(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドまたはその塩：
【化１】
0006625649.tif 000023
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
下記式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006625649.tif 000024
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
リーシュマニア症の治療または予防に使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる、組合せ。
【請求項８】
療法における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
リーシュマニア症の治療または予防における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
下記３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドの化合物またはその塩：
【化３】
0006625649.tif 000025
【請求項１４】
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、（ｂ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドである式（Ｉ）の化合物の反対の鏡像異性体またはその塩とを含んでなる、混合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ピラゾロ−ピリミジン化合物、その反対の鏡像異性体、その塩、それを含んでなる組成物および例えば、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症（ＶＬとしても知られる）の処置におけるその使用を提供する。
【０００２】
背景技術
リーシュマニア症は、感染した雌のサシチョウバエの咬傷により宿主に伝染する数種のリーシュマニアに由来する原虫寄生体によりヒトおよび動物に発生する。
【０００３】
内臓型（カラアザールとしてしばしば知られ、最も重篤な形態の疾患）、皮膚型（最も多い、および皮膚粘膜型（最も外観を損なう）の３つの主要なヒト型のリーシュマニア症がある。ほとんどのリーシュマニアは動物源性感染症（動物からヒトに伝染し得る疾患）であり、保菌宿主には多くの哺乳動物種が含まれる。イヌは、内臓リーシュマニア症の原因である小児リーシュマニア(L.infantum)の重要な保菌者である。
【０００４】
動物もまた、内臓型、皮膚型および皮膚粘膜型の疾患に罹患し得る。
【０００５】
年間、３億５千万人がこの疾患のリスクを持ち（その大部分は小児である）、１３０万人の新たな症例２００００〜３００００人の死亡があると推計される(Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)。
【０００６】
現行の処置には、有効性、安全性、薬剤耐性、安定性、コストおよび大多数には経口投与の選択肢が無いという点で重大な欠点がある(Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031)。現行処置における地理的な有効性変動が見られ始めており、例えば、東アフリカにおけるリポソーム型アムホテリシンＢの有効性は、同じ用量でインド亜大陸に見られるものより低い((a)Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries.  Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome（商標）for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613)。有効率はまたアフリカ内でも変動が見られている(Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709)。
【０００７】
従って、新規の経口薬ならびに複数の新規経口薬の開発を必要とする特定の地域における処置および潜在的排除のための併用療法の、現実のまだ対処されていない医学的必要が存在する。
【０００８】
ＷＯ２００５／１２１１０７およびＵＳ２００５／２７７６５５には、癌の処置に有用なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのある種のピラゾロ−ピリミジン化合物が開示されている。
【０００９】
ＷＯ２００８／０９４５７、ＷＯ２００８／０９４６０２およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(18), 5633-5637には、癌の処置に有用なタンパク質キナーゼ阻害剤としてのある種のピラゾロ−ピリミジン化合物が開示されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
0006625649.tif 000002
を有するピラゾロ−ピリミジン化合物３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドまたはその塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明はまた、必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなるリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法を提供する。一側面において、哺乳動物はヒトである。
【００１３】
別の側面によれば、本発明は、療法（その療法はヒトまたは獣医学である）における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
さらなる側面において、本発明は、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１６】
さらなる側面において、本発明は、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド：
【化２】
0006625649.tif 000003
である式（Ｉ）の化合物またはその塩の反対の（opposite）鏡像異性体を提供する。
【００１７】
なおさらなる側面では、本発明は、ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、すなわち、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドの反対の鏡像異性体またはその塩とを含んでなる混合物を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１８】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006625649.tif 000004
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドおよびその塩を対象とする。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物に関して、以下にＡおよびＢと表示される位置において示される立体化学は相対立体化学であり、すなわち、Ａ位およびＢ位のシクロヘキシル環上の置換基は互いにトランスの関係を持つと理解されるべきある。疑念を避けるため、Ｃ位に示される立体化学は絶対立体化学である。
【化４】
0006625649.tif 000005
【００２０】
相対および絶対立体化学に関する上記の記述は式（Ｉ）の化合物の反対の鏡像異性体にも、また下記のプロドラッグにも当てはまることは、当業者には理解されるであろう。また、式（Ｉ）の化合物に関する下記の記述はその鏡像異性体、または式（Ｉ）の化合物とその鏡像異性体の混合物、またはこれらのいずれかの塩にも準用されると理解されるべきである。
【００２１】
「本発明の化合物」という場合には、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、または式（Ｉ）の化合物とその鏡像異性体の混合物、またはこれらのいずれかの塩を意味すると理解されるべきである。さらに、式（Ｉ）の化合物に関する下記の記述はその鏡像異性体、または式（Ｉ）の化合物とその鏡像異性体の混合物、またはこれらのいずれかの塩にも準用されると理解されるべきである。
【００２２】
本発明の化合物は医薬組成物における使用に意図されるので、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されることが容易に理解されるであろう。本発明の化合物の不純な調製物も医薬組成物中に使用されるより純粋な形態を調製するために使用可能であり、化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体を含有すべきである。
【００２３】
本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態である。本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の塩には、薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能でなくてよいが式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩の調製に有用であり得る塩が含まれる。本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。塩は、ある種の無機または有機酸または塩基から誘導され得る。
【００２５】
塩の例は、薬学的に許容可能な塩である。薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩が含まれる。好適な塩についての総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸を伴うもの、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸を伴うものが含まれる。
【００２７】
本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルトリン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または硫酸塩の形態である。さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の形態である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な無機塩基付加塩の例には、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。
【００２９】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のあり得る総ての化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００３０】
塩は、例えば、溶液からの沈澱とその後の濾過、または溶媒の蒸発によるなど、当技術分野で周知の技術を用いて形成され得る。
【００３１】
一般に、薬学的に許容可能な酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と好適な酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはコハク酸）を反応させることにより形成させ、例えば結晶化および濾過により通常に単離される塩を得ることができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。このようなＮ−オキシドの構造の例は次の通りである。
【化５】
0006625649.tif 000006
【００３３】
多くの有機化合物は、それらが反応されるまたはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ると認識される。これらの錯体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。水、エタノール、イソ−プロピルアルコール、およびＮ−メチルピロリジノンなど、高沸点溶媒および／または高い水素結合形成傾向を有する溶媒が溶媒和物を形成するために使用可能である。溶媒和物の同定のための方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。よって、式（Ｉ）の化合物は溶媒和物として存在し得る。本明細書で使用する場合、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物ならびにその任意の塩の両方の溶媒和物を包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、キラル原子を含有し、従って、１以上の立体異性形で存在し得る。本発明は、個々の立体異性体としてであれ、またはラセミ体を含むその混合物としてであれ、光学異性体を含む本発明の化合物の立体異性体の総てを包含する。いずれの立体異性体も、１０重量％未満、例えば、５重量％未満、または０．５重量％未満の他の任意の立体異性体を含有してよい。例えば、いずれの光学異性体も、１０重量％未満、例えば、５重量％未満、または０．５重量％未満のその対掌体を含有してよい。少なくとも１つの立体中心を有し、従って、鏡像異性体を形成し得る本発明の化合物に関して、特に断りのない限り（例えば、絶対立体化学が示されている場合）、化合物は、鏡像異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含有し得る。この鏡像異性体混合物は、キラルＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分離することができる。絶対立体化学が示されるまたはそうでなければ単一の鏡像異性体として記載される本発明の化合物の異性体に関して、本発明の化合物の前記異性体は、一実施形態では、少なくとも８０％ｅ．ｅを有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９５％ｅ．ｅを有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ、例えば、少なくとも９９％ｅ．ｅに相当する。
【００３５】
よって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、すなわち、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドの反対の鏡像異性体またはその塩を提供する。
【００３６】
本発明はまた、ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、すなわち、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミドの反対の鏡像異性体またはその塩とを含んでなる混合物を提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、結晶形態または非晶質形態であってよい。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在する場合があり、それらは総て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の、最も熱力学的に安定な１または複数の多形形態が特に注目される。本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物は結晶性である。
【００３８】
本発明の化合物の多形形態は、限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を用いて特性評価および識別することができる。
【００３９】
フーリエ変換ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）
ＦＴ−ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍ  Ｎｄ：ＹＶＯ４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓおよび液体Ｎ２冷却Ｇｅ検出器、およびＭｉｃｒｏＳｔａｇｅを備えたＮｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ９６５０またはＮＸＲ  ９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を用いて収集した。スペクトルは総て、４ｃｍ−１分解能、６４〜１２８スキャンにて、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーション関数および２レベルゼロ埋めを用いて取得した。バンドの位置はＯｍｎｉｃソフトウエアを用いて決定し、各バンド位置の誤差範囲はおよそ±１ｃｍ−１である。
【００４０】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
