(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0006479763.tif 000378
［式中：
【化２】
0006479763.tif 000379
は平行して記載されている実線部と合わせて、その全体が独立して単結合もしくは二重結合を表し；
Ｗは、ＣＲｂＲｂ、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択され；
Ｊ、Ｋ、Ｐ、Ｕ、およびＶは、各々、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ２、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨおよび５ないし７員のヘテロサイクルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３は、１−３個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１−３個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３−１０カルボサイクル、および５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは１−３個のＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より独立して選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄは、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、１−２個のＲｄで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびＲｃからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃからなる群より選択され；
ＲｂとＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有する５−６員のヘテロ環式環を形成してもよく、ここで該ヘテロ環式環は＝Ｏで置換されてもよく；
あるいはＲａとＲｂは一緒になって、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有し、１−３個のＲｅで置換されていてもよい５−６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで各環部分は１−２個のＲｄで置換されていてもよく；
Ｒｄは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され；
ｎは０、１、２、３、および４より独立して選択され；
ｐは０、１、および２より独立して選択され；
ｑは０、１、または２より選択され；および
ｒは０、１、または２より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化３】
0006479763.tif 000380
［式中：
【化４】
0006479763.tif 000381
は、
【化５】
0006479763.tif 000382
からなる群より選択され；
【化６】
0006479763.tif 000383
は、
【化７】
0006479763.tif 000384
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいピリジル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいテトラヒドロキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいイソキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいインドリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、および１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいビシクロ［２,２,２］オクタンからなる群より選択され；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、ＨおよびＭｅからなる群より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化８】
0006479763.tif 000385
が、
【化９】
0006479763.tif 000386
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＭｅ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
ＲｂとＲｂが、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有する５−６員のヘテロ環式環を形成してもよく、ここで該ヘテロ環式環は置換されていないか、＝Ｏで置換されており；
Ｒｅが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；および
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、イミダゾール、ピラゾール、およびトリアゾールからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１ｂがＨおよびＦからなる群より選択され；
【化１０】
0006479763.tif 000387
が、
【化１１】
0006479763.tif 000388
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
【化１２】
0006479763.tif 000389
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ＣＨ２）２−トリアゾール、および−ＣＯ２（シクロペンチル）からなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−プロピル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＭｅ、
【化１３】
0006479763.tif 000390
からなる群より選択され；
Ｒｅが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化１４】
0006479763.tif 000391
［式中：
【化１５】
0006479763.tif 000392
は平行して記載されている実線部と合わせて、その全体が独立して単結合もしくは二重結合を表し；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ１ｃは、ＨおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、およびＮＨＣＯ２Ｍｅからなる群より選択され；
ｑは１または２であり；および
ｒは１または２である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化１６】
0006479763.tif 000393
［式中：
環Ａは、アリールと、５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−３個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より選択され、各々が、１−３個のＲ１で置換されてもよく；
環Ｂは、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＯより選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５ないし６員のヘテロサイクルであり、１−３個のＲ２で置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨおよび５ないし７員のヘテロサイクルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換されてもよい）、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、および１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいヘテロサイクルからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ８、−ＯＲ８、ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、およびＮＨＣＯＮＨＲ８からなる群より選択され；
Ｒ８が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、該シクロアルキル、フェニルおよびヘテロサイクルは１−３個のＲｂで置換されていてもよく；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、およびＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１−２個のＲｄで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＮＨＣＯＮＨＲｃ、およびＣＯＮＨＲｃからなる群より選択され；
Ｒｃが−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで各環部分は１−２個のＲｄで置換されていてもよく；
Ｒｄは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＨで置換されてもよいＣ１−８アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され；
ｎは０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＶＩ）：
【化１７】
0006479763.tif 000394
［式中：
【化１８】
0006479763.tif 000395
は、
【化１９】
0006479763.tif 000396
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、およびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいピリジル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいテトラヒドロキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいイソキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいインドリニル、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、および１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいビシクロ［２,２,２］オクタンからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＣＯ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ１ｃがＣｌであり；
Ｒ３が
【化２０】
0006479763.tif 000397
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｒｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ５が、
【化２１】
0006479763.tif 000398
からなる群より選択され；
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、およびＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯＯＮＨＲｃからなる群より選択され；および
Ｒｃが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され、ここで各環部分は１−２個のＲｄで置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群より選択され；
Ｒ１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ１ｃがＣｌであり；
Ｒ３ａが、Ｆおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯ２Ｅｔ、およびＣＯＲｃからなる群より選択され；
Ｒｃが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され、各環部分は１−２個のＲｄで置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化２２】
0006479763.tif 000399
［式中：
環Ａは、アリールと、５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−３個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より選択され、各々が、１−３個のＲ１で置換されてもよく；
環Ｂは、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＯより選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５ないし６員のヘテロサイクルであり、１−３個のＲ２で置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨおよび５ないし７員のヘテロサイクルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換されてもよい）、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいフェニル、および１−２個のＲ３ａで置換されていてもよいピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、１−２個のＲｂで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１−２個のＲｂで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒｂが、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、およびＣＯＲｃからなる群より選択され；
Ｒｃが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され、各環部分は１−２個のＲｄで置換されていてもよく；
Ｒｄは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＨで置換されてもよいＣ１−８アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され；
ｎは０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）:
【化２３】
0006479763.tif 000400
［式中：
環Ａは、Ｃ３−１０カルボサイクルと、５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より選択され、各々、原子価が許す限り、１または複数のＲ１で置換されてもよく；
Ｊ、Ｋ、Ｐ、Ｕ、およびＶは、各々、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ２、およびＣＨＲ２からなる群より独立して選択され；
【化２４】
0006479763.tif 000401
は平行して記載されている実線部と合わせて、その全体が独立して単結合もしくは二重結合を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換されてもよい）、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、１−３個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１−３個のＲ３ａで置換されていてもよいＣ３−１０カルボサイクル、および５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで該ヘテロサイクルは１−３個のＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄは、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され、ここで各環部分は１−３個のＲｄで置換されていてもよく；
Ｒｄは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＨで置換されてもよいＣ１−８アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され；
ｎは０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （２）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （４）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （９）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１０）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１２）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１３）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１４）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１５）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１６）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１８）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１９）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２０）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２１）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２２）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２３）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４）；
（Ｒ）−メチル  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート  （２５）；
（Ｓ）−メチル  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート  （２６）；
（Ｓ）−メチル  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩  （２７）；
メチル  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート  （２８）；
メチル  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート  （２９）；
４−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−シアノピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３７）；
４−（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （３８）；
４−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （３９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，１’，２，２’，３，３’，４，４’−オクタヒドロ−［５，６’−ビイソキノリン］−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （４０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （４１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （４２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （４３）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （４４）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （４５）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （４６）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （４７）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （４８）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （４９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （５０）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （５１）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （５２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （５３）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （５４）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩  （５５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （５６）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （５７）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （５８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （５９）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６０）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６１）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６２）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６４）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６５）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （６８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−オキソモルホリノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （６９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン−８−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ  （７６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７８）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （７９）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，  ＨＣｌ  （８０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （８１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８５）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８６）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８７）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８８）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （８９）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （９０）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （９１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （９２）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （９３）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （９４）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （９５）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （９６）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （９７）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （９８）；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （９９）；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （１００）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （１０１）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （１０２）；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （１０３）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （１０４）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ビス−ＴＦＡ塩  （１０５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１０６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１０７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１０８）；
４−（５−（アミノメチル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１０９）；
４−（５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１１０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１１１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１１２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１１３）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１１４）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１１５）；
エチル  ２−（４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）アセテート，ＴＦＡ塩  （１１６）；
２−（４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）酢酸，  ＴＦＡ塩  （１１７）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１１８）；
５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （１１９）；
５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （１２０）；
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （１２１）；
（Ｓ）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （１２２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１２３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１２４）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１２５）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１２６）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１２７）；
メチル  ６−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）キノリン−２−カルボキシレート，ＴＦＡ塩  （１２８）；
６−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）キノリン−２−カルボン酸，ＴＦＡ塩  （１２９）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（イソキノリン６−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１３０）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１３１）；
（１Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート  （１３２）；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸  （１３３）；
（１Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１３４）；
（１Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１３５）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，２ＴＦＡ塩  （１３６）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，２ＴＦＡ  （１３７）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１３８）；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１３９）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，２ＴＦＡ塩  （１４０）；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，２ＴＦＡ  （１４１）；
メチル  ４−（２−｛［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート，ＴＦＡ塩  （１４２）；
４−（２−｛［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸，  １ＴＦＡ  （１４３）；
４−（２−｛［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸，  １ＴＦＡ  （１４４）；
４−（２−｛［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝−５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸，  １ＴＦＡ  （１４５）；
４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （１４６）；
４−（２−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１４７）；
４−（２−（３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１４８）；
４−（２−（１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１４９）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１５０）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１５１）；
４−（２−（３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１５２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１５３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１５４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−スルファモイルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１５５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１５６）；
４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１５７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１５８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１５９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６２）；
４−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１６３）；
４−（５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１６６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−スルファモイルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１６９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７２）；
４−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１７３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（キノキサリン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン  −６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１７７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１７８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−（モルホリノメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１７９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１８０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１８１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１８２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１８３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１８４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１８５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１８６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１８７）；
４−（５−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１８８）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１８９）；
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （１９０）；
４−（５−アセトアミド−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１９１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１９２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−シクロペンチルウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１９３）；
４−（５−クロロ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１９４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （１９５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１９６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （１９７）；
４−（２−（３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （１９８）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （１９９）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２００）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２０１）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２０２）；
４−（２−（３−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２０３）；
４−（２−（３−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２０４）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２０５）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２０６）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２０７）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２０８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （２０９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２１０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２１１）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２１２）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，  ３ＴＦＡ塩  （２１３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２１４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２１５）；
４−（２−（３−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２１６）；
４−（２−（３−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２１７）；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２１８）；
エチル  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，２ＴＦＡ塩  （２１９）；
４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸  （２２０）；
４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸  （２２１）；
４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸  （２２２）；
４−（７−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド）安息香酸  （２２３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２２４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２２５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２２６）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２２７）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２２８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２２９）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２３０）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （２３１）；
メチル  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，２ＴＦＡ塩  （２３２）；
メチル  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，２ＴＦＡ塩  （２３３）；
４−（（１Ｓ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２３４）；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２３５）；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２３６）；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２３７）；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２３８）；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２３９）；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２４０）；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２４１）；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （２４２）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４３）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４５）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４６）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４７）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２４９）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５０）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５５）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５６）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５７）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５８）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２５９）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６０）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６１）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６２）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６４）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６５）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６６）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６７）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６８）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２６９）；
４−（２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７０）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７１）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７２）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７４）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７５）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７６）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７７）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７８）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２７９）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８０）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ  （２８１）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８２）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８３）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８４）；
（Ｓ）−４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８５）；
（Ｒ）−４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８６）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８７）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２８８）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−オキソモルホリノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （２８９）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−オキソモルホリノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （２９０）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９１）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９２）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （２９３）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （２９４）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９５）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９６）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９７）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９８）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （２９９）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３００）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０１）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０２）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０３）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０４）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ  （３０５）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０６）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０７）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３０８）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３０９）；
４−（２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１０）；
４−（２−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１２）；
４−（２−（５−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１３）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１４）；
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１５）；
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１６）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１７）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３１８）；
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３１９）；
４−（２−（５−（３−クロロフェニル）ニコチノイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３２０）；
４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（５−フェニルニコチノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３２１）；
４−（２−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３２２）；
４−（２−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３２３）；
４−（２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３２４）；
４−（２−（６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３２５）；
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３２６）；
４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３２７）；
４−（２−（１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３２８）；
４−（２−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３２９）；
４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩  （３３０）；
４−（２−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３３１）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３３２）；
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸  （３３３）；
４−（５−アミノ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３３４）；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （３３５）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３３６）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３３７）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３３８）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３３９）；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３４０）；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩  （３４１）；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （３４２）；および
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩  （３４３）
から選択される、化合物。
【請求項１４】
医薬的に許容される担体と、治療上有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
血栓塞栓性または炎症性障害を治療するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される形態の塩または溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の血栓塞栓性障害を治療するための医薬組成物であって、血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーにおける血栓塞栓性障害より選択される、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の血栓塞栓性障害を治療するための医薬組成物であって、血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、原発性心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（（ａ）人工弁または他の移植片、（ｂ）留置用カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が人工物表面に曝され、血栓形成を促進する他の操作よりもたらされる血栓症）より選択される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年３月２５日出願の米国仮特許出願番号６１／８０４,８８３、２０１３年６月８日出願の６１／８４０,７３６、および２０１３年１０月２３日出願の６１／８９４,６０７について３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.第１１９条（ｅ）に従って優先権が付与されるものであり、それらの内容は本明細書に取り込まれるものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、第ＸＩＡ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な置換テトラヒドロイソキノリン化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
【０００４】
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
【０００５】
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（Lehmann, A.、「Ecallantide (DX-88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin. Biol. Ther. 8: 1187-1199 (2008)）。
【０００６】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（Clermont, A.ら、「Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes, 60: 1590-1598 (2011)）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用があるはずである。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な置換テトラヒドロイソキノリン化合物、それらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
【００１２】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
【００１３】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１４】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１５】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１６】
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
Ｉ．本発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006479763.tif 000002
［式中：
環Ａは、Ｃ３−１０カルボサイクルと、５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より独立して選択され、各々、原子価が許す限り、１または複数のＲ１で所望により置換されてもよく；
環Ｂは、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５ないし６員のヘテロサイクルであり、原子価が許す限り、１または複数のＲ２で所望により置換されてもよく；
環Ｃは、フェニルと、５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より独立して選択され、原子価が許す限り、１または複数のＲ５で所望により置換されてもよく；
Ｑは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され、
【化２】
0006479763.tif 000003
は任意の結合である；ただし、ＱがＮである場合、その任意の結合は不在であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨおよび５ないし７員のヘテロサイクルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＯＨで置換されてもよい）、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、１−３個のＲ３ａで置換されるＣ１−６アルキル、１−３個のＲ３ａで置換されるＣ３−１０カルボサイクル、および５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは１−３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、１−２個のＲｂで置換されるＣ１−４アルキル、１−２個のＲｂで置換されるＣ２−４アルケニル、１−２個のＲｂで置換されるＣ２−４アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、および−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｂｎ、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルと、−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子、ならびにＮ、ＮＲａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクル）とからなる群より独立して選択され、ここで該カルボサイクルまたはヘテロサイクルは１−３個のＲｂで置換され；
