(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって、
【化１】
0006501367.tif 000079
式中、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
環Ｂは単環式のヘテロアリールであり、
ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基は、それらが付いているＮ原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはシクロプロピルであり、
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、および、
環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項３】
化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化２】
0006501367.tif 000080
式中、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ＲＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、および、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項４】
化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【化３】
0006501367.tif 000081
【請求項５】
化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【化４】
0006501367.tif 000082
【請求項６】
ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項７】
ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２はＣｌであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルである、請求項３乃至９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｌ１は存在しない、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１２】
化合物は、
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；    
３−（（１−（１−（２−（カルバモイルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；  
３−（（１−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ウレイドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；    
３−（（１−（１−（３−カルボキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；    
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（エチル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（１−（１−（６−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（ヘキシ−５−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；または、
３−（（１−（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１３】
前記化合物は、３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１４】
前記化合物は、３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１５】
前記化合物は、３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１６】
以下の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
【化５】
0006501367.tif 000083
Ｒ２はＣｌであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
ＲＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、
ＲＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである、薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ２はＣｌであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
ＲＡはＨであり、
Ｌ１は存在せず、
ＲＢは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩である、請求項１６に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ３はＦであり、
ＲＢは−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
前記薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である、請求項１７に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物の線維症または癌の処置に使用される製剤の製造における、請求項１乃至１８のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１３年１１月２２日に出願された「ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」という表題の米国仮特許出願第６１／９０７，９６５号と、２０１４年８月１５日に出願された「ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」という表題の米国仮特許出願第６２／０３８，１２１号の利益を主張するものであり、該文献の各々は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本明細書には、オートタキシン阻害剤である化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびオートタキシン活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。
【０００３】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、例えば、分裂促進因子、化学誘引物質、および多くの細胞タイプの生存因子として機能する脂質メディエーターである。
ＬＰＡシグナル伝達は例えば癌と繊維性疾患に関係づけられる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載される化合物はオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡがその病因または病状に関係するか、関与するか、またはさもなければその少なくとも１つの症状に関連する疾患または疾病の処置または予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸおよび／またはＬＰＡの生理活性の阻害は様々な疾患または疾病に役立つ。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達経路は繊維性疾患と癌に関係づけられる。
【０００５】
本明細書に記載される化合物は、オートタキシン活性がその総体症状または悪化の原因である疾患または疾病の処置で使用される。１つの態様では、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および薬物は、オートタキシン阻害剤を含む。
【０００６】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０００７】
【化１】
0006501367.tif 000002
式中、
Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、ビニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ｌ３は−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、または−Ｏ−であり、
環Ｂは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基は、それらが付いているＮ原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
【０００８】
任意のおよびすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｘは−（Ｏ）−または−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ３である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はビニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ３は−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、またはシクロヘキシル−１，１−ジイルであり、Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、またはテトラゾリルである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００１８】
【化２】
0006501367.tif 000003
【００１９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、１−４つのＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４つのＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４つのＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４つのＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールであり、環Ｂは、フェニル、ナフチル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはナフチルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、環Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたは、トリアジニルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、環Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、環Ａはキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ−である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しない。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００３０】
【化３】
0006501367.tif 000004
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑは−ＣＯ２Ｈである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【００３３】
【化４】
0006501367.tif 000005
式中、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
環Ｂは単環式のヘテロアリールであり、
ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基は、それらが付いているＮ原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、またはシクロヘキシル−１，１−ジイルであり、および、Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、またはテトラゾリルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、１−４つのＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、あるいは０−４つのＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリールである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑは−ＣＯ２Ｈである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００４４】
【化５】
0006501367.tif 000006
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピラゾリルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００５０】
【化６】
0006501367.tif 000007
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【００５２】
ＲＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはシクロプロピルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、および、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌ、または−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００５５】
【化７】
0006501367.tif 000008
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００５７】
【化８】
0006501367.tif 000009
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００６５】
【化９】
0006501367.tif 000010
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルまたはナフチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピラゾリルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピラゾリルであり、および、ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ｎは１である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたは、トリアジニルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００８１】
【化１０】
0006501367.tif 000011
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ＲＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、シクロプロピル、−ＮＨ２、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００８５】
【化１１】
0006501367.tif 000012
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、以下のとおりである：
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１）；  
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−３）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４）；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−７）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）  安息香酸（化合物番号１−２）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１０）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１６）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３）；    
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３４）；    
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸  （化合物番号１−９２）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１１９）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２０）；    
３−（（１−（１−（２−（カルバモイルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２１）；  
３−（（１−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２２）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ウレイドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２３）；    
３−（（１−（１−（３−カルボキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２４）；
３−（（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２５）；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−４９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２６）；    
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（エチル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２７）；
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３１）；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−１）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−２）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−３）；
３−（（１−（１−（６−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２８）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（ヘキシ（ｈｅｘ）−５−イン（ｙｎ）−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２９）；
３−（（１−（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３０）；または、
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（６−（３−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン（ｘａｎｔｈｅｎ）］−５−イル）ウレイド）ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−１３１）。
【００９１】
様々な変数について上に記載された基のどんな組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００９２】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。
【００９３】
１つの態様において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。
【００９４】
別の態様において、哺乳動物における癌、繊維症、またはその組み合わせを処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。
【００９５】
１つの態様において、哺乳動物における癌を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、癌はオートタキシン阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００９６】
１つの態様において、哺乳動物における線維症を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。他の実施形態では、繊維症はオートタキシン阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００９７】
前述の態様のいずれかにおいてさらなる実施形態があり、有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は：（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）吸入によって投与される；および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与される；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与される；および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与される；および／または、（ｈ）点眼によって投与される；および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与される；および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される。
【００９８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、化合物が１日に複数回哺乳動物に投与されるさらなる実施形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００９９】
ＡＴＸ依存性の疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含むさらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【０１００】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【０１０３】
パッケージング材料と、パッケージング材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、および、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がオートタキシンの活性を阻害するために、あるいは、オートタキシンの活性の阻害から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを表示するラベルとを含む製品が提供される。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
オートタキシンとＬＰＡ
およそ１２０ｋＤａの糖タンパク質であるオートタキシン（ＡＴＸ、ＮＰＰ２、またはＥ−ＮＰＰ２）は、細胞外のリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）と他のリゾリン脂質をリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するリゾホスホリパーゼＤ活性を伴う分泌型ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）である。ＡＴＸは循環するＬＰＡ産生の大部分の原因であると考えられている。
【０１０６】
