(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006615207.tif 000103
（式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換され、ここでＲａはＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＮＲｂＲｃ、
【化２】
0006615207.tif 000104
であり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは
【化３】
0006615207.tif 000105
であり、
ここで、
Ｒｂ及びＲｃは各々独立してＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｌ１はヘテロアリール、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、ＮＨ又はＮＲｄであり、ここでＲｄはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｒｅであり、ＲｅはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ３〜１０シクロアルキル、アミノＣ１〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
ｍは１〜６であり、
ｎは１〜６であり、
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々Ｃ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換され、ここでＲｆはＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともにＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ２はＣ１〜６アルキルであるか、又はＬ２はＲ８若しくはＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ若しくはＣ（Ｏ）Ｒｐであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２で任意に置換され、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立してＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ１０はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＲｐはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は、
【化４】
0006615207.tif 000106
であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルは各々ハロ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２で任意に置換され、ｏは０〜２であり、Ｄ１はＯＨ又はＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立してＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ又はＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｄ２はＯ又はＮＲ１６であり、Ｒ１６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、ＮＨＲｒ又はＣＨ２ＣＯ２Ｒｓであり、ここでＲｑ及びＲｒは各々独立してハロ又はアルコキシルで任意に置換されたアリールであり、ＲｓはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２、ヒドロキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲｔで任意に置換され、ここでＲｔはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
【化５】
0006615207.tif 000107
は＝Ｏ又は−アリールである）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、ＮＨ２、又はＣ１〜６アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換されたＣ１〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａはＨ又はＣ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａで置換されたモルホリン、ピペリジン又はピペラジンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、
【化６】
0006615207.tif 000108
であり、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ及びＲｖは各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が各々独立して、
【化７】
0006615207.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨ、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々シアノで任意に置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨ、
【化８】
0006615207.tif 000110
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＨ、フェニル又はピリジニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１がＮＨ、
【化９】
0006615207.tif 000111
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化１０】
0006615207.tif 000112
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、又はＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆはＨ又はＣ１〜１０アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化１１】
0006615207.tif 000113
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ２がＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともに、
【化１２】
0006615207.tif 000114
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｉ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２で任意に置換されるか、又はＲ１０がＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｒｐであり、ＲｐはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、
【化１３】
0006615207.tif 000115
であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１４】
0006615207.tif 000116
が＝Ｏである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換されたＣ１〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａはＨ、Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化１５】
0006615207.tif 000117
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化１６】
0006615207.tif 000118
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆはＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化１７】
0006615207.tif 000119
であり、或いはＬ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換されたＣ１〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａはＨ、Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化１８】
0006615207.tif 000120
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化１９】
0006615207.tif 000121
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆはＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化２０】
0006615207.tif 000122
であり、或いはＬ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化２１】
0006615207.tif 000123
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化２２】
0006615207.tif 000124
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆはＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化２３】
0006615207.tif 000125
であり、或いはＬ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化２４】
0006615207.tif 000126
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化２５】
0006615207.tif 000127
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆはＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化２６】
0006615207.tif 000128
であり、或いはＬ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造の１つを有する化合物：
【化２７】
0006615207.tif 000129
0006615207.tif 000130
0006615207.tif 000131
0006615207.tif 000132
0006615207.tif 000133
0006615207.tif 000134
0006615207.tif 000135
0006615207.tif 000136
0006615207.tif 000137
0006615207.tif 000138
0006615207.tif 000139
0006615207.tif 000140
0006615207.tif 000141
0006615207.tif 000142
0006615207.tif 000143
0006615207.tif 000144
0006615207.tif 000145
0006615207.tif 000146
0006615207.tif 000147
0006615207.tif 000148
0006615207.tif 000149
0006615207.tif 000150
0006615207.tif 000151
0006615207.tif 000152
0006615207.tif 000153
【請求項２５】
以下の化合物の１つである、請求項２４に記載の化合物：
【化２８】
0006615207.tif 000154
0006615207.tif 000155
【請求項２６】
有効量の請求項１〜２５に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、造血幹細胞及び内皮前駆細胞を末梢循環中に動員するための医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
組織損傷、癌、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するための請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
組織損傷を治療するための請求項２７に記載の医薬組成物であって、該組織損傷が神経変性疾患、網膜色素上皮機能不全、心筋梗塞、虚血性疾患、創傷、骨折、膵損傷、腎損傷、腸損傷又は肺損傷である、医薬組成物。
【請求項３０】
癌を治療するための請求項２７に記載の医薬組成物であって、該癌が急性骨髄白血病、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫又は膵臓癌である、医薬組成物。
【請求項３１】
炎症性疾患を治療するための請求項２７に記載の医薬組成物であって、該炎症性疾患が炎症性腸疾患、アレルギー性喘息又は眼ブドウ膜炎である、医薬組成物。
【請求項３２】
自己免疫疾患を治療するための請求項２７に記載の医薬組成物であって、該自己免疫疾患が関節リウマチである、医薬組成物。
【請求項３３】
前記組織損傷が腎損傷である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組織損傷が虚血性疾患であり、該虚血性疾患が虚血性脳卒中又は肢虚血である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは様々なタイプの単核細胞の輸送を調節する。ケモカインは、それらのＮ末端における保存システイン残基の位置に基づいてＣＣ、ＣＸＣ、ＣＸ３Ｃ及びＣの４つのサブファミリーに分類される。
【０００２】
ＣＸＣケモカインであるストローマ由来因子−１（ＳＤＦ−１）は造血幹細胞、内皮前駆細胞及び造血前駆細胞のホーミング及び動員において重要な役割を果たす。ＳＤＦ−１の生理的機能は、ＣＸＣケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）によって媒介される。
【０００３】
ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との間の相互作用はＨＩＶ、関節リウマチ、喘息及び腫瘍転移等の多数の病的状態に寄与する。例えば、腫瘍におけるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１経路の活性化は、血管新生血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の上方調節をもたらす。一方、ＣＸＣＲ４アンタゴニストによるＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との間の相互作用の破壊は、ＶＥＧＦ依存性腫瘍血管新生及び成長を抑制する。ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との間の相互作用を破壊する化合物は組織損傷、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む様々な疾患の治療に使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との間の相互作用を効果的に破壊することができる新たな化合物を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、或る特定の複素環式化合物が効果的にＣＸＣＲ４に結合し、ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との間の相互作用を破壊するという予期せぬ発見に基づく。
【０００６】
一態様では、本発明は式（Ｉ）の複素環式化合物：
【化１】
0006615207.tif 000002
に関する。
【０００７】
この式において、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換され、ここでＲａはＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立してＮＲｂＲｃ、
【化２】
0006615207.tif 000003
であり、
ここで、
Ｒｂ及びＲｃは各々独立してＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｌ１はヘテロアリール、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、ＮＨ又はＮＲｄであり、ここでＲｄはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｒｅであり、ＲｅはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ３〜１０シクロアルキル、アミノＣ１〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
ｍは１〜６であり、
ｎは１〜６であり、
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々Ｃ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換され、ここでＲｆはＨ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともにＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ２はＣ１〜６アルキルであるか、又はＬ２はＲ８若しくはＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ若しくはＣ（Ｏ）Ｒｐであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２で任意に置換され、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立してＨ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ１０はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＲｐはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は、
【化３】
0006615207.tif 000004
であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルは各々ハロ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２で任意に置換され、ｏは０〜２であり、Ｄ１はＯＨ又はＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立してＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ又はＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｄ２はＯ又はＮＲ１６であり、Ｒ１６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、ＮＨＲｒ又はＣＨ２ＣＯ２Ｒｓであり、ここでＲｑ及びＲｒは各々独立してハロ又はアルコキシルで任意に置換されたアリールであり、ＲｓはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２、ヒドロキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲｔで任意に置換され、ここでＲｔはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
【化４】
0006615207.tif 000005
は＝Ｏ又は−アリールである。
【０００８】
上記の複素環式化合物の１つのサブセットは、Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、アミノ、又はＣ１〜６アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換されたＣ１〜１０ヘテロシクロアルキル（例えばモルホリン、ピペリジン又はピペラジン）であり、ここでＲａがＨ又はＣ１〜１０アルキルであるものを含む。
【０００９】
本発明の複素環式化合物の別のサブセットは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであるものを含む。ヘテロアリールの例としては、
【化５】
0006615207.tif 000006
が挙げられ、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ及びＲｖは各々独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【００１０】
本発明の複素環式化合物の更に別のサブセットは、Ｒ３及びＲ４が各々独立して、
【化６】
0006615207.tif 000007
であるものを含む。Ｒ５は好ましくはＨ、シアノ置換アリールアルキル（例えば、
【化７】
0006615207.tif 000008
）又は非置換のヘテロアリールアルキル（例えば、
【化８】
0006615207.tif 000009
）であり、Ｒ６は好ましくはＨ、アリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えばピリジニル）であり、Ｌ１は好ましくはＮＨ、
【化９】
0006615207.tif 000010
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７は好ましくはＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化１０】
0006615207.tif 000011
であり、Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆはＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともに、好ましくは、
【化１１】
0006615207.tif 000012
であり、Ｌ２はＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともに、好ましくはＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル（例えば、
【化１２】
0006615207.tif 000013
）であり、Ｒ１０は好ましくはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｉ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは各々ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２で任意に置換されるか、又はＲ１０はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともに、好ましくはＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ１０は好ましくはＣ（Ｏ）Ｒｐであり、ＲｐはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくは、
【化１３】
0006615207.tif 000014
であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールＣ１〜６アルキルは各々ハロ若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換される。
【００１１】
本明細書中の「アルキル」という用語は、−ＣＨ３又は分岐−Ｃ３Ｈ７等の飽和した直鎖又は分岐炭化水素部分を指す。「シクロアルキル」という用語はシクロヘキシル、シクロヘキセン−３−イル又はアダマンチル等の非芳香族単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素部分を指す。「アルコキシル」という用語は−Ｏ−アルキルラジカルを指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４−テトラヒドロピラニル又は４−ピラニル等の１つ又は複数の環ヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）を有する非芳香族単環式、二環式、三環式又は四環式部分を指す。「アリール」という用語は１つ又は複数の芳香環を有する炭化水素部分を指す。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル及びフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）を含有する１つ又は複数の芳香環を有する部分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル及びインドリルが挙げられる。「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール基で置換されたアルキルを指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル（Ｂｎ）及び１−ナフチルメチルが挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」という用語は少なくとも１つのヘテロアリール基で置換されたアルキルを指す。ヘテロアリールアルキルの例としては、２−フラニル−メチル及び２−チエニルメチルが挙げられる。「アミノアルキル」という用語は少なくとも１つのアミノ基で置換されたアルキルを指す。アミノアルキルの例としては、アミノメチル及び２−アミノエチルが挙げられる。「アミノシクロアルキル」という用語は少なくとも１つのアミノ基で置換されたシクロアルキルを指す。アミノシクロアルキルの例としては、アミノシクロプロピル及びアミノシクロペンチルが挙げられる。「ヒドロキシルアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキルを指す。ヒドロキシルアルキルの例としては、ヒドロキシルメチル及びヒドロキシルエチルが挙げられる。
【００１２】
本明細書で言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは他に指定のない限り、置換部分及び非置換部分の両方を含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール上の考え得る置換基としては、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜２０シクロアルケニル、Ｃ１〜２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル及びカルボン酸エステルが挙げられる。一方、アルキル上の考え得る置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルを除いた上記に列挙される置換基の全てを含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは互いに縮合していてもよい。
