(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I-dの化合物又はその医薬上許容されうる塩、
【化１】
0006625973.tif 000209
（上式中、
各Rは、独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一の原子上の２つのR基が該原子と一緒に結合して、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
R1は-OR,であり、
R2は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であり、
R3は
【化２】
0006625973.tif 000210
であり；
R5はC1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R6は水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
又は、R5及びR6は、その各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8 員ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよい）。
【請求項２】
R1は-ORであり、そしてRはC1-6脂肪族である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2は水素、Br, CN,
【化３】
0006625973.tif 000211
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R5はメチル、t-ブチル、-CD3、
【化４】
0006625973.tif 000212
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R5及びR6が結合するNと一緒に、R5及びR6により形成される環は
【化５】
0006625973.tif 000213
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R6は水素、メチル、t-ブチル又は-CD3である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式I-f:
【化６】
0006625973.tif 000214
の化合物又はその医薬上許容されうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物：
【化７】
0006625973.tif 000215
【化８】
0006625973.tif 000216
【化９】
0006625973.tif 000217
【化１０】
0006625973.tif 000218
【化１１】
0006625973.tif 000219
【化１２】
0006625973.tif 000220
【化１３】
0006625973.tif 000221
【化１４】
0006625973.tif 000222
【化１５】
0006625973.tif 000223
【化１６】
0006625973.tif 000224
【化１７】
0006625973.tif 000225
【化１８】
0006625973.tif 000226
【化１９】
0006625973.tif 000227
【化２０】
0006625973.tif 000228
【化２１】
0006625973.tif 000229
【化２２】
0006625973.tif 000230
【化２３】
0006625973.tif 000231
【化２４】
0006625973.tif 000232
【化２５】
0006625973.tif 000233
【化２６】
0006625973.tif 000234
【化２７】
0006625973.tif 000235
【化２８】
0006625973.tif 000236
【化２９】
0006625973.tif 000237
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物及び医薬上許容されうるアジュバント、キャリア又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
生物学的サンプルにおけるFSHR又はその変異体の活性を調節するための方法であって、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容されうる塩と前記生物学的サンプルを接触させる工程を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容されうる塩を含む、FSHR又はその変異体の活性調節剤。
【請求項１２】
FSHR-媒介障害の治療を必要とする患者において該障害の治療用組成物であって、請求項１記載の化合物を含む、前記組成物。
【請求項１３】
対象における受胎障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容されうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
FSHR-媒介障害の予防的又は治療的処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１５】
請求項１記載の式I-dの化合物の製造方法であって、
以下の式：
【化３０】
0006625973.tif 000238
（上式中、R1、R2、及びR3は請求項１に規定されるとおりであり、そしてLGは脱離基である）の化合物を式NH(R5)(R6)（式中、R5及びR6は請求項１に規定されるとおりである）の化合物と反応させ、式I-d
【化３１】
0006625973.tif 000239
（上式中、R1、R2、R3、R5、及びR6は請求項１に規定されるとおりである）の化合物を生成する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は2013年6月24日に出願した米国仮出願第61/838,460号及び2013年11月1日に出願した米国仮出願第61/898,608号の利益を主張する。上記の出願の内容の全体をここに参照により取り入れる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体(FSHR)のアゴニストとして有用なピラゾール化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容されうる組成物及び種々の疾患の治療における該組成物の使用方法をも提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節及び生殖過程を含む、身体のさまざまな機能に重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは、特定の生殖細胞型に対して作用し、卵巣及び精巣分化ならびにステロイド産生を開始する。ゴナドトロピンFSH（卵胞刺激ホルモン）はゴナドトロピン放出ホルモン及びエストロゲンの影響下に下垂体前葉から放出され、そして妊娠中に胎盤から放出される。FSHはまた、黄体形成ホルモン（LH）及び甲状腺刺激ホルモン（TSH）と構造的類似性を有するヘテロ二量体糖タンパク質ホルモンであり、その両方も脳下垂体で産生され、また、絨毛性ゴナドトロピン（CG）は胎盤で産生される。女性において、FSHは卵胞の発達及び成熟の刺激において重要な役割を果たし、さらに、LHは、排卵を誘発するのに対し、エストロゲンの主要なホルモン調節分泌である。男性では、FSHは、精細管の完全性に対する責務を果たし、そして配偶子形成を支持するようにセルトリ細胞に作用する。
【０００４】
ホルモンは比較的大きく（28〜38 kDa）、受容体結合特異性を付与する特徴的なβ−サブユニットに非共有結合している通常のα−サブユニットから構成されている。これらのホルモンに対する細胞受容体は、精巣のセルトリ細胞及び卵巣顆粒膜細胞上に発現される。FSH受容体は、膜結合型受容体のGタンパク質共役型クラスの構成要素であることが知られており、それは、活性化されたときに、アデニリルシクラーゼの活性の増大を刺激する。これにより、細胞内セカンドメッセンジャーのアデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)のレベルの増加をもたらし、そこで、ステロイドの合成及び分泌を増加させる。これらの受容体のアミノ酸配列の相対疎水／親水性（hydropathicity）プロットは、3つの一般的なドメインを明らかにする：アミノ末端細胞外ドメインであると考えられる親水性アミノ末端領域と、膜貫通ドメインであると考えられる膜貫通の長さの7つの疎水性セグメントと、カルボキシ末端の細胞内又は細胞質ドメインであると考えられる潜在的なリン酸化部位（セリン、スレオニン及びチロシン残基）を含有するカルボキシ末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、ホルモン結合に関与している親水性のアミノ末端ドメインの大きなサイズにより、β-2アドレナリン、ロドプシン及びサブスタンスK受容体などの他のGタンパク質共役型受容体とは区別される。
【０００５】
年間に米国では、治療の潜在的候補である不妊を経験する240万のカップルが存在する。尿から抽出されたか、又は、組換えDNA技術によって生成されたかのいずれかであるFSHは、排卵誘発及び制御卵巣過剰刺激の専門家により使用される非経口投与型タンパク質製品である。排卵誘発は排卵するための単一の卵胞を得ることを目標とするのに対して、制御卵巣過剰刺激は、様々なインビトロ生殖補助技術、例えば、体外受精（IVF）での使用のための複数の卵母細胞を回収することを目標としている。 FSHはまた、男性性腺機能低下症及び男性不妊、例えば、幾つかのタイプの精子形成不全を治療するために臨床的に使用されている。
【０００６】
FSHRは卵胞成長過程において非常に特異的な標的であり、そしてもっぱら卵巣で発現される。しかし、FSHの使用は、そのコストが高いこと、経口投与できないこと、及び、専門医師による広範なモニタリングが必要であることによって制限されている。したがって、潜在的に経口投与のために開発することができる、FSHの代わりとなる非ペプチド小分子を同定することが望まれている。アゴニスト特性を持つ低分子量のFSH模倣体は、WO2002/09706及びWO2010/136438ならびに米国特許第6,653,338号明細書に開示されている。FSHRを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣体の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
今回、本発明の化合物及びその医薬上許容されうる塩はFSHRの有効な調節剤であることが発見された。このような化合物は一般式I:
【化１】
0006625973.tif 000002
又はその医薬上許容されうる塩であり、上式中、環A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n及びpは本明細書中の実施形態において規定されそして記載されるとおりである。
【０００８】
本発明の化合物及びその医薬上許容されうる塩は卵胞刺激ホルモン事象により引き金となる異常細胞応答に関係する種々の疾患、傷害又は病態を治療するのに有用である。このような疾患、傷害又は病態としては本明細書中に記載されたものが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の化合物の一般記載
特定の実施形態において、本発明は卵胞刺激ホルモン受容体(FSHR)の調節剤を提供する。特定の実施形態において、本発明はFSHRのポジティブアロステリック調節剤を提供する。幾つかの実施形態において、このような化合物は本明細書中に記載の式の化合物又はその医薬上許容されうる塩を包含し、ここで、各変数は本明細書中に規定及び記載されるとおりである。
【００１０】
2.化合物及び定義
本発明の化合物は一般に上記されるものを含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、以下の定義は別段の断りがないかぎり、適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
【００１１】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環式」又は「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C3-C6炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
【００１２】
用語「低級アルキル」はC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。
【００１３】
用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。
【００１４】
用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR+（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。
【００１５】
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１６】
本明細書中に使用されるときに、用語「二価C1-8(又はC1-6)飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
【００１７】
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-（式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である）を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００１８】
用語「アルキレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００１９】
用語「ハロゲン」はF, Cl, Br又はIを意味する。
【００２０】
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式もしくは二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなどであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００２１】
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は5〜10個の環原子、好ましくは5, 6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6, 10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロサイクル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3（4H）-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は場合により置換されていてよいものを指す。
【００２２】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクル基」及び「複素環式環」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR+（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む。
【００２３】
複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「複素環式部分」及び「複素環式環」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロサイクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロサイクリルアルキル」はヘテロサイクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロサイクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
【００２４】
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
【００２５】
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する（例えば、
【化２】
0006625973.tif 000003
は少なくとも
【化３】
0006625973.tif 000004
を指し、そして
【化４】
0006625973.tif 000005
は少なくとも
【化５】
0006625973.tif 000006
を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００２６】
「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-4R°; -(CH2) 0-4OR°; -O(CH2) 0-4R°, -O-(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4CH(OR°)2; -(CH2) 0-4SR°; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4Ph; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4 (CH2) 0-１Ph; R°により場合により置換されていてよい-CH=CHPh; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4O(CH2) 0-1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2) 0-4N(R°)2; -(CH2) 0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(O)SR°; -(CH2) 0-4C(O)OSiR°3; -(CH2) 0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2) 0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2) 0-4SC(O)R°; -(CH2) 0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2) 0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2) 0-4SSR°; -(CH2) 0-4S(O)2R°; -(CH2) 0-4S(O)2OR°; -(CH2) 0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2) 0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)2; 又は-(C 1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで、各R°は独立して下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、C 1-6脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員不飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環であり、それは下記のとおりに場合により置換されていてよい。
【００２７】
R°上の適切な一価置換基(又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環)は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2) 0-2R●, -(ハロR●), -(CH2) 0-2OH, -(CH2) 0-2OR●, -(CH2) 0-2CH(OR●)2; -O(ハロR●), -CN, -N3, -(CH2) 0-2C(O)R●, -(CH2) 0-2C(O)OH, -(CH2) 0-2C(O)OR●, -(CH2) 0-2SR●, -(CH2) 0-2SH, -(CH2) 0-2NH2, -(CH2) 0-4NHR●, -(CH2) 0-2NR●2, -NO2, -SiR●3, -OSiR●3, -C(0)SR●, -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)OR●又は-SSR●であり、ここで、各R● は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。
【００２８】
「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O , =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-又は-S(C(R*2))2-3S-が挙げられ、ここで、Rは各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素原子に結合する適切な二価置換基としては-O(CR＊2)2-3O-（R*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5-6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。
【００２９】
R*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R●, -(ハロR●), -OH, -OR●, -O(ハロR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR●2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００３０】
「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12-員飽和、部分飽和又はアリール単環式-もしくは二環式環を形成する。
【００３１】
R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R●, -(ハロR●), -OH, -OR●, -O(ハロR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR●2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００３２】
特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよい複素環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
-F, -Cl, -Br, -I, 重水素、
-OH, 保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2, -CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2, -OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)- アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、- S(O)-アルケニル、- S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
【００３３】
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容されうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容されうる塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容されうる塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容されうる塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容されうる、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容されうる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００３４】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+（C1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容されうる塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
【００３５】
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００３６】
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、または13C-又は14C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。
【００３７】
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F及び36Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容されうる塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物Iは、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び/又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3H）及び炭素14（14C）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2H）の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識化合物で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。
【００３８】
重水素（2H）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００３９】
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（t/2）、最大治療効果での濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
【００４０】
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで拡張することができると判断される。
【００４１】
式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素（CH）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
【００４２】
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約50 μＭ未満、約1 μＭ未満、約500 nM未満、約100 nM未満、又は、約10 nM未満である。
【００４３】
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」は、本明細書中に使用されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びFSHRを含むサンプルと、本化合物又はその組成物の非存在下にFSHRを含む同等のサンプルとの間のFSHR活性の測定可能な変化を意味する。
【００４４】
本発明により想定される置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【００４５】
本明細書中の変数の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書中の変数の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
【００４６】
3.例示の化合物の説明
1つの態様によると、本発明は式Iの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化６】
0006625973.tif 000007
（上式中、XはO, S, SO, SO2又はNRであり、
YはO, S又はNRであり、
ZはO, S, SO, SO2又はNであり、ZがO, S, SO又はSO2であるときには、pは0であり、
各Rは、独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一の原子上の２つのR基が該原子と一緒に結合して、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
環Aは縮合C3-10アリール、縮合3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、
R1は-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であり、
R2は-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であり、
R3は水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各R4は独立して、-R, ハロゲン、-ハロアルキル、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であり、
R5はC1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R6は水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
又は、R5及びR6は、その各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8 員ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
