(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006619731.tif 000117
（式中
Ｘ1−アゾ−ル部分は、２，３−ジヒドロベンゾフラン部分の５位で結合しており；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｘ1は、ＮＲn、ＯまたはＳを含む群から独立して選択され；
Ｒnは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチルおよび−ＣＯＯ−メチルを含む群から独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；
Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＣＯＯ−Ｃ1~3−アルキルを含む群から独立して選択され；
Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールを含む群から独立して選択され；
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルキル、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、フルオロフェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエニル、−ＣＯ−ピロリル、−ＣＯ−ピペリジニル、−ＣＯ−ピペリジニル−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、モルホリニル、Ｃ1~2−アルキルピペラジニル、Ｃ1~2−アルキルチアゾリル、ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~2−アルキル）−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1~2−アルキルおよび−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）を含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよく；
Ａがベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールである場合、Ａはハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、Ａがチアゾールである場合、Ａはメチル基でさらに置換されていてもよい）で表される、化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
前記Ｘ1−アゾ−ル部分は、前記２，３−ジヒドロベンゾフラン部分の５位で結合しており、
ｎは０であり；ｍは０であり；Ｘ1はＳであり、Ｒ3はＨであり；Ｒ4はＨであり；
Ａは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−３−イルを含む群から選択される単環式または二環式の複素芳香環系であり；
ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、−ＳＯ2−Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）2、５−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、モルホリン−４−カルボニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＯ−Ｍｅ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＭｅ、−Ｓ−Ｍｅ、ピロリジン−１−カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＯＭｅ、−Ｓ−ｉＰｒ、シクロプロピルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、−Ｓ−ｎＰｒ、ＣＯＯＨ、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（４−クロロベンジル）、−Ｓ−ｉＢｕ、（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル、フェネチル、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−（４エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）、モルホリニル−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−４−イル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（ＣＨ2）−ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1~2−アルキル、３−フルオロフェニル、アセチル、−メチルチオおよびメトキシメチルを含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよく；
Ａが１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルである場合、Ａは塩素原子でさらに置換されていてもよく、Ａが１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ａはメチル基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
前記化合物は：
【表１】
0006619731.tif 000118
【表２】
0006619731.tif 000119
【表３】
0006619731.tif 000120
【表４】
0006619731.tif 000121
【表５】
0006619731.tif 000122
【表６】
0006619731.tif 000123
【表７】
0006619731.tif 000124
【表８】
0006619731.tif 000125
【表９】
0006619731.tif 000126
【表１０】
0006619731.tif 000127
【表１１】
0006619731.tif 000128
【表１２】
0006619731.tif 000129
【表１３】
0006619731.tif 000130
【表１４】
0006619731.tif 000131
を含む群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項４】
乳腺癌、食道癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、胆管癌、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌を含む群から選択される医学的状態の治療において使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩および１つ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
乳腺癌、食道癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、胆管癌、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌を含む群から選択される医学的状態の治療用の医薬組成物であって、有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
乳腺癌、食道癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、胆管癌、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌を含む群から選択される医学的状態の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
二重特異性チロシン調節キナーゼ１Ｂ（ＤＹＲＫ１Ｂ、Ｍｉｎｉｂｒａｉｎキナーゼ（ＭＩＲＫ）とも呼ばれる）は、配列および構造相同性に基づいて：動物界におけるメンバーを含まないＹＡＫ群、ＤＹＲＫ１部分群およびＤＹＲＫ２部分群の３つの部分群に分類できるセリン／トレオニンキナーゼのＤＹＲＫファミリーに属している。２つのＤＹＲＫ１部分群のメンバーであるＤＹＲＫ１ＡおよびＤＹＲＫ１Ｂはアミノ酸レベルで８５％の同一性を共有するが、発現特性および機能特性は異なる（Ａｒａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２０１１  Ｆｅｂ；２５（２）：４４９−４６２）。
【０００２】
ヒトＤＹＲＫ１Ｂ遺伝子は、６２９アミノ酸長を有する６９ｋＤａのタンパク質をコードする。選択的スプライシングおよび特異的プロモーターの関与は、特異的発現パターンを有する２つの追加の、わずかに短いＤＹＲＫ１Ｂアイソフォームを産生することができ、短い方にはキナーゼ活性が欠如する（Ｌｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００３  Ｊｕｎ  １５；３７２（Ｐｔ３）：８８１−８８８）。
【０００３】
ＤＹＲＫ１Ｂ触媒活性および機能の調節は、完全には理解されていない。ＤＹＲＫ１Ａとの広範な配列類似性を前提にすると、ＤＹＲＫ１Ｂの内因性の調節特性および触媒特性は、ＤＹＲＫ１Ａ調節に関する研究からある程度までは推測できる。ＤＹＲＫファミリーメンバーは、アルギニン指向性のセリン／トレオニンキナーゼであり、ＤＹＲＫ１Ｂはコンセンサス基質配列ＳＰＳｘｘＲ内のいずれかのセリンをリン酸化する（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００７  Ｏｃｔ  １；１０２（２）：２７４−２７９；Ｈｉｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００  Ｊａｎ  ２８；２７５（４）：２４３１−２４３８）。ＤＹＲＫ１Ｂの活性化は、保存キナーゼドメインおよび活性化ループ各々におけるＹｘＹモチーフの第２チロシンの分子内チロシン（Ｙ）自己リン酸化を含んでいる（Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｊ．２０１１  Ｊａｎ；２７８（２）：２４６−２５６；Ｈｉｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００  Ｊａｎ  ２８；２７５（４）：２４３１−２４３８；Ｎｏｌｅｎ  ａｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００４  Ｓｅｐ  １０；１５（５）：６６１−６７５）。明白に、このＹ−リン酸化依存性活性化段階はＤＹＲＫキナーゼの翻訳中にのみ発生し、結果としてセリン／トレオニンキナーゼ活性を有する活性化ＤＹＲＫタンパク質を生じさせる（Ｌｏｃｈｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００５  Ｊｕｎ  １７；１２１（６）：９２５−９３６）。これは、タンパク質−タンパク質相互作用、さらに翻訳後修飾および／または細胞内局在を含む追加の過程が細胞外シグナルへのＤＹＲＫキナーゼの応答を制御することを意味する。例えば、ＲＡＳ／ＲＡＣ／ＭＫＫ３を介してのシグナル伝達は所定の細胞状況、例えば膵臓癌細胞におけるＤＹＲＫ１Ｂ活性を刺激することができ、ＤＹＲＫ１Ａと１４−３−３タンパク質との相互作用はＤＹＲＫキナーゼ活性を大きく強化する（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ｏｃｔ  １７；２７８（４２）：４１３４７−４１３５４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ｄｅｃ  ２３；２８０（５１）：４２０９７−４２１０５；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７  Ａｕｇ  １；６７（１５）：７２４７−７２５５；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４  Ｏｃｔ  １５；３２３（２）：４９９−５０４）。
【０００４】
正常な発達中、ＤＹＲＫ１Ｂの発現は精巣および筋細胞に選択的に限定される（Ｌｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００３  Ｊｕｎ  １５；３７２（Ｐｔ３）：８８１−８８８；Ｌｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９  Ｊａｎ  １９；２５４（２）：４７４−４７９）。筋肉内では、ＤＹＲＫ１Ｂの発現は、ＤＹＲＫ１Ｂプロモーター内のＥ−ｂｏｘへの結合によってＲＨＯおよび基礎的ヘリックス−ループ−ヘリックス転写因子により調節される（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ｏｃｔ  １７；２７８（４２）：４１３４７−４１３５４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００７  Ｏｃｔ  １；１０２（２）：２７４−２７９）。阻害および過剰発現研究は、筋芽細胞転写因子、例えばＭｅｆ２の発現を強化することによる筋芽細胞分化におけるＤＹＲＫ１Ｂの前分化活性を示唆している（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ｆｅｂ  １１；２８０（６）：４８９４−４９０５）。この作用は、クラスＩＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のＤＹＲＫ１Ｂ依存性リン酸化によって媒介され、それによりＭｅｆ２を阻害性ＨＤＡＣとの複合体から解放し、Ｍｅｆ２にその前筋芽細胞機能を発揮させる（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ｆｅｂ  １１；２８０（６）：４８９４−４９０５）。筋芽細胞分化における役割に加えて、ＤＹＲＫ１Ｂはさらに細胞周期停止をＤ型サイクリンのリン酸化依存性不安定化ならびにｐ２７およびｐ２１を含む細胞周期阻害剤の安定化をさらに制御する（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４  Ｍａｙ  ２１；２７９（２１）：２２４９８−２２５０４；Ｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１１  Ｎｏｖ；１０（１１）：２１０４−２１１４；Ｍｅｒｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ｊｕｌ  ８；２８０（２７）：２５７８８−２５８０１；Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４  Ｊｕｎ  ２５；２７９（２６）：２７７９０−２７７９８）。相当に多数の基質タンパク質が既に同定されているＤＹＲＫ１Ａと同様に、ＤＹＲＫ１ＢはＦＯＸＯ１ａ転写因子のコアクチベーターとして機能することができ、それによりグルコース−６−ホスファターゼ発現を調節する（ｖｏｎ  Ｇｒｏｏｔｅ−Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００３  Ｊａｎ  １７；３００（３）：７６４−７６９）。
【０００５】
ＤＹＲＫ１Ｂ欠損性マウスは明白な発達障害を全く示さず、生後数週間にわたり生存する（Ｌｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００３  Ｊｕｎ  １５；３７２（Ｐｔ３）：８８１−８８８）。ＤＹＲＫ１Ｂ突然変異表現型の詳細については、まだ報告されていない。これとは対照的に、マウスにおけるＤＹＲＫ１Ａ欠損症は胚性致死性表現型を生じさせる（Ｆｏｔａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｓｅｐ；２２（１８）：６６３６−６６４７）。
【０００６】
癌におけるＤＹＲＫ１Ｂ
最近の数件の研究は、ＤＹＲＫ１Ｂが様々な癌成分における推定発癌因子であると見なしている。ＤＹＲＫ１Ｂは、膵臓癌および卵巣癌では頻回に増幅する染色体領域１９ｑ１３に局在する（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００７  Ｏｃｔ  １；１０２（２）：２７４−２７９；Ｋａｒｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２００６  Ａｕｇ；４５（８）：７２１−７３０；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００  Ｊｕｌ  １；６０（１３）：３６３１−３６３７）。したがって、ＤＹＲＫ１Ｂは膵臓癌および卵巣癌細胞系の画分中で強度に発現する（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００７  Ｏｃｔ  １；１０２（２）：２７４−２７９；Ｈｕ  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  １；１（８）：８０３−８１１）。特に、膵臓癌においては、ＤＹＲＫ１Ｂは、癌細胞の生存性およびクローン性増殖を促進するためのＲＡＳ−ＲＡＣ１の下流で生存エフェクターキナーゼとして機能する（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７  Ａｕｇ  １；６７（１５）：７２４７−７２５５）。さらに、数件のインビトロ試験は、ＤＹＲＫ１Ｂが結腸癌、骨肉腫および横紋筋肉腫（ＲＭＳ）において前発癌性機能を有することを示唆している。ＲＮＡ干渉および過剰発現に関する研究は、結腸癌、骨肉腫、ＲＭＳおよび膵臓癌においてＤＹＲＫ１Ｂが生存促進性の役割を果たすことを証明した（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ａｐｒ  １５；６９（８）：３３１７−３３２４；Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６  Ａｐｒ  １５；６６（８）：４１４９−４１５８；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｓａｒｃｏｍａ．２０１１；２０１１：２６０７５７，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／２６０７５７；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７  Ａｕｇ  １；６７（１５）：７２４７−７２５５；Ｍｅｒｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６  Ｍａｙ  １５；６６（１０）：５１４３−５１５０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１０  Ａｐｒ；３１（４）：５５２−５５８）。骨肉腫における生存促進活性は、少なくとも一部には、反応性酸素種（ＲＯＳ）の不活性化を促進することにおいてＤＹＲＫ１Ｂが果たす役割に帰せることができる。ＤＹＲＫ１Ｂは、スーパーオキシドジスムターゼ２および３を含むＲＯＳ解読酵素の発現を増加させることができる（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ａｐｒ  １５；６９（８）：３３１７−３３２４；Ｈｕ  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  １；１（８）：８０３−８１１）。これはさらに、所定の化学療法薬、例えば毒性ＲＯＳレベルを増加させることが公知のシスプラチンに対するＤＹＲＫ１Ｂ枯渇癌細胞の感受性増大を説明できる可能性がある（Ｈｕ  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  １；１（８）：８０３−８１１）。
【０００７】
抗癌療法におけるヘッジホッグシグナル伝達
ヘッジホッグ（ＨＨ）／ＧＬＩシグナル変換経路は、多数の発達過程の重要な調節因子である。ＨＨ／ＧＬＩシグナル伝達の無制御活性化は、脳、皮膚、消化管、前立腺、乳腺肺、筋肉および骨の癌を含む多数のヒト悪性腫瘍に共通する特徴である（Ｂｅａｃｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００４  Ｓｅｐ  ２３；４３１（７００７）：４０２；Ｂｅａｃｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００４  Ｎｏｖ  １８；４３２（７０１５）：３２４−３３１；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２００８  Ｏｃｔ；８（１０）：７４３−７５４；Ｋａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２  Ｆｅｂ  １；１２２（２）：４５５−４６３；Ｋａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００６  Ｍａｒ；４２（４）：４３７−４４５；Ｍｅｒｃｈａｎｔ  ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｉ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０  Ｊｕｎ  １５；１６（１２）：３１３０−３１４０；Ｎｇ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒａｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ｍａｙ  ２６；１１（７）：４９３−５０１；Ｒｕｉｚ  ｉ  Ａｌｔａｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００７  Ｓｅｐ；１７（９）：４３８−４４７；Ｒｕｉｚ  ｉ  Ａｌｔａｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２００２  Ｍａｙ；２（５）：３６１−３７２；Ｓｃａｌｅｓ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｓａｕｖａｇｅ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００９  Ｊｕｎ；３０（６）：３０３−３１２；Ｔｅｇｌｕｎｄ  ａｎｄ  Ｔｏｆｔｇａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１０  Ａｐｒ；１８０５（２）：１８１−２０８；Ｔｈｅｕｎｉｓｓｅｎ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｓａｕｖａｇｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ａｕｇ  １；６９（１５）：６００７−６０１０．において再調査された）。
【０００８】
ヘッジホッグシグナル伝達の精密な可逆性調節は、複雑な過程であり、無脊椎動物および脊椎動物の両方の適正な正常発達のために不可欠である（詳細な概説については、（Ｈｕａｎｇｆｕ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２００６  Ｊａｎ；１３３（１）：３−１４；Ｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００１  Ｄｅｃ  １；１５（２３）：３０５９−３０８７；Ｔｅｇｌｕｎｄ  ａｎｄ  Ｔｏｆｔｇａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１０  Ａｐｒ；１８０５（２）：１８１−２０８）を参照されたい）。
【０００９】
ＨＨリガンドの非存在下では、ＨＨシグナル伝達は、その細胞内局在がＨＨシグナル変換を調整する単一のアンテナ様細胞表面区画である一次繊毛の基部に集中している１２膜貫通領域タンパク質であるＨＨ受容体Ｐａｔｃｈｅｄ（ＰＴＣＨ）の活性により抑制される。非リガンド化ＰＴＣＨはＧタンパク質共役型受容体様タンパク質および一次繊毛内への必須経路エフェクターの転座を防止する（Ｃｏｒｂｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００５  Ｏｃｔ  １３；４３７（７０６１）：１０１８−１０２１；Ｒｏｈａｔｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００７  Ｊｕｌ  ２０；３１７（５８３６）：３７２−３７６；Ｒｏｈａｔｇｉ  ａｎｄ  Ｓｃｏｔｔ，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００７  Ｓｅｐ；９（９）：１００５−１００９）。これは潜在的ジンクフィンガー転写因子ＧＬＩ３、およびある程度はさらにＧＬＩ２のＣ末端短縮レプレッサー形（ＧＬＩR）へのタンパク質分解的切断を引き起こす。ＧＬＩRの生成は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３−β（ＧＳＫ）およびカゼインキナーゼＩ（ＣＫＩ）による先行および順次リン酸化（Ｐｒｉｃｅ  ａｎｄ  Ｋａｌｄｅｒｏｎ，Ｃｅｌｌ．２００２  Ｍａｒ  ２２；１０８（６）：８２３−８３５）ならびに機能的一次繊毛による先行および逐次リン酸化（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｒｏｈａｔｇｉ，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．２０１１  Ｊａｎ  １１；４（１５５）：ｍｒ１．；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０００  Ｆｅｂ  １８；１００（４）：４２３−４３４；Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ａｐｒ；３０（８）：１９１０−１９２２；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００９  Ｓｅｐ；１５（９）：１０５５−１０６１）を含んでいる。加工処理後、ＧＬＩRは核に転座してＨＨ標的遺伝子プロモーターに結合して標的遺伝子発現を抑制する（Ａｚａ−Ｂｌａｎｃ  ａｎｄ  Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．１９９９  Ｎｏｖ；１５（１１）：４５８−４６２；Ａｚａ−Ｂｌａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９７  Ｊｕｎ  ２７；８９（７）：１０４３−１０５３）。ＧＬＩシグナルは、さらにまたＧＬＩのプロテアソーム媒介性分解、および細胞質内のＧＬＩタンパク質を隔離してさらに一次繊毛内でのＧＬＩ加工処理にも寄与するＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｆｕｓｅｄ（ＳＵＦＵ）に結合することによってネガティブ調節される（Ｈｕｍｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１０  Ａｐｒ  １；２４（７）：６７０−６８２；Ｋｏｇｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９  Ｓｅｐ；１（５）：３１２−３１９）。
【００１０】
ＨＨ／ＧＬＩシグナル伝達の遺伝性のリガンド非依存性活性化を有するヒト癌におけるＨＨ／ＧＬＩシグナル伝達を標的とすることの治療上の妥当性は、基底細胞癌（ＢＣＣ）および髄芽細胞腫に対して近年証明されてきた。両方の悪性成分において、必須ＨＨ経路エフェクターであるＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄの阻害は、劇的な治療有益性を有していた（Ｒｕｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９  Ｓｅｐ  １７；３６１（１２）：１１７３−１１７８；Ｓｋｖａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１  Ａｕｇ；１３１（８）：１７３５−１７４４；Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９  Ｓｅｐ  １７；３６１（１２）：１１６４−１１７２）。ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄアンタゴニストがＨＨリガンド依存性癌において治療有効性を提示するかどうかは未だ証明されていない。様々な製薬会社からのＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄアンタゴニストを用いた現在進行中の臨床試験は、最終的にはヘッジホッグ関連性悪性腫瘍においてＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄを標的とすることの臨床有効性の問題を解決するであろう（Ａｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍ  Ｈｏｒｍ．２０１２；８８：２５−５４；Ｌｉｎ  ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｉ，Ｏｎｃｏ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｔｈｅｒ．２０１２；５：４７−５８；Ｎｇ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒａｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ｍａｙ  ２６；１１（７）：４９３−５０１；Ｓｃａｌｅｓ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｓａｕｖａｇｅ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００９  Ｊｕｎ；３０（６）：３０３−３１２）。転移性結腸大腸癌、卵巣癌もしくは膵臓癌を有する患者を治療するために低分子Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤を用いた臨床試験は、最新治療レジメンと併用したＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄアンタゴニストの治療有効性を証明することができなかった（Ｎｇ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒａｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ｍａｙ  ２６；１１（７）：４９３−５０１）。
【００１１】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤の治療有効性が欠如することの理由の１つは、例えば膵臓癌、黒色腫もしくはユーイング肉腫などの様々な癌成分におけるＧＬＩ転写因子のＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ非依存性活性化によって説明できる可能性がある。このＧＬＩ転写因子の非標準活性化は、ＴＧＦ−ｂ／ＳＭＡＤ、ＲＡＳ−ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＥＧＦＲシグナル伝達もしくはＥＷＳ−ＦＬＩ１発癌遺伝子を含む悪性腫瘍細胞中で高活性であることが多い様々なシグナルによって誘導することができる（（Ａｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍ  Ｈｏｒｍ．２０１２；８８：２５−５４；Ｍａｎｇｅｌｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．２０１２  Ｊａｎ  １；１７：９０−９９；Ｓｔｅｃｃａ  ａｎｄ  Ｒｕｉｚ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ａｐｒ；２（２）：８４−９５．のなかで再検討されている）。
【００１２】
ＤＹＲＫファミリーメンバーによるＨＨ／ＧＬＩシグナル伝達の調節
ＤＹＲＫファミリーメンバーとＨＨ／ＧＬＩ経路との間の第一調節相互作用は、ＤＹＲＫ１ＡおよびそれがＨＨ経路活性化の転写出力を媒介するＧＬＩジンクフィンガー転写因子の転写活性に及ぼす大きな影響についての試験からもたらされた。レポーター遺伝子に基づくアッセイを使用して、Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．は、ＤＹＲＫ１Ａが各々ＧＬＩ活性化因子の活性を増強し、ＨＨ標的遺伝子発現を刺激できることを証明している。ＤＹＲＫ１Ａは、インビトロでＧＬＩ１をリン酸化してＧＬＩ１の核レベルを増強することができる。ＧＬＩ１の直接修飾およびＤＹＲＫ１Ａ活性に応答した核局在化の強化がＨＨ標的遺伝子の発現強化の主要原因である可能性が高い（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２  Ｓｅｐ  ２０；２７７（３８）：３５１５６−３５１６１）。
【００１３】
ＤＹＲＫ１ＡはＧＬＩ活性を強化するが、クラスＩＩのＤＹＲＫファミリーメンバーであるＤＹＲＫ２はＧＬＩ活性のネガティブ調節因子として機能する。ＤＹＲＫ２は直接的にＧＬＩ２およびＧＬＩ３をリン酸化することができ、結果としてＧＬＩ２／３の不安定化およびプロテアソーム依存性分解の強化を生じさせる。ＧＬＩ２におけるＤＹＲＫ２基質リン酸化部位Ｓ３８４およびＳ１０１１の突然変異は、ＧＬＩ２を転写活性およびプロテアソーム分解のＤＹＲＫ２媒介性阻害に対して抵抗性にさせた（Ｖａｒｊｏｓａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００８  Ｍａｙ  ２；１３３（３）：５３７−５４８）。
【００１４】
ＨＨ非応答性ＲＡＳ突然変異膵臓癌細胞におけるＤＹＲＫ１Ｂ機能の分析は、それによりＤＹＲＫキナーゼがＨＨシグナル伝達の活性に影響を及ぼすことのできるまた別の調節機序を解明した。Ｌａｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ｊｕｎ；１７（６）：７１８−７２５）は、ＤＹＲＫ１Ｂが突然変異ＲＡＳにより誘発されたＨＨシグナル伝達のオートクリンからパラクリンへのシフトに関係しているという証拠を提供している。この研究は、膵臓癌細胞中の腫瘍原性ＲＡＳシグナル伝達がＨＨリガンド発現を増加させるが、同時にさらにオートクリンＨＨ経路活性化を防止することも示唆している（Ｌａｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ｊｕｎ；１７（６）：７１８−７２５）。このためＲＡＳシグナル伝達はパラクリンＨＨシグナル伝達に寄与し、ここで、腫瘍細胞はシグナル源を表し、隣接間質細胞はシグナル受信区画を表す（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００８  Ｓｅｐ  １８；４５５（７２１１）：４０６−４１０）。ＲＡＳと同様に、ＨＨ活性化マウス線維芽細胞中のＲＡＳエフェクターＤＹＲＫ１Ｂの発現はＨＨシグナル伝達を阻害し、これはＤＹＲＫ１ＢがＲＡＳの下流に作用してオートクリンＨＨシグナル伝達を防止できることを示唆した。さらにＲａｓ突然変異膵臓癌細胞中でのＲＡＳおよびＤＹＲＫ１ＢのＲＮＡｉノックダウンはどちらもＧＬＩ１  ｍＲＮＡ発現におけるＧＬＩ２依存性増加をもたらした（Ｌａｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ｊｕｎ；１７（６）：７１８−７２５）。ＤＹＲＫ１ＢによるＨＨ経路阻害の詳細な機序は不明のままである。
【００１５】
総合すると、これらの報告書は、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ１ＢはＨＨ／ＧＬＩシグナル伝達に抑制作用を有することができるが、他方ＤＹＲＫ１ＡはＧＬ１転写活性のポジティブ調節因子として機能することを証明している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の化合物はＤＹＲＫキナーゼと相互作用し、これはＤＹＲＫキナーゼの機能が重要な役割を果たす医学的状態の予防および／または療法において本発明の化合物が適合性であることを示唆している。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
１つの態様では、本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化１】
0006619731.tif 000002
の化合物、その生理学的官能性誘導体または塩を提供し、ここで、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＲA、Ｘ1およびＡならびに変量ｎ、ｍおよびｐについては本明細書において下記で詳細に説明する。
【００１８】
また別の態様では、本発明は、本明細書において下記で詳細に説明するように、本発明による化合物、その生理学的官能性誘導体、溶媒和物または塩の調製方法を提供する。
【００１９】
また別の態様では、本発明は、所定の医学的状態を治療または予防するための方法であって、本明細書において下記で詳細に説明するように、本発明による化合物、その生理学的官能性誘導体、溶媒和物または塩を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００２０】
また別の態様では、本発明は、本明細書において下記で詳細に説明するように、所定の医学的状態を治療または予防するための医薬品の製造における本発明による化合物、その生理学的官能性誘導体、溶媒和物または塩の使用を提供する。
【００２１】
また別の態様では、本発明は、本明細書において下記で詳細に説明するように、所定の医学的状態の治療または予防において使用するための本発明による化合物、その生理学的官能性誘導体、溶媒和物または塩を提供する。
【００２２】
また別の態様では、本発明は、本発明による化合物、その生理学的官能性誘導体、溶媒和物または塩および１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ｎｕヌードマウスにおける実施例５の化合物（破線）対ビヒクルコントロール（実線）の投与後のＬ３．６ｐｌ癌細胞を用いた異種移植片アッセイの結果を示す。ｘ軸は時間［日数］を表し、ｙ軸は腫瘍容積［ｍｍ3］を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の所定の実施形態を下記の項目に列挙する。
【００２５】
１．式（Ｉ）：
【化２】
0006619731.tif 000003
（式中、Ｘ1−アゾ−ル部分は、２，３−ジヒドロベンゾフラン部分の５または６位で結合し、
ｎは、０〜２の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨ（Ｒ’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’）、−ＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’）、−ＳＯ2（Ｒ’）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’）および−ＮＨＣＯＯＲ’を含む群から独立して選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨ（Ｒ’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’）、−ＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’）、−ＳＯ2（Ｒ’）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’）および−ＮＨＣＯＯＲ’を含む群から独立して選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨ（Ｒ’）、−ＮＨＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’）、−ＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｒ’）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ’）、−ＳＯ2（Ｒ’）、−ＮＨ−ＳＯ2（Ｒ’）および−ＮＨＣＯＯＲ’を含む群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’）、−ＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＯ（Ｒ’）および−ＳＯ2（Ｒ’）を含む群から独立して選択され；
Ｘ1は、ＮＲn、ＯまたはＳを含む群から独立して選択され；
Ｒnは、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｒ’）、−ＣＯ（Ｒ’）、−ＣＯＯ（Ｒ’）および−ＳＯ2（Ｒ’）を含む群から独立して選択され；
Ａは、５〜１０個の環原子であって、その内の少なくとも１個はＮ原子である５〜１０個の環原子からなる単環式または二環式の複素芳香環系であり、ここで、任意選択的に１〜３個のその他の環原子はＯ、ＳおよびＮを含む群から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり；
ＲAは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＨ−Ｒ’、−ＮＨＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＮＲ’ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯＮＲ’、−ＮＲ’−ＣＯＯＲ’、−Ｓ−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＳＯ2−Ｒ’、−ＮＨＳＯ2−Ｒ’、−ＳＯ2ＮＨ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’、−Ｒ’−ＣＯ−Ｒ’、−Ｒ’−ＮＨ−Ｒ’、−Ｒ’−ＣＯＮＨ−Ｒ’、−Ｒ’−ＮＨＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＨ−アルキル−Ｏ−Ｒ’、−ＣＯＮＨ−アルキル−Ｒ’、−ＮＨＣＯ−アルキル−Ｏ−Ｒ’、−ＮＨＣＯ−アルキル−Ｒ’、−ＣＯ−Ｒ’−アルキル−Ｒ’、−ＣＯ−Ｒ’−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｒ’およびアルキル−Ｒ’を含む群から独立して選択され；
