(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療のための医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１】
0006585598.tif 000007
又は医薬的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は多動性障害の予防若しくは治療のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物又は医薬的に許容できるその塩が、５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ〜１０００ｍｇの単位用量で投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物又は医薬的に許容できるその塩が、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口又は直腸経路による投与に適した形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
粉末、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤、カプセル剤又は坐剤の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせた、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする前記少なくとも１つの追加の化合物が、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、アトモキセチン、ブプロピオン、デシプラミン、クロニジン及びグアンファシンからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
−少なくとも一つの以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
0006585598.tif 000008
又は医薬的に許容できるその塩、及び、
−請求項７又は８で定義される注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも一つの追加の化合物
を含む製品であって、
個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療において、同時、個別若しくは順次使用するための、組み合わせ製剤としての、製品。
【請求項１０】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は多動性障害の予防若しくは治療における、請求項９に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注意欠陥及び／又は多動の治療のための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
精国際疾病分類（ＩＣＤ）による定義されたとしても多動性障害と呼ぶことができ、精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）によって定義される注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、衝動性、多動性及び短い注意スパンの重要な問題を有する精神障害であり、それは個人の年齢に適していない。
【０００３】
ＤＳＭ−ＩＶ基準を介して診断した場合、この障害は、子供の約６％〜７％に影響を与え、ＩＣＤ−１０の基準を介して診断した場合は、１〜２％に影響を与える。ＡＤＨＤは女児と比較して男児で約３倍頻出する。学齢期の子供において、ＡＤＨＤに起因する集中の欠如は、多くの場合、学業の遅れにつながる。
【０００４】
ＡＤＨＤのマネージメント（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）は、通常、カウンセリング、ライフスタイルの変化、及び薬物療法のいくつかの組合せを含む。薬の中で、選択薬は、中枢神経系刺激剤のメチルフェニデート（リタリン（登録商標））である。しかし、メチルフェニデートは、薬物依存や脳の発達における長期的な変化を誘発する可能性がある（Ｌａｇａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０：１１２１−ｌ１３０）。
【０００５】
従って、ＡＤＨＤをマネージメントする他の薬物を必要とする。
【０００６】
スチリペントール（ダイアコミット（Ｄｉａｃｏｍｉｔ）、１−ペンテン−３−オール，１−（１，３−ベンゾジオキソール）−４，４−ジメチル又は４−ジメチル−１−［３，４−メチレンジオキシ−３，４）−フェニル］−ｌ−ペンテン−３−オール）は、他の抗てんかん薬と構造的に無関係であるラセミ体アリルアルコールである。
【０００７】
【化１】
0006585598.tif 000002
スチリペントール
【０００８】
