(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006585729.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子または水素原子を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表す］、
前記化合物のＮ−オキシドおよびそれらの薬学上許容される塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
５−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
ではない）。
【請求項２】
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい１または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジルまたはピリミジニルから選択される基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい３−ピリジルまたは４−ピリジル基から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲン原子で場合により置換されていてもよい４−ピリジル基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、塩素または臭素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、塩素または臭素原子を表し、Ｒ２が、１または２個のフッ素原子で場合により置換されていてもよい４−ピリジル基を表し、かつ、Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい３−ピリジルまたは４−ピリジルから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５，６−ビス−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５，６−ビス−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＰＡ１拮抗薬ＡＭ１５２、Ｌ−ドーパ、ロピニロールおよびプラミペキソールから選択されるドーパミン作動薬、セレギリンおよびラサギリンから選択されるモノオキシゲナーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素阻害剤、ならびにガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンから選択されるアセチルコリンエステラーゼ酵素阻害剤から選択される治療上有効な量の治療剤をさらに含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
呼吸器系疾患、代謝障害、神経疾患および癌からなる群から選択される疾患または病的状態の処置に使用するための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、老人性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および癌からなる群から選択される疾患または病的状態の処置に使用するための、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、呼吸器系疾患、代謝障害、神経疾患および癌からなる群から選択される疾患の処置のために使用される治療剤とを含んでなる、組み合わせ物。
【請求項１５】
治療剤が、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＰＡ１拮抗薬ＡＭ１５２、Ｌ−ドーパ、ロピニロールおよびプラミペキソールから選択されるドーパミン作動薬、セレギリンおよびラサギリンから選択されるモノオキシゲナーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素阻害剤、ならびにガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンから選択されるアセチルコリンエステラーゼ酵素阻害剤から選択される、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬およびＭＴ３メラトニン受容体のリガンドとしての新規なピリジン誘導体に関する。
【０００２】
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法；前記化合物の有効量を含んでなる医薬組成物；呼吸器系疾患、代謝障害、神経疾患および癌など、アデノシンＡ２Ｂ受容体の中和により、およびＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善を受け得る病的状態または疾患を処置するための医薬を製造するための前記化合物の使用を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンは、受容体の４つのサブタイプ、すなわち、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３を介してその機能を調節する。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼに対する効果に応じて分類される。Ａ１およびＡ３受容体は、Ｇタンパク質との会合を介してｃＡＭＰの産生を阻害する。Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体は、酵素アデニル酸シクラーゼの刺激により、またおよびＧタンパク質との会合によりｃＡＭＰのレベルを上昇させる。
【０００４】
総ての受容体サブタイプの、その天然リガンドであるアデノシンに対する親和性に関して、Ａ２Ｂ受容体は最も低い親和性を有し、Ａ３受容体は中間的な親和性を有し、Ａ１およびＡ２Ａ受容体は最も高い親和性を有することが知られている。この意味で、アデノシンＡ２Ｂ受容体は生理条件下でサイレントであり、低酸素症などの細胞外アデノシンレベルが上昇する状況で活性化されることが示唆されている。
【０００５】
呼吸器系疾患の処置におけるアデノシンＡ２Ｂ受容体モジュレーターの可能性
いくつかの科学刊行物が、呼吸器系疾患および炎症の治療のためのＡ２Ｂ受容体拮抗薬の可能性を示している(Feoktistov I, et al, Adenosine A2B receptors as therapeutic targets. Drug Dev Res 45: 198-206, 1998; Rosi S e t al, The influence of brain inflammation upon neuronal adenosine A2B receptors. J Neurochem 86: 220-227, 2003; Mustafa SJ, et al, Effect of a specific and selective A2B adenosine receptor antagonist on adenosine agonist AMP and allergen- induced airway responsiveness and cellular influx in a mouse model of asthma. J Pharmacol Exp Ther 320: 1246-1251, 2007; Sun CX, et al, Role of A2B adenosine receptor signaling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury. J Clin Invest 116: 2173-2182, 2006)。
【０００６】
アデノシンは、肥満細胞の脱顆粒および炎症性メディエーター産生の両方に影響を及ぼし得る。Ａ２Ｂアデノシン受容体が、肥満細胞からＩＬ−８、ＩＬ−４およびＩＬ−３としての炎症誘発性メディエーターの産生および放出をもたらすことが、最近の新たな証拠から示唆されている。このため、Ａ２Ｂ拮抗薬受容体は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症（ＰＨ）および肺線維症の処置における有望な治療剤となり得ると考えられる。
【０００７】
ａ）喘息
喘息は、気道の過敏性とおよび炎症を特徴とする肺疾患である。その細胞表面アデノシン受容体の刺激とそれに続く下流シグナル伝達経路を介した喘息におけるアデノシンの生理学的効果は、アデノシンの局部濃度の関数である。(Handbook of Experimental Pharmacology, Adenosine receptors in Health and Disease, Vol 193, page 239-362)。アデノシン受容体に作用するアデノシンは、喘息患者の気道リモデリングの病因において重要な炎症性メディエーターの放出を誘導する。喘息の処置のためのアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬の可能性を示唆する研究がいくつかある(Landells LJ, et al, The role of adenosine receptors in the action of theophylline on human peripheral blood mononuclear cells from healthy and asthmatic subjects. Br. J. Pharmacol 129:1140-1144, 2000)。
【０００８】
アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）が欠損したマウスに対するＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の効果を示す研究が公開されている。これらの研究は、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬で処置したマウスは、非処置マウスよりも肺の炎症が少なく、線維症が少なく、および肺胞気腔の拡張がより大きいことを示し、従って、Ａ２Ｂアデノシン受容体シグナル伝達はイン・ビボ（in vivo）の肺の炎症および損傷にとって重要な経路であることが示唆される(Role of A2B adenosine receptor signalling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury, The Journal of Clinical Investigation, Volume 116, Number 8, August 2006, page 2173-2182; Adenosine signalling pathways as potential therapeutic targets in respiratory disease, Expert Opin. Ther. Targets (2013) 17(7):761772およびその中の参照文献)。
【０００９】
最近の研究では、喘息のモルモットモデルにおいて、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬で前処置した動物は気管の反応性の変化、総白血球および肺の病変が改善されたことが示された。前記の結果は、オボアルブミン誘発性喘息に対するＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の予防効果を示した。(The effect of adenosine A2A and A2B antagonists on tracheal responsiveness, serum levels of cytokines and lung inflammation in guinea pig model of asthma, Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2014, 4(2), 131-138およびその中の参照文献)。
