(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃内滞留によるバクロフェンの放出制御によって１日１〜２回経口経路により投与可能なマトリックス型医薬錠剤であって、
バクロフェンおよびマンニトールを含む顆粒剤、
錠剤の総重量に対して３〜８重量％の超崩壊剤、
錠剤の総重量に対して４〜８重量％のガス発生剤、および
錠剤の総重量に対して１０〜３０重量％のゲル化剤
を含んでなり、
前記超崩壊剤が、クロスカルメロースまたはクロスポビドンであり、
前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウムであり、
前記ゲル化剤が、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ならびに、メチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物からなる群から選択され、
前記錠剤が、前記顆粒剤とマトリックスの圧縮された均一の混合物であり、前記マトリックスが、超崩壊剤、ガス発生剤およびゲル化剤を含んでなり、
前記錠剤がｐＨ３〜５の食後モードの胃媒体中で回転速度１００ｒｐｍにてパドルで撹拌されるタイプＩＩ溶出試験を受けたとき、前記食後モードの胃媒体の表面に浮上するまでの時間が３０分未満であり、
前記錠剤がｐＨ１〜２の絶食モードの胃媒体中で回転速度１００ｒｐｍにてパドルで撹拌されるタイプＩＩ溶出試験を受けたとき、前記絶食モードの胃媒体の表面に浮上するまでの時間が１０分未満である、錠剤。
【請求項２】
アルギン酸ナトリウムを含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記ゲル化剤および前記ガス発生剤が、ゲル化剤とガス発生剤の重量比１：１０〜１０：１で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記超崩壊剤が、クロスポビドンであり、
前記ゲル化剤が、メチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である、請求項１に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃内滞留型徐放性錠剤形態の、バクロフェンのようなＢＣＳクラスＩＩＩ分子の経口ガレヌス製剤に関する。これらの組成物は、１日１回または２回投与することができる。
【背景技術】
【０００２】
経口経路は、治療コンプライアンスの促進につながることから、新規医薬エンティティを開発する場合に最初に考察される経路である。しかしながら、開発中の多くの分子ではそれらの分子の経口バイオアベイラビリティが低いことからこの経路は断念される。これは、分子の実際の特性または胃腸管の生理学に関連する様々な要因に起因する可能性がある(Fasinu, et al., 2011)。これらの分子の経口バイオアベイラビリティを改善するために、物理的または化学的手段を含む様々なアプローチがこの１０年間研究されてきた。
【０００３】
生物薬剤学分類システム(the Biopharmaceutics Classification System)（ＢＣＳ）は、製薬業界において経口形態の開発に使用される重要なツールであり、特に、ＦＤＡ、ＥＭＥＡおよびＷＨＯによって採用されている(Dahan, et al., 2009)。ＢＣＳは、４つの分子カテゴリに分類され、経口吸収を制御する基本要素、すなわち、腸管膜透過性および胃腸媒体への分子の溶解性に基づいている。即時放出形態の最大用量が、ｐＨが１．２〜６．８の間である水性媒体２５０ｍｌ以下に溶解する場合には分子は可溶性であると考えられ、腸管膜からのその吸収が９０％以上である場合にはその分子は透過性であると考えられる。ＢＣＳクラスＩＩＩの分子は高溶解性および低透過性を有する。後者の特性は、経口バイオアベイラビリティを制限する要因であり、分子の経口処方物の開発の断念につながる可能性があるが、それでも高い治療可能性を有する。
【０００４】
バクロフェン（下記）はＢＣＳクラスＩＩＩの分子である。その物理化学的特性を表１に要約する。
【化１】
0006585053.tif 000002
【０００５】
【表１】
0006585053.tif 000003
【０００６】
通常の治療用量では、バクロフェンは良好な経口バイオアベイラビリティを有することが知られている。しかしながら、その低ｌｏｇ  Ｐは相当な親水性を示し、そのため、低透過性を示す。この見解は分子の通過を可能にする小腸での特定の輸送体の存在によって説明される。これは空腸ではさらに大きくなる。また、結腸での弱い通過は腸管バリアを通る別の輸送機構の存在を示唆する(Merino, et al., 1989)。消化器系のこの領域に輸送体は含まれないが、分子が親水性で小型のものであるため、タイトジャンクションを通る弱い受動輸送は可能である。従って、バクロフェンのより高い血漿濃度が必要である場合、輸送体の飽和から服用量を高めることは有効ではないようである。よって、臨床的解決法はより短い時間間隔で少用量を服用することであるが、これはすぐに患者にとって負担になり得る。
