(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
好酸球性食道炎の予防又は治療において使用するための、少なくとも１種のプロシアニジンＢ１又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体、及び
少なくとも１種のプロシアニジンＢ２又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体、及び
プロシアニジンＢ１でもＢ２でもない少なくとも１種のプロシアニジン又は／及び１種若しくはそれ以上の２量体〜１０量体であるその多量体、及び
カテキン
を含むカカオポリフェノール抽出物を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、０．０１％〜０．５％、又は０．０２％〜０．１％、又は０．０４％〜０．０７％（ｗ／ｗ）のプロシアニジンＢ１又は該プロシアニジンの多量体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、０．０１％〜１．０％、又は０．１％〜０．９％、又は０．２％〜０．３％（ｗ／ｗ）のプロシアニジンＢ２又は該プロシアニジンの多量体を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、０．５％〜１０％、又は１％〜５％、又は１．５％〜２％（ｗ／ｗ）の、プロシアニジンＢ１でもＢ２でもないプロシアニジン、又は該プロシアニジンの多量体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
経口的又は局所経口的に投与されるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
スプレーの形態で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ヒト又は愛玩動物、特にネコ若しくはイヌに投与されるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒトが、１ヶ月から６歳の間の低年齢の小児、６歳から１８歳の間の年長の小児、又は大人である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、栄養組成物、経口栄養補助食品又は医薬品である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記栄養組成物が、乳幼児用栄養補給組成物、アミノ酸ベースの飲料若しくはフォーミュラ、フォローアップフォーミュラ、グローイングアップミルク、乳幼児用シリアル、又は乳児用栄養組成物からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記栄養組成物が、飲料製品、ヨーグルト製品、発酵乳、フルーツジュース、小袋入りの乾燥粉末又はシリアルバーからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記栄養組成物が、経口栄養補給のためのヘルスケア栄養組成物、経腸栄養補給のための栄養製品、又は非経口栄養補給製品などの特定医療用食品である、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好酸球性食道炎の治療又は予防において使用するためのカカオポリフェノールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
好酸球性食道炎は、抗原によって誘発されることがあるか、又は抗原によって誘発されないこともある、食道の炎症状態である。症状として、機能性腹痛、嘔吐、発育困難（difficultly to thrive）、嚥下困難、食物嵌入、及び胸やけが挙げられる。この疾患は、当初は小児に関して記述されたが、大人でも同様に発生する。好酸球は通常、正常な食道粘膜で認められることはない。しかしながら、好酸球性食道炎では、好酸球は食道の上皮に侵入し、しばしば上皮表面近くに集塊として認められ得る。好酸球の侵入は、高い頻度で、上皮の炎症活性に対する反応として基底層が厚くなることを伴う。
【０００３】
内科的療法、機械的拡張、及び食事の改善を含めて、好酸球性食道炎の治療に利用できる様々な方法がある。
【０００４】
内科的療法では、コルチコステロイド及びプロトンポンプ阻害剤が症状を緩和することが見いだされている。アレルギー反応は抗ヒスタミン剤の投与によって軽減され得ることもまた観察されている。食道の機械的拡張は、上皮の腫大が食道を塞ぐおそれがある重度の症例において検討されることがある。
【０００５】