【００１０】
別の最近の研究では、ヒトにおけるＡ２Ｂアデノシン受容体は、アデノシンに応答して気管支収縮を間接的に媒介し、アデノシン誘発性の気道炎症および過敏性に主要な役割を果たすであろうことが述べられている。この受容体に対する拮抗薬はおそらくアデノシン炎症誘発性効果を制限するであろう(Cicala, C., Ialenti, A., Adenosine signaling in airways: Toward a promising antiasthmatic approach. Eur J Pharmacol (2013))。
【００１１】
ｂ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全には可逆的でない気流閉塞を特徴とする異質な疾患である。
【００１２】
Ａ２Ｂアデノシン受容体レベルは、重篤なＣＯＰＤを有する患者の外科的肺生検で上昇していることを示す研究がある。加えて、前記受容体により調節されるメディエーターが試験サンプルで上昇していたことが示され、ＣＯＰＤ患者の気道から単離した細胞上のＡ２Ｂ受容体の活性化は、これらのメディエーターの産生を直接誘導することが示されており、従って、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬による治療などのアデノシンに基づく療法から利益を受け得ることが示唆される(Zhou Y, et al, Alterations in Adenosine Metabolism and Signaling in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. 2010, PLoS ONE 5(2): e9224. doi:10.1371/journal.pone.0009224; Varani K et al, Alteration of adenosine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15: 173 (4):398-406)。
【００１３】
ｃ）肺高血圧症
肺高血圧症（ＰＨ）は、リスク因子として識別可能な原因の有無によって原発性（特発性）または二次性として初期分類される。現在の分類は２００８年に採用され、５群を含む。例えば、Simonneau et al, Updated clinical classification of pulmonary hypertension, 2009, J Am Coll Car dio, 54(l):S43-54を参照。
【００１４】
血管リモデリングに寄与し得る肺細胞の増殖を含め、種々の因子がＰＨの病因に寄与する。例えば、肺血管リモデリングは、主として、ＰＨ患者の動脈内皮細胞および平滑筋細胞の増殖により起こる。(Steiner, et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.)。
【００１５】
いくつかの研究が、患者の血清および／または肺中の肺細胞、サイトカイン、増殖因子およびケモカインの増殖を示している。これらの変化した発現は、可能性のある炎症機構または疾患の病因への介在を示す。例えば、増殖因子エンドセリン−１（ＥＴ−１）および炎症性サイトカインインターロイキン（ＩＬ−６）がＰＨ患者の血清および肺で上昇していることが示されている(A. Giaid, et al, 1993, Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension, N. Engl. J. Med, 329(26): 1967-8 and Steiner, et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.)。
【００１６】
他の著者らは、疾患の進行の新たな機構を特定し、疾患の処置のための新たなＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の開発を支援しつつ、肺高血圧症におけるＡ２Ｂアデノシン受容体の役割を例えば間質性肺疾患に関連付けている。(Karmouty-Quintana, H et al, The A2B adenosine receptor modulates pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease. 2012, FASEB J. June; 26(6): 2546-2557)。
【００１７】
他の研究では、ＰＨ表現型を有する動物モデルにおけるＡ２Ｂ受容体拮抗薬の使用、および前記拮抗薬が動物肺への傷害を中止し得ることが示唆されている(Karmouty-Quintana H, et al., ADORA2B and Hyaluronan modulate Pulmonary Hypertension associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, July 2013)。
【００１８】
ｄ）特発性肺線維症（ＩＰＦ）
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、呼吸困難または咳の潜行的発現を特徴とする。しかしながら、患者のサブセットは症状の持続期間は短く、終末期疾患へと急速に進行する。
【００１９】
最近の研究では、部分的アデノシンデアミナーゼ欠損マウスはＡ２Ｂアデノシン受容体のアップレギュレーションを示し、自発的かつ進行性の肺線維症を示し、呼吸困難で死に至るという証拠が得られている。(Chunn JL et al, Partially adenosine deaminase-deficient mice develop pulmonary fibrosis in association with adenosine elevations, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Mar; 290 (3):L57987)。上記の結果は、ＩＰＦにおけるアデノシンまたはその受容体の潜在的な調節の役割を示唆する(Selman M et al, Accelerated Variant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Clinical Behaviour and Gene Expression Pattern, 2007, PLoS ONE 2(5)およびその中の参照文献)。
【００２０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体は、おそらくはアデノシンＡ２Ｂ受容体のＩＬ−６産生刺激能のために、慢性肺疾患のうちとりわけ間質性線維症の病因において、役割を果たす可能性のあること、およびこれらの受容体は肺で間接的に線維症を刺激し得ることが、他の研究により示されている。(Cronstein, BN, 2011, Adenosine receptors and fibrosis: a translational review, F1000 Biology Reports 2011, 25 3:21)。さらに、肺の線維形成におけるＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の保護効果が示されており、前記効果はブレオマイシン誘発性肺線維症モデルで証明され、このことは、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬が肺線維症の処置における新規な治療選択肢となり得ることを示唆する(Edwin SL et al, Adenosine in fibrosis, Mod Rheumatol. 2010 April; 20(2): 114-122)。
【００２１】
腫瘍学におけるアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬の可能性
アデノシン受容体は種々の腫瘍細胞においてアップレギュレートされることが判明している。特異的リガンド、作用薬または拮抗薬による受容体の活性化は、ある範囲のシグナル伝達経路を介して腫瘍成長を調節する。具体的には、Ａ２Ｂアデノシン受容体は、アデノシンの生理学的レベル下では刺激されず、従って、虚血または腫瘍が存在する場合（そこでは低酸素症が共通に見られる）に生じるなどの高レベルのアデノシンまたはアデノシンの大量放出に関連する状態では重要な役割を果たし得る。現在、Ａ２Ｂアデノシン受容が腫瘍の発生および進行に関与する可能性があるいくつかの機構が記載されている。(Fishman P et al, Adenosine Receptors and Cancer, Handb Exp Pharmacol. 2009; (193): 399-441)。
【００２２】
例えば、乳癌の場合、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬は、乳癌の転移発生において重要な抗原であるＦｏｓ関連抗原−１（Ｆｒａ−１）を過剰発現する乳房腫瘍細胞に対して毒性作用を有することが記載されている。(Desmet C J et al,  Identification of a pharmacologically tractable Fra-1/ ADORA2B axis promoting breast cancer metastasis, PNAS, March 26, 2013, vol. 110, no. 13, page 15 5139-5144)。
【００２３】
加えて、選択的Ａ２Ｂアデノシン受容体が前立腺癌細胞の成長の阻害において可能性のある新規な療法として有用であり得ることを示唆する研究もある。(Wei Q et al, A2B adenosine receptor blockade inhibits growth of prostate cancer cells, Purinergic Signalling (2013), 9:271-280)。
【００２４】
黒色腫に関しては、新たな証拠が、Ａ２Ｂアデノシン受容体がいくつかのマウス腫瘍モデルで腫瘍進行に関連付けられることを示唆している。例えば、Ａ２Ｂ受容体の薬理学的遮断が腫瘍微小環境における免疫抑制を逆転させて、黒色腫成長に有意な遅延をもたらしたという証拠が得られており、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬が黒色腫の処置におけるアジュバントとして有用であり得ることが指摘される。(Iannone, R et al, Therapeutic Potential of PSB1115 in Melanoma, Neoplasia Vol. 15, No. 12, 2013)。
【００２５】
代謝障害におけるアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬の可能性
代謝障害、例えば、肥満の場合、研究は、代謝恒常性の媒介におけるＡ２Ｂアデノシン受容体の役割を示し、肥満患者の結果と相関しており、および高コレステロール食誘発性のＩＩ型糖尿病の特徴においてＡ２Ｂアデノシン受容体を重要なレギュレーターとして特定し、よって、その治療的可能性を指摘している。(Johnston-Cox H, et al, The A2B Adenosine Receptor Modulates Glucose Homeostasis and Obesity. 2012. PLoS ONE 7(7): e40584; Volpini R, et al, Medicinal chemistry and pharmacology of A2B adenosine receptors. Curr Top Med Chem 3: 427-443, 2003)。
