(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム及びリンを含む化合物と、バインダーと、カルボン酸系分散剤と、リンオキソ酸系分散剤とを含み、リン原子の量に対するカルシウム原子の量のモル比が１．５０〜１．６７である紡糸原液を使用して紡糸を行う第１工程、及び
前記第１工程で得られた繊維状成型体を焼成する第２工程
を含むことを特徴とする、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法。
【請求項２】
前記カルシウム及びリンを含む化合物が、ハイドロキシアパタイト及びβ型リン酸三カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記第２工程が、１００〜４００℃で１時間以上の条件で焼成を行った後に、更に４００〜１２００℃で０．１時間以上の条件で焼成が行われる、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
リン酸カルシウムの繊維状成型体におけるハイドロキシアパタイトとβ型リン酸三カルシウムの含有比を制御する方法であって、
紡糸体の製造に使用される紡糸原液の組成を、カルシウムとリンを含む化合物と、バインダーと、リンオキソ酸系分散剤と、カルボン酸系分散剤とを含むように設定し、且つ
繊維状成型体に備えさせるべきハイドロキシアパタイトとβ型リン酸三カルシウムの含有比に応じて、前記紡糸原液中のリン原子の量とカルシウム原子の量を調節することを特徴とする、制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ハイドロキシアパタイトとβ型リン酸三カルシウムの含有比を所望の範囲に制御でき、且つ組成が均一なリン酸カルシウムの繊維状成型体を製造する方法に関する。また、本発明は、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造においてハイドロキシアパタイトとβ型リン酸三カルシウムの含有比を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、生体材料として金属、高分子、セラミックス等が使用されているが、その中でもリン酸カルシウム系セラミックスは生体組織と直接結合するという金属や高分子にはない性質(生体親和性)を有し、人工骨、人工関節コーティング、歯科用インプラント分野等で広く使用されている。特に、リン酸カルシウム系セラミックスの中でも、ハイドロキシアパタイト（以下、HApと表記することもある）及びβ型リン酸三カルシウム（以下、β-TCPと表記することもある）は生体材料として多く利用されている。
【０００３】
従来、HApを用いた骨充填材としては、粉末状、顆粒状、ブロック状、繊維状等の様々な形態の成型体が開発されているが、粉末状や顆粒状では充填材自身が体液により押し出されたり、術部位の変形によって術部から移動してしまうという問題があり、更にブロック状では複雑な形状をとりにくいという加工性の問題や術部位細部に適用できないといった問題があった。一方、繊維状の成型体では、空隙部の細部にまで充填できる点や、充填後に繊維が絡まって術部位から移動することが殆どない点で、他の剤型に比べて有利である。
【０００４】
また、リン酸カルシウムを生体材料として使用する場合、体内で吸収され、自家組織に置換されることが望ましいと考えられている。HApは、生体への親和性が高く、補填材として高い強度を有しているが生体への吸収性が低いという特徴を持っている。一方、β-TCPは、HApと同様に生体への親和性が高く、優れた吸収性を有しているが、補填した材料は骨再生が成されるまでの期間に少しずつ溶出してしまい、補填時の密度や形態を十分に保つことができないという特徴をもっている。このように、HAp及びβ-TCPはそれぞれ優れた利点を有していることから、リン酸カルシウムに含まれるHApとβ-TCPの含有比が生体内での骨形成速度及び分解速度に影響を与える重要なパラメーターになっている(非特許文献１)。そのため、リン酸カルシウムを生体材料として使用する場合、適用する生体部位によっては高い強度が必要になるケースがあり、その場合はHAp含有比が高い方が望ましく、逆に高い吸収性が求められるケースではβ-TCP含有比が高いことが望ましい。そこで、リン酸カルシウムを生体材料として製造する際には、求められる特性に応じてHApとβ-TCPの含有比を調節することが求められている。
【０００５】
一方、リン酸カルシウム中のHApとβ-TCPの含有比の制御は、製造原料として使用するHAp及びβ-TCPの配合比を調整することによって行うことができる。しかしながら、このような方法では、原料として使用されるHApとβ-TCPの比を厳密に制御し、更に粒度分布や嵩密度等の物性の異なるこれら原料を均一に混合する必要がある。そのため、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造において、繊維状に成型しつつHApとβ-TCPの含有比を高度に制御することを容易に実施できないのが現状である。
【０００６】
