(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２が、還元されて、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３を生成する、ニトロシル還元（ＮＲ）：
【化１】
0006505091.tif 000029
Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換−アミノ）−フェニル｝エステル、４を生じる、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
【化２】
0006505091.tif 000030
チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換アミノ）−フェニル｝エステル、４が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−アニリン、５に酸化的にカップリングされて、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を生じる、酸化的カップリング（ＯＣ）；
【化３】
0006505091.tif 000031
｛式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれる｝
を順番に含み、
ここで、前記ニトロシル還元（ＮＲ）、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）及び酸化的カップリング（ＯＣ）ステップが、単一の反応容器中で完結される、合成方法。
【請求項２】
前記チオスルフェートが、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３であるか又はそれを含む、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）ステップ中の前記酸化が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤との反応による、請求項１又は２に記載の合成方法。
【請求項４】
前記酸化剤が、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７であるか又はそれを含む、請求項３に記載の合成方法。
【請求項５】
前記ニトロシル還元（ＮＲ）ステップ中の前記還元が、Ｆｅ（０）であるか又はそれを含む還元剤との反応による、請求項１〜４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項６】
前記還元剤が、金属鉄であるか又はそれを含む、請求項５に記載の合成方法。
【請求項７】
前記金属鉄が過剰に使用され、余剰分の金属鉄が反応完結後に反応混合物から除去されず、及び／又は前記ニトロシル還元（ＮＲ）ステップ中の前記還元が酸性条件下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ニトロシル還元（ＮＲ）ステップの前に、以下の追加のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換されたアニリン、１が４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２を生じる、ニトロシル化（ＮＯＳ）
【化４】
0006505091.tif 000032
をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項９】
前記ニトロシル化が、ニトライトを用いて行われ、及び／又は前記ニトロシル化が酸性条件下で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ニトロシル化ステップ（ＮＯＳ）が、前記ニトロシル還元（ＮＲ）、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）及び酸化的カップリング（ＯＣ）ステップと同じ反応容器中で完結される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
酸化的カップリング（ＯＣ）のステップの後に、以下のステップ：
単離され、精製された前記［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、閉環に供されて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７を生じる、閉環（ＲＣ）：
【化５】
0006505091.tif 000033
｛式中、
Ｘは、電気的中性を達成するための１つ又は複数のアニオン性対イオンである。｝
をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記閉環（ＲＣ）ステップが、前記ニトロシル還元（ＮＲ）、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）及び酸化的カップリング（ＯＣ）ステップと同じ反応容器中で完結される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸化的カップリング（ＯＣ）のステップの後で、かつ存在する場合には、閉環（ＲＣ）のステップの前に、以下のステップ：
前記［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が単離され、精製される、双性イオン性中間体の単離及び精製（ＩＡＰＯＺＩ）
をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
単離及び精製が、ろ過とそれに続く洗浄による、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記閉環（ＲＣ）ステップ及び以下のその後の追加のステップ：
前記３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８を生じる、塩化物塩生成（ＣＳＦ）：
【化６】
0006505091.tif 000034
を含む、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１６】
前記塩化物が、塩酸である、請求項１５に記載の合成方法。
【請求項１７】
塩化物塩生成（ＣＳＦ）が、０〜２の比較的低いｐＨにおいて行われる、請求項１６に記載の合成方法。
【請求項１８】
塩化物塩生成（ＣＳＦ）が、２０〜３０℃の比較的冷たい温度において行われる、請求項１６又は１７に記載の合成方法。
【請求項１９】
前記塩化物が、塩化ナトリウムである、請求項１５に記載の合成方法。
【請求項２０】
以下のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換されたアニリン、１が、４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２を生じる、ニトロシル化（ＮＯＳ）：
【化７】
0006505091.tif 000035
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２が、還元されて、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３を生成する、ニトロシル還元（ＮＲ）：
【化８】
0006505091.tif 000036
Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換−アミノ）−フェニル｝エステル、４を生じる、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
【化９】
0006505091.tif 000037
チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換アミノ）−フェニル｝エステル、４が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−アニリン、５に酸化的にカップリングされて、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を生じる、酸化的カップリング（ＯＣ）：
【化１０】
0006505091.tif 000038
ここで、すべての先のステップが、同じ反応容器中で完結され、
［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、閉環に供されて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７を生じる、閉環（ＲＣ）：
【化１１】
0006505091.tif 000039
３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８を生じる、塩化物塩生成（ＣＳＦ）：
【化１２】
0006505091.tif 000040
｛式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれる｝
を順番に含む、合成方法。
【請求項２１】
以下のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換されたアニリン、１が、４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２を生じる、ニトロシル化（ＮＯＳ）：
【化１３】
0006505091.tif 000041
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２が、還元されて、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３を生成する、ニトロシル還元（ＮＲ）：
【化１４】
0006505091.tif 000042
Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換−アミノ）−フェニル｝エステル、４を生じる、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
【化１５】
0006505091.tif 000043
チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換アミノ）−フェニル｝エステル、４が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−アニリン、５に酸化的にカップリングされて、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を生じる、酸化的カップリング（ＯＣ）：
【化１６】
0006505091.tif 000044
単離され、精製された前記［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、閉環に供されて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７を生じる、閉環（ＲＣ）：
【化１７】
0006505091.tif 000045
ここで、すべての先のステップは、同じポット中で完結され、
前記３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８を生じる、塩化物塩生成（ＣＳＦ）：
【化１８】
0006505091.tif 000046
｛式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれる｝
を順番に含む、合成方法。
【請求項２２】
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）ステップの前又はその間の活性化剤の添加をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記活性化剤が、硫酸アルミニウムを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
その中でニトロシル還元（ＮＲ）、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）及び酸化的カップリング（ＯＣ）ステップが完結される反応容器に、ろ過剤が添加される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ろ過剤が、セルロースであるか又はそれを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
以下のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換−アミノ）−フェニル｝エステル、４を生じる、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
【化１９】
0006505091.tif 000047
ここで、チオスルホン酸生成の間又はその前に、活性化剤が添加され、
チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換アミノ）−フェニル｝エステル、４が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−アニリン、５に酸化的にカップリングされて、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を生じる、酸化的カップリング（ＯＣ）：
【化２０】
0006505091.tif 000048
単離され、精製された前記［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、閉環に供されて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７を生じる、閉環（ＲＣ）：
【化２１】
0006505091.tif 000049
｛式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；及び
Ｘ−は、ハライド対イオンであり、
ただし、場合により、該化合物は、ＺｎＣｌ２混合塩ではない｝
を順番に含む、合成方法。
【請求項２７】
前記活性化剤が、Ａｌ（ＩＩＩ）であるか又はそれを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）ステップの前に、以下の追加のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２が還元されて、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３を生成する、ニトロシル還元（ＮＲ）：
【化２２】
0006505091.tif 000050
をさらに含む、請求項２６又は２７に記載の合成方法。
【請求項２９】
前記ニトロシル還元（ＮＲ）ステップ、前記チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）ステップ及び前記酸化的カップリング（ＯＣ）ステップが、すべて同じポット中で完結され、及び／又は前記ニトロシル還元（ＮＲ）ステップの前に、以下の追加のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換されたアニリン、１が、４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２を生じる、ニトロシル化（ＮＯＳ）：
【化２３】
0006505091.tif 000051
をさらに含む、請求項２８に記載の合成方法。
【請求項３０】
前記酸化的カップリング（ＯＣ）ステップの後で、かつ、存在する場合には、クロメート還元（ＣＲ）ステップの後で、かつ、前記閉環（ＲＣ）ステップの前に、
前記［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、単離され、精製される、双性イオン性中間体の単離及び精製（ＩＡＰＯＺＩ）
をさらに含む、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記閉環（ＲＣ）ステップの後に、以下の追加のステップ：
前記３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８を生じる、塩化物塩生成（ＣＳＦ）：
【化２４】
0006505091.tif 000052
をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が、少なくとも１回のろ過を含み、ここで、該ろ過の前にろ過剤が反応ポットに添加される、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ろ過剤が、セルロースであるか又はそれを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
１つ又は複数の以下のステップ：
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換されたアニリン、１が、４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２を生じる、ニトロシル化（ＮＯＳ）：
【化２５】
0006505091.tif 000053
Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２が還元されて、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３を生成する、ニトロシル還元（ＮＲ）：
【化２６】
0006505091.tif 000054
Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換−アミノ）−フェニル｝エステル、４を生じる、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）：
【化２７】
0006505091.tif 000055
チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換アミノ）−フェニル｝エステル、４が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−アニリン、５に酸化的にカップリングされて［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を生じる、酸化的カップリング（ＯＣ）
【化２８】
0006505091.tif 000056
酸化的カップリング（ＯＣ）ステップの生成物が、処理されて、残留Ｃｒ（ＶＩ）をＣｒ（ＩＩＩ）に変換する、Ｃｒ（ＶＩ）還元（ＣＲ）、
単離され、精製された前記［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、閉環に供されて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７を生じる、閉環（ＲＣ）
【化２９】
0006505091.tif 000057
前記３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８を生じる、塩化物塩生成（ＣＳＦ）
【化３０】
0006505091.tif 000058
｛式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれる｝
を順番に含む、合成方法であって、ここで、該方法が、少なくとも１回のろ過を含み、さらにここで、該ろ過の前に、ろ過剤が反応ポットに添加される、前記方法。
【請求項３５】
前記ろ過剤が、セルロースであるか又はそれを含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、化学合成及び精製、より具体的には、（メチレンブルーとしても知られる）塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を含む、ある一定の（本明細書中で「ジアミノフェノチアジニウム化合物」と呼ばれる）３，７−ジアミノ−フェノチアジン−５−イウム化合物を合成し、精製する方法に関する。本発明は、得られた（高純度）化合物、それらを含む組成物（例えば、錠剤、カプセル）、そして病原体を不活性化する方法並びに例えば、タウオパチー、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮膚癌、黒色腫、ウイルス性疾患、細菌性疾患及び原虫性疾患の医学的処置及び診断などの方法におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の任意の請求項を含む本明細書全体を通して、文脈上他に要求されない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記述された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、いかなる他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群も除外しないと理解される。
【０００３】
明細書及び任意の添付された請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明示がない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「医薬担体」への言及は、２つ以上のそのような担体の混合物などを含む。
【０００４】
本明細書において、範囲はしばしば「約」１つの特定の値から及び／又は「約」別の特定の値まで、と表現される。そのような範囲が表現される場合、該１つの特定の値から及び／又は該他の特定の値までは、別の実施態様に含まれる。同様に、先行詞「約」の使用によって、値が近似値として表される場合、該特定の値は別の実施態様を形成すると理解される。
【０００５】
（メチレンブルーとしても知られる）塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