nは0, 1又は2であり、そして
pは0又は1である）。
【００４７】
特定の実施形態において、XはOである。特定の実施形態において、XはSである。特定の実施形態において、XはSO又はSO2である。特定の実施形態において、XはNRである。
【００４８】
特定の実施形態において、YはOである。特定の実施形態において、YはSである。特定の実施形態において、YはNRである。
【００４９】
特定の実施形態において、ZはOである。特定の実施形態において、ZはSである。特定の実施形態において、ZはSO又はSO2である。特定の実施形態において、ZはNである。
【００５０】
特定の実施形態において、環Aは縮合C3-10 アリールである。特定の実施形態において、環Aは縮合3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、環Aは窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合3〜7員複素環である。特定の実施形態において、環Aは窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
【００５１】
特定の実施形態において、環Aは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、オキセタニル又はアゼチジニルである。
【００５２】
特定の実施形態において、環Aはフェニルである。
【００５３】
特定の実施形態において、R1は-OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2である。特定の実施形態において、R1は-OR, -SR, -SO2R又は-SORである。特定の実施形態において、R1は-C(O)R, -CO2R又は-C(O)N(R)2である。特定の実施形態において、R1は-NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2である。
【００５４】
特定の実施形態において、R1は-ORであり、そしてRは水素である。
【００５５】
特定の実施形態において、R1は-ORであり、そしてRはC1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００５６】
特定の実施形態において、R1は-ORであり、そしてRはC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、Rはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００５７】
特定の実施形態において、R1は-ORであり、そしてRはC3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Rはフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0] ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００５８】
特定の実施形態において、R2は水素である。
【００５９】
特定の実施形態において、R2はC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R2はC1-6脂肪族であり、該脂肪族基はC1-6アルキルである。特定の実施形態において、R2はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。特定の実施形態において、R2はC1-6脂肪族であり、該脂肪族基はC1-6アルケニルである。
【００６０】
特定の実施形態において、R2はC3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００６１】
特定の実施形態において、R2はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0] ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００６２】
特定の実施形態において、R2はハロゲン、-ハロアルキル, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2である。
【００６３】
特定の実施形態において、R2はF, Cl, Br, I又はハロアルキルである。
【００６４】
特定の実施形態において、R2は-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2である。特定の実施形態において、RはC1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。特定の実施形態において、Rはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。他の実施形態において、Rはフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0] ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００６５】
特定の実施形態において、R2は水素、Br、CN、
【化７】
0006625973.tif 000008
である。
【００６６】
特定の実施形態において、R2は、
【化８】
0006625973.tif 000009
である。
【００６７】
特定の実施形態において、R2は
【化９】
0006625973.tif 000010
である。
【００６８】
特定の実施形態において、R2は
【化１０】
0006625973.tif 000011
である。
【００６９】
特定の実施形態において、R3は水素である。
【００７０】
特定の実施形態において、R3はC1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００７１】
特定の実施形態において、R3は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R3は場合により置換されていてよいC3-10アリールである。特定の実施形態において、R3は場合により置換されていてよい3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、R3は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい3〜7員複素環である。特定の実施形態において、R3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい5〜6 員単環式ヘテロアリール環である。
【００７２】
特定の実施形態において、R3はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0] ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００７３】
特定の実施形態において、R3はジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００７４】
特定の実施形態において、R3は
【化１１】
0006625973.tif 000012
である。
【００７５】
特定の実施形態において、各R4は独立して水素である。
【００７６】
特定の実施形態において、各R4は独立して、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００７７】
特定の実施形態において、各R4は独立して、場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、各R4は独立して、場合により置換されていてよいC3-10アリールである。特定の実施形態において、各R4は独立して、場合により置換されていてよい3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、各R4は、独立して、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい3〜7員複素環である。特定の実施形態において、各R４は独立して、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい5〜6 員単環式ヘテロアリール環である。
【００７８】
特定の実施形態において、各R4は独立して、ハロゲン、-ハロアルキル、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2である。
【００７９】
特定の実施形態において、R5は、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００８０】
特定の実施形態において、R5は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R5は場合により置換されていてよいC3-10アリールである。特定の実施形態において、R5は場合により置換されていてよい3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、R5は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい3〜7員複素環である。特定の実施形態において、R5は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい5〜6 員単環式ヘテロアリール環である。
【００８１】
特定の実施形態において、R5はC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R5はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００８２】
特定の実施形態において、R5はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0] ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００８３】
特定の実施形態において、R5及びR6は、その各々が結合されている原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよい。
【００８４】
特定の実施形態において、R5はメチル、t-ブチル又は-CD3である。
【００８５】
特定の実施形態において、R5は
【化１２】
0006625973.tif 000013
である。
【００８６】
特定の実施形態において、ZはNであり、そしてZ, R5及びR6により形成される環は
【化１３】
0006625973.tif 000014
である。
【００８７】
特定の実施形態において、R6は水素である。
【００８８】
特定の実施形態において、R6はC1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００８９】
特定の実施形態において、R6は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R6は場合により置換されていてよいC3-10アリールである。特定の実施形態において、R6は場合により置換されていてよい3〜8員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、R6は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい3〜7員複素環である。特定の実施形態において、R6は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい5〜6 員単環式ヘテロアリール環である。
【００９０】
特定の実施形態において、R６はC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R6はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００９１】
特定の実施形態において、R5はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0] ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
【００９２】
特定の実施形態において、R6は水素である。
【００９３】
特定の実施形態において、R6はメチル、t-ブチル又は-CD3である。
【００９４】
特定の実施形態において、nは0である。特定の実施形態において、nは1である。特定の実施形態において、nは2である。
【００９５】
特定の実施形態において、pは0である。特定の実施形態において、pは1である。
【００９６】
特定の実施形態において、各R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明は式I-aの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化１４】
0006625973.tif 000015
（上式中、各R1, R2, R3, R5, R6, X, Y, Z及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は式I-bの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化１５】
0006625973.tif 000016
（上式中、各R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z, n及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は式I-cの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化１６】
0006625973.tif 000017
（上式中、各R1, R2, R3, R5, R6, Z及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明は式I-dの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化１７】
0006625973.tif 000018
（上式中、各R1, R2, R3, R5及びR6は上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は式I-eの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化１８】
0006625973.tif 000019
（上式中、各R1, R2, R3及びR5は上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は式I-fの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化１９】
0006625973.tif 000020
（上式中、各R2, R3, R5及びR6は上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【０１０３】
他の実施形態において、本発明は式I-gの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化２０】
0006625973.tif 000021
（上式中、各R2, R3及びR5は上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は式I-hの化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【化２１】
0006625973.tif 000022
（上式中、各R1, R2, R5, R6, Z及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は式I-fの化合物を提供し、ここで、R２は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、R３は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、そしてZはNである。
【０１０６】
特定の実施形態において、R5は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。
【０１０７】
特定の実施形態において、R5及びR6はその各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8 員複素環式の１つの環を形成し、それは場合により置換されていてよい。
【０１０８】
特定の実施形態において、R6は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明は式I-hの化合物を提供し、ここで、R1は-ORであり、そしてRはC1-6脂肪族であり、R2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、そしてZはNである。
【０１１０】
特定の実施形態において、R5は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。
【０１１１】
特定の実施形態において、R5及びR6はその各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8 員複素環式の１つの環を形成し、それは場合により置換されていてよい。
【０１１２】
特定の実施形態において、R6は場合により置換されていてよいC1-6脂肪族である。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明は表１から選ばれる化合物を提供する。
【化２２】
0006625973.tif 000023
【化２３】
0006625973.tif 000024
【化２４】
0006625973.tif 000025
【化２５】
0006625973.tif 000026
【化２６】
0006625973.tif 000027
【化２７】
0006625973.tif 000028
【化２８】
0006625973.tif 000029
【化２９】
0006625973.tif 000030
【化３０】
0006625973.tif 000031
【化３１】
0006625973.tif 000032
【化３２】
0006625973.tif 000033
【化３３】
0006625973.tif 000034
【化３４】
0006625973.tif 000035
【化３５】
0006625973.tif 000036
【化３６】
0006625973.tif 000037
【化３７】
0006625973.tif 000038
【化３８】
0006625973.tif 000039
【化３９】
0006625973.tif 000040
【化４０】
0006625973.tif 000041
【化４１】
0006625973.tif 000042
【化４２】
0006625973.tif 000043
【化４３】
0006625973.tif 000044
【化４４】
0006625973.tif 000045
【化４５】
0006625973.tif 000046
【化４６】
0006625973.tif 000047
【０１１４】
幾つかの実施形態において、本発明は上記の化合物から選ばれる化合物又はその医薬上許容されうる塩を提供する。
【０１１５】
種々の構造描写は結合した基（group, radical）、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示している。当業者は、このような描写はヘテロ原子が水素に結合していること（例えば、
【化４７】
0006625973.tif 000048
は
【化４８】
0006625973.tif 000049
であるものと理解される）を示すことが意図されることを理解する。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記のスキームA〜Cにより合成された。スキームA〜Cを利用して製造される、より具体的な例は下記の実施例に提供される。
【化４９】
0006625973.tif 000050
【化５０】
0006625973.tif 000051
【化５１】
0006625973.tif 000052
【０１１７】
使用、製剤及び投与
医薬上許容されうる塩
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容されうる誘導体及び医薬上許容されうるキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、FSHR又は変異体を測定可能に調節するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、FSHR又は変異体を測定可能に調節するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
【０１１８】
用語「患者」又は「対象」は、本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１９】
用語「医薬上許容されうるキャリア、アジュバント又はビヒクル」は、製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性のキャリア、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される医薬上許容されうるキャリア、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【０１２０】
「医薬上許容されうる誘導体」はレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。
【０１２１】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、又は、移植リザーバーを介して投与される。用語「非経口」は、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤される。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができ、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用される許容されうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１２２】
この目的のために、使用される任意の無刺激性の固定油としては、合成モノ-又はジ-グリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬上許容されうる油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬上許容されうる剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬上許容されうる固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、ツイーン、スパン及び他の乳化剤、又は、バイオアベイラビリティ向上剤も製剤の目的で使用されうる。
【０１２３】
本発明の医薬上許容されうる組成物は任意の経口的に許容されうる剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用されるキャリアとしてはラクトース及びコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンデンプンが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が要求されるときに、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望の場合には、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤は場合により添加される。
【０１２４】
或いは、本発明の医薬上許容されうる組成物は経直腸投与のための座薬形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２５】
本発明の医薬上許容されうる組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
【０１２６】
下部腸管のための局所投与は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行ってよい。局所経皮パッチもまた、使用される。
【０１２７】
局所投与のために提供される医薬上許容されうる組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏へと製剤化される。この化合物の局所投与のための例示のキャリアは、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬上許容されうる組成物は、1種以上の医薬上許容されうるキャリア中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームへと製剤化されうる。適切なキャリアとしては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【０１２８】
本発明の医薬上許容されうる組成物は、場合により、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして塩類中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び/又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて調製される。
【０１２９】
最も好ましくは、本発明の医薬上許容されうる組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の医薬上許容されうる組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の医薬上許容されうる組成物は食物とともに投与される。
【０１３０】
単一剤形の組成物を製造するために、キャリア材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処理されるホスト、投与の特定の形態によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100 mg/kg体重／日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。
【０１３１】
任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは多くの要因によるものであることも理解されるべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、及び、処置する外科医の判断、及び、処理される特定の疾患の重症度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は組成物中の特定の化合物によるであろう。
【０１３２】
化合物及び医薬上許容されうる組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生物学的サンプルにおいてポジティブな様式でアロステリックにFSHR又はその変異種を刺激する方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させることを含む方法を提供する。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は、FSH受容体を、特にFSHの存在下に調節するための、本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容されうる塩の使用に関する。用語「調節」はFSHR-媒介シグナル伝達の任意の変化を意味し、それは認識を行い、結合しそして活性化することができるようにFSHR標的と相互作用することができる特定の本発明の化合物の作用に基づく。化合物はFSHRとのこのような高い親和性を特徴とし、それにより、信頼性のある結合、そして好ましくはFSHRのポジティブアロステリック調節を確保する。特定の実施形態において、基質は単一のFSHR標的との排他的かつ指向的な認識を保証するために単一特異的である。本発明に関して、用語「認識」は、限定するわけではないが、特異的な化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は係合、例えば、共有結合、疎水／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、配位子−受容体相互作用などに関する。このような係合は、また、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在をも包含することができる。本受容体／配位子相互作用は他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性及び最小の相互反応性又はその欠如を特徴とし、それにより、処置される対象に対する不健康かつ有害な影響を排除する。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明はFSH受容体を、特に、ポジティブアロステリック様式で調節する方法であって、FSH受容体を発現することができる系が、FSHの存在下に、本発明に係る式（I）の少なくとも1種の化合物及び／又はその生理学的に許容されうる塩と、前記FSH受容体が調節される条件下に接触される、方法に関する。特定の実施形態において、調節はポジティブアロステリック様式である。特定の実施形態において、系は細胞系である。他の実施形態において、系はインビトロ翻訳系であり、それは生体細胞なしでのタンパク質合成に基づく。細胞系は対象が細胞を含むことを条件とする任意の対象であると定義される。このため、細胞系は単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群より選択されうる。特定の実施形態において、FSH受容体を調節する方法はインビトロで行われる。式（I）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、FSHRを調節する方法において使用されるときに、式（I）に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。式（I）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、FSHRを調節する方法において使用されるときに、式（I）に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は有利な生物学的活性を呈し、該生物学的活性は細胞培養ベースアッセイにおいて容易に実証され、例えば、本明細書又は従来技術で記載されるとおりのアッセイ（例えば、WO 2002/09706と比較、参照により本明細書中に取り込む）で容易に実証される。そのようなアッセイでは、本発明に係る化合物は、好ましくはアゴニスト効果を示しそして引き起こす。特定の実施形態において、本発明の化合物は、5μＭ未満のEC50標準で表される、FSHアゴニスト活性を有する。特定の実施形態において、１μＭ未満である。特定の実施形態において、0.5μＭ未満である。特定の実施形態において、0.1μＭ未満である。「EC50」は、FSHで得られるの最大応答の50％が得られる化合物の有効濃度である。
