(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’
【化１】
0006619796.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、
式中、Ａｒが、フェニル、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンから選択されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
Ｒ１〜Ｒ４が、同じもしくは異なり、かつ、水素原子、もしくはヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、ハロアルキルから選択される基を表し、
アミドは、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｒであり、式中Ｒはアルキル基を表し；カルバメートは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＲ’または−ＮＲ−ＣＯ−ＯＲ’の基を指し、式中ＲおよびＲ’は、それぞれ独立してアルキル基を表し；カルバミドは、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’の基であり、式中Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立してアルキル基を表し；カルボナートは、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲの基であり、式中Ｒはアルキル基を表し；エステルは、−Ｏ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＯＲの基であり、式中Ｒはアルキル基を表し；チオエステルは、−Ｓ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＳＲの基であり、式中Ｒはアルキル基を表し；ホスホナートは、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２の基であり、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ、またはＣａを表し；ホスホナートメチルオキシは、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２の基であり、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ、またはＣａを表し；ホスホナートメチルアミノは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２の基であり、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ、またはＣａを表し；スルホンアミドは、−ＳＯ２−ＮＲＲ’または−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’の基であり、式中ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してアルキル基を表し、
ただし、式Ｉ’の化合物が、
３−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（２’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
ではない、
式Ｉ’の化合物またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ’
【化２】
0006619796.tif 000034
であって、式中、
Ｒ２およびＲ３が、請求項１に定義される通りであり、
Ｚ１が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ１はＺ２と共に、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、それらが結合するフェニル基とともに、インドール、インダゾール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、およびベンゾチアゾールアミンから選択される基を形成し、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は任意に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、
Ｚ２が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２はＺ１もしくはＺ３と共に、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、それらが結合するフェニル基とともに、インドール、インダゾール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、およびベンゾチアゾールアミンから選択される基を形成し、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は任意に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、
Ｚ３が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ３はＺ２もしくはＺ４と共に、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、それらが結合するフェニル基とともに、インドール、インダゾール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、およびベンゾチアゾールアミンから選択される基を形成し、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は任意に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、
Ｚ４が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ４はＺ３もしくはＺ５と共に、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、それらが結合するフェニル基とともに、インドール、インダゾール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、およびベンゾチアゾールアミンから選択される基を形成し、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は任意に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、
Ｚ５が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ５はＺ４と共に、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、それらが結合するフェニル基とともに、インドール、インダゾール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、およびベンゾチアゾールアミンから選択される基を形成し、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は任意に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されている、
式Ｉａ’を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化３】
0006619796.tif 000035
であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５が、請求項２に定義される通りである式Ｉｂを有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３がＨを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
３−（２−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ブロモベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，６−ジクロロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ニトロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−フルオロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−フルオロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−フルオロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−ニトロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ニトロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−クロロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−クロロベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（キノリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−アミノベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−ベンジル−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−メトキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−ヒドロキシベンジル）−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、および／またはアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項９】
ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＭＩＦの阻害剤として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ｉ’）
【化４】
0006619796.tif 000036
の化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、請求項１に定義される通りである、式（ｉ’）の化合物を、式（ｉｉ’）
【化５】
0006619796.tif 000037
の化合物であって、式中、Ａｒが請求項１に定義される通りである、式（ｉｉ’）の化合物と反応させて、式（ｉｖ’）
【化６】
0006619796.tif 000038
の化合物であって、式中、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、請求項１に定義される通りである、式（ｉｖ’）の化合物を得ることと、
ｂ）式（ｉｖ’）の化合物を二硫化炭素と反応させて、式Ｉ’
【化７】
0006619796.tif 000039
の化合物であって、式中、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、請求項１に定義される通りである、式Ｉ’の化合物を得ることと
を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006619796.tif 000002
の化合物であって、式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒが、以下に定義される通りである、
式Ｉの化合物を提供する。
【０００２】
本発明は、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）の阻害剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。また本発明は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態を治療するための、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用、およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）は、グリコシル化抑制因子、Ｌ−ドーパクロムイソメラーゼまたはフェニルピルビン酸タウトメラーゼとしても知られており、多面的な作用を有する高度に保存されたタンパク質である。ＭＩＦは、マクロファージの遊走を阻害したＴ細胞サイトカインとして１９６０年代中ほどに発見され、その生化学的な性質および生物機能は、長い間謎につつまれたままであった。現在では、ＭＩＦ（タウトメラーゼおよびオキシドレダクターゼの酵素活性を呈する）が、細胞の成長、増殖、および生存、ならびに白血球のインテグリンの活性化、および炎症促進性の遺伝子発現の誘導に役割を果たすことが、よく知られている。ＭＩＦに加えて、ごく最近の研究から、類似のゲノム構造および発現パターンを有するＭＩＦの機能的相同体：Ｄ−ドーパクロムタウトメラーゼ（ＤＤＴまたはＭＩＦ−２）が同定された。
【０００４】
ＭＩＦおよび／またはＤＤＴは、ストレス、エンドトキシン、炎症性、および免疫刺激による刺激に応じて放出される。さらに、ＭＩＦおよび／またはＤＤＴは、他の炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ．．．）の放出を促進することにより、炎症性カスケードの上流で重要な役割を果たしており、かつ、癌を含む複数の炎症疾患、感染疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患の有望な治療標的である。関節リウマチの患者では、ＭＩＦは、ホスホリパーゼＡ２、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）、ＩＬ−６、ＩＬ−８、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１およびＭＭＰ−３の発現を増加させることにより、滑膜細胞の活性化において中心的な役割を果たしている。さらにＭＩＦは、マクロファージおよびＴ細胞に及ぼすグルココルチコイドの抗炎症性および免疫抑制性の作用を調節する、または「均衡させる」ことができる。
【０００５】
