(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0006531042.tif 000058
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキ
シドであって、式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よ
り選択され、
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され、
該窒素保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル
、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシ
フェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ｐ−トルエンスルホニル
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２からなる群から選択され、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ
２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアル
キル；−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−ピリジルからなる群より選択され、前記Ｃ３〜
Ｃ１０シクロアルキル又は−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルのシクロアルキルは、
任意に１〜３個の独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、前記
フェニルは、任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；フェニル及びピリジル
からなる群より選択され、前記フェニルは、任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２
Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換
されていてもよい、
Ｒ４がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が−ＣＨ（ＣＨＲ４Ｒ６）−Ｘであり、
Ｘは、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２
個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群
より選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ６は、ヒドロキシル基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド。
【請求項２】
少なくともＲ１、Ｒ2、およびＲｂのいずれかひとつがＨである請求項１に記載の化合
物。 
【請求項３】
少なくともＲ１、Ｒ2、およびＲｂのそれぞれがＨである請求項１又は２に記載の化合
物。 
【請求項４】
Ｒ３がＨである請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が前記窒素保護基である請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
窒素保護基が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１である請求項１から３及び請求項５のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
窒素保護基が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２である請求項１から３及び請求項５のいずれか１項に
記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３２が−ＣＨ３である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３２が、ｉｓｏ−プロピルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよ
びピリミジニルからなる群より選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物
。
【請求項１３】
前記化合物が、
0006531042.tif 000059
0006531042.tif 000060
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
0006531042.tif 000061
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキ
シドであって、式中、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ31および−Ｃ（Ｏ）Ｒ32からなる群
より選択され、
Ｒ31が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキ
ル、−ＣＨ２−フェニル、および−ＣＨ２−ピリジルからなる群より選択され、Ｃ３〜Ｃ
１０シクロアルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルのシクロアルキルが、
１〜３個の独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換され、前記フェニルが、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロ
アルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、およびＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して
選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ32が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびピリジ
ルからなる群より選択され、前記フェニルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、
シアノ、およびＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換
され、
Ｒ７が、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、任
意に、炭素原子がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル
からなる群より選択される置換基によって置換されている、５〜６員ヘテロアリール環で
ある請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−
オキシド。
【請求項１５】
前記化合物が、
0006531042.tif 000062
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む
医薬組成物。
【請求項１７】
経口投与用の形態である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
静脈内投与用の形態である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安を治療するための組
成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効量を含む医薬
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年１月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／７５７，９２０号の利益を主張するものであり、前述出願はその全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に興奮性アミノ酸のグルタミン酸およびグリシンならびに合成化合物のＮＭＤＡに応答する後シナプスイオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連結合チャネルを介して二価および一価両方のイオンの後シナプス神経細胞への流入を制御する（Ｆｏｓｔｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発生の過程でニューロン構造およびシナプス接続の指定に関与すると考えられており、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。さらに、ＮＭＤＡ受容体は長期増強および中枢神経系障害にも関与すると考えられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得，記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底にあるシナプス可塑性のほか、特定の認知経路および疼痛の知覚に大きな役割を果たしている（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅら，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。さらに、ＮＭＤＡ受容体のある特定の特性から、それが意識自体の根底にある脳の情報処理に関与している可能性が示唆される。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、多岐にわたるＣＮＳ障害に関与していると思われることから特に注目を集めている。例えば、脳卒中または外傷によって脳虚血状態になると、損傷を受けるか酸欠状態になったニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸が放出される。この過剰なグルタミン酸がＮＭＤＡ受容体と結合してそのリガンド依存性イオンチャネルが開き、次いでカルシウム流入により細胞内カルシウムの濃度が上昇して生化学的カスケードが活性化され、タンパク質変性および細胞死が生じる。この現象は興奮毒性として知られ、ほかにも、低血糖および心停止から癲癇に及ぶ他の障害による神経学的損傷に関与すると考えられている。さらに、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性にも同様に関与することを示す予備的報告がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲癇のある特定のモデルでは、発作の発生にＮＭＤＡ受容体の活性化が必要であることが示されている。このほか、動物用麻酔薬のＰＣＰ（フェンシクリジン）によりＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルを遮断すると、ヒトに統合失調症に似た精神病的状態を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的関与が認められている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．およびＪｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０で概説されている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はある特定の種類の空間学習にも関与すると考えられている。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、後シナプス膜に埋め込まれている複数のタンパク質からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットのうち最初の２種類が、アロステリック結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋透過性の小孔またはチャネルを形成するようループを形成し折り畳まれた複数の膜貫通領域およびカルボキシル末端領域を形成している。様々なリガンドが細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）と結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリガンドの結合がタンパク質の構造全体のコンホメーション変化に影響を及ぼし、最終的にはチャネルが開くか、部分的に開くか、部分的に閉じるか、閉じるかに反映される。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体に二重の（アゴニスト／アンタゴニスト）作用を及ぼし得る。これらの化合物は通常、「部分アゴニスト」と呼ばれる。主要部位リガンドが存在する場合、部分アゴニストがそのリガンドの一部に取って代わり、受容体を介するＣａ＋＋流量を減少させる。主要部位リガンドが存在しないか、その濃度が低下した場合、部分アゴニストは受容体チャネルを介したＣａ＋＋流量を増加させるように作用する。
【０００７】
当該技術分野では、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合することができ、医薬品としての有益性が得られる、新規でより特異的／強力な化合物が依然として必要とされている。さらに医療分野では、経口送達可能な形態のこのような化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書の少なくとも一部には、ＮＭＤＡモジュレーターとなる化合物、例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニストが提供される。例えば、本明細書には式：
【化１】
0006531042.tif 000002
（Ｉ）によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが開示され、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＸまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘであり、Ｘは、フェニル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環またはＯ、ＳもしくはＮからなる群より選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環であり、かつＸは、任意に、
【化２】
0006531042.tif 000003
で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択され；あるいは
他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＸまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘであり、Ｘは、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリール；ならびに
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロシクリル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、任意に、
【化３】
0006531042.tif 000004
で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される。
【０００９】
本明細書には、式：
【化４】
0006531042.tif 000005
（ＩＩ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドも開示され、式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、任意選択で、遊離炭素がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルからなる群より選択される置換基によって置換されている、４〜６員ヘテロアリール環である。
【００１０】
本明細書には、式：
【化５】
0006531042.tif 000006
（ＩＩＩ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドも開示され、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、フェニル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環またはＯ、ＳもしくはＮからなる群より選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群より選択され、Ｘの遊離炭素上に
【化６】
0006531042.tif 000007
が存在し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される。
【００１１】
本明細書には、開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的に許容される組成物も提供される。例えば、このような組成物は、患者に経口投与または静脈内投与するのに適したものであり得る。
【００１２】
別の態様では、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛からなる群より選択される病態を治療することを、それを必要とする患者において行う方法が提供される。そのような方法は、患者に薬学的有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシドおよび水和物を投与することを含み得る。
【００１３】
いくつかの実施形態では、企図される方法はうつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害または慢性の医学的状態を原因とするうつ病のうちの１つまたは複数を含み得る。他の実施形態では、企図される方法は統合失調症を治療するものであり得る。このような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつまたは単純型統合失調症であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物Ｙの存在下での［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は概略的には、ＮＭＤＡを調節することができる化合物、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニストもしくは部分アゴニストならびに本開示の化合物を用いる組成物および／または方法に関する。
【００１６】
定義
「治療（すること）」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和（すること）、軽減（すること）、調節（すること）または消失（させること）を包含する。
【００１７】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、例えば、本明細書ではそれぞれＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ３〜Ｃ４アルケニルと呼ばれる、炭素原子が２〜６個または３〜４個の直鎖状または分岐鎖状の基のような、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書ではそれぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルコキシと呼ばれる、炭素原子が１〜６個または２〜６個のアルコキシが挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケノキシ基としては、限定されないが、炭素原子が３〜６個のアルケニル基を有する基（例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシとも呼ばれる）が挙げられる。例示的な「アルケノキシ」基としては、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、例えばプロピニルオキシが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルと呼ばれる炭素原子が１〜６個、１〜４個または１〜３個の直鎖状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の独立して選択されるハロゲンに置き換わった、飽和直鎖状または分岐鎖状アルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語は、全部の水素原子が独立して選択されるハロゲンに置き換わったアルキル基（「ペルハロ」アルキル基と呼ばれることもある）を包含する。例示的なハロアルキル基としては、限定されないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素間三重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６アルキニルと呼ばれる炭素原子が２〜６個または３〜６個の直鎖状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「架橋シクロアルキル」という用語は、隣接しない２つの原子がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基によって連結されている単環式４〜７員シクロアルキル基と定義される。「架橋シクロアルキル」は１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽和環と融合していてもよい。架橋炭素環基の例としては、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクテンなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語はラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書で使用される「シアノ」という用語はラジカル−ＣＮを指す。「ニトロ」という用語はラジカル−ＮＯ２を指す。「Ｈ」という用語は水素を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素と結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、本明細書では例えば「Ｃ３〜６シクロアルキル」または「Ｃ４〜６シクロアルキル」と呼ばれ、シクロアルカンから誘導される、炭素が３〜６個または４〜６個の単環式飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数個のヘテロ原子、例えば、１〜３個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、隣接するラジカルと炭素または窒素を介して結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリル）、ピリジルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は当該技術分野で認められているものであり、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を１〜３個含む飽和または部分不飽和４〜７員環構造を指す。複素環は、１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽和環と融合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語はヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【００３１】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【００３２】
