(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006605130.tif 000068
または薬学的に許容し得るその塩（式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロである）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、どちらもメチルである；またはＲ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成する、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成する、請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、ヒドロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、フルオロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩
（式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、メチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロである）。
【請求項８】
前記化合物が、以下：
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［２−フルオロ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−［２−フルオロ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−［２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；および
７−フルオロ−１−イソプロピル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたは薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン。
【請求項１１】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
２シータ＝３．７、１１．３、１３．１、１４．８、１８．０、１８．４、１９．４、２１．０、２２．３、および２３．２°プラスマイナス０．２°  ２シータでの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの結晶形。
【請求項１３】
２シータ＝３．４、１１．７、１３．１、１３．５、１７．５、１８．１、１９．０、２２．７、２３．４、および２４．０°プラスマイナス０．２°  ２シータでの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの結晶形。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を含む、医薬。
【請求項１６】
癌の治療における使用のための、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して投与される、請求項１６に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して投与される、請求項１６に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、請求項１６に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２０】
前記癌が、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２１】
ハンチントン病の治療における使用のための、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の医薬。
【請求項２２】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記癌が、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ハンチントン病の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物および薬学的に許容し得るその塩に関する。これらの化合物および塩は、血管拡張性失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的に調節するので、本明細書はまた、癌を含めたＡＴＭ介在疾患を治療または予防するための、置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物およびその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物および薬学的に許容し得るその塩を含む医薬組成物；こうした化合物および塩を含むキット；こうした化合物および塩の製造の方法；ならびにこうした製造において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＭキナーゼは、元々、血管拡張性失調症で変異した遺伝子の産物と特定された、セリントレオニンキナーゼである。血管拡張性失調症は、ヒト染色体１１ｑ２２−２３上に位置し、約３５０ｋＤａの大きなタンパク質をコードし、ＡＴＭキナーゼの活性および機能を調節するＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰおよびＦＡＴＣドメインに隣接するホスファチジルイノシトール（「ＰＩ」）３−キナーゼ様セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在が特徴である。ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断によって誘発されるＤＮＡ損傷応答の主役と特定されている。これは、ＤＮＡ損傷後の細胞完全性を維持するために、主として、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期移行において、また、剥離した（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）複製フォークで機能して、細胞周期チェックポイント、クロマチン修飾、ＨＲ修復、および生存促進性シグナル伝達カスケードを開始する（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＴＭキナーゼシグナル伝達は、概して、２つのカテゴリー：二本鎖切断により、Ｍｒｅ１１−Ｒａｄ５０−ＮＢＳ１複合体と共にシグナルを発し、ＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する標準の経路と、他の形態の細胞ストレスによって活性化される、活性化のいくつかの非標準の機序とに分けることができる（非特許文献２）。
【０００４】
ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断に応答して迅速かつ確実に活性化され、８００を超える基質をリン酸化し（非特許文献３）、多数のストレス応答経路を連係させる（非特許文献４）ことが可能であると報告されている。ＡＴＭキナーゼは、大部分は細胞の核内に、不活性なホモ二量体型で存在するが、ＤＮＡ二本鎖切断を感知すると、Ｓｅｒ１９８１で、それ自体が自己リン酸化され（標準の経路）、完全なキナーゼ活性をもつ単量体への解離がもたらされる（非特許文献５）。これは、重要な活性化事象であり、したがって、ＡＴＭ  ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｅｒ１９８１は、腫瘍の経路依存性についての直接的薬力学的と患者選択との両方のバイオマーカーである。
【０００５】
ＡＴＭキナーゼは、電離放射線およびトポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド）などの一般的な抗癌治療によって引き起こされる直接的な二本鎖切断に応答するだけでなく、複製中の一本鎖切断から二本鎖切断への転換を介して、トポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤（例えばイリノテカンおよびトポテカン）にも応答する。ＡＴＭキナーゼ阻害は、これらのいずれの薬剤の活性も増強することができ、その結果、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、癌の治療に有用であることが期待される。
【０００６】
特許文献１は、いくつかのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物を報告し、これを、ＰＩ３−キナーゼαと哺乳類ラパマイシン標的（「ｍＴＯＲ」）キナーゼの二重阻害剤であると言及している。特許文献１で報告された化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化１】
0006605130.tif 000002
【０００７】
特許文献２は、ある種のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物を報告し、これを、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤であると言及している。特許文献２で報告された化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化２】
0006605130.tif 000003
【０００８】
特許文献１および特許文献２の化合物は、ＰＩ３−キナーゼα、および場合によってはｍＴＯＲキナーゼに対する活性を有すると報告されているが、ＡＴＭキナーゼなどの様々なキナーゼ酵素に対して、より有効である新規化合物を開発する必要性が、依然として存在する。高度に選択的な様式で（すなわち、他の生物学的標的よりも効率的にＡＴＭを調節することによって）、ＡＴＭキナーゼのようなある種のキナーゼ酵素に逆らって作用する新規化合物の必要性が、さらに存在する。
【０００９】
本明細書の他の箇所で（例えば、実験セクションに記載された細胞ベースのアッセイにおいて）実証された通り、本明細書の化合物は、概して、非常に強力なＡＴＭキナーゼ阻害活性を有するが、ＰＩ  ３−キナーゼα、ｍＴＯＲキナーゼ、ならびに血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連タンパク質（ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ａｎｄ  Ｒａｄ３−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（「ＡＴＲ」）キナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素に対する活性は、かなり弱い。したがって、本明細書の化合物は、ＡＴＭキナーゼを阻害するだけでなく、ＡＴＭキナーゼの高度に選択的な阻害剤であるとみなすことができる。
【００１０】
その高度に選択的な性質の結果として、本明細書の化合物は、ＡＴＭキナーゼが関与する（例えば、癌の治療における）疾患の治療に特に有用であることが期待されるが、ここでは、クラスＰＩ３−キナーゼα、ｍＴＯＲキナーゼ、およびＡＴＲキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素の阻害が原因で生じる可能性があるオフターゲット効果または毒性を最小限にすることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＣＮ１０２３７２７１１Ａ号明細書
【特許文献２】ＣＮ１０２３９９２１８Ａ号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌａｖｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８，７５９−７６９
【非特許文献２】Ｃｒｅｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１３，３３５１−３３６０
【非特許文献３】Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，１１６０−１１６６
【非特許文献４】Ｋｕｒｚ  ａｎｄ  Ｌｅｅｓ  Ｍｉｌｌｅｒ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  ２００４，８８９−９００
【非特許文献５】Ｂａｋｋｅｎｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４９９−５０６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
簡単に言えば、本明細書は、一つには、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006605130.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロである）
または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１４】
本明細書はまた、一つには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む医薬組成物を記載する。
【００１５】
本明細書はまた、一つには、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１６】
本明細書はまた、一つには、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１７】
本明細書はまた、一つには、癌の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用を記載する。
【００１８】
本明細書はまた、一つには、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】フォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのＸ線粉末回折パターン。
【図２】フォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのＤＳＣサーモグラム。
【図３】フォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのＸ線粉末回折パターン。
【図４】フォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのＤＳＣサーモグラム。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
例示的実施態様の説明
本発明の多くの実施態様は、本明細書全体を通して詳述され、当業者に明らかであろう。本発明は、そのいずれかの特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではない。
【００２１】
第１の実施態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
0006605130.tif 000005
（式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロである）
または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００２２】
「ヒドロ（ｈｙｄｒｏ）」基は、水素原子と等しい。ヒドロ基が付着している原子は、置換されていないとみなすことができる。
【００２３】
「Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成する」ことが言及される場合、これは、Ｒ１基およびＲ２基とが炭素−炭素の共有結合によって連結して、該当する環を形成するのに適した長さの非置換アルキレン鎖を形成することを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は共に、両方の末端炭素が式（Ｉ）内の該当する窒素原子に付着されている非置換ブチレン鎖に相当する。
【００２４】
用語「薬学的に許容し得る」は、ある物体（例えば、塩、剤形、または賦形剤が、患者における使用に適していることを明記するために使用される。薬学的に許容し得る塩の例示的リストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２において参照することができる。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、該化合物を、当業者に公知の条件下で、適切な無機または有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される無機酸を使用して形成することができる。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を使用して形成することができる。
【００２５】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、該薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸塩である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、該薬学的に許容し得る塩は、メタンスルホン酸塩である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、該薬学的に許容し得る塩は、モノ−メタンスルホン酸塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物−対−メタンスルホン酸の、化合物の化学量論は、１：１である。
【００２６】
さらなる実施態様は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８からなる群から選択される１以上の具体例（例えば１、２、または３具体例）が、個々に放棄されるという条件で、本明細書に定義した実施態様のいずれか（例えば請求項１の実施態様）を提供する。
【００２７】
式（Ｉ）中の可変の基の何らかの値は、次の通りである。こうした値は、さらなる実施態様を提供するための本明細書に定義した定義、特許請求の範囲（例えば請求項１）、または実施態様のいずれかと組み合わせて使用することができる。
ａ）Ｒ１は、メチルである。
ｂ）Ｒ２は、メチルである。
ｃ）Ｒ２は、ヒドロである。
ｄ）Ｒ１は、メチルであり、かつＲ２は、ヒドロまたはメチルである。
ｅ）Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルであり、Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルである。
ｆ）Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成する。
ｇ）Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル環を形成する。
ｈ）Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する。
ｉ）Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジニル環を形成する。
ｊ）Ｒ１およびＲ２は、どちらもメチルである。
ｋ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成する。
ｌ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル環を形成する。
ｍ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する。
ｎ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジニル環を形成する。
ｏ）Ｒ３およびＲ５は、どちらもヒドロである。
ｐ）Ｒ３およびＲ５は、どちらもフルオロである。
ｑ）Ｒ３は、ヒドロである。
ｒ）Ｒ３は、フルオロである。
ｓ）Ｒ４は、ヒドロである。
ｔ）Ｒ４は、メチルである。
ｕ）Ｒ５は、ヒドロである。
ｖ）Ｒ５は、フルオロである。
【００２８】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロである。
【００２９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、式中：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ３は、ヒドロであり；
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロである。
【００３０】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される、式中、該化合物は、以下からなる群から選択される：
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［２−フルオロ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−［２−フルオロ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−［２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−２−フルオロ−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；および  
７−フルオロ−１−イソプロピル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン。
【００３１】
一実施態様では、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００３２】
一実施態様では、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００３３】
一実施態様では、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３４】
一実施態様では、８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００３５】
一実施態様では、８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００３６】
一実施態様では、８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３７】
一実施態様では、８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００３８】
一実施態様では、８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００３９】
一実施態様では、８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００４０】
一実施態様では、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−オキシドピペリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００４１】
一実施態様では、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−オキシドピペリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００４２】
一実施態様では、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−オキシドピペリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００４３】
本明細書に記載する化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和形態、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその代替数量の水和物であり得る。本発明は、すべてのこうした溶媒和および非溶媒和形態の式（Ｉ）の化合物を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載する試験を使用して測定された場合に、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りは包含する。
【００４４】
本明細書に記載する化合物および塩の原子は、その同位体として存在することができる。本発明は、ある原子が１以上のその同位体によって置き換えられたすべての式（Ｉ）の化合物（例えば、１以上の炭素原子が１１Ｃもしくは１３Ｃ炭素同位体である、または、１以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈ同位体である、式（Ｉ）の化合物）を包含する。
【００４５】
本明細書に記載する化合物および塩は、互変異性体の混合物として存在することができる。「互変異性体」は、水素原子の転位に起因して平衡状態で存在する構造異性体である。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を、特にこうした互変異性体がＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りは含む。
【００４６】
本明細書に記載する化合物および塩は、結晶性であり得、また、１以上の結晶形を呈することができる。本発明は、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する、あらゆる結晶または非結晶形態の式（Ｉ）の化合物、またはこうした形態の混合物を包含する。
【００４７】
結晶性材料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外拡散反射分光法（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液および／または固体状態の核磁気共鳴分光法などの、従来の技術を使用して特徴付けることができることが、一般に知られている。結晶性材料の含水量は、カールフィッシャー分析によって決定することができる。
【００４８】
本明細書に記載する結晶形は、図面に示したＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供し、本明細書に包含される表に示した通りの種々の２シータ値を有する。当業者は、使用される装置または機械などの記録条件に応じた１以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターンまたはディフラクトグラムが得られる可能性があることを理解するであろう。同様に、ＸＲＰＤパターンの強度が、好ましい方向付けの結果としての測定条件または試料調製に応じて変動する可能性があることが、一般に知られている。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ピークの相対強度も、例えば、３０μｍを超える大きさの粒子および非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によって影響を受ける可能性があることを、さらに認識するであろう。当業者は、反射の位置が、回折計内で試料が置かれている厳密な高さ、また、回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることを理解している。試料の表面平面性も、小さな影響を有する可能性がある。
