(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006625057.tif 000197
式（Ｉ）
の化合物であって、
式中：
Ｒ１はＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ
３、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキ
ル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニ
ル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シク
ロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換された
Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で
置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ
、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アル
キニルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意で置換された
Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアル
キルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換
されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキ
シ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ
５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ
Ｒ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ
５、およびＮＲ５Ｒ５からなる群から選択され、または同じ炭素原子上の２つのＲ４はと
もに＝Ｏ置換基もしくは式＝ＮＯＨの基を形成し、または隣接する炭素原子上の２つのＲ
４はともに二重結合を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１
〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換され
たＣ６〜Ｃ１８アリール、および任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８へテロアリールからなる
群から選択され；
ａは０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｒ１１）
−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｂ−からなる群から選択され；
式中、Ｒ１０は、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２
〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ１
〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換され
たＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル
、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１
８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ３〜Ｃ
１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロ
アルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ１２ア
ルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、ＳＯ３Ｈ
、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＲ５、およびＣＯＮＲ５Ｒ５からなる群から選択され；
式中、Ｒ１１は、Ｏ、ＮＲ１４、ＮＯＲ１４およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択
され、
各Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意
で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意
で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル
、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテ
ロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換
されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置
換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ
１２ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリー
ルＣ１〜Ｃ１２アルキル、および任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールＣ１〜Ｃ
１２アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意
で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意
で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル
、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテ
ロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換
されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置
換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ
１２ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリー
ルＣ１〜Ｃ１２アルキル、および任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールＣ１〜Ｃ
１２アルキルからなる群から選択され、または同じ炭素原子上のＲ１２およびＲ１３はと
もにシクロプロピル基部分を形成し；
ｂは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
Ｖ２、Ｖ３およびＶ４はそれぞれ独立してＮおよびＣＲ６からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ
３、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキ
ル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニ
ル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シク
ロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換された
Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で
置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ
、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アル
キニルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意で置換された
Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアル
キルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換
されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキ
シ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ
５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ
Ｒ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ
５、およびＮＲ５Ｒ５からなる群から選択され；
Ｖ１およびＶ５はＮ、ＣＲ７およびＣＲ８からなる群から、Ｖ１およびＶ５の一方がＣ
Ｒ８であり、他方がＮまたはＣＲ７となるよう選択され；
Ｒ７は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３
、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル
、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル
、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロ
アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ
２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置
換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、
任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキ
ニルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ
３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換さ
れたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ
、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５
、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ
５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５
、およびＮＲ５Ｒ５からなる群から選択され；
各任意の置換基が独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、Ｏ
ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８はＸへの結合であり；
Ｙは結合であり；
ＷはＮである、化合物；
またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＮＲ１０−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０がＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、およびＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２
アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｖ２がＣＲ６である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖ３がＣＲ６である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖ５がＣＲ８である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖ４がＣＲ６である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖ４がＮである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖ１がＣＲ６である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖ１がＮである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ６が独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ
３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシからなる群から選択される
、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ６が独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２
、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ３、
ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される、請求項１〜１
５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２−１】
0006625057.tif 000198
【化２−２】
0006625057.tif 000199
【化２−３】
0006625057.tif 000200
【化２−４】
0006625057.tif 000201
【化２−５】
0006625057.tif 000202
【化２−６】
0006625057.tif 000203
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容可能
な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤、賦形
剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＲＸＲの活性化により予防または治療することができる症状の治療用薬の調製における
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
前記症状が、前悪性を含む癌、乳房、膵臓、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膀
胱、食道、胃、肺、喉頭、肝臓、口腔、膵臓、血液およびリンパ系の癌を含む悪性過剰増
殖性疾患、粘膜の化生、異形成、新形成、白板症および乳頭腫、ならびにカポジ肉腫、皮
膚Ｔ細胞リンパ腫、前骨髄球性白血病、非小細胞肺癌、腎臓癌（進行性腎細胞癌）、消化
器癌、中皮腫、気管支化生；皮膚炎（成人の重度の慢性手湿疹）、乾癬（重度の尋常性乾
癬）、脱毛症、日光角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性ざ瘡、乾癬、魚鱗癬なら
びに皮膚の他の角化および過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平
苔癬、グルココルチコイド損傷（ステロイド性萎縮）を含む皮膚疾患；糖尿病、ＩＩ型糖
尿病、肥満症、高血糖症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン
血症を含む代謝性疾患；脂質異常症、脂肪萎縮症、再狭窄の予防、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎、硬変症、肺線維症、腎線維症および肝線維症を含む線維症；増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜症を含む眼疾患；自己免疫疾患ならびに炎症性疾患、炎症、酸化ストレス、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病；アルツハイマー病、パーキンソン病および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む神経変性疾患、多発性硬化症からなる群から選択される、使用。
【請求項２０】
前記症状が糖尿病である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記症状がＩＩ型糖尿病である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記症状が癌である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記症状が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記症状が肥満症である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
哺乳類における筋持久力の増加のための薬の調製における請求項１〜１７のいずれか１
項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳類における心機能の向上のための薬の調製における請求項１〜１７のいずれか１項
に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
哺乳類における運動模倣効果の達成のための薬の調製における請求項１〜１７のいずれ
か１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レキシノイド受容体（ＲＸＲ）のアゴニストであり、したがってこれらの受容体の活性化により予防または治療することができる特定の疾患の治療に有用である、置換二環式化合物に関する。また本発明は、化合物、それらの調製方法、化合物を含有する医薬組成物、および特定の疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。本発明の化合物は、インスリン非依存型２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、空腹時血糖異常、耐糖能異常、脂質疾患、例えば脂質異常症、高血圧のような症状ならびに他の疾患および症状の治療に用途を見出すことが期待される。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡのカルボン酸形態であるレチノイン酸（ＲＡ）は、グルコース、脂肪酸、コレステロールおよびアミノ酸代謝の制御ならびに脂肪組織生物学およびエネルギーバランスコントロールシステムを制御する顕著な生物学的効果を有することが示された栄養素誘導体である。例えば、研究は、マウスにおいて、全トランス型ＲＡ（ＡＴＲＡ）での治療が食物摂取量の変化とは無関係に体重および肥満を低減し、耐糖能を向上させることを示した。また、ＡＴＲＡ誘発性の体脂肪の低下が、白色脂肪組織における酸化的代謝および熱産生の増加とともに褐色脂肪組織の活性化と相関することも示された。これは、貯蓄脂肪から集められた脂肪酸が脂肪細胞自体または他の組織中で酸化を受けることを意味するものと解釈されている、非エステル化脂肪酸の血中濃度の増加を伴うことも知られる。
【０００３】
ＲＡは、主に、ＡＴＲＡおよび９−ｃｉｓＲＡにより活性化されることが見出されたＲＡ受容体（ＲＡＲ）またはレキシノイド受容体（ＲＸＲ）の活性化によって、遺伝子発現を制御すると考えられる。ＲＡＲとは異なり、ＲＸＲは、リガンド活性化転写因子として作用する核内受容体スーパーファミリーの一部である。ＲＸＲは、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、甲状腺ホルモン受容体（Ｔ３Ｒ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のような多数の核内受容体のヘテロ二量体パートナーであり、ＲＸＲ自体とホモ二量体も形成する。そのようなものとして、これらの受容体の活性化は遺伝子発現に顕著な影響を及ぼすはずである。
【０００４】
多数の転写因子を調節することにより、レチノイン酸は、代謝性疾患のいくつかの態様、例えば高血糖症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧症、筋肉疲労、恒常性を制御し、体重、ならびに肥満症および糖尿病ならびにその関連疾患の格好の標的となる内蔵型肥満を管理する。
【０００５】
代謝恒常性に加えて、レチノイン酸は組織の健康の制御において重要な役割を果たし、炎症反応を制御する。実際に、ＲＸＲアゴニストは、癌、皮膚疾患、代謝性疾患、線維症、神経変性疾患、血管性疾患、眼疾患、および炎症性疾患の治療に及ぶ多数の潜在的な生物活性を有することが示された。
【０００６】
その証拠はしたがって、ＲＸＲのアゴニストである化合物が多数の臨床症状の治療において有用であることを強く示し、したがってＲＸＲの適切なアゴニストの探索は継続中である。
【０００７】
ＲＸＲのアゴニストである化合物を提供することが望ましい。これらの化合物は、これらの受容体の活性化により治療することができる症状の治療において有用であることが期待される。
【０００８】
ＲＸＲのアゴニストである化合物および医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物を提供することも望ましい。
【０００９】
哺乳類におけるＲＸＲの活性化により治療することができる症状の予防または治療方法を提供することもまたさらに望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
0006625057.tif 000002
式（Ｉ）
の化合物であって、
式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびカルボン酸保護基からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５、およびアシルからなる群から選択され、または同じ炭素原子上の２つのＲ４はともに＝Ｏ置換基もしくは式＝ＮＯＨの基を形成し、または隣接する炭素原子上の２つのＲ４はともに二重結合を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、および任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８へテロアリールからなる群から選択され；
ａは０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
Ｘは結合または結合基であり；
Ｖ２、Ｖ３およびＶ４はそれぞれ独立してＮおよびＣＲ６からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５、およびアシルからなる群から選択され；
Ｖ１およびＶ５はＮ、ＣＲ７およびＣＲ８からなる群から、Ｖ１およびＶ５の一方がＣＲ８であり、他方がＮまたはＣＲ７となるよう選択され；
Ｒ７は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５、およびアシルからなる群から選択され、またはＲ７はこれが付着する炭素原子とともにＸ上に置換基を有する環状部分を形成し；
Ｒ８はＸへの結合であり；
Ｙは結合または結合基であり；
ＷはＮおよびＣＲ９からなる群から選択され；
Ｒ９はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、化合物；
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
またさらなる態様において、本発明は、有効な量の本発明の化合物の投与を含む、哺乳類における症状の予防または治療方法に関する。１つの実施形態において、その症状はＲＸＲの活性化により予防または治療することができる症状である。
【００１３】
またさらなる態様において、本発明は、哺乳類における症状の治療のための薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。１つの実施形態において、その症状はＲＸＲの活性化により予防または治療することができる症状である。
【００１４】
またさらなる態様において、本発明は、哺乳類における症状の治療のための本発明の化合物の使用に関する。１つの実施形態において、その症状はＲＸＲの活性化により予防または治療することができる症状である。
【００１５】
治療され得る症状の例としては、癌、皮膚疾患、呼吸器および肺系疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、腎疾患、自己免疫疾患ならびに神経変性疾患が挙げられる。
【００１６】
癌の例としては、乳癌、膵臓癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（再発性または難治性皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、肺癌、肝臓癌（肝細胞癌）、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、前骨髄球性白血病、皮膚癌（基底細胞癌）、非小細胞肺癌、腎臓癌（進行性腎細胞癌）、消化器（胃）癌（進行性気道消化管癌）、中皮腫および非小細胞肺癌が挙げられる。
【００１７】
皮膚疾患の例としては、皮膚炎（成人の重度の慢性手湿疹）、乾癬（重度の尋常性乾癬）、乾癬（中等度から重度の乾癬）および脱毛症が挙げられる。
【００１８】
呼吸器および肺系疾患の例としては、気管支化生および肺線維症（線維症）が挙げられる。
【００１９】
代謝性疾患の例としては、前糖尿病、２型糖尿病、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、脂質異常症、高インスリン血症、肝臓疾患、ＮＡＳＨ、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００２０】
炎症性疾患の例としては、酸化ストレス、腎線維症、肝臓疾患、例えば脂肪症、脂肪性肝炎（アルコール性および非アルコール性）、肝線維症および硬変症、自己免疫疾患ならびに実験的自己免疫性脳脊髄炎が挙げられる。
【００２１】
神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病がある。
【００２２】
治療され得る他の症状の例としては、肥満症および心血管疾患が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物は、哺乳類に対して多数の有益な効果をもたらすためにも用いられ得る。もたらされ得る有益な効果の例としては、筋持久力の増加、心機能の向上および運動模倣効果の達成が挙げられる。
【００２４】
したがって別の態様において、本発明は、有効な量の本発明の化合物の投与を含む、哺乳類における筋持久力の増加方法を提供する。
【００２５】
したがって別の態様において、本発明は、有効な量の本発明の化合物の投与を含む、哺乳類における心機能の向上方法を提供する。向上され得る心機能の例としては、一回心仕事、一回拍出量、駆出率および心室再充満が挙げられる。
【００２６】
したがって別の態様において、本発明は、有効な量の本発明の化合物の投与を含む、哺乳類における運動模倣効果の達成方法を提供する。
【００２７】
これらおよび本発明の他の教示を本明細書において説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】Ａは、化合物４０で処理された神経細胞におけるコレステロール滞留を示す。Ｂは、化合物４０で処理された神経細胞における低減した酸化ストレス（ＲＯＳ）レベルを示す。Ｃは、化合物４０で処理された神経細胞におけるカスパーゼ活性を示す。Ｄは、化合物４０で処理された神経細胞におけるＡＢＣＡ１発現を示す。Ｅは、化合物４０で処理された神経細胞におけるＡＢＣＧ１発現を示す。
【図２】Ａは、化合物４０で処理されたアストロサイトにおける低減した酸化ストレス（ＲＯＳ）レベルを示す。Ｂは、化合物４０で処理されたアストロサイトにおけるＩＬ６レベルを示す。Ｃは、化合物４０で処理されたアストロサイトにおけるＩＬ６発現を示す。Ｄは、化合物４０で処理されたアストロサイトにおけるＩＬ１Ｂ発現を示す。Ｅは、化合物４０で処理されたアストロサイトにおけるＣＯＸ２発現を示す。Ｆは、化合物４０で処理されたアストロサイトにおけるＭＣＰ１発現を示す。
【図３】Ａは、化合物４０で処理された細胞上でのＭｉＡ  ＰａＣａ２細胞株の増殖を示す。Ｂは、化合物４０で処理された細胞上でのＭｉＡ  ＰａＣａ２細胞株の増殖の細胞増殖アッセイ（ＢｒｄＵ取り込み）の結果を示す。
【図４】Ａは、化合物４０で処理されたＭｉＡ  ＰａＣａ２における低減した酸化ストレス（ＲＯＳ）レベルを示す。Ｂは、化合物４０で処理されたＭｉＡ  ＰａＣａ２におけるカスパーゼレベルを示す。Ｃは、化合物４０で処理されたＭｉＡ  ＰａＣａ２における細胞死ＥＬＩＳＡを示す。
【図５】ＡはＭＣＦ７細胞の細胞増殖に対する化合物４０の影響を示す。ＢはＭＣＦ７細胞の細胞増殖（ＢｒｄＵ取り込み）に対する化合物４０の影響を示す。Ｃは化合物４０で処理されたＭＣＦ７細胞における低減した酸化ストレス（ＲＯＳ）レベルを示す。Ｄは化合物４０で処理されたＭＣＦ７における細胞死ＥＬＩＳＡを示す。
【図６】化合物４０で処理されたＨＬ６０  ＰＭＬ細胞の分化を示す。
【図７】Ａは、ＤＩＯマウスにおけるグルコースに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＤＩＯマウスにおけるインスリンレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図８】ＤＩＯマウスにおけるＨＯＭＡ  ＩＲに対する化合物４０の効果を示す。
【図９】ＤＩＯマウスにおける空腹時ＴＧに対する化合物４０の効果を示す。
【図１０】Ａは、ＤＩＯマウスにおける総コレステロールに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＤＩＯマウスにおける非ＨＤＬコレステロールに対する化合物４０の効果を示す。
【図１１】Ａは、ＤＩＯマウスにおけるＦＦＡに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＤＩＯマウスにおけるグリセロールレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図１２】Ａは、ＤＩＯマウスにおける体重に対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＤＩＯマウスにおける絶対脂肪重量に対する化合物４０の効果を示す。
【図１３】Ａは、ＤＩＯマウスにおける熱産生に対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＤＩＯマウスにおける腸間膜脂肪細胞サイズに対する化合物４０の効果を示す。Ｃは、ＷＡＴにおける遺伝子発現に対する化合物４０の効果を示す。
【図１４】Ａは、ＤＩＯマウスにおける筋持久力アクティビティ（距離）に対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＤＩＯマウスにおける筋持久力アクティビティ（総走行時間）に対する化合物４０の効果を示す。
【図１５】ｏｂ／ｏｂマウスに対する化合物４０の効果を示す。
【図１６】Ａは、ｏｂ／ｏｂマウスにおける総コレステロールに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ｏｂ／ｏｂマウスにおけるＬＤＬコレステロールに対する化合物４０の効果を示す。
【図１７】ｄｂ／ｄｂマウスに対する化合物４０の効果を示す。
【図１８】ｄｂ／ｄｂマウスにおける食後グルコースプロファイルに対する化合物４０の効果を示す。
【図１９】ｄｂ／ｄｂマウスにおけるＨｂＡ１ｃレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２０】Ａは、食後ＺＤＦラットにおけるグルコースレベルに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、空腹ＺＤＦラットにおけるグルコースレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２１】Ａは、ＺＤＦラットにおけるグルコースレベルに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＺＤＦラットにおけるインスリンレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２２】ＺＤＦラットにおけるＨｂＡ１ｃレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２３】ＺＤＦラットにおける空腹時ＴＧレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２４】ＺＤＦラットにおけるＣＲＰレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２５】Ａ〜ＤはＺＤＦラットの心機能に対する化合物４０の効果を示す。
【図２６】Ａ〜ＤはＺＤＦラットにおける心血管リスクのバイオマーカーのレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２７】ＺＤＦラットにおける神経伝導速度に対する化合物４０の効果を示す。
【図２８】Ａは、ＺＤＦラットにおけるＢＵＮレベルに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ＺＤＦラットにおける血清クレアチニンレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【図２９】Ａは、ウィスターラットにおける空腹時グルコースに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ウィスターラットにおけるグルコースに対する化合物４０の効果を示す。
【図３０】Ａは、ウィスターラットにおける週毎の体重に対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ウィスターラットにおける空腹時ＴＧに対する化合物４０の効果を示す。
【図３１】ウィスターラットにおける絶対心臓重量に対する化合物４０の効果を示す。
【図３２】Ａは、ウィスターラットにおける左心室壁の厚さに対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ウィスターラットにおける心室中隔の厚さに対する化合物４０の効果を示す。
【図３３】Ａは、ウィスターラットにおける心拍出量に対する化合物４０の効果を示す。Ｂは、ウィスターラットにおける心仕事量に対する化合物４０の効果を示す。
【図３４】Ａ〜Ｃはウィスターラットにおける各種心機能因子に対する化合物４０の効果を示す。
【図３５】Ａ〜Ｂはウィスターラットにおける各種心機能因子に対する化合物４０の効果を示す。
【図３６】ウィスターラットにおける左心室拡張期容積に対する化合物４０の効果を示す。
【図３７】Ａ〜Ｄはハムスターにおける各種ＴＧレベルに対する化合物４０の効果を示す。
【００２９】
本明細書では当業者に周知の多数の用語を用いる。しかしながら、明確さを目的として、多数の用語を定義しておく。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、「非置換」の語は、置換基がない、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００３１】
「任意で置換された」の語は、本明細書全体を通して用いられる場合、基が、１つ以上の非水素置換基で、さらに置換または融合（縮合多環式系を形成するため）され得る、またはされ得ないことを示す。特定の実施形態において、置換基は独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅおよびアシルからなる群から選択される１つ以上の基であり、
式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択され、又は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかの２つ以上はそれらが付着する原子とともに３〜１２個の環原子を有するヘテロ環式系を形成する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、各任意の置換基は独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、およびアシルからなる群から選択される。
【００３３】
とくに適切な任意の置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、およびＣＮが挙げられる。
【００３４】
以下の多数の置換基の定義では、「基は末端基または架橋基であり得る」と記述される。これは、その語の使用が、基が分子の２つの他の部分の間のリンカーであり、これが末端部分である場合を含むことが意図されることを表すことが意図される。例としてアルキルの語を用いると、いくつかの出版物は架橋基に「アルキレン」の語を用い、よってこれらの他の出版物では「アルキル」（末端基）および「アルキレン」（架橋基）の語の間に区別がある。本出願ではこうした区別はなく、ほとんどの基は架橋基または末端基のいずれかであり得る。
【００３５】
「アシル」とはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、Ｒ基は本明細書において定義されるようにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはカルボニル炭素によって分子の残部に結合される。
【００３６】
「アシルアミノ」とはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、Ｒ基は本明細書において定義されるようにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは窒素原子によって分子の残部に結合される。
【００３７】
「アルケニル」とは、基または基の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を示し、主鎖中に好適には２〜１２個の炭素原子、より好適には２〜１０個の炭素原子、もっとも好適には２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る。基は主鎖中に複数の二重結合を含有し得、それぞれについての配向は独立してＥまたはＺである。アルケニル基は好適には１−アルケニル基である。例となるアルケニル基としては、これらに限定されないが、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。
【００３８】
「アルケニルオキシ」とはアルケニル−Ｏ−基を指し、アルケニルは本明細書において定義されるとおりである。好適なアルケニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基である。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００３９】
