(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
0006567657.tif 000271
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、
Aは、-C(R1)(R2)(R3)であり;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R4は、
0006567657.tif 000272
からなる群より選択され;
Xは、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択され;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択され;
Y1は、-(CR9aR9b)m-であり;
mは、0、1、2、または3であり;
Z1は、-O-および-N(R8e)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
Z2は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6aは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6b、R6c、およびR6dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6cおよびR6dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、およびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、およびR8gは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R5は、
0006567657.tif 000273
からなる群より選択され;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8j)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
nは、0、1、2、または3であり;
Z3は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z3は存在せず;
Z4は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6eは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6gは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6hおよびR6iは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6jは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7k、R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R7r、R7s、およびR7tは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、およびR8nは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R11は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R13は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R14は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され；かつ
R15は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択されるが、
但し、
1) R4がR4-1またはR4-2であり、かつR5がR5-1またはR5-2である場合、R6aまたはR6eのうち一方は、-B(OH)2またはピナコールボランであり；かつ
2) 式Iを有する該化合物は、以下のいずれでもない：
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-(2-クロロ-3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,6-ジメチルイソニコチノイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-4-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メトキシフェニル)ボロン酸;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(2-エチル-3-メトキシベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-N'-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(6-フルオロ-2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-クロロ-4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-フルオロフェニル)ボロン酸;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メトキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(R)-3-(ジフルオロメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-ニトロフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3-ボロノ-5-メチルベンゾイル)-1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
(R)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-ヒドロキシ-9-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,2]オキサボレピン-8-カルボヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,3-ジメチルブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-6-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
カリウム (R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)トリフルオロボレート;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(3-(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
tert-ブチル (2-(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド; または
0006567657.tif 000274
。
【請求項２】
式VIII:
0006567657.tif 000275
または式IX:
0006567657.tif 000276
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
【請求項３】
Xが-O-である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項４】
Xが-N(R8a)-であり; R8aが水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項５】
式X:
0006567657.tif 000277
または式XI:
0006567657.tif 000278
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
【請求項６】
X4が-O-である、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項７】
X4が-N(R8h)-であり; R8hが水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項８】
式XII:
0006567657.tif 000279
または式XIII:
0006567657.tif 000280
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
【請求項９】
X2が-O-である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項１０】
X2がN(R8b)-であり; R8bが水素およびアルキルからなる群より選択される、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項１１】
式XVI:
0006567657.tif 000281
または式XVII:
0006567657.tif 000282
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
【請求項１２】
Z2がOである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項１３】
X3が-N(R8d)-であり; R8dが水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項１４】
R1、R2、およびR3がそれぞれメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項１５】
R1がメチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され;R2が水素およびメチルからなる群より選択され;R3がメチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
【請求項１６】
式XXI:
0006567657.tif 000283
を有する、請求項1〜13または15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
式中、R1はR3と等しくない。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((シアノメチル)アミノ)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルアミノ)-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-3-シアノ-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(5-メトキシ-4-メチルニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド; および
R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-N'-(2,2,3-トリメチルペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジド。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物と、薬学的に許容される担体とを含む、対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療するための薬学的組成物であって、
該対象内の宿主細胞が、
該化合物に結合するエクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド；および
該遺伝子スイッチにより発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
を含む、前記組成物。
【請求項１９】
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
前記遺伝子スイッチにより発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、IL-12またはそのサブユニットをコードする、請求項18に記載の組成物。
【請求項２１】
昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはその生息地と、殺虫有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物とを接触させる段階を含む、前記方法。
【請求項２２】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、バイオテクノロジー、遺伝子工学、遺伝子発現、および医薬品化学の分野に属する。本発明は、新規ホウ素含有ジアシルヒドラジン、および核内受容体ベースの誘導性遺伝子発現系におけるこれらの化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
遺伝子工学の分野では、遺伝子発現の正確な調節が、発生および他の生理的過程を試験、操作、および調節するための有用な手段である。遺伝子発現は、いくつかの特異的タンパク質-タンパク質相互作用を包含する複雑な生物学的過程である。タンパク質合成の第1の段階として必要なRNAが遺伝子発現により産生されるように遺伝子発現を誘発するには、転写活性化因子を、遺伝子転写を調節するプロモーターに近接させなければならない。通常、転写活性化因子それ自体は、遺伝子のプロモーター領域に存在するDNA結合部位に結合する少なくとも1つのDNA結合ドメインを有するタンパク質と会合している。したがって、遺伝子発現を生じさせるには、DNA結合ドメインと該DNA結合ドメインからの適切な距離に位置するトランス活性化ドメインとを含むタンパク質を遺伝子のプロモーター領域内の正確な位置に置かなければならない。
【０００３】
従来の遺伝子導入アプローチは、設計された導入遺伝子の発現を促進するために細胞型特異的プロモーターを利用する。まず、導入遺伝子を含むDNA構築物を宿主ゲノムに組み込む。転写活性化因子により誘発される場合、導入遺伝子の発現は、所与の細胞型において生じる。
【０００４】
細胞における外来遺伝子の発現を制御する別の手段は、誘導性プロモーターを介する手段である。そのような誘導性プロモーターの使用の例としては、PR1-aプロモーター、原核生物リプレッサー-オペレーター系、免疫抑制剤-イムノフィリン系、ならびに、ステロイドホルモン受容体系などの高等真核生物転写活性化系が挙げられ、以下に記載の通りである。
【０００５】
タバコ由来のPR1-aプロモーターは、病原体による攻撃後の全身獲得抵抗性応答の間に誘導される。PR1-aは、病原体、UV-B照射、および汚染物質などの内在性物質および外部因子に応答することが多いため、PR1-aの使用には制限があり得る。熱ショック、インターフェロン、および重金属により誘導されるプロモーターに基づく遺伝子制御系が記載されている（Wurn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5414-5418 (1986)（非特許文献1）; Arnheiter et al., Cell 62:51-61 (1990)（非特許文献2）; Filmus et al., Nucleic Acids Research 20:27550-27560 (1992)（非特許文献3）)。しかし、これらの系は非標的遺伝子の発現に効果を示すため、これらの系には制限がある。これらの系は漏出性でもある。
【０００６】
原核生物リプレッサー-オペレーター系は、細菌リプレッサータンパク質と、それらが結合する一意のオペレーターDNA配列とを利用する。大腸菌（Escherichia coli）由来のテトラサイクリン（「Tet」）およびラクトース（「Lac」）の両方のリプレッサー-オペレーター系が、植物および動物において遺伝子発現を調節するために使用されている。Tet系では、テトラサイクリンがTetRリプレッサータンパク質に結合し、それによって該リプレッサータンパク質をオペレーターから遊離させる立体構造変化が生じ、結果として転写が生じる。Lac系では、ラクトースまたはイソプロピル-b-D-チオガラクトシドなどの合成類似体の存在に応答してlacオペロンが活性化される。残念ながら、そのような系の使用は、リガンド（すなわちテトラサイクリンおよびラクトース）の不安定な化学的性質、毒性、天然存在度、または誘導もしくは抑制には相対的に高いレベルが必要なことにより、制限される。同様の理由で、動物におけるそのような系の有用性には制限がある。
【０００７】
FK506、ラパマイシン、およびシクロスポリンAなどの免疫抑制分子は、イムノフィリンであるFKBP12、シクロフィリンなどに結合することができる。この情報を用いて、単に、FK506を2つのタンパク質の各々の表面に配置することによって、または一方の表面にFK506を、もう一方の表面にシクロスポリンAを配置することによって任意の2つのタンパク質を結びつける全般的戦略が考案されている。そこで、FK506の合成ホモ二量体（FK1012）またはFK506-シクロスポリンの融合に起因する化合物（FKCsA）を用いて、これらの分子の二量体化を誘導することができる（Spencer et al., Science 262:1019-24 (1993)（非特許文献4）; Belshaw et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:4604-7 (1996)（非特許文献5））。FKBP12に融合したGal4 DNA結合ドメイン、およびシクロフィリンに融合したVP16活性化因子ドメイン、ならびにFKCsA化合物が、Gal4結合部位を含むプロモーターの調節下でのレポーター遺伝子のヘテロ二量体化および活性化を示すために使用された。残念ながら、この系は、望ましくない副作用を示しうる免疫抑制剤を含んでおり、したがって、様々な哺乳動物遺伝子スイッチ用途でのその使用は制限される。
【０００８】
ステロイドホルモン受容体系などの高等真核生物転写活性化系も使用されている。ステロイドホルモン受容体は核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、脊椎動物細胞および無脊椎動物細胞に見出される。残念ながら、遺伝子発現の制御のための受容体を特に植物および哺乳動物において活性化するステロイド化合物の使用には、そのような生物における多くの他の天然の生物学的経路にそれらが関与することから制限がある。そのような困難を克服するために、昆虫エクジソン受容体（EcR）を使用する代替の系が開発された。
【０００９】
昆虫における成長、脱皮、および発生は、エクジソンステロイドホルモン（脱皮ホルモン）および幼若ホルモンにより制御される（Dhadialla et al., Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569 (1998)（非特許文献6））。昆虫におけるエクジソンの分子標的は、少なくともエクジソン受容体（EcR）およびウルトラスピラクル（ultraspiracle）タンパク質（USP）からなる。EcRは、シグネチャーDNA結合ドメインおよびリガンド結合ドメインならびに活性化ドメインを特徴とする核内ステロイド受容体スーパーファミリーのメンバーである（Koelle et al., Cell, 67:59-77 (1991)（非特許文献7））。EcR受容体はポナステロンAおよびムリステロンAなどのいくつかのステロイド化合物に応答性がある。市販の殺虫剤テブフェノジドおよびメトキシフェノジドを含む、エクジステロイドアゴニスト活性を有する非ステロイド化合物が記載されている（WO 96/27673（特許文献1）および米国特許第5,530,028号（特許文献2）参照）。両類似体は他の生物における例外的な安全性プロファイルを示す。
【００１０】
昆虫エクジソン受容体（EcR）は、哺乳動物レチノイドX受容体（RXR）の昆虫類似体であるウルトラスピラクル（USP）とヘテロ二量体化するものであり、エクジステロイドおよびエクジソン受容体応答エレメントに結合することでエクジソン応答性遺伝子の転写を活性化する。EcR/USP/リガンド複合体は昆虫の発生および生殖中に重要な役割を果たす。EcRは5つのモジュラードメイン、すなわちA/B（トランス活性化）、C（DNA結合、ヘテロ二量体化）、D（ヒンジ、ヘテロ二量体化）、E（リガンド結合、ヘテロ二量体化、およびトランス活性化）、ならびにF（トランス活性化）ドメインを有する。これらのドメインのうちいくつか、例えばA/B、C、およびEは、他のタンパク質に融合する際に機能を保持する。
【００１１】
厳密に制御された誘導性遺伝子発現系または「遺伝子スイッチ」は、遺伝子治療、細胞におけるタンパク質の大規模産生、細胞ベースのハイスループットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、ならびにトランスジェニック植物およびトランスジェニック動物における形質の制御などの様々な用途に有用である。
【００１２】
EcRベースの遺伝子スイッチの最初のバージョンは、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）EcR（DmEcR）およびマウス（Mus musculus）RXR（MmRXR）を使用しており、これらの受容体が、ステロイドであるポナステロンAの存在下で哺乳動物細胞系およびトランスジェニックマウスにおけるレポーター遺伝子をトランス活性化させることが示された（Christopherson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:6314-6318 (1992)（非特許文献8）; No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3346-3351 (1996)（非特許文献9））。後にSuhr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:7999-8004 (1998)（非特許文献10）は、非ステロイドエクジソンアゴニストであるテブフェノジドが、哺乳動物細胞において、外来性ヘテロ二量体パートナーの非存在下、ボンビクス・モリ（Bombyx mori）EcR（BmEcR）を介してレポーター遺伝子のトランス活性化を高レベルで誘導することを示した。
【００１３】
WO 97/38117（特許文献3）およびWO 99/58155（特許文献4）では、外来遺伝子の発現を調節するための方法が開示されており、この方法では、該外来遺伝子およびエクジソン応答エレメントを含むDNA構築物が、エクジソン受容体を含む第2のDNA構築物により活性化され、このエクジソン受容体は、そのリガンドの存在下および場合によってはサイレントパートナーとして作用しうる受容体の存在下で該エクジソン応答エレメントに結合することで遺伝子発現を誘導する。好ましいエクジソン受容体はキイロショウジョウバエから単離される。通常、そのような系は、最適な活性化を実現するためにサイレントパートナー、好ましくはレチノイドX受容体（RXR）の存在を必要とする。哺乳動物細胞では、昆虫エクジソン受容体（EcR）が、レチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体化し、標的遺伝子の発現をリガンド依存的に制御する。WO 99/02683（特許文献5）では、カイコガであるボンビクス・モリから単離されるエクジソン受容体が外来性二量体パートナーを必要とせずに哺乳動物系において機能することが開示されている。
【００１４】
米国特許第6,265,173 B1号（特許文献6）では、遺伝子発現系における使用のために、ステロイド/甲状腺受容体スーパーファミリーの様々なメンバーが、キイロショウジョウバエウルトラスピラクル受容体（USP）、またはUSPの二量体化ドメインを少なくとも含むその断片と結合しうることが開示されている。米国特許第5,880,333号（特許文献7）では、植物において使用されるキイロショウジョウバエEcRおよびウルトラスピラクル（USP）ヘテロ二量体系が開示されており、この系では、トランス活性化ドメインおよびDNA結合ドメインが2つの異なるハイブリッドタンパク質上に位置している。残念ながら、これらUSPベースの系は動物細胞において常時発現性であり、したがってレポーター遺伝子発現を制御するために有効ではない。
【００１５】
これらの各場合では、トランス活性化ドメインおよびDNA結合ドメインが（WO 99/02683（特許文献5）のように天然EcRとして、またはWO 97/38117（特許文献3）のように修飾EcRとして）単一の分子に組み込まれ、他のヘテロ二量体パートナーであるUSPまたはRXRが天然状態で使用された。
【００１６】
上記のEcRベースの遺伝子制御系の欠点としては、リガンドの非存在下での相当なバックグラウンド活性、ならびに、植物および動物の両方における使用にこれらの系が適用できないことが挙げられる（米国特許第5,880,333号（特許文献7）参照）。したがって、植物および動物の両方において外来遺伝子の発現を正確に調節するための改善されたEcRベースの系の必要性が、当技術分野において存在する。そのような改善された系は、遺伝子治療、タンパク質および抗体の大規模産生、細胞ベースのハイスループットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、およびトランスジェニック動物における形質の制御などの用途に有用であろう。遺伝子治療などの特定の用途では、合成非ステロイドリガンドに十分に応答すると同時に天然ステロイドには感受性のない誘導性遺伝子発現系の実施が望ましいことがある。したがって、簡素であり、コンパクトであり、かつ、相対的に安価であり、容易に入手可能であり、宿主への毒性が低いリガンドに依存する、改善された系が、生物系を制御するために有用であるとわかるであろう。
【００１７】
トランス活性化ドメインおよびDNA結合ドメインが2つの異なるタンパク質上に配置されることで互いに隔てられた、エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系が、リガンドの非存在下での大幅に減少したバックグラウンド活性、およびリガンドの存在下でのバックグラウンドに比べて著しく増加した活性を生じさせることが示された（WO 01/70816 A1（特許文献8）参照）。このツーハイブリッド系は、出願WO 97/38117（特許文献3）およびWO 99/02683（特許文献5）に開示された2つの系に比べて著しく改善された、誘導性遺伝子発現調節系である。ツーハイブリッド系は、DNA結合ドメインが遺伝子上のDNA結合部位に結合する際にトランス活性化ドメインがプロモーターをより有効に活性化するように、一対の相互作用タンパク質が転写活性化ドメインをDNA結合ドメインに比べて好ましい位置に置く能力を利用する（例えば、米国特許第5,283,173号（特許文献9）参照）。簡潔に言えば、ツーハイブリッド遺伝子発現系は2つの遺伝子発現カセットを含み、第1のカセットは、核内受容体ポリペプチドに融合したDNA結合ドメインをコードし、第2のカセットは、異なる核内受容体ポリペプチドに融合したトランス活性化ドメインをコードする。リガンドの存在下で、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとの相互作用は、DNA結合ドメインをトランス活性化ドメインに有効に繋留する。DNA結合ドメインおよびトランス活性化ドメインが2つの異なる分子上に存在することから、リガンドの非存在下でのバックグラウンド活性は大幅に減少する。
【００１８】
また、ツーハイブリッド系は、ステロイドリガンド、例えばポナステロンA（「PonA」）またはムリステロンA（「MurA」）に対する感受性に比べて向上した、非ステロイドリガンド、例えばジアシルヒドラジンに対する感受性を示す。すなわち、非ステロイドリガンドは、ステロイドに比べてより低い濃度でより高い活性を示す。さらに、ツーハイブリッド系は、未修飾RXRがヘテロ二量体受容体パートナーとして使用される際にしばしば生じるRXRの過剰発現によるいくつかの副作用を回避する。あるツーハイブリッド系では、EcRまたはRXRの天然DNA結合ドメインおよびトランス活性化ドメインが排除され、結果として、これらのハイブリッド分子は、細胞中に存在する他のステロイドホルモン受容体と相互作用する可能性が低くなり、これにより副作用が減少する。さらなる遺伝子スイッチ系としては、以下の特許および特許出願に記載のものが挙げられる: 米国特許第7,091,038号（特許文献10）; WO2004078924（特許文献11）; EP1266015（特許文献12）; US20010044151（特許文献13）; US20020110861（特許文献14）; US20020119521（特許文献15）; US20040033600（特許文献16）; US20040197861（特許文献17）; US20040235097（特許文献18）; US20060020146（特許文献19）; US20040049437（特許文献20）; US20040096942（特許文献21）; US20050228016（特許文献22）; US20050266457（特許文献23）; US20060100416（特許文献24）; WO2001/70816（特許文献8）; WO2002/29075（特許文献25）; WO2002/066612（特許文献26）; WO2002/066613（特許文献27）; WO2002/066614（特許文献28）; WO2002/066615（特許文献29）; WO2005/108617（特許文献30）; 米国特許第6,258,603号（特許文献31）; US20050209283（特許文献32）; US20050228016（特許文献22）; US20060020146（特許文献19）; EP0965644（特許文献33）; 米国特許第7,304,162号（特許文献34）; および米国特許第7,304,161号（特許文献35）。
【００１９】
エクジソン受容体ベースの遺伝子制御系の改善によって、様々な用途でのそれらの使用が増加した。ジアシルヒドラジン（「DAH」）化合物、およびエクジソン受容体ベースの遺伝子制御系におけるリガンドとしてのそれらの用途が、米国特許第8,076,517号（特許文献36）; 第7,456,315号（特許文献37）; 第7,304,161号（特許文献35）; および第6,258,603号（特許文献31）、ならびにこれらの米国特許に引用された特許に開示されている。しかし、改善された生理化学特性および/または薬理特性を有するDAHの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】WO 96/27673
【特許文献２】米国特許第5,530,028号
【特許文献３】WO 97/38117
【特許文献４】WO 99/58155
【特許文献５】WO 99/02683
【特許文献６】米国特許第6,265,173 B1号
【特許文献７】米国特許第5,880,333号
【特許文献８】WO 01/70816 A1
【特許文献９】米国特許第5,283,173号
【特許文献１０】米国特許第7,091,038号
【特許文献１１】WO2004078924
【特許文献１２】EP1266015
【特許文献１３】US20010044151
【特許文献１４】US20020110861
【特許文献１５】US20020119521
【特許文献１６】US20040033600
【特許文献１７】US20040197861
【特許文献１８】US20040235097
【特許文献１９】US20060020146
【特許文献２０】US20040049437
【特許文献２１】US20040096942
【特許文献２２】US20050228016
【特許文献２３】US20050266457
【特許文献２４】US20060100416
【特許文献２５】WO2002/29075
【特許文献２６】WO2002/066612
【特許文献２７】WO2002/066613
【特許文献２８】WO2002/066614
【特許文献２９】WO2002/066615
【特許文献３０】WO2005/108617
【特許文献３１】米国特許第6,258,603号
【特許文献３２】US20050209283
【特許文献３３】EP0965644
【特許文献３４】米国特許第7,304,162号
【特許文献３５】米国特許第7,304,161号
【特許文献３６】米国特許第8,076,517号
【特許文献３７】米国特許第7,456,315号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Wurn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5414-5418 (1986)
【非特許文献２】Arnheiter et al., Cell 62:51-61 (1990)
【非特許文献３】Filmus et al., Nucleic Acids Research 20:27550-27560 (1992)
【非特許文献４】Spencer et al., Science 262:1019-24 (1993)
【非特許文献５】Belshaw et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:4604-7 (1996)
【非特許文献６】Dhadialla et al., Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569 (1998)
【非特許文献７】Koelle et al., Cell, 67:59-77 (1991)
【非特許文献８】Christopherson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:6314-6318 (1992)
【非特許文献９】No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3346-3351 (1996)
【非特許文献１０】Suhr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:7999-8004 (1998)
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】RheoSwitch（登録商標）ベクター（RS-1）のベクターマップである。
【図２Ａ】図2A〜図2Eは、図1のベクターマップの核酸配列（SEQ ID NO: 1）を記載する。括弧内に記載の核酸配列は以下のベクター配列成分を表す: [6x GalRE]1、[fLuc]2、[VP16]3、[RXR]4、[Gal4DBD]5、および[EcR VY]6。
【図２Ｂ】図2Aの続きを記載する。
【図２Ｃ】図2Bの続きを記載する。
【図２Ｄ】図2Cの続きを記載する。
【図２Ｅ】図2Dの続きを記載する。
【発明の概要】
【００２３】
一局面では、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」と総称される、下記式I〜XXIで表されるホウ素含有ジアシルヒドラジン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。本開示の化合物は構造中に少なくとも1個のホウ素原子を含む。
【００２４】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤とを含む、組成物を提供する。さらなる局面では、本組成物は薬学的に許容される組成物である。
【００２５】
別の局面では、本開示は、エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系におけるリガンドとして用いるための、本開示の化合物を提供する。本開示の利点は、本開示が、遺伝子発現を制御しかつ発現レベルをユーザーの所要量に合わせて調整する手段を提供するということにある。
【００２６】
別の局面では、本開示は、単離された宿主細胞または非ヒト生物における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞または非ヒト生物と本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。
【００２７】
別の局面では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療する方法であって、該対象に本開示の化合物またはその組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００２８】
別の局面では、本開示は、疾患、障害、損傷、または状態の治療において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【００２９】
別の局面では、本開示は、疾患、障害、損傷、または状態を治療するための医薬の製造において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【００３０】
別の局面では、本開示は、昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはそれらの生息地と殺虫有効量の本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。
[本発明1001]
式I:
0006567657.tif 000002
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、
Aは、水素および-C(R1)(R2)(R3)からなる群より選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R4は、
0006567657.tif 000003
からなる群より選択され;
Xは、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択され;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択され;
Y1は、-(CR9aR9b)m-であり;
mは、0、1、2、または3であり;
Z1は、-O-および-N(R8e)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
Z2は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6aは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6b、R6c、およびR6dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6cおよびR6dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、およびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、およびR8gは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R5は、
0006567657.tif 000004
からなる群より選択され;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8j)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
nは、0、1、2、または3であり;
Z3は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z3は存在せず;
Z4は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6eは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6gは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6hおよびR6iは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6jは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7k、R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R7r、R7s、およびR7tは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、およびR8nは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R11は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R13は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R14は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され；かつ
R15は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択されるが、
但し、
1) R4がR4-1またはR4-2であり、かつR5がR5-1またはR5-2である場合、R6aまたはR6eのうち一方は、-B(OH)2またはピナコールボランであり；かつ
2) 式Iを有する該化合物は、以下のいずれでもない：
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-(2-クロロ-3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,6-ジメチルイソニコチノイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-4-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メトキシフェニル)ボロン酸;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(2-エチル-3-メトキシベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-N'-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(6-フルオロ-2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-クロロ-4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-フルオロフェニル)ボロン酸;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メトキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(R)-3-(ジフルオロメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-ニトロフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3-ボロノ-5-メチルベンゾイル)-1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
(R)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-ヒドロキシ-9-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,2]オキサボレピン-8-カルボヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,3-ジメチルブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-6-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
カリウム (R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)トリフルオロボレート;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(3-(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
tert-ブチル (2-(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド; または
0006567657.tif 000005
。
[本発明1002]
R4が、R4-3、R4-4、R4-5、R4-6、およびR4-7からなる群より選択され; R5が、R5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eが水素である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1003]
R5が、R5-3、R5-4、R5-5、R5-6、およびR5-7からなる群より選択され; R4が、R4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aが水素である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1004]
式II:
0006567657.tif 000006
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1005]
R6bが、-CHO、-N(R12)SO2R14、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、および-N(H)(シアノ)アルキルからなる群より選択される、本発明1004の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
式III:
0006567657.tif 000007
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1007]
R6gが-CHO、-N(R12)SO2R14、ハロ、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、および(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群より選択される、本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
式IV:
0006567657.tif 000008
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1009]
式V:
0006567657.tif 000009
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1010]
Z1が存在せず; Y1が-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X1が-O-および-N(H)-からなる群より選択される、本発明1008もしくは1009の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1011]
Z1が-N(H)-であり; Y1が-CH2CH2-であり; X1が-O-である、本発明1008もしくは1009の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1012]
式VI:
0006567657.tif 000010
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1013]
式VII:
0006567657.tif 000011
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1014]
Z3が存在せず; Y2が-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X5が-O-および-N(H)-からなる群より選択される、本発明1012もしくは1013の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1015]
Z3が-N(H)-であり; Y2が-CH2CH2-であり; X5が-O-である、本発明1012もしくは1013の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1016]
式VIII:
0006567657.tif 000012
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1017]
式IX:
0006567657.tif 000013
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1018]
Xが-O-である、本発明1016もしくは1017のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1019]
Xが-N(R8a)-であり; R8aが水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、本発明1016もしくは1017のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1020]
式X:
0006567657.tif 000014
