(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物
【化１】
0006619333.tif 000115
［式中、
Ａは飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環または６員複素環であり；
Ｂは飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環または６員複素環であり；
Ｃはベンゼン、５員〜１２員複素環またはＣ３〜６炭素環であり；
ＹはＸ５に接続している−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｗ１）−であり；
Ｘ２はＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｗ２）＝、または−ＣＨ（Ｗ２）−であり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、炭素または窒素原子であり；
Ｘ５はＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−ＣＨ＝であり；
ここでＸ１〜Ｘ５を含む該５員環は、芳香族または非芳香族であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または５員もしくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、または５員〜８員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｗ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜８員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、Ｃ３〜７シクロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここでｍは０または１であり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、以下の構造式ｉ）：
【化２】
0006619333.tif 000116
であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ハロＣ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロシクリルまたは５員〜１０員ヘテロシクリルカルボニルであり、ここで、該ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シアノアルキルオキシ、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジＣ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシまたは５員〜１０員ヘテロシクリルオキシであり、ここで、該ヘテロシクリル部分は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ジＣ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜３アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよび非置換またはＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ６と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロシクリルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ５と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し、ここで該アミノ部分は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、該ヘテロシクリル部分は、オキソ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐは１であり；
ｑは０または１であり；
ｒは０〜３の整数であり、ｒが２以上の場合、Ｒ３部分は、同じであるか、または異なっており；
ｓは１〜３の整数であり、ｓが２以上の場合、Ｒ４部分は、同じであるか、または異なっており；
全ての該複素環またはヘテロシクリル部分は、それぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；
全ての該アリール部分はそれぞれ独立して、芳香族の単一または多重環を有する］。
【請求項２】
Ａが飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員複素環であり；
Ｂがベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり；
Ｃがベンゼン、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１２員複素環であり；
ＹがＸ５に接続している−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｗ１）−であり；
Ｘ２が、Ｙに接続していない−Ｎ＝、−Ｃ（Ｗ２）＝、または−ＣＨ（Ｗ２）−であり；
Ｘ３およびＸ４が炭素原子であり；
Ｘ５がＹに接続している炭素原子であり；
ここでＸ１〜Ｘ５を含む該５員環が、芳香族または非芳香族であり；
Ｗが、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｗ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌが、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜７シクロアルキレンであり、ここでｍが０または１であり、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、以下の構造式ｉ）：
【化３】
0006619333.tif 000117
であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルスルホニルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ＮもしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロアリール、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキル、または、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシ、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリルオキシであり、ここで該ヘテロシクリル部分が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のへテロ原子を含有する非置換またはＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、ここで、該アミノ部分が、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、該ヘテロシクリル部分が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐが１であり、ｑが０または１であり；
ｒが０〜３の整数であり、ｒが２以上の場合、Ｒ３部分が同じであるか、または異なっており；
ｓが０〜３の整数であり、ｓが２以上の場合、Ｒ４部分が同じであるか、または異なっており；
全ての該複素環またはヘテロシクリル部分がそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し；
全ての該ヘテロシクロアルキル部分がそれぞれ独立して、飽和単一または多重環を有し；
全ての該アリールまたはヘテロアリール部分がそれぞれ独立して、芳香族の単一または多重環を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり、
Ｂがベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり、
Ｃがベンゼン、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｌが、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜７シクロアルキレンであり、ここでｍが０または１であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、以下の構造式ｉ）：
【化４】
0006619333.tif 000118
であり；
Ｒ５〜Ｒ８が請求項２に記載のものと同じであり；
全ての該複素環部分がそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し；
該ヘテロアリール部分が芳香族の単一または多重環を有する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員複素環であり；
Ｂがベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり；
Ｃがベンゼン、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員複素環であり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり、ここで該ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
ｒが０または１であり；
全ての該複素環部分およびヘテロシクリル部分がそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し；
該ヘテロシクロアルキル部分が飽和単一または多重環を有する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、
【化５】
0006619333.tif 000119
であり；
Ｒ３は請求項４に記載のものと同じである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり、
Ｂがベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり、
Ｃがベンゼン、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員〜１０員複素環、またはＣ５〜６炭素環であり；
ＹはＸ５に接続している−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｗ１）−であり；
Ｘ２がＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−ＮＨ−、−Ｃ（Ｗ２）＝、または−ＣＨ（Ｗ２）−であり；
Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立して、炭素または窒素原子であり；
Ｘ５がＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−ＣＨ＝であり；
ここでＸ１〜Ｘ５を含む該５員環が、芳香族または非芳香族であり；
Ｗが、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｗ１が、水素、Ｃ１〜３アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｗ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌが、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでｍが０または１の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１は、以下の構造式ｉ）：
【化６】
0006619333.tif 000120
であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルキニル、ハロＣ１〜３アルコキシ、シアノＣ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜３アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリルカルボニルであり、ここで該ヘテロシクリル部分が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ４が、水素、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジＣ１〜３アルキルアミノ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルスルフィニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルキル、シアノＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノＣ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、４員〜１０員ヘテロシクリル、４員〜１０員ヘテロシクリルオキシまたは４員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであり、ここで該ヘテロシクリル部分が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ｔ−ブチルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、ジＣ１〜３アルキルスルホニル、ジＣ１〜３アルキルアミノカルボニル、４員〜６員ヘテロシクリルおよびＣ１〜６アルキル置換４員〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜３アルキル、カルバモイルＣ１〜３アルキル、ジＣ１〜３アルキルアミノＣ１〜３アルキルもしくはモルホリノ−Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＲ６と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し；
Ｒ６が、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、アミノ、アミノＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであるか、あるいはＲ５と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し、ここで該ヘテロシクリル部分が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、水素、オキソ、Ｃ１〜３アルキルおよびアセチルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており、アミノ部分は、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはＣ１〜３アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ７が水素、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８が水素、またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐは１であり、ｑは０または１であり；
ｒが０または１であり；
ｓが０〜３の整数であり、ｓが２以上の場合、Ｒ４部分が同じであるか、または異なっており；
全ての該複素環およびヘテロシクリル部分がそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または二重環を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、
【化７】
0006619333.tif 000121
であり；
Ｒ３が請求項７に記載のものと同じである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１であり；
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、水素またはＣ１〜３アルキルである、
請求項７に記載の化合物
【請求項１０】
ｍが０であり；
Ｒ３が、水素、フェニル、ハロフェニル、飽和もしくは不飽和５員もしくは６員ヘテロシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリルカルボニルであり、ここで該ヘテロシクリル部分が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ２が、Ｙに接続していない−ＣＨ＝であり；
Ｘ３およびＸ４が炭素原子であり；
Ｒ１が構造式ｉ）である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
１）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７）  Ｎ−（３−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
８）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
９）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１０）  Ｎ−（３−（１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１１）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１２）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１３）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１４）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１５）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１７）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１８）  Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２３）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２７）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２８）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２９）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３０）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１）  Ｎ−（３−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３５）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３８）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３９）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４１）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３）  Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４）  Ｎ−（３−（２−（５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５）  Ｎ−（３−（２−（３−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５１）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５２）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５３）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（４−フルオロフェニル）ペンタン−３−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５４）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−３−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５５）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−３−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６１）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６３）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−プロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７５）  Ｎ−（３−（２−（３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（シアノメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７８）  Ｎ−（３−（２−（３−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド；
８２）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８５）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８６）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
８７）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
９０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９１）  Ｎ−（３−（２−（３−ブロモ−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−４−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９５）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−クロロ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
９８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
９９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
１００）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１０１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１０２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボキサミド；
１０３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１０５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０７）  Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１０８）  Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０９）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−エチニルフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１０）  ３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１１）  ３−クロロ−Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
１１３）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−７−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
１１４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１５）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１６）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−ブロモ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１１７）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−ブロモ−５−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１１８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１２０）  Ｎ−（３−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（２−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２２）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２３）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−ブロモ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１２４）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−ピバロイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３３）  ４−（３−（２−（３−クロロ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
１３４）  Ｎ−（３−（２−（３−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３６）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３７）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４０）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−（モルホリノメチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４１）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペラジン−１−イル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−モルホリノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４８）  Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４９）  Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５０）  Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
１５２）  Ｎ−（３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６６）  Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６７）  Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７３）  ６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２−メトキシチオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７９）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８０）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８４）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８６）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８８）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール）−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２００）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（エチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０６）  ５−（（１−アセチルピペリジン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（ビニルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−モルホリノエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（ヒドロキシ（メチル）アミノ）エチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１３）  Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１４）  ３−ヨード−Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１，１−ジオキシド；
２２３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１−オキシド；
２２４）  Ｎ−（３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２３６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２３７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２３８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２４１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４５）  Ｎ−（５−アセチル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４６）  Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５３）  １−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５９）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６０）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）インドリン−２−カルボキサミド；
２６２）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）インドリン−２−カルボキサミド；
２６４）  ６−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６５）  ６−（スルファモイルアミノ）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６６）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２６７）  ６−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６８）  Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（トリフルオロメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６９）  ６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２７６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７７）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７８）  ６−（シクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７９）  Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８１）  Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４’−スルファモイル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８４）  Ｎ−（４’−シアノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８５）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４’−ニトロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８７）  メチル３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２８９）  メチル４−メトキシ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２９０）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９１）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９４）  Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９６）  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
２９９）  メチル６−クロロ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
３００）  メチル４−クロロ−３−（２−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンゾエート；
３０１）  Ｎ−（５−シアノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０２）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０３）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０５）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３０６）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３０７）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０９）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１０）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１１）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１５）  Ｎ−（５−シアノ−４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１９）  Ｎ−（５−（ジメチルカルバモイル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３２０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３２１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３２２）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２３）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２４）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２５）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２６）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２７）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２８）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２９）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３０）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３１）  Ｎ−（４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３３）  ６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３５）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３７）  Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４１）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４２）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４３）  １−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４６）  ６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４９）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５０）  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
３５１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（チオフェン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５９）  Ｎ−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６１）  Ｎ−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２，２’’，４，４’’−テトラフルオロ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６３）  Ｎ−（５−（シアノメチル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６５）  Ｎ−（５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６６）  Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６８）  Ｎ−（５−（シアノメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６９）  Ｎ−（５−（ジフルオロメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７０）  Ｎ−（５−（ジフルオロメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７２）  Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７５）  Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７６）  Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３７７）  Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７８）  Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７９）  Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８０）  Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８１）  Ｎ−（４−（５−カルバモイル−２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８５）  Ｎ−（４’−アミノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８６）  Ｎ−（４’−（メチルアミノ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８７）  Ｎ−（３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８８）  Ｎ−（３−（ジフルオロ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８９）  Ｎ−（３−（ジフルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９０）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９１）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９２）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−イソブトキシフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９３）  Ｎ−（３−（シアノメトキシ）−５−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９４）  Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９５）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９６）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９７）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９８）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９９）  Ｎ−（３−シアノ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４００）  Ｎ−（３−イソブトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０１）  Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０２）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０４）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０５）  Ｎ−（３−（（３−クロロフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０６）  Ｎ−（３−（（６−シアノピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０７）  Ｎ−（３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０８）  Ｎ−（３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０９）  Ｎ−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルスルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１０）  Ｎ−（３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１１）  Ｎ−（３−（（３−シアノ−５−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１２）  Ｎ−（３−（（３−（シアノメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１４）  Ｎ−（３−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１５）  Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１６）  Ｎ−（３−（（３−エチニルフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１７）  Ｎ−（３−（（３−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４１９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２１）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４２３）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルビニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２４）  Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２５）  Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４２６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２７）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２８）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４２９）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３４）  Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３５）  Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３６）  ６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３７）  Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４９）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５３）  ６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−シアノフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（チアゾール−５−イルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−クロロチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７４）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７６）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７７）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７８）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７９）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８０）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８４）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８６）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８７）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８８）  ４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８９）  Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９０）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９１）  Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９２）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９３）  Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９４）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９５）  Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９６）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；および
４９８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドからなる群から選ばれる、化合物。
【請求項１３】
活性成分として請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する前記疾患が、固形癌、血液学的または血液癌、放射線または化学療法抵抗性癌、転移性癌、炎症性疾患、免疫性疾患、糖尿病、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染症および結核症からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する前記疾患が、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵癌、肝臓癌、結腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、ＢまたはＴ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫性疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染症、および結核症からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
哺乳動物（ただし、ヒトを除く）において前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環式化合物、ＳＴＡＴタンパク質、特にＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患の予防または治療のためのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）（ＳＴＡＴ）タンパク質は、様々な細胞外サイトカインおよび増殖因子から核へシグナルを伝達する転写因子である。ＳＴＡＴタンパク質の７つのサブタイプ（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６）が現在知られており、一般に、約７５０〜８５０個のアミノ酸から構成される。加えて、ＳＴＡＴタンパク質のサブタイプはそれぞれ、ＳＴＡＴタンパク質の機能を示す重要な役割を果たす幾つかの保存ドメインを含有する。とりわけ、ＳＴＡＴタンパク質のＮ末端からＣ末端の５つのドメインには、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン、ＳＨ２ドメインおよびトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ））が含まれることが報告されている。更に、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４およびＳＴＡＴ５のＸ線結晶構造が１９９８年から報告されている（Ｂｅｃｋｅｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９４；Ｖｉｎｋｅｍｅｉｅｒ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２７９；Ｃｈｅｎ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９３；Ｄ．Ｎｅｃｕｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２８０）。一般に、サイトカインおよび増殖因子が結合する受容体は、クラスＩおよびクラスＩＩに分類されている。ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、トロンボポエチンなどは、クラスＩ受容体に結合し、一方、ＩＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１０などはクラスＩＩ受容体に結合する（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９５，６４；Ｎｏｖｉｃｋ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７７；Ｈｏ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３，９０）。これらのうち、ＳＴＡＴタンパク質の活性化に関与するサイトカイン受容体は、細胞外ドメインの構造形態に応じて、ｇｐ−１３０ファミリー、ＩＬ−２ファミリー、増殖因子ファミリー、インターフェロンファミリーおよび受容体チロシンキナーゼファミリーに分類することができる。インターロイキン−６ファミリーのサイトカインは、様々な生理学的活性を媒介する多機能サイトカインの代表である。インターロイキン−６サイトカインがＩＬ−６受容体に結合すると、ｇｐ−１３０受容体を誘引してＩＬ−６−ｇｐ−１３０受容体複合体を形成する。同時に、細胞質内のＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２）がｇｐ１３０の細胞質領域に動員されて、リン酸化および活性化される。続いて、潜在型細胞質ＳＴＡＴタンパク質が受容体に誘引され、ＪＡＫキナーゼによりリン酸化され、活性化される。ＳＴＡＴタンパク質のＣ末端に位置するＳＨ２ドメインに近いチロシン−７０５がリン酸化され、各ＳＴＡＴタンパク質モノマーの活性化されたチロシン−７０５が別のモノマーのＳＨ２ドメインと相互に結合し、それによってホモまたはヘテロ二量体を形成する。二量体は核にトランス局在化（ｔｒａｎｓｌｏｚａｌｉｅｄ）され、特定のＤＮＡ結合プロモーターに結合して、転写を促進する。転写プロセスを介して、細胞増殖、生存、血管新生および免疫回避に関連する様々なタンパク質（Ｍｙｃ、サイクリンＤ１／Ｄ２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ、サバイビン、ＶＥＧＦ、ＨＩＦ−１、免疫抑制因子など）が産生される（Ｓｔａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９７，６７；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００２，３）。
【０００３】
特に、ＳＴＡＴ３タンパク質は、急性の炎症性応答、ならびにＩＬ−６およびＥＧＦのシグナル伝達経路において重要な役割を果たすことが知られている（Ａｋｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７６；Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６４）。最近の臨床報告によると、ＳＴＡＴ３タンパク質は、前立腺、胃、乳房、肺、膵臓、腎臓、子宮、卵巣、頭頸部などに生じる固形癌を有する患者において、ならびに急性および慢性白血病、多発性骨髄腫などの血液癌を有する患者においても一貫して活性化されている。更に、活性化されたＳＴＡＴ３を有する患者グループの生存率は、不活性化されたＳＴＡＴ３を有する患者グループより著しく低いことが報告されている（Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００２，６２；Ｂｅｎｅｋｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９；Ｙｕｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，３０）。一方、ＳＴＡＴ３は、ＳＴＡＴ３ノックアウトマウスモデルを用いる研究において、ネズミ胚幹細胞の増殖および維持に必須の因子であることが同定されている。また、組織特異的ＳＴＡＴ３欠乏マウスモデルを用いる研究は、ＳＴＡＴ３が、細胞増殖、アポトーシスおよび細胞運動性において組織特異的に重要な役割を果たすことを明らかにしている（Ａｋｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９）。更に、アンチセンスＳＴＡＴ３によるアポトーシスが様々な癌細胞株において観察されたので、ＳＴＡＴ３は有望な新たな抗癌標的と考慮される。ＳＴＡＴ３は、糖尿病、免疫関連疾患、Ｃ型肝炎、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染症、非ホジキンリンパ腫、結核症などを有する患者の治療における潜在的な標的としても考慮される。対照的に、ＳＴＡＴ１はＳＴＡＴ３と同一のサイトカインおよび増殖因子細胞内応答経路を有するが、ＳＴＡＴ１はＳＴＡＴ３と異なり、炎症、ならびに先天性および後天性免疫を増加して癌細胞の増殖を阻害する、またはアポトーシス促進応答を引き起こす（Ｖａｌｅｒｉａ  Ｐｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００９）。
【０００４】
ＳＴＡＴ３インヒビターを開発するため、以下の方法を考慮することができる。ｉ）ＩＬ−６／ｇｐ−１３０／ＪＡＫキナーゼによるＳＴＡＴ３タンパク質のリン酸化の阻害、ｉｉ）活性化されたＳＴＡＴ３タンパク質の二量体化の阻害、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３二量体の核ＤＮＡへの結合の阻害。小分子ＳＴＡＴ３インヒビターは現在開発中である。とりわけ、ＯＰＢ−３１１２１およびＯＰＢ−５１６０２は、Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により固形癌または血液癌を有する患者において臨床研究中である。更に、Ｓ３Ｉ−２０１（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００７，１０４）、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００７，２）、ＬＬＬ−１２（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１０，１２）、Ｓｔａｔｔｉｃ（Ｓｃｈｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６，１３）、ＳＴＡ−２１（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，１０２）、ＳＦ−１−０６６（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２０１０，７９）およびＳＴＸ−０１１９（Ｍａｔｓｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１）などが、癌細胞増殖阻害実験および動物モデル（インビボ異種移植モデル）において試験されている。更に、ＳＨ２ドメインに結合するｐＹ−７０５（ＳＴＡＴ３）の隣接アミノ酸配列またはＪＡＫキナーゼが結合するｇｐ−１３０受容体のアミノ酸配列を模倣するペプチド化合物が研究されたが（Ｃｏｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８）、ペプチド化合物の開発は、溶解度および膜透過性などの問題に起因するため、成功していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化を阻害する新規複素環式誘導体を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患の予防または治療のための複素環式誘導体の使用を提供することが本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの態様によると、式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物が提供され、
【化１】
0006619333.tif 000002
式中、
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは飽和もしくは不飽和Ｃ３〜１０炭素環または５員〜１０員複素環であり、Ａが存在しない場合、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＲ１またはＲ２で任意選択で置換されており；
Ｂはベンゼン、または５員〜１２員複素環であり；
Ｃはベンゼン、５員〜１２員複素環またはＣ３〜６炭素環であり；
ＹはＸ２またはＸ５に接続している−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｗ１）−であり；
Ｘ２はＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｗ２）＝、または−ＣＨ（Ｗ２）−であり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、炭素または窒素原子であり；
Ｘ５はＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−ＣＨ＝であり；
ここでＸ１〜Ｘ５を含む５員環は、芳香族または非芳香族であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または５員もしくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、または５員〜８員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｗ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または５員〜８員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜７シクロアルキレンであり、ここでｍは０〜３の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜６アルコキシ、または以下の構造式ｉ）〜ｉｖ）：
【化２】
0006619333.tif 000003
のいずれか１つであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ハロＣ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロシクリルまたは５員〜１０員ヘテロシクリルカルボニルであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シアノアルキルオキシ、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジＣ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシまたは５員〜１０員ヘテロシクリルオキシであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ジＣ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜３アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよび非置換またはＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ６と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロシクリルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ５と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し、ここでアミノ部分は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、ヘテロシクリル部分は、オキソ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０または１であり；
ｒは０〜３の整数であり、ｒが２以上の場合、Ｒ３部分は、同じであるか、または異なっており；
ｓは０〜３の整数であり、ｓが２以上の場合、Ｒ４部分は、同じであるか、または異なっており；
