(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006615864.tif 000071
の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨおよびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルである）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくはピリジニルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルである）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくはピリジニルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は式（Ｉ’）
【化２】
0006615864.tif 000072
（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２はこの図の平面内にあり、Ｒ４はこの図面の平面の上方に突出しており、Ｒ１およびＲ２は請求項１または２に定義されたとおりである）
に記載した配置を有する水素とは異なる１つの置換基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
【化３】
0006615864.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
【化４】
0006615864.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
【化５】
0006615864.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
下記式
【化６】
0006615864.tif 000076
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
下記式
【化７】
0006615864.tif 000077
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および自閉性障害から選択される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、請求項１２に記載の用途の化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体または賦形剤が治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と均質混合されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および自閉性障害から選択される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１８】
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および自閉性障害から選択される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
【請求項２０】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
【請求項２１】
大うつ病性障害、うつ病または治療抵抗性うつ病の治療又は予防に使用するための、請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としての新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製するための方法ならびに代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのそのような化合物および組成物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ中のグルタミン酸作動系は、幾つかの脳機能において重要な役割を果たす神経伝達物質系の１つである。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役ファミリーに属しており、様々な脳領域に分布している８つの異なるサブタイプがこれまでに同定されている（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ  ＆  Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２６：４８３−５０４，２００６）。ｍＧｌｕＲは、グルタミン酸の結合によってＣＮＳ中でのシナプス伝達および神経興奮性の調節に関与する。これにより受容体が活性化して細胞内シグナル伝達相手に係合し、細胞事象を引き起こす（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ  ＆  Ｃｏｎｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ５０：２９５−３２２，２０１０）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、それらの薬理学的特性および構造特性に基づいて３つのサブグループであるＩ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）ならびにＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に細分される。オルトステリック調節およびアロステリック調節の両方を行うＩＩ群リガンドは、精神病、気分障害、アルツハイマー病および認知障害または記憶障害を含む、様々な神経障害の治療に有用な可能性があると考えられる。これは、皮質、海馬および線条体などの脳領域中でのそれらの主要な局在分布（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ）と一致する（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ  ＆  Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２６：４８３−５０４，２００６）。特に、アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子は、気分障害および認知機能障害または記憶機能障害を治療する可能性を有すると報告されている。これは、これらの臨床症候群に関連すると思われる様々な実験条件下での実験動物で試験したＩＩ群受容体アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子に関する知見に基づく（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４：３３７−３４６，２０１３）。例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストであるｄｅｃｏｇｌｕｒａｎｔのＲＯ４９９５８１９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．）を用いた臨床試験が、現行の抗うつ剤治療に十分応答しない大うつ病性障害患者の補助療法において進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１４５７６７７，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  １９  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１４）。
【０００４】
国際公開第２０１３０６６７３６号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭとしてのキノリンカルボキサミド化合物およびキノリンカルボニトリル化合物について記載している。国際公開第２０１３１７４８２２号パンフレット（Ｄｏｍａｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび４Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］キナゾリン−５−オンならびにそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ活性について記載している。国際公開第２０１４０６４０２８号パンフレット（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）は、ｍＧｌｕ２／３の負のアロステリック調節因子の選択および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療におけるそれらの使用可能性を開示している。
【０００５】
ＩＩ群受容体は主として、それらがシナプス内へのグルタミン酸の放出に負のフィードバックループをかけるシナプス前神経終末上に位置する（Ｋｅｌｍｅｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３：８０−８６，２００６）。このため、アンタゴニストまたは負のアロステリック調節因子でこれらの受容体の機能を阻害すると、グルタミン酸放出に対するブレーキが外れ、グルタミン酸作動性シグナル伝達が増強される。この作用は、ＩＩ群受容体の阻害剤を有する前臨床種（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）おいて観察される、抗うつ剤様作用および認知促進（ｐｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）作用の基礎をなすと考えられる。さらに、ＩＩ群のオルトステリックアンタゴニストを用いたマウスの治療は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの成長因子によるシグナル伝達を増強させることが証明されている（Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３８：４８−５２，２０１３）。ＢＤＮＦおよび他の成長因子は、シナプス可塑性の媒介に決定的な関与をすることが照明されているため、この機構はこれらの化合物の抗うつ性および認知促進性の両方に寄与する可能性が高い。このため、ＩＩ群受容体ファミリーのｍＧｌｕＲの阻害は、うつおよび認知機能障害または記憶機能障害を含む神経障害の潜在的治療機構となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体
【化１】
0006615864.tif 000002
およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨおよびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【０００７】
本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物ならびに気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための追加の医薬品と併用した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体が治療有効量の式（Ｉ）の化合物と均質混合されることを特徴とする、本発明による医薬組成物を調製するための方法に関する。
【００１１】
本発明はさらに、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または治療有効量の本発明による医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防において、式（Ｉ）の化合物と、同時に、別々にまたは順次に使用される併用製剤としての追加の医薬品とを含む製品に関する。
【００１３】
本発明は、ｍＧｌｕＲ２受容体に非可逆的に結合するように設計された新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、詳細には、上記で定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＳＦ５からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨおよびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１５】
追加の実施形態において、本発明は、本明細書の上記で定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
追加の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
追加の実施形態において、本発明は、本明細書の上記で定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意選択的に選択されるフェニルであり；
またはＲ１は、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換された２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、ピリジニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１８】
追加の実施形態において、本発明は、本明細書の上記で定義した式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体形（式中、Ｒ２は、１つのＮＨ２で置換されたピリジニルであり；ならびにＲ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に定義したとおりである）に関する。
【００１９】
追加の実施形態において、本発明は、本明細書の上記で定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、４−（トリフルオロメチル）フェニルもしくは３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルであり；
Ｒ２は、１つのＮＨ２で置換されたピリジニルであり；
＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）である）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２０】
また別の実施形態において、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素であり、およびＲ４は下記の式（Ｉ’）（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２はこの図の平面内にあり、Ｒ４はこの図面の平面の上方に突出しており（太い楔形で示された結合）、残りの変量は本明細書で式（Ｉ）で定義されたとおりである）に記載した配置を有する水素とは異なる１つの置換基である）の化合物に関する。
【化２】
0006615864.tif 000003
【００２１】