【０１３６】
本明細書中で議論されるとおり、これらのシグナル伝達経路は受精障害を含む様々な疾患と関連がある。本発明の方法によって治療される障害/疾患としては、限定するわけではないが、低ゴナドトロピン性性機能低下症、分離特発性低ゴナドトロピン性性機能低下症、カルマン症候群、特発性低ゴナドトロピン性性機能低下症、頭蓋咽頭腫、混合性下垂体ホルモン欠乏症、稔性宦官型症候群、LHの異常βサブユニット、FSHの異常βサブユニット、腫瘤病変、下垂体腺腫、嚢胞、セラ（女性の乳房、男性の肺及び前立腺）への転移癌、浸潤性病変、ヘモクロマトーシス、サルコイドーシス、組織球症、リンパ腫、リンパ性下垂体、感染症、髄膜炎、下垂体卒中、高プロラクチン血症、甲状腺機能低下症、医原性続発性性腺機能低下症、エンプティセラ症候群、下垂体梗塞、シーハン症候群、拒食症、先天性副腎過形成及びGnRH欠損症関連障害が挙げられる。従って、本発明に係る化合物は前記シグナル伝達経路の1つ以上との相互作用によって前記シグナル伝達経路による疾患の予防及び/又は治療に有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載のシグナル伝達経路の、好ましくは、FSHR媒介シグナル伝達経路の調節剤、好ましくはアゴニスト、より好ましくは、ポジティブアロステリック調節剤としての本発明に係る化合物に関する。本発明の化合物はFSHと競合的相互作用することなく、細胞内受容体ドメインに結合することになっているが、その受容体上でFSHのアロステリック増強剤として機能する。非競合的相互作用は、化合物がFSHのFSHRの結合の程度を実質的に低下させることなく、FSHRを活性化させる、本発明の化合物によって示されるアゴニスト活性の性質を指す。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明は、卵胞発育の刺激、排卵誘発、制御された卵巣過剰刺激、体外受精を含む補助生殖技術、幾つかのタイプの精子形成不全を含む男性性腺機能低下症及び男性不妊に関する。
【０１３８】
本発明の別の目的は、FSHR活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を治療するための方法を提供することであり、ここで、本発明に係る式（I）の少なくとも1種の化合物及び／又はその生理学的に許容されうる塩はこのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、本発明は受胎障害を治療する方法を提供し、ここで、本発明に係る式（I）の少なくとも1種の化合物及び／又はその生理学的に許容されうる塩はこのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、化合物は上記のとおりの有効量で投与される。特定の実施形態において、治療は経口投与である。
【０１３９】
特定の実施形態において、治療の方法は、排卵誘発及び/又は制御された卵巣過剰刺激を達成することを目的とする。さらに別の実施形態では、治療方法は、体外受精の方法の基礎を形成し、該方法は：（a）上記のとおりの治療方法により哺乳動物を処置すること、（b）前記哺乳動物から卵子を回収すること、（c）前記卵子を受精させること、及び（d）前記受精後の卵子を宿主哺乳動物に移植することの工程を含む。宿主哺乳動物は、処置された哺乳動物（すなわち、患者）又はサロゲートのいずれかであることができる。好都合な場合には、本発明及びその実施形態の先行の教示は治療の方法に制限なく有効であり、そして適用可能である。
【０１４０】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の受けやすさは、研究又は臨床応用の過程のいずれにおいても、インビトロ試験により特に決定することができる。典型的には、細胞の培養は、活性剤が、通常、約1時間〜1週間の間、FSHR活性を調節することを可能にするのに十分な時間、種々の濃度で本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ治療は、生検サンプル又は細胞株からの培養細胞を用いて行うことができる。本発明の好ましい態様では、卵胞細胞は成熟のために刺激される。処置後に残っている生存細胞を計数し、さらに処理する。
【０１４１】
宿主又は患者は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために注目される。
【０１４２】
シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系を開発した。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び/又は細胞培養モデルにおける、又は、本出願に記載された臨床疾患におけるFSHR-依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【０１４３】
本明細書の以前の段落による使用はインビトロ又はインビボモデルのいずれかで行うことができる。調節は本明細書の経路で記載される技術によってモニターすることができる。特定の実施形態において、インビトロ使用は、好ましくは、受精障害に罹患しているヒトのサンプルに適用される。幾つかの特定の化合物及び/又はその誘導体の試験は、ヒト被験体の治療のために最も適している可能な活性成分の選択を行う。選択された誘導体のインビボ投与速度は、有利には、FSHR感受性及び/又はインビトロのデータに関する各対象の疾患の重症度に対して予め調整される。したがって、治療効果は著しく向上される。また、予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングのための医薬の製造のための式（I）に係る化合物及びその誘導体の使用に関する、本明細書の後述の教示は、好都合な場合には、FSHR活性の調節のための化合物の使用に対して、制限なしに有効かつ適用可能であると考えられる。
【０１４４】
本発明は、また、FSHR活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式（I）に係る化合物及び/又はその生理学的に許容されうる塩の使用に関する。さらに、本発明はFSHR活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式（I）に係る化合物及び/又はその生理学的に許容されうる塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、FSHR媒介障害を予防的もしくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式Iに係る化合物及び/又はその生理学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１４５】
式（I）の化合物及び/又はその生理学的に許容されうる塩はさらに、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば、少なくとも1種の固体、液体及び/又は半液体のキャリア又は賦形剤と活性成分を組み合わせることによって、そして、場合により、適切な剤形での１つ又は複数の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。
【０１４６】
本発明の別の目的は、FSHR活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される本発明に係る式（I）の化合物及び/又はその生理学的に許容されうる塩である。本発明の別の好ましい目的は、受胎障害を予防的もしくは治療的に処置及び/又はモニタリングするのに使用される本発明に係る式（I）の化合物及び/又はその生理学的に許容されうる塩に関する。任意の好ましい実施形態を含む、式（I）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、受胎障害を予防的もしくは治療的に処置及び/又はモニタリングするのに使用される式（I）の化合物及び/又はその塩に対して、制限されることなく有効かつ適用可能である。
【０１４７】
本発明に係る式（I）の化合物は、疾患の発症の前又は後に1回又は数回投与され、治療として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医療製品は特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の1つ以上の症状をある程度緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連付けられた又はその原因となる1つ以上の生理学的又は生化学的なパラメータを部分的又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば、応答を強化しそして病気の病原及び/又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与されることを条件とする1種の処置と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらかを投与することができる。本発明の方法はまた、疾患を発症の可能性を低減するのに使用でき、又はさらには、予めFSHR活性に関連する疾患の開始を予防し、又は、生じてそして継続している症状を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、障害は受胎障害である。
【０１４８】
発明の意味において、予防的な処置は対象が、家族的素因、遺伝的欠陥又は以前に経験した疾患などの上記の生理的又は病理的状態の何らかの予備状態を有しているならば推奨される。
【０１４９】
本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び/その生理学的に許容されうる塩を含む医薬に関する。
【０１５０】
「医薬」は、本発明の意味において、式（I）の1種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む、医療分野の任意の薬剤であり、そしてFSHR活性に関連する病気に苦しむ患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアに使用でき、それにより、生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができる。
【０１５１】
種々の実施形態において、活性成分は単独で又は他の治療と併用して投与されうる。医薬組成物中に1種以上の化合物を使用すること、すなわち、式（I）の化合物を、式（I）の別の化合物もしくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより、相乗効果は達成されうる。複数の活性成分は同時に又は順次に使用されうる。本化合物は既知の受胎誘発剤との併用に適する。特定の実施形態において、他の活性医薬成分はFSH、cc-FSH（Gonal F）、β-FSH、LH、hMG及び2-（4-（2-クロロ-1,2-ジフェニルエテニル）-フェノキシ）-N,N-ジエチルエタンアミンクエン酸塩（クエン酸クロミフェン）からなる群より選ばれる。さらなる排卵補助剤は当業者に知られており(例えば、WO 2002/09706と比較されたい、参照により本明細書中に取り込む)、そして本発明の化合物とともに有用である。
【０１５２】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容されうる塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容されうる塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解した又は凍結乾燥した形態で含む。
【０１５３】
本明細書中に使用されるときに、用語「治療（処置）」、「治療（処置）する」及び「治療（処置）している」は本明細書に記載のとおりの疾患もしくは障害又はその1以上の症状を逆行し、緩和し、その発症を遅らせ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、治療は1つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施される。例えば、治療は症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は、遺伝的又は他の罹患性因子に照らして）、罹患可能性のある個体に施される。治療は症状が解決した後も、例えば、その再発を防止又は遅らせるために継続される。
【０１５４】
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に様々であろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。表現「投薬単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存する。
【０１５５】
本発明の医薬上許容されうる組成物は、治療を受ける感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによって）、口腔的に、経口もしくは経鼻スプレイとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約0.01mg/kg〜約100mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約50mg/kg対象体重／日の用量レベルで、1日当たり1回以上、経口的又は非経口的に投与される。
【０１５６】
経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、医薬上許容されうるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０１５７】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、また、1,3-ブタンジオール中の溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンである。使用可能な許容されうるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、U.S.P及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の無菌固定油は合成モノ-又はジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１５８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０１５９】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは水溶性の低い結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は、その後、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１６０】
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは、坐剤であり、それは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤又はキャリア、又は、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸内又は膣腔で融解して、活性化合物を解放する座薬ワックスと混合することにより調製することができる。
【０１６１】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な医薬上許容されうる賦形剤又はキャリア、及び／又は、a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、b）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどのバインダー、c) グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e）パラフィンなどの溶解遅延剤、f）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合に、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。
【０１６２】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、場合により、乳白剤を含み、また、場合により、遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又は、そこに優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
【０１６３】
活性化合物はまた、上記のとおりの１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合されうる。このような剤形はまた、常用のとおり、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。剤形は場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで優先的に活性成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１６４】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられるす。活性成分は、医薬上許容されうるキャリア、及び、必要な場合には、要求される防腐剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるためにも使用されうる。速度は速度制御膜を提供することによって、又は、ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１６５】
１つの実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のFSHR活性をアロステリックに調節する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的サンプルを接触させる工程を含む方法に関する。
【０１６６】
別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のFSHR又はその変異体の活性をポジティブ様式でアロステリックに調節する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物を接触させる工程を含む方法に関する。
【０１６７】
本発明の化合物はFSH受容体の強くかつ選択的な調節剤である。FSH受容体に対する選択率はLH受容体の３〜１０倍であり、そしてさらにはTSH受容体の１０〜１００倍であり、一方、EC50又はIC50は非関連Gタンパク質共役型受容体(GPCR)又は非-GPCR標的で10 μＭを超える量である。本発明はFSHRシグナル伝達から生じる任意の障害の診断のために及び／又は治療において研究ツールとして有利に応用されうるFSHRシグナル伝達カスケードの制御及び／又は調節における本発明の化合物の使用を含む。
【０１６８】
例えば、本発明の化合物は、FSHの産生及びFSHRとFSHとの相互作用（例えば、FSHシグナル伝達/受容体活性化の機構など）によって影響を与え、そして影響を受けると考えられる多くの因子の評価を含むFSHの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、開発を容易にする重要な構造活性相関（SAR）情報を提供するので、FSHRと相互作用する他の化合物の開発に有用である。FSHRに結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などでFSHRを検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物をラベル化することにより、表面上にFSHRを有する細胞を識別することができる。また、FSHRを結合するその能力に基づいて、本発明の化合物は、現場染色、FACS（蛍光活性化細胞選別）、ウエスタンブロット法、ELISA（酵素結合免疫吸着アッセイ）など、受容体精製、又は、細胞表面上又は透過性細胞内でFSHRを発現する精製細胞において使用されうる。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような用途としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイの候補FSHアゴニストの活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおける、すなわち、FSH受容体リガンドの新規ファミリーを探求することにおけるブロッキング試薬としての使用（化合物は現在請求されているFSH化合物の回復を阻止するために使用することができる）、FSHR受容体との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物はFSHRに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、x-線結晶学による受容体／化合物構造の決定を可能にする）、他の研究及び診断用途（FSHRは、好ましくは、活性化され、又は、そのような活性化はFSHアゴニストの既知量などに対して便利に校正される）、細胞の表面上のFSHRの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイでの使用、及び、FSHR結合リガンドとして同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物はそれ自体で施用され、及び／又は、治療効果の診断の物理的測定と組み合わせて施用されうる。前記化合物を含む医薬組成物及びFSHR-媒介病態を治療するための前記化合物の使用はヒト又は動物のいずれかの健康状態の直接的及び間接的改良を生じさせる広範な治療の有望で新規のアプローチである。その効果は、単独で又は他の受胎誘発治療との組み合わせのいずれかで不妊と効果的に戦うという特別の利益である。特に、本発明の化合物は、排卵誘発及び生殖補助技術の両方のための生来のFSH作用を増強する。本発明の経口的に生物学的に利用可能な、活性な新規の化学物質は患者の便利さ及び医師のコンプライアンスを改良する。
【０１７１】
本発明の化合物は、一次スクリーニング（FSHを含む又は含まないCHO）で活性であり、二次スクリーニングで選択的であり（TSHR及びLHRに対して無活性又は低い活性）、そして顆粒膜細胞エストラジオールアッセイで強力である。hERGもいかなる毒性作用もインビトロで観察され得なかった。
【０１７２】
特定の実施形態において、本発明は体外受精方法であって、
(a)上記のとおりの方法により哺乳動物を治療すること、
(b)前記哺乳動物から卵子を回収すること、
(c)前記卵子を受精させること、及び、
(d)前記受精卵を宿主哺乳動物中に移植すること、
の工程を含む方法を提供する。
【０１７３】
式（I）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は交差反応性の欠如が含まれる繁殖性作用、及び、標的構造と信頼できる安全な相互作用の基礎を形成する。
【０１７４】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中に使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。
【０１７５】
生物学的サンプル中のFSHR又はその変異体の活性の調節は当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定するわけではないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
【０１７６】
例示
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的な方法が、本発明の特定の化合物の合成を記載しているが、以下の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書中に記載されるとおりの、これらの各化合物の全ての化合物及びサブクラス及び種に適用することができることは理解されるであろう。
【０１７７】
下記の実施例に利用される化合物番号は上記の化合物番号に対応する。
【０１７８】
1H NMRは内部基準として重水素化溶媒の残留シグナルを用いてBruker 400 MHz スぺクトロメータで記録した。ケミカルシフト(δ)は残留溶媒シグナルに対してppmで報告する(DMSO-d6中の1H NMRでδ = 2.49 ppm)。1H NMRデータを下記のとおりに報告する: ケミカルシフト(多重度、結合定数及び水素の数)。多重度は下記のとおりに略される: s (一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)、br (広)。
【０１７９】
LCMS-分析を下記の条件下に行った。
方法: A: H2O 中0.1 % TFA、B:ACN中0.1 % TFA:
操作時間: 6.5分
流速: 1.0 mL/分
勾配: 4.5分で5から95% B、波長254及び215 nM
カラム: Waters Sunfire C18, 3.0x50mm, 3.5um, + veモード
マススキャン: 100〜900 Da
【化５２】
0006625973.tif 000053
【０１８０】
例１
7-メトキシ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (1)
工程１：3-ブロモ-1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン
【化５３】
0006625973.tif 000054
【０１８１】
レソルシノール(25 g, 0.22 mol)及び3-ブロモプロパン酸(38.3 g, 0.25 mol)の撹拌された懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸 (75 mL, 0.84 mol)を滴下して、０℃にて窒素雰囲気下に添加した。添加後に、反応混合物を80℃に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして氷水(200 mL)でクエンチし、そしてDCM (500 mL)で抽出した。水性層をDCM (2 xl00 mL)で再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、所望の化合物(40 g, 72 %)をオレンジ色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H), 10.6 (bs, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.38-6.35 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.26-6.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.57 (dd, J= 6.0, 1 1.2 Hz, 2H)。
【０１８２】
工程２： 7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化５４】
0006625973.tif 000055
【０１８３】
2M NaOH (92 mL, 2.33 mol)の氷冷溶液に、3-ブロモ-1-(2, 4-ジヒドロキシフェニル) プロパン-1-オン (38 g, 0.155 mol)を複数ロットで30分間にわたって添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pHを約2に、硫酸の50 %水溶液を用いて調節した。分離された固形分を室温でさらに10分間撹拌し、ろ過しそして高真空下に乾燥し、所望の化合物(16 g, 63 %)を褐色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ 10.52 (bs, 1H), 7.61-7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.45 (dd, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.29-6.20 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 4.0 Hz, 2H)。
【０１８４】
工程3: 7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化５５】
0006625973.tif 000056
【０１８５】