スチリペントールは、いくつかの動物モデルにおいて抗痙攣活性を示しているが、臨床的活性のスペクトルは比較的狭い。ドラベ症候群を呈する子供のてんかん発作を制御する、バルプロ酸及びクロバザムに対するアドオン療法としてのスチリペントールの有効性が、二つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験において実証された。両試験の主要有効性エンドポイントは、レスポンダー（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）の割合あった。レスポンダーは、二重盲検治療期間中に汎発型間代性又は強直間代性発作の頻度が、ベースラインと比較して＞５０％減少した患者と定義された（Ｃｈｉｒｏｎ（２０００）  Ｌａｎｃｅｔ  ３５６：１６３８）。スチリペントールは、この適応症に対して欧州販売承認（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ａｕｔｈｏｒｉｓａｔｉｏｎ）を取得した。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、スチリペントールが多動のラットモデルにおいて有用であるという、発明者らによる予想外の発見から生じるものである。
【００１０】
本発明は、個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療に使用するための、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006585598.tif 000003
［式中、
−ｎは、１又は２を表し、
−同一又は異なってもよいＡ1、Ａ2及びＡ3は、水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個の炭素原子を有する線状の若しくは分枝状のアルキル基を表し、
−Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する線状の若しくは分枝状のアルキル基を表し、及び、
−Ｙは、−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＳＨを表す］
又は医薬的に許容できるその塩、に関する。
【００１１】
本発明はまた、個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療の方法に関するものであって、予防的に若しくは治療的に有効量の少なくとも１つの上記で定義される式（Ｉ）の化合物を個体に投与すること、を含んでいる。
【００１２】
本発明はまた、個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする医薬の製造のための、上記に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００１３】
上記で定義されるその使用のための化合物又は医薬的に許容できるその塩、上記で定義された方法又は上記で定義された使用の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも一つの追加の化合物と、組み合わせられる、又は混合される（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）。
【００１４】
上記で定義されるその使用のための化合物又は医薬的に許容できるその塩、上記で定義された方法又は上記で定義された使用の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他の予防的に又は治療的に活性化合物、例えば、精神刺激薬（ｐｓｙｃｈｏ−ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）（興奮剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）とも呼ばれる）、特にメチルフェニデート又はデキサンフェタミン、Ａ１アデノシン受容体アゴニスト、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニスト、Ａ１及びＡ２Ａアデノシン受容体の両方を活性化する薬剤、アクソマドール（ａｘｏｍａｄｏｌ）、又はリチウム塩と、組み合わせではない、又は混合される。
【００１５】
本発明はまた、個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療において使用するための、少なくとも１つの上記で定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、活性物質として含む、医薬組成物にも関する。
【００１６】
本発明の実施形態において、上記で定義の使用のための医薬組成物は、注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも１つの追加の化合物をさらに含む。
【００１７】
本発明は、活性成分として、少なくとも１つの上記に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容できるその塩と、注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも１つの追加の化合物、特に、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、アトモキセチン、ブプロピオン、デシプラミン、クロニジン及びグアンファシンからなる群から選択される化合物とを、医薬的に許容できる溶媒を任意に伴って、含んでいる医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明はまた、以下：
−少なくとも１つの上記で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、及び
