(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0006585718.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、場合により３〜１０員ヘテロアリールまたは−ＯＲａ（ここで、Ｒａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、および場合により−ＯＲｄまたは−ＣＯＯＲｅによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）から選択され；
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮである）。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合より、５〜６員ヘテロアリールまたは−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物：
【化２】
0006585718.tif 000028
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって改善可能な障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
アレルギー性障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記アレルギー性障害または疾患が、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹、および喘息から選択される、請求項９に記載の用途のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体、合成方法、それらを含んでなる医薬組成物、ならびに抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としてのそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、アレルギー性鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息などのアレルギー型疾患において非常に重要な役割を果たすことが以前より知られている。ヒスタミンＨ１受容体レベルにおいて作用する抗ヒスタミン化合物は、このような症状の治療に有用である。
【０００３】
第一世代Ｈ１抗ヒスタミン薬は、中枢神経系およびコリン作動性受容体に対するその作用に起因するいくつかの副作用を示した。
【０００４】
血液脳関門を通過しない分子の探索により、初期の抗ヒスタミン薬は、中枢神経系に対するそれらの作用に関連する副作用を克服した他の第二世代抗ヒスタミン薬に置き換えられた。最近、この新世代の抗ヒスタミン薬は、危険な心血管作用（ＱＴ間隔の拡大および心室性不整脈）の形において負の面を示したので、患者がこのような障害を患いやすい場合には、または代謝を妨げ得る物質によって治療されている場合には、その使用を避けることが求められる。
【０００５】
近年、安全かつ効率的なＨ１抗ヒスタミン薬を得ようとする試みがなされており、このような研究は、アレルギー性疾患を治療するための医薬組成物であって、催不整脈作用を欠く抗ヒスタミン薬を含有する医薬組成物を請求するいくつかの最近の特許出願をもたらした。
【０００６】
ＥＰ０８１８４５４Ａ１およびＥＰ０５８０５４１Ａ１には、選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有するベンゾイミダゾール化合物が開示されている。
【０００７】
しかしながら、有効成分の既存の選択を補完するために、アレルギー性疾患または障害を治療するための新たな代替化合物を見出す必要性が依然として存在する。本発明は、ベンゾイミダゾール構造を有する新たな化合物群であって、強力な選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有し、中枢神経系および心血管系に対する活性を欠く新たな化合物群に関する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとして活性を示し、それゆえアレルギー性障害または疾患の治療に有用であることを見出した。
【０００９】
したがって、第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006585718.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび、場合により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され；
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１０】
さらなる態様によれば、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって改善可能な障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、アレルギー性障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【００１４】
さらなる態様によれば、本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって改善可能な障害または疾患の治療および／または予防のための医薬の調製における、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００１５】
さらなる態様によれば、本発明は、アレルギー性障害または疾患の治療および／または予防のための医薬の調製における、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって改善可能な障害または疾患を治療および／または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、このような治療および／または予防を必要とする患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、アレルギー性障害または疾患を治療および／または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、このような治療および／または予防を必要とする患者に投与することを含む方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明との関連において、以下の用語は、以下に詳述される意味を有する。
【００１９】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる直鎖状または分枝状炭化水素鎖ラジカルであって、不飽和を含有せず、単結合によって分子の他の部分に結合されている、１〜６個、好ましくは１〜３個（「Ｃ１−３アルキル」）の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化水素鎖ラジカルを指し、例えばこれらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。好ましくは、「アルキル」は、メチルまたはエチルを指す。
【００２０】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単結合によって分子の他の部分に結合されている、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和または部分飽和単環式または二環式脂肪族基を指し、例えばこれらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００２１】
