(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収性ポリマーブレンドであって、
前記吸収性ポリマーブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、１００モルパーセント〜７０モルパーセントの重合ラクチドと０モルパーセント〜３０モルパーセントの重合グリコリドとを含む、第１の吸収性ポリマータイプと、
ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む第２の吸収性ポリマータイプと、を含み、
前記吸収性ポリマーブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントであり、前記吸収性ポリマーブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、１０重量パーセントであり、更に、前記第１の吸収性ポリマータイプは、ポリマー成分及びオリゴマー成分を含み、前記ポリマー成分は、前記オリゴマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、前記オリゴマー成分は、１，４００ダルトン〜５，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、前記オリゴマー成分のうちの少なくとも一つは、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされ、
前記吸収性ポリマーブレンドは、製品に寸法安定性を提供する、吸収性ポリマーブレンド。
【請求項２】
前記第１の吸収性ポリマータイプが、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）／ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）ステレオコンプレックス、及びラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【請求項３】
前記吸収性ポリマーブレンドが、少なくとも３５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【請求項４】
前記第１の吸収性ポリマータイプが、４２，０００ダルトン〜１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有する、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第１の量と、１，４００ダルトン〜５，０００ダルトンの第２の重量平均分子量を有する、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第２の量とを含み、前記第１の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び前記第２の量のブレンドは、５０／５０〜９９／１重量／重量パーセントの比率で形成されている、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【請求項５】
請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンドを含む医療装置。
【請求項６】
請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンドを医療装置に加工する工程を含む、医療装置の製造方法。
【請求項７】
前記製造方法が、溶融加工を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記第１の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び前記第２の量が、７８／２２〜８８／１２重量／重量パーセントの比率で形成されている、請求項４に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明が関連する技術分野は、吸収性ポリマーであり、より詳細には、医療装置の製造に有用な吸収性ポリマーブレンドである。
【背景技術】
【０００２】
吸収性ポリマー及びそのようなポリマーから作製される医療装置は、当該技術分野において既知である。従来の吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリグリコール酸、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンの様々な組み合わせでのコポリマーなどが挙げられる。吸収性ポリマーの化学反応は、ポリマーが、例えば、加水分解によってインビボで破壊され、副生成物が患者の身体から代謝されるか、又は別の方法で排せつされるように設計される。吸収性ポリマーから作製される埋め込み型医療装置を使用することによる利点は数多くあり、例えば、インプラントがその機能を果たした後、このインプラントを取り出すために更なる手術を行う必要性が排除されることが含まれる。創傷閉鎖機能について言えば、インプラントが「一時的に存在すること」が望ましい場合、組織が治癒するまで理想的な支持を提供することができる。
【０００３】
吸収性は、生体吸収性、再吸収性、生体再吸収性、分解性又は生分解性も含み得る総称であることを意図している。
【０００４】
医療装置を製造するために従来使用されてきた吸収性ポリマーは、場合によっては、製造された医療装置に特定の特徴及び特性をもたらすように設計された、吸収性ポリマーとコポリマーのポリマーブレンドであり、そうした特徴及び特性には、吸収速度、機械的特性（例えば、剛性、破壊強度など）、埋め込み後の機械的特性の保持、及び寸法安定性などが挙げられる。
【０００５】
吸収性ポリマー及びポリマーブレンドから医療装置を製造するために用いられる従来のプロセスは、数多く存在する。これらのプロセスには、射出成形、溶媒流延、押出、機械加工、切断、並びに様々な組み合わせ及び等価物が含まれる。特に有用かつ一般的な製造方法は、従来の射出成形プロセス及び押出プロセスを用いる熱形成である。
【０００６】
埋め込み後の機械的特性の保持は、多くの場合、吸収性医療装置の非常に重要な機能である。装置は、組織が十分に治癒するまで機械的完全性を保持しなければならない。身体組織によっては、治癒するのにより時間がかかり、機械的完全性をより長く保持する必要がある。これは、血管新生が不十分である組織と関連している場合が多い。同様に、所定の患者（例えば、糖尿病患者）は、治癒が遅い傾向があり得るというような他の状況が存在する。しかしながら、治癒が早く生じるというような状況は多くあり、その場合には縫合糸又は他の固定装置などの吸収の早い医療装置を使用する必要がある。これは多くの場合、卓越した組織血管新生に関連している。そのような吸収の早い縫合糸又は他の急速吸収固定装置を使用することができる場合の例としては、ある特定の小児手術、口腔外科手術、会陰切開術の後の腹膜修復、及び浅い創傷の閉鎖が挙げられる。
【０００７】
速やかな治癒が起こる場合、医療装置の機械的保持プロファイルは、特性のより急激な損失を反映し得る。この急激な損失に付随するのは吸収（吸収、生体吸収又は再吸収）の速度、つまり、医療装置が手術部位から消失するのに要する時間である。
【０００８】
吸収性医療装置における機械的特性の急激な損失を達成するために利用されてきた１つの方法は、前加水分解及び／又はガンマ線照射の使用である。例えば、Ｈｉｎｓｃｈらは欧州特許第０  ８５３  ９４９（Ｂ１）号において、加水分解可能な外科用縫合材料の再吸収時間を短縮するためのプロセスについて記述しており、該プロセスでは、外科用縫合材料は、４〜１０の範囲のｐＨ指数を有する加水分解緩衝液中で、１０時間〜１００時間の範囲の期間にわたり３０℃〜６５℃の範囲の温度でインキュベートされる。
【０００９】
吸収性縫合材料の吸収時間を短縮するために、縫合材料を、例えば、コバルト６０ガンマ線照射を用いて、製造中に照射することもまた知られている。そのような照射プロセスにより縫合材料のポリマー構造に欠陥が生じ、その結果、引張り強度が加速度的に低下し、かつ縫合材料の埋め込み後のインビボでの吸収時間が短縮される。インビボでの吸収時間を確実に調節し、かつ埋め込み後の機械的特性の損失を確実に制御するために、製造環境においてガンマ線照射を使用するのは、様々な理由から困難な場合が多い。そのような理由としては、高い精度が要求されること、及び他の重要な特性に想定外の損傷を与えること（例えば、変色など）が挙げられる。
【００１０】
しかしながら、前加水分解及びガンマ線照射によるそのような処理は、装置の機械的特性にマイナスの影響を及ぼす可能性があることは周知である。したがって、例えば、吸収が早いとされている縫合糸は、標準的な吸収性縫合糸対応物と比べて初期強度が低い場合が多い。
【００１１】
所定の外科手技において、創傷閉鎖装置の機械的特性、特に引張り強度は、臨床的に非常に重要であり、これらの創傷閉鎖装置、例えば縫合糸では、高い強度が概して好ましい。ＥＴＨＩＣＯＮ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ  ０８８７６）から販売され、ＶＩＣＲＹＬ  ＲＡＰＩＤＥ（商標）（ポリラクチン９１０）として知られている、市販の吸収の早い編組縫合糸は、標準的な吸収性の対応物であるコーティングされたＶＩＣＲＹＬ（商標）（ポリラクチン９１０）縫合糸の約６０％の引張り強度を示す。他の外科手技において、医療装置の特に重要な機械的特性は、組織貫通中などに関与し得る剛性である。更なる必要性は、滅菌、輸送、及び保管中に寸法安定性を有する装置を提供することである。
【００１２】
機械的特性を迅速に失いかつ迅速に吸収されるが、それにもかかわらず標準的な吸収性の対応物が示す機械的特性に匹敵する高い初期機械的特性をもたらす新規の、寸法的に安定な医療装置の必要性が、当該技術分野において依然として存在する。
【００１３】
迅速な吸収に関する問題に対処する試みが従来技術においてなされてきた。Ｒｏｓｅ及びＨａｒｄｗｉｃｋは米国特許第７，５２４，８９１号の中で、特定のカルボン酸並びにそれらの誘導体及び無水物をポリ（乳酸）に添加して均一なブレンドを形成すると、吸収がより早くなると記述している。当該発明者らは添加剤の量を１０重量パーセントに限定していることに留意するべきである。当該発明者らは、添加剤が完全に混合され、誘導体を形成するようにポリ（乳酸）と反応しない系について明確に説明している。
【００１４】
改善された強度に関する問題に対処する試みが従来技術においてなされてきた。例えば、Ｂｒｏｗｎは、「Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ  Ｈｉｇｈ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ」と題する米国特許出願公開第２００９／０２７４７４２（Ａ１）号（以下「’７４２」という）の中で、第１の分子量を有する第１のポリマー成分と、第１の成分の分子量より低い分子量を有する少なくとも第２のポリマー成分とのブレンドを含み、ブレンドに含まれるポリマー成分が単軸、２軸又は３軸の配向にある、配向性移植可能生分解性の多峰性装置を開示している。Ｂｒｏｗｎは、高分子量のポリラクチド（例えば、ＩＶ＝４．５１ｄＬ／ｇ）と、このポリマーの分子量が大幅に低い形態（Ｍｗ＝５，０４０Ｄａ、Ｍｎ＝３，８２７Ｄａ）とのブレンドにおいて高い機械的特性が得られたが、弾性率の増加のみを示し、最大応力の増加は示さないと述べている。更に、Ｂｒｏｗｎは’７４２において、添加剤がポリマー成分の１０重量％以下の量で混合されると、高分子量のポリラクチドに比べて吸収速度がより早くなることに言及している。
【００１５】
米国特許出願公開第２００７／０１４９６４０（Ａｌ）号には、二峰性吸収性ポリマー組成物が開示されている。当該組成物は、第１の分子量分布を有するように重合された吸収性ポリマーの第１の量と、第２の分子量分布を有するように重合された該吸収性ポリマーの第２の量と、を含み、約２０，０００〜約５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。該第１の分子量分布と該第２の分子量分布との重量平均分子量比は、少なくとも２：１であり、該第１の量の該吸収性ポリマーと第２の量の該吸収性ポリマーとの実質的に均一なブレンドは、約５０／５０重量／重量％〜約９５／５重量／重量％の比率において形成されている。医療装置及び医療装置の製造方法も開示されている。
【００１６】
米国特許出願公開第２００９／０１１８２４１（Ａｌ）号には、二峰性吸収性ポリマー組成物が開示されている。当該組成物は、第１の分子量分布を有するように重合された吸収性ポリマーの第１の量と、第２の分子量分布を有するように重合された該吸収性ポリマーの第２の量と、を含み、約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。該第１の分子量分布と該第２の分子量分布との重量平均分子量比は、少なくとも２：１であり、該第１の量の該生体吸収性ポリマーと第２の量の該生体吸収性ポリマーとの実質的に均一なブレンドは、約５０／５０重量／重量％〜約９５／５重量／重量％の比率において形成されている。医療装置、医療装置の製造方法、及び半結晶性ポリマーブレンドのメルトブロー法も開示されている。
【００１７】
かかるポリマーブレンドは既知であるが、剛性、インビボでの（インサイチュでの）強度保持、寸法安定性、インビボでの吸収性、及び製造可能性を含む特徴が改善された医療装置を提供する、高精度で制御可能な吸収速度を有する新規吸収性ポリマー材料の必要性が、当該技術分野において依然として存在する。高い初期機械的特性を示すと同時に、吸収を加速し、かつ埋め込み後の機械的特性の損失を加速することが特に必要とされている。
【００１８】
前述したように、吸収性ポリマー及びそのようなポリマーから作製される医療装置は、当該技術分野において既知である。従来の吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリグリコール酸、及びラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンの様々な組み合わせでのコポリマーなどが挙げられる。吸収性ポリマーの化学反応は、ポリマーが、例えば、加水分解によってインビボで破壊され、副生成物が患者の身体から代謝されるか、ないしは別の方法で排せつされるように設計される。吸収性ポリマーから作製される埋め込み型医療装置を使用することによる利点は数多くあり、例えば、インプラントがその機能を果たした後、このインプラントを取り出すために更なる手術を行う必要性が排除されることが含まれる。理想的には、インプラントが「一時的に存在すること」が望ましい場合、組織が治癒するまで理想的な支持を提供することができる。
【００１９】
医療装置を製造するために使用されてきた吸収性ポリマーは、場合によっては、製造された医療装置に特定の特徴及び特性をもたらすように設計された、吸収性ポリマーとコポリマーのポリマーブレンドであり、そうした特徴及び特性には、吸収速度、破壊強度保持、及び寸法安定性などが挙げられる。
【００２０】
吸収性ポリマー及びポリマーブレンドから医療装置を製造するために用いられる従来のプロセスは、数多く存在する。これらのプロセスには、射出成形、溶媒流延、押出、機械加工、切断、並びに様々な組み合わせ及び等価物が含まれる。特に有用かつ一般的な製造方法は、従来の射出成形プロセスを用いる熱形成である。熱射出成形などの製造プロセスは、劣った特性、特に例えば容認できない寸法安定性、機械的特性、及び埋め込み後の時間に伴う機械的特性の維持を成形部品にもたらし得ることが、当該技術分野において既知である。低い寸法安定性には、多数の理由が存在する。それらには、製造プロセス中に誘導された残留応力の存在が挙げられる。寸法安定性の欠如の別の理由は、ポリマー成分のうちの少なくとも１つが低すぎるガラス転移温度を有する場合、特にポリマー成分が成形後、容易に結晶化しない場合である。
【００２１】
したがって、当該技術分野では、剛性及び強度、埋め込み後の破壊強度保持、卓越した吸収作用、製造可能性、並びに優れた寸法安定性などの優れた機械的特性を有する吸収性医療装置を製造するための、熱射出成形プロセス及び他の従来のプロセスで使用できる新規吸収性ポリマーブレンドが必要とされている。
【００２２】
射出成形プロセスを用いる際、キャビティ充填中に剪断応力を低減するプロセス条件及び設計は、典型的には、流動により誘導される残留応力の低減を助けるであろうことは知られている。同様に、十分な充填及び均一な金型冷却を促進する条件も、典型的には、熱的に誘導される残留応力を低減する傾向を有するであろう。射出成形された部品における残留応力を完全に排除することは、多くの場合、ほぼ不可能ということはないが、非常に困難である。使用されているいくつかの手法としては、（１）まだ金型内にある間に結晶化させて機械的剛性を増大させ、歪みに抵抗するよう試みること、及び（２）高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する樹脂を使用することが含まれる。
【００２３】
この後者の場合は、鎖運動性が遙かにより高い温度のみで到達し、それ故、部品がエチレンオキシド（ＥＯ）滅菌、出荷及び保管中に耐えることが期待され得る適度な温度で部品を保護する状況を説明している。高いガラス転移温度を有する材料は、例えば吸収性などの望ましい他の特性を必ずしも有しない場合がある。残留応力は、部品の収縮及び反りの主な原因と考えられる。部品は、射出成形サイクル中、金型から排出されることによって、又は製品の平常の保管若しくは出荷中に遭遇する高温への暴露によって、寸法的にいびつになり又は歪み得る。
【００２４】
先行技術において、溶融ブレンドされた吸収性ポリマーから熱的に形成された医療装置における寸法安定性の欠如の問題に対処することが試みられてきた。Ｓｍｉｔｈの米国特許第４，６４６，７４１号は、外科用クリップ及び２部品ステープルの作製に使用される、ラクチド／グリコリドコポリマー及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の溶融ブレンドを開示している。Ｓｍｉｔｈの溶融ブレンドは、寸法安定性を有する成形物品を提供し、Ｓｍｉｔｈは、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の量が２５重量パーセントを超えることを要求し、より低い量を否定している。Ｓｍｉｔｈのポリマーブレンドは、医療装置の製造のためのそれらの使用に関連した欠点を有し、該欠点としては、限られた剛性又はヤング率、埋め込み後の、より短い機械的特性保持、製造中の許容可能な開放保管時間を制限する、水分に対するより高い感受性、及び、定量化が困難であるが、より困難な熱加工が挙げられる。
【００２５】
前述したように、残留応力は、部品の収縮及び反りの主な原因と考えられる。流動により誘導される残留応力は、熱成形ポリマー医療装置に影響を及ぼし得ることが知られている。応力を受けない場合、長鎖ポリマー分子は、溶融温度（即ち、溶融状態における）よりも高い温度で、平衡のランダムコイル状態に従う傾向がある。熱加工（例えば射出成形）中、分子は、ポリマーが剪断及び伸長されるときに流れの方向に配向する。固化は、通常、ポリマー分子がそれらの平衡の状態に完全に弛緩する前に生じ、次いでいくつかの分子の配向が成形部品内で固定される。このタイプの凍結された（frozen-in）応力状態は、多くの場合、流動により誘導される残留応力と称されている。流れの方向に平行な及び直交する方向における異方性の、不均一な収縮及び機械的特性は、延伸した分子構造によって導入される。
【００２６】
冷却も、残留応力をもたらす場合がある。例えば、金型壁からその中心までの冷却速度における変動が、熱的に誘導される残留応力を生じ得る。更に、２つの表面の冷却速度が不均衡の場合、非対称の熱的に誘導される残留応力が生じ得る。そのような不均衡の冷却により、部品を横切って非対称の張力−圧縮パターンが生じ、部品反りを起こす傾向がある曲げモーメントの原因となるであろう。その結果、不均一な厚さ又は不十分な冷却を有する部品は、不均衡の冷却、ひいては残留熱応力を受けやすい。適度に複雑な部品の場合、熱的に誘導される残留応力分布は、不均一な壁厚、金型冷却、及び金型制約により、更に悪化する。
【００２７】
滅菌の通常の、従来の方法は、滅菌プロセスサイクルにおけるエチレンオキシドガスへの暴露であることに留意するべきである。吸収性ポリマー装置は、エチレンオキシド（ＥＯ）ガスへの暴露によって頻繁に滅菌されている。ＥＯは、ラクチド−グリコリドコポリマーなどのラクトン系ポリエステルの可塑剤として作用し得、Ｔｇを僅かに低下させ得る。このことは、特にＴｇよりも高い温度に暴露された際、射出成形部品の「収縮」及び／又は「反り」をもたらす場合がある。これは、ラクチド−グリコリドポリマー材料を吸収性医療装置に使用する際、追加のプロセス及び取り扱いの困難さを加える。ＥＯ滅菌プロセスは、部品をＥＯガスに暴露するだけでなく、部品を高温に暴露することにも留意するべきである。ＥＯは合成吸収性ポリエステルの可塑剤として作用し得るため、ＥＯ滅菌プロセスサイクルに暴露する部品に関して、収縮及び反り、並びに全体寸法の不安定さの問題が増大する場合が多い。
【００２８】
熱形成加工中の剪断応力を低減又は排除するための、従来より使用されているいくつかの加工方法が存在する。キャビティ充填中に剪断応力を低減するプロセス条件及び設計は、流動により誘導される残留応力の低減を助けるであろう。ポリマー部品は、多くの場合、熱処理（熱的にアニール）されて該部品の性能特性が変更される。熱処理加工の理由は、形態発展、例えば結晶化、及び／又は応力弛緩を完了させることである。首尾良く行われた場合、得られた部品は、より良好な寸法安定性を有し得、またより良好な機械的特性を有し得る。
【００２９】
未だ歪んでいない、射出成形機から排出された射出成形部品は、室温に冷却／クエンチされてもよく、寸法的に安定に見える場合がある。しかしながら通常、応力が依然として存在し、ポリマー鎖が移動できるときにはいつでも、歪みが推進され得る。前述したように、このことは温度の上昇又はＥＯガスなどの可塑剤への暴露に伴って生じ得る。この寸法の歪みの潜在的な推進力を克服するために、いくつかの戦略がとられており、それらには、（熱）アニーリングが挙げられる。
