(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１ａ
【化６】
0006531911.tif 000075
［式１ａにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基であり、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にアルキル基であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基であり、
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで、
Ｒ１７はＨであり、
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ９はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し、ここでＲ２０はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基であり、
0006531911.tif 000076
は単結合または二重結合であり、
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基である］
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２がアルコール保護基である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２がシリル保護基である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１３が＝Ｏである請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ９がＩである請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ８が−ＣＨ（＝Ｏ）である請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ８とＲ９とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式２
【化４】
0006531911.tif 000077
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基であり、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にアルキル基であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５'およびＲ５' 'の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、ここで、
Ａｒはアリール基であり、
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨであり、
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで、
Ｒ１７はＨであり、
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基である］
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
前記化合物は式２ａ
【化７】
0006531911.tif 000078
の構造を有する請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ８は−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここでＲ１８はＨまたはアルコール保護基である、請求項１から請求項６、請求項９、および請求項１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１８がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ、シリル基、アシル基、またはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基である請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基であり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＨ以外である請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｈまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基である請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ４はＣ１−３アルキル基である請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ４はベンジルである請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
式３の化合物
【化１１】
0006531911.tif 000079
【化１０】
0006531911.tif 000080
【化９】
0006531911.tif 000081
または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、
式５ｂ'の化合物を式６の化合物とカップリングする段階と、
式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングして式１ａの化合物を形成する段階と、
式１ａの置換基Ｒ８と置換基Ｒ９との反応により式１ｂの化合物を形成する段階と、
式１ｂの化合物に分子内環化反応を実施して前記式３の化合物を形成する段階と、を備え、
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基であり、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にアルキル基であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基であり、
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨであり、
Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６であり、ここで、
Ｒ２５はＨであり、
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで、
Ｒ１７はＨであり、
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ９はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基であり、
0006531911.tif 000082
は単結合または二重結合であり、
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ１３'は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨであり、
Ｒ２４はハロゲン化物またはスルホン酸塩である］
で表されるプロセス。
【請求項１９】
式１ｂの化合物
【化１１】
0006531911.tif 000083
【化１０】
0006531911.tif 000084
または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、
式５ｂ'の化合物を式６の化合物とカップリングする段階と、
式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングして前記式１ａの化合物を形成する段階と、
式１ａの置換基Ｒ８と置換基Ｒ９との反応により式１ｂの化合物を形成する段階と、を備え、
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基であり、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にアルキル基であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基であり、
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨであり、
Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６であり、ここで、
Ｒ２５はＨであり、
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで、
Ｒ１７はＨであり、
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ９はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基であり、
0006531911.tif 000085
は単結合または二重結合であり、
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ１３'は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨであり、
Ｒ２４はハロゲン化物またはスルホン酸塩である］
で表されるプロセス。
【請求項２０】
前記式２ｂの化合物と前記式４の化合物との前記カップリングは塩基を使用して実行される請求項１８又は請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記塩基はｎ−ブチルリチウムである請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、前記式５ｂの化合物と前記式６の化合物との前記カップリングはニッケル／クロム触媒を使用して実行される請求項１８から請求項２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記プロセスは、
【化１２】
0006531911.tif 000086
式７の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換し、式５ｂ'の化合物を形成する段階をさらに備え、
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選択される置換基であり、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にアルキル基であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５'およびＲ５''の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、ここで、
Ａｒはアリール基であり、
Ｒ６'は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９'、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、
Ｒ２９およびＲ２９'はそれぞれ独立にＨであり、
Ｒ２５はＨであり、
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基である］
で表される請求項１８から請求項２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
請求項１８から請求項２３のいずれか１項に記載のプロセスを備える、エリブリンを調製するためのプロセス。
【請求項２５】
請求項１８から請求項２３のいずれか１項に記載のプロセスを備える、エリブリンメシル酸塩を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１２年３月３０日に出願され、MACROCYCLIC ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATIONと題する米国特許仮出願第６１／６１８，００４号、および、２０１２年５月１５日に出願され、SYNTHETIC PROCESS FOR PREPARATION OF MACROCYCLIC C1-KETO ANALOGS OF HALICHONDRIN B AND INTERMEDIATES USEFUL THEREINと題する米国特許仮出願第６１／６４７，１２７号からの優先権およびその恩恵を主張する。上記の出願の内容を、参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本明細書は、ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体を調製するための合成プロセス、それらの調製に有用な塩および中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ハリコンドリンは抗癌および抗有糸分裂活性を有するものとして開示されてきている。（Chem. Rev. 2009, 109, 3044-3079、参照により本明細書に組み込む。）特にハリコンドリンＢは、海綿であるクロイソカイメン（Halichondria okadai）から初めて単離された有効な抗癌剤として報告されてきた。（米国特許第５，４３６，２３８号明細書、Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9435、および、国際公開第１９９３／０１７６９０号。全て参照により本明細書に組み込む。）その分子の大環状フラグメント（Ｃ１−Ｃ３０フラグメント）のみを有し、Ｃ１位にエステルの代わりにケトン機能を有するハリコンドリンＢの類似体が、ハリコンドリンＢと同様に抗癌活性を示すことが報告された。（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1029、および、Bioorg. Med .Chem. Lett., 2004, 14, 5551。）そのような大環状フラグメントは、癌性細胞の細胞自然死をトリガし、それらの増殖を停止させる、チューブリン重合プロセスの崩壊により、癌細胞中の有糸分裂阻止を誘起する要因であることが確立されてきた。（Cancer Res., 2004, 64, 5760、および、Mol. Canc. Ther., 2008, 7, 2003。）ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体であるエリブリンメシル酸塩は、有効な抗癌特性を有することが報告されてきた。（国際公開第１９９９／０６５８９４号、参照により本明細書に組み込む。）エリブリンは、Ｈａｌａｖｅｎという商品名で販売されており、また、Ｅ７３８９、Ｂ１９３９、およびＥＲ−０８６５２６としても知られている。
【化１】
0006531911.tif 000002
【化２】
0006531911.tif 000003
【０００４】
（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、国際公開第２００９／１２４２３７号、Bioorg. Med .Chem. Lett., 2004, 14, 5551、およびJ. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15642（全て参照により本明細書に組み込む）に）記載される合成手法は、大員環の構築後にエリブリンのＣ２７−Ｃ３５フラグメント中に窒素を導入することを含む。そのような手法は、Ｃ１−Ｃ１３およびＣ１４−Ｃ２６フラグメントに対応する構成成分が導入された後に、合成の後の方の段階に対して複数の合成ステップを追加することができる。これらのフラグメントの合成は長く複雑である。また、合成中へのあらゆる追加的ステップは、製造コストの増大を示唆するものである。さらに、エリブリンの細胞毒性的性質のため、後から窒素を導入することで特別な安全格納容器を必要とすべきステップの数が多くなるので、スループットが制限され、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の製造コストもまた増大し得る。
【０００５】
この分野では、エリブリン、および、ハリコンドリンＢのその他の大環状Ｃ１−ケト類似体、およびそれらの塩を調製するためのプロセスにおいて使用することのできる化合物に対する要求がある。さらにこの分野では、エリブリン、およびハリコンドリンＢのその他の大環状Ｃ１−ケト類似体、およびそれらの塩を調製するための合成ルートの収束を向上させるのに役立ち、従ってまた、必要とされるＣ１−Ｃ１３およびＣ１４−Ｃ２６フラグメントの量を低減するのに役立つことのできる化合物およびプロセスに対する要求がある。さらにこの分野では、ハリコンドリンおよびその類似体調製用に安全格納容器を必要とすべきステップの数を低減するのに役立つことのできる化合物に対する要求がある。さらにこの分野では、そのような化合物を調製するためのプロセスに対する要求がある。
