(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートインドール−３−プロピオネート塩またはＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩から選択されるインドール−３−プロピオン酸塩。
【請求項２】
薬学的に許容される担体および有効量の請求項１に記載のインドール−３−プロピオン酸塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数種の吸収促進剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物におけるＤＮＡおよびＲＮＡのメチル化のレベルの上昇、ならびに／または哺乳動物の血液および他の組織におけるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンレベルの上昇によって緩和される、該哺乳動物における疾患または障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載のインドール−３−プロピオン酸塩または有効量の請求項２から３までのいずれか一項に記載の医薬組成物を含み、該哺乳動物における該疾患または障害が、精神障害または精神病的障害、神経系のまたは神経学的な疾患または障害、中枢神経系に対する傷害に関連する状態、肝疾患または障害、がん、関節疾患または障害、炎症性疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、変性疾患または障害、軟部組織疾患または障害、疼痛疾患または障害、低メチル化に関連する遺伝障害、胃腸疾患または障害、循環器疾患または障害、および酸化またはフリーラジカル損傷によって全体的にまたは部分的に誘導される障害、メタボリックシンドローム、１型および２型糖尿病ならびにそれらの合併症から選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のインドール−３−プロピオン酸塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩の溶液を、標準的な条件下のインドール−３−プロピオン酸の溶液を伴う標準的な条件下の適切な試薬を用いて処理すること、および反応混合物から前記インドール−３−プロピオン塩を標準的な技法によって単離することを含む、プロセス。
【請求項６】
前記１種または複数種の吸収促進剤が、キトサン、塩化キトサン、トリメチルキトサン、およびトリメチルキトサンホモポリマーからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩の安定なインドール−３−プロピオネート塩（ｉｎｄｏｌｅ−３−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、そのインドール−３−プロピオネート塩を調製するプロセス、そのインドール−３−プロピオネート塩を含む医薬組成物、およびその治療的使用に関する。これらのインドール−３−プロピオネート塩は、哺乳動物における老化に付随する種々の状態および他の状態の処置において強力な活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）は、生きている生物体の全てに存在し、いくつもの非常に重要な生物学的機能を有する、天然に存在する物質である。ＳＡＭｅは（Ｓ，Ｓ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンおよび（Ｒ，Ｓ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの２つの重要なジアステレオ異性型で存在する。これらの機能としては、以下が挙げられる：メチル基転移反応におけるメチル基供与体であること（ＳＡＭｅは、ＤＮＡ、タンパク質、ホルモン、カテコールおよびインドールアミンのメチル化ならびにホスファチジルエタノールアミンからホスファチジルコリンへのメチル化を含めたそのような反応における唯一のメチル基供与体である）；ＳＡＭｅを分子メチルチオアデノシンおよびホモセリンに変換する酵素リアーゼの基質であること；ｔＲＮＡへのアミノ酪酸鎖供与体であること；およびビオチンの生合成におけるアミノ酸鎖（ａｍｉｎｏａｃｉｄｉｃ  ｃｈａｉｎ）供与体であること。ＳＡＭｅは、脱カルボキシル化後には、神経調節性ポリアミンであるスペルミジンおよびスペルミンの生合成へのアミノプロピル基の供与体にもなる（Ｚａｐｐｉａら（１９７９年）、「Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ」、１頁、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ．  ＮＹ）。ＳＡＭｅは、２０年超にわたり、肝疾患（Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｈ、Ｇｏａ，  Ｋ．Ｌ．、およびＢｅｎｆｉｅｌｄ  Ｐ．（１９８９年）、「Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ−１−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｉｔｓ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｄｒｕｇｓ、３８巻、３８９〜４１６頁）、関節炎（Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ  Ｃ（１９８７年）、「ＳＡＭｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ａｍ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ８３巻（補遺５）、６〜６５頁）、およびうつ病（Ｋａｇａｎ，  Ｂ、Ｓｕｌｔｚｅｒ  Ｄ．Ｌ．、Ｒｏｓｅｎｌｉｃｈｔ  ＮおよびＧｅｒｎｅｒ  Ｒ．（１９９０年）、「Ｏｒａｌ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ」、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４７巻、５９１−５９５頁）の処置において臨床的に使用されている。アルツハイマーの患者では、ＳＡＭｅの脳脊髄液中レベルが低下している（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉら（１９９０年）、「Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ＳＡＭｅ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ−１−ｍｅｔｈｉ��ｎｉｎｅ」、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５３巻、１０９６〜１０９８頁）。予備試験では、アルツハイマー病の患者において、ＳＡＭｅにより認知の改善を生じさせることができた（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉら（１９９４年）、「Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ａｄｍｅｔｉｏｎｉｎｅ  （Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ−１−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ４８巻、１３７〜１５２頁）。