ＭＩＦおよび／またはＤＤＴは、ＣＤ７４、ならびにケモカイン受容体ＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ４に結合し、活性化する。ＣＤ７４を介したＭＩＦのシグナリングは、２つの異なるモデル：（ａ）ＣＤ７４がＣＤ４４と相互作用するＣＤ４４／Ｓｒｃ依存性経路であって、ＣＤ４４が、そのリン酸化がＳｒｃファミリーキナーゼならびにＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡｋｔおよびＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらし、抗アポトーシス因子ＢＣＬ２、ＢＣＬ−ｘＬを増加させること、およびｐ５３を阻害することにより、アポトーシス抵抗性をもたらす膜貫通タンパク質である、経路；または（ｂ）ＣＤ４４非依存的経路であって、ＣＤ７４のサイトゾル領域が、２ステップの工程：ＮＦ−κＢの活性化をもたらすＣＤ７４のサイトゾルフラグメント（ＣＤ７４−ＩＣＤ）の細胞核への転位、およびＢＣＬ２のアップレギュレーションを介した生存カスケードの誘導、により切断されるＣＤ４４非依存的経路を、介して起こる。さらにＣＤ７４は、アンジオテンシンＡＴ１受容体およびＮＯシンターゼ２と相互作用することが知られている。
【０００６】
またＭＩＦは、細胞増殖の制御、および血管新生の促進を含む成長の複数の態様に関与しており、さらに腫瘍形成（ｔｕｍｏｒ  ｇｅｎｅｓｉｓ）におけるＭＩＦの重要な役割が報告されている。ＭＩＦ−ＣＤ７４の結合の阻害は、腫瘍の成長および血管新生を低減することが示されている。
【０００７】
様々な重要な疾患へのＭＩＦの関与を考慮すると、このタンパク質は興味深い治療標的を表す。
【０００８】
抗サイトカイン抗体または可溶性サイトカイン受容体などの注射可能な生物学的薬剤は、ＭＩＦの活性を阻害することが示されている。しかしながら、これらの戦略は、費用が高く、応用が不便であるなどのいくつかの欠点を有する。
【０００９】
過去数年間、ＣＤ７４によるＭＩＦのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイを使用して評価されるＭＩＦタウトメトラーゼ活性を不活性化する小分子を開発するために、かなりの努力がなされてきた。同定した目的の生成物のうち、プロトタイプのＭＩＦ阻害剤（ＩＳＯ−１）が記載されており、これはｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで活性があることが示された。
【化２】
0006619796.tif 000003
【００１０】
しかしながら、ＩＳＯ−１は、マイクロモル濃度の効力のみを示し、オフターゲットの効果も報告されていることから、この有用性は限定されている（Ｌｕｂｅｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ２７７（２８），  ２４９７６−２４９８２；  Ａｌ−Ａｂｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ２８０（４４），  ３６５４１−３６５４４；  Ｍｅｙｅｒ−Ｓｉｅｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００６，  １７７（１２），  ８７３０−８７３９）。
【００１１】
１９９９年、ＺｈａｎｇおよびＢｕｃａｌａは、一連のドーパクロム類似体が、基質よりも１０倍低い濃度でＭＩＦのタウトメトラーゼ活性を阻害できることを見出した（Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｂｕｃａｌａ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９９，  ９（２２），  ３１９３−３１９８）。
【００１２】
また、ＭＩＦ調節因子、特に、一般式（ｉ）
【化３】
0006619796.tif 000004
の、Ｎ−ベンジル−ベンゾオキサゾール−２−オンの化合物であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が、好ましくは、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、またはＯＨを表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５が、好ましくはＨまたはＯＣＨ３を表す、式（ｉ）の化合物が、国際特許公開公報第２０１０／０２１６９３号に開示されている。
【００１３】
また、この種のＮ−ベンジル−ベンゾオキサゾール−２−オンは、Ｃｏｕｒｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ４１６−４２４；  Ｈａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１０，  ２０，  ５８１１−５８１４；  Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｔｏｄａｙ，  ２０１３，  １８（１１−１２），  ５９２−６００で、ＭＩＦのアンタゴニストとしても報告されている。
【００１４】
この従来技術の分子は、ＭＩＦタウトメラーゼ活性の最適な阻害を提供するものとはなり得ない。
【００１５】
よって、ＭＩＦタウトメラーゼ活性を阻害する、新規であり、認容性が良好であり、より強力な治療用の小分子を提供するための実質的な研究は、やり残されたままである。
【００１６】
驚くべきことに、本出願人は、上記のＮ−ベンジル−ベンゾオキサゾール−２−オンのアイソスターが、現在知られているＭＩＦ阻害剤と比較して優れたＭＩＦ阻害効果を有することを証明した。特に、本明細書中により、本出願人は、式Ｉ
【化４】
0006619796.tif 000005
の化合物であって、式中、
Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、以下に定義される通りである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１７】
式Ｉの化合物は、上述のＩＳＯ−１またはベンゾオキサゾール−２−オンと比較して、より選択的であり、有意な生物学的改善を示す。
【００１８】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
単独、または別の置換基の一部としての「アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカルであって、式中、ｎが１以上の数である、ヒドロカルビルラジカルを指す。一般的に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、本明細書中に記載されるように置換されてもよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびその異性体（たとえばｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル）；ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体がある。
【００１９】
「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素―炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状であり得る不飽和のヒドロカルビル基を指す。適切なアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例として、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニルなどがある。
【００２０】
「アルキニル」は、一価の不飽和ヒドロカルビル基の分類を指し、ここで不飽和は、１つまたは複数の炭素―炭素三重結合の存在から生じる。アルキニル基は、典型的におよび好ましくは、アルケニル基に関連した上述の数と同数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその異性体、２−ヘキシニルおよびその異性体などがある。
【００２１】
「アルコキシ」は、いずれかのＯ−アルキル基を指す。
【００２２】
「アルキルチオ」は、いずれかのＳ−アルキル基を指す。
【００２３】
「アリール」は、典型的に５〜１２個、好ましくは６〜１０個の原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族である単環（すなわちフェニル）または共に縮合（たとえばナフチル）もしくは共有結合した複数の芳香環を有する、多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意に、これに縮合した１〜２個の追加的な環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）を含み得る。またアリールは、本明細書中に列挙された炭素環系の部分的に水素付加した誘導体を含むと意図されている。アリールの非限定的な例として、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−または６−テトラリニル、ナフタレン−１−または−２−イル、４−、５−、６または７−インデニル、１−、２−、３−、４−または５−アセナフチレニル（ａｃｅｎａｐｈｔｙｌｅｎｙｌ）、３−、４−または５−アセナフテニル（ａｃｅｎａｐｈｔｅｎｙｌ）、１−または２−ペンタレニル、４−または５−インダニル、５−、６−、７−または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−、２−、３−、４−または５−ピレニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中でそれ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」は、限定するものではないが、典型的に５〜６個の原子を含み、共に縮合または共有結合している１〜２個の環を含む５〜１２個の炭素原子の芳香環または環系であって、そのうちの少なくとも１つが芳香環であり、これら環の１つまたは複数における１つまたは複数の炭素原子を、酸素、窒素、または硫黄原子により置換することができ、窒素および硫黄のヘテロ原子を、任意に酸化させてもよく、窒素のヘテロ原子を、任意に四級化してもよい、５〜１２個の炭素原子の芳香環または環系を指す。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合してもよい。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル（ｏｘａｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、チアトリアゾリル（ｔｈｉａｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン（ｐｙｒｕｄａｚｉｎ）−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【００２５】
「アルキルアリール」は、いずれかの基のアルキル―アリール―を指す。
【００２６】
「アルキルヘテロアリール」は、いずれかの基のアルキル―ヘテロアリール―を指す。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを指す。
【００２８】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ基により置換されたいずれかのアルキル基を指す。好ましいハロアルキル基の例として、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ２Ｆがある。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基により置換されたいずれかのアルキル基を指す。
【００３０】
本明細書中に使用される「シクロアルキル」は、環状アルキル基、すなわち、１または２個の環状構造を有する一価の、飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環または二環のヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環に３つ以上の炭素原子を含んでもよく、概して本発明では、３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキルの例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクリル」または「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香性であり、完全飽和または部分的に不飽和の環状基（たとえば３〜７員の単環、７〜１１員環の二環であり、または合計３〜１０個の環原子を含む）を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素、酸素、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでもよく、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。複素環基の炭素原子のいずれも、オキソ（たとえばピペリドン、ピロリジノン）により置換されてもよい。複素環基は、原子価の範囲内で、環または環系のいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合してもよい。多環式複素環の環は、１つまたは複数のスピロ原子を介して縮合、架橋、かつ／または結合してもよい。例示的な複素環基の非限定的な例として、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、およびモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００３２】
「アミノ」は、有機ラジカルと１つまたは複数の水素原子の置換により、アンモニアのＮＨ３から生じるいずれかの化合物を指す。アミノは、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、および−ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は、好ましくはアルキル基を指す。よって、「アミノ」は、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基を含む。
【００３３】
「アミド」は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｒを指し、式中Ｒは、好ましくは上述の通りアルキル基を表す。
【００３４】
「アミノ酸」は、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−ＯＨの基を指し、式中Ｒは、アミノ酸の側鎖（ｌａｔｅｒａｌ  ｃｈａｉｎ）、好ましくは天然のアミノ酸の側鎖を表す。
【００３５】
「カルバメート」は、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＲ’または−ＮＲ−ＣＯ−ＯＲ’の基を指し、式中ＲおよびＲ’は、好ましくは、それぞれ独立してアルキル基を表す。
【００３６】
「カルバミド」は、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’の基を指し、式中Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、好ましくは、それぞれ独立してアルキル基を表す。
【００３７】
「カルボナート」は、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲの基を指し、式中Ｒは、好ましくはアルキル基を表す。
