(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006619503.tif 000086
の化合物であって、
式中、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであるが、
但し、ＹがＣＨである場合、ＺはＮであり、ＹがＮである場合、ＺはＣＨであるものとし、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣＮである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＹがＣＨであり、ＺがＮである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
式
【化２】
0006619503.tif 000087
で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
式
【化３】
0006619503.tif 000088
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
前記化合物が
【化４】
0006619503.tif 000089
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
前記化合物が
【化５】
0006619503.tif 000090
である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
前記化合物が
【化６】
0006619503.tif 000091
である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
【化７】
0006619503.tif 000092
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
結晶性無水物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１４．４°、１８．１°、１９．４°、２０．９°、２１．２°、２１．５°、及び２６．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．４°の回析角２θにおけるＸ線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、前記回析角の許容誤差は０．２度である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化８】
0006619503.tif 000093
である、請求項９に記載の塩。
【請求項１４】
結晶性である、請求項１３に記載の塩。
【請求項１５】
２３．２°、２４．７°、及び１５．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１８．８°の回析角２θにおけるＸ線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、前記回析角の許容誤差は０．２度である、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、患者における片頭痛を予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、患者における片頭痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
片頭痛の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
片頭痛の予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニスト化合物、該化合物を含む医薬組成物、片頭痛等の特定の生理学的障害を予防または治療するために該化合物を使用する方法、ならびに該化合物の合成において有用な中間体及びプロセスに関する。
【０００２】
本発明は、ＣＧＲＰによって媒介されると考えられる片頭痛ならびに他の神経疾患及び障害の予防及び治療の分野である（例えば、Ｓ．Ｂｅｎｅｍｅｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９，９−１４（２００９）を参照のこと）。片頭痛は、世界中で何百万もの人々が苦しめられている衰弱性疾患である。片頭痛の治療選択肢は、スマトリプタン及びゾルミトリプタン等のトリプタンを含む。残念ながら、現在承認されている、患者に入手可能な薬剤は、必ずしも効果的な治療を提供するとは限らず、これらの薬剤が、眩暈、錯感覚、及び胸部不快感等の種々の厄介な副作用に関連している可能性がある。さらに、トリプタンは、特定の循環器系への懸念があり、実質的な循環器基礎疾患または制御不能な高血圧に罹患する患者において禁忌となっている（Ｔ．Ｗ．Ｈｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３７２，２１１５−２１２３（２００８））。したがって、片頭痛の予防及び治療には満たされていない重大なニーズが存在する。ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、片頭痛等の特定の神経疾患のより効果的な治療または予防を提供することが所望される。
【０００３】
米国特許第６，６８０，３８７号は、ＩＩ型真性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、及び脂質異常症の治療のための特定の５−ベンジル−または５−ベンジリデン−チアゾリジン−２，４−ジオンを開示する。
【０００４】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである特定の新規化合物を提供する。さらに、本発明は、片頭痛の治療または予防における改善された副作用プロファイルの可能性を有する、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである特定の新規化合物を提供する。
したがって、本発明は、式ＩＩ：
【化１】
0006619503.tif 000002
の化合物であって、
式中、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであるが、
但し、ＹがＣＨである場合、ＺはＮであり、ＹがＮである場合、ＺはＣＨであるものとし、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣＮである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明はさらに、式Ｉ：
【化２】
0006619503.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明はまた、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における片頭痛を予防する方法も提供する。
【０００７】
本発明はさらに、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における片頭痛を治療する方法を提供する。本発明はまた、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるＣＧＲＰ受容体を拮抗する方法を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、治療に使用するための、特に片頭痛の治療のための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。加えて、本発明は、片頭痛の予防に使用するための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらにまた、本発明は、片頭痛の治療のためまたは片頭痛の予防のための薬物を製造するために、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。本発明はさらに、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。本発明はまた、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を合成するための新規中間体及びプロセスを包含する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル基を指す。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル基を指す。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、または「治療する」という用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延すること、停止すること、または逆転させることを含む。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防」という用語は、片頭痛等の特定の疾患または障害にかかりやすいが、現在のところ、片頭痛の症状等の疾患または障害の症状には苦しめられていない患者を保護することを指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者への単回または複数回用量投与後に、診断または治療下の患者において所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量または用量を指す。
【００１６】
有効量は、既知の技術によって、かつ類似の状況下で得られる結果を観察することによって、当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。患者にとっての有効量を決定するときに、患者の人種；そのサイズ、年齢、及び全般的な健康状態；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の関与の程度または重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される調製物の生物学的利用能特徴；選択される投与方式；併用医薬の使用；ならびに他の関連した状況が挙げられるがこれらに限定されない、多くの要因が、担当診断医によって考慮される。
【００１７】
本発明の化合物は概して、幅広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの投与量は通常、体重の約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲内に入る。場合によっては、上記の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎる可能性がある一方で、他の場合においては、さらに高い用量が、許容できる副作用を伴って用いられ得、したがって、上記の投与量範囲は、いかなる方法においても本発明の範囲を制限するよう意図されていない。
【００１８】
本発明の化合物は、好ましくは、経口及び経皮経路を含む、本化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される、医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような医薬組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照のこと）。
【００１９】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本発明の予防及び治療方法において特に有用であるが、特定の基、置換基、及び構成が好ましい。以下の段落は、そのような好ましい基、置換基、及び立体配置を記載する。本発明は、ラセミ体を含む、全ての個々のエナンチオマー及びジアステレオマーならびに前記化合物のエナンチオマーの混合物を企図しているが、以下に記載するような絶対配置を有する化合物が、特に好ましい。これらの優先度は、本発明の予防及び治療方法と、新しい化合物の両方に適用可能であることを理解されたい。
【００２０】
式ＩＩＩの化合物
【化３】
0006619503.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
式ＩＶの化合物
【化４】
0006619503.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩がさらに好ましい。加えて、ＸがＣＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物または塩が好ましい。ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物または塩がさらに好ましい。ＲがＣ１−Ｃ３アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物または塩がさらに好ましく、メチルが特に好ましい。
以下の化合物
【化５】
0006619503.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩がより好ましい。
以下の化合物、
【化６】
0006619503.tif 000007
及びその薬学的に許容される塩が特に好ましく、対応する遊離塩基が特に好ましく、１４．４°、１８．１°、１９．４°、２０．９°、２１．２°、２１．５°、及び２６．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．４°の回析角２θにおけるＸ線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、回析角の許容誤差は０．２度である、対応する遊離塩基の結晶性無水物が、最も特に好ましい。
【００２１】
Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドメタンスルホン酸塩は、特に好ましい化合物である。２３．２°、２４．７°、及び１５．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１８．８°の回析角２θにおけるＸ線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、回析角の許容誤差は０．２度である、結晶性Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドメタンスルホン酸塩が、特に好ましい。
【００２２】
また、以下の調製物において記載される特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。保護基は、当業者によって認識されるように、特定の反応条件及び実行される特定の変換に依存して変化し得ることを理解されたい。保護及び脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照のこと）。
【００２３】
個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい時点で、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィー等の方法を用いて当業者によって分離または分解され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照のこと）。
【００２４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩は、当該技術分野で周知の条件下で、例えば、本発明の化合物の適切な遊離塩基と、ジエチルエーテル等の好適な溶媒中の塩酸等の適切な薬学的に許容される酸との反応によって形成することができる。さらに、このような塩の形成は、窒素保護基の脱保護の際に同時に起こり得る。そのような塩の形成は、当該技術分野において周知であり、かつ認識されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照のこと。
【００２５】
特定の略語は以下のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ｃ−Ｂｕ」はシクロブチルを指し、「ｃ−Ｐｒ」はシクロプロピルを指し、「ＤＣＭ」はＤＣＭまたは塩化メチレンを指し、「ＤＭＥＡ」はＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＤＣＩ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指し、「Ｅｔ」はエチルを指し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを指し、「ＨＯＡＴ」は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを指し、「ＨＡＴＵ」はＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを指し、「ｈｒ」は単数または複数の時間を指し、「ＨＴＲＦ」は均一時間分解蛍光を指し、「ＩＣ５０」はその薬剤で可能な最大阻害反応の５０％をもたらす薬剤の濃度を指し、「ｉ−Ｐｒ」はイソプロピルを指し、「ｋＰａ」は単数または複数のキロパスカルを指し、「ｋＶ」はキロボルトを指し、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウムを指し、「ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー・エレクトロスプレー質量分析を指し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指し、「ｍＡ」はミリアンペア（ｍｉｌｌｉａｍｐｓ）またはミリアンペア（ｍｉｌｌｉａｍｐｅｒｅｓ）を指し、「ｍｉｎ」は単数または複数の分を指し、「Ｍｅ」はメチルを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールまたはメチルアルコールを指し、「ＭＴＢＥ」はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを指し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを指し、「ｒｐｍ」は毎分回転数を指し、「ＲＴ」は室温を指し、「ＳＥＭ」は平均値の標準誤差を指し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「Ｔ３Ｐ」は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液を指し、「ｔ−ＢｕＯＨ」はｔｅｒｔ−ブタノールを指し、「ＴＥＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ｔＲ」は滞留時間を指し、「Ｕ／ｍＬ」はミリリットル当たりの単位を指す。
【００２６】
「メシル酸塩」及び「メタンスルホン酸」という用語が、それぞれ、構造：
【化７】
0006619503.tif 000008
の化合物を指すことは、当業者によって理解されている。
【００２７】
本発明の化合物またはその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製法、及び実施例に示される。当業者は、記載される方法のそれぞれの特定の合成ステップが、本発明の化合物またはその塩を調製するために異なる方法で、または異なるスキームからのステップと合わせて組み合わされ得ることを認識する。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周囲の従来の方法によって回収され得る。以下のスキームにおいて、別途記載のない限り、全ての置換基は先に定義されたとおりである。試薬及び出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。以下のスキーム、調製法、実施例、及びアッセイは、本発明をさらに例示するが、決して本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
【００２８】
【化８】
0006619503.tif 000009
