(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式V：
【化１】
0006625610.tif 000070
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製方法であって、式IV：
【化２】
0006625610.tif 000071
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、R6基を含む試薬と反応させることによって環化するステップを含み、
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(C原子は、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる置換基Ryで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)；
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Eは、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み得る3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)である)；
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(C原子は、非置換であってもよく、またはRpで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Gは、ハロゲン化されていてもよいC1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである)
から互いに独立して選択され；
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成し；
R6は、H、CN、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
ORa、SRa、NReRf、および
一般式(i)：
【化３】
0006625610.tif 000072
で表される基
から選択され；
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル-C1-C4-スルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子で置換されていてもよい5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)を形成し；
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み得る3〜6員の複素環(Sは酸化されていてもよい)であり、Rj基は、非置換であるか、またはRmで部分的にまたは完全に置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、これらの環は、Rm基で部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環は、Rlで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり；
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり；
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり；
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであり、2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(環はN-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、環式Rn部分は、ハロゲン、Ro、またはRlで置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり；
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、Sは酸化されていてもよく、炭素環式環または複素環式環は、非置換であるか、または基Rqで部分的にまたは完全に置換されている)を形成することが可能であり；
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり；
RrおよびRsは、Rb、ORc1、およびNRgRhから互いに独立して選択され；
Rc1は、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルまたはヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4個の置換基で置換されていてもよい)であり；
Rtは、HまたはRaであり；
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4もしくは5個の基Ryで置換されていてもよい)であり；
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
Yは、OまたはSであり；
Y1は、O、SまたはN-R1aであり；
R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
mは、0、1または2である、
前記方法。
【請求項２】
R1が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rx、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり；
Rcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、またはヘタリールであり；
Yは、Oであり；
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、またはヘタリールである)である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1が、CN、C(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
R2が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
R2が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよい)である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
R3が、H、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である、
請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
R3がHである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
R2およびR3が互いに異なる、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
R4が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
R5が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択される、
請求項１〜８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
R4が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)から選択され；
R5が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)から選択される、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
R6基を含む試薬が、
(i) 還元剤(R6はHである)、
(ii) 有機金属試薬(R6は、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)から選択される)、または
(iii) 式H-R6、Ma+R6-または1/2Mea2+R6-で表される求核試薬(Maはアルカリ金属であり、Maeはアルカリ土類金属であり、R6は、CN、ORa、SRa、NReRf、および一般式(i)：
【化４】
0006625610.tif 000073
(式中、Ra、Re、Rf、Rr、RsおよびRtは上記に定義されるとおりである)で表される基から選択される)
である、
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
還元剤(i)が、
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、
(ib) 二水素、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体、および
(ic) プロトンと組み合わせて用いられる電子供与体(電子は、カソード、またはLi、Na、K、Mg、Zn、Fe、およびAlから選択される金属により供与される)
から選択される、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
二水素が金属触媒と組み合わせて用いられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有機金属試薬(ii)が、金属としてLi、Mg、Cu、Zn、Si、Mn、またはInを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
有機金属試薬(ii)が、トリメチル(トリフルオロメチル)シランである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
求核試薬(iii)が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化水素から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
R6が、H、CN、およびC1-C2-フルオロアルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
R6がHである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式IV：
【化５】
0006625610.tif 000074
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップであって、式III：
【化６】
0006625610.tif 000075
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II：
【化７】
0006625610.tif 000076
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
Xは脱離基であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項１〜１０に定義されるとおりである、
請求項１〜１８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
Xが、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C3-C10-シクロアルキルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Xが、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C5-C6-シクロアルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式II：
【化８】
0006625610.tif 000077
で表されるヒドラゾン化合物を調製するステップであって、
式I：
【化９】
0006625610.tif 000078
で表されるカルボニル化合物を、ヒドラジンまたはその塩と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R4およびR5は、請求項1、9および10に定義されるとおりである、
請求項１９〜２１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
式Vの化合物が、式VaまたはVba：
【化１０】
0006625610.tif 000079
で表される化合物であり、式VaまたはVbの化合物を、式Vc：
【化１１】
0006625610.tif 000080
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、
R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１、４〜１６および１９に定義されるとおりであり；式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである、
請求項１〜２２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
式Vcの化合物を、式VI：
【化１２】
0006625610.tif 000081
(式中、X1は、脱離基であり、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１、４〜１６および１９に定義されるとおりである)
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
X1が、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
X1が、塩素である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式VIの化合物を、式VIII：
【化１３】
0006625610.tif 000082
で表される化合物に変換するステップであって、式VIの化合物を、式VII：
【化１４】
0006625610.tif 000083
で表される化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１、４〜１６および１９に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCRUであり；
RP1、RP2、RP3およびRUは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C3-ハロアルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C3-ハロアルキルスルフィニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキルスルホニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択され；
R1Nは、H、CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-ハロアルキニル、C1-C5-アルキレン-CN、ORa、C1-C5-アルキレン-ORa、C(Y)Rb、C1-C5-アルキレン-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5-アルキレン-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-S(O)2Rd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRiNReRf、アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アリール-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキルまたはヘタリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)である、
請求項２４〜２６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
Uが、NまたはCHであり；
RP1、RP2、RP3がHであり；
R1Nが、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式Va：
【化１５】
0006625610.tif 000084
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4+、[C(O)O]-Ma+または[C(O)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド；
あるいは
式Vb：
【化１６】
0006625610.tif 000085
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。
【請求項３０】
式Vc：
【化１７】
0006625610.tif 000086
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。
【請求項３１】
式IV：
【化１８】
0006625610.tif 000087
(式中、
R1は、CN、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)OCH2C6H5、またはCOOHであり；
R2はCH3、R3はHであり、
R4はCH(CH3)2、R5はCH3であり；または
R4はCHFCH3、R5はCH3であり；または
R4は1-CN-cC3H4、R5はCH3であり；または
R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3であり；または
R4およびR5は、一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2である)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の反応シークエンス：
【０００２】
【化１】
0006625610.tif 000002
によるピラゾール化合物の調製方法に関する。
【０００３】
特に、本発明は、式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、好適な試薬(例えば、還元剤、有機金属試薬または求核試薬)と反応させることによって環化するステップ(ステップ(c))を含む、式Vのピラゾール化合物の調製方法を対象とする。本方法は、β位に脱離基を含む式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物を式IIのヒドラゾン化合物と反応させることによって式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップ(ステップ(b))と、式Iのカルボニル化合物をヒドラジンと反応させることによって前記式IIのヒドラゾン化合物を調製するステップ(ステップ(a))をさらに含み得る。
【０００４】
本発明の方法は、以下の反応シークエンス：
【０００５】
【化２】
0006625610.tif 000003
により、特定の4-置換ピラゾール化合物を活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体に変換するステップをさらに含み得る。
【０００６】
特に、本発明の方法は、場合により、4位にエステル基を含む式Vaのピラゾール化合物、または4位にシアノ基を含む式Vbのピラゾール化合物を、式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物に変換するステップ(ステップ(d))をさらに含み得る。また、本方法は、式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物を式VIの活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体に変換するステップ(ステップ(e))をさらに含み得る。
【０００７】
本発明の方法は、以下の反応：
【０００８】
【化３】
0006625610.tif 000004
により、4-活性化ピラゾールカルボン酸誘導体を、殺有害生物活性化合物として知られる4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物に変換するステップをなおさらに含み得る。
【０００９】
特に、本方法は、式VIの活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体を好適な式VIIのN-(ヘタ)アリールアミン化合物と反応させて、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物を得るステップ(ステップ(f))をなおさらに含み得る。
【００１０】
本発明はまた、式Va、Vb、VcおよびVIの新規なピラゾール化合物にも関する。
【背景技術】
【００１１】
ピラゾール化合物、特に、4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えば、エステル誘導体、ニトリル誘導体、酸誘導体および活性化酸誘導体)は、ピラゾール由来ファインケミカル(例えば、医薬分野または農薬分野における化合物)の調製のための多目的中間体化合物である。特に、上記化合物は、無脊椎有害生物の駆除に特に有用であることが知られているピラゾール由来殺有害生物剤(例えば4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物)の調製のための多目的中間体化合物である(WO 2009/027393、WO 2010/034737、WO 2010/034738、およびWO 2010/112177を参照)。特に興味深いのは、1つの窒素原子において置換されており、場合により3位および/または5位においても置換されているピラゾール化合物および4-ピラゾールカルボン酸誘導体であるが、これは、上記の4-ピラゾールアミド化合物を包含するピラゾール由来殺有害生物剤もまた、多くの場合、適切に置換されているピラゾール部分を含むためである。
【００１２】
上記を考慮すると、N-置換ピラゾール化合物を調製し、場合によりこれらをピラゾール由来殺有害生物剤にさらに変換する方法に対する必要性が存在する。置換基がピラゾール環の3および/または5位に存在する場合、特に、置換基が3位には存在するが5位には存在しない場合、置換基が5位には存在するが3位には存在しない場合、または3位と5位に異なる置換基が存在する場合に、N-置換ピラゾール化合物の調製に伴う特定の問題は位置選択性である。従って、ピラゾール環の3位もしくは5位のいずれかに1つの置換基を有するか、またはピラゾール環の3位と5位に異なる置換基を有するN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製する方法に対する特定のニーズがある。殺有害生物剤としての4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製を考慮すると、このような方法は、ピラゾール環の3位もしくは5位のいずれかに1つの置換基を有するか、またはピラゾール環の3位と5位に異なる置換基を有するN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に得るために特に好適であるべきである。
【００１３】
N-置換ピラゾール化合物の原子の番号付けは、通常、以下のとおりであることに留意されたい。
【００１４】
【化４】
0006625610.tif 000005
【００１５】
置換基の位置は、同じ数字で示される。窒素原子における置換基は、典型的には、「1位の置換基」ではなく「N-置換基」と呼ばれる(「1位の置換基」も適切ではあるが)。2位、すなわち、N-置換ピラゾール化合物の第2窒素原子は、典型的には非置換である。対照的に、3-、4-および5位はそれぞれ置換されていてもよい。
【００１６】
3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体の調製について、主に2つの方法が知られている。
【００１７】
第1に、このようなN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物(例えばα,β-不飽和ケトン)を、2つの窒素原子のうちの1つに置換基を有するヒドラジン誘導体と反応させることによって調製することができる。置換ヒドラジン誘導体が、求核反応性について多くの場合極めて類似する2つのアミノ基を含むという事実を考慮すると、ヒドラジン誘導体の置換窒素原子または非置換窒素原子のいずれかが反応し得るため、所望のN-置換ピラゾール化合物の2つの位置異性体が通常は得られる。置換ヒドラジン誘導体が塩の形態で用いられる反応は、例えば、JP 2007/326784、WO 2010/142628、およびWO 2012/019015に既に記載されており、単保護された置換ヒドラジン誘導体が用いられる反応はWO 2012/019015に記載されている。しかし、結果として得られるN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体の3-/5-置換パターンについての位置選択性の問題は、解決することができなかった。
【００１８】
第2に、3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物(例えばα,β-不飽和ケトン)をヒドラジンと反応させ、その後結果として得られるピラゾール誘導体をN-アルキル化することによって調製することができる。中間体として得られるピラゾール化合物の互変異性によって、アルキル化すると、所望のN-置換ピラゾール化合物の2つの位置異性体が通常得られる。このような反応シークエンスは、例えば、Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794、またはJournal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109に記載されている。
【００１９】