【０００７】
バクロフェンの親油性の増大、およびそれによるその経細胞透過性は、バクロフェンエステルプロドラッグの製造中に観察された(Leisen, et al., 2003)。これらの特性から、血液脳関門の通過がより容易になり、より高い濃度のプロドラッグが標的組織−脳−で認められた。しかしながら、排出ポンプＰ−ｇｐに対するより大きい親和性とともに、最終的に、バクロフェン単独の投与と比べて、プロドラッグの投与後の作用部位でのバクロフェンのより低いレベルにつながるプロドラッグのバクロフェンへの部分的加水分解には注目すべきである。
【０００８】
バクロフェン吸収ウィンドウは輸送体の存在により小腸で示された(Merino, et al., 1989)。そのため、バイオアベイラビリティを高めるために、この吸収ウィンドウをガレヌス製剤技術に生かすことができ、経口形態をそのウィンドウでまたはその上流で保持することが可能になった(Davis, 2005)。実際には、それらが吸収される前に、プレシステミック分解(presystemic degradation)を受ける可能性が低い場合には、吸収部位でのより長い滞留時間は、理論的には、腸管バリアを通過する分子のより大きな通過を可能にするはずである。このようにして、医薬品開発において近年、キトサンなどの陽イオン性ポリマーの使用により腸粘液に付着する生体付着性形態、または実際には、膨潤し、胃内で浮遊する胃内滞留型形態が登場している。
【０００９】
従って、従来の持続性放出投与形は実際には好適ではない。
【００１０】
胃内滞留型形態の原理は、長期間胃内に処方物を捕捉し、胃内で、すなわち、活性物質の持続性吸収を可能にする、吸収ウィンドウのすぐ上流で、有効成分をゆっくりと放出することにある。
【００１１】
その目的を達成するためには、胃内滞留型形態は、胃内容排出を受けないために、かつ幽門を通過しないように十分に膨潤するために、胃内に含まれる食塊中で浮遊しなければならない。
【００１２】
一般的には、絶食状態での胃内容排出時間は、０〜２時間にわたって発生し、食後４〜６時間にわたって発生する。
【００１３】
胃内滞留型処方物は先行技術において知られている。
【００１４】
ＵＳ６，７９７，２８３号明細書には、高膨潤層と、有効成分を含有する層からなる多層錠剤の使用が開示されている。これにより、錠剤は長期間胃内に保持される。
【００１５】
ＵＳ６，６３５，２８０号明細書には、摂取後に膨潤する、摂取するのに十分なほど小さい錠剤が開示されている。
【００１６】
ＥＰ２２６２４８４号明細書には、２つの有効成分、オピオイドとアセトアミノフェンとの組み合わせの持続性放出による胃内滞留型錠剤形態の医薬組成物が記載されている。これらの錠剤は、徐放型のモノリシックであり、浸食によって分解されるかまたはそれらは二重層錠剤の形態中に即放型部分と別の徐放型部分とを併せ持つ。保持作用は、液体に浸漬されたときに胃内滞留に十分な大きさに膨潤する少なくとも１種の親水性ポリマーからなるポリマーマトリックスにより提供される。しかしながら、これらの錠剤は、幽門を通過しないように十分に膨潤するまでに胃内容排出により排出される可能性もある。この理由で、それらの錠剤は食事と一緒に投与されなければならない。
【００１７】
ＥＰ１７４５７７５号明細書には、粒状活性物質を、弱ゲル化剤、強ゲル化剤およびガス発生剤の混合物とともに含んでなる胃内滞留型錠剤形態の医薬組成物が記載されている。しかしながら、これらの錠剤も、錠剤の浮遊時間が長すぎるために、胃内容排出により排出されることが観察されている。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の目的は、それらが数分未満以内に浮遊することによって、少なくとも２時間、好ましくは４時間、胃内に残る徐放性マトリックス型バクロフェン錠剤を提供することである。
【００１９】
驚くべきことに、本発明者らは、そのようなマトリックス錠剤の処方物にガス発生剤が不可欠であることを発見した。しかしながら、錠剤の総重量の５重量％に減少するガス発生剤の量が多いほど、改善される浮遊特性（浮遊時間）が多いことが観察された。
【００２０】
さらに、本発明者らは、そのようなマトリックス錠剤の処方物に超崩壊剤が不可欠であることを発見した。
【００２１】
加えて、本発明者らは、錠剤の総重量の１０重量％のアルギン酸ナトリウムの存在が浮遊に不利であることを発見した。
【００２２】
本発明は、目的として、使用されるマトリックスに応じて１日１回または２回の投与に使用でき、バクロフェンを含有する、改善された浮遊性を有する胃内滞留型錠剤形態の医薬組成物を有する。これらの組成物は上述の欠点を克服する。
【００２３】
本発明は、胃液との接触により、本組成物が迅速に浮遊するという事実によって特徴付けられる。これにより、胃内での錠剤のより長い滞留時間を確保し、かつ本医薬組成物中に含まれる最大の割合の有効成分が放出され、管上部で吸収されることを確実にすることができる。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