全ての前記複素環またはヘテロシクリル部分はそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；
全ての前記アリール部分はそれぞれ独立して、芳香族の単一または多重環を有する。
【０００８】
本発明の別の態様によると、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する医薬の製造における、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物の使用が提供される。
【０００９】
本発明の更なる態様によると、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を含む、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明のなお更なる態様によると、哺乳動物においてＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する方法であって、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して優れた阻害効果を有し、したがってＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患の予防または治療に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を本明細書の下記において更に詳細に説明する。
【００１３】
本発明の明細書において、用語「ハロゲン」は、特に特定されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１４】
用語「アルキル」は、特に特定されない限り、直鎖または分岐鎖炭化水素残基を指す。
【００１５】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」などは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル、アルコキシおよびフェニルをそれぞれ指す。
【００１６】
用語「炭素環」は、芳香族または非芳香族の炭化水素環を指し、これは飽和または不飽和であってもよく、単環式または多環式基であってもよい。
【００１７】
用語「カルボシクリル」は、「炭素環」の基を指し、「シクロアルキル」および「アリール」を含む用語として使用される。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素基を指し、これは単環式または多環式であってもよい。
【００１９】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環を指し、これは単環式または多環式であってもよい。
【００２０】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」および「アリール」は、例えば、３〜２０個の炭素原子を有する単環または多環であり、それぞれ「Ｃ３〜２０炭素環」、「Ｃ３〜２０カルボシクリル」、「Ｃ３〜２０シクロアルキル」および「Ｃ３〜２０アリール」と示される。
【００２１】
用語「複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環を指し、これは飽和または不飽和であってもよく、単環または多環であってもよい。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル」は、「複素環」の基を指し、これは「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」を含む用語として使用される。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和環基を指し、これは単環式または多環式であってもよい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族環基を指し、これは単環式または多環式であってもよい。
【００２５】
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され得る。
【００２６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、例えば、３〜２０個のヘテロ原子および／または炭素原子を有する単環または多環を指し、「３員〜２０員複素環」、「３〜２０員ヘテロシクリル」、「３員〜２０員ヘテロシクロアルキル」および「３員〜２０員ヘテロアリール」と示される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の実施形態によると、置換基は、以下のように定義することができる（定義Ｉ）。
Ａは飽和もしくは不飽和Ｃ３〜１０炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員複素環であり；
Ｂはベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する５員〜１２員複素環であり；
Ｃはベンゼン、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１２員複素環であり；
ＹはＸ５に接続している−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｗ１）−であり；
Ｘ２は、Ｙに接続していない−Ｎ＝、−Ｃ（Ｗ２）＝、または−ＣＨ（Ｗ２）−であり；
Ｘ３およびＸ４は炭素原子であり；
Ｘ５はＹに接続している炭素原子であり；
ここでＸ１〜Ｘ５を含む５員環は、芳香族または非芳香族であり；
Ｗは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｗ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜８員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜７シクロアルキレンであり、ここでｍは０〜３の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜６アルコキシ、または以下の構造式ｉ）〜ｉｖ）：
【化３】
0006619333.tif 000004
のいずれか１つであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルスルホニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ＮもしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロアリール、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキル、または、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシ、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリルオキシであり、ここでヘテロシクリル部分は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のへテロ原子を含有する非置換またはＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルバモイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、ここでアミノ部分は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、ヘテロシクリル部分は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルボニルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐは１であり、ｑは、０または１であり；
ｒは０〜３の整数であり、ｒが２以上の場合、Ｒ３部分は、同じであるか、または異なっており；
ｓは０〜３の整数であり、ｓが２以上の場合、Ｒ４部分は同じであるか、または異なっており；
全ての前記複素環またはヘテロシクリル部分はそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し；
全ての前記ヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ独立して、飽和単一または多重環を有し；
全ての前記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ独立して、芳香族の単一または多重環を有する。
【００２８】
定義Ｉにおいて、幾つかの置換基は以下のように、より具体的に定義することができる（定義Ｉａ）。
Ａは飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり、
Ｂはベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する５員〜１０員複素環であり、
Ｃはベンゼン、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｌは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜７シクロアルキレンであり、ここでｍは０〜３の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、ニトロ、アミノ、または以下の構造式ｉ）〜ｉｖ）：
【化４】
0006619333.tif 000005
のいずれか１つであり；
式中、Ｒ５〜Ｒ８は上記の定義Ｉで定義されているものと同じであり；
全ての前記複素環部分はそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し；
前記ヘテロアリール部分は、芳香族の単一または多重環を有する。
【００２９】
定義Ｉにおいて、幾つかの置換基は以下のように、より具体的に定義することができる（定義Ｉｂ）。
Ａは飽和もしくは不飽和Ｃ３〜１０炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員複素環であり；
Ｂはベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する９員〜１２員複素環であり；
Ｃはベンゼン、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員複素環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、シアノＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクリル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルであり、ここでヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
ｒは０または１であり；
全ての前記複素環部分およびヘテロシクリル部分はそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または多重環を有し；
前記ヘテロシクロアルキル部分は、飽和単一または多重環を有する。
【００３０】
定義Ｉｂにおいて、幾つかの置換基は以下（ｉ）または（ｉｉ）のように、より具体的に定義することができる。
（ｉ）Ａは飽和もしくは不飽和Ｃ６炭素環、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環である。
（ｉｉ）Ｂは、
【化５】
0006619333.tif 000006
であり、Ｒ３は定義Ｉｂで定義されているものと同じである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態によると、置換基は以下のように定義することができる（定義ＩＩ）。
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａはベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員複素環であり、Ａが存在しない場合、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、Ｒ１またはＲ２で任意選択で置換されており；
Ｂはベンゼン、または１〜３個のＮ原子を含有する６員〜１０員複素環であり、
Ｃはベンゼン、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員〜１０員複素環、またはＣ５〜６炭素環であり；
ＹはＸ２またはＸ５に接続している−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｗ１）−であり；
Ｘ２はＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−ＮＨ−、−Ｃ（Ｗ２）＝、または−ＣＨ（Ｗ２）−であり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、炭素または窒素原子であり；
Ｘ５はＹに接続している炭素原子、またはＹに接続していない−ＣＨ＝であり；
ここでＸ１〜Ｘ５を含む５員環は、芳香族または非芳香族であり；
Ｗは、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｗ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでｍは０または１であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１は、以下の構造式ｉ）〜ｉｖ）：
【化６】
0006619333.tif 000007
のいずれか１つであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、またはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルキニル、ハロＣ１〜３アルコキシ、シアノＣ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜３アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリルカルボニルであり、ここでヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジＣ１〜３アルキルアミノ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルスルフィニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルキル、シアノＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノＣ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、４員〜１０員ヘテロシクリル、４員〜１０員ヘテロシクリルオキシまたは４員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ｔ−ブチルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、ジＣ１〜３アルキルスルホニル、ジＣ１〜３アルキルアミノカルボニル、４員〜６員ヘテロシクリルおよびＣ１〜６アルキル置換４員〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキル、カルバモイルＣ１〜３アルキル、ジＣ１〜３アルキルアミノＣ１〜３アルキルもしくはモルホリノ−Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＲ６と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、アミノ、アミノＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルであるか、あるいはＲ５と縮合してＣ３〜４アルキレンを形成し、ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、水素、オキソ、Ｃ１〜３アルキルおよびアセチルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており、アミノ部分は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはＣ１〜３アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ７は水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０〜３の整数であり、ｓが２以上の場合、Ｒ４部分は同じであるか、または異なっており；
全ての前記複素環およびヘテロシクリル部分はそれぞれ独立して、飽和または不飽和単一または二重環を有する。
【００３２】
定義ＩＩにおいて、幾つかの置換基は、以下（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のようにより具体的に定義することができる。
（ｉ）Ｂは、
【化７】
0006619333.tif 000008
であり、Ｒ３は定義ＩＩで定義されているものと同じである。
（ｉｉ）ｍは１であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜３アルキルである。
（ｉｉｉ）ｍは、０であり、Ｒ３は、水素、フェニル、ハロフェニル、飽和もしくは不飽和５員もしくは６員ヘテロシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリルカルボニルであり、ここでヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
（ｉｖ）Ｘ１は−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｘ２はＹに接続していない−ＣＨ＝であり、Ｘ３およびＸ４は炭素原子であり、Ｒ１は構造式ｉ）である。
【００３３】
本発明の化合物の好ましい例が下記に列挙されており、その薬学的に許容される塩および立体異性体も本発明の範囲に含まれる。
１）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７）  Ｎ−（３−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
８）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
９）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１０）  Ｎ−（３−（１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１１）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１２）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１３）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１４）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１５）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１７）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１８）  Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２３）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２７）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２８）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２９）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３０）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１）  Ｎ−（３−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３５）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３８）  Ｎ−（３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３９）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４１）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３）  Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４）  Ｎ−（３−（２−（５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５）  Ｎ−（３−（２−（３−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５１）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５２）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５３）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（４−フルオロフェニル）ペンタン−３−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５４）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−３−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５５）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−３−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６１）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６３）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−プロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７５）  Ｎ−（３−（２−（３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（シアノメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７８）  Ｎ−（３−（２−（３−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド；
８２）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８５）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８６）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
８７）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
９０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９１）  Ｎ−（３−（２−（３−ブロモ−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−４−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９５）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−クロロ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
９８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
９９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
１００）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１０１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１０２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボキサミド；
１０３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１０５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０７）  Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１０８）  Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０９）  Ｎ−（３−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−エチニルフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１０）  ３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１１）  ３−クロロ−Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
１１３）  Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−７−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
１１４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１５）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１６）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−ブロモ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１１７）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−ブロモ−５−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１１８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１２０）  Ｎ−（３−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（２−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２２）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２３）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−ブロモ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１２４）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−ピバロイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３３）  ４−（３−（２−（３−クロロ−５−（５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
１３４）  Ｎ−（３−（２−（３−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３６）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３７）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４０）  Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（３−（モルホリノメチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４１）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルピペラジン−１−イル）−５−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−モルホリノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４８）  Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４９）  Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５０）  Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド；
１５２）  Ｎ−（３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６６）  Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６７）  Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（チオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７３）  ６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２−メトキシチオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７９）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８０）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８４）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８６）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８８）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９２）  ２−（（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素ホスフェート；
１９３）  ２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素ホスフェート；
１９４）  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバメート；
１９５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール）−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２００）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（エチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０６）  ５−（（１−アセチルピペリジン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（ビニルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−モルホリノエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（ヒドロキシ（メチル）アミノ）エチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１３）  Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１４）  ３−ヨード−Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１，１−ジオキシド；
２２３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１−オキシド；
２２４）  Ｎ−（３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２６）  ６−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２７）  ５−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２８）  ３−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２９）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロインドリン−２−カルボキサミド；
２３０）  ６−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）インドリン−２−カルボキサミド；
２３１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロインドリン−２−カルボキサミド；
２３２）  ６−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド；
２３３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド；
２３４）  ５−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド；
２３５）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド；
２３６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２３７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２３８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２３９）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４４）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４５）  Ｎ−（５−アセチル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４６）  Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４９）  １−メチル−６−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５０）  １−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５１）  ３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−５−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５２）  １−（２−モルホリノエチル）−６−ニトロ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５３）  １−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５４）  ２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２５５）  エチル２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）アセテート；
２５６）  ２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）酢酸；
２５７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５８）  ５−アミノ−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２５９）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６０）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）インドリン−２−カルボキサミド；
２６２）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）インドリン−２−カルボキサミド；
２６３）  ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−２−（（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
２６４）  ６−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６５）  ６−（スルファモイルアミノ）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６６）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２６７）  ６−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６８）  Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（トリフルオロメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２６９）  ６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７１）  ６−アミノ−Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２７６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７７）  Ｎ−（４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７８）  ６−（シクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２７９）  Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８１）  Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８２）  Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４’−スルファモイル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８４）  Ｎ−（４’−シアノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８５）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４’−ニトロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２８６）  メチル３’−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２８７）  メチル３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２８８）  メチル４−メトキシ−３’−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２８９）  メチル４−メトキシ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２９０）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９１）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９２）  ６−ニトロ−Ｎ−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９４）  Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９５）  Ｎ−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９６）  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
２９７）  Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２９８）  メチル６−クロロ−３’−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
２９９）  メチル６−クロロ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
３００）  メチル４−クロロ−３−（２−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンゾエート；
３０１）  Ｎ−（５−シアノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０２）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０３）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０４）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０５）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３０６）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３０７）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０８）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３０９）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１０）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１１）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１５）  Ｎ−（５−シアノ−４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３１９）  Ｎ−（５−（ジメチルカルバモイル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３２０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３２１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３２２）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２３）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２４）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２５）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２６）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２７）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２８）  Ｎ−（５−クロロ−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２９）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３０）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３１）  Ｎ−（４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３３）  ６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３５）  Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３７）  Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４１）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４２）  Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４３）  １−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４６）  ６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３４９）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５０）  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
３５１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５５）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（チオフェン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５６）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５８）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３５９）  Ｎ−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６０）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６１）  Ｎ−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（２，２’’，４，４’’−テトラフルオロ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６３）  Ｎ−（５−（シアノメチル）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６５）  Ｎ−（５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６６）  Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６７）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６８）  Ｎ−（５−（シアノメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６９）  Ｎ−（５−（ジフルオロメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７０）  Ｎ−（５−（ジフルオロメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７１）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７２）  Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（メチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７５）  Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７６）  Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３７７）  Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７８）  Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３７９）  Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８０）  Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８１）  Ｎ−（４−（５−カルバモイル−２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８２）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８３）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８４）  Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８５）  Ｎ−（４’−アミノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８６）  Ｎ−（４’−（メチルアミノ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８７）  Ｎ−（３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８８）  Ｎ−（３−（ジフルオロ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３８９）  Ｎ−（３−（ジフルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９０）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９１）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９２）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−イソブトキシフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９３）  Ｎ−（３−（シアノメトキシ）−５−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９４）  Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９５）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９６）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９７）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９８）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３９９）  Ｎ−（３−シアノ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４００）  Ｎ−（３−イソブトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０１）  Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０２）  Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０４）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０５）  Ｎ−（３−（（３−クロロフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０６）  Ｎ−（３−（（６−シアノピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０７）  Ｎ−（３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０８）  Ｎ−（３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４０９）  Ｎ−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルスルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１０）  Ｎ−（３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１１）  Ｎ−（３−（（３−シアノ−５−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１２）  Ｎ−（３−（（３−（シアノメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１３）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１４）  Ｎ−（３−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１５）  Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１６）  Ｎ−（３−（（３−エチニルフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１７）  Ｎ−（３−（（３−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１８）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４１９）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２０）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２１）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２２）  ６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４２３）  ５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルビニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２４）  Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２５）  Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４２６）  Ｎ−（３−ブロモ−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２７）  Ｎ−（３−メトキシ−５−（１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２８）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４２９）  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３４）  Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３５）  Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３６）  ６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３７）  Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４３８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４９）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５３）  ６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−シアノフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６１）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６２）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６３）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６４）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６５）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６６）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６９）  Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７０）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（チアゾール−５−イルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−クロロチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７４）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７５）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７６）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７７）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７８）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７９）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８０）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８１）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８２）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８３）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８４）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８５）  ５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８６）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８７）  ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８８）  ４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８９）  Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９０）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９１）  Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９２）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９３）  Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９４）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９５）  Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９６）  ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９７）  Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；および
４９８）  Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド。
【００３４】
上記に列挙された化合物の名称は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェア（バージョン１３．０．０．３０１５）により提供される命名法に従って記載されている。
【００３５】
本発明は、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩は、ヒトに対して低い毒性を有するべきであり、親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に対してあらゆる否定的な影響を有するべきではない。薬学的に許容される塩の例として、薬学的に使用可能な遊離酸と式（Ｉ）により表される塩基性化合物との酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）およびアルカリ土類塩（カリウム塩など）、有機塩基と式（Ｉ）により表されるカルボン酸との有機塩基性付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられ得る。
【００３６】
本発明の塩の適切な形態の例は、無機酸または有機酸との塩であり、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などであり、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、グルタミン酸などであり得る。有機塩基付加塩の調製に使用することができる有機塩基には、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどが含まれ得る。アミノ酸付加塩基の調製に使用することができるアミノ酸には、アラニンおよびグリシンなどの天然アミノ酸が含まれ得る。
【００３７】
塩は、従来の方法を使用して調製することができる。例えば、塩は式（Ｉ）により表される化合物をメタノール、エタノール、アセトンおよび１，４−ジオキサンなどの水混和性溶媒に溶解し、遊離酸または遊離塩基を加え、次に、その後得られたものを結晶化することによって調製することができる。
【００３８】
加えて本発明の化合物はキラル炭素中心を有することができ、したがってＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、個別の鏡像異性体または混合物、個別のジアステレオマーまたは混合物の形態で存在することができ、これらの立体異性体およびそれらの混合物は、全て本発明の範囲内に属することができる。
【００３９】
加えて本発明の化合物には、式（Ｉ）により表される複素環式誘導体の水和物または溶媒和物も含まれ得る。水和物または溶媒和物は、既知の方法を使用して調製することができ、非毒性および水溶性であることが好ましく、特に、それらは好ましくは水であるか、またはそれらに結合している１〜５つのアルコール溶媒（とりわけエタノールなど）の分子を有する水和物もしくは溶媒和物である。
【００４０】
本発明は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する医薬の製造における、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物の使用も提供する。
【００４１】
更に本発明は、哺乳動物においてＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療する方法であって、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
更に本発明は、上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を活性成分として含む、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
【００４３】
とりわけ、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患は、固形癌、血液学的または血液癌、放射線または化学療法抵抗性癌、転移性癌、炎症性疾患、免疫性疾患、糖尿病、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染症および結核症からなる群から選択される。
【００４４】
より詳細には、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に関連する疾患は、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵癌、肝臓癌、結腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、ＢまたはＴ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫性疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染症、および結核症からなる群から選択される。
【００４５】
特に上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体はＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して優れた阻害効果を有し、したがって本発明はそれらを活性成分として含む、ＳＴＡＴ３タンパク質の阻害のための組成物も提供する。
【００４６】
