(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0006531235.tif 000021
（式中、Ｙは−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す）、−ＮＨＲ20（ここで、Ｒ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、イソシアネート基、アジド基、又はハロゲン原子を示し、Ｚは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基若しくはアルケニル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１個は式（２）
【化２】
0006531235.tif 000022
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し；
Ｒ11は炭素数１〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
ＸはＯ又はＣＯＮＲ21（ここでＲ21は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
【化３】
0006531235.tif 000023
（ここで、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ15は単結合、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ、炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表されるアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項２】
Ｙが−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子を示す）、−ＮＨＲ20（ここで、Ｒ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はイソシアネート基である請求項１記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項３】
Ｚが炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である請求項１又は２記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項４】
Ｒ1〜Ｒ5のうち少なくとも１個及びＲ6〜Ｒ10のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項５】
Ｒ11が炭素数２〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１〜４のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項６】
Ｒ11が炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１〜５のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項７】
Ｒ15が単結合又はメチレン基であり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18がメチレン基である請求項１〜６のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物からなるカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基等の保護剤として有用なアルキルジフェニルメタン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基やメルカプト基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物やジフェニルメタン系化合物が保護基として有用であることが報告されている（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０２９７９４
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１３９３９
【特許文献３】国際公開第２０１７／０３８６５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の保護基で官能基を保護した化合物は、析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応または反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。
そこで、特許文献３では、官能基を保護した化合物を固体化又は不溶化させずに有機溶媒に溶解させることにより、反応後の分離、精製を容易ならしめるカルボキシ基の保護基として、ベンジル化合物の保護基が提供されている。
一方で、Ｃ末端または側鎖がカルボキシアミド基であるペプチドを合成する場合、ジフェニルメタン系化合物でカルボキシアミド保護する合成手法が汎用されている。しかしながら、ジフェニルメタン系化合物では可溶化能の高い保護基の開発は困難であった。【０００５】
従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物を固体化又は不溶化させずに有機溶媒に溶解させることにより、反応後の分離、精製を容易ならしめるジフェニルメタン保護剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ジフェニルメタン化合物のメチレン部分に脂肪族置換基を有するアルキルジフェニルメタン化合物について、フェニル基上の置換基を種々検討した。その結果、末端にシリル基を有するアルキルオキシ基で置換されたアルキルジフェニルメタン化合物を用いて官能基を保護した化合物が、有機溶媒中で析出しにくく液−液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物がカルボキシアミド型の保護基として有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔８〕を提供するものである。【０００８】
〔１〕一般式（１）【０００９】
【化１】
0006531235.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｙは−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、−ＮＨＲ20（ここで、Ｒ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、イソシアネート基、アジド基、又はハロゲン原子を示し、Ｚは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基若しくはアルケニル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１個は式（２）【００１１】
【化２】
0006531235.tif 000003
【００１２】
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し；
Ｒ11は炭素数１〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
ＸはＯ又はＣＯＮＲ21（ここでＲ21は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）【００１３】
【化３】
0006531235.tif 000004
【００１４】
（ここで、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ15は単結合、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ、炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表されるアルキルジフェニルメタン化合物。