【００１３】
上記の複素環式化合物には化合物自体、並びに該当する場合にそれらの塩、プロドラッグ及び溶媒和物が含まれる。塩は、例えばアニオンと複素環式化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、クエン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン、酢酸アニオン、リンゴ酸アニオン、トシル酸アニオン、酒石酸アニオン、フマル酸アニオン、グルタミン酸アニオン、グルクロン酸アニオン、乳酸アニオン、グルタル酸アニオン及びマレイン酸アニオンが挙げられる。同様に、塩はカチオンと複素環式化合物上の負電荷を有する基（例えばカルボキシレート）との間でも形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。複素環式化合物には四級窒素原子を含有するこれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、被験体に投与した後に活性複素環式化合物をもたらすことが可能なエステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。溶媒和物は、活性複素環式化合物と薬学的に許容可能な溶媒との間に形成される複合体を指す。薬学的に許容可能な溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００１４】
複素環式化合物は非芳香族二重結合を含有する場合があり、シス異性体又はトランス異性体として生じ得る。かかる異性体が企図される。
【００１５】
本発明の別の態様は、造血幹細胞（ＨＳＣ）及び内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を末梢循環中に動員する方法に関する。該方法は、ＨＳＣ及びＥＰＣと有効量の上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ又は複数とを接触させることを含む。
【００１６】
本発明の付加的な態様は組織損傷、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法に関する。該方法は、それを必要とする被験体に有効量の上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ又は複数を投与することを含む。組織損傷の例としては、神経変性疾患、網膜色素上皮機能不全、心筋梗塞（heart and myocardial infarction）、虚血性疾患（例えば、虚血性脳卒中及び肢虚血）、創傷、骨折、膵損傷、腎損傷、腸損傷及び肺損傷が挙げられる。癌の例としては、急性骨髄白血病、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫及び膵臓癌が挙げられる。炎症性疾患の例としては、炎症性腸疾患、アレルギー性喘息及び眼ブドウ膜炎が挙げられる。例示的な自己免疫疾患は関節リウマチである。
【００１７】
特定の例では、上記方法は腎損傷（例えば急性腎損傷）を治療するために行われる。該方法は、腎損傷を患う被験体に有効量の上記の複素環式化合物の１つ又は複数を投与することを含む。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ又は複数を含有する医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。該医薬組成物は組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に使用することができる。
【００１９】
本発明はまた、組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造への上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ又は複数の使用を特徴とする。
【００２０】
「治療する」又は「治療」という用語は、治療効果をもたらす目的で、例えば上記の疾患、その症状又はその素因を治癒する、緩和する、変化させる、影響させる、改善する又は予防するために、複素環式化合物の１つ又は複数を上記の疾患、かかる疾患の症状又はかかる疾患の素因を有する被験体に投与することを指す。「有効量」は、治療効果をもたらすために必要とされる活性化合物の量を指す。効果的な用量は、当業者に認識されるように、治療する疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用及び他の治療処置を併用する可能性に応じて変化する。
【００２１】
本発明の方法を実行するために、上記の複素環式化合物の１つ又は複数を有する組成物を非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的に又は口腔に投与することができる。「非経口」という用語は本明細書中で使用される場合、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液嚢内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、病巣内注射又は頭蓋内注射、及び任意の好適な注入法を指す。
【００２２】
滅菌注射用組成物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒にはマンニトール、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、固定油が溶媒又は懸濁媒として従来用いられている（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸が、オリーブ油及びヒマシ油等の天然の薬学的に許容可能な油、特にそれらのポリオキシエチル化物と同様に注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、カルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の投与形態の製造に一般に使用される他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ増強剤を配合目的で使用することもできる。
【００２３】
経口投与用の組成物はカプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口で許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体としてラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液又はエマルションを経口で投与する場合、活性成分は乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、或る特定の甘味料、香料又は着色料を添加することができる。
【００２４】
鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬配合物の技術分野で既知の技法に従って調製することができる。例えばかかる組成物は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水の溶液として調製することができる。
【００２５】
上記の複素環化合物の１つ又は複数を有する組成物は直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
【００２６】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分に適合し（活性成分を安定化することが可能であるのが好ましい）、治療対象の被験体にとって有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。１つ又は複数の可溶化剤を、活性１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物の送達のための医薬賦形剤として利用してもよい。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０が挙げられる。
【００２７】
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細を、下記の発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点が発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
式（Ｉ）の複素環式化合物：
【化１４】
0006615207.tif 000015
を開示する。
【００２９】
この式を参照すると、特に好ましい複素環式化合物の２つの組は、（ｉ）Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換されたＣ１〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａがＨ、Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化１５】
0006615207.tif 000016
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化１６】
0006615207.tif 000017
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆがＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化１７】
0006615207.tif 000018
であり、Ｌ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｉ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが各々ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２で任意に置換されるか、又はＲ１０がＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであるものと、（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともにＣ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化１８】
0006615207.tif 000019
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化１９】
0006615207.tif 000020
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆがＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化２０】
0006615207.tif 000021
であり、Ｌ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｉ若しくはＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが各々ヒドロキシ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２で任意に置換されるか、又はＲ１０がＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともに、Ｃ４〜１０ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであるものとを含む。
【００３０】
式（Ｉ）に戻って参照すると、特に好ましい化合物の更に２つの組は、（ｉ）Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａで任意に置換されたＣ１〜１０ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａがＨ、Ｃ１〜１０アルキルであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化２１】
0006615207.tif 000022
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化２２】
0006615207.tif 000023
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆがＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化２３】
0006615207.tif 000024
であり、Ｌ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｒｐであり、ＲｐがＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、
【化２４】
0006615207.tif 000025
であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールＣ１〜６アルキルが各々ハロ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換され、
【化２５】
0006615207.tif 000026
が＝Ｏであるものと、（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、Ｃ５〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが各々シアノで任意に置換され、Ｒ６がＨ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１がＮＨ、
【化２６】
0006615207.tif 000027
又は−ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨＮＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ２ＯＨ、
【化２７】
0006615207.tif 000028
であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲｆで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲｆがＨ若しくはＣ１〜１０アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合する窒素原子とともに、
【化２８】
0006615207.tif 000029
であり、Ｌ２がＲ８又はＲ９及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ４〜１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｒｐであり、ＲｐがＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、
【化２９】
0006615207.tif 000030
であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールＣ１〜６アルキルが各々ハロ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換され、
【化３０】
0006615207.tif 000031
が＝Ｏであるものとを含む。
【００３１】
組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ又は複数を含有する医薬組成物も本発明に含まれる。
【００３２】
組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法が本発明によって更に包含され、該方法はそれを必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００３３】
上記の式（Ｉ）の複素環式化合物は当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる。化合物１〜２７３を以下の出発物質及び側鎖化合物から調製する実際の例を下記に提示する。
出発物質：２，４−ジクロロ複素環式誘導体
【化３１】
0006615207.tif 000032
側鎖化合物：Ｓ−Ｉ、Ｓ−ＩＩ、Ｓ−ＩＩＩ及びＳ−ＩＶ
【化３２】
0006615207.tif 000033
【００３４】
或る特定の式（Ｉ）の化合物を合成する典型的な合成経路を下記に示す。２つのハロ基を含有する化合物Ａをアミノ化合物Ｒ４−Ｈと反応させ、化合物Ｂを得て、これをアミノ化合物Ｒ３−Ｈ（Ｒ４−Ｈと同じであってもよい）と反応させ、化合物Ｃ、すなわち式（Ｉ）の化合物を得る。
【化３３】
0006615207.tif 000034
【００３５】
このように合成した化合物はカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は再結晶化等の方法によって精製することができる。
【００３６】
上記の合成において使用される中間体は市販されているか、又は当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。該方法は、本明細書に具体的に記載される工程の前又は後に、化合物の合成を容易にするために必要に応じて好適な保護基を付加又は除去する付加的な工程を含んでいてもよい。加えて、所望の化合物を得るために様々な合成工程を代替的な順序又は順番で行うことができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物を合成するために用いられる合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は当該技術分野で既知である。例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999)、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4thEd., John Wiley and Sons 2007)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)、L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nded., John Wiley and Sons 2009)及びG. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054を参照されたい。
【００３８】
本明細書で言及される化合物は、非芳香族二重結合及び１つ又は複数の不斉中心を含有し得る。このため、該化合物はラセミ体又はラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はシス異性体若しくはトランス異性体として生じる可能性がある。かかる異性体の全てが企図される。
【００３９】
このように調製した式（Ｉ）の化合物は、初めにｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば下記実施例２に記載の放射性リガンド結合アッセイを用いて、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との結合を阻害するそれらの効力についてスクリーニングすることができる。化合物を続いてｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ、例えばコロニー形成アッセイを用いて、哺乳動物における造血幹細胞の動員を増進するそれらの有効性について評価することができる。選択された化合物を、組織損傷（例えば、急性腎損傷及び虚血性脳卒中）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療におけるそれらの有効性を検証するために更に試験することができる。例えば、化合物を、虚血性急性腎損傷を有する動物（例えばマウス）に投与した後、その治療効果を評定することができる。結果に基づいて、適切な投与量範囲及び投与経路を決定することができる。
【００４０】
更に詳細に説明することなく、当業者は上記の説明に基づいて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な例は単なる例示として解釈され、いかなる形でも本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書に引用される全ての刊行物は、引用することにより本明細書の一部をなす。
【００４１】
２７３個の例示的な式（Ｉ）の化合物の構造を下記に示す。これらの化合物を調製する方法及びそのように調製した化合物の分析データを下記実施例１に説明する。これらの化合物を試験する手順を更に下記実施例２〜実施例４に記載する。
【化３４】
0006615207.tif 000035
0006615207.tif 000036
0006615207.tif 000037
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0006615207.tif 000061
【００４２】
例示的な２７３個の化合物の合成に使用した４つの側鎖、すなわちＳ−Ｉ、Ｓ−ＩＩ、Ｓ−ＩＩＩ及びＳ−ＩＶを調製する手順を下記に記載する。側鎖Ｓ−ＩＩ、Ｓ−ＩＩＩ及びＳ−ＩＶを側鎖Ｓ−Ｉの調製に用いたものと同様の方法で調製したことに留意されたい。
【００４３】
全ての化学物質及び溶媒を商業メーカーから購入し、そのまま（as received）使用した。全ての反応を乾燥窒素雰囲気下で行った。反応をMerckの６０  Ｆ２５４シリカゲルガラス裏打ちプレート（５×１０ｃｍ）を用いたＴＬＣによってモニタリングし、ゾーンを紫外線照射（２５４ｎｍ）下で視覚的に、又はリンモリブデン酸試薬（Aldrich）を噴霧した後に８０℃で加熱することによって検出した。全てのフラッシュカラムクロマトグラフィーをMerckのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、Ｎｏ．９３８５、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭシリカゲルを固定相として用いて行った。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴スペクトルを、VarianのＭｅｒｃｕｒｙ−３００又はVarianのＭｅｒｃｕｒｙ−４００分光計で測定した。化学シフトは、溶媒ピークの共鳴に対するデルタ（δ）スケールでのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で記録した。以下の略号をカップリングの記載に使用した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｑｕｉｎ＝クインテット；ｂｒ＝ブロード及びｍ＝マルチプレット。ＬＣＭＳデータは、AgilentのＭＳＤ−１１００  ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、Agilentの１２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ及びWatersのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【００４４】
Ｓ−Ｉの調製
側鎖Ｓ−Ｉを下に示すスキームに従って調製した：
【化３５】
0006615207.tif 000062
【００４５】
クロロギ酸ベンジル（６．０７ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ）を、５℃〜１０℃でプロプ−２−イニルアミン（１．９７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１０．１１ｇ、７３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランと水との混合（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；２０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を１５時間室温に温めた後、塩化アンモニウムＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。ｎ−ヘキサン／ジクロロメタンの溶媒混合物を用いた−２０℃での粗残渣の結晶化により、生成物Ｓ−Ｉ−Ｉ（６．４２ｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：１９０．１（Ｍ＋１）。
【００４６】
Ｓ−Ｉ−Ｉ（６．４２ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ）及び２−アジド−エタノール（３．５６ｇ、４０．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ；１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で硫酸銅（ＣｕＳＯ４；０．８３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（１．６５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４０ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３６ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、減圧下でＥｔＯＨを除去することによって濃縮して、残渣を得た。残渣をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２；３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。ｎ−ヘキサンを含む溶媒系を用いた粗残渣の結晶化により、生成物Ｓ−Ｉ−ＩＩ（７．７９ｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ＋１）。
【００４７】
ＭｓＣｌ（３．４０ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）を、５℃〜１０℃でＳ−Ｉ−ＩＩ（７．７９ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．９２ｇ、７８．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に滴加した。得られる混合物を１５時間室温に温めた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物Ｓ−Ｉ−ＩＩＩ（７．７５ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３２４（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．６８〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋１）。
【００４８】