さらにまた別の実施形態において、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素であり、およびＲ３は下記の式（Ｉ’’）（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２はこの図の平面内にあり、Ｒ３はこの図面の平面の上方に突出しており（太い楔形で示された結合）、残りの変量は本明細書で式（Ｉ）で定義されたとおりである）に記載した配置を有する水素とは異なる１つの置換基、例えばＣ１〜４アルキル置換基である）の化合物に関する。
【化３】
0006615864.tif 000004
【００２２】
本発明による特定の化合物には：
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−フェニルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（２−メチル−４−ピリジル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−４−ピリジル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］エチニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（６−フルオロ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−３−［２−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］エチニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−５−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−３−［２−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］エチニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［５−（メトキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［５−（フルオロメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−５−（フルオロメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−［６−フルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−４−（メトキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−４−（フルオロメチル）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
（７Ｓ）−３−［２−［６−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］エチニル］−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００２３】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ２受容体、特にそのアロステリックポケットに非可逆的に結合するように設計された誘導体に関する。
【００２４】
１つの実施形態において、これらの化合物は、式（Ｉ−ａ）
【化４】
0006615864.tif 000005
およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｆで置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
およびそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物を有する。
【００２５】
本発明の化合物の名称は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ８．０  ＳＰ１（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６４−ｂｉｔ  Ｏｒａｃｌｅ１１）（８．０．１００．４）ＯｐｅｎＥｙｅ：１．２．０．によって作成された国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により合意された命名規則にしたがって作成された。互変異性体形の場合、その構造が図示された互変異性体形の名称が作成された。しかし、図示していない他の互変異性体形も本発明の範囲内に含まれることは明白なはずである。
【００２６】
定義
単独または別の基の一部として本明細書で使用する表記「Ｃ１〜４アルキル」は、他に特記しない限り、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピルおよび１，１−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する表記「−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ」は、任意の利用可能な炭素原子の位置で１個のＯＨ基と置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００２７】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する表記「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００２８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する表記「モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル」は、１、２、３個、または可能な場合にそれより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００２９】
本明細書で使用する表記「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを指す。特定のＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００３０】
式（Ｉ）による化合物のＮ−オキシド形は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にピリジニル基中の窒素原子が酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことが意図されている。Ｎ−オキシドは、当業者に既知の手順にしたがって形成することができる。Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機過酸化物と反応させる工程により実施されてよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含む。適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸（もしくはクロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むことができる。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００３１】
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示した原子または基上の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、通常の原子価を超えず、置換の結果が、化学的に安定な化合物、つまり、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療薬に製剤化する工程に耐えるほど十分に堅牢な化合物を生じさせることを前提に、示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものとする。
【００３２】
本明細書で使用する用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）であり、または目的物であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「治療有効量」は、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物および特定量中の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物の一部は、１つ以上のキラル中心を含有し、立体異性体形として存在し得ることは理解されるであろう。
【００３６】
本明細書で使用する用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００３７】
本明細書で使用するように、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、またはさもなければ１つまたは複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するとして別の方法で示される化学式は、それぞれ可能性のある立体異性体または２つ以上の立体異性体の混合物を企図している。
【００３８】
上記および下記で、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体形およびその互変異性体形を含むものとする。
【００３９】
上記または下記の用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体形（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体化学的異性体形（（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」は、互換的に使用される。
【００４０】
本発明は、純粋な立体異性体または２つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかで本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４１】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない相互の鏡像である立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４２】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置にある場合がある。
【００４３】
二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有する場合がある。例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、それらの置換基はシス配置またはトランス配置にある場合がある。
【００４４】
このため、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を含む。
【００４５】
それらの全部の用語、すなわち鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物の意味は、当業者であれば既知である。
【００４６】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって明記される。不斉原子での配置は、ＲまたはＳのいずれかによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４７】
特定の立体異性体が特定される場合、上記立体異性体は実質的に他の異性体を含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、詳細には２％未満、および最も好ましくは１％未満の他の異性体と結び付いていることを意味する。そこで、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これはこの化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）による化合物の一部は、それらの互変異性体形で存在する場合もある。そのような形態は、上記式には明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４９】
そこで単一の化合物は、立体異性体形および互変異性体形の両方として存在する場合がある。
【００５０】
治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できる塩である。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に使用される場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物を生成することができる、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をそのような適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が挙げられる。これとは逆に、前記塩形は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形に変換させることができる。
【００５２】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、さらに適切な有機および無機塩基を用いた処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形に変換させることができる。適切な塩基塩形には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などが挙げられる。これとは逆に、塩形は、酸で処理することによって遊離酸形に変換させることができる。
【００５３】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる溶媒付加形およびその塩を含む。そのような溶媒付加形の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００５４】
本願の範囲内で、元素は、詳細には式（Ｉ）の化合物に関して記載する場合、天然または合成により調製された、天然に多量に存在する、または同位体濃縮された形態にあるこの元素の全ての同位体および同位体混合物、例えば２Ｈを含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含むことができる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆからなる群から選択される。
【００５５】
調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者には既知である一連の工程によって調製することができる。詳細には、本化合物は、以下の合成方法にしたがって調製することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形に変換させることができる。前記ジアステレオマー塩形は、引き続いて、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリによって遊離させられる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィまたはキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）が挙げられる。前記純粋な立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に発生することを前提に、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形から誘導することもできる。
