(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容される塩、或いはそのラセミ混合物又はそのエナンチオマー：
0006531100.tif 000063
Ｉ
0006531100.tif 000064
ＩＩ
上式において、
Ｒ1は、水素またはＮＨ2であり、
Ｒ2は、水素またはＮＨ2であり、
Ｘは、
0006531100.tif 000065
であり
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
式Ｉでは、Ａｒ1は、炭素環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記炭素環式アリール基またはヘテロアリール基は任意選択でハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルで置換されてもよく、
式ＩＩでは、Ａｒ1は、アリール基、すなわち炭素環式アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、
0006531100.tif 000066
であり、
Ｒ4は、水素、低級アルキル、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6または（ＣＨ2）nＣＯＲ7であり、
Ｒ5は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ6は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ7は、置換アミンであり、
ｎは０、または１〜６の整数である。
【請求項２】
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物は、式Ｉであり、Ａｒ1は、フェニル、フラニル及びそれらの置換誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記置換誘導体は、低級アルキル及び／またはハロ置換されたフェニル及びフラニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ1は、３−メチル−２−フラニル及び２−フルオロ−５−メチルフェニルからなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2は、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は、
0006531100.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7は、
0006531100.tif 000068
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物は、式ＩＩであり、前記炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上のアルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキルまたは低級アルキル基で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物は、式ＩＩであり、これにおいてＡｒ1はフェニル、オキサゾイル、フラニル及びアルキル、アルキルオキシならびにハロ置換フェニル、オキサゾイル及びフラニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ1は、
３−メチルフラニル
２−フルオロ５−メチルフェニル
４−クロロ５−ｔ−ブチルフェニル
３−メトキシフェニル
５−ブチルオキサゾイル、からなる群から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
エチル３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート
エチル４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
エチル（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート
（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル｝−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−｛［３−［｛（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチニル｝−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（５‐ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
または、それらの薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患の治療用医薬組成物であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、或いはそれらのラセミ混合物又はそれらのエナンチオマーを含む、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患は、癌、血管増殖性疾患、線維症及びメサンギウム細胞増殖性疾患及び代謝疾患からなる群から選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記血管増殖性疾患は、糖尿病網膜症、浸出性加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、翼状片、酒さ、関節炎及び再狭窄からなる群から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記線維症は、肝硬変及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記メサンギウム細胞増殖性疾患は、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、悪性腎硬化及び糸球体症からなる群から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患は、血栓性微小血管障害症候群及び移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記代謝疾患は、真性糖尿病である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患は、乾癬、創傷治癒及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患は、眼の疾患である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記眼疾患は、翼状片、能動的に炎症を起こした翼状片に関する充血、切除術後の再発性翼状片、切除後の再発性翼状片を回避する予防的治療、視軸に近づく進行性の翼状片、翼状片と関連する慢性の軽度充血、角膜血管新生、血管新生緑内障、虹彩血管新生、慢性アレルギー結膜炎、眼性酒さ、眼瞼結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎、眼性移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、浸出性または新生血管加齢黄斑変性、非浸出性加齢黄斑変性を伴う高リスク眼、網膜静脈閉塞症と関連する血管新生症、以下と関連する血管新生症：病的近視、弾性線維偽黄色腫、視神経結晶腔、外傷性脈絡膜破裂、特発性病因、推定眼ヒストプラスマ症症候群及び未熟児網膜症からなる群から選択される、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記疾患は、日焼け、湿疹、乾癬、接触皮膚炎からなる群から選択される皮膚科兆候である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２６】
５−（｛３−［｛３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／９１５，１８６号及び第６１／９１５，２０９号のそれぞれの優先権及びその利益を主張するものであり、それらの開示はその全てが参照によって本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／または阻害することができる新規な化合物に関する。また、本発明は、受容体型または非受容体型にかかわらず、細胞増殖、代謝的及び血管増殖性疾患を含む異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患の予防及び／または治療のためにチロシンキナーゼを制御、調節または阻害する方法も対象とする。
【０００３】
２．関連技術の説明
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、酵素活性を有した多数かつ多様な種類の蛋白質を含む。ＰＴＫは、細胞増殖及び細胞分化の制御で重要な役割を担う。
【０００４】
例えば、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、次いで、受容体の二量化、固有タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激及びリン酸化によって受容体チロシンキナーゼ媒介シグナル伝達が進行する。それによって、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が形成され、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、代謝ホメオスターシス及び細胞外微小環境への応答）を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成に至る。
【０００５】
また、受容体チロシンキナーゼに関して、チロシンリン酸化部位はシグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同体）ドメインに対し高親和性結合部位として機能することも示されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と結合する幾つかの細胞内基質蛋白質が同定されている。細胞内基質蛋白質は２つの主要なグループ、（１）触媒ドメインを有する基質、及び（２）そのようなドメインを欠くがアダプターとして役立ち、触媒活性分子と結合する基質に分類できる。受容体または蛋白質及び、それらの基質のＳＨ２ドメインの間の相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基をすぐに取り囲むアミノ酸残基によって決まる。ＳＨ２ドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との結合親和性の相違は観測された基質リン酸化プロファイルの相違と一致する。これらの観測は、各々の受容体チロシンキナーゼの機能がその発現パターン及びリガント利用能だけでなく、特定の受容体によって活性化する下流シグナル伝達経路の配列によっても決まることを示唆する。したがって、リン酸化は、分化因子受容体のみならず特異的成長因子受容体によって動員されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節段階を提供する。
