(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む錠剤の製造プロセスであって、前記プロセスが、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを前記錠剤に焼結する工程を含み、前記粉末ブレンドが、損失性被覆粒子と、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤と、を含み、前記損失性被覆粒子が、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、前記基材が、１００を超えるＱ値を有し、前記アクチベーターが、７５未満のＱ値を有し、
前記アクチベーターが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、ポビドン、およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択され、
前記基材が、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、およびデキストロースのうち少なくともいずれか１つを含む、プロセス。
【請求項２】
前記アクチベーターが５０未満のＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記基材が２００を超えるＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記基材が２００を超えるＱ値を有する、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記損失性被覆粒子が１００を超えるＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記粉末ブレンドが１００を超えるＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記粉末ブレンドが、少なくとも２０重量％の前記損失性被覆粒子を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記損失性被覆粒子が、約０．１〜約２重量％の前記少なくとも１つのアクチベーターを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記損失性被覆粒子が、約０．１重量％〜約３重量％の水を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記錠剤が、舌上に配置された際、約３０秒間未満で口内で崩壊する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記高周波エネルギーが、約１３ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの周波数を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記錠剤が錠剤ダイ内で形成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記基材が前記医薬的活性薬剤を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記錠剤の摩損度が約５％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記錠剤が水スカベンジャーを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記錠剤が可塑剤を更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む錠剤の製造プロセスであって、前記プロセスが、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを前記錠剤に焼結する工程を含み、前記粉末ブレンドが、損失性被覆粒子と、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤と、を含み、前記損失性被覆粒子が、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材から構成され、前記アクチベーターのＱ値が、前記基材のＱ値の半分未満であり、
前記アクチベーターが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、ポビドン、およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択され、
前記基材が、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、およびデキストロースのうち少なくともいずれか１つを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
経口投与に意図される医薬品は、一般に錠剤形態で提供される。錠剤は、まるごと飲み込まれ、又は口内で咀嚼され、又は口腔内で崩壊し得る。口内で咀嚼されるか又は溶解する軟錠剤は、多くの場合、まるごと飲み込む錠剤を提供するのが実際的ではない場合、医薬品の投与において使用される。咀嚼錠の場合、咀嚼の動作は、錠剤が崩壊するときに錠剤粒子の分解を助け、消化管による吸収速度を高め得る。軟錠剤はまた、局部効果及び／又は全身吸収の両方のために、医薬的活性薬剤を口又は喉内で局所的に使用可能にすることが望ましい場合に有利である。軟錠剤はまた、小児科及び老年医学の患者における薬物投与を改善するのに使用される。飲み込む前に口内で崩壊するよう設計された軟錠剤は、小児科患者のコンプライアンスを改善するのに特に有用である。
【０００２】
一般に、軟錠剤は粉末状成分のブレンドの圧密によって作製され、典型的には、医薬的活性薬剤、風味剤、及び／又は結合剤を含む。粉末ブレンドは、典型的には、錠剤プレスのダイのキャビティ内に供給され、圧力を付与することにより錠剤が形成される。得られた錠剤の硬度は、用いられた圧密圧力と、製剤中の成分の適合性との直接的な関数である。より容易な食切りを有する、より軟性の錠剤は、小さい圧密圧力を用いることにより調製することができる。得られた錠剤はより軟性であるが、よりもろく、砕けやすく、また容易に欠け、複雑かつ高価な加工工程を伴う可能性があるため不都合である。咀嚼することなく口内で崩壊するように設計された軟錠剤の例は、米国特許第５，４６４，６３２号、同第５，２２３，２６４号、同第５，１７８，８７８号、同第６，５８９，５５４号、及び同第６，２２４，９０５号に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
商業的に効率的な製造方法を用いる、見て美しい咀嚼錠及び口腔内崩壊錠剤が必要とされている。口腔内崩壊錠剤は、圧縮により調製され得る（例えば、米国特許第５２２３２６４号及び同第５１７８８７８号参照）が、これらの錠剤は高い密度を有する場合があり、したがって口内で完全に崩壊するのに２０〜３０秒間かかる可能性がある。凍結乾燥口腔内崩壊錠剤（例えば、米国特許第６５０９０４０号、同第５９７６５７７号、同第５７３８８７５号、及び同第５６３１０２３号参照）は、比較的密ではない傾向があり、したがってより速く崩壊する。しかしながら、これらの錠剤は、作製に長時間を要し、錠剤製剤を直接、単位用量ブリスターパッケージ内で凍結乾燥するプロセスは、一面のみが成形される剤形とする。この凍結乾燥プロセスに付加される薬物の量も制限される。
【０００４】
本発明は、損失性被覆粒子を使用した、口腔内崩壊錠剤（「ＯＤＴ」）などの錠剤の新しい製造プロセスに関し、損失性被膜は、粒子を焼結して錠剤を形成するのに使用されるアクチベーターを含む。このプロセスは、アクチベーターを粒子の表面上に集中させるため、錠剤に添加するアクチベーターの量を低減することができ、また粒子の焼結を改善することができ、その結果、本明細書に示す米国特許出願第２００９／００６０９８３号、同第２０１１／００７１１８４号及び同第２０１３／０２９５１７５号などの他の同様のプロセスにより作製された錠剤と比較して、例えば改善された摩損度、より良好な食感、より急速な崩壊、医薬的活性薬剤のより高い付加、及び／又はより短い製造時間などの錠剤特性をもたらすことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む錠剤の製造プロセスに関し、前記方法は、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを前記錠剤に焼結する工程を含み、前記粉末ブレンドは、損失性被覆粒子と、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤と、を含み、前記損失性被覆粒子は、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、前記基材は、１００を超えるＱ値を有し、前記アクチベーターが、７５未満のＱ値を有する。
【０００６】
別の態様において本発明は、本発明は、少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む錠剤の製造プロセスに関し、前記方法は、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを前記錠剤に焼結する工程を含み、前記粉末ブレンドは、損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤と、を含み、前記損失性被覆粒子は、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材から構成され、アクチベーターのＱ値は、基材のＱ値の半分未満である。
【０００７】
別の態様において、焼結された錠剤は、損失性被覆粒子及び少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含み、前記損失性被覆粒子は、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、基材は、１００を超えるＱ値を有し、アクチベーターは、７５未満のＱ値を有する。
【０００８】
別の態様において、焼結された錠剤は、損失性被覆粒子及び少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含み、前記損失性被覆粒子は、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、アクチベーターのＱ値は、基材のＱ値の半分未満である。
【０００９】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
当業者であれば、本明細書の説明に基づいて、本発明を最大限まで利用することができると考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈され得るものであり、いかなる意味においても本開示の残りの部分を限定するものとして解釈してはならない。
【００１１】
別に定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。また、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及びその他の引用文献は全て、参照することにより援用するものである。本明細書で使用される全てのパーセンテージは、別途指示がない限り、重量パーセントである。
【００１２】
上述したように、一態様において、本発明は、以下のものに関する。
【００１３】
粉末ブレンド
一実施形態において、錠剤は、少なくとも１つの医薬的活性薬剤（本明細書に述べる）、損失性被覆粒子（本明細書に述べる）、及び場合によりその他の好適な賦形剤を含有する粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用することにより製造される。一実施形態において、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤は、粉末ブレンド中の別個の粒子中に含有される。一実施形態において、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤は、損失性被覆粒子中に含有される。
【００１４】
一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤は、少なくとも２０重量％、例えば少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７０重量％の前記損失性被覆粒子を含む。
【００１５】
好適な賦形剤の例としては、充填剤、水スカベンジャー、流動促進剤、甘味料、風味料及び芳香剤、抗酸化剤、保存剤、テクスチャエンハンサー（texture enhancer）、着色剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の成分の１つ以上が、粉末ブレンドの同じ粒子上に存在し得る。
【００１６】
充填剤の例としては、澱粉、糖アルコール、バルク甘味料、ポリオール、ポリマー及び可塑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤は、澱粉及び／又はシリカなどの水スカベンジャーを含む。粉末ブレンド中に水スカベンジャーが存在することの利益は、高周波エネルギーの適用後に粉末ブレンド中に水を保持するよう水スカベンジャーが作用できることである。澱粉の例としては、エンドウ豆及びトウモロコシ澱粉などの野菜澱粉、並びに加工澱粉（アルファ、酸加工、又はデキストリン化澱粉など）、又は誘導体化澱粉（架橋、アセチル化及びヒドロキシアルキル澱粉など）が挙げられるが、これらに限定されない。シリカの例としては、Ｇｒａｃｅ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）からのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）ＦＰシリカなどのヒュームドシリカ、ベントナイトなどの粘土、ビーガム及びノイシリンが挙げられる。一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤は、約０．１〜１０重量％、例えば約０．１〜２重量％の前記水スカベンジャーを含む。