【００３８】
「エステル」は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＯＲの基を指し、式中Ｒは、好ましくはアルキル基を表す。
【００３９】
「チオエステル」は、−Ｓ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＳＲの基を指し、式中Ｒは、好ましくはアルキル基を表す。
【００４０】
「ホスホナート」は、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２の基を指し、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ、またはＣａを表す。
【００４１】
「ホスホナートメチルオキシ」は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２の基を指し、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ、またはＣａを表す。
【００４２】
「ホスホナートメチルアミノ」は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２の基を指し、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ、またはＣａを表す。
【００４３】
「スルホンアミド」は、−ＳＯ２−ＮＲＲ’または−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’の基を指し、式中ＲおよびＲ’は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基を表す。
【００４４】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子の複合体を説明するように本明細書中で使用される。
【００４５】
「対象」は、温血動物、より好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は患者であり、すなわち対象は、医療の受診を待機している、または受診している、または医療技法の対象となっている。
【００４６】
「ヒト」は、男女両方の対象であり、かついずれかの成長段階（すなわち新生児、乳児、若年、青年、成年）にある対象を指す。
【００４７】
「治療」、「治療する」および「治療している」は、治療的治療、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃまたはｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）な手段、および疾患の発症の延期を指し、ここでの目的は、目的となる病態または障害を遅延、予防、または鈍化（減弱）することである。治療の必要のある対象は、すでに疾患または病態に罹患している対象、ならびに疾患または病態を発症する傾向のある対象、または疾患または障害を予防もしくは遅延するべきである対象を含む。本発明に係る組成物の治療上有効量を投与された後、対象が、観察可能かつ／または測定可能な炎症の減少、および／または動脈圧の低下、および／または細胞増殖の減少、および／またはクオリティオブライフの問題の改善を示す場合、対象の疾患または病態がうまく「治療されている」。疾患の治療の成功および改善を評価するための上記のパラメータは、当業者によく知られている定例的な手段により容易に測定可能である。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「治療上有効量」（またはより単純には「有効量」）は、投与される対象に所望の治療効果または予防効果を与えるために十分な活性剤または活性成分の量を意味する。
【００４９】
用語「投与」またはその変化形（たとえば「投与している」）は、活性剤または活性成分を、単独または薬学的に許容可能な組成物の一部として、病態、症状、または疾患を治療または予防すべき対象に提供することを意味する。
【００５０】
「薬学的に許容可能な」は、医薬組成物の複数の成分が互いに適合可能であり、かつその対象に有害ではないことを意味する。
【００５１】
「薬学的に許容可能な担体」は、動物、好ましくはヒトに投与する場合に、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応をもたらさない担体を意味する。これは、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。ヒトの投与では、調製は、ＦＤＡ生物学的製剤基準局により要求される無菌性、発熱原性、一般的な安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
【００５２】
用語「ＭＩＦ」は、マクロファージ遊走阻止因子またはその活性フラグメントを指す。ＭＩＦの活性フラグメントは、タウトメトラーゼ酵素活性を有するＭＩＦタンパク質の一部のフラグメント、またはその受容体の１つに結合することができるフラグメントを含み得る。
【００５３】
「ＭＩＦの阻害剤」は、ＭＩＦの生物活性を減弱、阻害、対抗、相殺、または減少するいずれかの薬剤を指す。ＭＩＦのアンタゴニストは、ＭＩＦの活性を阻害または中和する薬剤（限定するものではないが、小分子および抗ＭＩＦ抗体を含む）；ＭＩＦのＣＤ７４との結合を防止する薬剤（限定するものではないが、抗ＣＤ７４抗体または抗ＭＩＦ抗体またはそれらのフラグメントを含む）；ＣＤ７４とＣＤ４４との間の相互反応を防止する薬剤（たとえば抗ＣＤ７４抗体または抗ＣＤ４４抗体、またはそれらのフラグメントなど）；またはＣＤ７４とＣＤ４４との間の相互反応を防止する薬剤であり得る。一実施形態では、ＭＩＦの阻害剤は、ＭＩＦ  ＣＤ７４系の阻害剤、好ましくはＭＩＦ  ＣＤ７４経路の阻害剤であり、ここで用語ＭＩＦ  ＣＤ７４経路は、多段階生化学経路を指す。この経路の各ステップは、多くの生化学経路と同様に、情報を下流に伝達するだけでなく、経路で後に産生される伝達物質からのフィードバックを受け取り、経路のより初期のステップを高めるまたは抑制する。特定の実施形態では、本発明のＭＩＦの阻害剤は、ＣＤ７４およびＣＸＣＲ（ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＲ７を含む）に対するＭＩＦの結合を阻害する
【００５４】
「ＭＩＦの生物学的な機能」は、限定するものではないが、免疫細胞の生存もしくは活性化の維持、サイトカイン産生の促進、ＣＣＲ５のダウンレギュレート、ＣＤ７４への結合、ＭＡＰキナーゼおよびＳｒｃのシグナリング（たとえばＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、およびＳＡＰＫ  ＭＡＰキナーゼのシグナリング）の活性化、ｐ５３の阻害、タウトメトラーゼとしての作用、および／またはチオールレダクターゼとしての作用を含む、ＭＩＦの生物学的な機能のうちの１つまたは複数を行うＭＩＦの能力を指す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
化合物
本発明は、一般式Ｉ
【化５】
0006619796.tif 000006
の化合物およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、
式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ−Ｒ５を表し、ここでＲ５が、水素原子、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯＲ６から選択される基を表し、ここでＲ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、好ましくはＸがＯを表し、
Ａｒが、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、好ましくは、フェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン（ｑｕｉｎａｏｌｉｎｏｎｅ）、イミダゾール、ピロール、もしくはピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンから選択され、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される１つもしくは複数の置換基によって置換され、好ましくは任意に、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、好ましくはＡｒが、任意に置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ４が同じもしくは異なるものであり、水素原子、もしくはヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、ハロアルキルから選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１〜Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキルを表し、より好ましくは、水素、メチル、もしくはＣＦ３を表し、
ただし、式Ｉの化合物が、
３−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（２’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
ではない、
一般式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態では、上述の本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉ’
【化６】
0006619796.tif 000007
の化合物およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、
Ａｒが、アリールまたはヘテロアリール基を表し、好ましくは、フェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナゾリノン（ｑｕｉｎａｏｌｉｎｏｎｅ）、イミダゾール、ピロール、またはピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンから選択され、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、好ましくはＡｒが、任意に置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ４が同じまたは異なるものであり、水素原子、またはヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、ハロアルキルから選択される基を表し、好ましくはＲ１〜Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、またはＣＦ３を表し、
ただし、式Ｉ’の化合物が、
３−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（２’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
ではない、
式Ｉ’の化合物およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００５７】
特定の実施形態では、Ａｒは、任意に置換されており、フェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキノリノン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｏｌｉｎｏｎｅ）、イミダゾール、ピロール、またはピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール‐チオン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンから選択される。好ましい実施形態では、Ａｒは任意に置換されたフェニル基である。一実施形態では、Ａｒが置換される場合、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３またはＣＦから選択される１つまたは複数の基により置換されている。特定の実施形態では、Ａｒが置換される場合、好ましくはＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミノ酸、カルバメート、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたは複数の基により置換されている。
【００５８】
特定の実施形態では、Ａｒはフェノール基またはそのバイオアイソスターであり、ここで好ましいフェノールのバイオアイソスターは、
【化７】
0006619796.tif 000008
から選択され、式中
ＲおよびＲ’が、好ましくは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールから選択される。
【００５９】
特定の実施形態では、Ａｒは、フェノール基またはそのプロドラッグである。好ましくはフェノール基のプロドラッグは、アミノ酸、カルバメート、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、アルキルオキシ、およびアルキルチオ基から選択される。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、水素原子を表す。別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは水素原子を表す。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、水素原子を表し、Ｒ２は、好ましくはアルキル基、より好ましくはメチルを表す。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、水素原子を表し、Ｒ２は、好ましくはハロアルキル基、より好ましくはトリフルオロメチルを表す。別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、水素原子を表し、Ｒ３は、好ましくはアルキル基、より好ましくはメチルを表す。別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、水素原子を表し、Ｒ３は、好ましくはハロアルキル基、より好ましくはトリフルオロメチルを表す。
【００６１】
一実施形態では、但し書きを含む上述の本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化８】
0006619796.tif 000009
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、
Ｘ、Ｒ２、およびＲ３が、式Ｉに定義される通りであり、