以前の栄養療法レジメンは、潜在的な食物アレルゲンを食事から除外することによる食事改善を主な目的としている。よって、アレルギー評価が行われ、それによりこの疾患を引き起こす可能性があるアレルゲンが特定される。その後、特定されたアレルゲンを除外するように食事が改善される。他の手法は、潜在的なアレルゲンを全く含まない、完全栄養食の提供を目的としている。例えば、米国特許出願公開第２００８／００３１８１４号は、アレルゲン性成分を含まず、それによりアレルギー性炎症状態の発症を予防する栄養組成物を記述している。よって、ある特定の栄養成分を選択することによって疾患を治療する代わりに、従来技術の食事は、食事においてアレルゲン性成分を避けることを目的としている。
【０００６】
したがって、主なアレルゲンを含まないだけでなく、好酸球性食道炎を積極的に予防又は治療することができる天然化合物を含む組成物が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
好酸球性食道炎を予防又は治療するという問題を解決する新たな代替方法を提供することが本発明の目的である。驚くべきことに、好酸球性食道炎を予防又は治療するのにカカオポリフェノールが有用であることが発見された。好酸球性食道炎の治療又は予防において有用な成分の評価は、好酸球性食道炎のために確立されたマウスモデルを使用して行われる（Ａｋｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｐｒｉｍｅｓ  ｆｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５  Ｓｅｐ；１２９（３）：９８５〜９４）。このモデルは、好酸球性食道炎の影響に関する指標としての食道内の好酸球数を含めて、様々なパラメータを使用する。したがって、好酸球性食道炎の治療又は予防のための候補物質である化合物を試験するために申し分なく適している。
【０００８】
よって、本発明は、好酸球性食道炎の予防又は治療において使用するための少なくとも１種のプロシアニジンを含む組成物に関する。
【０００９】
少なくとも１種のプロシアニジンは、プロシアニジンＢ１；プロシアニジンＢ２；プロシアニジンＢ１でもＢ２でもないプロシアニジン；プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２若しくは該Ｂ１でもＢ２でもないプロシアニジンの１若しくはそれ以上の多量体；又は該プロシアニジンの組合せからなる群から選択され、該多量体は、２量体〜１０量体である。
【００１０】
組成物は、０．０１重量％〜０．５重量％、又は０．０２重量％〜０．１重量％、又は０．０４重量％〜０．０７重量％のプロシアニジンＢ１又は該プロシアニジンの多量体を含み得る。
【００１１】
組成物は、０．０１重量％〜１．０重量％、又は０．１重量％〜０．９重量％、又は０．２重量％〜０．３重量％のプロシアニジンＢ２又は該プロシアニジンの多量体を含み得る。
【００１２】
組成物は、０．５重量％〜１０重量％、又は１重量％〜５重量％、又は１．５重量％〜２重量％の、プロシアニジンＢ１でもＢ２でもないプロシアニジン、又は該プロシアニジンの多量体を含み得る。
【００１３】
少なくとも１種のプロシアニジンは、植物抽出物又は濃縮物中に含まれ得る。
【００１４】
植物抽出物は、ブドウ又はカカオ抽出物であり得る。
【００１５】
組成物は、経口的に、任意に経管栄養補給によって、又は局所経口的に投与することができる。組成物は、ヒト又は愛玩動物、特にネコ若しくはイヌに投与することができる。ヒトは、１ヶ月〜６歳の低年齢の小児（young child）、６歳〜１８歳の年長の小児（older child）、又は大人であり得る。よって、栄養組成物は、乳幼児（infant）用栄養補給組成物、フォローアップフォーミュラ、グローイングアップミルク、乳幼児用シリアル、又は乳児（baby）用栄養組成物からなる群から選択することができる。組成物はまた、栄養組成物、ペット用栄養組成物、経口栄養補助食品又は医薬品であり得る。特に、栄養組成物は、飲料製品、ヨーグルト製品、発酵乳、フルーツジュース、又はシリアルバーからなる群から選択することができる。栄養組成物は、経口栄養補給のためのヘルスケア栄養組成物、経腸栄養補給のための栄養製品、又は非経口栄養補給製品などの特定医療用食品であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実験プロトコール
【図２】食道内の好酸球数。食道を採取し、組織学的検査を行った。ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色したスライド上で好酸球を同定し、最高倍率での１視野（ｈｐｆ）あたりで計数した。食道全体における１ｈｐｆ視野中に認められた好酸球の最大数を示す。食道上皮中に存在する好酸球の最大数を表す。以下の化合物を使用した：６％カカオ抽出物、３％リンゴ抽出物、１％エピカテキン（パーセンテージはポリフェノールの量を示す）。
【定義】
【００１７】