【００１８】
流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化珪素が挙げられるが、これに限定されない。
【００１９】
本発明のための甘味料の例としては、合成又は天然糖などの高強度甘味料；サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム、タウマチン、グリチルリチン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリテーム（alitame）、ミラクリン、モネリン及びステブシド（stevside）などの人工甘味料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
風味料及び芳香剤の例としては、切り刻んだ花、葉、皮、又はパルプ化された果実全体の蒸留物、溶媒抽出物、又は冷圧搾（cold expression）物を含む、アルコール、エステル、アルデヒド及びラクトンの混合物を含む精油；精油の希釈溶液、又は果実（例えば、イチゴ、ラズベリー及びクロフサスグリ）の天然風味に一致するようにブレンドされた合成化学物質の混合物を含むエキス；醸造物及びアルコール飲料、例えば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワイン及びワインの人工及び天然風味料；タバコ、コーヒー、茶、ココア及びミント；洗浄され、擦り洗いされた、レモン、オレンジ及びライムなどの果実からの圧搾（expelled）ジュースを含む果実ジュース；スペアミント、ペパーミント、ヒメコウジ、シナモン、ココエ（cacoe）／ココア、バニラ、カンゾウ、メントール、ユーカリノキ、アニスシードナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘーゼルナッツ、クリ、クルミ、コーラナット）、アーモンド、レーズン；並びにニコチンの濃度に有意に寄与しない量の、タバコ植物部分、例えばタバコ属（genus Nicotiana）、及びショウガを含む、粉末、細粉、又は野菜材料部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
抗酸化剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
保存剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
テクスチャエンハンサーの例としては、ペクチン、ポリエチレンオキシド、及びカラギーナン、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、テクスチャエンハンサーは、約０．１重量％〜約１０％重量パーセントの濃度で使用される。
【００２４】
本発明の一実施形態において、粉末ブレンドは、５００マイクロメートル未満、例えば約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、例えば約５０マイクロメートル及び３００マイクロメートルの平均粒径を有する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「実質的に含まない」により意味されるものは、５％未満、例えば１％未満、例えば０．１％未満、例えば完全に含まない（例えば、０％）である。
【００２６】
一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤は、超崩壊剤を実質的に含まない。超崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、及び架橋ポビドンが挙げられる。超崩壊剤を実質的に含まない組成物は、水吸収度が低下されているため食感及び錠剤安定性を向上させるのに有利である。
【００２７】
一実施形態において、粉末ブレンドは、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸などの滑沢剤を実質的に含まない。錠剤滑沢剤の回避は、これらの材料が溶解を遅延させることが知られており、また苦い後味を付与するなど味覚に負の影響を及ぼすため、有利である。
【００２８】
損失性被覆粒子
本発明は、損失性被覆粒子を含む粉末ブレンド／錠剤に関し、該粒子は、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含む。そのような粒子は、焼結錠剤の製造のための、粉末ブレンドの加熱を制御することを可能にする。
【００２９】
そのような損失性被覆粒子の製造方法としては、トップスプレーコーティング、トップスプレー造粒、ワースターコーティング、ローターコーティング、高せん断造粒、噴霧乾燥、噴霧凝固（spray congealing）、ホットメルト押出成形、マイクロ封入、回転円板コーティング、及び押出成形／球形化が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、被覆材料は溶液に溶解され、基材上に噴霧される。別の実施形態では、被膜は、高せん断造粒又は噴霧乾燥などのプロセスを用いて、基材とブレンドされ、該ブレンドに水が加えられる。一実施形態において、被膜溶液は水性であり、場合により他の溶媒を含む。
【００３０】
一実施形態において、アクチベーターは、セルロース系ポリマーである。好適なセルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。その他の好適なアクチベーターとしては、澱粉、加工澱粉、ゲル化澱粉及びヒドロコロイドなどの多糖類及びタンパク質が挙げられ、グアーガム、カラギーナン、マルトデキストリン、イヌリン、及びポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。尚別の好適なアクチベーターとしては、メタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタム及びポリビニルアセテートなどのポリビニル；並びにエチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーなどのこれらのコポリマーに限定されないアクリル酸ポリマー、並びにポリカプロラクトンが挙げられる。一実施形態において、アクチベーターの重量平均分子量は、３６０，０００ダルトン未満、例えば１８０，０００ダルトン未満である。
【００３１】
一実施形態において、基材（例えば、粒子の形態）は、澱粉、糖、糖アルコール、リン酸二カルシウム、及び微結晶セルロースから選択される材料から構成されている。好適な糖としては、スクロース、マンノース、マルトース、ラクトース、フルクトース、デキストロース、及びデキストロース一水和物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な糖アルコールとしては、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びマルチトールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、基材は、医薬的活性薬剤を含む。一実施形態において、基材は、損失性被膜の添加前に第１の被膜で被覆される。
【００３２】
一実施形態において、損失性被覆粒子の平均粒径は、約５０〜約５００マイクロメートル、例えば約５０〜約４００マイクロメートル、例えば約５０〜約３００マイクロメートルである。
【００３３】
損失性被覆粒子は、被膜で少なくとも部分的に被覆されている。少なくとも部分的に被覆されている、により意味されるものは、全表面積の少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、例えば少なくとも７５％、例えば１００％が被膜で覆われていることを意味する。一実施形態において、損失性被覆粒子中のアクチベーター（１つ又は複数）の量は、損失性被覆粒子の少なくとも約０．２５重量％、例えば少なくとも約０．４重量％である。一実施形態において、損失性被覆粒子中のアクチベーター（１つ又は複数）の量は、損失性被覆粒子の約０．１重量％〜約２０重量％、例えば損失性被覆粒子の約０．１重量％〜約１０重量％、例えば損失性被覆粒子の約０．１重量％〜約２重量％である。
【００３４】
一実施形態において、損失性被覆粒子は水を含有する。この実施形態では、損失性被覆粒子は、損失性被覆粒子の重量が安定化するまで１０５℃で乾燥減量を用いて測定した場合、少なくとも０．１重量パーセントの水、例えば少なくとも０．３重量パーセントの水、例えば少なくとも０．５重量パーセントの水を含む。一実施形態において、損失性被覆粒子は、焼結前に乾燥減量により測定した際、水を保持し、これは例えば、少なくとも０．１重量パーセント、例えば約０．１〜約３重量パーセント、例えば約０．５〜約２重量パーセントの含水量である。
【００３５】
一実施形態において、被膜は、１つを超えるアクチベーター、例えば２つのアクチベーターを含む。一実施形態において、被膜は、２つのポリマーを含む。
【００３６】
一実施形態において、被膜は、可塑剤を含む。好適な可塑剤としては、ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；セバシン酸ジブチル；ヒマシ油、菜種油、オリーブ油、及びごま油などの野菜油；ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、及びジオクチルナトリウムスルホサクシネートなどの界面活性剤；グリセロールのモノアセテート；グリセロールのジアセテート；グリセロールのトリアセテート；天然ゴム；トリアセチン；クエン酸アセチルトリブチル；シュウ酸ジエチル；リンゴ酸ジエチル；フマル酸ジエチル；マロン酸ジエチル；フタル酸ジオクチル；コハク酸ジブチル；グリセロールトリブチレート；硬化ヒマシ油；脂肪酸；置換トリグリセリド及びグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、被覆粒子は、約０．１〜約３重量パーセントの可塑剤（１つ又は複数）を含む。
【００３７】
一実施形態において、被膜は、塩などのイオン導電体を含む。塩の例としては、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びカリウム塩などの金属塩、例えば塩化ナトリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、被覆粒子は、約０．１〜約３重量パーセントのイオン導電体（１つ又は複数）を含む。
【００３８】
Ｑ値
誘電率の特性は、電界の形成に対する抵抗の尺度である。空気中の材料を比較する目的で、空気中の材料の誘電率を記載することは多くの場合都合がよく、この誘電率は、より詳細には「相対誘電率」又は
【数１】
0006505721.tif 000002
と呼ばれる。これは、以下の等式により表される複素数である。
【数２】
0006505721.tif 000003
式中、ｅ’（複素数の実数部分）は、誘電率（エネルギー貯蔵）であり、ｅ”（複素数の虚数部分）は、誘電損失又は散逸係数（熱として散逸するエネルギー）である。誘電率（ｅ’）と誘電損失（ｅ”）との比は、損失正接（ｔａｎ  δ）又は力率と呼ばれる。食品／医薬品に使用される材料に関する損失正接値は、２７ＭＨｚにおいて非常に低いため、損失正接の逆数、即ち「Ｑ値」を使用することが都合がよく、したがって、
【数３】
0006505721.tif 000004
である。
【００３９】
本発明の目的において、Ｑ値は、材料が加工される周波数に関して計算される（例えば、２７ＭＨｚ）。Ｑ値は、密度（孔隙率／粒子サイズ）、水分（導電率）、温度、及び分子分極率などの物理的及び化学的特性の影響を受ける。この方法で得られた測定値は、これらの特性を独立して測定及び評価する必要性を排除することができる。
【００４０】
Ｑ値が小さくなるにつれて、材料は、外部電磁場が付与された際、より容易に加熱されるであろう。
【００４１】
本発明の構成成分を説明する目的で、高いＱ値（例えば、外部場に対する応答が小さい）を有する材料は、「パッシベーター」と称される。パッシベーターは、エネルギーの流れを絶縁又は妨げる役割を果たすことができる。逆に、より低いＱ値（例えば、より大きい流束を有する）は、エネルギーが中をより容易に流れ、より多くの作業を行うことが可能であるため、「アクチベーター」と称される。本発明を説明する目的で、パッシベーターは、約１００を超える（例えば２００を超える、又は３００を超える）Ｑ値を有する一方、アクチベーターは、７５未満（例えば５０未満）のＱ値を有する。
【００４２】
様々な材料に関するＱ値を、以下の表１に列挙する。Ｑ値は、サンプルホルダー（可動台部は除去）として、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｎ５２３０Ｃ  ＰＮＡ−ＬのポートＡ及びＢに接続されたＨＰ８０５Ｃ  Ｓｌｏｔｔｅｄ  Ｌｉｎｅを使用して測定された（伝送モード）。サンプルホルダーと、Ｎ−タイプコネクタを有する同軸ワイヤは、８５９２−６０００８  Ｅ−ｃａｌを使用して室温で較正されて、同軸ライン／サンプルホルダー自体から遭遇される損失測定における誤差を排除する。このプロセスは、「スロットライン（Slotted Line）法」と称される。特に述べない限り、ｅ’、ｅ”、及び本明細書のＱ値の計算にはスロットライン法を使用し、周波数範囲は２６〜２８ＭＨｚ（３１点分解能）に設定し、ｅ’及びｅ”の値は、２７ＭＨｚデータ点から記録した。
【００４３】
【表１】
0006505721.tif 000005
＊注記−味マスキング粒子は被膜を有するが、この被膜はアクチベーターを有さない（即ち、エチルセルロースのＱ値は、９８と測定された）。
【００４４】
一実施形態において、損失性被覆粒子（ブレンド前）のｅ’は、２７ＭＨｚで測定した際、少なくとも１．４、例えば少なくとも１．６、例えば１．７である。一実施形態において、損失性被覆粒子（ブレンド前）のｅ”は、２７ＭＨｚで測定した際、少なくとも０．００９、例えば少なくとも０．０１５、例えば０．０３００である。