（メチレンブルー（ＭＢ）；塩化メチルチオニン；塩化テトラメチルチオニン；３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウム塩化物；Ｃ．Ｉ．Ｂａｓｉｃ  Ｂｌｕｅ  ９；塩化テトラメチルチオニン；３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェンアザチオニウム塩化物；Ｓｗｉｓｓ  ｂｌｕｅ；Ｃ．Ｉ．５２０１５；Ｃ．Ｉ．Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｂｌｕｅ  ８；アニリンバイオレット；及びＵｒｏｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ（登録商標）としても知られる）塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）は、低分子量（３１９．８６）で水溶性の以下の式の三環式有機化合物である：
【０００６】
【化１】
0006505091.tif 000002
【０００７】
おそらく最もよく知られたフェノチアジン染料かつ酸化還元指示薬である（メチレンブルーとしても知られる）塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）は、生物物理系の光学プローブとして、ナノ多孔質材料における挿入剤として、酸化還元メディエーターとして、及びフォトエレクトロクロミックイメージングにおいても使用されてきた。
【０００８】
例えば、Colour Index（vol. 4, 3rd edition,1971）及びLillie et al., 1979並びにその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０００９】
現在、ＭＴＣは、メトヘモグロビン血症（体内の酸素を必要とする場所に血液が酸素を送達できない場合に発生する状態）を処置するために使用される。ＭＴＣは、（例えば、手術の前又はその間に、身体のある一定の部分を染色するための）医療用染料；（例えば、尿中に存在するある一定の化合物を検出するための指示染料としての）診断薬；弱い尿路消毒薬；粘膜表面に対する刺激剤；腎結石のための治療薬及び予防薬として、及び黒色腫の診断及び処置においても使用される。
【００１０】
ＭＴＣは、マラリアを処置するために、単独で（Guttmann & Ehrlich, 1891）又はクロロキンとの併用で（Schirmeret al. 2003；Rengelhausen et al. 2004）使用されてきた。ヒトにおけるマラリアは、プラスモディウム属の４つの原虫種：熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）又は四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）のうちの１つによって引き起こされる。すべての種が、感染した雌性ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｍｏｓｑｕｉｔｏ）に刺されることによって伝染する。時には、輸血、臓器移植、注射針の共用によって又は母親から胎児へ先天的に伝染が起こる。マラリアは、世界中で３億〜５億の感染を引き起こし、約１００万人が毎年亡くなる。しかしながら、薬物耐性が大きな問題であり、熱帯熱マラリア原虫について最も大きく、この種は、ほとんどすべてのマラリア関連死の主要原因である。現在マラリアの予防に推奨される薬物又は合剤は、クロロキン／塩酸プログアニル、メフロキン、ドキシサイクリン及びプリマキンである。
【００１１】
ＭＴＣ（名称ＶｉｒｏｓｔａｔでＢｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから）は、インビトロで強力な殺ウイルス活性を示す。Ｖｉｒｏｓｔａｔは、臨床検査において、特にＨＩＶ及び西ナイルウイルスのようなウイルスに対して有効である。西ナイルウイルス（ＷＮＶ）は、中枢神経系に影響を及ぼす潜在的に重篤な病気である。感染者の大多数は、目に見える症状を示さないか又は発熱及び頭痛のようなインフルエンザ様の弱い症状を示す。１５０人に１人が、振戦、けいれん、筋力低下、失明、しびれ、麻痺又は昏睡を含む重篤な症状を発症する。一般に、ＷＮＶは、感染した蚊が咬むことによって伝播するが、輸血、臓器移植、授乳によっても又は妊娠中に母親から子供に伝播する。Ｖｉｒｏｓｔａｔは、現在、慢性Ｃ型肝炎の処置のための臨床試験中でもある。Ｃ型肝炎は、肝臓のウイルス感染症である。ウイルス、ＨＣＶは、急性肝炎並びに肝硬変及び肝がんを含む慢性肝臓疾患の主要原因である。ＨＣＶは、主にヒト血液との直接接触により伝播する。世界的なＨＣＶ感染の主要原因は、未検査の輸血の使用並びに適切に滅菌されていない注射針及びシリンジの再使用である。世界保健機構は、Ｃ型肝炎を、世界人口の約３％がＨＣＶに感染し、それは地域によってかなり異なるとして、世界規模の健康問題であると宣言した。米国における有病率は、１．３％又はおよそ３５０万人と推定される。エジプトは、国民約６２００万人の２０％超と推定される、世界で最も高いＣ型肝炎の有病率を有する。
【００１２】
光と併用された場合、ＭＴＣは、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）の複製を阻止することができる。血漿、血小板及び赤血球は、核ＤＮＡ又はＲＮＡを含有しない。ＭＴＣは、血液成分中に導入された場合、細菌細胞壁又はウイルス膜を横切って核酸構造内部へ移動する。光によって活性化されると、該化合物はウイルス又は細菌病原体の核酸に結合し、ＤＮＡ又はＲＮＡの複製を阻止する。ＭＴＣは病原体を不活性化するように設計されるため、検査により検出されずに残っているかも知れない病原体の伝染のリスクを低減させる能力を有する。
【００１３】
ＭＴＣ及びその誘導体（例えば、「ジアミノフェノチアジニウム化合物」）は、（例えば、アルツハイマー病のような）タウオパチーの処置において有用であることが分かっている（例えば、Wischik, C.M., et al., 1996, 2002を参照されたい）。
【００１４】
ＭＴＣは、１８７７年に独国特許に最初に記載された（Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877）。該特許において、ＭＴＣは、ジメチルアニリンのニトロシル化、引き続きＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノベンゼンを生成するための還元及びその後の硫化水素（Ｈ２Ｓ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）の存在下における酸化的カップリングによって合成された。
【００１５】
Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎは、その後のＭＴＣ及びその合成方法の研究を記述した（Bernthsen, 1885a、1885b、1889を参照されたい）。
【００１６】
Fierz-David and Blangley, 1949も、以下のスキームに図示されるように、ジメチルアニリンからのＭＴＣの合成方法を記述する。
【００１７】
【化２】
0006505091.tif 000003
【００１８】
ステップ（ａ）において、酸（ＨＣｌ）水溶液中でのニトライト（ＮａＮＯ２）による処理によって、ニトロソジメチルアニリンがジメチルアニリンから調製される。ステップ（ｂ）において、亜鉛末を用い、さらなる酸（ＨＣｌ）水溶液を用いて該ニトロソ化合物が還元され、ｐ−アミノジメチルアニリンを生成する。ステップ（ｂ）後に金属残渣がろ過により除去され、チオスルホン酸、硫酸及び非還元性塩化亜鉛溶液の存在下でろ液が酸化される、ステップ（ｃ）。ジメチルアニリン存在下でのさらなる酸化が、ビンドシェドラーグリーンのチオスルホン酸を生じる、ステップ（ｄ）。次いで、二酸化マンガン又は硫酸銅を用いて環が閉じられ、メチレンブルーを生成する。より具体的には、ｐ−アミノジメチルアニリンの透明な中性溶液が酸性化され（Ｈ２ＳＯ４）、非還元性の塩化亜鉛溶液が添加される（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３と共にＺｎＣｌ２）。硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４））水溶液及び結晶性チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）が添加される。重クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）水溶液が添加される。乾燥蒸気によって混合物が加熱される。次いで、酸性（ＨＣｌ）ジメチルアニリン水溶液が添加される。重クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７水溶液が添加される。乾燥蒸気によって混合物が加熱され、ビンドシェドラーグリーンのチオスルホン酸の生成によって、濃い緑がかった青色となる。二酸化マンガン又は硫酸銅の水性スラリーが添加され、混合物が乾燥蒸気によって加熱されると、濃縮塩化亜鉛溶液から染料が沈殿する。混合物から染料を回収するために、混合物が冷却され、酸性化（Ｈ２ＳＯ４）されて、アルミニウム、マンガン及びクロム塩が溶解する。さらに混合物が冷却され、粗染料がろ過により収集される。水、塩化ナトリウム及び塩化亜鉛からの精製により、ブロンズがかった赤色結晶としてメチレンブルーの亜鉛複塩が生じる。
【００１９】
非常に類似した合成法が、Colour Index（Vol.4, 3rd edition,1971）、p.4470に記載されている。
【００２０】
Masuya et al., 1992は、ある一定のフェノチアジン誘導体並びにその調製方法並びに癌の光線力学療法及びケミルミネッセンスを利用する免疫アッセイにおけるその使用方を記載する。該化合物は、上で論じたものに類似する経路により調製される。
【００２１】
Leventis et al., 1997は、ある一定のＭＴＣアナログの合成方法であって、出発材料としてフェノチアジンを使用し、ハロゲン化、次にアミノ化によって所望の３，７−置換基を付加する方法を記載する。著者らは、ＭＴＣが、商業的には、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の存在下でのＮａ２Ｃｒ２Ｏ７によるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンの酸化、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミンの存在下でのさらなる酸化によって合成されると主張する。
【００２２】
Fierz-David et al., 1949は、亜鉛を含まないメチレンブルーを生成するためのＭＴＣの塩化亜鉛複塩の合成及び炭酸ナトリウムによるキレート化による亜鉛の除去、その後のろ過を記載する。しかしながら、著者らは、収率が低いため、この技術が大規模に使用できないことを認めている。
【００２３】
高純度のＭＴＣ及びその誘導体を合成するための方法が、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号において提案された。化合物は、以下のスキームに従って合成される：
【００２４】
【化３】
0006505091.tif 000004
【００２５】
これらのステップは、以下のように要約され得る：（ｉ）ニトロシル化（ＮＯＳ）；（ｉｉ）ニトロシル還元（ＮＲ）；（ｉｉｉ）チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；（ｉｖ）酸化的カップリング（ＯＣ）；（ｖ）閉環（ＲＣ）；及び再結晶化（ＲＸ）。ビンドシェドラーグリーン中間体のチオスルホン酸（化合物５）がろ過によって単離されない、変法も記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号
【特許文献２】独国特許、Ｂａｄｉｓｃｈｅ  Ａｎｉｌｉｎ−  ｕｎｄ  Ｓｏｄａ−Ｆａｂｒｉｋ，  １８７７
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Colour Index（vol. 4, 3rd edition,1971）
【非特許文献２】Lillie et al., 1979
【非特許文献３】Guttmann & Ehrlich, 1891
【非特許文献４】Schirmer et al. 2003
【非特許文献５】Rengelhausen et al. 2004
【非特許文献６】Wischik, C.M., et al., 1996, 2002
【非特許文献７】Bernthsen, 1885a、1885b、1889
【非特許文献８】Fierz-David and Blangley, 1949
【非特許文献９】Colour Index（Vol.4, 3rd edition,1971）、p.4470
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らはここに、（特に、ＭＴＣを含む）ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成のための改善された代替方法を開発した。新しい方法は、高収率、短い反応時間及びより高いスループットをもたらし、必要とするエネルギー投入量がより少なく、生じる廃棄物がより少ない。得られた化合物は高い純度レベルを有する。
【００２９】
発明の概要
本発明の一態様は、ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるジアミノフェノチアジニウム化合物及びそれらの化合物を含む組成物に関する。別の態様は、例えば、本明細書中で論じられる疾患又は徴候のいずれかに関して、ヒト又は動物の体を治療法によって処置する方法における使用のためのこれらの化合物及び／又は組成物に関する。
【００３１】
当業者に理解されるとおり、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施態様は、本発明の他の態様にも関係する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
詳細な説明
化合物
一般に、本発明は、本明細書中で「ジアミノフェノチアジニウム化合物」と総称される、以下の式のある一定の３，７−ジアミノ−フェノチアジン−５−イウム化合物の調製方法に関する。
【００３３】
【化４】
0006505091.tif 000005
【００３４】
｛式中、
Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルから独立して選ばれ；
Ｘは、電気的中性を達成するための１つ又は複数のアニオン性対イオンである。｝
【００３５】
上記構造は、そのいくつかが以下に示され、そのすべては、上記構造により包含されることを意図される、多くの等価な共鳴構造のうちのほんの１つである。
【００３６】
【化５】
0006505091.tif 000006
【００３７】
いくつかの実施態様において、Ｃ１−４アルキル基は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ及び−ｎＢｕのような直鎖Ｃ１−４アルキル基；−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ及び−ｔＢｕのような分岐鎖Ｃ３−４アルキル基；並びに−ｃＰｒ及び−ｃＢｕのような環式Ｃ３−４アルキル基から選ばれる。
【００３８】
いくつかの実施態様において、Ｃ２−４アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）のような直鎖Ｃ１−４アルケニル基から選ばれる。
【００３９】
いくつかの実施態様において、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３から選ばれる。
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−ＣＦ３である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、独立して−Ｈ、−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、独立して−Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、独立して−Ｍｅである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、独立して−Ｅｔである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９は、同一である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９は、異なる。
【００４２】
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＦ３である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｍｅである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｅｔである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢは、同一である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢは、異なる。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＦ３である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｍｅ又は-Ｅｔである。
いくつかの実施態様において、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｍｅである。
いくつかの実施態様において、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢはそれぞれ、独立して−Ｅｔである。
【００４５】
いくつかの実施態様において、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢは、同一である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢは、異なる。
【００４６】
いくつかの実施態様において、Ｒ３ＮＡ及びＲ３ＮＢ及びＲ７ＮＡ及びＲ７ＮＢは、同一である。
いくつかの実施態様において、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、同一である。
いくつかの実施態様において、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、同一であり、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選ばれる。
【００４７】
いくつかの実施態様において、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、同一であり、−ＮＭｅ２及び−ＮＥｔ２から選ばれる。
【００４８】
いくつかの実施態様において、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、−ＮＭｅ２以外である。
【００４９】
いくつかの実施態様において、炭素原子のうちの１つ又は複数は、１１Ｃ又は１３Ｃである。
いくつかの実施態様において、炭素原子のうちの１つ又は複数は、１１Ｃである。
いくつかの実施態様において、炭素原子のうちの１つ又は複数は、１３Ｃである。
いくつかの実施態様において、窒素原子のうちの１つ又は複数は、１５Ｎである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、基Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ及びＲ７ＮＢのうちの１つ又は複数又はすべての、1つ又は複数又はすべての炭素原子は、１３Ｃである。
【００５１】
いくつかの実施態様において、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）はそれぞれ、−Ｎ（１３ＣＨ３）２である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈであり、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）はそれぞれ、−Ｎ（１３ＣＨ３）２である。
【００５３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ、−Ｈであり；基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）及び−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）はそれぞれ、−Ｎ（１３ＣＨ３）２であり；そして、Ｘ−は、Ｃｌ−である。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｘ−は、独立して、ハロゲンアニオン（すなわち、ハライド）である。
いくつかの実施態様において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−である。
いくつかの実施態様において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−である。
【００５５】
いくつかの実施態様において、上記化合物は、混合塩の形態、例えば、ＺｎＣｌ２混合塩である。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Ｘ−は、上記化合物がＺｎＣｌ２混合塩でないことを除いては、上で定義されたとおりである。
【００５７】
そのような化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
【００５８】
【表１−１】
0006505091.tif 000007
【００５９】
【表１−２】
0006505091.tif 000008
【００６０】
純度
本明細書に記載の方法は、高純度のジアミノフェノチアジニウム化合物を生成し得る。
【００６１】
例えば、本明細書に記載の方法の多くが、有機不純物（例えば、アズールＢ（Ａｚｕｒｅ  Ｂ）及びメチレンバイオレットベルントセン（Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎ  ）（ＭＶＢ））並びに（例えば、ヨーロッパ薬局方の限度値を満たした又はそれを超える）金属不純物をどちらも極めて低レベルで含む、非常に高純度のＭＴＣを生成する。
【００６２】
したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできる、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるＭＴＣに関する。
【００６３】
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９８％超の純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９７％超の純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９６％超の純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９５％超の純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９４％超の純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９３％超の純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は９２％超の純度を有する。
【００６４】
いくつかの実施態様において、上記化合物は、６％未満のアズールＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、５％未満のアズールＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、４％未満のアズールＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、３％未満のアズールＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、２％未満のアズールＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、１％未満のアズールＢを不純物として含む。
【００６５】
いくつかの実施態様において、上記化合物は、０．１５％未満のＭＶＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、０．１４％未満のＭＶＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、０．１３％未満のＭＶＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、０．１０％未満のＭＶＢを不純物として含む。
いくつかの実施態様において、上記化合物は、０．０５％未満のＭＶＢを不純物として含む。
【００６６】
（本明細書に記述されるすべての純度パーセンテージは、別段の定めのない限り、重量に基づく。）
【００６７】
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）の限度値よりも優れた（例えば、Ａｌ、Ｃｒ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｃｄ、Ｓｎ及びＰｂに関する）元素的純度（ｅｌｅｍｅｎｔａｌｓ  ｐｕｒｉｔｙ）を有する。
【００６８】
本明細書中で言及される用語「元素的純度」は、ヨーロッパ薬局方により特定された１１種の金属：Ａｌ、Ｃｒ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｃｄ、Ｓｎ及びＰｂの量に関する。
【００６９】
本明細書中で言及されるヨーロッパ薬局方の限度値が、以下の表に提示される。
【００７０】
【表２】
0006505091.tif 000009
【００７１】
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）の限度値の０．９倍よりも優れた元素純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）の限度値の０．５倍よりも優れた元素純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）の限度値の０．２倍よりも優れた元素純度を有する。
いくつかの実施態様において、上記化合物（例えば、ＭＴＣ）は、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）の限度値の０．１倍よりも優れた元素純度を有する。
【００７２】
（例えば、最新のヨーロッパ薬局方（ＥＰ）の限界値の０．５倍は、５０μg/gのＡｌ、５０μg/gのＣｒ、５０μg/gのＺｎなどである。）
【００７３】
上記純度等級の真実味があり適合性のあるすべての組合せが、それぞれの組合せが具体的かつ明示的に記述されているかのように、本明細書に開示される。
【００７４】
合成方法
本発明者らは、ＭＴＣ及び他のジアミノフェノチアジニウム化合物の様々な改善された合成方法を明らかにした。特に、発明者らは、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法に対する改善を明らかにした。
【００７５】
収率
本明細書に記載の合成方法は、ジアミノフェノチアジニウム化合物の高い収率をもたらす。
【００７６】
いくつかの実施態様において、上記収率は、３５％超である。
いくつかの実施態様において、上記収率は、３７．５％超である。
いくつかの実施態様において、上記収率は、４０％超である。
いくつかの実施態様において、上記収率は、４２．５％超である。
いくつかの実施態様において、上記収率は、４５％超である。
いくつかの実施態様において、上記収率は、４７．５％超である。
【００７７】
好ましくは、報告される収率は、純粋にジアミノフェノチアジニウム化合物のものであり、したがって、サンプルの不純物プロフィール及び水分含量を考慮したものである。いくつかの実施態様において、収率は、無水物重量に基づいて計算される。
【００７８】
本発明の一態様において、ジアミノフェノチアジニウム化合物の効率的な合成方法が提供される。
【００７９】
これらの方法の１つの重要な特徴は、数個のステップが、同じ反応容器中で完結され得ることである。
【００８０】
例えば、ニトロシル還元（ＮＲ）ステップ（ｉｉ）、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）ステップ(ｉｉｉ)及び酸化的カップリング（ＯＣ）ステップ（ｉｖ）は、すべて同じ反応容器中で行われ得る。ステップ（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の間でろ過は行われない。
【００８１】
一般に、合成のその後のステップが、「同じ反応容器」又は「同じポット」中で起こると言われる場合、これは、該反応ステップが同じ容器中で起こることを意味する。合成のその後のステップのための試薬は、先のステップの生成物を別の容器へ移すことなく、該生成物に単純に添加される。これは、特に、反応生成物をフィルターを通して別の容器へ移すことを除外する。完全に同じ反応容器中で起こる反応に関して、該反応は１−ポット法と呼ばれ得る。同様に、第１の容器から第２の容器への１回の移動がある場合には、これは、２−ポット法と呼ばれ得る。２回の移動がある合成は、３−ポット法などと呼ばれ得る。
【００８２】
ステップ（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の間のろ過の省略は、時間を節約し、それによって反応スループットを増加させる。それは、従来技術の方法に比べて、必要な反応容器がより少ないことも意味する。ろ過された固体の洗浄がないため、生じる廃水がより少ない。このろ過ステップの排除は、そのようなろ過が行われる反応に比べて、ＭＴＣ生成物の収率増大をもたらすことがさらに観察されている。好ましい場合において、生成化合物の純度は損なわれない。
【００８３】
Ｃｒ（ＶＩ）が、（少なくとも）酸化的カップリング（ＯＣ）ステップにおいて使用される。これは、毒性が高く、Ｃｒ（ＶＩ）の混入は、薬学における使用を目的とする製品では許されない。さらに、これは、双性イオン性の中間体を不安定化し、その後の閉環（ＲＣ）ステップを妨害し、それによって、最終的なジアミノフェノチアジニウム化合物の収率を低減し得る。したがって、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法においては、ハイドロサルファイトナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）の添加により又はｐＨ調整により、残留Ｃｒ（ＶＩ）をＣｒ（ＩＩＩ）に還元することが必要である。
【００８４】
本方法において、ＮＲ及びＴＳＡＦステップの間のろ過ステップの省略は、ニトロシル還元（ＮＲ）において使用される還元剤が除去されないことを意味する。驚くべきことに、本発明者らは、酸化的カップリング（ＯＣ）の後にこの還元剤がＣｒ（ＶＩ）を還元するために使用可能であることを発見した。
【００８５】
したがって、いくつかの場合において、酸化的カップリングの後のクロメート（ｃｈｒｏｍａｔｅ）還元ステップが、ＮＲ、ＴＳＡＦ及びＯＣステップと同じ反応容器中で行われ得る。これらの場合において、（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４のような）さらなる還元剤を添加するか又はｐＨを調整する必要はない。したがって、より少量の材料が使用され、より少ない廃棄物が生成される。好ましい場合において、生成化合物の純度は損なわれない。
【００８６】
いくつかの場合において、ニトロシル化ステップ（ＮＯ）及び／又は閉環（ＲＣ）もニトロシル還元（ＮＲ）、チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）及び酸化的カップリング（ＯＣ）ステップと同じ反応容器中で完結され得る。
【００８７】
同じ反応容器中で閉環（ＲＣ）ステップを完結させることは、特に有益であり、それは、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法からもう一つのろ過ステップを排除し、それによって、廃棄物を低減し、収率を増大させ、時間を節約するからである。さらに、このろ過ステップの排除は、（上で示されたＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号のステップ（ｖ）におけるように）スラリーを生成するために緑色の（ｇｒｅｅｎ）固体であるろ過生成物に塩酸水溶液を添加する必要がないことを意味する。これは、材料の使用量と廃棄物をさらに低減する。
【００８８】
したがって、いくつかの実施態様において、合成方法は、
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
のステップを順番に含み、ここで、これらのステップは同じ反応容器中で完結される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、場合により、酸化的カップリングステップ（ＯＣ）において生成された双性イオン性中間体が、閉環ステップ（ＲＣ）に供される前に、例えば、ろ過によって、単離され、精製される。
【００９０】
いくつかの実施態様において、合成方法は、
ニトロシル化（ＮＯＳ）；
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
のステップを順番に含み、ここで、これらのステップは同じ反応容器中で完結される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、合成方法は、
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
閉環（ＲＣ）；
のステップを順番に含み、ここで、これらのステップは同じ反応容器中で完結される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、合成方法は、
ニトロシル化（ＮＯＳ）；
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
閉環（ＲＣ）；
のステップを順番に含み、ここで、これらのステップは同じ反応容器中で完結される。
【００９３】
いくつかの実施態様において、ＮＯ、ＮＲ、ＴＳＡＦ及びＯＣステップが第１の反応容器中で完結され、閉環（ＲＣ）ステップが第２の反応容器中で完結され、塩生成（ＣＳＦ）（及び場合により、再結晶化（ＲＸ））が第３の反応容器中で完結される。言い換えれば、これは「３ポット」法である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、ＮＯ、ＮＲ、ＴＳＡＦ、ＯＣ及びＲＣステップが第１の反応容器中で完結され、塩生成（例えば、塩化物塩生成ＣＳＦ）（及び場合により再結晶化（ＲＸ））が第２のポット中で完結される。言い換えれば、これは「２ポット法」である。
【００９５】
本発明のさらなる態様において、
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
閉環（ＲＣ）；
のステップを順番に含む合成方法が提供され、ここで、チオスルホン酸生成ステップ（ＴＳＡＦ）の間又はその前に、活性化剤が添加される。
【００９６】
いくつかの実施態様において、合成方法は、
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
閉環（ＲＣ）；
のステップを順番に含み、ここで、チオスルホン酸生成ステップ（ＴＳＡＦ）の間又はその前に活性化剤が添加される。
【００９７】
いくつかの実施態様において、合成方法は、
ニトロシル化（ＮＯＳ）；
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
閉環（ＲＣ）；
のステップを順番に含み、ここで、チオスルホン酸生成ステップ（ＴＳＡＦ）の間又はその前に活性化剤が添加される。
【００９８】
いくつかの実施態様において、場合により、酸化的カップリングステップ（ＯＣ）において生成された双性イオン性中間体が、閉環ステップ（ＲＣ）に供される前に、例えば、ろ過によって、単離され、精製される。
【００９９】
場合により、この態様において、ジアミノフェノチアジニウム化合物は、ＺｎＣｌ２複塩ではない。
【０１００】
ニトロシル化（ＮＯＳ）
このステップにおいては、以下のスキームに図解されるように、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換されたアニリン、１が、４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２を生じる。
【０１０１】
【化６】
0006505091.tif 000010
【０１０２】
いくつかの実施態様において、以下のスキームに図解されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１’は、４−ニトロシル化されて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロシルアニリン、２’を生じる。
【０１０３】
【化７】
0006505091.tif 000011
【０１０４】
いくつかの実施態様において、ニトロシル化は、ニトライトを用いて行われる。
いくつかの実施態様において、ニトライトは、ＮＯ２−であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ニトライトは、アルカリ金属亜硝酸塩であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ニトライトは、亜硝酸ナトリウム若しくは亜硝酸カリウムであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ニトライトは、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）である。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、ニトライトのアニリン、１に対するモル比は、０．８〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１．０〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１．１〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１．１〜１．３である。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、ニトロシル化は、酸性条件下で行われる。
いくつかの実施態様において、ニトロシル化は、１以下のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、ニトロシル化は、１〜−１のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、ニトロシル化は、１〜０のｐＨにおいて行われる。
（別段の定めがない限り、すべてのｐＨ値は、室温で測定される。）
【０１０７】
いくつかの実施態様において、酸性条件は、強酸を用いて得られる。
いくつかの実施態様において、酸性条件は、（１つの強酸プロトンを有する）ＨＣｌを用いて得られる。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、酸プロトンのアニリン、１に対するモル比は、１〜４である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２〜４である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、３〜４である。
いくつかの実施態様において、上記比は、約３．２である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２〜３である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２．２５〜２．７５である。
いくつかの実施態様において、上記比は、約２．５である。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、上記反応は、水性媒体中で行われる。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜２５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜１５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜１０℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、約５℃である。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、反応時間は、１０〜２４０分である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、３０〜１２０分である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、約６０分である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０１１４】
ニトロシル還元（ＮＲ）
このステップにおいては、以下のスキームに図解されるように、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−４−ニトロシルアニリン、２が還元されて、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３を生成する。
【０１１５】
【化８】
0006505091.tif 000012
【０１１６】
いくつかの実施態様において、以下のスキームに図解されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロシルアニリン、２’が還元されて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノ−ベンゼン、３’を生成する。
【０１１７】
【化９】
0006505091.tif 000013
【０１１８】
いくつかの実施態様において、還元は、還元剤との反応による。
いくつかの実施態様において、還元剤は、Ｆｅ（０）であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、還元剤は、金属鉄であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、還元剤は、金属鉄である。
【０１１９】
金属鉄は、例えば、金属の削りくずとして、商業的に入手可能である。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、Ｆｅ（０）のアニリン、１に対するモル比は、１．０〜４．０である。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．５〜４．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．５〜３．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．５〜２．５である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．５〜３．５である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２．０〜３．０である。
いくつかの実施態様において、上記比は、約２．４である。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、使用される還元剤の余剰分は、次の酸化的カップリング（ＯＣ）ステップ由来の任意の残留Ｃｒ（ＶＩ）を還元するのに十分である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、上記反応は、酸性条件下で行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、１以下のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、１〜−１のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、１〜０のｐＨにおいて行われる。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、酸性条件は、強酸を用いて得られる。