「アルキル」とは、基または基の一部として、直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基、とくに断りがない限り、好適にはＣ１〜Ｃ１２アルキル、より好適にはＣ１〜Ｃ１０アルキル、もっとも好適にはＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。適切な直鎖および分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、等が挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。
【００４０】
「アルキルアミノ」とは、定めがない限り、モノ−アルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を含む。「モノ−アルキルアミノ」とはアルキル−ＮＨ−基を意味し、アルキルは本明細書において定義されるとおりである。「ジアルキルアミノ」とは（アルキル）２Ｎ−基を意味し、各アルキルは同じまたは異なり得、それぞれ本明細書においてアルキルについて定義されるとおりである。アルキル基は好適にはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは窒素原子によって分子の残部に結合される。
【００４１】
「アルキルアミノカルボニル」とは式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基を指し、アルキルは本明細書において定義されるとおりであり、ｘは１または２であり、Ｘ＋Ｙ＝２である。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはカルボニル炭素によって分子の残部に結合される。
【００４２】
「アルキルオキシ」とはアルキル−Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書において定義されるとおりである。好適にはアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである。例としては、これらに限定されないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。
【００４３】
「アルキルオキシアルキル」とはアルキルオキシ−アルキル−基を指し、アルキルオキシおよびアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００４４】
「アルキルオキシアリール」とはアルキルオキシ−アリール−基を指し、アルキルオキシおよびアリール部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアリール基によって分子の残部に結合される。
【００４５】
「アルキルオキシカルボニル」とはアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、アルキルは本明細書において定義されるとおりである。アルキル基は好適にはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例としては、これらに限定されないが、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはカルボニル炭素によって分子の残部に結合される。
【００４６】
「アルキルオキシシクロアルキル」とはアルキルオキシ−シクロアルキル−基を指し、アルキルオキシおよびシクロアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはシクロアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００４７】
「アルキルオキシヘテロアリール」とはアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を指し、アルキルオキシおよびヘテロアリール部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはヘテロアリール基によって分子の残部に結合される。
【００４８】
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」とはアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を指し、アルキルオキシおよびヘテロシクロアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはヘテロシクロアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００４９】
「アルキルスルフィニル」とはアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味し、アルキルは本明細書において定義されるとおりである。アルキル基は好適にはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例となるアルキルスルフィニル基としては、これらに限定されないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは硫黄原子によって分子の残部に結合される。
【００５０】
「アルキルスルホニル」とはアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、アルキルは以上で定義したとおりである。アルキル基は好適にはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例としては、これらに限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは硫黄原子によって分子の残部に結合される。
【００５１】
「アルキニル」とは、基または基の一部として、１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、主鎖中に好適には２〜１２個の炭素原子、より好適には２〜１０個の炭素原子、より好適には２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る。例となる構造としては、これらに限定されないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。
【００５２】
「アルキニルオキシ」とはアルキニル−Ｏ−基を指し、アルキニルは本明細書において定義されるとおりである。好適なアルキニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルキニルオキシ基である。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００５３】
「アミノアルキル」とはＮＨ２−アルキル−基を意味し、アルキル基は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００５４】
「アミノスルホニル」とはＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは硫黄原子によって分子の残部に結合される。
【００５５】
「アリール」とは、基または基の一部として、（ｉ）環当たり好適には５〜１２個の原子を有する、任意で置換された単環式、もしくは融合多環式、芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）である。アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、等が挙げられる；（ｉｉ）フェニルおよびＣ５〜７シクロアルキルまたはＣ５〜７シクロアルケニル基がともに融合され、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルのような、環状構造を形成する、任意で置換された部分飽和二環式芳香族炭素環部分を示す。基は末端基または架橋基であり得る。典型的にはアリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
【００５６】
「アリールアルケニル」とはアリール−アルケニル−基を意味し、アリールおよびアルケニルは本明細書において定義されるとおりである。例となるアリールケニル基としてはフェニルアリルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルケニル基によって分子の残部に結合される。
【００５７】
「アリールアルキル」とはアリール−アルキル−基を意味し、アリールおよびアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。好適なアリールアルキル基はＣ１〜５アルキル部分を含有する。例となるアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチルおよび２−ナフタレンメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００５８】
「アリールアルキルオキシ」とはアリール−アルキル−Ｏ−基を指し、アルキルおよびアリールは本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００５９】
「アリールアミノ」は、定めがない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方を含む。モノ−アリールアミノとは式アリールＮＨ−の基を意味し、アリールは本明細書において定義されるとおりである。ジ−アリールアミノとは式（アリール）２Ｎ−の基を意味し、各アリールは同じまたは異なり得、それぞれ本明細書においてアリールについて定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは窒素原子によって分子の残部に結合される。
【００６０】
「アリールヘテロアルキル」とはアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、アリールおよびヘテロアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００６１】
「アリールオキシ」とはアリール−Ｏ−基を指し、アリールは本明細書において定義されるとおりである。好適にはアリールオキシはＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、より好適にはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００６２】
「アリールスルホニル」とはアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、アリール基は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは硫黄原子によって分子の残部に結合される。
【００６３】
「結合」とは化合物または分子中の原子間の結合である。結合は単結合、二重結合、または三重結合であり得る。
【００６４】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好適には環当たり５〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。例となる単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は１つ以上の置換基により置換され得る。シクロアルケニル基は典型的にはＣ３〜Ｃ１２アルケニル基である。基は末端基または架橋基であり得る。
【００６５】
「シクロアルキル」とは、とくに定めがない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような、好適には環当たり３〜９個の炭素を含有する炭素環式化合物である、飽和単環式または融合もしくはスピロ多環式炭素環を指す。これはシクロプロピルおよびシクロヘキシルのような単環式系、デカリンのような二環式系、ならびにアダマンタンのような多環式系を含む。シクロアルキル基は典型的にはＣ３〜Ｃ１２アルキル基である。基は末端基または架橋基であり得る。
【００６６】
「シクロアルキルアルキル」とはシクロアルキル−アルキル−基を意味し、シクロアルキルおよびアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。例となるモノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００６７】
「シクロアルキルアルケニル」とはシクロアルキル−アルケニル−基を意味し、シクロアルキルおよびアルケニル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルケニル基によって分子の残部に結合される。
【００６８】
「シクロアルキルヘテロアルキル」とはシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、シクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００６９】
「シクロアルキルオキシ」とはシクロアルキル−Ｏ−基を指し、シクロアルキルは本明細書において定義されるとおりである。好適にはシクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルオキシである。例としては、これらに限定されないが、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００７０】
「シクロアルケニルオキシ」とはシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、シクロアルケニルは本明細書において定義されるとおりである。好適にはシクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルケニルオキシである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００７１】
「ハロアルキル」とは、水素原子の１つ以上がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１つのハロゲン原子で置換された、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。ハロアルキル基は典型的には式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍを有し、式中、各Ｘは独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。このタイプの基において、ｎは典型的には１〜１０、より好適には１〜６、もっとも好適には１〜３であり、ｍは典型的には１〜６、より好適には１〜３である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００７２】
「ハロアルケニル」とは、水素原子の１つ以上が独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１つのハロゲン原子で置換された、本明細書において定義されるようなアルケニル基を指す。
【００７３】
「ハロアルキニル」とは、水素原子の１つ以上が独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１つのハロゲン原子で置換された、本明細書において定義されるようなアルキニル基を指す。
【００７４】
「ハロゲン」とは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
【００７５】
「ヘテロアルキル」とは、鎖中に好適には２〜１２個の炭素、より好適には２〜６個の炭素を有し、炭素原子（およびいずれかの関連する水素原子）の１つ以上がそれぞれ独立してＳ、Ｏ、ＰおよびＮＲ’からなる群から選択されるヘテロ原子基により置換される、直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、式中、Ｒ’はＨ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、および任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。例となるヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、第２級および第３級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィド、等が挙げられる。ヘテロアルキルの例としては、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルも挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。
【００７６】
「ヘテロアルキルオキシ」とはヘテロアルキル−Ｏ−基を指し、ヘテロアルキルは本明細書において定義されるとおりである。好適にはヘテロアルキルオキシはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルオキシである。基は末端基または架橋基であり得る。
【００７７】
「ヘテロアリール」とは、単独でまたは基の一部として、芳香族環中に環原子として１つ以上のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子である、芳香族環（好適には５〜６員芳香族環）を含有する基を指す。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。基は単環式または二環式ヘテロアリール基であり得る。ヘテロアリール基の例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル、１−、２−または３−インドリル、および２−または３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は典型的にはＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基である。基は末端基または架橋基であり得る。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキル」とはヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。好適なヘテロアリールアルキル基は１つの低級アルキル部分を含有する。例となるヘテロアリールアルキル基としてはピリジルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００７９】
「ヘテロアリールアルケニル」とはヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ヘテロアリールおよびアルケニル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルケニル基によって分子の残部に結合される。
【００８０】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」とはヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００８１】
「ヘテロアリールオキシ」とはへテロアリール−Ｏ−基を指し、ヘテロアリールは本明細書において定義されるとおりである。好適にはヘテロアリールオキシはＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００８２】
「ヘテロ環式」とは、環原子として窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式、二環式または多環式環系を指す。ヘテロ環状部分の例としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロシクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有するが、本明細書において定義されるようなヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は典型的にはＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。基は末端基または架橋基であり得る。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの環中に窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好適には１〜３つのヘテロ原子を含有する、飽和単環式、二環式、または多環式環を指す。各環は好適には３〜１０員、より好適には４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピぺリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は典型的にはＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。基は末端基または架橋基であり得る。
【００８５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とはヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指し、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。例となるヘテロシクロアルキルアルキル基としては（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００８６】
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」とはヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を指し、ヘテロシクロアルキルおよびアルケニル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはアルケニル基によって分子の残部に結合される。
【００８７】
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」とはヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は本明細書において定義されるとおりである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基によって分子の残部に結合される。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」とはヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を指し、ヘテロシクロアルキルは本明細書において定義されるとおりである。好適にはヘテロシクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００８９】
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」とはヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、ヘテロシクロアルケニルは本明細書において定義されるとおりである。好適にはヘテロシクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは酸素原子によって分子の残部に結合される。
【００９０】
「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１つ以上がＯＨ基で置換された、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基は典型的には式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｘ）（ＯＨ）ｘを有する。このタイプの基において、ｎは典型的には１〜１０、より好適には１〜６、もっとも好適には１〜３であり、ｘは典型的には１〜６、より好適には１〜３である。
【００９１】
「スルフィニル」とはＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味し、Ｒ基はＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；アリールまたはヘテロアリール基は本明細書において定義されるとおりであり得る。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは硫黄原子によって分子の残部に結合される。
【００９２】
「スルフィニルアミノ」とはＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、Ｒ基はＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；アリールまたはヘテロアリール基は本明細書において定義されるとおりであり得る。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは窒素原子によって分子の残部に結合される。
【００９３】
「スルホニル」とはＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、Ｒ基はＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；アリールまたはヘテロアリール基は本明細書において定義されるとおりであり得る。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは硫黄原子によって分子の残部に結合される。
【００９４】
「スルホニルアミノ」とはＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。基は末端基または架橋基であり得る。基が末端基である場合、これは窒素原子によって分子の残部に結合される。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のファミリーにはジアステレオ異性体、鏡像体、互変体、および「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物中の幾何異性体を含む異性体形態が含まれることが理解される。ジアステレオマー、鏡像体、および幾何異性体のようないくつかの異性体形態は、物理的および／または化学的方法により、当業者により分離することができることも理解される。幾何異性の可能性がある化合物について、出願人は化合物がそうであると考えられる異性体を描画したが、他の異性体が正しい構造配置である場合もあり得ることが理解される。
【００９６】
開示される実施形態の化合物のいくつかは、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびに／または鏡像体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。すべてのこうした単一の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物は、説明および特許請求される対象の範囲内であることが意図される。
【００９７】
また、式（Ｉ）は、該当する場合、化合物の溶媒和および非溶媒和形態を含むことが意図される。よって、各式は、水和および非水和形態を含む、指定された構造を有する化合物を含む。
【００９８】
「医薬的に許容可能な塩」の語は、上記化合物の所望の生物活性を保持する塩を指し、医薬的に許容可能な酸付加塩および塩基付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容可能な酸付加塩は無機酸から、または有機酸から調製され得る。こうした無機酸の例としては塩酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は脂肪族、環状脂肪族、芳香族、複素環式カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、その例としてはギ酸、酢酸、プロパン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸がある。同じように、塩基付加塩は、有機または無機塩基を用いる当技術分野において周知の方法により調製され得る。適切な有機塩基の例としては、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン等のような単純アミンが挙げられる。適切な無機塩基の例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩のさらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  １９９５を参照することができる。薬剤が固体の場合、本発明の化合物、薬剤および塩は異なる結晶または多形形態で存在し得、そのすべては本発明および特定の式の範囲内であることが意図されることが当業者により理解される。
【００９９】
「治療上有効な量」または「有効な量」とは、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効な量は１回以上の投与により投与することができる。有効な量は典型的には疾患状態を緩和し、改善し、安定させ、回復に向かわせ、進行を遅延させるのに十分である。
【０１００】
上記のとおり本発明の化合物は式（Ｉ）：
【化２】
0006625057.tif 000003
式（Ｉ）
を有する。
【０１０１】
特定の有用性を有する構造的に関連する化合物のいずれかの基と同様に、式（Ｉ）の化合物の変形の特定の実施形態は、それらの最終使用用途にとくに有用である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はカルボン酸保護基である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｙは結合である。いくつかの実施形態において、Ｙは結合部分である。結合部分は芳香族環とカルボキシル部分との間の結合をもたらすいずれかの適切な部分であり得る。適切なリンカー部分の例としては、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、および任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルが挙げられる。適切なリンカーの具体例としてはトランス−エテニルおよびシクロプロピル基が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物において、ａは０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ａは０である。いくつかの実施形態において、ａは１である。いくつかの実施形態において、ａは２である。いくつかの実施形態において、ａは３である。いくつかの実施形態において、ａは４である。
【０１０５】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０である。これは式（ＩＩ）：
【化３】
0006625057.tif 000004
式（ＩＩ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は上述したとおりである。
【０１０６】
本発明の化合物において、Ｒ２およびＲ３はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。Ｒ２およびＲ３に適した基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、およびヘキシルがある。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３はメチルである。
【０１０７】
本発明の化合物において、ＷはＮまたはＣＲ９から選択される。いくつかの実施形態において、ＷはＮであり、いくつかの実施形態において、ＷはＣＲ９である。
【０１０８】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０であり、ＷはＮである。これは式（ＩＩａ）：
【化４】
0006625057.tif 000005
化（ＩＩａ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は上述したとおりである。
【０１０９】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０であり、ＷはＣＲ９である。これは式（ＩＩｂ）：
【化５】
0006625057.tif 000006
式（ＩＩｂ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｘ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は上述したとおりである。
【０１１０】
本発明の化合物において、Ｘは結合または結合部分である。いくつかの実施形態において、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは結合部分である。本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｒ１１）−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｂ−からなる群から選択される結合部分であり；
式中、Ｒ１０は、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ５、ＳＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５およびアシルからなる群から選択され；
式中、Ｒ１１は、Ｏ、ＮＲ１４、ＮＯＲ１４およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、各Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、およびアシルからなる群から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意で置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１２アルキル、およびアシルからなる群から選択され、または同じ炭素原子上のＲ１２およびＲ１３はともに環状部分を形成し、または隣接する炭素原子上のＲ１２およびＲ１３はともに二重結合を形成し；
ｂは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＮＲ１０−である。いくつかの実施形態において、ＸはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｂである。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｂ）：
【化６】
0006625057.tif 000007
式（Ｂ）
の部分を含有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｖ２はＣＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｖ２はＮである。いくつかの実施形態において、Ｖ３はＣＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｖ３はＮである。いくつかの実施形態において、Ｖ４はＣＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｖ４はＮである。
【０１１４】
Ｖ１およびＶ５は、Ｎ、ＣＲ７およびＣＲ８からなる群から、Ｖ１およびＶ５の一方がＣＲ８であり、他方がＮまたはＣＲ７であるように選択される。それはＶ１またはＶ５で起こる芳香族環へのＸ基の付着点である。いくつかの実施形態において、Ｖ１はＣＲ７である。いくつかの実施形態において、Ｖ１はＮである。いくつかの実施形態において、Ｖ１はＣＲ８である。いくつかの実施形態において、Ｖ５はＣＲ７である。いくつかの実施形態において、Ｖ５はＣＲ８である。いくつかの実施形態において、Ｖ５はＮである。
【０１１５】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０であり、ＷはＮであり、Ｖ１はＣＲ８である。これは式（ＩＩＩａ）：
【化７】
0006625057.tif 000008
式（ＩＩＩａ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は上述したとおりである。
【０１１６】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０であり、ＷはＮであり、Ｖ５はＣＲ８である。これは式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
0006625057.tif 000009
式（ＩＩＩｂ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は上述したとおりである。
【０１１７】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０であり、ＷはＣＲ９であり、Ｖ１はＣＲ８である。これは式（ＩＩＩｃ）：
【化９】
0006625057.tif 000010
式（ＩＩＩｃ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｘ、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は上述したとおりである。
【０１１８】
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｙは結合であり、ａは０であり、ＷはＣＲ９であり、Ｖ５はＣＲ８である。これは式（ＩＩＩｄ）：
【化１０】
0006625057.tif 000011
式（ＩＩＩｄ）
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し；
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｘ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は上述したとおりである。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態におけるＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４およびＶ５の組み合わせの結果として、式（Ｂ）の部分は：
【化１１】
0006625057.tif 000012
からなる群から選択され、式中、Ｒ６およびＲ７は以上で定義したとおりである。
【０１２０】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｂ）の部分は式：