ＰＸＲＤディフラクトグラムは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折装置を用い、Ｓｉゼロバックグラウンドウエハーにて取得した。ディフラクトグラムは総て、Ｃｕ  Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）線およびステップサイズ０．０２°２θおよびＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標）ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔｒｉｐ）検出器を用いて取得した。そうではないことが記載されない限り、不要な放射線を減らすためにニッケルフィルターを用いた。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（１／４°）、０．０４ラッドソーラースリット、散乱線除去スリット（１／４°）、および１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（１／４°）および０．０４ラッドソーラースリット。ピークの位置は、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウエアを用いて決定し、２θ角（２θ）に対して表される各ピーク位置の誤差範囲はおよそ±０．１°２θである。
【００４１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計を用いて行った。ＤＳＣサーモグラムは、クリンプアルミパンにて１５℃／分で取得した。
【００４２】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡサーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００熱重量分析計を用い、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下、ＰｔまたはＡｌパンにて１５℃／分で取得した。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の多形形態１
一側面において、本発明は、「形態１」と呼称される式（Ｉ）の化合物の多形体を提供する。
【００４４】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図１と実質的に同じＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供する。
【００４５】
さらなる側面において、本発明は、上記の条件下で得られ、以下の代表的ピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供する。
【００４６】
【表１】
0006625649.tif 000007
【００４７】
さらなる側面において、本発明は、７８５、８０５、１０３１、１１１４、１１３７、１２５８、１３０６、１３２８、１３５６、１３７０、１３９１、１４２１、１４４４、１５３６、１６０８、２８６４、２８９１、２９４２、２９６３、２９８６、および３３６０ｃｍ−１にピークを含んでなる、上記の条件下で得られるＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供し、ここで、各バンド位置における誤差範囲はおよそ±１ｃｍ−１である。
【００４８】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図２と実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供する。
【００４９】
さらなる側面において、本発明は、上記の条件下で得られ、以下の代表的ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供する。
【００５０】
【表２】
0006625649.tif 000008
【００５１】
さらなる側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、６．８、１０．４、１５．５、１６．８、１７．５、２０．５、２０．８、２１．５および２３．７°に２θ（２θ）角を含んでなる粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供し、各ピーク位置における誤差範囲はおよそ±０．１°２θである。
【００５２】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図３と実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供する。
【００５３】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図４と実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態１を提供する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の多形形態２
一側面において、本発明は、「形態２」と呼称される式（Ｉ）の化合物の多形体を提供する。
【００５５】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図５と実質的に同じＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供する。
【００５６】
さらなる側面において、本発明は、上記の条件下で得られるＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とし、以下の代表的ピークを有する式（Ｉ）の化合物の形態２を提供する。
【００５７】
【表３】
0006625649.tif 000009
【００５８】
さらなる側面において、本発明は、７８４、８０４、８５１、１０２９、１１０８、１１３３、１２１９、１２５７、１３０４、１３５７、１３７１、１３８８、１４２３、１４４３、１５３７、１６０９、２８６７、２９０５、２９４５、２９８０、および３３４９ｃｍ−１にピークを含んでなる、上記の条件下で得られるＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供し、ここで、各バンド位置における誤差範囲はおよそ±１ｃｍ−１である。
【００５９】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図６と実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供する。
【００６０】
さらなる側面において、本発明は、上記の条件下で得られ、以下の代表的ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供する。
【００６１】
【表４】
0006625649.tif 000010
【００６２】
さらなる側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、７．０、１０．８、１１．２、１２．７、１３．１、１５．３、１７．６、１７．８、１８．４、２０．７、２１．５、２３．２および２４．０°に２シータ（２θ）角を含んでなる粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供し、各ピーク位置における誤差範囲はおよそ±０．１°２θである。
【００６３】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図７と実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供する。
【００６４】
一側面において、本発明は、上記の条件下で得られる、図８と実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする式（Ｉ）の化合物の形態２を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態１のＦＴ−ラマンスペクトル。ｘ軸はｃｍ−１で示す波数であり、ｙ軸は任意単位で示す強度である。
【図２】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン。ｘ軸は２シータ角であり、ｙ軸は任意単位で示す強度である。
【図３】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。ＤＳＣ加熱曲線は、開始温度１９７．６７℃で発熱、次いで、２６３．８８℃の開始温度で融解吸熱を示す。
【図４】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線。ＴＧＡ加熱曲線は、およそ３００℃まで無視できる質量損失を示す。
【図５】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態２のＦＴ−ラマンスペクトル。ｘ軸はｃｍ−１で示す波数であり、ｙ軸は任意単位で示す強度である。
【図６】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態２のＰＸＲＤパターン。ｘ軸は２シータ角であり、ｙ軸は任意単位で示す強度である。
【図７】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。ＤＳＣ加熱曲線は、開始温度２６３．９９℃で単一の融解吸熱を示す。
【図８】上記の条件下で得られる、式（Ｉ）の化合物の形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線。ＴＧＡ加熱曲線は、およそ３００℃まで無視できる質量損失を示す。
【００６６】
本発明の化合物はまた、噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）などのプロセスを用いる、ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース）などのポリマーマトリックス中への原薬の非晶質分子分散物として調製してもよい。このような技術は、安定性および溶解度などの特性を改良するために使用される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、同位体変種の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の同位体変種、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を持つが、通常自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特定の同位体変種またはその塩もしくは溶媒和物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出力に関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性による治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減を付与し得るので、ある場合には好ましいことがある。式（Ｉ）の化合物の同位体変種、またはその薬学的塩は一般に、例示的方法、または好適な試薬の適当な同位体変種を用いる下記実施例に記載の製法によるなどの常法で調製可能である。
【００６８】
以上から、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は溶媒和物または水和物として存在し得ることが認識されるであろう。
【００６９】
当業者ならば、それ自体薬理活性を必ずしも持たなくてよいが、式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が投与されてもよく、その後、体内で代謝されて式（Ｉ）の化合物を形成し、この化合物が薬理学的に活性であることを認識するであろう。このような誘導体は本明細書において「プロドラッグ」と呼ばれ、本発明の範囲内に含まれる。好適な誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例は式（ＩＩ）で示される。
【化６】
0006625649.tif 000011
（式中、
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１Ｒ２、ＣＬ１Ｒ３ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｌ１Ｒ２またはＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）から独立に選択され；
各Ｌ１は、結合またはＸから独立に選択され；
Ｘは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、Ｃ４−６ヘテロシクリレン、フェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれＺから独立に選択される１〜４個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｌ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ１Ｒ２）（Ｌ１Ｒ３）、ＮＨ２、ＯＬ１Ｒ２、ＮＨ（Ｌ１Ｒ２）、Ｎ（Ｌ１Ｒ２）（Ｌ１Ｒ３），またはＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）であり；
ａ）各Ｒ２およびＲ３は、ＨまたはＹから独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、フェニルまたはＣ５−６ヘテロアリールであり、これらはそれぞれＺから独立に選択される１〜４個の置換基で場合により置換されてもよいか；または
ｂ）Ｒ２およびＲ３はともに結合されてリンカー基Ｌ１を形成し、結果として、それらが結合されている原子とともに、Ｃ４−６シクロアルキルまたは、Ｃ４−６ヘテロシクリル基を形成するか
のいずれかである）。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグのさらなる例は、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩で示される。
【化７】
0006625649.tif 000012
（式中、
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１Ｒ２、ＣＨ（Ｌ１Ｒ３）ＯＬ１Ｒ２、ＣＨ２ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｌ１Ｒ３）（Ｌ１Ｒ４）ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｌ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｌ１Ｒ２）＝Ｃ（Ｌ１Ｒ３）Ｌ１Ｒ４  Ｐ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）、またはＣ（Ｏ）ＯＬ１℃（Ｏ）Ｌ１−Ｌ１ＯＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）から独立に選択され；
各Ｌ１は、結合またはＸから独立に選択され；
Ｘは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ４−７シクロアルキレン、Ｃ５−７シクロアルケニレン、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニレン、フェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；これらはそれぞれＺから独立に選択される１〜６個の置換基で場合により置換されてもよく；
各Ｚは、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｌ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ１Ｒ２）（Ｌ１Ｒ３）、ＯＬ１Ｒ２、Ｎ（Ｌ１Ｒ２）（Ｌ１Ｒ３）、ＣＮ、Ｓ（Ｌ１Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｌ１Ｒ２）、ＳＯ２（Ｌ１Ｒ２）またはＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）から独立に選択され；
ａ）各Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＨまたはＹから独立に選択されるか；または
ｂ）各Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｙから独立に選択され、ここで、前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち２つは付加的Ｌ１基を介してともに結合されて環式基を形成するか
のいずれかであり；
Ｙは、ＺまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはＣ５−６ヘテロアリールであり、これらはそれぞれＺから独立に選択される６個の置換基で場合により置換されてもよい）。
