(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1-塩）：
【化１】
0006595578.tif 000009
で示される化合物を製造するための方法であって、式（１）：
【化２】
0006595578.tif 000010
で示されるダビガトランエテキシラートを、式（２）：
【化３】
0006595578.tif 000011
で示されるメタンスルホン酸と、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン及びアセトンからなる群より選択される溶媒中、式（1-二塩）：
【化４】
0006595578.tif 000012
で示される化合物の形成がプロセスのＩＲ分光法での監視により検出できるまで、結合させることを特徴とする、方法。
【請求項２】
１０３０〜１０５０cm−１の間の１個以上のスペクトル帯の存在が、反応のＩＲ分光法での監視のための式（1-二塩）で示される化合物の形成のインジケーターとして作用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
１０３０〜１０５０cm−１の間の２個のスペクトル帯の存在が、反応のＩＲ分光法での監視のための式（1-二塩）で示される化合物の形成のインジケーターとして働く、請求項１記載の方法。
【請求項４】
１０３３〜１０３５cm−１の間のスペクトル帯と１０４６〜１０４８cm−１の間のスペクトル帯の存在が、反応のＩＲ分光法での監視のための式（1-二塩）で示される化合物の形成のインジケーターとして働く、請求項１記載の方法。
【請求項５】
プロセスのＩＲ分光法での監視が、反応媒体に浸漬されたＩＲプローブによって行われる、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
プロセスのＩＲ分光法での監視が、バイパスループ（これにより、ポンプによって反応媒体が反応容器から運び出され、プローブを通り過ぎ、そして反応容器に戻される）によって行われる、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
ＡＴＲ（減衰全反射）手法でのＩＲプローブが、プロセスのＩＲ分光法での監視に使用される、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
プロセスのＩＲ分光法での監視のために、１分当たり３〜１０回の測定が行われる、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
プロセスのＩＲ分光法での監視中に、９５mol％のメタンスルホン酸が添加され、次の５mol%がバッチ式で添加される、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンズアミジン類、特に式（１）：
【０００２】
【化１】
0006595578.tif 000002
で示されるダビガトランエテキシラート（CAS 593282-20-3；（１））は、国際特許出願 WO 98/37075からトロンビン阻害活性を持つ活性物質として既知である。式（１）の化合物の主要な適応症分野は、深部静脈血栓症の術後予防及び心房細動患者における脳卒中予防（ＳＰＡＦ）である。ダビガトランエテキシラートは、そのメタンスルホン酸塩（本明細書で以降メシラートと呼ばれる）の形で薬学的応用に使用される。ダビガトランエテキシラートメシラートは、WO 2003/074056に開示及び記述された。
【背景技術】
【０００３】
WO 98/37075では、対応する置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンゾニトリル類をアンモニアと反応させることにより、置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンズアミジン類を製造することが提案された。このプロセスは、製造の観点から厄介であり、処分の必要な大量の酸が生じる（WO 2007/071743、WO 2007/071742を参照のこと）。
【０００４】
活性物質のダビガトランエテキシラートを製造するための別の改良プロセスは、WO 2011/061080において提案されたが、ここでは新しい出発材料への切り換え、及び相間移動触媒作用の利用によって、ダビガトランエテキシラートのより効率的な合成が達成できた。
【０００５】
ダビガトランエテキシラートメシラート塩（1-塩）は、好ましくは結晶多形Ｉ型として、WO 2003/074056により、ダビガトランエテキシラート（１）から出発してメタンスルホン酸と反応させることにより得られる（スキーム１）：
【０００６】
【化２】
0006595578.tif 000003
【０００７】
本発明は、ダビガトランエテキシラートメシラート（1-塩）が、向上した収率で入手可能になる技術手法を提供する課題に基づく。
