５９．７、１５７．３、１４１．１、１３５．７、１２９．５、１２８．８、１２７．６、１２７．４、１２２．６、１１６．３。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３１５．０６４３、実測値３１５．０６４３。
９．（Ｚ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｅ−９）
【化４０】
0006615876.tif 000041
【０１５４】
４−クロロベンゾヒドラジド（０．５３２ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）および４−イソチオシアナトベンゾニトリル（０．５ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。この混合物に、塩化トシル（０．７１４ｇ、３．７４８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（５３０μＬ、６．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、撹拌しながら６時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、および最後にＤＣＭ（２０ｍＬ）で連続して洗浄すると、４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルが淡黄色固形物として得られた（０．４５ｇ、収率４９％）。Ｍｐ  ２７４〜２７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３９ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．０４７ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１８時間還流し、次いで室温に冷却し、レモン色の沈殿物を、ＥｔＯＨおよび水で濾過洗浄した（０．１３２ｇ）。固形物をＥｔＯＨから再結晶させると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．１２ｇ、収率６６％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １５９．９、１５７．１、１５０．５、１３９．０、１３５．６、１２９．５、１２７．４、１２７．０、１２６．３、１２２．７、１１６．６。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．７１。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３３０．０７５２、実測値３３０．０７５４。
１０．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（Ｅ−１０）
【化４１】
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【０１５６】
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドＥ−９（０．０５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（１５．８μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、次いで７０℃まで一晩撹拌した。冷却した溶液を水（５ｍＬ）で希釈すると沈殿物が得られ、これを回収して、重炭酸塩、次いで水で洗浄すると、灰色／緑色の固形物が得られた（０．０３３ｇ）。固形物をＡｃＯＨから再結晶させると、表題化合物が得られた（０．０１４ｇ、収率２６％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １７７．２、１６７．３、１５９．７、１５７．４、１４１．２、１３５．８、１２９．６、１２８．２、１２７．５、１２２．６、１１９．６、１１７．４、１２．０。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．８９。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３５４．０７５２、実測値３５４．０７５１。
１１．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（Ｅ−１１）
【化４２】
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【０１５７】
エチル５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（Ｂａｒｔｒｏｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１８５５−６８）（１ｇ、３．９５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３９ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。混合物に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３３２ｇ、７．９１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を固形物となるまで濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルと摺り混ぜた。固形物を回収し、エーテルで洗浄すると、リチウム５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートがオフホワイトの固形物として得られた（０．８５２ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。リチウム塩（０．１５ｇ、６．５０７ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノフェノール（０．０９２ｇ＜０．８４６  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３７１ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、および最後にＥｔ３Ｎ（２７２μＬ、１．９５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで沈殿物が形成されるまで水で希釈した。固形物をＥｔＯＨから再結晶させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０４８ｇ、収率２３％）。Ｍｐ  ２５９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．４、１５８．８、１５４．７、１５０．９、１３７．５、１２９．８、１２９．０、１２９．０、１２２．６、１２１．８、１１５．２。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝６．０３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３１６．０４８３、実測値３１６．０４８２。
１２．（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）カルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イウムクロリド（Ｅ−１２）
【化４３】
0006615876.tif 000044
【０１５８】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０７６５ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥した三口フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中に溶解した。フラスコを氷−塩浴（約−１５℃）中で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（４０．２μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を１度に添加し、続いてクロロギ酸イソブチル（４７．１μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、２０分間撹拌した（氷−塩浴は、この期間中補充されず、２０分で−１０℃まで温まった）。次いで、ＬＡ−３−１２６（０．０９ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を１度に添加し、冷却浴を補充することなく一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、黄色の半固形物となるまで濃縮した（０．２３３ｇ）。半固形物を最小限の氷冷ＥｔＯＡｃと摺り混ぜ、濾過し、濾過ケーキを氷冷ＥｔＯＡｃで洗浄すると、中間体Ｂｏｃ保護生成物が白色固形物として得られた（０．０７ｇ、収率４３％、ＥｔＯＡｃから再結晶可能）。Ｍｐ  ２１８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１６−７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．００−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ５＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値４８５．１５８６、実測値４８５．１５８５。
【０１５９】
Ｂｏｃ誘導体の一部（０．０５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で無水ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、混合物にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を固形物となるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃと摺り混ぜ、濾過すると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０４１ｇ、収率９４％）。Ｍｐ  ２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−１．８３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６５．８、１６３．９、１６３．１、１４１．５、１３６．７、１２９．６、１２８．４、１２７．８、１２２．３、１１９．９、１１８．６、７３．９、６７．４、４４．５、３２．３。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．６９。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３８５．１０６２、実測値３８５．１０６３。
１３．２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｅ−１３）
【化４４】
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【０１６０】
エチル５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（Ｂａｒｔｒｏｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１８５５−６８）（２．１３ｇ、８．４３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８４ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。混合物に、水（８．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．７７ｇ、４２．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を補充することなく混合物を３〜４時間撹拌した。混合物を固形物となるまで濃縮し、水（１００ｍＬ）中に溶解した。セライトを通して溶液を濾過し、次いで約ｐＨ１〜２に酸性化すると、２−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールが白色固形物として沈殿し、これを回収して水で洗浄した（１．１４ｇ、収率７５％）。Ｍｐ  １２７〜１３１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６１】