【００７１】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の一実施形態では、各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１Ｒ２、ＣＨ（Ｌ１Ｒ３）ＯＬ１Ｒ２、ＣＨ２ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｌ１Ｒ３）（Ｌ１Ｒ４）ＯＬ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｌ１Ｒ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＬ１ＯＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）、またはＣ（Ｏ）ＯＬ１℃（Ｏ）Ｌ１−Ｌ１ＯＰ（Ｏ）（ＯＬ１Ｒ２）（ＯＬ１Ｒ３）から独立に選択される。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例は次の通りであり、ここで、各Ｒは、Ｈ、フルオロまたはメチルから独立に選択される：
【化８】
0006625649.tif 000013
【００７３】
上記の例のそれぞれに関して、「１」と表示された窒素原子に示される置換基は、「２」と表示された窒素原子と結合されていてもよいことを注記しておくべきあろう。
【００７４】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ１−６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型アルキルを意味する。Ｃ１−６アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
【００７５】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、水素原子の１以上がハロで置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１−６アルキルの二価基を意味する。Ｃ１−６アルキレンの例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ネオペンチレン、またはヘキシレンが含まれる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ１−６ハロアルキレン」は、本明細書に定義されるＣ１−６ハロアルキルの二価基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ４−６シクロアルキル」は、少なくとも４個、多くて６個の炭素原子を含有する非芳香族炭素環を意味する。Ｃ４−６シクロアルキル基の例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ４−６ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上（例えば２個）の環ヘテロ原子を含む少なくとも４個、多くて６個の原子を含有する飽和環を意味する。Ｃ４−６ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニルおよび１，４−ジチアニル(dithanyl)が含まれる。分子の残部との結合点はいずれの好適な炭素または窒素原子であってもよい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ４−６ヘテロシクリレン」は、本明細書で定義されるＣ４−６ヘテロシクリル基の二価基を意味する。
【００８１】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ５−６ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５または６個のヘテロ原子を含んでなる場合により置換されていてもよい芳香環を意味する。Ｃ５−６ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。任意選択のヘテロアリール置換基としては、ハロ、およびアルキルが含まれる。
【００８２】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「Ｃ５−６ヘテロアリーレン」は、本明細書で定義されるＣ５−６ヘテロアリールの二価基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「フェニレン」は、フェニルの二価基を意味する。
【００８４】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩ）に関して、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００８５】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ１−６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ１−６アルキレン」は、本明細書で定義されるＣ１−６アルキルの二価基を意味する。Ｃ１−６アルキレンの例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ネオペンチレン、またはヘキシレンが含まれる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、炭化水素基が、それぞれ二重結合として存在する１以上の不飽和位置を有する、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルが含まれる。
【００８８】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ２−６アルケニレン」は、本明細書で定義されるＣ２−６アルケニルの二価基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニレンの例としては、限定されるものではないが、エテニレン、ｎ−プロペニレン、イソプロペニレン、ｎ−ブテニレン、イソブテニレン、ｔｅｒｔ−ブテニレン、ペンテニレン、ネオペンテニレン、またはヘキセニレンが含まれる。
【００８９】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、炭化水素基が、それぞれ三重結合として存在する１以上の不飽和位置を有する、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの例としては、限定されるものではないが、エチニル（−ＣＨ≡ＣＨ−）、プロピニル（−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、１−プロピニル、２−ブチニルおよび２−メチル−２−ブチニルが含まれる。
【００９０】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ２−６アルキニレン」は、本明細書で定義されるＣ２−６アルキニルの二価基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニレンの例としては、限定されるものではないが、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン、イソブチニレン、ｔｅｒｔ−ブチニレン、ペンチニレン、ネオペンチニレン、またはヘキシニレンが含まれる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ４−７シクロアルキル」は、少なくとも４個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族炭素環式飽和環を意味する。Ｃ４−７シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００９２】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ４−７シクロアルキレン」は、本明細書で定義されるＣ４−７シクロアルキルの二価基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ５−７シクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族炭素環式不飽和環を意味する。Ｃ５−７シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ５−７シクロアルケニレン」は、本明細書で定義されるＣ５−７シクロアルケニルの二価基を意味する。
【００９５】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル」は、環内に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、少なくとも４個、多くて７個の原子を含有する飽和環を意味する。Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル(dithanyl)、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残部との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
【００９６】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ４−７ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で定義されるＣ４−７ヘテロシクロアルキル基の二価基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル」は、環内に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、少なくとも５個、多くて７個の原子を含有する非芳香族不飽和環を意味する。Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが  ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル(thiepiny)、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニレン」は、本明細書で定義されるＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルの二価基を意味する。
【００９９】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ５−６ヘテロアリール」は、少なくとも５個、多くて６個の原子を含有し、環内に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香環を意味する。Ｃ５−６ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。分子の残部との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
【０１００】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「Ｃ５−６ヘテロアリーレン」は、本明細書で定義されるＣ５−６ヘテロアリールの二価基を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「フェニレン」は、フェニルの二価基を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）に関して、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１０３】
よって、本発明の一側面では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらなる側面では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０４】
さらなる側面では、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。さらなる側面では、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる側面では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０６】
さらなる側面では、（ａ）式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０１０７】
さらなる側面では、療法における使用のための式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０８】
さらに別の側面では、リーシュマニア症の治療または予防における使用のための式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０９】
さらなる側面では、リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１１０】
さらなる側面では、リーシュマニア症の治療または予防の方法を提供し、その方法は、必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１１１】
化合物の製法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、本発明のさらなる側面を構成する下記の方法論により製造され得る。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物を合成するために使用可能な一般手順は、反応スキーム１、２および３に要約され、実施例に示される。
【化９】
0006625649.tif 000014
【化１０】
0006625649.tif 000015
【０１１３】
中間体Ａを合成するために使用可能な一般手順を反応スキーム３に要約する。
【化１１】
0006625649.tif 000016
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、２つの異なる経路により製造され得る。
【０１１５】
スキーム１：  塩素化を受け得る２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（１）から出発し、２−メチルモルホリンによるアミド形成および所望のピリミジンクロロのメトキシド（ＯＭｅ）での置換とその後の中間体Ａとの反応による（５）の取得。２つの最終工程は、チオールアミドの形成およびヒドラジンによる環化とその後のキラル分離による式（Ｉ）の化合物の取得を含む。
【０１１６】
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を得るために、２−メチルモルホリン（中間体Ｂ）がスキーム１に示されるように鏡像異性体の混合物と使用されてよく、この場合、スキーム１に示されるモルホリン部分を有する、続いての化合物（スキーム１に示されるような式（Ｉ）自体を含む）はいずれもキラル分離を受けて、合成の終了時に所望の式（Ｉ）の鏡像異性体を生じ得ることを認識するであろう。あるいは、２−メチルモルホリン（中間体Ｂ）は、単一の鏡像異性体は、それが導入される反応において、合成の終了時に式（Ｉ）の鏡像異性体の一方のみを生成するために単一の鏡像異性体（例えば、Ｓ鏡像異性体、中間体Ｂ＊）として使用され得る
【０１１７】
スキーム２：  ４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７）から出発し、この化合物は加水分解を受け、次いで、エトキシド（ＯＥｔ）での置換とその後の２−メチルモルホリンによるアミド形成により（９）を得ることができる。このアミド（９）はチオールアミド（１０）に変換され、次いで、ヒドラジンによる環化により（１１）を得ることができる。（１１）のピラゾールＮＨは、ＴＨＰまたはＳＥＭなどの好適な保護基で保護された後、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）などの好適な試薬の存在下でのチオールのスルホキシドへの酸化により化合物（１２）を得ることができる。スルホキシドは中間体Ａで置換されて（１３）を生じ、次いで、脱保護およびキラル分離により式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１１８】
同様に、式（Ｉ）の化合物の単一の鏡像異性体を得るために、いずれかの２−メチルモルホリン（中間体Ｂ）をスキーム２で単一の鏡像異性体（例えば、Ｓ鏡像異性体、中間体Ｂ＊）として使用することができ、または続いての中間体もしくは最終的な式（Ｉ）の化合物（スキーム２に示される通り）のいずれかのキラル分離を行ってもよいことが認識されるであろう。
【０１１９】
スキーム３：  スキーム３の中間体Ａは、シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１４）から製造され得る。化合物（１４）を好適な保護基（Ｐｇ）（例えば、Ｂｏｃ）で保護して化合物（１５）を得た後、残った遊離ＮＨ２のスルホニル化により（１６）を得ることができる。次に、化合物（１６）を好適な条件下で脱保護し、中間体Ａを得ることができる。
【０１２０】
化合物（１、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、（７、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）および（１４、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｉｇｍａ）は市販されている。