【０００８】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、ダビガトランエテキシラートメシラート（1-塩）は、スキーム１の反応の変換が、赤外分光法（ＩＲ分光法）により監視及び制御されるならば、特に高い収率及び純度で入手できることが見い出された。この反応の監視において、WO 2012/044595に記載される式（1-二塩）の複塩が特に重要である。
【０００９】
【化３】
0006595578.tif 000004
【００１０】
よって本発明は、式（1-塩）：
【００１１】
【化４】
0006595578.tif 000005
で示される化合物の製造方法であって、式（１）：
【００１２】
【化５】
0006595578.tif 000006
で示されるダビガトランエテキシラートを式（２）：
【００１３】
【化６】
0006595578.tif 000007
で示されるメタンスルホン酸と適切な溶媒中で、式（1-二塩）：
【００１４】
【化７】
0006595578.tif 000008
で示される化合物の形成が、ＩＲ分光法でのプロセス監視により検出できるまで、結合させることを特徴とする方法に関する。
【００１５】
本発明のプロセス監視は、化合物（１）の定量的反応が起こることを保証するために利用することができる。同時に、不要な化合物（1-二塩）の形成増加が効率的に妨げられる。
【００１６】
本発明の反応の管理により、最初の重量が変動するときでさえ（1-塩）への（１）の定量的反応が確保されるため、生成物（1-塩）の精製の必要性は最小限になる。
【００１７】
更に、本発明の方法により、出発材料の（１）と（２）が、異なる純度とその結果としての変動する含量とを有する混合物の場合でさえ、製造プロセスの結果として反応を正確に監視することが可能になる。
【００１８】
本発明の方法は、生成物の製造において何ら追加の投入もなしに、９８〜１００％の範囲、好ましくは９９．５０〜９９．９８％の範囲、例えば、９９．９３％の（1-塩）の含量を達成する。よって本発明の方法は、前述された従来法と比較して、１〜１０％、例えば、３％の収率の増大を達成する。
【００１９】
化合物（1-塩）は、以下の方法により調製される。本発明に使用されるダビガトランエテキシラート（１）は、先行技術（WO 98/37075、実施例１１３を参照のこと）に記載されるとおり入手される。
【００２０】
本発明では、（１）を適切な溶媒に溶解して、反応に投入する。極性の低い有機溶媒を溶媒として使用してもよい。好ましくは、本発明では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン及びアセトンの中から選択され、中で酢酸エチル及びアセトンが本発明には好ましい。特に好ましくは、式（１）の化合物をアセトンに入れて溶解する。
【００２１】
本発明では、メタンスルホン酸（２）を好ましくはまた、上記の溶媒の１つに溶解して、次に化合物（１）の溶液に加える。特に好ましくは、（１）を既に溶解したのと同じ溶媒を使用してもよい。
【００２２】
好ましくは、メタンスルホン酸（２）を撹拌しながらバッチ式に加える。
【００２３】
理論的には、（1-塩）を形成するための（１）の全反応には、化学量論量の酸（２）が必要とされる。例えば、１モルのダビガトランエテキシラートメシラート（1-塩）を形成するために１モルのダビガトランエテキシラート（１）を反応させるならば、１モルのメタンスルホン酸（２）が必要とされる。好ましくは上記の溶媒の１つに溶解されたメタンスルホン酸（２）を、好ましくはバッチ式に加える。
【００２４】
特に好ましい手順は、１０分〜約２時間以内の、好ましくは１５〜９０分以内の、特に好ましくは２０〜４０分以内の、全量の５０％（溶解メタンスルホン酸の５０mol%に相当する）を超える連続した最初の添加を含む。好ましくはこの最初の添加中に、６０mol%を超える、好ましくは７０mol%を超える、好ましくは８０mol%を超える、好ましくは９４〜９６mol%の溶解メタンスルホン酸（２）が連続して計量される。好ましくは、（２）の最大添加量は、（1-塩）への（１）の完全な反応に理論的に必要とされる（２）の全量の９９mol%以下である。
【００２５】
２回目の計量段階では、（２）の残量を、５〜６０分の時間で、好ましくは１０〜４０分以内に、好ましくは１５〜２５分以内に連続的に加えるか、又は（２）の総量の０．１〜１mol%の量でバッチ式に加えるかのいずれかである。特に好ましくは、２回目の計量段階で添加は、バッチ式に行われる。
【００２６】
２回目の計量段階において、ＩＲ分光法での反応監視が行われる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、本発明のプロセスの略図である。
【図２】図２は、適切に測定された化合物（1-二塩）のＩＲスペクトルである。
【００２８】