本発明は、目的として、少なくともゲル化剤、ガス発生剤および超崩壊剤を含んでなるマトリックス内にバクロフェンの顆粒剤および１種以上の希釈剤を含んでなる、胃内滞留によるバクロフェンの放出制御によって１日１回または２回経口経路により投与可能なマトリックス型医薬錠剤を有する。
【００２５】
ガス発生剤は気泡を発生させ、それらの気泡が超崩壊剤中に閉じ込められる。その後、超崩壊剤は胃液との接触により最初の体積の最大２倍に膨潤する。ゲル化剤は有効成分の持続性放出のネットワークを生成する。
【００２６】
本発明の処方物は、浮遊を開始するのにかかる時間が非常に短いため、特に有利である。実際には、本処方物が浮遊を開始するのに時間が長くかかりすぎる場合、それは排出される。本発明の処方物は改善された浮遊性を有する。
【００２７】
浮遊を開始するための時間とは、欧州薬局方(the European Pharmacopoeia)第７版（モノグラフ２．９．３）に記載されているパドル法（回転速度１００ｒｐｍ）によるタイプＩＩ溶出試験中に錠剤が媒体の表面に浮上するまでの時間量（目視観測により計時）を意味する。その後、錠剤は溶出試験中ずっと表面に残留する。
【００２８】
改善された浮遊性とは、浮遊を開始するための時間が、食後モードの胃媒体（ｐＨ３〜５の間）では３０分未満、絶食モードの胃媒体（ｐＨ１〜２の間）では１０分未満であることを意味する。
【００２９】
本願における用語「持続性放出」は、即時放出系において有効成分が単独で示すものと比べて変更された、有効成分の放出プロフィールを示すために使用される
【００３０】
好ましくは、本発明による持続性放出は、ポリマーマトリックスの組成に応じて４時間〜２４時間の間である。
【００３１】
「マトリックス型錠剤」とは、圧縮後に、有効成分の放出を遅らせることができるマトリックスの形成を可能にする１種以上の賦形剤中に均一に分散された活性物質を含有する経口投与のための医薬組成物を意味する。
【００３２】
バクロフェン造粒に好適な希釈剤は、セルロース誘導体、例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロースなど、マンニトールのようなポリオール、炭酸カルシウムである。好ましくは、バクロフェンはマンニトールとともに造粒される。
【００３３】
「ゲル化剤」または「放出制御剤」とは、糖質性の植物ガム、線状多糖類（藻類の抽出物）、置換線状多糖類（ガラクトマンナン、キサンタンガム）、ポリエチレングリコール（ポリエチレンオキシド）、親水性セルロースエステル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを意味する。本発明におけるこのゲル化剤の機能は、錠剤が胃媒体と接触したときに発生するガスの生成を維持し、かつ制御放出を確保することが可能なネットワークを形成することである。本発明による錠剤はまた、ゲル化剤の混合物を含んでなり得る。
【００３４】
本発明による錠剤は、錠剤の総重量に対して５〜５０重量％、好ましくは、錠剤の総重量に対して８〜４０重量％、特に好ましくは、１０〜３０重量％のゲル化剤を含んでなる。
【００３５】
本発明によれば、好ましいゲル化剤は、キサンタンガム、分子量約４，０００，０００ｇ／ｍｏｌ（ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（商標）ＷＳＲ３０１）、分子量約９００，０００ｇ／ｍｏｌ（ポリオックス（商標）ＷＳＲ１１０５）、分子量約７００，０００ｇ／ｍｏｌ（ポリオックス（商標）ＷＳＲ３０３）のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、またはセルロースエーテル、例えば、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（商標）Ｋ４Ｍ、メトセル（商標）Ｋ１５Ｍ、メトセル（商標）Ｋ１００Ｍのような、メチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物からなる水溶性ポリマーであるメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（商標）などである。
【００３６】
好ましくは、本発明による錠剤は、錠剤の総重量の５重量％未満のアルギン酸ナトリウムを含んでなる。
【００３７】
特に好ましくは、本発明による錠剤は、アルギン酸ナトリウムを含まない。
【００３８】
本発明による「ガス発生剤」とは、胃液などの酸性媒体と接触したときにガスを発生させる化合物を意味する。本発明によるガス発生剤は、炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムおよびナトリウムグリシンカーボネート(sodium glycine carbonate)など、重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウムなど、亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなど、ならびにそれらの混合物を含んでなる群から選択される。