【００４５】
Ｑ値を測定する別の方法は、特別に設計された誘電体サンプルホルダーを使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ４２９４Ａインピーダンスアナライザーを使用することによる。粉末を軽くかつ均等に注ぎ入れることにより、粉末を空のパック（puck）内に充填する。過剰な粉末を平らにして、平らかつ均等な上面を得る。第１の測定は、粉末／パック上の薄い蓋（１ｍｍ）を使用することにより行う。続く測定では、蓋を除去し、次のより厚い蓋で置き換える。蓋を交換する毎に、蓋の厚さは１ｍｍ増大し、粉末は更に圧縮される。粉末が完全に圧縮され、蓋がパック上に面一で収まらなくなると、試験が終了する。次いで、完全に圧縮された粉末をパック（キャップを有さない）と共に秤量する。次いで、粉末をパックから取り出し、パックを徹底的に掃除して二次汚染を回避し、空で再び秤量して、異なる粉末試験それぞれの前及び後で基礎重量を得る。それにより、試験を異なる粉末密度で行うことができ、試験は異なる温度、湿度及び別々の日に行うことができる。このプロセスは、「平行板法」と称される。様々な材料に関するＱ値を、以下の表２に列挙する。
【００４６】
【表２】
0006505721.tif 000006
１：ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｍｐｒｏｖｅ（登録商標）として入手可能
２：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）として入手可能
３：Ｅｖｏｎｉｋ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄとして入手可能
４：Ａｓｈｌａｎｄ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２として入手可能
【００４７】
１つ以上のパッシベーターを含む基材を、１つ以上のアクチベーターを含む被膜で被覆することにより、急速な崩壊を伴う非常に高い弾性を有する剤形を形成する焼結プロセスにおいて、驚くほど有効な粒子がもたらされることが発見された。この理論に束縛されるものではないが、アクチベーター（１つ又は複数）をパッシベーター（基材）に予め結合することにより作り出される相乗効果は、単純な添加剤効果に加えて、焼結中の結合の効率をより大きくすることを可能にする。
【００４８】
基材は、１００を超える、例えば１５０を超える、例えば２００を超える、例えば４００を超えるＱ値を有する。アクチベーターは、７５未満、例えば５０未満、例えば３０未満のＱ値を有する。一実施形態において、損失性被覆粒子は、５０を超える、例えば１５０を超える、例えば２００を超えるＱ値を有する。一実施形態において、粉末ブレンドは、５０を超える、例えば１５０を超える、例えば２００を超えるＱ値を有する。
【００４９】
医薬的活性薬剤
本発明の粉末ブレンド／錠剤は、少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む粒子を含む。「医薬的活性薬剤」により意味されるものは、病状又は疾病の経口処置のために、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、又はこれらの任意の後継組織から許可又は認可された薬剤（例えば、化合物）である。好適な医薬的活性薬剤としては、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質（例えば、抗菌、抗ウィルス及び抗かび剤）、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮痙薬、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管処置剤（例えば、スタチン）、中枢神経系処置剤、鎮咳剤、充血除去剤、利尿剤、去痰剤、胃腸管処置剤、麻酔剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、骨粗鬆症処置剤、刺激剤、ニコチン、及び鎮静剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
好適な胃腸管処置剤の例としては：アルミニウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、及びリン酸アルミニウム）、重炭酸塩を含有する医薬的活性薬剤、ビスマスを含有する医薬的活性薬剤（例えば、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、及び次硝酸ビスマス）、カルシウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、炭酸カルシウム）、グリシン、マグネシウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、マガルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、及び三ケイ酸マグネシウム）、リン酸塩を含有する医薬的活性薬剤（例えば、リン酸アルミニウム及びリン酸カルシウム）、カリウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、重炭酸カリウム）、ナトリウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、重炭酸ナトリウム）、及びケイ酸塩などの制酸剤；便軟化剤（例えば、ドキュセート）及び刺激性下剤（例えば、ビサコジル）などの下剤；ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、及びニザチジンなどのＨ２受容体拮抗薬；オメプラゾール、デクスタンソプラゾール（dextansoprazole）、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；例えばスクラフレート及びミソプロストールなどの胃腸管細胞保護剤；プルカロプリドなどの胃腸管運動促進剤；クラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾールなどの、ピロリ菌に対する抗生物質；次サリチル酸ビスマス、カオリン、ジフェノキシレート、及びロペラミドなどの止瀉薬；グリコピロレート；メサラミンなどの鎮痛剤；オンダンセトロン、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどの制吐薬；乳酸桿菌を含むがこれに限定されないプロバイオティクス細菌；ラクターゼ；ラセカドトリル；並びにポリジメチルシロキサン（例えば、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号、及び同第６，１０３，２６０号に開示されているものを含む、ジメチコン及びシメチコン）などの整腸剤；これらの異性体；並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグ（例えば、エステル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
好適な鎮痛剤、抗炎症剤及び解熱剤の例としては、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カープロフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン及びスプロフェン）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びセレコキシブなどのＣＯＸ阻害剤；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチンなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸などのフェナム酸；ジフルニサル及びフルフェニサールなどのビフェニルカルボン酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体；並びにピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカムなどのオキシカム；これらの異性体；並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
抗ヒスタミン剤及び充血除去剤の例としては、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジラミン、プリポジリン（pripolidine）、エフェドリン、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、バクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサトミド、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン；これらの異性体；並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
鎮咳剤及び去痰剤の例としては、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカロイド、ソブレノール、グアイアコール、及びグアイフェネシン；これらの異性体；並びに医薬的に許容されるこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
筋弛緩剤の例としては、シクロベンザプリン及びクロルゾキサゾンメタキサロン、オルフェナドリン、及びメトカルバモール；これらの異性体；並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
刺激剤の例としては、カフェインが挙げられるが、これに限定されない。
【００５６】
鎮静剤の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、エスゾピクロン、及びゾルピデム、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグなどの睡眠補助薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
食欲抑制剤の例としては、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、及びジエチルカチノン、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
麻酔剤（例えば、咽頭痛の処置のための）の例としては、ジクロニン、ベンゾカイン、及びペクチン、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
好適なスタチンの例としては、アトルバスチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンブスタチン（simvustatin）、アトルバスタチン、プラバスタチン、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態において、錠剤中に含まれる医薬的活性薬剤は、フェニレフリン、フェニレフリン、偽エフェドリン、アセトアミノフェン、セチリジン、アスピリン、ニコチン、ラニチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、クロルフェニラミン、メトカルボマール（methocarbomal）、クロフェダノール、アスコルビン酸、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン及びメントール、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグから選択される。
【００６１】
上述したように、本発明の医薬的活性薬剤はまた、医薬的に許容され得る塩、例えば酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩の形態で存在し得る。医薬的に許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩（diphospate）、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
上述したように、本発明の医薬的活性薬剤はまた、医薬的活性薬剤のプロドラッグの形態で存在し得る。概して、そのようなプロドラッグは、必要な医薬的活性薬剤へとインビボで容易に変換され得る医薬的活性薬剤の機能性誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。本発明は、塩に加えて、記載した化合物のエステル、アミド、及びその他の保護形態又は誘導体化形態を提供する。
【００６３】
本発明による医薬的活性薬剤が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。医薬的活性薬剤が２つ以上のキラル中心を持つ場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に包含されると理解される。更に、医薬的活性薬剤の結晶形態の中には、多形型として存在できるものがあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、医薬的活性薬剤の中には、水との溶媒和物（例えば、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００６４】
一実施形態において、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）は、治療的有効量で錠剤中に存在し、この量は、経口投与後に所望の治療反応を生じさせる量であり、当業者により容易に決定することができる。そのような量の決定においては、当技術分野にて既知のように、投与される特定の医薬的活性薬剤、医薬的活性薬剤のバイオアベイラビリティ特性、投与計画、患者の年齢及び体重、並びにその他の要素を考慮する必要がある。
