(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006618120.tif 000176
（式中、−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）であり；
＝Ｘは、＝Ｏであり；
−Ｚ−は、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−ＣＲ６Ｒ７−であり；
−ＺＡ−は、−ＮＲ５Ａ−であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０であり；
ｍは、１または２であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−であり；
−Ｙ−は、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
環Ｃは、置換若しくは非置換のピラゾールまたは置換若しくは非置換のピリジンであり；
Ｒ１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはＲ２は、−Ｙ−Ｂと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ４は、１つのＲ８と一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
Ｒａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよい）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化２】
0006618120.tif 000177
を除く）またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ｍ＝２である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
−Ｚ−が−ＮＲ５−である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子である、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子であり、環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
環Ｃが、式：
【化３】
0006618120.tif 000178
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される基である、請求項６または７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１３が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ’’）：
【化４】
0006618120.tif 000179
（式中、
＝Ｘは、＝Ｏであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換のピラゾールまたは置換若しくは非置換のピリジンであり；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｙは、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｄは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｅは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ’’’）：
【化５】
0006618120.tif 000180
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ５Ａは、請求項１と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ＴｒｋＡ阻害剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴｒｋＡの阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Tropomyosin receptor kinase（Ｔｒｋ）ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経栄養因子（ニューロトロフィン；ＮＴ）と総称される液性因子の受容体として機能する。Ｔｒｋファミリーとしては、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親和性受容体であるＴｒｋＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５の高親和性受容体であるＴｒｋＢ、ならびにＮＴ−３の高親和性受容体であるＴｒｋＣの３つのサブタイプが知られており、生体内で様々な機能を発揮することが知られている。ＴｒｋＡは、主に末梢神経や脳の神経細胞に発現し生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っていることが知られており、その遺伝的変異は無痛無汗症となることが知られている（特許文献１および２、非特許文献１−３）。ＮＧＦによって末梢神経のＴｒｋＡが活性化されると、痛覚過敏が惹起されることが知られている（非特許文献４−６）。抗ＮＧＦ抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、あるいはＴｒｋ阻害剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛の様々な痛みにＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ−Ｔｒｋシグナルが関与していることが報告されている（特許文献１および２、非特許文献７および８）。
また、Ｔｒｋは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、ＴｒｋＡのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Ｔｒｋ阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている（特許文献１および２、非特許文献９−１２）。また、ＴｒｋＡは、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、ＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ−Ｔｒｋシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている（特許文献１および２）。加えて、ＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている（特許文献１）。また、ＮＴ−Ｔｒｋシグナルは、シェーグレン症候群（特許文献１）、子宮内膜症（特許文献１）への関与が報告されている。また、ＴｒｋＡはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている（特許文献１）。そのため、ＴｒｋＡのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物が特許文献１−１５および非特許文献６、１３−１４に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
特許文献１６−１９および非特許文献１５−１６には、疼痛治療に有用なシクロヘキサンを有する化合物が開示されているが、ＴｒｋＡ阻害活性については示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０７８３２５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／１６１９１９号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１２／１５８４１３号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／０７８４５４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／０７８４１７号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１４／０７８４０８号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１４／０７８３７８号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１４／０７８３７２号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１４／０７８３３１号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０７８３２８号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０７８３２３号明細書
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０７８３２２号明細書
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０５３９６７号明細書
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０５３９６５号明細書
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０５３９６８号明細書
【特許文献１６】国際公開第９９／１６４３１号明細書
【特許文献１７】欧州特許公開第３７２４６６号明細書
【特許文献１８】米国特許４９０６６５５号明細書
【特許文献１９】米国特許４８５５３１６号明細書
【０００４】
【非特許文献１】Clinical Science、第110巻、175-191頁、2006年
【非特許文献２】Nature Reviews Neuroscience、第4巻、299-309頁、2003年
【非特許文献３】Clinical Genetics、第82巻、341-350頁、2012年
【非特許文献４】Anesthesiology、第115巻、189-204頁、2011年
【非特許文献５】Journal of Neurochemistry、第124巻、276-289頁、2013年
【非特許文献６】Expert Opinion on Therapeutic Patents、第24巻、731-744頁、2014年
【非特許文献７】Bone、第48巻、389-398頁、2011年
【非特許文献８】Molecular Pain、第6巻、87頁、2010年
【非特許文献９】Dermato-Endocrinology、第3巻、32-36頁、2011年
【非特許文献１０】Leukemia、第21巻、2171-2180頁、2007年
【非特許文献１１】Cancer Research、第62巻、986-989頁、2002年
【非特許文献１２】Nature Medicine、第19巻、1469-1472頁、2013年
【非特許文献１３】Journal of Medicinal Chemistry、第57巻、5800-5816頁、2014年
【非特許文献１４】Expert Opinion on Therapeutic Patents、第19巻、305-319頁、2009年
【非特許文献１５】Journal of Medicinal Chemistry、第33巻、第1号, 286-291頁、 1990年
【非特許文献１６】Journal of Medicinal Chemistry、第32巻、第7号、1620-1626頁、1989年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。【０００７】
本発明は、以下の項目１Ａ）〜４２Ａ）に関する。
１Ａ）一般式（Ｉ）：
【化１】
0006618120.tif 000002
（式中、−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）−または−ＳＯ２−であり；
＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−ＣＲ６Ｒ７−であり；
−ＺＡ−は、−ＮＲ５Ａ−または−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ＝１である場合は、ｎ＝０、１または２であり、ｍ＝２である場合は、ｎ＝０であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−、−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ＋Ｒ１ＢＲ１Ｃ−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり；
−Ｙ−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｄは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはＲ２は、−Ｙ−Ｂと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ４は、１つのＲ８と一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
Ｒａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ７およびＲ７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１２は、水素原子またはシアノである；
ただし、
（１）−Ｙ−Ｂ基と−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基がトランス配置であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｙ−が単結合であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｏ）であり、−Ｚ−が−ＮＨ−であり、−ＺＡ−が−ＮＨ−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−であり、Ｒ１が、以下に示される基：
【化２】
0006618120.tif 000003
である場合は、
Ｂは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく；
（２）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である場合は、
環Ｃは
【化３】
0006618120.tif 000004
ではなく；
（３）−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である場合は、環Ｃは置換若しくは非置換のピリミジンではなく；
（４）−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｙが単結合である場合は、Ｂは置換若しくは非置換のピロリジルではなく；
（５）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｙ−が単結合である場合は、Ｂは非置換のシクロプロピルではない）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化４】
0006618120.tif 000005
【化５】
0006618120.tif 000006
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２Ａ）−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｘ）−であり、
＝Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｙが単結合であり、
Ｒ１Ｄが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１Ａ）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３Ａ）ｍ＝１であり、ｎ＝１である、上記項目１Ａまたは２Ａ）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４Ａ）−Ａ−が−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である、上記項目１Ａ）〜３Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５Ａ）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、Ｒ１がハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル；
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換若しくは非置換のアシル；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目１Ａ）〜４Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６Ａ）Ｂが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目１Ａ）〜５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７Ａ）ｍ＝２であり、ｎ＝が０である、上記項目１Ａ〜６Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８Ａ）ｍ＝１であり、ｎ＝が０である、上記項目１Ａ〜７Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
９Ａ）−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１Ａ）〜８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１０Ａ）−Ｚ−が−ＮＨ−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＨ−である、上記項目１Ａ）〜９Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１１Ａ）−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１Ａ）〜１０Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２Ａ）Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１Ａ〜１１Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３Ａ）−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−である、上記項目１Ａ）〜１２Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４Ａ）Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが水素原子である、上記項目１Ａ〜１３Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５Ａ）−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１Ａ）〜１４Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６Ａ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１Ａ〜１５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１７Ａ）−Ｚ−が−Ｏ−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１Ａ）〜１６Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８Ａ）Ｒ５Ａが水素原子である、上記項目１Ａ）〜１７Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１９Ａ）Ｒ８およびＲ９が水素原子、またはＲ８およびＲ９が一緒になってオキソを形成する、上記項目１Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２０Ａ）Ｒ３およびＲ４が水素原子である、上記項目１Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２１Ａ）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１Ａ）〜２０Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２２Ａ）環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目１Ａ）〜２１Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２３Ａ）環Ｃが、式：
【化６】
0006618120.tif 000007
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される基である、上記項目１Ａ〜２２Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２４Ａ）Ｒ１３が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１Ａ）〜２３Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２５Ａ）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１Ａ）〜２４Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２６Ａ）Ｒ１Ａが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１Ａ）〜２５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２７Ａ）Ｒ１Ｅが水素原子である、上記項目１Ａ〜２６Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２８Ａ）Ｒ２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１Ａ）〜２７Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２９Ａ）一般式（Ｉ’）：
【化７】
0006618120.tif 000008
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ５およびＲ５Ａは、上記項目１Ａ）と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｒ１およびＢは、
（ａ）Ｒ１が、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル；
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換若しくは非置換のアシル；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｂが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか；または
（ｂ）Ｒ１が、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｂが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目１Ａ）〜２８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３０Ａ）一般式（Ｉ’’）：
【化８】
0006618120.tif 000009
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ８およびＲ９は、上記項目１Ａ）と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｄは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｅは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１ＦＲ１ＧおよびＲ１Ｈは、上記項目１Ａ）と同義である、上記項目１Ａ）〜２９Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３１Ａ）一般式（Ｉ’’’）：
【化９】
0006618120.tif 000010
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ５Ａは、上記項目１Ａ）と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、上記項目１Ａ）〜３０Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３２Ａ）上記項目１Ａ）〜３１Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
３３Ａ）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目３２Ａ）記載の医薬組成物。
３４Ａ）上記項目１Ａ）〜３１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
３５Ａ）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１Ａ）〜３１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
３６Ａ）上記項目１Ａ）〜３１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
３７Ａ）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目３６Ａ）記載の医薬組成物。
３８Ａ）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目３７Ａ）記載の医薬組成物。
３９Ａ）上記項目１Ａ）〜３１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
４０Ａ）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目３９Ａ）記載の医薬組成物。
４１Ａ）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目３９Ａ）または４０Ａ）記載の医薬組成物。
４２Ａ）上記項目１Ａ）〜３１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目１）〜３１）に関する。
１）  一般式（Ｉ）：
【化１０】
0006618120.tif 000011
（式中、−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）−または−ＳＯ２−であり；
＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−ＣＲ６Ｒ７−であり；
−ＺＡ−は、−ＮＲ５Ａ−または−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ＝１である場合は、ｎ＝０、１または２であり、ｍ＝２である場合は、ｎ＝０であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−、−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ＋Ｒ１ＢＲ１Ｃ−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり；
−Ｙ−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｄは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはＲ２は、−Ｙ−Ｂと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ４は、１つのＲ８と一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
Ｒａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ７およびＲ７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換または非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１２は、水素原子またはシアノである；