ＬＰＡは、オートクリンとパラクリンの様式でＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＬＰＡ７（ＬＰＡ８）などの特定のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して作用することで、様々な生物学的反応を引き起こす。例えば、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）のようなリゾリン脂質は細胞の増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤、および形態形成のような生物学的機能に影響を与えることが知られている。加えて、ＬＰＡは血小板活性化、平滑筋収縮、アクチンストレスファイバーの形成、および細胞移動のようなプロセスである役割を果たすことが知られている。
【０１０７】
ＡＴＸとＬＰＡは、動物とヒトの両方で血清、血漿、脳脊髄液、精液、尿、および唾液などの様々な生体液中で検出されており、特定の疾患を予言するための潜在的なバイオマーカーであることを示唆している。例えば、血清ＡＴＸの濃度と活性は慢性肝炎の患者と妊婦で増大する。加えて、ＡＴＸ濃度は、術後の損傷または貧弱な栄養状態の結果として、術後の癌患者では低いことが分かっている。加えて、ＡＴＸは正常な発達に不可欠であることが知られている。例えば、ＡＴＸ欠陥マウスは、卵黄嚢と胚の両方で深刻な血管の欠損を抱えて胎生期の９．５日目に死ぬ。さらに、胎生期の８．５日目に、ＡＴＸ欠陥胚は、奇形の尿膜、神経管欠損、および非対称性の頭褶を備えていることが分かった。
【０１０８】
癌
ＡＴＸは腫瘍の細胞運動、血管新生、増殖、および攻撃性を増加させることが実証されている。ＡＴＸは乳癌、腎癌、肝臓癌、神経膠芽腫、卵巣癌、および前立腺癌のような多くの腫瘍系譜でアップレギュレートされる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１１０】
ＡＴＸはヒトのメラノーマ細胞の調整培地から当初に単離された前転移性の酵素である。加えて、ＡＴＸの過剰発現は、乳癌、腎癌、ホジキン・リンパ腫、肝細胞癌、膵癌、および神経膠芽腫などの悪性腫瘍組織で頻繁に観察される。ＬＰＡはさらに細胞の運動性と侵襲性を増大させることにより腫瘍形成の原因となる。
【０１１１】
本明細書で使用されるような用語「癌」は、制御できない方法で増殖し、場合によっては転移（拡散）する傾向がある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。
【０１１２】
繊維症
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物で繊維症を処置する方法が本明細書で開示されている。
【０１１３】
「繊維症」とは、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞の増殖および新形成後に生じる細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、組織中の繊維症を減らす方法であって、繊維症を減らすか阻害するのに十分な量の本明細書で開示される化合物に、繊維症の細胞または組織を接触させる工程を含む方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、繊維症は線維性疾患を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、繊維症の減少または繊維性疾患の処置は、以下の１つ以上を減少させるか、または阻害することを含む：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前繊維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；繊維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連した繊維症の減少を含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は原発性の繊維症である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、繊維性疾患は、疾患；毒素；発作（例えば、環境危険）；内科療法、あるいはその組み合わせに関連付けられる（例えば、続発する）。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、繊維性疾患は、肺の繊維性疾患（肺線維症）、肝臓の繊維性疾患（肺線維症）、心臓または血管系の繊維性疾患（心臓繊維症）、腎臓の繊維性疾患（腎繊維症）、皮膚の繊維性疾患、胃腸管の繊維性疾患、あるいはこれらの組み合わせである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肺の繊維性疾患である。いくつかの実施形態では、肺の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症。いくつかの実施形態では、本発明の方法で処置される肺の繊維性疾患は、癌治療に関連付けられる（続発する）。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肝臓の繊維性疾患である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は心臓の繊維性疾患である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は腎臓の繊維性疾患である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は皮膚の繊維性疾患である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は胃腸管の繊維性疾患である。
【０１２４】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物は、オートタキシン阻害剤である。
【０１２５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０１２６】
【化１２】
0006501367.tif 000013
式中、
Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、ビニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ｌ３は−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、または−Ｏ−であり、
環Ｂは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基は、それらが付いているＮ原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
【０１２７】
任意のおよびすべての実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｘは−（Ｏ）−または−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ３である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はビニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ３は−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である．
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、またはシクロヘキシル−１，１−ジイルであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、またはテトラゾリルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１３７】
【化１３】
0006501367.tif 000014
【０１３８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、１−４つのＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４つのＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４つのＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４つのＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールであり、環Ｂは、フェニル、ナフチル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはナフチルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、環Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたは、トリアジニルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、環Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、環Ａはキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ−である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しない。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１４９】
【化１４】
0006501367.tif 000015
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑは−ＣＯ２Ｈである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０１５２】
【化１５】
0006501367.tif 000016
式中、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
環Ｂは単環式のヘテロアリールであり、
ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基は、それらが付いているＮ原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、またはシクロヘキシル−１，１−ジイルであり、および、Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、またはテトラゾリルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、１−４つのＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、あるいは０−４つのＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリールである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑは−ＣＯ２Ｈである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１６５】
【化１６】
0006501367.tif 000017
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピラゾリルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１７１】
【化１７】
0006501367.tif 000018
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０１７３】
ＲＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、またはシクロプロピルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、および、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌ、または−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１７６】
【化１８】
0006501367.tif 000019
【０１７７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１７８】
【化１９】
0006501367.tif 000020
【０１７９】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、またはシクロプロピル−１，１−ジイルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１８６】
【化２０】
0006501367.tif 000021
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルまたはナフチルである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピラゾリルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピラゾリルであり、および、ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、ｎは１である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２０２】
【化２１】
0006501367.tif 000022
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ＲＢはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、シクロプロピル、−ＮＨ２、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２０６】
【化２２】
0006501367.tif 000023
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【０２０７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２０８】
【化２３】
0006501367.tif 000024
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨまたはＣＦである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＦである。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２１５】
【化２４】
0006501367.tif 000025
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は表１と２に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は表１と２に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ＲＢは表１と２に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、およびＲＢは表１と２に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は表２に記載される通りである。
【０２１８】
様々な変数について上に記載された基のどんな組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２１９】
典型的な化合物は以下の化合物を含んでいる：
【０２２０】
【表１−１】
0006501367.tif 000026
【０２２１】
【表１−２】
0006501367.tif 000027
【０２２２】
【表１−３】
0006501367.tif 000028
【０２２３】
【表１−４】
0006501367.tif 000029
【０２２４】
【表１−５】
0006501367.tif 000030
【０２２５】
表１の化合物が命名される：
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１）；  
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２）；  
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−３）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５）；
３−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−７）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−８）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１０）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１１）；  
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１２）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１４）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１５）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１６）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１８）；
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−１９）；  
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２０）；  
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２１）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２２）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２３）；
３−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２４）；  
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２５）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２６）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２７）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２８）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−２９）；  
３−（（６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−３０）；  
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３１）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３２）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３３）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３４）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３５）；
３−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３６）；
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−３７）；  
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−３８）；  
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−３９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４０）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４１）；
３−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４２）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４３）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４４）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４５）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４６）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４７）；  
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−４８）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−４９）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−５０）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−５１）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−５２）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−５３）；
３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５４）；  
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５５）；  
３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５６）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５７）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５８）；
３−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−５９）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６０）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６１）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６２）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６３）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６４）；  
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物番号１−６５）；  
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−６６）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−６７）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−６８）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−６９）；
３−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−７０）；
６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７１）；  
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７２）；  
６−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７３）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７４）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７５）；
６−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７６）；  
６−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７７）；
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７８）；
６−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−７９）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８０）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８１）；  
