(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラスツズマブエムタンシン難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者の処置において使用するための医薬組成物であって、式（Ｉ）
【化１】
0006591665.tif 000006
（式中、２．６−２．９は化合物の平均ＤＡＲを表す）
の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物の前記平均ＤＡＲが約２．８である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
前記患者がトラスツズマブとトラスツズマブエムタンシンの両方に対して難治性である、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
前記患者が乳がん患者である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
前記患者が、好ましくは３週間毎に、静脈内投与当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇ患者体重、好ましくは静脈内投与当たり約１．２〜約１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の用量で処置される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記用量が約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、または約２．１ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約１．２ｍｇ／ｋｇ患者体重である、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物の前記平均ＤＡＲが約２．８であり、前記患者が乳がん患者であり、前記患者が、３週間毎に、約１．２ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で処置される、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）難治性がん患者、特にＴ−ＤＭ１難治性乳がん患者の処置に関する。
【発明の背景】
【０００２】
抗体は、ＤＮＡを結合させる低分子（たとえばアントラサイクリン）、ＤＮＡをアルキル化もしくは架橋結合する低分子（たとえば、それぞれ、デュオカルマイシンおよびピロロベンゾジアゼピン二量体）、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす低分子（たとえばカリケアマイシン）、または微小管を破壊する低分子（たとえばマイタンシノイド、オーリスタチンおよびツブリシン）を含む、様々な細胞毒性薬にコンジュゲートされている。これらの混合型分子は、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と呼ばれる。
【０００３】
デュオカルマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の種の培養液から初めに単離されたものであり、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、およびＣＣ−１０６５を含む抗腫瘍抗生物質のファミリーのメンバーである。デュオカルマイシンはＤＮＡの副溝に結合し、続いてＤＮＡの不可逆的アルキル化を引き起こす。これにより、核酸構造が破壊され、最終的には腫瘍細胞を死滅させる。
【０００４】
ＷＯ２０１１／１３３０３９は、ＤＮＡアルキル化剤ＣＣ−１０６５およびそのＨＥＲ２標的ＡＤＣの一連の類似体を開示している。例１５において、いくつかのトラスツズマブ−デュオカルマイシンコンジュゲートがヌードマウスでＮ８７（すなわち、ＨＥＲ２  ＩＨＣ（免疫組織化学）３＋胃腫瘍）異種移植片に対して試験された。結果は、ＷＯ２０１１／１３３０３９の図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに示されている。１２ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．単回投与で処置した後、６つのすべてのＡＤＣは、抗体トラスツズマブそのものおよび対照ビヒクルと比べて、体重に影響を及ぼすことなく、腫瘍体積を減少させ、生存率を改善した。
【０００５】
Ｍ．Ｍ．Ｃ．  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１５，  １４（３），  ６９２−７０３は、デュオカルマイシンベースのＨＥＲ２標的ＡＤＣ  ＳＹＤ９８５の前臨床プロファイルを開示している。乳がん患者由来腫瘍異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおけるインビボでの抗腫瘍試験は、ＳＹＤ９８５がＨＥＲ２  ３＋、２＋、および１＋モデルにおいて非常に活性であることを示したが、Ｔ−ＤＭ１はＨＥＲ２  ３＋乳がんＰＤＸモデルにおいて有意な抗腫瘍活性を示しただけであった。著者らは、ＳＹＤ９８５のこれらの特性が、依然として未解決である医学上のニーズが高い患者集団である、低ＨＥＲ２発現乳がんを有する患者に標的集団を拡大することができると結論付けている。
【０００６】
