(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を製造するための方法であって、前記方法は：
（ａ）９．５より大きい又はそれに等しいｐＨにおいて可溶性ケイ酸塩の水溶液を用意し；
（ｂ）上記ケイ酸塩溶液のｐＨを減少して、ポリマーのケイ酸及びナノケイ酸塩粒子を形成するためのケイ酸塩の重合を起こし；そして
（ｃ）工程（ａ）及び／又は（ｂ）と同時に又は連続して、前記ケイ酸塩溶液に、ポリアルキレングリコール及び／又は糖を含んでなる安定化剤を加え、これによって安定化されたケイ酸塩組成物を製造し、ここにおいて、前記安定化剤は、縮合したケイ酸塩の形成を阻害すること；
を含んでなり；
ここにおいて、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、アクア化され、そしてここにおいて、前記方法は、組成物を乾燥すること又はこれを１００℃より上に加熱することを含まない、
ここにおいて、工程（ｂ）及び（ｃ）の後に、塩基を加えることによって、組成物のｐＨを最終ｐＨに上昇し、そして所望により平均粒子サイズが所望のサイズに成長するまで待機し、そして次いで所望により更なる安定化剤を加え及び又はｐＨを低下する更なる工程を含み、前記最終ｐＨは、ｐＨ３．０ないし９．０の範囲である、
前記方法。
【請求項２】
前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、少なくとも５％の水を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、前記組成物を乾燥すること、又はこれを７０℃より上に加熱することを含まない、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解アッセイにおいて決定されるように吸収性であり、ここにおいて、組成物の少なくとも２５％、そして所望により少なくとも３５％が、ＨＥＰＥＳ緩衝液中に２４時間以内で溶解する、所望により、前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解アッセイが、可溶性ケイ酸画分を決定するためのモリブデン酸アッセイである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
更に、対象への局所投与のために、クリーム又は軟膏として前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を処方することを含んでなる、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を、ポリアルキレングリコールと混合することによってクリーム又は軟膏として処方される前に、組成物のｐＨを調節するために、水酸化ナトリウムが加えられる；及び／又は
（ｂ）前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物をクリーム又は軟膏として処方することが、これを、固体又は半固体マトリックスと混合することを含んでなる、所望により、前記固体又は半固体のマトリックスが、一つ又はそれより多いポリアルキレングリコールポリマー或いは一つ又はそれより多いヒドロキシエチルセルロースゲルを含んでなる、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
更に、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を、それが対象へのケイ酸の経口投与又は非経口投与のために処方されるために処方することを含んでなる、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）工程（ａ）において、アルカリケイ酸物水溶液が、１族又は２族金属ケイ酸塩、例えばケイ酸ナトリウム又はケイ酸カリウムである；及び／又は、
（ｉｉ）工程（ｂ）において、ｐＨが、ｐＨ４．０より小さいか又はそれに等しいまで、酸の添加によって減少される；及び／又は、
（ｉｉｉ）工程（ｃ）において、ｐＨが、ｐＨ３．０より小さいか又はそれに等しいまで減少される；及び／又は、
（ｉｖ）前記ケイ酸塩溶液の濃度が、５ｍＭないし３．０Ｍ間である、及び、所望により、前記ケイ酸塩溶液の濃度が、０．１Ｍないし１．５Ｍ間である；及び／又は、
（ｖ）安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、１ヶ月又はそれより多く、２ヶ月又はそれより多く、３ヶ月又はそれより多く、６ヶ月又はそれより多く安定である；及び／又は、
（ｖｉ）前記ナノケイ酸塩粒子が、１０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する、及び、所望により、前記ナノケイ酸塩粒子が、５ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する；及び／又は、
（ｖｉｉ）前記ケイ酸塩溶液の濃度が３０ｍＭより大きい；及び／又は、
（ｖｉｉｉ）工程（ａ）において、アルカリケイ酸塩溶液のｐＨが、ｐＨ１１．５より上である；及び／又は、
（ｉｘ）二つ、三つ、四つ又は五つの安定化剤が、工程（ｃ）において加えられる；及び／又は、
（ｘ）前記安定化剤が、ラクトース又はマンニトールではない；及び／又は、
（ｘｉ）工程（ｂ）において、前記組成物のｐＨが、ｐＨ１．５より少ないか又はそれに等しいｐＨまで低下される；及び／又は、
（ｘｉｉ）更に、前記組成物に金属カチオンを加えることを含んでなる；及び／又は、
（ｘｉｉｉ）工程（ｂ）において、ｐＨが、６０秒より少ない、３０秒より少ない、１０秒より少ない、又は５秒より少ない時間をかけて低下される、
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）前記金属カチオンが、Ｃｕ２＋、Ａｇ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｆｅ３＋及び／又はＺｎ２＋である；あるいは、
（ｂ）前記金属カチオンが、組成物の溶解を阻害する；あるいは、
（ｃ）前記金属カチオンが、組成物に抗細菌特性を提供する；あるいは
（ｄ）前記金属カチオンが、１００：１ないし１０：１間の金属に対するＳｉの比を提供し、そして所望により２０：１の金属に対するＳｉの比を提供するために加えられる、
請求項９（ｘｉｉ）に記載の方法。
【請求項１１】
治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩液体組成物であって、
ここにおいて、前記組成物は、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法によって得られたものであり、そして、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなり、
ここにおいて、ケイ酸塩組成物はアクア化されており、そして、ポルアルキレングリコール及び／又は糖を含んでなる安定化剤を含んでなり、前記安定化剤は、縮合したケイ酸塩の形成を阻害する、
前記組成物。
【請求項１２】
前記組成物が非経口投与のために処方される、請求項１１に記載の、治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩液体組成物。
【請求項１３】
前記非経口投与が、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）又は筋肉内（ＩＭ）投与である、請求項１２に記載の、治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩液体組成物。
【請求項１４】
前記非経口投与が、静脈内点滴による静脈内（ＩＶ）投与である、請求項１２又は請求項１３のいずれか１項に記載の、治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩液体組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、投与のために生理学的に受容可能なｐＨまで希釈又は中和される、請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の、治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
【請求項１６】
治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、
ここにおいて、前記組成物は、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法によって得られたものであり、ここにおいて、前記組成物は、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子、並びにポリアルキレングリコールを含んでなる安定化剤、を含んでなり、
ここにおいて前記組成物は、局所投与のためのクリーム又は軟膏として処方され、前記組成物は、創傷の治癒及び／又は細菌感染の治療又は予防を促進する方法における使用のためのものである、前記組成物。
【請求項１７】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１６に記載の、治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
【請求項１８】
（ａ）組成物のｐＨが３．０ないし９．０間である；及び／又は、
（ｂ）前記組成物は、２．５ｍＭ又はそれより多い、５．０ｍＭ又はそれより多い、２５ｍＭ又はそれより多い、４０ｍＭ又はそれより多いケイ素の濃度を有する；及び／又は、
（ｃ）組成物はヒトの対象の治療のためのものであるか、又は、獣医学的投与のためのものである、
請求項１１ないし１７のいずれか１項に記載の、治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
【請求項１９】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法によって得られたものである、ケイ酸塩含有サプリメントであって、
前記サプリメントは、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなり、ヒト又は動物の対象へのケイ酸の供給における使用するためのものであり、
ここにおいて、前記組成物は、液体充填カプセルの形態であり、ポルアルキレングリコール及び／又は糖を含んでなる安定化剤を含んでなり、前記安定化剤は、縮合したケイ酸塩の形成を阻害する、
前記ケイ酸塩含有サプリメント。
【請求項２０】
前記組成物が、直接の経口投与のためのものである、請求項１９に記載のケイ酸塩含有サプリメント。
【請求項２１】
前記組成物が、毛髪、皮膚又は爪の外観を改良するためのケイ酸塩サプリメントである、請求項１９ないし２０に記載のケイ酸塩含有サプリメント。
【請求項２２】
骨粗鬆症、骨減少症、筋骨格及び関節障害、癌、皮膚の症状、血管性疾患、心血管疾患、冠動脈心疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アルツハイマー病、認知障害、感染、創傷、潰瘍、消化管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、免疫関連疾患又はホルモン関連疾患を治療する方法における使用のための、請求項１１−２１のいずれか１項に記載の、治療における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
【請求項２３】
（ａ）前記組成物が、カチオン、例えば鉄を、胃において結合するための経口供給のためのものである；及び／又は、
（ｂ）前記組成物が、癌の治療のための静脈内供給のためのものである；及び／又は、
（ｃ）感染の治療のための静脈内供給のためのものである、
請求項２２に記載の治療における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物に関係する物質及び方法に、そして特に安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を製造するための方法、前記方法を使用して得ることが可能な組成物、及び特に治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケイ素は、環境的に広範に分布する元素であり、そして西欧世界の成人は、一日当たり約１５ないし５０ｍｇを現時点で摂取している。天然には、これは、ケイ素が酸素原子と結合しているケイ酸塩として存在する。ケイ酸及びシリカは、更にこのような構造に対して使用される用語である。これらは、更にオルトと呼ばれる最も簡単なモノケイ酸からシリカ粒子までの範囲にある。これの実際的な生物学的役割は、いまだ理解されていないが、しかし多くの証拠は、結合組織の健康における重要な役割を指している（Ｊｕｇｄａｏｈｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。典型的な結合組織は、骨、関節、血管、皮膚、毛髪及び爪を含むが、制約されるものではないが、骨粗鬆症、骨減少症及び他の筋骨格及び関節障害、全ての種類の癌、各種の皮膚の症状、血管、心血管及び冠動脈心疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アルツハイマー病及び各種の形態の認知障害、各種の感染、創傷及び潰瘍、消化管、肝臓、腎臓及び免疫関連疾患並びにホルモン関連の変化及び障害を含む多彩な医学的症状における、可溶性又はポリマーのケイ酸塩の食事性、サプリメント的、又は治療的利益に対する、更に注目すべき証拠が存在する。ケイ酸塩の有益な栄養学的及び治療的効果は、他の動物、特に他の哺乳動物に拡大されるように見受けられる。
【０００３】
ケイ酸塩は、投与後の有効な獲得（吸収）を可能にする処方を達成することは簡単ではないが、経口栄養サプリメントとして使用されている。