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８２）；  
６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８３）；  
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８４）；  
６−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８５）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８６）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８７）；
６−（（６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８８）；  
６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−８９）；
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９０）；
６−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９１）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９２）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９３）；  
６−（（６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９４）；  
６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９５）；  
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９６）；  
６−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９７）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９８）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−９９）；
６−（（６−クロロ−２−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１００）；  
６−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０１）；
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０２）；
６−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０３）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０４）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０５）；  
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０６）；  
６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０７）；  
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０８）；  
６−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１０９）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１０；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１１）；
６−（（６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１２）；  
６−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１３）；
６−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１４）；
６−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１５）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１６）；
６−（（２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１７）；  
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１１８）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１１９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２０）；
３−（１−（１−（２−（カルバモイルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２１）；
３−（１−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２２）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ウレイドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２３）；
３−（１−（１−（３−カルボキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２４）；
３−（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２５）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２６）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（２Ｈ５）エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２７）；
３−（１−（１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２８）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（ヘキシ（ｈｅｘ）−５−イニル（ｙｎｙｌ））−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１２９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３０）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（６−（３−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−ｏｘｏ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン（ｘａｎｔｈｅｎ）］−５−イル）ウレイド）ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３１）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３２）；
３−（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３３）；
３−（１−（１−（４−アミノ−３，３−ジメチル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号１−１３４）；
６−（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１３５）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１３６）；
６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１３７）；
６−（１−（１−（４−アミノ−３，３−ジメチル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物番号１−１３８）。
【０２２６】
【表２−１】
0006501367.tif 000031
【０２２７】
【表２−２】
0006501367.tif 000032
【０２２８】
【表２−３】
0006501367.tif 000033
【０２２９】
表２の化合物が命名される：
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−１）；
３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−２）；  
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−３）；
３−（（６−クロロ−２−シアノ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物番号２−４）；
２−（３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−５）；
２−（３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−６）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−７）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−８）；
２−（３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−９）；
２−（３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−１０）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−１１）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−１２）
１−（３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−１３）；
１−（３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−１４）；
１−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−１５）；
１−（３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−１６）；
２−（３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−１７）；
２−（３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−１８）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−１９）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物番号２−２０）；
２−（３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−２１）；
２−（３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−２２）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−２３）；
２−（３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−２４）
１−（３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−２５）；
１−（３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−２６）；
１−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−２７）；
１−（３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−２８）；
２−（６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）酢酸（化合物番号２−２９）；
２−（６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−３０）；
１−（６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−３１）；
２−（６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）酢酸（化合物番号２−３２）；
２−（６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号２−３３）；
１−（６−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２−３４）。
【０２３０】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態をしている。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２３１】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を妨げず、比較的無毒である担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、材料は望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、あるいは化合物が含まれる組成物の成分のいずれに対しても有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【０２３２】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わせて治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では適切なカチオンと組み合わせて治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩類は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０２３６】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０２３７】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物の使用を含んでいる。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０２３９】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば放射性同位元素で）、または発色団または蛍光性の部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む別の手段によって、標識される。
【０２４０】
本明細書に記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるということを除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において記載されるものと同一である。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０２４２】
個々の立体異性体は、必要に応じて、キラルのクロマトグラフィーカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によって、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０２４４】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。文献の各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２４５】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載される化合物を生成するような本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０２４６】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、代謝産物を生成するために生物への投与後に新陳代謝され、その後、この代謝産物を用いることで所望の治療効果を含む所望の効果が生まれる。
【０２４７】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化藩王や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０２４８】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、あるいは、本明細書に記載される方法と組み合わせて当業者に知られている方法を使用して、合成される。
【０２４９】
インドールは、レビュー「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｄｏｌｅｓ」Ｈｕｍｐｈｒｅｙ  ａｎｄ  Ｋｕｅｔｈｅ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ２００６，  １０６，  ２８７５−２９１１．に記載されるような標準的な方法を用いる化学合成によって容易に調製される。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。多くの官能基を有するインドールと２−オキシンドールの化合物が市販で入手可能である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、インドール化合物の調製は模式図１に示される一連の工程で始まる。
【０２５１】
【化２５】
0006501367.tif 000034
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｂｏｃ保護された２−ヨードアニリン（Ｉ−１）を、薗頭クロスカップリングを用いてＴＭＳアセチレンで処理してアルキンＩ−２を生成し、塩基で処理後にこれを環化して一般構造Ｉ−３のインドールを得た。
【０２５３】
他の実施形態では、インドール化合物の調製は模式図ＩＩで示される一連の工程で始まる。
【０２５４】
【化２６】
0006501367.tif 000035
【０２５５】
レイングルーバー・バッチョ（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏ）インドール合成が模式図ＩＩに記載される。置換されたＯ−ニトロトルエンＩＩ−１をジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（ＤＭＦＤＭＡ）と反応させてビニル中間体ＩＩ−２を得ることができる。その後、例えば、ホウ化ニッケルとヒドラジンを用いる還元的環化により一般構造ＩＩ−３のインドールを得る。
【０２５６】
他の実施形態では、インドール化合物の調製は模式図ＩＩＩで示される一連の工程で始まる。
【０２５７】
【化２７】
0006501367.tif 000036
【０２５８】
バートリ（Ｂａｒｔｏｌｉ）インドール合成は模式図ＩＩＩで示され、オルト置換ニトロベンゼン（ＩＩＩ−１）を必要とする。ビニル・マグネシウム・グリニャール試薬によるＩＩＩ−１の処理により、一般構造ＩＩＩ−２のインドールがもたらされる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、２Ｈのインドールは模式図ＩＶで示されるように官能化される。
【０２６０】
【化２８】
0006501367.tif 000037
【０２６１】
いくつかの実施形態では、不活性溶媒中のＮＣＳまたはＮＢＳを用いる一般構造ＩＶ−１またはＩＶ−２の２−Ｈインドールの処理により、一般構造ＩＶ−３またはＩＶ−４の２−クロロインドールまたはブロモインドールが得られる。
【０２６２】
さらに他の実施形態では、２−オキシンドールは模式図Ｖで示されるように本明細書に記載される化合物を調製するために用いられる。
【０２６３】
【化２９】
0006501367.tif 000038
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｖ−１などの２−オキシンドールをＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３で処理することで、２−クロロまたは２−ブロモの誘導体Ｖ−２を得る。いくつかの実施形態では、その後、化合物Ｖ−２をインドールのＣ−３で官能化し、ＮＣＳの存在下で適切に置換されたアリールチオールと反応させることによって３−チオエーテル基を導入し、構造Ｖ−３の化合物を得る。さらなる実施形態において、その後、２−ハロ置換基を２−シアノ置換基を含むＶ−４に変換させる。いくつかの実施形態では、この形質転換は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒やキサントホスなどのリガンドのある状態で、例えばＺｎ（ＣＮ）２などの有機金属反応剤を用いて行われる。ＣｕＣＮなどの代替的なＣＮ源は高温で使用されることもある。２−シアノインドールを調製する他の方法は、対応する一級アミドの脱水を含む。いくつかの実施形態では、２−シクロプロピル基の導入は鈴木タイプのカップリング条件下においてシクロプロピルボロン酸でＶ−３を処理することにより達成され、Ｖ−５が生成される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるインドール化合物は、模式図ＶＩで示されるように調製される。
【０２６６】
【化３０】
0006501367.tif 000039
【０２６７】
いくつかの実施形態では、ヒドラジンＶＩ−１またはＶＩ−２と、シクロプロピルケトンＶＩ−３ａを使用するフィッシャーインドール反応を用いて、一般構造ＶＩ−４（模式図ＶＩ）の２−シクロプロピルインドールを調製する。いくつかの実施形態では、３−チオ置換された２−シクロプロピルインドールＶＩ−５は、シクロプロピルケトンＶＩ−３ｂを使用して調製される。
【０２６８】
一般構造ＶＩＩ−１のＮ−Ｈインドールは、模式図ＶＩＩで示されるようにさらに修飾されることがある。
【０２６９】
【化３１】
0006501367.tif 000040
【０２７０】
ＮａＨのような塩基による処理と、その後の求電子（例えば、ＢｒＣＨ２ＣＯＮＲ’Ｒ’’またはＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕまたはＣｌＣＨ２Ａｒｙｌ）によるアルキル化によって、一般構造ＶＩＩ−２の化合物を形成することができる。その後、標準的な化学転換を用いて、インドールＮ−置換基に化学的修飾を行うことができる。ウルマンタイプの条件を用いて直接的なアリール化またはヘテロアリール化を行い、ＶＩＩ−３が生成される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は実施例で概説されるように合成される。
【０２７２】
特定の化学用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される次の用語は以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
【０２７３】
本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０２７４】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０２７５】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は１乃至１０の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０２７６】
「アルキレン」基とは二価のアルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２７７】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられたアルキル基を指す。
【０２７８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒは同じこともあれば異なることもあるアルケニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル群の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含んでいる。
【０２７９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２８０】
「アルコキシ」基は、アルキルが本明細書で定義される通りである（アルキル）Ｏ−基を指す。
【０２８１】