または項目１の代替実施形態では、ＲAは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＨ−Ｒ’、−ＮＨＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＮＲ’ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯＮＲ’、−ＮＲ’−ＣＯＯＲ’、−Ｓ−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＳＯ2−Ｒ’、−ＮＨＳＯ2−Ｒ’、−ＳＯ2ＮＨ−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’、−Ｒ’−ＣＯ−Ｒ’、−Ｒ’−ＮＨ−Ｒ’、−Ｒ’−ＣＯＮＨ−Ｒ’、−Ｒ’−ＮＨＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＨ−アルキル−Ｏ−Ｒ’、−ＣＯＮＨ−アルキル−Ｒ’、−ＮＨＣＯ−アルキル−Ｏ−Ｒ’、−ＮＨＣＯ−アルキル−Ｒ’、−ＣＯ−Ｒ’−アルキル−Ｒ’、−ＣＯ−Ｒ’−アルキル、Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＲ’、ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ’、−Ｓ−アルキル−Ｒ’およびアルキル−Ｒ’を含む群から独立して選択され；
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルを含む群から独立して選択され；
ここで、上述のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルのいずれかは１個以上、特別には１〜３個、より特別には１または２個の置換基Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、Ｃ1~4−アルキルハロゲン、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＯＨおよび−ＣＮを含む群から独立して選択される）で独立して置換されていてもよい）
の化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００２６】
２．Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；および
Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される、項目１による化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００２７】
３．ｎは０でありｍは０である、項目１または２のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００２８】
４．Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される、項目１〜３のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００２９】
５．Ｒ3は、Ｈである、項目１〜４のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３０】
６．Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＣＯＯ−Ｃ1~3−アルキルを含む群から独立して選択される、項目１〜５のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３１】
７．Ｒ4は、Ｈである、項目１〜６のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３２】
８．Ａは、５または６個の環原子からなる単環式複素芳香環系、または９個の環原子からなる二環式複素芳香環系であり、環原子の内の少なくとも１個はＮ原子であり、任意選択的に１または２個のまた別の環原子はＮ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、
または項目８の代替実施形態では、Ａは、５または６個の環原子からなる単環式複素芳香環系、または９個の環原子からなる二環式複素芳香環系であり、環原子の内の少なくとも１個はＮ原子であり、任意選択的に１または２個のまた別の環原子はＮ原子であり、
または１個の別の環原子は、ＯまたはＳ原子であり、
または１個の別の環原子はＮ原子であり、および１個の環原子はＯまたはＳ原子であり、
残りの環原子は炭素原子であり；
Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲンＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−アラルキルを含む群から選択される１または２個の置換基ＲAで置換されていてもよく、
または項目８の代替実施形態では、Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（アルキル）2、ハロゲンＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−アルキル、−ヘテロシクロアルキル−ＣＯＯ−アルキル、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−アリール−ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−ＣＯＯ−アルキルおよび−Ｓ−アラルキルを含む群から選択される１または２個の置換基ＲAで置換されていてもよい、項目１〜７のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩、
【００３３】
９．Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンおよびピリジンを含む群から選択される単環式または二環式の複素芳香環系であり、
または項目９の代替実施形態では、Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリジン、チアジアゾールおよびオキサジアゾールを含む群から選択される単環式または二環式の複素芳香環系であり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）および−Ｓ−フェネチルを含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよい、
または項目９の代替実施形態では、Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルキル、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、フルオロフェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエニル、−ＣＯ−ピロリル、−ＣＯ−ピペリジニル、−ＣＯ−ピペリジニル−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、モルホリニル、Ｃ1~2−アルキルピペラジニル、Ｃ1~2−アルキルチアゾリル、ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~2−アルキル）−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1~2−アルキルおよび−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）を含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよい、
Ａがベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールである場合、Ａはハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
または項目９の代替実施形態では、Ａがベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールである場合、Ａはハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、Ａがチアゾールである場合、Ａはメチル基でさらに置換されていてもよい、項目１〜８のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３４】
１０．Ｘ1−アゾ−ル部分は、２，３−ジヒドロベンゾフラン部分の５位で結合している、項目１〜９のいずれかによる化合物。
【００３５】
１１．Ｘ1−アゾ−ル部分は、２，３−ジヒドロベンゾフラン部分の５位で結合しており；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘ1は、ＮＲn、ＯまたはＳを含む群から独立して選択され；
Ｒnは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチルおよび−ＣＯＯ−メチルを含む群から独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；
Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＣＯＯ−Ｃ1~3−アルキルを含む群から独立して選択され；
Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンおよびピリジンを含む群から独立して選択され；
または項目１１の代替実施形態では、Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリジン、チアジアゾールおよびオキサジアゾールを含む群から独立して選択され；
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）および−Ｓ−フェネチルを含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよく；
または項目１１の代替実施形態では、Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルキル、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、フルオロフェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエニル、−ＣＯ−ピロリル、−ＣＯ−ピペリジニル、−ＣＯ−ピペリジニル−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、モルホリニル、Ｃ1~2−アルキルピペラジニル、Ｃ1~2−アルキルチアゾリル、ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~2−アルキル）−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1~2−アルキル、−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）を含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよく、
Ａがベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールである場合、Ａはハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
または項目１１の代替実施形態では、Ａがベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールである場合、Ａはハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、Ａがチアゾールである場合、Ａはメチル基でさらに置換されていてもよい、項目１による化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３６】
１２．Ｘ1−アゾ−ル部分は、２，３−ジヒドロベンゾフラン部分の５位で結合しており；
ｎは０であり；ｍは０であり；Ｘ1はＳであり、Ｒ3はＨであり；Ｒ4はＨであり；
Ａは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルおよびピリジン−２−イルを含む群から選択される単環式または二環式の複素芳香環系であり；
または項目１２の代替実施形態では、Ａは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−３−イルを含む群から選択される単環式または二環式の複素芳香環系であり；
ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）2、５−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、モルホリン−４−カルボニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＯ−Ｍｅ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＭｅ、−Ｓ−Ｍｅ、ピロリジン−１−カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＯＭｅ、−Ｓ−ｉＰｒ、シクロプロピルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、−Ｓ−ｎＰｒ、ＣＯＯＨ、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（４−クロロベンジル）、−Ｓ−ｉＢｕ、（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル、フェネチルおよび−Ｓ−フェネチルを含む群から選択される置換基ＲAで置換されていてもよく；
または項目１２の代替実施形態では、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、−ＳＯ2−Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）2、５−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、モルホリン−４−カルボニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＯ−Ｍｅ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＭｅ、−Ｓ−Ｍｅ、ピロリジン−１−カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＯＭｅ、−Ｓ−ｉＰｒ、シクロプロピルカルバモイル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、−Ｓ−ｎＰｒ、ＣＯＯＨ、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（４−クロロベンジル）、−Ｓ−ｉＢｕ、（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル、フェネチル、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−（４エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）、モルホリニル−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−４−イル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（ＣＨ2）−ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、−ＣＯ−Ｃ1~2−アルキル、３−フルオロフェニル、アセチル、−メチルチオおよびメトキシメチルを含む群から選択される置換基ＲAで任意に置換されていてもよく；
Ａが１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルである場合、Ａは塩素原子でさらに置換されていてもよく、
または項目１２の代替実施形態では、Ａが１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルである場合、Ａは塩素原子でさらに置換されていてもよく、Ａが１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ａはメチル基でさらに置換されていてもよい、項目１による化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３７】
１３．上記化合物は化合物１〜４７を含む群から選択される項目１〜１２のいずれかによる化合物、または項目１３の代替実施形態では、下記の実施例の項において示すような化合物１〜８２、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３８】
１４．乳腺、食道、消化管、消化管間質腫瘍、膵臓、前立腺、胆管、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌を含む群から選択される医学的状態の治療において使用するための項目１〜１３のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩。
【００３９】
１５．項目１〜１３のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩および１つ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【００４０】
１６．乳腺、食道、消化管、消化管間質腫瘍、膵臓、前立腺、胆管、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌を含む群から選択される医学的状態の治療方法であって、有効量の項目１〜１３のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩の、それを必要とする被験者への投与を含む方法。
【００４１】
１７．乳腺、食道、消化管、消化管間質腫瘍、膵臓、前立腺、胆管、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌を含む群から選択される医学的状態の治療のための医薬品の製造における、項目１〜１３のいずれかによる化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩の使用。
【００４２】
所定の実施形態では、ｎは０〜１の整数であり、より特別にはｎは０である。
【００４３】
所定の実施形態では、ｍは０〜２、より特別には０〜１の整数であり、いっそうより特別には０である。
【００４４】
所定の実施形態では、ｐは０〜３、より特別には０〜２、いっそうより特別には０〜１の整数であり、さらにいっそうより特別には１である。
【００４５】
所定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、−Ｓ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ−Ｃ1~4アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキルおよび−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルを含む群から独立して選択される。
【００４６】
より特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｓ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ−Ｃ1~4アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキルおよび−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルを含む群から独立して選択される。
【００４７】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００４８】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~2アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００４９】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1~3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、Ｃ1~3−アルコキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~2アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００５０】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【００５１】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【００５２】
最も特別には、Ｒ1は、独立してＨである。
【００５３】
所定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、−Ｓ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ−Ｃ1~4アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキルおよび−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルを含む群から独立して選択される。
【００５４】
より特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｓ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ−Ｃ1~4アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキルおよび−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルを含む群から独立して選択される。
【００５５】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００５６】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~2アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００５７】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1~3アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、Ｃ1~3−アルコキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~2アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００５８】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００５９】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【００６０】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【００６１】
最も特別には、Ｒ2は、独立してＨである。
【００６２】
所定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、−Ｓ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ−Ｃ1~4アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキルおよび−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルを含む群から独立して選択される。
【００６３】
より特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｓ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ−Ｃ1~4アルキル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1~4アルキルおよび−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルを含む群から独立して選択される。
【００６４】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００６５】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~2アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００６６】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1~3アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、Ｃ1~3−アルコキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~2アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~2アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~2アルキルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００６７】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＨ2、−Ｎ（メチル）2、−ＮＨ−メチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチル、アセチル、−ＣＯＯ−メチルおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【００６８】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【００６９】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＨおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【００７０】
最も特別には、Ｒ3は、独立してＨである。
【００７１】
所定の実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1~4−アルキルを含む群から独立して選択される。
【００７２】
より特定の実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、フェニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1~4−アルキルを含む群から独立して選択される。
【００７３】
より特定の実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＣＯＯ−Ｃ1~3−アルキルを含む群から独立して選択される。
【００７４】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチルおよび−ＣＯＯ−メチルを含む群から独立して選択される。さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ4は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される。
【００７５】
最も特別には、Ｒ4は、独立してＨである。
【００７６】
所定の実施形態では、Ｘ1は、ＯまたはＳである。より所定の実施形態では、Ｘ1は、Ｓである。
【００７７】
所定の実施形態では、Ｒnは、Ｈ、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1~4−アルキルを含む群から独立して選択される。
【００７８】
より特定の実施形態では、Ｒnは、Ｈ、Ｃ1~4−アルキル、ベンジル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、フェニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~4−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1~4−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1~4−アルキルを含む群から独立して選択される。
【００７９】
より特定の実施形態では、Ｒnは、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＣＯＯ−Ｃ1~3−アルキルを含む群から独立して選択される。
【００８０】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒnは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−メチルおよび−ＣＯＯ−メチルを含む群から独立して選択される。さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒnは、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される。
【００８１】
最も特別には、Ｒnは、独立してＨである。
【００８２】
所定の実施形態では、Ａは、５〜９個の環原子であって、その内の少なくとも１個はＮ原子である５〜９個の環原子からなる単環式または二環式の複素芳香環系であり、ここで、任意選択的に１または２個のその他の環原子はＯ、ＳおよびＮ、特別にはＮを含む群から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。
【００８３】
より特定の実施形態では、Ａは、５または６個の環原子からなる単環式複素芳香環系、または９個の環原子からなる二環式複素芳香環系であり、ここで、環原子の内の少なくとも１個はＮ原子であり、任意選択的に１または２個のまた別の環原子はＯ、ＳおよびＮを含む群から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。
【００８４】
他のより特定の実施形態では、Ａは、フェニル環に融合していてもよい５員の単環式複素芳香環系であり、ここで、環原子の内の少なくとも１つはＮ原子であり、任意選択的に１または２個のまた別の環原子はＮ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。
【００８５】
他のより特定の実施形態では、Ａは、フェニル環に融合していてもよい５員の単環式複素芳香環系であり、ここで、環原子の内の少なくとも１つはＮ原子であり、任意選択的に１個のまた別の環原子はＮ原子である、および／または１個のまた別の環原子はＯまたはＳ原子である、および残りの環原子は炭素原子である。
【００８６】
いっそうより特定の実施形態では、Ａは、５または６個の環原子からなる単環式複素芳香環系、または９個の環原子からなる二環式複素芳香環系であり、ここで、環原子の内の少なくとも１個はＮ原子であり、任意選択的に１または２個のまた別の環原子はＮ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。
【００８７】
他のいっそうより特定の実施形態では、Ａは、５または６個の環原子からなる単環式複素芳香環系、または９個の環原子からなる二環式複素芳香環系であり、環原子の内の少なくとも１個はＮ原子であり、任意選択的に１または２個のまた別の環原子はＮ原子であり、
または１個の別の環原子は、ＯまたはＳ原子であり、
または１個の別の環原子はＮ原子であり、１個の環原子はＯまたはＳ原子であり、
残りの環原子は炭素原子である。
【００８８】
他のより特定の実施形態では、Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンおよびピリジン、いっそうより特別にはチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピラゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、トリアジン−２−イル、ピリミジン−２−イルおよびピリジン−２−イルを含む群から独立して選択される。
【００８９】
他のより特定の実施形態では、Ａは、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、チアジアゾール、オキサジアゾールおよびピリジン、いっそうより特別にはチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピラゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、トリアジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアジアゾール−２−イル、チアジアゾール−３−イル、チアジアゾール−５−イル、オキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾール−３−イル、オキサジアゾール−５−イルおよびピリジン−２−イルを含む群から独立して選択される。
【００９０】
なおいっそうより特定の実施形態では、Ａは、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾールおよびピリジニルを含む群から独立して選択される。
【００９１】
他のなおいっそうより特定の実施形態では、Ａは、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジニルを含む群から独立して選択される。
【００９２】
なおいっそうより特定の実施形態では、Ａは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルおよびピリジン−２−イルを含む群から選択される。
【００９３】
他のさらにいっそうより特定の実施形態では、Ａは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを含む群から独立して選択される。
【００９４】
なおいっそうより特定の実施形態では、Ａは、ベンズイミダゾール−２−イルおよびイミダゾール−２−イルを含む群から独立して選択される。
【００９５】
他のなおいっそうより特定の実施形態では、Ａは、ベンズイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−３−イルを含む群から独立して選択される。
【００９６】
最も特別には、Ａは、独立してベンズイミダゾール−２−イルである。
【００９７】
他の実施形態では、Ａは、ベンズイミダゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび１，３−チアゾール−２−イルを含む群から独立して選択される。
【００９８】
本明細書に記載した全ての実施形態では、Ａは、適切で化学的に実現可能な場合は、０〜４個、特別には０〜２個、より特別には０〜２個、いっそうより特別には１または２個の置換基ＲAで置換されていてもよく、ここで、ＲAは、本明細書に記載した実施形態において詳述したように独立して選択される。所定の特定の実施形態では、所定の特定の実施形態では、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロールもしくはイミダゾール基Ａは特別には４位で１個のＲA置換基と置換されていてもよく、トリアゾール基Ａは３位でＲAと置換されていてもよく、ピラジン、トリアジン、ピリミジンもしくはピリジン基Ａは５位でＲAと置換されていてもよく、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾール基Ａは５および／または６位でＲAと置換されていてもよく、いっそうより特別には５位でＲAと置換されていてもよく、およびさらに６位でハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＭｅ2およびＣＯＯＭｅを含む群から選択される、およびより特別にはハロゲン、メチル、ＣＦ3、ＣＮおよびＯＨを含む群から選択される、より特別にはフッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＣＮおよびＯＨを含む群から選択される、さらにいっそうより特別にはフッ素および塩素、最も特別には塩素を含む群から選択される基で置換されていてもよい。
【００９９】
他の所定の特定の実施形態では、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロールもしくはイミダゾール基Ａは特別には４もしくは５位で１個のＲA置換基と置換されていてもよく、トリアゾール基Ａは３位でＲAと置換されていてもよく、ピラジン、トリアジン、ピリミジンもしくはピリジン基Ａは５位でＲAと置換されていてもよく、およびベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾール基Ａは５および／または６位または１位でＲAと置換されていてもよく、およびさらに５または６位（いずれか利用可能な方）でハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＭｅ2およびＣＯＯＭｅを含む群から選択される、およびより特別にはハロゲン、メチル、ＣＦ3、ＣＮおよびＯＨを含む群から選択される、いっそうより特別にはフッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、ＣＮおよびＯＨを含む群から選択される、さらにいっそうより特別にはフッ素および塩素、最も特別には塩素を含む群から選択される基で置換されていてもよい。完全性のために、チアジアゾールおよびオキサジアゾール基は、結合のために利用可能な炭素環原子で置換されていてもよいと言及されている。
【０１００】
他のより特定の実施形態では、Ａは、式（Ｉａ）：
【化３】
0006619731.tif 000004
（式中、
Ｘ2は、１または２個のＲAにより置換されていてもよいＮおよびエテニレンを含む群から選択される基であり；Ｘ3は、ＲAにより置換されていてもよいＣおよびＮを含む群から選択される原子であり；Ｒ5は、ＲAについて本明細書に規定した基から選択される置換基である、またはＲ5は、Ｘ3とともに、１つ以上のＲAにより置換されていてもよい単環式の５または６員のアリールもしくはヘテロアリール環、特別にはベンゼン環を形成する）
の基である。
【０１０１】
他のより特定の実施形態では、Ａは、式（Ｉａ）：
【化４】
0006619731.tif 000005
（式中、
Ｘ2は、１または２個のＲAにより置換されていてよいＮ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＲAおよびエテニレンを含む群から選択される、特別にはＮ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＲAを含む群から選択され；Ｘ3は、Ｎ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＲAを含む群から選択され；Ｘ6は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＲ5（式中、Ｒ5はＲAについて本明細書で規定した群から選択される置換基である、またはＲ5はＸ3とともに１つ以上のＲAで、特に結果として生じるベンザゾール誘導体の５または６位で単環式の５または６員アリールもしくはヘテロアリール環、特別にはベンゼン環を形成する）を含む群から選択され、ここで、特に上記基ＡはＯおよびＳから選択される１個以下の原子および総計３個以下のヘテロ原子を含む）
の芳香族基である。
【０１０２】
さらに他のより特定の実施形態では、Ａは、式（Ｉｂ）：
【化５】
0006619731.tif 000006
（式中、
Ｘ4は、ＣＨおよびＮＨを含む群から選択され；Ｘ4は、ＣＨおよび単一結合を含む群から選択され；Ｘ3は、ＲAにより置換されていてもよいＣおよびＮを含む群から選択される原子であり；Ｒ5は、ＲAについて本明細書に規定した基から選択される置換基である、またはＲ5は、Ｘ3とともに、１つ以上のＲAにより置換されていてもよい単環式の５または６員のアリールもしくはヘテロアリール環、特別にはベンゼン環を形成する）
の基である。
【０１０３】
さらに他のより特定の実施形態では、Ａは、式（Ｉａ）：
【化６】
0006619731.tif 000007
（式中、
Ｘ4は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＲAを含む群から選択され；Ｘ5は、ＣＨおよび単一結合、特別には単一結合を含む群から選択され；Ｘ3は、Ｎ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＲAを含む群から選択され；Ｘ6は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＲ5（式中、Ｒ5は、ＲAについて本明細書で規定した群から選択される置換基である、またはＲ5は、Ｘ3とともに１つ以上のＲAにより、特に結果として生じるベンザゾール誘導体の５または６位で単環式の５または６員アリールもしくはヘテロアリール環、特にベンゼン環を形成する）を含む群から選択され、ここで、特に上記基ＡはＯおよびＳから選択される１個以下の原子および総計３個以下のヘテロ原子を含む）
の芳香族基である。
【０１０４】
説明のために、Ｒ5が、Ｘ3とともに１つ以上のＲAにより、特別には結果として生じるベンザゾール誘導体の５または６位で置換されていてもよい単環式の５または６員アリールもしくはヘテロアリール環、特別にはベンゼン環を形成する場合は、結果として生じるベンザゾール誘導体の上記の５または６位は下記の構造に示したとおりである。
【化７】
0006619731.tif 000008
【０１０５】