ただし、
（１）−Ｙ−Ｂ基と−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基がトランス配置であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｙ−が単結合であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｏ）であり、−Ｚ−が−ＮＨ−であり、−ＺＡ−が−ＮＨ−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−であり、Ｒ１が、以下に示される基：
【化１１】
0006618120.tif 000012
である場合は、
Ｂは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく；
（２）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である場合は、
環Ｃは
【化１２】
0006618120.tif 000013
ではなく；
（３）−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である場合は、環Ｃは置換若しくは非置換のピリミジンではなく；
（４）−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｙが単結合である場合は、Ｂは置換若しくは非置換のピロリジルではなく；
（５）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｙ−が単結合である場合は、Ｂは非置換のシクロプロピルではない）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化１３】
0006618120.tif 000014
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２）−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｘ）−であり、
＝Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｙが単結合であり、
Ｒ１Ｄが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３）ｍ＝１であり、ｎ＝１である、上記項目１）または２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４）−Ａ−が−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である、上記項目１）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、Ｒ１がハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル；
カルボキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換若しくは非置換のアシル；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６）Ｂが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目１）〜５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７）ｍ＝２であり、ｎ＝が０である、上記項目１）〜６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８）ｍ＝１であり、ｎ＝が０である、上記項目１）〜７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
９）−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１）〜８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１０）−Ｚ−が−ＮＨ−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＨ−である、上記項目１）〜９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１１）−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１）〜１０）のいずれかにのいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２）Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１）〜１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３）−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−である、上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４）Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが水素原子である、上記項目１）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５）−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１）〜１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６）Ｒ６、Ｒ７およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１７）−Ｚ−が−Ｏ−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１）〜１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８）Ｒ５Ａが水素原子である、上記項目１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１９）Ｒ８およびＲ９が水素原子、またはＲ８およびＲ９が一緒になってオキソを形成する、上記項目１）〜１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２０）Ｒ３およびＲ４が水素原子である、上記項目１）〜１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２１）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１）〜２０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２２）環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目１）〜２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２３）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２４）Ｒ１Ａが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１）〜２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２５）Ｒ１Ｅが水素原子である、上記項目１）〜２４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２６）Ｒ２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１）〜２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２７）一般式（Ｉ’）：
【化１４】
0006618120.tif 000015
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ５およびＲ５Ａは、上記項目１）と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｒ１およびＢは、
（ａ）Ｒ１が、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル；
カルボキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換若しくは非置換のアシル；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｂが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか；または
（ｂ）Ｒ１が、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｂが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２８）一般式（Ｉ’’）：
【化１５】
0006618120.tif 000016
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ８およびＲ９は、上記項目１）と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｄは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｅは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１ＦＲ１ＧおよびＲ１Ｈは、上記項目１）と同義である、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２９）一般式（Ｉ’’’）：
【化１６】
0006618120.tif 000017
（式中、Ｘ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ５Ａは、上記項目１）と同義であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３０）上記項目１）〜２９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
３１）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目３０）記載の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目１’）〜２８’）に関する。
１’）一般式（Ｉ）：
【化１７】
0006618120.tif 000018
（式中、−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）−または−ＳＯ２−であり；
＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−ＣＲ６Ｒ７−であり；
−ＺＡ−は、−ＮＲ５Ａ−または−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ＝１である場合は、ｎ＝０、１または２であり、ｍ＝２である場合は、ｎ＝０であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−、−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ＋Ｒ１ＢＲ１Ｃ−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり；
−Ｙ−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１Ｄは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはＲ２は、−Ｙ−Ｂと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ４は、１つのＲ８と一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
Ｒａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ７およびＲ７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１２は、水素原子またはシアノである；
ただし、
（１）−Ｙ−Ｂ基と−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基がトランス配置であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｙ−が単結合であり、−Ａ−が−ＮＲ１−であり、Ｒ１が、
（ｉ）非置換アルキル、
（ｉｉ）アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、スルファニル、モノフルオロ、ジフルオロ、トリフルオロ、テトラフルオロ、ペンタフルオロ、シアノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、ジアルキルオキシ、アルキルオキシトリフルオロ、ヒドロキシトリフルオロ、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、で置換されたアルキル、
（ｉｉｉ）置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、
（ｉｖ）置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または
（ｖ）水素原子である場合は、
Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルまたはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルまたはシアノで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく；
（２）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である場合は、
環Ｃは
【化１８】
0006618120.tif 000019
ではなく；
（３）−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である場合は、環Ｃは置換若しくは非置換のピリミジンではなく；
（４）−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２−であり、−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｙが単結合である場合は、Ｂは置換若しくは非置換のピロリジルではなく；
（５）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｙ−が単結合である場合は、Ｂは非置換のシクロプロピルではない）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化１９】
0006618120.tif 000020
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２’）−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｘ）−であり、
＝Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｙが単結合であり、
Ｒ１Ｄが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３’）ｍ＝１であり、ｎ＝１である、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４’）−Ａ−が−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である、上記項目１’）〜３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５’）−Ａ−が−ＮＲ１−であり、Ｒ１がハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシで置換されたアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目１’）〜４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６’）Ｂが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１’）〜５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７’）ｍ＝２であり、ｎ＝が０である、上記項目１’）〜６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８’）ｍ＝１であり、ｎ＝が０である、上記項目１’）〜７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
９’）−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１’）〜８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１０’）−Ｚ−が−ＮＨ−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＨ−である、上記項目１’）〜９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１１’）−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１’）〜１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２’）Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１’）〜１１’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３’）−Ｚ−が−ＮＲ５−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−である、上記項目１’）〜１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４’）Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが水素原子である、上記項目１’）〜１３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５’）−Ｚ−が−ＣＲ６Ｒ７−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６’）Ｒ６、Ｒ７およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１’）〜１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１７’）−Ｚ−が−Ｏ−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、−ＺＡ−が−ＮＲ５Ａ−である、上記項目１’）〜１６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８’）Ｒ５Ａが水素原子である、上記項目１’）〜１７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１９’）Ｒ８およびＲ９が水素原子、またはＲ８およびＲ９が一緒になってオキソを形成する、上記項目１’）〜１８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２０’）Ｒ３およびＲ４が水素原子である、上記項目１’）〜１９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２１’）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１’）〜２０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２２’）環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目１’）〜２１’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２３’）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）〜２２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２４’）Ｒ１Ａが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）〜２３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２５’）Ｒ１Ｅが水素原子である、上記項目１’）〜２４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２６’）Ｒ２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）〜２５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２７’）上記項目１’）〜２６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
２８’）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目２７’）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、ＴｒｋＡ依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴｒｋＡのキナーゼ活性阻害作用を示す。したがって、本発明の医薬組成物は、変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、免疫疾患、内臓疾患、感染症などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。【０００９】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００１３】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１５】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００１７】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００１８】
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【００１９】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２０】
0006618120.tif 000021
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２０】
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【００２１】
【化２１】
0006618120.tif 000022
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅが一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
【化２２】
0006618120.tif 000023
【００２３】
Ｒ２が−Ｙ−Ｂと一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
【化２３】
0006618120.tif 000024
【００２４】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ピロロピリジル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、以下の基が包含される。
【化２４】
0006618120.tif 000025
（式中、Ｒは水素原子、ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３を表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が２つの環に結合している場合は、該２つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。）
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２５】
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
【００２６】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、「非芳香族炭素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２５】
0006618120.tif 000026
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２７】
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【００２８】
【化２６】
0006618120.tif 000027
非架橋の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、４〜８員がより好ましく、さらに好ましくは５員または６員である。
架橋した非芳香族複素環としては、６〜１０員が好ましく、より好ましくは８員または９員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅが一緒になって形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
【化２７】
0006618120.tif 000028
（ここで、ＲＡとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。）
【００３０】
Ｒ２が−Ｙ−Ｂと一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
【化２８】
0006618120.tif 000029
（ここで、ＲＡとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。）
【００３１】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００３２】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３３】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００３４】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００３５】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００３６】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００３７】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
【００３８】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
【００３９】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００４０】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００４１】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００４２】
「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００４３】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００４４】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００４５】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００４６】
