(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種の葉酸受容体（ＦＲ）−標的化賦形剤を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されており、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤はナノ粒子中に含まれており、該ナノ粒子は、マイクロ粒子中に埋め込まれており、
前記ＦＲ−標的化が、少なくとも１つの葉酸部分により行われ、
前記葉酸部分が、構造式ＸＶｃ又はその塩を有し、
【化１】
0006595463.tif 000069
式中、ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−及び−Ｓ−から選ばれ；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、
若しくはリンカーに結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはリンカーに結合する単結合であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素又は葉酸部分を、多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはリンカーに結合する単結合である、前記医薬製剤。
【請求項２】
前記葉酸部分が、葉酸又はその塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
乾燥粉末として製剤されている、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記抗腫瘍剤及び前記ＦＲ−標的化賦形剤が、前記ナノ粒子中で非共有結合的に会合している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ＦＲ−標的化賦形剤が、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、キトサン及び官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩；デキストラン及び官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩；デンプン及び官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース及び官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン及び官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース及び官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩；カルボキシメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩；エチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩；ヒプロメロース及びその塩；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガムから選ばれる、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、単結合又はリンカーを介して葉酸部分に共有結合的に結合され、前記リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物又はこれらの２又はそれ以上の組合せを含み、好ましくは、前記リンカーは、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、及びＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーから選択されるポリエーテルを含み又は該ポリエーテルから本質的に成り、さらに好ましくは、前記リンカーは、ＰＥＯを含み又はＰＥＯから本質的に成る、請求項５又は６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記ＦＲ−標的化賦形剤が、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、及びＸＩｅ、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物、及び溶媒和物、並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【化２】
0006595463.tif 000070
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アル
キル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ
１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１
−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカーであり；
Ｘ３は、葉酸部分であり；
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
【請求項９】
前記抗腫瘍剤が、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びこれらの組合せから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む吸入器、好ましくは請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む粉末吸入器、さらに好ましくは、請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項１１】
気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の治療に用いるための請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬製剤が、吸入、好ましくは、乾燥粉末吸入により投与される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響するがんである、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する転移性腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響する転移性がんである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
以下の工程を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載のマイクロ粒子を調製する方法。（ａ）少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種の葉酸受容体（ＦＲ）−標的化賦形剤を含むナノ粒子を生成する工程であって、前記ＦＲ−標的化が少なくとも１つの葉酸部分によって行われるものであり、前記葉酸部分が請求項１又は２において定義されるものである、工程、
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）で生成されたナノ粒子と、（ｉｉ）任意的に少なくとも１種の担体と、（ｉｉｉ）１又は複数の界面活性剤とを含む組成物を溶媒中に調製する工程であって、前記ナノ粒子が前記溶媒中に分散され、前記任意的な担体が前記溶媒中に懸濁、溶解又は分散され、前記１又は複数の界面活性剤が前記溶媒中に溶解されている、工程、
（ｃ）工程（ｂ）の前記組成物を乾燥、好ましくは噴霧乾燥して前記ナノ粒子を含むマイクロ粒子を生成させる工程。
【請求項１７】
前記マイクロ粒子を水系媒体中に溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み、再構成されたナノ粒子の少なくとも１０％の粒径分布が、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野、より具体的には気道に影響する腫瘍又はがんといった、気道に影響する増殖性疾患の処置の分野に属する。本発明によって、気道に影響する腫瘍性細胞への特異的及び選択的な抗腫瘍剤の投与が可能になり、気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な用途、方法及び製品が提供される。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は世界で最も頻度の高いがんの１つであり、最も致命的ながんである。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、２００８年には約１２７０万のがんの新しい事例が診断され、そのうち約１６０万が肺癌の新しい事例であり、三番目に頻度の高いがんである。さらに、ＷＨＯの統計によると、２００８年には、同年のがんによる約７６０万の死亡件数のうち約１４０万人の患者が肺癌で亡くなっており、肺癌は世界で最も致命的ながんである。
【０００３】
肺癌には、２つの主要な種類、すなわち小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）があり、その細胞組織学に従って名づけられ、原発性肺癌の約１５％及び約８５％をそれぞれ占める（Molina et al., Mayo Clin Proc 83:584-594, 2008）。
【０００４】
ＳＣＬＣは、最も悪性である形態であり、急速に成長する種類の肺癌である。その細胞は小さく、急速に成長して大きな腫瘍を形成する。これらの腫瘍は、しばしば、脳、骨及び肝臓といった身体の他の部分に急速に転移する。ＮＳＣＬＣは最もよく見られる種類の肺癌であるが、通常、ＳＣＬＣよりも成長及び転移の速度は遅い。
【０００５】
上記の増殖性疾患に加え、肺は、前立腺癌、胸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌並びに肉腫及び黒色腫からの転移といった、異なる臓器からの転移の部位としてもよく見られる部位である（Erhunmwunsee et al., Ann Thorac Surg 88:2052-2060, 2009）。
【０００６】
気道の増殖性疾患に利用可能な処置は、疾患の病期によって異なり、通常は外科手術、放射線療法、及び／又は化学療法から成る（Molina et al., supra）。
【０００７】
化学療法剤は現在、経口投与又は静脈内注射によって投与され、したがって、両者の投与経路では、化学療法剤は、腫瘍又はがんに到達する前に体全体、すなわち全身的に送達される。よって、化学療法剤が患者に重度の全身的な毒性を引き起こすことは避けられない。正常な細胞に対し、腫瘍又はがん細胞といった腫瘍性細胞に対する化学療法剤の選択性の欠如は、骨髄、胃腸粘膜、皮膚及び生殖腺といった分裂する組織に急速に影響を及ぼし、吐き気及び嘔吐、骨髄抑制並びに脱毛症といった有害な副作用を引き起こすことが多い（Parfitt, Martindale - 32th edition. Pharmaceutical Press, London, 1999）。副作用の重度は用量を制限し得、処置の中断を引き起こし得、例えば、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル及びビノレルビンに関して骨髄抑制が生じる場合がある。処置の中断はまた、シスプラチンに関する神経毒性又はパクリタキセルに関する神経毒性の場合もある。化学療法剤の毒性は、送達する用量をかなり制限し、しばしば、血漿内濃度は腫瘍又はがん部位で治療上有効である十分な高さにならない。また、正常な組織が回復するのを可能にする処置の中断によって、腫瘍又はがん細胞の再増殖が様々な臓器で並行して起こる（Smyth et al., Informa Healthcare, pp81-111, 2008）。さらに、全身性処置は、損傷した血管、カテーテルの導入部位での感染又は静脈ラインを介した空気塞栓が挙げられる複数の有害な事象とも関連している（Jain, Methods Mol Biol 437:1-50, 2008）。
【０００８】
今日、治療上のプラトーには、ＮＳＣＬＣに関して用いられる様々な種類の処置及び化学療法によって到達している。実際に、米国（ＵＳＡ）でのＮＳＣＬＣ患者の５年の生存率は、１９９９年から２００６年の期間で、約１６％である。この割合は疾患の病期に強く依存し、局部、局所又は進行期に関してそれぞれ５３％、２４％及び４％である（Howlader et al., SEER Cancer Statistic Review, 1975-2008, 2011）。
【０００９】
腫瘍性細胞に対する化学療法剤の選択性を増大し、正常な細胞が化学療法剤にさらされることを最小限にするため、葉酸受容体（ＦＲ）−媒介性薬物送達の使用が近年提唱されている。葉酸（folate）又は葉酸（folic acid）は、ヌクレオチド及びＤＮＡ合成のために、真核細胞によって必要とされる。したがって、葉酸受容体及び多くの葉酸に関わる細胞周期関連遺伝子は、腫瘍又はがん細胞といった急速に増殖する細胞で多く発現され、おそらくこれは、これらの細胞による、細胞増殖に必要な葉酸の要求が増大した結果である。ＦＲ、特にＦＲアルファ又は葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）は、卵巣、肺、腎臓、子宮内膜、胸、脳、結腸といった多くのがん及び造血系統の骨髄系細胞で過剰発現する（Xia and Low, J Med Chem 53:681１−6824, 2010）。医薬を化学療法剤と一緒に製剤化する場合、葉酸代謝を利用して、葉酸を化学療法剤に結合させることで、非選択性化学療法剤を特にＦＲ−発現腫瘍性細胞に運び得る。ＦＲによる葉酸の認識及び／又はＦＲ−発現腫瘍性細胞による内部移行の後に化学療法剤が放出されるので、ＦＲ−媒介性標的化によって、ＦＲ−陰性組織又は低ＦＲ−発現組織への所望されない効果を回避することが可能になる（Xia and Low, supra）。