「ヘテロシクロキシ」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。「シクロアルキルオキシ」という用語はシクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００３３】
「ヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語はラジカル−ＯＨを指す。
【００３５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は基＝Ｏを指す。
【００３６】
「窒素保護基」または「アミノ保護基」という用語は当該技術分野で認められているものであり、本明細書で使用される場合、アミノ（第一級または第二級）基の窒素原子と共有結合し、合成段階ではアミノ基の反応性を一時的に遮断し、合成段階が終了すると選択的に除去される化学的部分を指す。窒素保護基としては、例えば、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンおよびｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、窒素保護基は、本明細書で定義される次の式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２のいずれか一方を有し得る。ある特定の実施形態では、Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；任意に、１〜３個の独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルが、任意に、１〜３個の独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；フェニルが、任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、−ＣＨ２−フェニル；ならびに−ＣＨ２−ピリジルからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；ならびにピリジルからなる群より選択される。
【００３７】
本開示で使用される「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」は一般に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することができる化合物を指し、ＮＭＤＡ受容体アゴニストは、低濃度では実質的にアゴニストとして作用し、高濃度では実質的にアンタゴニストとして作用する。このような濃度はあらゆる「部分アゴニスト」について実験的に決定される。
【００３８】
「薬学的に許容される、または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与したときに有害反応、アレルギー反応をはじめとする不都合な反応を引き起こさない分子的実体および組成物を包含する。ヒトに投与する場合、製剤がＦＤＡ生物製剤局の基準で求められる無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度に関する基準を満たさなくてはならない。
【００３９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質にこのような媒質および薬剤を使用することは当該技術分野で周知である。組成物はほかにも、補助的な、追加の、または増強された治療機能をもたらす他の活性化合物を含有し得る。
【００４０】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される少なくとも１つ化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化されて含む組成物を指す。
【００４１】
「個体」、「患者」または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラットをはじめとするげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を包含する。本発明の化合物はヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農業動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本発明の方法で治療する哺乳動物は、例えば疼痛またはうつ病の治療が望まれる哺乳動物であるのが望ましい。「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含する。
【００４２】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトに研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の化合物を治療有効量で投与して疾患を治療する。あるいは、化合物の治療有効量とは、所望の治療および／または予防効果を得るのに必要な量、例えば、うつ病の症状の軽減をもたらす量などのことである。
【００４３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩（１つまたは複数）」という用語は、本発明の組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本発明の組成物中に含まれる本来塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用し得る酸には、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））を含めた薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸がある。本発明の組成物中に含まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。本発明の組成物中に含まれ塩基性または酸性部分を含む化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩も形成し得る。本開示の化合物は酸性基および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有し得る。そのような場合、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基そのものとして存在し得る。
【００４４】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。このような化合物は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得る。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法では「（±）」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。
【００４５】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。本発明の化合物中には、炭素間二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルもしくは複素環周囲の置換基の配置により生じる幾何異性体も存在し得る。記号
【化７】
0006531042.tif 000008
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素間二重結合周囲の置換基については、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であることが示され、ここでは、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に明記されない限り、二重結合が記されている構造は「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶこともあり、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置も「シス」または「トランス」と表記されることがある。「シス」という用語は環の面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。化合物の混合物で置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている場合、「シス／トランス」と表記される。
【００４６】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００４７】
本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割法によって、調製することができる。このような分割法の例には、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性分割剤を用いる塩の形成、（３）光学鏡像異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いる速度論的分割がある。このほか、ラセミ混合物をキラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成成分の鏡像異性体に分割することができる。新たな立体中心の形成または既存の立体中心の変換の過程で単一の反応物質が不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【００４８】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態のほか、非溶媒和形態として存在してもよく、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものとする。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００４９】
本発明はこのほか、１つまたは複数の原子が天然に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に記載の化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子がジュウテリウムに置き換えられる。
【００５０】
同位体で標識されたある特定の開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）が化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製が容易で検出感度が高いため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのさらに重い同位体で置換することにより、代謝安定性の増大による特定の治療的利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の減少）が得られることがあるため、状況によってはこのような置換が好ましいものになり得る。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、例えば本明細書の実施例に開示される方法と同様の方法に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製され得る。
【００５１】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。この変換は、様々な場所（腸管腔内で、または腸管、血液もしくは肝臓を通過するとき）で様々な機序（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的および／または還元的代謝など）によって起こり得る。プロドラッグは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子が基、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子を４〜９個有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子を５〜１０個有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子を３〜６個有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子を４〜７個有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を５〜８個有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を３〜９個有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子を４〜１０個有する１−（Ｎ（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどに置き換わることによって形成されるエステルを含み得る。
【００５２】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル基がそれぞれ独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）から選択されるα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどに置き換わることによって形成され得る。
【００５３】
本発明の化合物にアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバミン酸エステル、Ｎ−アシルオキシアキル（ａｃｙｌｏｘｙａｋｙｌ）誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成され得る。さらに、第二級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級アミンを生じ得る、あるいは第三級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級または第二級アミンが生じ得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびその参考文献を参照されたい。
【００５４】
化合物
開示される化合物には、式Ｉ：
【化８】
0006531042.tif 000009
（Ｉ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが含まれ、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＸまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘであり、Ｘは、フェニル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環またはＯ、ＳもしくはＮからなる群より選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群より選択され、かつＲ５は、任意に、
【化９】
0006531042.tif 000010
で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択され；あるいは
他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され（例えば、Ｈ）；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＸまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘであり、Ｘは、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリール；ならびに
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロシクリル
からなる群より選択され、かつＲ５は、任意に、
【化１０】
0006531042.tif 000011
で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される。
【００５５】
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００５６】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５７】
ある特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５８】
他の実施形態では、Ｒ３は窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１を有し、式中、Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであって、任意に、１つ〜３つの独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルが、任意に、１つ〜３つの独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；−ＣＨ２−フェニルであって、フェニルが、任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ２Ｍｅ、シアノ；および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、−ＣＨ２−フェニル；ならびに−ＣＨ２−ピリジルからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３１はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）である。他の実施形態では、Ｒ３は式−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２を有し、式中、Ｒ３２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；フェニルであって、任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ２Ｍｅ、シアノ；および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、フェニル；ならびにピリジルからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３２はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３またはイソ−プロピル）である。
【００５９】
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００６０】
ある特定の実施形態では、ＲｂはＨである。
【００６１】
ある特定の実施形態では、Ｒ５はＸであり、Ｘは、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンおよびイソチアゾリジンからなる群より選択される５〜６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ５は
【化１１】
0006531042.tif 000012
である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５はＸであり、Ｘは任意に、
【化１２】
0006531042.tif 000013
（本明細書では「−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ６）」と呼ばれることもある）で置換されている。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＸである。ある特定の実施形態では、Ｘは、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールである。例えば、Ｘは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ５（ここでは、Ｘは本明細書の任意の箇所で定義されるものである）は−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ６）で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである（例えば、Ｒ４はメチルである）。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される（例えば、Ｒ６はヒドロキシルである）。Ｒ５がＸである実施形態は、以下の特徴を１つまたは複数含み得る：Ｒ１がＨまたはメチルである；Ｒ２がＨまたはメチルである；Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２である；存在する場合、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり（例えば、Ｒ４がメチルであり）、Ｒ６が、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される（例えば、Ｒ６がヒドロキシルである）；ＲｂがＨである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘ（例えば、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｘまたは−Ｃ１アルキレン−Ｘ）である。ある特定の実施形態では、Ｘは、５〜６個の環原子を含み、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択される、ヘテロアリールである。例えば、Ｘは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｘ部分またはアルキレン鎖部分のいずれかの上で−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ６）により置換されている。これらの実施形態のある特定のものでは、Ｒ５はアルキレン部分上で−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ６）により置換されており、Ｒ５は、例えば、式−ＣＨ（ＣＨＲ４Ｒ６）−Ｘを有し得る。ある特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである（例えば、Ｒ４はメチルである）。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される（例えば、Ｒ６はヒドロキシルである）。Ｒ５が−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｘである実施形態は、以下の特徴を１つまたは複数含み得る：Ｒ１がＨまたはメチルである；Ｒ２がＨまたはメチルである；Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２である；存在する場合、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり（例えば、Ｒ４がメチルであり）、Ｒ６が、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される（例えば、Ｒ６がヒドロキシルである）；ＲｂがＨである。
【００６４】
ある特定の実施形態では、Ｒ６はヒドロキシルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、開示される化合物には、表１および／または実施例に記載される化合物、例えば、式：