図１の説明：ＩＲスペクトルを測定するためのＡＴＲ手法（減衰全反射）での測定プローブを浸漬チューブに設置することにより、これが、反応容器中の試験される液体媒体中に入り込む。吸収スペクトルを生成及び評価するために、このプローブをＩＲ分光光度計及びコンピュータに接続する。リアルタイムに解析されるスペクトルが、コンピュータを介してシグナルを送達し、これが、制御回路に二塩（1-二塩）の非存在又は形成又は存在を示す。（1-二塩）が存在するならば、メタンスルホン酸（２）の添加は、プロセス管理システムによって自動的に停止される。
【００２９】
本発明の測定原理は、（1-二塩）の典型的なスペクトル共鳴の検出に基づく。例えば、以下のスペクトル帯が強調されてもよい（ReactIR 45m（Mettler Toledo製の測定機器）を用いてアセトン溶液中で測定）：
・  １０４７cm−１（吸収ピーク：（1-塩）及び（1-二塩）／Ｒ−ＮＨ３＋）、
・  １０３４cm−１（吸収ピーク：（1-二塩）／Ｒ−ＮＨ２＋−Ｒ’）
【００３０】
適切に測定された化合物（1-二塩）のＩＲスペクトルは、図２に示される。
【００３１】
ＩＲ分光法での反応監視は、反応媒体中に浸る測定プローブで行われる。これは、種々の方法により達成できる。例えば、ＩＲプローブは、行われた撹拌操作の結果として反応媒体に浸るように配置されてもよい。あるいはまた、これはバイパスループ（これにより、ポンプによって反応媒体が反応容器から運び出され、ＩＲプローブを通り過ぎ、そして反応容器に戻される）に設置されていてもよい。他の見込まれる実施態様は、例えば、ベースバルブなどを通してのＩＲプローブの導入を含む。いずれの場合にも、配置は、プローブが反応媒体中に延びるようにしなければならない。
【００３２】
プローブは、赤外光が一側面からダイヤモンドウェーハ中に導入される、ＡＴＲ（減衰全反射）手法を構成する。ダイヤモンドでは、この光は、ダイヤモンドを通過するまで、ディスクの１つの内側面からもう一方の側面まで複数回反射されることにより前進し、そして分光光度計での分析のために再出現する。ダイヤモンドウェーハは、一側面で反応媒体と接触する。この接触点で、ＩＲ光と反応媒体の間に相互作用が起こり、ここでＩＲ光は光吸収により減衰する。この減衰は、反応媒体に含有される分子に典型的な波長範囲で起こる。
【００３３】
ＡＴＲプローブの実施態様は、例えば、“Internal Reflection and ATR Spectroscopy (Chemical Analysis: A Series of Monographs on Analytical Chemistry and Its Applications)”, Milan Milosevic, Wiley, 2012 （市販されている）に記載されている。
【００３４】
反応混合物のＩＲスペクトルは、ＦＴ−ＭＩＲ（フーリエ変換中赤外共鳴）分光光度計によって、上記プローブを用いて一定間隔で取られる。スペクトルは、一定時間間隔で取られる。個々の測定間の時間間隔が短いほど、より正確に反応の進行を観測することができる。
【００３５】
好ましい実施態様では、１分当たり少なくとも１回、好ましくは２回、更に好ましくは３〜１０回の間、特に好ましくは４〜８回の間の測定が行われる。
【００３６】
各自動測定及びフーリエ変換の直後に、１０４５cm−１〜１０１５cm−１の波長範囲で、特に好ましくは１０３４cm−１で吸収を測定する。知られているように、分光光度計及びプローブの設計、操作方式及び条件に応じて、吸収範囲の小さな偏差は存在しうる。
【００３７】
測定される吸収のシグナル強度は、１０１５〜１０４５cm−１から、好ましくは１０１８〜１０４０cm−１から、更に好ましくは１０３２〜１０３８cm−１（特に好ましくは１０３５cm−１）からの範囲のシグナル強度又は複数のシグナル強度から、７９８〜８３８cm−１、９８７〜１０２７cm−１、１１０７〜１１４７cm−１、１１３３〜１１７３cm−１及び／又は１２５０〜１２９０cm−１の範囲の一点又は数点、例えば、１０１５cm−１でのベースラインのシグナル強度を差し引くことにより標準化される。（1-二塩）シグナルのシグナル強度のベースライン標準化のためにベースラインに沿って数点が使用されるならば、これはまた、上記の範囲内のシグナル域を意味する。
【００３８】
行われた測定の１つで１０３４cm−１での標準化シグナル強度の上昇が検出され次第、このことは、化合物（1-二塩）の形成を示す。結果として、残りのメタンスルホン酸（２）の計量添加を停止する。
【００３９】
上に提供されるデータを収集するために以下の項目の機器を使用した：
・Mettler Toledo製造の、ＡＴＲ（減衰全反射）インライン測定プローブ（AgXファイバープローブ２ｍ長（D-Sub、３０cm 挿入深度））、ソフトウェア iClR（商標）を取り付けたＦＴ−ＭＩＲ（フーリエ変換中赤外）分光光度計ReactIR（商標）45m。
・Mettler Toledo製造の、ＡＴＲインライン測定プローブ、ソフトウェアiClR（商標）を含むＦＴ−ＭＩＲ分光光度計MonARC（商標）。
・Pfaudler製造の、エナメル撹拌容器６．０００Ｌ。