【００２６】
他の研究では、アデノシンおよびアデノシン受容体がグルコースの恒常性に関与することが述べられている。目下のところ、前記受容体が抗糖尿病療法の合理的標的であることが確立されている。特に、Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬は、イン・ビボのアデノシン緊張が上昇している、またイン・ビトロ（in vitro）のインスリン放出が増大している条件下で、主として血漿インスリンレベルを上昇させることにより抗糖尿病能を示した。(Rusing, D et al, The impact of adenosine and A2B receptors on glucose homeostasis, J Pharm Pharmacol. 2006 Dec; 58(12):1639-45)。
【００２７】
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬の可能性
近年、Ａ２Ｂアデノシン受容体は、前記受容体の低いアデノシン親和性における治療的役割に基づき、脳において種々の生理学的および病理学プロセスを調節することが示唆され、前記受容体はアデノシンレベルがマイクロモルオーダーの濃度に達した場合に活性化されることから、特に神経変性疾患の進行において重要な役割を果たし得ることが示唆されている。(Popoli, P, Pepponi, R, Potential Therapeutic Relevance of Adenosine A2B and A2A Receptors in the Central Nervous System, CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2012, Volume 11, Number 6, September 2012, pp. 664-674(11))。他の試験では、アルツハイマー病の治療のためのアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬の可能性が示唆されている(Rosi S, et al, The influence of brain inflammation upon neuronal adenosine A2B receptors. J Neurochem 86: 220-227, 2003)。
【００２８】
種々の病理の処置におけるＭＴ３メラトニン受容体のリガンドの可能性
ＭＴ３メラトニン受容体は、１９８８年にDuncan et al によって発見された((Duncan MJ, et al, (1988). 2-[125I] iodomelatonin binding sites in hamster brain membranes: pharmacological characteristics and regional distribution. Endocrinology 122:1825-1833)。前記受容体は、他の２つの受容体ＭＴ１およびＭＴ２に比べて、低いメラトニン親和性を有する。
【００２９】
現在のところ、多くの生理病理学的現象および日内周期の制御におけるメラトニの重要な役割がよく知られているが、メラトニンは半減期が短いために、急速に代謝される。従って、より安定で、ホルモンそれ自体よりも優れた治療効果を有するメラトニン類似体を提供することが必要である。
【００３０】
現在、メラトニン作動系のリガンドが、抗不安薬および抗精神病薬として(Lewis AJ, et al, Neuropharmacology of pineal secretions, Drug Metabol Drug Interact. 1990; 8 (3-4): 247-312)、パーキンソン病の処置のために(Erlich, SS et al, The pineal gland: anatomy, physiology, and clinical significance, J Neurosurg, 1985, 63, 321-341)、およびアルツハイマー病の処置のために(Skene, DJ et al, Daily variation in the concentration of melatonin and 5-methoxytryptophol in the human pineal gland: effect of age and Alzheimer's disease, Brain Research, 1990, Sep 24, 528 (1): 170-4)、中枢神経系に対して重要な薬理特性を有することが知られている。
【００３１】
これらの化合物はまた、ある種の癌(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165)、糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364)、および肥満の処置(International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446)に対しても活性を有することが実証された。
【００３２】
前述のように、メラトニンは、バイオリズムの同期化および酸化ストレスからの神経保護の両方に関連付けられている。現在、いくつかの研究がＭＴ３メラトニン受容体を酵素キノンレダクターゼ２（ＱＲ２）と結びつけている。(Boutin JA et al, 5 Studies of the melatonin binding site location onto quinone reductase 2 by directed mutagenesis, Arch Biochem Biophys. 2008 Sep 1;477(1):12-9およびその中の参照文献)、(Nosjean, O et al, Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2, J Biol Chem.2000 Oct 6; 275 (40):31311-7)。
【００３３】
酵素ＱＲ２は、その基質の還元を触媒し、傷害活性化キノンおよび活性酸素種の産生を促進するサイトゾルフラボタンパク質である。いくつかの公開されている研究では、パーキンソン病(Fu, Y et al, Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol Chem. 2008 August 29; 283(35): 23829-23835)およびアルツハイマー病などの神経疾患に罹患している患者において酵素ＱＲ２が高レベルに変化していることが実証され、このような場合では、その疾患に罹患している患者は対照被験者よりも特に高い酵素レベルを持つことを示し、毒性キノンレベルの上昇および結果としての認知機能の低下による、この疾患の進行におけるこの酵素の役割が示唆される。(Hashimoto, T et al, Increased hippocampal quinone reductase 2 in Alzheimer's disease, Neurosci Lett. 2011 Sep 8; 502(1):10-2)。
【００３４】
最近の研究では、学習障害および誘発性健忘症の動物モデルにおいて、キノンレダクターゼ２（quinone reductase 2）の過剰発現が示されている。酵素ＱＲ２は、その基質の還元を触媒し、傷害活性化キノンおよび活性酸素種（ＲＯＳ）（加齢に伴う学習および記憶障害ならびにアルツハイマー病に関連する）の産生を促進するサイトゾルフラボタンパク質である。成体ＱＲ２ノックアウトマウスは、様々な課題で学習能の増進を示すことから、認知行動におけるＱＲ２の役割が示唆され、ＱＲ２阻害剤を特に老化した脳に見られる学習障害の処置に向けた潜在的な新規治療戦略としている。(Benoit CE et al, Loss of quinone reductase 2 function selectively facilitates learning behaviours, 2010, The Journal of Neuroscience, September 22, 30(38):12690-12700およびその中の参照文献)。
【００３５】
他の著者らは、ブレオマイシン誘発性肺線維症の処置に対する、ブドウ、赤ワイン、落花生その他に見られるポリフェノール化合物であるレスベラトロールの、ＱＲ２酵素を上回る効果を報告しており、組織の全抗酸化能が対照群に比べてブレオマイシンにより減少し、レスベラトロールにより増加することを実証し、それにより、ラットにおいてブレオマイシン誘発性肺線維症の処置においてレスベラトロールが有望な可能性を有する証拠を提供している。(Akgedik, R et al, Effect of Resveratrol on Treatment of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Rats, Inflammation, Vol. 35, No. 5, October 2012)。
【００３６】
最近の研究では、レスベラトロールによるキノンレダクターゼ２の阻害が、癌に関連するいくつかの病理プロセスから細胞を保護し得ることが示された(St John SE et al, Design, synthesis, biological and structural evaluation of functionalized resveratrol analogues as inhibitors of quinone reductase 2, Bioorg Med Chem. Oct 1;21(19):6022-37, 2013)。
【００３７】
他の研究では、キノンレダクターゼ２は、パーキンソン病の病因に関与し得るカテコールアミンの酸化プロセスの調節に重要な役割を果たし得ることが示唆された(Fu, Y et al, Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol Chem. 2008 August 29; 283(35): 23829-23835)。
【００３８】
特許文献に関しては、アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬としての新規化合物を開示している文献がある。例えば、特許出願ＷＯ２００６／０４４６１０は、気道リモデリングおよび／または肺炎症に遺伝的または環境的に素因のある哺乳動物にＡ２Ｂ受容体拮抗薬を投与することによる、上記疾患の処置および予防方法を開示している。ＷＯ２００６／０４４６１０のアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬が肺炎症を阻害し、炎症細胞の数ならびに気管支肺胞洗浄液中の炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを減らすことが示されている。従って、これらの所見は、Ａ２Ｂ受容体拮抗薬が喘息およびＣＯＰＤだけでなく肺線維症の処置にも有望な治療剤であり得るという仮説に強い裏づけを与えた。
【００３９】
別の文献、特許出願ＷＯ２００５／０７０９２６は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化により媒介される状態の処置に有用なアミノチアゾール二重Ａ２Ｂ／Ａ３受容体拮抗薬を開示している。
【００４０】