用語「アルキルアミン」は、ｘが０でありｙが２であるか、あるいはｘが１でありｙが１であるか、あるいはｘが２でありｙが０である場合の、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指す。
【０２８２】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む非局在化電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２８３】
用語「炭素環式」または「炭素環」とは、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０２８４】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２８５】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環（つまり骨格原子）を形成する原子の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２８６】
用語「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２８７】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられたアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２８８】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、またはその組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２８９】
用語「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜４つのヘテロ原子を含む複素環式芳香族環（ヘテロアリールとしても知られている）とヘテロシクロアルキル環（複素脂環式基としても知られている）を指し、環の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環基はその環系に３〜１０の原子を有し、ただし、どんな環も２つの隣接するＯまたはＳの原子を含んでいないという条件とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ付加（またはＣ結合）されるか、あるいはＮ付加される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ付加）またはピロール−３−イル（Ｃ付加）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ付加）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ付加）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換され、ピロリジン−２−オンなどである。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０２９０】
「ヘテロアリール」または代替的に「複素環式芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２９１】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２Ｎの原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２Ｎの原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０２９２】
用語「結合」または「単結合」とは、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる際の２つの原子、または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２９３】
用語「部分」は、ある分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０２９４】
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照される基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々におよび独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２９５】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」との用語は、処置されている被検体の一般的な健康に対する持続的な有害な影響を有していないことを意味する。
【０２９６】
用語「修飾する」とは、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または、標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変更するために、標的と直接または間接に相互作用することを意味する。
【０２９７】
本明細書で使用されるように、用語「修飾物質」は、標的と直接または間接に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、修飾物質はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、修飾物質は分解剤である。
【０２９８】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２９９】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを目的としている。
【０３００】
「有効な量」、「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３０１】
用語「増強する」または「増強すること」とは、本明細書で使用されるように、効能または継続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３０２】
用語「製薬の組み合わせ」とは、本明細書で使用されるように、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに起因する生成物を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせを含んでいる。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３０３】
「キット」および「製品」との用語は同義語として使用される。
【０３０４】
「被検体」または「患者」との用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３０５】
用語は「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、または改善すること、さらなる症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発症を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０３０６】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。こうした方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、所定量の活性成分を各々含むカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０３０９】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し出し型のカプセル剤、同様に、ゼラチンで作られた密閉カプセル剤、および、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって、非経口投与のために処方される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０３１１】
非経口投与用の医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性（油）の無菌の注入溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０３１２】
医薬組成物はデボー製剤として処方されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０３１３】
頬側または舌下の投与については、組成物は、錠剤、ロゼンジ、パステル剤、または従来の方法で処方されたゲル剤の形態をとることがある。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３１４】
医薬組成物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸用組成物で処方されてもよい。
【０３１５】
医薬組成物は、非全身性の投与によって局所的に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３１６】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および目、耳、または鼻への投与に適した液滴などの、炎症の部位への皮膚を通る浸透に適した液体または半液状の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。
【０３１７】
吸入による投与用医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、またはエアゾールスプレーを送達する他の便利な手段から、都合よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３１８】
とりわけ上に記載した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、例えば、本製剤のタイプを考慮して従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した薬剤は香味料を含んでもよい。
【０３１９】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、オートタキシン活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３２０】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３２１】
予防的な用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすいか、さもなければそのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０３２２】
患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医者の裁量により、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるために、あるいはさもなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の間中を含む長期間行われる。
【０３２３】
患者の状態が改善している特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は一時的に減らされるか、あるいは特定の時間にわたって一時的に中止される（つまり「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０３２４】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０３２５】
こうした量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態とその重症度、処置を必要とする被検体または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それにもかかわらず、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被検体または宿主を含む症例の周囲の特定の環境によって決定される。
【０３２６】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置のために使用される投与量は典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３２７】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に関する一日の適切な投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１乃至約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３２８】
こうした処置レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないがＬＤ５０とＥＤ５０の測定を含む細胞培養または実験動物における標準的な製薬の手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、肝臓毒性は適切なインビボアッセイで評価可能である。いくつかの実施形態では、肝臓毒性は、肝臓マーカーＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡｌｋＰ、およびビリルビンのレベルの任意の増加をモニタリングすることにより評価される。例えば、適切なイヌの肝臓毒性研究では、化合物（１−３４）は望ましくない高い肝臓マーカーを示したが、一方で、化合物（１−１３）は同じ効果を示さなかった。いくつかの実施形態では、５日間１００ｍｐｋで投薬した際、化合物（１−１３）については肝臓マーカーＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡｌｋＰ、およびビリルビンの増加は観察されなかった。
【０３３０】
前述の態様のいずれかにおいて、効果的な量の化合物が記述したさらなる実施形態である、本明細書で、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は次のとおりである：（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３３１】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される；または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３３２】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が連続的にまたは断続的に投与される（単回投与でのように）；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【０３３３】
ある例では、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗癌剤を含む。
【０３３４】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療効果しか持たないが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果は増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加される。
【０３３５】
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は第２の治療剤と同時投与され、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を修正し、それによっていずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な効果を与える。
【０３３６】
どんな場合も、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。
【０３３７】
ある実施形態において、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効量は、さらなる治療上有効な薬剤、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物を処方する際に、および／または、治療レジメンの際に用いられる。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３３８】
救済が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与計画は、様々な要因（例えば、被検体が苦しんでいる疾患、障害、または疾病；被検体の年齢、体重、性別、食事、および医学的な状態）に従って修正される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３３９】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の用量は、使用される同時投与薬物の種類、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病など依存して変化する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３４０】
併用療法では、多数の治療剤（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は任意の順序で、または同時にさえ投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３４１】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、同様に、併用療法は、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変化する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害治療、放射線療法、モノクローナル抗体、またはその組み合わせと併せて投与される。
【０３４３】
化学療法は、抗癌剤の使用を含んでいる。
【実施例】
【０３４４】
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
【０３４５】
エチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート（中間体Ａ）の合成：
【０３４６】
【化３２】
0006501367.tif 000041
【０３４７】
工程１：エチル３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
エタノール（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸１（２５．０ｇ、１１４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で濃縮したＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加え、２４時間還流温度で撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色液体として化合物２（２６．０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４８】
工程２：エチル２−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾアート（３）の合成：
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を、３０分間Ｎ２ガスでパージすることによって脱気し、これに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ；脱気した）中の化合物２（１３．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（ＰＭＢＳＨ）（８．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、ヘキサン（４５０ｍＬ）で希釈し、１５分間室温で撹拌した。結果として生じた溶液を、セライトを介してろ過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、３−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、浅黄色固形物として化合物３（１５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．７％；ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．２２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３４９】
工程３：エチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート（Ａ）の合成：
ＴＦＡ（５４．５ｍＬ）中の化合物３（３０．０ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃に加熱し、不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、氷冷水（１００ｍＬ）中に溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物Ａ（１１．７ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．８％；ｍ／ｚ １９９．０（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ２．６０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３５０】
４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）の合成：
【０３５１】
【化３３】
0006501367.tif 000042
【０３５２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５．０ｇ、１７０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下での０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（１０．２ｇ、２５５．０ｍｍｏｌ；油中に６０％）に滴下で加え、３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、室温に暖め、撹拌をさらに４５分間継続した。これに、ヨードプロパン（３１．８ｇ、２０４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、２−５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として中間体Ｂ（４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール；２７．３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）の合成：
【０３５４】
【化３４】
0006501367.tif 000043
【０３５５】
中間体Ｂのための手順に従うが、ヨードプロパンの代わりにＥｔＩを使用して、中間体Ｃを、浅黄色液体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０３５６】
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｄ）の合成：
【０３５７】
【化３５】
0006501367.tif 000044
【０３５８】
中間体Ｂのための手順に従うが、ヨードプロパンの代わりにＳＥＭクロリドを使用して、中間体Ｄを、黄色液体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３５９】
４−ブロモ−１−（エチル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）の合成：
【０３６０】
【化３６】
0006501367.tif 000045
【０３６１】
中間体Ｂのための手順に従うが、ヨードプロパンの代わりにヨウ化エチル−ｄ５を使用して、中間体Ｅを、無色の油として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０３６２】
４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｆ）の合成：
【０３６３】
【化３７】
0006501367.tif 000046
【０３６４】
中間体Ｂのための手順に従うが、ヨードプロパンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンおよびＮａＨ／ＴＨＦの代わりにＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＦを使用して、中間体Ｆを、無色の油として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、２Ｈ）。
【０３６５】
実施例１：３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１）の合成