「好酸球性食道炎」は、食道の炎症状態である。症状として、機能性腹痛、嘔吐、発育困難、嚥下困難、食物嵌入、及び胸やけが挙げられる。好酸球性食道炎は、食道の上皮において好酸球による侵入が認められることによって特徴付けられる。好酸球の侵入は、基底層が厚くなることを伴うことがある。ＩＣＤ−９（国際疾病分類第９版）では、これは５３０．１３として指定されている。食道の粘膜生検材料中に「最高倍率での１視野」（下記に定義されている）あたり１５個を超える好酸球が認められる場合、好酸球性食道炎という疾患と診断されると考えられ得る。
【００１８】
「植物フェノール」は、天然の有機化合物の１種である。これらは１つ又はそれ以上のフェノール基を含む。本明細書では、植物中に存在するフェノール、及び植物中に天然に存在するフェノールと同一の、人工的に合成されたフェノールだけを考慮する。
【００１９】
「フェノール基」は、ヒドロキシル基に結合したフェニル基を含む基である。フェノール基の環炭素に付いている水素は、更なる基（例えばヒドロキシル基、アルカン基、アルケン基、カルボキシルとして形成された環Ｃなど）で置換することができる。特に好ましい置換は、更なるヒドロキシル基である。
【００２０】
「植物ポリフェノール」は本発明の意味において、２個を超えるフェノール基を含むフェノールである。
【００２１】
「プロシアニジン」はポリフェノールの一形態である。ポリフェノールは、それぞれが少なくとも１つのヒドロキシル基を含む、２個以上の芳香環からなる。フラボノイドは、Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６骨格構造を有するポリフェノールのサブクラスである。フラボノイドの１つの群であるプロシアニジンは、フラバン−３−オール単量体及び通常４→６又は４→８連結によって結合しているそれらのそれぞれのオリゴマーで構成されている。プロシアニジンの多量体形態もまた、天然に存在する。本発明の意味におけるプロシアニジンの定義について、本発明者らは、Ｈａｍｍｅｒｓｔｏｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．；Ｌａｚａｒｕｓ，Ｓｈｅｒｙｌ  Ａ．；Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｈａｒｏｌｄ  Ｈ．（Ａｕｇｕｓｔ  ２０００；「Ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｍｅ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｃｏｎｓｕｍｅｄ  ｆｏｏｄｓ」．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３０（８Ｓ  Ｓｕｐｐｌ）：２０８６Ｓ−９２Ｓ．ＰＭＩＤ  １０９１７９２７）、特に序論を参照する。
【００２２】
「最高倍率での１視野（ＨＰＦ）」は、本発明に関連して使用される場合、使用される顕微鏡の対物レンズの最大拡大倍率での可視領域を指す。これは、４００倍の倍率レベルに相当し得る。
【００２３】
「局所経口的（topic-oral）」は、本発明において使用される場合、食道粘膜が組成物を直接吸着するように、組成物を食道粘膜に局所的に適用する投与形態である。この投与形態は、食道より後に存在する消化管により組成物が吸着されるのを避けるためのものである。局所経口的投与の典型的な形態は、口腔を介して噴霧され、その後食道に嚥下されるスプレーの形態の投与である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
節の見出しは、主題を明確にするためのものであり、主題を限定すると解釈されるべきではない。値の範囲が開示されている場合、各個別の値、特に各整数は、その範囲に含まれるとみなされる。別段の記載がない場合、％で表す値は、重量／重量（ｗ／ｗ）の値に関する。驚くべきことに、ある特定のカカオポリフェノールが、好酸球の量を減少させるために有用であることが発見された。この発見は、好酸球性食道炎のためのマウスモデルにおいてなされた。そのため、植物フェノールを、ある特定の組織における好酸球数の増加によって特徴付けられる疾患である好酸球性食道炎の治療又は予防において使用することができると結論づけることができる。
【００２５】
組成物
本発明の組成物は、いくつかの成分、特にポリフェノールを含み得る。好ましい成分は、少なくとも１種のプロシアニジンである。プロシアニジンは、カカオ抽出物又は濃縮物中に含まれ得る。特に、本発明の組成物は、カカオ抽出物又は濃縮物を含み得、これはまた少なくともプロシアニジンを含むポリフェノールを含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンを含むポリフェノール及び別のポリフェノールを含む。更なる好ましい実施形態において、ポリフェノールは、カカオ抽出物又は濃縮物において見いだされ得る抽出物又は濃縮物中の濃度又は／及び比で存在する。