【化１３】
0006531042.tif 000014
を有する化合物が含まれる。
【００６６】
開示される化合物には、式ＩＩ：
【化１４】
0006531042.tif 000015
（ＩＩ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドも含まれ、式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有し、任意に、炭素原子はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルからなる群より選択される置換基によって置換されている、４〜６員ヘテロアリール環である。
【００６７】
式ＩＩＩ：
【化１５】
0006531042.tif 000016
（ＩＩＩ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドも開示され、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、フェニル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環またはＯ、ＳもしくはＮからなる群より選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群より選択され、Ｘの遊離炭素上に
【化１６】
0006531042.tif 000017
が存在し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される。
【００６８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００６９】
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＲｂはＨである。
【００７３】
ある特定の実施形態では、Ｘは
【化１７】
0006531042.tif 000018
である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシルである。
【００７５】
本開示の化合物およびその製剤は複数のキラル中心を有し得る。各キラル中心は独立して、Ｒ、ＳまたはＲとＳの任意の混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、キラル中心は、Ｒ：Ｓの比が約１００：０〜約５０：５０、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５および約５０：５０であり得る。１つまたは複数の異性体（すなわち、Ｒおよび／またはＳ）をより大きい比で含む本開示の化合物の製剤の方が、開示される化合物または化合物の混合物のラセミ製剤に比して増強された治療的特徴を有し得る。いくつかの場合には、化学式が、さらに楔形の実線または楔形の破線と結合した記述子「−（Ｒ）−」または「−（Ｓ）−」を含む。この記述子は、３つの他の置換基と結合し、示されるＲ立体配置またはＳ立体配置のいずれかを有するメチン炭素（ＣＨ）を示すためのものである（例えば、表１を参照されたい）。
【００７６】
開示される化合物は、効率的なＮＭＤＡ受容体の陽イオンチャネル開口をもたらし得、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの開口を補助し得る。本開示の化合物を用いて、アゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体を調節し（オンまたはオフにし）得る。
【００７７】
本明細書に記載の化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストであり得る。この文脈で使用される部分アゴニストは、低濃度では類似体がアゴニストとして作用し、高濃度では類似体がアンタゴニストとして作用することを意味することが理解されるであろう。グリシン結合はグルタミン酸によってもグルタミン酸の競合阻害剤によっても阻害されることはなく、また、ＮＭＤＡ受容体上のグルタミン酸と同じ部位では結合しない。ＮＭＤＡ受容体には第二の別のグリシン結合部位が存在する。したがって、ＮＭＤＡ受容体のリガンド依存性イオンチャネルは少なくともこの２つの異なるアロステリック部位の制御下にある。開示される化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合または会合することができる部位であり得る。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストの活性の１０倍以上の効力を有する。
【００７８】
本開示の化合物は高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の５０％に毒性を引き起こす用量（すなわち、ＴＤ５０）と、集団の５０％に有効な用量（すなわち、ＥＤ５０）との比を指す。したがって、治療指数＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）である。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、治療指数が少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１または少なくとも約１０００：１である。
【００７９】
組成物
他の態様では、本開示の化合物と、任意に薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、１つまたは複数の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
【００８０】
企図される製剤は、使用するための任意の様々な形態で調製され得る。限定するわけではないが、例を挙げると、化合物は、製剤技術分野で知られている、動物に活性な薬剤を投与するための経口投与、皮下注射をはじめとする方法に適した製剤に調製され得る。
【００８１】
製剤中の本明細書に記載される開示化合物の量は、個体の病的状態、年齢、性別および体重などの要因によって異なり得る。最適な治療効果が得られるよう投与レジメンを調節する。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、また複数の分割用量を時間をかけて投与してもよく、また治療状況の緊急度に応じて用量を増減させてもよい。投与を容易にし、用量を均一にするため、非経口組成物を投与単位形態で製剤化するのが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療する哺乳動物対象に対する単位用量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位には、所望の治療効果が得られるよう計算された所定量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれている。
【００８２】
本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）選択する化合物の固有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感度を治療するためのこのような活性化合物の合成技術分野に本来存在する制限によって決まり、これに直接依存する。
【００８３】
治療用組成物は通常、製造および保管条件下で無菌および安定でなければならない。組成物を、薬物濃度を高めるのに適した溶液、微細乳濁液、リポソームをはじめとする秩序構造として製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびその混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることによって、その持続的吸収をもたらすことができる。
【００８４】
化合物を徐放性製剤、例えば、徐放ポリマーを含む組成物として投与することができる。化合物は、化合物を即時放出から保護する担体を用いて、埋込およびマイクロカプセル送達システムを含めた徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などを使用することができる。このような製剤を調製するための多数の方法が当業者に一般的に知られている。
【００８５】
必要量の化合物を、必要に応じて上に挙げた成分の１つまたはその組合せとともに適切な溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌することにより、無菌注射用液剤を調製することができる。一般に、基礎となる分散媒と、上に挙げたもののうち必要とされる他の成分とを含有する無菌賦形剤に活性化合物を組み込むことにより、分散液剤を調製する。無菌注射用液剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、有効成分と任意の追加の所望成分の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる真空乾燥および凍結乾燥がある。
【００８６】
本発明の代替的な態様によれば、化合物を、その化合物の溶解性を増強する１つまたは複数の追加の化合物とともに製剤化し得る。
【００８７】
方法
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、病態の治療を、それを必要とする患者において行う治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は精神病態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および／または眼球に発症する病態を治療し得る。いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害（例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛に罹患している患者に化合物を投与することを含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、加齢による記憶障害、統合失調症、特殊学習障害、発作、脳卒中後の痙攣、脳虚血、低血糖、心停止、癲癇、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病およびアルツハイマー病を治療する方法が提供される。
【００９０】
ある特定の実施形態では、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書で企図される方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつおよび単純型統合失調症を治療し得る。このほか、本明細書で企図される方法および組成物を用いて、精神病性障害、例えば統合失調感情障害破瓜型統合失調症妄想性障害破瓜型統合失調症短期精神病性障害破瓜型統合失調症妄想または幻覚を伴う共有精神病性障害および精神病性障害などを治療し得る。
【００９１】
妄想型統合失調症の特徴は、妄想または幻覚がみられるが、思考障害、解体した行動または感情鈍麻は見られないことであり得る。妄想は被害妄想および／または誇大妄想であり得るが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマがみられる場合もある。解体型統合失調症の特徴は、思考障害と感情鈍麻がともにみられることであり得る。緊張型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、興奮した無目的な動きを示したりすることであり得る。症状には緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。鑑別不能型統合失調症の特徴は、精神病症状がみられるが、妄想型、解体型または緊張型のいずれの基準も満たさないことであり得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度にみられるにとどまることであり得る。統合失調症後抑うつの特徴は、統合失調症の影響でうつ病エピソードが生じ、依然として低レベルの統合失調症の症状が一部みられることであり得る。単純型統合失調症は、精神病エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状が穏やかに進行することを特徴とし得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、限定されないが、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、薬物中毒および薬物誘発性精神病を含めた他の精神障害にみられ得る精神病症状を治療する方法が提供される。別の実施形態では、例えば妄想性障害にみられ得る妄想（例えば、「奇異ではない」妄想）を治療する方法が提供される。
【００９３】
このほか、限定されないが、社会不安障害、回避性パーソナリティ障害および統合失調型パーソナリティ障害を含めた病態にみられる社会的引きこもりを治療する方法が提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、神経因性疼痛を治療する方法が提供される。神経因性疼痛は急性または慢性であり得る。いくつかの場合には、神経因性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィー、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーおよび癌化学療法による神経因性疼痛などの病態を原因とするものであり得る。このほか、疼痛緩和を増強する方法および患者に鎮痛をもたらす方法が企図される。
【００９５】
企図されるさらなる方法としては、患者に有効量の化合物を投与することを含む、必要とする患者の自閉症および／または自閉症スペクトラム障害を治療する方法が挙げられる。一実施形態では、患者に有効量の開示の化合物を投与することを含む、必要とする患者の自閉症の症状を軽減する方法が企図される。例えば、化合物を投与することにより、自閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意欠陥、情緒が乏しい、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固執などの１つまたは複数の症状の発生頻度が低下し得る。そのような発生頻度の低下は、未治療の個体（１つまたは複数）での発生頻度と比較して測定されたものであり得る。
【００９６】
本明細書にはこのほか、細胞と有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内での自閉症標的遺伝子発現を調節する方法が提供される。自閉症遺伝子発現は、例えば、ＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５，ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮおよびＰＥＮＫから選択されるものであり得る。別の実施形態では、患者に有効量の化合物を投与することを含む、シナプス可塑性に関連する障害に罹患している患者のシナプス可塑性を調節する方法が提供される。
【００９７】
別の実施形態では、化合物を投与することを含む、必要とする患者のアルツハイマー病を治療する方法または例えば、例えば初期アルツハイマー病に伴って起こる記憶喪失の治療が提供される。本明細書にはこのほか、アルツハイマー病アミロイドタンパク質と有効量の開示の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、細胞内）でアルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ１−４２）を調節する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物により、このようなアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長期増強を阻害する能力およびアポトーシスによる神経細胞死を阻止し得る。いくつかの実施形態では、開示の化合物が、必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性をもたらし得る、例えば、後期アルツハイマー病による神経細胞死に対する治療効果をもたらし得る。
【００９８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、行動または運動協調性に影響を及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得る。本発明の子の態様による治療の対象となることが予想される例示的なうつ病の病態としては、限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（または躁うつ性障害）、気分障害、慢性の医学的状態、例えば癌または慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどを原因とするうつ病および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さらに、いずれかの形態のうつ病に罹患しているには多くの場合、不安が認められる。不安を原因とする様々な症状としては、特に恐怖、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、嘔気および頭痛が挙げられる。本明細書に記載の化合物を投与することによって、不安またはそのいずれかの症状を治療し得る。
【００９９】
本明細書にはこのほか、治療抵抗性患者、例えば、少なくとも１つもしくは少なくとも２つの化合物もしくは治療剤による適切な治療が奏効せず、かつ／またはこれまで奏効しなかった精神または中枢神経系の病態に罹患している患者の病態を治療する方法が提供される。例えば、本明細書には、ａ）任意に、患者が治療抵抗性であることを確認することと、ｂ）前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者のうつ病を治療する方法が提供される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を患者の急性治療に使用し得る。例えば、化合物を患者に投与して、本明細書で企図される病態の特定のエピソード（例えば、重症エピソード）を治療する。
【０１０１】
本明細書ではほかにも、１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせた化合物を含む、併用療法が企図される。例えば、化合物を１つまたは複数の抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬、ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤などおよび／または抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニール、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セネクアン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マープラン、セレクサ、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバトリン、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル（トラゾドン）およびルジオミールが挙げられる。また別の例では、化合物を抗精神病薬と組み合わせ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。化合物と１つまたは複数の上記治療剤との組合せは任意の適切な病態の治療に使用され得るものであり、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用に限定されないことを理解するべきである。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は単に例示目的で提供されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０３】
下の表１にいくつかの例示的な本開示の化合物と、その化合物の生理化学的特徴を示す。
【０１０４】
【表１】
0006531042.tif 000019
0006531042.tif 000020
0006531042.tif 000021
0006531042.tif 000022
【０１０５】
実施例１−化合物Ｘの合成
スキーム１
【化１８】
0006531042.tif 000023
【０１０６】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Ａ）の合成
２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（ＳＭ２）（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１００ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（２１．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（２１．９ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約３〜４）にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、Ａ（１５ｇ、粗物質）。この物質をこれ以上精製せずに直接使用した。
【０１０７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｂ）の合成
Ａ（１５ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰＰＴＳ（１．４７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、次いで２，２−ジメトキシプロパン（２１．７９ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を６時間、再び加熱灌流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、クエン酸溶液を用いて酸性（ｐＨ約２）にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｂ（１８ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）
【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｃ）の合成
Ｂ（１８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＯＢｔ（１４．１６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９．８８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、次いでＮＨ４Ｃｌ（５．５６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．９ｍＬ、０．１７３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ（１３ｇ、７２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１０９】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｄ）の合成