所定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲンＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ−（アルキル）、−ＮＨＣＯ−アルキル−アルコキシ、−ＮＨＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル−アルコキシカルボニル、−ＣＯ−アリール、−Ｓ−アルキル−ＣＯＯ−アルキル、ハロフェニル、ＮＨ2、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）、−ＣＯ−アルキルおよび−アルキル−Ｏ−アルキルを含む群から独立して選択される。
【０１０６】
所定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲンＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ−（アルキル）、−ＮＨＣＯ−アルキル−アルコキシ、−ＮＨＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−アラルキルを含む群から独立して選択される。
【０１０７】
別の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲンＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−アラルキルを含む群から独立して選択される。
【０１０８】
より特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル−アルコキシカルボニル、−ＣＯ−アリール、−Ｓ−アルキル−ＣＯＯ−アルキル、ハロフェニル、ＮＨ2、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）、−ＣＯ−アルキルおよび−アルキル−Ｏ−アルキルを含む群から独立して選択される。
【０１０９】
より特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲンＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、アリール、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（アルキル）、−ＣＯＮＨ−アルキル−アルコキシ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−アラルキルを含む群から独立して選択される。
【０１１０】
いっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~3−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~3−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~3−アルキル）−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1~3−アルキル）−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）、Ｃ5~6−ヘテロアリール、−Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1~4−アルコキシカルボニル）、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、ハロフェニル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−（Ｃ1~4−アルキル）および−（Ｃ1~4−アルキル）−Ｏ−（Ｃ1~4−アルキル）を含む群から独立して選択される。
【０１１１】
いっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲンＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~3−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~3−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~3−アルキル）−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1~3−アルキル）−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）および−Ｓ−フェネチルを含む群から独立して選択される。
【０１１２】
なおいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−、４−（Ｃ1~2−アルコキシカルボニル）−ピペリジン−１−イル、Ｃ1~2−アルキル、Ｃ1~2−アルコキシカルボニル、モルホリン−４−イル、４−ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~2−アルキル）−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、Ｂｒ、３−フルオロフェニル、ＮＨ2、−ＣＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~2−アルキル）および−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ−（Ｃ1~2−アルキル）を含む群から独立して選択される。
【０１１３】
さらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1~2−アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、ベンジル、フェネチル、フェニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル）−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフリル）、−ＣＯ−ピペラジニル−（Ｃ1~2−アルキル）−テトラヒドロフラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−（メチル−ピペラジニル）−、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキル）、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（クロロフェニルメチル）および−Ｓ−フェネチルを含む群から独立して選択される。
【０１１４】
さらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＯＭｅ、ＣＦ3、−ＣＯ−ＮＭｅ2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、３−メトキシフェニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＭｅ、ＯＨ、−ＣＯＮＨ−Ｍｅ、−ＳＭｅ、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−Ｓ−ｉＰｒ、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−、−Ｓ−ｎＰｒ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（４−クロロフェニルメチル）、−Ｓ−ｉＢｕ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、フェネチル、−Ｓ−フェネチル、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、メチル、エトキシカルボニル、モルホリン−４−イル、４−ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｅｔ、Ｂｒ、３−フルオロフェニル、ＮＨ2、アセチル、−Ｓ−Ｍｅおよび−ＣＨ2−ＯＭｅを含む群から独立して選択される。
【０１１５】
さらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＯＭｅ、ＣＦ3、−ＣＯ−ＮＭｅ2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、３−メトキシフェニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＯＭｅ、ＯＨ、−ＣＯＮＨ−Ｍｅ、−ＳＭｅ、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−Ｓ−ｉＰｒ、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−、−Ｓ−ｎＰｒ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（４−クロロフェニルメチル）、−Ｓ−ｉＢｕ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、フェネチルおよび−Ｓ−フェネチルを含む群から独立して選択される。
【０１１６】
他の特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）、ハロゲン、Ｃ1~4−ハロアルキル、３−（Ｃ1~4−アルコキシ）−アリール、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1~4−アルキル）、Ｃ5~6−ヘテロアリールおよび−ＣＯ−（Ｃ1~4−アルキル）−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1~4−アルコキシカルボニル）、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−アルコキシカルボニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキレン）−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）およびＣ1~4−アルコキシを含む群から独立して選択される。
【０１１７】
他の特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）、ハロゲン、Ｃ1~4−ハロアルキル、３−（Ｃ1~4−アルコキシ）−アリール、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1~4−アルキル）、Ｃ5~6−ヘテロアリールおよび−ＣＯ−（Ｃ1~4−アルキル）−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）を含む群から独立して選択される。
【０１１８】
他のより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、ハロゲン、Ｃ1~4−ハロアルキル、３−（Ｃ1~4−アルコキシ）−フェニル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、４−（Ｃ1~4−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−ピリジル、２−フラニル、−ＣＯ−（４−［Ｃ1~4−アルキル］−ピペラジン−１−イル）、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−、４−Ｃ1~4−アルコキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−アルコキシカルボニル、モルホリン−４−イル、４−ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~4−アルキレン）−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）およびＣ1~4−アルコキシを含む群から独立して選択される。
【０１１９】
他のより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、ハロゲン、Ｃ1~4−ハロアルキル、３−（Ｃ1~4−アルコキシ）−フェニル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、４−（Ｃ1~4−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−ピリジル、２−フラニルおよび−ＣＯ−（４−［Ｃ1~4−アルキル］−ピペラジン−１−イル）を含む群から独立して選択される。
【０１２０】
他のいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、ハロゲン、Ｃ1~2−ハロアルキル、３−（Ｃ1~2−アルコキシ）−フェニル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、４−（Ｃ1~4−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−ピリジル、２−フラニル、−ＣＯ−（４−［Ｃ1~4−アルキル］−ピペラジン−１−イル）、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−、４−Ｃ1~2−アルコキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、Ｃ1~2−アルキル、Ｃ1~2−アルコキシカルボニル、モルホリン−４−イル、４−ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−（Ｃ1~2−アルキレン）−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）およびＣ1~2−アルコキシを含む群から独立して選択される。
【０１２１】
他のいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、ハロゲン、Ｃ1~2−ハロアルキル、３−（Ｃ1~2−アルコキシ）−フェニル、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ3~5−シクロアルキル）、４−（Ｃ1~4−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−ピリジル、２−フラニルおよび−ＣＯ−（４−［Ｃ1~4−アルキル］−ピペラジン−１−イル）を含む群から独立して選択される。
【０１２２】
他のさらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯ−ＮＭｅ2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｈ、３−メトキシフェニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ−Ｍｅ、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ピリジル、２−フラニル、−ＣＯ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、メチル、エトキシカルボニル、モルホリン−４−イル、４−ピリジル、−ＣＯ−フェニル、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｅｔおよびメトキシを含む群から独立して選択される。
【０１２３】
他のさらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯ−ＮＭｅ2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｈ、３−メトキシフェニル、ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ−Ｍｅ、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ピリジル、２−フラニルおよび−ＣＯ−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）を含む群から独立して選択される。
【０１２４】
他の特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）、Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）、−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、Ｃ1~4−アルキルオキシカルボニル置換Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキルおよびＣ1~4−アルキルを含む群から独立して選択される。
【０１２５】
他の特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ5~6−ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）および−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−（Ｃ5~6−ヘテロアリール）を含む群から独立して選択される。
【０１２６】
他のより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、Ｈ、ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−４−Ｃ1~4−アルキルオキシカルボニル−ピペリジン−１−イルおよびＣ1~4−アルキルを含む群から独立して選択される。
【０１２７】
他のより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−Ｏ（Ｃ1~4−アルキル）および−ＣＯＮＨ−Ｃ1~4−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イルを含む群から独立して選択される。
【０１２８】
他のいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、Ｈ、ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−４−Ｃ1~2−アルキルオキシカルボニル−ピペリジン−１−イルおよびＣ1~2−アルキルを含む群から独立して選択される。
【０１２９】
他のいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1~2−アルキル）2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−（Ｃ1~2−アルキル）、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−Ｏ（Ｃ1~2−アルキル）および−ＣＯＮＨ−Ｃ1~2−アルキル−テトラヒドロフラン−２−イルを含む群から独立して選択される。
【０１３０】
他のさらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯ−ＮＭｅ2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、Ｈ、−ＣＯ−チエン−２−イル、−ＣＯ−ピロール−２−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル−４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルおよびメチルを含む群から独立して選択される。
【０１３１】
他のさらにいっそうより特定の実施形態では、ＲAは、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯ−ＮＭｅ2、−ＣＯ−ピペラジン−１，４−イル−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯ−モルホリン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＭｅおよび−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−テトラヒドロフラン−２−イルを含む群から独立して選択される。
【０１３２】
所定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ5~6−ヘテロアリール、Ｃ3~7−シクロアルキルおよびＣ4~7−ヘテロシクロアルキルを含む群から独立して選択される。
【０１３３】
所定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1~6−アルキル、Ｃ1~6−ハロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ5~6−ヘテロアリール、Ｃ3~7−シクロアルキルおよびＣ4~7−ヘテロシクロアルキルを含む群から独立して選択される。
【０１３４】
より特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~4−ハロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳを含む群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ5~6−ヘテロアリール、Ｃ3~7−シクロアルキルならびにＮ、ＯおよびＳを含む群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ4~7−ヘテロシクロアルキルを含む群から独立して選択される。
【０１３５】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1~4−アルキル、Ｃ1~3−ハロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳを含む群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ5~6−ヘテロアリール、Ｃ3~6−シクロアルキルならびにＮ、ＯおよびＳを含む群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ5~6−ヘテロシクロアルキルを含む群から独立して選択される。
【０１３６】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ3、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チフェン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、チアゾール、オキサゾール、Ｃ3~6−シクロアルキル、チオモルホリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチフェン、テトラヒドロチフェン、ジヒドロピラン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリンおよびオキサゾリジンを含む群から独立して選択される。
【０１３７】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチフェン、フェニル、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＦ3、チエニル、ピロールおよびピペリジンを含む群から独立して選択される。
【０１３８】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチフェン、フェニル、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびＣＦ3を含む群から独立して選択される。
【０１３９】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、テトラヒドロフラン、フェニル、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロプロピル、ＣＦ3、チエニル、ピロールおよびピペリジンを含む群から独立して選択される。
【０１４０】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、テトラヒドロフラン、フェニル、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロプロピルおよびＣＦ3を含む群から独立して選択される。
【０１４１】
任意の特定もしくはさもなければ別に規定したそれらの実施形態を含む上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル（例えば、アルキルについては：Ｃ1~6アルキル、イソプロピル、メチルなど）は、特別には１〜３個、より特別には１または２個の置換基Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、Ｃ1~4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1~4−ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ1~4−アルコキシ、Ｃ1~4−ハロアルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~4−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~4−アルキル）、−ＣＯＯＨおよび−ＣＮを含む群から独立して選択される）で独立して置換されていてもよい。
【０１４２】
所定の実施形態では、Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、塩素、フッ素、臭素、Ｃ1~3−ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ1~3−アルコキシ、Ｃ1~3−ハロアルコキシ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1~3−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1~3アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1~3−アルキル）、−ＣＯＯＨおよび−ＣＮを含む群から独立して選択される。
【０１４３】
より特定の実施形態では、Ｒ’’は、Ｃ1~3−アルキル、塩素、フッ素、臭素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｅｔ、−ＮＨ−ｉＰｒ、−ＮＨＣＯ−Ｍｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｍｅ、−ＣＯＮＨ−Ｅｔ、−ＣＯＮＨ−ｉＰｒ、アセチル、−ＣＯＯ−Ｍｅ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＮを含む群から独立して選択される。
【０１４４】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ’’は、メチル、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ−Ｍｅ、アセチル、−ＣＯＯ−Ｍｅ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＥｔを含む群から独立して選択される。
【０１４５】
いっそうより特定の実施形態では、Ｒ’’は、メチル、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ−Ｍｅ、アセチル、−ＣＯＯ−Ｍｅおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【０１４６】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’’は、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ−Ｍｅ、アセチル、−ＣＯＯ−Ｍｅ、−ＣＯＯＨおよびメチルを含む群から独立して選択される。
【０１４７】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’’は、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ−Ｍｅ、アセチル、−ＣＯＯ−Ｍｅおよび−ＣＯＯＨを含む群から独立して選択される。
【０１４８】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’’は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＯＯＥｔおよびメチルを含む群から独立して選択される。
【０１４９】
さらにいっそうより特定の実施形態では、Ｒ’’は、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、−ＮＨ2および−Ｎ（Ｍｅ）2を含む群から独立して選択される。
【０１５０】
特別には、置換基Ｒ’’は、それ以上置換されない。
【０１５１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、実施例の項に記載した化合物１〜４８を含む群から選択される。
【０１５２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、実施例の項に記載した化合物１〜８２を含む群から選択される。
【０１５３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７および４８〜７１を含む群から選択される。
【０１５４】
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、４、６、７、８、９、１０、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２８、３０、３４、３５、３８、３９、４０、４１、４２、４５、４６、４７および４８〜６５を含む群から選択される。
【０１５５】
いっそうより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、３、６、７、８、９、１０、１９、２２、２３、２５、３０、３５、３８、４２、４５、４７および４８〜５１を含む群から選択される。
【０１５６】
また別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４６および４７を含む群から選択される。
【０１５７】
また別のより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１９、２２、２３、２５、３５、４１、４５、４６および４７を含む群から選択される。
【０１５８】
また別のいっそうより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物３、７、８、９、１０、２２、２３および３５を含む群から選択される。
【０１５９】
また別のいっそうより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１１、４２、４５、４６、４７、５０、５４、５５および６２を含む群から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４５、４６および４７を含む群から選択される。
【０１６１】
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、６、７、８、９、１０、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２８、３０、３４、３５、３８、３９、４０、４１、４２、４５、４６および４７を含む群から選択される。
【０１６２】
いっそうより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、３、６、７、８、９、１０、１９、２２、２３、２５、３０、３５、３８、４２、４５および４７を含む群から選択される。
【０１６３】
また別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４６および４７を含む群から選択される。
【０１６４】
また別のより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１９、２２、２３、２５、３５、４１、４５、４６および４７を含む群から選択される。
【０１６５】
また別のいっそうより特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で実施例の項に記載した化合物３、７、８、９、１０、２２、２３および３５を含む群から選択される。
【０１６６】
本明細書で使用する「環原子」は、環もしくは環系の環状構造の一部である原子を表し、この定義は環もしくは環系に結合した水素原子もしくは置換基を含まない。例えば、ピリジン基は６個の環原子、すなわち１個のＮ原子および５個のＣ原子を含む。
【０１６７】
下記の定義は、本発明の状況において使用される所定の用語を詳細に規定することが意図されている。本明細書で使用する特定の用語が特別に規定されない場合、その用語は不明確であると見なすべきではない。むしろそのような用語は、本発明が向けられる分野、特に有機化学、製薬科学および医学の分野の当業者によって通常理解される意味にしたがって解釈されるべきである。
【０１６８】
本発明の状況では、および判読性の理由から、例えば「アルキル」、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」などの化学基の名称は、各々の特定の状況に依存して、「．．．エン」基と呼ばれることの多い、例えば「アルキレン」、「アリーレン」などの末端基および結合基を含むことが意図されている。さらに、本発明の状況では、接尾辞「−イル」は、多くの場合に省略され、これは上記接尾辞を含む化学名を上記接尾辞を含まない化学名から区切るためであると理解すべきではない；例えば、「フリル」、「フラニル」および「フラン」は互換的に使用できることが意図されている。
【０１６９】
本明細書で使用する用語「Ｘ1−アゾール部分」は、本発明による式（Ｉ）の一部である下記の化学成分を意味する。
【化８】
0006619731.tif 000009
【０１７０】
本明細書で使用するアルキル基は、特別にはアルカニル、アルケニル、アルキニルを意味し、ここで、アルカニルは完全飽和炭化水素鎖を意味し、アルケニルは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素鎖を意味し、アルキニルは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（１つ以上の炭素−炭素二重結合および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素鎖を含む）を意味する。本発明の状況では、アルカニル基は、他に特に規定しない限り、特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1−Ｃ6−アルカニル、より特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1−Ｃ5−アルカニル、いっそうより特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルカニルを意味し；アルケニル基は、他に特に規定しない限り、特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、より特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、いっそうより特別にはエテニルを意味し；およびアルキニル基は、他に特に規定しない限り、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基、より特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、いっそうより特別にはエチニルを意味する。所定の特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、エチニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3および−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを含む群から選択される。実施例およびそれらの特定さもなければさらに詳細に規定した実施形態として列挙した基を含む、上記に規定したアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基は、１つ以上の置換基Ｒ’’により置換されていてもよい。
【０１７１】
本明細書で使用する用語「アリール」は、特別には１つ以上のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、アリール基内の環原子の総数は６〜１４個、特別には６〜１０個、より特別には６個である。上記アリール基の中心部分への結合点は、芳香族単環式または多環式炭化水素環系上または縮合アリール基シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環上に位置していてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロインデニル、１，５−ジヒドロ−ｓ−インダセニル、１，６−ジヒドロ−ａｓ−インダセニル、１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフチルおよび１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフチル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、１，６−ジヒドロペンタレニル、１，６ａ−ジヒドロペンタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロフェナントレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル−１，１−ジオキシド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、クロマニル、インダゾリニルおよびインドリニルである。特定の実施形態では、アリール基は、フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、より特別にはフェニルである。実施例およびそれらの特定さもなければさらに詳細に規定した実施形態として列挙した基を含む、上記に規定したアリール基は、１つ以上の置換基Ｒ’’により置換されていてもよい。
【０１７２】
本明細書で使用する用語「ハロフェニル」は、特別には１個以上のハロゲン原子、特別には１個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を意味する。
【０１７３】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、特別には芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、１個以上の炭素原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から独立して選択されるヘテロ原子で置換されており、芳香族単環式または多環式炭化水素環系は１つ以上のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環に縮合させられていてよく、およびヘテロアリール基内の環原子の総数は５〜１４個、特別には５〜１０個、より特別には５または６個である。上記ヘテロアリール基の中心部分への結合点は、単環式または多環式芳香族炭化水素環系上または縮合アリール基シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環上に位置していてもよい。ヘテロアリール基の例は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、キノリン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、イソキサゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プリン−９−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、イソインドール−１−イル、イソインドール−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、プリン−２−イルである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリミジン−２−イル、もしくはピリミジン−６−イルおよびピリジン−４−イルを含む群から選択される。他の特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを含む群から選択される。
【０１７４】
実施例およびそれらの特定さもなければさらに詳細に規定した実施形態として列挙した基を含む、上記に規定したヘテロアリール基は、１つ以上の置換基Ｒ’’により置換されていてもよい。
【０１７５】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、特別には非芳香族の単環式または多環式完全飽和もしくは部分不飽和炭化水素環系を意味する。上記シクロアルキルは、特別には単環式または二環式、より特別には単環式である。上記シクロアルキルは、特別には完全飽和である。上記シクロアルキルは、特別には３〜１０個の炭素原子、より特別には３〜７個、いっそうより特別には３〜６個の炭素原子を含む。いっそうより特別には、上記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボルニル、２−ノルボルニル、７−ノルボルニル、１−アダマンチルおよび２−アダマンチルを含む群から選択され、いっそうより特別には、上記シクロアルキルはシクロヘキシルである。実施例およびそれらの特定さもなければさらに詳細に規定した実施形態として列挙した基を含む、上記に規定したシクロアルキル基は、１つ以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく、および０、１または２個、特別には０または１個、より特別には０個の炭素環原子がカルボニル基を形成するために二重結合によって１個の酸素原子に結合している。