【００３０】
部品が寸法的に拘束され得る場合、熱アニーリングは２つの目標に向かって使用され得る。１つは、応力低下としても既知の、ポリマー鎖内の分子配向の量の低減を試みることであり、別の１つは、部品における結晶化度を増大させて機械的剛性を高め、歪みに抵抗することである。
【００３１】
容易に結晶化するいくつかのポリマーを用いた場合、部品がまだ金型内にある間に該部品を結晶化させることができるであろうが、これは異例の状況である。ここで金型キャビティは、部品の形状を画定するよう作用するのみでなく、結晶化プロセス中の部品の形状を拘束するようにも作用し得る。結晶化がより困難なポリマーを用いる場合、サイクル時間が非常に長くなり、射出成形プロセスが非実用的となる。それ故、完全なポリマー形態発展が行われる前に、部品を金型から排出する必要がある。
【００３２】
半結晶性ポリマーから調製される射出成形部品は、多くの場合、熱処理によりアニールされて、それらの結晶化度レベルを増大させ、またそれらのポリマー形態発展を完了させ得る。多くの場合、部品は物理的に拘束されて、避けるよう試みられている歪みを避ける必要がある。一旦結晶化したら、部品は機械的剛性が増大されて、通常の歪み条件に暴露された場合に歪みに抵抗する。好適な物理的制約を提供することは、大きな労働力を要し、経済的に負担がかかるため、困難な場合が多い。
【００３３】
物理的制約の必要性なしで排出部品をアニールすることが好ましいが、度々発生するのは、プロセスのアニーリング中に部品が歪み、部品が多くの必要性に対して容認できないものとなることである。
【００３４】
部品をアニールして、熱弛緩によって成形物内の応力（molded-in-stress）を低減することが、当該産業において既知である。応力を解放するのに必要な時間及び温度は様々であるが、多くの場合、Ｔｇ未満で行われて、全体的な歪みを避ける必要がある。その場合にも、結果は非常に様々であり得る。より高分子量の樹脂においては、歪みを生じることなく応力レベルを低減することは、より困難である。高分子量ポリエステルと比較すると、低分子量の高流動ポリエステルにおいて熱弛緩により成形物内の応力を低減することは比較的容易であろう。
【００３５】
ポリマーブレンドの分子量を考慮すると、高分子量は、通常、より高い応力レベルを生じ、応力弛緩に、より長時間／より高温を必要とする。これは事実であるが、高分子量は、機械的特性及び生物学的性能を達成するのに必要な場合が多い。この状況は、多くの場合、装置製造業者に問題を提起する。
【００３６】
より高い結晶化度を付与して機械的剛性を高めて、歪みに対してより強く抵抗するために、又は分子配向を減少させて歪みの推進力を低下させるために、部品は、歪みを生じない温度で熱処理（アニーリング）することにより加工されるのが理想的であろう。残念なことに、通常使用される合成吸収性ポリエステルの性質に起因して、この処理は、歪みがほぼ避けられないそれらのガラス転移温度を超える必要があることが多い。
【００３７】
例えば、ポリラクチドホモポリマー又はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー装置を考慮されたい。応力を受けたこれらの射出成形部品のポリマー鎖は、それらのガラス転移温度に又は該ガラス転移温度を超えて加熱された際、弛緩し、それらの自然の状態（「ランダムな３次元コイル」）に戻る傾向があるであろう。これは、反り、収縮又は全体の寸法変形として観察されるであろう。この潜在的な変形のため、当該産業では、成形ポリラクチド系部品を製造する際、それらをアニールしないことが一般慣行である。これらの成形されたままのポリラクチド部品は、完全な非晶質又は非結晶質ではないにしても、非常に低い結晶化度のものであり、したがってそれらのそれぞれのガラス転移温度の又は該ガラス転移温度を超える温度に暴露された場合に変形する傾向があるであろう。ＥＯ滅菌、出荷、及び保管中に通常遭遇する条件下で、寸法的に安定な状態に留まる高い剛性を生じ得るように、それらの部品をアニールして結晶化度を誘導できることが有利であろう。
【００３８】
例えば埋め込み型ステープル又はタックの場合など、医療装置が十分な柱強度を示すことを要求される医療用途が存在する。明らかに、より小さい断面積を有する、そのような要求を有する装置では、それらを形成するポリマーは、タックがその意図される用途のために適切に機能するべき場合、本質的に剛性でなければならない。
【００３９】
ラクチド／グリコリドコポリマー及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の溶融ブレンドで、より高い剛性を達成するために、例えば、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の量を最低限にする必要がある。上述したＳｍｉｔｈが教示したものとは対照的に、寸法安定性は、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のレベルが２５重量パーセントよりも低いポリラクチド又はラクチドに富むコポリマーとポリ（ｐ−ジオキサノン）とのブレンドから成形された部品で達成できることが見出されている。これらの低いレベルにおいてさえも、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の添加により、最終部品における寸法安定性を達成する可能性が高まる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
そのようなポリマーブレンドは既知であるにも関わらず、この技術分野では、高い初期機械的特性（例えば剛性）、埋め込み後の機械的特性の加速された損失、インビボでの加速された吸収性、寸法安定性、及び製造可能性を含む改善された特性を、医療装置に提供する新規吸収性ポリマー材料が、それらのポリマー材料から作製される新規医療装置、及びそれらのポリマー材料から医療装置を製造する新規方法と共に、継続して必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明の目的は、押出成形又は射出成形などの溶融プロセスによって新規吸収性医療装置及び医療装置の構成要素を製造するために、製造プロセスにおいて使用することができる、新規吸収性ポリマーブレンドを提供することである。
【００４２】
したがって、新規吸収性ポリマーブレンドが開示される。吸収性ブレンドは、第１の吸収性ポリマータイプと第２の吸収性ポリマータイプとを有する。第１の吸収性ポリマータイプは、ブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを更に含む一方、第２のポリマータイプは、ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む。ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントである一方、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を効果的に提供するのに十分である。更に、第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは第２の吸収性ポリマータイプ、又は第１の吸収性ポリマータイプ及び第２の吸収性ポリマータイプは、第１のポリマー成分及び第２のポリマー成分を含む。第１のポリマー成分は、第２のポリマー成分の重量平均分子量よりも高い重量平均分子量を有し、該成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸基により少なくとも部分的に末端キャップされている。
【００４３】
本発明の別の態様は、吸収性ポリマーブレンドである。このブレンドは、第１の吸収性ポリマータイプと第２の吸収性ポリマータイプとを有する。第１の吸収性ポリマータイプは、ブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを更に含み、第２のポリマータイプは、ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む。ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントであり、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を効果的に提供するのに十分である。加えて、第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは第２の吸収性ポリマータイプ、又は第１の吸収性ポリマータイプ及び第２の吸収性ポリマータイプは、ポリマー成分及びオリゴマー成分を含む。ポリマー成分は、オリゴマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、該成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている。ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、第１の吸収性ポリマータイプ中の重合ラクチドのモル量に依存し、以下の式：
ポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセント＝（２１５．６２１２／重合ラクチドモルパーセント）２．７０２７により計算され、
ここで、第１の吸収性ポリマータイプはカルボン酸キャップされたオリゴマーを含まず、ポリ（ｐ−ジオキサノン）はカルボン酸キャップされたオリゴマーを含む。新規ポリマーブレンドは、製品に寸法安定性を提供する。
【００４４】
本発明の更なる別の態様は、吸収性ポリマーブレンドである。このブレンドは、第１の吸収性ポリマータイプと第２の吸収性ポリマータイプとを有する。第１の吸収性ポリマータイプは、ブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを更に含み、第２の吸収性ポリマータイプは、ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む。ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントであり、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を効果的に提供するのに十分である。第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは第２の吸収性ポリマータイプ、又は第１の吸収性ポリマータイプ及び第２の吸収性ポリマータイプは、ポリマー成分及びオリゴマー成分を含む。ポリマー成分は、オリゴマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、該成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている。ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、第１の吸収性ポリマータイプ中の重合ラクチドのモル量に依存し、以下の式：
ポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセント＝（２１５．６２１２／重合ラクチドモルパーセント）２．７０２７−３．６２７３により計算され、
ここで、第１の吸収性ポリマータイプはカルボン酸キャップされたオリゴマーを含み、ポリ（ｐ−ジオキサノン）は、カルボン酸キャップされたオリゴマーを含むか又は含まず、ポリマーブレンドは、製品に寸法安定性を提供する。
【００４５】
本発明の尚も更なる別の態様は、上述したポリマーブレンドから作製された医療装置である。
【００４６】
本発明の更なる態様は、上述したポリマーブレンドを使用した、医療装置の製造方法である。
【００４７】
本発明のこれらの及び他の態様及び利点は、以下の説明及び添付図面により更に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明を明示する埋め込み型ステープル又はタックの図面であり、小断面積を有する装置を示す。
【図２】該装置の限界寸法を示す、図１の装置の図面である。
【図３】乏しい寸法安定性と、熱アニーリング後の容認できないレベルの反りとを有する、図１の装置の射出成形されたタックの写真である。
【図４】優れた寸法安定性と、熱アニーリング後の容認可能なレベルの反りとを有する、図１の装置の射出成形されたタックの写真である。
【図５】ダンベル試験物品の図面である。
【図６】７．５重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例４ｂのポリマー組成物から作製された、アニール前のサンプルＳＴＲ  １１−４の射出成形されたタックの写真である。
【図７】７．５重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例４ｂのポリマー組成物から作製された、アニール後のサンプルＳＴＲ  １１−４の射出成形されたタックの写真であり、該射出成形されたタックは、アニール後、容認できない反りを有する。
【図８】１０重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例４ｂのポリマー組成物から作製された、アニーリング前のサンプルＳＴＲ  １１−５の射出成形されたタックの写真である。
【図９】１０重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例４ｂのポリマー組成物から作製された、アニーリング後のサンプルＳＴＲ  １１−５の射出成形されたタックの写真であり、該射出成形されたタックは、アニール後、優れた寸法安定性と容認可能なレベルの反りとを有する。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
譲受人共通の、同時係属中の米国特許出願第１２／８８７，９９５号及び同第１３／８３３，６９０号は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
本発明の新規ポリマーブレンドは、吸収性ポリエステルポリマー及びコポリマーから作製される。ブレンド成分の１つは、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーのいずれかであることが好ましい。別のブレンド成分は、吸収性ポリマー、ポリ（ｐ−ジオキサノン）である。
【００５１】
ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーは、従来の方法で製造されるであろう。好ましい製造方法は、以下の通りである。ラクトンモノマーを、アルコール反応開始剤、好適な触媒、及び必要に応じて染料と共に、制御圧力における制御雰囲気に維持することが可能な、撹拌された従来のポット反応器に入れる。パージして酸素を除去した後、窒素雰囲気下で、その反応物を撹拌しながら加熱し、開環重合を行う。好適な時間の後、形成された樹脂を排出し、適切にサイズ調整する。樹脂粒子を脱揮プロセスに供し、続いて真空下で保管する。本発明の新規ブレンドに有用なラクチドに富むポリマー中の重合ラクチド及び重合グリコリドのモルパーセントは、所望の特性を提供するために変えられ得る。典型的には、ラクチドに富むポリマー中の重合ラクチドのモルパーセントは、約７０パーセント〜約１００パーセント、より典型的には約８０パーセント〜約９０パーセント、好ましくは約８３パーセント〜約８７パーセントであろう。ラクチドに富むポリマー中の重合ラクチドが１００パーセントの場合、ポリマーはポリラクチドであり、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）は、いくつかの外科用途に好ましい。典型的には、ラクチドに富むポリマー中の重合グリコリドのモルパーセントは、約０パーセント〜約３０パーセント、より典型的には約１０パーセント〜約２０パーセント、好ましくは約１３パーセント〜約１７パーセントであろう。カルボン酸キャップされたポリマーの場合、末端基（複数可）をカルボン酸でキャップする必要があり、これは環状無水物との反応により好都合に達成される。
【００５２】
ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）ホモポリマー又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーは、化学分析により特性評価される。それらの特性としては、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び０．１ｇ／ｄＬの濃度で測定された、約０．６０ｄＬ／ｇ〜約２．２５ｄＬ／ｇの固有粘度範囲が挙げられるが、これに限定されない。ゲル透過クロマトグラフィー分析により、重量平均分子量は、およそ３５，０００ダルトン〜１７５，０００ダルトンであることが示された。高分子量の樹脂を使用することができるが、但し、ブレンドを形成するため及び医療装置を形成するために使用される加工設備が、これらの高分子量に固有の溶融粘度を処理することが可能であることが条件であり、この高分子量の樹脂がある用途に望ましくあり得ることが理解されるべきである。例えば、いくつかの応用において、２．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する樹脂が、ある特性（例えば、高強度など）を必要とする医療装置を製造するために必要とされ得る。示差走査熱量測定は、２０℃〜６５℃のガラス転移温度範囲と、およそ１２０℃〜１８０℃の融解転移とを示した。核磁気共鳴分析により、コポリマー樹脂が、Ｌ（−）−ラクチドとグリコリドとのランダムコポリマーであることが確認された。Ｘ線回折分析により、およそ２０〜４５パーセントの結晶化度レベルが示された。
【００５３】
ポリラクチドホモポリマーブレンド成分又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーブレンド成分は、ＬＬ立体配置のラクチドモノマーに基づき、即ち、Ｌ（−）−ラクチドであり得ることが理解されるべきである。しかしながら、最終装置内において、ラクチド系ポリマー成分が十分な結晶化度を有して、寸法安定性を効果的に提供することを条件として、他の立体化学の異性体で代替してもよい。したがって、ＤＤ立体配置に基づくホモポリマー、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）を、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）の代わりに使用してもよい。ラクチド／グリコリドコポリマー成分は、最終装置における結晶化度要求が満たされることを条件として、完全にＤＤ−異性体に基づくものであってもよく、又はＤＤ−異性体とＬＬ−異性体との混合物を有してもよい。メソ−ラクチド、ＤＬ−異性体も、再度、最終装置における結晶化度要求が満たされることを条件として、少ない割合で使用してもよい。
【００５４】
本発明の新規ポリマーブレンドに有用なポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーは、従来の方法で製造される。そのようなポリマーの好ましい製造方法は、以下の通りである。ラクトンモノマーを、アルコール反応開始剤、好適な触媒、及び必要に応じて染料と共に、撹拌された従来のポット反応器に入れる。染料は、臨床用途に容認可能なものである必要がある。それらには、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｎｏ．２及びＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．６が挙げられる。パージして酸素を除去した後、窒素雰囲気下で、その反応物を撹拌しながら加熱して、開環重合を行う。好適な時間の後、形成された樹脂を適切な容器内に排出し、「固体重合」として既知の条件下で更に重合させる。代替的な方法は、溶融物中での重合を含んでもよい。この反応時間が完了した後、ポリマー樹脂を適切にサイズ調整する。樹脂粒子を脱揮プロセスに供して未反応モノマーを除去し、続いて真空下で保管する。本発明のブレンドに有用な（ｐ−ジオキサノン）ポリマーは、２５℃及び０．１ｇ／ｄＬの濃度で測定して、少なくとも約０．８０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するであろう。本発明のブレンドに特に有用なポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーは、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び０．１ｇ／ｄＬの濃度で測定して、約０．８０ｄＬ／ｇ〜約２．３０ｄＬ／ｇの固有粘度を含むがこれに限定されない特性を有するであろう。ゲル透過クロマトグラフィー分析により、重量平均分子量がおよそ３５，０００〜１７５，０００ダルトンの範囲であることが示された。高分子量の樹脂を使用することができるが、但し、ブレンドを形成するため及び医療装置を形成するために使用される加工設備が、これらの高分子量に固有の溶融粘度を処理することが可能であることが条件であり、この高分子量の樹脂がある用途に望ましくあり得ることが理解されるべきである。例えば、いくつかの応用において、２．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する樹脂が、ある特性（例えば、高強度など）を必要とする医療装置を製造するために必要とされ得る。この樹脂に関する示差走査熱量測定は、−１５℃〜−８℃の範囲のガラス転移温度と、およそ１００℃〜１０７℃の融解転移とを示した。核磁気共鳴分析により、樹脂が、モル基準で測定して、およそ９８パーセントの重合ｐ−ジオキサノンとおよそ０〜２パーセントのｐ−ジオキサノンモノマーとの組成を有する、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のホモポリマーであることが確認された。Ｘ線回折分析は、典型的にはおよそ２５〜４０パーセントの結晶化度レベルを示したが、５５パーセント以上のレベルも観察された。カルボン酸キャップされたポリ（ｐ−ジオキサノン）の場合、末端基（複数可）をカルボン酸でキャップする必要があり、これは環状無水物との反応により好都合に達成される。