Ｃ（１３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ．ＤＭＡ（１３０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２雰囲気下、還流温度で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｄ（１５．７ｇ、粗物質）を得た。この粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２，５−トリメチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｅ）の合成
Ｄ（１５．７ｇ、５０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５７ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９６ｇ、０．１０ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物に酢酸（２８．６ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を加えた後、１６時間還流した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｅ（４．５ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８４［Ｍ＋＋１］
質量（ｍ/ｚ）：２８３［Ｍ＋］
【０１１１】
１−アミノ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成
Ｅ（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｆ（２．５ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋＋１］。
【０１１２】
メチルピロリジン−２−カルボキシラート（１）の合成
ピロリジン−２−カルボン酸（ＳＭ１）（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（７６．９ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を１２時間、加熱還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、溶媒を蒸留除去して、１（１４３．９ｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６［Ｍ＋＋１］
【０１１３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２）の合成
１（３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（９０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（５６．９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２（４１ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）：δ４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３０［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１１４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３）の合成
２（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（８７３ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）を−７８℃で加え、１時間攪拌した。これにＢＯＭクロリド（９３．２ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、−２０℃で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、０℃でＮＨ４Ｃｌにより反応を停止させた。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３（１８０ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５０［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１１５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４）の合成
３（７４ｇ、０．２１ｍｏｌ）をメタノール（７４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤，１４．８ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）で６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して、４（４５ｇ、８２％）を粗物質として得た。
【０１１６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−ホルミルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（５）の合成
４（１０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．６ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより判定した）、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５（７ｇ、７０．５％）を得た。
【０１１７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）アミノ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（６）の合成
５（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（１．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、次いでＩｎｔ−Ｆ（３．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、加熱還流した。反応混合物を室温から０℃に徐々に冷却し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で６時間、攪拌を継続した。出発物質が消費された後（ＴＣＬにより判定した）、反応物のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（２．５ｇ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋＋１］
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（７）の合成
６（１．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７（０．１５ｇ、１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋−１］
ＵＰＬＣ純度：９６％
【０１１９】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（化合物Ｘ）の合成
７（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（０．４３ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｘ（６５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．４［Ｍ＋＋１］
分取ＨＰＬＣ純度：９５％
【０１２０】
実施例２−化合物Ｙの合成
スキーム２
【化１９】
0006531042.tif 000024
【０１２１】
（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（Ａ）の合成
Ｌ−プロリン（ＳＭ１）（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（７６．９ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、１２時間、加熱還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮して、Ａ（１４３．９ｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋＋１］
【０１２２】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｂ）の合成
Ａ（３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（９０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（５６．９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ（４１ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１２３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｃ）の合成
Ｂ（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（８７３ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）を−７８℃で加え、１時間攪拌した。これにＢＯＭクロリド（９３．２ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、−２０℃で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により反応を停止させた。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｃ（１８０ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１２４】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ）の合成
Ｃ（１００ｇ、０．２８ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に２ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４時間、加熱還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｄ（６０ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋−１］
【０１２５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｄ（１０ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を室温で加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）で２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｅ（６ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２６】
１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（２）の合成
１（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７１．４ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で１５分間かけて徐々に加えた。３０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２（８．５ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０１２７】
（Ｚ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（３）の合成
２（８．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９３．７ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。これにＴＥＳ−Ｃｌ（１２．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、さらに１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３（１０ｇ、６４％）を得た。得られた粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１２８】
２−ブロモ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（４）の合成
３（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１）に溶かし攪拌している溶液にＮＢＳ（５．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（６．５ｇ、７５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｑ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ）。
【０１２９】
２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（５）の合成
４（６．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム（１０．２８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、８時間、加熱還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５（３．５ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｑ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。
【０１３０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（６）の合成
５（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール（３．９１ｇ、５７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（２８１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、これにＴＢＳ−Ｃｌ（５．１８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（３ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ８．９３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），５．５９（ｑ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−アミン（７）の合成
６（３．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（１．８４ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）、次いで炭酸アンモニウム（８．８５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６４ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間、加熱還流し、ＮａＣＮＢＨ３（１．４１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間、還流を継続した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７（２ｇ、６６．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），１．２９（ｄ，１Ｈ），１．１２（ｄ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，２Ｈ），０．０１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋＋１］
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８）の合成
Ｉｎｔ−Ｅ（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に化合物７（２．３９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１．６６ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８（２．３ｇ、５７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），５．０７−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，５Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｔ，１Ｈ），０．０９（ｓ，２Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ），０．０４（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．５［Ｍ＋＋１］
質量：４９５．５［Ｍ＋＋１］
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（９）の合成
８（２．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＰＰ（１．３４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、次いでＤＴＡＤ（１．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９（１．２ｇ、５４．２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．４［Ｍ＋＋１］
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｑ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｓ，８Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（１０）の合成
９（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．３ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、氷水で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０（０．３５ｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３［Ｍ＋＋１］
【０１３５】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（化合物Ｙ）の合成
１０（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に分子篩（０．３ｇ）、次いでＢＦ３−エーテラート（０．３１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、得られた残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｙ（０．１２ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．１［Ｍ＋＋１］
【０１３６】
重要中間体の調製、スキームＩ−１〜Ｉ−７：
スキームＩ−１
【化２０】
0006531042.tif 000025
【０１３７】
１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン、Ａの合成
スキームＩ−１に関して、ピリミジン−２−カルボニトリル（２５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３７．９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ（１８．３ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３７［Ｍ＋＋１］
【０１３８】
（Ｚ）−２−（１−（（トリエチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（Ｂ）の合成
Ａ（１４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０６ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、３０分間攪拌した。次いで、クロロトリエチルシラン（２４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加し、１時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ（２３ｇ、８９．４％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．３１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３９】
２−ブロモ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｃ）の合成
Ｂ（２３ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１８４ｍＬ／４６ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ−ブロモスクシンアミド（１８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で３時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ／１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をハイポ溶液（２×１００ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ（１１．５ｇ、５８％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｄ）の合成
Ｃ（１１．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム（１４．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を８０℃で６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｄ（５．０ｇ、６１．６％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４１】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｅ）の合成