「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００４７】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４８】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００４９】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【００５０】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【００５１】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５２】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５３】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５４】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５５】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５６】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５７】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５８】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５９】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００６０】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００６１】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６２】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６３】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００６４】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００６５】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００６６】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６７】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６８】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６９】
「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００７０】
「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
【００７１】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００７２】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００７３】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化２９】
0006618120.tif 000030
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００７４】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化３０】
0006618120.tif 000031
等が挙げられる。
【００７５】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化３１】
0006618120.tif 000032
等が挙げられる。
【００７６】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化３２】
0006618120.tif 000033
等が挙げられる。
【００７７】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化３３】
0006618120.tif 000034
等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化３４】
0006618120.tif 000035
等が挙げられる。
【００７９】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化３５】
0006618120.tif 000036
等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化３６】
0006618120.tif 000037
等が挙げられる。
【００８１】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化３７】
0006618120.tif 000038
等が挙げられる。
【００８２】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化３８】
0006618120.tif 000039
等が挙げられる。
【００８３】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化３９】
0006618120.tif 000040
等が挙げられる。
【００８４】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化４０】
0006618120.tif 000041
等が挙げられる。
【００８５】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化４１】
0006618120.tif 000042
等が挙げられる。
【００８６】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化４２】
0006618120.tif 000043
等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化４３】
0006618120.tif 000044
等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化４４】
0006618120.tif 000045
等が挙げられる。
【００８９】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００９０】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９３】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００９４】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００９５】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００９６】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００９７】
「アシル」とは、「ホルミル」、「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」および「非芳香族複素環カルボニル」を包含する。
【００９８】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」、および「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【００９９】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１００】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
【化４５】
0006618120.tif 000046
【０１０１】
上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【０１０２】
Ｒ４が１つのＲ８と一緒になって形成する（Ｃ２−Ｃ４）架橋は、以下の構造を含む。
【化４６】
0006618120.tif 000047
【０１０３】
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲノエチルオキシ；
カルボキシ；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換（置換基としては、ハロゲン）若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ；
置換（置換基としては、ハロゲン）若しくは非置換のアルキルスルホニル；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換（置換基としては、ハロゲン）若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１０４】
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、
アルキルオキシ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
アルキルオキシカルボニル；
アルキルカルボニル；
アルキルチオ；
置換（置換基としては、ハロゲン）若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換の芳香族炭素環式基：
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環式基）若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換（置換基としては、ハロゲン）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換（置換基としては、アルキル、アルキルオキシ）若しくは非置換のカルバモイル；
置換（置換基としては、アルキルカルボニル、アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、アミジノ）若しくは非置換のアミノ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
例えば、Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、
アルキルオキシおよび置換（置換基としては、アルキルカルボニル、アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、アルキルオキシカルボニル）若しくは非置換のアミノ、
アルキルオキシおよびシアノ、
アルキルオキシおよびハロゲン、
アルキルオキシおよび置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環式基）若しくは非置換の芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよびヒドロキシ、
アルキルオキシおよび置換（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル）若しくは非置換の非芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよび置換（置換基としては、アルキル、アルキルオキシ）若しくは非置換のカルバモイル、
アルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、
アルキルオキシおよびアルキルチオ、
芳香族複素環式基およびヒドロキシ、
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル；
が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」の置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
【０１０６】
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアシル」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１０７】
Ｒ１における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、オキソが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、アルキルが挙げられる。
【０１０８】
Ｒ１における「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、アルキルオキシが挙げられる。
【０１１０】
Ｒ１Ａにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、アルキルオキシが挙げられる。
【０１１１】
Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１２】
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１３】
Ｂにおける「置換若しくは非置換のフェニル」の置換基としては、
アルキルオキシカルボニル；
カルボキシ；
ヒドロキシ；
アシル；
置換（置換基としては、アルキル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基）若しくは非置換のカルバモイル；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ、アルキルオキシカルボニル）若しくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ）若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換（置換基としては、芳香族炭素環式基）若しくは非置換のアルケニル；
置換（置換基としては、アルキル）若しくは非置換のアミノ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１４】
Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換（置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ）若しくは非置換のアルキル、置換（置換基としてはハロゲン）若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノが挙げられる。
【０１１５】
Ｂにおける「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、シアノ、非芳香族複素環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換（置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン）若しくは非置換のアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１６】
Ｃにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の置換基としては、
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換のアルキル；
置換（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル）若しくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換（置換基としては、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ）若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換（置換基としては、ヒドロキシ）若しくは非置換のアルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１７】
Ｒ３における「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３およびＲ４における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１１８】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
一般式（Ｉ）中、
−Ｌ−としては、−Ｃ（＝Ｘ）が挙げられる。
＝Ｘとしては、＝Ｏが挙げられる。
−Ｚ−としては、−ＮＲ５−、−ＣＨ２−または−Ｏ−が挙げられる。
Ｒ５としては、水素原子が挙げられる。
−ＺＡ−としては、−ＮＲ５Ａ−または−ＣＨ２−が挙げられる。
Ｒ５Ａとしては、水素原子が挙げられる。
−Ｗ−としては、不存在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
−ＷＡ−としては、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
−Ａ−としては、−ＮＲ１−、−Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１Ａ）−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−が挙げられる。
Ｒ１としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。
Ｒ１Ａとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ１Ｄとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ１Ｅとしては、水素原子が挙げられる。
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅが一緒になって形成する、＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇが挙げられる。
Ｒ２としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１１９】
例えば、以下の実施形態が挙げられる。
一般式（Ｉ’−Ａ）：
【化４７】
0006618120.tif 000048
（式中、Ｙは単結合である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、Ｒ１、Ｂおよび環Ｃの具体例を示す。式（Ｉ’−Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
Ｒ１およびＢとしては、
（ａ）Ｒ１が、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル；
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換若しくは非置換のアシル；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｂが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか；または
（ｂ）Ｒ１が、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｂが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ａ−１とする）
Ｒ１およびＢとしては、
Ｒ１は、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル；または、
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキルであり、
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。（以下、Ａ−２とする）
Ｒ１およびＢとしては、
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキルであり、
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。（以下、Ａ−３とする）
Ｒ１およびＢとしては、
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換若しくは非置換のアシル；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。（以下、Ａ−４とする）
Ｒ１およびＢとしては、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｂは、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、または置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニルが挙げられる。（以下、Ａ−５とする）
Ｒ１およびＢとしては、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｂは、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ａ−６とする）
環Ｃとしては、式：
【化４８】
0006618120.tif 000049
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される基が挙げられる。（以下、Ｂ−１とする）
環Ｃとしては、式：
【化４９】
0006618120.tif 000050
（式中、Ｒ１３が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が置換若しくは非置換のアルキル）で示される基が挙げられる。（以下、Ｂ−２とする）
【０１２０】
例えば、以下の実施形態が挙げられる。
一般式（Ｉ’’−Ａ）：
【化５０】
0006618120.tif 000051
（式中、Ｙは単結合である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ８、Ｒ９、Ｂおよび環Ｃの具体例を示す。式（Ｉ’’−Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
Ｒ１Ｄとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｃ−１とする）
Ｒ１Ｄとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシが挙げられる。（以下、Ｃ−２とする）
Ｒ１Ｄとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｃ−３とする）
Ｒ１Ｅとしては、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｄ−１とする）
Ｒ１Ｅとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ−２とする）
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇを形成し、Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。（以下、Ｄ−３とする）
Ｒ８としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｅ−１とする）
Ｒ８としては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｅ−２とする）
Ｒ９としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｆ−１とする）
Ｒ９としては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｆ−２とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。（以下、Ｇ−１とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｇ−２とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｇ−３とする）
環Ｃとしては、式：
【化５１】
0006618120.tif 000052
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される基が挙げられる。（以下、Ｈ−１とする）
環Ｃとしては、式：
【化５２】
0006618120.tif 000053
（式中、Ｒ１３が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が置換若しくは非置換のアルキル）で示される基が挙げられる。（以下、Ｈ−２とする）
【０１２１】
例えば、以下の実施形態が挙げられる。
一般式（Ｉ’’’−Ａ）：
【化５３】
0006618120.tif 000054
（式中、Ｙは単結合である）で示される示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂおよび環Ｃの具体例を示す。式（Ｉ’’’−Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
Ｒ１としては、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｊ−１とする）
Ｒ１としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｊ−２とする）
Ｒ３としては、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。（以下、Ｋ−１とする）
Ｒ３としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｋ−２とする）
Ｒ３としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｋ−３とする）
Ｒ３としては、ヒドロキシおよびアルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｋ−４とする）
Ｒ４としては、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。（以下、Ｌ−１とする）
Ｒ４としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｌ−２とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。（以下、Ｍ−１とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｍ−２とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｍ−３とする）
環Ｃとしては、式：
【化５４】
0006618120.tif 000055
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される基が挙げられる。（以下、Ｎ−１とする）
環Ｃとしては、式：
【化５５】
0006618120.tif 000056
（式中、Ｒ１３が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が置換若しくは非置換のアルキル）で示される基が挙げられる。（以下、Ｎ−２とする）
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１２４】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１２５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１２７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１２８】
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【０１２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
【０１３０】
【化５６】
0006618120.tif 000057
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ａ法）
塩基存在下、化合物（Ａ−１）と化合物（Ａ−２）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
化合物（Ａ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
例えば、化合物（Ａ−１）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２、ｐｐ．６８８２−６８９２に記載のアジド体を還元することにより合成することができる。
化合物（Ａ−２）は、ＷＯ２０１２１５８４１３に記載の方法により合成することができる。化合物（Ａ−１）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦトルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１３１】
【化５７】