その天然に存在する無機の形態のケイ素は、オルトケイ酸として可溶性である。然しながら、天然の条件下で、これは、徐々に縮合し及び／又はサイズが増加し、そして次いで容易に再溶解しない粒子の可逆的重合の開始を防止するために、例えば飲料水中のその濃度は、ｐＨ＜９における水性ケイ酸塩の最大の平衡溶解度であるように、比較的低い（≦１．７ｍＭ）必要がある。この挙動が、濃縮形態が吸収を可能にするように胃中で溶解せず、一方、希釈形態は摂取される必要がある大量のサプリメント（例えば２０−１００ｍｌ／日）をもたらすために、ケイ酸塩サプリメントの開発を悩ませる。
【０００４】
通常、ある種の化学的分子、例えばリガンドを、結合し、そしてさもなければ生理学的ｐＨで沈殿するものである可溶性カチオン／アニオンを与えるために使用することができるが、しかしケイ酸塩は、モノマーが典型的には、いずれもの他の分子に対するより、それ自体に対する大きい親和性を有し（即ち、自己組織化を受ける）、そしてケイ素の濃度が高ければ、水溶液中のその自己組織化を停止させることが更に困難になるために、注意深く対処しなければならない。これは、生体利用性の、そして治療的に有用なケイ酸塩組成物を製造するための別の戦術を探求することに導く。
【０００５】
米国特許第５，８０７，９５１号（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｚｏｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）は、ケイ酸塩溶液に酸を加えることによってケイ酸塩ポリマーを製造するための方法を記載している。所望により、ケイ酸塩組成物に糖類又は糖アルコールを加えることができ、ラクトース又はマンニトールを使用する実施例を伴っている。然しながら、米国特許第５，８０７，９５１号に記載されているこの方法は、乾燥した凍結乾燥組成物を製造するために、１５０℃ないし２５０℃間の最終乾燥工程を必要とする。然しながら、以下に更に記載されるように、加熱の使用、及び粉末に対するいずれもの他の形態の乾燥は、対応する不良な吸収性の可能性を伴う縮合したケイ酸塩の形成を起こす有意な不利益を有する。
【０００６】
米国特許出願公開２０１１／０２２９５７７（Ｋｅｒｅｋ）は、殻様構造を有するケイ酸粒子を開示し、ここにおいて、反応混合物のｐＨは、最初減少され、そして次いで増加される条件下で粒子が縮合され、ｐＨ２．１又は９．２より大きいといわれるｐＨで組成物に導く。
【０００７】
Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，４５：４２２５−４２３７，２０１２）は、規定された質量のＰＥＧと混合されたケイ酸塩ナノ粒子及びエタノールの混合物から形成されるナノ複合物質の溶融物の製造を記載している。試料を真空オーブン中で加熱して、残留エタノールを除去する。次いで真空オーブンを数回窒素で置換し、続いてチャンバーを排気して、酸素を除去し、ポリマーのナノ複合物質を得た。重要なことに、ケイ酸塩ナノ粒子は比較的大きかった（４４±５ｎｍ）。更に、これらは、塩基で触媒された加水分解及びオルトケイ酸四エチル（ＴＥＯＳ）の縮合に基づき合成され、これは、縮合したケイ酸塩を与える。
【０００８】
Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐｅｃｔｓ  ３５０：３３−３７，２００９）は、ＰＥＧの存在中でケイ酸塩を沈殿したが、しかし使用されたこの方法は、最初５５０℃における仮焼を必要とし、本明細書中に記載されるものと異なった高度に縮合した物質を製造する。
【０００９】
従来の技術のケイ酸塩組成物製剤、これらを処方するために使用される条件及びこれらが投与されることが必要な様式の不利益を考慮すると、安定化されたポリマーのケイ酸組成物の特性を改良する当技術における未解決の問題が残っている。ケイ酸塩が吸収性である組成物、即ち、生体利用可能な可溶性のケイ酸を得るために効率的な溶解を受けることが可能であり、そしてここにおいて、組成物が乾燥された場合、従来の技術において起こったようなケイ酸塩の縮合した形態を形成する傾向のない組成物を得ることが有益であるものである。別に、又は更に、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の他の成分が、例えば従来の技術のケイ酸塩サプリメントで必要な希釈又は他の工程を伴わず、ヒト又は動物の対象への投与のために適している場合、更に有益であるものである。別に、又は更に、組成物が、治療における使用のために適した量の安定化されたポリマーのケイ酸塩を提供することが可能である場合、適当に吸収性のポリマーのケイ酸塩として存在する低いレベルの生体利用性ケイ酸塩のみを含有する従来の技術の組成物と比較して、有益であるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，８０７，９５１号；
【特許文献２】米国特許出願公開２０１１／０２２９５７７。
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｕｇｄａｏｈｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００８Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，４５：４２２５−４２３７，２０１２）；
【非特許文献２】Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐｅｃｔｓ  ３５０：３３−３７，２００９）。
【発明の概要】
【００１２】
大まかには、本発明は、治療剤及びサプリメントとしての投与のために適している、安定化され、そしてアクア化されたポリマーのケイ酸塩を提供するための当技術における必要性、この方法を使用して得ることが可能な組成物、及びその使用と取り組む。特に、本発明は、静脈内放出が可能な又は局所投与のための安定化され、そしてアクア化されたポリマーのケイ酸塩の、例えば、固体又は半固体の軟膏の形態の提供と取り組む。これらの製剤は、創傷の治療において有用であることができる。
【００１３】
当技術において公知であるように、可溶性ケイ酸及び漸増的に縮合するケイ酸塩組成物間に平衡が存在する。従って、本発明において、“安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物”は、本明細書中に記載される特性を有するポリマーのケイ酸及びナノケイ酸粒子、並びにこれらが組成物中で又はこれを含んでなる製剤中で平衡にある可溶性の形態のケイ酸及びポリケイ酸を含む。
【００１４】
証拠は当技術において明らかになり、これは、ケイ酸が、ヒト及び他の動物の健康並びに疾病の予防又は治癒のために有益であることを示唆する。一般的に、本発明の組成物は、ポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなり、ここにおいて、高次のポリケイ酸塩及びケイ酸粒子を形成するための成長するポリマーのケイ酸塩の自然の傾向は、成長遅延剤として作用することが可能な有機化合物のような物質の包含によって阻害され、即ち、これは、ゲル、及び更に縮合したケイ酸塩粒子又はポリマー、並びに所望のサイズのものより大きいポリマー及び粒子を形成するために成長するポリケイ酸の自然の傾向を阻害する。更に、幾つかの側面において、本発明者らは、この方法が、組成物が生理学的に受容可能なｐＨ、特に中性又は弱酸性のｐＨ又は弱アルカリ性のｐＨにおいて安定であることを意味することを見出している。
【００１５】
本明細書中に記載される方法の更なる利点は、合成中のｐＨ、ケイ素濃度、及び安定化剤濃度の選択的制御により、粒子サイズを、所望の粒子サイズによるが、１ｎｍより小さい直径の小さいポリマーから２０ｎｍ直径まで調整してもよく、そして次いで、これを、選択された粒子サイズで対象又は動物への投与を可能にするために概略記載される本発明によって安定化してもよい。粒子サイズが、サイズの範囲を指し、そして本明細書中に引用される数字が平均の直径、その範囲の粒子の最も普通の平均直径を指すことは当業者にとって明白であるものである。
【００１６】
本発明者らは、ポリアルキレングリコール、例えばＰＥＧ及び／又は糖、例えばスクロースが、不良に縮合したナノケイ酸塩の好都合なサイズ安定化剤及び／又は安定性調節剤であり、次いでこれは、経口、非経口又は局所投与のための使用を見出すことができることを発見している。スクロースは、例えば静脈用鉄剤産物における使用の長い歴史を持つ極めて安全な分子であることが公知であるために、経口又は非経口投与のために特に有利である。対照的に、ＰＥＧは、これが、クリーム又は軟膏を形成し、そして異なった分子量の範囲で入手可能であり、最終の軟膏において望ましいであろう粘度及び他の物理的パラメーターを調整することを可能にするために、シリカの局所供給のために特によく適している。局所用産物への本発明の適用は、創傷の治癒及び抗感染性組成物としての治療的使用を有する。
【００１７】
従って、第１の側面において、本発明は、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を製造するための方法を提供し、この方法は：
（ａ）９．５より大きい又はそれに等しいｐＨにおいて可溶性ケイ酸塩の水溶液を用意し；
（ｂ）上記ケイ酸塩水溶液のｐＨを減少して、ポリマーのケイ酸及びナノケイ酸塩粒子を形成するためのケイ酸塩の重合を起こし；そして
（ｃ）工程（ａ）及び／又は（ｂ）と同時に又は連続して、前記ケイ酸塩溶液に、ポリアルキレングリコール及び／又は糖を含んでなる安定化剤を加え、これによって安定化されたケイ酸塩組成物を製造し、ここにおいて、前記安定化剤は、縮合したケイ酸塩の形成を阻害すること；
の工程を含んでなり；
ここにおいて、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、アクア化され、そしてここにおいて、前記方法は、前記組成物を乾燥すること又はそれを１００℃より上に加熱することを含まない。
【００１８】
更なる側面において、本発明は、ポリマーのケイ酸、及び先行する請求項のいずれか一つの方法によって得ることが可能なような、２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を提供する。
【００１９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏで過渡的に安定であるケイ酸塩ナノ粒子は、例えば、感染及び癌を治療することを援助する免疫系の再活性化のために適した役割を有してもよい。癌は、黒色腫、皮膚癌、肺癌、膵臓癌、大腸直腸及び他の内臓癌、胃癌、乳癌、リンパ腫、白血病、子宮癌、前立腺癌、食道癌、骨癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳癌、眼癌、卵巣癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌を含み、そして転移性及び原発性癌を含む。感染は、制約されるものではないが：ウイルス、レトロウイルス及び細菌、例えばマイコバクテリア、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、並びに蠕虫、寄生虫及び他の感染性病原体による感染を含む。
【００２０】
過渡的に安定なケイ酸塩ナノ粒子は、更にそれ自体が結合組織の健康を向上することにおいて有用であるケイ酸の放出のためのリザバーとして作用してもよく、そして骨粗鬆症、骨折治癒、関節疾患、皮膚病、血管障害、又はケイ酸塩の十分な供給を確実にするための栄養サプリメントのために有用であってもよい。
【００２１】
このように、投与は、局所適用、経口投与又は非経口投与により、後者、特に静脈内投与によってもよい。
更なる側面において、本発明は、治療の方法において使用するための、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるような２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を提供する。
【００２２】
更なる側面において、本発明は、創傷の治癒及び／又は細菌感染の治療又は予防を促進する方法における使用のための、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるように２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を提供し、ここにおいて、組成物は局所投与のために処方される。
【００２３】
更なる側面において、本発明は、ヒト又は動物の対象へのケイ酸の供給における使用のための、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるような２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなる、ケイ酸塩含有サプリメントを提供する。組成物は、ケイ酸塩の投与によって回復される症状の治療において使用してもよい。
【００２４】
更なる側面において、本発明は、ケイ酸塩の投与によって回復される症状の治療のための医薬の製造における、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるような２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の使用を提供する。
【００２５】
更なる側面において、本発明は、ケイ酸塩含有サプリメントとしての、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるような２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の使用を提供する。
【００２６】
更なる側面において、本発明は、治療において使用するための、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるような２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物含んでなる組成物を提供する。
