(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロバブルの制御された製造のためのシステムであって、
分散相流体を受け取るための第１入口と、連続相流体を受け取るための第２入口と、該受け取った分散相流体と該受け取った連続相流体とを使用してマイクロバブルを生成する、１５〜３５μｍの範囲の幅及び１０〜３０μｍの範囲の高さを有するバブル形成チャネルとを有するマイクロバブル生成ユニット；
該第２圧力調節気体媒体の供給源から第２圧力調節気体媒体を受け取るための入口を有し、かつ、受け取った第２圧力調節気体媒体の流れ及び／又は圧力に応じて該マイクロバブル生成ユニットの該第２入口に加圧液体の流れを出力するように構成される液体加圧ユニットであって、該マイクロバブル生成ユニットの該第１入口が第１圧力調節気体媒体の供給源に接続された液体加圧ユニット；
該第１圧力調節気体媒体の供給源と該マイクロバブル生成ユニットの該第１入口との間に配置され、かつ、該第１圧力調節気体媒体を放出するように構成された第１放出弁ユニット；
該第２圧力調節気体媒体の供給源と該液体加圧ユニットの入口との間に配置され、かつ、該第２圧力調節気体媒体を放出するように構成された第２放出弁ユニット；及び
該第１圧力調節気体媒体の圧力と第１圧力設定値との比較及び該第２圧力調節気体媒体の圧力と第２圧力設定値との比較に応じて該第１放出弁及び該第２放出弁を制御するための制御ユニット
を備えるシステム。
【請求項２】
前記バブル形成チャネルが５０〜１０００μｍの範囲の長さを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御ユニットは、前記第１圧力調節気体媒体の圧力が前記第１圧力設定値よりも第１所定量又は第１所定比だけ大きい場合に、該第１圧力調節気体媒体を放出するために前記第１放出弁ユニットを制御するように構成され、該制御ユニットは、前記第２圧力調節気体媒体の圧力が前記第２圧力設定値よりも第２所定量又は第２所定比だけ大きい場合に、該第２圧力調節気体媒体を放出するために前記第２放出弁ユニットを制御するように構成される、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のシステムであって、
該システムは、ガスシリンダなどの、前記第１気体媒体を圧力下で保持する第１容器と、第１圧力調節ユニットとをさらに備え、該第１圧力調節ユニット及び該第１容器は前記第１圧力調節気体媒体の前記供給源となり、該第１圧力調節ユニットは、第１供給源から該第１気体媒体を受け取り、かつ、該第１気体媒体の圧力調節流れを出力するように構成され、該第１圧力調節ユニットは、該出力された第１気体媒体の圧力を第１圧力設定値と等しくなるように調節するように構成され、
該システムは、ガスシリンダなどの、前記第２気体媒体を圧力下で保持する第２容器と、第２圧力調節ユニットとをさらに備え、該第２圧力調節ユニット及び該第２容器は前記第２圧力調節気体媒体の前記供給源となり、該第２圧力調節ユニットは、第２供給源から該第２気体媒体を受け取り、かつ、該第２気体媒体の圧力調節流れを出力するように構成され、該第２圧力調節ユニットは、出力された第２気体媒体の圧力を第２圧力設定値と等しくなるように調節するように構成されるシステム。
【請求項５】
前記第１圧力調節ユニット及び前記第２圧力調節ユニットは、それぞれ、圧力センサと、測定された圧力及び前記第１圧力設定値又は前記第２圧力設定値に応じて、出力された第１又は第２気体媒体の圧力を制御するための圧力コントローラとを備える、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記第１圧力調節ユニット及び／又は前記第２圧力調節ユニットの下流及びもしあれば前記液体加圧ユニットの上流に配置される生物学的フィルタをさらに備え、該生物学的フィルタは、前記第１圧力調節気体媒体及び／又は前記第２圧力調節気体媒体から細菌を除去するように構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記第１圧力調節ユニット及び前記第２圧力調節ユニットは、それぞれ、前記制御ユニットに、前記第１圧力調節気体媒体若しくは第２圧力調節気体媒体の測定圧力又は前記第１圧力設定値若しくは前記第２圧力設定値と該第１圧力調節気体媒体若しくは該第２圧力調節気体媒体の測定圧力との比較信号を出力するように構成される、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１放出弁ユニット及び／又は前記第２放出弁ユニットが、並列に配置された低流量放出弁及び高流量放出弁を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
前記第１圧力設定値及び前記第２圧力設定値を入力し、かつ、生成されるマイクロバブルの所望数及び／又は所望のバブル発生時間を入力するための入力ユニットをさらに備える、請求項１〜８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