【０１２１】
本明細書に記載の合成経路に使用可能な他の保護基（Ｐｇ）およびそれらの除去の手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006に見出すことができ、それはこのような手順に関するものであるので、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０１２２】
以上に記載される反応またはプロセスのいずれに関しても、例えば、それぞれ温度調節油浴または温度調節ホットブロック、および氷／塩浴またはドライアイス／アセトン浴など、加熱および冷却の常法が使用可能である。例えば、水性または非水性溶媒からのまたは水性または非水性溶媒中への抽出などの単離の常法を使用できる。無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムを用いた振盪、または疎水性フリットを通すなどの、有機溶媒、溶液または抽出物を乾燥させる常法を使用できる。要すれば、精製、例えば、結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、シリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーなどの常法を使用できる。結晶化は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、もしくはブタノール、またはそれらの水性混合物などの通常の溶媒を用いて行うことができる。具体的な反応時間、温度は一般に、反応監視技術、例えば、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣ−ＭＳにより決定され得ると認識されるであろう。
【０１２３】
本発明の化合物の個々の異性形態は、ジアステレオ異性誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）などの常法を用いて個々の異性体として調製できる。
【０１２４】
化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶学などの常法を用いて決定できる。
【０１２５】
使用方法
当業者には、本明細書において治療という場合には、確立された病態の治療を意味することが認識されるであろう。しかしながら、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、病態によっては、特定の疾患の予防にもまた有用である。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、ある疾患に関して「治療」（“treat”、“treating”または“treatment”）とは、（１）その疾患もしくはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、もしくは（ｂ）その疾患の１以上の生物学的発現に干渉すること、（３）その疾患に関連する１以上の症状もしくは影響を軽減すること、（４）その疾患もしくはその疾患の１以上の生物学的発現の進行を緩徐化すること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「予防」(“prevent”、“preventing”または“prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、ある障害もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重篤度を実質的に小さくするため、またはそのような障害もしくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１２８】
よって、一実施形態では、疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、疾患の治療が提供される。さらなる実施形態では、疾患の予防が提供される。
【０１２９】
よって、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本発明のさらなる態様として提供される。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が療法において使用される場合、それは活性治療薬として使用されることが認識されるであろう。
【０１３１】
よってまた、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３２】
さらに、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０１３３】
さらに、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、必要とするヒト対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１３４】
組成物および処方物
本発明の方法における使用のために、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は原体（bulk substance）として投与することができるが、通常は、例えば、薬剤が意図される投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択された少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体との混合物にある、医薬製剤中に有効成分を提供することが好ましい。
【０１３５】
用語「担体」は、有効化合物がともに投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は２種類以上の担体の組合せを含有し得る。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの無菌液体、および落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物起源、植物起源または合成起源のものを含む油であり得る。水または水溶液、生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に、注射溶には担体として好ましく使用される。好適な医薬担体は、E.W. Martinによる“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 第18版に記載されている。医薬担体の選択肢は、意図される投与経路および標準的な薬学実践に関して選択することができる。これらの医薬組成物は、担体に加え、任意の好適な結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含んでなってよい。
【０１３６】
「薬学的に許容可能な」という句は、本明細書で使用する場合、一般に生理学的に忍容性があり、かつ、哺乳動物（例えばヒト）に投与された際に不都合な反応を一般に生じない塩、分子実体および組成物の他の成分を意味する。適切には、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」という句は、哺乳動物、より詳しくはヒトにおける使用に関する連邦政府または州政府の規制当局により承認されているか、または米国薬局方もしくは例えば、the International Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, 2011版などの他の一般に認知されているテキストに列挙されていることを意味する。
【０１３７】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般に安全、非毒性かつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬使用に許容可能な賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本出願で使用する場合、１種類および２種類以上のこのような賦形剤を含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、抗結核薬などの抗菌薬の処方、または抗マラリア薬の処方との類似から、ヒトまたは獣医薬における使用のためのいずれの常法での投与向けにも処方可能である。
【０１３９】
本発明の化合物は、通常、必ずしも必要ではないが、患者への投与前に医薬組成物に処方される。一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物を対象とする。さらなる側面において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物を対象とする。担体は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという点で「許容可能」でなければならない。
【０１４０】
本発明の化合物の治療上有効な量は、当技術分野で公知の方法により決定することができる。治療上有効な量は、対象の齢および全身の生理状態、投与経路および使用する医薬製剤によって異なる。治療用量は一般に約１〜２０００ｍｇ／日の間、例えば約５００〜２０００ｍｇ／日の間である。ヒト治療に使用される一日用量は１〜２０００ｍｇの範囲であり、これは例えば、投与経路および対象の状態によって１回または２回の一日用量で投与され得る。組成物が投与単位を含んでなる場合、各単位は１ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有する。投与形が錠剤である場合、錠剤の総容量は好適には１０００ｍｇ以下である。
【０１４１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１４２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症（ＶＬ）の治療のための治療のための医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明は、なおさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１４４】
本発明は、なおさらに、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１種類以上の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１４５】
本発明は、なおさらに、ａ）１〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１〜２０００ｍｇの１種類以上の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１４６】
本発明は、なおさらに、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１４７】
本発明における使用のための医薬組成物は、３経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、移植、鼻腔、または腸内投与される（またはその他の粘膜投与される）懸濁液、カプセル剤または錠剤の形態であってよく、１種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を用いて常法で処方される。一側面において、医薬組成物は経口投与用に処方される。
【０１４８】
本発明の医薬組成物には、ヒトを含む哺乳動物における経口使用に適合された形態のものが含まれる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物には、経口使用に適合された形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物におけるリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療に使用可能である。
【０１５０】
本発明の化合物は、即放、遅延放出、改変放出、持続放出、パルス放出または制御放出適用のために投与することができる。
【０１５１】
本組成物は、いずれの好都合な経路による投与のために処方されてもよい。リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症（ＶＬ）の治療のために、本組成物は経口用の錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、トローチ剤、エアゾールまたは液体製剤の形態であり得る。
【０１５２】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの従来の賦形剤を含有し得る。これらの錠剤は、通常の製薬実践において周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥品として提供されてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（可食油を含み得る）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および場合により従来の香味または着色剤などの従来の添加剤を含有し得る。
【０１５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよいし、または１種類以上の付加的治療薬との組合せで処方物に提供され得る。
【０１５４】
よって、本発明は、さらなる側面において、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せを提供する。その組合せは、場合により、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる。本発明の一側面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体および１種類以上の付加的治療薬とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５５】
本発明はさらに、（ａ）式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せを提供する。その組合せは、場合により、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる。本発明の一側面では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体および１種類以上の付加的治療薬とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５６】
このような１種類以上の付加的治療薬の例は、限定されるものではないが、ミルテホシン、パロモマイシン、スチブグルコン酸(stibugluconate)ナトリウム、アンチモン酸メグルミン、デオキシコール酸アムホテリシンＢまたはリポソーム型アムホテリシンＢを含む抗リーシュマニア薬である。経口治療のための本発明の一側面では、付加的治療薬はミルテホシンである。このような化学療法は、好ましい薬物組合せを用い、治療する医師の判断により決定される。上述のものに加え、臨床試験から浮上する将来の抗リーシュマニア治療薬も１種類以上の付加的治療薬として式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用可能である。
【０１５７】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、抗リーシュマニア症薬、抗ＡＩＤＳもしくは抗ＨＩＶ薬、または抗ＴＢ薬剤などの１種類以上の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０１５８】
さらに別の側面では、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、抗リーシュマニア症薬、抗ＡＩＤＳもしくは抗ＨＩＶ薬、または抗ＴＢ薬などの１種類以上の付加的治療薬を含んでなる組合せを提供する。
【０１５９】
さらなる側面において、１種類以上の付加的治療薬は、例えば、哺乳動物においてリーシュマニア症の治療に有用な薬剤、治療用ワクチン、抗リーシュマニア症薬および／またはＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療のための薬剤である。
【０１６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびさらなる治療薬は、両薬剤を含む単位医薬組成物中での同時投与により組み合わせて使用してもよい。あるいは、その組合せは、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が最初に投与され、次に他の薬剤が投与される、またその逆である逐次様式で、それぞれ薬剤の一方を含む別個の医薬組成物別に投与してもよい。このような逐次投与は、時間的に近接してもよく（例えば、同時）または時間的に離れていてもよい。例えば、最初の薬剤の投与から数分〜数十分後の他の薬剤の投与、および最初の薬剤の投与から数時間〜数日後の他の薬剤の投与は本発明の範囲内であり、時間の経過は限定されない。例えば、一方の薬剤を１日１回投与して、他方の薬剤を１日２回もしくは３回投与してもよく、または一方の薬剤を週に１回投与して、他方の薬剤を１日１回投与してもよい。