スキーム１のステップＡでは、約１．１当量のジメチル２−メチルプロパンジオエートを、ＤＭＦ等の好適な有機溶媒中で、窒素等の不活性雰囲気下で、約１当量のメチル４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝安息香酸塩と混合する。溶液を、約０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３等の極性有機溶媒中で比較的可溶性である、約１．３当量の好適な無機塩基を、約０℃で約１時間撹拌しながら、添加する。次いで、反応物を室温まで徐々に加温し、抽出法、それに続くクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて、生成物を単離及び精製する。例えば、反応混合物を、ＤＣＭ等の好適な有機溶媒、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合しながら処理する。これらの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＡの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ステップＡのジメチル｛（１Ｒ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝（メチル）プロパンジオエートを得ることができる。
【００２９】
スキーム１のステップＢでは、ジメチル｛（１Ｒ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝（メチル）プロパンジオエートを、窒素下で、室温でジメチルスルホキシド：水（約４３ｍＬ：１ｍＬ）等の好適な湿式有機溶媒と混合し、約１．３当量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら添加する。次いで、反応物を、約１９０℃で約５０分間にわたって加熱し、次いで、反応物を、約１９０℃で約３．５時間維持する。次いで、反応物を室温に冷却し、抽出法及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離及び精製する。例えば、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテル等の好適な有機溶媒で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＢの粗生成物を得る。次いで、この粗生成物は、ヘキサン／酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として、精製したメチル４−［（２Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩を得ることができる。
【００３０】
スキーム１のステップＣでは、ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の好適な有機溶媒中の約１．１当量の好適な有機塩基の溶液を、窒素等の不活性雰囲気下で、約−７５℃に冷却する。テトラヒドロフラン等の好適な有機溶媒中のステップＢにおいて調製されたメチル４−［（２Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩の溶液を、ＬＤＡ溶液に約４０分間にわたって滴加する。次いで、反応混合物を、約−７５℃で約７５分間撹拌する。ＴＨＦ等の好適な有機溶媒中の約１．５当量のブロモアセトニトリルの溶液を、反応混合物に約１２分間にわたって滴加する。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、約１２時間撹拌した。次いで、抽出法及びフラッシュクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離及び精製する。例えば、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、反応物を、酢酸エチル等の好適な有機溶媒で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＣの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物として、メチル４−［（２Ｒ）−３−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩を得る。
【００３１】
スキーム１のステップＤでは、ステップＣにおいて調製された純メチル４−［（２Ｒ）−３−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩を、氷／水浴中で冷却し、約１０当量の濃硫酸の滴加で約２０分間にわたって処理する。次いで、冷却浴を除去し、反応物を室温で約３時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、粗中間体アミドを、標準的な抽出技術を用いて単離する。例えば、クエンチした反応物を、ＤＣＭ等の好適な有機溶媒で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体アミドを得る。次いで、粗中間体を、テトラヒドロフラン及び水等の好適な有機溶媒に溶解し、約２．５当量の炭酸ナトリウム等の無機塩基で処理し、約５０℃で約５時間加熱する。次いで、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２になるまで酸性化し、酢酸エチル等の好適な有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＤの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル等の好適な有機溶離液で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術によって精製し、主ジアステレオマーとして、ステップＤの精製生成物、メチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩を得ることができる。
【００３２】
スキーム１のステップＥでは、約３当量の、水酸化リチウム一水和物等の好適な塩基を、テトラヒドロフラン及び水等の好適な有機溶媒の混合物中のメチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩の溶液に添加する。次いで、反応混合物を、約室温で約１６時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液等の好適な酸で、ｐＨ約２になるまで酸性化する。次いで、有機溶媒を真空下で除去することができ、固体を濾過によって収集し、真空下で約４５℃で乾燥させて、ステップＥの生成物、４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸を得、さらに精製することなく次のステップで使用することができる。
【００３３】
スキーム１のステップＦでは、ステップＥの生成物、４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸を、当該技術分野で周知の標準的なアミド化合成法を用いて、１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩とカップリングすることができる。例えば、ステップＥの生成物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な有機溶媒中で約１．２当量の１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩（スキーム３のステップＢ）、約１．２当量のＥＤＣＩ、及び約１．２当量のＨＯＢｔと混合することができる。約４当量の、トリエチルアミン等の好適な非求核性有機塩基を、室温で撹拌しながら添加する。次いで、反応混合物を約１６時間撹拌し、次いで、抽出法及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離及び精製することができる。例えば、水を反応混合物に添加することができ、次いで、それをＤＣＭ等の好適な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＦの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ＤＣＭ／メタノール勾配等の好適な溶離液を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップＦの精製生成物、Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドを得ることができる。
【００３４】
あるいは、スキーム１のステップＦでは、ステップＥの生成物を、ＤＭＦ等の好適な有機溶媒中で約１．０５当量の１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩（スキーム３、ステップＢ）と混合することができる。反応混合物を、約６当量のＤＩＰＥＡで処理し、続いて、室温で約１〜２時間撹拌しながら、ＢＯＰ等のカップリング剤で処理してもよく、抽出法及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離してもよい。例えば、水を反応混合物に添加することができ、次いで、５Ｎ  ＨＣｌ等の好適な酸でｐＨ約７〜８になるまで酸性化し、ＭＴＢＥ等の好適な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン勾配中でメタノール／酢酸エチル等の好適な溶離液を有するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、ステップＦの精製生成物、Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドを得ることができる。
【００３５】
【化９】
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スキーム２のステップＡでは、イソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエートの非対称アリール化は、高エナンチオ選択性を有するロジウム等の遷移金属触媒を用いて、カップリング条件下で達成され得る。ロジウム触媒生成物イソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート。例えば、約１．０５〜１．１当量の４−ブロモフェニルボロン酸は、約０．０１当量のロジウム触媒、具体的には、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩で処理し、続いて、湿式１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ及び水等の適切な溶媒混合物（約８：１）中で、０．０１〜０．０１５当量の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、約１当量のＴＥＡ、及び約１当量のイソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエートなどの適切なキラルリガンドを添加してもよい。得られた反応混合物を、約４０℃で約１８時間加熱してもよい。次いで、抽出法及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離及び精製することができる。例えば、反応混合物を、水で希釈し、ＭＴＢＥまたはＤＣＭ等の適切な非極性有機溶媒で抽出させてもよい。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＡの粗生成物を得ることができる。次いで、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配等の好適な溶離液を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、高鏡像体過剰率のステップＡの精製生成物、イソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートを得ることができる。
【００３６】
スキーム２のステップＢでは、スキーム２のステップＡからの生成物の加水分解を、当該技術分野で周知の鹸化条件下で達成することができる。例えば、（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を、ＭｅＯＨ等の適切なアルコール溶媒に溶解し、ＮａＯＨ等の過剰な水性鉱物塩基で処理してもよい。約１時間加熱した後、抽出法、粉砕法、及び蒸発法等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離及び精製することができる。例えば、反応混合物を、ＤＣＭ等の適切な有機溶媒で抽出し得、得られた分離した水層を、濃ＨＣｌ等の過剰な鉱酸でｐＨ約４になるまで処理し得る。次いで、酸性化した水層を、ＤＣＭ等の適切な有機溶媒で抽出し得る。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＢの粗生成物を得ることができる。粗生成物を、ヘプタン等の非極性有機溶媒で粉砕し得、得られた沈殿物を、濾過し得、濾液を、減圧下で濃縮して、極めて高い鏡像体過剰率のステップＢの生成物、（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を得ることができる。
【００３７】
スキーム２のステップＣでは、スキーム２のステップＢから生成物のエステル化は、当該技術分野で周知の広範囲の酸性／塩基性エステル化法の下で行われ得る。例えば、ＭｅＯＨ等の適切なアルコール溶媒に溶解した（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を、濃Ｈ２ＳＯ４等の過剰な鉱酸で処理することができる。得られた混合物は、約２時間加熱してもよく、抽出等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離することができる。反応混合物を減圧下で濃縮してもよく、得られた残渣を、水とＭＴＢＥ等の好適な有機溶媒に分配してもよい。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適なステップＣの生成物、メチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートを得ることができる。
【００３８】
スキーム２のステップＤでは、スキーム２のステップＣの生成物のアルキル化は、参照文献で周知の様々なアルキル化条件を用いて達成することができる。例えば、メチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートのメチル化は、約１．５〜１．７５当量の、低温で、無水ＴＨＦ等の適切な溶媒中でｎ−ブチルリチウム等の非求核性塩基で処理し、続いて、得られたアニオンを約１．５〜１．６当量のヨウ化メチルでクエンチすることによって達成することができる。次いで、抽出等の当該技術分野で周知の技術を用いることによって、生成物を単離することができる。反応混合物は、水とＭＴＢＥ等の適切な有機溶媒に分配してもよい。合わせた有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として、ステップＤの生成物、（３Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエートを得ることができる。
【００３９】
スキーム２のステップＥでは、ジアステレオマーの混合物として、スキーム２のステップＤの生成物、（３Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエートを、約１当量の、無水ＴＨＦ等の適切な有機溶媒中のｎ−ブチルリチウム等の強い有機塩基で低温で処理することができる。次いで、得られた混合物を、約０．９当量のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸の溶液で処理することができる。次いで、抽出等の当該技術分野で周知の技術を用いることによって、生成物を単離することができる。反応混合物は、水とＭＴＢＥ等の適切な有機溶媒に分配してもよく、合わせた有機抽出物を、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄してもよい。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として、ステップＥの生成物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシナートを得ることができる。
【００４０】
スキーム２のステップＦでは、スキーム２のステップＥの生成物からジアステレオマーエステルの混合物を、当該技術分野で周知の条件下で加水分解することができる。例えば、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシナートを、ＤＣＭ等の適切な有機溶媒に溶解し、ＴＦＡ等の過剰なまたは有機酸で処理することができる。得られた混合物を、室温で約１８時間撹拌してもよく、抽出等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離することができる。反応混合物を、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として、ステップＦの生成物、（３Ｓ／Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸を得ることができる。
【００４１】
スキーム２のステップＧでは、スキーム２のステップＦからのジアステレオマーの混合物、（３Ｓ／Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸は、無水ＤＭＦ等の適切な極性有機溶媒に溶解し、約３当量のＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ等の非求核性塩基、約１．２当量の、ＨＡＴＵ等のアミドカップリング試薬、及び過剰なメタノール性アンモニアの溶液で順次処理することができる。得られた混合物を、室温で約２〜１２時間撹拌してもよく、抽出等の当該技術分野で周知の技術を用いることによって、生成物を単離することができる。反応混合物は、水とＤＣＭ等の適切な有機溶媒に分配してもよく、層を分離してもよく、合わせた有機抽出物を、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。次いで、抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として、ステップＧの生成物、メチル（２Ｓ／Ｒ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエートを得ることができる。
【００４２】
スキーム２のステップＨでは、スキーム２のステップＧのジアステレオマー生成物の混合物を、非求核性塩基の存在下で、加熱し、続いて、キラルクロマトグラフィー条件下でジアステレオマーを分離することによって環化させてもよい。例えば、メチル（２Ｓ／Ｒ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエートを、ＴＨＦ／水（約１：１）の混合物に溶解し、約２．５当量の、炭酸ナトリウム等の非求核性塩基で処理し、得られた混合物を、約６０℃で約２時間加熱してもよい。次いで、抽出等の当該技術分野で周知の技術を用い、キラルクロマトグラフィー条件下でジアステレオマーを分離することによって、生成物を単離することができる。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの粗混合物を得る。ジアステレオマーを、キラルＳＦＣ技術によって、少量のＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミン／ＣＯ２（約１：９）等の非求核性アミンを含むアイソクラチック溶媒系のＥｔＯＨを用いることによって分離して、ステップＨの分離した生成物、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン及び（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。
【００４３】