本発明の医薬組成物は上記の式（Ｉ）により表される複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩または立体異性体に加えて、従来の方法に従って調合剤に処方される一般的な非毒性の薬学的に許容される添加物、例えば、担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどを活性成分として更に含むことができる。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤もしくは乳剤などの経口投与用、または筋肉内、静脈内もしくは皮下注射などの非経口投与用の調合剤の様々な形態、好ましくは経口投与用の調合剤の形態に処方することができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物に使用される添加剤の例として、甘味料、結合剤、溶媒、可溶化助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸収剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、風味剤などが挙げられ得る。例えばこれらには、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｌｕｍｉｎｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジ・エッセンス、ストロベリー・エッセンス、バニラ・フレーバーなどが含まれ得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、添加剤を活性成分に添加することによって経口投与用の調合剤に処方することができ、ここで添加剤には、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などが含まれ得る。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、例えば水、食塩水、グルコース溶液、グルコース水溶液類縁体、アルコール、グリコール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などの添加剤を活性成分に添加することによって、注射用の調合剤に処方することができる。
【００５１】
本発明の化合物は、７０ｋｇの体重の成人対象に基づいて０．１〜２，０００ｍｇ／日の範囲の量で好ましく投与することができる。本発明の化合物は１日１回、または少数の分割用量で投与することができる。本発明の化合物の投与量は、対象の健康状態、年齢、体重、性別、投与経路、病気の重篤度などに応じて変わることがあり、本発明の範囲は上記に提案された用量に限定されない。
【実施例】
【００５２】
以降、本発明は以下の実施例によってより詳細に記載されるが、これらは例示の目的のためだけに提供されており、これらに限定されない。
【００５３】
以下の実施例に使用される略語の定義は以下の通りである。
【００５４】
【表１】
0006619333.tif 000009
0006619333.tif 000010
0006619333.tif 000011
0006619333.tif 000012
【００５５】
中間体１）６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成
（ａ）メチル６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（１００．０μＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４時間還流し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、メチル６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１０７．０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 12.64 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)
【００５６】
（ｂ）メチル６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
メチル６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．３ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１１５．０ｍＬ、１／１／０．５ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（１２．７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．１ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間にわたって超音波処理し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ、１／０．１／０．１ｖ／ｖ）の混合物で再結晶させて、メチル６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３．２ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。
LC/MS (ESI+): 191 (M+1)
【００５７】
（ｃ）メチル６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
メチル６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１０７．０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ、１／０．１ｖ／ｖ）の混合物で再結晶させて、メチル６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２８０．０ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.87 (brs, 1H), 9.69 (brs, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.37 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 3.85 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)
【００５８】
（ｄ）６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成
メチル６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２８０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（５．６ｍＬ、５／３／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５．０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物（１０．０ｍＬ、１／０．１ｖ／ｖ）で再結晶させて、６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１３６．０ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 12.60 (brs, 1H), 11.48 (brs, 1H), 9.43 (brs, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.15 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 2.73 (s, 3H)
【００５９】
中間体２）６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成
（ａ）メチル６（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
メチル６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体１−ｂ）（９００．０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｇ，１６．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）に溶解し、メチルスルファモイルクロリド（６４４．０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。１時間還流した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、メチル６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９０２．０ｍｇ、６４％）を褐色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
【００６０】
（ｂ）６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成
メチル６−（（Ｎーメチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１８．０ｍＬ、５／１０／３ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８０．０ｍｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏの使用により再結晶させて、６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（６３０．０ｍｇ、７０％）を褐色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
【００６１】
中間体３）５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）エチル５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
エチル５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１１１．０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物（１００．０ｍＬ、１／０．１ｖ／ｖ）の使用により再結晶させて、エチル５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 300 (M+1)
【００６２】
（ｂ）５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
エチル５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８９．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（６．６ｍＬ、２／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７８．０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。沈殿物を濾過し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１６５．５ｍｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 272 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.50 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.82 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.35 (dd, 1H, J=9.0, 1.8Hz), 3.01 (s, 3H)
【００６３】
中間体４）５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
エチル５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３の合成手順を繰り返して、５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６０．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 343 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 13.40 (brs, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.81 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.37 (dd, 1H, J=8.8, 2.1Hz), 3.50-3.52 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H)
【００６４】
中間体５）５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
エチル５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３の合成手順を繰り返して、５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１６．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.86 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.38 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H)
【００６５】
中間体６）３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）エチル３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
エチル６−アミノ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をピリジン（１２．７ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１２８．０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、エチル３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３９４．０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 314 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.90 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.72 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H, J=8.8, 1.8Hz), 4.33 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J=6.9Hz)
【００６６】
（ｂ）３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
エチル３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３９０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（２４．８ｍＬ、２／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６１．０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３５４．０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.38 (brs, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J=8.8, 1.8Hz), 3.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
【００６７】
中間体７）５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
（ａ）エチル５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
エチル５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１１９．０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物（１００．０ｍＬ、１／０．１ｖ／ｖ）の使用により再結晶させて、エチル５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
【００６８】
（ｂ）５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
エチル５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（６．６ｍＬ、２／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９９．０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。沈殿物を濾過し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥して、５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−２−カルボン酸（１７０．０ｍｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1)
【００６９】
中間体８）５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
（ａ）エチル５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
エチル６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をピリジン（４．３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（３９．８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、エチル５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１３１．０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 313 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.71 (s, 1H), 8.90 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.31 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J=7.5Hz)
【００７０】
（ｂ）５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
エチル５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１３１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（８．４ｍＬ、２／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８８．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１９．０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 285 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 12.88 (brs, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)
【００７１】
中間体９）６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
（ａ）６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
密閉管の中で、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５００．０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を３０％ＮＨ４ＯＨ（１５．０ｍＬ）に溶解し、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３１８．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で４８時間還流し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸と６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の１：１の白色固体の混合物を得た。
LC/MS ESI (+): 178 (M+1)
【００７２】
（ｂ）メチル６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸と６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の混合物（５００．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１９時間還流し、減圧下で濃縮して、メチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートとメチル６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの１：１の白色固体の混合物を得た。
LC/MS ESI (+): 192 (M+1)
【００７３】
（ｃ）メチル６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートとメチル６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの混合物を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（７６．０ｍｇ、３ステップの収率：８％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
【００７４】
（ｄ）６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
メチル６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（７６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（３０．０ｍｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1)
【００７５】
中間体１０）６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３００．０ｍｇ）を使用する以外は中間体９の合成手順を繰り返して、６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（３０．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1)
【００７６】
中間体１１）５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
エチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体９の合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（２１．６ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.48 (brs, 1H), 12.17 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.19 (s, 3H)
【００７７】
中間体１２）４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル４−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１−ｃの合成手順を繰り返して、メチル４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 236 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.63 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.61 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)
【００７８】
（ｂ）４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、４−（メチルスルホンアミド）チオフェン−２−カルボン酸（９５．０ｍｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4):δ 7.59 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 2.97 (s, 3H)
【００７９】
中間体１３）６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２，４−ジニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）に溶解し、メチル−２−メルカプトアセテート（０．６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、メチル６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-8.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)
【００８０】
（ｂ）メチル６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２．１ｇ、３１．６０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５６４．０ｍｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（４２．０ｍＬ、１／０．５／０．５ｖ／ｖ）に溶解した。反応混合物を、２時間にわたって超音波処理し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、メチル６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４３７．０ｍｇ）を、精製することなく白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
【００８１】
（ｃ）メチル６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
粗メチル６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４３７．０ｍｇ）をピリジン（２１．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２１３．０μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２７２．０ｍｇ、２ステップの収率：４５％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.83 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J=9.2, 1.5Hz), 3.87 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)
【００８２】
（ｄ）６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２７０．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９９．０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（９．５ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に溶解し、続いて室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２５７．０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.30 (brs, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.80 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H, J=8.8, 2.3Hz), 3.07 (s, 3H)
【００８３】
中間体１４）６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル６−フルオロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−フルオロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの混合物（１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.62 (d, 1H, J=7.2Hz), 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=10.4Hz), 3.99 (s, 3H)
【００８４】
（ｂ）メチル５−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−フルオロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの混合物（１．６ｇ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（８５３．０ｍｇ、２ステップの収率：１４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 226 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=10.8Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H)
【００８５】
（ｃ）メチル６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５３０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、メチル６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６６３．０ｍｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=10.3Hz), 8.06 (d, 1H, J=7.7Hz), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)
【００８６】
（ｄ）６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３４．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１１８．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 13.56 (brs, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=10.4Hz), 8.02 (d, 1H, J=7.7Hz), 3.06 (s, 3H)
【００８７】
中間体１５）６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（中間体１４−ｃ）（６６３．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２２．０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３Ｉ（２７２．０μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９０６．４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、室温に冷却し、続いて水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６７２．８ｍｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.22 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=10.6Hz), 3.89 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H)
【００８８】
（ｂ）６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６７２．８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５９６．８ｍｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 13.65 (brs, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.5Hz), 8.20 (d, 1H, J=10.5Hz), 8.08 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H)
【００８９】
中間体１６）４−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３の合成手順を繰り返して、４−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１４．７ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.83 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.48-7.50 (m, 1H), 3.04 (s, 3H)
【００９０】
中間体１７）５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
（ａ）メチル４−フルオロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（３００．０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ａの合成手順を繰り返して、メチル４−フルオロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを含む位置異性体（８４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.30 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.00 (s, 3H)
【００９１】
（ｂ）メチル４−モルホリノ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル４−フルオロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの位置異性体（８２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５５．５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル４−モルホリノ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２０．５ｍｇ、２ステップの収率：４％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.99 (s, 3H), 3.30-3.90 (m, 4H), 3.28-3.30 (m, 4H)
【００９２】
（ｃ）メチル５−アミノ−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル４−モルホリノ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１９．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−アミノ−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、定量的）を得た。
LC/MS ESI (+): 293 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.25 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.36 (brs, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H)
【００９３】
（ｄ）メチル５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、メチル５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６．８ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H)
【００９４】
（ｅ）５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
メチル５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホンアミド）−４−モルホリノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（１０．２ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 357 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.68 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.80-3.82 (m, 4H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.07 (s, 3H)
【００９５】
中間体１８）５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
（ａ）メチル５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（３００．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ａの合成手順を繰り返して、メチル５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３６８．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 272 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.57 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.93 (s, 3H)
【００９６】
（ｂ）５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
メチル５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３６８．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を、精製することなく得た。
LC/MS ESI (+): 258 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.53 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=8.4Hz)
【００９７】
（ｃ）５−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を使用する以外は中間体９−ａの合成手順を繰り返して、５−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を、精製することなく得た。
LC/MS ESI (+): 195 (M+1)
【００９８】
（ｄ）メチル５−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
５−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を使用する以外は中間体９−ｂの合成手順を繰り返してメチル５−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２５９．０ｍｇ、３ステップの収率：９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 209 (M+1)
【００９９】
（ｅ）メチル５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２８８．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体９−ｃの合成手順を繰り返して、メチル５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１５９．０ｍｇ、４０％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.06 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.92 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)
【０１００】
（ｆ）５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
メチル５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１５９．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体９−ｄの合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホンアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（９３．５ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.75 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.41 (s, 3H)
【０１０１】
中間体１９）５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
２−クロロ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（５００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１８の合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（９４．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.93 (brs, 1H), 10.58 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.30 (s, 3H)
【０１０２】
中間体２０）５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
２−クロロニコチンアルデヒド（３００．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２１０．０μＬ）に溶解し、メチル−２−メルカプトアセテート（０．２ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２７．０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を３５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２８８．０ｍｇ、７０％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 194 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.70 (dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.17 (dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 8.02 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=8.0, 4.8Hz), 3.98 (s, 3H)
【０１０３】
（ｂ）２−（メトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシドの合成
メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１２．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を３５％Ｈ２Ｏ２（１９０μＬ）およびＡｃＯＨ（１７０．０μＬ）に溶解し、反応温度を５５℃に上昇させた。反応混合物を２時間加熱し、水を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。反応混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２−（メトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（８０．０ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 210 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.40 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.0, 6.4Hz), 3.99 (s, 3H)
【０１０４】
（ｃ）２−（メトキシカルボニル）−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシドの合成
２−（メトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（９．８ｍＬ）に溶解し、ＨＮＯ３（４３０．０μＬ、６．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、２−（メトキシカルボニル）−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（４７８．０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 255 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.20 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.61 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.18 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)
【０１０５】
（ｄ）メチル５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
２−（メトキシカルボニル）−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（４７８．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解した。水素ガスの雰囲気下、Ｒａ−Ｎｉを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１７５．０ｍｇ、４５％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 209 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.25 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=2.4Hz), 3.95 (s, 3H), 3.80 (brs, 2H)
【０１０６】
（ｅ）メチル５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１７５．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、メチル５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３４．０ｍｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 287 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.19 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)
【０１０７】
（ｆ）５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
メチル５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３４．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１８８．０ｍｇ、７４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.17 (s, 1H) 8.56 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.25 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.14 (s, 1H), 3.09 (s, 3H)
【０１０８】
中間体２１）６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸の合成
２−メチル−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（８１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を１０５℃で１時間加熱し、ＫＭｎＯ４（８１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１時間の時間間隔で２回加え、続いて２時間撹拌した。反応温度を室温に冷却し、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸（４０．０ｍｇ、７０％）を褐色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 225 (M+1)
【０１０９】
中間体２２）５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸の合成
４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４０．０ｍＬ）に溶解し、メチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１．８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３１０．０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２の使用により抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００．０ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和し（ｐＨ７）、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（８２０．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
【０１１０】
中間体２３）６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
（ａ）エチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
５−ニトロピリジン−２−アミン（１．５ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．６ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）に溶解し、続いて１６時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、淡黄色の固体を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、エチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 236 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 9.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.84 (d, 1H, J=10.4Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.2Hz)
【０１１１】
（ｂ）メチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
エチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（６７．１ｍｇ、２７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 192 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.02 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.6Hz), 6.87 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.96 (s, 3H), 3.53 (brs, 2H)
【０１１２】
（ｃ）メチル６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（６７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、メチル６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（７２．４ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.24 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.82 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)
【０１１３】
（ｄ）６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
メチル６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（７１．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、６−（メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（４８．５ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.24 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.05 (s, 3H)
【０１１４】
中間体２４）５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−ホルミル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（３８７．０μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（３７４．０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られたものをＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水中のＮａＯＡｃの溶液に注いだ。反応混合物を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製せず、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−ホルミル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを無色の液体として得た。
【０１１５】
（ｂ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−ホルミル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用する以外は中間体１３−ａの合成手順を繰り返して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１６５．０ｍｇ、２ステップの収率：２２％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.50 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【０１１６】
（ｃ）メチル４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１６３．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥して、メチル４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（９６．０ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 1.88 (brs, 1H)
【０１１７】
（ｄ）メチル５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
メチル４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（９４．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、メチル５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（９２．６ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 276 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.49 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)
【０１１８】
（ｅ）５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
メチル５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（９１．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（８０．７ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 262 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 2.97-2.99 (m, 5H)
【０１１９】
中間体２５）５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
（ａ）エチル５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
エチル４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（３４０．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ／１２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、アミノスルホン酸（１８２．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４４．８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１３時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、エチル５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（９５．９ｍｇ、２６％）を黄色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 227 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.50 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.73 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.91 (m, 4H), 1.27 (t, 3H, J=7.1Hz)
【０１２０】
（ｂ）エチル５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
エチル５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、エチル５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（５３．０ｍｇ、４２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.92 (s, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 5H), 1.27 (t, 3H, J=7.1Hz)
【０１２１】
（ｃ）５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
エチル５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（５３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、５−（メチルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３９．０ｍｇ、８１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 277 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 12.95 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.96-2.97 (m, 5H)
【０１２２】
中間体２６）６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル６−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（９．６ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）に溶解し、メチル２−メルカプトアセテート（４．０ｍＬ、４４．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．０ｇ、９４．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で３時間撹拌し、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、褐色の固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル６−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１０．２ｇ）を、精製することなく黄色の固体として得た。
【０１２３】
（ｂ）メチル５−アミノ−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
粗メチル６−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１０．２ｇ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−アミノ−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（９．０ｇ、２ステップの収率：７９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.49 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H)
【０１２４】
（ｃ）メチル６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３．２ｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
【０１２５】
（ｄ）６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３．２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．０ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 13.62 (brs, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.07 (s, 3H).