【００２６】
植物ポリフェノール
組成物は、少なくとも１種の植物ポリフェノールを含む。植物ポリフェノールは、少なくとも２、３、４、５、又は６個のフェノール基を含む。特に好ましいのは、２個のフェノール基を含む植物フェノールである。植物フェノールは、優先的には、水素、炭素及び酸素だけからなる。植物フェノールは、優先的には、少なくとも１つのシクロヘキサン基、フェノール基、Ｈ−基、ＯＨ−基、Ｃ＝基、ＣＯ２Ｈ−基、エチル基、−Ｏ−基からなる群から選択される基を含むか、又はそれらからなる。
【００２７】
組成物は、少なくとも１種の、少なくとも２種の、少なくとも３種の、又は少なくとも４種の異なる植物ポリフェノールを含み得る。植物ポリフェノールの組合せは、好酸球性食道炎に対して相乗効果を示すであろうことが予期され得る。フェノールは、天然の植物源に存在するフェノールである。天然供給源は、カカオ又はブドウであり得る。フェノールは、水、又はエタノール若しくはエーテルのような有機溶媒を用いた抽出などの任意の既知の抽出技術によって、それらの天然供給源から抽出することができる。
【００２８】
組成物は「プロシアニジン」を含む。特に、組成物は、プロシアニジンＢ１（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ’’−４，８’’−ビ−（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン））、プロシアニジンＢ２（４，８’’−ビ−［（＋）−エピカテキン］、ｃｉｓ，ｃｉｓ’’−４，８’’−ビ（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン））、プロシアニジンＢ１でもＢ２でもない別のプロシアニジンを含み得る。特に、組成物は、これらのプロシアニジンの多量体を含み得る。特に好ましいのは、２〜２０量体、５〜１５量体、又は７〜１０量体である。
【００２９】
組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンＢ１、又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体を含み得る。
【００３０】
組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンＢ２、又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体を含み得る。
【００３１】
組成物は、プロシアニジンＢ１でもＢ２  Ｂ１でもない少なくとも１種のプロシアニジン又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体を含み得る。
【００３２】
組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンＢ１、並びに少なくともプロシアニジンＢ２、又は／並びにプロシアニジンＢ１及びプロシアニジンＢ２の１種、若しくはそれ以上の多量体を含み得る。
【００３３】
組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンＢ１、又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体、並びにプロシアニジンＢ１でもＢ２  Ｂ１でもない少なくとも１種のプロシアニジン又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体を含み得る。
【００３４】
組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンＢ２、又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体、並びにプロシアニジンＢ１でもＢ２  Ｂ１でもない少なくとも１種のプロシアニジン又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体を含み得る。
【００３５】
組成物は、少なくとも１種のプロシアニジンＢ１又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体；並びに少なくとも１種のプロシアニジンＢ２又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体；並びにプロシアニジンＢ１でもＢ２  Ｂ１でもない少なくとも１種のプロシアニジン又は／及び１種若しくはそれ以上のその多量体を含み得る。
【００３６】
組成物中にプロシアニジンではない更なるポリフェノールを含めることもまた想到される。
【００３７】
