(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｄ）：
【化１】
0006501896.tif 000048
（式中：
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｌ２は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、シアノ、シアノメチルフェニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、シアノピペリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキシドチオモルホリノ、メトキシ、ジメチルアゼチジニルまたはシクロプロパンスルホンアミドであり；
Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
ＲＬは、水素であり；
ｍは０または１の整数であり；
ｎは０の整数であり；
ｉは０または１の整数である）
の化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化２】
0006501896.tif 000049
【化３】
0006501896.tif 000050
【化４】
0006501896.tif 000051
【化５】
0006501896.tif 000052
【化６】
0006501896.tif 000053
【化７】
0006501896.tif 000054
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、または溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物のエナンチオマーの混合物である、エナンチオマー混合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物のジアステレオマーの混合物である、ジアステレオマー混合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、請求項８に記載のエナンチオマー混合物または請求項９に記載のジアステレオマー混合物と医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
単回用量の投与のために製剤化される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投薬形態、非経口投薬形態または静脈内投薬形態として製剤化される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記経口投薬形態が錠剤またはカプセル剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに第２の治療用薬剤を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
被験体のヤヌスキナーゼ媒介性の障害、疾患または状態の１つ以上の症状を処置、予防または改善する医薬の調製への使用であって、
前記障害、疾患または状態が増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、アレルギー、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、関節炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、セリアック病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、多発性硬化症、変形性関節症、多血症、原発性胆汁性肝硬変、鼻炎、乾燥症候群、シェーグレン症候群、充実性腫瘍、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、潰瘍性大腸炎または白斑、骨髄増殖性障害、膵臓がんまたは真性赤血球増加症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項８に記載のエナンチオマー混合物の使用、請求項９に記載のジアステレオマー混合物の使用または請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
被験体のＪＡＫ１媒介性の障害、疾患または状態の１つ以上の症状を処置、予防または改善する医薬の調製への使用であって、
前記障害、疾患または状態が増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、アレルギー、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、関節炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、セリアック病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、多発性硬化症、変形性関節症、多血症、原発性胆汁性肝硬変、鼻炎、乾燥症候群、シェーグレン症候群、充実性腫瘍、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、潰瘍性大腸炎または白斑、骨髄増殖性障害、膵臓がんまたは真性赤血球増加症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項８に記載のエナンチオマー混合物の使用、請求項９に記載のジアステレオマー混合物の使用または請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
被験体のＪＡＫ２媒介性の障害、疾患または状態の１つ以上の症状を処置、予防または改善する医薬の調製への使用であって、
前記障害、疾患または状態が増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、アレルギー、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、関節炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、セリアック病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、多発性硬化症、変形性関節症、多血症、原発性胆汁性肝硬変、鼻炎、乾燥症候群、シェーグレン症候群、充実性腫瘍、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、潰瘍性大腸炎または白斑、骨髄増殖性障害、膵臓がんまたは真性赤血球増加症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項８に記載のエナンチオマー混合物の使用、請求項９に記載のジアステレオマー混合物の使用または請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
被験体のＪＡＫ３媒介性の障害、疾患または状態の１つ以上の症状を処置、予防または改善する医薬の調製への使用であって、
前記障害、疾患または状態が増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、アレルギー、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、関節炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、セリアック病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、多発性硬化症、変形性関節症、多血症、原発性胆汁性肝硬変、鼻炎、乾燥症候群、シェーグレン症候群、充実性腫瘍、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、潰瘍性大腸炎または白斑、骨髄増殖性障害、膵臓がんまたは真性赤血球増加症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項８に記載のエナンチオマー混合物の使用、請求項９に記載のジアステレオマー混合物の使用または請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
被験体のＴＹＫ２媒介性の障害、疾患または状態の１つ以上の症状を処置、予防または改善する医薬の調製への使用であって、
前記障害、疾患または状態が増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、関節リウマチ、喘息、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、アレルギー、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、関節炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、セリアック病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、多発性硬化症、変形性関節症、多血症、原発性胆汁性肝硬変、鼻炎、乾燥症候群、シェーグレン症候群、充実性腫瘍、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、潰瘍性大腸炎または白斑、骨髄増殖性障害、膵臓がんまたは真性赤血球増加症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用、請求項８に記載のエナンチオマー混合物の使用、請求項９に記載のジアステレオマー混合物の使用または請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
前記被験体がヒトである、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／１０９，０２８号の優先権の恩典を主張するものであり、その開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本明細書において、置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン化合物およびその医薬組成物；ならびにヤヌスキナーゼ媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防または改善するためのその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）シグナル伝達経路は、インターフェロン誘導型受容体媒介性遺伝子発現において見出され、多くのサイトカインおよび増殖因子によって使用される共通のシグナル伝達経路であることが示されている。例えば、Darnell et al., Science 1994, 264, 1415-1421; Ihle, Nature 1995, 377, 591-594; Leonard et al., Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293-322を参照のこと。細胞内チロシンキナーゼの哺乳動物のＪＡＫファミリーは、４つのメンバー：ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）を有する。ＪＡＫは、サイズが１２０〜１４０ｋＤａの範囲であり、７つの保存されたＪＡＫ相同（ＪＨ）ドメインを含み、このドメインによってこのキナーゼスーパーファミリーが規定される。例えば、Gadina  et al., Curr. Opin. Immunol. 2001, 13, 363-373を参照のこと。
【０００４】
サイトカインが細胞表面受容体に結合すると、受容体の二量体化、続いて、該受容体と構造的に会合しているＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化がもたらされる。次いで、該受容体上の特定のチロシン残基が、活性化されたＪＡＫによってリン酸化され、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴＳ）として知られる潜在細胞質転写因子ファミリーに対するドッキング部位として使用される。ＳＴＡＴＳは、ＪＡＫによってリン酸化され、二量体化し、次いで核内に移行し、そこで特定のＤＮＡエレメントと結合して遺伝子の転写を活性化させる。例えば、Villarino et al., J. Immunol. 2015, 194, 21-27を参照のこと。
【０００５】
ＪＡＫは、免疫機能、炎症および造血において必須の役割を果たす広範なサイトカインによって活性化される。例えば、Hofmann et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002, 2, 495-506; O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328を参照のこと。ＪＡＫ１とＪＡＫ３は、共通γ（γｃ）サブファミリーのメンバー、すなわち、インターロイキンＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１によって活性化され得る。しかしながら、これらのサイトカインは絶対にＪＡＫ２またはＴＹＫ２を活性化しない。免疫系に対するこれらのサイトカインの重要性は、これらのサイトカインまたはＪＡＫ３に機能欠失変異が起こった場合の重度の複合免疫不全の観察によって強調される。糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）シグナル伝達サブユニットを共有する別の大きなサイトカインサブファミリーとしては、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−２７およびいくつかの他のサイトカインが挙げられる。これらのサイトカインのシグナル伝達は常にＪＡＫ１の活性化を伴い、また、ＪＡＫ２とＴＹＫ２も一貫して関与する。ＩＬ−６は、免疫応答に関与しており、この経路の過度な刺激は、種々の自己免疫性および慢性炎症性の状態と関連する。エリスロポエチン（ＥＰＯ）、プロラクチン、トロンボポエチンおよび成長ホルモンの数多くのホモ二量体型受容体がＪＡＫを活性化させることが知られている。ＥＰＯ経路はＪＡＫ２のみを活性化し、赤血球の形成または赤血球生成に必須である。
【０００６】
各ＪＡＫアイソフォームは、複数のサイトカイン経路で使用され得、ひいては、１種類または複数種のＪＡＫの阻害によって多くのサイトカインの生物学的活性が調節され得る。例えば、O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328を参照のこと。ＪＡＫの阻害は、種々の疾患および障害、例えば、過剰増殖性障害およびがん、例えば、白血病ならびにリンパ腫、免疫障害および炎症性障害、例えば、移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症の進行または発症を予防、阻害または処置するために有用であり得る。例えば、Quintas-Cardama et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 127-140; O’Shea et al., Nat. Rev. Rheumatol. 2013, 9, 173-182; O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Darnell et al., Science 1994, 264, 1415-1421
【非特許文献２】Ihle, Nature 1995, 377, 591-594
【非特許文献３】Leonard et al., Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293-322
【非特許文献４】Gadina  et al., Curr. Opin. Immunol. 2001, 13, 363-373
【非特許文献５】Villarino et al., J. Immunol. 2015, 194, 21-27
【非特許文献６】Hofmann et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002, 2, 495-506
【非特許文献７】O'Shea et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 311-328
【非特許文献８】Quintas-Cardama et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 127-140
【非特許文献９】O’Shea et al., Nat. Rev. Rheumatol. 2013, 9, 173-182
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の概要
本明細書において、式（Ａ）：
【０００９】
【化１】
0006501896.tif 000002
【００１０】
（式中：
Ｌ１は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲＬは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａとＲ１ｃが、これらが結合しているＣ原子およびＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂとＲ１ｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しており；
ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑで任意選択的に置換されており、ここで、各Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となって、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｋは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｇとＲｈが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成している）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１１】
また、本明細書において、式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
0006501896.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、ｍ、ｎ、ｉ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下に規定するとおりである）
で表される構造を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン化合物およびその医薬的に許容され得る溶媒和物、塩またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
さらに、本明細書において、本明細書において提供する任意の化合物と１種類以上の医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本明細書において提供する化合物および組成物は、ＪＡＫ活性と関連している疾患、障害または状態の処置に有用である。したがって、本明細書において、ＪＡＫ媒介性の疾患または障害、例えば限定されないが、関節リウマチ、喘息、乾癬、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、ＩＬ６の分泌過多と関連している疾患、器官移植片拒絶および増殖性疾患の処置および／または予防のための方法を提供する。
【００１６】
本明細書において提供する化合物は単独で、または本明細書に開示した他の化合物と併用して、または１種類以上の他の薬剤と併用して使用され得る。したがって、本明細書において、治療有効量の本明細書において提供する化合物（例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物）と本明細書において提供する別の化合物（例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物）および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤との組み合わせが、処置を必要とする哺乳動物、すなわちヒト患者に投与される、本明細書に記載の疾患を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００１７】
本明細書において、チロシンキナーゼ、一実施形態ではヤヌスキナーゼの活性を調節するための方法であって、該ヤヌスキナーゼを本明細書において提供する化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
本明細書において、チロシンキナーゼ、一実施形態ではヤヌスキナーゼの活性を被験体において調節するための方法であって、該被験体に本明細書において提供する化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本明細書において、本明細書に開示した化合物の合成方法を提供する。
実施形態１：本明細書において、式（Ｉ）：
【００２０】
【化３】
0006501896.tif 000004
【００２１】
（式中：
Ｌ１は、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−から選択され；
ｍは０または１〜６から選択される整数であり；
ｎは１、２または３であり；
ｉは１、２、３または４であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アシル、チオ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ７および−ＣＯＮ（Ｒ６）２から選択され；
Ｒ４は、各存在において独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（可能な場合は、１〜４個のＲ８で任意選択的に置換されている）から選択されるか；あるいはまた、２個のＲ４が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり得、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アシル、チオ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、各存在において独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、あるいはまた、２個のＲ６が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり得、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ７は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、各存在において独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、チオール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはまた、ＲａとＲｂが一体となって、任意選択的に置換された３〜６員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するものであり得る）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２２】
実施形態２：実施形態１の化合物において、Ｌ２が−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２３】
実施形態３：実施形態１または２の化合物において、Ｒ３が、任意選択的に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００２４】
実施形態４：実施形態３の化合物において、Ｒ３が、任意選択的に置換された５員または６員のヘテロシクリルである。
【００２５】
実施形態５：実施形態４の化合物において、Ｒ３が：
【００２６】
【化４】
0006501896.tif 000005
【００２７】
からなる群より選択される。
実施形態６：実施形態１の化合物において、Ｌ２が−Ｏ−であり、Ｒ３が低級アルキルである。
【００２８】
実施形態７：実施形態１の化合物において、Ｌ１がＨである。
実施形態８：実施形態１の化合物において、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｒ３が−ＣＮである。
実施形態９：実施形態１〜８のいずれか１つの化合物において、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルはいずれも、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換されている。
【００２９】
実施形態１０：実施形態１〜９のいずれか１つの化合物において、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノである。
【００３０】
実施形態１１：実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物において、Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。
【００３１】
実施形態１２：実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物において、ｍ＝０である。
実施形態１３：実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物において、ｍ＝１であり、Ｒ４が、各存在において独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、あるいはまた、２個のＲ４が一体となって３〜６員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するものであり得、１〜３個のＲ８で任意選択的に置換されていてもよい。
【００３２】
実施形態１４：本明細書において：
【００３３】
【化５】
0006501896.tif 000006
【００３４】
【化６】
0006501896.tif 000007
【００３５】
からなる群より選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３６】
実施形態１５：本明細書において、実施形態１〜１４のいずれか１つによる化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルとを含む組成物を提供する。
【００３７】
実施形態１６：実施形態１５の組成物は、さらに第２の治療用薬剤を含む。
実施形態１７：実施形態１６の組成物において、前記第２の治療用薬剤が異なるＪＡＫ阻害薬である。
【００３８】
実施形態１８：本明細書において、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）活性と関連している疾患または障害の予防方法または処置方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の実施形態１〜１４のいずれか１つによる化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
実施形態１９：実施形態１８の方法において、前記疾患または障害が、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）活性によって媒介される疾患または障害である。
【００４０】
実施形態２０：実施形態１９の方法において、前記ＪＡＫが、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる群より選択される。
【００４１】
実施形態２１：実施形態１８〜２０のいずれか１つの方法において、前記疾患または障害が、関節リウマチ、喘息、乾癬、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、ＩＬ６の分泌過多と関連している疾患、器官移植片拒絶および増殖性疾患からなる群より選択される。
【００４２】
実施形態２２：本明細書において、被験体においてＪＡＫ活性を阻害する方法であって、前記被験体の生物学的試料を実施形態１〜１４のいずれか１つによる化合物と接触させること、および阻害効果を測定することを含む方法を提供する。
【００４３】
実施形態２３：本明細書において、ＪＡＫ活性と関連している疾患または障害の処置のための医薬の製造における実施形態１〜１４のいずれか１つによる化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグあるいは実施形態１５〜１７のいずれか１つの組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、コラーゲン誘導性関節炎モデルのラットの関節炎スコアに対する化合物１４の効果を示し、ここで、記号「＊＊」はｐ＜０．０１を示す。
【図２】図２は、コラーゲン誘導性関節炎モデルのラットの足部容積の増加に対する化合物１４の効果を示し、ここで、記号「＊」はｐ＜０．０５を示す。
【図３】図３は、コラーゲン誘導性関節炎ラットモデルのラットの体重に対する化合物１４の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細説明
一実施形態では、本明細書において、式（Ａ）：
【００４６】
【化７】
0006501896.tif 000008
【００４７】
（式中：
Ｌ１は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲＬは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａとＲ１ｃが、これらが結合しているＣ原子およびＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂとＲ１ｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しており；
ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑで任意選択的に置換されており、ここで、各Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となって、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｋは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｇとＲｈが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成している）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）：
【００４９】
【化８】
0006501896.tif 000009
【００５０】
（式中：
Ｌ１は、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−から選択され；
ｍは０または１〜６から選択される整数であり；
ｎは０、１、２または３の整数であり；
ｉは０、１、２、３または４の整数であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、チオ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ７および−ＣＯＮ（Ｒ６）２から選択され；
Ｒ４は、各存在において独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（可能な場合は、１〜４個のＲ８で任意選択的に置換されている）から選択されるか；あるいはまた、２個のＲ４が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、各存在において独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、チオ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、各存在において独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；あるいはまた、２個のＲ６が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されており；
Ｒ７は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、各存在において独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、チオール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいはまた、ＲａとＲｂが一体となって、任意選択的に置換された３〜６員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものである）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００５１】
また別の実施形態では、本明細書において、治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、医薬的に許容され得る担体および／または１種類以上の他の薬剤との組み合わせで含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
