(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
0006615769.tif 000145
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択され、
Ｒ２が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、又はＲ４が−Ｆである時、Ｒ２は−Ｆではなく、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化２】
0006615769.tif 000146
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化３】
0006615769.tif 000147
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
Ｘ１及びＸ２がＣＨであって、Ｚがフェニルである時、ＲＡはＣＨ３でない、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有し、
【化４】
0006615769.tif 000148
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ２が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、又はＲ４が−Ｆである時、Ｒ２は−Ｆではなく、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化５】
0006615769.tif 000149
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化６】
0006615769.tif 000150
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が、Ｈであり、
Ｘ１及びＸ２がＣＨであって、Ｚがフェニルである時、ＲＡはＣＨ３でない、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉの化合物であって、
【化７】
0006615769.tif 000151
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化８】
0006615769.tif 000152
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化９】
0006615769.tif 000153
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
式（Ｉｂ）を有し、
【化１０】
0006615769.tif 000154
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｚが、
【化１１】
0006615769.tif 000155
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化１２】
0006615769.tif 000156
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式Ｉの化合物であって、
【化１３】
0006615769.tif 000157
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化１４】
0006615769.tif 000158
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化１５】
0006615769.tif 000159
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
式（Ｉｃ）を有し、
【化１６】
0006615769.tif 000160
式中、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｚが、
【化１７】
0006615769.tif 000161
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化１８】
0006615769.tif 000162
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｉの化合物であって、
【化１９】
0006615769.tif 000163
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化２０】
0006615769.tif 000164
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化２１】
0006615769.tif 000165
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
式（Ｉｄ）を有し、
【化２２】
0006615769.tif 000166
式中、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｚが、
【化２３】
0006615769.tif 000167
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化２４】
0006615769.tif 000168
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式Ｉの化合物であって、
【化２５】
0006615769.tif 000169
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化２６】
0006615769.tif 000170
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化２７】
0006615769.tif 000171
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
式（Ｉｅ）を有し、
【化２８】
0006615769.tif 000172
式中、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化２９】
0006615769.tif 000173
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉの化合物であって、
【化３０】
0006615769.tif 000174
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化３１】
0006615769.tif 000175
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化３２】
0006615769.tif 000176
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
式（Ｉｆ）を有し、
【化３３】
0006615769.tif 000177
式中、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化３４】
0006615769.tif 000178
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式Ｉの化合物であって、
【化３５】
0006615769.tif 000179
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化３６】
0006615769.tif 000180
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化３７】
0006615769.tif 000181
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
式（Ｉｇ）を有し、
【化３８】
0006615769.tif 000182
式中、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈである、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉの化合物であって、
【化３９】
0006615769.tif 000183
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化４０】
0006615769.tif 000184
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化４１】
0006615769.tif 000185
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
前記化合物が以下に示す化合物からなる群から選択される、前記化合物。
【表１−１】
0006615769.tif 000186
【表１−２】
0006615769.tif 000187
【表１−３】
0006615769.tif 000188
【表１−４】
0006615769.tif 000189
【表１−５】
0006615769.tif 000190
【表１−６】
0006615769.tif 000191
【表１−７】
0006615769.tif 000192
【表１−８】
0006615769.tif 000193
【表１−９】
0006615769.tif 000194
【表１−１０】
0006615769.tif 000195
【表１−１１】
0006615769.tif 000196
【表１−１２】
0006615769.tif 000197
【表１−１３】
0006615769.tif 000198
【表１−１４】
0006615769.tif 000199
【表１−１５】
0006615769.tif 000200
【表１−１６】
0006615769.tif 000201
【表１−１７】
0006615769.tif 000202
【表１−１８】
0006615769.tif 000203
【表１−１９】
0006615769.tif 000204
【表１−２０】
0006615769.tif 000205
【表１−２１】
0006615769.tif 000206
【表１−２２】
0006615769.tif 000207
【表１−２３】
0006615769.tif 000208
【表１−２４】
0006615769.tif 000209
【表１−２５】
0006615769.tif 000210
【請求項１０】
式Ｉの化合物であって、
【化４２】
0006615769.tif 000211
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化４３】
0006615769.tif 000212
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化４４】
0006615769.tif 000213
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
前記化合物が、
【化４５】
0006615769.tif 000214
【化４６】
0006615769.tif 000215
【化４７】
0006615769.tif 000216
【化４８】
0006615769.tif 000217
【化４９】
0006615769.tif 000218
【化５０】
0006615769.tif 000219
【化５１】
0006615769.tif 000220
【化５２】
0006615769.tif 000221
【化５３】
0006615769.tif 000222
【化５４】
0006615769.tif 000223
【化５５】
0006615769.tif 000224
【化５６】
0006615769.tif 000225
【化５７】
0006615769.tif 000226
【化５８】
0006615769.tif 000227
【化５９】
0006615769.tif 000228
【化６０】
0006615769.tif 000229
【化６１】
0006615769.tif 000230
【化６２】
0006615769.tif 000231
【化６３】
0006615769.tif 000232
【化６４】
0006615769.tif 000233
【化６５】
0006615769.tif 000234
【化６６】
0006615769.tif 000235
【化６７】
0006615769.tif 000236
【化６８】
0006615769.tif 000237
【化６９】
0006615769.tif 000238
【化７０】
0006615769.tif 000239
【化７１】
0006615769.tif 000240
【化７２】
0006615769.tif 000241
及び
【化７３】
0006615769.tif 000242
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物であって、
【化７４】
0006615769.tif 000243
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化７５】
0006615769.tif 000244
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化７６】
0006615769.tif 000245
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
前記化合物が、
【化７７】
0006615769.tif 000246
【化７８】
0006615769.tif 000247
【化７９】
0006615769.tif 000248
【化８０】
0006615769.tif 000249
【化８１】
0006615769.tif 000250
【化８２】
0006615769.tif 000251
【化８３】
0006615769.tif 000252
【化８４】
0006615769.tif 000253
【化８５】
0006615769.tif 000254
【化８６】
0006615769.tif 000255
【化８７】
0006615769.tif 000256
【化８８】
0006615769.tif 000257
【化８９】
0006615769.tif 000258
【化９０】
0006615769.tif 000259
【化９１】
0006615769.tif 000260
【化９２】
0006615769.tif 000261
【化９３】
0006615769.tif 000262
【化９４】
0006615769.tif 000263
【化９５】
0006615769.tif 000264
【化９６】
0006615769.tif 000265
【化９７】
0006615769.tif 000266
【化９８】
0006615769.tif 000267
【化９９】
0006615769.tif 000268
及び
【化１００】
0006615769.tif 000269
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物であって、
【化１０１】
0006615769.tif 000270
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化１０２】
0006615769.tif 000271
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化１０３】
0006615769.tif 000272
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤであり、
前記化合物が、
【化１０４】
0006615769.tif 000273
【化１０５】
0006615769.tif 000274
【化１０６】
0006615769.tif 000275
及び
【化１０７】
0006615769.tif 000276
からなる群から選択される、前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年２月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／９４１，９０９号の優先権及び利益を主張するものであり、この全内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）の活性を調節する化合物、ならびにそのような化合物を調製及び／または使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）は、例えば、アセトアルデヒドから酢酸への異種及び生体アセトアルデヒド化合物から対応する酸への変換への変換を触媒する酵素である。ＡＬＤＨ２は、アルコール脱水素酵素の活性からのエタノール酸化の生成物をさらに分解するため、ヒトにおけるアルコール代謝には不可欠である。５６ｋＤａの酵素は、核ゲノム内にコードされており、ミトコンドリア内へと輸送される。ＡＬＤＨ２は、それぞれが約５１７個のアミノ酸残基からなる４つの同一のサブユニットからなる四量体タンパク質として溶液中に存在する。この四量体は、二量体の二量体とみなすことができる。二量体を形成する単量体間の境界面は、四量体を形成する２つの二量体間の境界面とは異なっており、より大規模である。それぞれのサブユニットは、３つのドメイン、すなわち、触媒ドメイン、補酵素またはＮＡＤ＋−結合ドメイン、及びオリゴマー化ドメインからなる。
【０００４】
ファンコニ貧血（Ａ）は、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病を含む、先天性異常、骨髄機能不全、及び悪性腫瘍素因を特徴とする常染色体劣性疾患である。非特許文献１を参照のこと。ほとんどの患者は、５歳の年齢中央値で骨髄機能不全が認められる。小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延を含む、進行性汎血球減少症及び先天性形成異常は、一般的な症状である。ファンコニ貧血は、癌、特に、急性骨髄性白血病にかかりやすい傾向及び固形癌を発症するリスクの増加と関連している。
【０００５】
ファンコニ貧血の試験は、無形成性貧血、腕及び／または親指、心臓、中枢神経系、泌尿生殖器、腎臓、及び／または骨格系の奇形、色素過剰、小型、及び／または出血性障害を患っている若い患者において示される。
【０００６】
いくつかのＦＡ相補群（ＦＡ−Ａ〜ＦＡ−Ｏ）が報告されており（例えば、非特許文献２を参照のこと）、ＦＡ−Ａ（Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ，ＯＭＩＭ  ｎｏ．２２７６５０）は患者のほぼ３分の２を構成する。ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＪ（ＢＲＩＰ１）、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ（ＰＡＬＢ２）、及びＦＡＮＣＯ（ＲＡＤ５１Ｃ）遺伝子は、クローン化されており、ファンコニ貧血の原因となる突然変異であることが知られている。例えば、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８を参照のこと。しかしながら、これらの遺伝子の特定の機能は、依然として明らかではない。
【０００７】
ＦＡ遺伝子産物は、ヒトゲノムの完全性の保護に重要な役割を果たし、ＦＡ遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ＤＮＡ損傷を修復することができなかったことにより、ゲノムの不安定性をもたらす。ここ１０年間にわたって、ＤＮＡ修復におけるファンコニ貧血遺伝子産物の役割が、確立されてきた。しかしながら、ＦＡ患者における発育異常、ＢＭＦ、及び悪性腫瘍素因の表現型をもたらす過剰なゲノムの不安定性を引き起こす源及び化学剤は、見つけにくかった。生理学的条件下で、ＤＮＡを攻撃し、ゲノムの不安定性を引き起こす能力がある環境汚染物質、発癌物質、及び生物反応化学種は、ＦＡの分子トリガーの主要な要因であった。反応性アルデヒドは、ＤＮＡタンパク質またはＤＮＡ−ＤＮＡ架橋結合を形成することによりＤＮＡを損傷し得る有害分子として知られている。非特許文献９を参照のこと。Ａｌｄｈ２−／−Ｆａｎｃｄ２−／−マウスにおいて観察されるように、ＦＡ患者における骨髄機能不全が内因性アルデヒドにより誘発された毒性によって生じ、造血幹細胞（ＨＳＣ）の枯渇をもたらすことが提案されている。非特許文献１０、非特許文献１１を参照のこと。日本のＦＡ患者群のＡＬＤＨ２遺伝子型が、最近、解読された。非特許文献１２を参照のこと。日本の患者集団を含むある研究では、骨髄機能不全の劇的加速及び一部の組織における悪性腫瘍の頻度の増加が、ＡＬＤＨ２の欠如とともに観察された（これらの患者は、ＡＬＤＨ２遺伝子における二重突然変異、すなわち、ＡＬＤＨ＊２／＊２として表される同型の突然変異対立遺伝子を有し、それ故に、ＡＬＤＨ２活性が完全に欠けている）。非特許文献１３を参照のこと。最も著しいのは、ＡＬＤＨ２が完全に欠損しているこれらの患者は、生後７カ月以内に骨髄機能不全を発症しており、このことは、反応性アルデヒドがファンコニ貧血の予後診断において重要な役割を果たすことを示唆した。同文献参照のこと。
【０００８】
本開示は、ＡＬＤＨ２が役割を果たす疾患または障害を治療及び／または予防するのに有用な、ＡＬＤＨ２の作動薬である化合物を提供する。例えば、本発明の化合物は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性炎症性疼痛、肝線維症等の肝臓負傷及び損傷、不耐性、嗜癖、酩酊、乱用等のアルコール関連障害を治療するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、ファンコニ貧血を治療するのに有用であり得る。本開示はまた、癌、例えば、食道癌、及びファンコニ貧血に罹患している患者またはファンコニ貧血のＦＡＮＣ＊の原因となる突然変異を持つ患者における癌を治療及び／または予防するための方法、ならびに電離放射線または化学療法により引き起こされる障害及び損傷に対する予防及び／または保護するための方法も提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｕｅｒｂａｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．８ｔｈ  Ｅｄ．Ｓｃｒｉｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；２００１．ｐｐ．７５３−７６８
【非特許文献２】Ｊｏｅｎｊｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．（２０００），６７：７５９−７６２
【非特許文献３】Ｌｏ  Ｔｅｎ  Ｆｏｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（１９９６），１４：３２０−３２３
【非特許文献４】Ｆａｎｃｏｎｉ  Ａｎｅｍｉａ／Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（１９９６），１４：３２４−３２８
【非特許文献５】Ｓｔｒａｔｈｄｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（１９９２），１：１９６−１９８
【非特許文献６】ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．（２０００），６７：１３０６−１３０８
【非特許文献７】ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（２０００），２４：１５−１６
【非特許文献８】ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（１９９８），２０：２８１−２８３
【非特許文献９】Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ  Ｚａｋｈａｒｉ，Ｓ．Ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｅ：Ｂｅｙｏｎｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ＤＮＡ  ａｄｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，２０１４，５５：７７−９１
【非特許文献１０】Ｌａｎｇｅｖｉｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｆａｎｃｄ２  ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｓ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｎａｔｕｒｅ（２０１１），４７５（７３５４）：５３−５８
【非特許文献１１】Ｇａｒａｙｃｏｅｃｈｅａ  ＪＩ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｏｎ  ｍｏｕｓｅ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ（２０１２），４８９（７４１７）：５７１−５７５
【非特許文献１２】Ｈｉｒａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｖａｒｉａｎｔ  ＡＬＤＨ２  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｂｌｏｏｄ（２０１３），１２２（１８）：３２０６−３２０９
【非特許文献１３】Ｈｉｒａ（２０１３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）活性を調節する化合物、ならびに該化合物を調製及び／または使用する方法を提供する。一態様では、本開示は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
0006615769.tif 000002
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化２】
0006615769.tif 000003
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化３】
0006615769.tif 000004
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤである、該化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを特徴とする。
【００１１】
別のサブセットでは、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも２つがＣＨである化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＨとしてＸ１及びＸ２の両方を有する化合物を含む。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＨとしてＸ１またはＸ２のうちの１つを有する化合物を含む。本開示の式（Ｉ）の化合物は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの１つまたは２つがＮまたはＮＯである、化合物を含む。
【００１２】
本開示は、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、式中、ＲＢが非置換のシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。本開示に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＡがＯであり、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＡがＮＨであり、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＡがＯである式を有する。いくつかの実施形態では、本化合物は、「ｉ」が１であり、Ｒ１０がＲ１１であり、Ｒ１１が−ＯＨである式を有する。一実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状飽和炭化水素鎖であるか、またはＣ３〜Ｃ６の分岐状飽和炭化水素鎖である。別の実施形態では、ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＤ３であり、Ｒ４がＨである。
【００１３】
本開示は、置換環構造Ｚが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、４−ピペリジノン、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、及び１，３，４−トリアゾリルから選択される、式（Ｉ）の化合物のサブセットを提供する。
【００１４】
本開示は、式（Ｉ）の化合物のエステル、ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）、及びホスホリルオキシメチルオキシメチル（ＰＯＭＯＭ）誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のあるサブセットは、表１中に列挙される化合物ＡＣ１〜ＡＣ１６６を含む。
【表１−１】
0006615769.tif 000005
【表１−２】
0006615769.tif 000006
【表１−３】
0006615769.tif 000007
【表１−４】
0006615769.tif 000008
【表１−５】
0006615769.tif 000009
【表１−６】
0006615769.tif 000010
【表１−７】
0006615769.tif 000011
【表１−８】
0006615769.tif 000012
【表１−９】
0006615769.tif 000013
【表１−１０】
0006615769.tif 000014
【表１−１１】
0006615769.tif 000015
【表１−１２】
0006615769.tif 000016
【表１−１３】
0006615769.tif 000017
【表１−１４】
0006615769.tif 000018
【表１−１５】
0006615769.tif 000019
【表１−１６】
0006615769.tif 000020
【表１−１７】
0006615769.tif 000021
【表１−１８】
0006615769.tif 000022
【表１−１９】
0006615769.tif 000023
【表１−２０】
0006615769.tif 000024
【表１−２１】
0006615769.tif 000025
【表１−２２】
0006615769.tif 000026
【表１−２３】
0006615769.tif 000027
【表１−２４】
0006615769.tif 000028
【表１−２５】
0006615769.tif 000029
【００１６】
本開示はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体及び任意の式の化合物または本明細書に開示される化合物から選択される１つ以上の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、癌を治療及び／または予防する方法である。本開示の方法は、癌の発症及び／または進行を低減する。一実施形態では、本開示は、口腔癌、肺癌、頭部癌、頸部癌、白血病、リンパ腫、及び／または多発性骨髄腫の発症及び／または進行の低減を必要とする対象におけるその発症及び／または進行を低減する方法を提供する。本方法は、投与を必要とする対象に、治療有効量の任意の式の化合物または本明細書に開示される化合物から選択される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１８】
別途記されていない限り、治療及び／または予防の方法の任意の説明は、本出願に記載されるそのような治療及び／または予防を提供するための化合物の使用、ならびにそのような状態を治療及び／または予防するために薬剤を調製するための化合物の使用を含む。この治療は、疾患モデルにおける齧歯動物及び他の動物を含む、ヒトまたは非ヒトを含む。
【００１９】
さらに別の態様では、本開示は、癌の進行及び／または再発の治療及び／または予防を必要とする対象におけるその進行及び／または再発を治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びｂ）癌化学療法剤または電離放射線を投与することを含む。本方法は、化合物及び癌化学療法剤ならびに化合物及び電離放射線が、癌の進行及び／または再発を治療及び／または予防するために組み合わされた有効量で投与されることを含む。式（Ｉ）の化合物を含む投与のための化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む投与のためのアルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されず、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される。
【００２１】
一実施形態では、本開示の癌の進行及び／または再発の治療及び／または予防方法は、体外照射療法または小線源療法によって電離放射線を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物または薬学的組成物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【００２２】
一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。一実施形態では、アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、口腔癌または肺癌を発症するリスクがある対象におけるその発症、進行、及び／または再発を低減する方法に関し、本方法は、投与を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、本化合物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、頭頸部癌の発症、進行、及び／または再発の低減を必要とする対象におけるその発症、進行、及び／または再発を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、対象は、ビンロウジュ噛みの常用者である。一実施形態では、癌の進行及び／または再発の治療及び／または予防するための化合物は、練り歯磨き粉、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内洗浄液、チューインガム、または薬用ドロップとして配合される。
【００２５】
本発明の別の態様は、ファンコニ貧血を治療及び／または予防する方法である。本開示の方法は、ファンコニ貧血の発症及び／または進行を低減する。この化合物は、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延のようなファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する。一実施形態では、本開示は、ファンコニ貧血の発症及び／または進行の低減を必要とする対象におけるその発症及び／または進行を低減する方法を提供する。本方法は、投与を必要とする対象に、任意の式の化合物または本明細書に開示される化合物から選択される、治療有効量の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。本開示はまた、ファンコニ貧血を治療及び／または予防する際に使用する薬剤の製造の方法も提供する。それ故に、製造される薬剤は、汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延等のファンコニ貧血の症状を治療及び／または予防するために使用される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象における癌のリスクを低減し、この癌は、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、上皮細胞への放射線誘発損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、放射線誘発損傷は、放射線皮膚病を引き起こす。一実施形態では、化合物は、対象が電離放射線に曝露される前に投与される。一実施形態では、化合物は、対象が電離放射線に曝露された後に投与される。一実施形態では、化合物は、対象が電離放射線に曝露される前と後の両方に投与される。一実施形態では、放射線誘発損傷は、粘膜炎を引き起こす。一実施形態では、化合物は、対象の粘膜表面に投与される。
【００２８】
一実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源療法によって投与される。一実施形態では、化合物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、アルコールまたはアルデヒドに曝露されたアルデヒドの隔離を必要とする対象におけるそれを隔離する方法に関し、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルの毒性レベル未満までの低減を必要とする対象におけるそのレベルを低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含み、このアルデヒドは、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである。一実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である。一実施形態では、異種アルデヒドは、摂取または吸入される環境アルデヒドである。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、投与を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、アルコール中毒はメタノール中毒である。一実施形態では、アルコール中毒は急性アルコール中毒である。一実施形態では、アルコール酩酊は急性アルコール酩酊である。一実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される。
【００３２】
一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬を投与することをさらに含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬はナルトレキソンである。
【００３３】
別の態様では、本発明は、末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法に関する。本方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３４】
本発明の別の態様は、肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法に関する。本方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３５】
別の態様では、本発明は、急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法に関する。本方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３６】
本発明の別の態様は、口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００３７】
別の態様では、本発明は、頭部癌及び／または頸部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、対象は、ビンロウジュ噛みの常用者である。
【００３８】
本発明の別の態様は、癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための併用療法で使用される化合物に関し、この化合物は、癌化学療法剤または電離放射線と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであり、該化合物及び癌化学療法剤または該化合物及び電離放射線は、癌を治療及び／または予防するために組み合わされた有効量で投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。別の実施形態では、アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定ず、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される。別の実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源療法によって投与される。さらに別の実施形態では、化合物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、この化合物は、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する。別の実施形態では、この化合物は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象における癌のリスクを低減し、この癌は、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される。
【００４０】
本発明の別の態様は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドを隔離するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００４１】
別の態様では、本発明は、対象における毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満まで低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、アルデヒドは、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである。別の実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である。さらに別の実施形態では、異種アルデヒドは、摂取または吸入される環境アルデヒドである。
【００４２】
本発明の別の態様は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、アルコール中毒はメタノール中毒である。別の実施形態では、アルコール中毒は急性アルコール中毒である。さらに別の実施形態では、アルコール酩酊は急性アルコール酩酊である。別の実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。さらに別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される。
【００４３】
別の態様では、本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための併用療法で使用される化合物に関し、この化合物は、オピオイド受容体拮抗薬と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬はナルトレキソンである。
【００４４】
本発明の別の態様は、末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００４５】
別の態様では、本発明は、肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、肝臓負傷及び／または損傷は、肝線維症である。
【００４６】
本発明の別の態様は、急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００４７】
別の態様では、本発明は、口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００４８】
本発明の別の態様は、頭部癌及び／または頸部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、対象は、ビンロウジュ噛みの常用者である。
【００４９】