特定の実施形態において、エピカテキンは組成物から除外される。これらの植物フェノールの混合物もまた想到される。特に、混合物は、上記ポリフェノールの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２種を含み得る。組成物は、組成物中の上記フェノールの任意の順列（permutation）を含み得る。
【００３８】
好ましい実施形態において、好酸球性食道炎の治療又は予防において使用するためのプロシアニジンを含むポリフェノールを含む組成物は、カカオ及びカカオポリフェノール抽出物から得られる。
【００３９】
抽出物、又は濃縮物中のポリフェノールの総量は、２０重量％〜６０重量％、３０重量％〜５５重量％、又は４０重量％〜５０重量％であり得る。
【００４０】
抽出物、又は濃縮物は、０．０１重量％〜５重量％、又は０．１重量％〜０．５重量％、又は０．５重量％〜０．１５重量％のプロシアニジンＢ１、又は該プロシアニジンの多量体を含み得る。
【００４１】
好ましい実施形態において、抽出物、又は濃縮物は、１重量％〜．０重量％、又は２重量％〜７重量％、又は３重量％〜５重量％のプロシアニジンＢ２、又は該プロシアニジンの多量体を含む。
【００４２】
好ましい実施形態において、抽出物、又は濃縮物は、０．５重量％〜１０重量％、又は１重量％〜５重量％、又は１．５重量％〜２重量％の、プロシアニジンＢ１でもＢ２でもない別のプロシアニジン、又は該プロシアニジンの多量体を含む。
【００４３】
抽出物、又は濃縮物は、好酸球性食道炎の予防又は治療において組成物中で使用するために希釈することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１重量％〜２０重量％、２重量％〜１５重量％、３重量％〜１０重量％、又は５重量％〜７重量％の量の抽出物、又は濃縮物を含んでもよい。
【００４５】
好ましい実施形態において、好酸球性食道炎の予防又は治療において使用するための組成物は、０．０１重量％〜０．５重量％、又は０．０２重量％〜０．１重量％、又は０．０４重量％〜０．０７重量％のプロシアニジンＢ１、又は該プロシアニジンの多量体を含む。
【００４６】
好ましい実施形態において、組成物は、０．０１重量％〜１．０重量％、又は０．１重量％〜０．９重量％、又は０．２重量％〜０．３重量％のプロシアニジンＢ２、又は該プロシアニジンの多量体を含む。
【００４７】
好ましい実施形態において、組成物は、０．５重量％〜１０重量％、又は１重量％〜５重量％、又は１．５重量％〜２重量％の、プロシアニジンＢ１でもＢ２でもない別のプロシアニジン、又は該プロシアニジンの多量体を含む。
【００４８】
特に好ましいのは、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、又はプロシアニジンＢ１でもＢ２でもない別のプロシアニジンの２〜２０量体、５〜１５量体、又は７〜１０量体である。
【００４９】
製剤
上記の組成物は、液体又は固体形態で製剤化することができる。液体形態は、噴霧に好適な形態に、すなわちスプレーの形態に製剤化することができる。これは、組成物を収容するコンパートメントをスプレーノズルに接続することによって達成することができる。液体は、スプレーノズルを通って移送されるときに霧化され、得られた液滴は表面上に均等に分布することができる。スプレーノズルを通して液体を移送するための様々な方法が当業者に公知である。例えば、組成物を収容する容器は、周囲の大気圧と比較して加圧下にあってもよい。あるいは、ポンプ機構によりノズルを通してスプレーを移送してもよい。スプレーの使用により、例えば、口腔を介して食道内に組成物を噴霧し、それにより組成物を食道粘膜に直接接触させることが可能になる。その後、組成物は粘膜に吸収され、次いで体内の全身への分布を達成することができる。
【００５０】
組成物は、本開示を読めば当業者が特定することができる少なくとも１種の更なる活性作用物質、担体、ビヒクル、賦形剤、又は補助剤を更に含むことができる。
【００５１】
組成物は、経口栄養補助食品、栄養組成物、又は医薬品の形態であり得る。栄養組成物、経口栄養補助食品、又は医薬品は、本発明の組成物又はキットを含むことができる。
【００５２】
栄養組成物
本明細書において使用する場合、「栄養組成物」という用語は、完全栄養組成物、部分的又は不完全栄養組成物、及び疾患又は状態に特化した栄養組成物を含むがこれらに限定されない。完全栄養組成物（すなわち、必須の主要栄養素及び微量栄養素をすべて含有するもの）は、患者のための唯一の栄養供給源として使用することができる。患者は、その栄養所要量の１００％をそのような完全栄養組成物から得ることができる。部分的又は不完全栄養組成物は、必須の主要及び微量栄養素をすべて含有するわけではなく、患者のための唯一の栄養供給源として使用することはできない。部分的又は不完全栄養組成物は、栄養補助食品として使用することができる。経口栄養補助組成物は、特許請求されている組成物の必須の活性成分（植物フェノール）を主に又はそれだけを含有し、患者の通常の栄養食に加えて摂取され得る。