【００２７】
更なる側面において、本発明は、ケイ酸の投与によって回復される症状の治療の方法を提供し、この方法は、ポリマーのケイ酸及び本明細書中で定義されるような２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、治療的に有効な量の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなる組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含んでなる。
【００２８】
更なる側面において、本発明は、ヒト又は動物の対象への過渡的に安定なケイ酸塩ポリマーの供給において使用するための、ポリマーのケイ酸及び本明細書中に記載されるような方法によって得ることが可能な２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩を含んでなるケイ酸塩含有サプリメントを提供する。
【００２９】
更なる側面において、本発明は、治療の方法において使用するための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を提供し、ここにおいて、組成物は、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子、並びにスクロース及び／又はポリアルキレングリコールを含んでなる安定化剤を含んでなり、ここにおいて、組成物は、静脈内点滴による静脈内（ＩＶ）投与のために処方される。
【００３０】
更なる側面において、本発明は、治療の方法において使用するための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を提供し、ここにおいて、組成物は、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子、並びにポリアルキレングリコールを含んでなる安定化剤を含んでなり、ここにおいて、組成物は局所投与のために処方され、組成物は、創傷の治癒及び／又は細菌感染の治療又は予防を促進する方法における使用のためのものである。
【００３１】
本発明の態様は、例として非限定的に、そして付属する図面に対して言及しながら、ここに記載されるものである。然しながら、本発明の各種の更なる側面及び態様は、本開示の観点から、当業者にとって明白となるものである。
【００３２】
“及び／又は”は、本明細書中で使用される場合、他方を伴う又は伴わない二つの規定された特徴又は要素のそれぞれの具体的な開示と解釈されるべきである。例えば、“Ａ及び／又はＢ”は、それぞれが本明細書中に個別に記載されているかのように、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれの具体的開示と解釈されるべきである。
【００３３】
文脈が他に指示しない限り、先に記載した特徴の記載及び定義は、いずれかの本発明の特定の側面及び態様に制約されず、そして記載される全ての側面及び態様に同等に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、点線で示される、三つの理論的合成過程の各種の段階における粒子サイズの略図である。
【図２】図２は、乾燥前のラクトース含有ケイ酸塩の粒子サイズである。上の図は、合成（７０ｍＭ；ｐＨ８）後の物質の安定性の欠如を示し、そして下の図は、模倣された生理学的条件（４０ｍＭ、ｐＨ７．０）における安定性の欠如を示す。この図で報告される物質は、本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物との比較のために、米国特許第５，８０７，９５１号によって合成された。
【図３】図３は、６０℃において各種の時間加熱した後の、小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）の溶解速度である。加熱が、粒子サイズの変化を導かなかったことに注意されたい（示されていない）。
【図４】図４は、オートクレーブ処理（１２１℃で１５分間）の前後の小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）の溶解速度である。
【図５】図５Ａ）は、水（ｐＨ７．２±０．３）中の小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）及び市販の縮合ケイ酸塩（Ｌｕｄｏｘ  ＳＭ３０（登録商標））の溶解速度である。Ｂ）は、小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）、オートクレーブ処理されたＳＡＮＳ、及びＰＥＧ安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）、並びに非安定化ｕＳＡＮＳの溶解速度である。
【図６】図６は、極小非晶質ナノケイ酸塩の非安定化懸濁液（４０ｍＭ）を、ｐＨ７．０に上昇した時点における粒子サイズの変化である。
【図７】図７は、極小非晶質ナノケイ酸塩の非安定化懸濁液（０．５Ｍ）のｐＨを、ｐＨ４．０に上昇した時点における粒子サイズの変化である。
【図８】図８は、スクロース（１．５）で安定化された極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）の懸濁液（０．５Ｍ）の、ｐＨ４．０における過渡的粒子サイズの安定性である。
【図９】図９は、極小非晶質ナノケイ酸塩懸濁液（１．４％Ｓｉ；即ち０．５Ｍ）の安定性である。ナノ粒子のケイ酸塩を、各種の化合物によってｐＨ３．５で安定化した（Ａ）。ｐＨの影響を更に（Ｂ）に示す。ゲルを形成するために必要な日数を、安定性の代用として使用した。ｐＨ３．５で示された結果は、スクロース安定化及び非安定化物質の比較を含む。
【図１０】図１０は、生理学的ｐＨにおけるスクロース安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）の粒子サイズの安定性である。
【図１１】図１１は、冷凍の前後の小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）粒子のサイズである。
【図１２】図１２は、ＰＥＧ軟膏中に分散された、及び凝集された小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）粒子（両方とも５ｍＭで）からのケイ素の放出である。
【図１３】図１３は、図１２のとおりのＰＥＧ軟膏中の、小さい非晶質ナノケイ酸塩粒子（ＳＡＮＳ；５ｍＭのＳｉ）及び極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ  ４０及び６０ｍＭのＳｉ）からのケイ素の放出である。
【図１４】図１４は、ｐＨ３におけるＰＥＧ２００で安定化されたケイ酸塩からのケイ素の放出であり、ここにおいて、ｐＨ７への調節は、ＰＥＧ軟膏の形成中の異なった段階で行われた。ケイ酸塩物質をＰＥＧ２００でまず安定化し、そして次いで、軟膏を形成するためにＰＥＧ４００及びＰＥＧ３３５０を加えたことに注意されたい。
【図１５】図１５は、ＤＭＨＰが、安定化されたケイ酸塩物質の存在中でＦｅ−ＤＭＨＰ複合体から放出されることを示す、［Ｓｉ］の増加に伴うピーク波長の減少を示す。点線は、Ｆｅの非存在における遊離ＤＭＨＰに対して得られるピークを示す。
【図１６】図１６は、安定化及び非安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（両方とも１．５Ｍで）による鉄の隔絶の後の、時間をかけたピーク波長の変化である。
【図１７】図１７は、異なったＳｉの極小非晶質ナノケイ酸塩の存在中の時間をかけたＥ．ｃｏｌｉの増殖曲線である。
【図１８】ラクトース含有ケイ酸塩を、米国特許第５，８０７，９５１号に記載のように２００℃で乾燥した効果を示すための実験である。大きい黒色の目視可能な凝集体が４時間の乾燥後に形成され、製造された物質を劇的に変化させた。
【図１９】図１９は、水中の小さい非晶質ナノケイ酸塩及びＬｕｄｏｘ  ＳＭ３０（登録商標）の粒子サイズである。ＳＡＮＳの粒子サイズを、Ｌｕｄｏｘ  ＳＭ３０（登録商標）の粒子サイズに接近するように増加し、従って、溶解を、サイズに関わらず比較することができる。サイズを、濃縮生理食塩水（１−２ｍＬ、１．５４Ｍ）を、ｐＨ調節の直後にナノシリカ分散物に加えることによって増加した。これは、溶解が粒子サイズの関数ではないように、Ｌｕｄｏｘ  ＳＭ３０（登録商標）の粒子サイズがＳＡＮＳのそれと大まかに類似であるように行った。分散物を使用前に室温で約２４時間インキュベートした。
【図２０】ｕＳＡＮＳ分散物（５００ｍＭのＳｉ、ｐＨ１．５）に対するモリブデン酸塩アッセイによって決定されるような、可溶性金属イオンの添加の前後の溶解速度である。
【図２１】ｕＳＡＮＳ分散物（５００ｍＭのＳｉ、ｐＨ１．５）に対するモリブデン酸塩アッセイによって決定されるような、ｐＨ１０における各種のインキュベーション時間後の溶解速度である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ケイ素の生物学的役割及びケイ酸の化学的性質
証拠は、モノマーであるかポリマーであるかに関わらず、ケイ酸が、ヒト及び他の動物の健康及び疾病予防又は治癒のために有益であることを示唆している。然しながら、先に記載したように、当技術における基本的問題は、そのモノマーがＳｉ（ＯＨ）４と表されるケイ酸が、自己組織性であり、そしてｐＨ≦９．０において、そしてケイ酸塩水溶液の最大溶解度（２５oＣで１．７ｍＭ、上掲のＪｕｇｄａｏｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，図１を参照されたい）より上の濃度において、これは、不溶性の種を形成する。当技術において公知であるように、可溶性ケイ酸及び漸増的に縮合するケイ酸塩種、即ち、モノ、ジ及びトリケイ酸、ポリケイ酸及びケイ酸塩粒子間に平衡が存在する。ケイ酸の溶液からの成長の過程は発生を含み、ここで、単一の単位がサイズを成長し、そしてますます発達するようになり（即ち、不安定性、可溶性及び／又は溶解性でなくなる）、そして従って、加えられるアルカリの非存在において、Ｓｉ（ＯＨ）４に向かって戻ることが不可能になる。成長は、重合、凝集、集合又は溶解性種の表面沈積によるサイズの成長を含んでもよい。ポリケイ酸の成長は、最終的には適した条件下のゲル形成に導く。これらの因子は、ケイ酸塩水溶液のこれらの濃度より上の、そして生理的に関連するｐＨにおいてケイ酸塩組成物を安定化することを極めて困難にする。
【００３６】
従って、ケイ酸塩の投与は、投与が濃度及び化学的形態の両方の観点から、所望の効果のために必要であるような、そして生理学的健康と適合性であるｐＨで、そして健康に有害な影響を有することができるケイ酸塩の持続性のナノ粒子を回避するようなものである様式で、ケイ素を供給しなければならないために、挑戦である。特に注目すべきは、投与の適用中に、三つの注目すべき変化が生理学的環境のために、一般的に起こる。第１に、生理学的流体による希釈があり、そして第２に、ｐＨの変化があり、そして第３に、イオン強度の変化があるものである。これらの影響の正味の効果は、投与されたケイ酸塩の挙動を決定するものである。この点に関して、本発明者らは、ヒト又は動物への適用なために適合性のｐＨで、そしてケイ酸塩の投与の所望の特性が達成又は保持される、生理学的に関連する系によってもたらしうる化学的環境の変化において、準安定なケイ酸塩の投与を発生するための、ある種の条件を達成することができることを見出している。
【００３７】
安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物
本発明は、ポリマーのケイ酸及びナノケイ酸塩粒子、特に２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する粒子を含んでなる安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を製造するための方法を提供する。本発明の方法において、ケイ酸塩の重合及び粒子サイズの成長は制御され、そして得られる粒子は、ケイ酸塩濃度、ｐＨ及び／又は安定化剤の組合せによりサイズを安定化される。これは、図１に略図的に示される。幾つかの態様において、組成物は、金属カチオンで、本発明者らが、これらが粒子サイズの成長を誘発し、そして組成物に有用な更なる特性を与えることができることを見出しているために、更にドーピングされる。銅（Ｃｕ２＋）又は銀（Ａｇ＋）によるドーピングは、これが抗細菌性の特性を伴う製剤を得ることができるために、好ましい。
【００３８】
安定化され、そしてアクア化されたポリマーのケイ酸塩組成物を、その後、組成物が意図される適用によって処方してもよい。局所使用が意図される場合、組成物は、それ自体が追加の安定性を与えることができる軟膏（例えば、ＰＥＧクリーム）に組込んでもよい。静脈内適用のために、安定化された懸濁液の濃度及びｐＨを投与の前に、例えばｉ．ｖ．緩衝液中への希釈によって調節することが有利でありうる。この場合、長期的な安定性ではなく、主たる目的は、組成物が対象に投与される間の治療的時間帯中の生理学的条件下のサイズ安定性であってもよい。幾つかの状況において、希釈は、ケイ酸の組成物がケイ素の低い濃度においてより安定であるために、ｐＨの変化が起こすある程度の安定性の損失を相殺するために使用してもよい。従って、安定化は、使用の時点における希釈によって、使用される物質のために十分な時間を提供しうる。
【００３９】