いくつかの実施態様において、酸性条件は、（１つの強酸プロトンを有する）ＨＣｌを用いて得られる。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、酸プロトンのアニリン、１に対するモル比は、１〜４である。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２〜４である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、３〜４である。
いくつかの実施態様において、上記比は、約３．２である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２〜３である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、２．２５〜２．７５である。
いくつかの実施態様において、上記比は、約２．５である。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、上記反応は、水性媒体中で行われる。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、上記反応は、２〜３５℃の温度において行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、１０〜３０℃の温度において行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、約１０℃の温度において行われる。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、上記反応は、１０〜２４０分の時間、行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、３０〜１８０分の時間、行われる。
いくつかの実施態様において、上記反応は、約１２０分間、行われる。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０１３１】
ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法とは対照的に、還元剤が金属鉄である場合、余剰分の金属鉄は、反応完結後に反応混合物からろ過によって除去されない。
【０１３２】
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）
このステップにおいては、以下のスキームに図解されるように、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアミノ−５−任意に置換されたベンゼン、３が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換−アミノ）−フェニル｝エステル、４を生じる。
【０１３３】
【化１０】
0006505091.tif 000014
【０１３４】
いくつかの実施態様において、以下のスキームに図解されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノ−ベンゼン、３’が、チオスルフェートの存在下で酸化されて、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−５−（ジメチルアミノ）−フェニル｝エステル、４’を生じる。
【０１３５】
【化１１】
0006505091.tif 000015
【０１３６】
上記チオスルフェートは、Ｓ２Ｏ３−２であるか又はそれを含む。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、チオスルフェートは、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、チオスルフェートは、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３であるか又はその水和物である。
【０１３８】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、例えば、無水塩として又は五水和物として商業的に入手可能である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、チオスルフェートのジアミン、３に対するモル比は、０．８〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１．０〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１．１〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１．１〜１．３である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、酸化は、酸化剤との反応による。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｃｒ２Ｏ７−２であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７又はその水和物である。
【０１４１】
Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７は、例えば、二水和物として商業的に入手可能である。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、Ｃｒ（ＶＩ）のジアミン、３に対するモル比は、０．２〜２．０である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、０．２〜１．０である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、０．２〜０．８である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、０．３〜０．７である。
【０１４３】
本明細書に記載の方法のいくつかにおいて、チオスルホン酸生成ステップの前又はその間に、活性化剤が添加されてよい。これは、チオスルフェートイオンを活性化し、その反応性を増大させる。最終的なジアミノフェノチアジニウム化合物の収率が増大される。いくつかの場合において、該収率は、活性化剤が省略される反応に対して、少なくとも約１０％、好ましくは、約２０％、より好ましくは、約２５％増大する。
【０１４４】
理論にとらわれることを望むものではないが、活性化剤はチオスルフェートイオンの求核性を促進し、こうして（ＴＳＡＦステップにおける）チオスルホン酸の収率を増大させると考えられる。
【０１４５】
活性化剤は、アルミニウムカチオンを含む化合物を含むか又はそれから成ってよい。該化合物は、水溶性アルミニウム塩であることが好ましい。アニオンが反応を妨害しないという条件で、アニオンの性質は重要でない。そのような化合物は、硫酸アルミニウムを含むが、それに限定されない。理論にとらわれることを望むものではないが、チオ硫酸アルミニウムは高度に解離するため、遊離のチオ硫酸として効果的に反応する（Dr. Hans Eduard Fierz-Davidによる「TheFundamental Processes Of Dye Chemistry」を参照されたい）。
【０１４６】
例えば、硫酸アルミニウム十六水和物から成る活性化剤は、収率を約２５％増大させ得る。
【０１４７】
出発材料試薬（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン）のモル数に対して約０．２０から約２．０モル当量までの間の活性化剤が混合物に添加されることが好ましい。
【０１４８】
したがって、いくつかの実施態様において、反応は、活性化剤の存在下で行われる。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、活性化剤はＡｌ（ＩＩＩ）を含む。
いくつかの実施態様において、活性化剤は、Ａｌ２（ＳＯ４）３を含む。
いくつかの実施態様において、活性化剤は、Ａｌ２（ＳＯ４）３の水和物を含む。
いくつかの実施態様において、活性化剤は、Ａｌ２（ＳＯ４）３十六水和物を含む。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、Ａｌ（ＩＩＩ）のジアミンに対するモル比は、約０．０５から約２．０までである。
いくつかの実施態様において、Ａｌ（ＩＩＩ）のジアミンに対するモル比は、約０．１０から約２．０までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．０５から約１．０までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．１０から約１．０までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．０５から約０．８までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．１０から約０．８までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．０５から約０．６までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．１０から約０．６までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．１５から約０．５までである。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．１５である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約０．５である。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、反応は強酸の存在下で行われる。場合により、酸は、酸化剤に添加されてよい。或いは、酸は、酸化剤による処理の前にジアミンに添加されてよい。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、強酸は、（２つの強酸プロトンを有する）硫酸である。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、酸プロトンのジアミン、１５に対するモル比は、１．０〜４．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．５〜２．５である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約２．０である。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、反応は、水性媒体中で行われる。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜２５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜１５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜１０℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、約５℃である。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、反応時間は、１０〜２４０分である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、３０〜１２０分である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、約６０分である。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０１５８】
酸化的カップリング（ＯＣ）
このステップにおいては、以下のスキームに図解されるように、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−３−（任意に置換された）−５−（二置換アミノ）−フェニル｝エステル、４が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−二置換−３−任意に置換された−アニリン、５に酸化的にカップリングされて［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を生じる。
【０１５９】
【化１２】
0006505091.tif 000016
【０１６０】
いくつかの実施態様において、以下のスキームに図解されるように、チオ硫酸Ｓ−｛２−（アミノ）−５−（ジメチルアミノ）−フェニル｝エステル、４’が、Ｃｒ（ＶＩ）であるか又はそれを含む酸化剤を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、５’に酸化的にカップリングされて、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ｝−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、６’を生じる：
【０１６１】
【化１３】
0006505091.tif 000017
【０１６２】
いくつかの実施態様において、アニリン、５の添加前に、エステル、４が最初に添加される。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｃｒ２Ｏ７２−であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７である。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、エステル、４のアニリン、５に対するモル比は、０．５〜１．５である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．８〜１．２である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約１．０である。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、Ｃｒ（ＶＩ）のアニリン、５に対するモル比は、０．４〜４．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．６〜３．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．８〜３．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約１．０である。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、反応は、酸性条件下で行われる。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、反応は、１以下のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、反応は、１〜−１のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、反応は、１〜０のｐＨにおいて行われる。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、反応ステップの最後におけるｐＨは、２〜６である。
いくつかの実施態様において、反応ステップの最後におけるｐＨは、３〜５である。
いくつかの実施態様において、反応ステップの最後におけるｐＨは、約４である。
いくつかの実施態様において、反応ステップの最後におけるｐＨは、約３．９４である。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、酸性条件は、強酸を用いて得られる。
いくつかの実施態様において、酸性条件は、（２つの強酸プロトンを有する）Ｈ２ＳＯ４を用いて得られる。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、酸プロトンのアニリン、５に対するモル比は、１．０〜４．０である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．５〜２．５である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約２．０である。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、反応は、水性媒体中で行われる。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜２０℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、２〜１５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、約５℃である。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、反応時間は、１０分〜１２時間である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、３０分〜４時間である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、約２時間である。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、アニリン、５は、アニリン、１と同一である。
【０１７６】
双性イオン性中間体の単離及び精製（ＩＡＰＯＺＩ）
このステップにおいては、存在する場合、双性イオン性中間体、６が単離され、精製される。
【０１７７】
【化１４】
0006505091.tif 000018
【０１７８】
いくつかの実施態様において、単離及び精製は、ろ過による。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、単離及び精製は、ろ過とそれに続く洗浄による。
いくつかの実施態様において、上記洗浄は、Ｈ２Ｏによる洗浄である。
いくつかの実施態様において、上記洗浄は、Ｈ２Ｏ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）による洗浄である。
いくつかの実施態様において、Ｈ２Ｏ対ＴＨＦの体積比は、１：１〜１０：１、好ましくは、４：１である。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、単離及び精製は、ろ過とそれに続く洗浄及び乾燥による。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、乾燥は、空気乾燥である。
いくつかの実施態様において、乾燥は、２〜７２時間の空気乾燥である。
いくつかの実施態様において、乾燥は、２〜４８時間の空気乾燥である。
いくつかの実施態様において、乾燥は、２〜２４時間の空気乾燥である。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、乾燥は、オーブン乾燥である。
いくつかの実施態様において、乾燥は、２〜７２時間のオーブン乾燥である。
いくつかの実施態様において、乾燥は、２〜４８時間のオーブン乾燥である。
いくつかの実施態様において、乾燥は、２〜２４時間のオーブン乾燥である。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、乾燥は、３０〜６０℃における２〜４８時間のオーブン乾燥である。
【０１８４】
例えば、いくつかの実施態様において、反応混合物がろ過され、残渣（例えば、約１００ミリモルの粗生成物）が、Ｈ２Ｏ（例えば、４×２５０ｃｍ３）及び／又はＴＨＦ（例えば、１００ｃｍ３）で洗浄され、次いで、一夜空気乾燥される。
【０１８５】
例えば、いくつかの実施態様において、反応混合物が（例えば、真空下でブフナーフィルターを通して）ろ過され、固体が除去されて、清浄水を入れた別の容器に添加され、該混合物が激しく撹拌され、再度ろ過される。「ろ過−回収−再懸濁」プロセスは、多数回繰り返されてよい。最終的に得られた固体は、その後のステップにおいて使用され得る。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、ろ過の前にろ過剤が添加される。これは、ろ過の容易さを改善し、ろ過における生成物の損失を低減し得る。
【０１８７】
好適なろ過剤は、セルロースを含むか又はそれから成る。セルロースは、再生可能な原材料であり、ひいては、閉じたＣＯ２サイクルを維持しつつ、焼却により廃棄可能である。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、ろ過の後に、「洗浄体積（ｗａｓｈ  ｖｏｌｕｍｅ）」の水によるろ過生成物の洗浄が続く。
【０１８９】
そのようないくつかの実施態様において、総洗浄体積は、（アニリンの量に対して）約１００体積（１００ｖｏｌ．）未満、約５０ｖｏｌ．未満、約３０ｖｏｌ．未満、約２０ｖｏｌ．未満又は約１０ｖｏｌ．未満の水である。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、総洗浄体積が、分割して使用される（例えば、４×１０ｖｏｌ．で、４０ｖｏｌ．の総洗浄体積となる）。
【０１９１】
これらの洗浄体積が、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号におけるろ過の間に使用される洗浄体積よりも顕著に低いことは注目される。
【０１９２】
ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法は、全部で約２５０体積の水を反応のために使用する。本発明の方法を用いて、これを、例えば、約５３体積の水に低減することが可能である。
【０１９３】
洗浄体積の低減は、反応の最後における廃水を低減し、それが廃棄物体積を顕著に低減するために、有益である。より少ない廃棄物体積は、より容易な貯蔵と輸送の利益を有し、したがって、コストの節約を示し得る。さらに、より少ない洗浄体積は、全体としてろ過状態が短く、結果として時間とエネルギーが節約されることを意味する。さらに、洗浄体積がこの手順のために加熱されうるため、より少ない全体的体積は、エネルギー及びコストの節約の面でさらなる利益を有する。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、ろ過残渣は、さらに処理することなく次のステップにおいて直接使用される。