【０１２６】
中間体２７）３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル２−クロロ−５−ニトロベンゾエート（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２３．０ｍＬ）に溶解し、メチル２−メルカプトアセテート（３９０．０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９２０．０ｍｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。不溶性の固体を濾過して、メチル３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、９７％）を褐色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.7Hz), 3.59 (s, 3H)
【０１２７】
（ｂ）メチル５−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI (+): 224 (M+1)
【０１２８】
（ｃ）メチル３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、メチル３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.57 (brs, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.41 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 3.85 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
【０１２９】
（ｄ）３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、３−ヒドロキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３５．０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 288 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.60 (brs, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 3.01 (s, 3H)
【０１３０】
中間体２８）５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−フルオロベンゼンの合成
１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４５．０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（９５５．８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７３．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて９０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（８８０．０ｍｇ、６５％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.51 (d, 1H, J=7.1Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.42 (s, 2H)
【０１３１】
（ｂ）４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの合成
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（７８０．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２５．８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６０４．５ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（２．０ｇ、４Å）を加え、続いて室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４０４．８ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.26 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz)
【０１３２】
（ｃ）メチル６−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４０４．８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体２６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３１１．７ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
【０１３３】
（ｄ）メチル５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３１１．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１４５．５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｂｄａ）３（０）（９３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７７．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６４．７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００℃で２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、続いてＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。得られたものを濾過して、メチル５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６５．７ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 320 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)
【０１３４】
（ｅ）５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１９５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、５−クロロ−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１６０．７ｍｇ、８６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 13.62 (brs, 1H), 9.67 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.12 (s, 3H)
【０１３５】
中間体２９）６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５．２ｍＬ、９８．５０ｍｍｏｌ）に溶解し、６０％ＨＮＯ３（１．０ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｉ−Ｐｒ２Ｏの使用により再結晶させて、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（９００．０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.31 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.0Hz).
【０１３６】
（ｂ）メチル６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（５００．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体２６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５５０．０ｍｇ）の黄色化合物を得た。
【０１３７】
（ｃ）メチル５−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
粗メチル６−ブロモ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５５０．０ｍｇ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、２ステップの収率：３１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 286 (M+1)
【０１３８】
（ｄ）メチル６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８５．７ｍｇ、８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
【０１３９】
（ｅ）６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８５．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２００．０ｍｇ、７４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)
【０１４０】
中間体３０）６−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−［ビス（テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル）アミノ］−６−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．３ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリド（１８０．４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、水を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル５−［ビス（テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル）アミノ］−６−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（１０９．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 494 (M+1)
【０１４１】
（ｂ）６−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
粗メチル５−［ビス（テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル）アミノ］−６−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（１０９．０ｍｇ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、６−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン）−３−スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９０．０ｍｇ、２工程の収率：４９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 12.07 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 2H)
【０１４２】
中間体３１）６−クロロ−５−（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−［ビス（２−メトキシエチルスルホニル）アミノ］−６−クロロ−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）に溶解し、２−メトキシエタン−１−スルホニルクロリド（０．４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル５−［ビス（２−メトキシエチルスルホニル）アミノ］−６−クロロ−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、４３％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 486 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.09-4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.92 (m, 4H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.40 (s, 6H)
【０１４３】
（ｂ）６−クロロ−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル５−［ビス（２−メトキシエチルスルホニル）アミノ］−６−クロロ−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、６−クロロ−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２２０．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 350 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.64(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 3.74 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.46 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.24 (s, 3H)
【０１４４】
中間体３２）（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンの合成
（ａ）３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸の合成
ＬｉＯＭｅ（３．６ｇ、９４．２８ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１００．０ｍＬ）の混合物に、３，５−ジニトロ安息香酸（５．０ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、８０℃で１７時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４と氷水の混合物に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（４．０ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.76 (brs, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.95 (t, 1H, J=2.7Hz), 7.82 (dd, 1H, J=2.7, 1.1Hz), 3.94 (s, 3H)
【０１４５】
（ｂ）３−メトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドの合成
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（６．８ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、（ＣＯＣｌ）２（６．０ｍＬ、６８．６８ｍｍｏｌ）および触媒量の無水ＤＭＦを加えた。撹拌を室温で３時間実施し、反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてｉ−Ｐｒ２Ｏを加え、３０分間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で乾燥して、３−メトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリド（７．０ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４６】
（ｃ）（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンの合成
３−メトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリド（３５０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２５７．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１２．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５７５．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、反応温度を室温に冷却した。水を反応混合物に加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２３２．４ｍｇ、５５％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.00-8.03 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)
【０１４７】
中間体３３）３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロ安息香酸の合成
（ａ）メチル３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの合成
ＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（３．７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１２．０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を６℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（３．９ｇ）を、精製することなくオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)
【０１４８】
（ｂ）メチル３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロベンゾエートの合成
無水ＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）中の粗メチル３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（３．９ｇ）の溶液に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（５．０ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．８ｇ、１６５．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、室温に冷却した。水を反応混合物に加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５から３０：７０）により精製して、メチル３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロベンゾエート（２．５ｇ、２ステップの収率：６１％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.73 (m, 1H), 8.19 (t, 1H, J=2.1Hz), 8.13 (s, 1H), 6.65 (t, 1H, J=71.7Hz), 4.00 (s, 3H)
【０１４９】
（ｃ）３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロ安息香酸の合成
メチル−３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロベンゾエート（２．５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（５０．０ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８５．０ｍｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロ安息香酸（２．４ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 14.25 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J=72.9Hz)
【０１５０】
中間体３４）（２−フルオロフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノンの合成
無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタン（３．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液を−７８℃で加え、続いて３０分間撹拌した。ＺｎＩ２（１．９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加え、続いて０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の３−ニトロベンゾイルクロリド（１．１ｇ、５，７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２９６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、続いて室温で１２時間撹拌した。水を反応混合物に加えて反応を停止させ、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（２−フルオロフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノン（４９０．０ｍｇ、３５％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.0Hz), 8.17 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.59-7.73 (m, 3H), 7.34 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.20 (t, 1H, J=8.0Hz)
【０１５１】
中間体３５）（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
３−ブロモ−５−ニトロベンゾイルクロリド（２．７ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に溶解し、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２８９．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６４．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および銅チオフェン−２−カルボキシレート（１．９ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノン（１．２ｇ、３５％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.58 (t, 1H, J=1.9Hz), 8.54 (m, 1H), 8.25 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.44 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.35 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.22 (dd, 1H, J=9.2, 2.7Hz), 3.88 (s, 3H)
【０１５２】
中間体３６）（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンの合成
３−ブロモ−５−ニトロベンゾイルクロリド（１．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびフルオロベンゼン（８．０ｍＬ）の混合物溶液に、ＡｌＣｌ３（１．７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１．２ｇ、８６％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.59 (t, 1H, J=1.9Hz), 8.50 (dd, 1H, J=2.3, 1.5Hz), 8.22 (t, 1H, J=1.5Hz), 7.85 (dd, 2H, J=8.8, 5.3Hz), 7.24 (t, 2H, J=8.8Hz)
【０１５３】
中間体３７）１−（ジクロロ（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンの合成
（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２６４．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１，２−ジブロモエタン（７．０ｍＬ）に溶解し、ＰＣｌ５（８０５．９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を、氷水に溶解したＮａＨＣＯ３に注ぎ、続いて激しく撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、１−（ジクロロ（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（２４３．２ｍｇ、７９％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.94 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.85 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.55 (brs, 1H), 7.50 (t, 1H, J=1.9Hz), 3.91 (s, 3H)
【０１５４】
中間体３８）１−メトキシ−３−ニトロ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２３．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中のＴｉＣｌ４の１．０Ｍ溶液およびヘプタン（１．８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）中のジメチル亜鉛の１．０Ｍ溶液を−４０℃で加え、続いて３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１−（ジクロロ（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（２４３．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−メトキシ−３−ニトロ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１６４．０ｍｇ、７５％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.58-7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.29 (dt, 1H, J=8.0, 1.1Hz), 7.21-7.25 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
【０１５５】
中間体３９）３−メトキシ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−メトキシ−３−ニトロ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１６４．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解した。水素ガスの雰囲気下、Ｒａ−Ｎｉを加え、反応を室温で１２時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−メトキシ−５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（１２１．７ｍｇ、８１％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 326 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.40 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.10 (s, 1H), 5.98-6.00 (m, 2H), 5.92 (t, 1H, J=1.9Hz), 5.01 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)
【０１５６】
中間体４０）３−ブロモ−５−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−ブロモ−３−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（１０６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（３．０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（２７０．７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７３．８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で４０分間にわたって超音波処理し、次に室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−ブロモ−５−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（９１．５ｍｇ、９３％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
【０１５７】
中間体４１）３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェノールの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（６０２．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（８．６ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃で加え、続いて室温で３．５時間撹拌した。水を０℃で加えて反応を停止させ、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェノール（５７０．０ｍｇ、９８％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.31 (s, 1H), 8.22 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.95 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.82 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.11 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.68 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.61-6.63 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)
【０１５８】
中間体４２）２−（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）アセトアミドの合成
３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェノール（１２３．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１５２．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および２−ヨードアセトアミド（１３５．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で７６時間撹拌し、水を加え、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２−（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（１２９．１ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 393 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.22 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.25 (td, 1H, J=8.4, 3.1Hz), 6.78-6.89 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)
【０１５９】
中間体４３）１−ブロモ−３−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェノール（１２２．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物（３．６ｍＬ、１／１ｖ／ｖ）に溶解し、ＫＯＨ（４０７．０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（１２９．０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で５時間加熱し、水を加えて反応を停止させ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−ブロモ−３−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（１０６．６ｍｇ、７０％）をオフホワイトの油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.24 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.25 (t, 1H, J=74.4Hz), 7.12 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.0Hz), 1.71 (s, 6H)
【０１６０】
中間体４４）４−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−（ブロモメチル）−３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（１５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７５．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、密閉管中のＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、２／１ｖ／ｖ）に加えた。反応混合物を１００℃で４時間加熱し、室温に冷却し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、４−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５．９ｍｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 486 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.07 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.87 (tt, 1H, J=53.1, 2.7Hz), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.70 (s, 6H)
【０１６１】
実施例１）Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（３６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８４．０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３７．０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 466 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.10 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.97 (dd, 2H J=8.8, 1.9 Hz), 2.93 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
【０１６２】
実施例１の合成方法に従って実施例２〜実施例１０６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０１６３】
【表２】
0006619333.tif 000013
0006619333.tif 000014
0006619333.tif 000015
0006619333.tif 000016
0006619333.tif 000017
0006619333.tif 000018
0006619333.tif 000019
0006619333.tif 000020
0006619333.tif 000021
0006619333.tif 000022
0006619333.tif 000023
0006619333.tif 000024
0006619333.tif 000025
0006619333.tif 000026
0006619333.tif 000027
0006619333.tif 000028
0006619333.tif 000029
0006619333.tif 000030
【０１６４】
実施例１０７）Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を減圧下で乾燥し、密閉管中の無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解した。エチニルトリメチルシラン（１８９．０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８６．０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１３０℃で１４時間加熱し、反応混合物を室温に冷却した。水を反応混合物に加え、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 562 (M+1)
【０１６５】
（ｂ）Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｎ溶液を加え、続いて室温で１時間撹拌した。水を加え、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（３−エチニル−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 490 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.68 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.36 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 4.15 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
【０１６６】
実施例１０７の合成方法に従って実施例１０８および実施例１０９の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０１６７】
【表３】
0006619333.tif 000031
【０１６８】
実施例１１０）３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（４９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、続いて４０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３７．０ｍｇ、４１％）を、黄色を帯びた褐色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.69 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H, J=8.8, 2.2Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 3H), 6.34-6.39 (m, 3H), 1.64 (s, 6H)
【０１６９】
（ｂ）６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（７３．６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（３．０ｍＬ、１／０．５／０．５ｖ／ｖ）に溶解し、１．５時間にわたって超音波処理した。濾過し、減圧下で濃縮して、６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 439 (M+1)
【０１７０】
（ｃ）３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドをピリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（７．６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２０．９ｍｇ、２ステップの収率：５４％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 517 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.40 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J=8.8, 1.9Hz), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.11 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)
【０１７１】
実施例１１０の合成方法に従って実施例１１１〜実施例１１３の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０１７２】
【表４】
0006619333.tif 000032
【０１７３】
実施例１１４）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１０９．０μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（４５．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１２０．０ｍｇ、８８％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.13 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.45 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J=1.9Hz), 1.75 (s, 6H)
【０１７４】
（ｂ）１−クロロ−３−ニトロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２８０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．５ｍＬ）に溶解し、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（１２３．０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８０．０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を９０℃で１５時間加熱し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝４：１）により精製して、１−クロロ−３−ニトロ−５−（２−（３−プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１２０．０ｍｇ、５５％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.08 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.46 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.11-7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
【０１７５】
（ｃ）３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−クロロ−３−ニトロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１２０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（９３．０ｍｇ、８４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 368 (M+1)
【０１７６】
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（５５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニルアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 621 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.55 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)
【０１７７】
実施例１１５）Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）メタノールの合成
メチル３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾエート（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、またはＴＨＦ（４００．０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬの１．０Ｍ溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）メタノール（５２．０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.89 (d, 2H, J=5.9Hz), 1.73 (s, 6H)
【０１７８】
（ｂ）３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンジルメタンスルホネートの合成
（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）メタノール（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１０．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンジルメタンスルホンネート（２０．０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.89 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.73 (s, 6H)
【０１７９】
（ｃ）１−（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジンの合成
３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンジルメタンスルホネート（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１０．０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、１−（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン（２２．０ｍｇ、定量的）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.19 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.07-7.11 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.43 (brs, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (s, 6H)
【０１８０】
（ｄ）３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−（３−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（３０．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 402 (M+1)
【０１８１】
（ｅ）Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２．５ｍｇ、６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 655 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.55 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.62 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.10-7.19 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.70 (brs, 4H), 2.26 (brs, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)
【０１８２】
実施例１１５の合成方法に従って実施例１１６〜実施例１２５の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０１８３】
【表５】
0006619333.tif 000033
0006619333.tif 000034
【０１８４】
実施例１２６）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（ブロモメチル）−３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンゼンの合成
１−クロロ−３−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＣｌ４（１５．０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２５６．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を９０℃で３時間還流し、続いて室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−（ブロモメチル）−３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンゼン（３１０．０ｍｇ、５１％）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.05 (t, 1H, J=1.9Hz), 8.00 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.49 (t, 1H, J=1.8Hz), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０１８５】
（ｂ）４−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）モルホリンの合成
１−（ブロモメチル）−３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンゼン（８６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．１ｍＬ）に溶解し、モルホリン（５４．０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６２．０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）により精製して、４−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）モルホリン（６６．０ｍｇ、７６％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.04 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.49 (t, 1H, J=1.8Hz), 6.76 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 3.68 (t, 4H, J=4.6Hz), 3.43 (s, 2H), 2.40 (t, 4H, J=4.3Hz), 1.69 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０１８６】
（ｃ）３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
４−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンジル）モルホリン（６６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（６１．０ｍｇ、定量的）を得た。
LC/MS ESI (+): 403 (M+1)
【０１８７】
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（６１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、３６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 656 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 9.89 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.00 (s, 1H), 6.63-6.69 (m, 3H), 4.54-4.59 (m, 1H), 3.53 (brs, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.30 (brs, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.24 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０１８８】
実施例１２６の合成方法に従って実施例１２７〜実施例１４１の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０１８９】
【表６】
0006619333.tif 000035
0006619333.tif 000036
0006619333.tif 000037
0006619333.tif 000038
【０１９０】
実施例１４２）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
１−ブロモ−３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシベンゼン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４４の合成手順を繰り返して、５−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３２．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 414 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.34 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０１９１】
（ｂ）３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
５−（３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−イソプロポキフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（２２．０ｍｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 384 (M+1)
【０１９２】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（１６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、４２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 637 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.56 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.10 (s, 1H), 6.88(s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０１９３】
実施例１４２の合成方法に従って実施例１４３〜実施例１４７の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０１９４】
【表７】
0006619333.tif 000039
【０１９５】
実施例１４８）Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの合成
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１９２．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、（ＣＯＣｌ）２（１３０．０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および触媒量の無水ＤＭＦを加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で１時間乾燥した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２９２．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８０．０μＬ、６．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２２０．０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 235 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.50 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)
【０１９６】
（ｂ）（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンの合成
１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．０ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０．０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１１．９ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、続いて２時間撹拌した。２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３．４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加え、続いて０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）により精製して、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２．８ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 366 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.53 (s, 2H) 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)
【０１９７】
（ｃ）２，６−ジクロロ−４−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピリジンの合成
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２．８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３７の合成手順を繰り返して、２，６−ジクロロ−４−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピリジン（１．９ｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 420 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.45 (s, 2H) 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.85 (s, 3H)