【００５５】
改善された寸法安定性を有する本発明の新規ポリマーブレンドは、典型的には、第１の吸収性ポリマータイプであって、少なくとも５０重量パーセントのブレンドを含み、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを含む、第１の吸収性ポリマータイプと、第２の吸収性ポリマータイプであって、ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む、第２の吸収性ポリマータイプと、を含む吸収性ポリマーブレンドを含有し、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは、５０重量パーセントであり、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を提供するように十分高い。更に、第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは第２の吸収性ポリマータイプ、又は第１の吸収性ポリマータイプ及び第２の吸収性ポリマータイプは、第１のポリマー成分及び第２のポリマー成分を含み、第１のポリマー成分は、第２のポリマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、該成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている。
【００５６】
明確化のために、本発明の新規ポリマーブレンドは、典型的には、ラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー又はポリラクチドホモポリマーとポリ（ｐ−ジオキサノン）とのブレンドである。例えば、ラクチド／グリコリドコポリマーは、８５モルパーセントの重合ラクチドと１５モルパーセントの重合グリコリドとの組成を有するポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−グリコリド）であってもよい。ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは、約５０である。ポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小量は、医療装置に寸法安定性を提供するのに必要な量である。本発明のブレンドと該ブレンドから作製される医療装置は、好ましくは環状無水物と反応させて、カルボン酸末端基をもたらすことによりキャップされたブレンド成分を更に含むであろう。より好ましくは、キャップされたポリマー成分は、低分子量鎖である。これらのカルボン酸キャップされたオリゴマーにより、著しい量のカルボン酸基の組み込みが可能となると共に、ブレンド全体が高い重量平均分子量を維持することが尚も可能である。
【００５７】
それ故、８５／１５（モル基準）ラクチド／グリコリドコポリマーの場合、最小重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）は、実験的に決定され得る。
【００５８】
本発明のブレンドは、Ｘ線回折により測定して、少なくとも約１５パーセントの結晶化度レベル、典型的には約２５パーセントを超える、より好ましくは約３５パーセントを超える結晶化度レベルを示す。
【００５９】
本発明の新規ポリマーブレンドは、従来の加工設備を使用して、多様な従来の方法で個々の成分から製造することができる。製造プロセスの例としては、開環及び重縮合型の化学反応、脱揮及び樹脂乾燥、回転式乾燥機における乾式混合、溶液混合、押出溶融混合、射出成形、熱アニーリング、並びにエチレンオキシド滅菌プロセスが挙げられる。混合物の乾式混合とそれに続く溶融混合に対する代替法は、２つ以上のフィーダー、好ましくはブレンドされる成分を押出機に供給するロスインウェイトフィーダーの使用を含んでもよく、この押出機は、単軸押出機又は２軸押出機であり得る。代替的に、多数の押出機を使用して、例えば共押出にてブレンド成分の溶融物を供給してもよい。
【００６０】
本発明のブレンドは、熱プロセスにより作製されてもよい。本発明のポリマーブレンドを形成するための熱プロセスの例は、２軸混合又は単軸押出、共押出、同時ベント式スクリューの真空脱揮を伴う２軸混合、熱脱揮を用いた真空回転式乾燥、高温での溶媒抽出によるモノマーの除去、及び樹脂アニーリングを含むことができる、押出機における溶融混合であろう。
【００６１】
場合によっては、溶液紡糸、ゲル紡糸、及び電子紡糸などの溶液加工技術を用いることが可能であり、また望ましい場合がある。本発明の新規ポリマーブレンドを製造するために使用することができる従来の製造プロセス設備の他の例としては、継続的に動作する１軸スクリュー式混合機及び２軸スクリュー式混合機、又はバッチ式混合機を挙げることができる。
【００６２】
ポリマー成分、並びに本発明のブレンドは、ペレット化、造粒法、及び粉砕などの従来の手段によってサイズ調整され得る。
【００６３】
本発明の更なる実施形態は、射出成形機のホッパーに適切にサイズ調整されたブレンド成分の粒子を供給することであろう。フィルム又は繊維押出などであるが、これらに限定されない他の加工手法にこの技術を適用することは、当業者には明らかであろう。ポリマーブレンド成分の熱履歴の制限は、それが早期劣化の可能性を避けるという点で有利である。熱加工の更なる方法は、射出成形、圧縮成形、吹込み成形、吹込みフィルム、熱成形、フィルム押出、繊維押出、シート押出、プロファイル押出、溶融吹込み不織布押出、共押出、管押出、発泡、ロトモールディング、カレンダリング、及び押出からなる群から選択されるプロセスを含むことができる。前に述べたように、適切にサイズ調整されたブレンド成分の粒子は、これらの熱加工手段を用いた溶融物中でブレンドされ得る。
【００６４】
科学的理論に拘束されるものではないが、最終部品における形態発展は、射出成形などの装置形成プロセスの影響を多大に受けると考えられる。したがって、溶融ブレンドされた樹脂は、少量相であるポリ（ｐ−ジオキサノン）が非常に低いアスペクト比を有する形態を有し得る。高剪断装置形成プロセス（例えば、射出成形）にて初めて、少量相の高いアスペクト比が実現され得る。
【００６５】
製造プロセス設備の他の例としては、例えば、容量が８リットル〜２８４リットル（２ガロン〜７５ガロン）の範囲の化学反応器、２８リットル〜５６６リットル（１立方フィート〜２０立方フィート）の範囲の脱揮乾燥機、直径が約２．５センチメートル〜約８センチメートル（約１インチ〜約３インチ）の単軸押出機又は２軸押出機、及びサイズが約６，３５０〜約３６，２８７ｋｇ（約７〜約４０トン）の範囲の射出成形機が挙げられる。
【００６６】
必要に応じて、本発明のポリマーブレンドは、他の従来の成分及び薬剤を含有し得る。他の成分、添加剤、又は薬剤は、抗菌特性、制御された薬物の溶出、放射線混濁、及びオッセオインテグレーション（osseointegration）を含む、本発明のポリマーブレンド及び医療装置の更なる効果を提供するために存在するであろう。
【００６７】
そのような他の成分は、所望の効果又は特性を効果的に提供するのに十分な量で存在するであろう。典型的には、他の補助剤の量は、約０．１重量パーセント〜約２０重量パーセント、より典型的には約１重量パーセント〜約１０重量パーセント、好ましくは約２重量パーセント〜約５重量パーセントであろう。
【００６８】
抗菌剤の例としは、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール（トリクロサンとしても知られている）などのポリクロロフェノキシフェノールが挙げられる。
【００６９】
放射線混濁剤の例としては、硫酸バリウムが挙げられる一方、オッセオインテグレーションの例としては、リン酸三カルシウムが挙げられる。
【００７０】
本発明のポリマーブレンドに使用することができる様々な治療薬は、膨大である。広くは、本発明の医薬組成物によって投与することができる治療薬としては、例えば、抗生物質及び抗ウイルス薬などの抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲低下薬、駆虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、癒着防止薬（adhesion preventatives）、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗利尿薬、止瀉薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛製剤、避妊薬、抗嘔吐薬、抗腫瘍薬、パーキンソン病治療薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経模倣薬、キサンチン誘導体、ピンドロール及び抗不整脈薬などのカルシウムチャネル遮断薬及びβ遮断薬を含む心血管製剤、降圧薬、利尿薬、一般的な冠血管、抹消及び大脳を含む血管拡張薬、中枢神経刺激薬、鬱血除去剤を含む咳及び感冒製剤、エストラジオール、及び、コルチコステロイドを含む他のステロイドなどのホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経抑制薬、覚醒剤、鎮静薬、精神安定薬、天然由来の又は遺伝子組み換えされたタンパク質、多糖類、糖タンパク質又はリポタンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、コリン作動薬、化学療法薬、止血薬、血餅溶解薬、放射性薬剤及び細胞増殖抑制剤（cystostatic agent）が挙げられるが、これらに限定されない。治療的に有効な用量は、インビトロ又はインビボでの方法によって決定されてもよい。それぞれの特定の添加剤について、必要とされる最適な用量を決定するために個々の決定が行われ得る。所望の結果を得るための効果的な用量レベルの決定は、当業者の範囲内である。添加剤の放出速度はまた、治療すべき治療状態に応じて、有利なプロファイルを決定するために当業者の範囲内で変えられ得る。
【００７１】
好適なガラス又はセラミックとしては、ヒドロキシアパタイト、置換アパタイト、リン酸テトラカルシウム、α及びβリン酸トリカルシウム、リン酸オクタカルシウム、ブラッシュ石、モネタイト、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、リン酸塩ガラスなどのリン酸塩、カルシウム及びマグネシウムの炭酸塩、硫酸塩及び酸化物、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本発明のポリマーブレンド中に含まれ得る好適なポリマーとしては、合成又は天然ポリマーであり得る好適な生体適合性、生分解性ポリマーが挙げられる。好適な合成生体適合性、生分解性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、シュウ酸ポリアルキレン、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（酸無水物）、ポリホスファゼン、ポリジグリコレート（polydiglycolate）及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーが挙げられる。追加の好適なポリマーの含有は、製造される装置における寸法安定性の獲得に依存することが理解される。
【００７３】
本発明の目的のために、上述した、場合による脂肪族ポリエステルとしては、ラクチドのホモポリマー及びコポリマー（乳酸、Ｄ−、Ｌ−、及びメソラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、及びこれらのポリマーブレンドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７４】
好適な天然ポリマーとしては、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、ラミニン、ゼラチン、ケラチン、硫酸コンドロイチン及び脱細胞化組織が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
好ましくはないが、本発明の医療装置は、本発明の吸収性ポリマーブレンドに加えて非吸収性ポリマーを含有してもよい。そのような装置の例としては、吸収性及び非吸収性ポリマーの両方の特性が有利であるメッシュ、縫合糸及びステープルを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００７６】
好適な非吸収性ポリマーとしては、アクリル樹脂；ポリアミド−イミド（ｐＡＩ）；ポリアリールエーテルケトン（ｐＥＥＫ）；ポリカーボネート；ポリエチレン（ｐＥ）、ポリプロピレン（ｐｐ）、ポリメチルペンテン（ｐＭｐ）及びポリブテン−１（ｐＢ−１）などの熱可塑性ポリオレフィン；ポリイソブチレン（ｐＩＢ）、エチレンプロピレンゴム（ＥｐＲ）などのポリオレフィンエラストマー（ｐＯＥ）；ポリブチレンテレフタレート（ｐＢＴ）；ポリエチレンテレフタレート（ｐＥＴ）；ナイロン６及びナイロン６６などのポリアミド（ｐＡ）；ポリフッ化ビニリデン（ｐＶＤＦ）；ポリフッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン（ｐＶＤＦ／ＨＦｐ）；ポリメチルメタクリレート（ｐＭＭＡ）、並びにこれらの組み合わせ、並びに等価物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
本発明の新規吸収性ポリマーブレンドから製造される本発明の新規吸収性医療装置としては、従来の医療装置、特に繊維状装置、例えば、モノフィラメント系又はマルチフィラメント系の縫合糸及びメッシュ、織布、不織布、編布、繊維束、コードなど、並びにその他の埋め込み型医療装置、例えば、ステープル、タック、クリップ、組織固定装置、メッシュ固定装置、吻合器、縫合糸アンカー、及び骨アンカー、組織及び骨ねじ、骨プレート、人工装具、支持構造物、組織増強装置、組織結紮装置、パッチ、基質、組織工学スカフォールド、複合体、骨移植片、薬物送達装置、ステント、骨ろう及び骨充填剤、これらの組み合わせ及び等価物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明のポリマーブレンドから成形され得る医療装置の例は、図１に示すような組織タック１０である。図１は、本発明を明示する埋め込み型ステープル又はタックの図面であり、小断面積を有する装置を示す。この装置の材料は、タックがその意図される用途のために適切に機能する場合、本質的に剛性でなければならない。
【００７９】
タック１０は、２つの脚部材２０を有するように示され、脚部材２０は、それらの近位端２２において接続ストラップ部材３０により接続されている。遠位端２６は、遠位端２６から遠位方向に延びるかかり部材５０を有するように示されている。かかり部材５０は遠位組織穿刺地点６０を有し、近位かかり７０は地点７２を有する。図２を参照すると、かかり部材５０は、寸法Ｙとして示す長さ７４を有するように示されている。地点６０は、寸法Ｘとして示す距離７６だけ離間されているように示されている。
【００８０】
本発明のポリマーブレンドから作製され得る好適なタックは、参照により組み込まれる、同一譲受人に譲渡された米国特許出願第１２／４６４，１４３号、同第１２／４６４，１５１号、同第１２／４６４，１６５号、及び同第１２／４６４，１７７号にも開示及び記載されている。
【００８１】
アニーリング前に射出成形物品があるレベルの結晶化度を生じる能力により、部品は、アニーリングサイクルを経て寸法的完全性を維持すると共に、反り又は収縮を伴うことなくブレンドのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相を更に結晶化させることが可能となる。
【００８２】
本発明のブレンドの射出成形された部品は有利に、アニーリングサイクルに供されて、ポリマー形態を成熟させることができる。このことは、多くの場合、部品における結晶化度のレベルを増大させる。このプロセスは、部品が中程度の高温に暴露された際、特に滅菌中にエチレンオキシドに暴露された際に、寸法安定性が確実に容認可能となることを助ける。科学的理論に拘束されるものではないが、射出成形の直後、多数の加工条件下で、物品は殆ど完全に非晶質であるが、室温で保管された際、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）相が結晶化を開始すると考えられる。ポリマー材料は、そのガラス転移温度を超える温度で保管された際にのみ結晶化するであろう。ポリ（ｐ−ジオキサノン）のガラス転移温度は約マイナス１０℃であり、ポリ（ｐ−ジオキサノン）は室温での保管中に結晶化を開始することが可能である。いくつかの加工条件において、典型的には、より長い、金型内の保持時間でポリ（ｐ−ジオキサノン）成分は結晶化し得る。次いで、排出された部品は、実質的にこの相に起因する少量の結晶化度を有する。
【００８３】
ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）相がアニーリング前に、あるレベルの結晶化度を生じる能力により、成形物品の過剰な歪みを伴うことなく、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相が結晶化することが可能となる。これは、組織立った、半結晶性の分子構造の形成が、高温における歪みに対する抵抗を増大させるためである。例えば、非晶質の１００％ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）物品がアニールされた場合、中程度の応力レベルが存在した場合であっても、部品はアニーリングプロセス中にいびつになる可能性が高いであろう。ブレンド中の内部分散した半結晶性ポリ（ｐ−ジオキサノン）は、ブレンドのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相を結晶化させるのに必要な高温に暴露されている間、部品の寸法安定性を維持する。最終結果は、半結晶性の、寸法的に安定な射出成形物品である。
【００８４】
カルボン酸末端キャップされたオリゴマー（低分子量ポリマー）がブレンド全体に含まれる場合、より急速な結晶化が起こり得ることが期待され、より高い全体の結晶化度レベルが、該ブレンドから形成された医療装置内で達成される可能性がある。このことは、全体的に同一の組成で、しかしキャップされたオリゴマー成分を含めずに作製された医療装置と比較して、医療装置の寸法安定性を増大させるであろう。正味の効果は、必要なポリ（ｐ−ジオキサノン）の量の低下の可能性であり、これは更により剛性の装置を有利にもたらす。
【００８５】
本発明の医療装置は、少なくとも摂氏４５度の温度で少なくとも１分間、熱アニールされてもよい。より好ましくは本発明の医療装置は、摂氏約６０度の温度で約８時間熱アニールされた後、摂氏約７０度の温度で約４時間、次いで摂氏約８０度の温度で約４時間熱アニールされてもよい。
【００８６】
本発明の医療装置は、Ｘ線回折により測定して、少なくとも約１５パーセント、典型的には約２５パーセントを超える、より好ましくは約３５パーセントを超える結晶化度レベルを有するであろう。
【００８７】
アニーリングプロセス中の反りを更に抑制するために、物品はまた、アニーリング治具を使用することにより機械的に拘束されてもよい。理論的には、部品を完全に制限又は拘束してアニールすることが可能である。これは金型内でのアニーリングと同等のものを必要とするであろう。このことは勿論、経済的に実行可能ではない場合が多い。しかしながら、アニーリング中、限られた数の寸法を拘束することは、経済的に可能であり得る。本発明の物品は、部品の水平面内の歪みから部品を支持するアニーリング治具を使用してアニールすることができる。このアニーリング治具は、高温での歪みに対する抵抗を補助することを意図するが、寸法的に不安定な部品の反りを防止しないであろう。
【００８８】
ブレンドのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）部分におけるラクチドレベルが低下するにつれて、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相の結晶化がより困難となる。重合ラクチドが比較的富んでいないポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを使用したブレンドでは、成形物品の寸法安定性を維持するために、増大された重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）が必要であり得る。そのようなコポリマーは、７０／３０ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む。
【００８９】
前に述べたように、形成された医療装置中に、より大量の分子配向、又は応力が存在すると、収縮又は反りに対する推進力がより大きくなり、収縮及び反りは、通常、不都合な現象と見なされている。
【００９０】
少なくとも中程度のレベルの分子配向又は応力を誘導する加工手段を用いる装置の形成においては、寸法安定性を維持することが有利であろう。通常、少なくとも中程度のレベルの応力を誘導する、そのような製造方法の１つは、射出成形である。明確化のために、溶融ポリマーの流れを狭い通路を通して、最終的にキャビティ内に強制的に移動する際、通常、高い剪断速度及び高い応力レベルに遭遇する。これが起こった場合、分子鎖は流れの方向に配向する傾向があり、それにより、ガラス転移温度を僅かに超える温度に供された際、特に滅菌の間のＥＯガスへの暴露中、後の収縮又は反りのための系が構成される。
