(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の組織をイメージングする方法であって、
コヒーレント波長を有するコヒーレント光で前記組織を照明することと、
カラーイメージセンサを用いて前記組織の画像データを取得することであって、ここで前記カラーイメージセンサはピクセルを有し、前記ピクセルのいくつかは第１の色に対応し、前記ピクセルのいくつかは第２の色に対応し、前記ピクセルのいくつかは第３の色に対応する、取得することと、
前記組織の灌流画像を生成するように、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて前記画像データを処理することと、を含み、前記補正は、前記第１の色のピクセルに第１の補正ファクタを、前記第２の色のピクセルに第２の補正ファクタを、前記第３の色のピクセルに第３の補正ファクタを、適用することを含む、方法。
【請求項２】
被検体の組織をイメージングする方法であって、
コヒーレント波長を有するコヒーレント光で前記組織を照明することと、
カラーイメージセンサを用いて前記組織の画像データを取得することと、
前記組織の灌流画像を生成するように、前記コヒーレント波長における異なるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて前記画像データを処理することと、を含み、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することが、カラーチャネルに依存する前記イメージセンサのアナログ又はデジタルゲインを変更することを含む、方法。
【請求項３】
前記補正ファクタが画像データ取得中に決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
被検体の組織をイメージングする方法であって、
コヒーレント波長を有するコヒーレント光で前記組織を照明することと、
カラーイメージセンサを用いて前記組織の画像データを取得することと、
前記組織の灌流画像を生成するように、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて前記画像データを処理することと、を含み、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することが、同様のカラーピクセルのセットのそれぞれに基づいて別個のスペックル画像を算出すること、及び前記灌流画像を算出するために前記算出されたスペックル画像を組み合わせることを含む、方法。
【請求項５】
画像データ取得中に前記コヒーレント光を交互にオンにした状態とオフにした状態とにすることをさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記コヒーレント光をオフにした前記状態の間に取得された前記画像データが白色光画像を生成するための白色光画像データを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記灌流画像を表示することをさらに含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記コヒーレント波長が７５０ｎｍから８５０ｎｍの範囲におよぶ、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
被検体の組織をイメージングするシステムであって、
コヒーレント波長を有するコヒーレント光を生成するコヒーレント光源と、
前記組織の画像データを取得するカラーイメージセンサであって、ここで前記カラーイメージセンサはピクセルを有し、前記ピクセルのいくつかは第１の色に対応し、前記ピクセルのいくつかは第２の色に対応し、前記ピクセルのいくつかは第３の色に対応する、カラーイメージセンサと、
前記組織の灌流画像を生成するように、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて前記画像データを処理するプロセッサと、を備え、前記補正は、前記第１の色のピクセルに第１の補正ファクタを、前記第２の色のピクセルに第２の補正ファクタを、前記第３の色のピクセルに第３の補正ファクタを、適用することを含む、システム。
【請求項１０】
被検体の組織をイメージングするシステムであって、
コヒーレント波長を有するコヒーレント光を生成するコヒーレント光源と、
前記組織の画像データを取得するカラーイメージセンサと、
前記組織の灌流画像を生成するように、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて前記画像データを処理するプロセッサと、を備え、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することが、カラーチャネルに依存する前記イメージセンサのアナログ又はデジタルゲインを変更することを含む、システム。
【請求項１１】
前記補正ファクタが、前記システムの製造中、前記システムのキャリブレーション中、前記システムの使用中、又はこれらの組み合わせにおいて決定される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１２】
被検体の組織をイメージングするシステムであって、
コヒーレント波長を有するコヒーレント光を生成するコヒーレント光源と、
前記組織の画像データを取得するカラーイメージセンサと、
前記組織の灌流画像を生成するように、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて前記画像データを処理するプロセッサと、を備え、前記コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差の補正が、同様のカラーピクセルのセットのそれぞれに基づいて別個のスペックル画像を算出すること、及び前記灌流画像を算出するために前記算出されたスペックル画像を組み合わせることを含む、システム。
【請求項１３】
前記カラーイメージセンサ、前記プロセッサ、前記コヒーレント光源、又はこれらの組み合わせを制御するための、前記カラーイメージセンサ、前記プロセッサ、又はこれらの組み合わせと通信する制御ユニットをさらに備える、請求項９から１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
画像データ取得中に前記コヒーレント光を交互にオンにした状態とオフにした状態とにする手段をさらに備える、請求項９から１３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記コヒーレント光をオフにした前記状態の間に取得された前記画像データが白色光画像を生成するための白色光画像データを含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記画像データは環境光画像データを含み、前記プロセッサはさらに環境光画像を生成する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記コヒーレント波長が７５０ｎｍから８５０ｎｍの範囲におよぶ、請求項９から１６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記灌流画像を表示するディスプレイをさらに備える、請求項９から１７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記灌流画像及び前記白色光画像を表示するディスプレイをさらに備える、請求項１５又は１６に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、「カラーイメージセンサを用いた組織のレーザスペックルイメージングのための方法及びシステム」と題する、２０１５年５月７日に提出された米国特許仮出願第６２／１５８２９８号への優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、概して医用イメージングの分野に関し、より具体的にはカラーイメージセンサを用いた組織のレーザスペックルイメージングに関する。
【背景技術】
【０００３】
レーザスペックルイメージング（ＬＳＩ）は、血流及び組織灌流のイメージングのために用いることができる。
【０００４】
ＬＳＩの間、組織は（例えばレーザ源からの）コヒーレントな光を用いて照明され、組織のスペックル画像は、よく定義された露光時間で、典型的にはモノクロイメージセンサ（例えばＣＣＤ又はＣＭＯＳ）を用いて取得される。このようなイメージングに用いられる光のコヒーレンスのために、記録された画像はスペックルパターンを含んでいる。光学系は、イメージセンサのそれぞれのピクセルが少ない数のスペックルをサンプリングするか、又は単一のスペックルをいくつかのピクセルにサンプリングさせることでそれぞれのピクセルがオーバーサンプリングするように、このスペックルパターンをイメージセンサの画素（ピクセル）へとマッピングする。典型的には、近赤外（ＮＩＲ）光が、これらの波長では組織の不透明度が低下するために、照明のために用いられる。組織灌流に関連する血球の移動の間、スペックルパターンは連続的に変化する。露光時間は、露光時間よりもスペックルパターンが速く変化するように設定され、このために変化するスペックルパターンはぼける。空間ドメインアプローチにおいて、それぞれのピクセルの周りのカーネルにおける標準偏差及び平均を算出することにより、記録されたスペックル画像はコントラストについて解析されてもよい。灌流されていない組織（すなわち赤血球が動いていない組織）の場合、スペックルをぼかす動きが生じないため、スペックルパターンは高いコントラストを有する。それぞれのピクセルに非線形関数を適用することにより、コントラスト画像は追って組織の灌流状態マップへと変換されることができる。時間ドメインアプローチにおいて、同じピクセルについての一連の画像フレームにおける標準偏差及び平均を算出することにより、記録されたスペックル画像はコントラストについて解析されてもよい。空間ドメインアプローチ及び時間ドメインアプローチは、組み合わせられてもよい。このような組み合わせアプローチにおいて、それぞれのピクセルの周りのカーネルにおける、一連の画像フレームにおける標準偏差及び平均を算出することにより、記録されたスペックル画像はコントラストについて解析されてもよい。
