(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（β−２−Ｔｈｉｅｎｙｌ−ＤＬ−ａｌａｎｉｎｅ）と光分割剤として下記化学式１で表される化合物を反応させる光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法であって、
酸条件下において６０〜７５℃の温度においてベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと下記化学式１で表される前記化合物を反応させて、室温まで冷却することにより、塩を得る工程と、
有機溶媒を前記塩に加え、還流し、室温まで冷却することにより、ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを得る工程と、を有し、
前記塩を得る前記工程において用いられる溶媒は、水、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも１つであり、前記酸条件は、酢酸、塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸を用いて形成され、
ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを得る前記工程における前記有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法：
【化１】
0006595103.tif 000014
前記化学式１において、Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、シアノ基、またはニトロ基であり、
＊は、不斉炭素である。
【請求項２】
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として下記化学式２で表される化合物を反応させて、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを製造するか、
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として下記化学式３で表される化合物を反応させて、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを製造することを特徴とする、請求項１に記載の光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法：
【化２】
0006595103.tif 000015
前記化学式２において、Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、シアノ基、またはニトロ基であり、
【化３】
0006595103.tif 000016
前記化学式３において、Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、シアノ基、またはニトロ基である。
【請求項３】
前記ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと前記化学式１で表される化合物の反応比は、１：０．４〜１：１．２の当量比であることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法。
【請求項４】
前記Ｘは、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法。
【請求項５】
前記酸条件は、酢酸または塩酸を用いて形成したことを特徴とする、請求項１に記載の光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性を有するベータ−２−チエニルアラニン（β−２−Ｔｈｉｅｎｙｌ−ａｌａｎｉｎｅ）の製造方法に関し、より詳細には、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンから、光分割剤を用いて高い光学的純度のベータ−２−チエニルアラニンの光学異性体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
異性体は、その立体配置状態によって互いに異なる特性を有することができ、薬物学的機能がある場合、その効果が著しく異なり得る。そのため、キラル化合物を用いるに際して、純粋な異性体化合物に分離して使用することが一般的であり、キラル化合物を光学的に純粋な異性体に分離、製造する技術の開発が必要である。
【０００３】
ベータ−２−チエニル−アラニンは、下記化学式４で表されるように、非対称炭素（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）が存在するキラル化合物である。
【０００４】
【化１】
0006595103.tif 000002
【０００５】
ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンは、遺伝性血管浮腫治療剤のイカチバント（Ｉｃａｔｉｂａｎｔ）および血液脳関門透過増進剤のＬａｂｒａｄｉｍｉｌ（ラブラジミル）などの医薬品を製造するのに使用される核心原料である。
【０００６】
従来、キラル水素化触媒を用いて光学活性を有するベータ−２−チエニルアラニンを製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，４，１８３３（１９９３））について記述しているが、高価なキラル水素化触媒を使用しなければならず、高圧の水素ガスを使用しなければならないという欠点がある。
【０００７】
また、微生物や酵素を用いた生物学的反応によりベータ−２−チエニルアラニンを製造する方法が公知である。例えば、２−ヒドロキシ−３−チエニルアクリル酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｔｈｉｅｎｙｌａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）を原料としてアミノ化反応により製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８，５２７（１９９７）および米国特許第５，６８８，６７２（１９９７））、３−チエニルアクリル酸を原料としてアミノ化反応により製造する方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１２，２７３９（２００６））、他のアミノ化反応による製造方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４，６９５３（２００９））が知られている。しかし、これらの方法は、大量生産時に取り扱いが難しい酵素や微生物を使用しなければならないという困難があり、産業的に適用するには限界があることが指摘されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，６８８，６７２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，４，１８３３（１９９３）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８，５２７（１９９７）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１２，２７３９（２００６）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４，６９５３（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記の従来技術の問題を解決するために、本発明は、
キラル（ｃｈｉｒａｌ）ジベンゾイル酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ  ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）またはその誘導体を光分割剤（Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として用いて、高い光学的純度を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの光学異性体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の目的を達成するために、本発明は、
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（β−２−Ｔｈｉｅｎｙｌ−ＤＬ−ａｌａｎｉｎｅ）と光分割剤として下記化学式１で表される化合物を反応させることを特徴とする、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法を提供する。
【００１２】
【化２】
0006595103.tif 000003
前記化学式１において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、
＊は、不斉炭素である。
【００１３】
また、本発明は、
ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンと下記化学式２で表される化合物の塩を提供する。
【００１４】
【化３】
0006595103.tif 000004
前記化学式２において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基である。
【００１５】
また、本発明は、ベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンと下記化学式３で表される化合物の塩を提供する。
【００１６】
【化４】
0006595103.tif 000005
【００１７】