Ｒ９は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、１−２個のＲｄで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１−２個のＲｄで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｒｃ、ＮＨＣＯＮＨＲｃ、およびＣＯＮＨＲｃからなる群より独立して選択され；
所望により、ＲｂとＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有する５−６員のヘテロ環式環を形成してもよく、ここで該ヘテロ環式環は＝Ｏで所望により置換されてもよく；
あるいはＲａとＲｂは合わさって、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有し、所望により１−３個のＲｅで置換されてもよい５−６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され、ここで環の各部分は１−３個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−８アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より独立して選択され；
ｎは０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
0006479763.tif 000004
［式中：
環Ａは、アリールと、５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＣ１−４アルキル、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より選択され、各々が、１−３個のＲ１で所望により置換されてもよく；
環Ｂは、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＯより選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５ないし６員のヘテロサイクルであり、１−３個のＲ２で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、１−２個のＲｂで置換されるＣ１−４アルキル、１−２個のＲｂで置換されるＣ２−４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、Ｒ８、ＮＲ９Ｒ８、−ＯＲ８、および−ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群より選択され；および
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで該カルボサイクルまたはヘテロサイクルは１−３個のＲｂで置換され；
他の可変基は上記した式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006479763.tif 000005
［式中：
【化５】
0006479763.tif 000006
は任意の結合であり；
Ｗは、ＣＲｂＲｂ、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択され；
Ｊ、Ｋ、Ｐ、Ｕ、およびＶは、各々、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ２、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄは、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、１−２個のＲｄで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびＲｃからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃからなる群より選択され；
所望により、ＲｂとＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有する５−６員のヘテロ環式環を形成してもよく、ここで該ヘテロ環式環は＝Ｏで所望により置換されてもよく；
あるいはＲａとＲｂは一緒になって、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有し、１−３個のＲｅで置換される５−６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで環の各部分は１−２個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され；
ｑは０、１、または２より選択され；
ｒは０、１、または２より選択され；および
他の可変基は上記した式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６】
0006479763.tif 000007
［式中：
【化７】
0006479763.tif 000008
は、
【化８】
0006479763.tif 000009
からなる群より選択され；
【化９】
0006479763.tif 000010
は、
【化１０】
0006479763.tif 000011
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、およびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、１−２個のＲ３ａで置換されるフェニル、１−２個のＲ３ａで置換されるピリジル、１−２個のＲ３ａで置換されるキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるテトラヒドロキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるイソキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるインドリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるＣ３−６シクロアルキル、および１−２個のＲ３ａで置換されるビシクロ［２,２,２］オクタンからなる群より選択され；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、ＨおよびＭｅからなる群より独立して選択され；
他の可変基は上記した式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
【化１１】
0006479763.tif 000012
が、
【化１２】
0006479763.tif 000013
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒ８、−ＣＯＮＨＲ８、および−ＣＯ２Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、および−ＣＯ２Ｒ８からなる群より選択され；
所望により、ＲｂとＲｂが、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを有する５−６員のヘテロ環式環を形成してもよく、ここで該ヘテロ環式環は置換されていないか、＝Ｏで置換されており；
Ｒｅが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択される、ところの化合物を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；および
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、イミダゾール、ピラゾール、およびトリアゾールからなる群より選択され；
他の可変基が上記した式（ＩＶ）の記載と同意義である、ところの化合物を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１ｂがＨおよびＦからなる群より選択され；
【化１３】
0006479763.tif 000014
が、
【化１４】
0006479763.tif 000015
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
【化１５】
0006479763.tif 000016
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ＣＨ２）２−トリアゾール、および−ＣＯ２（シクロペンチル）からなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−プロピル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＭｅ、
【化１６】
0006479763.tif 000017
からなる群より選択され；
Ｒｅが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
他の可変基が上記した式（ＩＶ）の記載と同意義である、ところの化合物を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化１７】
0006479763.tif 000018
［式中：
【化１８】
0006479763.tif 000019
は任意の結合であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ１ｃは、ＨおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、およびＮＨＣＯ２Ｍｅからなる群より選択され；
ｑは１または２であり；および
ｒは１または２であり；
他の可変基は上記した式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ３が、１−２個のＲ３ａで置換されるフェニル、１−２個のＲ３ａで置換されるＣ３−６シクロアルキル、および１−２個のＲ３ａで置換されるヘテロサイクルからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｒ８、−ＯＲ８、ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、およびＮＨＣＯＮＨＲ８からなる群より選択され；
Ｒ８が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、該シクロアルキル、フェニルおよびヘテロサイクルは１−３個のＲｂで置換され；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、およびＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１−２個のＲｄで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｒｃ、ＮＨＣＯＮＨＲｃ、およびＣＯＮＨＲｃからなる群より選択され；および
Ｒｃが−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで環の各部分は１−２個のＲｄで置換され、
他の可変基が上記した式（ＩＩ）の記載と同意義である、ところの化合物を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１９】
0006479763.tif 000020
［式中：
【化２０】
0006479763.tif 000021
は、
【化２１】
0006479763.tif 000022
からなる群より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、およびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、１−２個のＲ３ａで置換されるフェニル、１−２個のＲ３ａで置換されるピリジル、１−２個のＲ３ａで置換されるキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるテトラヒドロキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるイソキノリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるインドリニル、１−２個のＲ３ａで置換されるＣ３−６シクロアルキル、および１−２個のＲ３ａで置換されるビシクロ［２,２,２］オクタンからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
他の可変基は上記した式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＣＯ（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ１ｃがＣｌであり；
Ｒ３が
【化２２】
0006479763.tif 000023
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｒｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ５が、
【化２３】
0006479763.tif 000024
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、およびＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯＯＮＨＲｃからなる群より選択され；および
Ｒｃが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され、ここで環の各部分は１−２個のＲｄで置換される、ところの化合物を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群より選択され；
Ｒ１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ１ｃがＣｌであり；
Ｒ３ａが、Ｆおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯ２Ｅｔ、およびＣＯＲｃからなる群より選択され；
Ｒｃが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され、環の各部分は１−２個のＲｄで置換され；
他の可変基が上記した式（ＶＩ）の記載と同意義である、ところの化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ３が、１−２個のＲ３ａで置換されるフェニル、および１−２個のＲ３ａで置換されるピリジルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、１−２個のＲｂで置換されるＣ１−４アルキル、１−２個のＲｂで置換されるＣ２−４アルケニル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒｂが、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、およびＣＯＲｃからなる群より選択され；
Ｒｃが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクルからなる群より選択され；および
他の可変基が上記した式（ＶＩ）の記載と同意義である、ところの化合物を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
Ｒ５が、Ｈ、１−２個のＲｂで置換されるＣ１−４アルキル、１−２個のＲｂで置換されるＣ２−４アルケニル、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
【化２４】
0006479763.tif 000025
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、およびＮＨＣＯ２Ｍｅからなる群より選択され；
Ｒａが、Ｈ、メチル、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、Ｒｃ、およびＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｒｃ、ＣＯＲｃ、および−ＣＯＮＨＲｃからなる群より選択され；
Ｒｃが、−（ＣＨ２）０−１フェニル、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、−（ＣＨ２）０−２モルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、およびメチルピペラジンからなる群より選択され、ここで環の各部分は１−２個のＲｄで置換され；
ＲｄがＨ、＝Ｏ、ピロリジン、およびＮ（Ｍｅ）２からなる群より選択される、ところの化合物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）:
【化２５】
0006479763.tif 000026
［式中：
環Ａは、Ｃ３−１０カルボサイクルと、５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）とからなる群より選択され、各々、原子価が許す限り、１または複数のＲ１で所望により置換されてもよく；
Ｊ、Ｋ、Ｐ、Ｕ、およびＶは、各々、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ２、およびＣＨＲ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−４アルキル（ＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、１−３個のＲ３ａで置換されるＣ１−６アルキル、１−３個のＲ３ａで置換されるＣ３−１０カルボサイクル、および５ないし１０員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを有するヘテロサイクル）からなる群より選択され、ここで該ヘテロサイクルは１−３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＣＯ２Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄは、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨ２からなる群より選択され；および
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１０μＭである。
【００３３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉまたは血漿カリクレインの値が＜１μＭである。
【００３４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉまたは血漿カリクレインの値が＜０．５μＭである。
【００３５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉまたは血漿カリクレインの値が＜０．１μＭである。
【００３６】
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
【００４７】
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群である。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００５０】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、 遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス手術が挙げられる。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００５３】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００５４】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００５５】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００５６】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
【００５７】
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００５８】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００５９】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６のアルキレン」または「Ｃ２−６アルキレン」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、以下に限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００６０】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００６１】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００６２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００６３】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００６４】
本明細書で用いるように、「アルキルカルボニル」なる語は、アルキル基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【００６５】
「カルボニル」なる語は、Ｃ（＝Ｏ）をいう。
【００６６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
【００６７】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００６８】
本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００６９】
本明細書で用いるように、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００７０】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第13版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００７１】
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
【００７２】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【００７３】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７４】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００７５】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７６】
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００７７】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００７８】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００７９】
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００８０】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【００８１】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【００８２】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００８３】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
【００８４】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００８５】
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８６】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８７】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【００８８】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
【００８９】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【００９０】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００９１】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【００９２】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【００９３】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００９５】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００９６】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は 高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー 質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、 「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【００９７】
Ｍｅ：    メチル
Ｅｔ：    エチル
Ｐｒ：    プロピル
ｉ−Ｐｒ：    イソプロピル
Ｂｕ：    ブチル
ｉ−Ｂｕ：    イソブチル
ｔ−Ｂｕ：    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：    フェニル
Ｂｎ：    ベンジル
Ｂｏｃ：    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：    ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：    酢酸
ＡｌＣｌ３：    塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：    アゾビスイソブチロニトリル
ＢＢｒ３：    三臭化ホウ素
ＢＣｌ３：    三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：    ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−
ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：    １−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−
メタンイミデート
ＣＢｚ：    カルボベンジルオキシ
ＣＨ２Ｃｌ２：    ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：    アセトニトリル
ＣＤＣｌ３：    デューテロ−クロロホルム
ＣＨＣｌ３：    クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：    メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３：    炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２：    銅（ＩＩ）アセテート
Ｃｙ２ＮＭｅ：    Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ：    １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：    ジクロロメタン
ＤＥＡ：    ジエチルアミン
デス・マーチン：    １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−
１，２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：    ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基：    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：    相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：    （Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：    （＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチル
ホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI：    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
・塩酸塩
ＥＤＴＡ：    エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：    （＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）
−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：    エタノール
ＧＭＦ：    ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスＩＩ：    （１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−
イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリス
シクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：    塩酸
ＨＡＴＵ：    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：    ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：    ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４：    硫酸
ジョーンズ試薬：    水性Ｈ２ＳＯ４中ＣｒＯ３（２Ｍ）
Ｋ２ＣＯ３：    炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４：    リン酸二塩基性カリウム
ＫＯＡｃ：    酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：    リン酸カリウム
ＬＡＨ：    水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：    脱離基
ＬｉＯＨ：    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：    メタノール
ＭｇＳＯ４：    硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：    メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：    塩化ナトリウム
ＮａＨ：    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：    炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：    亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：    硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：    Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：    Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ３：    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：    水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＣＯＯＨ：    ギ酸アンモニウム
ＯＴｆ：    トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：    パラジウム（ＩＩ）アセテート
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３ＰＣｌ２：    トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：    保護基
ＰＯＣｌ３：    オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：    イソプロパノール
ＰＳ：    ポリスチレン
ＳＥＭ−Ｃｌ：    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２：    シリカオキシド
ＳｎＣｌ２：    スズ（ＩＩ）クロリド
ＴＢＡＩ：    テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド
ＴＥＡ：    トリエチルアミン
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２：    トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ：    無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ：    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐＴｓＯＨ：    ｐ−トルエンスルホン酸
【００９８】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る
【００９９】
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷が引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で離れた血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
【０１００】
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
【０１０１】
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）のに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
【０１０２】
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
【０１０３】
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
【０１０４】
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）である。
【０１０５】
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
【０１０６】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。
【０１０７】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
【０１０８】
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
【０１０９】
遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べ第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは反対に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、主に術後または外傷後であるが稀である突発性出血を特徴とする軽度から中度の出血素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高濃度である組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において起こる。大半のケースは、幸運なことに、出血性の病歴がなくても術前のａＰＴＴ（内因系）の延長により特定される。
【０１１０】
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害がよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
【０１１１】
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症について危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。
【０１１２】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
【０１１３】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
【０１１４】
前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12−15, 2006；Schumacher, W.ら、J. Thromb. Haemost., 3(Suppl. 1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの伸長は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。
【０１１５】
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１１６】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１１７】
本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために患者が選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０１１８】
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０１１９】
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１２０】
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０１２１】
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１２２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１２５】
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
【０１２６】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１２７】
血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム動脈硬化症の患者に伴って起こる。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１２８】
同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
【０１２９】
糖尿病はしばしば、アテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害を伴う。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１３０】
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
【０１３１】
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移していること）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
【０１３２】
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
【０１３３】
Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度が本発明の化合物の非存在下または存在下において測定された。基質の加水分解によりｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起における４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１３４】
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７．４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０．０００２−０．００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。
【０１３５】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（０．１％ＰＥＧ ８０００含有、ｐＨ７．５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０．００１−０．００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行った。
【０１３６】
第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．００００００１Ｍ レフルダン（Berlex）、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０．５％ ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００４−０．０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC； CenterChem）を用いて行った。
【０１３７】
第Ｘａ因子の測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００２−０．０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz-Ile-Glu（gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。
【０１３８】
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４、０.１４５Ｍ  ＮａＣｌ、０.００５Ｍ  ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行った。
【０１３９】
血漿カリクレインの測定は、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．１−０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０．００００８−０．０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。
【０１４０】
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ  ８０００含有）中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０．０００２−０．０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。
【０１４１】
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより求めた。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）行い、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）；
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１．０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
【０１４２】
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
【０１４３】
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間を割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ５０または１００パーセント延長させることに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
【０１４４】
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex（登録商標）、Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
【０１４５】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ALEXIN（登録商標）（Trinity Biotech,アイルランド）またはACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ALEXIN（登録商標）またはACTIN（登録商標）（０．０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０１４６】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラス、またはインノビン（INNOVIN）（登録商標）、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０１４７】
以下に開示される実施例を前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。以下の表Ａは、下記の実施例について２５℃で測定された第ＸＩａ因子に関するＫｉ値を示す。
【０１４８】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【０１４９】
以下に開示される実施例に記載の化合物を上記した血漿カリクレインアッセイにて試験し、血漿カリクレイン阻害活性のあることが判明した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の一群の血漿カリクレイン阻害活性（Ｋｉ値）を観察した。以下の表Ｂは２５℃または３７℃で次の実施例の化合物について測定した血漿カリクレインＫｉ値を列挙する。
【０１５０】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【０１５１】
Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定した。
【０１５２】
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルするために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデルするために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０（９０分間の平均頸動脈血流をコントロールの５０％増加させる投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０１５３】
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ）の外部部品およびチューブ（長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０１５４】
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
【０１５５】
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
【０１５７】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１５８】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０１５９】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０１６０】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１６２】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１６３】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
【０１６６】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０．１−９５重量％の量において存在するであろう。
【０１６７】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
【０１６８】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
【０１６９】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
【０１７０】
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０１７１】
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０．１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約１００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５０ミリグラム／投与単位で存在する。
【０１７２】
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０．０１から約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
【０１７３】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
【０１７４】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１７５】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１７６】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスケリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
【０１８０】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０１８１】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０１８２】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
【０１８３】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
【０１８４】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９、およびＷＯ ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
【０１８５】
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１８６】
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
【０１８７】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
【０１８８】
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
【０１８９】
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
【０１９０】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
【０１９３】
標的プロテアーゼに対し０．００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０．１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１９５】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１９６】
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【０１９７】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０１９８】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。
【０１９９】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０２００】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。実施例の化合物は典型的にはラセミ混合物として調製される。ホモキラルな実施例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０２０１】
１ｃ、１ｄ、１ｅおよび１ｆなどの本発明のトリアゾール酸は、スキーム１に記載の容易に入手可能なアニリンから簡単に調製され得る。アジ化ナトリウムでのアジ化および置換に付してアリールアジド１ｂを形成し、つづいて適切なアセチレン化合物を用いて縮合し、当業者に公知の保護基を除去すると、１ｃなどの中間体が得られるであろう。アリールアジドをマロナートまたはケトエステルと縮合させ、つづいて加水分解に付すと、１ｄ、１ｅおよび１ｆなどの本発明の中間体が得られるであろう。アニリンが手に入らない場合には、対応するアリールカルボン酸を用い、次にそれをクルチウス転位を介してアニリンに変換できる。別法として、ハロアリール中間体をアミノ化反応を介してアニリンに変換することもできる。
【０２０２】
【化２６】
0006479763.tif 000054
【０２０３】
本発明の置換ヒドラジン２ａは市販源より購入することも、あるいは対応するアニリンをジアゾ化に付し、つづいて塩化スズで還元することで製造することもできる。これらのヒドラジンは、直接に、または単離した後のいずれかで、適切なマロノニトリルと反応させ、化合物２ｂなどのアミノピラゾールを得ることができる。本発明のアミノピラゾール中間体は、エステル２ｂを加水分解することで得ることができる。２ｂを亜硝酸イソアミルとＴＨＦ中にて高温で反応させると、必須のピラゾール中間体が得られ、それを加水分解して、２ｅなどの本発明のピラゾール酸中間体を得ることができる。適宜置換されたヒドラジンを（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチルと縮合させ、加水分解した後に、メチルピラゾール誘導体２ｄを得ることができる。さらには、本発明のヒドロキシルピラゾール中間体２ｇは、２ａをアシル化し、つづいて２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルと縮合させることで得ることができる。ピラゾールに至る別の方法は、チャン・ラム（Chan-Lam）カップリング反応（Lam,P.Y.S.ら、Synthesis, 6: 829-856（2011））を介して得ることもできる。必須のピラゾール２ｉおよび適宜置換されたボロン酸２ｈは商業的に入手可能である。別法として、これらの化合物は、ウルマン（Ullman）カップリング方法を介して、ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３と、ＤＭＳＯ中、１３０℃でカップリングさせることができる。これらの場合には、ボロン酸誘導体はアリールブロミドまたはヨーダイドで置換されている。
【０２０４】
【化２７】
0006479763.tif 000055
【０２０５】
３ｊおよび３ｋなどの本発明のイミダゾール酸は、スキーム３の記載に従って調製され得る。適宜置換されたイミダゾール３ｇと適宜置換されたアリールハライド３ｉとの間でウルマンカップリング反応に供し、イミダゾール誘導体３ｄおよび３ｅを一工程で得ることができる。そのエステルを加水分解に付すと、イミダゾール酸３ｊおよび３ｋが生成される。また、適宜置換されたイミダゾール３ｇは、スレーダー（Sreedhar）（Synthesis, 5: 795 (2008)）に記載の操作を修飾して適宜置換されたアリールボロン酸３ｉにカップリングさせることができる。イミダゾール誘導体３ｊおよび３ｋに至る別の方法は、ゴメス−サンチェス（Gomez-Sanchez）（J.Heterocyclic Chem., 24: 1757 (1987)）に記載の操作を修飾して達成され得る。ニトロ酢酸エチル、オルソギ酸トリエチル、および適宜置換されたアニリン３ｌを縮合して、３−アリールアミノ−２−ニトロアクリル酸エチル３ｂを得ることができる。３−アリールアミノ−２−ニトロクロトン酸エチル誘導体３ｃは、３−エトキシ−２−ニトロクロトン酸エチル３ｆを、適宜置換されたアニリン３ｌと反応させることで調製され得る。化合物３ｂおよび３ｃと、オルソギ酸トリエチルおよび白金炭素とを、水素雰囲気下、高温で反応させて、イミダゾール誘導体３ｄおよび３ｅを得ることができる。そのエステルを加水分解に付すと、イミダゾール酸３ｊおよび３ｋが生成される。
【０２０６】
【化２８】
0006479763.tif 000056
【０２０７】
４ｆ、４ｇ、４ｊおよび４ｋなどの本発明のイソキサゾリンおよびイソキサゾール酸はスキーム４の記載に従って調製され得る。イソキサゾリン４ｄおよび４ｅは、ベンズアルデヒド４ａより誘導され得るオキシム４ｂを［３＋２］付加環化に供することで得ることができる。４ｄおよび４ｅをキラル分離に付し、つづいて加水分解に供し、イソキサゾリン４ｆおよび４ｇを得た。また、４ｂのクロロオキシムをプロピオル酸メチルで環化され得る付加環化に供し、エステル位置異性体４ｈおよび４ｉを得、それを加水分解してイソキサゾール酸４ｊおよび４ｋを得た。
【０２０８】
【化２９】
0006479763.tif 000057
【０２０９】
５ｂおよび５ｄなどの本発明のピロリジノンおよびピロリジン酸はスキーム５に記載されるように調製され得る。ピロリジノン酸はアニリン５ａと２−メチレンペンタン二酸とから一工程で得ることができる。酸５ｂをエステル化に供し、つづいてアミドを還元してピロリジン５ｃを得た。そのメチルエステルを加水分解に付し、ピロリジン酸５ｄを得た。
【０２１０】
【化３０】
0006479763.tif 000058
【０２１１】
６ｃなどの本発明のオキサゾール酸はスキーム６に記載されるように調製され得る。オキサゾール６ｂはアミド６ａと３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチルとを縮合させて得ることができる。そのエステル６ｂを加水分解してオキサゾール酸６ｃを得た。
【０２１２】
【化３１】
0006479763.tif 000059
【０２１３】
スキーム７はテトラヒドロイソキノリン中間体７ｃおよび７ｅの調製方法を記載する。方法Ａは中間体７ｃ（Al-Hiari, Y.M.ら、Journal of Heterocyclic Chemistry, 42 (4) : 647-659 (2005)）または７ｅ（Zalan, Z.ら、Tetrahedron, 62 (12) : 2883-2891 (2006)）などの化合物を得るのにビシュラー・ナビエラルスキー環化反応を使用する。方法Ｂは中間体７ｃ（Topsom, R.D.ら、Journal of the Chemical Society [Section] D：Chemical Communications, 15：799（1971））などの化合物を得るのにフリーデル−クラフツアルキル化反応を用いる。また、方法Ｃに記載されるように、中間体７ｈと３−アミノプロパノールを環化すると７ｉを得ることができる。ＮａＢＨ４で還元し、つづいてＰＣＣ酸化に供し、β−アミノアルデヒドを得 それは塩基性条件下で７ｃに変換され得る（Umetsu, K.ら、Tetrahedron Letters, 49（17）：2722-2725（2008））。方法Ｄにおいて、ラクタム７ｋはベックマン転位によりケトン７ｊより合成され得る。７ｋを還元し、７ｃなどの中間体（Vernier, J.ら、ＷＯ２００８／０２４３９８（２００８））を得ることができる。方法Ｅにおいて、ジヒドロイソキノリンカルボアルデヒド７ｍは、塩基性条件下で７ｃ（Martin, S.ら、ＷＯ２００６／１３４１４３（２００６））に変換された。方法Ｆにおいて、ジヒドロイソキノリンチオンは、チオン７ｎとブロモプロペンとを反応させ、つづいて過塩素酸および水素化ホウ素ナトリウムと反応させて７ｃに変換された（Mohinder, B.ら、Indian Journal of Chemistry、Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 18B（4）：312-315（1979））。
【０２１４】
【化３２】
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【０２１５】
スキーム８はテトラヒドロピリドピラゾール中間体８ｄ、８ｅ、８ｈおよびテトラヒドロピリドピリミジン中間体８ｌの製造方法を記載する。方法ＡおよびＢは縮合反応を行い、つづいて環化反応を用いて、中間体８ｂ、８ｃおよび８ｇなどの化合物に到達する。その後に脱保護を行い、テトラヒドロピリドピラゾール中間体８ｄ、８ｅおよび８ｈを得た。方法Ｃにおいて、テトラヒドロピリドピリミジン中間体８ｌは、ジケトン８ｉとイミダミド８ｊを環化させ、つづいて脱保護することで合成され得る（Forsblom, R.ら、ＷＯ２０１０／０５３４３８（２０１０））。
【０２１６】
【化３３】
0006479763.tif 000061
【０２１７】