【００５７】
本明細書で報告した本発明の化合物の絶対配置は、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を実施し、続いて、不斉合成によりまたは混合物のキラル分離により得られた個別の鏡像異性体のＳＦＣ比較を実施し、続いて、特定の鏡像異性体の振動円二色性（ＶＣＤ）分析を実施することによる、ラセミ混合物の分析により決定された。
【００５８】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）による最終化合物は、当業者に既知の条件にしたがって、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の適切なアセチレンとの薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）型カップリング反応によって調製することができる。そのような反応条件には、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば窒素などの例えば不活性ガスを含む反応混合物から排気させる条件などの好適な反応条件下および例えば便宜的温度、詳細には５５℃の好適な反応条件下での例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなどのパラジウム触媒および例えばヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の使用が挙げられる。式（Ｖ）の化合物は、市販で入手できる、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造することができる。反応スキーム１では、ハロはブロモまたはヨードと定義され、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化５】
0006615864.tif 000006
【００５９】
実験手順２
または、式（Ｉ）による最終化合物は、当業者に既知の条件にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）（式中、Ｘはハロ、詳細には、ブロモまたはヨードである）の適切なハロゲン化アリール／ヘテロアリールとの薗頭型カップリング反応によって調製することができる。そのような反応条件には、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば窒素などの例えば不活性ガスを含む反応混合物から排気させる条件などの好適な反応条件下および例えば便宜的温度、詳細には５５℃の好適な反応条件下での例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなどのパラジウム触媒および例えばヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の使用が挙げられる。式（ＶＩ）の化合物は、市販で入手できる、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造することができる。反応スキーム２では、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化６】
0006615864.tif 000007
【００６０】
実験手順３
または、式（Ｉ）による最終化合物は、当業者に既知の条件にしたがって、式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）（式中、Ｘはハロ、詳細には、ブロモまたはヨードである）の適切なハロゲン化アリール／ヘテロアリールとのＧｏｌｄｂｅｒｇカップリング反応によって調製することができる。そのような条件には、反応の完了を保証する時間にわたり、例えば（＋／−）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのリガンドの存在下、例えばＫ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば便宜的な温度、典型的には８０℃〜１２０℃の範囲内、詳細には１００℃の温度などの好適な反応条件下での、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅触媒の使用が挙げられる。式（ＶＩＩ）の化合物は、市販で入手できる、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造することができる。反応スキーム３では、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化７】
0006615864.tif 000008
【００６１】
実験手順４
または、式（Ｉ）による最終化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ１’は、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨで置換されたフェニルもしくは２−ピリジニルである）の化合物のフッ素化反応によって調製することができる。式（Ｉａ）の化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、０℃で、例えば（ジエチルアミノ）スルファトリフルオライドなどのフッ素化剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で反応混合物を撹拌することによって処理することができる。反応スキーム４では、全変量は、式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化８】
0006615864.tif 000009
【００６２】
実験手順５
または、式（Ｉ）による最終化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ２’は、２−ハロ−ピリジニル基から選択される）の化合物の置換反応による。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、便宜的な温度、詳細には１３０℃で、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えばマイクロ波照射による加熱下でアミンもしくはアルコールを用いて処理することができる。反応スキーム５では、全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化９】
0006615864.tif 000010
【００６３】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順６
式（ＩＩ）による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、好適な反応条件下、例えば便宜的な温度、典型的には７０℃で、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下および例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中でヨウ素などのハロゲン化試薬を用いた式（ＶＩＩＩ）の中間体のハロゲン化反応によって調製することができる。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を用いて、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミンなどのリガンドの存在下、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物などの好適な溶媒中、例えば典型的には１００℃〜１４０℃の温度範囲にわたる便宜的な温度の好適な反応条件下で、式（ＩＸ）の中間体化合物と式（ＶＩＩ）（式中、Ｘはハロである）の適切なハロゲン化アリール／ヘテロアリールとのＧｏｌｄｂｅｒｇ反応によって調製することができる。式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、市販で入手できる、または当該技術分野で既知の手順にしたがって得ることができる。
【００６５】
反応スキーム６では、ハロはヨードまたはブロモと定義され、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化１０】
0006615864.tif 000011
【００６６】
実験手順７
式（ＩＩＩ）による中間体化合物は、当業者に既知の条件にしたがって式（Ｘ）の化合物の脱保護反応によって調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えば炭酸カリウムなどの塩基性媒質中、例えばメタノールもしくはメタノールと酢酸エチルの混合物などの不活性溶媒中、例えば典型的には室温である便宜的な温度の好適な反応条件下で、例えばトリメチルシラン保護基などの（Ｘ）中の保護基の除去によって得ることができる。
【００６７】
式（Ｘ）による中間体化合物は、当業者に既知の反応条件下で式（ＩＩ）の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの薗頭型カップリング反応によって調製することができる。そのような反応条件には、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば窒素などの例えば不活性ガスを含む反応混合物から排気させる条件などの好適な反応条件下および例えば便宜的温度、詳細には５５℃の好適な反応条件下での例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなどのパラジウム触媒および例えばヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の使用が挙げられる。
【００６８】
反応スキーム７では、ハロはヨードまたはブロモと定義され、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化１１】
0006615864.tif 000012
【００６９】
実験手順８
式（ＩＶ）による中間体化合物は、当業者に既知の反応条件下で、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｖ）の適切なアセチレンとの薗頭型カップリング反応によって調製することができる。そのような反応条件には、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば窒素などの例えば不活性ガスを含む反応混合物から排気させる条件などの好適な反応条件下および詳細には５５℃の例えば便宜的温度の好適な反応条件下での例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなどのパラジウム触媒および例えばヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の使用が挙げられる。
【００７０】
式（ＸＩ）による中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下および例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、例えば典型的には７０℃の便宜的な温度の好適な反応条件下で、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いた式（ＩＸ）の中間体のハロゲン化反応によって調製することができる。
【００７１】
反応スキーム８では、ハロはヨードまたはブロモと定義され、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化１２】
0006615864.tif 000013
【００７２】
実験手順９
式（ＩＸ）の中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えば塩酸などの酸性媒質中、例えば１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、例えば典型的には８０℃の便宜的な温度の好適な反応条件下で、例えば式（ＸＩＩ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの除去、その後に反応の完了を保証する時間にわたり、例えば典型的には０℃〜４０℃の範囲内の便宜的な温度などの好適な反応条件下で、例えば炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムなどの塩基による処理によって調製することができる。
【００７３】
式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ６はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基である）の中間体化合物は、反応の完了を保証する時間にわたり、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィンまたは好適なトリアルキルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中、例えば典型的には室温の便宜的な温度の好適な反応条件下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の適切なアルコールとの光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）型反応によって調製することができる。
【００７４】
式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、市販で入手できる、または文献の手順にしたがって合成することができる。反応スキーム９では、Ｒ６はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基であり、他の全変量は式（Ｉ）に定義されたとおりである。
【化１３】
0006615864.tif 000014
【００７５】
ＨＣｌ塩形の化合物を得るためには、当業者に既知のいくつかの手順を使用することができる。典型的な手順では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏ中に溶解させ、続いて２−プロパノール中の６ＮのＨＣｌ溶液またはＥｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ溶液を滴下することができる。混合物は、典型的には、１０分間撹拌した後に生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常は真空乾燥される。
【００７６】
当業者であれば、上記の方法において、中間体化合物の官能基は保護基により遮断する必要があることを理解するであろう。中間体化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらは反応工程後に脱保護することができる。
【００７７】
薬効薬理