【００６５】
医薬的活性薬剤は、様々な形態で存在することができる。例えば、医薬的活性薬剤は、錠剤中に分子レベルで分散、例えば溶解していてよく、又は粒子の形態であってもよく、該粒子は次いで被覆されていてもされていなくてもよい。医薬的活性薬剤が粒子の形態である場合、粒子（被覆されていても又はされていなくてもよい）は、典型的には、約１〜約５００マイクロメートルの平均粒径を有する。一実施形態において、そのような粒子は、約１〜約３００マイクロメートルの平均粒径を有する結晶である。
【００６６】
医薬的活性薬剤は、矯味被膜を加える前に、純粋な結晶形態、又は顆粒化形態で存在し得る。造粒技術を用いて医薬的活性薬剤の流動特性又は粒径を改善して、続く被覆にとってより好適なものとしてもよい。顆粒（granulation）の作製に好適な結合剤としては、澱粉、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的活性薬剤（１つ又は複数）を含む粒子は、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）を、当技術分野にて既知の造粒方法のいずれかにより、好適な基材粒子と共に共造粒することにより作製することができる。そのような造粒方法の例としては、高せん断湿式造粒、及び回転流動床造粒などの流動床造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
医薬的活性薬剤が不快な味を有する場合、この医薬的活性薬剤は、当技術分野にて既知のように、矯味被膜で被覆されてもよい。好適な矯味被膜の例は、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、及び同第５，４８９，４３６号に記載されている。市販の矯味された医薬的活性薬剤も使用することができる。例えば、コアセルベーション法によって、エチルセルロース又は他のポリマーで封入されたアセトアミノフェン粒子を本発明に使用してもよい。コアセルベーション封入アセトアミノフェンは、Ｅｕｒａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｖａｎｄａｌｉａ，Ｏｈｉｏ）から商業的に購入することができる。
【００６８】
一実施形態において、錠剤は、調節放出被覆粒子（例えば、少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含み、それらの薬剤の調節放出特性を供給する粒子）を組み込む。本明細書で使用するとき、「調節放出」は、胃腸液などの溶出溶媒における活性薬剤の変更された放出又は溶解に当てはまる。調節放出のタイプとしては、持続放出又は遅延放出が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、調節放出錠剤は、活性薬剤（１つ又は複数）を摂取後長時間にわたって利用可能にすることで、従来の錠剤における同一の活性薬剤（１つ又は複数）の投薬と比較して投薬頻度の減少を可能にするように製剤化される。調節放出錠剤はまた、活性薬剤の組み合わせの使用を可能にし、１つの医薬的活性薬剤の持続時間は、別の医薬的活性薬剤の持続時間とは異なり得る。一実施形態において、錠剤は、即時放出様式で放出される１つの医薬的活性薬剤と、調節放出される追加の活性薬剤、又は第１の活性薬剤と同じ活性薬剤の第２の部分とを含む。
【００６９】
調節放出被膜中に使用される、放出を調節する賦形剤としての使用のための膨潤性、浸食性の親水性材料の例としては、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリル酸ポリマー、親水コロイド、粘土及びゲル化澱粉が挙げられる。水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロースが挙げられる。ポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられる。好適な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。アクリル酸ポリマーの例としては、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、並びに高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【００７０】
調節放出被膜中に使用される、放出を調節する賦形剤としての使用に好適なｐＨ依存性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、及びセルロースアセテートフタレートなどの腸溶性セルロース誘導体；シェラック及びゼインなどの天然樹脂；ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテートなどの腸溶性アセテート誘導体；並びに、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓで入手可能）及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌで入手可能）などのポリメタクリレート系ポリマーなどの腸溶性アクリレート誘導体が挙げられる。
【００７１】
一実施形態において、医薬的活性薬剤は、水不溶性フィルム形成ポリマー（非限定的に、酢酸セルロース又はエチルセルロースなど）と水溶性ポリマー（非限定的に、ポビドン、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａから商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００で販売されているものなどのポリメタクリル酸コポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースなど）との組み合わせで被覆される。この実施形態では、水不溶性フィルム形成ポリマーと水溶性ポリマーとの割合は、約５０〜約９５パーセントの水不溶性ポリマーと約５〜約５０パーセントの水溶性ポリマーであり、被覆された矯味粒子の重量による被膜の重量パーセントは、約５パーセント〜約４０パーセントである。
【００７２】
一実施形態において、１つ以上の医薬的活性薬剤、又は医薬的活性薬剤の一部は、医薬的活性薬剤を矯味する目的で、又は活性物質を調節放出様式で送達する目的で、イオン交換樹脂に結合されてもよい。
【００７３】
一実施形態において、医薬的活性薬剤は、水、胃酸、腸液などの流体との接触後、溶解することが可能である。一実施形態において、医薬的活性薬剤を含む錠剤の溶解は、即時放出に関するＵＳＰ規格を満たす。例えば、アセトアミノフェン錠剤の場合、ＵＳＰ  ２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用して、錠剤中に含まれるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が、投与から３０分以内に該錠剤から放出されること明記し、イブプロフェン錠剤の場合は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用して、錠剤中に含まれるイブプロフェンの少なくとも８０％が、投与から６０分以内に該錠剤から放出されること明記している。ＵＳＰ  ２４，２０００  Ｖｅｒｓｉｏｎ，１９〜２０及び８５６（１９９９）を参照されたい。別の実施形態では、医薬的活性薬剤の溶解特性は変更される：例えば制御、持続、延長、抑制、持効、遅延など。
【００７４】
一実施形態において、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）は、ポリマー被覆粒子（例えば、矯味及び／又は持続放出被覆粒子）中に含まれる。一実施形態において、活性成分は、最初に矯味被膜で被覆され、続いて誘電体被膜の第２の層で被覆される。一実施形態において、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）は、損失性被覆粒子の基材及び／又は被膜層中に含まれる。
【００７５】
一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤は、約１０重量％〜約４０重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの１５重量％〜約３５重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの２０重量％〜約３０重量％の医薬的活性薬剤（１つ又は複数）を含む。
【００７６】
上述したように、一実施形態において医薬的活性薬剤は、損失性被覆粒子の基材であるか、又は該基材中に含まれる。一実施形態において、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）を含むそのような被覆粒子の量は、錠剤／粉末ブレンドの約１０重量％〜約９５重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの１５重量％〜約７０重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの２０重量％〜約５０重量％の濃度で存在し得る。
【００７７】
一実施形態において、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）は、損失性被覆粒子中に含まれる。一実施形態において、活性成分は、最初にアクチベーターの不在下で矯味被膜で被覆され、続いてアクチベーターを含む第２の層で被覆される。一実施形態において、活性成分は、アクチベーターを含む外側被膜層に添加される。
【００７８】
錠剤形状の形成
一実施形態において、口腔内崩壊錠剤の所望の属性を得るために、錠剤の構造は非常に多孔質であり、及び／又は低密度を有し得る（例えば、錠剤が口腔内で崩壊できるように）。好ましい実施形態では、口腔内崩壊特性を達成するために、最小限の締固めが所望されるか、又は締固めは所望されない。
【００７９】
一実施形態において、締固め工程（高周波エネルギーを加える前に行う）は、材料を保持しているキャビティに力を適用して、粒子間の空隙内から空気を除去し、材料が一定の形状に形成されるようにする。一実施形態において、この力は、約３１０ニュートン／平方センチメートル（約４５０ポンド／平方インチ）（例えば、約２０７ニュートン／平方センチメートル（約３００ポンド／平方インチ）未満、例えば１３８ニュートン／平方センチメートル（２００ポンド／平方インチ）未満、例えば３４ニュートン／平方センチメートル（５０ポンド／平方インチ）未満）であり、この力は枠（即ち、機械的「停止部」）上で止まって、材料の更なる変形を阻止し、ＲＦエネルギーなしでは錠剤は形成されない。一実施形態において、エネルギーは、粉末ブレンドが機械的停止部を使用せずに、そのような力を受けている間に適用される。
【００８０】
一実施形態において、締固め工程は、他のインデックスステーションへと回転する前に１組の錠剤が同時に加工される、インデックス様式で行われる。一実施形態において、締固め工程は、単一のインデックスステーションで行われ、エネルギーの適用は、別個のインデックスステーションで行われる。別の実施形態では、下方の形成工具が中を通ってダイの表面まで上昇する、１つの錠剤又は複数の錠剤の放出を行う第３のインデックスステーションが存在する。別の実施形態では、締固め工程は、上方形成工具の頂部に空気圧又は油圧シリンダーを加えることにより行われる。一実施形態では、多数の錠剤が同時に放出され、インデックスステーションの表面から分離され、除去バー（take-off bar）により除去される。
【００８１】
別の実施形態では、錠剤形状は、米国特許出願公開第２００４０１５６９０２号に記載されている方法及び機器によって調製され得る。詳細には、錠剤形状は、複列ダイ構造を有する単一の機器内に充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、放出ゾーン、及びパージゾーンを含む、回転式圧縮モジュールを使用して形成され得る。次いで、圧縮モジュールのダイは、各ダイ内又は各ダイの付近に位置するフィルターを有して、真空の補助により充填され得る。圧縮モジュールのパージゾーンは、任意の粉末ブレンド回収システムを含んで、過剰の粉末ブレンドをフィルターから回収し、粉末ブレンドをダイに戻す。
【００８２】
一実施形態において、錠剤形状は、米国特許第６，７６７，２００号に記載されている方法及び装置により調製される。詳細には、錠剤形状は、該特許の図６に示されるように、複列ダイ構造を有する単一の装置内に充填ゾーン、圧縮ゾーン、及び放出ゾーンを含む回転式圧縮モジュールを使用して形成される。圧縮モジュールのダイは、各ダイ内又は各ダイの付近に位置するフィルターを有して、真空の補助により充填されることが好ましい。
【００８３】
錠剤形状は、多様な異なる形状の１つを有し得る。例えば、錠剤形状は、立方体、角錐、角柱などの多面体として成形されてもよく、又は円錐、円錐台、三角形、円柱、球形、円環体などの、いくつかの非平坦面を有する空間図形の形状を有してもよい。特定の実施形態では、錠剤形状は、１つ以上の主面を有する。例えば、錠剤形状の表面は、典型的には、上方及び下方形成工具の面（例えば、ダイのパンチ）との接触によって形成された、対向する上面及び下面を有する。そのような実施形態では、錠剤形状の面は、典型的には、上面と下面との間に位置する、ダイ壁との接触によって形成された「ベリーバンド」を更に含む。錠剤形状／錠剤はまた、多層であってもよい。本出願人らは、錠剤の作製に使用される工具の鋭い縁がアーク放電の原因となり得るため、より丸い縁が必要であり得ることを見出した。
【００８４】
一実施形態では、振動工程を用いる（例えば、粉末ブレンドの充填後であるが、加熱又は融解工程の前に加えられて、粉末ブレンドから空気を除去する）。一実施形態において、周波数約１Ｈｚ〜約５０ＫＨｚを有する振動が１マイクロメートル〜５ｍｍのピークトゥピークの振幅で加えられて、流動性粉末ブレンドをダイプラテンのキャビティ（「形成キャビティ」）内に堆積させる。
【００８５】
粉末ブレンドに対する高周波エネルギーの適用