0006618120.tif 000058
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｂ法）
触媒および塩基存在下、化合物（Ｂ−１）と化合物（Ａ−２）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。
化合物（Ｂ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ａ−２）は、上記（Ａ法）に従い合成することができる。化合物（Ｂ−１）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
触媒としては、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物（Ｂ−１）に対して、０．１〜１モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｂ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜６０時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１３２】
【化５８】
0006618120.tif 000059
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｃ法）
縮合剤および塩基存在下、化合物（Ｃ−１）と化合物（Ａ−１）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。
化合物（Ｃ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ａ−１）は、上記（Ａ法）に従い合成することができる。化合物（Ｃ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（Ｃ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｃ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−１０〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１３３】
【化５９】
0006618120.tif 000060
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｄ法）
上記（Ｃ法）と同様にして、化合物（Ｉ−Ｄ）を得ることができる。
化合物（Ｄ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｄ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。
【０１３４】
【化６０】
0006618120.tif 000061
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｅ法）
本菌株の菌学的性状は以下のとおりであった。
ＳＢ−１３４７２６株の形態的性質、培養的性質、生理学的性質、炭素源利用能、菌体成分および１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列による分類学的解析を行った。解析は「放線菌の分類と同定」（放線菌の分類と同定、日本放線菌学会編、日本学会事務センター刊、２００１年）に記載された方法に従った。
（I）形態的性質
ＳＢ−１３４７２６株をイースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−２）で２８℃、１４日間培養して光学顕微鏡で観察した。基底菌糸は直径０．２〜０．３μｍでよく発達していた。不規則に分岐するが、分断はしなかった。気生菌糸は直径０．２〜０．３μｍで単純分岐した。先端は断裂して胞子鎖を形成した。胞子鎖は不規則にカーブしていた。個々の胞子は円筒形であった。大きさは０．３−０．８ ｘ ０．８−２．０μｍであった。非運動性であった。胞子嚢や菌核は認められなかった。
（II）培養的性質
ＳＢ−１３４７２６株の各種寒天平板上で、２８℃で１４日間培養した後の生育状態を下表に示した。本菌株は、使用したすべての培地で無色の気菌糸を伴って生育した。胞子形成に伴って灰色を呈するようになった。
詳しい色の表示はＪＩＳ標準色票（日本規格協会）に従い、括弧内にコード（マンセル値）を記した。
【０１３５】
【表１】
0006618120.tif 000062
（III）生理学的性質
（１）生育温度範囲：イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−２）上で、１５〜３８℃の範囲で生育した。生育至適温度は３２℃付近であった。４０℃では生育しなかった。
（２）ゼラチンの液化：陽性
（３）デンプンの加水分解：陽性
（４）脱脂乳のペプトン化・凝固：陰性
（５）耐塩性:５％ＮａＣｌ加イースト・麦芽寒天培地では生育した。７％では生育障害を受けた。
（６）メラニンの生成：陰性
（IV）炭素源利用能
（１）利用する糖：D-グルコース、L-アラビノース、D-キシロース、D-リボース
（２）利用しない糖：D-フルクトース、ｍ−イノシトール、D-マンニトール、D-ラフィノース、L-ラムノース、サッカロース
（V）菌体成分分析
細胞壁の主要なジアミノピメリン酸はＬＬ型であった。主要メナキノンは、ＭＫ−９（Ｈ８）およびＭＫ−９（Ｈ１０）で、合わせて約９０％を占めた。マイナー成分として、ＭＫ−７（Ｈ１０）も認められた。
これらの形態的性質と菌体成分分析から、ＳＢ−１３４７２６株はストレプトマイセス(Streptomyces ）属に属する細菌である事が強く示唆された。
（VI）１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子解析
ＳＢ−１３４７２６株の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の部分塩基配列（９６０ｂｐ）を解読した。データベース検索を行った結果、Streptomyces bikiniensis (Ess amA-1) との相同性が９９％と最も高かった。ストレプトマイセス（Streptomyces）属のクラスターに含まれた。
以上のことから、ＳＢ−１３４７２６株はストレプトマイセス属に所属する菌株と考えられた。本菌株をストレプトマイセス・エスピー ＳＢ−１３４７２６（Streptomyces sp. ＳＢ−１３４７２６）と呼称することとした。
なお、本菌株は、平成２６年１２月１０日付けで受領番号ＮＩＴＥ  ＢＰ−０１８９７として独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに国際寄託されている。
【０１３６】
【化６１】
0006618120.tif 000063
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である）
（Ｆ法）
（工程１）
塩基存在下、化合物（Ｆ−１）と化合物（Ｆ−２）を反応させることで、化合物（Ｆ−３）を得ることができる。
化合物（Ｆ−１）は、上記（Ａ法）〜（Ｄ法）に従い合成することができる。
化合物（Ｆ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｆ−１）に対して、０．８〜１．２モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられ、化合物（Ｆ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
化合物（Ｆ−３）と化合物（Ｆ−４）を反応させることで、化合物（１−Ｆ）を得ることができる。
化合物（Ｆ−４）は、化合物（Ｆ−３）に対して、１．０〜１．５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１３７】
【化６２】
0006618120.tif 000064
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｇ法）
（工程１）
化合物（Ｇ−１）と化合物（Ｇ−３）との１，３−双極子付加環化反応により、化合物（Ｇ−４）を得ることができる。
化合物（Ｇ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｇ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｇ−３）は、化合物（Ｇ−２）を酸で処理することにより合成できる。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物（Ｇ−２）に対して、０．１〜０．５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜６０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ｇ−４）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｇ−５）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程３）
上記工程２で得られた化合物（Ｇ−５）のカルボキシル基をＣｕｒｔｉｕｓ転位により、アミノ基へ変換する工程である。
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられ、化合物（Ｇ−５）に対して、１〜５モル当量用いることができる。  反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、２−（トリメチルシリル）エタノール、ｔ−ＢｕＯＨ、ベンジルアルコール等を用いることができる。
反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
上記アルコールは、化合物（Ｇ−５）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
得られたカルバメート体は、上記文献Ａ等に記載の方法に従って脱保護を行い、化合物（Ｇ−６）を得ることができる。
（工程４）
上記工程３で得られた化合物（Ｇ−６）から、上記（Ａ法）または（Ｃ法）に従い、化合物（Ｉ−Ｇ）を得ることができる。
【０１３８】
【化６３】
0006618120.tif 000065
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｈ法）
（工程１）
触媒およびリガンド存在下、化合物（Ｈ−１）と化合物（Ｈ−２）との１，３−双極子付加環化反応により、化合物（Ｈ−３）を得ることができる。
化合物（Ｈ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｈ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。
触媒としては、酢酸銅、過塩素酸銅等が挙げられ、化合物（Ｈ−１）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
リガンドとしては、ＢＩＮＡＰ等が挙げられ、化合物（Ｈ−１）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度は、−３０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ｈ−３）から、上記Ｇ法に従い、化合物（Ｉ−Ｈ）を得ることができる。
【０１３９】
上記一般合成法により、得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１４０】
本発明に係る化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用を有するため、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＴｒｋＡ受容体選択性を有している。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【０１４２】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【０１４３】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１４４】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１４５】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１４６】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、疼痛治療剤、抗炎症剤、抗がん剤等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１４７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１４８】
疼痛治療剤としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、ケトプロフェン、セレコキシブ）、神経障害治療剤（例、プレガバリン）、抗うつ剤（例、デュロキセチン、アミトリプチリン）、オピオイド受容体作動剤（例、モルヒネ、トラマドール）、局所麻酔剤（例、リドカイン）、ケタミン、アセタミノフェン等が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤（例、プレドニゾロン）、抗ヒスタミン剤（例、ロラタジン）等が挙げられる。
【０１４９】
抗がん剤としては、例えば、分子標的剤（例、ラパチニブ、リツキシマブ）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド）、代謝拮抗剤（例、メトトレキサート）、アルカロイド剤（例、パクリタキセル）、プラチナ剤（例、オキサリプラチン）、ホルモン剤（例、タモキシフェン、リュープロレリン）等が挙げられる。
【実施例】
【０１５０】
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１５１】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｈ：フェニル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェ−ト
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン【０１５２】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件３）（島津社製ＵＨＰＬＣ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液
［Ｂ］はアセトニトリル
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件４）（Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液
［Ｂ］はアセトニトリル
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
【実施例１】
【０１５３】
化合物（Ｉ−１１）の合成
【化６４】
0006618120.tif 000066
工程１  化合物２の合成
既知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２、ｐｐ．６８８２−６８９２）で合成できる化合物１（１．６１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）-水（１．６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．９１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、６０℃にて１５時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水を加えた後、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和重層水で塩基性にして、生じた固体をろ取することにより化合物２（９６２ｍｇ、収率６６．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．７０、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３９．００
工程２  化合物（Ｉ−１１）の合成
化合物２（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２６２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｘ（５６４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９０分間撹拌した。水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルークロロホルムに懸濁し、ろ取することにより化合物（Ｉ−１１）（ｒａｃｅｍａｔｅ、３３０ｍｇ、収率５０．６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.97 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 11H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
【実施例２】
【０１５４】
化合物（Ｉ−３０）の合成
【化６５】
0006618120.tif 000067
工程１  化合物４の合成
窒素雰囲気下、 （Ｅ）−１，２−ジフルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン  （８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、フッ化銀（１９３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、化合物３（合成法はＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ６３，  ７６０−７６８．に記載）（１３３  ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５．５時間撹拌した。
反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４（１２ｍｇ、収率７．９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.34-1.45 (m, 2H), 1.74 (m, 1H) ,2.08 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.43(d, J = 4.8Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 10.4, 7.2, 2.0Hz, 1H),7.14 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H) 
工程２  化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物４（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．０９５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、亜鉛（５９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で強く１．５時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物５（６．１ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21-1.33 (m, 2H), 1.63 (m, 1H),1.91 (ddd, J = 16.0, 5.6, 4.4Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.6Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2Hz, 1H)
工程３  化合物６の合成
窒素雰囲気下、化合物５（６．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）、化合物Ｘ（８．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、を加え、１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６（７．５ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.24-1.37 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.39-3.54 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.20 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)
工程４（Ｉ−３０）の合成
化合物６（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．００７６ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で５．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、1-ブロモ-2-メトキシエタン（０．０２４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１日撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した後、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル）で精製し、化合物（Ｉ−３０）（ｒａｃｅｍａｔｅ、３．２ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20-1.34 (m, 2H), 1.50 (m, 1H),1.72-1.85 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.94 (t, J = 9.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
【実施例３】
【０１５５】
化合物（Ｉ−２９）の合成
【化６６】
0006618120.tif 000068
工程１  化合物８の合成
封緘中、化合物７（１４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２−（（トリメチルシリル）メチル）アリルアセテート（２９８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリイソプロピル（６９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。
放冷後、析出した個体をろ過除去し、ろ液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して公知の化合物８（１１０ｍｇ、収率５４％）を得た。
工程２  化合物（Ｉ−２９）の合成
氷冷下、化合物８（６８ｍｇ、０．３３５ｍｍоｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．７ｍＬ）および亜鉛（４３８ｍｇ、６．６９ｍｍоｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液に２ｍоｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで、化合物９を粗精製物として得た。
得られた粗精製物９（０．３３５ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９３μＬ、０．６７ｍｍоｌ）および化合物Ｘ（１２５ｍｇ、０．３３５ｍｍоｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物（Ｉ−２９）（ｒａｃｅｍａｔｅ、５８ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 7.2, 16.4 Hz, 1H), 2.88 (1H, m), 3.01 (dd, J = 7.8, 16.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.91(s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.17-7.36 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
【実施例４】
【０１５６】
化合物（Ｉ−３６）の合成
【化６７】
0006618120.tif 000069
工程１  化合物（Ｉ−３６）の合成
窒素雰囲気下、化合物（Ｉ−２９）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍоｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（９３ｍｇ、０．１３３ｍｍоｌ、２０％ｗｔ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物（Ｉ−３６）（ｔｒａｎｓ、７．５ｍｇ、収率２５％）をジアステレオ異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 1.2H), 1.06 (s, 1.8H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.92 (s, 1.8H), 1.95 (s, 1.2H), 2.10-2.30 (m, 1.4H), 2.38-2.48 (m, 0.6H), 2.68-2.83 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 5.67-5.85 (m, 1H), 7.14-7.39 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
【実施例５】
【０１５７】
化合物（Ｉ−１９）の合成
【化６８】
0006618120.tif 000070
工程１  化合物１１の合成
化合物１０（８２９ｍｇ、５．０５ｍｍоｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（８９４ｍｇ、１１．６１ｍｍоｌ）およびニトロメタン（１ｍＬ、１８．６８ｍｍоｌ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１（５１０ｍｇ、収率４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド３）：１．９９ｍiｎ、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０８
工程２  化合物（Ｉ−１９）の合成
氷冷下、化合物１１（８９ｍｇ、０．４３ｍｍоｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、２‐メトキシ‐Ｎ‐メトキシメチル‐Ｎ‐（（トリメチルシリル）メチル）エタン‐１‐アミン（合成法はＷＯ２０１２１５８４１３に記載）（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍоｌ）およびＴＦＡ（３．３μＬ、０．００４３ｍｍоｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより化合物１２を粗精製物として得た。
氷冷下、化合物１２（０．４３ｍｍоｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．９ｍＬ）および亜鉛（５６２ｍｇ、８．６ｍｍоｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液に２ｍоｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより化合物１３を粗精製物として得た。
化合物１３（０．１ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍоｌ）および化合物Ｘ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍоｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ−１９）（ｒａｃｅｍａｔｅ、１６．９ｍｇ、収率７．１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (s, 3H), 2.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.10 (1H, m), 3.27 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.82-7.94 (m, 3H).