Ｓ−Ｉ−ＩＩＩ（７．７５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（９．３０ｇ、１５４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を６５℃で１５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を減圧下でＴＨＦを除去することによって濃縮して、残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物Ｓ−Ｉ−ＩＶ（５．６９ｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。リンカーＳ−Ｉ−ＩＶ（５．６９ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（１．６８ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）溶液を６０℃で１５時間加熱した後、５℃〜１０℃まで冷却した。混合物にＮａＢＨ４（０．５６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。混合物を減圧下でＭｅＯＨを除去することによって濃縮して、残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、生成物Ｓ−Ｉ−Ｖの濾液を得た。生成物Ｓ−Ｉ−Ｖの磁気撹拌濾液に、無水Ｂｏｃ２Ｏ（７．０９ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下でＣＨ２Ｃｌ２を除去することによって濃縮して、粗残渣を得た。これをｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｓ−Ｉ−ＶＩ（６．４９ｇ、２工程にわたる収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．２１（ｍ，２３Ｈ）、１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．４（Ｍ＋１）。
【００４９】
Ｓ−Ｉ−ＶＩ（６．４９ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．６５ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液をＨ２ガス下、２５℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、得られる混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物Ｓ−Ｉ（４．５ｇ、収率８９％）を粘性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２１〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４７〜１．２１（ｍ，２３Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．３（Ｍ＋１）。
【００５０】
Ｓ−ＩＩの調製
プロプ−２−イニルアミン（１．９７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｓ−ＩＩを粘性油（４．２２ｇ、６工程にわたる収率２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．４６〜１．２２（ｍ，２３Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３（Ｍ＋１）。
【００５１】
Ｓ−ＩＩＩの調製
プロプ−２−イニルアミン（１．９７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｓ−ＩＩＩを粘性油（４．１６ｇ、６工程にわたる収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．０６（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．４７〜１．２２（ｍ，２３Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３（Ｍ＋１）。
【００５２】
Ｓ−ＩＶの調製
プロプ−２−イニルアミン（１．９７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｓ−ＩＶを粘性油（３．９１ｇ、６工程にわたる収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．００（ｍ，６Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５９（ｍ，７Ｈ）、１．４８〜１．２３（ｍ，２３Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．３（Ｍ＋１）。
【実施例】
【００５３】
実施例１
化合物１〜２７３を、下記の出発物質及び側鎖化合物を組み合わせることによって合成した。
【００５４】
化合物１の調製
化合物１を中間体１−Ｉ及び１−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化３６】
0006615207.tif 000063
【００５５】
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ；１．０１ｇ）を、２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られる反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ；５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１−Ｉ（１．３１ｇ、収率７１％）を固体として得た。
【００５６】
化合物１−Ｉ（８００ｍｇ）及び中間体Ｓ−Ｉ（１．３２ｇ）の１−ペンタノール（１．４ｍＬ）溶液を、マイクロ波放射を用いて１２０℃で１５分間加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１−ＩＩ（９６０ｍｇ、収率５５％）を得た。
【００５７】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（８ｍＬ）の溶液を、化合物１−ＩＩ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１の塩酸塩（２８０ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．４４（ｍ，５Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４９３．３（Ｍ＋１）。
【００５８】
化合物２の調製
化合物２を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５０７．３（Ｍ＋１）。
【００５９】
化合物３の調製
化合物３を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５０７．３（Ｍ＋１）。
【００６０】
化合物４の調製
化合物４を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１４（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．３（Ｍ＋１）。
【００６１】
化合物５の調製
化合物５を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ，８Ｈ）、２．１５〜１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【００６２】
化合物６の調製
化合物６を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４９３．３（Ｍ＋１）。
【００６３】
化合物７の調製
化合物７を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋１）。
【００６４】
化合物８の調製
化合物８を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋１）。
【００６５】
化合物９の調製
化合物９を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３７．３（Ｍ＋１）。
【００６６】
化合物１０の調製
化合物１０を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５６５．４（Ｍ＋１）。
【００６７】
化合物１１の調製
化合物１１を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５５１．４（Ｍ＋１）。
【００６８】
化合物１２の調製
化合物１２を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５８１．４（Ｍ＋１）。
【００６９】
化合物１３の調製
化合物１３を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【００７０】
化合物１４の調製
化合物１４を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５５５．３（Ｍ＋１）。
【００７１】
化合物１５の調製
化合物１５を中間体１５−Ｉ及び１５−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化３７】
0006615207.tif 000064
【００７２】
１−エチル−ピペラジン（７５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．０１ｇ）を、２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、水溶液ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５−Ｉ（１．１ｇ、収率７８％）を固体として得た。
【００７３】
化合物１５−Ｉ（０．５ｇ）及びＳ−ＩＶ（０．８ｇ）の１−ペンタノール（１．４ｍＬ）溶液を、マイクロ波放射を用いて１２０℃で１５分間加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１５−ＩＩ（８６０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【００７４】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６ｍＬ）の溶液を、化合物１５−ＩＩ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５の塩酸塩（２２４ｍｇ、収率８１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【００７５】
化合物１６の調製
化合物１６を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５９５．４（Ｍ＋１）。
【００７６】
化合物１７の調製
化合物１７を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５８９．４（Ｍ＋１）。
【００７７】
化合物１８の調製
化合物１８を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５８４．４（Ｍ＋１）。
【００７８】
化合物１９の調製
化合物１９を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５８５．４（Ｍ＋１）。
【００７９】
化合物２０の調製
化合物２０を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６５１．３（Ｍ＋１）。
【００８０】
化合物２１の調製
化合物２１を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５７７．４（Ｍ＋１）。
【００８１】
化合物２２の調製
化合物２２を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５２３．４（Ｍ＋１）。
【００８２】
化合物２３の調製
化合物２３を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【００８３】
化合物２４の調製
化合物２４を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５６５．４（Ｍ＋１）。
【００８４】
化合物２５の調製
化合物２５を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４６．３（Ｍ＋１）。
【００８５】
化合物２６の調製
化合物２６を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，２Ｈ）、３．２２〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４３８．３（Ｍ＋１）。
【００８６】
化合物２７の調製
化合物２７を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【００８７】
化合物２８の調製
化合物２８を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４９．４（Ｍ＋１）。
【００８８】
化合物２９の調製
化合物２９を化合物１−Ｉから中間体２９−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化３８】
0006615207.tif 000065
【００８９】
１−Ｉ（８００ｍｇ）及び［３−（４−アミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を、１２０℃で１５分間マイクロ波放射を用いて加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９−Ｉ（１．０ｇ、収率６７％）を得た。
【００９０】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）の溶液を、化合物２９−Ｉ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に添加した。得られる反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２９の塩酸塩（１６０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：４７９．３（Ｍ＋１）。
【００９１】
化合物３０の調製
化合物３０を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５０９．３（Ｍ＋１）。
【００９２】
化合物３１の調製
化合物３１を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５０７．３（Ｍ＋１）。
【００９３】
化合物３２の調製
化合物３２を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４９０．３（Ｍ＋１）。
【００９４】
化合物３３の調製
化合物３３を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４５０．３（Ｍ＋１）。
【００９５】
化合物３４の調製
化合物３４を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４６４．２（Ｍ＋１）。
【００９６】
化合物３５の調製
化合物３５を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５３３．４（Ｍ＋１）。
【００９７】
化合物３６の調製
化合物３６を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５９５．２（Ｍ＋１）。
【００９８】
化合物３７の調製
化合物３７を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋１）。
【００９９】
化合物３８の調製
化合物３８を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５３９．３（Ｍ＋１）。
【０１００】
化合物３９の調製
化合物３９を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜２．９６（ｍ，８Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜１．８０（ｍ，１４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．４（Ｍ＋１）。
【０１０１】
化合物４０の調製
化合物４０を化合物１−Ｉから中間体４０−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化３９】
0006615207.tif 000066
【０１０２】
化合物Ｓ−ＩＶ（４９４ｍｇ）及び４−ホルミル−ベンゾニトリル（１５７ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を６０℃で６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物にＮａＢＨ４（６０ｍｇ）をゆっくりと添加した。得られる反応混合物を１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、濃縮した。これにより得られる残渣をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−Ｖ（４８７ｍｇ、収率８０％）を淡黄色の固体として得た。
【０１０３】
化合物１−Ｉ（６２５ｍｇ）及びＳ−Ｖ（１．３ｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液を、１３０℃で１０分間マイクロ波放射を用いて加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４０−Ｉ（８０６ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０１０４】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１６ｍＬ）の溶液を、化合物４０−Ｉ（８０６ｍｇ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物４０の塩酸塩（５８９ｍｇ、収率８８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６３６．４（Ｍ＋１）。
【０１０５】
化合物４１の調製
化合物４１を中間体４１−Ｉ及び４１−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４０】
0006615207.tif 000067
【０１０６】
１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの塩酸塩（１．０１ｇ）及びＴＥＡ（１．０２ｇ）を、２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．０２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られる反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４１−Ｉ（１．３７ｇ、収率７５％）を固体として得た。
【０１０７】
化合物４１−Ｉ（１．１７ｇ）及びＳ−ＩＶ（１．３２ｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を、１２０℃で１５分間マイクロ波放射を用いて加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４１−ＩＩ（１．４３ｇ、収率５４％）を得た。
【０１０８】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）の溶液を、化合物４１−ＩＩ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物４１の塩酸塩（４０２ｍｇ、収率８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６１７．３（Ｍ＋１）。
【０１０９】
化合物４２の調製
化合物４２を化合物４１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６０３．３（Ｍ＋１）。
【０１１０】
化合物４３の調製
化合物４３を化合物４１−ＩＩから中間体４３−Ｉ及び４３−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４１】
0006615207.tif 000068
【０１１１】
化合物４１−ＩＩ（６．５ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５８ｍＬ／５８ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（１．３ｇ）のＨ２Ｏ（１３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をジクロロメタン（３×６５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗化合物４３−Ｉ（５．５ｇ、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。
【０１１２】
化合物４３−Ｉ（３００ｍｇ）、ピリジン−２−カルバルデヒド（６７ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９０ｍｇ）及びＨＯＡｃ（１０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４３−ＩＩ（２８１ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０１１３】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５．６ｍＬ）の溶液を、化合物４３−ＩＩ（２８１ｍｇ）のジクロロメタン（１１．２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物４３の塩酸塩（２２５ｍｇ、収率８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６１２．４（Ｍ＋１）。
【０１１４】
化合物４４の調製
化合物４４を化合物４３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５９１．４（Ｍ＋１）。
【０１１５】
化合物４５の調製
化合物４５を中間体４５−Ｉ〜４５−ＩＶを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４２】
0006615207.tif 000069
【０１１６】
２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．４ｇ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノンの塩酸塩（２．８ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５−Ｉ（１．８ｇ、収率７４％）を得た。
【０１１７】
化合物４５−Ｉ（１．８ｇ）及びＳ−ＩＶ（２．０ｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波放射を用いて加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５−ＩＩ（２．０ｇ、収率４８％）を得た。
【０１１８】
化合物４５−ＩＩ（１．４ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（０．２８ｇ）のＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）溶液を添加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、化合物４５−ＩＩＩ（９０１ｍｇ、収率７３％）を固体として得た。
【０１１９】
化合物４５−ＩＩＩ（１９５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で側鎖３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ）及びＴＥＡ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５−ＩＶ（１８３ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。
【０１２０】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）の溶液を、化合物４５−ＩＶ（１８３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物４５の塩酸塩（１３５ｍｇ、収率８１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６５０．４（Ｍ＋１）。
【０１２１】
化合物４６の調製
化合物４６を化合物４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２１．４（Ｍ＋１）。
【０１２２】
化合物４７の調製
化合物４７を化合物４５−ＩＩＩから中間体４７−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４３】
0006615207.tif 000070
【０１２３】
化合物４５−ＩＩＩ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でイソシアナト−ベンゼン（４７ｍｇ）及びＴＥＡ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物４７−Ｉ（１８５ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。
【０１２４】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）の溶液を、化合物４７−Ｉ（１８５ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物４７の塩酸塩（１３４ｍｇ、収率８１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６２６．４（Ｍ＋１）。
【０１２５】
化合物４８の調製
化合物４８を化合物４７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
化合物４９の調製
化合物４９を化合物４５−ＩＩＩから中間体４９−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４４】
0006615207.tif 000071
【０１２７】
化合物４５−ＩＩＩ（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でシクロヘキサンカルボニルクロリド（３５ｍｇ）及びＴＥＡ（７０ｍｇ）を添加した。得られる混合物を２５℃で３時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４９−Ｉ（１２０ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。