7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン(27 g, 0.16 mol)のアセトン(700 mL)中の撹拌された溶液に、乾燥K2CO3(45.6 g, 0.32 mol)を複数ロットで室温にて窒素下に乾燥した。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル (65.4 g, 0.46 mol)を室温にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をDCM(200 mL)中に溶解し、水(100 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、所望の化合物(15 g, 89 %)を薄黄色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85-7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.57 (dd, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.41-6.41 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.76 (t, J= 4.0 Hz, 2H)。
【０１８６】
工程4: 6-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化５６】
0006625973.tif 000057
【０１８７】
7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン(30 g, 0.16 mol)のアセトニトリル: ジエチルエーテル混合物(100 : 300 mL) 中の溶液に、シリカゲル60-120メッシュ(1.5 g)及びNBS (33 g, 0.18 mol)を複数ロットで室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて14時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル(9:1)を用いて精製し、所望の化合物(10 g, 72 %)を薄黄色固形分を提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.53 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。
【０１８８】
工程5: エチル-(6-ブロモ-7-メトキシ-4-オキソ-2H-クロメン-3(4H)-イリデン)(ヒドロキシ)アセテート
【化５７】
0006625973.tif 000058
【０１８９】
ジイソプロピルアミン (7 mL, 0.3958mol)を窒素雰囲気下に室温にて乾燥THF (50 mL)中に取った。反応混合物を-78℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M 溶液、29.2 mL, 0.04 mol)を滴下して30分にわたって添加した。添加後に、反応混合物を同一の温度で15分間撹拌し、その後、ゆっくりと−10℃に温め、そしてさらに30分間撹拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、THF (50 mL)中の6-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン(10 g, 0.03 mol)を滴下して30分にわたって添加し、そして-78℃で撹拌した。1時間後に、ジエチルオキサレート(7.8 mL, 0.05 mol)を-78℃にて滴下して加え、反応混合物をゆっくりと0℃とし、そして1時間撹拌した。反応混合物を-5℃に冷却し、1.5N HClの溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。合わせた有機層を水(100 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、所望の化合物 (10 g, 72 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ.8.04 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 3H)。
【０１９０】
工程６：tert-ブチル 1-(3-チエニル)ヒドラジンカルボキシレート
【化５８】
0006625973.tif 000059
【０１９１】
3-ブロモチオフェン(10 g, 0.061 mol)のDMSO (100 mL)中の溶液に、tert-ブチルカルバゼート（carbazate） (16.3 g, 0.122 mol)、炭酸セシウム(40 g, 0.122 mol)を添加し、次いで、CuI (1.2 g, 0.006 mol)及び4-ヒドロキシ-L-プロリン(1.6 g, 0.01 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を80℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし(100 mL)、そして酢酸エチルで抽出した(3 x 200 mL)。合わせた有機層を水(100 mL x 2)、ブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル及び酢酸エチル(7:3)を溶離剤として用いて精製し、題記の化合物 (3.5 g, 27 %)を薄褐色液体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.35 (dd, J= 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 -7.13 (dd, J= 4.0, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (bs, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０１９２】
工程7: 3-チエニルヒドラジンヒドロクロリド
【化５９】
0006625973.tif 000060
【０１９３】
tert-ブチル1-(3-チエニル)ヒドラジンカルボキシレート(3.5 g, 0.0163 mol)のジエチルエーテル(10 mL)中に撹拌されている溶液に、ジオキサン(30mL)中のHClを室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて8時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、所望の化合物(2.4 g, 97 %)を薄褐色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (bs, 3H), 8.20 (bs, 1H), 7.48-7.46 (dd, J= 3.2, 5.2Hz, 1H), 6.87-6.85 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 6.72-6.71 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H)。
【０１９４】
工程8: エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4−ジヒドロ-クロメノ [4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化６０】
0006625973.tif 000061
【０１９５】
エチル-(6-ブロモ-7-メトキシ-4-オキソ-2H-クロメン-3(4H)-イリデン)(ヒドロキシ)アセテート(8.0 g, 0.0224 mol)の、エタノール(200 mL)及び酢酸(200 mL)の混合物中の溶液に、3-チエニルヒドラジンヒドロクロリド(4.4 g , 0.0291 mol)を窒素下に室温にて添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(40 mL)とともに溶解し、水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル/酢酸エチルを溶離剤として精製し、所望の化合物(8.5 g, 87 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.57-7.55 (dd, J= 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.50 (dd, J= 4.0, 5.2 Hz, 1H),7.22-7.21 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.47-4.41 (dd, J= 8.0, 12 Hz. 2H), 3.88 (s, 3H), 1.42 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。
【０１９６】
工程9: 8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化６１】
0006625973.tif 000062
【０１９７】
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4, 3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(3 g, 0.0069 mol)の、THF (70 mL)、H2O (20 mL)、MeOH (10 mL)の混合物中の溶液に、LiOH.H2O (0.857 g, 0.0207 mol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HClの溶液により酸性化した。固形分をろ過しそして乾燥して、所望の化合物(2.8 g, 99 %)をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (bs, 1H), 8.01-8.00 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (dd, J= 4.0, 5.2 Hz, 1H),7.35-7.33 (dd, J= 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。m/z: 407 [M+H]+。
【０１９８】
工程10: 8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (4)
【化６２】
0006625973.tif 000063
【０１９９】
8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ [4, 3-c] ピラゾール-3-カルボン酸 (2.8 g, 0.0069 mol)のDCM (50 mL)中の溶液に、N-tert-ブチルメチルアミン(718 mg, 0.0083 mol)、HATU (3.14 g, 0.0083 mol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.8 mL, 0.0103 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(10 mL, 10%)にクエンチし、DCM (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液 (1 x 100 mL, 10 %溶液)、ブライン(100 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(3.2 g, 98%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.97 (dd, J= 1.4, 3.2 Hz, 1H), 7.80-7.85 (dd, J= 3.2 , 4.7 Hz, 1H), 7.33-7.32 (dd, J= 1.3, 5.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。m/z: 476 [M+H]+。
【０２００】
工程１１: 7-メトキシ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (1)
【化６３】
0006625973.tif 000064
【０２０１】
8-ブロモ-N-(tert-ブチル)-7-メトキシ-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド(1 g, 0.0021 mol)のジオキサン(20 mL)中の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (611 mg, 0.0031 mol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(86 mg, 0.0001 mol)及びフッ化セシウム(800 mg, 0.0053 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、そして水(4 mL)を室温で添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてDCM (20 mL)で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(10 ml)、ブライン(10 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(0.5 g, 51 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-8.01 (dd, J= 1.4, 3.2 Hz, 1H), 7.89-7.87 (dd, J = 3.2 , 5.1 Hz, 1H), 7.54 (bs, 2H), 7.37-7.36 (dd, J= 1.4, 5.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。m/z: 464 [M+H]+。
【０２０２】
例２
7-メトキシ-8-ピリジン-3-イル-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (2)
【化６４】
0006625973.tif 000065
8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチルメチル-アミド (例１の工程１０) (100 mg, 0.2 mmol)のDME (10 mL)中の溶液に、ピリジン-3-ボロン酸(52 mg, 0.4 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (13 mg, 0.01 mmol)及び炭酸カリウム (90 mg, 0.6 mmol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そして水を添加した(1 mL)。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(10 ml)、ブライン(10 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を提供した。粗生成物をジエチルエーテル(5 mL)でスラリー化し、ろ過しそして乾燥して、所望の化合物(95 mg, 98 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.53-7.52 (dd, J= 1.2, 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J= 3.2, 5.2 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。m/z: 475 [M+H]+。
【０２０３】
例3
(4-シクロブタンカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(7-メトキシ-8-ピリジン-3-イル-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (3)
工程１: (8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(4-シクロブタンカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-メタノン
【化６５】
0006625973.tif 000066
【０２０４】
8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (例１の工程９) (0.5 g, 0.001 mol)のDCM (10 mL)中の溶液に、1-(シクロブチルカルボニル)-1,4-ジアゼパン (0.25 g, 0.001 mol)、T3P (1 mL, 0.001 mol, EtOAc中50%溶液)及びTEA (0.2 mL, 0.003 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム (10 mL)でクエンチし、DCM (2 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液(1 xlOO mL, 100 %)、ブライン(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物 (0.4 g, 57 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.60 (t , J= 2.4 Hz, 1H), 5.54-5.51 (dd, J= 4.0, 12.0 Hz, 2H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 4H)。m/z: 571 [M+H]+
【０２０５】
工程２：(4-シクロブタンカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(7-メトキシ-8-ピリジン-3-イル-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン
【化６６】
0006625973.tif 000067
【０２０６】
(4-シクロブタンカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(7-メトキシ-8-ピリジン-3-イル-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (250 mg, 0.4 mmol)のDME (10 mL)中の溶液に、ピリジン-3-ボロン酸(100 mg, 0.8 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30 mg, 0.02 mmol)及び炭酸カリウム(150 mg, 0.001 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そして水(2 mL)を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてDCM (20 mL)で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(10 ml)、ブライン(10 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をジエチルエーテル(10 mL)でスラリー化し、ろ過しそして乾燥して、所望の化合物 (240 mg, 96 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49-8.47 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 2H), 7.67 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (t , J= 4.0, Hz, 1H), 5.59-5.56 (dd, J= 1.6, 10.4 Hz, 2H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.36-2.34 9m, 2H), 2.12-1.99 (m, 6H), 0.98-0.97 (m, 1H)。m/z: 570 [M+H]+
【０２０７】
例4
8-イソブチル7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (5)
工程１: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
【化６７】
0006625973.tif 000068
【０２０８】
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(例１の工程８) (1 g, 0.002 mol)のTHF (20 mL)中の溶液に、2,4,6-トリス-(2-メチル-プロぺニル)-シクロトリボロキサンピリジン錯体(380 mg, 0.001 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(80 mg, 0.1 mmol)及びトリリン酸カリウム(63 mg, 0.004 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そして水(2 mL)を室温にて添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてDCM (50 mL)で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(20 ml)、ブライン (20 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(0.9 g, 96 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (m, 1H), 7.83-7.82 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.32 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H)。m/z: 411.5 [M+H]+
【０２０９】
工程2: 8-イソブチル-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化６８】
0006625973.tif 000069
【０２１０】
エチル7-メトキシ-8-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(工程1) (1 g, 0.02 mol)のメタノール及び酢酸エチル混合物(40 mL)中の溶液に、炭素上パラジウム(10%, 0.5 g)を添加した。反応混合物を3バール水素下にて4時間室温で水素化した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、そしてろ液を真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、題記の化合物(0.7 g, 70 %) をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-7.96 (dd, J= 1.2, 3.2 Hz, 1H), 7.83-7.82 (dd, J= 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.30 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 3H), 0.85-0.83 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。m/z: 413 [M+H]+
【０２１１】
工程3: 8-イソブチル-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化６９】
0006625973.tif 000070
【０２１２】
エチル8-イソブチル-7-メトキシ-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(250 mg, 0.006 mol)の、THF (21 mL)、H2O (6 mL)、MeOH (3 mL)の混合物中の溶液に、LiOH (0.08 g, 0.001 mol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HCl溶液にて酸性化した。固形分をろ過し、高真空下に乾燥し、所望の化合物(200 mg, 87 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (bs, 1H), 7.96-7.95 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83-7.81 (dd, J= 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.72-.711 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。m/z: 385 [M+H]+
【０２１３】
工程4: 8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (5)
【化７０】
0006625973.tif 000071
【０２１４】
8-イソブチル-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (工程3) (180 mg, 0.4 mmol)のDCM (20 mL)中の溶液に、N-tert-ブチルメチルアミン(50 mg, 0.5 mmol)、HATU (0.22 g, 5 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL, 0.7 mmol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(10 mL, 10%)でクエンチし、DCM (2 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液(1 xlOO mL, 10％)、ブライン(100 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物 (140 mg, 66 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.90 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.80-7.85 (dd, J= 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.28 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.72-.711 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。m/z: 454 [M+H]+
【０２１５】
例5
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (6)
工程1: 8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (4)
【化７１】
0006625973.tif 000072
8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (例１の工程9) (150.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)のDCM (0.50 ml; 7.80 mmol; 21.18 eq.)中の溶液に、N,N-ジイソプロピルアミン (0.12 ml; 0.74 mmol; 2.00 eq.)、o-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU) (236.53 mg; 0.74 mmol; 2.00 eq.)及びn-tert-ブチル-メチルアミン(48.16 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq.)を添加した。反応物を室温にて2時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage)によりEtOAc/Hexを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(120 mg, 68 %)を白色固形分として提供した。
【０２１６】
工程2: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (6)
【化７２】
0006625973.tif 000073
【０２１７】
マイクロ波バイアル中の8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (50.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.) (例5の工程1)に、2,4,6-トリス-(2-メチル-プロぺニル)-シクロトリボロキサンピリジン(51.14 mg; 0.16 mmol; 1.50 eq.)、[1,l'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (ii)とジクロロメタンとの錯体(1:1) (8.57 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.)、ジオキサン(1.00 ml; 11.74 mmol; 111.82 eq.)及び炭酸セシウム(0.16 ml; 0.31 mmol; 3.00 eq., 3M)を添加した。容器をシールし、真空化し、窒素でバックフィルした(3回)。反応物を120℃で2時間マイクロ波処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage)によりEtOAc/Hexを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(6.6 mg, 14 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (dd, J= 3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.80 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。m/z: 452 [M+H]+
【０２１８】
例６