スキーム２のステップＩでは、ステップＨの生成物は、当該技術分野に十分に記載される条件下でのｉｎ  ｓｉｔｕアミド化によりカルボニル化され得る。例えば、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン、約１．２当量の（２，６−ジメチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（スキーム３、ステップＢ）、約０．０３３当量の、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の遷移金属試薬、約０．０６４当量の、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の好適なリガンド試薬、約３．５当量の、ＤＩＰＥＡ等の非求核性塩基は、一酸化炭素の雰囲気下で、約６０ｐｓｉまで加圧した密閉した反応槽中にトルエン等の非極性有機溶媒中でスラリー化され得る。得られた混合物を、１００℃で約１２〜１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、珪藻土床で濾過し、減圧下で濃縮してもよい。次いで、沈殿及び濾過等の当該技術分野で周知の技術を用いることによって、生成物を単離することができる。例えば、溶媒蒸発後に得られた粗残渣を、水及びＤＣＭ等の適切な有機溶媒（１：１の混合）で希釈してもよく、得られた固体を、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで粉砕して、ステップＩの生成物、Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドを得ることができる。
【００４４】
【化１０】
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スキーム３のステップＡでは、Ｚｎ（ＣＮ）２に対する約１．０〜１．２当量が、約５〜１０モル％の好適な遷移金属触媒／リガンド複合体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含有する、ＤＭＦ等の好適な極性有機溶媒中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンの溶液に加えられてもよい。約５〜１８時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却することができ、生成物は、抽出法、それに続く溶媒蒸発またはクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて単離及び精製され得る。例えば、反応混合物をＥｔＯＡｃ等の好適な有機溶媒、及びＮＨ４ＯＨ水溶液で混合しながら処理する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＡの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップＡの生成物、４−シアノ−２，６−ジメチルピリジンを得ることができる。あるいは、粗反応混合物を、ＭＴＢＥ等の好適な有機溶媒で希釈し、続いて、３０％ＮＨ４ＯＨ等の塩基性（ｐＨ約１０）水溶液で希釈してもよく、層を分離し、水性相を、ＭＴＢＥでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を１０％ＮＨ４ＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用するために好適な、ステップＡの生成物、４−シアノ−２，６−ジメチルピリジンを得る。
【００４５】
スキーム３のステップＢでは、ステップＡの生成物４−シアノ−２，６−ジメチルピリジンを、ＬｉＢＨ４もしくはＮａＢＨ４等の還元剤を用いたケミカルハイドライド還元、または炭素上のＰｄ（ＯＨ）２もしくはＰｄ等の遷移金属を用いた水素化などの当該技術分野で周知の様々な方法下で還元することができる。さらに、水素化を、水中の鉱酸の存在下で、またはＴＨＦもしくはＤＭＦ等の好適な有機溶媒中で行い、ＨＣｌ塩として還元生成物を得ることができる。例えば、ステップＡの生成物である４−シアノ−２，６−ジメチルピリジンを、水中もしくは１，４−ジオキサン中の過剰なＨＣｌの存在下で、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ等の好適な有機溶媒に溶解し、過剰な５〜１０％Ｐｄ／Ｃで処理する。反応混合物を、室温で一晩約６０ｐｓｉの圧力下で水素化に供する。混合物を濾過し、濾液を濃縮してステップＢの粗生成物を得る。その後のステップＢの生成物の沈殿は、磨砕、結晶化、または再結晶化等の当業者に周知の方法によって達成され得る。例えば、ステップＢの生成物は、沸騰ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物で溶解するまで処理されてもよく、その後の結晶化による冷却及び濾過による生成物の回収により、ステップＢの生成物１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩を得ることができる。代替として、粗生成物は、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥの混合物中に懸濁され得、得られた固体であるステップＢの生成物１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩が濾過により回収される。
【００４６】
【化１１】
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スキーム４は、２−置換−６−メチル−ピリジルメタンアミンの調製を示す。スキーム４のステップＡでは、当業者は、グリニャール、アルキルリチウム、アルキルボロナート、またはアルキル亜鉛試薬を使用した、２−クロロピリジンの２−アルキルピリジンへの変換を理解することができる。例えば、約３．０〜３．６当量の２−クロロ−６−メチルイソニコチノニトリル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（２），５７６−５８０；２０１０）を、約室温から約１２０℃のトリクロロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラートまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｒ＝ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｃ−Ｂｕ、ｃ−ペンチル）等の好適なホスフィンリガンドの存在下で、約０．１〜０．２当量の遷移金属触媒、例えば、アセト酢酸鉄（ＩＩＩ）（Ｒ＝Ｅｔ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在下で、ＮＭＰもしくは１，４−ジオキサン等の好適な極性溶媒中で、またはトルエン、ベンゼン、もしくは水を含有するＤＭＦ等の好適な有機溶媒の二相性混合物中で、約１．０〜１．５当量の適切に置換されたグリニャール、アルキルボロネート、またはアルキル亜鉛試薬で処理することにより、スキーム４のステップＡの粗２−アルキル生成物が得られ、それは、抽出及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の条件下で単離及び精製され得る。例えば、反応物を水で希釈し、珪藻土床上で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ等の適切な有機溶媒で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンまたはヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、スキーム４のステップＡの生成物である所望の２−アルキル−６−メチル−４−ピリジンカルボニトリルを得る。カルボニトリル部分は、当該技術分野で十分に認識されている一連の条件下でメチルアミンに還元され得る。例えば、約１当量のスキーム４のステップＡの生成物である所望の２−アルキル−６−メチル−４−ピリジンカルボニトリルは、ＭｅＯＨ中のＮＨ３等の好適な極性溶媒混合物中で、２０〜６０ｐｓｉの水素雰囲気下にて過剰なラネーニッケルで処理されてもよい。反応混合物は、濾過、濃縮されてもよく、得られた残渣を、トルエン、ＡＣＮ、ＭｅＯＨ／トルエン、及びＡＣＮ／トルエン等の適切な有機溶媒の混合物で連続的に粉砕し、その後の濾過により、二塩酸塩として適切に置換された（２−アルキル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミンを得る。あるいは、得られた粗生成物を、抽出及びクロマトグラフィー法等の当該技術分野で周知の条件下で単離及び精製して、遊離塩基として適切に置換された（２−メチル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミンを得ることができる。
【００４７】
【化１２】
0006619503.tif 000013
スキーム５は、６−（アミノメチル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩の調製法を示す。スキーム５のステップＡでは、エチル２−ピリジン−カルボキシレートの還元が、当該技術分野で周知の広範な一連の方法に基づいて達成され得る。例えば、約１当量のエチル６−クロロ−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）を、室温のＥｔＯＨ中の約１．７当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、さらに精製せずに使用するのに好適なスキーム５のステップＡの生成物（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メタノール（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）を得る。ハロゲン化アルキルへのハロゲン化は、種々のハロゲン化条件下で当業者によって認識され得る。例えば、約１当量のスキーム５のステップＡの生成物（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メタノール（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）を、約室温から還流までのＣＨＣｌ３のＤＣＭ等の好適な有機溶媒中で約２当量の塩化チオニルで処理し、溶媒の蒸発により、さらに精製せずに使用するのに好適なスキーム５のステップＢの生成物である所望の２−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メチル−ピリジン（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）を得ることができる。スキーム５のステップＢの生成物２−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メチル−ピリジン（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）は、さらなる官能基化に耐えるのに好適な様々な保護アミンで処理されてもよい。例えば、約１当量のフタルイミドカリウムは、ＤＭＦ等の好適な極性溶媒中で、スキーム５のステップＢの生成物（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）、２−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メチル−ピリジンで処理されてもよい。その後の水を用いた希釈により、スキーム５のステップＣの固体生成物（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）、２−［（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得ることができ、それは、濾過等の当該技術分野で周知の方法により単離され得る。スキーム５のステップＣの生成物（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）、２−［（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンのクロロ部分は、例えば、ＳＮＡＲ反応によってまたは遷移金属媒介性プロセスによって、参考文献において十分に記載されているような広範な求核試薬で置き換えられ得る。例えば、約１当量のスキーム５のステップＣの生成物（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）、２−［（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンは、１００〜１４０℃に加熱したＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の好適な極性有機溶媒中で、約０．０５当量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）及び約０．２５当量の亜鉛元素の存在下で、約０．７５当量のシアン化亜鉛で処理されてもよい。当業者は、この変換による生成物が、抽出及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術によって単離及び精製され得ることを認識するであろう。例えば、冷却した反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ等の好適な溶媒で抽出し、ＮＨ４ＯＨ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄してもよく、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４上で乾燥させてもよい。得られた粗生成物は、ヘキサン／酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに供されてもよく、スキーム５のステップＤの生成物（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）、６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを得る。アミン保護基の除去は、当業者によって達成され得る。例えば、約１当量のスキーム５のステップＤの生成物（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）、６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを、還流下、ＥｔＯＨ等の好適な極性有機溶媒中で約２当量のヒドラジン水和物で処理することにより、溶媒蒸発時に脱保護アミンを得ることができる。その後の粗アミンの単離及び精製は、選択的カチオン交換及び塩の調製等の当該技術分野で周知の標準的な技術によって達成され得る。例えば、粗アミンを、ＮＨ３／ＭｅＯＨの混合物で溶出するＳＣＸカラムに通過させてもよく、メタノール性アンモニア画分を蒸発させてもよく、得られた残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、得られた溶液をＥｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサン等の好適な有機溶媒中の２〜１０当量のＨＣｌで処理し、濾過による回収後に固体６−（アミノメチル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩を得る。Ｙ＝Ｎであり、Ｚ＝ＣＨである化合物の合成は、類似の方法によって行われてもよい。
【００４８】
【化１３】
0006619503.tif 000014
スキーム６は、５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボン酸の合成を示す。スキーム２のステップＡでは、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンを、一連の遷移金属触媒の存在下で、水素化によって立体選択的に還元することができる。例えば、適切に密閉及び真空化した水素化容器内で、ＥｔＯＨ：２−プロパノール（約１．２ｍＬ：１ｍＬ）等の好適な極性溶媒中の約１当量の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンを、約０．０００７５当量のクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）［（Ｒ）−ＲＵＣＹＴＭ−ＸｙｌＢＩＮＡＰ］及び約０．００７５当量のＫＯｔＢｕで処理する。次いで、システムを窒素で充填し、約室温で約６時間撹拌する。濾過、溶媒除去、及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて、粗生成物を単離及び精製する。例えば、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、ステップＡの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、スキーム６のステップＡの（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノールを得ることができる。
【００４９】
スキーム６のステップＢでは、スキーム６のステップＡの生成物、（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノールを、ＤＣＭ等の好適な有機溶媒に溶解し、約１．３当量のＴＥＡ等の好適な有機非求核性塩基で、約０℃で処理する。約１．２当量の、メタンスルホニルクロリド等の好適なスルホニル化剤を加え、抽出等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて、生成物を単離及び精製する。例えば、反応混合物を水で処理し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、スキーム６のステップＢの（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチルメタンスルホン酸塩を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用することができる。
【００５０】
スキーム６のステップＣ〜Ｈは、スキーム１のステップＡ〜Ｆに記載されるものと類似の条件下で行われ、必要な５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボン酸を得る。
【００５１】
【化１４】
0006619503.tif 000015
スキーム７は、スクシンイミドカルボキサミド化合物の調製法を示し、適切なカルボン酸が、当該技術分野で周知の一連のアミドカップリング条件下で適切なピリジルアミンまたはピリジルアミン二塩酸塩にカップリングされ得る。例えば、アミドカップリング反応は、スキーム１のステップＦに記載されるものと類似的に行われ得るか、または文献において十分に記載されている他の多くの中でも特に、ＨＯＢｔ、ＨＯＡＴ、ＨＡＴＵ、またはＴ３Ｐ等のカップリング剤を用いて行われ得る。あるいは、アミドカップリングは、密閉容器内で、トルエンまたはキシレン等の好適な非極性有機溶媒中で、約１５０〜１７０℃の温度で、適切なカルボン酸エステルと適切なピリジルアミンまたはピリジルアミン塩（例えば二塩酸塩）の混合物を加熱することを含むが、これに限定されない、当該技術分野で周知の様々な条件下で、カルボン酸エステル（Ｒ１＝ＣＨ３）で行われ得る。
【００５２】
調製例及び実施例
以下の調製例及び実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬及び出発物質は容易に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成され得る。調製例及び実施例は、限定ではなく例示として示されており、当業者によって様々な改変がなされ得ることが理解されるべきである。
【００５３】
本発明の化合物のＲ−またはＳ−構成は、Ｘ線解析、及びキラル−ＨＰＬＣ滞留時間との相関等の標準的な技術によって決定され得る。
【００５４】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（Ｒ）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムで実施する。エレクトロスプレー質量分析測定（正イオンモード／負イオンモードで得られる）は、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣに接続したＭａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ四重極型質量分析計において行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（Ｒ）  ＧＥＭＩＮＩ（Ｒ）  ＮＸ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．０μｍ；勾配：Ｂを３分で５から１００％、次いでＢを１００％で０．７５分間、カラム温度：５０℃＋／−１０℃；流量：１．２ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む脱イオン水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むＡＣＮ；波長２１４ｎｍ。代替のＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（Ｒ）  ＭＳ  Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ；勾配：溶媒Ａを５％で０．２５分間、溶媒Ｂを３分で５％から１００％の勾配、及び溶媒Ｂを１００％で０．５分間、または溶媒Ｂを３分で１０％から１００％、及び溶媒Ｂを１００％で０．７５分間；カラム温度：５０℃＋／−１０℃；流量：１．２ｍＬ／分；溶媒Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；波長：２１４ｎｍ。