【００１０】
例えば、国際公開第２０１１／０１４８２１号は、腫瘍に対して機能的に活発である葉酸受容体を検知及び評価する方法、及び、そのような腫瘍に関連する処置の方法に関する。国際公開第２０１１／０１４８２１号も、卵巣、子宮内膜又は非小細胞肺癌腫瘍が挙げられる葉酸受容体発現上皮腫瘍を、ドキソルビシンと併用して葉酸−ビンカアルカロイド結合体（一般的に「ＥＣ１４５」として知られる）で処置するための方法及び組成物に関する。
【００１１】
気道に影響する腫瘍又はがんといった気道に影響する増殖性疾患の処置のための、さらなる、及び／又は、改善された製剤への必要性は明らかである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは、葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤が吸入によってうまく投与され得、かつ所望する治療効果を達成し得ることを、予想外にも発見した。この事実は、医療分野、特に気道に影響する増殖性疾患の処置で、効果的に利用され得る。
【００１３】
したがって、一態様では、本発明は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤を提供し、ここで、医薬製剤は吸入による投与のために構成されている。
【００１４】
好ましくは、一態様では、本発明は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤を提供し、ここで、医薬製剤は吸入による投与のために構成され、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物はマイクロ粒子中に含まれているナノ粒子中に含まれている。
【００１５】
さらなる態様では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置での使用のための、本明細書で教示する医薬製剤が提供される。
【００１６】
さらなる態様では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置での使用のための、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤が提供される。
【００１７】
本発明の原理を具現化した医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物の気道への局部又は特異的投与を可能にし、抗腫瘍物質又は組成物の全身性送達に関わる有害な副作用を回避する。本発明者らはまた、吸入による投与のために構成された本医薬製剤は、腫瘍性細胞といった葉酸受容体−発現細胞を選択的に標的化し、腫瘍又はがん部位での抗腫瘍剤の濃度が高くなることにつながることを発見した。さらに、本医薬製剤は、生理液体に接触すると所望する速度の溶解を示し、それによって腫瘍又はがん部位での抗腫瘍剤の調節された放出を提供し得る。また、本医薬製剤は、生体接着特性を示し、及び／又は、気道での長時間の滞留を示し、したがって医薬製剤を気道に保持し得る。よって、本医薬製剤は、気道での滞留時間の最大化に対応する一方で抗腫瘍剤の全身性吸収及び排出を最小化にし、最適な薬物動態学的挙動を抗腫瘍剤に提供する。
【００１８】
吸入による本医薬製剤の気道への投与によって、効果的に、製剤の局部送達が可能になり、それによってＦＲ−標的化の寄与を最大にし、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置の選択性を増大する。さらに、吸入による医薬製剤の気道への局部投与によって、投与された抗腫瘍剤の用量は、腫瘍又はがん部位に到達する前に体循環で希釈されず、よって、治療可能比を著しく強化する。よって本医薬製剤の吸入は、処置の効力を向上させ、また、有害作用による処置の中断を軽減又は抑制まですることを可能にし、よって、腫瘍性細胞再増殖の克服を手助けする。吸入による本製剤の投与は、腫瘍性細胞による直接的な取り込みを可能にするが、また、気道を流れる局部循環での抗腫瘍剤の吸収によって、血流を介して腫瘍性細胞を標的化し得る。
【００１９】
したがって、関連する態様は：
- 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置に関する医薬の製造のための、本明細書で教示する医薬製剤の使用；
-前記処置が必要な対象の気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患を処置する方法であって、本明細書で教示する医薬製剤を治療上又は予防上有効な量で対象に投与することを含む、方法。
-気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置のための医薬の製造に関する、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤の使用；
-前記処置が必要な対象の気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患を処置する方法であって、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤を治療上又は予防上有効な量で対象に投与することを含む、方法。
【００２０】
本発明の、これら及びさらなる態様並びに好ましい実施形態が、次のセクション及び添付の特許請求の範囲で説明される。以下の節では、本発明の異なる態様が詳細に定義される。そのように定義された各態様は、その逆が明示的に指示されない限りは、いずれかの他の態様（単数）又は態様（複数）と組合され得る。具体的に、好ましい又は効果的であると示されるあらゆる特徴が、好ましい又は効果的であると示されるいずれかの他の特徴と組合され得る。よって添付の特許請求の範囲の主題は、本明細書に明確に組込まれる。
【００２１】
独立請求項及び従属請求項は、本発明の具体的及び好ましい特徴を提示する。従属請求項の特徴は、独立請求項又は他の従属請求項の特徴と、適切に組合され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、治療剤のＦＲ−陽性がん細胞への葉酸−媒介性送達の略図である（Lu and Low, Adv Drug Deliv Rev 54:675-693, 2002）。
【図２】図２は、実施例７に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ  １  ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社（Malvern Instruments）、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例１０に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ  １  ＮＰ（ｎ＝３）のレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーン社、英国、ウスターシャー）。
【図４】図４は、実施例３１に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ  １  ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例３４に従って調製したＰＴＸ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ  １  ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。
【図６】図６は、実施例３７に従って調製したＰＴＸ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ  １  ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。
【図７】図７は、実施例３９に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ  １  ＮＰ（ｎ＝３）のレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーン社、英国、ウスターシャー）。
【図８】図８は、本発明の実施形態に従った医薬製剤、すなわち実施例４３、実施例４４及び実施例５２で調製した医薬製剤の、インビトロでの肺沈着（パーセンテージ）及び微粒子分画（ＦＰＦ、パーセンテージ）を示すグラフである。ＤＰＩ：乾燥粉末吸入器、ＦＰＦ：微粒子分画。
【図９】図９は、本発明の実施形態に従った医薬製剤、すなわち実施例４５及び実施例５４で調製した医薬製剤の、インビトロの肺沈着（パーセンテージ）及び微粒子分画（ＦＰＦ、パーセンテージ）を示すグラフである。ＤＰＩ：乾燥粉末吸入器、ＦＰＦ：微粒子分画。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例４５）、葉酸の存在下にある本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例４５＋葉酸）、非標的化製剤（非標的化）又はパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の水溶性製剤でインキュベートした細胞のパクリタキセルの濃度との関数で生存細胞のパーセンテージを示したグラフである。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例５４）、葉酸の存在下にある本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例５４＋葉酸）、非標的化製剤（非標的化）又はパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の水溶性製剤でインキュベートした細胞のパクリタキセルの濃度との関数で生存細胞のパーセンテージを示したグラフである。
【図１２】図１２は、新鮮な培地（ネガティブコントロール）、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ  １  ＮＰ（製剤実施例６１）を含有する新鮮な培地、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ  １  ＮＰ及び葉酸を含有する新鮮な培地（製剤実施例６１＋葉酸）、及び、ＤｉＯ−添加ＰＥＯ−ＨＴＣＣ  ＮＰ（非標的化）を含有する新鮮な培地での、ＦＲ−発現細胞のインキュベーションから３０分後及び３時間後の細胞１００００個当りの平均緑色蛍光シグナル（ＦＬ１平均）（ＦＲ−発現細胞と相互作用しているナノ粒子の数に比例）を示す。
【図１３】図１３は、新鮮な培地（ネガティブコントロール）、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ  １  ＮＰ（製剤実施例６２）を含有する新鮮な培地、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ  １  ＮＰ及び葉酸を含有する新鮮な培地（製剤実施例６２＋葉酸）及びＤｉＯ−添加ＰＥＯ−ＨＭＤ  ＮＰ（非標的化）を含有する新鮮な培地でのＦＲ−発現細胞のインキュベーションから３０分後及び３時間後の細胞１００００個当りの平均緑色蛍光シグナル（ＦＬ１平均）（ＦＲ−発現細胞と相互作用しているナノ粒子の数に比例）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で使用される、単数形態「１つ（a）」、「１つ（an）」及び「その（the）」
は、文脈によって明らかに逆のことが指示されない限り、単数及び複数の双方を包含する。
【００２４】
本明細書で使用される「含んでいる（comprising）」、「含む（comprises）」及び「から成る（comprised of）」という語句は、「含んでいる（including）」、「含む（includes）」又は「含んでいる（containing）」、「含む（contains）」の類義語であり、包含的又はオープンエンドであり、追加の記述されていないメンバー、要素又は方法工程を除外しない。これらの語句はまた、「から成る（consisting of）」及び「から本質的に成る（consisting essentially of）」も包含する。
【００２５】
端点による数的範囲の記述は、それぞれの範囲内に含まれる全ての数及び分数並びに記述された端点を包含する。
【００２６】
パラメーター、量、時間的な継続等といった測定可能な値に言及する際の本明細書で使用される「約」という語句は、特定した値の差異及び特定した値からの差異、具体的には＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下及びさらにより好ましくは＋／−０．１％以下の、特定した値の差異及び特定した値からの差異を包含することを意味し、そのような差異が開示される発明で実行するのに適切であることが前提である。「約」という修飾語が指す値は、とりわけ及び好ましくは、それ自体が開示されることが理解される。
【００２７】
メンバーのグループの１又は複数のメンバーといった「１又は複数の」という語句はそれ自体で明らかであるが、さらなる例証として、該語句はとりわけ、前記メンバーのいずれかの１つ、又は、例えば前記メンバーの≧３、≧４、≧５、≧６又は≧７等のいずれか及び最大で前記メンバーの総数といった、前記メンバーの２以上を言及することを包含する。
【００２８】
本明細書全体を通して「１つの実施形態」又は「一実施形態」に言及する際、実施形態に関係して説明される具体的な特色、構造又は特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に包含されることを意味する。したがって、「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」という句が本明細書全体を通して様々な場所で現れることは、必ずしも全て同一の実施形態を指しているのではないが、得る。さらに、本開示の分野の当業者には明らかである通り、具体的な特色、構造又は特徴は、１又は複数の実施形態で、いずれかの適切な方法で組合され得る。また、当業者に理解される通り、本明細書に記載されるいくつかの実施形態が、他の実施形態に包含されるいくつかの特色を包含するが他の特色は包含しない一方で、異なる実施形態の特色の組合せが本明細書の範囲内であり、異なる実施形態を形成する。例えば、以下の特許請求の範囲では、請求されるあらゆる実施形態がいずれかの組合せで用いられ得る。