【０００６】
ＰＴＫの異常な発現または突然変異は、制御されない細胞増殖（例えば、悪性腫瘍成長）または鍵となる発生過程における欠陥のいずれかに至ることが示されている。従って、生物医学コミュニティは、ＰＴＫファミリーメンバーの特異的な生物学的役割、分化過程における機能、腫瘍形成及び他の疾患における関与、リガンド刺激で活性化したシグナル伝達経路の基礎をなす生化学的機構の発見及び新薬の開発にかなりの資源を費やしてきた。
【０００７】
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有する）または非受容体型（完全に細胞内にある）の特徴を有する場合がある。
【０００８】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は多様な生物活性を有する膜横断受容体の大ファミリーを含む。リガンド結合と同時にＲＴＫの固有の機能が活性化し、それが受容体及び複数の細胞基質のリン酸化、続く種々の細胞応答をもたらす。非受容体チロシンキナーゼは細胞外及び膜貫通配列がない細胞酵素の集合を表す。受容体及び非受容体チロシンキナーゼのより多くの詳細な考察は、参照によって本明細書に組み込まれるＣｏｗａｎ−Ｊａｃｏｂ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ２００６，  ６３，  ２６０８−２６２５に提示されている。
【０００９】
浸出性加齢黄斑変性症（Ｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  ２００９  ２２３  ４０１−４１０；  Ｃｈａｐｐｅｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇｓ  ２００８  ６８  １０２９−１０３６）、糖尿病網膜症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００９  ４１  ２３６８−２３７１）、癌（Ａｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．  ｊ．  Ｐａｔｈ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００６，  ３１５，  ９７１）、乾癬（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ２００８  ２１  ９７−１０５）及び酒さ（Ｓｍｉｔｈ，  Ｊ．  Ｒ．，  Ｖ．  Ｂ．  Ｌａｎｉｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  ｂｒ  ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００７，  ９１（２）：  ２２６−２２９）を含む病状に至る細胞シグナル伝達経路にＲＴＫキナーゼが関与することが発見された多数の例がある。浸出性加齢黄斑変性症及び糖尿病網膜症のような眼疾患において、ＶＥＧＦ受容体の異常活性化は、結果的に異常な血管増殖に至る場合がある。浸出性加齢黄斑変性疾患過程におけるＶＥＧＦＲシグナル伝達の重要性は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、  Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）及びＥＹＬＥＡ（商標）（Ｂａｒａｋａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９，１８，６３７）を含む複数の抗ＶＥＧＦ標的薬剤の臨床的効果によっても明らかである。最近、複数のＲＴＫシグナル伝達経路の阻害は単一ＲＴＫシグナル伝達経路を標的とするより大きな治療効果を提供する可能性があることが示唆された。例えば、浸出性加齢黄斑変性症及び糖尿病網膜症のような新生血管眼疾患において、ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲβの両方の阻害は、疾患で現に存在する新生血管の後退を誘発することにより大きな治療効果（Ａｄａｍｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００６  １６８  ２０３６−２０５３）．を喚起する可能性がある。癌では、複数のＲＴＫシグナル伝達経路の阻害は、単一ＲＴＫ経路の阻害より大きな効果（ＤｅＰｉｎｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７  ３１８  ２８７−２９０；  Ｂｅｒｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００３  １１１  １２８７−１２９５）を有することが示唆されている。
【００１０】
ＷＯ  ２０１３／０６２８４３  Ａ１  はチロシンキナーゼ阻害剤としてピリジン−スルホキシイミンに言及する。
【００１１】
ＷＯ  ２００８／０６１２３６  Ａ２はキナーゼ阻害剤としてスルホキシイミン−ニコチン誘導体及びそれらの調製、医薬組成物ならびに増殖性疾患の治療での使用に言及する。
【００１２】
したがって、異常な細胞増殖または不適当な細胞増殖を制御し、調節するために受容体及び非受容体チロシンキナーゼの活性を調節することによって、明確にシグナル伝達を阻害する有効な低分子化合物の同定は望ましく、本発明の１つの目的である。
【００１３】
上記の文献は、特許請求の範囲に記載した化合物の細胞増殖を調節、制御及び／または阻害する能力を決定するための出発原料及びその調製方法、スクリーニングとアッセイ、前記化合物で治療可能な症状、製剤、投与経路及び有効薬量等を開示する目的のためその全てが参照によって本願に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ＶＥＧＦ及び／またはＰＤＧＦ受容体を遮断することによってチロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／または阻害することが可能な有機分子に関する。そのような化合物は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症及び未熟児網膜症のような増殖性脈管疾患を含む異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患の治療に有用である。
【００１５】
１つの例証の実施形態では本発明の化合物は以下の一般式Ｉを有し、更に、そのプロドラッグ、薬剤的に許容される塩、ラセミ混合物及びエナンチオマーをも含む。
0006531100.tif 000002
上式において、
Ｒ1は、水素またはＮＨ2であり、
Ｒ2は、水素またはＮＨ2であり
Ｘ＝
0006531100.tif 000003
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａｒ1は、アリール、すなわち炭素環式アリールまたはヘテロアリール基あり、
Ｒ3は水素または低級アルキルであり、または、
0006531100.tif 000004
であり、
Ｒ4は、水素、低級アルキル、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6または（ＣＨ2）nＣＯＲ7であり、
Ｒ5は水素または低級アルキルであり、
Ｒ6は水素または低級アルキルであり、
Ｒ7はアミン、例えば、
0006531100.tif 000005
からなる基から選択されてもよい置換アミンであり、ｎは０、または１〜６の整数である。好ましくは、式ＩにおいてＸは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
好ましくは、式ＩにおいてＹはＣＨである。
【００１６】
好ましくは、式ＩにおいてＡｒ1はフェニル及びフラニル、例えば低級アルキル及び／またはハロ置換フェニル及びフラニルからなる基から選択される。最も好ましくは、Ａｒ1は３−メチル−２−フラニル及び２−フルオロ−５−メチルフェニルからなる基から選択される。
好ましくは、式Ｉにおいて、Ｒ2はＨである。
好ましくは、式Ｉにおいて、Ｒ3は、
0006531100.tif 000006
からなる基から選択され、Ｒ4とＲ5は上記に定義した通りである。式Ｉで更に好ましくは、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）からなる基から選択され、Ｒ4とＲ5は上記に定義した通りである。
【００１７】
別の例証の実施形態では、本発明の化合物は以下の式ＩＩを有し、更に、そのプロドラッグ、薬剤的に許容される塩、ラセミ混合物及びエナンチオマーをも含む。
0006531100.tif 000007
上式において、
Ｒ1は、水素またはＮＨ2であり、
Ｒ2は、水素またはＮＨ2であり
Ｘは
0006531100.tif 000008
であり、ＹはＣＨまたはＮであり、
【００１８】
Ａｒ1はアリール基、すなわち炭素環式アリール基またはヘテロアリール基である。前記炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、任意選択で１つ以上のアルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）または低級アルキル基で置換されてもよい。好ましくは、式ＩＩにおいて、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、好ましくは、式ＩＩにおいてＹはＣＨである。
【００１９】
好ましくは、式ＩＩにおいて、Ａｒ1はフェニル、オキサゾイル及びフラニル、低級アルキル、アルキルオキシ及び／またはハロ置換フェニル、オキサゾイル及びフラニルからなる基から選択される。
【００２０】
式ＩＩにおいて最も好ましくは、Ａｒ1は３−メチルフラニル、２−フルオロ５−メチルフェニル、４−クロロ５−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル及び５−ブチルオキサゾイルからなる基から選択される。好ましくは、式ＩＩにおいて、Ｒ2はＨである。最も好ましくは、前記式Ｉ及びＩＩの化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
エチル３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート
エチル４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
エチル（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート
（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル｝−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−｛［３−［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチニル｝−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（５‐ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、からなる群から選択される。
【００２１】
式Ｉ及びＩＩの化合物はキナーゼ阻害剤として有用である。したがって、式Ｉの化合物は異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患、例えば、癌、血管増殖性疾患、線維症及び神経変性疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、メサンギウム細胞増殖性疾患、代謝疾患、翼状片（Ｐｔｅｒｉｇｉｕｍ）、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化、乾癬、酒さ、糖尿病、創傷治癒及び神経変性疾患及び、好ましくは眼科疾患、すなわち糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、翼状片、眼瞼結膜炎、慢性アレルギー結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎の治療に有用である。加えて、以下の皮膚科兆候、日焼け、湿疹、乾癬、接触皮膚炎は本発明の化合物で治療してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、更に、薬剤的有効量の１つ以上の上記化合物及び薬剤的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物であって、前記組成物は上記疾患及び症状、特に眼の疾患及び症状の治療に有効な組成物を対象とする。そのような組成物は、触媒活性の阻害、ＡＴＰへの親和性または基質との相互作用能のいずれかによってチロシンキナーゼによるシグナル伝達を調節すると思われている。
【００２３】
特に、増殖、線維性または代謝異常、例えば、癌、繊維増多、乾癬、酒さ、アテローム性動脈硬化、関節炎、及び異常な脈管形成及び／または血管新生に関する他の障害、例えば、浸出性加齢黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む疾患の治療方法に本発明の組成物が含まれてもよい。本発明の組成物は、翼状片、眼瞼結膜炎、慢性アレルギー結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎の治療にも有効である。加えて、以下の皮膚科兆候、日焼け、湿疹、乾癬、接触皮膚炎を治療してもよい。
【００２４】
最も好ましくは、本発明の化合物は眼疾患に有用であって、前記眼疾患は、翼状片、能動的に炎症を起こした翼状片に関する充血、切除術後の再発性翼状片、切除後の再発性翼状片を回避するための予防的治療、視軸に近づく進行性の翼状片、翼状片と関連する慢性の軽度充血、角膜血管新生、血管新生緑内障、虹彩血管新生、慢性アレルギー結膜炎、眼性酒さ、眼瞼結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎、眼性移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑水腫、増殖性糖尿病網膜、浸出性または新生血管加齢黄斑変性、非浸出性加齢黄斑変性を伴う高リスク眼（すなわち、僚眼が加齢黄斑変性を有する）、網膜静脈閉塞症と関連する血管新生症、以下の病的近視、弾性線維偽黄色腫、視神経結晶腔、外傷性脈絡膜破裂、特発性病因、推定眼ヒストプラスマ症症候群及び未熟児網膜症と関連する血管新生症（脈絡膜の血管新生を含む）からなる群から選択される。
【００２５】
以下に定義した用語を、本明細書を通して使用する。
「ＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを指す。
「ＢＯＣ」は、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネートを指す。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指す。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドを指す。
「ＰＤＧＦ」は、血小板由来成長因子を指す。
「ＰＤＧＦＲ」は、血小板由来成長因子受容体を指す。
「Ｐｈ」は、フェニルを指す。
「ＰＴＫ」は、プロテインチロシンキナーゼを指す。
「ＲＴ」は、室温を意味する。
「ＲＴＫ」は、受容体チロシンキナーゼを示す。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
「ＶＥＧＦ」は、血管内皮増殖因子を指す。
「ＶＥＧＦＲ」は、血管内皮細胞増殖因子受容体を指す。
【００２６】
「ヒドロカルビル」は、炭素と水素原子のみをもつ炭化水素基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基は１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１２個の炭素原子及び最も好ましくは１〜７個の炭素原子を有する。
【００２７】
「置換ヒドロカルビル」は、１個以上（全部ではない）の水素及び／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄またはリン原子、あるいはハロゲン、窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、リン酸塩、チオール等によって置換されるヒドロカルビル基を指す。
【００２８】
式Ｉ及びＩＩの化合物は本発明の範囲内でもある塩を形成する場合がある。本明細書における式ＩまたはＩＩの化合物の言及は、特に明記しない限りそれらの塩の言及も含むことを理解されたい。用語「塩」は、本明細書で使用するとき、無機塩基及び／または有機塩基で形成される塩のみならず無機酸及び／または有機酸によって形成される酸性塩も表す。加えて、式ＩまたはＩＩの化合物は、塩基性部分、例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、及び酸性部分、例えば、これらに限定されないが、カルボキシル酸の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用するとき、用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、薬剤的に許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩が好ましい。式Ｉ及びＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物と規定量の酸または塩基が、塩が沈殿する媒体または続いて凍結乾燥を行う水媒体中、当量で反応することによって形成されてもよい。
【００２９】
例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（別名トシル酸塩）などが挙げられる。さらに、一般に塩基性医薬品から薬剤的に有用な塩を形成するのに最適とみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で考察されている。これらの開示は、参照することにより本明細書に組み入れられたものとする。
【００３０】
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）をもつ塩、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸をもつ塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル及び塩化ブチル、臭化物及び沃化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル及び硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル及び塩化ステアリル）、臭化物及び沃化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル、臭化フェネチル）その他のような薬剤で四級化されてもよい。すべてのそのような酸性塩及び塩基性塩は発明の範囲内の薬剤的に許容される塩であることが意図されており、すべての酸性及び塩基性塩は発明の目的に相当する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００３１】
発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も明細書において想定されている。プロドラッグの考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されている。用語「プロドラッグ」は生体内で変換され、式（Ｉ）の化合物または、その化合物の薬剤的に許容される塩、化合物の水和または溶媒和を生成することを意味する。この変換は、血液中での加水分解によるなどさまざまな機構（例えば、代謝または化学的過程）で起こり得る。プロドラッグ使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．２５  Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」  ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  ＳＹＭＰＯＳＩＵＭ  ＳＥＲＩＥＳ，  ＡＮＤ  ＩＮ  ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７によって提示されている。
【００３２】
「アルキル」は、直鎖、分枝または環状脂肪族飽和炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素、最も好ましくは、１〜４個の炭素の低級アルキルである。典型的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。アルキル基は、任意選択でヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びＳＨからなる基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
「アルコキシ」は、Ｏ−アルキルを指す。
【００３４】
「アリール」は、共役π電子系をもつ少なくとも１つの環を有した芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基が挙げられる。アルキル基は、任意選択でハロゲン、トリハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル及びアミノからなる基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