【０１９５】
閉環（ＲＣ）
このステップにおいては、以下のスキームに図解されるように、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６が、閉環に供されて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７を生じる。
【０１９６】
【化１５】
0006505091.tif 000019
【０１９７】
いくつかの実施態様において、以下のスキームに図解されるように、［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（ジメチルアミノ）−フェニル−イミノ｝−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、６’が閉環に供されて、３，７−ビス（ジメチルアミノ）−フェノチアジン−５−イウム塩、７’を生じる。
【０１９８】
【化１６】
0006505091.tif 000020
【０１９９】
いくつかの実施態様において、閉環は、酸化剤による処理によって達成される。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、Ｃｕ（ＩＩ）であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、硫酸銅（ＩＩ）であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、酸化剤は、硫酸銅（ＩＩ）又はその水和物である。
【０２００】
硫酸銅（ＩＩ）は、例えば、五水和物として商業的に入手され得る。
【０２０１】
いかなる特別な理論にとらわれることを望むものではないが、反応中にＣｕ（ＩＩ）はＣｕ（Ｉ）に変換されて、不溶性のＣｕ２Ｏとして沈殿すると考えられる。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、閉環は、酸性条件下で行われる。
いくつかの実施態様において、閉環は、１〜５のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、閉環は、２〜５のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、閉環は、３〜４．５のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、閉環は、３．５〜４．１のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、閉環は、約３．８のｐＨにおいて行われる。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、所望のｐＨは、強酸の添加により得られる。
いくつかの実施態様において、所望のｐＨは、ＨＣｌの添加により得られる。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、Ｃｕ（ＩＩ）のアンモニウム、６に対するモル比は、０．０２〜０．１５である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．０３〜０．１２である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約０．１０である。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、反応は、水性媒体中で行われる。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、反応は、（例えば、酸化的カップリング（ＯＣ）ステップから得られた）［４−｛２−（チオスルフェート）−４−（二置換アミノ）−６−（任意に置換された）−フェニル−イミノ｝−３−（任意に置換された）−シクロヘキサ−２，５−ジエニリデン］−Ｎ，Ｎ−二置換アンモニウム、６を塩酸水溶液中でスラリー化し、酸化剤を添加し、次いで加熱することによって行われる。
【０２０７】
いくつかのそのような実施態様において、使用されるスラリー体積は、アニリンに対して約１５から約３０体積当量まで（ｖｏｌｍｅｔｒｉｃ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）（１５ｖｏｌ．〜３０ｖｏｌ．）であり、すなわち、１０．０ｇのアニリン（約１０ｍＬ）に対して、スラリー体積は約１５０から３００ｍＬまでとなる。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、スラリー体積は、約２５ｖｏｌ．である。
【０２０９】
このスラリー体積は、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法において使用されるスラリー体積に比べて顕著に低減される。理論にとらわれることを望むものではないが、このステップにおいて使用されるスラリー体積の顕著な低減は、多くの理由によって有益であり得ると考えられる。第一に、必要とされるリアクター容量の低減の利益を有し、同じ質量のビンドシェドラーグリーン中間体を用いる合成のために必要なリアクター容器がより小さいか又は使用される標準的なサイズの容器中でより大きな質量が使用され得るかのいずれかを意味する。これは、スループットに関して有益であり得る。第二に、閉環ステップが高温（８５℃）で起こり、より少量の溶媒体積が有利である可能性があり、それは、最適温度に達するまでの時間がより短く、その温度に達するために必要なエネルギー投入量がより少なく、エネルギー及びコスト両方の節約をもたらすからである。より少ないスラリー体積の使用は、生成物収率の増加ももたらし得る。プロセスの最後に最終的に得られる廃水量がより少ないと、廃棄物の廃棄、処理及び輸送のコストも低減される。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、反応温度は、３０〜９５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、５０〜９０℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、６０〜９０℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、約８５℃である。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、反応時間は、１０〜１２０分である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、２０〜９０分である。
いくつかの実施態様において、反応時間は、約６０分である。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、反応は、反応混合物が変色するまで、例えば、濃い青色となるまで行われる。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０２１４】
いくつかの実施態様において、反応後、反応混合物はろ過され、ろ液が収集される（ろ液は、所望の生成物を溶液中に含有する）。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、ろ過は、反応温度に近い温度で行われて、「熱い（ｈｏｔ）」ろ液を生じる。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、最初に冷却され、ろ過がおよそ室温において行われて、「冷たい（ｃｏｏｌ）」ろ液を生じる。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、ろ過の前にろ過剤が添加される。これは、ろ過の容易さを改善し、ろ過における生成物の損失を低減し得る。
【０２１８】
好適なろ過剤は、セルロースを含むか又はそれから成る。セルロースは、再生可能な原材料であり、ひいては、閉じたＣＯ２サイクルを維持しつつ、焼却によって廃棄可能である。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、ろ過の後に、「洗浄体積」の水によるろ過生成物の洗浄が続く。
【０２２０】
いくつかのそのような実施態様において、総洗浄体積は、（アニリンの量に対して）約２００体積（２００ｖｏｌ．）未満、約１５０ｖｏｌ．未満、約１００ｖｏｌ．未満、約５０ｖｏｌ．未満、約２５ｖｏｌ．未満又は約２０ｖｏｌ．未満の水である。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、総洗浄体積は、分割して使用される（例えば、４×１０ｖｏｌ．で、４０ｖｏｌ．の総洗浄体積とするか、又は４×５ｖｏｌ．で、２０ｖｏｌ．の総洗浄体積とする）。
【０２２２】
これらの洗浄体積が、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号におけるろ過の間に使用される洗浄体積よりも顕著に低いことは注目される。
【０２２３】
上述のとおり、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号の方法は、合計約２５０体積の水を反応のために使用する。本発明の方法を使って、これを例えば、約５３体積の水まで低減することが可能である。
【０２２４】
洗浄体積の低減は、反応の最後における廃水を低減することができ、廃棄物体積を顕著に低減するために、有益である。廃棄物体積が少ないほど、貯蔵及び輸送がより容易であるという利益を有し、したがって、コスト節約を示し得る。さらに、より少ない洗浄体積は、全体としてろ過状態が短く、結果として時間とエネルギーが節約されることを意味する。さらに、洗浄体積がこの手順のために加熱されうるため、より少ない全体的体積は、エネルギー及びコストの節約の面でさらなる利益を有する。
【０２２５】
有益には、いくつかの実施態様において、上記ろ過後に得られる最終的な廃棄ろ液は、適切なｐＨに調整することによって、その後の反応において少なくとも２つの反応サイクルの間、このステップのためのスラリー溶媒として使用可能である。廃棄物であるもののリサイクルを可能とし、生成物のより高い収率ももたらすため、これは有益である。
【０２２６】
塩化物塩生成（ＣＳＦ）
このステップにおいては、以下のスキームに図解されるように、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８を生じる。
【０２２７】
【化１７】
0006505091.tif 000021
【０２２８】
いくつかの実施態様において、以下のスキームに図解されるように、３，７−ビス（ジメチルアミノ）−フェノチアジン−５−イウム塩、７’が、塩化物と反応させられて、３，７−ビス（ジメチルアミノ）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８’（すなわち、ＭＴＣ）を生じる。
【０２２９】
【化１８】
0006505091.tif 000022
【０２３０】
塩化物の供給源としての塩酸による処理：
いくつかの実施態様において、塩化物は塩酸である。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、反応は、比較的低いｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、−１〜３である。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、０〜３である。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、０〜２である。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、約１である。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、ｐＨは、ゆっくりと比較的低いｐＨに調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、５〜１２０分間にわたって調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、５〜６０分間にわたって調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、５〜３０分間にわたって調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、約１０分間にわたって調整される。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、反応は、比較的冷たい温度において行われる。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、２〜４０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、２〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、５〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、１０〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、１５〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、２０〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、約２５℃である。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、反応は、（最初に、例えば、濃い青色である）反応混合物が薄い青色〜無色となるまで行われる。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０２３６】
塩化物供給源としての塩化物塩による処理：
いくつかの実施態様において、塩化物は、塩化物塩である。
いくつかの実施態様において、塩化物は、アルカリ金属塩化物である。
いくつか塩化物は、塩化ナトリウムである。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、モル大過剰量の（ナトリウム）塩化物が存在する。
いくつかの実施態様において、塩化物の塩、７に対するモル比は、５〜２００である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１０〜１５０である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、１０〜１００である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約５０である。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、反応は、水性媒体中で行われる。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、反応温度は、２０〜９５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、３０〜９５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、５０〜８０℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、約６５℃である。
いくつかの実施態様において、反応温度は、およそ室温である。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、反応時間は、１０〜３０分である。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、反応は、（最初に、例えば、濃い青色である）反応混合物が薄い青色〜無色となるまで行われる。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、塩化物の添加に続いて放冷されて、沈殿として生成物を生じる。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、最終的なジアミノフェノチアジニウム化合物が、沈殿／結晶化後に水性酸で洗浄される。
【０２４５】
理論にとらわれることを望むものではないが、この追加の酸による洗浄は、無機塩混入物を除去することを助けることができ、したがって、より純粋なジアミノフェノチアジニウム生成物をもたらし得る。酸洗浄は、ジアミノフェノチアジニウム生成物がフィルター上にあるとき、これを「脱液（ｄｅ−ｌｉｑｕｏｒ）」し、高レベルの塩及び他の不純物を含む可能性のある残留反応媒体を除去する。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、塩酸水溶液により行われる。
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、５％の塩酸水溶液により行われる。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、塩酸水溶液により行われる。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、約１から約３体積まで（１ｖｏｌ．〜３ｖｏｌ．）の酸水溶液により行われる。
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、約２体積（２ｖｏｌ．）の酸水溶液により行われる。
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、２×１体積の酸水溶液により行われる。
【０２４９】
塩化物塩生成（ＣＳＦ）ステップに続いて、以下にさらに記載される、１つ又は複数の追加の処理又は精製ステップ（すなわち、ＳＴ、ＤＴ、ＣＴ、ＥＤＴＡＴ、ＯＥ）が行われてよい。これらの処理ステップのうちの２つ以上が行われる場合、それらは任意の順番で行われてよい。これらの処理ステップは、改善された純度、特に、金属含有量の低減及び有機不純物含有量の低減をもたらす。
【０２５０】
追加の処理
いくつかの実施態様において、合成方法は、以下の：
硫化物処理（ＳＴ）；
ジメチルジチオカルバメート処理（ＤＴ）；
カーボネート処理（ＣＴ）；及び
エチレンジアミン四酢酸処理（ＥＤＴＡＴ）
から選ばれるその後のステップをさらに含む。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、合成方法は、以下の：
硫化物処理（ＳＴ）；
ジメチルジチオカルバメート処理（ＤＴ）；
カーボネート処理（ＣＴ）；
エチレンジアミン四酢酸処理（ＥＤＴＡＴ）；及び
有機抽出（ＯＥ）
から選ばれるその後のステップをさらに含む。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、合成方法は、以下の：
硫化物処理（ＳＴ）；
ジメチルジチオカルバメート処理（ＤＴ）；
カーボネート処理（ＣＴ）；及び
エチレンジアミン四酢酸処理（ＥＤＴＡＴ）
から選ばれるその後のステップと、それに続くその後のステップ：
有機抽出（ＯＥ）
をさらに含む。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、合成方法は、以下の：
硫化物処理（ＳＴ）；
から選ばれるその後のステップと、それに続くその後のステップ：
有機抽出（ＯＥ）
をさらに含む。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、合成方法は、以下の：
有機抽出（ＯＥ）
のその後のステップをさらに含む。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、合成方法は、以下の：
再結晶化（ＲＸ）
のその後のステップをさらに含む。
【０２５６】
したがって、いくつかの実施態様において、合成方法は、順番に以下のステップ：
ニトロシル化（ＮＯＳ）；
ニトロシル還元（ＮＲ）；
チオスルホン酸生成（ＴＳＡＦ）；
酸化的カップリング（ＯＣ）；
場合により、双性イオン性中間体の単離及び精製（ＩＡＰＯＺＩ）；
閉環（ＲＣ）；
塩化物塩生成（ＣＳＦ）；
以下の；
硫化物処理（ＳＴ）；
ジメチルジチオカルバメート処理（ＤＴ）；
カーボネート処理（ＣＴ）及び
エチレンジアミン四酢酸処理（ＥＤＴＡＴ）
のうちの１つ又は複数；
有機抽出（ＯＥ）；
再結晶化（ＲＸ）
を含む。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、ＳＴ、ＤＴ、ＣＴ及びＥＤＴＡＴから選ばれる１つ又は複数の追加のステップとそれに続くＯＥが行われる。
【０２５８】
硫化物処理（ＳＴ）
このステップにおいては、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７又は３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８が、硫化物により処理される。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、塩、７が硫化物により処理される。
いくつかの実施態様において、塩化物塩、８が硫化物により処理される。
【０２６０】
硫化物は、Ｓ２−であるか又はそれを含む。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、硫化物は、金属硫化物である。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、硫化物は、アルカリ金属硫化物である。
いくつかの実施態様において、硫化物は、Ｎａ２Ｓであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、硫化物は、Ｎａ２Ｓである。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、硫化物は、遷移金属硫化物である。