本発明で提供する化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）、詳細には、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、その代りにその受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下では、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の応答を低下させる。本発明で提供する化合物は、グルタミン酸に対するそのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によってｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱させると予想されている。
【００７８】
本明細書で使用する用語「治療」は、疾患の進行を遅延、中断、阻止もしくは停止または症状の軽減が生じる可能性がある全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００７９】
そこで、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８０】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物の使用、詳細には、医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物の使用に関する。
【００８１】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、ヒトを含む哺乳動物における状態の治療または予防、詳細には、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物にも関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、詳細にはその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受ける、または促進される。
【００８２】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、ヒトを含む哺乳動物における状態を治療または予防する、特に、治療するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、もしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、詳細にはその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受ける、または促進される。
【００８３】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理もしくはその危険性の低減に使用される、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、もしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受ける、または促進される。
【００８４】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理するもしくはその危険性を低減する医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、もしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受ける、または促進される。
【００８５】
詳細には、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害には、以下の中枢神経系状態または疾患：気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の１つ以上が挙げられる。
【００８６】
詳細には、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、抗精神病薬で安定する患者における）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害である。
【００８７】
詳細には、中枢神経系障害は、アルコール依存、アルコール乱用、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、カフェイン依存、カフェイン乱用、カンナビス依存、カンナビス乱用、コカイン依存、コカイン乱用、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、ニコチン依存、ニコチン乱用、オピオイド依存、オピオイド乱用、フェンシクリジン依存およびフェンシクリジン乱用の群から選択される物質−関連障害である。
【００８８】
詳細には、中枢神経系障害は、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００８９】
詳細には、中枢神経系障害は、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）など）から選択される、通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害である。通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される追加の障害は、自閉性障害である。
【００９０】
詳細には、中枢神経系障害は、認知症、特に、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症および物質誘発性の持続的認知症の群から選択される認知障害である。
【００９１】
詳細には、中枢神経系障害は、物質誘発性持続的健忘障害などの健忘障害である。
【００９２】
本明細書の上記で既に言及したように、「治療」という用語は、全ての症状の全体的な排除を必ずしも指さないが、上記で言及される障害のいずれかにおける症状の治療も意味する場合がある。詳細には、治療できる症状には、記憶障害、特に、認知症または大うつ病性障害における記憶障害、加齢に伴う認知機能低下、軽度認知障害およびうつ病性症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
上記の障害のうち、認知症、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症の治療、詳細には、抗精神病薬で安定する患者における障害の治療は特に重要である。
【００９４】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールを記載している。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類および分類体系も存在しており、当業者であればこれらが医学および科学の進歩と共に変化すること認識できるであろう。
【００９５】
当業者は、本明細書に記載する疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類システムに精通しているであろう。例えば、「ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ−５（商標））は、うつ病性障害、詳細には、大うつ病性障害、持続的うつ病性障害（気分変調症）、物質−薬剤誘発性うつ病性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（重度および軽度の両方）、詳細には、アルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞と併発している血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳障害（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤおよび物質／薬剤誘発性ＮＣＤ；神経発達障害、特に、知的障害、特異的学習障害、神経発達運動障害、コミュニケーション障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖障害、詳細には、アルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、カンナビス使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚薬の使用障害、タバコ使用障害、オピオイド使用障害およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害、詳細には、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質／薬剤誘発性精神病性障害；身体症状障害；過眠障害ならびに気分循環性障害（ＤＳＭ−５（商標）では双極性障害および関連障害分類に入る）などの用語を使用する。そのような用語は、本明細書で言及する疾患または病態の一部の代替の命名法として当業者が使用する場合がある。追加の神経発達障害としては、ＤＳＭ−５（商標）によると、以前は、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、他に規定されない限り広汎性発達障害、小児期崩壊性障害およびアスペルガー障害の用語で知られていた障害を包含する自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。詳細には、障害は自閉症である。ＡＳＤに関連する指定子としては、個体がレット症候群または脆弱性Ｘ症候群などの遺伝障害を有するものが挙げられる。
【００９６】
このため、本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、前述の疾患のいずれか１つの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【００９７】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそれらのＮ−オキシドならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物、詳細には、前述の疾患のいずれか１つの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【００９８】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形またはそのＮ−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、詳細には、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するための、詳細には、治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【００９９】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）による化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、詳細には、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１００】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考えると、前述の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物を治療する方法およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つを予防する方法が提供される。
【０１０２】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体形、またはそれらのＮ−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、詳細には、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１０３】
このため、本発明はさらに、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前述の疾患のいずれか１つを予防および／または治療するための方法にも関する。
【０１０４】
当業者であれば、治療有効量の本発明のＮＡＭは、ｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、詳細には疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度および患者の状態によって変動することを認識できるであろう。一般に、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有益である疾患を治療するために治療薬として投与すべきＮＡＭの量は、症例毎に主治医が決定することになる。
【０１０５】
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＮＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の治療有効量の１日量が投与されることになる。治療効果を達成するのに必要とされる、本明細書で有効成分とも称する本発明による化合物の量は、当然ながら、症例毎に変動し、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態ならびに治療対象の特定の障害または疾患に伴って変動することになる。治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与する工程を含むことができる。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは入院前に処方される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１０６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用を有する疾患または状態の治療、予防、管理、改善またはリスクの低減において、それらの薬物を併用する方がどちらかの薬物を単独で用いる場合より安全性または有効性が高い場合には１種以上の他の薬物と併用することもできる。そのような併用の例としては、本発明の化合物と抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミンおよびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤との併用が挙げられる。特定の併用としては、本発明の化合物と抗精神病薬との併用、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの併用が挙げられる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明はさらに、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と、有効成分としての、治療有効量の本発明による化合物、詳細には、式（Ｉ）による化合物、それらのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはそれらの立体異性体形、より詳細には、式（Ｉ）による化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの立体異性体形とを含む医薬組成物にも関する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、それらのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１０８】