【発明の概要】
【０００６】
１つの態様においては、本明細書は、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化３】
0006531911.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７'、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、本明細書に記載される通りである。
【０００７】
別の態様においては、本明細書は、式２の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化４】
0006531911.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５'、Ｒ５"、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７'、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。
【０００８】
さらなる態様においては、本明細書は、式５の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化５】
0006531911.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５'、Ｒ５"、およびＲ６'は、本明細書に記載される通りである。
【０００９】
さらにまた別の態様においては、本明細書は、式１、２、または５の化合物から、エリブリンを含め、ハリコンドリンの類似体を調製するためのプロセスに関する。
【００１０】
またさらなる態様においては、本明細書は、式１、２、または５の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を調製するためのプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
上記のように、１つの態様において本明細書は、式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化３】
0006531911.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基であり、
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基であり、
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨであり、
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで、
Ｒ１７はＨまたはＯＲ１９であり、Ｒ１９はＨまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ９はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し、ここでＲ２０はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基であり、
0006531911.tif 000008
（Ｒ１３と分子１の炭素骨格との間の結合を表す）は単結合または二重結合であり、
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基である。
【００１２】
１つの実施形態においては、式１の化合物は、式１ａの構造を有する。
【化６】
0006531911.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および
0006531911.tif 000010
は上記の通りである。
【００１３】
別の態様においては、本明細書は、式２の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化４】
0006531911.tif 000011
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、あるいはアルコール保護基であり、
Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここで、
Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基であり、
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨであり、
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで、
Ｒ１７はＨまたはＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基である。
【００１４】
１つの実施形態においては、式２の化合物は式２ａの構造を有する。
【化７】
0006531911.tif 000012
【００１５】
さらなる態様においては、本明細書は、式５の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化５】
0006531911.tif 000013
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
Ｒ３はＨまたはアルコール保護基であり、
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここで、
Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｒ６'は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９'、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、
Ｒ２９およびＲ２９'はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ２５はＨまたはＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基であり、
Ｒ６'とＲ５'およびＲ５"の一方とが一緒に保護されたビシナルジオールを形成する。
【００１６】
１つの実施形態においては、式５の化合物は式５ａの構造を有する。
【化８】
0006531911.tif 000014
【００１７】
本明細書に開示される薬学的に許容される塩とは具体的に限定されるものではなく、当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである。エリブリンまたは中間体、および塩が形成される限りにおいては、無機酸の塩であろうと有機酸の塩であろうと、薬学的に許容される塩に対して特に制限は無い。例えばであって限定するものではないが、塩は、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミニン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩とも呼ばれる）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩（パモエート）等であってよい。これらの中で好ましいものは、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、およびメタンスルホン酸塩であり、全ての中で最も好ましいものはメタンスルホン酸塩である。つまり、本発明の好ましい活性化合物はエリブリンメシル酸塩である。エリブリンまたはその薬学的に許容される塩は、国際公開第９９／６５８９４号または米国特許第６，２１４，８６５号明細書に記録されている化合物またはその塩である（これらの内容を参照により本明細書に組み込む）。
【００１８】
本明細書で使用される"シリル基"という用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、シリル基とは一般式"Ｒ３Ｓｉ−"を指し、ここでそれぞれのＲは炭化水素であり、同じであっても異なっていてもよい。シリル基は、本明細書で言及されるシリル保護基を含むことができる。さらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、シリル基は任意で１または複数のヘテロ原子を有することができる。
【００１９】
本明細書で使用される"アシル基"という用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、アシル基とは一般式"ＲＣ（＝Ｏ）−"を指し、ここでＲは炭化水素であり、またアシル基は、本明細書で言及されるアシル保護基を含んでもよい。
【００２０】
本明細書で使用される"スルホニル基"という用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、スルホニル基とは一般式"ＲＳＯ２−"を指し、ここでＲは炭化水素である。さらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、スルホニル基は任意で１または複数のヘテロ原子を有することができる。
【００２１】
本明細書で使用される"アルコキシカルボニル基"という用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、アルコキシカルボニル基とは一般式"Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−"を指し、ここでＲは炭化水素である。
【００２２】
本明細書で使用される"アルコール保護基"という用語は、具体的に限定されるものではなく、当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、保護基はエステル、エーテルを形成するか、あるいはシリル保護基である。さらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、形成されるエステルはアセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。別の実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、形成されるエーテル保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）等である。またさらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、形成されるシリル保護基はtert-ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である。さらに、"保護されたジェミナルジオール"および"保護されたビシナルジオール"という用語は、例えばであって限定するものではないが、水酸基に対して２つの保護基を有することができる。ここで、これらの保護基は上述のものであってよい。あるいは、例えばであって限定するものではないが、ケタールのようなその他のジオール保護基を使用することもできる。
【００２３】
本明細書で使用される"炭化水素"という用語は、水素と炭素とを含む基を指し、一般的には炭素骨格によって結合されているが、任意でヘテロ原子を含んでもよい。従って、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基は、この明細書の目的に対してはヒドロカルビルであるとみなされる。ヒドロカルビル基は、これらに限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組合せを含む。
【００２４】
"ヘテロ原子"という用語は、具体的に限定されるものではなく、当業者には理解されるべきものである。本明細書で使用されるように、この用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ヘテロ原子は窒素、酸素、ケイ素、および硫黄を含む。
【００２５】
本明細書で使用される"アルキル"という用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。これは、置換されたまたは置換されていない飽和炭化水素基を指し、直鎖型のアルキル基および分岐型のアルキル基を含み、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル等のハロアルキル基を含む。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、アルキル基はＣ１−６アルキルである。
【００２６】
本明細書に従ったＣ１−６アルキルという用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。Ｃ１−６アルキルは、例えばであって限定するものではないが、任意の直鎖型または分岐型のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、または３−メチルペンチルであってよい。
【００２７】
本明細書で使用される"アリール"という用語は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、アリール基はＣ６−１４アリールである。別の実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、アリールは、環を構成するそれぞれの原子が炭素であって、５員環、６員環、および７員環の置換されたまたは置換されていない単環芳香族基を含む。"アリール"という用語はまた、２またはそれよりも多くの環状リングを有する多環式の環状系を含み、そこでは、２またはそれよりも多くの炭素が２つの隣接した環に対して共通であり、複数の環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環状リングはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリールの例としては、例えばであって限定するものではないが、ベンゼン、トルエン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン、アントラセン、およびフェナントレンを含む。
【００２８】
本明細書に開示される脱離基は、結合切断ステップにおいて分子から分離することのできる分子フラグメントまたは安定種である。本明細書に従った脱離基は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである。脱離基が脱離する能力は共役酸のｐＫａに関連し、ｐＫａがより低い方が良好な脱離能に関連付けられる。脱離基の例は、限定するものではないが、ハロゲン化物またはスルホン酸塩を含む。ハロゲン化物は例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＩを含んでよい。スルホン酸塩の例は、限定するものではないが、ノナフラート、トリフラート、フルオロスルホン酸塩、トシラート、メシラート、またはベシラートを含んでよい。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、脱離基は塩化物、メシラート、またはトシラートである。脱離基に変換されることのできる官能基は、本明細書に従うと、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えば官能基は、上記の脱離基へと変換されることのできる水酸基であってよい。
【００２９】
本明細書で使用されるハロゲン化物は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ハロゲン化物はＣｌ、Ｂｒ、またはＩを含んでよい。さらなる実施形態においては、ハロゲン化物はＩである。
【００３０】
また別の態様においては、本明細書は、例えば式３の化合物、または薬学的に許容されるその塩の調製を含む、ハリコンドリン類似体を調製するためのプロセスに関する。このプロセスは、式１ｂの化合物に対して分子内環化反応を実行して式３の化合物を形成するステップを含み、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
0006531911.tif 000015
およびＲ１３は、本明細書に記載される通りである。
【化９】
0006531911.tif 000016
【００３１】