生成されたバブルの数をカウントするためのバブル計数ユニット、及び／又は前記始動状態及び／又は前記定常状態を計時するためのタイマーをさらに備える、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
少なくとも前記バブル形成チャネルが測定波長に対して透明であり、前記バブル計数ユニットは、該測定波長で光を放射するための光源と、該測定波長の光に応答する光検出器とを備え、該光源は、該バブル形成チャネルを介して該光を放出するように構成され、該光検出器は、該バブル形成チャネルを通過した該光を検出するように構成され、該バブル計数ユニットは、検出された光に応じて、生成されたバブルの数を計数するように構成される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
第１気体媒体及び／又は第２気体媒体がＳＦ6、Ｎ2、ＣＯ2、Ｏ2、周囲空気及びＣ3Ｆ8又はＣ4Ｆ10などのペルフルオロカーボンガスよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
１以上の液体加圧ユニット内の液体が水、リン脂質などの脂質の分散体又は水溶液中のタンパク質、活性医薬成分及びアルコールよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１放出弁ユニット及び／又は前記第２放出弁ユニットが前記第１圧力調節気体媒体又は前記第２圧力調節気体媒体をリザーバ又は外気などの外部環境に放出するように構成される、請求項１〜１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
マイクロバブルの制御された製造方法であって、次の工程：
請求項１０又は１１に記載のシステムを準備し；
第１圧力調節気体媒体及び第２圧力調節気体媒体を供給し、それによって該マイクロバブル生成ユニットを使用してマイクロバブルを生成し；
生成されたマイクロバブルの数をカウントし、十分なマイクロバブルが生成された場合及び／又はマイクロバブルが十分な時間の間に生成された場合にマイクロバブルの生成を停止すべきであると決定すること
を含み、
マイクロバブルの生成を停止すべきであると決定された場合に、第１放出弁ユニット及び第２放出弁ユニットを使用して第１加圧気体媒体及び第２加圧気体媒体を放出すること
を特徴とする方法。
【請求項１６】
前記システムは、前記第１圧力調節気体媒体の圧力及び／又は前記第２圧力調節気体媒体の圧力が変化する始動状態と、これらの圧力が実質的に一定である定常状態とで動作可能であり、
前記方法は、前記制御ユニットによって、前記所望数のマイクロバブルが生成されたとき及び／又は定常状態の持続時間及び／又は始動状態と定常状態との複合時間が前記所望のバブル生成時間を超えたときに、前記第１放出弁ユニット及び前記第２放出弁ユニットを制御して前記第１及び第２圧力調節気体媒体をそれぞれ放出するために前記第１圧力設定値及び前記第２圧力設定値としてそれぞれ低い値を設定することを含む、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記入力ユニットを使用して、さらなる第１圧力設定値及びさらなる第２圧力設定値を入力し、かつ、生成されるマイクロバブルのさらなる所望数及び／又はさらなる所望のバブル生成時間を入力することをさらに含み、前記システムは、前記定常状態の後に、さらなる定常状態でさらに動作可能であり、前記方法は、該さらなる定常状態において、該さらなる第１圧力設定値及び該さらなる第２圧力設定値と、該生成されるマイクロバブルのさらなる所望数及び／又はさらなる所望のバブル生成時間とを、前記第１放出弁ユニット及び第２放出弁ユニットを制御するために使用する前記制御ユニットと、好ましくは前記第１圧力調節ユニット及び第２圧力調節ユニットとをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単分散マイクロバブルの制御された製造のためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
超音波イメージングにおいてコントラストを高めるためにマイクロバブルを使用することが当該技術分野において知られている。これらのバブルは、物体が超音波を反射する能力である高度のエコー源性を有する。これらのバブルは静脈内に投与され、例えば、器官を通る血流を高いコントラストで視覚化するのを可能にする。
【０００３】
本発明において、マイクロバブルとは、１０μｍ未満、好ましくは２〜５μｍの範囲の直径を有するバブル（気泡）のことである。バブルの直径がそれよりも大きいと、患者の血管系のうち最も小さな毛細血管を通って安全に流れることができず、浮腫を引き起こす可能性がある。一方、バブルがそれよりも小さいと、超音波反射率が貧弱になるおそれがある。