【００４９】
これらの考慮の結果として、提供される回折パターンデータは、絶対値として利用されるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），‘Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ’，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），‘Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ’）。それに対応して、固体形態が、図面に示したＸＲＰＤパターンと同一であるＸＲＰＤパターンを提供する結晶に限定されず、図面に示したものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供するあらゆる結晶が、本発明の範囲内にあることを理解するべきである。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的同一性を判断することが可能である。一般に、ＸＲＰＤにおける回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス０．２°  ２シータであり、図面におけるＸ線粉末回折パターンを検討する場合、また、本明細書に含まれる表に含有されるデータを読み取る場合には、こうした程度の測定誤差が考慮されるべきである。
【００５０】
実施例２の化合物は、結晶特性を呈し、ある結晶形は、特徴付けられている。
【００５１】
したがって、一実施態様では、フォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５２】
一実施態様では、約２シータ＝２２．７°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５３】
一実施態様では、約２シータ＝２３．４°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５４】
一実施態様では、約２シータ＝２２．７および２３．４°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５５】
一実施態様では、約２シータ＝３．７および１４．８°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５６】
一実施態様では、約２シータ＝３．７、１１．３、１３．１、１４．８、１８．０、１８．４、１９．４、２１．０、２２．３、および２３．２°での固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５７】
一実施態様では、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５８】
一実施態様では、２シータ＝２２．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００５９】
一実施態様では、２シータ＝２３．４°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６０】
一実施態様では、２シータ＝２２．７および２３．４°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６１】
一実施態様では、２シータ＝３．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６２】
一実施態様では、２シータ＝１４．８°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６３】
一実施態様では、２シータ＝３．７および１４．８°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６４】
一実施態様では、２シータ＝３．７、１１．３、１３．１、１４．８、１８．０、１８．４、１９．４、２１．０、２２．３、および２３．２°プラスマイナス０．２°  ２シータでの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンをもつ、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６５】
フォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのＤＳＣ分析は、１４１．５℃の開始と１４４．２℃でのピークを伴う融解吸熱を示す（図２）。
【００６６】
当業者は、ある特定の化合物のＤＳＣサーモグラムにおいて観察される値または値の範囲が、異なる純度の回分間で変動を示すこととなることを理解している。したがって、ある化合物については、その範囲は小さい可能性があるのに対して、他の化合物については、その範囲はかなり大きい可能性がある。一般に、ＤＳＣ熱事象における回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス５℃であり、本明細書に含まれるＤＳＣデータを検討する場合には、こうした程度の測定誤差が考慮されるべきである。
【００６７】
したがって、一実施態様では、約１４１．５℃での融解の開始と約１４４．２℃でのピークを伴うＤＳＣ吸熱を有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６８】
したがって、一実施態様では、１４１．５℃プラスマイナス５℃での融解の開始と１４４．２℃プラスマイナス５℃でのピークを伴うＤＳＣ吸熱を有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００６９】
一実施態様では、１４１．５℃での融解の開始と１４４．２℃でのピークを伴うＤＳＣ吸熱を有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７０】
一実施態様では、実質的に図２に示す通りのＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＡの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７１】
一実施態様では、フォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７２】
一実施態様では、約２シータ＝１４．８°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７３】
一実施態様では、約２シータ＝２１．０°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７４】
一実施態様では、約２シータ＝１４．８および２１．０°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７５】
一実施態様では、約２シータ＝３．４および１１．７°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７６】
一実施態様では、約２シータ＝３．４、１１．７、１３．１、１３．５、１７．５、１８．１、１９．０、２２．７、２３．４、および２４．０°での固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７７】
一実施態様では、図３に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７８】
一実施態様では、２シータ＝１４．８°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００７９】
一実施態様では、２シータ＝２１．０°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８０】
一実施態様では、２シータ＝１４．８および２１．０°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８１】
一実施態様では、２シータ＝３．４°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８２】
一実施態様では、２シータ＝１１．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８３】
一実施態様では、２シータ＝３．４および１１．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８４】
一実施態様では、２シータ＝３．４、１１．７、１３．１、１３．５、１７．５、１８．１、１９．０、２２．７、２３．４、および２４．０°プラスマイナス０．２°  ２シータでの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８５】
フォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのＤＳＣ分析は、１４４．７℃の開始と１４５．８℃でのピークを伴う融解吸熱を示す（図４）。
【００８６】
したがって、一実施態様では、約１４４．７℃での融解の開始と約１４５．８℃でのピークを伴うＤＳＣ吸熱を有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８７】
したがって、一実施態様では、１４４．７℃プラスマイナス５℃での融解の開始と１４５．８℃プラスマイナス５℃でのピークを伴うＤＳＣ吸熱を有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８８】
一実施態様では、１４４．７℃での融解の開始と１４５．８℃でのピークを伴うＤＳＣ吸熱を有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００８９】
一実施態様では、実質的に図４に示す通りのＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＢの７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００９０】
ある実施態様が、ある結晶形に関することが記述される場合、結晶化度の程度は、約６０％超であり得る。いくつかの実施態様では、結晶化度の程度は、約８０％超である。いくつかの実施態様では、結晶化度の程度は、約９０％超である。いくつかの実施態様では、結晶化度の程度は、約９５％超である。いくつかの実施態様では、結晶化度の程度は、約９８％超である。式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
0006605130.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えばハロゲン原子またはフッ素原子）である）、またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
0006605130.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである）またはその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＴＨＦ）中で、また塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、適切な温度（例えば、約２０〜５０℃の範囲内の温度）で実施される。
【００９１】
したがって、式（ＩＩ）の化合物、およびその塩は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｘは、脱離基である。一実施態様では、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘは、フッ素原子である。
【００９２】
一実施態様では、７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはその塩が提供される。
【００９３】
一実施態様では、８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはその塩が提供される。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩が言及される実施態様のいずれかでは、こうした塩が、薬学的に許容し得る塩である必要がないことを理解されたい。式（ＩＩ）の化合物の適切な塩は、例えば、酸付加塩である。式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩は、該化合物を、当業者に公知の条件下で、適切な無機または有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される無機酸を使用して形成することができる。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を使用して形成することができる。
【００９５】
したがって、一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩（ここでは、この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である）が提供される。
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
0006605130.tif 000008
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基、または臭素原子）である）と、式（Ｖ）の化合物：
【化８】
0006605130.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＸは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム）である）、またはその塩との反応によって調製することができる。この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、パラジウム源（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））、任意選択でホスフィン配位子（例えばキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）またはエスフォス（Ｓ−ｐｈｏｓ））、および適切な塩基（例えば炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００９７】
したがって、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。一実施態様では、式（ＩＶ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ４は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロまたはフルオロであり；
Ｘは、脱離基である。一実施態様では、Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘ１は、臭素原子である。
【００９８】
一実施態様では、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはその塩が提供される。
【００９９】
一実施態様では、８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはその塩が提供される。
【０１００】
式（ＩＶ）の化合物は、実施例セクションに示した方法と同様の方法によって調製することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物はまた、上に記載した通りの式（ＩＶ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物：
【化９】
0006605130.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム）である）との反応によって調製することができる。この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、パラジウム源（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））、任意選択でホスフィン配位子（例えばキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）またはエスフォス（Ｓ−ｐｈｏｓ））、および適切な塩基（例えば炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【０１０２】
式（ＶＩ）の化合物は、実施例セクションに示した方法と同様の方法によって調製することができる。
【０１０３】
一実施態様では、実験セクションに記載した新規の中間体のいずれか１つが提供される。
【０１０４】
そのＡＴＭキナーゼ阻害活性の結果として、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩は、治療法において、例えば、癌を含めた、ＡＴＭキナーゼによって少なくともある程度介在される疾患または医学的状態の治療において有用であることが期待される。
【０１０５】
「癌」が言及される場合、これには、非転移性癌と転移性癌との両方が含まれ、その結果、癌を治療することは、原発腫瘍と腫瘍転移との両方の治療を含む。
【０１０６】
「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の存在に対する直接的または間接的応答としての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の非存在下でのＡＴＭキナーゼの活性に対するＡＴＭキナーゼの活性の低下を指す。こうした活性の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ＡＴＭキナーゼとの直接的相互作用が原因、または、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ひいてはＡＴＭキナーゼ活性に影響を与える１以上の他の因子との相互作用が原因であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＡＴＭキナーゼに直接的に結合することによって、または別の因子にＡＴＭキナーゼ活性を（直接的または間接的に）低下させることによって、または細胞または生物内に存在するＡＴＭキナーゼの量を（直接的または間接的に）低下させることによって、ＡＴＭキナーゼを低下させることができる。
【０１０７】
用語「治療法」は、その症状の１つ、いくつか、またはすべてを完全にまたは部分的に緩和するために、または根底にある病的状態を治すもしくは相殺するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。用語「治療法」には、それに反する特定の指示が存在しない限り、「予防法」も含まれる。用語「治療的」および「治療的に」は、それに対応する方式で解釈されるべきである。
【０１０８】
用語「予防法」は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発症を予防するための一次予防法、および、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪もしくは悪化または疾患の新しい症状の発症から一時的または永続的に保護される二次予防法が含まれる。
【０１０９】
用語「治療」は、「治療法」と同義的に使用される。同様に、用語「治療する」は、「治療法を適用すること」（ここでは、「治療法」は、本明細書に定義した通りである）とみなすことができる。
【０１１０】
一実施態様では、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１１１】
一実施態様では、医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１１２】
一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１１３】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１１４】
一実施態様では、ハンチントン病の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１１５】
一実施態様では、神経保護剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１１６】
「神経保護剤」は、神経細胞の構造および／または機能の相対的保持を助ける薬剤である。
【０１１７】
一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１１８】
一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１１９】
一実施態様では、ハンチントン病の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１２０】
一実施態様では、神経保護剤としての使用のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１２１】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１２２】
あらゆる実施態様では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、ハンチントン病であり得る。
【０１２３】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における神経保護をもたらすための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
用語「治療有効量」は、対象において「治療法」を提供する、または対象における疾患または障害を「治療する」のに有効である、本明細書の実施態様のいずれかに記載した通りの式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合では、治療有効量は、上の「治療法」、「治療」、および「予防法」の定義において記載した通りの、対象における観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、癌もしくは腫瘍細胞の数を減少させる；癌全体の大きさを低下させる；例えば軟部組織および骨を含めた末梢器官への腫瘍細胞浸潤を抑制または停止させる；腫瘍転移を抑制または停止させる；腫瘍成長を抑制または停止させる；癌に伴われる１以上の症状をある程度緩和する；罹患率および死亡率を低下させる；生活の質を向上させることができる；またはこうした効果の組み合わせである。有効量は、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害に応答して、疾患の症状を軽減するのに十分な量であり得る。癌治療法については、インビボの有効性は、例えば、生存期間、無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、および／または生活の質を評価することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与経路、賦形剤使用量、および他の薬剤との同時使用量に応じて変動し得る。例えば、組み合わせ治療法が使用される場合、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得る塩の量と、医薬として活性な他の薬剤の量は、合わせられた場合に、動物の患者における標的とされる障害を治療するのに協働的に有効である。この状況では、合わせられた量は、これらが、合わせられた場合に、上に記載した通りにＡＴＭ活性の阻害に応答して疾患の症状を軽減するのに十分であるならば、「治療有効量」である。一般的に、こうした量は、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩について本明細書に記載する投薬量範囲、および医薬として活性な他の化合物の認可されたまたは他に公表された投薬量範囲から開始することによって、当業者によって決定することができる。
【０１２５】
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
【０１２６】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１２７】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および  非小細胞肺癌からなる群から選択され得る。前記癌はまた、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択され得る。
【０１２８】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様では、次の実施態様を適用することができる：
【０１２９】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１３０】
一実施態様では、癌は、膠芽腫である。
【０１３１】
一実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１３２】
一実施態様では、癌は、食道癌である。
【０１３３】
一実施態様では、癌は、卵巣癌である。
【０１３４】
一実施態様では、癌は、子宮内膜癌である。
【０１３５】
一実施態様では、癌は、子宮頸癌である。
【０１３６】
一実施態様では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。
【０１３７】
一実施態様では、癌は、慢性リンパ性白血病である。
【０１３８】
一実施態様では、癌は、急性骨髄性白血病である。
【０１３９】
一実施態様では、癌は、頭頸部扁平上皮癌である。
【０１４０】
一実施態様では、癌は、乳癌である。一実施態様では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【０１４１】
「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびＨｅｒ２／ｎｅｕに対する遺伝子を発現しない、いずれかの乳癌である。
【０１４２】
一実施態様では、癌は、肝細胞癌である。
【０１４３】
一実施態様では、癌は、肺癌である。一実施態様では、肺癌は、小細胞肺癌である。一実施態様では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
【０１４４】
一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１４５】