このプロセスは、かかる錠剤を形成するのに十分な時間、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用する工程を含む。任意の特定の理論に束縛されるものではないが、パッシベーター（基材）の表面上のアクチベーターを予め結合することによって、該表面におけるより高い導電率に起因して、エネルギー移動のためのより直接的な経路が提供され得ると考えられる。そのような加熱は、誘電加熱（例えば、ビニル、エステル、アミド及び／又はウレタン官能基を含む損失性ポリマーを使用して）又はイオン加熱であり得る。イオン加熱の場合、場は、損失性被覆粒子の表面上においてブレンドを通って流れるため、粉末ブレンド中の捕捉水分が損失性被膜のためのエネルギー貯蔵源（例えば、２７ＭＨｚで、純水は高い誘電率を有する）を提供することができる。損失性がより高いポリマー／アクチベーターは、水分から貯蔵されたエネルギーを効率的に使用して、高分子鎖を軟化及び流動させて、高分子鎖の絡み合いにより物理的結合を形成することができる。損失性被覆粒子の構成によって提供される相乗効果は、十分な結合強度さえも提供して、導電路を提供しない（即ち、損失性材料を含まない）材料を、損失性被覆粒子中に混合することを可能にすることができ、本発明は充填剤として機能する。
【００８６】
高周波加熱とは、一般に、周波数約１ＭＨｚ〜約１００ＭＨｚの電磁場で加熱することを指す。本発明の一実施形態において、ＲＦエネルギーは、周波数約１ＭＨｚ〜約１００ＭＨｚ（例えば、約５ＭＨｚ〜５０ＭＨｚ、例えば約１０ＭＨｚ〜約３０ＭＨｚ）の範囲内である。一実施形態において、ＲＦエネルギーは、第１の材料の加熱に使用される。ＲＦエネルギー発生器は、当技術分野において周知である。好適なＲＦ発生器の例としては、ＣＯＳＭＯＳ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃ１０Ｘ１６Ｇ４（Ｃｏｓｍｏｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）などの自励発振器、又は５０Ｏｈｍ  ＲＦ発生器が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ＲＦエネルギーは、赤外線、誘導、又は対流加熱を含むがこれらに限定されない、第２の熱源と組み合わされる。
【００８７】
この実施形態では、電極が粉末ブレンドを保持するチャンバ（例えば、シリンダー、壁付きシート（walled-sheet）、又は他のチャンバ）に組み込まれる。一実施形態において、チャンバは導電性金属から構成されている。一実施形態において、チャンバは非導電性の絶縁材料から構成されている部分を有する。一実施形態において、チャンバは非導電性のインサートを有し、チャンバの本体は導電性である。一実施形態において、インサートはチャンバの表面積よりも小さい表面積を含む。導電性材料は、アルミニウム、銅、鉄、亜鉛、ニッケル、並びにこれらの混合物及び合金を含むがこれらに限定されない、導電性である任意の材料から構成され得る。非導電性材料は、セラミックス、ポリスチレン及びポリテトラフルオロエチレンを含むがこれらに限定されない、非導電性固体材料から構成され得る。一実施形態において、チャンバはシリンダー又は壁付きシートの壁に埋め込まれた少なくとも１つの電極を有する。この電極は非導電性材料により包囲されてもよく、電極は電力ブレンドに曝露された唯一の導電性壁部分である。一実施形態において、粉末ブレンドは、ＲＦエネルギーを加える前に締固められる。
【００８８】
一実施形態において、１つのチャンバは粉末ブレンドを収容し、該チャンバは、エネルギーを加えるために別個のチャンバ（例えば、炉）内に設置される。別の実施形態では、粉末ブレンドを収容するチャンバは、該チャンバに組み込まれた追加の加熱要素を有する。
【００８９】
エネルギーの適用後、粉末ブレンドは場合により冷却され（例えば、能動的に冷却され、又は冷まされ）てもよく、その後、所定の量のエネルギーが適用された粉末ブレンドを錠剤に形成する。
【００９０】
そのようなエネルギー適用に有用な装置の例は、米国特許出願第２０１１００６８５１１号及び同第２０１３０２９５２１１号に示されている。
【００９１】
多層錠剤
特定の実施形態では、錠剤は、例えば、異なるタイプ及び／若しくは濃度の第１の材料若しくは第２の材料及び／若しくは他の成分、又は異なる濃度の医薬的活性薬剤を有する少なくとも２つの層を含む。一実施形態において、錠剤は２つの層を含み、一方の層は口腔内崩壊特性を有し、他方の層は咀嚼可能又は飲み込み可能である。一実施形態において、一方の層は、他方の層と比較して大きい圧縮力で締固められる。一実施形態において、両方の層は、異なる量の医薬的活性薬剤及び／又は他の賦形剤を有する。一実施形態において、２つの層の全特性は同一であるが、その２つの層の色は異なる。一実施形態において、層の全部が被覆粒子を含むわけではない（例えば、２つの層のうちの一方のみ）。一実施形態において、剤形の２つの層は被覆粒子を含むが、被覆粒子の組成（例えば、被覆粒子を構成する材料、及び／又は材料の相対的な量）は異なる。
【００９２】
沸騰性カップル剤
一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤は、１つ又は２つ以上の沸騰性カップル剤を更に含む。一実施形態において、沸騰性カップル剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸ナトリウムからなる群からの部分と、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、リン酸、及びアルギン酸からなる群から選択される部分とを含む。
【００９３】
一実施形態において、粉末ブレンド／錠剤中の沸騰性カップル剤（１つ又は複数）の総量は、粉末ブレンド／錠剤の総重量の約２〜約２０重量パーセント、例えば約２〜約１０重量パーセントである。
【００９４】
口腔内崩壊錠剤
一実施形態において、錠剤は、舌上に置いた際、約６０秒未満、例えば約４５秒未満、例えば約３０秒未満、例えば約１５秒未満で、口内で崩壊するように設計されている。
【００９５】
一実施形態において、錠剤は、２００７年４月に発行した起草、食品医薬品局ガイダンスにより規定される、口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴｓ）の基準を満たす。一実施形態において、錠剤は、以下の基準を含む、口腔内崩壊錠剤の２つの定義を満たす。１）固体錠剤は、薬物を含み、舌上に配置された際に通常は数秒間で急速に崩壊し、２）特定の薬物（１つ又は複数）に関する米国薬局方（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ  ２９）崩壊試験方法に基づいた場合、およそ３０秒以下のインビトロでの崩壊時間で、口腔内で急速に崩壊する固体経口製剤と見なされるものである。
【００９６】
錠剤被膜
一実施形態において、錠剤は、追加の外側被膜（例えば、クリアコーティングなどの半透明被膜）を含んで、追加の特性を剤形に付与する。そのような被膜用の好適な材料としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの混合物及びコポリマー、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の錠剤は、錠剤全体の約０．０５〜約１０重量パーセント、又は約０．１〜約５重量パーセントの被膜を含んでもよい。
【００９７】
錠剤の硬度、摩損度、及び密度
一実施形態において、錠剤は、該錠剤が比較的軟性（例えば、口内で崩壊、又は咀嚼されることが可能）であるように調製される。硬度試験（粉砕硬度）は、０．５ニュートン（５０ｇ）力ロードセルを装着した変更Ｍｏｄｅｌ  ６ｄ、Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ硬度試験器を使用して（本発明の試験には、より小さい力を必要とする）、ベリーバンドにおける断面に直交して測定された、剤形の硬度に基づくものである。特に示さない限り、試験は、積み重ねた２つの錠剤上で行われ、硬度は、測定された硬度の５０％として報告される。一実施形態において、錠剤の硬度は、１０ニュートン（１キロポンド）未満、例えば５ニュートン（０．５キロポンド）未満である。
【００９８】
一実施形態において、錠剤の密度は、少なくとも約０．６ｇ／ｃｃである。一実施形態において、錠剤の密度は、約１．５ｇ／ｃｃ未満である。一実施形態において、損失性被覆粒子のバルク密度は、約０．５ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃである。
【００９９】
一実施形態において、錠剤は、１０パーセント未満、例えば５パーセント未満、例えば３パーセント未満の摩損度を有する。本明細書で使用するとき、「摩損度」は、ＵＳＰ  ２４  ＮＦ  ２９錠剤摩損度（Ｓｅｃｔｉｏｎ  １２１６）を使用して、１０個の錠剤で１００回転の代わりに、３つの錠剤で１５回転又は３つの錠剤で１００旋回（特に記さない限り）を使用するよう変更して測定される。
【０１００】
錠剤の使用
錠剤は、飲み込み可能錠剤、咀嚼可能錠剤、又は口腔内崩壊錠剤として使用されて、医薬的活性薬剤を投与し得る。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、病気の処置方法に関し、該方法は上述した錠剤を経口投与することを含み、該錠剤は、その病気の処置に有効な量の医薬的活性薬剤を含む。そのような病気の例としては、疼痛（頭痛、片頭痛、咽頭痛、筋痙攣、背部痛及び筋肉痛など）、発熱、炎症、上気道疾患（咳及び鬱血など）、感染症（細菌及びウィルス感染症など）、うつ、糖尿病、肥満症、心血管疾患（高コレステロール、高トリグリセリド及び高血圧など）、胃腸疾患（悪心、下痢、過敏性腸症候群及びガスなど）、睡眠障害、骨粗鬆症、及びニコチン依存症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
一実施形態において、本方法は、上気道疾患の処置のためであり、医薬的活性薬剤は、フェニレフリン、セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、クロフェジアノール、及び偽エフェドリンの群から選択される。
【０１０３】
この実施形態では、「単位用量」は、典型的には、例えば、患者の年齢又は体重に応じて、多数の単位用量であり得る量の医薬的活性薬剤を摂取するよう患者に指導する、投与指示が付随する。一般に、単位用量の体積は、最も小さい患者にとって治療的に有効な医薬的活性薬剤の量を含むであろう。例えば、好適な単位用量体積は、１つの錠剤を含み得る。
【実施例】
【０１０４】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例によって例示される。本発明は、これらの実施例に示される特定の制限に限定されなかった。
【０１０５】
実施例１：ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）被覆マンニトール粒子及び得られる錠剤の調製。
Ａ部：損失性被覆粒子の製造：１４ｋｇのＨＰＣ被覆マンニトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、Ｂ部で口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１０６】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしてのヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦとして市販されている「ＨＰＣ」）を、穏やかに撹拌しながら、溶液中の固形分４％の濃度で加えた。
【０１０７】
損失性被覆溶液を用いた、基材粒子（パッシベーターとしての）の被覆
１．基材としての１４０００ｇのマンニトールを、流動層、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓ２（ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ）トップスプレー造粒機に加えた。
２．損失性被覆溶液を５０ｇ／分の噴霧速度でマンニトールに噴霧して、０．６％重量／重量の濃度とし、乾燥減量を用いてパーセント水分１０．４％とした。
３．乾燥減量を用いて、被覆した粒子をおよそ０．３８％のパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１０８】
Ｂ部：ＨＰＣ被覆粒子を使用した錠剤の製剤化：Ａ部の損失性被覆粒子を１２．５ｍｍ円形ダイ内に充填し、米国特許第２０１３０２９５２１１号に開示されている機械を使用して、およそ２７ＭＨｚの高周波で０．８秒間焼結して（０．８秒間の「焼結時間」）口腔内崩壊錠剤を形成した。電極距離及び可変キャパシタを調整して、空隙から空気を除去すると共に、タンク回路に対するチューニングを最適化して、材料を通した十分な電力伝達を提供して、アーク放電又は閃光を生じることなく錠剤を形成した。得られた錠剤に関する情報を表４〜７に示す。
【０１０９】
比較例２：別個の粒子の乾燥ブレンドとして調製した、アクチベーター及びパッシベーターを有する錠剤の調製
ＨＰＣ被覆マンニトール粒子で製造した錠剤（実施例１のように）と、ＨＰＣ（アクチベーター）及びマルチトール粒子（パッシベーター）の乾燥ブレンドを使用して作製した錠剤との相違を示すために、錠剤を製造した。ＨＰＣ及びマルチトール粒子のブレンドを、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサー（Ｉｍｐａｎｄｅｘ，Ｉｎｃ．Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ）上に設置した、堅く密封したポリスチレン容器内で５分間ブレンドした。結果を表２Ｂに報告する。
【０１１０】
【表３】
0006505721.tif 000007
＊ＤＴ−崩壊時間
１：米国薬局方ＵＳＰ  ２４における錠剤崩壊により決定された崩壊時間
ｎ／ａ−非適用
【０１１１】