Ｄ（５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール（５．５ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７．３８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｅ（６ｇ、６８．８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）
【０１４２】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−アミン（Ｆ）の合成
Ｅ（６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（３．６９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（２１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２８ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応物の温度を室温まで下げ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８４ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、９０℃で６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、減圧下でＭｅＯＨを蒸発させた。粗残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｆ（４．２ｇ、６９．６％）を半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
【０１４３】
スキームＩ−２
【化２１】
0006531042.tif 000026
【０１４４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｇ）の合成：
ｔ−ＢＯＣプロリンメチルエステル（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、２時間攪拌した。これにＢＯＭクロリド（２３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇ（３０ｇ、７９％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．４［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］。
【０１４５】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ）の合成：
化合物Ｇ（３０ｇ、８６ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ  ７０ｍＬ中６．８８ｇ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で希釈した。分離した水層をクエン酸溶液を用いて酸性（ｐＨ約３）にし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで研和して、化合物Ｈ（２５ｇ、８６．８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．３［Ｍ＋＋１］。
【０１４６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ）の合成：
化合物Ｈ（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）を室温で加え、Ｈ２雰囲気下で１０時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物Ｉ（１５ｇ、８２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
スキームＩ−３
【化２２】
0006531042.tif 000027
【０１４８】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノアート（Ｋ）の合成：
スキームＩ−３に関して、Ｊ（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３３．６６ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の水、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｋ（５０ｇ、７０．１％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋＋１］。
【０１４９】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドラジニル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（Ｌ）の合成：
Ｋ（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶かした溶液にヒドラジン水和物（３２．８ｇ、６５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、９０℃で２４時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（２×１００ｍＬ）の水、次いでブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｌ（２５ｇ、５０％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０１５０】
ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート（Ｍ）の合成：
Ｌ（２５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２５０ｍＬ）に溶かした溶液にｐ−ＴＳＡ（触媒、２５０ｍｇ）を室温で加えた後、８０℃で３時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｍ（１５ｇ、５８％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．４［Ｍ＋＋１］。
【０１５１】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（Ｎ）の合成：
Ｍ（１５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（１００ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｎ（１０ｇ、粗物質）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５８．３［Ｍ＋＋１］。
【０１５２】
スキームＩ−４
【化２３】
0006531042.tif 000028
【０１５３】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｏ）の合成：
Ｎ−ＢＯＣトレオニン（１５ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰＰＴＳ（１．４７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、次いで２，２−ジメトキシプロパン（２１．７９ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を６時間、再び加熱還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約２）にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｏ（１８ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｐ）の合成：
化合物Ｏ（１８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＯＢｔ（１４．１６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９．８８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、次いでＮＨ４Ｃｌ（５．５６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．９ｍＬ、０．１７３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｐ（１３ｇ、７２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１５５】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｑ）の合成：
化合物Ｐ（１３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ．ＤＭＡ（１３０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２雰囲気下、還流温度で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｑ（１５．７ｇ、粗物質）を得た。この粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２，５−トリメチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｒ）の合成：
化合物Ｑ（１５．７ｇ、５０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５７ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９６ｇ、０．１０ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物に酢酸（２８．６ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を加え、次いで１６時間還流した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させて粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｒ（４．５ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８４［Ｍ＋＋１］
質量（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋］
【０１５７】
１−アミノ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（Ｓ）の合成：
化合物Ｒ（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物Ｓ（２．５ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋＋１］
【０１５８】
スキームＩ−５
【化２４】
0006531042.tif 000029
【０１５９】
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサノアート（Ｔ）の合成：
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ）（２０．２ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｔ（１０ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０１６０】
エチル５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（Ｖ）の合成：
化合物Ｔ（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１４．８９ｍＬ、１９４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｕを得た。得られた物質をＮ２雰囲気下でエタノール（１００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、３ｇ）に溶かした。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物Ｖ（１５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１５８．１［Ｍ＋＋１］。
【０１６１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｗ）の合成：
化合物Ｖ（３０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＭＡＰ（２３．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（７９．８ｍＬ、５７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１０４ｍＬ、４７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｗ（１２ｇ、８２％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１３−３．８６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［（Ｍ＋＋１）。
【０１６２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｘ）の合成：
化合物Ｗ（８．０ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（５９ｍＬ、４１．７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間攪拌した。これにＢＯＭクロリド（６．５６ｍＬ、４１．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、−３０℃で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｘ（１１ｇ、９４．２％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋＋１）。
【０１６３】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｙ）の合成：
化合物Ｘ（１１ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（２２ｍＬ／２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に２ＮのＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を８時間、６５℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物Ｙ（８ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋＋１］。
【０１６４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｚ）の合成：
化合物Ｙ（８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｎ−ペンタンで研和して、化合物Ｚ（４．５ｇ、７５．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋＋１］
【０１６５】
スキームＩ−６
【化２５】
0006531042.tif 000030
【０１６６】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（ＡＡ）の合成：
Ｎ−ＢＯＣプロリンメチルエステル（３０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（３２３ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、３０分間攪拌した。これにアセトアルデヒド（１２．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＡ（３０ｇ、８３．８％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．３［Ｍ＋＋１］。
【０１６７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−カルボン酸（ＢＢ）の合成：
化合物ＡＡ（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中８．７２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２時間、７０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、クエン酸溶液を用いて酸性（ｐＨ約３）にし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＢＢ（９．５ｇ、３３．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５３−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．２［Ｍ−−１］。
【０１６８】
スキームＩ−７
【化２６】
0006531042.tif 000031
【０１６９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（ＣＣ）の合成：
化合物Ｗ（１８．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（８４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加し、３０分間攪拌した。これにアセトアルデヒド（４．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃で４５分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＣＣ（１５ｇ、７１．４％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋＋１）
【０１７０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（ＤＤ）の合成：
化合物ＣＣ（１５ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ（３．９８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で加えた。反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、クエン酸を用いて酸性（ｐＨ約４）にした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを４０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＤＤ（４ｇ、２９．４％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．４［Ｍ−−１］。
【０１７１】
スキーム１
【化２７】
0006531042.tif 000032
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−１）の合成：
スキーム１に関して、Ｉ（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に中間体Ｆ（２．３９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１．６６ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−１（２．３ｇ、５７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），５．０７−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，５Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｔ，１Ｈ），０．０９（ｓ，２Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ），０．０４（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．５［Ｍ＋＋１］。
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２）の合成：
化合物Ｃ−１（２．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＰＰ（１．３４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、次いでＤＴＡＤ（１．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２（１．２ｇ、５４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｑ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｓ，８Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．４［Ｍ＋＋１］。
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−３）の合成：
化合物Ｃ−２（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．３ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、氷水で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−３（０．３５ｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３［Ｍ＋＋１］。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−４）の合成
化合物Ｃ−３（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４（１２５ｍｇ、８２．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９４．５％．
【０１７６】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−５）の合成：
化合物Ｃ−４（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に分子篩（０．３ｇ）、次いでＢＦ３−エーテラート（０．３１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、得られた残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５（０．１２ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．１［Ｍ＋＋１］。