3-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に調製する方法は、Glorius et al.により、Angew. Chem. 国際版 2010, 7790およびGreen Chem. 2012, 14, 2193において公開された。前記方法は、エナミン化合物を、化学量論量または触媒量の銅の存在下で過剰の好適なニトリル化合物と反応させることによって実施される。
【００２０】
本方法は、3-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に提供するが、本方法は、重金属として銅が含まれ、過剰の少なくとも3当量のニトリル化合物を使用しなければならないという点において不利益であり、その結果本方法は環境に優しくなく、また経済的でもない。さらに、本方法は、恐らくはHCNが反応条件下で重合し、その結果上記の反応スキームによるエナミン化合物との環化反応が起こらない可能性があるという理由のため、ニトリル化合物としてのHCNについては記載されていない。結果として、5-置換されているが3-置換はされていないN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、Glorius et alにより記載される方法によっては明らかに得ることができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】WO 2009/027393
【特許文献２】WO 2010/034737
【特許文献３】WO 2010/034738
【特許文献４】WO 2010/112177
【特許文献１】JP 2007/326784
【特許文献２】WO 2010/142628
【特許文献３】WO 2012/019015
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Heterocycles 2000, 2775
【非特許文献２】Liebigs Analen der Chemie 1985, 794
【非特許文献３】Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109
【非特許文献４】Glorius et al., Angew. Chem. 国際版 2010, 7790
【非特許文献５】Glorius et al., Green Chem. 2012, 14, 2193
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
上記を考慮すると、本発明の目的は、N-置換ピラゾール化合物を調製し、場合によりこれらをピラゾール由来殺有害生物剤にさらに変換する方法を提供することである。特に、例えば3位および/もしくは5位においてならびに/または4位において置換されている(これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは異なっている)N-置換ピラゾール化合物の調製方法を提供することが目的である。
【００２４】
本発明の別の目的は、3-および/または5-置換されているN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製する方法を提供することである。特に、3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されている(好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない)、多様なN-置換ピラゾール化合物への位置選択的アクセスを提供することが目的である。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えばエステルまたはニトリル)を位置選択的に調製する方法を提供することである。特に、3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されている(好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない)、多様なN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体への位置選択的アクセスを提供することが目的である。
【００２６】
上記目的に関連して、さらなる目的は、容易に且つ安価に入手することができる出発物質から実施し得る方法を提供することである。さらに、上記目的に関連する目的は、相互に反応する反応物の収率および量に関して経済的な方法を提供することである。さらに、上記目的に関連する目的は、技術的規模に適した方法を提供することである。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、遊離N-置換4-ピラゾールカルボン酸およびその活性化誘導体の提供をさらに可能とする方法を提供することであり、ここで前記化合物は、好ましくは3-および/または5-置換されており(例えば3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されており)、特に好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、ピラゾール部分が好ましくは3-および/または5-置換されている(例えば3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されている、特に好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない)、N-置換4-ピラゾールアミドの提供をさらに可能とする方法を提供することである。
【００２９】
さらに、本発明の目的は、いずれの場合も、3-および/または5-置換されていてもよい(例えば3-置換されていてもよいか、5-置換されていてもよいか、または異なる置換基で3-および5-置換されていてもよく、好ましくは5-置換されていてもよいが3-置換はされていない)、N-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えばエステルまたはニトリル)、N-置換4-ピラゾールカルボン酸およびその活性化誘導体を提供することである。特に、特定のN-置換基を有し且つ5位に特定の置換基を有するが3位は非置換であるN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体、N-置換4-ピラゾールカルボン酸およびその活性化誘導体を提供することが目的であり、これは、このようなピラゾール化合物が、非常に高い殺有害生物活性を有する4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製に適しているからである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
上記の目的は、特許請求の範囲および本明細書中以降に詳細に記載されている方法および化合物によって達成される。
【００３１】
一態様において、本発明は、式V：
【００３２】
【化５】
0006625610.tif 000006
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製であって、式IV：
【００３３】
【化６】
0006625610.tif 000007
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、R6基を含む試薬と反応させることによって環化するステップを含み、
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(C原子は、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる置換基Ryで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)；
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Eは、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み得る3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)である)；
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(C原子は、非置換であってもよく、またはRpで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Gは、ハロゲン化されていてもよいC1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである)
から互いに独立して選択され；
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成し；
R6は、H、CN、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
ORa、SRa、NReRf、および
一般式(i)：
【００３４】
【化７】
0006625610.tif 000008
で表される基
から選択され；
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル-C1-C4-スルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子を含み得る5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)を形成し；
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み得る3〜6員の複素環(Sは酸化されていてもよい)であり、Rj基は、非置換であるか、またはRmで部分的にまたは完全に置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、これらの環は、Rm基で部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環は、Rlで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり；
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり；
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり；
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであり、2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、環式Rn部分は、ハロゲン、Ro、またはRlで置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり；
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、Sは酸化されていてもよく、炭素環式環または複素環式環は、非置換であるか、または基Rqで部分的にまたは完全に置換されている)を形成することが可能であり；
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり；
RrおよびRsは、Rb、ORc1、およびNRgRhから互いに独立して選択され；
Rc1は、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルまたはヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4個の置換基で置換されていてもよい)であり；
Rtは、HまたはRaであり；
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4もしくは5個の基Ryで置換されていてもよい)であり；
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
Yは、OまたはSであり；
Y1は、O、SまたはN-R1aであり；
R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
mは、0、1または2である、
上記調製に関する。
【００３５】
好ましくは、式IVは、化合物自体を包含するだけでなく、式IVの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
【００３６】
上記に定義される方法は、さらに変換されてピラゾール由来殺有害生物剤を与えることができる、多様な式VのN-置換ピラゾール化合物を提供するために適している。
【００３７】
さらに、驚くべきことに、本方法が、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されている多様なN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製するために適していることが見出された。特に、式IVの化合物の置換パターンは、結果として得られるN-置換ピラゾール化合物の置換パターンを予め規定するため、位置選択性の問題を完全に回避することができる。式IVの化合物は、N-置換ピラゾール化合物の3-および/または5-位ならびに4位において多様な置換基を実現することができるように選択され得る。この文脈において、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体が、本発明による方法によって位置選択的に得ることができることも見出された。
【００３８】
本方法は、式VのN-置換ピラゾール化合物を、式IVの化合物の量に対して高収率で提供する。
【００３９】
さらに、本方法の利点は、式IVの化合物を、容易に且つ安価に入手し得る出発物質から得ることができることである。特に、β位に脱離基を含む式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物を式IIのヒドラゾン化合物と反応させることによって式IVの化合物を得ることができることが有利であり、ここで式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物は、商業的にまたは当技術分野で公知の方法により容易に入手可能であり、式IIのヒドラゾン化合物は、市販の式Iのカルボニル化合物をヒドラジンと反応させることによって容易に得ることができる。このことは、以下にさらに詳細に概説される。式Iのカルボニル化合物と式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物を変化させることにより、多様な式II、IVおよびVの化合物をこのように容易に得ることができる。
【００４０】
さらに、式Vの化合物は、ピラゾール由来殺有害生物剤にさらに変換することができる。例えば、式Vのピラゾール化合物が、4位にエステル基またはシアノ基を有する式VaまたはVbのピラゾール化合物である場合、前記化合物は、対応する式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物に容易に変換することができる。あるいは、このような式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物は、好適な式IVの化合物から直接得ることもできる。式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物から、標準的な活性化法によって式VIの活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体を得ることができる。その後、式VIの化合物を、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物に変換することが可能であり、これは高活性殺有害生物剤であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
上記を考慮すると、本発明の特定の好ましい実施形態は、式IV：
【００４２】
【化８】
0006625610.tif 000009
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製する方法であって、式III：
【００４３】
【化９】
0006625610.tif 000010
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II：
【００４４】
【化１０】
0006625610.tif 000011
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる、上記方法に関し、
式中、
Xは脱離基であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりである。
【００４５】
さらに、本発明の特定のより好ましい実施形態は、上記の式IIのヒドラゾン化合物を調製する方法であって、式I：
【００４６】
【化１１】
0006625610.tif 000012
(式中、R4およびR5は上記に定義されるとおりである)
で表されるカルボニル化合物をヒドラジンまたはその塩と反応させることによる、上記方法に関する。
【００４７】
好ましくは、式I、II、IIIおよびIVは、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。しかし、当然のことながら、N-オキシドは、化合物中に窒素原子が存在する場合にのみ可能である。
【００４８】
上記を考慮すると、本発明の特定の好ましい実施形態は、式Vの化合物が式VaまたはVb：
【００４９】
【化１２】
0006625610.tif 000013
で表される化合物であり、前記式VaまたはVbの化合物を、式Vc
【００５０】
【化１３】
0006625610.tif 000014
で表される化合物に変換する方法にさらに関する
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上記に定義されるとおりであり、
式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである)。
【００５１】
好ましくは、式Va、VbおよびVcは、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
【００５２】
さらに、本発明の特定の好ましい実施形態は、式Vcの化合物を、式VI：
【００５３】
【化１４】
0006625610.tif 000015
(式中、X1は脱離基であり、R2、R3、R4、R5およびR6は上記に定義されるとおりである)
で表される化合物に変換する方法に関する。
【００５４】
X1に関して、X1は任意の脱離基、好ましくはアミドカップリング反応に適した脱離基であり得ることに留意されたい。
【００５５】
例えば、X1は、ペプチドカップリング試薬に基づく脱離基であり得る。好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467中に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
【００５６】
さらに、X1は、活性エステル、アジドおよびハロゲンから選択される脱離基であり得る。
【００５７】
好ましくは、X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択され、また特に好ましくはハロゲン(例えばCl)である。
【００５８】
好ましくは、式VIは、同様に、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
【００５９】
さらに、本発明の特定のより好ましい実施形態は、上記の式VIの化合物を、式VIII：
【００６０】
【化１５】
0006625610.tif 000016
で表される化合物に変換する方法であって、式VIの化合物を、式VII：
【００６１】
【化１６】
0006625610.tif 000017
で表される化合物と反応させることによる、上記方法に関する
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6 は上記に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCRUであり；
RP1、RP2、RP3およびRUは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C3-ハロアルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C3-ハロアルキルスルフィニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキルスルホニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択され；
R1Nは、H、CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-ハロアルキニル、C1-C5-アルキレン-CN、ORa、C1-C5-アルキレン-ORa、C(Y)Rb、C1-C5-アルキレン-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5-アルキレン-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-S(O)2Rd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRiNReRf、アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アリール-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキルまたはヘタリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)である)。
【００６２】
好ましくは、式VIおよびVIIIは同様に、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
【００６３】
別の態様において、本発明は、式Va：
【００６４】
【化１７】
0006625610.tif 000018
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
またここで
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4+、[C(O)O]-Ma+または[C(O)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり；窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【００６５】
さらに別の態様において、本発明は、式Vb：
【００６６】
【化１８】
0006625610.tif 000019
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【００６７】
式VaおよびVbの化合物は、N-置換4-ピラゾールカルボン酸Vc(これ自体が、高活性殺有害生物剤である式VIIIの特定の4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製のための多目的反応ツールである)の前駆体である。
【００６８】
従って、別の態様において、本発明は、式Vc：
【００６９】
【化１９】
0006625610.tif 000020
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【００７０】
式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物は、後続のアミド化反応のために容易に活性化されて、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物を与えることができる。
【００７１】
従って、さらに別の態様において、本発明は、式VI：
【００７２】
【化２０】
0006625610.tif 000021
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
またここで
X1は脱離基であり、好ましくはハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択され、特に好ましくはClである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【００７３】
式VIの化合物は、in situで形成することができるか、または式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物の活性化後に単離することができる活性化種であり、これらは、好適なN-(ヘタ)アリールアミンと反応させることにより、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物に容易に変換することができる。
【００７４】
本発明のさらなる実施形態は、特許請求の範囲、説明および実施例中に見出すことができる。本発明の主題の上記の特徴および以下にさらに示される特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、各所与の組み合わせのみならず他の組み合わせにおいても適用され得ることが理解される。
【００７５】
本発明の文脈において、一般的に使用される用語は、それぞれ以下のとおりに定義される。
【００７６】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の文脈における用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」は、本明細書中に定義される化合物(1つまたは複数)ならびにその立体異性体、塩、互変異性体またはN-オキシドを含む。用語「本発明の化合物(1つまたは複数)」は、用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」と同等であると理解される。
【００７７】