分子内環化反応を実行する方法は、本明細書に従うと、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はＨであり、分子内環化反応は酸を用いて実行される。使用される酸のタイプもまた具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、酸は非求核性でもある弱い酸であり、また、例えばこれらに限定されるものではないが、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、トリアルキル硫酸アンモニウム、および、例えばであって限定するものではないが、酢酸のような弱いカルボン酸であってよい。環化反応に続いて、反応生成物を塩基で処理して、反応混合物を中和することができる。使用される塩基は、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、塩基は例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。さらに、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩等のアルカリ金属をベースとする塩基も使用することができる。
【００３２】
さらに別の態様においては、本明細書は、式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスに関する。このプロセスは、式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングして式１の化合物を形成するステップを含む。
【化１０】
0006531911.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７'、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
0006531911.tif 000018
およびＲ１３は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ１３'は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨまたはＯＲ２３であり、ここでＲ２３はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を有する。
【００３３】
１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、カップリング反応は塩基の使用によって実行される。カップリング反応に使用される塩基は、具体的に限定されるものではなく、当業者が決定することができるものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、塩基は、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ジエチルアミノリチウム（ＬＤＥＡ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、または水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。さらなる実施形態においては、使用される塩基はｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）である。
【００３４】
またさらなる態様においては、本明細書は、式２の化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスに関する。このプロセスは、式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングして式２の化合物を形成することを含む。
【化１１】
0006531911.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５'、Ｒ５"、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７'、およびＲ８は本明細書に記載された通りであり、Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６であり、ここで、Ｒ２５はＨまたはＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基である。また、Ｒ２４はハロゲン化物またはスルホン酸塩である。
【００３５】
式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングする方法は、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、カップリング反応は、野崎−檜山−岸反応におけるもののようなニッケル／クロム触媒を用いて実行される。またさらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、カップリング反応に使用される触媒はＮｉＣｌ２／ＣｒＣｌ２である。別の実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、実行されるカップリング反応はグリニャール反応である。
【００３６】
また別の態様においては、本明細書は、式５の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスに関する。このプロセスは、式７の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換して、式５の化合物を形成するステップを含む。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書に記載される通りである。Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいは、Ｒ５'とＲ５"とが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここでＲ２８はＨまたはアルコール保護基であり、本明細書に記載されるようにＡｒはアリール基である。Ｒ６'は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９'、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、Ｒ２９およびＲ２９'はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ２５はＨまたはＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基である。
【化１２】
0006531911.tif 000020
【００３７】
アルコール基をアミン基に変換するプロセスは、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、この変換は、本明細書に記載されるようにアルコールを脱離基へと変換して中間体を形成し、続いて、アミンまたは窒素をベースとするその他の求核剤によって脱離基を置換して式５の化合物を形成することによって実行される。
【００３８】
式５の化合物の形成に使用されるアミンまたは窒素をベースとするその他の求核剤は、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、置換反応に使用されるアミンは、有機溶媒中に溶解させたアンモニアである。別の実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、窒素をベースとする求核剤はアジドである。使用されるアジドもまた具体的に限定されるものではなく、１つの実施形態においては、例えばトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）であってよい。
【００３９】
１つの実施形態においては、Ｒ３がＨであるアミノ化後に形成された化合物では、この化合物の水酸基およびアミン官能基が保護されている。上記のようにアルコール保護基は、アルコール基を保護するために使用することができる。ここでＲ３は上記の通りである。
【００４０】
本明細書で使用されるアミン保護基は具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、アミン保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、tert-ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバミン酸塩、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、またはｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）を含むことができる。さらなる実施形態においては、アミン保護基はtert-ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）である。
【００４１】
１つの実施形態においては、例えば式５の化合物においてＲ６'は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態においては、例えば式５の化合物においてＲ６'は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。Ｒ６'が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであるような式５の化合物を形成するためのプロセスは、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、Ｒ６'が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであるような式５の化合物は、Ｒ６'が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であるような化合物から形成される。変換するためのプロセスは、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、変換は、アルケンを酸化的に開裂してアルデヒドを形成させることによって実行される。
【００４２】
アルケンをアルデヒドへと酸化的に開裂するためのプロセスは、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである、あるいは決定できるものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、酸化的開裂は、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、またはオゾン分解によって実行される。
【００４３】
式５の化合物の１つの実施形態においては、Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここでＡｒはアリールであり、Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基である。式５の化合物のさらなる実施形態においては、Ｒ５'およびＲ５"の一方は、−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈまたは−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）である。またさらなる実施形態においては、例えばＲ５'およびＲ５"の一方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈまたは−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であり、これが結合されている炭素はＳ配置を有する。
【００４４】
Ｒ５'およびＲ５"が本明細書に記載されるものであるような式５の化合物を形成するためのプロセスは、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えば、式８の化合物が式５の化合物へと変換され、ここでＲ５'およびＲ５"の一方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈまたは−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）である。
【化１３】
0006531911.tif 000021
【００４５】
上記のように、アルコール基を、式５の化合物中のＲ５'およびＲ５"へと変換するためのプロセスは、具体的に限定されるものではない。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、式５の化合物への変換に先立って、アルコールがケトン（"Ｒ'−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ"）へと酸化される。アルコールの酸化は具体的に限定されるものではなく、当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、コリンズ試薬、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、またはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）等のクロムをベースとする試薬、スワーン酸化、モファット酸化、またはデーリング酸化のような活性化されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、あるいは、デス−マーチンペルヨージナンまたは２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨード化合物を用いて酸化が実行される。
【００４６】
ケトンへのアルコールの酸化に続いて、１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ケトン官能基はアルケンへと変換されてよい。ケトンをアルケンへと変換するための反応は、具体的に限定されるものではなく、当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ケトンは、ピーターソンオレフィン化、ウィッティヒ反応、または同様なものを使用してアルケンに変換されてよい。さらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＳＯ２Ｐｈまたは（ｉ−ＰｒＯ）２ＰＯＣＨ２ＳＯ２Ｐｈを用いて、ケトンはアルケンに変換される。
【００４７】
アルケンが形成されると、化合物は、還元剤を用いてアルカンへと還元されてよい。使用される還元剤は具体的に限定されるものではなく、当業者が決定することができる。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ヒドリド源を用いて還元が実行される。使用されるヒドリド源は具体的に限定されるものではなく、当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ヒドリド源は、ストライカー試薬（［（ＰＰｈ３）ＣｕＨ］６）またはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【００４８】
１つの実施形態においては、本明細書に記載されるように、式５の化合物においてＲ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。さらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、Ｒ４はＣ１−３アルキルである。またさらなる実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、Ｒ４はメチルである。
【００４９】
本明細書に開示される分子の説明は、当業者には知られているべきもの、あるいは決定できるものである略語を用いて成されてきた。使用される略語のいくつかは次の通りである。本明細書に記載してきたように、Ｐｈはフェニル（Ｃ６Ｈ５−）、Ａｒはアリールを表し、Ａｃはアセチル（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−）、ｔ−Ｂｕはtert-ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン（（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ）、ＣＤＩは１，１'−カルボニルジイミダゾール、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン（（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ）、Ｅｔはエチル（Ｃ２Ｈ５−）、ＳＯ２Ｐｈは−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、Ｍｅはメチル（ＣＨ３−）、ＭｅＯはメトキシ（ＣＨ３Ｏ）、ＭｅＯＨはメタノール（ＣＨ３ＯＨ）、ＴＢＳＯ＝ＯＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳＯ＝ＯＴＢＤＭＳはtert-ブチルジメチルシロキシ（（（ＣＨ３）３Ｃ）（ＣＨ３）２ＳｉＯ）−、Ｂｏｃ２Ｏはピロ炭酸tert-ブチル、ＮａＩＯ４は過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＭＳＮ３はトリメチルシリルアジド、Ｂｎはベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、ＴＭＳＩはトリメチルヨードシラン（（ＣＨ３）３ＳｉＩ）、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリド、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＴｓＣｌはトシルクロリド、およびＤＭＦはジメチルホルムアミドを表す。