【０１６１】
投与が逐次的である場合、本発明の化合物または１以上の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、その組合せは同じまたは異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物中に合わせられる場合、化合物および薬剤は安定であり、かつ、互いに、またその処方物の他の成分と適合しなければならないことが認識されるであろう。別個に処方される場合、それらはいずれの都合の良い処方で、好都合には当技術分野でそのような化合物に関して知られるような様式で提供されてもよい。
【０１６２】
治療計画中では、その組合せの各薬剤の投与は１回以上反復され得ることが認識されるであろう。
【０１６３】
さらに、薬剤は、同じまたは異なる投与形で投与してもよく、例えば、一方の薬剤を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、両薬剤が経口投与される。
【０１６４】
これらの組合せは組合せキットとして提供してもよい。用語「組合せキット」または「パーツキット」は、本明細書で使用する場合、本発明による組合せを投与するための使用される医薬組成物または組成物を意味する。組合せの薬剤が同時に投与される場合、その組合せキットは、錠剤などの単一の医薬組成物または別個の医薬組成物中にこれらの薬剤を含有し得る。薬剤が同時に投与されない場合、組合せキットは、単一包装中の別個の医薬組成物または別個の包装中の別個の医薬組成物のいずれかに各薬剤を包含する。組合せキットはまた、用量および投与説明などの説明書を添えて提供してもよい。このような用量および投与説明は、例えば、医薬品表示により医師に提供される種類のものであってもよいし、またはそれらは患者への説明書など、医師により提供される種類のものであってもよい。
【０１６５】
一側面において、１以上の付加的治療薬は治療用ワクチンである。よって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、リーシュマニア感染に対するワクチン接種と併せて投与され得る。既存の獣医ワクチンとしては、カニレイシュおよびレイシュムーンが含まれる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ｉ）リーシュマニア感染に対して事前にワクチン接種された個体に投与しても；ｉｉ）リーシュマニア感染に対してその後ワクチン接種される個体に投与しても；またはｉｉｉ）本発明の化合物とワクチンを同じ投与形で投与するか、もしくは本発明の化合物とワクチンを別の投与形で同時投与することにより、リーシュマニア感染に対するワクチンと併用投与してもよい。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が１種類以上の付加的治療薬と組み合わせて使用される場合、その化合物または薬剤の用量はその化合物または薬剤が単独で使用される場合と異なり得る。適当な用量は、当業者により容易に認識される。治療における使用に必要とされる本発明の化合物および１種類以上の付加的治療薬の量は治療される病態の性質ならびに患者の例および状態によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にあることが認識されるであろう。
【０１６８】
略語
本発明を記載する上で、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書で使用する略語および記号は、化学分野の熟練者によるこのような略語および記号の一般的使用に従う。本明細書で以下の略語が使用される：
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＡＩＤＳ    後天性免疫不全症候群
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ａｑ．      水性
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ      重水素化メタノール
ＣＯ２      二酸化炭素
Ｃｏｎｃ．      濃
Ｃｕ  Ｋα      銅Ｋ−α
ＤＡＤ      ダイオードアレイ検出
ＤＡＰＩ      ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ      示差走査熱量測定
ｅｅ      鏡像体過剰率
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＴ      フーリエ変換
ｇ      グラム
Ｇｅ      ゲルマニウム
ｈ      時間
Ｈ２      水素
Ｈ２Ｏ      水
ＨＣｌ      塩酸
ＨＩＶ      ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣＡＳ  酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＩｎＧａＡｓ      ヒ化インジウムガリウム
Ｌ      リットル
ローソン試薬      ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
Ｍ      モル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ    分
ｍＬ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＭＯＭ      メトキシメチルエーテル
ＭＳ      質量スペクトル
Ｎａ２ＣＯ３      重炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＳＯ３      重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎｄ      ネオジム
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴法
ＰＢＳ      リン酸緩衝生理食塩水
ＰＢＳ−Ａ      ウシ血清アルブミン
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム炭素
Ｐｇ      保護基
ＰＭＡ      ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート
ＰＸＲＤ      粉末Ｘ線回折
ｑｕａｎｔ．      定量的
ＲＴ      室温
ＲＴＭＳ      リアルタイムマルチストリップ
ｓａｔ．      飽和
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＳＯＣｌ２      塩化チオニル
ｓｏｌ．      溶液
ｓｓＮＭＲ      固体核磁気共鳴
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ      熱重量分析
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＨＰ      テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％        重量パーセンテージ
ＹＶＯ４      オルトバナジン酸イットリウム
２θ      ２θ角
【実施例】
【０１６９】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物を製造、および本発明の方法を使用するために当業者への指針として本発明を示す。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。他の製法と同様の様式で、または他の製法の一般法により行われる製法に関する参照は、時間、温度、後処理条件、試薬量の若干の変更などの通常のパラメーターにおける変形を包含し得る。
【０１７０】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場側への１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて取得した。温度は総てセ氏度で報告する。
【０１７１】
金属水素化物（水素化ナトリウムを含む）および有機金属試薬を含む反応は、特に断りのない限り、アルゴンまたは窒素下で行う。
【０１７２】
以下の中間体および例で、化合物の相対立体化学が特定されている場合、これは化合物の名称および構造の両方で示す。
【０１７３】
以下の中間体および例のある場合には、他の中間体または例番号の参照により出発材料が示される。これは、いずれかの特定の中間体または例から得られた実際の材料（または「バッチ」）が本明細書に例示されるその後の工程で必ず使われることを示すものではなく、関連のある化合物名を表す簡略的手段として使用される。
【０１７４】
中間体
中間体Ａ、ＴＦＡ塩：Ｎ−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド、ＴＦＡ塩
【化１２】
0006625649.tif 000017
【０１７５】
（ａ）（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５、スキーム３、ここで、ＰｇはＢｏｃである）
１０Ｌの反応槽で、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）中、（１，４−トランス）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（化合物１４、スキーム３）（８９ｇ、７７９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｉｇｍａ）の溶液を５℃に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｇ、７７９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて滴下した。この反応混合物を５℃で２時間、室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、１０％クエン酸溶液（３Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。不溶性固体を濾去し、相を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。水相を１０℃に冷却し、固体ＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ１４）、次いで、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得た（１１０ｇ、収率６６％）。
【０１７６】
これをこの化合物の別のバッチ（化合物１５）（２１０ｇ）と合わせ、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再び精製し、白色固体（化合物２３）（２９７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.28 (1H, m), 3.48-3.28 (1H, m) , 2.68 - 2.57 (1H, m) , 2.01 - 1.89 (2H, m) , 1.89 - 1.69 (2H, m), 1.35 (9H, s)および1.28 - 1.05 (4H, m)。
【０１７７】
（ｂ）（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６）
この反応は２バッチで行った。−７８℃で冷却したＴＨＦ（１．３３Ｌ）中、（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５、ここで、Ｐｇはｔｅｒｔ−ブチルである）（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間、−１０℃で１０分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（１７．６４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘから購入）を加えた。１．５時間撹拌後、それを室温まで温め、２０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した後、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体（４３．５ｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (1H, d), 6.77 - 6.70 (1H, m), 3.30 - 3.23 (2H, m), 3.17 - 3.01 (2H, m), 2.70 - 2.56 (2H, m), 1.87 - 1.67 (4H, m), 1.36 (9H, s)および1.31 - 1.13 (4H, m)。
【０１７８】
（ｃ）Ｎ−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド、ＴＦＡ塩（中間体Ａ、ＴＦＡ塩）
０℃に℃冷却したＤＣＭ（７３２ｍＬ）中、（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６）（８９ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１８２ｍＬ、２３７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と共蒸発させ、白色固体（中間体Ａ、ＴＦＡ塩）（９３．５ｇ、定量的収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (3H, br s), 7.43 (1H d), 3.34 - 3.24 (2H, m), 3.16 - 3.05 (1H, m), 2.99 - 2.86 (1H, m), 2.72 - 2.56 (2H, m), 1.95 - 1.84 (4H, m)および1.43 - 1.21 (4H, m)。
【０１７９】
中間体Ｂ＊［中間体Ｂ（Ｓ）鏡像異性体］、塩酸塩：（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩
【化１３】
0006625649.tif 000018
中間体Ｂは、遊離塩基または塩酸塩として、ラセミ混合物および各単一の鏡像異性体の両方として市販されている。あるいはそれは以下の方法に従い、その塩酸塩の形態のＳ鏡像異性体、（中間体Ｂ＊）として製造してもよい。
【０１８０】
（ａ）（Ｓ）−１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン−２−オール
２−（ベンジルアミノ）エタン−１−オール（１．８８ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および（Ｓ）−２−メチルオキシラン（１．４ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、得られた混合物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１時間加熱した。過剰な（Ｓ）−２−メチルオキシランを真空下で除去し、所望の（Ｓ）−１−［ベンジル（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−オールを無色の油状物として得た（２．７７ｇ、定量的収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.19 (5H, m), 4.42 - 4.35 (1H, m), 4.32 - 4.28 (1H, m), 3.77 - 3.65 (1H, m), 3.52 - 3.38 (2H, m), 2.60 - 2.46 (2H, m), 2.43 - 2.29 (2H, m)および1.01 (3H, d)。
【０１８１】
（ｂ）（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）モルホリン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン−２−オール（１０．６２ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）の存在下で水素化した。この反応物を室温、大気圧、Ｈ２下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮乾固して粗（Ｓ）−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン−２−オールを得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１８２】
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２．３２ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中、上記生成物（６ｇ）およびトリエチルアミン（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、０．５Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０から５０／５０へ）により精製し、所望の（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）モルホリン（８．２ｇ、収率５７％）を得た。