【０１７６】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、特別には非芳香族の単環式または多環式完全飽和もしくは部分不飽和炭化水素環系を意味し、ここで、１個以上、特別には１〜３個、より特別には１または２個の炭素環原子はＮ、ＯまたはＳ〜独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。上記ヘテロシクロアルキルは、特別には単環式またはニ環式、より特別には単環式である。上記ヘテロシクロアルキルは、特別には完全飽和である。上記ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員の単環式または多環式環系、より特別には５〜７員の単環形、いっそうより特別には５または６員の単環式環系である。いっそうより特別には、上記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルを含む群から選択される。実施例およびそれらの特定さもなければさらに詳細に規定した実施形態として列挙した基を含む、上記に規定したヘテロシクロアルキル基は、本明細書で記載したように１つ以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく、および０、１または２個、特別には０または１個、より特別には０個の炭素環原子がカルボニル基を形成するために二重結合によって１個の酸素原子に結合している。
【０１７７】
本明細書で使用する用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、特別にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、より特別には臭素、塩素もしくはフッ素、いっそうより特別には塩素もしくはフッ素を独立して意味する。
【０１７８】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、炭化水素鎖上の１個以上、特別には少なくとも半分、より特別には全部の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基は、特別には−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−Ｃ（Ｒ10）2−ＣＨ3、−Ｃ（Ｒ10）2−Ｃ（Ｒ10）3、−Ｃ（Ｒ10）2−ＣＨ（Ｒ10）2、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ10）2、−ＣＨ（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3、より特別には−Ｃ（Ｒ10）3（式中、Ｒ10は、ハロゲン、特別にはＦを表す）を含む群から選択される。より特別のハロアルキル基は、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3およびＣＦ2Ｃｌである。
【０１７９】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」はＯ−アルキル基を意味し、アルキル基は上記のように規定されている。アルコキシ基は、特別にはメトキシおよびエトキシを含む群から選択される。
【０１８０】
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキル基を意味し、アルキル基は上記のように規定されている。
【０１８１】
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」はＯ−ハロアルキル基を意味し、ハロアルキル基は上記のように規定されている。ハロアルコキシ基は、特別には−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3および−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3（式中、Ｒ10、Ｒ10’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、特別にはＦを表す）を含む群から選択される。
【０１８２】
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」はＮＨ−アルキルもしくはＮ−ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記のように規定されている。
【０１８３】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」もしくは「アラルキル」は、特別には直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1−Ｃ6−アルキル、より特別にはＣ1~4−アルキル、いっそうより特別にはＣ1~2−アルキル、なおいっそうより特別にはメチルを意味し、ここで、「アルキル」は本明細書に規定したように、本明細書で規定した少なくとも１個、特別には正確に１個のアリール基で置換されている。典型的なアリールアルキル基には、スチリル、ベンジル、フェニルエチルが含まれ、特別にはアリールアルキル基は、特別にはアリール基について上記で規定したようにそのフェニル部分で置換されていてもよいスチリルもしくはベンジルである。
【０１８４】
分子安定性および／または化学原子価規則の観点から化学的に実現可能である場合、本明細書に、例えば「ヘテロアリール」および「複素環」の状況において規定された窒素ヘテロ原子はＮ−オキシドを含んでいてよい。
【０１８５】
分子安定性および／または化学原子価規則の観点から化学的に実現可能である場合、本明細書に、例えば「ヘテロアリール」および「複素環」の状況において規定された硫黄ヘテロ原子は酸化硫黄および／または二酸化硫黄を各々含んでいてよい。
【０１８６】
完全性のために、「モルホリン−４−カルボニル」は、−ＣＯ−モルホリン−４−イル基であると言及されている。
【０１８７】
本明細書で使用する用語「で置換された」または「により置換された」は、化学基もしくは化学成分の炭素原子もしくはへテロ原子に結合した１個以上の水素原子が置換基で各々交換されることを意味し；例えば置換アリールは、４−ヒドロキシフェニルを含み、ここで、フェニル基の４位にあるＨ原子はヒドロキシル基で交換される。取り替えられる上記水素原子は、炭素原子もしくはヘテロ原子に結合されてよい、および明示的に特定の式において、例えば−ＮＨ−基で表示されてよい、または明示的に証明できないが、本質的に、例えば炭化水素を記号化するために一般に使用される典型的な「鎖」表記で存在する可能性がある。当業者であれば、特に、安定性ではない、および／または当技術分野において公知の合成方法によっては入手できない化合物をもたらすそのような置換基もしくは置換パターンが排除されることは容易に理解されるであろう。
【０１８８】
他に特に規定しない限り、本発明による化合物との言及には、本明細書に記載したそれらの医薬上許容される誘導体、溶媒和物もしくは塩ならびに上記の医薬上許容される誘導体の塩もしくは溶媒和物および上記塩の溶媒和物が含まれる。
【０１８９】
本明細書で使用する用語の、本発明による化合物の「医薬上許容される誘導体」は、例えば上記化合物のプロドラッグであり、ここで、下記の基の少なくとも１つは下記に規定するように誘導体化されている：カルボン酸基は、エステルに誘導体化され、ヒドロキシル基はエステルに誘導体化され、カルボン酸はアミドに誘導体化され、アミンはアミドに誘導体化され、ヒドロキシル基はホスフェートエステルに誘導体化される。
【０１９０】
本明細書で使用する、本発明による化合物に関連して使用する用語「互変異性体」には、特別には置換ベンズイミダゾール基に関して典型的に形成される互変異性体が含まれる。１つの例示として、本発明による化合物中に存在するような典型的な置換されたベンズイミダゾール部分の２つの互変異性体形を示す。
【化９】
0006619731.tif 000010
【０１９１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）を含む、本明細書に記載した式で明示的に示さない場合でさえ、それらの全ての互変異性体形を含むと理解すべきである。本明細書を通して、化学式が、一般的またはそうではない場合も、上記の典型的な例示の左側で上記化学式を図示したように１位で置換されていない１Ｈ−ベンズイミダゾール部分を有する化合物を開示する場合は常に、ベンズイミダゾール部分が互変異性体化して上記の典型的な例示の右側に示したような構造を形成する化合物にも黙示的に関すると理解すべきである。
【０１９２】
本明細書に規定した式（Ｉ）の化合物は、適切な場合は、他に特に規定しない限り、上記化合物の全ての立体異性体を含むと理解すべきである。本明細書で使用する用語「立体異性体」は、ＩＵＰＡＣ規則によって規定されたＲもしくはＳ立体配置であってよい少なくとも１つの立体中心を有する化合物を意味しており、当業者によって一般に理解されるエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。２つ以上の立体中心を有する化合物において、個々の立体中心の各々は相互から独立してＲもしくはＳ立体配置で構成されてよいと理解すべきである。本明細書で使用する用語「立体異性体」は、さらに光学的に活性な酸もしくは塩基を備える本明細書で記載した化合物の塩に関する。
【０１９３】
本発明では、本発明による化合物の塩は、特定の実施形態では、本発明による化合物の医薬上許容される塩である。医薬上許容される塩は、通常は、例えばそれらは上記塩で治療されてよい、または各治療内で許容される副作用を発生させる、被験者にとって有害ではないために当業者によって医学的用途に適切であると理解されるような塩である。通常、上記の医薬上許容される塩は、例えば米合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、日本国厚生労働省医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）などの規制官庁によって許容されると見なされるような塩である。しかし、本発明は、原理上はさらに、例えば本発明による化合物、またはその生理学的官能性誘導体の製造における中間体として、または本発明による化合物の薬理学的に許容される塩もしくはその生理学的官能性誘導体の製造における中間体として、医薬上許容されないような本発明による化合物の塩を含んでいる。
【０１９４】
各場合において、当業者であれば、本発明による所定の化合物もしくはそれの医薬上許容される誘導体が塩を生成できるかどうか、すなわち本発明による上記化合物もしくはその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物が正電荷もしくは負電荷を有する可能性がある基、例えばアミノ基、カルボン酸基などを有するかどうかを容易に決定できる。
【０１９５】
本明細書で使用する「溶媒和物」は、本発明による１つ以上の化合物（もしくはその医薬上許容される誘導体もしくは塩）と１つ以上の溶媒分子との間で結晶状態で形成される複合体である。所定の実施形態では、そのような溶媒和物は、１：２、２：１または１：１、より特別には１：１の立体異性体複合体である。さらに、所定の実施形態では、複合体、例えば溶媒和物は、水、メタノール、エタノールもしくはプロパノール、特別には水、メタノールもしくはエタノール、より特別には水（後者は、典型的には用語「水和物」としても公知である）を含む群から選択される溶媒である。
【０１９６】
本明細書で使用する用語「室温」、「ｒｔ」もしくは「ｒ．ｔ．」は他に特に規定しない限り、約２５℃の温度に関する。
【０１９７】
本明細書で使用する用語「安定性である」は、特別には、化合物が約−８０℃〜約＋４０℃、より特別には約−８０℃〜＋２５℃の温度で光線、水分の非存在下または化学的反応性条件下で少なくとも１週間、より特別には少なくとも１カ月間、いっそうより特別には少なくとも６カ月間、さらにいっそうより特別には少なくとも１年間にわたり保管される場合に変化しない化合物、および／またはＩＵＰＡＣ標準条件下および光線、水分も非存在下または他の化学的反応性条件下で患者に治療的もしくは予防的投与のために有用であるために十分な期間、すなわち少なくとも１週間その構造的完全性を維持する化合物に関する。これに関連する「安定性である」は、上記の条件下および期間で時点０、すなわちそれが製造された時点と比較して、例えば分析的ＨＰＬＣもしくはＬＣ−ＭＳなどによって測定できる不純物の量は、２％未満、特別には１％未満、より特別には０．５％未満増加することを意味する。上述したように安定性ではない化合物は、通常は本発明によって含まれないと見なすことができる。特別には、ＩＵＰＡＣ標準条件下で１日未満の期間内に自然に分解するような化合物は安定性化合物ではないと見なされる。当業者であれば、専門分野における一般的知識に基づいて、どの化合物およびどの置換パターンが安定性化合物を生じさせるのかを容易に認識できる。
【０１９８】
本明細書で使用する用語「治療」には、疾患の完全もしくは部分治癒、疾患の予防、疾患の緩和または一定の疾患の進行の停止が含まれる。
【０１９９】
本明細書で使用する用語「医薬品」には、被験者に純粋形で投与することのできる本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物、それらの医薬上許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体ならびに被験者に投与するために適合する本発明による少なくとも１つの化合物、その薬理学的に許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体が含まれる。
【０２００】
本発明による化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体は、動物、特別には哺乳類、および特にヒトへそれ自体を治療薬として、相互の混合物として、または腸内（例えば、経口）もしくは非経口投与を可能にする、および治療有効量の本発明による少なくとも１つの化合物もしくはそれらの塩もしくは生理学的官能性誘導体の有効成分を含む特に医薬製剤もしくは組成物の形態で、慣習的アジュバント、医薬上無害性賦形剤、担体、バッファー、希釈剤および／または他の慣習的医薬上助剤に加えて投与することができる。
【０２０１】
本発明による医薬組成物、医学的使用および治療方法は、本発明による２つ以上の化合物の投与もしくは包含を含んでいてよい。
【０２０２】
本発明による化合物または医薬上許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体を含む医薬組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物ではない１つ以上のまた別の治療上活性物質を含んでいてもよい。本明細書で使用する用語「治療的活性物質」は、被験者において投与後に医学的作用を誘導できる物質を規定する。上記医学的作用は、本発明の式（Ｉ）の化合物について本明細書で記載した医学的作用を含んでいてよく、しかし本発明による化合物と共投与することのできる治療的活性物質の場合には、例えば鎮痛性、抗炎症性、制吐性などの他の医学的作用を含んでいてよい。
【０２０３】
用語「医薬上許容される」は、当業者には周知であり、通常は各成分がその成分もしくはその成分を含む組成物が投与される被験者にとって有害ではないこと、上記成分が安定性であること、および上記成分は各医薬組成物の他の成分と適合性（つまり、非反応性）であることを意味する。
【０２０４】
本発明による少なくとも１つの化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体を含む本発明による医薬品および医薬組成物には、経口、経直腸、経気管支、経鼻、局所、経口腔、舌下、経膣もしくは非経口（経皮、皮下、筋肉内、肺内、血管内、頭蓋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射もしくは注入を含む）投与、または粉末および液体エーロゾル投与を含む吸入もしくは吹送による投与のために適合する形態にある医薬品および医薬組成物または制御放出（例えば、徐放性放出、ｐＨ制御放出、遅延性放出、反復作用放出、持効性放出、徐放）系による投与のために適合する医薬品および医薬組成物が含まれる。制御放出系の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形製品、例えばフィルムもしくはマイクロカプセルもしくはコロイド状薬物担体、例えばポリマーナノ粒子、もしくは制御放出固体剤系、例えばコア錠剤もしくは多層状剤の形態にあってよい。
【０２０５】
本発明による化合物を含む医薬品もしくは医薬組成物の製造およびそれらの投与は、医療従事者には周知である方法によって実施することができる。
【０２０６】
本発明による化合物、その医薬上許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体を含む医薬組成物もしくは医薬品の調製において使用される医薬上許容される担体は、固体もしくは液体のいずれかであってよい。本発明による化合物、その薬理学的に許容される塩もしくは生理学的官能性誘導体を含む固体系医薬組成物には、散剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤もしくはカプセル封入材料としても作用してよい１つ以上の成分を含んでいてよい。
【０２０７】
散剤中では、担体は微粒状活性成分との混合物中にある微粒状固体である。錠剤中では、活性成分は適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。錠剤形成混合物は、顆粒化する、ふるいにかける、および圧縮もしくは直接圧縮できる。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「製剤」は、活性化合物とその中に活性成分が担体を伴って、もしくは伴わずに担体により取り囲まれる、そこでそれと関連しているカプセルを提供する担体としての封入材料を含む調製物を含むことが意図されている。同様に、サシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、サシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与のために適切な固体剤形として使用できる。
【０２０８】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物は、最初に溶融され、活性成分は例えば撹拌する工程によりその中に均質に分散させられる。溶融均質混合物は、次に便宜的なサイズの型の中に注入され、冷却させられ、それにより固化させられる。経膣投与のために適切な組成物は、有効成分に加えて適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤もしくはスプレー剤として提示されてよい。液体製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルジョン剤、例えば水もしくは水−プロピレングリコール液が含まれる。例えば、非経口注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として調製できる。
【０２０９】
本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射もしくは持続注入によって）のために調製することができ、アンプル、前充填シリンジ、小用量注入もしくは追加の保存料を含む複数回投与容器中の単位用量形で提示されてよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤もしくはエマルジョン剤のような形態を取ってよく、さらに懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤処方剤を含有していてよい。または、有効成分は、無菌固体の無菌性単離によって、または適切なビヒクル、例えば無菌、発熱物質非含有水を用いた使用前の再構成のための液剤からの凍結乾燥によって散剤形にあってよい。
【０２１０】
経口投与のために適切な水溶液は、活性成分を水中に溶解させる工程および例えば適切な着色剤、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤を必要に応じて加える工程によって調製できる。経口使用のために適切な水性懸濁剤は、微粒状活性成分を粘性材料、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは他の周知の懸濁化剤を含む水中に分散させることによって製造できる。
【０２１１】
さらに含まれるのは、投与の直前に経口投与用の液体形製剤に変換させることが意図されている固体形製剤である。そのような液体形には、液剤、懸濁剤およびエマルジョン剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、例えば着色剤、フレーバー剤、安定化剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてよい。
【０２１２】
本発明の特定の実施形態では、医薬品は、例えば経皮治療系（例えば、パッチ）もしくは局所用調製物（例えば、リポソーム剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、スプレー剤、液剤、フォーム剤、散剤）の形態で局所的に投与される。これは、起こり得る副作用を減少させること、および適切な場合は、必要な治療を罹患する領域に限定することが適切な場合がある。
【０２１３】
特別には、医薬品は、親油相（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ポリアルシルシロキサン（ｐｏｌｙａｌｃｙｌｓｉｌｏｘａｎｅｓ）として）、油（オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、トリグリセリド油）、乳化剤（例えばレシチン、ホスファチジルグリセロール、アルキルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセロールおよびエステル、ポロキサマーとして）、保存料（例えば塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、パラベンもしくはチオメルサール）、フレーバー剤、バッファー物質（例えば、酢酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、酒石酸、トロメタモールもしくはトロラミンの塩）、溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロパノールもしくはプロピレングリコール）もしくは可溶化剤、デポー作用を達成するための作用物質、浸透圧を修飾するための塩、パッチのための担体材料（例えば、ポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテート−コポリマー、ポリアクリレート、シリコーン）もしくは酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸塩、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステルもしくはブチルヒドロキシトルオール）を含んでいてよい。
【０２１４】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性もしくは油性基剤を用いて調製されてよい。ローション剤は、水性もしくは油性基剤を用いて調製されてよく、一般には１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤もしくは着色剤をさらに含有することになる。
【０２１５】
口内に局所投与するために適切な組成物には、フレーバリング基剤、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガント中に活性物質を含むロゼンジ剤；例えばゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【０２１６】
液剤もしくは懸濁剤は、従来型手段によって、例えばスポイト、ピペットもしくはスプレーを用いて鼻腔へ直接的に投与されてよい。組成物は、単回投与形もしくは複数回投与形で提供されてよい。スポイトもしくはピペットの複数回投与形の場合には、これは適切な規定量の液剤もしくは懸濁剤を患者が投与することによって達成されてよい。スプレーの場合は、これは例えば、計量式噴霧スプレーポンプによって達成されてよい。
【０２１７】
気道への投与は、さらにまた有効成分が例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を有する加圧パック内に提供されるエーロゾル製剤によって達成されてもよい。エーロゾルは、便宜的にも例えばレシチンなどの界面活性剤もまた含有していてよい。薬剤の用量は、定量弁の準備によって制御されてよい。
【０２１８】
または、医薬品は乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体の形態で提供されてよい。便宜的にも、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位剤形で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジで、またはそれから散剤が吸入器によって投与されてよいブリスターパックで提示されてよい。
【０２１９】
経鼻投与用組成物を含む気道へ投与するための組成物中では、化合物は一般に、例えばおよそ５ミクロン以下の微粒子径を有することになる。そのような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粉化によって入手されてよい。
【０２２０】
必要に応じて、有効成分の徐放性を生じさせるための組成物が使用されてよい。
【０２２１】
所定の実施形態における医薬製剤は、単位剤形にある。そのような形態では、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、包装製剤、例えば離散量の製剤、例えばバイアルもしくはアンプル入りの包装された錠剤、カプセル剤および散剤を含有する包装であってよい。さらに、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、サシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってよい、または包装形にある適切な数のこれらのいずれかであってよい。経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤ならびに静脈内投与および持続注入用の液剤は特定の組成物である。
【０２２２】
調製および投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）の第２１版の中に見いだすことができる。
【０２２３】
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて、または放射線療法および本明細書に開示した医学的状態を治療するために既知である、それにより好都合の追加もしくは増幅作用が認められる他の活性化合物と組み合わせて使用されてよい。
【０２２４】
医薬製剤を調製するために、医薬上不活性の無機もしくは有機賦形剤を使用できる。ピル剤、錠剤、コーティング錠剤および硬質ゼラチンカプセル剤を調製するためには、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩などを使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤のための賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然油もしくは硬化油である。液剤およびシロップ剤を製造するために適切な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液を製造するために適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール類、グリセロール、ポリオールもしくは植物油である。
【０２２５】
用量は広範囲の限度内で変動する可能性があり、個々の症例における個別の状態に合わせなければならない。上記の使用のためには、適切な用量は投与様式、治療対象の特定状態および所望の作用に依存して変動する。しかし一般に、満足できる結果は、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）、特別には１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量率で達成される。大型哺乳類、例えばヒトのために適切な用量率はおよそ約１０ｍｇ〜３ｇ／日であり、便宜的には１回、１日２〜４回の分割量、または徐放性形で投与される。
【０２２６】
本発明による化合物は、細胞増殖を調節するために使用できる。したがって、本発明による化合物を使用して治療されてよい疾患には、抗増殖性疾患、例えば良性細胞増殖もしくは悪性細胞増殖に関連する疾患が含まれる。
【０２２７】
さらに、本発明は、本明細書に規定した医学的状態を治療もしくは予防する方法であって、有効量の本発明による化合物、またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む方法に関する。
【０２２８】
さらに、本発明は、本明細書に規定した医学的状態の治療もしくは予防における本発明による化合物またはその生理学的官能性誘導体、溶媒和物もしくは塩の使用に関する。
【０２２９】
より特別には、本発明による化合物、それらの溶媒和物、塩もしくは生理学的官能性誘導体は、癌を治療するために使用できる。
【０２３０】
本発明の所定の実施形態では、上記癌は、乳腺、食道、消化管、消化管間質腫瘍、膵臓、前立腺、胆管、膀胱の癌、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞性肺癌、口腔扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、骨肉腫、神経膠芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫および肝臓癌、より特別には膵臓癌を含む群から選択される。上記癌のタイプでは、ヘッジホッグ経路および／またはＧＬＩ１発現の活性化は、Ｇタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄとは無関係であってよい。さらに参照するために、本明細書の導入部分および本明細書で言及した参考文献を参照されたい。
【０２３１】
本発明の特定の実施形態では、上記癌では、ヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化される。
【０２３２】
本発明の特定の実施形態では、上記癌の細胞中では、ヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化される。
【０２３３】
本発明のさらなる特定の実施形態では、上記癌はＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答しない。
【０２３４】
本発明のさらなる特定の実施形態では、上記癌の細胞は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答しない。
【０２３５】
本発明のさらなる特定の実施形態では、上記癌内では、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化は、Ｇタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達とは無関係である。
【０２３６】
本発明のさらなる特定の実施形態では、上記癌の細胞内では、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化は、Ｇタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達とは無関係である。
【０２３７】
本発明のさらなる特定の実施形態では、上記癌内では、Ｇタンパク質共役受容体ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄはＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤による阻害に応答性ではない。
【０２３８】
本発明のさらなる特定の実施形態では、上記癌の細胞内では、Ｇタンパク質共役受容体ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄはＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤による阻害に応答性ではない。
【０２３９】
本発明の状況では、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答性ではない上記癌もしくは上記癌の細胞には、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達とは無関係である、およびＧタンパク質共役受容体ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄはＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤による阻害に応答性ではない両方の場合が含まれる。
【０２４０】
本発明では、上記癌または上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化される患者は「ヘッジホッグ依存性患者」と短く呼ばれ、上記癌または上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路が活性化されない患者は、「ヘッジホッグ非依存性患者」と短く呼ばれる。本発明では、患者は、例えば以下：
１）上記患者からサンプルを準備する工程であって、上記サンプルが上記患者由来の癌細胞を含む工程、
２）任意選択的に上記サンプルにワークアップ工程を受けさせる工程、
３）ヘッジホッグシグナル伝達経路において役割を果たす少なくとも１つのタンパク質に特異的に結合する標識抗体を加える工程、
または
ヘッジホッグシグナル伝達経路において役割を果たす少なくとも１つのタンパク質に特異的に結合する一次抗体を加える工程、および引き続いて上記第１抗体に特異的に結合する二次抗体を加える工程であって、上記二次抗体は標識抗体である工程、
４）工程３の後に上記サンプルを洗浄する工程、
５）上記標識抗体が工程４）の後に上記サンプル中で検出可能かどうかを決定する工程、
６）工程５）において上記マーカー部分が検出可能であれば、上記患者をヘッジホッグ依存性患者であると分類する工程、および工程５）において上記マーカー部分が検出可能でない場合は、上記患者をヘッジホッグ非依存性患者であると分類する工程を含む手順によってヘッジホッグ依存性患者およびヘッジホッグ非依存性患者に層別化できる。
【０２４１】
本発明において使用される抗体は、典型的にはモノクローナル抗体である。
【０２４２】
上記標識抗体における標識は、例えば蛍光標識、染料、ＦＲＥＴ標識、放射性標識部分または酵素的活性部分から選択される標識に対して、生化学、細胞生物学、免疫化学などの分野における抗体標識として典型的に使用される任意の標識から選択できる。上記酵素的活性部分は、順に検出可能物質、例えば染料の放出を生じさせる反応を処理できる。
【０２４３】
患者をヘッジホッグ依存性患者およびヘッジホッグ非依存性患者に層別化する上記の方法では、ワークアップ工程は、例えば特定実施形態では、保存、包埋、切片作製および染色を含む群から選択される。保存は、例えばホルムアルデヒドもしくはエタノールによる凍結保存もしくは固定によって実施できる。腫瘍物質を包埋する工程は、切片作製のために腫瘍物質を調製する。染色する工程は、直接法もしくは間接法により実施できる。さらなる情報および実施例については、ＤＯＩ：１０．１３５４／ｖｐ．４２−４−４０５  Ｊ．Ａ．Ｒａｍｏｓ−Ｖａｒａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００５）４２：４０５  Ｖｅｔ  Ｐａｔｈｏｌを参照されたい。
【０２４４】
本発明の状況では、表現「上記標識抗体は検出可能である」は、上記標識を検出するために使用される最新技術の測定方法は、上記標識に関するシグナルは検出不能である、および／または上記シグナルは上記測定方法によって生成されるバックグラウンドノイズに関連して有意ではないことを意味する。
【０２４５】
患者をヘッジホッグ依存性患者およびヘッジホッグ非依存性患者に層別化する上記の方法では、洗浄する工程４は、工程３から未結合および／または非特異的結合抗体を除去するためである。特定の実施形態では、上記洗浄する工程は、バッファー、例えばＰＢＳバッファーおよび任意選択的に血清タンパク質、例えばＢＳＡを用いて洗浄する工程を含む。洗浄する工程４は、適切なシグナル／ノイズ比を入手するための必要に応じて、例えば２回以上、３回以上、４回以上繰り返すことができる。
【０２４６】
患者をヘッジホッグ依存性患者およびヘッジホッグ非依存性患者に層別化する上記の方法の所定の実施形態では、抗体の非特異的結合によるバックグラウンドシグナルはイソタイプ制御によって排除される。この制御は、モノクローナル一次抗体を用いて作業する場合に利用できる。上記のとおりに処理された比較例は、上記の抗体と同一イソタイプ（例えば、ＩｇＧ1、ＩｇＧ２A、ＩｇＧ２B、ＩｇＭ）および濃度の非免疫性免疫グロブリが補給された抗体希釈剤とともにインキュベートされる。サンプルは、次に標識抗体および検出試薬をとともにインキュベートされる。これらの工程は、特異的染色であるように見えるものが免疫グロブリン分子とサンプルの非特異的相互作用によって誘発されなかったことを保証するのに役立つであろう。本方法の実施例およびさらなる説明は、「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ６６４，２０１０，ｐｐ１１３−１２６，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ；Ｒｏｎａｌｄ  Ｓｉｍｏｎ，Ｍａｒｔｉｎａ  Ｍｉｒｌａｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｇｕｉｄｏ  Ｓａｕｔｅｒ」の中に見いだすことができる。
【０２４７】
本発明の状況では、Ｇタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄは、互換的に「Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ」および「Ｓｍｏ」と略記される。
【０２４８】
本発明の状況では、表現「ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化」は、特別にはヘッジホッグ経路によるＧＬＩ、ＨＨＩＰ、Ｐｔｃｈ、より特別にはＧＬＩ発現を含むヘッジホッグシグナル伝達経路の一次標的遺伝子の発現の活性化に関する。典型的には、ＧＬＩ発現は、ヘッジホッグのＳｍｏ／Ｐｔｃｈ（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ／Ｐａｔｃｈｅｄ）複合体への結合およびその後のＳｍｏによるシグナル伝達によるＧＬＩ発現によって誘発される。
【０２４９】
本発明の状況では、本発明において使用する「ヘッジホッグシグナル伝達の活性化はＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達とは無関係である」は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の一次標的タンパク質の発現、より特別にはＳｍｏによるシグナル伝達とは無関係のＧＬＩ発現を活性化させる所定の癌の能力を意味する。その代りに、これらの場合には、ＧＬＩ発現は、上述したヘッジホッグシグナル伝達経路とは無関係である代替経路によって活性化される。
【０２５０】
公知のＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤は、例えば、ＬＤＥ２２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社による）、ＬＥＱ５０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社による）、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ（ＧＤＣ−０４４９）、ＩＰＩ−９２６（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社による）、ＢＭＳ−８３３９２３（ＸＬ１３９）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社による；Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）またはＰＦ−０４４４９９１３（Ｐｆｉｚｅｒによる）、Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロフェニル］−３，４，５−トリエトキシベンズアミド（ＳＡＮＴ−２）、ＳＡＮＴ１９、ＳＡＮＴ７４、ａＳＡＮＴ７５、（３β，２３β）−１７，２３−エポキシ−３−ヒドロキシベラトラマン−１１−オン（１１−ケトシクロパミン／Ｊｅｒｖｉｎｅ）、Ｃｕｒ６１４１４（Ｃｕｒｉｓ社による）、ＩＰＩ−２６９６０９（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ社による）、ＭＲＴ１０および例えばシクロパミンである（さらなる情報およびさらなるＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤については、例えばＰｅｕｋｅｒｔ  Ｓ．，Ｍｉｌｌｅｒ−Ｍｏｓｌｉｎ  Ｋ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｉｓｓｕｅ  ４，ｐａｇｅｓ  ５００−５１２，Ａｐｒｉｌ  ６，２０１０を参照されたい）。
【０２５１】
本発明では、患者は、例えば上記癌もしくは上記癌の細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答しない患者および上記癌もしくは上記癌の細胞内においてＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答する患者に、彼らの病歴、すなわち以前の時点に上記癌がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答しなかった、または途中で応答しなくなったかどうか（上記応答は下記の：疾患状態、症状の重症度、腫瘍容積、腫瘍攻撃性、転移を形成する傾向、腫瘍悪性、腫瘍侵襲性および患者の全身状態の１つ以上の改善もしくは安定化を含む）に基づいて層別化できる。または、上記層別化は、以下：
１）上記患者からサンプルを準備する工程であって、上記サンプルが上記患者由来の癌細胞を含む工程、
２）上記サンプルから２つ以上の細胞培養を調製する工程、
３）各細胞培養中で少なくとも１μｇの全ＲＮＡを提供するために十分な細胞数を得るために細胞数を増加させるために上記細胞培養をインキュベートする工程、
４）Ｓｍｏ阻害剤を上記細胞培養の１つだけ除いて全部に加える工程、
５）上記細胞培養にＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを加える工程、