また別の実施形態では、本明細書において、被験体において酵素ヤヌスキナーゼの活性を阻害する方法であって、該被験体に本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、被験体が哺乳動物であり；別の実施形態では、被験体がヒトであり；また別の実施形態では、被験体が、ＪＡＫの活性と関連した疾患または障害を有する処置を必要とするヒト患者である。
【００５３】
本開示に従って予防、阻害または処置され得る酵素ヤヌスキナーゼの活性と関連している疾患または障害の例としては、限定されないが、軟骨破壊、骨および／または関節の破壊に関与している疾患、例えば、変形性関節症；および／または炎症もしくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、喘息  鼻炎、乾癬、若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、狼瘡、ＩＬ６の分泌過多と関連している疾患もしくは状態、および移植拒絶、例えば器官移植片拒絶が挙げられる。また、ＪＡＫの阻害薬が、増殖性疾患、特に白血病および充実性腫瘍の処置に使用され得る。
【００５４】
一実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、変形性関節症、クローン病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、乾癬、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、狼瘡、脱毛症、ドライアイ、ＩＬ６の分泌過多と関連している疾患もしくは状態、器官移植片拒絶または増殖性疾患の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、変形性関節症の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００５６】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、クローン病の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００５７】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、関節リウマチの進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００５８】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、乾癬性関節炎の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００５９】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、喘息の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６０】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、乾癬の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６１】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、若年性特発性関節炎の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６２】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、潰瘍性大腸炎の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６３】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、炎症性腸疾患の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６４】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、狼瘡の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６５】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、器官移植片拒絶の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６６】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、脱毛症の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６７】
また別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、ドライアイの進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本明細書において、予防、阻害または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に治療有効量の本明細書において提供する化合物を単独で、または任意選択で、本明細書において提供する１種類以上の他の化合物および／または少なくとも１種類の他の型の治療用薬剤と併用して投与することを含む、増殖性疾患の進行または発症を予防、阻害または処置するための方法を提供する。
【００６９】
定義
本明細書において示す開示内容の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。
【００７０】
一般的に、本明細書で用いている専門用語ならびに本明細書において記載している生物学、生化学、医薬品化学、有機化学および薬理学の実験手順は、当該技術分野でよく知られており、一般的に使用されているものである。特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、一般的に、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００７１】
用語「被験体」は、動物、例えば限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスをいう。用語「被験体」および「患者」は、本明細書において、例えば哺乳動物被験体、例えばヒト被験体、一実施形態ではヒトに関して互換的に用いている。
【００７２】
用語「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおいて、かかる応答の最大の５０％の阻害に必要とされる化合物の量、濃度または投薬量をいう。
【００７３】
用語「ＣＣ５０」は、宿主のバイアビリティの５０％の低減をもたらす化合物の量、濃度または投薬量をいう。一部の特定の実施形態では、化合物のＣＣ５０は、該化合物で処理した細胞のバイアビリティが、該化合物で処理していない細胞と比べて５０％低減させるのに必要とされる該化合物の量、濃度または投薬量である。
【００７４】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって測定される具体的な値に対して許容され得る誤差を意味し、この誤差は、一部において、どのようにして値が測定されるか、または求められるかに依存する。一部の特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３または４標準偏差以内を意味する。一部の特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％，２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
【００７５】
用語「活性成分」および「活性物質」は、単独で、または１種類以上の医薬的に許容され得る賦形剤との組み合わせで被験体に、状態、障害または疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善するために投与される化合物をいう。本明細書で用いる場合、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体または同位体異型であってもよい。
【００７６】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素、１〜８個の炭素または１〜４個の炭素を含む分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含していることを意図する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルおよびその種々の分枝鎖異性体が挙げられ、これらはいずれも１〜４個の置換基で、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）、ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、カルボキサミド、アミノアシル、アミノカルボキシ、カルボキシアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキルおよび／またはトリハロアルキルで任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アルキル基は１〜４個の置換基で、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）、ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、カルボキサミド、アミノアシル、アミノカルボキシ、カルボキシアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキルおよび／またはトリハロアルキルで任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アルキルは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００７７】
特に記載のない限り、用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、１〜６つの炭素−炭素二重結合を含む、２〜１２個の炭素、２〜８個の炭素または２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖の炭化水素基（radical）をいう。アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニルおよび４，８，１２−テトラデカトリエニルが挙げられ、これらはいずれも、１〜４個の置換基で、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書に示した任意のアルキル置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アルケニル基は１〜４個の置換基で、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書に示した任意のアルキル置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アルケニルは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００７８】
特に記載のない限り、用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、１つの炭素−炭素三重結合を含む、２〜１２個の炭素、２〜８個の炭素または２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖の炭化水素基（radical）をいう。アルキニル基の例としては、限定されないが、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニルおよび４−ドデシニルが挙げられ、これらはいずれも、１〜４個の置換基で、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または本明細書に示した任意のアルキル置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アルキニル基は１〜４個の置換基で、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または本明細書に示した任意のアルキル置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アルキニルは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００７９】
特に記載のない限り、用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、１〜４つの環または１つもしくは２つの環を含む飽和または部分不飽和である（１つまたは２つの二重結合を含む）が非芳香族である環式の炭化水素基、例えば、合計３〜２０個の環構成炭素を含有している、３〜１５個の環構成炭素または３〜１０個の環構成炭素の単環式アルキル、二環式アルキル（もしくはビシクロアルキル）、三環式アルキルおよびスピロ環式アルキルを包含している。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、アダマンチニル、（Ｚ）−ビシクロ［３．３．３］ウンデス−２−エニル、ビシクロ［３．３．３］−ウンデカニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよび７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられ、これらの基はいずれも、１〜４個の置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または「アルキル」で上記に規定した任意の置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、シクロアルキル基は１〜４個の置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または「アルキル」で上記に規定した任意の置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、シクロアルキルは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００８０】
上記に定義したアルキル基が、他の基との結合のための単結合を２つの異なる炭素原子に有する場合、これは「アルキレン」基と称され、「アルキル」で上記に規定したとおりに任意選択的に置換される。
【００８１】
上記に定義したアルケニル基および上記に定義したアルキニル基が、それぞれ、結合のための単結合を２つの異なる炭素原子に有する場合、これらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称され、「アルケニル」および「アルキニル」で上記に規定したとおりに任意選択的に置換される。
【００８２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードをいう。
【００８３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、１個以上のハロゲンで置換されているアルキルをいう。
【００８４】
特に記載のない限り、用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、環部分（例えば、フェニルまたはナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）に６〜１０個の炭素を含有しており、任意選択で、炭素環式の環（例えば、アリールまたはシクロアルキル）と縮合している１〜３個のさらなる環を含むものである単環式および二環式の芳香族基をいう。一部の特定の実施形態では、アリール基は、利用可能な炭素原子を介して１、２または３個の置換基で、例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（このアミノは１つもしくは２個の置換基（これはアルキル、アリール、もしくは定義において挙げたその他の任意のアリール化合物である）を含むものである）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノカルボニルおよび／または本明細書に示した任意のアルキル置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、アリールは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００８５】
特に記載のない限り、用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、酸素原子に連結された上記の任意のアルキル、アラルキルまたはアリール基を包含している。
【００８６】
特に記載のない限り、用語「アミノ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、１個または２個の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）で、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルで任意選択的に置換されているアミノをいう。このような置換基が、カルボキシルおよび／または「アルキル」で規定した任意の置換基でさらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基が、結合している窒素原子と一体となって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−アゼピニルを形成していてもよく、これらは各々、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルで任意選択的に置換されている。
【００８７】
特に記載のない限り、用語「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、イオウ原子に連結された上記の任意のアルキル、アラルキルまたはアリール基を包含している。
【００８８】
特に記載のない限り、用語「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、窒素原子に連結された上記の任意のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基を包含している。
【００８９】
特に記載のない限り、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式の系」または「複素環式の環」は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるものである安定な非芳香族の３〜１４員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式の環を意味していることを意図する。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化型であってもよい。複素環式の環は、そのペンダント基に、安定な構造がもたらされるいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。本明細書に記載の複素環式の環は炭素原子または窒素原子において、得られる化合物が安定であるならば、「アルキル」で上記に規定した任意の置換基で任意選択的に置換されている。具体的に記載するならば、複素環内の窒素（Ｎ）は任意選択的に四級化されており、複素環内のイオウは１個または２個の酸素で任意選択的に置換されている。複素環内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。一部の特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００９０】
複素環の例としては、限定されないが、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、４−ピペリドニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アゾシニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドレニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。一部の特定の実施形態では、複素環としては、限定されないが、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニルおよびピペロニルが挙げられる。本明細書に記載のヘテロシクリル環は、「アルキル」で規定した任意の置換基で任意選択的に置換されている。
【００９１】
本明細書で用いる場合、用語「芳香族の複素環式の系」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（atam）からなり、本質的に芳香族である安定な５〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式の複素環式の芳香族環を意味していることを意図する。本明細書に記載のヘテロアリール環は、「アルキル」で規定した任意の置換基で任意選択的に置換されている。一部の特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１個以上の本明細書に記載の置換基Ｑで任意選択的に置換されている。
【００９２】
ヘテロアリールの例としては、限定されないが、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、カルボリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。一部の特定の実施形態では、ヘテロアリールの例はインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル  イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルである。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−イルおよびピリダジン−３（２Ｈ）−オン−イルが挙げられる。一部の特定の実施形態では、複素環式の基の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられる。一部の特定の実施形態では、単環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。一部の特定の実施形態では、二環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルが挙げられる。三環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００９３】
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、Ｃ原子を介してアルキルに連結された上記に定義したシクロアルキル基をいう。
【００９４】
用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルケニル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、それぞれアルキルおよびアルケニルに連結された上記に定義したヘテロシクリル基をいう。
【００９５】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、Ｃ原子を介してアルキルに連結された上記に定義したアリール基をいう。
【００９６】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、それぞれアルキルおよびアルケニルに連結された上記に定義したヘテロアリール基をいう。
【００９７】
特に記載のない限り、用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に連結された有機基（radical）をいい；アシル基の例には、カルボニルに結合している上記に定義した任意の基が包含され、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイルおよびシクロヘテロアルカノイルが挙げられる。
【００９８】
用語「シアノ」は、本明細書で用いる場合、−ＣＮ基をいう。
用語「ニトロ」は、本明細書で用いる場合、−ＮＯ２基をいう。
【００９９】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で用いる場合、ＯＨ基をいう。
【０１００】
語句「医薬的に許容され得る」は、本明細書で用いる場合、化合物、物質、組成物および／または投薬形態が、正しい医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症なく人間および動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に見合っていることをいう。一実施形態では、各成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織または器官との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に見合っているという意味で「医薬的に許容され得る」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; The Pharmaceutical Press: 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press: 2009; Handbookof Pharmaceutical Additives,3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, Inc.: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press: 2009を参照のこと。
【０１０１】
本明細書で用いる場合、「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。医薬的に許容され得る塩としては、例えば、無毒性の無機酸または有機酸により形成される親化合物の慣用的な無毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる慣用的な無毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【０１０２】
本明細書に開示した化合物の医薬的に許容され得る塩を、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から慣用的な化学的方法によって合成してもよい。一般的に、かかる塩は、遊離の酸または塩基の形態の該化合物を化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中またはこれらの混合物中で反応させることにより調製され得；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の列挙は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見られ、その開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、本明細書に開示した化合物）をもたらし得る任意の化合物が、本開示の範囲および趣旨内のプロドラッグである。
【０１０４】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、本明細書に開示した化合物の１つ以上のヒドロキシルをアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と、当業者に知られた手順を用いて反応させて、アセテート、ピバレート、メチル炭素塩、ベンゾエートなどを生成させることにより形成されるエステルおよび炭酸塩を包含している。
【０１０５】
種々の形態のプロドラッグが当該技術分野でよく知られており：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth et al., Ch. 31, (Academic Press, 1996);
ｂ）Design of Prodrugs, edited by Bundgaard, (Elsevier, 1985);
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larson and Bundgaard, eds. Ch. 5, pgs 113 - 191, (Harwood Academic Publishers, 1991);および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Testa and Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【０１０６】
また、本明細書に開示した化合物は、その調製後、単離および精製し、重量基準で９９％以上の量の該化合物（「実質的に純粋」）を含有している組成物を得、次いで、これを、本明細書に記載のようにして使用または製剤化する。かかる「実質的に純粋な」化合物もまた、本明細書において想定される。
【０１０７】
本明細書に開示した化合物は不斉中心を有する場合があり得る。不斉置換原子を含有している本明細書に開示した化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。また、オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などが本明細書に開示した化合物に存在していてもよく、かかる安定な異性体はすべて、本明細書において想定される。本明細書に開示した化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体混合物として単離してもよく、分離された異性体形態として単離してもよい。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、本明細書に開示した化合物のあらゆるキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態およびあらゆる幾何異性体形態が本明細書において想定される。
【０１０８】
必要とされる場合は、本明細書に開示した化合物のラセミ混合物の分離がキラルカラムを用いたＨＰＬＣによって、またはYoung et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 2602-2605に記載のようなカンホニッククロリド（camphonic chloride）などの分割剤を用いた分割によって行われ得る。
【０１０９】
本明細書に開示した化合物またはその塩が互変異性形態で存在し得る範囲では、かかるすべての互変異性形態が本明細書において想定される。
【０１１０】
本明細書に開示した化合物のあらゆる立体異性体が、混合状態または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで本明細書において想定される。本明細書に開示した化合物は１つ以上の不斉中心を有するものであってもよい。その結果として、本明細書に開示した化合物はエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態またはその混合状態で存在し得る。その調製方法では、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが出発物質として使用され得る。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物が調製される場合、これらは、慣用的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。
【０１１１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、化合物が、反応混合物からの有用な度合いの純度までの単離および有効な治療用薬剤への製剤化を乗り越えるのに充分に堅牢であることを示していることを意図する。
【０１１２】
「治療有効量」は、ヤヌスキナーゼが阻害されるのに有効な、またはヤヌスキナーゼ媒介性疾患（例えば、炎症性の障害）の１つ以上の症状が処置、予防もしくは改善されるのに有効な本明細書に開示した化合物単独の量または本明細書に開示した化合物の組み合わせの量または他の活性成分との併用での本明細書に開示した化合物の量を包含していることを意図する。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、用語「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトの疾患状態の処置を網羅するものであり：（ａ）疾患状態が哺乳動物において発生することを抑制すること（特に、かかる哺乳動物が該疾患状態に対して素因を有するが、該疾患状態を有するとまだ診断されていない場合）；（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減させること、すなわち、疾患状態の消退を引き起こすことが包含される。
【０１１４】