別の態様では、本発明は、癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される組み合わせに関し、この組み合わせは、ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びｂ）癌化学療法剤または電離放射線を含み、化合物及び癌化学療法剤または化合物及び電離放射線は、癌を治療または予防するために組み合わされた有効量で投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。別の実施形態では、アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されず、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される。さらに別の実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源療法によって投与される。別の実施形態では、化合物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【００５０】
本発明の別の態様は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、この化合物は、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する。別の実施形態では、この化合物は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象における癌のリスクを低減し、この癌は、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される。
【００５１】
別の態様では、本発明は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドを隔離するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００５２】
本発明の別の態様は、対象における毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満まで低減するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、アルデヒドは、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである。別の実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である。さらに別の実施形態では、異種アルデヒドは、摂取または吸入される環境アルデヒドである。
【００５３】
別の態様では、本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、アルコール中毒はメタノール中毒である。別の実施形態では、アルコール中毒は急性アルコール中毒である。さらに別の実施形態では、アルコール酩酊は急性アルコール酩酊である。別の実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される。
【００５４】
本発明の別の態様は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される組み合わせに関し、この組み合わせは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びオピオイド受容体拮抗薬を含む。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬はナルトレキソンである。
【００５５】
別の態様では、本発明は、末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００５６】
本発明の別の態様は、肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、肝臓負傷及び／または損傷は、肝線維症である。
【００５７】
別の態様では、本発明は、急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法に関する。
【００５９】
本発明を理解し、実際にそれがいかに実行されるかを示すために、非限定的な例のみによって、実施形態が添付図面を参照してここで記載される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】０〜３０μＭの範囲内のω−６多価不飽和脂肪酸）の過酸化産物である４ＨＮＥ（トランス−４−ヒドロキシヒドロキシノネナール（４ＨＮＥ）の濃度で経時的にＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害を示す線グラフであり、蛍光によって測定された細胞成長において示す。
【図１Ｂ】０〜３０μＭの範囲内のω−６多価不飽和脂肪酸）の過酸化産物である４ＨＮＥ（トランス−４−ヒドロキシヒドロキシノネナール（４ＨＮＥ）の濃度で経時的にＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害を示す線グラフを、相対的な細胞成長において示す。
【図２Ａ】２〜１０μＭの範囲内のＡＬＤＨ２活性化剤ＡＣ３２及びＡＣ６濃度の存在下で、３．５μＭの４ＨＮＥによる経時的にＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害を示す線グラフを示す。１０μＭのＡＣ６及びＡＣ３２で処理された細胞は、最長４８時間、対照よりもより十分な成長を、蛍光によって測定された細胞成長において示す。
【図２Ｂ】２〜１０μＭの範囲内のＡＬＤＨ２活性化剤ＡＣ３２及びＡＣ６濃度の存在下で、３．５μＭの４ＨＮＥによる経時的にＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害を示す線グラフを示す。１０μＭのＡＣ６及びＡＣ３２で処理された細胞は、最長４８時間、対照よりもより十分な成長を、相対的な細胞成長において示す。
【図３Ａ】１０μＭの濃度のＡＬＤＨ２活性化剤ＡＣ３２ならびに５μＭ及び１０μＭの濃度のＡＣ６の存在下で、６μＭの４ＨＮＥによる経時的にＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害を示す線グラフを示す。ＦＡＮＣＡ欠損細胞のＡＣ３２及びＡＣ６の６μＭの４ＨＮＥによる成長阻害からの救助を示す線グラフを、蛍光によって測定された細胞成長において示す。
【図３Ｂ】１０μＭの濃度のＡＬＤＨ２活性化剤ＡＣ３２ならびに５μＭ及び１０μＭの濃度のＡＣ６の存在下で、６μＭの４ＨＮＥによる経時的にＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害を示す線グラフを示す。ＦＡＮＣＡ欠損細胞のＡＣ３２及びＡＣ６の６μＭの４ＨＮＥによる成長阻害からの救助を示す線グラフを、相対的な細胞成長において示す。
【図４Ａ】ベースライン及びＡｌｄａ−１またはＡＣ１５１化合物による処置後における同側足引っ込め閾値を示す棒グラフを示す。
【図４Ｂ】Ａｌｄａ−１またはＡＣ１５１化合物による処置後の同側足引っ込め閾値を示す棒グラフを示す。データは、平均±標準誤差として表される。アスタリスク（＊ｐ＜０．０５）は、ビヒクルと比較して有意な差異を示す。
【図５】ベースライン及びＡｌｄａ−１またはＡＣ１５１化合物による処置後における対側足引っ込め閾値を示す棒グラフを示す。データは、平均±標準誤差として表される。
【図６】ＡＣ１５１、イマチニブ、ビヒクル（生理食塩水）、及び偽対照（オリーブ油）により処置した場合のマウスにおけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ酸転移酵素（ＡＳＴ）レベルを示す棒グラフを示す。
【図７】末梢動脈疾患の代理モデルとして利用された肢虚血−マウス動物研究の概略図である。
【図８】図８Ａと図８Ｂは、ＡＣ１１２またはＡｌｄａ−１により処置した動物において観察された走行距離及び時間への影響を示す棒グラフを示す。
【図９】図９Ａと図９Ｂは、ＡＣ１１２またはＡｌｄａ−１により処置した動物において観察された疼痛閾値及び骨格筋への影響を示す棒グラフを示す。
【図１０】図１０Ａと図１０Ｂは、ＡＣ１１２またはＡｌｄａ−１により処置した動物において観察された骨格筋測定（例えば、骨格筋収縮及び骨格筋抵抗）ならびに筋肉組織のＡＬＤＨ２活性への影響を示す棒グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記述されている。本明細書に記載されたものと同様または同等の任意の方法及び材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、本説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、その文脈が明らかに指示しない限り、複数形への言及を含む。本明細書に言及されるすべての刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【００６２】
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００６３】
本発明は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）を調節する化合物、ならびに該化合物を調製及び／または使用する方法を提供する。
【００６４】
化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
0006615769.tif 000030
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及び２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化５】
0006615769.tif 000031
から選択される置換環構造であり、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化６】
0006615769.tif 000032
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤである、該化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグに関する。
【００６５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉａ）の構造を有し、
【化７】
0006615769.tif 000033
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化８】
0006615769.tif 000034
から選択される置換環構造であり、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化９】
0006615769.tif 000035
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈである、該化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
【００６６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物が、式（Ｉｂ）の構造を有し、
【化１０】
0006615769.tif 000036
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺが、式（Ｉ）または（Ｉａ）について本明細書に定義される通りである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物が、式（Ｉｃ）の構造を有し、
【化１１】
0006615769.tif 000037
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺが、式（Ｉ）または（Ｉａ）について本明細書に定義される通りである。
【００６７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有し、
【化１２】
0006615769.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺが、式（Ｉ）または（Ｉａ）について本明細書に定義される通りである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡがＯである化合物を含む。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡがＮＨである化合物を含む。本開示はまた、ＡがＳである式（Ｉ）の化合物も提供する。いくつかの実施形態では、ＡがＮ−ＲＣであり、ＲＣがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＣがメチルまたはエチルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１がメチルまたはエチルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１がメチルまたはエチルであり、ＲＣがメチルまたはエチルである化合物を含む。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１が−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３−ＮＨＣＨ３である化合物を含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のあるサブセットは、Ｘ１及びＸ２の両方がＣＨである化合物を含む。式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、Ｘ１またはＸ２の一方がＣＨである化合物を含む。ある化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つがＨではない。例えば、Ｘ１またはＸ２のいずれかがＣＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つがＦまたはＯＣＨ３である。一実施形態では、Ｘ１またはＸ２のいずれかがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つがＦであり、少なくとも１つのその他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｘ１またはＸ２がＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つがＦであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のその他の１つがＣＦ３またはＣＨ３である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＤ３であり、Ｒ４がＨである化合物を含む。一実施形態では、Ｘ１またはＸ２のいずれかがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つがＦであり、少なくとも１つのその他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がＯＣＨ３またはＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｘ１またはＸ２がＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つがＦであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のその他の１つがＣＦ３またはＣＨ３である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＨ３またはＯＣＤ３であり、Ｒ４がＨである化合物を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡがＣ７〜Ｃ８シクロアルキルである化合物を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡがＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである化合物を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＨである化合物を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＣがＤ、メチル、またはエチルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１がメチルまたはエチルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１がメチルまたはエチルであり、ＲＣがＤ、メチル、またはエチルである化合物を含む。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１が−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３−ＮＨＣＨ３である化合物を含む。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２がＨまたはＤである化合物を含む。
【００７６】
本開示はまた、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物のサブセットも提供する。式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＯＣＨ３、ＣＦ３、またはＨであり、Ｒ２またはＲ４がＦである化合物を含む。式（Ｉ）の化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの２つ、３つ、またはすべてがＨである化合物を含む。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つがＦであり、さらに１つが、ＯＣＨ３またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３がＦであり、Ｒ１及びＲ４の両方がＨである。さらなる実施形態では、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ１がＦであり、Ｒ３及びＲ４の両方がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ４がＨである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つもＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つ、２つ、３つ、またはすべてがＨではない。本開示はまた、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５の各々がＣＨであり、Ｘ６がＮであり、ｉが１であり、Ｒ１０がＲ１１であり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、式中、Ｒ１１がＯＨであり、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４が、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、またはＲＣである、式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００７７】
別のサブセットでは、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも２つがＣＨである化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＨとしてＸ１及びＸ２の両方を有する化合物を含む。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＨとしてＸ１またはＸ２のうちの１つを有する化合物を含む。本開示の式（Ｉ）の化合物は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの１つまたは２つがＮまたはＮＯである、化合物を含む。
【００７８】
本開示は、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、式中、ＲＢが非置換のシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。本開示に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＡがＯであり、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＡがＮＨであり、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである化合物を含む。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＡがＯである式を有する。いくつかの実施形態では、本化合物は、「ｉ」が１であり、Ｒ１０がＲ１１であり、Ｒ１１が−ＯＨである式を有する。一実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状飽和炭化水素鎖であるか、またはＣ３〜Ｃ６の分岐状飽和炭化水素鎖である。
【００７９】
本開示は、置換環構造Ｚが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、４−ピペリジノン、ピリジニル（またはピリジル）、ピリミジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、及び１，３，４−トリアゾリルから選択される、式（Ｉ）の化合物のサブセットを提供する。
【００８０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺのうちの任意の１つについて定義された置換基の各々を、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺの残基について定義された置換基のうちのいずれかと組み合わせることができる。
【００８１】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺのうちの任意の１つについて定義された置換基の各々を、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺの残基について定義された置換基のうちのいずれかと組み合わせることができる。
【００８２】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺのうちの任意の１つについて定義された置換基の各々を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺの残基について定義された置換基のうちのいずれかと組み合わせることができる。
【００８３】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺのうちの任意の１つについて定義された置換基の各々を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺの残基について定義された置換基のうちのいずれかと組み合わせることができる。
【００８４】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺのうちの任意の１つについて定義された置換基の各々を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ａ、及びＺの残基について定義された置換基のうちのいずれかと組み合わせることができる。
【００８５】
本開示は、式（Ｉ）の化合物のエステル、ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）、及びホスホリルオキシメチルオキシメチル（ＰＯＭＯＭ）誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８６】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、〜ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００８７】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００８８】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００８９】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９０】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９１】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＳであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９２】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９３】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９４】
上の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＮＨであり、Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＤ３であり、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９５】
別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９６】
別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９７】
別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、ＡがＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｚが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された酸化ピリジニル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたイミダゾリルフラニル、または任意に置換されたイソオキサゾリルであり、ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物のあるサブセットは、表１中に列挙される化合物ＡＣ１〜ＡＣ１６６を含む。本発明はまた、かかる化合物の塩に関する。例えば、塩酸塩等の酸付加塩。例えば、この塩は、二塩酸塩である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他のＡＬＤＨファミリーメンバーを上回る選択性がある。本明細書で使用される「選択的」、または「選択的ＡＬＤＨ２活性化剤」、または「選択的ＡＬＤＨ２化合物」とは、化合物、例えば、任意の他のＡＬＤＨファミリーメンバー（すなわち、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＡＬＤＨ３Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＤＨ８Ａ１、ＡＬＤＨ９Ａ１、ＡＬＤＨ１６Ａ１、及び／またはＡＬＤＨ１８Ａ）よりもより広範な範囲までＡＬＤＨ２を有効に活性化させるまたは阻害する、本発明の化合物を指す。
【０１００】
「選択的なＡＬＤＨ２活性化剤」は、例えば、ＡＬＤＨ２を活性化させる化合物の能力をＡＬＤＨファミリーの他のメンバーを活性化させるその能力と比較することによって、特定され得る。例えば、物質は、ＡＬＤＨ２活性、ならびにＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＡＬＤＨ３Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＤＨ８Ａ１、ＡＬＤＨ９Ａ１、ＡＬＤＨ１６Ａ１、及び／またはＡＬＤＨ１８Ａを活性化させるその能力についてアッセイされ得る。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、他のＡＬＤＨファミリーメンバーを上回る少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または１００倍の選択性を阻害する。様々な実施形態では、本発明の化合物は、他のＡＬＤＨファミリーメンバーを上回る最大１０００倍の選択性を阻害する。
【０１０２】
薬学的組成物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物ＡＣ１〜ＡＣ１６６、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤で配合され得る。様々な薬学的に許容される賦形剤が、当該技術分野で周知である。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃを含む、様々な刊行物中に十分に記載されている。
【０１０３】
ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤等の薬学的に許容される賦形剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、等張調節剤、安定化剤、湿潤剤等の薬学的に許容される補助物質は、一般に容易に入手可能である。
【０１０４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、概して、安全で、非毒性かつ、生物学的にもその他の望ましくないものでもない薬学的組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、これには、獣医科用途ならびにヒト薬学的用途に許容される賦形剤が含まれる。本明細書及び特許請求の範囲で使用される、「薬学的に許容される賦形剤」には、かかる賦形剤の１種類及び２種類以上の両方が含まれる。
【０１０５】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、組成物をさらに提供する。本開示の式（Ｉ）の化合物としては、表１中に列挙される化合物ＡＣ１〜ＡＣ１６６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の「薬学的組成物」は、対象への投与に適している形態で本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物は、バルク形態または単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアル瓶を含む、様々な形態のうちのいずれかである。本組成物の単一用量での活性成分（例えば、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に応じて変動する。薬学的な剤形では、対象の活性剤は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与され得るか、または対象の活性剤は、単独でまたは適切に共同して、ならびにその他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。以下の方法及び賦形剤は、単に例示的なものであり、決して制限するものではない。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物に配合することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル等の固形、半固形、液体、またはガス状の形態で製剤中に配合されてもよい。局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、溶液、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容される担体と、必要とされるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０１０８】
経口製剤として、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、単独で、あるいは錠剤、粉末、顆粒、またはカプセル剤を作製するために適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプン等の従来の添加剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、及び着香料との組み合わせで使用することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、植物または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル等の水性または非水性溶媒中に、所望であれば、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、及び保存料等の従来の添加剤とともに、それらを溶解、懸濁、または乳化させることによって、注射用の製剤に配合することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、吸入によって投与するエアロゾル配合物中で利用することができる。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧された許容される噴射剤に配合することができる。
【０１１１】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、乳化基剤または水溶性基剤等の様々な基剤と混合することによって坐薬として作製することができる。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬は、体温で融解するが室温で固化している、カカオ脂、カーボワックス、及びポリエチレングリコールモノメチルエーテル等のビヒクルを含むことができる。
【０１１２】
シロップ、エリキシル、及び懸濁液等の経口または直腸投与用の単位剤形を提供してもよく、それぞれの単位用量、例えば、茶さじ量、食さじ量、錠剤、または坐薬は、事前に決定した量の対象活性剤を含む。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水、または別の薬学的に許容される担体中の溶液としての組成物中で対象活性剤を含み得る。
【０１１３】
本明細書で使用する、「単位剤形」という用語は、それぞれの単位が、薬学的に許容される希釈剤、担体、またはビヒクルに関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算した、事前に決定した量の対象活性剤を含む、ヒト及び動物対象の単位用量として適した、物理的に別個の単位を指す。対象活性剤の規格は、用いる特定の化合物及び達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に応じて異なる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、注射による投与用に配合することができる。典型的には、注射用組成物は液体の溶液または懸濁液として調製され、注射前に液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に適した固体形態も調製し得る。製剤は乳化されていてもよく、または活性成分がリポソームビヒクル内にカプセル封入されていてもよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、連続送達系によって送達される。「連続送達系」という用語は、本明細書中で「制御送達系」と互換的に使用し、カテーテル、注射装置等と組み合わせた連続（例えば、制御）送達装置（例えば、ポンプ）を包含し、その幅広い種類が当該技術分野で周知である。
【０１１６】
好適な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びその組み合わせである。さらに、所望であれば、ビヒクルは、湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤等の少量の補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照のこと。投与される組成物または製剤は、いずれの場合でも、治療される対象において所望の状態をもたらすのに十分な量の薬剤を含む。
【０１１７】
治療される対象及び状態ならびに投与経路に応じて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、例えば、０．１μｇ〜１０ｍｇ／体重／日の用量で投与し得る。一般に、異なる哺乳動物の治療効果の有効性は広く変動し、用量が人間ではラットよりも典型的には２０、３０、またはさらには４０倍低い（単位体重あたり）ため、範囲は広い。同様に、投与様式も投与量に大きな影響を有する場合がある。したがって、例えば、経口投与量は、注射用量の約１０倍であり得る。局所的送達経路には、より高い用量が使用され得る。
【０１１８】
例示的な投与量は、静脈内投与に適した溶液、１日２〜６回摂取する錠剤、または１日１回摂取し、比例的に高い含量の活性成分を含む１つの持続放出カプセル剤もしくは錠剤等であり得る。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセルによって、または任意の他の既知の徐放性手段によって得られ得る。
【０１１９】
当業者であれば、用量レベルが特定の化合物、症状の重篤度、及び対象の副作用に対する感受性の関数として変動する場合があることを容易に理解されよう。所定の化合物の好ましい投与量は、様々な手段によって当業者が容易に決定可能である。
【０１２０】
シロップ、エリキシル、及び懸濁液等の経口または直腸投与用の単位剤形を提供してもよく、それぞれの単位投与量、例えば、茶さじ量、食さじ量、錠剤、または坐薬は、事前に決定した量の、本発明の１つ以上の化合物を含む組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水、または別の薬学的に許容される担体中の溶液としての組成物中で化合物（複数を含む）を含み得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、複数用量の対象化合物を投与する。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの投与頻度は、様々な要因のうちの任意のもの、例えば症状の重篤度等に応じて変動する場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、月に１回、月に２回、月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週に１回（ｑｗ）、週に２回（ｂｉｗ）、週に３回（ｔｉｗ）、週に４回、週に５回、週に６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与される。上で論じられるように、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、連続的に投与される。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの投与期間、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが投与される期間は、様々な要因のうちの任意のもの、例えば患者応答等に応じて変動する場合がある。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１カ月〜約２カ月、約２カ月〜約４カ月、約４カ月〜約６カ月、約６カ月〜約８カ月、約８カ月〜約１年間、約１年間〜約２年間、もしくは約２年間〜約４年間、またはそれより長い範囲の期間にわたって投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、対象の寿命の間、投与される。
【０１２３】
式（Ｉ）の対象ＡＬＤＨ２活性モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、インビボ及びエクスビボ法、ならびに全身性及び局所投与経路を含む、薬物送達に適した任意の利用可能な方法及び経路を用いて、対象に投与される。投与は、急性（例えば短期間、例えば、単一投与、１日〜１週間の投与）、または慢性（例えば長期間、例えば１週間よりも長い投与、例えば、約２週間〜約１カ月、約１カ月〜約３カ月、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、もしくは１年間よりも長い期間にわたる投与）であることができる。
【０１２４】
従来の及び薬学的に許容される投与経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、経皮、舌下、局所的塗布、静脈内、直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸及び非経口の投与経路が含まれる。投与経路は、所望であれば、組み合わせてもよく、または、薬剤及び／もしくは所望の効果に応じて調節してもよい。化合物は、単一用量または複数用量で投与することができる。
【０１２５】
式（Ｉ）の活性剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、全身性または局所経路を含む、従来の薬物の送達に適した任意の利用可能な従来の方法及び経路を用いて、宿主に投与することができる。一般に、本発明によって企図される投与経路としては、腸内、非経口、または吸入経路が含まれるが、必ずしもそれだけには限定されない。
【０１２６】
吸入投与以外の非経口投与経路としては、局所的、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、及び静脈内の経路、すなわち、消化管以外の任意の投与経路が含まれるが、必ずしもそれだけには限定されない。非経口投与は、薬剤の全身性または局所送達をもたらすために運ぶことができる。全身性送達を所望する場合、投与は、典型的には、薬学的製剤の侵襲性または全身吸収された局所的または粘膜性投与を含む。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、腸内投与によっても対象に送達され得る。腸内投与経路としては、経口及び直腸（例えば坐薬を使用）の送達が含まれるが、必ずしもそれだけには限定されない。
【０１２８】
皮膚または粘膜を介して式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する方法としては、適切な薬学的製剤の局所的塗布、経皮透過、注射、及び表皮投与が含まれるが、必ずしもそれだけには限定されない。経皮透過には、吸収促進剤またはイオン泳動が適切な方法である。イオン泳動透過は、数日間以上の間、無傷の皮膚から電気パルスによってその生成物を連続的に送達する、市販の「パッチ」を用いて達成し得る。
【０１２９】
薬学的塩及び賦形剤
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成することができる。これらの形態のすべてはまた、特許請求された本発明の範囲内に企図される。本開示は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、化合物ＡＣ１〜ＡＣ１６６の薬学的に許容される塩を提供する。化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。
【０１３０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物ＡＣ１〜ＡＣ１６６の誘導体を指し、親化合物は、その酸性または塩基性塩を作製することによって修飾される。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、カルボン酸等の酸性残基のアミン、アルカリ、または有機塩等の塩基性残基の無機または有機酸塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グルコルアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレゾルチン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸、ならびに通常存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から誘導された塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ムコン酸等が含まれる。本発明はまた、酸性プロトンが親化合物中に存在する場合に形成された塩を包含し、そのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基に配位している。