オキサジアゾール（０．５９５ｇ、３．２９３ｍｍｏｌ）の一部をＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）中に入れ、この溶液にＣｕＩ（０．０６ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、２０モル％）、１，１０−フェナントロリン（０．２３８ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ、４０モル％）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２９３ｍｍｏｌ）、および最後に４−ヨードベンゾニトリル（１．５１ｇ、６．５８９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を、１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、半固形物となるまで濃縮した（２．８２ｇ）。半固形物を、２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理すると、４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリルが固形物として得られ、これをＥｔＯＨから再結晶させた（０．６０３ｇ、収率６５％）。Ｍｐ  ２４７〜２４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
ニトリルの一部（０．３ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、この混合物に、ＮａＮ３（０．０８３ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０６８ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで１８時間加熱した。冷却した溶液を、水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化すると沈殿物が得られ、これを回収して水で洗浄した。次いで、固形物を２．５Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で０．５時間撹拌した。溶液を濾過し、濾過ケーキを０．２５Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を回収して水で洗浄した。固形物を沸騰ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と摺り混ぜ、漏斗上で回収し、ＥｔＯＨ、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物が白色固形物（０．２７３ｇ、収率７９％）として得られた。Ｍｐ  ２７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６３．６、１６３．５、１５５．３、１３６．９、１２９．６、１２８．５、１２７．８、１２７．６、１２７．４、１２５．３、１２２．１。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．８０。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ６Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３２５．０５９９、実測値３２５．０５９８。
１４．（Ｚ）−４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｅ−１４）
【化４５】
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【０１６３】
４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０．３７ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．２７４ｇ、３．９４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５４６μＬ、３．９４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１６時間還流し、次いで室温に冷却し、沈殿物を、水、ＥｔＯＨ、および最後にエーテルで濾過洗浄した（０．３８ｇ）。固形物をＥｔＯＨから再結晶させると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．２１５ｇ、収率５２％）。Ｍｐ  ２３９〜２４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．０、１６３．３、１５０．０、１３６．８、１３６．６、１２９．６、１２８．５、１２６．６、１２６．１、１２３．３、１２２．２。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．４１。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３１５．０６４３、実測値３１５．０６４０。
１５．３−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｅ−１５）
【化４６】
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【０１６４】
（Ｚ）−４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．２６ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物に、ＣＤＩ（０．２０１ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら１６時間還流した。冷却した溶液を水（約８０ｍＬ）で希釈し、混合物にＮａＯＨ（０．２ｇ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を６Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物が白色固形物として得られたが、これはＤＭＳＯから再結晶され得る（０．２３ｇ、収率８２％）。）．Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １３．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６３．７、１６３．４、１６０．１、１５６．９、１３７．０、１２９．６、１２８．６、１２７．５、１２７．０、１２６．４、１２６．２、１２２．１。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．７４。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３４１．０４３６、実測値３４１．０４３６。
１６．３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｅ−１６）
【化４７】
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【０１６５】
（Ｚ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドＥ−９（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１１ｍＬ）の混合物中に溶解した。この混合物に、ＣＤＩ（０．２２１ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流した。混合物を冷却し、半固形物となるまで濃縮し、水（２５ｍＬ）およびＮａＯＨ（約０．２ｇ）を添加し、全ての固形物が溶解するまで混合物を撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水層を濾過し、次いで６Ｍ  ＨＣｌで酸性化すると、ゼラチン質の沈殿物が得られた。沈殿物を、水、次いでエーテルで濾過洗浄した。ゼラチン質材料をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で沸騰させると、冷却後に表題化合物が白色粉末として得られた。粉末を漏斗上で回収し、ＥｔＯＨ、および最後にエーテルで洗浄した（０．２２６ｇ、収率７０％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １２．８８（ｓ，１Ｈ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．０、１５９．５、１５７．５、１５７．０、１４１．８、１３５．８、１２９．５、１２７．４、１２７．３、１２２．５、１１７．２、１１６．３。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝５．１８。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３５６．０５４５、実測値３５６．０５４８。
１７．アミノ（４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）メタンイミニウムクロリド（Ｅ−１７）
【化４８】
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【０１６６】
３−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＥ−１５（０．１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に入れ、この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（気体）雰囲気下で室温で約１６時間水素化し、次いで、セライトを通して濾過し、固形物となるまで濃縮し、これをエーテルと摺り混ぜ、漏斗上で回収した（０．０８３ｇ）。固形物を乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中に入れ、混合物にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。混合物を約１ｍＬまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈すると固形物が沈殿し、これをＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで濾過洗浄すると、表題化合物が淡黄色固形物として得られた（０．０６ｇ、６８％）。Ｍｐ  ２７６〜２８１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．６７（ｓ，２Ｈ）、９．４６（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７−８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．５５（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．９、１６４．６、１６３．１、１３２．３、１３０．９、１２９．５、１２９．３、１２７．７、１２７．０、１２６．９、１２３．１。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．９９。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ４Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２６５．１０８４、実測値２６５．１０８０。
１８．（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イウムクロリド（Ｅ−１８）。
【化４９】
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【０１６７】