用語「任意選択的に置換」されているとは、基または置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基が、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑで置換されていてもよく、該置換基の各々が、独立して、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、シアノ（−ＣＮ）、ハロゲンおよびニトロ（−ＮＯ２）；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されている）；ならびに−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となって、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成していることを意味していることを意図する。本明細書で用いる場合、特に指定のない限り、置換され得る基はすべて「任意選択的に置換」される。
【０１１５】
一実施形態では、各Ｑａが、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｋは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｇとＲｈが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成している。
【０１１６】
用語「同位体異型」は、化合物を構成している原子の１種類以上の同位体を天然に存在しない比率で含有している化合物をいう。一部の特定の実施形態では、化合物の「同位体異型」は、１種類以上の同位体、例えば限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、イオウ−３２（３２Ｓ）、イオウ−３３（３３Ｓ）、イオウ−３４（３４Ｓ）、イオウ−３５（３５Ｓ）、イオウ−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を天然に存在しない比率で含有しているものである。一部の特定の実施形態では、化合物の「同位体異型」は安定な形態、すなわち非放射性である。一部の特定の実施形態では、化合物の「同位体異型」は、１種類以上の同位体、例えば限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、イオウ−３２（３２Ｓ）、イオウ−３３（３３Ｓ）、イオウ−３４（３４Ｓ）、イオウ−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）およびヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を天然に存在しない比率で含有しているものである。一部の特定の実施形態では、化合物の「同位体異型」は不安定な形態、すなわち、放射性である。一部の特定の実施形態では、化合物の「同位体異型」は、１種類以上の同位体、例えば限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、イオウ−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を天然に存在しない比率で含有しているものである。本明細書において提供する化合物において、当業者の判断により実現可能な場合、任意の水素は例えば２Ｈであってもよい、または任意の炭素は一例として１３Ｃであってもよい、または任意の窒素は一例として１５Ｎであってもよい、および任意の酸素は１８Ｏであってもよいことは理解されよう。一部の特定の実施形態では、化合物の「同位体異型」は、重水素を天然に存在しない比率で含有しているものである。
【０１１７】
用語「溶媒和物」は、１分子以上の溶質、例えば、本明細書に開示した化合物と１分子以上の溶媒（これらは化学量論的な量または非化学量論的な量で提示される）によって形成される複合体または凝集体をいう。好適な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が挙げられる。一部の特定の実施形態では、溶媒は医薬的に許容され得るものである。一実施形態では、該複合体または凝集体は結晶性形態である。別の実施形態では、該複合体または凝集体は非結晶性形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物が挙げられる。
【０１１８】
本明細書で用いる場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物に対する略語は、特に記載のない限り、慣用法に一致するもの、または認知されている略語、例えば、J. Org. Chem. 2007, 72, 23A-24Aにみられる略語もしくはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochem.1972, 11, 942-944)によって確立された略語である。
【０１１９】
化合物
一実施形態では、本明細書において、式（Ａ）：
【０１２０】
【化９】
0006501896.tif 000010
【０１２１】
（式中：
Ｌ１は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲＬは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａとＲ１ｃが、これらが結合しているＣ原子およびＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂとＲ１ｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しており；
ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑで任意選択的に置換されており、ここで、各Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となって、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｋは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｇとＲｈが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成している）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２２】
一実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ１が、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０、１、２、３または４の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１２３】
別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ１が、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０、１、２、３または４の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１２４】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ１が、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０、１、２、３または４の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１２５】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１が、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０、１、２、３または４の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１２６】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ１が、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０、１、２、３または４の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１２７】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１が各存在において独立して、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０、１または２の整数であり；
各Ｑが本明細書に規定のとおりである。
【０１２８】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＡが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（これは１個以上の置換基Ｑで置換されている）であり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数であり；
各Ｑが本明細書に規定のとおりである。
【０１２９】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
ＲＡが、１個または２個の置換基Ｑで置換されているフェニルであり、ここで、各Ｑは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａまたは−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり；該アルキルおよびシクロアルキルは、１個または２個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されており；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数であり；
各Ｒａ、Ｒｄ、ＱおよびＱａが本明細書に規定のとおりである。
【０１３０】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＡが、１個または２個の置換基Ｑで置換されているフェニルであり、ここで、各Ｑは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａまたは−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり；ここで、Ｒａは水素、メチルまたはジメチルアゼチジニルであり；Ｒｄはシクロプロピルであり；該アルキルおよびシクロアルキルは、１個または２個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されており；ここで、各Ｑａは独立して、シアノ、３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、ジメチルアゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、シアノピペリジニル、モルホリノ、メチルピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリノまたはシアノメチルフェニルアミノであり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数であり；
各Ｑが本明細書に規定のとおりである。
【０１３１】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＡが、１個または２個の置換基Ｑで置換されているフェニルであり、ここで、各Ｑは独立して、フルオロ、メチル、シアノメチル、シアノエチル、（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）メチル、ジメチルアゼチジニルメチル、（ヒドロキシピロリジニル）メチル、ピペリジニルメチル、シアノピペリジニル−メチル、モルホリノメチル、（メチルピペラジニル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル、（シアノメチルフェニルアミノ）メチル、シアノシクロプロピル、メトキシ、ジメチルアゼチジンカルボニルまたはシクロプロパンスルホンアミドであり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数であり；
各Ｑが本明細書に規定のとおりである。
【０１３２】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ＲＡが、１個または２個の置換基Ｑで置換されているフェニルであり、ここで、各Ｑは独立して、フルオロ、メチル、シアノメチル、シアノエチル、（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）メチル、ジメチルアゼチジニルメチル、（ヒドロキシピロリジニル）メチル、ピペリジニルメチル、シアノピペリジニル−メチル、モルホリノメチル、（メチルピペラジニル）メチル、（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル、（シアノメチルフェニルアミノ）メチル、シアノシクロプロピル、メトキシ、ジメチルアゼチジンカルボニルまたはシクロプロパンスルホンアミドであり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数である。
【０１３３】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはメチルであり；
ＲＡがシアノメチル−フェニル、シアノメチル−フルオロフェニル、（シアノエチル）フェニル、（シアノシクロプロピル）フェニル、（（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）メチル）フェニル、（ジメチルアゼチジニル−メチル）フェニル、（（ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニル、（ピペリジニルメチル）フェニル、（（シアノ−ピペリジニル）メチル）フェニル、（モルホリノメチル）フェニル、（（メチルピペラジニル）メチル）フェニル、（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル、フルオロ−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−フェニル、メチル−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル、メトキシフェニル、（（シアノメチル−フェニルアミノ）メチル）フェニル、（ジメチルアゼチジンカルボニル）−フェニル、フルオロ−（ジメチルアゼチジン−カルボニル）フェニルまたは（シクロプロパンスルホンアミド）フェニルであり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数である。
【０１３４】
また別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはメチルであり；
ＲＡが４−シアノメチルフェニル、２−フルオロ−４−シアノメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノ−メチルフェニル、４−（１−シアノエチル）フェニル、４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル、４−（（３，３，３−トリフルオロ−プロパンアミド）−メチル）フェニル、４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、４−（（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、（Ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、（Ｓ）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（（４−シアノピペリジン−１−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−フェニル、３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル、４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−メチル）フェニル、２−フルオロ−４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−メチル）フェニル、３−フルオロ−４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−メチル）フェニル、２−メチル−４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−フェニル、４−メトキシフェニル、４−（（２−シアノメチルフェニルアミノ）−メチル）フェニル、４−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−カルボニル）フェニル、２−フルオロ−４−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−カルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニルまたは４−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニルであり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数である。
【０１３５】
さらに別の実施形態では、式（Ａ）において、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはメチルであり；
ＲＡが４−シアノメチルフェニル、２−フルオロ−４−シアノメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノ−メチルフェニル、４−（１−シアノエチル）フェニル、４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル、４−（（３，３，３−トリフルオロ−プロパンアミド）−メチル）フェニル、４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、４−（（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、（Ｒ）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、（Ｓ）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル、４−（（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル）フェニル、３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル、４−（（１，１−ジオキシド−チオモルホリノ）メチル）フェニル、２−フルオロ−４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル、３−フルオロ−４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−メチル）フェニル、２−メチル−４−（（１，１−ジオキシド−チオモルホリノ）メチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（（２−シアノメチルフェニルアミノ）−メチル）−フェニル、４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル、２−フルオロ−４−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−カルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニルまたは４−（シクロプロパン−スルホンアミド）フェニルであり；
ＲＬが水素であり；
ｎが０または１の整数である。
【０１３６】
別の実施形態では、本明細書において、式（Ｂ）：
【０１３７】
【化１０】
0006501896.tif 000011
【０１３８】
（式中、Ｒ１、ＲＡおよびｎは各々、本明細書に規定のとおりである）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１３９】
また別の実施形態では、本明細書において、式（Ｃ）：
【０１４０】
【化１１】
0006501896.tif 000012
【０１４１】
（式中：
Ｌ１は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２または３の整数であり；
ｉは０、１、２、３または４の整数であり；
ＲＬは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、各存在において独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであるか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ５は、各存在において独立して、（ａ）シアノ、ハロゲンもしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃもしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ６は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａとＲ１ｃが、これらが結合しているＣ原子およびＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂとＲ１ｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成しており；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑで任意選択的に置換されており、ここで、各Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的にさらに置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらは各々、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃが、これらが結合しているＮ原子と一体となって、１個以上、一実施形態では１、２、３または４個の置換基Ｑａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロゲンおよびニトロ；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｋは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｇとＲｈが、これらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成している）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１４２】
また別の実施形態では、本明細書において、式（Ｄ）：
【０１４３】
【化１２】
0006501896.tif 000013
【０１４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＬ、Ｌ１、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する；一実施形態では、Ｒ３がヘテロシクリル（これは、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；別の実施形態では、Ｒ３が４、５または６員のヘテロシクリル（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；また別の実施形態では、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；さらに別の実施形態では、Ｒ３が３，３−ジメチルアゼチジニルまたは１，１−ジオキシドチオモルホリノである。
【０１４５】
また別の実施形態では、本明細書において、式（Ｅ）：
【０１４６】
【化１３】
0006501896.tif 000014
【０１４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＬ、Ｌ１、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する；一実施形態では、Ｒ３がヘテロシクリル（これは、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；別の実施形態では、Ｒ３が４、５または６員のヘテロシクリル（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；また別の実施形態では、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；さらに別の実施形態では、Ｒ３が３，３−ジメチルアゼチジニルまたは１，１−ジオキシドチオモルホリノである。
【０１４８】
一実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
Ｒ３が（ａ）シアノ；（ｂ）ヘテロシクリル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＯＲ１ａもしくは−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されているか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）を形成しており；
Ｒ５がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１４９】
別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
Ｒ３が、（ａ）シアノ；（ｂ）４、５もしくは６員のヘテロシクリル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＯＲ１ａもしくは−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されているか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）を形成しており；
Ｒ５がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１５０】
また別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
Ｒ３が、（ａ）シアノ；（ｂ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノもしくはチオモルホリノ（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＯＲ１ａまたは−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されているか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）を形成しており；
Ｒ５がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１５１】
また別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
Ｒ３が、（ａ）シアノ；（ｂ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノもしくはチオモルホリノ（これらは各々、１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）；または（ｃ）−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＯＲ１ａまたは−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されているか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となって、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（これは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）を形成しており；
Ｒ５がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されており；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数であり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＱが本明細書に規定のとおりである。
【０１５２】
また別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ３が、（ａ）シアノ、シアノメチルフェニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、メトキシもしくはシクロプロパンスルホンアミド；または（ｂ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルもしくはチオモルホリノ（これらは各々、１個または２個の置換基Ｑで任意選択的に置換されており、ここで、各Ｑは独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、該アルキルは、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑａで任意選択的に置換されている）であり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはメチルであるか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ５がフルオロまたはメチルであり；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数である。
【０１５３】
また別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がクロロまたはメチルであり；
Ｒ３が、（ａ）シアノ、シアノメチルフェニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、メトキシもしくはシクロプロパンスルホンアミド；または（ｂ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルもしくはチオモルホリノ（これらは各々、１個または２個の置換基Ｑで任意選択的に置換されており、ここで、各Ｑは独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシルもしくはメチルである）であり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはメチルであるか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ５がフルオロまたはメチルであり；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数である。
【０１５４】
また別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が水素であり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ３がシアノ、２−シアノメチルフェニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、メトキシ、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルまたはシクロプロパンスルホンアミドであり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはメチルであるか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ５がフルオロまたはメチルであり；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数である。
【０１５５】
さらに別の実施形態では、式（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）において、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｌ２が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ３がシアノ、２−シアノメチルフェニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、メトキシ、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルまたはシクロプロパンスルホンアミドであり；
各Ｒ４が独立して、水素もしくはメチルであるか；または２個のＲ４基が、これらが結合しているＣ原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ５がフルオロまたはメチルであり；