用語「Ｃ６−１２アリール」は、炭素−炭素結合によって結合されているかまたは縮合されている、１個または２個の芳香族核を含む、６〜１２個、好ましくは６〜１０個（「Ｃ６−１０アリール」）、より好ましくは６個または１０個の炭素原子を有する芳香族基を指し、例えばこれらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ジフェニルなどが挙げられる。好ましくは、「アリール」は、フェニルを指す。
【００２２】
「３〜１０員ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１０員環ラジカル（好ましくは、５または６員環）（これは、部分的または完全に飽和していてもよい）を指す。本発明の目的のために、複素環は、単環系または二環系であり得る。このような複素環の例としては、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００２３】
「３〜１０員ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１０員芳香環ラジカル（好ましくは、５または６員芳香族環）を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールは、単環系または二環系（これは、縮合環の系を含み得る）であり得る。このようなヘテロアリールの例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、フラン、ピロール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、チアジアゾールが挙げられる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、ピリジンを指す。
【００２４】
用語「（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、上記に定義されるアリール基であって、上記に定義されるアルキル基を介して分子の他の部分に結合されているアリール基を指す。
【００２５】
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」は、上記に定義されるアルキル基であって、水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているアルキル基、例えばＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３などを指す。好ましくは、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」は、ＣＦ３を指す。
【００２６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」または「Ｈａｌ」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００２７】
当該技術分野において理解されているように、上で定義されるラジカルに対してある種の置換が存在し得る。したがって、本発明の基のいずれかにおいて置換が存在し得る。本発明の基についての置換基との本明細書における言及は、１つ以上の利用可能な位置において、特定のラジカルが１個以上の置換基によって置換され得ることを示す。これら置換基としては、例えばこれらに限定されるものではないが、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは３〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＲｉ、−ＳＲｊ、−ＮＲｋＲｌが挙げられ、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物
本発明の一つの実施形態は、前に定義される式（Ｉ）：
【化２】
0006585718.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２９】
特定の実施形態によれば、ｎは、１または２である。別の特定の実施形態によれば、ｎは、２または３である。好ましくは、ｎは、２である。
【００３０】
特定の実施形態によれば、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、３〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２または−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、Ｃ６−Ｃ１２アリール、３〜１０員ヘテロアリールまたは−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）または−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい。またより好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択される）で置換されていてもよい。
【００３２】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、このアルキル基は場合により、−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、このアルキル基は場合により、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００３３】
特定の実施形態によれば、Ｒ２は、水素；−ＣＯＲｂ；−ＣＯＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（このアルキルは、−ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＲｉ、−ＳＲｊ、−ＮＲｋＲｌ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または３〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよい）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（このシクロアルキルは、−ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＲｉ、−ＳＲｊ、−ＮＲｋＲｌ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または３〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよい）；および、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（このシクロアルキルは、−ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＲｉ、−ＳＲｊ、−ＮＲｋＲｌ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または３〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ２は、水素、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、およびＣ１−Ｃ６アルキル（このアルキルは、−ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＲｉ、−ＳＲｊ、−ＮＲｋＲｌ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または３〜１０員ヘテロアリールによって場合により置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１２アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。より好ましくは、Ｒ２は、水素、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、およびＣ１−Ｃ６アルキル（このアルキルは、−ＯＲｄまたは−ＣＯＯＲｅによって場合により置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ２は、水素、−ＣＯＲｂ、およびＣ１−Ｃ６アルキル（このアルキルは、−ＯＲｄまたは−ＣＯＯＲｅによって場合により置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００３５】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、水素、−ＣＯＲｂ、およびＣ１−Ｃ３アルキル（このアルキルは、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ１−３アルキルによって場合により置換されていてもよい）から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００３６】