【００３６】
「ヘテロアリール」または「複素環式アリール」は、環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子として、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。したがって、ヘテロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００３７】
「複素環化合物」は少なくとも１つの富化ヘテロ原子を有する環式基を指し、芳香族及び非芳香族環式基が挙げられる。
【００３８】
発明の化合物の具体例及び前記化合物の構造は、以下に表で示す。しかし、発明は以下の化合物及び構造に限定されない。
0006531100.tif 000009
0006531100.tif 000010
0006531100.tif 000011
0006531100.tif 000012
0006531100.tif 000013
0006531100.tif 000014
0006531100.tif 000015
式Ｉの化合物へのルートは、これらに限定されないが、以下に提示したスキームで説明する。
スキーム１
0006531100.tif 000016
スキーム２
0006531100.tif 000017
【００３９】
式ＩＩの化合物へのルートは、これらに限定されないが、以下に提示したスキームで説明する。
スキーム３
0006531100.tif 000018
0006531100.tif 000019
スキーム４
0006531100.tif 000020
【実施例】
【００４０】
発明を更に以下の非限定的な例で説明する。
調製１
0006531100.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチルチオモルホリン−４−カルボキシラート
【００４１】
チオモルホリン（４．８４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１４．６ｍＬ、２．１当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、１．１当量）を窒素雰囲気下で撹拌しながら加えた。得られた澄明な溶液を室温下で一夜撹拌した。反応溶液をＨ2Ｏ（１Ｘ）、水溶性ＮＨ4Ｃｌ（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機溶液は、セライトパッドによってろ過し、ろ液を濃縮した。白色の固形残渣を撹拌しながらＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２５）で処理し、次いで、冷蔵庫で３０分間冷却した。生成した白色固体を収集すると標記化合物が白色結晶性固体（１０．１ｇ、定量）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  ３．５４  −  ３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  −  ２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）
調製２
0006531100.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチルチオモルホリン−４−カルボキシラート１−オキシド
【００４２】
マグネチックスターラ付き２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、粉末状のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５．６８ｇ、１．０５当量）と水（５０ｍＬ）を入れた。最初に混合物を室温下で撹拌した後、０℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルチオモルホリン−４−カルボキシラート（５．０８ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで、この混合物にジオキサン（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で５．５時間撹拌した。次いで、ブフナー漏斗によってろ過し、白色の固形物をＣＨＣｌ3（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、得られた水−クロロホルムろ過液を分液漏斗に移した。下層のクロロホルムを除去し、水層をＣＨＣｌ3（３Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、一晩無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。次いで、上部の澄明な層をデカントして濃縮すると標記化合物が白色固体（５．４１ｇ、９９％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．７６  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）
調製３
0006531100.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
【００４３】
トリフルオロアセトアミド（５．８２ｇ、２当量）、酸化マグネシウム（４．０５ｇ、４当量）とロジウム（ＩＩ）アセタート二量体（３３０ｍｇ、０．０３当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルチオモルホリン−４−カルボキシラート１−オキシド（５．４１ｇ、１当量）とヨードベンゼンジアセタート（１２．１ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温下で一夜撹拌した。次いで、セライトパッドとシリカゲルによってろ過し、最初にＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた油状の残渣をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に取り込んで、炭酸カリウム（１７．３ｇ、５当量）を加えた。反応混合物を室温下で２時間撹拌し、セライトパッドとシリカゲルによってろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた淡褐色の油状残渣を、室温下で撹拌しながらＥｔＯＡｃで処理した。混合液を再び濾過し、ろ液を濃縮すると標記化合物が粗淡褐色の柔らかい固体として得られ、更に精製することなく直接使用した。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  ３．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ４．５，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）
実施例１：
0006531100.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
【００４４】
ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド（４６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）と５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸（７３０ｍｇ、１．０５当量）の撹拌したＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、２当量）とＢＯＰ（１．０ｇ、１．１当量）で処理した。得られた反応混合物を室温下で１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２Ｘ）、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で順次に洗浄した後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をグラジエントクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：３〜１：１）で精製することによって標記化合物が白色形態（８２０ｍｇ、７３％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）
実施例２
0006531100.tif 000025
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
【００４５】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液（０℃）を、トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ）で滴下して処理し、反応液を室温下で３時間撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｘ）、塩水（１Ｘ））で洗浄し、一夜無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。上部の澄明な層をデカントして濃縮した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3  １：１００〜１：２５）によって精製すると標記化合物が白色固体（１７２ｍｇ、８１％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  −  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例３
0006531100.tif 000026
１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
【００４６】
実施例５に記載したのと同様の方法で、５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミドとイソシアナトトリメチルシランを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例４
0006531100.tif 000027
エチル３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート
【００４７】
実施例５に記載したのと同様の方法で、５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミドと３−イソシアナトプロパン酸エチルを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）
実施例５
0006531100.tif 000028