【０１３２】
薬学的に許容される塩のすべての言及には、本明細書で定義した、同一の塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）が含まれることは理解されるべきである。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形を、適切な塩基または酸の化学量論量で、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で反応させることにより調製され得、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体が使用され得る。好適な塩の列挙が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）で認められる。例えば、塩としては、本発明の脂肪族アミノ含有、ヒドロキシルアミン含有、イミン含有化合物の塩基酸及び酢酸塩が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１３４】
エステル及びプロドラッグ
本発明の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製され得る。例えば、化合物でのカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、及び安息香酸塩誘導体に変換され得る。また、化合物でのアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、または他のエステルに変換され得る。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）及びプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、本明細書では互換的に使用され、インビボで活性な親薬物を放出するいずれの化合物を指す。プロドラッグは、医薬品の多くの所望される性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等）を促進することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。したがって、本発明は、特許請求の範囲に記載した化合物のプロドラッグ、同一物及びこれらを含有する組成物の送達方法を網羅することを意図する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグを対象に投与する場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグ本発明は、修飾が親化合物に対して通常の操作またはインビボのいずれかで切断されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基を形成し得る任意の基と結合している本発明の化合物を含む。
【０１３６】
プロドラッグの例としては、エステル（例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、及び安息香酸塩誘導体）ならびにヒドロキシ官能基のカルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物でのケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等が含まれるが、これらに限定されない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照のこと。
【０１３７】
治療及び予防の一般的な方法
本発明は、概して、対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、様々な治療及び予防方法を提供する。ＡＬＤＨ２に関連する疾患及び状態としては、癌、ファンコニ貧血及び関連障害、末梢動脈疾患、急性炎症性疼痛、肝臓負傷及び／または損傷、アルコール依存症、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、アルコール摂取の症状、ならびに麻薬添加が含まれる。
【０１３８】
癌を治療及び／または予防する方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いた、対象における癌を治療及び／または予防する方法を提供する。本方法は、概して、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを標準的な癌治療と併用して投与することを含む。標準的な癌療法には、手術（例えば、癌組織の外科的切除）、放射線治療、骨髄移植、化学療法、生体応答調節剤療法、及び前述のある組み合わせが含まれる。
【０１３９】
本発明は、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させることにより、手術、化学療法、及び／または電離放射線を含む癌治療による損傷及び／または負傷を低減するための方法を提供する。本方法は、概して、固形癌及び／または液性腫瘍を有する対象に、有効量のＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる薬剤を投与することを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、標準的な癌療法に、アジュバント療法として投与される。標準的な癌療法には、手術（例えば、癌組織の外科的切除）、放射線治療、骨髄移植、化学療法、生体応答調節剤療法、及び前述のある組み合わせが含まれる。
【０１４１】
放射線療法としては、光線等の外部印加光源から送達される、または小線源の移植により送達される、Ｘ線またはガンマ線が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
化学療法剤は、癌細胞の増殖を低減する非ペプチド性（すなわち、非タンパク質性）化合物であり、細胞毒性薬及び細胞分裂抑制剤を包含する。化学療法剤の非限定的な例には、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンが含まれる。
【０１４３】
細胞増殖を低減する機能を有する薬剤は、当該技術分野で公知であり、広く使用されている。そのような薬剤には、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されず、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼン等のアルキル化剤が含まれる。
【０１４４】
代謝拮抗物質剤には、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザフォレート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンを含むが、これらに限定されず、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４５】
好適な天然産物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）には、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレキナール、アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン等、ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド等、抗生物質、例えば、アントラサイクリン、塩酸ダウノルビシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン）、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びモルホリノ誘導体等、フェノキシゾン（ｐｈｅｎｏｘｉｚｏｎｅ）ビスシクロペプチド、例えばダクチノマイシン、塩基性糖ペプチド、例えばブレオマイシン、アントラキノングリコシド、例えばプリカマイシン（ミトラマイシン）、アントラセンジオン、例えばミトキサントロン、アジリノピロロインドールジオン、例えばマイトマイシン、大環状免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
他の抗増殖性細胞毒性剤は、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキサフィンである。
【０１４７】
抗増殖活性を有する、微小管に影響を与える薬剤は使用にも適しており、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えばＮＳＣ３３４１０）、ドルスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エオプチロンＡ、エポチロンＢ、ディスコデルモリドを含むが、これらに限定されない天然及び合成のエポチロン、エストラムスチン、ノコダゾール等を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
使用に適したホルモンモジュレーター及びステロイド（合成類似体を含む）は、アドレノコルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン等、エストロゲン及びプレゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン等、ならびに副腎皮質抑制剤、例えば、アミノグルテチミド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、及びＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）を含むが、これらに限定されない。エストロゲンは増殖及び分化を刺激し、したがって、エストロゲン受容体と結合する化合物を使用してこの活性を遮断する。コルチコステロイドは、Ｔ細胞増殖を阻害し得る。
【０１４９】
他の化学療法剤には、金属錯体、例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、カルボプラチン等、尿素、例えば、ヒドロキシ尿素、ならびにヒドラジン、例えば、Ｎ−メチルヒドラジン、エピドフィロトキシン、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、ロイコボリン、テガフール等が含まれる。対象となる他の抗増殖剤には、免疫抑制剤、例えば、ミコフェノール酸、サリドマイド、デスオキシスペルグアリン、アザスポリン、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）等が含まれる。
【０１５０】
「タキサン」には、パクリタキセル、及び任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグが含まれる。「パクリタキセル」（本明細書では、類似体、配合物、及び誘導体、例えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセルの配合物）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体及びパクリタキセルの３Ｎ−デスベンゾイル−３′Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体が含まれると理解されたい）は、当業者に知られている技術を利用して容易に調製し得るか（国際特許出願第ＷＯ９４／０７８８２号、同第ＷＯ９４／０７８８１号、同第ＷＯ９４／０７８８０号、同第ＷＯ９４／０７８７６号、同第ＷＯ９３／２３５５５号、同第ＷＯ９３／１００７６号、米国特許第５，２９４，６３７号、同第５，２８３，２５３号、同第５，２７９，９４９号、同第５，２７４，１３７号、同第５，２０２，４４８号、同第５，２００，５３４号、同第５，２２９，５２９号、及び欧州特許第ＥＰ５９０，２６７号も参照のこと）、または、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）を含む様々な商業的な供給元から得られ得る（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａからのＴ７４０２もしくはＴａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓからのＴ−１９１２）。
【０１５１】
パクリタキセルは、パクリタキセルの一般的な化学的に入手可能な形態だけでなく、類似体及び誘導体（例えば、上述のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル）ならびにパクリタキセルコンジュゲート（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、またはパクリタキセル−キシロース）にも言及するものであると理解されたい。
【０１５２】
また、「タキサン」という用語には、親水性誘導体及び疎水性誘導体の両方を含む様々な既知の誘導体も含まれる。タキサン誘導体には、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号に記載のガラクトース及びマンノース誘導体、国際特許出願第ＷＯ９９／１４２０９号に記載のピペラジノ及び他の誘導体、国際特許出願第ＷＯ９９／０９０２１号、同第ＷＯ９８／２２４５１号、及び米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体、国際特許出願第ＷＯ９８／２８２８８号に記載の６−チオ誘導体、米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体、ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が含まれるが、これらに限定されない。さらに、これには、国際特許出願ＷＯ９８／５８９２７号、同第ＷＯ９８／１３０５９号、及び米国特許第５，８２４，７０１号に記載のものを含むが、これらに限定されず、パクリタキセルのプロドラッグも含まれる。
【０１５３】
本発明の方法に関して使用するために適した生物学的応答調節剤には、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害剤、（２）セリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害剤、（３）腫瘍関連抗原拮抗薬、例えば腫瘍抗原と特異的に結合する抗体、（４）アポトーシス受容体作動薬、（５）インターロイキン−２、（６）ＩＦＮ−アルファ、（７）ＩＦＮ−ガンマ、（８）コロニー刺激因子、（９）血管形成の阻害剤、及び（１０）腫瘍壊死因子の拮抗薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
癌は、ほとんどの任意の兆候または症状を生じ得る一連の疾患である。兆候及び症状は、癌のある場所、癌の大きさ、どのくらい多く近位臓器または構造に影響を与えているかにより異なる。癌が広まると（転移）、症状は、身体の異なる部分に現れ得る。
【０１５５】
癌が増殖すると、癌が近位臓器、血管、及び神経を圧迫し始める。この圧力により癌の兆候及び症状のいくつかが生じる。癌が脳のある部分等の重大な領域にある場合、最小の腫瘍でも初期の症状が生じ得る。
【０１５６】
しかしながら、時々、癌は癌がかなりの大きさに成長するまで症状が生じていない場所で始まる。例えば、膵臓癌は、通常体外から感知するのに十分な大きさに成長しない。いくつかの膵臓癌は、近位神経の周りで成長し始める（この場合、頭痛が生ずる）まで症状を生じない。その他は、胆管の周りで成長し、これにより胆汁の流れが塞がれ、黄疸として公知の皮膚の黄化がもたらされる。膵臓癌がこれらの兆候または症状を生ずるまでには、通常、進行ステージに達している。
【０１５７】
癌はまた、発熱、疲労、または体重減少等の症状をも生じ得る。これは、癌細胞が身体のエネルギー供給の大部分を消費するか、または身体の代謝を変化させる物質を放出するためであり得る。また、癌は、これらの症状を生ずるように免疫系を反応させ得る。
【０１５８】
時々、癌細胞は、通常、癌から生ずると考えられていない症状を引き起こす物質を血流に放出する。例えば、いくつかの膵臓癌は、血餅を脚の静脈に発生させる物質を放出し得る。いくつかの肺癌は、血液カルシウムレベルに影響を与えて、神経及び筋肉を冒し、脱力感及び目まいを生じさせるホルモン様物質を生成する。
【０１５９】
癌は、癌細胞の様々なサブタイプが存在する場合に生ずるいくつかの一般的兆候または症状を呈する。癌を有している多くの人々は、その疾患に伴って、そのうちに体重減少を示す。１０ポンド以上の説明のつかない（意図的でない）体重減少は、癌、特に膵臓臓、胃癌、食道癌、または肺癌の最初の兆候であり得る。
【０１６０】
発熱は、癌に伴い、非常に一般的であるが、進行した疾患ではより頻繁に見られる。癌を有しているほとんどすべての患者は、特に癌またはその治療が免疫系に影響を与え、身体が感染と戦いにくくなるならばそのうちに発熱するであろう。それほど頻繁ではないが、発熱は、癌、例えば白血病またはリンパ腫の初期兆候であり得る。
【０１６１】
疲労は、癌が進行するにつれて重要な症状であり得る。しかし、癌、例えば白血病では、またはいくつかの結腸癌または胃癌の場合のように、癌が進行している血液の損失を引き起こしているならば、早期に起こり得る。
【０１６２】
疼痛は、骨癌または精巣癌等のいくつかの癌に伴う初期の症状であり得る。しかしながら、ほとんどの場合、疼痛は、進行疾患の症状である。
【０１６３】
皮膚の癌に加えて、いくつかの内臓癌は、観察され得る皮膚兆候を生じ得る。これらの変化には、皮膚が暗く（色素沈着過剰）、黄色く（黄疸）、または赤く（紅斑）見えること、かゆみ、または多毛症が含まれる。加えて、癌のサブタイプは、特定の兆候または症状を呈する。排便習慣または膀胱機能の変化は、癌を示し得る。長時間の便秘、下痢、または便の大きさの変化は、結腸癌の兆候であり得る。排尿痛、尿中血液、または膀胱機能の変化（例えば、頻尿または乏尿）を伴う疼痛は、膀胱癌または前立腺癌に関連し得る。皮膚状態の変化または新しい皮膚状態の出現は、癌を示し得る。皮膚癌は、出血し、治っていない傷のように見え得る。口腔内の長く続く傷は、特に煙草やかみたばこを吸う、またはしばしば飲酒している患者では口腔癌であり得る。陰茎または膣の傷は、感染または早期癌の兆候であり得る。
【０１６４】
異常出血または排泄物は、癌を示し得る。異常出血は、早期癌または進行癌で起こり得る。痰（喀痰）中の血液は、肺癌の兆候であり得る。便中の血液（すなわち、黒っぽいまたは黒い便）は、結腸癌または直腸癌の兆候であり得る。子宮頸部または子宮内膜（子宮の内壁）の癌は、膣出血を生じ得る。尿中の血液は、膀胱癌または腎臓癌の兆候であり得る。乳首からの血性分泌物は、乳癌の兆候であり得る。
【０１６５】
乳房または身体の他の部分での肥厚またはしこりは、癌の存在を示し得る。多くの癌は、皮膚を介して、大部分は身体の乳房、精巣、リンパ節（腺）、及び軟部組織中の皮膚を介して触れることができる。しこりまたは肥厚は、癌の早期または後期兆候であり得る。任意のしこりまたは肥厚は、特に新たに形成される、または大きくなった場合、癌を示し得る。
【０１６６】
消化不良または嚥下困難は、癌を示し得る。これらの症状は、通常他の原因を有しているが、消化不良または嚥下困難は、食道癌、胃癌または咽頭（喉）癌の兆候であり得る。疣またはほくろの最近の変化は、癌を示し得る。色、大きさ、または形が変化するか、あるいはその明確な境界がなくなった任意の疣、ほくろ、またはそばかすは、癌の発症の可能性を示す。例えば、皮膚病変は、黒色腫であり得る。持続する咳または嗄声は、癌を示し得る。消えない咳は、肺癌の兆候であり得る。嗄声は、喉頭（喉頭（ｖｏｉｃｅ  ｂｏｘ））癌または甲状腺癌の兆候であり得る。上に列挙した兆候及び症状は、癌の場合により一般的なものであるが、あまり一般的でなく、ここに列挙されていない他の兆候及び症状も多くある。しかしながら、癌のすべての当該技術分野で認識されている兆候及び症状が企図され、本発明に含まれる。
【０１６７】
癌を治療することは、腫瘍の大きさの縮小をもたらし得る。腫瘍の大きさの縮小は、「腫瘍退縮」とも称され得る。好ましくは、治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比較して、５％以上縮小し、より好ましくは、腫瘍の大きさは、１０％以上縮小し、より好ましくは、２０％以上縮小し、より好ましくは、３０％以上縮小し、より好ましくは、４０％以上縮小し、さらにより好ましくは、５０％以上縮小し、最も好ましくは、７５％以上縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定され得る。
【０１６８】
癌を治療することは、腫瘍容積の減少をもたらし得る。好ましくは、治療後、腫瘍容積は、治療前の大きさと比較して、５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍容積は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。
【０１６９】
癌を治療することは、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比較して、５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍の数は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍の数は、肉眼でまたは特定倍率で見える腫瘍を計数することにより測定され得る。好ましくは、特定倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
【０１７０】
癌を治療することは、原発腫瘍部位から遠隔の他の組織または臓器中の転移性病変の数の減少をもたらし得る。好ましくは、治療後、転移性病変の数は、治療前の数と比較して、５％以上減少し、より好ましくは、転移性病変の数は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超減少する。転移性病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。転移性病変の数は、肉眼でまたは特定倍率で見える転移性病変を計数することにより測定得る。好ましくは、特定倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
【０１７１】
癌を治療することは、担体のみを投与された集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日超、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物を用いる治療を開始した後の生存の平均長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物での治療の第１ラウンドの完了後の生存の平均長さを計算することによっても測定され得る。
【０１７２】
癌を治療することは、治療を受けていない対象の集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日超、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物を用いる治療を開始した後の生存の平均長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物での治療の第１ラウンドの完了後の生存の平均長さを計算することによっても測定され得る。
【０１７３】
癌を治療することは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、もしくは誘導体ではない薬物を用いる単独治療を受けた集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日超、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物を用いる治療を開始した後の生存の平均長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について活性化合物での治療の第１ラウンドの完了後の生存の平均長さを計算することによっても測定され得る。
【０１７４】
癌を治療することは、担体のみを投与された集団と比較して、治療を受けた対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。癌を治療することは、治療を受けていない集団と比較して、治療を受けた対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。癌を治療することは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、もしくは誘導体ではない薬物を用いる単独治療を受けた集団と比較して、治療を受けた対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。好ましくは、死亡率は、２％超、より好ましくは５％超、より好ましくは１０％超、最も好ましくは２５％超低下する。治療を受けた対象の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物を用いる治療を開始した後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について活性化合物での治療の第１ラウンドの完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによっても調べられ得る。
【０１７５】
癌を治療することは、腫瘍成長率の低下をもたらし得る。好ましくは、治療後、腫瘍成長率は、治療前の数と比較して、少なくとも５％減少し、より好ましくは、腫瘍成長率は、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍成長率は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍成長率は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定され得る。
【０１７６】
癌を治療することは、腫瘍再成長の低下をもたらし得る。好ましくは、治療後、腫瘍再成長は、５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再成長は、１０％未満、より好ましくは、２０％未満、より好ましくは、３０％未満、より好ましくは、４０％未満、より好ましくは、５０％未満、さらにより好ましくは、５０％未満、最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再成長は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍再成長は、例えば、治療に続いて以前腫瘍が縮小した後の腫瘍の直径の増加を測定することにより測定され得る。腫瘍再成長の減少は、治療を中止した後の腫瘍の再発の失敗により示される。
【０１７７】
細胞増殖性疾患を治療または予防することは、細胞増殖率の減少をもたらし得る。好ましくは、治療後、細胞増殖率は、少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。細胞増殖率は、例えば、単位時間あたりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することにより測定され得る。
【０１７８】
細胞増殖性疾患を治療または予防することは、増殖細胞の比率の減少をもたらし得る。好ましくは、治療後、増殖細胞の比率は、少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。好ましくは、増殖細胞の比率は、例えば、組織試料中の未分裂細胞の数と比較して、分裂細胞の数を定量化することによりを測定される。増殖細胞の比率は、分裂指数と同等であり得る。
【０１７９】
細胞増殖性疾患を治療または予防することは、細胞増殖のエリアまたはゾーンの大きさの減少をもたらし得る。好ましくは、治療後、細胞増殖のエリアまたはゾーンの大きさは、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖のエリアまたはゾーンの大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。細胞増殖のエリアまたはゾーンの大きさは、細胞増殖のエリアまたはゾーンの直径または幅として測定され得る。
【０１８０】
細胞増殖性疾患を治療または予防することは、異常な外観または形態を有する細胞の数または比率の低下をもたらし得る。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。異常な細胞の形態は、例えば、倒立組織培養顕微鏡を用いる顕微鏡検査により測定され得る。異常な細胞の形態は、核多形性の形態をとり得る。
【０１８１】
腫瘍細胞量が低下しているかどうかは、固形腫瘍の質量を測定すること、細胞学的アッセイを用いて腫瘍細胞の数を計数すること、蛍光活性化細胞分類（例えば、腫瘍関連抗原に特異的な抗体を用いて）、腫瘍の大きさを推定及び／または観察するための腫瘍のコンピュータ断層撮影法、磁気共鳴映像法、及び／またはＸ線画像化、生体試料、例えば、血液中の腫瘍関連抗原の量を測定すること等が含まれるが、これらに限定されない、任意の既知の方法を用いて決定することができる。
【０１８２】
一実施形態では、本発明は、対象が頭頸部癌を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。一実施形態では、対象は、ビンロウジュ噛みの常用者である。一実施形態では、本組成物は、練り歯磨き粉、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内洗浄液、チューインガム、または薬用ドロップである。
【０１８３】
一実施形態では、本発明は、対象における癌を治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、ａ）本発明の化合物または薬学的組成物、及びｂ）癌化学療法剤または電離放射線を投与することを含み、該化合物もしくは組成物及び癌化学療法剤または該化合物もしくは組成物及び電離放射線は、癌を治療または予防するために組み合わされた有効量で投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。一実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源療法によって投与される。一実施形態では、化合物または薬学的組成物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【０１８４】
一実施形態では、本発明は、対象が口腔癌または肺癌を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。一実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【０１８５】
本発明の別の態様は、口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１８６】
別の態様では、頭部癌及び／または顎部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、対象は、ビンロウジュ噛みの常用者である。
【０１８７】
本発明の別の態様は、癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための併用療法で使用される化合物に関し、この化合物は、癌化学療法剤または電離放射線と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであり、該化合物もしくは組成物及び癌化学療法剤または該化合物もしくは組成物及び電離放射線は、癌を治療及び／または予防するために組み合わされた有効量で投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。別の実施形態では、アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される。別の実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源療法によって投与される。さらに別の実施形態では、化合物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【０１８８】
別の態様では、本発明は、口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１８９】
本発明の別の態様は、頭部癌及び／または顎部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、対象は、ビンロウジュ噛みの常用者である。
【０１９０】
別の態様では、癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される組み合わせに関し、この組み合わせは、ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びｂ）癌化学療法剤または電離放射線を含み、該化合物または組成物及び癌化学療法剤または該化合物または組成物及び電離放射線は、癌を治療及び／または予防するために組み合わされた有効量で投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される。別の実施形態では、アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される。さらに別の実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源療法によって投与される。別の実施形態では、化合物の投与は、癌を治療または予防するために必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減する。
【０１９１】
ファンコニ貧血を治療及び／または予防する方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いた、対象におけるファンコニ貧血及び関連障害を治療及び／または予防する方法を提供する。本開示の方法は、ファンコニ貧血と診断された対象及び／または遺伝子的原因突然変異、例えばＦＡＮＣ（Ａ−Ｏ）の存在に基づいて、ファンコニ貧血の傾向がある対象における癌の発症または進行を治療及び／または予防する。
【０１９２】
本開示の方法は、ファンコニ貧血及び／または関連疾患もしくは障害、例えば、癌を治療及び／または予防するために、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１９３】
例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与され得る。
【０１９４】
ファンコニ貧血及び／または関連障害及び／または疾患を治療するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせによって薬学的組成物に配合することができ、固体、半固体、液体、または気体形態で、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾルとして、製剤中に配合してもよい。局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容される担体と、必要とされるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０１９５】
本開示の方法はまた、標準的なファンコニ貧血治療と組み合わせて、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。標準的なファンコニ貧血治療には、血液及び骨髄系幹細胞移植、アンドロゲン療法、合成成長因子療法、遺伝子療法、及びこれらのある特定の組み合わせが含まれる。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、標準的な療法と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１９６】
ファンコニ貧血タンパク質は、ＤＮＡ修復に関与する。ファンコニ貧血タンパク質は、ファンコニ貧血遺伝子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ１（ＢＲＣＡ２）、Ｄ２、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ（ＢＲＩＰ１）、Ｌ、Ｍ、Ｎ（ＰＡＬＢ２）、及びＰ（ＳＬＸ４）の発現生成物である。本発明は、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加することによるファンコニ貧血を治療及び／または予防するための方法を提供する。本方法は、概して、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加するために、ファンコニ貧血に罹患している対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、血液及び骨髄系幹細胞移植対象に、アジュバント療法として投与される。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、血液及び／または骨髄系幹細胞移植と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定される投与量に基づいており、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１９８】
血液及び骨髄系幹細胞移植は、健常なドナー（同種移植）または患者（自己移植）から骨髄を抽出することと、患者の免疫系を抑制することと、その後に、患者に、抽出した骨髄を投与することと、を含む。同種移植は、健常ドナー及び罹患患者を含み、ドナーが患者の組織型と一致する組織型を有することを必要とする。自己移植は、患者から造血幹細胞を抽出することと、凝固よりも低い温度でそれらを保存することと、患者の悪性細胞及び免疫系を破壊することと、最終的には、患者にそれらの抽出した幹細胞を投与することと、を含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、アンドロゲン療法を受けている対象に、アジュバント療法として投与される。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、アンドロゲン療法と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定される投与量に基づいており、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２００】
アンドロゲン療法は、血球産生の増加に作用するように、ファンコニ貧血の患者に、合成によって作られたまたは天然男性ホルモンを投与することを含む。アンドロゲンホルモンは、合成によって作られるか、または天然抽出物として得られる。オキシメチレンは、ファンコニ貧血患者におけるアンドロゲン療法において最も一般的に使用される１７−α−アルキル化アンドロゲンである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、合成成長因子療法を受けている対象に、アジュバント療法として投与される。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、成長因子療法と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定される投与量に基づいており、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２０２】
合成成長因子療法は、血球産生の増加に作用するように、ファンコニ貧血の患者に、合成によって作られた造血成長因子タンパク質を投与することを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、遺伝子療法を受けている対象に、アジュバント療法として投与される。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、遺伝子療法と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定される投与量に基づいており、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２０４】
遺伝子療法は、血球産生の増加に作用するように、ファンコニ貧血の患者に、合成によって作られたＤＮＡを投与することを含む。ＦＡＮＣ（Ａ−Ｏ）に対してｃＤＮＡを含有するレトロウイルスベクター等の合成によって作られたＤＮＡは、患者に適切に導入された場合に、健常なファンコニ貧血タンパク質をコードする。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、ファンコニ貧血の患者における固体腫瘍及び白血病の発症を低減するために投与される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ファンコニ貧血及び癌の両方を治療または予防するために、ＤＮＡ架橋結合剤と組み合わせて投与される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ファンコニ貧血の患者における腫瘍の発症を遅延させるために、他の薬学的に活性な小分子と組み合わせて投与される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。ファンコニ貧血を治療及び／または予防するために、小分子と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定される投与量に基づいており、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、低い血球数を有するファンコニ貧血の患者に投与される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、正常な血球数を有するファンコニ貧血の患者に投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、遺伝子療法及び細胞療法のために、ファンコニ貧血の患者に、患者に特異的に誘発された多能性幹細胞とともに投与される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、常染色体劣性疾患を治療するために投与される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０２１２】
成長因子は、細胞成長または分化を促進する天然に存在するタンパク質またはステロイドである。合成成長因子は、医学的用途のために実験室において作られるまたは単離される成長因子である。成長因子タンパク質の例には、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、及び組み換え型インターロイキンが含まれる。
【０２１３】
ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる対象となる薬剤及び／または対象となる方法による治療に適している対象は、ファンコニ貧血に罹患している対象を含む。
【０２１４】
一実施形態では、本発明は、対象がファンコニ貧血を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０２１５】
一実施形態では、本発明は、ファンコニ貧血に罹患している対象が癌を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０２１６】
一実施形態では、対象におけるファンコニ貧血を治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、ａ）本発明の化合物または組成物、及びｂ）ホルモンまたは成長因子を投与することを含む。
【０２１７】
一実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【０２１８】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いて、ファンコニ貧血に関係している遺伝子のうちのいずれか１つにおける遺伝子突然変異体、例えばＦＡＮＣＡ−ＦＡＮＣＯを有する、ＤＮＡ付加体に曝露された細胞、例えば、リンパ球の細胞増殖を助長する方法を提供する。開示された方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いて、濃度依存性様式において、細胞増殖の低減を提供する。