【化１２】
0006625057.tif 000013
の基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は以上で定義したとおりである。
【０１２１】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｂ）の部分は式：
【化１３】
0006625057.tif 000014
の基であり、式中、Ｒ６は以上で定義したとおりである。
【０１２２】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｂ）の部分は式：
【化１４】
0006625057.tif 000015
の基であり、式中、Ｒ６は以上で定義したとおりである。
【０１２３】
Ｒ４部分を含有する本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシからなる群から選択され、または同じ炭素上の２つのＲ４はともに＝Ｏ部分を形成する。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立してＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＮＨＢｎからなる群から選択される。とくに好適な実施形態において、各Ｒ４はＨである。
【０１２４】
Ｒ５部分を含有する本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ５は独立してＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシからなる群から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＣＨ、ＯＣＨ２シクロプロピル、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
【０１２８】
Ｒ９基を含有する本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９基はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はエチルである。
【０１２９】
Ｒ１０基を含有する本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０基はＨ、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニルおよびピリジン−２−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はエチルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＮＲ１４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＮＯＲ１４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣＲ１４Ｒ１５である。
【０１３１】
Ｒ１２基またはＲ１３基を含有する本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２基またはＲ１３基は独立して、Ｈ、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される。
【０１３２】
Ｒ１４基またはＲ１５基を含有する本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４基またはＲ１５基は独立してＨ、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される。
【０１３３】
上述した可変基のすべてではないが多くは任意で置換され得る。可変基が任意で置換される場合、いくつかの実施形態において、各任意の置換基は独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅおよびアシルからなる群から選択され、
式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールおよびアシルからなる群から選択され、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかの２つ以上はそれらが付着する原子とともに３〜１２個の環原子を有するヘテロ環式環系を形成する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、各任意の置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＯＨ、ＳＨおよびアシルからなる群から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、各任意の置換基は独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、メチル、トリフルオロ−メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペント−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシおよびメチレンジオキシからなる群から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、各任意の置換基は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
【０１３７】
あるいは、同じ部分上の２つの任意の置換基はともに結合して、任意で置換される部分に付着した融合環状置換基を形成し得る。したがって、「任意で置換」の語は、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環のような融合環を含む。
【０１３８】
式Ｉの化合物に加えて、開示される実施形態は、こうした化合物の医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能なＮ−オキシド、医薬的に許容可能なプロドラッグ、および医薬的に活性な代謝物質、ならびにこうした代謝物質の医薬的に許容可能な塩にも関する。
【０１３９】
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４０】
本発明の具体的な化合物としては下記：
【化１５−１】
0006625057.tif 000016
【化１５−２】
0006625057.tif 000017
【化１５−３】
0006625057.tif 000018
【化１５−４】
0006625057.tif 000019
【化１５−５】
0006625057.tif 000020
【化１５−６】
0006625057.tif 000021
【化１５−７】
0006625057.tif 000022
【化１５−８】
0006625057.tif 000023
またはこれらの医薬的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物はＲＸＲのアゴニストであり、したがってこれらの受容体を活性化する能力を有する。受容体を活性化する能力は、化合物が生物活性を調節／増強するように受容体のみに直接作用する結果であり得る。しかしながら、化合物は受容体の活性に関連する他の要素にも少なくとも部分的に作用し得ることが理解される。
【０１４２】
ＲＸＲの活性化は当技術分野において知られる多数の方法のいずれかで行われ得る。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性化が望ましい場合、適切な量の化合物はＲＸＲを含有する溶液に添加され得る。哺乳類においてＲＸＲを活性化することが望ましい状況では、ＲＸＲの活性化は典型的にはＲＸＲを含有する哺乳類への化合物の投与を含む。
【０１４３】
さらなる態様において、本発明は、有効な量の本発明の化合物の投与を含む、哺乳類における症状の予防または治療方法を提供する。１つの実施形態において、その症状はＲＸＲの活性化により治療することができる症状である。
【０１４４】
またさらなる態様において、本発明は、哺乳類における症状の治療のための薬の調製における本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、その症状はＲＸＲの活性化により治療することができる症状である。
【０１４５】
またさらなる態様において、本発明は、哺乳類におけるある症状の治療における本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、その症状はＲＸＲの活性化により治療することができる症状である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、その症状は、癌、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳房、膵臓、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、肝臓、口腔、膵臓、血液およびリンパ系の癌、粘膜の化生、異形成、新形成、白板症および乳頭腫、ならびにカポジ肉腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、前骨髄球性白血病、非小細胞肺癌、腎臓癌（進行性腎細胞癌）、消化器癌、中皮腫、気管支化生；皮膚疾患、例えば皮膚炎（成人の重度の慢性手湿疹）、乾癬（重度の尋常性乾癬）、脱毛症、日光角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性ざ瘡、乾癬、魚鱗癬ならびに皮膚の他の角化および過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬、皮膚に対する加齢の影響および光損傷を治療および反転する局所抗菌剤、皮膚着色剤で予防および反転するグルココルチコイド損傷（ステロイド性萎縮）；代謝性疾患、例えば糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高血糖症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、脂質代謝に関連する疾患、例えば脂質異常症を含む心血管疾患、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）の血中濃度の増加剤で予防する再狭窄、ＮＡＳＨ、脂肪症、脂肪性肝炎、硬変症；肝臓疾患、肺線維症、腎線維症および肝線維症を含む線維症；眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜症；ならびに炎症性疾患、炎症、酸化ストレス、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、成長ホルモンの分泌不足含む下垂体機能低下症、アポトーシスの誘導およびＴ細胞活性化アポトーシスの阻害の両方を含むアポトーシスの調節、発毛の回復および多発性硬化症をからなる群から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、その症状は糖尿病である。いくつかの実施形態において、その症状はＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、その症状は肥満症である。いくつかの実施形態において、その症状は心血管疾患である。
【０１４８】
本発明の化合物は、哺乳類に対して多数の有益な効果をもたらすためにも用いられ得る。もたらされ得る有益な効果の例としては、筋持久力の増加、心機能の向上および運動模倣効果の達成が挙げられる。
【０１４９】
１つの実施形態において、その有益な効果は哺乳類における筋持久力の増加である。１つの実施形態において、その有益な効果は哺乳類における心機能の向上である。向上され得る心機能の例としては、一回心仕事、一回拍出量、駆出率および心室再充満が挙げられる。１つの実施形態において、その有益な効果は哺乳類における運動模倣効果の達成である。
【０１５０】
式（Ｉ）内の化合物のヒトへの投与は、経口もしくは直腸のような経腸投与の好ましい様式のいずれかにより、または皮下、筋肉内、静脈内および皮内経路のような非経口投与により行うことができる。注射はボーラスまたは間欠もしくは持続注入によるものとすることができる。活性化合物は典型的には医薬的に許容可能な担体または希釈剤中に、患者に治療上有効な用量を送達するのに十分な量で含まれる。各種実施形態において、活性化因子化合物は、正常細胞に対してよりも、急速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍に対して、選択的に毒性またはより毒性であり得る。
【０１５１】
本発明の化合物の使用において、それらは化合物を生物学的に利用可能にするいずれかの形態または様式で投与することができる。調剤分野の当業者であれば、選択される化合物の特定の特徴、治療する症状、治療する症状の段階および他の関連状況に応じて、投与の適切な形態および様式を容易に選択することができる。さらなる情報についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５）を参照されたい。
【０１５２】
本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体効果的であるが、典型的にはより安定であり、より容易に結晶化され、向上した可溶性を有するため、典型的にはそれらの医薬的に許容可能な塩の形態で製剤および投与される。
【０１５３】
化合物は、しかしながら、典型的には、所望の投与様式に応じて製剤される医薬組成物の形態で用いられる。このようなものとして、いくつかの実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。組成物は当技術分野において周知の方法で調製される。
【０１５４】
本発明は、他の実施形態では、本発明の医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器からなる医薬パックまたはキットを提供する。こうしたパックまたはキットには、単位用量の薬剤を有する容器を含めることができる。キットは、使用前にさらに希釈することができる濃縮物（凍結乾燥組成物を含む）として、またはバイアルが１回以上の用量を含み得る場合、使用時の濃度で提供することができる、有効な薬剤からなる組成物を含むことができる。便利には、キットにおいて、単一用量を無菌バイアルで提供することができ、バイアルが所望の量および濃度の薬剤を有する場合、医師はバイアルを直接使用することができる。こうした容器には、使用説明書、または医薬品もしくは生物由来製品の製造、使用もしくは販売を規制する行政機関により規定される形態の、ヒトへの投与についての製造、使用もしくは販売の機関による認可を表す通知のような、各種文書を添付することができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、上記疾患の治療のための１つ以上の追加薬と組み合わせて使用または投与され得る。成分は同じ製剤または別々の製剤で投与することができる。別々の製剤で投与される場合、本発明の化合物は他の薬と順次または同時投与され得る。
【０１５６】
１つ以上の追加薬と組み合わせて投与することができることに加えて、本発明の化合物は併用療法において使用され得る。これが行われる場合、化合物は典型的には互いに組み合わせて投与される。よって本発明の化合物の１つ以上は、所望の効果を達成するため、同時（複合製剤として）または順次投与され得る。これは、各化合物の治療プロファイルが異なり、２つの薬の複合効果が向上した治療結果をもたらす場合、とくに望ましい。
【０１５７】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および使用直前に無菌注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、等）、およびこれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１５８】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、各種抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等を含めることにより確保され得る。糖類、塩化ナトリウム、等のような等張剤を含むことも望ましくあり得る。注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることによりもたらされ得る。
【０１５９】
所望に応じて、およびより効果的な分布のため、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアのような徐放性または標的化送達システム中に組み入れることができる。
【０１６０】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターに通す濾過により、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることにより、滅菌することができる。
【０１６１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。こうした固体剤形において、活性化合物は少なくとも１つの不活性、医薬的に許容可能な、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような賦形剤もしくは担体ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアのような結着材、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような、湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物のような潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１６２】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のようなこうした賦形剤を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
【０１６３】
錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは任意で乳濁剤を含有し得、活性成分を、腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に、任意で遅延させて、放出する組成物を有することもできる。用いることができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１６４】
活性化合物は、適切な場合、上記賦形剤の１つ以上と、マイクロカプセル化形態にすることもできる。
【０１６５】
経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒のような当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とくに、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルのような可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１６６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤のような補助剤も含むことができる。
【０１６７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
【０１６８】
直腸または膣内投与のための組成物は好適には、本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
【０１６９】
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、散剤、パッチ剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物は、医薬的に許容可能な担体およびいずれかの必要な防腐剤、緩衝剤、または推進剤と無菌条件下で混合される。
【０１７０】
投与される化合物の量は好適には、症状を治療および低減または軽減する。治療上有効な量は、従来技術の使用により、および類似した状況下で得られる結果を観察することにより、担当診断医により容易に決定することができる。治療上有効な量の決定において、これらに限定されないが、動物の種、そのサイズ、齢および全体的な健康状態、関与する具体的な症状、症状の重症度、治療に対する患者の反応、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティ、選択される用法、他の薬の使用ならびに他の関連する状況を含む、多数の要素が考慮される。
【０１７１】
好適な用量は１日体重１キログラム当たり約０．０１〜３００ｍｇの範囲内である。より好適な用量は１日体重１キログラム当たり０．１〜１００ｍｇ、より好適には１日体重１キログラム当たり０．２〜８０ｍｇ、さらにより好適には１日体重１キログラム当たり０．２〜５０ｍｇの範囲内である。適切な用量は１日当たり複数の分割用量で投与することができる。
【０１７２】
（本発明の化合物の合成）
各種実施形態の薬剤は、以下に記載するような反応経路および合成スキームを用い、当技術分野において利用可能な技術を用い、容易に入手可能な出発材料を用いて調製され得る。実施形態の特定の化合物の調製は下記実施例において詳細に記載されるが、当業者であれば、記載される化学反応が各種実施形態の多数の他の薬剤を調製するのに容易に適用され得ることを認識するだろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、当技術分野において知られる他の適切な試薬に変えることにより、または反応条件の通常の変更を行うことにより、成功裏に行われ得る。有機合成に適した保護基のリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１を参照することができる。あるいは、本明細書において開示され、または当技術分野において知られる他の反応は、各種実施形態の他の化合物の調製について利用可能性を有するものとして認識されるだろう。
【０１７３】
化合物の合成に有用な試薬は、当技術分野において知られる技術に従って入手または調製され得る。
【０１７４】
プロセス、スキーム、および実施例における記号、略語および慣例は、現代科学文献において用いられるものと一致する。限定的ではなく、具体的には、下記の略語が実施例および本明細書全体を通して使用され得る。
・ｇ（グラム）
・Ｌ（リットル）
・Ｈｚ（ヘルツ）
・ｍｏｌ（モル）
・ＲＴ（室温）
・ｍｉｎ（分）
・ＭｅＯＨ（メタノール）
・ＣＨＣｌ３（クロロホルム）
・ＤＣＭ（ジクロロメタン）
・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
・ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
・ｍｇ（ミリグラム）
・ｍＬ（ミリリットル）
・ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）
・ｍＭ（ミリモル）
・ＭＨｚ（メガヘルツ）
・ｈ（時間）
・ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
・ＥｔＯＨ（エタノール）
・ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
・ＨＣｌ（塩酸）
・ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
・Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
・Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
・ＲＭ（反応混合物）
【０１７５】
とくに指示がない限り、すべての温度は℃（セ氏）で表される。すべての反応はとくに記載がない限り室温で行われる。
【０１７６】
用いられるすべての溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ａｖｒａ、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ、Ｍｅｒｃｋ、ＲａｎｋｅｍおよびＬｅｏｎｉｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販および購入される。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００上で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位で表される。分割パターンは明らかな多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、またはｂｒ（ブロード）として示される。
【０１７８】
質量スペクトルは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）もしくは電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）またはこれらの２つのソースの組み合わせを用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのシングル四重極６１２０ＬＣＭＳ上で得た。
【０１７９】
すべての試料は、ＬＣ−２０ＡＤポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイ検出器、ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラを備えるＳＨＩＭＡＤＺＵシステムにかけた。
【０１８０】
（合成スキーム）
本発明の特定の化合物の製造スキームを以下のスキーム１に示す。このように標準的な技術を用い、ＨＣｌの存在下での２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオールの塩素化により２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（中間体１）を得た後、３−メチルチオフェンのフリーデルクラフツアルキル化を行い、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（中間体２）を得る。３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンの４−（クロロカルボニル）安息香酸メチル（中間体３）でのフリーデルクラフツアルキル化により４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチル（中間体４）を得る。ウィッティヒ条件下での（中間体４の）アルケン形成により対応するエステル、４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（中間体５）を得た後、加水分解を行い、各酸を得る。
【０１８１】
【化１６】
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実施例１
【化１７】
0006625057.tif 000025
１
化合物１は、スキーム１に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−（クロロカルボニル）安息香酸メチルから合成した；純度：９８．８７％。
【０１８２】
中間体１：２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン
２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール（１５ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）が充填された二口２５０ｍＬ丸底フラスコに、濃縮ＨＣｌ（６０ｍＬ）をゆっくり０℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、得られた不均一混合物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題の化合物を白色の固体として得た（１５．０ｇ、収率：７９．９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．８８（ｓ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、１２Ｈ）。
【０１８３】
中間体２：３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（６．７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）および３−メチルチオフェン（３．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）が充填され、水凝縮器を備えた三口２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（４．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、１５分間加熱し、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状生成物として得た（３．５ｇ、収率：４６．０％）。
【０１８４】
中間体３：４−（クロロカルボニル）安息香酸メチル
水冷凝縮器を備え、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（７．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）が充填された一口１００ｍＬ丸底フラスコに、ＳＯＣｌ２（９．２ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。次に反応混合物を１時間（または反応混合物が透明な溶液となるまで）還流した。反応混合物をＮ２雰囲気下で濃縮し、粗生成物を黄色の油（６．９ｇ、収率：８９．５％）として得、これを精製なしで次のステップに用いた。
【０１８５】
中間体４：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチル
ＣＳ２（３０．０ｍＬ）に溶解した４−（クロロカルボニル）安息香酸メチル（６．９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）が充填された二口２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（１１．５ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＣＳ２（３０ｍＬ）に溶解した３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、１５分間加熱し、還流した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の油状生成物として得た（１．５ｇ、収率：１４．０％）。
【０１８６】
中間体５：４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（０．９６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）が充填された二口１００ｍＬ丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ［０．８ｍＬ（１．６Ｍ溶液）、２．７ｍｍｏｌ］を−６０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温（ＲＴ）で１時間撹拌し、黄色の溶液の形成を観察し、これを次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチル（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の化合物を含有する５０ｍＬ丸底フラスコにゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し；得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．１１ｇ、収率：２２．０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０−７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．３３−７．３６（ｄ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）。
【０１８７】
化合物１：４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸
４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）が充填された２５ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＯＨ水溶液（０．０１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；得られた残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンでの倍散により精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０２ｇ、収率：３４．７％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８８】
【化１８】
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実施例２
【化１９】
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２
化合物２は、スキーム２に記載の手順に従うことにより、４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチルおよび４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチルの加水分解から合成した；純度：９５．６９％。
【０１８９】
中間体６：４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル
二口５０丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を充填した。撹拌溶液にジエチル亜鉛（１．６ＭＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１０分後、ＣＨ２Ｉ２（０．８７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を複合し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を無色の油状生成物として得た（０．０１５ｇ、収率：１５．０％）。
【０１９０】
化合物２：４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸
４−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）が充填された５０ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＯＨ水溶液（０．００３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で約３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、化合物を淡黄色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：６９．２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１９１】
【化２０】
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実施例３
【化２１】
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３
化合物３は、スキーム３に記載の手順に従うことにより、４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチルおよび４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］安息香酸メチルの加水分解から合成した；純度：９７．８４％。
【０１９２】
中間体７：４−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］安息香酸メチル
ピリジン（４．９ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）中の４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチル（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＨ．ＨＣｌ（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。次に反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ピリジンを真空下で完全に除去し；残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗塊を、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（異性体−１）を分離し、黄色の液体として得た（０．２ｇ、収率：６４．８５％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
化合物３：４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］安息香酸
４−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］安息香酸メチル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）が充填された５０ｍＬ丸底フラスコを撹拌し、撹拌溶液に、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間さらに撹拌した。反応混合物を濃縮し；残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。異性体の１つを結晶化により分離し；化合物を最小限の量の酢酸エチルに溶解し、数滴のエーテル、次にヘキサンを添加し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．１７ｇ、収率：９１．５２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例４：４−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］安息香酸