（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）メタンアミニウムクロリド（０．１ｇ、０．３１０４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０７２ｇ、０．３１０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で撹拌し、撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３１０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物に、ＥＤＣ（０．０６５ｇ、０．３４１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水（約２０ｍＬ）で徐々に希釈し、室温で２時間撹拌した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、吸引乾燥させると、粗Ｂｏｃ保護生成物がオフホワイトの粉末として得られた（０．１４５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５−８．００（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９−４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。Ｂｏｃ化合物の一部（０．１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固形物を、ＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０８２ｇ、収率９４％）。Ｍｐ  ２９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６６．７、１６４．１、１６３．２、１４２．９、１３６．８、１２９．６、１２８．５、１２８．２、１２６．９、１２２．３、１２２．０、７３．８、６６．３、４４．１、４２．４、３２．３。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．８３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３９９．１２１８、実測値３９９．１２１５。
１９．アミノ（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）メタンイミニウムクロリド（Ｅ−１９）
【化５０】
0006615876.tif 000051
【０１６８】
４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ２雰囲気下で氷浴中で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９００μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、氷浴中で４時間、次いで室温で一晩１２時間撹拌し続けた。混合物を氷浴およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（８５２μＬ、３．４０８ｍｍｏｌ）中で再び冷却し、氷浴中で４時間、次いで室温で２０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、次いでエーテルで洗浄すると、白色固形物が得られた（０．１８２ｇ）。固形物をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）中に溶解し、温めて溶解させた。溶液を濾過し、水（約１０ｍＬ）で希釈し、沈殿物が得られるまで１Ｍ  ＮａＯＨを滴下により添加した。沈殿物を回収し、水、および最後にエーテルで洗浄した（０．０９２ｇ）。固形物をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中で撹拌し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．０９４ｇ、収率６６％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．６３（ｓ，２Ｈ）、９．４０（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．９、１６３．９、１６３．２、１３７．１、１３１．０、１２９．６、１２９．３、１２８．７、１２７．６、１２７．０、１２２．０。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．２３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２９９．０６９４、実測値２９９．０６９５。
２０．アミノ（４−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）メタンイミニウムクロリド（Ｅ−２０）
【化５１】
0006615876.tif 000052
【０１６９】
３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１０４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加し、次いでＨ２雰囲気下で３６時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、次いで残渣となるまで濃縮し、これをジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）と共に一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物が白色固形物として得られた（０．０３８ｇ、収率４１％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．４７（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．７、１５９．４、１５８．３、１４３．６、１３１．３、１２９．６、１２９．４、１２５．７、１２３．６、１２０．３、１１６．７。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．５２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２８０．１１９３、実測値２８０．１１９０。
２１２．（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イウムクロリド（Ｅ−２１）
【化５２】
0006615876.tif 000053
【０１７０】
（Ｚ）−４−（アジドメチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｗｅｂｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ  ＰＣＴ国際出願、ＷＯ２００１０１４３２０Ａ１  ２００１０３０１）（０．５ｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）を、キシレン（１０ｍＬ）中で撹拌し、撹拌溶液にピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。得られた透明溶液を、室温で４−クロロベンゾイルクロリド（３３２μＬ、２．６１５ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、混合物を２時間還流し、次いで室温に冷却した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸塩（５０ｍＬ）、および最後にブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで固形物（０．８ｇ、収率９８％）となるまで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５−８．１２（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）。オキサジアゾール（０．２ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中で懸濁させ、混合物に、ギ酸アンモニウム（０．３０３ｇ、４．８１２ｍｍｏｌ）、続いて新しく活性化させた亜鉛粉（０．３１５ｇ、４．８１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌した。次いで、ＮａＯＨの３つのペレット（約０．６ｇ）を添加し、さらに３０分間激しい撹拌を継続した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮すると、（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミンが固形物として得られた（０．１８１ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン（０．１８ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１４６ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５９ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、および最後にＤＩＰＥＡ（４２９μＬ、２．５１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（２０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸塩（３０ｍＬ）、および最後にブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮すると、Ｂｏｃ保護生成物が固形物として得られた（０．３６ｇ）。固形物をＭｅＯＨから再結晶させると、オフホワイトの固形物が得られた（０．１６ｇ、収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３−４．１９（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２３−１．２７（ｍ，１３Ｈ）。Ｂｏｃ誘導体の一部（０．１１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩、撹拌混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．８５ｇ、収率８９％）。Ｍｐ  ２７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．９８（ｂｓ，１Ｈ）、９．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５−４．３４（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １７４．６、１６８．１、１６６．６、１４２．４、１３８．２、１２９．８、１２９．７、１２８．１、１２７．２、１２４．７、１２２．２、７３．９、６６．３、４４．１、４２．４、３２．３。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．９７。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３９９．１２１８、実測値３９９．１２１７。
２２．（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イウムクロリド（Ｅ−２２）
【化５３】
0006615876.tif 000054
【０１７２】
４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（０．６２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２７５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチルを滴下により添加し、氷上で５分間撹拌し、次いで氷浴を取り外してさらに５分間撹拌した。（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．４２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、次いで２時間還流した。冷却した溶液を、固形物となるまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に入れ、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸塩（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、および最後にブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで固形物となるまで濃縮した（０．９４ｇ）。固形物を、２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理すると、Ｂｏｃ保護生成物が白色固形物として得られた（０．４８ｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，４Ｈ）、５．０６−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。オキサジアゾールの一部（０．２ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解し、混合物にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、最後にエーテルで洗浄した（０．１２ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ８．３６（ｂｓ，３Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