〔２〕Ｙが−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子を示す）、−ＮＨＲ20（ここで、Ｒ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はイソシアネート基である〔１〕記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
〔３〕Ｚが炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である〔１〕又は〔２〕記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
〔４〕Ｒ1〜Ｒ5のうち少なくとも１個及びＲ6〜Ｒ10のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基である〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
〔５〕Ｒ11が炭素数２〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
〔６〕Ｒ11が炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
〔７〕Ｒ15が単結合又はメチレン基であり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18がメチレン基である〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物。
〔８〕〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載のアルキルジフェニルメタン化合物からなるカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物は、液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、反応後の分離、精製が容易である。
医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）を結合させることで、これらの液状性、溶解性を向上させ、これらの問題点を解決することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一般式（１）で表される本発明のアルキルジフェニルメタン化合物は、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも１個が式（２）の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、このアルキルジフェニルメタン化合物（１）を用いて保護した化合物が液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。
【００１７】
一般式（１）中、Ｙは−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、−ＮＨＲ20（ここで、Ｒ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、イソシアネート基、アジド基、又はハロゲン原子を示す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミド等が挙げられる。
活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｙとしては、−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子を示す）、−ＮＨＲ20（ここでＲ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はイソシアネート基が好ましい。
【００１９】
Ｚは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基若しくはアルケニル基、又はシクロアルキル基を示す。ここで炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
アルケニル基としては、炭素数２〜４のアルケニル基、例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基等が挙げられる。このうち、イソプロペニル基が好ましい。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、シクロブチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００２０】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物は、Ｒ1〜Ｒ10のうち、少なくとも１個が式（２）で示される基を示すが、このうち１〜４個が式（２）で示される基であることが好ましい。さらに好ましくは２個が式（２）で示される基である。
【００２１】
残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基である。ここで、Ｒ1〜Ｒ10で示される残余のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうち塩素原子が好ましい。残余の炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基等が挙げられ、このうち、メトキシ基、エトキシ基がさらに好ましい。また、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基がより好ましい。
【００２２】
Ｒ1〜Ｒ5のうち少なくとも１個及びＲ6〜Ｒ10のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基、であるのがより好ましい。Ｒ1〜Ｒ5のうち１〜３個及びＲ6〜Ｒ10のうち１〜３個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ11は炭素数１〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基のうち、炭素数２〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数８〜１４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
【００２４】
ＸはＯ又はＣＯＮＲ21を示す。
ここでＲ21は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
ＸはＯ又はＣＯＮＨがより好ましい。
【００２５】
Ａは、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で示される基を示す。Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル基がさらに好ましい。
置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数１〜３のアルキル基が置換してもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
【００２６】
Ｒ15は、単結合又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられる。Ｒ15としては、単結合が特に好ましい。
【００２７】
Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
【００２８】
Ｒ15が単結合又はメチレン基であり、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18がメチレン基であるのがさらに好ましい。
【００２９】