６）上記細胞培養をインキュベートする工程、
７）上記細胞培養中でのＧＬＩ発現のレベルを決定する工程、
８）Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が加えられている上記細胞培養中でのＧＬＩ発現のレベルをＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が加えられていない上記サンプルと比較する工程、
９）Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が加えられている上記細胞培養の少なくとも１つにおけるＧＬＩの発現がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が加えられていない上記サンプル中でのＧＬＩの発現より低い場合は、上記患者を上記癌もしくは上記癌の細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答する患者であると分類する工程、およびさもなければ上記癌もしくは上記癌の細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答しない患者であると分類する工程を含む手順によって実施できる。
【０２５２】
上記の方法では、
工程２では、細胞培養は通常、細胞生物学の分野で典型的に使用される少なくとも１つの増殖培地を含み；
工程３では、特定の実施形態では、上記細胞数は、少なくとも５００，０００個、より特別には少なくとも１，０００，０００個、いっそうより特別には少なくとも１，５００，０００個であり；
工程４では、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤は、特定実施形態では、通常少なくとも部分的に細胞Ｓｍｏ活性を阻害することが公知の量で加えられ；Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が２つ以上の細胞培養に加えられる特定の実施形態では、濃度勾配は、各細胞培養に様々な量のＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤を加える工程によって調製でき；
工程４では、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤は、特定の実施形態では低分子、より特別には本明細書に記載したＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤、いっそうより特別には本発明の化合物であり、
工程５では、特定の実施形態では、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストは上記細胞培養中の細胞数（すなわち、より多い細胞数に対してより多くのアゴニスト）に関して同一量で各細胞培養に、および通常はＧＬＩ発現を少なくとも部分的に活性化するために公知の量で加えられ；上記の量は、例えば上記癌もしくは上記癌の細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答する患者であることが公知である被験者から同一もしくは類似の組織の癌細胞を含む１つ以上の比較細胞培養中で決定でき；
工程６では、特定の実施形態では、上記細胞培養は、少なくとも２４時間、３６時間もしくは４８時間にわたり、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストの添加後にＧＬＩを発現できる方法（および上記癌細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答する場合には、上記癌細胞がＧＬＩを分解させる）でインキュベートされ；
工程７では、ＧＬＩ発現のレベルは、例えば、本明細書で記載したｑＰＣＲ法および／またはウェスタンブロット法を用いて決定でき；
工程９では、特定実施形態では、上記患者を上記癌、もしくは上記癌の細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答する患者であると分類するためには、それにＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が加えられている上記細胞培養の上記少なくとも１つとＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が加えられていない上記サンプルとの間のＧＬＩ発現のレベルの差が統計的有意に、例えば少なくとも２０％、特別には少なくとも４０％、より特別には少なくとも６０％、いっそうより特別には少なくとも７５％、なおいっそうより特別には少なくとも９０％である。
【０２５３】
患者は、上記癌もしくは上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによりシグナル伝達に非依存性である癌を有する患者および上記癌もしくは上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによりシグナル伝達に依存性である癌を有する患者に一般的方法を用いて層別化できる。例えば、癌の特異的遺伝的サブタイプを決定してデータベースと比較することができる。癌の上記特異的遺伝的サブタイプにおいてヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達に非依存性であることが科学文献において、および本明細書に言及した科学文献における特定実施例において公知である場合は、上記患者はＳｍｏ非依存性癌患者であると分類される。癌の上記特異的遺伝的サブタイプにおいてヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達に依存性であることが科学文献において、および本明細書に言及した科学文献における特定実施例において公知である場合は、上記患者はＳｍｏ依存性癌患者であると分類される。
【０２５４】
患者は、さらに上記癌もしくは上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによりシグナル伝達に非依存性である癌を有する患者および上記癌もしくは上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによりシグナル伝達に依存性である癌を有する患者に、以下：
１）上記患者からサンプルを準備する工程であって、上記サンプルが上記患者由来の癌細胞を含む工程、
２）上記サンプルから１つの細胞培養を調製する工程、
３）少なくとも１μｇの全ＲＮＡを提供するために十分な細胞数を得るために細胞数を増加させるために上記細胞培養をインキュベートする工程、
４）上記細胞培養にＳｍｏ阻害剤を加える工程、
５）上記細胞培養をインキュベートする工程、
６）上記細胞培養中でのＧＬＩ発現のレベルを決定する工程、
７）ＧＬＩ発現が上記細胞中で検出可能である場合、上記患者を、上記癌もしくは上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによりシグナル伝達に非依存性である癌を有する患者であると分類する工程、およびＧＬＩ発現が上記細胞中で検出不能である場合、ＧＬＩ発現が上記細胞中で検出不能である場合、上記患者を、上記癌もしくは上記癌の細胞内でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによりシグナル伝達に依存性である癌を有する患者であると分類する工程、を含む方法によって層別化できる。
【０２５５】
上記の方法では、
工程２では、細胞培養は通常、細胞生物学の分野で典型的に使用される少なくとも１つの増殖培地を含み；
工程３では、特定の実施形態では、上記細胞数は、少なくとも５００，０００個、より特別には少なくとも１，０００，０００個、いっそうより特別には少なくとも１，５００，０００個であり；
工程４では、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤は、特定実施形態では、通常は細胞Ｓｍｏ活性を少なくとも部分的に阻害するために公知の量で加えられ；Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤が２つより多い細胞培養に加えられる特定実施形態では、濃度勾配は様々な量のＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤を各細胞培養に加える工程によって調製でき；この場合には、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤はＳｍｏの発現を阻害するＲＮＡ分子、例えばｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡ，特別には、Ｓｍｏをコードする遺伝子に特異的および／または選択的に結合する、および上記遺伝子の転写を防止するＲＮＡ分子であってよく（これは、典型的にはＳｍｏノックダウンとしても公知である）；
工程４では、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤は、特定の実施形態では低分子、より特別には本明細書に記載したＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤、いっそうより特別には本発明の化合物であり、
工程５では、特定の実施形態では、特定の実施形態では、上記細胞数は少なくとも１２時間、２４時間もしくは３６時間にわたり細胞がＧＬＩを発現できる方法でインキュベートされ；
工程６では、ＧＬＩ発現のレベルは、例えば、本明細書で記載したｑＰＣＲ法および／またはウェスタンブロット法を用いて決定でき；
工程７では、特定の実施形態では、検出可能は、上記標識を検出するために使用される最新技術の測定方法によって、ＧＬＩ発現に関するシグナルは検出不能である、および／または上記シグナルは上記測定方法によって生成されるバックグラウンドノイズに関連して有意ではないことを意味する。
【０２５６】
本発明の状況では、「Ｇタンパク質共役受容体ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄはＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤による阻害に応答性ではない」は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ活性がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤によって阻害されないことを意味する。通常は、これらの場合には癌細胞は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄをコードする遺伝子における少なくとも１つの突然変異、特別にはアスパラギン酸（Ｄ）からヒスチジン（Ｈ）へのＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄにおける４７３位でのアミノ酸置換を生じさせるＤ４７３Ｈ突然変異を示す。上記突然変異は、典型的には、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤の、特別には野生型Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄを標的とする公知のＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤の結合を防止するＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体の変化をもたらす。上記突然変異は患者の生来の染色体機構、すなわち遺伝形質に由来する場合がある、または例えば癌細胞ＤＮＡの自然突然変異によって後の時点に獲得される場合があり、この突然変異は次に選択されてＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤を用いた療法への応答としてさらなる癌細胞生成へ継代される場合がある。したがって患者は、上記患者の癌由来の細胞中のＳｍｏをコードする遺伝子を、例えばｑＰＣＲ法によって実施できる本明細書で記載したように突然変異の存在について突然変異を分析することにより、上記癌もしくは上記癌の細胞中においてヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達に非依存性である癌を有する患者であると分類できる。
【０２５７】
上記癌もしくは上記癌の細胞中でヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達に依存性である患者はさらに、上記癌もしくは上記癌の細胞がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答しない患者および上記癌もしくは上記癌の細胞内でＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤療法に応答する患者に層別化するための上述した方法によって、Ｇタンパク質共役受容体ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄがＳｍｏ阻害剤による阻害剤に応答性ではない癌を有する患者およびＧタンパク質共役受容体ＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄがＳｍｏ阻害剤による阻害に応答性ではない癌を有する患者に層別化することができる。
【０２５８】
本発明の状況では、上記患者由来の癌細胞を含む上記患者からの上記サンプルは、例えば上記患者の癌の生検標本である。
【０２５９】
本明細書で使用する用語「ＤＹＲＫ１Ｂ」は、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーからの酵素、より特別には本明細書の下記で規定するようにＵｎｉＰｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ９Ｙ４６３；もしくはＲｅｆｓｅｑタンパク質：ＮＰ＿００４７０５．１，ＮＰ＿００６４７４．１およびＮＰ＿００６４７５．１として、および／またはＤＹＲＫ１Ｂをコードする遺伝子の発現産物によって規定されるキナーゼのＭｉｎｉｂｒａｉｎ／ＤＹＲＫファミリーのメンバーを意味する。本明細書で使用する用語「ＤＹＲＫ１Ｂ」には、所定の実施形態では、さらにＤＹＲＫ１Ｂの変形、上記に規定したＤＹＲＫ１Ｂと少なくとも９５％の配列相同性、より特別には少なくとも９７％の配列相同性、いっそうより特別には少なくとも９９％の配列相同性を共有する、例えばＤＹＲＫ１Ｂのアイソフォーム、ホモログおよび突然変異体が含まれ、タンパク質および／または遺伝子発現産物の場合には、所定の実施形態では、本質的に同一の酵素活性プロファイル、すなわち上記に規定したＤＹＲＫ１Ｂと同一基質を処理するが、しかしこのときＤＹＲＫ１Ｂの上記変形の酵素活性は上記に規定したＤＹＲＫ１Ｂとは２桁まで、特別には１桁まで、より特別には係数２まで異なる（すなわち高いもしくは低い）可能性がある。本発明に含まれるＤＹＲＫ１Ｂの特定の変形は、典型的には骨格筋組織内に位置するＭｉｒｋであるが、他方ＤＹＲＫ１Ｂは、典型的には脳組織内に位置する。
【０２６０】
本発明の状況では、ヘッジホッグシグナル伝達経路において役割を果たす上記少なくとも１つのタンパク質は、例えば、Ｐａｔｃｈｅｄ、ＧＬＩ、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ、ＨＨＩＰ、ＨｅｄｇｅｈｏｇおよびＳＵＦＵを含む群から選択することができる。
【０２６１】
本発明の状況では、用語「ＧＬＩ」は、ＧＬＩ１に関して他に特に規定しない限り、特定の実施形態では、ＧＬＩタンパク質ファミリーのメンバー、例えばＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３を意味する。
【０２６２】
一般に、および他に特に規定しない限り、所定の実施形態では、本明細書に規定したタンパク質および／または遺伝子発現産物には、本明細書に規定したタンパク質および／または遺伝子発現産物と少なくとも９５％の配列相同性、より特別には少なくとも９７％の配列相同性、いっそうより特別には少なくとも９９％の配列相同性を共有する上記タンパク質および／または遺伝子発現産物の変形、例えばアイソフォーム、ホモログおよび突然変異体が含まれ、タンパク質および／または遺伝子発現産物の場合には、所定の実施形態では、本明細書に規定したタンパク質および／または遺伝子発現産物と本質的に同一の酵素活性を有するが、しかしこのとき上記変形の酵素活性は本明細書に規定したタンパク質および／または遺伝子発現産物とは２桁まで、特別には１桁まで、より特別には係数２まで異なる（すなわち高いもしくは低い）可能性がある。
【０２６３】
本明細書で使用する用語「ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤」もしくは「ＤＹＲＫ１Ｂの活性を阻害する化合物」は、インビトロおよび／またはインビボで、例えばそれを必要とする患者において、特別には本明細書に記載したキナーゼアッセイにおいて、５０ｍＭ以下の阻害濃度ＩＣ50、より特別には２０ｍＭ以下の阻害濃度ＩＣ50、いっそうより特別には５ｍＭ以下の阻害濃度ＩＣ50、なおいっそうより特別には１ｍＭ以下の阻害濃度ＩＣ50でＤＹＲＫ１Ｂの酵素活性を阻害できる化合物を意味する。ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の化学的性質は特別には限定されず、例えば、合成化合物、天然型化合物、ペプチド、タンパク質、抗体および低分子を含む群から選択できる。
【０２６４】
本発明の所定の実施形態では、上記ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ｂに対して選択的および／または特異的である。本発明の所定の実施形態では、上記ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ｂに対して非選択的および／または非特異的である。非選択性および／または非特異性は、ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の非選択性および／または非特異性に起因する許容できない副作用が発生しない限り許容されることは明白である。これに関連して「許容できない副作用」は、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害とは異なる、例えば１種以上のまた別の酵素の阻害、およびＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の添加もしくは投与によって達成されるべき目的と許容される結果が達成されない程度まで矛盾するＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の添加もしくは投与の作用を意味する。例えば治療目的のＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の使用を妨害するであろう医薬上副作用の例は、高い毒性、発癌性などである。忍容できる非選択性および／または非特異性の１つの例として、ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤はＤＹＲＫ１Ｂに加えてＤＹＲＫ１Ａを阻害する可能性がある。ＤＹＲＫ１Ａ機能は、ＧＬＩ駆動性癌細胞において大きく欠失していてもよい。ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤のオフターゲット作用はＤＹＲＫ１Ａの阻害ほど決定的に重要ではなく、たとえあったとしても、癌細胞におけるＤＹＲＫ１Ｂ阻害のＧＬＩ拮抗作用を強化するであろう。この作用は、例えば、Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，３８，３５１５６−３５１６１、特に図４および６に示された結果に照らすと信頼できる。
【０２６５】
本明細書で使用する、癌もしくは癌の細胞中での表現「ヘッジホッグシグナル伝達経路はＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄによるシグナル伝達とは無関係である」は、所定の癌成分の増殖がＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄとは無関係であり、そこでＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄの阻害により影響を受けない、または少なくとも実質的な影響を受けないことを意味する。したがって、そのような癌に罹患している患者はＧタンパク質共役受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄの阻害に向けられる治療アプローチによって治療することができず、利益を受けない。
【０２６６】
本明細書で使用する用語「ヘッジホッグシグナル伝達経路」は、ヘッジホッグタンパク質として公知のファミリーのタンパク質、例えば「ソニックヘッジホッグ」（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ１５４６５）、「インディアンヘッジホッグ」（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ１４６２３）および「デザートヘッジホッグ」（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｏ４３３２３）（Ｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  ＭｃＭａｈｏｎ，２００１）として一般に公知のタンパク質との相互作用を含む細胞シグナル伝達経路を意味する。
【０２６７】
本明細書で使用する用語「治療する工程」もしくは「治療」は、以下：疾患状態、症状の重症度、腫瘍容積、腫瘍攻撃性、転移を形成する傾向、腫瘍悪性、腫瘍侵襲性および患者の全身状態の内の１つ以上の改善もしくは安定化を含む。
【０２６８】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、例えばそれを必要とする患者への投与後に治療対象の疾患に治療作用を生じさせる化合物の量を意味する。例えば癌療法におけるそのような治療作用は、罹患組織もしくは細胞への、腫瘍の腫瘍サイズ、代謝活性、細胞生存性、血液供給，つまり血管新生、腫瘍の組成、例えば腫瘍を含む細胞、例えば腫瘍細胞、免疫細胞、線維芽細胞および内皮細胞における変化を含む作用；ならびに臨床状態、健康状態、疾患の進行もしくは安定化、無増悪生存期間の増加、疾患の治癒、強化された全生存、疾患進行の遅延および症状の軽減を含む患者の医学的状態への作用を含んでいてよい。そのような作用は、通常は化合物の投与直後には発生せず、例えば数時間、数日間、数週間もしくは数カ月間、例えば特定の患者、疾患のタイプおよびその療法が投与される全体的状況に依存して遅延させられてよい。
【０２６９】
本明細書で使用する用語「サンプル」は、原則的には、天然起源由来のサンプル、例えば哺乳動物から入手できるサンプルおよび数種の成分を混合することにより入手できる人工サンプルを含み、ここで、上記成分は天然起源に由来しても由来しなくてもよく、例えば合成および／または天然タンパク質、ペプチド、オリゴ核酸もしくはポリ核酸を含む群から選択される成分を含んでいてよい。所定の実施形態では、サンプルは、体液および／または組織サンプル、例えば哺乳動物から入手できる体液および／または組織サンプルを含む天然起源由来である。天然起源由来の上記サンプルは、本発明において例えば哺乳動物などの起源から入手された後にさらなる加工処理を用いて、または用いずに使用できる。そのような加工処理は、例えば、分離、分画化、希釈、分散、機械的処理、例えば超音波もしくは粉砕処理、濃縮、上記サンプルの所定の成分の除去、または化合物、例えば塩、バッファー、洗浄剤などの添加を含むことができる。
【０２７０】
本明細書で使用する用語「身体の液体」もしくは「体液」は、末梢血を含む血液、血清、血漿、尿、間質液、髄液、房水および硝子体液、胆汁、乳汁、脳脊髄液、内リンパ液、外リンパ液、射精液、胃液、粘液、腹水、胸膜液、唾液、汗、涙および膣分泌液、特に末梢血、血清、血漿および尿を含むがそれらに限定されない患者の身体から排泄もしくは分泌される液体を含む、患者の身体を起源とする液体もしくは液体の一部を規定する。上記の体液自体が疾患および／または非疾患細胞を含む場合がある、または含まない場合がある。
【０２７１】
本明細書で使用する用語「組織サンプル」は、患者の身体を起源とする非液体材料もしくは固体を規定する。組織サンプルには、骨材料、骨髄、皮膚、毛包、粘膜、脳、軟骨、筋肉、肺、腎臓、胃、腸、膀胱および肝臓が含まれるがそれらに限定されない。上記組織サンプル自体は疾患細胞を含む、もしくは含まない場合がある、および例えば患者の身体の疾患領域から採取されたサンプル、例えば腫瘍の生検標本であってよい。所定の実施形態では、組織サンプルは、皮膚、毛包もしくは口腔粘膜から選択される。
【０２７２】
本発明の実施形態では、サンプルは、医学分野の当業者には一般に公知である任意の方法および／または手段によって得られ、例えば所定の実施形態では静脈穿刺によって採取される血液サンプルである。
【０２７３】
本明細書で使用する用語「末梢血」は、心臓から遠隔の循環から得られる血液、すなわち、例えば末端部からの血液のような全身循環中の血液を規定する。
【０２７４】
本明細書で使用する用語「全血」は、例えば患者などの上記血液のドナーから得られるような、細胞および液体を含む未修飾血液を規定する。
【０２７５】
本明細書で使用する用語「患者」は、疾患もしくは障害を有する、所定の実施形態では、治療を必要とする可能性がある医学的状態を有すると疑われる被験者を規定する。本発明の所定の実施形態では、患者は癌患者、すなわち癌に罹患している被験者である。患者は、問題の疾患に対して先行治療を、例えば癌患者の場合は放射線もしくは化学療法を受けていた場合がある、または患者の疾患は本発明の実施形態の上記患者への適用の前に未治療であった場合がある。
【０２７６】
本明細書で使用する用語「ＤＹＲＫ１Ｂ」は、ＮＣＢＩ参照配列（Ｒｅｆｓｅｑ  ｍＲＮＡｓ  ＮＭ＿００４７１４．１、ＮＭ＿００６４８３．１、ＮＭ＿００６４８４．１、またはアンサンブル転写産物ＥＮＳＴ０００００３２３０３９（ｕｃ００２ｏｍｊ．２）、ＥＮＳＴ０００００３４８８１７（ｕｃ００２ｏｍｉ．２）、ＥＮＳＴ０００００４３００１２（ｕｃ００２ｏｍｋ．２  ｕｃ００２ｏｍｌ．２））によって同定される遺伝子を意味する。
【０２７７】
本明細書で使用する用語「ＤＮＡレベルおよび／またはＲＮＡレベル上で阻害される」は、対象のタンパク質の細胞内レベルは、本発明のＤＹＲＫ１Ｂの場合には、対象のタンパク質をコードする遺伝子の発現を阻害することによって減少させられることを意味する。これは、ＤＮＡレベルへの阻害によって、すなわち対象のタンパク質をコードする遺伝子の転写を阻害することによって、またはＲＮＡレベルへの阻害によって、すなわち対象のタンパク質をコードする遺伝子から転写されたＲＮＡの翻訳を阻害することによってのいずれかで達成できる。それによりＤＮＡレベルおよび／またはＲＮＡレベル上での阻害を当業者には周知の、および本発明のために、例えば癌に罹患している患者における治療使用のため、もしくはインビトロ使用、例えばアッセイにおいて使用するために適合する任意の周知の方法によって達成できる方法は、本発明の実施形態において適用できる。
【０２７８】
本発明の状況では、哺乳動物は、所定の実施形態では、ヒトである。
【０２７９】
本明細書で使用する用語「ＤＹＲＫ１Ｂを阻害する」、「ＤＹＲＫ１Ｂの阻害」および「ＤＹＲＫ１Ｂ阻害」は互換的に使用され、ＤＹＲＫ１ＢによるＤＹＲＫ１Ｂ基質の変換に関して代謝回転率の低下を生じさせるＤＹＲＫ１Ｂの酵素活性が減少することを意味し、これは特別には本明細書に記載した方法、例えば本明細書に記載したｑＰＣＲ法もしくはウェスタンブロット法によるＧＬＩ発現のレベルの減少を測定する工程によって決定できる。ＧＬＩ発現のレベルにおける上記減少は、特定の実施形態では、少なくとも５０％、より特別には少なくとも７０％、いっそうより特別には少なくとも８０％、なおいっそうより特別には少なくとも９０％である。
【０２８０】
本明細書で使用する用語「化学療法薬に対する癌細胞の耐性の形成」は、化学療法薬を用いた治療の経過にわたって、治療された癌細胞が上記化学療法薬に対する耐性を発生する、すなわち上記化学療法薬に非応答性になることを意味する。上記化学療法薬に対する耐性の結果は、癌細胞が上記化学療法薬を用いた持続療法とは無関係に増殖するであろうことである。通常は、化学療法薬に対するそのような耐性は非可逆性であり、通常は、化学療法薬に対する耐性が生じたような場合には、療法は異なる、例えば異なる化学療法薬、放射線療法などの投与を含む治療レジメンに変更されなければならない。
【０２８１】
特にＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤がＤＹＲＫ１Ｂを阻害するために有効である量で投与される本発明の実施形態では、上記ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤はＤＹＲＫ１Ｂを阻害するために、例えば少なくとも５０％、より特別には少なくとも７５％、いっそうより特別には少なくとも９０％まで阻害するために有効な量で投与され、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害は、インビトロでＤＹＲＫ１Ｂキナーゼアッセイによって、およびエックスビボではヘッジホッグシグナル伝達経路の一次標的遺伝子、例えば特に患者から得られたサンプル中のＧＬＩの発現レベルを測定することによって決定でき；これは本明細書に記載した方法によって実施できる。
【０２８２】
本発明のさらなる特定の実施形態では、化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の一次標的遺伝子、例えば特別には患者から得られたサンプル中のＧＬＩの発現レベルを測定することによって決定できるヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害し；これは本明細書に記載した方法、例えばｑＰＣＲ法もしくはウェスタンブロット法によって実施できる。
【０２８３】
本発明のさらなる特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＩ、特にＧＬＩ１の細胞発現を阻害する。
【０２８４】
本発明のさらなる特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＩ、特にＧＬＩ１のヘッジホッグシグナル伝達経路媒介性細胞発現を阻害する。
【０２８５】
さらに、本発明の所定の実施形態の特定の癌タイプを下記に列挙する：詳細な情報を含む参考文献は括弧内に記載した：
食道／消化管（Ｗａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｃａｎｃ．ｃｅｌｌ  ２１（３）３７４−３８７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｒ．２０１１．１２．０２８）；
消化管（Ｂｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｎａｔｕｒｅ，４２５（６９６０），８４６−８５１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０１９７２）；
消化管間質性腫瘍（Ｐｅｌｃｚａｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４４（１），１３４−１４４．ｅ６．ｄｏｉ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１２．０９．０６１）；
膵臓（Ｎｏｌａｎ−Ｓｔｅｖａｕｘ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２３（１），２４−３６．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．１７５３８０９；Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７（５），２１８７−２１９６．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−０６−３２８１；Ｋａｒｈｕ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｇｅｎｅｓ，ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ＆ｃａｎｃｅｒ  ４５，７２１−７３０；Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ａ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｉ，Ｗ．（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．１６，３１３０−３１４０）；
前立腺（Ｋａｒｈａｄｋａｒ，ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）．Ｎａｔｕｒｅ，４３１（７００９），７０７−７１２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０２９６２；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．ＰＮＡＳ，１０１（３４），１２５６１−１２５６６．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０４０４９５６１０１）；
胆管（Ｂｅｒｍａｎ，ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｎａｔｕｒｅ，４２５（６９６０），８４６−８５１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０１９７２）；
膀胱／尿生殖器（Ｆｅｉ，ＤＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２  Ｓｅｐ  １；７２（１７）：４４４９−５８）；
基底細胞癌／皮膚（Ｈａｈｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｃｅｌｌ，８５（６），８４１−８５１）；
髄芽細胞腫／脳（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７（５３２９），１１０９−１１１３）；
横紋筋肉腫（Ｅｃｋｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，４７（５），３６１−３７２．ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｃ．２０３９４；Ｄｅｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，４１４９−４１５８；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｅ．（２０１１）Ｓａｒｃｏｍａ  ２０１１，２６０７５７，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／２６０７５７；Ｊｉｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７，７２４７−７２５５；Ｍｅｒｃｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，５１４３−５１５０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１０  Ａｐｒ；３１（４）：５５２−５５８）；
神経膠腫／脳（Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＣＢ，１７（２），１６５−１７２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｕｂ．２００６．１１．０３３）；
小細胞性肺癌／肺（Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｎａｔｕｒｅ，４２２（６９２９），３１３−３１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０１４９３；Ｐａｒｋ  ＫＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１１  Ｏｃｔ  ９；１７（１１）：１５０４−８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２４７３）；
口腔扁平上皮癌（Ｙａｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｒａｌ  Ｏｎｃｏｌ．２０１１  Ｊｕｎ；４７（６）：５０４−９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｏｒａｌｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１１．０３．０２７．Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｙ  ４）；
黒色腫／皮膚（Ｓｔｅｃｃａ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＰＮＡＳ  １０４（１４）５８９５−５９００  ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０７００７７６１０４）；
結腸直腸癌／消化管（Ｖａｒｎａｔ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．ＥＭＢＯ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１（６−７），３３８−３５１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｍｍｍ．２００９０００３９；Ｄｅｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，４１４９−４１５８；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｅ．（２０１１）Ｓａｒｃｏｍａ  ２０１１，２６０７５７，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／２６０７５７；Ｊｉｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７，７２４７−７２５５；Ｍｅｒｃｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，５１４３−５１５０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１０  Ａｐｒ；３１（４）：５５２−５５８）；
非小細胞性肺癌／肺（Ｙｕａｎ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２６（７），１０４６−１０５５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．１２０９８６０）；
骨肉腫／骨（Ｂｏｖｅｅ，Ｊ．Ｖ．Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１０（７），４８１−４８８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ２８６９；Ｈｏ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ，１６（２），１２６−１３６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｒ．２００９．０５．０１３；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｅ．（２０１１）Ｓａｒｃｏｍａ  ２０１１，２６０７５７，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／２６０７５７；Ｊｉｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７，７２４７−７２５５；Ｍｅｒｃｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，５１４３−５１５０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１０  Ａｐｒ；３１（４）：５５２−５５８）；
神経膠芽細胞腫／脳（Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＣＢ，１７（２），１６５−１７２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｕｂ．２００６．１１．０３３）；
慢性リンパ球性白血病／血液（Ｄｅｓｃｈ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１−１１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１０．２４３）；
慢性骨髄性白血病／血液（Ｄｉｅｒｋｓ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ，１４（３），２３８−２４９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｒ．２００８．０８．００３）；
多発性骨髄腫／血液（Ｐｅａｃｏｃｋ  ＣＤ，ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００７  Ｍａｒ  ６；１０４（１０）：４０４８−５３）；
卵巣癌／尿生殖器（ＭｃＣａｎｎ  ＣＫ，ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（１１）：ｅ２８０７７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２８０７７．Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｎｏｖ  ２９；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｅ．（２００７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０２，２７４−２７９，２００７；Ｋａｒｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２００６  Ａｕｇ；４５（８）：７２１−７３０）；