【００２９】
本明細書で参照する文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
【００３０】
別で指定されない限り、本発明を開示するのに用いられる語句は全て、技術的及び科学的用語も含め、本発明が属する該技術分野の当業者が通常理解する通りの意味である。さらなる指示によって、本発明の教示をより良く理解するために語句の定義が含まれ得る。
【００３１】
留意される通り、本発明者らは、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤が吸入によってうまく投与され、それによって気道に影響する腫瘍性細胞を選択的及び特異的に標的化し、並びに、気道に影響する腫瘍又はがんといった気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な医薬製剤を作製し得ることを発見した。
【００３２】
したがって、第１の態様では、本発明は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤を提供し、ここで、医薬製剤は吸入による投与のために構成されている。上記の通り、本発明の原理を具現化した医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物の気道への局部又は特異的投与を可能にし、抗腫瘍物質又は組成物の全身性送達に関わる有害な副作用を回避する。本発明者らはまた、吸入による投与のために構成された本医薬製剤が、腫瘍性細胞といった葉酸受容体−発現細胞を選択的に標的化し、腫瘍又はがん部位での抗腫瘍剤の濃度が高くなることにつながることも発見した。
【００３３】
本医薬製剤は、例えば放射線といった他の種類の治療に対する腫瘍細胞の感度を増大するのにも有用であり得、また、医薬製剤の吸入によって腫瘍部位周辺及び内部での抗腫瘍剤のより高い濃度を得ることが可能になるということにより、抗腫瘍剤による腫瘍への損傷を増強又は向上することにも有用であり得る。
【００３４】
本明細書で使用される医薬製剤の「特異性」という語句は、特定の他の細胞、組織又は臓器ではなく、ある特定の細胞、組織又は臓器に投与される医薬製剤の能力を指す。本明細書で教示する医薬製剤は吸入のために構成されており、したがって、気道の細胞への特異的な投与を可能にする。本明細書で教示する医薬製剤の特異性は、医薬製剤の全身性送達、したがって医薬製剤の非特異的な送達を可能にするだけである先行技術の製剤とは対照である。
【００３５】
本明細書で使用される医薬製剤の「選択性」という語句は、特定の他の細胞に結合、標的化、衝突せず、ある特定の細胞に結合、標的化、衝突する医薬製剤の能力を指す。本明細書で教示する医薬製剤は、葉酸受容体を発現する細胞に選択的に結合し、他の細胞には結合しない。
【００３６】
本明細書で開示する医薬製剤は、本明細書に記述される他の要素に加えて１又は複数の薬剤的に許容される賦形剤を含んでいようとなかろうと、医療での使用のために構成される。したがって、「医薬製剤」及び「製剤」という語句は、本明細書では同じ意味で用いられ得る。
【００３７】
特定の実施形態では、医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含み得る。特定の実施形態では、医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含み得、好ましくは、医薬製剤は吸入による投与のために構成されている。
【００３８】
本明細書で使用される「ＦＲ−標的化」という記述は、葉酸受容体の標的化を指す。
【００３９】
「ＦＲ−標的化抗腫瘍物質」という記述は、ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤を含む物質又は化合物を指し、ここで、ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤は共有結合的に会合又は結合しており、すなわちこれらは、物質又は化合物（例えば分子）を構成する。ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤は、直接的な共有結合を介して（によって）、又は、リンカーを介して（によって）互いに共有結合的に会合又は結合している。
【００４０】
「ＦＲ−標的化抗腫瘍組成物」という記述は、ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤を含む組成物を指し、ここで、ＦＲ−標的化部分又はＦＲ−標的化部分を含む物質（例えば賦形剤）及び抗腫瘍剤は、非共有結合的に会合している。例えば、ＦＲ−標的化部分又はＦＲ−標的化部分を含む物質（例えば賦形剤）及び抗腫瘍剤は、ナノ粒子中に含まれ得る。
【００４１】
本明細書で使用される「吸入による投与のために構成された」という記述は、気道への医薬製剤の局部又は排他的な送達を可能にする本明細書で教示する医薬製剤の特性を指す。
【００４２】
本発明の好ましい記述（特色）及び実施形態が本明細書の以下で示される。そのように定義される本発明の各記述及び実施形態は、逆のことが明らかに指示されない限り、いずれかの他の記述及び／又は実施形態と組合せられ得る。特に、好ましい又は効果的であると示されるあらゆる特徴は、好ましい又は効果的であると示されるいずれかの特色又は特色若しくは記述と組合せられ得る。本発明は特に、以下の番号付けした態様及び記述１〜２５のうち１つ以上と、いずれかの他の記述及び／又は実施形態との組合せによってとらえられる。
【００４３】
１． 葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されている、前記医薬製剤。
【００４４】
２． 葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されており、前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物はナノ粒子中に含まれており、該ナノ粒子は、マイクロ粒子中に含まれている、前記医薬製剤。
【００４５】
３． 葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されており、前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤とを含み、前記ＦＲ−標的化賦形剤は、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体であり、前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、単結合又はリンカーを介して葉酸部分に共有結合的に結合され、前記リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物又はこれらの２又はそれ以上の組合せを含む、前記医薬製剤。
【００４６】
４． 乾燥粉末として製剤されている、記述１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。 
【００４７】
５． ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が、ナノ粒子中に含まれる、記述１〜４のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
【００４８】
６． 前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤とを含む、記述１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００４９】
７． 前記抗腫瘍剤及び前記ＦＲ−標的化賦形剤が、ナノ粒子中に含まれており、好ましくは、前記抗腫瘍剤及び前記ＦＲ−標的化賦形剤は、前記ナノ粒子中で非共有結合的に会合している、記述３〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００５０】
８． ＦＲ−標的化が、少なくとも１つの葉酸部分により行われる、記述１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００５１】
９． 前記ＦＲ−標的化賦形剤が、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体である、記述３〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００５２】
１０． 前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、キトサン及び官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｏ−カル
ボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩；デキストラン及び官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩；デンプン及び官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース及び官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン及び官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース及び官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩；カルボキシメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩；エチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩；ヒプロメロース及びその塩；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガムから選ばれる、記述３〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００５３】
１１． 前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、単結合又はリンカーを介して葉酸部分に共有結合的に結合され、前記リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物又はこれらの２又はそれ以上の組合せを含み、好ましくは、前記リンカーは、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、及びＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーから選択されるポリエーテルを含み又は該ポリエーテルから本質的に成り、さらに好ましくは、前記リンカーは、ＰＥＯを含み又はＰＥＯから本質的に成る、記述３〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００５４】
１２． 前記ＦＲ−標的化賦形剤が、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、及びＸＩｅ、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物及び溶媒和物、並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体である記述３〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００５５】
【化１】
0006595463.tif 000002
【００５６】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、
【００５７】
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群よ
り選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００５８】
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ； 
【００５９】
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６０】
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６１】
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６２】
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６３】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５ア
ルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６４】
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６５】
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６６】
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ； 
【００６７】
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６８】
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００６９】