一般式（１）において、Ｙが−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子を示す）、−ＮＨＲ20（ここでＲ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）であり；Ｚが炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり；Ｒ1〜Ｒ5のうち少なくとも１個、好ましくは１〜３個が式（２）で示される基であり、Ｒ6〜Ｒ10のうち少なくとも１個、好ましくは１〜３個が式（２）で示される基であり、残余が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり；Ｒ11が炭素数２〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｒ15が単結合又はメチレン基であり；Ｒ16、Ｒ17及びＲ18がメチレン基である化合物がより好ましい。
また、式（２）において、Ｒ11が炭素数６〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり；ＸはＯ又はＣＯＮＨであり；Ａは、式（３）又は（１３）で示される基であり；Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ15は単結合であり；Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はメチレン基である化合物がより好ましい。
【００３０】
ここで、式（２）で示される基が結合した状態の好ましい具体例を以下に示す。
【００３１】
【化４】
0006531235.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｒ3b及びＲ8bは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｘ及びＲ11は前記と同じ）
【００３３】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）の具体例を挙げるならば、例えば次の（ａ）〜（ｅ）が挙げられる。（ａ）〜（ｅ）中、Ｙは−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子を示す）、−ＮＨＲ20（ここでＲ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）を示し、Ｚは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。
【００３４】
（ａ）ＴＩＰＳ２型−ＰＰ保護剤
【００３５】
【化５】
0006531235.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｒaは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
【００３７】
（ｂ）ＴＩＰＳ２型−ＯＯ保護剤
【００３８】
【化６】
0006531235.tif 000007
【００３９】
（式中、Ｒaは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
【００４０】
（ｃ）ＴＩＰＳ３型−ＯＰＰ保護剤
【００４１】
【化７】
0006531235.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒaは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
【００４３】
（ｃ）ＴＩＰＳ４型−ＰＰ保護剤
【００４４】
【化８】
0006531235.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｒaは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
（ｄ）ＴＩＰＳ６型−ＰＰ保護剤
【００４６】
【化９】
0006531235.tif 000010
【００４７】
（式中、Ｒaは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
【００４８】
（ｅ）ＴＢＤＰＳ２型−ＰＰ保護剤
【００４９】
【化１０】
0006531235.tif 000011
【００５０】
（式中、Ｒaは水素原子、炭素数１〜１４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
【００５１】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００５２】
【化１１】
0006531235.tif 000012
【００５３】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ1a〜Ｒ10aのうち少なくとも１個はヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｂはメルカプト基を有するアミノ酸、又はメルカプト基を有するアミノ酸誘導体を示し、Ｅは−ＣＯＮＨ−基を有する化合物を示し、ＭはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、又はＬｉを示し、Ｒ1〜Ｒ10、Ｒ20、Ｘ、Ｚ及びＡは前記と同じ）
【００５４】
シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とジフェニルケトン類（１５）とを反応させて、シリルオキシ化ジフェニルケトン類（１６）を得、次いで有機金属試薬とシリルオキシ化ジフェニルケトン類（１６）とを反応させ、化合物（１ａ）が得られる。次いでこの化合物（１ａ）をアジド化しアジド化合物（１ｅ）を得、当該アジド基をシュタウディンガー反応に付すことによりアミノ基を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ｂ）が得られる。また、ヒドロキシ基を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ａ）をカルボキシアミド基を有する化合物と反応させて、化合物（１７）が得られる。また、ヒドロキシ基を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ａ）をハロゲン化することにより、ハロゲン原子を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ｃ）を得、次いでＲ20−ＮＨ2で表わされるアミンと反応させることにより、化合物（１ｆ）が得られる。また、ヒドロキシ基を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ａ）をメルカプト基を有するアミノ酸又はメルカプト基を有するアミノ酸誘導体と反応させることにより、化合物（１ｄ）が得られる。
また、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とジフェニルメタン誘導体（２１）とを反応させて、シリルオキシ化ジフェニルメタン類（２０）を得、次いで二酸化炭素とシリルオキシ化ジフェニルメタン誘導体（２０）を反応させて化合物（２２）を得、次いでハロゲン化メチルと反応させてカルボキシ基を保護することにより、化合物（１９）が得られる。次いで、Ｈａｌ−Ｚと反応させて、エステル基を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ｉ）が得られる。また、化合物（１ｉ）はシリルオキシ化アルキルハライド（１４）とアルキルジフェニルメチルエステル（１８）を反応させることでも得られる。エステル（１ｉ）を加水分解することにより、カルボン酸（１ｈ）を得、これをクルチウス転位反応に付することにより、イソシアネート化合物(１ｇ)及びアミノ基を有するアルキルジフェニルメタン化合物（１ｂ）が得られる。一方、イソシアネート化合物(１ｇ)をカルボキシ基を有する化合物と反応させて、化合物（１７）が得られる。
【００５５】
原料であるシリルオキシ化アルキルハライド（１４）は、例えばハロゲン化アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。式（１４）中のハロゲン原子としては、臭素原子等が挙げられる。
【００５６】