【００５０】
ここからは、式５の化合物を調製するためのプロセスを、下記のスキーム１および２を参照して説明する。
【化１４】
0006531911.tif 000022
【００５１】
スキーム１に示されるように、式７ａの化合物は、国際公開第２００５／１１８５３５号（参照により本明細書に組み込む）に記載される条件に従って、Ｄ−（＋）−グルクロノ−６，３−ラクトンから得られる。式７ａの化合物中の末端アルコールは、トシラート等の脱離基へと変換されることができ、続いて、アンモニア等のアミンとの求核置換により式５ｆの化合物の形成へと導かれる。ピロ炭酸ジtert-ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）との反応、および、続くアセトニドの形成が、式５ｉの化合物へと導く。式５ｉの化合物中のアルケンは、その後、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いた酸化、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）との反応により、式５ｊのアルデヒドへと酸化されてよい。
【化１５】
0006531911.tif 000023
【００５２】
スキーム２は、式５の化合物の合成に対する代替的なルートを開示している。式Ｈのエポキシドの形成は、Org. Lett., 2010, 12, 744（参照により本明細書に組み込む）に開示されるものと同様な手順に従って実行することができる。トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）のようなアジドとの式Ｈの化合物の求核反応は、式Ｊの化合物の形成を導くことができる。例えばであって限定するものではないが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を用いてアジドを還元することができ、続いて、スキーム１にて上記されるように、Ｂｏｃ２Ｏおよびアセトン／２，２−ジメトキシプロパンとのアミンの反応によって式Ｋの化合物を形成する。例えばであって限定するものではないが、触媒の存在下でのアリルトリメチルシリルとの式Ｋの化合物の求核反応によって、式Ｌの化合物へと導かれる。
【００５３】
そのような求核反応に使用される触媒は、具体的に限定されるものではなく、当業者が決定することができる。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、使用される触媒はＴｉ（ＯＰｒｉ）Ｃｌ３である。
【００５４】
式Ｌの化合物中のアルコール基は、ケトンへと酸化され、続いてウィッティヒ反応またはホーナー・ワズワース・エモンズタイプの反応により、式５ｍの化合物を形成することができる。式５ｍの化合物からのベンジル基（Ｂｎ）は、トリメチルヨードシラン（ＴＭＳＩ）を用いて除去され、遊離水酸基を与える。アリールスルホニルアルケンは、例えばであって限定するものではないが、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のようなヒドリド源を用いて還元することができる。スキーム２に示されるように、近接した遊離水酸基を用いたＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による二重結合の還元は、還元プロセスを方向付け、アリールスルホニルメチル部分の所望の立体選択性を得るのに役立つ。遊離水酸基は次いでメチル化されて、式５ｉの化合物を形成する。例えばであって限定するものではないが、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、続く過ヨウ素酸ナトリウムを用いた式５ｉの化合物中のアルケン官能基の酸化的開裂は、化合物５ｊの形成を導く。
【００５５】
式１、２、または３の化合物を調製するために、本明細書で開示される式５の化合物を使用することができる。１つの実施形態においては、そのような化合物の合成は、スキーム３および４に開示される。
【００５６】
スキーム３においては、式５ｊの化合物が式６ａの化合物とカップリングされて式２ｃの化合物を形成する。式６ａの化合物と同様に、これらの化合物の合成は国際公開第２００５／１１８５６５号、Guo, H. et al. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 15387-93、Kim, D-S. et al. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 15636-641、およびChoi, H-w. et al. Org. Lett., 2002, v. 4 (25), 4435-38（全て、参照により本明細書に組み込む）に記載されている。開示される実施形態においては、Ｎｉ／Ｃｒ触媒を使用し、米国特許第６，２１４，８６５号明細書またはKim, D-S. et al. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 15636-641（全て、参照により本明細書に組み込む）に開示されているものと同様なカップリング反応に対する条件にてカップリング反応が実行される。カップリングに続いて、塩化物の置換が成されて、テトラヒドロピラン環を形成することができる。使用される試薬は具体的に限定されるものではなく、示される実施形態においては、試薬はテトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）である。
【化１６】
0006531911.tif 000024
【００５７】
式２ｃの化合物は、当業者には知られているべきものである条件を用いて脱シリル化することができる。開示される実施形態においては、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）によって脱シリル化が実行され、式２ｄの化合物を得る。式２ｄの化合物と式４ａの化合物とのカップリングは、本明細書で言及されるものおよび米国特許第６，２１４，８６５号明細書（参照により本明細書に組み込む）に開示されるものと同様な塩基性条件下で実行され、中間体のアルコールを形成することができる。上記のような試薬を用いたアルコールの酸化の結果、式１ｃの化合物が形成される。
【００５８】
式１ｃの化合物は、式５ｊの化合物の式６ａとのカップリングに関連したものと同様な条件下で、分子内カップリング反応を受ける。続いて、例えばであって限定するものではないが、三価のクロムおよび亜鉛のような還元剤を用いて、アリールスルホニル部分が還元される。続いて、上記のような試薬を用いた酸化を実行して、式１ｄの化合物を得ることができる。
【００５９】
式１ｄの化合物の脱シリル化は、当業者には公知の試薬を用いて実行することができる。例えばであって限定するものではないが、フッ化物源を用いて脱シリル化が実行される。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いて脱シリル化が実行される。結果として得られるアルコール中間体の分子内環化を、米国特許第６，２１４，８６５号明細書に開示されるものと同様な酸性条件下で実行して、エリブリンを形成することができる。
【００６０】
エリブリン（３）の塩または式１および２の化合物の形成は、具体的に限定されるものではない。形成される塩は、化合物の単離および精製に使用することができ、より高い純度および／または低減された不純物量を有する生成物を導くことができる。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、この分野の当業者には知られているべきものである条件下、あるいは決定できるものである条件下で、エリブリンを酸と反応させて所望の塩を形成する。さらなる実施形態においては、エリブリンをメタンスルホン酸と反応させてエリブリンメシル酸塩を形成する。
【００６１】
代替的な実施形態においては、スキーム４に示されるように、式５ｑの化合物が式６ｂの化合物とカップリングされる。カップリング反応は上記のように実行することができる。１つの実施形態においては、例えばであって限定するものではないが、ニッケル−クロム触媒を使用し、非対称的な条件を用いてカップリング反応を実行する。結果として生じる化合物の脱保護および分子内環化の結果、式２ｃの化合物が形成される。
【化１７】
0006531911.tif 000025
【００６２】
本明細書に記載される反応において使用される有機溶媒は、具体的に限定されるものではなく、この分野の当業者には知られているべきものである、あるいは決定できるものである。使用される具体的な溶媒は、反応が進行できるように、反応物および実行される反応に依存するであろう。
【００６３】
チューブリン重合分析
【００６４】
ハリコンドリンＢ、エリブリン、ハリコンドリンＢ類似体、およびエリブリン類似体の生物活性は、例えば、Cancer Research, 2001, 61: 1031-1021（参照により本明細書に組み込む）に記載される方法に従って決定することができる。詳細には、ウシ脳チューブリンのインビトロ（in vitro）重合を、参照物質を用いて評価および比較することができる。対象物質を無水ＤＭＳＯに溶解させ、１０％ＤＭＳＯ、９０％ＰＥＭ緩衝液（ＰＥＭ緩衝液：８０ｍＭのＰＩＰＥＳ［ピペラジン−Ｎ，Ｎ'−ビス（２−エタンスルホン酸）］、ｐＨ６．９、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭの塩化マグネシウム）中でさらに希釈することができる。総体積１００μｌ中において、３ｍｇ／ｍｌのウシ脳チューブリン（Cytoskeleton, Inc、米国コロラド州デンバー）、１ｍＭのＡＴＰ、３％（体積／体積）のグリセロール、１％のＤＭＳＯをＰＥＭ緩衝液中で組み合わせることにより、試験サンプルを調製することができる。３分の期間にわたって温度を４℃から３７℃に上げることにより、重合反応を開始することができる。分析の計測値は、例えば、３４０ｎｍにおける吸光度を測定することにより決定されたチューブリン重合であり、例えば、６０分間にわたって毎分１回のように経時的に測定される（Cancer Research, 61、１０１４ページ左行の第３段落、および１０１８ページの図６）。
【００６５】
同様な分析は、Journal of Biological Chemistry, 1985, 26: 2819-2825（参照により本明細書に組み込む）に記載されている。
【００６６】
細胞増殖阻害分析
【００６７】
細胞増殖阻害分析もまたCancer Research, 2001, 61: 1031-1021（参照により本明細書に組み込む）に記載されている。成長可能なヒトの癌細胞に対する生物活性は、例えば、ＣＯＬＯ２０５およびＤＬＤ−１（大腸癌）、ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰ（前立腺癌）、ＨＬ−６０（前骨髄球性白血病）、Ｕ９３７（組織球性リンパ腫）、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５（ヒト乳癌）、およびＬＯＸ（ヒト黒色腫）等、様々なタイプのヒトの癌を代表する細胞株を使用することにより示すことができる。こられの細胞は、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）（米国メリーランド州ロックビル）、または、Division of Cancer Treatment-NCI Tumor Repository（米国メリーランド州フレデリック）（ＬＯＸ細胞株）、または、University of Iowa College of Medicine（米国アイオワ州アイオワシティ―）のMary J. C. Hendrix博士から取得することができる。（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ＳはＡＴＣＣから入手できる。）全ての細胞株は、経験的に最適化された細胞密度で、３７℃、５％二酸化炭素で培養することができる。全ての細胞株は、ＡＴＣＣが推奨する組織培養条件下で培養することができる。ＬＯＸ細胞株は、ＲＰＭＩ１６４０媒質、１０％加熱不活性化したウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン中で培養することができる。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞株は、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％加熱不活性化したウシ胎仔血清、２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム中で培養することができる。
【００６８】
生物学的細胞増殖阻害分析のために、９６ウェルプレートに７，５００細胞／ウェルで細胞を播種することができる（但し、１０，０００細胞／ウェルで播種できるＬＮＣａＰは除く）。全ての細胞を、上記対象物質の存在する中で４日間培養することができる。続いて、細胞数を定量化するために、細菌ろ過された３−（４，５−ジメチルチアゾール−２イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物を各ウェルに加えて最終的な濃度０．５ｍｇ／ｍｌとし、３７℃で４ｈ培養し、イソプロパノール中０．１ＮのＨＣｌを１５０μｌ加え、穏やかに混合し、５４０ｎｍでの吸光度を測定することができる。この方法の詳細は、Cancer Research, 61, 1031-1021の１０１３ページの最後の段落から１０１４ページの第１段落まで、並びに、同じ文献の図２および表１に記載されている。さらにこの技術は、Analytical Biochemistry, 1984, 139: 272-277、およびJournal of Immunological Methods, 1983, 65: 55-63（全て参照により本明細書に組み込む）に記載されている。
【００６９】
比較のため、微小管不安定化ビンブラスチンおよび微小管安定化パクリタキセル等の参照物質を、インビトロチューブリン重合において、または、細胞増殖阻害試験において使用することができる。
【００７０】
ＨＰＬＣによる純度の決定
【００７１】
ハリコンドリンＢ、エリブリン、ハリコンドリンＢ類似体、およびエリブリン類似体の純度の決定は、例えば、当該分野にて公知の高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。対象物質を適当な溶媒、例えば、エタノールのような有機溶媒に溶解させ、ＨＰＬＣを行う。対象物質、および可能性のある任意の不純物または分解生成物の溶出プロファイルが記録される。対象物質の純度のパーセントは、例えば、次いで、対象物質のピーク下側の面積、および、ＨＰＬＣカラムから溶出された全てのその他の物質のピーク下側の面積を、別々に決定することにより算出することができる。あるいは、対象物質のピークおよびその他全てのピークを別々に収集し、ＨＰＬＣ溶出緩衝液を（例えば、緩衝液がエタノールのような有機溶媒である場合にはエバポレーションによって）除去する。これにより、対象物質の純度パーセントを算出するために、溶出された対象物質および溶出された他の物質の評価を可能にすることができる。
実施例
【００７２】
ここからは実施例によって発明を記載するが、これは発明の実施形態を開示するものであり、本明細書に記載され、請求される発明を制限することを意図したものではない。
【００７３】
実施例１：式Ｈ'の化合物の調製
【化１８】
0006531911.tif 000026
【００７４】
Org. Lett. 2010, 12, 744に記載される手順に従って、式１０の化合物をｍＣＰＢＡを用いて酸化することにより、式Ｈ'のエポキシドを調製した。
【００７５】
実施例２
【化１９】
0006531911.tif 000027
【００７６】
撹拌子およびゴム隔膜を備える乾燥した反応容器に、Ｎ２雰囲気下で化合物Ｈ'（１ｗｔ）を充填した。化合物Ｈ'を無水メチル−tert-ブチルエーテル（１．６ｖ）に溶解させ、生じた溶液を０℃まで冷却した。（Ｒ，Ｒ）−サレン−Ｃｒ（ＩＩＩ）（０．０１ｅｑ、０．０３ｗｔ）およびＴＭＳＮ３（０．５０ｅｑ、０．２５ｗｔ）を０℃においてＨ'の溶液に加え、生じた反応混合物を０℃にて７２時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：０−７：１３のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって粗製混合物を分離して、無色のオイルとして単一の異性体Ａ＊（０．４９ｅｑ）およびＢ＋Ｃ（０．４９ｅｑ）を得た。