【０３６６】
【化３８】
0006501367.tif 000047
【０３６７】
工程１：２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール（２）の合成：
不活性雰囲気下でのトルエン（２５ｍＬ）中の６−クロロインドリン−２−オン１（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３６２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９１８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、１０％の水性のＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（３５０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８４（Ｍ−Ｈ＋）
【０３６８】
工程２：２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（３）の合成：
不活性雰囲気下でのトルエン（１０ｍＬ）中の化合物２（３５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ；４２２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６６．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、封管中で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を、減圧下で除去し、粗製物を得た。これを、５−７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として化合物３（２００ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５９．４％；ｍ／ｚ ２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．６６分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３６９】
工程３：エチル３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のエチル３−メルカプトベンゾアート（１２４．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮＣＳ（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１時間撹拌した。これに、化合物３（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、分取ＨＰＬＣによって精製し、無色の油として化合物４（１５ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９２．７％；ｍ／ｚ ４７５．８（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ５．０３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７０】
工程４：３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中の化合物４（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１（１０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．３（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：９８．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．９４分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０３７１】
実施例２：３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３）の合成
【０３７２】
【化３９】
0006501367.tif 000048
【０３７３】
工程１：６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（２）の合成：
不活性雰囲気下でのトルエン（２５ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール１（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２３３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．５０ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ；１．２３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１５分間アルゴン下で脱気した。これに、ＣｕＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉した。反応混合物を、１４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物２（１．５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．３％；ｍ／ｚ ２６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．０４分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７４】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のエチル３−メルカプトベンゾアート（３７２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮＣＳ（２７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、４５分間撹拌した。これに、化合物２（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物３（７００ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：７２．２％；ｍ／ｚ ４４０．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．８７分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７５】
工程３：エチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（４）の合成：
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＮＢＳ（４４．８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物４（５５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．３％；ｍ／ｚ ５２０．８（Ｍ＋＋２）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ５．０２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７６】
工程４：エチル３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（５）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＡ（２０ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で亜鉛粉末（５．０２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ２（６７．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間マイクロ波下で１２０℃に加熱した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物５（６０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９２．５％；ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．９２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７７】
工程５：３−（（６−クロロ−２−シアノ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸の合成：
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の化合物５（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ〜２．０に酸性化した。得た固形物を、ろ過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物１−３（２０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９６．４％；ｍ／ｚ ４３５．４（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．１９分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９４．６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．７８分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０３７８】
実施例３：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４）の合成
【０３７９】
【化４０】
0006501367.tif 000049
【０３８０】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＥ（２０ｍＬ）中のエチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート１（実施例２、工程３；１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（１６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５６．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、７時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、８−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５１％の純度の４３ｍｇの化合物に２を得た。不純物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、無色の油として純粋な化合物２（２５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．７％；ｍ／ｚ ４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．８３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３８１】
工程２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中の化合物２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物１−４（１０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ、５Ｈ）、０．８５−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：８６．９％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．００分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分）。
【０３８２】
実施例４：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７）の合成
【０３８３】
【化４１】
0006501367.tif 000050
【０３８４】
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１（１０．０ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でビニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ溶液中に１Ｍ；１７０ｍＬ、１７０．９４ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却し、３０分間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物２（１．１ｇ、１１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０３８５】
工程２：６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（３）の合成：
不活性雰囲気下でのトルエン（１５ｍＬ）中の化合物２（１．１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮ、Ｎ’ジメチルエチレンジアミン（２２９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．４４ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ；１．２１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間アルゴン下で脱気し、１４０℃に加熱し、封管中で２０時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、ろ過して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、８−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色液体として化合物３（１．３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．５％；ｍ／ｚ ２７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．０８分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３８６】
工程３：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のエチル３−メルカプトベンゾアート（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（４８．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、５０分間撹拌した。これに、化合物３（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、９％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして化合物４（１００ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９４．６％；ｍ／ｚ ４５８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．９１分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３８７】
工程４：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（５）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物４（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間の撹拌後、ＮＣＳ（８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、室温で再び加え、さらに２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、７％のＥｔＯＡｃ／ｎヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色固形物として化合物５（１００ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ  １Ｈ）、７．８０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ  ３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．６％；ｍ／ｚ ４９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ５．０７分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３８８】
工程５：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の化合物５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物１−７（６０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９９．１％；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．９４分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０３８９】
実施例５：３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２）の合成
【０３９０】
【化４２】
0006501367.tif 000051
【０３９１】
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中のエチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート１（実施例２、工程３；７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、クエン酸でｐＨ〜２．０に酸性化し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得た固形物を、ろ過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物１−２（５０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９０．８％；ｍ／ｚ ４８８．８（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．３５分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９６．４％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．９６分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０３９２】
実施例６：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１０）の合成
【０３９３】
【化４３】
0006501367.tif 000052
【０３９４】
工程１：エチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＣｌ４（１０ｍＬ）中のエチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート１（実施例４、工程３；５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（３９１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（３６０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．６％；ｍ／ｚ ５３６．８（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ５．０３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３９５】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＥ（５ｍＬ）中の化合物２（３６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫＯＡｃ（１９７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５７．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間アルゴン下で脱気し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトを介してろ過した。濾液を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、およびその後、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として純粋な化合物３（５０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．７％；ｍ／ｚ ４９８．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ５．１１分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３９６】
工程３：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１０（２５ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、３Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０．７（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９７．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．００分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０３９７】
実施例７：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−１６）の合成
【０３９８】
【化４４】
0006501367.tif 000053
【０３９９】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート（中間体Ａ；１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、化合物１（実施例４、工程２；１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（１３０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ  １Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ  ３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．６％；ｍ／ｚ ４７６．７（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．８４分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４００】
工程２：エチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＣｌ４（３ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物３（１００ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．１％；ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋＋２）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．９４分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４０１】