いくつかの実施態様において、硫化物は、ＺｎＳであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、硫化物は、ＺｎＳである。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、硫化物の量は、０．０１〜０．２０当量である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．０５〜０．１５当量である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約０．１当量である。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、塩７又は８の（初期）濃度は、０．００５〜０．２５Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０２〜０．３０Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０５〜０．２０Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約０．１０Ｍである。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、処理は、硫化物及び塩化物による処理である。
いくつかの実施態様において、塩化物は、ＮａＣｌであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、塩化物は、ＮａＣｌである。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、モル過剰量の塩化物が存在する。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜３００当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜４０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜３０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、約２０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、約２００当量である。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、処理は、２〜２０℃の温度において行われる。
いくつかの実施態様において、上記温度範囲は、２〜１５℃である。
いくつかの実施態様において、上記温度範囲は、５〜１５℃である。
いくつかの実施態様において、上記温度は、約１０℃（例えば、１０±２℃）である。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、処理は、水性媒体中で行われる。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、処理は、塩基性条件下で行われる。
いくつかの実施態様において、処理は、９〜１２のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、処理は、１０〜１１のｐＨにおいて行われる。
いくつかの実施態様において、処理は、約１０．５のｐＨにおいて行われる。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、処理は、反応混合物のｐＨが少なくとも９〜１２に達するように行われる。
いくつかの実施態様において、処理は、反応混合物のｐＨが少なくとも１０〜１１に達するように行われる。
いくつかの実施態様において、処理は、反応混合物のｐＨが少なくとも約１０．５に達するように行われる。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、処理は、約１０℃（１０±２℃）の温度及び約１０．５のｐＨにおいて行われるか又は反応混合物のｐＨが少なくとも約１０．５に達するように行われる。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０２７４】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物が、約６５℃の温度において約０．１Ｍの濃度で水に完全に溶解される。該溶液が冷却される。冷却された溶液は場合によりろ過される。溶液は、約０．１当量又は約１０．５（例えば、１０．５±０．５）のｐＨを達成するために十分な量の硫化ナトリウム水溶液により処理される。得られた混合物が（例えば、約１０分間）撹拌され、ろ過され、ろ液が収集される。いくつかの実施態様において、大過剰量の塩化ナトリウム（例えば、約２３当量）が、撹拌しながらろ液に添加され、得られた沈殿が収集される。或いは、別の実施態様において、冷たい（例えば、約２０℃）溶液のｐＨが、ＨＣｌを用いて約ｐＨ１に調整され、得られた沈殿が収集される。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、硫化物による処理に続いて（例えば、かつ、塩化物による処理の前に）、（例えば、溶液中の）生成物が有機溶媒でさらに洗浄される。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、有機溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロベンゼン、石油エーテル（例えば、４０：６０）、ベンゼン、トルエン及び酢酸メチルから選ばれる。いくつかの実施態様において、有機溶媒は、ジクロロメタンである。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、例えば、有機溶媒による洗浄に続いて、洗浄された生成物の溶液のｐＨが、約４．５〜約５．５又は約５．０に調整される。いくつかの実施態様において、溶液は（例えば、さらに）約２０℃まで加熱／冷却され、次いで、冷たい酸による再結晶化に供される（例えば、ＨＣｌを用いて約１にｐＨ調整され、得られた沈殿が収集される）。別の実施態様において、溶液は（例えば、さらに）約６５℃まで加熱されて、熱塩析（ｈｏｔ  ｓａｌｔｉｎｇ  ｏｕｔ）に供される。
【０２７８】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物が、約６０℃の温度において約０．０６Ｍの濃度で水に完全に溶解される。該溶液が冷却される。冷却された溶液は場合によりろ過される。溶液は、約０．０７当量の硫化ナトリウム水溶液により処理される。得られた混合物が撹拌（例えば、約１５分間）され、ろ過され、ろ液が収集される。ろ液は、ジクロロメタンで（例えば、数回）洗浄される。いくつかの実施態様において、洗浄されたろ液が約６０℃に加熱され、大過剰量の塩化ナトリウム（例えば、約２６０当量）が、撹拌しながら（熱い）ろ液に添加される。該熱い溶液は非常にゆっくりと放冷され、（高結晶質の）沈殿が収集される（例えば、「熱塩析」）。或いは、別の実施態様において、冷たい（例えば、約２０℃）洗浄されたろ液のｐＨが、ＨＣｌを用いて約ｐＨ１に調整され、得られた沈殿が収集される。
【０２７９】
ジメチルジチオカルバメート処理（ＤＴ）
このステップにおいては、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７又は３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８が、ジメチルジチオカルバメートにより処理される。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、塩、７がジメチルジチオカルバメートにより処理される。
いくつかの実施態様において、塩化物塩、８がジメチルジチオカルバメートにより処理される。
【０２８１】
ジメチルジチオカルバメートは、（ＣＨ３）２ＮＣＳ２−であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ジメチルジチオカルバメートは、（ＣＨ３）２ＮＣＳ２Ｎａであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ジメチルジチオカルバメートは、（ＣＨ３）２ＮＣＳ２Ｎａである。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、ジメチルジチオカルバメートの量は、０．０１〜０．２０当量である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．０５〜０．１５当量である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、約０．１当量である。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、塩７又は８の（初期）濃度は、０．００５〜０．２５Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０２〜０．３０Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０５〜０．２０Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約０．１０Ｍである。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、処理は、ジメチルジチオカルバメート及び塩化物による処理である。
いくつかの実施態様において、上記塩化物は、ＮａＣｌであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、上記塩化物は、ＮａＣｌである。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、モル過剰量の塩化物が存在する。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜４０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜３０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、約２０当量である。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、処理は、水性媒体中で行われる。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０２８８】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物が、約６５℃の温度において約０．１Ｍの濃度で水に完全に溶解される。該溶液が冷却される。冷却された溶液は場合によりろ過される。溶液は、約０．１当量のジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩水溶液により処理される。得られた混合物が（例えば、約１０分間）撹拌され、ろ過され、ろ液が収集される。大過剰量の塩化ナトリウム（例えば、約２３当量）が撹拌しながらろ液に添加され、得られた沈殿が収集される。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、ジメチルジチオカルバメートによる処理に続いて（例えば、かつ、塩化物による処理の前に）、硫化物処理に関して上記したように、（例えば、溶液中の）生成物が有機溶媒でさらに洗浄される。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、例えば、有機溶媒による洗浄に続いて、硫化物処理に関して上記したように、洗浄された生成物の溶液のｐＨが、約４．５〜約５．５又は約５．０に調整される。
【０２９１】
カーボネート処理（ＣＴ）
このステップにおいては、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７又は３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８が、カーボネートにより処理される。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、塩、７がカーボネートにより処理される。
いくつかの実施態様において、塩化物塩、８がカーボネートにより処理される。
【０２９３】
カーボネートは、ＣＯ３２−であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、カーボネートは、アルカリ金属カーボネートであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、カーボネートは、炭酸ナトリウムであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、カーボネートは、炭酸ナトリウムである。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、炭酸ナトリウムの量は、０．０１〜０．２０当量である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．０５〜０．１５当量である。
いくつかの実施態様において、上記量は、約０．１当量である。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、塩７又は８の（初期）濃度は、０．００５〜０．２５Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０２〜０．３０Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０５〜０．２０Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約０．１０Ｍである。
【０２９６】
いくつかの実施態様において、処理は、カーボネート及び塩化物による処理である。
いくつかの実施態様において、上記塩化物は、ＮａＣｌであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、上記塩化物は、ＮａＣｌである。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、モル過剰量の塩化物が存在する。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜４０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜３０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、約２０当量である。
【０２９８】
いくつかの実施態様において、処理は、水性媒体中で行われる。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０３００】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物が、約６５℃の温度において約０．１Ｍの濃度で水に完全に溶解される。該溶液が冷却される。冷却された溶液は場合によりろ過される。溶液は、約０．１当量の炭酸ナトリウム水溶液により処理される。得られた混合物が（例えば、約１０分間）撹拌され、ろ過され、ろ液が収集される。大過剰量の塩化ナトリウム（例えば、約２３当量）が撹拌しながらろ液に添加され、得られた沈殿が収集される。
【０３０１】
いくつかの実施態様において、カーボネートによる処理に続いて（例えば、かつ、塩化物による処理の前に）、硫化物処理に関して上記したように、（例えば、溶液中の）生成物が有機溶媒でさらに洗浄される。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、例えば、有機溶媒による洗浄に続いて、硫化物処理に関して上記したように、洗浄された生成物の溶液のｐＨが、約４．５〜約５．５又は約５．０に調整される。
【０３０３】
エチレンジアミン四酢酸処理（ＥＤＴＡＴ）
このステップにおいては、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７又は３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡ塩により処理される。
【０３０４】
いくつかの実施態様において、塩、７がＥＤＴＡ又はＥＤＴＡ塩により処理される。
いくつかの実施態様において、塩化物塩、８がＥＤＴＡ又はＥＤＴＡ塩により処理される。
【０３０５】
いくつかの実施態様において、ＥＤＴＡ塩は、ＥＤＴＡアルカリ金属塩であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ＥＤＴＡ塩は、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩であるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、ＥＤＴＡ塩は、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩である。
【０３０６】
いくつかの実施態様において、ＥＤＴＡの量は、０．０１〜０．２０当量である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．０５〜０．１５当量である。
いくつかの実施態様において、上記量は、約０．１当量である。
【０３０７】
いくつかの実施態様において、塩７又は８の（初期）濃度は、０．００５〜０．２５Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０２〜０．３０Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０５〜０．２０Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約０．１０Ｍである。
【０３０８】
いくつかの実施態様において、処理は、ＥＤＴＡ又はＥＤＴＡ塩及び塩化物による処理である。
いくつかの実施態様において、上記塩化物は、ＮａＣｌであるか又はそれを含む。
いくつかの実施態様において、上記塩化物は、ＮａＣｌである。
【０３０９】
いくつかの実施態様において、モル過剰量の塩化物が存在する。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜４０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、５〜３０当量である。
いくつかの実施態様において、塩化物の量は、約１０当量である。
【０３１０】
いくつかの実施態様において、処理は、水性媒体中で行われる。
【０３１１】
いくつかの実施態様において、反応混合物は、反応ステップの間、撹拌される。
【０３１２】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物が、約６５℃の温度において約０．１Ｍの濃度で水に完全に溶解される。該溶液が、室温まで冷却され、次いで、該溶液は、約０．１当量のＥＤＴＡ二ナトリウム塩水溶液により処理される。得られた混合物が（例えば、約１時間）撹拌され、ろ過され、ろ液が収集される。大過剰量の塩化ナトリウム（例えば、約１０当量）が撹拌しながらろ液に添加され、得られた沈殿が収集される。
【０３１３】
いくつかの実施態様において、ＥＤＴＡによる処理に続いて（例えば、かつ、塩化物による処理の前に）、硫化物処理に関して上記したように、（例えば、溶液中の）生成物が有機溶媒でさらに洗浄される。
【０３１４】
いくつかの実施態様において、例えば、有機溶媒による洗浄に続いて、硫化物処理に関して上記したように、洗浄された生成物の溶液のｐＨが、約４．５〜約５．５又は約５．０に調整される。
【０３１５】
有機抽出（ＯＥ）
このステップにおいては、水溶液又は懸濁液中の３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７又は３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８が、有機溶媒により処理（洗浄）される。
【０３１６】
いくつかの実施態様において、水溶液又は懸濁液中の塩、７が、有機溶媒により処理（例えば、洗浄）される。
いくつかの実施態様において、水溶性又は懸濁液中の塩化物塩、８が、有機溶媒により処理（例えば、洗浄）される。
【０３１７】
いくつかの実施態様において、有機溶媒は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ）である。
ＤＣＭは、許可された一日曝露量（ＰＤＥ）が６ｍｇ／日である「クラス２」化学物質である。
【０３１８】
いくつかの実施態様において、塩、７又は８の水溶液又は懸濁液の有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）に対する体積比は、０．１〜１０である。
いくつかの実施態様において、上記比は、０．５〜５である。
いくつかの実施態様において、上記比は、０．５〜２である。
【０３１９】
いくつかの実施態様において、上記処理（例えば、洗浄）は、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）の複数のアリコートを用いて反復して行われる。
【０３２０】
例えば、いくつかの実施態様において、塩、７又は８の水溶液２５０ｍＬが、５０ｍＬのＤＣＭにより５回、総体積２５０ｍＬのＤＣＭで洗浄され、体積比は１である。
【０３２１】
いくつかの実施態様において、塩、７又は８の水溶液又は懸濁液は、８〜１２のｐＨを有する。
いくつかの実施態様において、上記ｐＨ範囲は、９〜１２である。
いくつかの実施態様において、上記ｐＨ範囲は、９〜１１である。
いくつかの実施態様において、上記ｐＨ範囲は、１０．８である。
いくつかの実施態様において、処理（例えば、洗浄）は、２〜２０℃の温度において行われる。
いくつかの実施態様において、上記温度範囲は、２〜１５℃である。
いくつかの実施態様において、上記温度は、約１０℃である。
【０３２２】
処理（例えば、洗浄）は、例えば、パドルを有するシャフトに取り付けられたオーバーヘッドメカニカルスターラー並びにフラスコの底の流出蛇口（ｒｕｎ−ｏｆｆ  ｔａｐ）を備えた反応容器を用いて行われうる。塩、７又は８の水性溶液又は懸濁液が容器中に入れられ、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）のアリコートが添加され、不均一な混合物が適切な時間、撹拌される。層が分離させられ、下の層（有機溶媒層）が流出蛇口を介して捨てられる。有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）の別のアリコートが添加され、このプロセスが、例えば、数回、反復される。
【０３２３】
有機抽出（ＯＥ）は、最後に得られる固体（例えば、結晶性）生成物の有機不純物のレベルを大きく低減することにおいて特に有効である。