前記化学式３において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの光学異性体の製造方法を用いると、優れた光学活性と高い光学的純度を有するベータ−２−チエニル−アラニンの光学異性体を製造することができる。また、前記製造方法は、容易に適用可能であり、安価な反応物質を用いることにより、経済的でありながらも大量生産が可能で、産業的に適用するのに好適であるという利点を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態としてベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンの製造方法を示す模式図である。
【図２】本発明の一実施形態としてベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般的に、キラル光分割剤を用いて光学活性化合物を製造する製法は、化学的工程の特性上、生物学的工程に比べて、使用する設備が単純で、工程が容易であるという利点があり、大量生産に適した技術である。しかし、光分割剤として使用できる好適なキラル化合物を探索し選択することは、非常に重要でありながらも難しい。
【００２１】
本発明者は、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンの異性体混合物から容易にそれぞれの異性体を分離製造して所望の光学活性を示し、高い光学的純度を有するベータ−２−チエニル−アラニンの光学異性体を得るための研究過程で、非常に優れた光分割効果を奏する光分割剤を確認して、本発明を完成するに至った。
【００２２】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２３】
本発明は、
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（β−２−Ｔｈｉｅｎｙｌ−ＤＬ−ａｌａｎｉｎｅ）と光分割剤として下記化学式１で表される化合物を反応させることを特徴とする、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法を提供する。
【００２４】
【化５】
0006595103.tif 000006
【００２５】
前記化学式１において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、より好ましくは、水素であり、
＊は、不斉炭素である。
【００２６】
より詳細には、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として下記化学式２で表される化合物を反応させて、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを製造することができる。
【００２７】
【化６】
0006595103.tif 000007
【００２８】
前記化学式２において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、より好ましくは、水素である。
【００２９】
また、より詳細には、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として下記化学式３で表される化合物を反応させて、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを製造することができる。
【００３０】
【化７】
0006595103.tif 000008
【００３１】
前記化学式３において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、より好ましくは、水素である。
【００３２】
すなわち、本発明は、光分割剤として上述した化学式１のキラルジベンゾイル酒石酸またはその誘導体を用いて、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンを光分割することにより、ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを製造する方法に関する。
【００３３】
以下、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として上述した化学式２で表される化合物を反応させて、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを製造する方法を一例として、本発明を具体的に説明する。
【００３４】
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として上述した化学式２で表される化合物を反応させて、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを製造する方法は、下記反応式１に示す通りである。
【００３５】
【化８】
0006595103.tif 000009
【００３６】
前記反応式１に示すように、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと化学式２の化合物を反応させて、光分割反応によりベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンと化学式２の塩を製造することができる。この時、反応に使用される溶媒は、水、メタノールおよびエタノールなどから選択される１種以上を使用することができ、より好ましくは、水を使用することができる。
【００３７】
一方、前記光分割反応時、酢酸、塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸などの酸を用いて、酸条件下で光分割反応を行うと、光分割効果が増大して好ましい。前記酸中に、より好ましくは、酢酸または塩酸を使用することができる。
【００３８】
前記反応式１において、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと化学式２の化合物の反応比は、１：０．３〜１：１．５の当量比であることが好ましく、１：０．４〜１：１．２の当量比であることがより好ましい。前記基準で化学式２の化合物が０．３当量未満の場合、光学分割効率が減少する。反面、１．５当量を超えて使用することは不必要である。
【００３９】
ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン中のベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンは、光分割剤である前記化学式２のキラルジベンゾイル−Ｄ−酒石酸またはその誘導体と反応して、ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニン塩の形態で析出される。
【００４０】
前記ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンと下記化学式２で表される化合物の塩は新規な化合物で、本発明は、ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンと下記化学式２で表される化合物の塩を提供する。
【００４１】
【化９】
0006595103.tif 000010
【００４２】
前記化学式２において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、より好ましくは、水素である。
【００４３】
反応溶液から前記塩を分離収得する方法は、当業界でよく知られた方法、例えば、濾過、遠心分離またはデカンテーションなどの方法を適用することができる。なかでも、より好ましくは、濾過の方法を使用することができる。
【００４４】
反応溶液から濾過などの方法で分離して得られた塩から、光分割剤である前記化学式２の化合物を分離除去することにより、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを製造することができる。
【００４５】
前記光分割剤を分離除去する工程は、一般的に、公知の多様な方法を使用することができ、具体例としては、有機溶媒を使用する方法が挙げられる。光分割して得られた固体形態の塩を、アセトン、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒を用いて還流し冷却させると、光分割剤である前記化学式２のベンゾイル−Ｄ−酒石酸またはその誘導体はアセトンに溶解して分離除去され、ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンは不溶性析出される。これを濾過すると、ベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを得ることができる。
【００４６】
前記段階を経て製造された光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンは、キラルカラムを用いて光学純度を分析することができる。
【００４７】
また、本発明によれば、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンと光分割剤として下記化学式３で表される化合物を反応させると、光学活性を有するベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを製造することができる。
【００４８】
【化１０】
0006595103.tif 000011
【００４９】
前記化学式３において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、より好ましくは、水素である。
【００５０】
これを反応式で示すと、下記反応式２の通りである。
【００５１】
【化１１】
0006595103.tif 000012
【００５２】
また、本発明は、
ベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンと下記化学式３で表される化合物の塩を提供する。
【００５３】
【化１２】
0006595103.tif 000013
【００５４】
前記化学式３において、Ｘは、水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基；フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）などのハロゲン；シアノ基；またはニトロ基であり、より好ましくは、水素である。
【００５５】