【００５５】
調製用逆相クロマトグラフィーは、Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ質量分析計及びＬＥＡＰ（Ｒ）オートサンプラー／フラクションコレクターを備えたＡＧＩＬＥＮＴ（Ｒ）１２００  ＬＣ−ＥＳ／ＭＳにおいて行われる。高ｐＨ法は、７５×３０ｍｍ  ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（Ｒ）  ＧＥＭＩＮＩ（Ｒ）−ＮＸ、１０×２０ｍｍガードを有する５μ粒径カラムで実行される。流速８５ｍＬ／分。溶離液は、アセトニトリル中の１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）である。
【００５６】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて行われ、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ３または（ＣＤ３）２ＳＯ溶液として得られ、残りの溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］が標準品として用いられる。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用され得る：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ−ｓ（幅広い一重線）、ｄｄ（二重線の重複）、ｄｔ（三重線の重複）。カップリング定数（Ｊ）は、報告される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【００５７】
調製例１
ジメチル｛（１Ｒ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝（メチル）プロパンジオエート
【化１５】
0006619503.tif 000016
スキーム１、ステップＡ：窒素下、０℃で、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のジメチル２−メチルプロパンジオエート（１２．２ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）及びメチル４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝安息香酸塩（２１．８ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．２ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を窒素で完全にパージし、０℃で１時間撹拌し、徐々に周囲温度まで加温する。ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する（４９：１から７：３の勾配）シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（２２．６２ｇ、９３％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００５８】
調製例２
メチル４−［（２Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩
【化１６】
0006619503.tif 000017
スキーム１、ステップＢ：窒素下、室温で、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）／水（４．６７ｍＬ）中のジメチル｛（１Ｒ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝（メチル）プロパンジオエート（２２．６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣｌ（５．５８ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応フラスコを、油浴中に入れ、１９０℃で５０分間にわたって加熱し、得られた反応物を、１９０℃で３．５時間維持し、この時点で、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質の消失を示した。室温まで冷却した後、反応物を水（４００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色油を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１〜４：１の勾配）で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として標題化合物を得る（１３．３５ｇ、７２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
調製例３
メチル４−［（２Ｒ）−３−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩
【化１７】
0006619503.tif 000018
スキーム１、ステップＣ：ＬＤＡ［ジイソプロピルアミン（１１．３ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３２．２ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）から新たに調製］の溶液を、窒素下、−７５℃に冷却する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−［（２Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩（１８．３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＤＡ溶液に４０分間にわたって滴加する。反応混合物を、−７５℃で７５分間熟成させ、その後、ブロモアセトニトリル（７．８７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に１２分間にわたって滴加する。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後に、反応物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃い油を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１〜３：２の勾配）で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として標題化合物を得る（１２．０８ｇ、５７％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【００６０】
調製例４
メチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩（主ジアステレオマー）及びメチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩（副ジアステレオマー）
【化１８】
0006619503.tif 000019
スキーム１、ステップＤ：純メチル４−［（２Ｒ）−３−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル］安息香酸塩（３３．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、氷／水浴中で冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（６６．８ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）で２０分間にわたって滴加処理する。冷浴を除去し、反応物を室温で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、氷水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色発泡体として粗中間体アミドを得る。粗中間体を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３０．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で５時間加熱する。反応混合物を氷／水浴中で冷却した後、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色発泡体を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１〜１：１の勾配）で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、第１の溶出物質として主ジアステレオマー、メチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩（１７．２３ｇ、５４％）、及び第２の溶出物質として副ジアステレオマー、メチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩（５．０１ｇ、１６％）を得る。
【００６１】
主異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
副異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ）。
【００６３】
調製例５
４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸
【化１９】
0006619503.tif 000020
スキーム１、ステップＥ：水酸化リチウム一水和物（３．１６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８４ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）に溶解したメチル４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸塩（６．９１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約２になるまで酸性化し、ＴＨＦを真空下で除去する。得られた固体を、濾過により回収し、４５℃の真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得る（５．９６ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
調製例６
イソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート
【化２０】
0006619503.tif 000021
スキーム２、ステップＡ：Ｎ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１１０ｇ、５４７．７３ｍｍｏｌ）の脱酸素溶液に、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間熟成し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（７０ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）、及びイソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエート（６５ｇ、５０７．１４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた赤色溶液を、４０℃で１８時間加熱する。反応混合物を、半分の体積になるまで減圧下で濃縮し、５００ｍＬのＭＴＢＥで希釈する。有機溶液を５００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の勾配）で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（１４４ｇ、９４．６％、９４．５％ｅｅ）。主光学異性体ｔＲ＝２．２０分；副光学異性体ｔＲ＝２．６９分（キラルＳＦＣ  Ｌｕｘ  アミロース−２、５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
【００６５】
調製例７
（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸
【化２１】
0006619503.tif 000022
スキーム２、ステップＢ：ＭｅＯＨ（８Ｌ）中のイソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート（１０４２ｇ、３４７１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）を、室温で撹拌しながら添加する。反応物を、Ｎ２雰囲気下で、５０℃に４０分間加熱する。３０℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｌの水で希釈する。得られた水性混合物を、ＤＣＭ（約２Ｌ）で１回抽出する。水層を、約１ｋｇの氷で処理し、２０分間にわたってゆっくりと添加することにより濃ＨＣｌ（１Ｌ）でｐＨ約４になるまで酸性化する。次いで、濁った水層を、ＤＣＭ（約４Ｌ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、透明な褐色油になるまで減圧下で濃縮して、これをオフホワイト色固体に固化する。ヘプタン（約４Ｌ）を、固体に添加し、得られた混合物を、４５℃に２時間加熱し、この時、固体が沈殿する。固体を濾過により回収し、ヘプタン（２００〜２５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色固体として標題化合物を得る（７７１ｇ、９１．４％、９９％ｅｅ）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．０（Ｍ−Ｈ）。主光学異性体ｔＲ＝２．３５分；副光学異性体ｔＲ＝２．８２分（キラルＳＦＣ  Ｌｕｘ  アミロース−２、５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）。［α］Ｄ２５＋２５．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００６６】
調製例８
メチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート
【化２２】
0006619503.tif 000023
スキーム２、ステップＣ：濃Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ、８０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．５Ｌ）中の（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（４５０ｇ、１８５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を、６５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、乾燥残渣になるまで減圧下で濃縮する。固体を、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で希釈し、得られた混合物を、ＭＴＢＥ（２×２．５Ｌ）で抽出する。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色固体として標題化合物を得（４６９．８ｇ、定量的収率）、これを、さらに精製することなく使用してもよい。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】
調製例９
（３Ｓ，２Ｒ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエート及び（３Ｓ，２Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエート
【化２３】
0006619503.tif 000024
スキーム２、ステップＤ：ヘキサン中の２．５Ｍ溶液のｎ−ＢｕＬｉ（１２５０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（２．３Ｌ）中のＤＩＰＥＡ（４４４ｍＬ、３１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で３０分間にわたって滴加する。３０分後、無水ＴＨＦ（３．３Ｌ）中のメチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート（４６８．９０ｇ、１７５０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分間にわたって添加し、反応混合物を−４０℃で４０分間熟成する。ＣＨ３Ｉ（１７６ｍＬ、２７９８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加し、混合物を−４０℃で１５分間撹拌する。反応混合物を、−４０℃でＭｅＯＨ（２８３ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、続いて、Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）でゆっくりとクエンチし、混合物を室温まで加温する。反応混合物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で希釈し、得られた層を分離する。水層をＭＴＢＥ（７．５Ｌ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２．５Ｌ）で順次洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色油としてジアステレオマーの混合物（７：３）として標題化合物を得（４８９ｇ、９３％）、これをさらに精製せずに使用してもよい。主ジアステレオマーｔＲ＝１．２９分；副ジアステレオマーｔＲ＝１．３２分（ＸＢＲＩＤＧＥ（Ｒ）Ｃ１８カラム、３．５ｍ、２．１×５０ｍｍ、１．２ｍＬ／分、５０℃、ＡＣＮ中の１０〜９５％１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０））。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：２８８．０，２９０．０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【００６８】
調製例１０
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシナート及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシナート
【化２４】
0006619503.tif 000025