髄膜腫／脳（Ｃｌａｒｋ，Ｖ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３  Ｊａｎ  ２４．，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ，ＰＭＩＤ（ＰｕｂＭｅｄ−ＩＤ）２３３４８５０５−ａｓ  ｓｕｐｐｌｉｅｄ  ｂｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ；Ａａｖｉｋｋｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ，２０１２  Ｓｅｐ  ７，９１（３），５２０−５２６）；
肝臓／消化管（Ａｒｚｕｍａｎｙａｎ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２  Ｎｏｖ  １５；７２（２２）：５９１２−２０）；
肝臓（Ｈｕａｎｇ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２７（７），１３３４−１３４０．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｉ３７８）。
【０２８６】
本明細書に記載した本発明の実施形態が本発明のさらなる特定の実施形態を形成するために結合されてよいことは明白である。
【実施例】
【０２８７】
合成の実施例
最終化合物の合成
他に特に規定しない限り、出発物質、試薬および溶媒は市販から入手することができ、それ以上精製せずに使用した。
【０２８８】
Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）
【化１０】
0006619731.tif 000011
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率７９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｂｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８７．８
【０２８９】
Ｎ−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２）
【化１１】
0006619731.tif 000012
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１２４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出して乾燥させると白色固体が得られた。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ254、１ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。生成物は白色固体として得られた（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｂｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１４．７
【０２９０】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３）
【化１２】
0006619731.tif 000013
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を結合し、ＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物はＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（１４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１９（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３１ＨＨｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｂｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４４０．７
【０２９１】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４）
【化１３】
0006619731.tif 000014
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンヒドロブロミド（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入し、沈降物を得た。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。この粗生成物を分取的ＨＰＬＣによって精製した。生成物はバラ色の固体として得られた（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３１ＨＨｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３９２．８
【０２９２】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５）
【化１４】
0006619731.tif 000015
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（８９５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．５３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で週末を越えて攪拌した。これを氷水中に注入した。形成された沈降物を乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜０：１００）によって精製した。粗生成物をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、ろ過して乾燥させた。生成物は白色固体として得られた（１．０７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率６２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，Ｊ＝１．９１ＨＨｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｓ，１Ｈ），１２．５１（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３１．０
【０２９３】
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６）
【化１５】
0006619731.tif 000016
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンヒドロブロミド（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出して乾燥させると黄色固体が得られた。粗生成物をアセトン、メタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をろ過して取り出して乾燥させた。生成物はベージュ色の固体として得られた（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１３−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），，７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３１ＨＨｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｂｓ，１Ｈ），１２．４１（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３９６．８
【０２９４】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７）
【化１６】
0006619731.tif 000017
６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（４９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。残留物をＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物が白色固体として得られたので（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率３０％）、生物学的評価のために送付した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６１ＨＨｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３１ＨＨｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１１．９８４（ｂｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３３．８
【０２９５】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（８）
【化１７】
0006619731.tif 000018
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノンヒドロブロミド（Ｉ−５０）（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。形成された沈降物をろ過して取り出し、ＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）によって精製した。粗生成物をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、ろ過して乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２８−３．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１８６（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４７（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｂｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：５５８．８
【０２９６】
エチル２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（９）
【化１８】
0006619731.tif 000019
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させた。Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で１８時間攪拌した。これを氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取的ＨＰＬＣによって精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１１ＨＨｚ，３Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１１ＨＨｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３４．９
【０２９７】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１０）
【化１９】
0006619731.tif 000020
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を結合し、ＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物はＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，４Ｈ），３．６１（ｂｓ，４Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７１ＨＨｚ，１Ｈ），７．４５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｂｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４７５．８
【０２９８】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１）
【化２０】
0006619731.tif 000021
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。沈降物をろ過して取り出し、ＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）によって精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１２．８
【０２９９】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１２）
【化２１】
0006619731.tif 000022
２，５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で週末を越えて攪拌した。これを氷水中に注入した。沈降物をろ過して取り出し、ＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物は白色固体として得られた（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２１−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３０．７
【０３００】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３）
【化２２】
0006619731.tif 000023
（２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（Ｉ−４８）（２０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのキシレンおよび１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液を４時間還流させた。全揮発性物質を減圧下で除去した。残留固体はジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１８．８
【０３０１】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４）
【化２３】
0006619731.tif 000024
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｂｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４４６．８
【０３０２】
メチル５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１５）
【化２４】
0006619731.tif 000025
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５℃で１８時間攪拌した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６５℃でさらに３時間撹拌した。混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％クエン酸水溶液および５％のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、インバキュオで濃縮した。生成物は白色固体として得られた（１．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｂｓ，１Ｈ），１４．２６（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７２．０
【０３０３】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１６）
【化２５】
0006619731.tif 000026
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で週末を越えて攪拌した。これを氷水中に注入した。沈降物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物は黄色固体として得られた（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１９−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３１ＨＨｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３１ＨＨｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４０．０
【０３０４】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７）
【化２６】
0006619731.tif 000027
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノピリジン（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−濾過によって取り出した。（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を氷水中に注入し、生じた沈降物を濾過によって取り出した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ、溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２）によって精製した。生成物は白色固体として得られた（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．３１ＨＨｚ，Ｊ＝０．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，Ｊ＝０．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２４．０
【０３０５】
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８）
【化２７】
0006619731.tif 000028
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−４−シアノシピリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。追加の４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で５日間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温でさらに１８時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、二相性混合液を分離した。有機相を５％のＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。有機相はＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、インバキュオで濃縮した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ254、２ｍｍ、溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製した。生成物は白色固体として得られた（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ｊ＝１．４１ＨＨｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝２．０１ＨＨｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，Ｊ＝０．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，Ｊ＝０．９０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４９．０
【０３０６】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９）
【化２８】
0006619731.tif 000029
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５℃で６時間攪拌した。この混合液を氷水中に注入すると、沈降物は得られなかった。この混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を５％のＮａＨＣＯ3水溶液および水で３回洗浄した。有機相はＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、インバキュオで濃縮した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．７８（ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７１．１
【０３０７】
エチル５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２０）
【化２９】
0006619731.tif 000030
方法Ａ。沸騰している５．４ｍＬの無水ピリジン中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３８１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２１９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（６４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、固体が徐々に溶解する間に少しずつ加えた；全ての２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が加えられた５分後に透明溶液が形成される。この溶液を１５時間にわたり８０℃で攪拌し続けた。ピリジンを乾燥するまで蒸発させ、残留物を水、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、希ＡｃＯＨ水溶液およびさらに水で洗浄した。残留物を高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を沸騰エタノールで処理し、冷却し、ろ過して取り出した。この手順を２回繰り返し、その後に残留物をエーテルで洗浄して乾燥させると（３３９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５７％）の純粋生成物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １４．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−チアゾール），８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ａｒ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−Ａｒ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−Ａｒ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１ＨＨｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８６．０
【０３０８】
方法Ｂ。１０ｍＬのＳＯＣｌ2中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させ、乾燥するまで蒸発させた。この残留物（黄色粉末）に、エチル５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液に、氷水浴を用いて冷却しながら４ｍＬのピリジンを加えた。新規の沈降物が徐々に形成された。この懸濁液を１０分間にわたり還流させると、その間に沈降物が完全に溶解した。この溶液をさらに１時間還流させた。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、希ＡｃＯＨ水溶液およびさらに水で洗浄した。残留物を高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を沸騰エタノールで処理し、冷却し、ろ過して取り出し、いくらかのエーテルで洗浄して乾燥させると、灰色粉末として（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率６８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １４．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−チアゾール），８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ａｒ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−Ａｒ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−Ａｒ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１ＨＨｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８６．０
【０３０９】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２１）
【化３０】
0006619731.tif 000031
１０ｍＬの塩化チオニル中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流させると、その間に酸が緩徐に溶解し、その後に新規の沈降物が形成された。過剰の塩化チオニルを乾燥するまで蒸発させ、残留物に３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合液に、４ｍＬの無水ピリジンを加えた。反応混合液を１時間還流させた。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、希ＡｃＯＨ水溶液およびさらに水で洗浄した。残留物を高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を沸騰エタノールで処理し、冷却し、ろ過して取り出し、エーテルで洗浄して乾燥させると純粋生成物（１３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率３６％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １３．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ），８．０４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３６０．０
【０３１０】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２）
【化３１】
0006619731.tif 000032
（３，４−ジニトロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのエタノールおよびＰｄ／Ｃ触媒（０．０５ｇ、１０％のＰｄ）をオートクレーブ内の水素圧１０ｋｇ／ｃｍ2および室温下で３時間撹拌した。触媒をろ過して取り出し、ろ液に臭化シアン（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１日間にわたり室温で攪拌した後、溶媒をインバキュオで蒸発させ、残留物に１０ｍＬのジクロロメタンおよび２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエーテル（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、溶媒をインバキュオで乾燥するまで蒸発させ、残留物に５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１時間で残留物が固化したので、沈降物をろ過して取り出し、エタノールから結晶化させると、白色結晶としての生成物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３５％）が得られた。Ｍ．ｐ．＝２４５〜２５０℃．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝１９．５６Ｈｚ，４Ｈ）３．１８−３．３２（ｍ，３Ｈ）３．４０−３．６０（ｍ，５Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．５１ＨＨｚ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４１ＨＨｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｂｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．３６（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４６０．０
【０３１１】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２３）
【化３２】
0006619731.tif 000033
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，４−ジニトロベンズアミド（Ｉ−５２）（１２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのエタノールおよびＰｄ／Ｃ触媒（０．０５ｇ、１０％のＰｄ）の混合液をオートクレーブ内の水素圧１０ｋｇ／ｃｍ2および室温下で３時間撹拌した。触媒をろ過して取り出し、ろ液に臭化シアン（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１日間にわたり室温で攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に１０ｍＬのジクロロメタンおよび２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエーテル（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残留物に５％のＮａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１時間で残留物が固化したので、沈降物をろ過して取り出し、エタノールから結晶化させると、白色結晶としての生成物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４０％）が得られた。Ｍ．ｐ．＝１８５−１９０℃．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１３（ｂｓ，４Ｈ）３．３２（ｂｓ，４Ｈ）３．４８（ｂｓ，４Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｂｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．９３−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｂｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｓ，１Ｈ）１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４６３．９
【０３１２】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２４）
【化３３】
0006619731.tif 000034
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（２０２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および３−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合液に３ｍＬの無水高温ピリジンを加えた。この溶液を還流させながら３時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物が淡黄色固体（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率２７％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．３５（６Ｈ，ｄ，２ＣＨ3），３．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ２Ｏ），３．６９（１Ｈ，ｍ，ＳＣＨ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８８．０
【０３１３】
Ｎ−（３−シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２５）
【化３４】
0006619731.tif 000035
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ０．６４−０．６９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），２．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１３．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３９７．０
【０３１４】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２６）
【化３５】
0006619731.tif 000036
２ｍＬのモルホリン中のエチル５−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１時間還流させた。過剰のモルホリンを蒸発させ、残留物をエタノールから結晶化させると淡黄色粉末として純粋生成物（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５４％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ3ＣＣ（＝Ｏ）ＯＤ）δｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ｈｅｔ．），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−ｍｏｒｐｈ．），３．６５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2−ｍｏｒｐｈ．），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４２７．０
【０３１５】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７）
【化３６】
0006619731.tif 000037
方法Ａ。３．４ｍＬの１−メチルピペラジン中のエチル５−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を８５分間還流させた。溶液は赤みがかった色を獲得した。全揮発性物質を蒸発させ、残留物は引き続いて沸騰ヘキサンおよび水で処理した。残留物をエタノールで収集し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させると淡黄色針として生成物（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２４％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ８．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ｈｅｔ．），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒａｚ．），３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒａｚ．），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒａｚ．），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４４０．０
【０３１６】
方法Ｂ。２．７ｍＬの無水ジオキサン中の５−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、Ｎ−メチルピペラジン（１８２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。沈降物は加温および撹拌すると部分的に溶解した。反応混合液は、沈降物が完全に溶解するまで沸騰するまで加温した。その後、溶液は２日間にわたり室温で攪拌し続けた。ジオキサンを蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、ろ過して取り出した。ろ液をＡｃＯＨで中和すると、沈降物の形成がもたらされた。沈降物をろ過して取り出し、乾燥させた。次に沈降物を高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて収集し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを乾燥するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＨから結晶化させると、生成物が淡褐色粉末（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６０％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ８．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ｈｅｔ．），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒａｚ．），３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒａｚ．），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒａｚ．），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４４０．０
【０３１７】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２８）
【化３７】
0006619731.tif 000038
２．３ｍＬのピペリジン中のエチルエチル５−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を７０分間還流させた。全揮発性物質をインバキュオで蒸発させ、残留物は引き続いて沸騰ヘキサンおよび水で処理した。残留物をＥｔＯＨから結晶化させると淡黄色粉末として純粋生成物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４１％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １２．２８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ｈｅｔ．），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．９７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒｉｄ．），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒｉｄ．），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2−ｐｉｐｅｒｉｄ．）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１１．０
【０３１８】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（ジメチルカルバモイル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２９）
【化３８】
0006619731.tif 000039
２．６ｍＬの無水ピリジン（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）中の５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を加えた。この懸濁液を５時間還流させた。ピリジンを蒸発させ、引き続いて残留物を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ＡｃＯＨ水溶液およびさらに水で洗浄した。残留物を高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールから結晶化させると灰色がかった粉末として生成物（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３４％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １３．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．３４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．０２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８５．０