本発明の一つの好ましい特徴は、安定化及びサイズの制御が、過程のいずれもの段階において高温の使用を伴わずに達成されていることである。これは、米国特許第５，８０７，９５１号で採用されている方法と対比してもよく、ここにおいて、ケイ酸塩の２００℃における乾燥が、縮合された形態のケイ酸塩の形成を起こし、次いでこれは生体利用性が少ない。好ましくは、これは、本発明の方法が、１００℃より下で、そして更に好ましくは７０℃より下で行われることを意味する。別に又は更に、安定化が、これが更にケイ酸塩の縮合した形態の形成に対して好ましいために、溶媒の除去（即ち乾燥）を伴わずに達成されることが好ましい。安定なコロイド状ケイ酸塩を製造するために、当技術において既知の方法が存在するが、しかしこれらは、熱誘導熟成、及び／又は有機溶媒、及び／又は１００℃を、又は２００℃さえ超える温度における乾燥過程の組合せを使用する。然しながら、これらの戦略は、比較的大きい（典型的には２０ｎｍより大きい）ナノ粒子を製造し、そして、重要なことには、高いレベルの縮合を示す。全体として、このような高いレベルの縮合は、本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の不良に縮合した形態と比較して、長期の毒性に対する潜在性を伴う更に持続性の粒子をもたらす。
【００４０】
好ましくは、本発明のポリマーのケイ酸塩組成物は、吸収性である特性を有し、即ち、これらは、投与の時点で、治療的に有用な時間スケール内で溶解を受けることが可能な不良に縮合した非晶質ケイ酸塩である。ポリマーのケイ酸組成物の非晶質の性質及び異なったレベルの縮合並びに非晶質の鉱物相によって示すことができる固相の対応する構造的配列は、ＸＲＤ分析（又は同等物）によって区別不能であり得る。従って、本発明において、縮合のレベルは、適当なｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解アッセイによって決定してもよく、これによって、不良に縮合された非晶質ナノケイ酸塩は、同等の粒子サイズの縮合された非晶質ケイ酸塩と比較してより速い溶解速度を示す。
【００４１】
一つの例において、溶解アッセイは、ポリマーのケイ酸塩組成物の試料を採取し、そしてこれを緩衝液中で希釈することを含んでもよい。モリブデン酸アッセイを、アッセイの時間経過にわたる緩衝液のアリコート中に存在する可溶性ケイ酸塩の濃度を決定するために使用してもよい。実施例に示すように、組成物を１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中に希釈し、そしてｐＨを６．７−７．０に調節してもよい。例示的なモリブデン酸アッセイは、１００μＬの試験溶液又は標準液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｉ  ＩＣＰ標準液から調製、１０００ｍｇ／Ｌ）及び２００μＬのモリブデン酸着色溶液（０．６１０５ｇのＮＨ４Ｍｏ７・４Ｈ２Ｏ、１５ｍＬの０．５ＮのＨ２ＳＯ４、８５ｍＬのＨ２Ｏ）を使用する。アッセイ溶液をウェルプレートに移し、そして１０分間混合する。インキュベーション後、吸光度（４０５ｎｍ）を測定し、そして可溶性ケイ酸の濃度を、標準曲線を使用して決定することができる。例として、“不良に縮合された”ポリマーのケイ酸塩組成物は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解アッセイ中で決定されるように、吸収性であるものであり、ここにおいて、組成物の少なくとも２５％、そして更に好ましくは組成物の少なくとも３５％、更に好ましくは組成物の少なくとも５０％、そして更に好ましくは組成物の少なくとも７５％が、２４時間内にＨＥＰＥＳ緩衝液中に溶解される。
【００４２】
本発明のポリマーのケイ酸組成物は、可溶性ポリケイ酸及び２０ｎｍより小さい平均直径、そしてある場合には、更に好ましくは１０ｎｍより小さい、更に好ましくは５ｎｍ、４ｎｍ、３ｎｍ、２ｎｍ又は１ｎｍより小さいものである平均直径を有するポリマーのケイ酸のナノ粒子を含んでなる。幾つかの態様において、粒子は、約１ｎｍから約２ｎｍまで、又は約１ｎｍから約３ｎｍまで、又は約１ｎｍから約４ｎｍまで、又は約１ｎｍから約５ｎｍまで、又は約１ｎｍから約１０ｎｍまで、又は約１ｎｍから約１５ｎｍまで、又は約１ｎｍから約２０ｎｍまで、又は約５ｎｍから約２０ｎｍまで、又は約５ｎｍから約１５ｎｍまで、又は約５ｎｍから約１０ｎｍまで、又は約１０ｎｍから約１５ｎｍまで、又は約１０ｎｍから約２０ｎｍまで、或いは約１５ｎｍから約２０ｎｍまでの範囲であってもよい。
【００４３】
ポリマーのケイ酸及び／又はナノケイ酸塩粒子の不溶性の性質は、先に記述したモリブデン酸アッセイによって、これが可溶性ケイ酸画分を決定するために、間接的に確認してもよい。一般的に、物質は、ｐＨ＜９．０において約＜２ｍＭである典型的な可溶性ケイ酸濃度で、可溶性ケイ酸と平衡にあるものである。本発明のポリマーのケイ酸塩組成物は、大きいナノ粒子（例えば、好ましくは５０ｎｍより大きい、そして更に好ましくは２０ｎｍより大きい平均サイズを有する）、ポリケイ酸ゲル及び−ＯＨ基が実質的に非存在である、ケイ酸の完全に縮合された形態である二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を含む更に縮合された形態のケイ酸塩と対比してもよい。ポリケイ酸の粒子のサイズは、動的光散乱法を使用して決定することができ、そして安定化されていない場合、測定が新しく調製された試料に対して行われることが好ましい。当業者にとって理解されるものであるように、ポリケイ酸は、他のケイ酸塩種と平衡にあるものである。例えば、そして存在する実施条件によるが、これは、少量の可溶性ケイ酸を含んでもよい。
【００４４】
本発明のポリマーのケイ酸組成物は、アクア化される、即ち、水が、その合成を通して、そして好ましくは更に最終製剤中にも、少なくともある程度（例えば、少なくとも５重量％、更に好ましくは少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％の水）存在し、即ち、物質は、製剤及びその後の投与の前に乾燥又は有意に加熱されない。然しながら、安定化剤又は他の処方薬剤を、ケイ酸塩粒子からの水分子を置換するような高い濃度で使用しうることは明白であるものである。このように、製剤は乾燥されないが、水は置換してもよい。
【００４５】
本発明のポリマーのケイ酸組成物の安定化は、好ましくはその合成からその貯蔵、製剤及び／又は投与まで拡大される（例えば、所望しない凝集の欠如）。
本発明のポリマーのケイ酸塩組成物は、準安定性であり、即ち、組成物は、その意図される使用の保存時間の目的に適合する安定性を保有し、そしていずれもの有意な程度には成長しない。例示として、本発明のポリマーのケイ酸塩組成物が、貯蔵安定性であり、例えば、３ヶ月より多く、更に好ましくは６ヶ月又はそれより多く、更に好ましくは１２ヶ月又はそれより多く、そして更に好ましくは２４ヶ月又はそれより多く安定であることが好ましい。従って、本発明のポリマーのケイ酸塩組成物は、ケイ酸（又はケイ酸塩）分子の部分的縮合によって製造してもよい。これらの物質は、個別の、非凝集クラスター又はコロイドとして準安定性である。
【００４６】
本発明において、ポリマーのケイ酸塩組成物は、安定化剤、好ましくは糖及び／又はポリアルキレングリコールを含む。糖は、８個又はそれより少ない単糖で構成されるオリゴ糖、例えば、モノマー、ダイマー又はトリマーの糖類を含む。好ましい糖は、スクロースである。糖中のモノマー単位の最大の数は、その投与が投与において対象に免疫反応を誘発しないように選択される。ポリアルキレングリコールは、ポリエーテル化合物のファミリーであり、これは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリプロピレングリコールを含む。糖（糖類）である安定化剤の例は、モノマー、ダイマー、トリマー及びポリマーの糖（糖類）、又は対応する糖アルコール、例えばグルコース、フルクトース、マンノース、スクロース、トレイトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ガラクチトール又はアドニトールを含む。安定化剤が糖である幾つかの態様において、これは、ラクトース以外のオリゴ糖である。糖アルコールが使用される幾つかの態様において、これは、マンニトール以外である。内部的に投与される組成物に対する安定化剤としての糖の使用は、これらがヒト及び動物の対象への投与のために安全であるために、本発明において好ましい。
【００４７】
幾つかの態様において、一つより多い異なった糖（類）又はポリアルキレングリコール（類）、例えば、二つ、三つ、四つ又は五つ、或いはそれより多い糖又はポリアルキレングリコールの組合せを、例えば、工程（ａ）及び／又は（ｂ）においてこれを投与することによって使用することが可能である。糖及び／又はポリアルキレングリコールの安定化剤は、一般的に０．０１Ｍないし３．０Ｍ間、そして更に好ましくは０．０３Ｍないし２．０Ｍ間、そして最も好ましくは０．１Ｍないし１．５Ｍ間の濃度で加えられる。当業者は、糖及び／又はポリアルキレングリコールのどの組合せが、いずれもの所定の状況で最良に働くかを決定するために、ルーティン試験を行うことができる。
【００４８】
本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、メタケイ酸ナトリウム、ホウ砂、チオ硫酸ナトリウム、炭酸カリウム及び精製糖を水中に含んでなる組成物を記載した、米国特許出願公開２００３／０２０６９６７（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．）に開示された組成物と区別することができる。これは、非常にアルカリ性の組成物をもたらし、好ましくはｐＨ３．０ないし９．０間、更に好ましくは３．０ないし８．０間、そして更に好ましくは５．５ないし７．５間である本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物のｐＨと対照的に、約ｐＨ１３のｐＨを有する。Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．の組成物を製造するために使用される方法は、本発明が、ｐＨを低下させることによって組成物を製造して、安定なケイ酸塩ポリマーを製造するために、本発明と異なる。上記の観点から、本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、メタケイ酸ナトリウム、ホウ砂、チオ硫酸ナトリウム、炭酸カリウムの一つ又はそれより多くを含まないことが好ましく、そして好ましくはホウ砂を含まない。
【００４９】
他の側面において、本発明は、安定化剤としてカルボン酸を使用してもよく、そしてカルボン酸は、Ｃ２−１０カルボン酸、例えばジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸又はピメリン酸、或いはこれらのイオン化された形態（即ち、対応するカルボン酸塩）、例えばアジピン酸塩であってもよい。又は例えば、モノカルボン酸、例えばグルコン酸。安定化剤の更なる例は、ジカルボン酸であり、これは、式ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ（又はこれのイオン化された形態）によって表すことができ、ここで、Ｒ１は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル又はＣ１−１０アルキニル基である。一般的に、Ｒ１がＣ１−１０アルキル基である、そして更に好ましくはＣ２−６アルキル基であるカルボン酸の使用が好ましい。
【００５０】
幾つかの態様において、ポリマーのケイ酸組成物は、本発明者らが、これが溶解に対して組成物を安定化させることを援助することを見出しているために、金属カチオン、例えばＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ａｇ＋、Ａｌ３＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ３＋及び／又はＺｎ２＋と接触させてもよく、これは、幾つかの適用において有利であり、又は更なる機能的利益（例えば、抗微生物作用、例えばＡｇ＋及び／又はＣｕ２＋の含有によって）を与えることができる。いずれもの特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、カチオンが、物質中に存在する遊離のシラノール基（−ＯＨ）との相互作用によりナノケイ酸粒子を被覆すると信じる。指針として、金属カチオンが、０．０１Ｍないし１．０Ｍ間の最終濃度を得るように加えられることが好ましく、そして更に好ましくは、金属カチオンが、０．０５Ｍないし０．５Ｍ間の最終濃度を得るように加えられる。好ましくは、今属カチオンは、１００：１ないし１０：１間のＳｉと金属の比を得るように、そして所望により２０：１のＳｉと金属の比が得られるように加えられる。
【００５１】
本発明者らは、更に、本発明のポリマーのケイ酸組成物を、非水性溶媒、例えばアルコールを加えることによって更に安定化されうることを、驚くべきことに見出した。アルコールの好ましい例は、エタノールである。例示として、非水性溶媒は、１０ないし５０容量／容量％間、又は２０ないし５０容量／容量％間又は１０ないし２０容量／容量％間で加えてもよい。更に、幾つかの場合、本発明者らは、スクロースのアルコールとの組合せが、組成物を安定化するために特に有効であることを見出した。
【００５２】
以下の本発明の方法の工程の考察において、上記の方法の工程の幾つかの順序を替える及び／又は工程の幾つかを同時に行うことが可能であることは当業者にとって明白であるものである。工程の他のものは、先に示すように任意であり、そして以下で更に説明される。
【００５３】
本発明に導く作業において、本発明者らは、出発するアルカリ性のケイ酸塩溶液のｐＨが低下される速度、安定化剤、特に糖又はポリアルキレングリコールの包含、金属カチオンの添加及び／又は非水性溶媒の添加を含む多くの因子が、ポリマーのケイ酸塩組成物の安定性に寄与することを見出した。従って、本発明の方法は、これらの方法を、単独で又はいずれかの組合せで、例えばサプリメント又は治療剤としての使用のために十分な安定性を有するポリマーのケイ酸塩組成物を製造するために使用してもよい。金属カチオンは、更に組成物に抗細菌性特性を与える（例えば、Ａｇ＋又はＣｕ２＋を加えることによって）ために、及び／又は図２０に示すように組成物の溶解を阻害するために役立つことができる。