【００７７】
実施例３：式７ａの化合物の調製
【化２０】
0006531911.tif 000028
【００７８】
国際公開第２００５／１１８５６５号に記載される条件に従って、Ｄ−（＋）−グルクロノ−６，３−ラクトンから式７ａのジオールを調製した。
【００７９】
実施例４
【化２１】
0006531911.tif 000029
【００８０】
化合物７ａ（１ｗｔ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４ｖ）に溶解させ、生じた溶液を−６０℃の内部温度まで冷却する。−６０℃において、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｅｑ、０．３ｗｔ）およびＭｓＣｌ（１．１ｅｑ、０．３ｗｔ）を連続して加える。反応混合物の内部温度を−５２℃よりも低く保つ。ＴＬＣ（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によってそれ以上変換が検出されなくなるまで、−６０℃で４５分間反応を実行する。水（５ｖ）で反応を和らげ、室温まで暖め、有機層を分離する。ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｖ）を用いて水性層をさらに抽出し、混ぜ合わさった有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製混合物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：０−１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、式Ｄの化合物を得る。
【００８１】
実施例５
【化２２】
0006531911.tif 000030
【００８２】
化合物７ａ（１ｗｔ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．７ｖ）に溶解させ、生じた溶液を０℃まで冷却する。７ａのこの溶液に、ピリジン（５．０ｅｑ、１．１ｗｔ）、触媒ＤＭＡＰ、およびＴｓＣｌを０℃で加える。反応混合物を室温までゆっくりと暖め、反応が完了したことをＴＬＣ分析（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が示すまで、室温にて撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｖ）で反応を和らげる。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でもう１回洗浄し、続いて１ＭのＨＣｌを用いて洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３：１−１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製してＥを得る。
【００８３】
実施例６：式５ｆの化合物の調製
【化２３】
0006531911.tif 000031
【００８４】
化合物ＤまたはＥ（１ｗｔ）をメタノール（３３ｖ）中７ＮのＮＨ３に溶解させ、室温にて３日間撹拌する。または出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が示すまで撹拌する。真空中で揮発物を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２に粗製混合物を再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗製５ｅを得る。これはさらに精製することなく使用される。
【００８５】
実施例７
【化２４】
0006531911.tif 000032
【００８６】
化合物Ｅ（１ｗｔ）をＤＭＦ（２０ｖ）に溶解させ、室温にてこの溶液にＮａＮ３（６．５ｅｑ、０．８２ｗｔ）を加える。出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が示すまで、反応混合物を５０℃まで加熱する。反応混合物を水で和らげ、ジエチルエーテルで希釈し、複数の層を分離させる。ジエチルエーテルで水性層をさらに抽出し、混ぜ合わさった有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物Ｇは、さらに精製することなく使用される。
【００８７】
実施例８：式５ｆの化合物の調製
【化２５】
0006531911.tif 000033
【００８８】
粗生成物Ｇ（１ｗｔ）をＴＨＦ（１０ｖ）に溶解させ、ＰＰｈ３（１．１ｅｑ、０．５８ｗｔ）および水（１ｖ）をこの溶液に加える。出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が示すまで、室温にて反応混合物を撹拌する。反応を水で和らげ、ＥｔＯＡｃで希釈する。複数の層を分離させ、水溶性層をもう２回ＥｔＯＡｃで抽出する。混ぜ合わさった有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して、粗製５ｆを得る。これは、さらに精製することなく使用される。
【００８９】
実施例９：式５ｇの化合物の調製
【化２６】
0006531911.tif 000034
【００９０】
化合物Ｅ（１ｗｔ）をＤＭＦ（２０ｖ）に溶解させ、室温にてフタルイミドカリウム（３．０ｅｑ、１．１ｗｔ）をこの溶液に加える。出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が示すまで、室温にて反応混合物を撹拌する。反応混合物を水で和らげ、ジエチルエーテルで希釈し、複数の層を分離させる。ジエチルエーテルで水性層をさらに抽出し、混ぜ合わさった有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：０−１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して５ｇを得る。
【００９１】
実施例１０：式５ｈの化合物の調製
【化２７】
0006531911.tif 000035
【００９２】
化合物５ｆ（１ｗｔ）をＣＨＣｌ３（１１ｖ）に溶解させ、生じた溶液にＥｔ３Ｎ（１．５ｅｑ、０．４２ｗｔ）およびＣＤＩ（１．５ｅｑ、０．３３ｗｔ）を加える。出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）が示すまで、室温にて反応混合物を撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２によって反応混合物を希釈し、水で２回および塩水で１回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮する。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９：１−６：４のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって粗生成物を精製して５ｈを得る。
【００９３】
実施例１１：式５ｐの化合物の調製
【化２８】
0006531911.tif 000036
【００９４】
化合物５ｈ（１ｗｔ）をＴＨＦ（７１ｖ）に溶解させ、この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｅｑ、０．２９ｗｔ）、触媒ＤＭＡＰおよびＢｏｃ２Ｏ（１．３ｅｑ、０．７１ｗｔ）を室温にて加える。出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（８：２のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）が示すまで、室温にて反応を撹拌する。ＥｔＯＡｃで反応混合物を希釈し、水および１ＭのＨＣｌにて連続して洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗製５ｐを得る。これはさらに精製することなく使用される。
【００９５】
実施例１２：化合物５ｑの調製
【化２９】
0006531911.tif 000037
【００９６】
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．８４ｍｍｏｌ、３．０等量）およびＯｓＯ４の溶液（Ｈ２Ｏ中０．１０Ｍ、０．０２０等量）を、室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のアルケン５ｐ（１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。生じた混合物を１．５ｈ激しく撹拌し、０．５Ｍの亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を次に加える。室温で３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）を用いて混合物を抽出し、混ぜ合わさった有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。生じた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、次いで、激しく撹拌しながらＮａＩＯ４（３．８４ｍｍｏｌ、３．０等量）をゆっくりと加えた。室温で５ｈ撹拌した後反応混合物をろ過し、生じたろ液を真空下で濃縮して、粗製化合物５ｑを与える。
【００９７】
実施例１３：式５ｋの化合物の調製
【化３０】
0006531911.tif 000038
【００９８】
化合物５ｐ（１ｗｔ）をＭｅＯＨ（３２ｖ）に溶解させ、室温にてＣｓ２ＣＯ３（０．２ｅｑ、０．１３ｗｔ）をこの溶液に加える。出発原料が使い果たされたことをＴＬＣ分析（８：２のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）が示すまで、室温にて反応を撹拌する。反応混合物は水とＥｔＯＡｃとの間で分かれ、有機層が分離される。ＥｔＯＡｃでもう２回水性層を抽出し、混ぜ合わさった有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して５ｋを得る。
【００９９】
実施例１４：化合物Ｅ−１Ｃの調製
【化３１】
0006531911.tif 000039
【０１００】
全ての試薬および溶媒はグローブボックス中に格納されている。基材５ｊおよび６ａを、グローブボックスに導入する前にトルエンで２回共沸乾燥する。撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコをオーブン乾燥し、グローブボックスに導入する間、不活性雰囲気下で冷却した。不活性雰囲気下において、ＣｒＣｌ２（６５５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、スルホンアミド配位子Ｙ（１．８３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびプロトンスポンジ（１．２６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。アセトニトリル（２５ｍＬ）中で固体試薬を懸濁し、濃い青緑色の溶液を製造し、これを室温で１時間激しく撹拌した。塩化リチウム（４５２ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、マンガン（５８６ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｚｒ（Ｃｐ）２Ｃｌ２（１．７１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、および、２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリンとの塩化ニッケル（ＩＩ）の錯体（ＮｉＣｌ２・ｄｍｐ）（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を濃い青緑色の溶液に加え、続いてアセトニトリル（２５ｍＬ）中の６ａ（３．４７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および５ｊ（４．０９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を加えた。反応容器にキャップをし、１６時間激しく撹拌した。塩化リチウム（４５２ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）の別の部分を加え、室温にて、もう４時間反応を撹拌したままにした。次いで反応混合物を、メチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）中のフロリジル（＜２００メッシュ、９０ｇ）懸濁液に注ぎ、室温（ｒｔ）で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルでろ過し、ＭＴＢＥおよび８／２ジクロロメタン／アセトンで数回すすいだ。ろ液を濃縮し、続いて、バイオタージ・アイソレラ、１００ｇのSnapカラム、および、溶出液としてジクロロメタン中５−１０％のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィにより精製した。白色の泡状物質として生成物Ｅ−１Ｃ（４．５ｇ、８２％）が得られ、そのまま使用した。
【０１０１】
実施例１５：化合物２ｃの調製
【化３２】
0006531911.tif 000040
【０１０２】
化合物Ｅ−１Ｃ（４．１２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸tert-ブチル（ｔＢｕＯＡｃ）（２００ｍＬ）に溶解させ、生じた溶液をＮ２下で０℃まで冷却した。２，６−ジtert-ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）（４．０８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、次いでテトラフルオロホウ酸銀（２．３２ｍｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応フラスコを冷却バスから直ちに取り除き、アルミホイルで包み、室温で１６時間撹拌したままにした。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で反応を和らげた。生じた混合物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して、無色のオイルを得た。バイオタージ・アイソレラ、１００ｇのSnapカラム、およびジクロロメタン中の０−１０％アセトンを用いたカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製して、白色の泡状物質として生成物２ｃを得た（３ｇ、７６％）。
【０１０３】
実施例１６：化合物２ｄの調製
【化３３】
0006531911.tif 000041
【０１０４】
化合物２ｃ（３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、室温、Ｎ２下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）に溶解させた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を一つの部分に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を和らげ、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。混ぜ合わさった有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。バイオタージ・アイソレラ、１００ｇのSnapカラム、および、溶出液としてジクロロメタン中１０−３０％のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。生成物２ｄは白色の泡状物質（２．１５ｇ、９４％）として得られ、乾燥させると固体のように扱うことができた。
【０１０５】
実施例１７：化合物１ｃの調製
【化３４】
0006531911.tif 000042
【０１０６】