好ましい実施形態によれば、ＸはＣＨである。代替的な実施形態において、ＸはＮである。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、
【化３】
0006585718.tif 000004
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、塩または溶媒和物、好ましくは薬学的に許容され得る塩または溶媒和物の形態であり得る。
【００３９】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の「塩」を提供する。その例として、塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であり得、当業者に公知の通常の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、例えば、遊離酸形態または遊離塩基形態の化合物を、水中または有機溶媒中またはこれら２つの混合物中において、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が一般に好ましい。酸付加塩の具体例としては、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などが挙げられる。塩基付加塩の具体例としては、無機塩基塩、例えばアンモニウム塩などおよび有機塩基塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩などが挙げられる。金属塩の具体例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩が挙げられる。
【００４０】
本発明の用語「溶媒和物」は、非共有結合を介してそれに結合されている別の分子（極性溶媒である可能性が最も高い）を有する任意の形態の本発明の活性化合物を意味すると理解すべきである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラートが挙げられる。溶媒和法は、一般に、当該技術分野において公知である。
【００４１】
用語「薬学的に許容され得る」は、生理学的に許容可能な分子実体および組成物であって、通常、ヒトに投与した場合に、アレルギー反応および類似の有害反応、例えば胃の不快感、眩暈などを引き起こさない分子実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書において使用される用語「薬学的に許容され得る」は、政府規制機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくは動物（より具体的には、ヒト）における使用に関する別の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００４２】
１つの好ましい薬学的に許容され得る形態は、結晶形態である。本発明の化合物は、異なる多形体を提示し得るが、本発明は、すべてのこのような形態を包含することを意図する。
【００４３】
本発明の化合物はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在の点においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、本構造を有する化合物（重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換、または１５Ｎ濃縮窒素による窒素の置換を除く）は、本発明の範囲内である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ１受容体のアンタゴニストであることが見出されたので、ヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用によって改善可能であることが公知の疾患の治療および／または予防に有用であろう。
【００４５】
したがって、本発明の一つの態様は、医薬として使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって改善可能な障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を対象とする。このような疾患は、例えば、アレルギー性疾患または障害である。
【００４７】
したがって、別の態様において、本発明は、アレルギー性疾患または障害の治療および／または予防に使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を対象とする。好ましくは、アレルギー性疾患または障害は、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息から選択される。
【００４８】
本明細書との関連における用語「治療」または「治療する」は、本発明の化合物または製剤を投与して、疾患または前記疾患に関連する１つ以上の症候を改善または除くことを意味する。「治療」はまた、疾患の生理学的後遺症を改善または除くことを包含する。
【００４９】
本発明との関連における用語「改善する」は、治療される患者の状況の任意の改善を意味すると理解される。
【００５０】
本明細書との関連における用語「予防」または「予防する」は、本発明の化合物または製剤を投与して、疾患または前記疾患に関連する１つ以上の症候の罹患リスクまたは発症リスクを減少させることを意味する。
【００５１】
医薬組成物
さらなる態様によれば、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【００５２】
用語「薬学的に許容され得る賦形剤」は、有効成分と共に投与されるビヒクル、希釈剤またはアジュバントを指す。このような医薬賦形剤は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む滅菌液体（例えば、水および油）であり得る。特に注射用溶液のために、好ましくは、水または生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液がビヒクルとして使用される。適切な医薬ビヒクルは、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に記載されている。
【００５３】
本発明の医薬組成物の所望の医薬投与形態を製造するために必要な賦形剤および補助物質は、とりわけ、選択される医薬投与形態に依存するであろう。医薬組成物の前記医薬投与形態は、当業者に公知の通常の方法にしたがって製造されるであろう。様々な有効成分投与方法、使用すべき賦形剤およびそれらの生産方法の概説は、“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．ｄｅ  Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，１９９３に見られ得る。