ＷＯ２０１５／１０４３８５は、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍および血液系悪性腫瘍の処置において使用するための、特にＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋または１＋およびＨＥＲ２  ＦＩＳＨ（蛍光インサイチューハイブリダイゼーション法）陰性組織状態を有するヒト固形腫瘍の処置において使用するためのデュオカルマイシン含有ＡＤＣを開示している。図１から１１において、ＳＹＤ９８５の抗腫瘍活性が、いくつかの乳がん、胃がん、膀胱がんおよび卵巣がんのＰＤＸ動物モデルにおいてＴ−ＤＭ１と比較されている。ＷＯ２０１５／１０４３８５は、２．６から２．９の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有するＳＹＤ９８５を記載している。
【０００７】
ＨＥＲ２に対する組換えヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体のＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）は、１９９８年に、転移性ＨＥＲ２過剰発現乳がんおよび胃がん、すなわち、ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性の処置に対して、また２００６年に、ＨＥＲ２過剰発現乳がんのアジュバント処置に対して、ＦＤＡにより米国で承認された。この薬物は、２０００年にＥＭＡにより欧州において承認された。
【０００８】
転移性乳がん患者における臨床試験は、患者がＨＥＲ２  ＩＨＣ過剰発現またはＦＩＳＨ陽性遺伝子増幅、すなわち、ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性の腫瘍を有する場合、トラスツズマブ処置の唯一臨床的に関連性のある効果があることを示した。この理由から、現在のＨＥＲ２検査アルゴリズムは、ＨＥＲ２標的療法から有意な有用性が得られる可能性が最も高いそれらの患者を同定することを目的としている。
【０００９】
Ｋａｄｃｙｌａ（商標）（トラスツズマブエムタンシン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンまたはＴ−ＤＭ１）は、トラスツズマブが細胞毒性抗チューブリン剤エムタンシン（ＤＭ１）にコンジュゲートされているＡＤＣである。Ｔ−ＤＭ１は、単剤としてのトラスツズマブによる治療に応答しない腫瘍異種移植片モデルにおいて抗腫瘍活性を有する。第ＩＩＩ相ＥＭＩＬＩＡ試験において、トラスツズマブおよびタキサンで以前処置されたＨＥＲ２陽性局所進行性または転移性乳がん患者は、Ｔ−ＤＭ１またはラパチニブ＋カペシタビンの治療を受けるように無作為に割り当てられた。Ｔ−ＤＭ１処置は、ラパチニブ＋カペシタビンによる処置に比べ、有意に長い無進行期間および全生存期間をもたらした。
【００１０】
Ｋａｄｃｙｌａ（商標）は、トラスツズマブおよびタキサンによる前処置を受けたＨＥＲ２陽性転移性乳がん患者を処置するため、２０１３年にＦＤＡにより米国で承認された。またこの薬物は、２０１３年に、ＭＨＬＷ（厚生労働省）により日本で、およびＥＭＡにより欧州で承認された。現在承認されているレジメンは、３．６ｍｇ／ｋｇ体重のｉ．ｖ．を３週間毎に投与することを含む。
【００１１】
２０１５年に、２．４ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１の週１回投与を、進行性胃がん患者の第２選択処置において３．６ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１またはタキサンレジメンの週３回投与と比較した第ＩＩ／ＩＩＩ相ＧＡＴＳＢＹ試験は、その主要評価項目（全生存期間３年）を満たさなかった。
【００１２】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置における３．６ｍｇ／ｋｇ  Ｔ−ＤＭ１の同じ週３回投与レジメンの適合性が第ＩＩ相試験で現在評価されている。
【００１３】
臨床診療においてＴ−ＤＭ１を導入することによってＨＥＲ２陽性（転移性）乳がんを処置するトラスツズマブよりも改善がみられたにもかかわらず、Ｔ−ＤＭ１は、心臓、肝臓および肺の重大な問題を、可能性のあるさらなる重大な注射関連反応、出血、血小板数の低下、神経損傷および注射部位周辺の皮膚反応と共に引き起こし得る。その結果、Ｔ−ＤＭ１による処置は、（許容できない）毒性のために、中止されなければならない可能性がある。
【００１４】
さらに、がん患者、特に（転移性）乳がん患者はＴ−ＤＭ１処置に対して難治性になり得るが、このことは、Ｔ−ＤＭ１に対する初期陽性反応の後、このような処置が疾患進行のために中止されることを意味する。したがって、Ｔ−ＤＭ１難治性がん患者を処置するための新規ＨＥＲ２標的療法に対する医学上のニーズが高い。
【発明の概要】
【００１５】
驚いたことに、ＤＭ１ペイロードにコンジュゲートされたトラスツズマブにもはや応答しない患者を、デュオカルマイシンペイロードに複合されたトラスツズマブにより処置することが、両方の複合体がペイロードの送達に同じ抗体を使用するにもかかわらず可能であることが分かった。
【００１６】
一側面において、本発明は、Ｔ−ＤＭ１難治性がん患者の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
別の側面において、本発明は、Ｔ−ＤＭ１難治性がん患者の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
さらに別の側面において、本発明は、Ｔ−ＤＭ１難治性がん患者、特にＴ−ＤＭ１難治性乳がん患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１９】
さらに別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法に関する。
【００２０】
さらに別の側面において、本発明は、Ｔ−ＤＭ１難治性がん患者、特にＴ−ＤＭ１難治性乳がん患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与し、続いて治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