【０２１９】
本開示は、ＤＮＡ付加体に曝露された細胞、例えば、リンパ球の細胞増殖を助長するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する方法を提供する。
【０２２０】
トランス−４−ヒドロキシノネナール（４ＨＮＥ）は、膜脂質の代謝から生成される。Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ，（２０１１），５１（６）：６２５−６３４を参照のこと。それは、インビボでω−６多価不飽和脂肪酸の主要な過酸化産物である。Ｈｕａｎｇ（２０１１）を参照のこと。ω−６多価不飽和脂肪酸からのＨＮＥの形成におけるいくつかの経路が記載されている。Ｈｕａｎｇ（２０１１）を参照のこと。４ＨＮＥ曝露は、遺伝子発現、細胞シグナリング、細胞増殖、及びアポトーシスを調節する。Ｈｕａｎｇ（２０１１）を参照のこと。ヒト曝露は、酸化的ストレスと関係しており、４ＨＮＥは、アルツハイマー病、パーキンソン病、動脈硬化、及び肝虚血再かん流負傷の病因に関与する。Ｈｕａｎｇ（２０１１）を参照のこと。染色体異常は、ヒトリンパ球を含む様々な哺乳動物細胞における曝露の際に観察されている。Ｈｕａｎｇ（２０１１）を参照のこと。４ＨＮＥは、齧歯動物及びヒト細胞における突然変異原性である。哺乳動物の遺伝毒性は、４ＨＮＥ−ＤＮＡ付加体の形成に対して化学的に保護するグルタチオンによって異なる。Ｈｕａｎｇ（２０１１）を参照のこと。
【０２２１】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、例えば、ＡＣ３２またはＡＣ６を用いた、約１〜５μＭの４ＨＮＥ、例えば、３．５μＭの４ＨＮＥの抗原投与前の、ＦＡＮＣＡ欠損細胞、例えば、リンパ球の約２時間の事前処理を提供し、これにより、いかなるＡＬＤＨ２活性化剤を用いない（４ＨＮＥのみ）細胞の細胞成長のレベルよりも高い細胞成長のレベルをもたらす。ＡＬＤＨ２活性化剤による細胞成長のこの保護は、濃度依存である。実施形態はまた、同様の濃度でＡＣ３２よりも高い有効性を有するＡＣ６も提供する。本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグによる、４ＨＮＥ処理後、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２５時間、約３０時間、約３５時間、約４０時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、約４８時間、約１〜１０時間、約２〜１５時間、約３〜２０時間、約４〜２５時間、約５〜３０時間、または約１０〜５０時間のＤＮＡ付加体、例えば、４ＨＮＥによる細胞増殖阻害の完全救出を提供する。
【０２２２】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、例えば、ＡＣ６及びＡＣ３２を用いて、より高濃度の４ＨＮＥによる成長阻害からＦＡＮＣＡ細胞、例えば、ＦＡＮＣＡリンパ球の細胞増殖の濃度依存的救出を提供する。１０μＭのＡＣ３２またはＡＣ６を用いた、約６μＭの４ＨＮＥの抗原投与前の、約２時間のＦＡＮＣＡ欠損リンパ球の事前処理により、いかなるＡＬＤＨ２活性剤（４ＨＮＥのみ）を用いないまたは２μＭのＡＬＤＨ２活性剤を用いた細胞の細胞成長のレベルよりも高いレベルをもたらす。１０μｍのＡＣ６または１０μＭのＡＣ３２のいずれかを用いた処理から生じるＦＡＮＣＡ細胞中のより高いＡＬＤＨ２活性のみが、６μＭの４ＨＮＥによるＦＡＮＣＡ細胞成長の阻害を救出することができた。
【０２２３】
本発明の別の態様は、ファンコニ貧血を治療及び／または予防する方法である。本開示の方法は、ファンコニ貧血の発症及び／または進行を低減する。本化合物または組成物は、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延のようなファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する。一実施形態では、本開示は、ファンコニ貧血の発症及び／または進行の低減を必要とする対象におけるその発症及び／または進行を低減する方法を提供する。本方法は、投与を必要とする対象に、治療有効量の任意の式の化合物または本明細書に開示される化合物から選択される１つ以上の化合物、または１つ以上のそのような式または化合物の薬学的組成物を投与することを含む。本開示はまた、ファンコニ貧血を治療及び／または予防する際の使用のための薬剤の製造の方法も提供する。それ故に、製造される薬剤は、汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延等のファンコニ貧血の症状を治療及び／または予防するために使用される。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象における癌のリスクを低減し、この癌は、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される。
【０２２５】
別の態様では、本発明は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、本化合物または組成物は、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する。別の実施形態では、本化合物または組成物は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象における癌のリスクを低減し、この癌は、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される。
【０２２６】
本発明の別の態様は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、この化合物は、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する。別の実施形態では、本化合物は、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象における癌のリスクを低減し、この癌は、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される。
【０２２７】
末梢動脈疾患を治療及び／または予防する方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いた、対象における末梢動脈疾患及び関連障害を治療及び／または予防する方法を提供する。本開示の方法は、末梢動脈疾患の発症及び／または進行を治療及び／または予防する。
【０２２８】
ＡＬＤＨ２の活性化は、虚血肢における反応性アルデヒドの除去を増加する。ＡＬＤＨ２の活性化はまた、ミトコンドリア構造及び機能を保持し、それにより、骨格筋の生存及び機能を増強する。４−ヒドロキシ−ノネナール（４−ＨＮＥ）及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）等の反応性アルデヒドがミトコンドリアを損傷するため、４−ＨＮＥ及び他の毒性アルデヒドの除去促進は、カルボニルストレス及び反応性酸素種（ＲＯ）の負担を低減し、そのため、組織損傷を低減する。ＡＬＤＨ２の活性化を通じて本発明の化合物は、ＰＡＤにおける機能的能力を増強する。
【０２２９】
本開示の方法は、末梢動脈疾患を治療及び／または予防するために、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。末梢動脈疾患を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２３０】
例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与され得る。
【０２３１】
末梢動脈疾患の治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物に配合することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル等の固形、半固形、液体、またはガス状の形態で製剤中に配合してもよい。局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容される担体と、必要とされるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０２３２】
本開示の方法はまた、標準的な末梢動脈疾患治療と組み合わせて、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。標準的な末梢動脈疾患治療としては、抗血小板剤、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、及びベータ−ブロッカーが含まれるが、これらに限定されない。末梢動脈疾患を治療及び／または予防するために、標準的な療法と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２３３】
本発明は、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加することによる末梢動脈疾患を治療及び／または予防するための方法を提供する。本方法は、概して、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を低減するために、末梢動脈疾患に罹患している対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。末梢動脈疾患を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２３４】
薬剤がＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる対象となる薬剤及び／または対象となる方法による治療に適している対象は、末梢動脈疾患に罹患している対象を含む。
【０２３５】
一実施形態では、本発明は、対象が末梢動脈疾患を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０２３６】
一実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【０２３７】
本発明の別の態様は、末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２３８】
別の態様では、本発明は、末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２３９】
肝臓負傷及び／または損傷を治療及び／または予防する方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いた、対象における肝線維症等の肝臓負傷及び／または損傷を治療及び／または予防する方法を提供する。本開示の方法は、肝線維症の発症及び／または進行を治療及び／または予防する。
【０２４０】
急性肝臓負傷及び／または損傷は、急性アルコール中毒等の肝臓への急性毒性傷害及びアセトアミノフェンの過剰摂取によって生じる。アセトアミノフェンの過剰摂取は、潜在的に肝毒性のある多量のアセトアミノフェンが摂取された後に肝臓負傷を生じる。アセトアミノフェンの過剰摂取の発生は、急性摂取及び反復過多摂取（ＲＳＩ）の２つの型に分けられる。
【０２４１】
肝臓負傷及び／または損傷はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＮ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染等の肝臓への慢性毒性傷害、自己免疫負傷、及びアルコール等の毒素への慢性曝露によっても生じる。慢性毒性傷害により、慢性炎症を伴う肝細胞負傷及び修復のサイクルが繰り返される。可変期間にわたって、宿主の損傷修復応答の結果として異常な細胞外マトリクスが次第に蓄積する。検査を受けないままにすると、これにより、線維様材料の沈着が増加して、肝臓構造が歪み、肝臓の再生能に障害が起こるようになる。肝臓内の瘢痕組織の進行的蓄積は、最終的に、微小結節の形成を伴う肝臓全体の線維様隔膜形成として定義される、肝硬変の組織病理学的所見となる。
【０２４２】
本明細書で使用される、「肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」という用語は、本明細書では「肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」と互換的に使用され、慢性アルコール乱用、アセトアミノフェン、アミオダロン、アスピリン、アザチオプリン、イソニアジド、メチルドーパ、メトトレキセート、ミトルフラントイン、プロピルチオウラシル、及びスルホンアミドを含むが、これらに限定されない、薬物への慢性曝露、四塩化炭素、ジメチルニトロソアミン、塩化ビニル、ポリ塩化ビフェニル、アフラトキシン、及び農薬を含むが、これらに限定されない、ある特定の化学薬品への慢性曝露、マンソン住血吸虫による感染、糖尿病、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、ルポイド肝炎、及び炎症性腸疾患を含むが、これらに限定されない、自己免疫障害、血色素症、アルファ−１−アンチトリシン（ａｎｔｉｔｒｙｓｉｎ）欠損症、慢性胆汁鬱滞性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、慢性胆道閉塞、ウィルソン病、ならびに肝硬変を生じることが知られている他の状態を含むが、これらに限定されない、様々な慢性毒性傷害のうちのいずれかによる肝臓中の瘢痕組織の成長を指す。
【０２４３】
本開示の方法は、肝臓負傷及び／または損傷を治療及び／または予防するために、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。肝臓負傷及び／または損傷を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。一実施形態では、肝臓負傷及び／または損傷は、肝線維症である。
【０２４４】
例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与され得る。
【０２４５】
肝臓負傷及び／または損傷、例えば、肝線維症を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせによって薬学的組成物に配合することができ、固体、半固体、液体、または気体形態で、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾルとして、製剤中に配合してもよい。局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容される担体と、必要とされるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０２４６】
本開示の方法はまた、標準的な肝線維症治療と組み合わせて、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２４７】
本発明は、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加することによる肝線維症を治療及び／または予防するための方法を提供する。本方法は、概して、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加するために、肝線維症に罹患している対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。肝線維症を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２４８】
薬剤がＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる対象となる薬剤及び／または対象となる方法による治療に適している対象は、肝線維症に罹患している対象を含む。
【０２４９】
一実施形態では、本発明は、対象が肝線維症を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０２５０】
一実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【０２５１】
肝線維症は、門脈亢進症、進行性肝不全、及び肝細胞癌等の肝硬変関連の合併症への前兆である。それ故に、肝線維症の減少により、そのような合併症の発症を低減する。したがって、本発明は、個体が肝硬変関連の合併症を発症する可能性を低減する方法をさらに提供する。
【０２５２】
ウイルス及び寄生虫による感染は、炎症及び肝線維症を引き起こし得る。いくつかの例は、ヘパドナウイルス科（Ａ型及びＢ型肝炎ウイルス）、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、及び未分類のウイルス（例えば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の作用体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損付随体と考えられている）、非Ａ、非Ｂ型肝炎の作用体（クラス１＝内部感染、クラス２＝非経口感染（すなわち、Ｃ型肝炎）、ノーウォークウイルス及び関連ウイルス、ならびにアストロウイルス）である。例示的な寄生虫としては、赤痢アメーバ、マラリア原虫プラスモジウム種（熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫）、線虫の旋毛虫、吸虫の肝吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、及び日本住血吸虫、ならびにこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの投与は、抗ウイルス薬または薬剤と組み合わせて施される。本明細書に記載される方法において有用な例示的な抗ウイルス剤としては、免疫グロブリン、アマンタジン、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、及びプロテアーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。抗ウイルス剤の具体的な例としては、アセマナン、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アデホビル、アロブジン、アルビルセプトスドトクス、アマンタジン塩酸塩、アラノチン、アリルドン、アテビルジンメシレート、アブリジン、シドホビル、シパムフィリン、シタラビン塩酸塩、デラビルジンメシレート、デスシクロビル、ジダノシン、ジソキサリル、エドクスジン、エンビラデン、エンビロキシム、ファムシクロビル、ファモチン塩酸塩、フィアシタビン、フィアルリジン、フォサリレート、フォスカーネットナトリウム、フォスホネットナトリウム、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、ケトキサール、ラミブジン、ロブカビル、メモチン塩酸塩、メチサゾン、ネビラピン、ペンジクロビル、ピロダビル、リバビリン、リマンタジン塩酸塩、サキナビルメシレート、ソマタジン塩酸塩、ソリブジン、スタトロン、スタブジン、チロロン塩酸塩、トリフルリジン、バラシクロビル塩酸塩、ビダラビン、ビダラビンリン酸塩、ビダラビンリン酸ナトリウム、ビロキシム、ザルシタビン、ジドブジン、及びジンビロキシムが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５４】
別の態様では、本発明は、肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、肝臓負傷及び／または損傷は、肝線維症である。
【０２５５】
本発明の別の態様は、肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、肝臓負傷及び／または損傷は、肝線維症である。
【０２５６】
急性炎症性疼痛を治療及び／または予防する方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いた、対象における急性炎症性疼痛及び関連障害を治療及び／または予防する方法を提供する。本開示の方法は、急性炎症性疼痛の発症及び／または進行を治療及び／または予防する。
【０２５７】
本開示の方法は、急性炎症性疼痛を治療及び／または予防するために、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。急性炎症性疼痛を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２５８】
例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与され得る。
【０２５９】
急性炎症性疼痛の治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物に配合することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル等の固形、半固形、液体、またはガス状の形態で製剤中に配合してもよい。局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容される担体と、必要とされるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０２６０】
本開示の方法はまた、疼痛の治療において有用なさらなる薬剤と組み合わせて、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、１つ以上の抗鬱剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、食欲減退剤、刺激剤、抗てんかん薬、鎮静剤／睡眠薬、及びこれらの組み合わせとともに投与することができる。式（Ｉ）の化合物とともに投与することができる化合物の具体的な例としては、ミルナシプラン、ガバペンチン、プレガバリン、プラミペキソール、１−ＤＯＰＡ、アンフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環系抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、アンフェタミン、バリウム、トラゾドン、及びこれらの組み合わせ（その塩及び／または溶媒和物を含む）を含むが、これらに限定されない。疼痛の治療において有用なさらなる薬剤と組み合わせて、急性炎症性疼痛を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２６１】
本発明は、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加することによる急性炎症性疼痛を治療及び／または予防するための方法を提供する。本方法は、概して、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を低減するために、急性炎症性疼痛に罹患している対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。急性炎症性疼痛を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２６２】
薬剤がＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる対象となる薬剤及び／または対象となる方法による治療に適している対象は、急性炎症性疼痛に罹患している対象を含む。
【０２６３】
一実施形態では、本発明は、対象が急性炎症性疼痛を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０２６４】
一実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【０２６５】
本発明の別の態様は、急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２６６】
別の態様では、本発明は、急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２６７】
アルコール関連の疾患または状態を治療及び／または予防する方法
本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、アルコール嗜癖を治療または予防するために、対象に、定期的に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、対象に、１日２回、毎日、１日おきに、週２回、週１回、または月２回投与される。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、アルコール嗜癖を治療または予防するために、経皮用「貼付剤」の形態で投与され得る。
【０２６８】
本明細書で使用される、「アルコール嗜癖を治療すること」は、アルコール摂取量の減少、アルコールが摂取される頻度の減少、アルコールへの渇望の減少、及び過剰なアルコール消費症状のうちの１つ以上の減少、のうちの１つ以上を達成することを含む。「アルコール」は、アルコール嗜癖の文脈において本明細書で使用される場合、エタノール、例えば、容積で２％、３％、４％、５％、またはそれ以上のエタノールを含有する飲料、例えば、ワイン、ビール、ウォッカ、ウイスキーを指す。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグによる治療に好適な対象には、アルコール嗜癖を有する対象が含まれ、例えば、アルコール依存症とみなされる対象（例えば、飲酒の制御障害、薬物アルコールへの執着、有害事象に反するアルコールの使用、及びアルコール摂取後の思考の歪み）、アルコール摂取中断後に禁断症状に悩まされる対象、アルコール依存（例えば、寛容性、離脱、及び飲酒への制御できない衝動を伴うアルコール乱用のうちの１つ以上を特徴とする慢性の原疾患を有する対象）である対象等が含まれる。
【０２７０】
アルコール酩酊（泥酔（ｄｒｕｎｋｅｎｎｅｓｓ）または酩酊状態（ｉｎｅｂｒｉａｔｉｏｎ）としても知られている）は、アルコールが肝臓で代謝できる速さより速く血流に増加した際の、アルコール摂取により誘導される対象の生理状態を指す。一般的な作用は、陶酔感及び低い社会的抑制である。アルコール酩酊の一般的な症状としては、不明瞭な発語、陶酔感、平衡感覚障害、筋の協応性の欠如（運動失調）、顔面紅潮、脱水症、嘔吐、発赤した眼、抑制低下、及び一貫性のない行動が含まれる。血液により運搬されるアルコールの十分に高い濃度が、中枢神経系へのアルコールの抑制作用から昏睡状態及び死を引き起こす。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグはまた、血中での高いアルコール濃度、例えば、昏睡状態または呼吸障害を引き起こすのに十分高い濃度を指す、急性アルコール中毒等の、アルコール中毒も治療または予防し得る。急性アルコール中毒は、内科救急と見なされる。急性アルコール中毒の症状としては、例えば、重度の錯乱、不測の挙動、昏迷（ｓｔｕｐｏｒ）、無意識または半意識（その後にアルコール性健忘を伴う）への急激な経過とその脱却、無意識または半意識発作中の嘔吐、呼吸障害（１分当たり８未満の呼吸数）、及び酸素不足による蒼白な青白い寒冷皮膚が含まれる。
【０２７２】
一実施形態では、アルコール酩酊またはアルコール中毒の治療または予防は、本発明の化合物を、救急治療室にいる対象に投与することを含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、アルコール酩酊、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防するために使用され得る。アルコール酩酊及びアルコール中毒の症状のいくつかの例を上に列挙する。アルコール摂取の結果としての症状としては、例えば、二日酔い（ｈａｎｇｏｖｅｒ）が含まれる。二日酔い（二日酔い（ｖｅｉｓａｌｇｉａ）としても知られている）は、アルコール摂取後の様々な不愉快な（ｕｎｐｌｅａｓａｎｔ）生理作用の経験である。二日酔いの特徴としては、例えば、典型的にはアルコールの中毒作用が消え始めた後の、頭痛、吐き気、光及び騒音に対する感受性、倦怠感、気分変調、下痢、及び口渇が含まれる。二日酔いはいかなる時でも起こり得るが、概して、二日酔いは大量飲酒した夜の後の朝に起こる。身体症状に加えて、二日酔いはまた、例えば、増大した憂鬱感及び不安感を含む精神的症状を引き起こす場合がある。
【０２７３】
二日酔いの症状は、アルコールを最後に摂取して数日間続くこともある。二日酔いのいくつかの態様は、急性エタノール離脱症状と見なされる。アルコールの二日酔いは、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能（震えを含む）、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如を含み得る様々な症状に関連している。対象の中にはまた、二日酔いの際に、アルコールを考えること、その味、または臭いに嫌悪感を抱くものもいる。症状は対象によりかなり異なる。
【０２７４】
本発明は、アルコール摂取の前、後、または同時に、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、ＡＬＤＨ２欠損遺伝子を有する対象が、対象におけるアセトアルデヒドを除去し続けることを実現する方法を提供する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、対象は、２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有し、例えば、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２は、４８７位にグルタミン酸を有する。他の実施形態では、対象は、１つまたは２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有し、例えば、一方または両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２は、アミノ酸として４８７位にリジンを含む。Ｅ４８７Ｋ多型性は、半優性の多型性であり、「野生型」ＡＬＤＨ２よりも有意に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体をもたらす。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性である対象よりもはるかに低いインビボのＡＬＤＨ２活性レベルを有する。そのようなＡＬＤＨ２欠損遺伝子を有する対象、例えば、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、そのような対象におけるＡＬＤＨ２活性のレベルが特に低く、ＡＬＤＨ２活性レベルのいかなる増加も治療効果をもたらすと予測されるため、本発明の化合物を用いた治療から恩恵を受けると予測される。
【０２７６】
東アジア人口の約４０％が半優性のＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を保有する。そのような対象は、顔面紅潮、吐き気、及び頻脈のうちの１つ以上を含む、エタノール摂取に対する応答によって特徴づけることができる。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、本発明の化合物の投与を含む対象となる方法を用いた治療に適している。
【０２７７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象においてアルデヒドを隔離するために使用することができる。本発明の化合物は、アルデヒド隔離剤として使用することができる。隔離剤は、アルコール摂取及び／アルデヒド曝露の前、後、またはその同時に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、アルデヒドと結合または反応して、安全かつ非毒性形態を形成することにより、対象においてアルデヒドを隔離することができ、したがって、アルデヒドが対象における損傷作用を引き起こすのを防ぐ。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、アルコール関連疾患及び／または状態を治療または予防するために、オピオイド受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。オピオイド拮抗薬には、例えば、ナルトレキソンが含まれ、これは作動薬よりも高い親和性を有するオピオイド受容体と結合するが、受容体を活性化しない競合的拮抗薬である。これは、受容体を効果的に阻害し、体がオピエート及びエンドルフィンに反応するのを防ぐ。ナルトレキソンもまた部分逆作動薬であり、オピオイド嗜癖の治療または予防に使用することができる。
【０２７９】
一実施形態では、本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、アルコール中毒はメタノール中毒である。一実施形態では、アルコール中毒は急性アルコール中毒である。一実施形態では、アルコール酩酊は急性アルコール酩酊である。一実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される。
【０２８０】
一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬を投与することをさらに含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬はナルトレキソンである。
【０２８１】
一実施形態では、本発明は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドの隔離を必要とする対象におけるそれを隔離する方法に関し、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２８２】
一実施形態では、本発明は、対象における毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満まで低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物もしくは薬学的組成物を投与することを含み、このアルデヒドは、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである。一実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である。一実施形態では、異種アルデヒドは、摂取または吸入される環境アルデヒドである。
【０２８３】
一実施形態では、本発明は、アルコールまたはアルデヒドに曝露されたアルデヒドの隔離を必要とする対象におけるそれを隔離する方法に関し、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２８４】
一実施形態では、本発明は、毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルの毒性レベル未満までの低減を必要とする対象におけるそのレベルを低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含み、このアルデヒドは、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである。一実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である。一実施形態では、異種アルデヒドは、摂取または吸入される環境アルデヒドである。
【０２８５】
一実施形態では、本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法に関し、本方法は、投与を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、アルコール中毒はメタノール中毒である。一実施形態では、アルコール中毒は急性アルコール中毒である。一実施形態では、アルコール酩酊は急性アルコール酩酊である。一実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される。
【０２８６】
一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬を投与することをさらに含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬はナルトレキソンである。
【０２８７】
本発明の別の態様は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドを隔離するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２８８】
別の態様では、本発明は、対象における毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満まで低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、アルデヒドは、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである。別の実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である。さらに別の実施形態では、異種アルデヒドは、摂取または吸入される環境アルデヒドである。
【０２８９】
本発明の別の態様は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、アルコール中毒はメタノール中毒である。別の実施形態では、アルコール中毒は急性アルコール中毒である。さらに別の実施形態では、アルコール酩酊は急性アルコール酩酊である。別の実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。さらに別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される。
【０２９０】
別の態様では、本発明は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための組み合わせ療法で使用される化合物に関し、この化合物は、オピオイド受容体拮抗薬と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬はナルトレキソンである。
【０２９１】
解毒方法
本発明は、対象における毒性化合物のレベルを低減する方法を提供し、本方法は、概して、対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明は、化合物（例えば、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収、または吸入される場合に、ＡＬＤＨ２のアルデヒド基質を生じる化合物）の毒性レベルに関連するまたはそれらに起因する障害を治療及び／または予防する方法を提供し、本方法は、概して、対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含み、対象における化合物のレベルは、非毒性レベルまで低減する。
【０２９２】
対象となる方法を使用し、毒性レベルが対象において低減し得る毒性化合物には、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、及び摂取、吸収または吸入された化合物のインビボ代謝により生成されたアルデヒドが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、１回以上の用量で投与された場合に、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、及び摂取、吸収または吸入された化合物のインビボ代謝により生成されたアルデヒド等の化合物の毒性を低減するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、アルデヒドはアセトアルデヒドである。
【０２９３】
本発明は、アルデヒド毒性を低減する方法を提供し、本方法は、概して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、有効量の本発明の化合物は、アルデヒド毒性の１つ以上の症状を低減するのに有効な量である。例えば、いくつかの実施形態では、有効量の本発明の化合物は、過剰なエタノール摂取の１つ以上の症状を低減するのに有効な量であり、そのような症状には、例えば、頭痛、脱水症、疲労、吐き気、嘔吐、下痢、脱力感、不安症、被刺激性、光恐怖症、雑音恐怖症等が含まれる。
【０２９４】
別の態様では、本発明は、アルデヒド毒性の低減を必要とする対象におけるそれを低減するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２９５】
本発明の別の態様は、アルデヒド毒性の低減を必要とする対象におけるそれを低減するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
【０２９６】
本発明の化合物による治療に好適な対象には、例えば、毒性化合物の摂取により、毒性化合物の吸入により、化合物の毒性レベルの摂取または吸入により、または通常の代謝の際のアルデヒドの生成により、アルデヒドの毒性レベルを有する対象が含まれる。そのような対象としては、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、または他の外来性または生体アルデヒド化合物を摂取または吸入した対象が含まれるが、これらに限定されない。例えば、そのような対象としては、殺虫剤、防カビ剤、または他のそのような化合物を摂取または吸入した対象、エタノールの過剰量を摂取した対象等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９７】
虚血ストレスを伴う状態を治療または予防する方法
本発明は、個体における予防方法を含む虚血ストレスを伴う状態を治療及び／または予防するための方法を提供し、本方法は、概して、投与を必要とする個体に、有効量の対象となるＡＬＤＨ２作動薬を投与することを含む。虚血ストレスを伴う状態には、虚血状態、虚血事象、虚血を引き起こし得る状態、及び虚血事象により生じる状態が含まれる。対象となる方法による治療に影響を受けやすい、虚血ストレスを伴う状態には、いずれの状態または事象により生じる虚血が含まれ、これには、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）、心臓手術、脳損傷、脳血管疾患、脳卒中、脊髄負傷、くも膜下出血、様々な器官の虚血が生じる大手術、臓器移植術、末梢動脈疾患、虚血肢（例えば、１型または２型糖尿病により生じる）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９８】
本開示の方法は、虚血ストレスを伴う状態を治療及び／または予防するために、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。虚血ストレスを伴う状態を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。一実施形態では、虚血ストレスを伴う状態は、心臓手術により生じる虚血、脳卒中により生じる虚血、脳損傷により生じる虚血、長時間にわたる手術により生じる虚血、及び臓器移植術により生じる虚血から選択される。
【０２９９】
例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与され得る。
【０３００】
虚血ストレスを伴う状態の治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物に配合することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル等の固形、半固形、液体、またはガス状の形態で製剤中に配合してもよい。局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容される担体と、必要とされるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０３０１】
本開示の方法はまた、虚血ストレスを伴う状態の治療において有用なさらなる薬剤と組み合わせて、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。虚血ストレスを伴う状態の治療において有用なさらなる薬剤と組み合わせて、虚血ストレスを伴う状態を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０３０２】