化合物２ｄ（９５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。スルホンアニオンの明るい黄色がちょうど見え、持続するまでブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）（ＴＨＦ中１．５Ｍ）を滴下して加え（１．１２ｍＬ）、第２アリコートのｎＢｕＬｉ（０．８４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、その後反応混合物に加えた。生成した黄色の溶液を、０℃で１０分間撹拌し、その後−７０℃まで冷却した。化合物４ａ（１．３９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をヘキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物へと加え、−７０℃でさらに４５分間撹拌した。冷却バスを取り除き、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を和らげ、生じた混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わさった有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。バイオタージ・アイソレラ、１００ｇのSnap Ultraカラム、および、溶出液としてジクロロメタン中５−２０％のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィにより、粗製物質を精製した。白色の泡状物質（１．４６ｇ、７７％）として１ｃが得られた。
【０１０７】
実施例１８：化合物Ｅ−６Ｃの調製
【化３５】
0006531911.tif 000043
【０１０８】
化合物１ｃ（２．７１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。デス・マーチンペルヨージナン（１．９１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を一つの部分に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および１０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて反応を和らげ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）でさらに希釈した。生じた混合物を３０分間撹拌し、塩水（１５ｍＬ）で希釈し、複数の層を分離させた。ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で水相をさらに抽出し、混ぜ合わさった有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。バイオタージ・アイソレラ、１００ｇのSnapカラム、および、溶出液としてジクロロメタン中５−１０％のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。生成物Ｅ−６Ｃは白色の泡状物質として得られた（１．９６ｇ、７３％）。
【０１０９】
実施例１９：化合物Ｅ−８Ｃの調製
【化３６】
0006531911.tif 000044
【０１１０】
全ての試薬はグローブボックスに格納されている。撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、グローブボックスに導入する間、不活性雰囲気下で冷却した。不活性雰囲気下において、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ（４２７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４，４'−tert-ブチル−２，２'−ビピリジル（３０３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、マンガン（２５１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、およびＺｒ（Ｃｐ）２Ｃｌ２（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。ゴム隔膜で反応容器を密封し、グローブボックスから外に出した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０１１１】
化合物Ｅ−６Ｃ（１．７１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温において滴下して反応混合物に加え、１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中のフロリジル（５０ｇ）のスラリーに注ぎ、３０分間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＭＴＢＥに続いて８／２ジクロロメタン／アセトン（４００ｍＬ）を用いてすすぎ、濃縮することで、生成物Ｅ−７Ｃ／Ｅ−８Ｃ（〜１：３）の混合物が褐色のオイルとして得られた（１．４８ｇ）。
【０１１２】
２つの異なるロットからのＥ−７Ｃ／Ｅ−８Ｃ混合物（１．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに充填し、グローブボックスに導入した。ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ（２．８６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）、４，４'−tert-ブチル−２，２'−ビピリジル（３．０７ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、９．０ｅｑ）、および亜鉛（２．５１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、３０．０ｅｑ）を反応容器に加えた。ゴム隔膜で丸底フラスコを密封し、グローブボックスから外に出した。無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中で残留物を懸濁させ、溶出液としてジクロロメタン中の５−２０％アセトンを用いてシリカゲル（１０９ｇ）でろ過して、緑色の泡状物質として生成物（１．４７ｇ）を得た。これをそのまま次のステップへと引き継いだ。
【０１１３】
実施例２０：化合物１ｄの調製
【化３７】
0006531911.tif 000045
【０１１４】
化合物Ｅ−８Ｃ（１．４７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、室温でジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた。デス・マーチンペルヨージナン（７５９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を一つの部分に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。溶出液としてジクロロメタン中の５−１０％アセトンを用いたバイオタージ・アイソレラによるクロマトグラフィ用の１００ｇのSnapカラムに、反応混合物を直接充填した。白色の泡状物質（７５０ｍｇ、３ステップにわたって４８％）として生成物１ｄが与得られた。
【０１１５】
実施例２１：化合物Ｅ−１０Ｃの調製
【化３８】
0006531911.tif 000046
【０１１６】
化合物１ｄ（４１５ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、６８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を一つの部分に室温で加え、室温で４時間反応を撹拌した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で和らげた。複数の層を分離させ、もう２回、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。混ぜ合わさった有機層を水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗製Ｅ−１０Ｃを得た。これをそのまま次のステップへと引き継いだ。
【０１１７】
実施例２２：化合物Ｅ−１２Ａの調製
【化３９】
0006531911.tif 000047
【０１１８】
室温、Ｎ２下において、化合物Ｅ−１０Ｃ（３４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。酢酸（５８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、続いてＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌した。炭酸カルシウム（４０８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）およびＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−４００樹脂（１．２３ｇ）を反応混合物に加え、１時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、１／１ジクロロメタン／アセトンを用いたシリカゲルプラグでろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＰＰＴＳ（４２７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。バイオタージ・アイソレラおよび溶出液としてジクロロメタン中の３０−６０％ＭＴＢＥを用いたクロマトグラフィ用の２５ｇのSnapカラムに、反応混合物の半分を直接適用した。無色のオイルとして生成物Ｅ−１２Ａが得られた（８５ｍｇ、６０％、３ステップ）。
【０１１９】
実施例２３：エリブリンの調製
【化４０】
0006531911.tif 000048
【０１２０】
化合物Ｅ−１２Ａ（１３３ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液に、２，６−ルチジン（０．０９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、およびトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を連続して加え、冷却バスを取り除いた。室温で１．５時間反応を撹拌し、２，６−ルチジン（５．０ｅｑ）およびＴＭＳＯＴｆ（４．０ｅｑ）の別の部分を室温にて加えた。さらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応を和らげた。複数の層を分離させ、さらに水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、触媒量のＫ２ＣＯ３を室温で加え、生じた混合物を２時間撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、水（１０ｍＬ）で和らげた。複数の層を分離させ、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）によって水相をさらに抽出した。混ぜ合わさった有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、溶出液として１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２から１：９：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。白色のアモルファス固体として生成物が得られた（１０３ｍｇ、８８％）。
【０１２１】
実施例２３：式４ａの化合物の調製
【化４１】
0006531911.tif 000049
【０１２２】
国際公開第２００５／１１８５６５号に記載される条件に従って、Ｄ−グロノラクトンから式４ａの化合物を調製した。
【０１２３】
実施例２４：エリブリンメシル酸塩（３）の調製
【０１２４】
米国特許出願公開第２０１１／０１８４１９０号明細書に記載される条件に従って、エリブリンからエリブリンメシル酸塩（３）を調製した。
【０１２５】
実施例２５：式Ｅ−１Ｂの化合物の調製
【化４２】
0006531911.tif 000050
【０１２６】
全ての試薬および溶媒はグローブボックス中に格納されている。基材１−２３および６ａを、グローブボックスに導入する前にトルエンで２回共沸乾燥する。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、グローブボックスに導入する間、不活性雰囲気下で冷却した。不活性雰囲気下において、ＣｒＣｌ２（２９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、スルホンアミド配位子（８２９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびプロトンスポンジ（５６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。アセトニトリル（１１ｍＬ）中で固体試薬を懸濁し、濃い青緑色の溶液を製造し、これを室温で１時間激しく撹拌した。塩化リチウム（２０４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、マンガン（２６５ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｚｒ（Ｃｐ）２Ｃｌ２（７７５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を濃い青緑色の溶液に加え、続いてアセトニトリル（１１ｍＬ）中の６ａ（１．５７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および１−２３（１．４４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を加えた。反応容器にキャップをし、１−２時間激しく撹拌した。塩化リチウム（２０４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）の別の部分を加え、室温で１６時間反応を撹拌したままにした。次いで反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中のフロリジル（＜２００メッシュ、３０ｇ）懸濁液に注ぎ、室温（ｒｔ）で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルでろ過し、酢酸エチルで数回すすいだ。ろ液を濃縮し、続いて、溶出液としてジクロロメタン中の０−３０％アセトンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。灰色の泡状物質として生成物Ｅ−１Ｂが得られ（９７０ｍｇ、４３％）、そのまま使用した。
【０１２７】
実施例２６：式Ｅ−３Ａの化合物の調製
【化４３】
0006531911.tif 000051
【０１２８】
化合物Ｅ−１Ｂ（９７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｔＢｕＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、生じた溶液をＮ２下において０℃まで冷却した。２，６−ジtert-ブチル−４−メチルピリジン（１．０８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、続いてテトラフルオロホウ酸銀（６１０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応フラスコを冷却バスから直ちに除去し、アルミホイルで包み、室温で１６時間撹拌したままにした。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を和らげた。生じた混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。反応フラスコの底に残っているゴム状の灰色固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。第２の有機層もまたＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、第１のロットの物質と濃縮用に混ぜ合わせた。ジクロロメタン中の１０−２０％アセトンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、灰色の泡状物質として生成物Ｅ−３Ａ（６９３ｍｇ、７４％）が得られた。
【０１２９】
実施例２７：式Ｅ−４Ａの化合物の調製
【化４４】
0006531911.tif 000052
【０１３０】
化合物Ｅ−３Ａ（６９３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、室温、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた。一つの部分にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を和らげ、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。混ぜ合わさった有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。溶出液としてジクロロメタン中の２０−５０％アセトンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。白色の泡状物質として生成物Ｅ−４Ａ（４３２ｍｇ、８６％）が得られた。これを乾燥させると固体のように扱うことができた。