【００３９】
好ましくは、ガス発生剤は重炭酸ナトリウムである。
【００４０】
本発明による錠剤は、錠剤の総重量に対して２〜２５重量％、好ましくは、錠剤の総重量に対して３〜１５重量％、４〜１０重量％、特に好ましくは、５重量％のガス発生剤を含んでなる。
【００４１】
超崩壊剤とは、迅速に周囲の液体を捕捉することが可能なポリマーを意味し、それらのポリマーは、例えば、架橋セルロースポリマー、架橋カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロース、クロスポビドンまたは架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーである架橋ポリビニルポリピロリドンを含んでなる。例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（商標）ＣＬやポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）（商標）という名前で市販されているクロスポビドンを挙げることができる。
【００４２】
本発明による錠剤は、錠剤の総重量に対して１〜３０重量％、好ましくは、錠剤の総重量に対して、１〜２０重量％、２〜１５重量％、特に好ましくは、３〜１０重量％の超崩壊剤を含んでなる。
【００４３】
本発明によれば、好ましい超崩壊剤は、クロスカルメロース、クロスポビドンまたは架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーである架橋ポリビニルポリピロリドン、コリドン（商標）ＣＬやポリプラスドン（商標）という名前で市販されているクロスポビドンである
【００４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明による錠剤は、ゲル化剤およびガス発生剤を、ゲル化剤とガス発生剤の重量比１：１０〜１０：１で含んでなる。
【００４５】
特に好ましくは、本発明による錠剤は、クロスカルメロースまたはクロスポビドンである超崩壊剤を、錠剤の総重量の３重量％〜８重量％の間の割合で、重炭酸ナトリウムであるガス発生剤を、錠剤の総重量の４重量％〜８重量％の間の割合で、キサンタンガム、ポリオックス（商標）またはメトセル（商標）のいずれかであるゲル化剤を、錠剤の総重量の１０重量％〜３０重量％の間の割合で含んでなる。
【００４６】
全般的には、本発明の錠剤のマトリックスはまた、セルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロースなど、マンニトールのようなポリオール、炭酸カルシウムから選択される１種以上の希釈剤を含んでなる。
【００４７】
従って、本発明の錠剤のマトリックスは、錠剤の総重量に対して５〜７５重量％、好ましくは、１０〜６０重量％、特に好ましくは、１５〜５０重量％の１種以上の希釈剤を含んでなり得る。
【００４８】
従って、本発明の錠剤のマトリックスは、有効成分の制御放出を調節することが知られている任意の賦形剤を含んでなり得る。従って、当業者は、１日１回または１日２回の投与に適するように組成を調整することが可能である。
【００４９】
本発明の錠剤はまた、錠剤の製造に十分かつ必要な任意の賦形剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤およびタルクまたはシリカなどの流動化剤などを含んでなり得る。
【００５０】
本発明によれば、医薬組成物が流動化剤および／または滑沢剤を含んでなる場合、流動化剤または滑沢剤は、錠剤の総重量の０．２重量％〜２重量％の範囲の割合で、好ましくは、０．５〜１．５重量％の範囲の割合で存在する。
【００５１】
本発明による医薬組成物は、任意追加の従来の処方物賦形剤だけでなく香味料および色素も含んでなり得る。
【００５２】
また、本発明による医薬組成物にはポリマー材料のコーティングを適用することができ、この目的は、湿気からの単純な保護、または投与量を区別するための着色もしくは当業者に公知の技術によるポリマーマトリックスからの有効成分の放出動態の調節の提供である。
【００５３】
本発明による錠剤は、当業者に周知の技術により得られる。
【００５４】
具体的には、顆粒剤は、バクロフェンを１種以上の希釈剤と一緒に、所望により、結合剤の存在下で、合わせることによる湿式造粒によって得られる。乾燥後、これらの顆粒剤はマトリックスを構成する賦形剤と均一に混合され、全体が圧縮される。
【００５５】
本発明による処方物は、１日１回または２回服用可能な、投与量単位あたりバクロフェン１０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、３０ｍｇ〜１５０ｍｇを含んでなる。
【００５６】
本発明はまた、好ましくは、１日１回の単回投与または１日２回投与での経口経路による、薬物としての使用のための、本発明による錠剤に関する
【００５７】