【実施例６】
【０１５８】
化合物（Ｉ−１）の合成
【化６９】
0006618120.tif 000071
工程１  化合物１５の合成
窒素雰囲気化、化合物１４（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）にヨウ化銅（５１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、氷冷した。そこに０．５ｍｏｌ／Ｌの３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（８．１ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷化３時間撹拌した後、酢酸エチルを加え希塩酸で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物１５（６１５ｍｇ、収率７６％）を黄色油状物質として得た。
工程２  化合物１６の合成
化合物１５（２１６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）に化合物Ｘ（２９６ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）に溶解させた。そこにＤＩＥＡ（３１５μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で二日間静置した。更に化合物Ｘ（２４２ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で９時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で１回、水で１回、希塩酸で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物１６（１４０ｍｇ、収率３４％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.96-3.83 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.78-7.17 (m, 3H), 7.33-7.50 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
工程３  化合物１７の合成
化合物１６（１３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１．３５ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。減圧留去後、エーテルで固化させ化合物１７（１２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.98 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.16-5.28 (m, 1H), 6.95-7.27 (m, 1H), 7.32-7.58 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.28-9.70 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
工程４  化合物（Ｉ−１）の合成
化合物４（５０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、メトキシエチルブロマイド（１６．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４０．７μＬ，０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間、続いて６５℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物化合物（Ｉ−１）（ｒａｃｅｍａｔｅ、２８．８ｍｇ、収率５５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.57-3.41 (m, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.31-7.53 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
【実施例７】
【０１５９】
化合物（Ｉ−６）の合成
【化７０】
0006618120.tif 000072
工程１  化合物１８の合成
窒素雰囲気化、化合物１５（２５０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。氷冷化、メシルクロライド（７８μＬ，１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７４μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させた。２時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物１８（２７３ｍｇ、収率８７％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.54-3.73 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 5.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 17.9, 8.6 Hz, 1H).
工程２  化合物１９の合成
化合物１８（２７０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（６９．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物１９（２０５ｍｇ、収率８８％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.54-3.87 (m, 4H), 4.21 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H).
工程３  化合物２０の合成
化合物１９（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気化２時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して化合物２０（１７１ｍｇ、収率９３％）を租生成物として得た。
工程４  化合物２１の合成
化合物２０（１７０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）に、化合物Ｘ（２１３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）に溶解させた。そこにトリエチルアミン（９５μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜静置した。その反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で１回、水で１回、希塩酸で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、化合物２１（３１１ｍｇ、収率９５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.90 (s, 3H), 2.87-3.05 (m, 1H), 3.41-3.57 (m, 2H), 3.64-3.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.49-4.66 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.62-6.78 (m, 1H), 6.82-7.02 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
工程４  化合物２２の合成
化合物２１（２９９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例６工程３と同様の操作で化合物２２（２６８ｍｇ）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.79 (s, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.60-4.69 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 7H), 7.71 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.46 (brs, 2H).
工程５  化合物（Ｉ−６）の合成
化合物２２（５０．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例６工程４と同様の操作で化合物化合物（Ｉ−６）（ｒａｃｅｍａｔｅ、２３．５ｍｇ、収率４４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (s, 3H), 2.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
【実施例８】
【０１６０】
化合物（Ｉ−１８）の合成
【化７１】
0006618120.tif 000073
工程１  化合物２４の合成
化合物２３（２．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）にニトロメタン（６．５３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１７７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、塩化第二鉄（２８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、化合物２４（２．７７ｇ）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.42 (m, 5H), 1.62-1.95 (m, 5H), 2.20-2.31 (m, 1H), 6.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 13.5, 7.2 Hz, 1H).
工程２  化合物２５の合成
化合物２４（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷化、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１．６１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１９時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。その残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、化合物２５（１．２３ｇ、収率６６％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.07 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 20.5, 11.1 Hz, 1H), 1.60-1.83 (m, 5H), 2.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H).
工程３  化合物２６の合成
化合物２５（１．１５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２３ｍＬ）に溶解し、塩化スズ２水和物（６．３０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え終夜で加熱還流した。放冷後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（２８ｍＬ）を加え、酢酸エチルで二回抽出し、飽和食塩水で一回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し租生成物として化合物２６（１．０９ｇ）を得た。
工程４  化合物（Ｉ−１８）の合成
化合物２６（１５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例６工程４と同様の操作で化合物（Ｉ−１８）（ｒａｃｅｍａｔｅ、２０７ｍｇ、収率６６％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.90 (m, 2H), 1.03-1.26 (m, 4H), 1.33-1.88 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H,), 3.23-3.58 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.25 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
【実施例９】
【０１６１】
化合物（Ｉ−９）の合成
【化７２】
0006618120.tif 000074
工程１  化合物２７の合成
化合鬱（Ｉ−１８）（１７５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液（１９５μＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（５２．５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気化１２時間撹拌し、反応溶液をセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、租生成物として化合物２７（１４８ｍｇ、収率９４％）を得た。
工程２  化合物（Ｉ−９）の合成
化合物２７（１３４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例６工程４と同様の操作で化合物（Ｉ−９）（ｒａｃｅｍａｔｅ、３３．９ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.94 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 4H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62-1.70 (m, overlapped with H2O signal, 4H), 1.75 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 2.38-2.59 (m, 2H), 2.62-2.89 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.11-3.47 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (brs, 1H,), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
【実施例１０】
【０１６２】
化合物（Ｉ−１４）の合成
【化７３】
0006618120.tif 000075
化合物２８（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、化合物Ｘ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、Ｇｅｎｅｖａｃで濃縮した。残差をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性移動相）にて精製し、化合物（Ｉ−１４）（１９．８ｍｇ、収率７９％）をジアステレオ異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-1.80 (m,9H), 2.07-2.24 (m, 4H), 2.36 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 0.15H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 0.85H), 5.91 (s, 0.15H), 5.95 (s, 0.85H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1.7H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
【実施例１１】
【０１６３】
化合物（Ｉ−８）の合成
【化７４】
0006618120.tif 000076
工程１  化合物３０の合成
窒素雰囲気下、臭化銅（ＩＩ）（２２９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４２ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物２９（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間撹拌した。
反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３０（１３０ｍｇ、収率＜５２％）を不純物を含む状態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．９９，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１７．１５
工程２  化合物３１の合成
工程１で得た化合物３０（１２０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル―１‘−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（２６．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、０．５ｍｏｌ／Ｌの（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ―２−オキソエチル）亜鉛クロリドのジエチルエーテル溶液（３．４１ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３１（５４ｍｇ、収率４１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド３）ＲＴ＝２．１０，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５３．０５
工程３  化合物（Ｉ−８）の合成
化合物３１（５４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、続けて、氷冷下、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物３２（６０．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物化合物（Ｉ−８）（４１ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 3H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (br m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
【実施例１２】
【０１６４】
化合物（Ｉ−４４）の合成
【化７５】
0006618120.tif 000077
工程１  化合物３４の合成
窒素雰囲気下、フタロイルジクロリド（０．０８６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に化合物３３（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２７７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸のジオキサン溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４７６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）と２，２，２，−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０９９ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＥＤＣ塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３４（１０７ｍｇ、収率＜５０％）を、不純物を含む状態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド３）ＲＴ＝２．４５，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．００
工程２  化合物３５の合成
工程１で得た化合物ｂ−２（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解し、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（１．４３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）と二酸化ルテニウム水和物（１．０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。２−プロパノール（０．０４１ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物３５（４６ｍｇ）を異性体である２−オキソ体との混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド３）ＲＴ＝２．０６，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．００、ＲＴ＝２．１５，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．００
工程３  化合物（Ｉ−４４）の合成
工程２で得られた化合物３５（４６ｍｇ）をエタノール（０．７５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（７．２μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｘ（６６．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した後、さらに逆相ＨＰＬＣ精製により化合物（Ｉ−４４）（ｒａｃｅｍａｔｅ、１２．５ｍｇ、収率２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78-4.01 (m, 6H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.07-7.10 (br m, 2H), 7.26-7.43 (m, 8H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
【実施例１３】
【０１６５】
化合物（Ｉ−２６）の合成
【化７６】
0006618120.tif 000078
工程１  化合物３７の合成
ＷＯ２０１２/１５８４１３  Ｐｒｅｐａｒｉａｔｉｏｎ  Ｄ（ｐ８１）を参考に合成することにより化合物３７（４．４２ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34-4.35 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 7.17 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H , 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
工程２  化合物３８の合成
化合物３７（４．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）にトルエン（３３ｍＬ）、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（４．１２ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．１０３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３８（３．８６ｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38-5.41 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 16H), 7.38-7.39 (m, 3H).