他の著者らは、アルツハイマー病、血管過多(hypervascularization)、Ｉ型過敏症などの神経疾患の処置のためのＡ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬の適用を示唆している（ＷＯ２００４／１０６３３７、ＷＯ２００６／１３８３７６）。
【００４１】
他方、特許出願ＷＯ２００５／０１２２８２は、ストレス、心血管疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、肥満、糖尿病などのメラトニン作動系の障害の処置に有用な化合物を開示している。前記出願に開示されている化合物は、メラトニン受容体に対する高い親和性およびＭＴ３型部位に対する有意な選択性を示した。同等の活性を有する異なるタイプの化合物が特許文献ＥＰ１４６６６０４、ＦＲ２８２３１５３およびＦＲ２８２１８４３に記載されている。
【００４２】
ＭＴ３受容体阻害活性およびＡ２Ｂ拮抗活性の両方を有する化合物は、このような二機能性化合物が、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗薬での治療により改善を受け得ることが知られ、また、ＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善を受け得ることが知られる疾患を、単一分子薬物動態を有するが２つの独立した作用様式を介して改善するので、極めて望ましい。これは単一の薬剤に同等の治療係数（すなわち、毒性を生じる量に対する、治療効果を生じる治療剤の量）で高い有効性をもたらし得るか、またはより優れた治療係数で同等の有効性をもたらし得る。
【００４３】
Ａ２Ｂアデノシン受容体拮抗薬での処置により改善を受け得ることが知られ、またＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善を受け得ることが知られる疾患の例は、肺線維症などの呼吸器系疾患、アルツハイマー疾患などの神経疾患、ＩＩ型糖尿病などの代謝障害および癌である。
【００４４】
加えて、本発明の化合物は、強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬および強力なメラトニンＭＴ３リガンドである。
【発明の概要】
【００４５】
その側面の１つ（側面１）において、本発明は、式（Ｉ）のピリジン誘導体：
【化１】
0006585729.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表す］、
前記化合物のＮ−オキシドおよびそれらの薬学上許容される塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
５−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
ではない）
に関する。
【００４６】
本発明の他の側面は：
側面２）側面１の化合物の製造方法。
【００４７】
側面３）有効量の側面１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【００４８】
側面４）治療上有効な量のピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＰＡ１拮抗薬ＡＭ１５２、Ｌ−ドーパ、ロピニロールもしくはプラミペキソールなどのドーパミン作動薬、セレギリンもしくはラサギリンなどのモノオキシゲナーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素の阻害剤、またはガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのアセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害剤をさらに含んでなる、側面３に記載の医薬組成物。
【００４９】
側面５）特に、アデノシンＡ２Ｂ受容体の中和および／またはＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善され得る疾患を処置するための、医薬の製造における側面１の化合物の使用。
【００５０】
側面６）アデノシンＡ２Ｂ受容体の中和および／またはＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善され得る疾患を処置する方法であって、側面１の化合物または側面２もしくは３の医薬組成物を、前記処置を必要とする対象に投与することによる、方法。
【００５１】
側面７）側面１の化合物と、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＰＡ１拮抗薬ＡＭ１５２、Ｌ−ドーパ、ロピニロールもしくはプラミペキソールなどのドーパミン作動薬、セレギリンもしくはラサギリンなどのモノオキシゲナーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素の阻害剤、またはガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのアセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害剤から選択される２種類以上の治療剤との組み合わせ物。
【００５２】
側面８）医薬として使用するための側面１に定義される化合物。
【００５３】
側面９）喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、老人性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および癌からなる群から選択される疾患または病的状態の処置において使用するための、側面１に定義される化合物。
【００５４】
前述のように、本発明のピリジン誘導体は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗薬での処置および／またはＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善を受け得ることが知られている疾患の処置または予防において有用である。このような疾患は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症疾患などの急性または慢性呼吸器系疾患、肥満、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症などの代謝障害、癌、ならびに老人性認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経疾患である。
【００５５】
よって、本発明の誘導体およびその薬学上許容可能な塩またはＮ−オキシド、ならびにこのような化合物および／またはその塩を含んでなる医薬組成物は、前記処置を必要とする対象に有効量の本発明のピリジン誘導体またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、ヒト身体の病的状態または疾患の処置方法において使用され得る。
【００５６】
本明細書で使用する場合、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を含んでなる。ハロという用語も、接頭辞として使用される場合、同じ意味を有する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、ハロアルキルという用語は、１以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示すものとして使用される。ハロアルキル基は直鎖または分岐型であり得る。好ましくは、ハロゲン原子は、フッ素または塩素原子からなる群から選択される。好ましい態様では、ハロアルキル基は、１、２または３個のフッ素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５８】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素基（ＣｎＨ２ｎ＋１）を示すものとして使用される。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルおよび３−メチルペンチルラジカルが含まれる。好ましい態様では、前記アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、シクロアルキルという用語は、３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素環式基を包含する。前記シクロアルキル基は、単環式環または多環式縮合環を有してよい。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）などの多環構造が含まれる。
【００６０】
上記段落に定義される、例えばインダンなどの、アリール基と縮合している炭素環式基は、シクロアルキルという用語の定義内に包含されると見なされる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ６アルコキシという用語は、酸素原子に連結された直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１−Ｏ−）を含むラジカルを示すものとして使用される。好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、シクロアルコキシという用語は、酸素原子に連結されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を含有するラジカルを示すものとして使用される。
【００６３】
本明細書で使用する場合、６員ヘテロアリール環という用語は、炭素、水素および１以上の窒素原子を含有する６員複素芳香環を示すものとして使用される。前記ラジカルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシ基からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましいラジカルは、場合により置換されていてもよいピリジルおよびピリミジニルである。ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００６４】
本明細書で使用する場合、本発明の一般構造中に存在する原子、ラジカル、鎖または環のいくつかは「場合により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、ラジカル、鎖または環は置換されていなくても、あるいは、任意の位置で１以上の、例えば、１、２、３または４個の置換基により置換されて、それにより、非置換原子、ラジカル、鎖または環に結合している水素原子が、化学的に許容可能な原子、ラジカル、鎖または環に置き換わっていてもよいことを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００６５】
本明細書で使用する場合、薬学上許容可能な塩という用語は、薬学上許容可能な酸または塩基との塩を示して使用される。薬学上許容可能な酸には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸と、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が含まれる。薬学上許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００６６】