【００２１】
本発明の他の側面および利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明白になろう。本開示の態様および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘した要素および組み合わせによって実現および達成される。
【００２２】
前述の要約と以下の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明的であるだけであり、特許請求されている本発明を限定するものではないと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、肺および骨転移のある５９歳ＨＥＲ２陽性乳がん患者の肺のコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン（Ａ：ベースライン、Ｂ：１．２ｍｇ／ｋｇのＳＹＤ９８５６を３週間毎に６回ｉ．ｖ．注射した後）を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
本発明は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）難治性がん患者、特にＴ−ＤＭ１難治性乳がん患者の処置において使用するためのトラスツズマブｖｃ−ｓｅｃｏ−ＤＵＢＡ（ＳＹＤ９８５）に関する。
【００２５】
本発明は、Ｔ−ＤＭ１難治性がん患者の処置において使用するための式（Ｉ）
【００２６】
【化１】
0006591665.tif 000002
【００２７】
（式中、２．６−２．９は、化合物の平均ＤＡＲを表す）
の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、本明細書においてＳＹＤ９８５と呼ばれる。一態様において、ＳＹＤ９８５は２．７から２．９の平均ＤＡＲを有する。本発明の特定の態様において、ＳＹＤ９８５は、約２．７、約２．８または約２．９の平均ＤＡＲを有する。特定の一態様において、ＳＹＤ９８５は約２．８の平均ＤＡＲを有する。
【００２８】
予想外にも、本発明者らは、ｉ）Ｔ−ＤＭ１のみ、ｉｉ）トラスツズマブおよびＴ−ＤＭ１、またはｉｉｉ）トラスツズマブ、ラパチニブおよびＴ−ＤＭ１に対して難治性である、ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者、特にＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者がＳＹＤ９８５を使用して、ＳＹＤ９８５がデュオカルマイシンペイロードの送達にトラスツズマブを使用するにもかかわらず、順調に処置され得ることを見出した。したがって、現在利用可能なＨＥＲ２標的療法による処置にもはや応答しない患者に対して、新たな処置選択肢が利用可能になった。
【００２９】
本発明の文脈において、「難治性」という用語は、「特定した薬物（たとえばＴ−ＤＭ１）に対して新たに発生した耐性(de novo resistance)」とは対照的に、「特定した薬物（たとえばＴ−ＤＭ１）に対して獲得された耐性」を意味し、これは、患者が最初は特定した薬物（たとえばＴ−ＤＭ１）による処置の後に「部分応答」または「安定疾患」を示したが、疾患進行のため処置が少なくとも２サイクル処置後に中止されたことを意味する。
【００３０】
本発明の一態様において、がん患者は、Ｔ−ＤＭ１、たとえばトラスツズマブ、ペルツズマブもしくはラパチニブ、または他のチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばゲフィチニブ、エルロチニブ、パゾパニブ、クリゾチニブもしくはアファチニブに加えて、少なくとも１つのさらなる抗ＨＥＲ２剤に対して難治性である。別の態様において、がん患者は、トラスツズマブとＴ−ＤＭ１の両方、またはトラスツズマブ、ラパチニブおよびＴ−ＤＭ１のすべてに対して難治性である。
【００３１】
本発明の別の態様において、がん患者は、ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者、ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性胃がん患者、またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性肺がん患者であり、特にＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者であり、さらに特にＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性転移性乳がん患者である。
【００３２】
本発明は、さらに、Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者、特にＴ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者、ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性胃がん患者、またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性肺がん患者、さらに特にＴ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者、最も特にＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋もしくはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性転移性乳がん患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００３３】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者を処置する方法の一態様において、化合物の平均ＤＡＲは約２．８である。