工程３  化合物３９の合成
化合物３８（１４．６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）にメタノール（１４６ｍＬ）、サマリウム（III）  トリフルオロメタンスルフォネート（１．８９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３９（９．１３ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-0.89 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.56 (s, 5H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 4H), 6.96-7.12 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 4H).
工程４  化合物４０の合成
化合物３９（５．９５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）にメタノール（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液、２６．９ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を用いて溶液のｐＨを４にした後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物４０（５．０ｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．３６、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．００
工程５  化合物４１の合成
化合物４０（４．３９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）にトルエン（４３．９ｍＬ）、ＤＰＰＡ（４．１６ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７９ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、９０度で５時間撹拌した。その後、反応液にベンジルアルコール（２．８８ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、９０度で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４１（２．７６ｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.47 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.07-5.09 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.28-7.42 (m, 7H).
工程６  化合物４２の合成
化合物４１（２．６２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２６ｍＬ）を加え、９０度で５時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、共沸により溶媒を減圧留去する操作を２度行った。その後、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液、６．２０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え溶媒を減圧留去することにより化合物４２（２．７５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．７８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９．００
工程７  化合物４３の合成
化合物４２（２．２４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２２．４ｍＬ）、化合物Ｘ（２．４３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４３（４．７６ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 2.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.11 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.91-7.08 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程８  化合物４４の合成
化合物４３（３．３４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水酸化パラジウム（１．０３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、  塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液、３．５３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去することにより化合物４４（３．０１ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (s, 3H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 4.09-4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.15-9.32 (br m, 2H).
工程９  化合物（Ｉ−２６）の合成 
化合物９（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２００μＬ）、２−メトキシアセチルクロライド（４．４６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７．２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）で精製することにより化合物（Ｉ−２６）（１８．１ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.44-3.46 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 5H), 4.38-4.41 (br m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 6.23-6.26 (br m, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
【実施例１４】
【０１６６】
化合物（Ｉ−３１）の合成
【化７７】
0006618120.tif 000079
工程１  化合物（Ｉ−３１）の合成
化合物４４（１２０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバーメート（５４．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．００ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６３μＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を加え、７０度で７時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物（Ｉ−３１）（９４．３ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.44 (br m, 1H), 2.53-2.55 (br m, 3H), 2.87 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 6.86-6.89 (br m, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
【実施例１５】
【０１６７】
化合物（Ｉ−４２）の合成
【化７８】
0006618120.tif 000080
工程１  化合物４５の合成
化合物（Ｉ−３１）（８８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（６００μＬ）、ＴＦＡ（２６０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で３時間撹拌した。トルエン（１ｍＬ）を加え、共沸により溶媒を減圧留去する操作を２度行うことにより化合物４５（１８３．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.98-3.09 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 1H), 6.86-6.89 (br m, 1H), 7.07-7.09 (br m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H).
工程２  化合物（Ｉ−４２）の合成 
化合物４５（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２５０μＬ）、メタンスルホニルクロライド（２．８４μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３．３μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）で精製することにより化合物（Ｉ−４２）（１１．７ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 2.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.65-2.67 (m, 3H), 2.86-2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 4H), 3.10-3.18 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.34 (br m, 1H), 4.74-4.76 (br m, 1H), 4.97-4.99 (br m, 1H), 5.84-5.86 (br m, 1H), 6.87-6.90 (br m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
【実施例１６】
【０１６８】
化合物（Ｉ−３）の合成
【化７９】
0006618120.tif 000081
［種母培養］
５ｇ／Ｌグルコース、１．５ｇ／ＬパインデックスＴＫ―１６（松谷化学工業）、１０ｇ／Ｌ酵母エキス、０．６ｇ／Ｌリン酸水素２カリウム、０．３ｇ／Ｌリン酸２水素カリウム、０．１ｇ／Ｌ硫酸マグネシウム・７水和物、０．１ｇ／Ｌ塩化カルシウム・２水和物、０．０５ｇ／Ｌ塩化ナトリウム、１ｍｌ／Ｌ金属混合液（０．０１％ホウ酸、０．５％硫酸鉄・７水和物、０．００５％ヨウ素カリウム、０．２％塩化コバルト・２水和物、０．０２％硫酸銅・５水和物、０．２％塩化マンガン・４水和物、０．４％硫酸亜鉛・７水和物、０．１％硫酸）を含む水溶液を作製し，オートクレーブしたものを種母培地とした。１００ｍｌの種母培地が入った５００ｍｌ広口三角フラスコに、２ｇ／Ｌ酵母エキス、１０ｇ／Ｌスターチ、１５ｇ／Ｌ寒天を含む寒天培地で生育させた放線菌を植菌した。１８０ｒｐｍの回転しんとう機で２８℃、４日間培養し、種母とした。
［生育菌体反応］
種母培地と同組成の培地を変換用培地とした。４０ｍｌの変換用培地が入った５００ｍｌ広口三角フラスコ９本それぞれに、０．３６ｇ／ｍｌの化合物４６（ＷＯ２０１２１５８４１３に合成法は記載）のＤＭＳＯ溶液１２．５μｌを添加した。種母２ｍｌを植菌し、１８０ｒｐｍの回転しんとう機で２８℃、３日間変換培養した。遠心した上清を逆相ＵＰＬＣで分析することで変換率を計算した。３日後、化合物（Ｉ−３）を変換率８０％で生成した。
［抽出・精製］
３６０ｍｌの培養液を遠心し上清と菌体に分離した。上清には２００ｍｌの酢酸エチルを添加し分液した。同作業を３回実施した。酢酸エチル層をまとめ留去後５００μｌＤＭＳＯ溶液とした。Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ社製ＯＤＳ−ＨＧ−５カラム（２０ｘ１５０ｍｍ）を用いて、アセトニトリル（含０．０５％ＴＦＡ）３０−５０％グラジエント条件にて分取した。目的の化合物（Ｉ−３）を含む画分をまとめ凍結乾燥を行った結果、２７ｍｇを得た（収率７５％，純度９９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (br, s, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02-4.29 (m, 2H), 4.56-4.76 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H,), 7.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
【実施例１７】
【０１６９】
化合物（Ｉ−１５）の合成
【化８０】
0006618120.tif 000082
工程１  化合物４８の合成
窒素雰囲気下、化合物４７（１．５８  ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（３６６ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。さらに３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物４８（１．７４ｇ、収率１１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 17.3, 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝２．１４，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１２．９５．
工程２  化合物４９の合成
化合物４８（５５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（９１３ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０２０ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧留去し化合物４９の粗製物（９４０ｍｇ、収率１１４％）を得た。
工程３  化合物５０の合成
窒素雰囲気下、化合物４９の粗製物（９４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ、  ２．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えしばらく撹拌後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整した。得られた溶液をイオン交換樹脂（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＳＣＸ−２、２０  ％  トリエチルアミン―メタノール溶液で溶出）で精製し化合物５０（４５０ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．７８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７２．４５．
工程４  化合物５１の合成
窒素雰囲気下、化合物５０（４１０ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２５１ｍｌ、１．８１３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１３０ｍｌ、１．６６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物５１の粗製物（５２８ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．８７，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０．３５．
工程５  化合物５２の合成
化合物５１（５２８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解し、氷冷下、シアン化ナトリウム（５９２ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、８０度で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物粗製物５２（４２４ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．８４，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８１．００．
工程６  化合物５３の合成
化合物５２（４２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、１００度で１４時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ７に調整した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）  ＨＰ２０，アセトニトリル―水系）で精製し化合物５３（３７０ｍｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 2.06 (dd, J = 15.7, 9.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.17-3.20 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 12.6, 6.6, 4.7 Hz, 2H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．８２，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３００．００．
工程７  化合物（Ｉ−１５）の合成
化合物５３（１１９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾル］−５−アミン（１１１ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍｌ、０．７９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、８０度で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル―水系）により精製し、化合物（Ｉ−１５）（ｒａｃｅｍａｔｅ、８．５ｍｇ、収率４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 2.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47-2.59 (m, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.78 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
【実施例１８】
【０１７０】
化合物（Ｉ−１６）の合成
【化８１】
0006618120.tif 000083
工程１  化合物５５の合成
化合物５４（５５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（９１３ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０２０ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧留去し得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系、次いで酢酸エチル―メタノール系）により精製して化合物５５（１１０ｍｇ、収率３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
工程２  化合物５６の合成
化合物５５（１１０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え８時間加熱還流した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ７に調整し，  反応液を減圧留去し得られた水溶液を逆相クロマトグラフィー（ＨＰ−２０，アセトニトリル―水系）で精製し化合物５６（５２ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.49 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.65-3.74 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝０．７１，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６４．５０
工程３  化合物５７の合成
化合物５６（５１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）にトルエン（２ｍｌ）、ＤＰＰＡ（０．０５８ｍｌ、０．２７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、１００度で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え３時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ７に調整し，下層水層をイオン交換樹脂（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ  ｓｃｘ，２０  ％  トリエチルアミン−メタノール溶液で溶出）で精製し化合物５７（５０ｍｇ、収率１１０％）を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.34 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 2.59 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 3H), 2.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.02-3.17 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．４９，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．１０．
工程４  化合物（Ｉ−１６）の合成
窒素雰囲気下、化合物５７（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およ化合物Ｘ（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製して化合物（Ｉ−１６）（ｒａｃｅｍａｔｅ、６０ｍｇ、収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.47-2.66 (m, 3H), 2.78-2.86 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.61 (br s, 1H), 5.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
【実施例１９】
【０１７１】
化合物（Ｉ−２５）の合成
【化８２】
0006618120.tif 000084
工程１  化合物（Ｉ−２５）の合成
化合物４４（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．２ｍＬ）、ヨウ化メチル（６．６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．１７ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７．２ｕＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、４５度で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）で精製することにより化合物（Ｉ−２５）（１４．４ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 6H), 4.54-4.72 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
【実施例２０】
【０１７２】
化合物（Ｉ−４７）の合成
【化８３】
0006618120.tif 000085
【化８４】
0006618120.tif 000086
工程１  化合物４６の合成
窒素雰囲気下、メチル２−アミノアセテート塩酸塩（４．８６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（６．３５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３７ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。  さらに、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３．８７ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、得られた溶液を分液ロートで水洗した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物４６（７．２７ｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．４８，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１３．９５．
工程２  化合物４７の合成
化合物４６（６．７７ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）  にメタノール（６３ｍｌ）、酢酸銅（０．１８０ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．００６ｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）  を加え、室温で１時間撹拌した。さらにアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７４ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル２−（（３，４−ジフルオロベンジ）アミノ）アセテート（６．２６ｇ、２９．４ｍｍol）、ＤＩＥＡ（０．５１１ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製して化合物４７（５．１ｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 2.33 (ddd, 1H, J = 5.2, 8.4, 13.6 Hz), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.45 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.8, 12.8 Hz),  2.73 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.16-7.18 (br m, 1H), 7.35 (ddd, J = 11.5, 7.7, 2.2 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．５８，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４２．５０．
工程３  化合物４８の合成
窒素雰囲気下、化合物４７（４４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｍｌ）溶液にＴＦＡ（２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物４８粗製物（３６８ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝０．６９，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８６．３０．
工程４  化合物４９の合成
窒素雰囲気下、化合物４８粗製物（４．３３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．３１ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）ついで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５８ｍｌ、１９．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製して化合物４９（３．４４ｇ、収率５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．９２，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８６．００．
工程５  化合物５０の合成
化合物４９（３．１６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、トルエン（３５ｍｌ）中、ＤＰＰＡ（２．４７ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７１ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えて、１００度で２時間撹拌した。反応液に２−（トリメチルシリル）エタノール（５．１３ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え７０度で５時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、析出した固体を濾別した。濾液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製して化合物５０（１．４２ｇ、収率３５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．６８，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．１０．
工程６  化合物５１の合成
化合物５０（１．０５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）（４．１９ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し化合物５１（０．７４７ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．２０，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５７．３０．
工程７  化合物５２の合成
窒素雰囲気下、化合物５１（２５６  ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）および化合物ＸをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製して化合物５２（２４０ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(s, 5H), 1.38(s, 4H), 2.07-2.15(br m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.06-4.17(m, 1H), 4.18-4.27(m, 0H), 4.30-4.40(m, 0H), 4.56(br s, 0H), 4.73(br s, 0H), 5.13(br s, 1H), 6.62-6.76(br m, 1H), 7.07(dd, J = 18.2, 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.38-7.54(m, 5H), 7.74(s, 1H), 7.84(s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．０４，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３６．２５.