本発明による他の好ましい塩は、１当量の陰イオン（Ｘ−ｎ）（ここで、「−ｎ」は陰イオンの負電荷を示し、一般に−１、−２または−３である）がＮ原子の正電荷と結びついている第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−ｎは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなどの種々の無機酸の陰イオン、または例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐトルエンスルホン酸イオンなどの有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−ｎは好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００６７】
本発明の１つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はハロゲンまたは水素原子を表す。好ましい態様では、Ｒ１はハロゲン原子を表す。より好ましい態様では、Ｒ１は塩素または臭素原子を表す。
【００６８】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表す。
【００６９】
より好ましい態様では、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環を表す。
【００７０】
別の好ましい態様では、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジル基を表す。
【００７１】
より好ましい態様では、Ｒ２は、ハロゲン原子で場合により置換されていてもよい４−ピリジル基を表す。より好ましい態様では、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合によりさらに置換されていてもよいフルオロ−ピリジル基を表す。
【００７２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表す。
【００７３】
好ましい態様では、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環を表す。
【００７４】
より好ましい態様では、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジルおよびピリミジニル基から選択される基を表す。
【００７５】
より好ましい態様では、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい３−ピリジルまたは４−ピリジル基を表す。
【００７６】
より好ましい態様では、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい３−ピリジルまたは４−ピリジル基を表す。本発明のさらに好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、塩素または臭素原子を表し、Ｒ２は、１または２個のフッ素原子で場合により置換されていてもよい４−ピリジル基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい３−ピリジルまたは４−ピリジル基を表す。
【００７７】
本発明の特定の個々の化合物として、
５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５，６−ビス−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５，６−ビス−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、下記の手順を使用することにより製造することができる。手順の記載を容易にするために具体例が用いられているが、それらは本発明の範囲を何ら限定しない。式（Ｉ）の化合物の合成の概略をスキーム１に示す。
【化２】
0006585729.tif 000003
【００７９】
上記のスキームにおいて、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が水素原子である本発明による化合物であり、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン原子である本発明による化合物である。さらに、Ｒ２およびＲ３は、本発明の化合物に対して定義されているものに従う基、すなわち、場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。
【００８０】
試薬および条件：
工程ａ）Ｒ３のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、２４ｈ、１００℃。
工程ｂ）ＮＩＳ、ＡｃＯＨ、室温。
工程ｃ）Ｒ２のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、２４ｈ、１００℃。
工程ｄ）ＮＣＳまたはＮＢＳまたはＮＩＳまたはセレクトフルオル（登録商標）ＤＭＦ、室温。
【００８１】
一般式（Ｉ）の誘導体は、スキーム１に従い、（ＩＩ）の市販の６−ブロモピリジン−２−アミン誘導体から数工程で製造される。２５℃〜１１０℃の間の温度で、炭酸セシウムなどの塩基の水溶液の存在下、ジオキサン中、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（Ｐｄ／ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）などのパラジウム触媒を用い、出発試薬（ＩＩ）を鈴木型カップリングによりＲ３のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。０℃〜５０℃の範囲の温度で、氷酢酸などの極性溶媒中、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）を用いた誘導体（ＩＩＩ）のヨウ素化により、式（ＩＶ）の化合物が得られる。これらの生成物と最初の工程と同様のさらなる鈴木型カップリングにより対応するＲ２のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体とを、上記のパラジウム触媒反応に標準的な手順下で反応させると式（Ｉａ）の化合物が得られるが、これもまたＲ１が水素原子を表す場合の本発明の対象である。０℃〜５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、１−フルオロ−４−メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、ビス（テトラフルオロボレート）＝セレクトフルオル（登録商標））を用いた誘導体（Ｉａ）のハロゲン化の後に式（Ｉｂ）の化合物が得られ、これは本発明の対象である。
【００８２】
Ｒ２＝Ｒ３である場合の式（Ｉ）の化合物を合成するために、スキーム２に上記される反応を使用することができる。
【化３】
0006585729.tif 000004
【００８３】
上記のスキームにおいて、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が水素原子である本発明による化合物であり、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン原子である本発明による化合物である。さらに、Ｒ２およびＲ３基は、本発明の化合物に対して定義されているものに従う基、すなわち、場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール環であり、ただし、両基は同じである。
【００８４】
試薬および条件：
工程ｅ）：ＮＩＳ、ＤＭＦ、室温。
工程ｆ）：Ｒ２のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体（Ｒ２はＲ３と等しい）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、２４ｈ、１００℃。
工程ｄ）：ＮＣＳまたはＮＢＳ、ＤＭＦ、室温
【００８５】
式（ＶＩ）の化合物は、０℃〜５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ中、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いた誘導体（Ｖ）のヨウ素化により得られる。これらの式（ＶＩ）のジ−ヨウ素誘導体は、標準的な鈴木型カップリングにより、対応するボロン酸またはボロン誘導体と上記のパラジウム触媒反応に標準的な手順下で反応させると式（Ｉｃ）の化合物が得られ、これもまたＲ１が水素原子を表す場合の本発明の対象である。ハロゲン原子の導入は、スキーム１の反応ｄ）に上記したハロゲン化反応と同様に行い、式（Ｉｄ）の化合物が得られ、これは本発明の対象である。
【００８６】
薬理活性
アデノシンＡ２Ｂ受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ
アデノシンＡ２Ｂ受容体サブタイプの結合アッセイは、Fredholm et al. (International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors, Pharmacol Rev. 2001Dec; 53(4):527-52)により開示されているアッセイに従い、ヒト組換え供給源（ＨＥＫ−２９３細胞）および放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＤＰＣＰＸに対して行った。
【００８７】
メラトニンＭＴ３結合部位に対する結合試験
ＭＴ３部位に対する結合の実験は、Pickering, D.S et al. (Pickering, D.S et al, 1990, Pharmacological characterization of melatonin binding sites in Syrian hamster hypothalamus, Eur J Pharmacol. 1990 Jan 3;175(1):71-7)により記載されているプロトコールに従い、放射性リガンドとして［１２５Ｉ］２−ヨードメラトニンを用い、ハムスター脳膜に対して行った。
【００８８】
結果
表１は、本発明のいくつかの化合物のＭＴ３メラトニン受容体のアデノシン受容体活性（Ｋｉ値）およびＩＣ５０値を示す。
【００８９】
【表１】
0006585729.tif 000005
【００９０】
表１に記載の結果から分かるように、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択性を示す強力なアデノシンＡ２ＢおよびメラトニンＭＴ３受容体拮抗薬である。
【００９１】
本発明の誘導体は、アデノシン受容体の拮抗薬での処置により改善を受け得ることが知られている疾患、特に、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗薬での処置により、およびＭＴ３メラトニン受容体の阻害により改善を受け得るものの処置または予防において有用である。このような疾患は、例えば、呼吸器系疾患、代謝障害、神経疾患および癌である。
【００９２】
よって、本発明の誘導体およびその薬学上許容可能な塩、ならびにそのような化合物および／またはその塩を含んでなる医薬組成物は、そのような治療を必要とする対象に有効量の本発明の２−アミノピリジン誘導体またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなるヒト身体の障害の処置方法に使用可能である。
【００９３】
