(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：
0006505222.tif 000374
化学式（Ｉ）
上記化学式において、
Ｘは、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２および−ＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２からなる群より選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは一つ以上のＲ３で選択的に置換されてもよく；
Ｙは、水素（但し、前記Ｘが、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２、または−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ５を除いた−ＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２の場合に限る。）か、−ＣＨ２ＮＨ−Ａ−Ｚであり；
Ａは、単一結合、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは、一つ以上のＲ４で選択的に置換されてもよく；
Ｚは、水素、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールは、一つ以上のＲ３で選択的に置換されてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記ヘテロシクリルは、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルからなる群より選択される一つ以上によって選択的に置換されてもよく、
Ｒ２は、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールは、水素、ハロゲン(前記Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−Ａ−Ｚの場合に限る。)、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ（Ｒ４）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ３、−ＳＯ２（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択された一つ以上で選択的に置換されてもよく、
前記アリールアルキルおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ（Ｒ４）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ３、−ＳＯ２（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択された一つ以上で選択的に置換されてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ２（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群より選択されるか；または、隣接した二つの置換基Ｒ３が一つ以上のＲ４で置換可能なアリールまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４またはＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ独立して一つ以上のＲ１によって選択的に置換されてもよく；または置換基Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルを形成することができ、前記ヘテロシクリルは、一つ以上のＲ１によって置換されてもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：
Ｘは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２およびＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２、からなる群より選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｒ３によって選択的に置換されてもよく、
Ａは、単一結合、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは、一つ以上のＲ４によって選択的に置換されてもよく；
Ｚは、水素、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリルおよびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、一つ以上のＲ３によって選択的に置換されてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ベンジル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールアルキルおよびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択された一つ以上の置換基によって選択的に置換されてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ベンジル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記フェニルは水素、ハロゲン(前記Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−Ａ−Ｚの場合に限る。)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ（Ｒ４）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ３、−ＳＯ２（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択された一つ以上の置換基で選択的に置換されてもよく、前記ベンジルおよびヘテロアリールは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ（Ｒ４）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ３、−ＳＯ２（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択された一つ以上の置換基で選択的に置換されてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ２（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群より選択されるか；または、隣接した二つの置換基Ｒ３がフェニルまたは４−１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記フェニルまたは前記４−１０員ヘテロアリール環は、一つ以上のＲ４によって選択的に置換されてもよく、
Ｒ４またはＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールＣ１−４アルキル、およびベンジルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ独立して一つ以上のＲ１によって選択的に置換されてもよく；または置換基Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つ以上のＲ１によって置換可能な、４−１０員窒素含有ヘテロシクリルを形成してもよい。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：
Ｘは、水素、シクロペンチル、テトラヒドロフラン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ジヒドロインデン、テトラヒドロナフタレン、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２またはＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２であり、前記ベンゾフランは、ピペリジノエチルアミノカルボニルまたはメトキシカルボニルによって選択的に置換されてもよく；
Ａは、単一結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、前記メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンは、ＣＨ３によって選択的に置換されてもよく；
Ｚは、水素、アミノ、ベンジル、ピリジン、シクロヘキシル、ジエチルアミノ、アゼチジン、ピロリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピロロピリジンまたはピペリジニルメチルであり、前記Ｚは、水素の場合を除き、独立してオキソ、クロロ、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ベンジル、メチルピペリジン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチルピロリジニルメチル、ピペリジン、ベンジルピロリジン、ピロリジニルテトラヒドロフランまたはジメチルアミノエチルの一つ以上によって置換され；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ(前記Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−Ａ−Ｚの場合に限る。)、クロロ(前記Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−Ａ−Ｚの場合に限る。)、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、ピリジン、フェノキシ、ベンゾイル、フェニル、プロポキシピペリジニルメチル、メトキシカルボニル、
「メチルで選択的に置換可能な」ベンジル、
プロポキシピペリジノメチル、
「テトラヒドロピラニル、ベンジル、テトラヒドロピランメチルまたはモルホリノエチルで選択的に置換可能な」アミノメチル、
「ピペリジノエチル、ヒドロキシエチルピペリジノメチル、メトキシエチルピペリジノメチル、メチルピペリジノメチル、ベンジルピペリジノメチル、モルホリノエチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、ピリジノメチル、ジメチルアミノプロピル、シクロペンチル、アセチルピペリジノメチル、ピペリジノメチル、アミノシクロヘキシル、テトラヒドロピラノメチルまたはピペリジノエチルで選択的に置換可能な」アミノカルボニル、
ピロリジノカルボニル、
「ベンジルまたはプロポキシで選択的に置換可能な」ピペリジノカルボニル、
ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリノエチルアミノカルボニル、フェノキシ、ベンジルオキシ
からなる群より独立して選択された一つ以上の置換基で選択的に置換されてもよいフェニル；
メチルまたはベンジルで選択的に置換可能なピペリジン；
フルオロ、ブロモまたはメチルで選択的に置換可能なピリジン；
ブロモで選択的に置換可能なピラジン；
インデン；
またはクロロで選択的に置換可能なベンジルである。
【請求項４】
下記化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：
２−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ブチルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−シクロペンチルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−シクロヘキシルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−アセチルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド、
２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−フェノキシフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンゾイルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル、
３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル、
２−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−（（３−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−（（４−プロポキシピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−メチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、
２−（（２−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（４−フェノキシフェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（ベンジルアミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（４−（ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−８−（（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（２−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）
アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ｏ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ｍ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（フェノキシメチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−オキソ−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル、
４−（（４−オキソ−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル、
２−（（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−エチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−（（４−オキソ−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル、
２−（（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−シクロペンチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−（１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１ｒ、４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（フラン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−（（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルフラン−２−カルボキサミド、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（３−（５−オキソ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）プロピル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−シクロペンチル−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−シクロペンチル−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（クロマン−２−イル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（クロマン−２−イル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アセトアミド、
（Ｒ）−８−（（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−８−（（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）アセトアミド、
２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−５−（ピロリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド。
【請求項５】
下記化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：
２−（（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（２−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、  ２−クロロ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−（（３−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−クロロ−３−（４−プロポキシピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−（（４−クロロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（４−クロロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−（（４−クロロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（トランス−１，４−アミノシクロヘキシル）−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド、
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド、
２−（（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド、
２−ブロモ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、
メチル２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート、
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゾフラン−７−カルボキサミド、
メチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート、
２−（（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−オキソ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および
Ｎ−（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項による化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む薬学組成物。
【請求項７】
癌またはヒストンリジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ）の調節障害に関連した、過増殖性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大（ｈｅｐａｔｏｍｅｇａｌｙ）、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、ぜんそく、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾病、臓器移植に関連した症状、免疫欠乏障害、破壊性骨疾患、感染性疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害または骨髄増殖性障害を含む、疾患の治療用である請求項６に記載の薬学組成物。
【請求項８】
前記癌が、前立腺癌、肺ガン、乳癌、胃ガン、子宮頸ガン、黒色腫、腎細胞癌（ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）および白血病からなる群より選択されることを特徴とする請求項７に記載の薬学組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項による化合物を含む、癌またはヒストンリジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ）の調節障害に関連した、過増殖性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大（ｈｅｐａｔｏｍｅｇａｌｙ）、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、ぜんそく、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾病、臓器移植に関連した症状、免疫欠乏障害、破壊性骨疾患、感染性疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害または骨髄増殖性障害を含む、疾患の治療用組成物。
【請求項１０】
前記癌が、前立腺癌、肺ガン、乳癌、胃ガン、子宮頸ガン、黒色腫、腎細胞癌および白血病からなる群より選択されることを特徴とする請求項９に記載の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンリジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ）の活性を調節することができる化合物、その薬学組成物、前記化合物を製造する方法および前記化合物を医薬として使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオソーム（ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ）は真核細胞の細胞内部で非常に複雑な染色質構造を形成する基本単位である。ヌクレオソームで、ゲノムＤＮＡはＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４の４つの相異なるコアヒストンサブユニットの２つの複写本（ｔｗｏ  ｃｏｐｉｅｓ）から構成されたヒストン八量体周囲を囲んでいる。ゲノムＤＮＡ配列の突然変異は生命の恒常性を維持するのに必要な必須蛋白質の非正常的な発現を起こして、先天性欠陥、糖尿病、神経障害および癌のような深刻な疾病を起こすことがある。しかし、去る数十年間配列の変更がなくても蛋白質の生産と生物学的機能はゲノムＤＮＡとヒストンで新たな用語の「後成的（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）」変化によって攪乱されることがある。ＤＮＡメチル化とヒストンの翻訳後修飾（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は大部分の生物体で多く発生する２つの後成遺伝的現象である。人間ではＣｐＧジヌクレオチド内の約７０％のシトシンが通常メチル化されヒストンのＮ−末端尾はメチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）を含む様々な共有結合変形を受けやすい（Ｓｈｉｌａｔｉｆａｒｄ、Ａ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００６）７５、２４３−２６９）。ヒストンの特定リジン残基で、１つ、２つまたは３つのメチル基が、ヒストンメチル転移酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ、ＨＭＴ）およびヒストン脱メチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ、ＫＤＭ）の２つの別個酵素によってそれぞれ添加または除去できる。このようなメチル化状態は状況によって遺伝子発現を調節するのに必須的な役割を果たす。例えば、ヒストンＨ３の４、３６または７９位置のリジンのジ／トリメチル化は一般に遺伝子発現に対する活性標識として作用する。これと対照的に、ヒストンＨ３の９および２７に位置するリジンのジ／トリメチル化は隣接した染色体の３次元構造（異質染色体、ｈｅｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｔｉｎ）と連結されて遺伝子発現を抑制する（Ｍａｒｔｉｎ、Ｃ．＆  Ｚｈａｎｇ、Ｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００５）６、８３８−８４９）。
【０００３】
哺乳動物には３０個以上のＫＤＭが発見され、ＫＤＭはヒストンの尻尾からメチル基を除去する基本メカニズムを基盤に二つのファミリーに分類することができる；ＬＳＤ１（リジン特異的脱メチル化酵素、ｌｙｓｉｎｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １）およびＪｍｊＣ含有ＫＤＭである。ＬＳＤ１は、２００４年に発見された最初のヒストン脱メチル化酵素であり、フラビンを補助因子として用いてＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９のモノ−メチルとジ−メチル標識を除去する。基質で陽子化されたアミンは脱メチル化経路に必要であるのでＬＳＤ１はトリ−メチル化リジンには作用できない。
【０００４】
したがって、トリ−メチル標識を除去することができる他の種類のＫＤＭの存在は、後に触媒的ＪｍｊＣ−ドメイン含有蛋白質として予測および確認された。ＬＳＤ１と比較してＪｍｊＣ−ドメイン含有蛋白質は補助因子としてＦｅ（ＩＩ）とα−ケトグルタレート（α−ＫＧ）を用いるＫＤＭ２、ＫＤＭ３、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６およびＰＨＦ２／８を含んでさらに多様なサブファミリーを含んでいる（Ｓｐａｎｎｈｏｆｆ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ（２００９）４、１５６８−１５８２）。
【０００５】
多くの研究で、ＫＤＭが最も致命的な人間の疾病のうちの一つである癌の病因と関連していることを示した（Ｃｌｏｏｓ、ＰＡなど、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．（２００８）２２、１１１５−１１４０）。ＬＳＤ１は最も致命的な人間の疾病のうちの一つである、次のような多様な類型の癌細胞で過発現される。前立腺、肺および乳癌でＬＳＤ１は前駆生存遺伝子（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｇｅｎｅ）およびｐ５３のような腫瘍抑制遺伝子（ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ）の発現を調節することによって細胞の発ガン性を向上させることができる（Ｓｃｏｕｍａｎｎｅ，Ａ．＆  Ｃｈｅｎ  Ｘ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００７）２８２、１５４７１−１５４７５）。
【０００６】
ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）が媒介されたＫＤＭ２Ｂ（ＦＢＸＬ１０とも知られている）の枯渇は、ＫＤＭ２Ｂが過発現される急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の成長を弱化させた（Ｈｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７、３８６９−３８８０）。ポリコーム（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ）標的遺伝子発現の変化は、ＫＤＭ２Ｂが発現を調節するという最近の発見に基づいて抗増殖効果（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を説明することができる（Ｔｚａｔｓｏｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１３）１２３、７２７−７３９）。
【０００７】
初期には推定癌遺伝子（ｏｎｃｏｇｅｎｅ）として、ＧＡＳＣ１（ｇｅｎｅ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  １）が明らかになり、Ｈ３Ｋ３６だけでなくＨ３Ｋ９からジ−メチルおよびトリ−メチル標識を除去するＫＤＭ４Ｃは、乳癌と前立腺癌で遺伝的に増幅され、これら悪性細胞の成長に必要である（Ｌｉｕ、Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００９）２８、４４９１−４５００；Ｗｉｓｓｍａｎｎ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００７）９、３４７−３５３）。
【０００８】
ヒトにおいてＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリー（Ｊｕｍｏｎｊｉ  ＡＴ−ｒｉｃｈ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎ  １）は、ＪｍｊＮドメイン、ＡＲＩＤ  ＤＮＡ結合ドメイン、ジンクフィンガーおよび２〜３のＰＨＤ（ｐｌａｎｔ  ｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎ）フィンガーを含む高度に保存された構造モチーフを共有するＫＤＭ５Ａ／ＲＢＰ２、ＫＤＭ５Ｂ／ＰＬＵ−１、ＫＤＭ５Ｃ／ＳＭＣＸおよびＫＤＭ５Ｄ／ＳＭＣＹを含む。前記サブファミリー構成員は癌の病原性に関与することが知られている。
【０００９】