本発明は、ＡＬＤＨ２の活性及び／またはレベルを増加することによる虚血ストレスを伴う状態を治療及び／または予防するための方法を提供する。本方法は、概して、ＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加するために、虚血ストレスを伴う状態に罹患している対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。虚血ストレスを伴う状態を治療及び／または予防するために、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する投与量及び方法は、本開示において特定され、本明細書に参照により組み込まれる。
【０３０３】
一実施形態では、本発明は、対象が虚血ストレスを伴う状態を発症する可能性を低減する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０３０４】
一実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、及び局所から選択される経路によって投与される。
【０３０５】
別の態様では、本発明は、虚血ストレスを伴う状態の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、虚血ストレスを伴う状態は、心臓手術により生じる虚血、脳卒中により生じる虚血、脳損傷により生じる虚血、長時間にわたる手術により生じる虚血、及び臓器移植術により生じる虚血から選択される。
【０３０６】
本発明の別の態様は、虚血ストレスを伴う状態の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物に関し、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、虚血ストレスを伴う状態は、心臓手術により生じる虚血、脳卒中により生じる虚血、脳損傷により生じる虚血、長時間にわたる手術により生じる虚血、及び臓器移植術により生じる虚血から選択される。
【０３０７】
薬剤がＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる対象となる薬剤及び／または対象となる方法による治療に適している対象は、虚血ストレスを伴う状態に罹患している対象を含む。
【０３０８】
薬剤がＡＬＤＨ２のレベル及び／または活性を増加させる対象となる薬剤及び／または対象となる方法による治療に適している対象には、心臓手術を行う予定になっている対象もしくは心臓手術を行った対象、脳卒中を経験した対象、脳損傷を患っている対象、長時間にわたる手術を行った対象、及び臓器移植術を行う予定になっている対象が含まれる。
【０３０９】
合成の方法
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを合成する方法に関する。
【０３１０】
ベンジルアミンの調製のための一般手順：
本発明に適用されるベンジルアミンは、市販されるものか、または以下のスキームに記載されるように、以下の市販の出発材料：１）ベンゾニトリル、２）ベンズアルデヒド、３）塩化ベンジル、及び４）安息香酸から調製される。
【化１３】
0006615769.tif 000039
【０３１１】
式（ＩＩ）の化合物の調製のための一般手順：
【化１４】
0006615769.tif 000040
【０３１２】
スキーム１：
【化１５】
0006615769.tif 000041
【０３１３】
スキーム１に従う化合物ＡＣ１の調製：
【化１６】
0006615769.tif 000042
【０３１４】
本開示は、中間化合物ＩＣｂの調製のための手順を含む。ＩＣｂは、アルコール、例えば、メタノール中の市販のＩＣａの溶液に、微粒子固体組成物、例えば、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）等のニッケルアルミニウム合金等の触媒を添加することによって調製される。反応物を室温で数時間、例えば、一晩撹拌する。反応物の固体生成物を濾過によって除去し、アルコール、例えば、メタノールで洗浄する。透明な溶液を濾液として回収し、次いで、これを減圧下で濃縮して、黄色油のＩＣｂを得る。
【０３１５】
本開示は、中間化合物（ＩＣ２）の調製のための手順を提供する。この手順では、有機塩素化合物、例えば、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）中の中間化合物（ＩＣ１）の溶液を、約１〜２時間還流し、次いで、濃縮して、粗塩化アセチル中間物を得る。有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＩＣｂ、塩基、例えば、トリエチルアミンの溶液に、ジクロロメタン中に予め得られた塩化アセチルを添加する。数時間、例えば、一晩室温（ｒｔ）で撹拌した後、反応物を水で希釈する。水性部分を分離し、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンを抽出のために使用する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、粉砕して、白色固体としてＩＣ２を得る。
【０３１６】
本開示は、中間化合物（ＩＣ３）の調製のための手順を提供する。極性非プロトン性有機溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアルコール、例えば、シクロプロパンメタノールの溶液に、室温で、不溶性塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を添加する。約１時間撹拌した後、反応物を、非極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中に溶解したＩＣ２を添加する前に、約０℃まで冷却する。数時間、例えば、一晩、室温で撹拌した後、反応物を、水で反応停止させ、溶媒／希釈剤、例えば、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出する。生成された合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、粉砕して、白色固体としてＩＣ３を得る。
【０３１７】
本開示は、中間化合物４（ＩＣ４）の調製のための手順を提供する。非極性溶媒、例えば、トルエン中のＩＣ３及びボロン酸、例えば、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸の溶液に、水性塩基溶液、例えば、炭酸ナトリウム溶液、及びパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を添加する。次いで、反応物を約３時間加熱する。反応物を水で反応停止させる。水性部分を分離し、極性有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてＩＣ４を得る。
【０３１８】
本開示は、ＡＣ１の調製のための手順を提供する。第１の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び第２の有機溶媒、例えば、メタノール中のＩＣ４の溶液に、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を添加する。約３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、反応混合物のｐＨを、酸、例えば、塩酸を用いてｐＨ値が約５になるように調節する。さらに約１５分間撹拌した後、反応混合物を、極性有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して、白色固体としてＡＣ１を得る。
【０３１９】
スキーム２：式（ＩＩ）の化合物を合成するための代替スキーム
【化１７】
0006615769.tif 000043
【０３２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための一般手順：
【化１８】
0006615769.tif 000044
【０３２１】
スキーム３：
【化１９】
0006615769.tif 000045
【０３２２】
スキーム３によるＡＣ２の調製：
【化２０】
0006615769.tif 000046
【０３２３】
本開示は、中間化合物ＩＣｂの調製のための手順を含む。ＩＣｂは、アルコール、例えば、メタノール中の市販のＩＣａの溶液に、微粒子固体組成物、例えば、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）等のニッケルアルミニウム合金等の触媒を添加することによって調製される。反応物を室温で数時間、例えば、一晩撹拌する。反応物の固体生成物を濾過によって除去し、アルコール、例えば、メタノールで洗浄する。透明な溶液を濾液として回収し、次いで、これを減圧下で濃縮して、黄色油のＩＣｂを得る。
【０３２４】
本開示は、中間化合物ＩＣ６の調製のための手順を含む。非極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中に溶解したアルコール、例えば、シクロプロパンメタノールの溶液に、約０℃で、不溶性塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を添加する。混合物を約１時間撹拌する。次いで、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＩＣａの溶液を添加する。反応混合物を約７５℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、反応溶液を、酸、例えば、塩酸を用いて、約０℃でｐＨ値が約５になるまで酸性化し、水で希釈する。水層を分離し、極性有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＣ６を得る。
【０３２５】
本開示は、中間化合物ＩＣ７の調製のための手順を含む。有機塩素化合物、例えば、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）中の化合物ＩＣ６の混合物を約１〜２時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮する。得られた残渣を有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中に溶解し、この溶液を（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＩＣｂ）と塩基、例えば、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中に約０℃で溶解したトリエチルアミンとの混合物に滴加する。反応混合物を、室温で数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、反応混合物を水で反応停止し、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体として化合物ＩＣ７を得る。
【０３２６】
本開示は、中間化合物ＩＣ８の調製のための手順を含む。非極性溶媒、例えば、トルエン中のＩＣ７及びボロン酸、例えば、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸の溶液に、塩基剤、例えば、炭酸ナトリウム、及びパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を添加する。次いで、反応混合物を約９０℃まで加熱し、数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、反応混合物を水で反応停止し、極性溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをＰＥ：ＥＡ＝５：１の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてＩＣ８を得る。
【０３２７】
本開示は、中間化合物ＡＣ２の調製のための手順を含む。２つの有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノール中のＩＣ８の溶液に、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。約３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止し、反応混合物のｐＨを、酸、例えば、塩酸を用いてｐＨ値が約５になるように調節する。さらに約１５分間撹拌した後、反応混合物を、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＡＣ２を得る。
【０３２８】
スキーム４：式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための代替スキーム
【化２１】
0006615769.tif 000047
【０３２９】
スキーム４に従うＡＣ６の調製：
【化２２】
0006615769.tif 000048
【０３３０】
本開示は、中間化合物ＩＣｂの調製のための手順を含む。アルコール溶媒、例えば、メタノール中のＩＣａと触媒（微粒子固体組成物、例えば、ラネーニッケル等のニッケルアルミニウム合金）の混合物を、水素雰囲気下で、約室温で数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、混合物を濾過し、濃縮して、化合物ＩＣｂを得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用する。
【０３３１】
本開示は、中間化合物ＩＣ６の調製のための手順を含む。アルコール、例えば、シクロプロパンメタノール、非極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの溶液に、約０℃で、不溶性塩基、例えば、水素化ナトリウムを添加する。混合物を約１時間撹拌する。次いで、非極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中の化合物ＩＣｂの溶液を添加する。混合物を約７５℃で一晩撹拌し、ＴＬＣによって観察する。室温まで冷却した後、翌日、反応混合物を、酸、例えば、塩酸を用いて、約０℃でｐＨ値が約５になるまで酸性化し、水で希釈する。水層を分離し、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。分離した遊離層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルからの結晶化によって精製して、淡黄色固体として化合物ＩＣ６を得る。
【０３３２】
本開示は、中間化合物ＩＣ７の調製のための手順を含む。有機塩素化合物、例えば、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）中のＩＣ６の混合物を約１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、直接濃縮する。得られた残渣を有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中に溶解し、この溶液を化合物ＩＣ６と塩基、例えば、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中に約０℃で溶解したトリエチルアミンとの混合物に滴加する。次いで、混合物を約室温で数時間、例えば、一晩撹拌し、ＴＬＣによって観察する。翌日、反応混合物を水で反応停止し、分離した水層を有機溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１の混合物）によって精製して、白色固体として化合物ＩＣ７を得る。
【０３３３】
本開示は、中間化合物ＩＣ１０の調製のための手順を含む。ＩＣ７ならびにパラジウムリガンド、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、有機溶媒、例えば、ジオキサン、及び弱塩基、例えば、酢酸カリウムの溶液に、パラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を添加する。得られた混合物を約９５℃まで加熱する。約３時間還流した後、反応物を水で希釈する。水層を極性溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＩＣ９を得、これを精製することなく、次のステップに使用する。粗化合物ＩＣ９を、非極性溶媒、例えば、トルエン、３−ブロモ−４−ホルミルピリジン中に再溶解し、パラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、弱塩基、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）を添加する。混合物を約９５℃まで加熱する。約５時間還流した後、反応物を水で希釈する。水層を分離し、極性溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、続いて、再結晶して、オフホワイト色粉末としてＩＣ１０を得る。
【０３３４】
本開示は、中間化合物ＡＣ６の調製のための手順を含む。アルコール溶媒、例えば、メタノール、及び第２の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中に溶解したＩＣ１０の溶液に、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を室温で約３０分間撹拌する。反応物を氷水で希釈し、反応混合物のｐＨを酸、例えば、塩酸を用いて、ｐＨ値が約６になるように調節した。水層を分離し、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗材料を再結晶して、白色固体としてＡＣ６を得る。
【０３３５】
スキーム５：ＡＣ１４の調製
【化２３】
0006615769.tif 000049
【０３３６】
本開示は、中間化合物ＩＣ１１の調製のための手順を含む。有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中のＡＣ６、シリルクロリド、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、触媒、例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び弱塩基、例えば、イミダゾールの混合物を、約２５℃で約２時間撹拌する。反応物をＴＬＣによって観察する。次いで、混合物を水で反応停止させる。水層を分離し、極性有機溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物ＩＣ１１を得る。
【０３３７】
本開示は、中間化合物ＩＣ１２の調製のための手順を含む。有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中に溶解したＩＣ１１の溶液に、酸化剤、例えば、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を添加する。反応混合物を約室温で約３．５時間撹拌し、次いで、亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）で反応停止させる。水層を分離し、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩基、例えば、炭酸ナトリウム、塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＩＣ１２を得、これを精製することなく、使用する。
【０３３８】
本開示は、中間化合物ＡＣ１４の調製のための手順を含む。有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のＩＣ１２の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を添加する。混合物を約室温で約１５分間撹拌する。反応進行をＴＬＣによって観察する。反応混合物を水で希釈する。水層を有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取薄膜クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物ＡＣ１４を得る。
【０３３９】
スキーム６：ＡＣ２４の調製
【化２４】
0006615769.tif 000050
【０３４０】
本開示は、中間化合物ＩＣｂの調製のための手順を含む。アルコール溶媒、例えば、メタノール中の化合物ＩＣａの溶液に、微粒子固体組成物、例えば、ラネーニッケル等のニッケルアルミニウム合金等の触媒を添加する。反応混合物を約室温で数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、固体を濾過によって除去し、極性溶媒、例えば、メタノールで洗浄する。透明な濾過溶液を減圧下で濃縮して、黄色油として化合物ＩＣｂを得る。
【０３４１】
本開示は、中間化合物ＩＣ２の調製のための手順を含む。有機塩素化合物、例えば、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）中のＩＣ１の溶液を約１．５時間還流し、次いで、濃縮して、粗塩化アセチル中間体を得る。有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中の化合物ＩＣｂ、塩基、例えば、トリエチルアミンの溶液に、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中に溶解した予め調製された塩化アセチル中間体を約０℃で添加する。約室温で数時間、例えば、一晩撹拌した後、反応物を水で希釈する。水層を分離し、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粉砕して、白色固体としてＩＣ２を得る。
【０３４２】
本開示は、中間化合物ＩＣ３の調製のための手順を含む。非極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中のアルコール、例えば、シクロプロパンメタノールの溶液に、約室温で、不溶性塩基、例えば、水素化ナトリウムを添加する。約１時間撹拌した後、反応混合物を約０℃まで冷却し、非極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中に溶解した化合物ＩＣ２を添加する。約室温で数時間、例えば、一晩撹拌した後、反応物を水で反応停止させる。水層を分離し、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粉砕して、白色固体としてＩＣ３を得る。
【０３４３】
本開示は、中間化合物ＩＣ１３の調製のための手順を含む。非極性溶媒、例えば、トルエン中に溶解したＩＣ３及びボロン酸、例えば、（４−ホルミルチオフェンホルミルチオフェン−３−イル）ボロン酸の溶液に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム及びパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を添加し、次いで、反応混合物を約９０℃まで加熱し、数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、反応物を水で反応停止させる。水層を極性有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取薄膜クロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてＩＣ１３を得る。
【０３４４】
本開示は、中間化合物ＡＣ２４の調製のための手順を含む。第１の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及び第２の有機溶媒、例えば、メタノール中に溶解したＩＣ１３の溶液に、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。約３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、反応混合物のｐＨを、酸、例えば、塩酸を用いてｐＨ値が５になるように調節する。さらに約１５分間撹拌した後、水層を分離し、極性溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体としてＡＣ２４を得る。
【０３４５】
スキーム７：ＡＣ２５の調製
【化２５】
0006615769.tif 000051
【０３４６】
本開示は、中間化合物ＩＣ１４の調製のための手順を含む。非極性溶媒、例えば、トルエン中のＩＣ３及びボロン酸、例えば、（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ボロン酸の溶液に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、及びパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）を添加する。次いで、反応物を約９０℃まで加熱し、数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、反応混合物を水で反応停止させる。水層を分離し、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取薄膜クロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてＩＣ１４を得る。
【０３４７】
本開示は、中間化合物ＡＣ２５の調製のための手順を含む。第１の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及び第２の有機溶媒、例えば、メタノール中に溶解したＩＣ１４の溶液に、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。約３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、次いで、反応混合物のｐＨを、酸、例えば、塩酸を用いてｐＨ値が約５になるように調節する。さらに約１５分間撹拌した後、反応混合物を分け、水層を分離し、極性有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体としてＩＣ１４を得る。
【０３４８】
スキーム８：ＡＣ２６の調製
【化２６】
0006615769.tif 000052
【０３４９】
本開示は、中間化合物ＩＣ１５の調製のための手順を含む。非極性溶媒、例えば、トルエン中に溶解した化合物ＩＣ３及びボロン酸、例えば、（３−ホルミルチオフェン−２−イル）ボロン酸の溶液に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、及びパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加する。次いで、反応物を約９０℃まで加熱し、数時間、例えば、一晩撹拌する。翌日、反応物を水で反応停止させる。水層を分離し、極性溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取薄膜クロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてＩＣ１５を得る。
【０３５０】
本開示は、ＡＣ２６の中間化合物ＩＣ１５の調製のための手順を含む。第１の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及び第２の有機溶媒、例えば、メタノール中に溶解したＩＣ１５の溶液に、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを添加する。約３０分間撹拌した後、反応混合物を冷水で反応停止させ、反応物のｐＨを、酸、例えば、塩酸を用いてｐＨ値が約５になるように調節する。さらに約１５分間撹拌した後、反応混合物を分ける。水層を有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩溶液、例えば、ブラインで洗浄し、乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体としてＡＣ２６を得る。
【０３５１】
酵素活性を調節する方法
本発明の化合物は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）活性モジュレーターとしての役割を果たす。ＡＬＤＨ２の作動薬は、アルコール関連疾患及び障害、癌、及びファンコニ貧血を含む様々な障害を治療及び／または予防するために有用である。ＡＬＤＨ２の作動薬はまた、対象において、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、異種アルデヒド、及び生体アルデヒド等の化合物のレベルを低減するためにも有用である。ＡＬＤＨ２の作動薬はまた、対象において、摂取、吸収、または吸入される場合に、ＡＬＤＨ２のアルデヒド基質を生じる化合物のレベルを低減するためにも有用である。ＡＬＤＨ２の拮抗薬は、癌等の障害を治療及び／または予防するために有用であり、ＡＬＤＨ２拮抗薬が、標準的な癌治療におけるアジュバントとして使用される。ＡＬＤＨ２の拮抗薬はまた、アルコール中毒を治療及び／または予防するためにも有用である。ＡＬＤＨ２の拮抗薬はまた、麻薬中毒を治療及び／または予防するためにも有用である。本発明は、対象となる化合物または対象となる薬学的組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、治療される対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象となる方法に従って治療されるヒトは、２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有するものであり、例えば、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２は、４８７位にグルタミン酸を有する。他の実施形態では、対象となる方法に従って治療されるヒトは、１つまたは２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有するものであり、例えば、一方または両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２は、アミノ酸として４８７位にリジンを含む。米国特許第ＵＳ２０１１／０１０５６０２号は、アミノ酸配列の詳細を提供し、これは参照することにより本明細書に組み込まれる。Ｅ４８７Ｋ多型性は、半優性の多型性であり、「野生型」ＡＬＤＨ２よりも有意に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体をもたらす。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性である対象よりもはるかに低いインビボのＡＬＤＨ２活性レベルを有する。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、そのような対象におけるＡＬＤＨ２活性のレベルが特に低く、ＡＬＤＨ２活性レベルのいかなる増加も治療効果をもたらすと予測されるため、本発明の化合物を用いた治療から恩恵を受けると予測される。ＡＬＤＨ２活性のいかなる増加も、そのような対象のニトログリセリン等への反応性を増加させる際に、虚血障害等の状態を治療するのに有効であり得る。
【０３５３】
ＡＬＤＨ２活性化剤（作動薬）を特定するためのスクリーニング方法におけるＥ４８７Ｋ  ＡＬＤＨ２変異体等のＡＬＤＨ２変異体の使用もまた、提供される。Ｅ４８７Ｋ  ＡＬＤＨ２変異体が「野生型」ＡＬＤＨ２よりも低い酵素活性を有するため、試験化合物の作動薬活性に対する読み出しはより感度が高い。本開示では、野生型をＡＬＤＨ＊１／＊１として表す。ホモ接合突然変異対立遺伝子をＡＬＤＨ＊２／＊２として表し、ヘテロ接合性をＡＬＤＨ＊１／＊２として表す。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、ＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性を調節する、例えば、この化合物が、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収される化合物から生成されたアルデヒド）を対応する酸に酸化する際に、デヒドロゲナーゼ活性を調節する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性を調節する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、ＡＬＤＨ２の還元酵素活性を調節する。例えば、ＡＬＤＨ２は、その還元酵素活性を介してニトログリセリンを一酸化炭素（ＮＯ）に変換し得る。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収される化合物から生成されたアルデヒド）を対応する酸に酸化する際に、ＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性を調節する。様々な化合物は、ＡＬＤＨ２に対するアルデヒド基質を生じさせ得る。ＡＬＤＨ２に対するアルデヒド基質を生じさせ得る化合物の非限定的な例としては、エタノール、様々な殺虫剤、塩化ビニル（例えば、ポリ塩化ビニル）等の産業毒、及びピルビン酸塩が含まれる。例えば、化合物が、哺乳動物により摂取、吸収（例えば、皮膚を介して）、または吸入され、その後、哺乳動物中でＡＬＤＨ２に対するアルデヒド基質に変換される。
【０３５６】
生体アルデヒドには、哺乳動物により生成される、例えば、哺乳動物により代謝的に生成されるアルデヒドが含まれる。生体アルデヒドの非限定的な例としては、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）等のオメガ−６多価不飽和脂肪酸、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、及び４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）（例えば、Ｅｌｌｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００７）１１５：１３，Ｐｉｃｋｌｏ  ａｎｄ  Ｍｏｎｔｉｎｅ（２００７）  Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．１２：１８５を参照のこと）、３−アミノプロパナール（３−ＡＰ）、ポリアミンオキシダーゼの生成物、ならびにチロシン、セリン、及びトレオニンのアルデヒド生成物（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ（２００６）１０９５；１９０を参照のこと）が含まれる。
【０３５７】
異種アルデヒドには、哺乳動物以外の供給源から、哺乳動物により摂取、吸収、または吸入されたアルデヒドが含まれる。異種アルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒド及びグルタルアルデヒド（例えば、ＭｃＧｒｅｇｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ  Ｔｏｘｉｃｏｌ（２００６）３６：８２１及びＰａｎｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｅｘｐ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０００）  １９：３６０）、クロロアセトアルデヒド（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）  ６３６：１７８を参照のこと）、ならびにタバコの煙に存在する反応性アルデヒド（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００６）１８：６６７を参照のこと）が含まれる。
【０３５８】
本発明の化合物の有効性を試験するために使用されるアッセイは、当該技術分野で周知の方法を用いて行われ得る。
【０３５９】
ＡＬＤＨ２は、補助因子としてＮＡＤ＋を使用して、酢酸への基質アセトアルデヒドの酸化反応に触媒作用を及ぼす。アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）の酵素活性または触媒反応速度は、ＮＡＤ＋由来の還元生成物ＮＡＤＨの貯蓄によって紫外線波長λ３４０ｎｍで、分光光度法で測定される。λ３４０ｎｍでの吸光度は、経時的に生成されたＮＡＤＨの量（６．２２Ｏ．Ｄ．単位＝１ｍｍｏｌのＮＡＤＨ、幅１ｃｍの標準的なキュベット中で測定）に定量的に比例する。この方法は、参考文献［例えば、Ｒｅｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．９，１４７（１９８５）］において確立されている。
【０３６０】
完全長野生型ヒトＡＬＤＨ２  ｃＤＮＡは、ＡＴＣＣ（番号ＭＧＣ−１８０６．ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ：ＢＣ００２９６７）から購入してもよい。１８−アミノ酸ミトコンドリア輸送シグナル配列は、ＰＣＲによって除去し、標準的なクローニング技術を用いて、Ｈｉｓ−タグベクター、ｐＴｒｃＨｉｓのＮｈｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位にクローニングしてもよい。Ａｓｉａｎ  Ｅ４８７Ｋ突然変異体を含有するヒトＡＬＤＨ２＊ｃＤＮＡ構築物は、部位特異的突然変異誘発法によって得て、野生型ＡＬＤＨ２のＥ４８７Ｋ置換を作製し得る。両方のヒトクローンは、タンパク質のＮ末端でＨｉｓ−タグを用いて組換えタンパク質を発現するように設計してもよい。ヒトＡＬＤＨ２野生型及びＡＬＤＨ２＊２ヘテロ四量体の共発現実験のために、野生型ＡＬＤＨ２遺伝子及びＡＬＤＨ２  Ｅ４８７Ｋ遺伝子は、ｐＥＴＤｕｅｔ−１ベクターの２つの多重クローニング部位に別々に挿入してもよい。（Ｎｏｖａｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）。すべてのベクターは、ＢＬ２１大腸菌に形質転換し、３０℃でのタンパク質発現のために０．５ｍＭのＩＰＴＧ誘導に供され得る。親和性ニッケルカラム（ＨｉｓＴｒａｐ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡ）による組換えタンパク質の精製は、製造業者の指示に従い標準的なプロトコル（Ｎｏｖａｇｅｎ，ＵＳＡ）を用いて行われ得る。
【０３６１】
ＡＬＤＨ２は、補助因子としてＮＡＤ＋を使用して、酢酸への基質アセトアルデヒドの酸化反応に触媒作用を及ぼす。アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）の酵素活性または触媒反応速度は、ＮＡＤ＋由来の還元生成物ＮＡＤＨの貯蓄によって紫外線波長λ３４０ｎｍで、分光光度法で測定され得る。λ３４０ｎｍでの吸光度は、経時的に生成されたＮＡＤＨの量（６．２２Ｏ．Ｄ．単位＝１ｍｍｏｌのＮＡＤＨ、幅１ｃｍの標準的なキュベット中で測定）に定量的に比例する。この方法は、参考文献［例えば、Ｒｅｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．９，１４７（１９８５）］において確立されている。
【０３６２】
ヒトＡＬＤＨ２野生型及びＡＬＤＨ２＊２組換え突然変異酵素のクローニング、発現、及び精製：完全長野生型ヒトＡＬＤＨ２  ｃＤＮＡは、ＡＴＣＣ（番号ＭＧＣ−１８０６．ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ：ＢＣ００２９６７）から購入した。１８−アミノ酸ミトコンドリア輸送シグナル配列は、ＰＣＲによって除去し、標準的なクローニング技術を用いて、Ｈｉｓ−タグベクター、ｐＴｒｃＨｉｓのＮｈｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位にクローニングした。Ａｓｉａｎ  Ｅ４８７Ｋ突然変異体を含有するヒトＡＬＤＨ２＊ｃＤＮＡ構築物は、部位特異的突然変異誘発法によって得て、野生型ＡＬＤＨ２のＥ４８７Ｋ置換を作製した。両方のヒトクローンは、タンパク質のＮ末端でＨｉｓ−タグを用いて組換えタンパク質を発現するように設計した。ヒトＡＬＤＨ２野生型及びＡＬＤＨ２＊２ヘテロ四量体の共発現実験のために、野生型ＡＬＤＨ２遺伝子及びＡＬＤＨ２  Ｅ４８７Ｋ遺伝子は、ｐＥＴＤｕｅｔ−１ベクターの２つの多重クローニング部位に別々に挿入した。（Ｎｏｖａｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）。すべてのベクターは、ＢＬ２１大腸菌に形質転換し、３０℃でのタンパク質発現のために０．５ｍＭのＩＰＴＧ誘導に供された。親和性ニッケルカラム（ＨｉｓＴｒａｐ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡ）による組換えタンパク質の精製は、製造業者の指示に従い標準的なプロトコル（Ｎｏｖａｇｅｎ，ＵＳＡ）を用いて行われた。
【０３６３】
本開示は、ＡＬＤＨ２活性を調節するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ提供する。
【０３６４】
ＡＬＤＨ２は、補助因子としてＮＡＤ＋を使用して、酢酸への基質アセトアルデヒドの酸化反応に触媒作用を及ぼす。アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）の酵素活性または触媒反応速度は、ＮＡＤ＋由来の還元生成物ＮＡＤＨの貯蓄によって紫外線波長λ３４０ｎｍで、分光光度法で測定され得る。式（Ｉ）の化合物は、ＡＬＤＨ２の作動薬または「活性化剤」であると見なされているため、測定された酵素活性は、その通常の活性化状態での酵素のベースライン酵素活性の１００％を超えるであろう。式（Ｉ）の化合物の濃度が、ＡＬＤＨの存在下で２０マイクロモルから０．１６マイクロモルに低下するため、酵素活性の活性化の低下が、野生型ＡＬＤＨ２＊１／＊１及びヘテロ接合型ＡＬＤＨ２＊１／＊２において観察される。表２は、式（Ｉ）のいくつかの代表的な化合物における様々な活性を示す。例えば、化合物ＡＣ１−２９に対して、約１００〜１５０％の範囲内での活性を示す化合物は、＋として示し、約１５０〜２５０％の範囲の活性を有する化合物は、＋＋として示し、約２５０％を超える活性を有する化合物は、＋＋＋で示される（表２を参照のこと）。
【表２】
0006615769.tif 000053
【０３６５】
ミトコンドリアＡＬＤＨ２の基質
ミトコンドリアＡＬＤＨ２の基質である非限定的な例としては、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、カプロンアルデヒド、ヘプタアルデヒド、ペンタアルデヒド、オクチルアルデヒド、デシルアルデヒド、レチンアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド（例えば、Ｗａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ３０：６９を参照のこと）、シンナモイル及びヒドロシンナモイルアルデヒドならびにそれらの誘導体アルデヒド（例えば、ｐ−ニトロシンナムアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）シンナムアルデヒド、ヒドロシンナムアルデヒド、アルファ−フェニルプロピオンアルデヒド）、ベンズアルデヒド及びそれらの誘導体アルデヒド（例えば、２，４−ジニトロ−ベンズアルデヒド、ｏ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−メチル−ベンズアルデヒド、ｍ−メチル−ベンズアルデヒド、ｐ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド、ｍ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｍ−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアルデヒド）、ナフトアルデヒド及びそれらの誘導体アルデヒド（例えば、５−ブロモ−１−ナフトアルデヒド、５−にとろ−１−ナフトアルデヒド、６−［Ｏ−−（ＣＨ２）５−−ＣＯＯＨ］−２−ナフトアルデヒド、６−（ジメチルアミノ）−２−ナフトアルデヒド）、クマリン−４−カルボキシアルデヒド及びそれらの誘導体アルデヒド（例えば、７−アセトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−メトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、６，７−ジメトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド）、キノリン、キノリノンカルボキシアルデヒド及びそれらの誘導体アルデヒド（例えば、キノリン−３−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、６−メトキシ−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド）、フェナントレン−９−カルボキシアルデヒド、インドール−３−アルデヒド、インドール−３−アセトアルデヒド、５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド、３−ピリジンカルボキシアルデヒド、フルオレン−２−カルボキシアルデヒド（例えば、Ｋｌｙｏｓｏｖ，（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ  ３５：４４５７を参照のこと）、４−ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド、ならびに５−ヒドロキシインドール−３−アセトアルデヒドが含まれる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５），Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７７：３３８３、Ｍａｒｃｈｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７），Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５９：１２５、及びＨｏｆｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｓｅｒ（２００７），Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．３９：８７も参照のこと。