１０％  ｗ／ｗ未満のＨＰＣの乾燥ブレンドの場合、得られた錠剤は、摩損度が高すぎて取り扱うことができなかった。１５〜２０％  ｗ／ｗ  ＨＰＣで調製したブレンドの場合、得られた錠剤は、高周波エネルギーを使用して焼結及び形成することができたが、得られた錠剤はやはり摩損度が高かった。２２％  ＨＰＣの錠剤の場合、得られた錠剤は、３．１％の許容可能な摩損度を有したが、崩壊時間は３０秒間を超え、これは、口腔内崩壊錠剤には望ましくなく、かつＵＳＰ条件を満たさない。時間、締固め及びチューニングの製造設定の変更は、得られた長い崩壊時間を克服しなかったため、別個の粒子として単にブレンドするのではなく、パッシベーター粒子をアクチベーターで被覆することの予想外の利益が示された。
【０１１２】
実施例３：ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）被覆マンニトール粒子の調製
Ａ部：損失性被覆粒子の製造：１４ｋｇのＨＥＣ被覆マンニトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。次いでこれらの損失性被覆粒子を、実施例３、Ｂ部で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１１３】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしてのヒドロキシエチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０として市販）を、穏やかに撹拌しながら、溶液中の固形分４％で加えた。
【０１１４】
損失性被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．基材としての１４０００ｇのマンニトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を５０ｇ／分の噴霧速度でマンニトール上に噴霧して、０．５％重量／重量の濃度とし、乾燥減量を用いてパーセント水分２．７％とした。
５．乾燥減量を用いて、顆粒をおよそ０．１８％のパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１１５】
Ｂ部：ヒドロキシエチルセルロース被覆粒子をアセトアミノフェンと共に使用した錠剤の製剤化：表３の処方に従って、錠剤を重量５６６ｍｇで製造した。実施例１のプロセスを用いて、ブレンドを１２．５ｍｍ円形ダイ内に充填し、２７ＭＨｚの高周波でおよそ０．８秒間焼結して、口腔内崩壊錠剤を形成した。ＵＳＰ  ２４により測定した崩壊時間は、３０秒未満であり、錠剤の摩損度は、３パーセント未満（３つの錠剤を１５回落下）であった。
【０１１６】
【表４】
0006505721.tif 000008
１：Ａｐｔａｌｉｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）として入手可能
【０１１７】
実施例４：損失性被膜の量及び基材タイプの変動
損失性被覆粒子の多数のバッチを調製し、医薬的活性薬剤を更に添加した及び添加しない錠剤の両方を調製した。これらのバッチに関する情報を、以下の表４〜７に記載する。崩壊時間は、経口（インビトロ）味覚試験として、また米国薬局方の崩壊に関する錠剤試験（ＵＳＰ  ２４）を使用して報告する。表４〜７に関連して：（ｉ）デキストロースはデキストロース一水和物として加え、（ｉｉ）ＰＥは、フェニレフリンＨＣｌを意味し、（ｉｉｉ）ＤＰＨは、ジフェンヒドラミンを意味し、ＡＰＡＰは、アセトアミノフェンを意味し、Ｎ／Ａは、入手不可能を意味する。幾何平均直径の計算方法は、Ｓｅｐｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＡＴＭ  Ｓｏｎｉｃふるいを用いたふるい分析によるものであった。ＡＴＭ  Ｓｏｎｉｃふるい分析では、約１０ｇの材料を使用する。あるいは、より大きいサンプルサイズの場合、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＦＭＣふるい振動機を使用する。ＦＭＣふるい振動機分析では、約１００ｇの材料を使用する。
【０１１８】
実施例４Ａ：０．５％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）を使用して、実施例１の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。フェニレフリンを被覆マンニトールのための被膜溶液に、最終形態において１２．１ｍｇ投与量の濃度で加えた。錠剤重量１６９ｍｇで錠剤を調製し、１．５秒間焼結した。
【０１１９】
実施例４Ｂ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをエリスリトールで置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。ヒドロキシプロピルセルロース（アクチベーター）の濃度を０．７％重量／重量に増大した。錠剤重量４８６ｍｇで錠剤を調製し、０．８秒間焼結した。
【０１２０】
実施例４Ｃ：実施例４Ｂの被覆エリスリトール粒子を、用量４０．５ｍｇ／錠剤で、被覆ジフェンヒドラミンＨＣｌとブレンドした。錠剤を４８２ｍｇで調製し、１．５秒間焼結した。
【０１２１】
実施例４Ｄ：実施例１の被覆マンニトール粒子を、追加の０．１７％重量／重量の塩化ナトリウムを被膜溶液に加えて、ヒドロキシプロピルセルロース濃度０．５％重量／重量で調製した。錠剤を、錠剤重量３８３ｍｇで調製し、１．０秒間焼結した。
【０１２２】
実施例４Ｅ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをデキストロース一水和物で置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。ヒドロキシプロピルセルロースを濃度０．５％重量／重量で加えた。錠剤を重量５３２ｍｇで調製し、１．０秒間焼結した。
【０１２３】
実施例４Ｆ：実施例１の手順を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度を被覆マンニトールの０．８重量％に増大させることにより、損失性被覆マンニトール粒子を調製した。ブレンド中に活性成分を有さずに、錠剤を重量３９７ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１２４】
実施例４Ｇ：実施例１の手順を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度を被覆マンニトールの０．９重量％に増大させることにより、損失性被覆マンニトール粒子を調製した。ブレンド中に活性成分を有さずに、錠剤を重量３９７ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１２５】
実施例４Ｈ：実施例１の手順を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度を被覆マンニトールの０．９重量％に増大させることにより、損失性被覆マンニトール粒子を調製した。被覆マンニトールを１０％重量／重量のエリスリトール粉末とブレンドした。ブレンド中に活性成分を有さずに、錠剤を重量４０７ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１２６】
実施例４Ｉ：実施例１の手順を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度を被覆マンニトールの０．９重量％に増大させることにより、損失性被覆マンニトール粒子を調製した。被覆マンニトールを、用量３７ｍｇの封入アセトアミノフェンとブレンドした。ブレンド中に活性成分を有さずに、錠剤を重量４１６ｍｇで調製し、１．０秒間焼結した。
【０１２７】
実施例４Ｊ：実施例４Ｉの手順を用いて、被覆マンニトールの０．９重量％の重量で、低分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース（およそ４０，０００ダルトン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  Ｃｏ．からの商品名Ｎｉｓｓｏ（登録商標）ＳＳＬ）の等級を用いることによって、損失性被覆粒子を調製した。ブレンド中に活性成分を有さずに、錠剤を重量３８９ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１２８】
実施例４Ｋ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをマルチトールに置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。マルチトールを吸湿性糖の一例として使用する。被覆マルチトールの０．９重量％の濃度でヒドロキシプロピルセルロースを加えた。錠剤を重量６６１ｍｇで調製し、１．０秒間焼結した。
【０１２９】
実施例４Ｌ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをマルチトールに置き換えて、また被覆マルチトールの０．９％のヒドロキシプロピルセルロースの濃度で、損失性被覆粒子を調製した。モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）を、被膜溶液中の被覆マルチトールの補助剤として、被覆マルチトールの０．１８重量％の濃度で加えた。ブレンド中に活性成分を有さずに、錠剤を重量５７８ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１３０】
実施例４Ｍ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをマルチトールに置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。被覆マルチトールの０．９重量％の濃度でヒドロキシプロピルセルロースを加えた。錠剤を重量６３１ｍｇで調製し、１．５秒間焼結した。
【０１３１】
実施例４Ｎ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをマルチトールに置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。被覆マルチトールの０．９重量％の濃度でヒドロキシプロピルセルロースを加えた。封入アセトアミノフェンを用量１５５ｍｇで加えた。錠剤を６０９ｍｇで調製し、１．５秒間焼結した。
【０１３２】
実施例４Ｏ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをマルチトールに置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。被覆マルチトールの０．９重量％の濃度でヒドロキシプロピルセルロースを加えた。封入アセトアミノフェンを用量１６０ｍｇで加えた。錠剤を重量６２５ｍｇで調製し、１．５秒間焼結した。
【０１３３】
実施例４Ｐ：実施例１の手順を用いて、基材としてマンニトールをマルチトールに置き換えて、損失性被覆粒子を調製した。被覆マンニトールの１．２重量％の濃度でヒドロキシプロピルセルロースを加えた。錠剤を重量５４６ｍｇで調製し、１．５秒間焼結した。
【０１３４】
実施例４Ｑ：実施例１の手順を用いて、被覆マンニトールの１．２重量％の濃度のヒドロキシプロピルセルロースを使用して、損失性被覆粒子を調製した。封入アセトアミノフェンを用量１６０ｍｇで加えた。錠剤を、錠剤重量６９４ｍｇで調製し、１．５秒間焼結した。これらの錠剤は、３２秒間の口腔内崩壊時間を有していた。
【０１３５】
実施例４Ｒ：実施例１の手順を用いて、被覆マンニトールの１．０重量％の濃度のヒドロキシプロピルセルロースを使用して、損失性被覆粒子を調製した。封入アセトアミノフェンを用量３２５ｍｇで加えた。錠剤を、錠剤重量８０７ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１３６】
実施例４Ｓ：実施例１の手順を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度を被覆マンニトールの０．４重量％に低下させることにより、損失性被覆粒子を調製した。封入アセトアミノフェンを用量１３７ｍｇで加えた。錠剤を、錠剤重量５０９ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。
【０１３７】
実施例４Ｔ：実施例１の手順を用いて、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度を被覆マンニトールの０．４重量％に低下させることにより、損失性被覆粒子を調製した。封入アセトアミノフェンを用量１２８ｍｇで加えた。錠剤を、錠剤重量４７５ｍｇで調製し、０．５秒間焼結した。これらの錠剤は、１５回落下で２．０パーセント（３．９パーセント）を超える摩損度を有する。
【０１３８】
【表５】
0006505721.tif 000009
【０１３９】
【表６】
0006505721.tif 000010
【０１４０】
【表７】
0006505721.tif 000011
【０１４１】
【表８】
0006505721.tif 000012
【０１４２】
実施例５：８０，０００ダルトンＭＷ  １％ヒドロキシプロピルセルロースを使用した、損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表８Ａに報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例５Ａ〜Ｇ（表８Ａ及び８Ｂ）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１４３】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての６０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分４％の濃度とした。
【０１４４】