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００７０】
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００７１】
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００７２】
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は
複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００７３】
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【００７４】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【００７５】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
【００７６】
Ｘ３は、葉酸部分；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【００７７】
【化２】
0006595463.tif 000003
【００７８】
Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及
び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【００７９】
【化３】
0006595463.tif 000004
【００８０】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１
つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
【００８１】
１３． 前記抗腫瘍剤が、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びこれらの組合せから選ばれる、記述４〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００８２】
１４． 前記ナノ粒子は、マイクロ粒子中に含まれている、記述３〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００８３】
１５． 記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む吸入器、好ましくは記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む粉末吸入器、さらに好ましくは、記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む乾燥粉末吸入器。
【００８４】
１６． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の治療に用いるための記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤。 
【００８５】
１７． 抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の治療に用いるための医薬製剤。 
【００８６】
１８． 前記医薬製剤が、吸入、好ましくは、乾燥粉末吸入により投与される、記述１７記載の医薬製剤。
【００８７】
１９． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響するがんである、記述１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００８８】
２０． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、記述１６〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００８９】
２１． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する転移性腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響する転移性がんである、記述１６〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【００９０】
２２． 記述１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）（ｉ）少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物と、（ｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が前記第１の溶媒中の溶液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程と；
（ｂ）（ｉ’）ＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、前記ＦＲ−標的化賦形剤が前記第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第２
の溶媒中に溶解又は分散されており、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、前記第２の溶媒よりも前記第１の溶媒中によりよく溶解する、工程と；
（ｃ）工程（ａ）の前記第１の組成物と、工程（ｂ）の前記第２の組成物を混合してナノ粒子（溶媒混合物中）を生成させる工程であって、該ナノ粒子は、少なくとも１種の前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む、工程、を含む前記方法。
【００９１】
２３． 以下の工程を含む、記述２２に記載の方法。
（ａ）（ｉ）少なくとも１種の抗腫瘍物質と、（ｉｉ）少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤と、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤が前記第１の溶媒中の溶液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程；
（ｂ）（ｉ’）少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、前記ＦＲ−標的化賦形剤が前記第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第２の溶媒中に溶解又は分散されており、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤は、前記第２の溶媒よりも前記第１の溶媒中によりよく溶解する、工程：
（ｃ）工程（ａ）の前記第１の組成物と、工程（ｂ）の前記第２の組成物を混合してナノ粒子を生成させる工程であって、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤は、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤に少なくとも部分的にコーティングされ又はこれに分散されている、工程。
【００９２】
２４． 以下の工程を含む、乾燥粉末吸入のために構成されたマイクロ粒子を調製する、記述２２又は２３に記載の方法。
（ａ”）（ｉ”）工程（ｃ）で生成されたナノ粒子と、（ｉｉ”）任意的に少なくとも１種の担体と、（ｉｉｉ”）１又は複数の界面活性剤とを含む組成物を溶媒中に調製する工程であって、前記ナノ粒子が前記溶媒中に分散され、前記任意的な担体が前記溶媒中に懸濁、溶解又は分散され、前記１又は複数の界面活性剤が前記溶媒中に溶解されている、工程、
（ｂ”）工程（ａ”）の前記組成物を乾燥、好ましくは噴霧乾燥して前記ナノ粒子を含むマイクロ粒子を生成させる工程。
【００９３】
２５． 前記マイクロ粒子を水系媒体中に溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み、再構成されたナノ粒子の少なくとも１０％の粒径分布が、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する、記述２４に記載の方法。
【００９４】
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、少なくとも１種の抗腫瘍剤及び少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤を含む。
【００９５】
本明細書で教示する製品（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤といった）、使用又は方法の特定の実施形態では、ＦＲ−標的化は少なくとも１つの葉酸部分の影響を受ける。そのような葉酸部分は効果的に本発明の医薬製剤が他の細胞に結合、標的化、衝突せず、葉酸受容体を発現する細胞に選択的に結合、標的化、衝突することを可能にする。
【００９６】
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、葉酸部分を含み得る。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、少なくとも１つの葉酸部
分を含み得る。特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、本明細書で教示する単結合又はリンカーを介して（すなわちＸ１を介して）、本明細書で教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合している葉酸部分を少なくとも１つ含む。
【００９７】
本明細書で使用される「葉酸部分」又は「葉酸」という語句は、葉酸若しくはその誘導体（例えば還元型葉酸）から成る部分、又は、葉酸のサブグループ（例えばプテロイル酸部分）若しくはその誘導体（例えば還元型プテロイル酸）なる部分を指す。
【００９８】
本明細書で教示する葉酸部分は、葉酸受容体に特異的に結合し得る。本明細書で教示する葉酸部分は、約５．１０−９Ｍ以下又は約１．１０−９Ｍ以下といった、約１．１０−８Ｍ以下の親和性（解離定数又はＫｄ）で葉酸受容体に結合し得る。
【００９９】
本明細書で使用される「葉酸（folate）」又は「葉酸（folic acid）」という語句は、水溶性のビタミンＢ９の形態を指す。葉酸（folate）又は葉酸（folic acid）は、ＣＡＳ番号５９−３０−３として、又は、ビタミンＭ、ビタミンＢ９、ビタミンＢｃ（又はホラシン）、プテロイル−Ｌ−グルタミン酸（すなわちｐｔｅ−ｇｌｕ）、及びプテロイル−Ｌ−グルタメートとしても知られている。
【０１００】
本明細書で使用される「還元型葉酸」という語句は、葉酸の誘導体を指し、葉酸の１又は複数の官能基が還元されている。還元型葉酸の非制限的な例としては、ジヒドロ葉酸（すなわちＤＨＦ）、テトラヒドロ葉酸（すなわちＴＨＦ）、５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸（すなわちロイコボリン）、又は５−メチル−テトラヒドロ葉酸（すなわち５ＭＴＨＦ）が挙げられる。
【０１０１】
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、プテロイル酸部分を含み得る。
【０１０２】
本明細書で使用される「プテロイル酸部分」という語句は、プテロイル酸、又は、還元型プテロイル酸といったプテロイル酸誘導体から成る部分を指す。還元型プテロイル酸の非制限的な例としては、ジヒドロプテロイル酸（すなわちＤＨＰ）又はテトラヒドロプテロイル酸（すなわちＴＨＰ）が挙げられる。
【０１０３】
本明細書で教示される生産物（ＦＲ−標的化抗腫瘍剤若しくは組成物又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶを有していてもよく、又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物、及び溶媒和物であってもよい。
【０１０４】
【化４】
0006595463.tif 000005
【０１０５】
Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０１０６】
【化５】
0006595463.tif 000006
【０１０７】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ
２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２５に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２５に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表す。
【０１０８】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は構造式ＸＶａを有し又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０１０９】
【化６】
0006595463.tif 000007
【０１１０】
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
【０１１１】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、本明細書で教示するように構造式ＸＶ又はＸＶａを有し、Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ‘がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合
であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表す。