【０３６６】
ＡＬＤＨ２の作動薬
本発明は、ＡＬＤＨ２作動薬（「活性化剤」とも称される）、及びＡＬＤＨ２作動薬を含む薬学的組成物を提供する。ＡＬＤＨ２の作動薬は、例えば、虚血ストレスを伴う状態、慢性フリーラジカル関連疾患、急性フリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンへの非感受性（例えば、狭心症及び心不全）、高血圧、糖尿病、及び骨粗鬆症を含む様々な障害を治療及び／または予防するために有用である。作動薬はまた、アルコール乱用障害、メタノール中毒、エチレングリコールモノメチルエーテル中毒、及び他の異種または生体アルデヒド化合物に起因する中毒の解毒にも有用である。
【０３６７】
化合物がＡＬＤＨ２作動薬であるかどうかについては、容易に究明することができる。ＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性についてのアッセイは、当該技術分野で周知であり、いかなる既知のアッセイも使用することができる。デヒドロゲナーゼアッセイの例は、例えば、Ｓｈｅｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８８１７−１８８２２）、Ｖａｌｌａｒｉ  ａｎｄ  Ｐｉｅｔｒｕｓｚｋｏ（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：４９２２、及びＦａｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１３８５４−１３８６０）を含む様々な刊行物で認められる。
【０３６８】
本発明は、ＡＬＤＨ２拮抗薬（「ＡＬＤＨ２阻害剤」とも称される）、及びＡＬＤＨ２拮抗薬を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、アルコール嗜癖を治療及び／または予防するために有用である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、癌性細胞の癌化学療法剤への感受性を高める。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、標準的な癌治療の補助剤として、癌の治療または予防に有用である。
【０３６９】
化合物がＡＬＤＨ２拮抗薬であるかどうかについては、容易に究明することができる。ＡＬＤＨ２についてのアッセイは、当該技術分野で周知であり、いかなる既知のアッセイも使用することができる。アッセイの例は、例えば、Ｓｈｅｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８８１７−１８８２２）及びＦａｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１３８５４−１３８６０）を含む様々な刊行物で認められる。例えば、ＡＬＤＨ２は、２５℃で、５０ｍＭのピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０、１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４、または５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で分析を行ない、この際、緩衝液にはＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭのＮＡＤ＋、またはそれ以上、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、または５ｍＭのＮＡＤ＋）及び１４μＭのプロピオンアルデヒド等の基質が含まれる。ＮＡＤ＋の還元は、３４０ｎｍで、分光光度計を用いて、または蛍光微小光度計を用いた蛍光増加によって観察される。酵素活性は、米国特許第ＵＳ２００５／０１７１０４３号及び国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号に記載されるように、標準的な分光光度法を用いて、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、分析し得る。例示的なアッセイでは、反応は、２５℃で、０．１ＮａＰＰｉ緩衝液、ｐＨ９．５、２．４ｍＭのＮＡＤ＋、及び基質として１０ｍＭのアセトアルデヒド中で実施される。酵素活性は、米国特許第ＵＳ２００５／０１７１０４３号及び国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号に記載されるように、ＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応により、３４０ｎｍで測定される。あるいは、ＮＡＤＨの生成は、ＮＡＤＨを消費し、検出可能なシグナルを提供する別の酵素反応と組み合わせることができる。そのような酵素反応の例は、米国特許第ＵＳ２００５／０１７１０４３号及び国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号に記載されるように、ジアホラーゼに基づく反応であり、レザズリンを還元させてその酸化された蛍光性化合物レゾルフィンにする。蛍光性のレゾルフィンの５９０ｎｍでの検出により、ＡＬＤＨ２酵素活性のいずれの変化に関しても、増幅されて、より感度が高いシグナルが得られる。
【０３７０】
デヒドロゲナーゼ活性についてのアッセイ
デヒドロゲナーゼ活性についてのアッセイの例として、ＡＬＤＨ２は、２５℃で、５０ｍＭのピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０、１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４、または５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で分析を行ない、この際、緩衝液にはＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭのＮＡＤ＋、またはそれ以上、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、または５ｍＭのＮＡＤ＋）及び１４μＭのプロピオンアルデヒド等のアルデヒド基質が含まれる。ＮＡＤ＋の還元は、３４０ｎｍで、分光光度計を用いて、または蛍光微小光度計を用いた蛍光増加によって観察される。酵素活性は、米国特許第ＵＳ２００５／０１７１０４３号及び国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号に記載されるように、標準的な分光光度法を用いて、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、分析し得る。例示的なアッセイでは、反応は、２５℃で、０．１ＮａＰＰｉ緩衝液、ｐＨ９．５、２．４ｍＭのＮＡＤ＋、及び基質として１０ｍＭのアセトアルデヒド中で実施される。酵素活性は、米国特許第ＵＳ２００５／０１７１０４３号及び国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号に記載されるように、ＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応により、３４０ｎｍで測定される。あるいは、ＮＡＤＨの生成は、ＮＡＤＨを消費し、検出可能なシグナルを提供する別の酵素反応と組み合わせることができる。そのような酵素反応の例は、米国特許第ＵＳ２００５／０１７１０４３号及び国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号に記載されるように、ジアホラーゼに基づく反応であり、レザズリンを還元させてその酸化された蛍光性化合物レゾルフィンにする。蛍光性のレゾルフィンの５９０ｎｍでの検出により、ＡＬＤＨ２酵素活性のいずれの変化に関しても、増幅されて、より感度が高いシグナルが得られる。
【０３７１】
化合物がＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性を増大させるかどうかについては、エステラーゼ活性に関する任意の既知のアッセイを用いて判定することができる。例えば、ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノール形成速度を、４００ｎｍで、２５ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）（ｐＨ７．５）中で、８００μＭのｐ−ニトロフェニル酢酸塩を基質として用い、室温で、添加されたＮＡＤ＋の不在または存在下で観察することにより判定することができる。ニトロフェノールに関する４００ｎｍでの１６ｍＭ−１ｃｍ−１のｐＨ−依存性モル吸光係数を使用することができる。例えば、Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１２９４０）を参照のこと。ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノール形成速度を、４００ｎｍで、５０ｍＭのＰｉｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で、１ｍＭのｐ−ニトロフェニル酢酸塩を基質として用いて測定することにより判定することができる。ｐ−ニトロフェノラートに関する４００ｎｍでの１８．３×１０３Ｍ−１ｃｍ−１のモル減衰係数が、その形成速度の算出に使用することができる。例えば、Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４：８０２２）を参照のこと。
【０３７２】
化合物がＡＬＤＨ２の還元酵素活性を増大させるかどうかについては、還元酵素活性に関する任意の既知のアッセイを用いて判定することができる。ＡＬＤＨ２の還元酵素活性は、二硝酸１，２−グリセリル及び二硝酸１，３−グリセリルの形成速度を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体シンチレーション分光法を用いて、放射活性標識した基質を用いて測定することにより判定することができる。例えば、０．１ｍＭまたは１ｍＭ  ＧＴＮ（三硝酸グリセリル）を、１００ｍＭのＫＰｉ（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するアッセイ混合物（１ｍｌ）とともに、ＡＬＤＨ２の存在下でインキュベートする。３７℃で約１０分から約３０分間インキュベートした後、反応を停止させ、ＧＴＮ及びその代謝産物を３×４ｍｌのエーテルで抽出し、プールし、その溶媒を窒素気流で蒸留する。最終体積は、その後のＴＬＣ分離及びシンチレーション計数用に、エタノール中で１００ｍｌ未満に維持する。例えば、Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｔａｍｌｅｒ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：８３０６を参照のこと。
【０３７３】
カラゲナン炎症性疼痛モデル
マウスはコロニー室に順化させ、１２時間／１２時間の明／暗のサイクルを維持する。触刺激への足底の感受性を誘発するために、カラゲナンの単一注入をマウスの後肢足底に投与し、機械的刺激からの引っ込めを、後肢の足底面への上行曲げ力のＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを適用することにより測定する。
【０３７４】
式（Ｉ）の化合物を溶解し、カラゲナン投与前及びカラゲナン注入後に、皮下（ｓｃ）または経口（ｐｏ）投与する。データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析し、続いて、適切な場合、フィッシャー試験による事後比較によって分析した。
【０３７５】
四塩化炭素誘発線維症モデル
マウスはコロニー室に順化させ、１２時間／１２時間の明／暗のサイクルを維持する。順応期間後、肝線維症を構築するために、マウスに、ＣＣｌ４を計８週間投与する。０日目から、偽対照群における動物を除いたすべての動物に、週２回オリーブ油中のＣＣｌ４を腹腔内（ｉ．ｐ．）に計８週間注入する。３週目の終了時に、ＣＣｌ４で処置したマウスを、ＡＬＴ及びＡＳＴ値、その次に体重に従い、４つの群にランダムにグループ分けを行う。４週目から、動物を、それぞれ、ビヒクルまたは試験化合物で処置する。ＣＣｌ４の投与前から各投与量を投与した。
【０３７６】
血液試料を回収して、血液化学分析用の血清試料（例えば、ＡＬＴ及びＡＳＴ血清レベル、ＴＧＦ−ベータレベル）を調製する。全肝組織を回収し、組織病理学及び免疫組織化学（ＩＨＣ）分析のために、細片に切断する。左葉及び中間葉を液体窒素中で別々にショック冷凍し、さらなる分析のために−８０℃で保存する。
【０３７７】
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の肢虚血モデル
マウスに麻酔し、毛を外科領域から完全に除去する。縦切開は、大腿血管に沿う鼠径溝であり、大腿動脈と大腿静脈との間の結合組織層を慎重に解離させる。大腿動脈と大腿静脈との間の開口部が作製され、大腿動脈が三重外科結びを用いて閉塞される。次いで、切開部を閉じる。
【０３７８】
永続的な大腿動脈閉塞下で動物を、式（Ｉ）の化合物により処置し、マウスにおける機能的能力への化合物の効果を、代謝チャンバ内でのトレッドミル運動を用いて評価する。
【０３７９】
ＶＯ２最大及び呼吸交換率、ならびに血清乳酸アッセイによる無酸素性作業閾値を測定する。クリステ（Ｃｒｉｓｔａｅ）の規則性、骨内濃度、ミトコンドリア膜の不規則性、及び関連した空胞変性／リソソーム）もまた、評価される。反応性アルデヒド（すなわち、４−ＨＮＥ）を含むミトコンドリアタンパク質付加体及びミトコンドリア構造を含むミトコンドリア損傷のバイオマーカーは、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって測定される。
【０３８０】
ミトコンドリアの機能はまた、ミトコンドリア膜電位及び呼吸鎖複合体の活性を測定し、骨格筋のＯ２消費を測定するためにクラーク型電極を用いることによっても評価される。さらに、ＬＭ及びＴＥＭによる筋肉構造へのＡＬＤＨ２活性の薬理学的または遺伝子学的調節の効果が評価され、蛍光ファロイジンを用いたアクチンフィラメントの断片化、ＴＵＮＥＬ／カスパーゼ−３染色を用いたアポトーシス、電気的な刺激を用いたインビトロでの腓腹筋の収縮機能が評価され、力率マイクロトランスデューサーが定量化される。
【０３８１】
定義
「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、及び式（Ｉｄ）による化合物を指す。
【０３８２】
本発明において有用な化学的化合物に関して、以下の用語が適用可能であり得る。本明細書で使用される「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基を含むように意図している。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎプロピル、ｉプロピル、ｎブチル、ｓブチル、ｔブチル、ｎペンチル、ｓペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」は、１つ以上の炭化水素骨格炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリンの原子を有する、アルキル基をさらに含む。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格において６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、その環構造において３個〜８個の炭素を有し、別の実施形態では、シクロアルキルは、環構造において５個または６個の炭素を有する。
【０３８３】
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、指定の原子上のいずれか１つ以上の水素が、指示された群から選択されたものと置き換わることを意味するが、但し、指定の原子の標準原子価を超過しない、かつ、置換により安定な化合物が生じないものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分上では存在しない。環の二重結合は、本明細書で使用される場合、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０３８４】
「置換アルキル」とは、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の１つ以上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｏ）、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。シクロアルキルは、例えば、上述の置換基にさらに置換され得る。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。
【０３８５】
「アルケニル」には、長さが類似する、上述のアルキルに置換可能な不飽和脂肪族基が含まれるが、これらは少なくとも１つの二重結合を含有する。例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、及びシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。「アルケニル」という用語には、アルケニル基（１つ以上の炭化水素骨格の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含む）がさらに含まれる。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造において３個〜８個の炭素を有してもよく、一実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造において５個または６個の炭素を有する。「Ｃ１〜Ｃ６」という用語には、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語には、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。
【０３８６】
「置換アルケニル」とは、１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ以上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｏ）、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
【０３８７】
本発明は、本発明の化合物において生じる原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、またこれに限定されないが、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれ、炭素の同位体には、Ｃ−１３及びＣ−１４が含まれる。
【０３８８】
化合物についていずれかの構成要素または式で、２回以上任意の変数（例えば、ＲＣ）が生じる場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義から独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲＣ部分で置換されると示される場合、その基は任意に最大２つのＲＣ部分で置換されてもよく、各出現で、ＲＣの定義から独立して選択される。また、置換基及び／または変数の組み合わせが許容されるが、そのような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合に限る。
【０３８９】
置換基との結合が、環の２つの原子を連結する結合を交差することを示す場合、そのような置換基は、環中のいずれの原子とも結合してもよい。置換基が、ある式の化合物の残りの部分に結合するのに介する原子を示さずに列挙される場合、そのような置換基は、そのような置換基中のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基及び／または変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限る。
【０３９０】
窒素を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）及び／または過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、すべての示される、及び特許請求される窒素含有化合物が、原子価及び構造が許容される場合に、提示の化合物とそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ−ＯまたはＮ＋−Ｏ−と指定され得る）の両方を含むと見なされる。さらにまた、他の例では、本発明の化合物での窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ  ＣＰＢＡ等の酸化剤による親アミンの酸化により調製され得る。すべての示される、及び特許請求される窒素含有化合物はまた、原子価及び構造が許容される場合に、示された化合物ならびにそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）及びＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、式中、Ｒは置換または非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ３〜１４炭素環、または３〜１４員の複素環）誘導体の両方を含めると見なされる。
【０３９１】
本明細書で使用される、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、いずれの安定な単環性、二環性、または三環性環を意味することを意図し、これらは飽和、不飽和、または芳香族であり、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１個以上の環のヘテロ原子、例えば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子とを含む。二環性または三環性複素環は、１つの環に位置する１個以上のヘテロ原子を有してもよく、またはヘテロ原子は２つ以上の環に位置してもよい。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。窒素原子が環に含まれる場合、それが環での二重結合への連結の有無に応じて、ＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、水素は、窒素原子の３価を維持するために必要に応じて存在する）。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、式中、Ｒは、定義されるように、Ｈまたは別の置換基である）。複素環は、そのペンダント基と、安定な構造が生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子で連結されてもよい。本明細書に記載される複素環は、得られた化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。複素環での窒素は、任意に四級化されてもよい。一実施形態では、複素環でＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。架橋環もまた、複素環の定義に含まれる。架橋環は、１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの非隣接炭素原子または窒素原子と結合する際に生じる。架橋には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、及び炭素−窒素基が含まれるが、これらに限定されない。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することを注記する。環が架橋されると、その環について言及した置換基もまた、架橋中に存在してもよい。スピロ環及び縮合環もまた含まれる。
【０３９２】
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３  ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペリジノニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈキノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和または非水和（無水）状態で、または他の溶媒分子を含む溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物等が含まれる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が含まれる。
【０３９４】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、溶媒分子の一定のモル比を結晶性固体の状態で捕捉し、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、基質の１つとの組み合わせによって形成され、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持し、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成可能である。
【０３９５】
「互変異性体」とは、その構造が原子配置で著しく異なるが容易かつ迅速に平衡状態で存在する化合物を指す。本発明の化合物が異なる互変異性体として記載されてもよいことは、理解されるべきである。また、化合物が互変異性型を有する場合には、すべての互変異性型が本開示の特許請求の範囲内にあることを意図し、化合物の命名は、いかなる互変異性形態も除外しないことも理解されるべきである。本発明のいくつかの化合物は、互変異性型で存在し得、これもまた、本発明の特許請求の範囲内に包含することを意図する。
【０３９６】
本発明の化合物及び塩は、数種類の互変異性型、例えば、エノール型及びイミン型、ならびにケト型及びエナミン型、ならびにその幾何異性体及び混合物で存在し得る。すべてのそのような互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、互変異性体対の混合体として溶液中に存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優位を占める。１つの互変異性体が記載される場合であっても、本発明には、本化合物のすべての互変異性体が含まれる。
【０３９７】
互変異性体は、平衡状態で存在し、かつ、一方の異性体型から別の異性体型に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうち１つである。この反応は、隣接する共役二重結合の切替を伴う水素原子の形式的な移動を引き起こす。互変異性化が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子によって異なる。互変異性化による相互転換性である互変異性体の概念を互変異性と称する。
【０３９８】
「対象」には、哺乳動物、例えば、ヒト、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、トリ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、トリ等）が含まれる。一実施形態では、対象はヒトである。
【０３９９】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される」という語句は、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、また妥当な利益／リスク比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、担体、及び／または剤形を指す。
【０４００】
本明細書で使用される、「ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２」または「ＡＬＤＨ２」という用語は、ＮＡＤ＋−依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収される化合物から生成されたアルデヒド）を対応する酸に酸化する酵素を指す。例えば、ＡＬＤＨ２は、化合物、例えば、摂取された、吸入された、または通常の代謝中に生じた毒性化合物の分解から誘導されたアルデヒドを酸化する。
【０４０１】
「治療すること」には、状態、疾患、障害等の改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低下させること、低減すること、調節すること、または消失させることが含まれる。疾患状態を「治療すること」またはその「治療」には、（１）疾患状態を阻害する、すなわち、疾患状態もしくはその臨床状態の進行を停止させること、（２）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床状態の一時的もしくは永久的退行を引き起こすこと、または（３）疾患状態の症状を低減または低下させること、が含まれる。本明細書で使用される、「治療すること」または「治療」は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とする患者の管理及びケアを表し、疾患、状態、もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和するため、または疾患、状態、もしくは障害を消失させるための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。「治療」という用語はまた、インビトロまたは動物モデルの細胞の治療も含み得る。
【０４０２】
「予防すること」には、例えば、疾患状態の臨床的症状を、疾患状態に曝露されている、または疾患状態に罹患しやすいが疾患状態の症状を受けていないまたは呈していない対象で、発症しないようにすること、等のあらゆる効果が含まれる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物はまた、疾患、状態、もしくは障害を予防するために使用するか、またはそのような目的のための好適な候補者を特定するために使用することもできる。本明細書で使用される、「予防すること」または「予防」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減するまたは消失させることを表す。
【０４０３】
本明細書で使用される、「緩和する」は、障害の兆候または症状の重症度を低下させるプロセスを表すことを意味する。重要なことは、兆候または症状が消失されるのではなく緩和され得る。好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物を投与すると、兆候または症状は消失するが、消失は必要ではない。有効投与量は、兆候または症状の重症度を低下させると予想される。例えば、複数の位置で起こり得る癌等の障害の兆候または症状は、癌の重症度が複数の位置の少なくとも１カ所で低下しているならば、緩和される。
【０４０４】
本明細書で使用される、「重症度」という用語は、前癌または良性状態から悪性状態へ変換する癌の潜在性を表すことを意味する。あるいはまたは加えて、重症度は、癌ステージを例えばＴＮＭシステム（国際対癌連合（ＵＩＣＣ）及び対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）により承認されている）に従って、または他の当業界で認められている方法により表すことを意味する。癌ステージは、原発性腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、及びリンパ節転移（癌のリンパ節への転移）のような要因に基づく癌の程度または重症度を指す。あるいはまたは加えて、重症度は、腫瘍グレードを当業界で認められている方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照のこと）により表すことを意味する。腫瘍グレードは、顕微鏡下で観察して癌細胞がどのくらい異常か及びどのくらいの速さで腫瘍が増殖及び転移する可能性があるかの点で癌細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍グレードを判定する場合に、細胞の構造及び増殖パターンを含む多くの要因が考慮される。腫瘍グレードを判定するために使用される特定要因は、癌の各タイプによって異なる。重症度はまた、どのくらい多くの腫瘍細胞が同一組織タイプの正常細胞に似ているかを指す分化とも称される組織学的グレードをも表す（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照のこと）。さらに、重症度は、腫瘍細胞中の核の大きさ及び形、ならびに分裂している腫瘍細胞の割合を指す核グレードを表す（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照のこと）。
【０４０５】
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が分泌増殖因子を有する、細胞外マトリックスを分解する、新生血管を形成するようになる、近位組織への粘着を失う、または転移する程度を表す。さらに、重症度は、原発性腫瘍が転移した位置の数を表す。最後に、重症度は、様々なタイプ及び位置の腫瘍の治療の困難さを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の身体系（血液学的及び免疫学的腫瘍）により近づきやすい癌、及び従来の治療に対して最も耐性である癌が最も重症であると考えられる。これらの状況で、対象の平均余命の延長、及び／または疼痛の軽減、癌性細胞の比率の低下、または細胞の１つの系への限定、及び癌ステージ／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の兆候または症状の緩和と考えられる。
【０４０６】
本明細書で使用される、「症状」という用語は、疾患、病気、損傷、または身体の違和感の兆しとして定義される。症状は、その症状を経験している個人は感じるか、または気づくが、他人には容易に気づかれない場合がある。他人は、非ヘルスケア専門家として定義される。
【０４０７】
本明細書で使用される、「兆候」という用語はまた、身体の違和感の兆しとして定義される。しかし、兆候は、医者、看護師、または他のヘルスケア専門家によって見出され得るものとして定義される。
【０４０８】
本明細書で使用される、「正常細胞」は、「細胞増殖障害」の一部と分類され得ない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る、制御されない増殖もしくは異常な増殖、またはこれらの両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有している。
【０４０９】
本明細書で使用される、「細胞と接触させる」は、化合物または他の物質の組成物が細胞と直接接触しているか、または細胞中で所望の生物学的効果を誘発させるのに十分近くにある状態を指す。
【０４１０】
本明細書で使用される、「候補化合物」は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物が細胞、組織、系、動物、またはヒトにおいて研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的応答を引き出す可能性があるかどうかを調べるために１つ以上のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイにおいて試験したかまたは試験される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の治療であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性疾患の治療または予防であり得る。生物学的応答または効果はまた、インビトロまたは動物モデルで生ずる細胞増殖または成長の変化、及びインビトロで観察できる他の生物学的変化も含み得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存性アッセイ、及び本明細書中に記載されているアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０４１１】
本明細書で使用される、「単独治療」は、単一の活性または治療用化合物の投与を必要とする対象へのその投与を指す。好ましくは、単独治療は、治療有効量の活性化合物の投与を伴う。例えば、癌の治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、もしくは誘導体のうちの１つを用いた癌の単独治療。単独治療は、複数の活性化合物の組み合わせを投与する併用治療と対比され得、該組み合わせの各成分が治療有効量で存在していることが好ましい。一態様では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、または溶媒和物を用いる単独治療は、所望の生理学的効果を誘導する点で併用治療よりもより有効である。
【０４１２】
「ＡＬＤＨ２」という用語は、様々な種からのＡＬＤＨ２を包含する。様々な種からのＡＬＤＨ２のアミノ酸配列は、公的に入手可能である。例えば、ヒトＡＬＤＨ２アミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０２９６７及びＮＰ＿０００６８１で見出され、マウスＡＬＤＨ２アミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３３７８６で見出され、ラットＡＬＤＨ２アミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿１１５７９２で見出される。「ＡＬＤＨ２」という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＬＤＨ２酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、及び変異体（例えば、１つ以上のアミノ酸の置換、付加、欠失、及び／または挿入を有する変異体）も包含する。特定の酵素的に活性なＡｌｄＤＨ２変異体、断片、融合タンパク質等は、本明細書において記載される方法を適合することにより検証することができる。ＡＬＤＨ２変異体の例は、ヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７位で、またはヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７位に対応する位置でＧｌｕからＬｙｓへの置換を有するＡＬＤＨ２ポリペプチドである。この変異は、「Ｅ４８７Ｋ突然変異」、「Ｅ４８７Ｋ変異体」、または「Ｇｌｕ５０４Ｌｙｓ多型」と称される。例えば、Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：３０５５０、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５０６を参照のこと。ＡＬＤＨ２変異体は、対応する野生型ＡＬＤＨ２酵素の構成活性の少なくとも約１％を保持する。
【０４１３】
本明細書に記載される実施形態の理解を容易にするために、好ましい実施形態について言及がなされ、特定の言語はそれらを記載するために用いられる。本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためにすぎず、本発明の範囲を制限することを意図しない。この開示を通じて用いられる場合、別途文脈で明確に指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形への言及を含む。したがって、例えば、「組成物」についての言及には、複数のそのような組成物、ならびに単一の組成物が含まれ、「治療薬」についての言及には、１種以上の治療薬及び／または薬学的薬剤及び当業者に公知のその相当物等についての言及が含まれる。本明細書で使用されるすべての割合及び比率は、別途指示しない限り、重量によるものである。
【０４１４】
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物の例示的なものであるが、それを限定するものではない。通常、本開示の合成及び使用において引き起こされ、当業者には明らかである様々な状態及びパラメーターの他の好適な修正及び整合は、本開示の精神及び範囲内にある。
【０４１５】
「Ａｌｄａ−１」とは、以下の構造を有するＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２，６−ジクロロベンズアミドを指す：
【化２７】
0006615769.tif 000054
【０４１６】
（実施例）
（実施例１）ベンジルアミンの調製のための一般手順
【化２８】
0006615769.tif 000055
【０４１７】
本発明に使用されるベンジルアミンは、市販されるものか、または上のスキームに記載されるように調製される。この反応は、１）ベンゾニトリル、２）ベンズアルデヒド、３）塩化ベンジル、及び４）安息香酸等の市販の出発材料に基づいている。
【０４１８】
（実施例２）式（ＩＩ）の化合物の調製のための一般手順
【化２９】
0006615769.tif 000056
【０４１９】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１及び２において下に示される、２つの異なる反応配列を用いて調製され得る。
【０４２０】
スキーム１
【化３０】
0006615769.tif 000057
【０４２１】
（実施例２．１）スキーム１に従う化合物ＡＣ１の調製
【化３１】
0006615769.tif 000058
【０４２２】
（実施例２．１．１）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＩＣｂ）の調製。
メタノール（２Ｌ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルＩＣａ（６８．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ，Ｎｉ；７０．０ｇ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成された固体を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（６２．８ｇ、９０％）を得た。
【０４２３】
（実施例２．１．２）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（ＩＣ２）の調製
塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、４００ｍＬ）中のＩＣ１（４０ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１当量）の溶液を１．５時間還流し、次いで、濃縮して、粗塩化アセチルを得、これをジクロロメタン（ＤＣＭ；１００ｍＬ）中に溶解し、その後、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中に溶解したＩＣｂ（２８．８ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ；５１．３５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、３当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、水を反応混合物に添加し、得られた混合物の層を分けた。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で粉砕して、白色固体として５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（４０．８ｇ、６０％）を得た。
【０４２４】
（実施例２．１．３）５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（ＩＣ３）の調製
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５００ｍＬ）中のシクロプロパンメタノール（９．４５ｇ、０．１３１ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ；６．５５ｇ、０．１６４ｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解したＩＣ２（４０．８ｇ、０．１０９ｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で反応停止させた。水性部分を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で粉砕して、白色固体として５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（３５ｇ、７９％）を得た。
【０４２５】
（実施例２．１．４）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−ホルミルフェニル）ニコチンアミド（ＩＣ４）の調製
トルエン中のＩＣ３（４．０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１当量）及び（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．７６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２Ｎ（水性）炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３；８ｍＬ、１．６４当量）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；４００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。添加の完了後、反応混合物を９０℃まで加熱し、水で反応停止させる前に３時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、白色固体として化合物２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−ホルミルフェニル）ニコチンアミド（３．０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０４２６】
（実施例２．１．５）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ニコチンアミド（ＡＣ１）の調製
テトラヒドロフラン及びメタノール（２０ｍＬ：２０ｍＬ）中の化合物ＩＣ４（１．１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４；０．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、反応混合物のｐＨを１Ｎ（水性）塩酸を用いて、ｐＨ値が５になるように調節した。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ニコチンアミド（１．０ｇ、９０％）を得た。
【０４２７】
スキーム２：式（ＩＩ）の化合物を合成するための代替スキーム
【化３２】
0006615769.tif 000059
【０４２８】
（実施例３）式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための一般手順
【化３３】
0006615769.tif 000060
【０４２９】
スキーム３
【化３４】
0006615769.tif 000061
【０４３０】
（実施例３．１）スキーム３に従う化合物ＡＣ２の調製
【化３５】
0006615769.tif 000062
【０４３１】
（実施例３．１．１）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＩＣｂ）の調製
メタノール（２Ｌ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルＩＣａ（６８．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ，Ｎｉ；７０．０ｇ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成された固体を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（６２．８ｇ、９０％）を得た。
【０４３２】
（実施例３．１．２）５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（ＩＣ６）の調製
ジメチルホルムアミド中のシクロプロパンメタノール（７．９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．８７ｇ、０．２ｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を、ジメチルホルムアミド中に溶解したＩＣ５（２０．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液に添加する前に１時間撹拌した。添加の完了後、反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ＝５になるまで酸性化し、水で希釈した。水性部分を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（２０．０ｇ、８０％）を得た。
【０４３３】
（実施例３．１．３）５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（ＩＣ７）の調製
塩化チオニル中の化合物ＩＣ６（２０．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮して、粗残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解した（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＩＣｂ）（１１．５ｇ、０．０７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察した。翌日、反応混合物を水で反応停止させた。水性部分をジクロロメタンで抽出した。すべての合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、固体として５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（２１．０ｇ、７０％）を得た。
【０４３４】
（実施例３．１．４）４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２′−ホルミル−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＩＣ８）の調製
トルエン中の化合物ＩＣ７（３．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．２１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２Ｎ（水性）炭酸ナトリウム（９．６ｍＬ、２．６１当量）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。翌日、反応物を水で反応停止させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。すべての合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、白色固体として４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２′−ホルミル−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０４３５】
（実施例３．１．５）４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２′−（ヒドロキシメチル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＡＣ２）の調製
テトラヒドロフラン及びメタノール（１０ｍＬ：１０ｍＬ）中の化合物ＩＣ８（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、得られた混合物のｐＨを１Ｎ（水性）塩酸を用いて、ｐＨ＝５になるように調節した。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２′−（ヒドロキシメチル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、７３％）を得た。
【０４３６】
スキーム４：式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための代替スキーム
【化３６】
0006615769.tif 000063
【０４３７】
（実施例３．２）スキーム４に従う化合物ＡＣ６の調製
【化３７】
0006615769.tif 000064
【０４３８】
（実施例３．２．１）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＩＣｂ）の調製
メタノール（４００ｍＬ）中の化合物ＩＣａ（５０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）及びラネーニッケル（５５．０ｇ、水中５０％）の混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて、反応進行を観察した。反応の完了時に、混合物を濾過し、回収した濾液を濃縮して、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（４７．０ｇ、９１．６％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３９】
（実施例３．２．２）５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（ＩＣ６）の調製
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のシクロプロパンメタノール（１３．１ｇ、０．１８１ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７．９８ｇ、０．２０ｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解したＩＣ５（３６．０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の溶液に添加する前に１時間撹拌した。得られた反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察した。翌日、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ（水性）塩酸を用いてｐＨ＝５になるまで酸性化し、その後、水で希釈した。水性部分を分離し、酢酸エチルで抽出した。すべての合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料を酢酸エチルからの結晶化によって精製して、淡黄色固体として５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（４０．０ｇ、９０％）を得た。
【０４４０】
（実施例３．２．３）５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（ＩＣ７）の調製
塩化チオニル（８０ｍＬ）中の化合物ＩＣ６（４０．０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解した化合物ＩＣｂ（２３．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．８ｇ、０．２２５ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応物を水で反応停止させた。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、白色固体として５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（４０．０ｇ、６５％）を得た。
【０４４１】
（実施例３．２．４）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＩＣ１０）の調製
ジオキサン（５００ｍＬ）中の化合物ＩＣ７（３５ｇ、０．０８６ｍｏｌ、１当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（ＰｉｎＢ；２６．２ｇ、０．１０３ｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ；２５．３ｇ、０．２５８ｍｏｌ）を添加し、続いて、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；７．０ｇ、０．００８６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃まで加熱した。３時間還流した後、反応物を水で希釈した。水性部分を分離し、酢酸エチルで抽出した。すべての合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（ＩＣ９）を得、これを精製することなく次のステップで使用する。粗化合物ＩＣ９をトルエン（５００ｍＬ）中で再溶解し、３−ブロモ−４−ホルミルピリジン（ＩＣｃ）（１９．１ｇ、０．１０１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５ｇ、０．００４３ｍｏｌ）、２Ｎ（水性）及び炭酸ナトリウム（８６ｍｌ、０．１７２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで加熱した。５時間還流した後、反応物を水で希釈した。水性部分を分離し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後、再結晶化して、オフホワイト色粉末として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２４ｇ、６５％）を得た。
【０４４２】
（実施例３．２．５）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＡＣ６）の調製
メタノール（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の化合物ＩＣ１０（２４ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．４６ｇ、０．２７６ｍｏｌ、５当量）を添加した。添加後、反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水で希釈し、混合物のｐＨを２Ｎ（水性）塩酸を用いて、ｐＨ値が６になるように調節した。得られた水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得、これをＰＥ及びＥＡ（ｖ／ｖ＝２：１）から再結晶化して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２２ｇ、９１％）を得た。
【０４４３】
（実施例４）２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン１−オキシド（ＡＣ１４）の調製
【０４４４】
スキーム５
【化３８】
0006615769.tif 000065
【０４４５】
（実施例４．１．０）５−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（ＩＣ１１）の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物ＡＣ６（２．８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ；１．４７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；０．０８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．３３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で反応停止させた。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、白色固体として５−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（３．２ｇ、９０％）を得た。
【０４４６】
（実施例４．１．１）３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）ピリジン１−オキシド（ＩＣ１２）の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物ＩＣ１１（３．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ；４．０５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３；水性）で反応停止させる前に、室温で３．５時間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３；水性）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）ピリジン１−オキシド（３．２ｇ、粗物）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４７】
（実施例４．１．２）２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン１−オキシド（ＡＣ１４）の調製
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解した化合物ＩＣ１２（３．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ；１０ｍＬ。１０．０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって観察した。反応が完了した時点で、反応混合物を水で希釈した。水性部分を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（１５：１）、Ｒｆ＝０．３５）によって精製して、白色固体として２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン１−オキシド（７５０ｍｇ、３０％）を得た。
【０４４８】
（実施例５）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２４）の調製
【０４４９】
スキーム６
【化３９】
0006615769.tif 000066
【０４５０】
（実施例５．１．０）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＩＣｂ）の調製
メタノール（２Ｌ）中の化合物ＩＣａ（６８．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーニッケル（７０．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成された固体を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。回収した濾液は透明な溶液であり、これを減圧下で濃縮して、黄色油として（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（６２．８ｇ、９０％）を得た。
【０４５１】
（実施例５．１．１）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（ＩＣ２）の調製
塩化チオニル（４００ｍＬ）中の化合物ＩＣ１（４０ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１当量）の溶液を１．５時間還流し、次いで、濃縮して、粗塩化アセチル中間体を得、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の化合物ＩＣｂ（２８．８ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（５１．３５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、３当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で粉砕して、白色固体として５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（４０．８ｇ、６０％）を得た。
【０４５２】
（実施例５．１．２）５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（ＩＣ３）の調製
ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のシクロプロパンメタノール（９．４５ｇ、０．１３１ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６．５５ｇ、０．１６４ｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応物を０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の化合物ＩＣ２（４０．８ｇ、０．１０９ｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を水で反応停止させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で粉砕して、白色固体として５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（３５ｇ、７９％）を得た。
【０４５３】
（実施例５．１．３）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（４−ホルミルチオフェン−３−イル）ニコチンアミド（ＩＣ１３）の調製
トルエン中の化合物ＩＣ３（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−ホルミルチオフェン−３−イル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２Ｎ（水性）炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、２当量）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；２０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。翌日、反応物を水で反応停止させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（４−ホルミルチオフェン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、４６％）を得た。
【０４５４】
（実施例５．１．４）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２４）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の化合物ＩＣ１３（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、反応混合物のｐＨを１Ｎ（水性）塩酸を用いて、ｐＨ＝５になるように調節した。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を分けた。水層を除去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ニコチンアミド（９０ｍｇ、９０％）を得た。
【０４５５】
（実施例５．２．０）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２５）の調製
【化４０】
0006615769.tif 000067
【０４５６】
（実施例５．２．１）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ニコチンアミド（ＩＣ１４）の調製
トルエン中の化合物ＩＣ３（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１当量）及び（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２Ｎ（水性）炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、２Ｎ、２当量）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；２０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。翌日、反応混合物を水で反応停止させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ニコチンアミド（２７ｍｇ、１２％）を得た。
【０４５７】
（実施例５．２．２）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２５）の調製
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の化合物ＩＣ１４（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、次いで、反応混合物のｐＨを１Ｎ（水性）塩酸を用いて、ｐＨ＝５になるように調節した。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を分け、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ニコチンアミド（１５ｍｇ、７５％）を得た。
【０４５８】
（実施例６）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２６）の調製
【化４１】
0006615769.tif 000068
【０４５９】
（実施例６．１．０）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−ホルミルチオフェン−２−イル）ニコチンアミド（ＩＣ１５）の調製
トルエン中の化合物ＩＣ３（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１当量）及び（３−ホルミルチオフェン−２−イル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、２Ｎ、２当量）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；２０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。翌日、反応物を水で反応停止させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−ホルミルチオフェン−２−イル）ニコチンアミド（２３ｍｇ、１０％）を得た。
【０４６０】
（実施例６．１．１）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２６）の調製
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の化合物ＩＣ１５（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を冷水で反応停止させ、反応物のｐＨを１Ｎ（水性）ＨＣｌを用いて、ｐＨ＝５になるように調節した。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を分けた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアミド（ＡＣ２６）（１５ｍｇ、８３％）を得た。
化合物の分析データ
【表３−１】
0006615769.tif 000069
【表３−２】
0006615769.tif 000070
【表３−３】
0006615769.tif 000071
【表３−４】
0006615769.tif 000072
【表３−５】
0006615769.tif 000073
【表３−６】
0006615769.tif 000074
【表３−７】
0006615769.tif 000075
【表３−８】
0006615769.tif 000076
【表３−９】
0006615769.tif 000077
【表３−１０】
0006615769.tif 000078
【表３−１１】
0006615769.tif 000079
【表３−１２】
0006615769.tif 000080
【表３−１３】
0006615769.tif 000081
【表３−１４】
0006615769.tif 000082
【表３−１５】
0006615769.tif 000083
【表３−１６】
0006615769.tif 000084
【表３−１７】
0006615769.tif 000085
【表３−１８】
0006615769.tif 000086
【表３−１９】
0006615769.tif 000087
【表３−２０】
0006615769.tif 000088
【表３−２１】
0006615769.tif 000089
【表３−２２】
0006615769.tif 000090
【表３−２３】
0006615769.tif 000091
【表３−２４】
0006615769.tif 000092
【表３−２５】
0006615769.tif 000093
【表３−２６】
0006615769.tif 000094
【表３−２７】
0006615769.tif 000095
【表３−２８】
0006615769.tif 000096
【表３−２９】
0006615769.tif 000097
【表３−３０】
0006615769.tif 000098
【表３−３１】
0006615769.tif 000099
【表３−３２】
0006615769.tif 000100
【表３−３３】
0006615769.tif 000101
【表３−３４】
0006615769.tif 000102
【表３−３５】
0006615769.tif 000103
【表３−３６】
0006615769.tif 000104
【表３−３７】
0006615769.tif 000105
【表３−３８】
0006615769.tif 000106
【表３−３９】
0006615769.tif 000107
【表３−４０】
0006615769.tif 000108
【表３−４１】
0006615769.tif 000109
【表３−４２】
0006615769.tif 000110
【表３−４３】
0006615769.tif 000111
【表３−４４】
0006615769.tif 000112
【表３−４５】
0006615769.tif 000113
【表３−４６】
0006615769.tif 000114
【表３−４７】
0006615769.tif 000115
【表３−４８】
0006615769.tif 000116
【表３−４９】
0006615769.tif 000117
【表３−５０】
0006615769.tif 000118
【表３−５１】
0006615769.tif 000119
【表３−５２】
0006615769.tif 000120
【表３−５３】
0006615769.tif 000121
【表３−５４】
0006615769.tif 000122
【表３−５５】
0006615769.tif 000123
【表３−５６】
0006615769.tif 000124
【表３−５７】
0006615769.tif 000125
【表３−５８】
0006615769.tif 000126
【表３−５９】
0006615769.tif 000127
【表３−６０】
0006615769.tif 000128
【表３−６１】
0006615769.tif 000129
【表３−６２】
0006615769.tif 000130
【表３−６３】
0006615769.tif 000131
【表３−６４】
0006615769.tif 000132
【表３−６５】
0006615769.tif 000133
【表３−６６】
0006615769.tif 000134
【表３−６７】
0006615769.tif 000135
【表３−６８】
0006615769.tif 000136
【表３−６９】
0006615769.tif 000137
＊約１００〜１５０％の範囲を＋として示し、約１５０〜２５０％を＋＋として示し、約２５０％超えを＋＋＋として示す。
【０４６１】
（実施例７）ＦＡＮＣＡ欠損のリンパ球の増殖
ＦＡＮＣＡ欠損のリンパ球細胞株（ファンコニ貧血、相補群Ａ、ＦＡＮＣＡ  Ｂ−リンパ球、ＧＭ１３０２２）は、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（４０３  Ｈａｄｄｏｎ  Ａｖｅ，Ｃａｍｄｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ０８１０３）から購入した。
【０４６２】
ＦＡＮＣＡリンパ球の培養
この実験では、標準的な細胞培養条件を使用した。培養培地（ＣＭ）は、培養培地ＲＰＭＩ１６４０、１５％  加熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐから構成された。細胞を、直立位置でＴ２５組織培養フラスコ内の１０〜２０ｍｌのＣＭ中に懸濁させ、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。細胞を毎日計数し、３×１０５細胞／ｍｌになるように新鮮なＣＭで希釈した。解凍し、３〜１２日間培養液中で維持した細胞をこれらの研究に使用した。
【０４６３】
ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた９６ウェル黒色／透明プレート上に細胞を播種するための一般的なプロトコル
ＦＡＮＣＡリンパ球の細胞密度を決定し、細胞を、１５％  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で所望の細胞密度になるように希釈した。５０〜７５μｌ中の４０００個の細胞を、３〜１０列及びＢ〜Ｇ行の合計４８ウェルの各ウェル上に播種した。この播種した配置により、各実験条件において１列あたり６つの複製を得た。次いで、プレートは、５００ｒｐｍで２分間遠心分離を行い、ウェルにわたる細胞の良好な分布を確実にした。バックグラウンド培地対照のために、希釈培地の等体積（５０〜７５μｌ）を、ウェルＢ２、Ｃ２、Ｄ２に添加した。
【０４６４】
試料ウェル中の細胞／培地の乾燥を最小限に抑えるために、１５０μｌの１ＸＤＰＢＳを、試料周辺の４５ウェル及び対照ウェルの各ウェルに添加した。次いで、プレートを、新たに試薬を添加する前に、３７℃の５％  ＣＯ２インキュベーター中で少なくとも４時間インキュベートした。
【０４６５】
化合物は、ＤＭＳＯ中の２０ｍＭストック溶液から１５％  ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した。１５％  ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地及び相当する体積のＤＭＳＯを対照として使用した。
【０４６６】
４ＨＮＥ（１００％  エタノール中６４ｍＭ）を、所望の濃度になるまでＲＰＭＩ１６４０基本培地で希釈した。
【０４６７】
アラマーブルーを、各ウェル中の全体積が最終的に９．１または１０％になるように各ウェルに添加した。プレートを、３７℃の５％  ＣＯ２インキュベーター中でさらにインキュベートした。アラマーブルーアッセイは、培養対インキュベーション時間におけるヒト及び動物細胞株の増殖を定量的に測定するように設計される。
【０４６８】
プレートを予め指定された時間でＣＯ２インキュベーターから取り出し、マイクロプレートリーダーに入れた。各ウェルの蛍光レベルを、最大励起波長５５４ｎｍ及び最大蛍光波長５９０ｎｍで観察した。その後、数値／単位をデータ分析のために使用した。
【０４６９】
データ分析
Ａ）細胞増殖率の時間経過
すべてのウェル中の蛍光単位を、各時点でマイクロプレートリーダーにより得た。次いで、データを、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ５ソフトウェアを搭載した科学者のコンピュータにエクスポートした。バックグラウンド単位（Ｂｌｋ、３倍）の平均及び各試料セット（６つの複製）の平均を決定した。各時点（細胞培養インキュベーション期間）で回収したデータについては、Ｂｌｋ単位の平均を試料単位の各セットの平均から差し引いた。次いで、これらの「正味の蛍光単位」データを、異なる培養インキュベーション期間（ｘ軸）対相当する正味の蛍光単位（ｙ軸）から構成されたプロット中に表示した。
【０４７０】
Ｂ）いかなる治療を受けない対照試料と比較した割合としての細胞増殖の時間経過
各試料セットの「正味の蛍光単位」はまた、各時点で「対照」の正味の蛍光単位とも比較した。「対照の蛍光単位」は、すべての時点で１００％であると見なされた。「正味の蛍光単位」の各セットを、「対照の蛍光単位」で割り、１００を掛けて、対応する割合を得た。次いで、これらの「相対的割合」データを、時点（ｘ軸）対１００の対照に対して対応する相対的割合（ｙ軸）から構成されたプロット中に表示した。
【０４７１】
４ＨＮＥ治療による培養液中のＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長の阻害は、４ＨＮＥ濃度に依存する。
ＦＡＮＣＡリンパ球の増殖への４ＨＮＥの阻害効果を試験した。１５％  ＦＢＳを含有する７５μｌのＲＰＭＩ１６４０培地中の４０００個の細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色／透明細胞培養プレート中の各試料上に播種し、このプレートを３７℃の５％  ＣＯ２インキュベーター中で７時間インキュベートした。
【０４７２】
６４ｍＭの４ＨＮＥのストック溶液を、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、６０μＭ、８０μＭ、及び１２０μＭになるまでＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した。各濃度で２５μｌの希釈４ＨＮＥを、最終４ＨＮＥ濃度が２．５μＭ、５μＭ、７．５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、または３０μＭになるように６つの複製で指定されたウェルに添加した。対照ウェルについては、２５μｌのＲＰＭＩ１６４０培養培地を添加した。細胞を、３７℃の５％  ＣＯ２インキュベーター中で１６時間インキュベートした。１０μｌのアラマーブルーを、定量的細胞成長のための指標として各ウェルに添加した。選択された時点で、すべてのウェル中の蛍光単位を、マイクロプレートリーダーによって決定した。上の「データ分析」の項に記載されるように、データを分析した。
【０４７３】
図１Ａ及び１Ｂに示されるように、４ＨＮＥを用いたＦＡＮＣＡ細胞の処理は、濃度依存性様式で細胞増殖のレベルの減少をもたらした。
【０４７４】
（実施例８）ＡＬＤＨ２活性化剤は、３．５ｕＭの４ＨＮＥまたは６ｕＭの４ＨＮＥの存在下で、ＦＡＮＣＡ欠損の細胞成長を救出した。
化合物ＡＣ３２及びＡＣ６は、４ＨＮＥ処置の存在下で、ＦＡＮＣＡ欠損のリンパ球成長を救出するそれらの能力について試験した。１５％  ＦＢＳを含有する５０μｌのＲＰＭＩ１６４０培養培地中の４０００個の細胞を、各試料ウェル上に播種し、次いで、インキュベーター中で４時間インキュベートした。
【０４７５】
ＡＣ３２及びＡＣ６を、ＤＭＳＯ中の２０ｍＭのストック溶液から、１５％  ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培養培地で、８μＭ、２０μＭ、または４０μＭになるように希釈した。次いで、約２５μｌの希釈したＡＣ３２またはＡＣ６を、６つの複製において指定されたウェルに添加して、２μＭ、５μＭ、または１０μＭの最終化合物濃度を得た。対照試料については、１５％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培養培地で希釈した２５μｌの等体積のＤＭＳＯを、各ウェルに添加した。２時間後、ＲＰＭＩ１６４０基本培地中で希釈された２５μｌの１４μＭまたは２４μＭの４ＨＮＥを、最終３．５μＭまたは６μＭの４ＨＮＥのために、６つの複製において指定されたウェルに添加した。一晩インキュベーションした後、１０μｌのアラマーブルーを、各ウェルに添加した。選択された時点で、すべてのウェル中の蛍光単位を、マイクロプレートリーダーによって決定した。上の「データ分析」の項に記載されるように、データを分析した。
【０４７６】
ＡＣ６及びＡＣ３２は、ＦＡＮＣＡ欠損細胞を３．５μＭの４ＨＮＥによって成長阻害から救出した。
図２に示されるように、３．５μＭの４ＨＮＥの抗原投与前の、ＡＣ３２またはＡＣ６を用いたＦＡＮＣＡ欠損のリンパ球の２時間の事前処理が、いかなるＡＬＤＨ２活性化剤を用いない（４ＨＮＥのみ）細胞の細胞成長のレベルよりも高い細胞成長のレベルをもたらした。ＡＬＤＨ２活性化剤による細胞成長のこの保護は、濃度依存である。さらになお、ＡＣ６は、同様の濃度でＡＣ３２よりも高い有効性を示した。図２Ｂに示されるように、ＦＡＮＣＡ細胞中の外因性３．５μＭの４ＨＮＥの阻害効果は、試料「４ＨＮＥのみ」では、４ＨＮＥ処理から２０時間後には、もはや検出されなかった。「４ＨＮＥのみ」及び「対照」細胞における相対的な細胞増殖率は、４ＨＮＥ処理から２５時間後〜４８時間後（８３％対１００％）に変化はなかった。
【０４７７】
５μＭ及び１０μＭのＡＣ６を用いて処理した細胞ならびに１０μＭのＡＣ３２を用いて処理した細胞における相対的な細胞増殖率は、４ＨＮＥ処理から２５時間後〜４８時間後のＡＣ化合物を用いない「対照」よりも細胞増殖の高いレベルを示した。これらの結果は、ＡＬＤＨ２活性化剤を用いたＦＡＮＣＡリンパ球の処理が、少なくとも４８時間細胞成長を促進したという自社の所見よりも前に合意した。
【０４７８】
（実施例９）より高い濃度のＡＣ６及びＡＣ３２が、６μＭの４ＨＮＥによって成長阻害からＦＡＮＣＡ欠損細胞を救出するために必要とされる。
４ＨＮＥの抗原投与によって成長阻害からＦＡＮＣＡリンパ球を救出するためのＡＣ６及びＡＣ３２の能力もまた、より高い濃度の４ＨＮＥで試験した。図３に示されるように、６μＭの４ＨＮＥの抗原投与前の、１０μＭのＡＣ３２またはＡＣ６を用いたＦＡＮＣＡ欠損のリンパ球の２時間の事前処理が、いかなるＡＬＤＨ２活性化剤を用いない（４ＨＮＥのみ）または２μＭのＡＬＤＨ２活性化剤を用いた細胞の細胞成長のレベルよりも高い細胞成長のレベルをもたらした。これらの結果は、ＡＬＤＨ２活性が、より高い濃度の４ＨＮＥでＦＡＮＣＡリンパ球における４ＨＮＥ毒性の減少に直接関与するという考えを強く支持した。１０μｍのＡＣ６または１０μＭのＡＣ３２のいずれかを用いた処理から生じるＦＡＮＣＡ細胞中のより高いＡＬＤＨ２活性のみが、６μＭの４ＨＮＥによるＦＡＮＣＡ細胞成長の阻害を救出することができた。
【０４７９】
また、図２Ｂ中に検出されたＦＡＮＣＡ細胞成長を促進するためのＡＣ６の能力は、図３Ｂにも示した。１０μＭのＡＣ６を用いて処理したＦＡＮＣＡ細胞は、４ＨＮＥ処理後の２５〜４８時間の間に細胞増殖率の増加を示した。これらの結果は、ＡＣ６の細胞保護効果がＦＡＮＣＡ細胞において少なくとも４８時間活性であることを示唆した。