ヒドロキシプロピルセルロース被膜溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表８Ａに記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１１５ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、１．０％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、損失性被覆粒子を、表８Ａに記録したパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１４５】
実施例５Ａ〜Ｇ：８０，０００ダルトンの１％ヒドロキシプロピルセルロースをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造
１．０％の重量ゲインのヒドロキシプロピルセルロースを使用して、実施例５の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。この損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇのアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表８Ａ及び８Ｂ参照）。
【０１４６】
【表９】
0006505721.tif 000013
【０１４７】
【表１０】
0006505721.tif 000014
【０１４８】
実施例６：４０，０００ダルトンＭＷ、１％ヒドロキシプロピルセルロースを使用した、損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表８Ａに報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例６Ａ〜Ｇ（表９Ａ及び９Ｂ）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１４９】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての６０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＬＦとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分４％の濃度とした。
【０１５０】
ヒドロキシプロピルセルロース被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表９Ａに記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１０３ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、１．０％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、損失性被覆粒子を、表９Ａに記録したパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１５１】
実施例６Ａ〜Ｇ：４０，０００ダルトンＭＷの１％ヒドロキシプロピルセルロースをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造
１．０％重量ゲインのヒドロキシプロピルセルロースを使用して、実施例６の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表９Ａ及び９Ｂ参照）。
【０１５２】
【表１１】
0006505721.tif 000015
【０１５３】
【表１２】
0006505721.tif 000016
【０１５４】
実施例７：１４０，０００ダルトンＭＷ、１％ヒドロキシプロピルセルロースを使用した、損失性被覆粒子の製造：
６．１ｋｇの損失性マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。この損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１０Ａに報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例７Ａ〜Ｇ（表１０Ａ及び１０Ｂ）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１５５】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての６０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＪＦとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分４％の濃度とした。
【０１５６】
ヒドロキシプロピルセルロース被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表１０Ａに記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１１１ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、１．０％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を、表１０Ａに記録したパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１５７】
実施例７Ａ〜Ｇ：１４０，０００ダルトン、１％ヒドロキシプロピルセルロースをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造：
１．０％の重量ゲインのヒドロキシプロピルセルロースを使用して、実施例７の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表１０Ａ及び１０Ｂ参照）。
【０１５８】
【表１３】
0006505721.tif 000017
【０１５９】
【表１４】
0006505721.tif 000018
【０１６０】
実施例８：０．５％ヒドロキシエチルセルロースをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１１に報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例８Ａ〜Ｇ（表１１）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１６１】
ポリマー被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての６０ｇのヒドロキシエチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０Ｌとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分２％の濃度とした。
【０１６２】
ヒドロキシエチルセルロース被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．ポリマー被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表１１に記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１１１ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、０．５％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を、表１１に記録したパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１６３】
実施例８Ａ〜Ｄ：１．０％重量ゲインのヒドロキシエチルセルロースを使用して、実施例８の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表１１参照）。
【０１６４】
【表１５】
0006505721.tif 000019
【０１６５】
実施例９：１％ヒドロキシエチルセルロースをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１２に報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例９Ａ〜Ｇ（表１１）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１６６】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての１２０ｇのヒドロキシエチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０Ｌとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分４％の濃度とした。
【０１６７】
ヒドロキシエチルセルロース被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、表１２に記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１１１ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、１．０％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を、表１２に記録したパーセント水分まで更に乾燥した。
【０１６８】
実施例９Ａ〜Ｄ：０．５％重量ゲインのヒドロキシエチルセルロースを使用して、実施例９の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。この損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表１２参照）。
【０１６９】
【表１６】
0006505721.tif 000020
【０１７０】
実施例１０：２％ヒドロキシプロピルセルロースをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１３に報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例１０Ａ〜Ｄ（表１３）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１７１】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての１２０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓからＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分４％の濃度とした。
【０１７２】
ヒドロキシエチルセルロース被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表１３に記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１１０ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、２％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を、表１３に記録したパーセント水分まで乾燥した。
【０１７３】
実施例１０Ａ〜Ｄ：１．０％重量ゲインのヒドロキシエチルセルロースを使用して、実施例１０の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表１３参照）。
【０１７４】
【表１７】
0006505721.tif 000021
【０１７５】
実施例１１：クエン酸ナトリウム及び／又はグリセリンを助剤として組み合わせた、０〜１％ヒドロキシエチルセルロースをアクチベーターとして使用した損失性被覆粒子の製造；
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１４に報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例１１Ａ〜Ｅ（表１４Ａ、１４Ｂ）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。サンプル１１Ｆ及び１１Ｇは、非被覆マルチトールを用いて比較ブレンドとして作製して、被覆粒子を有さない錠剤サンプルについて示した。これらの比較ブレンドは、錠剤を形成するために焼結されなかった。
【０１７６】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての１２０ｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０Ｌとして市販）を、穏やかに撹拌しながら加えて、溶液中の固形分２．５〜４％の濃度とした（およそ２５ｋｇ）。
【０１７７】
ヒドロキシエチルセルロース被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表１４Ａ〜１４Ｂに記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１１０ｇ／分でマルチトール上に噴霧して、２％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を、表１４Ａ〜１４Ｂに記録したパーセント水分まで乾燥した。
【０１７８】
実施例１１、１１Ａ〜Ｅ：１．０％重量ゲインのヒドロキシエチルセルロースを使用して、実施例１１の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。この損失性被覆粒子を被覆ＡＰＡＰ（９０％効力）と、濃度２０％、３０％、４０％、又は５０％までブレンドして、８０、１６０又は３２５ｍｇアセトアミノフェン用量の錠剤を作製した（表１４Ａ及び１４Ｂ参照）。
【０１７９】
【表１８】
0006505721.tif 000022
ＨＥＣ：ヒドロキシエチルセルロース
【０１８０】
【表１９】
0006505721.tif 000023