エチル４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
【００４８】
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド（実施例２）（１７０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−イソシアナト酪酸エチル（１７９ｍｇ、３当量）を滴下して処理し、反応物を室温下で３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮した。残渣をグラジエントカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン３：１〜６：１）で精製することによって標記化合物が白色固体（１９６ｍｇ、８６％）して得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）
実施例６
0006531100.tif 000029
３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
【００４９】
実施例７に記載したのと同様の方法で、エチル３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアートを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １２．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例７
0006531100.tif 000030
４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【００５０】
エチル４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（実施例５）（１８２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を１Ｎ  ＫＯＨ（１．５ｍＬ）で滴下して処理し、反応液を室温下で３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）水溶液を滴下して加えた。得られた混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を単離し、塩水（１Ｘ）で洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。澄明な上部溶液をデカントして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  １：２０〜１：１０）で精製すると標記化合物が白色固体（１４８ｍｇ、７７％）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １２．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
実施例８
0006531100.tif 000031
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
【００５１】
実施例９に記載したのと同様の方法で、３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸とＤＬ−ピロリジン−３−オールを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  −  ４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１  −  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）
実施例９
0006531100.tif 000032
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
【００５２】
４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（実施例７）（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）とＤＬ−３−ピロリジノール（４３．６ｍｇ、５当量）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）（０℃）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５．２ｍｇ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、７当量）、ＢＯＰ（７３ｍｇ、１．５当量）で処理した。反応混合物を０℃下で３０分間撹拌し、次いでその反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液に注入した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と塩水（１Ｘ）の組み合わせと塩水（１Ｘ）で洗浄し、最後に無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。残渣をグラジエントカラムクロマトグラフィー（純ＥｔＯＡｃ〜ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ１：５）で精製することによって標記化合物が白色固体（３９ｍｇ、５３％）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  −  ４．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  −  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  −  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ）．
実施例１０
0006531100.tif 000033
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
【００５３】
実施例９に記載したのと同様の方法で、４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸と３−アミノプロパン−１，２−ジオールの溶液を標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ５．５，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ５．６，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）
実施例１１
0006531100.tif 000034
エチル（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート
【００５４】
実施例５に記載したのと同様の方法で、５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミドと２−イソシアナト酢酸エチルを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ９．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ）
実施例１２
0006531100.tif 000035
（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【００５５】
実施例７に記載したのと同様の方法で、エチル（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）アセタートを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例１３
0006531100.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
【００５６】
実施例１に記載したのと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシドと６−アミノ−５−（（３−（３−メチルフラン−２−カルボキサミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸を標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ
実施例１４
0006531100.tif 000037
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
【００５７】
実施例２に記載したのと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例１５
0006531100.tif 000038
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
【００５８】
実施例５に記載したのと同様の方法で、６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミドとイソシアナトトリメチルシランを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  −  ３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例１６
0006531100.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
【００５９】
実施例１に記載したのと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシドと６−アミノ−５−（（３−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸を標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９７  −  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）
実施例１７
0006531100.tif 000040
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
【００６０】
実施例２に記載したのと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ２．５，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ９．０，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例１８
0006531100.tif 000041
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
【００６１】