【０１８３】
キラルカラムを用いて決定された鏡像選択性：２５０ｍｍキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍ径、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝３０／７０、０．８ｍＬ／分、２９８Ｋ、２２０ｎｍ。第１の鏡像異性体（主要）Ｒｔ＝１３．７分、第２の鏡像異性体（副）Ｒｔ＝１９．１分。測定されたｅｅ：９６％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (2H, d), 8.02 (2H, d), 3.86 - 3.80 (1H, m), 3.61 - 3.47 (4H, m), 2.39 - 2.30 (1H, m), 2.07 - 1.98 (1H, m)および1.06 (3H, d)。
【０１８４】
（ｃ）（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩
ＡＣＮ（３５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）モルホリン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．５８６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパンチオール（１．２６ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５当量）を加えた。揮発性物質を真空下で除去して粗（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩を得た。この固体残渣をシクロヘキサンで繰り返し洗浄して極性副生成物を除去し、（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（中間体Ｂ＊）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  １０２［ＭＨ＋］
【０１８５】
中間体Ｃ、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル
【化１４】
0006625649.tif 000019
（ａ）（２−ヒドロキシエチル）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、リン酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、カリウム塩（１５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、２−ブロモエタノール（７．５２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。
【０１８６】
この反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の（２−ヒドロキシエチル）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た（８ｇ、５２．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.83 - 4.77 (1H, m), 3.86 - 3.80 (2H, m), 3.58 - 3.51 (2H, m), 1.42 (18H, s)
【０１８７】
（ｂ）（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル
アセトニトリル（１６０ｍＬ）中、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１３．１６ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（１２．０９ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。
【０１８８】
この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かし、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の炭酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（中間体Ｃ）を淡褐色固体として得た（１２ｇ、９６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.55 - 4.49 (2H, m), 4.16 - 4.09 (2H, m), 2.81 (4H, s), 1.41 (18H, s)
【０１８９】
最終化合物
例１
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（式（Ｉ））の多形形態１および２；および
【化１５】
0006625649.tif 000020
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（式（Ｉ）の反対の鏡像異性体）
【化１６】
0006625649.tif 000021
【０１９０】
例１方法Ａ
（ａ）（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタノン（化合物３）
室温で、オキシ塩化リン（１２２．２ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）中、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（化合物１）（２６．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の撹拌混合物に、五塩化リン（１２８．１ｇ、０．６１５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１１５℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応物を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシクロヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（化合物２）を黄色油状物として得た（３７．９ｇ）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１９１】
０℃にて、ＤＣＭ（２４２ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（化合物２）（９．３４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、２−メチルモルホリン（中間体Ｂ）（４．９１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）およびＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで急冷した。相を分離し、有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４から４／６へ）により精製し、所望の（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタノン（化合物３）を無色の油状物として得、これは静置すると固化した（１１．０２ｇ、収率９０％）。
【０１９２】
当業者ならば、上記の反応は塩酸２−メチルモルホリン（中間体Ｂ、塩酸塩）を用いて行うことができ、この場合、１当量を超える塩基（ＤＩＰＥＡ）を反応に使用できることが認識されるであろう。あるいは、塩酸２−メチルモルホリンは、反応に使用する前に、好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）での処理により２−メチルモルホリン遊離塩基に変換され得る。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ２７６［ＭＨ＋］
【０１９３】
（ｂ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物５）
−４０℃で、乾燥ＴＨＦ（２４８ｍＬ）中、４−（２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニル）−２−メチルモルホリン（化合物３）（１３．７２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（３．１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した後、−１０℃にゆっくり温めた。−１０℃でさらなるナトリウムメトキシド（３００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をこの温度で２０分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料（１５ｇ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４から３／７へ）により精製し、（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタノン（化合物４）（９．２２ｇ、収率６８％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１９４】
（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタノン（化合物４）（９．２２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ、ＴＦＡ塩（１２．７６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を合わせ、乾燥ジオキサン（２８３ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（２３．６ｍＬ、１３５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７５／２０／５）のより精製し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物５）（６．８９ｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ５１０［ＭＨ＋］
【０１９５】
（ｃ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−（２−メチルモルホリン−４−カルボノチオイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物６）
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物５）（６．８１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。ローソン試薬を一度に加え（９．４７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により急冷した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ３７．５／３７．５／２０／５）により精製し、３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−（２−メチルモルホリン−４−カルボノチオイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物６）（６．２５ｇ、収率８９％）を帯黄色固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ５２６［ＭＨ＋］
【０１９６】
（ｄ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（式Ｉ）
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−（２−メチルモルホリン−４−カルボノチオイル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物６）（６．２５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物５５％（２３ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７５／２０／５）により精製して式Ｉａの化合物を得、これは、式Ｉの化合物とその反対の鏡像異性体のラセミ混合物である。
【０１９７】
式Ｉａ（ラセミ混合物）の特性評価：
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４９２［ＭＨ＋］
ラセミ混合物式Ｉａの単一の鏡像異性体を、分取キラルＨＰＬＣを用いたキラル分割により得た：キラルパックＩＡ（２５×３ｃｍ）、５ｍｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ４５／４５／１０＋０．１％イソ−プロパノール、流速３６ｍＬ／分、ＤＡＤ検出２２０ｎｍ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １／１に溶解したサンプル（１３ｍｇ／ｍＬ）、各注入５７ｍｇサンプル。この分割により、これらの量が得られた：鏡像異性体１（１．８８８ｇ、ｅｅ＞９９％、収率３２．２％）および鏡像異性体２（式Ｉの化合物）（２．０１５ｇ、ｅｅ＝９８．６％、目的生成物、収率３４．４％）。鏡像異性体的に富化された材料の鏡像体過剰率は、以下の分析方法に従い、キラルＨＰＬＣにより決定した：２５０ｍｍキラルパックＩＡ、５ｍｍ径、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４５／４５／１０＋０．１％イソプロパノール、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ。鏡像異性体１、Ｒｔ＝８．６分；鏡像異性体２、Ｒｔ＝１３．２分。
【０１９８】
ｉ）鏡像異性体２（式（Ｉ）の化合物）の特性評価
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.97 (1H, br s), 8.83 (1H, br s), 7.35 (1H, d), 7.19 (1H, br s), 3.87 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.71 - 3.54 (4H, m), 3.36 - 3.26 (2H, m), 3.14 (1H, br s), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.71 - 2.61 (2H, m), 2.56 - 2.46 (1H, m), 1.96 - 1.88 (4H, m), 1.41 - 1.26 (4H, m)および1.15 (3H, d)。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４９２［ＭＨ＋］
【０１９９】
ｉｉ）鏡像異性体１（式（Ｉ）の化合物の反対の鏡像異性体）の特性評価
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４９２［ＭＨ＋］
【０２００】
式（Ｉ）の化合物の多形形態１
上記の方法（鏡像異性体２）を用いて得られた式（Ｉ）の化合物は多形形態１である。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物の多形形態２
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（形態１、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）と合わせた。温度を４０℃と５℃の間で循環させながら懸濁液を７２時間撹拌した。この懸濁液を室温で１時間平衡化（熟成）した。固体を真空濾過により単離し、３時間風乾し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド、形態２を得た。
【０２０２】
例１方法Ｂ
（ａ）４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８）
ＥｔＯＨ（５１２ｍＬ）中、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（化合物７）（２５ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２１５ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。０℃で冷却した後、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で一晩真空乾燥させた。水相からさらなる沈澱が見られ、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空炉にて４０℃で一晩乾燥させた。両固体を合わせて４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８）（１９．７ｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ２１５［ＭＨ＋］