【０１９８】
（ｄ）２，６−ジクロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中のＴｉＣｌ４の１．０Ｍ溶液およびトルエン（２２．６ｍＬ、２７．０６ｍｍｏｌ）中のジメチル亜鉛の１．２Ｍ溶液を−４０℃で加え、続いて３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピリジン（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温に加熱し、続いて１２時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２，６−ジクロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（５４０．０ｍｇ、３１％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 380 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.07 (s, 2H) 6.66 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
【０１９９】
（ｅ−Ｉ）６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成（方法Ｉ）
２，６−ジクロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨの３５％溶液および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を１６０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：９）により精製して、６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４０．０ｍｇ、６０％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.66 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.48 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)
【０２００】
（ｅ−ＩＩ）６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成（方法ＩＩ）
２，６−ジクロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１７．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１９．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１８．０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの油状物として得た。
【０２０１】
（ｆ）Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、（ＣＯＣｌ）２（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）および触媒量の無水ＤＭＦを加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で１時間乾燥した。残渣を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製して、Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１１．０ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 566 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.81 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.55 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.04 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.03 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=1.2Hz), 6.69 (t, 1H, J=2.0Hz), 6.67 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
【０２０２】
（ｇ）５−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、５−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（９．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 536 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.13 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.91 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.83 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.63-6.64 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)
【０２０３】
（ｈ）Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１．７ｍｇ、１７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 614 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 11.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.12 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)
【０２０４】
実施例１４９）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
４，６−ジクロロピコリン酸（３．０ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１４８の合成手順を繰り返して、Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４９．６ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 614 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.86 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.82 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)
【０２０５】
実施例１５０）Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
４，６−ジクロロピコリン酸（３．０ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１４８の合成手順を繰り返して、Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５．７ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 614 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 11.05 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.78 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.19 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.86 (t, 1H, J=2.0Hz), 6.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)
【０２０６】
実施例１５１）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
（ａ）メチル５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレートの合成
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（６９９．０μＬ、９．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０時間還流した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、メチル５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（７９７．５ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)
【０２０７】
（ｂ）メチル５−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（６９７．５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（３１．０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ・ＨＣｌ（４８３．２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で３時間還流し、次に室温に冷却した。反応混合物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過して、メチル５−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（７１３．２ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 289 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.10 (d, 2H, J=5.4Hz), 3.87 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.1Hz)
【０２０８】
（ｃ）メチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレートの合成
メチル５−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（７１３．２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１４．３ｍＬ、２０／３ｖ／ｖ）に溶解し、Ｆｅ（４１４．４ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で２４時間還流し、次に室温に冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過して、メチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（４１５．０ｍｇ、７９％）を緑色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 213 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.87-3.89 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)
【０２０９】
（ｄ）メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレートの合成
メチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（４１５．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（８４９．８ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１０日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（２２０．５ｍｇ、５４％）を褐色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 211 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 12.76 (brs, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.62 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H)
【０２１０】
（ｅ）メチル２−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレートの合成
メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（２２０．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５．９ｍＬ、６２．９４ｍｍｏｌ）を１１０℃で１５時間還流し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル２−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（２０５．２ｍｇ、８６％）を褐色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 229 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H)
【０２１１】
（ｆ）２−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸の合成
メチル２−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（２９８．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合物（１０．０ｍＬ、１／１ｖ／ｖ）に溶解し、２．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．２６ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。ｐＨ１〜２に酸性化するために１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。得られた固体沈殿物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸（１７９．８ｍｇ、６４％）を褐色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 215 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
【０２１２】
（ｇ）２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
２−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸（１７９．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（２９５．４ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 584 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.60 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２１３】
（ｈ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
無水１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（２９５．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（９９．０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９３．６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００Ｗのマイクロ波により１２０℃で３０分間反応させ、室温に冷却した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（１１２．５ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 685 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.95 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.1Hz), 6.65 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (d, 2H, J=5.4Hz), 4.48 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２１４】
（ｉ）２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（１１２．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を室温で加えた。混合物を４０℃で１９時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（ｐＨ９）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（８０．０ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 565 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.06 (s, 1H), 7.72-7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２１５】
（ｊ）２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−５−［１−［３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−エチル］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１２．３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．１μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−５−［１−［３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−エチル］フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（９．２ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 721 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.64-6.65 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２１６】
（ｋ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３８．２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルホンアミド）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド（４．０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 643 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 11.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.23 (d, 6H, J=5.5Hz)
【０２１７】
実施例１５２）Ｎ−（３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼンの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（実施例１６６−ｂ）（２００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．１ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（７．０ｍＬ）に溶解し、ＡｌＣｌ３（２８７．２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、水を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（２５５．４ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.6Hz), 1.70 (s, 6H)
【０２１８】
（ｂ）３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリンの合成
１−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（８４．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリン（６７．１ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 324 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.38 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.60 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
【０２１９】
（ｃ）Ｎ−（３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリン（６７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４０．４ｍｇ、３４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 577 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.03 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
【０２２０】
実施例１５２の合成方法に従って実施例１５３〜実施例１６３の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０２２１】
【表８】
0006619333.tif 000040
0006619333.tif 000041
【０２２２】
実施例１６４）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジンの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゾ（実施例１６６−ｂ）（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピペリジン（１８３．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて室温で２日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン（３５．０ｍｇ、定量的）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.37 (t, 4H, J=4.3Hz), 1.55 (t, 4H, J=5.2Hz), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)
【０２２３】
（ｂ）３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン（３５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アニリン（２５．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 253 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.90 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.67 (brs, 2H), 2.38 (brs, 4H), 1.48-1.54 (m, 4H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)
【０２２４】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アニリン（２５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２７．０ｍｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 506 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.20 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.31 (brs, 4H), 1.44 (brs, 4H), 1.33 (brs, 2H), 1.21 (s, 6H)
【０２２５】
実施例１６４の合成方法に従って実施例１６５の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０２２６】
【表９】
0006619333.tif 000042
【０２２７】
実施例１６６）Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−クロロ−３−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．７ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（１０５．０ｍｇ、２／１ｖ／ｖ）に加え、続いて８０℃で７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−クロロ−３−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンと１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼンの混合物（４．２ｇ）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.20 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 2.18-2.19 (m, 3H)
【０２２８】
（ｂ）１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼンの合成
１−クロロ−３−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンと１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼンの混合物（４．２ｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（２５．９ｍＬ、１４７．７６ｍｍｏｌ）中のＨＢｒの３３％溶液を０℃で加え、続いて室温で１２時間撹拌した。多量のＥｔ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（３．０ｇ、２ステップの収率：５１％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.34 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 2.21 (s, 6H)
【０２２９】
（ｃ）２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロールおよび３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピロール（１．１ｍＬ、１６．１７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５．４０ｍＬ）に溶解し、ＡｌＣｌ３（２１５．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０℃で４日間加熱し、水を加えた。得られた反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（１６６−ｃ−１）（３７．２ｍｇ、３３％）を黄色の油状物として、３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（１６６−ｃ−２）（２０．０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。
（１６６−ｃ−１）２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール
LC/MS ESI (+): 265 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.05, (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 1.72 (s, 6H)
（１６６−ｃ−２）３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール
LC/MS ESI (+): 265 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.08-8.13 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 1.67 (s, 6H)
【０２３０】
（ｄ）３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリンの合成
２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（４４．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリン（３５．０ｍｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 235 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.69 (brs, 1H), 6.65-6.67 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)
【０２３１】
（ｅ）Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリン（３５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５．１ｍｇ、５６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 488 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.57 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.84 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.53 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 6.89 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.91-5.94 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)
【０２３２】
実施例１６７）Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリンの合成
３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（実施例１６６−ｃ−２）（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリン（１４．３ｍｇ、８１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 235 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.00 (brs, 1H), 6.72-6.75 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.47-6.50 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.58 (s, 6H)
【０２３３】
（ｂ）Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロアニリン（１４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１３．７ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 488 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.54-10.55 (m, 2H), 9.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.81 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.62 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 7.01 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)
【０２３４】
実施例１６６および１６７の合成方法に従って実施例１６８〜実施例１８５の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０２３５】
【表１０】
0006619333.tif 000043
0006619333.tif 000044
0006619333.tif 000045
【０２３６】
実施例１８６）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
２−ブロモ−５−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン（２５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６２．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応温度を１４０℃に上昇させ、続いて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）により精製して、５−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（５６．０ｍｇ、２６％）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.85 (d, 1H, J=4.0Hz), 1.84 (s, 6H)
【０２３７】
（ｂ）５−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
５−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（５４．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、５−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（３５．０ｍｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 277 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.45 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.81 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.65 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.72 (brs, 2H), 1.72 (s, 6H)
【０２３８】
（ｃ）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（３５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、１４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 564 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.59 (s, 1H), 9.59 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=3.6Hz), 7.54 (s, 1H), 7.11-7.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)
【０２３９】
実施例１８７）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロールの合成
２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（６６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、鉱油（１１．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化エチル（５７．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール（４７．０ｍｇ、６４％）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.67 (t, 1H, J=2.4Hz), 6.17 (d, 2H, J=2.4Hz), 3.37 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.70 (s, 6H), 1.08 (t, 3H, J=7.2Hz)
【０２４０】
（ｂ）３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール（４７．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）アニリン（３１．０ｍｇ、７３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 263 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.62-6.64 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.13 (t, 1H, J=2.8Hz), 6.10 (m, 1H), 3.64 (brs, 2H), 3.45 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.60 (s, 6H), 1.09 (t, 3H, J=7.2Hz)
【０２４１】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）アニリン（３１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、５０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 516 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.60 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 3.42 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.02 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 0.98 (t, 3H, J=7.2Hz)
【０２４２】
実施例１８８）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（６３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０．６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）に溶解した１．０Ｍ  ＢＢｒ３を０℃でゆっくりと加えた。反応温度を室温に増加させ、反応混合物を１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ３Ｃｌ２中の０．１％ギ酸：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸＝７：３）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３４．０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 597 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.63 (s, 1H), 9.62 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.05 (s, 1H), 5.04 (brs, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)
【０２４３】
実施例１８９）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−（（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリミジンの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（実施例１６６−ｂ）（２４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン−４（３Ｈ）−オン（１７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン（１１．０ｍｇ、４４％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J=6.5Hz), 1.99 (s, 6H)
【０２４４】
（ｂ）３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）アニリンの合成
２−（（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン（１１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）アニリン（４．０ｍｇ、３８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 264 (M+1)
【０２４５】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）アニリン（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２．０ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 517 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.51 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.01 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J=6.5Hz), 2.89 (s, 3H), 1.89 (s, 6H)
【０２４６】
実施例１９０）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（実施例１６６−ｂ）（２４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１３．０ｍｇ、５１％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=3.7Hz), 6.80 (d, 1H, J=9.3Hz), 1.93 (s, 6H)
【０２４７】
（ｂ）２−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの合成
２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、２−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｍｇ、１５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 264 (M+1)
【０２４８】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
２−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３．０ｍｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 517 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.54 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J=9.3, 3.8Hz), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=9.3Hz), 3.00 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)
【０２４９】
実施例１９１）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリルの合成
３，５−ジクロロベンゾニトリル（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のＮａＯＭｅの３５％溶液をゆっくりと加え、続いて７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル（９７０．０ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.23 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.12 (t, 1H, J=2.0Hz), 7.05 (dd, 1H, J=2.4, 1.2Hz), 3.84 (s, 3H)
【０２５０】
（ｂ）（３−クロロ−５−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノンの合成
４−ブロモピリジン（１．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（７．５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル（１．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加え、続いて０℃で１２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌにより停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により精製して、（３−クロロ−５−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノン（９５０．０ｍｇ、５６％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 248 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.83 (d, 2H, J=5.2Hz), 7.58 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.32 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.24 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=2.0Hz), 3.86 (s, 3H)
【０２５１】
（ｃ）４−（ジクロロ（３−クロロ−５−メトキシフェニル）メチル）ピリジンの合成
（３−クロロ−５−メトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノン（９５０．０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３７の合成手順を繰り返して、４−（ジクロロ（３−クロロ−５−メトキシフェニル）メチル）ピリジン（５１０．０ｍｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 302 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.68 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.51 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.15 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J=2.0Hz), 6.91 (t, 1H, J=2.0Hz), 3.80 (s, 3H)
【０２５２】
（ｄ）４−（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ピリジンの合成
４−（ジクロロ（３−クロロ−５−メトキシフェニル）メチル）ピリジン（２００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３８の合成手順を繰り返して、４−（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（７１．４ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 262 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.52 (brs, 2H), 7.13 (brs, 2H), 6.78 (t, 1H, J=1.6Hz), 6.75 (t, 1H, J=2.0Hz), 6.61 (t, 1H, J=2.0Hz), 3.75 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
【０２５３】
（ｆ）３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェノールの合成
４−（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（１８３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４１の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェノール（１５７．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 248 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.37 (d, 2H, J=5.2Hz), 7.15 (d, 2H, J=5.2Hz), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.63 (s, 6H)
【０２５４】
（ｇ）３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェノール（８０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１１４−ａの合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（４０．０ｍｇ、３３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 380 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.55 (d, 2H, J=5.2Hz), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, 2H, J=5.2Hz), 6.99 (s, 1H), 1.68 (s, 6H)
【０２５５】
（ｈ）３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３ＣＨＣｌ３（１１．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて２日間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）アニリン（６．８ｍｇ、２ステップの収率：２６％）を黄色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 247 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.50 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J=5.6Hz), 6.60 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.68 (brs, 2H), 1.61 (s, 6H)
【０２５６】
（ｉ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）アニリン（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３．３ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 500 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.56 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H), 8.51 (d, 2H, J=5.6Hz), 8.29 (s, 1H,), 8.03 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.27 (d, 2H, J=6.4Hz), 7.07 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)
【０２５７】
実施例１９２）２−（（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素リン酸塩の合成
（ａ）メチル５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（９００．０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１４−１の合成手順を繰り返して、メチル５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２７０．０ｍｇ、２１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 223 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.09 (dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
【０２５８】
（ｂ）メチル５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６１．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４２の合成手順を繰り返して、メチル５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１９２．０ｍｇ、７９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 209 (M+1)
【０２５９】
（ｃ）５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１９１．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１８０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 195 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 13.28 (brs, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.8Hz)
【０２６０】
（ｄ）Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｄの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 608 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.65-7.79 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.55-6.59 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.29 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２６１】
（ｅ）２−（（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素リン酸塩の合成
Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３８．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２２．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、冷Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４：６）により精製して、２−（（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素リン酸塩（２．０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 688 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.13 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.55-4.68(m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J=5.5Hz)
【０２６２】
実施例１９３）２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素リン酸塩の合成
メチル５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（８６．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１９２の合成手順を繰り返して、２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル二水素リン酸塩（５．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 644 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.03 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.59-4.65(m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.23 (d, 6H, J=5.5Hz)
【０２６３】
実施例１９４）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバメートの合成
（ａ）エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
エチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５９２．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５．０ｍＬ）に溶解し、続いて１８時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６８４．８ｍｇ、９４％）を赤色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.57 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.54 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J=7.2Hz)
【０２６４】
（ｂ）５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６８４．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．１３ｍＬ）を加え、続いて６０℃で２時間３０分加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏを、得られた残渣に加えて希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化するために１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。沈殿物を濾過した。淡赤色の固体を乾燥して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６０３．０ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.46 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 1.49 (s, 9H)