実施例５に記載したのと同様の方法で、６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミドとイソシアナトトリメチルシランを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例１９
0006531100.tif 000042
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００６２】
本明細書に記載したのと同様な方法で、５−ヨード−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミドと３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３−エチニル−フェニル）−アミドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
調製４
0006531100.tif 000043
６−アミノ−５−ヨードニコチン酸
【００６３】
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１２０ｍＬ、３：１）中の６−アミノ−５−ヨードニコチン酸メチル（２．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）と水酸化カリウム（２．８ｇ、５当量）混合物を５０℃で４８時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、濃ＨＣｌをｐＨ約３〜４に達するまで滴下した。溶液を濃縮し、生じた沈殿物をろ過して集めると標記化合物が、茶色がかった固体（１．７７ｇ）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １２．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）
調製５
0006531100.tif 000044
６−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００６４】
１，４−オキサチアン（５１０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の無水ＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、６−アミノ−５−ヨードニコチン酸（８０６ｍｇ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、２当量）、ＢＯＰ（１．４８４ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で更に洗浄し、一夜無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。上部の澄明な層をデカントし、濃縮した。茶色の油状残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：５〜３：１）にかけた。製品溶出画分の濃縮によって標記化合物が白色固体（８８９ｍｇ、７７％）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ８．５，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
実施例２０
0006531100.tif 000045
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００６５】
６−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド（５７．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３−エチニル−フェニル）−アミド（４３．９ｍｇ、１．３当量）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．５ｍｇ、０．１当量）、トリエチルアミ（０．１１ｍＬ、５．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温下で１５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を単離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、塩水で更に洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機相をデカントし、乾燥させて濃縮した。残渣をグラジエントクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：９〜純ＥｔＯＡｃ）にかけた。製品溶出画分の濃縮によって標記化合物が白色固体（５６ｍｇ）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．７，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例２１
0006531100.tif 000046
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００６６】
上記の実施例に記載したのと同様の方法で、６−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミドとＮ−（３−エチニルフェニル）−２−フルオロ−５メチルベンズアミドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．７，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
実施例２２
0006531100.tif 000047
６−アミノ−５−（｛３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００６７】
上記の例に記載したのと同様の方法で、６−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミドと３−エチニル−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ベンズアミドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．０６  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ２．６，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）
調製６
0006531100.tif 000048
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨードベンズアミド
【００６８】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ヨード安息香酸（１．２８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１当量）と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−アニリン（１．４８ｇ、１．５当量）混合物に、触媒量のＤＭＡＰ（１２３．１ｍｇ、０．２当量）とＥＤＣＩ（１．１６ｇ、１．２当量）を加えた。反応物を７０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中とに分配した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で更に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層をデカントし、乾燥させて濃縮した。残渣をグラジエントカラムクロマトグラフィー（純ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：２５）にかけた。製品画分を集めて、濃縮した。固形残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ（１：２５）で摩砕した。生成した固形物を集めて、乾燥させると標記化合物が白色固体  （１．９９６ｇ、９３％）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  −  ８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）
調製７
0006531100.tif 000049
６−アミノ−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ニコチンアミド
【００６９】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）、トリメチルシリルアセチレン（１．２４ｍＬ、６当量）を含む反応容器に、無水窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、８当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０５ｍｇ、０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．１ｍｇ、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温下で１５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｘ）と塩水（１Ｘ）で洗浄した後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機層をデカントし、濃縮した。茶色の油状残渣をグラジエントカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１０〜５：１）にかけた。製品溶出画分の濃縮によって標記化合物が白色形態（５２５ｍｇ）として得られた。
実施例２３
0006531100.tif 000050