【０４８０】
（実施例１０）カラゲナン炎症性疼痛モデルにおける式（Ｉ）の化合物の鎮痛効果
ＡＣ１５１及びＡｌｄａ−１の鎮痛効果を、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるカラゲナン炎症性疼痛モデルを用いて評価した。マウスに、ＡＣ１５１、Ａｌｄａ−１、及び対照としてビヒクル（生理食塩水）を投与した。
【０４８１】
この実験では、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）からの雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。６〜７週齢のマウスを受容した。受け取りの際、マウスに独自の識別番号（尾に印がある）を割り当て、ＯＰＴＩマウスケージ内で集団飼育した。すべての動物を、試験前の少なくとも１週間コロニー室に順化させた。順応期間中、動物は、適切な健康状態及び適合性を確保するために、定期的に試験し、取り扱い、体重を測定した。動物は、１２時間／１２時間の明／暗のサイクルを維持した。室温は、２０℃〜２３℃の間に維持し、相対湿度は、３０％〜７０％に維持した。研究の期間中、食餌及び水は、自由に与えられた。すべての試験は、動物の光サイクル位相期間中に行った。
【０４８２】
触刺激への足底の感受性を誘発するために、カラゲナンの単一注入をマウスの後肢足底に投与し、機械的刺激からの３時間後の引っ込めを、後肢の足底面（注入に対して同側及び対側）への上行曲げ力（０．０２〜６グラム）のＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを適用することにより測定する。陽性応答は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントからの引っ込めとして定義された。閾値の確認は、引っ込め応答より上及び下のフィラメントを試験することにより試験される。引っ込め閾値の有意な低下は、機械的痛覚過敏として解釈される。薬物またはカラゲナン治療前に、ベースラインＶｏｎ  Ｆｒｅｙ測定を行い、処理群にわたって動物を均衡に保つために使用した。
【０４８３】
Ａｌｄａ−１（１、２、及び５ｍｇ／ｋｇ）を５０％  ＤＭＳＯ／５０％  ＰＥＧ中に溶解し、カラゲナンを投与する１５分前に皮下（ｓｃ）投与し、５ｍｌ／ｋｇの用量体積でカラゲナンを注入してから３０分及び１５０分後に２回再投与した。ＡＣ１５１（４０及び８０ｍｇ／ｋｇ）を生理食塩水中に溶解し、カラゲナンを投与してから３０分後に、経口投与（ｐｏ）した。ある群については、カラゲナンを注入する１５分前に、ＡＣ１５１（８０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。この化合物の用量体積は、１０ｍｌ／ｋｇであった。
【０４８４】
カラゲナンを注入する１５分前に、ＡＣ１５１（８０ｍｇ／ｋｇ）及びＡｌｄａ−１の初期注入を行った。次いで、右後肢足底に３％  カラゲナンの３．５μｌの単一注入を投与した。次いで、Ａｌｄａ−１は、カラゲナンから３０分後に１回、カラゲナンから１５０分後にもう１回の２回投与した。別々の治療群では、ＡＣ１５１（４０ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇ）ならびに生理食塩水ビヒクルを、カラゲナン注入から３０分後に投与した。カラゲナン注入から１８０分後にＶｏｎ  Ｆｒｅｙ測定を行った。
【０４８５】
データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析し、続いて、適切な場合、フィッシャー試験による事後比較によって分析した。ｐ＜０．０５である場合、効果が有意であると見なした。ｐ＜０．０５である場合、効果が有意であると見なした。
【０４８６】
試験前の動物の平均体重を測定した。ＡＮＯＶＡは、試験前の様々な治療群管で有意な差異がないことを見出した。
【０４８７】
カラゲナンにより誘発された肢炎症へのＡＣ１５１またはＡｌｄａ−１化合物の効果を図４Ａ及び図４Ｂに示す。一元ＡＮＯＶＡは、有意な治療効果を示した。（図４Ａ及び図４Ｂ）事後分析は、ＡＣ１５１（すべての群）及びＡｌｄａ−１（５ｍｇ／ｋｇ）がビヒクルと比較して足引っ込め閾値を有意に増加したことを示し、このことは、触刺激への過敏性の低下を示した。比較目的のために、カラゲナンにより誘発された反対側の肢炎症へのＡＣ１５１及びＡｌｄａ−１化合物の効果を図５に示す。この測定に伴う治療効果は、見られなかった。（図５）
【０４８８】
同側の足引っ込め閾値の有意な増加によって測定されるように、ＡＣ１５１及びＡｌｄａ−１は、カラゲナンにより誘発された機械的痛覚過敏を減衰させた。ＡＣ１５１とＡｌｄａ−１との間に有意な差異は見出されず、このことは、両方の化合物の同様の有効性を示唆した。（図４Ａ及び図４Ｂ）観察された応答は、両方の化合物が同側のみに影響を及ぼすが、対側の足引っ込め閾値には影響を及ぼさなかったため、特異であった。
【０４８９】
（実施例１１）四塩化炭素に誘発された線維症モデルにおける肝線維症及び肝硬変への式（Ｉ）の化合物の効果
ＡＣ１５１の有効性は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける四塩化炭素（ＣＣｌ４）の投与によって誘発された肝線維症において評価された。マウスに、ＡＣ１５１、メシル酸イマチニブ、及び対照としてビヒクル（生理食塩水）を投与した。齧歯動物におけるＣＣｌ４によって誘発された肝線維症及び肝硬変は、肝線維症及び肝硬変の試験用に幅広く許容された実験モデルである。多くの態様では、このモデルは、ウイルス性肝炎、アルコール乱用障害、鉄または銅の過負荷による代謝性疾患等の毒性損傷と関連するヒト疾患進行のパターンを反映する。現在の提案は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける慢性ＣＣｌ４によって誘発された肝線維症を構築し、この動物モデルにおける試験化合物の有効性を評価することである。
【０４９０】
試薬：オリーブ油（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、四塩化炭素（Ｃｈｉｎａ−ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、及びイソフルラン（Ｈｅｂｅｉ  Ｊｉｕｐａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）。オリーブ油溶液中の２５％  ＣＣｌ４は、１ｍｌのＣＣｌ４と３ｍｌのオリーブ油を混合することによって調製した。
【０４９１】
この研究では、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．からの４５匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを使用した。１８ｇ〜２５ｇの体重を有する６〜７週齢のマウスを受容した。受け取りの際、マウスに独自の識別番号を割り当て、透明なポリカーボネートプラスチックのケージ内で集団飼育した。すべての動物を、試験前の少なくとも１週間コロニー室に順化させた。順応期間中、動物は、適切な健康状態及び適合性を確保するために、定期的に試験し、取り扱い、体重を測定した。動物は、１２時間／１２時間の明／暗のサイクルを維持した。室温は、２０℃〜２６℃の間に維持し、相対湿度は、４０％〜７０％に維持した。研究の期間中、食餌及び水は、自由に与えられた。すべての試験は、動物の光サイクル位相期間中に行った。
【０４９２】
順応期間後、肝線維症を構築するために、マウスに、ＣＣｌ４計８週間投与した。０日目から、群１（偽対照群）を除いたすべての動物に、オリーブ油（２５ｇの体重を有する正常なマウスに対しては５０μＬ）中の２ｍＬ／ｋｇの２５％  ＣＣｌ４のＣＣｌ４を腹腔内（ｉ．ｐ．）に週２回計８週間注入した。３週目の終了時に、４０匹のＣＣｌ４で処置したマウスを、第１に、ＡＬＴ及びＡＳＴ値、第２に体重に従い、４つの群（処置開始前にｎ＝１０／群）にランダムにグループ分けを行った。４週目から、群２〜５からの動物を、それぞれ、ビヒクルまたは試験化合物で処置した（ＣＣｌ４による処置は、モデルが必要とする場合には継続する）。ＣＣｌ４を投与する３０〜６０分前に各投与量を投与した。処置群を下の表４に示す。
【表４】
0006615769.tif 000138
【０４９３】
群１の動物に、ビヒクル処置で、１日１回５週間経口投与した（オリーブ油で３週間、続いて、オリーブ油＋ビヒクルで５週間）。群２の動物に、１ｍＬ／ｋｇのＣＣｌ４を３週間投与（２ｍＬ／ｋｇの２５％  ＣＣｌ４オリーブ溶液、週２回腹腔内投与）し、続いて、ＣＣｌ４＋ビヒクル処置で５週間投与した。群３の動物に、１ｍＬ／ｋｇのＣＣｌ４を８週間投与（２ｍＬ／ｋｇの２５％  ＣＣｌ４オリーブ溶液、週２回腹腔内投与）した。イマチニブ処置は、全研究を通して、ＣＣｌ４の投与開始（２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口投与）と同時に行った。
【０４９４】
群４の動物に、１ｍＬ／ｋｇのＣＣｌ４を３週間投与（２ｍＬ／ｋｇの２５％  ＣＣｌ４オリーブ溶液、週２回、腹腔内投与）し、続いて、ＣＣｌ４＋試験化合物の低用量処置で５週間投与（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口投与）した。群５の動物に、１ｍＬ／ｋｇのＣＣｌ４を３週間投与（２ｍＬ／ｋｇの２５％  ＣＣｌ４オリーブ溶液、週２回、腹腔内投与）し、続いてＣＣｌ４＋試験化合物の高用量処置で５週間投与（８０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口投与）した。
【０４９５】
３００μＬの血液試料（非絶食）を３週目及び８週目の終了時に回収して、血液化学分析用の血清試料（ＡＬＴ及びＡＳＴ）を調製した。血液試料は、ＣＣｌ４投与から２４時間後、ドラフト装置内でイソフルランによる麻酔下（３〜５％  イソフルランで３〜５分間）、後眼窩穿刺によって得た。回収後、血液は、最低３０分間周囲温度で凝血させ、次いで、４℃で３０分間冷蔵して、凝血塊を収縮させた。血清試料は、４℃で、３５００×ｇで１０分間遠心分離することにより調製した。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ酸転移酵素（ＡＳＴ）レベルは、生化学分析器（ＨＩＴＡＣＨＩ  ７０２０）を用いて３週目及び８週目の終了時に測定した。血清試料を、保存のために−７０℃〜−８０℃中に入れた。最終血清試料のために、ＴＧＦ−ベータは、製造業者の指示に従いＥＬＩＳＡキットによって検出する。ＣＣｌ４の最終投与から４８時間後、血液試料採取後、動物を殺処分した。
【０４９６】
全肝臓組織を氷冷ＰＢＳで直ちに洗い、ペーパータオルでさっと拭き取り、計量する。後で使用するために、肝臓組織を小片に切り刻む。この右葉は、組織病理学的及び免疫組織化学（ＩＨＣ）分析のために１０％  中性ホルマリン中に固定する。左葉及び中間葉を液体窒素中で別々にショック冷凍し、さらなる分析のために−８０℃で保存する。
【０４９７】
ＴＧＦ−ベータの血清レベルは、８週目の終了時に測定し、体重（週に２回）及び肝臓重量も測定する。炎症スコアリングで用いる肝切片のＨＥ染色、肝臓における線維性組織の定量化（定量化で用いるシリウスレッド染色）、定量化による肝切片のアルファ−ＳＭＡ（ＩＨＣ）及び肝臓マクロファージの浸潤（定量化で用いるＩＨＣのためのＦ４／８０抗体染色）もまた、研究においてすべての動物に対して行う。
【０４９８】
データは、平均±標準誤差として表し、対応する試験を用いて分析する。ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると見なされる。統計は、異常値の排除後の生データにおいて行われる。異常値は、平均値よりも２標準偏差大きいものとして定義される。
【０４９９】
（実施例１２）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の肢虚血モデルにおけるミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼの調節における効果
ＡＬＤＨ２＊２ノックインマウスにおけるＡＬＤＨ２調節の効果を評価した。ＡＬＤＨ２＊２ノックインマウスを、ＡＣ１５１、及び対照としてビヒクルで処置した。ＡＬＤＨ２＊２ノックインマウスは、野生型マウスと比較して、ＡＬＤＨ２の活性の１０％のみを有する。
【０５００】
肢虚血−マウス動物モデルを、Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，４，１７３７−１７４８（２００９）に記載されるように、末梢動脈疾患の代理モデルとして利用した。（Ｌｉｍｂｏｕｒｇ，Ａ．，ｅｔ．ａｌｓ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｉｎｄ−ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，４，１７３７−１７４８（２００９））。研究設計を図１に要約する。すべての実験は、研究目的での動物の使用に関する国家及び制度上の規則に従って行われ、実験を行うための許可を得なければならない。
【０５０１】
１８〜２２週齢の野生型マウスの動物に、８０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量のエスケタミン（１００ｍｇ／ｍｌ）及び４〜６ｍｇ／ｋｇの用量のキシラジン（２０ｍｇ／ｍｌ）の腹腔内（ＩＰ）注入により麻酔をかけた。毛を外科領域から完全に除去し、縦切開を、大腿血管に沿う鼠径溝で始めに行った。次いで、大腿動脈と大腿静脈との間の結合組織層を慎重に解離させ、大腿動脈と大腿静脈との間に開口部を作製した。次いで、動脈結紮糸を使用して、三重外科結びを用いて大腿動脈を閉塞した。次いで、切開部を閉鎖し、動物に、単一用量のブプレノルフィン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与して、虚血性疼痛を制御した。
【０５０２】
０日目に永久的に大腿動脈を閉塞した動物を、浸透圧ポンプによって、ＡＬＤＨ２活性化剤のＡｌｄａ−１及びＡＣ１１２で２８日間処置した。マウスにおける機能的能力への本発明の化合物の効果を、代謝チャンバ内でのトレッドミル運動を用いて評価した。
【０５０３】
ＶＯ２最大及び呼吸交換率を、動的Ｏ２及びＣＯ２測定、ならびに血清乳酸アッセイによる無酸素性作業閾値により測定する。クリステ（Ｃｒｉｓｔａｅ）の規則性、骨内濃度、ミトコンドリア膜の不規則性、及び関連した空胞変性／リソソーム）もまた、評価される。反応性アルデヒド（すなわち、４−ＨＮＥ）を含むミトコンドリアタンパク質付加体及びミトコンドリア構造を含むミトコンドリア損傷のバイオマーカーは、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）（すなわち、ミトコンドリア体積及び位置（筋細胞膜／筋節）によって測定される。
【０５０４】
ミトコンドリアの機能はまた、ミトコンドリア膜電位及び呼吸鎖複合体の活性を測定し、骨格筋のＯ２消費を測定するためにクラーク型電極を用いることによっても評価される。さらに、ＬＭ及びＴＥＭによる筋肉構造へのＡＬＤＨ２活性の薬理学的または遺伝子学的調節の効果が評価され、蛍光ファロイジンを用いたアクチンフィラメントの断片化、ＴＵＮＥＬ／カスパーゼ−３染色を用いたアポトーシス、電気的な刺激を用いたインビトロでの腓腹筋の収縮機能が評価され、力率マイクロトランスデューサーが定量化される。
【０５０５】
ＡＬＤＨ２作動薬ＡＣ１１２が、ＰＡＤ野生型マウスにおける走行距離及び走行時間の両方を改善することを実証した（図８Ａ及び８Ｂ）。ＡＣ１１２はまた、ＰＡＤマウスにおける疼痛閾値を改善し（図９Ａ）、野生型マウスにおけるＰＡＤにより誘発された骨格筋の萎縮を最小限に抑える（図９Ｂ）。骨格筋の収縮性は、エクスビボで測定され、この結果は、ＡＣ１１２の処置がＰＡＤマウスにおける疲労に対する骨格筋耐性を改善することができることを実証する（図１０Ａ）。この研究において、我々は、骨格筋におけるＡＬＤＨ２活性も決定する。ＡＣ１１２での処置により、ＰＡＤマウスにおける筋組織のＡＬＤＨ２活性を増大した（図１０Ｂ）。
【０５０６】
参照による組み込み
本明細書で言及される特許文献及び科学論文のそれぞれの全開示が、すべての目的のために参照により組み込まれる。本開示では、ホスト文献は十分な特殊性により識別され、本開示に関連する材料は、参考文献の文脈に基づいて解釈される。刊行物及び特許文書の引用は、いずれも適切な先行技術であることの承認を意図するものではなく、また、これらの内容または日付に関するいかなる承認にも相当しない。これで本発明を書面により述べたが、当業者であれば、様々な実施形態において本発明を実施することができ、前述の記載及び実施例が説明目的であり、続く特許請求の範囲を限定するものでないことを認識するであろう。
【０５０７】
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態において実現することができる。したがって、前述の実施形態は、すべての点で、本明細書に記載される本発明に関して、限定的ではなくむしろ例示的であると見なされるべきである。それ故、本発明の範囲は、前述の記載によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲に入るあらゆる変更がその範囲に包含されることが意図される。
【０５０８】
（付記）
（付記１）
式Ｉの化合物であって、
【化４２】
0006615769.tif 000139
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、１つ以上のＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、ＤまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＤ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化４３】
0006615769.tif 000140
から選択された置換環構造であって、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化４４】
0006615769.tif 000141
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈであり、
各Ｒ１２が独立して、ＨまたはＤである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０５０９】
（付記２）
式（Ｉａ）を有し、
【化４５】
0006615769.tif 000142
式中、
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＲＣであり、
ＲＡが、Ｈ、ＲＢで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＢが、ＲＣ、またはＲＣで任意に置換された３〜１４員の炭素環であり、
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３から選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員の部分的に飽和された複素環を形成し、
Ｚが、
【化４６】
0006615769.tif 000143
から選択される置換環構造であり、
式中、ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が独立して、Ｎ、ＮＯ、及びＣＨから選択され、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９が独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ９、及びＣＲ９から選択され、
Ｒ９が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１０が、Ｒ１１、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１、
【化４７】
0006615769.tif 000144
であり、
式中、ｊが、０、１、２、または３であり、
Ｒ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、または−Ｈである、付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０５１０】
（付記３）
付記１または２に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【０５１１】
(付記４）
口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減する方法であって、前記対象に、有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５１２】
（付記５）
頭部癌及び／または頸部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減する方法であって、前記対象に、有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５１３】
（付記６）
前記対象が、ビンロウジュ噛み（ｂｅｔｅｌ  ｑｕｉｄ）の常用者である、付記５に記載の方法。
【０５１４】
（付記７）
前記化合物が、練り歯磨き粉、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内洗浄液、チューインガム、または薬用ドロップとして配合される、付記６に記載の方法。
【０５１５】
（付記８）
癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法であって、ａ）付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びｂ）癌化学療法剤または電離放射線を投与することを含み、前記化合物及び前記癌化学療法剤または前記化合物及び前記電離放射線が、前記癌を治療または予防するために組み合わされた有効量で投与される方法。
【０５１６】
（付記９）
前記癌化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される、付記８に記載の方法。
【０５１７】
（付記１０）
前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される、付記９に記載の方法。
【０５１８】
（付記１１）
前記電離放射線が、体外照射療法または小線源療法によって投与される、付記８に記載の方法。
【０５１９】
（付記１２）
前記化合物の前記投与が、前記癌を治療または予防するために必要とされる前記癌化学療法剤または前記電離放射線の量を低減する、付記８に記載の方法。
【０５２０】
（付記１３）
ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法であって、前記対象に、治療有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５２１】
（付記１４）
前記化合物が、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する、付記１３に記載の方法。
【０５２２】
（付記１５）
前記化合物が、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする前記対象における癌のリスクを低減し、前記癌が、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される、付記１３に記載の方法。
【０５２３】
（付記１６）
アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドを隔離する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５２４】
（付記１７）
毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルの前記毒性レベル未満までの低減を必要とする対象におけるそのレベルを低減する方法であって、前記対象に、有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含み、前記アルデヒドが生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである方法。
【０５２５】
（付記１８）
前記生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である、付記１７に記載の方法。
【０５２６】
（付記１９）
前記異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、付記１７に記載の方法。
【０５２７】
（付記２０）
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５２８】
（付記２１）
前記アルコール中毒がメタノール中毒である、付記２０に記載の方法。
【０５２９】
（付記２２）
前記アルコール中毒が急性アルコール中毒である、付記２０に記載の方法。
【０５３０】
（付記２３）
前記アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である、付記２０に記載の方法。
【０５３１】
（付記２４）
前記アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である、付記２０に記載の方法。
【０５３２】
（付記２５）
前記二日酔いの症状が、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される、付記２４に記載の方法。
【０５３３】
（付記２６）
オピオイド受容体拮抗薬を投与することをさらに含む、付記２０に記載の方法。
【０５３４】
（付記２７）
前記オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである、付記２６に記載の方法。
【０５３５】
（付記２８）
付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが、筋肉内、静脈内、皮下、局所、及び経口から選択される経路によって投与される方法。
【０５３６】
（付記２９）
末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法であって、前記対象に、治療有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５３７】
（付記３０）
肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法であって、前記対象に、治療有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５３８】
（付記３１）
前記肝臓負傷及び／または損傷が肝線維症である、付記３０に記載の方法。
【０５３９】
（付記３２）
急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防する方法であって、前記対象に、治療有効量の付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０５４０】
（付記３３）
付記１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法。
【０５４１】
（付記３４）
ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４２】
（付記３５）
ＡがＯであり、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４３】
（付記３６）
ＡがＮＨであり、ＲＡがＲＢで置換されたＣ１アルキルであり、ＲＢが非置換のシクロプロピルである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４４】
（付記３７）
ＡがＯである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４５】
（付記３８）
ｉが１であり、Ｒ１０がＲ１１であり、Ｒ１１が−ＯＨである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４６】
（付記３９）
前記化合物が表１から選択される、付記１または２に記載の化合物。
【０５４７】
（付記４０）
Ｘ１及びＸ２の両方がＣＨである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４８】
（付記４１）
Ｘ１またはＸ２の一方がＣＨである、付記１または２に記載の化合物。
【０５４９】
（付記４２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つがＨではない、付記１または２に記載の化合物。
【０５５０】
（付記４３）
Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、付記１または２に記載の化合物。
【０５５１】
（付記４４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つ、２つ、３つ、またはすべてがＨではない、付記１または２に記載の化合物。
【０５５２】
（付記４５）
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも２つがＣＨである、付記１または２に記載の化合物。
【０５５３】
（付記４６）
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの１つまたは２つが、ＮまたはＮＯである、付記１または２に記載の化合物。
【０５５４】
（付記４７）
前記置換環構造Ｚが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、及び１，３，４−トリアゾリルから選択される、付記１または２に記載の化合物。
【０５５５】
（付記４８）
ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるとき、付記１に記載の化合物。
【０５５６】
（付記４９）
ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、付記１または２に記載の化合物。
【０５５７】
（付記５０）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５の各々がＣＨであり、Ｘ６がＮであり、ｉが１であり、Ｒ１０がＲ１１であり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ１１がＯＨである、付記１または２に記載の化合物。
【０５５８】
（付記５１）
Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４が独立して、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、及びＲｃから選択される、付記４６または４７に記載の化合物。
【０５５９】
（付記５２）
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状飽和炭化水素鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐状飽和炭化水素鎖である、付記１または２に記載の化合物。
【０５６０】
（付記５３）
Ｒ１及びＲ３の一方または両方がＦであり、Ｒ２がＯＣＤ３であり、Ｒ４がＨである、付記１に記載の化合物。
【０５６１】
（付記５４）
口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５６２】
（付記５５）
頭部癌及び／または顎部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５６３】
（付記５６）
前記対象が、ビンロウジュ噛みの常用者である、付記５５に記載の化合物。
【０５６４】
（付記５７）
癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための併用療法で使用される化合物であって、前記化合物が、癌化学療法剤または電離放射線と組み合わせて使用される、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであり、前記化合物及び前記癌化学療法剤または前記化合物及び前記電離放射線が、前記癌を治療または予防するために組み合わされた有効量で投与される化合物。
【０５６５】
（付記５８）
前記癌化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される、付記５７に記載の化合物。
【０５６６】
（付記５９）
前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される、付記５８に記載の化合物。
【０５６７】
（付記６０）
前記電離放射線が、体外照射療法または小線源療法によって投与される、付記５７に記載の化合物。
【０５６８】
（付記６１）
前記化合物の前記投与が、前記癌を治療または予防するために必要とされる前記癌化学療法剤または前記電離放射線の量を低減する、付記５７に記載の化合物。
【０５６９】
（付記６２）
ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５７０】
（付記６３）
前記化合物が、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する、付記６２に記載の化合物。
【０５７１】
（付記６４）
前記化合物が、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする前記対象における癌のリスクを低減し、前記癌が、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される、付記６２に記載の化合物。
【０５７２】
（付記６５）
アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドを隔離するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５７３】
（付記６６）
対象における毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを前記毒性レベル未満まで低減するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５７４】
（付記６７）
前記アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである、付記６６に記載の化合物。
【０５７５】
（付記６８）
前記生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である、付記６７に記載の化合物。
【０５７６】
（付記６９）
前記異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、付記６７に記載の化合物。
【０５７７】
（付記７０）
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５７８】
（付記７１）
前記アルコール中毒がメタノール中毒である、付記７０に記載の化合物。
【０５７９】
（付記７２）
前記アルコール中毒が急性アルコール中毒である、付記７０に記載の化合物。
【０５８０】
（付記７３）
前記アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である、付記７０に記載の化合物。
【０５８１】
（付記７４）
前記アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である、付記７０に記載の化合物。
【０５８２】
（付記７５）
前記二日酔いの症状が、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される、付記７４に記載の化合物。
【０５８３】
（付記７６）
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための併用療法で使用される化合物であって、オピオイド受容体拮抗薬と組み合わせて使用される、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである化合物。
【０５８４】
（付記７７）
前記オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである、付記７６に記載の化合物。
【０５８５】
（付記７８）
末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５８６】
（付記７９）
肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５８７】
（付記８０）
前記肝臓負傷及び／または損傷が肝線維症である、付記７９に記載の化合物。
【０５８８】
（付記８１）
急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための方法で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５８９】
（付記８２）
口腔癌、食道癌、及び／または肺癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５９０】
（付記８３）
頭部癌及び／または顎部癌の発症または進行の低減を必要とする対象におけるその発症または進行を低減するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５９１】
（付記８４）
前記対象が、ビンロウジュ噛みの常用者である、付記８３に記載の化合物。
【０５９２】
（付記８５）
癌の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される組み合わせであって、ａ）付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びｂ）癌化学療法剤または電離放射線を含み、前記化合物及び前記癌化学療法剤または前記化合物もしくは組成物及び前記電離放射線が、前記癌を治療または予防するために組み合わされた有効量で投与される組み合わせ。
【０５９３】
（付記８６）
前記癌化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンから選択される、付記８５に記載の組み合わせ。
【０５９４】
（付記８７）
前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、及びテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、及びトリアゼンから選択される、付記８６に記載の組み合わせ。
【０５９５】
（付記８８）
前記電離放射線が、体外照射療法または小線源療法によって投与される、付記８５に記載の組み合わせ。
【０５９６】
（付記８９）
前記化合物の前記投与が、前記癌を治療または予防するために必要とされる前記癌化学療法剤または前記電離放射線の量を低減する、付記８５に記載の組み合わせ。
【０５９７】
（付記９０）
ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０５９８】
（付記９１）
前記化合物が、進行性汎血球減少症、小人症、橈骨欠損、尿路異常、色素沈着過剰、及び先天性発育遅延から選択されるファンコニ貧血の１つ以上の症状を治療及び／または予防する、付記９０に記載の化合物。
【０５９９】
（付記９２）
前記化合物が、ファンコニ貧血の治療及び／または予防を必要とする前記対象における癌のリスクを低減し、前記癌が、急性骨髄性白血病、口腔、食道、胃腸管、肛門、及び陰門の扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ならびに乳癌から選択される、付記９０に記載の化合物。
【０６００】
（付記９３）
アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象におけるアルデヒドを隔離するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０６０１】
（付記９４）
対象における毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを前記毒性レベル未満まで低減するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０６０２】
（付記９５）
前記アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである、付記９４に記載の化合物。
【０６０３】
（付記９６）
前記生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサル、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）である、付記９５に記載の化合物。
【０６０４】
（付記９７）
前記異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、付記９５に記載の化合物。
【０６０５】
（付記９８）
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０６０６】
（付記９９）
前記アルコール中毒がメタノール中毒である、付記９８に記載の化合物。
【０６０７】
（付記１００）
前記アルコール中毒が急性アルコール中毒である、付記９８に記載の化合物。
【０６０８】
（付記１０１）
前記アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である、付記９８に記載の化合物。
【０６０９】
（付記１０２）
前記アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である、付記９８に記載の化合物。
【０６１０】
（付記１０３）
前記二日酔いの症状が、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、嘔吐、下痢、鼓脹、脱力感、上昇した体温及び心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、被刺激性、光及び騒音に対する感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹感、口臭、及び奥行知覚の欠如からなる群から選択される、付記１０２に記載の化合物。
【０６１１】
（付記１０４）
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される組み合わせであって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及びオピオイド受容体拮抗薬を含む組み合わせ。
【０６１２】
（付記１０５）
前記オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである、付記１０４に記載の組み合わせ。
【０６１３】
（付記１０６）
末梢動脈疾患の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０６１４】
（付記１０７）
肝臓負傷及び／または損傷の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【０６１５】
（付記１０８）
前記肝臓負傷及び／または損傷が肝線維症である、付記１０７に記載の化合物。
【０６１６】
（付記１０９）
急性炎症性疼痛の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれを治療及び／または予防するための薬剤の製造で使用される化合物であって、付記１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグから選択される化合物。
【図１Ａ】
0006615769.tif 000277
【図１Ｂ】
0006615769.tif 000278
【図２Ａ】
0006615769.tif 000279
【図２Ｂ】
0006615769.tif 000280
【図３Ａ】
0006615769.tif 000281
【図３Ｂ】
0006615769.tif 000282
【図４Ａ】
0006615769.tif 000283
【図４Ｂ】
0006615769.tif 000284
【図５】
0006615769.tif 000285
【図６】
0006615769.tif 000286
【図７】
0006615769.tif 000287
【図８】
0006615769.tif 000288
【図９】
0006615769.tif 000289
【図１０】
0006615769.tif 000290