上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣｌ）、臭化トリイソプロピルシリル、ヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、ｐ−トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）等が挙げられる。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００５７】
シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と化合物（１５）、（１８）または（２１）との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
【００５８】
上記反応に用いられる塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば４０℃〜１５０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００５９】
化合物（１６）から化合物（１ａ）を得るには、有機金属試薬Ｍ−Ｚと反応させる手段が挙げられる。
有機金属試薬としては、Ｈａｌ−Ｚから調製できるグリニャール試薬、若しくはリチウム試薬等が挙げられる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば−７８℃〜１００℃で１時間〜４８時間行うのが好ましい。
【００６０】
また、化合物（１ａ）中のヒドロキシ基をアジド化する方法としては、塩基存在下でジフェニルリン酸アジドやビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジドと反応させる方法が好ましい。
塩基としてはＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜１００℃で０．５時間〜１４４時間行えばよい。
【００６１】
アジド化合物（１ｅ）をアミン化合物（１ｂ）に還元する方法としては、水存在下でトリフェニルホスフィンと反応させるシュタウディンガー反応、または接触還元が挙げられるが、シュタウディンガー反応が好ましい。
シュタウディンガー反応の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００６２】
化合物（１ａ）とカルボキシアミド基を有する化合物との反応は、酸触媒下で行う方法が挙げられる。
カルボキシアミド基や−ＯＣＯＮＨ2基を有する化合物としては、Ｆｍｏｃ−ＮＨ2、エチルカルバメート、イソプロピルカルバメート、ＡｃＮＨ2、ＨＣＯＮＨ2、Ｃｂｚ−ＮＨ2、ＣＦ3ＣＯＮＨ2、Ｆｍｏｃ−アミノ酸−ＮＨ2等が挙げられる。酸触媒としてはトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１５０℃で０．５時間〜４８時間行えばよい。
【００６３】
化合物（１ａ）から化合物（１ｃ）を得るには、例えばハロゲン化剤を塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化アセチル、臭化アセチル、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素等が挙げられる。
塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間行えばよい。
【００６４】
化合物（１ａ）とメルカプト基を有するアミノ酸誘導体の反応は、酸触媒下で、メルカプト基を有するアミノ酸又はメルカプト基を有するアミノ酸誘導体と反応させる方法が好ましい。
メルカプト基を有するアミノ酸としては、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ、ｍｅｒｃａｐｔｏｎｏｒｖａｌｉｎｅ、ｍｅｒｃａｐｔｏｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ等が挙げられる。メルカプト基を有するアミノ酸誘導体としては、これらのアミノ酸のＮ末端がＮ−メチル化された化合物、及びこれらのアミノ酸のＮ末端がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル（Ａｃ）基、ベンジル基、アリル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ＤＮｓ）基、４−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｏｓ）基等で保護された化合物、及びアミノ酸Ｃ末端がアミド基、メチルエステル基、エチルエステル基、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基、ベンジルエステル基、アリルエステル基等で保護された化合物、及びこれらの保護基でＮ末端とＣ末端の両方が保護された化合物等が挙げられる。
酸触媒としてはトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１５０℃で０．５時間〜２４時間行えばよい。
【００６５】
化合物（１ｃ）から化合物（１ｆ）を得るには、例えば塩基の存在下、Ｒ20−ＮＨ2で表わされるアミンと反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の３級アミン等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間行えばよい。
【００６６】
化合物（２０）から化合物（２２）を得るには、例えば塩基の存在下、二酸化炭素と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ＬＤＡ、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、ナトリウム、カリウム、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば−７８℃〜８０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００６７】
化合物（２２）から化合物（１９）を得るには、例えば塩基の存在下、ハロゲン化メチルと反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００６８】
化合物（１９）から化合物（１ｉ）を得るには、例えば塩基の存在下、Ｈａｌ−Ｚと反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機塩基、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば−７８℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００６９】
化合物（１ｉ）から化合物（１ｈ）を得るには、例えば塩基の存在下、水と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１００℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００７０】
化合物（１ｈ）から化合物（１ｇ）を得るには、例えば塩基の存在下、アジ化試薬を用いてクルチウス転位させることにより製造することができる。
アジ化試薬としては、ジフェニルリン酸アジド、ビス（ｐ−ニトロフェニル）アジドホスホナート等の有機アジ化試薬、アジ化ナトリウム等のアジ化物塩等が挙げられる。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１２０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００７１】
化合物（１ｇ）から化合物（１ｂ）を得るには、例えば塩基の存在下、水と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等の有機塩基、ＮａＯＡｃ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１２０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００７２】