一方、リン酸カルシウムの繊維状成型体を製造する技術については、従来、種々検討されている。例えば、特許文献１には、熱可塑性高分子表面にハイドロキシアパタイトを析出させてリン酸カルシウムファイバーを製造する方法が開示されている。しかしながら、特許文献１には、HApとβ-TCPの含有比を制御する手法については開示されていない。
【０００７】
また、特許文献２には、水不溶性のカルシウム塩を形成するイオン性有機高分子化合物と水僅溶性リン酸カルシウムと水とを含む紡糸原液を水溶性カルシウム塩を含有する水溶液からなる硬化液中で紡糸して水不溶性有機高分子化合物と水僅溶性リン酸カルシウムとの複合紡糸体を形成し、得られた複合紡糸体を所望の形状に成型して焼成することによって、アパタイト繊維体を製造する方法が開示されている。しかしながら、特許文献２の方法では、水溶性カルシウム塩を含有する硬化液中で、紡糸原液を紡糸して硬化させる工程を採用しているため、製造される繊維体の表面と内部の反応差等が生じ、組成の均一性が得られない可能性がある。そのため、特許文献２の方法では、組成の均一な繊維体を得るには、水不溶性のカルシウム塩、イオン性有機高分子化合物、水僅溶性リン酸カルシウム、及び硬化液の種類、濃度、反応速度等、反応条件を高度に制御する必要があり、商業的な製造への適用に障壁がある。更に、特許文献２でも、HApとβ-TCPの含有比を制御する手法については開示されていない。
【０００８】
更に、特許文献３には、リン酸カルシウムを分散させたスラリーを複数のダイから吐出しながらスラリーブロー法により繊維状に成形することにより繊維状リン酸カルシウム成形体を製造する方法が開示されている。特許文献３の方法では、リン酸カルシウムを分散させたスラリーをスラリーブロー法によって成型しているため、製造された繊維の表面及び内部の組成は均一であることが予想されるが、特許文献３でも、HApとβ-TCPの含有比を制御する手法については開示されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】村越  琢磨ら、ハイドロキシアパタイト/β型リン酸三カルシウム複合材料の力学的特性及び生体活性能評価  日本複合材料学会誌、３８３（２０１２）、１１６−１２６頁
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−１６０１５７号公報
【特許文献２】特開２０１３−１５０７９４号公報
【特許文献３】特開平７−１８７６２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、簡易な手法によって、HApとβ-TCPの含有比を所望の範囲に制御でき、しかも組成が均一なリン酸カルシウムの繊維状成型体の製造技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造に使用される紡糸原液として、カルシウム及びリンを含む化合物と、バインダーと、カルボン酸系分散剤と、リンオキソ酸系分散剤とを含むスラリーを使用し、当該紡糸原液に含まれるカルシウム原子の量とリン原子の量の比率を調節することによって、製造される繊維状成型体中のHApとβ-TCPの含有比を制御でき、更には繊維状成型体の組成を均一にできることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１３】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  カルシウム及びリンを含む化合物と、バインダーと、カルボン酸系分散剤と、リンオキソ酸系分散剤とを含む紡糸原液を使用して紡糸を行う第１工程、及び
前記第１工程で得られた繊維状成型体を焼成する第２工程
を含むことを特徴とする、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法。
項２．  前記カルシウム及びリンを含む化合物が、ハイドロキシアパタイト及びβ型リン酸三カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の製造方法。
項３．  前記紡糸原液においてリン原子の量に対するカルシウム原子の量のモル比が１．５０〜１．６７である、項１又は２に記載の製造方法。
項４．  前記第２工程が、１００〜４００℃で１時間以上の条件で焼成を行った後に、更に４００〜１２００℃で０．１時間以上の条件で焼成が行われる、項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
項５．  リン酸カルシウムの繊維状成型体におけるハイドロキシアパタイトとβ型リン酸三カルシウムの含有比を制御する方法であって、
紡糸体の製造に使用される紡糸原液の組成を、カルシウムとリンを含む化合物と、バインダーと、リンオキソ酸系分散剤と、カルボン酸系分散剤とを含むように設定し、且つ