【化２２】
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４
化合物４は、スキーム３に記載の同様の手順に従うことにより、４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチルおよび４−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］安息香酸メチルの加水分解から合成した（０．０２５ｇ、収率：２６．０％）；純度：９８．９６％。
【０１９５】
実施例５：６−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２３】
0006625057.tif 000031
５
化合物５は、スキーム１の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび６−（クロロカルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．００８ｇ、収率：５５．４７％）；純度：９９．３８％。
【０１９６】
実施例６：６−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２４】
0006625057.tif 000032
６
化合物６は、スキーム１の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび６−（クロロカルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０１２ｇ、収率：６２．４４％）；純度：９８．３７％。
【０１９７】
実施例７：６−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２５】
0006625057.tif 000033
７
化合物７は、スキーム２に記載の手順に従うことにより、６−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボン酸メチルおよび６−［１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸メチルの加水分解から合成した（０．０１５ｇ、収率：４０．６％）；純度：９９．２６％。
【０１９８】
【化２６】
0006625057.tif 000034
実施例８：
【化２７】
0006625057.tif 000035
８
化合物８は、スキーム４に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した；純度：９７．４５％。
【０１９９】
中間体８：２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を複合し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（１．０ｇ、収率：６２．５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、４Ｈ）、１．１９−１．２０（ｄ、１２Ｈ）。
【０２００】
中間体９：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（０．２６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．８８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで約１０分間パージした後、ｔ−ブチルｘｐｈｏｓ（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物を黄色の固体として得た（０．０９ｇ、収率：２７．９７％）。
【０２０１】
中間体１０：４−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後、ＣＨ３Ｉ（０．０４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物を白色の固体として得た（０．０２５ｇ、収率：３３．６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．８３（ｄ、２Ｈ）、６．５２−６．５５（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、４Ｈ）、１．２２−１．２３（ｄ、１２Ｈ）。
【０２０２】
化合物８：４−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
４−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０２５ｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）が充填された２５ｍＬ丸底フラスコに、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．０４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で約１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０１１ｇ、収率：４５．８３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例９：４−［エチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化２８】
0006625057.tif 000036
９
化合物９は、スキーム４に記載の同様の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した（０．０３ｇ、収率：５０．２５％）；純度：９９．１７％。
【０２０４】
【化２９】
0006625057.tif 000037
実施例１０：４−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化３０】
0006625057.tif 000038
１０
化合物１０は、スキーム５に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルならびに酢酸銅の存在下でのエステル（中間体９）のシクロプロピルホウ酸でのＮ−アルキル化、その後の加水分解から合成した；純度：９８．４２％。
【０２０５】
中間体１１：４−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
酢酸銅（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）が充填された二口２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２，２’−ビピリジン（０．０８７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した後、シクロプロピルホウ酸（０．０９６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および分子ふるい（０．２ｇ）を７０℃で添加し、一晩加熱し続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を黄色の半固体として得た（０．０４ｇ、収率：１８．０６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．８３（ｄ、２Ｈ）、６．７３−６．７６（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、４Ｈ）、１．２１−１．２３（ｄ、１２Ｈ）、０．８０−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
化合物１０：４−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
４−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）が充填された２５ｍＬ丸底フラスコに、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．０２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し；残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０１２ｇ、収率：３１．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例１１：４−［（シクロプロピルメチル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化３１】
0006625057.tif 000039
１１
化合物１１は、スキーム４に記載の同様の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した（０．０２５ｇ、収率：５２．０８％）；純度：９８．８３％。
【０２０８】
【化３２】
0006625057.tif 000040
化合物１２は、スキーム６に記載の手順に従うことにより、４−［（シクロプロピルメチル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸およびメタノール中のナトリウムメトキシドから合成した；純度：９６．７５％。
【化３３】
0006625057.tif 000041
１２
【０２０９】
化合物１２：４−［（シクロプロピルメチル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸ナトリウム
ＭｅＯＨ中の４−［（シクロプロピルメチル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＭのＣＨ３ＯＮａ（０．０１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。メタノールを得られたゴム状物質に添加し、高真空下で完全に除去した。このプロセスを水がなくなるまで繰り返した。得られたゴム状物質を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化し、オフホワイトの固体を得た（０．０４ｇ、収率：３２．００％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ−２２）＋。
【０２１０】
実施例１３：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化３４】
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１３
化合物１３は、スキーム４に記載の同様の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した（０．００７ｇ、収率：７２．７２％）；純度：８５．９３％。
【０２１１】
実施例１４：４−［（メチルスルホニル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化３５】
0006625057.tif 000043
１４
化合物１４は、スキーム４に記載の同様の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した（０．０２０ｇ、収率：５８．９９％）；純度：９１．６７％。
【０２１２】
【化３６】
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【化３７】
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１５
化合物１５は、スキーム７に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドから合成した；純度：９４．８７％。
【０２１３】
中間体１２：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．７３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン雰囲気下で添加した。次に（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をマイクロ波条件下で完了させた。こうして得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を淡桃色の固体として得た（１．３ｇ、収率：５３．７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｓ、１２Ｈ）。
【０２１４】
中間体１３：４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）および第三リン酸カリウム（２．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで約１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をマイクロ波条件下で行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を淡黄色の半固体として得た（０．７ｇ、収率：５２．６３％）。
【０２１５】
中間体１４：（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル
ＮａＨ（０．０９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０．０ｍＬ）が充填された５０ｍＬ丸底フラスコに、４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、、次にホスフィノ酢酸トリエチル（０．９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を無色の油として得た（０．７４ｇ、収率：８９．６８％）。
【０２１６】
化合物１５：（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）が充填された５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＯＨ（０．０１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄した。得られた残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を次に水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をｎ−ヘキサンで倍散し、標題の生成物を白色の固体として得た（０．０３５ｇ、収率：４５．５％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
【化３８】
0006625057.tif 000046
化合物１６は、スキーム８に記載の手順に従うことにより、（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］プロプ−２−エン酸エチルおよび２−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの加水分解から合成した；純度：９６．１７％。
【化３９】
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１６
【０２１８】
中間体１５：２−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｉ２（０．７８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した後、ジエチル亜鉛［１．４５ｍＬ（ヘプタン中の１Ｍ溶液）、１．４ｍｍｏｌ］を０℃で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。反応混合物を次に氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の生成物を無色の油として得た（０．０１７ｇ、収率：１９．９％）。
【０２１９】
化合物１６：２−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［４−メトキシ−３−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（０．０１７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）が充填された２５ｍＬ丸底フラスコに、水中のＮａＯＨ（０．００８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄した。得られた残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の生成物を淡黄色の半固体として得た（０．００１１ｇ、収率：６．２７％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
スキーム９
【化４０】
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化合物１７は、スキーム９に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９８．４０％。
【化４１】
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１７
【０２２１】
中間体１６：３，４，４，７，７−ペンタメチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（４．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＮＯ３（２．２２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１４．５ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間保持した。混合物を次に氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（１．２ｇ、収率：２０．４４％）。
【０２２２】
中間体１７：３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン
メタノール（１５ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（１．９９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した後、亜鉛粉末（２．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（０．８ｇ、収率：５７．１４％）。
【０２２３】
中間体１８：６−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．１５ｇ、収率：７２．５８％）。
【０２２４】
中間体１９：６−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（０．０１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）の６−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＣＨ３Ｉ（０．０６３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の化合物を黄色の液体として得、これをそのまま次のステップに用いた（０．１ｇ、収率：８９．４７％）。
【０２２５】
化合物１７：６−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次にこれを室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。こうして得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０２ｇ、収率：１８．６％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例１８：６−［エチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４２】
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１８
化合物１８は、スキーム９に記載の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０２５ｇ、収率：２１．５７％）；純度：９４．３８％。
【０２２７】
実施例１９：６−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４３】
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１９
化合物１９は、スキーム９に記載の同様の手順により、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した。さらに、スキーム５に中間体１１の生成について記載した同様の手順に従うことにより、シクロプロピルホウ酸での、エステル（中間体１８）のＮ−アルキル化を達成した（０．１０９ｇ、収率：５２．０２％）；純度：９８．３５％。
【０２２８】
実施例２０：６−［（シクロプロピルメチル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４４】
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２０
化合物２０は、スキーム９の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０２５ｇ、収率：１７．８５％）；純度：９８．９６％。
【０２２９】
実施例２１：６−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４５】
0006625057.tif 000053
２１
化合物２１は、スキーム９の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０１２ｇ、収率：２５．９４％）；純度：９５．６９％。
【０２３０】
実施例２２：６−［（メトキシスルホニル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４６】
0006625057.tif 000054
２２
化合物２２は、スキーム９の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０２ｇ、収率：６４．５２％）；純度：９８．１３％。
【０２３１】
【化４７】
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実施例２３：２−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化４８】
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２３
化合物２３は、スキーム１０に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルから合成した；純度：９０．３１％。
【０２３２】
中間体２０：２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
水素化槽におけるエタノール中の４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）を添加し、約１０分間脱気した。反応混合物を水素化パルシェーカー（６０ｐｓｉ）中に４８時間保持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、標題の生成物を淡黄色の液体として得た（３．３ｇ、収率：９８．２％）。ｍ／ｚ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
中間体２１：２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１１．４９ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物をオフホワイトの固体として得た。これをそのまま次のステップに用いた（２．０ｇ、収率：５２．０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．４６（ｑ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０２３４】
中間体２２：２−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．９３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を橙色の液体として得た。これをそのまま次のステップに用いた（１．４ｇ、収率：４４．５％）；ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
中間体２３：２−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．１１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加した後、ＣＨ３Ｉ（０．４３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を橙色の液体として得た。これをそのまま次のステップに用いた（０．０４ｇ、収率：５．４％）；ｍ／ｚ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
化合物２３：２−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［メチル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．００７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．００１７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し；得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を白色の固体として得た（０．００２ｇ、収率：３０．９３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例２４：２−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化４９】
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２４
化合物２４は、スキーム１０に記載の同様の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルから合成した。さらに、スキーム５に中間体１１の生成について記載した同様の手順に従うことにより、シクロプロピルホウ酸での、エステル（中間体２２）のＮ−アルキル化を達成した（０．００３５ｇ、収率：１５．０５％）；純度：９５．１０％。
【０２３８】
【化５０】
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実施例２５：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］安息香酸
【化５１】
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２５
化合物２５は、スキーム１１に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび４−（メトキシカルボニル）安息香酸から合成した；純度：９８．２４％。
【０２３９】
中間体２４：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］安息香酸メチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。最後に、ＤＩＥＡ（０．６９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０４ｇ、収率：１１．５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、４Ｈ）、１．２３−１．２６（ｄ、１２Ｈ）。
【０２４０】
化合物２５：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］安息香酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］安息香酸メチル（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌでクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を複合し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣによりさらに精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．００９ｇ、収率：２．４２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
【化５２】
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実施例２６：６−［メチル（３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化５３】
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２６
化合物２６は、スキーム１２の手順に従うことにより、３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９２．３１％。
【０２４２】
中間体２５：（４−メチルチオフェン−２−イル）メタノール
エタノール（１５ｍＬ）中の４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（６．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．１ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で添加し、室温で１２時間撹拌し続けた。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の生成物を橙色の液体として得た（５．２ｇ、収率：８５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．３８（ｔ、１Ｈ）、４．５５−４．５６（ｄ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、３Ｈ）。
【０２４３】
中間体２６：２−（クロロメチル）−４−メチルチオフェン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（４−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（５．２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（５．７８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の生成物を淡褐色の液体として得た（５．０ｇ、収率：８３．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、３Ｈ）。
【０２４４】
中間体２７：４−メチル−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝チオフェン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−メチルチオフェン（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（５．９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を次に水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶出液として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物をオフホワイトの固体として得た（５．２ｇ、収率：５８．９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１９−７．２２（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２４５】
中間体２８：４−メチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）ペント−３−エン−１−イル４−メチルフェニルスルホン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．１６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−メチル−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝チオフェン（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた塊を０℃で３０分間撹拌した。上記溶液にＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．０ｇ、収率：８８．０％）。
【０２４６】
中間体２９：３，４，４−トリメチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
液体ＳＯ２（４０ｍＬ）中の４−メチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）ペント−３−エン−１−イル４−メチルフェニルスルホン（２．５ｇ、７．２３ｍｏｌ）の溶液に、ＦＳＯ３Ｈ（０．４ｍＬ）を−７８℃で添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＯＮａでクエンチした後、ＮａＯＨ溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を無色のゴム状物質として得た（１．５ｇ、収率：６０．０％）。
【０２４７】
中間体３０：３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
トルエン（１０ｍＬ）中の３，４，４−トリメチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．５ｍＬ、１Ｍ溶液、１．５当量）を室温で一度に添加した。次に０℃で５分間撹拌し、エタノール（０．５ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、ＮａＯＨ水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の生成物を無色の油状生成物として得た（０．５ｇ、収率：６１．２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６４（ｓ、１Ｈ）、２．７０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。
【０２４８】
中間体３１：３，４，４−トリメチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＮＯ３（０．１３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、ＴＦＡＡ（０．５８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌し続けた。反応混合物を次に氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。こうして得られた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黒色の塊を得た。得られた塊を分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を無色の油状生成物として得た（０．０７ｇ、収率：２２．４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７１−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。
【０２４９】
中間体３２：３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン
メタノール（３ｍＬ）中の３，４，４−トリメチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１９ｇ、３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、セライトに通して濾過した。メタノールを真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を褐色の油状生成物として得た（０．１ｇ、収率：８２．３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
中間体３３：６−［（３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
スクリューキャップを有する２０ｍｌ圧力管に、３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０４３ｇ、０，２５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．３２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエンおよびキサントホス（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を充填した。アルゴンを反応塊に通して１５分間パージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、それから反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を褐色の油状生成物として得た（０．０４ｇ、収率：２４．２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
中間体３４：６−［メチル（３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