ＲＬが水素であり；
ｍが０または１の整数であり；
ｎが０または１の整数であり；
ｉが０または１の整数である。
【０１５６】
また別の実施形態では、本明細書において、式（Ｆ）：
【０１５７】
【化１４】
0006501896.tif 000015
【０１５８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する；一実施形態では、Ｒ３がヘテロシクリル（これは、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；別の実施形態では、Ｒ３が４、５または６員のヘテロシクリル（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；また別の実施形態では、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；さらに別の実施形態では、Ｒ３が３，３−ジメチルアゼチジニルまたは１，１−ジオキシドチオモルホリノである。
【０１５９】
また別の実施形態では、本明細書において、式（Ｇ）：
【０１６０】
【化１５】
0006501896.tif 000016
【０１６１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する；一実施形態では、Ｒ３がヘテロシクリル（これは、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；別の実施形態では、Ｒ３が４、５または６員のヘテロシクリル（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；また別の実施形態では、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；さらに別の実施形態では、Ｒ３が３，３−ジメチルアゼチジニルまたは１，１−ジオキシドチオモルホリノである。
【０１６２】
また別の実施形態では、本明細書において、式（Ｈ）：
【０１６３】
【化１６】
0006501896.tif 000017
【０１６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）
の化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する；一実施形態では、Ｒ３がヘテロシクリル（これは、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；別の実施形態では、Ｒ３が４、５または６員のヘテロシクリル（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；また別の実施形態では、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ（これらは各々、本明細書に規定のとおりの１個以上の置換基Ｑで任意選択的に置換されている）であり；さらに別の実施形態では、Ｒ３が３，３−ジメチルアゼチジニルまたは１，１−ジオキシドチオモルホリノである。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）：
【０１６６】
【化１７】
0006501896.tif 000018
【０１６７】
（式中：
Ｌ１は、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；
ｎは０、１、２または３の選択された整数であり；
ｉは０、１、２、３または４の選択された整数であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、チオ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ７および−ＣＯＮ（Ｒ６）２から選択され；
Ｒ４は、各存在において独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（可能な場合は、１〜４個のＲ８で任意選択的に置換されている）から選択されるか；あるいはまた、２個のＲ４が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、チオ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、各存在において独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、あるいはまた、２個のＲ６が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されており；
Ｒ７は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、各存在において独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、チオール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂは各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはまた、ＲａとＲｂが一体となって、任意選択的に置換された３〜６員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものである）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１６８】
一実施形態では、式（Ｉ）において、
Ｌ１が、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｌ２が、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ＳＯ２−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−から選択され；
ｍが０〜６から選択される整数であり；
ｎが０、１、２または３の選択された整数であり；
ｉが０、１、２、３または４の選択された整数であり；
Ｒ１が、各存在において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、チオ、Ｃ１〜Ｃ８チオアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ２が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ７および−ＣＯＮ（Ｒ６）２から選択され；
Ｒ４が、各存在において独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、アミド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびヘテロアリール（可能な場合は、１〜４個のＲ８で任意選択的に置換されている）から選択されるか；あるいはまた、２個のＲ４が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されており；
Ｒ５が、各存在において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、チオ、Ｃ１〜Ｃ８チオアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６が、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、あるいはまた、２個のＲ６が一体となって３〜９員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものであり、１〜５個のＲ８で任意選択的に置換されており；
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８が、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アシル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、チオール、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ９が、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂが各々、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはまた、ＲａとＲｂが一体となって、任意選択的に置換された３〜６員の環を形成しており、該環は任意選択で、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものである。
【０１６９】
一実施形態では、本明細書において：
【０１７０】
【化１８】
0006501896.tif 000019
【０１７１】
【化１９】
0006501896.tif 000020
【０１７２】
【化２０】
0006501896.tif 000021
【０１７３】
から選択される化合物およびその同位体異型；ならびにその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【０１７４】
別の実施形態では、本明細書において：
【０１７５】
【化２１】
0006501896.tif 000022
【０１７６】
から選択される化合物およびその同位体異型；ならびにその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【０１７７】
また別の実施形態では、本明細書において：
【０１７８】
【化２２】
0006501896.tif 000023
【０１７９】
【化２３】
0006501896.tif 000024
【０１８０】
から選択される化合物およびその同位体異型；ならびにその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【０１８１】
本明細書において提供する化合物は、具体的な立体化学配置が指定されていない限り、考えられ得るあらゆる立体異性体を包含していることを意図する。本明細書において提供する化合物がアルケニル基を含むものである場合、該化合物は、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体の一方または混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換性である場合、該化合物は、１種類の互変異性体または互変異性体混合物として存在し得る。これは、例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含む該化合物のプロトン互変異性の形態であってもよく；芳香族部分を含む該化合物のいわゆる原子価互変異性の形態であってもよい。その結果として、１種類の化合物が１つより多くの型の異性を示す場合があり得る。
【０１８２】
本明細書において提供する化合物はエナンチオマー的に純粋、例えば、１種類のエナンチオマーまたは１種類のジアステレオマーであってもよく、立体異性体混合物、例えば、エナンチオマー混合物、例えば、２種類のエナンチオマーのラセミ混合物；または２種類以上のジアステレオマー混合物であってもよい。そのため、当業者には、（Ｒ）形態の化合物の投与は、インビボでエピマー化する化合物では、（Ｓ）形態の該化合物の投与と等価であることが認識されよう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的な手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からの合成、キラル出発物質からの不斉合成またはエナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩の形成またはジアステレオマー付加物の誘導体化後、分離が挙げられる。
【０１８３】
本明細書において提供する化合物が酸性部分または塩基性部分を含むものである場合、これを医薬的に許容され得る塩として提供してもよい。Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use; Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, Switzerland, 2002を参照のこと。
【０１８４】
医薬的に許容され得る塩の調製における使用のための好適な酸としては、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸が挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物の医薬的に許容され得る塩は、該化合物のカンファースルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸または硫酸の塩である。
【０１８５】
医薬的に許容され得る塩の調製における使用のための好適な塩基、例えば限定されないが、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛または水酸化ナトリウム；ならびに有機塩基、例えば、第一級、第二級、第三級および第四級の脂肪族および芳香族のアミン、例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミン。
【０１８６】
また、本明細書において提供する化合物はプロドラッグとして提供され得、これは、該化合物（例えば、式Ｉの）の機能性誘導体であり、インビボで親化合物に容易に変換可能なものである。プロドラッグは、多くの場合、一部の状況において親化合物よりも投与が容易であり得るため有用である。例えば、プロドラッグは経口投与によって生体適合性であり得るが、親化合物はそうでない。また、プロドラッグは、医薬組成物中で親化合物よりも向上した可溶性を有するものであり得る。プロドラッグは親薬物に種々の機構によって、例えば、酵素的プロセスおよび代謝による加水分解によって変換され得る。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs; Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Wernuth in Drug Design: Fact or Fantasy; Jolles et al.Eds.; Academic Press: London, 1984; pp 47-72; Design of Prodrugs; Bundgaard et al. Eds.; Elsevier: 1985; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-473; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application; Roche Ed.; APHA Acad. Pharm. Sci.: 1987; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Browne, Clin. Neuropharmacol.1997, 20, 1-12; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Wang et al., Curr. Pharm. Design1999, 5, 265-287; Han et al., AAPS Pharmsci. 2000, 2, 1-11; Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems; Amidon et al., Eds.; Marcell Dekker: 2000; pp 185-218; Sinha et al., Pharm. Res. 2001, 18, 557-564; Anand et al., Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 607-620; Rao, Resonace 2003, 19-27; Sloan et al., Med. Res. Rev. 2003, 23, 763-793; Patterson et al., Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2131-2154; Hu, IDrugs 2004, 7, 736-742; Robinson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 14527-14532; Erion et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 554-560; Fang et al., Curr. Drug Discov. Technol. 2006, 3, 211-224; Stanczak et al., Pharmacol. Rep. 2006, 58, 599-613; Sloan et al., Pharm. Res. 2006, 23, 2729-2747; Stella et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 677-694; Gomes et al., Molecules 2007, 12, 2484-2506; Krafz et al., ChemMedChem 2008, 3, 20-53; Rautio et al., AAPS J. 2008, 10, 92-102; Rautio et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2008, 7, 255-270; Pavan et al., Molecules, 2008, 13, 1035-1065; Sandros et al., Molecules 2008, 13, 1156-1178; Singh et al., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1802-1826; Onishi et al., Molecules, 2008, 13, 2136-2155; Huttunen et al., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2346-2365;およびSerafin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9, 481-497を参照のこと。
【０１８７】
合成方法
本明細書において提供する化合物は、当業者に知られた任意の方法によって調製され、単離され、または得られ得る。
【０１８８】
例えば、本明細書において提供する化合物は、スキームＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）に示すようにして調製され得る。化合物Ｉ−１のカルボン酸の化合物Ｉ−２のＢｏｃ保護アミンへの変換は、ＤＰＰＡを用いて塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行われる。化合物Ｉ−２のＢｏｃ基をトリフルオロ酢酸を用いて脱保護した後、アシル化すると化合物Ｉ−３が形成される。ピナコールボレートＩ−４とブロミドＩ−３との触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）の存在下での鈴木カップリングにより化合物Ｉ−６が得られる。
【０１８９】
また、本明細書において提供する化合物は、スキームＩＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、ｍ、ｎおよびｉは各々、本明細書に規定のとおりである）に示すようにして調製され得る。ブロミドＩ−３とＩ−５を触媒としてＢ２（ｐｉｎ）２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２のプレゼントにおいて処理すると化合物Ｉ−６が得られる。
【０１９０】
【化２４】
0006501896.tif 000025
【０１９１】
ａ）ＤＰＰＡ／Ｅｔ３Ｎ；ｂ）ＴＦＡ；ｃ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎ；ｄ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３．
【０１９２】
【化２５】
0006501896.tif 000026
【０１９３】
ｅ）Ｂ２（ｐｉｎ）２／Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．
本明細書において提供する化合物の合成において使用される出発物質は市販のもの、または容易に調製され得るもののいずれかである。例えば、ピナコールボレートＩ−４の合成は、例えば、米国特許第８，８５３，２４０号において知得され得；その開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
医薬組成物
一実施形態では、本明細書において、（ｉ）活性成分として本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；と（ｉｉ）医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１９５】
好適な医薬的に許容され得る賦形剤は当業者によく知られている。具体的な賦形剤が本明細書において提供する医薬組成物への組み込みに適しているかどうかは、当該技術分野でよく知られたさまざまな要素、例えば限定されないが投与方法に依存する。例えば、経口投薬形態、例えば錠剤の医薬組成物には、非経口投薬形態における使用に適さない賦形剤が含有され得る。また、具体的な賦形剤の好適性は、医薬組成物中の具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、活性成分の分解が賦形剤（ラクトースなど）によって加速される場合があり得る。第一級または第二級アミンを含む活性成分は特に、かかる分解の加速を受け易い。したがって、本明細書では、含まれる（もしあれば）ラクトースまたは他の単糖もしくは二糖がほんの少しである医薬組成物を提供する。本明細書で用いる場合、用語「ラクトースフリー」は、存在している（もしあれば）ラクトースの量が、本明細書において提供する医薬組成物中の活性成分の分解速度を実質的に増大させるのに不充分であることを意味する。
【０１９６】
本明細書において提供する化合物は単独で、または本明細書において提供する１種類以上の他の化合物と併用して投与され得る。本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、経口、非経口および経表面投与のための種々の投薬形態に製剤化され得る。また、医薬組成物を、調節放出投薬形態、例えば、遅延放出、長期放出、持効性放出、持続放出、脈動放出、制御放出、加速放出、急速放出、標的指向放出、プログラム化放出および胃内滞留投薬形態として製剤化してもよい。このような投薬形態は、慣用的な方法および当業者に知られた手法に従って調製され得る。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; CRC Press: 2008を参照のこと。
【０１９７】
一実施形態では、（ｉ）本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ；と（ｉｉ）医薬的に許容され得る賦形剤とを含む、経口投与のための投薬形態の医薬組成物を提供する。
【０１９８】
別の実施形態では、（ｉ）本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ；と（ｉｉ）医薬的に許容され得る賦形剤とを含む、非経口投与のための投薬形態の医薬組成物を提供する。
【０１９９】
また別の実施形態では、（ｉ）本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ；と（ｉｉ）医薬的に許容され得る賦形剤とを含む、経表面投与のための投薬形態の医薬組成物を提供する。
【０２００】
本明細書において提供する医薬組成物は、単位投薬形態で提供しても反復投薬形態で提供してもよい。単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、被験体への投与に適しており、当該技術分野で知られているように個々にパッケージングされた物理的に独立した単位をいう。各単位用量には、所望の治療効果がもたらされるのに充分な所定の量の活性成分が、必要とされる医薬用賦形剤（１種類または複数種）とともに含有されている。単位投薬形態の例としては、アンプル、シリンジならびに個々にパッケージングされた錠剤およびカプセル剤が挙げられる。例えば、１００ｍｇの単位用量には約１００ｍｇの活性成分が、パッケージングされた錠剤またはカプセル剤に含有される。単位投薬形態を分割して、または多数回で投与してもよい。反復投薬形態は、単一の容器内にパッケージングされた個々の単位投薬形態で投与される複数の同一の単位投薬形態である。反復投薬形態の例としては、バイアル、ボトル入りの錠剤もしくはカプセル剤またはパイント量単位もしくはガロン量単位のボトルが挙げられる。
【０２０１】
本明細書において提供する医薬組成物は１回で投与しても、時間間隔をあけて多数回で投与してもよい。厳密な投薬量および処置の持続期間は、処置対象の被験体の年齢、体重および状態によりさまざまであり得、既知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビトロ試験あるいは診断データからの外挿によって経験的に決定され得ることは理解されよう。さらに、任意の具体的な個体に対して、具体的な投薬量レジメンは、該個体の必要性および医薬組成物の投与担当者または投与監督者の専門的な判断に従って経時的に調整されるのがよいことは理解されよう。
【０２０２】
Ａ．経口投与
経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物は、経口投与のための固形、半固形または液状の投薬形態で提供され得る。本明細書で用いる場合、経口投与には口腔内、経舌および舌下投与もまた包含される。好適な経口投薬形態としては、限定されないが、錠剤、ファーストメルト剤（fastmelt）、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ包装剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、原末剤、発泡性または非発泡性の散剤または顆粒剤、経口ミスト剤、液剤、乳剤、懸濁剤、オブラート剤、スプリンクルカプセル剤（sprinkle）、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。活性成分（１種類または複数）に加えて、医薬組成物には、１種類以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移染阻害剤、甘味剤、フレーバー剤、乳化剤、懸濁化剤および分散化剤、保存料、溶媒、非水性液体、有機酸ならびに二酸化炭素源が含有され得る。
【０２０３】
結合剤または造粒剤により錠剤に対して、該錠剤が圧縮後もインタクトなままであることを確保するための粘着凝集性が付与される。好適な結合剤または造粒剤としては、限定されないが、デンプン、例えば、コーンスターチ、イモデンプンおよびアルファー化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標））；ゼラチン；糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトース；天然および合成のガム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモス抽出物、パンワーガム（panwar gum）、ガティガム、イサブゴルハスク（isabgol husks）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan）、粉末化トラガカントおよびグアガム；セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微晶質セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＣＬ−６１１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０２、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０５、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１１２、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１１３、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−３０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−３０２、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１；ならびにその混合物が挙げられる。好適な充填剤としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプンおよびその混合物が挙げられる。本明細書において提供する医薬組成物中の結合剤または充填剤の量は製剤の型によってさまざまであり、当業者には容易に認識され得よう。本明細書において提供する医薬組成物には約５０〜約９９重量％の結合剤または充填剤が含有され得る。
【０２０４】
好適な希釈剤としては、限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉糖が挙げられる。特定の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールは、充分な量で存在させると、一部の圧縮錠剤に対して、口の中で噛むことによって崩壊することを可能にする特性が付与され得る。かかる圧縮錠剤はチュアブル錠として使用され得る。本明細書において提供する医薬組成物中の希釈剤の量は製剤の型によってさまざまであり、当業者には容易に認識され得よう。本明細書において提供する医薬組成物には約１０〜約９９重量％の希釈剤が含有され得る。
【０２０５】
好適な崩壊剤としては、限定されないが、寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース；木質製品；天然海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、例えば、グアガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶ；柑橘類パルプ；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微晶質セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、コーンスターチ、イモデンプン、タピオカデンプンおよびアルファー化デンプン；クレイ；アライン（align）；ならびにその混合物が挙げられる。本明細書において提供する医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の型によってさまざまであり、当業者には容易に認識され得よう。本明細書において提供する医薬組成物には約０．５〜約１５％または約１〜約５％（重量基準）の崩壊剤が含有され得る。
【０２０６】
好適な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽質鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水添植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；エチルラウレート（laureate）；寒天；デンプン；リコポジウム；シリカまたはシリカゲル、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）；ならびにその混合物が挙げられる。本明細書において提供する医薬組成物中の滑沢剤の量は製剤の型によってさまざまであり、当業者には容易に認識され得よう。本明細書において提供する医薬組成物には約０．１〜約５重量％の滑沢剤が含有され得る。
【０２０７】
好適な流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）およびアスベストフリータルクが挙げられる。好適な着色剤としては、限定されないが、任意の承認され、認定された水溶性のＦＤ＆Ｃ色素、アルミナ水和物に懸濁させた水不溶性のＦＤ＆Ｃ色素、カラーレーキおよびその混合物が挙げられる。カラーレーキは、水溶性の色素を重金属の水和酸化物に吸着させることによって形成された水溶性色素の不溶性形態である。好適なフレーバー剤としては、限定されないが、植物、例えば果実から抽出された天然フレーバー、ならびに心地よい味覚をもたらす合成化合物のブレンド、例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられる。好適な甘味剤としては、限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリンならびに人工甘味料、例えば、サッカリンおよびアスパルテームが挙げられる。好適な乳化剤としては、限定されないが、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイトならびに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。好適な懸濁化剤および分散化剤としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。好適な保存料としては、限定されないが、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。好適な湿潤剤としては、限定されないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。好適な溶媒としては、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。乳剤に使用される好適な非水性液体としては、限定されないが鉱油および綿実油が挙げられる。好適な有機酸としては、限定されないがクエン酸および酒石酸が挙げられる。好適な二酸化炭素源としては、限定されないが重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０２０８】