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド (7)
工程１:エチル7-メトキシ-8-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化７３】
0006625973.tif 000074
【０２１９】
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(6 g, 0.0138 mol)のTHF (100 mL)中の溶液に、2,4,6-トリス-(2-メチル-プロぺニル)-シクロトリボロキサンピリジン錯体(5.8 g, 0.018 mol)、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.0 g, 1.38 mmol)及びトリリン酸カリウム(3.8 g, 0.0276 mol)を窒素下に室温にて添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そして水(10 mL)を室温にて添加した。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてDCM (50 mL)で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(20 ml)、ブライン(20 mL)で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(5.5 g, 98 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (m, 1H), 7.83-7.82 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.32 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H)。m/z: 411.5 [M+H]+
【０２２０】
工程2: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化７４】
0006625973.tif 000075
【０２２１】
エチル7-メトキシ-8-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(7 g, 0.0171 mol)の、THF (70 mL)、H2O (20 mL)、MeOH (10 mL)の混合物中の溶液に、LiOH.H2O (2.1 g, 0.0512 mol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HCl溶液により酸性化した。固形分をろ過し、そして高真空下に乾燥し、所望の化合物(5.5 g, 85 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (bs, 1H), 7.96-7.95 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83-7.81 (dd, J= 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.72-.711 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。m/z: 383 [M+H]+
【０２２２】
工程3: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド(7)
【化７５】
0006625973.tif 000076
【０２２３】
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 198.87 eq.)中の7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (30mg 0.08mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02 ml; 0.09 mmol; 1.20 eq.)、N-アセチルエチレンジアミン(9.61 mg, 0.09 mmol, 1.2 eq.)及びT3P (0.03 ml; 0.12 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温にて1.5時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/Hexを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(27.4 mg, 73 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.74 (dd, J= 3.1, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 5.0, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。m/z: 467 [M+H]+
【０２２４】
以下の化合物を例６に開示された手順と類似の手順を用いて調製した。
【表１】
0006625973.tif 000077
【表２】
0006625973.tif 000078
【表３】
0006625973.tif 000079
【表４】
0006625973.tif 000080
【表５】
0006625973.tif 000081
【表６】
0006625973.tif 000082
【表７】
0006625973.tif 000083
【０２２５】
以下の化合物を例４に開示された手順と類似の手順を用いて調製した。
【表８】
0006625973.tif 000084
【表９】
0006625973.tif 000085
【化７６】
0006625973.tif 000086
【０２２６】
例７
8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (19)
工程１: 3-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オン
【化７７】
0006625973.tif 000087
【０２２７】
3,4-ジメトキシフェノール(10 g, 0.06 mol)及びクロロプロパノイルクロリド(12.5 g, 0.12 mol)の撹拌されている懸濁液に、ボロントリフルオリドエチルエスレート(8.8 mL, 0.06 mol)を60℃で窒素雰囲気下に滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして氷水(200 mL)でクエンチし、そしてDCM (500 mL)で抽出した。水性層をDCMで再抽出し(2 xl00 mL)、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製塊をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル(8:2)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(12 g, 76 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 2H)。
【０２２８】
工程2: 6,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化７８】
0006625973.tif 000088
【０２２９】
3-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オン (13g, 0.05 mol)のエタノール中の撹拌されている溶液に、乾燥K2CO3(16.3 g, 0.10 mol)を複数ロットで室温にて窒素下に添加した。得られた懸濁液を室温にて16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして真空下に濃縮した。粗製塊を酢酸エチル (200 mL)中に溶解し、5%重炭酸ナトリウム(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル(8:2)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(9 g, 81 %)を薄褐色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.12 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H)。
【０２３０】
工程3: 6,7-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化７９】
0006625973.tif 000089
【０２３１】
6,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン (2.5 g, 0.01 mol)及びピリジンヒドロクロリド (20 g, 0.20 mol )の混合物を170℃で窒素下に12時間加熱した。反応混合物をDCM (100 mL)でスラリー化し、分離された固形分をろ過し、そしてろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル(5:5)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(1 g, 50 %)を薄白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.72 (bs, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H)。
【０２３２】
工程4: 6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化８０】
0006625973.tif 000090
【０２３３】
6,7-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン (5.5 g, 0.0305 mol)のDMF (60 mL)中の溶液に、乾燥K2CO3(4.2 g, 0.0305 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル (1.3 mL, 0.0214 mol)を滴下して室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(4 g, 68 %)を薄褐色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H)。
【０２３４】
工程5: 6-イソプロポキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン
【化８１】
0006625973.tif 000091
【０２３５】
6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン(4.0 g, 0.0206 mol)のDMF (80 mL)中の撹拌されている溶液に、乾燥K2CO3(5.7 g, 0.0412 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、2-ヨードプロパン (6.2 mL, 0.0618 mol)を室温にて滴下して加えた。反応混合物を65℃で8時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(2 x 200 mL)中に溶解し、水 (50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を濃縮し、粗製塊をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル(8:2)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物 (4.1 g, 87 %)を薄褐色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
【０２３６】
工程6: エチル(2Z)-ヒドロキシ(6-イソプロポキシ-7-メトキシ-4-オキソ-2H-クロメン-3(4H-イリデン)アセテート
【化８２】
0006625973.tif 000092
【０２３７】
ジイソプロピルアミン (6.9 mL, 0.0495mol)を乾燥THF (150 mL)中に室温にて窒素雰囲気下に取った。反応混合物 を-78℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M溶液、28.6 mL, 0.0457 mol)を30分にわたって滴下して加えた。添加後に、反応混合物を同温度に15分間撹拌し、その後、ゆっくりと-10℃に温め、さらに30分間撹拌した。反応混合物を再び-78℃に再冷却し、THF (50 mL)中の6-イソプロポキシ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン (9 g, 0.0381 mol)を30分にわたって滴下して添加し、そして-78℃で撹拌した。1時間後に、ジエチルオキサレート(7.8 mL, 0.0571 mol)を滴下して-78℃で加え、反応混合物をゆっくりと0℃とし、そして1時間撹拌した。反応混合物を-5℃に冷却し、1.5N HC1の溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(100 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、所望の化合物(10.5 g, 92 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ.7.17-7.13 (d, J= 16 Hz, 1H), 6.61-6.59 (d, J= 24 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.47-4.24 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.54-5.53 (m, 1H), 1.21 (s, 6H)。
【０２３８】
工程7: 8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化８３】
0006625973.tif 000093
【０２３９】
(エチル(2Z)-ヒドロキシ(6-イソプロポキシ-7-メトキシ-4-オキソ-2H-クロメン-3(4H)-イリデン)アセテート(6.0 mg, 0.0223 mol)の、エタノール (150 mL)及び酢酸(150, mL)の混合物中の溶液に、3-チエニルヒドラジンヒドロクロリド(2.7 g, 0.0223 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(20 mL)とともに溶解し、水(20 mL)、ブライン (20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物 (6.5 g, 88 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-8.01 (dd, J= 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.83 (dd, J= 4 , 16 Hz, 1H), 7.35-7.34 (dd, J= 1.2, 4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.31-1.287 (m, 3H), 1.07 (s, 6H)。
【０２４０】
工程8: 8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化８４】
0006625973.tif 000094
【０２４１】
8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(4 g, 0.0108 mol)の、THF (70 mL)、H2O (20 mL)、MeOH (10 mL)の混合物中の溶液に、LiOH.H2O (1.4 g, 0.0326 mol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HClの溶液で酸性化した。ろ液を高真空下に乾燥し、所望の化合物 (3.3 g, 79 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (bs, 1H), 8.01-8.00 (dd, J= 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (dd, J= 4 , 16 Hz, 1H), 7.35-7.33 (dd, J= 1.2, 4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.07 (s, 6H)。
【０２４２】
工程9: 8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-1-メチル-アミド(19)
【化８５】
0006625973.tif 000095
【０２４３】
8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1.1 g, 0.0028 mol)のDCM (50 mL)中の撹拌されている溶液に、N-tert-ブチルメチルアミン(0.3 g, 0.0034 mol)、HATU (1.3 g, 0.0034 mol)及びDIPEA(0.8 mL, 0.0043 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水(20 mL)にクエンチし、ジクロロメタン (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル(8:2)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(1.1 g, 85 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-7.96 (dd, J= 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (dd, 7 = 4 , 16 Hz, 1H), 7.34-7.32 (dd, J= 1.2, 4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.39-3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (s, 6H)。m/z: 456 [M+H]+
【０２４４】
以下の化合物を例７に開示された手順と類似の手順を用いて調製した。
【表１０】
0006625973.tif 000096
【表１１】
0006625973.tif 000097
【０２４５】
以下の化合物を例１に開示された手順と類似の手順を用いて調製した。
【表１２】
0006625973.tif 000098
【表１３】
0006625973.tif 000099
【表１４】
0006625973.tif 000100
【表１５】
0006625973.tif 000101
【表１６】
0006625973.tif 000102
【表１７】
0006625973.tif 000103
【表１８】
0006625973.tif 000104
【表１９】
0006625973.tif 000105
【表２０】
0006625973.tif 000106
【表２１】
0006625973.tif 000107
【表２２】
0006625973.tif 000108
【表２３】
0006625973.tif 000109
【表２４】
0006625973.tif 000110
【表２５】
0006625973.tif 000111
【表２６】
0006625973.tif 000112
【表２７】
0006625973.tif 000113
【表２８】
0006625973.tif 000114
【表２９】
0006625973.tif 000115
【表３０】
0006625973.tif 000116
【表３１】
0006625973.tif 000117
【表３２】
0006625973.tif 000118
【表３３】
0006625973.tif 000119
【表３４】
0006625973.tif 000120
【表３５】
0006625973.tif 000121
【表３６】
0006625973.tif 000122
【表３７】
0006625973.tif 000123
【０２４６】
例８
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸メチル-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-エチル]-アミド(23)
【化８６】
0006625973.tif 000124
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-エチル]-アミド(22.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジメチル-ホルムアミド(0.50 ml)及び水素化ナトリウム(2.67 mg; 0.07 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、その後、ヨードメタン (0.00 ml; 0.05 mmol; 1.10 eq.) (1滴)を添加し、そして反応物を室温にて15分間撹拌した。水を添加し、そして生成物をEtOAcで抽出し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を高真空で乾燥し、その後、凍結乾燥し、所望の生成物(22.5mg, 99%)をオフホワイト固形分として提供した。
１H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 3.8 Hz, 3H)。m/z: 509 [M+H]+
【０２４７】
以下の化合物を上記の例８に開示された手順と類似の手順を用いて調製した。
【表３８】
0006625973.tif 000125
【表３９】
0006625973.tif 000126
【表４０】
0006625973.tif 000127
【表４１】
0006625973.tif 000128
【表４２】
0006625973.tif 000129
【表４３】
0006625973.tif 000130
【表４４】
0006625973.tif 000131
【表４５】
0006625973.tif 000132
【表４６】
0006625973.tif 000133
【表４７】
0006625973.tif 000134
【表４８】
0006625973.tif 000135
【表４９】
0006625973.tif 000136
【表５０】
0006625973.tif 000137
【表５１】
0006625973.tif 000138
【表５２】
0006625973.tif 000139
【０２４８】
例９
(8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-[4-(テトラヒドロ-フラン-2-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン (21)
【化８７】
0006625973.tif 000140
工程１:
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 85.68 eq.)中の8-イソブチル-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (70.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 ml; 0.22 mmol; 1.20 eq.)、1-boc-ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(0.04 ml; 0.22 mmol; 1.20 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.08 ml; 0.27 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温で2時間の撹拌の後に、反応混合物を水で洗浄し、そして1N HClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して4-(8-イソブチル7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(103.00 mg; 0.18 mmol)を白色フォームとして提供した。メタノール (1.00 ml; 24.69 mmol; 135.58 eq.)中の4-(8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(103.00 mg; 0.18 mmol)に塩化水素(0.46 ml; 1.82 mmol; 10.00 eq.) (ジオキサン中4M)を添加した。4時間の撹拌の後に、反応混合物を乾燥まで濃縮し、水で希釈した。混合物を凍結乾燥し、[1,4]ジアゼパン-1-イル-(8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノンを白色固形分として提供した。
【０２４９】
工程2:
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 242.64 eq.)中の[1,4] ジアゼパン-1-イル-(8-イソブチル7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.01 ml; 0.08 mmol; 1.20 eq.)、テトラヒドロ-2-フロ酸(0.01 ml; 0.13 mmol; 2.00 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオキシド(0.03 ml; 0.10 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、反応物を乾燥まで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(10.7mg, 30%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.59 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J= 4.9, 3.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.19 -1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 0.81 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。m/z: 565 [M+H]+
【０２５０】
例１０
7-メトキシ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド(22)
【化８８】
0006625973.tif 000141
工程1: マイクロ波バイアル中の8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (108.35 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)、[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (ii)とジクロロメタン (1:1)との錯体 (20.05 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)及び炭酸セシウム (0.25 ml; 0.49 mmol; 2.00 eq.) (水中3 モル溶液)を添加した。容器をシールし、真空化し、窒素でバックフィルした(3回)。反応物を100℃で30分間マイクロ波処理した。混合物をEtOAcで希釈し、そして水及び1N HC1で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、8-(l-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸を粗生成物として提供した。
【０２５１】
工程2: 
DCM (1.50 ml; 23.40 mmol; 95.64 eq.)中の8-(l-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (121.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)に、DIPEA (0.09 ml; 0.49 mmol; 2.00 eq.)、o-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(157.13 mg; 0.49 mmol; 2.00 eq.)及びn-tert-ブチルメチルアミン (0.06 ml; 0.49 mmol; 2.00 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、混合物を乾燥まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-(tert-ブチル-メチル-カルバモイル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-8-イル]-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (99 mg, 72%)。
【０２５２】
工程3: 
メタノール(3.00 ml; 74.06 mmol; 302.68 eq.)中の4-[3-(tert-ブチル-メチル-カルバモイル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-8-イル]-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(99.00 mg; 0.18 mmol)に塩酸(0.20 ml; 0.80 mmol; 3.27 eq.) (ジオキサン中4M)を添加した。室温にて1時間撹拌した後に、混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(33.8 mg, 34%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (d, J= 4.7 Hz, 3H)。m/z: 408[M+H]+