【０００５】
モノクロイメージセンサの代わりとして、カラーイメージセンサがモノクロ画像を生成するために用いられてもよい。カラーイメージセンサは、例えば、４つのピクセルが、１つの赤ピクセル、２つの緑ピクセル、及び１つの青ピクセルを有する正方形アレイを構成する、ベイヤ配列フィルタを用いて、作られてもよい。得られた、ベイヤ配列を通してフィルタされたＲＡＷピクセルデータは、最初にいわゆるディベイヤ化又はデモザイク化変換を用いてカラー画像に変換されてもよく、そして得られたカラー画像は続けてグレイスケール／モノクロ画像に変換されてもよい。カラー画像からモノクロ画像への変換は、典型的にはディベイヤ化変換により得られたＲＧＢ色を平均することにより実行され、時には重み付け平均として行われる。これらの個別のステップは単一のステップに統合されることができるが、得られたモノクロ画像における単一のピクセルは、カラーセンサの複数のピクセルに基づく（普通は、イメージセンサのピクセルの何らかの平均の形をとる）。
【０００６】
カラー画像からモノクロ画像へのこの変換は、大抵のイメージングシステムにとっては許容可能であり、たいていはノイズの低減が得られるが、このようなアプローチはＬＳＩの応用においてネガティブな効果を有する。ＬＳＩにおいては、小さい領域内にあるモノクロ（スペックル）画像のコントラストが、組織における灌流を判定するために用いられてもよい。カラー画像のモノクロスペックル画像への変換の際に複数のピクセルを平均することは、コントラストを低減するかもしれず、その結果として、ＬＳＩシステムのダイナミックレンジ及びスペックル画像の質を低減するかもしれない。最大コントラストは低下するかもしれず、したがって、完全に静止したオブジェクト／組織の灌流されていない領域が、純粋なモノクロセンサで得られうるよりも低いコントラストを示すかもしれない。
【０００７】
さらに、ベイヤ配列のカラーイメージセンサは、全てのピクセルが近赤外を感知するかもしれないが、この感度は典型的には異なる色のピクセルについて等しくはない。したがって、近赤外照明を用いるシステムにおいてこのようなカラーセンサを用いることは、この異なる感度が画像上のパターンを生み出すために、問題を引き起こす。空間ドメイン（又は組み合わせられた時間及び空間ドメイン）ＬＳＩは、いくつかのピクセルのカーネル内のコントラストを解析するため、このパターンは灌流測定における誤差を生み出すかもしれない。
【０００８】
この問題に対処する１つのアプローチにおいて、赤色レーザ照明及びカラーセンサの赤ピクセルのみが、スペックル画像を生成するために用いられてもよい。しかしながら、カラーセンサの赤ピクセルのみを用いることは、センサピクセルの利用を４分の１のみに制限し、これは得られる画像の分解能の低下につながる。さらに、赤色照明は近赤外照明と比較して組織へと深く浸透せず、またこれはオキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンとの等吸収点ではない。
【０００９】
現在の技術の他の欠点は、臨床応用において、スペックル画像のみではコンテキスト情報に欠け、スペックルのためにノイズが多いことがあり、したがって、臨床評価はカラー画像を必要とするかもしれない。したがって、臨床評価を行うために、スペックル画像は、灌流を対応する組織領域と関連付けるために、通常は同じイメージング領域からの白色光画像と結びつけられる。現在利用可能な技術は、このような白色光画像を全く生成しないか、又は別個のイメージセンサで生成し、これはいくつかの例においてはより複雑な光学系を必要とするという欠点を有している。
【００１０】
現在の技術の他の欠点は、環境光によるスペックルコントラストの低下である。ＬＳＩにおいて、コヒーレント源からの光以外の光の検出は、スペックルコントラストを低下させるかもしれない。これは、引き続いて、灌流画像の質を低下させるかもしれない。
【００１１】
ＬＳＩシステムが、より正確に灌流を表すようにコントラストを最大化するカラー画像データ処理能力を有し、臨床評価を助けるように臨床医に白色光イメージングとともにスペックル画像を効果的に提示し、及び環境光を検知、低減、若しくは除去、及び／又は補正することが望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の１つの態様に従って、被検体の組織をイメージングする方法が提供される。この方法は、コヒーレント波長を有するコヒーレント光で組織を照明することと、カラーイメージセンサを用いて組織の画像データを取得することと、組織の灌流画像を生成するように、コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて画像データを処理することと、を含む。この方法はさらに、灌流画像を単独で、又は他の画像（例えば所望の領域の解剖学を示す画像）とともに表示することを含んでもよい。
【００１３】
コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することは、例えば、それぞれのカラーピクセルに補正ファクタを適用することを含んでもよい。この補正ファクタは画像データ取得中に決定されてもよい。コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することはまた、カラーチャネルに依存するイメージセンサのアナログ又はデジタルゲインを変更することを含んでもよい。コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することはまた、それぞれのカラーピクセルについて画像（例えばコントラスト画像）を算出すること、及び灌流画像を算出するために複数のそれぞれのカラーピクセルについて算出された画像を用いることを含んでもよい。
【００１４】
コヒーレント光は画像データ取得中に交互にオンにした状態とオフにした状態とにされてもよく、ここでコヒーレント光をオフにした状態の間に取得された画像データは白色光画像を生成するための白色光画像データを含んでいる。
【００１５】
本発明の別の態様に従って、被検体の組織をイメージングする方法が提供され、この方法は、コヒーレント波長を有するコヒーレント光で組織を照明することと、コヒーレント光をオンにした状態の間、及びコヒーレント光をオフにした状態の間に、カラーイメージセンサを用いて組織の画像データを取得することと、組織の灌流画像を生成するように、レーザスペックルコントラスト解析を用いて、コヒーレント光をオンにした状態の間に取得された、単一カラーのピクセルを含む画像データを処理することと、白色光画像を生成するように、コヒーレント光をオフにした状態の間に取得された画像データを処理することと、を含む。灌流画像、白色光画像、又は灌流画像と白色光画像との組み合わせは、ユーザに表示されてもよい。コヒーレント波長は約７５０ｎｍから約８５０ｎｍの範囲におよんでいてもよい。
【００１６】
本発明のさらなる別の態様に従って、被検体の組織をイメージングするシステムが提供される。このシステムは、コヒーレント波長を有するコヒーレント光を生成するコヒーレント光源と、組織の画像データを取得するカラーイメージセンサと、組織の灌流画像を生成するように、コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正しながら、レーザスペックルコントラスト解析を用いて画像データを処理するプロセッサと、を含む。このシステムはさらに、灌流画像を単独で、又は他の画像（例えば所望の領域の解剖学を示す画像）とともに表示するディスプレイを含んでもよい。コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することは、それぞれのカラーピクセルに補正ファクタを適用することを伴ってもよい。他の変形例において、コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正することは、カラーチャネルに依存するイメージセンサのアナログ又はデジタルゲインを変更することを伴ってもよい。補正ファクタは、システムの製造中、システムのキャリブレーション中、システムの使用中、又はこれらの組み合わせにおいて決定されてもよい。コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差の補正はまた、それぞれのカラーピクセルについての画像の算出、及び灌流画像を算出するための複数のそれぞれのカラーピクセルについて算出された画像の使用を伴ってもよい。
【００１７】
このシステムは、さらに、カラーイメージセンサ、プロセッサ、コヒーレント光源、又はこれらの組み合わせを制御するための、カラーイメージセンサ、プロセッサ、又はこれらの組み合わせと通信する制御ユニットをさらに含んでもよい。
【００１８】
このシステムは、さらにまた、画像データ取得中にコヒーレント光を交互にオンにした状態とオフにした状態とにする手段を含んでいてもよい。コヒーレント光をオンにした状態の間に取得された画像データは、白色光画像を生成するための白色光画像データを含んでいる。この画像データは環境光画像データを含んでいてもよく、プロセッサはさらに環境光画像を生成してもよい。