６−アミノ−５−（｛３−［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチニル｝−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００７０】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ニコチンアミド（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）とＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨードベンズアミド（１１２ｍｇ、１．３当量）に、窒素雰囲気下でヨウ化銅（Ｉ）（８．０ｍｇ、０．２当量）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．１当量）を加え、最後にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０．２２ｍＬ、１．１当量）を加えた。反応物を室温下で１５分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液とに分配した。有機層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機層をデカントし、乾燥させて濃縮した。残渣をグラジエントカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：５〜１：２）、続いて別のグラジエントカラムクロマトグラフィー（純ＣＨＣｌ3〜ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3１：５０）にかけた。製品画分を集めて濃縮した。濃縮の間に生成した固体をろ過により収集し、乾燥させると標記化合物が黄色固体（５８ｍｇ）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）
実施例２４
0006531100.tif 000051
６−アミノ−５−［（３−｛［（５‐ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００７１】
実施例２３に記載したのと同様の方法で、６−アミノ−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ニコチンアミドとＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ヨードベンズアミドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １１．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．７，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）
実施例２５
0006531100.tif 000052
６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
【００７２】
実施例２３に記載したのと同様の方法で、６−アミノ−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ニコチンアミドと３−ヨード−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミドを標記化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ８．５，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【００７３】
本発明の化合物の生物学データは以下のアッセイを用いて作成した。
【００７４】
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
生化学的ＫＤＲキナーゼアッセイは、１０ｍＭのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中で１ウエル当たり７５μｇのｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩被覆した９６ウェルマイクロタイタープレート内で行った。被覆プレートは、１ウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、１％ＢＳＡを含むＰＢＳと共に定温放置させてブロックした。次いで、反応開始前に１ウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。反応は、キナーゼ緩衝剤（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝剤ｐＨ７．４、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＭｎＣｌ2及び０．２ｍＭのＮａ3ＶＯ4）中で２．７μＭのＡＴＰを含む１００μＬの反応体積で行った。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再構成し、ＤＭＳＯ最終濃度５％が得られるまで添加した。反応は、２００−３００ｎｇの精製細胞質内ドメインＫＤＲ蛋白質を含むキナーゼ緩衝剤（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を１ウエル当たり２０ｕｌ添加して開始した。３０℃で１５分間インキュベーションした後、反応物をウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。ＰＢＳ−Ｔ中で１：１０，０００に希釈したモノクローナル抗リン酸化チロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体の１００μｌを３０分間ウエルに添加した。１ウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ−ＴＷＥＥＮ−２０で洗浄した後、過酸化尿素を含むクエン酸リン酸緩衝液中のｏ−フェニレンジアミン二塩化水素化物１００μｌ、ペルオキシダーゼの比色基質として７−１０分間ウエルに添加した。各々のウエルに１００μｌの２．５Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を添加して反応を停止し、４９２ｎｍにセットしたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを読み取った。化合物阻害のＩＣ50値は、光学密度（任意単位）対ブランク値を引いた後の化合物濃度の図表から直接計算した。
【００７５】
ＶＥＧＦＲ２細胞アッセイ
自動ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー）技術を使用して、蛍光染料で負荷した内皮細胞の細胞内カルシウムレベルの増加を誘発するＶＥＧＦの阻害因子をスクリーニングした。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）を、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、３８４ウエルフィブロネクチンコートプレート（黒）に播種した。細胞をカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４で３７℃、４５分間負荷した。細胞を２回（Ｅｌｘ４０５，Ｂｉｏｔｅｋ装置）洗浄し、細胞外の染料を除去した。スクリーニングのため、細胞を試験薬と共に、単一濃度（１０ｕＭ）または０．０００１〜１０．０ｕＭの濃度で３０分間プレインキュベーションし、続いてＶＥＧＦ165刺激（１０ｎｇ／ｍＬ）を行った。５１６ｎｍでの蛍光変化を、冷却ＣＣＤカメラを使用して全３８４ウエルで同時に測定した。非刺激試料、刺激試料及び薬物処理試料について最大−最小蛍光レベルを測定することでデータを作成した。試験化合物のＩＣ50値は、阻害剤がない場合はＶＥＧＦ刺激応答の阻害％から計算した。
【００７６】
ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
生化学的ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイは、１０ｍＭのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ  ７．４）中で７５μｇのｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩被覆した９６ウェルマイクロタイタープレート内で行った。被覆プレートは、１ウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ  ＋  ０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、１％ＢＳＡを含むＰＢＳとのインキュベーションによってブロックした後、反応開始前に１ウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。反応は、キナーゼ緩衝剤（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝剤ｐＨ７．４、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＭｎＣｌ2及び０．２ｍＭのＮａ3ＶＯ4）中で３６μＭのＡＴＰを含む１００μＬの反応体積で行った。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再構成し、ＤＭＳＯ最終濃度５％が得られるまで添加した。反応は、２００−３００ｎｇの精製細胞質内ドメインＰＤＧＦＲ−ｂ蛋白質を含むキナーゼ緩衝剤（ミリポア）を１ウエル当たり２０ｕｌ添加して開始した。３０℃で６０分間インキュベーションした後、反応物をウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。ＰＢＳ−Ｔ中で１：１０，０００に希釈したモノクローナル抗リン酸化チロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体の１００μｌを３０分間ウエルに添加した。１ウエル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した後、過酸化尿素を含むクエン酸リン酸緩衝液中のｏ−フェニレンジアミン二塩化水素化物１００μｌを、ペルオキシダーゼの比色基質として７−１０分間ウエルに添加した。各々のウエルに１００μｌの２．５Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を添加して反応を停止し、４９２ｎｍにセットしたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを読み取った。化合物阻害のＩＣ50値は、光学密度（任意単位）対ブランク値を引いた後の化合物濃度の図表から直接計算した。
【００７７】
ＰＤＧＦＲβ細胞アッセイ
自動ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー）技術を使用して、蛍光染料で負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＰＤＧＦ誘発性増加の阻害についてスクリーニングした。ＮＨＤＦ−Ａｄ（正常ヒト皮膚線維芽細胞、成人：Ｌｏｎｚａ）を、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、３８４ウエルフィブロネクチンコートプレート（黒）に播種した。細胞をカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４で３７℃、４５分間負荷した。細胞を２回（Ｅｌｘ４０５、Ｂｉｏｔｅｋ装置）洗浄し、細胞外の染料を除去した。スクリーニングのため、細胞を試験薬と共に、単一濃度（１０ｕＭ）または０．０００１〜１０．０ｕＭの濃度で３０分間プレインキュベーションし、続いてＰＤＧＦ−ＢＢ刺激（３０ｎｇ／ｍＬ）を行った。５１６ｎｍでの蛍光変化を、冷却ＣＣＤカメラを使用して全３８４ウエルで同時に測定した。非刺激試料、刺激試料及び薬物処理試料について最大−最小蛍光レベルを測定することでデータを作成した。試験化合物のＩＣ50値は、阻害剤がない場合はＰＤＧＦ−ＢＢ刺激応答の阻害％から計算した。