Ｚ１が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２と共にアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ１が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、より好ましくは、Ｚ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ２が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ１もしくはＺ３と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ２が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ１もしくはＺ３と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、より好ましくはＺ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ３が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２もしくはＺ４と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ３が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２もしくはＺ４と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、より好ましくはＺ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ４が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ３もしくはＺ５と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ４が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ３もしくはＺ５と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、より好ましくは、Ｚ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ５が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ４と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくは、Ｚ５は、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ４と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、より好ましくはＺ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
ただし、式Ｉａの化合物が、
３−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（２’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
ではない、
式Ｉａの化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００６２】
一実施形態では、上述の本発明の式Ｉａの化合物は、式Ｉａ’
【化９】
0006619796.tif 000010
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、
Ｒ２およびＲ３が、式Ｉに定義される通りであり、
Ｚ１が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ２が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ１もしくはＺ３と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ３が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ２もしくはＺ４と、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基により置換されており、好ましくはＺ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ４が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ３もしくはＺ５と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
Ｚ５が、水素原子、もしくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバメート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンから選択される基を表し、またはＺ４と共に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロシクリルを形成し、任意に、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、好ましくはＺ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３、もしくはＣＦ３を表し、
ただし、式Ｉａ’の化合物が、
３−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
５−クロロ−３−（フラン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（２’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン；
３−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
ではない、式Ｉａ’の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００６３】
一実施形態では、但し書きを含む上述の本発明の式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ
【化１０】
0006619796.tif 000011
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５が式Ｉａに定義される通りである、式Ｉｂの化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００６４】
特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｒ３がＨを表す。
【００６５】
特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｒ３が水素原子、またはヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、ハロアルキルから選択される基を表し、ただしＲ３がメチルではない。
【００６６】
特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｒ２がアルキル基、好ましくはメチルを表し、Ｒ３が、水素原子を表す。特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｒ２がハロアルキル基、好ましくはトリフルオロメチルを表し、Ｒ３が水素原子を表す。特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｒ２およびＲ３が水素原子を表す。
【００６７】
特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｚ２がヒドロキシル基を表す。この実施形態では、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５が、好ましくは水素原子を表す。別の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物では、Ｚ２がヒドロキシル基を表し、Ｚ３がハロゲン、好ましくはフッ素原子を表す。この実施形態では、Ｚ１、Ｚ４、およびＺ５が、好ましくは水素原子を表す。
【００６８】
一実施形態では、但し書きを含む、上述の本発明の式Ｉａの化合物は、式Ｉｃ
【化１１】
0006619796.tif 000012
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５が、式Ｉａに定義される通りである、式Ｉｃの化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００６９】
特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物では、Ｒ５はＨを表す。
【００７０】
一実施形態では、但し書きを含む、上述の本発明の式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−１またはＩｃ−２
【化１２】
0006619796.tif 000013
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、Ｒ５が式Ｉａに定義される通りである、
式Ｉｃ−１またはＩｃ−２の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００７１】
一実施形態では、但し書きを含む上述の本発明の式Ｉａの化合物は、式Ｉｄ
【化１３】
0006619796.tif 000014
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５が、式Ｉａに定義される通りである、式Ｉｄの化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００７２】
一実施形態では、但し書きを含む上述の本発明の式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ−１またはＩｄ−２
【化１４】
0006619796.tif 000015
の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物であって、式中、Ｒ５が式Ｉａに定義される通りである、
式Ｉｄ−１またはＩｄ−２の化合物、およびその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の式Ｉの化合物は、以下の表１に列挙される化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物である。
【表１】
0006619796.tif 000016
0006619796.tif 000017
0006619796.tif 000018
0006619796.tif 000019
0006619796.tif 000020
【００７４】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名した。
【００７５】
式Ｉおよびその副式の化合物は、不斉中心を含み、よって、異なる立体異性体の形態として存在することができる。よって本発明は、可能性のあるすべての立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよびその非ラセミ混合物を同様に含む。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、それらを、当該分野で知られている立体特異的合成、最終生成物もしくは簡便ないずれかの中間体の分割、またはキラルクロマトグラフィー法により得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当該分野で知られているいずれかの適した方法により行うことができる。
【００７６】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与され得る。
【００７７】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、硝酸、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カンシル酸塩、ムチン酸塩、カルボナート、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストラート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシル酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル化物、イソチオシアナート、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などのすべての許容可能な塩を含むように意図されており、これらは溶解度もしくは加水分解の特徴を修正するための投与剤形として使用することができ、または適切な徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤に使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物の特定の機能性に応じて、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成される塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成される塩を含む。
【００７９】
これらの塩は、標準的な手法、たとえば遊離の酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることにより、調製され得る。塩基性基が存在する場合、アミノ、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）などを、投与剤形として使用することができる。
【００８０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されている。この例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されている。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、および亜鉛の塩が挙げられる。また、酸および塩基の半塩（Ｈｅｍｉｓａｌｔ）、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。好ましい薬学的に許容可能な塩として、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫化物、硝酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を含む場合、分子内塩を形成してもよく、このような化合物は本発明の範囲内にある。本発明の化合物が、水素供与ヘテロ原子（たとえばＮＨ）を含む場合、本発明は、上記水素原子を分子内の塩基性基または原子に転移させることにより形成された塩および／または異性体をも包有する。
【００８２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、これら方法：
（ｉ）望ましい酸と式Ｉの化合物を反応させることにより、