【００１９】
さらに別の態様に従って、被検体の組織をイメージングするシステムが提供され、このシステムはオンにした状態とオフにした状態とを有し、コヒーレント波長を有するコヒーレント光を生成するコヒーレント光源と、コヒーレント光源をオンにした状態の間及びオフにした状態の間に、組織の画像データを取得するカラーイメージセンサと、組織の灌流画像を生成するように、レーザスペックルコントラスト解析を用いて、オンにした状態の間に取得された、単一カラーのピクセルを含む画像データを処理する第１のプロセッサと、白色光画像を生成するように、オフにした状態の間に取得された画像データを処理する第２のプロセッサと、を含む。このシステムは、灌流画像、白色光画像、又は灌流画像と白色光画像との組み合わせをユーザに表示するディスプレイを含んでいてもよい。
【００２０】
このシステムは、コヒーレント光源、カラーイメージセンサ、第１及び第２のプロセッサ、又はこれらの組み合わせを制御するための、コヒーレント光源、カラーイメージセンサ、第１及び第２のプロセッサ、又はこれらの組み合わせと通信する制御ユニットを含んでもよい。
【００２１】
コヒーレント波長は、約５９０ｎｍから約７５０ｎｍの範囲、約７５０ｎｍから約８５０ｎｍの範囲、またはこれらの組み合わせにおよんでいてもよい。
【００２２】
被検体の組織をイメージングする方法及びシステムの上記の変形例が組み合わせられうることが理解されるだろう。２以上の変形例が組み合わせられることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公開の写しは、請求及び必要な費用の支払いに応じて、庁により提供されるだろう。
【００２４】
【図１】カラーイメージセンサを含む例示的なレーザスペックルイメージング（ＬＳＩ）システムを概略的に表す。
【００２５】
【図２】ＶＩＴＡ−１３００イメージセンサについての約４００ｎｍから１０００ｎｍの間の波長での、異なっている赤色、緑色、及び青色感度を示す例示的なスペクトルを表す。
【００２６】
【図３】イメージセンサのベイヤパターンを表す。
【００２７】
【図４】オキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの吸収カーブを表す。
【００２８】
【図５Ａ】、
【図５Ｂ】モノクロセンサ（図５Ａ）及びカラーセンサ（図５Ｂ）での、テストベンチでの移動する表面のスペックルパターンの比較を表す。
【００２９】
【図６】カラーセンサで捕捉された、非コヒーレント光で照明され、近赤外光のみを通過させるロングパスフィルタでフィルタされた、一様な表面のクロップ画像を表す。
【００３０】
【図７】本明細書に開示される例示的なカラーセンサ補正方法に関連する、それぞれのフレーム（約１１０フレーム）について検知されたパターンを表すグラフ。
【００３１】
【図８Ａ】、
【図８Ｂ】、
【図８Ｃ】補正されていない処理画像（図８Ａ）、個別のチャネルの処理された画像（図８Ｂ）、及びベイヤ補正処理された画像（図８Ｃ）を表す。
【００３２】
【図９】異なる速度で移動するテストベンチオブジェクトについての、異なる手法で判定された灌流値を比較する。
【００３３】
【図１０Ａ】、
【図１０Ｂ】同じセンサを用いた、白色光画像取得及びスペックル画像取得のための２つの例示的な制御手順を表す。
【００３４】
【図１１Ａ】、
【図１１Ｂ】白色光画像取得及びスペックル画像取得のための、２つの別個のイメージセンサを備える２つの例示的な光学セットアップを表す。
【図１１Ｃ】白色光画像取得及びスペックル画像取得のための、２つの別個のイメージセンサを備える他の例示的な光学セットアップを表す。
【００３５】
【図１２Ａ】、
【図１２Ｂ】それぞれ、ＲＧＢＩＲ及びＲＧＢＷイメージセンサの例示的なスペクトル応答を表す。
【００３６】
【図１３】修正されたＲＧＢＩＲイメージセンサの例示的なスペクトル応答を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の様々な態様の実装例及び実施形態、並びに変形例についてこれから詳しく言及がなされ、それらの実施例は添付の図面に表されている。
【００３８】
本明細書において、
「白色光画像」は通常の白色照明下で得られた画像を指し、
「スペックル画像」はコヒーレント光照明下で得られた画像を指し、
スペックルイメージングは２つの処理ステップを含み：第１の処理ステップは空間及び／又は時間コントラストの計算を伴い、第２の処理ステップはこのコントラストからの灌流の計算を伴い、この文脈において、「コントラスト画像」はスペックルイメージングの第１の処理ステップの後で得られた画像を指し、ここでそれぞれのピクセルはスペックル画像からの画像のカーネルのスペックルコントラスト（又はコントラストの平方）を表し（時間ドメインアプローチの場合）又は一連のフレームにわたる画像のカーネルのスペックルコントラストを表し（空間ドメイン及び時間ドメインの組み合わせアプローチの場合）、及び「灌流画像」はピクセル値が組織における灌流に関連しているさらに処理されたコントラスト画像を指す。
【００３９】
図１を参照すると、例えば組織灌流を画像化するために用いられてもよい、イメージングシステム１００が示されている。イメージングシステム１００は、光学部材、制御ユニット２１０、処理ユニット２２０、及びユーザインタフェース２３０（例えばヒューマンマシンインタフェース（「ＨＩＭ」））を備える、被検体の組織１５０を照明するためのコヒーレント光源１４１を備えていてもよい。いくつかの変形例において、コヒーレント光源１４１は、約８００±約５０ｎｍの単一モードレーザ源を含んでいてもよい。この波長においては、オキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの吸収は（図４に表されるように）実質的に等しい。イメージセンサが照明波長に感受性を有する限り、コヒーレント光源はこの波長に限定されないことを理解すべきである。
【００４０】
例えば拡散板(Engineered diffuser)及び／又はレンズシステムのようなオプティクス１４２が、組織１５０の領域の照明を整形するか又は他の方法で修正するために用いられてもよい。いくつかの変形例において、イメージセンサ１１０はＣＭＯＳ又はＣＣＤ型のカラーイメージセンサであってもよく、レンズ又は対物レンズ１１２を介した所望のオブジェクト又は領域の照明された部分からの光を得てもよい。フィルタ１１３（例えばロングパスフィルタ又はバンドパスフィルタ）が、コヒーレント光源の波長のみを得るように用いられてもよい。図１に示される変形例において、イメージセンサ１１０上のスペックルの大きさを調整するために、開口１１１が用いられてもよい。スペックルの大きさは、イメージセンサ１１０上のスペックルのコントラストを最適化するように調整されてもよい。
【００４１】
制御ユニット２１０は画像取得を制御してもよく、いくつかの変形例においてはコヒーレント光源１４０（例えばレーザ）からのコヒーレント光をパルスさせてもよい。いくつかの実施例において、制御ユニット２１０は、イメージセンサ１１０の露光時間を制御又は調整してもよい。露光時間は、移動するスペックルパターンがスペックル画像をぼかすように十分長くあるべきであるが、想定される移動速度が区別されうるように十分に短くあるべきである。いくつかの実施形態において、露光時間は約１ミリ秒から約１０ミリ秒の範囲であってもよい。これらの露光時間は、ヒト皮膚における灌流を測定するために望ましいかもしれない。さらに、所望のオブジェクト又は領域に応じて、露光時間は固定又は調整可能であってもよい。
【００４２】
取得されたスペックル画像は処理ユニット２２０に送られてもよく、処理ユニット２２０は灌流画像を算出してもよい。いくつかの変形例において、算出プロセスは、コントラスト画像を算出することと、コントラスト画像を灌流画像に変換することと、を含んでもよい。一般的に、コントラスト画像は、スペックルのコントラストの平方と、粒子（例えば毛細血管注の赤血球）と流れパラメータ（例えば速度、濃度、等）との間の反比例関係に依存して、灌流画像へと変換されることができる。当業者は、本明細書に記載されるシステム及び方法が、処理アルゴリズムの詳細には限定されないことを理解するだろう。
【００４３】
灌流画像はユーザインタフェース２３０に示されてもよい。ユーザインタフェース２３０は、例えば、ディスプレイ、及びマウス、キーボード、ボタン、若しくはタッチスクリーンのような入力手段を含んでもよい。いくつかの変形例において、開口１１１、レンズ１１２、フィルタ１１３、又はこれらの組み合わせのような光学要素のうちいくつか又は全ての順序が、再配列されてもよい。
【００４４】
ピクセル感度の違いの補正
イメージセンサ１１０は、１以上のスペックル画像を取得するために、カラーセンサ（いくつかの変形例において複数のカラーセンサを含んでもよい）を備えてもよい。補正は、カラーピクセル配列（例えば図３に示されるようなベイヤパターン）の影響を補正するために、スペックル画像に対して適用されてもよい。いくつかの変形例において、例えばセンサ、プロセッサ、及び／又はアルゴリズムによって、補正が適用されてもよい。カラーイメージセンサ（例えばＣＭＯＳ又はＣＣＤ）は、ピクセルアレイの前に配置されたベイヤパターンフィルタで通常作成されている。他の変形例において、例えばＲＧＢＣ、ＣＭＹＫ、又は任意の他のパターンフィルタを含む、他のパターンフィルタが用いられてもよい。ベイヤパターンは、通常、２次元（２Ｄ）配列された１つの赤ピクセル、１つの青ピクセル、及び２つの緑ピクセルを含む。この配列は、総ピクセル数を有するセンサを形成するように繰り返される。ピクセルは、その色について意図される波長を主に通過させるように適用されたカラーフィルタを有する。