本発明の別の目的は、アルコール依存症の治療または禁酒の維持における使用のための本発明による錠剤に関する。
【００５８】
本発明の別の目的は、アルコール依存症の治療または禁酒の維持の方法であって、１種以上、好ましくは、１〜２種の本発明による錠剤を、１日１〜２回、アルコール依存症または禁酒中の患者へ経口経路により投与することを含む方法に関する。
【実施例】
【００５９】
１．特許ＥＰ１７４５７７５号明細書による組成の例（比較例）
この例では、錠剤の組成は特許ＥＰ１７４５７７５号明細書に記載された量を遵守している。
【００６０】
【表２】
0006585053.tif 000004
【００６１】
バクロフェンは、キサンタンガム、アビセルＣＬ６１１、マンニトールＳＤ２００およびＨＰＭＣとともに、湿式造粒プロセスにより高剪断混合造粒機内で１：１％（ｗ／ｗ）比の水／エタノール混合物を添加して造粒する。乾燥させ、４２５μｍメッシュの揺動ふるいで整粒した後、その粒状有効成分を、多方向ミキサー(a multidirectional mixer)（ターブラー(Ｔｕｒｂｕｌａ)２Ｌ)内で賦形剤混合物と１０分間混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムの滑沢剤混合をさらに１分間行う。次いで、最終混合物を、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（ＳＶＩＡＣ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。
【００６２】
錠剤は１８ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の硬度は１０５Ｎである。
【００６３】
表２は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【００６４】
【表３】
0006585053.tif 000005
【００６５】
溶出試験中、錠剤が１時間４５分後に浮遊することが観察された。
【００６６】
２．アルギン酸ナトリウムを含む組成の例（比較例）
この例では、アルギン酸ナトリウムを組成に加えた。
【００６７】
【表４】
0006585053.tif 000006
【００６８】
バクロフェンは、マンニトールＳＤ２００とともに、湿式造粒プロセスにより高剪断混合造粒機（Ｄｉｏｓｎａ社製Ｐ／ＶＡＣ  １０）内で精製水を添加して造粒する。乾燥させ、４２５μｍメッシュの揺動ふるいで整粒した後、その粒状有効成分を、多方向ミキサー（ターブラー２Ｌ）内で賦形剤混合物（滑沢剤を除く）と１０分間混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムの滑沢剤混合をさらに１分間行う。次いで、最終混合物を、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。２０ｋＮの圧縮力で生産した錠剤は、平均硬度が１０３Ｎである。
【００６９】
表４は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【００７０】
【表５】
0006585053.tif 000007
【００７１】
溶出試験中、錠剤が５５分〜７５分後に浮遊することが観察された。１０％ｗ／ｗのアルギン酸塩が浮遊時間を遅らせる。
【００７２】
３．重炭酸ナトリウムを含まない組成の例（比較例）
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その百分組成を表５に示す。
【００７３】
【表６】
0006585053.tif 000008
【００７４】
錠剤は１６ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１４７Ｎである。表６は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【００７５】
【表７】
0006585053.tif 000009
【００７６】
溶出試験中に錠剤が浮遊している時間はない。浮遊に到達することがない。従って、例３の処方物は技術的な問題を解決していない。
【００７７】
４．５％のゲル化剤を含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表７に示す。
【００７８】
【表８】
0006585053.tif 000010
【００７９】
錠剤は２１ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１２５Ｎである。ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝液での溶出試験の結果を表８に示す。
【００８０】
【表９】
0006585053.tif 000011
【００８１】
溶出試験中、錠剤が３０秒後に浮遊することが観察された。
【００８２】
５．５０％のゲル化剤を含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、寸法１９×７．５ｍｍの楕円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その百分組成を表９に示す。