（ｉｉ）望ましい塩基と式Ｉの化合物を反応させることにより、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定性の保護基を除去すること、または、望ましい酸を使用して、たとえばラクトンまたはラクタムといった適切な環状の前駆体を開環することにより、または
（ｉｖ）適切な酸との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、別の化合物に式Ｉの化合物の１つの塩を変換することによる、
方法のうちの１つまたは複数により、調製され得る。
【００８３】
これらすべての反応は、典型的に溶液中で行われる。塩は、溶液から沈殿させて、ろ過により回収してもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化している状態からほとんどイオン化していない状態まで変動し得る。
【００８４】
さらに、一般的に、本発明の化合物の塩に関しては、薬学的に許容可能な塩が好ましいが、本発明は、最も広い意味では、たとえば本発明の化合物の単離および／または精製で使用され得る薬学的に許容されない塩を含んだことに留意すべきである。たとえば、光学的に活性の酸または塩基で形成された塩を使用して、上記の式Ｉの化合物の光学的に活性の異性体の分離を促進することができる立体異性体の塩を形成してもよい。
【００８５】
また、アルコール基が存在する場合、薬学的に許容可能なエステル、たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、ピバロイルオキシメチルなどを使用することができ、これらエステルは、徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解の特徴を改変することに関して、当業者に知られている。
【００８６】
式Ｉの化合物に対するすべての言及は、そのエナンチオマー、塩、溶媒和物、多形、多成分の複合体、および液晶に対する言及を含む。
【００８７】
本発明の化合物は、上記の式Ｉの化合物を含み、そのすべての多形および結晶、プロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性異性体を含む）、ならびに式Ｉの異性体標識化合物を含む。
【００８８】
また本発明は、一般的に、式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容可能なプレドラッグおよびプロドラッグを包有する。
【００８９】
本発明の化合物を製造する工程
式Ｉの化合物は、当業者に知られた反応を用いて異なる方法により調製することができる。
【００９０】
さらに本発明は、本発明の式Ｉの化合物を製造する工程に関する。
【００９１】
一実施形態では、本発明の工程は、
ａ）式（ｉ）
【化１５】
0006619796.tif 000021
の化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、式Ｉで定義される通りである、式（ｉ）の化合物を、式（ｉｉ）
【化１６】
0006619796.tif 000022
の化合物であって、式中、Ａｒが、式Ｉで定義される通りである、式（ｉｉ）の化合物と反応させて、式（ｉｖ）
【化１７】
0006619796.tif 000023
の化合物であって、式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、上記で定義される通りである、
式（ｉｖ）の化合物を得ることと、
（ｂ）式（ｉｖ）の化合物を二硫化炭素と反応させることにより、式Ｉ
【化１８】
0006619796.tif 000024
の化合物であって、式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が上記に定義される通りである、式Ｉの化合物を得ることと
を含む。
【００９２】
一実施形態では、式（ｉｖ）の化合物は、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ６１，  ３８４９−３８６２に報告されているワンポット反応で式（ｉ）および（ｉｉ）の化合物の直接的な還元的アミノ化により、調製され得る。この実施形態では、還元的アミノ化は、好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で行われる。
【００９３】
代替的な実施形態では、本発明の工程は、
ａ１）式（ｉ）
【化１９】
0006619796.tif 000025
の化合物であって、式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、式Ｉに定義される通りである、式（ｉ）の化合物を、式（ｉｉ）
【化２０】
0006619796.tif 000026
の化合物であって、式中、
Ａｒが、式Ｉに定義される通りである、式（ｉｉ）の化合物と反応させて、式（ｉｉｉ）
【化２１】
0006619796.tif 000027
の化合物であって、式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が上記に定義される通りである、式（ｉｉｉ）の化合物を得ることと、
ａ２）式（ｉｉｉ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ｉｖ）
【化２２】
0006619796.tif 000028
の化合物であって、式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、上記に定義される通りである、式（ｉｖ）の化合物を得ることと、
ｂ）式（ｉｖ）の化合物を二硫化炭素と反応させて、式Ｉ
【化２３】
0006619796.tif 000029
の化合物であって、式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、上記に定義される通りである、式Ｉの化合物を得ることと
を含む。
【００９４】
一実施形態では、本発明の工程は、特にＸがＯを表す場合に適合する。
【００９５】
一実施形態では、ステップａ１）は、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４、好ましくは無水ＭｇＳＯ４の存在下で化合物（ｉ）および（ｉｉ）を反応させることを含む。代替的な実施形態では、ステップａ）は、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４の非存在下で化合物（ｉ）および（ｉｉ）を反応させることを含む。
【００９６】
ステップａ１）では、溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ジクロロエタンから選択される。好ましくはステップａ）は室温で行われる。
【００９７】
一実施形態では、ステップａ１）で得た化合物（ｉｉｉ）は、ステップａ２）でさらに精製することなく使用され得る。
【００９８】
一実施形態では、ステップａ２）で使用される還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択され、好ましくは、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。ステップａ２）では、溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンから選択される。好ましくは、ステップａ２）は、０℃〜室温の範囲の温度で行われる。
【００９９】
一実施形態では、ステップａ２）で得た化合物（ｉｖ）は、ステップａ２）でさらに精製することなく使用され得る。
【０１００】
一実施形態では、ステップｂ）は、ＫＯＨの存在下で、式（ｉｖ）の化合物を二硫化炭素と反応させることを含む。ステップｂ）では、溶媒は、好ましくは、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、水、またはそれらの混合物から選択される。好ましくは、ステップｂ）は、０℃〜室温の範囲の温度、または溶媒還流により行われ、好ましくは溶媒還流により行われる。
【０１０１】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は沈殿により精製される。
【０１０２】
一般的に、式Ｉのいずれかの個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基、および必要とされる中間体の入手しやすさに依存するものであり、この場合もこのような因子は、当業者に理解されている。
【０１０３】
さらなる一般的な工程では、式Ｉの化合物は、当業者によく知られている適切な相互変換技術を使用して、式Ｉの代替的な化合物に変換することができる。
【０１０４】
さらに、式Ｉおよび関連する式の化合物は、加溶媒分解剤（ｓｏｌｖｏｌｙｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または水素化分解剤（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｎ  ａｇｅｎｔ）で処理することによってそれらの官能性誘導体のうちの１つから式Ｉの化合物を遊離させることにより、得ることができる。
【０１０５】
加溶媒分解または水素化分解にとって好ましい出発物質は、式Ｉおよび関連する式に従う物質であるが、１つまたは複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノおよび／またはヒドロキシル基、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有する物質を含み、特に、ＨＮ基の代わりにＲ＊がアミノ保護基を示すＲ＊−Ｎ基を有する物質、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する物質、たとえば、式Ｉに従うが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ＊＊がヒドロキシ保護基を示す−ＣＯＯＲ＊＊基を有する物質を含む。
【０１０６】
同様に、複数の、同一または異なる保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるものである場合、これらは多くの場合、選択的に切断することができる。
【０１０７】
用語「アミノ保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適しているが、所望の化学反応が分子内の他の場所で行われた後に除去することが容易である、基に関する。このような基の典型例として、特に、非置換または置換の、アシル基、アリール基、アラルコキシメチル基、またはアラルキル基がある。所望の反応（または一連の反応）の後にアミノ保護基が除去されるため、その種類および大きさはさらに重要ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有する基が優先される。用語「アシル基」は、本工程と関連して最も広い意味で理解するべきである。アシル基は、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、または複素環のカルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基がある。このようなアシル基の例として、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルがある。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。
【０１０８】
用語「ヒドロキシル保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子内のどこかで行われた後に容易に除去される、基に関する。このような基の典型例は、上述の非置換または置換の、アリール基、アラルキル基、またはアシル基、さらにはアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、それらが所望の化学反応または一連の反応の後に除去されることから重要ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が優先される。ヒドロキシル保護基の例として、特にベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびアセチルがあり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１０９】
式Ｉおよび関連する式の化合物は、使用される保護基、たとえば塩酸、過塩素酸、もしくは硫酸などの強力な無機酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡなどの強力な有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸に応じて、官能性誘導体から遊離する。追加的な不活性溶媒が存在することは可能ではあるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは有機性であり、たとえば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにはメタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述の溶媒の混合物が、さらに適している。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶媒を添加することなく過剰量で使用され、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％の過塩素酸の９：１の比率の混合物の形態で使用する。切断反応の温度は、好ましくは０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【０１１０】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕ、およびＭｔｒ基は、たとえば好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡ、またはジオキサン中３〜５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンの溶液を使用して、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【０１１１】
水素化分解により除去することができる保護基（たとえばＣＢＺ、ベンジル、またはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、たとえば、触媒（たとえばパラジウム、好ましくは炭素などの担体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここでの適切な溶媒は上述された溶媒であり、特に、たとえばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般的に、０℃〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒ、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒの気圧で行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、たとえば、２０〜３０℃で、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用してうまく成功する。