本発明による化合物、詳細には、式（Ｉ）による化合物、そのＮ−オキシド、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびそれらの立体異性体形、より詳細には、式（Ｉ）による化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびそれらの立体異性体形、またはそれらのいずれかのサブグループまたは組み合わせを、投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、通常は全身性投与薬物に使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、詳細にはＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されたような方法を使用して、製薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として治療有効量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物と薬学的に許容される担体または希釈剤とを均質混合状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、詳細には、経口投与、局所投与、直腸投与または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与における容易さのために経口投与が好ましく、明らかに固体医薬担体が使用される錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を表す。非経口組成物では、担体は、通常は少なくとも大部分は滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射溶液を調製することができる。注射用縣濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用することができる。さらに、使用直前に液体製剤に変換することが意図される固体製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にする、および／または所望の組成物を調製するために有用となる可能性がある。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポット−オン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【０１１０】
投与を容易にして用量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位用量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤および注射用液剤または懸濁剤など、これらの小さじ量、大さじ量およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０１１１】
本発明による化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物が特に有利である。
【０１１２】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるためには、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、詳細にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１１３】
正確な用量および投与頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、治療される対象の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減量されても増量されてもよいことが明らかである。
【０１１４】
投与方法に応じて、医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むことになるが、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０１１５】
単回剤形を生成するために担体物質と組み合わせることのできる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。いっそうより好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。そのような単位用量は、１日２回以上、例えば、１日２、３、４、５または６回、しかし好ましくは１日当たり１または２回投与することができるので、体重７０ｋｇの成人のための総用量は、１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲内にある。好ましい用量は、１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、そのような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたる可能性がある。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物ならびに療法を受けている特定疾患の重症度を含む様々な要因に左右されることは理解されるであろう。
【０１１６】
典型的な用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤または１日１回もしくは１日数回摂取される１ｍｇ〜約３００ｍｇまたは１日１回摂取される、および比例して高含量の有効成分を含有する１錠の徐放性カプセルもしくは錠剤であってよい。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の任意の既知の放出制御手段により得ることができる。
【０１１７】
当業者にとって明らかであろうように、一部の場合にはこれらの範囲外の用量を使用することが必要な場合がある。さらに、臨床医または治療医には、個々の患者の応答に関連して療法を開始する、中断する、調整する、または終了する方法および時機が既知であることに留意されたい。
【０１１８】
前述のように、本発明はまた医薬品と使用するため、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用性を有する可能性がある疾患または状態の治療、予防、管理、改善またはリスクの低減において使用するための本発明による化合物および１種以上の他の薬物を含む医薬組成物にも関する。医薬品を製造するためのそのような組成物の使用および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用性を有する可能性がある疾患または状態の治療、予防、管理、改善またはそのリスクの低減における医薬品を製造するためのそのような組成物の使用もまた企図されている。本発明はさらに、本発明による化合物と、抗精神病薬；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミンおよびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤の群から選択される追加の薬物との併用にも関する。詳細には、本発明はさらに、本発明による化合物と、抗精神病薬との併用、または本発明による化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの併用にも関する。本発明はさらに、１つの薬剤として使用するためのそのような併用にも関する。本発明はさらに、（ａ）本発明による化合物、そのＮ−オキシド、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、詳細には、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物と、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物における、その治療または予防がｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に、負のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受ける、または促進される状態の治療または予防に、同時に、別々にまたは順次使用するための併用製剤として、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤から選択される追加の成分とを含む製品にも関する。より詳細には、追加の成分（ｂ）は、抗精神病薬もしくはメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストから選択される。そのような併用または製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一製剤として組み合わせられてよい、またはそれらはそれぞれ薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に別個の製剤中に存在してもよい。
【０１１９】
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しているが、本発明の範囲を限定することは意図していない。
【０１２０】
化学的性質
下記の実施例では本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法について説明する。他に特に明記しない限り、出発物質は全て、商業用供給業者から入手し、それ以上の精製を行わずに使用した。
【０１２１】
以下では、「ＣＩ」は、化学イオン化を意味する；「ＣＳＨ」は、ｃｈａｒｇｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｈｙｂｒｉｄ（荷電表面ハイブリッド）を意味する；「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味する；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する；「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味する；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味する；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する；「Ｌ」は、リットルを意味する；「ＬＲＭＳ」は、低分解能質量分析法／スペクトルを意味する；「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィを意味する；「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析法／スペクトルを意味する；「ｍＬ」もしくは「ｍｌ」は、ミリリットルを意味する；「ＮＨ４Ａｃ」は、酢酸アンモニウムを意味する；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する；「ＥＳ」は、エレクトロスプレー法を意味する；「Ｘａｎｔｐｈｏｓ（キサントホス）」は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味する；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する；「ｅｑ」は、当量を意味する；「ＲＰ」は、逆相を意味する；「ｒｔ」もしくは「ＲＴ」は、室温を意味する；「Ｍ．ｐ．」は、融点を意味する；「ｍｉｎ」は、分間を意味する；「ｈ」は、時間を意味する；「ＲＲＨＤ」は、急速分解高解像度を意味する；「ｓ」は、秒間を意味する；「ＴＯＦ」は、飛行時間を意味する；「ｓａｔ．」は、飽和していることを意味する；「ＱＴＯＦ」は、四重極飛行時間を意味する；「ＳＦＣ」は、超臨界液体クロマトグラフィを意味する；「ｓｏｌ．」は、溶液を意味する；「ＳＱＤ」は、単一四重極検出器を意味する；「ＵＰＬＣ」は、超高性能液体クロマトグラフィを意味する。
【０１２２】
マイクロ波補助反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）またはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で実施された。
【０１２３】
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、試薬用溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。オープンカラムクロマトグラフィは、標準技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィは、様々なフラッシュシステムに関する様々な供給メーカーからの不規則なシリカゲル（順相ディスポーザブルフラッシュカラム）上で接続準備の整ったカートリッジを使用して実施した。
【０１２４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：多数の化合物では、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告した。
【０１２５】
中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
【化１４】
0006615864.tif 000015
硫酸（１０ｍＬ、１８７．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を９０℃で１５時間攪拌した。次にこの混合物を室温に冷却するに任せ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水に注入し、溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると中間体化合物Ｉ−１が白色固体（２．２８ｇ、純度９３％、９４％）として得られたので、それをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０１２６】
中間体２（Ｉ−２）
【化１５】
0006615864.tif 000016
中間体Ｉ−１（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２１３．５ｇ、０．９５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２Ｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物Ｉ−２が白色固体（１６０ｇ、８５％）として得られた。
【０１２７】
中間体３（Ｉ−３）
【化１６】
0006615864.tif 000017