イソシアナート化合物（１ｇ）から化合物（１７）を得るには、例えば加熱条件下、またはルイス酸若しくは塩基の存在下、カルボン酸を有する化合物と（１ｇ）を反応させることにより製造することができる。
カルボン酸を有する化合物としては、Ｆｍｏｃ−アミノ酸−ＯＨ等のＮ−保護アミノ酸等が挙げられる。ルイス酸としては、過塩素酸マグネシウム等の無機塩が挙げられる。塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ＤＭＡＰ等の有機塩基等が挙げられる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃〜１２０℃で１時間〜２４時間行えばよい。
【００７３】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基等の官能基の保護剤として使用できる。本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）でカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は、液状となり、液−液相分離等の操作により分離精製可能である。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸や接触還元等により容易に脱離することができる。
【００７４】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）で保護できる化合物としては、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸、ペプチド、糖化合物、タンパク質、核酸化合物、その他種々の医薬品化合物、農薬化合物、その他、種々のポリマー、デンドリマー化合物等が挙げられる。
【００７５】
本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程（１）〜（４）を含む製法である。
（１）本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ−保護アミノ酸又はＮ−保護ペプチドのＣ末端カルボキシ基と縮合させて、本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ−保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ−保護Ｃ−保護ペプチドを得る。或いは、本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ−保護アミノ酸又はＮ−保護ペプチドのＣ末端カルボキシアミド基と反応させて、本発明のアルキルジフェニルメタン化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ−保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ−保護Ｃ−保護ペプチドを得る。
（２）得られたＮ−保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ−保護Ｃ−保護ペプチドのＮ末端の保護基を除去して、Ｃ−保護アミノ酸又はＣ−保護ペプチドを得る。
（３）得られたＣ−保護アミノ酸又はＣ−保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ保護アミノ酸又はＮ−保護ペプチドを縮合させて、Ｎ−保護Ｃ−保護ペプチドを得る。
（４）得られたＮ−保護Ｃ−保護ペプチドのＮ末端の保護基及びＣ末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
【実施例】
【００７６】
次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。【００７７】
実施例１
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＣＯの合成【００７８】
【化１２】
0006531235.tif 000013
【００７９】
（式中、Ｒは−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳを示し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルを示す。以下、Ｂｒ−（ＣＨ2）11−ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＭｅ、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＨ、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＣＯは式中の構造を示すこととする。）【００８０】
参考例（１−ａ）：ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＭｅ
メチル  ２，２−ビス(４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート  ２．５０ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒ−（ＣＨ2）11−ＯＴＩＰＳ  １１．２ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５５．０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム  ５．７２ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ヘプタン  ２００ｍＬと水  ２００ｍＬを添加し、分液洗浄した。得られたヘプタン層をＤＭＦ  ５０ｍＬで２回、水  １００ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１２０：０→４５：１）で精製し、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＭｅ  ７．１５ｇを得た。【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９９−１．１５（ｍ，４２Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），６．８１（ｄｔ，４Ｈ），７．１１（ｄｔ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（１２Ｃ），１８．２（６Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２７．５，２９．５（２Ｃ），２９．６（４Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３３．２（２Ｃ），５２．５，５５．３，６３．６（２Ｃ），６８．１（２Ｃ），１１４．０（４Ｃ），１２９．１（４Ｃ），１３６．６（２Ｃ），１５８．０（２Ｃ），１７６．３
ＥＳＩＭＳ  ＭＮａ+  ９４７．８【００８２】
参考例（１−ｂ）：ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＨ
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＭｅ  ４．６３ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  １０．０ｍＬに溶解し、イソプロパノール  ８０．０ｍＬと５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液  １０．０ｍＬを添加し、９０℃で１時間撹拌した後、さらに４．５時間還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル  １５０ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液  １５０ｍＬで１回、１Ｎ塩酸水溶液  １００ｍＬで１回、水  １００ｍＬで２回分液洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４０：１→４：１）で精製し、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＨ  ３．２１ｇ得た。【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．１４（ｍ，４２Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），６．８２（ｄｔ，４Ｈ），７．１７（ｄｔ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（１２Ｃ），１８．２（６Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２７．２，２９．４（２Ｃ），２９．５（２Ｃ），２９．６（２Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３３．２（２Ｃ），５５．１，６３．７（２Ｃ），６８．１（２Ｃ），１１４．０（４Ｃ），１２９．２（４Ｃ），１３６．０（２Ｃ），１５８．１（２Ｃ），１８０．８
ＥＳＩＭＳ  ＭＮａ+  ９３３．８【００８４】
実施例（１−ｃ）：ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＣＯ
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＣＯＯＨ  ６．３８ｇ（７．００ｍｍｏｌ）をトルエン３９．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン  １．３０ｍＬ（９．１０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド  ２．００ｍＬ（９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン１８０ｍＬに溶解し、アセトニトリル１００ｍＬで１回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液  １００ｍＬで２回、水  １００ｍＬで２回、アセトニトリル  ５０ｍＬで２回分液洗浄した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＣＯ  ６．２４ｇを得た。【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．１５（ｍ，４２Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），６．８２（ｄｔ，４Ｈ），７．２３（ｄｔ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（１２Ｃ），１８．２（６Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．４（２Ｃ），２９．５（２Ｃ），２９．６（２Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３２．５，３３．２（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６５．５，６８．１（２Ｃ），１１４．２（４Ｃ），１２４．２，１２７．１（４Ｃ），１３８．３（２Ｃ），１５８．４（２Ｃ）【００８６】
実施例２
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＨ2の合成【００８７】
【化１３】
0006531235.tif 000014
【００８８】
（式中、Ｒは−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳを示し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルを示す。以下、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＣＯ、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＨ2は式中の構造を示すこととする。）【００８９】
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＣＯ  １．８２ｇ（２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  １２ｍＬに溶解し、１０％水酸化リチウム水溶液  ６．０ｍＬ、イソプロパノール  ３０ｍＬを添加し、４５℃で１時間攪拌した後、水  ６．０ｍＬを添加し、１時間還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン  １２０ｍＬに溶解し、酢酸エチル  ６０ｍＬを添加し、水  ５０ｍＬで３回分液洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１：０．４、酢酸エチル：トリエチルアミン＝５０：１）で精製し、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＨ2  ７７１ｍｇを得た。【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．１４（ｍ，４２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．９２（ｔ，４Ｈ），６．８０（ｄｔ，４Ｈ），７．２６（ｄｔ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（１２Ｃ），１８．２（６Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．５（２Ｃ），２９．６（４Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３２．４，３３．２（２Ｃ），５７．７，６３．７（２Ｃ），６８．１（２Ｃ），１１４．０（４Ｃ），１２７．３（４Ｃ），１４２．３（２Ｃ），１５７．６（２Ｃ）【００９１】
実施例３
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＯＨの合成【００９２】
【化１４】
0006531235.tif 000015
【００９３】
（式中、Ｒは−（ＣＨ2）11−Ｏ−ＴＩＰＳを示し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルを示す。以下、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ−Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＯＨは式中の構造を示すこととする。）【００９４】
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ−Ｃ＝Ｏ  ２０．８２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン  ９２．６ｍＬに溶解し、反応容器内を窒素置換した後、０℃に冷却した。１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン：トルエン＝１：３）溶液  ２７．４ｍＬ（３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、４０℃で２．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液  ３００ｍＬを添加し、室温まで昇温した後、ヘプタン  ７００ｍＬを添加し、分液洗浄した。得られた有機相を水  ２００ｍＬで１回、アセトニトリル  １５０ｍＬで１回分液洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５０：１→８：１）で精製し、ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＯＨ  １６．９０ｇを得た。【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ6）δ１．０５−１．１．２０（ｍ，４２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２４Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，９Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，８Ｈ）６．８８（ｄｔ，４Ｈ），７．３９（ｄｔ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（１２Ｃ），１８．１（６Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．４（２Ｃ），２９．５（２Ｃ），２９．６（４Ｃ），２９．７（４Ｃ），３１．２，３３．１（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．０（２Ｃ），７５．８，１１４．０（４Ｃ），１２７．１（４Ｃ），１４０．４（２Ｃ），１５８．１（２Ｃ）