【０００４】
マイクロバブルは、一般に、ガスコアが充填されたシェルを含む。ガスコアとシェルとの組み合わせにより、マイクロバブルの共振周波数が決まる。マイクロバブルがマイクロバブルの共振周波数に等しい又は少なくともそれに近い好適な周波数の超音波にさらされると、バブルはマイクロバブルの共振周波数で共振する。この共振は、超音波イメージング装置によってとらえることができる。このようにして、マイクロバブルが豊富な領域とマイクロバブルが少ない領域との間で高いコントラストを達成することができる。
【０００５】
マイクロバブル生成ユニットがＷＯ２０１３／１４１６９５号に記載されている。この特許出願の内容は、あらゆる目的のために、参照により本明細書で援用される。この既知のユニットは、分散相流体を受け取るための第１入口と、連続相流体を受け取るための第２入口と、受け取った分散相流体及び受け取った連続相流体を使用してマイクロバブルが生成されるバブル形成チャネルとを有するチップを備える。
【０００６】
分散相流体及び連続相流体の少なくとも一方は、分散相流体と連続相流体との間に流体界面を集合させるのに好適な界面活性剤を含むことができ、それによって分散相流体のバブルを連続相流体内にカプセル化しかつ形成時にこれを安定化させて、連続相流体内のバブルの溶解を防止することができる。界面活性剤としては、例えば、フィルム形成性リン脂質（混合物）、例えば、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＡ及びＤＰＰＥ−ＰＥＧ５０００の混合物を挙げることができる。
【０００７】
図１において、マイクロバブル生成ユニット１として概略的に示される既知のユニットは、連続相流体が供給される２つの入口２、２’と、分散相流体が供給される入口３とを備える。入口２、２’は互いに流体連通している。ほとんどの場合に、単一の入口（以下、「入口２」という。）を使用することができ、その後、投入された流体は、図１におけるそれぞれの上部チャネル及び下部チャネルにわたって分割することができる。
【０００８】
上部チャネル及び下部チャンネルの屈曲のため、連続相流体は、２つの対向する側部からの分散相流体に衝突する。それによって、分散相流体の流れが形成されかつ閉じ込められ、それによって、分散相流体のバブル又は液滴４がバブル形成チャネル５内部の連続相流体中に形成される。バブル４は本質的に次々と生成される。
【０００９】
図１のバブル形成チャネル５は、１５〜３５μｍの範囲の幅、１０〜３０μｍの範囲の高さ、及び５０〜１０００μｍの範囲の長さの長方形断面を有する。
【００１０】
超音波イメージングでは、バブルのサイズ及び量が最も重要である。バブルのサイズはそれらの共振周波数を決定し、それによってそれらの音響特性を決定するのに対し、バブルの量は、適切なコントラストを達成するのに十分なものでなければならない一方で、患者に健康上のリスクを引き起こしてはならない。
【００１１】
超音波検査中に、超音波イメージング装置の操作者は、検査を行うべき超音波の所望の周波数を決定する。この周波数は、分析対象の組織の深さ並びに組織の種類によって決定される。
【００１２】
適切なコントラストを達成するためには、マイクロバブルの共振周波数が所望の周波数に相当することが望ましい。さらに、マイクロバブル間の共振周波数の分散は十分に小さくなければならない。
【００１３】
同じ共振周波数を本質的に示すマイクロバブルは、単分散マイクロバブルと呼ばれる。用語「単分散」とは、本明細書においてマイクロバブルの集合を特徴付けるために使用されるときに、数学的にはＰＤＩ＝ｓ／ｎ（ここで、ｎは平均バブル半径を表し、ｓはバブル半径の標準偏差を表す。）と定義される集合の多分散指数（ＰＤＩ）が５×１０-2より小さいことを意味すると解釈できる。すなわち、＜５％のＰＤＩを有するバブルの集合が単分散であるとみなすことができる。
【００１４】
当該術分野では、患者毎の超音波イメージング手順の一部として決定される所望の周波数を考慮することなく、超音波検査の前にマイクロバブルを大量生成する。したがって、超音波イメージング装置の操作者は、超音波の周波数を、操作者に供給されるマイクロバブルの音響特性に合わせなければならない。さらに、大量生成されたマイクロバブルは、多くの場合、マイクロバブルのサイズ分布に大きなばらつきを示す。したがって、超音波イメージング手順を最適に実行することはできない。
【００１５】
上記公知のマイクロバブル生成装置１を動作させるための公知の方法を図２に示す。ここで、入口２は、容器内に保持された液体７を含む液体加圧ユニット６に接続されている。第１圧力調節気体媒体が液体加圧ユニット６に供給される。この媒体は、第１供給源８に由来し、第１圧力調節ユニット９によって圧力調節される。第１供給源８は、第１気体媒体がシステムの残りの部分で遭遇する圧力を通常超える圧力で保持されるガスシリンダの形態であることができる。圧力調節ユニット９からの導管は、液体−気体媒体界面よりも上方に延在するのに対し、別の導管は、液体−気体媒体界面よりも下方からマイクロバブル生成ユニット１の入口２まで延在している。その結果、第１圧力調節気体媒体は、その圧力によって、液体７を入口２に向かって押すために使用される。