【０３２４】
いくつかの実施態様において、ＳＴ、ＤＴ、ＣＴ及びＥＤＴＡＴから選ばれる１つ又は複数の追加の処理ステップが最初に行われ、その後に有機抽出（ＯＥ）が行われる。
【０３２５】
再結晶化（ＲＸ）
このステップにおいては、３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩、７又は３，７−ビス（二置換−アミノ）−１，９−（任意に置換された）−フェノチアジン−５−イウム塩化物塩、８が、再結晶化される。
【０３２６】
いくつかの実施態様において、塩、７が、再結晶化される。
いくつかの実施態様において、塩化物塩、８が、再結晶化される。
【０３２７】
再結晶化ステップは、純度をさらに改善し、また、好適な粒子径、例えば、その後の医薬製剤における使用に好適な粒子径、を有する生成物を提供する。
【０３２８】
疑義を回避するために、「結晶化」及び「再結晶化」は、本明細書において交換可能に使用されて、溶液又は懸濁液からの固体沈殿物（例えば、結晶）の生成を意味し、用語「再結晶化」中の「再」は、新たに結晶化した生成物が先に固体又は結晶形態であったことは必要でないということには注意されたい。
【０３２９】
いくつかの実施態様において、再結晶化後、結晶性生成物は、ろ過され、次いでフィルター上で洗浄液により洗浄される。
いくつかの実施態様において、洗浄液は、希酸水溶液である。
いくつかの実施態様において、洗浄液は、酸性化された冷水である。
いくつかの実施態様において、洗浄液は、約１のｐＨである。
いくつかの実施態様において、洗浄液は、約５℃の温度である。
いくつかの実施態様において、洗浄は、約１から約５体積まで（１ｖｏｌ．〜５ｖｏｌ．）の洗浄液によって行われる。
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、約４体積（４ｖｏｌ．）の洗浄液によって行われる。
いくつかの実施態様において、酸洗浄は、２×４ｖｏｌ．の洗浄液によって行われる。
【０３３０】
冷酸性下の再結晶化（ＲＸ−ＣＡＲ）：
いくつかの実施態様において、再結晶化は、比較的冷たい温度においてｐＨを比較的低いｐＨに調整することによる、水（例えば、水溶液又は水性懸濁液）からの再結晶化である（例えば、「冷酸性下の再結晶化」）。
【０３３１】
いくつかの実施態様において、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。
【０３３２】
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、２〜４０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、２〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、５〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、１０〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、１５〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、２０〜３０℃である。
いくつかの実施態様において、上記比較的冷たい温度は、約２５℃である。
【０３３３】
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、−１〜３である。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、０〜３である。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、０〜２である。
いくつかの実施態様において、上記比較的低いｐＨは、約１である。
【０３３４】
いくつかの実施態様において、ｐＨは、上記比較的低いｐＨまでゆっくりと調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、５〜１２０分間にわたって、調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、５〜６０分間にわたって、調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、５〜３０分間にわたって、調整される。
いくつかの実施態様において、ｐＨは、約１０分間にわたって、調整される。
【０３３５】
冷酸性下の再結晶化（ＲＸ−ＣＡＲ）は、得られた固体（例えば、結晶性）生成物の金属含有量を大きく低減することにおいて特に有効である。
【０３３６】
熱塩析（ＲＸ−ＨＳＯ）：
いくつかの実施態様において、再結晶化は、塩化ナトリウムのような塩化物の存在下での、初期の高温における水からの（例えば、水溶液又は水性懸濁液からの）再結晶化である（例えば、「熱塩析」）。
【０３３７】
いくつかの実施態様において、塩７又は８の（初期）濃度は、０．００２〜０．０５Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．００５〜０．０４Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０１〜０．０４Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約０．０３Ｍである。
【０３３８】
いくつかの実施態様において、初期の高温は、３０〜９０℃である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、４０〜８０℃である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、５０〜８０℃である。
いくつかの実施態様において、初期の高温は、約６５℃である。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、（ナトリウム）塩化物の（初期）濃度は、０．１〜３．０Ｍである。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、０．５〜２．５Ｍである。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１．０〜２．２Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約２．０Ｍである。
【０３４０】
いくつかの実施態様において、モル大過剰量の（ナトリウム）塩化物が存在する。
いくつかの実施態様において、（ナトリウム）塩化物の塩、７又は８に対するモル比は、５〜１００である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、２０〜８０である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、５０〜８０である。
いくつかの実施態様において、上記モル比は、約６５である。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、再結晶化は、再結晶化された（高結晶性の）沈殿の、例えば、好適な温度（例えば、５０〜１２０℃）におけるオーブン中での好適な時間（例えば、１〜２４時間）の、その後の乾燥を含む。
【０３４２】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物又は処理された粗ＭＴＣ生成物が、約６５℃において約０．０３Ｍの濃度でＨ２Ｏに溶解される。場合により、溶液はろ過される。塩化ナトリウムが添加される。該混合物が、例えば、およそ室温においてゆっくりと、例えば、１〜１０時間にわたって放冷される。得られた（高結晶性の）沈殿が収集され、場合により、例えば、（例えば、約７５℃の）オーブン中で、適切な時間（例えば、約１６時間）乾燥される。
【０３４３】
磨砕（ＲＸ−ＴＲＩＴ）：
いくつかの実施態様において、再結晶化は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）存在下での、初期の高温における水からの（例えば、水溶液又は水性懸濁液からの）再結晶化である（例えば、磨砕）。
【０３４４】
いくつかの実施態様において、塩７又は８の（初期）濃度は、０．００２〜０．２０Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０１〜０．２０Ｍである。
いくつかの実施態様において、範囲は、０．０５〜０．１５Ｍである。
いくつかの実施態様において、（初期）濃度は、約０．１３Ｍである。
【０３４５】
いくつかの実施態様において、初期の高温は、３０〜９０℃である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、４０〜８０℃である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、５０〜８０℃である。
いくつかの実施態様において、初期の高温は、約６５℃である。
【０３４６】
いくつかの実施態様において、水対ＴＨＦの体積比は、２０：１〜２：１である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、１０：１〜２：１である。
いくつかの実施態様において、上記範囲は、７：１〜３：１である。
いくつかの実施態様において、上記比は、約５：１である。
【０３４７】
いくつかの実施態様において、再結晶化は、再結晶化された（高結晶性の）沈殿の、例えば、好適な温度（例えば、５０〜１２０℃）におけるオーブン中での好適な時間（例えば、１〜２４時間）の、その後の乾燥を含む。
【０３４８】
例えば、いくつかの実施態様において、粗ＭＴＣ生成物又は処理された粗ＭＴＣ生成物が、約６５℃において約０．１３Ｍの濃度で水に溶解される。場合により、溶液はろ過される。混合物がゆっくりと放冷され、温度が約２５℃に達したら、約５：１の水：ＴＨＦの体積比でＴＨＦが添加される。再度、混合物が、例えば、約５℃までゆっくりと、例えば、１〜１０時間にわたって放冷される。得られた（高結晶性の）沈殿が収集され、場合により、例えば、（例えば、約１００℃の）オーブン中で、適切な時間（例えば、約２時間）乾燥される。
【０３４９】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
【０３５０】
本発明の一態様は、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
【０３５１】
いくつかの実施態様において、組成物は、医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
【０３５２】
病原体を不活性化する方法
本発明の一態様は、サンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）中の病原体を不活性化する方法における、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関し、該方法は、サンプル中に上記化合物を導入し、該サンプルを光に曝露することを含む。
【０３５３】
本発明の一態様は、サンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）中の病原体を不活性化する方法における、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関し、該方法は、サンプル中に上記化合物を導入し、該サンプルを光に曝露することを含む。
【０３５４】
医学的処置の方法
本発明の一態様は、治療法によるヒト又は動物の体の（例えば、疾患状態の）処置方法における使用のための、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
【０３５５】
本発明の一態様は、治療法によるヒト又は動物の体の（例えば、疾患状態の）処置方法における使用のための、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
【０３５６】
本発明の一態様は、疾患状態の処置における使用のための医薬品の製造のための、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
【０３５７】
本発明の一態様は、疾患状態の処置における使用のための医薬品の製造のための、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
【０３５８】
本発明の一態様は、患者における疾患状態の処置方法であって、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の治療的有効量を該患者に投与することを含む、上記方法に関する。
【０３５９】
本発明の一態様は、患者における疾患状態の処置方法であって、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることのできるジアミノフェノチアジニウム化合物の治療的有効量を該患者に投与することを含む、上記方法に関する。
【０３６０】
疾患状態
いくつかの実施態様において、疾患状態は、タウオパチーである。
【０３６１】
「タウオパチー」は、タウタンパク質（及びその異常な機能又はプロセシング）が関与する状態である。アルツハイマー病は、タウオパチーの一例である。ピック病及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）のような神経変性疾患の発病は、それぞれ、新皮質の歯状回及び星状錐体細胞中の病的な切断型タウ凝集体の蓄積と関連するようである。他の認知症は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球−脳橋−黒質変性症（ＰＰＮＤ）；グアム−ＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）；大脳皮質基底変性症（ＣＢＤ）及びその他を含む（例えば、Wischik et al., 2000、特に、その中のTable 5.1を参照されたい）。異常なタウ凝集を主として又は部分的に特徴とするこれらの疾患はそれぞれ、本明細書において「タウオパチー」と呼ばれる。
【０３６２】
いくつかの実施態様において、疾患状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。
【０３６３】
いくつかの実施態様において、疾患状態は、皮膚癌である。
いくつかの実施態様において、疾患状態は、黒色腫である。
いくつかの実施態様において、疾患状態は、ウイルス性、細菌性又は原虫性である。
いくつかの実施態様において、原虫性疾患状態は、マラリアである。この実施態様において、処置は、別の抗微生物剤と、例えば、クロロキン又はアトバクオンと併用されてよい。
いくつかの実施態様において、ウイルス性疾患状態は、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ又は西ナイルウイルスにより引き起こされる。
【０３６４】
処置
状態を処置することに関して本明細書中で使用される用語「処置」は、一般に、何等かの所望の治療効果、例えば、状態の進行の抑制が達成され、進行の速度の低減、進行の速度の停止、状態の退行、状態の寛解及び状態の治癒を含む、ヒト又は（例えば、獣医学的応用における）動物いずれかの処置及び治療法に関する。予防的手段としての処置（すなわち、予防、防止）も含まれる。
【０３６５】
本明細書中で使用される用語「治療的有効量」は、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合う何等かの所望の治療効果をもたらすために有効な、活性化合物又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
【０３６６】
用語「処置」は、２つ以上の処置又は治療法が、例えば、連続的に又は同時に併用される、併用処置及び治療法を含む。処置及び治療法の例としては、化学療法（薬物、（例えば、免疫療法における）抗体、（例えば、光線力学的療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおける）プロドラッグを含む活性剤の投与）；手術；放射線療法；及び遺伝子治療が挙げられるが、これに限定されない。
【０３６７】
投与経路
ジアミノフェノチアジニウム化合物又はそれを含む医薬組成物は、全身性／末梢性又は局所性（すなわち、所望の作用の部位における）のいずれかで、任意の便利な投与経路により対象／患者に投与されてよい。
【０３６８】
投与経路は、（例えば、摂取による）経口；頬側；舌下；（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）経皮；（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）経粘膜；（例えば、点鼻薬による）鼻内；（例えば、点眼薬による）眼内；（例えば、口又は鼻を通るエアロゾルの使用などを介する吸入又は吹送療法などによる）肺内；（例えば、坐薬、浣腸による）直腸内；（例えば、ペッサリーによる）膣内；例えば、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び（脳内への血管内カテーテル注入などを含む）胸骨下を含む注射による、腸管外；皮下又は筋内などへのデポー又はリザーバーの埋め込みによるものを含むが、これらに限定されない。
【０３６９】
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳動物、胎盤性動物、有袋動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類動物、（例えば、カモノハシ）、齧歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ（例えば、ブタ）、ヒツジ（例えば、ヒツジ）、ウシ（例えば、雌牛）、霊長目の動物、類人猿（例えば、サル又は類人猿）、サル類（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）又はヒトであってよい。
【０３７０】
さらに、対象／患者は、胎仔などの、その発達段階のいずれにあってもよい。
【０３７１】
好ましい一実施態様において、対象／患者は、ヒトである。
【０３７２】
製剤
ジアミノフェノチアジニウム化合物は単独で使用（例えば、投与）されることができる一方、組成物又は製剤として提供するのが好ましいことが多い。
【０３７３】
いくつかの実施態様において、組成物は、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物及び医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物（例えば、製剤、調製物、医薬品）である。
【０３７４】
いくつかの実施態様において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物を、医薬として許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、増量剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、風味剤及び甘味剤を含むが、これらに限定されない、１つ又は複数の当業者に周知の医薬として許容可能な他の成分とともに含む、医薬組成物である。
【０３７５】
いくつかの実施態様において、組成物は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含む。
【０３７６】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学テキストに見出される。例えば、Handbookof Pharmaceutical Additives, 2ndEdition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources Inc.,Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20thedition, Pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2ndedition， 1994を参照されたい。
【０３７７】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの［１１Ｃ］−放射性標識フェノチアジン又は本明細書に定義されたフェノチアジン様化合物を、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などの、１つ又は複数の当業者に周知の医薬として許容可能な他の成分とともに混合することを含む、医薬組成物の製造方法に関する。別個の単位（例えば、錠剤など）として製剤化される場合、各単位は、所定量（用量）の活性化合物を含有する。
【０３７８】
本明細書中で使用される用語「医薬として許容可能な」は、確実な根拠のある医学的判断の範囲内において、合理的なリスク／ベネフィット比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症がなく、問題の対象（例えば、ヒト）の組織に接触した使用に好適な化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも「許容可能」でなければならない。
【０３７９】
製剤は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてよい。そのような方法は、活性化合物を１つ又は複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性化合物を（液体担体、微粉化した固体担体などの）担体と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて製品を形作ることによって調製される。
【０３８０】
製剤は、速放性若しくは遅効性放出；即時、遅延、徐放若しくは持続放出；又はそれらの組合せを提供するために調製されてよい。
【０３８１】