【０３１９】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（プロピルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３０）
【化３９】
0006619731.tif 000040
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３−（プロピルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合液に３ｍＬの無水ピリジンを加えた。この溶液を還流させながら２時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、エタノールで洗浄すると、生成物が淡黄色固体（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２１％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ０．９８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3），１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．０６（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ2），３．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８８．０
【０３２０】
５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３１）
【化４０】
0006619731.tif 000041
３．４８ｍＬの水中のエチル５−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２０）（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＯＨ（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で撹拌すると、その間に固体はほぼすぐに溶解した。数分後、新規の白色非晶質沈降物が形成された。懸濁液を室温で１日間撹拌し、その後に６滴の濃ＨＣｌを加えると約２のｐＨが得られた。容積の大きな白色沈降物が形成された。沈降物を水とともに２回、その後にエタノールおよびエーテルを用いて遠心分離すると、白色粉末として生成物が得られた（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １４．１７（ｂｓ，１Ｈ），１３．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．９９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．８．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３５８．０
【０３２１】
Ｎ−（３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３２）
【化４１】
0006619731.tif 000042
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．３６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３６．０
【０３２２】
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）チオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３３）
【化４２】
0006619731.tif 000043
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（（４−クロロベンジル）チオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．３７＋７．４３（４Ｈ，ＡＢ−ｓｙｓｔ．，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４６９．９
【０３２３】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（イソブチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３４）
【化４３】
0006619731.tif 000044
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−（イソブチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶化させた。生成物は淡黄色固体として得られた（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ０．９９（６Ｈ，ｄ，２ＣＨ3），１．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０２．０
【０３２４】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３５）
【化４４】
0006619731.tif 000045
３，４−ジニトロ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−５１）（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのエタノールおよびＰｄ／Ｃ触媒（０．０５ｇ、１０％のＰｄ）の混合液をオートクレーブ内で水素圧１０ｋｇ／ｃｍ2および室温下で３時間撹拌した。触媒をろ過して取り出し、ろ液に臭化シアン（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１日間にわたり室温で攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に１０ｍＬのジクロロメタンおよび２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエーテル（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、溶媒をインバキュオで蒸発させ、残留物に１０ｍＬの５％のＮａ2ＣＯ3水溶液を加えた。１時間で残留物が固化したので、沈降物をろ過して取り出し、エタノールから結晶化させると、白色結晶としての生成物（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４５％）が得られた。Ｍ．ｐ．＝１８５〜１９０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．５７−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７５−２．０５（ｍ，３Ｈ）３．２１−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．６６（ｑ，Ｊ＝７．１１ＨＨｚ，１Ｈ）３．８３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ）８．１１−８．２８（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４９０．０
【０３２５】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３６）
【化４５】
0006619731.tif 000046
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶化させた。生成物は淡黄色固体として得られた（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．０３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2），３．３０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．１４−７．２６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．０２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．３０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．１０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１８．０
【０３２６】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（フェネチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３７）
【化４６】
0006619731.tif 000047
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（フェネチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．９９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2），３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．２１．．．７．３３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．５１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１３．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４４９．９
【０３２７】
Ｎ−（３−（（シアノメチル）チオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３８）
【化４７】
0006619731.tif 000048
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．８０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．９０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８４．９
【０３２８】
Ｎ−（３−（アリルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３９）
【化４８】
0006619731.tif 000049
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５３％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．７６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），５．０９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５．２６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５．９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．１１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８５．９
【０３２９】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４０）
【化４９】
0006619731.tif 000050
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。この混合液を氷水中に注入した。生じた沈降物をろ過して取り出し、乾燥させ、分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ４：６：１）によって精製した。主スポットを単離し、インバキュオで濃縮させ、乾燥させた。生成物はバージュ色（ｂａｉｇｅ）の固体として得られた（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．３９（ｂｓ，４Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，６Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４７９．０
【０３３０】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４１）
【化５０】
0006619731.tif 000051
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。この混合液を氷水中に注入した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、二相性混合液を分離した。有機相を５％のＮａＨＣＯ3水溶液、５％クエン酸水溶液および水で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、インバキュオで濃縮した。粗黄色油を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ254、２ｍｍ、溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製した。粗黄色固体を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ254、１ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）によって再び精製した。生成物は黄色固体として得られた（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９１ＨＨｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４７７．９
【０３３１】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４２）
【化５１】
0006619731.tif 000052
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加して沈降させ、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．３１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６５（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．８７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−ｐｙｒ．），８．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），８．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−ｐｙｒ．），１１．６８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．８７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３９１．０
【０３３２】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４３）
【化５２】
0006619731.tif 000053
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加して沈降させ、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．３０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．８７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．４４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ−チアゾール），１２．０３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１４．４５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３９１．９
【０３３３】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４４）
【化５３】
0006619731.tif 000054
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加して沈降させ、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．２９（３Ｈ，ｂｓ，ＣＨ3），３．３０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．００（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１２．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２８．０
【０３３４】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４５）
【化５４】
0006619731.tif 000055
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加して沈降させ、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．３１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６５（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．８４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），７．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ｐｙｒ．），７．８８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．３０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ｐｙｒ．），８．４５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），８．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ｐｙｒ．），９．１７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ｐｙｒ．），１１．６８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．７６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３９１．０
【０３３５】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４６）
【化５５】
0006619731.tif 000056
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加して沈降させ、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．３１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．６４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−フリル），６．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），６．８３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−フリル），７．６３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−フリル），７．８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．０５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−ａｒｏｍ．），８．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−チアゾール），１１．５１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１３．５２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳＨＲ：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８０．０
【０３３６】
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４７）
【化５６】
0006619731.tif 000057
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノンヒドロブロミド（Ｉ−５４）（２４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル（０．３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＣＭの混合液を室温で１日間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に２０ｍＬの１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液を加えた。樹脂が形成された。上清を注ぎ出した；樹脂を水で洗浄し、５ｍＬのクロロホルム中に溶解させシリカゲル（０．０４０〜０．１００ｍｍ）を有するカラム上で分離した。溶出液：クロロホルム：エタノール＝５：１。Ｒf＝０．５５を有する画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残留物を最小量のエタノールから結晶化させると、生成物が黄色がかった固体として得られた（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２９％）。Ｍ．ｐ．＝２３８−２４０℃．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．０５（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，４Ｈ）２．３９（ｂｓ，７Ｈ）３．０９（ｂｓ，２Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．３７−３．６７（ｍ，５Ｈ）４．６３（ｔ，Ｊ＝８．４１ＨＨｚ，３Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｓ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：５０３．０
【０３３７】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４８）
【化５７】
0006619731.tif 000058
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−チオフェン−３−イル−メタノンヒドロブロミド（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルおよびＭｅＯＨで洗浄した。生成物は黄色固体として得られた（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．２１（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｂｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４７２．８．
【０３３８】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（ピロール−２−カルボニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４９）
【化５８】
0006619731.tif 000059
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１７１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンヒドロブロミド（２３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に氷水中に注入した。形成された白色沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルおよびＭｅＯＨで洗浄した。生成物は淡褐色固体として得られた（２３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率７５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１０−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｔ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８２−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４５５．８．
【０３３９】
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０）
【化５９】
0006619731.tif 000060
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノベンズイミダゾール（１０６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に氷水中に注入した。形成された白色沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。生成物は白色固体として得られた（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１５−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３６２．９．
【０３４０】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５１）
【化６０】
0006619731.tif 000061
３．６ｍＬの無水ジオキサン中の２−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、モルホリン（２３８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２４時間撹拌し、沈降物をろ過して取り出し、ジオキサンで洗浄した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水で処理すると油性残留物が生じ、これを希ＨＣＬで処理すると固化した。生成物をろ過して取り出し、水で洗浄し、ＥｔＯＨから結晶化させた。沈降物をクロロホルム中に溶解させ、溶出液としてクロロホルム、次にＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を結合し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をクロロホルムとＥｔＯＨの混合液から結晶化させると明るいベージュ色の粉末として純粋生成物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ３．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｂｓ，８Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２５８−２６０℃（分解）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４９２．８．
【０３４１】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（ぺぺリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５２）
【化６１】
0006619731.tif 000062
２．２ｍＬの無水ジオキサン中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、５−ピペリジン−１−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５４１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３４６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２０時間撹拌し、ろ過し、いくらかのジオキサンおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。残留物をＤＭＦおよびＥｔＯＨの混合液から結晶化させ、いくらかの低温ＥｔＯＨ、Ｅｔ2Ｏを用いて洗浄し、乾燥させた。生成物は淡いピンク色の粉末として得られた（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．１ＨＨｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃（分解）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１３．９．
【０３４２】
エチル１−｛５−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−アミド］−１，３，４−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（５３）
【化６２】
0006619731.tif 000063
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、エチル１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１００℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１００℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７２％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ．），８．１７（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１８６−１８８℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４８５．９．
【０３４３】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５４）
【化６３】
0006619731.tif 000064
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１７１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾール（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に氷水中に注入した。形成された白色沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。生成物は白色固体として得られた（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率８２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７６．９．
【０３４４】
エチル３−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５５）
【化６４】
0006619731.tif 000065
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１ｍＬの無水ピリジンの混合液を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、５ｍＬのエタノールを反応混合液に加え、懸濁液を０．５時間撹拌した。沈降物をろ過して取り出し、２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、１０分間還流させた。冷却した後、沈降物をろ過して取り出し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物は白色固体として得られた（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）δｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．９６（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２３０−２３３℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８４．８．
【０３４５】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５６）
【化６５】
0006619731.tif 000066
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−モルホリン−４−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１００℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１００℃で４時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄し、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２１３−２１５℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１５．９．
【０３４６】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５７）
【化６６】
0006619731.tif 000067
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１００℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１００℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄し、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４２８．８．
【０３４７】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５８）
【化６７】
0006619731.tif 000068
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−メチルチアゾール−２−アミン（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および９０℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を９０℃で４．５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ3）により精製した。生成物は白色固体として得られた（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４３．８．
【０３４８】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５９）
【化６８】
0006619731.tif 000069
２．３ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−ピペリジン−４−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、沈降物をろ過して取り出し、いくらかのＣＨ2Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、ＡｃＯＨ、次に水で希釈し、乾燥させた。沈降物をＤＭＦおよびＥｔＯＨの混合液から結晶化させると淡黄色粉末として生成物（１１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １２．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１７７−１８０℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０７．８．
【０３４９】
Ｎ−（５−ベンゾイル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６０）
【化６９】
0006619731.tif 000070
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（フェニル）メタノンヒドロブロミド（１４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルおよびＭｅＯＨで洗浄した。生成物は白色固体として得られた（１１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．１５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−８．２５（ｍ，１０Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４６６．８．
【０３５０】
エチル２−（｛５−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−アミド］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）アセテート（６１）
【化７０】
0006619731.tif 000071
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（１４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合液に２ｍＬの無水高温ピリジンを加えた。この溶液を還流させながら３時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出して乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2  １：１）により精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｂｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３１．８．
【０３５１】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６２）
【化７１】
0006619731.tif 000072
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１ｍＬの無水ピリジンの混合液を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、１０ｍＬの水を反応混合液に加え、懸濁液を０．５時間撹拌した。沈降物をろ過して取り出し、最小量のエタノール（１ｍＬ）から結晶化させた。生成物は淡黄色固体として得られた（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｂｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｂｓ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５１ＨＨｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）９．９１（ｂｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２００−２０３℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１２．９．
【０３５２】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６３）
【化７２】
0006619731.tif 000073
１．８ｍＬの無水ピリジン中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を撹拌しながら２時間還流させ、全揮発性物質を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。引き続いて残留物を水、Ｎａ2ＣＯ3水溶液、水、希ＨＣｌ、再び水で洗浄し、その後乾燥させた。粗生成物はＤＭＦから結晶化させた。生成物は淡黄色固体として得られた（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δｐｐｍ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍ．ｐ．：＞３０７℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１３．９．
【０３５３】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６４）
【化７３】
0006619731.tif 000074