【００３４】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者を処置する方法の別の態様において、患者は、Ｔ−ＤＭ１、たとえばトラスツズマブ、ペルツズマブもしくはラパチニブ、または他のチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばゲフィチニブ、エルロチニブ、パゾパニブ、クリゾチニブもしくはアファチニブに加えて、少なくとも１つのさらなる抗ＨＥＲ２剤に対して難治性である。
【００３５】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者を処置する方法の一態様において、前記Ｔ−ＤＭ１難治性がんはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がんであり、さらに特に前記Ｔ−ＤＭ１難治性がんはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性転移性乳がんである。
【００３６】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者を処置する方法の一態様において、患者はヒトである。
【００３７】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法の別の態様において、化合物の平均ＤＡＲは約２．８である。
【００３８】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法の別の態様において、患者は、トラスツズマブとＴ−ＤＭ１の両方、またはトラスツズマブ、ラパチニブおよびＴ−ＤＭ１のすべてに対して難治性である。
【００３９】
本発明は、またさらに、上記のＴ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者の処置において使用するための式（Ｉ）のＡＤＣ化合物および免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）の併用に関する。
【００４０】
がんの発症に対する基本的な防御機構の１つは、先天性および適応性免疫系である。腫瘍細胞染色体不安定性および変異的負荷は、腫瘍特異的免疫応答を誘発することができる腫瘍関連新抗原（tumor-associated neo-antigen）の発現増加に原因があると考えられる。都合の悪いことには、腫瘍における「ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ  ｍｅ」シグナルの発現、たとえばＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１関連シグナル分子の発現は、抗腫瘍免疫応答を実際上無効にする可能性がある。免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）として知られているＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ブロッキング抗体は、がん患者の部分母集団においてこのようなサイレント抗腫瘍免疫応答（silent antitumor immune response）を再活性化することができ、がんを処置するための単独療法、すなわちＹｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）（ペンブロリズマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）（ニボルマブ）およびＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標）（アデゾリズマブ）としてそれらの承認に至っている。
【００４１】
ＤＮＡ損傷剤は、腫瘍細胞を直ちに死滅させない場合、新抗原負荷を増加させ、それにより新規の抗腫瘍免疫応答を誘発すると推測されている。様々なアントラサイクリン、シクロホスファミド、オキサリプラチンおよびイオン化放射線は、死滅細胞関連抗原に対する適応免疫応答の活性化に関連している非従来型アポトーシスである、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導することが明らかにされている。さらに、ある種のチューブリン相互作用化学療法剤（ドセタキセル、ＭＭＡＥ、ＤＭ１）は樹状細胞（ＤＣ）成熟を誘導し、それによりその後の免疫応答を誘発することが明らかになっている。
【００４２】
ＩＣＤまたはＤＣ成熟を誘発するＤＮＡ損傷剤または治療剤とＩＣＩの併用療法は、抗腫瘍効果の点で相乗作用が得られることが推測される。ＡＤＣとＩＣＩの併用療法は、いくつかの進行中の臨床治験の対象である。
【００４３】
本発明により使用するための適切なＩＣＩの例としては、ＣＴＬＡ−４に対する抗体、たとえばイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標））およびトレメリムマブ、ＰＤ−１に対する抗体、たとえばニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、およびペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体、たとえばアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、アベルマブおよびＲＧ７４４６、ならびに抗体、たとえばエロツズマブが挙げられる。式（Ｉ）のＡＤＣ化合物およびＩＣＩは、同時投与または逐次投与のいずれかを行うことができる。本発明による一態様において、式（Ｉ）のＡＤＣ化合物を最初に投与し、続いて（たとえば、患者の免疫系を再活性化するために）ＩＣＩを投与する。