−注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも一つの追加の化合物、
を含む製品であって、
個体における注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療において、同時、個別若しくは順次使用のための、組み合わせ製剤としての、製品に関する。
【００１９】
本発明の説明
【００２０】
好ましくは、上記に定義された式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）で表される：
【化３】
0006585598.tif 000004
［式中、ｎ、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＲ1は、上記に定義される］。
【００２１】
より好ましくは、上記に定義された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される：
【化４】
0006585598.tif 000005
【００２２】
本発明の好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル基を包含する。Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ又はＦ原子は、本発明の好ましいハロゲン原子である。
【００２３】
本明細書中に参考によって援用される仏国特許第２１７３６９１号明細書は、スチリペントールの合成、特に、メチレンジオキシ−３，４−フェニル）−１−ジメチル−４，４−ペンテン１−オン−３から開始されるものを記載する。この教示から、式（Ｉ）の他の化合物を合成することは、当業者の通常の技術の範囲内である。
【００２４】
当業者に明らかなように、上記に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）が、及び（ＩＩＩ）は、これらの式によって包含される様々な立体異性体又はその混合物、特に、そのラセミ混合物のいずれかを表す。
【００２５】
従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又は式（ＩＩＩａ）と式（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物、特にそのラセミ体混合物であり得る。
【化５】
0006585598.tif 000006
【００２６】
多動性、衝動性、及び不注意とも呼ばれる注意欠陥は、当業者に知られている。
【００２７】
例として、個体、特に子供の注意欠陥は、以下の１以上によって証明され得る：自発的活動の短い持続時間、多くの場合未完成の遊び活動を残す、活動と活動の間の過剰な変更、成人に設定されたタスクの過剰な持続性欠如、又は勉強、例えば、宿題若しくは文章を読む課題中の過度に高い転導性。
【００２８】
例として、個体、特に子供の多動性は、以下の１以上によって証明され得る：不適切である状況において非常に頻繁に走り回る若しくは登る（ｃｌｉｍｂ）、じっとしたままであることができない、自発的活動中に著しく過剰にそわそわする及び身をよじる、相対的に静けさを期待する状況において著しく過剰に活動する（例えば、食事の時間、旅行、訪問、教会）、教室において若しくは着席したままであることが期待されている他の状況において多くの場合席から離れる、或いは多くの場合静かに遊ぶことが困難である。
【００２９】
例として、個体、特に子供の衝動性は、以下の１以上によって証明され得る：多くの場合、ゲームやグループの状況で順番を待つことが困難である、多くの場合、他人を妨害する若しくは割り込む（例えば、他人の会話若しくはゲームへ干渉する）、又は多くの場合、質問が完了する前に質問の回答を口走る。
【００３０】
好ましくは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は多動性障害は、上記に定義された個体において予防又は治療される必要がある。
【００３１】
注意欠陥多動性障害及び多動性障害は当業者によく知られている。
【００３２】
例として、精神障害の診断と統計マニュアル第５版（ＤＳＭ−５）（米国精神医学出版、２０１３年）は、ＡＤＨＤに対して以下の基準を定義する：
【００３３】
ＡＤＨＤの人は、機能（ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）若しくは発達（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を妨害する不注意及び／又は多動性−衝動性の持続的なパターンを示す：
【００３４】
１．不注意：以下の症状の６つ（又はそれ以上）が、発達レベルと一致せず、社会的及び学術／職業活動に直接負の影響を与える程度に少なくとも６ヶ月間持続している。注：症状は、タスクや指示を理解するための反抗的な行為、反抗の態度（ｄｅｆｉａｎｃｅ）、敵意、又は故障の単なる兆候ではない。より年齢が上の青年及び成人（１７歳歳以上）については、少なくとも５つの症状が必要とされる。
【００３５】
○  多くの場合、細心の注意を払えない又は学業、職場で、若しくはその他の活動で、不注意なミスをする（例：見過ごす又は詳細をミスする、作業が不正確である）
【００３６】
○  多くの場合、タスクや遊び活動で注意を持続することが困難である（例：講義、会話、又は長時間の読書の間に集中したままでいることが困難である）
【００３７】
○  直接話しかけられる場合に多くの場合耳を傾けていないようである（例：明らかに気を散らすことがない場合であっても、心が他の場所にあるようである）。