【０１１２】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶｂを有していてもよく、又はその又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０１１３】
【化７】
0006595463.tif 000008
【０１１４】
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有する。
【０１１５】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ又はＸＶｂを有していてもよく、Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり； Ｑ
２２４は、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表す。
【０１１６】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、又はＸＶｂを有していてもよく、Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３Ｏから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、 Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、及びＱ２２５から選ばれ；並びにｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
【０１１７】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、又はＸＶｂを有していてもよく、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
【０１１８】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、又はＸＶｂを有していてもよく、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
【０１１９】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶｃを有していてもよく、又はその又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０１２０】
【化８】
0006595463.tif 000009
【０１２１】
Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有する。
【０１２２】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、又はＸＶｃを有していてもよく、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）である。
【０１２３】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、又はＸＶｃを有していてもよく、Ｑ２２４は水素であり、Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）である。
【０１２４】
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶｄを有していてもよく、又はその又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０１２５】
【化９】
0006595463.tif 000010
【０１２６】
Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）である。
【０１２７】
ある実施形態では、葉酸部分の塩は、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり得る。 
【０１２８】
ここで教示する生産物（医薬製剤又は前記ＦＲ−標的化抗腫瘍剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍剤又は組成物は、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤とを含み得る。ある実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍剤又は組成物は、抗腫瘍剤と、ＦＲ−標的化賦形剤とを含み得る。
【０１２９】
「ＦＲ−標的化賦形剤」及び「ＦＲ−標的化化合物」という語は、互換的に用いられ得る。
【０１３０】
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０１３１】
ここで用いられる「葉酸−多糖類結合体」という語は、少なくとも葉酸部分と多糖類又は官能的に修飾された多糖類を含む化合物であって、葉酸部分と多糖類又は官能的に修飾された多糖類が（少なくとも１つの単結合又は少なくとも１つのリンカーを介して）互いに共有結合的に結合されているものを言う。「葉酸−多糖類結合体」という語は、葉酸−多糖類結合体及び葉酸−官能的に修飾された多糖類結合体を包含する。
【０１３２】
ある実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、キトサン及び官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；
Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩；デキストラン及び官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩；デンプン及び官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース及び官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン及び官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース及び官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩；カルボキシメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩；エチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩；ヒプロメロース及びその塩；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガムから選ばれる多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合された少なくとも１つの葉酸部分を含み得る。
【０１３３】
１つの実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、葉酸−キトサン結合体及び葉酸−官能的に修飾されたキトサン結合体；葉酸−ＨＴＣ結合体；葉酸−ＴＭＣ結合体；葉酸−Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ結合体；葉酸−Ｎ−Ｎ−ＣＭＣ結合体；葉酸−Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ結合体；葉酸−Ｏ−ＣＭＣ結合体；葉酸−ＨＭＣ結合体；葉酸−デキストラン結合体ｏｒ葉酸−官能的に修飾されたデキストラン結合体；葉酸−ＨＭＤ結合体；葉酸−デンプン結合体及び葉酸−官能的に修飾されたデンプン結合体；葉酸−ヒドロキシプロピルデンプン結合体；葉酸−アミロース結合体及び葉酸−官能的に修飾されたアミロース結合体；葉酸−アミロペクチン結合体及び葉酸−官能的に修飾されたアミロペクチン結合体；葉酸−セルロース結合体及び葉酸−官能的に修飾されたセルロース結合体；葉酸−メチルセルロース結合体；葉酸−カルボキシメチルセルロース結合体；葉酸−ヒドロキシエチルセルロース結合体；エチルセルロース結合体；葉酸−ヒドロキシエチルメチルセルロース結合体；葉酸−ヒドロキシプロピルセルロース結合体；葉酸−ヒプロメロース結合体；葉酸−酢酸コハク酸ヒプロメロース結合体；葉酸−フタル酸ヒプロメロース結合体；葉酸−クロスカルメロース結合体；葉酸−キチン結合体；葉酸−シクロデキストリン結合体；葉酸−デキストレート結合体；葉酸−デキストリン結合体；葉酸−マルトデキストリン結合体；葉酸−プルラン結合体；並びに葉酸−グアーガム結合体から成る群より選ばれる葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０１３４】
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、及びＸＩｅ、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物、及び溶媒和物、並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０１３５】
【化１０】
0006595463.tif 000011
【０１３６】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、
【０１３７】
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６
アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１３８】
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１３９】
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４０】
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４１】
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４２】
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４３】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６
アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４４】
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４５】
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４６】
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４７】
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４８】
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）
Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１４９】
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１５０】
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１５１】
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１５２】
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選
ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１５３】
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１５４】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０１５５】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
【０１５６】
Ｘ３は、葉酸部分；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０１５７】
【化１１】
0006595463.tif 000012
【０１５８】
Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−
１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０１５９】
【化１２】
0006595463.tif 000013
【０１６０】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
【０１６１】
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
【０１６２】
有利なことに、本願発明者らは、ここで教示するＦＲ−標的化賦形剤が、生体に投与後、良好な安定性と物理的一体性を有し、同時に、生理学的媒体と一旦接触すると所望の溶解速度を示すナノ粒子を形成することを見出した。また、ここで教示するＦＲ−標的化賦形剤は、気道内において、生物接着性及び／又は長時間の維持を示し、それによって、本医薬製剤を気道内に維持する。
【０１６３】
さらに、本願発明者らは、驚くべきことに、ここで教示するＦＲ−標的化賦形剤が、抗腫瘍剤（親水性抗腫瘍剤を包含する）と相互作用することができ、これらの相互作用が抗腫瘍剤を、有利に医薬製剤中により良く捕捉及び／又は封入することを見出した。したがって、このようなＦＲ−標的化賦形剤を用いることにより、高い薬物封入効率及び薬物負荷が可能になる。
【０１６４】
ここで用いる「単位」という語は、単糖単位又は官能的に修飾された単糖単位を意味する。