【００５４】
幾つかの場合、特にナノケイ酸塩の極小粒子（ｕＳＡＮＳ）の製造のために、アルカリ性のケイ酸塩溶液のｐＨを低下する速度は、得られるポリマーのケイ酸塩組成物の安定性に有意な影響を有しうる。好ましくは、ｐＨは、６０秒より少ない、更に好ましくは３０秒より少ない、更に好ましくは１０秒より少ない、又は最も好ましくは５秒より少ない時間で、低下される（例えばｐＨ４．０又は３．０より少ない又はそれと等しいｐＨに）。
【００５５】
工程（ａ）において、アルカリ性のケイ酸塩溶液の濃度が、０．０５Ｍないし１．５Ｍ間、そして更に好ましくは０．０３Ｍないし２．０Ｍ間であり、そして最も好ましくは０．１Ｍないし１．０Ｍ間であることが好ましい。ケイ酸塩の溶解性を維持するために９．５より高いｐＨの使用も更に好ましく、そして好ましくは工程（ａ）において、アルカリ性のケイ酸塩溶液のｐＨは、約ｐＨ１０．５又はそれより上であり、そしてなお更に好ましくは約ｐＨ１１．５又はそれより上である。最終のポリマーのケイ酸塩組成物において、ケイ素の濃度は、２．５ｍＭ又はそれより多い、５．０ｍＭ又はそれより多い、２５ｍＭ又はそれより多い、３０ｍＭ又はそれより多い、４０ｍＭ又はそれより多い、５０ｍＭ又はそれより多い、１００ｍＭ又はそれより多い、２５０ｍＭ又はそれより多い、５００ｍＭ又はそれより多いことができる。最終の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物において、ケイ素の濃度は、１．５Ｍ又はそれより少ない、１．０Ｍ又はそれより少ない、５００ｍＭ又はそれより少ないことができ、そしてこれらの下限及び上限間の範囲であってもよい。
【００５６】
幾つかの態様において、工程（ｂ）において減少されたｐＨは、製造することができる安定化されたケイ酸塩ナノ粒子の種類に影響を有する。実施例に示すように、５ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するｕＳＡＮＳ又は非常に小さい粒子を、ｐＨを１０より大きいｐＨから３．０又はそれ未満に急速に低下し、そして１Ｍまでのケイ素の濃度を使用することを可能にすることよって形成することができる。そして別の方法として、１０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するＳＡＮＳ又は小さいナノ粒子は、ｐＨを約７．４に減少することによって形成することができる。この場合、約５０ｍＭ又はそれより小さい低い濃度を使用することができる。従って、減少されたｐＨは、７．４又はそれより小さい、或いは３．０又はそれより小さいことができる。これは、記載したように低いｐＨにおけるｕＳＡＮＳの調製を可能にし、ｐＨは、所定の粒子サイズのｕＳＡＮＳからＳＡＭＳまでを成長するために上昇され、そしてサイズは、再びｐＨを低下することによって安定化され、これは、必要とされなければならない。安定化剤がこの方法の幾つかの段階で必要である。これらの方法は、当技術の重要な部分である。
【００５７】
幾つかの場合、安定化された水性懸濁液の長期貯蔵のために、ｐＨを低下し及び／又は懸濁液を希釈してもよい。別に又は更に、非生理学的ｐＨにおける長期の貯蔵時に、そして対象への投与の前に、ナノケイ酸塩懸濁液は、生理学的ｐＨに調節され、及び／又は希釈され、及び／又は安定化剤を加えてもよい。
【００５８】
ケイ酸塩組成物が軟膏又はクリーム中に処方される、或いは懸濁液が１００ｍＭ又はそれより少ないケイ素濃度を有するように希釈される状況において、組成物又はそれを含有する製剤のｐＨが、生理学的ｐＨに、好ましくは３．０ないし８．０間のｐＨに、そして更に好ましくは５．５ないし７．５間のｐＨに上昇されることが好ましい。都合よくは、これは、塩基、例えば水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムを加えることによって行ってもよい。一般的に、組成物のｐＨは、投与のために適している、即ち、生理学的に近く、例えばｐＨ７．４±１．５でなければならない。この目的は、従って、対象への投与が、意図しない臨床的結果、例えば疼痛又は炎症をもたらさないものであることである。然しながら、投与の経路によるが、これは、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含有する最終製剤が、ｐＨ３ないしｐＨ９間の範囲のｐＨを有する場合、受容することができる。
【００５９】
組成物は、ナノケイ酸塩の粒子サイズが、意図する適用のために十分に安定なまま（＜２０ｎｍ）であるものであるように適当に安定化されなければならない。例えば、静脈内投与のための製剤の場合、最初の貯蔵溶液（例えばｐＨ＜３及び１００ｍＭのＳｉで）の粒子サイズは、貯蔵期間の間安定であるものであり、そして次いで、緩衝されたｉ．ｖ．溶液で希釈された時点で、これは適用前の最初の数時間は安定なままであるものであり、そして次いで、投与された時点で、これは凝集を受けないものである。局所適用におけるＰＥＧ安定化は、更に粒子サイズが、貯蔵中に、そして適用において、軟膏中で十分に一定であるものであることを意味するものである。
【００６０】
組成物の処方及び使用
本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、医薬的又は栄養学的組成物としての使用のための処方を含む多様な生物学的に関連する適用の範囲における、特にケイ酸塩含有サプリメント又は治療剤としての使用のために処方してもよい。本発明の組成物は、本発明の一つ又はそれより多い固相の物質に加えて、医薬的に受容可能な賦形剤、担体、緩衝液、安定化剤又は当業者にとって公知の他の物質を含んでもよい。このような物質は、非毒性でなければならず、そしてその意図される使用によって安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の効力に干渉してはならない。ヒトの対象における症状の治療及び予防のための適用を有すると同様に、本発明は、獣医学の分野における適用を有する。
【００６１】
本発明は、ケイ酸が対象に提供される多様な各種の適用のために適した組成物を提供する。
一つの適用において、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、特に安定化剤が糖である場合、胃腸管を経由する対象へのケイ酸の経口供給における使用のためのものであってもよい。本発明のこの側面において、好ましくは、組成物は、一般的に対象への直接投与のためのものであり、即ち、投与の前に対象によって行われる希釈工程の必要性がない。好ましくは、安定化剤は、本明細書中に記載される糖類間から選択される。典型的には、糖は、０．０１Ｍないし３．０Ｍ間、そして更に好ましくは０．０３ないし３．０Ｍ間、更になお好ましくは０．１ないし３．０Ｍ間、そして最も好ましくは０．０１Ｍないし１．５Ｍ間、の量で使用されるものである。更に好ましくは、組成物は、１．０ないし６．０、１．５ないし５．０、又は２．２ないし４．０、或いは２．３ないし４．０間のｐＨを有する。他の態様において、組成物は、１．５、又は２．０、或いは２．５、及び６．０、又は５．５、又は５．０、又は４．５、又は４．０、或いは３．５のｐＨ間のｐＨを有する。ケイ素の濃度は、０．１Ｍないし１．５Ｍ間である。これらの組成物は、ケイ素の補充又は治療的ケイ酸塩の供給のため、即ち治療的又は栄養学的ケイ酸塩の供給によって回復される症状を治療するために使用してもよい。好ましくは、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、経口投与のために処方される場合、液体充填カプセルである。これは、ＧＩ管の症状を治療するため、又はケイ素補充の目的のためであってもよい。前者は、大腸における鉄の毒性効果を回復するための鉄の結合を含んでもよい。経口供給のこの及び他の態様は、遅延放出のための腸溶性又は専門的な被覆を必要としうる。
【００６２】
更なる適用において、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、点滴、典型的にはグルコース又は生理食塩水、或いはスクロース点滴中への希釈によって、投与のために適したｐＨを達成するための緩衝液又は薬剤を伴って又は伴わずに、静脈内的に対象に投与してもよい。本発明のこの側面において、循環中のケイ酸塩の所定のレベルを得るために適した投与量の決定は、当技術において公知の方法を使用して医師によって決定されることができる。
【００６３】
別の適用において、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、局所投与のために、例えば皮膚又は創傷の表面に対する適用のために処方してもよい。
液体の医薬組成物は、一般的に、液体担体、例えば水、石油、動物又は植物油、鉱油或いは合成油を含む。生理的食塩水溶液、デキストロース又は他の糖類溶液、或いはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、或いはポリエチレングリコールを含んでもよい。ケイ酸塩含有サプリメントが、固形を維持する必要がある場合、例えば物質中の成分の供給を制御するために、例えば物質の液体製剤が製造される場合、それに応じて、製剤の成分を選択することが必要でありうる。保存剤、安定化剤、緩衝液、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を、必要に応じて、例えばポリマーのケイ酸塩組成物が点滴による対象への投与のために適した本発明の態様中に含んでもよい。
【００６４】
治療的適用において、本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、好ましくは個人に、個人に利益（例えば生体利用率）を示すために十分である“予防的に有効な量”又は“治療的に有効な量”（場合によって、予防は治療と考えてもよいが）で与えらる。投与される実際の量、及び速度、並びに投与の時間経過は、治療されるものの性質及び重篤度によるものである。治療の処方、例えば投与量の決定等は、一般医及び他の医師の責任の範囲内であり、そして典型的には、治療される疾病、個々の対象の症状、供給の部位、投与の方法及び医師にとって既知の他の因子を考慮する。先に記述した技術及びプロトコルの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ中に見出すことができる。組成物は、治療される症状によるが、単独で、或いは他の治療剤との組合せで、同時に又は連続してのいずれかで投与してもよい。
【００６５】
本発明の組成物は、制約されるものではないが、骨粗鬆症、骨減少症、筋骨格及び関節障害、全ての種類の癌、皮膚の症状、血管性疾患、心血管疾患、冠動脈心疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アルツハイマー病、認知障害、全ての種類の感染、創傷、潰瘍、消化管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、免疫関連疾患又はホルモン関連疾患を含む多様な医学的症状を含む、ケイ酸塩の供給が所望される治療的適用において使用してもよい。本発明の美容的側面は、例えばこれらに改良された外観を与える、毛髪、皮膚又は爪の美容的改良を含む。本発明の組成物は、更に、制約されるものではないが、創傷、潰瘍及び癌を含むケイ素の供給が所望される獣医学的治療の適用においても使用してもよい。ケイ酸塩の治療的使用は、その全てが参考文献として援用されるＷＯ２００９／０５２０９０、米国特許出願公開２００９／０１３０２３０及び米国特許出願公開２０１３／０１４９３９６中に開示され、そして特に本発明の組成物は、これらの参考文献中に開示されている症状の治療において、本発明の組成物が安定化されているという更なる利益を伴って、使用してもよい。
【００６６】
更なる側面において、本発明のポリマーのケイ酸塩組成物は、生体利用可能なケイ素としてではなく、むしろこれを、吸収が低い遠位の腸管内腔中で保ち、そしてある種のカチオン、特に鉄に対するポリケイ酸の強力な結合親和性を使用するために、経口的に供給してもよい。最近の証拠は、大腸中の鉄が、感受性の個体における大腸癌の発症に対して許容的であるをことを示す（１３）。従って、更なる態様において、その環境におけるポリケイ酸のゆっくりした溶解のみを、又は更に縮合を支持する濃度における大腸を標的とする安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の供給は、管腔の鉄の複合化／不活性化を、そしてこれによって、局所の環境における腫瘍発生の予防又は減少をもたらすものである。これは、大腸の癌の治療又は予防において有用でありうる。
【００６７】
感染及び慢性疾病、例えば癌中に、身体は、部分的に、鉄の減少した移動及び異なった細胞及び細胞外区画間の鉄の減少した往復により、貧血性の状態を誘発する。鉄は、フェリチン中に拘束される。これは、解放された鉄が、感染及び慢性疾病状態を向上することができ、従ってこれを捕捉する必要があるためである。実際に、疾病治療における一つの普通に提案される戦略は、これを不動状態に固定するキレート剤による鉄の捕捉である。本発明のポリマーのケイ酸塩組成物（例えば、ＳＡＮＳ及びｕＳＡＮＳ）が鉄を除去することができることの発見は、対象への投与のために適当に処方された場合、これらが、鉄を捕捉し、そして疾病と戦うことを援助することにおいて臨床的役割を有することができることを意味する。これは、胃腸管管腔における鉄の結合、それによる鉄の身体への移入及び／又は腸細胞に対する、例えば大腸直腸領域における毒性を予防することによってもよく、あるいは、細胞及び／又は細胞外区画における非経口投与後の全身性効果であってもよい。
【００６８】