【００５４】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒など）または液体（溶液、懸濁液またはエマルジョン）組成物が挙げられる。
【００５５】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口形態である。経口投与のための適切な剤形は、錠剤およびカプセルであり得、当技術分野において公知の通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶セルロース；または薬学的に許容され得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。
【００５６】
固体経口組成物は、通常の混合方法、充填方法または錠剤化方法によって調製され得る。このような操作は、当技術分野において慣用的である。錠剤は、例えば、湿式造粒または乾式造粒によって調製され得、通常の薬務において周知の方法、特に腸溶コーティングによって場合によりコーティングされてもよい。
【００５７】
医薬組成物はまた、適切な単位投与形態において非経口投与に適合され得る（例えば、滅菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製品）。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤が使用され得る。
【００５８】
前述の製剤は、標準的な方法、例えばスペイン国薬局方および米国薬局方および類似の参考文書に記載または引用されているものを使用して調製されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物または組成物は、任意の適切な方法、例えば経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、眼内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与または経皮投与によって投与され得る。経口投与が好ましい。
【００６０】
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療および／または予防される障害の重症度、ならびに病人の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、典型的には、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の典型的な総１日用量によって、１日１回以上、例えば１日１回、２回、３回または４回投与されるであろう。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の式（Ｉ）の化合物は、利用可能な合成手順によって、多段階シーケンスにおいて合成され得る。例えば、それらは、以下に示されている一般的なスキーム１に要約されている方法によって調製され得る。
【化４】
0006585718.tif 000005
【００６２】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、ＣｌおよびＢｒから選択され、ｎおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである）のアルキル化剤を用いて式（ＩＶ）の化合物をＮ−アルキル化して、式（ＩＩ）の化合物を得ることによって、式（Ｉ）の化合物を調製し得る。当該技術分野において公知の標準的な条件下において、例えば、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など、好ましくはＤＭＦ中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなど、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下において加熱して、このアルキル化を行う。当業者に公知の一般的な手順、例えば抽出によって、反応混合物から式（ＩＩ）の化合物を単離し得る。当業者に公知の一般的な精製手順、例えばカラムクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび結晶化によって、この式（ＩＩ）の化合物を精製し得る。次いで、式（Ｖ）（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について前に定義される通りであり、Ｚは、適切な脱離基、例えばハロゲン（例えば、ブロモまたはクロロ）またはトシル基、好ましくはトシル基である）のアルキル化剤を用いて、前記式（ＩＩ）の化合物を、イミダゾール環のＮ−アルキル化に供する。また、当技術分野において公知の反応条件下において、例えば、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など、好ましくはＤＭＦ中、塩基、例えば水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなど、好ましくは水酸化カリウムの存在下において加熱して、このアルキル化を行う。当業者に公知の一般的な手順、例えば抽出によって、反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離し得る。当業者に公知の一般的な精製手順、例えばカラムクロマトグラフィー、トリチュレーションおよび結晶化によって、この式（Ｉ）の化合物を精製し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が、ＣＯＯＨ基（Ｒｅは、Ｈである）によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである場合、アルコール（Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ）によるそのエステル化により、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）の対応する化合物が得られる。一般的な反応条件下において、例えば、塩化アセチルなどの適切な触媒の存在下、室温において撹拌することによって、このエステル化を行い得る。
【００６３】
実施例によって、本発明をさらに説明する。この説明は、特許請求の範囲において定義される本発明の範囲の限定として決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６４】
以下に詳述されている一般的な調製手法にしたがって、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製した。いくつかの化合物の詳細な調製を、以下に記載されている。使用した反応物質はすべて、市販のものである。参照標準としてテトラメチルシラン（ｔｅｔｒａｍｅｈｙｌｓｉｌａｎｅ）（ＴＭＳ）を含む重水素化クロロホルムまたは重水素化ジメチルスルホキシド中、ＢＲＵＫＥＲ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚデバイスを用いて、１ＨＮＭＲを測定した。
【００６５】
工程１：中間体Ａ〜Ｆの合成
中間体Ａ．２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールの合成
【化５】
0006585718.tif 000006