本発明において、ベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造方法は、光分割剤として前記化学式２で表される化合物の代わりに前記化学式３で表される化合物を用いることを除けば、上述したベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンの製造方法に関する内容を同一に適用可能である。
【００５６】
本発明は、一次光分割反応から得られたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンに対して、それぞれ化学式２の化合物または化学式３の化合物を用いて追加的に光分割反応を行うことで、光学純度が高いベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンまたはベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを得ることができる。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものであるので、本発明の範囲がこれらの実施例に制限されるわけではない。
【００５８】
＜実施例＞
下記の実施例で得られた塩の光学純度はキラルカラムを用いて分析し、分析条件は、下記の通りである。
カラム：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ
移動相：８０％ＭｅＯＨ、２０％０．２％ギ酸水溶液（０．２％ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）
検出器：ＵＶ（２３５ｎｍ）
【００５９】
実施例１．ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンからベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンの製造１
水２００ｍＬと酢酸５０ｍＬに、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（１０．０ｇ）とジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（２０．９ｇ）を入れて、６０℃に加熱しながら１時間撹拌後、ゆっくり常温に冷却させた。前記溶液を常温で１時間撹拌し、濾過により析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の塩を得た（１４．２ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝９６／４）。
【００６０】
得られたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の塩を１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は、下記の通りである。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，４Ｈ）
【００６２】
前記得られた塩に、アセトン２１０ｍＬを入れて、２時間還流した。この後、常温に冷却させた後、析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを得た（４．３ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝９６／４）。
【００６３】
得られたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は、下記の通りである。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ）
【００６５】
実施例２．ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンからベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンの製造２
水３００ｍＬに、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（１２．０ｇ）とジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（１２．６ｇ）を入れて、３７％塩酸（３ｍＬ）を追加した後、７０℃に加熱しながら１時間撹拌後、ゆっくり常温に冷却させた。前記溶液を常温で１時間撹拌し、濾過により析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の塩を得た（１５．６ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝９５／５）。
【００６６】
前記得られた塩に、アセトン２５０ｍＬを入れて、３時間還流した。この後、常温に冷却させた後、析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを得た（Ｌ／Ｄ比率＝９５／５）。
【００６７】
実施例３．ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンからベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンの製造３
水４６０ｍＬに、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（１８．０ｇ）とジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（１９．０ｇ）を入れて、メタンスルホン酸（５．１ｇ）を追加した後、７５℃に加熱しながら１時間撹拌後、ゆっくり常温に冷却させた。前記溶液を常温で１時間撹拌し、濾過により析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の塩を得た（２１．７ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝９４／６）。
【００６８】
前記得られた塩に、イソプロパノール３１０ｍＬと水３５ｍＬを入れて、４時間還流した。この後、常温に冷却させた後、析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを得た（Ｌ／Ｄ比率＝９４／６）。
【００６９】
実施例４．ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンからベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンの製造４
水４００ｍＬとメタノール１６０ｍＬに、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（２０．０ｇ）とジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（１８．１ｇ）を入れて、３７％塩酸（６ｍＬ）を追加した後、６５℃に加熱しながら１時間撹拌後、ゆっくり常温に冷却させた。前記溶液を常温で１時間撹拌し、濾過により析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンとジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の塩を得た（２１．２ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝８０／２０）。
【００７０】
得られたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンとジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の塩を１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は、下記の通りである。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３６（Ｓ，６Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｍ，４Ｈ）
【００７２】
前記得られた塩に、アセトン４００ｍＬを入れて、３時間還流した。この後、常温に冷却させた後、析出されたベータ−２−チエニル−Ｌ−アラニンを得た（Ｌ／Ｄ比率＝８２／１８）。
【００７３】
実施例５．ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニンからベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンの製造５
水４００ｍＬと酢酸９０ｍＬに、ベータ−２−チエニル−ＤＬ−アラニン（２０．０ｇ）とジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（４２ｇ）を入れて、６５℃に加熱しながら１．５時間撹拌後、ゆっくり常温に冷却させた。前記溶液を常温で１時間撹拌し、濾過により析出されたベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の塩を得た（２８．３ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝４／９６）。
【００７４】
得られたベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の塩を１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は、下記の通りである。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，４Ｈ）
【００７６】
前記得られた塩に、アセトン５５０ｍＬを入れて、４時間還流した。この後、常温に冷却させた後、析出されたベータ−２−チエニル−Ｄ−アラニンを得た（Ｌ／Ｄ比率＝４／９６）。
【図１】
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【図２】
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