【０１６５】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、ここで教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、又はＸＩｅで表される、１又は複数の単位のような少なくとも１個の単位、例えば、ここで教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、又はＸＩｅで表される少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、少なくとも１００個、少なくとも２００個、少なくとも３００個、少なくとも４００個、少なくとも５００個、少なくとも６００個、少なくとも７００個、少なくとも８００個、少なくとも９００個、少なくとも１０００個、少なくとも１５００個、少なくとも２０００個、又は少なくとも２５００個の単位を含み得る。例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、ここで教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、又はＸＩｅで表される、約５０個から約２０００個、約１００個から約１０００個、又は約２００から約５００個の単位を含み得る。
【０１６６】
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｇ及び／若しくはＸＩｍで表される少なくとも１個の単位、又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくはそれらのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０１６７】
【化１３】
0006595463.tif 000014
【０１６８】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
【０１６９】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０１７０】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
【０１７１】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくはここで教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０１７２】
【化１４】
0006595463.tif 000015
【０１７３】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（
ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
【０１７４】
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１７５】
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１７６】
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選
ばれ；
【０１７７】
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１７８】
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０１７９】
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１８０】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
【０１８１】
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０１８２】
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１８３】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
【０１８４】
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
【０１８５】
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、Ｘｉｐ、及び／若しくはＸＩｑで表される少なくとも１個の単位、又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくはそれらのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０１８６】
【化１５】
0006595463.tif 000016
【０１８７】
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
【０１８８】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０１８９】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
【０１９０】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくはここで教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'
、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０１９１】
【化１６】
0006595463.tif 000017
【０１９２】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
【０１９３】
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１９４】
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１９５】
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１９６】
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１９７】
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０１９８】
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６
アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０１９９】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
【０２００】
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２０１】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２０２】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
【０２０３】
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
【０２０４】
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、ここで教示する式ＸＩｄ又はそのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０２０５】
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
【０２０６】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０２０７】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
【０２０８】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくはここで教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０２０９】
【化１７】
0006595463.tif 000018
【０２１０】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
【０２１１】
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２１２】
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２１３】
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２１４】
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２１５】
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２１６】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２１７】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
【０２１８】
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２１９】
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５ア
ルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２２０】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
【０２２１】
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは −Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
【０２２２】
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｅで表される単位又はそのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０２２３】
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０２２４】
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２２５】
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２２６】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０２２７】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
【０２２８】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であって
Ｒ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０２２９】
【化１８】
0006595463.tif 000019
【０２３０】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
【０２３１】
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２３２】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５ア
ルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２３３】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
【０２３４】
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２３５】
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２３６】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
【０２３７】
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
【０２３８】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
【０２３９】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を１個又は複数含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
【０２４０】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄで表される、１又は複数の単位のような少なくとも１個の単位、例えば、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、Ｘｉｐ、又はＸＩｑで表される少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、少なくとも１００個、少なくとも２００個、少なくとも３００個、少なくとも４００個、少なくとも５００個、少なくとも６００個、少なくとも７００個、少なくとも８００個、少なくとも９００個、少なくとも１０００個、少なくとも１５００個、少なくとも２０００個、又は少なくとも２５００個の単位を含み得る。例えば、多糖類又は官能的
に修飾された多糖類は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、又はＸＩｑで表される、約５０個から約２０００個、約１００個から約１０００個、又は約２００から約５００個の単位を含み得る。