【００４５】
通常、これらのカラーフィルタは、近赤外光又は他の不可視光の通過も許すが、これらの波長におけるカラーセンサピクセルの感度（スペクトル応答）は等しくない。図２は、フィルタなしのピクセル（「モノ」）、赤ピクセル、緑ピクセル、及び青ピクセルのスペクトル応答の例を表す。ここに示されるように、４つ全ての種類のピクセルが概してスペクトルの近赤外部分の光を検知することができるが、これらの波長にわたるスペクトル応答は、それぞれの種類のピクセルについて異なっている。結果として、主に近赤外光で照明されたオブジェクトをイメージングするためにベイヤパターンフィルタを備えるイメージセンサ１１０からのＲＡＷセンサデータを用いた場合、ベイヤフィルタは画像上にパターンのように表される。この効果の例が図６に表されている。ここから分かるように、ベイヤパターンの構造が画像に見える。
【００４６】
空間ドメイン（又は空間ドメイン及び時間ドメインの組み合わせ）ＬＳＩアルゴリズムは典型的には画像の空間コントラストを解析することによって機能するため、カラーピクセル配列（例えばベイヤパターンフィルタ）を有するこのようなイメージセンサは、イメージングされたオブジェクトの検知される動きに測定誤差を引き起こすかもしれない。図５Ａ及び図５Ｂの比較はこの効果を表している。図５Ａ及び図５Ｂは、同じセンサファミリの、それぞれモノクロセンサ及びカラーセンサを用いて生成された移動するオブジェクトのスペックル画像である。それぞれの図において、上側左側の境界はテストベンチの動かない部分に対応する。図５Ｂにおいて、テストベンチの動いている部分に対応する画像部分は、センサのベイヤパターンによる（図５Ａの同じ画像部分に対する）コントラストの増加（より具体的には、ＲＢＧピクセルの異なる感度による空間コントラストの増加）を示す。スペックル画像はベイヤパターンのために常にいくらかのコントラストを有するかもしれず、それゆえこのアルゴリズムは速い移動速度同士を区別することができないかもしれない。この影響はたしかに純粋な時間ドメインアルゴリズムでは低減できるが、異なる感度は依然としていくらかの影響を有するかもしれない。
【００４７】
この効果は、図９にも見ることができる。図９は、モノクロセンサを用いた、及びカラーセンサを用いた、テストベンチにおいて異なる速度で移動するオブジェクトのイメージングを行う際の、実際の灌流値測定を表す。灌流値に対する速度は、５ｍｍ／秒において同じ結果を表すようにスケーリングされている。補正されていないカラーカメラからの灌流測定の勾配は、高速度の移動が区別できないかもしれないことを示している。
【００４８】
補正ファクタ
本明細書に記載されるのは、ＬＳＩ応用のための、カラーピクセル配列を備える（例えばベイヤパターンを有する）センサを用いて取得された画像を補正するために用いられてもよい、異なるアプローチである。これらのアプローチは、コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度差を補正してもよい。第１のアプローチにおいて、ピクセルの異なる感度の影響は、それぞれのピクセルに線形又は非線形補正を適用することによって補正されてもよい。適用される補正は、ピクセルのそれぞれの色について（すなわち、異なる色のフィルタをピクセルの上に有しているピクセルについて）異なっていてもよい。いくつかの変形例において、補正は倍率を用いた乗算を含んでいてもよい。他の変形例において、補正は他の形の補正ファクタ（例えば線形又は非線形関数）を含んでいてもよい。単純化のために、本明細書において「補正ファクタ」が用いられる場合には、これは倍率、又は線形であろうと非線形であろうと何らかの他の形の補正でありうる。
【００４９】
いくつかの変形例において、例えば、ベイヤフィルタを有するセンサのために３つの補正ファクタが用いられてもよい。１つはアレイ中の全ての赤ピクセルのため、１つは全ての緑ピクセルのため、及び１つは全ての青ピクセルのためである。他の変形例において、例えば、ベイヤフィルタを有するセンサのために４つの補正ファクタが用いられてもよい。１つはは全ての赤ピクセルのため、１つは全ての青ピクセルのため、及び２つの異なる補正ファクタは緑ピクセルのためである。ベイヤパターンにおいて、２つの緑ピクセルはわずかに異なるスペクトル応答を有しているかもしれず、このように２つの緑ピクセルのそれぞれに異なる補正ファクタが用いられるために、これは望ましいかもしれない。他の（非ベイヤ）カラーピクセル配列パターンの形式において、ピクセルに適用される異なるフィルタに基づいて、より多い又はより少ない補正ファクタが用いられてもよい。補正ファクタはまた、それぞれの別個のセンサについて、又はセンサの組み合わせについて、異なっていてもよい。
【００５０】
いくつかの変形例において、特定のセンサについての１以上の補正ファクタは、理論的に決定されてもよい。他の変形例において、特定のセンサについての１以上の補正ファクタは、実験的に、例えばセンサを用いるＬＳＩにおいて用いられるコヒーレント光源と同じ波長の非コヒーレント光（すなわち画像にスペックルを生じないであろう光）で照射された一様なオブジェクト又は標的をイメージングすることによって、決定されてもよい。一様なオブジェクト又は標的の画像における全てのカラーピクセルの平均値が、次に算出されてもよい。すると、補正ファクタが倍率である場合、それぞれのピクセル値にその色についての倍率を乗算した後で、得られる画像が一様な画像になる（すなわちそれぞれのピクセルが同じ値を有する）ように、それぞれのピクセルについての倍率が選択されてもよい。このステップは、例えば、このシステムの製造中に一度、規則的な間隔で、又は連続的に（例えばそれぞれの画像捕捉の間又は前に）、行われることができる。いくつかの変形例において、時間ドメインフィルタが、任意の短時間エフェクトを減少させるために適用されてもよい。
【００５１】
他の変形例において、イメージングされるオブジェクトは一様ではなくてもよく、及び／又は照明がコヒーレントであり画像中にスペックルを生じてもよいことを理解すべきである。イメージングされる構造と比較して画像解像度が許容可能であり、及び画像解像度（ピクセル数）が十分に高い場合、このような画像の異なるカラーピクセルの平均値の関係は全ての画像についておおむね一定のままであるかもしれず、したがって全てのピクセルについての平均値が補正ファクタを決定するために用いられてもよい。図７は、手の１１０フレームの記録から決定されたベイヤ型イメージセンサについての例示的な補正ファクタを表し、ここで補正ファクタはそれぞれのフレームから個別に決定さている。このカーブは、フレームにわたって、補正ファクタの検出における良好な安定性を示している。任意的に、補正ファクタの精度が、さらに時間ドメインフィルタリングによって改善されてもよい。
【００５２】
いくつかの変形例において、センサについての補正ファクタは時間にわたって統計的に維持されてもよい。このような変形例のいくつかにおいて、予め決定された補正ファクタのセットが存在してもよい。すると、補正ファクタは、前の及び／又は現在の画像に基づいて、時間にわたって更新されてもよい。
【００５３】
本明細書に記載されたように１以上の補正ファクタを用いて、取得されたスペックル画像を補正した後で、画像は灌流測定値を判定するためにＬＳＩアルゴリズムを用いて処理されてもよい。
【００５４】
チャネル特有設定
コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度の違いを補正するアプローチの他の変形例において、イメージセンサがそれぞれのカラーチャネルについての異なるアナログ又はデジタルゲイン設定を可能とするように構成されていてもよい。このゲインは、例えば、倍率（及びいくつかの変形例においてはオフセット値）を含んでいてもよい。このようなセンサを用いて、検知された光子の数と信号出力との間の関係が、それぞれのカラーチャネルについて別個に調整されてもよい。イメージングシステムの制御ユニットが、それぞれのカラーチャネルに補正ファクタを適用するように、このゲインを設定してもよい。このように、これらの変形例においては、コヒーレント波長における異なるピクセル感度の補正が、後続する処理の間ではなく、色に依存するゲインを用いてイメージセンサ内で行われることでができる。この補正ファクタは固定され若しくは静的であってもよいし、又は１以上の補正ファクタが時間にわたって更新されてもよい。後者の方法においては、新しい補正ファクタのセットが決定された際にいつでも、センサのゲイン設定は更新されてもよい。
【００５５】
コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度の違いを補正するアプローチの他の変形例において、部分的に本明細書に記載されたチャネル特有ゲイン設定により、及び部分的に処理によって（例えば補正ファクタを用いて）、補正が行われてもよい。一例は、センサからのゲインを用いるが、処理においてオフセットを加算することを含む。同様に、画像を補正するために（例えばカラーチャネルに基づく黒レベル調整を有するように）、異なるカラーチャネルについての信号出力から異なるオフセット値を加算又は減算することを可能とするように、追加的に又は代替的にセンサが構成されていてもよい。
【００５６】
個別のＬＳＩ処理