多くの賦形剤は、同じ製剤中であっても複数の機能を果たし得ることは理解されよう。
経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ剤、急速溶解性錠剤、有核錠、腸溶コーティング錠剤または糖衣錠もしくはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶コーティングされた錠剤は、胃酸の作用に耐性であるが腸内で溶解または崩壊し、したがって、活性成分（１種類または複数）を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングとしては、限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤であり、これは、不快な味または臭いを覆い隠すのに、および錠剤中の活性成分（１種類もしくは複数）または賦形剤（１種類もしくは複数種）を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層または薄膜で被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特徴を付与するものである。有核錠は、１回より多くの圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤、例えば、重層錠剤およびプレスコート（press-coated）錠またはドライコート（dry-coated）錠である。
【０２０９】
錠剤投薬形態は、粉末化形態、結晶性形態または顆粒形態の活性成分（１種類または複数）から単独で、または本明細書に記載の１種類以上の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／または着色料と併用して調製され得る。フレーバー剤または甘味剤は、チュアブル錠またはロゼンジ剤の形成に特に有用である。
【０２１０】
経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物を軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供してもよく、これらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプンまたはアルギン酸カルシウムから作製され得る。ゼラチン硬カプセル剤はまた、ドライフィルド（dry-filled）カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られており、一方を他方に被せ、したがって活性成分（１種類または複数）を完全に封入する２つのセクションからなる。弾性の軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトールまたは同様のポリオールの添加によって可塑化された柔軟性で球形の殻、例えばゼラチン殻である。この柔軟性のゼラチン殻には、微生物の増殖を抑制するための保存料が含有され得る。好適な保存料は本明細書において記載のもの、例えば、メチル−およびプロピル−パラベンならびにソルビン酸である。本明細書において提供する液状、半固形および固形の投薬形態をカプセル内に封入してもよい。好適な液状および半固形の投薬形態としては、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の液剤および懸濁剤が挙げられる。かかる液剤を含有するカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に記載のようにして調製され得る。また、カプセル剤を、活性成分（１種類または複数）の溶解を調節または持続させるために、当業者に知られているようにしてコーティングしてもよい。
【０２１１】
経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物を液状または半固形の投薬形態、例えば、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤で提供してもよい。乳剤は、１種類の液状物が小球の形態で別の種類の液状物全体に分散された二相系であり、これは水中油型または油中水型であり得る。乳剤には医薬的に許容され得る非水性液体または溶媒、乳化剤および保存料が含められ得る。懸濁剤には医薬的に許容され得る懸濁化剤および保存料が含められ得る。水性アルコール性液剤には低級アルキルアルデヒドの医薬的に許容され得るアセタール、例えば、ジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール；ならびに１個以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコールおよびエタノールが含められ得る。エリキシル剤は透明な甘い水性アルコール液剤である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの水性濃縮液剤であり、また、保存料も含有され得る。液状投薬形態では、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与のために簡便に計量されるように充分な量の医薬的に許容され得る液状担体、例えば水で希釈され得る。
【０２１２】
他の有用な液状および半固形の投薬形態としては、限定されないが、本明細書において提供する活性成分と、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、例えば、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、数値「３５０」、「５５０，」および「７５０」は、それぞれのポリエチレングリコールの概算数平均分子量（Ｍｎ）をいう）とを含有するものが挙げられる。このような投薬形態には、さらに、１種類以上の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、ビスルファイト、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバメートが含められ得る。
【０２１３】
また、経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物をリポソーム、ミセル、ミクロスフェアまたはナノシステムの形態で提供してもよい。ミセル投薬形態は米国特許第６，３５０，４５８号に記載のようにして調製され得る。
【０２１４】
経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物を非発泡性または発泡性の顆粒剤または粉末剤として提供し、液状投薬形態に再構成してもよい。非発泡性の顆粒剤または粉末剤に使用される医薬的に許容され得る賦形剤としては、希釈剤、甘味料および／または湿潤剤が挙げられ得る。発泡性の顆粒剤または粉末剤に使用される医薬的に許容され得る賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０２１５】
着色剤およびフレーバー剤は、本明細書に記載のすべての投薬形態に使用され得る。
経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物を即放投薬形態または調節放出投薬形態、例えば、遅延放出形態、持続放出形態、脈動放出形態、制御放出形態、標的指向放出形態およびプログラム化放出形態として製剤化してもよい。
【０２１６】
Ｂ．非経口投与
本明細書において提供する医薬組成物は、局所または全身投与のために注射、輸注または埋込みによって非経口投与され得る。非経口投与は、本明細書で用いる場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱腔内および皮下投与を包含している。
【０２１７】
非経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物は、非経口投与に適した任意の投薬形態、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体で液剤または懸濁剤にするのに適した固形形態に製剤化され得る。かかる投薬形態は、薬科学の当業者に知られた慣用的な方法に従って調製され得る（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supraを参照のこと）。
【０２１８】
非経口投与のための医薬組成物には、１種類以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存料、安定剤、可溶性向上剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散化剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、隔離剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤および不活性ガスが含められ得る。
【０２１９】
好適な水性ビヒクルとしては、限定されないが、水、塩類溶液、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液およびデキストロースおよび乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。好適な非水性ビヒクルとしては、限定されないが、植物起源の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリドおよびパーム核油が挙げられる。好適な水混和性ビヒクルとしては、限定されないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液状ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドならびにジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０２２０】
好適な抗菌剤または保存料としては、限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベンならびにソルビン酸が挙げられる。好適な等張剤としては、限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが挙げられる。好適な緩衝剤としては、限定されないがリン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。好適な酸化防止剤は本明細書において記載のもの、例えば、ビスルファイトおよびメタ重亜硫酸ナトリウムである。好適な局所麻酔薬としては、限定されないが塩酸プロカインが挙げられる。好適な懸濁化剤および分散化剤は本明細書において記載のもの、例えば、カルボキシメチルセルロース（celluose）ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。好適な乳化剤は本明細書において記載のもの、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０およびトリエタノールアミンオレエートである。好適な隔離剤またはキレート剤としては、限定されないがＥＤＴＡが挙げられる。好適なｐＨ調整剤としては、限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸が挙げられる。好適な錯化剤としては、限定されないが、シクロデキストリン、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））が挙げられる。
【０２２１】
本明細書において提供する医薬組成物が反復投薬量での投与のために製剤化される場合、反復投薬量の非経口製剤には、抗菌剤を静菌濃度または静真菌濃度で含有させなければならない。非経口製剤はすべて、当該技術分野で知られ、実施されているとおりに滅菌されていなければならない。
【０２２２】
一実施形態では、非経口投与のための医薬組成物は既製の滅菌液剤として提供される。別の実施形態では、医薬組成物は滅菌された可溶性の乾燥製剤品、例えば、凍結乾燥粉末剤または注射用錠剤として提供され、使用前にビヒクルで再構成する。また別の実施形態では、医薬組成物は既製の滅菌された懸濁剤として提供される。また別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成する滅菌された不溶性の乾燥製剤品として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は既製の滅菌された乳剤として提供される。
【０２２３】
非経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物を即放投薬形態または調節放出投薬形態、例えば、遅延放出形態、持続放出形態、脈動放出形態、制御放出形態、標的指向放出形態およびプログラム化放出形態として製剤化してもよい。
【０２２４】
非経口投与のための本明細書において提供する医薬組成物を、埋め込みデポとして投与するための懸濁剤、固形、半固形またはチキソトロピー液剤として製剤化してもよい。一実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物を、固形内部マトリックス中に分散させ、これを、体液には不溶性であるが医薬組成物中の活性成分（１種類または複数）が全体に拡散することは許容する外部高分子膜で囲む。
【０２２５】
好適な内部マトリックスとしては、限定されないが、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分加水分解架橋ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【０２２６】
好適な外部高分子膜としては、限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム  エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマーならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
【０２２７】
Ｃ．経表面投与
本明細書において提供する医薬組成物は皮膚、開口部または粘膜に経表面投与され得る。経表面投与は、本明細書で用いる場合、経皮（皮内）、経結膜、角膜内、眼内、経眼、経耳、経皮、経鼻、経膣、経尿道、経肺および経直腸投与を包含している。
【０２２８】
本明細書において提供する医薬組成物は、局所効果または全身効果のための経表面投与に適した任意の投薬形態、例えば、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏、粉剤、ドレッシング材、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エーロゾル剤、眼科用液剤、スプレー剤、坐剤、包帯および経皮パッチに製剤化され得る。また、本明細書において提供する医薬組成物の経表面製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステムおよびその混合物を含むものであってもよい。
【０２２９】
本明細書において提供する経表面製剤における使用に適した医薬的に許容され得る担体および賦形剤としては、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存料、安定剤、可溶性向上剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散化剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、隔離剤またはキレート剤、浸透向上剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤および不活性ガスが挙げられる。
【０２３０】
また、医薬組成物を、エレクトロポレーション、イオン導入法、音波泳動法、ソノフォレーシスまたは極微針もしくは無針注射、例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）によって経表面投与してもよい。
【０２３１】
本明細書において提供する医薬組成物を軟膏、クリーム剤およびゲル剤の形態で提供してもよい。好適な軟膏用ビヒクルとしては、油性または炭化水素系ビヒクル、例えば、ラード、ベンゾイン含有ラード、オリーブ油、綿実油および白色ワセリン；乳化性または吸収ビヒクル、例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェートおよび含水ラノリン；水分除去性ビヒクル、例えば、親水性軟膏；水溶性の軟膏用ビヒクル、例えば、さまざまな分子量のポリエチレングリコール；乳剤用ビヒクル（油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれか）、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンならびにステアリン酸（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supraを参照のこと）が挙げられる。このようなビヒクルはエモリエント性であるが、一般的に、酸化防止剤および保存料の添加が必要とされる。
【０２３２】
好適なクリーム剤基剤は水中油型または油中水型であり得る。好適なクリーム剤用ビヒクルは水洗性であり得、油相、乳化剤および水相を含有するものであり得る。油相は「内」相とも称され、これは一般的に、ワセリンおよび脂肪族アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールで構成される。水相は通常、必ずしもそうでないが、容量が油相を上回り、一般的に保湿剤が含有される。クリーム剤製剤における乳化剤は非イオン、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤であり得る。
【０２３３】
ゲル剤は、半固形の懸濁型の系である。単一相ゲル剤は、液状担体全体に実質的に均一に分布された有機巨大分子を含有するものである。好適なゲル化剤としては、限定されないが、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレンおよびＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）；親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール；セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロース；ガム、例えば、トラガカントおよびキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンが挙げられる。均一なゲル剤を調製するために、分散化剤、例えばアルコールもしくはグリセリンを添加してもよく、あるいはゲル化剤を摩砕、機械的混合および／または撹拌によって分散させてもよい。
【０２３４】
本明細書において提供する医薬組成物を坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはハップ、ペースト剤、粉末剤、ドレッシング材、クリーム剤、絆創膏、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル剤、フォーム剤、スプレー剤または注腸剤の形態で経直腸、経尿道、経膣でまたは膣周囲に投与してもよい。このような投薬形態は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supraに記載のような慣用的な方法を用いて製造され得る。
【０２３５】
経直腸、経尿道および経膣坐剤は身体の開口部内への挿入のために固形の物体であり、これは、常温では固形であるが体温では溶融または軟化し、活性成分（１種類または複数）を開口部内部に放出するものである。経直腸および経膣用坐剤に使用される医薬的に許容され得る担体は、基剤またはビヒクル、例えば、硬化剤（これは、体温付近での融点をもたらすものである）；ならびに本明細書に記載のような酸化防止剤、例えば、ビスルファイトおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを含むものである。好適なビヒクルとしては、限定されないが、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白蝋および黄蝋ならびに脂肪酸とヒドロゲル、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリル酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられ；また、種々のビヒクルの組み合わせも使用され得る。経直腸および経膣用坐剤は圧縮または成型することによって調製され得る。経直腸および経膣用坐剤の典型的な重量は約２〜約３ｇである。
【０２３６】
本明細書において提供する医薬組成物を液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成性液剤、液剤、ゲル剤、接眼挿入および埋込みのための粉末剤の形態で経眼投与してもよい。
【０２３７】
本明細書において提供する医薬組成物を気道に鼻腔内にまたは吸入によって投与してもよい。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（例えば、微細なミストを生成させるための電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーを単独で、または適当な噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンとともに用いて送達するためのエーロゾル剤または液剤の形態で提供され得る。また、医薬組成物を吹送用の乾燥粉末剤として単独で、または不活性担体、例えば、ラクトースもしくはリン脂質とともに；および点鼻薬として提供してもよい。鼻腔内使用のためには、粉末剤に生体付着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンが含められ得る。
【０２３８】
加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザーまたはネブライザーにおける使用のための液剤または懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、または活性成分（１種類または複数）を分散させるため、可溶化させるため、もしくはその放出を長期化するための適当な択一的な薬剤；溶媒としての噴射剤；および／または界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸を含有するように製剤化され得る。
【０２３９】
本明細書において提供する医薬組成物を吸入による送達に適したサイズまで、例えば、約５０μｍ以下または約１０μｍ以下までミクロ化してもよい。かかるサイズの粒子は、当業者に知られた連続法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセッシング、高圧ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥法を用いて調製され得る。
【０２４０】
吸入器または吹送器における使用のためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書において提供する医薬組成物；適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプン；および性能改良剤、例えば、ｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するように製剤化され得る。ラクトースは無水であっても一水和物の形態であってもよい。他の好適な賦形剤または担体としては、限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。吸入／鼻腔内投与のための本明細書において提供する医薬組成物には、さらに、適当なフレーバー、例えば、メントールおよびレボメントール；および／または甘味料、例えば、サッカリンおよびサッカリンナトリウムが含められ得る。
【０２４１】
経表面投与のための本明細書において提供する医薬組成物は、即放または調節放出、例えば、遅延放出、持続放出、脈動放出、制御放出、標的指向放出およびプログラム化放出となるように製剤化され得る。
【０２４２】
Ｄ．調節放出
本明細書において提供する医薬組成物を調節放出投薬形態として製剤化してもよい。本明細書で用いる場合、用語「調節放出」は、投薬形態の活性成分（１種類または複数）の放出の速度または箇所が、そのままの投薬形態が同じ経路によって投与された場合のものと異なることをいう。調節放出投薬形態としては、限定されないが、遅延放出、長期放出、持効性放出、持続放出、脈動放出、制御放出、加速放出および急速放出、標的指向放出、プログラム化放出ならびに胃内滞留投薬形態が挙げられる。調節放出投薬形態の医薬組成物は、当業者に知られたさまざまな調節放出デバイスおよび方法、例えば限定されないが、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、マルチパーティクル制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソームおよびその組み合わせを用いて調製され得る。また、活性成分（１種類または複数）の放出速度は、活性成分（１種類または複数）の粒径および多形性を変えることによっても調節され得る。
【０２４３】
調節放出の例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，６３９，４８０号；同第５，７３３，５６６号；同第５，７３９，１０８号；同第５，８９１，４７４号；同第５，９２２，３５６号；同第５，９５８，４５８号；同第５，９７２，８９１号；同第５，９８０，９４５号；同第５，９９３，８５５号；同第６，０４５，８３０号；同第６，０８７，３２４号；同第６，１１３，９４３号；同第６，１９７，３５０号；同第６，２４８，３６３号；同第６，２６４，９７０号；同第６，２６７，９８１号；同第６，２７０，７９８号；同第６，３７５，９８７号；同第６，３７６，４６１号；同第６，４１９，９６１号；同第６，５８９，５４８号；同第６，６１３，３５８号；同第６，６２３，７５６号；同第６，６９９，５００号；同第６，７９３，９３６号；同第６，８２７，９４７号；同第６，９０２，７４２号；同第６，９５８，１６１号；同第７，２５５，８７６号；同第７，４１６，７３８号；同第７，４２７，４１４号；同第７，４８５，３２２号；Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458; Modified-Release Drug Delivery Technology, supra; Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058; Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press: 2006; Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm.2008, 68, 11-18; Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63; Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70;およびRoy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80に記載のものが挙げられる。
【０２４４】
１．マトリックス制御放出デバイス
調節放出投薬形態の本明細書において提供する医薬組成物は、当業者に知られたマトリックス制御放出デバイスを用いて製作され得る。Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery;Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999; Vol 2を参照のこと。
【０２４５】
一部の特定の実施形態では、調節放出投薬形態の本明細書において提供する医薬組成物はエロージョン性マトリックスデバイスを用いて製剤化され、これは、水膨潤性、エロージョン性または可溶性ポリマー、例えば限定されないが、合成のポリマーならびに天然に存在するポリマーおよび誘導体、例えば、多糖およびタンパク質である。
【０２４６】
エロージョン性マトリックスの形成に有用な材料としては、限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、プルラン、ガムアガー、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、ガムトラガカント、カラギーナン、ガティガム、グアガム、キサンタンガム、スクレログルカン、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、ホスファチド（例えば、レシチン）、アルギネート、アルギン酸プロピレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、セルロース系（例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルアセテートセルローストリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ））、ポリビニル  ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル（ethacrylic）酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸ならびにアクリル酸誘導体（例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマー）が挙げられる。
【０２４７】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は非エロージョン性マトリックスデバイスをもしくは製剤化される。活性成分（１種類または複数）を不活性マトリックス中に溶解または分散させ、投与すると、この不活性マトリックスから主に拡散によって放出される。非エロージョン性マトリックスデバイスとしての使用に適した材料としては、限定されないが、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／酸エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサンおよびシリコーンカーボネートコポリマー；親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドンおよび部分加水分解架橋ポリ酢酸ビニル；ならびに脂肪族化合物、例えば、カルナウバワックス、マイクロクリスタリンワックスおよびトリグリセリドが挙げられる。
【０２４８】
マトリックス制御放出系において、所望の放出速度論は、例えば、使用されるポリマーの型、ポリマーの粘度、ポリマーおよび／または活性成分（１種類もしくは複数）の粒径、ポリマーに対する活性成分（１種類または複数）の比ならびに組成物中の他の賦形剤または担体によって制御することができる。
【０２４９】
調節放出投薬形態の本明細書において提供する医薬組成物は、当業者に知られた方法、例えば、直接圧縮、乾式または湿式造粒の後、圧縮、および溶融造粒の後、圧縮によって調製され得る。
【０２５０】
２．浸透圧制御放出デバイス
調節放出投薬形態の本明細書において提供する医薬組成物は、浸透圧制御放出デバイス、例えば限定されないが、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）および押出しコア（extruding core）システム（ＥＣＳ）を用いて製作され得る。一般に、かかるデバイスは少なくとも２つの構成要素：（ａ）活性成分を含むコア；および（ｂ）少なくとも１つの送達ポートを有し、該コアを被包する半透膜を有する。半透膜により、水性使用環境から該コアへの水分の流入が、押出しによって該送達ポート（１つまたは複数）からの薬物の放出が引き起こされるように制御される。
【０２５１】
活性成分（１種類または複数）に加えて、浸透圧デバイスのコアには任意選択で浸透圧剤が含められ、これは、使用環境から該デバイスのコア内への水分の輸送のための駆動力を創出するものである。一類型の浸透圧剤は水膨潤性親水性ポリマーであり、これはまた、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも称される。浸透圧剤として好適な水膨潤性親水性ポリマーとしては、限定されないが、親水性ビニルポリマーおよびアクリル系ポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー、例えば、メチルメタクリレートおよび酢酸ビニルとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガムならびにデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５２】