【００４４】
本発明は、またさらに、Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
治療用タンパク質、たとえばモノクローナル抗体およびＡＤＣの典型的な医薬製剤は凍結乾燥粉末もしくはケーキの形態をとり、静脈内注射前に（水性）溶解（すなわち再構成）を必要とするか、または凍結（水性）溶液の形態をとり、使用前に解凍を必要とする。特に、本発明によれば、医薬組成物は凍結乾燥ケーキの形態で提供される。
【００４６】
本発明により（凍結乾燥前の）医薬組成物に含めるための適切な薬学的に許容される賦形剤としては、緩衝溶液（たとえば、水中に塩を含有するクエン酸塩、ヒスチジンまたはコハク酸塩）、凍結保護剤（たとえばスクロースまたはトレハロース）、張性調節剤（たとえば塩化ナトリウム）、界面活性剤（たとえばポリソルベート）、および充填剤（たとえばマンニトールまたはグリシン）が挙げられる。凍結乾燥タンパク質製剤に使用される賦形剤は、凍結乾燥プロセス中ならびに保存中のタンパク質変性を防止するそれらの能力に対して選択される。
【００４７】
本発明による一態様において、８ｍｌの水（たとえば、注射用の静菌水または滅菌水）で再構成した場合に、ＳＹＤ９８５が約１０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、ヒスチジンの濃度が約５ｍＭであり、ポリソルベート２０の量が約０．０１％（ｍ／ｖ）であり、ｐＨが約５．７である、凍結乾燥粉末医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明により使用するためのＳＹＤ９８５の治療有効量（用量）は、投与当たり、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、特に約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約２．４ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに特に約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇの範囲、よりさらに特に約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇの範囲、最も特に約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲にある。投与は、典型的には、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって行われる。
【００４９】
本発明によれば、ＳＹＤ９８５は、疾患進行または許容できない毒性の発生まで、毎週、２週間毎または３週間毎、好ましくは３週間毎に投与される。２部構成ファーストインヒューマン第Ｉ相試験において、ＳＹＤ９８５は、３週間毎のｉ．ｖ．投与当たり、１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量以下で許容性が良好であることが明らかであった。
【００５０】
代替処置（用量）レジメンは、式（Ｉ）のＡＤＣ化合物とＩＣＩ、たとえばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはアテゾリズマブの併用療法に適したものを含み、疾患の重症度、患者の年齢、および処置する医師によって適切であると考えられる他の要因に依存して使用され得る。たとえば、ＳＹＤ９８５の特定の用量が３週間毎にいくつかのサイクルで投与され、続いて低用量が３週間毎に投与される処置レジメン（たとえば、３週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇを４サイクル、続いて３週間毎に０．９ｍｇ／ｋｇ）、またはＳＹＤ９８５の特定の用量が３週間毎にいくつかのサイクルで投与され、続いて６週間毎に同一用量が投与される処置レジメン（たとえば、３週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇを４サイクル、続いて６週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇ）である。
【００５１】
本発明の一態様において、患者は、好ましくは３週間毎に、ｉ．ｖ．投与当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、特に約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに特に約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇの範囲のＳＹＤ９８５の用量で処置される。
【００５２】
本発明の別の態様において、患者は、好ましくは３週間毎に、ｉ．ｖ．投与当たり約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、特に約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに特に約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲のＳＹＤ９８５の用量で処置される。
【００５３】
本発明による別の態様において、患者は、好ましくは３週間毎に、ｉ．ｖ．投与当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ患者体重、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、または約２．１ｍｇ／ｋｇのＳＹＤ９８５の用量で処置される。
【００５４】
本発明によるさらに別の態様において、患者は、好ましくは３週間毎に、ｉ．ｖ．投与当たり約１．２ｍｇ／ｋｇ患者体重のＳＹＤ９８５の用量で処置される。