スキーム９は、スズキ、ブッフバルト、チャン・ラム、ウルマンまたはミツノブなどのカップリング反応を介して、あるいはハロゲンまたはヒドロキシル基が芳香族環上にある場合に置換反応を介して、９ａおよび９ｄに官能基を導入する操作を記載する。Ｈ２／ＰｔＯ２（Schlittler, E.ら、Helv. Chim. Acta., 31：914-924（1948））、Ｎａ／ＮＨ３（芳香族化合物のバーチ還元； Rabideau, P.W.ら、Organic Reactions, 42（1992））などの文献に記載の条件を用いてイソキノリン９ｅを還元し、テトラヒドロイソキノリン９ｆを得ることができる。エステルまたはアミド９ｉは、市販のエステル９ｇより合成でき、あるいはハロゲンとＣＯ２との有機金属反応を含む標準的反応を通して得ることができる。同じ反応経路がフェニルが５員または６員のヘテロ環式環のいずれかと置き換わっている他のＴＨＱ様化合物に容易に採用され得ることを留意すべきである。これらの場合には、有機合成の分野の当業者に既知の適切な工程が適用されて本発明の中間体の化合物が調製され得る。
【０２１８】
【化３４】
0006479763.tif 000062
【０２１９】
スキーム１０は式（Ｉ）の化合物の合成に至る解決方法を説明する。アミド１０ｃは、商業的に入手可能なあるいは容易に利用できる酸１０ａと、容易に利用できるアニリン１０ｂとを、Ｔ３Ｐ／塩基、ＨＯＡｔ／ＥＤＣ／塩基および／またはＰＯＣｌ３、ピリジンなどの文献において一般的に使用される方法を用いてアミドカップリングに付すことで調製され得る。有機合成の分野の当業者に既知の適切な条件を用いて保護基を脱保護に付し、つづいて酸１０ｄとカップリングさせることで式（Ｉ）の化合物を得ることができる。別法として、アミン１０ｅと、酸１０ｄをカップリングさせ、つづいて脱保護に付して酸１０ｆを得ることができる。酸１０ｆと、標準的なペプチドカップリング操作下でのアミン１０ｂとのカップリングにて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物を調製するのに本発明にて使用される中間体への適切な官能基導入は、スズキ、ブッフバルト、ウルマンまたはミツノブ反応、あるいは当業者に既知の単純反応を介して達成され得る。
【０２２０】
【化３５】
0006479763.tif 000063
【０２２１】
スキーム１１は本発明の式（Ｉ）の化合物にアクセスする別法を記載する。酸１１ａ、イソシアニド１１ｂ、およびイミン１１ｃを反応させてウギ生成物Ｉを得ることができる（Schuster, I.ら、Letters in Organic Chemistry, 4（2）：102-108（2007））。ＭｎＯ２などの既知の方法（Aoyama, T.ら、Synlett, 1：35-36（1998））を用いてテトラヒドロイソキノリン１１ｄを選択的酸化に付し、イミン１１ｃを生成することができ、次にそれを上記される３成分のウギカップリング操作に用いることができる。別法として、ウギ反応においてＴＦＡを用い、アミド１１ｅを得ることができる。アミン１１ｆは、アミド１１ｅをＮａＢＨ４と反応させることで得ることができる。スキーム１０に記載される方法によりアミン１１ｆから式Ｉを合成しうる。ウギカップリング操作は本発明で得られる他のイミノ誘導中間体と広範囲にわたって使用され得る。ウギ誘導生成物をさらなる操作に付して本発明の化合物を得ることができる。
【０２２２】
【化３６】
0006479763.tif 000064
【０２２３】
スキーム１２は本発明の式（Ｉ）の化合物にアクセスする別の方法を記載する。式（Ｉ）の化合物を調製するのに本発明にて使用される中間体１２ａの適切な官能基導入はスズキ、ブッフバルトまたはウルマン反応あるいは当該分野にて公知の単純反応を介して達成され得る。
【０２２４】
【化３７】
0006479763.tif 000065
【０２２５】
スキーム１３は本発明の式（Ｉ）の化合物とアクセスする別の方法を記載する。中間体１３ｄはイミン１３ａ、イソニトリル１３ｂおよび酸１３ｃをウギ反応に供することで合成され得る。式（Ｉ）の化合物を調製するのに本発明にて使用される中間体１３ｄの適切な官能基導入はスズキ、ブッフバルト、チャン・ラムまたはウルマン反応あるいは当該分野にて公知の単純反応を介して達成され得る。
【０２２６】
【化３８】
0006479763.tif 000066
【０２２７】
中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかで実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ヘキサンとＥｔＯＡｃまたはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出する予め充填されたＳｉＯ２カートリッジを通して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、あるいは溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出するＣ１８カラムを用いて、（あるいは）ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ、０−１００％Ｂで２５分間に及ぶ勾配；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１を用いて実施された。
【０２２８】
特記されない限り、最終生成物の分析は逆相ＨＰＬＣ分析で実施された。
【０２２９】
方法Ａ：ＨＰＬＣ分析操作の多数は、ＳｕｎＦｉｒｅ（（４.６ｘ１５０ｍｍ）（１５分勾配−９５：５  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ〜９５：５  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ）であり；
【０２３０】
方法Ｂ：ＨＰＬＣ分析操作の少数は、ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）（４.６ｘ７５ｍｍ）（８分勾配−１０：９０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜９０：１０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.２％Ｈ３ＰＯ４）であり；
【０２３１】
方法Ｃ：ＨＰＬＣ分析操作の多くは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ）；５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム〜９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム（３分間勾配）であり；
【０２３２】
方法Ｄ：ＨＰＬＣ分析操作の多くは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ）；５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム〜９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム（４分間勾配）であり；
【０２３３】
方法Ｅ：ＨＰＬＣ分析操作の多くは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ）；２：９８  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ〜９８：２  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ（１分間勾配）であり；
【０２３４】
質量スペクトル操作の多数は、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２ｘ３０ｍｍ）（２分間勾配  ９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）を用いてなされた。
【０２３５】
中間体１：  ４−イソシアノ安息香酸tert−ブチル
【化３９】
0006479763.tif 000067
【０２３６】
中間体１Ａ．  ４−ホルムアミド安息香酸tert−ブチル：
４−アミノ安息香酸tert−ブチル（１５.３ｇ、７９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１.９３５ｇ、１５.８４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１５.６７ｍＬ、１４３ミリモル）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中で合わせ、０℃に冷却した後、ギ酸（９.１１ｍＬ、２３８ミリモル）をゆっくりと添加した。１８時間攪拌した後、反応物を濃縮し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。所望の生成物を黄色シロップ（１６ｇ）として集めた。
【０２３７】
中間体１：  中間体１Ａ／ＴＨＦ（３００ｍＬ）に、ＴＥＡ（３３ｍＬ、２３８ミリモル）を加え、０℃に冷却した後、ＰＯＣｌ３（７.３ｍＬ、７９ミリモル）をゆっくりと添加し、その反応液を室温で攪拌した。２４時間経過した後、該反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１０.４ｇ（６４.６％）の中間体１を緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２３８】
中間体２：  ４−イソシアノ安息香酸メチル
【化４０】
0006479763.tif 000068
【０２３９】
中間体２Ａ．  ４−ホルムアミド安息香酸メチル：
４−アミノ安息香酸メチル（３.５ｇ、２３.２ミリモル）を攪拌しながらギ酸（３.５５ｍＬ、９３ミリモル）に溶かした。その後で、ギ酸ナトリウム（０.３０６ｇ、４.６３ミリモル）を少しずつ添加した。１４時間攪拌した後、沈殿物を氷水に懸濁させ、濾過し、氷水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、中間体２Ａを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２４０】
中間体２.  ４−イソシアノ安息香酸メチル：
中間体２ＡおよびＤＩＰＥＡ（１７.５９ｍＬ、１０１ミリモル）をジオキサン（１１.６１ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。オキシ塩化リン（２.７０ｍＬ、２８.９ミリモル）／ジオキサン（２３.２１ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を５時間かけて徐々に室温にまで加温した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−イソシアノ安息香酸メチル（３.６３ｇ、２２.５２ミリモル、収率９７％）を暗緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２４１】
中間体３：  ３,４−ジヒドロイソキノリン
【化４１】
0006479763.tif 000069
【０２４２】
中間体３.  １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１.１７５ｍＬ、９.３９ミリモル）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、二酸化マンガン（１３.０５ｇ、１５０ミリモル）を添加した。１８時間経過した後、反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、０.９８ｇ（８０％）の中間体３をアンバー色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３４（１Ｈ，ｓ）、７.２２−７.３９（３Ｈ，ｍ）、７.０７−７.２０（１Ｈ，ｍ）、３.７２−３.８４（２Ｈ、ｍ）、２.６７−２.８２（２Ｈ、ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１３２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２４３】
中間体４：  ５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン
【化４２】
0006479763.tif 000070
【０２４４】
中間体４Ａ．  ５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）イソキノリン：
５−ブロモイソキノリン（１０.４０ｇ、５０ミリモル）、４−メトキシピペリジン（４.９２ｍＬ、５０.０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.４５８ｇ、０.５００ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.９３４ｇ、１.５００ミリモル）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（６.７３ｇ、７０.０ミリモル）を脱気処理したトルエン（６０ｍＬ）に加え、該反応物をＮ２下で８５℃で２４時間加熱し、次に１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を外界温度に冷却し、水を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、６.３４ｇ（５２.４％）の中間体４Ａを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２４５】
中間体４Ｂ．  ５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：
中間体４Ａ（６.３４４ｇ、２６.２ミリモル）／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を酸化白金（ＩＶ）（０.５９５ｇ、２.６２ミリモル）の存在下５５ｐｓｉで７４時間水素添加処理に付した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させ、中間体３Ｂについて記載されるように６.３７ｇ（９４％）の暗色残渣を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２４６】
中間体４.  中間体４Ｂを中間体３について記載されるように酸化し、６.３２ｇ（１００％）の中間体４を黄色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２４７】
表１に列挙される以下の中間体が、ブッフバルト（Buchwald）条件を利用し、５−ブロモイソキノリンおよび適切なアミンより出発して中間体４と同様の方法にて調製した。
【０２４８】
【化４３】
0006479763.tif 000071
【０２４９】
【表３−１】
0006479763.tif 000072
【表３−２】
0006479763.tif 000073
【表３−３】
0006479763.tif 000074
【表３−４】
0006479763.tif 000075
【表３−５】
0006479763.tif 000076
【０２５０】
中間体５：  １−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
【化４４】
0006479763.tif 000077
【０２５１】
中間体５Ａ．  １−（イソキノリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン：
５−ブロモイソキノリン（１.６６ｇ、７.９６ミリモル）および４−メチルピペラジン−２−オン（１、８.７６ミリモル）に、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）、１,１０−フェナントロリン（０.１４４ｇ、０.７９６ミリモル）、炭酸カリウム（３.３０ｇ、２３.８９ミリモル）を添加し、その混合物をＡｒで３０分間にわたって脱気処理に付し、ヨウ化銅（Ｉ）（１.２１３ｇ、６.３７ミリモル）を加え、その反応物を油浴中１３０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で、次にｎ−ＢｕＯＨ（１ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１.５ｇ（７８％）の黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２５２】
中間体５．  １−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン：
表記化合物を中間体４と同様の方法にて中間体５Ａ（１.５ｇ、６.２２ミリモル）より調製し、１.３４ｇ（８９％）の暗色油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２５３】
表２に列挙される次の中間体が、ウルマン（Ullmann）条件を利用し、５−ブロモイソキノリンおよび適切なラクタムより出発して中間体５と同様の方法にて調製された。
【０２５４】
【化４５】
0006479763.tif 000078
【０２５５】
【表４】
0006479763.tif 000079
【０２５６】
中間体６：  ５−ブロモ−２−（tert−ブトキシカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化４６】
0006479763.tif 000080
【０２５７】
中間体６Ａ．  ２つのバッチの５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル：
５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１ｇ、３.０５ミリモル）（Ortwineら、J.Med.Chem.,35：1345（1992））を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）／２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）中で合計３時間、マイクロ波にて１５０℃に加熱した。反応混合物を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（０.２２２ｍＬ、３.０５ミリモル）をゆっくりと添加した。１８時間経過した後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に分配させ、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、０.５６ｇ（８０％）の中間体６Ａを黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２５８】
中間体６Ｂ．  ５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル：
粗中間体６Ａ（０.６５ｇ、２.４０６ミリモル）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（０.４０４ｇ、４.８１ミリモル）に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.６７０ｍＬ、２.８９ミリモル）を添加した。２４時間経過した後、該反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、０.６３ｇ（７０.７％）の中間体６Ｂを清澄な油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９１.９（Ｍ＋Ｎａ）＋；
【０２５９】
中間体６．  中間体６Ｂ（５.０ｇ、１３.５０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０.５ｍＬ、４０.５ミリモル）を添加した。２４時間経過した後、反応混合物を濃縮し、残りの水層を０℃に冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてそのｐＨを５に調整した。該溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して４.７５ｇ（９９％）の中間体６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５５（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９−５.３２（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７４（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５５.９（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｏｃ）＋；
【０２６０】
中間体７：  ５−ブロモ−１−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
【化４７】
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【０２６１】
中間体７．  ５−ブロモ−１−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
オキシ塩化リン（０.８６１ｇ、５.６１ミリモル）を、中間体６（２.０ｇ、５.６１ミリモル）および４−アミノ安息香酸tert−ブチル（１.０８５ｇ、５.６１ミリモル）の０℃でのピリジン（１１.３５ｍＬ、１４０ミリモル）中混合物に添加した。４時間攪拌した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、食塩水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して中間体７（２.７８ｇ、５.２３ミリモル、収率９３％）を黄褐色固体として得た。この物質はさらに精製することなく次の反応に持ち越せるほどに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２６２】
クロロトリアゾール
中間体８：  １−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化４８】
0006479763.tif 000082
【０２６３】
中間体８Ａ．  １−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル：
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（１.９４７ｇ、２８.２ミリモル）を、３−クロロアニリン（３.６ｇ、２８.２ミリモル）の冷却（＜５℃）ＴＦＡ’２０ｍＬ）溶液に添加した。０.５時間後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かしたアジ化ナトリウム（１.８３５ｇ、２８.２ミリモル）を上記の反応混合物に滴下して加えた。次に該反応混合物を冷却しながら２時間攪拌し、ついでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、その有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、褐色油（３.５ｇ）に濃縮した。上記の粗生成物から由来の約１ｇのアジドをマイクロ波用フラスコに入れた。これに、プロピオル酸エチル（１.５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０.１ｇ）およびＬ−プロリン（０.１ｇ）を加え、その反応混合物を７５℃で一夜加熱した。次に該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、固体を沈降させた。その固体を濾過し、過剰量のＨ２Ｏで洗浄し、つづいて減圧下で乾燥させて、１.３ｇの所望のトリアゾールエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２６４】
中間体８．  １−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸：
中間体８Ａ（０.３ｇ、１.１９２ミリモル）のＴＨＦおよびＨ２Ｏ（１：１）中溶液に、ＬｉＯＨを添加し、室温で１時間攪拌した。１時間後、その反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、未反応の出発物質をＥｔＯＡｃで抽出した。次に水層を酸性にし、その酸をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、褐色油にまで蒸発させ、それを室温で固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.２および８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２６５】
中間体９：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化４９】
0006479763.tif 000083
【０２６６】
中間体９．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸：
３−クロロアニリンの代わりに３−クロロ−２−フルオロアニリンを用い、中間体８と同様にして中間体９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５５（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｄｔ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｄｔ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２６７】
中間体１０：  １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５０】
0006479763.tif 000084
【０２６８】
中間体１０．  １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸：
３−クロロアニリンの代わりに３−クロロ−２,６−ジフルオロアニリンを用い、中間体８と同様にして中間体１０を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、８.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２６９】
中間体１１：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５１】
0006479763.tif 000085
【０２７０】
中間体１１．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸：
３−クロロ−２−フルオロアニリン（１.７ｇ、１１.６８ミリモル）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）を添加し、その反応混合液を０℃に冷却した。次にその溶液に、亜硝酸ナトリウム（０.８０６ｇ、１１.６８ミリモル）を０.５時間にわたって添加した。該混合物に、アジ化ナトリウム（１.９２８ｇ、２９.７ミリモル）の水中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に室温に加温した。２時間後、該反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加してクエンチさせ、その反応混合物から不溶性固体を濾過し、窒素の存在下でサクションしながら乾燥させた。次にアジドにアセト酢酸メチル（１.４９２ｇ、１２.８５ミリモル）／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびメタノール・ナトリウム誘導体（２.７８ｇ、１２.８５ミリモル）を添加し、混合物を密封した管中にて６５℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に、次に０℃に冷却し、つづいてＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。上記した混合物に、ＮａＯＨ（５８.４ｍＬ、５８.４ミリモル）を添加し、その反応物を５０℃に加温した。２時間後、有機物を濃縮し、残りの水層を１.０Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性にした。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で、つづいて少量の冷ＭｅＯＨで洗浄し、オーブン（５０℃）にて一夜乾燥させ、１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（１.８６ｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９９−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２７１】
中間体１２：  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５２】
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【０２７２】
中間体１２Ａ．  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（ＰＣＴ国際特許出願番号２００６／０４７５１６（２００６））：
ＮａＯＥｔ（４.９９ｇ、１５.３９ミリモル）の０℃でのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２−シアノ酢酸エチル（１.５０１ｍＬ、１４.１１ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で１０分間攪拌し、１−アジド−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（２.２ｇ、１２.８２ミリモル）を添加した。反応物をゆっくりと室温にまで加温させ、１４時間攪拌した。混合物を水（３ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（２.１ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２７３】
中間体１２．  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸：
中間体５Ａ（１００ｍｇ、０.３５１ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５.０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（７０ｍｇ、１.７５６ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で２時間攪拌し、ついで濃縮した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約５の酸性した。得られた固体を濾過し、乾燥させて所望の生成物（６９ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２７４】
中間体１３：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５３】
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【０２７５】
中間体１３Ａ．  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジン・塩酸塩（０.６７ｇ、３.４０ミリモル）、（Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル（０.６３３ｇ、３.７２ミリモル）および酢酸ナトリウム（０.５８６ｇ、７.１２ミリモル）の室温での混合物に、ＡｃＯＨおよびＨ２Ｏを添加してスラリーを形成した。反応混合物を室温で０.２５時間続けて攪拌し、次に１００℃で一夜加熱した。一夜攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、黄色がかった褐色固体を分離した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで徹底的に洗浄した。残渣をＤＣＭに再び溶かし、乾燥し、蒸発させて所望の生成物として褐色固体（０.７６ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.０３（ｍ，１Ｈ）、５.３０−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８−１.０４（ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２７６】
中間体１３．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
中間体１３Ａ（０.３１７ｇ、１.１１７ミリモル）、亜硝酸イソアミル（１.３０４ｇ、１１.１４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で加熱した。２時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物に、ＮａＯＨ（０.６１０ｇ、１０当量）、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏを添加した。該反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、未反応の出発物質をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ついで水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にし、次に有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体１２を褐色固体の塊として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４０.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、６.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１０（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２７７】
中間体１４：  １−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５４】
0006479763.tif 000088
【０２７８】
中間体１４．  １−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
１−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯ（５：１）の溶液に溶かした。次にこの溶液に、ＮａＯＭｅ（２Ｎ、１０ｍＬ）の溶液を、つづいてブリーチ（２０ｍＬ）を添加し、室温で一夜攪拌した。一夜攪拌した後、該反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、濃ＨＣｌで酸性にした。有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、所望の生成物として褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.３６−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.８９−７.９０（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０２７９】
中間体１５：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５５】
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【０２８０】
中間体１５Ａ．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（参考文献：Herold, P.ら、Tetrahedron, 56：6497-6499（2000））：
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチル（０.５１７ｇ、２.７９ミリモル）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジン・塩酸塩（０.５００ｇ、２.５４ミリモル）のＥｔＯＨ（２.５４ｍＬ）およびＴＥＡ（０.７０７ｍＬ、５.０８ミリモル）中溶液を室温で攪拌した。１０分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物、１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、２８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２８１】
中間体１５．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
中間体１５Ａ（５０ｍｇ、０.１７７ミリモル）のＭｅＯＨ（０.８８４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）（１.０６１ｍＬ、１.０６１ミリモル）を添加し、その反応物を密封したバイアル中５０℃で３時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、濃縮して中間体１５（４８ｍｇ、１０７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２８２】
中間体１６：  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５６】
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【０２８３】
中間体１６Ａ．  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジン・塩酸塩（０.５００ｇ、２.５４ミリモル）および（Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル（０.４７２ｇ、２.７９ミリモル）のＥｔＯＨ（２.５４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.７０７ｍＬ、５.０８ミリモル）の褐色懸濁液を８５℃に加温した。４.５時間経過した後、反応を停止させ、室温に冷却した。反応物を濃縮し、褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体１６Ａ（０.１８５ｇ、２６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２８４】
中間体１６．  ５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
中間体１６Ａ（０.１８４ｇ、０.６４９ミリモル）／ＭｅＯＨ（３.２４ｍＬ）および１.０Ｎ  ＮａＯＨ（１.９４６ｍＬ、１.９４６ミリモル）を室温で攪拌した。１時間後、反応物を５０℃に加温した。８時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。濃縮して白色固体を得た。その白色固体をＥｔＯＡｃ、水、および１.０Ｎ  ＮａＯＨの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１.０Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、酸性化して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して中間体１６（０.１５３ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２５８.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｔｄ，Ｊ＝７.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，２Ｈ）；
【０２８５】
中間体１７：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・ＨＣｌ塩
【化５７】
0006479763.tif 000091
【０２８６】
中間体１７Ａ．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル・１ＨＣｌ：
１−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンゼン（０.５４９ｇ、２.１４１ミリモル）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０.３ｇ、２.１４１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０８２ｇ、０.４２８ミリモル）、Ｌ−プロリン（０.０９９ｇ、０.８５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.８８８ｇ、６.４２ミリモル）のＤＭＳＯ（４.２８ｍＬ）中混合物を減圧下で吸引し、再びアルゴンを３回充填し、ついで蓋をし、１１０℃で加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物（０.０１ｇ、１.２％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２８７】
中間体１７．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：中間体１７Ａを加水分解することで、中間体９と同様の方法で中間体１７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２８８】
中間体１８：  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロいソキサゾールイソキサゾール−５−カルボン酸tert−ブチル
【化５８】
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【０２８９】
中間体１８Ａ．  （Ｅ）−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム：
３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（９.６１ｇ、６０.６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.２１ｇ、６０.６ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（８.４５ｍＬ、６０.６ミリモル）を添加した。２４時間後、該反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１８Ａ（７.５ｇ、７１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２９０】
中間体１８．  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸tert−ブチル：
ＮＣＳ（６.９２ｇ、５１.９ミリモル）を１８Ａ（７.５ｇ、４３.２ミリモル）のＤＭＦ溶液に添加し、室温で攪拌した。３時間経過した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた油状物を得た。その物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、アクリル酸ｔ−ブチル（１６.６１ｇ、１３０ミリモル）を加え、次に０℃に冷却した。その後で、ＴＥＡ（９ｍＬ、６４ミリモル）を加え、室温となるように徐々に加温した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油状物を得た。その粗物質を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体１８（１０.４ｇ、８０％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２１.９（Ｍ＋Ｎａ）、２４３.９（Ｍ−ｔＢｕ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８４−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ，１Ｈ）、５.１５−５.０５（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６５（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＴＦＡ加水分解に付すことでラセミカルボン酸を得た。
【０２９１】
中間体１９：  （Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸
【化５９】
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【０２９２】
中間体１９Ａ．  （Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸tert−ブチル：
中間体１８（２.０ｇ、６.６７ミリモル）を、ＣＯ２／ＥｔＯＨ：ヘプタン［１：１（ｖ／ｖ）］（９３／７）の混合物を１４０ｍＬ／分の流速で１００バール４０℃で用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（３ｘ２５ｃｍ、５μＭ）使用のキラルＳＦＣ精製に供した。分離した各エナンチオマーを別々に濃縮し、得られた淡黄色油を減圧下に一夜置いた。ピーク１（エナンチオマー１）（０.８７ｇ、４３.５％）を取り除いた。ピーク２（エナンチオマー２）（０.７５ｇ、３７.５％）、（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸tert−ブチルを中間体１９Ａと称した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.１（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２.１（Ｍ＋Ｎａ）；
【０２９３】
中間体１９．  （Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸：
ＴＦＡ（２ｍＬ）を１９Ａ（０.７５ｇ、２.５０ミリモル）のＤＣＭ中溶液に添加した。１４時間後、反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、中間体１９を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８２−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、５.３０−５.２６（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.８０（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；その絶対立体化学を単一分子Ｘ−線結晶構造解析法で確かめた。
【０２９４】
中間体２０：  １−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化６０】
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【０２９５】
中間体２０．  １−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（参考文献：J. Med. Chem., 30：400-405（1987））：
３−クロロアニリン（２.５５ｇ、２０ミリモル）および２−メチレンコハク酸（２.６０ｇ、２０.００ミリモル）の混合物を１２０℃で加熱した（開放フラスコ）。２０分経過した後、反応物を室温に冷却した。次に、水を加え、反応混合物を１１０℃に加熱し（密封した管）、黄色懸濁液を得た。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。１時間後、混合物を濾過し、その固体を少量のＭｅＯＨで濯ぎ、風乾させ、中間体２０（２.５ｇ、５２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７.８０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６−４.０７（ｍ，２Ｈ）、３.４６−３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.１Ｈｚ，２Ｈ）；
【０２９６】
中間体２１：  １−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６１】
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【０２９７】
中間体２１Ａ．  １−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（参考文献：Tetrahedron、62：4011-4017（2006））：
ＭｅＯＨ（８.３５ｍＬ）（０℃）の冷却溶液に、塩化チオニル（０.３３５ｍＬ、４.５９ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、中間体２０（１ｇ、４.１７ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温に加温した。次に該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（１.０４ｇ、９８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２９８】
中間体２１Ｂ．  １−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル：
２０Ａ（０.２７ｇ、１.０６４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（１.５９６ｍＬ、１.５９６ミリモル）（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１７時間後、１ｍＬのＭｅＯＨを、次にＨ２Ｏを添加することで反応混合物をクエンチした。次に該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.１７５ｇ、６８.６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２９９】
中間体２１．  １−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸：
２０Ｂ（０.１７５ｇ、０.７３０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１.４６０ｍＬ、１.４６０ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。２時間経過した後、該反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。次に該残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。所望の生成物（０.１５ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９−６.４３（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.２５（ｍ，３Ｈ）、２.４３−２.２９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３００】
中間体２２：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化６２】
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【０３０１】
中間体２２．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸：
３−クロロアニリンの代わりに３−クロロ−２−フルオロアニリンを用い、中間体２０と同様にして中間体２２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５８.１／２６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０２】
中間体２３：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６３】
0006479763.tif 000097
【０３０３】
中間体２３．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸：
中間体２０の代わりに中間体２２を用い、中間体２１と同様にして中間体２３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４.１／２４５.９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０４】
中間体２４：  ４−（５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化６４】
0006479763.tif 000098
【０３０５】
中間体２４Ａ．  ５−ブロモ−１,４−ジヒドロイソキノリン：
５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５００ｇ、２.３６ミリモル）／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を二酸化マンガン（３.６９ｇ、４２.４ミリモル）と反応させた。１５時間後、反応混合物をセライト（登録商標）プラグを介して濾過し、濾液を濃縮した。イミンをそのまま次工程に繰り越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０９.８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０６】
中間体２４．  ４−（５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
中間体２４Ａ（０.１００ｇ、０.４７６ミリモル）、中間体９（０.１１５ｇ、０.４７６ミリモル）、中間体１（０.０９７ｇ、０.４７６ミリモル）をＭｅＯＨ（０.９５２ｍＬ）に加え、５０℃で一夜加熱した。その反応液より沈殿した固体を濾過で集め、最小量のＭｅＯＨで、つづいてＥｔ２Ｏで濯ぎ、減圧下で乾燥させ、中間体２４（１３０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５４／６５５.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０１（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８２（ｍ，４Ｈ）、７.７７−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、４.５５−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０７（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３０７】
中間体２５：  ４−（２−（５−ブロモニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化６５】
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【０３０８】
中間体２５．  ４−（２−（５−ブロモニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、５−ブロモニコチン酸（４９７ｍｇ、２.４６１ミリモル）を充填し、中間体４（６０１.２ｍｇ、２.４６１ミリモル）、中間体１（５００ｍｇ、２.４６１ミリモル）およびＭｅＯＨ（無水物）（４.９ｍＬ）を添加した。該バイアルを密封し、５０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体２５（１.１９ｇ、収率７４.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５０.９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０９】
中間体２６：  ５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル
【化６６】
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【０３１０】
中間体２６．  ５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル：
中間体６（５ｇ、１４.０４ミリモル）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に、過剰量の塩化チオニル（６.１５ｍＬ、８４ミリモル）をゆっくりと添加した。１８時間後、さらなる塩化チオニル（４当量）を添加した。合計で７２時間経過した後、反応混合液を濃縮して乾固させた。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）、二炭酸ナトリウム（７.０８ｇ、８４ミリモル）、ＢＯＣ２Ｏ（３.２６ｍＬ、１４.０４ミリモル）およびＴＥＡ（５.８７ｍＬ、４２.１ミリモル）と合わせた。一夜攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体２６（４.００ｇ、収率７７％）を透明なアンバー色油として得、それを経時的にゆっくりと固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３１１】
中間体２６（別の合成方法）：  ５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル
【０３１２】
中間体２６．  ５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル：中間体６（５ｇ、１４.０４ミリモル）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）に、トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン（２Ｎ、１４.０４ｍＬ、２８.０８ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応の終了した後、溶液を濃縮してほとんど乾固させた。湿った残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体２６Ｂ（４.３ｇ、収率８３％）を無色固体として得、放置すると固化して白色固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３１３】
中間体２７：  ５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル
【化６７】
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【０３１４】
中間体２７．  ５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル：
中間体２６（０.３１５ｇ、０.８５１ミリモル）、４−メトキシピペリジン（０.１０８ｇ、０.９３６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.０１６ｇ、０.０２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.５５４ｇ、１.７０２ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、アルゴンで脱気処理に付した。１５分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７.７９ｍｇ、８.５１マイクロモル）を加え、その混合物を９０℃に加熱した。２４時間後、さらなるＢＩＮＡＰ（０.０１６ｇ、０.０２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.５５４ｇ、１.７０２ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７.７９ｍｇ、８.５１マイクロモル）を加え、加熱を続けた。５日間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体２７（０.３５９ｇ）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２３−７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.０４−６.９２（ｍ，１Ｈ）、５.６３−５.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.５７−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３０（ｍ，３Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.００−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.５４−１.４４（ｍ，１０Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３１５】
中間体２８：  ４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化６８】
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【０３１６】
中間体２８Ａ．  ４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、中間体４（１.９８５ｇ、８.１２ミリモル）を充填し、中間体１（１.６５１ｇ、８.１２ミリモル）およびＭｅＯＨ（無水物）（８.２５ｍＬ）を添加した。２,２,２−トリフルオロ酢酸（０.６２２ｍＬ、８.１２ミリモル）のＭｅＯＨ（無水物）（８ｍＬ）中溶液を加え、該バイアルに蓋をし、中身を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発させてガム状残渣とし、それを順相クロマトグラフィーに付して精製し、２８Ａ（２.６２ｇ、４.６７ミリモル、収率５７.４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３１７】
中間体２８．  ４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：２８Ａ（２.６２ｇ、４.６７ミリモル）のＭｅＯＨ（無水物）（４９.１ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０.８８３ｇ、２３.３３ミリモル）を加え、その混合物を窒素下で１.５時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨの大部分を蒸発させた。その混合物を水と酢酸エチルの間に分配させた。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体２８（１.８１ｇ、３.８９ミリモル、収率８３％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９４−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、３.４４−３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.３８−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０７−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３１８】