【０１２８】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）の溶液を、化合物４９−Ｉ（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物４９の塩酸塩（９１ｍｇ、収率８５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６１７．４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
化合物５０の調製
化合物５０を化合物４９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５７７．４（Ｍ＋１）。
【０１３０】
化合物５１の調製
化合物５１を化合物４９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６１１．４（Ｍ＋１）。
【０１３１】
化合物５２の調製
化合物５２を化合物４９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６１２．４（Ｍ＋１）。
【０１３２】
化合物５３の調製
化合物５３を化合物４９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６１７．３（Ｍ＋１）。
【０１３３】
化合物５４の調製
化合物５４を化合物４９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２１．４（Ｍ＋１）。
【０１３４】
化合物５５の調製
化合物５５を化合物４５−ＩＩＩから中間体５５−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４５】
0006615207.tif 000072
【０１３５】
化合物４５−ＩＩＩ（２６８ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でクロロギ酸エチル（６５ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５５−Ｉ（２３７ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。
【０１３６】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）の溶液を、化合物５５−Ｉ（２３７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物５５の塩酸塩（１７５ｍｇ、収率８４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５７９．４（Ｍ＋１）。
【０１３７】
化合物５６の調製
化合物５６を化合物４５−ＩＩＩから中間体５６−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４６】
0006615207.tif 000073
【０１３８】
化合物４５−ＩＩＩ（２０３ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で無水トリメチル酢酸（８３ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５６−Ｉ（１７０ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。
【０１３９】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ）の溶液を、化合物５６−Ｉ（１７０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物５６の塩酸塩（１２６ｍｇ、収率８４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５９１．４（Ｍ＋１）。
【０１４０】
化合物５７の調製
化合物５７を化合物４５−ＩＩＩから中間体５７−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４７】
0006615207.tif 000074
【０１４１】
化合物４５−ＩＩＩ（３５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビニルホスホン酸ジエチル（２２４ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５７−Ｉ（３２０ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。
【０１４２】
ＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）を化合物５７−Ｉ（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮して、化合物５７の臭化水素酸塩（２４０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６１５．３（Ｍ＋１）。
【０１４３】
化合物５８の調製
化合物５８を化合物５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２８．３（Ｍ＋１）。
【０１４４】
化合物５９の調製
化合物５９を化合物４５−ＩＩＩから中間体５９−Ｉ及び５９−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４８】
0006615207.tif 000075
【０１４５】
化合物４５−ＩＩＩ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でアクリル酸メチル（３７ｍｇ）及びＴＥＡ（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５９−Ｉ（１４７ｍｇ、収率６６％）を固体として得た。
【０１４６】
化合物５９−Ｉ（１４７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＬｉＯＨ水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で酸性化した。得られる混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５９−ＩＩ（１０９ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。
【０１４７】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）の溶液を、化合物５９−ＩＩ（１０９ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物５９の塩酸塩（７４ｍｇ、収率７７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５７９．４（Ｍ＋１）。
【０１４８】
化合物６０の調製
化合物６０を化合物４３−Ｉから中間体６０−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化４９】
0006615207.tif 000076
【０１４９】
（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸（４１０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（６８０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（５８９ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（９８５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６０−Ｉ（７４０ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
【０１５０】
ＴＭＳＢｒ（１．５ｍＬ）を化合物６０−Ｉ（７４０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物６０の臭化水素酸塩（５８０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６４３．３（Ｍ＋１）。
【０１５１】
化合物６１の調製
化合物６１を化合物４３−Ｉから中間体６１−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５０】
0006615207.tif 000077
【０１５２】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸モノベンジルエステル（０．８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（４５０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（４００ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（１．０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を一度に添加した。混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６１−Ｉ（１．１２ｇ、収率７８％）を固体として得た。
【０１５３】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）の溶液を、化合物６１−Ｉ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物６１の塩酸塩（３６５ｍｇ、収率８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：７４０．４（Ｍ＋１）。
【０１５４】
化合物６２の調製
化合物６２を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、５．２９（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４０〜４．２８（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．１８（ｍ，７Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４０．４（Ｍ＋１）。
【０１５５】
化合物６３の調製
化合物６３を化合物４３−Ｉから中間体６３−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５１】
0006615207.tif 000078
【０１５６】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（２００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２００ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６３−Ｉ（４０１ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。
【０１５７】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）の溶液を、化合物６３−Ｉ（４０１ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物６３の塩酸塩（３０１ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．４（Ｍ＋１）。
【０１５８】
化合物６４の調製
化合物６４を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０１５９】
化合物６５の調製
化合物６５を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７４６．５（Ｍ＋１）。
【０１６０】
化合物６６の調製
化合物６６を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５３〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．１９（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜２．９６（ｍ，７Ｈ）、２．７８〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４１〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７７０．５（Ｍ＋１）。
【０１６１】
化合物６７の調製
化合物６７を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７１８．５（Ｍ＋１）。
【０１６２】
化合物６８の調製
化合物６８を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５３〜７．２４（ｍ，８Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．２２（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜２．９６（ｍ，７Ｈ）、２．７８〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４１〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７７４．４（Ｍ＋１）。
【０１６３】
化合物６９の調製
化合物６９を化合物４３−Ｉから中間体６９−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５２】
0006615207.tif 000079
【０１６４】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸モノベンジルエステル（０．８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（４５０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（４００ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６９−Ｉ（１．０６ｇ、収率７４％）を固体として得た。
【０１６５】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）の溶液を、化合物６９−Ｉ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物６９の塩酸塩（３４３ｍｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．４２〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，７Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７３９．５（Ｍ＋１）。
【０１６６】
化合物７０の調製
化合物７０を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７７４．４（Ｍ＋１）。
【０１６７】
化合物７１の調製
化合物７１を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．４８〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．０５（ｍ，７Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，８Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７９５．５（Ｍ＋１）。
【０１６８】
化合物７２の調製
化合物７２を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．４８〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５１．４（Ｍ＋１）。
【０１６９】
化合物７３の調製
化合物７３を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．００（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜１．８１（ｍ，１０Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７７９．５（Ｍ＋１）。
【０１７０】
化合物７４の調製
化合物７４を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．３８（ｍ，５Ｈ）、４．３０〜４．１３（ｍ，５Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜１．８１（ｍ，１４Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８３５．５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
化合物７５の調製
化合物７５を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１６〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．８０〜５．６４（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４１．４（Ｍ＋１）。
【０１７２】
化合物７６の調製
化合物７６を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４２〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜１．８１（ｍ，１０Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８１９．４（Ｍ＋１）。
【０１７３】
化合物７７の調製
化合物７７を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．９１〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５１．４（Ｍ＋１）。
【０１７４】
化合物７８の調製
化合物７８を化合物４３−Ｉから中間体７８−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５３】
0006615207.tif 000080
【０１７５】
化合物４３−Ｉ（１８０．５ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６８．８ｍｇ）及びＴＥＡ（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物７８−Ｉ（１６１．２ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。
【０１７６】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３．２ｍＬ）の溶液を、化合物７８−Ｉ（１６１．２ｍｇ）のジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物７８の塩酸塩（１２５ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．８１（ｍ，１０Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６２．３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
化合物７９の調製
化合物７９を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０２〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．７０〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）、５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０４（ｍ，６Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７８８．４（Ｍ＋１）。
【０１７８】
化合物８０の調製
化合物８０を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋１）。
【０１７９】
化合物８１の調製
化合物８１を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５８〜７．４１（ｍ，７Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．５１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．９１〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７９７．５（Ｍ＋１）。
【０１８０】
化合物８２の調製
化合物８２を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．３８（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６７８．４（Ｍ＋１）。
【０１８１】
化合物８３の調製
化合物８３を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９１．５（Ｍ＋１）。
【０１８２】
化合物８４の調製
化合物８４を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４４〜４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．９６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８２５．５（Ｍ＋１）。
【０１８３】
化合物８５の調製
化合物８５を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７３０．４（Ｍ＋１）。
【０１８４】
化合物８６の調製
化合物８６を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．０１（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０４（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８１３．５（Ｍ＋１）。
【０１８５】
化合物８７の調製
化合物８７を化合物４３−Ｉから中間体８７−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５４】
0006615207.tif 000081
【０１８６】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−エチルカルバモイル］−酪酸（４１０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（６８０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（５８９ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（１０００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物８７−Ｉ（８５０ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０１８７】
ＴＭＳＢｒ（０．６ｍＬ）を化合物８７−Ｉ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物８７の臭化水素酸塩（２０５ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜１．７９（ｍ，１２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５７．４（Ｍ＋１）。
【０１８８】
化合物８８の調製
化合物８８を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．７９（ｍ，１４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５５３．３（Ｍ＋１）。
【０１８９】
化合物８９の調製
化合物８９を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１０〜８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．４０〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，７Ｈ）、２．８１〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８０８．４（Ｍ＋１）。
【０１９０】
化合物９０の調製
化合物９０を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５３〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５８．４（Ｍ＋１）。
【０１９１】
化合物９１の調製
化合物９１を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７５３．５（Ｍ＋１）。
【０１９２】
化合物９２の調製
化合物９２を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．４２〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，７Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜１．８０（ｍ，１１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７８１．５（Ｍ＋１）。
【０１９３】
化合物９３の調製
化合物９３を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０６〜７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５０〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４０．５（Ｍ＋１）。
【０１９４】
化合物９４の調製
化合物９４を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６８９．５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
化合物９５の調製
化合物９５を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．０５〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５９〜４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．３８〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，７Ｈ）、２．９８〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８２０．４（Ｍ＋１）。