【００５５】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法の一態様において、化合物は、３週間毎にｉ．ｖ．投与当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与され、好ましくは、３週間毎に静脈内投与当たり約１．２〜約１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される。
【００５６】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法の別の態様において、用量は、３週間毎にｉ．ｖ．投与当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００５７】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法のさらに別の態様において、用量は、３週間毎にｉ．ｖ．投与当たり約１．２ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００５８】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法のさらに別の態様において、用量は、３週間毎にｉ．ｖ．投与当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００５９】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法のさらに別の態様において、用量は、３週間毎にｉ．ｖ．投与当たり約１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００６０】
Ｔ−ＤＭ１難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者を処置する方法のさらに別の態様において、用量は、３週間毎にｉ．ｖ．投与当たり約２．１ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００６１】
本発明による別の態様において、式（Ｉ）のＡＤＣ化合物、好ましくは約２．８の平均ＤＡＲを有するＳＹＤ９８５による処置に続いて、ＩＣＩ、好ましくは、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））またはアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））による処置が行われる。
【００６２】
［実施例］
ファーストインヒューマン臨床試験
約２．８の平均ＤＡＲを有する抗体−薬物コンジュゲートＳＹＤ９８５（トラスツズマブｖｃ−ｓｅｃｏ−ＤＵＢＡ）を用いた２部構成ファーストインヒューマン第Ｉ相試験（拡大コホートを含む）を開始し、局所進行性または転移性固形腫瘍患者における安全性、薬物動態および有効性を評価した（すなわちＮＣＴ０２２７７７１７）。Ｉ部は、低用量のＳＹＤ９８５が３名または６名のがん患者（任意の起源の固形腫瘍を有する女性または男性）に投与された用量漸増の部である。これが良好に許容性を示した場合に、より高用量のＳＹＤ９８５を３名または６名の他のがん患者に投与した。これは、用量をさらに増やすことによってもはや安全ではなくなるまで継続した。任意の用量レベルは、追加の患者によって拡大することができる。試験のＩＩ部において、特定のタイプのがん（乳房および胃腫瘍を含む）を有する患者のいくつかの群は、さらなる開発のために選択されたＳＹＤ９８５用量の治療を受ける。試験の両方の部のすべての患者は、がんの進行または許容できない毒性が発生するまで、ＳＹＤ９８５（ｉ．ｖ．）注射を受ける。
【００６３】
結果
ＳＹＤ９８５は、３週間毎のｉ．ｖ．投与当たり１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量まで許容性が良好であった。有望な効果は、１．２ｍｇ／ｋｇ患者体重以上の用量で観察された。部分応答（ＲＥＣＩＳＴ  １．１による；Ｅ．Ａ．  Ｅｉｓｅｎｈｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ４５  （２００９）  ２２８−２４７を参照）は、５名のトラスツズマブとＴ−ＤＭ１の両方に対して難治性のＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性乳がん患者において観察された。
【００６４】
標的病変に対する応答基準
完全応答（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節は（標的であろうと非標的であろうと）短軸の縮小が１０ｍｍ未満でなければならない。
【００６５】
部分応答（ＰＲ）：ベースライン合計直径を基準として、標的病変直径の合計が少なくとも３０％減少。
【００６６】
進行性疾患（ＰＤ）：試験での最小合計を基準として（それが試験で最小であればこれはベースライン合計を含む）、標的病変直径の合計が少なくとも２０％増加。２０％の相対的増加に加えて、合計はまた少なくとも５ｍｍの絶対増加を示さなければならない。１つ以上の新しい病変の出現も進行と考えられる。
【００６７】
安定性疾患（ＳＤ）：試験中の最小合計直径を基準として、ＰＲに適する十分な縮小もＰＤに適する十分な増加もない。
【００６８】
代表的なデータを以下の表１にまとめる。
【００６９】
【表１】
0006591665.tif 000003
【００７０】