工程３：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＥ（５ｍＬ）中の化合物３（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（４０．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、７−９％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０ｍｇの化合物４を得て、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、黄色シロップとして純粋な化合物４（２０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．９％；ｍ／ｚ ５１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ５．００分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４０２】
工程４：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、２．５ｍＬ）中の化合物４（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１６（２５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ、３Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９９．７％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．８８分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０４０３】
実施例８：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−１３）の合成
【０４０４】
【化４５】
0006501367.tif 000054
【０４０５】
工程１：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート１（実施例７、工程１；１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＮＣＳ（３３．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。８時間の撹拌後、追加のＮＣＳ（３３．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間再び撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、９−１１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（５０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．８％；ｍ／ｚ ５１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．９４分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４０６】
工程２：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の化合物２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１３（１５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．１（Ｍ−Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９７．０％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．８６分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０４０７】
実施例９：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−３４）の合成：
経路１
【０４０８】
【化４６】
0006501367.tif 000055
【０４０９】
工程１：１−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１０．０ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）およびＢＣｌ３（ｎ−ヘキサン中に１Ｍ）（７４ｍＬ、７５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、３−クロロ−２−フルオロアニリン１（９．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、その後、クロロアセトニトリル（１１．６ｇ、１５３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、３０分間室温で撹拌し、還流温度に加熱し、さらに１４時間維持した。その後、反応混合物を、０℃に冷却し、水性の３ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、還流まで温度を上げ、３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕することによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（４．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０４１０】
工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（３）の合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でシクロプロピル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中に０．５Ｍ；１０２．０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間０℃で撹拌し、その後、室温に暖め、撹拌をさらに１時間継続した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、飽和した塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（２．７ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．６％；ｍ／ｚ ２０８．１（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．３２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４１１】
工程３：４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（４）の合成：
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（３４．０ｇ、０．８５ｍｏｌ；鉱油中に６０％）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間同じ温度で維持した。反応混合物を、０℃に再び冷却し、５分間ＥｔＩ（６３．６７ｇ、０．４０８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じた溶液を、室温に暖め、その後、１６時間撹拌した。（ＴＬＣによってモニタリングした）反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；４−６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色液体として化合物４（４３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
工程４：６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（５）の合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（４．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下での室温で４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７２２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、１５分間アルゴンでパージし、その後、チューブを密閉した。反応混合物を、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾液を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；９％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物５（３．９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．４と６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．６％；ｍ／ｚ ３０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．２３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４１３】
工程５：エチル３−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（Ａ２）の合成：
エタノール（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸Ａ１（２５．０ｇ、１１４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で濃縮したＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加え、２４時間還流温度で撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色液体として化合物Ａ２（２６．０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１４】
工程６：エチル２−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾアート（Ａ３）の合成：
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を、３０分間Ｎ２ガスでパージすることによって脱気し、これに、室温で１，４−ジオキサン（５０ｍＬ；脱気した）中の化合物Ａ２（１３．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（ＰＭＢＳＨ）（８．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２２ｇ  １．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、ヘキサン（４５０ｍＬ）で希釈し、１５分間室温で撹拌した。結果として生じた溶液を、セライトを介してろ過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通って精製し、浅黄色固形物として化合物Ａ３（１５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．７％；ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．２２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４１５】
工程７：エチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート（６）の合成：
ＴＦＡ（５４．５ｍＬ）中の化合物Ａ３（３０．０ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃に加熱し、不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、氷冷水（１００ｍＬ）中に溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通って精製し、薄茶色シロップとして化合物６（１１．７ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．８％；ｍ／ｚ １９９．０（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ２．６０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４１６】
工程８：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（７）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート６（２．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（１．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５（３．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５０ｍＬ）で粉砕することによって精製し、浅黄色固形物として７（５．２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４と６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９７．５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．４４分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０４１７】
工程９：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−３４ ナトリウム塩）の合成：
１．０ＭのＮａＯＨ（１０．２５ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）（５６ｍＬ）中の化合物７（５．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、１．５時間６５℃で加熱した。追加の１．０ＭのＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、反応物に加え、０．５時間６５℃で加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、薄ピンク固形物として粗製の酸ナトリウム塩（５．１２ｇ、１００％）を得た。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４：１）（６ｍＬ）中の粗製固形物（６００ｍｇ）および数滴の水。混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮し、沈殿物を形成した。固形物、ろ過し、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（９：１）で洗浄し、オフホワイト固形物として３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−３４ ナトリウム塩；４４９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、６．４３−６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）、０．９６−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７４（Ｍ＋）。
【０４１８】
工程９：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−３４）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で懸濁した化合物１−３４ ナトリウム塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ｐＨ３まで飽和したクエン酸を加えた。懸濁液を、透明溶液になるまで撹拌した。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、白色固形物（３３ｍｇ、７０％）として化合物Ｂを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７４（Ｍ＋）．
【０４１９】
中間体７への代替経路：
【０４２０】
【化４７】
0006501367.tif 000056
【０４２１】
工程１：６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（９）の合成：
トルエン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール８（４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４（上記の工程３；４１４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、アルゴンでパージし、チューブを密閉した。その後、反応混合物を、１６時間１４０℃に加熱した。（ＴＬＣによってモニタリングされた）反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを介してろ過した。濾液を、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；８−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡茶色の濃い液体として化合物９（２２４ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９４．７％；ｍ／ｚ ２６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．８７分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４２２】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（１０）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプトベンゾアート６（上記の工程７；２１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮＣＳ（１５６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物３（２８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１６時間室温で撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；８−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物１０（３００ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）１．５７  ｔ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０  ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．６％；ｍ／ｚ ４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．７０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４２３】
工程３：エチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（１１）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の化合物１０（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（１７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；５−７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物１１（１８０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．５と６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）１．５８  ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０  ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．５％；ｍ／ｚ ５４２．４（Ｍ＋＋２）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．８０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４２４】
工程４：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（７）の合成：
不活性雰囲気下でのトルエン（１０ｍＬ）中の化合物１１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間室温でアルゴンでパージした。これに、シクロプロピルボロン酸（４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２０２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をは、アルゴン下での室温で加えた。結果として生じた溶液を、５分間室温でアルゴンで再びパージした。その後、反応混合物を、還流温度まで加熱し、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾液を、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色固形物として７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９２．９％；ｍ／ｚ ５０２．５（Ｍ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．８５分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９３．１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．４４分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５のｍＬ／分）。
【０４２５】
実施例１０：６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物１−９２）の合成
【０４２６】
【化４８】
0006501367.tif 000057
【０４２７】
工程１：１−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１０．０ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）およびＢＣｌ３（ｎ−ヘキサン中に１Ｍ）（７４ｍＬ、７５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、３−クロロ−２−フルオロアニリン１（９．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、その後、クロロアセトニトリル（１１．６ｇ、１５３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、３０分間室温で撹拌し、還流温度まで加熱し、さらに１４時間維持した。その後、反応混合物を、０℃に冷却し、水性の３ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、還流まで温度を上げて、３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕することによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（４．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０４２８】
工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（３）の合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でシクロプロピル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中に０．５Ｍ；１０２．０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間０℃で撹拌し、その後、室温にに暖め、撹拌をさらに１時間継続した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和した（ｓａｔ．）ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（２．７ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１．６％；ｍ／ｚ ２０８．１（Ｍ−Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．３２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４２９】