オキサジアゾールの一部（０．１ｇ、０．３１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物にＨＡＴＵ（０．１７７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０７２ｇ、０．３１０４ｍｍｏｌ）、および最後にＤＩＰＥＡ（２６４μＬ、１．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで残渣となるまで濃縮した（０．１９１ｇ）。残渣を、少量のＥｔＯＡｃから再結晶させた（０．１５ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２−４．１７（ｍ，４Ｈ）、３．７９−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２７−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．３２（ｍ，９Ｈ）。
【０１７４】
Ｂｏｃ保護誘導体（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に懸濁させ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加すると、透明溶液が得られた。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、少量のＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで連続して洗浄すると、表題化合物がオフホワイトの固形物として得られた（０．１１７ｇ、収率９０％）。Ｍｐ  ２８４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．１０（ｂｓ，１Ｈ）、９．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｂｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １７５．５、１６７．５、１６６．８、１４４．４、１３６．４、１２９．５、１２８．９、１２８．３、１２８．１、１２５．０、１２１．９、７３．９、６６．３、４４．１、４２．３、３２．４。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．９８。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３９９．１２１８、実測値３９９．１２１７。
２３．アミノ（４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）メタンイミニウムクロリド（Ｅ−２３）
【化５４】
0006615876.tif 000055
【０１７５】
４−クロロベンゾヒドラジド（０．５３２ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）および４−イソチオシアナトベンゾニトリル（０．５ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。この混合物に、塩化トシル（０．７１４ｇ、３．７４８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（５３０μＬ、６．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、撹拌しながら６時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、および最後にＤＣＭ（２０ｍＬ）で連続して洗浄すると、４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルが淡黄色固形物として得られた（０．４５ｇ、収率４９％）。Ｍｐ  ２７４〜２７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＭＡＰ（１０．３ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．１ｇ、５．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、油浴（約６０℃）中で約２０分間撹拌した（ガスの発生が止まる）。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、短いシリカパッドを通して濾過し、油性残渣となるまで濃縮した（１．１７ｇ）。油を２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルと摺り混ぜると、白色固形物が得られ、これを濾過して２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで洗浄した（０．４９５ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。Ｂｏｃ誘導体の一部（０．１５ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下で氷浴中で冷却した。撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（７９９μＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、氷冷下で４時間、次いで室温で一晩撹拌を継続した。翌日、氷冷溶液にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを滴下により添加し、２時間撹拌した。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。水層を重炭酸塩で中和し、約５０時間静置した。沈殿物を濾過し、水で洗浄すると、黄色／褐色固形物が得られた（０．０３８ｇ）。固形物を粉末化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。塩酸塩を濾過し、多量のＥｔＯＡｃ、および最後にエーテルで洗浄すると、表題化合物が淡褐色固形物として得られた（０．０３６ｇ、収率２７％）。Ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｓ，２Ｈ）、８．９７（ｂｓ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６４．７、１５９．４、１５７．６、１４３．５、１３５．８、１２９．５、１２９．５、１２７．４、１２２．４、１２０．３、１１６．７。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．７２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３１４．０８０３、実測値３１４．０７９９。
２４．４−（（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−２４）
【化５５】
0006615876.tif 000056
【０１７７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヨードベンザヒドリド（３．７９ｇ、１４．４７８ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン（２ｍＬ、１４．４７８４ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌したが、この期間中、混合物は白色沈殿物を形成した。中間体の形成後、塩化トシル（３．３１２ｇ、１７．３７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４４ｍＬ、３０．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間７０℃まで還流した。混合物にＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、形成された金色の沈殿物を濾過し、高温ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中で再結晶させると、５−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンが金色の結晶性固形物として得られた（４．９３７３ｇ、収率８９％）。Ｍｐ＝２６９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．６８（Ｃ）、１５７．３７（Ｃ）、１５４．９５（Ｃ）、１３８．６２（ＣＨ）、１３２．１９（Ｃ）、１２７．５７（ＣＨ）、１２３．７１（Ｃ）、１１９．０９（ＣＨ）、１１４．７８（ＣＨ）、９８．２８（Ｃ）、５５．６７（ＣＨ３）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．５１０  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１．０ｇ、２．５４３ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（２．２０ｍＬ、７．６２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍＬ）の０℃での滴下により混合物をクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した（０．９４０ｇ）。ボロネート不純物の存在により、第２の処理を行った。粗材料をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、黄色い結晶性固形物（０．７１３ｇ、収率７４％）となるまで濃縮した。Ｍｐ＝２７９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．４１（Ｃ）、１５６．９５（Ｃ）、１５２．６４（Ｃ）、１３８．１８（ＣＨ）、１３０．２６（Ｃ）、１２７．１１（ＣＨ）、１２３．４３（Ｃ）、１１８．９８（ＣＨ）、１１５．５４（ＣＨ）、９７．７５（Ｃ）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．２７１ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０ＩＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３７９．９８９０、実測値３７９．９９００。
２５．４−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−２５）
【化５６】
0006615876.tif 000057
【０１７９】