繊維状成型体に備えさせるべきハイドロキシアパタイトとβ型リン酸三カルシウムの含有比に応じて、前記紡糸原液中のリン原子の量とカルシウム原子の量を調節することを特徴とする、制御方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、リン酸カルシウムの繊維状成型体に求められる強度や生体吸収性に応じて、HApとβ-TCPの含有比を調整することができるので、治療目的や治療個所等に応じた生体材料を製造することが可能になっている。そのため、本発明は、例えば、テーラーメイド治療等に使用される生体インプラント材料を提供する技術として好適に使用できる。また、本発明によれば、リン酸カルシウムの繊維状成型体の組成（HApとβ-TCPの含有比）を均一にできるので、高品質な生体材料を提供することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】紡糸原液に配合したリンオキソ酸系分散剤の濃度と、焼成後の繊維状成型体のβ-TCPの含有量の関係を示す図である。
【図２】実施例１で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図３】実施例２で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図４】実施例３で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図５】実施例４で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図６】実施例５で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図７】実施例６で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図８】実施例７で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図９】実施例８で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図１０】実施例９で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【図１１】実施例１０で得られた焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１．リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法
本発明の製造方法は、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法であって、カルシウム及びリンを含む化合物と、バインダーと、カルボン酸系分散剤と、リンオキソ酸系分散剤とを含む紡糸原液を使用して紡糸を行う第１工程、及び前記第１工程で得られた繊維状成型体を焼成する第２工程を含むことを特徴とする。以下、本発明の製造方法について詳述する。
【００１７】
［紡糸原液］
本発明の製造方法では、紡糸原液として、カルシウム及びリンを含む化合物と、バインダーと、カルボン酸系分散剤と、リンオキソ酸系分散剤とを含む分散液を使用する。以下、本発明で使用する紡糸原液に配合する成分、製造する繊維状成型体のHApとβ-TCPの含有比に応じた紡糸原液の組成調節等について説明する。
【００１８】
（カルシウム及びリンを含む化合物）
紡糸原液には、繊維状成型体のカルシウム源及びリン源として、カルシウム及びリンを含む化合物を配合する。カルシウム及びリンを含む化合物としては、カルシウム原子及びリン原子を含んでいることを限度として特に制限されないが、例えば、HAp、β-TCP、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸ニ水素カルシウム、α型メタリン酸カルシウム、β型メタリン酸カルシウム、γ型メタリン酸カルシウム、α型ピロリン酸カルシウム、β型ピロリン酸カルシウム、γ型ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸四カルシウム等が挙げられる。これらの化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらカルシウム及びリンを含む化合物の中でも、HAp及びβ-TCPの少なくとも1種を使用することが好ましい。
【００１９】
また、カルシウム及びリンを含む化合物の性状についても特に制限されないが、紡糸原液中での当該化合物の分散性を高め、製造される繊維状成型体の表面及び内部の組成をより一層均一にするという観点から、微粒子状であることが好ましい。また、カルシウム及びリンを含む化合物が微粒子状であれば、焼結時の密度が高くなり、繊維状成型体の強度を良好にすることもできる。カルシウム及びリンを含む化合物が微粒子状である場合、その平均粒子径として、具体的には２０μm以下、好ましくは０．０１〜１０μm、更に好ましくは０．１〜２μmが挙げられる。ここで、平均粒子径については、レーザー回折・散乱式粒度分布測定法によって測定される値である。
【００２０】
また、カルシウム及びリンを含む化合物の紡糸原液中の濃度については、特に制限されないが、例えば、５〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、更に好ましくは２５〜５０重量％が挙げられる。このような濃度を充足することによって、得られる繊維状成型体の強度を良好にしつつ、紡糸原液の粘性を適度な範囲にして紡糸工程を容易に実施することが可能になる。