中間体２９：  １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化６９】
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【０３１９】
中間体２９．  １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸：３−クロロアニリンの代わりに３−クロロ−２,６−ジフルオロアニリンを用い、中間体２０と同様にして中間体２９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７６／２７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３２０】
中間体３０：  ５−（ピリミジン−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル
【化７０】
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【０３２１】
中間体３０．  ５−（ピリミジン−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１,２（１Ｈ）−ジカルボン酸２−tert−ブチル  １−メチル：
中間体２６（０.９３４ｇ、２.５２ミリモル）、ピナコールエステルピリミジニル−５−ボロン酸（０.７８ｇ、３.７９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１.０７１ｇ、５.０５ミリモル）およびＤＭＳＯ（１６.８２ｍＬ）の混合物にＮ２を数分にわたってパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２０６ｇ、０.２５２ミリモル）を加え、反応物を９０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体３０（０.９４ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５−５.３９（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６７−３.５３（ｍ，１Ｈ）、２.９４−２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３２２】
中間体３１：  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
【化７１】
0006479763.tif 000105
【０３２３】
中間体３１．  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：
中間体１００（０.９４ｇ、２.５４ミリモル）の混合物をＬｉＯＨ・一水和物（０.３２０ｇ、７.６３ミリモル）とＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中室温で一夜反応させた。溶媒を蒸発させ、残りの水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ｐＨを４−５とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、中間体３１（０.８１ｇ、収率９０％）を灰白色泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，２Ｈ）、７.６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.１６（ｍ，３Ｈ）、５.７３−５.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.９９−２.６８（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３２４】
中間体３２：  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・ＨＣｌ塩
【化７２】
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【０３２５】
中間体３２Ａ．  ３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−ニトロブタ−２−エン酸エチル：ゴメス−サンチェス（Gomez-Sanchez）によって記載される操作を修飾して用いた（参考文献：Gomez-Sanchez, A．ら、Anales De Quimica, 81（2）：139（1985））。ニトロ酢酸エチル（４.１７ｍＬ、３７.６ミリモル）およびオルソ酢酸トリエチル（６.９３ｍＬ、３７.６ミリモル）のトルエン（９.３９ｍＬ）中の透明で淡い黄色液体を１１０℃に加熱した。ディーン−スターク（Dean-Stark）トラップを用いてエタノールを共沸混合させた。ほぼ３０分ごとに、溶媒をディーン−スタークより取り出し、さらなるトルエン（６ｍＬ）を反応フラスコに添加した。反応の経過と共に、色相が透明な鈍黄色となった。７.５時間後、反応を停止させ、それを室温にまで冷却した。過剰量の溶媒および出発物質を蒸留（５ｍｍＨｇ、１００℃）により除去し、３−エトキシ−２−ニトロブタ−２−エン酸エチル（５.４６ｇ）を橙色液体として得た。３−クロロ−２−フルオロアニリン（５.８６ｇ、４０.２ミリモル）および３−エトキシ−２−ニトロブタ−２−エン酸エチル（５.４５ｇ、２６.８ミリモル）のエタノール（１３.４１ｍＬ）中橙色溶液を室温で攪拌した。７時間後、反応を止め、濃縮して橙色油を得た。その橙色油をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体３２Ａ（２.９０ｇ、３６％）を粘性の橙黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲは１：１  Ｅ：Ｚの混合物の存在を示した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３２６】
中間体３２Ｂ．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル：ゴメス−サンチェスによって記載される操作を修飾して用いた（参考文献：Gomez-Sanchez, A．ら、J. Heterocyclic Chem., 24：1757（1987））。中間体３２Ａ（２.９０ｇ、９.５８ミリモル）のオルソギ酸トリエチル（９６ｍＬ）中の透明な黄色溶液をアルゴンで２０分間にわたって脱気処理した。次に、白金／炭素（０.９３５ｇ、０.４７９ミリモル）を添加した。フラスコに還流式冷却器を取り付け、反応物を水素（バルーン）で数分間にわたってパージした。該反応物を水素雰囲気下で攪拌し、反応物を７５℃に加温した。合計で４時間経過した後、反応物を室温に冷却した。反応物を減圧下に数分間置き、ついでアルゴン（５ｘ）を再び充填した。次に、セライト（登録商標）を加え、反応物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、透明な黄褐色油（３.１７ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体３２Ｂ（１.６４ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３２７】
中間体３２．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・１ＨＣｌ：
中間体３２Ｂ（１.６４ｇ、５.８０ミリモル）のエタノール（２９.０ｍＬ）中の透明な無色溶液に、１.０Ｍ  ＮａＯＨ（１７.４０ｍＬ、１７.４０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で攪拌した。２０時間後、反応物を高真空下で最低限の熱を加えながら濃縮し、白色固体を得た。該固体を水に懸濁させ、その混合物のｐＨが１−２となるまで１.０Ｎ  ＨＣｌを添加した。濾過して固体を集め、水で濯ぎ、風乾させ、高真空下で乾燥させて中間体３２（１.４４ｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、６.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔｄ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２５７.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；
【０３２８】
中間体３３：  ４−アミノビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸メチル
【化７３】
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【０３２９】
その合成は、２０１０年１０月２１日付け公開の米国特許出願２０１０／０２６７７３８中に、二環式アミン２（ＢＡ−２）の調製として記載された。
【０３３０】
中間体３４：  ４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化７４】
0006479763.tif 000108
【０３３１】
中間体３４．  中間体４Ｇより出発し、中間体２８と同様にして標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.６７（１Ｈ，ｓ）、７.９０−７.９４（２Ｈ、ｍ）、７.５９−７.６５（２Ｈ、ｍ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ）、７.２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ）、７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ）、４.７５（１Ｈ，ｓ）、３.２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６７、５.０２、４.８９Ｈｚ）、２.７２−３.１１（８Ｈ，ｍ）、２.４９−２.６７（４Ｈ，ｍ）、２.３６−２.３８（３Ｈ，ｍ）、１.５６−１.６１（９Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３３２】
中間体３５：  ４−（５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化７５】
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【０３３３】
中間体３５．  中間体４Ｐより出発し、中間体２８と同様にして標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，１Ｈ）、３.４２（ｂｓ，２Ｈ）、３.１８−２.４９（ｍ，１０Ｈ）、２.００−１.７２（ｍ，９Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３３４】
中間体３６：  ４−（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化７６】
0006479763.tif 000110
【０３３５】
中間体３６．  中間体４Ｑより出発し、中間体２８と同様にして標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、３.９９−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１６−２.９９（ｍ，４Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.５９−１.４２（ｍ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３３６】
中間体３７および中間体３８：  ２,３−ジメチル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、および１,３−ジメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
【化７７】
0006479763.tif 000111
【０３３７】
中間体３７および中間体３８．  ２,３−ジメチル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、および１,３−ジメチル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
ＬＨＭＤＳ（５.５２ｍＬ、５.５２ミリモル）を、ＮＢｏｃ−４−ピリドン（１ｇ、５.０２ミリモル）の氷冷（０℃）したトルエン（１５ｍＬ）溶液に添加した。この温度で２分間攪拌した後、塩化アセチルをシリンジを用いて添加した。反応混合物は乳白黄色となった。この温度で５分経過した後、反応混合物をＡｃＯＨ（１：１、１０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間攪拌した。次に、これにメチルヒドラジン（０.２１３ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、粗製物は位置異性体の混合物であることが分かる。濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して直接精製し、所望の中間体を得た。
【０３３８】
中間体３７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.３８−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２７（ｍ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３３９】
中間体３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.３８−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.８６−３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.７８−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.３１−２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３４０】
メタノール／水中にて１００℃で加熱することで各中間体を脱保護し、個々のピラゾロピペリジンアナログを得た。
【０３４１】
中間体３９：  ２−メチル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
【化７８】
0006479763.tif 000112
【０３４２】
中間体３９．  メチルヒドラジン（０.１８ｇ、３.８５ミリモル）を（Ｅ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０.９８ｇ、３.８５ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５５℃に加熱した。その反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥かつ蒸発させて油状物（０.９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.４１（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３４３】
メタノール／水中にて１００℃で加熱することで各中間体を脱保護し、個々のピラゾロピペリジンアナログを得た。
【０３４４】
４−アミノ安息香酸tert−ブチルの代わりに商業的に入手可能な適切なアニリンを用い、中間体１と同様にして以下のイソニトリルを製造した：
【０３４５】
中間体４０：  ３−フルオロ−４−イソシアノ安息香酸メチル
【化７９】
0006479763.tif 000113
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９９−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８６（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３４７】
中間体４１：  １−フルオロ−２−イソシアノベンゼン
【化８０】
0006479763.tif 000114
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７１（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３４９】
中間体４２：  １−フルオロ−３−イソシアノベンゼン
【化８１】
0006479763.tif 000115
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６１−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.３７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３５１】
中間体４３：  ３−イソシアノピリジン
【化８２】
0006479763.tif 000116
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、４.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３５３】
中間体４４：４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化８３】
0006479763.tif 000117
【０３５４】
中間体４４．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
中間体２４（０.５００ｇ、０.７６３ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.２３３ｇ、０.９１６ミリモル）および酢酸カリウム（０.１５０ｇ、１.５２７ミリモル）をジオキサン（１.５９１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０.３１８ｍＬ）に加え、１０分間にわたり脱気処理に付した。その後で、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０１９ｇ、０.０２３ミリモル）を添加し、該混合物をさらに５分間脱気処理に付し、次にその混合物を１０５℃で２時間加熱した。黒色混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、その濾液を水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.４５９ｇ、０.６５４ミリモル、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３５５】
中間体４５：１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８４】
0006479763.tif 000118
【０３５６】
中間体４５Ａ．  Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトヒドラジド：（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジン・ＨＣｌ（４５０ｍｇ、２.２８４ミリモル）の０℃でのエーテル（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０.２２８ｍＬ、２.２８４ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。次に、該粗生成物を減圧下で乾燥させて次工程に適用した。得られた上記の油の０℃でのエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（０.２１５ｍＬ、２.２８４ミリモル）のエーテル（５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３５７】
中間体４５Ｂ．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：中間体４５Ａ（２６１ｍｇ、１.２８８ミリモル）に、三塩化ホスホリル（９７３μＬ、１０.４３ミリモル）を、つづいて２−（エトキシメチレン）マロン酸エチル（３５１μＬ、１.７３９ミリモル）を加え、得られた溶液を７０℃で一夜加熱した。その反応混合物に、水をゆっくりと添加し、反応混合物を冷却してが再び室温となるまで攪拌させた。次に該粗生成物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、次にそれをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３５８】
中間体４５Ｃ．  １−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：中間体４５Ｂ（５２ｍｇ、０.１８３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.１８３ｍＬ、０.１８３ミリモル）を添加し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にさらなる精製を何ら施すことなくさらに適用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３５９】
中間体４６：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸
【化８５】
0006479763.tif 000119
【０３６０】
中間体４６．  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸：
ラセミ中間体１８をＴＦＡ加水分解に付すことで標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３６１】
中間体４７：  ３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸
【化８６】
0006479763.tif 000120
【０３６２】
中間体４７．  ３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸：
３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、中間体１８と同様にしてｔ−ブチルエステルを調製した。出発物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、一夜攪拌した。濃縮し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥かつ蒸発させてフィルムとし、それは徐々に固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：９.３５（ｂｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）、５.１９（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６４（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３６３】
中間体４８：  ３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸
【化８７】
0006479763.tif 000121
【０３６４】
中間体４８．  ３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸：
３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、中間体１８と同様にしてｔ−ブチルエステルを調製した。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、一夜攪拌した。濃縮して固体を得、それを後の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３６５】
中間体４９：  ３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸
【化８８】
0006479763.tif 000122
【０３６６】
中間体４９Ａ．  ３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸メチル：
３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム（３４８.９ｍｇ、１.８２１ミリモル）およびプロピオル酸メチル（０.３０４ｍＬ、３.６４ミリモル）の、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）中混合物に、５.２５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（７.０７ｍＬ、６.０１ミリモル）を加え、その混合物を外界温度に加温させた。室温で３日間攪拌した後、反応物を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和Ｎａ２ＳＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。標記化合物を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３６７】
中間体４９．  ３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸：
中間体４９Ａ（０.５４７ｇ、２ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ水性）（４.００ｍＬ、４.００ミリモル）を加え、混合物を外界温度で一夜攪拌した。反応混合物を一部蒸発させ、ＭｅＯＨを除去し、次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で分配し、１Ｎ  ＨＣｌを加え、ｐＨを約３に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて無色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.０２（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｔｄ，Ｊ＝９.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３６８】
中間体５０：  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸
【化８９】
0006479763.tif 000123
【０３６９】
中間体５０Ａ．  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸メチル：
アリクル酸ｔ−ブチルの代わりにメタクリル酸メチルを用い、中間体１８と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７２.０／２７３.９  Ｃｌパターン（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７０】
中間体５０．  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸：
中間体４９の記載と同様にて標記化合物を加水分解に付した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７１】
中間体５１：  ４−（５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化９０】
0006479763.tif 000124
【０３７２】
中間体５１．  ４−（５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
中間体４Ｍより出発し、中間体２８と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７３】
中間体５２：  ４−（５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル
【化９１】
0006479763.tif 000125
【０３７４】
中間体５２．  ４−（５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
中間体４Ｖより出発し、中間体２８と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７５】
中間体５３：４−（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
【化９２】
0006479763.tif 000126
【０３７６】
中間体５３．  ４−（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
中間体４Ｏより出発し、中間体２８と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７７】
中間体５４：  ５−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン
【化９３】
0006479763.tif 000127
【０３７８】
中間体５４．  ５−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン：中間体４と同様にして、５−メトキシイソキノリンをＰｔＯ２水素添加およびＭｎＯ２酸化に供して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７９】
中間体５５：  ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化９４】
0006479763.tif 000128
【０３８０】
中間体５５Ａ．  ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル：
３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（１ｇ、５.７６ミリモル）および３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチル（０.７２３ｍＬ、５.７６ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中混合物を還流温度で攪拌した。２日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、白色固体（６０ｍｇ、３.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３８１】
中間体５５．  中間体５５Ａ（３０ｍｇ、０.１１１ミリモル）および水酸化リチウム・一水和物（０.１２２ｍＬ、０.１２２ミリモル）のＴＨＦ（０.１２ｍＬ）中混合物を室温で２８時間激しく攪拌した。０.５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えて混合した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト固体（２２ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｔ，Ｊ＝６.７４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３８２】
中間体５６：  ３−（３−クロロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸
【化９５】
0006479763.tif 000129
【０３８３】
中間体５６．  ３−（３−クロロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸：
３−クロロベンズアルデヒドより、中間体４８と同様にして、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝１.５および８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２６（ｍ，２Ｈ）、５.２０（ｄｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０３８４】
実施例１
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化９６】
0006479763.tif 000130
【０３８５】
１Ａ．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
イミンの中間体３（５０ｍｇ、０.３８ミリモル）、カルボン酸の中間体９（９２ｍｇ、０.３８ミリモル）およびイソニトリルの中間体１（７７ｍｇ、０.３８ミリモル）をＭｅＯＨ（０.７６２ｍＬ、０.５０Ｍ）含有の圧力バイアル中で合わせることで１Ａを調製した。該混合物を５０℃で２４時間加熱し、濃縮して乾固させ、さらに精製することなく次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３８６】
実施例１．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
１Ａを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。３時間後、該混合物を濃縮し、その粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、実施例１（５４ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，３Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、４.５８−４.４９（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６、８.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９７（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.０８分（方法Ｂ）；
【０３８７】
実施例２
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化９７】
0006479763.tif 000131
【０３８８】
２Ａ．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
２Ａは、１Ａ（２００ｍｇ）を、２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ２にて４５.０ｍＬ／分、１００バールおよび２７℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後の第１化合物であった。フラクションを濃縮し、次の反応に持ち越した。
【０３８９】
実施例２．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
２Ａを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該混合物を濃縮し、その粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例２（３０ｍｇ、２工程にわたって３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.７６−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５２（ｔｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２５（ｍ，３Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、４.５６−４.４９（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、８.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.９７（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.１５分（方法Ｂ）；
【０３９０】
実施例３
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化９８】
0006479763.tif 000132
【０３９１】
３Ａ．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
３Ａは、１Ａ（２００ｍｇ）を、２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ２にて４５.０ｍＬ／分、１００バールおよび２７℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後の第２化合物であった。
【０３９２】
実施例３．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
３Ａを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該混合物を濃縮し、その粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例３（３６ｍｇ、２工程を通して３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７２（ｓ，１Ｈ）、１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.７７−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５２（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，３Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、４.５９−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.９７（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.１２分（方法Ｂ）；
【０３９３】
実施例４
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化９９】
0006479763.tif 000133
【０３９４】
実施例４．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例４は、ウギ反応にて、中間体９の代わりに中間体１９を用い、実施例１と同様にして調製された。最終化合物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に最初に溶出するジアステレオマーとして単離し、凍結乾燥させ、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ７.９８−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.３、１１.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.９８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.８４分（方法Ｂ）；
【０３９５】
実施例５
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１００】
0006479763.tif 000134
【０３９６】
実施例５．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例５は、ウギ反応にて、中間体９の代わりに中間体１９を用い、実施例１と同様にして調製された。最終化合物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に２番目に溶出するジアステレオマーとして単離し、凍結乾燥させ、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ７.９９−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９、６.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２３（ｍ，４Ｈ）、５.８７−５.８０（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.３、６.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６、８.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.５、１１.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.２６（ｍ，１Ｈ）、３.１０−３.０１（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９９分（方法Ｂ）；
【０３９７】
実施例６
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１０１】
0006479763.tif 000135
【０３９８】
６Ａ．  ４−（５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル・ＴＦＡ塩：
中間体７（０.５０ｇ、０.９４ミリモル）、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０.３６ｇ、１.１３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.９２ｇ、２.８２ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）／水（２.４０ｍＬ）中攪拌懸濁液を窒素流で１５分間脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１１ｇ、０.０９４ミリモル）を加え、その混合物を１２０℃で２０分間光照射に供した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｂｏｃ基をその残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かすことで選択的に除去し、ＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ）（１.０６ｍＬ、４.２３ミリモル）で一夜処理した。反応混合液を濃縮した。粗残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、６Ａ（０.３４ｇ、０.５１８ミリモル、収率５５.０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３９９】
実施例６．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
ＤＩＰＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２１ミリモル）を６Ａ（０.０４ｇ、０.０５２ミリモル）、中間体９（０.０１９ｇ、０.０７８ミリモル）、ＥＤＣ（０.０２ｇ、０.１０ミリモル）およびＨＯＢｔ（０.０１６ｇ、０.１０４ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液に添加した。１６時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該反応混合液を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて実施例４（１３ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.００（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.８、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｄｔ，Ｊ＝１０.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９−２.８４（ｍ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.９２分（方法Ｂ）；
【０４００】
実施例７
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１０２】
0006479763.tif 000136
【０４０１】
実施例７．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例７は、実施例６の酸カップリング反応にて、中間体９の代わりに中間体１１を用い、同様にして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.６４（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，４Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.８、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９７（ｍ，７Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７２４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.２８分（方法Ａ）；
【０４０２】
実施例８
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１０３】
0006479763.tif 000137
【０４０３】
実施例８．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例８は、酸カップリング工程において、中間体９の代わりに中間体１３を用い、実施例６と同様にして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１−８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２−７.６８（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.２７−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.２２（ｍ，３Ｈ）、２.９４−２.８５（ｍ，７Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４０４】
実施例９
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１０４】
0006479763.tif 000138
【０４０５】
実施例９．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例９は、実施例７でのスズキクロスカップリング工程においてＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ,Ｎ−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて同様にして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.６２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.６５−７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，４Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１４−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.０６−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.４５分（方法Ａ）；
【０４０６】
実施例１０
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１０５】
0006479763.tif 000139
【０４０７】
１０Ａ．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
１０Ａは、実施例５（１００ｍｇ）を、４５％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ／５５％ＣＯ２にて４５.０ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、４.６ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後の第１化合物であり、１０Ａ（３４ｍｇ、７８％）を得た。
【０４０８】
実施例１０．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
１０Ａを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該混合物を濃縮し、その粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例１０（２３ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.００（ｓ，１Ｈ）、９.２１−９.１３（ｍ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５−７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.８１−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.８６（ｍ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８８分（方法Ａ）；
【０４０９】
実施例１１
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１０６】
0006479763.tif 000140
【０４１０】
１１Ａ．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
１１Ａ（４３ｍｇ、９９％）は、実施例５（１００ｍｇ）を、４５％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ／５５％ＣＯ２にて４５.０ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、４.６ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後の第２化合物であった。
【０４１１】
実施例１１．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
１１Ａを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該混合物を濃縮し、その粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例１１（２４ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.００（ｓ，１Ｈ）、９.１９−９.１３（ｍ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.８０−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.８、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｑ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５（ｄｔ，Ｊ＝１５.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.８５（ｍ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８９分（方法Ａ）；
【０４１２】
実施例１２
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１０７】
0006479763.tif 000141
【０４１３】
実施例１２．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
中間体２４（０.０５０ｇ、０.０７６ミリモル）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０.０１４ｇ、０.１１５ミリモル）および炭酸セシウム（０.０７５ｇ、０.２２９ミリモル）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１；３ｍＬ）に加え、１５分間脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８.８２ｍｇ、７.６３マイクロモル）を加え、その混合物全体を１２０℃で１５分間光照射に付した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗物質を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、その後で濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥した。実施例１２（２０ｍｇ、４３％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，２Ｈ）、７.９５−７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.０、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.９８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９０分（方法Ｂ）；
【０４１４】
実施例１３
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１０８】
0006479763.tif 000142
【０４１５】
実施例１３．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例１３は、実施例１２を、２５％ＩＰＡ／ＣＯ２にて７５.０ｍＬ／分、および１００バールで用いる、ＯＪ−Ｈカラム、２ｘ２５ｃｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後の第１化合物であり、白色固体（１５ｍｇ、２１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，２Ｈ）、７.９０−７.７２（ｍ，５Ｈ）、７.７３−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、４.４１−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、７.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.２８分（方法Ａ）；
【０４１６】
実施例１４
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１０９】
0006479763.tif 000143
【０４１７】
実施例１４は、実施例１２を、２５％ＩＰＡ／ＣＯ２にて７５.０ｍＬ／分、および１００バールで用いる、ＯＪ−Ｈカラム、２ｘ２５ｃｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後の第２化合物であり、白色固体（１２ｍｇ、１７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，２Ｈ）、７.８７−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、４.４０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８７（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.２７分（方法Ａ）；
【０４１８】
実施例１５
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１０】
0006479763.tif 000144
【０４１９】
１５Ａ．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
１５Ａは、実施例１２においてピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを用い、同様にして白色固体として得た。
【０４２０】
実施例１５．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
実施例１５は、１５Ａ（１２６ｍｇ）を、３０％（１：１）ＭｅＣＮ−ＩＰＡ−０.１％ＤＥＡ（ｖ／ｖ）／７０％ＣＯ２にて６５.０ｍＬ／分、１５０バールおよび３５℃で用いる、ＯＪ−Ｈカラム、２ｘ２５ｃｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付し、つづいて５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてｔ−ブチルエステルを加水分解に供し、逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させた後に白色固体（１５ｍｇ、２４％）として得られる前期に溶出する化合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１.０１（ｓ，１Ｈ）、９.２１−９.１２（ｍ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.９７−７.８３（ｍ，５Ｈ）、７.７９−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｑｄ，Ｊ＝６.４、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.２、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｑｄ，Ｊ＝７.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３−２.９２（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３５分（方法Ａ）；
【０４２１】
実施例１６
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１１】
0006479763.tif 000145
【０４２２】
実施例１６．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−シアノピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
実施例１６は、１５Ａ（１２６ｍｇ）を、３０％（１：１）ＭｅＣＮ−ＩＰＡ−０.１％ＤＥＡ（ｖ／ｖ）／７０％ＣＯ２にて６５.０ｍＬ／分、１５０バールおよび３５℃で用いる、ＯＪ−Ｈカラム、２ｘ２５ｃｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付し、つづいて５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてｔ−ブチルエステルを加水分解に供し、逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させた後に白色固体（１６ｍｇ、２６％）として得られる後期に溶出する化合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０１（ｓ，１Ｈ）、９.２０−９.１２（ｍ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.９５−７.８２（ｍ，５Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.２、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｑｄ，Ｊ＝８.０、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.９５（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３７分（方法Ａ）；
【０４２３】
実施例１７
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１１２】
0006479763.tif 000146
【０４２４】
１７Ａ．  ５−（ピリミジン−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン：
５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（０.３０ｇ、０.９６ミリモル）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０.１８ｇ、１.４４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.９４ｇ、２.８８ミリモル）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１；１２ｍＬ）を含むマイクロ波用バイアルに加え、１５分間脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１１１ｇ、０.０９６ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で一夜加熱し、その後でＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｂｏｃ基をＭｅＯＨ（２.０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１２.０１ｍＬ、４８.０ミリモル）で処理することで除去した。１時間後、その反応混合物を濃縮して乾固させた。得られた残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。遊離塩基をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＭｎＯ２（１.５０４ｇ、１７.３０ミリモル）で処理した。その反応混合物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濃縮して１７Ａを褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４２５】
１７Ｂ．  ４−（２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
キラル中間体１９（０.０５８ｇ、０.２３９ミリモル）、１７Ａ（０.０５０ｇ、０.２３９ミリモル）および中間体１（０.０４９ｇ、０.２３９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（０.４７８ｍＬ）を含む圧力バイアルに加え、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾固させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４２６】