（例えば、注射による）腸管外投与に好適な製剤は、活性成分がその中に溶解され、懸濁され、又はその他の方法で（例えば、リポソーム又は他のマイクロ微粒子中で）提供される、水性又は非水性の、等張性の、パイロジェンフリーで、無菌の液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤及び製剤を目的のレシピエントの血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質のような、医薬として許容可能な他の成分をさらに含有してよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような製剤中での使用に好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸リンゲル液が挙げられる。典型的に、液体中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌまで、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌまでである。製剤は、単位用量又は複数用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中で提供されてよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水の使用直前の添加のみを必要とする、凍結乾燥された（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｅｄ））状態で貯蔵されてよい。即席の注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製されてよい。
【０３８２】
好ましい製剤の例
本発明の一態様は、２０〜３００ｍｇの（例えば、本明細書に記載の方法によって得られる又は得られることができ；本明細書に記載の純度を有する）本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物及び医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、投薬単位（例えば、医薬錠剤又はカプセル）に関する。
【０３８３】
いくつかの実施態様において、投薬単位は錠剤である。
いくつかの実施態様において、投薬単位はカプセルである。
【０３８４】
いくつかの実施態様において、上記量は、３０〜２００ｍｇである。
いくつかの実施態様において、上記量は、約３０ｍｇである。
いくつかの実施態様において、上記量は、約６０ｍｇである。
いくつかの実施態様において、上記量は、約１００ｍｇである。
いくつかの実施態様において、上記量は、約１５０ｍｇである。
いくつかの実施態様において、上記量は、約２００ｍｇである。
【０３８５】
いくつかの実施態様において、医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤は、グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（登録商標）；ｌａｕｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２グリセリド  ＰｈＥｕｒ，  ＵＳＰ）及びコロイド状二酸化ケイ素（例えば、２％  Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００（登録商標）；Ｃｏｌｌｉｏｄａｌ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＰｈＥｕｒ，  ＵＳＰ）のうちの１つ又は両方であるか又はそれを含む。
【０３８６】
用量
当業者は、ジアミノフェノチアジニウム化合物及びジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物の適切な用量が、患者ごとに変化しうることを理解する。最適用量の決定は、一般に、任意のリスク又は有毒な副作用に対して治療的効果のレベルを比較考量することを含む。選択された用量レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、処置の持続時間、併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、状態の重症度、並びに患者の種、性別、体重、状態、一般的健康状態及び先の病歴を含むが、それらに限定されない様々な要素に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的に医師、獣医師又は臨床医の裁量に任されるが、一般的に、用量は、実質的に有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成するように選択される。
【０３８７】
投与は、処置の経過全体を通して、１つの用量で、持続的又は（例えば、分割用量を適切な間隔で）断続的に行われることができる。最も有効な投与の手段及び用量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞及び処置される対象により変化する。処置する医師、獣医師又は臨床医により選択される服用レベル及びパターンによって単回又は複数回の投与が実施され得る。
【０３８８】
一般に、活性化合物の好適な用量は、対象の体重１キログラム当たり、一日約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、したがって、使用される実際の重量は、比例して増加する。
【０３８９】
いくつかの実施態様において、活性化合物（例えば、ＭＴＣ）は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、一日３回。
【０３９０】
いくつかの実施態様において、活性化合物（例えば、ＭＴＣ）は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、一日２回。
【０３９１】
いくつかの実施態様において、活性化合物（例えば、ＭＴＣ）は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、一日２回。
【実施例】
【０３９２】
以下の例は、本明細書に記載された本発明の範囲を制限することを意図するものでなく、本発明を例解するためにのみ提供される。
【０３９３】
実施例１
これは、以下のスキーム１に示すように、３−ポット法である。
【０３９４】
【化１９】
0006505091.tif 000023
【０３９５】
表１は、１０ｇスケールで（すなわち、１０ｇのジメチルアニリンから出発して）ＭＴＣを生成するために使用した試薬及び溶媒の量を概説する。
【０３９６】
【表３】
0006505091.tif 000024
【０３９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンの合成（化合物３、ステップ１及び２）
滴加漏斗及び温度計を取り付け、氷浴中に保持した３つ首の１リッター丸底フラスコに、水（１００ｍＬ）及びジメチルアニリン（ＭＷ  １２１．１８、１０．００ｇ、８２．５２ミリモル）を添加した。温度が５℃（±２℃）となるまで混合物を撹拌し、５分間にわたって濃塩酸（３２％、２４．００ｍＬ、２．４ｖｏｌ．）を添加した。温度が５℃（±２℃）まで戻り、ジメチルアニリンが完全に溶解したら、水（５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）中の亜硝酸ナトリウム溶液（ＭＷ  ６９．００、６．３０ｇ、９１．３０ミリモル）を、滴加漏斗に添加した。無色の溶液を２５分間にわたって滴加し、これは、反応混合物を濁らせ、オレンジ色とした。添加が完了したら、混合物を５℃（±２℃）において１時間撹拌した。この期間の最後に、ステップ２が開始した。濃塩酸（３２％、２４．０ｍＬ、２．４ｖｏｌ．）を混合物に１回で添加した。次いで、鉄（ＭＷ  ６３．５０、１２．１０ｇ、１９０．５５ミリモル）を２５分間にわたって分割して添加することを開始した。添加の間、混合物の表面に泡立ちが観察され、温度が１０℃まで上昇した。鉄の添加が完結したら、混合物を、１０〜１２℃の温度で２時間、撹拌したままとした。典型的に、反応を一夜撹拌したままとし、濃い赤茶色の溶液を得た。
【０３９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンのチオスルホン酸の合成（化合物４、ステップ３）
鉄残渣をろ過せずに、上記と同じ容器中で反応を継続した。温度を５℃（±２℃）まで低下させるために、丸底フラスコを氷浴中に保持した。硫酸アルミニウム十六水和物（ＭＷ  ６３０．３９、７．８０ｇ、１２．３８ミリモル）を、乾燥固体として添加し、混合物を５分間撹拌したままとして、溶解を起こさせた。次いで、水（２５．０ｍＬ、２．５ｖｏｌ．）中、チオ硫酸ナトリウム五水和物（ＭＷ  ２４８．１０、２２．５２ｇ、９０．７７ミリモル）溶液を１回で添加し、さらに５分間、混合物を撹拌した。水（４０．０ｍＬ、４．０ｖｏｌ．）中、重クロム酸ナトリウム二水和物（ＭＷ  ２９８．００、１０．０８ｇ、３３．８３ミリモル）の溶液を滴加漏斗に添加し、該溶液を２５分間にわたって反応混合物に滴加した。このプロセスの間、混合物の温度はわずかに上昇した（通常、９℃まで）。添加プロセスの完結後、反応混合物を１時間撹拌した。この期間の最後に、同じフラスコ中で直接、次のステップを行った。
【０３９９】
ビンドシェドラーグリーンのチオスルホン酸の合成（化合物５、ステップ４）
ジメチルアニリン（ＭＷ  １２１．１８、１０．００ｇ、８２．５２ミリモル）、水（１０．０ｍＬ、１．０ｖｏｌ．）及び硫酸の溶液を、ジメチルアニリンと水の氷冷した混合物に、硫酸を分割して添加することによって調製した。１５℃より高くしないように、添加の間中、温度をモニターした。酸の最終部分を添加したら、溶液を５℃（±２℃）まで冷却させた。次いで、溶液を反応混合物に１回で添加し、滴加漏斗に、水（７０．０ｍＬ、７．０ｖｏｌ．）中、重クロム酸ナトリウム二水和物（ＭＷ  ２９８．００、２７．０５ｇ、９０．７７ミリモル）の溶液を添加した。このジクロメート（ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）溶液の滴加を、２５分間にわたって行い、該添加プロセスは、バルク反応混合物に現れた紫色の表面光沢と緑色の着色を伴った。次いで、混合物を５℃（±２℃）において２時間、撹拌したままとした。この期間の最後に、ＳＣＡＲ−Ｏ−ＦＬＯＣセルロースろ過剤（１０．０ｇ）をフラスコに添加し、滑らかなスラリーが生成するまで、混合物を撹拌した。次いで、スラリーをろ過し、残渣を水（１００．０ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．）で洗浄した。残渣を、さらに処理することなく、次のステップにおいて直接使用した。
【０４００】
塩化メチルチオニニウムの合成（化合物６、ステップ５）
得られた緑色の残渣を、０．０１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ、２５．０ｖｏｌ．）に再懸濁し、温度計、濃縮器及びストッパーを取り付けた１リッターの丸底フラスコに戻した。硫酸銅五水和物（ＭＷ  ２４９．６９、２．０６ｇ、８．２５ミリモル）をフラスコ中のスラリーに添加し、濃い緑色の混合物を１時間、８５℃に加熱した。この期間の最後に、混合物は、濃い青色となり、メチレンブルーが生成したことを示した。
【０４０１】
「塩析」による塩化メチルチオニニウム（化合物６、ステップ６）の単離
反応混合物を（反応温度、８５℃において）熱い状態でろ過し、濃い青色のろ液及び濃い青色の残渣を生成した。次いで、残渣を熱水（約６０℃、４×１００．０ｍＬ、４×１０．０ｖｏｌ．）で洗浄し、併合したろ液をビーカーに添加した。
【０４０２】
塩化ナトリウム（ＭＷ  ５８．４４、１００．００ｇ、１．７１モル）を、ビーカー中の併合したろ液に添加し、混合物を、温かいが、電源をオフにしたホットプレート上に置き、少なくとも３時間、しかし、典型的には一夜、撹拌したままとし、ＭＴＣを晶出させた。
【０４０３】
次いで、生成物をろ過により単離して、濃い緑色／青色／金色の固体を生成し、これを、５０℃の真空オーブン中で１６時間、乾燥させた。
【０４０４】
５５％の収率でＭＴＣを得た（５２％）。（かっこ内の収率は、試薬及び／又は生成物の純度を説明する）。
【０４０５】
実施例２
実施例１のプロセスをスケールアップして、２０ｇのジメチルアニリンを使用した。（塩化ナトリウム「塩析」プロセスを使用する）合成の最後に、ＭＴＣを６３％の収率（５６％）で得た。（かっこ内の収率は、試薬及び／又は生成物の純度を説明する）。
【０４０６】
実施例３
ＭＴＣの単離（最後のステップ）を以下のプロセスにより達成した以外は、実施例１のプロセスを使用した。
【０４０７】
反応混合物を（反応温度、８５℃において）熱い状態でろ過し、濃い青色のろ液及び濃い青色の残渣を生成した。次いで、残渣を熱水（約６０℃、４×１００．０ｍＬ、４×１０．０ｖｏｌ．）で洗浄し、併合したろ液をビーカーに添加した。
【０４０８】
濃塩酸を用いて併合したろ液のｐＨを、ｐＨ＝１に調整し、混合物を、少なくとも３時間、しかし、典型的には一夜、周囲温度で撹拌したままとし、ＭＴＣを晶出させた。
【０４０９】
次いで、生成物をろ過により単離し、濃い緑色／青色／金色の固体を生成して、これを５０℃の真空オーブン中で１６時間、乾燥させた。
【０４１０】
ＭＴＣを、４４％の収率で得た（３９％）。
【０４１１】
実施例４
ステップ５において２５．０ｖｏｌ．のスラリー体積を使用した以外は、実施例３のプロセスをスケールアップして、２０ｇのジメチルアニリンを使用した。（塩酸「塩析」プロセスを使用する）合成の最後に、ＭＴＣを５６％の収率（５０％）で得た。
【０４１２】
実施例５ａ
これは、以下のスキーム２ａに示すように、２−ポット法である。
【０４１３】
【化２０】
0006505091.tif 000025
【０４１４】
表２ａは、実施例５ａの方法を使用し、１０ｇスケールで（すなわち、１０ｇのジメチルアニリンから出発して）ＭＴＣを生成するために使用した試薬及び溶媒の量を概説する。
【０４１５】
【表４】
0006505091.tif 000026
【０４１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｃ６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）２、ＭＷ  １２１．２、１０ｇ、０．０８２５モル）、水（１５０ｃｍ３）及びＨＣｌ（３２％、２４ｃｍ３）を丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。この混合物を、約５℃に冷却した。この混合物に、水（１００ｃｍ３）中、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、ＭＷ  ６９．０、６．３ｇ、００．０９１３モル）の溶液を、２５分間にわたって滴加した。得られた懸濁液を、低温（５〜１０℃）で１時間撹拌した。該混合物を約５℃に冷却した。ＨＣｌ（３２％、２４ｃｍ３）を１回のアリコートで添加した。鉄削りくず（Ｆｅ、ＭＷ  ５５．８５、１２．１ｇ、０．２１７モル）を１回のアリコートで添加した。該混合物を３０℃未満の温度で２時間撹拌した。
【０４１７】
上記混合物を約５℃に冷却した。該混合物を硫酸アルミニウム十六水和物（Ａｌ２（ＳＯ４）３・１６Ｈ２Ｏ、ＭＷ  ６３０．４２、２６ｇ、０．４１２モル）により処理した。混合物を水（２５ｃｍ３）中、チオ硫酸ナトリウム五水和物（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ、ＭＷ  ２４８．２、２２．５ｇ、０．０９０７モル）の溶液により処理した。水（４０ｃｍ３）中、重クロム酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ、ＭＷ  ２９８．０、１０．０ｇ、０．０３３６ミリモル）の溶液を、３０分間にわたって滴加した。次いで、該溶液を低温（約５℃）で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｃ６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）２、ＭＷ  １２１．２、１０ｇ、０．０８２５モル）、水（１０ｃｍ３）及びＨ２ＳＯ４（９８％、８ｇ）の均一な溶液を、冷却した溶液に添加した。次いで、水（７０ｃｍ３）中、重クロム酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ、ＭＷ  ２９８．０、２６．０ｇ、０．０８７２ミリモル）の溶液を、３０分間にわたって滴加した。この混合物を約５℃において２時間撹拌した。
【０４１８】
硫酸銅（ＩＩ）五水和物（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＭＷ  ２４９．７、２．０６ｇ、８，２５ミリモル）を、反応混合物に添加した。温度を８５℃に上昇させた。この温度で混合物を１時間撹拌した。濃い青色が生じた。混合物を室温まで冷却した。混合物をろ過した。残渣を水（２×８０ｃｍ３）で洗浄した。ろ液を収集した。塩酸によりろ液を処理して、ｐＨ１とし、これは、粗塩化メチルチオニニウムを沈殿させた。濃い青色が消失するまで、混合物を撹拌した。混合物をろ過して、固体として粗塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を生成した（１０．６２ｇ、４０％−無水物重量に基づいて）。
【０４１９】
実施例５ｂ
これは、以下のスキーム２ｂに示すように、２−ポット法である。
【０４２０】
【化２１】
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【０４２１】
表２ｂは、実施例５ｂの方法を使用し、１０ｇスケールで（すなわち、１０ｇのジメチルアニリンから出発して）ＭＴＣを生成するために使用した試薬及び溶媒の量を概説する。
【０４２２】
【表５】
0006505091.tif 000028
【０４２３】
ステップｉ
１．  Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．０ｇ、０．０８２５モル）を反応フラスコに添加する。
２．  ３２％塩酸（２４ｃｍ３）と水（１５０ｃｍ３）の混合物を、上記反応フラスコに添加する。
３．  溶液を撹拌して、均一性を確実にする。
４．  反応混合物を、５℃（±２℃）まで冷却する。
５．  水（５０ｃｍ３）中、亜硝酸ナトリウム（６．３ｇ、０．０９１３モル）の水溶液を、３０分間にわたって添加する。最高温度１０℃を観察し、その間に、オレンジ色の沈殿を含む茶色の反応混合物を得る。
６．  ５℃（±２℃）に温度を維持しながら、さらに６０分間、反応を撹拌する。
【０４２４】
ステップｉｉ
７．  ３２％塩酸（２４ｃｍ３）の添加
８．  温度が３５℃未満のままであることを確実にしながら、６０分間にわたる鉄削りくず（１２．１ｇ、０．２１７モル）の添加
９．  反応は、約２０℃において、約１７時間（±１時間）撹拌したままとする。この間に、オレンジ色の沈殿が消失し、反応混合物の泡が発生し、残留鉄削りくずを含む均一な茶色の反応液が残る。
［ＴＬＣ法：ＮａＨＣＯ３により反応混合物のサンプルを中和し、酢酸エチル中に抽出し、酢酸エチル層をスポットし、酢酸エチル、ヘキサン１：３を用いてＴＬＣを行う。ニトロソは、Ｒｆ＝約０．３で移動し（オレンジ色のスポット）、ジアミンはベースライン上にある（茶色のスポット）］。
【０４２５】
ステップｉｉｉ
１０．  反応混合物を５℃（±１℃）に冷却する。
１１．  固体硫酸アルミニウム（２６．０ｇ、０．０４２３モル）の添加
１２．  反応混合物を５分間撹拌する。
１３．  チオ硫酸ナトリウムの溶液［水（２５ｃｍ３）中、（２２．５ｇ、０．０９０７モル）］の１回のアリコートでの添加
１４．  反応混合物を５分間撹拌する。
１５．  重クロム酸ナトリウム溶液［水（４０ｃｍ３）中、（１０．０ｇ、０．０３３６モル）］の、３０分間にわたる滴加。１２℃（±１℃）以下の温度を維持する。このステップの間に、茶色の沈殿が出現し、茶色の反応混合物の色がわずかに薄くなる。
１６．  反応を５℃（±２℃）において１時間撹拌する。
【０４２６】
ステップｉｖ
１７．  Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン［水（１０ｃｍ３）中、（１０．０ｇ、０．０８２５モル）及び硫酸（８ｇ）］の溶液を、冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアニリンと水の混合物に硫酸を滴加することによって調製する。これは極めて発熱性であるため、酸の添加中、注意しなければならない。
１８．  次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン［水（１０ｃｍ３）中、（１０．０ｇ、０．０８２５モル）及び硫酸（８ｇ）］の溶液を、１回のアリコートとして反応フラスコに添加する。
１９．  温度を１２℃未満に維持しながらの、重クロム酸ナトリウム［水（７０ｃｍ３）中、（２６．０ｇ、０．０８７２モル）］の溶液の３０分間にわたる滴加。
２０．  さらに２時間、５℃（±２℃）において反応を撹拌する。
２１．  １０ｇのセルロースろ過助剤（ＢＷ  ＳＣＡＲ−Ｏ−ＦＬＯＣ）の添加。
【０４２７】
ステップｖ
２２．  硫酸銅（２．０ｇ、８．０３ミリモル）の添加。
２３．  反応を８５℃に加熱し、１時間撹拌する。反応が金属性の紫色、次いで青色に変わる。
２４．  なお、８５℃において、不溶物をろ過により収集する。
２５．  ろ過ケーキを、予熱した（６０℃）水（４×１００ｃｍ３）で洗浄する。洗浄からの各ろ液を、反応ろ液と併合する。［洗浄液のフィルターへの添加とろ過ケーキを通した洗浄液の吸引の間の少なくとも２分間の休止時間は、ケーキがすっかりと浸漬することを可能とする。］
２６．  併合したろ液を２０℃まで冷却する。
２７．  （３２％）塩酸（約１２ｃｍ３）を用いてろ液をｐＨ１に調整する。
２８．  ろ液をさらに１８時間撹拌して、完全な結晶化を確実にする。
２９．  真空ろ過により、結晶性の塩化メチルチオニニウムを収集する。
３０．  予冷し（５℃）；酸性化した（ｐＨ１）水（２×２０ｃｍ３）でろ過ケーキを洗浄する。
３１．  結晶性の塩化メチルチオニニウムを、４０℃のオーブンで１８時間乾燥する。
【０４２８】
収率＝４８％（±３％）＊
＊（塩、有機不純物及び水分含量を考慮した収率）
【０４２９】
以上は、本発明の原理、好ましい実施態様及び操作様式を記述した。しかしながら、本発明は、論じた具体的な実施態様に限定されると理解されるべきでない。その代わりに、上記の実施態様は、限定的であるよりも例示的であるとみなされるべきであり、本明細書に記載の本発明の範囲を離れることなく、当業者によりそれらの実施態様において変形が行われ得ると理解されるべきである。
【０４３０】
本発明は、添付の特許請求の範囲により包含される実施態様に限定されず、その請求項は、本発明の多くの好ましい態様及び実施態様のいくつかにのみ関する。