ＫＤＭ５Ａの過発現が胃ガンおよび子宮頸ガンで時々発見され（Ｚｅｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１０）、１３８、９８１−９９２；Ｈｉｄａｌｇｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ（２００５）５、７７）、ＫＤＭ５Ｂはまた、乳癌、前立腺癌、肺ガンおよび黒色腫のようないくつかの悪性腫瘍で上向調節（ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）される（Ｌｕ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４、１５６３３−１５６４５；Ｘｉａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００７）１０４、１９２２６−１９２３１；Ｈａｙａｍｉ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）９、５９；ｚｕｒ  Ｈａｕｓｅｎ，Ｈ．Ｖｉｒｉｌｏｇｙ（２００９）３８４、２６０−２６５）。
【００１０】
癌で後天的に得られた薬剤耐性は、時々腫瘍細胞を改質することができる癌幹細胞の存在と関連がある。最近の研究は薬剤耐性肺ガン細胞および黒色腫細胞でＲＮＡ干渉によるＫＤＭ５ＡまたはＫＤＭ５Ｂ酵素機能の破壊が、癌幹細胞類似性質および薬剤感受性を減少させることによってこれら細胞に抗増殖効果を示すのを立証した（Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ（２０１０）１４１、６９−８０；Ｒｏｅｓｃｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１３）２３、８１１−８２５）。
【００１１】
ＫＤＭ５Ｃは精神遅滞（ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）および一部形態の癌と関連がある。淡明細胞型腎臓細胞癌（ｃｃＲＣＣ）に対する遺伝子発現分析結果、ｃｃＲＣＣ腫瘍の３％でＫＤＭ５Ｃの切断変異（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）が発見され、突然変異の大部分はＶＨＬ（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）突然変異と共に発生した（Ｄａｌｇｌｉｅｓｈ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０１０）４６３、３６０−３６３）。
【００１２】
ＫＤＭ５Ｄと癌の間の直接的な関連性はまだ知られていなかったが、ある研究によれば、前立腺癌発病事例の５２％がＫＤＭ５Ｄ遺伝子の欠失を含んでいる。これはＫＤＭ５Ｄと前記疾病との関連性を暗示するものである（Ｐｅｒｉｎｃｈｅｒｙ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００）１６３、１３３９−１３４２）。
【００１３】
ＫＤＭ５ＡおよびＫＤＭ５Ｂと同様に、Ｈ３Ｋ９ｍｅ１／２およびＨ４Ｋ２０ｍｅ１で酵素的に活性であるＫＤＭ７Ｂ（ＰＨＦ８としても知られる）は、急性前骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）で坑癌薬物（レチノイン酸）反応を調節することが明らかになった（Ａｒｔｅａｇａ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１３）２３、３７６−３８９）。
【００１４】
総合してみれば、ＫＤＭの調節緩和（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は癌の開始、維持、進行およびその他の癌の他の病因発生に関与し、これはＫＤＭが前記疾病の阻害のために非常に有望な治療標的であることを示唆する。本発明は、顕著なＫＤＭ抑制効能を有する化合物に関するものであって、これにより、癌およびＫＤＭ調節障害に関連した任意の他の疾病の薬剤学的阻害のための優れた潜在力を有する。
【００１５】
アミノピリジンスキャフォールドを含有するいくつかのキナーゼ阻害化合物はＵＳ２００８／７３６１６６２Ｂ２号公報にすでに記載されているが、これらは本発明のスキャフォールドとは異なる部分基（ｍｏｉｅｔｙ）を有する。現在までに、前記クラスの化合物は人間の坑癌療法に対して承認されなかった。いくつかのＫＤＭ抑制化合物はＷＯ２０１４／０５５６３４、ＵＳ２０１４／０３７１２１４、ＷＯ２０１４／０５３４９１、ＷＯ２０１４／１３９３２６、ＷＯ２０１４／１５１１０６、ＷＯ２０１４／１６４７０８およびＷＯ２０１５／０３５０６２公報に記載されており、これらの化合物は本発明の化合物と化学的および構造的に異なる化合物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、ヒストンリジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ）の活性を調節することができる化合物を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、前記化合物を含む薬学組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、薬物のような化合物の用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
よって、本発明の第１態様は、下記化学式（Ｉ）の化合物に関するものである：
0006505222.tif 000002
化学式（Ｉ）
【００２０】
ここで、
Ｘは、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２および−ＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２からなる群より選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、一つ以上のＲ３で選択的に置換されてもよく；
Ｙは、置換基がないか、−ＣＨ２ＮＨ−Ａ−Ｚ−であり；
Ａは、単一結合、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは、一つ以上のＲ４で選択的に置換されてもよく；
Ｚは、水素、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールは、一つ以上のＲ３で選択的に置換されてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記ヘテロシクリルは、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルからなる群より選択される一つ以上で選択的に置換されてもよく、
Ｒ２は、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ（Ｒ４）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ３、−ＳＯ２（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および−Ｃ１−８アルキル−ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択された一つ以上で選択的に置換されてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ２（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群より選択されるか；または、隣接した二つの置換基がアリール環またはヘテロアリール環を形成することができ、この場合、アリール環またはヘテロアリール環が一つ以上のＲ４で置換されてもよい。
【００２１】
Ｒ４またはＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルはそれぞれ独立して一つ以上のＲ１によって選択的に置換されてもよく；または置換基Ｒ４およびＲ５は、一つ以上のＲ１によって置換される窒素含有ヘテロシクリルを形成することができる。
【００２２】
本明細書で、用語‘ハロゲン’は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００２３】
本明細書で使用された用語‘アルキル（ａｌｋｙｌ）’は別に言及しない限り、直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。Ｃ１−８アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチルなどを含む。
【００２４】
本明細書で使用された用語‘アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）’は別に言及しない限り、前記定義されたアルキルを有するアルキル−酸素ラジカルを含む。Ｃ１−８アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどを含む。
【００２５】
本明細書で使用された用語‘ヘテロサイクル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）’または‘ヘテロサイクリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）’は別に言及しない限り、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４−１３員非芳香族化合物を示す。
【００２６】
本明細書で使用された用語‘ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）’は別に言及しない限り、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４乃至１３員ヘテロ芳香族化合物を示す。
【００２７】
本明細書で、用語‘アリール（ａｒｙｌ）’は別に言及しない限り、Ｃ６−１２芳香族化合物（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を示す。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２およびＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２からなる群より選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｒ３で選択的に置換される。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、Ａは、単一結合、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは一つ以上のＲ４によって選択的に置換される。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、Ｚは、水素、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立して一つ以上のＲ３によって選択的に置換される。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ベンジル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールアルキルおよびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルはハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択された一つ以上の置換基で選択的に置換される。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ベンジル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ（Ｒ４）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ３、−ＳＯ２（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択された一つ以上で選択的に置換される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、−ＳＯ２（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群より選択されるか；または、隣接した二つの置換基がフェニルまたは４−１０員ヘテロアリール環を形成し、前記環は一つ以上のＲ４によって置換されてもよい。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ４またはＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロアリールアルキルＣ１−４アルキル、およびベンジルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルはそれぞれ独立して一つ以上のＲ１によって選択的に置換されるか、または置換基Ｒ４およびＲ５は４−１０員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、前記へテロシクリルは一つ以上のＲ１によって置換される。
【００３５】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｘは、水素、シクロペンチル、テトラヒドロフラン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ジヒドロインデン、テトラヒドロナフタレン、−ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２またはＣＨ（Ｒ１）Ｏ−Ｒ２であり、前記ベンゾフランは、ピペリジノエチルアミノカルボニルまたはメトキシカルボニルによって選択的に置換される。
【００３６】
本発明のより好ましい実施形態では、Ａは、単一結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、前記メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンは、ＣＨ３によって選択的に置換される。
【００３７】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｚは、水素、アミノ、ベンジル、ピリジン、シクロヘキシル、ジエチルアミノ、アゼチジン、ピロリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール（ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピロロピリジン、またはピペリジニルメチルであり、前記Ｚは、オキソ、クロロ、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ベンジル、メチルピペリジン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチルピロリジニルメチル、ピペリジン、ベンジルピロリジンおよびピロリジニルテトラヒドロフランまたはジメチルアミノエチルから独立的に選択された一つ以上で置換される。
【００３８】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。
【００３９】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、ピリジン、フェノキシ、ベンゾイル、フェニル、プロポキシピペリジニルメチル、メトキシカルボニル、「メチルで選択的に置換可能な」ベンジル、プロポキシピペリジノメチル、「テトラヒドロピラニル、ベンジル、テトラヒドロピランメチルまたはモルホリノエチルで選択的に置換可能な」アミノメチル、「ピペリジノエチル、ヒドロキシエチルピペリジノメチル、メトキシエチルピペリジノメチル、メチルピペリジノメチル、ベンジルピペリジノメチル、モルホリノエチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、ピリジノメチル、ジメチルアミノプロピル、シクロペンチル、アセチルピペリジノメチル、ピペリジノメチル、アミノシクロヘキシル、テトラヒドロピラノメチルまたはピペリジノエチルで選択的に置換可能な」アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、「ベンジルまたはプロポキシで選択的に置換可能な」ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリノエチルアミノカルボニル、フェノキシ、「メトキシ、ベンゾイルまたはフェニルで選択的に置換可能な」ベンジルオキシからなる群より独立して選択された一つ以上の置換基で選択的に置換されてもよいフェニル；メチルまたはベンジルで選択的に置換可能なピペリジン；フルオロ、ブロモまたはメチルで選択的に置換可能なピリジン；ブロモで選択的に置換可能なピラジン；インデン；またはクロロで選択的に置換されるベンジルである。
【００４０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、前記化学式（Ｉ）で表される化合物は、下記表１に記載された化合物からなる群より選択される。
【表１−０１】
0006505222.tif 000003
【表１−０２】
0006505222.tif 000004
【表１−０３】
0006505222.tif 000005
【表１−０４】
0006505222.tif 000006
【表１−０５】
0006505222.tif 000007
【表１−０６】
0006505222.tif 000008
【表１−０７】
0006505222.tif 000009
【表１−０８】
0006505222.tif 000010
【表１−０９】
0006505222.tif 000011
【表１−１０】
0006505222.tif 000012
【表１−１１】
0006505222.tif 000013
【表１−１２】
0006505222.tif 000014
【表１−１３】
0006505222.tif 000015
【表１−１４】
0006505222.tif 000016
【表１−１５】
0006505222.tif 000017
【表１−１６】
0006505222.tif 000018
【表１−１７】
0006505222.tif 000019
【表１−１８】
0006505222.tif 000020
【表１−１９】
0006505222.tif 000021
【表１−２０】
0006505222.tif 000022
【表１−２１】
0006505222.tif 000023
【表１−２２】
0006505222.tif 000024
【表１−２３】
0006505222.tif 000025
【表１−２４】
0006505222.tif 000026
【表１−２５】
0006505222.tif 000027
【表１−２６】
0006505222.tif 000028
【表１−２７】
0006505222.tif 000029
【表１−２８】
0006505222.tif 000030
【表１−２９】
0006505222.tif 000031
【表１−３０】
0006505222.tif 000032
【表１−３１】
0006505222.tif 000033
【表１−３２】
0006505222.tif 000034
【表１−３３】
0006505222.tif 000035
【表１−３４】
0006505222.tif 000036
【００４１】
一方、前記化学式（Ｉ）で表される化合物は不斉炭素中心を有し、不斉炭素中心を有する場合、光学異性体、部分立体異性体またはラセミ体として存在することがあり、これらを含む全ての形態の異性体がまた本発明の一実施形態による化合物の範囲に含まれる。
【００４２】
また、化学式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩または化学式（Ｉ）で表される化合物の異性体の薬学的に許容される塩も前記本発明の実施形態の化合物の範囲に含まれる。
【００４３】
例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物またはその異性体の薬学的に許容される塩の非制限的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸のような無機酸の塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸またはリンゴ酸のような有機カルボン酸の塩またはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の塩；ナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩；他の薬学的に許容される塩を形成できると公知された多様な酸の塩などを含む。
【００４４】
本発明の化学式（Ｉ）を有する化合物の範囲に属する化合物はヒストンリジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ）の触媒作用を調節することに優れた効果を示すことができて、多様な癌およびＫＤＭ調節障害に関連した他の疾患の薬剤学的介入に対する優れた潜在力を有する。
【００４５】
また、本発明は前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する薬学組成物を提供する。さらに好ましくは、前記薬学組成物は多様な癌とＫＤＭ調節障害に関連した疾患の治療または予防のためのものであり得る。
【００４６】
本発明の一例で、前記疾患は過増殖性疾患、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大（ｈｅｐａｔｏｍｅｇａｌｙ）、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、ぜんそく、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾病、臓器移植に関連した症状、免疫欠乏障害、破壊性骨疾患、感染性疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害または骨髄増殖性障害を含む。
【００４７】
より好ましくは、前記癌は胎児性癌腫、奇形腫、セミノーマ（ｓｅｍｉｎｏｍａ）、胚細胞腫瘍（ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、前立腺癌、乳癌、胃ガン（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管ガン、神経芽細胞腫、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍（ｙｏｌｋ  ｓａｃ  ｔｕｍｏｒｓ）、卵巣癌、子宮内膜癌、および子宮頸ガン、網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎ガン、肝癌、胃ガン（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、髄芽細胞腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、髄様上皮腫（ｍｅｄｕｌｌｏｅｐｉｔｈｅｌｉｏｍａ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、多発性骨髄腫、肺ガン、気管支癌、中皮腫、皮膚癌、結腸および直膓癌、膀胱癌、膵臓癌、口唇および口腔癌（ｌｉｐ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭および咽頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、下垂体癌（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、陰茎癌（ｐｅｎｉｌｅ  ｃａｎｃｅｒ）、副甲状腺癌（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、褐色細胞腫および傍神経節腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ  ａｎｄ  ｐａｒａｇａｎｇｌｉｏｍａ）、胸腺腫および胸腺癌（ｔｈｙｍｏｍａ  ａｎｄ  ｔｈｙｍｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病、リンパ腫、形質細胞腫瘍（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、骨髄増殖性疾患（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、島細胞腫（ｉｓｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、小腸癌、移行細胞癌、胸膜肺芽腫（ｐｌｅｕｒｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｌａｓｔｏｍａ）、妊娠性絨毛性癌（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌、中枢神経系癌、頭頸部癌、内分泌癌、心血管癌、横紋筋肉腫、軟組織癌腫、骨、軟骨、脂肪、血管、神経および造血組織の癌腫およびＡＩＤＳ関連癌からなる群より選択される。
【００４８】
本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する薬学組成物は、一般的な医薬製剤の形態で用いることができる。前記医薬製剤形態は経口および非経口製剤のような多様な剤形で投与することができ、用途によって多様に選択することができる。
【００４９】
前記組成物が多様な経口および非経口製剤に剤形化される場合、これは通常使用される賦形剤、例えば充填剤、希釈剤、バルキング剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤を用いて製造することができる。
【００５０】
経口投与用固形製剤は錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒｓ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅｓ）などを含むことができ、前記化学式（Ｉ）で表される化合物、その異性体または薬学的に許容される塩、少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどと混合する。また、単純な賦形剤以外に、マグネシウムステアレートおよびタルクのような潤滑剤を用いることができる。また、経口投与用液剤は懸濁液、経口用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、また湿潤剤、甘味剤、芳香剤、防腐剤などの各種賦形剤を含むことができる。一般に使用される単純な希釈剤の水および液体パラフィンに添加される。
【００５１】
非経口投与のための製剤は滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁液、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などを含む。非水性溶媒および懸濁溶媒としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射用エステルなどを用いることができる。坐剤の基剤としてはウィテプゾール、マイクロゴール（ｍｉｃｒｏｇｏｌ）、ツイン６１、カカオバター、ラウリンバター、グリセロゼラチンなどを用いることができる。
【００５２】
また、化学式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の薬学組成物は約０．１〜約１，０００ｍｇの投与量範囲の有効量を有し得る。投薬量または投与量（Ａ  ｄｏｓａｇｅ  ｏｒ  ｄｏｓｅ）は多様な投与量および方法で、例えば患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排せつ率および疾病の重症度などによって１日一回〜数回に分けて投与することができる。
【００５３】
好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、反応式１〜１６（方法Ａ〜Ｐ）に例示された多様な方法によって製造することができる。反応式１〜１６を実施例に示した。
【発明の効果】
【００５４】
本発明の前記化学式（Ｉ）の化合物はヒストンリジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ）の触媒活性を調節することに優れた効果を示すことができるため、多様な癌とＫＤＭ調節障害に関連した多様な疾患の薬理学的適用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、本化合物の傷治癒分析結果を示す顕微鏡写真である。基準物質は８−（（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを示す。
【図２】図２は、本発明のクローン形成分析の結果を示す。ニコチン酸は２−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）イソニコチン酸を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は下記実施例を参照してさらに詳しく説明される。しかし、これら実施例は任意の方式で本発明の範囲を制限するものに解釈されてはならない。
【実施例】
【００５７】
１．化学合成（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
反応式１（方法Ａ）
0006505222.tif 000037
【００５８】
化合物Ａ−３の一般的な合成は反応式１に例示されている。３−アミノ−イソニコチンアミドをクロロアセチルクロリドと反応させてアミド中間体２を収得する。その次に、フェノール試薬との反応によってピリドピリミジノン化合物Ａ−３を合成する。
【００５９】
実施例１
段階１
0006505222.tif 000038
３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド
【００６０】
３−イソニコチンアミドＴＨＦの溶液に室温でクロロアセチルクロリドを添加した。混合物を室温で２日間攪拌して真空下で濃縮させた。粗物質をＥｔＯＡｃで結晶化させ、ろ過して３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】
段階２
0006505222.tif 000039
２−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００６２】