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８．１ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールの撹拌溶液に０℃の窒素下で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させると、中間体Ｉ−３が無色油状物（４７ｇ、定量）として得られた。この生成物をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０１２８】
中間体４（Ｉ−４）
【化１７】
0006615864.tif 000018
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６ｍＬ）中の中間体Ｉ−２（３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ−３（４．４４ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＩＰＥで摩砕した。固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物Ｉ−４が無色油状物（４．９ｇ、純度９１％、９３％）として得られた。
【０１２９】
中間体５（Ｉ−５）
【化１８】
0006615864.tif 000019
中間体化合物Ｉ−５は、中間体Ｉ−４について記載された類似のアプローチにしたがって合成した。中間体Ｉ−１（２５．８２ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−３（４７．１６ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−５が黄色油状物（１２３ｇ、定量）として得られたので、それをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０１３０】
中間体６（Ｉ−６）
【化１９】
0006615864.tif 000020
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−４（４．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物Ｉ−６（３．５ｇ、９７％）が得られた。
【０１３１】
中間体７（Ｉ−７）
【化２０】
0006615864.tif 000021
中間体化合物Ｉ−７は、中間体Ｉ−６について記載された類似のアプローチにしたがって合成した。中間体Ｉ−５（５４．７９ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４１５ｍＬ、１．６６ｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液から出発すると、中間体化合物Ｉ−７が白色固体（３２．５ｇ、純度８２％、７５％）として得られたので、それをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０１３２】
中間体８（Ｉ−８）
【化２１】
0006615864.tif 000022
ＨＣｌ塩としての中間体Ｉ−６（１８０ｇ、３５０．４ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２Ｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。次に、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄すると、中間体化合物Ｉ−８（９２ｇ、９０％）が得られた。
【０１３３】
中間体９（Ｉ−９）
【化２２】
0006615864.tif 000023
中間体化合物Ｉ−９は、中間体Ｉ−８について記載された類似のアプローチにしたがって合成した。中間体Ｉ−７（３２．５ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）から出発すると、中間体化合物Ｉ−９が固体（１４．８ｇ、７０％）として得られた。
【０１３４】
中間体１０（Ｉ−１０）
【化２３】
0006615864.tif 000024
トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−９（５ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．１４ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を数分間にわたり窒素でフラッシュした。次に、４−ブロモベンゾトリフルオライド（９．３ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下の室温で１０分間撹拌した後、１００℃で１６時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で８時間撹拌した。次に、水、濃アンモニア溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると中間体化合物Ｉ−１４が淡黄色油状物（９．６ｇ、９８％）が得られた。
【０１３５】
中間体Ｉ−１０について記載した手順に類似する手順で下記の中間体を合成した：
【０１３６】
【表１】
0006615864.tif 000025
【０１３７】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６４ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）は、窒素下の封管内で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−９（１ｇ、６．６１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８０１ｍｇ、９．９２３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７６５ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３１１ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を９０℃で４０分間撹拌した。次に、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜７５／２５）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、固体として中間体Ｉ−１２（２．１５ｇ、定量）が得られた。
【０１３８】
中間体Ｉ−１２＊について記載した手順に類似する手順で下記の中間体を合成した：
【０１３９】
【表２】
0006615864.tif 000026
【０１４０】
中間体１５（Ｉ−１５）
【化２４】
0006615864.tif 000027
ヨウ素（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）は、ＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１０（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２４．９５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させた後、ショートカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ）、次にフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物Ｉ−１５が固体（２４．８ｇ、９０％）として得られた。
【０１４１】
中間体Ｉ−１５について記載した手順に類似する手順で下記の中間体を合成した：
【０１４２】
【表３】
0006615864.tif 000028
【０１４３】
【表４】
0006615864.tif 000029
【０１４４】
中間体２０（Ｉ−２０）
【化２５】
0006615864.tif 000030
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）は、脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１５（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．６８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９９ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を５５℃で１．５時間および室温で１時間攪拌した。次に、水、濃アンモニア溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、中間体化合物Ｉ−２０が褐色固体（０．９７ｇ、定量）として得られた。
【０１４５】
中間体Ｉ−２０について記載した手順に類似する手順で下記の中間体を合成した：
【０１４６】
【表５】
0006615864.tif 000031
【０１４７】
中間体２２（Ｉ−２２）
【化２６】
0006615864.tif 000032
Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温の窒素下でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１５（０．９７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させると、ベージュ色固体として中間体化合物Ｉ−２２（５４９ｍｇ、６９％）が得られた。
【０１４８】
中間体Ｉ−２２について記載した手順に類似する手順で下記の中間体を合成した：
【０１４９】
【表６】
0006615864.tif 000033
【０１５０】
中間体２４（Ｉ−２４）
【化２７】
0006615864.tif 000034
ヨウ化銅（Ｉ）（６．２７９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６５９ｍＬ）中の中間体Ｉ−８（９１３ｍｇ、３．２９７ｍｍｏｌ）、５−エチニル−２−ピリジンアミン（７７９ｍｇ、６．５９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．８９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７．２９５ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を窒素で５分間パージし、次に９０℃で１６時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥで沈殿させて濾過すると、中間体化合物Ｉ−２４（５８１ｍｇ、６６％）が黄色固体として得られた。
【０１５１】
中間体２７（Ｉ−２７）
【化２８】
0006615864.tif 000035
ジエチルアミノスルファトリフルオライド（０．５３３ｍＬ；４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．３ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンメタノール［１５６４４９３−５１−１］（０．３０７ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＮ２下で滴下した。この混合物を室温へ加温するに任せ、２時間撹拌した。この混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３を用いて注意深く処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で蒸発させると（２５℃および３００ｍｂａｒで）、中間体化合物Ｉ−２７（０．３９２ｇ；７２％）が褐色油状物として得られたので、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１５２】
中間体３０（Ｉ−３０）
【化２９】
0006615864.tif 000036
水素化ナトリウム（７５．４８６ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンメタノール（２００ｍｇ；０．９８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（１２２．６４５μＬ；１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；酢酸エチル／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で蒸発させると、中間体化合物Ｉ−３０（７４．１ｍｇ、３５％）が得られた。
【０１５３】
中間体Ｉ−３０について記載した手順に類似する手順で下記の中間体を合成した：
【０１５４】
【表７】
0006615864.tif 000037
【０１５５】
中間体３１（Ｉ−３１）
【化３０】
0006615864.tif 000038
ＣＸｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｅ（０．３３８ｇ；１．４７８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミントリヒドロフロオライド（０．２４１ｍＬ；１．４７８ｍｍｏｌ）を封管内のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−ピリジンメタノール（０．２ｇ；０．９８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃および窒素下で添加した。この混合物を加温するに任せ、１８時間撹拌した。この混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３／食塩水を用いて注意深く処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；酢酸エチル／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を収集して真空下で濃縮すると、中間体化合物Ｉ−３１（９４．４ｍｇ、４７％）がベージュ色固体として得られた。
【実施例】
【０１５６】
最終化合物の調製
実施例１（Ｅ−１）
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｃｏ．Ｎｏ．１）
【化３１】
0006615864.tif 000039
ヨウ化銅（Ｉ）（１．１３１ｍｇ、５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の中間体Ｉ−１５（２５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、５−エチニル−２−ピリジンアミン（１４０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２４８μＬ、１．７８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を窒素で５分間パージし、次に９０℃で５時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮した。固体をＤＩＰＥ／ヘプタン、次にヘプタンで沈殿させて濾過すると、淡黄色固体として最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１（１９０ｍｇ、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．７３（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５７】