【００５３】
疾患又は状態に特化した栄養組成物は、栄養素又は医薬品を送達する組成物であり、完全又は部分的栄養組成物であり得る。
【００５４】
栄養組成物は、以下の栄養素及び微量栄養素：タンパク質源、脂質源、炭水化物源、ビタミン及びミネラルを更に含んでもよい。組成物はまた、抗酸化物質、安定剤（固体形態で提供される場合）、又は乳化剤（液体形態で提供される場合）を含有してもよい。好ましい実施形態において、組成物は、アミノ酸ベースのフォーミュラであり、これは、アミノ酸源が遊離アミノ酸だけであるということを意味する。
【００５５】
よって、別の実施形態において、栄養組成物は、１種又はそれ以上のアミノ酸を更に含む。アミノ酸の非限定的な例として、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシセリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ＨＩＣＡ（α−ヒドロキシイソカプロン酸）、ＨＩＶＡ（α−ヒドロキシイソ吉草酸）、ＨＩＭＶＡ（α−ヒドロキシメチル吉草酸）又はそれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、アミノ酸の非限定的な例として、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリシン及びヒドロキシセリン並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００５６】
更なる実施形態において、栄養組成物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、塩化物、鉄、亜鉛、銅、マンガン、フッ化物、クロム、モリブデン、セレン、ヨウ素又はそれらの任意の組合せなどのミネラルを含んでもよい。
【００５７】
更なる実施形態において、栄養組成物は、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、パントテン酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、葉酸、ビオチン及びコリン又はそれらの任意の組合せなどの更なるビタミンを含む。
【００５８】
一実施形態において、栄養組成物は、乳幼児用栄養補給組成物、フォローアップフォーミュラ、グローイングアップミルク、乳幼児用シリアル、又は乳児用栄養組成物からなる群から選択される。これらの製品は、乳児及び低年齢の小児における好酸球性食道炎の症状を予防又は軽減するという問題に対処しそれを解決するために特によく適している。しかしながら、飲料及び粉末（小袋入り）などの他の製品もまた、以下に記載している通り、年長の小児及び大人向けに選択することができる。
【００５９】
更なる実施形態において、栄養組成物は、飲料製品、アミノ酸ベースの飲料、ヨーグルト製品、発酵乳、フルーツジュース、小袋入りの乾燥粉末又はシリアルバーからなる群から選択される。これらの栄養組成物は、植物フェノールを年長の小児及び大人のヒトに投与するためによく適している。栄養組成物は、植物フェノールを十分に強化することができ、健康を保持増進するための（health oriented）機能性栄養組成物を消費者に提供するための確かなイメージを有する。
【００６０】
好酸球性食道炎の症状を軽減するための製品は、病院、診療所、高齢者向けホームなどの臨床環境において特に必要である場合がある。そのため、なお更なる実施形態において、栄養組成物は、経口栄養補給のためのヘルスケア栄養組成物、及び／又は経腸若しくは非経口栄養補給のための栄養製品などの特定医療用食品である。後者の場合、非経口栄養補給に好適な成分だけを含むはずである。非経口栄養補給に好適な成分は、当業者に公知である。特に、非経口栄養補給組成物は、純粋な又は実質的に純粋な形態の植物フェノールを含有する（すなわち、通常は、植物フェノールだけを強化した植物抽出物の形態では提供されない）が、組成物はまた、非経口栄養に好適であることが知られている別の成分も含むことができる。本発明の更なる利点は、植物フェノールを、比較的高い局所濃度かつ少量の医療用栄養組成物において提供することができ、したがってそのような必要がある患者に効果的に投与できることである。
【００６１】
キット
上記の組成物はまた、キットとして提供されてもよい。それらのキットにおいて、上記組成物の成分のすべて又は一部は、別々の（すなわち混合されていない）形態で提供される。本発明のキットは、一方では植物フェノールを、他方ではすべての残りの成分を、別々の形態で含むことができる。本発明のキットは、別々の形態で提供される少なくとも２種又は３種の植物フェノールを含むことができる。代替の実施形態において、キットは、上記組成物の成分のそれぞれを別々の形態で含むことができる。