いくつかの変形例において、コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度の違いの補正は、取得された画像に対しては適用されなくてもよく、しかしながら代わりにＬＳＩアルゴリズム又はその位置ががそれぞれのカラーチャネルについて個別に行われてもよい。例えば、時間ドメインＬＳＩアルゴリズムが、センサのそれぞれのカラーチャネルについて個別に空間コントラストを解析してもよい。このように、例えば４つのピクセルの配列を有する古典的にベイヤパターンが用いられている場合において、ＬＳＩアルゴリズムが４回処理されてもよく、ここでは配列における４種類のカラーピクセルのそれぞれについて１回行われる。結果として得られる４つの灌流画像が、単一の灌流画像を生じさせるように、次に平均化又は他の方法で組み合わせられてもよい。このようにそれぞれのカラーチャネルについて個別に灌流を算出することは、照明光（例えばコヒーレントな近赤外照明）への異なる感度を有する異なるカラーピクセルが個別に解析されるため、灌流を判定するためにＬＳＩアルゴリズムを適用する前にピクセル値に補正ファクタを適用する必要をなくせるかもしれない。この変形例において、典型的には、それぞれの個別のカラーチャネルに対する空間ドメインＬＳＩに用いられるカーネルサイズは、それぞれの単一のＬＳＩ画像（すなわち単一のピクセル色から生成されたＬＳＩ画像）の解像度が減っていることを補償するように小さくてもよく、しかしながら複数のＬＳＩ画像の組み合わせはより小さいカーネルサイズにより増加するノイズを補償するかもしれない。いくつかの変形例において、このアルゴリズムは、それぞれのカラーチャネルについての灌流画像を生成するために、完全なＬＳＩアルゴリズムを実行する必要はないことを理解すべきである。例えば、例えばコントラスト画像の算出の後のようなアルゴリズムにおける他のステップにおいて、チャネルは組み合わせられてもよい。
【００５７】
図７、８、及び９は、コヒーレント波長におけるイメージセンサのカラーピクセルの感度の違いを補正するアプローチの例に関連するデータを表す。手の記録からの同じＲＡＷ入力データが全てのアルゴリズムについて用いられた。１つの方法において、ＬＳＩアルゴリズムを適用する前にそれぞれのカラーチャネルに補正ファクタが適用された（ベイヤ補正法と呼ばれる）。これは図８Ｃを参照。他の方法においては、灌流画像はＬＳＩ処理アルゴリズムを用いて生成され、ここでＬＳＩアルゴリズムは、ＬＳＩアルゴリズムを適用する前における補正ファクタの適用なしに、イメージセンサからのそれぞれのカラーチャネルに対して個別に適用された。４つの灌流画像を生成するようにそれぞれのカラーチャネルに対してＬＳＩアルゴリズムが個別に適用された後で、図８Ｂに示すような単一の灌流画像を生成するためにこの４つの灌流画像は平均化された。比較のために、データは補正なしに処理された。これは図８Ａを参照。
【００５８】
ベイヤ補正法については、倍率を決定するために２つの方法が試験された。１つの方法においては、全てのＲＡＷ画像が固定の倍率を見つけるために処理された。別の方法においては、現在のフレームのみが倍率を決定するために用いられた。図７は、倍率を決定するために現在のフレームのみが用いられる方法を表すグラフである。このグラフは、手の記録の（約１１０フレームの）それぞれのフレームについて決定された、ベイヤ型イメージセンサについての補正ファクタを表す。ここからわかるように、それぞれのフレームについて決定された補正ファクタはほぼ同じである。結果として、倍率を決定する２つの方法の間で、目に見える違いはなかった。また、テストベンチのカーブは、２つの方法の間に実質的に差が無いことを示した。いくつかの変形例において、補正パターンを見つけるために継続する処理が用いられてもよく、そしてフレーム上でこのパターンを検出することが可能であるかもしれない。
【００５９】
この方法は、さらにテストベンチについて比較された。図９のデータは、ベイヤ補正手順（図８Ｃ）及び個別チャネル処理手順（図８Ｂ）が比較可能な結果を示し、これらはモノクロイメージセンサを用いた結果と類似している。モノクロセンサから得られた結果と、ベイヤ補正アプローチ（図８Ｃ）及び個別チャネルアプローチ（図８Ｂ）から得られた結果と、の間にはいくらかの極小の違いが存在するかもしれないが、このような違いは臨床上視覚的に知覚されることはなさそうである。対照的に、補正されていない結果（図８Ａ）が、モノクロ、ベイヤ補正、又は個別チャネルの結果とは顕著に異なっていることを、図９は示す。
【００６０】
本明細書に記載された方法及びシステムは、カラーピクセルのパターンを有する任意のセンサに適用可能である。例えば、この方法及びシステムは、非古典的ベイヤパターンイメージセンサ、例えばピクセル上のカラーフィルタの別の分布又は他のカラーフィルタを有するセンサ等、に適用可能である。ベイヤパターンに関連する様々な実施形態についての本明細書の記載は、任意の他の特定のパターンに適用可能でありこれらに適合されてもよい。本明細書において、「カラーピクセル」は、実際の実装とは関係なく、特定の波長範囲の光を主に検知するピクセルに関する。従来のカラーセンサについての実装はピクセル上のカラーフィルタを用いてなされる一方、本明細書に記載された方法及びシステムは、実際の実装とは関係なく、全てのピクセルが何らかの形でコヒーレント波長に対する感受性を有してもよい、異なる色を感知するピクセルアレイからなる任意の種類のカラーセンサ（例えば、ＮＩＲにおいておおよそ透明となるカラーモザイクフィルタを有しＮＩＲカットオフフィルタを有さない全てのカラーセンサ）に適用される。
【００６１】
光源及びセンサの種類
いくつかの変形例において、イメージセンサが全てのピクセルについてコヒーレント光源波長に対して十分に等しい感受性を有するようにコヒーレント光源及びイメージセンサを選択することによって、追加的に又は代替的にセンサピクセルパターンからの望まれない影響を低減することが可能であってもよい。これらの変形例において、本明細書に記載された、コヒーレント波長におけるカラーピクセルの感度の差を補正する方法は必要ではないかもしれない。
【００６２】
例えば、いくつかのベイヤ型イメージセンサにおて、赤ピクセル、青ピクセル、及び双方の緑ピクセルは、約８３０ｎｍより上において同等の感度を有しているかもしれない。この波長より上では全てのセンサピクセルが十分に同等の感度を有する波長閾値は、センサの種類及びセンサのキャリブレーションによって変化するかもしれない。図２は、赤ピクセル、緑ピクセル、及び青ピクセルを有するイメージセンサの例を示す。ここに示されるように、３つ全ての種類のピクセルは、８６０ｎｍより上でほぼ同等の感度を有する。したがって、このセンサとともに用いられるコヒーレント光源は、約８２５ｎｍから約９００ｎｍの間で選択されてもよい。この範囲の波長は、全てのカラーピクセルについて十分に同等の応答も得られる一方で、組織への良好な貫通深さを与えるかもしれない。このようなイメージセンサはベイヤ型センサには限られず、任意の適したピクセルパターンを有してもよいことが理解されるべきである。
【００６３】
環境光からの望まれない影響の低減
本明細書にまた記載されるのが、ＬＳＩにおいて環境光（すなわち非コヒーレント光）の望まれない影響を低減するシステム及び方法である。ＬＳＩにおいて、コヒーレント源からの光以外の光の検出は、スペックルコントラストを低下させるかもしれない。これは、引き続いて、灌流画像の質を低下させるかもしれない。したがって、本明細書に記載されたシステムのいくつかの変形例は、環境光を検知、低減、若しくは除去、及び／又は補正するように構成されていてもよい。
【００６４】
環境光の低減
いくつかの変形例においては、例えばレーザスペックルイメージセンサに到達する光をフィルタリングすることにより、環境光の望まれない影響が低減されてもよい。例えば、図１に示される変形例において、フィルタ１１３（例えばバンドパスフィルタ又はロングパスフィルタ）が、コヒーレント光源１４１の波長のみを通過させてもよい。例えば、コヒーレント光源が約８０８ｎｍである場合、７８０ｎｍのロングパスフィルタが用いられてもよい。図１１のフィルタ１１１３は、同様に、コヒーレント光源１１４１の波長のみを通過させてもよい。大部分のイメージセンサは約９００ｎｍより上の波長を有する光に対する感受性を有さないか又は低下した感度を有するため、いくつかの変形例においてはロングパスフィルタで十分かもしれず、バンドパスフィルタは必要ないかもしれない。このような環境光フィルタを有することは、コヒーレント光源波長の外にある環境光のレーザスペックルイメージセンサへの到達を低減するかもしれない。
【００６５】
環境光の検知及び／又は補正
（例えばフィルタ１１３又は１１１３を用いた）環境光の光学的なフィルタリング除去に加えて、又はこれと代替的に、本明細書に記載されたシステムはレーザスペックルイメージセンサに到達する環境光を検知及び／又は補正してもよい。上述された環境光フィルタが採用されない場合、イメージセンサは、可視の環境光及びコヒーレント光源波長の環境光を含む環境光を受けるかもしれない。上述のように環境光フィルタが採用された場合でさえ、コヒーレント光源波長内の環境光（例えば近赤外光）が依然としてレーザスペックルイメージセンサに到達するかもしれない。
【００６６】
環境光は、レーザスペックルイメージセンサ、専用の環境光センサ、及び／又は白色光イメージセンサを含む、本明細書に記載された方法のような、任意の適した方法を用いて検知されるかもしれない。一度検知されると、レーザスペックル画像は環境光について補正されてもよい。追加的に又は代替的に、システムは環境光の存在についてユーザに警告するように構成されていてもよい。例えば、環境画像が特定の閾値に達したならば、システムはＬＳＩの精度に影響を与えるかもしれない環境光条件についてユーザに警告するように構成されてもよい。
【００６７】
レーザスペックルイメージセンサを用いる