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１３．５ｍＬ／４．５ｍＬ）中の５−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．１５０ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．０８０ｇ）を添加した。無水状態とするために、混合物を真空吸引に供し、Ｈ２ガス充填と交互に４回繰り返した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の終了後、溶液を濾過してＰｄ／Ｃ  １０％触媒を除去してから濃縮すると、灰色固形物が形成した。固形物をＤＣＭと摺り混ぜ、濾過すると、白色の結晶性固形物が得られた（０．０５３ｇ）。次いで、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄することにより、濾液を精製した。次いで、有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してから、白色固形物となるまで濃縮した（０．０２１ｇ）。５−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの両方の固形物試料を合わせた（７４．２ｍｇ、収率７３％）。Ｍｐ＝２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、７．５８（ｍ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．２１（Ｃ）、１５７．５６（Ｃ）、１５４．５１（Ｃ）、１３１．９２（Ｃ）、１３０．９１（Ｃ）、１２９．３８（ＣＨ）、１２５．４９（ＣＨ）、１２３．９２（ＣＨ）、１１８．６４（ＣＨ）、１１４．３９（ＣＨ）、５５．２８（ＣＨ３）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．６４７  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．０７１０ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の０℃での滴下により混合物をクエンチした。次いで、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いでこれを１５分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、クリーム色の固形物となるまで濃縮した。固形物およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を溶解し、飽和ＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄することにより、第２の処理を行った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮すると、４−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェノールがクリーム色の固形物として得られた（４５．１ｍｇ、収率９５％）。Ｍｐ＝２３１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、７．５６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ）、６．７５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．３７（Ｃ）、１５７．４６（Ｃ）、１５２．６１（Ｃ）、１３０．８３（Ｃ）、１３０．４３（Ｃ）、１２９．３８（ＣＨ）、１２５．４１（ＣＨ）、１２３．９６（ＣＨ）、１１８．９５（ＣＨ）、１１５．５９（ＣＨ）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．０６５  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２ ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２５４．０９２４、実測値２５４．０９２８。
２６．４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−２６）
【化５７】
0006615876.tif 000058
【０１８１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジン（Ｃｈｅｎ，Ｙ．；  ｅｔ  ａｌ．ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２，７，ｅ３５１８６）（０．５ｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン（０．３３８ｍＬ、２．４４９ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。中間体の形成後、次いで塩化トシル（０．５６０ｇ、２．９３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４１４ｍＬ、５．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間７０℃まで還流した。混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。得られたクリーム色の沈殿物を濾過した。粗材料を、１０％ＥｔＯＡｃ：石油スピリットで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、オフホワイトの固形物となるまで濃縮した。高温エタノールを使用した２回の再結晶ステップにより固形物をさらに精製すると、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンが白色の結晶性固形物として得られた（０．１５５ｇ、収率１９％）。Ｍｐ＝２５８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．８４（Ｃ）、１５６．７７（Ｃ）、１５４．８６（Ｃ）、１３１．８８（Ｃ）、１３０．４８（Ｃ）、１２７．８８（Ｃ）、１２６．５７（ＣＦ３）、１２６．３７（ＣＨ）、１２６．３７（ＣＨ）、１２５．４５（ＣＨ）、１１９．０２（ＣＨ）、１１９．０２（ＣＨ）、１１４．６０（ＣＨ）、１１４．６０（ＣＨ）、５５．４７（ＣＨ３）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．４８０  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ  ＋  Ｈ）。２３ 注：ＣＦ３基に隣接するＣＨは、フッ素がもたらす効果により、１３ＣＮＭＲでは現れない。
【０１８２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．０５６６ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）の０℃での滴下により混合物をクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、クリーム色の固形物となるまで濃縮した。高温ＥｔＯＨ：石油スピリットの組み合わせを使用して粗材料を再結晶化させると、４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェノールが白色固形物として得られた（０．０１４ｇ、収率３１％）。Ｍｐ＝２６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．８１（Ｃ）、１５６．５０（Ｃ）、１５２．８１（Ｃ）、１３０．５８（Ｃ）、１３０．１９（Ｃ）、１２７．７４（Ｃ）、１２６．３９（ＣＦ３）、１２６．１５（ＣＨ）、１１９．１７（ＣＨ）、１１５．６２（ＣＨ）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．２６７  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３２２．０７９８、実測値３２２．０８０２。注：ＣＦ３基に隣接するＣＨは、フッ素がもたらす効果により、１３ＣＮＭＲでは現れない。
２７．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（Ｅ−２７）
【化５８】
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【０１８３】
２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（８０．５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）および４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３７２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中に溶解した。これに、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を添加し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物に水を添加し、約ｐＨ１となるまで１０％ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄すると、褐色固形物が得られた。濾液を７５ｍＬの水および３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１０ｍＬのブラインで逆洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で減圧すると、黄色固形物が得られた。両方の固形物を合わせ、未処理ＥＡでフラッシュカラムに通した。分画を減圧すると、黄色固形物が得られた。これをＥｔＯＨ中で再結晶させ、濾過すると、褐色結晶が得られた（３０．６ｍｇ、２９．０％）。２１０℃で分解。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．１２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、６．７２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、５．７２（ｂ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１６４．７８、１６０．０１、１５０．９３、１４２．０２、１３８．１１、１２９．７４、１２８．８２、１２６．４４、１２２．０５、１１３．７０、１１２．１６。
２８．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（Ｅ−２８）
【化５９】
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【０１８４】
（Ｚ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドＥ−９（５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２４．４３ｕＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いでこれをＮ２ガスでパージし、０℃に冷却した。塩化チオニル（１７ｕＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、この溶液を反応混合物に徐々に添加した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。次いで、これを氷上で冷却し、別の塩化チオニル１００ｕＬを徐々に添加し、次いで１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上で冷却／ブラインおよび水を添加し、２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、多量の水およびエーテルで洗浄すると、淡緑色固形物が得られた。これを水中に懸濁させ、２０％ＫＯＨで塩基性化して固形物を溶解し、濾過し、濾液を保存した。次いで濾液を１０％ＨＣｌで酸性化し、次いでＮａＨＣＯ３で中和して、一晩沈降させた。これを濾過すると、暗緑／褐色固形物が得られ、これをＥｔＯＨ中に懸濁させ、加熱した。これを冷却し、超音波照射し、沈降させ、濾過すると、灰色粉末が得られた（７．８ｍｇ、１２．１％）。２１１℃で分解。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．０５（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１６０．０６、１５６．８８、１３５．４４、１３３．５５、１３３．２１、１２９．４３、１２７．２０、１２２．７１、１１８．７１、１１５．７７、１１２．５９
２９．４−（（５−（４−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−２９）
【化６０】