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1021]
式XI:
0006567657.tif 000015
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1022]
X4が-O-である、本発明1020もしくは1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1023]
X4が-N(R8h)-であり; R8hが水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、本発明1020もしくは1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1024]
式XII:
0006567657.tif 000016
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1025]
式XIII:
0006567657.tif 000017
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1026]
X2が-O-である、本発明1024もしくは1025の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1027]
X2がN(R8b)-であり; R8bが水素およびアルキルからなる群より選択される、本発明1024もしくは1025の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1028]
式XIV:
0006567657.tif 000018
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1029]
式XV:
0006567657.tif 000019
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1030]
X6が-O-である、本発明1028もしくは1029の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1031]
X6がN(R8j)-であり; R8jが水素およびアルキルからなる群より選択される、本発明1028もしくは1029の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1032]
式XVI:
0006567657.tif 000020
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1033]
式XVII:
0006567657.tif 000021
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素である。
[本発明1034]
Z2がOである、本発明1032もしくは1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1035]
X3が-N(R8d)-であり; R8dが水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、本発明1032もしくは1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1036]
式XVIII:
0006567657.tif 000022
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1037]
式XIX:
0006567657.tif 000023
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素である。
[本発明1038]
Z4がOである、本発明1036もしくは1037の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1039]
X7が-N(R8k)-であり; R8kが水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、本発明1036もしくは1037の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1040]
Aが-C(R1)(R2)(R3)である、本発明1001〜1039のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1041]
R1、R2、およびR3がそれぞれメチルである、本発明1040の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1042]
R1がメチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され;R2が水素およびメチルからなる群より選択される、本発明1001〜1040のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1043]
R3がメチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される、本発明1042の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1044]
R2が水素であり、R3がtert-ブチルである、本発明1043の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1045]
光学活性を示さない、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1046]
R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がRである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1047]
R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がSである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1048]
式XX:
0006567657.tif 000024
を有する、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物：
式中、R1はR3と等しくない。
[本発明1049]
式XXI:
0006567657.tif 000025
を有する、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
式中、R1はR3と等しくない。
[本発明1050]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((シアノメチル)アミノ)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルアミノ)-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
1,1'-オキシビス(N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド);
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-3-シアノ-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(5-メトキシ-4-メチルニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド; および
R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-N'-(2,2,3-トリメチルペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジド。
[本発明1051]
本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1052]
単離された宿主細胞または非ヒト生物における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞と、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物とを接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1053]
前記宿主細胞または非ヒト生物が、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記関心対象の遺伝子の発現レベルが、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物の非存在下での該関心対象の遺伝子の発現レベルに比べて増加する、本発明1052の方法。
[本発明1055]
対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療する方法であって、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物を該対象に投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1056]
前記対象内の宿主細胞が、前記化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記対象がヒトである、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される、本発明1056の方法。
[本発明1059]
前記遺伝子スイッチが、エクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む、本発明1056の方法。
[本発明1060]
前記宿主細胞が、前記遺伝子スイッチにより発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1056の方法。
[本発明1061]
前記ポリヌクレオチドが、IL-12またはそのサブユニットをコードする、本発明1060の方法。
[本発明1062]
疾患、障害、損傷、または状態の治療において用いるための、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1063]
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、心障害、肝障害、リウマチ性障害、および感染性疾患からなる群より選択される、本発明1062の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1064]
疾患、障害、損傷、または状態を治療するための医薬の製造における、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物の使用。
[本発明1065]
昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはその生息地と、殺虫有効量の本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物とを接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1066]
本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物を含む、キット。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
一態様では、本開示の化合物は、式I:
0006567657.tif 000026
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、
Aは水素および-C(R1)(R2)(R3)からなる群より選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R4は、
0006567657.tif 000027
からなる群より選択され；
Xは、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択され;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択され;
Y1は-(CR9aR9b)m-であり;
mは、0、1、2、または3であり;
Z1は、-O-および-N(R8e)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
Z2は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6aは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6b、R6c、およびR6dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6cおよびR6dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、およびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、およびR8gは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R5は、
0006567657.tif 000028
からなる群より選択され;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8j)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
nは、0、1、2、または3であり;
Z3は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択され、あるいは、Z3は存在せず;
Z4は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6eは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6gは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6hおよびR6iは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6jは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7k、R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R7r、R7s、およびR7tは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、およびR8nは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R11は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R13は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R14は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R15は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【００３２】
別の態様では、本開示の化合物は、R4がR4-1またはR4-2であり、かつR5がR5-1またはR5-2である場合、R6aまたはR6eのうち一方が-B(OH)2またはピナコールボランであることを条件とする、式Iを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
【００３３】
別の態様では、本開示の化合物は、R4がR4-3、R4-4、R4-5、R4-6、およびR4-7からなる群より選択され; R5がR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eが水素である、式Iを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
【００３４】
別の態様では、本開示の化合物は、R5がR5-3、R5-4、R5-5、R5-6、およびR5-7からなる群より選択され; R4がR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aが水素である、式Iを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
【００３５】
別の態様では、本開示の化合物は、式II:
0006567657.tif 000029
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、R6b、およびR6cは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、R6bは、-CHO、-N(R12)SO2R14、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、および-N(H)(シアノ)アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R6cは水素である。
【００３６】
別の態様では、本開示の化合物は、式III:
0006567657.tif 000030
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、R6g、およびR6hは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、R6gは、-CHO、-N(R12)SO2R14、ハロ、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、および(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R6hは水素である。
【００３７】
別の態様では、本開示の化合物は、式IV:
0006567657.tif 000031
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X1、Y1、およびZ1は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z1は存在せず; Y1は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X1は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z1は-N(H)-であり; Y1は-CH2CH2-であり; X1は-O-である。
【００３８】
別の態様では、本開示の化合物は、式V:
0006567657.tif 000032
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X1、Y1、およびZ1は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z1は存在せず; Y1は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X1は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z1は-N(H)-であり; Y1は-CH2CH2-であり; X1は-O-である。
【００３９】
別の態様では、本開示の化合物は、式VI:
0006567657.tif 000033
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X5、Y3、およびZ3は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z3は存在せず; Y2は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X5は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z3は-N(H)-であり; Y2は-CH2CH2-であり; X5は-O-である。
【００４０】
別の態様では、本開示の化合物は、式VII:
0006567657.tif 000034
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X5、Y3、およびZ3は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z3は存在せず; Y2は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X5は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z3は-N(H)-であり; Y2は-CH2CH2-であり; X5は-O-である。
【００４１】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIII:
0006567657.tif 000035
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; AおよびXは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Xは-O-である。別の態様では、Xは-N(R8a)-であり; R8aは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
【００４２】
別の態様では、本開示の化合物は、式IX:
0006567657.tif 000036
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; AおよびXは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Xは-O-である。別の態様では、Xは-N(R8a)-であり; R8aは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
【００４３】
別の態様では、本開示の化合物は、式X:
0006567657.tif 000037
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; AおよびX4は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X4は-O-である。別の態様では、X4は-N(R8h)-であり; R8hは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
【００４４】
別の態様では、本開示の化合物は、式XI:
0006567657.tif 000038
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; AおよびX4は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X4は-O-である。別の態様では、X4は-N(R8h)-であり; R8hは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
【００４５】
別の態様では、本開示の化合物は、式XII:
0006567657.tif 000039
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X2、およびR6fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2はN(R8b)-であり; R8bは水素およびアルキルからなる群より選択される。
【００４６】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIII:
0006567657.tif 000040
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X2、およびR6fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2はN(R8b)-であり; R8bは水素およびアルキルからなる群より選択される。
【００４７】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIV:
0006567657.tif 000041
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X6、およびR6jは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X6は-O-である。別の態様では、X6は-N(R8j)-であり; R8jは水素およびアルキルからなる群より選択される。
【００４８】
別の態様では、本開示の化合物は、式XV:
0006567657.tif 000042
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X6、およびR6jは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X6は-O-である。別の態様では、X6は-N(R8j)-であり; R8jは水素およびアルキルからなる群より選択される。
【００４９】
別の態様では、本開示の化合物は、式XVI:
0006567657.tif 000043
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X3、Z2、およびR8fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z2はOである。別の態様では、X3は-N(R8d)-であり; R8dは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【００５０】
別の態様では、本開示の化合物は、式XVII:
0006567657.tif 000044
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X3、Z2、およびR8fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z2はOである。別の態様では、X3は-N(R8d)-であり; R8dは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【００５１】
別の態様では、本開示の化合物は、式XVIII:
0006567657.tif 000045
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X7、Z4、およびR8mは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z4はOである。別の態様では、X7は-N(R8k)-であり; R8kは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【００５２】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIX:
0006567657.tif 000046
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X7、Z4、およびR8mは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z4はOである。別の態様では、X7は-N(R8k)-であり; R8kは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【００５３】
別の態様では、本開示の化合物は、Aが水素である、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
【００５４】
別の態様では、本開示の化合物は、Aが-C(R1)(R2)(R3)である、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体、例えば下記式を有する化合物である。
0006567657.tif 000047
0006567657.tif 000048
0006567657.tif 000049
0006567657.tif 000050
【００５５】
別の態様では、本開示の化合物は、Aが-C(R1)(R2)(R3)であり、R1、R2、およびR3がそれぞれメチルである、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。別の態様では、R1はメチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され;R2は水素およびメチルからなる群より選択される。別の態様では、R3はメチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される。別の態様では、R2は水素であり、R3はtert-ブチルである。
【００５６】
別の態様では、本開示の化合物は、光学活性を示さない、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
【００５７】
別の態様では、本開示の化合物は、R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がRである、すなわち、R異性体が鏡像異性的に富化された、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。さらなる態様では、本開示の化合物は、R異性体の鏡像体過剰率が、少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。
【００５８】
別の態様では、本開示の化合物は、R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がSである、すなわち、S異性体が鏡像異性的に富化された、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。さらなる態様では、本開示の化合物は、S異性体の鏡像体過剰率が、少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である、式I〜XIXのいずれか1つを有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
【００５９】
別の態様では、本開示の化合物は、式XX:
0006567657.tif 000051
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
上記式中、R1はR3と等しくなく、R1、R3、R4、およびR5は式Iに関して定義の通りである。さらなる態様では、式XXを有する化合物と式XXIを有する化合物との混合物中の式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は、少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
【００６０】
別の態様では、本開示の化合物は、式XXI:
0006567657.tif 000052
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
上記式中、R1はR3と等しくなく、R1、R3、R4、およびR5は式Iに関して定義の通りである。さらなる態様では、式XXを有する化合物と式XXIを有する化合物との混合物中の式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は、少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である。さらなる態様では、式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
【００６１】
別の態様では、本開示の化合物は、表1の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。特定の態様における本開示の化合物は、二量体もしくは三量体、ならびに/または開環体および閉環体として存在し、表1に列挙される特定の形態に限定されないことを認識すべきである。
【００６２】
【表１】
0006567657.tif 000053
0006567657.tif 000054
0006567657.tif 000055
0006567657.tif 000056
0006567657.tif 000057
0006567657.tif 000058
0006567657.tif 000059
0006567657.tif 000060
0006567657.tif 000061
0006567657.tif 000062
0006567657.tif 000063
0006567657.tif 000064
【００６３】
別の態様では、本開示の化合物は、表2の化合物ではない、式I〜XXIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６４】
【表２】
0006567657.tif 000065
0006567657.tif 000066
0006567657.tif 000067
0006567657.tif 000068
0006567657.tif 000069
0006567657.tif 000070
0006567657.tif 000071
0006567657.tif 000072
0006567657.tif 000073
0006567657.tif 000074
0006567657.tif 000075
0006567657.tif 000076
0006567657.tif 000077
0006567657.tif 000078
0006567657.tif 000079
0006567657.tif 000080
0006567657.tif 000081
0006567657.tif 000082
0006567657.tif 000083
【００６５】
本開示の目的の場合、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素（すなわちC1〜12アルキル）、または指定された数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素（すなわち、メチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのC3アルキル、など）を意味する。一態様では、アルキル基は直鎖C1〜10アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜10アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜6アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜6アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜4アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜4アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は直鎖または分岐鎖C3〜4アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は部分的にまたは完全に重水素化されており、すなわち、アルキル基の1個または複数個の水素原子は重水素原子で置き換えられている。非限定的なC1〜10アルキル基の例としてはメチル（-CD3を含む）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的なC1〜4アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルが挙げられる。
【００６６】
本開示の目的の場合、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、上記定義のアルキルが非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。非限定的な置換されていてもよいアルキル基の例としては-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11などが挙げられる。
【００６７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する1〜3個の環を含む飽和および部分不飽和（1個もしくは2個の二重結合を含む）の脂肪族環状炭化水素（すなわちC3〜12シクロアルキル）、または指定された数の炭素を有するそのような脂肪族環状炭化水素を意味する。一態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基より選択される。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基より選択される。非限定的なシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００６８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルキルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。
【００６９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルケニル」という用語は、上記定義の部分不飽和シクロアルキル基を意味する。一態様では、シクロアルケニルは1個の炭素-炭素二重結合を有する。別の態様では、シクロアルケニル基はC4〜8シクロアルケニル基より選択される。シクロアルケニル基の例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００７０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルケニル」という用語は、上記定義のシクロアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルケニルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルケニルは1個の置換基で置換されている。別の態様では、シクロアルケニルは非置換である。
【００７１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基より選択される。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基より選択される。非限定的なアルケニル基の例としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００７２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、上記定義のアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【００７３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基より選択される。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基より選択される。非限定的なアルキニル基の例としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【００７４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、上記定義のアルキニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【００７５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アルキル基が1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基より選択される。非限定的なハロアルキル基の例としてはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００７６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数個、例えば1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、ヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル基であり、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はジヒドロキシアルキル基であり、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はC1〜4ヒドロキシアルキル基より選択される。非限定的なヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。
【００７７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。一態様では、アルコキシ基はC1〜4アルコキシ基より選択される。別の態様で、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシより選択される。
【００７８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換された硫黄原子を意味する。一態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基より選択される。非限定的なアルキルチオ基の例としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【００７９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的なアルコキシアルキル基の例としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【００８０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的なハロアルコキシ基の例としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００８１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子とO、N、またはSより選択される同一でも異なっていてもよい少なくとも2個のヘテロ原子とを含む、安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、1) 窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく; かつ/または2) 窒素原子が四級化されていてもよい、炭化水素基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残りに結合した位置に配置されうる。一態様では、ヘテロアルキル基は2個の酸素原子を含む。非限定的なヘテロアルキル基の例としては-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2N(H)CH3、および-OCH2CH2OCH3が挙げられる。
【００８２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわちC6〜C14アリール）を意味する。非限定的なアリール基の例としてはフェニル基（「Ph」と略す）、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルより選択される。一態様では、アリール基はフェニルである。
【００８３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、上記定義のアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（C1〜C4ハロアルコキシ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルより選択される1〜5個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。非限定的な置換アリール基の例としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。例としては以下が挙げられる。
0006567657.tif 000084
【００８４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的なアリールオキシ基の例としてはPhO-がある。
【００８５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいヘテロアリールを意味する。
【００８６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的なアラルキルオキシ基の例としてはPhCH2O-がある。
【００８７】
本開示の目的では、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、5〜14個の環原子と独立して酸素、窒素、および硫黄より選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを有する単環式および二環式芳香環系（すなわちC5〜C14ヘテロアリール）を意味する。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。一態様では、ヘテロアリールはC5ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールはC6ヘテロアリールである。非限定的なヘテロアリール基の例としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一態様では、ヘテロアリールはチエニル（例えば、チエン-2-イルおよびチエン-3-イル）、フリル（例えば、2-フリルおよび3-フリル）、ピロリル（例えば、1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル）、イミダゾリル（例えば、2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル）、ピラゾリル（例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル）、ピリジル（例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル）、ならびにイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル）より選択される。また、「ヘテロアリール」という用語は、ありうるN-オキシドを含むように意図されている。N-オキシドの例としてはピリジルN-オキシドなどが挙げられる。
【００８８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、上記定義のヘテロアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルより選択される1〜4個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよいピリジル、すなわち2-、3-、または4-ピリジルである。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子は置換されていてもよい。別の態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよいインドールである。
【００８９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環と少なくとも1個のヘテロ原子とを含む、飽和および部分不飽和（例えば、1個または2個の二重結合を含む）環状基（すなわち3〜14員ヘテロシクロ）を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、およびε-ラクタムなどの環状アミド基を含むように意図されている。また、「ヘテロシクロ」という用語は、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えばインドリニルを含むように意図されている。一態様では、ヘテロシクロ基は、1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む5員または6員環状基より選択される。ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りに結合していてもよい。非限定的なヘテロシクロ基の例としては2-オキソピロリジン-3-イル、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【００９０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、上記定義のヘテロシクロが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどより選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。置換は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上で生じうるものであり、置換によりスピロ環が形成されうる。