本発明はまた、有効成分として少なくとも式（Ｉ）の２−アミノピリジン誘導体またはその薬学上許容可能な塩を、その他治療剤、担体または希釈剤などの薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。この有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈が行われるかどうかによって、０．００１％〜９９重量％、好ましくは０．０１％〜９０重量％の組成物を含んでなり得る。好ましくは、本組成物は、経口、局所、鼻腔、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で作製される。
【００９４】
本発明の組成物を形成するために有効化合物またはこのような化合物の塩と混合される薬学上許容可能な賦形剤はそれ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は、その組成物を投与する意図される方法によって異なる。
【００９５】
本発明の組成物は、好ましくは、注射および経口（経口的）投与に適合される。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、徐放性錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾール、吸入溶液、ドライパウダー吸入、または液体製剤、例えば、混合物、エリキシル剤、シロップまたは懸濁液の形態を採ってよく、総て、本発明の化合物を含有し、このような製剤は当技術分野で周知の方法により作製され得る。
【００９６】
本組成物の製造に使用可能な希釈剤には、有効成分と適合し、所望により着色剤または香味剤を伴う液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、好都合には、２〜５００ｍｇの間の有効成分または相当量のその塩を含有し得る。
【００９７】
経口使用に適合された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態を採ってもよい。溶液は、有効化合物の可溶性の塩または他の誘導体の水溶液であってもよく、例えばスクロースと組み合わせてシロップとしてもよい。懸濁液は、不溶性の本発明の有効化合物またはその薬学上許容可能な塩を、沈澱防止剤または香味剤とともに水と合わせて含んでなり得る。
【００９８】
非経口の注射用の組成物は、凍結乾燥されていてもされていなくてもよく、かつ、発熱物質不含水性媒体または他の適当な非経口注射液に溶解させることができる可溶性塩から製造され得る。
【００９９】
有効用量は通常、１日当たり有効成分２〜２０００ｍｇの範囲である。一日用量は１日当たり１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与することができる。
【０１００】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。以下は例示として示され、本発明の範囲を何ら限定しない。本発明の化合物の合成を、中間体の製造を含めて以下の実施例で説明するが、それらは本発明の範囲を何ら限定しない。
【０１０１】
略号
本出願では対応する定義とともに、以下の略号が使用される。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＰＣＰＸ：８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＥＫ−２９３：ヒト胎児腎細胞２９３
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
【実施例】
【０１０２】
一般  試薬、溶媒および出発物質は市販業者から入手した。用語「濃縮」は、ビュッヒロータベーパを用いた真空蒸発をいう。必要に応じて、記載の溶媒系を用いたシリカゲル（４０〜６３μｍ）での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応生成物を精製した。分光分析データはバリアンマーキュリー４００分光計で測定した。融点はビュッヒ５３５装置で測定した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ギルソン３２１ピストンポンプ、ギルソン８６４真空脱気装置、ギルソン１８９インジェクションモジュール、１／１０００ギルソンスプリッター、ギルソン３０７ポンプ、ギルソン１７０検出器、およびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｅｎｎｉｇａｎ  ａＱａ検出器を備えたギルソン装置で行った。
【０１０３】
中間体１：６−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．２５６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６ブロモピリジン−２−アミン（０．２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水で洗浄することにより残渣（黒色固体）を得た。水で数回洗浄した化合物はベージュの固体（０．３２５ｇ、７７％）であり、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 6.25 (d, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.68 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.223 m/z 300.8 (MH+)。
【０１０４】
中間体２：５，６−ジヨードピリジン−２−アミン
中間体２は、６−ヨードピリジン−２−アミンから出発し、中間体１に関して記載した手順を用いて合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.26 (d, 1H), 6.49(s, 1H), 7.54(d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.373 m/z 346.8(MH+)。
【０１０５】
中間体３：６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化４】
0006585729.tif 000006
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、６−ブロモピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および（ピリミジン−５−イル）ボロン酸ピナコールエステル（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（０．０４７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸セシウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この混合物を冷却し、セライトで濾過して残留するパラジウムを除去し、次いで、酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分液した。有機相をさらに重炭酸ナトリウムとブラインで分液した。最終の有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣はペンタン（０．６７１ｇ、６５％）を用いて黒色固体として沈澱させ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.20 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.31 (s, 2H)。 
HPLC-MS: Rt 1.718 m/z 173.1 (MH+)。
【０１０６】
以下の中間体４〜１１は、中間体３に関して記載した手順を用い、６−ブロモピリジン−２−アミンおよび対応するボロン酸またはボロン酸エステル誘導体から合成した。
【０１０７】
中間体４：６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.09 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.229 m/z 172.1 (MH+)。
【０１０８】
中間体５：６−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.17 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.420 m/z 190.1 (MH+)。
【０１０９】
中間体６：６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.75 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.406 m/z 202.1 (MH+)。
【０１１０】
中間体７：６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.25 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.46 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.213 m/z 240.1 (MH+)。
【０１１１】
中間体８：６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.15 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.62 (d, 2H)。
HPLC-MS: Rt 2.146 m/z 172.1 (MH+)。
【０１１２】
中間体９：６−（５−クロロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.17 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.12 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.830 m/z 206.0 (MH+)。
【０１１３】
中間体１０：６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.779 m/z 202.1 (MH+)。
【０１１４】
中間体１１：６−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.20 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.63 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.380 m/z 190.1 (MH+)。
【０１１５】
中間体１２：５−ヨード−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化５】
0006585729.tif 000007
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．７９６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２ｍＬ）中の６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．６７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この酸を減圧下で蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性とした。水相を除去し、水で洗浄することにより褐色固体を得、これをカラム（９７：３  ジクロロメタン：メタノール）により精製した。精製された化合物はベージュの固体（０．５３１ｇ、４７．５％）であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.36 (d, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.21 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.441 m/z 299.0 (MH+)。