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【０１８５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）中の５−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（Ｅ−２４の合成を参照されたい）（０．２ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）に、１−エチニルシクロヘキセン（０．０９ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。次いで、混合物にＮ２を１０分間吹き込んだ。その後、まだＮ２を吹き込みながら、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１７９ｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００２４２ｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の終了後、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）および１．０Ｍ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を回収し、Ｈ２Ｏ（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色−クリーム色の固形物となるまで濃縮した（０．２８４ｇ）。粗材料を、１３〜３０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、濃縮すると、５−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチニル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンが金色の結晶性固形物として得られた（０．１８１ｇ、収率９６％）。Ｍｐ＝２１９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，Ｊ＝２３．９，５．９，２．１Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．８６７  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（７ｍＬ：３ｍＬ）中の５−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチニル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．１６０ｇ、０．４３０８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．１６０ｇ）を添加した。無水状態とするために、混合物を真空吸引に供し、Ｈ２ガス充填と交互に４回繰り返した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の終了後、溶液を濾過してＰｄ／Ｃ  １０％触媒を除去してから濃縮すると、５−（４−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンが白色固形物として得られた（０．１０５ｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７１（ｍ，９Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １９７．４１（Ｃ）、１９５．０３（Ｃ）、１９１．８３（Ｃ）、１８３．３３（Ｃ）、１６９．３８（Ｃ）、１６６．５３（ＣＨ）、１６２．８８（ＣＨ）、１５８．８２（Ｃ）、１５５．９７（ＣＨ）、１５１．７７（ＣＨ）、９２．６８（ＣＨ３）、７５．８９（ＣＨ２）、７４．０５（ＣＨ）、７０．１２（ＣＨ２）、６９．７８（ＣＨ２）、６３．５９（ＣＨ２）、６３．１８（ＣＨ２）。６３．１８（ＣＨ２）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．１２７  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（４−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．０９６ｇ、０．２５４６ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．１ｍＬ、１．０１８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）の０℃での滴下により混合物をクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色固形物となるまで濃縮した（０．２２１ｇ）。粗材料を、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、淡褐色固形物となるまで濃縮した（０．１０９ｇ、収率１００％）。Ｍｐ＝２６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、２．６６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝４２．６，１１．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ２）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．９３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６０．１２（Ｃ）、１５７．４８（Ｃ）、１５２．４８（Ｃ）、１４５．７９（Ｃ）、１３０．３８（Ｃ）、１２９．１６（ＣＨ）、１２５．４５（ＣＨ）、１２１．４５（Ｃ）、１１８．８２（ＣＨ）、１１５．５２（ＣＨ）、３８．４４（ＣＨ２）、３６．６３（ＣＨ）、３２．７０（ＣＨ２）、３２．３７（ＣＨ２）、２６．１７（ＣＨ２）、２５．７９（ＣＨ２）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．７８８  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３６４．２０２、実測値３６４．２０２９。
３０．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（Ｅ−３０）
【化６１】
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【０１８８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．１５０ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピペリジン（０．１７６ｍＬ、１．７３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７３４  ｍｍｏｌ）を、７０℃まで３時間加熱したが、この期間中溶液は黄色から橙色に変化した。反応の終了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄してから回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、黄色半固形物となるまで濃縮した（０．１７７ｇ）。次いで、粗材料をＥｔ２Ｏ中で摺り混ぜ、濾過すると、橙色固形物が得られた（０．１４３ｇ）。不純物を除去するために、この固形物をさらにＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）の２．０Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温で撹拌してから濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、淡褐色固形物が形成された（０．０５４ｇ、収率４３％）。Ｍｐ＝１９１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）、４．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６３．３５（Ｃ）、１５９．９２（Ｃ）、１５７．８２（Ｃ）、１４１．４５（ＣＨ）、１３５．７５（Ｃ）、１２９．７８（ＣＨ）、１２７．４２（ＣＨ）、１２５．４５（ＣＨ）、１２３．０３（Ｃ）、４５．６１（ＣＨ２）。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝３．１８５  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値２８７．０６９４、実測値２８７．０７０６。
３１．４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−３１）
【化６２】
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【０１８９】
乾燥ジオキサン（５．５ｍＬ）中のトリメチルスズ−４−クロロフェニル（０．７３０ｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−クロロ１，２，４−チアジアゾール（０．１７ｍＬ、１．７６３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０２ｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）およびＣｕＴＣ（０．０３４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物にＮ２ガスを１０分間吹き込み、いかなる酸素も除去した。次いで、混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の終了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に分配し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせてから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色固形物となるまで濃縮した（０．９９４ｇ）。次いで、粗材料を、５％ＥｔＯＡｃ、９５％ＰＳで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、濃縮すると、３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾールが白色固形物として得られた（０．３３６ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １８９．１、１４６．２、１３９．３、１２９．９、１２８．７、１２７．９。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．１４。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．０（Ｍ＋２Ｈ）。
【０１９０】
乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）中の上記３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール（０．１２９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（０．２３１ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１６０℃まで３．５時間加熱した。反応の終了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせてから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、暗褐色固形物となるまで濃縮した（０．０９ｇ）。ＤＣＭと摺り混ぜると、結晶性の金色固形物が得られた（０．０２２ｇ）。次いで、濾液を、１０％ＥｔＯＡｃ、９０％ＰＳで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、金色の結晶性材料５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（０．０７７ｇ、収率５１％）となるまで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １８３．８、１６６．７、１５４．０、１３６．８、１３３．９、１２９．７、１２８．７、１２８．７、１１８．５、１１４．０、５５．２。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝７．０３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の上記５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（０．０４８ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．０５７ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）により混合物をクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、暗褐色固形物となるまで濃縮した（０．０３７ｇ）。次いで、粗材料を、１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ＰＳで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、濃縮すると、４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アミノ）フェノールが褐色の結晶性固形物として得られた（０．０１９ｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １８３．７、１６６．９、１５２．０、１３６．７、１３２．５、１２９．７、１２８．８、１２８．７、１１８．８、１１５．２。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝６．３６。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３０４．０３０６、実測値３０４．０３１６。