【００１６】
入口３は、第２圧力調節ユニット１１を介して第２供給源１０から第２圧力調節気体媒体を受け取る。
【００１７】
マイクロバブルのサイズ及び量は、第１圧力調節気体媒体の圧力及び第２圧力調節気体媒体の圧力によって決定される。これらの圧力は、圧力調節ユニット９、１１によって設定することができ、操作者は所望の特性を有するマイクロバブルを製造することができる。
【００１８】
図２の例では、入口３には、連続相流体に相当する液体が供給されるのに対し、マイクロバブル生成ユニット１の入口２には、気体媒体が供給される。その結果として、液体中に気泡が形成される。
【００１９】
図２に示すシステムは、典型的には、単一の超音波イメージング手順に必要とされるマイクロバブル量をはるかに超える大量のマイクロバブルを生成するために使用される。本出願人は、このシステムがユーザ定義可能な超音波イメージング周波数を対象とする限定された量の単分散マイクロバブルを製造するのには適していないことを見出した。
【００２０】
米国特許出願公開第２０１４／２２０２０７号には、圧力下で気体媒体を液体中に溶解させるためのシステムが記載されている。加圧された液体が大気圧に戻されると、バブルが発生する。しかしながら、この発生は、バブルの直径が大きく変化するという意味で一様ではない。さらに、生成されたバブルは、マイクロバブルであるとは分類されない。この公知のシステムでは、放出弁を用いて液体の流れを迅速に放出させる。
【００２１】
中国実用新案出願公開第２０３６９３４３２Ｕ号には、加圧された液体がシリンダに供給される高圧シャワーが記載されている。このシリンダの内部では、気体媒体が液体に溶解される。このシステムは、約５０μｍの直径を有するバブルを生成するため、マイクロバブルとはみなされない。この文献によれば、放出弁を加圧液体用の入口に接続して、液体の流れをシャワーに速やかに放出させることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１４１６９５号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１４／２２０２０７号明細書
【特許文献３】中国実用新案出願公開第２０３６９３４３２Ｕ号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の目的は、ユーザ定義可能な超音波イメージング周波数を対象とする限定された量の単分散マイクロバブルを生成するのに適したシステムを提供することである。この目的は、分散相流体を受け取るための第１入口と、連続相流体を受け取るための第２入口と、受け取った分散相流体と受け取った連続相流体とを使用してマイクロバブルを生成するバブル形成チャネルとを有するマイクロバブル生成ユニットを備える、マイクロバブルの制御された製造のためのシステムによって達成される。本発明によれば、第１入口及び第２入口は、第１圧力調節気体媒体の供給源及び第２圧力調節気体媒体の供給源にそれぞれ接続される。それぞれの供給源は、互いに独立して、直接又はそれぞれの液体加圧ユニットを介して接続される。このような液体加圧ユニットは、それぞれの圧力調節気体媒体を受け取るための入口を有し、受け取ったそれぞれの圧力調節気体媒体の流れ及び／又は圧力に応じて、マイクロバブル生成ユニットのそれぞれの入口にそれぞれの加圧液体の流れを出力するように構成される。さらに、第１入口及び第２入口の少なくとも一方は、それぞれの液体加圧ユニットを介してそれぞれの圧力調節気体媒体のそれぞれの供給源に接続されている。
【００２４】
本発明は、上記システムが、第１圧力調節気体媒体を放出するように構成される第１放出弁ユニットと、第２圧力調節気体媒体を放出するように構成される第２放出弁ユニットと、第１圧力調節気体媒体の圧力と第１圧力設定値との比較及び第２圧力調節気体媒体の圧力と第２圧力設定値との比較に応じて、第１放出弁及び第２放出弁を制御するための制御ユニットとを備えることを特徴とする。
【００２５】