「軟膜髄膜転移」は、癌が髄膜、すなわち脳および脊髄を覆う組織の層に広がる場合に起こる。転移は、血液を通じて髄膜に広がる可能性もあるし、髄膜を流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれる脳転移から移動する可能性もある。一実施態様では、癌は、非転移性癌である。
【０１４６】
本明細書に記載する抗癌治療は、単独の治療法として有用であり得るし、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法、もしくは化学療法；またはこうした追加の治療法の組み合わせを含むこともできる。こうした従来の手術、放射線療法、または化学療法は、式（Ｉ）の化合物での治療と同時に、連続して、または別に施すことができる。
【０１４７】
放射線療法には、１以上の次のカテゴリーの治療法が含まれ得る：
ｉ．電磁放射線を使用する外部放射線療法、および電磁放射線を使用する術中放射線療法；
ｉｉ．内部放射線療法または密封小線源療法；（組織内放射線療法または腔内放射線療法が含まれる）；または
ｉｉｉ．全身放射線療法（限定はされないが、ヨウ素１３１およびストロンチウム８９が含まれる）。
【０１４８】
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１４９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が放射線療法と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１５０】
一実施態様では、癌の同時、個別（ｓｅｐａｒａｔｅ）、または連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１５１】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１５２】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すこと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１５３】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１５４】
あらゆる実施態様では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）で列挙した、１以上のカテゴリーの放射線療法からなる群から選択される。
【０１５５】
化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍物質のうちの１つ以上を含むことができる：
ｉ．抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード（イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンのような）、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、およびニトロソウレア（カルムスチンのような））；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールのような）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシン、およびミスラマイシンのような））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのような）、ならびにタキソイド（タキソールおよびタキソテールのような）、ならびにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシドのような）、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、およびカンプトテシン）；ＤＮＡ修復機構の阻害剤、例えばＣＨＫキナーゼ；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブを含めたＰＡＲＰ阻害剤）；ならびにＨｓｐ９０阻害剤、例えばタネスピマイシンおよびレタスピマイシン、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５など）；
ｉｉ．抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの、例えば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、および例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）、およびセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際特許出願・国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、同第９７／３００３５号パンフレット、同第９７／３２８５６号パンフレット、および同第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物；ならびに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）、またはアンジオポエチンおよびその受容体（Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦの阻害剤、δ様リガンド（ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ  ｌｉｇａｎｄ）（ＤＬＬ−４）の阻害剤；
ｉｉｉ．免疫療法手法（例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボ手法が含まれる）、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子導入；Ｔ細胞アネルギーまたは制御性Ｔ細胞機能を低下させるための手法；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強する手法、例えば、ＣＴＬＡ４（例えばイピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−１（例えばＢＭＳ−９３６５５８またはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１（例えばＭＥＤＩ４７３６）に対するブロッキング抗体、およびＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；サイトカイン導入樹状細胞などの、遺伝子導入された免疫細胞を使用する手法；サイトカイン導入腫瘍細胞株を使用する手法、腫瘍関連抗原に対する抗体、標的細胞型を除去する抗体（例えば、非結合抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ、放射標識された抗ＣＤ２０抗体ベキサールおよびゼヴァリン、および抗ＣＤ５４抗体キャンパス）を使用する手法；抗イディオタイプ抗体を使用する手法；ナチュラルキラー細胞機能を増強する手法；および抗体−毒素複合体を利用する手法（例えば抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）；モキセツムマブシュードトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｕｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）などの免疫毒素；ｔｏｌｌ様受容体７またはｔｏｌｌ様受容体９のアゴニスト；
ｉｖ．ロイコボリンなどの有効性増強剤。
【０１５６】
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、１種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、２種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、３種以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
【０１５７】
一実施態様では、癌の同時、個別、または連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１５８】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること（ここでは、一定量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０１５９】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０１６０】
あらゆる実施態様では、追加の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）で列挙した、１以上の抗腫瘍物質からなる群から選択される。
【０１６１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０１６２】
一実施態様では、癌の同時、個別、または連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、または連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０１６３】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１６４】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチンベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１６５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１６６】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、およびオラパリブからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１６７】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、およびオラパリブからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１６８】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１６９】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１７０】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、およびエピルビシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、急性骨髄性白血病である。一実施態様では、癌は、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）である。一実施態様では、癌は、肝細胞癌である。
【０１７１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、イリノテカンが提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、イリノテカンと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１７２】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ＦＯＬＦＩＲＩが提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１７３】
ＦＯＬＦＩＲＩは、ロイコボリンと、５−フルオロウラシルと、イリノテカンとの組み合わせを含む投薬計画である。
【０１７４】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１７５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、トポテカンと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、小細胞肺癌である。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、免疫療法と組み合わせて投与される。一実施態様では、免疫療法は、上の項目（ｉｉｉ）に列挙した１以上の薬剤である。一実施態様では、免疫療法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばＭＥＤＩ４７３６）である。
【０１７６】
さらなる実施態様によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩；
ｂ）さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形およびさらなる単位剤形を含有するための容器手段；および任意選択で
ｄ）使用のための説明書。一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬を含む。
【０１７７】
抗悪性腫瘍薬が言及される、あらゆる実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）で列挙した１以上の薬剤である。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩は、薬学的に許容し得る１以上の賦形剤を含む医薬組成物として投与することができる。
【０１７９】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１８０】
ある特定の組成物への包含のために選択される賦形剤は、投与の様式および提供される組成物の形態などの因子に依存することとなる。薬学的に許容し得る適切な賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒｏｗｅ，Ｒａｙ  Ｃ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ  Ｊ；Ｑｕｉｎｎ，Ｍａｒｉａｎに記載されている。薬学的に許容し得る賦形剤は、例えば、アジュバント、希釈剤、担体、安定剤、着香料、着色料、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、増粘剤、およびコーティング剤として機能することができる。当業者は、薬学的に許容し得るある種の賦形剤が、どれほど多くの賦形剤が組成物中に存在するか、また、他のどの賦形剤が組成物中に存在するかに応じて、２以上の機能を果たすことができる、また、他の機能を果たすことができることを認識しているであろう。
【０１８１】
該医薬組成物は、経口使用のために（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用のために（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末または液体エアロゾルとして）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末として）、または非経口投与のために（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投薬のための、無菌の水性もしくは油性の溶液として）、または直腸内投薬のための座剤として、適した形態であり得る。該組成物は、当技術分野で周知の従来の手順によって得ることができる。経口使用を目的とする組成物は、追加の成分、例えば、１以上の着色剤、甘味料、着香剤、および／または保存剤を含有することができる。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物は、通常、２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）、または約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量として、温血動物に投与されることとなり、これは、通常、治療有効用量を提供する。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常、例えば０．１〜２５０ｍｇの活性成分を含有することとなる。１日量は、必然的に、治療される受容者、個々の投与経路、同時に施されるいずれかの治療法、および治療される病気の重症度に応じて変動することとなる。したがって、いずれかの特定の患者を治療している医師は、最適投薬量を決定することができる。
【０１８３】
本明細書に記載する医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を含み、したがって、治療法において有用であることが期待される。
【０１８４】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む、治療法における使用のための医薬組成物が提供される。
【０１８５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【０１８６】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【０１８７】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【０１８８】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、または非小細胞肺癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。
【実施例】
【０１８９】
本発明の種々の実施態様を、以下の実施例によって例示する。本発明は、実施例に限定されると解釈されるべきではない。実施例の調製中、一般に：
ｉ．操作は、他に記述がない限り、周囲温度で、すなわち約１７から３０℃の範囲内で、かつ、窒素などの不活性気体の雰囲気中で実施し；
ｉｉ．蒸発は、真空中で、回転蒸発によってまたはＧｅｎｅｖａｃ装置を利用して実施し、濾過による残留固体の除去後に精製手順を実施し；
ｉｉｉ．フラッシュクロマトグラフィー精製は、充填されたＭｅｒｃｋ順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分布：１５〜４０または４０〜６３μｍ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手）、ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカカートリッジ、またはｇｒａｃｅｒｅｓｏｌｖシリカカートリッジを使用して、自動Ａｒｍｅｎ  Ｇｌｉｄｅｒ  Ｆｌａｓｈ：Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ（Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｓａｉｎｔ−Ａｖｅ，Ｆｒａｎｃｅ）または自動Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施し；
ｉｖ．分取クロマトグラフィーは、溶出剤として、水（１％アンモニアを含有）とアセトニトリルとの漸減的極性混合物、または水（０．１％ギ酸を含有）とアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、ＺＭＤまたはＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴｅｒｒａまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ＢｒｉｄｇｅまたはＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍまたは５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）を備え付けた、Ｗａｔｅｒｓ装置（６００／２７００または２５２５）で実施し；
ｖ．収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく；
ｖｉ．式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認され、ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ａｄｖａｎｃｅ  ７００（７００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（４００ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ  ３００（３００ＭＨｚ）装置を使用して決定し；１９Ｆ  ＮＭＲは、２８２ＭＨｚまたは３７６ＭＨｚで決定し；１３Ｃ  ＮＭＲは、７５ＭＨｚまたは１００ＭＨｚで決定し；測定は、他に指定がない限り、およそ２０〜３０℃で行い；次の略語を使用し：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｂｓ、広域シグナル（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ）；
ｖｉｉ．式（Ｉ）の最終生成物はまた、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）後の質量分析によって特徴付け；ＬＣＭＳは、９５％Ａ＋５％Ｃから９５％Ｂ＋５％Ｃの溶媒系（ここでは、Ａ＝水、Ｂ＝メタノール、Ｃ＝１：１メタノール：水（０．２％炭酸アンモニウムを含有）である）を４分にわたって使用して、２．４ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉまたはＺＭＤ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ−１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を備え付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）を使用して；または、９５％Ｄ＋５％Ｅから９５％Ｅ＋５％Ｄの溶媒系（ここでは、Ｄ＝水（０．０５％  ＴＦＡを含有）、Ｅ＝アセトニトリル（０．０５％  ＴＦＡを含有）である）（酸性条件）を４分にわたって、または９０％Ｆ＋１０％Ｇから９５％Ｇ＋５％Ｆの溶媒系（ここでは、Ｆ＝水（６．５ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含有、かつアンモニアの添加によりｐＨ１０に調整）、Ｇ＝アセトニトリルである）（塩基性条件）を４分にわたって使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、３．０μＭカラムまたは等価物（塩基性条件）またはＳｈｉｍ  ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０×５０ｍｍ、２．２μＭカラムまたはＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μＭカラムまたは等価物を備え付けた、ＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器、および２０２０ＥＶ質量分析計（または等価物）を連結したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣまたはＵＨＰＬＣを使用することによって実施し；
ｖｉｉｉ．中間体は、概して、十分には特徴付けせず、純度を、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、および／またはＮＭＲ分析によって評価し；
ｉｘ．Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性材料の試料をＢｒｕｋｅｒシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェーハ台に乗せ、スライドガラスを用いて試料を薄層に広げることによって（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ装置を使用して）決定した。この試料を、（計数統計を向上させるために）３０回転／分で回転させ、１．５４１８オングストロームの波長をもつ、４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動させた銅のロングファインフォーカス管によって生じたＸ線を照射した。平行にされたＸ線源を、Ｖ２０に設定した自動可変拡散スリットに通過させ、反射した放射線を、５．８９ｍｍ散乱防止スリットと９．５５ｍｍ検出器スリットを通過するように方向付けた。試料を、シータ−シータモードで２度から４０度２シータの範囲にわたって、０．００５７０°  ２シータ増分につき０．０３秒間（連続スキャンモード）、曝露させた。実行時間は、３分と３６秒であった。この装置には、位置敏感型検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備え付けた。制御およびデータ取り込みは、Ｄｉｆｆｒａｃ＋ソフトウェアと共に動作させるＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ  ４．０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いた；
ｘ．示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＤＳＣで実施した。典型的には、蓋を備え付けた標準のアルミニウムパンに含有されている５ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定の加熱速度で、２５℃から３００℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用するパージ気体を、流速５０ｍｌ／分で使用した。
ｘｉ．次の略語が使用されており：ｈ＝時間；ｒ．ｔ．＝室温（約１８〜２５℃）；ｃｏｎｃ．＝濃縮された；ＦＣＣ＝シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔブチルエーテル；ＭｇＳＯ４＝無水硫酸マグネシウム；Ｎａ２ＳＯ４＝無水硫酸ナトリウム；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｓａｔ．＝飽和水溶液；また
ｘｉｉ．ＩＵＰＡＣ名は、「Ｃａｎｖａｓ」または「ＩＢＩＳ」、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ所有のプログラムを使用して作成した。導入部に記述した通り、本発明の化合物は、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン・コアを含む。しかし、ある実施例では、ＩＵＰＡＣ名は、コアをイミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンと記載する。イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン・コアとイミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン・コアは、末梢の基により、命名規則は異なるとは言っても、同じものである。