３２．４−（（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）フェノール（Ｅ−３２）
【化６３】
0006615876.tif 000064
【０１９２】
３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（Ｂａｒｔｈ  Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３２９，３５５−３５８）（０．０５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．００８７５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１１５ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、混合物を６０℃まで２０分間加熱したが、この時点でガスの発生が止まった。反応の終了後、冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、短いシリカプラグを通して濾過した。溶液を圧力下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（４−メトキシフェニル）カルバメートが淡黄色固形物として得られた（０．０６８ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １８０．３、１５９．６、１５３．４、１４６．８、１４０．８、１３０．１、１２８．８、１１４．６、５５．５、２７．９、２７．４。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．１１。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（４−メトキシフェニル）カルバメート（０．１４０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびトリメチルスズ−４−クロロフェニル（０．２００ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０１０ｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物にＮ２ガスを１０分間吹き込み、いかなる酸素も除去した。次いで、混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。反応の終了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせてから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色固形物となるまで濃縮した（０．２５４ｇ）。次いで、粗材料を、５％ＥｔＯＡｃ：９５％ＰＳで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（４−メトキシフェニル）カルバメートが淡褐色の結晶性固形物として得られた（０．０６９ｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １７９．６、１６６．６、１５９．４、１５３．６、１３５．９、１３１．８、１３１．２、１２９．４、１２９．２、１２８．７、１１４．４、８５．０、５５．６、３１．１、２８．１。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝４．７６１。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（４−メトキシフェニル）カルバメート（０．０２２４ｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）に０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の終了後、次いで混合物を圧力下で還元すると、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンが淡褐色の結晶性固形物として得られた（０．０１７ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １７９．９、１６０．５、１５８．９、１３８．７、１３０．７、１２９．７、１２９．２、１２６．７、１２２．６、１１５．６、５５．８。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝６．９７。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．０２８４ｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．０２５ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）により混合物をクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色固形物となるまで濃縮した（０．０２４ｇ）。次いで、粗材料を、３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ＰＳで溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。適切な分画を回収し、濃縮すると、４−（（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）フェノールが淡褐色の結晶性固形物として得られた（０．０１７ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １６７．５、１５３．８、１３４．８、１３１．７、１２９．３、１２８．９、１２０．３、１１５．９。ＬＣＭＳ  Ｒｆ（分）＝６．３１。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ＋（Ｍ＋Ｈ）の計算値３０４．０３０６、実測値３０４．０３１７。
例２  スフィンゴシンキナーゼ１および２ならびにＤｅｓ１の阻害と、がん細胞株に対する活性
【０１９６】
本開示のいくつかの例示的化合物を、参照化合物ＳＫ−ＩＩと共に、その酵素阻害および抗がん活性に関して評価した。化合物ＳＫＩ−ＩＩは、ＳｐｈＫ１阻害剤（Ｆｒｅｎｃｈ  Ｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６，３１８，５９６−６０３）、ＳｐｈＫ１分解のプロモータ（Ｌｏｖｅｒｉｄｇｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３８８４１−３８８５２）、および、より最近では、Ｄｅｓ１阻害剤（Ｃｉｎｇｏｌａｎｉ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２０１４，５５，１７１１−１７２０）として特定されている。結果は表２に示される。
ＳｐｈＫ１／２活性アッセイ
【０１９７】
使用したＳｐｈＫアッセイは、外因性Ｓｐｈおよび［γ３２Ｐ］ＡＴＰの添加後の３２Ｐ標識化Ｓ１Ｐの産生により、ＳｐｈＫ活性を測定する。
【０１９８】
ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２の活性は、同一のアッセイ条件を使用して決定したが、但し、ＳｐｈＫ１アッセイは、３ｎｇ／アッセイの組換えｈｉｓタグヒトＳｐｈＫ１（昆虫細胞を使用してバキュロウイルス系において実験室で作製）を使用し、一方ＳｐｈＫ２アッセイは、３０ｎｇ／アッセイの組換えヒトＳｐｈＫ２（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎから購入）を使用した。
【０１９９】
溶液は、蒸留水を使用して分析用試薬で調製し、（別段に指定されない限り）室温で保存した。［γ３２Ｐ］ＡＴＰを使用した全ての手順は、標準的な放射線安全技術に従い、保護用パースペックスシールドを用いて行った。放射線は、ガイガーカウンタを用いて監視した。
【０２００】
化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、混合物をボルテックスした（また、必要に応じて超音波照射した）。原液は、使用するまで４℃に維持した。
【０２０１】
１００μＭの薬物化合物を含有するアリコートを作製した。次いで、これらのアリコートを、アッセイ緩衝液：１００ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＮａＦ中に希釈し、１０μＭ溶液とした。
試料調製
【０２０２】
組換え酵素をアッセイ緩衝液（上述）中で希釈し、０．０３ｎｇ／μＬ（ＳｐｈＫ１）または０．３３ｎｇ／μＬ（ＳｐｈＫ２）の最終濃度とした。
スフィンゴシン基質調製
【０２０３】
４０μＬの組換え酵素をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商標）Ｓａｆｅ−Ｌｏｃｋ（登録商標）微小遠心分離管に入れた。これに続いて、調製されたアリコートからの薬物化合物を添加してから、ＡＴＰ、［γ３２Ｐ］ＡＴＰおよびＳｐｈを添加した。注：ＡＴＰ原液は、１ＭトリスｐＨ７．４および２００ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で調製された。これにより、ＡＴＰは、Ｍｇと複合化することができ、基質として利用可能となり得る。
【０２０４】
次いで、溶液を、透明となるまで氷上で超音波照射した。
【０２０５】
調製されたアリコートは、次いで−２０℃で保存され得る。
インキュベーション
【０２０６】
次いで、反応混合物の残りを、酵素試料に添加した（表１）。全ての反応は、３回行った。
【表１】
0006615876.tif 000065
【０２０７】
反応混合物を、必要な試料の全てを分析するのに十分な体積で調製した。これを行うために、示された体積のそれぞれにｎ＋１を乗じた（ｎは、分析する試料の数である）。使用したアッセイ緩衝液は、１００ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび１０ｍＭ  ＮａＦで調製された。
【０２０８】
次いで、混合物を３７℃で２０分間（ＳｐｈＫ１）／４５分間（ＳｐｈＫ２）インキュベートした。
【０２０９】
後の放射能信号からリン酸塩濃度への変換のために、残りの反応混合物の水中の１０倍連続希釈を行った。１／１０、１／１００、および１／１０００希釈の２μＬを、予め印の付いたワットマン紙にスポットした。
抽出
【０２１０】
１００μＬのアッセイ混合物に、２７０μｌのクロロホルム／メタノール／濃ＨＣｌ（１００：２００：１）を添加する。
【０２１１】
次いで、アッセイ混合物に、２０μＬの５Ｍ  ＫＣｌを添加した。
【０２１２】
７０μＬのクロロホルムを添加して、相分離を形成させた。溶液をボルテックスして十分に混合した。
【０２１３】
次いで、溶液を１３，０００×ｇで５分間遠心分離し、相を完全に分離させた。
【０２１４】
上の水／メタノール相を吸引により分離した。
薄層クロマトグラフィー
【０２１５】
次いで、２０×２０ｃｍのシリカＴＬＣプレートを、半分に切断した。
【０２１６】
ＴＬＣプレートを底部から２ｃｍ測り、鉛筆を用いて縁と平行に線を引いた。次いで、試料を、プレートの縁から１．５ｃｍ以上離して、また互いに１．３ｃｍ以上離して線に合わせて塗布した（原点）。
【０２１７】
ピペット先端を用いて、各試料スポット間に、数マイクロリットルの液体（直径５ｍｍ未満の円）を繰り返しスポットすることにより、下方のクロロホルム相の残った下方のクロロホルム相５０μＬを、ＴＬＣプレート上に塗布した。次いで、液体をプレートに吸収させてから、空気流で乾燥させた。
Ｓ１Ｐの分解および定量
【０２１８】
ＴＬＣプレートを、移動相がＴＬＣプレートの上部から１ｃｍ以内となるまで、ガラスＴＬＣ展開槽内で１−ブタノール／エタノール／氷酢酸／Ｈ２Ｏ（８：２：１：２）で展開した。
【０２１９】
ピンセットでＴＬＣプレートを展開槽から取り出し、１５分間空気乾燥させた。次いで、ＴＬＣプレートをラップに包み、ジップロックプラスチック袋内に入れた。
【０２２０】
次いで、ＴＬＣプレートを、貯蔵蛍光スクリーンに一晩曝露した。貯蔵蛍光スクリーンは、電離放射線（例えば３２Ｐ）により生成された像を捕捉することで機能する。ホスホイメージャは、レーザを使用して潜在信号を光に変換するスクリーンを刺激する。光は、試料中の放射能の量に比例する。次いで、標準的な定量化ソフトウェア（ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（商標））を使用して画像が定量化される。アッセイ混合物希釈物を有するワットマン紙は、蛍光体信号の定量化を補助するために含められた。