いくつかの変形例において、本明細書に記載されたシステムは、レーザスペックルイメージセンサを用いて環境光を補正又は補償してもよい。環境光の補正は、例えば、コヒーレント光源のスイッチを繰り返しオン及びオフすることによって、なされてもよい。これは、図１の制御ユニット２１０のような制御ユニットを用いてなされうる。制御ユニットは、コヒーレント光なしにレーザスペックルイメージセンサからの少なくとも１つの画像フレームを収集することを可能としてもよく、この画像フレームのことは環境画像と呼ばれるだろう。すると、この環境画像は、環境光条件を判定するために用いられてもよい。この情報は、スペックル画像から環境光を差し引くために用いられてもよい。いくつかの変形例において、例えば、環境画像が、それぞれの取得されたスペックル画像から差し引かれてもよい。この環境画像は、任意的には、例えば異なる露光時間又はゲインのような異なるセンサ設定を用いて取得されてもよい。このような例において、環境画像は、スペックル画像から差し引かれる前に、異なるセンサ設定を考慮するように（例えばファクタでそれぞれのピクセル値を乗算することによって）処理されてもよい。環境画像を取得する頻度は応用例に依存してもよい。多くの医学的応用例において、環境画像はスペックル画像のフレームレートで、又は毎秒ごとに少なくとも一度、取得されてもよい。そして、環境光について補正されたスペックル画像は、処理ユニット（例えば図１の処理ユニット２２０）を用いてＬＳＩアルゴリズムによって処理されてもよい。
【００６８】
他の変形例において、レーザスペックルイメージセンサ（例えば図１のレーザスペックルイメージセンサ１１０）は、コヒーレント光源（例えば図１のコヒーレント光源１４１）によって照明される領域よりも大きい視野を有していてもよい。照明領域の外の領域はスペックル画像が生成するためには用いられなくてもよいが、むしろ環境光を検知するために用いられてもよい。レーザスペックルイメージングの間のこの領域における環境光は、妨害する環境光に対応するかもしれず、スペックル画像を補正するために用いられてもよい。
【００６９】
別個の環境光センサを用いる
本明細書に記載されたシステムは、追加的に又は代替的に、専用の（すなわちスペックル画像又白色光画像を取得するために用いられるイメージセンサとは別個の）環境光センサを備えてもよい。環境光センサは、環境光を検知するために、単一ピクセル、小さなピクセルアレイ、又は完全なイメージセンサを備えていてもよい。環境光センサはさらに、標的領域を検出電子構成へと結像するためのレンズ又は他の光学要素を備えていてもよい。
【００７０】
環境光センサは、いくつのか例において、コヒーレント光源の波長範囲内の環境光を測定するように構成されていてもよい。例えば、コヒーレント光源が近赤外波長における照明を与える場合、環境光センサは近赤外環境光を測定するように構成されていてもよい。いくつかの変形例において、この環境光センサはＲＧＢＷセンサ（Ｗ−ＲＢＧセンサとしても知られる）又はＲＧＢＩＲセンサ（ＩＲ−ＲＧＢセンサとしても知られる）であってもよい。これらのセンサは、緑ピクセルを白ピクセル（すなわち広波長範囲）又は赤外ピクセルで置き換える修正ベイヤパターンを有するフィルタを備えてもよい。このように、これらの種類のセンサは、近赤外と可視の環境光を区別するために用いられてもよい。他の変形例において、環境光センサは、コヒーレント光源の波長範囲の光に対してセンサに到達する光を制限するロングパスフィルタ又はバンドパスフィルタ（図１のレーザスペックルイメージセンサの前で用いられるフィルタ１１３と類似又は同じもの）を備えていてもよい。
【００７１】
いくつかの変形例において、環境光センサは、コヒーレント光源によって照明される領域内の環境光を測定するように配置されていてもよい。これらの変形例において、コヒーレント光源はスイッチをオンされ及びオフされてもよく、また、環境光センサは妨害する環境光をスイッチが切られている相の間に検知するように制御されてもよい。いくつかの他の変形例において、環境光センサは、コヒーレント光源によって照明される領域に近いもののこの領域の外部での環境光を測定するように配置されていてもよい。これらの変形例において、このような環境光は、コヒーレント光源によって照明される領域における環境光を表すものと一般に想定されるだろう。
【００７２】
白色光イメージセンサを用いる
白色光イメージセンサを備えるシステムにおいて、追加的に又は代替的に、白色光イメージセンサが環境光を検知及び／又は補正するために用いられてもよい。例えば、白色光イメージセンサ（例えば図１１Ａ〜１１Ｃの白色光イメージセンサ１１２０）は、白色光照明領域よりも大きい視野を有するように構成されていてもよい。白色光照明領域の外部の領域で検知された光量が、妨害する環境光を検知するために用いられてもよい。
【００７３】
本明細書に記載されたような環境光の検知又は補償は、本明細書に記載されたようにコヒーレント光源の波長のみを通過させるように構成された波長フィルタと組み合わせて用いられてもよいことが、理解されるべきである。これは、コヒーレント光源と同じ波長を有する環境光の補正を可能とするかもしれない。これは、例えばコヒーレント光が可視範囲にある場合に、関係があるかもしれない。（日光又は強力な手術室の光のような）いくつかの環境光は近赤外光を含んでいるかもしれないため、これはまた、コヒーレント光が近赤外波長にある場合にも関係があるかもしれない。
【００７４】
カラーイメージセンサを用いるレーザスペックルイメージングに関して本明細書に記載された環境光の低減、検知、及び／又は補正技術は、もっと広く適用可能であって、例えばレーザスペックルイメージングのためにモノクロイメージセンサを用いるシステム及び方法とともに用いられてもよいことが、さらに理解されるべきである。
【００７５】
白色光画像の取得
いくつかの臨床応用例におけるようなＬＳＩのいくつかの変形例において、スペックル画像と同じ又は類似の表面からの同じ又は類似の時刻における白色光カラー画像を取得することが望ましいかもしれない。
【００７６】
同じセンサでの取得
いくつかの変形例において、本明細書に記載された方法及びシステムは、白色光及びレーザスペックルの双方のイメージングのために同じカラーイメージセンサを用いてもよい。
【００７７】
これらの変形例のうちのいくつかにおいて、これはコヒーレント光源をオンし及びオフするように切り替えることによって行われてもよい。例えば、図１に戻って、いくつかの変形例において白色光画像がスペックル画像と同じイメージセンサ１１０で取得されてもよい。これらの変形例のうちのいくつかにおいては、組織１５０とイメージセンサ１１０との間にはフィルタ１１３が位置せず、一方で他の変形例において、このシステムは少なくとも可視光及びコヒーレント光の大部分を通過させるように構成されたフィルタ１１３（例えばバンドパスフィルタ又はロングパスフィルタ）を備えていてもよい。制御ユニット２１０は、コヒーレント光源１４１を繰り返しオン／オフするように切り替えてもよい。コヒーレント光源のオン／オフ切り替えと同期して、制御ユニットはまたイメージセンサ１１０の露光時間及びゲインのようなイメージセンサ１１０の取得パラメータを調整するように機能してもよい。白色光画像の取得中にこれらのパラメータを調整することは、白色光照明がコヒーレント光照明よりも顕著に弱い場合に、画像品質を向上させるかもしれない。これらの場合において、コヒーレント光源を用いたＬＳＩのためのイメージセンサ１１０の露光時間は、通常の光条件において妥当な白色光画像を取得するためには短すぎるかもしれない。
【００７８】
このイメージセンサは、どんな適切なカラーイメージセンサを備えていてもよい。いくつかの変形例において、このセンサはベイヤ型センサを備えていてもよい。他の変形例において、このイメージセンサはＲＧＢＷセンサ（Ｗ−ＲＢＧセンサとしても知られる）、ＲＧＢＩＲセンサ（ＩＲ−ＲＧＢセンサとしても知られる）、又は類似した種類のセンサを備えていてもよい。これらのセンサは、緑ピクセルを白ピクセル（すなわち広波長範囲）又は赤外ピクセルで置き換える修正ベイヤパターンを有するフィルタを備える。イメージセンサがＲＧＢＷセンサ若しくはＲＧＢＩＲセンサ又は同様のものである場合、白色光画像及びスペックル画像は、上述のようにコヒーレント光源をオン及びオフするように切り替えることによって取得されてもよい。これは、本明細書に記載されたように環境光の検知及び／又は補正を可能とするかもしれないため、有利であるかもしれない。
【００７９】
図１０Ａ及び１０Ｂは、これような交互の画像取得の例示的なシーケンスを示す。コヒーレント光の制御ラインは３１０として示される。図１０Ａに示される変形例において、スペックル画像取得３０１の間にコヒーレント光制御が有効にされてもよく（すなわちコヒーレント光がオンにされてもよい）、白色光画像取得３０３の間に無効にされてもよい（すなわちコヒーレント光がオフにされてもよい）。画像取得同士の間において、センサは期間３０２にわたって再構成されてもよい。２つのモード３０１及び３０３における取得／露光時間は異なっていてもよい。他のシーケンスはまた、例えば、１つの取得モード（例えばスペックル画像）での複数の取得、及び次の他のモード（例えば白色光モード）での単一又は複数フレームの取得、を含んでいてもよい。
【００８０】
いくつかの変形例において、完全なイメージセンサ（すなわち全てのピクセル）が、スペックル画像を生成するために用いられてもよい。これらの変形例において、カラーイメージセンサのパターン（例えばベイヤパターン）によるスペックル画像の歪みが、本明細書に記載された方法のうちの１つを用いて補正されてもよい。スペックル画像はまた、本明細書に記載された方法を用いて、環境光の影響を低減するように補正されてもよい。いくつかの例において、環境光画像の取得は白色光画像の取得と同時（すなわち環境光画像が白色光画像と同じ画像データ）であってもよく、一方で別の例において、本明細書においてより詳細に記載されるように環境光画像が白色光画像とは別に取得されてもよい。これらの例において、取得シーケンスは、（図１０Ｂに示されるように）環境光画像を取得するための別個の時間期間３０４を含んでいてもよい。これは、スペックル画像と同じセンサ構成で環境画像が取得される場合に好ましいかもしれない。