【０２４１】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ及び／若しくはＸＩｋで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｘ１及びＸ３、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
【０２４２】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ及びＸＩｋから成る群より選ばれる式で表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、若しくはＸＩｋで表される少なくとも１個の単位、又はそれらのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０２４３】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ及び／若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｘ１及びＸ３、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
【０２４４】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ及びＸＩｑから成る群より選ばれる式で表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０２４５】
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及びＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０２４６】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、
【０２４７】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ互いに独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ、互いに独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニル、から成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニル、から成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ、互いに独立して水素又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニル；から成る群より選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ
−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり、
【０２４８】
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２３アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２１アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４から選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水
素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルケニルカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素、メチル及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル及びエチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルケニルカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシルメチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレンＮ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、又はｎ−ヘンイコセニルカルボニ
ル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）、
【０２４９】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０２５０】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合又は式Ｘで表されるリンカーであり、
−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−    （Ｘ）
【０２５１】
式Ｘで表されるリンカーの左側はＸ２に結合され、右側はＸ３に結合され、
【０２５２】
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり、
【０２５３】
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
【０２５４】
Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３ｌアルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり、
【０２５５】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０２５６】
【化１９】
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【０２５７】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０２５８】
【化２０】
0006595463.tif 000021
【０２５９】
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は、単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０２６０】
【化２１】
0006595463.tif 000022
【０２６１】
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり
、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩｃを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０２６２】
【化２２】
0006595463.tif 000023
【０２６３】
Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有する。好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩｄを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
【０２６４】
【化２３】
0006595463.tif 000024
【０２６５】
Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
【０２６６】
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及びＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
【０２６７】
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及
びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１１は、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０２６８】
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから
成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０２６９】
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボ
ニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
【０２７０】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル
部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる���、から選ばれ；
【０２７１】
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換
されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく���、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
【０２７２】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、好ましくは、好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１
−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）であり；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結
合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０２７３】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、 
【０２７４】
【化２４】
0006595463.tif 000025
【０２７５】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２
２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９���、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５
、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ、ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２
アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０２７６】
ある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 
【０２７７】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、好ましくは、Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、式中、
【０２７８】
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、ここで、Ｒ１０３は、水素又はＣ１−６アルキル、好ましくは、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、ここでＲ１０３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｘ２は−ＮＨ−であり；
【０２７９】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０２８０】
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０２８１】
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１
２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
【０２８２】
Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０２８３】
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０２８４】
【化２５】
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【０２８５】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、
−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；���２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は
、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０２８６】
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１０は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１０は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカ
ルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０２８７】
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２８８】
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２８９】
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ
１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０２９０】