ＣＨ３ＣＮ中の３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミドの溶液に室温でＣｓ２ＣＯ３およびｐ−クレゾールを添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して真空下に濃縮させた。濃縮残留物を分取用ＨＰＬＣでよって精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例２
0006505222.tif 000040
２−（（４−ブチルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００６４】
４−ブチルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
実施例３
0006505222.tif 000041
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００６６】
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６７】
実施例４
0006505222.tif 000042
２−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００６８】
４−イソブチルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（Ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
実施例５
0006505222.tif 000043
２−（（４−シクロペンチルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００７０】
４−シクロペンチルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
実施例６
0006505222.tif 000044
２−（（４−シクロヘキシルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００７２】
４−シクロヘキシルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
実施例７
0006505222.tif 000045
２−（（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００７４】
４−（２−メトキシエチル）フェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８３，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例８
0006505222.tif 000046
２−（（４−アセチルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００７６】
４’−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
実施例９
0006505222.tif 000047
２−（（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００７８】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノンを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
実施例１０
0006505222.tif 000048
Ｎ−（４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）フェニル）アセトアミド
【００８０】
４−アセトアミドフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
実施例１１
0006505222.tif 000049
２−（（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００８２】
５−インダノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
実施例１２
0006505222.tif 000050
２−（（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００８４】
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例１３
0006505222.tif 000051
２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００８６】
４−（モルホリン−４−カルボニル）フェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
実施例１４
0006505222.tif 000052
２−（（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００８８】
３−（４−モルホリニルカルボニル）フェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例１５
0006505222.tif 000053
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００９０】
４−ベンジルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
実施例１６
0006505222.tif 000054
２−（（４−（１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００９２】
４−（１−フェニルエチル）フェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例１７
0006505222.tif 000055
２−（（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００９４】
４−クミルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例１８
0006505222.tif 000056
２−（（４−フェノキシフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００９６】
４−フェノキシフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０２，２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例１９
0006505222.tif 000057
２−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【００９８】
４−ベンジルオキシフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例２０
0006505222.tif 000058
２−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１００】
３−ベンジルオキシフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例２１
0006505222.tif 000059
２−（（４−ベンゾイルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１０２】
４−ベンゾイルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，３Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
実施例２２
0006505222.tif 000060
２−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１０４】
３−フェニルフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例２３
0006505222.tif 000061
２−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１０６】
４−フルオロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例２４
0006505222.tif 000062
２−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１０８】
３，４−ジフルオロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例２５
0006505222.tif 000063
２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１０】
４−クロロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例２６
0006505222.tif 000064
２−（（３−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１２】
３−クロロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例２７
0006505222.tif 000065
２−（（２−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１４】
２−クロロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例２８
0006505222.tif 000066
２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１６】
３，４−ジクロロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例２９
0006505222.tif 000067
２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１８】
３，５−ジクロロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例３０
0006505222.tif 000068
４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【０１２０】
４−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
実施例３１
0006505222.tif 000069
３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【０１２２】
３−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例３２
0006505222.tif 000070
２−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２４】
４−ニトロフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例３３
0006505222.tif 000071
２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２６】
４−メトキシフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例３４
0006505222.tif 000072
２−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２８】
４−ピリジノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例３５
0006505222.tif 000073
２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３０】
３−ピリジノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例３６
0006505222.tif 000074
２−（（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３２】
２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例３７
0006505222.tif 000075
２−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３４】
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例３８
0006505222.tif 000076
２−（（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３６】
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例３９
0006505222.tif 000077
２−（（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３８】
３，４，５−トリメトキシフェノールを用いて、反応式１（方法Ａ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１９（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
反応式２（方法Ｂ）
0006505222.tif 000078
【０１４０】
化合物Ｂ−３の一般的な合成は反応式２に例示されている。３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミドをメチル３−ヒドロキシベンゾエートと反応させてメチル３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエートを製造した。前記メチルエステルはＮａＯＨで加水分解する。３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）安息香酸とアミンの後続のアミドカップリングはまた化合物Ｂ−３を提供する。
【０１４１】
実施例４０
【０１４２】
段階１
0006505222.tif 000079
３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド
【０１４３】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−アミノピリジン−４−カルボキサミド（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（１６０μｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌して濃縮させた。残留物を水で希釈しエチルアセテートで４回抽出した。混合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をコンビフラッシュで精製して３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４４】
段階２
0006505222.tif 000080
３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド
【０１４５】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびメチル３−ヒドロキシベンゾエート（１５０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６４２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流させ１時間攪拌した。これを水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させて、粗生成物としてメチル３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエートを得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０１４６】
段階３
0006505222.tif 000081
３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート
【０１４７】
メタノール（３ｍＬ）中の３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエートの溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化させた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させて３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）安息香酸を粗生成物（８０ｍｇ）として得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０１４８】
段階４
0006505222.tif 000082
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０１４９】
３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（１．０当量）およびアミン（１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。塩水で希釈しエチルアセテートで２回抽出した。混合された有機抽出物を塩水で２回洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥させた（またはＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した）。これをコンビフラッシュまたは分取用ＨＰＬＣで濃縮および精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
反応式３（方法Ｃ）
0006505222.tif 000083
【０１５１】
化合物Ｃ−９の一般的な合成は反応式３に示されている。２−（３−ホルミルフェノキシ）アセチルクロリドは酢酸置換および塩素化の２個の後続反応を通じて合成される。３−アミノイソニコチン酸はＨＡＴＵを用いて２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応してアミド中間体Ｃ−５を収得する。アミド中間体はＣ−３の中間体と結合してアミド中間体６を生成する。Ｃｓ２ＣＯ３での環化およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３での還元性アミノ化によって中間体８を得た。その次に、ＴＦＡと反応して脱保護された化合物Ｃ−９を得た。
【０１５２】
実施例４１
【０１５３】
段階１
0006505222.tif 000084
２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸
【０１５４】
クロロ酢酸（５９８ｕｌ、１０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した。混合物を還流下で加熱し一晩攪拌した。これを濃い塩酸によって酸化し沈殿物をろ過した。固体を水で洗浄し減圧下で乾燥させて２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸（９５２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５５】
段階２
0006505222.tif 000085
２−（３−ホルミルフェノキシ）アセチルクロリド
【０１５６】
ジクロロメタン中の２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸（１．０当量）の溶液にオキサリルクロリド（１．５当量）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を１時間攪拌した。これを真空下で濃縮させ追加精製なく次の段階で使用した。
【０１５７】
段階３
0006505222.tif 000086
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（３−ホルミルフェノキシ）アセトアミド）イソニコチンアミド
【０１５８】
テトラヒドロフラン中の２−（３−ホルミルフェノキシ）アセチルクロリド（１．０当量）の溶液にアシルクロリド（１．５当量）を添加した。混合物を一晩攪拌し、その後濃縮させた。残留物を適切な溶媒で結晶化するか、または追加精製なく次の段階で使用した。
【０１５９】
段階４
0006505222.tif 000087
３−（（３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【０１６０】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（３−ホルミルフェノキシ）アセトアミド）イソニコチンアミド（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にセシウムカーボネート（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で加熱し３日間攪拌した。これを水で希釈しエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をコンビフラッシュによって精製して３−（（３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６１】
段階５
0006505222.tif 000088
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（３−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６２】
ジクロロメタン中の３−（（３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１．０当量）およびアミン（１．３当量）の溶液にソジウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０当量）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。これをＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出し、抽出物を濃縮させた。生成された残留物を予備ＨＰＬＣによって精製してアミン生成物を得た。
【０１６３】
段階６
0006505222.tif 000089
２−（（３−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６４】
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（３−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをトリフルオロ酢酸（およびジクロロメタン）で溶解させた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例４２
0006505222.tif 000090
２−（（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６６】
ベンジルアミンを用いて、反応式３（方法Ｃ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例４３
0006505222.tif 000091
２−（（３−（（４−プロポキシピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６８】
４−プロポキシピペリジンを用いて、反応式３（方法Ｃ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例４４
0006505222.tif 000092
２−（（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１７０】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて、反応式３（方法Ｃ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例４５
0006505222.tif 000093
２−（（３−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１７２】
２−モルホリノエタン−１−アミンを用いて、反応式３（方法Ｃ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
反応式４（方法Ｄ）
0006505222.tif 000094
【０１７４】
化合物Ｄ−９の一般的な合成は反応式４に例示されている。中間体Ｄ−１のカルボン酸基はエチルエステルに転換される。Ｋ２ＣＯ３によるｔｅｒｔ−ブチルアセテートの置換反応およびＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解の反応で酢酸中間体Ｄ−４を得た。中間体Ｄ−４はオキサリルクロリドおよびＤＭＦに塩素化され３−アミノイソニコチンアミドとカップリングされてアミド中間体Ｄ−６を生成する。ＮａＯｔＢｕでの環化およびＮａＯＨでの加水分解によって中間体Ｄ−８を得る。その次に、ＨＡＴＵとのアミドカップリング反応によってアミド化合物Ｄ−９を製造する。
【０１７５】
実施例４６
【０１７６】
段階１
0006505222.tif 000095
エチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート
【０１７７】
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に濃い硫酸（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を還流下で加熱し一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終了させ、エチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮してメチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエートを粗生成物（定量的）として得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０１７８】
段階２
0006505222.tif 000096
エチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−クロロベンゾエート
【０１７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート（粗物質、３４．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５．１ｍＬ、３４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１０．６ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌した。これを水で希釈しエチルアセテートで抽出した。混合された有機抽出物を塩水で２回洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥させた。これを濃縮させてエチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−クロロベンゾエートを粗生成物（定量的）として得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０１８０】
段階３
0006505222.tif 000097
２−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸
【０１８１】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−クロロベンゾエートの溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物をｎ−ヘキサンで結晶化した。沈殿物をろ過しｎ−ヘキサンで洗浄した。固体を収集し５０℃で乾燥させて２−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸（７．４７ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１８２】
段階４
0006505222.tif 000098
エチル２−クロロ−５−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【０１８３】
ジクロロメタン中のカルボン酸の溶液にオキサリルクロリド（１．５当量）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を１時間攪拌した。これを真空下で濃縮させ、追加精製なく次の段階で使用した。
【０１８４】
段階５
0006505222.tif 000099
エチル５−（２−（（４−カルバモイルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−２−クロロベンゾエート
【０１８５】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−アミノ−２−カルボキサミド（１．７０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびエチル２−クロロ−５−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（粗物質、１８．６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間攪拌し真空下で濃縮させてエチル５−（２−（（４−カルバモイルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−２−クロロベンゾエートを粗生成物として得た。生成物および残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０１８６】
段階６
0006505222.tif 000100
エチル２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート
【０１８７】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル５−（２−（（４−カルバモイルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−２−クロロベンゾエート（粗物質、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流させ４時間攪拌した。これを２Ｎ塩酸水溶液で中和させエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をイソプロピルアルコールで結晶化させた。固体を収集し減圧下で乾燥させてエチル２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（２．６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を薄茶色固体として得た。
【０１８８】
段階７
0006505222.tif 000101
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
【０１８９】
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（２．６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、２Ｎ塩酸水溶液で中和させた。沈殿物をろ過し水で洗浄した。固体を収集し減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（２．２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を薄茶色固体として得た。
【０１９０】
段階８
0006505222.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の出発物質（１．０当量）およびアミン（１．１当量）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。塩水で希釈しエチルアセテートで２回抽出した。混合された有機抽出物を塩水で２回洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥させた（またはＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した）。これをコンビフラッシュまたは分取用ＨＰＬＣによって濃縮および精製した。
【０１９２】
段階９
0006505222.tif 000103
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０１９３】
出発物質はトリフルオロ酢酸（およびジクロロメタン）に溶解させた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
実施例４７
0006505222.tif 000104
２−クロロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０１９５】
２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オルを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例４８
0006505222.tif 000105
２−クロロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０１９７】
（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
実施例４９
0006505222.tif 000106
２−クロロ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０１９９】
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例５０
0006505222.tif 000107
Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２０１】
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例５１
0006505222.tif 000108
２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２０３】
２−モルホリノネタン−１−アミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
実施例５２
0006505222.tif 000109
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２０５】
ベンジルアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
実施例５３
0006505222.tif 000110
２−（（３−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０７】
４−ベンジルピペリジンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
実施例５４
0006505222.tif 000111
２−（（４−クロロ−３−（４−プロポキシピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０９】
４−プロポキシピペリジンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
実施例５５
0006505222.tif 000112
２−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２１１】
シクロヘキシルメタンアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例５６
0006505222.tif 000113
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【０２１３】
４−（アミノメチル）ピリジンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
実施例５７
0006505222.tif 000114
２−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例５８
0006505222.tif 000115
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２１７】
シクロペンチルアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
実施例５９
0006505222.tif 000116
２−（（４−クロロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２１９】
ピロリジンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例６０
0006505222.tif 000117
２−（（４−クロロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２２１】
ピペリジンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６および３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５２および１．４２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例６１
0006505222.tif 000118
Ｎ−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２２３】
１−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２６および３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２７および１．１７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例６２
0006505222.tif 000119
２−（（４−クロロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２２５】
１−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
実施例６３
0006505222.tif 000120
Ｎ−（トランス−１，４−アミノシクロヘキシル）−２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２２７】
トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−シクロへキサンジアミンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
実施例６４
0006505222.tif 000121
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
実施例６５
0006505222.tif 000122
２−（（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２３１】
モルホリンを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
実施例６６
0006505222.tif 000123
２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【０２３３】
（４−アミノメチル）テトラヒドロピランを用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
実施例６７
0006505222.tif 000124
２−メチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０２３５】
５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
実施例６８
0006505222.tif 000125
２−ブロモ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０２３７】
２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸を用いて、反応式４（方法Ｄ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
反応式５（方法Ｅ）
0006505222.tif 000126
【０２３９】
化合物Ｅ−１の一般的な合成は反応式５に例示されている。前記ＭｅＯＨおよびｃ．Ｈ２ＳＯ４とのエステル化反応はメチルエステル化合物Ｅ−１を誘導する。
【０２４０】
実施例６９
0006505222.tif 000127
メチル２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート
【０２４１】
メタノール（１ｍＬ）中の２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（２０ｍｇ）の懸濁液に濃い硫酸を数滴添加した。混合物を還流下で加熱し一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を中断させ酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
反応式６（方法Ｆ）
0006505222.tif 000128
【０２４３】
化合物Ｆ−３の一般的な合成は反応式６に例示されている。中間体１はクロロアセチルクロリドおよびＣｓ２ＣＯ３との２段階反応を通じて合成される。後続の鈴木ボロン酸クロスカップリングは中間生成物Ｆ−２を生成させ、これをＴＦＡで追加的に脱保護して目的する化合物Ｆ−３を得た。
【０２４４】
実施例７０
【０２４５】
段階１
0006505222.tif 000129
２−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２４６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イソニコチンアミド（７２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェノール（３２０ｕｌ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液にセシウムカーボネート（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で加熱し３日間攪拌した。これを水で希釈しエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をコンビフラッシュによって精製して２−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ））−オン（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４７】
段階２
0006505222.tif 000130
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２４８】
２−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２Ｍリン酸カリウム水溶液（５０ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を還流下で加熱し一晩攪拌した。これをＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジによって抽出した。抽出物を濃縮させ分取用ＨＰＬＣによって精製して３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
【０２４９】
段階３
0006505222.tif 000131
２−（（２−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２５０】
出発物質はトリフルオロ酢酸（およびジクロロメタン）に溶解させた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
反応式７（方法Ｇ）
0006505222.tif 000132
【０２５２】
化合物Ｇ−１０の一般的な合成は反応式７に例示されている。中間体Ｇ−２は塩素化およびエステル化の２段階反応を通じて合成される。ＮａＯｔＢｕによる酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）置換反応および環化反応を行ってベンゾフラン中間体Ｇ−３を得た。その次にＴＦＡでｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解しオキサリルクロリドで塩素化して中間体Ｇ−５が得られる。その次に、ＨＡＴＵとのアミドカップリング反応およびＮａＯｔＢｕでの環化反応が起こり、これはピリドピリミジノン中間体Ｇ−７を生成する。中間体Ｇ−７のメチルエステル基はカルボン酸中間体Ｇ−８に転換される。その次に中間体Ｇ−８とＨＡＴＵのアミドカップリングおよびＴＦＡでの脱保護は化合物Ｇ−１０を提供する。
【０２５３】
実施例７１
【０２５４】
段階１
0006505222.tif 000133
メチル３−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾエート
【０２５５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（８３１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液にオキサリルクロリド（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を３０分間攪拌した。メタノール（過量）を添加し混合物を真空下で濃縮させてメチル３−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾエートを黄色固体として得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０２５６】
段階２
0006505222.tif 000134
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチルベンゾフラン−２，７−ジカルボキシレート
【０２５７】
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾエート（粗物質、５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．７４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で加熱し３日間攪拌した。それを水で希釈しエチルアセテートで二回抽出した。混合された有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をコンビ−フラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）によって精製して２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチルベンゾフラン−２，７−ジカルボキシレート（２６１ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５８】
段階３
0006505222.tif 000135
７−（メトキシカルボニル）ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２５９】
出発物質はトリフルオロ酢酸（およびジクロロメタン）に溶解させた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して７−（メトキシカルボニル）ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０２６０】
段階４
0006505222.tif 000136
メチル２−（クロロカルボニル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート
【０２６１】
ジクロロメタン中の７−（メトキシカルボニル）ベンゾフラン−２−カルボン酸の溶液にオキサリルクロリド（１．５当量）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を１時間攪拌した。これを真空下で濃縮させ追加精製なく次の段階で使用した。
【０２６２】
段階５
0006505222.tif 000137
メチル２−（（４−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート
【０２６３】
テトラヒドロフラン中の３−アミノ−２−カルボキサミド（１．０当量）およびメチル２−（クロロカルボニル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１．５当量）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を滴下した。混合物を１時間攪拌し真空下で濃縮させて粗生成物としてメチル２−（（４−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンゾフラン−７−カルボキシレートを得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
【０２６４】
段階６
0006505222.tif 000138
メチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート
【０２６５】
アセトニトリル中の２−（（４−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート（１．０当量）の懸濁液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０当量）を添加した。混合物を加熱して還流させ４時間攪拌した。これを２Ｎ塩酸水溶液で中和させエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をイソプロピルアルコールで結晶化させた。固形分を収集し減圧下で乾燥させてメチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシレートを得た。
【０２６６】
段階７
0006505222.tif 000139
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸
【０２６７】
メタノール中のメチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート（７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、２Ｎ塩酸水溶液で中和させた。沈殿物をろ過し水で洗浄した。固形分を収集し減圧下で乾燥させて２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸（６．６４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２６８】
段階８
0006505222.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸（１．０当量）および４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）。混合物を３０分間攪拌した。これを塩水で希釈しエチルアセテートで二回抽出した。混合された有機抽出物を塩水で２回洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥させた（またはＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した）。これをコンビフラッシュまたは分取用ＨＰＬＣで濃縮および精製した。
【０２７０】
段階９
0006505222.tif 000141
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゾフラン−７−カルボキサミド
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートはトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゾフラン−７−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
反応式８（方法Ｈ）
0006505222.tif 000142
【０２７３】
化合物Ｈ−１の一般的な合成は反応式８に例示されている。前記ＭｅＯＨおよびｃ．Ｈ２ＳＯ４とのエステル化反応はメチルエステル化合物Ｈ−１を生成する。
【０２７４】
実施例７２
0006505222.tif 000143
メチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシレート
【０２７５】
メタノール（１ｍＬ）中の２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸（２０ｍｇ）に、数滴の濃い硫酸を添加した。混合物を還流下で加熱し一晩攪拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を中断させ酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
反応式９（方法Ｉ）
0006505222.tif 000144
【０２７７】
化合物Ｉ−２の一般的な合成は反応式９に例示されている。３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミドはＫ２ＣＯ３で環化されて中間体Ｉ−１を生成する。その次に、前記化合物をアミンで置換して化合物（Ｉ−２）を生成する。
【０２７８】
実施例７３
【０２７９】
段階１
0006505222.tif 000145
３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド
【０２８０】
ＴＨＦ中の３−アミノイソニコチンアミドの溶液に室温でクロロアセチルクロリドを添加した。混合物を室温で２日間攪拌し真空下で濃縮させた。粗物質をＥｔＯＡｃで結晶化させろ過して３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
段階２
0006505222.tif 000146
２−（クロロメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８２】
Ｈ２Ｏ中の３−（２−クロロアセトアミド）イソニコチンアミド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＫ２ＣＯ３（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を電子レインジで１時間８０℃で加熱した。室温に冷却させた後、混合物を真空下で濃縮させて２−（クロロメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８３】
段階３
0006505222.tif 000147
２−（（（４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８４】
ＥｔＯＨ中の２−（クロロメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で４−ｓｃｅ−ブチルアニリン（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮させた。濃縮された残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して２−（（（４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
実施例７４
0006505222.tif 000148
２−（（（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８６】
４−シクロヘキシルアニリンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
実施例７５
0006505222.tif 000149
２−（（（４−フェノキシフェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８８】
４−フェノキシアニリンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
実施例７６
0006505222.tif 000150
２−（（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９０】
４−ベンジルオキシアニリンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
実施例７７
0006505222.tif 000151
２−（（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９２】
４−（４−メトキシベンジルオキシ）−フェニルアミンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
実施例７８
0006505222.tif 000152
２−（（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９４】
３−ベンジルオキシアニリンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例７９
0006505222.tif 000153
２−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９６】
３−アミノビフェニルを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
実施例８０
0006505222.tif 000154
２−（（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９８】
３，４−ジフルオロアニリンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
実施例８１
0006505222.tif 000155
２−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３００】
１−メチル−４−ピペリジンアミンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
実施例８２
0006505222.tif 000156
２−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０２】
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを用いて、反応式９（方法Ｉ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
反応式１０（方法Ｊ）
0006505222.tif 000157
【０３０４】
化合物Ｊ−５の一般的な合成は反応式１０に例示されている。３−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イソニコチンアミドをオルトギ酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）と反応させて、ピリドピリミジノン中間体Ｊ−１を得た。トリメチルボロキシンを用いた鈴木クロスカップリングとＳｅＯ２を用いた酸化はアルデヒド中間体Ｊ−３を生成する。ＮａＢＨ３ＣＮを用いた後続還元アミノ化およびＴＦＡでの脱保護は化合物Ｊ−５を提供する。
【０３０５】
実施例８３
【０３０６】
段階１
0006505222.tif 000158
８−クロロ−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０７】
中間体３−５（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を１５０℃で加熱し４日間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮させて中間体１（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