スキーム２、ステップＥ：ヘキサン中の２．５Ｍ溶液のｎ−ＢｕＬｉ（１１５０ｍＬ、２９００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３Ｌ）中のＤＩＰＥＡ（４１０ｍＬ、２９１０ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で２０分間にわたって添加する。得られた混合物を、−４０℃で３０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（３Ｌ）中のジアステレオマーメチル（２Ｒ／Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−ブタノエート（４８８．００ｇ、１６１９．８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、１時間にわたって添加する。反応混合物を、−４０℃で４５分間熟成し、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（３９１ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって添加する。得られた混合物を、−４０℃でさらに３０分間撹拌する。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を、Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）に添加し、得られた混合物を室温まで加温する。混合物を、Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）で希釈し、得られた層を分離する。水層を、ＭＴＢＥ（５Ｌ）で抽出し、有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２．５Ｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃茶色油としてジアステレオマーの混合物として標題化合物を得（７８６ｇ、８７％）、これをさらに精製せずに使用してもよい。主ジアステレオマーｔＲ＝１．５１分；副ジアステレオマーｔＲ＝１．５３分（ＸＢＲＩＤＧＥ（Ｒ）Ｃ１８カラム、３．５ｍ、２．１×５０ｍｍ、１．２ｍＬ／分、５０℃、ＡＣＮ中の１０〜９５％１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０））。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：３２８．８，３３０．８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【００６９】
調製例１１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸
【化２５】
0006619503.tif 000026
スキーム２：ステップＦ：ＤＣＭ（６Ｌ）中のジアステレオマー４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシナート（７８５ｇ、１４０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０６Ｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２×５Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ）で順次洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃茶色粘性物質としてジアステレオマーの混合物（８：２）として標題化合物を得（６０４ｇ、９１％）、これをさらに精製せずに使用してもよい。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：３２９．０，３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
調製例１２
メチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエート及びメチル（２Ｒ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエート
【化２６】
0006619503.tif 000027
スキーム２、ステップＧ：無水ＤＭＦ（４Ｌ）中のジアステレオマー（３Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシカルボニル−３−メチルペンタン酸（６０３ｇ、１２８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５０ｍＬ、３８７０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で１５分間にわたってＨＡＴＵ（５９７ｇ、１５３８．６９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間熟成する。７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．８３Ｌ）の溶液を、１０℃で３０分間にわたって添加し、得られた混合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。反応混合物を１０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（５Ｌ）、続いて、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）でゆっくりと希釈する。得られた層を分離し、水層をＤＣＭ（２．５Ｌ）でさらに抽出する。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃い粘性物質としてジアステレオマーの混合物（８：２）として標題化合物を得（５２０ｇ、８７％）、これをさらに精製せずに使用してもよい。主ジアステレオマーｔＲ＝０．９７分；副ジアステレオマーｔＲ＝０．９９分（ＸＢＲＩＤＧＥ（Ｒ）Ｃ１８カラム、３．５ｍ、２．１×５０ｍｍ、１．２ｍＬ／分、５０℃、ＡＣＮ中の１０〜９５％１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０））。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）３２８．０／３３０．０（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋Ｈ＋２）。
【００７１】
調製例１３
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン及び（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２７】
0006619503.tif 000028
スキーム２、ステップＨ：ＴＨＦ（４．２Ｌ）及びＨ２Ｏ（４．２Ｌ）に溶解したジアステレオマー  メチル（２Ｒ／Ｓ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエート（５１９ｇ、１１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２９３ｇ、２７６４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０℃で２時間加熱する。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で抽出する。有機層を、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄する。得られた水性抽出物を、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２つのジアステレオマーの粗混合物を得、これをＳＦＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×５０ｍｍ；１０％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＭＡ）、３４０ｇ／分；ＢＰＲ１５０バール；注入体積：４ｍｌ；２２０ｎｍ］によって分離する。（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン：第１の溶出化合物（４３．８ｇ、１１％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：３１３．０，３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）。（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン：第２の溶出化合物（２４１．８ｇ、５５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：３１３．０，３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）。
【００７２】
調製例１４
２，６−ジメチルピリジン−４−カルボニトリル
【化２８】
0006619503.tif 000029
スキーム３、ステップＡ：シアン化亜鉛（３．８２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（５．０９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物に、窒素下で室温で撹拌しながら添加する。窒素を、撹拌懸濁液に通して１５分間バブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２０℃で５．５時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈する。固体を濾紙濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機濾液及び洗浄液を１５％ＮＨ３水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１〜１：１の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（２．７９ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）。
【００７３】
調製例１４の代替手順
スキーム３、ステップＡ：４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（２３５．０ｇ、１２６３．１ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌装置、還流凝縮器、及びＮ２流入口を備えた三口丸底フラスコ内で無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２をその溶液に通して２０分間バブリングする。溶液の一部（約１５０ｍＬ）をＮ２下でカニューレを通して添加漏斗に移す。シアン化亜鉛（１５０．０ｇ、１２７７．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２を混合物中で１５分間バブリングすることによりスパージする。反応混合物を９０℃に加熱する。４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンのＤＭＦ溶液を３０分間にわたって滴加し、加熱を一晩継続する。混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（約２Ｌ）を添加し、続いて、水（１．５Ｌ）及び３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（８００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌する。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（約２Ｌ）で１回抽出し、有機相を合わせ、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２Ｌ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、約１０％のトリフェニルホスフィン副産物が混入した淡黄色の固体として粗標題化合物を得（１５３ｇ、収率９１．７％）、これは、さらに精製せずに使用するのに好適である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）。
【００７４】
調製例１５
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩
【化２９】
0006619503.tif 000030
スキーム３、ステップＢ：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２，６−ジメチルピリジン−４−カルボニトリル（２．２６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上の１０％Ｐｄ（４０５ｍｇ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び濃縮ＨＣｌ水溶液（６．９ｍＬ）の懸濁液に添加する。反応容器を真空化し、窒素で充填し、Ｈ２（５５ｐｓｉ）を導入し、その後の反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、珪藻土を通して濾過する。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して黄色の固体を得る。粗材料を沸騰３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉砕し、室温まで冷却し、濾過により回収して標題化合物を得る（２．６４ｇ、７５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
調製例１５の代替手順
スキーム３、ステップＢ：以下は、２つのバッチにおいて実行されてもよく、２つのバッチは完全水素化反応後に合わせられる。２，６−ジメチルピリジン−４−カルボニトリル（７７．３９ｇ、５２７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中１０％のＰｄ／Ｃ（４５．８ｇ）及びジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（５００ｍＬ）の混合液を含み、機械的撹拌装置を備えた、２ＬのＰａｒｒオートクレーブに加える。オートクレーブを密閉し、得られた混合物を、Ｎ２、続いてＨ２で完全にパージし、室温で一晩撹拌しながらＨ２で６０ｐｓｉに加圧する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。ＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）を得られた残渣に加え、１５時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）をゆっくりと添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、固体をＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄する。固体を室温で一晩、真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用するのに好適な、淡黄色の固体として標題化合物を得る（２回の実行で合わせて、２１７．０ｇ、収率９１．６％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７．２（Ｍ＋Ｈ）、９２．５％の純度、７．５％トリフェニルホスフィン不純物が存在する（１．５７分、ｍ／ｚ：２６３．０）。
【００７６】
調製例１６
６−シクロプロピル−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３０】
0006619503.tif 000031
スキーム４、ステップＡ：シクロプロピルボロン酸（１．９８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＵＳ２０１４０２５６７３４  Ａ１、２．１５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．９８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物に、窒素下で、室温で撹拌しながら添加する。窒素を撹拌懸濁液に通して１０分間バブリングし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３１３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（１．０２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、窒素下で１１０℃で１５．５時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。固体を珪藻土濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機濾液及び洗浄液を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の油を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１〜２：１の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（１．５２ｇ、収率７０％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
調製例１７
（６−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩
【化３１】
0006619503.tif 000032
スキーム４、ステップＢ：本質的に調製例１５に記載される方法により、６−シクロプロピル−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．５２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（１．８６ｇ、収率８２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
調製例１８
２−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル
ＡＧ２−Ｅ１４２１９−０８８
【化３２】
0006619503.tif 000033
スキーム４、ステップＡ：本質的に調製例１６に記載される方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（１），３１３−３２７，２０１６、２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（１．６６ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．０６（ｍ，４Ｈ）  ２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
調製例１９
（２−シクロプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩
３３４４７３１，ＡＧ２−Ｅ１４２１９−０９０
【化３３】
0006619503.tif 000034
スキーム４、ステップＢ：本質的に調製例１５に記載される方法により、２−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル（２．５２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（３．５７ｇ、収率９５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
調製例２０
メチル２−イソプロピル−６−メチル−ピリジン−４−カルボキシレート
【化３４】
0006619503.tif 000035
氷／水浴中、窒素下で撹拌しながら、ＴＨＦ（７．５３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液の塩化イソプロピルマグネシウムを、メチル２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボキシレート（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（０．０６５ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に８分間にわたって滴加する。冷浴中で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して琥珀色の油を得る。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１〜２：１の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（０．６８３ｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）  ２．６３（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