本発明の化合物のN-オキシドは、化合物が酸化され得る窒素原子を含む場合にのみ得ることができる。これは主に、式II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物についての場合であり、式IおよびIIIの化合物の場合には必ずしも当てはまらない。従って、用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」は、これらの化合物が、N-オキシドの形成を可能とし得る窒素置換基を含まない場合、式IおよびIIIの化合物の立体異性体、塩および互変異性体のみを包含する。N-オキシドは、主に標準的な方法によって(例えば、Journal of Organometallic Chemistry1989, 370, 17-31に記載される方法により)調製することができる。しかし、本発明によれば、式Vの化合の調製における中間体化合物I、II、IIIおよびIVがN-オキシドの形態では存在しないことが好ましい。さらに、式VaまたはVbの化合物を式Vcの化合物に変換すること、または式Vcの化合物を式VIの化合物に変換すること、または式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換することが望ましい場合もまた、同様に化合物がN-オキシドの形態では存在しないことが好ましい。他方、特定の反応条件下では、少なくとも中間段階でN-オキシドが形成されることは避けられない。
【００７８】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の立体異性体は、これらの化合物が置換基中に1つ以上のキラル中心を含む場合に存在する。この場合、上記化合物は、2つ以上のキラル中心が存在する場合には異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在する。本発明の化合物は、全ての可能な立体異性体(すなわち、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにそれらの混合物)を包含する。式Vの化合物に関して、置換基R4、R5およびR6が互いに異なる場合、キラル中心が一般式中にも存在することに留意されたい。式Vの化合物が式IVの化合物から調製される場合、前記キラル中心が新たに形成される。特に、式IVの化合物において置換基R4およびR5が結合しているsp2混成炭素原子は、R6基を含む試薬により両側から攻撃される可能性があり、このため、結果として得られるsp3混成炭素原子において主に2つの立体配置が得られる。本発明による方法に従って得ることができる式V、V：SI-AおよびV：SI-Bの化合物の2つの可能な立体異性体は、以下に示される。
【００７９】
【化２１】
0006625610.tif 000022
【００８０】
式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物について類似の立体異性体も可能である。従って、置換基R4、R5およびR6が互いに異なる場合、結果的にキラル中心が存在し、本明細書中で使用される一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIは、いずれの場合も、上記に示される2つの立体異性体と類似の2つの立体異性体を包含することが意図される。明確性を理由として、本明細書全体を通して、一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの2つの立体異性体は区別されない。それどころか、-CR4R5R6基は3次元構造に関する指示を全く伴わずに示されるが、一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIは、いずれの場合も、異なる意味のR4、R5およびR6によって-CR4R5R6基がキラルである場合、両方の可能な立体異性体を包含することが理解される。
【００８１】
本発明の化合物の幾何異性体は、通常、化合物が少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む場合に可能であるが、これは化合物のE-およびZ-異性体が存在し得るためである。本発明の化合物は、全ての可能な幾何異性体(すなわち単一のE-またはZ-異性体ならびにそれらの混合物)を包含する。式II、IIIおよびIVの化合物に関しては、一般式中に、既に炭素-炭素二重結合および/または炭素-窒素二重結合が存在することに留意されたい。いずれの場合もE-およびZ-異性体が両方とも包含されることが意図されるため、一般式は置換基への波線を用いて示され、これは、各位置において1つのsp2混成炭素原子に2つの置換基が存在し得ることを示す。式II(すなわち、II：GI-A1およびII：GI-B1)、III(すなわち、III：GI-A2およびIII：GI-B2)ならびにIV(すなわち、IV：GI-A1A2、IV：GI-B1A2、IV：GI-A1B2 およびIV：GI-B1B2)の化合物についての可能なE-およびZ-異性体は、以下に示される。
【００８２】
【化２２】
0006625610.tif 000023
【００８３】
従って、E-およびZ-異性体が可能である場合、本明細書中で使用される一般式II、IIIおよびIVは、いずれの場合も上記に示される全ての幾何異性体を包含することが意図され、これは一般式中で置換基への波線によって示される。
【００８４】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の互変異性体としては、ケト-エノール互変異性体、イミン-エナミン互変異性体、アミド-イミド酸互変異性体などが挙げられる。このような互変異性は、例えば、一般式I、II、III、IVおよびVIII(R1NがHである場合)について可能である。式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物について定義される置換基に応じて、さらなる互変異性体が形成され得る。本発明の化合物は、全ての可能な互変異性体を包含する。
【００８５】
酸性度または塩基性度ならびに反応条件に応じて、式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物は、塩の形態で存在し得る。このような塩は、典型的には、上記化合物が塩基性官能基(例えばアミン)を有する場合には上記化合物を酸と反応させることにより、または上記化合物が酸性官能基(例えばカルボン酸基)を有する場合には上記化合物を塩基と反応させることによって得られる。例えば式Vbの化合物として4-ピラゾールカルボン酸塩が挙げられるが、これは塩基に由来するカチオンと4-ピラゾールカルボン酸が反応してアニオン性カルボン酸塩を与えたものである。カルボン酸基COOHがカルボン酸塩の形態で存在する場合、前記アニオンを、[C(O)O]-(負電荷は、典型的にはカルボキシレート基の2つの酸素原子上に非局在化している)と呼ぶことができる。他方、酸の存在下でアミノ基から形成され得るアンモニウムカチオンのカチオン電荷は、典型的には非局在化していない。
【００８６】
本発明の化合物と反応する、塩基に由来するカチオンは、例えばアルカリ金属カチオンMa+、アルカリ土類金属カチオンMea2+、またはアンモニウムカチオンNR4+(アルカリ金属は、好ましくはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、アルカリ土類金属カチオンは、好ましくはマグネシウムまたはカルシウムであり、アンモニウムカチオンNR4+の置換基Rは、好ましくはH、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C2-アルキルから独立して選択される)である。
【００８７】
本発明の化合物と反応した、酸に由来するアニオンは、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、およびC1-C4-アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオンおよび酪酸イオンである。
【００８８】
本発明の化合物は、固体形態であっても液体形態であってもよい。本化合物が固体として存在する場合、本化合物は非晶質であってもよく、1つ以上の異なる結晶形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、各化合物の異なる結晶形態の混合物ならびにその非晶質または結晶の塩を包含する。
【００８９】
上記の可変要素の定義において言及される有機部分(用語「ハロゲン」のような)は、個々の基員の個別のリストの総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合も基中の炭素原子の可能な数を示す。
【００９０】
用語「ハロゲン」は、いずれの場合も、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を意味する。
【００９１】
本明細書中ならびにアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシアルキルのアルキル部分において使用される用語「アルキル」は、いずれの場合も、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、および1-エチル-2-メチルプロピルである。
【００９２】
本明細書中ならびにハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルのハロアルキル部分において使用される用語「ハロアルキル」は、いずれの場合も、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であって、この基の水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている、上記の基を意味する。好ましいハロアルキル部分は、C1-C4-ハロアルキル、より好ましくはC1-C3-ハロアルキルまたはC1-C2-ハロアルキル、特にC1-C2-フルオロアルキル(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなど)から選択される。
【００９３】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、いずれの場合も、酸素原子を介して結合しており、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブチルオキシ、2-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、tert.-ブチルオキシなどである。
【００９４】
本明細書中で使用される用語「アルコキシアルキル」は、1個の炭素原子が、上記に定義される通常は１〜４個、好ましくは1または2個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている、通常は1〜10個、多くの場合１〜４個、好ましくは1〜2個の炭素原子を含むアルキルを指す。例には、CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-(メトキシ)エチル、および2-(エトキシ)エチルがある。
【００９５】
本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、いずれの場合も、1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基であって、この基の水素原子がハロゲン原子(特にフッ素原子)で部分的にまたは完全に置換されている上記の基を意味する。好ましいハロアルコキシ部分としては、C1-C4-ハロアルコキシ、特にC1-C2-フルオロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなど)が挙げられる。
【００９６】
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」(アルキルスルファニル：アルキル-S-)は、硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルチオ)、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を指す。
【００９７】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルチオ」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルチオ基を指す。
【００９８】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルフィニル」(アルキルスルホキシル：C1-C6-アルキル-S(=O)-)は、アルキル基中の任意の位置でスルフィニル基の硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルスルフィニル)、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基(上記)を指す。
【００９９】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルスルフィニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルスルフィニル基を指す。
【０１００】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルホニル」(アルキル-S(=O)2-)は、アルキル基中の任意の位置でスルホニル基の硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルスルホニル)、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルスルホニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルスルホニル基を指す。
【０１０２】
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基(C=O)の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアルキル基を指す。
【０１０３】
用語「ハロアルキルカルボニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルカルボニル基を指す。
【０１０４】
用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアルキルカルボニル基を指す。
【０１０５】
用語「ハロアルコキシカルボニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルコキシカルボニル基を指す。
【０１０６】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、いずれの場合も、通常は2〜10個、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単不飽和炭化水素基(例えばビニル、アリル(2-プロペン-1-イル)、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-2-イル、メタリル(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-メチルブタ-2-エン-1-イル、2-エチルプロパ-2-エン-1-イルなど)を意味する。
【０１０７】
本明細書中で使用される用語「ハロアルケニル」は、水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている、上記に定義されるアルケニル基を指す。
【０１０８】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、いずれの場合も、通常は2〜10個、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単不飽和炭化水素基(例えばエチニル、プロパルギル(2-プロピン-1-イル)、1-プロピン-1-イル、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル)、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、1-メチルブタ-2-イン-1-イル、1-エチルプロパ-2-イン-1-イルなど)を意味する。
【０１０９】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキニル」は、水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている上記に定義されるアルキニル基を指す。
【０１１０】
本明細書中ならびにシクロアルコキシおよびシクロアルキルチオのシクロアルキル部分において使用される用語「シクロアルキル」は、いずれの場合も、通常は3〜10個、または3〜6個の炭素原子を有する単環式脂環式基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)を意味する。
【０１１１】
本明細書中ならびにハロシクロアルコキシおよびハロシクロアルキルチオのハロシクロアルキル部分において使用される用語「ハロシクロアルキル」は、いずれの場合も、少なくとも1個(例えば1、2、3、4または5個)の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個のC原子または3〜6個のC原子を有する単環式脂環式基を意味する。例には、1-および2-フルオロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジフルオロシクロプロピル、1,2,2-トリフルオロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロプロピル、1-および2-クロロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジクロロシクロプロピル、1,2,2-トリクロロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラクロロシクロプロピル、1-、2-および3-フルオロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジフルオロシクロペンチル、1-、2-および3-クロロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジクロロシクロペンチルなどがある。
【０１１２】
用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
【０１１３】
用語「ハロシクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルキル基を指す。
【０１１４】
用語「シクロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
【０１１５】
用語「ハロシクロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルキル基を指す。
【０１１６】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基(例えばC1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=シクロアルキルメチル))を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
【０１１７】
本明細書中ならびにシクロアルケニルオキシおよびシクロアルケニルチオのシクロアルケニル部分において使用される用語「シクロアルケニル」は、いずれの場合も、通常は3〜10個(例えば3、もしくは4個または5〜10個)の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する単環式単不飽和非芳香族基を意味する。例示的シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中およびハロシクロアルケニルオキシおよびハロシクロアルケニルチオのハロシクロアルケニル部分において使用される用語「ハロシクロアルケニル」は、いずれの場合も、少なくとも1個(例えば1、2、3、4または5個)の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個(例えば3もしくは4個または5〜10個)の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する単環式単不飽和非芳香族基を意味する。例には、3,3-ジフルオロシクロプロペン-1-イルおよび3,3-ジクロロシクロプロペン-1-イルがある。
【０１１９】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
【０１２０】
用語「ハロシクロアルケニルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルケニル基を指す。
【０１２１】
用語「シクロアルケニルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
【０１２２】
用語「ハロシクロアルケニルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルケニル基を指す。
【０１２３】
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基(例えばC1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=シクロアルケニルメチル))を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
【０１２４】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、一般的に、3〜12個、好ましくは3〜8個または5〜8個、より好ましくは5または6個の炭素原子を含む、3〜12員、好ましくは3〜8員または5〜8員、より好ましくは5または6員の単環式非芳香族環を包含する。好ましくは、用語「炭素環」は、上記に定義されるシクロアルキル基およびシクロアルケニル基を包含する。
【０１２５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一般的に、3〜8員、特に6員の単環式飽和複素環式非芳香族基を包含する。複素環式非芳香族基は、通常、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。
【０１２６】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、一般的に、3〜8員、特に6員の単環式単不飽和複素環式非芳香族基を包含する。複素環式非芳香族基は、通常、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。
【０１２７】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、一般的に、3〜12員、好ましくは3〜8員または5〜8員、より好ましくは5または6員、特に6員の単環式複素環式非芳香族基を包含する。この複素環式非芳香族基は、環員としてN、OおよびSから選択される、通常は1、2、3、4または5個の、好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。5または6員の複素環式基の例は、飽和または不飽和の非芳香族複素環式環(例えばオキシラニル、オキセタニル、チエタニル、チエタニル-S-オキシド(S-オキソチエタニル)、チエタニル-S-ジオキシド(S-ジオキソチエタニル)、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニルチオラニル、S-オキソチオラニル、S-ジオキソチオラニル、ジヒドロチエニル、S-オキソジヒドロチエニル、S-ジオキソジヒドロチエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,3-および1,4-ジオキサニルチオピラニル、S.オキソチオピラニル、S-ジオキソチオピラニル、ジヒドロチオピラニル、S-オキソジヒドロチオピラニル、S-ジオキソジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、S-オキソテトラヒドロチオピラニル、S-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニル、S-ジオキソチオモルホリニル、チアジニル)などを含む。環員として1または2個のカルボニル基も含む複素環式環の例は、ピロリジン-2-オニル、ピロリジン-2,5-ジオニル、イミダゾリジン-2-オニル、オキサゾリジン-2-オニル、チアゾリジン-2-オニルなどを含む。
【０１２８】
用語「アリール」は、通常は6〜14個、好ましくは6、10、または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族基を包含する。例示的アリール基としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。フェニルは、アリール基として好ましい。
【０１２９】