【０１９０】
実施例１
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０】
0006605130.tif 000011
３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．４３３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．３３３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れたスラリーに、ゆっくりと添加し、この溶液を、０℃で３０分間撹拌した。この溶液を、７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１．１８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で２４ｈ撹拌し、水で急冷した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で溶媒除去して、未精製生成物をもたらした。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製し、所望の材料をもたらした。この固体を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中で加熱し、室温まで一晩冷却させた。白色固体を、真空中で濾過し、真空オーブン内で３ｈ乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（１．７９ｇ、４１％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６５（６Ｈ，ｄ），１．９０（２Ｈ，ｐ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ），５．２９（１Ｈ，Ｈｅｐｔ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７６（６Ｈ，ｄ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｔ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．８６−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．
【０１９１】
所望の材料を、下に記載する通りに、メタンスルホン酸塩として単離することができる：１Ｍメタンスルホン酸（ＤＣＭ中）（０．６６０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、何度かに分けて添加して、周囲温度で１分間かけて遊離塩基（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を単離した。得られた溶液を、周囲温度で１ｈ撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて、白色固体として所望のメタンスルホン酸塩をもたらした（３３６ｍｇ、１００％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６５（６Ｈ，ｄ），２．０５−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７６（６Ｈ，ｓ），３．０４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｔ），５．２９（１Ｈ，Ｈｅｐｔ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｔ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．
【０１９２】
中間体Ａ１：７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１１】
0006605130.tif 000012
ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−スルホプロピル）ホスホニオ）パラデート（ＩＩ）（０．０５Ｍ水溶液、１１．８３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（４．０ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）と、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）と、２Ｍ炭酸カリウム溶液（１７．７４ｍＬ、３５．４８ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中）との脱気混合物に添加した。混合物を、窒素でパージし、８０℃で１ｈ加熱し、次いで、冷却させ、減圧下で濃縮して、除去した。残りの溶液を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジで乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物をもたらした。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、白色固体として所望の材料をもたらした（３．７０ｇ、８８％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７（６Ｈ，ｄｄ），３．５８（３Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０６−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．４６−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３．
【０１９３】
ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−スルホプロピル）ホスホニオ）パラデート（ＩＩ）（０．０５Ｍ水溶液）は、下に記載する通りに調製することができる：
【０１９４】
脱気水（３０ｍＬ）を、テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（０．４１０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（０．７４８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気中で、周囲温度で添加した。懸濁液を、５分間撹拌し、次いで、固体を濾過によって除去し、廃棄して、赤茶色の溶液として所望の試薬を残した。
【０１９５】
中間体Ａ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１２】
0006605130.tif 000013
水酸化ナトリウム（１１．２９ｇ、２８２．２８ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液を、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６１ｇ、１８８．１９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６．０７ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２３．５３ｍＬ、３７６．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３００ｍＬ）に入れた撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で１７ｈ撹拌した。同じプロセスを、同一規模で繰り返し、反応混合物を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（１０８ｇ、８５％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７６（６Ｈ，ｄ），３．５７（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．
【０１９６】
中間体Ａ３：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１３】
0006605130.tif 000014
トリエチルアミン（１６４ｍＬ、１１７３．７８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（１２８ｇ、３９１．２６ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中）に、一度に添加し、混合物を、３０分間、不活性雰囲気中で、周囲温度で撹拌した。ジフェニルリン酸アジド（１０１ｍＬ、４６９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、周囲温度でさらに３０分間、次いで、６０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、沈殿を濾過によって収集し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として所望の材料をもたらした（１２２ｇ、９６％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２（６Ｈ，ｄ），５．１２−５．１９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．
【０１９７】
８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンはまた、下に記載する通りに調製することができる。
【０１９８】
１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（５．９１ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド（１６．６ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５．２２ｍＬ、１０１．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、５℃で、何度かに分けて添加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１ｈ撹拌した。反応物を濾過し、固体を真空オーブン内で２ｈ乾燥させて、淡黄色固体として所望の材料をもたらした（１４．１８ｇ、８６％）。濾液を２日間静置し、次いで濾過した後、追加の材料が得られた。単離された追加の固体を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で３０分間加熱し、次いで、冷却させ、濾過して、白色固体（２．６ｍｇ）として追加の所望の材料を提供した。解析データは、先に記載された代替調製物から得られるデータと一致していた。
【０１９９】
８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの大規模調製を、また、次の通りに実施した。６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（３．９１０ｋｇ、１１．１５ｍｏｌ、９３．３質量％）、それに続いてＤＭＦ（２２Ｌ）を、窒素下で容器に装入した。得られたスラリーを撹拌し、トリエチルアミン（４．７Ｌ）を２分かけて添加した。得られた混合物を、２１〜２３℃で撹拌し、次いで５６℃に温めた。添加の速度およびジャケット設定点（発熱性添加−ジャケット５０〜５７℃）を変化させることによって混合物の温度を５６〜６１℃の範囲内に保ちながら、ジフェニルリン酸アジド（２．９Ｌ、１３ｍｏｌ、９９．５質量％）を、１ｈかけて添加した。添加容器を、ＤＭＦ（０．７５Ｌ）で、反応器に洗い流し、反応混合物を、５５℃で１ｈ撹拌し、次いでＨＰＬＣによって分析し、ここでは、反応の完了が示され、中間体化合物８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを与えた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．２９Ｌ、５４．４ｍｏｌ、９９．２質量％）を、５分かけて添加し、混合物を、１００℃に温めた−温度が９４℃に到達すると沈殿が認められ、撹拌速度を１５０ｒ．ｐ．ｍ．から３００ｒ．ｐ．ｍ．に上昇させた。混合物を１００℃で２４ｈ撹拌し、ＨＰＬＣによって分析し、１．２％面積の中間体が示され（目標＜０．５％面積の中間体）、９９℃でさらに１６ｈ、加熱を継続し、その時点で、反応は、完了の十分な水準（０．４５％面積の中間体残存）に到達したと判定された。次いで、混合物を、２２℃に冷却し、３０℃未満の温度を保ちながら（ジャケットは、発熱性である添加の最初の部分のために、最初に０〜５℃に設定する−容器内容物は、添加を通して２２〜２６℃の範囲内に維持する）、水（２３Ｌ）を２５分かけて添加した。得られたスラリーを、２５〜２６℃で５０分間撹拌し、次いで濾過し、水（１１．２および１１．５Ｌ）（これは、反応容器を介して濾過ケークに添加された）で２回洗浄した。収集された固体をフィルター上で１ｈ吸収乾燥（ｓｕｃｋ  ｄｒｙ）させ、次いで真空オーブンに移し、６０℃でおよそ２６ｈ、真空中で乾燥させて、所望の生成物を与えた（３．４４５ｋｇ、９．４１ｍｏｌ、９２．４質量％、収率８４．４％）。
【０２００】
中間体Ａ４：６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化１４】
0006605130.tif 000015
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８３３ｍＬ、１６６６．６６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１４８ｇ、４１６．６６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中）に、１５℃で、何度かに分けて添加し、得られた混合物を、６０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２Ｌ）で希釈し、この混合物を２Ｍ塩酸で酸性化した。沈殿を、濾過によって洗浄し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（１２８ｇ、９４％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４−１．３６（６Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
【０２０１】
６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸をまた、次の手順に従って、規模を拡大して調製した。６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（４ｋｇ、１２．００ｍｏｌ、９９．８質量％）をＴＨＦ（２４Ｌ）に入れた撹拌懸濁液を、窒素の雰囲気中で５２℃に加熱した。次いで、イソプロピルアミン（２．１０Ｌ、２５．６０ｍｏｌ、９９．９質量％）を、１時間３０分かけて添加した。約半分のイソプロピルアミンを添加した後、温度は５４℃に上昇し、添加を中断し、冷却を適用し、温度が４８℃に下がった時に添加を再開した。添加容器をＴＨＦ（４Ｌ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。この混合物を、５０℃で１８．５ｈ撹拌し、次いで、ＨＰＬＣによって分析し、ここでは、およそ４％の出発クロロエステル残存（目標＜０．５％）が示された。さらなるイソプロピルアミン（１５０ｍＬ、１．８３０ｍｏｌ、９９．９質量％）を添加し、混合物をさらに２２．５ｈ撹拌し、この時点までに、反応は、完了に達したと判定された。水酸化ナトリウム溶液（１．９９Ｍ（水中）；１３．３Ｌ、２６．５０ｍｏｌ）を、５分かけてこの混合物に装入して、淡黄色混合物が与えられ、これを６０℃に加熱し、この温度で２２．５ｈ撹拌し、次いで、ＨＰＬＣによって分析し、ここでは、エステル加水分解の十分な完了が示された。この混合物を、１８℃に冷却し、次いで、容器から受液容器に排出し、インラインフィルターを介して反応容器に再装入した。ＴＨＦ（１２Ｌ）を、受液容器に装入し、インラインフィルターを介して反応器に移した。容器ジャケット温度を、１５℃に設定し、リン酸（１．２５０Ｌ、８５質量％）を、１ｈかけて添加し；混合物の温度は、添加中、１７〜１８℃であり、未精製生成物の沈殿がもたらされた。得られたスラリーを、２０℃で２０ｈ撹拌し、次いで、濾過し、水（２×２０Ｌ）（これは、反応容器を介して濾過ケークに添加された）で洗浄した。収集された固体をフィルター上で吸収乾燥させ、次いで真空オーブンに移し、６０℃でおよそ５２ｈ、真空中で乾燥させて、所望の生成物を与えた（３．９３５Ｋｇ、１１．２２ｍｏｌ、９３．３質量％、収率９３．５％）。
【０２０２】
中間体Ａ５：６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１５】
0006605130.tif 000016
ＤＩＰＥＡ（１５４ｍＬ、８８４．０７ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−アミン（３９．２ｇ、６６３．０５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（１４７ｇ、４４２．０４ｍｍｏｌ）（ＤＭＡ（６００ｍＬ）中）に、周囲温度で、何度かに分けて添加し、得られた混合物を、１００℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、沈殿を濾過によって収集し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、薄茶色の固体として所望の材料をもたらした（１４８ｇ、９４％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６−１．３３（９Ｈ，ｍ），４．１７−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．
【０２０３】
中間体Ａ６：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１６】
0006605130.tif 000017
ＤＭＦ（０．５３５ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で、１０℃で、６−ブロモ−７−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２００ｇ、４６０．５６ｍｍｏｌ）（塩化チオニル（６００ｍＬ）中）に添加し、得られた混合物を、７０℃で３ｈ撹拌した。混合物を、蒸発乾固させて、残渣をトルエン（３００ｍＬ）と共沸させて、未精製生成物をもたらした。未精製生成物を、ヘキサンからの結晶化によって精製して、白色固体として所望の材料をもたらした（１４７ｇ、９６％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（３Ｈ，ｔ），４．５１−４．５６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．
【０２０４】
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルをまた、次の手順に従って、規模を拡大して調製した。ＤＭＦ（０．２３５Ｌ、２．５６ｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル（１３．５３ｋｇ、３０．４３ｍｏｌ、９７．７質量％）（トルエン（９０Ｌ）中）に、不活性雰囲気中で添加した。得られた懸濁液を、撹拌し、４８分かけて８８℃に加熱した。次いで、塩化チオニル（３．３２Ｌ、４５．７ｍｏｌ）のトルエン（１．６５Ｌ）溶液を、この混合物に、４時間１０分かけて添加し、混合物の温度を８９〜９１℃の範囲内に維持した。この混合物を８９℃で５０分間保持し、次いで、ＨＰＬＣによって分析し、ここでは、反応の完了が示された（出発材料は検出されなかった）。この混合物を、１ｈかけて２０℃に冷却し、この温度で一晩保持した。この混合物を、反応容器から排出し、この容器を、トルエン（１３Ｌ）ですすいだ。すすぎ液を主回分に添加した。この回分を、２等分に分割し、第１の半分を、次の通りに処理した：これを、５０Ｌロータリーエバポレーター上で、およそ５ｈかけて蒸発乾固させて（蒸発が進むにつれて回分を小分けにして添加する、浴温度６０℃、真空設定点５０ｍｂａｒ）、残渣をヘプタン（１３．２Ｌ）で処理し、蒸発させた（浴温度６０℃、真空設定点１００ｍｂａｒ）。ヘプタン処理（１３．２Ｌ）を繰り返して、濃厚スラリーが与えられ、これを、さらなるヘプタン（５３Ｌ）の何度かに分けた添加によって希釈し、このヘプタンスラリーを、何度かに分けて、清潔な容器に移した。トルエン混合物の第２の半分を、同じ様式で精製し、第１の半分と合わせて、未精製生成物のスラリー（ヘプタン（約１０６Ｌ）中）を与えた。このヘプタンスラリーを、２時間２０分かけて９１℃に加熱し、この時点までに、未精製生成物は溶解し；次いで、混合物を、インラインフィルターを介して、あらかじめ加熱した清潔な容器（ジャケット設定点９０℃）に移して、微粒子を除去した。次いで、元の容器を介して、ヘプタン（５Ｌ）のライン洗浄を適用した。移動先の容器に真空（４５０ｍｂａｒ）を適用し、蒸留（回分温度７７〜７８℃、ヘッド温度７２〜７３℃）によってヘプタン（４６Ｌ）を除去した。窒素を用いて真空を解除し、容器内容物を、４５分かけて４９℃に冷却し、生成物の結晶化がもたらされた。このスラリーを、４８〜４９℃に３０分間保持し、次いで、１ｈかけて２０℃に冷却し、２０℃で一晩保持した。このスラリーを濾過し、元の容器をヘプタン（１４Ｌ）で５分間すすぎ、次いで、すすぎ液を、洗浄液として生成物ケークに適用した。次いで、ヘプタン（１４Ｌ）のさらなるすすぎおよび洗浄を適用し、ケークを１ｈかけて吸収乾燥させた。収集した固体を、真空オーブンに移し、５０℃で真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体として所望の材料をもたらした（８．９１５ｋｇ、２６．７５ｍｏｌ、９９．８質量％、収率８７．９％）。
【０２０５】
中間体Ａ７：６−ブロモ−７−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１７】
0006605130.tif 000018
ＤＢＵ（７６ｍＬ、５０６．３２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で、エチル−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ（ｐｒｏｐ）−２−エノアート（ｅｎｏａｔｅ）（２３０ｇ、５０６．３２ｍｍｏｌ）（アセトン（８００ｍＬ）中）に、５分かけて１０℃でゆっくりと添加し、得られた混合物を、周囲温度で１６ｈ撹拌した。沈殿を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（１６６ｇ、７５％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．２７（２１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．
【０２０６】
中間体Ａ８：エチル−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ−２−エノアート
【化１８】
0006605130.tif 000019
３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル（８０ｍＬ、５５５．５０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で、周囲温度で、ＤＩＰＥＡ（１３２ｍＬ、７５７．５０ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−塩化ベンゾイル（１２９ｇ、５０５．００ｍｍｏｌ）とをトルエン（６００ｍＬ）に入れた混合物に滴下した。得られた溶液を、７０℃で１７ｈ撹拌し、次いで冷却させた。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６６．０ｍＬ、５０５．２９ｍｍｏｌ）を、この混合物に、何度かに分けて添加し、反応物を、周囲温度で３ｈ撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、水（４×２００ｍＬ）、飽和ブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄茶色の固体として所望の材料をもたらし（２３０ｇ、１００％）、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（３Ｈ，ｔ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ），６．８４−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｔ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．
【０２０７】
中間体Ａ９：５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−塩化ベンゾイル
【化１９】
0006605130.tif 000020
塩化チオニル（５５．４ｍＬ、７５９．５０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で、ＤＭＦ（７．８４ｍＬ、１０１．２７ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１２０ｇ、５０６．３３ｍｍｏｌ）とをトルエン（６００ｍＬ）に入れた混合物に、１５℃で５分かけて何度かに分けて添加した。得られた混合物を、７０℃で４ｈ撹拌し、次いで蒸発乾固させ、残渣を、トルエンと共沸させて、茶色の油として所望の材料をもたらし（１２９ｇ、１００％）、これを、精製せずに次のステップで直接使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
【０２０８】
中間体Ａ１０：６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド
【化２０】
0006605130.tif 000021
プロパン−２−アミン（２．８０ｍｌ、３２．６２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−キノリン−３−カルボキサミド（１０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．２０ｇ、５９．３１ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（２５０ｍＬ）に入れた懸濁液に添加し、混合物を９５℃で４ｈ撹拌した。さらなるプロパン−２−アミン（２ｍＬ）を添加し、混合物を９５℃でさらに４ｈ、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物に水を添加し、固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、所望の材料（８．２５ｇ、８５％）をもたらした。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．