段階２
0006505222.tif 000159
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０９】
ジオキサン（５ｍｌ）中の中間体１（３９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２１３ｕｌ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で１時間攪拌した。室温に冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し塩水で洗浄した。分離された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮させた。濃縮された残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して淡黄色油として中間体２（３０１ｍｇ、０．８１５ｍｇ）を得た。
【０３１０】
段階３
0006505222.tif 000160
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
【０３１１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体２（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にセレニウムジオキシド（２２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し３時間攪拌した。室温に冷却させた後、混合物をセライトパッドを通じてろ過した。濾液を真空下で濃縮させた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
段階４
0006505222.tif 000161
８−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１３】
中間体３および（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミンを室温でＭｅＯＨ中で混合した。混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却させた後、混合物をＮａＢＨ３ＣＮで処理し、室温で１時間攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨで反応を中断させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮させた。濃縮された残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して８−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
段階６
0006505222.tif 000162
８−（（ベンジルアミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１５】
８−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解させた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却させた後、混合物を真空下で濃縮させた。濃縮された残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
実施例８４
0006505222.tif 000163
８−（（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１７】
２，６−ジクロロピリジン−４−メチルアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
実施例８５
0006505222.tif 000164
８−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１９】
シクロヘキサンメチルアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，２Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２６−０．７６（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
実施例８６
0006505222.tif 000165
８−（（（４−（ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ブタンジアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
実施例８７
0006505222.tif 000166
８−（（（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２３】
２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
実施例８８
0006505222.tif 000167
８−（（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２５】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
実施例８９
0006505222.tif 000168
８−（（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２７】
１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）アゼチジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
実施例９０
0006505222.tif 000169
８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２９】
１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピロリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
実施例９１
0006505222.tif 000170
（Ｓ）−８−（（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３１】
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例９２
0006505222.tif 000171
８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３３】
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
実施例９３
0006505222.tif 000172
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３５】
１−Ｂｏｃ−４−（アミノメチル）ピペリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｂｓ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．５６（ｑ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
実施例９４
0006505222.tif 000173
８−（（（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
実施例９５
0006505222.tif 000174
８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３９】
（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
実施例９６
0006505222.tif 000175
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４１】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
実施例９７
0006505222.tif 000176
８−（（（（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４３】
１−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
実施例９８
0006505222.tif 000177
（Ｒ）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４５】
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピペリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
実施例９９
0006505222.tif 000178
（Ｓ）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４７】
（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピペリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
実施例１００
0006505222.tif 000179
８−（（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４９】
３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
実施例１０１
0006505222.tif 000180
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５１】
（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
実施例１０２
0006505222.tif 000181
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５３】
２−アミノメチル−１−ベンジルピペリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
実施例１０３
0006505222.tif 000182
８−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５５】
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
実施例１０４
0006505222.tif 000183
８−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５７】
１−Ｎ−Ｂｏｃ−シス−１，４−シクロヘキシルジアミンを用いて、反応式１０（方法Ｊ）に記載されているように表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
反応式１１（方法Ｋ）
0006505222.tif 000184
【０３５９】
化合物Ｋ−１０の一般的な合成は反応式１１に例示されている。３−アミノ−２−クロロイソニコチン酸はＨＡＴＵを用いて２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させてアミド中間体Ｃ−５を得た。続いてメチルクロロオキソアセテートおよびＮａＯｔＢｕを用いた２段階反応を行って中間体Ｋ−２を生成する。トリメチルボロキシンを用いた鈴木クロスカップリングおよびＳｅＯ２を用いた酸化によってアルデヒド中間体Ｋ−４を製造する。ＮａＢＨ３ＣＮおよびＢｏｃ保護を用いた後続の還元アミノ化反応によって中間体Ｋ−６を提供する。メチルエステルはＮａＢＨ４によって還元されＤＤＱによって再酸化されてアルコール中間体Ｋ−８を生成する。光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）はジアルデヒドとＰＰｈ３を用いてエーテル結合を形成し、２，４−ジメトキシベンジル基をＴＦＡによって脱保護して最終生成物を得る。
【０３６０】
実施例１０５
【０３６１】
段階１
0006505222.tif 000185
メチル８−クロロ−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０３６２】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ−５（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１８μｌ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にメチルクロロオキソアセテート（２７６μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下する。反応混合物を周囲温度で加温し、１時間攪拌し真空下で濃縮させた。濃縮残留物にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＮａＯｔＢｕ（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で加熱し２日間攪拌した。周囲温度に冷却させた後、水（３０ｍＬ）を混合物に添加した。生成された混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｋ−２（２６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
段階２
0006505222.tif 000186
メチル３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０３６４】
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｋ−２（３９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２１３μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で加熱し１時間攪拌した。その次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して中間体Ｋ−３（３０１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
段階３〜５
0006505222.tif 000187
メチル８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０３６６】
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｋ−３（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＳｅＯ２（２２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し３時間攪拌した。冷却させた後、混合物をセライトパッドを通じてろ過した。濾液を真空下で濃縮させた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の濃縮された残留物の溶液に（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミン（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応を中断させＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の濃縮された残留物の溶液にＢｏｃ２Ｏ（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｋ−６（２６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
段階６〜７
0006505222.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）（（３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）カルバメート
【０３７０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｋ−６（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１０５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３時間攪拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で反応を中断させた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮させた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の濃縮された残留物の溶液にＤＤＱ（１３５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗油（１５８ｍｇ）として中間体Ｋ−８を収得し、これを追加の精製なく次の段階で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４５および１．１９（ｍ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
段階８
0006505222.tif 000189
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（２−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７３】
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｋ−８（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロフェノール（ジオキサン中の０．２Ｍ、０．２ｍＬ）、ＰＰｈ３（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３９μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で加熱し３時間攪拌した後、ＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した。抽出物を濃縮させ、残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。生成された溶液を５０℃で加熱し２時間攪拌した。溶液を濃縮させ、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７，４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７，２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
実施例１０６
0006505222.tif 000190
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７５】
３−クロロフェノールを用いて、反応式１１（方法Ｋ）に記載されているように表題化合物を得た（１．３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７，１３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
実施例１０７
0006505222.tif 000191
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７７】
４−クロロフェノールを用いて、反応式１１（方法Ｋ）に記載されているように表題化合物を得た（１．４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７，０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
実施例１０８
0006505222.tif 000192
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７９】
４−ブロモフェノールを用いて、反応式１１（方法Ｋ）に記載されているように表題化合物を得た（２．１ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
実施例１０９
0006505222.tif 000193
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８１】
３−ヒドロキシピリジンを用いて、反応式１１（方法Ｋ）に記載されているように表題化合物を得た（２．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
実施例１１０
0006505222.tif 000194
８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８３】
４−ヒドロキシピリジンを用いて、反応式１１（方法Ｋ）に記載されているように表題化合物を得た（３．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
実施例１１１
0006505222.tif 000195
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８５】
４−ベンジルフェノールを用いて、反応式１１（方法Ｋ）に記載されているように表題化合物を得た（３．３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
反応式１２（方法Ｌ）
0006505222.tif 000196
【０３８７】
化合物Ｌ−６の一般的な合成は反応式１２に例示されている。アルデヒド基はカリウムビニルトリフルオロボラートを用いた鈴木クロスカップリングおよびＯｓＯ４およびＮａＩＯ４を用いた酸化的開裂によって導入される。ＮａＢＨ３ＣＮおよびＢｏｃ保護基を用いた後続還元アミノ化は中間体Ｌ−４を生成する。その次に、クロロアセチルクロリドおよび炭酸塩塩基との２段階反応によって中間体Ｌ−５を収得する。２，４−ジメトキシベンジル基はＴＦＡによって脱保護され最終生成物を生成する。
【０３８８】
実施例１１２
【０３８９】
段階１
0006505222.tif 000197
３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ビニルイソニコチンアミド
【０３９０】
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体Ｃ−５（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液にカリウムビニルトリフルオロボラート（４０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロメタン付加物、４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を提供した。８０℃で加熱し１時間攪拌した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体Ｌ−１（４７２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
段階２
0006505222.tif 000198
３−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミルイソニコチンアミド
【０３９２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体Ｌ−１（２５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＯｓＯ４（水中４％、０．６２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間の短時間の攪拌後、ＮａＩＯ４（５１３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応を中断させＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させて中間体Ｌ−２を粗油として得た。粗油（定量的）を追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９３】
段階３〜４
0006505222.tif 000199
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３−アミノ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｌ−２（粗物質として２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、水（３０ｍＬ）で反応を中断させた後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮させた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
生成された残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２３０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２３μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して中間体Ｌ−４（１３８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，１８Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
段階５〜６
0006505222.tif 000200
２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３９７】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体Ｌ−４（１３．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液にクロロアセチルクロリド（５．５μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、真空下で濃縮させた。残留物をＭＥＫ（１．５ｍＬ）で希釈した。２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノール（ジオキサン中の０．２Ｍ、０．３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（９．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し一晩攪拌した。混合物をＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した後、抽出物を濃縮させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した。精製された残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、５０℃で加熱し２時間攪拌した。これを真空下で濃縮させ、分取用ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
実施例１１３
0006505222.tif 000201
２−（（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３９９】
２，３−ジクロロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
実施例１１４
0006505222.tif 000202
２−（（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４０１】
２，４−ジクロロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
実施例１１５
0006505222.tif 000203
２−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４０３】
２，５−ジクロロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
実施例１１６
0006505222.tif 000204
２−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４０５】
２−フルオロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
実施例１１７
0006505222.tif 000205
２−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４０７】
２−ブロモフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０８】
実施例１１８
0006505222.tif 000206
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ｏ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４０９】
ｏ−クレゾールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
実施例１１９
0006505222.tif 000207
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ｍ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４１１】
ｍ−クレゾールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
実施例１２０
0006505222.tif 000208
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４１３】
ｐ−クレゾールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
実施例１２１
0006505222.tif 000209
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４１５】