工程３：６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（５）の合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（４．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下での室温で４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４（実施例２、工程３；４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、  リン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７２２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、１５分間アルゴンでパージし、その後、チューブを密閉した。反応混合物を、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾液を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製した（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；９％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物５（３．９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．６％；ｍ／ｚ ３０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．２３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４３０】
工程４：メチル６−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピコリン酸塩（８）の合成：
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中のメチル６−ブロモピコリン酸塩７（８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で（４−メトキシフェニル）メタンチオール（５．７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間アルゴン下で脱気し、還流まで加熱し、１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製した（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色固形物として化合物８（８ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．７％；２９０．３（Ｍ＋＋１）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．１０分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４３１】
工程５：メチル６−メルカプトピコリン酸塩（６）の合成：
不活性雰囲気下でのトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中の化合物８（６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水性のＮａＨＣＯ３溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物６（３．５ｇ、粗製物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１．１％；１７０（Ｍ＋＋１）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ １．４１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４３２】
工程６：メチル６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩（９）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のメチル６−メルカプトピコリン酸塩６（３．１５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（２．４９ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のインドール５（５．６ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製した（シリカゲルカラムクロマトグラフィー；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として９（２．８ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．４％；ｍ／ｚ ４７１．４；（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．２５分。５．０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水性）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ：９８．１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．０２分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分）。
【０４３３】
工程７：６−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸ナトリウム塩（化合物１−９２ ナトリウム塩）の合成：
ＴＨＦ：水（４：１）（４０ｍＬ）中の化合物９（２．８１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（６．０３ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間６０℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、薄茶色固形物として化合物１−９２（２．８３ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５７（Ｍ＋＋１）。
【０４３４】
実施例１１：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１１９）の合成
【０４３５】
【化４９】
0006501367.tif 000058
【０４３６】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
実施例９、工程３および４の手順に従うが、工程３における中間体Ｂの代わりに中間体Ｄを使用して、表題化合物３を薄い茶色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）の合成：
ＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の化合物３（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で３ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、３時間還流まで加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物のｐＨを、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕し、減圧下で乾燥し、薄茶色固形物として４（９０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
工程３：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１１９）の合成
ＴＨＦ：水（３：１）（４ｍＬ）中の化合物４（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（０．０６３ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、その後、一晩６０℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、オフホワイト固形物として化合物１−１１９ ナトリウム塩（２９ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例１２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２０）の合成
【０４４０】
【化５０】
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【０４４１】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のインドール１（実施例１１、工程３；４８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタン−１−オール（１５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲル；５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色のシロップとして化合物２（１００ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝、１．６Ｈｚ、１Ｈ（８．０Ｈｚ））、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｔ、Ｊ＝８．０と１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４２】
工程２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２０）の合成
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体２を使用して、表題化合物１−１２０ ナトリウム塩を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例１３：３−（（１−（１−（２−（カルバモイルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２１）の合成
【０４４４】
【化５１】
0006501367.tif 000060
【０４４５】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのピリジン（２ｍＬ）中のインドール１（実施例１２、工程１；５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でフェニルクロロ炭酸塩（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性のＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色油として化合物２（２０ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
工程２：エチル３−（（１−（１−（２−（カルバモイルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５分間０℃でアンモニアガスを通し、室温に暖め、３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕することによって精製し、減圧下で乾燥し、薄茶色油として３（６ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４７】
工程３：３−（（１−（１−（２−（カルバモイルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２１）の合成
ＴＨＦ：水（３：１）（４ｍＬ）中の化合物３（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、一晩室温で１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（０．００９ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了後、溶媒を除去し、オフホワイト固形物として化合物１−１２１ ナトリウム塩（５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋１）。
【０４４８】
実施例１４：３−（（１−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２２）の合成
【０４４９】
【化５２】
0006501367.tif 000061
【０４５０】
工程１：エチル３−（（１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のインドール１（実施例１１、工程３；３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート２（２１３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。混合物を、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを、精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色のシロップとして化合物３（２００ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５１７．４（Ｄｅｓ−Ｂｏｃ）（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５１】
工程２：エチル３−（（１−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（５ｍＬ）における４．０ＭのＨＣｌ中の化合物３（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間０℃の室温で撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、水性のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として４（１３０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
工程３：３−（（１−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２２）の合成
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体４を使用して、表題化合物１−１２２ ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例１５：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ウレイドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２３）の合成
【０４５４】
【化５３】
0006501367.tif 000062
【０４５５】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ウレイドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（５ｍＬ）中のインドール１（実施例１４、工程２；８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１８．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、室温に暖め、２時間撹拌した。粗製イソシアネートのこの溶液に、１０分間−７８℃でアンモニアガスを通し、０℃に暖め、１時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で粉砕することによって精製し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として２（３０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
工程２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２−ウレイドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２３）の合成
実施例１３、工程３の手順に従うが、工程３における中間体３の代わりに中間体２を使用して、表題化合物１−１２３ ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋１）。
【０４５７】
実施例１６：３−（（１−（１−（３−カルボキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２４）の合成
【０４５８】
【化５４】
0006501367.tif 000063
【０４５９】
工程１：エチル３−（（１−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のインドール１（実施例１１、工程３；２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノアート（１４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色油として化合物２（１８０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
工程２：４−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）チオ）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（３）の合成：
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における４．０ＭのＨＣｌ中の化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間０℃の室温で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、水性のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、酸塩基処理によって精製し、白色固形物として３（５０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．８１（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６１】
工程３：３−（（１−（１−（３−カルボキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２４）の合成
ＴＨＦ：水（３：１）（４ｍＬ）中の化合物３（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（０．０３６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、一晩６０℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、白色固形物として化合物１−１２４ ナトリウム塩（１０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１７：３−（（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２５）の合成
【０４６３】
【化５５】
0006501367.tif 000064
【０４６４】
工程１：エチル３−（（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（３ｍＬ）中のインドール１（実施例１６、工程２；１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。これに、ＮＨ４Ｃｌ（１７．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲル；２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、オフホワイト固形物として化合物２（１５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６５】
工程２：３−（（１−（１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２５）の合成
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体２を使用して、表題化合物１−１２５ ナトリウム塩を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例１８：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−４９）の合成
【０４６７】
【化５６】
0006501367.tif 000065
【０４６８】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
実施例９、工程３および４の手順に従うが、工程３における中間体Ｂの代わりに中間体Ａを使用して、表題化合物３を、薄茶色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ  Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
工程２：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物３（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＳＯ２Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ｎヘキサン）、オフホワイト固形物として４（３５ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．４（Ｍ＋）。
【０４７０】
工程３：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−４９）の合成：
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体４を使用して、表題化合物１−４９ ナトリウム塩を、黄褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例１９：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２６）の合成
【０４７２】
【化５７】
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【０４７３】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
実施例９、工程３および４の手順に従うが、工程３における中間体Ｂの代わりに中間体Ｆを使用して、表題化合物３を、オフホワイト固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｑ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
工程２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２６）の合成
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体３を使用して、表題化合物１−１２６ ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋１）。
【０４７５】
実施例２０：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（エチル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−１２７）の合成
【０４７６】
【化５８】
0006501367.tif 000067
【０４７７】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（エチル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
実施例９、工程３および４の手順に従うが、工程３における中間体Ｂの代わりに中間体Ｅを使用して、表題化合物３を、赤色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、１．７２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