図１は、肺および骨転移を有する５９歳のＨＥＲ２陽性乳がん患者、すなわち上記の表１における患者１の肺のコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン（Ａ：ベースライン、Ｂ：１．２ｍｇ／ｋｇのＳＹＤ９８５を３週間毎に６回ｉ．ｖ．注射した後）を示す。この患者はトラスツズマブおよびＴ−ＤＭ１に対して難治性であった。ＰＲが１．２ｍｇ／ｋｇのＳＹＤ９８５を３週間毎に２回ｉ．ｖ．注射した後に達成され、１．２ｍｇ／ｋｇのＳＹＤ９８５を３週間毎に６回ｉ．ｖ．注射した後、肺標的病変の完全応答（ＣＲ）に達した。
【００７１】
トラスツズマブおよびＴ−ＤＭ１を含むＨＥＲ２標的薬剤に対してがんが難治性であった患者において、最も顕著で非常に高い応答率および永続性のある応答が、１．２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、特に１．２ｍｇ／ｋｇの用量で３週間毎にＳＹＤ９８５により処置した後に観察された。
【００７２】
第Ｉ相試験のＩＩ部（ＳＹＤ９８５．００１治験）
第Ｉ相試験のＩＩ部において、４８名の（最終ステージ）ＨＥＲ２陽性（すなわち、ＩＨＣ  ＨＥＲ２  ３＋またはＩＨＣ  ＨＥＲ２  ２＋／ＦＩＳＨ陽性）転移性乳がん患者の拡大（第１）コホートを、開始用量１．２ｍｇ／ｋｇでＳＹＤ９８５により、以下の３つの用量レジメンで処置した：ｉ）３週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇ、ｉｉ）３週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇを４サイクル、続いて３週間毎に０．９ｍｇ／ｋｇ、ｉｉｉ）３週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇを４サイクル、続いて６週間毎に１．２ｍｇ／ｋｇ。
【００７３】
ＩＩ部は２０１６年４月に開始した。このコホートからのデータによって、ＳＹＤ９８５による最初の極めて重要な治験を設計することができる。
【００７４】
本明細書に引用されているすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。特定の態様を参照して本発明を説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく変更が行われ得ることは理解されよう。このような変更は、添付した特許請求の範囲内に入るものとする。
［付記］
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
トラスツズマブエムタンシン難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者の処置において使用するための式（Ｉ）
【化２】
0006591665.tif 000004
（式中、２．６−２．９は化合物の平均ＤＡＲを表す）
の化合物。
［２］
前記化合物の前記平均ＤＡＲが約２．８である、［１］に記載の使用のための化合物。
［３］
前記患者がトラスツズマブとトラスツズマブエムタンシンの両方に対して難治性である、［１］または［２］に記載の使用のための化合物。
［４］
前記患者がトラスツズマブ、ラパチニブおよびトラスツズマブエムタンシンのすべてに対して難治性である、［１］から［３］のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
［５］
前記患者が乳がん患者である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
［６］
トラスツズマブエムタンシン難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者の処置において使用するための、［１］から［５］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［７］
前記患者が、好ましくは３週間毎に、静脈内投与当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ〜約２．１ｍｇ／ｋｇ患者体重、好ましくは静脈内投与当たり約１．２〜約１．８ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の用量で処置される、［１］から［６］のいずれか一項に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
［８］
前記用量が約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、または約２．１ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約１．２ｍｇ／ｋｇ患者体重である、［７］に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
［９］
前記化合物の前記平均ＤＡＲが約２．８である、［１］から［８］のいずれか一項に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
［１０］
トラスツズマブエムタンシン難治性ＨＥＲ２  ＩＨＣ  ３＋またはＨＥＲ２  ＩＨＣ  ２＋／ＦＩＳＨ陽性がん患者を処置する方法であって、前記患者に治療有効量の式（Ｉ）
【化３】
0006591665.tif 000005
（式中、２．６−２．９は化合物の平均ＤＡＲを表す）
の化合物を投与することを含む、方法。
［１１］
前記化合物の前記平均ＤＡＲが約２．８である、［１０］に記載の方法。
［１２］
前記患者がトラスツズマブとトラスツズマブエムタンシンの両方に対して難治性である、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］
前記患者がトラスツズマブ、ラパチニブおよびトラスツズマブエムタンシンのすべてに対して難治性である、［１２］に記載の方法。
［１４］
前記がん患者が乳がん患者である、［１０］または［１１］に記載の方法。
【図１Ａ】
0006591665.tif 000007
【図１Ｂ】
0006591665.tif 000008