ＨＥＣ：ヒドロキシエチルセルロース
ａ：ＨＥＣを有さない粒子
ｂ：これらのブレンドは、錠剤を形成するために焼結されなかったため、試験できなかった
ｅ’及びｅ”被覆粒子上で試験した
【０１８１】
実施例１２：様々なポリマーをアクチベーターとして使用した、損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１５Ａ及１５Ｂに報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例１２及び１２Ａ〜１２Ｈ（表１５Ａ及び１５Ｂ）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１８２】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての１２０ｇのポリマー（以下の表１５に示す）を、穏やかに撹拌しながら加えて、評価されるポリマーに応じて、溶液中の固形分２〜５％の濃度を形成した（およそ２５ｋｇ）。
【０１８３】
ポリマー被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表１５Ａ及び１５Ｂに記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度およそ１００〜１１０ｇ／分でマルチトール上に噴霧して、１％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を乾燥した。
【０１８４】
実施例１２、１２Ａ〜Ｈ：１．０％重量ゲインのポリマーを使用して、実施例１２の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。
【０１８５】
【表２０】
0006505721.tif 000024
ｅ’及びｅ”は被覆粒子上で試験した
１：ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｍｐｒｏｖｅ（登録商標）として入手可能
２：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）として入手可能
３：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔ（登録商標）として入手可能
４：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０（登録商標）として入手可能
【０１８６】
【表２１】
0006505721.tif 000025
ｅ’及びｅ”は被覆粒子上で試験した
５：Ｅｖｏｎｉｋ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄとして入手可能
６：Ａｓｈｌａｎｄ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２として入手可能
７：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として入手可能
８：Ａｓｈｌａｎｄ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０として入手可能
【０１８７】
実施例１３：封入アセトアミノフェンとブレンドされたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＤ３０Ｄ被覆粒子の調製
上記の実施例１２Ｄからのバッチを、２９％被覆アセトアミノフェンともブレンドし、高周波エネルギーで焼結して、実施例１２に概略した錠剤を製造した。それらの粒子の様々なパラメータを以下に示す。
【０１８８】
【表２２】
0006505721.tif 000026
１：乾燥減量（重量％の水）
【０１８９】
実施例１４：可塑剤を有する、アクチベーターを有する様々なポリマーを使用した損失性被覆粒子の製造
６．１ｋｇの損失性被覆マルチトール粒子のバッチを、以下の手順に従って調製した。損失性被覆粒子をスロットライン法を用いて誘電的に特徴付け、表１７Ａに報告した。次いで、これらの損失性被覆粒子を、実施例１４Ａ〜Ｈ（１７Ａ〜１７Ｂ）で、口腔内崩壊錠剤の製造に使用した。
【０１９０】
損失性被覆溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベーターとしての１２０ｇのポリマー（以下の表に示す）と、４７ｇの可塑剤（アクチベーター：可塑剤の比は７２：２４）とを穏やかに撹拌しながら加えて、評価されるポリマーに応じて、溶液中の固形分２〜５％の濃度を作製した。
【０１９１】
ポリマー被覆溶液を用いた基材粒子の被覆：
３．６０００ｇのマルチトールを流動層、トップスプレー造粒機に加えた。
４．損失性被覆溶液を、乾燥減量により測定して、表１７Ａ〜１７Ｂに記した噴霧終了時のパーセント水分の目標まで、およその平均噴霧速度１００〜１１０ｇ／分でマンニトール上に噴霧して、１〜２％（ｗ／ｗ）損失性被覆粒子を作製した。
５．次いで、顆粒を乾燥した。
【０１９２】
実施例１４、１４Ａ〜Ｈ：１．０％重量ゲインのポリマー（表１７Ａ〜１７Ｂのタイプに応じて）を使用して、実施例１４の手順を用いて損失性被覆粒子を調製した。
【０１９３】
【表２３】
0006505721.tif 000027
ｅ’及びｅ”は被覆粒子上で試験した
ａ：ＤＢＳ：セバシン酸ジブチル（可塑剤）
ｂ：ＰＧ：プロピレングリコール（可塑剤）
ＮＲ−記録せず
１：Ｅｖｏｎｉｋ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄは、エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、低含有量の、第４級アンモニア基を有するメタクリル酸エステルとのコポリマーである。
２：Ｅｖｏｎｉｋ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、低含有量の、第４級アンモニア基を有するメタクリル酸エステルとのコポリマーである。
【０１９４】
【表２４】
0006505721.tif 000028
ｅ’及びｅ”は被覆粒子上で試験した
ａ：ＤＢＳ：セバシン酸ジブチル（Dibuytl）（可塑剤）
ｂ：ＰＧ：プロピレングリコール（可塑剤）
ＮＲ−記録せず
３：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔ（登録商標）として入手可能
４：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）として入手可能
【０１９５】
実施例１５：コーンスターチ及びメソ多孔質シリカの添加を含む、焼結中の工具に対する粘着を防止するための錠剤賦形剤の評価
コーンスターチ及びメソ多孔質シリカの添加により、抗付着特性及び焼結されたＯＤＴ錠剤ブレンド中の水分の制御が可能となり、高周波エネルギーを用いた焼結中に錠剤が工具に粘着することが防止される。
【０１９６】
Ａ部：封入アセトアミノフェンを有するヒドロキシエチルセルロース被覆粒子を使用した錠剤の製剤化：
表１８の処方に従って、重量６００ｍｇの錠剤を製造した。被覆マルチトールを、１％ヒドロキシエチルセルロース、１％グリセリン及び１％クエン酸ナトリウムを有する、ヒドロキシエチルセルロースの水溶液（実施例１１Ｂ）を使用して、流動層被覆ユニット内で被覆した。
【０１９７】
次いで、表１８の処方を使用して、ブレンドを調製する。封入アセトアミノフェン、スクラロース及び風味剤を、スクラロース及びブドウ風味料と共に均質となるまでビニール袋内で手作業で混合した。この混合物をＴｕｒｂｕｌａブレンダーに移し、コーンスターチ、Ｓｙｌｏｉｄ及び被覆マルチトールと共に５分間混合した。
【０１９８】
錠剤を製造するために、このブレンドを１２．５ｍｍ円形ダイ内に充填し、２７ＭＨｚの高周波でおよそ０．８秒間焼結して、口腔内崩壊錠剤を形成した。コーンスターチ及びＳｙｌｏｉｄの最適濃度は、０．６２５％〜２．５％のコーンスターチ及び０．２５％〜１．０％のＳｙｌｏｉｄの範囲の様々な量で使用して、実験的設計モデルにより決定した。ＵＳＰ  ２４により測定した崩壊時間は３０秒未満であり、錠剤の摩損度は１．６８であり、これは３パーセントの目標量よりも小さかった（３つの錠剤の１５回落下）。
【０１９９】
【表２５】
0006505721.tif 000029
１：Ａｐｔａｌｉｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）として入手可能
２：Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
３：Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからメソ多孔質シリカとして入手可能
【０２００】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例によって例示される。本発明は、これらの実施例に示される特定の制限に限定されなかった。
【０２０１】
本発明について、その詳細な説明と共に述べてきたが、上記の説明は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。他の態様、利点、及び修正も請求項の範囲内である。
【０２０２】
〔実施の態様〕
（１）  少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む錠剤の製造プロセスであって、前記方法が、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを前記錠剤に焼結する工程を含み、前記粉末ブレンドが、損失性被覆粒子と、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤と、を含み、前記損失性被覆粒子が、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、前記基材が、１００を超えるＱ値を有し、前記アクチベーターが、７５未満のＱ値を有する、プロセス。
（２）  前記アクチベーターが５０未満のＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（３）  前記基材が２００を超えるＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（４）  前記基材が２００を超えるＱ値を有する、実施態様２に記載のプロセス。
（５）  前記損失性被覆粒子が１００を超えるＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
【０２０３】
（６）  前記粉末ブレンドが１００を超えるＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（７）  前記粉末ブレンドが、少なくとも２０重量％の前記損失性被覆粒子を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（８）  前記損失性被覆粒子が、約０．１〜約２重量％の前記少なくとも１つのアクチベーターを含む、実施態様１に記載のプロセス。
（９）  前記損失性被覆粒子が、約０．１重量％〜約３重量％の水を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１０）  前記錠剤が、舌上に配置された際、約３０秒間未満で口内で崩壊する、実施態様１に記載のプロセス。
【０２０４】
（１１）  前記高周波エネルギーが、約１３ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの周波数を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（１２）  前記錠剤が錠剤ダイ内で形成される、実施態様１に記載のプロセス。
（１３）  前記アクチベーターが、セルロース、ヒドロコロイド、ポリメタクリレート、ポリビニル、タンパク質、多糖類、及びこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーである、実施態様１に記載のプロセス。
（１４）  前記アクチベーターが、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースである、実施態様１に記載のプロセス。
（１５）  前記基材が、澱粉、糖アルコール又は糖を含む、実施態様１に記載のプロセス。
【０２０５】
（１６）  前記基材が、マルチトール又はマンニトールを含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１７）  前記基材が前記医薬的活性薬剤を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１８）  前記錠剤の摩損度が約５％未満である、実施態様１に記載のプロセス。
（１９）  前記錠剤が水スカベンジャーを更に含む、実施態様１に記載のプロセス。
（２０）  前記錠剤が可塑剤を更に含む、実施態様１に記載のプロセス。
【０２０６】
（２１）  少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む錠剤の製造プロセスであって、前記方法が、粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを前記錠剤に焼結する工程を含み、前記粉末ブレンドが、損失性被覆粒子と、前記少なくとも１つの医薬的活性薬剤と、を含み、前記損失性被覆粒子が、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材から構成され、前記アクチベーターのＱ値が、前記基材のＱ値の半分未満である、プロセス。
（２２）  損失性被覆粒子及び少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む焼結された錠剤であって、前記損失性被覆粒子が、少なくとも１つのアクチベーターを含む損失性被膜で少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、前記基材が、１００を超えるＱ値を有し、前記アクチベーターが、７５未満のＱ値を有する、錠剤。