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 
【０２９１】
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１１は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エス
テル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０２９２】
Ｘ２、Ｘ１及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０２９３】
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部
分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０２９４】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つ、例えば１つ、２つ、又は３つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
【０２９５】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０２９６】
Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、 好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０２９７】
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０２９８】
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
【０２９９】
Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３００】
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ
）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０３０１】
【化２６】
0006595463.tif 000027
【０３０２】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は
、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又
はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２
アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０３０３】
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３０４】
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６ア
ルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３０５】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
【０３０６】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
【０３０７】
Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０３０８】
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
【０３０９】
Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
【０３１０】
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及
びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３１１】
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロ
ソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１���Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０３１２】
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニ
ルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３１３】
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３１４】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０３１５】
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；
好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
【０３１６】
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
【０３１７】
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群
より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３１８】
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと���じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルで
あり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０３１９】
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
【０３２０】
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３２１】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 
【０３２２】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０３２３】
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
【０３２４】
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
【０３２５】
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３２６】
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０３２７】
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、 Ｒ１１は、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；
【０３２８】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 
【０３２９】
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０３３０】
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
【０３３１】
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
【０３３２】
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３３３】
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、 Ｒ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０３３４】
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、 Ｒ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン
酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
【０３３５】
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 
【０３３６】
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、好ましくは、Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３又は−ＯＲ２０であり、式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｘ２は−Ｏ−であり；
【０３３７】
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、 好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０３３８】
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
【０３３９】
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、 
【０３４０】
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３４１】
Ｘ３は葉酸部分であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から
選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、 
【０３４２】
【化２７】
0006595463.tif 000028
【０３４３】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共に
ピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯか���選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及
び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１
２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
【０３４４】
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基であ
る、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共に���ルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
【０３４５】
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３４６】
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５ア
ルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３４７】
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
【０３４８】
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成し
てもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
【０３４９】
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカル
ボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
【０３５０】
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つ、例えば１つ、２つ、又は３つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 
【０３５１】
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、 好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
【０３５２】
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞ
れ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
【０３５３】
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、 
【０３５４】
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは
、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
【０３５５】
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
【０３５６】
【化２８】
0006595463.tif 000029
【０３５７】
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は
単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