【０１９６】
化合物９６の調製
化合物９６を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．３６（ｍ，６Ｈ）、４．０９（ｔ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０６（ｍ，９Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４５．４（Ｍ＋１）。
【０１９７】
化合物９７の調製
化合物９７を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．９４〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．５９〜４．５３（ｍ，４Ｈ）、４．３８〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ，９Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．０４（ｍ，９Ｈ）、１．９０〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７９７．５（Ｍ＋１）。
【０１９８】
化合物９８の調製
化合物９８を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０８〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５３（ｍ，４Ｈ）、４．４２〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０３（ｍ，９Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７７３．４（Ｍ＋１）。
【０１９９】
化合物９９の調製
化合物９９を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．９０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６４〜４．５６（ｍ，３Ｈ）、４．４２〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，７Ｈ）、２．９０〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７６〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７７９．５（Ｍ＋１）。
【０２００】
化合物１００の調製
化合物１００を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．２７（ｍ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０３．５（Ｍ＋１）。
【０２０１】
化合物１０１の調製
化合物１０１を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５６（ｍ，４Ｈ）、４．５０〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７２９．４（Ｍ＋１）。
【０２０２】
化合物１０２の調製
化合物１０２を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．７８〜１．５０（ｍ，１０Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，８Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４５．５（Ｍ＋１）。
【０２０３】
化合物１０３の調製
化合物１０３を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．００〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０１（ｍ，１０Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８２（ｍ，９Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５４．５（Ｍ＋１）。
【０２０４】
化合物１０４の調製
化合物１０４を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４６〜４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．３２〜２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．９８〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８１６．５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
化合物１０５の調製
化合物１０５を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，１５Ｈ）、１．７８〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７８８．５（Ｍ＋１）。
【０２０６】
化合物１０６の調製
化合物１０６を化合物１及び５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．６２（ｍ，１１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６０．３（Ｍ＋１）。
【０２０７】
化合物１０７の調製
化合物１０７を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０９〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．５２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，１Ｈ）、３．６２〜３，５６（ｍ，５Ｈ）、３．３２〜３．０８（ｍ，７Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜１．５０（ｍ，１９Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７１７．５（Ｍ＋１）。
【０２０８】
化合物１０８の調製
化合物１０８を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．１０（ｍ，５Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ，９Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８０７．４（Ｍ＋１）。
【０２０９】
化合物１０９の調製
化合物１０９を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０２〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５７〜４．５６（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．０７（ｍ，１２Ｈ）、２．４３〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０１．５（Ｍ＋１）。
【０２１０】
化合物１１０の調製
化合物１１０を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６３６．４（Ｍ＋１）。
【０２１１】
化合物１１１の調製
化合物１１１を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９４．４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
化合物１１２の調製
化合物１１２を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６８０．４（Ｍ＋１）。
【０２１３】
化合物１１３の調製
化合物１１３を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．４１〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０１（ｍ，９Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５５．５（Ｍ＋１）。
【０２１４】
化合物１１４の調製
化合物１１４を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．６２〜４．５６（ｍ，４Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｔ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、２．３２〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、１．９８〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８３８．４（Ｍ＋１）。
【０２１５】
化合物１１５の調製
化合物１１５を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．５４〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０１（ｍ，９Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）  ；ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０２１６】
化合物１１６の調製
化合物１１６を化合物６９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８０〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．００（ｍ，９Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７６９．５（Ｍ＋１）。
【０２１７】
化合物１１７の調製
化合物１１７を化合物１及び５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２６〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６８〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｔ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．４５〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４１．４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
化合物１１８の調製
化合物１１８を化合物１及び５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６４６．３（Ｍ＋１）。
【０２１９】
化合物１１９の調製
化合物１１９を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０３〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４３．４（Ｍ＋１）。
【０２２０】
化合物１２０の調製
化合物１２０を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．６８〜７．４１（ｍ，８Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０４（ｍ，８Ｈ）、２．４０〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜１．８０（ｍ，１２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５０．４（Ｍ＋１）。
【０２２１】
化合物１２１の調製
化合物１２１を中間体１２１−Ｉ及び１２１−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５５】
0006615207.tif 000082
【０２２２】
２，４−ジクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ）及びＴＥＡ（５００ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化によって精製して、化合物１２１−Ｉ（６１０ｍｇ、収率７５％）を淡黄色の固体として得た。
【０２２３】
化合物１２１−Ｉ（６１０ｍｇ）及びＳ−ＩＶ（８６０ｍｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を、１２０℃で２分間マイクロ波放射を用いて加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２１−ＩＩ（８２５ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０２２４】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（８ｍＬ）の溶液を、化合物１２１−ＩＩ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１２１の塩酸塩（３４８ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２２．３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
化合物１２２の調製
化合物１２２を化合物１２１及び４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６１８．３（Ｍ＋１）。
【０２２６】
化合物１２３の調製
化合物１２３を化合物１２１及び６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６５１．４（Ｍ＋１）。
【０２２７】
化合物１２４の調製
化合物１２４を化合物１２１−ＩＩから中間体１２４−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５６】
0006615207.tif 000083
【０２２８】
化合物１２１−ＩＩ（４００ｍｇ）及びＰｔＯ２（４０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、２５℃で１５時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２４−Ｉ（３１０ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０２２９】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６ｍＬ）の溶液を、化合物１２４−Ｉ（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１２４の塩酸塩（２２３ｍｇ、収率８８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５２６．４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
化合物１２５の調製
化合物１２５を化合物１２２及び１２４の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２２．４（Ｍ＋１）。
【０２３１】
化合物１２６の調製
化合物１２６を化合物６３及び１２４の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６５５．４（Ｍ＋１）。
【０２３２】
化合物１２７の調製
化合物１２７を中間体１２７−Ｉ〜１２７−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５７】
0006615207.tif 000084
【０２３３】
２，６−ジクロロプリン（１０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）磁気撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８ｇ）を添加した。得られた混合物を５０℃に窒素雰囲気下で加熱し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．５ｍＬ）を２時間にわたって添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濾過して、粗固体を得た。固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄して、化合物１２７−Ｉ（１４．４ｇ、収率１００％）を無色の固体として得た。
【０２３４】
化合物１２７−Ｉ（１．０１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１−メチル−ピペラジン（５００ｍｇ）及びＴＥＡ（１．０１ｇ）を添加した。混合物を５０℃に１５時間加熱した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２７−ＩＩ（０．９３ｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０２３５】
化合物１２７−ＩＩ（８００ｍｇ）及びＳ−ＩＶ（１．３２ｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を、１５０℃で１８０分間マイクロ波放射を用いて加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２７−ＩＩＩ（３２２ｍｇ、収率１７％）を得た。
【０２３６】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（８ｍＬ）の溶液を、化合物１２７−ＩＩＩ（３２２ｍｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１２７の塩酸塩（２４８ｍｇ、収率８９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
化合物１２８の調製
化合物１２８を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．０８（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５１３．３（Ｍ＋１）。
【０２３８】
化合物１２９の調製
化合物１２９を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４７１．３（Ｍ＋１）。
【０２３９】
化合物１３０の調製
化合物１３０を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋１）。
【０２４０】
化合物１３１の調製
化合物１３１を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４９９．４（Ｍ＋１）。
【０２４１】
化合物１３２の調製
化合物１３２を２，４−ジクロロピリミジンから中間体１３２−Ｉ〜１３２−ＩＶを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５８】
0006615207.tif 000085
【０２４２】
２，４−ジクロロ−ピリミジン（４．０１ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４２ｇ）及びＴＥＡ（４．０１ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３２−Ｉ（４．４ｇ、収率６３％）を固体として得た。
【０２４３】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５６ｍＬ）の溶液を、化合物１３２−Ｉ（４．４ｇ）のジクロロメタン（１１２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１３２−ＩＩの塩酸塩（２．８ｇ、収率８８％）を得た。
【０２４４】
化合物１３２−ＩＩの塩酸塩（２．８ｇ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（２．８ｇ）及びＴＥＡ（２．８ｇ）を５℃〜１０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３２−ＩＩＩ（１．９ｇ、収率５５％）を得た。
【０２４５】
化合物１３２−ＩＩＩ（１．２ｇ）及びＳ−ＩＶ（２．０ｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波放射を用いて加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３２−ＩＶ（１．８ｇ、収率６０％）を得た。
【０２４６】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３．３ｍＬ）の溶液を、化合物１３２−ＩＶ（２５６ｍｇ）のジクロロメタン（６．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１３２の塩酸塩（２０３ｍｇ、収率９０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５６７．３（Ｍ＋１）。
【０２４７】
化合物１３３の調製
化合物１３３を化合物４０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５８６．４（Ｍ＋１）。
【０２４８】
化合物１３４の調製
化合物１３４を化合物４０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５５１．４（Ｍ＋１）。
【０２４９】
化合物１３５の調製
化合物１３５を化合物１３２−ＩＶから中間体１３５−Ｉ及び１３５−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化５９】
0006615207.tif 000086
【０２５０】
化合物１３２−ＩＶ（３２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（６４ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．６４ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、化合物１３５−Ｉ（２５０ｍｇ、収率８９％）を固体として得た。
【０２５１】
化合物１３５−Ｉ（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でイミダゾール−１−イル−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３５−ＩＩ（２３１ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。
【０２５２】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４．６ｍＬ）の溶液を、化合物１３５−ＩＩ（２３１ｍｇ）のジクロロメタン（９．２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１３５の塩酸塩（１６８ｍｇ、収率８２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５９５．４（Ｍ＋１）。
【０２５３】
化合物１３６の調製
化合物１３６を化合物５６及び１３５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５５５．４（Ｍ＋１）。
【０２５４】
化合物１３７の調製
化合物１３７を化合物５６及び１３５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５６９．４（Ｍ＋１）。
【０２５５】
化合物１３８の調製
化合物１３８を化合物５５及び１３５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４３．４（Ｍ＋１）。
【０２５６】
化合物１３９の調製
化合物１３９を化合物６１及び１３５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６９０．４（Ｍ＋１）。
【０２５７】
化合物１４０の調製
化合物１４０を化合物６１及び１３５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０５（ｍ，７Ｈ）、２．８２（ｔ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．０６（ｍ，１１Ｈ）、１．９０〜１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０４．４（Ｍ＋１）。
【０２５８】
化合物１４１の調製
化合物１４１を化合物６１及び１３５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．３６〜４．０２（ｍ，５Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０６（ｍ，６Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２，７４（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．７７〜１．４５（ｍ，９Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，１０Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９６．５（Ｍ＋１）。
【０２５９】
化合物１４２の調製
化合物１４２を中間体１４２−Ｉ及び１４２−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６０】
0006615207.tif 000087
【０２６０】
２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミン（０．５１ｇ）及び化合物Ｓ−ＩＶ（１．４６ｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１５分間マイクロ波放射を用いて加熱した。混合物を濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４２−Ｉ（０．９８ｇ、収率５１％）を得た。
【０２６１】
化合物１４２−Ｉ（０．９８ｇ）の１−ペンタノール（４ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でピペラジン（２ｇ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４２−ＩＩ（０．７７ｇ、収率７３％）を固体として得た。
【０２６２】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６ｍＬ）の溶液を、化合物１４２−ＩＩ（３０４ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１４２の塩酸塩（２５６ｍｇ、収率８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：４７２．３（Ｍ＋１）。