【０１３１】
実施例２８：式Ｅ−５Ａの化合物の調製
【化４５】
0006531911.tif 000053
【０１３２】
化合物Ｅ−４Ａ（２４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．６１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を０℃にて加え、溶液をもう１０分間撹拌した。ＬＤＡの第２の部分（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．９２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応混合物を０℃にてもう１０分間撹拌した。化合物４ａ（３９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に加えた。これを０℃でさらに３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を和らげ、生じた混合物をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わさった有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。ジクロロメタン中の１０−３０％アセトンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって、粗製物質を２つのロット（Ｅ−５ＡおよびＥ−５Ａｂ）に分離した。白色の泡状物質としてＥ−５Ａ（１５０ｍｇ、２８％）を得た。
【０１３３】
Ｅ−５Ａｂは無色のオイル（２０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３６％）として得られ、続いて、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１．２５Ｍ）を１滴この溶液に加え、０℃で２０分間撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３を加えて溶液を中和し、減圧下でＭｅＯＨを除去した。ジクロロメタン中の１０−３０％アセトンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによってこの残留物を精製し、白色の泡状物質としてＥ−５Ａの第２のロット（１３３ｍｇ、２５％）を得た。このプロセスに対し、Ｅ−５Ａの合わせた収率は２８５ｍｇ、５４％であった。
【０１３４】
実施例２９：式Ｅ−６Ａの化合物の調製
【化４６】
0006531911.tif 000054
【０１３５】
化合物Ｅ−５Ａ（２８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、室温にてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。一つの部分にデス・マーチンペルヨージナン（２１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）および１０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加えて反応を和らげ、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）でさらに希釈した。生じた混合物を３０分間撹拌し、塩水（４ｍＬ）で希釈し、複数の層を分離させた。ＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）で水相をさらに抽出し、混ぜ合わさった有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した。溶出液としてジクロロメタン中の５−２０％アセトンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。無色のオイルとして生成物Ｅ−６Ａ（１７４ｍｇ、６１％）が得られた。
【０１３６】
実施例３０：式Ｅ−８Ａの化合物の調製
【化４７】
0006531911.tif 000055
【０１３７】
全ての試薬はグローブボックスに格納されている。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、グローブボックスに導入する間、不活性雰囲気下で冷却した。不活性雰囲気下において、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４，４'−tert-ブチル−２，２'−ビピリジル（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、マンガン（２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、およびＺｒ（Ｃｐ）２Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。ゴム隔膜で反応容器を密封し、グローブボックスから外に出した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を丸底フラスコに加え、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０１３８】
化合物Ｅ−６Ａ（１７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温において反応混合物に滴下して加え、１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中のフロリジル（５ｇ）のスラリーに注ぎ、３０分間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮して、無色のオイルとして生成物Ｅ−７Ａ／Ｅ−８Ａ（〜１：３）の混合物（８０ｍｇ）を得た。
【０１３９】
Ｅ−７Ａ／Ｅ−８Ａ混合物（１１０ｍｇ、８７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに充填し、グローブボックスに導入した。ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ（１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）、４，４'−tert-ブチル−２，２'−ビピリジル（２１１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、９．０ｅｑ）、および亜鉛（１７３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３０．０ｅｑ）を反応容器に加えた。ゴム隔膜で丸底フラスコを密封し、グローブボックスから外に出した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中で残留物を懸濁させ、セライトでろ過して亜鉛金属を除去した。ろ液をシリカゲルに適用し、溶出液としてジクロロメタン中の１０−３０％アセトンを用いたカラムクロマトグラフィによって、生成物のアルコールＥ−８Ａ（５６ｍｇ、５８％）を単離した。
【０１４０】
実施例３１：式Ｅ−９Ａの化合物の調製
【化４８】
0006531911.tif 000056
【０１４１】
化合物Ｅ−８Ａ（５６ｍｇ、５０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、室温にてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。デス・マーチンペルヨージナン（２３ｍｇ、５５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を一つの部分に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。溶出液としてジクロロメタン中の５−２０％アセトンを用いたカラムクロマトグラフィ用のシリカゲルに反応混合物を直接充填した。無色のオイルとして生成物Ｅ−９Ａ（５１ｍｇ、９１％）が得られた。
【０１４２】
実施例３２：式Ｅ−１０Ａの化合物の調製
【化４９】
0006531911.tif 000057
【０１４３】
化合物Ｅ−９Ａ（５１ｍｇ、４６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、室温にて無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１０μＬ、６９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、６９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、および、過剰な二炭酸ジtert-ブチル（＞５０ｍｇ、２２８μｍｏｌ、５．０ｅｑ）をこの溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。減圧下で反応溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ジクロロメタン中の５−１０％アセトンを用いたカラムクロマトグラフィ用のシリカゲルに適用した。白色のアモルファス固体として生成物Ｅ−１０Ａ（５０ｍｇ、８９％）が得られた。
【０１４４】
実施例３３：式Ｅ−１０Ｃの化合物の調製
【化５０】
0006531911.tif 000058
【０１４５】
化合物Ｅ−１０Ａ（５０ｍｇ、４１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（９ｍｇ、２９μｍｏｌ、０．７０ｅｑ）を室温にて一つの部分に加え、反応を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ジクロロメタン中の１０−２０％アセトンを用いたカラムクロマトグラフィ用のシリカゲルに適用した。無色のオイルとして生成物Ｅ−１０Ｃ（４３ｍｇ、８８％）が得られた。
【０１４６】
実施例３４：化合物５ｑの調製
【化５１】
0006531911.tif 000059
【０１４７】
実施例１２に記載されるものと類似した手法で化合物１―２３を調製した。
実施形態
【０１４８】
１．  式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【化３】
0006531911.tif 000060
【０１４９】
式中では次の通り。
【０１５０】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０１５１】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０１５２】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０１５３】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０１５４】
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基である。
【０１５５】
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基である。
【０１５６】
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基である。
【０１５７】
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨである。
【０１５８】
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８である。
【０１５９】
ここでＲ１７はＨまたはＯＲ１９であり、Ｒ１９はＨまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を有する。
【０１６０】
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基である。
【０１６１】
Ｒ９はハロゲン化物またはスルホン酸塩である。
【０１６２】
あるいは、Ｒ８とＲ９とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し、ここでＲ２０はＨまたはアルコール保護基である。
【０１６３】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基である。
【０１６４】
0006531911.tif 000061
は単結合または二重結合である。
【０１６５】
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基である。
【０１６６】
２．  実施形態１に従った化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、この化合物は式１ａの構造を有する。
【化６】
0006531911.tif 000062
【０１６７】
３．  実施形態１または２に従った化合物であり、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２がアルコール保護基である。
【０１６８】
４．  実施形態１または２に従った化合物であり、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２がシリル保護基である。
【０１６９】
５．  実施形態３に従った化合物であり、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２がtert-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【０１７０】
６．  実施形態１から５のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ１３が＝Ｏである。
【０１７１】
７．  実施形態１から６のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ９がＩである。
【０１７２】
８．  実施形態１から７のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ８が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
【０１７３】
９．  実施形態１から６のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ８とＲ９とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。
【０１７４】
１０．  式２の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【化４】
0006531911.tif 000063
【０１７５】
式中では次の通り。
【０１７６】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０１７７】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０１７８】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０１７９】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０１８０】
Ｒ５'およびＲ５"の一方がＨであり、他方が−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成する。
【０１８１】
ここで、Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基である。
【０１８２】
Ａｒはアリール基である。
【０１８３】
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基である。
【０１８４】
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基である。
【０１８５】
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨである。
【０１８６】
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８である。
【０１８７】
ここで、Ｒ１７はＨまたはＯＲ１９であり、Ｒ１９はＨまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０１８８】
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基である。