１７Ｃ．  ４−（（１Ｓ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：１７Ｃは、１７Ｂを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に最初に溶出するジアステレオマーとして単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４２７】
実施例１７．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
１７Ｃを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、濃縮して、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて実施例１７（９.２ｍｇ、３工程にわたり１２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.８５（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.８３−８.８０（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｔｄ，Ｊ＝８.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.６５−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.８、７.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３−２.８４（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.２４分（方法Ａ）；
【０４２８】
実施例１８
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１１３】
0006479763.tif 000147
【０４２９】
１８Ａ．  ４−（（１Ｒ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
１８Ａは１７Ｂを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後の２番目に溶出するジアステレオマーとして単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４３０】
実施例１８．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
１８Ａを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて実施例１８（８.１ｍｇ、３工程にわたり１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.８８（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，２Ｈ）、７.９２−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、６.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.７、８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５−２.８８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４３分（方法Ａ）；
【０４３１】
実施例１９〜実施例２９は、実施例１７におけるスズキカップリング工程にてピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに適切なボロン酸またはボロナートを、ウギ反応にて適切なイソニトリルを用い、同様にして調製された。
【０４３２】
実施例１９
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１４】
0006479763.tif 000148
【０４３３】
該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に初期に溶出するジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９２（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｑ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.６、８.２、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.６８分（方法Ａ）；
【０４３４】
実施例２０
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１５】
0006479763.tif 000149
【０４３５】
該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に後期に溶出するジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.８８（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｑ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄｄ，Ｊ＝２.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.６、８.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.８７分（方法Ａ）；
【０４３６】
実施例２１
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１６】
0006479763.tif 000150
【０４３７】
該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に初期に溶出するジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.６６（ｍ，５Ｈ）、７.６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、６.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.２６（ｍ，１Ｈ）、３.０１−２.９４（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９４分（方法Ｂ）；
【０４３８】
実施例２２
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１７】
0006479763.tif 000151
【０４３９】
該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に後期に溶出するジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.６６（ｍ，５Ｈ）、７.６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、６.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.２６（ｍ，１Ｈ）、３.０１−２.９４（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.１４分（方法Ｂ）；
【０４４０】
実施例２３
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１８】
0006479763.tif 000152
【０４４１】
該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に初期に溶出するジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９２（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.６８（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，５Ｈ）、３.１３−３.０３（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.８８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.２３分（方法Ｂ）；
【０４４２】
実施例２４
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１９】
0006479763.tif 000153
【０４４３】
該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に後期に溶出するジアステレオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８７（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６８（ｍ，５Ｈ）、７.４９−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、５.９１−５.８０（ｍ，２Ｈ）、４.２５−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８０−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.１５−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８６（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４３分（方法Ｂ）；
【０４４４】
実施例２５
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル
【化１２０】
0006479763.tif 000154
【０４４５】
実施例２５は、実施例６について上記されるように、スズキ反応工程にてＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりにピリミジン−５−イルボロン酸を、ウギ反応工程にて中間体１の代わりに中間体２を用いて製造された。該化合物は、３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２にて７５.０ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）５−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを利用するキラル精製に付した後に初期に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０６（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、９.２０−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，２Ｈ）、８.０１−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、４.４９−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.９６（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.３４分（方法Ｂ）；
【０４４６】
実施例２６
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル
【化１２１】
0006479763.tif 000155
【０４４７】
実施例２６は、実施例６について上記されるように、スズキ反応工程にてＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりにピリミジン−５−イルボロン酸を、ウギ反応工程にて中間体１の代わり中間体２を用いて製造された。該化合物は、３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２にて７５.０ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）５−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを利用するキラル精製に付した後に初期に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０６（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，２Ｈ）、８.０２−７.７４（ｍ，７Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、４.４９−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.０、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.９４（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.３５分（方法Ｂ）；
【０４４８】
実施例２７
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル・ＴＦＡ塩
【化１２２】
0006479763.tif 000156
【０４４９】
実施例２７は、実施例２６において、スズキ反応工程にてピリミジン−５−イルボロン酸の代わりにＮ−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを用いて同様にして製造された。該化合物は、３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２にて７５.０ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）５−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを利用するキラル精製に付した後に初期に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０５（ｓ，１Ｈ）、９.２０−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.１５−８.１０（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、４.５０−４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.４、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０１−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.４０分（方法Ｂ）；
【０４５０】
実施例２８
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル
【化１２３】
0006479763.tif 000157
【０４５１】
実施例２８は、実施例２６において、ウギ反応工程にてカルボン酸の中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いて同様にして調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した後に初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８９（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８７−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２３（ｍ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７０（ｍ，５Ｈ）、３.６５−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９４−２.８３（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.０５分（方法Ｂ）；
【０４５２】
実施例２９
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル
【化１２４】
0006479763.tif 000158
【０４５３】
実施例２９は、実施例２６において、ウギ反応工程にてカルボン酸の中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いて同様にして調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した後に後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８４（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.８７−８.７８（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０−７.６２（ｍ，５Ｈ）、７.４４−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２０（ｍ，２Ｈ）、５.８４−５.７４（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.６０（ｍ，６Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.２８分（方法Ｂ）；
【０４５４】
表３に列挙される実施例は、実施例１２について上記されるように、スズキ反応において、ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに適切なボロナート／ボロン酸を用いて製造された。
【化１２５】
0006479763.tif 000159
【０４５５】
【表５−１】
0006479763.tif 000160
【表５−２】
0006479763.tif 000161
【表５−３】
0006479763.tif 000162
【表５−４】
0006479763.tif 000163
【表５−５】
0006479763.tif 000164
【表５−６】
0006479763.tif 000165
【０４５６】
実施例４４
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１２６】
0006479763.tif 000166
【０４５７】
実施例４４．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
実施例４５は、実施例１２において、スズキ反応にてＮ−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを利用して同様にして製造された。該化合物は、３５％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（２：１）／６５％ＣＯ２にて７０.０ｍＬ／分、１００バールおよび３５℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム、２１ｘ２５０ｍｍを利用するキラル精製に付し、つづいて脱保護し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付し、凍結乾燥させた後に白色固体として得られる、最初に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｑ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄｄ，Ｊ＝２.２、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.６３（ｍ，７Ｈ）、７.４６−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、４.４６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、８.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５８分（方法Ａ）；
【０４５８】
実施例４５
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１２７】
0006479763.tif 000167
【０４５９】
実施例４５．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１２において、スズキ反応にてＮ−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを利用し、同様にして製造された。該化合物は、３５％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（２：１）／６５％ＣＯ２にて７０.０ｍＬ／分、１００バールおよび３５℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム、２１ｘ２５０ｍｍを利用するキラル精製に付し、つづいて脱保護し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付し、凍結乾燥させた後に白色固体として得られる、２番目に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.１１−９.０３（ｍ，１Ｈ）、８.７６（ｑ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.６４（ｍ，７Ｈ）、７.４７−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、４.４３−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５９分（方法Ａ）；
【０４６０】
実施例４６
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１２８】
0006479763.tif 000168
【０４６１】
実施例４６．  ４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例６において、スズキ反応にてピリミジン−５−イルボロン酸を利用し、アミドカップリング工程にて中間体９の代わりに中間体１６を用いて同様にして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８１（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，２Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、４.３１−４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１３分（方法Ｂ）；
【０４６２】
実施例４７
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１２９】
0006479763.tif 000169
【０４６３】
実施例４７．  ４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例６において、スズキ反応にてＮ−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを利用し、カップリング工程にて中間体９の代わりに中間体１６を用いて同様にして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｑ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝２.２、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、４.３１−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄｔ，Ｊ＝１５.５、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.５６分（方法Ｂ）；
【０４６４】
次の表４に示される実施例は、実施例１と同様にして、適切な置換イミン（中間体４、４Ｃ−４Ｔ、５、５Ｂまたは５Ｃ）、置換ヘテロ環式カルボン酸（中間体８−１７または１９−２３）およびイソニトリル（中間体１または２）からなる多成分系ウギ反応を利用して調製された。キラル分離は、指示されるように、後期の中間体をキラルＨＰＬＣに供し、つづいて脱保護および精製に付して実施された。
【０４６５】
【化１３０】
0006479763.tif 000170
【０４６６】
【表６−１】
0006479763.tif 000171
【表６−２】
0006479763.tif 000172
【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
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【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【０４６７】
ａ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ（２０％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ／８０％ＣＯ２、３５.０ｍＬ／分、１５０バールＢＰ、３５℃で用いる）
ｂ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ（３０％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ／７０％ＣＯ２、８５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、４０℃を用いる）
ｃ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、８５.０ｍＬ／分、１５０バールＢＰ、３５℃を用いる）
ｄ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２、４５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、３５℃を用いる）
ｅ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２１ｘ２００ｍｍ  ＩＤ、５μｍ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２、７０.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、４０℃を用いる）
【０４６８】
実施例８８
（Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１３１】
0006479763.tif 000192
【０４６９】
８８Ａ．  ４−（５−モルホリノ−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
中間体４Ｆ（０.８５５ｇ、３.９５ミリモル）および中間体１（０.８０３ｇ、３.９５ミリモル）／バイアルに、ＴＦＡ（０.４９６ｇ、４.３５ミリモル）／ＤＣＭ（６.５９ｍＬ）を添加した。一夜攪拌した後、反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４７０】
８８Ｂ．  ４−（５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
８８Ａ（０.７ｇ、１.３１２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、それにＮａＢＨ４（０.２９８ｇ、７.８７ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。生成物をさらに精製することなく次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４７１】
８８Ｃ．  （Ｒ）−４−（５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
この中間体は、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２にて８５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰおよび４０℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを利用するキラルＳＦＣ精製に付した後に初期に溶出するエナンチオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９９−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.７６（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.９２（ｍ，４Ｈ）、２.９３−２.７６（ｍ，３Ｈ）、１.６４−１.５５（ｍ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４７２】
８８Ｄ．  （Ｓ）−４−（５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
この中間体は、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２にて８５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰおよび４０℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを利用するキラルＳＦＣ精製に付した後に後期に溶出するエナンチオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.００（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｓ，２Ｈ）、３.８１−３.６４（ｍ，４Ｈ）、３.３４−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８２（ｍ，４Ｈ）、２.８１−２.６４（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４７３】
実施例８８．  （Ｒ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
バイアル中の中間体１３（１５.４０ｍｇ、０.０６４ミリモル）および８８Ｃ（２８ｍｇ、０.０６４ミリモル）／ＤＭＦ（０.２５ｍＬ）を０℃に冷却し、それにＴ３Ｐ／５０％ＥｔＯＡｃ（０.０５４ｍＬ、０.１９２ミリモル）およびピリジン（０.０２１ｍＬ、０.２５６ミリモル）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、その後でＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理することで、ｔ−ブチルエステルを除去した。反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、凍結乾燥させて実施例８８（１４ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４６−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，６Ｈ）、３.２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.０８分（方法Ａ）；
【０４７４】
実施例８９
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１３２】
0006479763.tif 000193
【０４７５】
実施例８９．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
該化合物は、実施例８８において、最終アミドカップリング工程にて、８８Ｃの代わりに８８Ｄを用いて同様にして調製され、白色固体（２９ｍｇ、４８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ：８.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.７３（ｍ，６Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８−３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.９３−２.８３（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.１１分（方法Ａ）；
【０４７６】
実施例９０
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１３３】
0006479763.tif 000194
【０４７７】
実施例９０．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
該化合物は、実施例８９において、最終アミドカップリング工程にて、中間体１３の代わりに中間体９を用いて同様にして調製され、白色固体（１３ｍｇ、３８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ：８.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、４.７６−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.１６−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.７７（ｍ，４Ｈ）、３.２６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.６３分（方法Ａ）；
【０４７８】
実施例９１
（Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１３４】
0006479763.tif 000195
【０４７９】
実施例９１．  （Ｓ）−４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−モルホリノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
該化合物は、実施例８９において、最終アミドカップリング工程にて、中間体１３の代わりに中間体１７を用いて同様にして調製され、白色固体（１２ｍｇ、５９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ：８.４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.１６−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１３−２.８４（ｍ，４Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.９５分（方法Ａ）；
【０４８０】
実施例９２
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１３５】
0006479763.tif 000196
【０４８１】
実施例９２．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
該化合物は、実施例８８において、アミドカップリング工程にて、中間体３６より出発し、中間体１７を利用して同様にして調製され、白色固体（１８ｍｇ、５４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，４Ｈ）、７.４７−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.００（ｓ，１Ｈ）、３.６４−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.１７−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.９８−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.２１−１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.８４（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.１６分（方法Ａ）；
【０４８２】
実施例９３
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１３６】
0006479763.tif 000197
【０４８３】
９３Ａ．  ２−（４−イソシアノフェニル）オキサゾール：
４−（オキサゾール−２−イル）アニリン・塩酸塩（１.０ｇ、５.０９ミリモル）をギ酸（１.３４３ｍＬ、３５.６ミリモル）に溶かし、ギ酸ナトリウム（０.０６９ｇ、１.０１７ミリモル）で処理し、１４時間攪拌し、その後で氷水でクエンチした。白色固体を濾過で集め、水で濯ぎ、減圧下、５０℃で５時間乾燥させた。オキシ塩化リン（０.５４５ｍＬ、５.８５ミリモル）／ジオキサン（５.１０ｍＬ）を、０℃でホルムアミドおよびＤＩＰＥＡ（３.５５ｍＬ、２０.３４ミリモル）／ジオキサン（２.５５ｍＬ）に滴下して加えた。室温で１８時間攪拌した後、該反応物を冷希釈したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。固体を濾過で集め、水で洗浄し、減圧下で風乾させた。そのイソニトリル（６３８ｍｇ、７４％）は十分に純粋であるが、その後の反応に用いるのにさらに精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４８４】
実施例９３．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：セプタム蓋式の圧力バイアルに、中間体４Ｅ（０.０５０ｇ、０.１９４ミリモル）、中間体１３（０.０４７ｇ、０.１９４ミリモル）、９３Ａ（０.０３３ｇ、０.１９４ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.３８９ｍＬ）を充填し、５０℃で攪拌した。２０時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、凍結乾燥させて実施例９３（３５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１６（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、４.３１−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.０９（ｍ，４Ｈ）、２.８４−２.７８（ｍ，７Ｈ）、２.６３−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７３（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８０分（方法Ｂ）；
【０４８５】
【化１３７】
0006479763.tif 000198
【０４８６】
表５に列挙される実施例は、実施例９３について上記されるように、イソニトリルを調製する際に、４−（オキサゾール−２−イル）アニリン・塩酸塩の代わりに、適切なアニリンを用いて調製された。
【０４８７】
【表７−１】
0006479763.tif 000199
【表７−２】
0006479763.tif 000200
【表７−３】
0006479763.tif 000201
【０４８８】
実施例９８
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１３８】
0006479763.tif 000202
【０４８９】
実施例９８．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例９３において、イソニトリルを調製する際に４−（オキサゾール−２−イル）アニリン・塩酸塩の代わりに４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンを用い、ウギ反応にて中間体９を用いて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９１（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、６.５、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、４.６１−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.１４−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.０７（ｍ，５Ｈ）、２.８６−２.８０（ｍ，６Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.１２−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、８.１Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.０９分（方法Ｂ）；
【０４９０】
実施例９９
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１３９】
0006479763.tif 000203
【０４９１】
実施例９９．  Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
ＤＩＰＥＡ（０.１６８ｍＬ、０.９６１ミリモル）を実施例４８のラセミ体（０.１４ｇ、０.１６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０３２ｇ、０.２４ミリモル）、ＥＤＣ（０.０４６ｇ、０.２４ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（０.０５１ｇ、０.９６ミリモル）のＤＭＦ（１.６０２ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。１６時間攪拌した後、該反応物を濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、実施例９９（１０１ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.７５（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、４.５４−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.２１−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.０６（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.７２（ｍ，６Ｈ）、２.６６−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.７１（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.０１分（方法Ｂ）；
【０４９２】
実施例１００
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１４０】
0006479763.tif 000204
【０４９３】
実施例１００．  （（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例９９を、３０％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ（０.１％）／７０％ＣＯ２にて７０.０ｍＬ／分、１００バールおよび３５℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後に初期に溶出するエナンチオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.４４（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.０５（ｍ，３Ｈ）、２.８４（ｓ，６Ｈ）、２.８２−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.１７分（方法Ｂ）；
【０４９４】
実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１４１】
0006479763.tif 000205
【０４９５】
実施例１０１．  （（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例９９を、３０％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ（０.１％）／７０％ＣＯ２にて７０.０ｍＬ／分、１００バールおよび３５℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後に後期に溶出するエナンチオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.８０−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.０６−２.８９（ｍ，７Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｔ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９−１.９６（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.１５分（方法Ｂ）；
【０４９６】
実施例１０２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１４２】
0006479763.tif 000206
【０４９７】
１０２Ａ．  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、中間体４Ａ（０.２５０ｇ、０.９７１ミリモル）、中間体９（２３５ｍｇ、０.９７１ミリモル）、商業的に利用可能な１−ブロモ−４−イソシアノベンゼン（０.１７７ｇ、０.９７１ミリモル）およびＭｅＯＨ（１.９４ｍＬ）を充填し、５０℃で攪拌した。２０時間後、反応物を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１０２Ａ（１９２ｍｇ、２９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８０／６８２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｂｒ同位体；
【０４９８】
実施例１０２．  Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩：
１０２Ａ（０.０４０ｇ、０.０５９ミリモル）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０.０２１ｇ、０.０７ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.０５７ｇ、０.１７６ミリモル）のＤＭＥ（２ｍＬ）／水（０.４００ｍＬ）中攪拌懸濁液をアルゴンで１５分間脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６.７９ｍｇ、５.８７マイクロモル）を加え、その混合物を１２０℃で２０分間光照射に付した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再び抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理してＢｏｃ基を除去し、その後で濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて白色固体（１４ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，４Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、４.５５−４.５１（ｍ，１Ｈ）、４.２１−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，６Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.５４分（方法Ｂ）；
【０４９９】
実施例１０３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１４３】
0006479763.tif 000207
【０５００】
実施例１０３．  （Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１０２を、３０−５０％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ（０.１％）／ＣＯ２にて７０.０ｍＬ／分、１００バールおよび３５℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後に初期に溶出するエナンチオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、４.５７−４.４９（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.１２（ｍ，４Ｈ）、３.０８−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７９（ｍ，６Ｈ）、２.７４−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６７分（方法Ｂ）；
【０５０１】
実施例１０４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１４４】
0006479763.tif 000208
【０５０２】
実施例１０４．  （Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１０２を、３０−５０％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ（０.１％）／ＣＯ２にて７０.０ｍＬ／分、１００バールおよび３５℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを利用するキラルＨＰＬＣ分離に付した後に後期に溶出するエナンチオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５２（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.０７（ｍ，４Ｈ）、３.０３−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.７２（ｍ，７Ｈ）、２.６６−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６７分（方法Ｂ）；
【０５０３】
実施例１０５
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩
【化１４５】
0006479763.tif 000209
【０５０４】
１０５Ａ．  ４−イソシアノベンゾニトリル：１０５Ａは、中間体１において、４−アミノ安息香酸tert−ブチルの代わりに４−アミノベンゾニトリルを用いて、同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７−７.７７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０５０５】
１０５Ｂ．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、中間体４Ａ（０.３００ｇ、１.１７ミリモル）、中間体９（２８２ｍｇ、１.１７ミリモル）、１０５Ａ（０.１４９ｇ、１.１７ミリモル）およびＭｅＯＨ（２.３３ｍＬ）を充填し、６０℃で攪拌した。２０時間経過した後、反応物を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１０５Ｂ（１８３ｍｇ、２５％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５０６】
実施例１０５．  Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩：
１０５Ｂ（０.１８３ｇ、０.２９２ミリモル）およびアジ化トリメチルスズ（０.１２０ｇ、０.５８４ミリモル）をトルエン（４.８６ｍＬ）に加え、１１５℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）で処理した。１時間経過した後、反応混合物を濃縮した。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、実施例１０５（２３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２−７.８２（ｍ，４Ｈ）、７.５３（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６、８.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６−３.０６（ｍ，５Ｈ）、２.８２（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，６Ｈ）、２.７６−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.１２−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７６（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.３８分（方法Ｂ）；
【０５０７】
実施例１０６
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１４６】
0006479763.tif 000210
【０５０８】
１０６Ａ．  ４−（５−（２−メチル−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、中間体４Ｒ（０.６５２ｇ、２.１９ミリモル）、中間体１（０.４４６ｇ、２.１９ミリモル）およびＤＣＭ（無水物）（２.０ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（０.１６８ｍＬ、２.１９ミリモル）のＤＣＭ（無水物）（２.３８ｍＬ）中溶液を添加し、該バイアルに蓋をし、中身を５０℃で加熱した。４８時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、蒸発させて１０６Ａ（２１８ｍｇ、１６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５０９】
１０６Ｂ．  ４−（５−（２−メチル−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル（トリフルオロアセトアミド脱保護）：
ＮａＢＨ４（０.１３４ｇ、３.５６ミリモル）を、１０６Ａ（０.２１８ｇ、０.３５５ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１１.０８ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を２５℃で２日間攪拌し、その後で水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。有機層を再びＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物（０.０７５ｇ、０.１４５ミリモル、収率４０.８％）は十分に純粋であり、さらに精製することなく次の反応に持ち越された。
【０５１０】
実施例１０６．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
ＤＩＰＥＡ（０.０５４ｍＬ、０.３０８ミリモル）を、１０６Ｂ（０.０４０ｇ、０.０７７ミリモル）、中間体９（０.０２８ｇ、０.１１６ミリモル）、ＥＤＣ（０.０３０ｇ、０.１５４ミリモル）およびＨＯＢｔ（０.０２４ｇ、０.１５４ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に添加した。３日後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１.０Ｍ  ＨＣｌ溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。３時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物（１０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８９（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８４（ｍ，４Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｔｄ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、４.５８−４.５２（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７−３.０１（ｍ，４Ｈ）、２.７９−２.７３（ｍ，４Ｈ）、２.７２−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.７８分（方法Ｂ）；
【０５１１】
実施例１０７
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１４７】
0006479763.tif 000211
【０５１２】
実施例１０７．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２−メチル−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１０６において、アミドカップリング工程にて中間体９の代わりに中間体１３を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、４.３０−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４−３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.５８（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.７８分（方法Ｂ）；
【０５１３】
実施例１０８
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１４８】
0006479763.tif 000212
【０５１４】
１０８Ａ．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
商業的に利用可能な１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル（０.３０ｇ、１.９０ミリモル）／ＤＣＭ（無水物）（６０ｍＬ）に、ＭｎＯ２（２.９７ｇ、３４.１ミリモル）を少しずつ添加し、該混合物を外界温度で一夜攪拌した。その反応混合物をＤＣＭの助けを借りてセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、蒸発させ、オフホワイト固体として得た。イミンの中間体９（０.４５８ｇ、１.９０ミリモル）および中間体１（０.３８５ｇ、１.９０ミリモル）をＭｅＯＨ（３.７９ｍＬ）に加え、５０℃で１８時間攪拌した。固体を濾過で集め、冷ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて１０８Ａ（０.３８５ｇ、０.６４１ミリモル、収率３３.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５１５】
実施例１０８．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
１０９Ａ（０.０５０ｇ、０.０８３ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、反応混合物を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、実施例１０９（２２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８２（ｍ，５Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０−７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.６０−４.４２（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.０５（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９９分（方法Ｂ）；
【０５１６】
実施例１０９
４−（５−（アミノメチル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１４９】
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【０５１７】
実施例１０９．  ４−（５−（アミノメチル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
ラネーニッケル（水中スラリー）（９.７７ｍｇ、０.１６６ミリモル）を、１０８Ａ（０.１００ｇ、０.１６６ミリモル）のアンモニア性ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加え、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）に供した。１８時間後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで３時間処理し、濃縮し、逆相プレパラティブに付して精製し、凍結乾燥させて、実施例１０９（３９ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８８（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.４５（ｔｄ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.５３−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、３.１９−３.０３（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.２５分（方法Ｂ）；
【０５１８】
実施例１１０
４−（５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１５０】
0006479763.tif 000214
【０５１９】
実施例１１０．  ４−（５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