【０１１６】
以下の中間体１３〜２０は、対応する６−置換ピリジン２−アミンから出発すること以外は、中間体１２に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１１７】
中間体１３：５−ヨード−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.30 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.817 m/z 297.9 (MH+)。
【０１１８】
中間体１４：６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−ヨードピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.33 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.086 m/z 315.9 (MH+)。
【０１１９】
中間体１５：５−ヨード−６−（メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.33 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.29 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.990 m/z 327.9 (MH+)。
【０１２０】
中間体１６：６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−ヨードピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.35 (d, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.795 m/z 365.9 (MH+)。
【０１２１】
中間体１７：５−ヨード−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.33 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.65 (d, 2H)。
HPLC-MS: Rt 2.744 m/z 298.0 (MH+)。
【０１２２】
中間体１８：６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヨードピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.33 (d, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.65 (t, 2H)。
HPLC-MS: Rt 3.426 m/z 331.9 (MH+)。
【０１２３】
中間体１９：６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−ヨードピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 6.28 (d, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.401 m/z 328.0 (MH+)。
【０１２４】
中間体２０：６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−ヨードピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.37 (d, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.937 m/z 315.9 (MH+)。
【０１２５】
実施例１：５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化６】
0006585729.tif 000008
１，４−ジオキサン（１４．３ｍＬ）中の５−ヨード−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．５３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および（ピリジン−４−イル）  ボロン酸ピナコールエステル（０．９１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（０．０８７ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸セシウム水溶液（３．６ｍＬ）の混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この混合物を冷却した後、酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とで分液した。有機相を重炭酸ナトリウムとブラインとで分液した。最終の有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣は淡桃色の微細な固体として沈澱し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた（０．２８６ｇ、５４．８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.52 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.61 (s, 2H), 9.09 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 1.886 m/z 250.1 (MH+)。
【０１２６】
実施例２：  ５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
【０１２７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.61 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.10 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.082 m/z 268.0 (MH+)。
【０１２８】
実施例３：６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよびピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.46 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.804 m/z 249.1 (MH+)。
【０１２９】
実施例４：５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.45 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.357 m/z 267.1 (MH+)。
【０１３０】
実施例５：６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよびピリミジン−５−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.99 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 1.753 m/z 250.1 (MH+)。
【０１３１】
実施例６：６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.534 m/z 285.0 (MH+)。
【０１３２】
実施例７：５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.52 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.499 m/z 297.1 (MH+)。
【０１３３】
実施例８：６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.64 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.89 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.134 m/z 335.0 (MH+)。
【０１３４】
実施例９：６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（５−クロロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.54 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.860 m/z 301.0 (MH+)。
【０１３５】
実施例１０：５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.48 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (d, 2H)。
HPLC-MS: Rt 2.741 m/z 297.1 (MH+)。
【０１３６】
実施例１１：５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.54 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (d, 2H)。
【０１３７】
実施例１２：５，６−ビス（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−フルオロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.59 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 2H)。
HPLC-MS: Rt 2.408 m/z 285.0 (MH+)。
【０１３８】
実施例１３：５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−クロロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.46 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (dd, 2H), 8.54 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.560 m/z 283.0 (MH+)。
【０１３９】
実施例１４：５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−クロロピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.48 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.15 (dd, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.563 m/z 283.0 (MH+)。