Ｉｎ  ｖｉｖｏで過渡的に安定なケイ酸塩ナノ粒子は、例えば、感染及び癌を治療することを援助する免疫系の再活性化のための適した役割を有しうる。癌は、制約されるものではないが：黒色腫、皮膚癌、肺癌、膵臓癌、大腸直腸及び他の内臓癌、胃癌、乳癌、リンパ腫、白血病、子宮癌、前立腺癌、食道癌、骨癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳癌、眼癌、卵巣癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌を含み、そして転移性及び原発性癌を含んでもよい。感染は、制約されるものではないが：ウイルス、レトロウイルス及び細菌、例えばマイコバクテリア、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌、並びに蠕虫、寄生虫及び他の感染性病原体による感染を含む。
【００６９】
過渡的に安定なケイ酸塩ナノ粒子は、更に、ケイ酸の放出のためのリザバーとして作用してもよく、それ自体が結合組織の健康を向上することにおいて有効であり、そして骨粗鬆症、骨減少症、関節疾患、皮膚病、血管障害、又はケイ酸塩の十分な供給を確実にする他の栄養サプリメントのために有用でありうる。
【００７０】
このように、投与は、局所適用、経口投与又は非経口投与、特に静脈内投与による後者によって行てもよい。
本発明の組成物の他の医学的使用は、高血圧、糖尿病、骨疾患、心血管疾患、神経変性病態、先に記述していない全ての種類の癌、過酸症、骨粗鬆症、歯石、アルツハイマー病、クロイトフェルツ−ヤコブ病、並びに創傷治癒のための治療を含む。
【００７１】
本発明の組成物の他の医学的使用は、日焼け、又は乾癬、湿疹及び他の種類の皮膚病を含むいずれもの皮膚病の治療を含む、火傷、創傷又は病原体、或いは腐食性化学薬品（ｃａｕｓｔｉｃｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の作用によって影響された皮膚の治療を含む。
【００７２】
ポリアルキレングリコール、例えばＰＥＧは、これが軟膏を形成し、そして異なった分子量の範囲で入手可能であり、最終の軟膏に望ましいであろう粘度及び他の物理的パラメーターを調整することを可能にするために、ケイ酸塩の局所供給のために特に良好に適している。
【００７３】
局所投与供給は、非ＰＥＧ基剤又は部分的のみにＰＥＧ基剤の軟膏を使用して達成することができることは当業者にとって明白であるものである。この場合、本明細書中に記載したような、ＰＥＧによる初期の安定化の時点で、ケイ酸塩は、非ＰＥＧ基剤軟膏中に組込まれる、例えば、ＰＥＧ安定化ナノケイ酸塩組成物は、ヒドロキシセルロースのような更なる異なったベヒクル中に組込まれる。
【００７４】
本明細書中の一つ又はそれより多い安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の有効な量を、例えば皮膚、歯、爪又は毛髪への局所適用のために処方してもよい。これらの組成物は、クリーム、ローション、ゲル、懸濁液、分散物、マイクロ乳液、ナノ分散物、微小球、ヒドロゲル、乳液（水中油及び油中水、並びに多重乳液）及び多層ゲル等の形態であってもよく（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８を参照されたい）、そして水性又はシリコーン組成物として処方してもよく、又は水性連続相中の一つ又はそれより多い油相（又は油相中の水性相）の乳液として処方してもよい。本発明中に使用される担体の種類は、局所組成物の特性に依存する。担体は、固体、半固体又は液体であてもよい。適した担体は、液体又は半固体、例えばクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、ペースト、噴霧及びムースである。具体的には、担体は、クリーム、軟膏、ローション又はゲルの形態であり、更に具体的には、粒子が沈積することを防止するために十分な厚み又は降伏点を有するものである。担体は、それ自体不活性であってもよく、又はこれは、それ自体の利点を保有してもよい。担体は、更に、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物又は担体中に処方された他の成分と物理的に又は化学的に適合性でなければならない。担体の例は、水、ヒドロキシエチルセルロース、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコール、又はこれらの組合せを含む。
【実施例】
【００７５】
物質及び方法
小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）の調製
ケイ酸塩の２５±５ｍＭの溶液を、ケイ酸ナトリウムの濃縮原液から調製した。次に、ＨＣｌ溶液を、ｐＨを６．８±０．２に調節するために使用した。ｐＨの低下は、非晶質のコロイド状ケイ酸塩の形成をもたらした。溶液を１６−２４時間平衡させたままにし、この間にこれはｐＨが７．１±０．２に増加した。本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の形成に導くこの方法を、図１に略図的に示す。
【００７６】
方法
アリコートを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で、約１ｍＭに希釈し、そして必要な場合、初期のＳＡＮＳ原液調製の２５時間後、ｐＨをｐＨ６．７−７に調節した。モリブデン酸アッセイを、時間をかけた可溶性ケイ酸塩の濃度を決定するために使用した。
【００７７】
モリブデン酸アッセイ
１００μＬの試験溶液又は標準液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｉ  ＩＣＰ  ｓｔａｎｄａｒｄから調製、１０００ｍｇ／Ｌ）及び２００μＬのモリブデン酸着色溶液（０．６１０５ｇのＮＨ４Ｍｏ７４Ｈ２Ｏ、１５ｍＬの０．５ＮのＨ２ＳＯ４、８５ｍＬのＨ２Ｏ）を、９６ウェルプレートに移し、そして１０分間混合した。インキュベーション後、吸光度（４０５ｎｍ）を測定し、可溶性ケイ酸の濃度を、標準曲線を使用して決定した。
【００７８】
ＰＥＧ安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）
ナノ粒子ケイ酸塩の懸濁液（０．５ＭのＳｉ）を、先ずケイ酸ナトリウムの濃縮溶液を希釈すること（得られたｐＨは１０．５より大きい）によって調製し、そして次いで、ｐＨを、濃ＨＣｌのボーラス添加によって５秒未満で概略１．０に低下した。次いでｐＨを３．０に上昇し、そして１ＭのＰＥＧ２００を加えた。次いで、この懸濁液を溶解アッセイのために、１ｍＭのＳｉまで希釈した（２４時間後）。
【００７９】
非安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）
ＰＥＧで安定化された物質に関して使用したもの（０．５ｍＭ；ｐＨ３）と同じ方法を、しかしＰＥＧの添加を伴わずに使用した。
【００８０】
極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ；０．５Ｍ）の非安定化懸濁液をｐＨ７に上昇した場合の粒子サイズの変化
ｕＳＡＮＳの非安定化懸濁液（０．５ＭのＳｉ）を、先ずケイ酸ナトリウムの濃縮溶液を希釈すること（得られたｐＨは１０．５より大きい）によって調製し、そして次いで、ｐＨを、濃ＨＣｌのボーラス添加によって５秒未満で概略１．０に低下し、そして次いで、これをｐＨ３．５に上昇した。その後、懸濁液を４０ｍＭに希釈し、そしてｐＨを７．０に上昇して、制御された粒子の成長を誘発した。
【００８１】
極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）（０．５Ｍ）の非安定化懸濁液をｐＨ４に上昇した場合の粒子サイズの変化
方法：  ｕＳＡＮＳの非安定化懸濁液（０．５ＭのＳｉ）を、先ずケイ酸ナトリウムの濃縮溶液を希釈すること（得られたｐＨは１０．５より大きい）によって調製し、そして次いで、ｐＨを、濃ＨＣｌのボーラス添加によって５秒未満で概略１．０に低下した。次いでｐＨを４．０に上昇して、制御された粒子の成長を誘発した。
【００８２】
ＰＥＧで安定化されたｕＳＡＮＳ（０．５Ｍ）の懸濁液のｐＨ４．０における過渡的粒子サイズ安定性
ナノ粒子ケイ酸塩の非安定化懸濁液（０．５ＭのＳｉ）を、先ずケイ酸ナトリウムの濃縮溶液を希釈すること（得られたｐＨは１０．５より大きい）によって調製し、そして次いで、ｐＨを、濃ＨＣｌのボーラス添加によって５秒未満で概略１．０に低下した。次いでｐＨを４．０に上昇し、そして１ＭのＰＥＧを加えた。
【００８３】
生理学的ｐＨにおけるスクロース安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）の粒子サイズ安定性
ｕＳＡＮＳのスクロースで安定化された懸濁液（０．５ＭのＳｉ）を、先ずケイ酸ナトリウムの濃縮溶液を希釈し（得られたｐＨは１０．５より大きい）、そしてスクロースを加える（最終組成物が１．５Ｍのスクロースを含有するように）ことよって製造した。次に、ｐＨを、濃ＨＣｌのボーラス添加によって５秒未満で概略１．０に低下した。続いてこれに水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ３．５を得た。次に、この懸濁液を４０ｍＭのＳｉまで希釈し、そしてｐＨを７に調節して、静脈内投与を模倣した。
【００８４】
冷凍の前後の小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）粒子のサイズ
新鮮なＳＡＮＳ懸濁液（３０ｍＭ、図３のように調製）を、−２０℃で１６時間保ち、そしてＰＥＧクリームに組込む１−３時間前に解凍した。
【００８５】
ＰＥＧクリーム中に分散及び凝集した小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）粒子からのケイ素の放出（両方とも５ｍＭにおいて）
放出アッセイ：  Ｓｉ含有ＰＥＧクリーム（１０ｇ）を、Ｆａｌｃｏｎ試験管に移し、そして室温で少なくとも１２時間その底部で静置させた。次に、１０ｍｌの５０ｍＭの重炭酸緩衝液（ｐＨ７）をクリーム層の上部に加え、そしてケイ素の放出を、ＩＣＰ−ＯＥＳによって時間をかけて決定した。アッセイを約２０℃の室温で行った。凝集した物質を、先に記載したように、冷凍及び解凍によって製造した。
【００８６】
ＰＥＧクリームへの組込み
ＰＥＧ３３５０（５．２５ｇ）を溶融した。ＳＡＮＳ懸濁液（２．３ｇの３０ｍＭ懸濁液）を、ＰＥＧ４００（６．１５ｇ）と６５−７０℃で混合し、そしてＰＥＧ溶融物に加えた。得られた混合物をホモジナイズし、そして室温まで冷却させた。
【００８７】
ＰＥＧクリーム中のＳＡＮＳ粒子（５ｍＭのＳｉ）及びｕＳＡＮＳ（４０及び６０ｍＭのＳｉ）からのケイ素の放出
方法：  図１２に記載したものと同じである。
【００８８】
ＰＥＧクリームへのｕＳＡＮＳの組込み
方法１：  ＰＥＧ３３５０（５．２５ｇ）を融解し、そして水酸化ナトリウムを加えて、クリームのｐＨが、形成された時点で、ｐＨ６より上であることを確実にした。ＰＥＧ２００で安定化されたケイ酸塩ナノ粒子（２．３ｇの０．５Ｍの懸濁液）を、ＰＥＧ４００（６．１５ｇ）と６５−７０℃で混合し、そしてＰＥＧ溶融物に加えた。得られた混合物をホモジナイズし、そして室温まで冷却させた。
【００８９】
方法２：  ＰＥＧ３３５０（５．２５ｇ）を融解し、そして水酸化ナトリウムを加えて、クリームのｐＨが、形成された時点で、ｐＨ６より上であることを確実にした。ＰＥＧ２００で安定化されたケイ酸塩ナノ粒子（２．３ｇの０．５Ｍの懸濁液）を、ＰＥＧ４００（６．１５ｇ）と室温で混合し、そしてＰＥＧ溶融物に加えた。得られた混合物をホモジナイズし、そして室温まで冷却させた。
【００９０】
ＰＥＧ軟膏中のＰＥＧ２００で安定化されたポリマーのケイ酸塩からのケイ素の放出
ｐＨ７への調節がＰＥＧクリームの形成の異なった段階で行われた、ｐＨ３において安定化されたケイ酸塩
方法：  ＰＥＧ軟膏の調製は、ＰＥＧ２００で安定化された懸濁液（０．５ＭのＳｉ；ｐＨ３．０）の、ＰＥＧクリームへの組込みを含んでなり、これは物質を更に安定化した。クリームを、先ず懸濁液をＰＥＧ４００と混合し、続いて６０−７０℃に加熱し、そして次いでＰＥＧ３３５０を加えることによって形成した。ｐＨの中和は、ＮａＯＨを加えて、１）ＰＥＧ２００安定化後（ＰＥＧ４００の前）、又は２）ＰＥＧ４００の添加後、或いは３）ＰＥＧ３３５０の添加と共に行った。
【００９１】
実施例１
本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を製造し、そしてその特徴を試験するための実験
非晶質の不良に縮合した物質
非晶質のナノケイ酸塩は、異なったレベルの縮合を示すことができ、これは、標準的な技術、例えばＸＲＤによって容易には区別されない。本発明者らは、中程度の温度（例えば６０℃）への曝露でさえ、低い溶解速度をもたらす縮合の増加に時間をかけて導くことができることを観察した（図３）。この望まない変化は、高温、例えば乾燥又は滅菌過程において使用される温度で特に明白であり、ここで、短期の曝露でさえ不安定さの劇的な減少をもたらす（図４）。対照的に、本明細書中に記載される合成法は、不安定である、即ちｉｎ  ｖｉｖｏで非持続的である安定なナノ粒子を製造する（図５）。参考までに、Ｌｕｄｏｘ  ＳＭ３０（登録商標）は、縮合したケイ酸塩ナノ粒子の例である。図１９は、Ｌｕｄｏｘ  ＳＭ３０（登録商標）及び本発明のナノケイ酸塩は、類似の粒子サイズを有するが、これらのそれぞれの異なった溶解の速度は、溶解速度がサイズ依存性ではないことを意味することを示す。
【００９２】
小さい非晶質ナノケイ酸塩（ＳＡＮＳ）の調製
ケイ酸塩の３０±３ｍＭの溶液を、ケイ酸ナトリウムの濃縮原液から調製した。次に、ＨＣｌ溶液を、ｐＨを６．８±０．２に調節するために使用した。ｐＨの低下は、非晶質のポリマーのケイ酸塩の形成をもたらした。溶液を１６−２４時間平衡させたままにし、この間にこれはｐＨ７．１±０．２に増加した。
【００９３】