【００３８】
○  多くの場合指示を最後まで実施しない及び、学業、雑用、又は職場での任務を完了できない（例えば、タスクを開始するが、すぐに集中を失い簡単に脱線する）。
【００３９】
○  多くの場合、タスク及び活動をまとめるのが困難である（例：順番のタスクを管理することが困難；順番に材料や持ち物を保つことが困難である；乱雑（ｍｅｓｓｙ）、でたらめな仕事；時間管理が不得意：期限に間に合わせることができない）。
【００４０】
○  多くの場合、持続した精神的努力が必要なタスク（例：学業又は宿題；年とった青年及び成人にとっては、レポートの準備、フォームの完了、長い論文の査読）に従事することを回避する、嫌う、又は消極的である。
【００４１】
○  多くの場合、タスクや活動のために必要なもの（例えば、学校の材料、鉛筆、本、道具、財布、鍵、ペーパーワーク、眼鏡、携帯電話）を無くす。
【００４２】
○  多くの場合、無関係な（ｅｘｔｒａｎｅｏｕｓ）刺激（年取った青年及び成人にとっては、無関係な考えを含んでいてもよい）に簡単に気を取られる。
【００４３】
○  多くの場合、日々の活動において忘れやすい（例：雑用をやること、お遣い；年取った青年及び成人にとっては、返信、勘定すること、約束を守ること）。
【００４４】
２．多動性及び衝動性：以下の症状の６つ（又はそれ以上）が、発達レベルと一致せず、社会的及び学術／職業活動に直接負の影響を与える程度に少なくとも６ヶ月間持続している。注：症状は、タスクや指示を理解するための反抗的な行為、反抗の態度（ｄｅｆｉａｎｃｅ）、敵意、又は故障の単なる兆候ではない。より年齢が上の青年及び成人（１７歳歳以上）については、少なくとも５つの症状が必要とされる。
【００４５】
○  多くの場合、手又は脚をいじくりまわす（ｆｉｄｇｅｔ）又はこつこつたたく（ｔａｐ）、又は座席でもじもじ動く（ｓｑｕｉｒｍ）。
【００４６】
○  多くの場合、着席が期待されている状況において席を離れる（例：教室、オフィス若しくは他の職場において、又は位置に留まる必要がある他の状況において、彼又は彼女の場所を離れる）。
【００４７】
○  多くの場合、不適切である状況において非常に頻繁に走り回る若しくは登る（ｃｌｉｍｂ）（注：青年又は成人においては、落ち着き無く感じることに限定してもよい）。
【００４８】
○  多くの場合、レジャー活動で静かに活動又は従事することができない。
【００４９】
○  多くの場合、まるで「モータで駆動されている」ように「絶えず活動して（ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｏ）」動いている（例：レストラン、会議のように、長時間静かにしていることが出来ない又は不快である；他人には、落ち着きのない若しくはついて行くことが困難であるものとして経験され得る）。
【００５０】
○  多くの場合、過度に喋る。
【００５１】
○  多くの場合、質問が完了する前に回答を口走る（例：人の文章を完了する；会話の順番を待つことができない）。
【００５２】
○  多くの場合、彼／彼女の順番を待つこと（例：列に並んで待っている間）に困難がある。
【００５３】
○  多くの場合、他人を妨害する（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）若しくは割り込む（ｉｎｔｒｕｄｅ）（例：会話、ゲームや活動へ干渉する；質問若しくは許可を受けることなく他人の物を使用し始め得る；青年及び成人にとっては、他の人が行っていることへ割り込む又は乗っ取り得る）。
【００５４】
加えて、以下の条件を満たさなければならない：
【００５５】
●いくつかの不注意又は多動性−衝動性の症状は、１２歳前に存在していた。
●いくつかの不注意又は多動性−衝動性の症状は、２以上の設定（ｓｅｔｔｉｎｇ）で存在する（例えば、家庭、学校又は職場において；友人又は親戚と；他の活動において）。
●症状が、社会的、学術的、又は職業的機能の品質を妨げる、又は低下させるという明確な証拠がある。
●症状は、統合失調症又は他の精神病性障害の経過中に排他的に発生するものではなく、別の精神障害（例えば、気分障害、不安障害、解離性障害、人格障害、薬物中毒又は休薬）によってうまく説明されない。
【００５６】
従って、症状の種類に基づいて、ＡＤＨＤの３つの症状を特定できる：
【００５７】
混合された（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）症状：基準１（不注意）及び基準２（多動性−衝動性）の両方が過去６ヶ月間満たされている場合。
【００５８】
不注意優位の症状：過去６ヶ月間に基準１（不注意）が満たされているが、基準２（多動性−衝動性）は満たされていない場合。
【００５９】
多動性−衝動性優位の症状：過去６ヶ月間に基準２（多動性−衝動性）が満たされているが、基準１（不注意）は満たされていない場合。症状は時間の経過とともに変化する可能性があるため、症状も同様に経時的に変化してもよい。
【００６０】
一例として、精神及び行動の障害の分類について、世界保健機関（ＷＨＯ）が確立した疾患の国際分類の第十版（ＩＣＤ−１０）は、多動性障害に対して、以下の基準を定義している：
【００６１】
注：多動性障害の研究診断には、状況全体に広がるものであって、経過時間に渡って持続する不注意と不穏状態の異常なレベルの明確な存在が必要であり、それは、直接観察によって実証することができ、また、自閉症又は感情障害などの他の障害により引き起こされるものではない。
【００６２】