【００８１】
他の変形例において、センサピクセルのサブセットがスペックル画像のために用いられてもよい。すなわち、スペックル画像を生成するために完全にイメージセンサを用いる代わりに、センサの単一のカラーチャネルのみが用いられてもよい。これらの変形例においては、センサのピクセルのサブセットのみを用いるために、スペックル画像はカラー画像よりも低い解像度を有するかもしれない。例えば、スペックル画像を生成するために赤ピクセルのみが用いられてもよい。この例において、コヒーレント光源は、例えば赤のような可視範囲の波長を有するように選択されることが好ましいかもしれないが、この変形例は同様に近赤外光を生成するコヒーレント光源を用いても機能するだろう。ＲＧＢＷ又はＲＧＢＩＲイメージセンサが白色光イメージング及びスペックルイメージングの双方のために用いられる他の例において、イメージセンサの白色又は赤外カラーチャネルのみがスペックル画像を生成するために用いられてもよい。この例において、コヒーレント光源は近赤外範囲の波長を有するように選択されることが好ましいかもしれない。
【００８２】
他の変形例においては、コヒーレント光源をオン及びオフに切り替えることなしに、センサが白色光画像及びスペックル画像を取得するために用いられてもよい。白色光画像及びスペックル画像は同時に取得されてもよく、単一の露光が双方の画像を与えてもよい。例えば、センサは修正されたＲＧＢＷ又はＲＧＢＩＲセンサを備えてもよい。これらのセンサは、近赤外光に対する、赤ピクセル、緑ピクセル、及び青ピクセルの感度が低下するように修正されてもよい。このようなセンサの例である修正されたＲＧＢＩＲセンサが、図１３に示されている。ここに示されるように、このセンサは赤ピクセル、緑ピクセル、及び青ピクセルについては近赤外光に対する感度を有さないか非常に低い感度しか有さないかもしれないが、一方で赤外ピクセル（又はＲＧＢＷセンサの場合は白色ピクセル）は近赤外光に対する感度を有するかもしれない。赤、緑、及び青のカラーチャネルは白色光画像を生成するために用いられてもよく、一方で白色ピクセル（ＲＧＢＷセンサの場合）又は赤外ピクセル（ＲＧＢＩＲセンサの場合）は近赤外コヒーレント光源からのスペックル画像を生成するために用いられてもよい。センサがＲＧＢＷセンサである場合、白色ピクセルはさらに近隣のＲＧＢピクセル値を用いて環境光について補正されてもよい。これらの変形例においては、可視光及びコヒーレント光がイメージセンサに到達することが望ましいかもしれないため、組織とイメージセンサとの間にバンドパスフィルタ又はロングパスフィルタは必要とされないかもしれない。
【００８３】
白色光画像及びスペックル画像を取得するために同じカラーイメージセンサが用いられるさらなる他の変形例において、組織とイメージセンサとの間に位置するフィルタ１１３は、制御ユニット２２０によって有効化され又は無効化されうるように構成されていてもよい。コヒーレント光源は近赤外のような不可視範囲の波長を用いることができる。このフィルタは、イメージセンサへの可視光の通過を可能にし又は不可能にするように制御されてもよい。このような構成は、フィルタを動かす機械部品又は光電気部品を含んでもよい。このフィルタは、白色光画像が取得される際には可視光の追加を可能とし、スペックル画像の取得の間には可視光をブロックするように、制御されてもよい。このような実施形態において、環境光の補正は必ずしも実施される必要はない。
【００８４】
異なるセンサによる取得
他の変形例においては、レーザスペックル画像を取得するために用いられるイメージセンサとは異なるイメージセンサを用いて白色光画像が取得されてもよい。図１１Ａ〜１１Ｃは、白色光画像及びスペックル画像のための別個のイメージセンサを有するイメージングシステムの例を示す。これらの変形例において、レーザスペックルイメージセンサはカラーイメージセンサ（例えばベイヤ型センサ、ＲＧＢＷセンサ、ＲＧＢＩＲセンサ、又は類似のもののような本明細書に記載された任意のカラーイメージセンサ）を備えてもよいし、又はモノクロセンサを備えてもよいことが理解されるべきである。
【００８５】
図１１Ａを参照すると、２つのイメージセンサ１１１０及び１１２０が部分的に光路を共有している。例えばダイクロイックミラーのようなビームスプリッタ１１３０は、組織１１５０から戻ってくる光を、レーザスペックルイメージング経路１１５２及び白色光イメージング経路１１５４に分割してもよい。
【００８６】
ビームスプリッタ１１３０は、コヒーレント光源の波長におけるレーザスペックルイメージング経路１１５２への光の大部分を通過させる。図１１Ａに示されるように、フィルタ１１１３（例えばロングパスフィルタ又はバンドパスフィルタ）、レンズ系１１１２、及び開口１１１１が、この経路１１５２に実装されてもよい。いくつかの変形例においては、本明細書でより詳細に説明されるように、例えば、ビームスプリッタ１１３０もまたフィルタとして構成されるため、又は環境光補正が実装されるために、フィルタ１１１３は省略されてもよい。イメージセンサ１１１０（レーザスペックルイメージセンサ）はカラーイメージセンサであってもよく、及び本明細書で説明されるように制御された露光時間のために構成されてもよい。
【００８７】
別個のレーザスペックルイメージセンサ及び白色光イメージセンサが用いられるいくつかの実施形態において、レーザスペックルイメージング経路に直線偏光が実装されてもよい。例えば、直線偏光フィルタがレーザスペックルイメージセンサのイメージング経路に実装されてもよい。他の例として、ビームスプリッタ（例えばビームスプリッタ１１３０）として偏光ビームスプリッタ（又は偏光ビームスプリッタキューブ）を用いることによって直線偏光が実装されてもよい。これらの例において、レーザスペックルイメージセンサ（例えばレーザスペックルイメージセンサ１１１０）の前にロングパスフィルタ又はバンドパスフィルタ１１１３が実装されてもよい。
【００８８】
ビームスプリッタ１１３０によって、ほとんどの可視光がイメージセンサ１１２０（白色光イメージセンサ）に導かれてもよい。別個のレンズ系１１２１（フィルタとしても機能してよい）及び／又は開口（不図示）が経路１１５４に組み込まれてもよい。典型的には、ＣＭＯＳ又はＣＣＤカラーセンサが白色光イメージセンサ１１２０として用いられてもよい。図１に関連して記載されたように、照明光はコヒーレント光源１１４１（例えばレーザ）及びビームエクスパンダ１１４２（例えば拡散板及び／又はレンズ系）を備えるオプティクスによって生成されてもよい。
【００８９】
イメージセンサ１１１０及び１１２０の双方が、図１に関して記載された制御ユニット２２０及び処理ユニット２３０のような制御ユニット及び処理ユニットに接続されていてもよい。制御ユニットはイメージセンサ１１１０及び１１２０による画像の取得を制御してもよい。処理ユニットはレーザスペックル画像を処理し及び灌流画像を生成してもよく、又は他の変形例においてこの処理は別個の処理ユニットによって行われてもよい。白色光イメージセンサ１１２０からのデータはカラー画像を生成するために処理されてもよい。いくつかの変形例において、これらの画像は互いに一致するようにスケーリングされてもよい。
【００９０】
他の変形例において、白色光イメージセンサ及びスペックルイメージセンサは別個の光路を有していてもよい。例えば、図１１Ｂに表された変形例において、イメージセンサ１１１０及び１１２０は、それぞれのセンサがビームスプリッタなしに別個の光路を有してもよいように、実質的に平行に又はこれらの間に小さい角度を有するように配置されてもよい。光路が非常に近いことが、これは画像の歪み及び／又はオフセットを最小化するかもしれないために、好ましいかもしれない。灌流画像及びカラー画像を生成するために用いられる１以上の処理ユニットは、任意の歪み及び／又はオフセットを補償するように一方又は双方の画像を補正するように構成されていてもよい。
【００９１】
本明細書に記載されたシステムの光学要素は図１１Ａ及び１１Ｂに示される順序で配置される必要はなく、他の適切な配置を有してもよいことが理解されるだろう。例えば、図１１Ｃは（２つのイメージセンサ１１１０及び１１２０がそれらの光路の一部を共有するように）ビームスプリッタを備え、組織１１５０からの光がビームスプリッタに到達する前に１以上の光学要素を通過するような構成を有するシステムを表す。ここに示されるように、組織１１５０から戻る光は、ビームスプリッタ１１３０に到達する前に、対物レンズシステム１１５６及び開口１１１１を通過してもよい。光の一部はビームスプリッタ１１３０によって反射され、イメージセンサ１１１０（レーザスペックルイメージセンサ）へとフィルタ１１１３（例えばロングパスフィルタ又はバンドパスフィルタ）を通って進んでもよい。残りの光は、ビームスプリッタ１１３０を通過し、イメージセンサ１１２０（白色光イメージセンサ）へとフィルタ１１５８を通って進んでもよい。レンズ系１１５６を組織１１５０とビームスプリッタ１１３０との間に配置することによって、単一のレンズ系のみがこのシステムにおいて必要とされてもよいように、レンズ系が、白色光イメージセンサとレーザスペックルイメージセンサとの光路の共有部分に沿っていてもよい。
【００９２】
２つのセンサのそれぞれについての異なるレンズ系（例えば図１１Ａに示されるように、それぞれがビームスプリッタとそれぞれのイメージセンサとの間に配置された、白色光イメージング経路に沿った１つのレンズ系及びレーザスペックルセンサ経路に沿った１つのレンズ系）ではなく、単一のレンズ系を有することにより、イメージングシステムの大きさ、複雑度、及びコストのかなりの低減が可能になるかもしれない。他の変形例において、フィルタ、レンズ系、開口、及びビームスプリッタのような１以上の光学要素の位置が適切に再配置されてもよいことが理解されるべきである。