【０２６５】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバメートの合成
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６０３．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバメート（１．１ｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 663 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.54 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２６６】
実施例１９５）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバメート（実施例１９４）（９３０．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（７３４．０ｍｇ、９３％）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.74-7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J= 2.0Hz), 7.00-7.01 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.65 (d, 2H, J=2.4Hz), 6.59 (s, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.31 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２６７】
（ｂ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｃの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３６．６ｍｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 685 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.91 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.8, 2.1Hz), 7.06 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 3.68 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.38 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.19 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２６８】
実施例１９５の合成方法に従って実施例１９６〜実施例２０６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０２６９】
【表１１】
0006619333.tif 000046
0006619333.tif 000047
0006619333.tif 000048
【０２７０】
実施例２０７）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（ビニルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１９５−ａの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（ビニルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１４．０ｍｇ、５９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 653 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.55 (s, 1H), 10.16 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.05 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.12 (d, 1H, J=16.6Hz), 6.03 (d, 1H, J=9.4Hz), 4.62-4.67 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=5.9Hz)
【０２７１】
実施例２０８）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（ビニルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２０７）（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７６．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中のＮＨＭｅ２の２．０Ｍ溶液を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 698 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.54 (s, 1H), 9.94 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２７２】
実施例２０８の合成方法に従って実施例２０９および実施例２１０の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０２７３】
【表１２】
0006619333.tif 000049
【０２７４】
実施例２１１）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（４−クロロブチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１９５−ａの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（４−クロロブチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４６．９ｍｇ、７４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 717 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.57 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.06 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.63-4.66 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=5.6Hz)
【０２７５】
（ｂ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（４−クロロブチル）スルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４３．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、続いて５０℃で１３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３３．５ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 681 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=5.8Hz)
【０２７６】
実施例２１２）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例２１１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３６．０ｍｇ、６８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 667 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.06 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=5.8Hz)
【０２７７】
実施例２１３）Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−ヨード−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
１−ブロモ−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（３７０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２５５．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３．４μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、続いて１１０℃で一晩還流した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、１−ヨード−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（３６２．０ｍｇ、８８％）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)
【０２７８】
（ｂ）３−（２−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成
１−ヨード−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（３６０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４１の合成手順を繰り返して、３−（２−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２７９．０ｍｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.62 (d, 2H, J=6.0Hz), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 1.68 (s, 6H)
【０２７９】
（ｃ）１−ヨード−３−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
３−（２−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２７９．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４２の合成手順を繰り返して、１−ヨード−３−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（２８６．０ｍｇ、９４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.59-6.61 (m, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.32 (d, 6H, J=6.4Hz)
【０２８０】
（ｄ）３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−ヨード−３−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（２６０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（２４７．０ｍｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.27 (d, 6H, J=6.4Hz)
【０２８１】
（ｅ）Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（２１１．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２００．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 733 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.49 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.34 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=5.7Hz)
【０２８２】
実施例２１４）３−ヨード−Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−（３−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリメチルスタンニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２１３）（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（ＳｎＭｅ３）２（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、３．０μＭ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて１０５℃で１時間３０分加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（３−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリメチルスタンニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１９．８ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.87 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.31 (d, 6H, J=6.0Hz), 0.28 (t, 9H, J=27.2Hz)
【０２８３】
（ｂ）３−ヨード−Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリメチルスタンニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５．０μＬ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、３−ヨード−Ｎ−（３−ヨード−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１．４ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.66 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.33 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.24 (d, 6H, J=5.9Hz)
【０２８４】
実施例２１５および実施例２１６）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドおよびＮ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例８４）（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（８．４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２０．２ｍｇ、６６％）およびＮ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１０．６ｍｇ、３４％）の白色固体の化合物を得た。
実施例２１５）
LC/MS ESI (+): 673 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.4Hz), 8.16 (d, 1H, J=10.5Hz), 7.90 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (d, 6H, J=6.0Hz)
実施例２１６）
LC/MS ESI (+): 687 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.97 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.92 (d, 1H, J=10.5Hz), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.21 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０２８５】
実施例２１５および２１６の合成方法に従って実施例２１７〜実施例２２１の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０２８６】
【表１３】
0006619333.tif 000050
【０２８７】
実施例２２２および実施例２２３）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１，１−ジオキシドおよびＮ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１−オキシドの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例６８）（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて室温で７時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．２ｍｇ、１１％）およびＮ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド１−オキシド（０．７ｍｇ、７％）の白色固体の化合物を得た。
実施例２２２）
LC/MS ESI (+): 673 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.61 (brs, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.81 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (d, 6H, J=6.0Hz)
実施例２２３）
LC/MS ESI (+): 657 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.64 (s, 1H), 10.43 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.84 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.3, 1.6Hz), 7.07 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70-6.72 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (d, 6H, J=5.9Hz)
【０２８８】
実施例２２４）Ｎ−（３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−（３−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリルの合成
３−メトキシベンゾイルクロリド（５４０．０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（１６４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（６．３ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）中の（３−シアノフェニル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）の０．５Ｍ溶液を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５．０ｍＬ）を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（３−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル（４５０．０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.84 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.2Hz), 3.88 (s, 3H)
【０２８９】
（ｂ）３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
３−（３−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル（３５０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をジブロモエタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＰＣｌ５（１．５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で７時間撹拌し、氷水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製して、３−（ジクロロ（３−メトキシフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２５８．０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）を−４０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中のＴｉＣｌ４の１．０Ｍ溶液およびｎ−ヘプタン（２．６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）中のジメチル亜鉛の１．０Ｍ溶液を加えた。３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）に溶解した別の３−（ジクロロ（３−メトキシフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２５８．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（１５６．０ｍｇ、４２％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.53 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.22 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.74-6.77 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)
【０２９０】
（ｃ）３−（２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
３−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（１５６．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加熱し、続いて１時間撹拌し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：６）により精製して、３−（２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（９０．０ｍｇ、６１％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.54 (s, 1H), 7.46 (t, 2H, J=7.3Hz), 7.36 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 1.66 (s, 6H)
【０２９１】
（ｄ）３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
３−（２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（９０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解し、Ｔｆ２Ｏ（９６．０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加熱し、続いて３時間撹拌し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１１０．０ｍｇ、７８％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.48-7.54 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.08 (t, 1H, J=2.0Hz), 1.70 (s, 6H)
【０２９２】
（ｅ）３−（２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１１０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（６０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．６ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 237 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.54 (t, 1H, J=1.5Hz), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.59 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.48 (t, 1H, J=2.0Hz), 3.61 (brs, 2H), 1.64 (s, 6H)
【０２９３】
（ｆ）Ｎ−（３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−（２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４４．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、Ｎ−（３−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 490 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.40 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.67-7.78 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.00 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)
【０２９４】
実施例２２５）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
３−ブロモアニリン（２．０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．９ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（１５０．０ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に溶解し、続いて８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１．６ｇ、６７％）を無色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 206 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.36-7.42 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.0Hz), 3.68 (brs, 2H)
【０２９５】
（ｂ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１０９．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８６．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３１．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２２．０μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、続いて１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 12.50 (brs, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.91-7.94 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.51 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H)
【０２９６】
実施例２２５の合成方法に従って実施例２２６〜実施例２４６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下のように例示される。
【０２９７】
【表１４】
0006619333.tif 000051
0006619333.tif 000052
0006619333.tif 000053
【０２９８】
実施例２４７）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６６．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（４７．０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ｉーＰｒ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物により再結晶させ、濾過して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１６３．０ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 408 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92-8.02 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 2H), 4.13 (s, 3H)
【０２９９】
実施例２４８）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）６−アミノ−Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例２４７）（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（４．０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（２４２．０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６０．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間にわたって超音波処理した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝３０：７０）により精製して、６−アミノ−Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、２９％）を灰色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 378 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.58 (t, 1H, J=2.4Hz), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 6.90 (brs, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.22 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H)
【０３００】
（ｂ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−アミノ−Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（９．４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加熱し、続いて１５時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝６０：４０）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３．４ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 456 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.40 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 3.97 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
【０３０１】
実施例２４７および２４８の合成方法に従って実施例２４９〜実施例２５３の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３０２】
【表１５】
0006619333.tif 000054
【０３０３】
実施例２５４）２−（（２−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−メチルプロパン酸の合成
（ａ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（７０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１８．０ｍｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 379 (M+1)
【０３０４】
（ｂ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１８．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３．１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２１．０ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 365 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.34 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.87 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.33-7.54 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.60 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz)
【０３０５】
（ｃ）エチル２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−メチルプロパノエートの合成
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１０分間撹拌した。エチルα−ブロモイソブチレート（１３．２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、エチル２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２０．０ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 479 (M+1)
【０３０６】
（ｄ）２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−メチルプロパン酸の合成
エチル２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（４．０ｍＬ、１／２．４／０．６ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、および反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、２−（（２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−メチルプロパン酸（７．７ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 451 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.0 (brs, 1H), 11.57 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.25-7.63 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.68 (dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 1.53 (s, 6H)
【０３０７】
実施例２５４の合成方法に従って実施例２５５および実施例２５６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３０８】
【表１６】
0006619333.tif 000055
【０３０９】
実施例２５７）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３２８．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５６．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９３．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、続いて１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３９２．０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
【０３１０】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３９２．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２３９．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７８．０μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、続いて室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０２．０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 494 (M+1)
【０３１１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（６００．０ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６４．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（２．５ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に溶解し、２時間にわたって超音波処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１８．０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 464 (M+1)
【０３１２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解し、メチルスルファモイルクロリド（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いて１００℃で４８時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４４．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 557 (M+1)
【０３１３】
（ｅ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４４．５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１４．３ｍｇ、２ステップの収率：４１％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 457 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.65 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.98 (dd, 1H, J=9.0, 1.7Hz), 2.47 (d, 3H, J=5.0Hz)
【０３１４】
実施例２５７の合成方法に従って実施例２５８〜実施例２７９の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３１５】
【表１７】
0006619333.tif 000056
0006619333.tif 000057
0006619333.tif 000058
0006619333.tif 000059
【０３１６】
実施例２８０）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１５０．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（３．０ｍＬ）の混合物に、触媒量のＴＦＡを加え、続いて５時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（２７６．０ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いて２時間還流した。水を加えて反応を停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１４０．０ｍｇ、８８％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.36-7.44 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.63 (dd, 1H, J=7.5, 2.4Hz), 4.02 (brs, 1H), 2.88 (s, 3H)
【０３１７】
（ｂ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（６０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６５．０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
【０３１８】
（ｃ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例２５７の合成手順を繰り返して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．０ｍｇ、４ステップの収率：１０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 456 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.60 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 5H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 3.42 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)
【０３１９】
実施例２８１）Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
（３−アミノフェニル）ボロン酸塩酸塩（３２４．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（２５．０ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３３４．０ｍｇ、６７％）を無色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 268 (M+1)
【０３２０】
（ｂ）Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５４．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４１．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１９６．０μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１８℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３２０．０ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 456 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=1.3Hz), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.2, 2.9Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.94 (d, 1H, J=2.5Hz), 3.87 (s, 3H)
【０３２１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５’ーメトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３２０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１６９．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９４．０μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、続いて１７℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６３．０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 556 (M+1)
【０３２２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５’ーメトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（５．０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（２８８．０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７８．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって超音波処理し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２５．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４３．０ｍｇ、２ステップの収率：８１％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 604 (M+1)
【０３２３】
（ｅ）Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を１５℃で加えた。１時間撹拌した後、反応を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６．０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 504 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.73 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.98 (dd, 1H, J=8.4, 1.1Hz), 6.93 (d, 1H, J=2.3Hz), 3.86 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)
【０３２４】
実施例２８２）Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
実施例２８１−ｂの合成方法に従って、Ｎ−（５’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを合成した。
LC/MS ESI (+): 456 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=1.3Hz), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.2, 2.9Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.94 (d, 1H, J=2.5Hz), 3.87 (s, 3H)
【０３２５】
実施例２８０または実施例２８１および２８２の合成方法に従って実施例２８３〜実施例３００の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３２６】
【表１８】
0006619333.tif 000060
0006619333.tif 000061
0006619333.tif 000062
【０３２７】
実施例３０１）Ｎ−（５−シアノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルの合成
３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（２００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１６７．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８０．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（９．０ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に加え、続いて９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（１８７．０ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H)
【０３２８】
（ｂ）５−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルの合成
２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（１８４．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（７．０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（６９３．０ｍｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１８９．０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって超音波処理し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、５−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（１６０．０ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た
LC/MS ESI (+): 231 (M+1)
【０３２９】
（ｃ）Ｎ−（５−シアノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
５−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（７０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７２．０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で７２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、Ｎ−（５−シアノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．８ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.80 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.28 (td, 1H, J=8.8, 2.3Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.8, 1.9Hz), 2.95 (s, 3H)
【０３３０】
実施例３０１の合成方法に従って実施例３０２〜実施例３３６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３３１】
【表１９】
0006619333.tif 000063
0006619333.tif 000064
0006619333.tif 000065
0006619333.tif 000066
0006619333.tif 000067
0006619333.tif 000068
【０３３２】
実施例３３７）Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジンの合成
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例３０１−ａの合成手順を繰り返して、２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（９０．０ｍｇ、９５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 260 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.46 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H)
【０３３３】
（ｂ）６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミンの合成
２、６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３４．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（３８．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（３０．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、続いて１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（２０．０ｍｇ、３１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 241 (M+1)
【０３３４】
（ｃ）Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５２０．０μｇ、５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 494 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 11.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 2.93 (s, 3H)
【０３３５】
実施例３３８）Ｎ−（３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（２３６．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２７９．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２９４．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した。水を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８０．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 202 (M+1):
【０３３６】
（ｂ）２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）ピラジンの合成
粗２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１００．０ｍｇ）を使用する以外は実施例３０１−ａの合成手順を繰り返して、２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）ピラジン（４４．０ｍｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 236 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)
【０３３７】
（ｃ）３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）アニリンの合成
２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）ピラジン（４４．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３９の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）アニリン（３５．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 206 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ, 8.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (brs, 2H)
【０３３８】
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）アニリン（３５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、１３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 459 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.73 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=8.8Hz), 2.93 (s, 3H)
【０３３９】
実施例３３８の合成方法に従って実施例３３９および実施例３４０の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３４０】
【表２０】
0006619333.tif 000069
【０３４１】
実施例３４１および実施例３４２）Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびＮ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例３０２）（２６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、３１％）およびＮ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１６．０ｍｇ、５９％）の白色固体の化合物を得た。
実施例３４１）
LC/MS (ESI)+: 548 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H, J=8.0, 3.1Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.03 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
実施例３４２）
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 12.34 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 5H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)
【０３４２】
実施例３４１および３４２の合成方法に従って実施例３４３〜実施例３４８の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３４３】
【表２１】
0006619333.tif 000070
【０３４４】
実施例３４９）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
３，５−ジブロモアニリン（２．３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（８５．０ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に溶解し、続いて８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１．１ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.50 (td, 1H, J=8.8, 6.9Hz), 7.33 (ddd, 1H, J=11.1, 9.5, 2.7Hz), 7.15 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.56 (s, 2H)