【００９１】
高剪断形成プロセスの証拠は、部品における高い残留応力の存在であり、これは、多様な方法により測定することができる。１つのそのような方法は、交差偏光フィルムを介して物品を視認することによる。残留応力を評価する他の方法は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）の使用である。ラクチド／グリコリドコポリマー及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の実質的に不混和性のポリマーブレンドの相構造は、ブレンドが加工中に供された応力レベルの証拠を更に提供する。高い剪断状態にある場合、通常、少量相は本質的に非球状である。少量相は、通常歪んで細長い楕円体となり、約３を超えるＬ／Ｄから、５０以上のＬ／Ｄ値を有する蠕虫状構造となる。本発明の医療装置は、典型的には約３を超える、より典型的には約５を超える、好ましくは約２０を超える、少量相のアスペクト比を有するであろう。剪断場に応じて、よりリボン状である非円形の断面を想定することができる。少量相が本質的に実質的に球状の場合、（１）ポリマー溶融物が供された剪断のレベルがかなり低かった、又は（２）用いられた加工条件によってポリマー溶融物が弛緩し、それに続く引き延ばされたドメインが、遙かに低いＬ／Ｄ構造に再成形された、と結論付けることができる。いずれの場合でも、残留応力のレベルは低いと予想される。したがって、「球形のみ」の少量相の形態は低い残留応力の証拠であり得る。
【００９２】
不混和性のポリマーブレンド中の相構造を確認するための従来より既知の方法としては、位相差顕微鏡法（偏光顕微鏡法）、原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）、走査、トンネル及び透過電子顕微鏡法（ＳＥＭ、ＳＴＭ及びＴＥＭ）を含む顕微鏡法が挙げられる。他の技術としては、潜在的に、高解像度デジタル光学顕微鏡法が挙げられる。
【００９３】
サンプル調製は、低温破壊を介して、又は低温ミクロトーム法によるものであってもよい。溶媒エッチングは、いくつかの系において、サンプル調製方法に有用であることが証明されている。
【００９４】
当業者に既知のように、少量相の形態にアクセスするには、異なる角度視点からサンプルの測定を行う必要があることを理解することが重要である。詳細には、本発明の本物品に見出され得る細長い特徴を有する物品においては、断面のみを見る試験は、少量相が本質的に球状であると間違って示し得る。長手方向に評価した場合のみ、少量相が実際に、高いアスペクト比で細長いことが明らかとなるであろう。
【００９５】
本発明の医療装置は、ヘキサフルオロイソプロパノール中で摂氏２５度にて濃度０．１ｇ／ｄＬで測定して、少なくとも約０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有するであろう。加えて、両方ともヘキサフルオロイソプロパノール中で摂氏２５度にて濃度０．１ｇ／ｄＬで測定して、ラクチドに富むポリマーの固有粘度は、少なくとも約０．６ｄＬ／ｇであり、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の固有粘度は、少なくとも約０．６ｄＬ／ｇであろう。
【００９６】
本発明の医療装置は、高温で水中での浸漬に供された際、寸法的に安定のままであろう。好ましくは、本発明の医療装置は、摂氏４９度で水中での浸漬に供された際、寸法的に安定のままであろう。より好ましくは、本発明の医療装置は、摂氏７０度で水中での浸漬に供された際、寸法的に安定のままであろう。寸法安定性のこれらの試験に使用される水は伝熱媒体として存在し、したがって純水であってもよい。
【００９７】
様々な方法で酸性度を表現できることは当業者には明らかな筈である。表現方法には１グラム当たりのミリグラム当量（ｍｅｑ／グラム）が含まれる。我々は、本明細書で用いる酸性度の概念を定義することを意図する。対象としている樹脂の鎖に結合しているカルボン酸基のモル数を求める。樹脂がポリラクトンの場合、該樹脂に組み込まれたラクトンモノマーのモル数を求める。酸性度は、本明細書では、鎖に結合している上記カルボン酸基のモル数を、上記樹脂に組み込まれたラクトンモノマーのモル数で除したものとして定義される。樹脂がラクトンから形成されていないポリマーの繰り返し単位を含有する場合、繰り返し単位のモル数が含められる。
【００９８】
よって、樹脂が１０モルの重合グリコリドと９０モルの重合ラクチドとを含有して形成され、１．７モルのカルボン酸基に相当する末端基を有すると仮定した場合、樹脂は、１．７％［１００×１．７／（９０＋１０）＝１．７］の酸性度を有するとして計算することができる。別の例では、樹脂が８１モルの重合ラクチドと９モルの重合グリコリドと１０モルのヘキサメチレンアジペートの繰り返し単位とを含有して形成され、２．０モルのカルボン酸基に相当する末端基を有すると仮定した場合、この第２の樹脂は、２．０％［１００×２．０／（８１＋９＋１０）＝２．０］の酸性度を有するとして計算することができる。
【００９９】
ポリラクチド又はラクチドに富むコポリマーに基づく、外科用縫合糸又は成形された固定装置などの本発明の医療装置の場合、最小酸性度は０．３パーセントであり、組み込むことができ、かつ高い機械的特性が尚も可能である最大酸性度は、低分子量ブレンド成分の分子量に依存する。より低い分子量の成分が、８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する高分子量ブレンド成分とブレンドされる場合、酸性度の最大限度は、より低い分子量のブレンド成分に対する反応開始剤の割合値、ＩＲ２が１０である場合には、およそ１２パーセントであり、ＩＲ２が２０である場合には、酸性度の最大限度は、およそ６パーセントである。
【０１００】
本発明者らは、低分子量ブレンド成分が、８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する高分子量ブレンド成分とブレンドされる場合、低分子量ブレンド成分に対する反応開始剤の割合である値、ＩＲ２の関数としての酸性度の最大限度は、次の式によって計算できると決定した。
最大酸性度＝１１０×ＩＲ２−０．９８３                          （１）
【０１０１】
本発明者らは、低分子量成分が、１２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する高分子量ブレンド成分とブレンドされる場合、低分子量ブレンド成分に対する反応開始剤の割合である値、ＩＲ２の関数としての酸性度の最大限度は、次の式によって計算できると決定した。
最大酸性度＝１４０×ＩＲ２−０．９９４                          （２）
【０１０２】
開始剤の割合ＩＲは、開始剤のモルをモノマーの全モルで除した割合として定義される。ＩＲ１は、第１のブレンド成分に対する開始剤の割合を指し、ＩＲ２は、第２のブレンド成分に対する開始剤の割合を指す。
【０１０３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＩＲ１値は約２５０〜約１２００の範囲であり得、ＩＲ２値は約８〜約１００の範囲であり得る。
【０１０４】
よって、本発明の新規ブレンドに組み込むことができる酸の最大量は、ＩＲ２値、並びに高分子量ブレンド成分の分子量に依存する。したがって、ＩＲ２の値が１０であるとき、高分子量成分の重量平均分子量が８０，０００ダルトンである場合には、最大酸価は約１２％となり、高分子量成分の重量平均分子量が１２０，０００ダルトンである場合には、最大酸価は約１４％となる。対応して、ＩＲ２の値が２０であるとき、高分子量成分の重量平均分子量が８０，０００ダルトンである場合には、最大酸価は約６％となり、高分子量成分の重量平均分子量が１２０，０００ダルトンである場合には、最大酸価は約７％となる。
【０１０５】
ＩＲ２の値が小さくなるにつれて、より高い最大酸性度が可能となる。例えば、第１のポリマー成分が８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する場合、最大酸性度は約２０％であり、第１のポリマー成分が１２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する場合、最大酸性度は約２６．５％である。
【０１０６】
本発明の新規ポリマーブレンドは、吸収性ポリエステル（コ）ポリマー及び（コ）オリゴマーから作製される。好ましくは、ブレンド成分のうちの１つは、ラクチド／グリコリドコ−ポリマーである。別のブレンド成分は、相当な数の末端基が本質的に酸性であるラクチド／グリコリドコ−オリゴマーであってもよい。更なる別の可能なブレンド成分は、相当な数の末端基が本質的に酸性であるポリ（ｐ−ジオキサノン）であってもよい。
【０１０７】
本発明のブレンドは、いくつかの実施形態を有する。３つの好ましい実施形態を、カテゴリー又はケースＩ、ＩＩ、及びＩＩＩとして以下に記載する。
【０１０８】
ケースＩは、第１の吸収性ポリマータイプが、Ｌ／Ｇコポリマーと、カルボン酸基でキャップされたＬ／Ｇオリゴマーとの混合物から形成されている状況を指す。本発明の他の実施形態は、第１の吸収性ポリマータイプが、ポリラクチドホモポリマーと、カルボン酸基でキャップされたホモオリゴマーとの混合物から形成されている状況を含む。
【０１０９】
ケースＩＩは、第２の吸収性ポリマータイプが、ポリ（ｐ−ジオキサノン）と、カルボン酸基でキャップされたｐ−ジオキサノンオリゴマーとの混合物から形成されている状況を指す。
【０１１０】
ケースＩＩＩは、第１の吸収性ポリマータイプが、Ｌ／Ｇコポリマーと、カルボン酸基でキャップされたＬ／Ｇオリゴマーとの混合物から形成され、第２の吸収性ポリマータイプが、ポリ（ｐ−ジオキサノン）と、カルボン酸基でキャップされたｐ−ジオキサノンオリゴマーとの混合物から形成されている状況を指す。再度、本発明の他の実施形態は、第１の吸収性ポリマータイプが、ポリラクチドホモポリマーと、カルボン酸基でキャップされたホモオリゴマーとの混合物から形成されている状況を含む。
【０１１１】
ラクチド／グリコリドコポリマーは、従来の方法で製造されるであろう。好ましい製造方法は以下の通りである。ラクトンモノマーを、アルコール反応開始剤、好適な触媒、及び必要に応じて染料と共に、撹拌された従来のポット反応器に入れる。パージして酸素を除去した後、窒素雰囲気下で、その反応物を撹拌しながら加熱し、開環重合を行う。好適な時間の後、形成された樹脂を排出し、適切にサイズ調整する。樹脂粒子を脱揮プロセスに供し、続いて真空下で保管する。本発明の新規ブレンドに有用なラクチドに富むポリマー中の重合ラクチド及び重合グリコリドのモルパーセントは、所望の特性を提供するために変えられ得る。典型的には、ラクチドに富むポリマー中の重合ラクチドのモルパーセントは、約７０パーセント〜約１００パーセント、より典型的には約８５パーセント〜約９５パーセントであろう。ラクチドに富むポリマー中の重合ラクチドが１００パーセントの場合、ポリマーはポリラクチドであり、ポリラクチドは、いくつかの外科用途に好ましい。典型的には、ラクチドに富むコポリマー中の重合グリコリドのモルパーセントは、約０パーセント〜約３０パーセント、より典型的には約５パーセント〜約１５パーセントであろう。
【０１１２】
本発明のポリマーは、スズ触媒又はチタン触媒などの従来の金属系触媒を使用して作製され得ることが見出された。スズ触媒としては、第一スズオクトエート及び塩化第一スズが挙げられる。我々はまた、触媒の濃度は、金属含有量に対して約３〜３０ｐｐｍの範囲が有利であることを見出した。
【０１１３】
本発明の新規ブレンド中に存在する、より高分子量のポリマー成分の量及びより低分子量のポリマー成分の量はそれぞれ、所望の特徴及び特性をもたらすのに十分に有効であろう。本発明の新規吸収性ポリマーブレンドは、低分子量成分を、典型的に約１．２５重量％〜約５０重量％、より典型的には約１２重量％〜約２２重量％含有するであろう。典型的には、ブレンドの残部は高分子量成分からなる。
【０１１４】
表１に、本発明の新規ポリマーブレンドのパラメータ及び範囲を記載する。先に述べたように、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーがカルボン酸キャップされ、又はポリ（ｐ−ジオキサノン）がカルボン酸キャップされ、又は両方がカルボン酸キャップされる、多様な実施形態が存在する。キャップされた所定のポリマーに関して、ＩＶ１は、高分子量ブレンド成分１の固有粘度を指し、ＩＶ２は、対応する低分子量ブレンド成分２の固有粘度を指し、ＩＶブレンドは、ブレンドの固有粘度を指す。同様に、Ｍｗ１は、ブレンド成分１の重量平均分子量を指し、Ｍｗ２は、ブレンド成分２の重量平均分子量を指し、Ｍｗブレンドは、ブレンドの重量平均分子量を指し、Ｍｗ装置は、装置の重量平均分子量を指す。固有粘度の測定は、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中で約０．１ｇ／ｄＬの濃度で２５℃にて行われた。
【０１１５】
【表１】
0006618906.tif 000002
（１）最大酸性度は、特定用途（縫合糸など）、高分子量成分のＭｗ、及びＩＲ２の値に依存する。
（２）表１にはＩＶ装置、及びＭｗ装置が挙げられているが、これらの表記は、繊維だけでなく、本発明のポリマーブレンドから作製されるあらゆる医療装置に適用される。
【０１１６】
場合によっては、物品は熱プロセスによってブレンド成分から直接作製されてもよい。この例としては、ブレンド成分の物理的混合物の直接溶融押出、又はブレンド成分の物理的混合物の直接射出成形が挙げられる。明確化のために、ブレンド成分の物理的混合物は、形成設備、押出機、射出成形機などの供給ホッパーに導入される。成分［ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーブレンド成分、又はポリ（ｐ−ジオキサノン）ブレンド成分］のうちの少なくとも１つが、高分子量成分と低分子量成分とのブレンドであるため、本発明のブレンドは、少なくとも３つの成分を有し、そのうちの１つは、実質的にカルボン酸末端キャップされている必要がある。ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー、及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の両方が高分子量成分及び低分子量成分のブレンドの場合、本発明のブレンドは、少なくとも４つの成分を有し、そのうちの１つは実質的にカルボン酸末端キャップされている必要がある。
【０１１７】
核磁気共鳴分析を用いて、乾燥したコポリマー樹脂が、グリコリドとラクチドとのランダムコポリマーであることを確認することができる。ラクチドの様々な異性体、例えば、Ｌ（−）−ラクチド若しくはＤ（＋）−ラクチド又はメソ−ラクチドなどを使用することができることが理解されるべきである。
【０１１８】
本発明のポリマーブレンドの特徴は、外科用装置が意図するように機能するが、同様の組成の在来型合成吸収性ポリマーよりも遥かに迅速な速度で、それらの機械的特性を失うのを可能とするのに必要な物理的特性を提供するために、十分に有効である。
【０１１９】
本発明の目的のため、我々は、キャップ又は末端キャップという用語を定義することを望む。キャップ又は末端キャップは、ポリマー鎖末端の化学修飾である。これらの用語はまた、低分子量のポリマー又はオリゴマーの鎖末端の化学修飾を指す。明瞭化のため、反応開始剤及びラクトンモノマーを用いて開始される開環重合について考慮されたい。まず、１−ドデカノールなどの１官能性アルコール開始剤について考慮されたい。この場合、得られるポリマー鎖は、１つの末端にアルキル官能基を有し、もう１つの末端にアルコール官能基を有する。次に、アルコール官能基をカルボキシル官能基に化学修飾することができる。これは、アルコール鎖末端と、無水ジグリコール酸又は無水コハク酸などの環状無水物と、を反応させることによって、好都合に達成することができる。本願の目的のため、我々は、このポリマーを、カルボン酸官能基で末端キャップされるものとして説明することができる。
【０１２０】
同様に、カルボン酸官能基とアルコール基の両方を含有する反応開始剤、例えば、グリコール酸などの使用について検討してもよい。この場合、得られるポリマー鎖は、１つの末端にカルボン酸官能基を有し、もう１つの末端にアルコール官能基を有する。次に、アルコール官能基をカルボン酸官能基に化学修飾することができる。本願の目的のため、我々は、このポリマーを、カルボン酸官能基で末端キャップされるものとして説明することができる。明確化のために、我々は、その末端が、例えば、環状無水物との更なる反応によってカルボン酸に変換されるまで、グリコール酸開始ポリマーが末端キャップされるとは見なしていない。
【０１２１】
最後に、アルコール官能基を２つ含有する反応開始剤、例えば、エチレングリコールなどの使用について検討してもよい。この場合、得られるポリマー鎖は、両末端にアルコール官能基を有する。次に、例えば形成されたポリマー／オリゴマーを環状無水物と反応させることにより、両方のアルコール官能基をカルボン酸官能基に化学修飾することができる。本願の目的のため、我々は、後者の２つのポリマーを、カルボン酸官能基で末端キャップされるものとして説明することができる。
【０１２２】
様々な方法でキャップを達成することができることは、当業者には明らかな筈である。これらの方法は、例えば、鎖両末端の直接酸化も含み得る。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、ポリマーブレンドは従来の染料を含む。染料は、臨床用途に容認可能である必要があり、これには、非限定的に、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｎｏ．２、及びＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．６、並びにこれらの類似の組み合わせが挙げられる。ブレンド成分の１つ以上が染色されてもよく、又はブレンド配合段階の間に染料を導入してもよいことに留意するべきである。更に、別の実施形態では、ブレンドの１つのポリマー成分は、所与の濃度の第１の染料で着色されてもよく、第２のポリマー成分は、同じ又は別の濃度の同じ又は別の染料で着色されてもよい。
【０１２４】
そのような他の成分（染料など）は、所望の効果又は特性を効果的に提供するのに十分な量で存在する。典型的には、他の補助剤（他の成分）の量は、ブレンドの総重量に対して約０．０１重量パーセント〜約２０重量パーセント、より典型的には約０．１重量パーセント〜約１０重量パーセント、好ましくは約０．１重量パーセント〜約５重量パーセントであろう。着色剤の特別な場合において、好ましい量は、典型的には最終装置の約０．０２〜約０．２重量パーセントの範囲である。
【０１２５】
この用途の目的上、我々は、縫合糸という用語を、外科用縫合糸、更に広い意味では医療分野で使用される繊維状装置、例えば、モノフィラメント糸及びマルチフィラメント糸を意味するために用いることを望む。これらには、手術用メッシュの作製に使用される繊維と、任意の既知の加工方法（編む、織る、不織など）により作製される手術用布及びテープの作製に使用される繊維とが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の縫合糸は、創傷固定、創傷閉鎖、一般的な組織の隣接縫合、及びインプラントの取り付けなどであるがこれらに限定されない種々の用途で使用することができる。
【０１２６】
現代の外科用縫合糸は、一般に、サイズ５（整形外科用の太い編組縫合糸）からサイズ１１／０（例えば、眼科用の細いモノフィラメント縫合糸）にわたる。所定の米国薬局方サイズの糸の実直径は、縫合材料の部類によって異なる。合成吸収性縫合糸の部類の縫合糸の直径は、米国薬局方（ＵＳＰ：United States pharmacopoeia）並びにヨーロッパ薬局方に列挙されている。より一般的にはＵＳＰ規格が用いられる。
【０１２７】
本発明の医療装置のポリマー成分は、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び０．１ｇ／ｄＬの濃度で測定した場合に、少なくとも約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有するが、但し医療装置が該溶媒中に完全に可溶性であることを条件とする。
【０１２８】
射出成形
射出成形は、プラスチック工業分野において周知のプロセスである。射出成形は、プラスチックを溶解し、混合し、次いで、溶解樹脂を好適に成形された金型に射出することによって、様々な形状及び大きさの部品を生成するように設計されている。樹脂が固化した後、その部品は、一般に、金型から取り出され、プロセスが継続される。
【０１２９】
本発明の目的のために、従来の２７，２１６ｋｇ（３０トン）の電気的に制御された射出成形機を使用することができる。本発明のポリマーブレンドは、以下の一般的な方法で加工され得る。ポリマー及びポリマーブレンドは、ホッパーから重力によって、窒素パージ下で、加熱されたバレルに供給され得る。ポリマーは、スクリュー型プランジャーによってバレル中を前方に移動し、加熱されたチャンバに入る。スクリューが前方に前進するにつれて、溶融ポリマー及びポリマーブレンドは、型に接して据え付けられたノズルを通って押し進められ、ポリマー及びポリマーブレンドは、ゲート及びランナーシステムを通って特別に設計された金型キャビティに入る。ブレンドは、金型キャビティの中で部品に形成された後、一定期間にわたり所定の温度で冷却される。次いで、金型から取り外されるか、又は押し出され、ゲート及びランナーから分離される。
【０１３０】