スクリューキャップを有する２０ｍｌ圧力管に、６−［（３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．０７８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。こうして得られた有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗塊をそのまま次のステップに用いた（０．０５ｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
化合物２６：６−［メチル（３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に６−［メチル（３，４，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを室温で１２時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、クエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。こうして得られた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを分取ＴＬＣにより精製し、生成物を無色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：３０．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
【化５４】
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実施例２７：４−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化５５】
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２７
化合物２７は、スキーム１３に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した；純度：９６．７１％。
【０２５４】
中間体３５：３−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１２．２ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（１６．８ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモチオフェン（１５．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は氷を含有するビーカーに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。複合有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黒色の塊を得た。これをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を淡黄色の油状生成物として得た（８．０ｇ、収率：３１．８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０２５５】
中間体３６：４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
３−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（４．０ｇ、１４．０ｍｏｌ、０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１８．０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃、Ｎ２雰囲気下で添加し、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。複合有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状生成物として得た（２．５ｇ、収率：８８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．７６−６．７８（ｄ、１Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
【０２５６】
中間体３７：２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、無色の油状生成物を得た（０．５５ｇ、収率：７６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｓ、１Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０２５７】
中間体３８：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
スクリューキャップを有する２５ｍｌ圧力管に、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．６１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）およびｘｐｈｏｓ（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を充填した。アルゴンを反応塊に通して１５分間パージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、こうして得られた塊を１００℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、淡黄色の固体を得た（０．１７ｇ、収率：２４．５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
中間体３９：４−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
２０ｍｌ圧力管に、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｃ２Ｈ５Ｉ（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、褐色の油まで濃縮し、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１１ｇ、収率：５９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．８０（ｄ、２Ｈ）、６．６５−６．６８（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６８（ｑ、２Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．１８−１．２０（ｔ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０２５９】
化合物２７：４−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に４−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；得られた粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１ＮのＨＣｌで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣによりさらに精製し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た（０．０５ｇ、収率：５０．０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
【化５６】
0006625057.tif 000064
実施例２８：１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸
【化５７】
0006625057.tif 000065
２８
化合物２８は、スキーム１４に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチルから合成した；純度：８６．１８％。
【０２６１】
中間体４０：４−ヨード安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸（８．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で５時間還流した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これをＤＣＭ／ｎ−ヘキサン混合物での結晶化によりさらに精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（８．０ｇ、収率：９４．０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０２６２】
中間体４１：４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル
濃縮Ｈ２ＳＯ４（５７ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸メチル（８．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、濃縮ＨＮＯ３（４５ｍＬ）および濃縮Ｈ２ＳＯ４（３８．０ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから再結晶化させ、標題の化合物を黄色の固体として得た（７．０ｇ、収率：７４．７１％）。
【０２６３】
中間体４２：３−ニトロ−４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および中間体１７（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。混合物を１１０℃、アルゴン雰囲気下で５時間還流した後、セライトに通して濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサンから結晶化させ、標題の化合物を赤色の液体生成物として得た（０．９ｇ、収率：６８．７％）。
【０２６４】
中間体４３：３−アミノ−４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
メタノール（１０ｍＬ）中の３−ニトロ−４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．７１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で完了まで撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色のふわふわした固体として得た（０．８ｇ、収率：９６．３９％）。
【０２６５】
中間体４４：１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の濃縮Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）の混合物を添加した後、水（２．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．１２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．１ｇ、収率：２４．３３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、４Ｈ）、１．３６−１．３７（ｄ、１２Ｈ）。
【０２６６】
化合物２８：１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル（０．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．０５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で完全に除去し；得られた残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濾過した。得られた固体をヘキサンでの倍散によりさらに精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０２５ｇ、収率：２６．０４％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
【化５８】
0006625057.tif 000066
実施例２９：４−［（Ｅ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸
【化５９】
0006625057.tif 000067
２９
化合物２９は、スキーム１５に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドおよび４−｛［ブロモ（トリフェニル）−５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチルから合成した；純度：９７．２０％。
【０２６８】
中間体４５：３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
ＡｌＣｌ３（１．１８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）が充填された撹拌二口２５０ｍＬ丸底フラスコに、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（０．９６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、フラスコを室温で４時間撹拌し続けた。反応混合物を室温にし、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．６ｇ、収率：４７．０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、４Ｈ）、１．２６−１．２７（ｓ、１２Ｈ）。
【０２６９】
中間体４６：４−｛［ブロモ（トリフェニル）−λ５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１．７１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これをトルエンでの結晶化により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．５ｇ、収率：７０．４％）。
【０２７０】
中間体４７：４−［（Ｅ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．０６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−｛［ブロモ（トリフェニル）−λ５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチル（０．８１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下でゆっくり添加し、同じ温度で４５分間撹拌し続けた。上記溶液にＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１２時間撹拌し続けた。反応混合物を次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．１８ｇ、収率：３２．０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
化合物２９：４−［（Ｅ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［（Ｅ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．００６５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣによりさらに精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．００４ｇ、収率：８．３１％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５３．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例３０：４−［（Ｚ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エテニル］安息香酸
【化６０】
0006625057.tif 000068
３０
化合物３０は、スキーム１５に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドおよび４−｛［ブロモ（トリフェニル）−５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチルから合成した（０．００２８ｇ、収率：５．８２％）；純度：９８．４５％。
【０２７３】
実施例３１：４−［２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸
【化６１】
0006625057.tif 000069
３１
化合物３１は、スキーム１５に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドおよび４−｛［ブロモ（トリフェニル）−５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチルから合成した。次に、スキーム２に中間体６について記載したものと同じ手順により、シクロプロパン化を行い、その後加水分解を行い、標題の生成物を得た（０．００４ｇ、収率：４．１７％）；純度：９６．８４％。
【０２７４】
【化６２】
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実施例３２：４−［１−エチル−５−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
【化６３】
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３２
化合物３２は、スキーム１６に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エタノンおよび４−アセチルメチル安息香酸塩から合成した；純度：９６．４０％。
【０２７５】
中間体４８：２−ブロモ−１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ブロモアセチル（０．７６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５分後、ＤＣＭ中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン（２．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色の液体として得た（１．８ｇ、収率：４８．６５％）。
【０２７６】
中間体４９：４−［４−オキソ−４−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブタノイル］安息香酸メチル
トルエン（１０ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウム［（１．０ｍＬ、３Ｍ溶液）、３．２ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ジエチルアミン（０．２４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次にトルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エタノン（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびメチル−４−アセチル安息香酸塩（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．３５ｇ、収率：３７．２９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．１８−３．２２（ｔ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、４Ｈ）、１．２９−１．３３（ｄ、１２Ｈ）。
【０２７７】
中間体５０：４−［５−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸メチル
酢酸（５ｍＬ）中の４−［４−オキソ−４−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブタノイル］安息香酸メチル（０．２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（２．６３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のふわふわした固体として得た（０．１ｇ、収率：３５．０６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．６１−６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．２７−６．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、４Ｈ）、１．２５−１．２６（ｄ、１２Ｈ）。
【０２７８】
中間体５１：４−［１−エチル−５−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸メチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（０．００７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［５−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸メチル（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２０分後、ヨウ化エチル（０．０４８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のふわふわした固体として得た（０．０６ｇ、収率：６８．８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９−８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．２７−６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．１６−６．１７（ｄ、１Ｈ）、３．８９−３．９３（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、４Ｈ）、１．２６−１．２７（ｄ、１２Ｈ）、０．７９−０．８６（ｔ、３Ｈ）。
【０２７９】
化合物３２：４−［１−エチル−５−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の４−［５−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸塩（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．０３３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最小限の量の水に溶解し、冷却下でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これをｎ−ヘキサンでの倍散により精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０３４ｇ、収率：７８．０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２８０】
【化６４】
0006625057.tif 000072
実施例３３：４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化６５】
0006625057.tif 000073
３２
化合物３３は、スキーム１７に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した；純度：９２．６６％。
【０２８１】
中間体５２：２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
アセトン（１Ｌ）中の５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１００．０ｇ、７１３．４ｍｍｏｌ］の溶液に、炭酸カリウム（２９４．３ｇ、２１４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応塊を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４０４．９ｇ、２８５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。複合有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これをｎ−ヘキサン中の２％酢酸エチルを用いる結晶化により精製し、標題の化合物を無色の針状結晶として得た（５５．０ｇ、収率：４５．８３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（ｓ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
【０２８２】
中間体５３：４−ブロモ−２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
ＣＣｌ４中の２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の臭素（１７．１ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１５．０ｇ、収率：５１．０４％）。
【０２８３】
中間体５４：２−アミノ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オン
２００ｍｌ圧力管にＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの溶液（１５．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を充填し、これにチオ尿素（４．６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．２ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を次に水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を黒色の固体として得た（２．０ｇ、収率：１４．６％）。
【０２８４】
中間体５５：２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オン
アセトニトリル中の臭化銅（ＩＩ）（１．２９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソアミル（１．０１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、１５分間撹拌した。撹拌塊に２−アミノ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を１５分間さらに撹拌した後、６５℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を褐色の固体として得た（１．３ｇ、収率：７７．７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５９（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。
【０２８５】
中間体５６：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
スクリューキャップを有する２０ｍｌ圧力管に、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．２５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．６９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。次にこれをアルゴンで１５分間パージした。反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をを１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し；有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化し、標題の生成物を無色の固体として得た（０．５ｇ、収率：３３．３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６９−７．７２（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。
【０２８６】
中間体５７：４−［（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−［（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濃縮した。得られた塊を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を無色の固体として得た（０．０５ｇ、収率：９９．４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６７−７．７０（ｄ、２Ｈ）、４．７３−４．７４（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．２７（ｄ、６Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
中間体５８：４−［（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］安息香酸メチル
スクリューキャップを有する２０ｍｌ圧力管に、４−［（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を淡褐色の固体として得た（０．０４ｇ、収率：７７．０１％）。
【０２８８】
中間体５９：４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
ピリジン（５ｍＬ）中の４−［（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］安息香酸メチル（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ディーンスターク装置において１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を無色の固体として得た（０．０８ｇ、収率：７４．８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｄ、２Ｈ）、５．３８−５．４８（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．２５（ｄ、６Ｈ）。
【０２８９】
中間体６０：４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
パールシェーカー容器に４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を充填し、Ｎ２で約2分間パージした。次に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０２ｇ）を容器に添加し、これを水素化（５０ｐｓｉ）のため一晩保持した。生成物形成をＬＣＭＳによりモニターした。次に追加の１０％Ｐｄ−Ｃ（５０．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を再び水素化のため５０ｐｓｉで２日間保持した。溶媒を減圧下で除去した。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０１２ｇ、収率：１９．９％）。
【０２９０】
化合物３３：４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
磁気撹拌機を有する１０ｍＬ丸底フラスコにメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０１５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これをｎ−ヘキサンでの倍散により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：６９．４％）：
ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例３４：４−［メチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化６６】
0006625057.tif 000074
３４
化合物３４は、スキーム１５に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した（０．０１ｇ、収率：５２．０５％）；純度：９３．６８％。
【０２９２】
実施例３５：４−［（５−エトキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］安息香酸
【化６７】
0006625057.tif 000075
３５
化合物３５は、スキーム１６に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび４−アミノ安息香酸メチルから合成した（０．００５ｇ、収率：４３．２８％）；純度：８４．４９％。
【０２９３】
【化６８】
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実施例３６：４−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化６９】
0006625057.tif 000077
３６
化合物３６は、スキーム１８に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび４−ヨード安息香酸エチルから合成した；純度：９８．８４％。
【０２９４】
中間体６１：３−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン
メタノール（１００ｍＬ）中の２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチした。メタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色のゴム状固体として得た（７．０ｇ、収率：１００．０％）。
【０２９５】
中間体６２：２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキス−３−エン−１−オン
ピリジン（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（１４．４３ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物をディーンスターク装置で２時間１００℃まで加熱した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題の化合物を黄色の液体として得た（８．０ｇ、収率：１００．０％）。
【０２９６】
中間体６３：２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン
酢酸エチル（８０ｍＬ）中の２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキス−３−エン−１−オン（８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１０分間パージした。得られた溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３．０ｇ）を添加した。反応混合物を水素化パールシェーカー（５０ｐｓｉ）で３日間保持した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、標題の化合物を緑色の液体として得た（３．８ｇ、収率：４６．７６％）：１３Ｃ−ＤＥＰＴ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５０．６、３６．２、３３．８、２８．１、２４．８。
【０２９７】
中間体６４：４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
スクリューキャップを有し、エタノール（３０ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）が充填された２５０ｍｌ圧力管に、チオ尿素（８．９ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１５分間加熱した。上記溶液にヨウ素（９．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．３ｇ、収率：７．５１％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
中間体６５：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル
スクリューキャップを有し、トルエン（５ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）が充填された１００ｍｌ圧力管に、４−ヨード安息香酸エチル（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびｘｐｈｏｓ（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物はＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを用いて精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．２ｇ、収率：３９．８５％）。
【０２９９】
中間体６６：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル
酢酸銅（ＩＩ）（０．１２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）が充填された二口２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２，２’−ビピリジン（０．０９５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した後、シクロプロピルホウ酸（０．１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および分子ふるい（０．２５ｇ）を７０℃で添加し、一晩加熱し続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を黄色の半固体として得た（０．１７ｇ、収率：７１．０％）。
【０３００】
化合物３６：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（９２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１２ｇ、収率：８１．０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例３７：６−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化７０】
0006625057.tif 000078
３７
化合物３７は、スキーム１８に記載の同様の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０３０ｇ、収率：４０．４％）；純度：９８．６６％。
【０３０２】
実施例３８：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化７１】
0006625057.tif 000079
３８
化合物３８は、スキーム１８に記載の同様の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび４−ヨード安息香酸エチルから合成した（０．００６ｇ、収率：３６．４％）；純度：９４．９３％。
【０３０３】
実施例３９：６−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化７２】
0006625057.tif 000080
３９
化合物３９は、スキーム１８に記載の同様の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０１５ｇ、収率：５５．６３％）；純度：９４．０７％。
【０３０４】
実施例４０：６−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化７３】
0006625057.tif 000081
４０
化合物４０は、スキーム１８に記載の同様の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した（０．０４ｇ、収率：５１．９％）；純度：９７．９４％。
【０３０５】
【化７４】
0006625057.tif 000082
実施例４１：６−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化７５】
0006625057.tif 000083
４１
化合物４１は、スキーム１９に記載の手順に従うことにより、２−アミノ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９１．０７％。
【０３０６】
中間体６７：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
２−アミノ−４，４，７，７−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．３８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）が充填された１００ｍＬ封止管に、６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびｘｐｈｏｓ（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。最後にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の生成物を黄色の固体として得た（０．０２５ｇ、収率：２．５％）。
【０３０７】
中間体６８：６−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の６−［（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＣ２Ｈ５Ｉ（０．１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０４ｇ、収率：２５．００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９８−８．９９（ｄ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８−７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．３５−４．４２（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）、１．３２−１．３７（ｔ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）。
【０３０８】
化合物４１：６−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の６−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、クエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをｎ−ヘキサンでの倍散により精製し、生成物を白色の固体として得た（０．０２ｇ、収率：５３．６％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
【化７６】
0006625057.tif 000084
実施例４２：２−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化７７】
0006625057.tif 000085
４２
化合物４２は、スキーム２０に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルから合成した；純度：９３．８８％。
【０３１０】
中間体６９：２−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．６２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を黄色のゴム状固体として得た（２．０ｇ、収率：９７．００％）。
【０３１１】
中間体７０：２−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（０．２９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（０．０８４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た（０．０６ｇ、収率：３８．６％）。ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ、２Ｈ）、４．５８−４．６５（ｑ、２Ｈ）、４．２８−４．３６（ｑ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、４Ｈ）、１．３０−１．３５（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）。
【０３１２】
化合物４２：２−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［エチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．０６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．０６２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し；得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０２５ｇ、収率：３４．６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例４３：２−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化７８】
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４３
化合物４３は、スキーム２０に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルから合成した；純度：９７．５７％。
【０３１４】
【化７９】
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【０３１５】
実施例４４：２−メチル−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
【化８０】
0006625057.tif 000088
４４
化合物４４は、スキーム２１に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチルから合成した；純度：９４．２２％。
【０３１６】
中間体７１：３−ニトロ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
スクリューキャップを有し、トルエン（１０ｍＬ）中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸塩（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）が充填された１００ｍｌ圧力管に、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを反応塊に通して１５分間パージした。その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で一晩加熱した。反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を赤色の固体として得た（０．２ｇ、収率：１５．８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９２−８．９３（ｄ、１Ｈ）、８．７４−８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．２０−８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、４Ｈ）、１．３０−１．３１（ｄ、１２Ｈ）。
【０３１７】
中間体７２：３−アミノ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
メタノール（５ｍＬ）中の３−ニトロ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（０．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した後、亜鉛粉末（０．４１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の化合物を黄色のゴム状固体として得た（０．４７ｇ、収率：１００．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
中間体７３：２−メチル−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の３−アミノ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、同じ温度で１５分間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔｏＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（０．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物はディーンスターク装置を用いて１１０℃で一晩還流した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（０．０５ｇ、収率：２９．００％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、４Ｈ）、１．２７−１．３２（ｄ、１２Ｈ）。
【０３１９】
化合物４４：２−メチル−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．０３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。次にこれを室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し；得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を黄色の固体として得た（０．０２ｇ、収率：４１．６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
スキーム２２：
【化８１】
0006625057.tif 000089
実施例４５：１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸
【化８２】
0006625057.tif 000090
４５
化合物４５は、スキーム２２に記載の手順に従うことにより、３−アミノ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチルおよびエステル（中間体７４）の加水分解から合成した；純度：９９．８１％。
【０３２１】
中間体７４：１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬの水中１．０ｍＬ）および水中のＮａＮＯ２（０．０７５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に反応混合物を同じ温度で３０分間、および室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｍ溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０９ｇ、収率：３６．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２１−８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０３２２】
化合物４５：１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．０４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。次にこれを室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し；得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の生成物を白色の固体として得た（０．０５ｇ、収率：５８．１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
【化８３】
0006625057.tif 000091
実施例４６：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オキシ］安息香酸
【化８４】
0006625057.tif 000092
４６
化合物４６は、スキーム２３に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールおよび４−ヒドロキシ安息香酸メチルから合成した；純度：９５．５５％。
【０３２４】
中間体７５：２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
臭化銅（ＩＩ）（１．６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）が充填された二口２５０ｍＬ丸底フラスコに、亜硝酸イソペンチル（１．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、アセトニトリル中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。これを０℃で１５分間撹拌し、６５℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し；有機層を水および塩水溶液で洗浄した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題の化合物を黄色の液体として得た（１．５ｇ、収率：７７．４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
中間体７６：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オキシ］安息香酸メチル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に臭化銅（Ｉ）（０．０６３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応混合物を１５０℃で２日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（０．０４ｇ、収率：２５．３４％）。
【０３２６】
化合物４６：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オキシ］安息香酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オキシ］安息香酸エチル（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中のＮａＯＨ（０．０１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩保持した後、６０℃まで５時間加熱した。反応混合物を濃縮し；得られた塩をエーテルで洗浄した。残渣を最小限の量の水に溶解し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。これを分取ＴＬＣによりさらに精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：３０．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
【化８５】
0006625057.tif 000093
実施例４７：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］安息香酸
【化８６】
0006625057.tif 000094
４７
化合物４７は、スキーム２４に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールおよび４−（メトキシカルボニル）安息香酸から合成した；純度：９９．２５％。
【０３２８】
化合物４７：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ［１．２５ｍＬ（１．６Ｍ溶液）］を−７８℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．３ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、同じ温度で約１時間半、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．００５ｇ、収率：０．８８％）。
【０３２９】
【化８７】
0006625057.tif 000095
実施例４８：４−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル安息香酸
【化８８】
0006625057.tif 000096
４８
化合物４８は、スキーム２３に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドおよび４−｛［ブロモ（トリフェニル）−５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチルから合成した；純度：９８．０５％。
【０３３０】
中間体７７：４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）が充填された二口２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ［２．５ｍＬ（１．６Ｍ）、４．０ｍｍｏｌ］を−７８℃でゆっくり添加した後、これを−５０℃で１時間撹拌した。次にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を同じ温度で上記溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を無色の油状生成物として得た（０．６５ｇ、収率：８０．５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、４Ｈ）、１．２７−１．２９（ｄ、２Ｈ）。
【０３３１】
中間体７８：４−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−｛［ブロモ（トリフェニル）−５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチル（０．５７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．２６６ｇ、収率：８３．１４％）。
【０３３２】
化合物４８：４−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸
磁気撹拌機を備える１０ｍＬ丸底フラスコにメタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に４−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水溶液（０．０６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．００２２ｇ、収率：０．９２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例４９：４−［（Ｚ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸
【化８９】
0006625057.tif 000097
４９
化合物４９は、スキーム２５に記載の同様の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドおよび４−｛［ブロモ（トリフェニル）−５−ホスファニル］メチル｝安息香酸メチルから合成した（０．０１２ｇ、収率：５．０２％）；純度：９４．６４％。
【０３３４】
【化９０】
0006625057.tif 000098
実施例５０：６−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボン酸
【化９１】
0006625057.tif 000099
５０
化合物５０は、スキーム２６に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドおよび６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９１．６６％。
【０３３５】
中間体７９：６−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボン酸メチル
無水酢酸（０．１４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド（０．１５５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１０５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎＣｌ２（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を１４０℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状生成物として得た（０．１ｇ、収率：４０．０７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）。
【０３３６】
化合物５０：６−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［（Ｅ）−２−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸塩（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．０２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。これを分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：９．７３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
【化９２】
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実施例５１：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−ニトロ安息香酸
【化９３】
0006625057.tif 000101
化合物５１は、スキーム２７に記載の手順に従うことにより、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミンおよび４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチルから合成した；純度：９４．９１％。
【０３３８】
中間体８０：２−ニトロ−４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
トルエン（３ｍＬ）中の３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液をアルゴンで１５分間パージした。撹拌溶液にキサントホス（０．０１９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．０７ｇ、収率：２５．９３％）。
【０３３９】
中間体８１：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ニトロ−４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および臭化イソブチル（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を封止管において０℃で添加した。反応混合物を５０℃まで３０分間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．０１５ｇ、収率：１９．４８％）。
【０３４０】
化合物５１：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−ニトロ安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に、４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−ニトロ安息香酸メチル（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．００６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５Ｎの塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：６８．４９％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例５２：６−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化９４】
0006625057.tif 000102
化合物５２は、スキーム２７に記載の手順に従うことにより、６−［（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体６７）および（ブロモメチル）シクロプロパンから合成した；純度：９６．７３％。
【０３４２】
実施例５３：４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化９５】
0006625057.tif 000103
化合物５３は、スキーム２７に記載の手順に従うことにより、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（中間体５６）および１−ブロモ−２−メチルプロパンから合成した；純度：９８．５２％。
【０３４３】
実施例５４：２−メトキシ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化９６】
0006625057.tif 000104
化合物５４は、スキーム２７に記載の手順として、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（中間体１７）および４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：７８．６５％。
【０３４４】
実施例５５：２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化９７】
0006625057.tif 000105
化合物５５は、スキーム２７に記載の手順として、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（中間体１７）および２−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヨード安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９３．６７％。
【０３４５】
実施例５６：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸
【化９８】
0006625057.tif 000106
化合物５６は、スキーム２７に記載の手順として、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（中間体１７）および４−ヨード−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：７７．６４％。
【０３４６】
実施例５７：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−フェノキシ安息香酸
【化９９】
0006625057.tif 000107
化合物５７は、スキーム２７に記載の手順として、３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（中間体１７）および４−ヨード−２−フェノキシ安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９３．７９％。
【０３４７】
実施例５８：２−メチル−４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１００】
0006625057.tif 000108
化合物５８は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９７．９９％。
【０３４８】
実施例５９：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸
【化１０１】
0006625057.tif 000109
化合物５９は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９８．８０％。
【０３４９】
実施例６０：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸
【化１０２】
0006625057.tif 000110
化合物６０は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルの結合、その後の（ブロモメチル）シクロプロパンとの反応から合成した；純度：９３．０８％。
【０３５０】
実施例６１：３−メチル−４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１０３】
0006625057.tif 000111
化合物６１は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９８．１５％。
【０３５１】
実施例６２：４−［プロプ−２−エン−１−イル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１０４】
0006625057.tif 000112
化合物６２は、スキーム２７に記載の手順に従うことにより、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（中間体６５）および３−ブロモプロプ−１−エンから合成した；純度：９９．０６％。
【０３５２】
実施例６３：５−［（４−カルボキシフェニル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フラン−２−カルボン酸
【化１０５】
0006625057.tif 000113
化合物６３は、スキーム２７に記載の手順に従うことにより、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（中間体６５）および５−ブロモフラン−２−カルボン酸メチルから合成した；純度：８９．７３％。
【０３５３】
実施例６４：６−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１０６】
0006625057.tif 000114
化合物６４は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および６−クロロピリジン−３−カルボン酸エチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９５．２４％。
【０３５４】
実施例６５：６−［プロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１０７】
0006625057.tif 000115
化合物６５は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および６−クロロピリジン−３−カルボン酸エチルの結合、その後の１−ブロモプロパンとの反応から合成した；純度：９２．０４％。
【０３５５】
実施例６６：６−［ベンジル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１０８】
0006625057.tif 000116
化合物６６は、スキーム２７に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および６−クロロピリジン−３−カルボン酸エチルの結合、その後の（ブロモメチル）ベンゼンとの反応から合成した；純度：９４．２７％。
【０３５６】
実施例６７：５−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１０９】
0006625057.tif 000117
化合物６７は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および５−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：８２．４６％。
【０３５７】
実施例６８：６−［ベンジル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−５−クロロピリジン−３−カルボン酸
【化１１０】
0006625057.tif 000118
化合物６８は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチルの結合、その後の（ブロモメチル）シクロプロパンとの反応から合成した；純度：９２．５９％。
【０３５８】
実施例６９：５−クロロ−６−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１１１】
0006625057.tif 000119
化合物６９は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９１．６９％。
【０３５９】
実施例７０：４−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１１２】
0006625057.tif 000120
化合物７０は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチルの結合、その後の（ブロモメチル）シクロプロパンとの反応から合成した；純度：９３．３２％。
【０３６０】
実施例７１：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸
【化１１３】
0006625057.tif 000121
化合物７１は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の（ブロモメチル）シクロプロパンとの反応から合成した；純度：９２．７１％。
【０３６１】
実施例７２：４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸メチル
【化１１４】
0006625057.tif 000122
化合物７２は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の（ブロモメチル）シクロプロパンとの反応から合成した；純度：９７．９６％。
【０３６２】
実施例７３：２−メトキシ−４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１１５】
0006625057.tif 000123
化合物７３は、スキーム２７に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体６４）および４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した；純度：９９．３９％。
【０３６３】
【化１１６】
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実施例７４：６−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム
【化１１７】
0006625057.tif 000125
化合物７４は、スキーム２８に記載の手順に従うことにより、６−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸およびＮａＯＨから合成した；純度：９８．６３％。
【０３６４】
化合物７４：６−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ溶液（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られたゴム状生成物にエタノールを添加し、再び高真空下で完全に除去した。これを水がなくなるまで繰り返した。得られたゴム状物質を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで結晶化し、白色の固体を得た（０．０１ｇ、収率：５０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４８．１８（Ｍ−２２）＋。
【０３６５】
実施例７５：４−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸ナトリウム
【化１１８】
0006625057.tif 000126
化合物７５は、スキーム２８に記載の手順に従うことにより、４−［シクロプロピル（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸（化合物１０）およびＮａＯＨから合成した；純度：９１．３４％。
【０３６６】
実施例７６：６−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム
【化１１９】
0006625057.tif 000127
化合物７６は、スキーム２８に記載の手順に従うことにより、６−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物４０）およびＮａＯＨから合成した；純度：９９．８３％。
【０３６７】
実施例７７：４−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸ナトリウム
【化１２０】
0006625057.tif 000128
化合物７７は、スキーム２８に記載の同様の手順に従うことにより、４−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸およびＮａＯＨから合成した；純度：９８．６３％。
【０３６８】
実施例７８：６−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム
【化１２１】
0006625057.tif 000129
化合物７８は、スキーム２８に記載の同様の手順に従うことにより、６−［シクロプロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸およびＮａＯＨから合成した；純度：９５．４７％。
【０３６９】
【化１２２】
0006625057.tif 000130
実施例７９：２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１２３】
0006625057.tif 000131
化合物７９は、スキーム２９に記載の手順に従うことにより、４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−ニトロ安息香酸メチル（中間体８１）から合成した；純度：９５．９４％。
【０３７０】
中間体８２：２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
水素ガスが充填されたゴムブラダを備える三口２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（５ｍＬ）を充填した。撹拌溶液に４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−ニトロ安息香酸メチル（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（０．００５ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．０３ｇ、収率：６３．８３％）。
【０３７１】
化合物７９：２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．０１５ｇ、収率：５１．７２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
【化１２４】
0006625057.tif 000132
実施例８０：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−［（プロピルスルホニル）アミノ］安息香酸
【化１２５】
0006625057.tif 000133
化合物８０は、スキーム３０に記載の手順に従うことにより、２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（中間体８２）から合成した；純度：８８．１０％。
【０３７３】
中間体８３：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−［（プロピルスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が充填された二口２５ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン（０．０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次にプロパンスルホニルクロリド（０．０１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（０．０１９ｇ、収率：３３．３３％）。
【０３７４】
化合物８０：４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］−２−［（プロピルスルホニル）アミノ］安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。この撹拌溶媒に２−アミノ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．０１５ｇ、収率：５１．７２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
【化１２６】
0006625057.tif 000134
実施例８１：６−［プロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１２７】
0006625057.tif 000135
化合物８１は、スキーム３１に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９９．８３％。
【０３７６】
中間体８４：４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
磁気撹拌機および凝縮器を備え、２，２，５，５−テトラメチルシクロへキス−３−エン−１−オン（８．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）が充填された一口１００ｍＬ丸底フラスコに、ヨウ素（１３．３６ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２ｇ、収率：１８．２８％）。
【０３７７】
中間体８５：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
スクリューキャップを有し、トルエン（６ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）が充填された１００ｍｌ圧力管に、６−クロロニコチン酸メチル（０．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶媒にＣＳ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を窒素で１０分間脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．６ｇ、収率：４２．８５％）。
【０３７８】
中間体８６：６−［プロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を封止管において０℃で添加した。反応混合物を５０℃まで３０分間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．１ｇ、収率：６２．５％）。
【０３７９】
化合物８１：６−［プロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。この撹拌溶媒に６−［プロピル（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．０５ｇ、収率：５２．６３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例８２：６−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１２８】
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化合物８２は、スキーム３１に記載の手順に従うことにより、６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体８５）および１−ブロモ−２−メチルプロパンから合成した（０．０６ｇ、収率：６２．５％）；純度：９９．６５％。
【０３８１】
実施例８３：４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１２９】
0006625057.tif 000137
化合物８３は、スキーム３１に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（中間体８４）および４−ヨード安息香酸メチルの結合、その後の１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応から合成した（０．１４ｇ、２９．７８％）；純度：９８．９１％。
【０３８２】
【化１３０】
0006625057.tif 000138
実施例８４：６−［（シクロブチルカルボニル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１３１】
0006625057.tif 000139
化合物８４は、スキーム３２に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９８．３３％。
【０３８３】
中間体８７：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
スクリューキャップを有し、トルエン（６ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）が充填された１００ｍｌ圧力管に、６−クロロニコチン酸メチル（０．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌溶媒にＣＳ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を窒素で１０分間脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．６ｇ、収率：４２．８６％）。
【０３８４】
中間体８８：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．２５ｇ、収率：７５．７５％）。
【０３８５】
化合物８４：６−［（シクロブチルカルボニル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が充填された二口５０ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次にシクロブチルカルボニルクロリド（０．１７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で添加した。反応混合物を４５℃まで１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．００２ｇ、収率：１．４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例８５：６−［アセチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１３２】
0006625057.tif 000140
化合物８５は、スキーム３２に記載の手順として、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルの結合、その後の塩化アセチルとの反応から合成した；純度：９９．１７％。
【０３８７】
【化１３３】
0006625057.tif 000141
実施例８６：６−［（シクロプロピルメチル）（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１３４】
0006625057.tif 000142
化合物８６は、スキーム３３に記載の手順に従うことにより、６−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸から合成した；純度：９７．７６％。
【０３８８】
化合物８６：６−［（シクロプロピルメチル）（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
メタノール（３ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．００６８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、純粋な生成物を黄色の固体として得た（０．０５８ｇ、収率：８５．７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
【化１３５】
0006625057.tif 000143
実施例８７：６−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１３６】
0006625057.tif 000144
化合物８７は、スキーム３４に記載の手順に従うことにより、６−［（シクロプロピルメチル）（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸から合成した；純度：９８．０９％。
【０３９０】
中間体８９：６−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．０１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（５−ヒドロキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。撹拌溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（０．０２ｇ、収率：４０％）。
【０３９１】
化合物８７：６−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に６−［（シクロプロピルメチル）（５−メトキシ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０１７ｇ、収率：８９．４７％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
【化１３７】
0006625057.tif 000145
実施例８８：４−［（５−ヒドロキシ−４，４，５，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）（２−メチルプロピル）アミノ］安息香酸
【化１３８】
0006625057.tif 000146
化合物８８は、スキーム３５に記載の手順として、４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸をグリニャール試薬で処理することにより合成した；純度：９４．８０％。
【０３９３】
化合物８８：４−［（５−ヒドロキシ−４，４，５，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）（２−メチルプロピル）アミノ］安息香酸
４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）が充填された二口２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。ヨウ化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で上記撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に反応混合物を１．５ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．００７ｇ、収率：４．６６％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
【化１３９】
0006625057.tif 000147
実施例８９：４−｛［（５Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸
【化１４０】
0006625057.tif 000148
化合物８９は、スキーム３６に記載の手順に従うことにより、４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチルから合成した；純度：９３．０４％。
【０３９５】
中間体９０：４−｛［（５Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸エチル
エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０５ｇ、収率：５０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
化合物８９：４−｛［（５Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにエタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に４−｛［（５Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸エチル（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０３ｇ、収率：６０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
【化１４１】
0006625057.tif 000149
実施例９０：４−｛［５−（ベンジルアミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸
【化１４２】
0006625057.tif 000150
化合物９０は、スキーム３７に記載の手順に従うことにより、４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチルから合成した；純度：９８．７６％。
【０３９８】
中間体９１：４−｛［５−（ベンジルアミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸エチル
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、４−［（２−メチルプロピル）（４，４，７，７−テトラメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０３２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。撹拌溶液に、メタノール（１０ｍＬ）を添加した後、ＮａＢＨ４（０．０１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０５ｇ、収率：４１．６６％）。
【０３９９】
化合物９０：４−｛［５−（ベンジルアミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に４−｛［５−（ベンジルアミノ）−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝安息香酸エチル（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０３ｇ、収率：６０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
【化１４３】
0006625057.tif 000151
実施例９１：２−ヒドロキシ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１４４】
0006625057.tif 000152
化合物９１は、スキーム３８に記載の手順に従うことにより、２−メトキシ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチルから合成した；純度：９０．２７％。
【０４０１】
中間体９２：２−メトキシ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メトキシ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．０２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸塩溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を褐色の液体として得た（０．０１２ｇ、収率：６３％）。
【０４０２】
化合物９１：２−ヒドロキシ−４−［（２−メチルプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に、２−メトキシ−４−［（２−メトキシプロピル）（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．００６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をヘキサンで倍散し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．００６ｇ、収率：５４．４４％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４０３】
【化１４５】
0006625057.tif 000153
実施例９２：３−ヒドロキシ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１４６】
0006625057.tif 000154
化合物９２は、スキーム３９に記載の手順に従うことにより、４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸から合成した；純度：９４．２６％。
【０４０４】
化合物９２：３−ヒドロキシ−４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ３（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を褐色の固体として得た（０．５５ｇ、４０．３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ）−：３４７．１。
【０４０５】
【化１４７】
0006625057.tif 000155
実施例９３：５−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸
【化１４８】
0006625057.tif 000156
化合物９３は、スキーム４０に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールおよび５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸から合成した；純度：９０．１９％。
【０４０６】
化合物９３：５−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸
磁気撹拌機を備え、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２．５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）が充填された二口１００ｍＬ丸底フラスコに、ｎ−ブチルリチウム（７．３ｍＬ、１８．２４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ溶液）を−７８℃で滴下した。上記溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．５ｇ、収率：９６．１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
【化１４９】
0006625057.tif 000157
実施例９４：５−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］ピリジン−２−カルボン酸
【化１５０】
0006625057.tif 000158
化合物９４は、スキーム４１に記載の手順に従うことにより、５−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸から合成した；純度：８７．８２％。
【０４０８】
中間体９３：５−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ピリジン−２−カルボン酸
磁気撹拌機を備え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−２−カルボン酸（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が充填された一口１００ｍＬ丸底フラスコに、ヨウ化メチルマグネシウム（１．７４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で４０分間のみ撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＨＣＬでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色のゴム状生成物として得た（０．６５ｇ、収率：７８．３１％）。
【０４０９】
化合物９４：５−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］ピリジン−２−カルボン酸
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ピリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を１００℃まで４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０４５ｇ、収率：９．３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
【化１５１】
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実施例９５：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１５２】
0006625057.tif 000160
化合物９５は、スキーム４２に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールおよび６−（クロロカルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９０．９４％。
【０４１１】
中間体９４：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムを−７８℃で滴下した。上記溶液を４５分間−７８℃で撹拌した。撹拌溶液に、６−（クロロカルボニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．３２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）［塩化チオニル（１５ｍＬ）を５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸と反応させることにより調製］を添加した。反応混合物を７５℃まで３時間加熱した後、１６時間室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色のゴム状生成物として得た（０．０６ｇ、収率：４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
化合物９５：６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物をヘキサンで倍散し、標題の化合物を褐色のゴム状生成物として得た（０．０１５ｇ、収率：２６．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
【化１５３】
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実施例９６：６−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１５４】
0006625057.tif 000162
化合物９６は、スキーム４３に記載の手順に従い、６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：８９．１６％。
【０４１４】
中間体９５：６−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ピリジン−３−カルボン酸メチル
磁気撹拌機を備え、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）が充填された一口１００ｍＬ丸底フラスコに、臭化メチルマグネシウム（０．１７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、３Ｍ溶液）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０２５ｇ、収率：４３．８％）。
【０４１５】
化合物９６：６−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ピリジン−３−カルボン酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に６−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物をヘキサンで倍散し、標題の化合物を褐色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：９０．９０％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
【化１５５】
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実施例９７：４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸
【化１５６】
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化合物９７は、スキーム４４に記載の手順に従うことにより、２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールおよび４−（エトキシカルボニル）安息香酸から合成した；純度：９９．７７％。
【０４１７】
中間体９６：４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］安息香酸
磁気撹拌機を備え、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）が充填された二口１００ｍＬ丸底フラスコに、ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ溶液）を−７８℃で滴下した。上記溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（エトキシカルボニル）安息香酸（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１ｇ、収率：１０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
中間体９７：４−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸
磁気撹拌機を備え、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］安息香酸（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が充填された一口１００ｍＬ丸底フラスコに、ヨウ化メチルマグネシウム（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（０．０５ｇ、収率：５０％）。
【０４１９】
化合物９７：４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）中の４−［１−ヒドロキシ−１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（６．８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間保持した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０１５ｇ、収率：３９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３４２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
【化１５７】
0006625057.tif 000165
実施例９８：４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸
【化１５８】
0006625057.tif 000166
化合物９８は、スキーム４５に記載の手順に従うことにより、４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸から合成した；純度：９８．９３％。
【０４２１】
中間体９８：４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次にヨウ化メチル（０．３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を上記撹拌溶液に添加した。反応混合物を９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（０．１３ｇ、収率：２５％）。
【０４２２】
中間体９９：４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル
磁気撹拌機を備え、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）が充填された二口２５ｍＬ丸底フラスコに、ジヨードメタン（０．３５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌溶液に、ジエチル亜鉛（２．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物（淡黄色の油）をさらなる精製なくそのまま次のステップに用いた（０．１５ｇ、収率：２５％）。
【０４２３】
化合物９８：４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に４−［１−（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．０８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより再び精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．００２ｇ、収率：１．５％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例９９：６−［シクロブチル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１５９】
0006625057.tif 000167
化合物９９は、スキーム１８に記載の同様の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルから合成した；純度：９７．４３％。
【０４２５】
実施例１００：４−［フェニル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１６０】
0006625057.tif 000168
化合物１００は、スキーム２７に記載の同様の手順に従うことにより、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（中間体６５）およびヨードベンゼンから合成した；純度：９６．８６％。
【０４２６】
実施例１０１：４−［ピリジン−２−イル（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１６１】
0006625057.tif 000169
化合物１０１は、スキーム２７に記載の同様の手順に従うことにより、４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸エチル（中間体６５）および２−ブロモピリジンから合成した；純度：９７．９５％。
【０４２７】
実施例１０２：４−［（３，４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）（フェニル）アミノ］安息香酸
【化１６２】
0006625057.tif 000170
化合物１０２は、スキーム２７に記載の同様の手順に従うことにより、４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（中間体９）およびヨードベンゼンから合成した；純度：９９．０４％。
【０４２８】
実施例１０３：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１６３】
0006625057.tif 000171
化合物１０３は、スキーム２７に記載の同様の手順に従うことにより、４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（中間体９）および２−ブロモピリジンから合成した；純度：９１．１９％。
【０４２９】
実施例１０４：４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］安息香酸