その他の類型の浸透圧剤はオスモゲン（osmogen）であり、これは、水分を吸収して、周囲の被覆のバリアを超えて浸透圧勾配をもたらし得るものである。好適なオスモゲンとしては、限定されないが、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウム；糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトール；有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸および酒石酸；尿素；ならびにその混合物が挙げられる。
【０２５３】
どれだけ速やかに活性成分（１種類または複数）が最初に投薬形態から送達されかに影響を及ぼすために、さまざまな溶解速度の浸透圧薬剤が使用され得る。例えば、非晶質の糖、例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）  ＥＺは、最初の数時間は高速送達をもたらして所望の治療効果を即時的に得、残りの量は徐々に連続的に放出して所望のレベルの治療効果または予防効果を長時間にわたって維持するために使用され得る。この場合、活性成分（１種類または複数）は、代謝されて排出される活性成分の量を補充するような速度で放出される。
【０２５４】
また、コアには、投薬形態の性能を向上させるため、または安定性もしくは加工性を高めるために、本明細書に記載の多種多様な他の賦形剤が含められ得る。
【０２５５】
半透膜の形成に有用な材料としては、生理学的関連ｐＨで水透過性および水不溶性であるか、または化学的改変、例えば架橋によって水不溶性になり易い種々のグレードのアクリル系、ビニル、エーテル、ポリアミドアミド、ポリエステルおよびセルロース系誘導体が挙げられる。該被覆の形成に有用な好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化および強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ＣＡプロピオネート、セルロースナイトレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡｐ−トルエンスルホネート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ−（メタクリル）酸およびエステルならびにそのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスが挙げられる。
【０２５６】
また、半透膜は、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されているような疎水性の微多孔質膜であってもよく、この場合、細孔は実質的にガスで満たされ、水性媒体によって湿潤されないが水蒸気に対しては透過性である。かかる疎水性だが水蒸気透過性の膜は典型的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスで構成される。
【０２５７】
半透膜上の送達ポート（１つまたは複数）は、被覆後に機械的またはレーザーによる穿孔によって形成され得る。また、送達ポート（１つまたは複数）を、水溶性物質プラグのエロージョンまたはコア内のくぼみの膜の薄い部分の断裂によってインサイチュで形成してもよい。また、送達ポートを、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されている型の非対称膜被覆の場合のように、被覆プロセス中に形成してもよい。
【０２５８】
放出される活性成分（１種類または複数）の総量および放出速度は、半透膜の厚みおよび多孔度、コアの組成ならびに送達ポートの数、大きさおよび位置によって実質的に調節され得る。
【０２５９】
浸透圧制御放出投薬形態の医薬組成物に、さらに、製剤の性能または加工性を向上させるための本明細書に記載の慣用的なさらなる賦形剤を含めてもよい。
【０２６０】
浸透圧制御放出投薬形態は、当業者に知られた慣用的な方法および手法に従って調製され得る。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708;およびVerma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照のこと。
【０２６１】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物はＡＭＴ制御放出投薬形態として製剤化され、これは、活性成分（１種類または複数）と他の医薬的に許容され得る賦形剤を含むコアを被覆している非対称浸透圧膜を備えたものである。米国特許第５，６１２，０５９号および国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００２／１７９１８を参照のこと。ＡＭＴ制御放出投薬形態は、当業者に知られた慣用的な方法および手法、例えば、直接圧縮、乾燥造粒、湿式造粒および浸漬被覆法に従って調製され得る。
【０２６２】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物はＥＳＣ制御放出投薬形態として製剤化され、これは、活性成分（１種類または複数）、ヒドロキシルエチルセルロースおよび他の医薬的に許容され得る賦形剤を含むコア被覆している浸透圧膜を備えたものである。
【０２６３】
３．マルチパーティクル制御放出デバイス
調節放出投薬形態の本明細書において提供する医薬組成物をマルチパーティクル制御放出デバイスとして製作してもよく、これは、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍまたは約１００μｍ〜約１ｍｍ範囲である多数の粒子、顆粒またはペレットを備えたものである。かかるマルチパーティクルは、当業者に知られた方法、例えば、湿式および乾式造粒、押出し／調粒、ローラー圧密化、溶融凝固、ならびにシードコアの噴霧コーティングによって作製され得る。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Selassie Ed.; CRC Press: 2010およびPharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Selassie Ed.; CRC Press: 1989を参照のこと。
【０２６４】
マルチパーティクルの加工および形成を補助するために本明細書に記載の他の賦形剤を活性成分（１種類または複数）とブレンドしてもよい。得られた粒子自体でマルチパーティクルデバイスを構成してもよく、種々の膜形成材料、例えば、腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性のポリマーでコーティングしてもよい。マルチパーティクルを、さらにカプセル剤または錠剤として加工してもよい。
【０２６５】
４．標的指向送達
また、本明細書において提供する医薬組成物を、処置対象の被験体の特定の組織、受容体または他の身体領域に標的化されるように、例えば、リポソームベース送達系、放出赤血球ベース送達系、および抗体ベース送達系に製剤化してもよい。例としては、限定されないが、米国特許第５，７０９，８７４号；同第５，７５９，５４２号；同第５，８４０，６７４号；同第５，９００，２５２号；同第５，９７２，３６６号；同第５，９８５，３０７号；同第６，００４，５３４号；同第６，０３９，９７５号；同第６，０４８，７３６号；同第６，０６０，０８２号；同第６，０７１，４９５号；同第６，１２０，７５１号；同第６，１３１，５７０号；同第６，１３９，８６５号；同第６，２５３，８７２号；同第６，２７１，３５９号；同第６，２７４，５５２号；同第６，３１６，６５２号；および同第７，１６９，４１０号に開示されたものが挙げられる。
【０２６６】
使用方法
本明細書において提供する化合物は、ヤヌスキナーゼの阻害薬としての活性を有するものであり、したがって、ヤヌスキナーゼ活性と関連している疾患の処置に有用である。ヤヌスキナーゼを阻害することによって、本明細書において提供する化合物は、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のリン酸化の阻害または調節し、それにより、細胞機能の変化をもたらす遺伝子の転写を遮断または調節するのに有用である。
【０２６７】
したがって、一実施形態では、提供する本化合物は哺乳動物（例えば、ヒト）に、さまざまな状態および障害の処置のため、例えば限定されないが、軟骨破壊、骨および／または関節の破壊を伴う変性性の病状および関連する状態、例えば、変形性関節症；および／または炎症もしくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、喘息、鼻炎、乾癬、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、狼瘡、内毒素駆動性疾患状態（例えば、バイパス術後の合併症もしくは例えば慢性心不全に寄与する慢性内毒素性状態）；軟骨代謝の障害を伴う疾患、例えば、先天性の軟骨の奇形；ＩＬ６の分泌過多と関連している疾患ならびに移植拒絶、例えば器官移植片拒絶の処置、予防またはその進行の遅滞のために投与される。また、ヤヌスキナーゼの阻害薬は、増殖性疾患、例えば、白血病および充実性腫瘍の処置にも有用である。
【０２６８】
別の実施形態では、本明細書において、被験体に本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、被験体のヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患の１つ以上の症状を処置、予防または改善するための方法を提供する。
【０２６９】
一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患が増殖性疾患である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患が心血管疾患である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患が免疫障害である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患ががんである。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患が変形性関節症、クローン病、関節リウマチ、喘息、鼻炎、乾癬、若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、狼瘡、慢性心不全、先天性の軟骨の奇形、脱毛症、ドライアイ、移植拒絶、白血病または充実性腫瘍である。
【０２７０】
一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患がＪＡＫ１媒介性の状態、障害または疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ１媒介性の状態、障害または疾患が増殖性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ１媒介性の状態、障害または疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ１媒介性の状態、障害または疾患が心血管疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ１媒介性の状態、障害または疾患が免疫障害である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ１媒介性の状態、障害または疾患ががんである。
【０２７１】
一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患がＪＡＫ２媒介性の状態、障害または疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ２媒介性の状態、障害または疾患が増殖性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ２媒介性の状態、障害または疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ２媒介性の状態、障害または疾患が心血管疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ２媒介性の状態、障害または疾患が免疫障害である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ２媒介性の状態、障害または疾患ががんである。
【０２７２】
一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の状態、障害または疾患がＪＡＫ３媒介性の状態、障害または疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ３媒介性の状態、障害または疾患が増殖性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ３媒介性の状態、障害または疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ３媒介性の状態、障害または疾患が心血管疾患である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ３媒介性の状態、障害または疾患が免疫障害である。一部の特定の実施形態では、ＪＡＫ３媒介性の状態、障害または疾患ががんである。
【０２７３】
一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼ媒介性の病状、障害または疾患がＴＹＫ２媒介性の病状、障害または疾患である。一部の特定の実施形態では、ＴＹＫ２媒介性の病状、障害または疾患が増殖性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＴＹＫ２媒介性の病状、障害または疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、ＴＹＫ２媒介性の病状、障害または疾患が心血管疾患である。一部の特定の実施形態では、ＴＹＫ２媒介性の病状、障害または疾患が免疫障害である。一部の特定の実施形態では、ＴＹＫ２媒介性の病状、障害または疾患ががんである。
【０２７４】
また別の実施形態では、本明細書において、被験体に本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、被験体の増殖性疾患の１つ以上の症状を処置、予防または改善するための方法を提供する。
【０２７５】
一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が免疫障害である。
【０２７６】
一部の特定の実施形態では、増殖性疾患がアレルギー、脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、関節炎、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、喘息、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、ドライアイ、炎症性腸疾患、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、多発性硬化症、変形性関節症、多血症、乾癬、鼻炎、乾燥症候群、充実性腫瘍、全身性エリテマトーデス、移植拒絶または潰瘍性大腸炎である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、器官移植片拒絶である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が強直性脊椎炎、喘息、ベーチェット病、セリアック病、炎症性腸疾患、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群または全身性エリテマトーデスである。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、器官移植片拒絶、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎または白斑である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が骨髄増殖性障害である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患がリンパ腫、骨髄線維症、膵臓がんまたは真性赤血球増加症である。
【０２７７】
一部の特定の実施形態では、増殖性疾患ががんである。一部の特定の実施形態では、がんが再発がんである。一部の特定の実施形態では、がんが薬物耐性のがんである。一部の特定の実施形態では、がんが薬物耐性の再発がんである。一部の特定の実施形態では、がんが多剤耐性のがんである。一部の特定の実施形態では、がんが多剤耐性の再発がんである。
【０２７８】
一部の特定の実施形態では、被験体が哺乳動物である。一部の特定の実施形態では、被験体がヒトである。一部の特定の実施形態では、被験体が、ヒト以外の霊長類、家畜用動物、例えば、畜牛、競技用動物または愛玩動物、例えば、ウマ、イヌもしくはネコである。
【０２７９】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物で処置可能な状態、障害または疾患は、限定されないが、（１）炎症性またはアレルギー性の疾患、例えば、全身性アナフィラキシーおよび過敏性障害、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺されによるアレルギー、食物アレルギー（例えば、セリアック病）ならびに肥満細胞症；（２）炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎；（３）血管炎およびベーチェット症候群；（４）乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、ウイルス性の皮膚病（例えば、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染から誘導されるもの）、細菌、真菌および他の寄生虫による皮膚病ならびに皮膚エリテマトーデス；（５）喘息および呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患および慢性閉塞性肺疾患；（６）自己免疫疾患、例えば、関節炎（例えば、リウマチ性および乾癬性）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病および糸球体腎炎；（７）移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および移植片対宿主病）、例えば、皮膚移植拒絶、実質臓器移植片拒絶、骨髄移植拒絶；（８）発熱；（９）心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄および血管狭窄；（１０）脳血管障害、例えば、外傷性脳損傷、卒中、虚血性再潅流傷害および動脈瘤；（１１）乳房、皮膚、前立腺、頚部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液およびリンパ系のがん；（１２）線維症、結合組織病およびサルコイドーシス、（１３）性器および生殖器の状態、例えば、勃起不全；（１４）胃腸管の障害、例えば、胃炎、潰瘍、悪心、膵炎および嘔吐；（１５）神経系の障害、例えば、アルツハイマー病；（１６）睡眠障害、例えば、不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群およびピックウィック症候群；（１７）疼痛；（１８）腎障害；（１９）眼障害、例えば、緑内障；ならびに（２０）感染性疾患、例えば、ＨＩＶが挙げられる。
【０２８０】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物で処置可能な増殖性疾患としては、限定されないが、（１）白血病、例えば限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病  白血病および骨髄異形成性症候群またはその症状（例えば、貧血、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症もしくは汎血球減少症）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）、前白血病および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、（２）慢性白血病、例えば限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病およびヘアリー細胞白血病；（３）真性赤血球増加症；（４）リンパ腫、例えば限定されないが、ホジキン病および非ホジキン病；（５）多発性骨髄腫、例えば限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤発性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫；（６）ワルデンストレームマクログロブリン血症；（７）意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；（８）良性単クローン性ガンマグロブリン血症；（９）重鎖病；（１０）骨および結合組織の肉腫、例えば限定されないが、骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部肉腫、血管肉腫（angiosarcoma（hemangiosarcoma））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性がん、神経鞘腫、横紋筋肉腫および滑膜肉腫；（１１）脳腫瘍、例えば限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、非膠細胞性腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫および原発性脳リンパ腫；（１２）乳がん、例えば限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄様乳がん、粘液性乳がん、管状乳腺がん、乳頭状乳がん、原発性がん、パジェット病および炎症性乳がん；（１３）副腎のがん、例えば限定されないが、クローム親和細胞腫および副腎皮質癌；（１４）甲状腺がん、例えば限定されないが、乳頭状または濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がんおよび退形成性甲状腺がん；（１５）膵臓がん、例えば限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍およびカルチノイド腫瘍または島細胞腫瘍；（１６）下垂体がん、例えば限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症および尿崩症（diabetes insipius）；（１７）目のがん、例えば限定されないが、眼内黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫および網膜芽細胞腫；（１８）膣がん、例えば限定されないが、扁平上皮癌、腺癌および黒色腫；（１９）外陰がん、例えば限定されないが、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫およびパジェット病；（２０）頚部がん、例えば限定されないが、扁平上皮癌および腺癌；（２１）子宮がん、例えば限定されないが、子宮内膜癌および子宮肉腫；（２２）卵巣がん、例えば限定されないが、卵巣上皮癌、境界腫瘍、生殖細胞腫瘍および間質腫瘍；（２３）食道がん、��えば限定されないが、扁平がん、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌および燕麦細胞（小細胞）癌；（２４）胃がん、例えば限定されないが、腺癌、菌状発育性（ポリープ状）、潰瘍形成性、表在拡大性、散在拡大性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫；（２５）結腸がん；（２６）直腸がん；（２７）肝臓がん、例えば限定されないが、肝細胞癌および肝芽腫；（２８）胆嚢がん、例えば限定されないが、腺癌；（２９）胆管癌、例えば限定されないが、乳頭状、結節性およびびまん性；（３０）肺がん、例えば限定されないが、非小細胞肺がん、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺がん；（３１）精巣がん、例えば限定されないが、胚細胞性腫瘍、セミノーマ、退形成性、古典的（典型的）、精母細胞性、非セミノーマ、胎生期癌、奇形腫癌および絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）；（３２）前立腺がん、例えば限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫；（３３）陰茎（penal）がん；（３４）口腔がん、例えば限定されないが、扁平上皮癌；（３５）基底がん；（３６）唾液腺がん、例えば限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌および腺様嚢胞癌；（３７）咽頭がん、例えば限定されないが、扁平上皮がんおよび疣状；（３８）皮膚がん、例えば限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大性黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫および末端性黒子性黒色腫；（３９）腎臓がん、例えば限定されないが、腎細胞がん、腺癌、副腎腫、線維肉腫および移行上皮がん（腎盂および／または尿管）；（４０）ウィルムス腫瘍；（４１）膀胱がん、例えば限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮がん、腺癌および癌肉腫；ならびに（４２）他のがん、例えば限定されないが、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管−内皮肉腫、中皮腫、滑液膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌および乳頭腺癌が挙げられる。例えば、Fishman et al., Medicine, 2d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia: 1985;およびMurphy et al., Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin: 1997.を参照のこと。
【０２８１】
処置対象の障害、疾患または状態ならびに被験体の状態に応じて、本明細書において提供する化合物または医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸注、皮下注射または埋込み）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下または経表面（例えば、経皮もしくは局所）投与経路によって投与され得、単独で、または適当な投薬単位内に各投与経路に適切な医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に製剤化され得る。また、本明細書において、活性成分を所定の時間をかけて放出させるデポ製剤での本明細書において提供する化合物または医薬組成物の投与を提供する。
【０２８２】
本明細書に記載の障害、疾患または状態の１つ以上の症状の処置、予防または改善において、適切な投薬量レベルは一般的に、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日または約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これは単回用量または反復用量で投与され得る。この範囲内で、投薬量は約０．００５〜約０．０５、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５．０、約１〜約１５、約１〜約２０または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２８３】
経口投与のためには、本明細書において提供する医薬組成物は、各々が約１．０〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有している錠剤、一実施形態では、処置対象の被験体に対する投薬量の対症調整のために約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００および約１，０００ｍｇの活性成分を含有している錠剤の形態で製剤化され得る。本明細書において提供する医薬組成物は、１〜４回／日、例えば１回、２回、３回および４回／日のレジメンで投与され得る。
【０２８４】
しかしながら、任意の具体的な被験体に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は様々であり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物併用、具体的な状態の重症度ならびに治療を受けている被験体に依存することは理解されよう。
【０２８５】
一実施形態では、本明細書において、チロシンキナーゼ、一実施形態ではヤヌスキナーゼの活性を調節するための方法であって、該キナーゼを本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
【０２８６】
別の実施形態では、本明細書において、被験体に本明細書に開示した化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその１種類のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、チロシンキナーゼ、一実施形態ではヤヌスキナーゼの活性を被験体において調節するための方法を提供する。
【０２８７】
一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼがＪＡＫ１である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼがＪＡＫ２である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼがＪＡＫ３である。一部の特定の実施形態では、ヤヌスキナーゼがＴＹＫ２である。
【０２８８】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物がＪＡＫ１の選択的阻害薬である。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＴＹＫ２よりもＪＡＫ１に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。
【０２８９】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物がＪＡＫ２の選択的阻害薬である。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ１よりもＪＡＫ２に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ２に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＴＹＫ２よりもＪＡＫ２に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。
【０２９０】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物がＪＡＫ３の選択的阻害薬である。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ１よりもＪＡＫ３に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ３に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＴＹＫ２よりもＪＡＫ３に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。
【０２９１】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物がＴＹＫ２の選択的阻害薬である。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ１よりもＴＹＫ２に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ３よりもＴＹＫ２に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物は、ＪＡＫ３よりもＴＹＫ２に対して約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍または約１０００倍の範囲の選択性を有するものである。
【０２９２】
一部の特定の実施形態では、第２のキナーゼよりも第１のキナーゼに対する本明細書において提供する化合物の選択性は、該化合物の第２のキナーゼの対するＩＣ５０値に対する第１のキナーゼに対するＩＣ５０値の比によって決定される。
【０２９３】
本開示は、その範囲において、活性成分として、治療有効量の少なくとも１種類の本明細書において提供する化合物を単独で、または医薬用担体もしくは希釈剤とともに含む医薬組成物を包含している。任意選択で、本明細書において提供する化合物は単独で、本明細書において提供する他の化合物と併用して、または同様の治療活性を有する１種類以上の他の治療用薬剤（１種類もしくは複数種）あるいは他の医薬活性物質、例えば、抗炎症剤もしくは他の医薬活性物質と併用して使用され得る。