Ｎａ２ＣＯ３（３．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（２．５４ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ）を、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液２０ｍｌに追加した。反応物を、撹拌しながら２０〜２４時間かけて１００℃に加熱した。水（１０ｍｌ）を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）によって抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムによって脱水し、溶媒を蒸発させた。固体残留物をジエチルエーテル中においてトリチュレートして、ろ過後、３．５ｇ（収率４８％）の４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．１（ｓ，１Ｈ）７．５−７．４（２ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，０．７Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．１−１．８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６６】
上記一般的な合成プロセスにしたがって、特に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｂ〜Ｄ）または２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン（中間体Ｆ）を、対応するハロゲン化化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって、以下の中間体Ｂ〜ＤおよびＦを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール９：１）によって、得られた中間体Ｂ〜Ｅを精製することができる。
【００６７】
中間体Ｂ．３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール．
【化６】
0006585718.tif 000007
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，８Ｈ），２．９（ｄ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ）２．３（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００６８】
中間体Ｃ．２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化７】
0006585718.tif 000008
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．１（ｓ，１ＮＨ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．１−１．８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６９】
中間体Ｄ．２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）酢酸
【化８】
0006585718.tif 000009
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００７０】
中間体Ｅ．メチル２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート．
【化９】
0006585718.tif 000010
塩化アセチル（０．１ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を、２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）酢酸（中間体Ｄ、２ｇ、７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍＬに追加した。反応混合物を室温において１８〜２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を追加し、混合物をＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）によって抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムによって脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。１．２ｇ（収率６０％）の黄色の固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ＋ｔ，５Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．４−１．８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７１】
中間体Ｆ．２−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール．
【化１０】
0006585718.tif 000011
上記一般的な合成プロセスにしたがって、特に、２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジンを２−ブロモエタノールと反応させることによって、この中間体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．１（ｓ，１ＮＨ），８．５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００７２】
工程２：実施例１〜１１の合成
実施例１．２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールの合成
【化１１】
0006585718.tif 000012
２−エトキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（中間体Ａ、１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍｌに追加した。反応物を、撹拌しながら５〜６時間かけて４０〜４５℃に加熱した。水（１５ｍｌ）を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）によって抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムによって脱水し、溶媒を真空下において蒸発させて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって精製して、１ｇ（収率６１．９％）の２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．３−３．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７３】
実施例２．２−（１−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例１と同じ上記実験において、実施例２の化合物も０．３ｇ（収率１５％）の黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．３−３．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７４】
実施例１の上記合成プロセスにしたがって、具体的には、２−エトキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート（実施例３、４、６および１１）または２−クロロメチルピリジン（実施例７）を、対応する中間体Ａ〜ＤまたはＦと反応させることによって、実施例３〜４、６〜７および１１の以下の化合物を得た。
【００７５】
実施例３．３−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール。中間体Ｂおよび２−エトキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートから
【化１２】
0006585718.tif 000013