本出願人は、多分散マイクロバブルの主な原因がマイクロバブル生成プロセスの終了に関連することを見出した。図２に示すシステムでは、この生成プロセスは、２つの圧力調節ユニットに圧力設定値として０ｂａｒなどの低い値を与えることによって停止される。マイクロバブル生成ユニットは、チップ形態の比較的小型の装置である。したがって、分散相流体及び連続相流体によって使用されるマイクロバブル生成ユニットの内部容積は非常に限定されており、例えばマイクロリットル以下である。したがって、制御ユニットが圧力調節ユニットに低い圧力設定値を与える場合には、液体加圧ユニット６の内部容積、最も重要なことには液体加圧ユニット内における気体媒体が占有する内部容積（これは比較的大きく、例えば１〜１００ｍｌである）を含めたシステム内の圧力は、非常に緩やかにしか降下しない。この間に、マイクロバブル生成プロセスが継続する。例えば、圧力が比較的高い値で開始され、かつ、このプロセスを停止させるために低い値に緩やかに減少する場合には、様々な直径のマイクロバブルが生成される。例えば、第１及び第２圧力調節気体媒体の圧力のうちのどれが最も速く低下するかに依存して、マイクロバブルが次第に減少する小さな直径で生成することが可能である。マイクロバブルのサイズは気体対液体流量比に比例し、ここで、流量はチャネル内の印加圧力及び流動抵抗に比例することに留意されたい。従来技術のアプローチの重要な態様は、停止手順の間に、マイクロバブルのサイズが制御されず、多分散性源が生成されるというものである。
【００２６】
図２のシステムが多数の患者のためにマイクロバブルを大量生成させるために使用される場合には、マイクロバブルの集合全体の単分散性は、上記のプロセスによって非常に限られた程度にしか影響を受けない。これは、マイクロバブルが安定な圧力で生成される時間がマイクロバブル生成プロセスを停止するのに必要な時間よりもずっと長いという事実による。しかし、一人の患者に対してのみマイクロバブルを生成する場合には、これはもはや成立しない。
【００２７】
本発明によれば、この問題は、第１圧力調節気体媒体を放出するための第１放出弁ユニットと、第２圧力調節気体媒体を放出するための第２放出弁ユニットとを使用することによって解決される。これらの放出弁ユニットは、開放されると、第１及び第２圧力調節気体媒体を比較的高い流量で排出することを可能にする。したがって、液体加圧ユニットの容器内の第１及び／又は第２圧力調節気体媒体の圧力は、ほぼ即時に非常に低いレベルにまで低下し、マイクロバブル生成ユニットへの液体の流れをほぼ直接的に停止させることができる。これは、液体加圧ユニットの出口に結合された放出弁を配置することとは対照的である。このような弁を使用したとしても、この弁が開放されると、液体加圧ユニット内の加圧気体媒体は依然として液体をマイクロバブル生成ユニットに向かって押すことになると考えられる。この液体の粘度のため、放出弁は、マイクロバブル生成ユニットに液体が入らないようにその開口部を通して十分な量の液体を通過させることができないと考えられる。同様に、既にマイクロバブル生成ユニットにある第１及び／又は第２圧力調節気体媒体のみならず、圧力調節ユニットとマイクロバブル生成ユニットとの間の導管内にある第１及び／又は第２圧力調節気体媒体は、ほとんど瞬間的に排出できる。
【００２８】
これらの放出弁を使用することにより、マイクロバブルの生成をより迅速に停止させることが可能である。結果として、比較的一定の圧力でマイクロバブルが生成される時間を短縮させることができると共に、生成されるマイクロバブルの集合体の許容可能な単分散性を依然として維持することができる。これは、本発明に係るシステムが、短時間、典型的には数分以内に患者固有のマイクロバブルを生成するために使用できることを意味する。したがって、超音波イメージング装置自体の近くでマイクロバブルを発生させることができるポータブルシステムとして具現化できる。これにより、操作者が患者毎にマイクロバブルサイズを選択することができるため、超音波イメージング装置の操作者のためにさらに便利性及び柔軟性が提供され、最終的なイメージング結果が改善する。
【００２９】
本発明によれば、第１圧力調節気体媒体の供給源を第１入口に直接接続し、第２加圧気体媒体の供給源を、液体加圧ユニットを介して第２入口に接続することができる。あるいは、第１及び第２圧力調節気体媒体の供給源を、それぞれの液体加圧ユニットを介して第１及び第２入口にそれぞれ接続でき、ここで、各液体加圧ユニットによって出されるそれぞれの液体は異なるものである。これにより、気体媒体が充填され液体中に分散されたコアを有するマイクロバブルが形成される。しかしながら、本発明は、第１液体媒体が充填され第２液体中に分散されたコアを有するマイクロバブルの形成を排除するものではない。
【００３０】
制御ユニットは、第１圧力調節気体媒体の圧力が第１圧力設定値よりも第１所定量又は第１所定比だけ大きい場合に、第１圧力調節気体媒体を放出するために第１放出弁ユニットを制御するように構成できる。それに加えて又はその代わりに、制御ユニットは、第２圧力調節気体媒体の圧力が第２圧力設定値よりも第２所定量又は第２所定比だけ大きい場合に、第２圧力調節気体媒体を放出するために第２放出弁ユニットを制御するように構成できる。例えば、第１圧力設定値が３ｂａｒの場合には、第１放出弁ユニットは、第１圧力調節気体媒体の圧力が所定量、例えば０．２ｂａｒだけ又は所定比、例えば１．０５だけ３ｂａｒを超過する場合に制御できる。前者の場合には、圧力が３．２ｂａｒを超えると放出弁が第１気体媒体を放出するのに対し、後者の場合には、圧力が３．０×１．０５＝３．１５ｂａｒを超えると放出弁が第１気体媒体を放出する。これは、圧力が非常に迅速に蓄積されなければならないマイクロバブル生成プロセスの開始時に有利な場合がある。システム内部の低容積と高流量との組み合わせにより、システム内に圧力オーバーシュートが生じることがある。さらに、容積が小さいことは、圧力安定化に時間がかかる場合があることを意味する。放出弁を使用することにより、圧力の振動挙動の減衰が実現され、それによって圧力の安定化が不十分な時間を短縮することができる。これは、生成されたマイクロバブルの集合体の単分散性をさらに改善する。上記のように、これは、マイクロバブルが患者毎に生成される状況において特に重要である。