【０１１２】
エステルは、たとえばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を使用、またはＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨの水溶液、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール、または水／ジオキサンを使用して、０〜１００℃の温度で加水分解することができる。
【０１１３】
遊離アミノ基は、さらに、塩化アシルもしくは無水物を使用して従来の方法でアシル化することができ、または、非置換または置換ハロゲン化アルキルを使用して、好ましくはジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度でアルキル化することができる。
【０１１４】
すべての保護および脱保護の方法は、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４  ａｎｄ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照されたい。
【０１１５】
実施例のセクションに記載される反応スキームは単なる例示であり、本発明をいかなるようにも制限しないと解釈すべきである。
【０１１６】
本発明の化合物の使用
本発明は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態の治療のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用に関する。特定の実施形態では、本発明は、さらに、ＭＩＦ  ＣＤ７４系に関連する障害、疾患、または病態の治療のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１１７】
また本発明は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態を治療するため、または治療に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物に関する。
【０１１８】
また、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の治療上有効量の投与を含む、ＭＩＦに関連する疾患、または障害、または病態を治療する方法にも関する。
【０１１９】
一実施形態では、ＭＩＦが健康な対象と比較して過剰発現されている場合、疾患、または障害、または病態は、ＭＩＦに関連している。ＭＩＦは、生物学的な組織および／または生物学的な流体において過剰発現され得る。生物学的な組織は、たとえば腫瘍組織であり得る。生物学的な流体は、血液または血清であり得る。ＭＩＦの濃度の決定は、たとえば酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によるなどの、当業者に知られている手段により行われ得る。
【０１２０】
一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性障害、癌、または心血管疾患および／または脳血管性疾患である。
【０１２１】
炎症疾患の例として、限定するものではないが、急性炎症、慢性炎症、肉芽腫性炎症、線維素性炎、化膿性炎症、漿液性炎症、潰瘍性炎症、全身性炎症、敗血症、尋常性ざ瘡、喘息、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶、神経障害性疼痛、線維筋痛症、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎、肝炎、耳炎、実験的アレルギー性神経炎、臓器移植片拒絶、ショック、脊椎炎、２型真性糖尿病、サルコイドーシス、髄膜炎、珪肺症、急性呼吸促迫症候群、滲出型および萎縮型加齢黄斑変性、線維性疾患、再狭窄、間質性膀胱炎、脳性マラリア、髄膜炎、間質性膀胱炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、珪肺症、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ライノウイルス感染症、歯肉炎および歯周炎などの口腔疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、ならびに結膜炎が挙げられる。
【０１２２】
自己免疫疾患の例として、限定するものではないが、セリアック病、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、血管炎、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、天疱瘡、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、肝炎、自己免疫性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、１型真性糖尿病、ライター症候群、多発性筋炎、移植片対宿主病が挙げられる。
【０１２３】
代謝性障害の例として、限定するものではないが、肥満、ステロイド抵抗性、耐糖能障害、メタボリックシンドロームが挙げられる。
【０１２４】
癌の例として、限定するものではないが、血管新生、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、ホジキン病、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肝臓、膵臓、神経、脳、頭頚部、咽喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房の癌、非黒色腫、皮膚癌、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性骨疾患、および他の転移形態が挙げられる。
【０１２５】
心血管疾患および／または脳血管性疾患の例として、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化性冠動脈の再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変、脳卒中、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、心性再灌流傷害が挙げられる。
【０１２６】
ＭＩＦに関連する疾患、好ましくはＭＩＦ／ＣＤ７４に関連する疾患、障害、または病態の例として、限定するものではないが、急性炎症、慢性炎症、肉芽腫性炎症、線維素性炎症、化膿性炎症、漿液性炎症、潰瘍性炎症、全身性炎症、敗血症、尋常性ざ瘡、喘息、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植片拒絶、血管炎、間質性膀胱炎、炎症性筋障害、全身性硬化症が挙げられ、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎および他の関節炎の病態、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、脳卒中、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、アテローム性動脈硬化症、喘息、急性呼吸促迫症候群、髄膜炎、珪肺症、アテローム硬化性冠動脈の再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変、再狭窄、心性再灌流傷害、脳性および腎性の再灌流傷害、慢性腎不全、血栓症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ライノウイルス感染症、歯肉炎および歯周炎などの口腔疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、および結膜炎；血管新生、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、ホジキン病、骨、口腔／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肝臓、膵臓、神経、脳、頭頚部、咽頭、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房の癌、非黒色腫、皮膚癌、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性骨疾患、ならびに他の転移形態が挙げられる。
【０１２７】
一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、結腸直腸癌、前立腺癌、敗血症、子宮内膜症、大腸炎、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、黒色腫、結腸癌、上咽頭癌、食道癌、全身性炎症（多菌性敗血症、関節炎および自己免疫性糖尿病を含む）、喘息、ウイルス感染症、関節リウマチ、炎症性腸疾患またはアテローム性動脈硬化症である。
【０１２８】
一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、結腸直腸癌、前立腺癌、敗血症、子宮内膜症または大腸炎である。
【０１２９】
一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、子宮内膜症、敗血症、前立腺癌である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、関節リウマチである。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、多発性硬化症である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、乾癬である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態はクローン病である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は、全身性エリテマトーデスである。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は子宮内膜症である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は敗血症である。一実施形態では、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態は前立腺癌である。
【０１３０】
さらに本発明は、ＭＩＦの阻害剤としての、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用に関する。よって、特に好ましい実施形態では、本発明は、ＭＩＦの阻害剤としての、式Ｉおよび副式の化合物、特に上記表１の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用に関する。よって本発明は、ＭＩＦの阻害剤などの薬学的に活性な成分の合成のための、これら化合物またはそのエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、ＣＤ７４、および／またはＣＸＣＲ（ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７を含む）に対するＭＩＦの結合を阻害することによるＭＩＦの阻害剤としての、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１３２】
本発明のさらなる特徴に従って、そのような治療を必要とする対象、好ましくは温血動物、およびさらにより好ましくはヒトにおいてＭＩＦを阻害する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の有効量を上記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１３３】
一実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、または溶媒和物は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態の治療に使用するためのものである。
【０１３４】
さらに本発明は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態の治療方法であって、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物の治療上有効量をその必要のある哺乳類種に投与することを含む、方法に関する。
【０１３５】
また本発明は、対象におけるＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態の発症を遅延させる方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物の治療上有効量をその必要がある対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１３６】
好ましくは、対象は温血動物、より好ましくはヒトである。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、ＭＩＦに関連する疾患の治療であって、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を含む医薬組成物の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、治療を目的とする。
【０１３８】
よって本発明の化合物は、薬剤として、特に、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態の治療における薬剤として有用である。さらに本発明は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態を治療および／または予防する薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物の使用を提供する。
【０１３９】
また本発明は、ＭＩＦを阻害することにより、炎症を阻害する（たとえば、ＥＲＫ／ＭＡＰＫまたはＳｒｃ経路を阻害、もしくは炎症性サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦαの放出を阻害することによる）方法に関する。
【０１４０】
また本発明は、その必要がある対象におけるＭＩＦを阻害することにより、細胞増殖および／または腫瘍の増殖、および／または血管新生を阻害する方法に関する。
【０１４１】
また本発明は、たとえば細胞におけるＭＩＦの作用を阻害する（たとえばこれにより、ＭＩＦおよびＣＤ７４に関連する細胞内シグナリング経路を阻害する）などの、ＭＩＦの生物活性を調節する方法に関する。
【０１４２】