ＥＳＩＭＳ  ＭＮａ+  ９０５．７【００９６】
実施例４
ペプチド誘導体に対する溶解性
本発明におけるアルキルジフェニルメタン保護剤で保護したペプチドの溶解度を測定した結果を以下に示す。
モデルとして使用したペプチド：Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））を合成し、２５℃でＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）にそれぞれの化合物を飽和させ、その溶解度を測定した。
その結果、アルキルジフェニルメタン保護剤の結合していないＨ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2がＣＰＭＥに０．２ｍＭしか溶解しないのに比べ、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の溶解度は８３８ｍＭ以上と約４１９０倍以上溶解度が向上した。この結果から、アルキルジフェニルメタン保護剤で誘導体化することで、ペプチドの有機溶媒への溶解度が著しく向上することを確認した。なお、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2とＨ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））は下記の構造を示す。【００９７】
【化１５】
0006531235.tif 000016
【００９８】
実施例（４−ａ）
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の合成
ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ）−ＮＨ2  ３７７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ  ４．２ｍＬに溶解し、ＤＭＦ  １．８ｍＬ、ＤＩＰＥＡ  ３６４μＬ（２．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ  ２６７ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（Ｏｘｙｍａ）１２１ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノ］カルベニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ)３６６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にヘプタン  ７５ｍＬを添加した。有機相を９０％アセトニトリル水溶液  ２５ｍＬで１回、アセトニトリル  ２０ｍＬで２回分液洗浄した。有機相を減圧下濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））４５５ｍｇを得た。なお、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））は下記の構造を示す。【００９９】
【化１６】
0006531235.tif 000017
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．１２（ｍ，４２Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，６Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，４Ｈ），７．１２（ｄ，４Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（１２Ｃ），１８．２（６Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２７．８， ２９．４（２Ｃ），２９．６（４Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３３．２（２Ｃ），４５．３，４７．２，６２．０，６３．７（２Ｃ），６７．４，６８．１（２Ｃ），１１４．３（４Ｃ），１２０．１（２Ｃ），１２５．２（２Ｃ），１２７．２（２Ｃ），１２７．６（４Ｃ），１２７．９（２Ｃ），１３７．９（２Ｃ），１４１．４（２Ｃ），１４３．９（２Ｃ），１５６．７，１５８．２（２Ｃ），１６７．５
ＥＳＩＭＳ  ＭＮａ+  １１８３．８【０１０１】
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））１５．００ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ  ７８．２ｍＬに溶解し、ＤＭＦ  ２９．３ｍＬ、ＤＩＰＥＡ  ７．９ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ  ２１．５ｍＬに溶解した３−メルカプト−１−プロパンスルホン酸ナトリウム  ４．６０ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５.４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）６．８ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５５分間撹拌した。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の消失を確認後、反応溶液を氷冷し、４Ｍ  ＣＰＭＥ／ＨＣｌ  １１．９ｍＬ（４７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、ＣＰＭＥ  ７．５ｍＬ、２０％食塩水  １５３ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液  １３１ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相にＤＭＳＯ  ２．４ｍＬ、ＤＭＦ  ２．４ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液  ８９ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））を含む混合液を得た。
なお、Ｈ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））は下記の構造を示す。【０１０２】
【化１７】
0006531235.tif 000018
【０１０３】