調製例２１
２−［（２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化３５】
0006619503.tif 000036
水素化ホウ素ナトリウム（０．２３１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２−イソプロピル−６−メチル−ピリジン−４−カルボキシレート（０．６８３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残りの油を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の固体として６５２ｍｇの粗（２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メタノールを得る。粗アルコールをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．５１４ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）で処理する。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンに溶解させ、再濃縮（２回）する。粗塩化アルキルをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、フタルイミドカリウム（１．３２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温で３．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈する。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、固体を濾過により回収する。粗生成物を、ＤＣＭ／酢酸エチル（５０：１〜４：１の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（０．３３２ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
調製例２２
（２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン
ＡＧ２−Ｅ１４０４４−０２７
【化３６】
0006619503.tif 000037
ヒドラジン一水和物（０．７０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、２−［（２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．３３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の懸濁液に室温で添加する。１．５時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾紙濾過により除去する。濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液／洗浄液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（０．１７９ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）。
【００８３】
調製例２３
（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノール
【化３７】
0006619503.tif 000038
スキーム６、ステップＡ：窒素下で、無水２−プロパノール（１５ｍＬ）中のクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（ｔ−ＢｕＯＨ中の１．０Ｍ、０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）／無水２−プロパノール（８５ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２３．５ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６００ｍＬのＰａｒｒオートクレーブ内で窒素下で添加する。オートクレーブを密閉し、真空化し、窒素で２０７ｋＰａに加圧し、室温で約６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体の残渣を得、真空下で一晩乾燥させる。残渣を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（９：１〜３：１の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る（２３．７ｇ、収率９４％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：２０２．０／２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。キラルＨＰＬＣは９９．３％ｅｅを示す；ｔＲ＝６．３２分［２５４ｎｍ；ＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（Ｒ）ＯＤ−Ｈ  ４．６×１５０ｍｍ；５．０μＬ注入；へプタン中１０％２−プロパノール（０．２％ＤＭＥＡを含有）；カラム温度：２５℃；流量：１．０ｍＬ／分］。
【００８４】
調製例２４
（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチルメタンスルホン酸塩
【化３８】
0006619503.tif 000039
スキーム６、ステップＢ：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６９ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。０℃で２時間後、水及びＤＣＭを添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（４．１３ｇ、収率９９％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒに対するｍ／ｚ）：２８０．０／２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８５】
調製例２５
ジメチル２−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−２−メチル−プロパンジオエート
【化３９】
0006619503.tif 000040
スキーム６、ステップＣ：本質的に調製例１に記載される方法により、（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチルメタンスルホン酸塩（１７．９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（１８．９ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８６】
調製例２６
メチル（３Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−メチル−ブタノエート
【化４０】
0006619503.tif 000041
スキーム６、ステップＤ：本質的に調製例２に記載される方法により、ジメチル２−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−２−メチル−プロパンジオエート（１８．９ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）から調製し、ジアステレオマーの混合物として、標題化合物を得る（１２．５ｇ、収率８０％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
調製例２７
メチル（３Ｒ）−３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノエート
【化４１】
0006619503.tif 000042
スキーム６、ステップＥ：本質的に調製例３に記載される方法により、メチル（３Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−メチル−ブタノエート（１２．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）から調製し、ジアステレオマーの混合物として、標題化合物を得る（７．６６ｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６−１．４１（ｍ，６Ｈ）  ２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７６（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８８】
調製例２８
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（主ジアステレオマー）及び（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（副ジアステレオマー）
【化４２】
0006619503.tif 000043
スキーム６、ステップＦ：本質的に調製例４に記載される方法により、メチル（３Ｒ）−３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノエート（７．６６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から調製し、６．５７ｇのジアステレオマー混合物を得る。ジアステレオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（８×３５ｃｍ、１００％ＥｔＯＨ）上で分離して、第１の溶出物質として副ジアステレオマー、（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（０．７４ｇ、１０％）を得、第２の溶出物質として主ジアステレオマー、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（５．２１ｇ、７１％）を得る。
【００８９】
主異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
副異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９１】
調製例２９
メチル５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４３】
0006619503.tif 000044
スキーム６、ステップＧ：スキーム３、ステップＢ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル］−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、無水ＡＣＮ（４０ｍＬ）、及びＴＥＡ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌装置を備えた３００ｍＬのＰａｒｒオートクレーブ内で混合する。オートクレーブを密閉し、ＣＯでパージし、ＣＯで１００ｐｓｉに加圧し、撹拌しながら８５℃まで加熱する。１時間後、反応混合物を室温に一晩冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、固体の残渣を得る。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁し、再び濾過する。濾液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得る。橙色の残渣を、３５分間にわたってＤＣＭ中のＥｔＯＡｃを５〜６０％の勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の画分の溶媒蒸発後に、標題化合物を得る（１．３４ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，３Ｈ）  １．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
調製例３０
【化４４】
0006619503.tif 000045
スキーム６、ステップＨ：固体ＬｉＯＨ水和物（３．１６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）の混合物に溶解したメチル４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸塩（６．９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約３になるように調節し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を、真空内で４５℃で一晩乾燥させ、さらに精製することなくさらに使用するのに好適な標題化合物を得る（５．９６ｇ、収率９１％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．０（Ｍ−Ｈ）。
【００９３】
調製例３１
（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メタノール
【化４５】
0006619503.tif 000046
スキーム５、ステップＡ（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）：水素化ホウ素ナトリウム（９０５ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解したエチル６−クロロ−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（２．８１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適な標題化合物を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ  ３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）：１５８．０／１６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
調製例３２
２−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メチル−ピリジン
【化４６】
0006619503.tif 000047
スキーム５、ステップＢ（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メタノール（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をトルエン中で再構成し、減圧下でさらに２回再濃縮し、次いで、真空オーブン内で４５℃で一晩乾燥させ、淡琥珀色の油として標題化合物を得る（２．３６ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
調製例３３
２−［（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化４７】
0006619503.tif 000048
スキーム５、ステップＣ（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）：窒素流下で、フタルイミドカリウム（２．９８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メチル−ピリジン（２．３６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。撹拌を３．５時間継続し、室温での撹拌を７２時間にわたって継続しながら、さらなるフタルイミドカリウム（５２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間撹拌する。得られた白色の沈殿物を真空濾過により回収し、固体を真空オーブン内で３５℃で一晩乾燥させ、白色の固体として標題化合物を得る（３．６ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
調製例３４
６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化４８】
0006619503.tif 000049
スキーム５、ステップＤ（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）：窒素を、ＤＭＦ中の２−［（６−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び亜鉛元素（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に通して１０分間バブリングする。反応混合物を油浴中で１２０℃で５．５時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、紙を通して濾過し、いかなる不溶物も除去する。濾液を、１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、３５分間にわたってヘキサン中の１０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶媒蒸発後に、淡黄色の固体として標題化合物を得る（１．０４ｇ、収率８０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
調製例３５
６−（アミノエチル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
【化４９】
0006619503.tif 000050
スキーム５、ステップＥ（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）：ヒドラジン水和物（３７１μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を１．５時間還流加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）に溶解し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及び２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出する、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に負荷する。メタノール性アンモニア画分を減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、それをＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理する。混合物を室温で１５分間撹拌し、得られた固体を真空濾過により回収する。結晶性濾過ケーキを、真空オーブン内で４５℃で一晩乾燥させ、淡黄色の固体として標題化合物を得る（５４１ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００９８】
調製例３６
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール
【化５０】
0006619503.tif 000051
スキーム５、ステップＡ（Ｙ＝Ｎ、ＣＨ）：本質的に調製例３１に記載される方法により、メチル２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（２．０ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
調製例３７
２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン
【化５１】
0006619503.tif 000052