用語「ヘタリール」は、環員としてN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式5または6員の複素芳香族基を包含する。5または6員の複素芳香族基の例としては、ピリジル(すなわち2-、3-または4-ピリジル)、ピリミジニル(すなわち2-、4-または5-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(すなわち3-または4-ピリダジニル)、チエニル(すなわち2-または3-チエニル)、フリル(すなわち2-または3-フリル)、ピロリル(すなわち2-または3-ピロリル)、オキサゾリル(すなわち2-、3-または5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(すなわち3-、4-または5-イソオキサゾリル)、チアゾリル(すなわち2-、3-または5-チアゾリル)、イソチアゾリル(すなわち3-、4-または5-イソチアゾリル)、ピラゾリル(すなわち1-、3-、4-または5-ピラゾリル)、すなわち1-、2-、4-または5-イミダゾリル、オキサジアゾリル(例えば2-または5-[1,3,4]オキサジアゾリル、4-または5-(1,2,3-オキサジアゾール)イル、3-または5-(1,2,4-オキサジアゾール)イル)、2-または5-(1,3,4-チアジアゾール)イル、チアジアゾリル(例えば2-または5-(1,3,4-チアジアゾール)イル、4-または5-(1,2,3-チアジアゾール)イル、3-または5-(1,2,4-チアジアゾール)イル)、トリアゾリル(例えば1H-、2H-または3H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、2H-トリアゾール-3-イル、1H-、2H-または4H-1,2,4-トリアゾリル)、およびテトラゾリル(すなわち1H-または2H-テトラゾリル)が挙げられる。用語「ヘタリール」はまた、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む二環式8〜10員の複素芳香族基(5または6員の複素芳香族環がフェニル環または5もしくは6員の複素芳香族基に縮合している)も包含する。フェニル環または5もしくは6員の複素芳香族基に縮合している5または6員の複素芳香族環の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、1,8-ナフチリジル、プテリジル、ピリド[3,2-d]ピリミジルまたはピリドイミダゾリルなどが挙げられる。これらの縮合ヘタリール基は、5または6員の複素芳香族環の任意の環原子を介して、または縮合フェニル部分の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【０１３０】
用語「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘタリールオキシ」、「アリールオキシ」および「フェノキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルを指す。
【０１３１】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」、「ヘタリールスルホニル」、「アリールスルホニル」および「フェニルスルホニル」は、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルのそれぞれを指す。
【０１３２】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」、「ヘタリールカルボニル」、「アリールカルボニル」および「フェニルカルボニル」は、カルボニル基(C=O)の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルのそれぞれを指す。
【０１３３】
用語「ヘテロシクリルアルキル」および「ヘタリールアルキル」は、C1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=それぞれヘテロシクリルメチルまたはヘタリールメチル)を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリルまたはヘタリールのそれぞれを指す。
【０１３４】
用語「アリールアルキル」および「フェニルアルキル」は、C1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=アリールメチルまたはフェニルメチル)を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアリールおよびフェニルのそれぞれを指し、例としては、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル等が挙げられる。
【０１３５】
用語「アリールアルコキシ」および「ベンジルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアリールアルキルおよびフェニル-C1-アルキルのそれぞれを指す。
【０１３６】
用語「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アルケニレン」、「シクロアルケニレン」、「ヘテロシクロアルケニレン」および「アルキニレン」は、各基の2個の原子を介して(好ましくは2個の炭素原子を介して)分子の残りの部分に結合しており、そのためこれらの原子が分子の2つの部分の間のリンカーである、上記に定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルおよびアルキニルのそれぞれを指す。
【０１３７】
用語「環状部分」は、本発明の化合物中に存在する、上記に定義される任意の環式基、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、複素環、アリール、ヘタリールなどを指し得る。
【０１３８】
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の可変要素ならびにそれらの副変形(subvariants)の好ましい実施形態に関して以下に示される注釈は、それら自体で、また好ましくは互いに組み合わせて、さらにまた本発明による方法および化合物に関して有効である。
【０１３９】
上記に既に示したように、本発明は、一実施形態において、式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、R6基を含む試薬と反応させることにより環化するステップを含む、式Vのピラゾール化合物の調製方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、式IVの化合物の調製および一般式V(特にVa、Vb、およびVc)に分類される特定の化合物のさらなる変換に関する。
【０１４０】
本発明の式Vの化合物が、上記および本明細書中以降に記載されるステップ(a) I -> II、(b) II +III -> IV、および(c) IV -> Vを含むシークエンスによって得られるという事実を考慮し、さらに式Vの化合物が、例えば式VaおよびVbの化合物として提供される場合、上記および本明細書中以降に記載されるステップ(d) VaまたはVb -> Vc、(e) Vc -> VI、および(f) VI + VII -> VIIIを含むシークエンスによりさらに変換し得るという事実を考慮すると、置換基が存在する場合、式Vの化合物について好ましい置換基はその前駆体I、II、IIIおよびIVについても好ましく、また同じ置換基は、置換基が存在する場合、式Va、VbおよびVcから得られる化合物(すなわち式VIおよびVIIIの化合物)についても好ましい。
【０１４１】
置換基R1は、式Vの化合物のピラゾール環の4位に存在する。置換基R1は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVにも存在する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、R1は、
H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
であり；
ここでRcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
Yは、Oであり；
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールである)である。
【０１４３】
本発明のより好ましい実施形態において、R1は、CNまたはC(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジル、好ましくはエチルまたはtert-ブチルである)である。
【０１４４】
R1が、C(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4+、[C(O)O]-Ma+もしくは[C(O)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり；窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)である式Vの化合物は、式Vaの化合物と呼ばれる。
【０１４５】
【化２３】
0006625610.tif 000024
【０１４６】
本発明によれば、式Vaの化合物に対応する式Vの化合物が好ましい。式Vaの化合物は、式IVの化合物から本発明の方法により直接得ることが可能であり、これらを式Vcの化合物に容易に変換し、式VIの活性化化合物を経由して式VIIIの化合物を調製することができる。
【０１４７】
本発明の特定の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、Rcが、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキルまたはベンジルである式Vaの化合物である。
【０１４８】
R1がCNである式Vの化合物は、式Vbの化合物と呼ばれる。
【０１４９】
【化２４】
0006625610.tif 000025
【０１５０】
本発明によれば、式Vbの化合物に対応する式Vの化合物が好ましい。式Vbの化合物は、式IVの化合物から本発明の方法により直接得ることが可能であり、これらを式Vcの化合物に容易に変換し、式VIの活性化化合物を経由して式VIIIの化合物を調製することができる。
【０１５１】
R1が、C(Y)ORc(YはOであり、RcはHである)である式Vの化合物は、式Vcの化合物と呼ばれる。
【０１５２】
【化２５】
0006625610.tif 000026
【０１５３】
本発明によれば、式Vcの化合物に対応する式Vの化合物が好ましい。特定の状況において、式Vcの化合物は、式IVの化合物から本発明の方法により直接得ることができる。しかし、エステル基またはニトリル基としてマスクされているカルボン酸基による式IVの化合物の環化を実施することが好ましい場合もある。従って、式Vcの化合物は、上記の式VaまたはVbの化合物から得ることもできる。その後、式Vcの化合物は、後続のアミド化反応のために容易に活性化されて式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物を与えることができるため、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製のための多目的反応ツールである。
【０１５４】
置換基R2は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物のピラゾール環の5位に存在する。さらに、置換基R2は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVに存在する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、R2は、
C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(最後に記載の3つの基は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である。
【０１５６】
本発明のより好ましい実施形態において、R2は、非置換であってもよく、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-C4-アルキルである。
【０１５７】
R2がCH3、CH2CH3またはフルオロメチルであることがさらにより好ましく、R2がCH3、CF2HまたはCF3であることが特に好ましい。
【０１５８】
置換基R3は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物のピラゾール環の3位に存在する。さらに、置換基R3は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVに存在する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、R2は、
H、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-アルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である。
【０１６０】
本発明のより好ましい実施形態において、R3はHである。
【０１６１】
上記に既に示したように、本発明による方法は、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されているN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製するために特に有利である。従って、R3およびR2が互いに異なる式Vの化合物が特に好ましい。R3およびR2の一方がHであり、他方がHではないことが特に好ましい。あるいは、R3およびR2がいずれもHではなく、互いに異なることが好ましい場合もある。
【０１６２】
R3がHではなく、R2がHである式Vの化合物は、3-置換されたN-置換ピラゾール化合物として理解され、式V.3-R3subst.5-Hの化合物(式中、R3substは、H以外のR3について定義される置換基を指す)と呼ばれる。
【０１６３】
R3がHであり、R2がHではない式Vの化合物は、5-置換されたN-置換ピラゾール化合物として理解され、式V.3-H.5-R2substの化合物(式中、R2substは、H以外のR2について定義される置換基を指す)と呼ばれる。
【０１６４】
R3およびR2がHではなく、且つ互いに異なる式Vの化合物は、3位と5位の置換基が互いに異なる、3-および5-置換されたN-置換ピラゾール化合物として理解される。このような化合物は、式V.3-R3subst.5-R2substの化合物(式中、R3substは、H以外のR3について定義される置換基を指し、R2substは、H以外のR2について定義される置換基を指すが、但しR3substおよびR2substは互いに異なる)と呼ばれる。これらの化合物は、以下に示される。
【０１６５】
【化２６】
0006625610.tif 000027
【０１６６】
R2およびR3についての意味(すなわち、R3およびR2の一方がHであり、他方がHではないという意味、またはR3およびR2がいずれもHではなく、且つ互いに異なるという意味)はまた、前駆体IIIおよびIVならびに式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物についても好ましい。
【０１６７】
本発明によれば、式V.3-H.5-R2substの化合物および同様に置換された式III、IV、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物が特に好ましい。
【０１６８】
置換基R4およびR5は、式I、II、IV、V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物中に存在する。
【０１６９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、
R4は、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
R5は、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択される。
【０１７０】
この実施形態のより好ましい実施形態において、
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、
から選択され；
R5は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される。
【０１７１】
この実施形態のさらにより好ましい実施形態において、
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択され；
R5は、C1-C2-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C4-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される。
【０１７２】
本発明のこの実施形態によれば、R4およびR5が互いに異なることが特に好ましい。例えば、R5は、非置換であるC1-C2-アルキル、または非置換であるC3-C4-シクロアルキルであってよく、他方、R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、またはCNおよびC(O)NH2から選択される1または2個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)であってもよく、またはC3-C6-シクロアルキル(好ましくは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)であってもよい。
【０１７３】
最も好ましくは、R5はCH3であり、他方、R4は、C1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、またはC3-シクロアルキル(シクロアルキル基は、好ましくはCNおよびC(O)NH2から選択される1個の置換基で置換されている)である。従って、R5およびR4の好適な組み合わせは、例えば、CH3/i-PrまたはCH3/1-CN-CC3H4であり得る。
【０１７４】
本発明の別の好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜12員の非芳香族炭素環を形成する。
【０１７５】
この実施形態のより好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜12員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
【０１７６】
この実施形態のさらにより好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜6員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
【０１７７】
本発明のこの実施形態によれば、R4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的にまたは完全にハロゲン化されている(好ましくはフッ素化されている)6員の炭素環を形成することが特に好ましい。従って、R4およびR5は、一緒になって、例えば-CH2CH2CF2CH2CH2-を表し得る。
【０１７８】
置換基R6は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物中、ならびに式IVの化合物と反応して式Vの化合物を与える試薬中に存在する。
【０１７９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、R6は、H、CNおよびC1-C2-フルオロアルキルから選択される。より好ましくは、R6は、H、CN、CHF2およびCF3から選択され、最も好ましくは、R6はHである。
【０１８０】
R6がHである式Vの化合物を、式V.R6-Hの化合物と呼ぶことができる。
【０１８１】
本発明によれば、式V.R6-Hの化合物ならびに同様に置換された式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物が特に好ましい。
【０１８２】
本発明によれば、R6がHである式V.3-H.5-R2substの化合物(すなわち、式V.3-H.5-R2subst.R6-Hの化合物)ならびに同様に置換された式III、IV、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物が特に好ましい。
【０１８３】
上記に既に示したように、式IVの化合物の置換基R4およびR5とR6とが互いに異なる場合、式IVの化合物を、R6基を含む試薬と反応させることによって式Vの化合物を形成すると、キラル中心が形成され得る。3つの置換基R4、R5およびR6の2つ以上が同一である場合、式Vの化合物を形成してもキラル中心は形成されない。本発明によれば、R4、R5およびR6が互いに異なり、その結果キラル中心が形成されることが特に好ましい。キラル中心が形成される場合、2つの可能なキラル中心の立体配置が等量で形成されることが好ましい。従って、本発明による式Vの化合物の形成は、通常は立体選択的ではなく、混合物(好ましくは2つの可能な立体異性体のラセミ混合物)が得られる。従って、式Vの化合物の-CR4R5R6基にキラル中心が存在する場合、一般式Vは、好ましくは2つの可能な立体異性体の混合物を包含することが意図される。化合物中にさらなるキラル中心が存在しない場合、立体異性体はエナンチオマーであり、そうでなければ立体異性体はジアステレオ異性体であり得る。同じ考え方は、一般式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIにも当てはまる。
【０１８４】
式IVの化合物と反応して式Vの化合物を与えるR6基を含む試薬に関して、以下のことに留意されたい。
【０１８５】
HであるR6については、試薬が「試薬-R6」の形態で存在し、Hを水素化物として移動させることが好ましい。特定の状況において、試薬がHを水素ラジカルとして移動させることが好ましい場合もある。
【０１８６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、R6基としてHを含む試薬は還元剤である。好ましくは、還元剤は、以下のもの：
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、
(ib) 二水素(特に好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体、
(ic) プロトンと組み合わせて用いられる電子供与体(電子は、カソード(cathode)、またはLi、Na、K、Mg、Zn、FeおよびAlから選択される金属により供与される)
から選択される。
【０１８７】
イオン性水素化物供与体は以下に記載され、本発明によれば、特に好ましい。
【０１８８】
用語「イオン性」は、「イオン性水素化物供与体」がイオン構造を有することを示すが、イオン性水素化物供与体は、主に、共有結合しているR6(すなわちH)を含む試薬の群に属し、このため「試薬-H」と呼ぶことが可能であり、式IVの化合物と反応し得る。しかし、それにも関わらず、共有結合しているHを含む試薬はそれ自体がイオン性、好ましくはアニオン性である(すなわち「[試薬-H]-」の形態である)ため、イオン性水素化物供与体にはイオン構造が存在し、その結果、試薬は、典型的には塩「Ct+[試薬-H]-」(式中、Ct+はカチオン(例えばアルカリ金属カチオン)を表し、「[試薬-H]-」は上記に定義されるとおりである)の形態で提供される。好ましくは、イオン性水素化物供与体は、塩の形態で提供され、Hを水素化物として移動させることができる、負に帯電した金属のヒドリド錯体である。
【０１８９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、イオン性水素化物供与体は、ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択される。
【０１９０】
用語「ホウ素またはアルミニウムの錯体水素化物」は、ホウ素またはアルミニウムのヒドリド錯体を指す。従って、上記に示されるとおり、HであるR6は、ホウ素原子またはアルミニウム原子に共有結合して、Hを水素化物として移動させることができるヒドリド錯体を与えることができる。好ましくは、ホウ素またはアルミニウム錯体は、4個の置換基の存在によって負に帯電しており、このうちの1個は、水素化物の形態で移動することができる基R6としてのHであり、残りの3個の置換基は、互いに独立して、例えばH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシおよびCNからなる群から選択することができる。従って、本錯体は、上記に定義される式「[試薬-H]-」によって記載することができる。典型的には、ホウ素またはアルミニウムのアニオン性ヒドリド錯体は、(例えば上記の式「Ct+[試薬-H]-」による)塩の形態でカチオンと組み合わせられる。カチオンCt+は、典型的にはアルカリ金属イオン、好ましくはNa+またはLi+である。
【０１９１】
好ましいホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物としては、Na+[BH4]-、Na+[B(CN)H3]-、Na+[BH(OAc)3]-、Li+[AlH4]-、Li+[AlH(Otert-Bu)4]-、Li+[BH4]-、Li+[BHEt3]-、Li+[BH(sec-Bu)3]-などが挙げられる。アルミニウムの錯体水素化物は、通常は、高反応性のR6基を含む試薬が求められる場合に好ましい。ホウ素の錯体水素化物は、典型的には比較的穏やかな還元剤である。本発明の目的のため、通常はホウ素の錯体水素化物が好ましい。最も好ましくは、R6を含む試薬は、Na+[BH4]-またはNa+[BCNH3]-、特に好ましくはNa+[B(CN)H3]-である。試薬Na+[B(CN)H3]-は、以下の構造を有する。
【０１９２】
【化２７】
0006625610.tif 000028
【０１９３】
典型的には、Na+[B(CN)H3]-は、NaB(CN)H3またはNaBH3CNとも呼ばれる。同様に、上記にリストされるホウ素およびアルミニウムの他の錯体水素化物もまた、電荷を示さない分子式により呼ばれる場合が多い。
【０１９４】
ホウ素およびアルミニウムの他の錯体水素化物の構造は、上記にリストしたものを含め、類似している。
【０１９５】
以下に、非イオン性水素化物供与体が記載される。
【０１９６】
用語「非イオン性水素化物供与体」は、HであるR6基を含む試薬を指し、これらは非イオン性で、典型的には共有結合しているR6(すなわちH)を含む試薬の群に属する。好ましくは、非イオン性水素化物供与体は非荷電水素源であり、水素化物の形態でHを移動させることが可能であり、通常はプロトンも移動させ、その結果、最終的には二水素分子を移動させる。試薬が水素化物の形態でHを移動させる場合、これらも同様に上記の「試薬-H」と考えることができる。
【０１９７】
本明細書中で使用される用語「非イオン性水素化物供与体」は二水素も包含するが、これは、二水素との水素化反応の結果が、主に水素化物およびプロトンの移動においても見られる場合があるためである。しかし、このような水素化は、当然のことながら、2個の非荷電水素原子(すなわち水素ラジカル)が移動するように起こる場合もある。