Ｅ−１について記載した手順に類似する手順で下記の化合物を合成した：
【０１５８】
【表８】
0006615864.tif 000040
【０１５９】
【表９】
0006615864.tif 000041
【０１６０】
【表１０】
0006615864.tif 000042
【０１６１】
【表１１】
0006615864.tif 000043
【０１６２】
【表１２】
0006615864.tif 000044
【０１６３】
【表１３】
0006615864.tif 000045
【０１６４】
【表１４】
0006615864.tif 000046
【０１６５】
【表１５】
0006615864.tif 000047
【０１６６】
実施例２（Ｅ−２）
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｃｏ．Ｎｏ．８）
【化３２】
0006615864.tif 000048
ヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を窒素下の封管内のトルエン（３．６ｍＬ）中の中間体Ｉ−２４（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン（１９９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３６μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次に追加のヨウ化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加して生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、追加のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２４μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で６時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニア溶液／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮すると、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．８（６０ｍｇ、２６％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６７】
Ｅ−２について記載した手順に類似する手順で下記の化合物を合成した：
【０１６８】
【表１６】
0006615864.tif 000049
【０１６９】
実施例３（Ｅ−３）
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（６−ジメチルアミノ）−３−ピリジル］エチニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｃｏ．Ｎｏ．１２）
【化３３】
0006615864.tif 000050
封管内のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｃｏ．Ｎｏ．７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．９０３ｍＬ、１．８０６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で１５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮すると、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１２（４３ｍｇ、８１％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）３．１０（ｓ，６Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７０】
実施例４（Ｅ−４）（Ｃｏ．Ｎｏ．１５）
【化３４】
0006615864.tif 000051
ビス（２−メトキシエチル）アミノ−スルファトリフルオライド（０．９１５ｍＬ、４．９６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．２ｍＬ）中の化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１４（４３８ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
０℃の窒素下で添加した。この混合物を０℃で４５分間撹拌した。次にこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕すると黄色固体として不純な画分が得られたので、これをＲＰＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（ｐＨ９）水溶液、２０％のＭｅＣＮ〜０％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（ｐＨ９）水溶液の勾配、１００％のＭｅＣＮ）によって精製すると、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１５（５５ｍｇ、１２％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．７４（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７１】
Ｅ−４について記載した手順に類似する手順で下記の化合物を合成した：
【０１７２】
【表１７】
0006615864.tif 000052
【０１７３】
実施例５（Ｅ−５）（Ｃｏ．Ｎｏ．２７）
【化３５】
0006615864.tif 000053
水素化ナトリウム（１２．３６５ｍｇ；０．３２３ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（４．０７ｍＬ）中のＣｏ．Ｎｏ．２８（Ｅ−１にしたがって調製した）（６８．８ｍｇ；０．１６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（２０．０９μＬ；０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次に水素化ナトリウム（５．５６ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５．０２μＬ；０．０８０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で１８時間以上撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の画分を収集して溶媒を真空下で濃縮した。次に生成物をジエチルエーテルで摩砕すると、ベージュ色固体としてＣｏ．Ｎｏ．２７（１５．９ｍｇ；２２％）が得られた。
【０１７４】
【表１８】
0006615864.tif 000054
【０１７５】
【表１９】
0006615864.tif 000055
【０１７６】
【表２０】
0006615864.tif 000056
【０１７７】
【表２１】
0006615864.tif 000057
【０１７８】
【表２２】
0006615864.tif 000058
【０１７９】
分析パート
融点
数値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確実性が付随する。
【０１８０】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ａ）：多数の化合物について、融点をＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）上のオープンキャピラリーチューブ内で決定した。融点は、１、３、５または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタルディスプレイから読み取った。
【０１８１】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置（Ｂ）：多数の化合物については、融点はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上のオープンキャピラリーチューブ内で決定した。融点は、１、３、５または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタルディスプレイから読み取った。
【０１８２】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ｃ）：多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置を用いて決定した。融点は１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。ピーク値を記録した。
【０１８３】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に規定したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器も含めた（下記の方法の表を参照）。
【０１８４】
カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または正確な質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
【０１８５】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって説明した。データ表に別のことが規定されていない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告値は最低同位体質量に対して得られた数値である。全ての結果には、使用した方法に一般的に結び付いている実験による不確実性が付随した。
【０１８６】
【表２３】
0006615864.tif 000059
【０１８７】
【表２４】
0006615864.tif 000060
【０１８８】
【表２５】
0006615864.tif 000061
【０１８９】
【表２６】
0006615864.tif 000062
【０１９０】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］o（λ、ｃｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍＬ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。
【０１９１】
【表２７】
0006615864.tif 000063
【０１９２】
【表２８】
0006615864.tif 000064
【０１９３】
薬理学的実施例
Ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬効薬理
本発明で提供する化合物は、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによってグルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は低下する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。下記に記載した、およびそのような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物を同定するために好適な後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験した負のアロステリック調節因子が及ぼす作用を表５に示した。
【０１９４】
１）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解形のＧＴＰである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ−放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’−三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調査するために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇ−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると組み込まれるため、交換サイクルを継続するために切断することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ取り込みの量は、Ｇ−タンパク質の活性の直接的尺度であるので、したがってこのアンタゴニストの活性を決定することができる。ｍＧｌｕ２受容体は、本方法のための優先的共役であるＧαｉ−タンパク質に優先的に共役することが証明されており、このため、ｍＧｌｕ２受容体は、組換え細胞系中および組織中の両方におけるｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化を試験するために広範に使用されている。本明細書で本出願者らは、ヒトｍＧｌｕ２受容体を用いてトランスフェクトして本発明の化合物の負のアロステリック調節（ＮＡＭ）特性の検出のためにＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から採用した細胞由来の膜を使用する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用について記載する。
【０１９５】
膜の調製
ＣＨＯ−細胞をプレ−コンフルエント状態まで培養し、５ｍＭの酪酸塩を用いて２４時間刺激した。次に細胞をＰＢＳ中に剥離させることにより収集し、細胞懸濁物を遠心した（４，０００ＲＰＭのベンチトップ型遠心分離機内で１０分間）。上清を廃棄し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて混合することによりペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に緩徐に再懸濁させた。この懸濁液を１２，４００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｆ１４Ｓ−６ｘ２５０Ｙ）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットをＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、再び遠心分離した（１３，０００ＲＰＭ、２０分間、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、使用する前に−８０℃で適量ずつ保存した。タンパク質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）によって決定した。