最終的には、評価手段は、両方の手段についての９５番目のパーセンタイル（９５ｔｈ  ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ）に対応し、家庭や教室における多動性行動の信頼性のおける有効かつ標準化された手段において定量的なカットオフスコアを採用することが可能である点に対して開発するべきである。このような基準は、その後、以下のＧ１とＧ２に置き換える。
【００６３】
Ｇ１．（１）、（２）及び（３）によって証明される、子供の年齢や発達レベルに対する自宅における注意、活動及び衝動性の実証可能な異常：
【００６４】
（１）以下の注意の問題の少なくとも３つ：
（ａ）自発的活動の短い持続時間；
（ｂ）多くの場合、未完成の遊び活動を残す；
（ｃ）活動と活動の間の過剰な変更；
（ｄ）成人に設定されたタスクの持続性の過剰な欠如；
（ｅ）勉強、例えば、宿題若しくは文章を読む課題中の過度に高い転導性；
【００６５】
（２）加えて、以下の活動の問題の少なくとも３つ：
（ａ）不適切である状況にて非常に頻繁に走り回る若しくは登る；じっとしたままであることができないようである；
（ｂ）自発的な活動中に著しく過剰にそわそわする及び身をよじる；
（ｃ）相対的に静けさを期待する状況において著しく過剰に活動する（例えば、食事の時間、旅行、訪問、教会）；
（ｄ）教室において若しくは着席したままであることが期待されている他の状況において多くの場合席を離れる； 
（ｅ）多くの場合静かに遊ぶことが困難。
【００６６】
（３）加えて、以下の衝動性の問題の少なくとも１つ：
（a）多くの場合、ゲームやグループの状況で順番を待つことが困難である；
（ｂ）多くの場合、他人を妨害する若しくは割り込む（例えば、他人の会話若しくはゲームへ干渉する）；
（ｃ）多くの場合、質問が完了する前に質問の回答を口走る。
【００６７】
Ｇ２．（１）及び（２）の両方によって証明される、子供の年齢や発達レベルに対する学校又は保育園（該当する場合）における注意及び活動の実証可能な異常：
【００６８】
（１）以下の注意の問題の少なくとも２つ：
（ａ）タスクの持続性の過度の欠如；
（ｂ）過度に高い転導性、すなわち、多くの場合、外因性の刺激に向かった指向；
（ｃ）選択が許可されている場合に、活動と活動の間の頻繁な変更；
（ｄ）遊び活動の過度に短い持続期間；
【００６９】
（２）及び以下の活動の問題の少なくとも３つ：
（ａ）自由な活動を許容する状況において、連続的（又はほぼ連続的）及び過度の運動不穏状態（ランニング、跳躍など）；
（ｂ）構造化された状況において、著しく過剰にそわそわする（ｆｉｄｇｅｔｉｎｇ）及びと身をよじらせる（ｗｒｉｇｇｌｉｎｇ）；
（ｃ）タスク中のオフタスク（ｏｆｆ−ｔａｓｋ）活動の過剰なレベル；
（ｄ）席に座っている必要がある場合に、多くの場合、過度に席を外す；
（ｅ）多くの場合、静かに遊ぶことが困難。
【００７０】
Ｇ３．直接観察される注意又は活動の異常。これは、子供の年齢や発達レベルに対して過度でなければならない。証拠は、以下の任意のものであってもよい：
【００７１】
（１）上記Ｇ１又はＧ２の基準の直接観察、すなわち、単に親又は教師の報告でない；
（２）家庭の外又は学校（例えば診療所又は研究室）の設定において、運動活性の異常なレベル、又はオフタスク行動、又は活動における持続性の欠如の観察；
（３）注意の精神測定試験におけるパフォーマンスの有意な障害。
【００７２】
Ｇ４．広汎性発達障害（Ｆ８４）、躁病（Ｆ３０）、うつ病（Ｆ３２）又は不安障害（Ｆ４１）の基準を満たしていない。
【００７３】
Ｇ５．７歳前に発症。
【００７４】
Ｇ６．少なくとも６ヶ月の持続期間。
【００７５】
Ｇ７．５０以上のＩＱ。
【００７６】
本発明の個体は、好ましくは、ヒト、より好ましくは子供、特に１８歳、１７歳、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳又は４歳未満である。また、本発明の実施形態において、本発明の個体は、てんかんを罹患していない、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、特に自閉症を罹患していない、又はアルツハイマー病を罹患していない。
【００７７】
好ましくは、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩は、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ又は５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与される。好ましくはまた、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）で投与される。
【００７８】
好ましくは、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、上記で定義された使用のための医薬組成物、上記で定義された医薬組成物又は上記で定義された薬剤は、経口又は直腸経路による投与に適した形態である。好ましくはまた、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、上記で定義された使用のための医薬組成物、上記で定義された医薬組成物又は上記で定義された薬剤は、粉末、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤、カプセル剤又は坐剤の形態である。
【００７９】