４−ベンジルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（３．５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
実施例１２２
0006505222.tif 000210
２−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４１７】
２−クロロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（３．９ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１８】
実施例１２３
0006505222.tif 000211
２−（フェノキシメチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４１９】
フェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（３．７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２０】
実施例１２４
0006505222.tif 000212
２−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２１】
２，４−ジフルオロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２２】
実施例１２５
0006505222.tif 000213
２−（（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２３】
３，５−ジフルオロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
実施例１２６
0006505222.tif 000214
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２５】
３−クロロ−４−フルオロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．９ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
実施例１２７
0006505222.tif 000215
２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２７】
４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
実施例１２８
0006505222.tif 000216
２−（（４−オキソ−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【０４２９】
２−シアノフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
実施例１２９
0006505222.tif 000217
４−（（４−オキソ−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【０４３１】
２−シアノフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（２．１ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
実施例１３０
0006505222.tif 000218
２−（（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４３３】
２−クロロ−５−メチルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
実施例１３１
0006505222.tif 000219
２−（（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４３５】
５−ブロモ−２−ヒドロキシピラジンを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
実施例１３２
0006505222.tif 000220
２−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４３７】
３−クロロフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
実施例１３３
0006505222.tif 000221
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４３９】
２−ヒドロキシピリジンを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４０】
実施例１３４
0006505222.tif 000222
２−（（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４４１】
４−エチルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４２】
実施例１３５
0006505222.tif 000223
２−（（４−エチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４４３】
４−エチルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
実施例１３６
0006505222.tif 000224
２−（（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４４５】
３，４−ジメチルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
実施例１３７
0006505222.tif 000225
２−（（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４４７】
４−クロロ−２−メチルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
実施例１３８
0006505222.tif 000226
３−（（４−オキソ−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【０４４９】
３−シアノフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５０】
実施例１３９
0006505222.tif 000227
２−（（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４５１】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（０．９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５２】
実施例１４０
0006505222.tif 000228
２−（（４−シクロペンチルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４５３】
４−シクロペンチルフェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５４】
実施例１４１
0006505222.tif 000229
２−（（４−（１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４５５】
４−（１−フェニルエチル）フェノールを用いて、反応式１２（方法Ｌ）に記載されているように表題化合物を得た（１．３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５６】
反応式１３（方法Ｍ）
0006505222.tif 000230
【０４５７】
化合物Ｍ−５の一般的な合成は反応式１３に例示されている。中間体Ｍ−２はクロロアセチルクロリドおよびＫ２ＣＯ３の２段階反応によって合成される。その後、カリウムビニルトリフルオロボレートと鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応を行い、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４で酸化的開裂を行ってアルデヒド基を導入する。還元性アミノ化反応およびＴＦＡによる２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護により最終生成物を得た。
【０４５８】
実施例１４２
【０４５９】
段階１
0006505222.tif 000231
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−クロロ−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４６０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｃ−５（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でクロロアセチルクロリド（４７７μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物をＭＥＫ（４０ｍＬ）で希釈した。４−ベンジルフェノール（４４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。混合物を加熱して還流させ一晩攪拌した。周囲温度に冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して中間体Ｍ−１（５１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６１】
段階２
0006505222.tif 000232
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−ビニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４６２】
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体Ｍ−１（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムビニルトリフルオロボラート（２２９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロメタン付加物、２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７９４μｌ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を提供した。反応混合物を８０℃で加熱し１時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した後、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して中間体 Ｍ−２（４４０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６３】
段階３
0006505222.tif 000233
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
【０４６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体Ｍ−２（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＯｓＯ４（水中の４％、０．５９ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５分間攪拌した後、ＮａＩＯ４（４８１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応を中断させＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮して中間体Ｍ−３（定量的）を粗油として得た。粗油を追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６５】
段階４〜５
0006505222.tif 000234
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４６６】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｍ−３（粗油として３９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に（１−エチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（ジオキサン中の０．２Ｍ、０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（触媒量）を添加した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２時間攪拌した後、ＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した。抽出物を真空下で濃縮させ、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。精製された残留物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。５０℃で加熱し３時間攪拌した後、溶液を真空下で濃縮させ、生成された残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６７】
実施例１４３
0006505222.tif 000235
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４６８】
４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（５．５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６９】
実施例１４４
0006505222.tif 000236
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７０】
（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１３（Ｍ方法）に記載されているように表題化合物を得た（３．７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７１】
実施例１４５
0006505222.tif 000237
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７２】
（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（３．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７３】
実施例１４６
0006505222.tif 000238
（Ｓ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７４】
（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（４．３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
実施例１４７
0006505222.tif 000239
８−（（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（５．６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７７】
実施例１４８
0006505222.tif 000240
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７８】
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（３．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７９】
実施例１４９
0006505222.tif 000241
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８０】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（４．０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８１】
実施例１５０
0006505222.tif 000242
（Ｓ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（９．４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
実施例１５１
0006505222.tif 000243
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（８．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
実施例１５２
0006505222.tif 000244
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８６】
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（３．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８７】
実施例１５３
0006505222.tif 000245
（Ｓ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（１０．６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
実施例１５４
0006505222.tif 000246
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（９．０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
実施例１５５
0006505222.tif 000247
８−（（（（１ｒ、４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９２】
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（９．２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
実施例１５６
0006505222.tif 000248
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９４】
ピリジン−３−イルメタンアミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物を得た（７．３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９５】
実施例１５７
0006505222.tif 000249
２−（（４−ベンジルフェノキシ）メチル）−８−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９６】
２−モルホリノエタン−１−アミンを用いて、反応式１３（方法Ｍ）に記載されているように表題化合物（１２．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９７】
反応式１４（方法Ｎ）
0006505222.tif 000250
【０４９８】
化合物Ｎ−４の一般的な合成は反応式１４に例示されている。カルボン酸は（ＣＯＣｌ）２によって酸塩化物中間体Ｎ−２に転換される。その後、２段階反応が起こって中間体Ｎ−３が得られ、方法Ｍ（段階２〜５）に記載されているように同様な方法で反応して最終化合物を得る。
【０４９９】
実施例１５８
【０５００】
段階１
0006505222.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテート
【０５０１】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３０．９ｍＬ、２０９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ−４−フルオロフェノール（３０．７ｇ、２０９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（６３．６ｇ、４６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。前記混合物を２時間攪拌した。これをＥＡで希釈し、有機層を塩水で３回洗浄した。有機層抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテート（定量的）を得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０２】
段階２
0006505222.tif 000252
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）酢酸
【０５０３】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテートの溶液にＴＦＡ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を２時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させて中間体Ｎ−１（４１．３ｇ、９６％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０４】
段階３
0006505222.tif 000253
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセチルクロリド
【０５０５】
ＤＣＭ中の中間体Ｎ−１（４３．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で（ＣＯＣｌ）２（２７．４ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を３時間攪拌し真空下で濃縮させて中間体Ｎ−２（定量的）を得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
（サンプル溶媒としてＭｅＯＨによって、アシルクロリドはＬＣ−ＭＳサンプルでメチルエステルに転換される）
【０５０６】
段階４
0006505222.tif 000254
８−クロロ−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５０７】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体Ｎ−２（２１３ｍｍｏｌ、粗物質）に３−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イソニコチンアミド（４２．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。沈殿物をろ過しＴＨＦで洗浄した。収集された固体をＭＥＫ（５００ｍＬ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（１８．４ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で加熱し一晩攪拌した。反応が室温に冷却された後、水（４００ｍＬ）を注いだ。混合物を氷浴下で３０分間激しく攪拌した。沈殿物をろ過し水で洗浄した。固体を収集し減圧下で乾燥させて中間体Ｎ−３（５４．５ｇ、収率８２％）を得た。
【０５０８】
段階５〜８（方法Ｍと同一な過程である）
0006505222.tif 000255
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１０】
実施例１５９
0006505222.tif 000256
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５１１】
（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１２】
実施例１６０
0006505222.tif 000257
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５１３】
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１４】
実施例１６１
0006505222.tif 000258
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５１５】
（テトラヒドロピラン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１６】
実施例１６２
0006505222.tif 000259
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５１７】
（テトラヒドロピラン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１８】
実施例１６３
0006505222.tif 000260
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５１９】
（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（４．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２０】
実施例１６４
0006505222.tif 000261
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２１】
２−モルホリノエタン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１３．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２２】
実施例１６５
0006505222.tif 000262
８−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２３】
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２４】
実施例１６６
0006505222.tif 000263
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２５】
（５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（８．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２６】
実施例１６７
0006505222.tif 000264
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２７】
モルホリン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２８】
実施例１６８
0006505222.tif 000265
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２９】
（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３０】
実施例１６９
0006505222.tif 000266
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５３１】
（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３２】
実施例１７０
0006505222.tif 000267
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５３３】
ピリジン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３４】
実施例１７１
0006505222.tif 000268
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（フラン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５３５】
フラン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３６】
実施例１７２
0006505222.tif 000269
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５３７】
ピリジン−３−イルメタンアミン（０．４ｍｇ）を用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３８】
実施例１７３
0006505222.tif 000270
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５３９】
ピリジン−４−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４０】
実施例１７４
0006505222.tif 000271
５−（（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルフラン−２−カルボキサミド
【０５４１】
５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルフラン−２−カルボキサミドを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４２】
実施例１７５
0006505222.tif 000272
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５４３】
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４４】
実施例１７６
0006505222.tif 000273
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５４５】