【００７８】
式Ｉの化合物に関する生物学的結果は下記の表２に示す。
0006531100.tif 000053
0006531100.tif 000054
0006531100.tif 000055
【００７９】
式ＩＩの化合物に関する生物学的結果は下記の表３に示す。
0006531100.tif 000056
【００８０】
実施例３、１１、１３及び１７がＶＥＧＦＲ２とＰＤＧＦＲβ両受容体に最大効力をもつため式Ｉの最も好ましい化合物である。
【００８１】
実施例１９〜２５の化合物がＶＥＧＦとＰＤＧＦ両受容体で活性をもつことが注目される。
【００８２】
実施例１９と２０の化合物が式ＩＩの化合物のうちＶＥＧＦＲ２受容体で最も高い活性を有する。
【００８３】
実施例２２と２４の化合物が式ＩＩの化合物のうちＰＤＧＦＲβ受容体で最も高い活性を有する。
【００８４】
本発明は、発明の一態様のみの説明として意図される例示的実施形態による範囲に限定されない。実際は、当業者には、本明細書でそれらに加えるべき発明のさまざまな変形が前述の明細書から明白であろう。そのような変形は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。
【００８５】
本明細書に列挙した全引用文献は、全体が参照によって本明細書に取り込まれる。また、本発明の化合物は、特許請求の範囲に記載された有用性を実証するために、例えば文献に開示された種々のインビトロ及びインビボアッセイ法によって試験されてもよい。
以下の態様も好ましい。
〔１〕  そのプロドラッグ、薬剤的に許容される塩、ラセミ混合物及びエナンチオマーを含む、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
0006531100.tif 000057
0006531100.tif 000058
またはその薬剤的に許容される塩であって、上式において、
Ｒ1は、水素またはＮＨ2であり、
Ｒ2は、水素またはＮＨ2であり、
Ｘは、
0006531100.tif 000059
であり
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
式Ｉでは、Ａｒ1は、炭素環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記炭素環式アリール基またはヘテロアリール基は任意選択でハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルで置換されてもよく、
式ＩＩでは、Ａｒ1は、アリール基、すなわち炭素環式アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、
0006531100.tif 000060
であり、
Ｒ4は、水素、低級アルキル、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6または（ＣＨ2）nＣＯＲ7であり、
Ｒ5は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ6は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ7は、置換アミンであり、
ｎは０、または１〜６の整数である、前記化合物または塩。
〔２〕  Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、〔１〕記載の化合物。
〔３〕  Ｙは、ＣＨである、〔１〕記載の化合物。
〔４〕  化合物は、式Ｉであり、Ａｒ1は、フェニル、フラニル及びそれらの置換誘導体からなる基から選択される、〔１〕記載の化合物。
〔５〕  前記置換誘導体は、低級アルキル及び／またはハロ置換されたフェニル及びフラニルである、〔４〕記載の化合物。
〔６〕  Ａｒ1は、３−メチル−２−フラニル及び２−フルオロ−５−メチルフェニルからなる基から選択される、〔５〕記載の化合物。
〔７〕  Ｒ2は、Ｈである、〔１〕記載の化合物。
〔８〕  Ｒ3は、
0006531100.tif 000061
からなる基から選択される、〔１〕記載の化合物。
〔９〕  Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）である、〔８〕記載の化合物。
〔１０〕  Ｒ7は、
0006531100.tif 000062
からなる基から選択される、〔１〕記載の化合物。
〔１１〕  化合物は、式ＩＩであり、前記炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上のアルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキルまたは低級アルキル基で置換される、〔１〕記載の化合物。
〔１２〕  化合物は、式ＩＩであり、これにおいてＡｒ1はフェニル、オキサゾイル、フラニル及びアルキル、アルキルオキシならびにハロ置換フェニル、オキサゾイル及びフラニルからなる基から選択される、〔１〕記載の化合物。
〔１３〕  Ａｒ1は、
３−メチルフラニル
２−フルオロ５−メチルフェニル
４−クロロ５−ｔ−ブチルフェニル
３−メトキシフェニル
５−ブチルオキサゾイル、からなる群から選択される、〔１２〕記載の化合物。
〔１４〕  前記化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
エチル３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート
エチル４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
３−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
４−（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］−１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
エチル（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート
（｛［１−（｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル｝−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキシラート１−オキシド
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシド−１λ4，４−チアジナン−１−イリデン）ニコチンアミド
１−（｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝イミノ）−１λ4，４−チアジナン−４−カルボキサミド１−オキシド
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−｛［３−［｛（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチニル｝−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（５‐ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド
または、それらの薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、〔１〕記載の化合物。
〔１５〕  異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患の治療方法であって、治療上有効量の〔１〕の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
〔１６〕  前記疾患は、癌、血管増殖性疾患、線維症及び糸球体間質細胞増殖性疾患及び代謝疾患からなる群から選択される、〔１５〕記載の方法。
〔１７〕  前記血管増殖性疾患は、糖尿病網膜症、浸出性加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、翼状片、酒さ、関節炎及び再狭窄からなる群から選択される、〔１６〕記載の方法。
〔１８〕  前記線維症は、肝硬変及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される、〔１６〕記載の方法。
〔１９〕  前記糸球体間質細胞増殖性疾患は、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応及び糸球体症からなる群から選択される、〔１６〕記載の方法。
〔２０〕  前記代謝疾患は、乾癬、真正糖尿病、創傷治癒及び神経変性疾患からなる群から選択される、〔１６〕記載の方法。
〔２１〕  前記疾患は、眼の疾患である、〔１６〕記載の方法。
〔２２〕  前記眼疾患は、翼状片、能動的に炎症を起こした翼状片に関する充血、切除術後の再発性翼状片、切除後の再発性翼状片を回避する予防的治療、視軸に近づく進行性の翼状片、翼状片と関連する慢性の軽度充血、角膜血管新生、血管新生緑内障、虹彩血管新生、慢性アレルギー結膜炎、眼性酒さ、眼瞼結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎、眼性移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、浸出性または新生血管加齢黄斑変性、非浸出性加齢黄斑変性を伴う高リスク眼、網膜静脈閉塞症と関連する血管新生症、以下と関連する血管新生症：病的近視、弾性線維偽黄色腫、視神経結晶腔、外傷性脈絡膜破裂、特発性病因、推定眼ヒストプラスマ症症候群及び未熟児網膜症からなる群から選択される、〔２１〕記載の方法。
〔２３〕  前記疾患は、日焼け、湿疹、乾癬、接触皮膚炎からなる群から選択される皮膚科兆候である、〔１６〕記載の方法。
〔２４〕  ５−（｛３−［｛３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である〔１〕記載の化合物。
〔２５〕  ６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である〔１〕記載の化合物。
〔２６〕  ６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である〔１〕記載の化合物。
〔２７〕  ６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］−Ｎ−（４−オキシド−１，４λ4−オキサチアン−４−イリデン）ニコチンアミド、またはその薬剤的に許容される塩である〔１〕記載の化合物。