本発明の新規ポリマーブレンドの更なる態様は、熱処理の際の重量平均分子量の持続性である。熱処理（例えば、溶融押出）中にそれほど変化しない重量平均分子量を有することによる利益は、そのようにして生産された製作装置の機械的特性をより高くするのが可能となることである。マルチフィラメント糸を生産する場合、糸における最小重量平均分子量が約３５，０００ダルトンであるのが望ましいことを我々は見出した。熱処理中にポリマーブレンドの重量平均分子量が低下し過ぎると、得られた医療装置において最低限の重量平均分子量を達成するのが困難になり、したがって、部品が所望される最低限の機械的特性を有することができなくなる。
【０１３１】
本発明の吸収性ポリマーブレンドの追加の更なる態様は、追加のポリマー成分の組み込みであり、該追加のポリマー成分は、非吸収性ポリマー、速吸収性ポリマー、及び遅吸収性ポリマーからなる群から選択される。
【０１３２】
解決するべき問題Ｉ：
所定の重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）におけるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（Ｌ／Ｇ）コポリマーとＰＤＳとのブレンド、例えば２０重量パーセントのＰＤＳとブレンドされた８５／１５Ｌ／Ｇコポリマーを考慮されたい。ブレンドの所定の機械的特性を改善したい場合、例えばより剛性の材料を提供したい場合、ラクチド／グリコリドコポリマー中の重合ラクチドのモルパーセントを増大させ得る。例えば９５／５Ｌ／Ｇコポリマーを考慮すると、この変化によりブレンド中の全体の結晶化度レベルが増大し、ブレンドが機械的により剛性となるであろう。この状況はまた、ラクチド／グリコリドコポリマーのガラス転移温度を上昇させ、更により高い剛性を達成する助けとなることに留意するべきである。しかしながら、ラクチド／グリコリドコポリマー中のラクチドのモルパーセントを増大させる際、思いがけない問題が存在する。すなわち、ブレンドは埋め込み後の吸収により長い時間を要する。
【０１３３】
問題の解決法Ｉ：
２つの成分のうちの少なくとも一方が、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている、第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは第２の吸収性ポリマータイプ、又は第１及び第２の吸収性ポリマータイプのいずれかと、より低い分子量の成分とをブレンドすることにより、本発明者らは、以前入手可能であった吸収性ブレンドよりも短い時間枠で吸収される、寸法的に安定な埋め込み型医療装置の作製に好適な高い弾性率のポリマーブレンドを提供できることが見出された。明確化のために、所定のラクチド／グリコリドコポリマー組成物と、所定の重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）の場合、本発明のブレンドは、より急速に吸収され、したがって埋め込み後の吸収時間を低下させる。
【０１３４】
解決するべき問題ＩＩ：
所定のラクチド／グリコリド比におけるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとポリ（ｐ−ジオキサノン）［ＰＤＳ］とのブレンドを考慮されたい。１１重量パーセントのＰＤＳとブレンドされた９０／１０Ｌ／Ｇコポリマーを仮定されたい。材料をより剛性としたい場合、ポリ（ｐ−ジオキサノン）を低下させて、ブレンドが機械的により剛性の挙動を示すよう試みる場合がある。すると、該ブレンドから生成された成形部品の寸法安定性が低下する危険性があり得る。
【０１３５】
また、ポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセントレベルを過度に低下させた場合、ブレンドはもはや寸法的に安定な部品をもたらさないという、意図されない問題がある。
【０１３６】
問題の解決法ＩＩ：
２つの成分のうちの少なくとも一方が、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている、第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは第２の吸収性ポリマータイプ、又は第１及び第２の吸収性ポリマータイプのいずれかと、低分子量成分とをブレンドすることにより、本発明者らは、より低いポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセントを有することによって、以前入手可能であった吸収性ブレンドよりも高い弾性率を有する成形部品において、良好な寸法安定性を尚も有する、埋め込み型医療装置の作製に好適なポリマーブレンドを提供できることが見出された。これらの本発明のブレンドの寸法安定性も向上された。例えば、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを使用すると、寸法的に安定な部品の生成に必要なポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小量は、ブレンドの９．２重量パーセントである。本明細書に記載した本発明の概念を用いて、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の重量パーセントを、例えば５．５重量パーセント低減することができ、該ブレンドから作製される寸法的に安定な医療装置を達成することが尚も可能であるが、これらの物品は、９．２重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）及び９０．８重量パーセントの９５／５Ｌ／Ｇコポリマーに基づくブレンドから作製された物品よりも高い剛性を有するであろう。本発明の追加の利益は、身体内で医療部品が吸収されるのに必要な時間の短縮である。
【０１３７】
更なる詳細
本発明の新規ポリマーブレンドは、カルボン酸基により少なくとも部分的に末端キャップされた、吸収性ポリエステルポリマーとコポリマーとの組み合わせから作製される。第１の吸収性ポリマータイプは、カルボン酸基により少なくとも部分的に末端キャップされた、低分子量ポリマー又はオリゴマーを含む、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーのいずれかであることが好ましい。第２の吸収性ポリマータイプは、吸収性ポリマーポリ（ｐ−ジオキサノン）である。ポリ（ｐ−ジオキサノン）は、カルボン酸基で少なくとも部分的に末端キャップされた低分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含有してもよい。
【０１３８】
ラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの場合、ラクチドは、実質的にＬ（−）−ラクチド又はＤ（＋）−ラクチドのいずれかであり、詳細にはメソ−ラクチド又はラセミ−ラクチドを避けることを理解するべきであり、後者はＬ（−）−ラクチド及びＤ（＋）−ラクチドの５０／５０ブレンドである。任意の割合のポリ（Ｌ（−）−ラクチド）及びポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）から形成されるステレオコンプレックスを使用することができ、高い強度又は高い弾性率が必要な場合、５０／５０混合物は特に有利であることが更に理解される。更に、ラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーは、任意の割合のポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−グリコリド）とポリ（Ｄ（＋）−ラクチド−コ−グリコリド）とのステレオコンプレックスであってもよく、５０／５０混合物は再度、特に有利である。
【０１３９】
ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）／ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）ステレオコンプレックス、又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーから作製された第１の吸収性ポリマータイプは、約４０，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有するポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第１の量と、約１，４００ダルトン〜約２４，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第２の量とを含んでもよく、それらの成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸で少なくとも部分的に末端キャップされ、吸収性ポリマーの第１の量及び第２の量の実質的に均質のブレンドは、約５０／５０〜９９／１重量／重量パーセント、より好ましくは約７８／２２〜約８８／１２の比率で形成されている。
【０１４０】
ラクチドに富むポリマーは、典型的には、反応開始剤の選択を除いて、米国内で同時係属中の第２０１２００７１５６６（Ａ１）号（参照により組み込まれる）に概略されている手順を用いて合成されてもよい。高〜中程度の分子量の、キャップされていない樹脂を生成する場合、ドデカノールなどのモノアルコールを使用してもよく、高〜中程度の分子量の、キャップされた樹脂の場合、乳酸又はグリコール酸などのヒドロキシ酸を使用した後、得られた樹脂をキャッピングしてもよい。代替的に、この後者の場合では、ジオール反応開始剤を使用した後、得られたポリマーの一端又は両端をキャッピングしてもよい。低分子量のラクチドに富むラクチド／グリコリドコ−オリゴマー、又は低分子量のラクチドオリゴマー、オリゴラクチドは、乳酸又はグリコール酸などのヒドロキシ酸を使用した後、得られたオリゴマーをキャッピングし、又はジオール反応開始剤を使用した後、得られたオリゴマーの一端又は両端をキャッピングして作製されてもよい。
【０１４１】
第１の吸収性ポリマータイプ［ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）／ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）ステレオコンプレックス、ラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（Ｄ（＋）−ラクチド−コ−グリコリド）のステレオコンプレックス］は、従来の方法で製造されるであろう。好ましい製造方法は、以下の通りである。
ａ）最初に、適切なラクチドモノマー［Ｌ（−）又はＤ（＋）、など］及びグリコリドモノマーの開環重合（ＲＯＰ）を、ラクチドとグリコリドとのモル比１００／０〜７０／３０で行い、モノマーと反応開始剤との比は約３００：１〜約２,０００：１である。
ｂ）次に、適切なラクチドモノマー［Ｌ（−）又はＤ（＋）、など］及びグリコリドモノマーのＲＯＰを、ラクチドとグリコリドとのモル比１００／０〜７０／３０で行い、モノマーと反応開始剤との比は約１０：１〜約１００：１である。重合反応の終わりに、使用した反応開始剤の量と等モルの量で環状無水物を反応器に加える。約６０分間の反応後、得られた重合生成物を反応器から排出する。
ｃ）工程ａ）及びｂ）の第１及び第２の成分を、溶媒の使用又は溶融ブレンド技術のいずれかによりブレンドし、このうち溶融ブレンド技術が好ましい。
【０１４２】
上述した工程ａ）及びｂ）の第１の成分と第２の成分のブレンドは、装置を作製するのに使用する形成設設備内で行うことができる。それ故、射出成形機は、標的の成形医療部品を形成するのみでなく、工程ｃ）のブレンドを行うのに使用することができる。同様に、溶融押出機は、標的の押出医療部品、例えば繊維又はフィルムを形成するのみでなく、工程ｃ）のブレンドを行うのに使用することができる。
【０１４３】
第２の吸収性ポリマータイプは、単峰性分子量分布を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）を含んでもよく、又は異なる分子量を有する２種若しくは３種以上のポリ（ｐ−ジオキサノン）を含んでもよい。後者の場合、第２のブレンド成分は、第１の量の、約４２，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーと、第２の量の、約１，４００ダルトン〜約２４，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーとを含んでもよく、該成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸で少なくとも部分的に末端キャップされている。吸収性ポリマーの第１及び第２の量の実質的に均質のブレンドは、約５０／５０〜約９９／１重量／重量パーセントの比率で形成されている。
【０１４４】
第２の吸収性ポリマータイプは、従来の方法で以下のように製造される。
ａ）第１に、ｐ−ジオキサノンのＲＯＰを、モノマーと反応開始剤との比約３００：１〜約２，０００：１で行って、高分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）をもたらす。
ｂ）第２に、ｐ−ジオキサノンのＲＯＰを、モノマーと反応開始剤との比約１０：１〜約１００：１で行って、低分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）をもたらす。重合反応の終わりに、使用した反応開始剤の量と等モルの量で環状無水物を反応器に加える。約６０分間の反応後、得られた重合生成物を反応器から排出する。
ｃ）工程ａ）及びｂ）の第１及び第２のｐ−ジオキサノンポリマー成分を、溶媒の使用又は溶融ブレンド技術のいずれかによりブレンドし、このうち溶融ブレンド技術が好ましい。
【０１４５】
単一のブレンド手順で多数のブレンド成分を混合することにより、必要な（溶液又は溶融）ブレンド操作の数を有利に低減できることが理解されるべきである。例えば、より高分子量のラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー、より低分子量の酸末端キャップされたラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマー及びより高分子量のポリ（ｐ−ジオキサノン）を、単一の溶融ブレンド操作で混合することができる。
【０１４６】
以下の実施例は本発明の原理及び実施を説明するものであるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４７】
（実施例１）
通常の分子量分布の８５／１５ポリ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−グリコリド）：ポリマーの合成
撹拌手段を装備した好適な、従来の５７リットル（１５ガロン）ステンレス鋼オイルジャケット付反応器に、４３．７７８ｋｇのＬ（−）−ラクチド及び６．２２２ｋｇのグリコリドを、１２１．０７ｇのドデカノール及び９．０２ｍｌの０．３３Ｍ第１スズオクトエートトルエン溶液と共に加えた。反応器を閉じ、１２ＲＰＭの回転速度で上向き方向に撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）未満の圧力まで真空排気した後、１気圧を僅かに超える圧力まで窒素ガスを導入した。このサイクルを数回繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。
【０１４８】
窒素の最終導入の終了時に、圧力は、１気圧を僅かに超えるように調節された。油温がおよそ１３０℃に達するまで、器を１８０℃／時間の速度で加熱した。モノマーが完全に融解するまで器を１３０℃に保ち、バッチ温度は１１０℃に達した。この時点で、撹拌回転のスイッチを下方に入れた。バッチ温度が１２０℃に達した際、撹拌機の速度を７．５ＲＰＭに低下させ、およそ１８５℃の油温を用いて、およそ６０℃／時間の加熱速度で、溶融塊が１８０℃に達するまで器を加熱した。油温を２．５時間の間、およそ１８５℃に維持した。
【０１４９】
反応時間の終了時に、撹拌機の速度を５ＲＰＭ低下させ、油温を１９０℃に上昇させ、ポリマーを、続くアニーリングのために、器から好適な容器内に排出した。この容器を、１０５℃に設定した窒素アニーリング炉内におよそ６時間の間導入し、この工程中、炉内への窒素流を維持して、水分による分解を低減した。
【０１５０】
このアニーリングサイクルが完了した後、ポリマー容器を炉から除去し、室温に冷却させた。今冷却したポリマーを容器から除去し、袋に詰め、およそ−２０℃に設定された冷凍庫に最低２４時間配置した。ポリマーを冷凍庫から除去し、サイズ調整篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れて、およそ０．４８ｃｍ（３／１６インチ）のサイズのポリマー顆粒を生成した。次いで、顆粒を篩にかけてあらゆる「微粒子」を取り除き、次いで秤量した。粉砕ポリマーの正味重量は３９．４６ｋｇであり、次いでこれを８５リットル（３平方フィート）の従来のｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機内に配置した。
【０１５１】
乾燥機を閉めて、圧力を２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）未満まで減じた。一旦圧力が２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）を下回ったら、タンブラーの回転を８〜１５ＲＰＭの回転速度で作動させ、バッチは１０時間にわたって真空状態であった。１０時間の真空調整の後、油温を３２時間にわたって１２０℃の温度に設定した。この加熱期間の終了時、バッチは、少なくとも４時間にわたって冷却され、その間、回転及び真空を維持した。ポリマーは、器を窒素で加圧することによって乾燥機から取り出し、スライドゲートを開口し、ポリマー顆粒を長期保管用の待機容器に降下させた。
【０１５２】
長期保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように、気密され、排気を可能にする弁が取り付けられた。樹脂の特性評価を行った。樹脂は、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び約０．１０ｇ／ｄＬの濃度で測定した場合、１．７９ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。１０℃／分の加熱速度を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、５９℃のガラス転移温度、及び１５０℃の融解転移を明らかにし、融解熱は約３５Ｊ／ｇであった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析により、樹脂が重合したＬ（−）−ラクチド及びグリコリドのランダムコポリマーであり、モル基準で約８５パーセントの重合Ｌ（−）−ラクチド及び約１５パーセントの重合グリコリドの組成を有することを確認した。
【０１５３】
（実施例２）
キャップされた低分子量Ｌ／Ｇポリマー、８５／１５オリゴ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−グリコリド）の合成
撹拌手段を装備した好適な、従来の８リットル（２ガロン）ステンレス鋼オイルジャケット付反応器に、４，７２８．６グラムのＬ（−）−ラクチド及び６７１．５グラムのグリコリドを、反応開始剤としての、２０４．６３ｇのジエチレングリコール（ＤＥＧ）、及び０．９７ｍｌの０．３３Ｍスズオクトエートトルエン溶液と共に加えた。反応器を閉じて、２５ＲＰＭの回転速度で上向き方向に撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器の圧力を２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）まで低下させ、この条件で１５分間保った後、乾燥窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。窒素の最終導入の終了時に、圧力は、１気圧を僅かに超えるように調節された。次に、３℃／分の平均加熱速度で油加熱温度を１３０℃まで上昇させた。バッチ温度が１２０℃に達したら撹拌器を停止し、下向き（逆）方向に２０ＲＰＭで再開させた。次いで、加熱油コントローラを、１℃／分の平均加熱速度で１８５℃に設定した。バッチが１８０℃に達した際、反応を２５ＲＰＭで更に３時間３０分継続させると共に、１８５℃の公称バッチ温度を継続した。
【０１５４】
１８０℃〜１８５℃で３時間動作させた後、撹拌機を停止し、反応器に４４７．６グラムの無水ジグリコール酸を加えた。撹拌を下向き方向に２０ＲＰＭで６０分間継続させた。反応時間の終わりに、ポリマーを容器からアルミトレイに排出させ、冷凍庫で保管した。後に、０．４８ｃｍ（３／１６”）篩を取り付けた従来のＣｕｍｂｅｒｌａｎｄグラインダーを使用して、ポリマーを粉砕した。この材料の場合、高温での乾燥手順は行わなかった。
【０１５５】
樹脂を真空下で保管し、続いて特性評価を行った。樹脂は、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃にて濃度０．１０ｇ／ｄＬで測定して、０．１７ｄＬ／ｇの固有粘度を有した。１０℃／分の加熱速度を用いた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、３８℃のガラス転移温度が明らかとなった。結晶性は観察されなかったが、この樹脂は、適切な温度に適切な時間暴露された場合、結晶化可能である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析により、樹脂が重合したＬ（−）−ラクチド及びグリコリドのランダムコポリマーであり、モル基準で約８５パーセントの重合Ｌ（−）−ラクチド及び約１５パーセントの重合グリコリドの組成を有することを確認した。
【０１５６】
（実施例３）
ポリ（ｐ−ジオキサノン）：標準分子量ポリマーの合成