【０２６３】
化合物１４３の調製
化合物１４３を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４５８．３（Ｍ＋１）。
【０２６４】
化合物１４４の調製
化合物１４４を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４５８．３（Ｍ＋１）。
【０２６５】
化合物１４５の調製
化合物１４５を中間体１４５−Ｉ〜１４５−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６１】
0006615207.tif 000088
【０２６６】
２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（１．０２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ）及びＴＥＡ（１．０１ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４５−Ｉ（１．２７ｇ、収率６６％）を固体として得た。
【０２６７】
化合物１４５−Ｉ（１．２７ｇ）及びＳ−ＩＩＩ（１．７６ｇ）の１−ペンタノール（４ｍＬ）溶液を、１２０℃で１５分間マイクロ波放射を用いて加熱した。次いで、得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４５−ＩＩ（１．４８ｇ、収率５１％）を得た。
【０２６８】
化合物１４５−ＩＩ（０．９６ｇ）の１−ペンタノール（４ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でピペラジン（２ｇ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４５−ＩＩＩ（０．７２ｇ、収率７０％）を得た。
【０２６９】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（８ｍＬ）の溶液を、化合物１４５−ＩＩＩ（３６０ｍｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１４５の塩酸塩（２６７ｍｇ、収率８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５４１．４（Ｍ＋１）。
【０２７０】
化合物１４６の調製
化合物１４６を化合物１４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４２．４（Ｍ＋１）。
【０２７１】
化合物１４７の調製
化合物１４７を化合物１４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４０．４（Ｍ＋１）。
【０２７２】
化合物１４８の調製
化合物１４８を化合物１４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５９９．４（Ｍ＋１）。
【０２７３】
化合物１４９の調製
化合物１４９を化合物１４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４１．４（Ｍ＋１）。
【０２７４】
化合物１５０の調製
化合物１５０を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，１０Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９１．４（Ｍ＋１）。
【０２７５】
化合物１５１の調製
化合物１５１を化合物１２７−Ｉから中間体１５１−Ｉ及び１５１−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６２】
0006615207.tif 000089
【０２７６】
化合物１２７−Ｉ（１．３ｇ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物Ｓ−ＩＩ（２．３ｇ）及びＴＥＡ（１．５ｇ）を添加した。混合物を５０℃に４時間加熱し、２５℃まで冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５１−Ｉ（２．１ｇ、収率６２％）を淡黄色の固体として得た。
【０２７７】
化合物１５１−Ｉ（２．１ｇ）及びピペラジン（２ｇ）の１−ペンタノール（６ｍＬ）溶液を１００℃で１５時間加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１５１−ＩＩ（１．２ｇ、収率５３％）を得た。
【０２７８】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４．８ｍＬ）の溶液を、化合物１５１−ＩＩ（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（９．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５１の塩酸塩（１８６ｍｇ、収率８９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：４８３．３（Ｍ＋１）。
【０２７９】
化合物１５２の調製
化合物１５２を化合物１５１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋１）。
【０２８０】
化合物１５３の調製
化合物１５３を化合物１５１−ＩＩから中間体１５３−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６３】
0006615207.tif 000090
【０２８１】
化合物１５１−ＩＩ（３５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビニルホスホン酸ジエチル（２２４ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５３−Ｉ（３２０ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。
【０２８２】
ＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）を化合物１５３−Ｉ（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５３の臭化水素酸塩（２２０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５９１．３（Ｍ＋１）。
【０２８３】
化合物１５４の調製
化合物１５４を化合物１２７−Ｉから中間体１５４−Ｉ〜１５４−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６４】
0006615207.tif 000091
【０２８４】
化合物１２７−Ｉ（１．０ｇ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物Ｓ−ＩＶ（２．０ｇ）及びＴＥＡ（１．２ｇ）を添加した。混合物を５０℃に４時間加熱し、２５℃まで冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５４−Ｉ（１．７ｇ、収率６４％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８５】
化合物１５４−Ｉ（１．７ｇ）及びピペラジン（２ｇ）の１−ペンタノール（６ｍＬ）溶液を、１００℃で１５時間加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５４−ＩＩ（１．２ｇ、収率６６％）を得た。
【０２８６】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１００ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物１５４−ＩＩ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５４−ＩＩＩ（１８５ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０２８７】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）の溶液を、化合物１５４−ＩＩＩ（１８５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５４の塩酸塩（１１３ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２６．４（Ｍ＋１）。
【０２８８】
化合物１５５の調製
化合物１５５を化合物１５４−ＩＩから中間体１５５−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６５】
0006615207.tif 000092
【０２８９】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸モノベンジルエステル（０．４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（２２５ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２００ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物１５４−ＩＩ（０．５ｇ）のジクロロメタン溶液を一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５５−Ｉ（５７０ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。
【０２９０】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）の溶液を、化合物１５５−Ｉ（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５５の塩酸塩（１３５ｍｇ、収率８７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：７１６．４（Ｍ＋１）。
【０２９１】
化合物１５６の調製
化合物１５６を中間体１５６−Ｉ〜１５６−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６６】
0006615207.tif 000093
【０２９２】
２，６−ジクロロプリン（０．５ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物Ｓ−ＩＶ（１．５１ｇ）及びＴＥＡ（０．５ｇ）を添加した。混合物を５０℃に４時間加熱した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５６−Ｉ（１．５２ｇ、収率８９％）を固体として得た。
【０２９３】
化合物１５６−Ｉ（３００ｍｇ）、ＭｅＩ（３００ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７２ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ入れた。得られる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５６−ＩＩ（２９７ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０２９４】
エチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）中の化合物１５６−ＩＩ（２１０ｍｇ）及びピペラジン（８７ｍｇ）の反応混合物を、１２０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ入れた。得られる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５６−ＩＩＩ（１５６ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０２９５】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ）の溶液を、化合物１５６−ＩＩＩ（１５６ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５６の塩酸塩（１３２ｍｇ、収率８７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋１）。
【０２９６】
化合物１５７の調製
化合物１５７を中間体１５７−Ｉ及び１５７−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６７】
0006615207.tif 000094
【０２９７】
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（０．５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物Ｓ−ＩＶ（１．２ｇ）及びＴＥＡ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５７−Ｉ（１．１５ｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９８】
化合物１５７−Ｉ（１．１５ｇ）及びピペラジン（０．６ｇ）の１−ペンタノール（６ｍＬ）溶液を、１００℃で１５時間加熱した。得られる混合物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５７−ＩＩ（０．８２ｇ、収率６７％）を得た。
【０２９９】
１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４．８ｍＬ）の溶液を、化合物１５７−ＩＩ（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（９．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１５７の塩酸塩（２１０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５６７．４（Ｍ＋１）。
【０３００】
化合物１５８の調製
化合物１５８を化合物１５７及び５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２７〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．７３〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２３〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．４３〜２．０６（ｍ，１０Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６７５．４（Ｍ＋１）。
【０３０１】
化合物１５９の調製
化合物１５９を化合物１５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５１３．３（Ｍ＋１）。
【０３０２】
化合物１６０の調製
化合物１６０を化合物１５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５０８．３（Ｍ＋１）。
【０３０３】
化合物１６１の調製
化合物１６１を化合物１５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：４７１．３（Ｍ＋１）。
【０３０４】
化合物１６２の調製
化合物１６２を化合物１４５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５４１．４（Ｍ＋１）。
【０３０５】
化合物１６３の調製
化合物１６３を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０３０６】
化合物１６４の調製
化合物１６４を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．５５（ｍ，７Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，１Ｈ）、３．７６〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．３６〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，６Ｈ）、１．９２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７８９．４（Ｍ＋１）。
【０３０７】
化合物１６５の調製
化合物１６５を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０３０８】
化合物１６６の調製
化合物１６６を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０３０９】
化合物１６７の調製
化合物１６３を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：３５１．１（Ｍ＋１）。
【０３１０】
化合物１６８の調製
化合物１６８を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４０１．３（Ｍ＋１）。
【０３１１】
化合物１６９の調製
化合物１６９を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋１）。
【０３１２】
化合物１７０の調製
化合物１７０を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４１５．３（Ｍ＋１）。
【０３１３】
化合物１７１の調製
化合物１７１を化合物２９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４６４．３（Ｍ＋１）。
【０３１４】
化合物１７２の調製
化合物１７２を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，１Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ，９Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，７Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９４．４（Ｍ＋１）。
【０３１５】
化合物１７３の調製
化合物１７３を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．０９（ｍ，８Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５５１．４（Ｍ＋１）。
【０３１６】
化合物１７４の調製
化合物１７４を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、４．１５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜１．８４（ｍ，１７Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋１）。
【０３１７】
化合物１７５の調製
化合物１７５を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４４（ｍ，５Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．０６（ｍ，７Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜１．８０（ｍ，１３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋１）。
【０３１８】
化合物１７６の調製
化合物１７６を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．４３（ｍ，５Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５５３．３（Ｍ＋１）。
【０３１９】
化合物１７７の調製
化合物１７７を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５８９．３（Ｍ＋１）。
【０３２０】
化合物１７８の調製
化合物１７８を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５１（ｍ，４Ｈ）、４．１３〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．９１〜１．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋１）。
【０３２１】
化合物１７９の調製
化合物１７９を化合物５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５８０．３（Ｍ＋１）。
【０３２２】
化合物１８０の調製
化合物１８０を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋１）。
【０３２３】
化合物１８１の調製
化合物１８１を化合物４３−Ｉから中間体１８１−Ｉ〜１８１−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６８】
0006615207.tif 000095
【０３２４】
化合物４３−Ｉ（３６２ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２５４ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８１−Ｉ（３０１ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０３２５】
化合物１８１−Ｉ（２８０ｍｇ）のメタノール（２．８ｍＬ）撹拌溶液に、８５％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）を滴加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した。エタノールを除去することによって混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８１−ＩＩ（２２０ｍｇ、収率９２％）を固体として得た。
【０３２６】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物１８１−ＩＩ（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８１−ＩＩＩ（２０６ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。
【０３２７】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．８ｍＬ）の溶液を、化合物１８１−ＩＩＩ（１９６ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１８１の塩酸塩（１４５ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１２（ｍ，１０Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９３．４（Ｍ＋１）。
【０３２８】
化合物１８２の調製
化合物１８２を化合物４３−Ｉから中間体１８２−Ｉ〜１８２−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化６９】
0006615207.tif 000096
【０３２９】
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１５３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１９０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（３６２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８２−ＩＩ（３２０ｍｇ、収率６９％）を固体として得た。
【０３３０】
化合物１８２−ＩＩ（３００ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に、８５％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）を滴加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した。エタノールを除去することによって混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８２−ＩＩ（２１０ｍｇ、収率８１％）を淡黄色の固体として得た。
【０３３１】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物１８２−ＩＩ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８２−ＩＩＩ（２０２ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。
【０３３２】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．８ｍＬ）の溶液を、化合物１８２−ＩＩＩ（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１８２の塩酸塩（１３０ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．４８（ｍ，４Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．０３（ｍ，７Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７２１．５（Ｍ＋１）。
【０３３３】
化合物１８３の調製
化合物１８３を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０〜８．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８２〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．９８〜３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６０８．３（Ｍ＋１）。
【０３３４】
化合物１８４の調製
化合物１８４を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，１Ｈ）、３．８３〜３，５５（ｍ，６Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ，８Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．４１〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６０１．４（Ｍ＋１）。
【０３３５】
化合物１８５の調製
化合物１８５を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．７６〜４．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ，１０Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，８Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２２．３（Ｍ＋１）。