【０００３】
アルツハイマー病の患者におけるＳＡＭｅの脳内レベルも重度に低下する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら（１９９６年）、「Ｂｒａｉｎ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｒｅ  ｓｅｖｅｒｅｌｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７巻、１３２８−１３３１頁）。パーキンソン病の患者でも、ＳＡＭｅの血中レベルが著しく低下することが示されている（Ｃｈｅｎｇら（１９９７年）、「Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５巻、５８０〜５８５頁）。肝疾患を有する患者および肝疾患を有さない患者にＳＡＭｅを経口投与することにより、肝臓のグルタチオンレベルが上昇した（Ｖｅｎｄｅｍｉａｌｅ  Ｇら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ＳＡＭｅ  ｏｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９８９年；２４巻：４０７〜１５頁）。
【０００４】
肝内胆汁うっ滞に罹患している患者にＳＡＭｅを経口投与することにより、そう痒と胆汁うっ滞の生化学的マーカーの両方が改善された（Ｇｉｕｄｉｃｉら、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｄｍｅｔｉｏｎｉｎｅ  （ＳＡＭｅ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ、Ｍａｔｏら編、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｍａｄｒｉｄ：ＣＳＩＣ  Ｐｒｅｓｓ；１９９２年、６７〜７９頁）。原発性線維筋痛症に罹患している患者にＳＡＭｅを経口投与することにより、短期試験後に有意な改善がもたらされた（Ｔａｖｏｎｉら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ」、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８３巻（補遺５Ａ）、１０７〜１１０頁、１９８７年）。Ｌｅｅ  Ｈｏｎｇ  Ｋｙｕは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０２／０９２１０５号（２００２年１１月２１日）において、糖尿病およびインスリン抵抗性を処置するためにＳＡＭｅを使用することができることを開示した。
【０００５】
最近公開された「ＳＡＭｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ」という表題のエビデンスレポートでは、ＳＡＭｅに関する安全性および臨床的有効性の両方のデータが提供されている（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ６４、ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ．２００２年１０月）。
【０００６】
ＳＡＭｅは、基本的な代謝プロセスにおいて重要な機能があるので、多くの一見無関係の領域において臨床的に有用である。その最も顕著な臨床使用のうちの１つは、これまで医学的に処置不能なままであったアルコール性肝硬変の処置におけるものである。アルコール性肝硬変における、経口によるＳＡＭｅの、全体的な死亡率および／または肝移植への進行をプラセボ処置群と比較して２９％対１２％低下させる能力が実証されている（Ｍａｔｏら（１９９９年）、「Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，  ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３０巻、１０８１〜１０８９頁）。ＳＡＭｅの広範囲にわたる臨床使用により、いくつもの異なる臨床的状態において、その有効性が証明され、そして毒性がないことが証明されている。
【０００７】
ＳＡＭｅには、メチルチオアデノシンなどの望ましくない分解生成物への分子の分解がもたらされる周囲の温度でのその安定性に関して、特定の難しい問題が生じる。さらに、ＳＡＭｅを安定化するために使用される大多数の塩は硫黄に基づくものであり、これらの硫黄に基づく塩は、患者が処置を中止する理由として報告する胃腸の不快感の最も可能性が高い原因である。
【０００８】
ＳＡＭｅは、ＳＡＭｅの安定な塩を得ること、および工業規模で実行することができる調製プロセスをもたらすことの両方を対象とする多数の特許の対象となってきた。ＳＡＭｅの塩が開示されている多数の特許が存在するが、ＳＡＭｅのインドール−３−プロピオン酸（ＩＰＡ）塩（ｉｎｄｏｌｅ−３−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）が開示されているものは存在しない。米国特許第３，８９３，９９９号には、トリ−ｐ−トルエンスルホン酸で作製された新規のＳＡＭｅの塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第３，９５４，７２６号には、ＳＡＭｅの複塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，０２８，１８３号には、ＳＡＭｅ分子を安定化するための手段として、とりわけ、ｐ−トルエンスルホン酸が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，０５７，６８６号には、ＳＡＭｅの安定な塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，４６５，６７２号には、新規のＳＡＭｅ塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，５４３，４０８号には、新規のＳＡＭｅ塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，５５８，１２２号には、新規のＳＡＭｅ塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，９９０，６０６号には、新規のＳＡＭｅの塩が開示されているが、ＳＡＭｅの安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。