【０１７７】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−５−イソブチリル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−６）の合成：
化合物Ｃ−５（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（０．７９ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）、次いで塩化イソブチリル（２４１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６（８５ｍｇ、１３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．９１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】
スキーム２
【化２８】
0006531042.tif 000033
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−７）の合成：
化合物Ｉ（２．１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（３．８１ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ（２．６４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をクエン酸（１×５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−７（３．５ｇ、８５．１５％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），−０．０８（ｓ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．７［Ｍ＋＋１］
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−８）の合成：
トリフェニルホスフィン（４．０５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（３．０３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間攪拌した。次いで、化合物Ｃ−７（３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を（２０ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％エーテル／ｎ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で研和した。ろ過した有機溶媒を濃縮し、粗残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−８（２ｇ、６９．４％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），−０．２２（ｓ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７．６［Ｍ＋＋１］
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−９）の合成：
化合物Ｃ−８（２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（４．３ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−９（４００ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２９（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：３５３．４；
ＨＰＬＣ：９９．８２％。
【０１８２】
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−１０）の合成：
化合物Ｃ−９（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３（ＯＥｔ）２（０．２６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（５ｍＬ／５ｍＬ）で研和して固体Ｃ−１０を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
【０１８３】
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−イソブチリル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−１１）の合成：
化合物Ｃ−１０（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＳＭ−３（４４０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、Ｃ−１１（１５０ｍｇ、１６．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２６（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．３。
ＨＰＬＣ：９７．８９％。
【０１８４】
スキーム３
【化２９】
0006531042.tif 000034
【０１８５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｃ−１２）の合成：
化合物Ｇ（７４ｇ、０．２１ｍｏｌ）をメタノール（７４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１４．８ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）で６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ−１２（４５ｇ、８２％）を粗物質として得た。
【０１８６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−ホルミルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｃ−１３）の合成：
化合物Ｃ−１２（１０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．６ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−１３（７ｇ、７０．５％）を得た。
【０１８７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）アミノ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｃ−１４）の合成：
化合物Ｃ−１３（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（１．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｓ（３．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、加熱還流した。反応混合物を室温から０℃に徐々に冷却し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに６時間、攪拌を継続した。出発物質が消費された後（ＴＣＬによる）、反応物のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−１４（２．５ｇ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋＋１］。
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−１５）の合成：
化合物Ｃ−１４（１．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−１５（０．１５ｇ、１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋−１］。
ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０１８９】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−１６）の合成：
Ｃ−１５（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（０．４３ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｃ−１６（６５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．４［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０１９０】
スキーム４
【化３０】
0006531042.tif 000035
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−１７）の合成：
化合物Ｚ（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ（５６６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（７３７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−１７（３００ｍｇ、３０．６％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３−８．６８（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−１８）の合成：
トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＴＡＤ（３３９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。次いで、化合物Ｃ−１７（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−１８（８０ｍｇ、２７．５％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３−７．６４（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−１９）の合成：
化合物Ｃ−１８（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（７４４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−１９（０．１６ｇ、３０％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．８０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．４［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９４．６％（両異性体）。
【０１９４】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−２０）の合成：
化合物Ｃ−１９（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に４Ａ分子篩（７０ｍｇ）、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．０８ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを分取ＨＰＬＣ法により精製して、Ｃ−２０（６５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８８−８．８６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．３［Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ］。
ＨＰＬＣ：９１．２％（両鏡像異性体）。
【０１９５】
スキーム５
【化３１】
0006531042.tif 000036
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−２１）の合成：
化合物Ｚ（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８ｍＬ、４６．３３ｍｍｏｌ）、中間体Ｎ（４．７４ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（７ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を１０％クエン酸溶液（１×５０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２１（５．５ｇ、７１．８％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２２）の合成：
トリフェニルホスフィン（５．５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＴＡＤ（５．０７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。次いで、化合物Ｃ−２１（５．５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２２（４ｇ、７５．４％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ），５．３０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１５（ｍ，６Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２３）の合成：
化合物Ｃ−２２（３．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ）（１４．５ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−２３（８００ｍｇ、３０．７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３７７．４［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９５．３８％。
【０１９９】
スキーム６
【化３２】
0006531042.tif 000037
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−２４）の合成：
化合物ＢＢ（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）、中間体Ｎ（２．９５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．２４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸（１×５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２４（３．６ｇ、６２．５％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ），−０．２５（ｓ，９Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９７．６［Ｍ−−１］。
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２５）の合成：
トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（２．８ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。次いで、化合物Ｃ−２４（３．５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を（１５ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２５（３ｇ、８９．２％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１５（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０８（ｓ，６Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋＋１］。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２６）：
化合物Ｃ−２５（３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−２６（０．８ｇ、３５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，６Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６７．４［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９５．８５％（両異性体）。
【０２０３】
スキーム７
【化３３】
0006531042.tif 000038
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−２７）の合成：
化合物ＢＢ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いで中間体Ｆ（２０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２７（２１０ｍｇ、５３．６％）を粘度の高い淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），−０．０６（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋＋１］
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２８）の合成：
トリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（１７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。これに化合物Ｃ−２７（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を（５ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和した。ろ過した溶媒を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−２８（８０ｍｇ、４１．８％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１−８．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），−０．０６（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．４［Ｍ＋＋１］。
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−２９）の合成：
化合物Ｃ−２８（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１．８ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  ＴＨＦに溶かした溶液を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、Ｃ−２９（１００ｍｇ、２９％）を半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．７８−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｓ）：３７７．５［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９４．４％（両異性体）。
【０２０７】
スキーム９
【化３４】
0006531042.tif 000039
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−３０）の合成：
化合物ＤＤ（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ（５８６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（２９６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−３０（８００ｍｇ、８３．６％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，７Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，１０Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，９Ｈ），−０．２５（ｓ，３Ｈ），−０．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．６［Ｍ＋＋１］。
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１，６−ジメチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−３１）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＴＡＤ（１．０９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１５分間攪拌した。この沈殿した溶液に化合物Ｃ−３０（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で徐々に加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で研和し、固体（ＴＰＰＯ）をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−３１（４００ｍｇ、４１．４％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２−８．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，９Ｈ），０．５７（ｓ，６Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．５［Ｍ＋＋１］。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１，６−ジメチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−３２）の合成：
化合物Ｃ−３１（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（２２７ｍｇ）を０℃で徐々に加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−３２（１５０ｍｇ、８８．２％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１−８．７９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．０３（ｍ，９Ｈ）。