【０２５３】
例１１
[4-(アゼチジン-1-カルボニル)-アゼパン-1-イル]-(8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (26)
【化８９】
0006625973.tif 000142
DCM (2.00 ml; 31.20 mmol; 354.72 eq.)中の1-(8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル)アゼパン-4-カルボン酸 (45.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)に、DIPEA (0.02 ml; 0.13 mmol; 1.50 eq.)、アゼチジン(0.01 ml; 0.13 mmol; 1.50 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.08 ml; 0.13 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、反応混合物を乾燥まで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(24.5 mg, 51%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.41 (m, 2H), 4.59 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.86 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.42 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.68 (m, 6H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。m/z: 551 [M+H]+
【０２５４】
例１２
8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド (27)
【化９０】
0006625973.tif 000143
工程１：
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 50.24 eq.)中の8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (120.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.07 ml; 0.37 mmol; 1.20 eq.)、n-boc-1,3-ジアミノプロパン (81.16 mg; 0.47 mmol; 1.50 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.14 ml; 0.47 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、反応混合物を乾燥まで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、{3-[(8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(170 mg, 100 %)を白色固形分として提供した。
【０２５５】
工程２：
メタノール(4.00 ml; 98.75 mmol; 317.98 eq.)中の{3-[(8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ] -プロピル }-カルバミン酸tert-ブチルエステル (172.70 mg; 0.32 mmol)に、ジオキサン中の塩酸(0.31 ml; 1.24 mmol; 4.00 eq.)を添加した。室温にて18時間撹拌した後に、反応混合物を乾燥まで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(71.3 mg, 52%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.77 - 8.64 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。m/z: 443 [M+H]+
【０２５６】
例１３
8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 [3-(シクロブタンカルボニル-アミノ)-プロピル]-アミド (28)
【化９１】
0006625973.tif 000144
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 106.21 eq.)中の8-イソプロポキシ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド (27) (65.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.03 ml; 0.18 mmol; 1.20 eq.)、シクロブタンカルボン酸 (0.14 ml; 1.50 mmol; 10.21 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-1,3, 5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.13 ml; 0.22 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温にて18時間撹拌した後に、反応混合物を乾燥まで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(55.8 mg, 72%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (dt, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.31 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.03 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。m/z: 525[M+H]+
【０２５７】
例１４
シクロブタンカルボン酸 {1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1- チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-イル}-アミド (37)
【化９２】
0006625973.tif 000145
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 135.76 eq.)中の(4-アミノ-アゼパン-1-イル)-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (55.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.02 ml; 0.14 mmol; 1.20 eq.)、シクロブタンカルボン酸 (0.14 ml; 1.50 mmol; 13.05 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.10 ml; 0.17 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、反応混合物をNaHCO3で洗浄し、そしてDCMで抽出した。有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(60.3 mg, 94%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 3H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.18 -3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)。 m/z: 547 [M+H]+
【０２５８】
例１５
8-(1,2-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (38)
【化９３】
0006625973.tif 000146
水(0.10 ml)及びアセトン(0.40 ml)中の7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)に、4-メチルモルホリン4-オキシド(23.35 mg; 0.20 mmol; 3.00 eq.)及びオスニウムテトラオキシド(0.51 mg; 0.00 mmol; 0.03 eq.)を添加した。室温にて1時間撹拌した後に、混合物を飽和硫化ナトリウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(22.5 mg, 70%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51 (dd, J= 3.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.28 (dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。m/z: 486 [M+H]+
【０２５９】
例１６
1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸ジメチルアミド(41)
【化９４】
0006625973.tif 000147
DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 79.19 eq.)中の1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸 (100.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 ml; 0.24 mmol; 1.20 eq.)、ジメチルアミンヒドロクロリド(24.10 mg; 0.30 mmol; 1.50 eq.)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.17 ml; 0.30 mmol; 1.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(92.3 mg, 88%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (ddd, J= 13.8, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (d, 7 = 4.8 Hz, 3H)。m/z: 535 [M+H]+
【０２６０】
例１７
1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸メチルアミド (42)
【化９５】
0006625973.tif 000148
例１６と同様にして、1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸メチルアミドを、DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 79.19 eq.)中の1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸 (100.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)及びメチルアミンヒドロクロリド(13.30 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)から得た。所望の化合物は52 %収率(53.5 mg)で白色固形分として得られた。
1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.55 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J= 4.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.18 (dt, J= 14.5, 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.95 (dt, J= 9.5, 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 14.0, 4.8 Hz, 3H), 2.34 -2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (s, 3H)。m/z: 521 [M+H]+
【０２６１】
例１８
1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸アミド (43)
【化９６】
0006625973.tif 000149
DMSO (1.00 ml)中の1-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アゼパン-4-カルボン酸 (75.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)に、1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール) (119.72 mg; 0.74 mmol; 5.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて18時間撹拌し、その後、酢酸アンモニウム(34.17 mg; 0.44 mmol; 3.00 eq.)を添加し、そして反応を続けて、室温で2時間撹拌した。完了後、水を混合物に添加し、そして形成した固形分をろ過し、水で濯ぎ、所望の化合物(62.5 mg, 84%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.12 (dt, J= 14.7, 5.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.03 -1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)。m/z: 507 [M+H]+
【０２６２】
例１９
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3- カルボン酸 [3-(シクロブタンカルボニル-アミノ)-プロピル]-アミド (57)
【化９７】
0006625973.tif 000150
工程１：
例１２の工程１と同様に、(3-{[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (150mg, 0.39mmol)及びN-boc-1,3-ジアミノプロパン (102.5mg, 0.59mmol, 1.5 eq.)から得た。
【０２６３】
工程２：
例１２の工程２と同様に、7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミドを、(3-{ [7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル及びHC1 (ジオキサン中4M)から得た。
【０２６４】
工程３：
例１２の工程１と同様に、7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 [3-(シクロブタンカルボニル-アミノ)-プロピル]-アミドを、7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド (l00mg, 0.23 mmol)及びシクロブタンカルボン酸 (0.14 ml; 1.50 mmol; 6.58 eq.)から得た。所望の化合物は97%収率(115 mg)で白色固形分として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J= 12.3, 5.9 Hz, 2H), 3.34 (dd, J= 12.1, 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.32 (dt, J= 19.0, 9.7 Hz, 2H), 2.19 (dd, J= 18.8, 9.9 Hz, 2H), 1.98 (dd, J= 18.7, 8.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。m/z: 521 [M+H]+
【化９８】
0006625973.tif 000151
【０２６５】
例２０
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (89)
工程１: 2-ヒドラジノ-1,3-チアゾールヒドロクロリド
【化９９】
0006625973.tif 000152
2-アミノチアゾール(10.0 g, 100 mmol)及び濃塩酸(80 mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(6.90 g, 100 mmol)の水(50 mL)中の溶液を滴下して-10℃で添加した。反応混合物を同温度で10分間撹拌し、次いで、濃塩酸(20 mL)中の塩化スズ (II) (37.9 g, 200 mmol) を注意深く滴下して加え、溶液の温度が-10℃を超えないようにした。添加後に、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。得られた結晶をろ過により回収した。結晶をジエチルエーテルから再結晶化させ、所望の化合物(11.0 g, 97 %)を褐色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (bs, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.00-6.99 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.45 (bs, 3H)。m/z: 116 [M+H]+
【０２６６】
工程２：
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ [4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化１００】
0006625973.tif 000153
エチル-(6-ブロモ-7-メトキシ-4-オキソ-2H-クロメン-3(4H)-イリデン)(ヒドロキシ)アセテート(3.0 g, 0.0084 mol)の、エタノール(100 mL)及び酢酸(100 mL)の混合物中の溶液に、2-ヒドラジノ-1,3-チアゾールヒドロクロリド(1.9g, 0.0126 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(40 mL)とともに溶解し、水(20 mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(1.5g, 41 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37-4.32 (dd, J= 7.0, 14.2, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.34-1.31 (t, J= 7.1, 14.2, 3H)。m/z: 438 [M+H]+
【０２６７】
工程3:
エチル7-メトキシ-8-(2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化１０１】
0006625973.tif 000154
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(2.6 g, 0.0059 mol)のTHF (100 mL)中の溶液に、2,4,6-トリス-(2-メチル-プロぺニル)-シクロトリボロキサンピリジン錯体(2.9 g, 0.0089 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(417 mg, 0.0006 mol)及びトリリン酸カリウム(2.0 g, 0.0149 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そして水(10 mL)を室温で添加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてDCM (50 mL)で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(20 ml)、ブライン(20 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル及び(60-120)メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物 (2.2 g, 90 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.35-4.33 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.34-1.31 (t, J= 7.1, 14.2 Hz, 3H)。m/z: 412 [M+H]+
【０２６８】
工程4: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化１０２】
0006625973.tif 000155
エチル7-メトキシ-8-(2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(1 g, 0.0024 mol)の、THF (35 mL)、H2O (10 mL)、MeOH (5 mL)の混合物中の溶液に、LiOH.H2O (302 mg, 0.0073 mol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HCl溶液で酸性化した。分離された固形分をろ過し、そして高真空下に乾燥し、所望の化合物(900 mg, 97 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。m/z: 384 [M+H]+
【０２６９】
工程5: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド
【化１０３】
0006625973.tif 000156
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (900 mg, 0.0023 mol)のDCM (50 mL)中の溶液に、N-tert-ブチルメチルアミン (225 mg, 0.0028 mol)、HATU (1.1 g, 0.0028 mol)及びジイソプロピルエチルアミン (0.6 mL, 0.0035 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(10 mL, 10%)にクエンチし、DCM (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液(1 x 100 mL, 10 %溶液)、ブライン(100 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(850 mg, 80%)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.79-7.76 (dd, J= 3.5, 6.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。m/z: 453 [M+H]+
【０２７０】
例２１
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (90)
工程１：tert-ブチル1-(2-チエニル)ヒドラジンカルボキシレート
【化１０４】
0006625973.tif 000157
2-ブロモチオフェン (10 g, 0.0613 mol)のDMSO (200 mL)中の溶液に、tert-ブチルカルバゼート(16.3 g, 0.1227 mol)、炭酸セシウム(40 g, 0.1227 mol)、次いで、CuI (1.2 g, 0.0061 mol)及び4-ヒドロキシ-L-プロリン(1.6 g, 0.0123 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を80℃にて14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水 (100 mL)によりクエンチし、そして酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100 mL x 2)、ブライン(100 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル(7:3)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(3.0 g, 40%)を褐色液体として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89-6.87 (dd, J= 1.7, 5.4 Hz, 1H), 6.81-6.79 (dd, J= 3.4, 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。m/z: 115 [M+H]+
【０２７１】
工程２：2-チエニルヒドラジンヒドロクロリド
【化１０５】
0006625973.tif 000158
tert-ブチル 1-(2-チエニル)ヒドラジンカルボキシレート(4.3 g, 0.0201 mol)のジクロロメタン (20 mL)中の撹拌されている溶液に、ジオキサン(30 mL)中のHClを室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて8時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、所望の化合物(2.9 g, 96 %)を薄褐色液体として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (bs, 3H), 8.41 (bs, 1H), 7.07-7.05 (dd, J= 1.4, 5.4 Hz, 1H), 6.85-6.83 (dd, J= 3.6, 5.4 Hz, 1H), 6.72-6.71 (dd, J= 1.4, 3.7 Hz, 1H)。m/z: 115 [M+H]+
【０２７２】
工程3: エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(2-チエニル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化１０６】
0006625973.tif 000159
エチル-(6-ブロモ-7-メトキシ-4-オキソ-2H-クロメン-3(4H)-イリデン)(ヒドロキシ)アセテート(6.0 g, 0.0168 mol)の、エタノール(100 mL)及び酢酸(100 mL)の混合物中の溶液に、2-チエニルヒドラジンヒドロクロリド(2.9 g , 0.0252 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(40 mL)とともに溶解し、水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(4.0 g, 55 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.82 (dd, J= 1.2, 5.5 Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J= 1.2, 3.6 Hz, 1H),7.24-7.22 (dd, J= 3.8, 5.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33-4.28 (dd, J= 7.1, 14.2 Hz. 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32- 1.28 (t, J= 7.1, 14.2 Hz, 3H)。m/z: 437 [M+H]+
【０２７３】
工程４: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
【化１０７】
0006625973.tif 000160
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(2-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(3.8 g, 0.0087 mol)のTHF (100 mL)中の溶液に、2,4,6-トリス-(2-メチル-プロぺニル)-シクロトリボロキサンピリジン錯体(4.3 g, 0.0131 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(306 mg, 0.0004 mol)及びトリリン酸カリウム(2.4 g, 0.0174 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気し、そして水(10 mL)を室温で添加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてDCM (50 mL)で洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、粗生成物をDCM (200 mL)中に溶解し、水(20 ml)、ブライン(20 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(2.5 g, 70 %)を薄黄色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.77 (dd, J= 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.46-7.45 (dd, J= 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.20-7.18 (dd, J= 3.7, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.33-4.27 (dd, J= 7.1,14.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.73 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J= 1.2 Hz,3H), 1.32-1.28 (t, J= 7.1,14.2 Hz, 3H)。m/z: 411 [M+H]+