【０１８９】
１１．  実施形態１０に従った化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、この化合物は式２ａの構造を有する。
【化７】
0006531911.tif 000064
【０１９０】
１２．  実施形態１、２、３、４、５、６、７、１０および１１のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここでＲ１８はＨまたはアルコール保護基である。
【０１９１】
１３．  実施形態１２に従った化合物であり、Ｒ１８はtert-ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。
【０１９２】
１４．  式５の化合物、またはその塩である。
【化５】
0006531911.tif 000065
【０１９３】
式中では次の通り。
【０１９４】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０１９５】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０１９６】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０１９７】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０１９８】
Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成する。
【０１９９】
ここで、Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基である。
【０２００】
Ａｒはアリール基である。
【０２０１】
Ｒ６'は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９'、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６である。
【０２０２】
ここで、Ｒ２９およびＲ２９'はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２０３】
Ｒ２５はＨまたはＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２０４】
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基である。
【０２０５】
または、Ｒ６'とＲ５'およびＲ５"の一方とが一緒に保護されたビシナルジオールを形成する。
【０２０６】
１５．  実施形態１４に従った化合物、またはその塩であり、この化合物は式５ａの構造を有する。
【化８】
0006531911.tif 000066
【０２０７】
１６．  実施形態１４または１５に従った化合物であり、Ｒ５'はＨであり、Ｒ５"は−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基である。
【０２０８】
１７．  実施形態１４から１６のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５であり、ここでＲ２５はＨまたはＯＲ２７であり、Ｒ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２０９】
１８．  実施形態１から１７のいずれか１つに従った化合物であり、ここでＲ３はＨ、シリル基、アシル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２１０】
１９．  実施形態１から１８のいずれか１つに従った化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、且つ、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＨ以外である。
【０２１１】
２０．  実施形態１から１７のいずれか１つに従った化合物であり、ここでＲ３とＲ１およびＲ２の一方とは一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、Ｒ１またはＲ２の他方はＨ、シリル基、アシル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２１２】
２１．  実施形態１から２０のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ４がＣ１−３アルキル基である。
【０２１３】
２２．  実施形態１から２０のいずれか１つに従った化合物であり、Ｒ４がベンジルである。
【０２１４】
２３．  式３の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、このプロセスは以下を含む。
【化９】
0006531911.tif 000067
【０２１５】
式１ｂの化合物に分子内環化反応を実施して式３の化合物を形成する段階。
【０２１６】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２１７】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２１８】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２１９】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０２２０】
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基である。
【０２２１】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基である。
【０２２２】
0006531911.tif 000068
は単結合または二重結合である。
【０２２３】
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基である。
【０２２４】
２４．  式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、このプロセスは以下を含む。
【化１０】
0006531911.tif 000069
【０２２５】
式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングして式１の化合物を形成する段階。
【０２２６】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２２７】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２２８】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２２９】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０２３０】
Ｒ５はＨ、または−ＳＯ２Ａｒであり、ここでＡｒはアリール基である。
【０２３１】
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基である。
【０２３２】
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基である。
【０２３３】
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨである。
【０２３４】
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８である。
【０２３５】
ここで、Ｒ１７はＨまたはＯＲ１９であり、Ｒ１９はＨまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を有する。
【０２３６】
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基である。
【０２３７】
Ｒ９はハロゲン化物またはスルホン酸塩である。
【０２３８】
あるいは、Ｒ８とＲ９とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し、ここでＲ２０はＨまたはアルコール保護基である。
【０２３９】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立にＨまたはアルコール保護基である。
【０２４０】
0006531911.tif 000070
は単結合または二重結合である。
【０２４１】
Ｒ１３は＝Ｏまたは−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨまたはアルコール保護基である。
【０２４２】
Ｒ１３'は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨまたはＯＲ２３であり、Ｒ２３はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２４３】
２５．  実施形態２４に従ったプロセスであって、カップリング反応は塩基を使用して実行される。
【０２４４】
２６．  実施形態２５に従ったプロセスであって、塩基はｎ−ブチルリチウムである。
【０２４５】
２７．  式２の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、このプロセスは以下を含む。
【化１１】
0006531911.tif 000071
【０２４６】
式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングする段階。
【０２４７】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２４８】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２４９】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２５０】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０２５１】
Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成する。
【０２５２】
ここで、Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基である。
【０２５３】
Ａｒはアリール基である。
【０２５４】
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨまたはアルコール保護基である。
【０２５５】
Ｒ７とＲ７'とが一緒に＝Ｏまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、Ｒ７およびＲ７'の一方はＨであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基である。
【０２５６】
あるいは、Ｒ６とＲ７およびＲ７'の一方とが一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７またはＲ７'の他方はＨである。
【０２５７】
Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６である。
【０２５８】
ここでＲ２５はＨまたはＯＲ２７であり、Ｒ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２５９】
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基である。
【０２６０】
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２ＯＲ１８である。
【０２６１】
ここで、Ｒ１７はＨまたはＯＲ１９であり、Ｒ１９はＨまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２６２】
Ｒ１８はＨまたはアルコール保護基である。
【０２６３】
Ｒ２４はハロゲン化物またはスルホン酸塩である。
【０２６４】
２８．  実施形態２７に従ったプロセスであり、Ｒ６'は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、カップリング反応はニッケル／クロム触媒を使用して実行される。
【０２６５】
２９．  式５の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであり、このプロセスは以下を含む。
【０２６６】
式７の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換し、式５の化合物を形成する段階。
【化１２】
0006531911.tif 000072
【０２６７】
式中では次の通り。
【０２６８】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２６９】
あるいは、Ｒ３とＲ１およびＲ２の一方とが一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含み、Ｒ１およびＲ２の残った方はＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２７０】
あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方が存在せず、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１またはＲ２の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、Ｒ３はＨまたはアルコール保護基である。
【０２７１】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキル、またはアルコール保護基である。
【０２７２】
Ｒ５'およびＲ５"の一方はＨであり他方は−ＣＨ２ＯＲ２８または−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであるか、あるいはＲ５'とＲ５"とが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成する。
【０２７３】
ここで、Ｒ２８はＨまたはアルコール保護基である。
【０２７４】
Ａｒはアリール基である。
【０２７５】
Ｒ６'は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９'、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６である。
【０２７６】
ここで、Ｒ２９およびＲ２９'はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２７７】
Ｒ２５はＨまたはＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２７８】
Ｒ２６はＨまたはアルコール保護基である。
【０２７９】
３０．  エリブリンを調製するためのプロセスであり、実施形態２３から２９のいずれか１つにて定義されるプロセスを含む。
【０２８０】
３１．  ハリコンドリンの類似体を調製するためのプロセスであり、実施形態２３から２９のいずれか１つにて定義されるプロセスを含む。
【０２８１】
３２．  ＨＰＬＣにより決定される純度が９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％よりも高いエリブリンメシル酸塩である。
【０２８２】
３３．  Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）エリブリンである。
【化５２】
0006531911.tif 000073
【０２８３】
３４．  式３ａの化合物である。
【化５３】
0006531911.tif 000074
【０２８４】
式中では次の通り。
【０２８５】
Ｒ１はアシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基である。
【０２８６】
Ｒ２およびＲ３はともにＨであるか、または、一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で１または複数のヘテロ原子を含む。
【０２８７】
３５．  実施形態３４の化合物であり、Ｒ１はtert-ブトキシカルボニルであり、Ｒ２およびＲ３は一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。
【０２８８】
３６．  実施形態３４の化合物であり、Ｒ１はtert-ブトキシカルボニルであり、Ｒ２およびＲ３は一緒に−Ｃ（Ｍｅ）２−を形成する。
【０２８９】
記載される実施形態に対するいくつかの適応および変更を成すことができる。従って、上記の実施形態は説明的なものとみなされるべきであって、限定的なものとみなされるべきではない。