２−（チオフェン−２−イル）エタン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（２．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４６】
実施例１７７
0006505222.tif 000274
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５４７】
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４８】
実施例１７８
0006505222.tif 000275
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５４９】
（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（９．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５０】
実施例１７９
0006505222.tif 000276
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５１】
オキサゾール−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５２】
実施例１８０
0006505222.tif 000277
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５３】
ピリミジン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ）  ５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５４】
実施例１８１
0006505222.tif 000278
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５５】
チオフェン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（９．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５６】
実施例１８２
0006505222.tif 000279
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５７】
（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（８．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５８】
実施例１８３
0006505222.tif 000280
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５９】
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６０】
実施例１８４
0006505222.tif 000281
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５６１】
２−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１９．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６２】
実施例１８５
0006505222.tif 000282
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（３−（５−オキソ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）プロピル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５６３】
６−（３−アミノプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（４．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６４】
実施例１８６
0006505222.tif 000283
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５６５】
２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（９．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６６】
実施例１８７
0006505222.tif 000284
（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５６７】
（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６８】
実施例１８８
0006505222.tif 000285
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５６９】
２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１３．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７０】
実施例１８９
0006505222.tif 000286
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５７１】
（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７２】
実施例１９０
0006505222.tif 000287
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５７３】
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（２２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ  ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７４】
実施例１９１
0006505222.tif 000288
２−シクロペンチル−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５７５】
シクロペンタンカルボニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７６】
実施例１９２
0006505222.tif 000289
２−シクロペンチル−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５７７】
シクロペンタンカルボニルクロリドおよび（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７８】
実施例１９３
0006505222.tif 000290
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５７９】
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８０】
実施例１９４
0006505222.tif 000291
８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５８１】
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（９．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８２】
実施例１９５
0006505222.tif 000292
８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５８３】
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（８．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８４】
実施例１９６
0006505222.tif 000293
８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５８５】
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８６】
実施例１９７
0006505222.tif 000294
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５８７】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８８】
実施例１９８
0006505222.tif 000295
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５８９】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９０】
実施例１９９
0006505222.tif 000296
２−（クロマン−２−イル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５９１】
クロマン−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９２】
実施例２００
0006505222.tif 000297
２−（クロマン−２−イル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５９３】
クロマン−２−カルボン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９４】
実施例２０１
0006505222.tif 000298
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５９５】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９６】
実施例２０２
0006505222.tif 000299
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５９７】
２−（ベンジルオキシ）酢酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９８】
実施例２０３
0006505222.tif 000300
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５９９】
２−（ベンジルオキシ）酢酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６００】
実施例２０４
0006505222.tif 000301
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６０１】
２−（ベンジルオキシ）酢酸およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０２】
実施例２０５
0006505222.tif 000302
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６０３】
２−（ベンジルオキシ）酢酸および（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０４】
実施例２０６
【０６０５】
段階１
0006505222.tif 000303
２−（（３−クロロベンジル）オキシ）酢酸
【０６０６】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロベンジルアルコール（７１３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロモ酢酸（１４４μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、一晩攪拌した。反応物を濃縮させ、２ＮＮａＯＨ水溶液、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を集め、水性層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸化させた。酸化された水性層をＥＡで抽出しＭｇＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を真空下で濃縮させ２−（（３−クロロベンジル）オキシ）酢酸を粗生成物として収得して、残留物をさらに精製することなく次の段階に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０７】
段階２〜７（方法Ｍの過程と同一である）
0006505222.tif 000304
２−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６０８】
２−（（３−クロロベンジル）オキシ）酢酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（６．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０９】
実施例２０７
0006505222.tif 000305
２−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６１０】
２−（（３−クロロベンジル）オキシ）酢酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１１】
実施例２０８
0006505222.tif 000306
（Ｓ）−２−（（（３−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６１２】
２−（（３−クロロベンジル）オキシ）酢酸およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（５．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１３】
実施例２０９
【０６１４】
段階１
0006505222.tif 000307
２−（（２−クロロベンジル）オキシ）酢酸
【０６１５】
２−クロロベンジルアルコールを用いて、２−（（２−クロロベンジル）オキシ）酢酸に使用されたものと同一な過程によって表題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１６】
段階２〜７（方法Ｍの過程と同一である）
0006505222.tif 000308
２−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６１７】
２−（（２−クロロベンジル）オキシ）酢酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（７．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１８】
実施例２１０
0006505222.tif 000309
２−（（（２−クロロベンジル）オキシ）メチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６１９】
２−（（２−クロロベンジル）オキシ）酢酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２０】
実施例２１１
【０６２１】
段階１
0006505222.tif 000310
メチル２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパノエート
【０６２２】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルフェノール（７７４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８６６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、乳酸メチル（２８７μｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（６５０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩攪拌し真空下で濃縮させた。濃縮された残留物をコンビ−フラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）によって精製し淡黄色オイルとしてメチル２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパノエート（定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２３】
段階２
0006505222.tif 000311
２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸
【０６２４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパノエートの溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。２ＮＨＣＬ水溶液（６．０ｍＬ）を添加して反応を中断させた。混合物を濃縮させ、ＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を真空下で濃縮させて粗物質として２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸を得た。残留物を追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２５】
段階３〜９（方法Ｍの過程と同一である）
0006505222.tif 000312
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６２６】
２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２７】
実施例２１２
0006505222.tif 000313
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６２８】
２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（０．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１  Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２９】
実施例２１３
0006505222.tif 000314
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６３０】
２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように（１２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３１】
実施例２１４
0006505222.tif 000315
２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６３２】
２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸および（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（５．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３３】
実施例２１５
【０６３４】
段階１〜２
0006505222.tif 000316
（Ｒ）−２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸
【０６３５】
メチルＤ−ラクテートを用いて、２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸について記載したものと同一な過程によって表題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３６】
段階３〜９（方法Ｍの過程と同一である）
0006505222.tif 000317
（Ｒ）−２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６３７】
（Ｒ）−２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３８】
実施例２１６
0006505222.tif 000318
（Ｒ）−２−（１−（４−ベンジルフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６３９】
（Ｒ）−２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４０】
実施例２１７
【０６４１】
段階１〜２
0006505222.tif 000319
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸
【０６４２】
メチルＤ−ラクテートおよび３−クロロ−４−フルオロフェノールを用いて、２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸について記載されたものと同一な過程によって表題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４３】
段階３〜９
0006505222.tif 000320
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６４４】
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４５】
実施例２１８
0006505222.tif 000321
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６４６】
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１０．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４７】
実施例２１９
【０６４８】
段階１〜２
0006505222.tif 000322
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸
【０６４９】
メチルＬ−ラクテートおよび３−クロロ−４−フルオロフェノールを用いて、２−（４−ベンジルフェノキシ）プロパン酸について記載されたものと同一な過程によって表題化合物を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５０】
段階３〜９（方法Ｍと過程が同一である）
0006505222.tif 000323
（Ｓ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６５１】
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１９．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５２】
実施例２２０
0006505222.tif 000324
（Ｓ）−２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−８−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６５３】
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて、反応式１４（方法Ｎ）に記載されているように表題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５４】
反応式１５（方法Ｏ）
0006505222.tif 000325
【０６５５】
化合物Ｏ−６の一般的な合成は反応式１５に例示されている。アルデヒド中間体Ｏ−１のｔｅｒｔ−ブチルグリシナートとの還元的アミノ化は中間体Ｏ−２を生成する。ＴＦＡおよびＢｏｃ保護基による脱保護が行われて、カルボン酸中間体Ｏ−４を提供する。ＨＡＴＵおよびＴＦＡによるＢｏｃ脱保護に続いてアミドカップリング反応で最終生成物を提供する。（参照：Ｏ−１は３−クロロ−４−フルオロフェノールを用いる方法Ｍに記載されたものと同様な方法で製造される）
【０６５６】
実施例２２１
【０６５７】
段階１ 
0006505222.tif 000326
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）グリシナート
【０６５８】
ＤＣＭ中の中間体Ｏ−１（２ｍｍｏｌ、粗生成物）およびｔｅｒｔ−ブチルグリシナート（４１０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を３０分間攪拌し水で反応を中断させた。これをＥＡで抽出しＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を濃縮して粗生成物として中間体Ｏ−２（定量的）を得た。粗物質を追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５９】
段階２
0006505222.tif 000327
（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）グリシン
【０６６０】
中間体Ｏ−２をＴＦＡ（１０ｍＬ）で希釈させた。混合物を２時間攪拌し真空下で濃縮させた。残留物をＭｅＯＨで希釈させろ過した。濾液を真空下で濃縮させて中間体Ｏ−３（定量的）を茶色固体として収得し、これを追加精製なく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６１】
段階３
0006505222.tif 000328
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）グリシン
【０６６２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｏ−３（７８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を濃縮させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈させ、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で抽出した。有機層を集め、水性層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和させた。沈殿物をろ過し水で洗浄した。収集された固体を５０℃で乾燥させて薄茶色固体として中間体Ｏ−４（７９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６３】
段階４
0006505222.tif 000329
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【０６６４】
ＤＭＦ中の中間体Ｏ−４（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ１−エチル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ジオキサン中の０．２Ｍ、３０μｌ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に ＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中の０．２Ｍ、４０μｌ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（ＤＭＦ中の０．２Ｍ、３０μｌ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、ＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出した。抽出物を真空下に濃縮させて、予備ＨＰＬＣによって精製して中間体Ｏ−５（１ｍｇ）に得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６５】
段階５
0006505222.tif 000330
【０６６６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体Ｏ−５の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、真空下で濃縮させて表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６７】
実施例２２２
0006505222.tif 000331
Ｎ−ブチル−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０６６８】
Ｎ−エチルブタン−１−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（０．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６９】
実施例２２３
0006505222.tif 000332
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６７０】
ピロリジンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７１】
実施例２２４
0006505222.tif 000333
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６７２】
ピペリジンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７３】
実施例２２５
0006505222.tif 000334
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６７４】
モルホリンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（０．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７５】
実施例２２６
0006505222.tif 000335
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６７６】
１−メチルピペラジンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７７】
実施例２２７
0006505222.tif 000336