ＭＩＦの生物活性を測定する技術は、当該分野の当業者によく知られている。このようなアッセイの例として、限定するものではないが、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸タウトメラーゼアッセイ、ドーパクロムタウトメラーゼアッセイ、ＭＩＦ酵素活性、ＭＩＦ免疫調節活性、ＭＩＦグルココルチコイド調節活性、標的細胞に対するＭＩＦの結合、ＭＩＦの放出または合成の阻害、ＭＩＦに特異的な抗体によるＭＩＦの免疫反応性の阻害、円二色性分光法、液体ＮＭＲ分光法、Ｘ線結晶解析により評価したＭＩＦの立体構造または構造上の完全性の変化、熱安定性の測定、静止状態の細胞、非静止状態の細胞に及ぼすＭＩＦの増殖促進作用の阻害、およびその中で関連する持続的なＥＲＫ活性化の阻害、ＭＩＦによる細胞からのアラキドン酸放出の阻害、Ｌ６筋細胞におけるＭＩＦ誘導型フルクトース２，６−二リン酸塩の形成阻害、ＭＩＦ、ＴＮＦ、またはＬＰＳをチャレンジした試験動物におけるＭＩＦ毒性の阻害、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＭＩＦのグルココルチコイドの逆調節活性の阻害、ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質のＭＩＦによる機能的不活性化の阻害、プロスタグランジンＥ２のＭＩＦ誘導型の放出の阻害、ならびにＭＩＦの放出、産生、および／または出現を特徴とするヒトの疾患の多くの動物モデルのいずれかにおける、罹患率または死亡率の阻害が挙げられる。
【０１４３】
また本発明は、ＭＩＦとＣＤ７４との間の相互作用を阻害する方法であって、本発明の化合物、その薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を投与することにより、その必要がある対象のＭＩＦ  ＣＤ７４系に関連する疾患を治療することを含む、方法に関する。
【０１４４】
また本発明は、炎症を阻害する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を投与することにより、その必要がある対象のＭＩＦに関連する疾患を治療することを含む、方法に関する。
【０１４５】
また本発明は、細胞増殖および／または腫瘍の成長および／または血管新生を阻害する方法であって、本発明の化合物、その薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を投与することにより、その必要がある対象のＭＩＦに関連する疾患を治療することを含む、方法に関する。
【０１４６】
また本発明は、血管収縮を阻害する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を投与することにより、その必要がある対象のＭＩＦに関連する疾患を治療することを含む、方法に関する。
【０１４７】
特定の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物は、獣医学の分野で有用である。
【０１４８】
一実施形態では、対象は、ＭＩＦ、好ましくはＭＩＦ  ＣＤ７４系に関連する障害、疾患、または病態に罹患しており、好ましくは診断されている。
【０１４９】
別の実施形態では、対象は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態を発症するリスクがある。本発明の一実施形態では、対象は、ＭＩＦ  ＣＤ７４系に関連する障害、疾患、または病態に対する非遺伝的素因を呈する。本発明の一実施形態では、対象は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態に対する遺伝的または家族性の素因を有する。
【０１５０】
また本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、および／またはアジュバントとを含む、またはからなる医薬組成物を提供する。また本発明は、活性成分としての本発明の化合物、その薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物に加えて、追加的な治療剤および／または活性成分を含む医薬組成物をも含む。一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、別のＭＩＦ阻害剤を含む少なくとも１つの追加的な化合物をさらに含み得る。
【０１５１】
本発明の別の目的は、活性成分としての少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を含む、またはからなる薬剤である。
【０１５２】
一般的に、薬学的な使用では、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、および／またはアジュバントと、任意に１つまたは複数のさらなる薬学的に活性の化合物とを含む医薬調製物として、製剤化され得る。
【０１５３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物または薬剤は、固有の薬学的に活性な化合物として、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、塩、および溶媒和物を含む。
【０１５４】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、単独で投与される、または投与すべきであり、すなわち、疾患または障害または病態を治療するための別の治療剤と併用して投与されるものではない。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物または薬剤は、他の活性剤と共に投与される、または投与されるべきである。一実施形態では、組成物、医薬組成物または薬剤と、他の活性剤とを、別々に、または共に投与され得る。
【０１５６】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬剤は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態を治癒するためのものである。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬剤は、ＭＩＦに関連する障害、疾患、または病態のうちの１つまたは複数の症状の進行、悪化、憎悪を遅延させる、または停止させ；ＭＩＦに関連した障害、疾患、または病態の症状の改善をもたらし；ＭＩＦに関連した障害、疾患、または病態の重症度または発生率を低減させる。
【０１５８】
非限定的な例として、このような製剤は、経口投与、非経口投与（静脈内注射、筋肉内注射、もしくは皮下注射、または静脈内点滴）、局所投与（眼内を含む）、吸引、皮膚パッチ、インプラント、坐剤などによる投与に適した形態であり得る。このような適切な投与形態は、投与方法、ならびにその調製に使用するための方法および担体、希釈剤および賦形剤に応じて、固体、半固体、または液体であり得て、これらは当業者に明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照されたい。
【０１５９】
このような調製物の一部の好ましい非限定的な例として、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬包、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、リポソーム、ナノ粒子、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、点眼剤、ボーラスとしての投与および／または連続投与のための滅菌注射可能溶液と無菌充填散剤（通常使用前に再構成される）が挙げられ、これらはラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、および鉱油、またはそれらの適切な混合物などの、このような製剤にそれ自体が適している担体、賦形剤、および希釈剤と共に製剤化され得る。製剤は、任意に、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、芳香剤、流動調節剤、放出剤などの、医薬製剤で一般的に使用されている他の物質を含むことができる。また本組成物は、その中に含まれている活性化合物の迅速な放出、持続的放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【０１６０】
本発明の医薬調製物は、好ましくは、単位投与剤形にあり、たとえば箱、ブリスター、バイアル、ビン、薬包、アンプル、または他のいずれかの単回投与もしくは多回投与用のホルダーもしくはコンテナに、適切にパッケージングされている、任意に、生成物の情報を含む１つまたは複数のリーフレットおよび／または使用説明書を含む。
【０１６１】
予防または治療される状態および投与経路に応じて、本発明の活性化合物は、１日１回投与、１日量を１回または複数回に分割して、または、たとえば点滴注入を使用して本質的に連続的に投与され得る。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、組成物、医薬組成物、または薬剤の投与用量は、当業者により決定されており、各対象および／または疾患の重症度に個別に適合される。
【０１６３】
実施例
本発明を、以下の実施例によりさらに例証する。
Ｉ．化学的な実施例
Ｉ．１．材料
テトラヒドロフランを、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留した。メタノールを、マグネシウム（削り状）から蒸留した。分析的ＴＬＣを、プレコートＭｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４ガラスプレート上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）に曝露することにより、またはＥｔＯＨ中２０％のホスホモリブデン酸もしくはＥｔＯＨ中のバニリン酸／硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｎｃ  ａｃｉｄ）／酢酸の溶液を使用することにより、可視化した。ＩＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２分光光度計（非希釈、ｃｍ−１）で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００においてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６中で記録し、化学シフトをｐｐｍで記録した。多重度に関して以下の略語を使用する：ｍ  （多重線）、ｓ（一重線）、ｂｒ  ｓ（ブロードな一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｑ（四重線）。
【０１６４】
Ｉ．２．一般的な合成方法
Ｎ−（メチル  アリール）−ベンゾオキサゾール−２−チオンを、以下のスキームに表される以下の３つのステップの合成経路に従って合成した。
【化２４】
0006619796.tif 000030
【０１６５】
この合成は、様々な無水物２と２−アミノフェノール誘導体１の縮合により、開始する。その後の、得られたイミン３の水素化ホウ素ナトリウムによる還元後に得られたアミノアルコール４の二硫化炭素による環化により、良好な収率でＮ−（メチル  アリール）−ベンゾオキサゾール−２−チオン  ５がもたらされる。この３つのステップの連続反応は、中間体３および４の精製を必要とするものではない。５の沈殿による最後の精製により、純粋な化合物を得る。
【０１６６】
ベンズアルデヒド誘導体２（１当量）を、ＴＨＦ中のアミノフェノール誘導体１（１当量）および無水ＭｇＳＯ４（４当量）の攪拌混合物に添加する。１２時間撹拌後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗製イミン３を得て、さらに精製することなく使用する。水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）を、ＴＨＦ中の粗製イミン３の溶液に０℃で少量ずつ添加する。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間維持し、次に、真空下で濃縮する。反応混合物を再度ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（×２）で洗浄する。合わせた水性抽出物を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機層を、鹹水（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アミノアルコール４を得る。ＫＯＨ（０．５当量）および二硫化炭素（４当量）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物中の粗製アミノアルコール４の溶液に添加する。反応混合物を、１６時間加熱還流し、次に０℃に冷却する。水を添加して、Ｎ−（メチル  アリール）−ベンゾオキサゾール−２−チオン  ５を沈殿させ、ろ過により回収する。
【０１６７】
Ｉ．３．生成物の特徴
化合物１：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．０；  １５７．０；  １４７．１；  １３２．０；  １２９．６；  １２９．３；  １２４．７；  １２４．１；  １２１．９；  １２０．８；  １１０．５；  １１０．３；  １１０．１；  ５５．４；  ４４．２．  収率：  ８６％．
化合物２：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．９；  １４７．１；  １３２．９；  １３２．２  （２Ｃ）；  １３１．４；  １２９．５  （２Ｃ）；  １２５．０；  １２４．５；  １２２．５；  １１０．５；  １０９．７；  ４８．８．  収率：  ７４％．
化合物４：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．０；  １４７．２；  １３４．５；  １３２．４；  １３１．５；  １２９．２  （２Ｃ）；  １２９．１  （２Ｃ）；  １２５．０；  １２４．５；  １１０．５；  １０９．７；  ４８．８．  収率：  ７２％．
化合物５：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．８；  １４７．２；  １４６．６；  １４５．９；  １３１．６；  １２７．０；  １２４．８；  １２４．３；  １１９．７；  １１４．０；  １１０．８；  １１０．３；  １１０．０；  ５５．９；  ４９．１．  収率：  ７５％．
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．４１−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．０６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．７４  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物７：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．９；  １４７．１；  １４６．５；  １４２．１；  １３１．２；  １２８．６  （２Ｃ）；  １２５．３；  １２４．７；  １２３．８  （２Ｃ）；  １１０．７；  １１０．４；  ４７．７．  収率：  ７０％．
化合物９：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．９；  １５３．６  （２Ｃ）；  １４７．１；  １３８．１；  １３１．６；  １２９．５；  １２４．９；  １２４．４；  １１０．４；  １０９．９；  １０５．１  （２Ｃ）；  ６０．８；  ５６．２  （２Ｃ）；  ４９．７．  収率：  ６０％．