【０２２１】
ホスホイメージャを使用して貯蔵蛍光スクリーンが読み出されたら、使用した移動相による０．７のＲｆを有するＳ１Ｐスポットを定量した。
【０２２２】
［γ３２Ｐ］ＡＴＰ標準曲線、試料タンパク質濃度、および４．２７の増倍係数を使用して、不完全Ｓ１Ｐ抽出（約２５％）、およびＴＬＣプレート上へのクロロホルム相の一部のみのスポッティングが考慮された。Ｓ１Ｐスポット強度は、移動したリン酸塩の量／分／ｍｇタンパク質に変換され得る。
ジヒドロセラミドデサチュラーゼ−１（Ｄｅｓ１）活性の測定：
【０２２３】
Ｄｅｓ１活性の測定は、以前に説明されたように（Ｍｕｎｏｚ−Ｏｌａｙａ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００８，３，９４６−９５３）ＤｈＣｅｒ−Ｃ６−ＮＢＤで標識化された無傷Ｊｕｒｋａｔ細胞を使用し、感受性および再現性を高めるために修正を加えて、ＨＰＬＣにより行った。これらの修正には、親Ｊｕｒｋａｔ細胞の使用、培養培地中０．５％の血清、およびセラミド抽出を最大化するための５００×ｇでの遠心分離による細胞採取が含まれた。抽出された試料（５０ｕｌ）を、共に０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１ｍｌ／分の２０％Ｈ２Ｏおよび８０％アセトニトリルで溶出した３０ｃｍ  Ｃ１８逆相カラムを使用して、蛍光検出器に結合されたＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣで分析した。ＮＢＤ標識化基質および生成物を、それぞれ４６５ｎｍおよび５３０ｎｍの励起および発光波長で定量した。
ＰＣ３細胞株アッセイにおける抗がん活性の測定
慣例的な細胞培養
【０２２４】
ＰＣ３前立腺がん細胞株を、ＤＭＥＭ（１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有する）中で培養した。
【０２２５】
細胞の凍結アリコートを、５ｍＬの温かい培地中に再懸濁させ、２００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを５ｍＬの培地中に再懸濁させた。
【０２２６】
次いで、細胞を組織培養フラスコ内で３７℃および５％ＣＯ２で成長させ、８０〜９０％コンフルエントとなったら継代することを４回行ってから使用した。
播種
【０２２７】
次いで、細胞を５分間トリプシンと共にインキュベートし、細胞培養フランクから分離した。次いで、酵素活性を等体積の血清含有培地でクエンチした。
【０２２８】
次いで、細胞懸濁液を２００×ｇで５分間遠心分離し、ペレットを５ｍＬの培地中に再懸濁させた。細胞をトリパンブルーに曝露し（死細胞を除く）、血球計算器で計数した。
【０２２９】
薬物化合物による処理の前に、細胞を９６ウェルプレートで２，５００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベータ内で３７℃および５％ＣＯ２で２４時間事前にインキュベートした。細胞を列３〜１０および行Ｃ〜Ｆにのみ播種し、全てのウェルにわたり確実に湿度および温かさが均一となるようにした。残りのウェルには、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水を満たした。
薬物処理
【０２３０】
薬物原液（５０または１０ｍＭ）を、培地中で１０００倍希釈し、０．１％のＤＭＳＯビヒクル濃度で５０μＭまたは１０μＭの最終濃度とした。次いで、化合物を培地（０．１％ＤＭＳＯを含有する）中で連続的に希釈し、８つの最終濃度に調製した（全て０．１％ＤＭＳＯ）。
【０２３１】
細胞培養上清を吸引し、薬物含有培地で置き換えた。薬物処理を２つのウェルで行い、一方、細胞成長における潜在的なプレート配置に特異的な変動を、ビヒクル対照（０．１％ＤＭＳＯ）の添加により考慮した。未処理対照（培地のみ）および活性化合物対照（５０μＭ  ＳＫ−ＩＩ）を、各アッセイに含めた。
【０２３２】
次いで、アッセイの前に、細胞を薬物化合物と共に、加湿インキュベータ内で３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
細胞生存アッセイ
【０２３３】
培地を、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ；カタログ番号Ｇ３５８０）で、製造者の指示に従って希釈し、３１７μｇ／ｍＬの最終濃度とした。
【０２３４】
次いで、細胞培養上清をウェルから吸引し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ溶液で置き換えた。ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ溶液のみを含有する３つの細胞不含対照ウェルもまた、各アッセイに含めた。
【０２３５】
次いで、細胞を、加湿インキュベータ内で３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、この時点で、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて４９０ｎｍで吸光度を読み出した。
データ分析
【０２３６】
データ分析の際、バックグラウンド吸光度（細胞不含対照ウェルから得られる）を、各読出し値から差し引いた。細胞生存の阻害パーセントを決定するために、各薬物処理に対する吸光度読出し値は、ビヒクル対照（０．１％ＤＭＳＯ）読出し値との比として表現される。各薬物濃度に関して、平均（±ＳＥＭ）が計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン５）を使用してグラフ化される。Ｓ字曲線がデータにフィッティングされ、各化合物のＩＣ５０を計算するために使用される。
ＭＣＦ７細胞株における抗がん活性の測定
【０２３７】
ＭＣＦ７乳がん細胞を試験化合物で処理し、空気中、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。調製されたＭＴＳ溶液を添加し、続いて２時間インキュベーションしてＭＴＳアッセイを行い、ＯＤ読出し値および生データを記録した。データを表形式で管理し、値をビヒクル対照に対して調整し、調整された値をＳ字曲線としてグラフ化し、ＥＣ５０値を計算した。
【表２−１】
0006615876.tif 000066
【表２−２】
0006615876.tif 000067
【表２−３】
0006615876.tif 000068
例３  ＳｐｈＫ１プロテアソーム分解試験：
【０２３８】
これらの試験は、薬物ＳＫＩ−ＩＩに関して以前に説明されたように行った（Ｃ．Ｌｏｖｅｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３８８９１）。Ｆｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−Ｒｅｘ  ＨＥＫ２９３細胞における野生型ＳＫ１および変異体の発現を、基礎レベルを超えてＳＫ１活性を約１０倍増加させる低濃度のドキシサイクリン塩酸塩（５０〜２００ｎｇ／ｍｌ）で誘発した。２４時間後、細胞を１０μｍの試験化合物、１０μｍのＭＧ１３２、またはその両方で処理した。ビヒクル対照としてＤＭＳＯを使用した。さらに２４時間後、細胞を採取し、溶解させ、抗ＦＬＡＧ（Ｓｉｇｍａ）、抗ＥＲＫ１／２（Ｐｒｏｍｅｇａ）、または抗α−チューブリン（Ａｂｃａｍ）抗体を用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび免疫ブロッティングに供した。結果は表３に示される。全ての場合において、ＭＧ１３２の組み込みは、試験化合物によるＳｐｈＫ１ａ分解を遮断した（０％分解）が、これは、分解がプロテアソーム依存的であることを示している（Ｃ．Ｌｏｖｅｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３８８９１）。
【表３】
0006615876.tif 000069
例４  新生児心臓線維芽細胞（ＮＣＦ）におけるコラーゲン合成の阻害
【０２３９】
ＮＣＦコラーゲン合成を、３Ｈ−プロリン取り込みにより決定した（表４）。
【０２４０】
新生児心臓線維芽細胞（ＮＣＦ）を、以前に報告されたように単離した（Ｌｅｋａｗａｎｖｉｊｉｔ，Ｓ．Ｗａｎｇ，Ｂ．Ｈ．，Ｋｒｕｍ，Ｈ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１０，３１（１４），１７７１−９）。単離後、ＮＣＦ（継代０）をＴ７５細胞培養フラスコ（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ、ＮＳＷ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に入れ、１％抗生物質／抗真菌物質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔ  Ｗａｖｅｒｌｅｙ、Ｖｉｃ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）および１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＪＲＨ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下で、５．３３ｍＭ  ＫＣｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔ  Ｗａｖｅｒｌｅｙ、Ｖｉｃ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を含有する高グルコース（２５ｍＭ）ＤＭＥＭ中に維持した。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、次いで培地を変更した。ＮＣＦコンフルエンスを微視的に確認し、ＮＣＦを二次培養した。培地を除去し、温かい１×ＰＢＳで３回洗浄した後、２ｍｌの温かい０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡを各フラスコに添加した。フラスコを３７℃のインキュベータ内に１〜２分間設置し、細胞をフラスコの表面から剥離させた。１０％ＦＢＳを含有する８ｍｌのＤＭＥＭを添加することにより、トリプシンを不活性化した。ＮＣＦ（継代１）を室温で１３００ｒｐｍで６分間遠心分離した。細胞ペレットをＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで３回洗浄し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中に再懸濁させた。次いで、細胞を新たなフラスコに入れ、３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
【０２４１】
ＮＣＦを播種するために、トリプシン処理から再懸濁までのステップを上述のように繰り返した。ＮＣＦ（継代２）を、「Ｃｏｕｎｔｅｓｓ」細胞計数器で計数した。ＮＣＦを１２ウェルプレートで５０，０００細胞／ウェルの密度でＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中に播種し、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。ＮＣＦを、０．１５ｍＭのビタミンＣおよび０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する培地で４８時間血清飢餓状態とした。
【０２４２】
３Ｈ−プロリンの低減が細胞成長の阻害に起因し得る程度を確認するために、同時細胞生存アッセイを行った（例えば下の図１を参照されたい）。ＮＣＦ細胞増殖の阻害は、以前に説明されたように３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイを使用して測定した（Ｌｅｋａｗａｎｖｉｊｉｔ，Ｓ．Ｗａｎｇ，Ｂ．Ｈ．，Ｋｒｕｍ，Ｈ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１０，３１（１４），１７７１−９；Ｍｏｓｍａｎｎ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８３，６５，５５−６３）。一般に、プロリン取り込みの阻害の程度は、低減された細胞成長に基づいて考慮することができず、これは、他の機構が働いていることを示している（サンプルデータ図１を参照されたい）。
【表４】
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【図１】
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