【００９１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は-NH2を意味する。
【００９２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」という用語は-NHR22を意味し、式中、R22はアルキルである。
【００９３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ジアルキルアミノ」という用語は-NR23aR23bを意味し、式中、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、アルキルであり、あるいは、R23aおよびR23bは、一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。
【００９４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は-NHR24を意味し、式中、R24はヒドロキシアルキルである。
【００９５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキルアミノ」という用語は-NR25aR25bを意味し、式中、R25aは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、R25bは、水素またはアルキルである。
【００９６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的なアミノアルキル基の例としては-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2などが挙げられる。
【００９７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（アルキルアミノ）アルキル基の例としては-CH2CH2N（H）CH3がある。
【００９８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（ジアルキルアミノ）アルキル基の例としては-CH2CH2N（CH3）2がある。
【００９９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基の例としては-CH2N(H)シクロプロピル、-CH2N(H)シクロブチル、および-CH2N(H)シクロヘキシルが挙げられる。
【０１００】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（シアノ）アルキル」という用語は、1個または複数個のシアノ基、例えば-CN基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（シアノ）アルキル基の例としては-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、および-CH2CH2CH2CH2CNが挙げられる。
【０１０１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR26aR26bの基を意味し、式中、R26aおよびR26bは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R26aおよびR26bは、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一態様では、R26aおよびR26bは、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいアルキルである。非限定的なカルボキサミド基の例としては-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2、およびCON(H)Phが挙げられる。
【０１０２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（カルボキサミド）アルキル基の例としては-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2、および-CH2CON(H)CH3が挙げられる。
【０１０３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR27aR27bの基を意味し、式中、R27aおよびR27bは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R27aおよびR27bは、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的なスルホンアミド基の例としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０１０４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的なアルキルカルボニル基の例としては-COCH3がある。
【０１０５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的なアリールカルボニル基の例としては-COPhがある。
【０１０６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的なアルキルスルホニル基の例としては-SO2CH3がある。
【０１０７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的なアリールスルホニル基の例としては-SO2Phがある。
【０１０８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」という用語は、-SH基で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【０１０９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-COOHの基を意味する。
【０１１０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-COOHで置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。非限定的なカルボキシアルキル基の例としては-CH2CO2Hがある。
【０１１１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的なアルコキシカルボニル基の例としては-CO2Meおよび-CO2Etがある。
【０１１２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的なアラルキル基の例としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０１１３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ウレイド」という用語は、式-NR30a-C(=O)-NR30bR30cの基を意味し、式中、R22aは、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、R30bおよびR30cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R30bおよびR30cは、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的なウレイド基の例としては-NH-C(C=O)-NH2および-NH-C(C=O)-NHCH3が挙げられる。
【０１１４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「グアニジノ」という用語は、式-NR28a-C(=NR29)-NR28bR28cの基を意味し、式中、R28a、R28b、およびR28cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、R29は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。非限定的なグアニジノ基の例としては-NH-C(C=NH)-NH2、-NH-C(C=NCN)-NH2、-NH-C(C=NH)-NHCH3などが挙げられる。
【０１１５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、（ヘテロシクロ）アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。
【０１１６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、（ヘテロアリール）アルキル基は、1個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。
【０１１７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノに結合したアルキルカルボニル基を意味する。非限定的なアルキルカルボニルアミノ基の例としては-NHCOCH3がある。
【０１１８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ピナコールボラン」という用語は、式：
0006567657.tif 000085
の基を意味する。
【０１１９】
本開示は、異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数個の原子が置き換えられることによって同位体標識（すなわち放射性標識）された、本開示の化合物のいずれかを包含する。開示されている化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H(または重水素(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl、例えば3H、11C、および14Cが挙げられる。一態様では、本開示の化合物内のある位置における実質的にすべての原子が、異なる分子質量または分子質量数を有する原子で置き換えられた、組成物が提供される。別の態様では、本開示の化合物内のある位置における一部の原子が、異なる原子質量または原子質量数を有する原子で置き換えられた、すなわち、本開示の化合物のある位置においてそのような原子が富化された、組成物が提供される。本開示の同位体標識化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１２０】
本開示の化合物は、1個または複数個の不斉中心を含みうることから、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせうる。本開示は、すべてのそのようなありうる形態ならびにそれらのラセミ体および分割体、ならびにその混合物の使用を包含するように意図されている。個々の鏡像異性体は、本開示に鑑みて当技術分野に公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、本化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。同様に、すべての互変異性体は本開示に包含されるように意図されている。例えば、式IのR4-5の以下の互変異性体が本開示に包含される。
0006567657.tif 000086
【０１２１】
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、空間内の原子の向きのみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。この用語は、互いの鏡像ではない、2個以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体（ジアステレオマー）を含む。
【０１２２】
「キラル中心」または「不斉炭素原子」という用語は、4個の異なる基が結合する炭素原子を意味する。
【０１２３】
「鏡像異性体」および「鏡像異性的」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である、分子を意味し、ここで鏡像異性体は偏光面を一方向に回転し、その鏡像化合物は偏光面を反対方向に回転する。
【０１２４】
「ラセミ」という用語は、等しい部数の鏡像異性体の光学不活性混合物を意味する。
【０１２５】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間配置、およびその立体化学的記述、例えばRまたはSを意味する。
【０１２６】
本明細書において使用される、立体化学に関する用語および命名規則は、別途指示がない限り、Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)に記載のものと一致するように意図されている。
【０１２７】
「鏡像体過剰率」または「ee」という用語は、一方の鏡像異性体が他方に比べてどの程度多く存在するかの尺度を意味する。RおよびS鏡像異性体の混合物では、鏡像体過剰率パーセントは│R - S│×100として定義され、式中、RおよびSは、R + S = 1とする混合物中での鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度に関する知識により、鏡像体過剰率パーセントは（[α]obs/[α]max）×100として定義され、式中、[α]obsは鏡像異性体混合物の旋光度であり、[α]maxは純粋鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、または旋光分析を含む種々の分析技術を使用することで可能になる。
【０１２８】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、その分子のすべて（検出限界内で）が同一のキラリティーセンスを有するキラル物質の試料を意味する。
【０１２９】
「鏡像異性的に富化された」または「エナンチオ富化された」という用語は、その鏡像異性体比が50:50を超えるキラル物質の試料を意味する。鏡像異性的に富化された化合物は鏡像異性的に純粋でありうる。
【０１３０】
本開示は、薬学的に許容される無毒性塩を含む本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては無機酸付加塩および有機酸付加塩、ならびに塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩; カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属; トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩; 塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩; クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩; メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩; およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるがそれに限定されない。
【０１３１】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液と塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される無毒性酸の溶液とを混合することで形成することができる。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液と水酸化ナトリウム、カリウム水酸化物、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される無毒性塩基の溶液とを混合することで形成することができる。
【０１３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、一般式:
0006567657.tif 000087
［式中、M+は、H+または一価のカチオンである］を有するボロン酸塩を含むように意図される。例として、化合物1（下記参照）は、以下のスキームに従うNaOHとの反応によって薬学的に許容される塩に変換される。
0006567657.tif 000088
【０１３３】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数個の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在しうるものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はE.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒（有機溶媒、水、またはその混合物）を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【０１３４】
本開示は、本開示の化合物のヒドロキシ酸付加体の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「ヒドロキシ酸付加体」という用語は、一般式(R)(RO)B-OHを有するボロン酸と式HOOC-C(R')(R'')-OHを有するヒドロキシ酸との縮合物を意味する。R'およびR''は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シアノ、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルボキシ）アルキル、またはヒドロキシアルキルなどより選択される。R'およびR''は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基またはヘテロシクロ基を形成する。非限定的なR'/R''基の例としては水素、-CH3、-OH、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(Et)、-CH2Ph、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-(CH2)4NH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2Ph-OH、-CH2-イミダゾール、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2OCH2CH2-が挙げられる。一態様では、R'は-CH2Ph、-CO2H、-CH2CO2H、および-CH2CONH2からなる群より選択される。ヒドロキシ酸付加体の一般構造は以下の通りである:
0006567657.tif 000089
式中、M+は一価のカチオンである。
【０１３５】
本開示は、本開示の化合物のアミノ酸付加体の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「アミノ酸付加体」という用語は、一般式(R)(RO)B-OHを有するボロン酸と、β-アミノ酸を含む天然または非天然のD-またはL-アミノ酸、例えば式HOOC-C(R''')(R'''')-NH2を有するアミノ酸との縮合物を意味する。好適な非天然アミノ酸としては、2-メチルバリン、2-メチルアラニン、(2-i-プロピル)-β-アラニン、フェニルグリシン、4-メチルフェニルグリシン、4-イソプロピルフェニルグリシン、3-ブロモフェニルグリシン、4-ブロモフェニルグリシン、4-クロロフェニルグリシン、4-メトキシフェニルグリシン、4-エトキシフェニルグリシン、4-ヒドロキシフェニルグリシン、3-ヒドロキシフェニルグリシン、3,4-ジヒドロキシフェニルグリシン、3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン、2,5-ジヒドロフェニルグリシン、2-フルオロフェニルグリシン、3-フルオロフェニルグリシン、4フルオロフェニルグリシン、2,3-ジフルオロフェニルグリシン、2,4-ジフルオロフェニルグリシン、2,5-ジフルオロフェニルグリシン、2,6-ジフルオロフェニルグリシン、3,4-ジフルオロフェニルグリシン、3,5-ジフルオロフェニルグリシン、2-(トリフルオロメチル)フェニルグリシン、3-(トリフルオロメチル)フェニルグリシン、4-(トリフルオロメチル)フェニルグリシン、2-(2-チエニル)グリシン、2-(3-チエニル)グリシン、2-(2-フリル)グリシン、3-ピリジルグリシン、4-フルオロフェニルアラニン、4-クロロフェニルアラニン、2-ブロモフェニルアラニン、3-ブロモフェニルアラニン、4-ブロモフェニルアラニン、2-ナフチルアラニン、3-(2-キノイル)アラニン、3-(9-アントラセニル)アラニン、2-アミノ-3-フェニルブタン酸、3-クロロフェニルアラニン、3-(2-チエニル)アラニン、3-(3-チエニル)アラニン、3-フェニルセリン、3-(2-ピリジル)セリン、3-(3-ピリジル)セリン、3-(4-ピリジル)セリン、3-(2-チエニル)セリン、3-(2-フリル)セリン、3-(2-チアゾリル)アラニン、3-(4-チアゾリル)アラニン、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-アラニン、3-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)-アラニン、ヘキサフルオロバリン、4,4,4-トリフルオロバリン、3-フルオロバリン、5,5,5-トリフルオロロイシン、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸、3-クロロアラニン、3-フルオロアラニン、2-アミノ-3-フルオロ酪酸、3-フルオロノルロイシン、4,4,4-トリフルオロスレオニン、L-アリルグリシン、tert-ロイシン、プロパルギルグリシン、ビニルグリシン、S-メチルシステイン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3-ヒドロキシノルバリン、4-アザロイシン、3-ヒドロキシロイシン、2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸、4-チアイソロイシン、アシビシン、イボテン酸、キスカル酸、2-インダニルグリシン、2-アミノイソ酪酸、2-シクロブチル-2-フェニルグリシン、2-イソプロピル-2-フェニルグリシン、2-メチルバリン、2,2-ジフェニルグリシン、1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸、3-フェニルイソセリン、3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸、3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸、および3-アミノ-3-(1-ナフチル)プロピオン酸の鏡像異性体およびラセミ体が挙げられるがそれに限定されない。これらの非天然アミノ酸は、Aldrich、Sigma、Fluka、Lancaster、ICN、TCI、Advanced ChemTech、Oakwood Products、Indofine Chemical Company、NSC Technology、PCR Research Chemicals、Bachem、Acros Organics、Celgene、Bionet Research、Tyger Scientific、Tocris、Research Plus、Ash Stevens、Kanto、Chiroscience、およびPeninsula Labを含む商業的供給業者から市販されている。以下のアミノ酸を文献の手順に従って合成することができる: 3,3,3-トリフルオロアラニン（Sakai, T.; et al.. Tetrahedron 1996, 52, 233）および3,3-ジフルオロアラニン（D'Orchymont, H. Synthesis 1993, 10, 961）。Zの代わりに使用可能な他のN-保護基としてはアセチル（Ac）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルが挙げられる。非限定的なR'''/R''''基の例としては水素、CH3、OH、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(Et)、-CH2Ph、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-(CH2)4NH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2Ph-OH、-CH2-イミダゾール、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、および-CH2CH2C(O)NH2が挙げられる。ヒドロキシ酸付加体の一般構造は以下の通りである:
0006567657.tif 000090
式中、M+は、H+または一価のカチオンである。
【０１３６】
ボロン酸を含有する本開示の化合物、例えば、R4がR4-1であり、R6aが-B(OH)2である、式Iを有する化合物は、ボロン酸が酸性であることから、水中でイオン化平衡を示す可能性が高い。例えば、本開示の特定の化合物は、三価アニオン種(チャート1、式1)または四面体アニオン種(チャート1、式2)として存在しうる。
0006567657.tif 000091
【０１３７】
本開示は、チャート1に示す、ボロン酸の三価アニオン種および四面体アニオン種をいずれも包含する。一態様では、ボロン酸置換基を有する本開示の化合物は、水中で四面体アニオン種として存在する。本開示においては、水中のボロン酸の四面体アニオン種をボロン酸の「ヒドロキシボロン酸アニオン体」と呼ぶ。したがって、本開示の化合物と水(および場合によっては1つまたは複数のさらなる賦形剤)とを含む薬学的組成物において、本開示の化合物は、中性(ボロン酸)体、ヒドロキシボロン酸アニオン体、またはその両方として存在しうる。
【０１３８】
本開示は、チャート2に示す、様々な条件、例えば溶媒、pH、温度に応じて互いに平衡して存在しうる開環体および閉環体を含む、様々な形態のホウ素含有環を包含する。本開示の化合物は、様々な条件下で存在しうる開環体および閉環体をいずれも含むように意図されている。
0006567657.tif 000092
【０１３９】
本開示の化合物は、チャート2に示すホウ素含有環の開環体および閉環体をいずれも含むように意図されている。
【０１４０】
本開示はまた、ボロン酸無水物(チャート3に式Iaとして示す)、ジオキサジボレタン(チャート3に式IIaとして示す)、およびボロキシン(チャート3に式IIbとして示す)を含む、ボロン酸およびホウ素含有環の様々な二量体および三量体を包含する。
0006567657.tif 000093
【０１４１】
本開示の化合物は、チャート3に示す本開示の化合物の二量体および三量体(まとめて「多量体」と呼ぶ)を含むように意図されている。一態様では、本開示の化合物はボロン酸無水物を形成する。一態様では、本開示の化合物はジオキサジボレタンを形成する。一態様では、本開示の化合物はボロキシンを形成する。本開示において、「ボロキシン」という用語は、式Iを有する化合物のボロン酸の環状三量体無水物を意味するように意図されている。
【０１４２】
本明細書において使用される「一価のカチオン」という用語は、アルカリ金属イオン、例えばNa+およびK+などであるがそれに限定されない無機カチオン、ならびにアンモニウムイオンならびに置換アンモニウムイオン、例えばNH4+、NHMe3+、NH2Me2+、NHMe3+、およびNMe4+などであるがそれに限定されない有機カチオンを意味する。
【０１４３】
本明細書において使用される「微粉化」という用語は、粒子の集合のサイズがそれによって通常はミクロンスケールに減少する過程または方法を意味する。
【０１４４】
本明細書において使用される「ミクロン」または「μm」という用語は、1x10-6メートルである「マイクロメートル」を意味する。
【０１４５】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤とを含む、組成物を提供する。一態様では、賦形剤はジメチルスルホキシドまたはアセトンを含む。一態様では、「薬学的に許容される組成物」が得られるように、本組成物は薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様では、本組成物は、微粉化された本開示の化合物を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はMiglyol 812、phospholipon 90G、もしくはトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、またはその混合物を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はMiglyol 812、phospholipon 90G、およびトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートから本質的になる。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はLabrasol（登録商標）を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はモノラウリン酸ソルビタン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タウロコール酸ナトリウム、ethocel（商標）、もしくはパルミトイル-オレオイル-ホスファチジルコリン、またはその混合物を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤は硬化大豆レシチンを含む。当業者に周知の方法を使用して、本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤とを混合することができる。
【０１４６】
別の態様では、賦形剤はエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリン、ソルビトール、ショ糖、carbopol、マルトデキストリン、lycasin（マルチトール）、安息香酸ナトリウム、ナトリウムサッカライド、lutrol E、F、メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸、capryol 90、Tween 80（ポリソルベート80）、Kollidon（登録商標）CL-M、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Cremophor（登録商標）RH 40、Cremophor（登録商標）EL、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルピロリドン、またはその混合物を含む。
【０１４７】
別の態様では、賦形剤はLabrafil（登録商標）、Labrasol（登録商標）、Gelucire（登録商標）、Labrafac（登録商標）、Lauroglycol（商標）90、Peceol（商標）、Transcutol（登録商標）、Compritol（登録商標）、Geloil（登録商標）、Geleol（商標）、もしくはPrecirol（登録商標）、またはその混合物を含む。
【０１４８】
別の態様では、賦形剤はcapmul、Captex（登録商標）、もしくはAcconon（登録商標）、またはその混合物を含む。
【０１４９】
別の態様では、賦形剤はDYNACERIN（登録商標）、DYNACET（登録商標）、DYNASAN、GALENOL（登録商標）、IMWITOR（モノオレイン酸、ステアリン酸、カプリル酸グリセリル）、ISOFOL（登録商標）（長鎖アルコール）、LIPOXOL（登録商標）（マクロゴール）、MASSA ESTARINUM（硬化ココ-グリセリド）、MIGLYOL（カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド）、NACOL（登録商標）、Nafol（アルコール）、SOFTIGEN（登録商標）、SOFTISAN（登録商標）、WITEPSOL（硬化ココ-グリセリド）、もしくはWITOCAN（登録商標）（硬化ココ-グリ）、またはその混合物を含む。
【０１５０】
別の態様では、賦形剤は酢酸コハク酸ヒプロメロースを含む。
【０１５１】
別の態様では、賦形剤はSoluplus（登録商標）（ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフト共重合体）を含む。
【０１５２】
組成物は、0.01重量%〜99重量%、例えば約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、もしくは約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の本開示の化合物を含みうる。任意の特定の組成物中の量は、有効量、すなわち、所望の遺伝子発現レベルを誘発するために必要な用量に依存する。
【０１５３】
別の局面では、本開示は、微粉化された本開示の化合物、およびその組成物を提供する。一態様では、本開示の化合物の微粉化形態の平均粒径分布は約20μm以下、例えば約19μm、約18μm、約17μm、約16μm、約15μm、約14μm、約13μm、約12μm、または約11μm以下である。別の態様では、平均粒径分布は約10μm以下、例えば約9μm、約8μm、約7μm、約6μm、または約5μm以下である。別の態様では、平均粒径分布は約5μm以下、例えば約4μm、約3μm、約2μm、または約1μm以下である。別の態様では、平均粒径分布は約1μm以下、例えば約0.9μm、約0.8μm、約0.7μm、約0.6μm、約0.5μm、約0.4μm、約0.3μm、約0.2μm、約0.1μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、約0.06μm、約0.05μm、約0.04μm、約0.03μm、約0.02μm、または約0.01μm以下である。
【０１５４】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物、または微粉化された本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤を混合する工程を含む、組成物を作製する方法を提供する。一態様では、賦形剤は薬学的に許容される賦形剤である。
【０１５５】
別の局面では、本開示は、宿主細胞における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞と本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。一態様では、宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含み、ここで関心対象の遺伝子の発現レベルは、本開示の化合物の非存在下での関心対象の該遺伝子の発現レベルに比べて増加する。別の態様では、宿主細胞は単離された宿主細胞である。特定の他の態様では、単離された宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド構築物によってエクスビボで遺伝子改変されている（例えば、形質転換されているか、形質移入されているか、または感染している）。別の態様では、エクスビボで遺伝子改変された宿主細胞が対象に投与される。特定の態様では、関心対象の遺伝子の発現は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチの調節下にある。別の態様では、宿主細胞は対象中、例えば動物中、例えばヒト中にある。例えば、対象中の1つまたは複数の細胞（宿主細胞）のインビボでの遺伝子改変を、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを該対象（またはその宿主細胞の選択された集団）に投与することで行うことができる。さらに他の態様では、宿主細胞は、哺乳動物対象から得られた自家宿主細胞であり、ここで自家宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド構築物によって遺伝子改変されている。別の態様では、宿主細胞は同種幹細胞または免疫細胞であり、ここで同種幹細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド構築物によって遺伝子改変されている。別の態様では、本開示の化合物は薬学的に許容される組成物として対象に投与される。別の態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合するエクジソン受容体（EcR）リガンド結合ドメインを含む。別の態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合する第1のリガンド結合ドメイン（例えば、EcRリガンド結合ドメイン）と二量体化する第2のリガンド結合ドメインをさらに含む。一態様では、EcRリガンド結合ドメインは、対応する野生型EcRポリペプチド配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインはレチノイドX受容体である。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインは野生型昆虫USP（ウルトラスピラクルタンパク質）である。別の態様では、レチノイドX受容体（RxR）リガンド結合ドメインはキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、キメラリガンド結合ドメインは哺乳動物RxR/無脊椎動物USPキメラである。別の態様では、宿主細胞は、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
【０１５６】
別の局面では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療する方法であって、該対象に本開示の化合物またはその組成物を投与する段階を含む方法を提供する。一態様では、1つのベクター（または2つ以上のベクター）は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。一態様では、ベクターはDNAベクターまたはRNAベクターでありうる。一態様では、ベクターはプラスミドまたはウイルスベクター（例えば、アデノウイルスベクターまたはアデノ随伴ウイルスベクター）でありうる。一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療するために対象に投与する。一態様では、本開示の化合物の投与後に、関心対象の遺伝子（GOI）が、GOIをコードするポリヌクレオチドであって、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチを含むポリヌクレオチドを含むベクターから、対象においてインビボで発現される。一態様では、対象または非ヒト生物における宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。別の態様では、対象はヒトである。別の態様では、疾患、障害、損傷、または状態は、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される。別の態様では、疾患、障害、損傷、または状態はがんである。別の態様では、がんは黒色腫である。別の態様では、遺伝子スイッチはエクジソン受容体（EcR）リガンド結合ドメインを含む。別の態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合する第1のリガンド結合ドメイン（例えば、EcRリガンド結合ドメイン）と二量体化する第2のリガンド結合ドメインをさらに含む。一態様では、EcRリガンド結合ドメインは、対応する野生型EcRポリペプチド配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインは野生型昆虫USP（ウルトラスピラクルタンパク質）である。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインはレチノイドX受容体である。別の態様では、レチノイドX受容体（RxR）リガンド結合ドメインはキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、キメラリガンド結合ドメインは哺乳動物RxR/無脊椎動物USPキメラである。別の態様では、宿主細胞は、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。別の態様では、遺伝子スイッチは、IL-12またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する（例えば、US 2011/0268766参照）。
【０１５７】
別の態様では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態の治療において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【０１５８】
別の態様では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療するための医薬の製造において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【０１５９】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物を含むキット、または本開示の化合物と1種または複数種の賦形剤との組成物を含むキットを提供する。一態様では、キットは、単離された宿主細胞または対象に本開示の化合物を投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、キットはRHEOSWITCH THERAPEUTIC SYSTEM（登録商標）をさらに含む(例えば、the Instruction Manual for "RHEOSWITCH（登録商標）Mammalian Inducible Expression System," New England BioLabs（登録商標）Inc., Version 1.3, November 2007; Karzenowski, D. et al., BioTechiques 39:191-196 (2005); Dai, X. et al., Protein Expr. Purif. 42:236-245 (2005); Palli, S. R. et al., Eur. J. Biochem. 270:1308-1515 (2003); Dhadialla, T. S. et al., Annual Rev. Entomol. 43:545-569 (1998); Kumar, M. B, et al., J. Biol. Chem. 279:27211-27218 (2004); Verhaegent, M. and Christopoulos, T. K., Annal. Chem. 74:4378-4385 (2002); Katalam, A. K., et al., Molecular Therapy 13:S103 (2006); およびKarzenowski, D. et al., Molecular Therapy 13:S194 (2006)を参照)。
【０１６０】
本開示の化合物は、他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで対象に投与されることができる。当業者は、本開示の化合物との組み合わせで使用される薬学的に活性な化合物が、レシピエントに対する有害作用、または化合物間の望ましくない相互作用を回避するように選択されることを理解するであろう。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な他の薬学的に活性な化合物の例としては、例えば以下が挙げられる: AIDS化学療法剤、アミノ酸誘導体、鎮痛剤、麻酔剤、肛門直腸製剤、制酸剤および整腸剤、抗生物質、抗凝固剤、解毒剤、抗線溶剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、解熱剤、防腐剤、鎮痙剤および抗コリン剤、抗ウイルス剤、食欲抑制剤、関節炎治療薬、生体応答修飾物質、骨代謝制御因子、瀉下剤、心血管治療薬、中枢神経刺激剤、脳代謝賦活剤、耳垢水、コリンエステラーゼ阻害剤、風邪および咳用製剤、コロニー刺激因子、避妊薬、細胞保護剤、歯科用製剤、脱臭剤、外皮用薬、無毒化剤、糖尿病治療薬、診断薬、下痢治療薬、ドーパミン受容体アゴニスト、電解質、酵素および消化剤、麦角製剤、妊娠促進剤、繊維サプリメント、抗真菌剤、乳汁漏出阻害剤、胃酸分泌阻害剤、消化管運動機能改善剤、ゴナドトロピン阻害剤、発毛剤、造血剤、血行動態改善剤、止血剤、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、ホルモン、血糖上昇剤、脂質低下剤、免疫抑制剤、緩下剤、ハンセン病治療薬、白血球除去補助剤、肺表面活性剤、偏頭痛用製剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤アンタゴニスト、筋弛緩剤、麻薬アンタゴニスト、鼻腔スプレー、悪心治療薬、ヌクレオシド類似体、栄養サプリメント、骨粗鬆症用製剤、分娩誘発剤、副交感神経遮断薬、副交感神経刺激薬、パーキンソニズム治療薬、ペニシリンアジュバント、リン脂質、血小板凝集抑制剤、ポルフィリン症治療薬、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、そう痒治療薬、向精神剤、キノロン、呼吸促進剤、唾液促進剤、塩代替物、皮膚硬化剤、皮膚創傷用製剤、禁煙補助薬、スルホンアミド、交感神経遮断薬、血栓溶解剤、トゥレット症候群治療薬、振戦用製剤、結核用製剤、尿酸排出促進薬、尿路用薬、子宮収縮剤、子宮弛緩剤、膣用製剤、めまい治療薬、ビタミンD類似体、ビタミン、ならびに医療用イメージング造影剤。いくつかの場合では、本開示の化合物は、例えば特定の薬物を代謝する酵素を産生する遺伝子を「オフにする」ための薬物治療の補助剤として有用でありうる。
【０１６１】
農業用途では、本開示の化合物またはその組成物を、バチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）（Bt）毒素などの殺虫性タンパク質の発現を調節するために使用することができる。そのような発現は組織特異的または植物特異的でありうる。さらに、特に植物害虫の制御も必要である場合、1種または複数種の駆除剤と本開示の化合物またはその組成物とを組み合わせることで、駆除剤を別々に散布する場合よりも総散布回数が少ないことを含む、さらなる利点および有効性を実現することができる。駆除剤との混合物が使用される場合、組成物中の各成分の相対割合は、処理すべき作物、害虫、および/または雑草に対する各駆除剤の相対有効性および所望の散布量に依存する。当業者は、駆除剤の混合物によって、1種の駆除剤が単独で使用される場合よりも活性の範囲が広いことなどの利点を実現することができると認識するであろう。組成物中で本開示の化合物と組み合わせ可能な駆除剤の例としては、殺真菌剤、除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、および殺微生物剤が挙げられる。
【０１６２】
他の農業上の態様では、1つまたは複数の関心対象の遺伝子（GOI）の発現を調節するために、本開示の化合物を使用することができる。GOIの例としては、農業形質であれ、除草剤抵抗性または殺虫剤抵抗性などの入力形質であれ、任意の所望の形質を有する、最終消費者（動物またはヒト）にとって栄養的に望ましいGOI、および植物性産物の効率的なプロセシングに望ましいGOIが挙げられる。したがって、特定の態様では、植物細胞、植物組織、植物全体などが、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドで遺伝子改変され、ここで1つまたは複数のGOIの発現は遺伝子スイッチの調節下にある。同様に、特定の態様では、真菌細胞、細菌細胞、または酵母細胞が、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドで遺伝子改変され、ここで1つまたは複数のGOIの発現は遺伝子スイッチの調節下にある。
【０１６３】
昆虫におけるエクジソン受容体は、エクジソンステロイドホルモン（脱皮ホルモン）、ならびにポナステロンAおよびムリステロンAなどの他のステロイド化合物に自然に応答性を示す(Graham et al., Insect Biochemistry and Molecular Biology 37:611-626 (2007); Dinan and Hormann, "Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehensive Molecular Insect Science, 1st ed.:197-242, (2005))。エクジソン受容体アゴニスト活性を有するジアシルヒドラジンが殺虫剤として記載されている（米国特許第5,530,028号参照）。
【０１６４】
別の局面では、本開示は、昆虫を制御する、例えば昆虫を減少させるかもしくは昆虫の拡散を防止するか、または昆虫を死滅させる方法であって、該昆虫またはそれらの生息地と殺虫有効量の本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、以下に対して殺虫活性を示す:
（1）鱗翅類（鱗翅目）の昆虫、例えばアグロチス・イプシロン（Agrotis ypsilon）、アグロチス・セゲタム（Agrotis segetum）、アラバマ・アルギラセア（Alabama argillacea）、アンチカルシア・ゲマタリス（Anficarsia gemmatalis）、アルギレスチア・コンジュゲラ（Argyresthia conjugella）、アウトグラファ・ガンマ（Autographa gamma）、ブパルス・ピニアリウス（Bupalus piniarius）、カコエキア・ムリナナ（Cacoecia murinana）、カプア・レチキュラナ（Capua reticulana）、ケイマトビア・ブルマタ（Cheimatobia brumata）、コリストネウラ・フミフェラナ（Choristoneura fumiferana）、コリストネウラ・オクシデンタリス（Choristoneura occidentalis）、シルフィス・ウニプンクタ（Cirphis unipuncta）、シディア・ポモネラ（Cydia pomonella）、デンドロリムス・ピニ（Dendrolimus pini）、ジアファニア・ニチダリス（Diaphania nitidalis）、ジアトラエア・グランジオセラ（Dlatraea grandiosella）、エアリアス・インスラナ（Earias insulana）、エラスモパルプス・リグノセルス（Elasmopalpus lignosellus）、エウポエキリア・アンビゲラ（Eupoecilia ambiguella）、エベトリア・ボウリアナ（Evetria bouliana）、フェルチア・スブテラネア（Feltia subterranea）、ガレリア・メロネラ（Galleria mellonella）、グラホリタ・フネブラナ（Grapholitha funebrana）、グラホリタ・モレスタ（Grapholitha molesta）、ヘリオチス・アルミゲラ（Heliothis armigera）、ヘリオチス・ビレセンス（Heliothis virescens）、ヘリオチス・ゼア（Heliothis zea）、ヘルラ・ウンダリス（Hellula undalis）、ヒベルニア・デフォリアリア（Hibernia defoliaria）、ヒファントリア・クネア（Hyphantria cunea）、ヒポノメウタ・マリネルス（Hyponomeuta malinellus）、ケイフェリア・リコペルシセラ（Keiferia lycopersicella）、ランブジナ・フィスセラリア（Lambdina fiscellaria）、ラフィグマ・エキシグア（Laphygma exigua）、レウコプテラ・コフェエラ（Leucoptera coffeella）、レウコプテラ・スキテラ（Leucoptera scitella）、リトコレティス・ブランカルデラ（Lithocolletis blancardella）、ロベシア・ボトラナ（Lobesia botrana）、ロクソステゲ・スティクティカリス（Loxostege sticticalis）、リマントリア・ジスパル（Lymantria dispar）、リマントリア・モナカ（Lymantria monacha）、リオネチア・クレルケラ（Lyonetia clerkella）、マラコソマ・ネウストリア（Malacosoma neustria）、マメストラ・ブラシカエ（Mamestra brassicae）、オルギア・シュードツガタ（Orgyia pseudotsugata）、オストリニア・ヌビラリス（Ostrinia nubilalis）、パノリス・フラメア（Panolls flammea）、ペクチノフォラ・ゴシピエラ（Pectinophora gossypiella）、ペリドロマ・サウキア（Peridroma saucia）、ファレラ・ブセファラ（Phalera bucephala）、フトリマエア・オペルクレラ（Phthorimaea operculella）、フィロクニスティス・キトレラ（Phyllocnistis citrella）、ピエリス・ブラシカエ（Pieris brassicae）、プラチペナ・スカブラ（Plathypena scabra）、プルテラ・キシロステラ（Plutella xylostella）、シュードプルシア・インクルデンス（Pseudoplusia includens）、リアキオニア・フルストラナ（Rhyacionia frustrana）、スクロビパルプラ・アブソルタ（Scrobipalpula absoluta）、シトトロガ・セレアレラ（Sitotroga cerealella）、スパルガノチス・ピレリアナ（Sparganothis pilleriana）、スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）、スポドプテラ・リトラリス（Spodoptera littoralls）、スポドプテラ・リツラ（Spodoptera litura）、タウマト��エア・ピチオカンパ（Thaumatopoea pityocampa）、トルトリックス・ビリダナ（Tortrix viridana）、トリコプルシア・ニ（Trichoplusia ni）、およびゼイラフェラ・カナデンシス（Zeiraphera canadensis）;
（2）カブトムシ（甲虫目）、例えばアグリルス・シヌアツス（Agrilus sinuatus）、アグリオテス・リネアツス（Agriotes lineatus）、アグリオテス・オブスクルス（Agriotes obscurus）、アンヒマルス・ソルスチチアリス（Amphimallus solstitialis）、アニサンドルス・ジスパル（Anisandrus dispar）、アントノムス・グランジス（Anthonomus grandis）、アントノムス・ポモルム（Anthonomus pomorum）、アフトナ・エウフォリダエ（Aphthona euphoridae）、アトウス・ハエモロイダリス（Athous haemorrhoidalis）、アトマリア・リネアリス（Atomaria linearis）、ブラストファグス・ピニペルダ（Blastophagus piniperda）、ブリトファガ・ウンダタ（Blitophaga undata）、ブルクス・ルフィマヌス（Bruchus rufimanus）、ブルクス・ピソルム（Bruchus pisorum）、ブルクス・レンチス（Bruchus lentis）、ビクチスクス・ベツラエ（Byctiscus betulae）、カシダ・ネブロサ（Cassida nebulosa）、セロトマ・トリフルカタ（Cerotoma trifurcata）、セトニア・アウラタ（Cetonia aurata）、セウトリンクス・アシミリス（Ceuthorrhynchus assimilis）、セウトリンクス・ナピ（Ceuthorrhynchus napi）、カエトクネマ・チビアリス（Chaetocnema tibialis）、コノデルス・ベスペルチヌス（Conoderus vespertinus）、クリオセリス・アスパラギ（Crioceris asparagi）、クテニセラ属種（Ctenicera ssp.）、ジアブロチカ・ロンギコルニス（Diabrotica longicornis）、ジアブロチカ・セミプンクタタ（Diabrotica semipunctata）、ジアブロチカ・12-プンクタタ（Diabrotica 12-punctata）、ジアブロティカ・スペキオサ（Diabrotica speciosa）、ジアブロチカ・ビルギフェラ（Diabrotica virgifera）、エピラクナ・バリベスチス（Epilachna varivestis）、エピトリックス・ヒルチペニス（Epitrix hiirtpennis）、エウチノボトルス・ブラシリエンシス（Eutinobothrus brasiilensis）、ヒロビウス・アビエチス（Hylobius abietis）、ヒペラ・ブルネイペニス（Hypera brunneipennis）、ヒペラ・ポスチカ（Hypera postica）、イプス・チポグラフス（Ips typographus）、レマ・ビリネアタ（Lema bilineata）、レマ・メラノプス（Lema melanopus）、レプチノタルサ・デセムリネアタ（Leptinotarsa decemlineata）、リモニウス・カリフォルニクス（Limonius californicus）、リソロプトルス・オリゾフィルス（Lissorhoptrus oryzophilus）、メラノツス・コムニス（Melanotus communis）、メリゲテス・アエネウス（Meligethes aeneus）、メロロンタ・ヒポカスタニ（Melolontha hippocastani）、メロロンタ・メロロンタ（Melolontha melolontha）、オウレマ・オリザエ（Oulema oryzae）、オチオリンクス・スルカツス（Otiorrhynchus sulcatus）、オチオリンクス・オバツス（Otiorrhynchus ovatus）、ファエドン・コクレアリアエ（Phaedon cochleariae）、フィロビウス・ピリ（Phyllobius pyri）、フィロトレタ・クリソセファラ（Phyllotreta chrysocephala）、フィロファガ属種（Phyllophaga sp.）、フィロペルタ・ホルチコラ（Phyllopertha horticola）、フィロトレタ・ネモルム（Phyllotreta nemorum）、フィロトレタ・ストリオラタ（Phyllotreta striolata）、ポピリア・ジャポニカ（Popillia japonica）、シトナ・リネアツス（Sitona lineatus）、およびシトフィルス・グラナリア（Sitophilus granaria）;
（3）ハエ、蚊（双翅目）、例えばアエデス・アエギプチ（Aedes aegypti）、アエデス・アルボピクツス（Aedes albopictus）、アエデス・ベキサンス（Aedes vexans）、アナストレファ・ルデンス（Anastrepha ludens）、アノフェレス・マクリペニス（Anopheles maculipennis）、アノフェレス・クルキアンス（Anopheles crucians）、アノフェレス・アルビマヌス（Anopheles albimanus）、アノフェレス・ガンビアエ（Anopheles gambiae）、アノフェレス・フレボルニ（Anopheles freeborni）、アノフェレス・レウコスフィルス（Anopheles leucosphyrus）、アノフェレス・ミニムス（Anopheles minimus）、アノフェレス・クアドリマクラツス（Anopheles quadrimaculatus）、カリフォラ・ビキナ（Calliphora vicina）、セラチチス・カピタタ（Ceratitis capitata）、クリソミア・ベジアナ（Chrysomya bezziana）、クリソミア・ホミニボラックス（Chrysomya hominivorax）、クリソミア・マセラリア（Chrysomya macellaria）、クリソプス・ジスカリス（Chrysops discails）、クリソプス・シラセア（Chrysops silacea）、クリソプス・アトランチクス（Chrysops allanticus）、コクリオミア・ホミニボラックス（Cochliomyla hominivorax）、コンタリニア・ソルギコラ（Contarinia sorghicola）、コルジロビア・アントロポファガ（Cordylobia anthropophaga）、クリコイデス・フレンス（Culicoides furens）、クレックス・ピピエンス（Culex pipiens）、クレックス・ニグリパルプス（Culex nigripalpus）、クレックス・クインクエファシアツス（Culex quinquefasciatus）、クレックス・タルサリス（Culex tarsalis）、クリセタ・イノルナタ（Culiseta inornata）、クリセタ・メラヌラ（Culiseta melanura）、ダクス・ククルビタエ（Dacus cucurbitae）、ダクス・オレアエ（Dacus oleae）、ダシネウラ・ブラシカエ（Dasineura brassicae）、デリア・アンチクエ（Delia antique）、デリア・コアルクタタ（Delia coarctata）、デリア・プラツラ（Delia platura）、デリア・ラジクム（Della radicum）、デルマトビア・ホミニス（Dermatobia hominis）、ファニア・カニクラリス（Fannia canicularis）、ゲオミザ・トリプンクタタ（Geomyza Tripunctata）、ガステロフィルス・インテスチナリス（Gasterophilus intestinalis）、グロシナ・モルシタンス（Glossina morsiftans）、グロシナ・パルパリス（Glossina palpalis）、グロシナ・フシペス（Glossina fuscipes）、グロシナ・タキノイデス（Glossina tachinoides）、ハエマトビア・イリタンス（Haematobia irritans）、ハプロジプロシス・エクエストリス（Haplodiplosis equestris）、ヒッペラテス属種（Hippelates spp.）、ヒレミア・プラツラ（Hylemyia platura）、ヒポデルマ・リネアタ（Hypoderma lineata）、レプトコノプス・トレンス（Leptoconops torrens）、リリオミザ・サチバエ（Liriomyza sativae）、リリオミザ・トリフォリイ（Liriomyza trifolii）、ルキリア・カプリナ（Lucilia caprina）、ルキリア・クプリナ（Lucilia cuprina）、ルキリア・セリカタ（Lucilla sericata）、リコリア・ペクトラリス（Lycoria pectoralis）、マンソニア・チチラヌス（Mansonia titillanus）、マイエチオラ・デストルクトル（Mayetiola destructor）、ムスカ・ドメスチカ（Musca domestica）、ムシナ・スタブランス（Muscina stabulans）、オエストルス・オビス（Oestrus ovis）、オポミザ・フロルム（Opomyza florum）、オシネラ・フリット（Oscinella frit）、ペゴミア・ヒソキアミ（Pegomya hysocyami）、フォルビア・アンチクア（Phorbia antiqua）、フォルビア・ブラシカエ（Phorbia brassicae）、フォルビア・コアルク��タ（Phorbia coarctata）、フレボトムス・アルゲンチペス（Phlebotomus argentipes）、プソロフォラ・コルンビアエ（Psorophora columbiae）、プシラ・ロサエ（Psila rosae）、プソロフォラ・ジスコロル（Psorophora discolor）、プロシムリウム・ミクスツム（Prosimullum mixtum）、ラゴレチス・セラシ（Rhagoletis cerasi）、ラゴレチス・ポモネラ（Rhagoletis pomonella）、サルコファガ・ハエモロイダリス（Sarcophaga haemorrhoidalis）、サルコファガ属種（Sarcophaga sp.）、シムリウム・ビッタツム（Simulium vittatum）、ストモキシス・カルキトランス（Stomoxys calcitrans）、タバヌス・ボビヌス（Tabanus bovinus）、タバヌス・アトラツス（Tabanus atratus）、タバヌス・リネオラ（Tabanus lineola）、およびタバヌス・シミリス（Tabanus similis）、チプラ・オレラセア（Tipula oleracea）、およびチプラ・パルドサ（Tipula paludosa）:
（4）アザミウマ（総翅目）、例えばジクロモトリプス・コルベッティ（Dichromothrips corbetti）、ジクロモトリプス属種（Dichromothrips ssp）、フランクリニエラ・フスカ（Frankliniella fusca）、フランクリニエラ・オクシデンタリス（Frankllniella occidentalls）、フランクリニエラ・トリチキ（Frankllniella tritici）、シルトリプス・キトリ（Scirtothrlps citri）、トリプス・オリザエ（Thrips olyzae）、トリプス・パルミ（Thrips palmi）、およびトリプス・タバキ（Thrips tabaci）、
（5）シロアリ（等翅目）、例えばカロテルメス・フラビコリス（Calotermes flavicollis）、レウコテルメス・フラビペス（Leucotermes flavipes）、ヘテロテルメス・アウレウス（Heterotermes aureus）、レチクリテルメス・フラビペス（Reticulltermes flavipes）、レチクリテルメス・ビルギニクス（Retfculltermes virginicus）、レチクリテルメス・ルキフグス（Reticulltermes lucifugus）、テルメス・ナタレンシス（Termes natalensis）、およびコプトテルメス・フォルモサヌス（Coptotermes formosanus）、
（6）ゴキブリ（ゴキブリ目）、例えばブラテラ・ゲルマニカ（Blattella germanica）、ブラテラ・アサヒナエ（Blattella asahinae）、ペリプラネタ・アメリカナ（Periplaneta americana）、ペリプラネタ・ジャポニカ（Periplaneta japonica）、ペリプラネタ・ブルネア（Periplaneta brunnea）、ペリプラネタ・フリギノサ（Periplaneta fuligginosa）、ペリプラネタ・アウストララシアエ（Periplaneta australasiae）、およびブラッタ・オリエンタリス（Blatta orientalis）;
（7）半翅類（半翅目）、例えばアクロステルヌム・ヒラレ（Acrosternum hilare）、ブリスス・レウコプテルス（Blissus leucopterus）、シルトペルチス・ノタツス（Cyrtopeltis notatus）、ディスデルクス・キングラツス（Dysdercus cingulatus）、ディスデルクス・インテルメジウス（Dysdercus intermedius）、エウリガステル・インテグリセプス（Eurygaster integriceps）、エウシスツス・インピクチベントリス（Euschistus impictivenfris）、レプトグロッスス・フィロプス（Leptoglossus phyllopus）、リグス・リネオラリス（Lygus llneolaris）、リグス・プラテンシス（Lygus pratensis）、ネザラ・ビリデュラ（Nezara viriduia）、ピエスマ・クアドラタ（Piesma quadrata）、ソルベア・インスラリス（Solubea insularis）、チアンタ・ペルジトル（Thyanta perditor）、アクリトシフォン・オノブリキス（Acyrthosiphon onobrychis）、アデルゲス・ラリキス（Adelges laricis）、アフィズラ・ナスツルチ（Aphidula nasturti）; アフィス・ファバエ（Aphis fabae）、アフィス・フォルベシ（Aphis forbesi）、アフィス・ポミ（Aphis pomi）、アフィス・ゴシピ（Aphis gossypii）、アフィス・グロスラリアエ（Aphis grossulariae）、アフィス・シュネイデリ（Aphis schneideri）、アフィス・スピラエコラ（Aphis spiraecola）、アフィス・サンブキ（Aphis sambuci）、アクリトシフォン・ピスム（Acyrthosiphon pisum）、アウラコルツム・ソラニ（Aulacofthum solani）、ベミシア・アルゲンチフォリ（Bemisia argentifolii）、ブラチカウズス・カルズイ（Brachycaudus cardui）、ブラチカウズス・ヘリクリシ（Brachycaudus helichrysi）、ブラチカウズス・ペルシカエ（Brachycaudus persicae）、ブラチカウズス・プルニコラ（Brachycaudus prunicola）、ブレビコリネ・ブラシカエ（Brevicoryne brassicae）、カピトフォルス・ホルニ（Capiftophorus horni）、セロシファ・ゴシピ（Cerosipha gossypii）、カエトシフォン・フラガエフォリ（Chaetosiphon fragaefolii）、クリプトミズス・リビス（Cryptomyzus ribis）、ドレイフシア・ノルドマニアナエ（Dreyfusia nordmannianae）、ドレイフシア・ピセアエ（Dreyfusia piceae）、ジサフィス・ラジコラ（Dysaphis radicola）、ジサウラコルツム・シュードソラニ（Dysaulacorthum pseudosolani）、ジサフィス・プランタギネア（Dysaphis plantaginea）、ジサフィス・ピリ（Dysaphis pyri）、エンポアスカ・ファバエ（Empoasca fabae）、ヒアロプテルス・プルニ（Hyalopterus pruni）、ヒペロミズス・ラクツカエ（Hyperomyzus lactucae）、マクロシフム・アベナエ（Macrosiphum avenae）、マクロシフム・エウホルビアエ（Macrosiphum euphorbiae）、マクロシフォン・ロサエ（Macrosiphon rosae）、メゴウラ・ビキアエ（Megoura viciae）、メラナフィス・ピラリウス（Melanaphis pyrarius）、メトポロフィウム・ジローズム（Metopolophium dirhodum）、ミズス・ペルシカエ（Myzus persicae）、ミズス・アスカロニクス（Myzus ascalonicus）、ミズス・セラシ（Myzus cerasi）、ミズス・バリアンス（Myzus varians）、ナソノビア・リビス-ニグリ（Nasonovia ribis-nigri）、ニラパルバタ・ルゲンス（Nilaparvata lugens）、ペムフィグス・ブルサリウス（Pemphigus bursarius）、ペルキンシエラ・サッカリキダ（Perkinsiella saccharicida）、ホロドン・フムリ（Phorodon humuli）、プシラ・マリ（Psylla mall）、プシラ・ピリ（Psylla piri）、ロパロミズス・アスカロニクス（Rhopalomyzus ascalonicus）、ロパロシフム・マイジス（Rhopalosiphum maidis）、ロパロシフム・パジ（Rhopalosiphum padi）、ロパロシフム・イ��セルツム（Rhopalosiphum inserfum）、サッパフィス・マラ（Sappaphis mala）、サッパフィス・マリ（Sappaphis mali）、シザフィス・グラミヌム（Schizaphis graminum）、シゾネウラ・ラヌジノサ（Schizoneura lanuginosa）、シトビオン・アベナエ（Sitobion avenae）、トリアレウロデス・バポラリオルム（Trialeurodes vaporariorum）、トキソプテラ・アウランチアンド（Toxoptera aurantiiand）、ビテウス・ビチフォリイ（Viteus vitifolli）、キメックス・レクツラリウス（Cimex lectularius）、キメックス・ヘミプテルス（Cimex hemipterus）、レデュビウス・セニリス（Reduvius senilis）、サシガメ属種（Triatoma spp.）、およびアリルス・クリタツス（Arilus critatus）;
（8）アリ、ミツバチ、スズメバチ、ハバチ（膜翅目）、例えばアタリア・ロサエ（Athalia rosae）、アッタ・セファロテス（Atta cephalotes）、アッタ・カピグアラ（Atta capiguara）、アッタ・セファロテス（Atta cephalotes）、アッタ・ラエビガタ（Atta laevigata）、アッタ・ロブスタ（Atta robusta）、アッタ・セクスデンス（Atta sexdens）、アッタ・テキサナ（Atta texana）、クレマトガステル属種（Crematogaster spp.）、ホプロカンパ・ミヌタ（Hoplocampa minuta）、ホプロカンパ・テスツジネア（Hoplocampa testudinea）、モノモリウム・ファラオニス（Monomorium pharaonls）、ソレノプシス・ゲミナタ（Solenopsis geminata）、ソレノプシス・インビクタ（Solenopsis invicta）、ソレノプシス・リクテリ（Solenopsis richteri）、ソレノプシス・キシロニ（Solenopsis xyloni）、ポゴノミルメックス・バルバツス（Pogonomyrmex barbatus）、ポゴノミルレックス・カリフォルニクス（Pogonomyrmex californicus）、フェイドレ・メガセファラ（Pheidole megacephala）、ダシムチラ・オクシデンタリス（Dasymutilla occidentalis）、マルハナバチ属種（Bombus spp.）、ベスプラ・スクアモサ（Vespula squamosa）、パラベスプラ・ブルガリス（Paravespula vulgaris）、パラベスプラ・ペンシルバニカ（Paravespula pennsylvanica）、パラベスプラ・ゲルマニカ（Paravespula germanica）、ドリコベスプラ・マクラタ（Dolichovespula maculata）、ベスパ・クラブロ（Vespa crabro）、ポリステス・ルビギノサ（Polistes rubiginosa）、カンポノツス・フロリダヌス（Camponotus floridanus）、およびリネピテマ・フミレ（Linepithema humile）;
（9）コオロギ、バッタ、イナゴ（直翅目）、例えばアケタ・ドメスティカ（Acheta domestica）、グリロタルパ・グリロタルパ（Gryllotalpa gryllotalpa）、ロクスタ・ミグラトリア（Locusta migratoria）、メラノプルス・ビビタツス（Melanoplus bivittatus）、メラノプルス・フェムルルブルム（Melanoplus femurrubrum）、メラノプルス・メキシカヌス（Melanoplus mexicanus）、メラノプルス・サングイニペス（Melanoplus sanguinipes）、メラノプルス・スプレツス（Melanoplus spretus）、ノマダクリス・セプテムファシアタ（Nomadacris septemfasciata）、シストセルカ・アメリカナ（Schistocerca americans）、シストセルカ・グレガリア（Schistocerca gregaria）、ドキオスタウルス・マロカヌス（Dociostaurus maroccanus）、タキキネス・アシナモルス（Tachycines asynamorus）、オエダレウス・セネガレンシス（Oedaleus senegalensis）、ゾノゼルス・バリエガツス（Zonozerus variegatus）、ヒエログリフス・ダガネンシス（Hieroglyphus daganensis）、クラウサリア・アングリフェラ（Kraussaria angulifera）、カリプタムス・イタリクス（Calliptamus itallcus）、コルトイセテス・テルミニフェラ（Chortoicetes terminifera）、およびロクスタナ・パルダリナ（Locustana pardalina）;
（10）クモ形類動物などのクモガタ類（ダニ目）、例えばヒメダニ科（Argasidae）、マダニ科（Ixodidae）、およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）に属するもの、例えばアンブリオマ・アメリカヌム（Amblyomma americanum）、アンブリオマ・バリエガツム（Amblyomma variegatum）、アンブリオマ・マクラツム（Ambryomma maculatum）、アルガス・ペルシクス（Argas persicus）、ボーフィルス・アヌラツス（Boophilus annulatus）、ボーフィルス・デコロラツス（Boophilus decoloratus）、ボーフィルス・ミクロプルス（Boophilus microplus）、デルマセントル・シルバルム（Dermacentor silvarum）、デルマセントル・アンデルソニ（Dermacentor andersoni）、デルマセントル・バリアビリス（Dermacentor variabllis）、ヒアローマ・トルンカツム（Hyalomma truncatum）、イクソデス・リキヌス（Ixodes ricinus）、イクソデス・ルビクンズス（Ixodes rubicundus）、イクソデス・スカプラリス（Ixodes scapularis）、イクソデス・ホロシクルス（Ixodes holocyclus）、イクソデス・パキフィクス（Ixodes pacificus）、オルニトドルス・モウバタ（Ornithodorus moubata）、オルニトドルス・ヘルムシ（Ornithodorus hermsi）、オルニトドルス・ツリカタ（Ornithodorus turicata）、オルニトニスス・バコチ（Ornithonyssus bacoti）、オトビウス・メグニニ（Otobius megnini）、デルマニススス・ガリナエ（Dermanyssus gallinae）、プソロプテス・オビス（Psoroptes ovis）、リピセファルス・サングイネウス（Rhipicephalus sanguineus）、リピセファルス・アペンジクラツス（Rhipicephalus appendiculatus）、リピセファルス・エベルトシ（Rhipicephalus evertsi）、サルコプテス・スカビエイ（Sarcoptes scabiei）、ならびにフシダニ属種（Eriophyidae spp.）、例えばアクルス・シュレクテンダリ（Aculus schlechtendali）、フィロコプトラタ・オレイボラ（Phyllocoptrata oleivora）、およびエリオフィエス・シェルドニ（Eriophyes sheldoni）、ホコリダニ属種（Tarsonemidae spp.）、例えばフィトネムス・パリズス（Phytonemus pallidus）およびポリファゴタルソネムス・ラツス（Polyphagotarsonemus latus）; ヒメハダニ属種（Tenuipalpidae spp.）、例えばブレビパルプス・フォエニキス（Brevipalpus phoenicis）; ハダニ属種（Tetranychidae spp.）、例えばテトラニクス・キンナバリヌス（Tetranychus cinnabarinus）、テトラニクス・カンザワイ（Tetranychus kanzawai）、テトラニクス・パキフィクス（Tetranychus pacificus）、テトラニクス・テラリウス（Tetranychus telarius）、およびテトラニクス・ウルティカエ（Tetranychus urticae）、パノニクス・ウルミ（Panonychus ulmi）、パノニクス・キトリ（Panonychus citri）、およびオリゴニクス・プラテンシス（Oligonychus pratensis）; 真正クモ類（Araneida）、例えばラトロデクツス・マクタンス（Lafrodectus mactans）およびロクソセレス・レクルサ（Loxosceles reclusa）;
（11）ノミ（ノミ目）、例えばクテノセファリデス・フェリス（Ctenocephalides felis）、クテノセファリデス・カニス（Ctenocephalides canis）、キセノプシラ・ケオピス（Xenopsylla cheopis）、プレックス・イリタンス（Pulex irriftans）、ツンガ・ペネトランス（Tunga penefrans）、およびノソプシルス・ファシアツス（Nosopsyllus fasciatus）;
（12）セイヨウシミ、マダラシミ（シミ目）、例えばレピスマ・サッカリナ（Lepisma saccharins）およびテルモビア・ドメスチカ（Thermobia domestics）;
（13）ムカデ（唇脚綱）、例えばスクチゲラ・コレオプトラタ（Scutigera coleoptrata）;
（14）ヤスデ（倍脚綱）、例えばナルセウス属種（Narceus spp.）;
（15）ハサミムシ（革翅目）、例えばフォルフィクラ・アウリクラリア（forifcula auricularia）; ならびに/または
（16）シラミ（シラミ目）、例えばペジクルス・フマヌス・カピチス（Pediculus humanus capitis）、ペジクルス・フマヌス・コルポリス（Pediculus humanus corporis）、プチルス・プビス（Pthirus pubis）、ハエマトピヌス・エウリステルヌス（Haematopinus eurysternus）、ハエマトピヌス・スイス（Haematopinus suis）、リノグナツス・ビツリ（Linognathus vituli）、ボビコラ・ボビス（Bovicola bovis）、メノポン・ガリナエ（Menopon gallinae）、メナカンツス・ストラミネウス（Menacanthus stramineus）、およびソレノポテス・カピラツス（Solenopotes capillatus）。
【０１６５】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、双翅目、半翅目、および/または鱗翅目の昆虫に対して殺虫活性を示す。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は鱗翅目の昆虫に対して殺虫活性を示す。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は半翅目の昆虫に対して殺虫活性を示す。
【０１６６】
本開示の化合物またはその組成物は、従来の高容量液体噴霧、低容量噴霧、エアブラスト、および空中噴霧などの一般に使用される方法によって水性スプレーとして植物の葉に散布することができる。希釈度および散布量は、使用される装置の種類、所望の散布方法および散布頻度、ならびにリガンド散布量に依存する。スプレータンク中にさらなる補助剤が含まれることが望ましいことがある。そのような補助剤としては界面活性剤、分散剤、展着剤、粘着剤、消泡剤、乳化剤、ならびに、いずれもMcCutcheon Division of MC Publishing Company（ニュージャージー州）が毎年刊行しているMcCutcheon's Emulsifiers and Detergents、McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials、およびMcCutcheon's Functional Materialsに記載の他の同様の材料が挙げられる。また、本開示の化合物またはその組成物を、それらの散布の前に肥料または施肥材料と混合することができる。本開示の化合物またはその組成物と固体施肥材料とを、混合装置中で混合してもよく、肥料と共に顆粒製剤に組み込んでもよい。作物および雑草を処理するために好適な任意の相対割合の肥料を使用することができる。一般に、本開示の化合物またはその組成物は5%〜50%の施肥用組成物を含む。これらの組成物は、所望の植物の急速な成長を促進すると同時に遺伝子発現を調節する施肥材料を与える。
【０１６７】
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、疾患、状態、損傷、もしくは障害の1つもしくは複数の症状を治療するか、または疾患、状態、損傷、もしくは障害の進行を予防するか、または疾患、状態、損傷、もしくは障害の退行を引き起こすために十分な、本開示の化合物の量を意味する。例えば、がんの治療に関して、一態様では、治療有効量は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%、腫瘍増殖速度を減少させるか、腫瘍量を減少させるか、転移数を減少させるか、腫瘍進行までの時間を増加させるか、または生存時間を増加させる、本開示の化合物の量を意味する。
【０１６８】
本明細書において使用される「殺虫有効量」という用語は、昆虫を制御する、例えば昆虫を減少させるかもしくは昆虫の拡散を防止するか、または昆虫を死滅させるために十分な、本開示の化合物の量を意味する。例えば、殺虫有効量とは、昆虫において早発性の脱皮および死を誘導する、本開示の化合物の量を意味する。
【０１６９】
「a」および「an」という用語は1つまたは複数を意味する。
【０１７０】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【０１７１】
本明細書において使用される「賦形剤」という用語は、組成物中の本開示の化合物以外の任意の成分を意味する。通常、賦形剤とは、本開示の化合物の加工、取扱い、投与などを容易にするために組成物に加えられる不活性物質のことである。有用な賦形剤としては補助剤、接着防止剤、結合剤、担体、崩壊剤、充填剤、香料、着色料、希釈剤、潤滑剤、滑剤、保存料、吸収剤、溶媒、界面活性剤、および甘味料が挙げられるがそれに限定されない。
【０１７２】
従来の薬学的賦形剤は当業者に周知である。特に、当業者は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)に列挙された賦形剤を含む多種多様な薬学的に許容される賦形剤が本開示の化合物と混合されて使用可能であることを認識するであろう。一態様では、本組成物は以下の賦形剤のうち1つまたは複数を含む: 水、Labrasol、Lauroglycol 90、Phosal 53 MCT、Miglyol、Cremophor（登録商標）EL、ポリソルベート80、Crillet 1 HP、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、および/またはPEG 400 NF。別の態様では、本組成物は脂質を含む。
【０１７３】
薬学的に許容される担体としては、糖類、例えばトレハロース、乳糖、もしくはショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、ならびに、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンを例えば使用するデンプンのりなどの結合剤が挙げられる。所望であれば、上記のデンプン、ならびにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。助剤としては、流動調整剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/あるいはポリエチレングリコールがある。一態様では、それが望ましい場合には胃液に抵抗性のある、好適なコーティングが糖衣錠剤コアに与えられる。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または有機溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖類溶液を使用することができる。胃液に抵抗性のあるコーティングを作製するには、酢酸フタル酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液を使用する。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠剤コーティングに加えることができる。
【０１７４】
経口使用可能な薬学的製剤としては、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル剤や、ゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、顆粒またはナノ粒子の形態の活性化合物を含むことができ、活性化合物は乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに場合によっては安定剤と混合されていてもよい。一態様では、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体中に場合によっては安定剤と共に溶解または懸濁している。
【０１７５】
脂肪油は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含みうる。モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドとしては、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、およびC22酸から誘導されたものが挙げられる。ジグリセリドの例としては特にジオレイン、ジパルミトレイン、および混合カプリリン-カプリンジグリセリドが挙げられる。好ましいトリグリセリドとしては植物油、魚油、動物性脂肪、硬化植物油、部分硬化植物油、合成トリグリセリド、修飾トリグリセリド、分画トリグリセリド、中鎖および長鎖トリグリセリド、構造化トリグリセリド、およびその混合物が挙げられる。トリグリセリドの例としてはアーモンド油; ババス油; ボラージオイル; カシスオイル; キャノーラ油; ヒマシ油; ヤシ油; トウモロコシ油; 綿実油; マツヨイグサ油; ブドウ種子油; 落花生油; からし油; オリーブ油; パーム油; パーム核油; ピーナッツ油; ナタネ油; ベニバナ油; ゴマ油; 鮫肝油; 大豆油; ひまわり油; 硬化ヒマシ油; 硬化ヤシ油; 硬化パーム油; 硬化大豆油; 硬化植物油; 硬化綿実油およびヒマシ油; 部分硬化大豆油; 部分硬化大豆油および綿実油; トリカプロン酸グリセリル; トリカプリル酸グリセリル; トリカプリン酸グリセリル; トリウンデカン酸グリセリル; トリラウリン酸グリセリル; トリオレイン酸グリセリル; トリリノール酸グリセリル; トリリノレン酸グリセリル; トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル; トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル; トリカプリル酸/カプリン酸/リノール酸グリセリル; ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０１７６】
一態様では、トリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。他のトリグリセリドとしては中性油、例えば中性植物油、特に分画ヤシ油、例えば、製品MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; およびCAPTEX（登録商標）355を含む、公知のものおよび商品名MIGLYOLとして市販されているものが挙げられる。他のトリグリセリドとしてはカプリル酸-カプリン酸トリグリセリド、例えば、製品MYRITOL 813を含む、公知のものおよび商品名MYRITOLとして市販されているものがある。このクラスのさらなるトリグリセリドとしてはCAPMUL MCT、CAPTEX（登録商標）200、CAPTEX（登録商標）300、CAPTEX（登録商標）800、NEOBEE M5、およびMAZOL 1400がある。
【０１７７】
トリグリセリドを含む薬学的組成物は、水性溶媒による溶解時に透明溶液を形成可能な親油性および/または親水性界面活性剤をさらに含みうる。1つのそのような界面活性剤はトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（ビタミンE TPGS）である。そのような組成物の例は米国特許第6,267,985号に記載されている。
【０１７８】
別の態様では、薬学的に許容される担体は、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリドであるLABRASOL（Gattefosse SA）を含む。別の態様では、薬学的に許容される担体はPL90G、ビタミンE TPGS、およびMiglyol 812Nを含む。
【０１７９】
本明細書において使用される「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患、障害、損傷、または状態の寛解または治癒の目的で対象に本開示の化合物またはその組成物を投与することを含むように意図されており、先制治療を含む。
【０１８０】
本明細書において使用される「対象」という用語は、昆虫、植物、藻類、あるいは動物、例えばヒトまたは獣医学的動物、例えば雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、またはネコを意味する。一態様では、対象の宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。
【０１８１】
本明細書において使用される「関心対象の遺伝子」という用語は、ペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを発現することが望まれる任意の遺伝子のことである。
【０１８２】
本明細書において使用される「遺伝子発現」という用語は、DNAのメッセンジャーRNA（mRNA）への転写、および/またはmRNAのアミノ酸配列への翻訳を意味する。
【０１８３】
本明細書において使用される「遺伝子発現を制御すること」という用語は、本開示の化合物と本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインとの接触に応答して、遺伝子発現レベルを、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインとの接触の非存在下での遺伝子発現レベルに比べて増加させることを意味する。
【０１８４】
本明細書において使用される「遺伝子スイッチ」という用語は、（a）本開示の化合物、すなわちリガンドに結合し、かつ（b）関心対象の遺伝子の転写をリガンド依存的に制御するように機能する、ペプチド複合体、タンパク質複合体、またはポリペプチド複合体を意味する。遺伝子スイッチは、遺伝子治療、細胞におけるタンパク質の産生、細胞ベースのハイスループットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、ならびにトランスジェニック植物およびトランスジェニック動物における形質の制御などの様々な用途に有用である。
【０１８５】
一態様では、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドは、組換えポリヌクレオチド、すなわち、遺伝子スイッチをコードするように分子生物学的操作によって操作されたポリヌクレオチドである。別の態様では、組換えポリヌクレオチドは合成ポリヌクレオチドである。例えば米国特許出願公開第2012/0322148号、第2012/0185954号、および第2011/0059530号を参照。
【０１８６】
本明細書において使用される「遺伝子」という用語は、転写のみによって産生される機能分子（例えば、生理活性RNA種）、または転写および翻訳によって産生される機能分子 （例えば、ポリペプチド）を含む機能分子をコードするヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドを意味する。「遺伝子」という用語はcDNAおよびゲノムDNAの核酸を包含する。「遺伝子」とは、コード配列に先行する制御配列（5'非コード配列）、およびコード配列に後続する制御配列（3'非コード配列）を含む、特異的RNA、タンパク質、またはポリペプチドを発現する核酸断片も意味する。「天然遺伝子」とは、それ独自の制御配列を伴って自然界に見出される遺伝子を意味する。「キメラ遺伝子」とは、自然界においては一緒に見出されることのない制御配列および/またはコード配列を含む、天然遺伝子ではない任意の遺伝子を意味する。したがって、キメラ遺伝子は、異なる源に由来する制御配列およびコード配列、または、同一の源に由来するが自然界に見出される様式とは異なる様式で配置された制御配列およびコード配列を含みうる。キメラ遺伝子は、異なる源に由来するコード配列、および/または異なる源に由来する制御配列を含みうる。「内在遺伝子」とは、生物のゲノム中のその自然な位置にある天然遺伝子を意味する。「外来（foreign）」遺伝子または「異種」もしくは「外来（exogenous）」遺伝子とは、宿主生物には通常見出されないが、遺伝子導入によって宿主生物に導入された、遺伝子を意味する。外来遺伝子は、非天然生物に挿入された天然遺伝子を、またはキメラ遺伝子を含みうる。「導入遺伝子」とは、形質転換法によってゲノムに導入された遺伝子のことである。
【０１８７】
一態様では、本開示の化合物は、単離された宿主細胞または対象に組成物として投与される。別の態様では、本開示の化合物は、単離された宿主細胞または対象に、薬学的に許容される組成物として投与される。
【０１８８】
本明細書において使用される、「本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化する」という用語は、選択的タンパク質-タンパク質相互作用を意味する。
【０１８９】
一態様では、細胞遺伝子スイッチアッセイにおいて、本開示の化合物の遺伝子スイッチ有効性または「EC50」は、約20μM以下、約10μM以下、約5μM以下、約3μM以下、約2μM以下、約1μm以下、約500nM以下、約300nM以下、約200nM以下、または約100nM以下、例えば約75nM、約50nM、約25nM、約15nM、約10nM、約9nM、約8nM、約7nM、約6nM、約5nM、約4nM、約3nM、約2nM、約1nM、約0.5nM以下である。遺伝子スイッチによって制御された遺伝子発現を測定するためのインビトロアッセイの例は、当業者に周知である。例えばKarzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005)を参照。
【０１９０】
本明細書において使用される「EC50」とは「最大半量有効濃度」のことであり、これは、ベースライン発現レベルと特定の曝露時間後の最大発現レベルとの中間である、遺伝子スイッチによって制御された、関心対象の遺伝子をコードするポリヌクレオチドの発現の変化を誘導する本開示の化合物の濃度を意味する。