方法：  調製時に、ＳＡＮＳ懸濁液を調製し、そして直ちに６０℃に加熱した。規定された時点に、アリコートを収集し、そして室温まで冷却させた。アリコートを１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で約１ｍＭに希釈し、そして初期のＳＡＮＳ原液の調製後２５時間目にｐＨ６．７−７に調節した。モリブデン酸アッセイを、時間をかけた可溶性ケイ酸塩の濃度を決定するために使用した。
【００９４】
モリブデン酸アッセイ：  １００μＬの試験溶液又は標準液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｉ  ＩＣＰ標準液から調製、１０００ｍｇ／Ｌ）及び２００μＬのモリブデン酸着色溶液（０．６１０５ｇのＮＨ４Ｍｏ７・４Ｈ２Ｏ、１５ｍＬの０．５ＮのＨ２ＳＯ４、８５ｍＬのＨ２Ｏ）を、９６ウェルプレートに移し、そして１０分間混合した。インキュベーション後、吸光度（４０５ｎｍ）を測定し、可溶性ケイ酸の濃度を、標準曲線を使用して決定した。
【００９５】
ＰＥＧ安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）
ナノ粒子のケイ酸塩の懸濁液（０．５ＭのＳｉ）を、先ずケイ酸ナトリウムの濃縮溶液を希釈し（得られたｐＨは１０．５より大きい）、そして次いで、ｐＨを、濃ＨＣｌのボーラス添加によって５秒未満で概略１．０に低下した。次いでｐＨを３．０に上昇し、そして１ＭのＰＥＧを加えた。次いでこの懸濁液を、溶解試験のために、１ｍＭのＳｉまで希釈した（２４時間後）。
【００９６】
非安定化極小非晶質ナノケイ酸塩（ｕＳＡＮＳ）
ＰＥＧで安定化された物質（０．５ｍＭ；ｐＨ３）のためのものと同じ方法を、しかしＰＥＧの添加を伴わずに使用した。
【００９７】
サイズの調整の可能性（ｔａｉｌｏｒａｂｉｌｉｔｙ）
本明細書中に記載された方法を使用して、ｐＨを低下した時点で、小さい粒子（＜５ｎｍ；典型的には＜３．５ｎｍ）が形成された。然しながら、大きい粒子サイズは、ｐＨを上昇することによって達成することができる。図６は、ナノ粒子の懸濁液のｐＨを上昇した場合の粒子サイズの成長を示す。有用なことには、成長の速度は、適当なｐＨ及び濃度を選択することによって決定することができる。図７は、ｐＨを４に上昇することのみによって、如何に成長速度を遅くすることができるかを示す。先に記述したように、サイズの成長は、安定化剤（例えばＰＥＧ、図８）を加えるか、又は懸濁液を希釈することによって停止することができる。
【００９８】
過渡的サイズ安定性
成長遅延剤は、ｐＨ依存性の様式で準安定性（図９Ａ）を増加する（図９Ｂ）。この安定性の増加は、濃縮された非晶質ケイ酸塩の加工及び処方を可能にする（例えば、ゲル又はクリームへの組込み）。
【００９９】
生理学的条件下のサイズ安定性
本明細書中に記載されるケイ酸塩の向上された分散性及び安定性は、生理学的ｐＨにおける高濃度のナノ粒子の投与を、凝集の危険性を伴わずに可能にする。これは、非経口、例えば静脈内（ｖ．ｉ．）又は経口供給に頼るある範囲の適用を可能にし、そして生理学的ｐＨに曝露された時点で分散し、そして小さいままであるスクロース安定化ケイ酸塩ＮＰによって例示される（図１０）。
【０１００】
固体又は半固体マトリックスへの組込み
クリーム中のケイ酸塩粒子からのケイ素の有効な放出は、粒子が非凝集のままである必要がある。これを例示するために、非安定化非晶質ケイ酸塩の凝集を、ＰＥＧクリームへの組込みの前に冷凍することによって誘導した（図１１）。結果として、クリームと接触する模倣された生理学的流体へのケイ素の放出は、凝集された粒子に対してかなり低かった（図１２）。
【０１０１】
先に記述したように、ケイ酸塩を不良に縮合した形態で保存するために、これらを、水性懸濁液として保たなければならない。然しながら、水性懸濁液のクリームへの組込みは、ケイ酸塩活性物質のかなりの希釈係数（典型的には５−７倍）をもたらす。更に、生理学的ｐＨ（ｐＨ６−８）における非安定化非晶質ケイ酸塩の懸濁液が、４０ｍＭより上では安定ではないことを考慮すれば、クリーム中のその最終濃度は約８ｍＭに制限される。然しながら、本明細書中に記載される安定化戦略を使用して、高濃度の非晶質の不良に縮合したナノ粒子を、ＰＥＧクリームに組込み、そして活性剤のより大きい放出をもたらすことができる（図１３）。本発明者らは、更に凝集を防止するために、粒子が全てのＰＥＧ成分によって完全に安定化された時点で、物質のｐＨの調節が好都合に行われることも見出している（図１４）。
【０１０２】
ＴＥＭ分析
ＴＥＭ分析を、ＰＥＧ３３５０の後にＮａＯＨが加えられる図１４の合成法を使用して製造した軟膏を使用して行った。少量の軟膏をエタノール中に懸濁した。超音波処理後、一滴のこの懸濁液をグリッド上に置き、そして乾燥後、ＦＥＩ  Ｔｅｃｎａｉ  Ｆ２０電界放射銃（ＦＥＧ）透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で試験した。Ｔｅｃｎａｉ  Ｆ２０  ＦＥＧ−ＴＥＭは、２００ｋＶで操作され、そしてＧａｔａｎ  Ｏｒｉｕｓ  ＳＣ６００Ａ  ＣＣＤカメラ及びＯｘｆｏｒｄ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＸ−Ｍａｘエネルギー分散型Ｘ線（ＥＤＸ）分光器を備えていた。Ｓｉの最終濃度は、ＥＤＸ分光分析を使用して決定されたように８３ｍｍｏｌ／ｋｇであり、これは、シリカ並びにＣｕの存在を示した。ＴＥＭの画像は、安定化ＰＥＧ３３５０のマトリックスによって包囲された安定化されたポリマーのケイ酸塩のナノ粒子を示した。
【０１０３】
鉄の隔離
ケイ酸塩で安定化された物質は、Ｆｅ−ＤＭＨＰ複合体からＦｅを除去する；５ｍＭのＳｉ（１：６２５のＦｅ：Ｓｉ比）において、全てのＤＭＨＰは、Ｆｅ複合体から解放されていた（図１５）。然しながら、安定化及び非安定化ケイ酸塩の両方において、Ｆｅ−ＤＭＨＰ波長（２８９．２ｎｍ）に向かう移動によって観察されるように、時間をかけて、ＤＭＨＰが鉄を再び複合体化するように見受けられた（図１６）。
【０１０４】
銅を付加されたＳｉ  ＮＰの抗細菌性作用
銅付加ケイ酸塩ポリマーは、抗細菌活性を示すが、しかし成長遅延剤は、銅の細菌活性に負に影響しなかった。安定化及び非安定化物質間の顕著な差はなかった（図１７）。実際に、安定化は、より大きい銅付加ケイ酸塩濃度を可能にし、そして安定化剤の効力に対して影響しないものである。
【０１０５】
ＧＩ投与のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物
本発明の組成物は、胃腸管におけるその挙動を決定するために試験することができる。模倣された消化に曝露された後、組成物は、ある程度のケイ酸が放出されるような急速な変化を受け、これは吸収され、そして身体によって使用されるものであり、一方、残りのケイ酸塩は大きい粒子を形成し、これは、糞便中に安全に排泄されるものである。持続性のナノ粒子及び毒性の同時的危険性は従って回避される。
【０１０６】
ｉ．ｖ．投与のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物
ｐＨ４でスクロースを使用して安定化された、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物の段階的希釈のナノ粒子を、ｐＨ７．４の生理食塩水を含有し、そして生理食塩水の大きい本体と平衡にあり、これによって静脈内注射を模倣している管路で試験した。ケイ酸は非常に迅速に形成され、安全な非経口的供給を可能にする。粒子の形成は、これらの条件下で観察されない。然しそれが起こったとしても、網内皮系はこれらを有効に除去するものである。潜在的に毒性のナノ粒子のケイ酸塩への曝露は最小である。
【０１０７】
局所適用のために固体又は半固体マトリックス中に処方された安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物
所望により銅でドーピングされた本発明の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を、ヒドロキシエチルセルロースゲル（２重量／重量％）中に、そして創傷を被覆するために組込んだ。所望により、金属イオン、例えばＣｕ２＋又はＡｇ＋を、その抗細菌特性を増加するために、クリームに含めることができる。
【０１０８】
米国特許第５，８０７，９５１号による、加熱によるラクトース処理及び粒子サイズ安定性
０．９１ｇのメタケイ酸ナトリウム五水和物を、１０ｍｌのＵＨＰ水中に溶解した。９．６ｇのラクトースを、３０ｍｌのＵＨＰ水中に５０℃で３０分間で溶解した。両方の溶液を混合し、そして０．５ＭのＨＣｌでｐＨ８に調節した。概略７０ｍＭのＳｉを含有する最終物質を、ＤＬＳによって粒子サイズを分析した（Ａ）。アリコートを収集し、４０ｍＭに希釈し、そして生理学的条件を模倣するためにｐＨ７に調節した。この稀釈した懸濁液を、更に粒子サイズで特徴付けした（Ｂ）。図２と同じプロトコルの、そして概略７０ｍＭのＳｉのｐＨ８の最終懸濁液を２００℃で乾燥した。
【０１０９】
金属イオンを使用する溶解の制御
ｕＳＡＮＳ分散物（５００ｍＭのＳｉ、ｐＨ１．５）を、可溶性金属イオンと混合し、そして室温で１時間インキュベートした。図２０は、低いレベルの金属が、モリブデン酸塩アッセイによって決定されるように、ｕＳＡＮＳの溶解を阻害することを示す。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］  ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を製造するための方法であって、前記方法は：
（ａ）９．５より大きい又はそれに等しいｐＨにおいて可溶性ケイ酸塩の水溶液を用意し；
（ｂ）上記ケイ酸塩溶液のｐＨを減少して、ポリマーのケイ酸及びナノケイ酸塩粒子を形成するためのケイ酸塩の重合を起こし；そして
（ｃ）工程（ａ）及び／又は（ｂ）と同時に又は連続して、前記ケイ酸塩溶液に、ポリアルキレングリコール及び／又は糖を含んでなる安定化剤を加え、これによって安定化されたケイ酸塩組成物を製造し、ここにおいて、前記安定化剤は、縮合したケイ酸塩の形成を阻害すること；
を含んでなり；
ここにおいて、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物は、アクア化され、そしてここにおいて、前記方法は、組成物を乾燥すること又はこれを１００℃より上に加熱することを含まない、前記方法。
［態様２］  前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、少なくとも５％の水を含んでなる、態様１に記載の方法。
［態様３］  前記方法が、前記組成物を乾燥すること、又はこれを７０℃より上に加熱することを含まない、態様１又は２のいずれか１項に記載の方法。
［態様４］  前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解アッセイにおいて決定されるように吸収性であり、ここにおいて、組成物の少なくとも２５％、そして所望により少なくとも３５％が、ＨＥＰＥＳ緩衝液中に２４時間以内で溶解する、態様１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
［態様５］  前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解アッセイが、可溶性ケイ酸画分を決定するためのモリブデン酸アッセイである、態様４に記載の方法。
［態様６］  工程（ｂ）及び（ｃ）の後に、塩基を加えることによって、組成物のｐＨを最終ｐＨに上昇し、そして所望により平均粒子サイズが所望のサイズに成長するまで待機し、そして次いで所望により更なる安定化剤を加え及び又はｐＨを低下する更なる工程を含んでなる、態様１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
［態様７］  前記最終ｐＨが、ｐＨ３．０ないし９．０の範囲である、態様６に記載の方法。
［態様８］  前記塩基が、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである、態様６又は７のいずれか１項に記載の方法。
［態様９］  更に、対象への局所投与のために、クリーム又は軟膏として前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を処方することを含んでなる、態様１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０］  前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を、ポリアルキレングリコールと混合することによってクリーム又は軟膏として処方される前に、組成物のｐＨを調節するために、水酸化ナトリウムが加えられる、態様８又は９のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１］  前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物をクリーム又は軟膏として処方することが、これを、固体又は半固体マトリックスと混合することを含んでなる、態様９又は１０のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２］  前記固体又は半固体のマトリックスが、一つ又はそれより多いポリアルキレングリコールポリマー或いは一つ又はそれより多いヒドロキシエチルセルロースゲルを含んでなる、態様１１に記載の方法。
［態様１３］  更に、前記安定化されたポリマーのケイ酸組成物を、それが対象へのケイ酸の経口投与又は非経口投与のために処方されるために処方することを含んでなる、態様１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
［態様１４］  工程（ａ）において、アルカリケイ酸物水溶液が、１族又は２族金属ケイ酸塩、例えばケイ酸ナトリウム又はケイ酸カリウムである、態様１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