【０１９８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、R6基を含む試薬は、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸アンモニウム、および二水素からなる群から選択される非イオン性水素供与体である。
【０１９９】
Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムもまた、当技術分野において「移動水素化試薬」として知られている。これらは、水素化物イオンおよびプロトンを移動させることができるため、水素源と考えることができる。これらの移動水素化試薬との反応は、典型的には、金属非含有で(すなわち金属触媒の不存在下で)実施することができる。
【０２００】
還元剤としての二水素(H2)との反応は、好ましくは金属触媒と組み合わせて実施される。当業者は、二水素と組み合わせて用いられる好適な金属触媒について理解している。好適な金属触媒の例は、さらに以下に提供される。
【０２０１】
以下において、プロトンを電極または金属によって提供される電子と組み合わせて用いて実施される還元的環化が記載される。
【０２０２】
プロトンは、好ましくはプロトン性溶媒、好ましくは水またはアルコール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)によって提供され、電子は、電極(カソード)または好適な金属(好ましくはLi、Na、K、Mg、FeおよびAlから選択される金属)から生成される。
【０２０３】
HではないR6については、試薬は、R6が共有結合している形態で(すなわち「試薬-R6」の形態で)、またはR6がアニオンである塩の形態で(すなわち「[試薬]+[R6]-」の形態で)存在し得る。
【０２０４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、HではないR6基を含む試薬は、R6が、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)から選択される有機金属試薬である。好ましくは、R6基を含む試薬は、R6がC1-C4-フルオロアルキル、C1-C4-アルキル、アリール、アリールメチルおよびアリルから選択される、またR6が、特に好ましくはC1-C2-フルオロアルキル(特にCH2FおよびCF3)から選択される、有機金属試薬である。
【０２０５】
好ましくは、有機金属試薬は、Li、Mg、Cu、Zn、Si、MnまたはInから選択される金属Mを含む。上記金属に応じて、有機金属試薬は、「試薬-R6」(例えばM-R6)または「[試薬]+[R6]-」(例えば[M]+[R6]-)と考えることができるが、上記にリストされる金属は、R6について上記にリストされる有機基と、イオン結合ではなく共有結合を形成することが知られているため、好ましくは「試薬-R6」と考えるべきである。
【０２０６】
本発明による好ましい有機金属試薬としては、グリニャール試薬、銅酸化物試薬、アリルシラン(Hosomi-Sakurai試薬)およびフルオロアルキルシラン(例えばルパート試薬)が挙げられる。
【０２０７】
特に好ましくは、有機金属試薬は、R6基としてCF3を移動させるルパート試薬(すなわちトリメチル(トリフルオロメチル)シラン)である。
【０２０８】
本発明の別の好ましい実施形態において、HではないR6基を含む試薬は、式H-R6、Ma+R6-または1/2Mea2+R6-で表される求核試薬(Maはアルカリ金属であり、Maeはアルカリ土類金属であり、R6は、CN、ORa、SRa、NReRfおよび一般式(i)：
【０２０９】
【化２８】
0006625610.tif 000029
(式中、Ra、Re、Rf、Rr、RsおよびRtは上記に定義されるとおりである)
で表される基から選択される)である。
【０２１０】
一般式(i)の基中の波線は、基(i)が式H-R6によるHに結合することができるか、または脱プロトン化されて式Ma+R6-もしくは1/2Mea2+R6-の塩を与え得る位置を示す。基(i)が脱プロトン化(すなわちアニオン性)形態で存在する場合、負電荷は1,3-ジ(チオ)カルボニル系上に非局在化され得る。しかし、それにも関わらず、2個の(チオ)カルボニル基間の炭素原子が基(i)の求核位置となることに留意されたい。好ましい基(i)は、2位において好適な塩基で脱プロトン化され、このため塩基に由来するカチオンと組み合わせたアニオン形態で存在する1,3-ジカルボニル化合物である。従って、基R6として基(i)を含む試薬は、好ましくは式Ma+R6-または1/2Mea2+R6-(両式とも上記の式「[試薬]+[R6]-」に分類されると考えられ、Maは、例えばLi、KまたはNaであってよく、Meaは、例えばMgまたはCaであってよい)によって表すことができる。基R6として基(i)を含む試薬が式H-R6に分類される場合、上記の「試薬-R6」(「試薬」はHである)と考えることができることに留意されたい。
【０２１１】
好ましい基ORaとしては、C1-C4-アルコキシおよびC3-C6-シクロアルコキシが挙げられる。
【０２１２】
好ましい基SRaとしては、C1-C4-アルキルチオおよびC3-C6-シクロアルキルチオが挙げられる。
【０２１３】
好ましい基NReRfとしては、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ(アルキル鎖は同一のまたは異なる長さを有し得る)、モルホリン、ピペラジンおよびN-メチルピペラジンが挙げられる。
【０２１４】
ORa、SRaまたはNReRfである基R6について、R6基を含む試薬は、式H-R6(上記の式「試薬-R6」に分類されると考えることができる)により、または式Ma+R6-および1/2Mea2+R6-(いずれも上記の式「[試薬]+[R6]-」に分類されると感得ることが可能であり、Maは、例えばLi、KまたはNaであってよく、Meaは、例えばMgまたはCaであってよい)のいずれか1つにより表すことができる。R6基としてORaまたはSRaを含む試薬について、試薬がMa+R6-または1/2Mea2+R6-の形態で存在することが好ましい場合がある。R6基としてNReRfを含む試薬について、試薬がH-R6の形態で存在することが好ましい場合があるが、これは、H-NReRfが、プロトン化形態で用いられる場合に求核反応性も有するためである。
【０２１５】
CNであるR6基について、同様の考え方が当てはまる。従って、R6基としてCNを含む試薬は、式H-R6(上記の式「試薬-R6」に分類されると考えることができる)により、または式Ma+R6-および1/2Mea2+R6-(両式とも上記の式「[試薬]+[R6]-」に分類されると考えることが可能であり、Maは、例えばLi、KまたはNaであってよく、Meaは、例えばMgまたはCaであってよい)のいずれか1つによって表すことができる。R6がCNである場合、R6基を含む試薬は、好ましくはHCN、NaCNまたはKCNである。
【０２１６】
R6基を含む求核試薬である試薬について、R6がCNであることが特に好ましいことに留意されたい。NaCNは、基R6を含む特に好ましい試薬である。
【０２１７】
本発明によれば、R6基を含む試薬に関して、以下の実施形態が好ましい。
【０２１８】
1つの好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、または
(ib) 二水素(好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体
から選択される。
【０２１９】
別の好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、または
(ib) 金属触媒と組み合わせて用いられる二水素
から選択される。
【０２２０】
選択肢(a)に関して、以下の実施形態が好ましい。
【０２２１】
1つの好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、負に帯電したホウ素またはアルミニウム錯体(ホウ素またはアルミニウムは4個の置換基で置換されており、このうち少なくとも1個はHであり、残りの3個の置換基は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、およびCNからなる群から独立して選択される)のアルカリ塩である。
【０２２２】
より好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、負に帯電したホウ素錯体(ホウ素は4個の置換基で置換されており、このうち少なくとも1個はHであり、残りの3個の置換基は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、およびCNからなる群から独立して選択される)のナトリウム塩である。
【０２２３】
特に好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、Na+[B(CN)H3]-である。
【０２２４】
選択肢(b)に関して、以下の実施形態が好ましい。
【０２２５】
1つの好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、金属触媒と組み合わせて用いられる二水素(H2)である。
【０２２６】
より好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて用いられる二水素である。
【０２２７】
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で印可される。
【０２２８】
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて、さらに触媒量の酸と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で印可される。
【０２２９】
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて、さらに芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；ハロアルキルカルボン酸(例えばトリフルオロ酢酸)、および鉱酸(例えばメタノール中塩化水素またはメタノール中硫酸)から選択される触媒量の酸と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で適用される。
【０２３０】
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて、さらにHCl、H2SO4、およびトリフルオロ酢酸から選択される触媒量の酸と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で適用される。
【０２３１】
要約すると、式IVの化合物と反応して式Vの化合物を与えるR6基を含む試薬は、
還元剤(好ましくはイオン性水素化物供与体であってよく、特に好ましくはNa+[B(CN)H3]-である)；または
有機金属試薬(好ましくはシラン(例えばアリルシランまたはフルオロアルキルシラン)であってよく、特に好ましくはルパート試薬である)；または
求核試薬(好ましくはHCN、または塩(例えばNaCN、またはKCN)から選択することが可能であり、特に好ましくはNaCNである)
であり得る。
【０２３２】
手短に言えば、式Vの化合物およびその前駆体または本発明の方法において用いられる試薬において、以下の置換基の組み合わせが好ましい。
【０２３３】
表1
R1がH、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２３４】
表2
R1がH、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２３５】
表3
R1がH、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２３６】
表4
R1がH、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２３７】
表5
R1がH、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２３８】
表6
R1がH、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２３９】
表7
R1がH、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４０】
表8
R1がH、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４１】
表9
R1がH、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４２】
表10
R1がH、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４３】
表11
R1がH、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４４】
表12
R1がH、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４５】
表13
R1がH、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４６】
表14
R1がH、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４７】
表15
R1がH、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４８】
表16
R1がH、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２４９】
表17
R1がH、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５０】
表18
R1がF、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５１】
表19
R1がF、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５２】
表20
R1がF、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５３】
表21
R1がF、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５４】
表22
R1がF、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５５】
表23
R1がF、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５６】
表24
R1がF、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５７】
表25
R1がF、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５８】
表26
R1がF、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２５９】
表27
R1がF、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６０】
表28
R1がF、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６１】
表29
R1がF、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６２】
表30
R1がF、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６３】
表31
R1がF、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６４】
表32
R1がF、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６５】
表33
R1がF、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６６】
表34
R1がF、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６７】
表35
R1がCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６８】
表36
R1がCH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２６９】
表37
R1がCH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７０】
表38
R1がCH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７１】
表39
R1がCH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７２】
表40
R1がCH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７３】
表41
R1がCH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７４】
表42
R1がCH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７５】
表43
R1がCH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７６】
表44
R1がCH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７７】
表45
R1がCH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７８】
表46
R1がCH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２７９】
表47
R1がCH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８０】
表48
R1がCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８１】
表49
R1がCH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８２】
表50
R1がCH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８３】
表51
R1がCH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８４】
表52
R1がC6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８５】
表53
R1がC6H5、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８６】
表54
R1がC6H5、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８７】
表55
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８８】
表56
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２８９】
表57
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９０】
表58
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９１】
表59
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９２】
表60
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９３】
表61
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９４】
表62
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９５】
表63
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９６】
表64
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９７】
表65
R1がC6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９８】
表66
R1がC6H5、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０２９９】
表67
R1がC6H5、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３００】
表68
R1がC6H5、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０１】
表69
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０２】
表70
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０３】
表71
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０４】
表72
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０５】
表73
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０６】
表74
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０７】
表75
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０８】
表76
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３０９】
表77
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１０】
表78
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１１】
表79
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１２】
表80
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１３】
表81
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１４】
表82
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１５】
表83
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１６】
表84
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１７】
表85
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１８】
表86
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３１９】
表87
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２０】
表88
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２１】
表89
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２２】
表90
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２３】
表91
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２４】
表92
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２５】
表93
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２６】
表94
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２７】
表95
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２８】
表96
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３２９】
表97
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３０】
表98
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３１】
表99
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３２】
表100
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３３】
表101
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３４】
表102
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３５】
表103
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３６】
表104
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３７】
表105
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３８】
表106
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３３９】
表107