得られた混合液に対し、ＣＰＭＥ  ３．５ｍＬ、ＤＭＦ  ４１．４ｍＬ、ＤＩＰＥＡ  ９．０ｍＬ（５１．６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ  ５．９３ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ  ２．２０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ  ６．６４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間２５分撹拌した。Ｈ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の消失を確認後、２―（２−アミノエトキシ）エタノール  ７６８μＬ（７．７５ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。反応溶液にＤＭＳＯ  ２８．０ｍＬに溶解した３−メルカプト−１−プロパンスルホン酸ナトリウム  ５．９８ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＢＵ  １１．３ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ  １５．０ｍＬを加え、５５分撹拌した。Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の消失を確認後、反応溶液を氷冷し、４Ｍ  ＣＰＭＥ／ＨＣｌ  １９．８ｍＬ（７９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、ＣＰＭＥ  ６．１ｍＬ、２０％食塩水  ２８３ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液  １７７ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相にＤＭＳＯ  ３．４ｍＬ、ＤＭＦ  ３．４ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液  １２８ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））溶液を得た。
なお、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））、Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））は下記の構造を示す。【０１０４】
【化１８】
0006531235.tif 000019
【０１０５】
上記溶液に、ＣＰＭＥ  １２．５ｍＬ、ＤＭＦ  ５８．７ｍＬ、ＤＩＰＥＡ  ９．０ｍＬ（５１．６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ  ７．５０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ  ２．５７ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ  ７．７４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間１０分撹拌した。Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の消失を確認後、２―（２−アミノエトキシ）エタノール  １．２８ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。これに３−メルカプト−１−プロパンスルホン酸ナトリウム  ６．９０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ３２．３ｍＬ溶液を添加し、さらにＤＢＵ  １３．０ｍＬ（８７．１ｍｍｏｌ）を加え、４０分撹拌した。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の消失を確認後、反応溶液を氷冷し、４Ｍ  ＣＰＭＥ／ＨＣｌ  ２２．９ｍＬ（９１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで昇温し、ＣＰＭＥ  ６．８ｍＬ、２０％食塩水  ２９４ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液  ２５２ｍＬを加え、分液した。得られた有機相にＤＭＳＯ  ４．６ｍＬ、ＤＭＦ  ４．６ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液  １７２ｍＬを加え、有機相を分液した。これを減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン  ６５０ｍＬに溶解し、アセトニトリル  １５０ｍＬで４回洗浄した。ヘプタン溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））を９．６５ｇ得た。
ＥＳＩＭＳ  ＭＮａ+  １２２２．０
なお、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））は下記の構造を示す。【０１０６】
【化１９】
0006531235.tif 000020
【０１０７】
実施例（４−ｂ）
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2の合成
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））  ２４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ７．０ｍＬ、ＴＦＡ  ０．８ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシラン  ０．２ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）の混合液に添加し、室温で４５分間撹拌した。Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＴＩＰＳ２−Ｄｐｍ（Ｍｅ））の消失を確認後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン  １０ｍＬ、イソプロピルエーテル  １０ｍＬの混合液に滴下し、析出物を濾取した。これをヘプタン  １０ｍＬ、イソプロピルエーテル  １０ｍＬの混合液に懸濁、濾取した。これを乾燥し、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2  ９１ｍｇを得た。【０１０８】
ＥＳＩＭＳ  ＭＨ+  ３３５．２【０１０９】
以上の結果から、本発明のアルキルジフェニルメタン保護剤を用いて官能基を保護した化合物は有機溶媒に対する溶解度が顕著に向上することがわかった。
【要約】
官能基を保護した化合物を固体化又は不溶化させず、反応後の分離、精製を容易ならしめるアルキルジフェニルメタン保護剤を提供する。
一般式（１）
0006531235.tif 000024
（式中、Ｙは−ＯＲ19（ここでＲ19は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、−ＮＨＲ20（ここで、Ｒ20は水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、イソシアネート基、アジド基、又はハロゲン原子を示し、Ｚは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基若しくはアルケニル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ1〜Ｒ10のうちの少なくとも１個は式（２）
0006531235.tif 000025
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し；
Ｒ11は炭素数１〜１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
ＸはＯ又はＣＯＮＲ21（ここでＲ21は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）等
0006531235.tif 000026
（ここで、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ15は単結合又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ、炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表されるアルキルジフェニルメタン化合物。