中間体２４（５０ｍｇ、０.０７６ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、濃縮して逆相プレパラティブに付して精製し、凍結乾燥させて実施例１１０（３２ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９２（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.６９−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.３８−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１５−２.９９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９８／６００（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｒ同位体）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.８８分（方法Ｂ）；
【０５２０】
実施例１１１
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１５１】
0006479763.tif 000215
【０５２１】
実施例１１１．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
Ｋ２ＣＯ３（０.１０６ｇ、０.７６３ミリモル）、２−アミノエタノール（０.０１９ｇ、０.３０５ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−３,６−ジメトキシ−[１,１’−biフェニル]−２−イル）ホスフィン（０.０１５ｇ、０.０３１ミリモル）および トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６.９９ｍｇ、７.６３マイクロモル）を含むバイアルにアルゴンをパージした。中間体２４（０.１００ｇ、０.１５３ミリモル）、ｔ−ブタノール（１.８６２ｍＬ）、ＤＭＦ（１.０ｍＬ）および酢酸（１滴）を含む分離バイアルをその液体にアルゴンを１０分間通してパージした。次に、その中身を最初のバイアルに迅速に加え、アルゴンをフラッシュして流し、該バイアルに栓をして１１０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブに付して精製した。ｔ−ブチルエステルを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで３時間処理することで除去し、濃縮し、その粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、白色固体（５ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９１（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.７８−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｔｄ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、４.５０−４.３５（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８−２.７５（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.０５分（方法Ｂ）；
【０５２２】
実施例１１２
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１５２】
0006479763.tif 000216
【０５２３】
１１２Ａ．  ４−（（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル：
ＮａＩ（０.０５２ｇ、０.３４４ミリモル）を５−ヒドロキシイソキノリン（０.５００ｇ、３.４４ミリモル）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０.９６２ｇ、３.４４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２.２４５ｇ、６.８９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、９０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製して褐色油を得た。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＰｔＯ２（０.０３９ｇ、０.１７２ミリモル）で処理し、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下で攪拌することでそのヘテロ環式環を還元した。１８時間経過した後、スラリーをセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。この物質をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、酸化マンガン（ＩＶ）（５.３９ｇ、６２.０ミリモル）で処理し、得られた懸濁液を２０時間攪拌した。該スラリーをセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮してアンバー色油を得、それをそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５２４】
実施例１１２．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１におけるウギ反応にて、中間体３の代わりに１１２Ａを用いて同様にして調製され、白色固体（８９ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.００（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.０９−６.９７（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｄｔ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９−４.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.０７−３.００（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｄｔ，Ｊ＝６.９、３.５Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.５５分（方法Ｂ）；
【０５２５】
実施例１１３
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１５３】
0006479763.tif 000217
【０５２６】
実施例１１３．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
実施例１１３は、実施例１１２において５−ヒドロキシイソキノリンをアルキル化する際に４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの代わりにメタンスルホン酸２−メトキシエチルを用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９６（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.９７（５重項，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１６−４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.０４分（方法Ｂ）；
【０５２７】
実施例１１４および実施例１１５
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸、および
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１５４】
0006479763.tif 000218
【０５２８】
実施例１１４および実施例１１５は、実施例１１３におけるウギ反応工程にて中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いて同様にして調製された。実施例１１４は逆相プレパラティブＨＰＬＣでの操作の間に前期に溶出するジアステレオマーとして得られ、一方で実施例１１５は後期に溶出するジアステレオマーであった。
【０５２９】
実施例１１４．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、７.８、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７８−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.０３（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.８３分（方法Ｂ）；
【０５３０】
実施例１１５．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.４９（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６−５.８０（ｍ，２Ｈ）、４.２４−４.１７（ｍ，３Ｈ）、４.０９−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７８−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.１５−３.０８（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９８分（方法Ｂ）；
【０５３１】
実施例１１６
２−（４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）酢酸エチル・ＴＦＡ塩
【化１５５】
0006479763.tif 000219
【０５３２】
１１６Ａ．  ２−（４−（５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）酢酸エチル・２ＴＦＡ：
ＰＯＣｌ３（０.０５２ｍＬ、０.５６１ミリモル）を中間体６（０.２００ｇ、０.５６１ミリモル）および２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル（０.１１１ｇ、０.６１８ミリモル）の−１５℃でのピリジン（２.０ｍＬ）中混合物に３０分間にわたって滴下して加え、次に徐々に室温にまで加温した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｘ）、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この物質、Ｎ−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（０.２２１ｇ、０.８４２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.５４９ｇ、１.６８４ミリモル）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１；１２ｍＬ）に加え、１５分間脱気処理に付した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６５ｇ、０.０５６ミリモル）を添加し、その混合物全体を１２０℃で１５分間光照射に付した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗物質を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理してＢｏｃ基を除去し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、濃縮して１１６Ａ（０.０９０ｇ、０.１２８ミリモル、収率２３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５３３】
実施例１１６．  ２−（４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）酢酸エチル・ＴＦＡ塩：
１−プロパンホスホン酸環状無水物（０.２４２ｇ、０.３８１ミリモル）を、１１６Ａ（０.０９０ｇ、０.１９０ミリモル）、中間体９（０.０４６ｇ、０.１９０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１００ｍＬ、０.５７１ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液に添加した。２時間後、反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６９（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｑ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、４.４８−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２２−１.１３（ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.４２分（方法Ｂ）；
【０５３４】
実施例１１７
２−（４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）酢酸・ＴＦＡ塩
【化１５６】
0006479763.tif 000220
【０５３５】
実施例１１７．  ２−（４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）酢酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物（１３２ｍｇ、０.１９ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム・一水和物（２８ｍｇ、０.６７ミリモル、３.５当量）で処理した。１８時間攪拌した後、反応物を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６８（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−８.１０（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、４.４６−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.０６（ｄｄ，Ｊ＝７.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.８３分（方法Ｂ）；
【０５３６】
実施例１１８
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１５７】
0006479763.tif 000221
【０５３７】
１１８Ａ．  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：
水酸化リチウム。一水和物（０.１５６ｇ、３.７１ミリモル）を中間体２７（０.５００ｇ、１.２３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５.００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.５００ｍＬ）中溶液に室温で添加した。１８時間後、有機物を濃縮し、残りの水層を氷水で処理した。該溶液を１０％クエン酸溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色泡沫体（３３２ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５３８】
実施例１１８．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
ＤＩＰＥＡ（０.０６７ｍＬ、０.３８４ミリモル）を１１８Ａ（０.０５０ｇ、０.１２８ミリモル）、アニリン（０.０１４ｇ、０.１５４ミリモル）およびＢＯＰ（０.０５７ｇ、０.１２８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に添加した。１時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理することでＢｏｃ基を除去し、その後で濃縮し、減圧下に一夜置いた。１−プロパンホスホン酸環状無水物（０.１２２ｇ、０.１９２ミリモル）をアミン・ＴＦＡ塩、中間体９（０.０３１ｇ、０.１２８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０６７ｍＬ、０.３８４ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍＬ）に添加した。２時間後、反応物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して直接精製し、凍結乾燥させて白色固体（１９ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４９（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１４（ｍ，３Ｈ）、７.０１−６.９３（ｍ，２Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、８.６、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.１１−２.９０（ｍ，４Ｈ）、２.７０−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.６２−１.４９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.６６分（方法Ｂ）；
【０５３９】
実施例１１９
５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化１５８】
0006479763.tif 000222
【０５４０】
実施例１１９は中間体６より出発して実施例１１８と同様にして調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した後に白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６１（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔｄ，Ｊ＝８.４、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.０４−６.９７（ｍ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、４.４６−４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.１６−２.９６（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５４／５５６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｂｒ同位体；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.０６９分（方法Ｂ）；
【０５４１】
実施例１２０
５−ブロモ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化１５９】
0006479763.tif 000223
【０５４２】
実施例１２０は、実施例１１８における最初のアミドカップリング工程の際に、アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）メタノールを用いて同様にして調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した後に白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５７（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.４２（ｍ，５Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，３Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、５.０３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.３４（ｍ，４Ｈ）、３.１５−２.９６（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８４／５８６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｂｒ同位体；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５７分（方法Ｂ）；
【０５４３】
実施例１２１
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化１６０】
0006479763.tif 000224
【０５４４】
実施例１２１は、１１８Ａより出発し、実施例１２０においてアニリンの代わりに（４−アミノフェニル）メタノールを用いて同様にして調製された。標記化合物は、３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２にて８５ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍを利用するキラル精製に付した後に初期に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４５（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.３１（ｍ，３Ｈ）、４.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.３、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｑ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.０６分（方法Ｂ）；
【０５４５】
実施例１２２
（Ｓ）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化１６１】
0006479763.tif 000225
【０５４６】
実施例１２２は１１８Ａより出発し、実施例１２０と同様にして調製された。該化合物は、３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２にて８５ｍＬ／分、１００バールおよび４０℃で用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍを利用するキラル精製に付した後に後期に溶出するエナンチオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４５（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.１３（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.３２（ｍ，３Ｈ）、４.００（ｄｔ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０９−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｑ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.０６分（方法Ｂ）；
【０５４７】
実施例１２３
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１６２】
0006479763.tif 000226
【０５４８】
１２３Ａ．  ５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン：
イソキノリン−５−オール（０.５００ｇ、３.４４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン樹脂（３.０ミリモル／グラム）（１.５ｇ、５.１７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（０.５２８ｇ、５.１７ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.０４５ｇ、５.１７ミリモル）を少しずつ添加した。一夜攪拌した後、該反応物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して順相クロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た。イソキノリンをＥｔＯＨに溶かし、ＰｔＯ２（０.０７８ｇ、０.３４４ミリモル）で処理し、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）に供した。１８時間後、触媒をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製した。アミンをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ＭｎＯ２（５.３９ｇ、６２.０ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、その反応混合物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濃縮し、得られた黄色油をそのまま次に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５４９】
実施例１２３．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、中間体９（０.０９５ｇ、０.３９４ミリモル）、１２４Ａ（０.０８０ｇ、０.３９４ミリモル）、中間体１（０.０８０ｇ、０.３９４ミリモル）およびＭｅＯＨ（無水物）（０.７８７ｍＬ）を充填し、５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、混合物を濃縮し、精製し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて白色固体（１２８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９８（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８−７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.８０−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.６４−６.５２（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、５.３２（５重項，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.３、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０−４.３５（ｍ，２Ｈ）、３.１５−２.９８（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.８９分（方法Ｂ）；
【０５５０】
実施例１２４
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１６３】
0006479763.tif 000227
【０５５１】
実施例１２４は、実施例１２３において、３−ヒドロキシオキセタンの代わりに（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールを用いて同様にして白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９９（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｔｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.０３−６.９７（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.４１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，２Ｈ）、３.０４−２.９９（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.１８分（方法Ｂ）；
【０５５２】
実施例１２５
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１６４】
0006479763.tif 000228
【０５５３】
１２５Ａ．  ５−（ピリミジン−５−イル）−１−（キノリン−６−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
中間体３１（５０ｍｇ、０.１４１ミリモル）および６−アミノキノリン（２０.２８ｍｇ、０.１４１ミリモル））の室温でのＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（０.３ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（０.０２０ｍＬ、０.２１５ミリモル）を滴下して加えた。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性褐色固体を濾過し、濾液を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１２５Ａ（１６ｍｇ、収率２３.６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５５４】
１２５Ｂ．  ５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ：１２５Ａ（１６ｍｇ、０.０３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（１：１）（１ｍＬ）中室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮して乾固させ、トルエンと１回共蒸発させて１２６Ｂ（１９.７ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５５５】
実施例１２５．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
１２５Ｂ（１９ｍｇ、０.０５０ミリモル）、中間体９（１２ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０４３ｍＬ、０.２４９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、５０％１−プロパンホスホン酸環状無水物／ＥｔＯＡｃ（０.０４４ｍＬ、０.０７５ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１２５（１３ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.２１（ｓ，１Ｈ）、９.０６−８.８２（ｍ，５Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２９−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.３４（ｍ，３Ｈ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）、４.７１−４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−２.９４（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８９分（方法Ａ）；
【０５５６】
表６に列挙される次の実施例は、実施例１２６における最初のアミド形成工程にて、適切なアミンを利用して同様にして調製された。エステルは、最終工程にて水酸化リチウムの条件下で対応するカルボン酸に変換された。
【０５５７】
【化１６５】
0006479763.tif 000229
【０５５８】
【表８−１】
0006479763.tif 000230
【表８−２】
0006479763.tif 000231
【表８−３】
0006479763.tif 000232
【表８−４】
0006479763.tif 000233
【０５５９】
実施例１３４および実施例１３５
（１Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩、および
（１Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１６６】
0006479763.tif 000234
【０５６０】
実施例１３４および１３５．  （Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩、および（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド ・ＴＦＡ塩：
実施例１３４および実施例１３５は、実施例１２６において中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いて同様にして調製され、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製された。
【０５６１】
実施例１３４（初期溶出ジアステレオマー）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.２９−９.１９（ｍ，１Ｈ）、８.９７−８.８４（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，４Ｈ）、７.７５−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，３Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.０２−２.８９（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７２分（方法Ａ）；
【０５６２】
実施例１３５（後期溶出ジアステレオマー）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.３２−９.１７（ｍ，１Ｈ）、８.９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.９２−７.７９（ｍ，４Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.１６（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０４−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７９分（方法Ａ）；
【０５６３】
実施例１３６
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ塩
【化１６７】
0006479763.tif 000235
【０５６４】
実施例１３６．  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ：
標記化合物は、実施例１２５において、中間体９の代わりに中間体３２を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，２Ｈ）、７.９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７.９２−７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３３.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.５９分（方法Ｃ）；
【０５６５】
実施例１３７
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ
【化１６８】
0006479763.tif 000236
【０５６６】
実施例１３７．  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ：
標記化合物は、実施例１２５において中間体９の代わりに中間体１７を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４.５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１１.１４（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８.３１−８.１１（ｍ，２Ｈ）、８.０４−７.８７（ｍ，４Ｈ）、７.８６−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.５９−７.３２（ｍ，３Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、４.４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.４５分（方法Ａ）；
【０５６７】
実施例１３８および実施例１３９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩、および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１６９】
0006479763.tif 000237
【０５６８】
実施例１３８および１３９．  （Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩、および（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：該化合物は、実施例１２６を、２３％メタノール−０.１％ＤＥＡ／７７％ＣＯ２、８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを用いるキラル分離に付して調製された。
【０５６９】
実施例１３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.８７（ｓ，１Ｈ）、９.４１−９.１４（ｍ，１Ｈ）、９.０５−８.８０（ｍ，３Ｈ）、８.０３−７.８２（ｍ，５Ｈ）、７.８１−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.５８−７.３７（ｍ，３Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.１１−２.９１（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７３分（方法Ａ）；
【０５７０】
実施例１３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.９５−１０.８３（ｍ，１Ｈ）、９.３４−９.１５（ｍ，１Ｈ）、９.０８−８.７９（ｍ，３Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，５Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、６.１１−５.９９（ｍ，１Ｈ）、４.７７−４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.１１−２.９０（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７１分（方法Ａ）；
【０５７１】
実施例１４０
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ塩
【化１７０】
0006479763.tif 000238
【０５７２】
１４０Ａ．  ２−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：
中間体２７（１７２ｍｇ、０.４２５ミリモル）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）（４２５μｌ、０.８５０ミリモル）と４０℃で一夜反応させた。溶媒を蒸発させ、残りの水性混合物を０.５Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、１４０Ａ（１５９ｍｇ、収率９６％）を黄色ガラス状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５７３】
１４０Ｂ．  １−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
１４０Ａ（１５９ｍｇ、０.４０７ミリモル）および４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミン（６４.４ｍｇ、０.４０７ミリモル））の室温でのＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（０.３ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（０.０４０ｍＬ、０.４２９ミリモル）を滴下して加えた。３０分経過した後、ＰＯＣｌ３（０.０２０ｍＬ）をさらに添加した。出発物質が消費されると、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、乾固させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（１：１）（１ｍＬ）中室温で１時間攪拌し、濃縮して乾固させ、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、１４０Ｂ（５５ｍｇ、収率２０％）を黄色泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９５（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.６３（ｓ，２Ｈ）、７.３９−７.１０（ｍ，３Ｈ）、５.３４（ｓ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８−３.３４（ｍ，６Ｈ）、３.２５−３.０１（ｍ，４Ｈ）、２.９４−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.１８−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５７４】
実施例１４０．  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ：
１４０Ｂ（１７ｍｇ、０.０２６ミリモル）、中間体１１（５.９３ｍｇ、０.０２３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、５０％１−プロパンホスホン酸環状無水物／ＤＭＦ（０.０１１ｍＬ、０.０３９ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜にわたって攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１４０（１１ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９４−７.７５（ｍ，５Ｈ）、７.６０（ｓ，３Ｈ）、７.５４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，４Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.６３−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.１０−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，４Ｈ）、３.２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.０８−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１３分（方法Ａ）；
【０５７５】
実施例１４１
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ
【化１７１】
0006479763.tif 000239
【０５７６】
実施例１４１．  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・２ＴＦＡ：
標記化合物は、実施例１４０において中間体１１のかに中間体９を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.６８（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.０７−６.８８（ｍ，２Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、４.５６−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.２１−２.９４（ｍ，５Ｈ）、２.７７−２.６０（ｍ，３Ｈ）、１.９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.９５分（方法Ｃ）；
【０５７７】
実施例１４２
４−（２−{[１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]カルボニル}−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸メチル・ＴＦＡ塩
【化１７２】
0006479763.tif 000240
【０５７８】
１４２Ａ．  １−{[４−（メトキシカルボニル）ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル]カルバモイル}−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル：
中間体３１（０.０３０ｇ、０.０８４ミリモル）、４−アミノビシクロ[２.２.２] オクタン−１−カルボン酸メチル・ＨＣｌ（０.０２２ｇ、０.１０１ミリモル）およびＴＥＡ（０.１１８ｍＬ、０.８４４ミリモル）の酢酸エチル（０.８４４ｍＬ）およびＤＭＦ（０.８４４ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物のＥｔＯＡｃ中５０重量％溶液（０.０７５ｍＬ、０.１２７ミリモル）を添加した。添加した後、反応物を室温に加温した。６時間後、４−アミノビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸メチル・ＨＣｌ（０.０２２ｇ、０.１０１ミリモル）、ＴＥＡ（０.１１８ｍＬ、０.８４４ミリモル）および１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥＡ中５０重量％溶液、０.０７５ｍＬ、０.１２７ミリモル）をさらに添加した。１６時間後、反応を停止させた。反応物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、１４２Ａ（０.０２４ｇ、収率４４％）をオフホワイト固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５７９】
実施例１４２．  １４２Ａは２工程で標記化合物に変換された。１２５Ｂに記載の操作に従ってＴＦＡでＢｏｃ脱保護を行い、つづいて実施例１２５に記載の操作に従って中間体９の酸とカップリングさせることで実施例１４２（０.００７６ｇ、収率５３.０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.９０−８.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８９−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，０.７５Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，０.２５Ｈ）、７.４８−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｂｓ，０.２５Ｈ）、５.８３（ｓ，０.７５Ｈ）、４.４０−４.２８（ｍ，１.５Ｈ）、４.２２−４.１３（ｍ，０.２５Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，０.２５Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.１２−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.８２（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.５７分（方法Ａ）；
【０５８０】
実施例１４３
４−（２−{[１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]カルボニル}−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸・１ＴＦＡ
【化１７３】
0006479763.tif 000241
【０５８１】
実施例１４２（０.００５０ｇ、６.６０マイクロモル）のメタノール（０.２７５ｍＬ）および水（０.０５５ｍＬ）の混合液中の透明無色の溶液に、１.０Ｍ  ＮａＯＨ（０.０１３ｍＬ、０.０１３ミリモル）を添加した。その透明溶液を室温で攪拌した。１時間後、反応物を５０℃にまで加温した。１時間後、１.０Ｍ  ＮａＯＨ（０.０１３ｍＬ、０.０１３ミリモル）をさらに加え、反応物を７０℃に加えた。３時間後、反応を停止させ、その反応物を冷却した。反応物を４：１  ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィーに付して直接精製し、それをつづいて濃縮および凍結乾燥の操作に付し、実施例１４３（０.００３２ｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.９１−８.８２（ｍ，３Ｈ）、８.００（ｓ，０.５Ｈ、ＮＨ）、７.９２−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，０.７５Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，０.２５Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒ．ｓ．，０.２５Ｈ）、５.８６（ｓ，０.７５Ｈ）、４.４３−４.３１（ｍ，１.５Ｈ）、４.２４−４.１５（ｍ，０.２５Ｈ）、３.９５−３.８７（ｍ，０.２５Ｈ）、３.１４−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.８６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.０２分；
【０５８２】
実施例１４４および実施例１４５
４−（２−{[１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]カルボニル}−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸・１ＴＦＡ（エナンチオマーＡ）、および
４−（２−{[１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]カルボニル}−５−（ピリミジン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−アミド）ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸・１ＴＦＡ（エナンチオマーＢ）
【化１７４】
0006479763.tif 000242
【０５８３】
１４３（０.０３５１ｇ、０.０５４ミリモル）のメタノール（２.２７１ｍＬ）および水（０.４５４ｍＬ）の混合液中の透明無色の溶液に、１.０Ｍ  ＮａＯＨ（０.２１８ｍＬ、０.２１８ミリモル）を添加した。その透明溶液を７０℃にまで加温した。４時間後、反応を停止させ、室温にまで冷却し、濃縮して白色残渣を得た。該残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。水層を１.０Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性にし、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。酸性にした後に有機層を集め、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、重さが０.０２９１ｇのオフホワイト固体（８５％）を得た。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μ、２５％ＭｅＯＨ−ＡＣＮ（１：１）／７５％ＣＯ２）に付してエナンチオマーを分離した。最初に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＡ）を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１４４（０.００５９ｇ、収率１４％、＞９５％ｅｅ）をオフホワイト固体として得た ２番目に溶出するエナンチオマー（エナンチオマーＢ）を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１４５（０.００４０ｇ、収率１０％、８０％ｅｅ）をオフホワイト固体として得た。
【０５８４】
表７に列挙される次の実施例は、実施例１２５における最終のアミドカップリング工程にて、中間体２８より出発し、アミド形成の際に適切なカルボン酸を利用し、Ｔ３Ｐの代わりにＨＡＴＵを用いて同様にして調製された（ライブラリーフォーマット）。最終化合物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、逆相クロマトグラフィーに付して精製した。
【化１７５】
0006479763.tif 000243
【０５８５】
【表９−１】
0006479763.tif 000244
【表９−２】
0006479763.tif 000245
【０５８６】
表８に列挙される実施例は、実施例１２において上記されるように製造された：ただし、ライブラリーフォーマットにおいて、スズキ反応ではピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに適切なボロナート／ボロン酸を用いることを条件とする。
【化１７６】
0006479763.tif 000246
【０５８７】
【表１０−１】
0006479763.tif 000247
【表１０−２】
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【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
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【表１０−６】
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【表１０−７】
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【表１０−８】
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【表１０−９】
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【表１０−１０】
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【表１０−１１】
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【表１０−１２】
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【表１０−１３】
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【表１０−１４】
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【表１０−１５】
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【表１０−１６】
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【表１０−１７】
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【表１０−１８】
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【０５８８】
実施例１８９
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１７７】
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【０５８９】
１８９Ａ．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル：
中間体２７（０.５５ｇ、１.３６０ミリモル）／ジオキサンに、ＨＣｌ（０.３４０ｍＬ、１.３６０ミリモル）／ジオキサンを添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を濃縮して乾固させた。そのアミンおよび中間体９（０.３２８ｇ、１.３６０ミリモル）／ＤＭＦ（３ｍＬ）に、Ｔ３Ｐ／５０％ＥｔＯＡｃ（０.７６９ｍＬ、２.７２ミリモル）およびピリジン（０.６６０ｍＬ、８.１６ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。該粗物質を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、褐色泡沫体（０.５９ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.９９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４−８.６２（ｍ，２Ｈ）、８.３９−８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.１３−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.１３−５.０５（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，３Ｈ）、４.１３−４.０７（ｍ，６Ｈ）、３.８５−３.７６（ｍ，３Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、９.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４３（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０５９０】
１８９Ｂ．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸・ＡｃＯＨ塩：
１８９Ａ（０.５８ｇ、１.０９９ミリモル）のＴＨＦ／水中混合物に、ＬｉＯＨ・水和物（０.１３８ｇ、３.３０ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、反応物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水の間に分配させた。水層をＡｃＯＨを用いてｐＨ５の酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、黄褐色固体（０.５９ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９２−８.８２（ｍ，１Ｈ）、７.９４−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝１４.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、４.５２−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２７−４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、２.８４−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；
【０５９１】
実施例１８９．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
１９４Ｂ（５１ｍｇ、０.０９９ミリモル）、６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７.４９ｍｇ、０.０９９ミリモル）およびＴ３Ｐ／５０％ＥｔＯＡｃ（２８.１μＬ、０.０９９ミリモル）およびピリジン（４８.２μＬ、０.５９５ミリモル）をＤＭＦ（０.２５ｍＬ）に添加した。一夜攪拌した後、該混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて実施例１８９（５ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９５−８.８６（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.４５−３.４１（ｓ＋ｍ，４Ｈ）、３.３９−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.１７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.６８分（方法Ａ）；
【０５９２】
実施例１９０
２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１７８】
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【０５９３】
実施例１９０．  ２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１８９において６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−アミノインドリン−２−オンを用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.１８（ｍ，４Ｈ）、７.１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.０４（ｍ，４Ｈ）、２.９５−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.６８分（方法Ａ）；
【０５９４】
実施例１９１
４−（５−アセトアミド−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１７９】
0006479763.tif 000267
【０５９５】
１９１Ａ．  Ｎ−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド：
Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、１.５０４ミリモル）／ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を触媒量のＰｔＯ２を用いて水素化処理に付した。一夜攪拌した後、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮してアミンを白色固体として得た。この物質を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＭｎＯ２（１.９６１ｇ、２２.５６ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、その懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５９６】