【０２１１】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−３，６−ジメチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−３３）の合成：
化合物Ｃ−３２（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に分子篩（１００ｍｇ）、ＢＦ３（ＯＥｔ）２（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、得られた沈殿をｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で研和し、ろ過した固体を真空下で乾燥させて、Ｃ−３３（８０ｍｇ、８９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８１．３［２Ｍ＋＋１］。
【０２１２】
スキーム１０
【化３５】
0006531042.tif 000040
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−３４）の合成：
化合物ＢＢ（２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２８．９５ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ（２．５７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液（１×５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−３４（３．１ｇ、６３．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．３７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９．７［Ｍ＋＋１］
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−３５）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（１．４４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。これに化合物Ｃ−３４（１．６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を（５ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和した。ろ過した溶媒を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ−３５（１ｇ、６５．３％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１．４［Ｍ＋＋１］
【０２１５】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−３６）の合成：
化合物Ｃ−３５（１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３Ｏ（Ｃ２Ｈ５）２（０．０５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、次いで分子篩（５０ｍｇ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物をｎ−ペンタンで希釈し、得られた固体をろ過した。ろ過した固体を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−３６（１８０ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７７．３［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．８５％。
【０２１６】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−５−イソブチリル−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−３７）の合成：
化合物Ｃ−３６（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（１．０５ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、塩化イソブチリル（２５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、Ｃ−３７（１２０ｍｇ、１６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４７．４［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９１．１％
【０２１７】
重要中間体の調製、スキームＩ−８〜Ｉ−１０：
スキームＩ−８
【化３６】
0006531042.tif 000041
【０２１８】
エチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（ＥＥ）の合成：
Ｘ（８．５ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（８．６ｍＬ、１１２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥＥ（１４ｇ、粗物質）を桃色液体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７８．３６［Ｍ＋＋１］
【０２１９】
エチル２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（ＦＦ）の合成：
ＥＥ（１４ｇ（粗物質）、３５．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ＦＦ（８ｇ、粗物質）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８８．２４［Ｍ＋＋１］
【０２２０】
エチル１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（ＧＧ）の合成：
ＦＦ（８ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＫ２ＣＯ３（１１．０２ｇ、７９．７３ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（３．７８ｍＬ、３１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後、反応塊をセライト床でろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＧＧ（５ｇ、６８％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７８．３６［Ｍ＋＋１］
【０２２１】
１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（ＨＨ）の合成：
ＧＧ（５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ（１．４４ｇ、３６．１ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を２時間、１００℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。１ＮのＨＣｌを用いて水層を酸性にし、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ＨＨ（３．５ｇ、７８％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．４５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５０．１３［Ｍ＋＋１］
【０２２２】
スキームＩ−９
【化３７】
0006531042.tif 000042
【０２２３】
メチルピロリジン−２−カルボキシラート（ＩＩ）の合成：
Ｌ−プロリン（５０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（３７．５ｍｌ、５２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１６時間、７０℃に加熱した。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、ＩＩ（７０ｇ、９９％）を粘度の高いシロップ（塩酸塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１２９［Ｍ＋＋１］
【０２２４】
メチルベンジルピロリナート（ＪＪ）の合成：
化合物ＩＩ（１８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（４５．３５ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（１５．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、水（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＪＪ（５ｇ、２１％）を油状液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２０．２８［Ｍ＋＋１］
【０２２５】
メチル１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（ＫＫ）の合成：
ＪＪ（５ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（４６ｍＬ、４５．６０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加し、４５分間攪拌した。これにアセトアルデヒド（２．３３ｍＬ、４５．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＫＫ（３．５ｇ、５８％）を黄色シロップとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６４．３［Ｍ＋＋１］
【０２２６】
１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−カルボン酸（ＬＬ）の合成：
ＫＫ（４．５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ（１．０２ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間、９５℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を１ＮのＨＣｌを用いることにより酸性（ｐＨ約３）にした。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＬＬ（２．７ｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１−７．１３（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５０．４［Ｍ＋−１］
【０２２７】
スキームＩ−１０
【化３８】
0006531042.tif 000043
【０２２８】
メチルＬ−セリナート（ＭＭ）の合成：
Ｌ−セリン（１２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭＭ（１６ｇ、粗物質、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２２９】
メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−セリナート（ＮＮ）の合成：
ＭＭ（１６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を水／１，４ジオキサン（１３０ｍＬ／６５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（２７．３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１７．６ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＮＮ（２３ｇ、８８％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５４．２［Ｍ＋＋１］
【０２３０】
メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリナート（ＯＯ）の合成：
ＮＮ（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール（１２．３７ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．２２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２０．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊を水（２００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＯＯ（３２ｇ、９７％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．５［Ｍ＋＋１］
【０２３１】
ベンジル（Ｓ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（ＰＰ）の合成：
ＯＯ（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドラジン水和物（２７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで８０℃で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣をｎ−ペンタン（１００ｍＬ）で研和して、ＰＰ（１７ｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３２】
ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート（ＱＱ）の合成：
ＰＰ（１７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（６８．５ｇ、４６３ｍｍｏｌ）に溶かし攪拌している溶液にｐ−ＴＳＡ（８．８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで８０℃で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＱＱ（５ｇ、２９％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７８．５［Ｍ＋＋１］
【０２３３】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン（ＲＲ）の合成：
ＱＱ（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＲＲ（２ｇ、６３％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４４．３［Ｍ＋＋１］
【０２３４】
スキーム１１
【化３９】
0006531042.tif 000044
【０２３５】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−５−イソブチリル−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−３８）の合成：
Ｃ−２０（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、塩化イソブチリル（５７８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−３８（１５０ｍｇ、２４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２−８．７７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４７．２［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．７％
【０２３６】
スキーム１２
【化４０】
0006531042.tif 000045
【０２３７】
５−（３，３−ｄｉメチルブタノイル）−２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−３９）の合成：
Ｃ−２０（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、３，３−ジメチルブタノイルクロリド（８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−３９（１５０ｍｇ、２４％）を粘着性の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７５．４９［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．９％
【０２３８】
スキーム１３
【化４１】
0006531042.tif 000046
【０２３９】
シクロペンチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−４０）の合成：
Ｃ−２０（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、シクロペンチルクロロホルマート（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４０（１１０ｍｇ、５２％）を粘着性の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１−８．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８９．４［Ｍ＋＋１］；
ＵＰＬＣ：９７．６％
【０２４０】
スキーム１４
【化４２】
0006531042.tif 000047
【０２４１】
シクロヘキシル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−４１）の合成：
Ｃ−２０（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、シクロヘキシルクロロホルマート（１０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液（２０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４１（９０ｍｇ、４１％）を粘着性の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．２９−１．１０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０３．５［Ｍ＋＋１］；
ＵＰＬＣ：９８．０６％
【０２４２】
スキーム１５
【化４３】
0006531042.tif 000048
【０２４３】
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−４２）の合成：
ＨＨ（２．５ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３０．１２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  Ｎ（２．５８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４２（３．２ｇ、６５％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９．７０［Ｍ＋＋１］
【０２４４】
５−ベンジル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−４３）の合成：
トリフェニルホスフィン（４．０２ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（２．４８ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間攪拌した。次いで、Ｃ−４２（３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を滴加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４３（１．３ｇ、４５％）を淡緑色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１．６［Ｍ＋＋１］
【０２４５】
５−ベンジル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−４４）の合成：
Ｃ−４３（１．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．１３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４４（３５０ｍｇ、３５％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５７．４３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９２．４６％
【０２４６】
５−ベンジル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−４５）の合成：
Ｃ−４４（１．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．１３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４５（３５０ｍｇ、３５％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５７．４３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９２．４６％
【０２４７】
スキーム１６
【化４４】
0006531042.tif 000049
【０２４８】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−４６）の合成：
Ｃ−２６（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３ＯＥｔ２（６２０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、分子篩（１５０ｍｇ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をｎ−ペンタン（５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４６（７００ｍｇ、粗物質）黄色液体として得た。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６７．３［Ｍ＋＋１］
【０２４９】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−イソブチリル−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−４７）の合成：