【０２９４】
したがって、本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、２種類以上のジアステレオマーの混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ；はまた、本明細書において提供する化合物が有用な状態、障害または疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善に有用な他の薬剤または治療と合わされ得るか、または併用され得る。
【０２９５】
また、好適な他の治療用薬剤としては、限定されないが、（１）α−アドレナリン作用剤；（２）抗不整脈剤；（３）抗アテローム剤、例えば、ＡＣＡＴ阻害薬；（４）抗生物質、例えば、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン；（５）抗がん剤および細胞毒性剤、例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミンおよびトリアゼン；（６）抗凝血薬、例えば、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリンおよびキシメラガトラン；（７）抗糖尿病剤、例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）ならびにＰＰＡＲ−γ作動薬；（８）抗真菌剤、例えば、アモロルフィン、アムホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾールおよびボリコナゾール；（９）抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（amoxiprin）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチレート、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチレート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸およびトルメチン；（１０）代謝拮抗薬、例えば、葉酸拮抗薬、プリンアナログおよびピリミジンアナログ；（１１）抗血小板剤、例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、シロスタゾール、ジピリダモールおよびアスピリン；（１２）抗増殖薬、例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス）およびミコフェノール酸モフェチル；（１３）抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、例���ば、エタネルセプト、ラパマイシンおよびレフルニミド（leflunimide）；（１４）ａＰ２阻害薬；（１５）β−アドレナリン作用剤、例えば、カルベジロールおよびメトプロロール；（１６）胆汁酸分離剤、例えば、ケストラン（questran）；（１７）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピンベシル酸塩；（１８）化学療法剤；（１９）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；（２０）シクロスポリン；（２１）細胞毒性薬、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；（２２）利尿薬、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトン；（２３）エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、例えば、ホスホラミドン；（２４）酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；（２５）第ＶＩＩａ因子阻害薬および第Ｘａ因子阻害薬；（２６）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬；（２７）フィブラート；（２８）増殖因子阻害薬、例えば、ＰＤＧＦ活性のモジュレータ；（２９）成長ホルモン分泌促進薬；（３０）ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、ニスバスタチン（“nisvastatin”または“nisbastatin”）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチンまたはビザスタチン（visastatin）としても知られている）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；（３１）ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬および酢酸オクトレオチド；（３２）免疫抑制薬；（３３）ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン；（３４）微小管破壊剤、例えば、エクテイナシジン；（３５）微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル（pacitaxel）、ドセタキセルおよびエポチロンＡ〜Ｆ；（３６）ＭＴＰ阻害薬；（３７）ナイアシン；（３８）ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害薬（例えば、シルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィル）；（３９）植物由来製剤品、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシンおよびタキサン；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬；（４１）白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチンおよびカルボプラチン；（４２）カリウムチャネル開口薬；（４３）プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害薬；（４４）プロテインチロシンキナーゼ阻害薬；（４５）レニン阻害薬；（４６）スクアレン合成酵素阻害薬；（４７）ステロイド、例えば、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロンアセタート、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレ��ニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンおよびトリアムシノロン；（４８）ＴＮＦ−α阻害薬、例えば、テニダップ（tenidap）；（４９）トロンビン阻害薬、例えば、ヒルジン；（５０）血栓溶解剤、例えば、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル基プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）；（５１）トロンボキサン受容体拮抗薬、例えば、イフェトロバン；（５２）トポイソメラーゼ阻害薬；（５３）バソペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）、例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート；ならびに（５４）他の雑多な薬剤、例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミンおよび金化合物が挙げられ得る。
【０２９６】
一部の特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物と併用して使用され得る他の治療としては、限定されないが、手術、エンドクリン療法、生物学的応答改良薬（例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法ならびに有害効果を減弱させるための薬剤（例えば、制吐剤（antiemetics））が挙げられる。
【０２９７】
本明細書において提供する化合物を、他のヤヌスキナーゼ阻害薬または前述の障害の処置に有用な１種類以上の他の好適な治療用薬剤、例えば：抗炎症剤、抗関節炎剤、抗自己免疫剤、抗移植拒絶剤、抗喘息剤、抗鼻炎剤、抗慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）剤、抗炎症性腸疾患剤、抗全身性エリテマトーデス剤、抗乾癬剤および／または抗増殖剤と併用して使用してもよい。
【０２９８】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗炎症剤の例としては、限定されないが、アザチオプリン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロンおよびデキサメタゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ−ＣＤ３、ＡＴＧ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレブレクスならびにピロキシカムが挙げられる。
【０２９９】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗関節炎剤の例としては、限定されないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド、合成ＤＭＷＡＲＤＳ（メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アウラノフム（auranofm）、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリンおよびシクロスポリン）ならびに生物学的ＤＭＷＡＲＤＳ（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブおよびアバタセプト）が挙げられる。
【０３００】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗自己免疫剤の例としては、限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤（プリンアナログ）、アルキル化剤（シクロホスファミド、ニトロソウレアおよび白金化合物）、代謝拮抗薬（メトトレキサート、アザチオプリンおよびメルカプロプリン）、細胞毒性抗生物質（ダクチノマイシン  アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレモシイン（blemocyin）およびミトラマイシン）、抗体（抗ＣＤ２０、抗ＣＤ−２５、抗ＣＤ３（ＯＴＫ３）、モノクローナル抗体、ＡＴＧＡＭ（登録商標）およびサイモグロブリン）、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン（シロリムス（siolimus））、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−β）、ＴＮＦ結合性タンパク質（インフリキシマブ（infiximab））、エタネルセプトおよびアダリムマブ）、ミコフェノラート、フィンゴリモドまたはミリオシン（サーモジモシジン（thermozymocidin））が挙げられる。
【０３０１】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗移植拒絶剤の例としては、限定されないが、カルシニューリン阻害薬（例えば、シクロスポリンおよびタクロリムス（ＦＫ５０６））、ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、シロリムスおよびエベロリムス）、抗増殖薬（例えば、アザチオプリンおよびミコフェノール酸）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン）、抗体（例えば、モノクローナル抗ＩＬ−２Ｒα受容体抗体、バシリキシマブおよびダクリズマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（例えば、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ））が挙げられる。
【０３０２】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗喘息剤および／または抗鼻炎剤および／または抗ＣＯＰＤ剤の例としては、限定されないが、β２−アドレナリン受容体作動薬（例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリンおよびビトルテロール）、エピネフリン（吸入式または錠剤）、抗コリン作用薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、グルココルチコイド（経口または吸入式）、長時間作用性β２−作動薬（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロールおよび持続放出経口アルブテロール）、吸入式ステロイドと長時間作用性気管支拡張薬の併用（例えば、フルチカゾン／サルメテロールおよびブデソニド／ホルモテロール）、ロイコトリエン拮抗薬および合成阻害薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカストおよびジレウトン）、メディエータ放出の阻害薬（例えば、クロモグリケートおよびケトチフェン）、ＩｇＥ応答の生物学的調節薬（例えば、オマリズマブ）、抗ヒスタミン薬（例えば、セテリジン、シンナリジンおよびフェキソフェナジン）、血管収縮薬（例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリンおよびトラマゾリン）が挙げられる。また、本明細書において提供する化合物を、喘息および／またはＣＯＰＤ用の救急治療薬と併用して投与してもよく、かかる治療薬としては、酸素またはヘリオックスの投与、ネブライザーでのサルブタモールまたはテルブタリン（任意選択で、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム）と併用）、全身性ステロイド薬（経口または静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン）、静脈内サルブタモール、非特異的β−作動薬（注射または吸入式）（例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノールおよびメタプロテレノール）、抗コリン作用薬（ＩＶまたはネブライザーで、例えば、グリコピロレート、アトロピンおよびイプラトロピウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン、アミノフィリンおよびバミフィリン）、気管支拡張効果を有する吸入麻酔薬（例えば、イソフルラン、ハロタンおよびエンフルラン）、ケタミンまたは静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０３０３】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗炎症性腸疾患剤としては、限定されないが：グルココルチコイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、合成の疾患修飾免疫調節剤（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、６−メルカプロプリンおよびシクロスポリン）ならびに生物学的疾患修飾免疫調節剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブおよびアバタセプト）が挙げられる。
【０３０４】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗全身性エリテマトーデス剤の例としては、限定されないが、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えば、抗マラリア薬（例えば、プラケニルおよびヒドロキシクロロキン）、免疫抑制薬（例えば、メトトレキサートおよびアザチオプリン）、シクロホスファミド、ミコフェノール酸、免疫抑制薬および鎮痛薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、アヘン剤（例えば、デキストロプロポキシフェンおよびココダモール）、オピオイド（例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、ＭＳコンチンおよびメタドン）ならびにフェンタニルデュラゲシック（duragesic）経皮パッチが挙げられる。
【０３０５】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗乾癬剤の例としては、限定されないが、経表面処置薬、例えば、入浴剤の液剤、保湿剤、薬用クリーム剤、およびコールタール含有軟膏、ジトラノール（アントラリン）、コルチコステロイド、例えば、デスオキシメタゾン（例えば、ＴＯＰＩＣＯＲＴ（登録商標））、フルオシノニド、ビタミンＤ３アナログ（例えば、カルシポトリオール）、アルガンオイルおよびレチノイド（例えば、エトレチナート、アシトレチンおよびタザロテン）、全身性処置薬、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルまたは生物製剤、例えば、アレファセプト、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、エファリズマブおよびウステキヌマブ（ＩＬ−１２およびＩＬ−２３遮断薬）が挙げられる。また、本明細書において提供する化合物を、他の治療、例えば限定されないが、光線療法または光化学療法と併用して投与してもよい（例えば、ソラレンと紫外線Ａ波光線療法（ＰＵＶＡ））。
【０３０６】
本明細書において提供する化合物との併用における使用のための好適な抗増殖剤の例としては、限定されないが、メトトレキサート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレニゾン（prenisone）、ブレオマイシン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲステロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブ）、カペシタビン、ラロキシフェン塩酸塩、ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ）、ＶＥＧＦ阻害薬（例えば、ベバシズマブ）、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ）、イマチニブまたはＨｓｐ９０阻害薬（例えば、１７−ＡＡＧ）が挙げられる。また、本明細書において提供する化合物を、他の治療、例えば限定されないが、放射線療法または手術と併用して投与してもよい。具体的な一実施形態では、増殖性障害ががん、骨髄増殖性疾患または白血病である。
【０３０７】
かかる他の薬剤または薬物は、これらに対して一般的に使用される経路および量で、本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、２種類以上のジアステレオマーの混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと同時に、または逐次投与され得る。本明細書において提供する化合物を１種類以上の他の薬物と並存的に使用する場合、本明細書において提供する化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物を使用してもよいが、要求されることでない。したがって、本明細書において提供する医薬組成物は、本明細書において提供する化合物に加えて１種類以上の他の活性成分または治療用薬剤もまた含有しているものも包含している。
【０３０８】
第２の活性成分に対する本明細書において提供する化合物の重量比は様々であり得、各成分の有効用量に依存する。一般的に、有効用量の各々が使用される。したがって、例えば、本明細書において提供する化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する該化合物の重量比は約１，０００：１〜約１：１，０００または約２００：１〜約１：２００の範囲であり得る。また、本明細書において提供する化合物と他の活性成分の合計は一般的に前述の範囲内であるが、各場合において、有効用量の各活性成分を使用するのがよい。
【０３０９】
また、本明細書において提供する化合物を、当業者によく知られた包装材を用いて製造物品として提供してもよい。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；同第５，０５２，５５８号；および同第５，０３３，２５２号を参照のこと。医薬品包装材の例としては、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジならびに選択された製剤および投与と処置の意図された様式に適した任意の包装材が挙げられる。
【０３１０】
一部の特定の実施形態では、本明細書において、医師が使用するときに被験体への適切な量の活性成分の投与を簡単にし得るキットを提供する。一部の特定の実施形態では、本明細書において提供するキットは、容器と、本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、２種類以上のジアステレオマーの混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの投薬形態とを含むものである。
【０３１１】
一部の特定の実施形態では、キットは、本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、２種類以上のジアステレオマーの混合物もしくは同位体異型；またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの投薬形態を備えた容器を含むものであり；容器内に本明細書に記載の１種類以上の他の治療用薬剤を備えている。
【０３１２】
本明細書において提供するキットは、さらに、活性成分を投与するために使用されるデバイスを含むものであってもよい。かかるデバイスの例としては、限定されないが、シリンジ、無針注射器  輸液バッグ、パッチおよび吸入器が挙げられる。また、本明細書において提供するキットは活性成分の投与のための避妊具を含むものであってもよい。
【０３１３】
本明細書において提供するキットは、さらに、１種類以上の活性成分を投与するために使用され得る医薬的に許容され得るビヒクルを含むものであってもよい。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固形形態で提供される場合、キットは、活性成分が溶解して、微粒子のない非経口投与に適した滅菌液剤を形成し得る適当なビヒクルの密封容器を備えたものであり得る。医薬的に許容され得るビヒクルの例としては、限定されないが：水性ビヒクル、例えば限定されないが、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液および乳酸加リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。
【０３１４】
本開示内容は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されよう。
【実施例】
【０３１５】
本明細書で用いる場合、これらの方法、スキームおよび実施例で用いている記号および表示法は、具体的な略語が具体的に定義されているかどうかに関係なく、最新の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されているものに整合するものである。具体的には、限定されないが、以下の略語を実施例および本明細書全体において用いている場合があり得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｌ（リットル）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；Ｊ（カップリング定数）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｅｑ．（当量）；ｐｐｍ（百万分率）；ｈ，ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＲＴまたはｒｔ（室温）；ｓａｔ．またはｓａｔ’ｄ（飽和）；ａｑ．（水性）；ＭＳ（質量分析）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー）；ＬＣ／ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー／質量分析）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＡＣＮまたはＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ（酢酸）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃまたはＥＡ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＰＥ（石油エーテル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ（ｔｒｉエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）；Ｂ２（ｐｉｎ）２（ビス（ピナコラト）ジボロン）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ｉＰｒ，（イソプロピル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（carbony））；Ｂｎ（ベンジル）；Ｐｈ（フェニル）；およびＡｃＯ（アセテート）。
【０３１６】
以下のすべての実施例について、当業者に知られた標準的な処理および精製の方法が使用され得る。温度はすべて、特に記載のない限り単位：℃（摂氏温度）で示している。反応はすべて、特に記載のない限り室温で実施した。本明細書における合成方法論は、具体的な実施例の使用によって適用可能なケミストリーを例示することを意図したものであり、本開示の範囲を示すことを意図したものではない。
【０３１７】
実施例Ａ
ヤヌスキナーゼの阻害の測定のためのインビトロアッセイ
組換えヒトＪＡＫのインビトロ阻害を以下のようにして測定した。
【０３１８】
化合物を、ＬＡＮＴＨＡＳＣＲＥＥＮ（商標）時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）酵素アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）において試験した。アッセイに使用したヒトヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）は、昆虫細胞で発現させて精製された組換えＪＡＫ１触媒性ドメイン（アミノ酸８６６〜１１５４）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ４７７４）である。アッセイに使用したヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）は、昆虫細胞で発現させて精製された組換えＪＡＫ２触媒性ドメイン（アミノ酸８０８〜１１３２）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ４２１０）である。アッセイに使用したヒトヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、昆虫細胞で発現させて精製された組換えＪＡＫ３触媒性ドメイン（アミノ酸７８１〜１１２４）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ３８５５）である。アッセイに使用したヒトチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）は、昆虫細胞で発現させて精製された組換えＴＹＫ２触媒性ドメイン（アミノ酸８３３〜１１８７）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ４７９０）である。基質は、生理学的基質として作用するようにＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）との融合体として発現させた組換えＳＴＡＴ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ５２１１）である。
【０３１９】
試験化合物を調製し、ＤＭＳＯ中で希釈して、最終試験濃度の１００×までの１０段階の用量の３倍連続希釈物にした。次いで化合物を、キナーゼ反応バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ３１８９）によって４×までさらに希釈した。化合物の酵素反応の試験は白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６００５２１４）内で、４４０ｎｇ／ｍＬのＪＡＫ１、１１ｎｇ／ｍＬのＪＡＫ２、４００ｎｇ／ｍＬのＪＡＫ３または２００ｎｇ／ｍＬのＴＹＫ２、１００ｎＭの基質および１ｍＭのＡＴＰを含有する１０μＬの総反応容量で行った。アッセイは、２．５μＬのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２（キナーゼ反応バッファー中で希釈）のウェルへのローディングにより開始した後、前処理のための室温で１５分間のインキュベーションのために等容量の４×化合物を添加した。酵素反応は、基質とＡＴＰの５μＬの混合物（キナーゼ反応バッファー中で調製）の添加によって開始した。１時間の反応後、ＥＤＴＡ（最終１０ｍＭ）とテルビウム標識抗ｐＳＴＡＴ１（ｐＴｙｒ７０１）抗体（最終２ｎＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ４８４４）の１０μＬの混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ抗体希釈バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ３５７４）中で調製）を添加して酵素反応を停止させ、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを生成させた。室温で３０分間のインキュベーション後、プレートをＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ２００  Ｐｒｏで、以下の設定：励起３４０ｎｍ（３０）／発光１  ４９５ｎｍ（１０）／発光２  ５２０ｎｍ（２５）にて読み取った。ＴＲ−ＦＲＥＴ値は、ドナー（テルビウム）シグナルに対するアクセプター（緑色蛍光タンパク質）シグナルの比として計算される無次元数であった。阻害パーセントを（１００％−化合物処理／ＤＭＳＯビヒクル処理のパーセンテージ）として計算した。用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた非線形シグモイド曲線フィッティングによって計算した。
【０３２０】
結果を表１と２にまとめる。表１において、Ａは５００ｎＭ以下の値を表し、Ｂは５００ｎＭより大きいが１μＭ以下の値を表し、Ｃは１μＭより大きいが５μＭ以下の値を表し、Ｄは５μＭより大きい値を表す。表２において、Ａ’は８より大きい比を表し、Ｂ’は８以下だが４より小さくない比を表し、Ｃ’は４以下だが２より小さくない比を表し、Ｄ’は２以下の比を表す。選択性は、比較対象の２種類のキナーゼに対する化合物のＩＣ５０値の比として表示している。例えば、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対する化合物の選択性は、その化合物のＪＡＫ１に対するＩＣ５０値に対するＪＡＫ２に対するＩＣ５０値の比として表示しており、したがって、比が大きいほど、その化合物はＪＡＫ１に対してより選択的である。
【０３２１】
【表１】
0006501896.tif 000027
【０３２２】
【表２】
0006501896.tif 000028
【０３２３】
実施例Ｂ
ヤヌスキナーゼの阻害を測定するための細胞アッセイ
ＪＡＫ１またはＪＡＫ２の阻害に対する化合物の細胞効力は、ＴＦ−１細胞におけるＳＴＡＴタンパク質のサイトカイン媒介性リン酸化を測定することにより測定される。
【０３２４】
ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号２０６−ＩＬ−０１０／ＣＦ）およびＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号２１５−ＧＭ−０１０／ＣＦ）のヒトサイトカインを０．１％ＢＳＡ含有Ｄ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ８５７７）中で１０μｇ／ｍＬに、およびヒトＥＰＯ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号２８７−ＴＣ−５００）を０．１％ＢＳＡ含有Ｄ−ＰＢＳ中で５００Ｕ／ｍＬに再構成する。ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ，ＣＲＬ−２００３）を、２ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＧＭ−ＣＳＦ、１０％  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１０４３７−０２８）および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１５１４０−１２２）を補給したＲＰＭＩ１６４０（ＡＴＣＣ，カタログ番号３０−２００１）中で培養した。細胞を１×１０５細胞／ｍＬ〜７．５×１０５細胞／ｍＬの間に維持および増殖させた。初期継代物由来の細胞アリコートを液体窒素保存のために保存した。細胞の凍結バイアルを３７℃の水浴で解凍した。細胞をスピンして凍結媒体を除去した。新たに復活させた凍結細胞を５〜７日間の培養で適合させた後、化合物試験に使用した。化合物試験に使用した細胞は、継代培養回数が２０回未満または培養が３ヶ月未満のものであった。
【０３２５】
化合物を試験するため、ＴＦ−１細胞を３〜７×１０５細胞／ｍＬの密度で遠心分離によって収集した。培養培地を除去した後、得られた細胞ペレットを、０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳバッファー（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１４０２５−０９２）中に懸濁させて遠心分離によって１回洗浄した。この細胞ペレットをＨＢＳＳバッファー中に７．５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。４マイクロリットルの細胞（全部で３×１０４個の細胞）を白色３８４ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６００５２１４）の各ウェルに添加した。
【０３２６】
化合物をまず、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）中で希釈して９段階の３倍希釈投与濃度を９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）内で作成した後、さらに１２５倍希釈のためにＨＢＳＳバッファーを添加した。この細胞に２μＬの希釈した化合物を添加し、プレートを数回、軽く叩くことによって混合した。細胞を、２時間の処理のためにインキュベートした。ＤＭＳＯを対照として使用し、同様にして希釈し、細胞に添加した。
【０３２７】
ＪＡＫ１阻害をアッセイするため、２μＬのＩＬ−６（０．１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中で４００ｎｇ／ｍＬ（４×）に希釈）を処理細胞に添加した。次いで、細胞を、３０分間のサイトカイン処理のためにインキュベートし、終了時に、２μＬの５×ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ溶解バッファー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製）の添加によって溶解させた。プレートをプレートシェーカー上で室温にて１０分間アジテーションした。細胞のＪＡＫ１活性を、ライセートにおけるＴｙｒ７０５のＳＴＡＴ３リン酸化を測定することによって測定した（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号ＡＬＳＵ−ＰＳＴ３−Ａ５００）を使用）。５μＬの容量のアクセプターミックスとドナーミックスをライセートに、製品プロトコルに従って逐次添加した。アッセイシグナルを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ光学セッティングを有するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で記録した。
【０３２８】
結果を表３にまとめる。表中、Ａは５００ｎＭ以下の値を表し、Ｂは５００ｎＭより大きいが１μＭ以下の値を表し、Ｃは１μＭより大きいが５μＭ以下の値を表し、Ｄは５μＭより大きい値を表す。
【０３２９】
【表３】
0006501896.tif 000029
【０３３０】
ＪＡＫ２阻害をアッセイするため、１００Ｕ（４×）に希釈した２μＬのＥＰＯを化合物処理細胞に添加し、下流のＴｙｒ６９４／６９９のＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する。細胞のＪＡＫ２活性を、ＳＴＡＴ５リン酸化を測定することにより測定する（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号ＡＬＳＵ−ＰＳＴ５−Ａ５００）を使用）。
【０３３１】
実施例Ｃ
ヤヌスキナーゼの阻害を測定するためのヒト全血アッセイ
ヒト全血（ＨＷＢ）におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害に対する化合物の効力は、Fridman et al., J. Immunol. 2010, 184, 5298-5307; Clark et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038;およびRompaey et al., J. Immunol. 2013, 191, 3568-3577に記載の手順に従って測定される。
【０３３２】
例えば、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭのストック液として調製し、次いで５ｍＭまで希釈する。１０段階の２．５希釈列をＤＭＳＯ中で作出し、最高濃度は５ｍＭである。４μＬの溶液を９６μＬのＰＢＳ中に添加することにより、さらなる希釈を行なう。最高濃度２００μＭである。９６ウェルポリプロピレンプレートに、ウェル１つあたり９０μＬのＨＷＢを添加した後、５μＬの化合物溶液を添加し、最高濃度を１０μＭにする。プレートを混合し、３７℃で４５分間インキュベートする。各ウェルに、５μＬのＩＦＮαを５，０００Ｕ／ｍＬの終濃度で、ＩＬ−６を１００ｎｇ／ｍＬの終濃度で、ＩＬ−１５を１００ｎｇ／ｍＬの終濃度で、ＩＬ−１２を１００ｎｇ／ｍＬの終濃度で、ＩＬ−２３を１００ｎｇ／ｍＬの終濃度で、またはＤ−ＰＢＳを対照として添加し；混合し；３７℃で１５分間インキュベートする。溶解／固定バッファーをすべてのウェルに１，０００μＬ／ウェルで添加することにより反応をクエンチし、試料を３７℃で２０分間インキュベートする。試料を、０．１％ＢＳＡと０．１％アジ化ナトリウムを含有しているＦＡＣＳバッファーで洗浄した後、４００μＬの氷冷９０％メタノール／水を各ウェルに添加し、氷上で３０分間インキュベートする。冷ＦＡＣＳバッファーでもう１回洗浄を行い、最後に、すべての試料を、２５０μＬ／ウェルの所望のフルオロクロム標識抗ホスホ−ＳＴＡＴ抗体（ＢＤ）中に１：１２５の希釈度（ＦＡＣＳバッファー中）で再懸濁させる。４℃で一晩インキュベーション後、すべての試料を９６ウェルポリプロピレンＵ字底プレート内に移し、ＳＴＡＴリン酸化を、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏフローサイトメータを用いて解析し、定量する。
【０３３３】
あるいはまた、化合物との３７℃で３０分間のインキュベーション後、ＨＷＢを、組換えヒトＩＬ−６（１０ｎｇ／ｍＬ）、組換えヒトＩＬ−２（４ｎｇ／ｍＬ）、ユニバーサルＩＦＮ−α（１，０００Ｕ／ｍＬ；ＰＢＬ）、組換えヒトＧＭ−ＣＳＦ（２０ｐｇ／ｍＬ）またはビヒクル（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ）のいずれかで３７℃にて２０分間誘発し、予備加温１×溶解／固定バッファーで処理してＲＢＣを溶解させ、白血球を固定する。細胞を１００％メタノールで透過性化し、抗ｐＳＴＡＴ１と抗ＣＤ４（ＩＬ−６−およびＩＦＮ−α誘発試料）、抗ｐＳＴＡＴ５と抗ＣＤ４  Ａｂｓ（ＩＬ−２誘発試料）または抗ｐＳＴＡＴ５と抗ＣＤ３３  Ａｂｓ（ＧＭ−ＣＳＦ誘発試料）とともに４℃で３０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄し、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメータで解析した。
【０３３４】
あるいはまた、刺激実験において、種々の濃度の試験化合物を１０分間添加した後、ヒトＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ）で３７℃にて１５分間刺激する。ＲＢＣを、低張条件を用いて溶解させる。次いで、ＷＢＣを速やかにペレット化し、溶解させて全細胞抽出物を作製する。この抽出物をリン酸化ＳＴＡＴ３について、ホスホ−ＳＴＡＴ３特異的ＥＬＩＳＡを使用することにより解析する。
【０３３５】
実施例Ｄ
コラーゲン誘発関節炎ラットモデル
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、ＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）での免疫処置によって液罹患性の系統の齧歯類（ラットおよびマウス）に誘起され得る実験的自己免疫疾患である。免疫処置後、動物は、ヒト関節リウマチといくつかの臨床的、組織学的および免疫学的特色を共有する自己免疫性媒介性多発性関節炎を発症する。例えば、Cremer et al., Curr. Protoc. Immunol. 1996, 15, 1-24; Kawahito et al., J. Immunol. 1998, 161, 4411-4419; Kliwinski et al., J. Autoimmun. 2005, 25, 165-171を参照のこと。
【０３３６】
合計１５匹の雌ＬｅｗｉｓラットをＢｅｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から入手した。ラットは、到着時、病原体をもたず、およそ５〜６週齢であった。到着時（０日目）、ラットを、合計０．５ｍＬのＣＩＩ（Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）／ＩＦＡ乳剤（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｆ５５０６）（１ｍｇのウシＩＩ型コラーゲン）で皮内に免疫処置した。乳剤は、各ラットの３つの部位に注射し、１つの部位は尾の付け根（０．１ｍＬ）および残りの２つの部位（０．２ｍＬ／ｓｉｔｅ）は背中と尾の付け根付近にした。プライム免疫処置後７日目に同一の（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｌ）ブースター注射を行った。
【０３３７】
投与のため、化合物１４を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号３００３６３６５）を用いて懸濁剤として製剤化した。この化合物懸濁剤は、各経口投与のたびに新たに調製した。
【０３３８】
次いで、１３匹のラットを、同様の平均疾患スコア（約３）および平均体重となるようにＢｉｏＢｏｏｋソフトウェアを用いて２つの群に無作為化した。第１群は、５匹のラットの対照（ビヒクル）群とした。第２群は、８匹のラットの処置群とする。第１群の各ラットは、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）で経口（ｐ．ｏ．）にて処置し、第２群の各ラットは、化合物（１０ｍＬ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）で経口（ｐ．ｏ．）にて１日１回（ｑ．ｄ．）処置した。疾患の進行を、後ろ足の足部容積を測定すること、および４つの足の関節炎重症度をスコア化することによってモニタリングした。
【０３３９】
０日目に一次免疫処置する前にラットの４つの足の病理学的変化の重症度をスコア化し、次いで、週に２回のスコア化を感作後７日目から開始した。関節炎のスコア化の基準は：（ｉ）スコア０：紅斑および腫脹の徴候なし；（ｉｉ）スコア１：足の中央部（足根部）またはくるぶし関節に限定的な紅斑および軽度の腫脹；（ｉｉｉ）スコア２：くるぶしから足の中央部に広がる紅斑および軽度の腫脹；（ｉｖ）スコア３：くるぶしから中足関節に広がる紅斑および中等度の腫脹；ならびに（ｖ）スコア４：くるぶし、足および指が紅斑および重度の腫脹で囲まれる、とした。測定されたラットの関節炎スコアを図１に示す。図中において、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意とみなす。
【０３４０】
ラットの後足の容積を、０日目の一次免疫処置前に事前測定し、次いで、７日目から２７日目までＰｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒで週に２回測定した。ベースライン測定（０日目）からの容積の変化を記録した。測定されたラットの足部容積の増加を図２に示す。図中において、Ｐ＜０．０５を統計学的に有意とみなす。
【０３４１】
ラットの体重を、一次免疫処置前に事前測定し、次いで、７日目から２７日目まで週に２回測定した。測定されたラットの体重を図３に示す。
【０３４２】
実施例Ｅ
薬物動態
化合物１４のＰＫパラメータを、単回経口（ｐ．ｏ）および静脈内（ｉ．ｖ．）投与後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｕｂｅｉ  Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ）において、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＣＸＲ  ＨＰＬＣ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４５００  Ｑｔｒａｐ）を用いて測定した。
【０３４３】
ラット血漿中における化合物の測定のための高感度で特異的なＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を開発した。４４３．１〜３７５．１のｍ／ｚでのイオン遷移のモニタリングによる化合物の定量には多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードを使用した。化合物２を内部標準として使用し、４２７．１〜３５７．１のｍ／ｚでのイオン遷移によってモニタリングした。ラット血漿抽出物における１．００〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の検量線を１／×２加重二次回帰によって作成した。得られた回帰係数は０．９９より大きく、逆算値は調製濃度から±１５％の範囲に含まれた。結果を以下の表４にまとめる。
【０３４４】
【表４】
0006501896.tif 000030
【０３４５】
静脈内投与では、化合物を２５％ＰＥＧ２００含有生理食塩水に溶解させ、１．００ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。経口投与では、化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）溶液中に懸濁させ、５．００ｍｇ／ｋｇの単回用量で胃内投与した。およそ０．２００ｍＬの血液試料を眼窩静脈叢から、投与後０（投与前）、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間目に収集した。試料はすべて、ＥＤＴＡ−Ｋ２処理チューブ内に入れ、３，５００ｒｐｍで４℃にて１０分間、遠心分離して血漿画分を分離した。解析まで血漿試料を−２０℃で保存した。血漿試料をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で解析した。
【０３４６】
実施例１
Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１
【０３４７】
【化２６】
0006501896.tif 000031
【０３４８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート
【０３４９】
【化２７】
0006501896.tif 000032
【０３５０】
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（１．３７ｇ，５．００ｍｍｏｌ，１．２当量）を氷水浴温度で添加した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．７０ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下した。得られた混合物を１４時間、加熱還流した。ＴＬＣにより５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の消失が示された。粗製反応混合物を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル，ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）10．14（br，1H），7．82（s，1H），7．47（d，J = 8．7 Hz，1H），7．24（d，J = 6．8 Hz，1H），7．16-7．20（m，1H），1．49（s，9H）。
【０３５１】
工程２：５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン
【０３５２】
【化２８】
0006501896.tif 000033
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート（０．７０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を氷水浴温度で滴下した。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ＴＬＣによりｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの消失が示された。反応混合物を濃縮乾固し、次いで水とＤＣＭで処理した。水相をＤＣＭで２回抽出した。次いで水相を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ＞９まで処理し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固し、５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）7．24（d，J = 8．4 Hz，1H），7．05（dd，J = 1．1，6．8 Hz，1H），6．97-7．01（m，2H），5．31（br，2H）。
【０３５４】
工程３：Ｎ−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５５】
【化２９】
0006501896.tif 000034
【０３５６】
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．２８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＡＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液にシクロプロパンカルボン酸クロリド（０．４８ｇ，４．６２ｍｍｏｌ，３．５当量）を滴下した後、Ｅｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ，３．５当量）を氷水浴温度で滴下した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの消失が示された。飽和ＮＨ３／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌した。粗製反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水で処理した。析出物を収集し、乾燥させ、次いでＥＡで洗浄し、Ｎ−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）11．14（br，1H），8．05（s，1H），7．50-7．52（m，1H），7．19-7．28（m，2H），1．92-1．99（m，1 H），0．82-0．84（m，4H）。
【０３５７】
工程４：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン
【０３５８】
【化３０】
0006501896.tif 000035
【０３５９】
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．００ｇ，１６．８ｍｍｏｌ，０．６当量）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含む撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１１．３０ｇ，８７．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を氷水浴温度で滴下した後、１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンＨＣｌ塩（５．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を分割して添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの消失が示された。粗製反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を水で処理した。析出物を収集し、乾燥させ、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）7．56（d，J = 7．8 Hz，2H），7．35（d，J = 7．8 Hz，2H），3．69（s，2H），3．09-3．11（m，4H），2．85-2．86（m，4H），1．29（s，12H）。
【０３６０】
工程５：Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．２当量）をジオキサン（３０ｍＬ）中に含む撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，２．０当量）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した後、触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２時間、加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、次いでＰＥ／ＥＡを用いてさらに精製し、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）11．02（br，1H），7．91（s，1H），7．67-7．68（m，2H），7．56-7．58（m，2H），7．45-7．47（m，1H），7．31-7．35（m，1H），6．86-6．88（m，1H），3．79（s，2H），3．15（m，4H），2．95（m，4 H），1．92（m，1H），0．76-0．78（m，4H）；LC-MS（m/z）：425 [M+H]+。
【０３６１】
表５−１、表５−２、表５−３の化合物２〜１２を、実施例１に記載の手順に従って調製した。ＮＭＲスペクトルデータは、４００ＭＨｚスペクトロメータおよび溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用し、単位：δ  ｐｐｍで報告している。
【０３６２】
【表５−１】
0006501896.tif 000036
【０３６３】
【表５−２】
0006501896.tif 000037
【０３６４】
【表５−３】
0006501896.tif 000038
【０３６５】
実施例２
Ｎ−（５−（４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１３
【０３６６】
【化３１】
0006501896.tif 000039
【０３６７】
工程１：（４−ブロモフェニル）（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）メタノン
【０３６８】
【化３２】
0006501896.tif 000040
【０３６９】
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンＨＣｌ塩（１８８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌懸濁液に４−ブロモベンゾイルクロリド（２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した後、Ｅｔ３Ｎ（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより４−ブロモベンゾイルクロリドの消失が示された。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、水で処理した。得られた析出物を濾過によって収集し、乾燥させ、（４−ブロモフェニル）（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）メタノンを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）7．67（d，J = 6．3 Hz，2H），7．46（d，J = 6．2 Hz，2H），3．68-3．98（m，4H），3．25（m，4H）。
【０３７０】
工程２：Ｎ−（５−（４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（４−ブロモフェニル）（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）−メタノン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２当量）とＢ２（ｐｉｎ）２（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に固体のＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した後、触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１６時間、加熱還流した。ＴＬＣにより、（４−ブロモフェニル）（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノ）メタノンの消失が示された。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、Ｎ−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）の水（３ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で４時間、加熱還流した。ＴＬＣによりＮ−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの消失が示された。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製し、Ｎ−（５−（４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）11．04（s，1H），7．93（s，1H），7．80（m，2H），7．73（m，2H），7．49-7．51（m，1H），7．35（m，1H），6．92-6．93（m，1H），3．86-4．04（m，8H），1．92（m，1H），0．77（m，4H）；LC-MS（m/z）：439 [M+H]+。
【０３７１】
表６の化合物１４、１６および１７を、実施例２に記載の手順に従って調製した。
【０３７２】
【表６】
0006501896.tif 000041
【０３７３】
実施例３
５−（２−フルオロ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン１８
【０３７４】
【化３３】
0006501896.tif 000042
【０３７５】
工程１：４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン
【０３７６】
【化３４】
0006501896.tif 000043
【０３７７】
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンＨＣｌ塩（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（９４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，０．６当量）（ＤＣＭ（３ｍＬ）中）を添加した。得られた混合物を８時間加熱還流した。ＴＬＣにより１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンの消失が示された。粗製反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を水で処理した。混合物をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固し、４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン（８８ｍｇ，７８％収率）を得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
【０３７８】
工程２：５−（２−フルオロ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン（４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１当量）とＢ２（ｐｉｎ）２（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に固体のＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した後、触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１６時間、加熱還流した。ＴＬＣにより４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンの消失が示された。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート（４１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）の水（３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で４時間、加熱還流した。ＴＬＣによりｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの消失が示された。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭで溶解させ、ブラインで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートを黄色残渣として得た。この残渣を１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０．３ｍＬのＴＦＡを氷水温度で添加した。この溶液を周囲温度で６時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュシリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製し、５−（２−フルオロ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリノメチル）−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（６ｍｇ，１３％）を得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm） 7．34-7．61（m，6H），6．94（s，1H），6．12（bs，2H），3．82（s，2H），3．17（m，4H），2．96（m，4H），1．98（m，1H），0．75（m，4H）；LC-MS（m/z）：343 [M+H]+。
【０３７９】
表７−１、表７−２、表７−３、表７−４の化合物２０〜３５を、実施例１〜３に記載の手順に従って調製した。
【０３８０】
【表７−１】
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【０３８１】
【表７−２】
0006501896.tif 000045
【０３８２】
【表７−３】
0006501896.tif 000046
【０３８３】
【表７−４】
0006501896.tif 000047
【０３８４】
上記に示した実施例は、当業者に、どのようにして請求項に記載の実施形態を作製し、使用するかの完全な開示と説明を示すために提供したものであり、本明細書に開示したことの範囲を限定することを意図するものではない。当業者に自明の変形例は、以下の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図する。本明細書において挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、引用により、かかる各刊行物、特許および特許出願が、あたかも具体的に個々に引用により本明細書に組み込まれて示されているかのごとく本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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