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，１Ｈ），３．４（ｑ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７６】
実施例４．１−（２−エトキシエチル）−２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。中間体Ｃおよび２−エトキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートから
【化１３】
0006585718.tif 000014
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（２ｍ，３Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ＋ｍ，５Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７７】
実施例５．実施例１の化合物から２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル
【化１４】
0006585718.tif 000015
２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（実施例１、０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させ、反応容器を氷浴中に維持しながら、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．２ｍｌ）および塩化アセチル（０．１１２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を追加した。次いで、反応混合物を放置して室温にし、さらに約２０時間撹拌した。次いで、水を追加し、混合物をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）によって抽出し、無水硫酸ナトリウムによって脱水し、濃縮して０．４ｇの帯黄色の油状物を得、これをカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ９：１）によって精製して０．２８ｇの油状物を得、これをジエチルエーテル／ヘプタンによって凝固させた。固体をろ過し、ヘプタンによって洗浄して、０．１６ｇ（収率２５％）の表題化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７（ｍ，１Ｈ），７．３−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．３（ｍ，４Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．３−４（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．４−１．９（ｍ＋ｓ，１０Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７８】
実施例６．２−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）酢酸。中間体Ｄおよび２−エトキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートから
【化１５】
0006585718.tif 000016
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），４．７（ｄ，１．２Ｈ），４．４−４．２（ｔ＋ｑ，５Ｈ），４．０（ｄ，１．４Ｈ），３．７（ｍ，７Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），３．２（ｔ，１Ｈ），２．８（ｍ，１．５Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００７９】
実施例７．２−（４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール。中間体Ａおよび２−（クロロメチル）ピリジンから
【化１６】
0006585718.tif 000017
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），３．８（ｍ，３Ｈ），３．５−３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８０】
実施例８．エチル２−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート
【化１７】
0006585718.tif 000018
触媒としてエタノールおよび塩化アセチルを用いて、実施例６において得られた化合物をエステル化する以外は、中間体Ｅの上記合成プロセスにしたがって、この化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），４．３（ｍ，６Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．４（ｑ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００８１】
実施例９．メチル２−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート
【化１８】
0006585718.tif 000019
２−（ブロモエトキシ）ベンゼン（０．８ｇ、０．６ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、メチル２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート（中間体Ｅ、１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１５ｍｌに追加した。反応物を、撹拌しながら５〜６時間かけて４０〜４５℃に加熱した。水（５ｍＬ）を追加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）によって抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムによって脱水し、溶媒を真空下において蒸発させて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０）によって精製して、０．６ｇ（収率４８．５％）のメチル２−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテートを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７（ｍ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，６Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．８−３．７（ｓ＋ｔ，５Ｈ），３．３−３．０（ｍ，３−４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００８２】
実施例１０：２−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）酢酸
【化１９】
0006585718.tif 000020
中間体Ｄから出発する以外は、実施例９と同様の上記方法によって、以下の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．７（ｄ，４Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８３】
実施例１１：２−｛４−［３−（２−エトキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール．中間体Ｆおよびエトキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートから、この化合物を調製した。