【００２１】
（バインダー）
紡糸原液には、紡糸性を備えさせるために、バインダーを含有する。バインダーの種類については、特に制限されないが、好ましくは可食性の水溶性多糖類が挙げられる。バインダーとして使用できる可食性の水溶性多糖類として、具体的には、プルラン、寒天、カラギナン、アルギン酸、アルギン酸塩類、キサンタンガム、デキストラン、ローカストビーンガム、グアーガム、ペクチン、グルコマンナン、デンプン、コラーゲン、ゼラチン、カラヤガム、キチン、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、タマリンドガム、アラビアガム等が挙げられる。これらのバインダーは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのバインダーの中でも、紡糸原液への溶解性と紡糸原液に適した粘性を付与することを考慮すると、好ましくはプルランが挙げられる。
【００２２】
また、バインダーの紡糸原液中の濃度については、特に制限されないが、例えば、５〜４０重量％、好ましくは５〜２０重量％、更に好ましくは５〜１５重量％が挙げられる。このような濃度を充足することによって、紡糸原液の紡糸性が高められ、紡糸工程を容易に実施することが可能になる。
【００２３】
（カルボン酸系分散剤）
カルボン酸系分散剤とは、カルボキシル基を有し、カルシウム及びリンを含む化合物に吸着又は接着可能であって、カルシウム及びリンを含む化合物を紡糸原液中で分散させる化合物である。紡糸原液中で、カルボン酸系分散剤は、カルシウム及びリンを含む化合物に吸着又は接着した状態で、カルボキシル基による電荷の反発や立体障害によってカルシウム及びリンを含む化合物同士の分散性、又はカルシウム及びリンを含む化合物粒子表面の濡れ性を高める役割を示す。
【００２４】
カルボン酸系分散剤の液性については、特に制限されないが、精製水に１０重量％となるように添加した際に、ｐＨ３〜１２、好ましくはｐＨ５〜１０、更に好ましくはｐＨ６〜８を示すものが挙げられる。
【００２５】
また、カルボン酸系分散剤としては、無機粒子を分散させるために用いられている公知のものを使用すればよいが、例えば、カルボキシル基を含む界面活性剤、カルボキシル基を含む水溶性ポリマー、カルボキシル基を含む低分子化合物等が挙げられる。カルボン酸系分散剤の好適な例として、カルボキシル基を含む界面活性剤、アクリル酸及び／又はメタクリル酸を含むポリマー等が挙げられる。これらのカルボン酸系分散剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、カルボン酸系分散剤は、金属カチオンを含まないものが好ましい。
【００２６】
カルボン酸系分散剤としては、商品名「セルナＤ-３０５」（中京油脂株式会社製）、商品名「ＳＮディスパーサント５４６８」(サンノプコ株式会社製)等の市販品があり、本発明ではこれらの市販品を好適に使用することができる。
【００２７】
また、カルボン酸系分散剤の紡糸原液中の濃度については、繊維状成型体に備えさせるべきHAp及びβ-TCPの含有比に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０超〜５０重量％、好ましくは０．１〜４０重量％、更に好ましくは０．３〜３０重量％が挙げられる。
【００２８】
（リンオキソ酸系分散剤）
リンオキソ酸系分散剤は、リン原子にヒドロキシル基とオキソ基が結合しているリンオキソ酸の残基（以下、リンオキソ酸残基）を有し、リン酸カルシウム粒子に吸着又は接着可能であって、カルシウム及びリンを含む化合物を紡糸原液中で分散させる化合物である。紡糸原液中で、リンオキソ酸系分散剤は、リン酸カルシウム粒子に吸着又は接着した状態で、リンオキソ酸残基による電荷の反発や立体障害によってリン酸カルシウム粒子同士の分散性又はリン酸カルシウム粒子表面の濡れ性を高める役割を示す。
【００２９】
リンオキソ酸系分散剤の液性については、特に制限されないが、精製水に５重量％となるように添加した際に、ｐＨ３〜１２、好ましくはｐＨ５〜１０、更に好ましくはｐＨ６〜８を示すものが挙げられる。
【００３０】
また、リンオキソ酸系分散剤としては、無機粒子を分散させるために用いられている公知のものを使用すればよいが、例えば、リンオキソ酸残基を含む界面活性剤、リンオキソ酸残基を含むポリマー等が挙げられる。より具体的には、オルトリン酸、亜リン酸、ホスホン酸、亜ホスホン酸、ホスフィン酸、亜ホスフィン酸、ホスフェン酸、亜ホスフェン酸、ピロリン酸、次リン酸、イソ次リン酸等の残基を構造中に有するもので具体的にはポリリン酸、メタリン酸、ジメタリン酸、トリメタリン酸、テトラメタリン酸、ヘキサメタリン酸、イソメタリン酸等が挙げられる。これらのリンオキソ酸系分散剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、リンオキソ酸系分散剤は、金属カチオンを含まず、カルシウムやマグネシウム等金属カチオンによる分散阻害効果を弱める作用を持つものが好ましい。本発明で使用されるリンオキソ酸系分散剤の好適な一例として、ホスホン酸残基を含むポリマーが挙げられる。
【００３１】