スキーム５、ステップＢ（Ｙ＝Ｎ、ＣＨ）：本質的に調製例３２に記載される方法により、（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール（１．９７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（２．２８ｇ、収率９９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
調製例３８
２−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化５２】
0006619503.tif 000053
スキーム５、ステップＣ（Ｙ＝Ｎ、ＣＨ）：本質的に調製例３３に記載される方法により、２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン（２．２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（３．６７ｇ、収率９８．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１０１】
調製例３９
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化５３】
0006619503.tif 000054
スキーム５、ステップＤ（Ｙ＝Ｎ、ＣＨ）：本質的に調製例３４に記載される方法により、２−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（３．６６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（１．７ｇ、収率５１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５８（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
調製例４０
４−（アミノエチル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
【化５４】
0006619503.tif 000055
スキーム５、ステップＥ（Ｙ＝Ｎ、ＣＨ）：本質的に調製例３５に記載される方法により、４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．６９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（３７９ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
調製例４１
２−エチル−６−メチルピリジン−４−カルボニトリル
【化５５】
0006619503.tif 000056
スキーム４、ステップＡ：臭化エチルマグネシウム（１８ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチルイソニコチノニトリル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（２），５７６−５８０；２０１０）（１０．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びアセト酢酸鉄（ＩＩＩ）（５２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、室温で撹拌しながら少量ずつ添加する。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去し、水でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、１５％ヘキサン／酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（０．５３ｇ、収率３７％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
調製例４２
１−（２−エチル−６−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
【化５６】
0006619503.tif 000057
スキーム４、ステップＢ：ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３（２モル／ｌ）中の２−エチル−６−メチルピリジン−４−カルボニトリル（０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３中のラネーニッケル（０．５ｇ）の懸濁液に添加する。反応容器を窒素でパージし、Ｈ２（６０ｐｓｉ）を導入し、その後の反応混合物を４０℃で１５分間振盪する。反応混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）で再加圧し、４時間振盪を継続する。反応混合物を濾過する。粗物質をＭｅＯＨ中の過剰な３Ｎ  ＨＣｌで希釈し、濃縮して緑色の油を得る。粗油を粉砕し、トルエン、アセトニトリル、メタノール／トルエン、及びアセトニトリル／トルエンの溶媒中で順次濃縮し、溶媒除去後に、緑色の固体として標題化合物を得る（０．５６ｇ、収率９４％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
調製例４３
２−シクロブチル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル
【化５７】
0006619503.tif 000058
スキーム４、ステップＡ：シクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に滴加する。８０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。水（５ｍＬ）を添加し、５分間迅速に撹拌する。珪藻土を通した濾過により固体を除去する。ＥｔＯＡｃで洗浄し、層を分離する。有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、へプタン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶媒蒸発後に、標題化合物を得る（２３２ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
調製例４４
（２−シクロブチル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩
【化５８】
0006619503.tif 000059
スキーム４、ステップＢ：本質的に調製例４２に記載される方法により、２−シクロブチル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
調製例４５
２−シクロペンチル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル
【化５９】
0006619503.tif 000060
スキーム４、ステップＡ：本質的に調製例４３に記載される方法により、シクロペンチル亜鉛ブロミドを用いて、標題化合物を調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
調製例４６
（２−シクロペンチル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩
【化６０】
0006619503.tif 000061
スキーム４、ステップＢ：本質的に調製例４２に記載される方法により、２−シクロペンチル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例１：第１の手順
Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
【化６１】
0006619503.tif 000062
スキーム１、ステップＦ：４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸（１．２０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（１．１５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２．５９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌した後、水を添加し、混合物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出する。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１の勾配）で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、溶媒蒸発後に、標題化合物を得る（１．５６ｇ、収率８９％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。［α］Ｄ２０＝−３８．０８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１１０】
実施例１：第２の手順
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸（９．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及び１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン二塩酸塩（７．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）、続いて、ＢＯＰ（１７．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたって添加する。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、１５００ｍＬの氷／水に注ぎ入れ、激しく撹拌する。ｐＨを、５．０Ｎ  ＨＣｌで約７〜８になるまで調節し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＭＴＢＥで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中の１０％メタノール／酢酸エチル（３：５〜１：０の勾配）で溶出する、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含有する画分を組み合わせ、真空中で蒸発させる。得られた残渣を、水（１５０ｍＬ）中で１．５日間スラリー化し、その後の白色の固体を濾過により回収し、白色微粉として、標題化合物を得る（９．８ｇ、収率７３％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例１：第３の手順
スキーム２、ステップＩ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（１２０ｇ、４０１．１ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（１００ｇ、４８１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９７ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４．８５ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８１ｇ、１４０４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１．２Ｌ）の混合物を、スチール製反応槽中で混合し、Ｎ２でパージし、６０ｐｓｉで一酸化炭素（４０１．１ｍｍｏｌ）の雰囲気下で密閉し、１００℃まで１８時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎ２で４回パージする。少量のＭｅＯＨ及びＤＣＭを添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、濃茶色の油を得る。ＤＣＭ（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１．５Ｌ）を添加し、得られた茶色固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得る（１２４．８ｇ、収率９２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
結晶性固体のＸＲＤパターンは、３５ｋＶ及び５０ｍＡで作動する、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）及びＶａｎｔｅｃ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折計において得られる。試料は、２θにおける０．００８７°及び０．５秒／ステップの走査速度を用いて、また０．６ｍｍの発散、５．２８ｍｍの固定型散乱防止装置、及び９．５ｍｍ検出器スロットで、２θにおける４〜４０°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに詰め、スライドガラスを用いて滑らかな表面を得る。所定の結晶型について、回折ピークの相対強度が、結晶形態及び晶癖などの要因からの結果として生じる好ましい配向に起因して変化し得ることが結晶学技術分野において周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変更されるが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃３８，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃３５  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜９４１＞  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＰＤ），Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍａｙ  １，２０１５を参照のこと。さらに、任意の所定の結晶型について、角ピーク位置はわずかに変化し得ることも結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度または湿度における変動、試料の変位、または内部標準の存在もしくは不在に起因してシフトし得る。この場合に、２θにおける±０．２のピーク位置の変動は、指示された結晶型の明確な特定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶形の確認は、特徴的なピーク（°２θを単位にして）、通常は、より突出したピークの任意の独特な組み合わせに基づいてなされ得る。周囲温度及び相対湿度で収集された結晶形の回析パターンは、８．８５及び２６．７７度の２θのＮＩＳＴ  ６７５基準ピークに基づいて調整された。
【０１１３】
実施例１の結晶性形態
Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド（結晶性無水物）
【０１１４】
実施例１の化合物、Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドは、１：１のメタノール：水（３ｍＬ）にＮ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を７０℃で溶解することによって、遊離塩基の無水物として結晶化され、ほぼ透明な溶液を得ることができる。２時間後に、固体の濃い白色スラリーが観察し得るとすぐに、混合物を室温まで冷却し、撹拌する。固体を濾過し、真空下で、７０℃で２時間乾燥させて、所望の標題化合物の結晶性無水物を得る（１２６ｍｇ、収率８４％）。
【０１１５】
上述のようにして、Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド（結晶性無水物）の調製した試料は、ＣｕＫａ照射を用いたＸＲＰＤパターンにより、下の表１に記載される、回析ピーク（２θ値）を有するものとして特徴付けられる。具体的には、このパターンは、１４．４°、１８．１°、１９．４°、２０．９°、２１．２°、２１．５°、及び２６．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．４°のピークを含有し、回析角の許容誤差は０．２度である。
【表１】
0006619503.tif 000063
【０１１６】
実施例１Ａ：第１の手順
結晶性Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドメタンスルホン酸塩
【化６２】
0006619503.tif 000064
【０１１７】
Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドメタンスルホン酸塩（５０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１０００ｒｐｍ／６０℃で５ｍＬのアセトン中でスラリー化する。メタンスルホン酸（１０５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌して、バイアル瓶の底部に多少の粘性物質を有する透明な黄色の溶液を得る。試料を、約１０分間撹拌し、混合物が濁り、溶液の中から白色の固体が沈殿する前に、粘性物質の一部は溶解する。さらに２０分撹拌した後に除熱し、試料を、室温まで冷却しながら１０００ｒｐｍで撹拌する。得られた白色の固体を、真空濾過により単離し、５００μＬのアセトンですすぎ、気流下で１５分間濾紙上で乾燥させて、白色の結晶性固体として標題化合物を得る（６０５ｍｇ、収率９４．８％）。
【０１１８】
実施例１Ａ：第２の手順
アセトン（５００ｍＬ）中のＮ−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド（２３．６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０００ｒｐｍで１時間撹拌しながら還流加熱する。メタンスルホン酸（４．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱する。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の粉末として標題化合物を得る（２８．３ｇ、収率９６％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｑ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），９．２４（ｂｔ，１Ｈ），１１．２４（ｂｓ，１Ｈ）。キラル分析：＞９９％ｄｅ、ｔＲ＝２．３２分（キラルＳＦＣ  ＯＤ−Ｈカラム、２０ｍＭ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ中の１７％ＥｔＯＨ、５ｍＬ／分、１００バール、３５℃、２２０ｎｍ）。
【０１１９】
結晶性Ｎ−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドメタンスルホン酸塩の試料は、ＣｕＫａ照射を用いたＸＲＤパターンにより、下の表２に記載されるような回折ピーク（２θ値）を有するものとして、特に、２３．２°、２４．７°、及び１５．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて１８．８°のピークを有するものとして特徴付けられ、回析角の許容誤差は０．２度である。
【表２】
0006619503.tif 000065
【０１２０】
実施例２
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド
【化６３】
0006619503.tif 000066
【０１２１】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｒ＝Ｍｅ）：本質的に実施例１：第１の手順に記載される方法により、１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃７６４５７−１５−３、３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（６１ｍｇ、収率９３％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例３
Ｎ−［（６−シアノ−４−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド
【化６４】