本明細書において意図される場合、語句「注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする追加の化合物」とは、注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性、特に注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び／又は多動性障害の１以上の症状を緩和すること或いは治療又は予防することを目的とする任意の化合物に関する。好ましくは、注意欠陥及び／又は多動性及び／又は衝動性の予防若しくは治療を目的とする少なくとも１つの追加の化合物は、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（デキサンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）又はデキサンフェタミン（ｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）とも呼ばれる）、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン（すわなち、デキスロラアンフェタミンとアンフェタミン（アンフェタミン（ａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）とも呼ばれる）の組み合わせ製剤）、又はリスデキサンフェタミンなどの興奮剤、アトモキセチン、及びブプロピオン、デシプラミン、クロニジン又はグアンファシンなどの抗うつ薬からなる群から選択される。
【００８０】
本明細書において意図される場合、「組み合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」又は「組み合わせにおいて（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」とは、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、特にスチリペントールが、追加の化合物を、いずれかと共に、すなわち同一の投与部位に、又は別々に、又は異なる時間に、のいずれかよりも同時に投与されることであり、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩が個体においてその薬理学的効果を発揮することを提供する期間と、追加の化合物が個体においてその薬理学的効果を発揮する期間とが、少なくとも部分的に交差して提供されること、を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、オープンフィールドにおいて、アリーナにラット導入した最初の１０分（０−１０）及び次の１０分間（１０−２０）の、ＷＫＹ（対照）又はＳＨＲ若年ラット（２５−２６日齢）の立ち上がり（左）又はゾーン変更（右）に関連する事象数（平均値±ＳＥＭ）に対する溶媒（ｖｅｈ、白棒、黒棒）又は２００ｍｇ／ｋｇのスチリペントール（ＳＴＰ２００、灰色棒）処理の効果を表す。＃：ｐ＜０．００１、溶媒処理と比較したＳＴＰ−処理ラット、二元分散分析（ｔｗｏ  ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）に続き、ポストホックホルム−シダック手順（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を行った。＊：ｐ＜０．００１、溶媒ラットと比較したＳＴＰ処理ラット、二元分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。
【図２】図２は、オプト−バリメックス（ｏｐｔ−ｖａｒｉｍｅｘ）システムにラットを導入して、最初の１０分間の記録セッション（０−１０）及び次の１０分間の記録セッション（１０−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０及び５０−６０）の活動測定（ａｃｔｉｍｅｔｒｙ）を測定した、ＷＫＹ（対照）又はＳＨＲ若年ラット（２７〜２８日齢）の歩行（又は運動）活動（平均値±ＳＥＭ  任意単位）に対する溶媒（ｖｅｈ、白棒、黒棒）又は２００ｍｇ／ｋｇのスチリペントール（ＳＴＰ２００、灰色棒）処理の効果を表す。＃：ｐ＜０．００１、ＷＫＹラットと比較したＳＨＲ、二元反復測定分散分析（ｔｗｏ  ｗａｙ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。＊：ｐ＜０．００１、溶媒ラットと比較したＳＴＰ処理ラット、二元反復測定分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。
【図３】図３は、オプト−バリメックスシステムにラットを導入して、最初の１０分間の記録セッション（０−１０）及び次の最初の１０分間の記録セッション（１０−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０及び５０−６０）の活動測定を測定した、ＷＫＹ（対照）又はＳＨＲ若年ラット（２７−２８日齢）の立ち上がり数（平均値±ＳＥＭ  任意単位）に対する溶媒（ｖｅｈ、白棒、黒棒）又は２００ｍｇ／ｋｇのスチリペントール（ＳＴＰ２００、灰色棒）処理の効果を表す。＃：ｐ＜０．００１、ＷＫＹラットと比較したＳＨＲ、二元分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。＊：ｐ＜０．００１、溶媒ラットと比較したＳＴＰ処理ラット、二元分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。