【０３４５】
（ｂ）２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ／Ｈ２Ｏの混合物（２．２ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に加えた。反応を１００Ｗのマイクロ波により１００℃で３０分間実施した。反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３２．０ｍｇ、６１％）を無色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 301 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.42 (m, 1H), 7.97 (td, 1H, J=8.4, 2.5Hz), 7.44 (m, 1H), 6.89-7.02 (m, 4H), 6.84-6.85 (m, 2H), 3.89 (brs, 2H)
【０３４６】
（ｃ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（２９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１４時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２２．０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 537 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.74 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.35 (dt, 1H, J=8.4, 2.7Hz), 8.17 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.57 (brs, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H, J=8.6, 2.9Hz), 7.26 (dt, 1H, J=8.6, 2.9Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.6, 1.5Hz), 2.95 (s, 3H)
【０３４７】
実施例３４９の合成方法に従って実施例３５０〜実施例３６３の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３４８】
【表２２】
0006619333.tif 000071
0006619333.tif 000072
0006619333.tif 000073
【０３４９】
実施例３６４）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５−（５−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−オールの合成
２’，４’−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの混合物（４４４．０μＬ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（ｐＨ９）、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、５−（５−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−オール（２０．０ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
【０３５０】
（ｂ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−（５−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−オール（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、続いて４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７．６ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 535 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.82 (brs, 1H), 11.65 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J=9.5, 3.0Hz), 7.63-7.77 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.23 (dt, 1H, J=8.3, 2.8Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.6, 1.9Hz), 6.49 (d, 1H, J=9.3Hz), 2.95 (s, 3H)
【０３５１】
実施例３６５）Ｎ−（５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２’，４’−ジフルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１４９．０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１８０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４７．０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に加え、続いて４０℃で１７分間撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（７５．０ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 302 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.36 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 1.57 (s, 9H)
【０３５２】
（ｂ）５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
２’，４’−ジフルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（７１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７℃で３時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（４５．０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 230 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.36 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.04 (s, 1H)
【０３５３】
（ｃ）Ｎ−（５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（４５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、続いて１６℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（５−エチニル−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２８．９ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 466 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.74 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (dt, 1H, J=8.4, 2.5Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.6, 1.9Hz), 4.30 (s, 1H), 2.95 (s, 3H)
【０３５４】
実施例３６６）Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−オールの合成
２，４−ジフルオロ−３’−メトキシ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（７５３．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２８．４ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１１．４ｍＬ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１０時間撹拌し、ＭｅＯＨをゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール（１８７．０ｍｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.96 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 2H), 5.48 (s, 1H)
【０３５５】
（ｂ）３’−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジフルオロ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニルの合成
２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（４２．０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、３’−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジフルオロ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１０７．０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.05 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H), 6.14 (tt, 1H, J=54.6, 3.8Hz), 4.32 (td, 2H, J=12.6, 3.8Hz)
【０３５６】
（ｃ）５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
３’−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジフルオロ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１０７．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（３．４ｍＬ、８／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（３３３．０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９１．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって超音波処理し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（９６．０ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 286 (M+1)
【０３５７】
（ｄ）Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（４４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（４８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４０．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８．７ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 522 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.73 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.23 (td, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.91 (s, 1H), 6.44 (tt, 1H, J=54.6, 3.4Hz), 4.39 (td, 2H, J=14.9, 3.4Hz), 2.94 (s, 3H)
【０３５８】
実施例３６６の合成方法に従って実施例３６７〜実施例３７０の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３５９】
【表２３】
0006619333.tif 000074
【０３６０】
実施例３７１）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）ピペリジンの合成
１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５１８．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１８５．０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、１−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）ピペリジン（３３０．０ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 333 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.73 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 4H), 1.53-1.64 (m, 6H)
【０３６１】
（ｂ）１−（２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペリジンの合成
１−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）ピペリジン（２５０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２５．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３９．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（７．５ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に加え、続いて８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、１−（２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペリジン（２６０．０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
【０３６２】
（ｃ）２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
１−（２’，４’−ジフルオロ−５−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペリジン（２６０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１０．０ｍＬ、１／２／０．５ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（５３４．０ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３１．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間にわたって超音波処理し、室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製して、２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（９８．０ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 289 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.46 (td, 1H, J=9.0, 6.9Hz), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.18-6.19 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.05-3.19 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 6H)
【０３６３】
（ｄ）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて４０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製してＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３．０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 525 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.65 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.61 (brs, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.19 (dt, 1H, J=8.4, 2.5Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.76 (brs, 1H), 3.20-3.23 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.57-1.65 (m, 6H)
【０３６４】
実施例３７１の合成方法に従って実施例３７２〜実施例３７６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３６５】
【表２４】
0006619333.tif 000075
【０３６６】
実施例３７７）Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４−メトキシ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の合成
メチル４−メトキシ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００．０μＬ）を加えた。反応混合物を１０℃で１７時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−メトキシ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２９．０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 548 (M+1)
【０３６７】
（ｂ）Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
４−メトキシ−３’−（６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２８．０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。７℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３．０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 547 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.77-7.88 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.37-7.48 (m, 4H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)
【０３６８】
実施例３７８）Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２２９．０μＬ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと加えた。７℃で１７時間撹拌した後、ＭｅＯＨをゆっくりと加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（５’−カルバモイル−４’−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．０ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 533 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.26 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J=8.8, 1.7Hz), 2.94 (s, 3H)
【０３６９】
実施例３７７の合成方法に従って実施例３７９〜実施例３８１の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３７０】
【表２５】
0006619333.tif 000076
【０３７１】
実施例３８２）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（５−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１１．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）５（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏの混合物（０．６ｍＬ、５／１ｖ／ｖ）に溶解し、続いて８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４．０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 549 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.71 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.64 (brs, 1H), 8.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=8.3, 2.4Hz), 8.01 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.48 (s 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.24 (dt, 1H, J=8.3, 2.4Hz), 6.97 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.90 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)
【０３７２】
実施例３８２の合成方法に従って実施例３８３の化合物を合成し、実施例のデータは以下の通りである。
【０３７３】
【表２６】
0006619333.tif 000077
【０３７４】
実施例３８４）Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−２’，４’−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２８．４ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１１８．０μＬ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、ＭｅＯＨをゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３．０ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 535 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CD3OD):δ 8.14 (t, 1H, J=1.9Hz), 8.00 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J=0.9Hz), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J=8.6, 1.9Hz), 6.73 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 2.96 (s, 3H)
【０３７５】
実施例３８５）Ｎ−（４’−アミノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４’−ニトロ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１０．０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（９０．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２５．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって超音波処理し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（４’−アミノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、６７％）を無色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 489 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.72 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.63 (brs, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.94-7.00 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H, J=7.3, 1.5Hz), 5.66 (brs, 2H), 2.93 (s, 3H)
【０３７６】
実施例３８６）Ｎ−（４’−（メチルアミノ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（４’＾アミノ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトリエトキシメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、触媒量のＴＦＡを加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２３．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（４’−（メチルアミノ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６．０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 503 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 11.71 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.63 (brs, 1H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.97 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.96 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.90 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.81 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.25 (q, 1H, J=5.0Hz), 2.93 (s, 3H), 2.75 (d, 3H, J=5.0Hz)
【０３７７】
実施例３８７）Ｎ−（３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼンの合成
（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、密閉管中のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７．９ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）中のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒの５０％溶液を加えた。ＴＨＦを減圧下で蒸留し、続いて９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、１−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（２８０．０ｍｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.63 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.44-7.53 (m, 5H)
【０３７８】
（ｂ）３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）アニリンの合成
１−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（２８０．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解した。水素ガスの雰囲気下、Ｒａ−Ｎｉ（１００．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）アニリン（２００．０ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た
LC/MS ESI (+): 220 (M+1)
【０３７９】
（ｃ）Ｎ−（３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）アニリン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３７．０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、Ｎ−（３−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３．０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た
LC/MS ESI (+): 456 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.74 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.47-7.56 (m, 6H), 7.39 (s, 2H), 7.26 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.98 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 2.94 (s, 3H)
【０３８０】
実施例３８７の合成方法に従って実施例３８８〜実施例３９０の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３８１】
【表２７】
0006619333.tif 000078
【０３８２】
実施例３９１）Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４−メトキシベンジル３−（（４メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾエートの合成
３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１１．１ｍＬ、８１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、６５℃で３時間加熱し、水を加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘの混合物により再結晶させ、沈殿物を濾過して、４−メトキシベンジル３−（（４メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾエート（１０．６ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.18 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 6.93-6.97 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
【０３８３】
（ｂ）３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロ安息香酸の合成
４−メトキシベンジル３−（（４メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（３２．０ｍＬ、２／１／０．５ｖ／ｖ）に溶解し、ＮａＯＨ（２８３．０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。ｐＨ１〜２に酸性化するため１Ｎ  ＨＣｌを加え、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロ安息香酸（１．１ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.78 (brs, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.23 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)
【０３８４】
（ｃ）３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾイルクロリドの合成
３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロ安息香酸（４７２．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）に溶解し、（ＣＯＣｌ）２（１４９．０μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および触媒量の無水ＤＭＦを加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で乾燥して、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾイルクロリド（５０１．９ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０３８５】
（ｄ）３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾイル）ベンゾニトリルの合成
無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の粗３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾイルクロリド（５０１．９ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（８０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．４２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）中の３−シアノフェニル亜鉛ヨージドの０．５Ｍ溶液を０℃で加え、続いて４１時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロベンゾイル）ベンゾニトリル（１８１．８ｍｇ、２ステップの収率：３０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.17-8.21 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.79 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.4Hz) 5.25 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)
【０３８６】
（ｅ）３−（ジフルオロ（３−（（４−メトキシベンジ）オキシ）−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリルの合成
密閉管中の３−（３−（（４−メトキシベンジ）オキシ）−５−ニトロベンゾイル）ベンゾニトリル（１８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（９８５．０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）中のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒの５０％溶液を加え、ＴＨＦを減圧下で蒸留し、続いて９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（ジフルオロ（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（１００．６ｍｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.25 (s, 1H), 7.98-8.03 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.21 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０３８７】
（ｆ）３−（ジフルオロ（３−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリルの合成
３−（ジフルオロ（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（４５５．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、３−（ジフルオロ（３−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（３００．０ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.07 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.79 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.66 (t, 1H, J=2.3Hz), 7.36 (t, 1H, J=1.9Hz)
【０３８８】
（ｇ）３−（（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロフェニル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
３−（ジフルオロ（３−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（１２０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジフルオロエタノール（５２．０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（２１６．０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１２０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３−（（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロフェニル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１５．４ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 377 (M+Na)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.27 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 3H), 7.96 (t, 1H, J=2.3Hz), 7.70-7.75 (m, 2H), 6.43 (tt, 1H, J=54.2, 3.1Hz), 4.58 (td, 2H, J=14.5, 3.1Hz)
【０３８９】
（ｈ）３−（ジフルオロ（３−イソブトキシ−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリルの合成
３−（ジフルオロ（３−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（８７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３９．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３．０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で４０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３−（ジフルオロ（３−イソブトキシ−５−ニトロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（６９．６ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 369 (M+Na)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (t, 2H, J=8.0Hz), 7.95 (s, 1H), 7.83 (t, 1H, J=2.3Hz), 7.73 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.63 (s, 1H), 3.93 (d, 2H, J=6.9Hz), 1.97-2.10 (m, 1H), 0.99 (d, 6H, J=6.5Hz)
【０３９０】
（ｉ）３−（（３−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
３−（（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロフェニル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（６．６ｍＬ、１／１／０．１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（３２２．０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８８．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で１．５時間にわたって超音波処理し、室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３−（（３−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８．０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 325 (M+1)
【０３９１】
（ｊ）Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−（（３−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（３９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）ジフルオロメチル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２２．６ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 561 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.92 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.69-7.00 (m, 2H), 6.42 (t, 1H, J=54.6Hz), 4.40 (td, 2H, J=14.1, 3.8Hz), 2.93 (s, 3H)
【０３９２】
実施例３９１の合成方法に従って実施例３９２および実施例３９３の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３９３】
【表２８】
0006619333.tif 000079
【０３９４】
実施例３９４）Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）（４−メトキシフェニル）（３−ニトロフェニル）スルファンの合成
１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンゼンチオール（３８３．０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（２２７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８７．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００℃で１５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ）により精製して、（４−メトキシフェニル）（３−ニトロフェニル）スルファン（５０１．０ｍｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.89-7.95 (m, 2H), 7.48 (d, 2H J=8.8Hz), 7.36-7.40 (m, 2H), 6.97 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.86 (s, 3H).
【０３９５】
（ｂ）（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−ニトロベンゼンの合成
（４−メトキシフェニル）（３−ニトロフェニル）スルファン（５０１．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（９９４．０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−ニトロベンゼン（５４８．０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.92 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.72 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.2 Hz), 3.87 (s, 3H)
【０３９６】
（ｃ）３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アニリンの合成
（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−ニトロベンゼン（５４８．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解した。水素ガスの雰囲気下、過剰量のＲａ−Ｎｉ（０．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アニリン（２８５．０ｍｇ、５６％）を鮮黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 264 (M+1)
【０３９７】
（ｄ）Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アニリン（７７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７３．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．２ｍｇ、１％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 500 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.78 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 2H) 7.57-7.69 (m, 3H), 7.36-7.56 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)
【０３９８】
実施例３９４の合成方法に従って実施例３９５〜実施例３９９の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０３９９】
【表２９】
0006619333.tif 000080
【０４００】
実施例４００）Ｎ−（３−イソブトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェノールの合成
１−メトキシ−３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ベンゼン（０．３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃で加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェノール（２１３．０ｍｇ、６８％）をピンク色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.30 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=2.3, 1.9Hz), 7.63 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.83 (s, 1H).
【０４０１】
（ｂ）１−イソブトキシ−３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ベンゼンの合成
３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェノール（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、２−メチルプロパン−１−オール（２１．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（５４．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７３．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して１−イソブトキシ−３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ベンゼン（５４．０ｍｇ、４６％）を黄色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 420 (M+1)
【０４０２】
（ｃ）３−イソブトキシ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）アニリンの合成
１−イソブトキシ−３−ニトロ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ベンゼン（５４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１．６ｍＬ、１０／５／０．１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（８５．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４℃で１時間にわたって超音波処理した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）により精製して、３−イソブトキシ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）アニリン（１７．２ｍｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 390 (M+1)
【０４０３】
（ｄ）Ｎ−（３−イソブトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、３−イソブトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）アニリン（１３．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１．５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９６：４）により精製して、Ｎ−（３−イソブトキシ−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．９ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 626 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.76 (brs, 1H), 10.46 (brs, 1H), 9.67 (brs, 1H), 7.97-8.05 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 3.84 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.95 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 1H), 0.99 (d, 6H, J=6.9Hz)
【０４０４】
実施例４００の合成方法に従って実施例４０１の化合物を合成し、実施例のデータは以下の通りである。
【０４０５】
【表３０】
0006619333.tif 000081
【０４０６】
実施例４０２）Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトフェニル）カルバメートの合成
３−アミノベンゼンチオール（４５６．２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８３５．０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をアセトン（５．０ｍＬ）に０℃で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０時間、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトフェニル）カルバメート（２９７．０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.35 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.87 (dt, 1H, J=6.9, 1.9Hz), 5.39 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)
【０４０７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトフェニル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、３−ブロモベンゾニトリル（６７．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２８．０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００℃で１５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（１００．８ｍｇ、８４％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6):δ 9.48 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.0Hz), 1.45 (s, 9H)
【０４０８】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（６１８．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメート（５４５．０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 9.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16-8.23 (m, 3H), 7.83 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.52 (t, 1H, J=7.6Hz), 1.47 (s, 9H)
【０４０９】
（ｄ）３−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメート（５４６．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、３−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ベンゾニトリル（２４０．０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 8.37 (t, 1H, J=1.5Hz), 8.14-8.19 (m, 2H), 7.82 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.23 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=8.0, 2.3Hz), 5.71 (s, 2H)
【０４１０】
（ｅ）Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（（３−アミノフェニル）スルホニル）ベンゾニトリル（５９．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０４．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５８．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１４．３ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 495 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.78 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.0Hz), 8.20 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.14 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.86 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 2.94 (s, 3H)
【０４１１】
実施例４０２の合成方法に従って実施例４０３〜実施例４１７の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０４１２】
【表３１】
0006619333.tif 000082
0006619333.tif 000083
0006619333.tif 000084
【０４１３】
実施例４１８）Ｎ−（３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−（（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）スルホニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１７２．０μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１９８．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）により精製して、２−（（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）スルホニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２７０．０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.55-8.57 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.06 (dd, 1H, J=8.4, 5.2Hz), 6.89 (td, 1H, J=8.4, 2.8Hz), 6.80 (dd, 1H, J=8.8, 2.8Hz), 4.37 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.91 (t, 2H, J=6.0Hz)
【０４１４】
（ｂ）３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）アニリンの合成
２−（（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）スルホニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）アニリン（１０５．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 385 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (td, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.76 (dd, 1H, J=9.6, 6.4Hz), 4.26 (s, 2H), 3.99 (brs, 2H), 3.39 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.0Hz)