【０１９１】
本明細書において使用される、「本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン」という用語は、本開示の化合物に選択的に結合するアミノ酸配列を意味する。本明細書において開示されている方法では、本開示の化合物は、関心対象の遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列の発現を制御するリガンド依存的転写活性化複合体の一部であるリガンド結合ドメイン、例えばエクジソン受容体リガンド結合ドメインに結合する。したがって、関心対象の遺伝子の発現は、リガンド（本開示の化合物）依存的に制御される。
【０１９２】
一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、例えばエクジソン受容体リガンド結合ドメインは、別のリガンド結合ドメイン、例えばレチノイドX受容体リガンド結合ドメインと二量体化することで、タンパク質-タンパク質複合体を形成する。
【０１９３】
一態様では、関心対象の遺伝子の発現は、本開示の化合物によって、本開示の化合物の濃度または投与量とは無関係にオン/オフで制御される。別の態様では、関心対象の遺伝子の発現は、本開示の化合物によって濃度（または投与量）依存的に制御され、すなわち、本開示の化合物の濃度（投与量）と関心対象の遺伝子の遺伝子発現レベルとの間には用量反応関係が存在する。例えばUS 2009/0123441参照。
【０１９４】
「機能的に結合している」という用語は、単一のポリヌクレオチド上での複数のポリヌクレオチド配列の結合であって、一つの配列の機能が他の配列によって影響されるものを意味する。例えば、プロモーターがコード配列の発現に影響することが可能な場合（すなわち、そのコード配列がプロモーターの転写調節下にある場合）、プロモーターはそのコード配列と機能的に結合している。コード配列は、センス方向またはアンチセンス方向で制御配列に機能的に結合しうる。
【０１９５】
一態様では、宿主細胞は単離された宿主細胞である。一態様では、「単離された」宿主細胞とは、対象中に存在しない細胞を意味する。一態様では、「単離された」宿主細胞とは、細胞培養装置中または細胞培養調製物中の1つまたは複数の宿主細胞を意味する。
【０１９６】
一態様では、宿主細胞は対象内にあり、当該宿主細胞は、本開示の化合物またはその組成物を対象に投与することによって、本開示の化合物により接触される。別の態様では、宿主細胞は、インビトロで本開示の化合物またはその組成物と接触される。別の態様では、宿主細胞は、エクスビボで本開示の化合物またはその組成物と接触される。別の態様では、宿主細胞はヒト対象中にある。別の態様では、宿主細胞は動物対象中にある。別の態様では、宿主細胞は植物対象中にある。別の態様では、宿主細胞は藻類対象中にある。
【０１９７】
一態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象に投与される。一態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象に経口投与される。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象に非経口投与される。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、または腫瘍内投与される。
【０１９８】
上記投与様式に加えて、または上記投与様式と共に、本開示の化合物またはその組成物を、対象が消費する食物に加えることができる。一態様では、本開示の化合物またはその組成物と食材とを組み合わせるか、ブレンドするか、または混合することで、「食品」が得られる。「食材」という用語は、その最も広いありうる意味で使用されるものであり、動物、例えばヒトが消費する、任意の形態（例えば、、固体、乳濁液、液体）の経口摂取可能な材料を含む。食品は、対象がその食事によって適量の本開示の化合物またはその組成物を摂取するように調合することができる。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、食料への添加向けのプレミックスとして調合される。一態様では、食品またはプレミックスは、本開示の化合物またはその組成物と1種または複数種の脂質とを含む。
【０１９９】
一態様では、本開示の化合物に結合する遺伝子スイッチ中のリガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合するグループH核内受容体リガンド結合ドメインまたはその変異体である。別の態様では、グループH核内受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合する、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ユビキタス受容体リガンド結合ドメイン、オーファン受容体-1リガンド結合ドメイン、NER-1リガンド結合ドメイン、受容体共役タンパク質-15リガンド結合ドメイン、肝臓X受容体-3リガンド結合ドメイン、ステロイドホルモン受容体様タンパク質リガンド結合ドメイン、肝臓X受容体リガンド結合ドメイン、肝臓X受容体リガンド結合ドメイン、ファルネソイドX受容体リガンド結合ドメイン、受容体共役タンパク質-14リガンド結合ドメイン、およびファルネソール受容体リガンド結合ドメイン、またはその変異体からなる群より選択される。
【０２００】
別の態様では、グループH核内受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合するエクジソン受容体リガンド結合ドメインまたはその変異体である。別の態様では、エクジソン受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合する節足動物門（Arthropod）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、鱗翅目（Lepidopteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、双翅目（Dipteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、直翅目（Orthopteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、同翅亜目（Homopteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、および半翅目（Hemipteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、トウヒノシントメハマキであるコリストネウラ・フミフェラナのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、カブトムシであるテネブリオ・モリトル（Tenebrio molitor）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、マンズカ・セクスタ（Manduca sexta）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ヘリオチス・ビレセンス（Heliothies virescens）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ユスリカであるキロノムス・テンタンス（Chironomus tentans）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、カイコガであるボンビクス・モリのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、スクインティングブッシュブラウンであるビシクルス・アニナナ（Bicyclus anynana）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、トチノキであるジュノニア・コエニア（Junonia coenia）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ショウジョウバエであるキイロショウジョウバエのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、蚊であるアエデス・アエギプチのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、クロバエであるルキリア・カピタタ（Lucilia capitata）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、クロバエであるルキリア・クプリナのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、クロバエであるカリフォラ・ビキニア（Calliphora vicinia）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、チチュウカイミバエであるセラチチス・カピタタのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、イナゴであるロクスタ・ミグラトリアのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、アブラムシであるミズス・ペルシカエのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、シオマネキであるセルカ・プギラトル（Celuca pugilator）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、マダニであるアンブリオマ・アメリカヌムのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、コナジラミであるベミシア・アルゲンチホリイ（Bamecia argentifoli）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ヨコバイであるネホテチクス・シンクチセプス（Nephotetix cincticeps）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、またはその変異体からなる群より選択される。別の態様では、エクジソン受容体リガンド結合ドメインはトウヒノシントメハマキであるコリストネウラ・フミフェラナのエクジソン受容体リガンド結合ドメインであり、そのアミノ酸配列は米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載されている。
【０２０１】
別の態様では、エクジソン受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合するトウヒノシントメハマキであるコリストネウラ・フミフェラナのエクジソン受容体リガンド結合ドメインの変異体である。
【０２０２】
好適なエクジソン受容体リガンド結合ドメインとしては、例えば、米国特許第7,935,510号; 第7,919,269号; 第7,563,879号; および米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に開示されているものが挙げられる。
【０２０３】
一態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインを含む。一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、グループB核内受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、グループB核内受容体リガンド結合ドメインは、レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、H-2領域II結合タンパク質リガンド結合ドメイン、核内受容体コレギュレーター1リガンド結合ドメイン、ウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン、2C1核内受容体リガンド結合ドメイン、およびコリオンファクター1（chorion factor 1）リガンド結合ドメインからなる群より選択される。別の態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、エクジソン受容体リガンド結合ドメインではない。
【０２０４】
一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインはレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインは脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはホモサピエンスレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはレチノイドX受容体αアイソフォームである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはレチノイドX受容体βアイソフォームである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはレチノイドX受容体γアイソフォームである。
【０２０５】
別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインは無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。
【０２０６】
別の態様では、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインは、非鱗翅目、非双翅目レチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。
【０２０７】
一態様では、レチノイド受容体リガンド結合ドメインは、脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、ウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン、またはキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。
【０２０８】
一態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインは2つのポリペプチド断片を含み、ここで第1のポリペプチド断片は、脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、またはウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメインに由来し、第2のポリペプチド断片は、異なる脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、異なる無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、または異なるウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメインに由来する。
【０２０９】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインは、米国特許第7,531,326号に開示されたものである。
【０２１０】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は、第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜6、ヘリックス1〜7、ヘリックス1〜8、ヘリックス1〜9、ヘリックス1〜10、ヘリックス1〜11、またはヘリックス1〜12をそれぞれ含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は、第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス7〜12、ヘリックス8〜12、ヘリックス9〜12、ヘリックス10〜12、ヘリックス11〜12、ヘリックス12、またはFドメインをそれぞれ含む。
【０２１１】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は本開示の第1の種のRXRのヘリックス1〜6を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス7〜12を含む。
【０２１２】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は本開示の第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜7を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス8〜12を含む。
【０２１３】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜8を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス9〜12を含む。
【０２１４】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜9を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス10〜12を含む。
【０２１５】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜10を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス11〜12を含む。
【０２１６】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜11を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス12を含む。
【０２１７】
別の好ましい態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜12を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のFドメインを含む。
【０２１８】
一態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン中の第1のポリペプチド断片はヒトレチノイドX受容体配列であり、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン中の第2のポリペプチド断片は無脊椎動物レチノイドX受容体配列である。別の態様では、無脊椎動物レチノイドX受容体配列はロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体配列である。
【０２１９】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片はヒトレチノイドX受容体のヘリックス1〜8を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片はロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体のヘリックス9〜12を含む。
【０２２０】
一態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン（「DBD」）をさらに含む。別の態様では、DBDは、GAL4 DBD、LexA DBD、転写因子DBD、ステロイド/甲状腺ホルモン核内受容体スーパーファミリーメンバーDBD、細菌LacZ DBD、および酵母DBDからなる群より選択される。
【０２２１】
一態様では、遺伝子スイッチは、トランス活性化ドメイン（「TD」）をさらに含む。別の態様では、トランス活性化ドメインは、VP16 TD、GAL4 TD、NF-κB TD、BP64 TD、およびB42酸性TDからなる群より選択される。
【０２２２】
一態様では、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、同一のポリヌクレオチドに含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２２３】
別の態様では、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２２４】
別の態様では、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、2つの別々のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２２５】
別の態様では、DNA結合ドメイン、および本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインは、第1のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされ、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、第2のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２２６】
別の態様では、DNA結合ドメイン、および本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、第1のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされ、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、第2のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２２７】
DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数が1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる態様では、1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列は、1つまたは複数の別々のプロモーターに機能的に結合している。別の態様では、1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列は、1つまたは複数の別々のエンハンサーエレメントに機能的に結合している。別の態様では、プロモーターおよび/またはエンハンサーは恒常的活性型である。別の態様では、プロモーターおよび/またはエンハンサーは、組織特異的プロモーターおよび/またはエンハンサーである。
【０２２８】
一態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインを含む。
【０２２９】
別の態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインを含む。
【０２３０】
別の態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、キメラ脊椎動物/無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインを含む。
【０２３１】
別の態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン（DBD）および第1のリガンド結合ドメイン（LBD）を含む第1のポリペプチドを含み、トランス活性化ドメイン（TAD）および第2のLBDを含む第2のポリペプチドを含む。一態様では、第1のLBDは、EcRリガンド結合ドメインである。一態様では、第1のLBDは、RxR、USP、キメラLBD、またはキメラRxR/USP LBDである。一態様では、第2のLBDは、EcRリガンド結合ドメインである。一態様では、第2のLBDは、RxR、USP、キメラLBD、またはキメラRxR/USP LBDである。一態様では、DBDはGal4 DNA結合ドメインである。一態様では、TADはVP16トランス活性化ドメインである。一態様では、遺伝子スイッチは、Gal4 DNA結合ドメインおよびEcRリガンド結合ドメイン（LBD）を含む第1のポリペプチドを含み、VP16トランス活性化ドメインおよびキメラRxR/USPリガンド結合ドメインを含む第2のポリペプチドを含む。一態様では、EcRリガンド結合ドメインは、対応する野生型EcRポリペプチド配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。
【０２３２】
別の態様では、遺伝子スイッチは、GAL4 DNA結合ドメインと、米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列に対する変異V107IおよびY127Eを含むように操作されたコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体リガンド結合ドメインと、キメラホモサピエンス/ロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体リガンド結合ドメインと、VP16トランス活性化ドメインとを含む。
【０２３３】
「V107I」という用語は、米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列中の107位のバリンアミノ酸残基がイソロイシンに変わっていることを意味する。「Y127E」という用語は、米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列中の127位のチロシンアミノ酸残基がグルタミン酸に変わっていることを意味する。
【０２３４】
別の態様では、宿主細胞は、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。遺伝子スイッチ複合体に結合するプロモーターは、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに機能的に結合している。
【０２３５】
別の態様では、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数をコードするポリヌクレオチドと同一のポリヌクレオチドに含まれる。そのような構築物は、例えば米国特許出願公開第2009/0123441号に開示されている。
【０２３６】
別の態様では、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数をコードするポリヌクレオチドとは異なるポリヌクレオチドに含まれる。
【０２３７】
一態様では、遺伝子スイッチは、ステロイドホルモンに対する感受性よりも本開示の化合物に対する感受性の方が高い。別の態様では、遺伝子スイッチは、別のジアシルヒドラジン化合物に対する感受性よりも本開示の化合物に対する感受性の方が高い。
【０２３８】
別のリガンドとの比較での、遺伝子スイッチの本開示の化合物に対する感受性は、インビトロアッセイ、例えばホタルルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子を使用するインビトロアッセイにおいて容易に決定することができる。そのようなインビトロアッセイの例は当業者に周知である。例えばKarzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005)を参照。
【０２３９】
一態様では、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドはベクターに含まれる。一態様では、ベクターは、プラスミド、発現ベクター、レプリコン、ファージベクター、コスミド、ウイルスベクター、リポソーム、帯電脂質（例えば、cytofectin）、DNA-タンパク質複合体、およびバイオポリマーからなる群より選択される。
【０２４０】
別の態様では、ベクターはレトロウイルスベクターである。別の態様では、ベクターは、アデノ随伴ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、エプスタイン・バーウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ジェミニウイルスベクター、およびカリモウイルスベクターからなる群より選択される。
【０２４１】
一態様では、宿主細胞は原核宿主細胞である。別の態様では、宿主細胞は真核宿主細胞である。他の態様では、宿主細胞は、免疫細胞（例えば、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞など）または幹細胞（例えば、間葉系幹細胞（MSC）、子宮内膜由来幹細胞、子宮内膜再生細胞など）である。
【０２４２】
別の態様では、宿主細胞は脊椎動物宿主細胞である。別の態様では、宿主細胞は無脊椎動物宿主細胞である。
【０２４３】
別の態様では、宿主細胞は、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、線虫細胞、昆虫細胞、魚類細胞、植物細胞、鳥類細胞、藻類細胞、動物細胞、および哺乳動物細胞からなる群より選択される。
【０２４４】
別の態様では、宿主細胞は、ゼブラフィッシュ細胞、ニワトリ細胞、ハムスター細胞、マウス細胞、ラット細胞、ウサギ細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ウシ細胞、ヤギ細胞、雌ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、類人猿（simian）細胞、サル（monkey）細胞、チンパンジー細胞、およびヒト細胞からなる群より選択される。
【０２４５】
別の態様で、宿主細胞は、アスペルギルス細胞、トリコデルマ細胞、サッカロミセス細胞、ピキア細胞、カンジダ細胞、ハンゼヌラ細胞からなる群より選択される。
【０２４６】
別の態様では、宿主細胞は、シネコシスティス細胞、シネココッカス細胞、サルモネラ細胞、バチルス細胞、アシネトバクター細胞、ロドコッカス細胞、ストレプトミセス細胞、エシェリキア細胞、シュードモナス細胞、メチロモナス細胞、メチロバクテル（Methylobacter）細胞、アルカリゲネス細胞、シネコシスティス細胞、アナベナ細胞、チオバチルス細胞、メタノバクテリウム細胞、およびクレブシエラ細胞からなる群より選択される。
【０２４７】
別の態様では、宿主細胞は、リンゴ細胞、シロイヌナズナ細胞、トウジンビエ細胞、バナナ細胞、オオムギ細胞、マメ細胞、テンサイ細胞、ブラックグラム細胞、ヒヨコマメ細胞、チリ細胞、キュウリ細胞、ナス細胞、ソラマメ細胞、トウモロコシ細胞、メロン細胞、アワ細胞、リョクトウ細胞、エンバク細胞、オクラ細胞、キビ細胞、パパイヤ細胞、ピーナッツ細胞、エンドウマメ細胞、コショウ細胞、キマメ細胞、パイナップル細胞、インゲンマメ細胞、ジャガイモ細胞、パンプキン細胞、イネ細胞、モロコシ細胞、ダイズ豆細胞、カボチャ細胞、サトウキビ細胞、サトウダイコン細胞、ヒマワリ細胞、サツマイモ細胞、茶細胞、トマト細胞、タバコ細胞、スイカ細胞、キノコ細胞、およびコムギ細胞からなる群より選択される。
【０２４８】
別の態様では、宿主細胞は、ハムスター細胞、マウス細胞、ラット細胞、ウサギ細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ウシ細胞、ヤギ細胞、雌ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、サル細胞、チンパンジー細胞、およびヒト細胞からなる群より選択される。
【０２４９】
宿主細胞の形質転換は、当技術分野において周知であり、電気穿孔、ウイルス感染、プラスミド（またはベクター）形質移入、非ウイルスベクター媒介性形質移入、アグロバクテリウム媒介性形質転換、微粒子銃などを含むがそれに限定されない種々の方法により実現することができる。所望の遺伝子産物の発現は、形質転換された宿主細胞を好適な条件下で培養すること、および形質転換された遺伝子の発現を誘導することを包含する。原核細胞および真核細胞における培養条件および遺伝子発現プロトコールは当技術分野において周知である。遺伝子産物に固有のプロトコールに従って、細胞を培養し、遺伝子産物を単離することができる。
【０２５０】
さらに、挿入されたポリヌクレオチドの発現を調節するかまたはポリペプチド産物を所望の特定の様式で修飾およびプロセシングする、宿主細胞を選択することができる。異なる宿主細胞は、タンパク質の翻訳中および翻訳後のプロセシングおよび修飾（例えば、グリコシル化、（例えば、シグナル配列の）切断)に関して特徴的かつ特異的な機構を有する。発現された外来タンパク質の所望の修飾およびプロセシングを確実にするために、適切な細胞系または宿主系を選択することができる。例えば、非グリコシル化コアタンパク質産物を産生するために、細菌系における発現を使用することができる。しかし、細菌中で発現されたポリペプチドは適切にフォールディングされないことがある。酵母における発現によってグリコシル化産物を産生することができる。真核細胞における発現によって、異種タンパク質の「天然」グリコシル化およびフォールディングの可能性を増加させることができる。さらに、哺乳動物細胞における発現によって、ポリペプチドの活性を再構成または構成するための手段を得ることができる。さらに、異なるベクター/宿主発現系は、タンパク質切断などのプロセシング反応に異なる程度に影響しうる。
【０２５１】
一態様では、宿主細胞は2つ以上の直交性遺伝子スイッチを含む。2つ以上の個々の機能的な遺伝子制御系は、（a）所与の各遺伝子スイッチの各リガンドによる調節によって、その遺伝子スイッチにより制御される遺伝子の発現規模の測定可能な変化が生じる場合、および（b）その変化が、宿主細胞中に存在するすべての他の遺伝子スイッチの発現の変化とは統計的に有意に異なる場合、「直交性」であると言われる。一態様では、個々の機能的な遺伝子スイッチ系の制御は、宿主細胞におけるすべての他の機能的な遺伝子スイッチの少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、70倍、100倍、200倍、300倍、400倍、または500倍の遺伝子発現の変化を生じさせる。非限定的な直交性遺伝子スイッチ系の例は、米国特許出願公開第2002/0110861 A1号に記載されている。
【０２５２】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象におけるがん、例えば以下からなる群より選択されるがんを治療するために、該対象に投与される: 脊髄形成異常症、乳がん、前立腺がん、リンパ腫、皮膚がん、膵がん、結腸がん、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣がん、脳がん、原発性脳癌、頭頸部がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉症、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性多血症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、中皮腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫など。
【０２５３】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における代謝関連障害、例えば以下からなる群より選択される代謝障害を治療するために、該対象に投与される: 脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、および妊娠糖尿病）、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧症、心疾患（冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、冠不全、および血圧上昇を含むがそれに限定されない）、高脂血症、ブドウ糖不耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボリックシンドロームX（またはシンドロームX、またはインスリン抵抗性症候群、またはReaven症候群、または代謝性心血管リスク症候群）、高血圧症、慢性疲労、促進老化、変性疾患、加齢内分泌腺不全、Gm1ガングリオシドーシス、モルキオ病B型、クラッベ病、ファブリー病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、フコシドーシス、炭水化物代謝障害（例えば、糖原病）、アミノ酸代謝障害（例えば、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、グルタル酸血症1型）、有機酸代謝障害（例えば、アルカプトン尿症）、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝の障害（例えば、中鎖アシルデヒドロゲナーゼ欠損症）、ポルフィリン代謝障害（例えば、急性間欠性ポルフィリン症）、プリンまたはピリミジン代謝障害（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）、ステロイド代謝障害（例えば、先天性副腎過形成）、ミトコンドリア機能障害（例えば、カーンズ・セイヤー症候群）、ならびにペルオキシソーム機能障害（例えば、ツェルウェーガー症候群）。
【０２５４】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における腎疾患を治療するために、該対象に投与される。一態様では、腎疾患は腎不全である。別の態様では、腎疾患は慢性腎不全である。
【０２５５】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における貧血を治療するために、該対象に投与される。一態様では、貧血は、腎疾患、例えば腎不全または慢性腎不全に関連する貧血である。別の態様では、貧血は、例えば1種または複数種の化学療法剤によるがん治療に関連している。別の態様では、貧血は高齢に関連している。別の態様では、貧血は肺機能不全に関連している。別の態様では、貧血は脊髄形成異常症に関連している。別の態様では、貧血は放射線治療に関連している。別の態様では、貧血は重症疾患に関連している。別の態様では、貧血は心疾患に関連している。別の態様では、貧血は心疾患ではない。「心疾患」の非限定的な種類としては、うっ血性心不全、低酸素症、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、および虚血性心イベント、例えば心筋梗塞、心発作、心不全、不整脈、心筋断裂、心膜炎、心原性ショック、血栓症、塞栓症、アテローム性動脈硬化症、ならびに動脈狭窄がある。
【０２５６】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における自己免疫障害、例えば以下からなる群より選択される自己免疫障害を治療するために、該対象に投与される: 無酸症、自己免疫性活動性慢性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗GBM/TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗合成酵素症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群I型、II型、およびIII型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ぶどう膜炎、バロー病/バロー同心円性硬化症、ベーチェット症候群、ベルジェ病、ビッカースタッフ型脳幹脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、慢性疲労、免疫機能不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多巣性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分2欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、円板状エリテマトーデス、湿疹、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維筋炎、線維性肺胞炎、胃炎、胃腸類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（GBS）、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒューズ症候群（または抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症（またはベルジェ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発ニューロパチー、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、ランバート・イートン筋無力症症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病（LAD）、ルー・ゲーリック病、ルポイド肝炎、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合性結合組織病、ムッハ・ハーベルマン病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病とも）、眼瘢痕性類天疱瘡、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、傍腫瘍性小脳変性症、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、シ���ミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着血液症候群、スチル病、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ならびにウィスコット・アルドリッチ症候群。
【０２５７】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における眼障害、例えば以下からなる群より選択される眼障害を治療するために、該対象に投与される: 開放隅角緑内障（例えば、原発開放隅角緑内障、色素性緑内障、および落屑緑内障、低眼圧緑内障）、閉塞隅角緑内障（臨床的には閉塞角緑内障、狭隅角緑内障、瞳孔ブロック緑内障、および毛様体ブロック緑内障としても知られる）（例えば、急性閉塞隅角緑内障および慢性閉塞隅角緑内障）、無虹彩緑内障、先天性緑内障、若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障（例えば、血管内皮増殖因子（VEGF）デコイ、色素由来増殖因子（PDGF）、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、外傷後緑内障、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障、ならびにぶどう膜炎性緑内障を含む、緑内障、糖尿病性網膜症（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、黄斑変性症（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4で構成されるベクターを使用する）、黄斑変性症（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4で構成されるベクターを使用する）、脈絡膜新生血管（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、血管漏出、ならびに/あるいは網膜浮腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、ぶどう膜炎、角膜後面沈着物、黄斑浮腫（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、眼内レンズ挿入術後の炎症応答、ぶどう膜炎症候群（例えば、慢性虹彩毛様体炎または慢性眼内炎）、網膜血管炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、Adamantiades Bechcet病、シェーグレン症候群、再発性多発軟骨炎、およびHLA-B27関連脊椎炎において見られるような）、サルコイドーシス、イールズ病、急性網膜壊死、フォークト・小柳・原田症候群、眼トキソプラズマ症、放射線網膜症、増殖性硝子体網膜症、眼内炎、眼緑内障（例えば、炎症性緑内障）、視神経炎、虚血性視神経症（例えば、異地性NADH脱水素酵素ユニット4で構成されるベクター）、甲状腺眼症、眼窩偽腫瘍、色素散乱症候群（色素性緑内障）、強膜炎、上強膜炎、脈絡膜症（例えば、、急性後部多発性斑状色素上皮症を含むがそれに限定されない「白点」症候群）、網膜症（例えば、嚢胞様黄斑浮腫、中心性漿液性脈絡膜症、および推定眼ヒストプラズマ症候群（例えば、グリア細胞由来神経栄養因子、ペリフェリン-2で構成されるベクター））、網膜血管疾患（例えば、糖尿病性網膜症、コーツ病、および網膜細動脈瘤）、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症（例えば、網膜色素特異的65kDaタンパク質で構成されるベクター）、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）、特発性ポリー���状脈絡膜血管症、黄斑部網膜上膜、ならびに白内障。
【０２５８】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における緑内障、滲出型および萎縮型加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、ならびに黄斑浮腫からなる群より選択される眼障害を治療するために、該対象に投与される。
【０２５９】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における血液障害、例えば以下からなる群より選択される血液障害を治療するために、該対象に投与される: 貧血、出血障害および凝固障害（例えば、播種性血管内凝固（DIC）、血友病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、血小板減少症（ITP、TTP）、血栓形成傾向、フォンウィルブランド病）、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、骨髄増殖性障害（例えば、骨髄線維症、真性多血症、血小板血症）、形質細胞障害（例えば、マクログロブリン血症、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、多発性骨髄腫）、脾臓障害、白血球障害（例えば、好塩基球性障害、好酸球性障害、リンパ球減少症、単球障害、好中球減少症、好中球性白血球増多症）、血栓症、深部静脈血栓症（DVT）、ヘモクロマトーシス、月経過多、鎌状赤血球症、ならびにサラセミア。
【０２６０】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における神経障害、例えば以下からなる群より選択される神経障害を治療するために、該対象に投与される: ゴーシェ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症（MS）、ハンチントン病、フリートライヒ運動失調症、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、パーキンソニズム疾患、レビー小体病、前頭側頭型認知症（FTD）、多系統萎縮症（MSA）、進行性核上性麻痺、ならびに運動障害（運動失調、脳性麻痺、舞踏病アテトーゼ、ジストニア、トゥレット症候群、核黄疸を含む）および振戦障害、ならびに白質ジストロフィー（副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、カナバン病、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッハー病を含む）、神経セロイドリポフスチン症、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、α-シヌクレイン病（例えば、レビー小体病、多系統萎縮症、ハラーホルデン・スパッツ病、または前頭側頭型認知症）、ニーマン・ピック病C型（NPCD）、脊髄小脳失調症1型、2型、および3型、ならびに歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRLPA）。
【０２６１】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における肺障害、例えば以下からなる群より選択される肺障害を治療するために、該対象に投与される: 喘息、無気肺、気管支炎、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、肺気腫、肺がん、中皮腫、肺炎、石綿肺、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、急性侵襲性アスペルギルス症、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（BOOP）、好酸球性肺炎、壊死性肺炎、胸水、じん肺症、気胸、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺動静脈奇形、肺線維症、肺塞栓症、肺組織球症X（好酸球性肉芽腫）、肺高血圧症、肺水腫、肺出血、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈閉塞症、リウマチ肺疾患、サルコイドーシス、放射線線維症、過敏性肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、新生児呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肺胞蛋白症、副鼻腔炎、扁桃炎、中耳炎、咽頭炎、喉頭炎、肺過誤腫、肺分画症、先天性嚢胞性腺腫様奇形（CCAM）、および嚢胞性線維症。