撹拌を備えた好適な、従来の２４６リットル（６５ガロン）ステンレス鋼オイルジャケット付反応器内に、１６４．２ｋｇのｐ−ジオキサノンモノマー（ＰＯ）を、５０９グラムのドデカノール、１６４グラムのＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｎｏ．２染料、及び１００グラムの０．３３Ｍスズオクトエートトルエン溶液と共に加えた。反応器を閉じ、１２ＲＰＭの回転速度で上向き方向に撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、６７パスカル（５００ｍＴｏｒｒ）未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。このサイクルを数回繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。
【０１５７】
窒素の最終導入の終了時に、圧力は、１気圧を僅かに超えるように調節された。油温がおよそ１００℃に達するまで、器を１８０℃／時間の速度で加熱した。バッチ温度が５０℃に達するまで、油温を１００℃に保ち、この時点で、撹拌機の回転を下方に変更した。バッチ温度が９０℃に達した際、油温を９５℃に再設定した。これらの条件を維持し、器からサンプルを取って、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度に関して測定した。ポリマーバッチ粘度が少なくとも１１０センチポアズに達した際、バッチは排出の準備が整った。撹拌機の速度を５ＲＰＭに低下させ、器排出ポートに予備加熱フィルターを取り付けた。ポリマーを窒素パージ下で器から好適な容器内に排出し、覆い、８０℃に設定した窒素硬化炉内に移動した。固体重合をおよそ９６時間の間、開始し、この工程中、炉内への窒素流を維持して、水分による分解を最少限にした。
【０１５８】
この固体硬化サイクルが完了した後、ポリマー容器を炉から除去し、室温に冷却させた。結晶化したポリマーを容器から取り出して、約−２０℃に設定された冷凍庫に最低２４時間配置した。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出して、ポリマー顆粒のサイズを約０．４８ｃｍ（約３／１６インチ）まで小さくするために、サイズ調整篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機内で粉砕した。次いで、顆粒を篩にかけて任意の「微粒子」を除去し、次いで５６６リットル（２０平方フィート）従来のｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機内に配置した。
【０１５９】
乾燥機を閉めて、圧力を２６７パスカル（２ｍｍＨｇ）未満まで減じた。一旦圧力が２６７パスカル（２ｍｍＨｇ）を下回ったら、乾燥機の回転を１０ＲＰＭの回転速度で作動させ、加熱なしで６時間維持した。１０時間の真空時間後、油温を１２０℃／時の昇温速度で９５℃に設定した。油温を３２時間にわたって９５℃に維持した。この加熱期間の終了時、バッチは、少なくとも４時間、冷却され、その間、回転及び真空を維持した。窒素で器を加圧することによって、ポリマーを乾燥機から取り出し、放出弁を開口し、ポリマー顆粒を長期保管用の待機容器に降下させた。保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように、気密され、排気を可能にする弁が取り付けられた。
【０１６０】
樹脂の特性評価を行った。樹脂は、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び約０．１０ｇ／ｄＬの濃度で測定した場合、１．９０ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。１０℃／分の加熱速度を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約−８℃（摂氏マイナス８度）のガラス転移温度、及び約１１４℃の融解転移を明らかにし、融解熱は約８８Ｊ／ｇであった。核磁気共鳴分析により、樹脂がホモポリマーポリ（ｐ−ジオキサノン）であり、残留モノマー含有率は２パーセント未満であることを確認した。
【０１６１】
（実施例４）
実施例２のキャップされたＬ／Ｇオリゴマーを使用した３元ブレンドの調製。
ａ）乾燥ブレンド調製
全て分割形態（粉砕）である適量の実施例１の標準分子量分布の８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー、実施例２のキャップされた８５／１５Ｌ／Ｇオリゴマー、及び実施例３の標準分子量分布を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）を、乾燥ブレンにて混合した。これらの乾燥ブレンドの組成物を、重量基準で、特定の用途及び外科的必要性に応じて選択した。手順の例を直ぐ下に記載する。
【０１６２】
清浄な８５リットル（３平方フィート）の従来のｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ乾燥機内に、３，６５２グラムの実施例１の８５／１５ラクチド／グリコリドコポリマーの顆粒、７４８グラムの実施例２の８５／１５ラクチド／グリコリドのキャップされたオリゴマーの顆粒、及び１，１００グラムの実施例３の標準分子量分布を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）を加えた。乾燥機を閉めて、器圧力を２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）未満まで減じた。回転を７．５ＲＰＭで開始し、最低１時間継続させた。次いで、乾燥ブレンドを携帯式真空保存容器に入れ、次の溶融ブレンド工程の準備が整うまで、これらの容器を真空下に置いた。この試験にて調製した乾燥ブレンドを、表２に列挙する。
【０１６３】
【表２】
0006618906.tif 000003
【０１６４】
ｂ）実施例２のキャップされたＬ／Ｇオリゴマーを使用した３元ブレンドの溶融ブレンド
一旦乾燥ブレンドが生成され、少なくとも３日間真空状態であると、溶融混合されることができる。実施例４Ａ〜４Ｆの乾燥ブレンドを、以下の方法で溶融ブレンドした。従来のＺＳＫ−３０  ２軸押出機に、残留モノマーを揮発させるための二重真空ポートを利用して、溶融ブレンド用に設計されたスクリューを取り付けた。スクリューの設計は、当業者に明らかであろうように、運搬、圧縮、混合及び密閉要素を含む、いくつかの異なる種類の要素を含んだ。押出機に３つ穴のダイプレートを取り付け、４℃〜２１℃（４０°Ｆ〜７０°Ｆ）に設定された水温で冷却された水浴が、押出機の吐出口付近に置かれた。ストランドペレタイザ及びペレット分類器が、水浴の端部に置かれた。押出機の温度ゾーンを１６０℃〜１８０℃の温度に加熱し、真空冷却トラップを−２０℃にセットした。予備調整された乾燥ブレンド顆粒を真空から除去し、窒素パージ下で２軸フィードホッパー内に配置した。押出機スクリューを１７５ＲＰＭ〜２２５ＲＰＭの速度に設定し、フィーダーのスイッチを入れ、乾燥ブレンドが押出機に供給されるようにした。
【０１６５】
ポリマーの溶融ブレンドは、供給が安定するまで押出機を通じてパージすることができ、そのとき、真空が２つの真空ポートに適用された。ポリマーブレンドの押出ストランドは、水浴を通ってストランドペレタイザに供給された。ペレタイザはストランドを適切にサイズ調整されたペレットに切断した。直径１ｍｍ及び長さおよそ３ｍｍのペレットが十分であることが見出された。次いで、ペレットが分類器に送り込まれた。分類器は、通常、ペレット当たり約１０〜１５ｍｇの重量である所望の大きさから、実質的に大きすぎる及び小さすぎるペレットを分離した。このプロセスは、全ポリマー乾燥ブレンドが、押出機において溶融ブレンドされ、実質的に均一のペレットに形成されるまで継続した。サンプルは、押出プロセスを通じて採取され、固有粘度、分子量、及び組成などのポリマー特性について測定された。溶融ブレンドのプロセスが完了したら、ペレット化されたポリマーをポリエチレンバッグに入れ、重さを計り、−２０℃未満の冷凍庫の中で保管して、残留モノマーの脱揮を待った。
【０１６６】
次いで、ポリマー溶融ブレンドを８５リットル（３立方フィート）の従来のＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ乾燥機に入れ、これを真空下に置いた。乾燥機を閉めて、圧力を２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）未満まで減じた。一旦圧力が２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）を下回ったら、乾燥機の回転を１０ＲＰＭの回転速度で作動させ、加熱なしで６時間維持した。６時間後、油温を１２０℃／時の昇温速度で８５℃に設定した。油温は１２時間にわたって８５℃に維持された。この加熱期間の終了時、バッチは、少なくとも４時間、冷却され、その間、回転及び真空を維持した。ポリマーの溶融ブレンドのペレットは、窒素で容器を加圧することによって乾燥機から取り出し、放出弁を開口し、ポリマーペレットを長期保管用の待機容器に降下させた。排気と、気密であることとを可能にする弁が装備された保管器によって、本発明の樹脂ブレンドは真空下で保管されることが可能となった。
【０１６７】
本発明の樹脂ブレンドの特性評価を行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析により、ブレンドが、必要な重量で適切に混合され、全ブレンドに関する残留モノマー含有率が１パーセント未満であることが確認された。ブレンドを固有粘度に関して試験し、サンプルをヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び０．１０ｇ／ｄＬの濃度で測定した。得られた溶融ブレンド組成物を、メルトフローインデックス機器（ＭＴ９８７  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｐｌａｓｔｏｍｅｔｅｒ，Ｔｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ，Ｗｉｌｌｏｗ  Ｇｒｏｖｅ，ｐＡ，ＵＳＡ）を使用した溶融物粘度測定に供した。測定は、重量６，６００ｇの円盤を使用して１９０℃で行った。ダイ直径は０．０６６センチメートル（０．０２６０インチ）である一方、ダイ長さは０．８００センチメートル（０．３１５インチ）であった。固有粘度（ＩＶ）とメルトフローインデックス（ＭＦＩ）との結果を、表３に要約する。
【０１６８】
【表３】
0006618906.tif 000004
【０１６９】
（実施例５）
本発明のブレンド組成物の熱量測定による評価
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）も用いて、本発明のブレンド及び対照の両方のブレンド組成物の熱転移及び結晶化動力学を調べた。以下の方法／条件を使用した。
ａ）第１の熱測定−５〜８ミリグラムの関心対象のサンプルを、窒素パージを備えたＤＳＣパン内で−６０℃［摂氏マイナス６０度］にクエンチした後、一定の１０℃／分の加熱速度走査を行った。
ｂ）第２の熱測定−ＤＳＣパン内にて１８５℃で融解し、続いて−６０℃に急速にクエンチ（−６０℃／分）した関心対象のサンプルを、次いで５℃／分の一定の加熱速度で１８５℃に加熱した。
【０１７０】
対照及び本発明のブレンドのペレットに関して得られたＤＳＣ結果の概略は、下記の表４に見出すことができる。ペレットは、ほぼ最大レベルの結晶化度を発展させるのに十分である筈の高温脱揮を経た。これは「第１の熱」結果に反映されるであろう。「第２の熱」結果は、当該技術分野にて周知のように、熱履歴が消去されているため、試験サンプルの固有の結晶化特性を反映する。
【０１７１】
【表４】
0006618906.tif 000005
【０１７２】
（実施例６Ａ）
対照ポリマー及びブレンド、並びに本発明の二峰性ブレンドのストラップ及びダンベルへの射出成形
射出成形は、プラスチック工業分野において周知のプロセスである。射出成形は、プラスチックを溶解し、混合し、次いで、溶解樹脂を好適に成形された金型に射出することによって、様々な形状及び大きさの部品を生成するように設計されている。本発明の目的のために、２つの射出成形形状、ストラップ及びダンベルを探索した。これらの形状は、それぞれ図１及び５に示されている。樹脂が固化した後、その部品は、一般に、金型から取り出され、そのプロセスを継続した。本発明の目的のために、従来の２７，２１６ｋｇ（３０トン）の電気的に制御された射出成形機を使用した。実施例１及び６のポリマー及びブレンドを、以下の方法で、射出成形機によって加工した。
【０１７３】
ポリマーを、ホッパーから重量によって、窒素パージ下で、加熱バレル内に供給し、溶融させた。このポリマーをスクリュー型プランジャーによってバレル中を前方に移動し、最終的に、バレルの遠位端におけるスクリューの前方の加熱チャンバ内に移動した。次いで、スクリューを平行移動動作にて前方に前進させ、これは金型に接して据え付けられたノズルを通って溶融ポリマーを押し進め、該ポリマーはゲート及びランナーシステムを通って、特別に設計された金型キャビティに入った。ポリマーは金型キャビティ内で部品に形成され、一定の時間、所定の温度で冷却された。次いで、部品は金型から取り外されるか、又は押し出され、ランナーから分離された。
【０１７４】
射出成形サイクルは、プロセス中、完全な一連の事象からなっていた。射出成形サイクルは、金型が閉鎖された際に開始し、続いて溶融ポリマーが金型キャビティ内に射出された。一旦キャビティが満たされたら、保持圧力を維持して、材料収縮を補償した。次に、スクリュー−プランジャーの向きを変え、後退させ、次の「ショット」をスクリューの前方に供給した。バレル内で次のショットを調製中、金型内の部品は十分な温度まで冷却され、金型が開放され、部品が押し出された。次のサイクルは、金型の閉鎖と同時に開始した。サイクル時間は、約２５秒〜約７５秒の範囲であり、部品サイズ及び材料組成物を含む多数の要因に基づいていた。
【０１７５】
（実施例６Ｂ）
成形部品のアニーリング
次いで、実施例６Ａの射出成形物品を熱アニーリングサイクルに供して、ポリマー形態を成熟させた。物品が歪まないように部品を水平面内で支持するアニーリング治具を使用して、実施例６Ａの物品をアニールした。このアニーリング治具は、高温での歪みに対する抵抗を補助することを意図するが、寸法的に不安定な部品の反りを防止しないであろう。実施例６Ａの物品に用いたアニーリングサイクルは、６０℃で８時間、７０℃で４時間、次いで８０℃で４時間の３つの工程から構成されていた。６０℃の工程の目的は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相に関する結晶化温度に達する前に、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）相を更に結晶化させることである。７０℃の工程を開始して、サイクルの最終工程に達する前に、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相を結晶化させる。最終的に、８０℃の工程は、更にポリ（ラクチド−コ−グリコリド）相を結晶化させる。所定の装置及び所定の組成物に関して、所定の重要な性能特性を最適化するアニーリング条件が見出され得ることに留意するべきである。これらの有利なアニーリング条件は、実験、アニーリング温度及びアニーリング持続時間の変更、並びに応答の測定から開発することができる。
【０１７６】
実施例６Ａの射出部品をアニールした後、それらを実施例６Ｂのアニール部品として特定した。
【０１７７】
（実施例７）
アニールされたダンベルの熱量測定特性
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、５ｍｇ〜８ｍｇのサンプル重量を用いて加熱速度１０℃／分で、多数のアニールされたダンベル（ＤＢ）に関する熱量測定データを得た。これらは、８０重量パーセントの８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー及び２０重量パーセントのＰＤＳの対照ブレンド［サンプルＤＢ  ６Ａ］；実施例１のニート８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー［ＤＢ  ６Ｂ］；６６．４重量パーセントの８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー、１３．６重量パーセントの８５／１５Ｌ／Ｇキャップオリゴマー及び２０重量パーセントのＰＤＳの本発明のブレンド［ＤＢ  ６Ｃ］；並びに７４．７〜８０．９重量パーセントの二峰性分子量分布の８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー、１５．３〜１６．６重量パーセントの８５／１５Ｌ／Ｇキャップオリゴマー、及び２．５〜１０重量パーセントの通常の分子量分布のＰＤＳ［それぞれ、サンプルＤＢ  ６Ｄ、ＤＢ  ６Ｅ、及びＤＢ  ６Ｆ］の組成の範囲の本発明のブレンド、に基づくサンプルを含んでいた。これらの様々なブレンドから作製されたアニールされたダンベル（中心区分）に関して得られたＤＳＣ結果を、下記の表５に要約する。
【０１７８】
【表５】
0006618906.tif 000006
１  アニーリング条件：６０℃で８時間、次いで７０℃で４時間、次いで８０℃で４時間
【０１７９】
表５に示したＤＳＣ結果により、以下の結論が可能である。ＰＤＳのガラス転移温度は、この成分を５重量パーセント以上のレベルで含むブレンドで特定された。これは相分離形態を示している。８５／１５Ｌ／ＧコポリマーとＰＤＳとのブレンドに基づいた物品において、溶融挙動により、重なり合ってはいるが、２つの融解転移温度、Ｔｍ１及びＴｍ２の観察がもたらされた。これらの融解転移温度の１つはＰＤＳに対応し、１つはＬ／Ｇコポリマーに対応した。ＰＤＳ系の溶融は１０２℃〜１０５℃の範囲であった一方、Ｌ／Ｇ系の溶融は１４７℃〜１４８℃の範囲であった。２つの吸熱の存在と、ブレンド成分の相対的な量が変動しているにも関わらず、温度に関してかなり不変のままであるという事実は、相分離形態を更に示す。組み合わされた溶融熱、２つの融解吸熱のΔＨｍを、表５の最終列に報告する。融解熱が部品の結晶化度レベルに比例することが確立されている。それ故、本発明者らは、ΔＨｍに従うことによって、結晶化レベルをモデル化することができる。
【０１８０】
表５に列挙したＬ／Ｇコポリマー、Ｌ／Ｇキャップオリゴマー、及びＰＤＳの３元ブレンドに基づく樹脂から調製されたアニールされた成形ダンベルの全てが、Ｌ／Ｇコポリマー単独［サンプルＤＢ  ６Ｂ］と比較した場合、より高いΔＨｍ値を有したことに注目される。これらのより高いΔＨｍ値は、より高い結晶化度レベルが期待されることを示唆する。本発明の３元ブレンド（サンプル６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、及び６Ｆ）の全てが、正規分布に従う対照のサンプルＤＢ  ６Ａと同等又は僅かにより高いΔＨｍ値を有することも見出された。
【０１８１】
（実施例８）
アニールされたダンベルの剛性及び強度の評価
ブレンド中のＰＤＳの量を最小限にすることの利点が存在する。その利点としては、より剛性かつより強い物品の生産が挙げられ、該ブレンドから調製された物品の、埋め込み後の機械的強度保持も、より低いレベルのＰＤＳブレンド成分により延長するであろう。
【０１８２】
アニールされたダンベルを、４５ｋｇ（１００ｌｂｓ．）のロードセルを使用した機械的試験機、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ５５４４（Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）上で試験した。機器の全ては、試験時間において較正に関して最新であった。標本を破砕するまで速度１．３ｃｍ／分（０．５ｉｎ／分）の張力を負荷した。最大力を標本の引張り強度として記録した。試験標本の力−伸長曲線の線形領域上に位置する２つの地点を結び付ける線の勾配としてヤング率を計算した。下記の式を使用した。
Ｅ＝（ΔＦ／Ａ０）／（ΔＬ／Ｌ０）
式中、Ｅは、計算されるヤング率であり、ΔＦは、選択地点における、測定された力の変化であり、Ａ０は、標本の初期断面積であり、ΔＬは、選択地点におけるクロスヘッド変位の変化であり、Ｌ０は、標本のゲージ長である。計算で考慮した初期断面積及びゲージ長は、それぞれ０．０１８３ｃｍ２（２．８３×１０−３ｉｎ２）及び０．６４センチメートル（０．２５インチ）である。
【０１８３】
この試験で得られた引張り特性の概要を、下記の表６に示す。
【０１８４】
【表６】
0006618906.tif 000007
【０１８５】
表６に生成及び要約した機械的特性データは、ブレンド中に同一レベルのポリ（ｐ−ジオキサノン）が存在する場合、本発明のブレンドから作製されたダンベルが対照ブレンドよりも低い剛性を有することを示す（サンプルＤＢ  ６Ａ対サンプルＤＢ  ６Ｃ参照）。しかしながら、ＰＤＳ含有量を低減すると、本発明のブレンドから作製されたダンベルは、次第により強力及びより剛性となる。
【０１８６】
（実施例９）
アニールされたダンベルのインビトロでの加水分解データ
上記の表６に生成及び要約した機械的特性データの収集に使用したものと同一のアニールされたダンベルサンプルに関して、加水分解データを収集した。用いた手法は、参照により組み込まれる「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ」と題された米国特許出願第２０１３／０３３０８２７（Ａ１）号に記載されているものと同様である。ここでは、データは、ｐＨ７．２７のリン酸緩衝液中、７０℃で自動滴定を用いて収集したものであり、下記の表７に要約する。
【０１８７】
【表７】
0006618906.tif 000008
【０１８８】