【図４】図４は、オープンフィールドにおいて、アリーナにラット導入した最初の１０分（０−１０）及び次の１０分間（１０−２０）の、ＷＫＹ（対照）又はＳＨＲ青年ラット（４７−５１日齢）の立ち上がり（左）又はゾーン変更（右）に関連する事象数（平均値±ＳＥＭ）に対する、溶媒（白棒、黒棒）又は２００ｍｇ／ｋｇのスチリペントール（ＳＴＰ２００、灰色棒）処理の効果を表す。＃：ｐ＜０．００１、ＷＫＹラットと比較したＳＨＲ、二元分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、溶媒ラットと比較したＳＴＰ処理ラット、二元分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。
【図５】図５は、ＷＫＹ（対照）又はＳＨＲ青年ラット（４０−４５日齢）の強度（ｇ、平均値±ＳＥＭ）に対する、溶媒（白棒、黒棒）又は２００ｍｇ／ｋｇのスチリペントール（ＳＴＰ２００、灰色棒）処理の効果を表す。＃：ｐ＜０．００１、ＷＫＹラットと比較したＳＨＲ、二元分散分析に続き、ポストホックホルム−シダック手順を行った。
【実施例】
【００８２】
本発明者らは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）におけるスチリペントール（ＳＴＰ、ダイアコミット（登録商標））の潜在的な新しい治療の適用を検討した。このために、ラットの多動性に対するスチリペントールの急性投与の効果を検討した。この研究のために選択されたモデルは、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）であり、多動のためのモデルとして記載されているラットモデルであり（Ｓａｇｖｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｂｉｏｌ．５８：１０３−１１２；Ｓａｇｖｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５７：６１９−６２６；Ｄａｖｉｄｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．４２：１−２１）、３つの行動テストを実行した：オープンフィールド試験、活動測定テスト及びグリップテスト。
【００８３】
１  材料と方法
１．１  動物
【００８４】
リバー（Ｒｉｖｅｒ）ドイツ、の若年（２５−３０日齢、８０〜１２０ｇ）又は青年（４０−４５日齢、１４０〜１６０ｇ）オスのウィスターＳＨＲラット又は対照ウィスターキョウト（ＷＫＹ）ラットを本研究で使用した。これらは、ケージあたり２匹収容し（Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ  ｒｅｆ．１２９１）、１２時間の明／暗サイクル（午前７時に点灯）で維持した。食料と水は適宜与えた。ラットは、少なくともテスト開始５日前に動物施設に順応させた。実験は、実験動物の使用及びケアのためのヨーロッパ勧告（指令８６／６０９  ／ＥＥＣ）に従って行った。
【００８５】
１．２行動試験
【００８６】
オープンフィールド試験：
【００８７】
ラットをオープンフィールド（１ｍ×１ｍの閉鎖アリーナ）の中央に配置し、ビデオ追跡システム（ビデオトラック、ビューポイントＳ．Ａ．、リヨン、フランス）で記録した。アリーナは、解析ソフトウェア上で９つのゾーンに等分した。照度は約３０ルクスに設定した。立ち上がり及びゾーン変更数を２連続の１０分間で記録した。テストは、溶媒又はＳＴＰ注射の４５分後に開始される。若年ラット（約２５日齢、ｎ＝３０  ＳＨＲラット、ｎ＝３０  ＷＫＹラット）に対して、各ラットは無作為に試験群に割り当て、一回試験した。青年期のラット（４５日齢、ｎ＝１０  ＳＨＲラット及びｎ＝１０  ＷＫＹラット）を用いた研究については、２回の注射の間に４８時間遅延した、均衡デザイン（ｃｏｕｎｔｅｒｂａｌａｎｃｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ）が使用された。
【００８８】
活動測定（Ａｃｔｉｍｅｔｒｙ）：
【００８９】
動物は、水平又は垂直の動きとして、その活動を定量化するオプト−バリメックスシステム（プレキシグラス  アリーナ、４２×４２ｃｍ、コロンバス・インスツルメンツ、コロンバス、オハイオ州）に収容した。動物は、照度約４００ルクスで、試験開始前、１時間の行動部屋に慣らされる。活動は、注射の４５分後、システムに動物を配置した直後に１時間記録される。動物は試験群に割り当てられ、一度だけ試験される。
【００９０】
グリップ試験：
【００９１】
グリップ試験は、動物の筋肉の強さを測定する。当該試験は、化合物の筋弛緩特性を識別するために使用される。電子システムが、前肢でＴ形バーを把持するラットによって生じる力を測定するために使用された（Ｂｉｏｓｅｂ）。５つの連続した測定が行われ、データは、平均値±平均の標準誤差として表される。ラット（４５−５０日齢、ｎ＝１０  ＳＨＲラット及びｎ＝１０  ＷＫＹラット）は、２回の注射（溶媒又はＳＴＰ２００ｍｇ／ｋｇ）の間には４８時間遅延した、均衡デザインに従って試験されている。測定は、腹腔内（ｉｐ）注射６０分後に行われる。
【００９２】
１．３  薬物治療
【００９３】
スチリペントール（バッチ１７６、０．９％ＮａＣｌ中、５％Ｔｗｅｅｎ８０中に溶解）は２００ｍｇ／ｋｇの用量にて１０ｍｌ／ｋｇの注射量で腹腔内投与した。
【００９４】
１．４  データ解析