【０２６２】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象におけるリウマチ性障害、例えば以下からなる群より選択されるリウマチ性障害を治療するために、該対象に投与される: 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、全身性壊死性動脈炎、皮膚壊死性細静脈炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、レイノー現象、ライター症候群、関節炎、乾癬性関節炎、血清陰性脊椎関節症、シェーグレン症候群、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、混合性結合組織病、および強直性脊椎炎。
【０２６３】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における感染性疾患、例えば以下からなる群より選択される感染性疾患を治療するために、該対象に投与される: 皮膚糸状菌症（例えば、トリコフィトン感染症、白癬、または白癬感染症）、足白癬、爪囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつ皮膚炎、カンジダ性外陰炎、カンジダ性亀頭炎、外耳道炎、カンジダ症（皮膚および皮膚粘膜）、慢性粘膜皮膚カンジダ症（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ゲオトリクム症、トリコスポロン症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フサリウム症、接合菌症、スポロトリコーシス、黒色真菌症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症、菌腫、真菌性角膜炎、外耳道真菌症、ニューモシスチス症、ならびに真菌血症などの真菌性疾患、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、AIDS（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽、溶血性アルカノバクテリア（Arcanobacterium haemolyticum）感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌（Bacillus cereus）感染症、細菌性肺炎、細菌性膣症（BV）、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、バイリサスカリス（Baylisascaris）感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス（Blastocystis hominis）感染症、ボレリア感染症、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンジダ症、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水疱、クラミジア、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（CTF）、感冒（急性ウイルス性鼻咽頭炎; 急性コリーザ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（CLM）、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、流行性発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症（FFI）、フィラリア症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（GSS）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、グループA連鎖球菌感染症、グループB連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、手足口病（HFMD）、ハンタウイルス肺症候群（HPS）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）感染症、溶血性尿毒症症候群（HUS）、腎症候性出血熱（HFRS）、A型、B型、C型、D型、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラズマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア・エウィンギイ症（ewingii ehrlichiosis）、ヒト顆粒球アナプラズマ症（HGA）、ヒト顆粒球アナプラズマ症（HGA）、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマ���イルス（HPV）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス伝染性単核球症（Mono）、インフルエンザ（流感）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人病）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（MHF）、麻疹（Measles）、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（MC）、流行性耳下腺炎、発疹熱（地方性発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD、nvCJD）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（Pubic lice, Crab lice））、骨盤内炎症性疾患（PID）、百日咳（Pertussis （Whooping cough））、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎（PCP）、肺炎、灰白髄炎、灰白髄炎、プレボテラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、鼠咬熱、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、イノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（RVF）、ロッキー山紅斑熱（RMSF）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、SARS（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（細菌赤痢）、帯状疱疹（Shingles （Herpes zoster））、天然痘（痘瘡）、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、テタヌス（破傷風）、白癬性毛瘡（床屋かゆみ症）、頭部白癬（Tinea capitis （Ringworm of the Scalp））、体部白癬（Tinea corporis （Ringworm of the Body））、股部白癬（頑癬）、手白癬（Tinea manuum （Ringworm of the Hand））、黒癬、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Tinea versicolor （Pityriasis versicolor））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（VLM））、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、ウレアプラズマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyticum）感染症、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症（White piedra （Tinea blanca））、仮性結核菌（Yersinia pseudotuberculosis）感染症、エルシニア症、黄熱、ならびに接合菌症。
【０２６４】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における血管浮腫を治療するために、該対象に投与される。別の態様では、血管浮腫は遺伝性血管浮腫である。
【０２６５】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における敗血症、凝固性亢進、肺機能障害、低酸素血症、出血性膵炎、心筋梗塞、肺移植、外傷、熱傷、および血管漏出からなる群より選択される疾患、状態、または障害を治療するために、該対象に投与される。
【０２６６】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、カリクレインの阻害が治療上有益な効果を与える疾患、状態、または障害を治療するために、対象に投与される。そのような疾患、状態、または障害の例としては、接触系の疾患、状態、または障害が挙げられるがそれに限定されない。例えばShariat-Madar et al., Innate Immunity, vol. 10, no. 1, 3-13 (2004)およびFrick, et al., EMBO J., (2006) 25, 5569 - 5578 (2006)を参照。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象におけるアテローム血栓症、冠動脈疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、血管漏出、急性呼吸窮迫症候群、およびブラジキニン媒介性炎症からなる群より選択される疾患、状態、または障害を治療するために、該対象に投与される。
【０２６７】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、ブラジキニンB2受容体の阻害が治療上有益な効果を与える疾患、状態、または障害を治療するために、対象に投与される。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における糸球体硬化症、アルツハイマー病、脳浮腫、血管漏出、急性呼吸窮迫症候群、疼痛、炎症、外傷、熱傷、ショック、アレルギー、および心血管疾患からなる群より選択される疾患、状態、または障害を治療するために、該対象に投与される。
【０２６８】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における感染性疾患、例えば以下からなる群より選択される感染性疾患を治療するために、該対象に投与される: ウシ呼吸器疾患、ブタ呼吸器疾患、トリインフルエンザ、トリ伝染性気管支炎、ウシ海綿状脳症、イヌリーシュマニア症、慢性消耗病、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ブタコレラ、包虫、流行性肺炎、FIP、口蹄疫、ヤーグジークテ、マエディビスナ、動物における乳腺炎、イヌ小胞子菌（Microsporum canis）、伝染性膿痂疹（動物疾患）、小反芻獣疫、ポックス病、オウム嘴羽病、狂犬病、地中海熱（ブルセラ症）またはバング病または波状熱、マルタ熱、伝染性流産、流行性流産、サルモネラ食中毒、腸パラチフス、細菌赤痢、偽結核症、ペスト、ペスト熱、結核、ビブリオ、旋回病、ワイル病（レプトスピラ症）またはカニコラ熱、出血性黄疸（黄疸出血性レプトスピラ）、酪農家熱（L. ハルジョー（L. hardjo））、回帰熱、ダニ媒介性回帰熱、スピロヘータ熱、バガボンド熱、飢餓熱、ライム関節炎、Bannworth症候群（ライム病）、ダニ媒介性髄膜多発神経炎、慢性遊走性紅斑、ビブリオ症、大腸菌症、大腸菌毒血症、白痢、ブタ腸浮腫、腸パラチフス、ブドウ球菌性食事性中毒症、ブドウ球菌性胃腸炎、イヌコロナウイルス（CCV）またはイヌパルボウイルス腸炎、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、伝染性胃腸炎（TGE）ウイルス、Hagermanレッドマウス病（ERMD）、伝染性造血器壊死症（IHN）、ブタアクチノバチルス（ヘモフィルス）胸膜肺炎、ハンセン病、ストレプトトリックス症、ヒツジ真菌皮膚炎、類鼻疽、ホイットモア病、フランシス病、メクラアブ熱、野兎熱、O'Hara病、ストレプトバチルス熱、ヘーバヒル熱、流行性関節炎性紅斑、鼠毒、輸送熱（Shipping or transport fever）、出血性敗血症、鳥類病、オウム病、クラミジア症、北アメリカブラストミセス症、シカゴ病、ギルクリスト病、ネコひっかき熱、良性リンパ性細網内皮症、良性非細菌性リンパ節炎、細菌性血管腫症、細菌性肝臓紫斑病、クエリー熱、バルカンインフルエンザ、バルカンインフルエンザ（Balkan grippe）、屠殺場熱、ダニ熱、肺リケッチア症、アメリカチックチフス、ダニ媒介性発疹チフス、水疱性リケッチア症、キューガーデン紅斑熱、ノミ媒介性発疹チフス、地方性発疹チフス、都市チフス、白癬、皮膚糸状菌症、白癬、トリコフィトン感染症、小胞子菌症、頑癬、足白癬、スポロトリックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）、二型性真菌、クリプトコッカス症およびヒストプラズマ症、良性上皮性サル痘、BEMP、サルヘルペスウイルス、シミアンB病、ベネズエラウマ脳炎、C型嗜眠性脳炎、黄熱、黒色吐物、ハンタウイルス肺症候群、韓国型出血熱、流行性腎症、流行性出血熱、出血性ネフローゼ型腎炎、リンパ性脈絡髄膜炎、カリフォルニア脳炎/ラクロス脳炎、アフリカ出血熱、ミドリザル病またはサバンナモンキー病、恐水病、リッサ、感染性肝炎、流行性肝炎、流行性肝炎、麻疹（Rubeola）、麻疹（Morbilli）、ブタおよびウマインフルエンザ、家禽ペスト、ニューカッスル病、ピロプラズマ病、トキソプラズマ症、アフリカ睡眠病、ガンビアトリパノソーマ症、ローデシアトリパノソーマ症、シャーガス病、Chagas-Mazza病、南アメリカトリパノソーマ症、���痢アメーバ、バランチジウム赤痢、クリプトスポリジウム症、ジアルジア症、皮膚リーシュマニア症: チクレロ潰瘍、エスプンディア、ピアンボルス（pianbols）、ウタ（uta）、およびブバ（buba）（米州において）; 東洋瘤腫、アレッポ腫（旧大陸において）; バグダッド腫、デリー腫、バウル潰瘍、内臓リーシュマニア症: カラアザール、微胞子虫症、アニサキス症、旋毛虫症、住血線虫症、好酸球性髄膜炎または髄膜脳炎（広東住血線虫（A. cantonensis））、腹部住血線虫症（A. コスタリセンシス（A. costaricensis））、鉤虫症（Uncinariasis）、アメリカ鉤虫症、鉤虫症（Hookworm Disease）、毛細虫症、糸状虫症、トキソカラ症、エソファゴストム症、糞線虫症、毛様線虫症、回虫症、裂頭条虫症、孤虫症、包虫症（Hydatidosis）、包虫症（Hydatid Disease）、単包条虫（Echinococcus granulosis）、嚢胞性包虫症、条虫症、ならびに住血吸虫。
【０２６９】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における慢性腎疾患、変形性関節症、腫瘍疾患、ウイルス性上気道感染症、ネコ形質細胞口内炎、ネコ好酸球性肉芽腫、ネコ白血病ウイルス感染症、イヌジステンパー感染症、全身性真菌感染症、心筋症, およびムコ多糖症VII型を治療するために、該対象に投与される。
【０２７０】
本開示の方法では、遺伝子スイッチは、ペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。一態様では、遺伝子スイッチは、対象、例えばヒトにおける疾患、状態、または障害の治療のために、治療上の関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。別の態様では、関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドは以下からなる群より選択される: Her-2/neu（ERBB2/c-erbB-2）、オステオカルシン、ストロメライシン-1、前立腺特異抗原、ヒトナトリウム・ヨウ素共輸送体、H19、IF-1、IGF-2、チモシンβ15、T細胞因子、軟骨由来レチノイン酸感受性タンパク質、プロスタシン、テロメラーゼ触媒サブユニット、サイクリン-A、ミッドカイン; c-erbB-2、前立腺特異的膜抗原、p51、テロメラーゼRNA、前立腺酸性ホスファターゼ、PCA3dd3、DF3/MUC1、hex II、シクロオキシゲナーゼ-2、スーパーPSA、skp2、PRL-3、CA125/M17S2、IAI.3B、CRG-L2、TRPM4、RTVP、TARP、テロメア逆転写酵素、A4アミロイドタンパク質、アミロイドβ-タンパク質前駆体、アルツハイマー病A4アミロイドタンパク質前駆体、ニューロペプチドFF、小胞体ストレスエレメント、ウロコルチンII、チロシン水酸化酵素、補体因子3; 血清アミロイドA3、組織メタロプロテアーゼ阻害物質-3（TIMP-3）、p75腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子-α、TRPM4、RTVP、TARP、テロメア逆転写酵素、A4アミロイドタンパク質、アミロイドβ-タンパク質前駆体、アルツハイマー病A4アミロイドタンパク質前駆体、ニューロペプチドFF、小胞体ストレスエレメント、ウロコルチンII、チロシン水酸化酵素、補体因子3; 血清アミロイドA3、組織メタロプロテアーゼ阻害物質-3（TIMP-3）、p75腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子-α、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体/IIA-1非膵臓分泌性ホスホリパーゼA2、SOCS-3、SR-BI、Ob、サイト-1プロテアーゼ、TIGR、VL30、興奮性アミノ酸トランスポーター2、MDTS9、LIM、ピロリン5-カルボン酸還元酵素、SIM2、Bax、Fas、bbc3、PINK-1、トロポニンT、myoD、アクチン、平滑筋22α、ユートロフィン、ミオスタチン、平滑筋ミオシン重鎖、心臓アンキリンリピートタンパク質、MLP、スムーセリン（Smoothelin）、MYBPC3、Tα1 α-チューブリン、細胞接着分子-4（ICAM-4）、γ-アミノ酪酸タイプA受容体β1サブユニット、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体β2-サブユニット、プレセニリン-1、カルシウム・カルモジュリン依存性キナーゼIIα、CRF2α受容体、神経成長因子、GLP-2受容体、I型トランスグルタミナーゼ、K14、ステアロイル-CoA不飽和酵素、メグシン（Megsin）、プロラクチン、GDF-9、PSP94、NRL、NGAL、長鎖乳清酸性タンパク質、乳房関連アミロイドA、エンドセリン-1、セルグリシン、血小板内皮細胞接着分子-1（PECAM-1）、Tie受容体チロシンキナーゼ、KDR/flk-1、エンドグリン、CCR5、CD11d、血小板糖タンパク質IIb、プレプロエンドセリン-1、インターロイキン-18結合タンパク質、CD34、Tecチロシンキナーゼ、MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、APC、LEF-1、F2受容体、TGF-βタイプII受容体、EYA4、PCA3、K2、PROST 03、PCAM-1、PCADM-1、PCA3dd3、PCAV、PAcP、ATB0、CSA-1、SYG972、Urb-ctf、BCU399、TBX2、Cyr61、DIAPH3、BEHAB、IL-8、BLSA、BP1、DAP-キナーゼ、HOXA9、ARP、Nbk、CD43、β7-hcG、β6-hCG、β6e-hCG、β5-hCG、β8-hcG、β3-hCG、MTA1s、Old-35、Old-64、LAGE-1、CIF150/hTAFII150、P65が���胎児性タンパク質、テロメラーゼ、CYP1B1、14-3-3σ、NES1、CAR-1、HMGI、MAG、ELL2、エフリンB2、WAF1、CIF130、C35、BMP2、BUB3、ポリメラーゼκ、EAG1、EAG2、HMG I、HLTF、Barx2、Pp 32r1、BMP4、TS10q23.3、核紡錘体関連タンパク質、PFTAIRE、SEMA3B、MOGp、フォルティリン（Fortilin）、IGFBP-3、ポリホメオティック2（Polyhomeotic 2）、PNQALRE、SCN5A、miR15、miR16、ヘッドピン（Headpin）、PAOh1/SMO、Hippo、Mst2、PSMA様、JAB1、NF-AT、P28ING5、MTG16、ErbB-2、HDAC9、GPBP、MG20、KLF6、ARTS1、Dock 3、アネキシン8、MH15、DELTA-N p73、RapR6、StarD10、Ciz1、HLJ1、RapR7、A34、Sef、キリン（Killin）、SGA-1M、TGFβタイプII受容体、GCA関連遺伝子、PRV-1、Vezf1、MLP、VEGI、PRO256、AOP2、レモデリン（Remodelin）、ホスホジエステラーゼ4D、プロスタグランジン受容体サブタイプEP3、CARP、HOP、PLTP、UCP-2、FLJ11011、コダニン-1（Codanin-1）、レジスチン、アルチペリン（Archipelin）、ニューロナチン、Ncb5or、7B2、PTHrP、PEX、KChIPl、SLIT-3、CX3CR1、SMAP-2、IC-RFX、E2IG4、UCP2、Ob受容体、Ob、Dp1、NRG-1、シナプシンIII、NRG1AG1、AL-2、プロリン脱水素酵素、MNR2、ATM、Ho-1、CON202、アタキシン-1、NR3B、NIPA-1、DEPP、アドレノメデュリン、csdA、Inf-20、EOPA、SERT、FRP-1、血清アミロイドA、BMP2、BMPR1A、ACLP、レジスチン様分子β、Dlg5、TRANCE、マトリリン-3、シノビオリン（Synoviolin）、HIV LTR、SHIVA、EBI 1、EBI 2、EBI 3、NM23、Eps8、Beta-10、毛包成長因子、コルネオデスモシン（Corneodesmosin）、GCR9、Bg、FGF23、BBSR、MIC-1、MIA-2、IL-17B、ホルミルグリシン生成酵素、LPLA2、CXCL1O、HFE2A、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、IFNα2、IL-15-R-α、CCL3（MIP-1a）、CCL5 （RANTES）、CCL7（MCP3）、XCL1（リンホタクチン）、CXCL1（MGSA-α）、CCR7、CCL19（MIP-3b）、CXCL9（MIG）、CXCL10（IP-10）、CXCL12（SDF-1）、CCL21（6Ckine）、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、BCG、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-L、S100、CD40L、p53、サバイビン、p53-サバイビン融合物、MAGE3、ミエリン塩基性タンパク質、PSA、およびPSMA。
【０２７１】
別の態様では、関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドは、毛様体神経栄養因子、バソヒビン、IL-10、エリスロポエチン、VEGFトラップ、またはPDGFである。
【０２７２】
別の態様では、関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドは、JUN-キナーゼ阻害剤、バソインヒビン（vasoinhibin）、EPO、またはCTNFである。
【０２７３】
別の態様では、遺伝子スイッチは、IL-12またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。別の態様では、IL-12またはそのサブユニットは、ヒトIL-12またはそのサブユニットである。
【０２７４】
別の態様では、遺伝子スイッチは、C1エステラーゼ阻害剤（例えば、ヒトC1エステラーゼ阻害剤）、カリクレイン阻害剤、またはブラジキニンB2受容体アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。
【０２７５】
カリクレイン阻害剤の例としては、エカランチド、ならびに米国特許出願公開第2010/0034805号、第2009/0264350号、第2009/0234009号、第2008/0221031号、第2007/0213275号、第2006/0264603号、および第2005/0089515号に記載のカリクレイン阻害剤が挙げられるが、それに限定されない。
【０２７６】
ブラジキニンB2受容体阻害剤の例としては、ヘロキネスタチン（helokinestatin）および抗ブラジキニンB2受容体抗体が挙げられるがそれに限定されない。ヘロキネスタチンのアミノ酸配列は、Kwok, H.F. et al., Peptides 29I 65-72 (2008)に記載されている。非限定的な抗ブラジキニンB2受容体抗体の例はAlla, S.A. et al., J. Biol. Chem. 271: 1748-1755 (1996)に記載されている。
【０２７７】
別の態様では、遺伝子スイッチは、対象、例えばヒトにおけるがん、例えば黒色腫の治療のために、IL-12またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。
【０２７８】
別の態様では、ポリヌクレオチドは、（a）GAL4 DNA結合ドメインと、変異V107IおよびY127E（米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列に対する）を有するコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体リガンド結合ドメインと、ホモサピエンスRXRのヘリックス1〜8およびロクスタ・ミグラトリアRXRのヘリックス9〜12からなるキメラRXRリガンド結合ドメインと、VP16トランス活性化ドメインとを含む、遺伝子スイッチ、ならびに（b）ヒトIL-12をコードし、当該ポリヌクレオチドによってコードされた遺伝子スイッチは、当該遺伝子スイッチ中のエクジソン受容体リガンド結合ドメインが本開示の化合物に結合する際にヒトIL-12の発現を制御する。さらなる態様では、ポリヌクレオチドは、黒色腫などのがんを有する対象に投与される。ポリヌクレオチドは、薬学的に許容される担体中で、または樹状細胞などの免疫細胞に含まれる形で、腫瘍内投与することができる。一態様では、ポリヌクレオチドを対象に投与した後に、本開示の化合物またはその組成物を投与する。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物を対象に投与した後に、ポリヌクレオチドを投与する。例えば、本開示の化合物またはその組成物を、ポリヌクレオチドを対象に投与する日に対して-1日目、0日目、+1日目、+2日目、+3日目、+4日目、+5日目、+6日目、+7日目、またはそれを超える日に対象に投与することができる。
【０２７９】
別の態様では、遺伝子スイッチは、対象における再生医療において、例えば、血液ファーミング（blood pharming）（すなわち、赤血球または他の血液産物の産生）の過程における、造血幹細胞、造血前駆細胞、または人工多能性幹細胞の分化、分化転換、初期化、自己再生、または増殖において使用されるための、転写因子（例えばGATA-1、フレンドオブGATA（FOG-1）、EKLF（クルッペル様転写因子）、p45/赤血球系核因子2（NF-E2）、幹細胞白血病（SCL）もしくはT細胞性急性リンパ性白血病-1、OCT4、またはSry関連HMGボックス転写因子（Sox6））、あるいは増殖因子（例えばIGFII、bFGF、Flt3、幹細胞因子（SCF）、トロンボポエチン（TPO）、骨形成タンパク質4（BMP4）、組換えヒト血管内皮増殖因子（VEGF-A165）、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-6（IL-6）、もしくはインターロイキン-11（IL-11）、またはエリスロポエチン）をコードする、ポリヌクレオチドの発現を制御する。
【０２８０】
一般的合成方法
本開示の化合物は、本開示に鑑みて当業者に公知の方法を使用して（例えば、米国特許第8,076,517号、第7,456,315号、第7,304,161号、および第6,258,603号）、かつ/または以下の一般スキームに示す例示的方法によって、調製される。
【０２８１】
一般スキーム1
0006567657.tif 000094
一般スキーム2
0006567657.tif 000095
一般スキーム3
0006567657.tif 000096
【０２８２】
R4がR4-4である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム2および3に記載のように調製することができる。簡潔に言えば、一般スキーム2では、式Aのピナコールボラン化合物を式Bのボロキソールに変換し、ボロキソールと式Cを有するヒドラジンとを反応させて、式Dを有するアシルヒドラジンを得る。アシルヒドラジンと酸塩化物とを反応させて、式Eを有するジアシルヒドラジンを得る。
【０２８３】
一般スキーム3では、式Fを有する化合物と式Cを有するヒドラジンとを反応させて、式Gを有するアシルヒドラジンを得る。アシルヒドラジンと酸塩化物とを反応させて、式Hを有するジアシルヒドラジンを得る。式Hを有する化合物のブロモ基を式Jを有するピナコールボランに変換した後、ボロン酸に変換し、これを環化して式Kを有するジアシルヒドラジンを得る。
【０２８４】
一般スキーム4
0006567657.tif 000097
【０２８５】
R4がR4-3であり、R7aおよびR7bが水素である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム4に記載のように調製することができる。
【０２８６】
一般スキーム5
0006567657.tif 000098
【０２８７】
一般スキーム6
0006567657.tif 000099
【０２８８】
一般スキーム7
0006567657.tif 000100
【０２８９】
一般スキーム8
0006567657.tif 000101
【０２９０】
式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム5〜8に記載のように調製することができる。
【実施例】
【０２９１】
実施例1
4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸の合成
0006567657.tif 000102
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(10.00g、38.2mmol)のCCl4(110mL)溶液にNBS(13.58g、76mmol)を加え、得られた溶液を、(E)-1,1'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ジシクロヘキサンカルボニトリル(0.932g、3.82mmol)を数回にわけて加えながら10分にわたって還流温度で加熱した。得られた溶液を82℃で30時間攪拌し、23℃に冷却し、H2O(40mL)を加え、1時間攪拌した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮した。得られた帯黄白色固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過して4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(18.56g、44.2mmol、収率116%)を、残留スクシンアミドを含有する帯黄白色粉末として得た。
0006567657.tif 000103
【０２９２】
実施例2
3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸の合成
0006567657.tif 000104
4-(CHBr2-)-3-Bpin-安息香酸と同様にして、反応混合物から析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることで、3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸を調製した。
0006567657.tif 000105
【０２９３】
実施例3
4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
0006567657.tif 000106
4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(16.02g、38.2mmol)のCH2Cl2(120mL)中氷冷溶液に塩化オキサリル(6.68ml、76mmol)、続いてDMF(0.148ml、1.908mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間、23℃で16時間攪拌した。反応混合物を40℃でさらに1.5時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を濃縮して淡黄色固体を得て、これをCHCl3(3x30ml)から共沸し、2時間高真空乾燥させて4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(16.83g、38.4mmol、収率101%)を得た。1H NMRは帰属化学構造と一致していた。MeOH中での残渣のLCMSによりメチルエステルの質量を得た。
0006567657.tif 000107
メチルエステルのLCMS (M + H)+ = 433。
【０２９４】
実施例4
3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
0006567657.tif 000108
同様にして、3,4-位置異性体を調製した。
0006567657.tif 000109
【０２９５】
実施例5
N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000110
N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(4.57g、20.74mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液をK2CO3(8.60g、62.2mmol)のH2O(30mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(10g、22.81mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌し、得られた多量の白色析出物を吸引濾過し、水および冷(0℃)CH2Cl2(3x10mL)で洗浄し、風乾させて所望の生成物(8.02g)を白色固体として得た。有機層を収集し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた黄色残渣を、0〜100% EtOAc-ヘキサンで溶離するISCO上での40g RediSepシリカゲルカラムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(4.63g)をさらに得た。2つの試料の1H NMRおよびLCMSが同一であったことから、これらを一緒にしてN'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(12.65g、20.33mmol、収率98%)を白色綿毛状固体として得た。
0006567657.tif 000111
【０２９６】
実施例6
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000112
【０２９７】
工程1(アセタール形成)
N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(8g、12.86mmol)のMeOH(100mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(6.11g、28.3mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してN'-(tert-ブチル)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(6.20g、11.82mmol、収率92%)を得た。粗残渣を白色固体としてさらに精製せずに次の工程に使用した。
0006567657.tif 000113
【０２９８】
工程2(アセトン中でのトランスアセタール化)
N'-(tert-ブチル)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(6.20g、11.82mmol、収率92%)のアセトン(100mL)中攪拌溶液に23℃でPPTS(0.364g、1.446mmol)を加えた。反応混合物を23℃で16〜18時間攪拌した。反応は約10%しか完了しなかった。次に40℃で2時間、最後に60℃で16時間加熱した。反応がLCMSにより完了とされ、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(100mL)で溶解させた。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-(ジメトキシメチル)フェニル)ボロン酸(5.47g、12.37mmol、収率96%)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
0006567657.tif 000114
【０２９９】
実施例7
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000115
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)のTHF 4mLおよびH2O 1ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(67.1mg、0.314mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、塩化水素(0.157ml、0.314mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(79mg、0.199mmol、収率63.6%)を淡黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.52および10.37 (2つの回転異性体、s、1H)、7.93-7.90 (重複するd、1H)、7.77-7.67 (m、3H)、7.15-7.10 (m、1H)、6.99-6.97 (m、1H)、6.46-6.30 (2つの回転異性体、d、1H)、4.44-4.23 (2つの回転異性体、d、1H)、3.73-3.72 (d、3H)、1.77-1.42 (m、5H)、1.36 (s、12H)、1.12-1.05 (m、12H) ppm; C21H25BN2O5のLCMS (M+H)+ = 397。
【０３００】
実施例8
(R)-N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000116
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(3.99g、15.21mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液を炭酸カリウム(6.31g、45.6mmol)のH2O(30mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(8g、18.25mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した後、CH2Cl2(20mL)で希釈した。有機層を収集し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた黄色残渣を、0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での150g RediSep C18カラムによる逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を凍結乾燥させてH2Oを除去することで、(R)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(8.006g、12.05mmol、収率79%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.44および10.25 (回転異性体、d、1H、アミドNH)、8.13-8.09および7.99-7.97 (2つの回転異性体、d、1H)、7.73-7.46 (回転異性体、m、3H)、7.12-6.96 (回転異性体、m、3H)、4.45-4.25 (dd、1H - キラルCH)、2.32-2.23 (回転異性体 - sのm、6H)、1.72-1.50 (br m、2H)、1.36-1.34 (m、12H)、1.10-0.90 (m、12H); LCMS C30H41BBr2N2O4 (M + H)+ = 663。
【０３０１】
0006567657.tif 000117
(R)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(2.979g、4.48mmol)のMeOH(36mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(2.132ml、9.87mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して(R)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを得た。粗残渣を白色固体としてさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS C32H47BN2O6 (M + H)+ = 567。
【０３０２】
実施例9
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000118
(R)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドのアセトン(100mL)中攪拌溶液に23℃でPPTS(0.364g、1.446mmol)を加えた。反応混合物を23℃で16〜18時間攪拌した。反応は約10%しか完了しなかった。次に40℃で2時間、最後に60℃で16時間加熱した。反応がLCMSにより完了とされ、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(100mL)で溶解させた。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(5.47g、12.37mmol、収率96%)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.56-10.12 (4つの重複するs、2H; アルデヒドのNHおよびCH)、7.94-7.42 (重複するm、3H)、7.17-6.95 (重複するsのm、3H)、4.47-4.26 (dd、1H - CHキラル)、2.55-2.33 (sのm、6H)、1.75-1.52 (m、2H)、1.38-1.31 (sのm、9H)、1.22-0.92 (m、12H) ppm; LCMS C30H41BN2O5 (M + H)+ = 521。
【０３０３】
実施例10
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000119
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(1.565g、3.01mmol)のTHF 4mLおよびH2O 1ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(0.643g、3.01mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、HCl(1.503ml、3.01mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C-18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.48-10.12 (重複するs、2H、アミドNHおよびアルデヒドCH)、8.45-7.63 (br m、3H)、7.57-7.06 (重複するbr m、4H)、6.95 (s、1H)、4.48-4.26 (見かけのdd、1H)、2.23 (s、6H)、1.81-1.15 (m、2H)、1.11-0.98 (m、12H) ppm; LCMS C24H31BN2O5 (M + H)+ = 439。
【０３０４】
実施例11
N'-(tert-ブチル)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000120
N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドと同様にして、反応混合物から析出物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した後、乾燥させることで、3,4-位置異性体を調製した。
0006567657.tif 000121
【０３０５】
実施例12
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ホルミル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000122
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドと同様にして、4,3-位置異性体を調製した。
0006567657.tif 000123
【０３０６】
実施例13
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000124
20mLバイアル中で、N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ホルミル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド840mg(1.76mmol)をDMSO 2.25mLに溶解させた。水(0.6mL)を加えたところ、わずかな発熱が生じた。溶解を、追加のDMSO 2.2mLによる希釈および38℃で15分間の超音波処理によって促進した。混合物を40℃で1時間加熱しながら攪拌した後、室温で20時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を、水-CAN(0.1%ギ酸)勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥させて(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸567mg(収率81%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.78 (s、1H、D2Oと交換可能)、10.10 (s、1H)、8.34 (s、2H、D2Oと交換可能)、7.95 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 7.6、1.7 Hz、1H)、7.61 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.09 (s、2H)、6.91 (s、1H)、2.21 (s、6H)、1.49 (s、9H) ppm。δ 6.17でのアセタールメチン多重項、ならびに、δ 9.39での交換可能なB-OH一重項ならびにδ 7.56-7.46および7.21-7.11 ppmでの芳香族多重項から、平衡にある約5%の対応する1,3-ジヒドロキシオキサボロールが観測された。
【０３０７】
実施例14
(R)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000125
【０３０８】
実施例15
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000126