【０２７４】
工程5: 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化１０８】
0006625973.tif 000161
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1 g, 0.0024 mol)の、THF (35 mL)、H2O (10 mL)、MeOH (5 mL)の混合物中の溶液に、LiOH.H2O (303 mg, 0.0073 mol)を室温で添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HC1溶液で酸性化した。分離された固形分をろ過し、そして高真空下に乾燥し、所望の化合物(800 mg, 75 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (bs, 1H), 7.78-7.76 (dd, J= 1.4, 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.44 (dd, J= 1.4 , 3.7 Hz, 1H), 7.19-7.17 (dd, J= 3.7, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。m/z: 383 [M+H]+
【０２７５】
工程６：7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド
【化１０９】
0006625973.tif 000162
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (800 mg, 0.0021 mol)のDCM (50 mL)中の溶液に、 N-tert-ブチルメチルアミン (220 mg, 0.0025 mol)、HATU (950 mg, 0.0025 mol)及びジイソプロピルエチルアミン (0.6 mL, 0.0032 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(10 mL, 10%)にクエンチし、DCM (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液(1 x 100 mL, 10%溶液)、ブライン(100 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(850 mg, 90%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.73 (dd, J= 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.41 (dd, J= 1.4, 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (dd, J= 3.8, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (s, 3H) 1.73 (s, 3H), 1.41 (s,12 H)。m/z: 452 [M+H]+
【０２７６】
例２２
8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (91)
工程１: 8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
【化１１０】
0006625973.tif 000163
7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.2 g, 0.0027 mol)の、メタノール及び酢酸エチル混合物(100 mL)中の溶液に、炭素上のパラジウム(20 %, 0.24 g)を添加した。反応混合物を3バールの圧力下に8時間室温にて水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過して触媒を除去し、そしてろ液を真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(1.1 g, 90 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.79 (dd, J= 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (dd, J= 1.4, 3.7 Hz, 1H), 7.20-7.18 (dd, J= 3.7, 5.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.33-4.27 (dd, J= 7.0,14.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.12-2.10 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.32-1.28 (t, J= 7.1,14.2 Hz, 3H), 0.86-0.85 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
【０２７７】
工程２：8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化１１１】
0006625973.tif 000164
8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.1 g, 0.0027 mol)の、THF (35 mL)、H2O (10 mL)、MeOH (5 mL)の混合物中の溶液に、LiOH.H2O (332 mg, 0.0080 mol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして1.5N HC1溶液で酸性化した。分離された固形分をろ過し、所望の化合物(900 mg, 88 %)をオフホワイト固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (bs, 1H), 7.79-7.78 (dd, J= 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (dd, J= 1.4 , 3.7 Hz, 1H), 7.19-7.17 (dd, J= 3.8, 5.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.73 (s, 3H),2.12-2.10 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 0.71-0.70 (d, J= 6.6 Hz 6H)。 m/z: 385 [M+H]+
【０２７８】
工程３: 8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド
【化１１２】
0006625973.tif 000165
8-イソブチル-7-メトキシ-1-チオフェン-2-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (900 mg, 0.0023 mol)のDCM (50 mL)中の溶液に、N-tert-ブチルメチルアミン (245 mg, 0.0028 mol)、HATU (1.0 g, 0.0028 mol)及びジイソプロピルエチルアミン (0.6 mL, 0.0038 mol)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(10 mL, 10％)にクエンチし、DCM (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液(100 mL, 10 %溶液)、ブライン(100 mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、所望の化合物(800 mg, 75%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.75 (dd, J= 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.37(dd, J= 1.4 , 3.7 Hz, 1H), 7.18-7.15 (dd, J= 3.7, 5.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (s, 3H),3.12 (s, 3H), 2.12-2.10 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.41 (s, 9H) 0.71- 0.70 (d, J= 6.6 Hz 6H)。m/z: 454 [M+H]+
【化１１３】
0006625973.tif 000166
【０２７９】
例２３
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-(8-イソブチルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (97)
工程１：8-イソブチルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3- c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化１１４】
0006625973.tif 000167
[1,4]ジオキサン(3.00 ml)中に懸濁された8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)に、2-メチル-プロパン-1-チオール(33.22 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)、酢酸パラジウム(2.76 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(14.21 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)及び炭酸カリウム(101.81 mg; 0.74 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を120℃で8日間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、生成物8-イソブチルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸を黄色粗生成物として提供した。
【０２８０】
工程２：(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-(8-イソブチルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン
【化１１５】
0006625973.tif 000168
DCM (3.00 m1, 46.80 mmol; 243.67 eq.)中に懸濁された8-イソブチルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (80.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.17 ml; 0.29 mmol; 1.50 eq.)、3,3-ジメチル-モルホリン (0.14 ml; 0.29 mmol; 1.50 eq.)及びエチル-ジイソプロピルアミン (0.10 ml; 0.58 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。混合物を濃縮して、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(40 mg, 40%)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.98 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.60 (七重項, 1H), 1.42 (s, 6H), 0.91 (d, 6H)。m/z = 514 [M+H]+
【０２８１】
例２４
8-イソプロピルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (52)
【化１１６】
0006625973.tif 000169
例23と同様に、8-イソプロピルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミドを8-イソプロピルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (170 mg, 0.42 mmol)及びn-tert-ブチルメチルアミン (73.63 mg, 0.84 mmol, 2eq.)から白色固形分として15％収率(29 mg)で得た。m/z =472[M+H]+, HPLC保持時間= 6.45分。
【０２８２】
例２５
7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (79)
【化１１７】
0006625973.tif 000170
DCM (2mL)中の8-イソプロピルスルファニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (24 mg, 0.05 mmol)に、3-クロロ過安息香酸(11.40 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて2時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(8 mg, 32 %)を白色固形分として提供した。m/z = 504 [M+H]+, HPLC 保持時間= 4.40分
【０２８３】
例２６
(8-シクロプロパンスルホニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノン (106)
【化１１８】
0006625973.tif 000171
工程１：8-(シクロプロピルスルホニル)-7-メトキシ-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化１１９】
0006625973.tif 000172
N,N-ジメチル-ホルムアミド (3.00 ml)中に懸濁された8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム(47.19 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)、ヨウ化銅(23.38 mg; 0.12 mmol; 0.50 eq.)及びN,N’-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン(0.04 ml; 0.37 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を90℃に18時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、そして凍結乾燥して、8-(シクロプロピルスルホニル)-7-メトキシ-1-(チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸を青色粗製固形分として提供した。
【０２８４】
工程２: (8-シクロプロパンスルホニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノン
例２３の工程2と同様にして、(8-シクロプロパンスルホニル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノンを8-(シクロプロピルスルホニル)-7-メトキシ-1-(チオフェン-3-イル)-1 ,4ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)及び3,3-ジメチル-モルホリン (0.05 ml; 0.10 mmol; 1.50 eq.)から得た。所望の化合物は12 mg (33 %)の収量で青色固形分として得られた。
LCMS: m/z = 530 [M+H]+HPLC 保持時間= 3.24分
【０２８５】
例２７
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4- ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (112)
【化１２０】
0006625973.tif 000173
工程１: 7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
例２６（工程１）と同様にして、7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸を8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)及びプロパン-2-スルフィン酸ナトリウム(47.94 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)から粗製青色固形分として得た。
【０２８６】
工程２: (3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン
例２６（工程２）と同様にして、(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1 ,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノンを7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (100.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)及び3,3-ジメチル-モルホリン (0.17 ml; 0.35 mmol; 1.50 eq.)から8.2%収率(10 mg)で青色固形分として得た。LCMS: m/z = 532 [M+H]+, HPLC 保持時間= 3.25分
【０２８７】
例２８
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (127)
【化１２１】
0006625973.tif 000174
工程１： 7-メトキシ-8-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
例２６（工程1）と同様にして、7-メトキシ-8-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸を8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)及び2-メチル-プロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(53.10 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)から青色固形分として得た。
【０２８８】
工程２：(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン
例２６（工程２）と同様にして、(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノンを7-メトキシ-8-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)及び3,3-ジメチル-モルホリン (46.22 mg; 0.40 mmol; 6.00 eq.)から白色固形分として13.7 %収率(5 mg)で得た。LCMS: m/z = 546 [M+H]+, HPLC 保持時間= 3.56分。
【０２８９】
例２９
7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3c]ピラゾール-3-カルボン酸(3-ヒドロキシメチル-オキセタン-3-イル)-アミド (187)
【化１２２】
0006625973.tif 000175
例27と同様にして、7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-ヒドロキシメチル-オキセタン-3-イル)-アミドを7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (70.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.)及び (3-アミノ-オキセタン-3-イル)-メタノール(24.92 mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.)から白色固形分として25 %収率(21 mg)で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.45 (七重項, 1H), 1.08 (d, 6H)。m/z = 520 [M+H]+
【０２９０】
例３０
7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-オキセタン-3-イル)-アミド (188)
【化１２３】
0006625973.tif 000176
例２７と同様にして、7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸(3-メチル-オキセタン-3-イル)-アミドを7-メトキシ-8-(プロパン-2-スルホニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (70.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.)及び3-メチル-オキセタン-3-イルアミンヒドロクロリド(29.87 mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.)から白色固形分として34 %収率(28 mg)で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (七重項, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.07 (d, 6H)。m/z = 504 [M+H]+
【０２９１】
例３１
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[8-(l-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (131)
【化１２４】
0006625973.tif 000177
THF (3.00 ml)中に懸濁された(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-8-(2-メチル-プロぺニル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)に、メチルスルファニルメタンをボラン(16.63 mg; 0.22 mmol; 1.50 eq.)とともに添加した。反応物を室温にて２時間撹拌した。その後、NaOH (2N溶液)を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を逆相分取-HPLC (45〜60 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)を用いて精製し、所望の生成物(19 mg, 26 %)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.86 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 1.61 (七重項, 1H), 1.42 (d, 6H), 0.74 (d, 3H), 0.68 (d, 3H)。m/z = 498 [M+H]+
【０２９２】
例３２
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-8-(5-トリメチルシラニル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (139)
【化１２５】
0006625973.tif 000178
エトキシエタン(3.00 ml)中に0℃で懸濁されたジアゾメチル-トリメチル-シラン(0.17 ml; 0.33 mmol; 3.00 eq.)に、n-ブチルリチウム(0.09 ml; 0.22 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、3-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-8-カルボニトリル(50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)を添加し、そして反応物を0℃にてさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、そして室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(18 mg, 29 %)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 0.06 (s, 9H)。m/z = 565 [M+H]+
【０２９３】
例３３
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-8-(5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン(161)
【化１２６】
0006625973.tif 000179
THF (3.00 ml)中に溶解した(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-[7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-8-(5-トリメチルシラニル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-メタノン (34.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.) に、テトラブチル-アンモニウムフルオリド(THF中1M) (0.30 ml; 0.30 mmol; 5.00 eq.)を添加し、そして反応物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取-HPLC (35〜40 % CH3CN、 H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、所望の生成物(36 mg, 82 %)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6) (テトラブチルアンモニウム塩): δ 7.89 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 9H), 1.64-1.52 (m, 9H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (七重項, 9H), 0.94 (t, 12H)。 m/z = 493 [M+H]+
【０２９４】
例３４
(8-アミノメチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノン (166)
【化１２７】
0006625973.tif 000180
工程１:エチル8-シアノ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4.3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化１２８】
0006625973.tif 000181
エチル8-ブロモ-7-メトキシ-1-(3-チエニル)-1,4-ジヒドロ-クロメノ [4,3-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(2 g, 0.0459 mol)のNMP (50 mL)中の溶液に、CuI(90 mg, 0.5 mmol)、次いで、CuCN (825 mg, 9.1 mmol)をシールされたチューブ中で添加した。反応混合物を160℃に16時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール (9:1)を溶離剤として用いて精製した。生成物をアセトニトリルで研和し、そしてろ過して、所望の化合物(0.7 g, 83 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05-8.04 (dd, J= 1.4, 3.1 Hz, 1H), 7.90-7.88 (dd, J= 3.2, 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.35 (dd, J= 1.4, 5.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 1.32-1.28 (t, J= 12.9 Hz, 3H)。m/z = 382 [M+H]+
【０２９５】
工程２: 8-シアノ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