【０２０３】
（ｂ）（４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）−メタノン（化合物９）
室温にて、ＤＣＭ（４６ｍＬ）中、４−エトキシ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（８．３４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン（３５ｍＬ）を加え、残渣を真空で数時間濃縮した（３回）。残渣を乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡを加え（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、この反応物を０℃に冷却した。５分後、２−メチルモルホリン（中間体Ｂ）（３．３ｇ、３２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅから市販）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、５．３ｇの粗材料を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ２９８［ＭＨ＋］
【０２０４】
当業者には、上記の反応は塩酸２−メチルモルホリン（中間体Ｂ、塩酸塩）を用いて行え、この場合、１当量を超える塩基（ＤＩＰＥＡ）を反応に使用すればよいことが認識されるであろう。あるいは、塩酸２−メチルモルホリンは、反応に使用する前に好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）で処理することにより２−メチルモルホリン遊離塩基に変換してもよい。
【０２０５】
（ｃ）（４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）−メタンチオン（化合物１０）
（４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタノン（化合物９）（５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中、ローソン試薬（１２．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）により精製し、（４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタンチオン（化合物１０）（４．４８ｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３１４［ＭＨ＋］
【０２０６】
（ｄ）２−メチル−４−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−モルホリン（化合物１１）
１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）中、（４−エトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタンチオン（化合物１０）（４．４８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５５％ｗ／ｗ、８．１ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。さらなるヒドラジン水和物を追加し（５５％ｗ／ｗ、４．１ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）、この反応物をさらに２４時間６０℃で撹拌した。この反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０８ｍＬ）で急冷した後、ＤＣＭ（４００ｍＬ、次いで、３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて２−メチル−４−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（化合物１１）（２．５８ｇ、収率６８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ２６６［ＭＨ＋］
【０２０７】
（ａ）２−メチル−４−（６−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（化合物１２、ここで、ＰｇはＴＨＰである）
２−メチル−４−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（化合物１１）（２．５８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８５ｍｇ、０．１当量、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒の半分を減圧下で蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて固体残渣を得、これをＥｔ２Ｏで摩砕し、２−メチル−４−（６−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（１２ａ、ここで、ＰｇはＴＨＰである）を青白い固体を得た（２．７ｇ、収率７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３５０［ＭＨ＋］
【０２０８】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／１、８０ｍＬ）中、２−メチル−４−（６−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（１２ａ、ここで、ＰｇはＴＨＰである）（２．５５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１．２４ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。この反応物を６時間撹拌し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（６００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）の添加により急冷した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥させて２−メチル−４−（６−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（化合物１２、ここで、ＰｇはＴＨＰである）（２．８６ｇ、定量的収率）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ＋］
【０２０９】
（ｂ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（２−メチルモルホリノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６こ−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物１３、こで、ＰｇはＴＨＰである）
２−メチル−４−（６−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−  ＤＭＳＯ（６２ｍＬ）中、−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（化合物１２、ここで、ＰｇはＴＨＰである）（２．３７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（３．１４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．３３ｍＬ、２４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、２日間撹拌した後、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏで洗浄した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ６０／３０／１０）により精製し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（２−メチルモルホリノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物１３、ここで、ＰｇはＴＨＰである）（２．１５ｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ５７６［ＭＨ＋］
【０２１０】
当業者には、上記の反応は、１当量を超える塩基（ＤＩＰＥＡ）が使用されれば、塩酸２−メチルモルホリン（中間体Ｂ、塩酸塩）を用いて行えることが認識されるであろう。
【０２１１】
（ｃ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（式Ｉ）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、１．２５Ｍ  ＨＣｌに、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（２−メチルモルホリノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物１３、ここで、ＰｇはＴＨＰである）（２．１５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６５℃で１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７５／２０／５）により精製し、式Ｉの化合物とその反対の鏡像異性体（式Ｉａ）のラセミ混合物を得た（１．４８ｇ、ラセミ化合物の収率８１％）。
【０２１２】
ラセミ混合物式Ｉａの単一の鏡像異性体は、分取キラルＨＰＬＣを用いたキラル分割により取得した：鏡像異性体１（４３９ｍｇ、ｅｅ＞９９％、収率２４％）および鏡像異性体２（４１４ｍｇ、ｅｅ＞９９％、収率２３％、目的生成物）。このようにして得られた鏡像異性体的に富化された材料の鏡像体過剰率は、以下の分析方法に従い、キラルＨＰＬＣにより決定した：２５０ｍｍキラルパックＩＡ、５ｍｍ径、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４５／４５／１０＋０．１％イソプロパノール、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ。鏡像異性体１、Ｒｔ＝７．７分；鏡像異性体２、Ｒｔ＝１１．７分。
【０２１３】
鏡像異性体２（式Ｉの化合物）の特性評価
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.93 (1H, br s), 8.85 (1H, br s), 7.37 (1H, d), 7.18 (1H, br s), 3.88 (1H, dd), 3.78 - 3.56 (5H, m), 3.34 - 3.24 (2H, m), 3.18 (1H, br s), 2.91 - 2.82 (1H, m), 2.76 - 2.60 (2H, m), 2.59 - 2.49 (1H, m), 2.02 - 1.87 (4H, m), 1.42 - 1.28 (4H, m)および1.17 (3H, d)。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４９２［ＭＨ＋］
【０２１４】
例１方法Ｃ
（ａ）（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）［（Ｓ）（２−メチルモルホリノ）］メタノン（化合物３＊［化合物３、（Ｓ）鏡像異性体］）
２５℃で、オキシ塩化リン（２Ｋｇ、１３．０２ｍｏｌ、Ｑｉｎｇｘｉａｎ  Ｋｅｒｕｉｘｉ）中、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（化合物１）（２５４ｇ、１．６ｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ）の懸濁液に、五塩化リン（１１９０ｇ、５．７０ｍｏｌ、ｓｉｎｏｒｅａｇｅｎｔ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１１５℃に加熱し、１６時間撹拌した。この反応物を２７℃に冷却し、揮発性物質を真空下で除去し、黄色の半固体を得た。この粗生成物に石油エーテル（７００ｍＬ）を加えたところ、沈澱が生じた。この混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（化合物２）を黄色油状物として得た（２６８ｇ、収率７８％）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２１５】
０℃にてＮ２下、乾燥ＤＣＭ（３０００ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（化合物２）（２６８ｇ、１．３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルモルホリン（中間体Ｂ＊）（１４１ｇ、１．３９ｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｈｕｙａ）およびＴＥＡ（１４１．１ｇ、１．４ｍｏｌ、Ｔｉａｎｊｉｎ  Ｆｕｃｈｅｎ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で冷却した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０００ｍＬ）、ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ  ２０／１から１／１へ）精製し、所望の（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）［（Ｓ）（２−メチルモルホリノ）］メタノン（化合物３＊）を黄色油状物として得た（１８８ｇ、収率５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, s), 4.33 - 4.25 (1H, m), 3.95 - 3.68 (1H, m), 3.58 - 3.37 (3H, m), 3.17 - 2.64 (2H, m), 1.20 - 0.98 (3H, m)。
【０２１６】
（ｂ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−［（Ｓ）−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物５＊［化合物５、（Ｓ）鏡像異性体］
−４０℃にてＮ２下、乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）中、（Ｓ）−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）（２−メチルモルホリノ）メタノン（化合物３＊）（１８８ｇ、６８０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（４０．５ｇ、７４８．９ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｆｅｉｌｏｎｇｒｕｉ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、さらにナトリウムメトキシド（９．２ｇ）を一度に加えた。この反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した後、１時間、−１０℃まで徐々に温めた。この反応混合物を５〜１０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２０／１から１／１へ）精製し、２画分の（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）［（Ｓ）（２−メチルモルホリノ）］メタノン（化合物４＊［化合物４、（Ｓ）鏡像異性体］）（７５ｇ、収率３８％および３０ｇ、収率１４％）を黄色油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２１７】