0006619503.tif 000067
【０１２３】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｒ＝ＣＮ）：本質的に実施例１：第１の手順に記載される方法により、６−（アミノメチル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（３６ｍｇ、収率４８％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例４
Ｎ−［（２−シアノ−６−メチル−４−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド
【化６５】
0006619503.tif 000068
【０１２５】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、ＹＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＮ）：本質的に実施例１：第１の手順に記載される方法により、４−（アミノメチル）−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（５３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（５２ｇ、収率６９％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例５
Ｎ−［（２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド
【化６６】
0006619503.tif 000069
【０１２７】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）：本質的に実施例１：第１の手順に記載される方法により、（２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（６０ｍｇ、収率７７％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例６
Ｎ−［（２−シクロプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド
【化６７】
0006619503.tif 000070
【０１２９】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、ＹＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝ｃ−Ｐｒ）：本質的に実施例１：第１の手順に記載される方法により、（２−シクロプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（０．０６８ｇ、収率８８％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例７
Ｎ−［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ベンズアミド
【化６８】
0006619503.tif 000071
【０１３１】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ、Ｒ＝ｃ−Ｐｒ）：本質的に実施例１：第１の手順に記載される方法により、（６−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（６４ｇ、収率８３％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例８
Ｎ−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）メチル］−５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６９】
0006619503.tif 000072
【０１３３】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝Ｍｅ）：メチル５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタミン（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ、ＣＡＳ＃３２４５７１−９８−４、８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を、１５０℃で２日間、１６５℃で１日間加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１〜９２：８の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（６４ｍｇ、収率４２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例９
Ｎ−［（２−シクロプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メチル］−５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化７０】
0006619503.tif 000073
【０１３５】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝ｃ−Ｐｒ）：メチル５−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］ピリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２−シクロプロピル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）を、マイクロ波中で、１７０℃にて１時間、及び油浴中で、１６０℃にて２０時間加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１〜９２：８の勾配）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（３４ｍｇ、収率２３％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例１０
Ｎ−［（２−エチル−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
【化７１】
0006619503.tif 000074
【０１３７】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝Ｅｔ）：ＤＭＦ（０．７６ｍＬ）中の溶液４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）に、１−（２−エチル−６−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１７時間後、反応混合物を、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム（５％メタノールを用いてｐＨを約１０にする）及びＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィー（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（Ｒ）  ＧＥＭＩＮＩ（Ｒ）−ＮＸ  Ｃ１８カラム）により精製し、溶媒蒸発後に標題化合物を得る（４３．０ｍｇ、収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例１１
Ｎ−［（２−シクロブチル−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
【化７２】
0006619503.tif 000075
【０１３９】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝ｃ−Ｂｕ）：本質的に実施例１０に記載される方法により、４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（２−シクロブチル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（３８ｍｇ、収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例１２
Ｎ−［（２−シクロペンチル−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
【化７３】
0006619503.tif 000076
【０１４１】
スキーム７、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ＝ｃ−ペンチル）：本質的に実施例１０に記載される方法により、４−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］エチル｝安息香酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（２−シクロペンチル−６−メチル−４−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得る（４７．７ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストによるｃＡＭＰ産生の阻害
ｈＣＧＲＰ（ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド）受容体は、Ｇαｓタンパク質と機能的にカップリングしている。ｈＣＧＲＰの刺激は、細胞内ｃＡＭＰの合成を増加させ、また、受容体アンタゴニストの添加によりブロックすることができる。したがって、受容体活性は、細胞内に存在するｃＡＭＰの量を反映するものであり、それは標準的なインビトロ技術を用いて検出することができる。
【０１４３】
ｃＡＭＰ産生の阻害：用量反応試験のために、化合物をジメチルスルホキシド中で１：３に、次いで、アッセイ緩衝液中で１：１０に段階希釈する。ｈＣＧＲＰ受容体の受容体特異的アゴニストとしてのヒトＣＧＲＰ（０．８ｎＭ；Ｂａｃｈｅｍ）を、希釈した化合物と混合し、ＥＣ８０濃度でチャレンジ用刺激物質として細胞に添加する。
【０１４４】
データ分析：細胞内ｃＡＭＰの量を供給業者の指示に従ってＨＴＲＦ技術（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて定量化する。簡潔に述べると、溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２コンジュゲート及び抗ｃＡＭＰ−クリプテートコンジュゲートを、処理した細胞とともに室温で９０分間インキュベートする。ＥＮＶＩＳＩＯＮ（Ｒ）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してＨＴＲＦ信号を直ちに検出し、６６５〜６２０ｎＭで蛍光の比を算出する。各実験ごとに作成したｃＡＭＰ標準曲線を用いて、原データをｃＡＭＰ量（ピコモル／ウェル）に変換する。４パラメータのロジスティック曲線フィッティングプログラム（ＡＣＴＩＶＩＴＹＢＡＳＥ（Ｒ）ｖ５．３．１．２２またはＧＥＮＥＤＡＴＡ  ＳＣＲＥＥＮＥＲ（Ｒ）ｖ１２．０．４）を使用して、濃度反応曲線の全範囲から相対的ＥＣ５０値を算出し、以下の方程式を用いて、アゴニストについて補正されたＩＣ５０値としてＫｂ値を推定する。
Ｋｂ＝（ＩＣ５０）／［１＋（［アゴニスト］／ＥＣ５０）］
推定Ｋｂ値は、実験の回数（ｎ）から平均化した平均値＋標準誤差として報告される。
【０１４５】
本質的に上記のような手順に従うと、実施例１〜１２の化合物は、表３に示されるヒトＣＧＲＰ受容体において測定されるＫｂを有する。これは、実施例１〜１２の化合物が、インビトロでヒトＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであることを示している。
【表３】
0006619503.tif 000077
【０１４６】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）非ヒト霊長類試験
カプサイシンによって誘導される皮膚血流（ＤＢＦ）は、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるＣＧＲＰ受容体活性を評価するためのターゲットエンゲージメントバイオマーカーとして用いられ得る。方法は、以前に公開された手順を適応させる［Ｈｅｒｓｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １２７，Ｉｓｓｕｅ  １−３，ｐｐ．７１−７７，２００５］。
【０１４７】
試験集団：動物試験は、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されたプロトコルの下で行うことができる。ＮＨＰとヒトの間のＣＧＲＰ受容体の密接な相同性を考慮して、カニクイザルＮＨＰが用いることができる。試験集団は、体重約３〜４ｋｇの、ＣＧＲＰアンタゴニストで処置されたことのない健康なカニクイザルＮＨＰの雄である。
【０１４８】
カニクイザルＮＨＰは、カプサイシン応答性についてのプレスクリーニングに基づいて試験に登録される。スクリーニング治療群でのカプサイシンに対する応答において、ベースラインを上回る２ｍｇ（２０μＬ／リング）のカプサイシン局所処置（平均３個のＯリング）によりベースラインを上回る≧５０％の血流増加を示し、かつイメージング期間中に安定した生理機能を示したＮＨＰを、実施例１の化合物を用いた試験に含める。ＮＨＰは、クロスオーバーデザインで用いられ、２週間の休薬期間後には全てのＮＨＰが全用量を投与される。合計ｎ＝１０ＮＨＰ／群
【０１４９】
用量投与。ＮＨＰは、各々、レーザードップラー画像（ＬＤＩ）実験において、ビヒクル、０／３  ３及び３０ｍｇ／ｋｇの実施例１のアンタゴニストを、カプサイシン投与の９０分前に経口投与される（１０％アカシアｗ／ｖ／０．０５％消泡剤１５１０−ＵＳｖ／ｖ／精製水中）。
【０１５０】
薬力学的サンプリング。カプサイシンによる各チャレンジの前に、動物を一晩絶食させる。実験当日、走査の約３０分前に、１％イソフルランでＮＨＰを麻酔する。静かな温度調節された予備室で、加温した小さな手術用ブランケット上でＮＨＰを仰臥位にし、剃毛した腕をレーザーヘッド下のヒーティングパッド上に配置する。３個のネオプレンＯリング（サイズ＝内径８ｍｍ）を、約１ｃｍずつ離してＮＨＰの前腕に配置する。３０分の安定化期間中に、Ｏリングの正しい位置を確認するために予備走査を行う。ベースライン温度（約３７℃）が安定したら、ベースラインの走査画像を収集する。ベースラインの走査が完了した後、２０μｌのカプサイシン溶液（１７０μｌのＥｔＯＨ、８０μｌのＴＷＥＥＮ（Ｒ）２０、２５０μｌの精製Ｈ２Ｏの溶液中の５０ｍｇのカプサイシン）を各Ｏリングに塗布する。さらに２５分間、５分ごと（ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト化合物を用いた処置後８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、及び１２０分）に走査を継続する。
【０１５１】
分析及び統計：Ｍｏｏｒソフトウェアｖ．５．２（Ｍｏｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を使用して、対象領域の信号解析によりＬＤＩ反復走査を分析し、所与の時点での対象領域からの信号を平均化するためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌワークシートを使用する。ＤＢＦの変化をベースラインＤＢＦからのパーセント変化として報告する。グラフ作成のためにＧｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（Ｒ）４．０に解析データを入力し、ＳＡＳ（Ｒ）９．１の反復測定混合効果モデルを統計分析のために使用する。データは、平均値＋／−標準誤差として表される。
【０１５２】
反復測定を用いた混合効果モデル（ＡＲ１プロセスによる自己回帰相関）、及び偽発見率の多重調整を使用すると、ビヒクルと比較して、３及び３０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物は、カプサイシンチャレンジ後に、それぞれ、２７．４％（ｐ＜０．００３）及び４０．６％（ｐ＜０．００００１）の群平均阻害率で血流増加を統計的に有意に低下させる。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
式：
【化７４】
0006619503.tif 000078
の化合物であって、
式中、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであるが、
但し、ＹがＣＨである場合、ＺはＮであり、ＹがＮである場合、ＺはＣＨであるものとし、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣＮである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
［２］
ＸがＣＨである、［１］に記載の化合物または塩。
［３］
ＹがＣＨであり、ＺがＮである、［１］または［２］のいずれかに記載の化合物または塩。
［４］
Ｒが、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［５］
式
【化７５】
0006619503.tif 000079
で表される、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［６］
式
【化７６】
0006619503.tif 000080
で表される、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［７］
前記化合物が
【化７７】
0006619503.tif 000081
である、［１］に記載の化合物または塩。
［８］
前記化合物が
【化７８】
0006619503.tif 000082
である、［７］に記載の化合物または塩。
［９］
前記化合物が
【化７９】
0006619503.tif 000083
である、［８］に記載の化合物または塩。
［１０］
【化８０】
0006619503.tif 000084
である、［９］に記載の化合物。
［１１］
結晶性無水物である、［１０］に記載の化合物。
［１２］
１４．４°、１８．１°、１９．４°、２０．９°、２１．２°、２１．５°、及び２６．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１３．４°の回析角２θにおけるＸ線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、前記回析角の許容誤差は０．２度である、［１１］に記載の化合物。
［１３］
【化８１】
0006619503.tif 000085
である、［９］に記載の塩。
［１４］
結晶性である、［１３］に記載の塩。
［１５］
２３．２°、２４．７°、及び１５．２°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、１８．８°の回析角２θにおけるＸ線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、前記回析角の許容誤差は０．２度である、［１４］に記載の塩。
［１６］
患者における片頭痛を予防する方法であって、有効量の［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１７］
患者における片頭痛を治療する方法であって、有効量の［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１８］
治療に使用するための、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［１９］
片頭痛の治療に使用するための、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［２０］
片頭痛の予防に使用するための、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［２１］
［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
［２２］
［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物または塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。