【０１９６】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節活性の測定は次のように実施した。被検化合物およびグルタミン酸は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ塩（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２および１０μＭのＧＤＰを含有するアッセイバッファ中に希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で解凍し、１８μｇ／ｍＬサポニンを補給したアッセイバッファ中に希釈した。膜は、化合物と３０°Ｃで３０分間、所定の（約ＥＣ８０）濃度のグルタミン酸（６０μＭ）と一緒にプレインキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．、０．１ｎＭ）の添加後、アッセイ混合物を短時間振とうし、さらに活性化後の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込みを可能にするためにさらにインキュベートした（３０分間、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ塩（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＧＤＰおよび１０μｇ／ｍＬのサポニン中に７μｇの膜タンパク質を含有した。全反応体積は２００μＬであった。反応は、９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用ハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）に通して急速濾過することにより終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）で６回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）３０μＬを各ウェルに添加した。膜結合放射能は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ内で計数した。
【０１９７】
データ解析
本発明の代表的な化合物の濃度−反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発された）を用いて作成した。データは、ＥＣ８０−同等濃度のグルタミン酸を添加すると発生する応答として定義される、対照のグルタミン酸応答の％として算出された。これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線は、非線形回帰分析を用いて解析した。半数阻害（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を生じさせる濃度を、ＩＣ５０として算出した。
ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０をＭで表示した場合に−ｌｏｇ  ＩＣ５０として算定した。Ｅｍａｘは、相対最大作用（すなわち、対照グルタミン酸応答に比較した最大阻害率（％））であると規定されている。
【０１９８】
【表２９】
0006615864.tif 000065
【０１９９】
Ｂ）Ｉｎ  ｖｉｖｏ薬効薬理
１）アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｒｌ：ＷＩ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ；２２０±４０ｇ）を標準的な実験室条件下（２１±２℃；相対湿度５０〜６５％；１２時間に設定された明暗サイクル；６．００時に点灯）で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた（水道水は自由に摂取できるようにした）。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の１時間前にＬＹ−４０４０３９（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で前処置した、または前処置しなかった動物にアポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注射した後、最初の１時間にわたり５分毎に眼瞼開放を評価した。動物はさらに、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置した。スコアシステムは：（５）眼球突出、（４）完全に開いている、（３）４分の３開いている、（２）半分開いている、（１）４分の１開いている、（０）閉じている、であった。眼瞼開放についてのスコアを
６０分間の観察期間にわたり累積した。累積眼瞼開放スコア＞２６は、ＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択された（ＬＹ−４０４０３９で前処置した対照動物では３．２％（ｎ＝１５４）で発生したのに対し、ＬＹ−４０４０３９で前処置しなかった対照ラットでは９９．５％（ｎ＝６，３３５）で発生した）。
【０２００】
表６は、アポモルヒネ単独を摂取した対照動物と、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を摂取した動物における眼瞼開放スコアを示している。アポモルヒネ単独を摂取した動物ではメジアン眼瞼開放は４３であるが、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は１７である。アポモルヒネ単独で処置した動物では、眼瞼開放スコアは、ほぼ常に（ラットの９５．５％において）３４超であるが、併用（アポモルヒネ＋ＬＹ−４０４０３９）処置した動物では、２６超の眼瞼開放を示したのは動物の３．２％だけであった。
【０２０１】
【表３０】
0006615864.tif 000066
【０２０２】
２）スコポラミン誘導自発運動亢進のｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ  ＪＮＪ−４２１５３６０５誘導阻害の作用の逆転。
装置：
運動活性は、マイクロプロセッサによる運動活性領域（高さ３９ｃｍ、直径３１ｃｍの閉鎖型の灰色のＰＶＣシリンダ）で測定した。各領域を赤外線ＬＥＤ（８×８  ＬＥＤｓ）ライトボックス（白色ＰＶＣ製の正方形の箱；４０×４０ｃｍ２；高さ１２．５ｃｍ）の上に配置した。動物を追跡するために、赤外感受性撮像管および白色光源を観察室の上方の天井に取り付けた。総移動距離（ｃｍ）は、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度（床面の高さの中心で測定）は４〜８ＬＵＸの範囲内であった。
【０２０３】
一般的手順
ラットは、活動記録の開始６０分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに収容した。ラットに、活動測定の開始直前のスコポラミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）と併用して、活動記録開始３０分前にＪＮＪ−４２１５３６０５の（３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレット；Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８７７０−８７８９）（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニター内に配置し、最初の３０分間の総移動距離を測定した。
【０２０４】
溶媒で前処置した対照ラット
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を図１および下記の表７に記載した。ＪＮＪ−４２１５３６０５およびスコポラミンが併用投与された動物（ｎ＝４３３）は、ほぼ常に移動距離が１，５００ｃｍ未満（＜１，５００ｃｍ）であった（移動距離が１，５００ｃｍ超（＞１，５００ｃｍ）の対照ラットは２．５％しかいなかった）。他方、スコポラミン単独が惹起投与された動物（ｎ＝２１５）は常に、総移動距離が１，５００ｃｍ超（＜１，５００ｃｍ）であり、ほぼ常に（ラットの９５．８％で）移動距離が４，４００ｃｍ超（＞４，４００ｃｍ）であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が１，５００ｃｍ超（＞１，５００ｃｍ）（ラットの９３．３％）、４，４００ｃｍ未満（＜４４００ｃｍ）（ラットの９８．９％）であった。ＪＮＪ−４２１５３６０５がスコポラミン誘導運動亢進に及ぼす阻害作用を逆転させるために、下記の悉無律（全か無の法則）基準を採用した：（１）逆転：総移動距離＞１，５００ｃｍ。
【０２０５】
【表３１】
0006615864.tif 000067
【０２０６】
３）散瞳の誘導
Ｗｉｇａラットの瞳孔径は、顕微鏡下マイクロメーター（１単位＝１／２４ｍｍ）を用いて測定した。薬物誘導作用についての基準：被検化合物（試験１）の投与１時間後または被検化合物（試験２、このとき全３時間にわたる最大瞳孔径が報告されている）の投与１、２もしくは３時間後の散瞳についての瞳孔径＞２５単位（対照において：１．９％）。
【０２０７】
下記の表８は、上述した試験１）〜３）において得られたデータを提供している：
【０２０８】
【表３２】
0006615864.tif 000068
【０２０９】
仮想的な組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用する「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物ならびにその立体異性体形および互変異性体に関する。
【０２１０】
本発明の製剤の処方の典型的実施例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸−二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
馬鈴薯デンプン  ２００ｍｇまで
【０２１１】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、詳細には同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０２１２】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ｍＬが、１〜５ｍｇの薬理活性化合物の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍＬまでの水を含有するように調製される。
【０２１３】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製する。
【０２１４】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１，０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇまで
【０２１５】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、詳細には同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０２１６】
穏当な変動は、本発明の範囲からの逸脱と見なすべきではない。このように記載した本
発明は、当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明白であろう。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
式（Ｉ）
【化３６】
0006615864.tif 000069
の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨおよびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子およびＣ１〜４アルキルから選択される）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルおよびピリジニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルである）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくはピリジニルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［３］
上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、それぞれがハロ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ５ａＲ５ｂ
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルである）
からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルもしくはピリジニルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［４］
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は式（Ｉ’）
【化３７】
0006615864.tif 000070
（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２はこの図の平面内にあり、Ｒ４はこの図面の平面の上方に突出しており、残りの変量は上記［１］に定義されたとおりである）
に記載した配置を有する水素とは異なる１つの置換基である、上記［１］に記載の化合物。
［５］
治療的有効量の上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む医薬組成物。
［６］
医薬品として使用するための、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［７］
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための上記［６］に記載の化合物。
［８］
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための上記［６］に記載の化合物。
［９］
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、上記［７］に記載の用途の化合物。
［１０］
薬学的に許容される担体が治療有効量の上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と均質混合されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物の調製方法。
［１１］
治療有効量の上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防する方法。
［１２］
治療有効量の上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防する方法。
［１３］
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、上記［１１］に記載の方法。
［１４］
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常は幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
［１５］
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。