【０３３６】
化合物１８６の調製
化合物１８６を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，１Ｈ）、３．２０〜２．８３（ｍ，１０Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，７Ｈ）、１．９６〜１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，７Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２９．４（Ｍ＋１）。
【０３３７】
化合物１８７の調製
化合物１８７を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２６〜３．０６（ｍ，１２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，８Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２２．３（Ｍ＋１）。
【０３３８】
化合物１８８の調製
化合物１８８を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３７〜８．３３（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，８Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６０８．３（Ｍ＋１）。
【０３３９】
化合物１８９の調製
化合物１８９を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，１Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．８９〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．４（Ｍ＋１）。
【０３４０】
化合物１９０の調製
化合物１９０を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６７７．３（Ｍ＋１）。
【０３４１】
化合物１９１の調製
化合物１９１を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，１Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．３８〜３．１０（ｍ，１０Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９０．４（Ｍ＋１）。
【０３４２】
化合物１９２の調製
化合物１９２を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２１（ｍ，５Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１４．４（Ｍ＋１）。
【０３４３】
化合物１９３の調製
化合物１９３を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６４〜４．４８（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．０６（ｍ，７Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜１．８１（ｍ，１４Ｈ）、１．７８〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８６５．４（Ｍ＋１）。
【０３４４】
化合物１９４の調製
化合物１９４を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２９．４（Ｍ＋１）。
【０３４５】
化合物１９５の調製
化合物１９５を化合物１４２−Ｉから中間体１９５−Ｉ及び１９５−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化７０】
0006615207.tif 000097
【０３４６】
化合物１４２−Ｉ（３１１ｍｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でピペリジン−４−カルボン酸（１２９ｍｇ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９５−Ｉ（２６０ｍｇ、収率７３％）を固体として得た。
【０３４７】
１９５−Ｉ（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９５−ＩＩ（２３０ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。
【０３４８】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．２ｍＬ）の溶液を、化合物１９５−ＩＩ（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物１９５の塩酸塩（１４９ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．７５〜４．５８（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜１．５６（ｍ，１１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２９．４（Ｍ＋１）。
【０３４９】
化合物１９６の調製
化合物１９４を化合物６３及び１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，１１Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．４（Ｍ＋１）。
【０３５０】
化合物１９７の調製
化合物１９４を化合物６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．６０〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４３．３（Ｍ＋１）。
【０３５１】
化合物１９８の調製
化合物１９８を化合物８７及び１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６８〜４．５１（ｍ，５Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．４１〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜１．８１（ｍ，１４Ｈ）、１．７８〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８５４．５（Ｍ＋１）。
【０３５２】
化合物１９９の調製
化合物１９９を化合物６３及び１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．５２（ｍ，５Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．７８〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４７．４（Ｍ＋１）。
【０３５３】
化合物２００の調製
化合物２００を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２８〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６８〜４．５７（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．０４（ｍ，７Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７８〜１．４３（ｍ，７Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，８Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６３４．４（Ｍ＋１）。
【０３５４】
化合物２０１の調製
化合物２０１を化合物６１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．８０（ｍ，１１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．１８（ｍ，７Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０４．４（Ｍ＋１）。
【０３５５】
化合物２０２の調製
化合物２０２を化合物４３−Ｉから中間体２０２−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化７１】
0006615207.tif 000098
【０３５６】
（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸（１６１ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１５３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１９０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４３−Ｉ（３６２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０２−Ｉ（３１２ｍｇ、収率６４％）を固体として得た。
【０３５７】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．８ｍＬ）の溶液を、化合物２０２−Ｉ（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２０２の塩酸塩（１１０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０３５８】
化合物２０３の調製
化合物２０３を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２９．４（Ｍ＋１）。
【０３５９】
化合物２０４の調製
化合物２０４を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４５〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．８２（ｍ，８Ｈ）、１．７５〜１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７６３．５（Ｍ＋１）。
【０３６０】
化合物２０５の調製
化合物２０５を化合物４３−Ｉから中間体２０５−Ｉ〜２０５−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化７２】
0006615207.tif 000099
【０３６１】
化合物４３−Ｉ（３６２ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で５−ブロモ−ペンタン酸メチルエステル（１９４ｍｇ）及びＴＥＡ（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０５−Ｉ（３００ｍｇ、収率７１％）を固体として得た。
【０３６２】
化合物２０５−Ｉ（２８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＬｉＯＨ水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で酸性化した。得られる混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０５−ＩＩ（２３５ｍｇ、収率８７％）を固体として得た。
【０３６３】
２０５−ＩＩ（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物（２−アミノ−エチル）ホスホン酸ジエチルエステル（１１５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０５−ＩＩＩ（２３０ｍｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０３６４】
ＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）を化合物２０５−ＩＩＩ（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２０５の臭化水素酸塩（１８６ｍｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，１０Ｈ）、２．４１〜２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．９８〜１．６３（ｍ，１０Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７２８．５（Ｍ＋１）。
【０３６５】
化合物２０６の調製
化合物２０６を化合物２０２−Ｉから中間体２０６−Ｉを介して合成するスキームを下記に示す。
【化７３】
0006615207.tif 000100
【０３６６】
化合物２０２−Ｉ（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＬｉＯＨ水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で酸性化した。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０６−Ｉ（１１０ｍｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０３６７】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）の溶液を、化合物２０６−Ｉ（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２０６の塩酸塩（８３ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．８３（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６３６．４（Ｍ＋１）。
【０３６８】
化合物２０７の調製
化合物２０７を化合物１８２及び２０５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．９６（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８１４．４（Ｍ＋１）。
【０３６９】
化合物２０８の調製
化合物２０８を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜１．８１（ｍ，１０Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０７．４（Ｍ＋１）。
【０３７０】
化合物２０９の調製
化合物２０９を化合物１８１及び８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１９〜２．０１（ｍ，６Ｈ）、１．９３（ｔ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８００．４（Ｍ＋１）。
【０３７１】
化合物２１０の調製
化合物２１０を化合物８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７２９．４（Ｍ＋１）。
【０３７２】
化合物２１１の調製
化合物２１１を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６７８．４（Ｍ＋１）。
【０３７３】
化合物２１２の調製
化合物２１２を化合物１９５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５５１．３（Ｍ＋１）。
【０３７４】
化合物２１３の調製
化合物２１３を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）。８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．４（Ｍ＋１）。
【０３７５】
化合物２１４の調製
化合物２１４を化合物５９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４２（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５９３．４（Ｍ＋１）。
【０３７６】
化合物２１５の調製
化合物２１５を化合物１９５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７１４．４（Ｍ＋１）。
【０３７７】
化合物２１６の調製
化合物２１６を化合物４３−Ｉから中間体２１６−Ｉ〜２１６−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。
【化７４】
0006615207.tif 000101
【０３７８】
化合物４３−Ｉ（３６２ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２−オキシラニルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（２０３ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１６−Ｉ（３１１ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０３７９】
化合物２１６−Ｉ（３００ｍｇ）のメタノール（２．８ｍＬ）撹拌溶液に、８５％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）を滴加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した。エタノールを除去することによって混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１６−ＩＩ（２２０ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０３８０】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物２１６−ＩＩ（２１８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１６−ＩＩＩ（２０２ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
【０３８１】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．８ｍＬ）の溶液を、化合物２１６−ＩＩＩ（１９８ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２１６の塩酸塩（１４５ｍｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ，１０Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７２３．４（Ｍ＋１）。
【０３８２】
化合物２１７の調製
化合物２１７を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．２１〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２９．４（Ｍ＋１）。
【０３８３】
化合物２１８の調製
化合物２１８を化合物２１６及び８７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．０８（ｍ，１６Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜１．９０（ｍ，１２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８３０．４（Ｍ＋１）。
【０３８４】
化合物２１９の調製
化合物２１９を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．６６（ｍ，８Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６０１．４（Ｍ＋１）。
【０３８５】
化合物２２０の調製
化合物２２０を化合物１９５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６５．４（Ｍ＋１）。
【０３８６】
化合物２２１の調製
化合物２２１を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．１２（ｍ，１１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜１．６２（ｍ，８Ｈ）、１．６０〜１．１８（ｍ，１１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７４２．４（Ｍ＋１）。
【０３８７】
化合物２２２の調製
化合物２２２を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，１０Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８５０．４（Ｍ＋１）。
【０３８８】
化合物２２３の調製
化合物２２３を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．２３（ｍ，５Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜１．９８（ｍ，７Ｈ）、１．９７〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７００．４（Ｍ＋１）。
【０３８９】
化合物２２４の調製
化合物２２４を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６６．４（Ｍ＋１）。
【０３９０】
化合物２２５の調製
化合物２２５を化合物１８２及び６０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．１５（ｍ，９Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７６〜１．５２（ｍ，７Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，８Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７５６．４（Ｍ＋１）。
【０３９１】
化合物２２６の調製
化合物２２６を化合物２１６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．０６（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４０．４（Ｍ＋１）。
【０３９２】
化合物２２７の調製
化合物２２７を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．５１〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１３（ｍ，８Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７３７．４（Ｍ＋１）。
【０３９３】
化合物２２８の調製
化合物２２８を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）。８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，２Ｈ）、４．５０〜４．３０（ｍ，５Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．３６〜３．１３（ｍ，７Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９９〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９４．４（Ｍ＋１）。
【０３９４】
化合物２２９の調製
化合物２２９を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．５１〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８６６．５（Ｍ＋１）。
【０３９５】
化合物２３０の調製
化合物２３０を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、３．０５〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４２．４（Ｍ＋１）。
【０３９６】
化合物２３１の調製
化合物２３１を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．４（Ｍ＋１）。
【０３９７】
化合物２３２の調製
化合物２３２を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）。８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，２Ｈ）、４．５３〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．３７〜３．０８（ｍ，７Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６６．４（Ｍ＋１）。
【０３９８】
化合物２３３の調製
化合物２３３を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１４．４（Ｍ＋１）。
【０３９９】
化合物２３４の調製
化合物２３４を化合物１５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．９３〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．６６〜４．５０（ｍ，６Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２７．３（Ｍ＋１）。
【０４００】
化合物２３５の調製
化合物２３５を化合物１５１及び２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．８１〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．２１〜３．１５（ｍ，６Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５４．４（Ｍ＋１）。
【０４０１】
化合物２３６の調製
化合物２３６を化合物１８２及び５７の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ，６Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．９７〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０４０２】
化合物２３７の調製
化合物２３７を化合物１５１及び２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２６．４（Ｍ＋１）。
【０４０３】
化合物２３８の調製