Ｃ−４６（７００ｍｇ（粗物質）、２．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、塩化イソブチリル（０．４１ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、Ｃ−４７（１５０ｍｇ、１７％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，９Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７．４［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．５％
【０２５０】
スキーム１７
【化４５】
0006531042.tif 000050
【０２５１】
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−４８）の合成：
ＬＬ（３．９ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１６ｍＬ、４６．９８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｎ（４．０３ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（７．１４ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４８（１．８ｇ、２４％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．４７−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９．６［Ｍ＋＋１］
【０２５２】
５−ベンジル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−４９）の合成：
トリフェニルホスフィン（２．４１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（１．４９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で１５分間攪拌した。この沈殿した溶液にＣ−４８（１．８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で滴加し、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を２０％ジエヒルエーテル（ｄｉ  ｅｈｙｌｅｔｈｅｒ）／ｎ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−４９（４００ｍｇ、粗物質）を淡緑色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．６［Ｍ＋＋１］
【０２５３】
５−ベンジル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−５０）の合成：
Ｃ−４９（１．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．７８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５０（５００ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２９−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５７．４３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．６１％
【０２５４】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−５１）の合成：
化合物Ｃ−５０（４２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、Ｃ−５１（２２０ｍｇ、７０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．９４％
【０２５５】
スキーム１８
【化４６】
0006531042.tif 000051
【０２５６】
２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−３，６−ジメチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−５２）の合成：
Ｃ−３３（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（５５６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、次いで塩化イソブチリル（２７３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５２（９０ｍｇ、１４．５％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１−８．７７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６１．３［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９４．８５％
【０２５７】
スキーム１９
【化４７】
0006531042.tif 000052
【０２５８】
エチル２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（Ｃ−５３）の合成：
ＣＣ（５ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（６．３４ｍＬ、８３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で研和して、Ｃ−５３（５ｇ、粗物質）を黒色シロップとして得、これをそれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０２．３８［Ｍ＋＋１］
【０２５９】
エチル１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（Ｃ−５４：Ｃ−５４−ＡおよびＣ−５４−Ｂ）の合成：
Ｃ−５３（５ｇ（粗物質）、１５．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＫ２ＣＯ３（６．５７ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（２．８２ｍＬ、２３．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１ｇのＣ−５４−Ａおよび１．２ｇのＣ−５４−Ｂ（分離されたＣ−５４の異性体）（４８％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ−５４−Ａ異性体）：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９２．３［Ｍ＋＋１］
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ−５４−Ｂ異性体）：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９２．３［Ｍ＋＋１］
【０２６０】
１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｃ−５５−Ａ）の合成：
Ｃ−５４−Ａ（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ（２０６ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６時間、９０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いることにより酸性（ｐＨ約３）にした。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ−５５−Ａ（１ｇ、粗物質）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１６−０．８６（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６４．３［Ｍ＋＋１］
【０２６１】
１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｃ−５５−Ｂ）の合成：
Ｃ−５４−Ｂ（１．２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ（２０６ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６時間、９０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いることにより酸性（ｐＨ約３）にした。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ−５５−Ｂ（７８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ−５５−Ｂ異性体）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７２．４［Ｍ＋−１］
【０２６２】
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−５６）の合成：
Ｃ−５５（１．７８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）（２種類の異性体、Ｃ−５５−ＡとＣ−５５−Ｂの混合物）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５１ｍＬ、２０．２７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  Ｎ（１．７４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３．０８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５６（１．２ｇ、３５％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．２６−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．０５（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３．７［Ｍ＋＋１］
【０２６３】
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（Ｃ−５７）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（９６７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で１５分間攪拌した。この沈殿した溶液にＣ−５６（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で徐々に加え、４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を２０％ジエヒルエーテル（ｄｉ  ｅｈｙｌｅｔｈｅｒ）／ｎ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５７（４００ｍｇ、粗物質）を粘度の高い褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８５．７［Ｍ＋＋１］
【０２６４】
５−ベンジル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−３，６−ジメチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（Ｃ−５８）の合成：
Ｃ−５７（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５８（９０ｍｇ、２９％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．２８−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７１．４５［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９４．５３％
【０２６５】
スキーム２０
【化４８】
0006531042.tif 000053
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−５９）の合成：
Ｚ（２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２３．１６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  ＲＲ（２．０６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３．５２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液（１×５０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−５９（２．５ｇ、６７％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−６０）の合成：
トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＴＡＤ（２．３７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間攪拌した。次いで、Ｃ−５９（２．５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル／ｎ−ペンタンで研和し、得られた固体をろ過した。ろ液を蒸発させ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６０（２．１ｇ、８７．５％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−６１）の合成：
Ｃ−６０（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（２．３４ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６１（８００ｍｇ、５１％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，３Ｈ），
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３．３［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．６％
【０２６９】
スキーム２１
【化４９】
0006531042.tif 000054
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−６２）の合成：
ＢＢ（３．５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０．５３ｍｍｏｌ）、ＲＲ（３．２ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｃ−６２（３．５ｇ、粗物質）を無色の液体として得た。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８５．６７［Ｍ＋＋１］
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−６３）の合成：
トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（１．５９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。Ｃ−６２（１．５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を滴加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６３（６００ｍｇ、４３％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），５．９３−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，６Ｈ），２．１１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，６Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７．６［Ｍ＋＋１］      
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−６４）の合成：
Ｃ−６３（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．０７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１５ｍＬ）、ブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６４（９５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），５．３２−５．０４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．３７−１．０９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３．３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：８８．９％
【０２７３】
スキーム２２
【化５０】
0006531042.tif 000055
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ−６５）の合成：
ＤＤ（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  ＲＲ（９７８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢＴ（７４１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６５（７００ｍｇ、３８．４％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２３．６［Ｍ＋＋１］
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１，６−ジメチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−６６）の合成：
トリフェニルホスフィン（７３６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＴＡＤ（６４６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で１５分間攪拌した。この沈殿した溶液にＣ−６５（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で徐々に加え、６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）／ジエヒルエーテル（ｄｉ  ｅｈｙｌｅｔｈｅｒ）（２０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−６６（４３０ｍｇ、６４％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．０７（ｍ，８Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５．５［Ｍ＋＋１］
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１，６−ジメチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（Ｃ−６７）の合成：
Ｃ−６６（４３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１．８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより９０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させることによって精製して、Ｃ−６７（８０ｍｇ、２４．５％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．０３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．５０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９１．３［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９１．４％
【０２７７】
実施例３−［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合アッセイ
方法
Ｍｏｓｋａｌら（Ｍｏｓｋａｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｕｏ，Ａ．Ｇ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｃ．，Ｗｏｏｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｈａｎｓｏｎ，Ａ．，Ｋｅｌｓｏ，Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ｂ．，Ｄｉｓｔｅｒｈｏｆｔ，Ｊ．Ｆ．，２００５．ＧＬＹＸ−１３：ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４９，１０７７−８７）に記載されている通りにアッセイを実施した。濃度を漸増させた被験化合物および５０μＭグルタミン酸の存在下、［３Ｈ］ＭＫ−８０１（５ｎＭ；２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と十分に洗浄したラット皮質膜（２００μｇ）との結合の増強を非平衡条件下で（２５℃で１５分間）測定した。グリシンリガンドが全く存在せず、３０μＭ  ５，７ＤＣＫＡが存在する状態でゼロレベルを決定した。１ｍＭグリシンの存在下で最大刺激を測定し、全試料中に５０μＭグルタミン酸が存在していた。応答方程式に対する３パラメータｌｏｇアゴニストを用いて、被験化合物による［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の促進を計算し（Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ＵＳＡ）、被験化合物の効力（ＥＣ５０、ｐＭで表される）および最大活性（％最大刺激）を計算した。
【０２７８】
結果
化合物Ｙの効力および最大活性は２８８ｐＭ、１４％である。
【０２７９】
追加の生物学的データ
【表２】
0006531042.tif 000056
【０２８０】
追加の生物学的データ
【表３】
0006531042.tif 000057
【０２８１】
均等物
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明に特有の実施形態に対する均等物を多数認識する、または確認することが可能であろう。このような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０２８２】
参照による組込み
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトをはじめとする参考文献については、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【図１】
0006531042.tif 000063