実施例１９１．  ４−（５−アセトアミド−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
中間体９（０.１２８ｇ、０.５３１ミリモル）、１９１Ａ（０.１ｇ、０.５３１ミリモル）、中間体１（０.１０８ｇ、０.５３１ミリモル）を小バイアルに入れたＭｅＯＨ（０.８８５ｍＬ）に加え、５５℃に加熱した。一夜攪拌した後、少量のアリコートを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護処理に付し、２時間後に濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄｔ，Ｊ＝１４.７、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、４.６６−４.５２（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.１１（ｍ，１Ｈ）、３.１１−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９分（方法Ａ）；
【０５９７】
実施例１９２
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１８０】
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【０５９８】
１９２Ａ．  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソキノリン−５−カルボキサミド：
イソキノリン−５−カルボン酸（０.２２ｇ、１.２７０ミリモル）および１−メチルピペリジン−４−アミン（０.１４５ｇ、１.２７０ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.４８ｍＬ、３.４６４ミリモル）およびＴ３Ｐの５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０.３０６ｍＬ、１.０８２ミリモル）を添加した。２４時間後、該反応液を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０５９９】
１９２Ｂ．  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド：
粗中間体１９２Ａ（０.３ｇ、１.１１４ミリモル）を１９１Ａに記載されるように水素添加し、ついで酸化して黄褐色固体（０.１３ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６００】
実施例１９２．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、１９２Ｂから出発して、実施例１９１と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７− ７.６（ｍ，３Ｈ）、７.５− ７.２８（ｍ，３Ｈ）、６（ｓ，１Ｈ）、５.６−５.４（ｍ，１Ｈ）、４.７− ４.６（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３（ｓ，１Ｈ）、２.９− ２.８（ｍ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２− ２.０（ｍ，１Ｈ）、１.９− １.８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.６４分（方法Ａ）；
【０６０１】
実施例１９３
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−シクロペンチルウレイド）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１８１】
0006479763.tif 000269
【０６０２】
１９３Ａ．  １−シクロペンチル−３−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）尿素：
イソキノリン−５−アミン（０.２３ｇ、１.５９５ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.５５７ｍＬ、３.１９ミリモル）およびイソシアナトシクロペンタン（０.１８０ｍＬ、１.５９５ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。得られた粗黄色固体を、１９１Ａに記載されるように、水素化し、ついで酸化して褐色固体（０.３４ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６０３】
実施例１９３．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（３−シクロペンチルウレイド）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、１９３Ａから出発して、実施例１９１と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.５８（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９−６.５４（ｍ，１Ｈ）、６.４７−６.３７（ｍ，３Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００−５.９５（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.８２−２.７２（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ，３Ｈ）、０.７１−０.６２（ｍ，２Ｈ）、０.４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.２３−０.１４（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３６分（方法Ａ）；
【０６０４】
実施例１９４
４−（５−クロロ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１８２】
0006479763.tif 000270
【０６０５】
実施例１９４．  ４−（５−クロロ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて中間体２４と同様の操作を行い、つづいて５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてｔ−ブチルエステルの脱保護処理に付し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥することで調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９７−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.０３−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.６９−５.９７（ｍ，１Ｈ）、４.６９−４.４９（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.２９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１３.５６分（方法Ａ）；
【０６０６】
実施例１９５
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化１８３】
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【０６０７】
実施例１９５．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて中間体２４と同様の操作を行い、つづいて５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてｔ−ブチルエステルの脱保護処理に付し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥することで調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８−６.３６（ｍ，３Ｈ）、６.２２−６.０６（ｍ，２Ｈ）、６.０５−５.９７（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、３.３６−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.１４（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３７.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.４分（方法Ａ）；
【０６０８】
実施例１９６
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１８４】
0006479763.tif 000272
【０６０９】
実施例１９６．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、中間体５Ｄから出発して、実施例７９と同様の操作を行い、つづいてＴＢＡＦでシリル基を除去することで調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.９３−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.６６−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８８−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.１９−２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.７０−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.０８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.７分
【０６１０】
実施例１９７
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１８５】
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【０６１１】
１９７Ａ．  １−（イソキノリン−５−イル）−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−オン：
圧力バイアルに、ピペラジン−２−オン（０.７２ｇ、７.１９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３.５１ｇ、１０.７９ミリモル）、トルエン（７ｍＬ）および２,２,２−トリフルオロエチル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１.６ｇ、７.１９ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。その反応物をＡｒで脱気処理に付し、ついでＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（０.６３４ｇ、７.１９ミリモル）、５−ブロモイソキノリン（０.７４８ｇ、３.６０ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（０.５１６ｇ、３.６０ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、反応物を６０℃に加熱した。２４時間後、さらにＣｕＢｒおよび脱気したジオキサン（５ｍＬ）を添加し、加熱を再び開始した。２４時間後、反応物をＥｔＯＡｃ／水（６０ｍＬ）の（１：１）混合液でクエンチし、濾紙を通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で、後でｎ−ＢｕＯＨ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、生成物（１７２ｍｇ、１５％）を橙色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６１２】
１９７Ｂ．  １−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−オン：
１９７Ａを、１９５Ａと同様にして、水素添加し、ついで酸化して８８ｍｇ（５０％）の暗色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６１３】
実施例１９７．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソ−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、１９７Ｂから出発して、実施例１９１と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９６−８.８４（ｍ，１Ｈ）、８.０４−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.７５−５.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６３−４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.９１−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.３０−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.０５（ｍ，３Ｈ）、３.０４−２.８８（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７００.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.２８分（方法Ａ）；
【０６１４】
表９に列挙される以下の実施例は、酸塩化物を、あるいは入手が容易なカルボン酸を用いるＥＤＣカップリング技法で、中間体３４、３５または３６と反応させることで、凍結乾燥体（lyophilate）として調製された。ｔ−ブチル基をＴＦＡで脱保護し、つづいてメタノール／水／ＴＦＡの勾配を用いる逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して標記化合物を得た。
【化１８６】
0006479763.tif 000274
【０６１５】
【表１１−１】
0006479763.tif 000275
【表１１−２】
0006479763.tif 000276
【表１１−３】
0006479763.tif 000277
【表１１−４】
0006479763.tif 000278
【表１１−５】
0006479763.tif 000279
【表１１−６】
0006479763.tif 000280
【表１１−７】
0006479763.tif 000281
【表１１−８】
0006479763.tif 000282
【表１１−９】
0006479763.tif 000283
【表１１−１０】
0006479763.tif 000284
【０６１６】
実施例２１８
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１８７】
0006479763.tif 000285
【０６１７】
実施例２１８．  Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例７２（９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、これにＴＥＡ（０.３ｍＬ）およびＭｅＣＯ２Ｃｌ（０.１ｍＬ）を０℃で添加した。この温度で１時間経過した後、塩化アンモニウム（０.５ｇ）を加え、攪拌を外界温度で一夜にわたって続けた。濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣを介して精製し、白色固体に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ：９.０１（ｓ，２Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｍ，１）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.２０（ｍ，８Ｈ）、２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.０７−２.０３（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.９５分（方法Ｂ）；
【０６１８】
実施例２１９
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル・２ＴＦＡ塩
【化１８８】
0006479763.tif 000286
【０６１９】
実施例２１９．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル・２ＴＦＡ塩：
塩化チオニル（１ｍＬ）を実施例７２のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬ）に滴下して加え、室温で一夜攪拌した。化合物の混合物を観察し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳによれば所望の生成物が存続可能であった。濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して直接精製した。生成物に対応する純粋なピークを集め、濃縮して凍結乾燥に供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ：１０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｔ，１Ｈ）、７.７１−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、７.３０−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，２Ｈ）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｂｍ、２Ｈ）、３.２０（ｍ，５Ｈ）、２.８５（ｔ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，５Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７００.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.５９分（方法Ａ）；
【０６２０】
実施例２２０
４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸
【化１８９】
0006479763.tif 000287
【０６２１】
実施例２２０．  ４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、脱保護された中間体３９をＭｎＯ２酸化に付し、その後で実施例１にて上記されるように、中間体１および中間体９との３成分系ウギ反応に供し、つづいてｔ−ブチルエステルをＴＦＡ脱保護操作に付し、白色の凍結乾燥体として調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８６（ｄ，２Ｈ）、７.８０−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.５３−６.４５（ｍ，１Ｈ）、５.９５−５.８８（ｍ，１Ｈ）、３.９９−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７３（ｂｓ，３Ｈ）、３.７０（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.６９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１０分（方法Ｂ）；
【０６２２】
実施例２２１
４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,３−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸
【化１９０】
0006479763.tif 000288
【０６２３】
実施例２２１．  ４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,３−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸：
脱保護された中間体３８のイミン（０.０２ｇ）、中間体１（０.０２７ｇ）および中間体９（０.０３２ｇ）より出発して実施例２２０と同様にして調製された生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中５０℃で一夜攪拌した。ｔ−ブチルエステルを最終の脱保護に付し、その反応混合物をメタノール／水／ＴＦＡの勾配を利用する逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（０.０１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４１分（方法Ｂ）；
【０６２４】
実施例２２２
４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−２,３−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸
【化１９１】
0006479763.tif 000289
【０６２５】
実施例２２２．  ４−（５−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−２,３−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、中間体３７から出発して、実施例２２０と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）シフト  ８.８６−８.７８（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.４３−６.３５（ｍ，１Ｈ）、５.９９−５.９２（ｍ，１Ｈ）、４.９４−４.８５（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.０４−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１９（ｂｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.２１分（方法Ａ）；
【０６２６】
実施例２２３
４−（７−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−３−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−８−カルボキサミド）安息香酸
【化１９２】
0006479763.tif 000290
【０６２７】
実施例２２３．  ４−（７−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−３−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−８−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、商業的に入手可能な３−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジンを、ＭｎＯ２酸化に付し、中間体１および中間体９でのウギ反応に供し、その後でｔ−ブチルエステル基のＴＦＡ脱保護および逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製に付して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.０６−８.９９（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，２Ｈ）、７.９２−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.７４−５.６２（ｍ，１Ｈ）、４.６２−４.３２（ｍ，４Ｈ）、３.４４−３.３６（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５３.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.５３分（方法Ａ）；
【０６２８】
実施例２２４
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１９３】
0006479763.tif 000291
【０６２９】
２２４Ａ．  ５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１ｇ、６.９８ミリモル）、商業的に入手可能な５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（１.９８２ｇ、６.３５ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０.９１５ｇ、９.５２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.１１９ｇ、０.１９０ミリモル）をバイアルのトルエン（１２ｍＬ）中で合わせ、Ａｒで脱気処理した。１５分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０５８ｇ、０.０６３ミリモル）を加え、密封し、８５℃で一夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、順相クロマトグラフィーに付して精製し、明黄色泡沫体（２.１ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.１８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、６.９１−６.８２（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.２０（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４９（ｓ，９Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.２３（ｍ，７Ｈ）  ｐｐｍ；
【０６３０】
２２４Ｂ．  ５−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
２２４Ａ（０.４２ｇ、１.１２１ミリモル）および過剰量のヨードメタン（０.４７８ｇ、３.３６ミリモル）／ＤＭＦ（４ｍＬ）を氷浴中で冷却し、それにＮａＨ（０.０９０ｇ、２.２４３ミリモル）を添加した。４８時間攪拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、順相クロマトグラフィーに付して精製し、黄色油（２１９ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６３１】
２２４Ｃ．  ５−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン：
２２４Ｃ（０.２１９ｇ、０.５６４ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。２時間後、反応混合物を濃縮し、希ＮａＯＨ（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。アミンをＤＣＭ中にてＭｎＯ２（０.８８２ｇ、１０.１５ミリモル）で酸化させた。２４時間後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、それを次工程に持ち越した。
【０６３２】
実施例２２４．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、２２４Ｃ、中間体１および中間体１３をウギ反応に供し、その後でｔ−ブチルエステル基のＴＦＡ脱保護、および逆相プレパラティブＨＰＬＣでの精製に付して得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ：８.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４１−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０５−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.２１（ｓ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.８１分（方法Ａ）；
【０６３３】
実施例２２５
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１９４】
0006479763.tif 000292
【０６３４】
実施例２２５．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２４にて、ＣＨ３Ｉの代わりに３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタンを用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ：８.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｓ，１Ｈ）、４.７８−４.７２（ｍ，４Ｈ）、４.４０−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.４８−３.３６（ｍ，５Ｈ）、３.１２−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，１Ｈ）、１.９５−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、０.７８（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７６２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.５１分（方法Ａ）；
【０６３５】
実施例２２６
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１９５】
0006479763.tif 000293
【０６３６】
２２６Ａ．  ５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン：
バイアルに、５−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン・ＨＣｌ（０.４８ｇ、１.９２２ミリモル）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、次にオキセタン−３−オン（０.４１６ｇ、５.７７ミリモル）を添加した。２４時間後、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（０.８１５ｇ、３.８４ミリモル）を添加し、２時間攪拌し、その後で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（７０ｍｇ、１３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６３７】
２２６Ｂ．  ５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン：
中間体２２６Ａ（０.１ｇ、０.３７１ミリモル）を、中間体４に記載されるように、水素添加に供し、ついで酸化して黄色油（８４ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６３８】
実施例２２６．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、２２６Ｂ、中間体１および中間体９を用いるウギ反応に付し、その後でｔ−ブチルエステル基のＴＦＡ脱保護および逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製に付して得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、４.９０−４.８１（ｍ，２Ｈ）、４.７１−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.１３−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.５−３（ｍ，８Ｈ、ＭｅＯＤ中）、３.１８−３.０２（ｍ，４Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６２分（方法Ａ）；
【０６３９】
実施例２２７
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化１９６】
0006479763.tif 000294
【０６４０】
実施例２２７．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２６において、中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いて同様にして調製された。その化合物は逆相カラムクロマトグラフィーに付して初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９６−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.０７（ｍ，１Ｈ）、５.８５−５.７２（ｍ，２Ｈ）、５.００−４.８８（ｍ，６Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、７.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１１.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.１４（ｍ，８Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.０５分（方法Ａ）；
【０６４１】
実施例２２８
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化１９７】
0006479763.tif 000295
【０６４２】
実施例２２８．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２６において、中間体９の代わりに中間体１９を用いて同様にして調製された。その化合物は逆相カラムクロマトグラフィーに付して後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０６−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５−５.８０（ｍ，１Ｈ）、５.８０−５.７４（ｍ，１Ｈ）、５.００−４.９２（ｍ，２Ｈ）、４.９０−４.８０（ｍ，４Ｈ）４.６２−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、６.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.５０−３.０９（ｍ，８Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４１分（方法Ａ）；
【０６４３】
実施例２２９
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１９８】
0006479763.tif 000296
【０６４４】
２２９Ａ．  ５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン：
０℃に冷却した５−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン・ＨＣｌ（０.２６５ｇ、１.０６１ミリモル）／ＤＭＦ（３ｍＬ）に、２,２,２−トリフルオロエチル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（０.２４６ｇ、１.０６１ミリモル）および６０％ＮａＨ（０.１２７ｇ、３.１８ミリモル）を添加した。４８時間後、その反応物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の愛ダイン分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、黄色油（５３ｍｇ、１６.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６４５】
実施例２２９．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、２２９Ａから出発して、実施例２２６と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４−５.８４（ｍ，１Ｈ）、４.７６−４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.１８−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，１Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，２Ｈ）、３.１９−２.９４（ｍ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.２８分（方法Ａ）；
【０６４６】
実施例２３０
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化１９９】
0006479763.tif 000297
【０６４７】
実施例２３０．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２９において、中間体９の代わりに中間体１９を用いて同様にして調製された。該化合物は逆相カラムクロマトグラフィーに付して初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０２−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１−５.７０（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.３、７.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.３、１１.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.２１−２.９４（ｍ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.１分（方法Ａ）；
【０６４８】
実施例２３１
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２００】
0006479763.tif 000298
【０６４９】
実施例２３１．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２９において中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いて同様にして調製された。該化合物は逆相カラムクロマトグラフィーに付した後に後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.３２−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｑ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６−３.１１（ｍ，８Ｈ）、３.１１−２.９７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.３分（方法Ａ）；
【０６５０】
実施例２３２
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル・２ＴＦＡ塩
【化２０１】
0006479763.tif 000299
【０６５１】
実施例２３２．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２７において、中間体１の代わりに中間体２を用いて同様にして調製された。該化合物は逆相カラムクロマトグラフィーに付した後に初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９７−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.４４−７.０８（ｍ，５Ｈ）、７.０８−６.９３（ｍ，２Ｈ）、５.７８−５.６８（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、４.３７−４.１８（ｍ，２Ｈ）、４.０４−３.７８（ｍ，４Ｈ）、３.７３−３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.２４−２.７７（ｍ，８Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.６０分（方法Ｃ）；
【０６５２】
実施例２３３
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル・２ＴＦＡ塩
【化２０２】
0006479763.tif 000300
【０６５３】
実施例２３３．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸メチル・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２８において、中間体１の代わりに中間体２を用いて同様にして調製された。該化合物は逆相カラムクロマトグラフィーに付した後に後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５４−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.８０（ｍ，３Ｈ）、３.７８−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５３（ｍ，４Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.４８分（方法Ｃ）；
【０６５４】
実施例２３４
４−（（１Ｓ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２０３】
0006479763.tif 000301
【０６５５】
実施例２３４．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例１に記載されるように、イミンの中間体３の代わりに中間体４Ｕを、中間体９の代わりにキラル中間体１９を用いるウギ反応を利用して調製された。逆相カラムクロマトグラフィーに付した後に初期に溶出するエナンチオマーとして該化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.７５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０−５.６６（ｍ，２Ｈ）、４.６５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.１２−２.９７（ｍ，４Ｈ）、２.８６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.３４−１.１７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.６５分（方法Ｃ）；
【０６５６】
表１１に列挙される化合物は、実施例１に記載されるように、イソニトリルの中間体１の代わりにイソニトリルの中間体４０、４１、４２、４３または商業的に入手可能なイソニトリルを、イミンの中間体３の代わりに中間体４を、中間体９の代わりに中間体１９を用いるウギ反応を利用して調製された。最終化合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させた。
【０６５７】
【化２０４】
0006479763.tif 000302
【０６５８】
【表１２−１】
0006479763.tif 000303
【表１２−２】
0006479763.tif 000304
【表１２−３】
0006479763.tif 000305
【表１２−４】
0006479763.tif 000306
【表１２−５】
0006479763.tif 000307
【０６５９】
実施例２４５
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２０５】
0006479763.tif 000308
【０６６０】
実施例２４５．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
中間体４４（０.０５０ｇ、０.０７１ミリモル）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（０.０１７ｇ、０.１０７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２.０Ｍ水溶液）（０.１７８ｍＬ、０.３５６ミリモル）をジオキサン（１.０ｍＬ）に加え、１５分間脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８.２３ｍｇ、７.１２マイクロモル）を加え、該混合物を１２０℃で１５分間光照射に供した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ｔ−ブチルエステル基を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理することで除去し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて標記化合物（１４.３ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.２１−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.１４−８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.８４（ｍ，５Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，３Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.１１−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.８１（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１４分（方法Ｂ）；
【０６６１】
実施例２４６
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２０６】
0006479763.tif 000309
【０６６２】
実施例２４６．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２４５において、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代わりに４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９３（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.７６（ｍ，５Ｈ）、７.７６−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.３４（ｍ，４Ｈ）、５.９９−５.９１（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.０９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.１４分（方法Ｂ）；
【０６６３】
実施例２４７
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２０７】
0006479763.tif 000310
【０６６４】
２４７Ａ．  ５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）イソキノリン：
バラノ（Varano）（Varano,F.ら、J. Med. Chem., 45（5）：1035-1044（2002））に記載の操作を修飾して用いた。イソキノリン−５−アミン（０.８６５ｇ、６.０ミリモル）およびＮ’−ホルミルホルモヒドラジド（０.７９３ｇ、９ミリモル）のピリジン（２４ｍＬ）中懸濁液を等量にて含む２個の大型マイクロ波バイアルに、ＴＭＳＩ（５.７１ｍＬ、４５ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（２.８４ｍＬ、２０.４ミリモル）を添加した。その反応容器を密封し、１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍリン酸カリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体（０.４６７ｇ、収率３９.７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.４５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，２Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６６５】
実施例２４７．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２６に記載されるように、２４７Ａより出発して同様の方法で調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.９８（ｓ，１Ｈ）、８.９１−８.８７（ｍ，２Ｈ）、７.９７−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８１−７.７１（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、７.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.８８−２.８３（ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.１６分（方法Ｃ）；
【０６６６】
実施例２４８
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２０８】
0006479763.tif 000311
【０６６７】
実施例２４８．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２４７を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９３（ｓ，１Ｈ）、８.９４−８.８４（ｍ，２Ｈ）、７.９４−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、７.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.１８分（方法Ｃ）；
【０６６８】
実施例２４９
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２０９】
0006479763.tif 000312
【０６６９】
実施例２４９．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２４７に記載されるように、２４７Ａより出発し、ウギ反応工程にて中間体１９の代わりに中間体９を用いて同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６８（ｂｒ．ｓ．，、１Ｈ）、１０.９８（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，２Ｈ）、７.９４−７.７５（ｍ，５Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１−７.３６（ｍ，３Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、４.４２−４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８９分（方法Ｂ）；
【０６７０】
実施例２５０
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２１０】
0006479763.tif 000313
【０６７１】
２５０Ａ．  ５−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イソキノリン：
５−ブロモイソキノリン（０.５００ｇ、２.４０３ミリモル）、３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（０.５９９ｇ、７.２１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.９９６ｇ、７.２１ミリモル）およびＣｕＩ（０.４５８ｇ、２.４０３ミリモル）のＮＭＰ（５.０ｍＬ）中混合物を１５０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液をシリカゲルに吸収させ、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、濃縮して白色固体（８０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.４３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.８１（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６７２】
実施例２５０．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２２６に記載されるように、２５０Ａより出発して同様の方法で調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.５１（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.６３−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｔｄ，Ｊ＝７.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.７９−５.７２（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.０１−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１３分（方法Ｂ）；
【０６７３】
実施例２５１
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２１１】
0006479763.tif 000314
【０６７４】
実施例２５１．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例２５０を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付した後に、後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８３−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１７.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４１分（方法Ｂ）；
【０６７５】
表１２に列挙される以下の実施例は、実施例２２６に記載されるように、適宜置換されたイミン（中間体４、４Ｃ、４Ｄ、４Ｆ、４Ｌ、４Ｍ、４Ｖ、５Ｂ、５４）、置換されたヘテロ環式カルボン酸（中間体９、１０、１１、１３、１５、１６、１７、２１、２２、４５、４６、４７、４８、４９または５０）およびイソニトリル（中間体１）を利用する従来のウギ反応条件により合成された。多くの場合で、最終化合物は順相カラムクロマトグラフィーおよび／または逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製された。キラル分離は、後の段階でキラルＨＰＬＣを用いて実施され、つづいて示唆される場合に脱保護および精製を行った。
【化２１２】
0006479763.tif 000315
【０６７６】
【表１３−１】
0006479763.tif 000316
【表１３−２】
0006479763.tif 000317
【表１３−３】
0006479763.tif 000318
【表１３−４】
0006479763.tif 000319
【表１３−５】
0006479763.tif 000320
【表１３−６】
0006479763.tif 000321
【表１３−７】
0006479763.tif 000322
【表１３−８】
0006479763.tif 000323
【表１３−９】
0006479763.tif 000324
【表１３−１０】
0006479763.tif 000325
【表１３−１１】
0006479763.tif 000326
【表１３−１２】
0006479763.tif 000327
【表１３−１３】
0006479763.tif 000328
【表１３−１４】
0006479763.tif 000329
【表１３−１５】
0006479763.tif 000330
【表１３−１６】
0006479763.tif 000331
【表１３−１７】
0006479763.tif 000332
【表１３−１８】
0006479763.tif 000333
【表１３−１９】
0006479763.tif 000334
【表１３−２０】
0006479763.tif 000335
【表１３−２１】
0006479763.tif 000336
【表１３−２２】
0006479763.tif 000337
【表１３−２３】
0006479763.tif 000338
【表１３−２４】
0006479763.tif 000339
【表１３−２５】
0006479763.tif 000340
【表１３−２６】
0006479763.tif 000341
【表１３−２７】
0006479763.tif 000342
【表１３−２８】
0006479763.tif 000343
【表１３−２９】
0006479763.tif 000344
【表１３−３０】
0006479763.tif 000345
【０６７７】
キラルＳＦＣ方法：
ａ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５ｍｍ（３５％ＭｅＯＨ−ＤＥＡ／６５％ＣＯ２，４５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、４０℃で用いる）
ｂ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５ｍｍ（３０％ＩＰＡ／７０％ＣＯ２，６５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、３５℃で用いる）
ｃ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５ｍｍ（３０％ＩＰＡ／７０％ＣＯ２，６５.０ｍＬ／分、１５０バールＢＰ、３５℃で用いる）
ｄ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、１９ｘ２５０ ｍｍ、１０μｍ（３０％メタノール／７０％ＣＯ２、４５ｍＬ／分、１００バール、３５℃で用いる）
【０６７８】
実施例３０７
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２１３】
0006479763.tif 000346
【０６７９】
実施例３０７．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１２.１９ｍｇ、０.０５０ミリモル）の窒素下でのＤＣＭ（無水物）（１ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン（０.０２４ｍＬ、０.１７５ミリモル）を添加し、その反応物を３０分間攪拌させた。この混合物を中間体２８（２３.３ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２５０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の予め冷却（０℃）した溶液に滴下して加え、該混合物を０℃で３０分間、ついで外界温度で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３ｘ抽出し、抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させて残渣とし、それを順相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。ｔ−ブチルエステルを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで切断し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を初期に溶出するジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.４２（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｔｄ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｄｔ，Ｊ＝１２.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６７（ｍ，３Ｈ）、３.６７−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.４７（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.３１−３.２６（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.３７−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１１（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.８４分（方法Ａ）；
【０６８０】
実施例３０８
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２１４】
0006479763.tif 000347
【０６８１】
実施例３０８．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３０７を精製した後に、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して後期に溶出するジアステレオマー混合物として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｔｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｔｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.５９（ｍ，５Ｈ）、３.５６−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.３１−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.４３−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.９８分（方法Ａ）；