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3はCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４０】
表108
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４１】
表109
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４２】
表110
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４３】
表111
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４４】
表112
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４５】
表113
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４６】
表114
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４７】
表115
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４８】
表116
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３４９】
表117
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５０】
表118
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５１】
表119
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５２】
表120
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５３】
表121
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５４】
表122
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５５】
表123
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５６】
表124
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５７】
表125
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５８】
表126
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３５９】
表127
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６０】
表128
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６１】
表129
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６２】
表130
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６３】
表131
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６４】
表132
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６５】
表133
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６６】
表134
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６７】
表135
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６８】
表136
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３６９】
表137
R1がCN、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７０】
表138
R1がCN、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７１】
表139
R1がCN、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７２】
表140
R1がCN、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７３】
表141
R1がCN、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７４】
表142
R1がCN、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７５】
表143
R1がCN、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７６】
表144
R1がCN、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７７】
表145
R1がCN、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７８】
表146
R1がCN、R2がCF2H、R3がHであり、、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３７９】
表147
R1がCN、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８０】
表148
R1がCN、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８１】
表149
R1がCN、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８２】
表150
R1がCN、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８３】
表151
R1がCN、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８４】
表152
R1がCN、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８５】
表153
R1がCN、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
【０３８６】
【表１】
0006625610.tif 000030
0006625610.tif 000031
0006625610.tif 000032
【０３８７】
本発明の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がHである化合物である。
【０３８８】
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がCNである化合物である。
【０３８９】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がCHF2である化合物である。
【０３９０】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がCF3である化合物である。
【０３９１】
特に好ましいのは、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がHである、式Vの化合物である。
【０３９２】
R4およびR5の意味が互いに異なり、且つR6とは異なる場合、上記の置換基R1、R2、R3、R4およびR5ならびにR6の組み合わせが好ましい式Vの化合物は、-CR4R5R6基がキラルとなるため、異なる立体異性体の形態で存在し得ることに再度留意されたい。
【０３９３】
表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせて上記の表1〜153に定義される、置換基R1、R2、R3、R4およびR5の同じ組み合わせは、式IVの化合物についても好ましい。
【０３９４】
従って、本発明の好ましい実施形態において、式IVの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つによる化合物である。
【０３９５】
一般式IV中の波線は、置換基R4およびR5ならびに置換基R3およびヒドラゾン部分が可能な両位置に存在する可能性があり、その結果全ての可能なE-およびZ-異性体が実現され得ることを示すことに再度留意されたい。
【０３９６】
表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせて上記の表1〜153に定義される、置換基R1、R2、R3、R4およびR5の同じ組み合わせは、置換基が存在する場合、式IVの化合物の前駆体(すなわち式I、IIおよびIIIの化合物)についても好ましい。
【０３９７】
従って、本発明の１つの好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義される化合物である。
【０３９８】
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式IIの化合物は、R4およびR5が表A-1〜A-159に定義される化合物である。
【０３９９】
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Iの化合物は、R4およびR5が表A-1〜A-159に定義される化合物である。
【０４００】
上記に既に示したように、式IVの化合物は、式IIIの化合物から、これらを式IIの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０４０１】
上記の置換基の他に、式IIIの化合物は、置換基X(脱離基を表す)をさらに含む。原理上、例えば求核置換反応の文脈において当技術分野で公知のいずれの脱離基も、置換基Xとして適している。本明細書中に記載される式IVの化合物の調製方法において、式IIIの化合物の置換基Xはヒドラジンのアミノ基で置換され、その結果、上記置換基はもはや式IVの化合物には含まれない。
【０４０２】
本発明の好ましい実施形態において、式IIIの化合物中、Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C3-C10-シクロアルキルである。
【０４０３】
本発明のより好ましい実施形態において、式IIIの化合物中、Xは、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C5-C6-シクロアルキルである。
【０４０４】
好ましくは、Xはハロゲンである。ハロゲンとして、塩素が特に好ましい。
【０４０５】
C1-C4-ジアルキルアミノ基に関して、アルキル鎖が同一のまたは異なる鎖長を有し得ることに留意されたい。本発明によれば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ基が特に好ましい。
【０４０６】
さらに、本発明によれば、C1-C4-アルコキシ基、特にC1-C2-アルコキシ基が特に好ましい。
【０４０７】
式IIIの化合物の置換基R1、R2およびR3は既に上記した。
【０４０８】
本発明による好ましい式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が、表1〜153のいずれか1つにおいて上記に定義したとおりであり、Xが、Cl、OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2のいずれか1つである化合物である。表1〜表153による置換基R1、R2およびR3と、Cl、OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2であるXとの各組み合わせが、本発明による式IIIの化合物に適していることが理解される。
【０４０９】
従って、本発明の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがClである化合物である。
【０４１０】
本発明の別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがOCH3である化合物である。
【０４１１】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがOCH2CH3である化合物である。
【０４１２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがN(CH3)2である化合物である。
【０４１３】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがN(CH2CH3)2である化合物である。
【０４１４】
式IIの化合物は、既に上記した置換基R4およびR5の他にさらなる置換基を全く含まない。しかし、置換基R4およびR5は、上記の表Aに従って好ましく選択することができることに再度留意されたい。
【０４１５】
式IIの化合物は、式Iの化合物から、これらをヒドラジンと反応させることによって得ることができる。
【０４１６】
式Iの化合物は、既に上記した、表Aに従って特に好ましく選択することができる置換基R4およびR5の他には、さらなる置換基を全く含まない。
【０４１７】
本発明の方法において式Iの化合物と反応させる試薬としてのヒドラジンに関して、以下のことに留意されたい。
【０４１８】
ヒドラジン(ジアザンとも呼ばれる)は、式H2N-NH2を有する化合物である。ヒドラジンは、主に無水形態で使用することができるが、ヒドラジンを有機溶液の形態で使用するか、またはヒドラジンを一水和物H2N-NH2xH2Oの形態もしくは前記一水和物の水溶液の形態で使用することが好ましい。ヒドラジンを、一水和物H2N-NH2xH2Oの形態もしくは前記一水和物の水溶液の形態で使用することが特に好ましい。
【０４１９】
ヒドラジンが有機溶媒中の溶液中で用いられる場合、溶媒は、好ましくはアルコール(例えばイソプロパノール、エタノールまたはメタノール)である。アルコール性ヒドラジン溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対してヒドラジン20％〜50重量％、好ましくは34％〜50重量％の範囲内である。ヒドラジンとアルコールが、このようなアルコール性溶液中で約1：1の重量比で存在することが特に好ましい。
【０４２０】
ヒドラジンが水性溶媒中の溶液中で用いられる場合、溶媒は好ましくは水であり、濃度は、典型的にはヒドラジンの一水和物(H2N-NH2xH2O)の濃度を指す。ヒドラジン一水和物水溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対して、ヒドラジン一水和物45〜100重量％、好ましくは60〜100重量％(例えば80〜100重量％または70〜90重量％)の範囲内である。好ましくは、ヒドラジンは、100％ヒドラジン一水和物として、または溶液の総重量に対してヒドラジン一水和物約80重量％の濃度を有するヒドラジン一水和物の水溶液として用いられる。
【０４２１】
あるいは、ヒドラジンは、塩の形態で用いることができる。ヒドラジンは、鉱酸または有機酸(例えば硫酸、塩酸または酢酸)で処理して例えば式[H2N-NH3]+HSO4-、[H2N-NH3]+Cl-または[H2N-NH3]+[O(C=O)CH3]-の塩をそれぞれ与えることによって、容易に塩に変換することができる。特定の好ましい実施形態において、ヒドラジンは、本発明による方法において、酢酸塩塩または塩酸塩塩の形態で用いることができる。塩は、固体として反応混合物に添加してもよいし、または有機溶媒もしくは水性溶媒中の溶液中(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水中)に添加してもよい。
【０４２２】
上記に既に示したように、式Vの化合物は、式Va、VbまたはVcの化合物として存在し得る。
【０４２３】
原理上、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせて上記の表1〜153に定義される置換基R1、R2、R3、R4およびR5の同じ組み合わせはまた、式Va、Vb、およびVcの化合物ならびに式Vcの化合物から得ることができる化合物(すなわち式VIおよびVIIIの化合物)についても好ましい。しかし、これらの一般式は、置換基R1に関しては既に事前に定義されており、その結果、R2、R3、R4およびR5の特定の組み合わせのみが上記の表から誘導され得ることに留意されたい。
【０４２４】
式Va、VbおよびVcの化合物は、R1が、CN(式Vbの化合物)またはC(O)ORc(式Vaの化合物)またはC(O)OH(式Vcの化合物)であるように選択される場合、式Vの化合物の定義に分類される。式Vの化合物中のR1がC(O)ORcである場合、RcがC1-C4-アルキル(例えばCH3、CH2CH3、C(CH3)3)であること、またはR1がアリール-C1-C4-アルキル(例えばCH2C6H5)であることがさらに好ましい。
【０４２５】
残りの置換基について、表Aと組み合わせた表1〜153において上記した、同じ置換基定義が好ましい。さらに、R6は、好ましくはH、CN、CHF2またはCF3である。
【０４２６】
従って、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Vbの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHである化合物である。
【０４２７】
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、RcがCH3である化合物である。
【０４２８】
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、RcがCH2CH3である化合物である。
【０４２９】
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、RcがC(CH3)3である化合物である。
【０４３０】
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がH、RcがCH2C6H5である化合物である。
【０４３１】
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Vcの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHである化合物である。
【０４３２】
上記の好ましい置換基の組み合わせに加えて、式Va、Vb、およびVcの化合物について、
R2が、CH3またはハロメチルであり、
R3が、Hであり、
R4が、C1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、またはC3-シクロアルキル(シクロアルキル基は、好ましくはCNおよびC(O)NH2から選択される1個の置換基で置換されている)であり、
R5が、C1-C2-アルキルまたはC3-C4-シクロアルキルであり、
あるいはR4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的にまたは完全にハロゲン化されている(好ましくはフッ素化されている)6員の炭素環を形成し、
R6が、Hである。
ことが好ましい場合がある。
【０４３３】
上記の式Va、Vb、およびVcの化合物が、さらなるピラゾール誘導体を得るための多目的反応ツールであるという事実を考慮すると、式Vの化合物の置換基は、R2がCH3、R3がH、R6がHであるように特に好ましく選択され、残りの置換基定義は、表Bの列B-1〜B-30の1つに示されるように選択される。
【表２】
0006625610.tif 000033
0006625610.tif 000034
【０４３４】
列B-1〜B-5は、本発明の方法において使用し得る好ましい式Vbの化合物に対応し、列B-6〜B-25は、好ましい式Vaの化合物に対応し、列B-26〜B-30は、好ましい式Vcの化合物に対応する。
【０４３５】
上記に既に示したように、式VaおよびVbの化合物は、本発明による式IVの化合物から得ることができる。式Vcの化合物は、式VaまたはVbの化合物から得ることができる。あるいは、式Vcの化合物は、本発明による式IVの化合物から直接得ることもできる。
【０４３６】
式Vcの化合物は、本発明による式VIの化合物にさらに変換することができる。
【０４３７】
上記の置換基の他に、式VIの化合物は、脱離基である置換基X1をさらに含む。原理上、例えば活性化カルボン酸誘導体の文脈において当技術分野で公知のいずれの脱離基も、置換基X1として適している。
【０４３８】
例えば、X1は、ペプチドカップリング試薬に基づく脱離基であり得る。好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
【０４３９】
さらに、X1は、活性エステル、アジドおよびハロゲンから選択される脱離基であり得る。
【０４４０】
本発明の好ましい実施形態において、
X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、またはペンタフルオロフェノキシである。
【０４４１】
好ましくは、X1は、ハロゲン、特にClである。
【０４４２】
従って、本発明の１つの好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がClである化合物である。
【０４４３】
本発明の別の好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がN3である化合物である。
【０４４４】
本発明の別の好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がp-ニトロフェノキシである化合物である。
【０４４５】
本発明の別の好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がペンタフルオロフェノキシである化合物である。
【０４４６】
式VIの化合物は、式VIIIの化合物にさらに変換することができる。
【０４４７】
上記の式VIIIの化合物の調製方法において、式VIの化合物の置換基X1は、式VIIのN-(ヘタ)アリールアミンのアミン基で置換され、その結果、置換基X1はもはや式VIIIの化合物には含まれない。
【０４４８】
しかし、上記の残りの置換基の他に、式VIIIの化合物は、アミド窒素原子がR1Nで置換されており、且つ(ヘタ)アリール基が置換基Uおよび置換基RP1、RP2およびRP3を含むN-(ヘタ)アリールアミド基をさらに含む。同じ置換基は式VIIの化合物中にも存在し、式VIIの化合物を式VIの化合物とを反応させて式VIIIの化合物を与えることができる。
【０４４９】
本発明の好ましい実施形態において、
Uは、NまたはCHであり；
RP1、RP2、RP3はHであり；
R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである。
【０４５０】
特に、式VIIおよびVIIIの化合物において、表Cによる置換基U、RP1、RP2、RP3およびR1Nの以下の組み合わせが好ましい。
【０４５１】
【表３】
0006625610.tif 000035
0006625610.tif 000036
【０４５２】
従って、本発明の好ましい実施形態において、式VIIの化合物は、U、RP1、RP2、RP3およびR1Nが、表Cの列C-1〜C-14のいずれか1つに定義される化合物である。
【０４５３】
さらに、本発明の好ましい実施形態において、式VIIIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、U、RP1、RP2、RP3およびR1Nが表Cの列C-1〜C-14のいずれか1つに定義される化合物である。
【０４５４】
上記に既に示したように、本発明は、式Va、Vb、VcおよびVIの化合物も対象とする。
【０４５５】
一実施形態において、本発明は、式Va：
【０４５６】
【化２９】
0006625610.tif 000037
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4+、[C(O)O]-Ma+または[C(O)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり；窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【０４５７】
RcがC(O)O基と一緒になって塩を形成する場合、この塩は、好ましくは[C(O)O]-NH4+、[C(O)O]-Na+、[C(O)O]-K+、[C(O)O]-1/2Ca2+および[C(O)O]-1/2Mg2+から選択され、特に好ましくは[C(O)O]-Na+である。RcがC(O)O基と一緒になって塩を形成する場合、これは、負電荷がカルボキシレート基[C(O)O]-中で非局在化しているカルボン酸塩塩として理解される。
【０４５８】
C(O)ORc基がエステル基であるようにRcが選択される場合、Rcが、C1-C4-アルキルまたはベンジル、より好ましくはエチルまたはtert-ブチルであることが好ましい。
【０４５９】
本発明によれば、C(O)ORc基がエステル基であるようにRcが選択されることが特に好ましい。この文脈において、C1-C4-アルキルまたはベンジルエステル基が特に好ましい。
【０４６０】
別の実施形態において、本発明は、式Vb：
【０４６１】
【化３０】
0006625610.tif 000038
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【０４６２】
さらに別の実施形態において、本発明は、式Vc：
【０４６３】
【化３１】
0006625610.tif 000039
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【０４６４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式VI：
【０４６５】
【化３２】
0006625610.tif 000040
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