【０００９】
さらに、米国特許第５，１０２，７９１号には、とりわけ、ＳＡＭｅの１，４−ブタンジスルホネート塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第５，１１４，９３１号には、注射可能なＳＡＭｅ塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第５，１２８，２４９号には、新規のＳＡＭｅ塩が開示されているが、ＳＡＭｅの安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第３，７０７，５３６号には、新規のＳＡＭｅバイサルフェート塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，１０９，０７９号には、新規の安定なＳＡＭｅ塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，２４２，５０５号には、新規のＳＡＭｅの安定化塩が開示されているが、ＳＡＭｅの安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，３６９，１７７号には、ＳＡＭｅおよび二価金属または三価金属の塩を使用したＳＡＭｅ塩の安定な組成物が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸塩の使用は開示されていない。米国特許第５，１６６，３２８号には、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。
【００１０】
さらに、米国特許第２，９６９，３５３号には、ＳＡＭｅおよびＳＡＭｅの安定な塩を調製するための方法が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第４，７６４，６０３号には、新規のＳＡＭｅの塩の使用が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第５，０７３，５４６号には、新規のＳＡＭｅの塩が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。米国特許第６，１１７，８４９号には、ＨＩＶ阻害剤としてヌクレオシドと複合体を形成したＳＡＭｅの使用が開示されているが、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩の安定な塩の形成におけるインドール−３−プロピオン酸の使用は開示されていない。
インドール−３−プロピオン酸（ＩＰＡ）
【００１１】
インドール−３−プロピオン酸（３−（３−インドリル）プロピオン酸）（ＩＰＡ）は、植物およびヒトを含めた動物において見いだされる天然化合物である。ＩＰＡは、ヒトの血漿および脳脊髄液を含めた哺乳動物の血漿および脳脊髄液において見いだされている。インドール−３−プロピオン酸およびＳＡＭｅはどちらも市販されている。
【００１２】
ＩＰＡは、ヒト血漿を含めた哺乳動物の血漿において腸内ミクロフローラの副産物として見いだされる天然に存在する化合物であるが、潜在的に毒性であり得る分解副産物に分解され得る。潜在的に毒性の副産物は、酸化反応によって、特に光の存在下で形成される可能性がある。
【００１３】
そのような毒性の副産物の存在は、ＩＰＡの水溶液を作製し、その溶液を経時的に観察することによって確認することができる。分解は光および塩基性ｐＨで増強され、溶液は黄色に呈色する、または４２０ｎｍにおけるＵＶ吸収の増加が観察される。溶液の黄色の呈色は、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）の形成に起因する可能性もあり、キヌレン酸を潜在的に毒性の分解生成物と区別するために、４２０ｎｍよりもわずかに高い波長であることが報告されている毒性産物の吸収ＵＶ蛍光ピークを決定することができる。
【００１４】
ＩＰＡならびにＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は米国特許出願公開第２０１０／０００４１９１号および同第２００６／０１２７５０６号に開示されている。しかし、そこに開示されている組成物は、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩ではない。さらに、そこに開示されている組成物では、ＩＰＡ分解の問題は解決されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０２／０９２１０５号
【特許文献２】米国特許第３８９３９９９号明細書
【特許文献３】米国特許第３９５４７２６号明細書
【特許文献４】米国特許第４０２８１８３号明細書
【特許文献５】米国特許第４０５７６８６号明細書
【特許文献６】米国特許第４４６５６７２号明細書
【特許文献７】米国特許第４５４３４０８号明細書
【特許文献８】米国特許第４５５８１２２号明細書
【特許文献９】米国特許第４９９０６０６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５１０２７９１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５１１４９３１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５１２８２４９号明細書
【特許文献１３】米国特許第３７０７５３６号明細書
【特許文献１４】米国特許第４１０９０７９号明細書
【特許文献１５】米国特許第４２４２５０５号明細書
【特許文献１６】米国特許第４３６９１７７号明細書
【特許文献１７】米国特許第５１６６３２８号明細書
【特許文献１８】米国特許第２９６９３５３号明細書
【特許文献１９】米国特許第４７６４６０３号明細書
【特許文献２０】米国特許第５０７３５４６号明細書
【特許文献２１】米国特許第６１１７８４９号明細書
【特許文献２２】米国特許出願公開第２０１０／０００４１９１号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００６／０１２７５０６号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｚａｐｐｉａら（１９７９年）、「Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ」、１頁、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ．  ＮＹ