化合物１０：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．１；  １４７．２；  １３３．１，  １３３．０；  １３１．７；  １３１．３；  １２９．１；  １２７．９；  １２７．８；  １２６．８；  １２６．６；  １２６．５；  １２５．２；  １２４．９；  １２４．４；  １１０．４；  １１０．０；  ４９．８．
化合物１１：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．８；  １５３．８；  １４９．５；  １４７．１；  １３７．２；  １３１．８；  １２５．０；  １２４．４；  １２３．３；  １２２．７；  １１０．５；  １１０．２；  ５１．２．  収率：  ３２％．
化合物１２：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．０；  １６０．０；  １４７．１；  １３５．４；  １３１．６；  １３０．０；  １２４．９；  １２４．３；  １１９．９；  １１３．７；  １１３．４；  １１０．３；  １０９．５；  ５５．２；  ４９．４．  収率：  ７０％．
化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．４３−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．２６−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．０８−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物１４：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４０−７．３７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２９−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．９７−６．９４  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．５１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．１４−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物１６：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．０．  １６２，  ９  （ｄ，  Ｊ＝  ２４６  Ｈｚ）；  １４７．１；  １３６．２  （ｄ，  Ｊ＝  ７，５  Ｈｚ）；  １３１．４；  １３０．６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ）；  １２５．０；  １２４．５；  １２３．３  （ｄ，  Ｊ＝  ２．２  Ｈｚ）；  １１５．５  （ｄ，  Ｊ＝  ２１．０  Ｈｚ）；  １１４．７  （ｄ，  Ｊ＝  ２２．５  Ｈｚ）；  １１０．５；  １０９．７；  ４８．８．
化合物１７：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．９；  １４７．９；  １４６．５；  １３６．７；  １３４．１；  １３１．２；  １３０．３；  １２５．３；  １２４．７；  １２３．０；  １２２．６；  １１０．７；  １１０．４；  ４７．５．  収率：  ７５％．
化合物１８：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．３；  １４７．９；  １４７．２；  １３４．２；  １３１．６；  １２９．５；  １２９．０；  １２７．７；  １２５．７；  １２５．３；  １２４．８；  １１０．７；  １０９．５；  ４６．５．  収率：  ７５％．
化合物１９：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．９；  １５０．０；  １４９．２；  １４７．２；  １３５．７；  １３１．３；  １２９．９；  １２５．１；  １２４．６；  １２３．９；  １１０．６；  １０９．５；  ４６．９．  収率：  ７８％．
化合物  ２１：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．７；  １５９．６；  １４７．２；  １３１．６；  １２９．３  （２Ｃ）；  １２５．９；  １２４．９；  １２４．３；  １１４．３（２Ｃ）；  １１０．４；  １１０．０；  ５５．３；  ４９．１．  収率：  ７０％．
化合物２２：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．８；  １５５．０；  １４６．４；  １３１．５；  １２９．１，  １２８．４；  １２５．０；  １２４．３；  １２０．３；  １１９．１；  １１５．３；  １１０．８；  １１０．１；  ４３．９．  収率：  ８０％．
化合物２３：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．０；  １４７．２；  １３５．８；  １３４．９；  １３１．４；  １３０．３；  １２８．７；  １２７．７；  １２５．８；  １２５．１；  １２４．５；  １１０．５；  １０９．７；  ４８．８．  収率：  ７８％．
化合物２４：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．３；  １４７．２；  １３２．９；  １３１．５；  １３１．３；  １２９．９；  １２９．５；  １２８．４；  １２７．４；  １２５．１；  １２４．５；  １１０．４；  １０９．９；  ４６．６．  収率：  ８５％．
化合物２５：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．８；  １５７．６；  １４６．４；  １３５．８；  １３１．３；  １２９．８；  １２５．２；  １２４．５；  １１８．１；  １１５．０；  １１４．１；  １１０．９；  １１０．３；  ４８．３．  収率：  ８０％．
化合物２６：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．６；  １４６．５；  １３６．２；  １３１．７；  １３１．３；  １２７．６；  １２５．１；  １２４．４；  １２１．４；  １１９．９；  １１９．２；  １１１．４；  １１０．８；  １１０．２；  １０１．０；  ４２．９．  収率：  ８５％．
化合物２７：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．２；  １４６．４；  １３１．１；  １２５．０；  １２４．３；  １２３．７；  １１８．４；  １１０．８；  １１０．１；  １０８．２；  １０７．９；  ４２．５．  収率：  ５０％．
化合物２９：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７９．６；  １４６．４；  １３５．５；  １３１．３；  １２７．６；  １２６．１；  １２５．１；  １２４．９，  １２４．４；  １２０．９；  １１９．８；  １１１．７；  １１１．１；  １１０．７；  １０１．１３；  ４９．１８．
化合物３０：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．７；  １４６．５；  １３９．５；  １３３．６；  １３１．２；  １２６．５；  １２５．９；  １２５．２；  １２４．５；  １２２．７；  １２０．０；  １１１．０；  １１０．６；  １１０．３；  ４８．７．
化合物３１：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．８；  １４６．５；  １３９．８；  １３３．４；  １３２．５；  １３１．３；  １２５．２；  １２４．６；  １２２．５；  １２１．１；  １２０．１；  １１０．９；  １１０．３；  １０９．０；  ４８．７．
化合物３２：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８０．１；  １４７．３；  １３４．２；  １３１．５；  １２８．７；  １２５．２；  １２５．０；  １２４．８；  １２３．９；  １２２．１；  １１９．２；  １１６．２；  １１１．０；  １１０．５；  １０２．６；  ４９．１．
化合物３３：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １８０．１；  １５０．３；  １４７．６；  １４６．７；  １３９．５；  １３１．６；  １２９．７  （２Ｃ）；  １２７．１；  １２５．５；  １２５．４；  １２４．８；  １２３．５；  １１７．７；  １１０．８；  １１０．５；  ４５．９．  
化合物３５：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６８．９；  １５４．６；  １３２．４；  １３０．８；  １２８．４；  １２７．８；  １２２．９；  １２２．２；  １２２．１；  １１９．０；  １１５．２；  １０９．７；  １０９．６；  ４０．９．
化合物３６：１３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６８．６；  １５６．８；  １３２．２；  １３０．８；  １２９．１  （２Ｃ）；  １２６．６；  １２２．９；  １２２．２；  １１５．２  （２Ｃ）；  １０９．９；  １０９．７；  ４５．７．
化合物３７：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．７；  １４６．５；  １４６．３；  １３１．２；  １２８．７；  １２８．１；  １２５．２；  １２４．５；  １１６．６；  １１６．３；  １１５．４；  １１１．１；  １１０．３；  ４５．８．
化合物３８：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．９；  １５７．６；  １４４．７；  １３５．９；  １３５．０；  １３１．４；  １２９．８；  １２５．１；  １１９．０；  １１５．０；  １１４．０；  １１０．９；  １０９．９；  ４８．１；  ２０．９．  収率：  ８６％．
化合物３９：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．１；  １４５．４；  １３５．２；  １３４．０；  １３１．７；  １２９．０  （２Ｃ）；  １２８．３；  １２７．６  （２Ｃ）；  １２５．０；  １１０．２；  １０９．９；  ４９．４；  ２１．５．
化合物４１：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １８１．２；  １５６．９；  １４５．３；  １３４．９；  １３２．０；  １２９．５；  １２８．９；  １２４．８；  １２２．０；  １２０．８；  １１０．６；  １１０．５；  １０９．７；  ５５．３；  ４４．０；  ２１．５．
化合物４２：  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７９．５；  １５７．６；  １４６．６；  １３５．８；  １３４．６；  １２９．７；  １２９．１；  １２５．８；  １１８．１；  １１４．９；  １１４．１；  １１０．５  （２Ｃ）；  ４８．２；  ２０．８．
化合物４３：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．１４−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．８９−６．８３  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ）；  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
化合物４４：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．５４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ０．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１９−７．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１１−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．９２−  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１６８】
ＩＩ．生物学的実施例
ＩＩ．１．４−ヒドロキシフェニルピルビン酸（４−ＨＰＰ）を使用したＭＩＦタウトメラーゼアッセイ
方法
タウトメラーゼ活性を、基質として４−ヒドロキシフェニルピルビン酸（４−ＨＰＰ）を使用して、評価した。４−ＨＰＰを、ｐＨ６．０で、５０ｍＭの酢酸アンモニウムに溶解し、室温に平衡させ、−２０℃で保存した。３００ｎｇ／ｍｌの組み換えヒトＭＩＦ  （ｒｈＭＩＦ；  ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ，  Ｌｅ  Ｐｅｒｒａｙ  ｅｎ  Ｙｖｅｌｉｎｅｓ，  フランス）および試験化合物を、室温で１５分間プレインキュベートした。室温で、タウトメラーゼ活性を、試験化合物（１ｎＭ）の存在下または非存在下（陽性対照）で、ｐＨ６．６の０．４３５Ｍのホウ酸およびｒｈＭＩＦを含む９６ウェルプレートに４―ＨＨＰを添加して、２１０３  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｖｉｌｌｅｂｏｎ−ｓｕｒ−Ｙｖｅｔｔｅ，  フランス）を使用して１０〜３６０ｓにわたり３２０ｎｍでの吸光度の増加を測定することにより、評価した。
【０１６９】
試験化合物
本発明の化合物３８、３９、および４１を試験し、そのそれぞれの「Ｃ＝Ｏ」アイソスター３８−Ｏ、３９−Ｏ、および４１−Ｏと比較した。また結果を、プロトタイプのＭＩＦ阻害剤ＩＳＯ−１と比較した。
【０１７０】
結果
結果を、以下の表２に示し、組み換えヒトＭＩＦ単独を含む陽性対照と比較したＭＩＦタウトメラーゼの活性阻害のパーセンテージを表す。
表２：４−ヒドロキシフェニルピルビン酸塩（４−ＨＰＰ）を使用したタウトメラーゼ活性に及ぼす有効性
【表２】
0006619796.tif 000031
0006619796.tif 000032
【０１７１】
本発明の試験化合物は、対応するベンゾオキサゾール−２−オンの類似体と比較して、ＭＩＦタウトメラーゼ活性に対する良好な阻害作用を示す。
【０１７２】
本発明の化合物は、プロトタイプのＭＩＦ阻害剤ＩＳＯ−１と比較して、ＭＩＦタウトメラーゼ活性に対して最高のまたは類似の阻害作用を示す。