データは、平均値±平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表される。スチリペントールと溶媒処理したラットとの差は、ＡＮＯＶＡ又は反復測定ＡＮＯＶＡ（１因子反復）で評価した。有意差は、ｐ＜０．０５に設定した（シグマスタット、ｖ３．５、ＳＰＳＳ、シカゴ、ＵＳＡ）。
【００９５】
２  結果
２．１  オープンフィールドの若年ラット（２５日齢）におけるスチリペントール（ＳＴＰ）投与の影響
【００９６】
オープンフィールド試験において、試験された両方の変数に対し（立ち上がり及びゾーン変更数）、ＷＫＹとＳＨＲラット間に、統計的に有意な差が見られる（＃、Ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ）（図１）。
【００９７】
なお、対照ＷＫＹラットは、第二の１０分間で慣れる前に未知のアリーナを探求することに起因する、高レベルの活動を第一の１０分間で示すことに留意すべきである。そのため、試験の第二期間のみが、本当のラットの非常に活発な動作を反映する。
【００９８】
試験の第二期間中、スチリペントール処理は、２００ｍｇ／ｋｇ用量のＳＨＲラットにおいて立ち上がり活動を有意に低下させたが（ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ、ホルム−シダックポストホック試験（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験）、対照ＷＫＹラットにおいては影響がなかった。
【００９９】
同様に、ゾーン変更の数は、）ＳＨＲラットにおけるＳＴＰ処理後のみ減少した（Ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ、ホルム−シダックポストホック試験）。
【０１００】
２．２  スチリペントール（ＳＴＰ）のラット活動における効果−若年ラット
【０１０１】
活動測定（ａｃｔｉｍｅｔｒｙ）試験では、２つの変数が研究された：水平移動数及び立ち上がり数。二元反復測定（Ｔｗｏ−ｗａｙ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）ＡＮＯＶＡは、変数「歩行活動」の分析に対して、系統と時間の間（ｐ＝０．００９）及び系統と処理の間（ｐ＝０．００２）の有意な相互作用を示した（図２）。系統と処理間の有意な相互作用は、変数「立ち上がり」に対してｐ＜０．００１であった（図３）。
【０１０２】
系統ＷＫＹとＳＨＲの差は、第一の０−１０分間の両変数と３０−４０分の変数「歩行活動」を除いて、すべての記録セッションに対し、両方の変数試験（水平運動及び立ち上がり）で統計的に有意であった（二元反復測定ＡＮＯＶＡ、ホルム−シダックポストホック試験）。
【０１０３】
ＷＫＹ対照群において、ラットの運動活性に対してＳＴＰの処理の効果はなかった。一方、ＳＨＲ群では、スチリペントール処理ラット及び溶媒処理ラットの間の歩行活動において統計的に有意な差がある（反復測定ＡＮＯＶＡ、ホルム−シダックポストホック試験）。
【０１０４】
同様に、スチリペントールは、ＷＫＹグループ内の立ち上がり数には影響せず、一方で、スチリペントールでの処理は、ＳＨＲ群での立ち上がり行動を統計的に減少させる（反復測定ＡＮＯＶＡ、ホルム−シダックポストホック試験）（図３）。
【０１０５】
２．３  オープンフィールドにおけるスチリペントール（ＳＴＰ）又は溶媒の効果−青年ラット（４７−５１日齢）
【０１０６】
オープンフィールドにおける従属変数「立ち上がり」の解析に対し、二元分散分析は、２つの系統、ＷＫＹとＳＨＲ、及び処理間：第二の１０分記録セッションにおける溶媒又はＳＴＰで、統計的有意差を示した（図４）。
【０１０７】
他の変数「ゾーン変更数」の分析に対し、二元分散分析は、２つの系統ＷＫＹとＳＨＲの間に統計的に有意な差を示した。
【０１０８】
２．４  グリップ試験におけるスチリペントール又は溶媒の効果（４０−４５日齢ラット）
【０１０９】
グリップ試験で発揮される強度は、溶媒又は２００ｍｇ／ｋｇのＳＴＰ投与１時間後に測定した（図５）。
【０１１０】
結果は、ＷＫＹとＳＨＲ系統間において統計的に有意な差を示している（ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ）。系統と処理の間には統計学的に有意な相互作用は無く（Ｐ＝０．５４４）、処理による有意な影響はない（Ｐ＝０．０５８）。
【０１１１】
３  考察と結論
【０１１２】
本研究の結果は、異なる行動試験において、ＷＫＹとＳＨＲラットの間の系統の違いを示し、従って、多動のこのモデルを検証している。
【０１１３】
また、スチリペントール処理は、一般的に、非多動性対照ラット（ＷＫＹ）に対して特異的に多動性ラット（ＳＨＲ）における活動の低下を誘導した。
【０１１４】
グリップ試験は、前肢によって発揮された強度において、ＳＨＲと対照ラットの間に差があったことを示した。ＳＨＲと対照ＷＫＹラット間の筋線維タイプの違いは記述されている（Ｎａｇａｔｏｍｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１６：５７６−５８５）。しかし、いずれかの系統においてもＳＴＰの効果はなく、それが、ＳＴＰの効果は筋弛緩作用に関係していないことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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