【００３１】
このシステムは、ガスシリンダなどの、第１気体媒体を圧力下で保持する第１容器と、第１圧力調節ユニットとをさらに備えることができ、該第１圧力調節ユニット及び第１容器は、第１圧力調節気体媒体の供給源となり、該第１圧力調節ユニットは、第１供給源から第１気体媒体を受け取り、かつ、該第１気体媒体の圧力調節流れを出力するように構成され、該第１圧力調節ユニットは、該出力された第１気体媒体の圧力を第１圧力設定値と等しくなるように調節するように構成される。同様に、システムは、ガスシリンダなどの、第２気体媒体を圧力下で保持する第２容器と、第２圧力調節装置とを備えることができ、該第２圧力調節ユニット及び該第２容器は、第２圧力調節気体媒体の供給源となり、該第２圧力調節ユニットは、第２供給源から第２気体媒体を受け取り、かつ、第２気体媒体の圧力調節流れを出力するように構成され、該第２圧力調節ユニットは、出力された第２気体媒体の圧力を第２圧力設定値と等しくなるように調節するように構成される。
【００３２】
第１及び第２圧力調節ユニットは、圧力センサと、測定された圧力及び第１圧力設定値又は第２圧力設定値に応じて、出力された第１又は第２気体媒体の圧力をそれぞれ制御するための圧力コントローラとをそれぞれ備えることができる。さらに、システムは、第１及び／又は第２圧力調節ユニットの下流と、もしあれば液体加圧ユニットの上流とに配置される生物学的フィルタを備えることができ、ここで、該生物学的フィルタは、第１及び／又は第２圧力調節気体媒体から細菌を除去するように構成される。
【００３３】
マイクロバブル生成ユニットに液体を供給するためにポンプを使用する代わりに、圧力調節ユニットを液体加圧ユニットと組み合わせて使用する利点は、このアプローチが液体の流れと気体媒体の流れとの分離を可能にする点にあり、ここで、気体媒体は滅菌することが困難である又は滅菌された状態を維持するのが困難である機械的構成要素と接触する。圧力調節ユニットの下流にフィルタを使用することによって、液体と気体媒体とが接触する前に、圧力調節ユニットを横切るときに気体媒体に加えられた細菌を除去することができる。したがって、液体は、圧力調節ユニットを出る気体媒体によって汚染されることはない。
【００３４】
第１及び第２圧力調節ユニットは、それぞれ第１若しくは第２圧力調節気体媒体の測定圧力又はそれぞれ第１若しくは第２圧力設定値と第１若しくは第２圧力調節気体媒体の測定圧力との比較信号を制御ユニットに出力するように構成できる。出力信号を使用して、制御ユニットは、システム内の様々な構成要素を適切に制御することができる。例えば、制御ユニットは、関連する圧力設定値と関連する測定圧力とを比較することができる。あるいは、比較は、制御ユニットからの圧力設定値を受け取った圧力調節ユニットによって実行される。
【００３５】
第１及び／又は第２放出弁ユニットは低流量放出弁及び高流量放出弁を備えることができ、これらの弁は並列に配置される。これにより、第１及び／又は第２気体媒体を比較的低流量及び高流量で放出することが可能になる。前者は、比較的小さな圧力差しか達成する必要がない場合に有利である。さらに、これは、まず高流量の放出弁のみを使用して粗い工程を実施し、次いで低流量の放出弁のみを使用して細かな工程を実施する二重工程アプローチを可能にする。
【００３６】
システムは、第１及び第２圧力設定値を入力し、かつ、生成されるマイクロバブルの所望数及び／又は所望のバブル生成時間を入力するための入力ユニットをさらに備えることができる。
【００３７】
さらに、システムは、第１圧力調節気体媒体の圧力及び／又は第２圧力調節気体媒体の圧力が変化する始動状態及びこれらの圧力が実質的に一定である定常状態で動作可能とすることができる。制御ユニットは、所望数のマイクロバブルが生成されたとき及び／又は定常状態の持続時間及び／又は始動状態と定常状態との複合時間が所望のバブル発生時間を超えたときに、第１及び第２放出弁ユニットを制御して第１及び第２圧力調節気体媒体をそれぞれ放出するために、第１及び第２圧力設定値としてそれぞれ低い値を設定するように構成できる。
【００３８】