【０４１５】
（ｃ）Ｎ−（３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）アニリン（７０．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−ブロモ−５−（（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３２．８ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 638 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.27 (t, 1H, J=1.6Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.67 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz), 7.08 (dd, 1H, J=10.0, 2.8Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.4, 2.8Hz), 4.33 (s, 2H), 3.42 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.03 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J=6.0Hz)
【０４１６】
実施例４１９）Ｎ−（３−ブロモ−５−（（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５，７−ジヒドロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例４１８の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−ブロモ−５−（（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１２．７ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 656 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.90 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.34-8.35 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.68 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.06 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.04 (s, 3H), 2.76 (t, 2H, J=6.0Hz)
【０４１７】
実施例４２０）Ｎ−（３−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
４，４ージフルオロピペリジン（５８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例４１８の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 608 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 4H)
【０４１８】
実施例４２１）５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−ニトロ−３−（１−フェニルビニル）ベンゼンの合成
ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（１．２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．６ｍＬ）に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いて３０分間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）に０℃で溶解した（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（５００．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１）により精製して、１−ニトロ−３−（１−フェニルビニル）ベンゼン（３２１．０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.66 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.57 (s, 1H)
【０４１９】
（ｂ）１−ニトロ−３−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼンの合成
１−ニトロ−３−（１−フェニルビニル）ベンゼン（３１９．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｉ２（１．１ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、ヘキサン（７．１ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）中のＥｔ２Ｚｎの１．０Ｍ溶液をゆっくりと加え、続いて室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、１−ニトロ−３−（１−フェニルビニル）ベンゼンと１−ニトロ−３−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼンの黄色固体化合物の混合物（１２９．０ｍｇ）を得た。
【０４２０】
（ｃ）１−（２，２−ジブロモ−１−フェニルシクロプロピル）−３−ニトロベンゼンの合成
１−ニトロ−３−（１−フェニルビニル）ベンゼン（１３５．ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨＢｒ３（７１．２μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（９１０．０ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−（２，２−ジブロモ−１−フェニルシクロプロピル）−３−ニトロベンゼン（１５１．６ｍｇ、６３％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.34-8.35 (m, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 2.58 (d, 1H, J=8.0Hz), 2.52 (d, 1H, J=8.0Hz)
【０４２１】
（ｄ）３−（１−フェニルシクロプロピル）アニリンの合成
１−ニトロ−３−（１−フェニルビニル）ベンゼンと１−ニトロ−３−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼンの混合物（１２９．０ｍｇ）、Ｚｎ（５６２．０ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１５３．０ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（１２．０ｍＬ、１／１／０．５ｖ／ｖ）に溶解し、４０℃で３時間にわたって超音波処理した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により精製して、３−（１−フェニルビニル）アニリンと３−（１−フェニルシクロプロピル）アニリンの白色固体化合物の混合物（５９．０ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 210 (M+1)
【０４２２】
（ｅ）５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（８１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−（１−フェニルビニル）アニリンと３−（１−フェニルシクロプロピル）アニリンの混合物（５８．０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１２５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７８．０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。残渣を２番目に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５２：４８）により精製して、５−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１−フェニルシクロプロピル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（８．５ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 10.41 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J=8.8, 2.2Hz), 7.16-7.33 (m, 6H), 7.01 (d, 1H, J=7.7Hz), 3.01 (s, 3H), 1.27 (s, 4H)
【０４２３】
実施例４２１の合成方法に従って実施例４２２〜実施例４３３の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０４２４】
【表３２】
0006619333.tif 000085
0006619333.tif 000086
【０４２５】
実施例４３４）Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゾフェノン（２６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４２．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製して、Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 434 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.76 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.64 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.78 (d, 2H, J=6.9Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.62 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.41 (dd, 2H, J=8.8, 1.9Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 2.94 (s, 3H)
【０４２６】
実施例４３５）Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（３−ニトロフェニル）−１−フェニルエタノールの合成
（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（１００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ヘプタン（１．８ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）中のＡｌ（ＣＨ３）３の１Ｍ溶液および触媒量のＡｃＯＨを加え、続いて１１０℃で１５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、１−（３−ニトロフェニル）−１−フェニルエタノール（５０．０ｍｇ、４７％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.28-7.49 (m, 6H), 2.29 (s, 1H), 2.00 (s, 3H)
【０４２７】
（ｂ）１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルエタノールの合成
１−（３−ニトロフェニル）−１−フェニルエタノール（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（２．２ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）に溶解し、Ｚｎ（５４．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４４．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、次に４０℃で１時間にわたって超音波処理した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルエタノール（１７．０ｍｇ、３８％）を無色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 214 (M+1)
【０４２８】
（ｃ）Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（２２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルエタノール（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 450 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.68 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.38 (s, 2H), 7.13-7.31 (m, 5H), 6.98 (dd, 1H J=8.4, 1.9Hz), 5.75 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)
【０４２９】
実施例４３６および実施例４３７）６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびＮ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を０℃で加え、続いて室温で１時間２０分撹拌した。水を０℃で加えて反応を停止させ、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２８．７ｍｇ、９８％）をオフホワイトの油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 548 (M+1)
【０４３０】
（ｂ）６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−ヨードアセトアミド（１９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１２時間加熱し、水を加えて反応を停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６．８ｍｇ、１３％）を白色の固体として、Ｎ−（３−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．１ｍｇ、４％を白色の固体として得た。
実施例４３６）
LC/MS ESI (+): 605 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.92 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.98(d, 1H, J=7.6Hz), 6.61 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)
実施例４３７）
LC/MS ESI (+): 662 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 11.93 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.30 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
【０４３１】
実施例４３８）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロアニリンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（３５．６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（４７．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３．５ｍＬ）に加えた。反応を１５０Ｗのマイクロ波により１１０℃で３０分間実施し、反応混合物を室温に冷却した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロアニリン（７６．６ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 285 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 5.79 (s, 1H)
【０４３２】
（ｂ）５−クロロ−Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロアニリン（７６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例４００−ｃの合成手順を繰り返して、５−クロロ−Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６４．５ｍｇ、９５％）を赤色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 255 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.27 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.68 (s, 2H)
【０４３３】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−クロロ−Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（６７．６ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 508 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.41 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.00 (s, 3H)
【０４３４】
実施例４３９）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
無水ＣＨ３ＣＮ（０．４ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例４３８）（２２．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（４９．０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３．９ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 522 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.36 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.76 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)
【０４３５】
実施例４４０）Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−クロローＮ−（４−クロロフェニル）−５−ニトロアニリンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（２００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（８９．９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（９４．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いてマイクロ波によって１１０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−クロローＮ−（４−クロロフェニル）−５−ニトロアニリン（１０７．１ｍｇ、５４％）を橙色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 283 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, 2H, J=8.6Hz), 5.94 (s, 1H)
【０４３６】
（ｂ）３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロアニリンの合成
３−クロローＮ−（４−クロロフェニル）−５−ニトロアニリン（７０．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、鉱油（１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（３１．１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、残酸をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロアニリン（６８．１ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 297 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.97 (m, 1H), 3.34 (s, 3H)
【０４３７】
（ｃ）５−クロロ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミンの合成
３−クロローＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロアニリン（７３．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、５−クロロ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（５９．１ｍｇ、９０％）を褐色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 267 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.31 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.23 (s, 3H)
【０４３８】
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−クロロ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（２９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１９．７ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 520 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.44 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.79 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.72 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)
【０４３９】
実施例４４０の合成方法に従って実施例４４１および実施例４４２の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０４４０】
【表３３】
0006619333.tif 000087
【０４４１】
実施例４４３）Ｎ−（３−クロロ−５−（（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
１−ブロモ−３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液をトルエン（５．０ｍＬ）に加え、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（５１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９０．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、３−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１２０．９ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 250 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.11 (s, 1H), 6.03-6.04 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.81 (d, 3H, J=4.3Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０４４２】
（ｂ）３−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロアニリンの合成
３−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１２０．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１３７．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（６５．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてマイクロ波を使用して、１１０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、３−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロアニリン（１５１．３ｍｇ、７７％）を黄色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.55-6.60 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.35 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０４４３】
（ｃ）５−クロロ−Ｎ１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミンの合成
３−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロアニリン（１５１．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、５−クロロ−Ｎ１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（１２３．７ｍｇ、８８％）を褐色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 375 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.45 (s, 1H), 6.37-6.40 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.31 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０４４４】
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−クロロ−Ｎ１−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２５．４ｍｇ、３８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 628 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.51 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.79 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.8, 1.7Hz), 6.90 (s, 1H), 6.52-6.55 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.25 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０４４５】
実施例４４４）Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−（３−クロロ−５−ニトロフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（４０．４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４３．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１３．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）に加えた。反応を１００Ｗのマイクロ波により９０℃で１時間実施し、反応混合物を室温に冷却した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−（３−クロロ−５−ニトロフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（３１．１ｍｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.93 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H)
【０４４６】
（ｂ）３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリンの合成
１−（３−クロロ−５−ニトロフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（３１．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（２２．３ｍｇ、８０％）を、黄色を帯びた褐色の油状物として得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.76 (s, 2H)
【０４４７】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（２２．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１１．５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 509 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.57 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.30 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.98 (s, 3H)
【０４４８】
実施例４４４の合成方法に従って実施例４４５〜実施例４８５の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０４４９】
【表３４】
0006619333.tif 000088
0006619333.tif 000089
0006619333.tif 000090
0006619333.tif 000091
0006619333.tif 000092
0006619333.tif 000093
【０４５０】
実施例４８６）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−クロロ−３−（シクロヘキシルオキシ）−５−ニトロベンゼンの合成
３−クロロ−５−ニトロフェノール（５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．９ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノール（５８．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トルエン（０．３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）中のＤＥＡＤの２．２Ｍ溶液およびＰＰＨ３（１５２．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、１−クロロ−３−（シクロヘキシルオキシ）−５−ニトロベンゼン（４５．０ｍｇ、６１％）を無色の液体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.37-1.47 (m, 4H)
【０４５１】
（ｂ）３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）アニリンの合成
１−クロロ−３−（シクロヘキシルオキシ）−５−ニトロベンゼン（４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体４０の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）アニリン（２２．０ｍｇ、５５％）を無色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 226 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.31 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.67 (brs, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H)
【０４５２】
（ｃ）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）アニリン（３３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（８．０ｍｇ、１８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 513 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.52 (s, 1H), 9.59 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.21-1.49 (m, 6H)
【０４５３】
実施例４８７）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）５−（３−クロロ−５−ニトロフェノキシ）チオフェン−２−カルボアルデヒドの合成
３−クロロ−５−ニトロフェノール（２００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（１３６．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３１８．４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてマイクロ波によって９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、５−（３−クロロ−５−ニトロフェノキシ）チオフェン−２−カルボアルデヒド（１３０．０ｍｇ、４０％）を無色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ, 9.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=4.0Hz), 7.49 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=4.0Hz)
【０４５４】
（ｂ）３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）アニリンの合成
５−（３−クロロ−５−ニトロフェノキシ）チオフェン−２−カルボアルデヒド（８８．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（３５．７μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）をジエチレングリコール（０．１ｍＬ）に溶解し、続いて１８０℃で１時間撹拌した。１００℃に冷却した後、ＫＯＨ（５２．１ｍｇ、０．。９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて１２０℃で更に２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）アニリン（４０．０ｍｇ、５４％）を黄色の液体として得た。
LC/MS ESI (+): 240 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ, 6.44-6.46 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=3.6Hz), 6.25 (s, 1H), 3.76 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H)
【０４５５】
（ｃ）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）アニリン（３５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４．０ｍｇ、５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 527 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.68 (s, 1H), 9.69 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54-6.58 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
【０４５６】
実施例４８８）４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−クロロ−３−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（１２５．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体３３の合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（１０２．４ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.65 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.30 (d, 6H, J=6.1Hz)
【０４５７】
（ｂ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（１０２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１４０．３ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS ESI (+): 571 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.88 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 7.00 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J=6.0Hz)
【０４５８】
（ｃ）４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、水を室温で加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２３．０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 649 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.78 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.89 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J=6.0Hz).
【０４５９】
実施例４８９）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミンの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（２．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（３．２ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１２３．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ３Ｃｌ２中の０．１％ギ酸：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸＝６５：３５）により精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミン（６９０．０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 255 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.32 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.33 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.91 (d, 1H, J=1.6Hz), 4.29 (brs, 2H)
【０４６０】
（ｂ）５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドの合成
５−（メトキシスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）および触媒量の無水ＤＭＦを加えた。１１０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で１時間乾燥した。３２０．０ｍｇの５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドを黄色の液体として得た。
【０４６１】
（ｃ）Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（３９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−アミン（２３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解し、続いて７５℃で１５時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 508 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.90 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.83 (dd, 1H, J=4.4, 1.0Hz), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.02 (s, 3H)
【０４６２】
実施例４８９の合成方法に従って実施例４９０〜実施例４９２の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０４６３】
【表３５】
0006619333.tif 000094
【０４６４】
実施例４９３）Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−クロロ−４−ヨード−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジンの合成
２．６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（２９８．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（９．１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３７８．０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、２−クロロ−４−ヨード−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１７０．０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.60 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H)
【０４６５】
（ｂ）２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−アミンの合成
２−クロロ−４−ヨード−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（２３０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例３３７−ｂの合成手順を繰り返して、２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（９０．０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.56 (s, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.41 (brs, 2H)
【０４６６】
（ｃ）Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（２６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例４８９ーｃの合成手順を繰り返して、Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１７．８ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 543 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 11.03 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 8.69 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.30 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.65 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8.7, 2.1Hz), 2.97 (s, 3H).
【０４６７】
実施例４９３の合成方法に従って実施例４９４〜実施例４９６の化合物を合成し、各実施例のデータは以下の通りである。
【０４６８】
【表３６】
0006619333.tif 000095
【０４６９】
実施例４９７）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（６．０ｍＬ）に溶解し、７０％ＨＮＯ３水溶液（０．８ｍＬ、６，４９ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．８ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）を−１５℃でゆっくりと加え、続いて２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１）により精製して、２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.21 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.88 (d, 1H, J=11.6Hz), 4.06 (s, 3H)
【０４７０】
（ｂ）メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体２６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
【０４７１】
（ｃ）メチル５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル６−メトキシ−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体１３−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.95 (brs, 5H), 3.91 (s, 3H)
【０４７２】
（ｄ）メチル６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−アミノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ａの合成手順を繰り返して、メチル６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６６．０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)
【０４７３】
（ｅ）６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６６．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用する以外は中間体６−ｂの合成手順を繰り返して、６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２４６．０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 13.33 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)
【０４７４】
（ｆ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用する以外は実施例１の合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２２．１ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。
LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 10.48 (brs, 1H), 9.11 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
【０４７５】
実施例４９７の合成方法に従って実施例４９８の化合物を合成し、実施例のデータは以下の通りである。
【０４７６】
【表３７】
0006619333.tif 000096
【０４７７】
実験例
実験を、上記の実施例において調製された化合物のために下記に示されるように実施した。
【０４７８】
実験例１）レポーター遺伝子アッセイによるＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１活性の阻害についての実験
１−１）ＳＴＡＴ３活性の阻害についての実験
安定して機能するＳＴＡＴ３プロモーターを含有するヒト前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰ安定細胞株、プラスミドｐＳＴＡＴ３−ＴＡ−ｌｕｃ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（カタログ番号ＳＨ３０３９６、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１５０μｇ／ｍＬのＧ４１８溶液（カタログ番号０４  ７２７  ８９４  ００１、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（カタログ番号１１８７５、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において培養した。ＬＮＣａＰ安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、３％ＤＣＣ−ＦＢＳを含有し、Ｇ−４１８溶液を有さないＲＰＭＩ１６４０培地において実施した。ＬＮＣａＰ安定細胞を、２つの白色９６ウェルプレートにおいて、各ウェルに３０，０００細胞／５０μＬで播いた。細胞を５％ＣＯ２下において３７℃で２４時間培養し、次に様々な濃度に希釈した、実施例に列挙された化合物で処理した。続いて、ＩＬ−６を各ウェルに加えて、最終濃度の１０ｎｇ／ｍＬにした。化合物およびＩＬ−６による処理が完了すると、細胞を５％ＣＯ２下において３７℃で２４〜４８時間培養した。プレートを顕微鏡で観察し、薬物沈殿および特定の知見を調査し、記録した。
【０４７９】
ルシフェラーゼアッセイおよび細胞生存度アッセイを、２つのプレートの一方にそれぞれ実施した。ルシフェラーゼアッセイでは、９６ウェルプレートの液体培地を取り除き、次に２０μＬの受動的細胞溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを３０分間振とうした後、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイ系（カタログ番号Ｅ１５０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用するＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）により測定した。細胞生存度アッセイでは、９６ウェルプレートを室温で３０分間放置し、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、実施例に列挙された化合物により引き起こされる細胞傷害性を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定するために１０分間振とうした。０．１％ＤＭＳＯおよび刺激を有さないウェルを陰性対照として使用し、０．１％ＤＭＳＯおよび刺激を有するウェルを陽性対照として使用した。
【０４８０】
１−２）ＳＴＡＴ１活性の阻害についての実験
安定して機能するＳＴＡＴ１プロモーターを含有するヒト骨肉腫細胞株（Ｕ２ＯＳ安定細胞株、ｐＧＬ４−ＳＴＡＴ１−ＴＡ−ｌｕｃ）を、１０％ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３０３９６、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１０００μｇ／ｍＬのＧ４１８溶液（カタログ番号０４  ７２７  ８９４  ００１、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＭｃＣｏｙ  ５’Ａ培地（カタログ番号１６６００、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において培養した。Ｕ２ＯＳ安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、１０％ＦＢＳを含有し、Ｇ−４１８溶液を有さないＭｃＣｏｙ５’Ａ培地において実施した。Ｕ２ＯＳ安定細胞を、２つの白色９６ウェルプレートにおいて、各ウェルに２５，０００細胞／５０μＬで播いた。細胞を５％ＣＯ２下において３７℃で８〜２４時間培養し、次に様々な濃度に希釈した実施例に列挙された化合物で処理した。続いてＩＦＮ−γを各ウェルに加えて、最終濃度の５０ｎｇ／ｍＬにした。化合物およびＩＦＮ−γによる処理が完了すると、細胞を５％ＣＯ２下において３７℃で２４時間培養した。プレートを顕微鏡で観察し、薬物沈殿および特定の知見を調査し、記録した。
【０４８１】
ルシフェラーゼアッセイおよび細胞生存度アッセイを、２つのプレートの一方にそれぞれ実施した。ルシフェラーゼアッセイでは、９６ウェルプレートの液体培地を取り除き、次に２０μＬの受動的細胞溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを３０分間振とうした後、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイ系（カタログ番号Ｅ１５０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用するＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）により測定した。細胞生存度アッセイでは、９６ウェルプレートを室温で３０分間放置し、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、実施例に列挙された化合物により引き起こされる細胞傷害性を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定するために１０分間振とうした。０．１％ＤＭＳＯおよび刺激を有さないウェルを陰性対照として使用し、０．１％ＤＭＳＯおよび刺激を有するウェルを陽性対照として使用した。
【０４８２】
ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１レポーター遺伝子アッセイにより得られた、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１の二量体化に対する実施例に列挙された化合物の阻害効果についての評価結果を、下記の表３８に示す。
【０４８３】
【表３８】
0006619333.tif 000097
0006619333.tif 000098
0006619333.tif 000099
0006619333.tif 000100
0006619333.tif 000101
0006619333.tif 000102
【０４８４】
表３８に示されているように、本発明の化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性に対して優れた阻害効果を示したが、ＳＴＡＴ１タンパク質の活性に対して阻害効果をほとんど示さなかった。
【０４８５】
実験例２）細胞増殖阻害アッセイ
癌細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害効果を、下記に示されるように評価した。胃癌細胞株（ＡＧＳ）、乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＢＴ−５４９）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰおよびＤＵ−１４５）、結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）、卵巣細胞株（ＳＷ６２６）、肝臓癌細胞株（Ｈｅｐ３Ｂ）、腎臓癌細胞株（ＡＣＨＮ）、肺癌細胞株（ＮＣＩ−Ｈ２３）、ならびに血液癌細胞株（ＨＥＬ９２．１．７およびＵ２６６）を含む癌細胞株を、それぞれの供給会社から提供されたプロトコールによって培養した。薬物で処理するとき、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６を補充した培地を前立腺癌細胞株のＬＮＣａＰに使用した。実験に使用される細胞のそれぞれの種類を、Ｔａｌｉ（商標）Ｉｍａｇｅ−ｂａｓｅｄ  Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞の正確な数を計数することによって、９６ウェルプレートで継代培養した。９６ウェルプレートにおいて、ＡＧＳ、ＨＣＴ１１６およびＤＵ−１４５を３，０００細胞／ウェルで用い、ＨＣＩ−Ｈ２３、ＳＷ６２６、Ｈｅｐ３Ｂ、ＡＣＨＮ、ＢＴ−５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＥＬ９２．１．７およびＵ２６６を５，０００細胞／ウェルで用い、ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ−ＭＢ−４６８を１０，０００細胞／ウェルで用いた。細胞を、様々な濃度に希釈した実施例に列挙された化合物で処理した。化合物による処理が完了すると、ＡＧＳ、ＨＣＴ１１６、ＳＷ６２６、ＤＵ１４５、ＮＣＩ−Ｈ２３、Ｈｅｐ３Ｂ、ＡＣＨＮ、ＢＴ−５４９、ＬＮＣａＰ、ＨＥＬ９２．１．７およびＵ２６６細胞を５％ＣＯ２下において３７℃で７２〜９６時間培養し、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を空気中３７℃で７２〜９６時間培養した。続いて細胞を顕微鏡で観察し、薬物沈殿および特定の知見を調査し、記録した。次に、９６ウェルプレートを室温で３０分間放置し、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、１０分間振とうし、続いて供給会社の一般的な照度計プロトコールに従ってＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）を使用する測定に付した。培養液のみが添加され、細胞を播かなかったウェルを陰性対照として使用し、一方、実施例に列挙された化合物の代わりに培養液が０．１％ＤＭＳＯを含有するウェルを、陽性対照として使用した。
【０４８６】
癌細胞の増殖に対する実施例において調製された化合物の阻害効果の結果を、下記の表３９〜４６に示す。
【０４８７】
【表３９】
0006619333.tif 000103
0006619333.tif 000104
0006619333.tif 000105
【０４８８】
【表４０】
0006619333.tif 000106
0006619333.tif 000107
【０４８９】
【表４１】
0006619333.tif 000108
【０４９０】
【表４２】
0006619333.tif 000109
0006619333.tif 000110
【０４９１】
【表４３】
0006619333.tif 000111
【０４９２】
【表４４】
0006619333.tif 000112
【０４９３】
【表４５】
0006619333.tif 000113
【０４９４】
【表４６】
0006619333.tif 000114
【０４９５】
表３９〜４６に示されているように、本発明の化合物は、様々な種類の癌細胞に増殖に対して優れた阻害効果を示した。
【０４９６】
本発明を上記の具体的な実施形態に関して説明してきたが、当業者により様々な改変および変更を本発明に加えることができ、またそれらが添付された請求の範囲に定義された本発明の範囲内であることが認識されるべきである。