化合物２３８を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４３〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１５（ｍ，１２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８３４．５
【０４０４】
化合物２３９の調製
化合物２３９を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７７８．５（Ｍ＋１）。
【０４０５】
化合物２４０の調製
化合物２４０を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）。７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，９Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜１．８２（ｍ，６Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４９．４（Ｍ＋１）。
【０４０６】
化合物２４１の調製
化合物２４１を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６３５．４（Ｍ＋１）。
【０４０７】
化合物２４２の調製
化合物２４２を化合物１８２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．１２（ｍ，１２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６８６．４（Ｍ＋１）。
【０４０８】
化合物２４３の調製
化合物２４３を化合物２４１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）。７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．３６〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１９（ｍ，１４Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０５．５（Ｍ＋１）。
【０４０９】
化合物２４４の調製
化合物２４４を化合物２４０の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７１９．５（Ｍ＋１）。
【０４１０】
化合物２４５の調製
化合物２４５を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８２（ｍ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．１８（ｍ，８Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【０４１１】
化合物２４６の調製
化合物２４６を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．９１〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．４（Ｍ＋１）。
【０４１２】
化合物２４７の調製
化合物２４７を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，３Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，８Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４９９．４（Ｍ＋１）。
【０４１３】
化合物２４８の調製
化合物２４８を化合物１９５及び２１４の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：７０７．５（Ｍ＋１）。
【０４１４】
化合物２４９の調製
化合物２４９を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．４７（ｍ，５Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ，１４Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１０〜０．９８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４８．４（Ｍ＋１）。
【０４１５】
化合物２５０の調製
化合物２５０を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６３〜４．５２（ｍ，４Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．２４〜３．１１（ｍ，７Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．１８〜２．０６（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５６．４（Ｍ＋１）。
【０４１６】
化合物２５１の調製
化合物２５１を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、３．２２〜３．１３（ｍ，８Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１０〜０．９８（ｍ，４Ｈ）、０．６３（ｔ，３Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４７．４（Ｍ＋１）。
【０４１７】
化合物２５２の調製
化合物２５２を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．１０（ｍ，１０Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６３２．４（Ｍ＋１）。
【０４１８】
化合物２５３の調製
化合物２５３を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０６．５（Ｍ＋１）。
【０４１９】
化合物２５４の調製
化合物２５４を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２８．４（Ｍ＋１）。
【０４２０】
化合物２５５の調製
化合物２５５を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．２６〜１．８２（ｍ，１０Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５４９．４（Ｍ＋１）。
【０４２１】
化合物２５６の調製
化合物２５６を化合物２０２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋１）。
【０４２２】
化合物２５７の調製
化合物２５７を化合物２０６の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋１）。
【０４２３】
化合物２５８の調製
化合物２５８を化合物７８及び５９の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６２１．４（Ｍ＋１）。
【０４２４】
化合物２５９の調製
化合物２５９を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．２０〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４９９．４（Ｍ＋１）。
【０４２５】
化合物２６０の調製
化合物２６０を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．８２（ｍ，１０Ｈ）、１．７７〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【０４２６】
化合物２６１の調製
化合物２６１を化合物１４２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、３．２２〜３．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５１５．３（Ｍ＋１）。
【０４２７】
化合物２６２の調製
化合物２６２を化合物４３−Ｉから中間体２６２−Ｉ〜２６２−ＩＶを介して合成するスキームを下記に示す。
【化７５】
0006615207.tif 000102
【０４２８】
ＥｔＩ（９３６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０９ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られる反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して、粗２６２−Ｉ（７１２ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０４２９】
Ｂｏｃ２Ｏ（７１０ｍｇ）、ＴＥＡ（４２０ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１２２ｍｇ）を２６２−Ｉ（７１０ｍｇ）のＤＣＭ溶液に添加した。混合物を６０℃で１５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を除去することによって減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。これをｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物２６２−ＩＩ（６７０ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０４３０】
ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、２ｍＬ）を−７８℃で２６２−ＩＩ（６５０ｍｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られる混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６２−ＩＩＩ（３４７ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０４３１】
２６２−ＩＩＩ（１３０ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ）を４３−Ｉ（３６３ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮した。これにより得られる残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１９を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６２−ＩＶ（３１１ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０４３２】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．８ｍＬ）の溶液を、化合物２６２−ＩＶ（１９６ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２６２の塩酸塩（１３５ｍｇ、収率８７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：６３６．４（Ｍ＋１）。
【０４３３】
化合物２６３の調製
化合物２６３を化合物２４１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５９９．４（Ｍ＋１）。
【０４３４】
化合物２６４の調製
化合物２６４を化合物１の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１０〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ  ３Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，８Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３５．４（Ｍ＋１）。
【０４３５】
化合物２６５の調製
化合物２６５を化合物１９５の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０３〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．６１（ｍ，１１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９１．４（Ｍ＋１）。
【０４３６】
化合物２６６の調製
化合物２６６を化合物２６２の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６００．４（Ｍ＋１）。
【０４３７】
化合物２６７の調製
化合物２６７を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６８０．４（Ｍ＋１）。
【０４３８】
化合物２６８の調製
化合物２６８を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１３（ｍ，６Ｈ）；６８４．３（Ｍ＋１）。
【０４３９】
化合物２６９の調製
化合物２６９を化合物２６０及び６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０４４０】
化合物２７０の調製
化合物２７０を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，２Ｈ）、４．４４〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；６３６．４（Ｍ＋１）。
【０４４１】
化合物２７１の調製
化合物２７１を化合物６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０４４２】
化合物２７２の調製
化合物２７２を化合物２５８の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：５８５．４（Ｍ＋１）。
【０４４３】
化合物２７３の調製
化合物２７３を化合物１８１及び６３の調製に用いたものと同様の方法で調製した。ＥＩ−ＭＳ：６９３．４（Ｍ＋１）。
【０４４４】
実施例２
ヒトＣＸＣＲ４トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞から調製した膜を用いた放射性リガンド結合アッセイ
式（Ｉ）の化合物とヒトＳＤＦ−１との間の結合競合を、下記のような放射性リガンド結合アッセイを用いて評定した。
【０４４５】
４０μＬのアッセイバッファー（５０μＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１００μＭ  ＮａＣｌ、５μＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ＣａＣｌ２、０．５％ウシ血清アルブミン）中のヒトＣＸＣＲ４トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞から調製した膜（２μｇ〜４μｇ）を、２０μＬの放射性標識１２５Ｉ−ＳＤＦ−１（０．１６ｎＭ）及び２０μＬの試験化合物とともにアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Corning，Cambridge，MA）においてインキュベートした。３０℃で６０分後に、得られる反応混合物を９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Millipore Corp.，Billerica，MA）に移すことによってインキュベーションを終了し、マニホールドを介して濾過した。プレートを１００μＬの氷冷洗浄バッファー（５０μＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１００μＭ  ＮａＣｌ）で４回洗浄した。フィルターに結合した放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（PerkinElmer Inc.，Waltham，MA）によって測定した。
【０４４６】
予期せぬことに、４２個の被験化合物の１２５Ｉ−ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との結合を５０％阻害するために必要とされる濃度（ＩＣ５０）は２５ｎＭ未満であり、９７個の被験化合物は２５ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値を有し、１０４個の被験化合物は１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ５０値を有することが観察された。
【０４４７】
結果から、式（Ｉ）の化合物がＣＸＣＲ４に対して高い結合親和性を有することが示される。
【０４４８】
ヒトＣＸＣＲ４トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を用いたカルシウム動員アッセイ
式（Ｉ）の化合物を、ＣＸＣＲ４との結合におけるそれらの有効性について以下のようなカルシウム動員アッセイを用いて試験した。
【０４４９】
ヒトＣＸＣＲ４トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を、Ｆｌｕｏ−４（ＤＩＲＥＣＴ（商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Molecular Probes；Invitrogen，Breda，The Netherlands）の５０μＬのＦｌｕｏ−４  Ｄｙｅ（２倍）とともに１０％ウシ胎仔血清を添加した４０μＬのダルベッコ変法イーグル培地中でアッセイプレートにおいて２×１０４細胞／ウェルの密度でインキュベートした。３７℃で６０分後に、細胞を１０μＬの試験化合物及び２５μＬのＳＤＦ−１（１ｎＭ）を用いて室温で処理した。
【０４５０】
予期せぬことに、５個の被験化合物のＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との結合を５０％阻害するために必要とされる濃度（ＥＣ５０）は１００ｎＭ未満であり、４０個の被験化合物が１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【０４５１】
結果から、式（Ｉ）の化合物がＣＸＣＲ４と強く結合することが示される。
【０４５２】
リンパ芽球性白血病（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）細胞を用いた走化性アッセイ
式（Ｉ）の化合物に対する癌細胞の応答を、下記のような走化性アッセイを用いて評価した。
【０４５３】
Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）細胞を、１０％ウシ血清アルブミンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）１６４０中で２５０μＬの試験化合物とともにインキュベートした。アッセイをＭｉｌｌｉｃｅｌｌ  Ｈａｎｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｉｎｓｅｒｔ（孔径５μｍ；２４ウェルプレート；Millipore，Bedford，MA，USA）を用いて行った。３７℃で１０分後に、試験化合物とともにプレインキュベートした２５０μＬの細胞をインサートの上部チャンバ内のウェルに２．５×１０５細胞／ウェルの密度でプレーティングした。ＳＤＦ−１（１０ｎＭ）及び試験化合物を含有する３００μＬ／ウェルの培地を、インサートの下部チャンバ内にプレーティングした。３７℃で２．５時間後に、インサートの両方のチャンバ内の細胞をフローサイトメトリー（Guava Technologies，Hayward，CA，USA）によって測定した。
【０４５４】
予期せぬことに、３３個の被験化合物が走化性を５０％阻害するために必要とされる濃度（ＥＣ５０）を１００ｎＭ未満の値で示し、２０個の被験化合物が１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＥＣ５０値を示したことが観察された。
【０４５５】
結果から、式（Ｉ）の化合物が幾つかの癌細胞の走化性の阻害において高い有効性を有することが示される。
【０４５６】
実施例３
マウスにおける幹細胞の動員を評価するコロニー形成アッセイ
３１個の式（Ｉ）の化合物を、幹／前駆細胞の動員の増進におけるそれらの有効性を評定するために以下のように試験した。
【０４５７】
３１個の化合物の各々を生理食塩水に溶解して溶液を形成した。溶液をＣ５７ＢＬ／６雄性マウス（National Laboratory Animal Center，Taipei，Taiwan）に皮下投与した。生理食塩水で処理したマウスを対照として用いた。全血を皮下注射の２時間後に採取し、以下の抗体で標識した：（ｉ）ＡＰＣコンジュゲート抗ＣＸＣＲ４（クローン２Ｂ１１；eBioscience）、（ｉｉ）ＦＩＴＣコンジュゲート抗ＣＤ３４（クローンＲＡＭ３４；eBioscience）、（ｉｉｉ）ＰＥコンジュゲート抗ＣＤ１３３（クローン１３Ａ４；eBioscience）、（ｉｖ）抗ｃ−ｋｉｔ（クローン２Ｂ８；eBioscience）、（ｖ）抗Ｓｃａ−１（クローンＤ７；eBioscience）、（ｖｉ）抗ｌｉｎａｇｅ（Ｍｏｕｓｅ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｌｉｎｅａｇｅ  Ｂｉｏｔｉｎ  Ｐａｎｅｌ、eBioscience）及び（ｖｉｉ）ストレプトアビジンＰＥ−Ｃｙ７（eBioscience）。造血幹細胞（ＣＤ３４＋）及び内皮前駆細胞（ＣＤ１３３＋）を、抗体表面染色及びフローサイトメトリー（Guava Technologies，Hayward，CA，USA）を用いて定量化した。
【０４５８】
予期せぬことに、試験化合物は末梢血へのＣＤ３４＋造血幹細胞（最大７．８倍）及びＣＤ１３３＋内皮前駆細胞（最大５．８倍）の動員を生理食塩水対照と比較して顕著に増進した。加えて、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせた被験化合物は予期せぬことに、ＣＦＵ−ＧＭ数の顕著な増大によって明らかなように造血幹細胞を相乗的に動員することが見出された。
【０４５９】
結果から、式（Ｉ）の化合物が幹／前駆細胞の動員の増進において高い有効性を有することが示される。
【０４６０】
実施例４
ラットにおける虚血再灌流傷害の治療
虚血再灌流傷害の治療における或る特定の式（Ｉ）の化合物の有効性を、急性腎損傷モデル、虚血性脳卒中モデル及び肢虚血モデルを用いて評定した。
【０４６１】
急性腎損傷（ＡＫＩ）モデル
５個の化合物の各々を生理食塩水に溶解して溶液を形成した。溶液を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（National Laboratory Animal Center，Taipei，Taiwan）に６ｍｇ／Ｋｇの投与量で皮下投与した。皮下注射の４０分後に、ラットにおいてそれらの両側腎静脈及び動脈を１時間クランプした後、血管クリップを外して２４時間再灌流させることによってＡＫＩを誘導した。全血をＡＫＩの誘導の２４時間後に採取した。腎損傷時に増大する２つのマーカーである血中尿素窒素（ＢＵＮ）及び血清クレアチニン（ＳＣＲ）を、富士ドライケム３５００ｓ分析装置（富士フイルム、東京、日本）を用いて測定した。生理食塩水で処理した非ＡＫＩラット及びＡＫＩラットを対照として用いた。
【０４６２】
予期せぬことに、試験化合物を投与したＡＫＩラットが、それぞれ生理食塩水処理ＡＫＩラットにおいて誘導されるレベルの２０％〜７１％及び２０％〜７６％のＢＵＮ及びＳＣＲのレベルを有することが観察された。
【０４６３】
結果から、式（Ｉ）の化合物が腎損傷の治療において高い有効性を有することが示される。
【０４６４】
ラットにおける虚血性脳卒中
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ〜３００ｇ）を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔した。右中大脳動脈を閉塞させ（ＭＣＡｏ）、両側総頸動脈（ＣＣＡ）を６０分間クランプして、右大脳皮質内に局所的虚血を生じさせた。深部体温は３７℃に維持した。
【０４６５】
化合物６２及び６３並びにビヒクルを、ラットに１ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）の用量で連続５日間投与した。初回投与はＭＣＡｏの９０分後に行った。ＭＣＡｏの２日後に各動物を１時間４２×４２×３１ｃｍの活動モニターに入れた。モニターは１６個の水平赤外線センサー及び８個の垂直赤外線センサーを２．５ｃｍ間隔で有するものであった。動物によって遮断された赤外線ビームの数を用いて自発運動活性を算出した。
【０４６６】
ＴＴＣ染色をＭＣＡｏの５日後に行い、梗塞サイズを以前にBrain Research, volume 1116, issue 1, 2006, pages 159-165に記載されているように決定した。簡潔に述べると、ラットを断頭し、脳を取り出し、２．０ｍｍ厚の切片にスライスした。脳スライスを２％ＴＴＣ溶液（Sigma-Aldrich）中、室温で１５分間インキュベートした後、固定のために４％パラホルムアルデヒド溶液中に移した。各スライスにおける梗塞面積を、デジタルスキャナー及びＩｍａｇｅｔｏｏｌｓプログラム（テキサス大学健康科学センター）を用いて測定した。各動物における梗塞体積は、平均スライス厚（２ｍｍ）と検査した全ての脳スライスにおける梗塞面積の合計との積から得た。
【０４６７】
予期せぬことに、化合物６２又は６３を与えたラットはビヒクル処理動物と比較して水平運動数の顕著な増大を示した。同様に、垂直運動数が両方の化合物によって顕著に増大した。梗塞体積は、被験化合物で処理した動物においてビヒクルと比較して顕著に低減した。
【０４６８】
結果から、化合物６２及び６３の両方が脳卒中動物において保護効果を及ぼすことが示される。
【０４６９】
マウスにおける肢虚血
片側後肢虚血をＩＣＲマウスにおいて右大腿動脈を結紮及び切除することによって誘導した。簡潔に述べると、動物をキシロカイン（２ｍｇ／ｋｇ（体重））＋Ｚｏｌｅｔｉｌ（すなわち、１：１の比率での解離性麻酔薬チレタミン／ゾラゼパム；５ｍｇ／ｋｇ（体重））の腹腔内注射によって麻酔した。大腿動脈の近位部及び遠位部を絹糸で結紮し、血管の０．２センチメートル部分を除去した。後肢血液灌流をレーザードップラー灌流画像装置システム（Moor Instruments Limited，Devon，UK）を用いて外科手術の前後に測定し、その後毎週追跡した。動物を外科手術後に生理食塩水中の化合物４（６ｍｇ／ｋｇ／日、週２回）で皮下処理した。７週間の実験の終了時に動物を鎮静せずに頸椎脱臼によって屠殺した。環境光及び温度の影響を回避するために、結果を右肢（虚血）と左肢（非虚血）との灌流の比率として表した。
【０４７０】
予期せぬことに、化合物４が虚血再灌流傷害を患うマウスの虚血後肢における血流をビヒクル対照と比較して２０％〜２５％改善することが観察された。
【０４７１】
結果から、化合物４が肢虚血の治療において有効であることが示される。
【０４７２】
他の実施形態
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
【０４７３】
上記記載から、当業者は、本発明の必須の特性を容易に突きとめることができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱しなければ、それを様々な使用及び状況に適合させるために、本発明の様々な変化及び変更を行うことが可能である。このように、他の実施形態も添付の特許請求の範囲内である。