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．０４，ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３６．２５．
工程８  化合物（Ｉ−４７）の合成
窒素雰囲気下、化合物５２（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加えた。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を濃縮して化合物（Ｉ−４７）（ｒａｃｅｍａｔｅ、８ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR(MeOD)δ: 2.01-2.10(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.25-2.36(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.95-3.99(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.02(dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.10(q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60(br s, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.38-7.50(m, 6H), 7.85(s, 1H), 7.97(s, 1H).
【実施例２１】
【０１７３】
化合物（Ｉ−２）の合成
【化８５】
0006618120.tif 000087
工程１  化合物５４の合成
化合物５３（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７の工程４と同様の操作を行うことにより化合物５４（１５２ｍｇ、収率８０．０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．０１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５９２．２５
工程２  化合物（Ｉ−２）の合成
化合物５４（１２８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（１．５０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水、飽和重層水を加え、生じた固体をろ取することにより化合物（Ｉ−２）（５８ｍｇ、５４．５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51-6.68 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).【０１７４】
一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
以下の表において、化学構造式に「ＨＣｌ」とある場合は、該化合物が「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。複数の「ＨＣｌ」が記載されている場合は、複数の「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「ｒａｃｅｍａｔｅ」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物である。「ｒａｃｅｍａｔｅ２」と記載されている化合物は、−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基に対する相対立体配置が完全には特定されていない結合を含むラセミ体化合物を意味する。「ｔｒａｎｓ」と記載されている化合物は、−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基と−Ｙ−Ｂ基との相対配置がトランスであり、それ以外の立体配置が不明である化合物である。記載のない化合物は、−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基および−Ｙ−Ｂ基が結合している炭素の絶対配置が表記通りの化合物である。
また、不斉炭素およびＮ−オキシドを形成する結合において、立体情報が不明であるものについては、実線で示す。【０１７５】
【表２】
0006618120.tif 000088
【０１７６】
【表３】
0006618120.tif 000089
【０１７７】
【表４】
0006618120.tif 000090
【０１７８】
【表５】
0006618120.tif 000091
【０１７９】
【表６】
0006618120.tif 000092
【０１８０】
【表７】
0006618120.tif 000093
【０１８１】
【表８】
0006618120.tif 000094
【０１８２】
【表９】
0006618120.tif 000095
【０１８３】
【表１０】
0006618120.tif 000096
【０１８４】
【表１１】
0006618120.tif 000097
【０１８５】
【表１２】
0006618120.tif 000098
【０１８６】
【表１３】
0006618120.tif 000099
【０１８７】
【表１４】
0006618120.tif 000100
【０１８８】
【表１５】
0006618120.tif 000101
【０１８９】
【表１６】
0006618120.tif 000102
【０１９０】
【表１７】
0006618120.tif 000103
【０１９１】
【表１８】
0006618120.tif 000104
【０１９２】
【表１９】
0006618120.tif 000105
【０１９３】
【表２０】
0006618120.tif 000106
【０１９４】
【表２１】
0006618120.tif 000107
【０１９５】
【表２２】
0006618120.tif 000108
【０１９６】
【表２３】
0006618120.tif 000109
【０１９７】
【表２４】
0006618120.tif 000110
【０１９８】
【表２５】
0006618120.tif 000111
【０１９９】
【表２６】
0006618120.tif 000112
【０２００】
【表２７】
0006618120.tif 000113
【０２０１】
【表２８】
0006618120.tif 000114
【０２０２】
【表２９】
0006618120.tif 000115
【０２０３】
【表３０】
0006618120.tif 000116
【０２０４】
【表３１】
0006618120.tif 000117
【０２０５】
【表３２】
0006618120.tif 000118
【０２０６】
【表３３】
0006618120.tif 000119
【０２０７】
【表３４】
0006618120.tif 000120
【０２０８】
【表３５】
0006618120.tif 000121
【０２０９】
【表３６】
0006618120.tif 000122
【０２１０】
【表３７】
0006618120.tif 000123
【０２１１】
【表３８】
0006618120.tif 000124
【０２１２】
【表３９】
0006618120.tif 000125
【０２１３】
【表４０】
0006618120.tif 000126
【０２１４】
【表４１】
0006618120.tif 000127
【０２１５】
【表４２】
0006618120.tif 000128
【０２１６】
【表４３】
0006618120.tif 000129
【０２１７】
【表４４】
0006618120.tif 000130
【０２１８】
【表４５】
0006618120.tif 000131
【０２１９】
【表４６】
0006618120.tif 000132
【０２２０】
【表４７】
0006618120.tif 000133
【０２２１】
【表４８】
0006618120.tif 000134
【０２２２】
【表４９】
0006618120.tif 000135
【０２２３】
【表５０】
0006618120.tif 000136
【０２２４】
【表５１】
0006618120.tif 000137
【０２２５】
【表５２】
0006618120.tif 000138
【０２２６】
【表５３】
0006618120.tif 000139
【０２２７】
【表５４】
0006618120.tif 000140
【０２２８】
【表５５】
0006618120.tif 000141
【０２２９】
【表５６】
0006618120.tif 000142
【０２３０】
【表５７】
0006618120.tif 000143
【０２３１】
【表５８】
0006618120.tif 000144
【０２３２】
【表５９】
0006618120.tif 000145
【０２３３】
【表６０】
0006618120.tif 000146
【０２３４】
【表６１】
0006618120.tif 000147
【０２３５】
【表６２】
0006618120.tif 000148
【０２３６】
【表６３】
0006618120.tif 000149
【０２３７】
【表６４】
0006618120.tif 000150
【０２３８】
【表６５】
0006618120.tif 000151
【０２３９】
【表６６】
0006618120.tif 000152
【０２４０】
【表６７】
0006618120.tif 000153
【０２４１】
【表６８】
0006618120.tif 000154
【０２４２】
【表６９】
0006618120.tif 000155
【０２４３】
【表７０】
0006618120.tif 000156
【０２４４】
【表７１】
0006618120.tif 000157
【０２４５】
【表７２】
0006618120.tif 000158
【０２４６】
【表７３】
0006618120.tif 000159
【０２４７】
【表７４】
0006618120.tif 000160
【０２４８】
【表７５】
0006618120.tif 000161
【０２４９】
【表７６】
0006618120.tif 000162
【０２５０】
【表７７】
0006618120.tif 000163
【０２５１】
上記と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【化８６】
0006618120.tif 000164
【化８７】
0006618120.tif 000165
【化８８】
0006618120.tif 000166
【化８９】
0006618120.tif 000167
【化９０】
0006618120.tif 000168
【化９１】
0006618120.tif 000169
【化９２】
0006618120.tif 000170
【０２５２】
試験例１  細胞増殖阻害活性（ＴＦ−１アッセイ）
ヒト赤白血病細胞株であるＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−２００３）にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ｐ７５）を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、ＮＧＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＡおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＢＤＮＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＢおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＮＴ−３に対する評価にはＴｒｋＣおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞を使用する。白色の９６ウェル平底プレートに２０％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ−１６４０培地に調製した被験物質（最終濃度２０μｍｏｌ／Ｌ〜１ｎｍｏｌ／Ｌ）を１μＬ添加した後、ＴＦ−１細胞を１３％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、１ウェルあたり１０００個（７５μＬ）の細胞を播種し、室温にて１５分間前処理する。その後ヒトＮＧＦ（最終濃度２ｎｇ／ｍＬ）、またはヒトＢＤＮＦ（最終濃度１ｎｇ／ｍＬ）、またはヒトＮＴ−３（最終濃度２ｎｇ／ｍＬ）を２５μＬ添加する。３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに１００μＬ添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるＴＦ−１細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性０％発光量、神経栄養因子無添加で３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性１００％発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。【０２５３】
抑制率（％）＝(１−(被験物質添加時の発光量−阻害活性１００％発光量)／(阻害活性０％発光量−阻害活性１００％発光量）)×１００
化合物濃度２０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ)を算出する。【０２５４】
試験例１−２  細胞増殖阻害活性（ＴＦ−１アッセイ）
ヒト赤白血病細胞株であるＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−２００３）にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ｐ７５）を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、ＮＧＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＡおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＢＤＮＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＢおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＮＴ−３に対する評価にはＴｒｋＣおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞を使用する。白色の３８４ウェル平底プレートに２００ｎＬＤＭＳＯに調製した被験物質（最終濃度２０μｍｏｌ／Ｌ〜１ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加する。各ＴＦ−１細胞と各リガンドを１０％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に、１ウェルあたりＴｒｋＡおよびｐ７５発現細胞およびＴｒｋＣおよびｐ７５発現細胞は４００個、ＴｒｋＢおよびｐ７５発現細胞は８００個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトＮＧＦは最終濃度４ｎｇ／ｍＬ、ヒトＢＤＮＦおよびヒトＮＴ−３は最終濃度８ｎｇ／ｍＬとなるように調整し、４０μＬを各ウェルに添加する。３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに２０μＬ添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるＴＦ−１細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性０％発光量、神経栄養因子無添加で３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性１００％発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