リンオキソ酸系分散剤としては、商品名「ＳＮディスパーサント２０６０」（サンノプコ株式会社製）、商品名「ヘキサメタりん酸ナトリウム」（和光純薬工業株式会社製）等の市販品があり、本発明ではこれらの市販品を使用することができる。
【００３２】
また、リンオキソ酸系分散剤の紡糸原液中の濃度については、繊維状成型体に備えさせるべきHAp及びβ-TCPの含有比に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０超〜４０重量％以下、好ましくは０．１〜３０重量％、更に好ましくは０．３〜１０重量％が挙げられる。
【００３３】
（その他の成分）
本発明で使用される紡糸原液には、必要に応じて、前記カルシウム及びリンを含む化合物以外のカルシウム塩を含んでいてもよい。特に、前記カルシウム及びリンを含む化合物としてβ-TCPを使用する場合には、当該化合物以外のカルシウム塩を配合することによって、製造される繊維状成型体のHAp含有比を増加させることが可能になる。このようなカルシウム塩の種類については、特に制限されないが、例えば、硝酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらのカルシウム塩は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
また、本発明で使用される紡糸原液には、分散媒として溶媒が含まれる。紡糸原液に配合される溶媒は、バインダー、カルボン酸系分散剤及びリンオキソ酸系分散剤を溶解又は可溶化させ得ることを限度として特に制限されないが、例えば、水、極性有機溶媒等が挙げられる。特に、水は、廃液処理が容易であり、製造設備に排気装置が不要であるため、安全性や製造コストの観点から、紡糸原液に使用される溶媒として好適である。
【００３５】
紡糸原液中の溶媒の濃度については、特に制限されないが、例えば５〜８０重量％好ましくは２０〜７０重量％、更に好ましくは３０〜５０重量％が挙げられる。
【００３６】
（紡糸原液の組成設定に基づくHAp及びβ-TCPの含有比の調節）
本発明の製造方法では、前記紡糸原液の組成を調節することによって、製造される繊維状成型体中のHApとβ-TCPの含有比を制御することが可能になる。具体的には、前記紡糸原液に含まれるカルシウム原子とリン原子の比率に応じて、製造される繊維状成型体中のHApとβ-TCPの含有比を制御することができる。従って、製造される繊維状成型体において備えさせるべきHApとβ-TCPの含有比に応じて、前記紡糸原液に含まれるリン原子の量とカルシウム原子の量の比率を設定すればよい。ここで、紡糸原液に含まれるリン原子の量は、前記カルシウム及びリンを含む化合物に含まれるリン原子と、前記リンオキソ酸系分散剤に含まれるリン原子の合計量である。また、紡糸原液に含まれるカルシウム原子の量は、前記カルシウム及びリンを含む化合物に含まれるカルシウム原子と、必要に応じて添加されるカルシウム塩（前記カルシウム及びリンを含む化合物以外）に含まれるカルシウム原子の合計量である。
【００３７】
より具体的には、紡糸原液中のリン原子の量に対するカルシウム原子の量のモル比（以下、「Ｃａ／Ｐ比」と表記することもある）が高い程、製造される繊維状成型体中のHAp量が多くβ-TCP量が少なくなり、また、当該Ｃａ／Ｐ比が低い程、製造される繊維状成型体中のHAp量が少なくβ-TCP量が多くなる。例えば、後述する実施例に示されているように、紡糸原液に含まれるリン原子の総量に対するカルシウム原子の総量のモル比（以下、「Ｃａ／Ｐ比」と表記することもある）を１．６４に設定すると、製造される繊維状成型体におけるHap含有量を８５．９重量％且つβ-TCP含有量を１４．１重量％に制御でき、また、紡糸原液中のＣａ／Ｐ比を１．５３に設定すると、製造される繊維状成型体におけるHAp含有量を２１．０重量％且つβ-TCP含有量を７９．０重量％に制御することが可能になっている。
【００３８】
かかる点を踏まえて、紡糸原液中のＣａ／Ｐ比は、例えば１．５０〜１．６７、好ましくは１．５０〜１．６６の範囲内で、製造される繊維状成型体において備えさせるべきHApとβ-TCPの含有比に応じて設定すればよい。
【００３９】
紡糸原液中のＣａ／Ｐ比は、紡糸原液に配合するカルシウム及びリンを含む化合物の種類とリンオキソ酸系分散剤の種類に応じて、これらの含有量を適宜設定することによって調節できる。
【００４０】
（紡糸原液の調製）
紡糸原液の調製方法については、特に制限されないが、前記カルシウム及びリンを含む化合物を均一に分散させるために、当該化合物と、カルボン酸系分散剤と、リンオキソ酸系分散剤とを溶媒中に添加して十分に混合した後に、バインダーを添加して混合することが好ましい。また、バインダーの添加は、バインダーを溶媒に溶解又は可溶化させてバインダー溶液を調製し、当該バインダー溶液を添加することによって行ってもよい。
【００４１】
紡糸原液を調製する際の温度条件については、特に制限されないが、例えば、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは２０〜５０℃が挙げられる。このような温度条件であれば、溶媒の揮発や、バインダー、カルボン酸系分散剤、及びリンオキソ酸系分散剤の分解を抑制することができる。