【００８３】
【表１０】
0006585053.tif 000012
【００８４】
錠剤は１０ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１３３Ｎである。表１０は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【００８５】
【表１１】
0006585053.tif 000013
【００８６】
溶出試験中、６つの錠剤は４〜８分後に浮遊することが観察された。
【００８７】
６．３０％のゲル化剤を含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表１１に示す。
【００８８】
【表１２】
0006585053.tif 000014
【００８９】
錠剤は１６ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１１６Ｎである。表１２は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【００９０】
【表１３】
0006585053.tif 000015
【００９１】
溶出試験中、錠剤が１５秒後に浮遊することが観察された。
【００９２】
７．２０％のゲル化剤を含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表１３に示す。
【００９３】
【表１４】
0006585053.tif 000016
【００９４】
錠剤は１６ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１１６Ｎである。表１４は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【００９５】
【表１５】
0006585053.tif 000017
【００９６】
溶出試験中、錠剤が６分後に浮遊することが観察された。
【００９７】
８．１０％のゲル化剤を含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表１５に示す。
【００９８】
【表１６】
0006585053.tif 000018
【００９９】
錠剤は１５ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１２２Ｎである。表１６は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１００】
【表１７】
0006585053.tif 000019
【０１０１】
溶出試験中、錠剤が２０秒後に浮遊することが観察された。
【０１０２】
９．クロスカルメロースナトリウムを含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表１７に示す。
【０１０３】
【表１８】
0006585053.tif 000020
【０１０４】
錠剤は２２ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１４１Ｎである。表１８は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１０５】
【表１９】
0006585053.tif 000021
【０１０６】
溶出試験中、錠剤が３０秒後に浮遊することが観察された。
【０１０７】
１０．２０％のクロスポビドンを含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表１９に示す。
【０１０８】
【表２０】
0006585053.tif 000022
【０１０９】
錠剤は１８ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１２１Ｎである。表１９は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ４．５の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１１０】
【表２１】
0006585053.tif 000023
【０１１１】
溶出試験中、錠剤が９分後に浮遊することが観察された。
【０１１２】
１１．有効成分９０ｍｇを含む例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。その組成を表２１に示す。
【０１１３】
【表２２】
0006585053.tif 000024
【０１１４】
錠剤は１４ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は１１５Ｎである。表２２は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１１５】
【表２３】
0006585053.tif 000025
【０１１６】
ｐＨ１．２での溶出試験中、錠剤が３０秒後に浮遊することが観察された。