上記の表７の加水分解データからいくつかの結論を出すことができる。例えば、同一の量のＰＤＳ（２０％）の場合、キャップされたオリゴマーを含有するブレンドから作製されたダンベル（サンプルＤＢ  ６Ｃ）は、対照ブレンドから作製されたダンベル（サンプルＤＢ  ６Ａ）よりも急速に加水分解した。
【０１８９】
ＰＤＳ含有率を増大させるにつれて、キャップされたオリゴマーを含有するダンベルは、吸収が次第に長くなる。したがって、より急速な加水分解時間を達成するには、Ｌ／Ｇコポリマーの幾分かを、キャップされたＬ／Ｇオリゴマーで代替し得ることが見出された。例えば、９０重量パーセントの８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー（実施例１のような）、及び１０重量パーセントのＰＤＳの成分に基づくブレンドの代わりに、７４．７重量パーセントの８５／１５Ｌ／Ｇコポリマー（実施例１のような）、１５．３重量パーセントのキャップされた８５／１５Ｌ／Ｇオリゴマー（実施例２のような）、及び１０重量パーセントＰＤＳの成分に基づく本発明のブレンドを使用し得る。明確化のために、キャップされたオリゴマーの存在は、加水分解時間を短縮する。
【０１９０】
（実施例１０）
アニールされたダンベルのインビトロでの破壊強度保持（ＢＳＲ）データ
上記の表６に生成及び要約した機械的特性データと、上記の表７に要約したインビトロでの加水分解データとの収集に使用した、同一のアニールされたダンベルサンプルに関して、インビトロでの破壊強度保持データを収集した。明確化のために、このデータは、時間に伴う機械的特性の損失に向けられたものであり、この場合、引張り強度が観察された。ｐＨ７．２７のリン酸緩衝液中、３７℃でインキュベートした後、インビトロでの破壊強度保持データを室温で収集した。再度、データを下記の表８にまとめる。
【０１９１】
【表８】
0006618906.tif 000009
【０１９２】
上記の表８に示した「強度残留」データからいくつかの結論を出すことができる。「ゼロ日」（０日）又はベースライン強度は、ＰＤＳ含有率の低下とともに増大した。しかしながら、固定２０％  ＰＤＳレベルでは、キャップされたオリゴマーを含有するブレンドに基づくアニールされたダンベルは、キャップされたオリゴマーを有しないブレンドに基づく、対応するアニールされたダンベルよりも、遙かに急速な機械的特性の損失を有することが見出された。詳細には、アニールされたダンベルＤＢ  ６Ａ、対照物品は、インキュベーションから１４、２８、及び５６日後に、それぞれ、およそ４３、２８、及び１７パーセントの強度の残留を有した。これと対照的に、対照サンプル、ＤＢ  ６Ａと同一の２０重量パーセントのＰＤＳを有するＤＢ  ６Ｃのアニールされたダンベルは、インキュベーションから１４、２８、及び５６日後に、それぞれ、およそ２７、１５、及び８パーセントの強度の残留を有した。
【０１９３】
表８のデータを調べると、破壊強度保持は、ＰＤＳ含有率の低下と共に著しく低下するという驚くべき、かつ予想外の結果が観察された。高ラクチドのラクチド／グリコリドコポリマー（又はポリラクチドホモポリマー）と、ポリ（ｐ−ジオキサノン）とのブレンドから作製された試験物品は、通常、より低いＰＤＳレベルで、より良好な破壊強度を保持し、本発明のブレンド挙動は、このことと驚くべき矛盾にある。
【０１９４】
先行技術よりも剛性である寸法安定性を示す、吸収性射出成形外科装置に関する機会及び必要性が存在する。先行技術のものよりも急速に吸収される、同様の装置に関する機会及び必要性が存在する。最後に、先行技術のものよりも急速に、それらの強度を損失する、同様の装置に関する機会及び必要性が存在する。本発明の装置と、本発明のブレンドとは、これらの必要性を満たす。
【０１９５】
（実施例１１）
寸法安定性
ストラップ（ＡＫＡタック又はステープル、図１及び２参照）の形態の実施例６Ａ及び６Ｂの射出成形物品［即ち、アニーリング前及び後の成形物品］を、寸法安定性に関して試験した。アニーリングに先立って、及びアニーリング後に、成形物品の寸法を測定し、更に画像を撮影した［図６〜図９参照］。全寸法が正確に一致することは期待されないが、所定の寸法は装置が機能するのに重要であることは明らかである。いくつかの場合、容認できないレベルの歪みが見出されたが、本発明のブレンドから作製された本発明の物品は、容認可能な寸法安定性を示した。
【０１９６】
ストラップの形態の実施例６Ａ及び６Ｂの試験物品は、幾何学的に複雑な多数の限界寸法を有する。例えば、成形物品の脚が過剰に歪むと、装置が組織を貫通及び保持する能力が低下するであろう。同様に、成形物品のかかりが著しく収縮した場合、組織を保持する能力が減少するため、機能性が低下するであろう。全ての設計は、それ自体の限界寸法を有するであろう。実施例６Ａ及び６Ｂのストラップの設計は、寸法安定性に関する要求が厳しい装置の代表であると考えられ、このことは、一部は幾何学的複雑さのため、及びこれらの小部品の成形中に生じる、予想される高剪断のために感じられる。即ち、この微細部品のサイズは、射出成形中に分子配向を増大させ、排出された部品［即ち、金型キャビティから取り出された後の物品］の、アニーリング、及び／又は滅菌、及び／又は保管において見られる高温での歪みの推進力の増大に繋がる傾向があるであろう。部品を「合格／不合格」方法で評価及び特性評価した。成形物品の性質は全体的な反り効果に基づき、過剰な歪みが明らかではなかった場合、物品は合格であると考慮された。同様に、過剰な歪みが明らかであった場合、部品は不合格であるとされた。本来、射出成形物品の全ては、成形後にある程度の残留応力を有するため、許容レベルの歪みを示す物品は、寸法安定性試験に合格したとされる。実施例６Ａ及び６Ｂの物品に関して、先端間（tip-to-tip）距離は限界寸法である。図１を参照されたい。
【０１９７】
図２は、該装置の限界寸法を示す、図１の装置の図面である。これらの寸法は、寸法安定性の欠如により変化した場合、装置の乏しい性能又は破損をもたらし得る。実施例６Ａ及び６Ｂのストラップ物品における０．２９２センチメートル（０．１１５インチ）未満の先端間距離は、容認可能であるとされた一方、０．２９２センチメートル（０．１１５インチ）以上の先端間距離は、容認できないとされ、「破損モード１」又は「ｆｍ１」として示された。同様に、実施例６Ａ及び６Ｂのストラップのかかり部材の長さも、限界寸法と考慮された。０．３４５センチメートル（０．１３６インチ）以下のかかりの長さは、容認できないと考慮され、「破損モード２」又は「ｆｍ２」として示された。画像及び寸法は、Ｋｅｙｅｎｃｅデジタル顕微鏡、モデルＶＨＸ−６００を使用して倍率２０Ｘで捕捉された。試験結果の概要を下記の表９に示す。
【０１９８】
【表９】
0006618906.tif 000010
（１）アニールされた成形ストラップの頂上部分上で行った分析。使用したアニーリング条件は、６０℃で８時間、次いで７０℃で４時間、次いで８０℃で４時間であった。
（２）２つの値をここに列挙する。第１は、ＰＤＳ系ブレンド成分の融点を表し、第２の値は、ラクチド系ブレンド成分に観察された融点を表す。
【０１９９】
上記の表９では、実施例６Ｂのアニールされたストラップの熱量測定特性を、寸法安定性試験の結果と共に提供した。熱量測定データは、本願にて前述したＤＳＣ（第１の熱）試験の結果である。「第１の熱」ＤＳＣ測定を用いて、アニールされたストラップ［実施例６Ｂ参照］の融解熱、ΔＨｍ（Ｊ／ｇ）を計算した。これらの値は、試験物品中に存在する相対的な結晶化度レベルと正比例する。
【０２００】
表９に示したアニールされた物品は、３つの種類からなる。１つの場合では、アニールされたストラップは、ブレンド成分がキャップされたオリゴマー成分を有しないブレンド［サンプルＳＴＲ  １１−２］に基づく。第２の場合では、アニールされたストラップは、実施例１のラクチド／グリコリドコポリマーのみ［ＳＴＲ  １１−１］に基づく。第３の種類は、異なる量のキャップされたオリゴマー成分を含む一連の３元ブレンド［サンプルＳＴＲ  １１−３、ＳＴＲ  １１−４、ＳＴＲ  １１−５及びＳＴＲ  １１−６］に基づき、少量ブレンド成分、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のレベルは、２．５、７．５、１０、又は２０重量パーセントであった。
【０２０１】
実施例ＳＴＲ  １１−１のストラップ物品の試験を行った。この物品は、８５／１５ラクチド／グリコリドコポリマーのみに基づく。サンプルＳＴＲ  １１−１のストラップ物品は、対照グループ−対照１として機能した。物品はアニーリング後に結晶性を有したが、成形部品は、このプロセス中、形状保持せず、これらは寸法的に不安定であり、著しい歪みが観察された。
【０２０２】
実施例ＳＴＲ  １１−２の射出成形ストラップは、８０％（単峰性分子量分布）８５／１５  Ｌ／Ｇコポリマーと２０％  ＰＤＳとの先行技術によるブレンドに基づき、第２の対照グループ−対照２を表す。予想したように、これらの物品は寸法安定性を有した。寸法安定性は、２０重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）の存在によって提供される。実施例ＳＴＲ  １１−２のアニールされたストラップは、著しいレベルの結晶化度を示すΔＨｍ３３．６Ｊ／ｇを有した。しかしながら、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ブレンド成分の存在は、物品の剛性を低下させる。ブレンド中に存在するポリ（ｐ−ジオキサノン）の量を最少限にすることにより、所定の用途に有利な、より剛性の物品がもたらされるであろう。しかしながら、微細に装飾された（finely detailed）成形物品において寸法安定性を達成するには、最小約１２．４重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）が必要であることが、先行技術に示されている。
【０２０３】
サンプルＳＴＲ  １１−３〜ＳＴＲ  １１−６の射出成形ストラップは、キャップされたオリゴマー８５／１５Ｌ／Ｇ成分が存在するブレンドに基づく。詳細には、これらは、１３．６重量％〜１６．６重量％の範囲の８５／１５Ｌ／Ｇキャップオリゴマーとブレンドされ、また標準分子量ＰＤＳとブレンドされた６６．４重量％〜８０．９重量％の範囲の標準分子量の８５／１５Ｌ／Ｇコポリマーから作製された３元ブレンドであった。ＰＤＳのポリマーは、それぞれ２．５、７．５、１０及び２０重量パーセントで存在する。サンプルＳＴＲ  １１−５及びＳＴＲ  １１−６の本発明の物品は、寸法安定性を有した。これはそれぞれ１０及び２０重量パーセントレベルで存在しているＰＤＳに対応する。表９の熱量測定データに基づいて、本発明の３元ブレンドから作製されたこれら２つのアニールされたストラップは、比較的高いレベルの結晶化度を有した。サンプルＳＴＲ  １１−５のアニールされたストラップは１０重量パーセントのみのＰＤＳを用いて作製されたが、２倍の量、２０パーセントのＰＤＳブレンド成分で作製された対照２、サンプルＳＴＲ  １１−２が有した３３．６Ｊ／ｇの値と近い３１．２Ｊ／ｇのΔＨｍを有したことに留意されたい。２．５及び７．５重量パーセントのＰＤＳを用いて作製された対応するストラップは、表９に記すように寸法安定性を有せず、これら両方の場合において、結晶化度のレベルは、それぞれ２１．２Ｊ／ｇ及び３０．７Ｊ／ｇのより低いΔＨｍ値から明らかであるように、より低い。寸法安定性は、物品のΔＨｍ（又は結晶化度）に依存することが見出され、アニールされた物品が約３１Ｊ／ｇを超えるΔＨｍを有した場合、物品は寸法的に安定な傾向を有した。
【０２０４】
寸法安定性又は不安定性の更なる証拠は、７．５又は１０重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）ブレンド成分を有する、実施例６Ｂの組成物から作製された射出成形ストラップが示されている図６〜図９の写真に存在する。図６は、７．５重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例６Ｂのポリマー組成物から作製された、アニール前のサンプルＳＴＲ  １１−４の射出成形されたタックの写真である。図７は、７．５重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例６Ｂのポリマー組成物から作製された、アニール後のサンプルＳＴＲ  １１−４の射出成形されたタックの写真である。これらの射出成形タックは、アニーリング後、容認できない反りを有した。
【０２０５】
図８は、１０重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例６Ｂのポリマー組成物から作製された、アニール前のサンプルＳＴＲ  １１−５の射出成形されたタックの写真である。図９は、１０重量パーセントのポリ（ｐ−ジオキサノン）を有する実施例６Ｂのポリマー組成物から作製された、アニール後のサンプルＳＴＲ  １１−５の射出成形されたタックの写真である。これらの射出成形タックは、アニール後、優れた寸法安定性と、容認可能なレベルの反りとを有した。
【０２０６】
表９に提示したデータに戻って、サンプルＳＴＲ  １１−３〜１１−６のアニールされたストラップの場合、２つの別個のガラス転移現象及び２つの別個の融解吸熱が観察された。これらは、ポリ（ｐ−ジオキサノン）［ＰＤＳ］ブレンド成分及びラクチド系ブレンド成分（対応するポリマー及びキャップされたオリゴマー成分）に対応していた。２つのガラス転移温度の観察は、成分の不混和性の一般に受け入れられる支持的証拠である。ポリ（ｐ−ジオキサノン）系のガラス転移温度の全ては、約−７℃〜約−１３℃であった一方、ラクチドに富む系のブレンド成分に関連したガラス転移温度は、約４８℃〜約５３℃であった。
【０２０７】
表９に示した様々なブレンドから作製されたアニールされた射出成形物品には、２つの融点が観察された。２つの融点の観察は、各ブレンド成分が結晶化可能であり、アニールされた物品中で半結晶性である証拠である。ポリ（ｐ−ジオキサノン）系の溶融温度の全ては、１０３℃〜１０４℃であった一方、ラクチドに富む系のブレンド成分に関連した溶融温度は、１４６℃〜１４８℃であることが観察された。
【０２０８】
本願の発明の概念は、多様な方法で実践できると考えられる。更なる実践の実施例を以下に提供する。実施例１２〜１６は、ケースＩ、ケースＩＩ、及びケースＩＩＩの３つの実践のカテゴリーを支持する。
【０２０９】
ケースＩは、第１の吸収性ポリマータイプが、Ｌ／Ｇコポリマーと、カルボン酸基でキャップされたＬ／Ｇオリゴマーとの混合物から形成されている状況を指す。本発明の他の実施形態は、第１の吸収性ポリマータイプが、ポリラクチドホモポリマーと、カルボン酸基でキャップされたホモオリゴマーとの混合物から形成されている状況を含む。
【０２１０】
ケースＩＩは、第２の吸収性ポリマータイプが、ポリ（ｐ−ジオキサノン）と、カルボン酸基でキャップされたｐ−ジオキサノンオリゴマーとの混合物から形成されている状況を指す。
【０２１１】
ケースＩＩＩは、第１の吸収性ポリマータイプが、Ｌ／Ｇコポリマーと、カルボン酸基でキャップされたＬ／Ｇオリゴマーとの混合物から形成され、第２の吸収性ポリマータイプが、ポリ（ｐ−ジオキサノン）と、カルボン酸基でキャップされたｐ−ジオキサノンオリゴマーとの混合物から形成されている状況を指す。再度、本発明の他の実施形態は、第１の吸収性ポリマータイプが、ポリラクチドホモポリマーと、カルボン酸基でキャップされたホモオリゴマーとの混合物から形成されている状況を含む。
【０２１２】
これらの様々な実施形態の概要を下記の表１０に示す。
【０２１３】
【表１０】
0006618906.tif 000011
【０２１４】
（実施例１２）
キャップされた低分子量Ｌ／Ｇポリマー、８５／１５オリゴ（Ｌ（−）−ラクチド−コ−グリコリド）の調製
撹拌手段を装備した好適な８ガロンのステンレス鋼オイルジャケット付反応器に、８６２．５８ｇのＬ（−）−ラクチド及び６，１３７．４ｇのグリコリドを、２２３．８ｇのグリコール酸及び１．１９ｍＬの０．３３Ｍ第１スズオクトエートトルエン溶液と共に加える。反応器を閉じ、７ＲＰＭの回転速度で上向き方向に撹拌しながらパージサイクルを開始する。２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）未満の圧力まで反応器を排気し、この条件で少なくとも１５分間保持した後、窒素ガスを導入する。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とする。窒素の最終導入の終了時に、圧力は、１気圧を僅かに超えるように調節される。加熱油温を平均加熱速度１２０℃／時間で１３０℃に上昇させる。バッチ温度が１２０℃に達したら撹拌器を停止し、下向き方向に７ＲＰＭで再開させる。油加熱コントローラを毎時６０℃の平均加熱速度で１８０℃に設定する。バッチの溶融質量が１８０℃に達したら、反応を更に４時間３０分、７ＲＰＭにて継続させる。撹拌機を停止し、２９０．２グラムの無水ジグリコール酸を反応器に加える。撹拌を下向き方向に１０ＲＰＭで６０分間継続させる。反応時間の終わりに、ポリマーを容器からアルミトレイに排出させ、冷凍庫で保管する。ポリマーを粉砕し、０．４８ｃｍ（３／１６”）篩を通してスクリーニングする。
【０２１５】
（実施例１３）
キャップされた低ＭＷポリ（ｐ−ジオキサノン）オリゴマーの調製。
撹拌手段を装備した好適な８ガロンのステンレス鋼オイルジャケット付反応器に、８６２．５８ｇのＬ（−）−ラクチド及び６，１３７．４ｇのグリコリドを、２２３．８ｇのグリコール酸及び１．１９ｍＬの０．３３Ｍ第１スズオクトエートトルエン溶液と共に加える。反応器を閉じ、７ＲＰＭの回転速度で上向き方向に撹拌しながらパージサイクルを開始する。２７パスカル（２００ｍＴｏｒｒ）未満の圧力まで反応器を排気し、この条件で少なくとも１５分間保持した後、窒素ガスを導入する。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とする。窒素の最終導入の終了時に、圧力は、１気圧を僅かに超えるように調節される。加熱油温を平均加熱速度１２０℃／時間で９０℃に上昇させる。バッチ温度が９０℃に達したら撹拌器を停止し、下向き方向に７ＲＰＭで再開させる。油加熱コントローラを毎時６０℃の平均加熱速度で９０℃に設定する。バッチが９０℃に達した際、反応を７ＲＰＭで更に６時間継続する。撹拌機を停止し、３９８グラムの無水ジグリコール酸を反応器に加える。撹拌を下向き方向に１０ＲＰＭで６０分間継続させる。反応時間の終わりに、ポリマーを容器からアルミトレイに排出させ、冷凍庫で保管する。ポリマーを粉砕し、０．４８ｃｍ（３／１６”）篩を通してスクリーニングする。
【０２１６】
（実施例１４）
実施例１２のキャップされたＬ／Ｇオリゴマーを使用した３元ブレンドの調製。
［これは、ラクチド／グリコリドコポリマー成分が低分子量成分を有し、少なくとも一方の成分が、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている、ケースＩタイプの実施例である。］
【０２１７】
およそ８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有するラクチド／グリコリドコポリマーの６５キログラムのペレット又は粉砕材料を、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する実施例１２の１５キログラムのペレット又は粉砕材料と乾燥混合する。この混合物を溶融ブレンド操作にて混練して、高分子量ラクチド／グリコリドコポリマーと、カルボン酸末端基で末端キャップされた低分子量ラクチド／グリコリドとのブレンドをもたらす。このブレンドを更に、ポリ（ｐ−ジオキサノン）が最終ブレンドの約２０重量パーセントを占めるように、およそ７２，０００ダルトンの重量平均分子量を有する２０キログラムのポリ（ｐ−ジオキサノン）と混練する。
【０２１８】
代替的に、フィードストックが、およそ８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する６５キログラムのラクチド／グリコリドコポリマー、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１５キログラムの実施例１２のペレット又は粉砕材料、及びおよそ７２，０００ダルトンの重量平均分子量を有する２０キログラムポリ（ｐ−ジオキサノン）に基づく、単一の溶融混練操作を行ってもよい。それ故、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の量は、最終ブレンドの約２０重量パーセントを占める。
【０２１９】
（実施例１５）
実施例１３のキャップされた（ｐ−ジオキサノン）オリゴマーを使用した３元ブレンドの調製。
［これは、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマー成分が低分子量成分を有し、少なくとも一方の成分が、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている、ケースＩＩタイプの実施例である。］
【０２２０】
およそ７２，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）の１０キログラムのペレット又は粉砕材料を、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１０キログラムの実施例１３のペレット又は粉砕材料と乾燥混合する。この混合物を、高分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）と溶融ブレンド操作にて混練して、カルボン酸末端基で末端キャップされた低分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）ドとのブレンドをもたらす。このブレンドを更に、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ブレンドが最終ブレンドの約２０重量パーセントを占めるように、およそ８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する８０キログラムのラクチド／グリコリドコポリマーと混練する。