【０２０９】
中間体Ａ１１：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−キノリン−３−カルボキサミド
【化２１】
0006605130.tif 000022
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸（２２．５ｇ、７８．６６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１４０ｇ、１１７９．８５ｍｍｏｌ）に入れた撹拌懸濁液に添加し、混合物を２ｈ加熱還流した。反応物を、冷却させ、真空中で濃縮し、残渣をトルエンと２回共沸させて、黄色固体をもたらした。この固体を、水酸化アンモニウム（１４７ｍＬ、１１７９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で何度かに分けて添加した。白色懸濁液を、１５分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色粉末として所望の材料をもたらした（２３．８０ｇ、１００％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．８．
【０２１０】
中間体Ａ１２：６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
【化２２】
0006605130.tif 000023
水酸化ナトリウム（１８．３４ｇ、４５８．４４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を、６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２８．８ｇ、９１．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、周囲温度で添加した。次いで、反応混合物を、７５℃で２ｈ撹拌し、冷却させ、ｐＨを、２Ｎ塩酸を使用して４に調整した。沈殿を、濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色粉末として所望の材料をもたらした（２３．３０ｇ、８９％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．７８（１Ｈ，ｓ），１３．４５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．８．
【０２１１】
中間体Ａ１３：６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル
【化２３】
0006605130.tif 000024
２−［（４−ブロモ−３−フルオロ−アニリノ）メチレン］プロパン二酸ジエチル（９０ｇ、２４９．８８ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（６００ｍＬ、３．７９ｍｏｌ）に入れた溶液を、２４０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物を７０℃に冷却させ、固体を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらし（５０ｇ、６４％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，（１００℃））δ  １．２６−１．３３（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．
【０２１２】
中間体Ａ１４：２−［（４−ブロモ−３−フルオロ−アニリノ）メチレン］プロパン二酸ジエチル
【化２４】
0006605130.tif 000025
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５６．６ｇ、２９７．８７ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチリデン）プロパン二酸１，３−ジエチル（７２．４５ｇ、３３５．０６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（５６０ｍＬ）に入れた溶液を、８０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を、冷却させ、固体を濾過によって収集し、オーブンで乾燥させて、オフホワイトの固体として所望の材料をもたらし（９０ｇ、８４％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ，ｑ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．２２（２Ｈ，ｑ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６４−７．７（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ），１０．６２（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．
【０２１３】
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンは、下に記載する方法を使用して、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンから直接的に調製することもできる。
【０２１４】
３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（０．４６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で、四塩化一パラジウム（ＩＶ）二ナトリウム（０．２６１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）（水（５０ｍＬ）中）に添加した。得られた混合物を、周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、反応混合物を、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンと、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン（４２．４ｇ、１１０．８９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３６．８ｇ、２６６．１３ｍｍｏｌ）とをジオキサン（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に入れたものに、不活性雰囲気中で、周囲温度で、一度に添加した。得られた溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応溶液を、真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、未精製生成物をもたらした。この未精製物を、シリカ（溶出勾配０から２％ＭｅＯＨ（７ＭアンモニアをＭｅＯＨに入れたもの）（ＤＣＭ中））によって精製して、固体をもたらし、これを、ＭｅＣＮで粉末化して、黄色固体として所望の材料をもたらした（２５．００ｇ、６４．４％）。この純粋な材料を、類似の様式で調製した追加の材料と合わせ（合計３８．６ｇ）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中で１０分間加熱し、次いで、０℃に冷却させ、２ｈ撹拌した。固体を真空中で濾過し、真空オーブン内で１６ｈ乾燥させて、淡黄色の結晶性固体（３５．５ｇ）として所望の材料をもたらした。解析データは、以前に調製された材料からのデータと一致していた。
【０２１５】
中間体Ｂ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン
【化２５】
0006605130.tif 000026
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．１４７Ｌ、３６８．２１ｍｍｏｌ）を、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（７３．４ｇ、２８３．２４ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８．５ｇ、３６８．２１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１Ｌ）に入れたものに滴下し、不活性雰囲気中で、１０分かけて−７８℃に冷却した。得られた混合物を、周囲温度まで温め、２ｈ撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和水溶液で急冷した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油として所望の材料をもたらした（９８ｇ、１１３％）。この生成物を、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（１２Ｈ，ｓ），１．９３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．４９−２．６１（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｔ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）．
【０２１６】
中間体Ｂ２：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化２６】
0006605130.tif 000027
水素化ナトリウム（１７．０５ｇ、４２６．１７ｍｍｏｌ）を、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３５．２ｇ、３４０．９４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５００ｍＬ）中）に、５℃で、何度かに分けて添加し、混合物を、周囲温度まで温めた。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５０ｇ、２８４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、５０℃で２ｈ撹拌した。反応溶液を、氷水に慎重に添加し、水相をＤＣＭ（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油として所望の材料をもたらした（７３．６ｇ、１００％）。この材料を、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｔ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
【０２１７】
実施例２
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化２７】
0006605130.tif 000028
３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．０５１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中）を、水素化ナトリウム（０．５８７ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中）のスラリーにゆっくりと添加し、この溶液を５０℃で４０分間撹拌した。７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（２．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の混合物（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中）を添加し、反応物を５０℃で６ｈ撹拌し、次いで、室温まで冷却させ、水で急冷した。静置すると、固体の沈殿が認められ、濾過によって収集した。この材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって、次いで、溶出剤として水（０．１％アンモニアを含有）とＭｅＣＮの漸減的極性混合物を使用する、分取ＨＰＬＣ（ｒｅｄｉｓｅｐ  ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム、８０ｇ）によって精製し、所望の材料をもたらした。生成物を、沸騰しているＥｔＯＨから再結晶させて、白色固体として所望の材料をもたらした（１．５１２ｇ、５６．１％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５０（４Ｈ，ｐ），１．６５（６Ｈ，ｄ），１．９１（２Ｈ，ｐ），２．２９−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｑ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ），５．２９（１Ｈ，ｐ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
【０２１８】
所望の材料は、次の通りにメタンスルホン酸塩として単離することもできる。メタンスルホン酸（０．０２６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中）（０．５ｍＬ）を、周囲温度で、単離された遊離塩基（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を、周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて、白色固体として所望のメタンスルホン酸塩をもたらした（３３６ｍｇ、１００％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８（６Ｈ，ｄ），１．８６−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ），４．４８−４．５６（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
【０２１９】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンは、下に記載する方法を使用して、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンから直接的に調製することもできる。
【０２２０】
３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（０．５５５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中で、四塩化一パラジウム（ＩＶ）二ナトリウム（０．３０４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（水（１２ｍＬ）中）に添加した。得られた混合物を、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、反応混合物を、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（３５．０ｇ、１０３．５０ｍｍｏｌ）と、２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６２．２ｇ、１２９．３７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４２．９ｇ、３１０．４９ｍｍｏｌ）とをジオキサン（４５０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）に入れたものに、不活性雰囲気中で、周囲温度で、一度に添加した。得られた溶液を、８０℃で１６ｈ撹拌し、反応物を蒸発させた。この未精製材料を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から１０％（０．１％アンモニアをＭｅＯＨに入れたもの）（ＤＣＭ中））によって精製して、茶色の固体として所望の材料をもたらした（４０．５ｇ、８２％）。この材料を、類似の調製物から得られた材料と合わせ（合計５１．３ｇ）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中でスラリー化させた。沈殿を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体としての所望の材料とした（３２．０ｇ、６２．４％）。解析データは、以前に調製された試料からのデータと一致していた。
【０２２１】
ＭｅＣＮスラリーから得られた材料は、実施例２の結晶性フォームＡであることが判明した。実施例２フォームＡは、実質的に図１に示す通りのＸ線粉末回折パターンをもたらすことで特徴付けられる。表１では、１０のＸ線粉末回折ピークが示される。
【０２２２】
【表１】
0006605130.tif 000029
【０２２３】
実施例２フォームＡは、１０℃／分の走査速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって分析された場合に、１４１．５℃の開始と、１４４．２℃でのピークを伴う、融解吸熱を示す（図２）。
【０２２４】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを調製するさらなる方法は、次の通りである。２５０ｍＬフラスコを、窒素で３回パージした。テトラクロロパラジウム酸ナトリウム（２．５１ｇ、８．５ｍｍｏｌ．）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（４．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ．）、および水（９５ｍＬ）を装入した。このホスフィン配位子混合物を、窒素下で室温で１０分間、撹拌させておいた。１０Ｌフランジフラスコを、窒素で３回パージした。このフランジフラスコに、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（２８１．３ｇ、０．８３ｍｏｌ．）、２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３６０．０ｇ、１．０４ｍｏｌ．）、炭酸カリウム（３４７．２ｇ、２．５１ｍｏｌ．）、ジオキサン（３．６Ｌ、１２．９ｖｏｌ．）、および水（７２０ｍＬ、２．６ｖｏｌ．）を装入した。この反応混合物（１０Ｌフランジフラスコ）に、あらかじめ混合したホスフィン配位子触媒混合物を、窒素下で、素早く装入した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気中で、８０℃で加熱し、ＨＰＬＣによってモニタリングした。２ｈ後、分析によって、反応が、低レベル（０．３０％）の出発材料を残して完了したことが示された。反応混合物を、窒素下で室温（２０℃）まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ＤＣＭ（４Ｌ、１４．３ｖｏｌ．）に溶解し、こげ茶色／緑色溶液が形成された。この溶液を、飽和ブライン溶液（２×７８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン（１２５０ｍＬ、４．５ｖｏｌ．）で逆抽出し、合わせた有機層を濾過して、緑色の固体状沈殿（触媒関連の不純物であると考えられる）を除去し、その後、硫酸ナトリウム（７８２．７ｇ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、ジクロロメタンで湿った黄色固体を与えた。この未精製材料を、４０℃のオーブン内で真空中で一晩乾燥させて、４９２．７ｇの（３３５．０ｇの活性な）未精製生成物を与えた。分析では、この材料が、ＨＰＬＣによると９５．０％純粋およびＮＭＲ分析によると６８％活性であることが示された。第２の回分を、同じ規模で完了させて、さらなる４９４．２ｇ（３２６．２ｇ活性）の未精製生成物を得た。分析では、この材料が、ＨＰＬＣによると８８．０％純粋およびＮＭＲ分析によると６６％活性であることが示された。２つの回分を合わせると、９６８．４ｇ（６６１ｇ活性）という合計粗質量が与えられ、これを、メタノール（０〜４０％）およびアンモニア（０〜０．２％）を含むＤＣＭの溶出剤グラジエント混合物を使用して、シリカ（１２ｋｇ）に通過させた（溶媒使用量合計：２８５リットル）。生成物を含有する分画（液体クロマトグラフィーによると＞９７％）を合わせ、真空中で濃縮し、メタノール（２体積）中で一晩スラリー化させ、真空中で５０℃で乾燥させて、白色固体、３９２．９ｇ、収率４９．５％を与えた。生成物を含有する分���（液体クロマトグラフィーによると＞９７％）を合わせ、真空中で濃縮し、酢酸エチル中で２ｈスラリー化させた。次いで、得られた固体を、メタノール（２体積）中でスラリー化させて、追加の１１１．３ｇの生成物を与えた。両方の回分を合わせ、ヘプタン（５ｖｏｌ．）中で１時間３０分スラリー化させ、その後、濾過し、５０℃のオーブン内で真空中で一晩乾燥させた。これは、９６％の純度（１Ｈ  ＮＭＲ分析による）と共に、４８７．２ｇ（６１％）の全収率を与えた。
【０２２５】
上の調製から得られた材料は、実施例２の結晶フォームＢであることが判明した。実施例２フォームＢは、実質的に図３に示す通りのＸ線粉末回折パターンをもたらすことで特徴付けられる。表２では、１０のＸ線粉末回折ピークが示される。
【０２２６】
【表２】
0006605130.tif 000030
【０２２７】
実施例２フォームＢは、１０℃／分の走査速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって分析された場合に、１４４．７℃の開始と、１４５．８℃でのピークを伴う、融解吸熱を示す（図４）。
【０２２８】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを、次の手順を使用して、大規模で調製することができる。窒素の雰囲気中で、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．８００ｋｇ、２．３１ｍｏｌ、９７．６質量％）、それに続いて２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．８７９ｋｇ、２．５４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９６０ｋｇ、６．９５ｍｏｌ）を、容器に装入した。次いで、ＴＨＦ（８Ｌ）と水（３．９Ｌ）を添加し、この混合物の撹拌を開始した。ＴＨＦがちょうど沸騰し始めるまで、真空を徐々に適用し（１３５ｍｂａｒ）、次いで、窒素で解除した。真空パージ手順を、２回以上繰り返し（およそ０．５Ｌ  ＴＨＦが受液容器に失われた）、ゆっくりした窒素流を、容器に適用した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ−１１８、１５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を、グローブバッグを介して添加し、混合物を、６３〜６４℃に加熱し、この温度で２ｈ保持し、次いでＨＰＬＣによって分析し、ここでは、所望の生成物への許容し得る転換が示された。この混合物を、２０℃に冷却し、撹拌を止め、混合物を分離させて、下側の水相を排水して捨てた。水（３．４５Ｌ）と塩化ナトリウム（０．５８６ｋｇ）から構成されるブラインの溶液を、容器内の有機相に装入し、混合物を１０分間撹拌し、次いで、分離させた。水相を排水して捨て、有機相を、セライト（１５０ｇ）の床を通して濾過した。容器をＴＨＦ（８００ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を、セライトケークを通過させて有機濾液に添加した。合わせたＴＨＦ濾液（およそ９．５Ｌ）を、清潔な容器に装入し、金属捕捉助剤Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃｓ  ＳＰＭ  ３２（７８０ｇ）を添加した。この混合物を、２１℃で１６ｈ撹拌し、次いで濾過して、溶けなかった捕捉助剤を除去した。ＴＨＦ（１．６Ｌ）のすすぎ液を、反応容器に適用し、フィルターを通過させた。次いで、合わせた濾液およびすすぎ液を、清潔な容器に移し、溶媒（６．９Ｌ）を減圧（２３〜２４℃、１５０ｍｂａｒ）で留去した。反応器内の残渣に、イソプロパノール（１１Ｌ）を添加し、さらなる量の溶媒（９．２Ｌ）を、減圧での蒸留（回分温度４０〜４３℃、１５０ｍｂａｒ）によって除去した。容器内の濃縮された混合物を、８０℃に加熱し、撹拌速度を上げて、容器の壁に晶出することが観察されていた生成物を洗い落とし溶解させた。この熱い溶液を、インラインフィルターを介して、Ｌａｓｅｎｔｅｃ  ＦＢＲＭプローブを備え付けた清潔な乾いた、あらかじめ加熱した（ジャケット温度８０℃）受液容器に移した。移された溶液を、６０℃に冷却し、所望の生成物の結晶種を導入し（フォームＢ、０．４４ｇ）、５８〜６０℃で５ｈ撹拌し、次いで、１４ｈかけて２０℃に冷却して、生成物を晶出させた。このスラリーをサンプリングし、ＸＲＰＤによって分析し、これによって、これが、多形の混合物（フォー���ＢおよびフォームＡ−主な構成要素）であることが示された。この混合物を、４８〜５０℃に加熱し、再びサンプリングし、やはり多形の混合物であると判定された。次いで、このスラリーをイソプロパノール（１．５Ｌ）で希釈し、撹拌し、５０℃でおよそ６７ｈ加熱し、この時点までに、所望のフォームＢの量は、およそ５０％に増大していた。２Ｌの混合物を取り出して、実験室研究を実施し、次いで、残存するバルクのスラリーを、５６℃でさらにおよそ２１ｈ加熱し、この時点までに、これは、フォームＢに転換された。次いで、このスラリーを、２０ｈかけて１０℃に冷却し、１０〜１１℃でおよそ５ｈ保持し、次いで、濾過した。イソプロパノール（２．２Ｌ）の洗浄液を、晶出容器を介して、生成物ケークに適用した。このケークを、フィルター上で２０分間吸収乾燥させ、次いで、５０℃で真空中で約２２ｈ乾燥させて、そのフォームＢ多形として、所望の生成物をもたらした（８２４ｇ、１．７２９ｍｏｌ、１００質量％、収率７４．９％）。
【０２２９】
中間体Ｃ１：２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化２８】
0006605130.tif 000031
ｎ−ブチルリチウム（１３９ｍＬ、３４７．５９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］ピリジン（８０ｇ、２６７．３７ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４．７ｇ、３４７．５９ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れたものに滴下し、不活性雰囲気中で１０分かけて、−７８℃に冷却した。得られた混合物を、周囲温度まで温め、１２ｈ撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油として所望の材料をもたらした（９２ｇ、９９％）。この生成物を、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（１２Ｈ，ｓ），１．６０（５Ｈ，ｐ），１．９３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．５３（６Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄｔ），６．６７−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．５０−８．５６（１Ｈ，ｍ）．