【非特許文献２】Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｈ、Ｇｏａ，  Ｋ．Ｌ．、およびＢｅｎｆｉｅｌｄ  Ｐ．（１９８９年）、「Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ−１−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｉｔｓ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｄｒｕｇｓ、３８巻、３８９〜４１６頁
【非特許文献３】Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ  Ｃ（１９８７年）、「ＳＡＭｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ａｍ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ８３巻（補遺５）、６〜６５頁
【非特許文献４】Ｋａｇａｎ，  Ｂ、Ｓｕｌｔｚｅｒ  Ｄ．Ｌ．、Ｒｏｓｅｎｌｉｃｈｔ  ＮおよびＧｅｒｎｅｒ  Ｒ．（１９９０年）、「Ｏｒａｌ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ」、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４７巻、５９１−５９５頁
【非特許文献５】Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉら（１９９０年）、「Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ＳＡＭｅ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ−１−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ」、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５３巻、１０９６〜１０９８頁
【非特許文献６】Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉら（１９９４年）、「Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ａｄｍｅｔｉｏｎｉｎｅ  （Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ−１−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ４８巻、１３７〜１５２頁
【非特許文献７】Ｍｏｒｒｉｓｏｎら（１９９６年）、「Ｂｒａｉｎ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｒｅ  ｓｅｖｅｒｅｌｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７巻、１３２８−１３３１頁
【非特許文献８】Ｃｈｅｎｇら（１９９７年）、「Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５巻、５８０〜５８５頁
【非特許文献９】Ｖｅｎｄｅｍｉａｌｅ  Ｇら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ＳＡＭｅ  ｏｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９８９年；２４巻：４０７〜１５頁
【非特許文献１０】Ｇｉｕｄｉｃｉら、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｄｍｅｔｉｏｎｉｎｅ  （ＳＡＭｅ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ、Ｍａｔｏら編、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｍａｄｒｉｄ：ＣＳＩＣ  Ｐｒｅｓｓ；１９９２年、６７〜７９頁
【非特許文献１１】Ｔａｖｏｎｉら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ」、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８３巻（補遺５Ａ）、１０７〜１１０頁、１９８７年
【非特許文献１２】Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ６４、ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ．２００２年１０月
【非特許文献１３】Ｍａｔｏら（１９９９年）、「Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，  ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３０巻、１０８１〜１０８９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、当技術分野において、ＳＡＭｅ分子自体の優れた安定性を提供するだけでなく、以前から公知のＳＡＭｅ塩の胃腸の副作用がわずかなことおよびＩＰＡの安定性の増大を提供する安定なＳＡＭｅのＩＰＡ塩が大いに必要とされている。そのような塩を、血液および他の組織および体液中のＳＡＭｅのレベルを上昇させるため、ならびに血液および組織中のＳＡＭｅのレベルが低いことに起因する状態を処置するために治療的に使用することを対象とする方法も必要とされている。当技術分野において、そのようなＳＡＭｅおよびその塩の安定なＩＰＡ塩を作製するための合成経路も必要とされている。本発明は、これらの必要性を満たし、関連するさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）またはその薬学的に許容される塩の安定なインドール−３−プロピオン酸（ＩＰＡ）塩、当該塩を含む医薬組成物、それを使用するための治療方法ならびにこれらのＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を調製するための合成方法を対象とする。これらのＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＤＮＡおよびＲＮＡのメチル化のレベルならびに血液および他の組織または体液中のＳＡＭｅのレベルを上昇させる際にも、ＤＮＡ低メチル化、ＲＮＡ低メチル化、タンパク質低メチル化、ＳＡＭｅの低い血液および組織レベルに関連する多種多様な状態を処置または予防する際にも有用である。
【００１９】