【０２２１】
代替的に、フィードストックが、およそ８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する８０キログラムのラクチド／グリコリドコポリマー、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１３キログラムの実施例１３のペレット又は粉砕材料、及びおよそ７２，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１０キログラムポリ（ｐ−ジオキサノン）に基づく、単一の溶融混練操作を行ってもよい。それ故、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の量は、最終ブレンドの約２０重量パーセントを占める。
【０２２２】
（実施例１６）
実施例１２のキャップされたＬ／Ｇオリゴマーと、実施例１３のキャップされた（ｐ−ジオキサノン）オリゴマーとを使用する４元ブレンドの調製。
［これは、ラクチド／グリコリドコポリマー成分が低分子量成分を有し、少なくとも一方の成分がカルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされ、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマー成分が低分子量成分を有し、少なくとも一方の成分がカルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている、ケースＩＩＩタイプの実施例である。］
【０２２３】
およそ８０，０００ダルトン重量平均分子量を有するラクチド／グリコリドコポリマーの７０キログラムのペレット又は粉砕材料を、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する実施例１２の１０キログラムのペレット又は粉砕材料と乾燥混合する。この混合物を溶融ブレンド操作にて混練して、高分子量ラクチド／グリコリドコポリマーと、カルボン酸末端基で末端キャップされた低分子量ラクチド／グリコリドとのブレンドをもたらす。
【０２２４】
およそ７２，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）の１５キログラムのペレット又は粉砕材料を、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する５キログラムの実施例１３のペレット又は粉砕材料と乾燥混合する。この混合物を溶融ブレンド操作にて混練して、高分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）と、カルボン酸末端基で末端キャップされた低分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）ドとのブレンドをもたらす。上述した２つのブレンドを、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ブレンドが最終ブレンドの約２０重量パーセントを占めるように、更に一緒に混練する。
【０２２５】
代替的に、フィードストックが、およそ８０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する７０キログラムのラクチド／グリコリドコポリマー、およそ５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１０キログラムの実施例１２のペレット又は粉砕材料、及びおよそ７２，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１５キログラムポリ（ｐ−ジオキサノン）に基づく、単一の溶融混練操作を行ってもよい。それ故、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の量は、最終ブレンドの約２０重量パーセントを占める。
【０２２６】
組成が異なる類似するブレンドを、同様の方法で作成できることが当業者には明らかな筈である。
【０２２７】
（実施例１７）
ラクチドに富むポリマーがキャップオリゴマーを含む場合の、本発明におけるポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントの計算
ラクチド系ポリマーがキャップオリゴマーを含む場合、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の重量パーセントは、下記に見出される等式を使用して計算することができる。
ポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセント＝（２１５．６２１２／重合ラクチドモルパーセント）２．７０２７−３．６２７３ここで、ラクチド系ポリマーは、キャップオリゴマーを含む。
【０２２８】
例えば、キャップオリゴマーを含むラクチドに富むラクチド−コ−グリコリドコポリマーの組成が８２／８（モル基準で）であった場合、ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）［キャップオリゴマーを更に含むか又は含まないかのいずれか］の最小重量パーセントは、１０．０パーセントであり、最大量は５０であると計算された。同様に、二峰性ラクチド−コ−グリコリドコポリマーの組成が８６／１４（モル基準で）であった場合、ブレンド中の単峰性又は二峰性ポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、８．４パーセントであり、最大量は５０であると計算された。表１１は、主題の発明のブレンド中の最小及び最大重量パーセントとして表される、ポリ（ｐ−ジオキサノン）の範囲のチャートを含む。この場合のポリ（ｐ−ジオキサノン）は、キャップオリゴマーを含む場合も含まない場合もあることに留意するべきである。
【０２２９】
【表１１−１】
0006618906.tif 000012
【０２３０】
【表１１−２】
0006618906.tif 000013
【０２３１】
（実施例１８）
ラクチドに富むポリマーがキャップオリゴマーを含まない場合の、本発明におけるキャップオリゴマーを含むポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントの計算
ラクチド系ポリマーがキャップオリゴマーを含まない場合、キャップオリゴマーを含むポリ（ｐ−ジオキサノン）の重量パーセントは、下記に見出される等式を使用して計算することができる。
キャップオリゴマーを含むポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセント＝（２１５．６２１２／重合ラクチドモルパーセント）２．７０２７ここで、ラクチド系ポリマーは、キャップオリゴマーを含まない。
【０２３２】
例えば、キャップオリゴマーを含まないラクチドに富むラクチド−コ−グリコリドコポリマーの組成が８２／８（モル基準で）であった場合、ブレンド中のキャップオリゴマーを含むポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、１３．６パーセントであり、最大量は５０であると計算された。同様に、キャップオリゴマーを含まないラクチド−コ−グリコリドコポリマーの組成が８６／１４（モル基準で）であった場合、ブレンド中のキャップオリゴマーを含むポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、１２０パーセントであり、最大量は５０であると計算された。表１２は、主題の発明のブレンド中の最小及び最大重量パーセントとして表される、キャップオリゴマーを含む一連のポリ（ｐ−ジオキサノン）のチャートを含む。
【０２３３】
【表１２−１】
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【０２３４】
【表１２−２】
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【０２３５】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点は理解されるであろう。本明細書に記載した実施形態は、単なる例示であり、当業者は、上述したものを含むがそれらに限定されない多数の変更及び修正を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなし得ることが理解されるであろう。全てのかかる変更及び修正を本発明の範囲内に含むことが意図される。
【０２３６】
〔実施の態様〕
（１）  吸収性ポリマーブレンドであって、
前記ブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを含む、第１の吸収性ポリマータイプと、
ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む第２の吸収性ポリマータイプと、を含み、
前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントであり、前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、前記ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を効果的に提供するのに十分であり、更に、前記第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは前記第２の吸収性ポリマータイプ、又は前記第１の吸収性ポリマータイプ及び前記第２の吸収性ポリマータイプは、ポリマー成分及びオリゴマー成分を含み、前記ポリマー成分は、前記オリゴマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、前記成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされている、吸収性ポリマーブレンド。
（２）  前記第１の吸収性ポリマータイプが、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）／ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）ステレオコンプレックス、及びラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（３）  前記吸収性ポリマーブレンドが、少なくとも３５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（４）  前記第１の吸収性ポリマータイプが、カルボン酸末端キャップされたオリゴマーを含む、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（５）  前記第２の吸収性ポリマータイプが、カルボン酸末端キャップされたオリゴマーを含まない、実施態様４に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【０２３７】
（６）  前記第１の吸収性ポリマータイプが、約４２，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有する、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの量と、約１，４００ダルトン〜約２４，０００ダルトンの第２の重量平均分子量を有する、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第２の量とを含み、前記第１の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び第２の量のブレンドは、約５０／５０〜９９／１重量／重量パーセントの比率で形成されている、実施態様４に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（７）  前記第１の吸収性ポリマータイプが、カルボン酸末端キャップされたオリゴマーを含まない、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（８）  前記第１の吸収性ポリマータイプが、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）、ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）／ポリ（Ｄ（＋）−ラクチド）ステレオコンプレックス、及びラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含み、前記ブレンドが、約４２，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有する、実施態様７に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（９）  前記第２の吸収性ポリマーが、カルボン酸末端キャップされたオリゴマーを含む、実施態様７に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（１０）  前記第２の吸収性ポリマータイプが、約４２，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの第１の量と、約１，４００ダルトン〜約２４，０００ダルトンの第２の重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの第２の量とを含み、前記第２の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び第２の量のブレンドは、５０／５０〜９９／１重量／重量パーセントの比率で形成されている、実施態様９に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【０２３８】
（１１）  前記第１の吸収性ポリマータイプ及び第２の吸収性ポリマータイプのそれぞれが、カルボン酸末端キャップされたオリゴマーを含む、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（１２）  前記第１の吸収性ポリマータイプが、約４２，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有する、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第１の量と、約１，４００ダルトン〜約２４，０００ダルトンの第２の重量平均分子量を有する、ポリラクチド又はラクチドに富むラクチド／グリコリドコポリマーの第２の量とを含み、前記第１の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び第２の量のブレンドは、約５０／５０〜９９／１重量／重量パーセントの比率で形成され、前記第２の吸収性ポリマータイプが、約４２，０００ダルトン〜約１７５，０００ダルトンの第１の重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの第１の量と、約１，４００ダルトン〜約２４，０００ダルトンの第２の重量平均分子量を有するポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの第２の量とを含み、各吸収性ポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの前記第１の量及び第２の量のブレンドは、約５０／５０〜９９／１重量／重量パーセントの比率で形成されている、実施態様１１に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（１３）  吸収性ポリマーブレンドであって、
前記ブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを含む、第１の吸収性ポリマータイプと、
ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む第２の吸収性ポリマータイプと、を含み、
前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントであり、前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、前記ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を効果的に提供するのに十分であり、更に、前記第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは前記第２の吸収性ポリマータイプ、又は前記第１の吸収性ポリマータイプ及び前記第２の吸収性ポリマータイプは、ポリマー成分及びオリゴマー成分を含み、前記ポリマー成分は、前記オリゴマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、前記成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされ、
更に、前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の前記最小重量パーセントは、前記第１の吸収性ポリマータイプ中の重合ラクチドのモル量に依存し、以下の式：
ポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセント＝（２１５．６２１２／重合ラクチドモルパーセント）２．７０２７
により計算され、ここで、前記第１の吸収性ポリマータイプはカルボン酸キャップされたオリゴマーを含まず、前記ポリ（ｐ−ジオキサノン）はカルボン酸キャップされたオリゴマーを含み、
前記ポリマーブレンドは、製品に寸法安定性を提供する、吸収性ポリマーブレンド。
（１４）  吸収性ポリマーブレンドであって、
前記ブレンドの少なくとも５０重量パーセントを構成し、約１００モルパーセント〜約７０モルパーセントの重合ラクチドと約０モルパーセント〜約３０モルパーセントの重合グリコリドとを含む、第１の吸収性ポリマータイプと、
ポリ（ｐ−ジオキサノン）を含む第２の吸収性ポリマータイプと、を含み、
前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最大重量パーセントは５０重量パーセントであり、前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の最小重量パーセントは、前記ポリマーブレンドが製品に寸法安定性を効果的に提供するのに十分であり、更に、前記第１の吸収性ポリマータイプ、若しくは前記第２の吸収性ポリマータイプ、又は前記第１の吸収性ポリマータイプ及び前記第２の吸収性ポリマータイプは、ポリマー成分及びオリゴマー成分を含み、前記ポリマー成分は、前記オリゴマー成分よりも高い重量平均分子量を有し、前記成分のうちの少なくとも一方は、カルボン酸により少なくとも部分的に末端キャップされ、
前記ブレンド中のポリ（ｐ−ジオキサノン）の前記最小重量パーセントは、前記第１の吸収性ポリマータイプ中の重合ラクチドのモル量に依存し、以下の式：
ポリ（ｐ−ジオキサノン）重量パーセント＝（２１５．６２１２／重合ラクチドモルパーセント）２．７０２７−３．６２７３
により計算され、ここで、前記第１の吸収性ポリマータイプはカルボン酸キャップされたオリゴマーを含み、前記ポリ（ｐ−ジオキサノン）は、カルボン酸キャップされたオリゴマーを含むか又は含まず、
前記ポリマーブレンドは、製品に寸法安定性を提供する、吸収性ポリマーブレンド。
（１５）  実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンドを含む医療装置。
【０２３９】
（１６）  実施態様１３に記載の吸収性ポリマーブレンドを含む医療装置。
（１７）  実施態様１４に記載の吸収性ポリマーブレンドを含む医療装置。
（１８）  実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンドを医療装置に加工する工程を含む、医療装置の製造方法。
（１９）  実施態様１３に記載の吸収性ポリマーブレンドを医療装置に加工する工程を含む、医療装置の製造方法。
（２０）  実施態様１４に記載の吸収性ポリマーブレンドを医療装置に加工する工程を含む、医療装置の製造方法。
【０２４０】
（２１）  前記方法が、溶融加工を含む、実施態様１８に記載の方法。
（２２）  前記方法が、溶融加工を含む、実施態様１９に記載の方法。
（２３）  前記方法が、溶融加工を含む、実施態様２０に記載の方法。
（２４）  前記第１の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び第２の量が、約７８／２２〜約８８／１２重量／重量パーセントの比率で形成されている、実施態様６に記載の吸収性ポリマーブレンド。
（２５）  前記第２の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び第２の量が、約７８／２２〜約８８／１２重量／重量パーセントの比率で形成されている、実施態様１０に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【０２４１】
（２６）  前記第１の吸収性ポリマータイプの前記第１の量及び第２の量が、約７８／２２〜約８８／１２重量／重量パーセントの比率で形成され、前記第２の吸収性ポリマータイプが、約７８／２２〜約８８／１２重量／重量パーセントの比率で形成されている、実施態様１２に記載の吸収性ポリマーブレンド。
【図１】
0006618906.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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