【０１４０】
実施例１５：  ５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび２−クロロ−６−メチルピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.110 m/z 297.1 (MH+)。
【０１４１】
実施例１６：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
この生成物は、６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび２−メトキシピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に関して記載した手順に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 6.40 (s, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 3H), 7.32 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.65 (dq, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H)。
【０１４２】
実施例１７：３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化７】
0006585729.tif 000009
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０６１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の６−（ピリジン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．１３５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、それを飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、濾過し、固体を水で洗浄した。得られた固体を真空乾燥させ、少量の化合物０．１ｇ、６５．３％として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.62 (s, 2H), 9.10 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.416 m/z 284.0 (MH+)。
【０１４３】
実施例１８〜４２の化合物は、５，６−二置換ピリジン−２−アミンおよび相当するＮ−ハロスクシンイミドから、実施例１７に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１４４】
実施例１８：３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.62 10 (s, 2H), 9.11 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.536 m/z 328.0 (MH+)。
【０１４５】
実施例１９：３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.12 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.676 m/z 302.0 (MH+)。
【０１４６】
実施例２０：３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.12 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.717 m/z 348.0 (MH+)。
【０１４７】
実施例２１：３−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.78 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.48 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.714 m/z 283.0 (MH+)。
【０１４８】
実施例２２：３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.72 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.48 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.810 m/z 329.0 (MH+)。
【０１４９】
実施例２３：３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.89 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.904 m/z 301.0 (MH+)。
【０１５０】
実施例２４：３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.81 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.055 m/z 345.0 (MH+)。
【０１５１】
実施例２５：３−クロロ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.02 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 2.283 m/z 284.0 (MH+)。
【０１５２】
実施例２６：３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.74 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.04 (s, 1H). 8,42 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.02 (s, 1H).15
HPLC-MS: Rt 2.381 m/z 330.0 (MH+)。
【０１５３】
実施例２７：３−クロロ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93 (s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.121 m/z 319.0 (MH+)。
【０１５４】
実施例２８：３−ブロモ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.87 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.199 m/z 365.0 (MH+)。
【０１５５】
実施例２９：３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.89 (s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.037 m/z 331.0 (MH+)。
【０１５６】
実施例３０：３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.130 m/z 377.0 (MH+)。
【０１５７】
実施例３１：３−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.01 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.92 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.678 m/z 369.0 (MH+)。
【０１５８】
実施例３２：３−ブロモ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.769 m/z 413.0 (MH+)。
【０１５９】
実施例３３：３−クロロ−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)。
【０１６０】
実施例３４：３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.89 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (d, 2H)。
HPLC-MS: Rt 2.866 m/z 301.0 (MH+)。
【０１６１】
実施例３５：３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.85 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (d, 2H)。
HPLC-MS: Rt 2.963 m/z 347.0 (MH+)。
【０１６２】
実施例３６：３−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.329 m/z 331.0 (MH+)。
【０１６３】
実施例３７：３−ブロモ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 6.74 (d, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.431 m/z 377.0 (MH+)。
【０１６４】
実施例３８：３−クロロ−５，６−ビス（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.86 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.45 (d, 2H)。
【０１６５】
実施例３９：３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.90 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.63 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.120 m/z 317.0 (MH+)。
【０１６６】
実施例４０：３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.86 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.46 (t, 3H), 8.59 (s, 1H)。
HPLC-MS: Rt 3.118 m/z 317.0 (MH+)。
【０１６７】
実施例４１：３−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H)。
【０１６８】
実施例４２：３−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 6.70 - 6.53 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.33 (ddd, 1H), 7.65 (ddd , 1H), 7.76 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.48 (dd,  1H)。