［態様１５］  工程（ｂ）において、ｐＨが、ｐＨ４．０より小さいか又はそれに等しいまで、酸の添加によって減少される、態様１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１６］  工程（ｃ）において、ｐＨが、ｐＨ３．０より小さいか又はそれに等しいまで減少される、態様１ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
［態様１７］  前記ケイ酸塩溶液の濃度が、５ｍＭないし３．０Ｍ間である、態様１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
［態様１８］  前記ケイ酸塩溶液の濃度が、０．１Ｍないし１．５Ｍ間である、態様１ないし１７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１９］  安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物が、１ヶ月又はそれより多く、２ヶ月又はそれより多く、３ヶ月又はそれより多く、６ヶ月又はそれより多く安定である、態様１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
［態様２０］  前記ナノケイ酸塩粒子が、１０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する、態様１ないし１９のいずれか１項に記載の方法。
［態様２１］  前記ナノケイ酸塩粒子が、５ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する、態様１ないし２０のいずれか１項に記載の方法。
［態様２２］  前記ケイ酸塩溶液の濃度が３０ｍＭより大きい、態様１ないし２１のいずれか１項に記載の方法。
［態様２３］  工程（ａ）において、アルカリケイ酸塩溶液のｐＨが、ｐＨ１１．５より上である、態様１ないし２２のいずれか１項に記載の方法。
［態様２４］  二つ、三つ、四つ又は五つの安定化剤が、工程（ｃ）において加えられる、態様１ないし２３のいずれか１項に記載の方法。
［態様２５］  前記安定化剤が、スクロース又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、態様１ないし２４のいずれか１項に記載の方法。
［態様２６］  前記安定化剤が、ラクトース又はマンニトールではない、態様１ないし２５のいずれか１項に記載の方法。
［態様２７］  工程（ｂ）において、前記組成物のｐＨが、ｐＨ１．５より少ないか又はそれに等しいｐＨまで低下される、態様１ないし２６のいずれか１項に記載の方法。
［態様２８］  更に、前記組成物に金属カチオンを加えることを含んでなる、態様１ないし２７のいずれか１項に記載の方法。
［態様２９］  前記金属カチオンが、Ｃｕ２＋、Ａｇ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｆｅ３＋及び／又はＺｎ２＋である、態様２８に記載の方法。
［態様３０］  前記金属カチオンが、組成物の溶解を阻害する、態様２８又は態様２９のいずれか１項に記載の方法。
［態様３１］  前記金属カチオンが、組成物に抗細菌特性を提供する、態様２８又は態様２９のいずれか１項に記載の方法。
［態様３２］  前記金属カチオンが、１００：１ないし１０：１間の金属に対するＳｉの比を提供し、そして所望により２０：１の金属に対するＳｉの比を提供するために加えられる、態様２９ないし３１のいずれか１項に記載の方法。
［態様３３］  工程（ｂ）において、ｐＨが、６０秒より少ない、３０秒より少ない、１０秒より少ない、又は５秒より少ない時間をかけて低下される、態様１ないし３２のいずれか１項に記載の方法。
［態様３４］  ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなり、態様１ないし３３のいずれか１項に記載の方法によって得ることが可能なような、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様３５］  治療の方法における使用のための、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなり、態様１ないし３３のいずれか１項に記載の方法によって得ることが可能なような、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様３６］  前記組成物が非経口投与のために処方される、態様３５に記載の治療の方法における使用のための、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様３７］  前記非経口投与が、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）又は筋肉内（ＩＭ）投与である、態様３６に記載の治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様３８］  前記非経口投与が、静脈内点滴による静脈内（ＩＶ）投与である、態様３６又は態様３７のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様３９］  前記安定化剤が、スクロース及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、態様３６ないし３８のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様４０］  前記組成物が、投与のために生理学的に受容可能なｐＨまで希釈又は中和される、態様３６ないし３９のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための、前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様４１］  治療の方法における使用のための前記安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、前記組成物は、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子、並びにスクロース及び／又はポリアルキレングリコールを含んでなる安定化剤を含んでなり、ここにおいて、組成物は、静脈内点滴による静脈内（ＩＶ）投与のために処方される、前記組成物。
［態様４２］  創傷の治癒及び／又は細菌感染の治療又は予防を促進する方法における使用のための、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、局所投与のために処方される、態様１ないし３３のいずれか１項に記載の方法によって得ることが可能なような安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様４３］  治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、前記組成物は、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子、並びにポリアルキレングリコールを含んでなる安定化剤を含んでなり、ここにおいて前記組成物は、局所投与のために処方され、前記組成物は、創傷の治癒及び／又は細菌感染の治療又は予防を促進する方法における使用のためのものである、前記組成物。
［態様４４］  態様４２又は態様４３のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、前記組成物は、クリーム又は軟膏として処方され、所望によりここにおいて、前記クリーム又は軟膏が、ポリアルキレングリコールを含んでなる、前記組成物。
［態様４５］  態様４２ないし４４のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである、前記組成物。
［態様４６］  態様３４ないし４５のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、前記ｐＨが３．０ないし９．０間である、前記組成物。
［態様４７］  態様３４ないし４６のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、前記組成物は、２．５ｍＭ又はそれより多い、５．０ｍＭ又はそれより多い、２５ｍＭ又はそれより多い、４０ｍＭ又はそれより多いケイ素の濃度を有する、前記組成物。
［態様４８］  態様３４ないし４７のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物であって、ここにおいて、組成物はヒトの対象の治療のためのものである、前記組成物。
［態様４９］  獣医学的投与のための、態様３４ないし４７のいずれか１項に記載の治療の方法における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様５０］  ヒト又は動物の対象へのケイ酸の供給における使用のための、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、態様１ないし３３のいずれか１項に記載の方法によって得ることが可能な安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなる、ケイ酸塩含有サプリメント。
［態様５１］  前記組成物が、液体充填カプセルの形態である、態様５０に記載のケイ酸塩含有サプリメント。
［態様５２］  前記組成物が、直接の経口投与のためのものである、態様５０又は態様５１のいずれか１項に記載のケイ酸塩含有サプリメント。
［態様５３］  前記組成物が、毛髪、皮膚又は爪の外観を改良するためのケイ酸塩サプリメントである、態様５０ないし５２のいずれか１項に記載のケイ酸塩含有サプリメント。
［態様５４］  治療の使用のための、態様１ないし３３のいずれか１項に記載の方法によって得ることが可能なような、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する及びナノケイ酸塩粒子を含んでなる安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなる組成物。
［態様５５］  骨粗鬆症、骨減少症、筋骨格及び関節障害、癌、皮膚の症状、血管性疾患、心血管疾患、冠動脈心疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アルツハイマー病、認知障害、感染、創傷、潰瘍、消化管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、免疫関連疾患又はホルモン関連疾患を治療する方法における使用のための、態様５４に記載の治療における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様５６］  前記組成物が、カチオン、例えば鉄を、胃において結合するための経口供給のためのものである、態様５４に記載の治療における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様５７］  前記組成物が、癌の治療のための静脈内供給のためのものである態様５４に記載の治療における使用のための、安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様５８］  前記組成物が、感染の治療のための静脈内供給のためのものである、態様５４に記載の治療における使用のための安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物。
［態様５９］  ヒト又は動物の対象への過渡的に安定なケイ酸塩ポリマーの供給における使用のための、ポリマーのケイ酸及び２０ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有するナノケイ酸塩粒子を含んでなる、態様１ないし３３のいずれか１項に記載の方法によって得ることが可能なような安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなるケイ酸塩含有サプリメント。
［態様６０］  前記組成物が、経口補給のためのものであり、そして５ｎｍ又はそれより小さい平均直径を有する粒子（ｕＳＡＮＳ）を含んでなる、態様５９に記載の安定化されたポリマーのケイ酸塩組成物を含んでなるケイ酸塩含有サプリメント。
【０１１０】
参考文献
本明細書中に記述される全ての文書は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０１１１】
【表１】
0006618475.tif 000002
【図１】
0006618475.tif 000003
【図２】
0006618475.tif 000004
【図３】
0006618475.tif 000005
【図４】
0006618475.tif 000006
【図５】
0006618475.tif 000007
【図６】
0006618475.tif 000008
【図７】
0006618475.tif 000009
【図８】
0006618475.tif 000010
【図９】
0006618475.tif 000011
【図１０】
0006618475.tif 000012
【図１１】
0006618475.tif 000013
【図１２】
0006618475.tif 000014
【図１３】
0006618475.tif 000015
【図１４】
0006618475.tif 000016
【図１５】
0006618475.tif 000017
【図１６】
0006618475.tif 000018
【図１７】
0006618475.tif 000019
【図１８】
0006618475.tif 000020
【図１９】
0006618475.tif 000021
【図２０】
0006618475.tif 000022
【図２１】
0006618475.tif 000023