【００６２】
治療的使用及び方法
本発明の組成物又はキットは、好酸球性食道炎の治療若しくは予防、又は特に上皮における、特に食道の上皮における好酸球数の減少において使用することができる。本発明の組成物又はキットはまた、好酸球性食道炎の治療若しくは予防、又は特に上皮における、特に食道の上皮における好酸球数の減少のための方法においても使用することができる。
【００６３】
好酸球数の減少は、好酸球性食道炎に罹患しているヒトにおいて、食道の粘膜生検材料中で顕微鏡の最高倍率での１視野中に認められる好酸球が、１０〜２０、特に１５の値未満に減少することと定義される。よって、本発明の意味において、減少は、動物モデルにおいて陽性対照と比較して有意に減少することである。本発明の意味において、減少は、ヒト食道の粘膜生検材料中で顕微鏡の最高倍率での１視野における１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１未満の値まで又は０までの減少であり得る。あるいは、減少は、本発明の組成物を使用した予防処置が取られない場合に、好酸球性食道炎に罹患している対象が有するか、又は有すると予想される好酸球数を参照することによって定義することができる。よって、減少は、好酸球性食道炎に罹患している動物、又はヒトの食道の粘膜生検材料中で顕微鏡の最高倍率での１視野中に認められる好酸球数を基準とした（少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の）減少のパーセンテージであってもよい。あるいは、本発明の意味において、減少は、好酸球性食道炎に罹患しているヒトの食道の粘膜生検材料中で顕微鏡の最高倍率での１視野中に認められる好酸球数を基準とした、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０の、又は２０を超える絶対数の減少であってもよい。基準値は、１０〜２０の範囲、又は１５であり得る。減少は、治療の５、１０、１５、２０、２５、３０、６０、１２０日後に観察してもよい。
【００６４】
組成物及びキットは、経口的又は局所的投与に好適な形態で提供され、次いで、それに応じて投与することができる。投与は、対象において好酸球性食道炎の症状が現れる前に、症状の出現と同時に、又は症状が現れた後に、開始することができる。投与は、１、２０、３０、６０、１２０、３６０日以上にわたって行うことができる。対象がヒトである場合、組成物が投与される対象は、４ヶ月〜６歳、６歳〜から１８歳、又は大人であり得る。
【００６５】
ある実施形態において、組成物は、動物、好ましくはネコ、又はイヌによる摂取が意図されるものである。ヒトの場合と同様に、好酸球性食道炎は動物において、特に家畜化された動物及びペットとして飼われている動物で観察され得る。有利には、本発明は、飼い主が伴侶動物に提供することができる液体を提供する。
【００６６】
組成物中の植物フェノール総量は、好ましくは３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重日の量でヒトに投与される。好ましくは、組成物は、１日あたり約２５ｍｇ〜１０ｇ、１日あたり５０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１日あたり１００ｍｇ〜５ｇ、更により好ましくは１日あたり３００ｍｇ〜１ｇを提供する。これらの好ましい用量により、一方では、期待される健康上の利益をもたらすために該当する患者に１日あたりの十分な植物フェノールを提供することができ、他方では、植物フェノールを患者に過量投与せずにすみ、起こり得る望ましくない作用又は毒性作用のリスクを予防することができる。
【００６７】
製造方法
上記組成物を製造するための方法が提供され、これは、上記植物フェノールのうちの少なくとも１種を用意する工程、例えば１種若しくはそれ以上のアミノ酸、脂肪、又は炭水化物からなる群から選択される、少なくとも１つの更なる成分を任意に添加する工程、少なくとも１種の栄養素又は微量栄養素を任意に添加する工程、担体又は／及び水を添加する工程を含む。
【００６８】
当業者は、本明細書において開示されている本発明のすべての特徴を自由に組み合わせることができることを理解するであろう。特に、本発明の異なる実施形態について記述されている特徴を組み合わせることができる。本発明の更なる利点及び特徴は、図面及び実施例から明らかである。
【実施例】
【００６９】
実施例１：好酸球数に対するポリフェノールの作用