X1は脱離基である)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
【０４６６】
好適な脱離基としては、活性化カルボン酸誘導体の文脈において当技術分野で公知の脱離基が挙げられる。
【０４６７】
例えば、X1は、ペプチドカップリング試薬に基づく脱離基であり得る。好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.によりTetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
【０４６８】
さらに、X1は、活性エステル、アジドおよびハロゲンから選択される脱離基であり得る。
【０４６９】
好ましくは、X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシおよびペンタフルオロフェノキシから選択され、より好ましくは、X1はハロゲンであり、特に好ましくはX1はClである。
【０４７０】
上記に既に示したように、本発明の方法は、式IVの化合物をR6基を含む試薬と反応させることによって環化することによる、式Vの化合物の調製を包含する。前記反応ステップは、本発明の利点(すなわち、式Vの化合物を多目的に且つ好都合に提供し、これにより好ましくは位置選択性を確保すること)を提供する。好ましくは、本発明の方法は、式IVの化合物の調製も包含し、その結果、特に以下のステップ(b)および(c)、またはステップ(a)、(b)および(c)の反応シークエンス：
【０４７１】
【化３３】
0006625610.tif 000041
が本発明に包含される。
【０４７２】
上記の反応ステップは、別々に(すなわち式IIおよびIVの化合物の単離下に)実施することができるだけでなく、この反応ステップは、1ポット反応で(すなわち式IIおよび/またはIVの化合物を単離することなく)実施することもできることが強調される。1つの選択肢は、ステップ(a)、(b)および(c)を1ポット反応に組み合わせ(例えば式Iの化合物をヒドラジンと組み合わせることにより)、これによって、最初に式IIの化合物をin situで形成し、次いで式IIIの化合物を加えて式IVの化合物をin situで与え、その後R6基を含む試薬を加えて式Vの化合物を与えることである。別の選択肢は、ステップ(a)および(b)を1ポット反応で実施して式IVの化合物を単離し、その後ステップ(c)を実施することである。さらに別の選択肢は、ステップ(a)を第1ステップとして実施して式IIの化合物を単離し、その後ステップ(b)および(c)を1ポット反応で実施することである。
【０４７３】
さらに、上記の反応を技術的規模で実施することができることが強調される。好ましくは、反応物は同様に良好に変換され、収率に関してはわずかなずれのみが観察される。
【０４７４】
同様に既に上記したとおり、式Vの化合物は、殺有害生物的に活性な薬剤の調製のための多目的反応ツールである。例えば、式Vの化合物が式VaまたはVbの化合物である場合、これらの化合物を、式Vcの化合物に変換することができる。式VaまたはVbの化合物から、あるいは上記の反応ステップ(c)の反応生成物として得ることができる式Vcの化合物を、その後式VIの化合物にさらに変換することができる。次いで、さらなる反応ステップにおいて、式VIIIの化合物を得ることができる。従って、ステップ(d)、好ましくはステップ(d)およびステップ(e)、特に好ましくはステップ(d)、(e)および(f)を含む以下の反応シークエンス：
【０４７５】
【化３４】
0006625610.tif 000042
を、本発明による上記の反応シークエンスに続いて実施することができる。
【０４７６】
ステップ(e)および(f)も1ポット反応として実施することが可能であり、このためアミド化反応の前に活性化化合物VIを単離する必要がないことに留意されたい。
【０４７７】
本発明の方法の上記の反応ステップは本明細書中以降に記載されるが、これらの反応ステップは、上記に示したとおり、ステップ(a)、(b)、(c)、(d)、(e)および(f)と呼ばれ、ステップ(c)は本発明の方法の必須ステップである。
【０４７８】
本明細書中以降に記載される本発明の方法の反応ステップは、このような反応に慣用される反応容器中で実施され、反応は、連続様式、半連続様式またはバッチ様様式で実施される。
【０４７９】
一般的には、特定の反応は大気圧下で実施される。しかし、反応は、減圧下で実施することもできる。
【０４８０】
反応の温度および持続時間は広範囲に変動し得るが、当業者は、類似の反応からこのことを理解している。多くの場合、反応温度は溶媒の還流温度によって決まる。他の反応は、好ましくは室温で(すなわち約25℃で)、または氷冷下で(すなわち約0℃で)実施される。反応の終了は、当業者に公知の方法(例えば薄層クロマトグラフィーまたはHPLC)によってモニターすることができる。
【０４８１】
別段に示されない場合、反応において用いられる反応物のモル比は、0.2：1〜1：0.2、好ましくは0.5：1〜1：0.5、より好ましくは0.8：1〜1：0.8の範囲内である。好ましくは等モル量が用いられる。
【０４８２】
別段に示されない場合、原理上、反応物を任意の所望の順序で互いに接触させることができる。
【０４８３】
当業者であれば、反応物または試薬が湿度感受性である場合、反応は保護気体下で(例えば窒素雰囲気下で)実施すべきであり、また乾燥溶媒を用いるべきであることについて理解している。
【０４８４】
当業者は、反応終了後の反応混合物の最良の後処理についても理解している。
【０４８５】
以下において、本発明の方法がさらに詳細に記載されている。
【０４８６】
本方法のステップ(a)の反応条件は以下のとおりである。
【０４８７】
本方法のステップ(a)において、式Iの化合物をヒドラジンと反応させて式IIの化合物を与える。前記反応は、当技術分野で公知の反応条件下で実施し得るヒドラゾン形成である。特に、この反応は、溶媒の不存在下でまたは水性溶媒もしくは有機溶媒中でヒドラジン一水和物またはヒドラジンの溶液を式Iの化合物と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により塩基性触媒または酸性触媒が存在し得る。
【０４８８】
好ましい実施形態において、上記反応は、溶媒の不存在下で行われる。
【０４８９】
好ましい実施形態において、上記反応は、触媒の不存在下で行われる。
【０４９０】
上記反応に適した反応温度は、0℃〜80℃、好ましくは15℃〜50℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内である。特定の状況において、20〜25℃の比較的低い温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を50〜80℃の比較的高い温度に加熱することが好ましい場合がある。他の状況において、30〜50℃の中程度の温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を20〜25℃の温度で撹拌することが好ましい場合がある。
【０４９１】
総反応時間は、例えば1時間〜3日間の広範囲で変動し得る。従って、反応を分析的方法によりモニターし、式Iの化合物から式IIの化合物への完全変換後に停止させることが好ましい。
【０４９２】
式Iの化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０４９３】
上記に既に示したように、ヒドラジンは、好ましくは一水和物の形態で、または前記一水和物の水中溶液の形態で提供される。ヒドラジン一水和物水溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対して、ヒドラジン一水和物45〜100重量％、好ましくは60〜100重量％(例えば80〜100重量％または70〜90重量％)の範囲内である。好ましくは、ヒドラジンは、100％ヒドラジン一水和物として、または溶液の総重量に対してヒドラジン一水和物約80重量％の濃度を有するヒドラジン一水和物の水溶液として用いられる。
【０４９４】
好ましくは、ヒドラジンは、少なくとも化学量論的量で用いられる。好ましくは、ヒドラジンは、式Iの化合物1モル当たり1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜2.0モル、より好ましくは1.0〜1.5モルの範囲内の量で用いられる。
【０４９５】
実用的理由から、2つの成分を混合する際にヒドラジンに対して過剰の式Iの化合物が反応混合物中に存在することを避けるため、式Iの化合物をヒドラジン一水和物またはその溶液に加え、その逆は行わないことが好ましい。
【０４９６】
溶媒が存在する場合、溶媒が有機溶媒であり、非プロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒、またはそれらの混合物のいずれかであることが好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、芳香族溶媒、エーテル、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。プロトン性溶媒は、典型的には、溶媒として好ましい。好適なプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)およびそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にエタノールである。
【０４９７】
反応は、酸性触媒または塩基性触媒の存在下で実施することもできる。好ましい酸触媒としては、例えばH2O中HCl、MeOH中HCl、ジオキサン中HCl；H2SO4、H3PO4ならびにH2SO4の塩およびH3PO4の塩；芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；希土類金属の塩；およびルイス酸(例えばBF3、BF3xOEt2、BF3xSMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4)などが挙げられる。好ましい酸触媒は酢酸である。好ましい塩基性触媒として、例えばBaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3およびNEt3などが挙げられる。好ましい塩基性触媒はBaOである。
【０４９８】
酸性触媒または塩基性触媒は、好ましくは、式Iの化合物1モル当たり0.001〜10モル、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.02〜0.3モルの範囲内の量で用いられる。酸性触媒については、式Iの化合物1モル当たり0.05〜0.2モルの範囲内の量が好ましい場合がある。塩基性触媒については、式Iの化合物1モル当たり0.15〜0.25または0.2〜0.3モルの範囲内の量が好ましい場合がある。
【０４９９】
本発明の方法のステップ(b)の反応条件は以下のとおりである。
【０５００】
ステップ(b)において、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、式IVの化合物を与える。前記反応は、ヒドラゾンが求核試薬として作用する、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物における置換反応に対応する。反応は、当技術分野で公知の反応条件下で実施することができる。特に、反応は、溶媒の不存在下または有機溶媒中で式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により塩基性触媒が存在し得る。
【０５０１】
上記反応に適した反応温度は、-20℃〜50℃、好ましくは15℃〜40℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内である。典型的には、式IIおよびIIIの化合物を、0℃未満、好ましくは約-20℃の温度で互いに混合し、その後混合物を上記に定義される反応温度に温めることが好ましい。
【０５０２】
総反応時間は、広範囲(例えば1時間〜1日、好ましくは3〜12時間)で変動し得る。
【０５０３】
式IIの化合物は、ステップ(a)の粗生成物として(すなわちステップ(b)の前に精製ステップを全く行うことなく)、またはステップ(a)において得られる反応混合物の一部として提供することが可能であり、その後式IIの化合物に式IIIの化合物を添加することができる。
【０５０４】
式IIIの化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【０５０５】
好ましくは、式IIIの化合物は、式IIの化合物1モル当たり0.1〜10.0モル、好ましくは0.8〜1.5モル、より好ましくは0.9〜1.3モルの範囲内の量で用いられる。
【０５０６】
溶媒が存在する場合、溶媒が、非プロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒、またはそれらの混合物のいずれかの有機溶媒であることが好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、芳香族溶媒、エーテル、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい芳香族溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。特に好適な開鎖エーテルは、例えばMTBEである。プロトン性溶媒は、典型的には溶媒として好ましい。好適なプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)、ならびにそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にエタノールである。
【０５０７】
原理上、上記反応は、触媒の使用を要することなく容易に実施することができる。しかし、上記反応は、塩基性触媒の存在下で実施することもできる。好ましい塩基性触媒としては、BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3およびNEt3が挙げられる。
【０５０８】
塩基性触媒が使用される場合、式IIの化合物1モル当たり0.01〜2.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルの範囲内の量が好ましい。
【０５０９】
本発明の方法のステップ(c)の反応条件は以下のとおりである。
【０５１０】
ステップ(c)において、式IVの化合物を、R6基を含む試薬と反応させて式Vの化合物を与える。反応条件は、本明細書中以降に記載されている。特に、反応は、溶媒の存在下で式IVの化合物をR6基を含む試薬と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により酸性触媒または金属触媒が存在し得る。
【０５１１】
溶媒の選択は、R6基を含む試薬の種類によって決まる。一般的には、非プロトン性溶媒(例えば芳香族溶媒、エーテルまたはそれらの混合物)、およびプロトン性溶媒などの有機溶媒を使用することができる。好ましい芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。好ましいプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)、ならびにそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物である。
【０５１２】
試薬が還元剤(好ましくはイオン性水素化物供与体)である場合、プロトン性有機溶媒が好ましい場合がある。好適なプロトン性溶媒としては、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)、ならびにそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノールである。還元剤が、比較的反応性の高いイオン性水素化物供与体である場合(例えばLi+[AlH4]-の場合)、溶媒が非プロトン性有機溶媒、例えばエーテル溶媒(例えば ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランまたはそれらの混合物)であることが好ましい場合がある。試薬が非イオン性水素化物供与体である場合、上記にリストされるようなエーテル溶媒も好ましい。
【０５１３】
他方、電子供与体をプロトンと組み合わせて用いて還元剤として作用させる場合、水素ラジカルのin situ形成にプロトンが必要とされるため、上記のプロトン性溶媒が同様に好ましい。
【０５１４】
試薬が有機金属剤である場合、非プロトン性有機溶媒が典型的には好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化アルカン、芳香族炭化水素、開鎖エーテル、環状エーテル、エステル、脂肪族炭酸エステルまたは脂環式炭酸エステル、特に芳香族溶媒ならびに開鎖エーテルおよび環状エーテルが挙げられる。好ましい非プロトン性溶媒は、開鎖エーテルおよび環状エーテルである。好ましい開鎖エーテルは、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタンおよびシクロペンチルメチルエーテルである。好ましい環状エーテルは、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサンである。
【０５１５】
試薬が求核試薬である場合、プロトン性有機溶媒および非プロトン性有機溶媒のいずれも使用することができる。プロトン性溶媒、例えばC1-C4-アルカノール、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノールが同様に好ましい場合がある。
【０５１６】
反応温度は、R6基を含む試薬の種類によっても決まる。
【０５１７】
試薬が還元剤である場合、反応温度は、-20℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、より好ましくは20℃〜25℃の範囲内であり得る。特定の状況において、反応を30℃〜50℃の比較的高い温度で開始し、その後、反応を室温で継続することが好ましい場合がある。
【０５１８】
試薬が有機金属試薬である場合、-78℃〜0℃の比較的低い反応温度が好適であり得る。あるいは、反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内であり得る。特定の状況において、約-78℃、-20℃または0℃の比較的低い温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を0℃〜25℃の温度まで温めることが好ましい場合がある。
【０５１９】
試薬が求核試薬である場合、反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内であり得る。あるいは、反応混合物を、例えば50℃〜80℃の反応温度に加熱することが好ましい場合がある。
【０５２０】
総反応時間は、好ましくは1時間〜4日間(例えば4時間〜8時間、10〜18時間、24時間〜48時間、または2日間〜4日間)の広範囲で変動し得る。従って、反応を分析的方法によりモニターし、式IVの化合物から式Vの化合物への完全変換後に停止させることが好ましい。
【０５２１】
式IVの化合物は、ステップ(b)の粗生成物として(すなわちステップ(c)の前に精製ステップを全く行うことなく)、またはステップ(b)において得られる反応混合物の一部として提供することが可能であり、その後式IVの化合物にR6基を含む試薬を添加することができる。
【０５２２】
R6基を含む試薬は、好ましくは少なくとも化学量論的量で(例えば式IVの化合物1モル当たり1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルの範囲内の量で)使用される。試薬が、移動させることができる2個以上のR6基を含む場合、副化学量論的量(例えば式IVの化合物1モル当たり0.1〜1.0モル未満、好ましくは0.5〜1.0モル未満の範囲内の量)を使用すれば十分である場合もある。従って、原理上、試薬は、式IVの化合物1モル当たり0.1〜10.0モルの範囲内の量で用いることができる。好ましくは、試薬は、式IVの化合物1モル当たり0.8〜2.0モル、より好ましくは1.0〜1.5モルの量で用いられる。
【０５２３】
R6基を含む試薬が気体形態である場合(例えば二水素の場合)、試薬は、典型的には、R6基を含む試薬雰囲気中で反応を実施することによって過剰で用いられる。実用的理由から、好ましくは100バールを超えない特定の圧力を印加することができる。
【０５２４】
R6基を含む試薬は、一度に加えてもよいし、少しずつ加えてもよい。特に、還元剤である試薬(例えばNa+[B(CN)H3]-などのイオン性水素化物供与体)については、試薬を2回または3回に分けて供給することが好ましい。
【０５２５】
R6基を含む試薬の量を一度に使用する場合、実用的理由から、式IVの化合物を、R6基を含む試薬に加えることが好ましい。
【０５２６】
同様に、R6基を含む試薬の量を少しずつ使用する場合、式IVの化合物を還元剤の第一部分に加えることが好ましい。典型的には、この文脈においてR6基を含む試薬の量の約半分が使用される。次いで、上記混合物を、例えば10〜18時間の特定の反応時間撹拌し、試薬の1つまたは2つのさらなる部分を後で添加し、その結果、最終的には試薬の総量が反応混合物に添加される。その後、反応混合物を、同様に、例えば10〜18時間、12〜24時間、または3〜4日間の特定の反応時間撹拌する。
【０５２７】
式IVの化合物およびR6基を含む試薬(例えばNa+[B(CN)H3]-などのイオン性水素化物供与体)との反応についての好ましいpH値は、4〜6の範囲内である。
【０５２８】
一般的には、上記反応は、酸性触媒の存在下で実施することができる。これは、R6基を含む試薬が還元剤または求核試薬である場合に特に好ましい。好ましい酸触媒として、例えばH2O中HCl、MeOH中HCl、ジオキサン中HCl；H2SO4、H3PO4ならびにH2SO4の塩およびH3PO4の塩；芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；希土類金属の塩；およびルイス酸(例えばBF3、BF3xOEt2、BF3xSMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4)などが挙げられる。好ましい酸触媒として、例えば、芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；ハロアルキルカルボン酸(例えばトリフルオロ酢酸)、および鉱酸(例えばメタノール中塩化水素またはメタノール中硫酸)がさらに挙げられる。好ましい酸触媒は、酢酸またはMeOH中HClである。酢酸が特に好ましい。
【０５２９】
酸性触媒は、好ましくは式IVの化合物1モル当たり0.001〜10モル、好ましくは1.0〜5.0モル、例えば1.0〜2.0モルまたは2.0〜4.0モルの範囲内の量で用いられる。酢酸については、式IVの化合物1モル当たり1.0〜3.0モルの量が好ましく、MeOH中HClについては、式IVの化合物1モル当たり1.0〜5.0モルの量が好ましい。
【０５３０】
代替的にまたは付加的に、金属触媒は反応混合物中に存在し得る。好適な金属触媒としては、元素としてのまたは塩の形態の、純粋なまたは不活性担体上のCu、Pd、Pt、Ni、Fe、Rh、Ruが挙げられる。好適な触媒としては、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/Cなどが挙げられる。好ましい金属触媒は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、およびPtO2からなる群から、特にラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される。
【０５３１】
本発明の方法のステップ(c)により得ることができる、結果として得られる式Vの化合物は、式Vaのエステルを調製する場合、当技術分野で公知の方法によって(例えば蒸留により)精製することができる。
【０５３２】
本発明の方法のステップ(d)の反応条件は以下のとおりである。
【０５３３】
ステップ(d)において、式VaまたはVbの化合物を式Vcの化合物に変換する。典型的には、前記反応は、エステルまたはニトリルが加水分解されて遊離酸を与えるため、加水分解反応として理解することができる。しかし、エステルまたはニトリルの遊離酸への他の変換反応(例えば、トリフルオロ酢酸の添加によるtert-ブチルエステルの遊離酸への変換)もまた本発明に包含される。
【０５３４】
ステップ(d)による反応が加水分解反応である場合、反応は、式VaまたはVbの化合物を、例えば塩基の存在下もしくは酸の存在下で水と反応させる方法により、または水性溶媒中で式VaまたはVbの化合物を水溶性塩基(好ましくはオキソ塩基)と反応させる方法によって、または式VaまたはVbの化合物を、プロトン性水性溶媒または有機溶媒中の水酸化物と反応させる方法によって実施することができる。このような加水分解反応は、当技術分野で公知の手順に従って実施することができる。
【０５３５】
本発明によれば、式Vaの化合物を、水性溶媒(例えば水)、またはC1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)などのプロトン性有機溶媒のいずれかのプロトン性溶媒に溶解し、さらに水酸化物を加えることによって、ステップ(d)を実施することが好ましい。
【０５３６】
好適な水酸化物としては、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)、およびそれらの混合物が挙げられる。水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【０５３７】
式Vaの化合物1モル当たり、水酸化ナトリウムを1〜10モル、好ましくは2.0〜6.0モル、例えば2.0〜3.0モルまたは5.0〜6.0モルの量で用いることが好ましい。
【０５３８】
好適な反応温度は、20〜100℃、例えば20〜25℃または50〜100℃で変動し得る。
【０５３９】
反応時間は、1時間〜2日間(例えば1〜3時間もしくは12時間〜24時間、または1〜2日間)で変動し得る。
【０５４０】
式Vaの化合物の加水分解の際に形成されるアルコールが、例えば蒸留によって反応混合物から除去される場合、式Vaの化合物の式Vcの化合物への変換を高めることが可能であり、また完全変換をより容易に確保することができる。