工程２：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（エチル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−１２７）の合成：
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：２：１、５ｍＬ）中のインドール３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍの水性のＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、得た固形物を、ろ過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１２７（１１０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７９】
実施例２１：３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−３１）の合成
【０４８０】
【化５９】
0006501367.tif 000068
【０４８１】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
実施例９、工程３および４の手順に従うが、工程３におけるインドール３の代わりにインドール１（実施例４、工程１）を使用して、表題化合物３を、薄茶色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
工程２：エチル３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１４−１７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として５（３５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８３】
工程３：３−（（２，６−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物１−３１）の合成
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体４を使用して、表題化合物１−３１ ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋１）。
【０４８４】
実施例２２：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物２−１）の合成
【０４８５】
【化６０】
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【０４８６】
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（２）の合成：
トルエン（５０ｍＬ）中のインドール１（実施例４、工程１；２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で３−ブロモピリジン（２．９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４１８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分間アルゴンでパージし、１６時間封管中で１４０℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、その後、ろ過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物２（２．０ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０４８７】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下での１，２−ジクロルエタン（８ｍＬ）中の中間体Ａ（２４３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（１６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、１，２−ジクロルエタン（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。室温での２４時間の撹拌後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（５０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７６２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８８】
工程３：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でゆっくりＳＯ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として４（１７ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．４（Ｍ＋）。
【０４８９】
工程４：３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物２−１）の合成：
ＴＨＦ：水（３：１）（４ｍＬ）中の化合物４（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（０．０３３ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、その後、３時間６０℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、オフホワイト固形物として化合物２−１ ナトリウム塩（１６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋１）。
【０４９０】
化合物４の調製のための代替経路：
【０４９１】
【化６１】
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【０４９２】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体Ａ（１．１８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（７９２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のインドール１（実施例４、工程１；１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、室温で加え、４時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物２（１．２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
トルエン（５ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で３−ブロモピリジン（１３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２４．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分間アルゴンでパージし、１６時間封管中で１４０℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ｎ−ヘキサン（６ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、その後、ろ過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０−１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（１３０ｍｇ、５４％）を得た。
【０４９４】
実施例２３：３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−２）の合成
【０４９５】
【化６２】
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【０４９６】
工程１：エチル３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のインドール１（実施例２２、工程２；６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物２（３５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１）（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ＋＋２）。
【０４９７】
工程２：３−（（２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−２）の合成：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物２（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２０（１１．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空内で乾燥し、薄茶色固形物として表題化合物２−２（２５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．３（Ｍ＋＋２）。
【０４９８】
実施例２４：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物２−２）の合成
【０４９９】
【化６３】
0006501367.tif 000072
【０５００】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＣＳ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のインドール１（実施例９、工程２；２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、室温で加え、１２時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄ピンク固形物として化合物２（３００ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．０３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５０１】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロベンゾアート（３）の合成：
トルエン（５ｍＬ）中の化合物２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、封管中のアルゴン下での室温で、３−ブロモピリジン（５９．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１１．２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルゴンでパージし、１４０℃に加熱し、４０時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ｎ−ヘキサン（６ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、その後、ろ過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲル；５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物３（１０ｍｇ、８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
工程３：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物２−３）の合成
実施例１１、工程３の手順に従うが、工程３における中間体４の代わりに中間体３を使用して、表題化合物２−３ ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）。
【０５０３】
実施例２５：３−（（１−（１−（６−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２８）の合成
【０５０４】
【化６４】
0006501367.tif 000073
【０５０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシヘキシル）カルバマート（２）の合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−アミノヘキサン−１−オール（１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＢｏｃ２Ｏ（１．８６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色のシロップとして化合物２（１ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １１８．１（Ｍ＋−Ｂｏｃ）。
【０５０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモヘキシル）カルバマート（３）の合成：
トルエン（３０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＰｈ３Ｐ（１．８１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２．２９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油として化合物３（１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、１３Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０５０７】
工程３：３−（（１−（１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２８）の合成
実施例１４の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマートの代わりに化合物３を使用して、表題化合物１−１２８ ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋１）。
【０５０８】
実施例２６：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１２９）の合成
【０５０９】
【化６５】
0006501367.tif 000074
【０５１０】
実施例１２の手順に従うが、工程１における２−ブロモエタン−１−オールの代わりに６−ブロモヘキサ−１−インを使用して、表題化合物１−１２９ ナトリウム塩を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋１）。
【０５１１】
実施例２７：３−（（１−（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１３０）の合成
【０５１２】
【化６６】
0006501367.tif 000075
【０５１３】
実施例１２の手順に従うが、工程１における２−ブロモエタン−１−オールの代わりに３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパノ−１−オールを使用して、表題化合物１−１３０ ナトリウム塩を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１）。
【０５１４】
実施例２８：３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−（６−（３−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イル）ウレイド）ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム塩（化合物１−１３１）の合成
【０５１５】
【化６７】
0006501367.tif 000076
【０５１６】
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミン１（実施例２５；１１．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フルオレセインイソチオシアネート（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＥＡ（３．４μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を、一晩Ｎ２下での室温で撹拌した。反応の完了後、混合物を蒸発乾固した。その後、粗製物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、オレンジ色固形物として３ｍｇの表題化合物１−１３１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９３４（Ｍ＋１）。
【０５１７】
実施例２９：２−（３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロフェニル）酢酸（化合物２−７）の合成：
【０５１８】
【化６８】
0006501367.tif 000077
【０５１９】
不活性雰囲気下でのトルエン（２．０ｍＬ）中の３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸化合物１−３４（実施例９；３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌを加え、混合物を２時間８５℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、トルエン（２．０ｍＬ）および（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中に２．０Ｍ、０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）中で再懸濁した。ガスの発生後、ｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で０．５時間加熱した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％のＨｘ／ＥｔＯＡＣ）によって精製した。分画の蒸発後、残留物を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）における４．０ＭのＨＣｌ中に溶解し、溶液を２時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製し、透明皮膜として目標化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
実施例３０：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１００ｍｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意に、ｐＨを調節するために随意の酸または塩基とともに加える。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０５２１】
実施例３１：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０５２２】
実施例３２：経口錠剤
錠剤を、本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０５２３】
実施例３３：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０５２４】
別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを密閉する。
【０５２５】
実施例３４：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【０５２６】
実施例３５：ヒトのオートタキシンアッセイ
基質、リゾフォスファチジルコリン（ＬＰＣ）がＬＰＡに開裂されると、それから放出されたコリンの量を測定することによって、ＡＴＸ活性を、Ｈｅｐ３Ｂのヒトの肝細胞癌細胞からの濃縮した調整培地において分析する。調整培地を、コンフルエントな（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）Ｈｅｐ３Ｂ細胞から収集し、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０のろ過装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して２０倍濃縮する。オートタキシン阻害を分析するために、１０−２０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で１５分間、ＤＭＳＯ中の２．５μＬの試験化合物および７２．５−８２．５μＬのｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液（０．２％の脂肪酸なしのヒト血清アルブミンの存在下または欠如下で、１００ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ９、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）でインキュベートする。１５分間のインキュベーション後、ｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液中で希釈した２ｍＭのＬＰＣ（１４：０；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｃａｔ＃８５５５７５Ｃ）の５μｌを、１００μＭの終濃度のために加え、インキュベーションを３７℃で１．５−３時間継続する。５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２中の、４．５ｍＭの４−アミノアンチピリン、２．７ｍＭのＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン、２１ｕｎｉｔｓ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ，および３ｕｎｉｔｓ／ｍｌのコリンオキシダーゼを含有している、１００μｌの色混合物（ｃｏｌｏｒ ｍｉｘ）を加え、インキュベーションを、５５５ｎｍの吸光度を読み込む前に室温で１５分間継続する。
【０５２７】
本明細書に記載されるヒトのオートタキシンアッセイにおける代表的な化合物の例示的な生物活性を、以下の表に示す：
【０５２８】
【表３】
0006501367.tif 000078
【０５２９】
実施例３６：ヒトの全血オートタキシンアッセイ
ヒトの全血中のＡＴＸ活性の阻害を、３７℃での延長したインキュベーション後に血漿中の２０：４のＬＰＡの濃度を測定することによって分析する。血液を、同意を得たヒトのボランティアから採取してヘパリンバキュテナーチューブに入れ、２００μｌの分割量を、ＤＭＳＯ中の２μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ単独に加える。ビヒクルチューブの幾つかを、４℃で１０分間８００ｘｇで直ちに遠心分離にかけ、血漿を、２０：４のＬＰＡのベースライン濃度を測定する処理のために除去した。ビヒクルまたは試験化合物を含有している残りの血液サンプルを、４℃で１０分間８００ｘｇで遠心分離にかける前に４時間３７℃でインキュベートして、血漿を得る。血漿を、以下のようにＬＣＭＳのために処理する：４０μｌの血漿を除去し、内部標準として１２５ｎｇ／ｍｌの１７：０のＬＰＡを含有している５容量の（ｖｏｌｕｍｅｓ ｏｆ）メタノールを加え、混合物を、４℃で１０分間４０００ｘｇで遠心分離にかける前に１０分間−２０℃でインキュベートした。１５０μｌの上清を、ＬＣＭＳによる２０：４のＬＰＡ濃度の分析のために、９６ウェルのプレートに移し、１００μｌの有機溶液（９０：１０：０．１の水／アセトニトリル／水酸化アンモニウム）で希釈した。２０：４のＬＰＡおよび内部標準（ＬＰＡ  １７：０）を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって陰イオンモード（ＥＳＩ）で四重極質量分析計（ＡＢＩ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００ＱＴｒａｐ）上で分析した。移動相は、９０％の水／１０％のアセトニトリル（溶媒Ａ）中に０．１％の水酸化アンモニウムおよび９０％のアセトニトリル／１０％の水（溶媒Ｂ）中に０．１％の水酸化アンモニウムを含有している。流量を、０．８ｍＬ／分で維持し、ランタイムの合計は３分であった。分析物を、以下のように直線勾配を使用して分離した：１）移動相を、１０％のＢで０．５分間保持した；２）Ｂを、次の１分間にわたって１０％から９０％に増加させた；３）Ｂを、９０％で０．５分間一定に保持した；および４）Ｂを、最初の勾配条件に戻した。
【０５３０】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみにあり、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。