【０２３０】
中間体Ｃ２：５−ブロモ−２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］ピリジン
【化２９】
0006605130.tif 000032
水素化ナトリウム（２０．９１ｇ、５２２．７７ｍｍｏｌ）を、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（３５．８ｇ、２５０．０２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（４００ｍＬ）中）に、不活性雰囲気中で、周囲温度で、何度かに分けて添加した。得られた懸濁液を、５０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却させ、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（４０．０ｇ、２２７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２ｈ撹拌し、次いで冷却させた。この反応を、水素化ナトリウム（５．２３ｇ、１３０．６９ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（８．９５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）を使用して、類似の様式で繰り返した。２つの反応混合物を合わせ、氷水（１０００ｍＬ）に注いだ。溶媒を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の油として所望の材料をもたらした（９６ｇ、１１３％）。この材料を、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６１（５Ｈ，ｐ），１．９９（２Ｈ，ｄｑ），２．４６（６Ｈ，ｄｄ），４．３１（２Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．
【０２３１】
実施例３
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３０】
0006605130.tif 000033
３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（６２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１３．５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５ｍＬ）中）に、不活性雰囲気中で、室温で添加し、反応物を、２０分間撹拌した。７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１６ｈ撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、未精製生成物をもたらした。この未精製生成物を、溶出剤として水（０．１％ギ酸を含有）とＭｅＣＮとの漸減的極性混合物を使用する、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって精製して、白色固体として所望の材料をもたらした（８５ｍｇ、６１．９％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８（６Ｈ，ｄ），１．９９−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｄｔ），３．０３−３．１５（６Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．
【０２３２】
次の化合物を、類似の様式で調製した。
【０２３３】
【表３】
0006605130.tif 000034
【０２３４】
実施例４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５−１．７８（６Ｈ，ｓ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｑ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９２（４Ｈ，ｔ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｔ），５．１８−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．８８−  ６．９１（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
【０２３５】
中間体Ｄ１：３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
【化３１】
0006605130.tif 000035
さらなるＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した水素化アルミニウムリチウム（２．０Ｍ（ＴＨＦ中））（８．３８ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（アゼチジン−１−イル）プロパン酸メチル（２ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた混合物に、不活性雰囲気中で０℃で滴下した。得られた溶液を、０℃で１ｈ撹拌し、次いで、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物で処理し、３０分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、廃棄し、濾液を蒸発させて、無色の油として所望の材料をもたらした（１．２４０ｇ、７７％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１−１．５７（２Ｈ，ｍ），２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｔ），３．７−３．７６（２Ｈ，ｍ）．
【０２３６】
中間体Ｄ２：３−（アゼチジン−１−イル）プロパン酸メチル
【化３２】
0006605130.tif 000036
アクリル酸メチル（２．０８２ｍｌ、２３．１２ｍｍｏｌ）を、アゼチジン（１．２ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加し、得られた溶液を、不活性雰囲気中で、周囲温度で１６ｈ撹拌した。反応混合物を、蒸発させ、未精製生成物を、２５％  ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）で溶出されるＦＣＣによって精製して、無色の油として所望の材料をもたらした（２．０ｇ、６６．５％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９７−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｄ），３．１８（４Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０２３７】
実施例５
１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３３】
0006605130.tif 000037
３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１３５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．０７１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、室温で滴下し、得られた懸濁液を、不活性雰囲気中で、室温で１０分間撹拌した。８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中）を添加し、反応混合物を、室温で１ｈ撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、未精製生成物をもたらした。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から３％  ２Ｎメタノール性アンモニア（ＤＣＭ中））によって精製して、白色固体として所望の材料をもたらした（０．１５４ｇ、７５％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｐ），１．７９（６Ｈ，ｄ），２．０３（２Ｈ，ｄｔ），２．４２（４Ｈ，ｓ），２．４７−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ），５．１９−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．
【０２３８】
上記材料は、上で調製した通りに材料を取得し、次の反応条件にかけることによって、メタンスルホン酸塩として単離することもできる。
【０２３９】
１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍメタンスルホン酸（０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中）で処理し、次いで、混合物を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、淡黄色固体（１６２ｍｇ）としてメタンスルホン酸塩をもたらした。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６８（９Ｈ，ｄ），１．８３（２Ｈ，ｄ），２．１３−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄｔ），３．５２（５Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｔ），５．３８（１Ｈ，ｐ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．
【０２４０】
次の化合物を、８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたは７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのいずれかと、適切なアルコールから、類似の様式で調製した。
【０２４１】
【表４】
0006605130.tif 000038
【０２４２】
実施例６：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６８（６Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｐ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ），５．３６（１Ｈ，ｐ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．（Ｍｅｔｈａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６８（６Ｈ，ｄ），２．０７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０（６Ｈ，ｓ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ），５．３５（１Ｈ，ｐ），７．００（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．
【０２４３】
実施例７：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６１−１．７７（１０Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｐ），２．４３−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．（Ｍｅｔｈａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６８（６Ｈ，ｄ），１．８８（４Ｈ，ｓ），２．１１−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｔ），５．３６（１Ｈ，ｐ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．
【０２４４】
中間体Ｅ１：８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３４】
0006605130.tif 000039
８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（４．５７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．６１ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム（２２ｍＬ、４４．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し、次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．４６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、不活性雰囲気中で２ｈ、８０℃にした。混合物を、冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン、および有機相で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、材料をもたらし、これを、続いてジエチルエーテルで粉末化して、オフホワイトの固体として所望の材料をもたらした（４．４６ｇ、９３％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６６（６Ｈ，ｄ），３．５０（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｐ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．３９−８．５２（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
【０２４５】
中間体Ｅ２：８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３５】
0006605130.tif 000040
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５４．２ｍＬ、４０８．２９ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（２５．００ｇ、８１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を、８０℃に３ｈ加熱し、次いで、周囲温度に冷却させ、１６ｈ撹拌した。沈殿を、濾過によって収集し、水（４×３００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空中で乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（２３．８２ｇ、９１％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６３（６Ｈ，ｄ），３．４９（３Ｈ，ｓ），５．１５−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．
【０２４６】
中間体Ｅ３：８−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３６】
0006605130.tif 000041
トリエチルアミン（４５．３ｍＬ、３３２．０６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（３４．２２ｇ、１１０．６９ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（３４２ｍＬ）中）に、周囲温度で添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、アジドリン酸ジフェニルジフェニル（２６．２ｍＬ、１２１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、６０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、水（１５００ｍＬ）に注ぎ；沈殿を、濾過によって収集し、水（２×７００ｍＬ）で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させて、ベージュ色の固体として所望の材料をもたらし（２９．６ｇ、８７％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４（６Ｈ，ｄ），５．０６−５．２１（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．
【０２４７】
中間体Ｅ４：６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化３７】
0006605130.tif 000042
６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（３８．０ｇ、１１２．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に懸濁した。１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３３．８ｍＬ、３３８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１ｈ撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、生じた混合物を１６ｈ撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、有機物を減圧下で除去した。得られた水溶液を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、沈殿を、濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（３４．７ｇ、１００％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（６Ｈ，ｄ），４．３９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
【０２４８】
中間体Ｅ５：６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化３８】
0006605130.tif 000043
プロパン−２−アミン（１１．００ｍｌ、１２８．０２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（３６．６１ｇ、１１６．３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３２．２ｇ、２３２．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、０℃で添加した。混合物を、還流下で５４℃で３ｈ撹拌した。さらなる炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）とプロパン−２−アミン（３．６ｍｌ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６ｈ、４８℃で撹拌を継続した。溶媒を、真空中でで除去し、得られた残渣を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配した。水層を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で再抽出し；合わせた有機層を、液相分離濾紙を通過させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として所望の材料をもたらした（３８．６ｇ、９８％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（６Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｔ），４．３２−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
【０２４９】
中間体Ｅ６：６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３９】
0006605130.tif 000044
ＤＭＦ（０．１１９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０ｇ、３８４．３７ｍｍｏｌ）（塩化チオニル（８００ｍＬ）中）に、大気中で周囲温度で添加した。得られた混合物を、７５℃で１６ｈ撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を、トルエンと２回共沸させて、次いで、ｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。沈殿を、濾過によって収集し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、茶色の固体として所望の材料（１００ｇ、８３％）をもたらした。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（３Ｈ，ｔ），４．５１（２Ｈ，ｑ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４，３１６．
【０２５０】
規模を拡大して、６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（５７６５ｇ、１３．８５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（２８．８Ｌ）を含む容器に装入した。２０〜２６℃からの発熱が認められた。ＤＭＦ（４．４ｍＬ）を添加し、発熱は認められず、この回分を、７５℃に加熱し、１７ｈ撹拌した。ＨＰＬＣでは、９８．０％生成物と共に１．３％出発材料が残存していることが示された。この反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、トルエン（２５Ｌ）と共沸させた。次いで、得られた固体を、ヘプタン（１８．５Ｌ）中で２．５ｈスラリー化させ、濾過し、ヘプタン（３×４Ｌ）で洗浄した。この固体を、３５℃で真空中で乾燥させて、４０７７ｇの所望の材料（９３％粗収率）が与えられ、これは、ＨＰＬＣによると、約４％加水分解生成物に加えて、約５％の６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを含有していた（９０％純粋）。この未精製材料（４０７７ｇ）を、容器に戻し、塩化チオニル（１４．５Ｌ）およびＤＭＦ（２．２ｍＬ）で再処理した。この混合物を、４０ｈ、７５℃に加熱した。塩化チオニルを、真空中で除去し、残渣をトルエン（１０Ｌ）と共沸させた。この残渣を、２０℃で約１６ｈ、ヘプタン（１８Ｌ）中でスラリー化させた。固体を、濾過によって収集し、一部分を、窒素下で濾過し、ヘプタン（３Ｌ）で洗浄して、２１９６ｇの所望の材料をもたらした（９０％  ＮＭＲ分析、ＨＰＬＣによると９９％）。残りのの回分を、大気中で濾過し、ヘプタン（３Ｌ）で洗浄して、１９０５ｇの所望の材料をもたらした（８８％  ＮＭＲ分析、ＨＰＬＣによると９９％）。さらなる処理のために、これらの黄色固体を合わせた（４１０１ｇ、３６５３ｇ活性、収率８３％、ＨＰＬＣによると９９％）。
【０２５１】
中間体Ｅ７：６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４０】
0006605130.tif 000045
ＤＢＵ（１０２ｍＬ、６７９．６２ｍｍｏｌ）を、２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ−２−エン酸エチル（２９６．５ｇ、６７９．６２ｍｍｏｌ）（アセトン（１．２Ｌ）中）に、周囲温度で２分かけて滴下した。得られた溶液を、１６ｈ撹拌し、次いで、固体を濾過によって除去し、ＭＴＢＥで洗浄して、淡黄色固体として所望の材料をもたらした（１８０ｇ、６４％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（３Ｈ  ，ｔ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ  ，ｑ），５．６０（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
【０２５２】
規模を拡大して、２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ−２−エン酸エチル（８４３４ｇ、（７７３０ｇの想定される活性）、１７．７１ｍｏｌ）を、アセトン（２３．２Ｌ）を含む容器に、１５℃で装入した。ＤＢＵ（２．８Ｌ、１８．７２ｍｏｌ）を、２５分かけて添加し、添加を通して、１８〜２３℃から発熱が認められた。約２５分後に沈殿が形成し、この回分は、発熱し続け、１ｈ後に３７℃の最大値に到達した。この反応物を、２０℃で１６．５ｈ撹拌し、この時点でＨＰＬＣでは、出発材料の消費および９６．５％生成物が示された。得られた沈殿を、ＴＢＭＥ（４×３．４Ｌ）で洗浄する濾過によって収集した。次いで、固体を真空中で４０℃で乾燥させて、白色固体として６０３３ｇの所望の材料を与えた（３ステップを通して収率８１．６％、ＨＰＬＣによると純度９９．８％）。解析データは、先の回分に関して得られたデータと一致していた。
【０２５３】
中間体Ｅ８：２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ−２−エン酸エチル
【化４１】
0006605130.tif 000046
３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル（９８ｇ、６８５．００ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−フルオロ塩化ベンゾイル（１６３ｇ、６８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ、６８５．００ｍｍｏｌ）（トルエン（８００ｍＬ）中）に、１０℃で、１０分かけて、何度かに分けて添加した。得られた溶液を、７０℃で１６ｈ撹拌し、次いで、冷却させた。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（９４ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０分かけて、この混合物に添加した。得られた溶液を、３ｈ撹拌し、次いで、反応混合物を、ＤＣＭ（４Ｌ）で希釈し、水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の油として所望の材料（３００ｇ、１００％）が与えられ、これを、さらなる精製を行わずに、後続の反応で直ちに使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。