不純なN'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.56g、15.06mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液をK2CO3(6.24g、45.2mmol)のH2O(20mL)溶液で処理した後、4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(7.92g、18.07mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で18時間攪拌して多量の析出物を得て、有機層を5分間激しく攪拌しながらヘキサン20mLで希釈した。得られた混合物を使い捨てプラスチック漏斗を通じて吸引濾過した。得られた固体をヘキサン(2x10mL)、水(2x40mL)、およびヘキサン(2x40mL)で洗浄し、吸引により2時間風乾させ、一定の重量まで高真空乾燥させてN'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(9.61g、15.06mmol、収率100%)を白色綿毛状固体として得た。
0006567657.tif 000127
【０３０９】
実施例16
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000128
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(5g、7.83mmol)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(3.94ml、17.24mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、0℃に冷却し、酢酸(0.090ml、1.567mmol)で反応停止させ、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してN'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.59g、6.64mmol、収率85%)を得た。粗残渣を白色固体としてさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.54-10.52 (d、1H、NH、回転異性体)、7.52-7.36 (br m、3H)、7.06-7.03 (見かけのt、J = 4 Hz、1H)、6.98-6.96 (d、J = 4 Hz、1H)、6.24-6.15 (見かけのdd、1H、回転異性体)、5.71および5.41 (2つのs、1H、回転異性体)、3.75-3.74 (見かけのd、3H、回転異性体)、3.26-3.24 (見かけのq、6H、回転異性体)、1.69-1.66 (見かけのd、3H、CH3、回転異性体)、1.51 (s、9H)、1.31 (s、12H) ppm; C29H41BN2O7のLCMS (M + H)+ = 541。
【０３１０】
実施例17
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000129
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.59g、6.64mmol、収率85%)のアセトン(100mL)中攪拌溶液に23℃でPPTS(0.364g、1.446mmol)を加えた。反応混合物を40℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(100mL)で溶解させた。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.21g、6.49mmol、収率83%)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。C27H35BN2O6のLCMS (M + H)+ = 495。
【０３１１】
実施例18
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000130
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.36g、2.75mmol)のTHF 20mLおよびH2O 5ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(0.588g、2.75mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、塩化水素(1.375ml、2.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C-18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸を淡黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.79、10.58、および10.55 (3つのs、1H、NH、回転異性体)、10.22および10.19 (2つのs、1H、アルデヒド、回転異性体)、8.34 (br s、1H)、7.85-7.83 (d、J = 4 Hz、1H)、7.70-7.69 (d、J = 2 Hz、1H)、7.57-7.55 (d、J = 4 Hz、1H)、7.11-7.07 (t、J = 4 Hz、1H)、6.98-6.96 (重複するd、J = 4 Hz、1H)、6.31-6.29 (d、J = 4 Hz、1H)、3.73 (s、3H)、1.65 (s、3H)、1.52 (s、9H) ppm; C21H25BN2O6のLCMS (M + H)+ = 413。
【０３１２】
実施例19
3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリドの合成
0006567657.tif 000131
3-メトキシ-2-メチル安息香酸(30g、181mmol)の乾燥トルエン(200mL)懸濁液をDMF(0.126ml、1.625mmol)、続いて塩化オキサリル(31.6ml、361mmol)で処理し、室温で1時間、次に82℃で16時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を減圧蒸発させた。残渣を乾燥クロロホルム50mlから3回共沸し、さらに精製せずに後続の反応に使用して3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(33.3g、180mmol、収率100%)を明褐色固体として得た。MeOH中でのC10H12O3のLCMS (M + H)+ = 181はメチルエステルとしては良好であった。
【０３１３】
実施例20
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000132
(R)-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン4-メチルベンゼンスルホネート(65.5g、217mmol)の溶液をCH2Cl2(150mL)に懸濁させ、氷塩水浴中で冷却した。得られた懸濁液を炭酸カリウム(62.4g、451mmol)のH2O(150mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。H2O 50mLをさらに加えて析出物を溶解させた。3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(33.3g、180mmol、収率100%)のCH2Cl2(250mL)溶液をドライアイス中で攪拌しながら5分間冷却し、プラスチック漏斗によってヒドラジン溶液に激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を0〜5℃で1時間、次に23℃で16時間攪拌した。MeOH中での反応混合物のアリコートのLCMSは出発原料の残留を示さなかった。有機層を収集し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた油性黄色残渣のごく一部分を、0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での360g RediSep C-18逆相カラムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後に(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.68g)を明黄色ガム状物として得て、これをCH2Cl2と共に20mLシンチレーションバイアルに移し、高真空乾燥させて明黄色結晶性材料を得た。残りの粗材料に精製化合物をシード添加し、ペンタンから結晶化してさらなる生成物(35.58g、72.8%)を黄褐色固体として得た。
0006567657.tif 000133
【０３１４】
実施例21
(R)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000134
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(0.854g、3.07mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液を炭酸カリウム(1.273g、9.21mmol)のH2O(30mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(1.48g、3.38mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌し、水およびCH2Cl2で希釈した。CH2Cl2層を収集し、飽和Na2CO3溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた黄色残渣を激しく攪拌しながらヘキサンを使用してトリチュレートすることで精製した。清浄な生成物を吸引濾過により単離してN'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(12.65g、20.33mmol、収率98%)を白色綿毛状固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.44-10.25 (2つのs、1H、NH、回転異性体)、8.13-7.97 (d、1H、回転異性体)、7.74-7.46 (重複するm、3H)、7.12-6.96 (重複するs、3H)、4.45-4.25 (dd、1H、キラルCH、2.32-2.23 (重複するs、6H)、1.76-1.62 (m、1H)、1.57-1.50 (m、1H)、1.36-1.34 (3つの重複するs、12H)、1.10-0.90 (重複するs、12H) ppm; C30H41BBr2N2O5のLCMS (M + H)+ = 679。
【０３１５】
実施例22
(R)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000135
(R)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.84g、2.70mmol)のMeOH(36mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(1.286g、5.95mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して(R)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドを黄色粉末として得た。粗残渣を黄色ガム状物としてさらに精製せずに次の工程に使用した。
0006567657.tif 000136
【０３１６】
実施例23
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000137
(R)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.488g、2.55mmol、収率94%)のアセトン(20mL)中攪拌溶液に23℃でピリジン4-メチルベンゼンスルホネート(0.068g、0.270mmol)を加えた。反応混合物を56℃で16〜18時間攪拌した。反応がLCMSにより完了とされ、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(40mL)で溶解させた。有機層を飽和NH4Cl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.311g、2.444mmol、収率90%)を黄色ガム状物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.57-10.22 (m、2H、アミドNH + アルデヒド、回転異性体)、7.89-7.59 (m、3H)、7.16-7.10 (m、1H)、7.00-6.98 (m、1H)、6.55-6.36 (m、1H)、4.46-4.24 (dd、1H、キラルメチン)、3.73-3.72 (2つのs、3H)、1.83-1.40 (br m、5H)、1.38-1.36 (m,9H)、1.13-0.98 (m、15H) ppm; C30H41BN2O6のLCMS (M + H)+ = 538。
【０３１７】
実施例24
(R)-(5-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000138
過ヨウ素酸ナトリウム(0.498g、2.330mmol)のTHF 12mLおよびH2O 3ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(0.498g、2.330mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、HCl(1.165ml、2.330mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C-18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて[生成物]を淡黄色粉末として得た。C24H31BN2O6のLCMS (M + H)+ = 455。
【０３１８】
実施例25
N'-(tert-ブチル)-N'-(3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000139
丸底フラスコ中でN'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.55g、6.57mmol)をCH2Cl2 5mLに溶解させた。K2CO3(1.73g、12.5mmol)の水10mL溶液を加えた。二相混合物を氷冷下で磁気攪拌した。混合物に3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド8mLの溶液を5分かけて滴下した。混合物を室温に昇温させ、22時間攪拌した。混合物を水およびH2Cl2で希釈して各相を約50mLにした。水相を除去し、有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4/MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去してイエローベージュ色の固体を得た。固体を合計約80mLの10%エーテル-ヘキサン溶液で3回トリチュレートした。終夜風乾させて明ベージュ色の粉末状固体N'-(tert-ブチル)-N'-(3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド3.86g(収率96%)を得た。
0006567657.tif 000140
【０３１９】
実施例26
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000141
N'-(tert-ブチル)-N'-(3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2メチルベンゾヒドラジド(3.65g、5.7mmole)を室温でメタノール40mLに溶解させた。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%溶液2.75g、約2.2当量)を加え、溶液を磁気攪拌し、65℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 30mLに溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させて泡状のクリーム色固体3.09g(質量回収率100%)を得た。
0006567657.tif 000142
1.07(ピナコール)および7.87(B(OH)2)での一重項はピナコール加水分解の存在を示した。この材料を精製せずに次の工程に使用した。
【０３２０】
アセタール(3.09g、5.7mmole)をアセトン24mLに溶解させた。ピリジニウムp-トルエンスルホネート(144mg、0.57mmole)を加えた。混合物を還流温度で4.5時間攪拌した後、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をCH2Cl2 30mLに溶解させ、得られた溶液を水およびブラインで洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させてクリーム色の粘着性固体を得た。1H NMRは相当量の遊離ボロン酸、およびホウ素ピナコラートを示した。生成物混合物を、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。凍結乾燥後、純粋な(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸1.24g(収率52%)を白色固体として得た。
0006567657.tif 000143
1H NMRによって、δ 6.25でのアセタールメチン多重項、ならびに、δ 9.34での交換可能なB-OH一重項、δ 7.8および6.85ppmでの芳香族多重項、ならびにメトキシおよびt-ブチル信号の二重化から、平衡にある約5%の対応する1,3-ジヒドロキシオキサボロールが観測された。これらの信号は合体してDMSO-d6 D2O混合物となった。
【０３２１】
実施例27
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000144
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)のH2O 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(65.4mg、0.941mmol)で処理した。反応混合物のpHを1N NaOH溶液で4に調整して多量の白色析出物を得た。4滴の95% EtOHを反応混合物に加えて固体の大部分を溶解させた。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌して白色析出物を得て、室温に冷却しながら白色析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド(92mg、0.234mmol、収率74.6%)を白色固体として得た。
0006567657.tif 000145
【０３２２】
実施例28
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000146
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドラジン(30.1mg、0.941mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら反応混合物を濃縮し、残渣を30g RediSep C18逆相カラムに移し、ISCO HPLCシステム上で0〜100% CH3CN-H2Oで溶離してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(87mg、0.222mmol、収率70.7%)を白色固体として得た。
0006567657.tif 000147
【０３２３】
実施例29
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000148
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH溶液をメチルヒドラジン(0.050ml、0.941mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(47mg、0.116mmol、収率36.9%)を白色固体として得た。
0006567657.tif 000149
【０３２４】
実施例30
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ-[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000150
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH溶液をイソプロピルヒドラジン塩酸塩(34.7mg、0.314mmol)で処理し、得られた溶液を1N NaOHの添加によりpH 4に調整した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(69mg、0.159mmol、収率50.7%)を白色固体として得た。
0006567657.tif 000151
【０３２５】
実施例31
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000152
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH溶液をフェニルヒドラジン(67.8mg、0.627mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(83mg、0.177mmol、収率56.5%)を白色固体として得た。
0006567657.tif 000153
【０３２６】
実施例32
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000154
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(200mg、0.505mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメタンスルホノヒドラジド塩酸塩(148mg、1.009mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000155
【０３２７】
実施例33
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000156
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH 4mL溶液を4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(117mg、0.627mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。C28H31BN4O5SのLCMS (M + H)+ = 547。
【０３２８】
実施例34
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]-オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000157
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(500mg、1.262mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液にアルゴン下、0℃でトリメチルシランカルボニトリル(0.186ml、1.388mmol)を加えた後、シアン化テトラブチルアンモニウム(50.8mg、0.189 mmol)の乾燥DCM(4mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(10.3mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000158
【０３２９】
実施例35
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]-オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000159
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(40.1mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド(121mg、0.278mmol、収率72.3%)を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.56および10.37 (2つのs、1H、NHの合計、回転異性体)、9.55-9.51 (見かけのd、1H、回転異性体)、8.77-8.55 (3つのs、1Hの合計)、8.22-8.06 (m、1H)、7.91-7.67 (m、2H)、7.18-7.07 (m、2H)、6.96-6.95 (重複するs、1H)、4.49-4.28 (2つの部分的d、J = 8 Hz、1H、CHキラル)、2.34および2.23 (2つのs、1Hの合計、ベンジル)、1.90-1.25 (m、2H)、1.23-0.87 (m、12H) ppm; C24H30BN3O4のLCMS (M + H)+ = 436。
【０３３０】
実施例36
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000160
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドラジン水和物(28.9mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(111mg、0.256mmol、収率66.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.45および10.27 (2つのs、1H、NHの合計、回転異性体)、10.03-10.02 (重複するs、1H)、8.33-8.29 (m、2H)、8.02 (s、1H)、7.17-7.71 (m、1H)、7.67-7.56 (br m、1H)、7.19-7.07 (m、2H)、7.01-6.88 (2つの重複するs、1H)、4.50-4.28 (2つのd、Jの合計 = 12 Hz、1H、CHキラル)、2.23 (s、6H)、1.97-1.29 (4つの部分的br m、2H)、1.21-0.88 (m、12H) ppm; C24H31BN4O3のLCMS (M+H)+ = 435。
【０３３１】
実施例37
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000161
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメチルヒドラジン(26.6mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(120mg、0.268mmol、収率69.6%)を白色固体として得た。10.43-10.04 (重複するs、1H、NH、回転異性体)、8.79-8.67 (重複するs、1H)、8.44-8.39 (2つのs、1Hの合計)、8.11-8.02 (2つのs、1Hの合計)、7.76-7.72 (見かけのt、J = 8Hz、1H)、7.67-7.57 (m、1H)、7.19-7.07 (m、2H)、9.64 (br s、1H)、4.50-4.28 (2つのd、Jの合計 = 8 Hz、1H)、3.56-3.52 (重複するs、3H、N-メチル)、2.22 (s、6H)、1.98-1.22 (4つのm、2Hの合計)、1.20-0.84 (m、12H) ppm; C25H33BN4O3のLCMS (M + H)+ = 449。
【０３３２】
実施例38
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000162
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-ボロン酸ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメタンスルホノヒドラジド塩酸塩(84mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら0〜100% CH3CN-H2Oを溶離液として使用する逆相ISCOクロマトグラフィーで精製して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを淡黄色固体として得た。10.56および10.37 (2つのs、1H、NH、回転異性体)、8.68-8.34 (m、1H)、8.28-8.18 (m、2H)、7.96-7.68 (m、2H)、7.18-7.07 (m、2H)、6.96 (br s、1H)、4.50-4.28 (2つのd、Jの合計 = 12 Hz、1H)、3.41および3.38 (重複するs、3H)、2.34-2.23 (重複するs、6H)、1.94-1.20 (4つのbr多重項、2H)、1.21-0.81 (m、12H) ppm; C25H33BN4O5SのLCMS (M + H)+ = 513。
【０３３３】
実施例39
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000163
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液を[反応物]で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。10.52および10.34 (2つのs、1H、NHの合計、回転異性体)、8.72-8.51 (m、1H)、8.25-8.20 (2つのs、1Hの合計)、8.13 (s、1H)、7.92-7.87 (m、2H)、7.74-7.61 (m、2H)、7.43-7.41 (m、2H)、7.16-7.01 (m、2H)、6.94 (s、1H)、4.49-4.27 (2つの別個のd、Jの合計 = 12 Hz、1H)、2,38-2.33 (m、3H)、2.22 (s、6H)、1.90-1.20 (m、2H)、1.12-0.92 (m、12H) ppm; C25H33BN4O5SのLCMS (M + H)+ = 513。
【０３３４】
実施例40
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]-[1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000164
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]-オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドロキシルアミンHCl、NaOAc、およびBpinアルデヒドを室温で45時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1Hベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.83 (s、1H、D2Oと交換可能)、9.48 (s、1H、D2Oと交換可能)、8.62 (s、1H)、8.06 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.81 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.08 (s、2H)、6.94 (s、1H)、2.21 (s、6H)、1.50 (s、9H) ppm。
【０３３５】
実施例41
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000165
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドラジン水和物およびBpinアルデヒドを室温で24時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.76 (s、1H、D2Oと交換可能)、10.11 (s、1H、D2Oと交換可能)、8.32 (s、1H、D2Oと交換可能)、8.19 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.74 (d、J = 1.4 Hz、1H)、7.58 (dd、J = 7.9、1.6 Hz、1H)、7.11 (s、2H)、6.94 (s、1H)、2.22 (s、6H)、1.51 (s、9H) ppm。
【０３３６】
実施例42
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000166
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてメチルヒドラジンおよびボロン酸アルデヒドを室温で18時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
0006567657.tif 000167
【０３３７】
実施例43
2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000168
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてアセチルヒドラジン、ボロン酸アルデヒド、および2% w/w AcOH/アルデヒドを室温で50時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後に2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)、約3:1比の2つの配座異性体、互変異性体、または水和物/無水物、δ 10.69 + 10.69 (2s、1H、交換可能)、8.13 + 8.11 (2s、1H)、7.77 + 7.71 (2s、1H)、7.61 + 7.53 (2dt、2H)、7.09 (s、2H)、6.93 (s、1H)、2.37 (s、3H))、2.22 (s、6H)、1.50 (s、9H) ppm。
【０３３８】
実施例44
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000169
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてフェニルヒドラジン、ボロン酸アルデヒド、および2.5% w/w AcOH/アルデヒドを室温で50時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
0006567657.tif 000170
【０３３９】
実施例45
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000171
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてメタンスルホニルヒドラジンHClおよびボロン酸アルデヒドを室温で9日間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
0006567657.tif 000172
【０３４０】
実施例46
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000173
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)のH2O 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(127mg、1.820mmol)で処理した。反応混合物のpHを1N NaOH溶液で4に調整して多量の白色析出物を得た。次に4滴の95% EtOHを加えて固体の大部分を溶解させた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した後、70℃で加熱しながら0.5時間攪拌して白色析出物を得て、室温に冷却しながら白色析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次に40% EtOH水溶液で洗浄して白色固体を得た。生成物を吸引により2時間風乾させた後、40℃で18時間高真空乾燥させてN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色粉末として得た。
0006567657.tif 000174
【０３４１】
実施例47
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000175
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)のEtOH 4mL溶液をヒドラジン(38.9mg、1.214mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000176
【０３４２】
実施例48
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000177
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)のEtOH 4mL溶液をメチルヒドラジン(55.9mg、1.214mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000178
【０３４３】
実施例49
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000179
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)の95% EtOH 4mL溶液をイソプロピルヒドラジン(90mg、1.214mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000180
【０３４４】
実施例50
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000181
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)のEtOH 4mL溶液をフェニルヒドラジン(52.5mg、0.485mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000182
【０３４５】
実施例51
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000183
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメタンスルホノヒドラジド塩酸塩(71.1mg、0.485mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000184
【０３４６】
実施例52
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000185
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)のEtOH 4mL溶液を4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(90mg、0.485mmol)および1滴の氷酢酸で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
0006567657.tif 000186
【０３４７】
実施例53
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000187
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)の乾燥DCM(1mL)溶液にアルゴン下、0℃でシアン化トリメチルシリル(0.036ml、0.267mmol)を加えた後、シアン化テトラブチルアンモニウム(9.77mg、0.036mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(2mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを白色綿毛状固体として得た。
0006567657.tif 000188
【０３４８】
実施例54
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000189
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(150mg、0.280mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドラジン水和物(28.0mg、0.559mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、10% EtOH-冷水、次にヘキサンで洗浄して(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 11.44-10.00 (重複するs、2Hの多重項)、8.45-7.98 (m、2H)、7.87-6.81 (重複するm、5H)、6.61-6.28 (m、1H)、4.64-4.06 (m、1H、キラルCH、回転異性体)、3.86-3.65 (m、3H)、1.89-1.22 (m、5H)、1.21-0.92 (m、12H) ppm; C24H31BN4O4のLCMS (M+H)+ = 451。
【０３４９】
実施例55
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000190
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(150mg、0.280mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメチルヒドラジン(25.8mg、0.559mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。C25H33BN4O4のLCMS (M+H)+ = 465。
【０３５０】
実施例56
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000191
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(150mg、0.280mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(38.9mg、0.559mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。C24H30BN3O5のLCMS (M+H)+ = 452。
【０３５１】
実施例57
1,1'-オキシビス(N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド)の合成
0006567657.tif 000192
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-N'-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.323mmol)の95% EtOH溶液を2-ヒドラジニルピリジン(70.5mg、0.646mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(32mg、0.068mmol、収率21.11%)を白色固体として得た。C52H54B2N10O5のLCMS (M + H)+ = 921。
【０３５２】
実施例58
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000193
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]-オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドロキシルアミンHClおよびボロン酸アルデヒドを室温で8時間混合することで、水および5:1ヘキサン:エーテルによる粗生成物の洗浄によりN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
0006567657.tif 000194
【０３５３】
実施例59
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000195
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドラジン水和物およびボロン酸アルデヒドを室温で6時間混合することで、水、エーテル、およびヘキサンによる粗生成物の洗浄によりN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
0006567657.tif 000196
【０３５４】
実施例60
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000197
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてメチルヒドラジン水和物およびボロン酸アルデヒドを室温で4.5時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水/アセトニトリル勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
0006567657.tif 000198
【０３５５】
実施例61
4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸の合成
0006567657.tif 000199
酸の無水CCl4中攪拌溶液に、試薬をアルゴン下、80℃で1時間中に4回に分けて加えた。4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(市販試料、3.00g、11.45mmol); 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(2.06g、11.56mmol)、および[E]-1,1'[ジアゼン-1,2-ジイル)ジシクロヘキサンカルボニトリル(0.280g、1.14mmol)を反応に使用した。添加が完了した後、反応混合物をアルゴン下、80℃で終夜攪拌した。無色懸濁液が認められた。CCl4を減圧除去し、固体混合物にDCMおよび水を加えた。層を分離し、有機画分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。LCMSは、主生成物がベンジルブロミドであり、微量のジブロミドも存在することを示した。粗生成物をDMSOに溶解させ、ISCO上でC18カラム100gを4回に分けて使用して精製した。第1の主ピークは純粋なモノブロミドであり(約80% ACN/水の溶媒混合物で溶離)、低極性ジブロミドは90%アセトニトリル/水中で溶離された。両生成物は1H NMRによって純粋と判定される。4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸: 
0006567657.tif 000200
【０３５６】
実施例62
4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
0006567657.tif 000201
乾燥管で閉鎖された100ml丸底フラスコ中の4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(1.3g、3.81mmol)の無水CHCl3 8ml中攪拌溶液に室温で塩化オキサリル(0.667ml、7.62mmol)および1滴の無水DMFを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。CH3OH中での試料のLCMSを点検したところ、定量的変換が示された。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、高真空ポンプを使用して乾燥させた。固体をそのまま次の工程に使用した。メチルエステルのLC-MS (M+H)+、81Br = 357。
【０３５７】
実施例63
4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000202
100ml丸底フラスコ中のN-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(0.840g、3.81mmol)のDCM 17mlおよび水4.5ml(3.75:1比)中攪拌溶液に炭酸カリウム(1.58g、11.43mmol)を加え、数分間攪拌した。この混合物に上記で調製したベンゾイルクロリド(SKC-12-001、1.37g、3.81mmol)を加え、反応混合物の攪拌を室温で終夜続けた。10分後のLCMSは、生成物の形成、すなわち、予想生成物質量のピークを示した。終夜攪拌後、水で希釈し、DCM中で抽出し、溶媒の蒸発後に固体生成物を得た。エーテルおよびペンタンを加え、トリチュレートし、濾過して純粋な固体試料を無色粉末として収集した。
0006567657.tif 000203
この材料を精製せずに次の工程に使用した。
【０３５８】
実施例64
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000204