・Mettler Toledo製造の、実験室反応器 LabMax（登録商標）１Ｌ。
【００４０】
機器のスイッチを切る閾値は、使用される分光光度計の測定感受性に依存する。よってベースラインは、ＩＲ吸収の異なる値に位置付けられよう。基本的に、（1-二塩）の検出は、［１０３５cm−１でのベースラインレベル−１０１８cm−１でのベースラインレベル］の値が有意に増大するときに起こる。
【００４１】
この認識又は検出限界は、一般に既知の統計の法則（例えば、Handbuch der Validierung in der Analytik (German Edition), Stavros Kromidas, p. 195, Wiley, 1st Edition, 2000）により定義される。よってあるシグナルは、その値がシグナルノイズ又は測定誤差の少なくとも３倍大きいときに検出されると考えられる。
【００４２】
例えば、スイッチオフ値は、下記式よりバックグラウンドノイズのシグナル強度の関数として決定されよう：
スイッチオフ値≧ｎ×バックグラウンドノイズシグナル＋（９５mol% 添加終了後及びパルス計量前の１０３４cm−１でのベースラインレベル−１０１８cm−１でのベースラインレベル）。
ｎは、３〜５０、好ましくは３の値を意味してよい。
【００４３】
本発明は更に、反応のＩＲ分光法での監視のためのインジケーターとしての式（1-二塩）の化合物の使用に関する。
【００４４】
実験の項
以下の項において、本発明は、例として特定の実施態様を参照することにより更に詳細に説明される。これらの実施態様は、純粋に本発明の方法を説明する助けとなるものであり、本発明を実施態様自体の範囲に限定することを目的とするものではない。
【００４５】
以下の合成実施例において、以下の項目の機器を使用した：
・Mettler Toledo製造の、ＡＴＲインライン測定プローブ（AgXファイバープローブ２ｍ長（D-Sub、３０cm 挿入深度））、ソフトウェア iClR（商標）を取り付けたＦＴ−ＭＩＲ分光光度計MonARC（商標）。
・Mettler Toledo製造の、ＡＴＲインライン測定プローブ（AgXファイバープローブ２ｍ長（D-Sub、３０cm 挿入深度））を取り付けたＦＴ−ＭＩＲ分光光度計ReactIR（商標）45m。
・Mettler Toledo製造の、実験室反応器 LabMax（登録商標）１Ｌ。
【００４６】
化合物（1-塩）は、以下の方法を用いて調製される：
加熱手段及び計量器具（例えば、滴下ロート）を取り付けた反応器にＡＴＲ浸漬プローブを取り付ける。中赤外範囲の吸収を測定するために分光光度計にＡＴＲ浸漬プローブを接続する。
【００４７】
撹拌中、ダビガトランエテキシラート塩基の反応混合物により、光学測定器具を含むプローブのチップが完全に湿るように、プローブを設置する。
【００４８】
アセトン １８９．７ｇ中のダビガトランエテキシラート（１）２０ｇの溶液を３０〜３６℃（好ましくは３３℃）で上記反応器中で撹拌して、ダビガトランエテキシラートメシラート（1-塩）２０mgを加える。
【００４９】
次にアセトン ３１．２ｇ中のメタンスルホン酸（＞９９％）３．１ｇの９５％溶液を少なくとも３５分間にわたり３３℃で計量する。これは、（1-塩）を形成するために存在するダビガトランエテキシラートの量の全結晶化に必要な９５mol%のメタンスルホナート溶液に相当し、そしてこれは、本発明の範囲内で、ダビガトランエテキシラートに基づく、メタンスルホン酸溶液のmol%と理解される。
【００５０】
この計量添加は、バッチ式及び連続式の両方で行うことができる。添加中、２０mol%、好ましくは５０mol%、例えば８０mol%の添加後に１０３４cm−１での（1-二塩）ＩＲ吸収の観測が始まる。
【００５１】
９５mol%が添加された後、添加は中断され、次の５mol%は、例えば、０．５mol%程度の数バッチで添加される。
【００５２】
各バッチの添加後、１０１５cm−１でのベースライン高に標準化された「シグナル対ノイズ」値は、１０３５cm−１での（1-二塩）吸収のシグナル高から読み取られる。この値が、ノイズシグナルの３倍より大きいという基準を満たすならば、化合物（1-二塩）が生じており、メタンスルホン酸溶液のバッチはもはや添加すべきでない。
【００５３】
メタンスルホン酸溶液の添加後、特定の波長で３×シグナルノイズを超えるシグナルが観測されないならば、検出可能な（1-二塩）シグナルを受信するまで、前記処方によるメタンスルホン酸のより多くの溶液でバッチ式の添加を続ける。これの背景は、ダビガトランエテキシラートのわずかに高い濃度若しくはモル濃度、又は問題の溶液中のメタンスルホン酸の低過ぎる濃度であろう。両方とも、秤量の変動又は質的な変化に起因するかもしれない。
【００５４】
（1-塩）を形成するこの反応後、多形１を、遠心分離及び乾燥後に固体として単離する。
【図１】
0006595578.tif 000013
【図２】
0006595578.tif 000014