【０２５４】
規模を拡大して、５−ブロモ−２−フルオロ塩化ベンゾイル（４３１８ｇ、４２０５ｇの活性、１７．７１ｍｏｌ）を、トルエン（７．５Ｌ）に入れた溶液として、容器に装入した。ＤＩＰＥＡ（３１５０ｍＬ、１８．０８ｍｏｌ）を添加し、発熱は認められなかった。回分温度＜４０℃を維持しながら、エチル−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（２５３２ｇ、１７．７１ｍｏｌ）を、３０分かけて、何度かに分けて添加した。３０分の添加を通して、２１〜２４℃からの発熱が示され、さらに、１ｈかけて３８℃まで緩やかに上昇した。この反応物を、２０〜３０℃で１６．５ｈ撹拌した。回分温度＜４０℃を維持しながら、４−メトキシベンジルアミン（２４３９ｇ、１７．７８ｍｏｌ）を、３０分かけて、何度かに分けて添加した。添加を通して、２５〜３０℃の発熱が認められ、１５℃という低下させたジャケット温度によって冷却を提供した。この反応物を、２０〜３０℃で４ｈ撹拌し、その後、ＨＰＬＣでは、９３．２％の所望の材料が示された。この回分を、精製のために分割し、混合物の各半分を、ＤＣＭ（２８．６Ｌ）で希釈し、水（３×７．８Ｌ）で洗浄した。この有機物を、ＭｇＳＯ４（約５５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を、濃縮して、油として８４４４ｇの所望の材料を与えた（８４３４ｇ、収率１０６％、ＨＰＬＣによると純度９４．７％）。解析データは、先の回分から得られたデータと一致していた。
【０２５５】
中間体Ｅ９：５−ブロモ−２−フルオロ塩化ベンゾイル
【化４２】
0006605130.tif 000047
塩化チオニル（７５．０ｍＬ、１０２７．３６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１５０ｇ、６８４．９１ｍｍｏｌ）（トルエン（１．２Ｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）中）に、周囲温度で１ｈかけて滴下した。得られた混合物を、７０℃で１６ｈ撹拌し、次いで、この混合物を、冷却させ、真空中で濃縮して、淡黄色の油として所望の材料（１６０ｇ、９８％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ）．
【０２５６】
規模を拡大して、３−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（３８８８ｇ、１７．７５ｍｏｌ）、それに続いてトルエン（２９．２Ｌ）を、２０℃で容器に装入した。塩化チオニル（１９５０ｍｌ、２６．８８ｍｏｌ）、それに続いてＤＭＦ（３１０ｍＬ）を添加し、発熱は認められなかった。この混合物を、６５〜７５℃に加熱し（約４５℃を超える溶液が得られ）、発熱は認められず、わずかな気体発生が認められた。反応物を、この温度で４０ｈ撹拌し、この時点でＨＰＬＣ分析では、８７．６％生成物、３．４％出発材料が示された。この反応物を、真空中で濃縮し、トルエン（１８Ｌ）と共沸させて、４３２８ｇの所望の材料を与えた（収率１０３％、ＨＰＬＣによると８７．３％）。
【０２５７】
実施例８
８−［６−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化４３】
0006605130.tif 000048
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２４．５５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、２−（３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）に入れたものに、不活性雰囲気中で、室温で添加した。得られた混合物を、１００℃で２ｈ撹拌し、次いで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。この未精製生成物を、溶出剤として水（０．１％ギ酸を含有）とＭｅＣＮとの漸減的極性混合物を使用する、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって精製して、白色固体として所望の材料をもたらした（３０．０ｍｇ、２１％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２（８Ｈ，ｄｄ），１．９７（２Ｈ，ｐ），２．５０（２Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｄｄ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ），５．３６（１Ｈ，ｐ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．１０−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
【０２５８】
中間体Ｆ１：２−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４４】
0006605130.tif 000049
ｎ−ブチルリチウム（４．６５ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、２−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−５−ブロモピリジン（２．１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１６１ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れたものに、−７８℃で１０分かけて添加し、得られた溶液を、−７８℃で１ｈ撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として所望の材料（２．００ｇ、８１％）をもたらした。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９
【０２５９】
中間体Ｆ２：２−［３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−５−ブロモピリジン
【化４５】
0006605130.tif 000050
水素化ナトリウム（１．３６４ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）を、３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール（２．６２ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（２０ｍＬ）中）に、不活性雰囲気中で、周囲温度で添加し、反応物を、１０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、１ｈ撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として所望の材料（３．７５ｇ、１２２％）をもたらした。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ），３．１８（４Ｈ，ｔ），４．３２８（２Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
【０２６０】
実施例９
８−［２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化４６】
0006605130.tif 000051
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４５．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌを含有すると考えられる未精製反応混合物）と、８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に入れたものに添加した。得られた混合物を、８０℃で３ｈ撹拌し、次いで冷却させた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、未精製生成物をもたらした。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から４％  ２Ｎメタノール性アンモニア（ＤＣＭ中））によって精製して、オフホワイトの固体として所望の材料をもたらした（１６８ｍｇ、６１％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（２Ｈ，ｄ），１．４８（４Ｈ，ｐ），１．６４（６Ｈ，ｄ），１．８８（２Ｈ，ｐ），２．２２−２．４４（６Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），５．２６（１Ｈ，Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
【０２６１】
上記材料は、上で調製した通りに材料を取得し、次の反応条件にかけることによって、メタンスルホン酸塩として単離することもできる。８−［２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｍメタンスルホン酸（０．３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中）で処理し、次いで、混合物を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、白色固体（１８４ｍｇ）としてメタンスルホン酸塩をもたらした。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２−１．９８（１２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．５０（５Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ），５．２５（１Ｈ，ｐ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
【０２６２】
次の化合物を、８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたは８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのいずれかと、適切なボロン酸エステルから、類似の様式で調製した。
【０２６３】
【表５】
0006605130.tif 000052
【０２６４】
【表６】
0006605130.tif 000053
【０２６５】
実施例１０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．７７（６Ｈ，ｄ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），５．３６（１Ｈ，ｐ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ），８．０８−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．
【０２６６】
実施例１１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．７４（６Ｈ，ｄ），２．０４（２Ｈ，ｄｄｔ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ），５．３０（１Ｈ，ｐ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．
【０２６７】
実施例１２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．７６（６Ｈ，ｄ），２．１２−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３８−３．４７（６Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ），５．３２−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．
【０２６８】
実施例１３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．７４（６Ｈ，ｄ），２．０８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ），５．３０（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｔ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．
【０２６９】
実施例１４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３９（２Ｈ，ｄ），１．５１（５Ｈ，ｐ），１．６０（６Ｈ，ｄ），１．９３（２Ｈ，ｑ），２．４３（６Ｈ，ｄ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ），５．２４（１Ｈ，ｑ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．
【０２７０】
実施例１５：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．６４（６Ｈ，ｄ），１．７３（２Ｈ，ｔ），１．９６（２Ｈ，ｐ），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｔ），３．１２（４Ｈ，ｔ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ），５．２８（１Ｈ，ｑ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．７６−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．２９（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
【０２７１】
実施例１６：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０（６Ｈ，ｄ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｓ），３．１９（４Ｈ，ｄｔ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），５．２２（１Ｈ，ｑ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０８−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．
【０２７２】
中間体Ｇ１：３−［［６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
【化４７】
0006605130.tif 000054
ｎ−ブチルリチウム（０．６９３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（４．３３ｍＬ）溶液を、３−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０１４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた撹拌混合物に、不活性雰囲気中で、−７８℃で、２０分かけて添加した。得られた混合物を、周囲温度まで温め、２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、ＦＣＣ（溶出勾配０から１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、所望の材料をもたらした（２．５０ｇ、１０７％）。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
【０２７３】
中間体Ｇ２：３−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化４８】
0006605130.tif 000055
ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（１５．８０ｇ、７８．１３ｍｍｏｌ）を、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（８．０６ｇ、７８．１３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−オール（１０ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２０．４９ｇ、７８．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に入れたものに滴下し、不活性雰囲気中で０〜５℃に冷却した。得られた溶液を、周囲温度で１６ｈ撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって除去し、廃棄した。濾液を塩化水素（ジオキサン中）で酸性化させた。固体を、濾過によって収集し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の材料をもたらした（９．００ｇ、６２．３％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ），４．３０（２Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｔ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．
【０２７４】
中間体Ｇ３：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−オール
【化４９】
0006605130.tif 000056
亜硝酸ナトリウム（２１．６７ｇ、３１４．１３ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（５０ｇ、２６１．７８ｍｍｏｌ）と硫酸（１．２ｍＬ、２２．５１ｍｍｏｌ）とを水（７５０ｍＬ）に入れた撹拌混合物に、０〜５℃で滴下した。得られた懸濁液を、周囲温度で４８ｈ撹拌し、次いで、沈殿を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、淡黄色の固体として所望の材料（４０．０ｇ、８０％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．５５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｔ），１１．７１（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
【０２７５】
中間体Ｇ４：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
【化５０】
0006605130.tif 000057
ＮＢＳ（５０．０ｇ、２８０．９９ｍｍｏｌ）を、６−フルオロピリジン−２−アミン（３０ｇ、２６７．６１ｍｍｏｌ）（ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中）にゆっくりと添加し、３０分かけて１０〜２０℃に冷却した。得られた溶液を、周囲温度で６０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として所望の材料（５０．０ｇ、９８％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．２９（１Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｂｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．
【０２７６】
中間体Ｈ１：２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化５１】
0006605130.tif 000058
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０，６９２ｇ、０，９５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン（３ｇ、９，４６ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３，６０ｇ、１４，１９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１，８５６ｇ、１８，９２ｍｍｏｌ）とを周囲温度の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に入れたものに、不活性雰囲気中で添加した。得られた混合物を、８０℃で１６ｈ撹拌し、次いで、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配０から１００％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中））によって精製して、赤色の液体として所望の材料をもたらし（０．９０ｇ、２６％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
【０２７７】
次のボロン酸エステル中間体を、類似の様式で、適切な臭化物から調製した。
【０２７８】
【表７】
0006605130.tif 000059
【０２７９】
中間体Ｉ１：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
中間体Ｊ１：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
【０２８０】
中間体Ｈ２：３−ブロモ−２−フルオロ−６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］ピリジン
【化５２】
0006605130.tif 000060
ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４．４８ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（８．２０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ６−フルオロピリジン−２−オール（４．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れたものに添加した。得られた混合物を、周囲温度で１８ｈ撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉末化し、濾過して固体を除去した。濾液に、２０ｍＬ  ＨＣｌ（気体）のジオキサン溶液を添加した。固体を、濾過によって収集した。この固体を、水（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油として所望の材料をもたらし（１．５０ｇ、２２．７０％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５１（６Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ），６．７４（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｔ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
【０２８１】
類似の様式で、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−オールと適切なアルコールから、次の臭化物を作製した。
【０２８２】
【表８】
0006605130.tif 000061
【０２８３】
中間体Ｉ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｐ），２．５３（２Ｈ，ｔ），３．２０（４Ｈ，ｔ），４．２７（２Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．６１−７．８１（１Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１
中間体Ｊ２：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３。
【０２８４】
実施例１７
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化５３】
0006605130.tif 000062
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン（６８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に入れたものに添加した。得られた  混合物を、８０℃で５ｈ撹拌した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配１０から２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製し、純粋な分画を合わせ、蒸発乾固させた。生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配５から４０％ＭｅＣＮ（水中））によってさらに精製して、黄色固体として所望の材料をもたらした（２６０ｍｇ、３３．２％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７２（６Ｈ，ｄ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｔ），５．２７−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．
【０２８５】
次の化合物を、類似の様式で、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンと２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。
【０２８６】
【表９】
0006605130.tif 000063
【０２８７】
８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミンと２−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンとの調製物は、以前に記載されている。
【０２８８】
代謝産物Ａ
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−オキシドピペリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化５４】