抑制率（％）＝(１−(被験物質添加時の発光量−阻害活性１００％発光量)／(阻害活性０％発光量−阻害活性１００％発光量）)×１００
化合物濃度２０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ)を算出する。【０２５５】
試験例２  ヒ卜ＴｒｋＡ阻害活性の測定
３８４ウェルプレー卜に、２００ｎＬのＤＭＳＯに溶解した被験物質(最終濃度２００μＭ〜０．１ｎＭ)を添加した。そこにアッセイバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピぺラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０および１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール］にて希釈したＴｒｋＡ （ＴｒｋＡ、ＰＶ３１４４、ライフテクノロジーズ社、最終濃度２．５ｎＭ）５μＬを添加し、室温で１５分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２７、７６０４２４、パーキンエルマー社、最終濃度１．５μＭ）、ＡＴＰ（最終濃度５００μＭ）を添加して、全量１０ μＬにて、室温で９０分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４０ ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール、および０．１６ ｖｏｌ ％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３］を１０ μＬ添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置（ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式１に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるＤＭＳＯを添加したウェルを陰性対照とし、ＴｒｋＡ未添加のウェルを陽性対照として、以下の式２により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。【０２５６】
（式１）  変換率（％）＝（リン酸化基質蛍光強度／（リン酸化基質蛍光強度＋未リン酸化基質蛍光強度））ｘ１００【０２５７】
（式２）  リン酸化阻害率（％）＝（１−（被検物質添加時の変換率−陽性対照の変換率）／（陰性対照の変換率−陽性対象の変換率））ｘ１００
被検物質濃度２μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１０ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ ｎｍｏｌ／Ｌ ) を算出した。
（結果）
本発明化合物のＴｒｋＡ阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、ＩＣ５０値は、０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ａ」、１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を「Ｂ」、１０００ｎＭ以上を「Ｃ」とする。
本発明化合物のうち、化合物Ｉ−１のＩＣ５０値は８３ｎＭであり、化合物Ｉ−３のＩＣ５０値は６５ｎＭであり、化合物Ｉ−８のＩＣ５０値は２６ｎＭであり、化合物Ｉ−１５のＩＣ５０値は１４３ｎＭであり、化合物Ｉ−１６のＩＣ５０値は１２１ｎＭであり、化合物Ｉ−２２のＩＣ５０値は３５ｎＭであり、化合物Ｉ−４４のＩＣ５０値は７００ｎＭであり、化合物Ｉ−７１のＩＣ５０値は３００ｎＭであり、化合物Ｉ−８４は０．７２ｎＭであり、化合物Ｉ−８６は１．１ｎＭであり、化合物Ｉ−８７は１．８ｎＭであり、化合物Ｉ−９１は７．８ｎＭであり、化合物Ｉ−９３は２１ｎＭであり、化合物Ｉ−９４は２２ｎＭであり、化合物Ｉ−９６は２９ｎＭであり、化合物Ｉ−１００は３４ｎＭであり、化合物Ｉ−１０２は４３ｎＭであり、化合物Ｉ−１０６は７９ｎＭであり、化合物Ｉ−１０９は９５ｎＭであり、化合物Ｉ−１１４は１２０ｎＭであり、化合物Ｉ−１２９は４４０ｎＭであり、化合物Ｉ−１３０は４６０ｎＭであり、化合物Ｉ−１３２は４８０ｎＭであり、化合物Ｉ−１４１は１１００ｎＭであり、化合物Ｉ−１４２は１３００ｎＭであり、化合物Ｉ−１４６は１８００ｎＭであり、化合物Ｉ−１５７は３３００ｎＭであり、化合物Ｉ−１６１は４２００ｎＭであり、化合物Ｉ−１６８は７０００ｎＭであった。【０２５８】
【表７８】
0006618120.tif 000171
【０２５９】
【表７９】
0006618120.tif 000172
【０２６０】
試験例２−２  ヒ卜ＴｒｋＡ阻害活性の測定
３８４ウェルプレー卜に、０．４μＬのＤＭＳＯに溶解した被験物質(最終濃度２００μＭ〜０．１ｎＭ)を添加した。そこにアッセイバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピぺラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０および１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール］にて希釈したＴｒｋＡ （ＴｒｋＡ、ＰＶ３１４４、ライフテクノロジーズ社、最終濃度１ｎＭ）７．５μＬを添加し、室温で１５分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２７、７６０４２４、パーキンエルマー社、最終濃度１．５μＭ）、ＡＴＰ（最終濃度５００μＭ）を添加して、全量１５ μＬにて、３７度で１２０分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４０ ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール、および０．１６ ｖｏｌ ％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３］を１５ μＬ添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置（ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式１に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるＤＭＳＯを添加したウェルを陰性対照とし、ＴｒｋＡ未添加のウェルを陽性対照として、以下の式２により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。【０２６１】
（式１）  変換率（％）＝（リン酸化基質蛍光強度／（リン酸化基質蛍光強度＋未リン酸化基質蛍光強度））ｘ１００【０２６２】
（式２）  リン酸化阻害率（％）＝（１−（被検物質添加時の変換率−陽性対照の変換率）／（陰性対照の変換率−陽性対象の変換率））ｘ１００
被検物質濃度２μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１０ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ ｎｍｏｌ／Ｌ ) を算出した。
（結果）
本発明化合物のＴｒｋＡ阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、ＩＣ５０値は、０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ａ」、１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を「Ｂ」、１０００ｎＭ以上を「Ｃ」とする。
本発明化合物のうち、化合物Ｉ−１のＩＣ５０値は１２０ｎＭであり、化合物Ｉ−３のＩＣ５０値は５０ｎＭであり、化合物Ｉ−８のＩＣ５０値は７１ｎＭであり、化合物Ｉ−１６のＩＣ５０値は４１０ｎＭであり、化合物Ｉ−２２のＩＣ５０値は１７０ｎＭであり、化合物Ｉ−８４は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−８６は１．８ｎＭであり、化合物Ｉ−８７は５．４ｎＭであり、化合物Ｉ−９１は３７ｎＭであり、化合物Ｉ−９４は２１０ｎＭであり、化合物Ｉ−９６は１６０ｎＭであり、化合物Ｉ−１０２は２１ｎＭであり、化合物Ｉ−１０９は２２０ｎＭであり、化合物Ｉ−１８４は４７ｎＭであり、Ｉ−１８５は１５００ｎＭであり、Ｉ−１９０は１．３ｎＭであり、Ｉ−２０２は０．７１ｎＭであり、Ｉ−２０９は１０ｎＭであり、Ｉ−２１８は２７０ｎＭであり、Ｉ−２２５は１２０ｎＭであり、Ｉ−２３９は７６ｎＭであり、Ｉ−２４１は０．９ｎＭであり、Ｉ−２４８は１８ｎＭであり、Ｉ−２５２は３．６ｎＭであり、Ｉ−２５４は０．７３ｎＭであり、Ｉ−２５５は１．１ｎＭであり、Ｉ−２５６は８．２ｎＭであり、Ｉ−２６２は４．８ｎＭであり、Ｉ−２６７は２４ｎＭであり、Ｉ−２６９は１．３ｎＭであり、Ｉ−２７０は０．６７ｎＭであった。【０２６３】
【表８０】
0006618120.tif 000173
【０２６４】
【表８１】
0006618120.tif 000174
【０２６５】
【表８２】
0006618120.tif 000175
【０２６６】
試験例３  ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度５ｍｏｌ／Ｌでの阻害率を示す。
化合物Ｉ−２９：２１．２％
化合物Ｉ−３：２０．４％
化合物Ｉ−２６２：２０．１％
化合物Ｉ−２５５：１０．２％
化合物Ｉ−０８４：１０．０％
化合物Ｉ−２１４：２０．２％
化合物Ｉ−２２１：１３．２％
化合物Ｉ−０２６：３．３％【０２６７】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。【０２６８】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２６９】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタあるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０２７０】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。【０２７１】
試験例５  ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。【０２７２】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２７３】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラム  をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０２７４】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。【０２７５】
試験例６  ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０２７６】
試験例７  クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて全身クリアランス（CLtot）を算出する。【０２７７】
試験例８  Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０２７８】
試験例９  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。【０２７９】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
化合物Ｉ−１８０：９０％
試験例９−２  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。【０２８０】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
（結果）
化合物Ｉ−９６：９０％
化合物Ｉ−１０７：９２％
化合物Ｉ−１３６：１０４％【０２８１】
試験例１０  粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０２８２】
試験例１１  溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２  μＬをＪＰ−２液（下記参照）１９８μＬに添加する。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度（Ｃ）を測定する。
ＪＰ−２液組成：
Ａ：０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液２００ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム試液約２００ｍＬを加えｐＨ６．８に調整後、水６００ｍＬを加える。
Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとする。
Ｃ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。【０２８３】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２８４】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２８５】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０２８６】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０２８７】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０２８８】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０２８９】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。【０２９０】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０２９１】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０２９２】
製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２９３】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、免疫疾患、内臓疾患、感染症などに対して有用である。