【０１１７】
１２．着色コーティングを含んでなる例
この例では、混合物を、例２の場合と同様に調製する。次いで、それを、１２ｍｍ径の円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。
【０１１８】
【表２４】
0006585053.tif 000026
【０１１９】
錠剤は１２ｋＮの圧縮力で生産し、錠剤の平均硬度は８８Ｎである。次いで、錠剤を、着色のために有孔タービン（Ｏ’Ｈａｒａ社製Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍ）により３％のオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩでコーティングする。コーティング後、錠剤の平均硬度は１４０Ｎである。
【０１２０】
表２４は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１２１】
【表２５】
0006585053.tif 000027
【０１２２】
ｐＨ１．２での溶出試験中に見出された浮遊時間は４分である。同じ撹拌条件下でｐＨ４．５の緩衝媒体で見出された浮遊時間は１８分である。
【０１２３】
１３．有効成分１５０ＭＧおよび１対のゲル化剤を含む例
【０１２４】
【表２６】
0006585053.tif 000028
【０１２５】
この例では、バクロフェンは、マンニトールＳＤ  ２００とともに、湿式造粒プロセスにより高剪断混合造粒機（Ｄｉｏｓｎａ社製Ｐ／ＶＡＣ  １０）内でＨＰＭＣ  ６０３および精製水を添加して造粒する。乾燥させ、４２５μｍメッシュの揺動ふるいで整粒した後、その粒状有効成分を、例２の場合と同じように、賦形剤と混合する。次いで、それを、寸法１９×７．５ｍｍの楕円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。
【０１２６】
８ｋＮの圧縮力で生産した錠剤は、平均硬度が１２４Ｎである。下の表は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１２７】
【表２７】
0006585053.tif 000029
【０１２８】
ｐＨ１．２での溶出試験中に見出された浮遊時間は５秒である。同じ撹拌条件下でｐＨ４．５の緩衝媒体で見出された浮遊時間は２０秒である。
【０１２９】
１４．有効成分１５０ＭＧおよび１対のゲル化剤を含む例
【０１３０】
【表２８】
0006585053.tif 000030
【０１３１】
この例では、バクロフェンは、マンニトールＳＤ  ２００とともに、湿式造粒プロセスにより高剪断混合造粒機（Ｄｉｏｓｎａ社製Ｐ／ＶＡＣ  １０）内でＨＰＭＣ  ６０３および精製水を添加して造粒する。乾燥させ、４２５μｍメッシュの揺動ふるいで整粒した後、その粒状有効成分を、例２の場合と同じように、賦形剤と混合する。次いで、それを、寸法１８×９ｍｍの楕円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。
【０１３２】
２１ｋＮの圧縮力で生産した錠剤は、平均硬度が２０２Ｎである。下の表は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１３３】
【表２９】
0006585053.tif 000031
【０１３４】
ｐＨ１．２での溶出試験中に見出された浮遊時間は１５秒である。同じ撹拌条件下でｐＨ４．５の緩衝媒体で見出された浮遊時間は２分である。
【０１３５】
１５．着色コーティングを施した例
【０１３６】
【表３０】
0006585053.tif 000032
【０１３７】
この例では、バクロフェンは、マンニトールＳＤ  ２００とともに、湿式造粒プロセスにより高剪断混合造粒機（Ｄｉｏｓｎａ社製Ｐ／ＶＡＣ  １０）内でＨＰＭＣ  ６０３および精製水を添加して造粒する。乾燥させ、４２５μｍメッシュの揺動ふるいで整粒した後、その粒状有効成分を、例２の場合と同じように、賦形剤と混合する。次いで、それを、寸法１５×７ｍｍの楕円型の杵および強制供給システムを備えた回転式打錠機（Ｓｖｉａｃ社製ＰＲ１２）で圧縮成形する。
【０１３８】
１０ｋＮの圧縮力で生産した錠剤は、平均硬度が１３５Ｎである。次いで、錠剤を、着色のために有孔タービン（Ｏ’Ｈａｒａ社製Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍ）により３％のオパドライＩＩでコーティングする。コーティング後、錠剤の平均硬度は１６６Ｎである。
【０１３９】
下の表は、ＵＳＰ試験ＩＩ（ディスク使用、１００ｒｐｍでのパドル法）によるｐＨ１．２の緩衝媒体５００ｍｌでの溶出の結果を示す。
【０１４０】
【表３１】
0006585053.tif 000033
【０１４１】
ｐＨ１．２での溶出試験中に見出された浮遊時間は１０秒である。同じ撹拌条件下でｐＨ４．５の緩衝媒体で見出された浮遊時間は４０秒である。
【０１４２】
参照文献
【表３２】
0006585053.tif 000034