したがって、一態様では、本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を対象とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩であって、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学的に許容される塩が、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、ジスルホン酸または１，４−ブタンジスルホン酸から調製される、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を対象とする。
【００２１】
別の態様では、本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩であって、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学的に許容される塩が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニントシレートバイサルフェート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンバイサルフェート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニントリ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジサルフェート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンクロリド、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンカーボネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンバイカーボネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンブロミド、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンヨージドおよびＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートから選択される、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を対象とする。
【００２２】
別の態様では、本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩であって、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学的に許容される塩が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートまたはＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートである、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を対象とする。
【００２３】
別の態様では、本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートインドール−３−プロピオネート塩またはＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩を対象とする。
【００２４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体および有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を含む医薬（ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ）組成物を対象とする。
【００２５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体、有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩、および必要に応じて吸収促進剤を含む医薬（ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ）組成物を対象とする。
【００２６】
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＤＮＡおよびＲＮＡのメチル化のレベルの上昇、ならびに／または哺乳動物の血液および他の組織におけるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンレベルの上昇によって緩和される、哺乳動物における疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を有効量で、あるいは、薬学的に許容される担体、必要に応じて吸収促進剤および有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を含む医薬組成物を有効量で投与することを含み、該哺乳動物における該疾患または障害が、精神障害または精神病的障害、神経系のまたは神経学的な疾患または障害、中枢神経系に対する傷害に付随する状態、肝疾患または障害、がん、関節疾患または障害、炎症性疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、変性疾患または障害、軟部組織疾患または障害、疼痛疾患または障害、低メチル化に関連する遺伝障害、胃腸疾患または障害、循環器疾患または障害、および酸化またはフリーラジカル損傷によって全体的にまたは部分的に誘導される障害、メタボリックシンドローム、１型および２型糖尿病ならびにそれらの合併症から選択される方法を対象とする。
【００２７】
別の態様では、本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩を調製するプロセスであって、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩の溶液を、標準的な条件下のインドール−３−プロピオン酸の溶液を伴う標準的な条件下の適切な試薬を用いて処理すること、および反応混合物からインドール−３−プロピオン酸塩を標準的な技法によって単離することを含むプロセスを対象とする。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のインドール−３−プロピオン酸塩。
（項目２）
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学的に許容される塩が、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、ジスルホン酸または１，４−ブタンジスルホン酸から調製される、項目１に記載のインドール−３−プロピオン酸塩。
（項目３）