さらに、入力ユニットは、さらなる第１圧力設定値及び第２圧力設定値を入力し、かつ、生成されるマイクロバブルのさらなる所望数及び／又はさらなる所望のバブル生成時間を入力するようにさらに構成でき、該システムは、さらに、初期定常状態後に、さらなる定常状態で動作可能であり、さらなる第１及び第２の圧力設定値と生成されるマイクロバブルのさらなる所望数及び／又はさらなる所望のバブル生成時間は、第１及び第２放出弁を制御するための制御ユニットと、好ましくは第１及び第２圧力調節ユニットとによって使用される。例えば、さらなる圧力設定値は、３．０ｂａｒの初期圧力設定値の後に２．５ｂａｒとすることができる。圧力調節ユニットに圧力を３．０ｂａｒから２．５ｂａｒに調節するように指示することに加えて又はその代わりに、放出弁ユニットを制御することができる。結果として、圧力の迅速な変化が達成できる。この特徴は、例えば、マイクロバブルの二分散集合が望まれる場合に有用なことがある。このような集合は、超音波イメージング手順が２つの異なる種類の組織を同時に標的とする場合に有用なことがある。
【００３９】
システムは、生成されたバブルの数をカウントするバブル計数ユニット及び／又は始動状態及び／又は定常状態を計時するためのタイマーをさらに備えることができる。一実施形態では、少なくともバブル形成チャネルは、測定波長に対して透明であってもよい。この場合、バブル計数ユニットは、測定波長で光を放射するための光源と、測定波長の光に応答する光検出器とを備え、該光源は、該バブル形成チャネルを介して該光を放出するように構成され、該光検出器は、該バブル形成チャネルを通過した光を検出するように構成される。バブル計数ユニットは、検出された光に応じて発生したバブルの数を計数するように構成できる。一例として、マイクロバブルの検出は、マイクロバブルによる光の吸収又は回折に基づくことができる。バブル形成チャネル内でマイクロバブルが次々に生成されるという事実のため、これらを個々にカウントすることが可能である。また、バブル計数ユニットは、線形の光線を生成するためのレンズシステムを備えることもできる。光線はバブル形成チャネルに導かれる。光線はマイクロバブルの流れ方向に対して垂直である。
【００４０】
第１及び第２加圧気体媒体は同一であってもよい。そのため、単一の容器、例えばガスシリンダを第１及び第２気体媒体の両方に使用することができる。一実施形態では、第１及び／又は第２気体媒体は、ＳＦ6、Ｎ2、ＣＯ2、Ｏ2、周囲空気及びＣ3Ｆ8又はＣ4Ｆ10などのペルフルオロカーボンガスよりなる群から選択される少なくとも１種を含む。それに加えて又はその代わりに、１以上の液体加圧ユニット内の液体は、水、リン脂質などの脂質の分散体又は水溶液中のタンパク質、活性医薬成分及びアルコールよりなる群から選択される少なくとも１種を含む。
【００４１】
第１及び／又は第２放出弁ユニットは、第１又は第２圧力調節気体媒体をリザーバ又は外気などの外部環境に放出するように構成できる。ここで、マイクロバブルの生成に使用されるガスの種類の大部分は、大量に放出されると人の健康に有害な影響を及ぼすため、システムの低容積は特に重要である。
【００４２】
第２の態様によれば、本発明は、マイクロバブルの制御された製造方法であって、次の工程：
上記システムを準備し；
第１圧力調節気体媒体及び第２圧力調節気体媒体を供給し、それによって該マイクロバブル生成ユニットを使用してマイクロバブルを生成し；
生成されたマイクロバブルの数をカウントし、十分なマイクロバブルが生成された場合及び／又はマイクロバブルが十分な時間の間に生成された場合にマイクロバブルの生成を停止すべきであると決定すること
を含む方法を提供する。
【００４３】
本発明によれば、この方法は、マイクロバブルの生成を停止すべきであると決定された場合に、第１及び第２放出弁ユニットを使用して第１及び第２加圧気体媒体を放出することを特徴とする。
【００４４】
次に、添付図面を参照して本発明をより詳細に説明するところ、同一の符号は同一又は類似の構成要素を示すために使用される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、当該技術分野で知られているマイクロバブル生成ユニットを示す。
【図２】図２は、図１に示すマイクロバブル生成ユニットを使用してマイクロバブルを生成するための公知のシステムを示す。
【図３】図３は、本発明に係るマイクロバブルを生成するためのシステムの実施形態を示す。
【図４】図４は、図３に示すシステムで使用される圧力調節ユニットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
図３は、本発明に係るマイクロバブルを生成するためのシステムの実施形態を示す。この実施形態は、図１に示すマイクロバブル生成ユニットを有する図２に示すシステムを備える。しかしながら、２個の放出弁ユニット１１０、１２０を制御する制御ユニット１００が追加されており、該２個の放出弁ユニットのそれぞれは、高流量及び／又は低流量に適した１個以上の放出弁を備えることができる。制御ユニット１００は、放出弁ユニット１１０、１２０及び圧力調節ユニット９、１１を制御する。このシステムは入力装置１４０をさらに備え、この入力装置によって、ユーザは、生成されるマイクロバブルの所望数、マイクロバブルが生成されるべき時間、及び第１圧力調節気体媒体と第２圧力調節気体媒体とについての圧力レベルなどのプロセスパラメータを入力することができる。フィルタ１３０を配置して、気体媒体が圧力調節ユニット９、１１を出た後の気体媒体から細菌を除去する。