５〜８週齢の雌のＢａｌｂ／ｃマウスを、２００μｇのアレルギー性抽出物を皮膚上に適用することによって感作させた。マウスの背部の小領域を剃毛した。アレルゲンを含む滅菌ガーゼのパッチ（１×１ｃｍ）を、バイオ密封透明包帯（bio-occlusive transparent dressing）２４６１（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ）及びＢａｎｄ−Ａｉｄを用いて皮膚に固定した。パッチは、反応が現れるまで、連続する４〜７日間の感作期間にわたって皮膚に貼り付けたままとし、又は８日目に除去した。最後の感作日（２１〜２８日目）から数日後、マウスを３０日目に麻酔下で経鼻チャレンジ（１００μｇ）に曝露し、３２日目にマウスを採取した。
【００７０】
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ抗原抽出物及びイエダニ抽出物を、Ｇｒｅｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｅｎｏｉｒ，ＮＣ）から入手し、生理食塩水で１００μｇ／μＬまで希釈した。
【００７１】
植物フェノールの作用を、カカオ抽出物（「カカオ抽出物４５％ポリフェノール」、Ｍｏｎｔｅｌｏｅｄｅｒ（Ｓｐａｉｎ）、水中希釈物）６％（ｗ／ｗ）を含むカカオ抽出物、ポリフェノールを含むリンゴ抽出物（Ｍｏｎｔｅｌｏｅｄｅｒ（Ｓｐａｉｎ）；ポリフェノールは、８０％のフロリジン及びフロレチン；並びにエピカテキンである）３％（ｗ／ｗ）、及びＭｏｎｔｅｌｏｅｄｅｒ（Ｓｐａｉｎ）製のエピカテキン１％（ｗ／ｗ）からの、食品中の植物フェノール抽出物を使用して試験した。希釈物を使用することによって、最終的な食事において０．５〜１％（ｗ／ｗ）のレベルのエピカテキンが存在するようにした。よって、エピカテキンは、観察される差異に関連する因子として除外することができる。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
食道を採取し、ヘマトキシリンエオシンで染色し、好酸球を計数した（最大値／最高倍率での１視野、図２を参照）。
【００７４】
陽性対照と比較して、食道及び食道上皮においてカカオポリフェノールが存在する場合に、食道内の好酸球の有意な減少が、観察された。これは、アレルゲンにより誘導される好酸球負荷量の減少における、カカオ由来フェノールのより広範な作用を示唆する。エピカテキンが作用を有さないという観察結果は、使用されたカカオ抽出物の残りの主要な構成成分、すなわち、１．０％のプロシアニジンＢ１、４．０％のプロシアニジンＢ２、３０％の１〜１０量体の別のプロシアニジンが、観察された利益に関与しているということを意味する。
【００７５】
実施例２：臨床試験
好酸球性食道炎に罹患している１８〜６０歳の２０〜３０人の７つのコホート（食道胃十二指腸内視鏡検査の間に得られた粘膜生検材料において最高倍率での１視野あたり１５個を超える好酸球が存在することによって示される）に、下記表において示す抽出物を更に含有するアミノ酸ベースの組成物ＶＩＶＯＮＥＸ（登録商標）ＰＥＤＩＡＴＲＩＣを投与する。
【００７６】
標準希釈では、ＶＩＶＯＮＥＸ（登録商標）ＰＥＤＩＡＴＲＩＣは、ｋｃａｌ％で、１２％のタンパク質（遊離アミノ酸）；６３％の炭水化物及び２５％の脂肪を含む０．８ｋｃａｌ／ｍｌのフォーミュラである。ＭＣＴ：ＬＣＴ比は７０：３０；ｎ６：ｎ３比は７．７：１；重量オスモル濃度（ｍＯｓｍ／ｋｇ水）は３６０；自由水は８９％；タンパク質及び２５種の重要なビタミン及びミネラルについて１００％  ＤＲＩを満たすか、又は上回る；添加グルタミン：３．０ｇ／Ｌ；添加Ｌ−アルギニン：２．０ｇ／Ｌ。
【００７７】
カカオ抽出物は、６％のポリフェノールを含有する（Ｍｏｎｔｅｌｏｅｄｅｒ（Ｓｐａｉｎ）製のカカオ抽出物４５％ポリフェノールから調製）。Ｍｏｎｔｅｌｏｅｄｅｒ製のこのカカオ抽出物は、１．０％のカテキン、９．０％のエピカテキン、１．０％のプロシアニジンＢ１、４．０％のプロシアニジンＢ２、３０％の１〜１０量体の別のプロシアニジンを含有する。リンゴ抽出物は、３％（ｗ／ｗ）のポリフェノール（Ｍｏｎｔｅｌｏａｄｅｒ（Ｓｐａｉｎ）；ポリフェノールは８０％のフロリジン及びフロレチンである）、１％のＭｏｎｔｅｌｏｅｄｅｒ（Ｓｐａｉｎ）製のエピカテキンを含んでいる。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
対象に、それぞれのポリフェノールが１日に５００ｍｇ投与されるような量で抽出物を投与する。好酸球数は、研究開始後１５日目及び３０日目で、食道胃十二指腸内視鏡検査の間に得られた粘膜生検材料の最高倍率での１視野中に視認可能な好酸球数として決定する。嚥下困難、食物嵌入、及び胸やけなどの既知の随伴症状もまた、研究において観察される。
【図１】
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【図２】
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