【００４２】
紡糸原液を調製する装置については、特に制限されないが、例えば、容器自体が回転、振動、揺動する容器回転型装置；容器内に入れた羽根が回転する機械撹拌型装置；ねじれた管内に粉体を流す無撹拌型装置；高速回転する高速せん断衝撃型装置；遠心力による材料対流で撹拌する遊星式攪拌型装置等が挙げられる。これらの装置の中でも、遊星式攪拌型装置、特に脱泡機能を備えた遊星式撹拌型装置は、紡糸原液中の微細な気泡の生成を抑制でき、繊維状成型体において気泡に起因する空隙の発生を抑制できるので、好適に使用される。
【００４３】
［紡糸工程］
本発明の製造方法において、前記紡糸原液を紡糸する方法については、特に制限されず、従来公知の無機繊維の紡糸方法を採用すればよいが、例えば、紡糸原液を、ロータに供給し、ロータの遠心力により繊維化する方法(スピニング法)、高速空気や水蒸気で紡糸原液吹き飛ばすことにより繊維化する方法(ブローイング法)等が挙げられる。スピニング法としては、具体的には、フォーススピニング法やエレクロンスピニング法等が挙げられる。また、ブローイング法としては、例えば、特開昭６１−１７４４６０号公報に記載の装置を用いて、ダイから噴射した紡糸原液を赤外線ヒーターにより水分を除去してネット型ドラムで回収する方法等が挙げられる。
【００４４】
［焼成工程］
前記紡糸原液を用いて紡糸された繊維状成型体は、焼成工程に供される。焼成工程を行うことによって、繊維状成型体中のバインダー、カルボン酸系分散剤、及びリンオキソ酸系分散剤の除去；HAp及びβ-TCPの結晶相形成；繊維状成型体の強度、溶解性、繊維径の制御等を行うことが可能になる。
【００４５】
焼成工程の条件については、特に制限されないが、焼成条件を変えた２段階での焼成を行うことが好ましい。２段階の焼成方法としては、具体的には、１００〜４００℃、好ましくは２５０℃〜３５０℃で１時間以上、好ましくは１２〜２４時間の条件で１段階目の焼成を行った後に、４００〜１２００℃、好ましくは５００℃〜１１５０℃で０．１時間以上、好ましくは０．５〜１０時間の条件で２段階目の焼成を行う方法が挙げられる。なお、２段階目の焼成は、１段階目の焼成よりも高い温度で行えばよく、例えば、２段階目の焼成温度が１段階目の焼成温度よりも３００℃程度以上高くなるように設定すればよい。このような条件で焼成することにより、HAp中の水酸基消失や、β-TCPのα-TCPへの結晶相転移を抑制しつつ、バインダー及び分散剤を焼失させることが可能になる。
【００４６】
［繊維状成型体］
本発明の製造方法では、繊維状成型体をモノフィラメントとして製造してもよく、またマルチフィラメントとして製造してもよい。
【００４７】
また、本発明の製造方法で得られた繊維状成型体は、骨補填材、再生治療材料用の足場材料、人工骨、人工歯等の生体インプラント材料に好適に用いられる他、医薬品、歯磨き剤、フィルター、抗菌剤、吸着剤、触媒、触媒担体、化粧品等に使用することもできる。
【００４８】
また、本発明の製造方法で得られた繊維状成型体は、更に、造粒、圧縮等の成型処理に供して、顆粒状、球状、プレート状、ブロック状等に成形することもできる。
【００４９】
２．HAp及びβ-TCPの含有比の制御方法
本発明の制御方法は、リン酸カルシウムの繊維状成型体におけるHApとβ-TCPの含有比を制御する方法であって、紡糸体の製造に使用される紡糸原液の組成を、カルシウムとリンを含む化合物と、バインダーと、リンオキソ酸系分散剤と、カルボン酸系分散剤とを含むように設定し、且つ繊維状成型体に備えさせるべきHApとβ-TCPの含有比に応じて、前記紡糸原液中のカルシウム原子の量とリン原子の量の比率を調節することを特徴とする。
【００５０】
本発明の制御方法は、リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造において、繊維状成型体に備えさせるべきHApとβ-TCPの含有比を制御する方法であり、具体的には、繊維状成型体に備えさせるべきHApとβ-TCPの含有比を決定する第１工程、及び当該第１工程で決定されたHApとβ-TCPの含有比に基づいて、前記紡糸原液中のカルシウム原子の量とリン原子の量の比率を調節する第２工程を経て実施される。
【００５１】
本発明の制御方法によって設定された組成の紡糸原液は、前述する紡糸工程及び焼成工程に供することによって、目的のHApとβ-TCPの含有比を有するリン酸カルシウムの繊維状成型体が製造される。
【００５２】
本発明の制御方法において、使用される紡糸原液の各成分の種類や濃度、繊維状成型体におけるHApとβ-TCPの含有比を制御するための紡糸原液の組成の調節方法等については、前記「１．リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定して解釈されるものではない。
【００５４】
実施例１〜４
１．繊維状成型体の製造
HApスラリー(富田製薬株式会社製；HApの平均粒子径１．８μm、固形分量４５．４重量％)を３０．０g、リンオキソ酸系分散剤（「SNディスパーサント２０６０」、サンノプコ株式会社製、リン含有量７．４重量％)を表１に示す濃度となる量、カルボン酸系分散剤（「セルナD-３０５」、中京油脂株式会社製）を表１に示す濃度となる量をそれぞれ正確に量りとり、５０ｍＬ容器に加えボルテックスにて５分間撹拌した。撹拌後５０mLビーカーに移し、マグネチックスターラーにて室温で１５分間撹拌した。次いで、日本薬局方プルランを４．２６g添加し、スターラーにて１５分間室温で撹拌混合した。これを紡糸原液とした。