５−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水ＤＣＭの混合液を室温で１８時間攪拌した。引き続いて、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、５ｍＬの５％のＮａ2ＣＯ3水溶液を残留物に加え、懸濁液を１時間撹拌した。生じた樹脂から上清を注ぎ出した。樹脂を３ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、溶出液としてクロロホルムを使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０４０〜０．１００ｍｍ）にかけた。生成物を含有する画分を収集した。生成物は淡黄色固体として得られた（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１０．６０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１３３−１３６℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３６０．８．
【０３５４】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６５）
【化７４】
0006619731.tif 000075
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノチアゾール（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に氷水中に注入した。形成された沈降物をろ過して取り出した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ  １００％）により精製した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中に懸濁させ、ろ過して取り出して乾燥させた。生成物は白色固体として得られた（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率４６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２９．８．
【０３５５】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６６）
【化７５】
0006619731.tif 000076
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および９０℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を９０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3  １：１）により精製した。生成物は白色固体として得られた（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２６．９．
【０３５６】
Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６７）
【化７６】
0006619731.tif 000077
１．９ｍＬの無水ジオキサン中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２０時間撹拌し、ろ過し、いくらかのＥｔＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、水で洗浄して再び乾燥させた。生成物は淡黄色粉末として得られた（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１４２−１４４℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０８．９．
【０３５７】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６８）
【化７７】
0006619731.tif 000078
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１１０℃で加熱しながら２ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１１０℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温ＤＭＦ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加して沈降させ、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０７．８．
【０３５８】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６９）
【化７８】
0006619731.tif 000079
３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水ＤＣＭの混合液を室温で１８時間攪拌した。引き続いて、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、５ｍＬのエタノールを残留物に加え、懸濁液を１５分間還流させた。冷却した後、沈降物をろ過して取り出し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物は淡黄色固体として得られた（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）１２．９２（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４４．８．
【０３５９】
Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７０）
【化７９】
0006619731.tif 000080
１，２，４−チアジアゾール−３，５−ジアミン（９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水ＤＣＭの混合液を室温で１８時間攪拌した。沈降物をろ過して取り出し、ＤＣＭにより洗浄し、エタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を１５分間還流させた。冷却後、沈降物をろ過して取り出し、ろ液を真空中で５ｍＬの容積まで蒸発させた。冷蔵庫（およそ４℃）内に２時間置いた後、純粋生成物の残留物をろ過して取り出し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物は白色固体として得られた（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５−７．９８（ｍ，３Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２４５−２４８℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４５．８．
【０３６０】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７１）
【化８０】
0006619731.tif 000081
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１００℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１００℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、高温ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄し、ろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡黄色固体として得られた（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ３．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２１４℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３０．８．
【０３６１】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７２）
【化８１】
0006619731.tif 000082
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロリド（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および１００℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を１００℃で５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１３６−１３８℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４３．８．
【０３６２】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７３）
【化８２】
0006619731.tif 000083
２．７ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２日間撹拌し、ろ過し、いくらかのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。引き続いてフィルター上の沈降物を水、Ｎａ2ＣＯ3水溶液、水、希ＨＣｌ、再び水で洗浄し、その後乾燥させた。粗生成物をＤＭＦおよびＥｔＯＨの混合液から結晶化させると淡黄色固体として生成物（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２７４−２７６℃（分解なし）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３０．８．
【０３６３】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７４）
【化８３】
0006619731.tif 000084
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および９０℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を９０℃で４．５時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ3）により精製した。生成物は白色固体として得られた（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１９４℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３５７．８．
【０３６４】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７５）
【化８４】
0006619731.tif 000085
１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水ＤＣＭの混合液を室温で１８時間攪拌した。引き続いて、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０ｍＬの水および０．２ｍＬのトリエチルアミンの混合液中に懸濁させ、室温で１時間撹拌した。沈降物をろ過して取り出し、水で洗浄し、２０ｍＬのエタノールから（不溶性部分からろ過して）結晶化させた。生成物は淡黄色固体として得られた（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１２．０６（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２１２−２１４℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７９．８．
【０３６５】
Ｎ−（４−アセチル−１，３−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７６）
【化８５】
0006619731.tif 000086
１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エタノン（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水ＤＣＭの混合液を室温で１８時間攪拌した。引き続いて、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、５ｍＬのエタノールを残留物に加え、懸濁液を１日間室温で還流させた。沈降物をろ過して取り出し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物は淡黄色固体として得られた（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．５６（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９−８．１８（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｂｓ，１Ｈ）１２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：２２３−２２７℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７１．８．
【０３６６】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−メチルスルファニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７７）
【化８６】
0006619731.tif 000087
５−（メチルスルファニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１ｍＬの無水ピリジンの混合液を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、１０ｍＬの水を反応混合液に加えると、樹脂が形成された。上清を注ぎ出した；樹脂を３ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、溶出液としてクロロホルムを使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０４０〜０．１００ｍｍ）にかけた。化合物を含有する画分を収集した。引き続いて、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を３ｍＬのエタノールから結晶化させた。生成物は白色固体として得られた（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ２．７９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１０５−１０７℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３７６．７．
【０３６７】
エチル２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−アミド］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（７８）
【化８７】
0006619731.tif 000088
エチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、０．７５ｍＬのＤＩＰＥＡおよび２５ｍＬの無水ＤＣＭの混合液を室温で１８時間攪拌した。引き続いて、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、５０ｍＬの１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液を残留物に加え、この混合液を２〜３時間、樹脂性残留物が固化するまで撹拌した。沈降物をろ過して取り出し、３０ｍＬのエタノール中で３０分間還流させた。冷却した後、沈降物をろ過して取り出し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物は淡黄色固体として得られた（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０１．８．
【０３６８】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７９）
【化８８】
0006619731.tif 000089
４．１ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，３−オキサゾール−２−アミン（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２４時間撹拌し、ろ過し、高温ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。引き続いて残留物を水、Ｎａ2ＣＯ3水溶液、水、希ＨＣｌ、および再び水で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＨから結晶化させると白色粉末として生成物（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５２％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１９２−１９４℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１３．９．
【０３６９】
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（８０）
【化８９】
0006619731.tif 000090
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬのＳＯＣｌ2中で２時間還流させた。過剰のＳＯＣｌ2をインバキュオで蒸発させ、３ｍＬのピリジンを残留物に加えた。この混合液を１０分間撹拌し、５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌し続けた。この混合液を氷水中に注入すると、沈降物は得られなかった。この溶液を酢酸エチルで希釈した。二相性混合液を分離し、有機相を５％のＮａＨＣＯ3水溶液および５％のクエン酸水溶液で２回洗浄した。有機相は硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、インバキュオで濃縮した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製した。生成物スポットを単離し、インバキュオで濃縮した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、０．５ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）によって再び精製した。主スポットを単離した。生成物は淡黄色固体として得られた（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５１ＨＨｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３５９．０．
【０３７０】
エチル２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−アミド］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（８１）
【化９０】
0006619731.tif 000091
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＳＯＣｌ2中で２時間還流させた。過剰のＳＯＣｌ2をインバキュオで蒸発させ、３ｍＬのピリジンを残留物に加えた。この混合液を１０分間撹拌し、２−アミノ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて１８時間攪拌し続けた。この混合液を氷水中に注入すると、沈降物は得られなかった。この溶液を酢酸エチルで希釈した。二相性混合液を分離し、有機相を５％のＮａＨＣＯ3水溶液および５％のクエン酸水溶液で２回洗浄した。有機相は硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、インバキュオで濃縮した。粗生成物を分取的ＴＬＣ（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２ｍｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製した。粗生成物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液中に溶解させた。生成物をろ過して取り出し、乾燥させた。生成物は淡いピンク色固体として得られた（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１ＨＨｚ，３Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１ＨＨｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３８６．０．
【０３７１】
エチル２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−アミド］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８２）
【化９１】
0006619731.tif 000092
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−１，３−チアジアゾール−５−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合液に撹拌および９０℃で加熱しながら１ｍＬの無水ピリジンを加えた。この混合液を９０℃で３時間加熱し、ピリジンを蒸発させ、残留物をＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈した。生じた沈降物をろ過して取り出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ3）により精製した。生成物は白色固体として得られた（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＣＣｌ4）δｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（１ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｓ，１Ｈ）．Ｍ．ｐ．：１７９−１８１℃．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０１．８．
【０３７２】
中間体および出発物質の合成
（２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−４−イル）メタノン（Ｉ−４８）
【化９２】
0006619731.tif 000093
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。これを氷水中に注入した。形成された黄色沈降物をろ過して取り出し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物は淡黄色固体として得られた（２０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ  ３．１７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１８．８
【０３７３】
（３，４−ジニトロフェニル）［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（Ｉ−４９）
【化９３】
0006619731.tif 000094
３，４−ジニトロ安息香酸（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ5（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合液を６０〜６５℃で１時間加熱した。冷却した後、２０ｍＬのヘキサンを加え、この混合液を室温で残留物が固化するまで撹拌した。固体をろ過して取り出し、１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。２．５ｍＬの酢酸および１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、この混合液を室温で１日間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を１５ｍＬの１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液で処理し、沈降物をろ過して取り出し、３％アンモニアで洗浄して風乾すると淡黄色結晶として生成物（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率８２％）が得られた。
【０３７４】
（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メタノンヒドロブロミド（Ｉ−５０）
【化９４】
0006619731.tif 000095
（３，４−ジニトロフェニル）［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（Ｉ−４９）（６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのエタノールおよびＰｄ／Ｃ触媒（０．０８ｇ、１０％のＰｄ）をオートクレーブ内の水素圧１０ｋｇ／ｃｍ2および室温下で３時間撹拌した。触媒をろ過して取り出し、ろ液に臭化シアン（２３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を２０ｍＬの酢酸エチル中に懸濁させ、３０分間撹拌した。淡いバラ色の沈降物をろ過して取り出し、酢酸エチルで洗浄して風乾すると生成物（０．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。
【０３７５】
３，４−ジニトロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｉ−５１）
【化９５】
0006619731.tif 000096
３，４−ジニトロ安息香酸（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ5（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合液を６０〜６５℃で１時間加熱した。冷却した後、２０ｍＬのヘキサンを加え、この混合液を室温で残留物が固化するまで撹拌した。固体をろ過して取り出し、１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。２．５ｍＬの酢酸および１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタナミン（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、この混合液を室温で１日間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を１５ｍＬの１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液で処理し、沈降物をろ過して取り出し、３％アンモニアで洗浄して風乾すると淡黄色結晶として生成物（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率６８％）が得られた。
【０３７６】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，４−ジニトロベンズアミド（Ｉ−５２）
【化９６】
0006619731.tif 000097
３，４−ジニトロ安息香酸（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ5（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合液を６０〜６５℃で１時間加熱した。冷却した後、２０ｍＬのヘキサンを加え、この混合液を室温で残留物が固化するまで撹拌した。固体をろ過して取り出し、１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。２．５ｍＬの酢酸および２−メトキシエタナミン（０．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、この混合液を室温で１日間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を１５ｍＬの１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液で処理し、沈降物をろ過して取り出し、３％アンモニアで洗浄して風乾すると淡黄色結晶として生成物（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率７３％）が得られた。
【０３７７】
（３，４−ジニトロフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−５３）
【化９７】
0006619731.tif 000098
３，４−ジニトロ安息香酸（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ5（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合液を６０〜６５℃で１時間加熱した。冷却した後、２０のヘキサンを加え、この混合液を室温で残留物が固化するまで撹拌した。固体をろ過して取り出し、１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。２．５ｍＬの酢酸およびＮ−エチルピペラジン（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、この混合液を室温で１日間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を１５ｍＬの１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液で処理し、沈降物をろ過して取り出し、３％アンモニアで洗浄して風乾すると淡黄色結晶として生成物（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ  １．０５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．４９（ｍ，６Ｈ），３．３４（ｂｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，Ｊ＝１．５１ＨＨｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５１ＨＨｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７８】
（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（４−エチルピペラジン−１−イル］メタノンヒドロブロミド（Ｉ−５４）
【化９８】
0006619731.tif 000099
（３，４−ジニトロフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−５３）（３３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのエタノールおよびＰｄ／Ｃ触媒（０．０５ｇ、１０％のＰｄ）をオートクレーブ内の水素圧１０ｋｇ／ｃｍ2および室温下で３時間撹拌した。触媒をろ過して取り出し、ろ液に臭化シアン（１５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を２０ｍＬの酢酸エチル中に懸濁させ、３０分間撹拌した。淡いバラ色の沈降物をろ過して取り出し、酢酸エチルで洗浄して風乾すると生成物（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。
【０３７９】
ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼアッセイ
アッセイは、本明細書の下記で詳述するように、およびさらにＡｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９（２０１１）１０３９−１０４５に記載されたように、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．による仕様書にしたがってＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．（米国ペンシルベニア州マルベルン）によって実施された。
【０３８０】
基質ＤＹＲＫｔｉｄｅ（合成ペプチドＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）を新しく調製した基本反応バッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ3ＶＯ4、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中に２０μＭの濃度で溶解させた。ＤＹＲＫ１Ｂは、０．３ｎＭの濃度で基質溶液中に加え、緩徐に混合した。ＤＭＳＯ中の本発明による化合物の希釈系列を調製した。各希釈液を１バッチの上記の反応ミックスに加え、２０分後にＡＴＰおよび33Ｐ  ＡＴＰ（最終の比活性０．０１μＣｉ／μＬ）の混合液を１０μＭの最終濃度に添加した。反応は２５℃で１２０分間実施し、その後に反応液をＰ８１イオン交換濾紙上にスポッティングした。未結合リン酸塩は０．７５％リン酸中でフィルターの強力な洗浄によって取り除いた。不活性酵素を含有するコントロール反応に由来するバックグラウンドを減じた後、キナーゼ活性データは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）反応に比較した試験サンプル中に残留するキナーゼ活性率として表示した。ＩＣ50値および曲線当てはめは、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄソフトウエア）を使用して入手した。
【０３８１】
上記アッセイにおいて使用したＤＹＲＫ１Ｂを下記の表で詳細に記載する。
【０３８２】
【表１】
0006619731.tif 000100
【０３８３】
典型的な化合物希釈系列、アッセイ容器内の化合物の最終濃度；希釈系列に含まれる個々の濃度および濃度範囲は、化合物のＩＣ50を決定するために十分なデータポイントが得られる限り、各化合物について相違していてよい；ＤＹＲＫ１Ｂ：１．００Ｅ〜０５Ｍ、３．３３Ｅ〜０６Ｍ、１．１１Ｅ〜０６Ｍ、３．７０Ｅ〜０７Ｍ、１．２３Ｅ〜０７Ｍ、４．１２Ｅ〜０８Ｍ、１．３７Ｅ〜０８Ｍ、４．５７Ｅ〜０９Ｍ、１．５２Ｅ〜０９Ｍ、５．０８Ｅ〜１０Ｍ。
【０３８４】
下記の表は、本発明の特定化合物および上記のキナーゼアッセイにおけるそれらの活性を示す。
【０３８５】
【表２】
0006619731.tif 000101
【０３８６】
【表３】
0006619731.tif 000102
【０３８７】
【表４】
0006619731.tif 000103
【０３８８】
【表５】
0006619731.tif 000104
【０３８９】
【表６】
0006619731.tif 000105
【０３９０】
【表７】
0006619731.tif 000106
【０３９１】
【表８】
0006619731.tif 000107
【０３９２】
【表９】
0006619731.tif 000108
【０３９３】
【表１０】
0006619731.tif 000109
【０３９４】
【表１１】
0006619731.tif 000110
【０３９５】
【表１２】
0006619731.tif 000111
【０３９６】
【表１３】
0006619731.tif 000112
【０３９７】
【表１４】
0006619731.tif 000113
【０３９８】
【表１５】
0006619731.tif 000114
【０３９９】
【表１６】
0006619731.tif 000115
【０４００】
【表１７】
0006619731.tif 000116
【０４０１】
ヘッジホッグレポーターアッセイ
試験化合物がヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する能力を調査するために、Ｇｌｉレポーターアッセイを実施した。「Ｇｌｉレポーター−ＮＩＨ３Ｔ３」細胞系は、マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞内に安定性に統合されたＧｌｉ応答エレメントの制御下にあるホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有している（細胞はＡＭＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｌｔｄ．（英国１８４ミルトンパークＡｂｉｎｇｄｏｎ  ＯＸ１４  ４ＳＥ）から購入した）。ルシフェラーゼ発現は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化と関連している。この細胞系は、マウスソニックヘッジホッグによる刺激およびヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤による治療への応答について妥当性が確認されている。多重生存性アッセイを使用して、経路活性への阻害が細胞毒性から識別された。
【０４０２】
増殖培地：ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）；１０％ウシ胎児血清；１％のペニシリン／ストレプトマイシン；５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８ストック、５０ｍｇ／ｍＬ）。
【０４０３】
アッセイ培地：Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）低血清培地；０．５％のウシ血清；１％非必須アミノ酸；１ｍＭのピルビン酸ナトリウム；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；１％のペニシリン／ストレプトマイシン。
【０４０４】
１ウエル当たり２５，０００個の細胞を白色９６ウエルプレート内の１００μＬ増殖培地中に播種し、３７℃および５％のＣＯ2で一晩インキュベートした。上清を取り除いた後、試験化合物およびコントロールを様々な濃度の４５μＬの最終容積で加え、３７℃および５％のＣＯ2で１時間インキュベートした。ヘッジホッグ経路を刺激するために、５μＬの１０μｇ／ｍＬの濃縮マウスＳＨＨ（もしくはｍＳＨＨ；マウスソニックヘッジホッグタンパク質）を細胞に加えた。１ウエル当たり、１μｇ／ｍＬのｍＳＨＨおよび０．１％のＤＭＳＯの最終濃度に達した。３７℃での２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を生存性およびレポーター活性について調査した。
【０４０５】
生存性：処理細胞の生存性を決定するために、蛍光原性細胞透過性ペプチド基質（グリシルフェニルアラニル−アミノフルオロクマリンＧＦ−ＡＦＣを含むＰｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）キットを使用した。大まかには、生存性細胞のプロテアーゼだけがＧＦ−ＡＦＣを開裂することができる。この開裂によって、蛍光性ＡＦＣは解放され、蛍光リーダー内で検出できる。このアッセイのために、１０μＬのＧＦ−ＡＦＣ基質（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ６０８２）をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）キットからの２ｍＬアッセイバッファー中に希釈し、１ウエル当たり１０μＬのこの希釈液を細胞に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。蛍光は、３８０〜４００ｎｍの励起光および５０５ｎｍの発光を用いて測定した。
【０４０６】
レポーター活性：ホタルルシフェラーゼレポーター活性は、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ系を用いて検出した。このアッセイのために５０μＬのＯＮＥ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ６１２０、細胞溶解バッファーおよびルシフェリンを含有する）を各ウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。ルミネセンスはプレートリーダーで検出され、レポーター活性の尺度として役立った。
【０４０７】
上記のヘッジホッグアッセイでは、化合物４、１２、１７、２６、２７、２８、２９、３２、４１、４４および４６は３〜１０μＭのＩＣ50を示し、化合物１、２、５、６、１１、１３、１４、１９、２５および４５は１〜３μＭのＩＣ50を示し、化合物３、７、８、９、１０、２２、２３、３５および４７は１μＭ未満のＩＣ50を示す。
【０４０８】
異種移植片アッセイ
Ｌ３．６ｐｌ癌細胞を用いた異種移植片アッセイは、下記のように調製した：２５％マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国ニュージャージー州）中の１×１０5個のＬ３．６ｐｌ（Ｂｒｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）のヒト転移性膵臓腺癌細胞をＦｏｘｎ１  ｎｕ／ｎｕヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）の下側腹部に皮下注射した。実施例５の化合物は、２０％のグリコフロール７５、２０％のオレイン酸および６０％のオリーブ油の混合液中に溶解させて１００ｍｇ／ｋｇ／日で毎日経口投与した；投与は腫瘍細胞の注射と同日に開始した。陰性コントロールとして、別個の動物に活性化合物を含まない溶媒ビヒクルを投与した。腫瘍容積はカリパスを用いて測定し、式［４／３×π×（長さ／２）×（幅／２）×（高さ／２）にしたがって計算した。結果は図１に示し、ｐ値は＜０．０１であった。動物の体重は本質的に実験の全経過にわたって変化しないままであった。