乾燥ジオキサン（１５００ｍＬ）中、（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）［（Ｓ）−（２−メチルモルホリノ）］メタノン（化合物４＊）（７５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７８．４ｇ、１．４  ｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｆｅｉｌｏｎｇｒｕｉ）およびＮ−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド、ＴＦＡ塩（中間体Ａ、ＴＦＡ塩）（１３９．４ｇ、３５８．８ｍｍｏｌ）を２７℃で一度に加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を２０℃に冷却し、水（８００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した後、有機相を分離し(separed)、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去して粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０／１から２０／１へ）により精製し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−［（Ｓ）−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物５＊）（１００ｇ、収率７１％）を青白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: 8.03 (1H, s), 7.49 - 7.31 (2H, m), 3.91 - 3.60 (5H, m), 3.48-3.11 (9H, m), 2.68 - 2.62 (2H, m), 1.98 - 1.96 (4H, m), 1.43 - 1.29 (4H, m), 1.16 - 1,01 (3H, s)。
【０２１８】
（ｃ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−［（Ｓ）−（２−メチルモルホリン−４−カルボノチオイル）］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物６＊［化合物６、（Ｓ）鏡像異性体］）
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−［（Ｓ）−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物５＊）（１１７ｇ、２２９．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７００ｍＬ）に溶かした。ローソン試薬（１６２．５ｇ、４０１．８ｍｍｏｌ、Ｑｉｎｇｘｉａｎ  Ｋｅｒｕｉｘｉ）を少量ずつ加え、得られた混合物を２時間４５℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）の添加により急冷した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／１から２０／１へ）により精製し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−［（Ｓ）−（２−メチルモルホリン−４−カルボノチオイル）］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物６＊）（９１ｇ、収率７４％）を緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.11 - 8.04 (1H, m), 7.48 - 7.31 (2H, m), 5.34 - 5.11 (1H, m), 3.96 - 2.84 (13H, m), 2.73 - 2.59 (2H, m), 2.00 - 1.78 (4H, m), 1.44 - 1.27 (4H, s), 1.21 - 1.02 (3H, m)。
【０２１９】
（ｄ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（式Ｉ）
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（４−メトキシ−５−［（Ｓ）−（２−メチルモルホリン−４−カルボノチオイル）］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（化合物６＊）（９１ｇ、１７３．１ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｉｎｎｏｃｈｅｍ）をジオキサン（１２００ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物８５％（１７３．２ｇ、３．５ｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加え、この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、２７℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で乾燥させて粗固体を得た。次に、この固体をメタノール（４００ｍＬ）からの再結晶により精製し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（式Ｉ）（４０ｇ、４７％）を明緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, s), 3.86 (1H, dd), 3.73 - 3.55 (5H, m), 3.31-3.09 (3H, m), 2.90 - 2.81 (1H, m), 2.66 - 2.50 (3H, m), 1.92 (4H, s br), 1.39 - 1.29 (4H, m), 1.15 (3H, d)
【０２２０】
例２
３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル
または
３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル
【化１７】
0006625649.tif 000022
【０２２１】
（ａ）３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル
または
３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル
ｉ）ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（例１）（６．７ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（０．８１８ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、この混合物に（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル（中間体Ｃ）（８．０８ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加え、それを一晩６０℃に加熱した。
【０２２２】
この反応混合物を、各手順をそれぞれ１ｇ、１ｇ、７．７ｇおよび６．７ｇの３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１，４−トランス）−４−（（３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−１−スルホンアミド（例１）から出発する（ｉ）と同じ手順を用いて得られた粗材料の他のバッチと合わせた。バッチの混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：３）／シクロヘキサン）により精製し、淡黄色固体を得た。
【０２２３】
このバッチをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再び精製し、所望の３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチルまたは３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチルを白色固体として得た（１５．２ｇ、全収率６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 - 8.94 (1H, m), 7.82 - 7.63 (1H, m), 7.36 (1H, d), 4.59 - 4.46 (2H, m), 4.23 - 4.11 (2H, m), 3.93 - 3.61 (6H, m), 3.34 - 3.25 (2H, m), 3.22 - 3.10 (1H, m), 3.03 - 2.91 (1H, m), 2.72 - 2.58 (3H, m), 2.02 - 1.87 (4H, m), 1.45 - 1.31 (22H, m)および1.16 (3H, d)
【０２２４】
（ｂ）３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル
または
３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル
（例２）
０℃に冷却した、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エチル（１３．７５ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ中、２Ｎ  ＨＣｌ（８９ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を滴下した（添加時間＝２０分）。得られた混合物を室温まで徐々に冷却し、室温で一晩撹拌した。
【０２２５】
得られた懸濁液を濾過し、固体を回収し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体を得た。
【０２２６】
この固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、その容量の約１／２に濃縮した後、その溶液にアセトン（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱が得られ、その固体を濾取して淡黄色固体を得た。
【０２２７】
この固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、その容量の約１／２に濃縮した後、その溶液にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱が得られ、その固体を濾取し、３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチルまたは３−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−６−（（（１，４−トランス）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル（２）（５．４５ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 - 8.96 (1H, m), 7.88 - 7.62 (1H, m), 7.40 - 7.26 (1H, m), 7.02 - 5.95 (2H, br s), 4.55 - 4.42 (2H, m), 4.22 - 4.09 (2H, m), 3.95 - 3.60 (6H, m), 3.34 - 3.24 (2H, m), 3.22 - 3.09 (1H, m), 3.03 - 2.92 (1H, m), 2.73 - 2.58 (3H, m), 2.01 - 1.84 (4H, m), 1.49 - 1.27 (4H, m)および1.17 (3H, d)
【０２２８】
生物活性
マクロファージ内リーシュマニア・ドノバン(Leishmania donovani)アッセイ
マクロファージ内リーシュマニアアッセイは、de Rycker et al (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. doi: 10.1128/AAC.02398-12. Epub 2013 Apr 9 Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay.  De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)に記載されているように正確に行った。簡単に述べれば、１μｌの化合物を３８４ウェル無菌中間プレートに予め分注した。単一点スクリーニングについては、陽性対照としてアムホテリシンＢを２４列目の全ウェルに（終濃度２μＭ）、また、ＤＭＳＯを２３列目に加えた。１０点効力決定については、３つの希釈曲線のうちの１つを、最高濃度を５０μＭとして作製し、各プレートにアムホテリシンＢの対照曲線を含めた。対照は次の通り：１１および１２列目：ＤＭＳＯ、２３および２４列目：アムホテリシンＢ（終濃度２μＭ）。これらの中間プレートに、１００μｌのＴＨＰ−１培地を加え、完全な混合を確保するためにプレートを＞５分間振盪した。ＴＨＰ−１細胞（８，０００／ウェル、５０μｌ）を黒色透明底の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に１０ｎＭ  ＰＭＡの存在下で播種した。室温で２０分後、プレートを加湿インキュベーター内、５％ＣＯ２下、３７℃で７５時間インキュベートした。その後、細胞を１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＰＢＳ−Ａ）を添加した４５０μｌ無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、総てのウェルに多重感染度５で無鞭毛体を加えた（無鞭毛体４０，０００個／ウェル）。室温で４０分後、プレートをインキュベーターに戻した。無鞭毛体をマクロファージの存在下で１６時間インキュベートした。次に、残留している細胞外無鞭毛体をウェル当たり１ｍＬ  ＰＢＳ−Ａのオーバーフロー洗浄で除去し（洗浄バッファーは、それが分注されている際にウェルの丈夫から吸引される）、次いで、Ｍａｔｒｉｘ  Ｈｙｄｒａ  ＤＴピペティングステーションを用いて２５μｌの希釈済み化合物を加えた。化合物の最終希釈率は２００倍であった。プレートを７２時間インキュベートした後、洗浄し（２５０μｌ  ＰＢＳ−Ａ）、固定した（４％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド−ＰＢＳ、３０分、室温）。固定後、ウェルを２５０μｌのＰＢＳで洗浄し、染色し（ＰＢＳ＋０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中、１０μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩ、０．４μｇｍＬ−１  ＨＣＳ  Ｃｅｌｌｍａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ、３０分、ＲＴ）、２５０μｌのＰＢＳで洗浄した。最終的に、ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）チメロサールをウェルに加え、プレートを密閉し、ハイコンテント顕微鏡（ＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  １０００またはＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  ２０００）にて対物レンズ１０倍で像を得た。画像解析は、ＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００ワークステーションで、「マルチターゲット分析」モジュールを用いて行った。セグメンテーションの設定は次の通りであった：核：最小面積：１４２．３８４μｍ２、感度：８１、方法：トップ−ハット；細胞：特徴的な領域：２５００μｍ２、感度：６０、方法：マルチスケールトップ−ハット；オルガネラ（無鞭毛体）：粒径１〜３、３スケ��ル、感度：９０、細胞全体の検出。各ウェルについて、ｉ）ＴＨＰ−１細胞総数（細胞傷害性の読み出し）およびｉｉ）細胞当たりの無鞭毛体の平均数（効力の読み出し）を両方ともｐＥＣ５０値として計算した。
【０２２９】
マクロファージ内リーシュマニア・ドノバンアッセイの結果
式（Ｉ）の化合物、その反対の鏡像異性体および両方のラセミ混合物を、それぞれマクロファージ内リーシュマニア・ドノバンアッセイで試験した。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物、その反対の鏡像異性体および両方のラセミ混合物（式１ａ）は、マクロファージ内リーシュマニア・ドノバンアッセイにおいて、無鞭毛体に対しては５．３以上のｐＥＣ５０値、ＴＨＰ−１細胞に対しては４．４以下のｐＥＣ５０値を有することが判明した。例えば、式（Ｉ）の化合物は、マクロファージ内リーシュマニア・ドノバンアッセイにおいて、無鞭毛体に対しては６．０のｐＥＣ５０値、ＴＨＰ−１細胞に対しては４．３のｐＥＣ５０値を有することが判明した。
【０２３１】
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす出願は、いずれの後続出願に対しても優先権の基礎として用いられ得る。このような後続出願の請求項は、本明細書に記載されるいずれの特徴または特徴の組合せも対象とし得る。それらは生成物、組成物、プロセス、または使用請求項の形態をとってよく、例として、限定されるものではないが、以下の特許請求の範囲を含み得る。
【図１】
0006625649.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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