【００５５】
この紡糸原液を７ｃｍ2の円形状板２枚に塗り（１枚の円形状板に紡糸原液が約０．１ｍｌ／ｃｍ2となる量）、紡糸原液を挟むように２枚の円形状板を重ねあわせた。次いで、２枚の円形状板を引き離し、紡糸原液が糸状になる瞬間にエアーブローにて乾燥(ヘア―ドライヤー；１２００Ｗ、５０−６０Ｈｚ)を行い、繊維状成型体を得た。乾燥後の繊維状成型体を下記焼成条件で焼成を行った。
（焼成条件）
３２０℃まで２４時間で昇温した(昇温温度：１３．３℃/ｈｒ)後に、３２０℃にて１時間保持した。その後１０００℃まで１３.６時間(５０℃/ｈｒ)で昇温した後に１０００℃にて２時間焼成した。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
２．繊維状成型体及び紡糸原液の性能の評価
＜繊維状成型体のHApとβ-TCPの含有量の測定＞
焼成後の繊維状成型体について、HApとβ-TCPの含有量を測定した。HApとβ-TCPの含有量の測定は以下の方法にて行った。先ず、アパタイトHAP単斜晶（和光純薬工業株式会社製）及びアパタイトβ-TCP三方晶（和光純薬工業株式会社製）をそれぞれ１０００℃で焼成した後、所定の割合（β-TCP＝０．５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、３．０重量％、５．０重量％、８．０重量％、１５．０重量％、２０．０重量％、５０．０重量％）になるように混合して標準サンプルを作成した。次に標準サンプルを粉末Ｘ線回析装置によりβ-TCP由来のシグナル（２θ/θ＝３１．２°付近）の積分強度を測定し、β-TCP含有量（混合量）及び積分強度比から検量線を作成した。焼成後の繊維状成型体を粉末X線回折装置によりβ-TCP由来のシグナル（２θ/θ＝３１．２°付近）の積分強度を測定し、前記検量線を使用してHAp及びβ-TCPの含有量を算出した。また、焼成後の繊維状成型体のCa/P比に関しては以下の式にて算出した。
Ca/P=((１０x/１００４)+(３y/３１０))/((６x/１００４)+(２y/３１０))
ｘ：HApの含有量(重量％)
ｙ：β-TCPの含有量(重量％)
【００５８】
＜繊維状成型体の外観性状の観察＞
焼成後の繊維状成型体について、電子顕微鏡にて外観性状の観察を行った。
【００５９】
＜紡糸原液の分散性の評価＞
バインダーを配合しなかったこと以外は、前記紡糸原液と同組成となる分散液を調製した。当該分散液２００μＬに精製水を加えて正確に１０ｍＬ（５０倍希釈）として、評価用分散液を調製した。この評価用分散液のゼータ電位を測定した。ゼータ電位の測定は、ゼータ電位測定装置(大塚電子株式会社製)及び１２μｌ容のフローセルを用いて行った。
【００６０】
＜紡糸原液のｐＨの評価＞
バインダーを配合しなかったこと以外は、前記紡糸原液と同組成となる分散液を調製した。当該分散液２００μＬに精製水を加えて正確に１０ｍＬとして、評価用分散液を調製した。この評価用分散液のｐＨを、ｐＨメーターを用いて測定した。
【００６１】
＜紡糸原液の紡糸性の評価＞
前記紡糸原液を用いた紡糸工程時に、紡糸原液の紡糸性を以下の判定基準に従って評価した。
紡糸性の判定基準
○：紡糸工程において紡糸原液の糸引きが確認され、紡糸できた。
×：紡糸工程において紡糸原液の糸引きが不十分であり、紡糸できなかった。
【００６２】
３．結果
焼成後の繊維状成型体のHAp及びβ-TCPの含有量、紡糸原液のｐＨ及び分散性（ゼータ電位）、並びに紡糸原液の紡糸性を評価した結果を表２に示す。また、紡糸原液に配合したリンオキソ酸系分散剤の含有量と、焼成後の繊維状成型体のβ-TCPの含有量の関係を図１に示す。更に、焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果を図２〜５に示す。これら結果から、実施例１〜４のいずれでも、紡糸原液の紡糸性が優れており、繊維状成型体を製造できることが確認された。また、紡糸原中のＣａ／Ｐ比と、焼成後の繊維状成型体のβ-TCP含有量に高い相関性が認められ、紡糸原中のＣａ／Ｐ比をコントロールすることにより、繊維状成型体のβ-TCP含有量を調節できることも確認された。
【００６３】
【表２】
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【００６４】
実施例５〜７
１．繊維状成型体の製造、並びに繊維状成型体及び紡糸原液の紡糸性の評価
紡糸原液中のリンオキソ酸系分散剤及びカルボン酸系分散剤を表３に示す濃度に設定したこと以外は、前記実施例１と同条件で繊維状成型体の製造を行った。また、前記実施例１と同条件で、繊維状成型体の評価及び紡糸原液の性能評価を行った。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
２．結果