【０５４１】
式Vbの化合物の式Vcの化合物への変換は、酸性媒体中で、好ましくはH2SO4の存在下またはMeOH中HClの存在下で有利に実施される。中間体化合物としてイミノエステル化合物が形成され、次いでこれが加水分解されて所望の式Vcの酸となる。
【０５４２】
結果として得られる式Vcの化合物は、当技術分野で公知の方法により(例えば好適なpH条件下での結晶化によって)精製することができる。
【０５４３】
本方法のステップ(e)および(f)の反応条件は以下のとおりである。
【０５４４】
ステップ(e)において、式Vcの化合物は、これを式VIの活性化酸誘導体に変換することによって活性化される。
【０５４５】
式Vの化合物から出発して、式VIの化合物の脱離基X1を導入するために使用することができる好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
【０５４６】
これらのペプチドカップリング試薬による、式Vcの化合物の式VIの活性化酸誘導体への変換に加えて、上記先行技術文献には、脱離基(例えばハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシおよびペンタフルオロフェノキシ)を式Vcの化合物に導入して対応する式VIの化合物を得る方法も記載されている。これに関して、WO 2009/027393およびWO 2010/034737を参照されたい。
【０５４７】
式VIの化合物は、式VIIIの化合物に直接変換してもよいし、単離してもよい。しかし、式VIの化合物を式VIIIの化合物に直接変換することが好ましい。
【０５４８】
式VIの化合物を式VIIIの化合物と反応させることによる式VIの化合物の式VIIIIの化合物への変換は、WO 2009/027393およびWO 2010/034737に既に記載されている。
【実施例】
【０５４９】
I. 特性決定
特性決定は、連結高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC/MS)、NMR、またはそれらの融点によって行うことができる。
【０５５０】
HPLC/MS：以下の方法A)、B)、C)およびD)を用いた。これらの方法は、さらに以下に言及される。
【０５５１】
A) Phenomenex Kinetex 1.7 μm XB-C18 100A；50 x 2.1 mm；移動相：A：水 + 0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)；B：アセトニトリル(MeCN) + 0.1％ TFA；勾配：5-100％ Bで1.50分；100％ Bで0.20分；流速：60℃にて0.8〜1.0mL/分で1.50分。MS法：ESI陽性。
B) 勾配は、10〜80％ Bで1.15分(90％ Bで0.4分、80〜10％ Bで0.01分保持、その後10％ Bで0.54分保持(流速1.0mL/分))であった。移動相Aは、水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、2.1 x 30mm ハロC18カラム(2.7μm粒子)であった。MS法：ESI陽性。
C) 勾配は、10〜80％ Bで1.15分(90％ Bで0.4分、80〜10％ Bで0.01分保持、その後10％ Bで0.54分保持(流速1.0mL/分))であった。移動相Aは水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、2.0 x 30 mm phenomenex Luna-C18カラム(3μm粒子)であった。MS法：ESI陽性。
D) 勾配は、5〜95％ Bで0.7分、95〜95％ Bで0.45分、95-5％ Bで0.01分、その後0％ Bで0.44分保持(流速1.5mL/分)であった。移動相Aは水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Chromolith Flash RP-18e 25-2mm カラムであった。MS法：ESI陽性。
1H-NMR：シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm)、それらの多重度、およびそれらの積分(所与の水素原子の相対数)によって特性決定される。以下の略語を使用して、シグナルの多重度を特性決定する：m = 多重項、q = 四重項、t = 三重項、d = 二重項およびs = 一重項。
【０５５２】
使用した略語は以下のとおり：時間(複数時間)については「時間」、分(複数分)については「分」、また20〜25℃については「室温」。
【０５５３】
II. 調製実施例
実施例1 (ステップ(a))：1-シクロヘキシルプロパン-2-オンヒドラゾン
1-シクロヘキシルプロパン-2-オン(10g)、ヒドラジン一水和物(4.3g)、酸化バリウム(2.8g)およびエタノール(100mL)の混合物を14時間還流した。室温に冷却した後、ジエチルエーテル(120mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗標題化合物(9.0g、約82％収率)を得た。
【０５５４】
実施例2 (ステップ(b))：エチル2-[[2-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチリデン)ヒドラジノ]メチレン]-3-オキソ-ブタノエート
エタノール(20mL)中粗1-シクロヘキシルプロパン-2-オンヒドラゾン(9.0g)を、エタノール(80mL)中エチル 2-(エトキシメチレン)-3-オキソ-ブタノエート(11g)に、-20℃で40分以内に加えた。30分後、混合物を室温で一晩撹拌し、直接次のステップで使用した。
【０５５５】
実施例3 (ステップ(c))：エチル1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート
酢酸(4.3ml)を、ステップ2に由来する反応混合物に加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.4g)を30分以内に室温で少しずつ加えた。一晩撹拌した後、さらなる酢酸(2.5mL)およびさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g)を加えた。一晩撹拌した後、再びさらなる酢酸(3ml)およびさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、in vacuoで濃縮した。残留物に水(80mL)を加え、水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、in vacuoで濃縮して粗標題化合物(17g、約80％純度、2ステップにわたり約84％収率)を得た。
【０５５６】
実施例4 (ステップ(d))：1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸
粗エチル1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(17g、約80％純度)、水酸化ナトリウム水溶液(2M、56ml)およびエタノール(150mL)の混合物を室温で2日間撹拌し、その後in vacuoで濃縮した。残留物に水を加え、水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。濃塩酸を氷冷下で加え、pHを約4に調整した。沈殿物をろ過除去し、水で洗浄し、tert-ブチルメチルエーテルで粉砕し、in vacuoで乾燥して標題化合物(5.3g、約43％収率、全4ステップにわたり30％収率)を得た。1H-NMR(d6-DMSO)：7.76 (s, 1H), 4.46 (m, 1H)、2.49 (s, 3H)、1.84 (m, 1H)、1.70 (d, 11.3 Hz, 1H)、1.66-1.43 (m, 5H)、1.31 (d, 6.6 Hz, 3H)、1.09 (m, 3H), 0.89 (m, 3H)。
【０５５７】
式IIの化合物を提供するためのステップ(a)(実施例1)、
式IVの化合物を提供するためのステップ(b)(実施例2)、
式Vaの化合物を提供するためのステップ(c)(実施例3)、および
式Vcの化合物を提供するためのステップ(d)(実施例4)
を実施することよって式V.cの化合物を調製するための上記の4-ステップ反応手順により、多様な式V.aおよびV.cの化合物を調製した。式V.cの化合物およびその前駆体の関連置換基は、以下の表Dにリストされる。さらに、収率および分析HPLC/MSデータが提供される。関連の反応スキームは、以下に再度示される。
【０５５８】
【化３５】
0006625610.tif 000043
【０５５９】
【表４】
0006625610.tif 000044
0006625610.tif 000045
【０５６０】
実施例1〜4の反応手順は、表Dの項目13による置換パターンを有する化合物について言及している。
【０５６１】
残りの項目の化合物は、同様に調製されたか、または以下に例示した反応条件(上記の表Dの特定の項目を参照する)に従って調製された。以下に例示した反応条件は、それらが参照する表Dの項目に限定されるものではなく、表Dに開示される他の化合物の調製にも適していた。
【０５６２】
特定の化合物の調製において、ステップ(a)および(b)、ステップ(b)および(c)も1ポット反応で実施されたことに留意されたい。
【０５６３】
ステップ(a)、(b)、(c)および(d)についての以下の反応条件は、上記にリストした化合物の調製に関連する(略語：rt = 室温(すなわち20〜25℃)、rfx = 還流温度(すなわち溶媒の沸点)；MeOH = メタノール；EtOH = エタノール；AcOH = 酢酸；MTBE = メチルtertブチルエーテル；eq = 当量)。
【０５６４】
【表５】
0006625610.tif 000046
【０５６５】
【表６】
0006625610.tif 000047
【０５６６】
【表７】
0006625610.tif 000048
【０５６７】
【表８】
0006625610.tif 000049
0006625610.tif 000050
【０５６８】
【表９】
0006625610.tif 000051
【０５６９】
【表１０】
0006625610.tif 000052
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）式V：
【化３６】
0006625610.tif 000053
で表されるピラゾール化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドの調製方法であって、式IV：
【化３７】
0006625610.tif 000054
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、R6基を含む試薬と反応させることによって環化するステップを含み、
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(C原子は、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる置換基Ryで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)；
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Eは、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み得る3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)である)；
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(C原子は、非置換であってもよく、またはRpで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Gは、ハロゲン化されていてもよいC1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである)
から互いに独立して選択され；
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成し；
R6は、H、CN、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
ORa、SRa、NReRf、および
一般式(i)：
【化３８】
0006625610.tif 000055
で表される基
から選択され；
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル-C1-C4-スルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子で置換されていてもよい5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)を形成し；
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み得る3〜6員の複素環(Sは酸化されていてもよい)であり、Rj基は、非置換であるか、またはRmで部分的にまたは完全に置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、これらの環は、Rm基で部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環は、Rlで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり；
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり；
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり；
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであり、2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(環はN-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、環式Rn部分は、ハロゲン、Ro、またはRlで置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり；
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、Sは酸化されていてもよく、炭素環式環または複素環式環は、非置換であるか、または基Rqで部分的にまたは完全に置換されている)を形成することが可能であり；
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり；
RrおよびRsは、Rb、ORc1、およびNRgRhから互いに独立して選択され；
Rc1は、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルまたはヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4個の置換基で置換されていてもよい)であり；
Rtは、HまたはRaであり；
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4もしくは5個の基Ryで置換されていてもよい)であり；
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
Yは、OまたはSであり；
Y1は、O、SまたはN-R1aであり；
R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
mは、0、1または2である、
前記方法。
（２）R1が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rx、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり；
Rcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4+、[C(Y)O]-Ma+または[C(Y)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、またはヘタリールであり；
Yは、Oであり；
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、またはヘタリールである)であり；
好ましくは
R1が、CN、C(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)である、（１）に記載の方法。
（３）R2が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)であり；
好ましくは
R2が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよい)である、
（１）または（２）に記載の方法。
（４）R3が、H、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
であり；
好ましくは
R3がHである、
（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）R2およびR3が互いに異なる、（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６）R4が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
R5が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
好ましくは
R4が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)から選択され；
R5が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)から選択される；
（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）R6基を含む試薬が、
(i) 還元剤(R6はHである)、
(ii) 有機金属試薬(R6は、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)から選択される)、または
(iii) 式H-R6、Ma+R6-または1/2Mea2+R6-で表される求核試薬(Maはアルカリ金属であり、Maeはアルカリ土類金属であり、R6は、CN、ORa、SRa、NReRf、および一般式(i)：
【化３９】
0006625610.tif 000056
(式中、Ra、Re、Rf、Rr、RsおよびRtは上記に定義されるとおりである)で表される基から選択される)
であり；
還元剤(i)は、好ましくは
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、
(ib) 二水素(特に好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体、および
(ic) プロトンと組み合わせて用いられる電子供与体(電子は、カソード、またはLi、Na、K、Mg、Zn、Fe、およびAlから選択される金属により供与される)
から選択され；
有機金属試薬(ii)は、好ましくは金属としてLi、Mg、Cu、Zn、Si、Mn、またはInを含み、特に好ましくはトリメチル(トリフルオロメチル)シランであり；
求核試薬(iii)は、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化水素から選択される、
（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８）R6が、H、CN、およびC1-C2-フルオロアルキルから選択され；
好ましくは
R6がHである、
（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）式IV：
【化４０】
0006625610.tif 000057
で表されるヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップであって、式III：
【化４１】
0006625610.tif 000058
で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物を、式II：
【化４２】
0006625610.tif 000059
で表されるヒドラゾン化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
Xは脱離基であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、（１）〜（７）に定義されるとおりである、
（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）Xが、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり；
好ましくは
Xが、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C5-C6-シクロアルキルである、
（９）に記載の方法。
（１１）式II：
【化４３】
0006625610.tif 000060
で表されるヒドラゾン化合物を調製するステップであって、
式I：
【化４４】
0006625610.tif 000061
で表されるカルボニル化合物を、ヒドラジンまたはその塩と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R4およびR5は、(1)、(6)および(7)に定義されるとおりである、
（９）または（１０）に記載の方法。
（１２）式Vの化合物が、式VaまたはVba：
【化４５】
0006625610.tif 000062
で表される化合物であり、式VaまたはVbの化合物を、式Vc：
【化４６】
0006625610.tif 000063
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、
R2、R3、R4、R5およびR6は、（１）、（３）〜（７）および（９）に定義されるとおりであり；式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである、
（１）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）式Vcの化合物を、式VI：
【化４７】
0006625610.tif 000064
(式中、X1は、好ましくはハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択される脱離基であり、特に好ましくは塩素であり、R2、R3、R4、R5およびR6は、（１）、（３）〜（７）および（９）に定義されるとおりである)
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、（１）〜（１１）または（１２）のいずれかに記載の方法。
（１４）式VIの化合物を、式VIII：
【化４８】
0006625610.tif 000065
で表される化合物に変換するステップであって、式VIの化合物を、式VII：
【化４９】
0006625610.tif 000066
で表される化合物と反応させることによる前記ステップをさらに含み、
R2、R3、R4、R5およびR6は、（１）、（３）〜（７）および（９）に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCRUであり；
RP1、RP2、RP3およびRUは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C3-ハロアルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C3-ハロアルキルスルフィニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキルスルホニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択され；
R1Nは、H、CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-ハロアルキニル、C1-C5-アルキレン-CN、ORa、C1-C5-アルキレン-ORa、C(Y)Rb、C1-C5-アルキレン-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5-アルキレン-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-S(O)2Rd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRiNReRf、アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アリール-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキルまたはヘタリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)である、
（１３）に記載の方法。
（１５）Uが、NまたはCHであり；
RP1、RP2、RP3がHであり；
R1Nが、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである、（１４）に記載の方法。
（１６）式Va：
【化５０】
0006625610.tif 000067
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4+、[C(O)O]-Ma+または[C(O)O]-1/2Mea2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド；
あるいは
式Vb：
【化５１】
0006625610.tif 000068
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。
（１７）式Vc：
【化５２】
0006625610.tif 000069
(式中、
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。