【化１６４】
0006625057.tif 000172
化合物１０４は、スキーム２７に記載の同様の手順に従うことにより、４−［（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（中間体９）および２−（ブロモメチル）ピリジンから合成した；純度：９９．２３％。
【０４３０】
【化１６５】
0006625057.tif 000173
実施例１０５：｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝酢酸
【化１６６】
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化合物１０５は、スキーム４６に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび（４−ブロモフェニル）酢酸メチルから合成した；純度：９８．６５％。
【０４３１】
中間体１００：（４−ブロモフェニル）酢酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）酢酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．９２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにおいて０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間保持した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（１ｇ、収率：６３．６９％）。
【０４３２】
中間体１０１：｛４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝酢酸メチル
スクリューキャップを有し、トルエン（５ｍＬ）中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）が充填された１００ｍｌ圧力管に、（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌溶媒にＣＳ２ＣＯ３（０．９７ｇ、３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を窒素で１０分間脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．２ｇ、収率：５５．８６％）。
【０４３３】
中間体１０２：｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝酢酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の｛４−［（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝酢酸メチル（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルメチル（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにおいて０℃で添加した。反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（０．０１８ｇ、収率：７８．２６％）。
【０４３４】
化合物１０５：｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝酢酸
磁気撹拌機を備える２５ｍＬ丸底フラスコにメタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を充填した。撹拌溶媒に｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝酢酸メチル（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、粗生成物をエーテルで洗浄し、水で希釈した後、１．５ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０１ｇ、収率：５８．８２％）：ＭＳ（ＥＳＩ、１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例１０６：３−｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
【化１６７】
0006625057.tif 000175
化合物１０６は、スキーム４６に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチルから合成した；純度：９０．６７％。
【０４３６】
実施例１０７：（２Ｅ）−３−｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸
【化１６８】
0006625057.tif 000176
化合物３は、スキーム４６に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび（２Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エン酸メチルから合成した；純度：９５．９８％。
【０４３７】
実施例１０８：２−｛４−［（シクロプロピルメチル）（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
【化１６９】
0006625057.tif 000177
化合物１０８は、スキーム４６に記載の手順に従うことにより、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび２−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルから合成した；純度：９７．５９％。
【０４３８】
表１に示す化合物は、上記手順またはその変形に従って合成した。
【表１−１】
0006625057.tif 000178
【表１−２】
0006625057.tif 000179
【表１−３】
0006625057.tif 000180
【表１−４】
0006625057.tif 000181
【表１−５】
0006625057.tif 000182
【表１−６】
0006625057.tif 000183
【表１−７】
0006625057.tif 000184
【表１−８】
0006625057.tif 000185
【表１−９】
0006625057.tif 000186
【表１−１０】
0006625057.tif 000187
【表１−１１】
0006625057.tif 000188
【表１−１２】
0006625057.tif 000189
【表１−１３】
0006625057.tif 000190
【表１−１４】
0006625057.tif 000191
【表１−１５】
0006625057.tif 000192
【表１−１６】
0006625057.tif 000193
【表１−１７】
0006625057.tif 000194
【０４３９】
生物活性
本発明の化合物の、ＲＸＲのアゴニストとして作用し、よって肝臓、骨格筋および脂肪組織のような多数の器官における遺伝子発現を上方制御する能力を次のように試験した：
【０４４０】
肝（ＨｅｐＧ２細胞）遺伝子発現データ：
ＨｅｐＧ２細胞（ソースＡＴＣＣカタログ番号：ＨＢ−８０６５）を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有するＭＥＭ培地（６．９ｍＭのグルコース）中に播種し、３６時間培養した。３６時間の培養後、細胞を新鮮なＭＥＭ培地（６．９ｍＭのグルコースおよび１０％ＦＢＳ−ウシ胎児血清）において１μＭの候補ＲＸＲａアゴニストで処理した。２４時間の処理後、上澄みを捨て、ＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を細胞に添加した。ＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を用いて全ＲＮＡをＨｅｐＧ２細胞から抽出した後、クロロホルム抽出およびイソプロピルアルコール沈殿を行った。逆転写（ＡＢＩ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）によりｃＤＮＡを合成した。遺伝子発現のレベルをＡｃｏＸ１、ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＣ３、ＴＨＲＳＰ、Ｓｕｌｔ２Ａ１、ＳＲＥＢＰ−１ｃ、ＣＹＰ３Ａ４について、従来技術において知られるプライマー配列を用いて測定した。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃ、ベルギー）を用いてｃＤＮＡを増幅した。
【０４４１】
筋（Ｃ２Ｃ１２細胞）遺伝子発現データ：
Ｃ２Ｃ１２細胞（筋芽細胞−ソースＡＴＣＣカタログ番号：ＣＲＬ−１７７２）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地（２５ｍＭのグルコース）中に播種し、培養し（０日目）、２４時間後、培地を交換した（１日目）。培地交換後、分化培地（２５ｍＭのグルコースおよび２％ＦＢＳ）に交換して細胞を処理した（３日目〜７日目）。分化細胞（筋線維）を１μＭの候補ＲＸＲａアゴニストで処理した。２４時間の処理後、上澄みを捨て、ＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を細胞に添加した。ＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を用いて全ＲＮＡをＣ２Ｃ１２細胞から抽出した後、クロロホルム抽出およびイソプロピルアルコール沈殿を行った。逆転写（ＡＢＩ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）によりｃＤＮＡを合成した。遺伝子発現のレベルをＣＰＴ１、ＵＣＰ３、ＡＢＣＡ１、ＳＲＥＢＰ−１ｃ、ＰＤＫ４について、従来技術において知られるプライマー配列を用いて測定した。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃ、ベルギー）を用いてｃＤＮＡを増幅した。
【０４４２】
脂肪（３Ｔ３Ｌ１細胞）遺伝子発現データ：
３Ｔ３Ｌ１細胞（脂肪前駆細胞、ソースＡＴＣＣカタログ番号：ＣＬ−１７３）を、１０％ＢＣＳを含有するＤＭＥＭ培地（２５ｍＭのグルコース）中に播種し、培養し（０日目）、２４時間後、培地を交換した（１日目）。培地交換の４８時間後、細胞をＲＸＲａアゴニストおよび分化培地（２５ｍＭのグルコース、１０％ＦＢＳ、５００μＭのＩＢＭＸ、１μＭのデキサメタゾンおよび１００ｎＭのインスリン）で処理した（３日目〜５日目）。終了まで細胞（脂肪細胞）を維持培地（２５ｍＭのグルコース、１０％ＦＢＳ、１００ｎＭのインスリン）中に維持した。上澄みを捨て、ＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を細胞に添加した。ＴＲＩ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）を用いて全ＲＮＡを細胞から抽出した後、クロロホルム抽出およびイソプロピルアルコール沈殿を行った。逆転写（ＡＢＩ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）によりｃＤＮＡを合成した。遺伝子発現のレベルをＦＡＢＰ４、ＳＣＤ１、ＰＣＫ１、ＵＣＰ１、ＡＢＣＡ１、ＣＰＴ１ｂ、ＰＰＡＲｇ、ＳＲＥＢＰ−１ｃについて、従来技術において知られるプライマー配列を用いて測定した。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃ、ベルギー）を用いてｃＤＮＡを増幅した。
【０４４３】
生物活性
活性評価のための転写活性化アッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクションの１日前に播種した。ＲＸＲアイソフォームの活性化のＥＣ５０を評価するため、２μｇのｈＲＸＲα、β、またはγ（ＯｒｉＧＥＮＥ、米国）過剰発現ベクター、ＲＡＲＥエレメント下でホタルルシフェラーゼを発現する１μｇのプラスミド（ＲＡＲＥ−Ｌｕｃ）、および２５ｎｇのウミシイタケルシフェラーゼベクター（ＱＩＡＧＥＮ、米国）を、リポフェクタミン試薬を用いてコトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を異なる濃度のＲＸＲアゴニスト（１００ｎＭ、３００ｎＭおよび１ｕＭ）で２４時間処理し、Ｄｕａｌ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅレポーターアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてルシフェラーゼ活性を評価した。ルシフェラーゼ活性をウミシイタケルシフェラーゼのそれに正規化した。ＲＸＲ化合物の活性はＬＧ２６８、既知のＲＸＲアゴニストに対して発現させた。
【０４４４】
結果は次のとおりであった：
【表２】
0006625057.tif 000195
【０４４５】
【表３】
0006625057.tif 000196
【０４４６】
アルツハイマー病のｉｎｖｉｔｒｏデータ
化合物４０について、Ｎ２Ａ細胞およびアストロサイトに対するその影響を研究するため、いくつかのｉｎｖｉｔｒｏアッセイを行った。アルツハイマー病の治療におけるその使用を支持するいくつかの測定値を入手した。アルツハイマー病（ＡＤ）とは、慢性、進行性、神経変性疾患である。アミロイドβ（Ａβ）タンパク質がこの疾患の発症および進行において極めて重要な役割を果たし、タウ高リン酸化および神経原線維変化形成、酸化ならびに炎症を含む二次的な結果が疾患の経過に影響を及ぼすという仮説に基づき、幅広い抗アミロイドおよび神経保護療法が研究されている。これらの経過におけるアミロイド生成を低減し、凝集を制限し、又は除去を向上させる薬剤での介入は、次々と起こるＡＤ病態を含む事象を止める。タウ高リン酸化の低減、酸化および興奮毒性の制限、ならびに炎症の制御は、有益な疾患修飾戦略であり得る。
【０４４７】
アルツハイマー病に対する化合物４０の影響を研究するため、培養したマウス神経細胞（Ｎ２Ａ細胞）を３２０ｕＭのコレステロール単独で、または試験分子と２４時間処理した。コレステロールを除去し、処理を２４時間継続した。細胞中のコレステロール含有量を生化学的方法により測定し、総タンパク質に正規化した。遺伝子発現の研究のため、細胞を３２０ｕＭのコレステロール単独で、または試験分子と４８時間処理した。ＲＮＡを生成し、その後ｃＤＮＡに変換し、遺伝子発現を測定した。化合物４０はコレステロールの蓄積を低減し（図１Ａ）、酸化ストレス（ＲＯＳレベル）を低減し（図１Ｂ）、アポトーシス（カスパーゼ活性）を減少させ（図１Ｃ）、コレステロール流出（ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１発現）を増加させた（図１Ｄ）ことがわかった。これらの細胞的事象はプラーク形成の低減および神経細胞の健康状態の向上をもたらす。
【０４４８】
さらに、培養したアストロサイトをホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）およびリポ多糖（ＬＰＳ）単独で、または試験分子と４８時間処理し、ＲＯＳレベルを測定した。炎症マーカーに対する効果を評価するため、アストロサイトをＰＭＡおよび試験分子で４８時間処理した。アストロサイトからのデータは、化合物４０が酸化ストレス（ＲＯＳレベル）（図２Ａ）および炎症（ＩＬ６分泌および発現、ＩＬ１ｂ、ＣＯＸ２およびＭＣＰ１の発現）（図２Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ）の両方を低減する可能性を示した。化合物４０は炎症を低減する可能性を有するため、ニューロンの髄鞘再生に顕著な影響を及ぼし、よって多発性硬化症に位置付けられ得ることが期待される。
【０４４９】
膵臓癌細胞株に対するＲＸＲアゴニストの影響
癌は無制限の細胞増殖により特徴づけられる。細胞増殖を低減することができるいずれかの薬剤は高い治療的可能性を有する。よって、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞増殖に対するＲＸＲアゴニスト化合物４０の影響を評価した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、異なる濃度の上記化合物４０の存在または非存在下で２５ｍＭのグルコース、１０％ＦＢＳ、２．５％のウマ血清を含有するＤＭＥＭ中の６ウェルプレートに播種した（２０，０００細胞／ウェル）。細胞を２日目、４日目および６日目に採取し、細胞数を測定した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞を異なる濃度の化合物４０（０．０、０．１、０．３、１．０、３．０および１０．０ｕＭ）の存在または非存在下で増殖させ、細胞増殖を異なる時点（２、４および６日目）での細胞数により測定した。未処理ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞は指数関数的な細胞増殖率を示し、化合物４０での処理はこれを低減した。０．１ｕＭの化合物４０でも細胞増殖の顕著な低減を示し、これは化合物４０の濃度を増加することによりさらに低減された（図３Ａ）。
【０４５０】
細胞増殖に対する化合物４０の影響をＢｒｄＵ取り込みアッセイによりさらに評価した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞を化合物４０（３ｕＭ）の存在または非存在下で４日間増殖させた。ビヒクル対照または化合物４０（３ｕＭ）での処理後、細胞をＢｒｄＵに曝露した。市販のキット（Ｒｏｃｈｅ）を製造業者のプロトコルに従って用い、ＢｒｄＵ取り込みを測定した。ＢｒｄＵ取り込みは化合物４０での処理により顕著に低減され、細胞増殖を低減する効果を示した（図３Ｂ）。ＲＸＲａの過剰発現もＢｒｄＵ取り込みを低減し、癌細胞増殖の低減におけるＲＸＲ経路の極めて重要な役割を示した。化合物４０での処理は、ＲＸＲａを過剰発現するＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓癌細胞株におけるＢｒｄＵ取り込みをさらに低減した。よってデータは化合物４０が媒介するＲＸＲシグナル伝達経路が膵臓癌細胞における細胞増殖を低減することを示す。
【０４５１】
ＲＯＳレベルに対する化合物４０の影響を評価するため、細胞をＲＯＳインジケータプローブ（ＤＣＦＨ−ＤＡ）に１時間曝露した。ＲＯＳに誘導されるＤＣＦ蛍光の増加を４８５ｎｍ励起および５２８ｎｍ発光で評価した。ＲＯＳレベルを、３６０ｎｍ励起および４６０ｎｍ発光でのビス−ベンズアミド蛍光を用いることにより測定された細胞ＤＮＡレベルに正規化した。ＲＯＳレベルは対照の％で表される。化合物４０での４日間の処理は、増加した活性酸素種（ＲＯＳ）レベルにより測定されるようなＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞におけるストレスレベルの顕著な増大をもたらした（図４Ａ）。ＲＸＲａの過剰発現はＲＯＳレベルをさらに増大させた。よって、化合物４０が媒介するＲＸＲシグナル伝達経路は膵臓癌細胞におけるＲＯＳレベルを増加させた。
【０４５２】
この増加したストレスがアポトーシスをもたらしたかを評価するため、カスパーゼ−３活性および細胞死を測定した。カスパーゼ−３活性をその基質（Ａｃ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０）を開裂するその能力を用いて測定した。増加したカスパーゼ−３活性は、４８５ｎｍ励起および５３０ｎｍ発光で測定された蛍光Ｒ１１０のより高い放出をもたらす。（放出されたＲ１１０のナノモルとしての）カスパーゼ−３の活性を総細胞タンパク質に正規化した。カスパーゼ−３活性、アポトーシスの最終段階の測定値は、化合物４０での処理により顕著に増加し、ＲＸＲａの過剰発現によりさらに向上した（図４Ｂ）。同様に、増加した細胞死は、ＤＮＡ断片化の増加により測定されるように、化合物４０での処理およびＲＸＲａの過剰発現が細胞死をさらに増加させた際、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞株においても観察された。細胞死を、製造業者のプロトコル（Ｒｏｃｈｅ）に従って、増加したＤＮＡ断片のレベルにより測定し、総細胞ＤＮＡに正規化した。データは対照の％として表される。しかしながら、化合物４０なしでのＲＸＲａの過剰発現単独では細胞死の増加をもたらさなかった（図４Ｃ）。
【０４５３】
ともに、これらのデータは、ＲＸＲアゴニスト化合物４０がＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓癌細胞におけるアポトーシスを増加させることを示す。
【０４５４】
乳癌細胞株に対するＲＸＲアゴニストの影響       
化合物４０（３ｕＭ）の存在下でのＭＣＦ７乳癌細胞株の培養は、低減した細胞増殖をもたらした（図５Ａ）。１５回の継代について得られたデータにより示されるように、この化合物４０の影響は長期間維持された。さらに、ＢｒｄＵ取り込みも化合物４０で処理されたＭＣＦ７細胞において顕著に低減された（図５Ｂ）。細胞増殖の低減は、増加したＲＯＳレベルにより測定されるように、細胞ストレスの顕著な増加を伴った（図５Ｃ）。最後に、増加したＤＮＡ断片化により測定される増加したアポトーシスのレベルは、それらを化合物４０と培養することにより、ＭＣＦ７細胞においても増加された（図５Ｄ）。結論として、データは化合物４０が乳癌細胞増殖を低減し、それらにおけるアポトーシスを誘導する効果を有することを示す。
【０４５５】
白血病細胞株に対するＲＸＲアゴニストの影響
前骨髄球性白血病の進行はそれらの分化により阻害することができる。よって、分化を引き起こす薬剤は治療的価値を有し得る。化合物４０の分化能を評価するため、ＨＬ−６０前骨髄球性白血病細胞株を疾患のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルとして用いた。ＨＬ−６０細胞を７２時間、対照として、または上記処理下で培養した。７２時間の培養後、細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）を含有するニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）溶液に１時間３７℃で曝露した。分化細胞はＮＢＴを還元する増加した酸化バースト電位を有する。還元されたＮＢＴのレベルを５４０ｎｍ吸光で測定した。ＨＬ−６０細胞分化は化合物４０での処理により顕著に増加した（図６）。同様に、治療に用いられる既知の分化剤であるトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、の全ても、ＨＬ−６０細胞における分化を誘導した。興味深いことに、化合物４０での処理は分化に対するＡＴＲＡとの相加効果を示した。結論として、化合物４０は前骨髄球性白血病細胞株における分化、およびＡＴＲＡとの相加効果をもたらすことができる。
【０４５６】
ｉｎｖｉｖｏ実験データ
Ｉ．ＤＩＯマウスに対するＲＸＲアゴニストの効果の評価
６週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを選択し、１週間順応させた。マウスにはチャウ飼料（脂肪分１０％ｋｃａｌ）または高脂肪食（ＨＦＤ）（Ｄ１２４９２；脂肪分６０％ｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州）を与えた。マウスはポリプロピレンケージに収容し、２３±１℃、６０±１０％の湿度、および１２時間の明暗サイクルで維持し、餌および水には自由にアクセスできるようにした（自由摂取）。食事介入の１１週後、ＨＦＤ給餌マウスを、体重、ＯＧＴＴ中のグルコースＡＵＣ、空腹時および食後血中グルコースならびに空腹時ＴＧに基づき、特定の治療群に振り分けた。痩せ型対照マウス（ｎ＝１０）には通常のチャウ飼料を、治療群（ｎ＝１０）およびＨＦＤ対照（ｎ＝１０）には実験期間を通して高脂肪食を与えた。治療群には化合物４０を５〜２０ｍｇ／体重ｋｇの用量で、１日１回、ビヒクルである１％ＭＣ（メチルセルロース）中の懸濁液として経口投与した。痩せ型対照およびＨＦＤ対照マウスにはビヒクルを投与した。
【０４５７】
週毎の体重および１日の飼料消費量を記録した。尾静脈から採取した血液に、ＣｏａｇｕＣｈｅｋＴＧストリップを用いてグルコースおよびＴＧの評価を行った。９週の治療後、ＯＧＴＴを６時間絶食後のマウスに、２ｇ／ｋｇの経口グルコースチャレンジで行った。化合物４０は高インスリン血症を顕著に低減し、グルコース処理を向上させることが観察された（図７）。化合物４０はＨＯＭＡ−ＩＲを向上させることもわかり、全身インスリン感受性の向上を示した（図８）。
【０４５８】
熱産生の測定：体温を治療期間の終わりに直腸プローブを用いて評価した。低温曝露実験のため、マウスを個別に収容し、４℃の周囲温度を有する低温環境に移した。温度を１５分毎に７５分間測定した後、室温にし、直腸温をさらに２０分間、１０分間隔で測定した。１０週の治療後、生化学的測定のため、後眼窩から採血した。次にマウスを安楽死させ、解剖し、肝臓を直ちに切除し、計量し、肝臓トリグリセリド（ＴＧ）を評価した。異なる脂肪デポを単離し、計量した。化合物４０が体重増加を顕著に低減し、各種脂肪デポ重量を減少させたことが観察された（図１２）。さらに、これは鼠径部白色脂肪組織における非ふるえ熱産生およびＵＣＰ１発現レベルも顕著に高め、ＷＡＴの褐色化を示す（図１３）。
【０４５９】
マウスは、空腹時グリセロール、遊離脂肪酸、コレステロール、ＬＤＬレベルの最終測定後、屠殺した。化合物４０での治療は、異所性脂肪蓄積を増加することなく、空腹時ＴＧを顕著に低減することが観察された（図９）。さらに、化合物４０は食後コレステロールレベルを顕著に低減することも観察された（図１０）。また、血中遊離脂肪酸およびグリセロールレベルの顕著な減少が治療後に観察された（図１１）。
【０４６０】
運動持久力試験またはトレッドミル試験（ＴＭＴ）：運動持久力試験をモータートレッドミル上で、最大走行速度として５〜２０ｃｍ／秒の低〜中強度、０．２ｍＡのショック強度および１つの傾斜度で実施した。マウスには疲労困憊までＴＭＴを行い、異なる群のすべてのマウスについて走行距離（ｃｍ）、ショックゾーン滞在時間（秒）、ショック回数、合計時間（分）のような異なる測定を行った。
【０４６１】
ＤＩＯマウスにおける代謝プロファイルに対する化合物４０の運動との相乗効果
６週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを選択し、１週間順応させた。マウスにはチャウ飼料（脂肪分１０％ｋｃａｌ）または高脂肪食（ＨＦＤ）（Ｄ１２４９２；脂肪分６０％ｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州）を与えた。食事介入の１１週後、ＨＦＤ給餌マウスを、体重、ＯＧＴＴ中のグルコースＡＵＣ、空腹時および食後血中グルコースならびに空腹時ＴＧに基づき、特定の治療群に振り分けた。痩せ型対照マウス（ｎ＝１０）には通常のチャウ飼料を、治療群（ｎ＝１０）およびＨＦＤ対照（ｎ＝１０）には、運動トレーニングの有無にかかわらず、実験期間を通して高脂肪食を与えた。治療群には、運動トレーニングの有無にかかわらず、化合物４０を１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で、１日１回、ビヒクルである１％ＭＣ（メチルセルロース）中の懸濁液として経口投与した。痩せ型対照およびＨＦＤ対照マウスにはビヒクルを投与した。運動トレーニングをモータートレッドミル上で、最大走行速度として５〜２０ｃｍ／秒の低〜中強度、０．２ｍＡのショック強度および１つの傾斜度で実施した。マウスにこの手順を週５日行い、異なる群のすべてのマウスについて走行距離（ｃｍ）、ショックゾーン滞在時間（秒）、ショック回数、合計時間（分）のような異なる測定を行った。週毎の体重および１日の飼料消費量を記録した。尾静脈から採取した血液にグルコースおよびＴＧの評価を行った。４週および８週の治療後、ＯＧＴＴを６時間絶食後のマウスに、２ｇ／ｋｇの経口グルコースチャレンジで行った。次にマウスを安楽死させ、解剖し、肝臓を直ちに切除し、計量し、肝臓トリグリセリド（ＴＧ）を評価した。異なる脂肪デポを単離し、計量した。
【０４６２】
化合物４０での治療について、筋持久力を顕著に向上させることがわかった（図１４）。また、治療群において、空腹時グルコースおよびＯＧＴＴレベルの顕著な向上が観察された（図２９）。さらに、治療群の体重および空腹時ＴＧレベル（図３０）においても向上が観察された。
【０４６３】
ＩＩ．ｏｂ／ｏｂマウスに対するＲＸＲアゴニストの効果の評価
雄ｏｂ／ｏｂ痩せ型マウスをＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、１週間順応させ、標準的な実験室飼料を与えた。痩せ型対照ｏｂ／ｏｂマウスは実験開始時には１６週齢であり、体重、食後グルコースおよび経口グルコース負荷試験中のグルコースＡＵＣにより、ビヒクルまたは薬（化合物４０、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口）投与群にランダムに振り分けた。治療を４週間継続した。食後グルコースおよび空腹時トリグリセリド（尾静脈採血）を週毎にモニターした。治療４週目の終わりに、マウスを屠殺後、空腹時グリセロール、遊離脂肪酸、コレステロール、ＬＤＬレベルの最終測定を行った。治療したマウスは食後高血糖の早期発症および持続的制御の両方を示したことが観察された（図１５）。さらに、化合物４０での治療は、主にＬＤＬ−ｃを減少させる、総コレステロールを顕著に減少させたこともわかった（図１６）。
【０４６４】
ＩＩＩ．ｄｂ／ｄｂマウスに対するＲＸＲアゴニストの効果の評価
雄ｄｂ／ｄｂ痩せ型マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手し、１週間順応させ、標準的な実験室飼料を与えた。痩せ型対照ｄｂ／ｄｂマウスは実験開始時には８週齢であり、体重、食後グルコースおよび経口グルコース負荷試験中のグルコースＡＵＣにより、ビヒクルまたは薬（化合物４０、２．５、５、１０および１５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口）投与群にランダムに振り分けた。治療を８週間継続した。体重、空腹時および食後グルコースならびに空腹時トリグリセリド（尾静脈採血）を週毎にモニターした。治療８週目の終わりに、グルコースおよびインスリンＨｂＡ１ｃレベルを異なる時間間隔で測定した。治療期間の７週目の終わりに、尾静脈採血法により採取した血液試料をＨｂＡ１ｃレベルについてＤＣＡバンテージ（ＳＩＥＭＥＮＳ）により測定した。
【０４６５】
２４時間グルコースプロファイルの評価：治療７週目の終わりに、食後の血液試料を尾静脈採血法により採取し、グルコースレベルについて２時間毎の間隔で８時間まで、その後４時間間隔で測定した。化合物４０での治療は食後血中グルコースレベルを顕著に低減したことが観察された（図１７）。治療は食事フェーズ中のグルコース変動も顕著に低減した（図１８）。化合物４０での治療はＨｂＡ１ｃレベルの急激かつ用量依存的な低減をもたらしたことも観察された（図１９）。
【０４６６】
ＩＶ．雄ＺＤＦラットに対するＲＸＲアゴニストの効果の評価
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒの５週齢雄ＺＤＦラットおよび年齢適合対照ラットを、温度２２±３℃、相対湿度５０〜７０％、人工蛍光管での１２時間の明および１２時間の暗のサイクル下で収容した。ラットは３匹１群で、ペレット状の餌およびボトル中の飲料水用の設備を有するステンレス鋼の網状上部付きの、、標準的なポリプロピレンケージに収容した。ラットには通常のチャウ飼料（Ｐｒｏｖｉｍｉ）を与え、市販のミネラル飲料水、Ｂｉｓｌｅｒｉを自由摂取で与えた。痩せ型対照および雄ＸＤＦラットを、体重、食後グルコースおよびグルコースにより、ビヒクルまたは薬（化合物４０、１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口）投与群にランダムに振り分けた。治療を８週間継続した。体重、空腹時および食後グルコースならびに空腹時トリグリセリド（尾静脈採血）を週毎にモニターした。治療８週目の終わりに、グルコースおよびインスリンＨｂＡ１ｃレベルを異なる時間間隔で測定した。尾静脈採血法により採取した血液試料をＨｂＡ１ｃレベルについてＤＣＡバンテージ（ＳＩＥＭＥＮＳ）により測定した。化合物４０での治療はＳＤＨの活性を顕著に増加させたことが観察され、筋肉におけるグルコース酸化の向上を示した。さらに、治療は食中高血糖の早期発症および持続的制御の両方を示し、また空腹時グルコースの顕著な制御を示した（図２０）。さらに、治療は高インスリン血症を顕著に低減し、グルコース処理を向上させることがわかった（図２１）。治療はＨｂＡ１ｃレベルの非常に顕著な向上も示した（図２２）。治療中およびその後の空腹時ＴＧの測定について、化合物４０は高トリグリセリド血症を引き起こさないことが観察された。さらに、これは空腹時ＴＧレベルを顕著に低減する（図２３）。また、化合物４０はＣＲＰレベルの減少を助けることも観察され、心血管に有益な可能性を示した（図２４）。心機能のかなりの向上（図２５）および心血管リスクのバイオマーカーのレベルの向上も見られた（図２６）。
【０４６７】
神経伝導速度の測定：神経伝導速度を、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＤＰｏｗｅｒＬａｂ８／３０に接続した電子刺激装置を用いて測定した。簡潔にラットを安楽死させ、３つの異なる電極（＋ｖｅ、−ｖｅおよび中性）をＢｉｏＡｍｐからラットまで接続した。＋ｖｅ電極を後足の第４指の前側に配置し、−ｖｅ電極を＋ｖｅ電極のすぐ上に１０ｍｍの距離で配置し、中性電極を腹部領域上に配置した。０．００１秒のパルス幅での５ｍｖの電圧を、２つの異なる領域上に坐骨神経上１ｃｍの距離で印加した。神経伝導をスコープビューパネルにおいてＬａｂＣｈａｒｔソフトウェアを用いて記録した。２つの異なる点での潜時を、マウスカーソルをピークの始点で取ることにより測定した。神経伝導速度を下記の式
ＮＣＶ（ｍ／ｓ）＝Ｂ点での潜時（ｍｓ）−Ａ点での潜時（ｍｓ）
ＡＢ間の距離（ｍｍ）
を用いて測定した。ＮＣＶにおける顕著な向上が治療群に見られた（図２７）。
【０４６８】
ＭｉｌｌａｒのＭＰＶＳシステムを用いることによる血流力学パラメータの測定：
治療期間の２２週の最後に、ラットにＭｉｌｌａｒのＭＰＶＳシステムを用いて血流力学測定を行い、簡潔にウレタンを用いてラットを安楽死させ、すべての外科的手順をサーマルプレート上で行い、頸静脈および頸動脈の両方にカニューレを挿入し、頸静脈は食塩水校正に用い、Ｍｉｌｌａｒのラット用カテーテルを、頸動脈を通って左心室に導入し、圧容積ループを記録した。針で刺すことによる尾静脈穿刺から予めＥＤＴＡが充填された採血管に血液を採取し、混合してすぐに氷の上に置き、冷却遠心分離を用いて１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。分離した血漿に、ＵＳＣＮキットを用いてＡＮＰ、ＢＮＰ、オステオプロテゲリン、ならびにＲｏｂｏｎｉｋキットを用いて血清尿素およびＢＵＮの評価を行った。化合物４０で治療した疾患ラットにおいてＢＵＮおよび血清クレアチニンレベルのかなりの減少が観察された（図２８）。
【０４６９】
Ｖ．ラットにおけるイソプレナリン誘発性心肥大に対するＲＸＲアゴニストの効果の評価
１４週齢の雄ウィスターラットを、制御された温度２２±３℃、相対湿度５０〜７０％、人工蛍光管での１２時間の明および１２時間の暗サイクル下で収容した。ラットを７日間順応させた。８日目に、ラットをそれらの体重に基づきランダム化し、９匹／群に振り分けた。ラットが振り分けられた異なる群は、Ｇ１：ビヒクル対照、Ｇ２：イソプレナリン対照（５ｍｇ／ｋｇ、皮下、週２回）およびＧ３：イソプレナリン（５ｍｇ／ｋｇ、皮下、週２回）＋化合物４０（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）であった。Ｇ３群の化合物４０（１０ｍｐｋ）での治療はイソプレナリン投与の１週間前に開始し、両方の治療を１１週間継続した。ラットを、実験を通して、１日の飼料消費量および週毎の体重についてモニターした。治療期間の終わり（１１週目）に、各群からの５匹のラットに、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＤＰｏｗｅｒＬａｂに接続したＭＰＶＳ  Ｕｌｔｒａ制御インターフェースを用い、Ｍｉｌｌａｒのカテーテルによる心血管血流力学評価を行った。測定された異なるパラメータは、心拍数、一回心仕事、一回拍出量、心拍出量、左心室収縮期圧、左心室拡張期圧、左心室拡張期容積であった。血流力学評価の直後、すべてのラットから終末期血液の回収を行い、心臓を回収した。すべての分離した血清試料を、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＲＰ、ＬＤＨ、ＣＫＮ、ＣＫＭＢおよびＳＧＯＴのようないくつかの心臓マーカーの評価に用いた。回収した心臓を組織病理学的変化および遺伝子発現の研究のため調査した。すべての数値的な出力は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、一元配置分散分析、その後のダネット検定において平均値±ＳＥＭとして表した。治療群において絶対心臓重量のかなりの低減が観察された（図３１）。心室壁および中隔の厚さの顕著な低減が観察され、化合物４０を心室肥大および心不全の治療の可能性ある選択肢とした（図３２）。治療群は一回心仕事（ＳＷ）および一回拍出量（ＳＶ）の顕著な向上（図３３）、心拍出量、心拍数および駆出率の向上（図３４）、心室再充満の向上（図３５および図３６）を示し、よって化合物４０が心機能の向上に顕著な役割を果たし得ることを示した。
【０４７０】
ＶＩ．ハムスターにおける高コレステロール食誘発性高脂質血症に対するＲＸＲアゴニストの効果の評価
８〜１０週齢雄シリアンハムスターを、寝床材料として無菌籾殻を入れたポリプロピレンケージに収容した。ハムスターを温度２２±３℃、相対湿度５０〜７０％、１５〜１８換気サイクル、１２時間の明および１２時間の暗サイクルで維持した。正常対照ハムスターにはＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより供給される齧歯類用飼料（自由摂取）を与え、治療群には、チャウ飼料中に１１．５％のココナッツ油、１１．５％のコーン油、０．５％のコレステロール、および０．２５％のデオキシコール酸塩を混合することにより実験室内で調製された、高コレステロール食を与えた。Ｂｉｓｌｅｒｉ水（自由摂取）を与えた。ハムスターを体重に基づきランダム化し、対照および治療群に振り分けた。化合物４０を１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で、８〜１２週間、治療群に投与した。１日の試料消費量、週毎の体重、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを評価した。治療したラットは総コレステロール、非ＨＤＬコレステロールおよびＬＤＬ−ｃの顕著な低減を示す（図３７）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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