２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【０６７８】
（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７９】
実施例２２８
0006505222.tif 000337
（Ｒ）−８−（（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８０】
（Ｒ）−ピロリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２および３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），２．４５および２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９および２，０７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８１】
実施例２２９
0006505222.tif 000338
（Ｓ）−８−（（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８２】
（Ｓ）−ピロリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２および３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），２．４５および２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９および２，０７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８３】
実施例２３０
0006505222.tif 000339
（Ｒ）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【０６８４】
（Ｒ）−ピペリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８５】
実施例２３１
0006505222.tif 000340
（Ｓ）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【０６８６】
（Ｓ）−ピペリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８７】
実施例２３２
0006505222.tif 000341
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）アセトアミド
【０６８８】
１−ベンジルピロリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（２３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８９】
実施例２３３
0006505222.tif 000342
２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−５−（ピロリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド
【０６９０】
トランス−４−（１−ピロリジニル）テトラヒドロ−３−フランアミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９１】
実施例２３４
0006505222.tif 000343
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−オキソ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６９２】
４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９３】
実施例２３５
0006505222.tif 000344
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６９４】
４−（ピロリジン−３−イル）モルホリンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８および３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５８および２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６および２．２３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９５】
実施例２３６
0006505222.tif 000345
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６９６】
Ｎ，Ｎ−ジエチルピロリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１９．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．５６および２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０および２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９７】
実施例２３７
0006505222.tif 000346
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．５５および２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３および２．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９９】
実施例２３８
0006505222.tif 000347
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−８−（（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７００】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（２５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５および３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５０および２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０および２．１８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０１】
実施例２３９
0006505222.tif 000348
（Ｒ）−２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【０７０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、反応式１５（方法Ｏ）に記載されているように表題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０３】
反応式１６（ＭｅｔｈｏｄＰ）
0006505222.tif 000349
【０７０４】
化合物Ｐ−４の一般的な合成は反応式１６に例示されている。アルデヒ基は、２，４−ジメトキシベンジルアミンとの還元的アミン化およびＴＦＡによる２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護の２段階反応によって１級アミンに転換される。
【０７０５】
中間体Ｐ−２の１級アミンは中間体Ｐ−３を得るためにＨＡＴＵを用いてアミド結合反応に転換され、Ｂｏｃ基はＴＦＡによって脱保護されて（選択的に）最終生成物を生成する。
【０７０６】
実施例２４０
【０７０７】
段階１
0006505222.tif 000350
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−（（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７０８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｏ−１（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（３０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間攪拌した後、混合物を水で反応を中断させた。これをＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮させた。残留物をコンビ−フラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）によって精製して中間体Ｐ−１を得た（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６７％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０９】
段階２
0006505222.tif 000351
８−（アミノメチル）−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７１０】
中間体Ｐ−１（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。５０℃で一晩攪拌した後、混合物を真空下で濃縮させて中間体Ｐ−２（定量）を粗生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１１】
段階３
0006505222.tif 000352
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７１２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体Ｐ−２（０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｇ、粗物質）および２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０３ｍｍｏｌ、７ｍｇ）の溶液にＥｔ３Ｎ（ＤＭＦ中の０．２Ｍ、３００μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（ＤＭＦ中の０．２Ｍ、２００μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を１時間攪拌した。これをＵＣＴ  ＳＰＥ  ＣＵＢＣＸカートリッジで抽出し、予備ＨＰＬＣによって精製して中間体Ｐ−３（２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１３】
段階４
0006505222.tif 000353
Ｎ−（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０７１４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体Ｐ−３（２ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し真空下で濃縮させて表題化合物（１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１５】
実施例２４１
0006505222.tif 000354
Ｎ−（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０７１６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用いて、反応式１６（方法Ｐ）に記載されているように表題化合物（１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１７】
本願に使用された用語“Ａｃ”は、アセチル基を意味する。
【０７１８】
本願に使用された用語“Ｂｎ”は、ベンジル基を意味する。
【０７１９】
本願に使用された用語“Ｂｏｃ”は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を意味する。
【０７２０】
本願に使用された用語“ＤＣＭ”は、ジクロロメタン基を意味する。
【０７２１】
本願に使用された用語“ＤＤＱ”は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを意味する。
【０７２２】
本願に使用された用語“ＤＩＰＥＡ”は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０７２３】
本願に使用された用語“ＤＭＦ”は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０７２４】
本願に使用された用語“ｄｐｐｆ”は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。
【０７２５】
本願に使用された用語“ＥｔＯＡｃ”は、エチルアセテートを意味する。
【０７２６】
本願に使用された用語“Ｅｔ”は、エチル基を意味する。
【０７２７】
本願に使用された用語“ＥＳＩ”は、エレクトロスプレーイオン化（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を意味する。
【０７２８】
本願に使用された用語“ＨＡＴＵ”は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０７２９】
本願に使用された用語“ＨＰＬＣ”は、高性能液体クロマトグラフィを意味する。
【０７３０】
本願に使用された用語“Ｍｅ”は、メチル基を意味する。
【０７３１】
本願に使用された用語“ＭＥＫ”は、２−ブタノンを意味する。
【０７３２】
本願に使用された用語“ＭＳ”は、質量分光学を意味する。
【０７３３】
本願に使用された用語“ＯＭｅ”は、メトキシ基を意味する。
【０７３４】
本願に使用された用語“Ｐｈ”は、フェニル基を意味する。
【０７３５】
本願に使用される用語“ＳＰＥ”は、固相抽出を意味する。
【０７３６】
本願に使用された用語“ｔＢｕ”は、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
【０７３７】
本願に使用された用語“ＴＦＡ”は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０７３８】
本願に使用された用語“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを意味する。
【０７３９】
２．生化学的試験
ＦＬＡＧ−タグＪＡＲＩＤ１Ｂ（ＫＤＭ５Ｂとも言う）蛋白質は１７０種類以上の化合物に対してスクリーニングされた。この化合物スクリーニングのために、モノ−またはジメチル化ペプチド（Ｈ３Ｋ４ｍｅ２／１）を特異的に認識することができるユーロピウム（Ｅｕ）標識抗体、ＵＬｉｇｈｔ−ストレプトアビジン（ＵＬｉｇｈｔ−ＳＡ）および小さい分子蛍光染料を用いてＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）分析を行った。３４０ｎｍ光を照射する時、Ｅｕドナーから発生したエネルギーはＵＬｉｇｈｔ  ａｃｃｅｐｔｏｒ染料に移動して、順番に、一次的に６６５ｎｍ光を放出する。６６５ｎｍで１次放出強度と５９０ｎｍで２次放出強度の間の比率を用いてリジンメチル化の水準を定量化した。ＪＡＲＩＤ１Ｂがトリメチル化基質ペプチド（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）からより多くのメチル部分を除去することによって、前記比率は酵素反応が終了するまで増加する。したがって、化合物が酵素活性を完全に破壊する場合、前記比率は背景値と同一になる。
【０７４０】
分子量１７９．９ＫＤａの組み換えヒトＪＡＲＩＤ１Ｂ／ＫＤＭ５Ｂ（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＰ＿００６６０９）はＳｆ９昆虫細胞で発現され、Ｎ−末端ＦＬＡＧタグを含む。前記酵素は活性モチーフ（カタログ番号：３１４３２）から得た。９５％以上の純度を有するトリメチル化ヒストン基質ペプチドはＣ−末端に連結されたビオチンモチーフ（ＧＧＫ−ｂｉｏｔｉｎ）と３個の追加アミノ酸を有する合成ペプチドであって、前方２１個のアミノ酸はヒトヒストンＨ３配列に相当する［配列：ＡＲＴ−Ｋ（Ｍｅ３）−ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−ＧＧＫ−ｂｉｏｔｉｎ−ＯＨ］］（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡカタログ番号：ＡＮＡ−１４１３）。基準阻害化合物のトラニルシプロミン（またはｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミンヒドロクロリド、または２−ＰＣＰＡとも知らされている）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、カタログ番号：Ｐ８５１１）で購入した。ＵＬｉｇｈｔ−標識ストレプトアビジン（ＵＬｉｇｈｔ−ＳＡ、カタログ番号：ＴＲＦ０１０２）、Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗−メチル−ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（カタログ番号：ＴＲＦ０４０２）およびＬＡＮＣＥ検出バッファー１０ｘ（カタログ番号：ＣＲ９７−１００）はパーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、モントリオール、ケベック、カナダ）から購入した。ＴＲ−ＦＲＥＴ実験はパーキンエルマー（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｐｌｕｓ、カタログ番号：６００８２８０）から購入した白い低容量３８４−ウェルプレートで行った。
【０７４１】
分析システムで生成されたＨ３Ｋ４ｍｅ２／１ペプチドを検出することによって、ｂｉｏ−Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ペプチドとＦＬＡＧ−ＪＡＲＩＤ１Ｂの存在下でＴＲ−ＦＲＥＴ信号を測定した。ｂｉｏ−Ｈ３Ｋ４ｍｅ２ペプチドのみを使用する分析を陽性対照群として使用した。ＪＡＲＩＤ１Ｂを１０〜３０ｎＭ範囲の濃度で使用することによって堅固な酵素反応が観察された。典型的なＴＲ−ＦＲＥＴ実験で、ＪＡＲＩＤ１Ｂは５分間２０ｕＭ、１ｕＭまたは０．１ｕＭの試験化合物（最終濃度で１％ＤＭＳＯを含む）の存在または非存在下で事前培養された。酵素反応は５００ｎＭビオチン化Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ペプチド基質と５００ｕＭの２−ＯＧ、２５ｕＭのＦｅ（ＩＩ）および２ｍＭアスコルベートの添加によって開始された。反応緩衝液はまた、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０および５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有した。反応混合物を室温で３０分間培養した後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて判読した。結果は表２に示されている。
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【０７４２】
本願に使用された用語“２，４−ＰＤＣＡ”は、２，４−ピリジンジカルボン酸一水和物を意味する。
【０７４３】
本願に使用された用語“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０７４４】
本願に使用された用語“ｂｉｏ”は、ビオチンまたはビオチン化されたものを意味する。
【０７４５】
本願に使用された用語“Ｈ３Ｋ４ｍｅ２”は、ヒストンＨ３でジメチル化されたリジン４を意味する。
【０７４６】
本願に使用された用語“Ｈ３Ｋ４ｍｅ３”は、ヒストンＨ３でトリメチル化されたリジン４を意味する。
【０７４７】
本願に使用された用語“ＫＤＭ５”は、リジン脱メチル化酵素５を意味する。
【０７４８】
本願に使用された用語“α−ＫＧ”は、アルファ−ケトグルタレート、またはその塩または溶媒和物を意味する。
【０７４９】
本願に使用された用語“ＩＣ５０”は、最大抑制濃度の半分を意味する。
【０７５０】
３．細胞試験
化合物の細胞阻害効能を試験するために、ＫＤＭ５Ｂを安定的に過発現させるヒト骨肉腫Ｕ２−ＯＳ細胞株での免疫ブロット（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔ）分析によってヒストンＨ３上のリジン４でのグローバルトリメチル化水準を評価した。
【０７５１】
Ｕ２−ＯＳ細胞を、１０％熱−不活性化されたウシ胎仔血清および１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、ＵＳＡ）を含有する３ｍＬマッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ´ｓ  ５Ａ  ｍｅｄｉｕｍ）に２．５×１０５細胞／ウェルの濃度で６−ウェルプレートに接種して一晩培養した。Ｍｙｃ−ＤＤＫ（Ｏｒｉｇｅｎｅ、ＵＳＡ）に標識されたＫＤＭ５Ｂ発現プラスミドを製造会社の指示によってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を用いて細胞に移入した。形質感染後、４８時間後に、細胞を１：１００で希釈して、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）耐性クローンを６００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、ＵＳＡ）の存在下で２週間選択した。陽性クローンを選択して２週間個別的に拡大させた。各クローンでのＫＤＭ５Ｂの発現は免疫ブロット（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔ）分析によって確認され、ＫＤＭ５Ｂを過発現するクローンは５％ＣＯ２の雰囲気で３００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８が補充されたマッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ´ｓ  ５Ａ  ｍｅｄｉｕｍ）で３７℃で維持し続けた。
【０７５２】
化合物の分析のために、ＫＤＭ５Ｂを安定的に過発現するＵ２−ＯＳ細胞をＧ４１８を含まない１ｍＬのマッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ´ｓ  ５Ａ  ｍｅｄｉｕｍ）に１．０×１０５細胞／ウェルの濃度で１２−ウェルプレートに接種した。化合物を添加する前に、細胞を２４時間培養した。化合物はマッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ´ｓ  ５Ａ  ｍｅｄｉｕｍ）で希釈され、最終濃度がＤＭＳＯ ０．３％である各ウェルの培地の総体積は２ｍＬであった。
【０７５３】
化合物を処理してから２４時間後に、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ´ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ）で２回洗浄し、蛋白質分解酵素抑制剤（コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテルタブレット；ロシュアプライドサイエンス、スイス）を含むＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｍｇａ、ＵＳＡ））を用いて全体細胞蛋白質を抽出した。前記抽出物は１４，０００ｘｇで１０分間遠心分離して、上澄み液を回収した。蛋白質濃度はＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、ＵＳＡ）およびＳｏｆｔＭａｘ  ｐｒｏ  ソフトウェアバージョン５．２（モレキュラーデバイス、ＵＳＡ）を用いて定量した。９５℃で１０分間変性させた後、総蛋白質（２０μｇのタンパク質／ｌａｎｅ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ４〜１２％濃度勾配ゲル（インビトロジェン、ＵＳＡ）によって分離した。分離された蛋白質を０．４５μｍニトロセルロース膜上に湿式電気ブロッティング（ｗｅｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって１時間の間移した後、５％脱脂粉乳および０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳ−Ｔ）を含有するＴＲＩＳ−緩衝食塩水に室温で１時間浸した。前記膜を４℃で一晩１：２０００のＨ３Ｋ４ｍｅ３抗体（ａｂ８５８０；Ａｂｃａｍ）および１：１００００のＨ３抗体（ａｂ１７９１；Ａｂｃａｍ）と共に培養した。前記膜をＴＢＳ−Ｔで３０分間３回洗浄した後、室温で１時間１：５０００または１：２００００の抗ウサギ二次抗体と共に培養した。目的蛋白質バンドを化学発光法（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＥＣＬ  Ｐｒｉｍｅウェスタンブロッティング検出試薬、ＧＥヘルスケアライフサイエンス、ＵＳＡ）によって視覚化した。目的蛋白質バンドイメージはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＸＲＳシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ＵＳＡ）によって収集され、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅソフトウェア（ｖｅｒ４．６．７）を用いて定量化した。正規化されたトリメチル化水準はＨ３バンド強度に相当するＨ３Ｋ４ｍｅ３バンド強度とＳｉｇｍａ  Ｐｌｏｔを用いて計算された阻害濃度の半分値（ＩＣ５０）を決定した。結果は表３に示す。
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【０７５４】
４．細胞成長抑制分析（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）
ＭＣＦ−７細胞を、９６ウェルプレートで１００μｌ完全培地に２０００細胞／ウェル濃度で接種した。化合物を添加する前に細胞を２４時間培養した。化合物を完全培地で希釈し（１００μｌ／ウェル）、プレートに２回添加した。ウェルに含まれている培地総体積は２００μｌであり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。完全培地は１０％熱−不活性化されたウシ胎仔血清および１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、ＵＳＡ）を含有し４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭであり、細胞を５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃で培養した。  １２０時間後、１００μｌの溶液を捨て、１０μｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８試薬（Ｄｏｊｉｎｄｏ、Ｊａｐａｎ）を各ウェルに添加し、３７℃で４時間培養した。生存細胞の数はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を用いて４５０ｎｍ吸光度を測定することによって評価した。Ｓｉｇｍａ  ＰｌｏｔまたはＰｒｉｓｍ６ソフトウェアを用いて最大成長抑制濃度の半分（ＧＩ５０）を計算した。
【０７５５】
５．創傷治癒分析（Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｓｓａｙ）
乳がん細胞（ＭＤＡ−ＭＤ−２３１）を、培養インサートに装着された１２−ウェルプレート（２５００細胞／ウェル）に接種した。０．５％ＦＢＳと１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地で細胞をサブコンフルエントに培養した後、無血清培地で３７℃および５％ＣＯ２で一日間飢えさせた。培養インサートを除去して０．９ｍｍの‘創傷部位（ｗｏｕｎｄ  ｆｉｅｌｄｓ）’によって互いに分離された２個の細胞パッチを生成した。その次に、培養物に２４時間試験化合物を処理した。特定の時間での創傷治癒分析の結果は、創傷部位を生成した後にｘ４０倍率顕微鏡で写真を撮影して示した。化合物番号１４４は、ＤＭＳＯおよび不活性化合物の化合物番号８７と比較してＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞移動を抑制した（図１参照）。３個の独立試料で類似の結果が得られた。癌細胞は２４時間時点で０．１％クリスタルバイオレットで染色された。
【０７５６】
６．細胞浸潤分析（Ｃｅｌｌ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞のＢＭＥ（基底膜抽出物）層を通過して基底膜に侵入する能力を２４−ウェルプレートでトランスウェルインサートを用いて分析した。膜の気孔大きさは０．５μｍであった。基底膜はトランスウェルプレートのインサートのポリカーボネートフィルター上端に冷たいＢＭＥを配置させて構成された。３７℃でマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）をゲル化させた後、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をインサート（１ｘ１０５細胞／０．３ｍｌ／ウェル）に塗抹し、完全培地を下側ウェル（０．５ｍｌ／ウェル）に添加した。化合物番号８７および１６７の効果を分析するために、イソニコチン酸またはＳＡＨＡ１０μＭを細胞懸濁液に処理した。
【０７５７】
２４時間培養後、非侵襲性細胞はインサート内に残っており、反面、ＢＭＥおよびポリカーボネートフィルターを通過した細胞はフィルターの下部表面に付着された。浸透された細胞を０．１％クリスタルバイオレットで染色した。図２から分かるように、化合物番号１６７はＳＡＨＡだけでなくＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞の浸潤の可能性を減少させた。
【図１】
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【図２】
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