上記で合成したベンジルブロミド(SKC-12-003、300mg、0.552mmol)を、冷却器を取り付けた100ml丸底フラスコ中に取り込んだ。これにNH3のジオキサン中0.5M溶液20mlを加え、混合物を40℃で2時間攪拌した。LCMSを中間点検し、反応の進行をモニタリングしたところ、アザボロールの予想質量および対応する鎖式体の質量の生成物の形成が観察された。反応混合物は白色の軽質スラリーになった。2時間後、NH3溶液15mlをさらに加え、さらに2時間加熱したところ、LCMSは単一のピークを示した。加熱装置を取り外し、氷浴中で透明溶液を冷却し、pH 3に酸性化した。溶媒を加熱せずにロータリーエバポレーター上で除去し、最後に無色粗固体生成物を逆相カラム(C18、ISCO、ギ酸の水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%溶液)上で精製した。第1の2つのピーク(AおよびB)は、予想アザボロールの質量と同じLCMSでの質量(M+1) = 380を示した。ピークは水100%での溶離により得られた。1H NMRから、ある程度のピナコールが存在していることがわかる。固体生成物(SKC-11-039、45mg、0.119mmol)をNaIO4(25.4mg、0.119mmol)および2.0M HCl(0.059ml、0.119mmol)によって0℃で30分間処理し、ISCO上でC18カラムを使用して再度精製した。単一のピークを収集し、乾燥させて純粋なN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6 + 数滴のD2O) δ 7.61 (s、1H)、7.29 (d、J = 7.9、1H)、7.12 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.05 (s、2H)、6.89 (s、1H)、3.91 (s、2H)、2.18 (s、6H)、1.45 (s、9H)。LC-MS (M+1) = 実測値380。D2OなしのDMSO-d6中での1H NMRはいくつかの化学種を示し、これらはD2Oの添加によって大部分が1つの種に合体する。D2O単独では1つの種が観測される。
0006567657.tif 000205
主要な種はアザボロールに帰属し、これは四面体双性イオン性ボレートおよびその鎖式互変異性体と平衡にある。
【０３５９】
実施例65
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((ジメチルアミノ)-メチル)フェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000206
シンチレーションバイアル中の4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-12-003、200mg、0.368mmol)のTHF(3ml)中攪拌溶液に室温でジメチルアミンのTHF中2.0M溶液(0.368ml、0.736mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した。反応の進行をLCMSにより点検した。反応が完了した後、水を加え、10分間攪拌し、塩基性溶液を氷浴中で冷却し、2M HClをゆっくりと加えてpHを1〜2に調整した。混合物を氷温で約1時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で水浴を加熱せずに除去した。最後に無色固体試料をDMSOに溶解させ、逆相C18カラムを使用して精製した(118mg、収率75%)。
0006567657.tif 000207
単独のDMSO中での1H NMRは、いくつかの種がD2Oの添加によって1つの種に合体したことを示した。参考文献: JACS, 2006, 128, 1222-1232。
【０３６０】
実施例66
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((メチルアミノ)-メチル)フェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000208
THF 3mlおよび40%メチルアミン水溶液(0.064ml、0.736mmol)中にて4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドSKC-12-003(200mg、0.368mmol)を室温で1時間使用して、上記のように実験を行った。ISCO上でC18カラムを使用して精製した後、目標化合物を収率71.3%で単離した(108mg)。1H NMRは主に1つの種を示した。
0006567657.tif 000209
【０３６１】
実施例67
N'-(tert-ブチル)-4-(シアノメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000210
シアン化ナトリウム(56.3mg、1.15mmol)のDMSO(2ml)溶液を40℃で4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-037、347.0mg、0.639mmol)のDMSO(3ml)溶液の滴下により処理し、40℃で90分間攪拌し、室温に冷却し、飽和NaCl水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。国際公開公報第2009/012252号および米国特許出願公開第2007/0219240号を参照。粗生成物をISCO上でC18逆相カラムを使用して精製した。精製物を減圧濃縮して粘着性固体生成物180.0mgを得て、これを水素化工程にそのまま使用した。
0006567657.tif 000211
【０３６２】
実施例68
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000212
反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルにラネーニッケル、上記で合成したN'-(tert-ブチル)-4-(シアノメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-062、105mg)、およびCH3OH 15mlを加えた。混合物をアルゴンで洗い流した。ボトルを水素化装置上にしっかりと固定し、減圧排気し、最大50psiのH2で満たした。反応混合物を室温で終夜振盪した。LCMSは、アザボリニンの予想質量、すなわち早期溶離生成物の(M+1) = 394、およびo-アミノエチルピナコラートエステルに対応する後期溶離生成物の質量(M+1) = 494を示した。混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、緑色溶液をロータリーエバポレーター上で減圧除去して粗生成物を得た。KOH(7%水溶液)を加え、混合物を20分間攪拌した。ホウ素ピナコラートエステルを加水分解することで、試料中で目標のアザボリニンを富化させた。混合物を冷却し、2M HClを使用してpH 2〜3に酸性化した。LCMSは(M+1) = 394の主ピークを示し続けた。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。生成物をDMSOに溶解させ、ISCO上でC18カラムを使用して精製した。ある程度のピナコラートが残留したことから、シンチレーションバイアル中で生成物(40mg)を過ヨウ素酸ナトリウム(21.7mg、0.102mmol)および2.0M HCl(0.051ml、0.102mmol)によって0℃で1時間処理した。LCMSは予想アザボリニンの(M+1) = 394を再度示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、DMSOに溶解させ、ISCO上でC18カラムを使用して精製した。少量のD2Oを有するDMSO中での1H NMRは、N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジドを1つの種として主に示した。
0006567657.tif 000213
単独のDMSO中での1H NMRスペクトルは平衡にある複数の配座異性体または化学種を示す。
【０３６３】
実施例69
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(シアノメチル)-フェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000214
N'-(tert-ブチル)-4-(シアノメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドとそのボロン酸との混合物(45mg)を2.5mLの4:1 THF:水に溶解させ、0℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(23.6mg、1当量)および2N HCl(55uL)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、粗生成物をDMSO上で溶解させ、逆相クロマトグラフィーで精製した。
0006567657.tif 000215
【０３６４】
実施例70
N'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000216
N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(191mg、0.807mmol)を100ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(335mg、2.420mmol)、Ch2Cl2 4ml、および水1mlを加え、混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、上記で合成した酸塩化物(SKC-11-063、290mg)のCH2Cl2 2ml溶液を加え、室温で15分間攪拌した。LCMSは、生成物の形成に加えて、ある程度のモノアシルヒドラジドの残留を示した。反応混合物をさらに数日間攪拌した。水性ワークアップおよびCH2Cl2中での抽出後、粗混合物の純度は約85%となった。粗生成物を逆相C18カラム上で精製した。単離および乾燥後、1H NMRはN'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-11-064、380mg、収率84%)を示した。
0006567657.tif 000217
【０３６５】
実施例71
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000218
100ml丸底フラスコ中のN'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-11-064、140mg、0.250mmol)の水6ml溶液にKOH(7%水溶液10ml)を加えた。混合物を室温で30分間〜2時間攪拌した。30分後、LCMSは生成物ボロキソールの形成を示した。2時間後、混合物を氷浴中で冷却した。2M HClをゆっくりと加えてpHを約2に調整した。粗混合物を直ちに濾過し、固体を収集し、水ですすぎ、ペンタンで洗浄した。濾液をDCM中で抽出したところ、水性画分および有機画分のLCMSはいずれも予想生成物質量のピークを示した。有機部分および水性部分の両方を一緒にし、溶媒を除去し、残渣を逆相C18カラム上で精製した。純粋なN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを無色固体(SKC-11-067、61.0mg、収率61.5%)として単離した。
0006567657.tif 000219
【０３６６】
実施例72
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000220
NH3のジオキサン溶液(30ml、0.5M)をN'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-11-064、140mg、0.250mmol)に加えた。混合物を40℃で1時間攪拌した。1時間後、LCMSは(M+1) = 396の生成物の形成を示した。反応混合物を氷浴中で冷却した。2M HClをゆっくりと加えてpHを3〜4に調整した。白色析出物が形成されたが、濾過するには不十分であった。溶媒を加熱せずにロータリーエバポレーター上で除去し、粗生成物を逆相C18カラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去および凍結乾燥の後、無色固体生成物62mg(収率62.7%)を得た。LC-MS (M+1) = 396。
0006567657.tif 000221
単独のDMSO中での1H NMRはより複雑なものであった。これは平衡にある配座異性体もしくは酸/塩基、または互変異性体化学種のより複雑な混合物を示唆している。
【０３６７】
実施例73
3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
0006567657.tif 000222
乾燥管で閉鎖された200ml丸底フラスコ中の3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(5.0g、17.06mmol)の無水CHCl3 50 ml中攪拌溶液に室温で塩化オキサリル(2.99ml、34.1mmol)および1滴の無水DMFを加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌した。試料のLCMSをCH3OHによるメチルエステルへの変換により点検したところ、定量的変換が示された。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、高真空ポンプを使用して乾燥させた。固体をそのまま次の工程に使用した。
0006567657.tif 000223
【０３６８】
実施例74
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000224
N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(3.41g、15.47mmol)を500ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(6.41g、46.4mmol)、CH2Cl2 70ml、および水23mlを加え、混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(SKC-11-038、5.3g、17.01mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。LCMSは生成物の形成を示した。水性ワークアップおよびCH2Cl2中での抽出後、粗混合物をエーテル/ペンタン混合物でトリチュレートし、固体析出物を収集し、減圧乾燥させ、次の工程に使用した(SKC-11-041、7.0g、収率91%)。N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド: 
0006567657.tif 000225
【０３６９】
実施例75
3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000226
反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルに、小さなヘラ先ほどのラネーニッケル(中性pH)、上記で合成したN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-041、5.0g、10.09mmol)、およびCH3OH 100mlを加えた。混合物をアルゴンで洗い流した。ボトルを水素化装置上にしっかりと固定し、減圧排気し、最大50PsiのH2で満たした。反応混合物を室温で終夜振盪した。LCMSは生成物への変換完了を示した。粗混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去して粗3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを明緑色固体(SKC-11-042、4.6g、収率98%)として得た。
0006567657.tif 000227
試料を引き続く縮合反応での使用まで冷蔵下で保管した。
【０３７０】
付加反応または縮合反応に関する一般的手順はGroziak, MP.; Chapter 1, boron Heterocycles as platforms for building new bioactive agentsおよびJACS 116: 7597-7605 (1994)を参照。反応をシンチレーションバイアル中にてジオキサン中、60〜70℃で行い、30分間〜120分間攪拌した。反応をLCMSでモニタリングした。反応後、溶媒を除去し、粗生成物をDMSOに溶解させ、C18逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。主ピークの画分を収集し、溶媒を除去し、生成物を減圧乾燥させた。
【０３７１】
多くの場合、DMSO中での1H NMRスペクトルは複雑なものであった。これは平衡にある配座異性体、共役酸/塩基、または互変異性体(環式/鎖式; N、O)化学種の混合物を示唆している。多くの場合、数滴のD2OをDMSO-d6溶液に加えることで、平衡にある種が1つの形態に合体した。
【０３７２】
実施例76
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000228
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、200mg、0.430mmol)、無水酢酸(0.608ml、6.45mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で45分間使用して、標記化合物(ロットSKC-11-053A)を固体生成物(88mg、収率50%)として単離した。
0006567657.tif 000229
【０３７３】
実施例77
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000230
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、200mg、0.430mmol)、ギ酸(0.330ml、8.59mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で45分間使用して、標記化合物(ロットSKC-11-053B)を固体生成物(58mg、収率34.3%)として単離した。
0006567657.tif 000231
【０３７４】
実施例78
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000232
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、300mg、0.645mmol)、イソチオシアナトベンゼン(0.077ml、0.645mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。標記化合物SKC-11-054Aを固体生成物(226mg、収率70.1%)として単離した。
0006567657.tif 000233
【０３７５】
実施例79
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000234
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、300mg、0.645mmol)、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(0.082ml、0.645mmol)、およびジオキサン2mlを70℃で2時間使用した。標記化合物SKC-11-054Bを固体生成物(105mg、収率32.7%)として単離した。
0006567657.tif 000235
【０３７６】
実施例80
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000236
シンチレーションバイアル中にて試薬3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、200mg、0.430mmol)、無水トリフルオロ酢酸(0.303ml、2.15mmol)をジオキサン(2ml)中、室温で混合し、30分間攪拌した。透明溶液が濃厚懸濁液になり、LCMSが生成物質量を示さなかったことから、60℃に加熱し、2時間攪拌した。LCMSは質量406のピークを示した。これはtert-ブチル基の損失を示している。ジオキサンを除去し、生成物を逆相C18フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して標記化合物SKC-11-056(48.0mg、収率27.6%)を単離した。
0006567657.tif 000237
【０３７７】
実施例81
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000238
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、250mg、0.537mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(0.083ml、0.645mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。BMCL 8: 843-846 (1998)を参照。LCMSは、開環体に対応する質量524.36の1つの主ピークを示した。溶媒を除去し、粗混合物を逆相C18フラッシュクロマトグラフィーを使用して順次2回精製して標記化合物(ロットSKC-11-058)を固体(59.0mg、収率21%)として得た。
0006567657.tif 000239
【０３７８】
実施例82
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((シアノメチル)アミノ)-フェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000240
【０３７９】
工程1
K2CO3(267mg、1.93mmol)および3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(600mg、1.29mmol)のアセトニトリル6mL懸濁液にブロモアセトニトリル(186mg、1.55mmol)を加えた。反応液を40℃で2時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の減圧除去の後、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
0006567657.tif 000241
1.05での一重項はピナコールの存在、したがってある程度のピナコラートの加水分解を示した。LC-MS (M+1) = 505。
【０３８０】
工程2
N'-(tert-ブチル)-3-((シアノメチル)アミノ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(48mg、0.095mmol)とNaIO4(20.4mg、0.095mmol)およびHCl(2N溶液48uL)とを2.5mLの4:1 THF:H2O中で混合した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、lC-Msでモニタリングした。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
0006567657.tif 000242
【０３８１】
実施例83
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000243
3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(400mg、0.859mmole)および炭酸カリウム(238mg、1.7mmole)のDMF 5mL中攪拌溶液に2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(270mg、1.29mmole)を加えた。反応液を40℃で2時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の減圧除去の後、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。THP保護またはBpin化中間体の組み合わせを表す選択された画分を、その酸性度が0℃での2M HClの添加により後で強化された、0.15%ギ酸を含有するアセトニトリル/水溶液(RP HPLC移動相)によって処理した。脱保護が完了したと見なされた時点で、溶媒を減圧除去し、粗混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して不純なオキサザボレピン(ロットSKC-11-071-2 HCl)78mgを得た。同様の条件下での再クロマトグラフィーによりN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド(ロットREH-30-24-1): 
0006567657.tif 000244
を2つの配座異性体、互変異性体、または共役酸-塩基形態として得た。
【０３８２】
実施例84
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000245
標記化合物をそのt-ブチル類似体N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-041)と類似して調製した。
0006567657.tif 000246
【０３８３】
実施例85
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジドおよび(R)-3-アミノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000247
標記化合物を、t-ブチル類似体3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042)の調製と類似の条件を使用して調製した。反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルに酢酸エチル20ml、上記で合成した(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-008、3g)、および10%パラジウム炭素(959mg)を加えた。反応混合物を50psi H2下、室温で4時間振盪した。LC-MSは424および426での2つの主生成物の質量を示した。LC-MS条件下で、前者はニトロ基の部分還元を示し、後者はアミノ構造のピナコラートの損失を示す。1H NMRはBpin基の存在を示した。混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒を減圧除去して粗生成物を明緑色固体として得た。この材料を引き続くフェニルイソシアネートおよびフェニルイソチオシアネートとの反応に使用した。LC-MS: M+1 = 424(オキサザボロール)およびM+1 = 426(o-アミノボロン酸)の2つの生成物が観測された。(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジドをさらに精製した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.4-10.1 (多重項、2H、交換可能)、9.41+ 8.17 (2s、1H、交換可能)、7.59 (d、1H)、7.1-6.8 (m、5H)、4.45 + 4.23 (2d、1H)、2.22 (s、6H)、1.8-1.25 (m、2H)、1.25-0.8 (m、12H) ppm。
【０３８４】
実施例86
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドおよび(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000248
SKC-11-010混合物(オキサザボロール + o-アミノB-ピナコラート、300mg、0.591mmole)をフェニルイソシアネート(70.4mg)と共にジオキサン2mL中にて80℃で45分間加熱した。溶媒を除去し、生成物混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。LC-MS: (M+1) 527(ジアザボリニン)および543(オキサジアザボレピン)。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.6-10.0 (複数の一重項、2H)、9.6-8.5 (2s、1H)、8.2-6.8 (多重項、11H)、4.5-4.2 (2d、1H)、2.24 (s、6H)、2-1.25 (m、2H)、1.25-0.85 (m、12H) ppm。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジド: 10.5-10.0 (m、2H)、9.5 (s、1H)、8.25-6.8 (m、1H)、4.5-4.2 (2m、1H)、2.4-2.1 (2s、6H)、1.9-1.25 (m、2H)、1.25-0.8 (m、12H) ppm。
【０３８５】
実施例87
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000249
SKC-11-010混合物(オキサザボロール + o-アミノB-ピナコラート、300mg、0.591mmole)をフェニルイソチオシアネート(80mg)と共にジオキサン2mL中にて80℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、生成物混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。LC-MS: (M+1) 実測値543。
【０３８６】
実施例88
N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000250
N'-(tert-ブチル)-3メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(4.02g、17.01mmol)を500ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(7.05g、51.0mmol)、DCM 70ml、および水18.67mlを加え、混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、新たに合成した酸塩化物(SKC-12-002、5.3g、17.01mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。LCMSは生成物の形成を示し、攪拌を室温で終夜続けた。水性ワークアップおよびDCM中での抽出後、粗混合物をエーテル/ペンタン混合物でトリチュレートし、固体析出物を収集し、減圧乾燥させ、次の工程に使用した。1H NMRはそれを純粋な生成物(SKC-12-004、8.3g、収率95%)として示した。LC-MS: (M+1) = 実測値512。
【０３８７】
実施例89
N'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006567657.tif 000251
反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルに微量のラネーニッケル(中性pH)、上記で合成したDAH(SKC-12-004、5.0g、9.78mmol)、およびMeOH 100mlを加えた。混合物をアルゴンで洗い流した。ボトルを水素化装置上にしっかりと固定し、減圧排気し、最大50PsiのH2で満たした。反応混合物を室温で終夜振盪した。LCMSは生成物への変換完了を示した。粗混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去して粗生成物を得た。生成物は明緑色固体である。1H NMRは帰属化学構造と一致していた。試料(SKC-12-004、4.34g、収率92%)を冷蔵庫中に保持し、さらなる縮合反応にそのまま(カラムクロマトグラフィーなしで)使用した。LC-MS: (M+1) = 400 (LC-MS条件下でのピナコールの損失)。
【０３８８】
付加反応または縮合反応に関する一般的手順はGroziak, MP.; Chapter 1, boron Heterocycles as platforms for building new bioactive agentsおよびJACS 116: 7597-7605 (1994)を参照。
【０３８９】
反応をシンチレーションバイアル中にてジオキサン中、60℃で行い、30分間〜2時間攪拌した。LCMSを点検することで反応をモニタリングした。反応後、水0.5mlを加え、攪拌をさらに10分間続けた。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、粗生成物をDMSOに溶解させ、ISCO上で逆相C18カラムを使用して精製した。予想生成物質量の主ピーク画分を収集し、溶媒を除去し、減圧乾燥させた。
【０３９０】
多くの場合、DMSO中での1H NMRは、開環体および閉環体の平衡混合物のそれと同様である。数滴のD2Oを同じ管に加えた後のNMRは、単一の化合物のそれと同様の、より優れた明瞭なスペクトルを示した。
【０３９１】
実施例90
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000252
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、無水酢酸(0.735ml、7.79mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-009Aを固体生成物(185mg、収率84%)として単離した。LC-MS (M+1): 424。
【０３９２】
実施例91
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000253
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、ギ酸(0.398ml、10.39mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-009Bを固体生成物(125mg、収率58.8%)として単離した。LC-MS (M+1): 410。
【０３９３】
実施例92
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000254
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、イソチオシアナトベンゼン(0.062ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-010Aを固体生成物(178mg、収率66.4%)として単離した。LC-MS (M+1): 517。
【０３９４】
実施例93
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000255
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、イソシアナトベンゼン(0.056ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-010Bを固体生成物(186mg、収率71.6%)として単離した。LC-MS (M+1): 501。
【０３９５】
実施例94
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸の合成
0006567657.tif 000256
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(0.067ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。精製後、標記化合物SKC-12-012を固体生成物(51mg、収率18.2%)として単離した。LC-MS (M+1): 540。
【０３９６】
実施例95
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルアミノ)-N'(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000257
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、N,N'メタンジイリデンビス(プロパン-2-アミン(0.081ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。精製後、標記化合物SKC-12-013を固体生成物(14mg、収率5.13%)として単離した。LC-MS (M+1): 508、526。
【０３９７】
LC-MSおよび1H NMRは以下の解釈と一致している。2つの種がDMSO-d6(3:1)、およびD2Oが添加されたDMSO-d6(1:1)中で観測される。第1の種(左巻き構造)は、より高磁場の芳香族信号を示すものであり、より顕著な種である。第2の種(右巻き構造、双性イオン)は、D2Oが存在する場合に量がより多くなる。また、この双性イオン性種は、逆相LC-MSの水性およびイオン化条件下で量が最も多くなる。
0006567657.tif 000258
【０３９８】
また、第2の種の質量は鎖式互変異性体と一致している。
0006567657.tif 000259
【０３９９】
環式互変異性体の帰属は先行文献と一致している。Progress in Heterocyclic Chemistry, Michael P. Groziak, Volume 12, 2000 pages 1-21を参照。但し、鎖式互変異性体も可能である。
【０４００】
実施例96
N-(2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)アセトアミドの合成
0006567657.tif 000260
100ml丸底フラスコ中、アルゴン下で4-アセトアミド-3-ブロモ安息香酸(600mg、2.33mmol)、PyBOP(1.21g、2.33mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.812ml、4.65mmol)、ならびにDMF(4ml)を一緒に混合し、40℃で3分間攪拌した。攪拌混合物にtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(290mg)を加え、攪拌を40℃で1.5時間続けた。LCMSは予想生成物質量の単一のピークを示した。溶媒をGenevac中で除去し、EtOAcおよび水で希釈し、抽出し、有機画分を収集し、溶媒を減圧除去した。最後に粗混合物をISCO上でC18カラムを使用して精製し、主画分(fr-29-34)を収集し、溶媒を除去し、乾燥させて目標化合物(SKC-11-055、587mg、収率77%)を得た。LC-MS: (81BrのM+1) = 実測値330。
【０４０１】
実施例97
N-(2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)アセトアミドの合成
0006567657.tif 000261
上記モノA(SKC-11-055、577mg、1.75mmol)を100ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(729mg、5.27mmol)、DCM 8ml、および水2.7mlを加え、混合物を0℃で数分間攪拌した。この混合物に3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(296mg、1.76mmol)のDCM 2ml溶液を加え、室温で2時間攪拌し、室温に昇温させた。10分後にLCMSを点検したところ、生成物の形成が示された。水で希釈し、DCM中で抽出した。水性画分のLCMSは、ある程度の不純物が水相に含まれることを示した。有機画分を収集し、乾燥させ、ISCO上でC18カラムを使用して精製した。ISCO fr 14-18を収集し、溶媒を除去して固体生成物(SKC-11-059)を得た。LC-MS: (81BrのM+1) = 実測値462。
【０４０２】
実施例98
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
0006567657.tif 000262
N-(2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)アセトアミド(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(99mg)、KOAc(96mg)、およびPdCl2(PPh3)2(11.4mg)をアルゴン下、乾燥ジオキサン中にて80℃で終夜混合および攪拌した。混合物を冷却し、ショートセライトパッドを通じて濾過した。固体をメタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで2回繰り返し精製した。
0006567657.tif 000263
11.9および10.5での交換可能な信号が乾燥DMSO-d6中で出現する。
【０４０３】
実施例99
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
【０４０４】
工程1
0006567657.tif 000264
(R)-N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(実施例8)を調製するための合成手順と類似して、3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドを(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジドとカップリングして、(R)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを得た。
【０４０５】
工程2
0006567657.tif 000265
(R)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(実施例8)を調製するための合成手順と類似して、(R)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを(R)-3-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドに変換した。
【０４０６】
工程3
0006567657.tif 000266
(R)-3-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(約890mg、1.57mmol)およびピリジニウムトルエンスルホネート54mgをアセトン15mLに溶解させた。混合物を60℃で6.25時間攪拌した後、濾過して少量の析出固体を除去した。溶媒を減圧除去した。DMSO(4.8g)を残留固体に加えた。水0.94gを15分かけて滴下しながら、得られた溶液を45℃に加熱し、速やかに攪拌した。さらにDMSO 0.5mLを帯黄白色溶液に加えた。混合物を室温に冷却し、18.5時間攪拌した。溶液をさらに処理せずに逆相フラッシュクロマトグラフィーカラムに適用し、生成物を、0.1%ギ酸を含有する水-アセトニトリル勾配で溶離して、(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸380mgを白色静電固体として得た。
0006567657.tif 000267
【０４０７】
実施例100
インビトロ活性
本開示の代表的化合物を、生物活性についてインビトロ遺伝子スイッチアッセイにおいて試験した（表3）。遺伝子スイッチアッセイは、例えば米国特許第8,076,517号; 第7,456,315号; 第7,304,161号; および第6,258,603号に開示されている。
【０４０８】
安定発現細胞株の産生
RheoSwitch（登録商標）の調節下でホタルルシフェラーゼ（fLUC）をコードするプラスミド（RS-1、図1）をCHO-K1細胞に安定的に形質移入することによって、安定発現株CHO-K1_RS-1を得た。1バイアル当たりの細胞が5×106個のバイアル約100個を含むマスター細胞バンクを作り出した。1個のCHO-K1_RS-1バイアルを解凍し、各インビトロ効力スクリーニングの前に2週間培養した。成分の位置を示すRS-1の核酸配列を、図2A〜図2Eに提示する。
【０４０９】
効力スクリーニング
対照および試験化合物による処理の24時間前に、CHO-K1_RS-1細胞を白色不透明384ウェル細胞培養プレート中に、培地30μl中ウェル当たり細胞3,600個で播種した。化合物処理まで、細胞を加湿CO2インキュベーター中にて37℃でインキュベートした。
【０４１０】
化合物を100%乾燥DMSO中25mMで調製し、引き続く希釈およびアッセイの前に1ml封管中にて室温で貯蔵した。細胞処理の日に、対照を含む管と試験化合物を含む管とを選別し、引き続く希釈のためにリガンドを96ウェルポリプロピレンプレートに移した。Biomek FX自動液体ハンドラーを使用して、化合物を、100%乾燥DMSO中で25mM〜2.5nMの範囲の8地点10倍希釈系列で希釈した。
【０４１１】
次に、希釈化合物を384ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに四連で移すことで、プレートの異なる四分円中に各化合物希釈の4つの複製を有する単一の384ウェルプレートが得られた。384ウェルプレート上の各ウェルは希釈化合物20μlを受け取った。希釈化合物を含む384ウェルプレート、および培養中の細胞を含むプレートをBiomek FX上に載せ、384ピンV&P Scientific Pin Toolを使用して、細胞を含む各ウェルに化合物30nlを送達した。得られた1000倍希釈（30nl〜30μl）により、0.1% DMSO中25μM〜2.5pMという最終投与範囲が生成された。ルシフェラーゼ発現アッセイおよびAPH細胞生存率アッセイの専用プレートを供給するために、2つの複製プレートを作製した。
【０４１２】
細胞を化合物と共に加湿CO2インキュベーター中にて37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、Promega製のSteady Gloアッセイを使用して、細胞をルシフェラーゼ発現についてアッセイした（fLUCアッセイ）。試薬添加前に、細胞を室温にて15分間平衡化した。アッセイ試薬30マイクロリットル（30μl）を384ウェルプレートの各ウェルにBiomek FXを使用して加えた。試薬を細胞と共に10〜120分間インキュベートした後、Molecular Devices Spectramax Lルミノメーター上で読み取った。アッセイ試薬は製造者の説明書に従って調製した。
【０４１３】
データ解析
ルシフェラーゼ発現データを、DMSOのみで処理した細胞からのベースラインシグナルに対して正規化した。処理された細胞からのシグナルと、媒体で処理された細胞からのシグナルとの比をプロットし、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して非線形回帰を行った。EC50、(log)EC50、およびヒル勾配のデータを作成した。レポーター遺伝子発現、例えばルシフェラーゼ発現は、関心対象の遺伝子の発現のプロキシとして役立つ。例えばUS 2009/0123441およびWO 2011/119773参照。
【０４１４】
【表３】
0006567657.tif 000268
0006567657.tif 000269
【０４１５】
実施例101
溶解度
本開示の代表的化合物を以下のように溶解度について試験した(表4)。
材料
0.1Mリン酸緩衝液  イオン強度約0.15M
模擬腸液pH 7.5(USP)
1ドラムバイアル
微量遠心管
手順
化合物約2mgを清浄なガラス製の1ドラムバイアル中にて秤量する。
適切な媒体約4μlをバイアルに加えて目標濃度5mg/mlを得る。
バイアルを回転振盪機上に置き、室温で24時間平衡化する。
上清を取り除いて微量遠心管に入れ、1300rpmで30分間遠心分離する。
上清のアリコートを取り除き、続いてアセトニトリルで希釈する。
データ処理
HPLC-UVによって試料を標準物質に対してアッセイする。
【０４１６】
【表４】
0006567657.tif 000270
【０４１７】
先に記載された態様および例示がいかなる点でも本開示の範囲を限定するようには意図されていないこと、ならびに、本明細書において提示される特許請求の範囲が、本明細書において明確に提示されている場合であれ、そうでない場合であれ、すべての態様および例示を包含するように意図されていることを理解すべきである。
【０４１８】
本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照によりその全体が完全に組み入れられる。
【図１】
0006567657.tif 000284
【図２Ａ】
0006567657.tif 000285
【図２Ｂ】
0006567657.tif 000286
【図２Ｃ】
0006567657.tif 000287
【図２Ｄ】
0006567657.tif 000288
【図２Ｅ】
0006567657.tif 000289
【配列表】
0006567657000001.app