【化２０】
0006585718.tif 000021
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８，８４（ｄ，１Ｈ），８，３２（ｄ，１Ｈ），７，６６（ｄｄ，１Ｈ），４，５５（ｔ，２Ｈ），３，８４−３，７５（ｍ，４Ｈ），３，４５−３，３１（ｍ，５Ｈ），２，８５（ｔ，２Ｈ），２，６１（ｔ，２Ｈ），２，２５−２，０５（ｍ，４Ｈ），１，０５（ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ．
【００８４】
実施例１２：２−（４−（３−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール．中間体Ｆおよび２−フェノキシエチルブロミドから、この化合物を調製した。
【化２１】
0006585718.tif 000022
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８，８５（ｄ，１Ｈ），８，３３（ｄ，１Ｈ），７，７２（ｄｄ，１Ｈ），７，２０（ｔ，２Ｈ），６，８８（ｔ，１Ｈ），６，７４（ｄ，２Ｈ），４，７４（ｔ，２Ｈ），４，３６（ｔ，２Ｈ），３，７５（ｔ，２Ｈ），３，１４−３，３１（ｍ，３Ｈ），２，６６（ｔ，２Ｈ），２，３４（ｄｔ，２Ｈ），２，２０−１，９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００８５】
実施例１３：２−（４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール．中間体Ｆおよび２−クロロメチルピリジンから、この化合物を調製した。
【化２２】
0006585718.tif 000023
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８，７３（ｓ，１Ｈ），８，５０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７，８３（ｔ，１Ｈ），７，６６（ｄｄ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．３４−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００８６】
生物学的アッセイ
Ｈ１受容体に対する結合研究によって、ヒスタミンＨ１受容体親和性を決定した。使用したサンプルは、ヒトＨ１受容体（５ｍｇ／ｍｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によってトランスフェクトしたＣＨＯ細胞の膜の懸濁液（使用まで−８０℃において保存）である。解凍後、精製水によって調製したアッセイ緩衝液（５０ｍＭリン酸Ｎａ／Ｋ）中において、膜をホモジナイズし、室温（ｐＨ７．４）に維持した。９６ウェルマイクロプレートにおいて、アッセイを実施した。各ウェルにおいて、２５μｌの緩衝液および２５μｌのビヒクル（全結合）または１０μＭピリラミン（非特異的結合）または試験すべき生成物を追加した。続いて、２００μｌの膜懸濁液をすべてのウェルに追加し、マイクロタイタープレートを２５℃において１５分間プレインキュベートした。この時間後、２５μｌの３Ｈ−ピリラミン（１．５ｎＭ）を追加し、反応物を２５℃において６０分間インキュベートした。次いで、真空ろ過（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ）によって、アッセイ緩衝液（４℃）による１０回の洗浄を実施して、結合した放射性リガンドから遊離放射性リガンドを迅速に分離した。続いて、４５μｌのシンチレーション液を各ウェルに追加し、マイクロプレートを密封した後、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）によって、放射能を定量した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて、阻害曲線のグラフおよび計算ＩＣ５０値を求めた。ＩＣ５０値を表１に示す。
表１  ヒトヒスタミンH1受容体親和性
【表１】
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【００８７】
上記と同じプロトコールを使用してＨ１受容体に対する結合研究によって、現状技術の４つの化合物のヒスタミンＨ１受容体親和性を決定した。また、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて、阻害曲線のグラフおよび計算ＩＣ５０値を求めた。ＩＣ５０値を表２に示す。
表２  比較化合物のヒトヒスタミンH1受容体親和性
【表２】
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【００８８】
上記に示されているように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、アルキレン鎖において酸素原子を欠く現状技術の化合物よりも（本発明の実施例１〜５および８対欧州特許出願公開第０５８０５４１号の実施例５）、およびアルキレン鎖においてアリールオキシ基を有する化合物よりも（本発明の実施例１〜５および８対中国特許出願公開第１０３８９６９１５号の化合物Ｉ−８、ならびに本発明の実施例９対中国特許出願公開第１０３８９６９１５号の化合物Ｉ−３およびＩ−１１）改善されたヒトヒスタミンＨ１受容体親和性を提供する。
【００８９】
抗ヒスタミン活性：ヒスタミン丘疹［Ｍｏｔａ  Ｉ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９６３，１２，９１７−９２７；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９６２，１５６，１８３−１８６；およびＵｄａｋａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，１９７０，１３３，１３８４−１３８７］
【００９０】
雄および／または雌のラット（１１０〜１６０ｇ）を使用し、通常の温度および湿度条件下において維持した。前日に、動物の背中を剃毛し、その後（１６〜２４時間）、動物を断食させたが、スクロース（８％）および塩化ナトリウム（０．２％）の水溶液は自由に与えた。試験すべき化合物を酒石酸（Ｐｒｏｂｕｓ  ０１５４２０）０．１Ｍに５ｍｇ／ｍｌの濃度において溶解させ、次いで、試験すべき濃度まで水によって希釈した。試験すべき化合物のこの懸濁液または溶液を、強制経口胃管栄養法によって１０ｍＬ／ｋｇにおいて投与した。同じ投与様式によって、酒石酸（Ｐｒｏｂｕｓ  ０１５４２０）０．１Ｍ水溶液を対照群に投与した。経口投与（生成物、パターンまたはビヒクル）の１時間後に、エーテル浅麻酔下において、滅菌生理食塩水に溶解させた塩酸ヒスタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−７２５０）の皮内注射（１０ｍｇ／０．１ｍＬ／丘疹）によって、剃毛した背中に２つの腫れを作った。直後に、滅菌生理食塩水に溶解させたエバンスブルー（Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ．３１６９）の色素注射（２５ｍｇ／ｋｇ／４ｍＬ）を静脈内投与した。静脈内色素注射の３０分後に、動物をＣＯ２雰囲気下において屠殺し、背面皮膚を抽出し、凍結して、切断を容易にした；続いて、スポットを切断し、エバンスブルー色素を切り取り、５ｍＬのホルムアミド（Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ．９６８４）によって抽出した（４８時間；５０℃）。抽出したエバンスブルーの濃度をマイクロプレートリーダーによって決定した。
【表３】
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