メタノール(6.00 ml; 177.52 mmol; 225.69 eq.)中に溶解した8-シアノ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(300.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.)に、水酸化カリウム(66.20 mg; 1.18 mmol; 1.50 eq.)及び水 (0.60 ml)を添加した。反応混合物を50℃に2時間加熱した。反応物を濃縮し、そして凍結乾燥して、粗製の所望の生成物をグレイ固形分として提供した。
【０２９６】
工程３：3-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-8-カルボニトリル(86)
【化１２９】
0006625973.tif 000182
DCM (6.00 ml; 93.60 mmol; 122.50 eq.)中に懸濁された8-シアノ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (270.00 mg; 0.76 mmol; 1.00 eq.)に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(1.35 ml; 2.29 mmol; 3.00 eq.)、3,3-ジメチル-モルホリン (176.01 mg; 1.53 mmol; 2.00 eq.)及びエチル-ジイソプロピルアミン (0.38 ml; 2.29 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(309 mg, 90 %)を白色固形分として提供した。LCMS: m/z = 451 [M+H]+
【０２９７】
工程４: (8-アミノメチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノン
【化１３０】
0006625973.tif 000183
3-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-8-カルボニトリル(50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)をメタノール中のアンモニア(10.00 ml; 20.00 mmol; 180.20 eq.)中に溶解させ、そして反応混合物をH-キューブを通して完全H2圧力下にラネーニッケルカートリッジを70℃で2時間用いて操作した。混合物を濃縮して、そして逆相分取-HPLC (35〜45 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(7 mg, 14 %)。LCMS: m/z = 455 [M+H]+, HPLC保持時間= 2.71分
【０２９８】
例３５
N-[3-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-8-イルメチル]-アセトアミド (175)
【化１３１】
0006625973.tif 000184
DCM (2.00 ml; 31.20 mmol; 709.11 eq.)中に懸濁された(8-アミノメチル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノン (20.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.04 ml; 0.07 mmol; 1.50 eq.)、酢酸(3.96 mg; 0.07 mmol; 1.50 eq.)及びエチル-ジイソプロピルアミン (0.02 ml; 0.13 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を濃縮して、そして逆相分取-HPLC (32〜38 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、所望の生成物(4 mg, 18%)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91-7.76 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.74-6.61 (m, 2H), 5.37-5.26 (m, 2H), 4.14 (s, 0.5H), 3.96 (d, 3.5H), 3.84-3.69 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.05 (s, 0.5H), 1.91 (s, 0.5H), 1.86 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 6H)。m/z = 497 [M+H]+
【０２９９】
例３６
8-シアノ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (12)
【化１３２】
0006625973.tif 000185
NMP (5 mL)中の8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (210 mg, 0.44 mmol)に、CuCN(43.5 mg, 0.48 mmol, 1.1 eq.)及びCuI (8.4 mg, 0.044mmol 0.1 eq.)を添加した。反応物を170℃で70分間マイクロ波処理した。混合物を逆相分取HPLCにより精製し、所望の生成物(l0mg, 5 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (ddd, J= 4.7, 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。m/z = 423 [M+H]+
【０３００】
例３７
7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミド (179)
【化１３３】
0006625973.tif 000186
8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-メチル-オキセタン-3-イル)-アミド (1.00 g; 2.10 mmol; 1.00 eq.)に1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(652.08 mg; 3.15 mmol; 1.50 eq.)、酢酸パラジウム (23.57 mg; 0.10 mmol; 0.05 eq.)、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(86.18 mg; 0.21 mmol; 0.10 eq.)、炭酸カリウム(870.42 mg; 6.30 mmol; 3.00 eq.)、ジオキサン(10.00 ml)及び水(1.00 ml)を添加した。反応混合物を120℃で24時間加熱した。混合物を濃縮し、ろ過し、そして逆相分取-HPLC (35〜45 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、加水分解された生成物(14 mg, 1.3 %)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 5H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。m/z = 495 [M+H]+
【０３０１】
例３８
7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミド (185)
【化１３４】
0006625973.tif 000187
例３７と同様の手順を用いて、7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミドを8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (3-メチル-オキセタン-3-イル)-アミド (1.00 g;2.10 mmol; 1.00 eq.)及び1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (655.19 mg; 3.15 mmol; 1.50 eq.)から白色固形分として2 %収率 (20 mg)で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。m/z = 496 [M+H]+
【０３０２】
例３９
7-メトキシ-8-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (194)
【化１３５】
0006625973.tif 000188
酢酸(3.00 ml)中に懸濁された8-(2,5-ジヒドロ-フラン-3-イル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)に、炭素上パラジウム(0.02 ml; 0.32 mmol; 5.00 eq.)を添加した。フラスコをゴム栓でキャップし、そして水素バルーンを上に付けた。反応混合物を室温にて18時間撹拌した。トリエチルアミンを添加し、混合物をセライトを通してろ過し、そして混合物を逆相分取-HPLC (55〜63 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、所望の生成物 (11 mg, 37 %)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (d, 2H), 3.85 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.43 (五重項, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 10H)。 m/z = 468 [M+H]+
【０３０３】
例４０
7-メトキシ-8-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (201)
【化１３６】
0006625973.tif 000189
例３９と同様にして、7-メトキシ-8-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミドを、8-(4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル)-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミド (65.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)から白色固形分として9%収率(6 mg)で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.93 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (q, 2H), 4.90 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.85- 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.50- 1.40 (m, 10H)。 m/z = 468 [M+H]+
【０３０４】
例４１
7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステル (180)
【化１３７】
0006625973.tif 000190
工程１：
DCM (10.00 ml; 156.01 mmol; 127.06 eq.)中に懸濁された8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (500.00 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.)に、(1S,3S)-3-アミノ-シクロペンタノールヒドロクロリド(253.43 mg; 1.84 mmol; 1.50 eq.)、[(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-ジメチルアミノ-メチレン]-ジメチル-アンモニウムテトラフルオロボレート(788.43 mg; 2.46 mmol; 2.00 eq.)及びエチル-ジイソプロピルアミン (0.61 ml; 3.68 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。混合物を濃縮して、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 ((1S,3S)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド及び8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステルの混合物(合計247 mg, 41 %)を白色固形分として提供した。
【化１３８】
0006625973.tif 000191
【０３０５】
工程２：
8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 ((1S,3S)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド及び8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステル(120.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)の混合物に、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (76.37 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)、酢酸パラジウム (2.75 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.)、ジシクロヘキシル-(2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(10.05 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)、炭酸カリウム(101.46 mg; 0.73 mmol; 3.00 eq.)、ジオキサン(4.00 ml)及び水(0.40 ml)を添加した。反応混合物を140℃で18時間加熱した。混合物を濃縮して、その一部分をフラッシュクロマトグラフィー(KPNH, 80〜100 % EtOAc/ヘキサン、0〜20 % MeOH/EtOAc) により精製し、7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 ((1S,3S)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド (78 mg, 65 %)を白色固形分として提供した。粗材料の残部を逆相分取-HPLC (35〜45 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステル(5 mg, 4.2 %)を白色固形分として提供した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 1.32 (d, 12H)。m/z = 492 [M+H]+
【０３０６】
例４２
7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3- c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステル(181)
【化１３９】
0006625973.tif 000192
例４１と同様にして、7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステルを、8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (1S,3S)-3-アミノ-シクロペンチルエステルを3 %収率(3 mg)で白色固形分として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.09 (s, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 1.48 - 1.14 (m, 12H)。m/z = 491 [M+H]+
【０３０７】
例４３
7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert- ブチル-メチル-アミド (133)
【化１４０】
0006625973.tif 000193
8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル-メチル-アミド (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)にボロン酸、[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (ii)のジクロロメタンとの錯体 (1:1) (24.00 mg; 0.03 mmol; 0.20 eq.)、炭酸セシウム(143.63 mg; 0.44 mmol; 3.00 eq.)、ジオキサン(2.00 ml; 23.47 mmol; 159.74 eq.)及び水(0.20 ml)を添加した。反応物を120℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相分取-HPLC (45〜55 % CH3CN、H2O中0.1 % NH4OH中)により精製し、7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル-メチル-アミドを主要生成物として白色固形分として提供した(30 mg, 51 %)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.94 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。m/z = 398 [M+H]+
【０３０８】
例４４
(2-メトキシメチル-2-メチル-ピロリジン-1-イル)-(7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (183)
【化１４１】
0006625973.tif 000194
例４３と同様にして、(2-メトキシメチル-2-メチル-ピロリジン-1-イル)-(7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノンを、(2-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピロリジン-1-イル)-(7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノンから白色固形分として得た(13 mg, 50 %)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.16 -2.07 (m, 1H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。m/z = 443 [M+H]+
【０３０９】
例４５
(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-(7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3- c]ピラゾール-3-イル)-メタノン (128)
【化１４２】
0006625973.tif 000195
例４３と同様にして、(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-(7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-メタノンを、(8-ブロモ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノンから白色固形分として得た(13 mg, 46 %)。
LCMS: m/z =すべて[M+H]+, HPLC保持時間= 3.65 分
【０３１０】
例４６
7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3,8-ジカルボン酸 8-アミド3-(tert-ブチル-メチル-アミド) (50)
工程１： 8-カルバモイル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
【化１４３】
0006625973.tif 000196
DMSO (4 mL)中の8-シアノ-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (45.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.) (例34)に、H2O2(0.12 ml; 1.27 mmol; 10.00 eq.)及び2.0M NaOH水溶液(0.64 ml; 1.27 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌した。混合物を逆相HPLCにより精製し、所望の生成物(17 mg, 35 %)を白色固形分として提供した。
【０３１１】
工程２：7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3,8-ジカルボン酸8-アミド 3-(tert-ブチル-メチル-アミド)
【化１４４】
0006625973.tif 000197
DCM (1.00 ml; 46.80 mmol; 1022.39 eq.)中の8-カルバモイル-7-メトキシ-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (17 mg, 0.05 mmol)に、DIPEA (0.02 ml; 0.09 mmol; 2.00 eq.)、o-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(29.40 mg; 0.09 mmol; 2.00 eq.)及びN-tert-ブチルメチルアミン (0.01 ml; 0.09 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応物を室温にて30分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして逆相分取HPLCにより精製し、所望の生成物(2.5 mg, 11 %)を白色固形分として提供した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.26 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。m/z = 441 [M+H]+
例４７
以下の化合物を例１に開示された手順と類似の手順を用いて調製した。
【表５３】
0006625973.tif 000198
【表５４】
0006625973.tif 000199
例４８
N-(1,3-ジヒドロキシ-2メチルプロパン-2-イル)-7-メトキシ-N-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド (217)
【化１４５】
0006625973.tif 000200
化合物116 (MSC2501240) (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)を水(2.00 ml)中の塩酸中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取-HPLC (H2O中の0.1 % NH4OH中 32〜38 % CH3CN)に適用し、所望の生成物7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イル-1,4-ジヒドロ-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-メチル-アミド (19.00 mg; 0.04 mmol)を白色固形分(61%)として提供した。LCMS: m/z = 513 [M+H]+, HPLC 保持時間: 2.67分。
【０３１２】
例４９
CHO FSHR細胞+ EC20FSHにおける環式AMP産生のEC50 (アッセイA)
１ウェルあたり2500のCho-FSHR-LUC-1-1-43細胞を5 μlのフェノールレッドを含まないDMEM/F12 + 1% FBS中に播種した。細胞を384ウェルの固体の白色低体積プレート(Greiner 784075)にMultidropにより播種した。DMEM/F12 + 0.1 % BSA中の2X EC20FSH/IBMX、100 μlをマルチドロップにより、384のウェルプレート中でスタンプされた試験化合物2 μlに添加する（化合物を1:50に希釈する)ことにより、細胞をアッセイした。最終FSH濃度は0.265 pMであり、そして最終IBMX濃度は200 μＭであった。化合物プレートマップは下記のとおりであった:カラム１：2 μｌのDMSO; カラム２： 2 μｌのDMSO; カラム3〜12及び13〜24: 2 μｌの試験化合物（100% DMSO中で1:4希釈）、又は、2 μｌのFSH（DMEM/F12+0.1% BSA中で1:4希釈）。FSHの出発濃度は50 nMであった(最終濃度は0.5 nMであった)。さらに、カラム23は0.5 nMの最終濃度で2 μｌのEC100FSH 参照(100X) (DMEM/F12 + 0.1% BSA中で希釈)を含み、そしてカラム24は2 μｌの1 mM AS707664/2参照化合物2を含んだ。5 μｌの化合物+ EC20 FSH混合物を細胞プレートに移した(5 μｌの細胞媒体に1:2希釈)。プレートを37℃で1時間インキュベートした。10 μlの混合HTRF (CisBio # 62AM4PEC)試薬を１ウェルあたり添加し、そして室温で1時間インキュベートした。cAMP HTRF -低体積384ウェルプロトコールを用いてEnvisionでプレートを読んだ。読み出し情報は計算蛍光比(665 nm / 620 nm)であった。百分率(%)で示された値はFSH標準の最大応答に対するアゴニストの特定の濃度での％効果（応答）を示す。結果は下記に提供される。
【０３１３】
例５０
ラット顆粒層 EC50FSH (アッセイB)
アッセイをYanofsky ら (2006) Allosteric activation of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor by selective, non-peptide agonists(本発明の開示中に参照により取り込むJBC 281(19): 13226-13233)の教示に従って行った。結果を下記に提供する。
【０３１４】
データは下記のとおりに解釈される。
+ > 5 μＭ;
++ >l〜5 μＭ;
+++ > 0.1〜1 μＭ;
++++ < 0.1 μＭ。
【表５５】
0006625973.tif 000201
【表５６】
0006625973.tif 000202
【表５７】
0006625973.tif 000203
【表５８】
0006625973.tif 000204
【表５９】
0006625973.tif 000205
【表６０】
0006625973.tif 000206
【表６１】
0006625973.tif 000207
【表６２】
0006625973.tif 000208
【０３１５】
例５１
医薬製剤
(A)注射バイアル：本発明に係る活性成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの３ｌの二回蒸留した水中の溶液を、２N塩酸を用いてpH 6.5に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下でシールする。各注射バイアルは5 mgの活性成分を含む。
【０３１６】
(B)座薬: 本発明に係る活性成分20 gを大豆レシチン100 g及びココアバター1400 gとともに溶解した混合物をモールド中に注ぎ、そして冷却させる。各座薬は活性成分20 mgを含む。
【０３１７】
(C) 溶液:二回蒸留した水940 ml中で、本発明に係る活性成分1g、NaH2PO4・2 H2O、9.38g、Na2HPO4・12 H2O、28.48g及びベンズアルコニウムクロリド、0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、そして溶液を1 lとし、そして放射線照射により無菌化する。この溶液は点眼薬の形態で使用されうる。
【０３１８】
(D)軟膏: 本発明に係る活性成分500 mgをワセリン99.5 gと無菌条件で混合する。
【０３１９】
(E) 錠剤: 本発明に係る活性成分1 kg、ラクトース4 kg、ポテトデンプン1.2 kg、タルク0.2 kg及びステアリン酸マグネシウム0.1 kgの混合物をプレスして各錠剤が活性成分10 mgを含むように従来の様式で錠剤を提供する。
【０３２０】
(F) コーティング錠:錠剤を例Eに類似的にプレスし、そして次いで、スクロース、ポテトデンプン、タルク、トラガンス及び染料のコーティングにより従来の様式でコーティングする。
【０３２１】
(G)カプセル剤: 各カプセルが活性成分20 mgを含むようにして、従来の様式で、本発明に係る活性成分2 kgを硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０３２２】
(H) アンプル: 二回蒸留した水60 l中の本発明に係る活性成分1 kgの溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌条件下にシールする。各アンプルは活性成分10 mgを含む。
【０３２３】
(I) 吸入スプレー: 本発明に係る活性成分14 gを等張性NaCl、10 1中に溶解し、そして溶液を、ポンプ機構を含む市販スプレー容器中に移す。溶液を口又は鼻の中にスプレーすることができる。1回スプレーショット（約0.1 ml)は約0.14 mgの用量に対応する。
【０３２４】
幾つかの本発明の実施形態を本明細書中に記載してきたが、基本的な実施例は本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更されうることが明らかである。それゆえ、本発明の範囲は実施例により示された特定の実施形態によるのではなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることが理解されるであろう。