【００４７】
ここで、図３のシステムの動作を、図３及び図４を参照して説明する。マイクロバブル生成プロセスの開始時に、第１気体媒体及び第２気体媒体をそれぞれガスシリンダ８、１０から供給する。必要に応じて、圧力放出弁を使用してシステムを過圧にさらす危険性を最小限に抑えることができる。これらのシリンダ内の圧力は一般に高すぎるため、圧力調節ユニット９、１１によって圧力を調節する。
【００４８】
ユーザは、入力ユニット１４０を使用して関連するプロセスパラメータを入力した。この情報は、制御ユニット１００に提供され、その後、制御ユニット１００は、関連する圧力設定値を圧力調節ユニット９、１１に提供する。各圧力調節ユニットは、圧力を調節するための制御弁９１と、出力された気体媒体の圧力を測定するための圧力センサ９２と、測定された圧力に応じて制御弁９１を制御する圧力コントローラ９３とを備える。図４を参照されたい。
【００４９】
圧力調節ユニット９、１１は測定圧力９５を出力する。さらに、これは制御ユニット１００から圧力設定値９４を受け取る。圧力調節ユニット９、１１は、制御ユニット１００から受け取った圧力設定値に応じて関連する圧力を調節するように構成される。
【００５０】
始動状態の間に、圧力設定値は、一般に、システム内の既存の圧力よりもはるかに大きい。その結果、大流量の第１及び第２気体媒体が圧力調節ユニット９、１１から供給される。圧力設定値に対して過剰量のオーバーシュートが生じた場合には、制御ユニット１００は、大気などの外部に過度の圧力を開放するために放出弁ユニット１１０、１２０を制御することができる。
【００５１】
圧力調節ユニット９、１１のさらなる又は別の実施形態では、圧力コントローラ９３又は別の制御ユニットは、弁制御信号９６を出力するように構成される。この信号を使用して放出弁１１０、１２０を直接制御することができる。圧力調節ユニット９、１１のこれらの実施形態では、制御ユニット１００は、放出弁１１０、１２０自体を制御する必要がない場合がある。
【００５２】
圧力が安定したら、マイクロバブル生成ユニット１内に単分散マイクロバブルが生成される。十分な量のマイクロバブルが生成された場合又は十分な時間中にマイクロバブルが生成された場合（入力ユニット１４０を介して入力されたパラメータに応じて決定される）には、制御ユニット１００は、圧力設定値として低い値、例えば０ｂａｒを圧力調節ユニット９、１１に送る。さらに、制御ユニットは、第１及び第２気体媒体を外部に放出するための放出弁ユニット１１０、１２０を制御する。このような機能が圧力調節ユニット９、１１で実施されている場合には、この制御は、弁制御信号９６を介して圧力調節ユニット９、１１によって代替的に実行できる。それにより、マイクロバブルを生成するプロセスを極めて迅速に停止することができる。したがって、未定義の又は予測不可能なサイズを有するマイクロバブルの量を最小限に抑えることができる。
【００５３】
図３は、光源１５０を光検出器１６０と組み合わせて使用する方法を示す。ここで、光源１５０は、４９５ｎｍ〜７００ｎｍの間の範囲の波長を有する光を放射するレーザであるが、他の波長範囲も除外されない。光検出器は、フォトダイオードとして実施できる。マイクロバブルがバブル形成チャネル５を通過し、レーザ１５０によって生成された光線と交差すると、例えば光線がマイクロバブルによって回折されるため、フォトダイオード１６０によって受光される光の強度が低下することになる。マイクロバブルを計数するために、処理ユニット１７０を使用することができる。例えば、処理ユニット１７０は、測定された光強度において立ち下りエッジが検出されるたびにカウンタ値を増加させることができる。
【００５４】
上記において、本発明はその実施形態を用いて開示されている。しかしながら、当業者であれば、本発明がこれらの実施形態に限定されず、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、より多くの実施形態が可能であることが分かるであろう。
【００５５】
例えば、本発明は、医療目的のマイクロバブル生成の分野に適用されている。しかし、本発明はこれに限定されるものではない。その発明概念は他の分野の技術においても同様に適用できる。より詳細には、本発明の概念は、より小さな又はより大きなバブルを使用する他のシステムにおいても使用可能であるが、限られた量の単分散気泡を生成することが依然として重要である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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