【０６８２】
表１３に列挙される化合物は、実施例３０７において、中間体２８から出発し、適切なカルボン酸および慣用的なアミド形成条件を利用して同様にして調製された。最終化合物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、逆相クロマトグラフィーに付して精製した。
【化２１５】
0006479763.tif 000348
【０６８３】
【表１４−１】
0006479763.tif 000349
【表１４−２】
0006479763.tif 000350
【表１４−３】
0006479763.tif 000351
【表１４−４】
0006479763.tif 000352
【０６８４】
キラルＳＦＣ方法：
ａ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μ（２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２、５５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、４０℃で用いる）
ｂ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２１ x ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μ（３０％ＩＰＡ／７０％ＣＯ２、５５.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、４０℃で用いる）
【０６８５】
実施例３１７
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２１６】
0006479763.tif 000353
【０６８６】
実施例３１７．  ４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３０９において、中間体５１より出発して同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.４１（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５０（ｔｄ，Ｊ＝７.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、４.５０−４.４４（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１４−１.８８（ｍ，４Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.７３分（方法Ａ）；
【０６８７】
実施例３１８
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２１７】
0006479763.tif 000354
【０６８８】
実施例３１８．  ４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３０９において、中間体５２より出発して同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９９−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、６.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.４７−４.４１（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.５２−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.４２分（方法Ａ）；
【０６８９】
実施例３１９
４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２１８】
0006479763.tif 000355
【０６９０】
実施例３１９．  ４−（２−（５−アミノ−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３０９において、中間体５３より出発して同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.５８−１０.５５（ｍ，１Ｈ）、８.９０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、４.７７−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６８−３.６１（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｓ，６Ｈ）、２.８０−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６（ｓ，２Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６９０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６６分（方法Ａ）；
【０６９１】
実施例３２０
４−（２−（５−（３−クロロフェニル）ニコチノイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２１９】
0006479763.tif 000356
【０６９２】
実施例３２０．  ４−（２−（５−（３−クロロフェニル）ニコチノイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３０９において、中間体３４より出発し、商業的に入手可能な５−（３−クロロフェニル）ニコチン酸を利用して同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ９.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ）、８.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６５Ｈｚ）、８.３４−８.３８（１Ｈ，ｍ）、８.００（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｓ）、７.６８−７.７４（２Ｈ、ｍ）、７.５３（２Ｈ、ｄｄｄ，Ｊ＝１５.６１、８.１２、７.９１Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、７.３３−７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、４.０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２.１０、４.６８Ｈｚ）、３.５５−３.６８（３Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２７（３Ｈ，ｍ）、２.９６−３.０６（４Ｈ，ｍ）、２.９６−３.０４（５Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.４０分（方法Ａ）；
【０６９３】
実施例３２１
４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（５−フェニルニコチノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化２２０】
0006479763.tif 000357
【０６９４】
実施例３２１．  ４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（５−フェニルニコチノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
標記化合物は、実施例３０９において、中間体３４より出発し、商業的に入手可能な５−フェニルニコチン酸を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９６（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.２、８.２、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０８−２.８６（ｍ，７Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.４３分（方法Ａ）；
【０６９５】
実施例３２２
４−（２−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２２１】
0006479763.tif 000358
【０６９６】
３２２Ａ．  ４−（２−（４−ブロモピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
４−ブロモピコリン酸（１０.１１ｍｇ、０.０５０ミリモル）の窒素下でのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン（０.０２４ｍＬ、０.１７５ミリモル）を添加し、その反応物を３０分間攪拌させた。この混合物を中間体２８（２３.３ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２５０ミリモル）の予め冷却した（０℃）ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に滴下して加え、その混合物を０℃で３０分間、ついで外界温度で一夜攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残渣とし、それを順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（２５.４ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６９７】
３２２Ｂ．  ４−（２−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
バイアルに、３２２Ａ（２５.４ｍｇ、０.０３９ミリモル）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（６.８２ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４.５２ｍｇ、３.９１ マイクロモル）を充填した。該バイアルにアルゴンをパージし、ジオキサン（無水物−脱気処理）（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液−脱気処理）（０.０５９ｍＬ、０.１１７ミリモル）を添加し、該反応物を５０℃に加熱し、一夜攪拌した。反応混合物を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（９.８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３５.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６９８】
実施例３２２．  ４−（２−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
３２２Ｂ（９.８ｍｇ、０.０１４ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加し、反応物を窒素下の外界温度で２時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させて逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（５.０９ｍｇ、収率３９.６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８１−８.７５（ｍ，１Ｈ）、８.０２−７.９１（ｍ，４Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.２９（ｍ，４Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、４.１９−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８２−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.２０−２.９９（ｍ，３Ｈ）、２.２５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.８１（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.１７分（方法Ａ）；
【０６９９】
実施例３２３
４−（２−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２２２】
0006479763.tif 000359
【０７００】
実施例３２３．  ４−（２−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３２２において、４−ブロモピコリン酸の代わりに５−ブロモニコチン酸を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.６７（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｑ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３０−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４７分（方法Ａ）；
【０７０１】
実施例３２４
４−（２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２２３】
0006479763.tif 000360
【０７０２】
実施例３２４．  ４,４−（２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３２２において、４−ブロモピコリン酸の代わりに２−ブロモイソニコチン酸を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.６８（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.９７（ｍ，３Ｈ）、７.８８−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝１２.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、９.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｄｔ，Ｊ＝９.９、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｄｔ，Ｊ＝１５.８、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１８−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.９０分（方法Ａ）；
【０７０３】
実施例３２５
４−（２−（６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩
【化２２４】
0006479763.tif 000361
【０７０４】
実施例３２５．  ４−（２−（６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノイル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・２ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３２２において、４−ブロモピコリン酸の代わりに６−ブロモピコリン酸を用いて同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.１１（ｑ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.０２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.９８−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２４（ｍ，５Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、４.２４−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９９−３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.１２−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.２１分（方法Ａ）；
【０７０５】
実施例３２６
４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２２５】
0006479763.tif 000362
【０７０６】
３２６Ａ．  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン・ＨＣｌ：
バイアルに、３−ブロモピリジン（５００.１ｍｇ、３.１７ミリモル）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（５５２ｍｇ、３.１７ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３６６ｍｇ、０.３１７ミリモル）を充填した。該バイアルにアルゴンをパージし、ジオキサン（１２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）（４.７５ｍＬ、９.５０ミリモル）を加え、該反応物を５０℃に加熱し、この温度で一夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）でさらに抽出し、有機体を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残渣を得、それを順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶かし、２６５μＬ（１当量）のＨＣｌ（濃水溶液）で処理した。溶媒を蒸発させて所望の生成物（６８１.１ｍｇ、収率８８％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７０７】
３２６Ｂ．  ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン・ＨＣｌ：
水素添加用フラスコに、３２６Ａ（１１０.６ｍｇ、０.４５３ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（７２ｍｇ、０.３１７ミリモル）を充填し、バイアルに窒素をパージし、そのバイアルにＥｔＯＨ（無水アルコール）（４ｍＬ）を添加した。該フラスコを再び窒素（３ｘ）でパージし、吸引し、水素の環境（５５ｐｓｉ）を導入し、その反応物を１.５時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨの助けを借りてセライト（登録商標）を通して濾過し、蒸発させて暗色の残渣とし、標記化合物（１１１.７ｍｇ、０.４４７ミリモル、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７０８】
３２６Ｃ．  （３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン：
ＣＤＩ（９.９１ｍｇ、０.０６１ミリモル）の窒素下でのＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、３２６Ｂ（１３.９ｍｇ、０.０５６ミリモル）およびＴＥＡ（７.７５μＬ、０.０５６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該混合物を外界温度で一夜攪拌した。その反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭで２回以上抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて所望の生成物（１４.７ｍｇ、収率８５.３％）を無色のグラシン（glassine）固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７０９】
３２６Ｄ．  ヨウ化１−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム塩：
３２６Ｃ（１４.７ｍｇ、０.０４７８ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（１３.９μＬ、０.２２２ミリモル）を加え、該混合物を外界温度で攪拌した。その反応混合物を蒸発させて所望の生成物（１８.５ｍｇ、収率７４.０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７１０】
３２６Ｅ．  ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル・ＴＦＡ塩：
３２７Ｄ（１８.５ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、中間体２８（１５.３２ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびＴＥＡ（０.０２３ｍＬ、０.１６５ミリモル）を添加し、該混合物を窒素下の外界温度で一夜攪拌した。その反応混合物を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１.７８ｍｇ、収率６.６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７１１】
実施例３２６．  ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
３２６Ｅ（１.７８ｍｇ、２.１７３ マイクロモル）／ＤＣＭ（０.７５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０.１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.７５ｍＬ、９.７３ミリモル）を添加し、その反応物を窒素下の外界温度で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣とし、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（０.９０ｍｇ、収率５１.６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、４.０、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.０３（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８−３.１３（ｍ，３Ｈ）、３.０４−２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，３Ｈ）、１.９３−１.６９（ｍ，８Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.７５分（方法Ａ）；
【０７１２】
実施例３２７
４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２２６】
0006479763.tif 000363
【０７１３】
３２７Ａ．  ４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
セプタム蓋式の圧力バイアルに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４８ｍｇ、１.３２０ミリモル）、中間体４（３２２.５ｍｇ、１.３２０ミリモル）および４−イソシアノ安息香酸tert−ブチル（２６８ｍｇ、１.３２０ミリモル）を、つづいてＭｅＯＨ（２.６ｍＬ）を充填した。該バイアルを密封し、中身を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（３９２.０ｍｇ、収率５３.１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７１４】
３２７Ｂ．  ４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル・ＴＦＡ：
３２７Ａ（２６.４ｍｇ、０.０４７ミリモル）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１２.９２ｍｇ、０.０９４ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１２.８５ｍｇ、０.０７１ミリモル）に、ピリジン（７.６３μＬ、０.０９４ミリモル）のＤＭＦ（５００μＬ）中混合物を添加し、その反応物を環境下で攪拌した。該反応混合物を濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（２７.６ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率７７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７１５】
実施例３２７．  ４−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
３２７Ｂ（２７.６ｍｇ、０.０３６ミリモル）／ＤＣＭ（０.７５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０.１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.７５ｍＬ、９.７３ミリモル）を添加し、反応物を窒素下の外界温度で１時間攪拌した。その反応物を蒸発させて残渣とし、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（１.６２ｍｇ、２.２８６マイクロモル、収率６.３３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.５４−１０.４９（ｍ，１Ｈ）、９.０８−９.０３（ｍ，１Ｈ）、８.７５−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.３３−８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.２６−８.２０（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３−５.７９（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.２１（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８３−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.７３−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.６５（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０.６９分（方法Ｅ）；
【０７１６】
表１４に列挙される次の実施例は、適切なボロン酸を利用し、つづいてｔ−ブチルエステルの脱保護および逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製を通して同様にして調製された（ライブラリーフォーマット）。
【化２２７】
0006479763.tif 000364
【０７１７】
【表１５】
0006479763.tif 000365
【０７１８】
実施例３３２
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化２２８】
0006479763.tif 000366
【０７１９】
３３２Ａ．  １−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ボロン酸：
バイアルに、中間体２４（２７.７ｍｇ、０.０４２ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１２.８９ｍｇ、０.０５１ミリモル）、酢酸カリウム（１２.４５ｍｇ、０.１２７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.０９ｍｇ、４.２３ マイクロモル）を充填した。該バイアルをセプタムで栓をし、Ａｒをパージし、ジオキサン（１.５ｍＬ）を加え、つづいてＡｒ下の８５℃で加熱した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残渣とし、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（２.５ｍｇ、４.０ マイクロモル）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１９.８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７２０】
３３２Ｂ．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
３３２Ａ（２.５ｍｇ、４.０マイクロモル）／ＤＭＦ−ｄ７（０.７５ｍＬ）に、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.３８ｍｇ、４.０マイクロモル）を、つづいてピリジン（０.６５μＬ、８.１マイクロモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。その混合物を５分間攪拌し、ついでＣｕ（ＯＡｃ）２（１.１ｍｇ、６.１ マイクロモル）を添加し、該反応物を環境下で一夜攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７２１】
実施例３３２．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
３３２Ｂ／ＤＣＭ（無水物）（０.７５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（無水物）（０.１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.７５ｍＬ、９.７３ミリモル）を加え、その反応物を窒素下の外界温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣とし、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（０.２１ｍｇ、０.３０８ マイクロモル）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１９.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.１６−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、３.１３−２.９６（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１２.８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.７５分（方法Ａ）；
【０７２２】
実施例３３３
４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸
【化２２９】
0006479763.tif 000367
【０７２３】
３３３Ａ．  ２−（イソキノリン−５−イル）プロパン−２−オール：
５−ブロモイソキノリン（９８０.５ｍｇ、４.７１ミリモル）の窒素下での−７８℃に冷却したＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ）（３.０９ｍＬ、４.９５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物をこの温度で２０分間にわたって攪拌し、次にアセトン（０.３８１ｍＬ、５.１８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を０℃に加温させた。該反応物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残渣とし、それを順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３３Ａ（４９７.２ｍｇ、収率５６.３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７２４】
３３３Ｂ．  ２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オール：
５０ｍＬの水素化フラスコ９に、３３３Ａ（２７７.４ｍｇ、１.４８２ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（３３.６ｍｇ、０.１４８ミリモル）を充填し、そのフラスコに窒素をパージし、該フラスコにＥｔＯＨ（無水アルコール）（１５ｍＬ）を添加した。そのフラスコに再び窒素（３ｘ）をパージし、窒素を吸引し、水素（５５ｐｓｉ）の環境を導入し、反応物を一夜攪拌した。反応物をＭｅＯＨの助けを借りてセライト（登録商標）を通し濾過し、蒸発させて３３３Ｂ（２９２.２ｍｇ、１.３７５ミリモル、収率９３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７２５】
３３３Ｃ．  ２−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オール：
３３８Ｂ（２９２.２ｍｇ、１.５２８ミリモル）／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に、ＭｎＯ２（２３９１ｍｇ、２７.５ミリモル）を少しずつ加え、その混合物を窒素下の外界温度で一夜攪拌した。該反応混合物をＤＣＭの助けを借りて１.５ｃｍのセライト（登録商標）パッドの焼結ガラス漏斗を通して濾過し、蒸発させて３３３Ｃ（２１７.７ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７２６】
３３３Ｄ．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：  セプタム蓋式の圧力バイアルに、１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（４０.３ｍｇ、０.１６７ミリモル）、３３４Ｃ（３１.６ｍｇ、０.１６７ミリモル）および４−イソシアノ安息香酸tert−ブチル（３３.９ｍｇ、０.１６７ミリモル）を充填し、それにＭｅＯＨ（３３４μＬ）を添加した。そのバイアルを密封し、中身を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３３Ｄ（５６.３ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率５３.２％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７２７】
実施例３３３．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
３３３Ｄ（３.５ｍｇ、５.５２ マイクロモル）／ＤＣＭ（０.７５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０.１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.７５ｍＬ、９.７３ミリモル）を加え、反応物を窒素下の外界温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３３（２.５７ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.５７（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、９.２、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５９.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１３.１２分（方法Ａ）；
【０７２８】
実施例３３４
４−（５−アミノ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３０】
0006479763.tif 000368
【０７２９】
３３４Ａ．  １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン：
イソキノリン−５−アミン（１.４ｇ、９.７１ミリモル）をＰｔＯ２の存在下でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中にて水素添加した。該反応混合物を濾過して濃縮し、３３５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７３０】
３３４Ｂ．  ５−アミノ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
３３４Ａをジオキサン（２０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（１２.６２ｍＬ、１２.６２ミリモル）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２.２６ｍＬ、９.７１ミリモル）を添加した。有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させて３３４Ｂ（２.４ｇ）を明桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.０４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０−６.５２（ｍ，２Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、３.７６−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４−１.４５（ｍ，９Ｈ）  ｐｐｍ；
【０７３１】
３３４Ｃ．  ５−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル：
３３４Ｂ（１ｇ、４.０３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.８４２ｍＬ、６.０４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸無水物（０.５６９ｍＬ、４.０３ミリモル）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３４Ｃ（１.２７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４.９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋；
【０７３２】
３３４Ｄ．  Ｎ−（３,４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド：３３４Ｃ（１.２７ｇ）を水（１０ｍＬ）および２,２,２−トリフルオロエタノール（１.５ｍＬ）と合わせ、マイクロ波において１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと合わせ、ＭｎＯ２（６.３０ｇ、７２.５ミリモル）を添加した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、３３４Ｄ（０.８３ｇ）を褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７３３】
３３４Ｅ．  ４−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
バイアルのＭｅＯＨ（２.４ｍＬ）中で、１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（３５９ｍｇ、１.４８ミリモル）、３３４Ｄ（０.３６ｇ、１.４８６ミリモル）および４−イソシアノ安息香酸tert−ブチル（０.３０２ｇ、１.４８６ミリモル）を合わせ、該混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、３３４Ｅ（６２.９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６.９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７３４】
３３４Ｆ．  ４−（５−アミノ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
３３４Ｅ（６２.９ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１７.３２ｍｇ、０.４５８ミリモル）を添加し、その混合物を窒素下で一夜攪拌した。さらなる量のＮａＢＨ４（１７.３２ｍｇ、０.４５８ミリモル）を添加し、該混合物を窒素下で２時間攪拌し、その後で該混合物をＮａＨＣＯ３中にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾液を蒸発させて残渣とし、それを順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３４Ｆ（２８.９ｍｇ、収率５３.４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７３５】
実施例３３４．  ４−（５−アミノ−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
３３４Ｆ（３.８６ｍｇ、６.５３ マイクロモル）／ＤＣＭ（０.７５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０.１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.７５ｍＬ、９.７３ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下にて外界温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３４（２.２８ｍｇ、収率５１.１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、３.２３−２.９７（ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.３３分（方法Ａ）；
【０７３６】
実施例３３５
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化２３１】
0006479763.tif 000369
【０７３７】
実施例３３５．  Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
実施例２１５（４５.４ｍｇ、０.０７２ミリモル）の窒素下でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン（９.８８μｌ、０.０７２ミリモル）を添加し、その反応物を３０分間攪拌させた。この混合物に、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（０.１０２ｍＬ、０.７１７ミリモル）を滴下して加え、その混合物を外界温度で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣とし、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３５（３.４８ｍｇ、収率６.１８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.７８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５４−７.３１（ｍ，４Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.２１−２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，４Ｈ）、１.９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３１.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.７２分（方法Ａ）；
【０７３８】
実施例３３６
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３２】
0006479763.tif 000370
【０７３９】
３３６Ａ．  ５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イソキノリン：
５−ブロモイソキノリン（５.２ｇ、２４.９９ミリモル）および３−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン（４.９９ｇ、３０.０ミリモル）をトルエン（１５ｍＬ）を含む４個のマイクロ波大型分離バイアルに等量ずつ添加し、３０分間にわたってアルゴンの脱気処理に付した。ナトリウムtert−ブトキシド（４.８０ｇ、５０.０ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.４６７ｇ、０.７５０ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.２２９ｇ、０.２５０ミリモル）を添加し、その反応物を密封し、９０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３６Ａ（４.６５ｇ、収率６３.４％）をオリーブ色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７４０】
３３６Ｂ．  ５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：
１Ａ（５.９２ｇ、２０.１８ミリモル）および酸化白金（１０％ミリモル触媒ロード）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に加え、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）に一夜供した。懸濁液をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。収量は定量であると推定した。次工程にそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７４１】
３３６Ｃ．  ５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン：二酸化マンガン（１０.５２ｇ、１２１ミリモル）を３３６Ｂ（２.０ｇ、６.７２ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に添加し、一夜攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮して３３６Ｃ（１.５４ｇ、５.２１ミリモル、収率７８％）を黄褐色泡沫体として得た。次の反応にそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７４２】
３３６Ｄ．  ４−（２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
３３６Ｃ（１.９０ｇ、６.４３ミリモル）、４−イソシアノ安息香酸tert−ブチル（１.３１ｇ、６.４３ミリモル）および（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸（１.５７ｇ、６.４３ミリモル）をＭｅＯＨ（１２.８６ｍＬ）に加え、５５℃で３日間加熱した。過剰量のＭｅＯＨを蒸発させた後、粗物質を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３６Ｄ（３.３３ｇ、４.４９ミリモル、収率６９.７％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７４３】
３３６Ｅ．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
該化合物は、３３６Ｄをキラル分離に付すことで、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを用い、４５％エタノール−イソプロパノール／５５％ＣＯ２にて８５ｍＬ／分、１３５バール、４０℃で初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７４２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５２分（方法Ｂ）；
【０７４４】
３３６Ｆ．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
該化合物は、３３６Ｄをキラル分離に付すことで、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍを用い、４５％エタノール−イソプロパノール／５５％ＣＯ２にて８５ｍＬ／分、１３５バール、４０℃で後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。このジアステレオマーは逆相ＨＰＬＣ分析に付すとその対照的なジアステレオマーと比べて初期に溶出する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７４２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.３１分（方法Ｂ）；
【０７４５】
実施例３３６．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：  ３３６Ｆ（１.０ｇ、１.３４７ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、一夜攪拌した。その反応混合物を濃縮して乾固させ、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、生成物のフラクションを臈纈乾燥させ、実施例３３６（５６０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １０.７８（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.１７（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、５.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４０−３.１３（ｍ，４Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.０３６分（方法Ｂ）；
【０７４６】
実施例３３７
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３３】
0006479763.tif 000371
【０７４７】
実施例３３７．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、３３６Ｆではなく３３６Ｅから、実施例３３６と同様にして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １２.７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０.８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、４.４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，３Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２４−３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.０４（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１７分（方法Ｂ）；
【０７４８】
実施例３３８
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３４】
0006479763.tif 000372
【０７４９】
３３８Ａ．  ４−（５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
３３７Ｃ（０.５０ｇ、１.６９ミリモル）、４−イソシアノ安息香酸tert−ブチル（０.３４４ｇ、１.６９ミリモル）、ＴＦＡ（０.１９３ｇ、１.６９ミリモル）およびＭｅＯＨ（３.３９ｍｌ）を小型の圧力バイアルに添加した。該バイアルを密封し、その混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、順相クロマトグラフィーに付して精製し、３３８Ａ（０.５１１ｇ、収率４９.３％）を褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１３.４（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７５０】
３３８Ｂ．  ４−（５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル・ＴＦＡ塩：
３３８Ａ（０.５００ｇ、０.８１６ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０.１７５ｇ、４.９０ミリモル）を加えた。２時間後、反応物を濃縮して乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で一夜乾燥させた。該溶液を濾過し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、３３８Ｂ（３００ｍｇ、４２.８％）を透明な無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７５１】
３３８Ｃ．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
Ｔ３Ｐ（０.１８５ｇ、０.２９０ミリモル）を３３８Ｂ（０.１００ｇ、０.１９４ミリモル）、（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボン酸（０.０５２ｇ、０.２１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１０１ｍＬ、０.５８１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に添加した。４時間後、該反応混合物を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物は、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）で一夜濃縮した後に、初期に溶出するジアステレオマー（１１.４ｍｇ、１５.９％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７５２】
３３８Ｄ．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸tert−ブチル：
該化合物は、３３８Ｃを精製工程に付した後に、後期に溶出するジアステレオマー（１３.４ｍｇ、１８.７％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７５３】
実施例３３８．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：  ３３８Ｃ（０.０１０３ｇ、１０.６２ マイクロモル）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間経過した後、反応混合物を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３８（７.３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８９（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２−５.７３（ｍ，２Ｈ）、４.２９−４.１８（ｍ，３Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４−３.０９（ｍ，５Ｈ）、１.３５（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.７Ｈｚ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.３７分（方法Ｃ）；
【０７５４】
実施例３３９
４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３５】
0006479763.tif 000373
【０７５５】
実施例３３９．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３３８にて、３３８Ｃの代わりに３３８Ｂより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８９−１０.８５（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.２７−４.１４（ｍ，４Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，３Ｈ）、３.７９−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.２６（ｍ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１.３８分（方法Ｃ）；
【０７５６】
実施例３４０
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３６】
0006479763.tif 000374
【０７５７】
実施例３４０．  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３３６におけるブッフバルト反応工程の間に、３−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジンの代わりに３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジンを用いて同様にして調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣの際に初期に溶出する異性体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６９分（方法Ｂ）；
【０７５８】
実施例３４１
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化２３７】
0006479763.tif 000375
【０７５９】
実施例３４１．  ４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−５−（３−メチル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３３６におけるブッフバルト反応工程の間に、３−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジンの代わりに３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジンを用いて同様にして調製された。該化合物は逆相プレパラティブＨＰＬＣの際に後期に溶出する異性体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８５分（方法Ｂ）；
【０７６０】
実施例３４２
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化２３８】
0006479763.tif 000376
【０７６１】
実施例３４２．  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ：
標記化合物は、実施例３３６におけるウギ反応工程にて、４−イソシアノ安息香酸tert−ブチルの代わりに商業的に入手可能な１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンを用いて同様にして調製され、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して初期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５２（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.０３（ｍ，３Ｈ）、５.７３−５.６４（ｍ，２Ｈ）、４.３６−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.８６−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０８（ｍ，２Ｈ）、３.０５−２.９７（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.２５（ｍ，Ｊ＝６.９、１.４Ｈｚ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４３分（方法Ｂ）；
【０７６２】
実施例３４３
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化２３９】
0006479763.tif 000377
【０７６３】
実施例３４３．  （Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩：
標記化合物は、実施例３３６におけるウギ反応工程にて、４−イソシアノ安息香酸tert−ブチルの代わりに商業的に入手可能な１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンを用いて同様にして調製され、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して後期に溶出するジアステレオマーとして単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝７.８、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｔ，Ｊ＝１０.１、８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ，３Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.４０−４.３３（ｍ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６−４.１６（ｍ，３Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.４１−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−３.０２（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.３３（ｍ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）  ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.６７分（方法Ｂ）；