【００９３】
いくつかの変形例において、白色光イメージセンサ１１２０はベイヤフィルタを含んでいてもよい。これらの変形例において、ＲＡＷ白色光画像イメージセンサデータのカラー画像への変換は、ベイヤ変換アルゴリズムを用いて行われてもよい。他の変形例において、白色光イメージセンサ１１２０はＲＧＢＷセンサ（Ｗ−ＲＢＧセンサとしても知られる）、ＲＧＢＩＲセンサ（ＩＲ−ＲＧＢセンサとしても知られる）、又は類似した種類のセンサであってもよい。これらのセンサは、緑ピクセルを白ピクセル（すなわち広波長範囲）又は赤外ピクセルで置き換える修正ベイヤパターンを有するフィルタを備える。ＲＧＢＩＲセンサの異なるピクセルにおける例示的なスペクトル応答が図１２Ａに示され、ＲＧＢＷセンサの異なるピクセルにおける例示的なスペクトル応答が図１２Ｂに示される。さらに他の変形例において、白色光イメージセンサはカラーイメージセンサではなくてもよく、代わりに１又は複数のモノクロイメージセンサを含んでいてもよいことを理解すべきである。
【００９４】
白色ピクセル又は赤外ピクセルを備えるセンサの使用は、バンドパスフィルタ又はロングパスフィルタの必要なしに環境光の量を計算することを追加的に可能にする点で、有利であるかもしれない。ＲＧＢＷセンサ又はＲＧＢＩＲセンサを用いる場合、環境光の量を判定するために、白色ピクセル又は赤外ピクセルからの信号は他のカラーピクセル（ＲＧＢ）からの信号と比較されてもよく、これはスペックル画像を調整するために用いられうる。一般に、この比較はコヒーレント照明源がオフである間になされてもよい。スペックルフィールドはピクセル間に大きなコントラストを付加するかもしれないため、この比較は通常２×２ピクセルのベイヤパターンピクセル群内ではなく大きいスケールのピクセルのカーネル内で行われるかもしれない。可視光の量は、このようなカーネル内で統計的にカラーチャネルを比較することによって判定されてもよい。いくつかの変形例において、白色表面からの画像のようなキャリブレーションデータが、この比較の統計を最適化するために用いられてもよい。１つの説明的な例において、白色ピクセル又は赤外ピクセルからの信号を他のカラーピクセルからの信号と比較することは、１４×１４ピクセルのカーネルにおいてそれぞれのカラーチャネルについての値を平均し、それぞれのカラーチャネルについての重み付け平均を用いて可視光の量を算出し、同じピクセルカーネル内で可視光の量をＷ／ＩＲチャネルの平均値と比較することを含んでいてもよい。
【００９５】
システムがスペックル画像及び白色光画像のために２つの別個のイメージセンサ１１１０及び１１２０を用いるいくつかの変形例において、白色光イメージセンサはＲＧＢＷ型又はＲＧＢＩＲ型センサであってもよく、その視野はコヒーレント光源１１４１の照明領域よりも大きくてもよい。ＲＧＢＷ又はＲＧＢＩＲイメージセンサは、ＲＧＢピクセルに到達する近赤外光の量を低減するように修正されていてもよい。図１３は、修正されたＲＧＢＩＲイメージセンサの例示的なスペクトル応答を表す。こうして、このように修正されたセンサはＲＧＢピクセルについては近赤外光に対する感度を有さないか又は低下した感度を有してもよく、一方でＷピクセル又はＩＲピクセルは通常通りに近赤外光に対する感度を有する。代替的に、いくつかの変形例において、このシステムはそれぞれスペックル画像及び白色光画像のための２つの別個のイメージセンサ１１１０及び１１２０を用いてもよいが、典型的な修正されていないＲＧＢＷ又はＲＧＢＩＲフィルタを備えてもよい。これらの変形例において、スペックルノイズは画像処理を用いて及び／又は上述のようにコヒーレント光源をパルスすることによって除去されてもよい。いくつかの変形例において、白色光イメージセンサは、組織の照明された領域から戻り、図１１Ａの構成に示されるように、波長依存ではないビームスプリッタ１１３０（例えば偏光ビームスプリッタ）によって導かれる、コヒーレント光源の波長における光を受け取ってもよい。他の変形例において、図１１Ｂを参照して上述したように、白色光イメージセンサ及びスペックルイメージセンサは別個の光路を有していてもよい。白色光イメージセンサのＲＧＢチャネルは白色光画像を生成するために用いられてもよく、一方でＷチャネル又はＩＲチャネルは環境光を判定するために用いられてもよい。前に記載されたように、Ｗ／ＩＲピクセルを用いて検知された環境光は、環境光を補償するようにスペックル画像を調整するために用いられてもよい。いくつかの変形例は、環境光検知のさらなる改善のために、レーザをパルスし及び／又は照明領域の外にイメージング領域を有してもよい。
【００９６】
図１に戻って、制御ユニット２１０は、イメージングシステムの内部におけるイベントシーケンスを制御する、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、又は任意のステートマシンとしての能力を有する電子構成を備えていてもよい。例えば、制御ユニット２１０はイメージセンサを構成し、露光時間及びゲインのようなパラメータを設定してもよい。これらのパラメータのいくつかは、連続的に、例えば各フレームの前に又は秒ごとに調整されてもよい。白色光画像及びスペックル画像のために同じセンサが用いられる実施形態において、露光時間は連続的に制御されてもよい。露光時間は通常は固定されるために、画像の明るさを調整し飽和を防ぐためにスペックル画像の取得中にゲインも同様に連続的に調整されてもよい。いくつのか変形例において、コヒーレント光源の出力がスペックル画像の明るさを調整するために制御されてもよい。
【００９７】
スペックル画像の処理は処理ユニット２２０を用いて行われてもよい。いくつかの変形例において、この処理ユニットは超並列アルゴリズムを用いた計算を実行するためにＧＰＵを備えていてもよい。他の変形例において、この処理はＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣを用いてなされてもよい。さらなる他の変形例において、この処理はＤＳＰ又は任意の他のＣＰＵ若しくはマイクロプロセッサを用いて行われてもよい。この処理はそれぞれ異なる形態を有するいくつかの処理ユニットへと分割されてもよい。制御ユニット２１０及び処理ユニット２２０を同じユニットに組み合わせることもまた可能である。
【００９８】
イメージングシステムの操作者（例えば医師、看護師、又は技師のようなヘルスケア専門家）は、このシステムを血流又は灌流を可視化するために用いてもよい。本明細書に記載された方法及びシステムは、例えば傷のケア（例えば火傷のケア、慢性潰瘍、床ずれ、皮膚移植、又は高気圧チャンバ）、手術（例えば乳房再建、皮弁、四肢灌流、又は美容外科）、又は心血管応用（例えば糖尿病、リウマチ学、又は末梢血管疾患）のような多くの臨床応用例で用いられてもよい。
【００９９】
動作時には、操作者は最初にイメージングシステムのスイッチを入れるかもしれない。スタートアップの後で、操作者は、ユーザインタフェース（ヒューマンマシンインタフェース（「ＨＭＩ」））例えば患者情報のような特定のデータを入力することを、又は設定を変更することを選択してもよい。このステップが完了又は省略されると、システムは可視化モードを開始してもよい。このモードにおいて、カメラは連続的に画像を取得及び処理してもよい。画像（例えば灌流画像）はシステムのディスプレイに表示されてもよい。操作者は所望の領域を可視化するようにシステムの向きを合わせ及び位置を決めてもよい。操作者はリアルタイムに所望の領域の完了を見ることができてもよい。いくつかの変形例において、操作者は灌流のスナップショット及び／又は動画を得ることができてもよく、これは後の使用のために格納されてもよい。例えば、スナップショット又は動画は内部の又は外部の不揮発メモリに後のアクセス又はエクスポートのために格納されてもよい。これらの変形例のうちのいくつかにおいて、スナップショット又は動画は（患者情報及び／又は日付／時刻のような）メタデータとともに、及び／又は所望の領域の白色光画像とともに格納されてもよい。
【０１００】
本発明が示され及び詳細に記載された様々な実施形態に関連して表され及び記載されたが、様々な修正及び構成の変更が本発明の範囲から全く逸脱することなくなされるであろうため、本発明が示された詳細に限定されることは意図されていない。明確性及び簡潔な記載の目的で、本明細書において特徴は同じ又は別個の実施形態の一部として記載されたが、本開示の範囲は記載された特徴の全て又はいくつかの組み合わせを有する実施形態も含むことが理解されるだろう。表された実施形態の、及び同じく本発明の他の実施形態の、形態、部品配置、ステップ、詳細及び動作順序の様々な修正が、本発明の範囲から全く逸脱することなくなされるであろうし、これらは本説明を参照した当業者にとって自明であろう。したがって、添付の請求の範囲は、本発明の真の範囲に含まれるこのような変形例及び実施形態を包含するであろうことが意図される。用語「例えば」及び「……のような」、並びにこれらの文法的等価物については、明示的に異なることが述べられていないかぎり「限定するものではないが」が後に続くものと理解される。本明細書で用いられる場合、単数の「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを要求していない限り、複数の指示物を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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