焼成後の繊維状成型体のHAp及びβ-TCPの含有量、紡糸原液のｐＨ及び分散性（ゼータ電位）、並びに紡糸原液の紡糸性を評価した結果を表４に示す。更に、焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果を図６〜８に示す。これら結果から、カルボン酸系分散剤を併用することで分散性が向上し、紡糸可能となることが確認できた。また、紡糸原液中のリンオキソ酸系分散剤濃度を７．２重量％以上に設定し、更にカルボン酸系分散剤を併用させた場合（実施例６及び７）においても、両分散剤は互いに分散効果を阻害することなく、かつ紡糸原液の分散性(ゼータ電位)が良好で紡糸が可能であり、β-TCPが１００重量％の繊維状成型体を製造できた。
【００６７】
【表４】
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【００６８】
実施例８及び９
１．繊維状成型体の製造、並びに繊維状成型体及び紡糸原液の紡糸性の評価
紡糸原液の調製において、表５に示す種類及び含有量のリンオキソ酸系分散剤及びカルボン酸系分散剤を使用したこと以外は、前記実施例１と同条件で繊維状成型体の製造を行った。なお、実施例９で使用したヘキサメタリン酸ナトリウムのリン含有量は３０．５５重量％である。また、前記実施例１と同条件で、繊維状成型体の評価及び紡糸原液の性能評価を行った。
【００６９】
【表５】
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【００７０】
２．結果
焼成後の繊維状成型体のHAp及びβ-TCPの含有量、紡糸原液のｐＨ及び分散性（ゼータ電位）、並びに紡糸原液の紡糸性を評価した結果を表６に示す。更に、焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果を図９及び１０に示す。これら結果から、リンオキソ酸系分散剤又はカルボン酸系分散剤の種類を変更した場合でも、紡糸原液中のＣａ／Ｐ比をコントロールすることにより、繊維状成型体β-TCP含有量を制御できることが確認できた。
【００７１】
【表６】
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【００７２】
実施例１０
１．繊維状成型体の製造、並びに繊維状成型体及び紡糸原液の紡糸性の評価
紡糸原液中のリンオキソ酸系分散剤及びカルボン酸系分散剤を表７に示す含有量に設定したこと以外は、前記実施例１と同条件で繊維状成型体の製造を行った。また、前記実施例１と同条件で、繊維状成型体の評価及び紡糸原液の性能評価を行った。更に、以下の方法で、繊維状成型体の組成均一性を測定した。
【００７３】
＜繊維状成型体の組成均一性の測定＞
乾燥後（焼成前）の繊維状成型体をランダムに３か所からサンプリングし、それぞれ実施例１と同様の条件で焼成した。焼成後の各繊維状成型体について、前記と同様の方法でβ-TCP含有量を算出し、各β-TCP含有量の相対標準偏差(CV値)を算出した。
【００７４】
【表７】
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【００７５】
２．結果
焼成後の繊維状成型体のHAp及びβ-TCPの含有量、紡糸原液のｐＨ及び分散性（ゼータ電位）、紡糸原液の紡糸性、繊維状成型体の組成均一性を評価した結果を表８に示す。また、焼成後の繊維状成型体の外観性状を観察した結果を図１１に示す。これら結果から、リンオキソ酸系分散剤及びカルボン酸系分散剤を併用することによって紡糸原液の分散性を向上させ、繊維状成型体の組成の均一性を向上させ得ることが確認できた。
【００７６】
【表８】
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【００７７】
比較例１及び２
紡糸原液中のリンオキソ酸系分散剤及びカルボン酸系分散剤を表９に示す含有量に設定したこと以外は、前記実施例１と同条件で繊維状成型体の製造を行った。また、前記実施例１と同条件で、紡糸原液の性能評価を行った。更に、前記実施例１０と同条件で、繊維状成型体の組成均一性の測定を行った。
【００７８】
【表９】
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【００７９】
２．結果
紡糸原液のｐＨ及び分散性（ゼータ電位）、紡糸原液の紡糸性、繊維状成型体の組成均一性を評価した結果を表１０に示す。これら結果から、ゼータ電位の絶対値が２７．４以上、より好ましくはゼータ電位が‐２７．４より大きく６．４未満の場合では、紡糸原液の高粘度でかつ糸引きは確認されず、紡糸が困難になることが確認できた。また、分散剤としてカルボン酸系分散剤のみを用いた場合(比較例１)では紡糸が困難であり、リンオキソ酸系分散剤のみを用いた場合(比較例２)では繊維状成型体の組成が不均一であったことから、分散剤としてカルボン酸系分散剤とリンオキソ酸系分散剤を併用することによって、紡糸性と繊維状成型体の組成の均一性の両立が可能になることが確認された。
【００８０】
【表１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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