0006605130.tif 000064
リン酸カリウム、二塩基性（１．７４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸の添加によってｐＨ９に調整した。次いで、この調製された溶液の一部（２３ｍＬ）を、７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−［６−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．２７ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を含有する容器に添加した。プロパン−２−オール（３．９ｍＬ）を、この反応容器に添加し、それに続いて、ＢＶＭＰＯ−Ｐ１−Ｄ０８（０．２７ｇ、０．０００５４０ｍｍｏｌ）、ＫＲＥＤ−Ｐ１−Ｈ１０（５４ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）、およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸二ナトリウム塩（２７ｍｇ、０．０３４２９１ｍｍｏｌ）の添加を行った。反応物を、勢いよく撹拌しながら（３００ｒｐｍ）、かつ圧縮空気を容器上部空間に絶えず吹き込みながら、一晩、３２℃に加熱した。さらなるプロパン−２−オール（３．９ｍＬ）と水（約１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、さらに３日間、撹拌しながら（３００ｒｐｍ）３０℃で撹拌し、次いで、アセトニトリル（４０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を、残存体積が約２５ｍＬになるまで減圧下で蒸発させた。塩化ナトリウム（約２ｇ）を添加し、この混合物をブタン−１−オール（２×２４．３ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、茶色の固体を与えた。この未精製材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｃＮＨ３（１２５：１０：１）の混合物で溶出されるシリカクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として所望の材料をもたらした（０．０４０ｇ、１４％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｄ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６３（６Ｈ，ｄ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔｄ），３．１９−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｔ），５．２７（１Ｈ，ｐ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．
【０２８９】
生物アッセイ
本発明の化合物の効果を測定するために、次のアッセイを使用した：ａ）ＡＴＭ細胞効力（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ）アッセイ；ｂ）ＰＩ３Ｋ細胞効力アッセイ；ｃ）  ｍＴＯＲ細胞効力アッセイ；ｄ）ＡＴＲ細胞効力アッセイ。これらのアッセイの説明中、概して：
ｉ．次の略語を使用する：４ＮＱＯ＝４−ニトロキノリンＮ−オキシド；Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸；ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検定法；ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ＝時間；ＨＲＰ＝西洋ワサビペルオキシダーゼ；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＰＢＳＴ＝リン酸緩衝生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ；ＴＲＩＳ＝Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ＭＴＳ試薬：［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩、および電子結合試薬（フェナジンメトサルフェート）ＰＭＳ；ｓ．ｃ．＝皮下に。
ｉｉ．ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａのスマートフィッティングモデル（ｓｍａｒｔ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を使用して算出した。ＩＣ５０値は、生物活性の５０％を抑制する試験化合物の濃度であった。
【０２９０】
アッセイａ）：ＡＴＭ細胞効力
原理：
細胞照射は、ＤＮＡ二本鎖切断、およびセリン１９８１の急速な分子間自己リン酸化を誘発し、これは二量体解離を引き起こし、細胞のＡＴＭキナーゼ活性を起動する。細胞内のほとんどのＡＴＭ分子は、０．５Ｇｙと同程度に低い放射線の照射の後、この部位で迅速にリン酸化され、細胞内のほんのわずかなＤＮＡ二本鎖切断の導入後に、リン酸化部位特異的抗体の結合が検出可能となる。
【０２９１】
ｐＡＴＭアッセイの原理は、細胞内のＡＴＭの阻害剤を特定することである。ＨＴ２９細胞を、Ｘ線照射の前に、試験化合物と共に１時間インキュベートする。１ｈ後、細胞を固定し、ｐＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）に対して染色する。ａｒｒａｙｓｃａｎイメージングプラットフォームで蛍光を読み取る。
【０２９２】
方法詳細：
ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ  ＃８５０６１１０９）を、１％  Ｌグルタミンと１０％  ＦＢＳを含有する４０μｌ  ＥＭＥＭ培地中、３５００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３７１２）に播種し、一晩接着させた。翌朝、式（Ｉ）の化合物（１００％  ＤＭＳＯ中）を、超音波分注によってアッセイプレートに添加した。３７℃および５％  ＣＯ２での１ｈインキュベーション後、プレート（一度に最大６枚まで）を、約６００ｃＧｙ相当を用いるＸ−ＲＡＤ  ３２０装置（ＰＸｉ）を使用して照射した。プレートをさらに１ｈ、インキュベーターに戻した。次いで、細胞を、２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液を添加し、室温で２０分間インキュベートし、その後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで洗浄することによって固定した。次いで、２０μｌの０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（ＰＢＳ中）を添加し、室温で２０分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次いで、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄した。
【０２９３】
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＴＭ  Ｓｅｒ１９８１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＢ３８０６）を、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎと３％  ＢＳＡを含有するＰＢＳで１００００倍希釈し、２０μｌを各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートした。翌朝、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次いで、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎと３％  ＢＳＡを含有するＰＢＳで５００倍希釈したＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａ１１００１）および０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ色素（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃Ｈ−３５７０）を含有する、２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。室温での１ｈインキュベーション後、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、プレートを密閉し、読み取りまで、４℃のＰＢＳ中で維持した。プレートを、１０×対物レンズと共にＸＦ５３フィルターを使用するＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ装置を使用して読み取った。２種のレーザーの設定を使用して、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）での核染色と、ｐＳｅｒ１９８１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を分析した。
【０２９４】
アッセイｂ）：ＡＴＲ細胞効力
原理：
ＡＴＲは、複製が阻止される間、ＤＮＡ損傷に応答してセリンまたはトレオニン残基上の多数の基質をリン酸化する、ＰＩ３−キナーゼ関連のキナーゼである。Ｃｈｋ１、すなわちＡＴＲの下流プロテインキナーゼは、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御における主要な役割を果たす。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５（後者が、ＡＴＲによるリン酸化／活性化に対する優先的な標的とみなされる）のリン酸化を含む。これは、式（Ｉ）の化合物およびＵＶ模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）４ＮＱＯ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ８１４１）での処理後のＨＴ２９細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化の低下を測定することによってＡＴＲキナーゼの阻害を測定するための、細胞ベースのアッセイであった。
【０２９５】
方法詳細：
ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ  ＃８５０６１１０９）を、１％  Ｌグルタミンと１０％  ＦＢＳを含有する４０μｌ  ＥＭＥＭ培地中、６０００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３７１２）に播種し、一晩接着させた。翌朝、式（Ｉ）の化合物（１００％  ＤＭＳＯ中）を、超音波分注によってアッセイプレートに添加した。３７℃および５％  ＣＯ２での１ｈインキュベーション後、４０ｎｌの３ｍＭ  ４ＮＱＯ（１００％  ＤＭＳＯ中）を、最小対照ウェル（これは、無応答対照を作製するために、４ＮＱＯで処理しないままであった）を除いて、超音波分注によって、すべてのウェルに添加した。プレートをさらに１ｈ、インキュベーターに戻した。次いで、細胞を、２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液を添加し、室温で２０分間インキュベートすることによって固定した。次いで、２０μｌの０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（ＰＢＳ中）を添加し、室温で２０分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次いで、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄した。
【０２９６】
Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｃｈｋ１  Ｓｅｒ  ３４５  抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃２３４８）を、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳで１５０倍希釈し、１５μｌを各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートした。翌朝、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次いで、ＰＢＳＴで５００倍希釈したＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃Ａ−１１００８）および０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃Ｈ−３５７０）を含有する、２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。室温での２ｈインキュベーション後、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次いでプレートを、読み取りまで、黒色プレートシールで密閉した。プレートを、１０×対物レンズと共にＸＦ５３フィルターを使用するＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ装置を使用して読み取った。２種のレーザーの設定を使用して、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）での核染色と、ｐＣｈｋ１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を分析した。
【０２９７】
アッセイｃ）：ＰＩ３Ｋ細胞効力
原理：
このアッセイを使用して、細胞におけるＰＩ３Ｋ−α阻害を測定した。ＰＤＫ１は、ＰＫＢの活性化に不可欠である、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ１）の下流活性化ループキナーゼと特定された。脂質キナーゼであるホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化は、ＰＤＫ１によるＰＫＢの活性化にとって重要である。
【０２９８】
受容体チロシンキナーゼのリガンド刺激後、ＰＩ３Ｋは活性化され、これはＰＩＰ２をＰＩＰ３に転換させ、これがＰＤＫ１のＰＨドメインに結合され、ＰＤＫ１の原形質膜への動員がもたらされ、ここでは、これが、活性化ループ内のＴｈｒ３０８で、ＡＫＴをリン酸化する。
【０２９９】
この細胞ベースの作用様式アッセイの目的は、ＰＩ３Ｋ活性を阻害することによってＰＤＫ活性、またはＰＤＫ１の膜への動員を阻害する化合物を特定することである。化合物での２ｈの処理後のＢＴ４７４ｃ細胞におけるｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化は、ＰＤＫ１の直接的尺度およびＰＩ３Ｋ活性の間接的尺度である。
【０３００】
方法詳細：
ＢＴ４７４細胞（ヒト乳管癌、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）を、１０％  ＦＢＳと１％グルタミンを含有するＤＭＥＭ培地中、５６００細胞／ウェルの密度で黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３７１２）に播種し、一晩接着させた。
【０３０１】
翌朝、化合物（１００％  ＤＭＳＯ中）を、超音波分注によってアッセイプレートに添加した。３７℃および５％  ＣＯ２での２ｈインキュベーション後、培地を吸引し、細胞を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＥＧＴＡ、５０ｍＭフッ化ナトリウム、２ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．２７Ｍスクロース、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、およびｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（Ｒｏｃｈｅ  ＃０４  ６９３  １１６  ００１、溶解緩衝液５０ｍｌにつき１錠使用）を含有する緩衝液で溶解した。
【０３０２】
２０分後、細胞溶解物を、抗−全ＡＫＴ抗体（ＰＢＳ緩衝液中）であらかじめコーティングされたＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃  ７８１０７７）に移し、非特異的結合を、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有する１％  ＢＳＡ（ＰＢＳ中）でブロックした。プレートを、４℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ緩衝液で洗浄し、マウスモノクローナル抗ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ  Ｔ３０８と共に、２ｈ、さらにインキュベートした。プレートを、上の通りに再び洗浄し、その後、ウマ抗マウス−ＨＲＰ結合二次抗体を添加した。室温での２ｈインキュベーション後、プレートを洗浄し、ＱｕａｎｔａＢｌｕ基質作業溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５１６９、供給業者の説明書に従って調製）を、各ウェルに添加した。６０分後に、生成物の蛍光発生を、ウェルへの停止溶液の添加によって停止させた。３２５ｎｍの励起波長と４２０ｎｍの発光波長をそれぞれ使用するＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用して、プレートを読み取った。指定された場合を除いて、Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｌｉｎｇのＰａｔｈ  Ｓｃａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）サンドイッチＥＬＩＳＡキットに含有されている試薬（＃７１４４）を、このＥＬＩＳＡアッセイに使用した。
【０３０３】
アッセイｄ）：ｍＴＯＲ細胞効力
原理：
このアッセイを使用して、細胞におけるｍＴＯＲ阻害を測定した。Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒを使用する、ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ細胞ベースの作用機序アッセイの目的は、ＰＩ３ＫαまたはｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ（ラパマイシン非感受性ｍＴＯＲコンパニオン）の阻害剤を特定することである。これは、化合物での処理後のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＳｅｒ４７３でのＡｋｔタンパク質のリン酸化（ＡＫＴは、シグナル伝達経路において、ＰＩ３Ｋαの下流に位置する）のいずれかの低下によって測定される。
【０３０４】
方法詳細：
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ヒト乳腺癌＃ＡＴＣＣ  ＨＴＢ  １３２）を、１０％  ＦＢＳと１％グルタミンを含有する４０μｌのＤＭＥＭ培地中、１５００細胞／ウェルで、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル黒色平底プレートに播種した。細胞プレートを、３７℃インキュベーター内で１８ｈインキュベートし、その後、超音波分注を使用して、式（Ｉ）の化合物（１００％  ＤＭＳＯ中）を与えた。化合物は、ランダム化されたプレートマップに、１２点の濃度範囲で与えた。１００％  ＤＭＳＯの添加（最大シグナル）、またはｐＡＫＴシグナルを完全に消去する参照化合物（ＰＩ３Ｋ−β阻害剤）の添加（最小対照）によって、対照ウェルを作製した。次いで、化合物を、２つのアッセイプロトコルＡまたはＢのうちの１つによって試験した：
【０３０５】
プロトコルＡ：
プレートを、３７℃で２ｈインキュベートした；次いで、細胞を、１０μｌの３．７％ホルムアルデヒド溶液の添加によって固定した。３０分後、プレートを、Ｔｅｃａｎ  ＰＷ３８４プレートウォッシャーを使用して、ＰＢＳで洗浄した。ウェルをブロックし、０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０と１％  Ｍａｒｖｅｌ（商標）（乾燥粉乳）を含有する４０μｌのＰＢＳの添加で、細胞を透過処理し、室温で６０分間インキュベートした。プレートを、０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳで洗浄し、２０μｌウサギ抗ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，＃３７８７）（同じＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中）＋１％  Ｍａｒｖｅｌ（商標）を添加し、４℃で一晩インキュベートした。
【０３０６】
プレートを、Ｔｅｃａｎ  ＰＷ３８４を使用して、ＰＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄し、ＰＢＳで希釈した２０μｌの二次抗体Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗ウサギ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，＃Ａ１１００８）＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０（１％  Ｍａｒｖｅｌ（商標）を含有）を、各ウェルに添加し、室温で１ｈインキュベートした。プレートを、前と同様に３回洗浄し、次いで、２０μｌ  ＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートを黒色プレートシーラーで密閉した。
【０３０７】
プレートを、可能な限り早く、Ａｃｕｍｅｎプレートリーダーで読み取り、４８８ｎｍレーザーでの励起後に、緑色蛍光を測定した。このシステムを使用して、ＩＣ５０値をもたらし、対照ウェルによって、プレートの質を決定した。アッセイ性能を見るために、毎回、参照化合物を利用した。
【０３０８】
プロトコルＢ：
次いで、細胞プレートを３７℃で２ｈインキュベートし、その後、２０μｌ  ３．７％ホルムアルデヒド（ＰＢＳ中）／Ａ（１．２％最終濃度）の添加によって固定し、それに続いて３０分の室温インキュベーションを行い、次いで、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０６プレートウォッシャーを使用して、１５０μｌ  ＰＢＳ／Ａで２×洗浄した。細胞を、透過処理し、２０μｌのアッセイ緩衝液（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＰＢＳ中）／Ａ＋１％  ＢＳＡ）で、室温で１ｈブロックし、次いで、５０μｌ  ＰＢＳ／Ａで１×洗浄した。一次ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）  Ｄ９Ｅ  ＸＰ（登録商標）ウサギモノクローナル抗体（＃４０６０，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、アッセイ緩衝液で１：２００希釈し、ウェルあたり２０μｌを添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。細胞プレートを２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔで３×洗浄し、次いで、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（＃Ａ１１００８，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のアッセイ緩衝液で１：７５０希釈した２０μｌを、１：５０００希釈のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２と共に、ウェルごとに添加した。室温での１ｈインキュベーション後、プレートを、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔで３×洗浄し、４０μｌ  ＰＢＳ  ｗ／ｏ  Ｃａ、Ｍｇ、およびＮａ  Ｂｉｃａｒｂ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１４１９０−０９４）をウェルごとに添加した。
【０３０９】
染色された細胞プレートを、黒色シールで覆い、次いで、１０×対物レンズを用いるＣｅｌｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔイメージングプラットフォーム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取った。一次チャネル（Ｈｏｅｃｈｓｔ青色蛍光（ｂｌｕｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）４０５ｎＭ、ＢＧＲＦＲ＿３８６＿２３）を、Ａｕｔｏｆｏｃｕｓに対して使用し、事象の数を計数した（これは、試験された化合物の細胞毒性に関する情報を提供する）。二次チャネル（Ｇｒｅｅｎ  ４８８ｎＭ、ＢＧＲＦＲ＿４８５＿２０）は、ｐＡＫＴ染色を測定した。データを分析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを使用してＩＣ５０を算出した。
【０３１０】
表２は、試験ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）における実施例を試験した結果を示す。結果は、いくつかの試験の幾何平均であり得る。
【０３１１】
【表１０】
0006605130.tif 000065
【０３１２】
表３は、試験ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）におけるＣＮ１０２３９９２１８ＡおよびＣＮ１０２３７２７１１Ａのいくつかの化合物についての比較データを示す。結果は、いくつかの試験の幾何平均であり得る。
【０３１３】
【表１１】
0006605130.tif 000066
【０３１４】
表４は、試験ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）における代謝産物Ａを試験した結果を示す。結果は、いくつかの試験の幾何平均であり得る。
【０３１５】
【表１２】
0006605130.tif 000067
【図１】
0006605130.tif 000069
【図２】
0006605130.tif 000070
【図３】
0006605130.tif 000071
【図４】
0006605130.tif 000072