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学的に許容される塩が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニントシレートバイサルフェート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンバイサルフェート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニントリ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジサルフェート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンクロリド、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンカーボネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンバイカーボネート、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンブロミド、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンヨージドおよびＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートから選択される、項目１から２までのいずれか一項に記載のインドール−３−プロピオン酸塩。
（項目４）
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学的に許容される塩が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートまたはＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートである、項目１から３までのいずれか一項に記載のインドール−３−プロピオン酸塩。
（項目５）
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートインドール−３−プロピオネート塩またはＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩から選択される、項目１から４までのいずれか一項に記載のインドール−３−プロピオン酸塩。
（項目６）
薬学的に許容される担体および有効量の項目１から５までのいずれか一項に記載のインドール−３−プロピオン酸塩を含む医薬組成物。
（項目７）
１種または複数種の吸収促進剤をさらに含む、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
哺乳動物におけるＤＮＡおよびＲＮＡのメチル化のレベルの上昇、ならびに／または哺乳動物の血液および他の組織におけるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンレベルの上昇によって緩和される、該哺乳動物における疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする該哺乳動物に、有効量の項目１から５までのいずれか一項に記載のインドール−３−プロピオン酸塩または有効量の項目６から７までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、該哺乳動物における該疾患または障害が、精神障害または精神病的障害、神経系のまたは神経学的な疾患または障害、中枢神経系に対する傷害に関連する状態、肝疾患または障害、がん、関節疾患または障害、炎症性疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、変性疾患または障害、軟部組織疾患または障害、疼痛疾患または障害、低メチル化に関連する遺伝障害、胃腸疾患または障害、循環器疾患または障害、および酸化またはフリーラジカル損傷によって全体的にまたは部分的に誘導される障害、メタボリックシンドローム、１型および２型糖尿病ならびにそれらの合併症から選択される、方法。
（項目９）
項目１から５までのいずれか一項に記載のインドール−３−プロピオン酸塩を調製するプロセスであって、方法は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩の溶液を、標準的な条件下のインドール−３−プロピオン酸の溶液を伴う標準的な条件下の適切な試薬を用いて処理すること、および反応混合物から前記インドール−３−プロピオン塩を標準的な技法によって単離することを含む、プロセス。
【００２８】
これらの本発明の態様の特定の実施形態を以下により詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、合成例１の生成物のＵＶ吸収スペクトルである。
【００３０】
【図２】図２は、合成例１の生成物の、図１に示されている生成物の最初のＵＶ分析の８カ月後に得られたＵＶ吸収スペクトルである。
【００３１】
【図３】図３は、合成例２の生成物のＵＶ吸収スペクトルである。
【００３２】
【図４】図４は、合成例２の生成物の、図３に示されている生成物の最初のＵＶ分析の８カ月後に得られたＵＶ吸収スペクトルである。
【００３３】
【図５】図５は、図１および図３のＵＶ吸収スペクトルを得たのと同時に得られたブランク試料のＵＶ吸収スペクトルである。
【００３４】
【図６】図６は、図２および図４のＵＶ吸収スペクトルを得たのと同時に得られたブランク試料のＵＶ吸収スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
本明細書において別段の定義のない限り、以下の用語および句は以下の意味を有するものとする：
【００３６】
「ＳＡＭｅ」という用語は、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として、ジアステレオ異性体の非ラセミ混合物として、または実質的に光学的に純粋なジアステレオ異性体としてのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを指す。非ラセミ混合物は、（Ｓ，Ｓ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体の（Ｒ，Ｓ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体に対する比が約１％〜９９％である混合物またはその比が約９９％〜１％である混合物を含む。
【００３７】
ＳＡＭｅは発酵技術を使用して市販されており、それにより、ＳＡＭｅ製剤の純度は６０％から８０％の間で変動する（すなわち、最終生成物は、６０〜８０％の活性ジアステレオ異性体（（Ｓ，Ｓ）−ＳＡＭｅ）および２０〜４０％の不活性ジアステレオ異性体（（Ｒ，Ｓ）−ＳＡＭｅを含有する）（Ｇｒｏｓｓ，  Ａ．、Ｇｅｒｅｓｈ，  Ｓ．、およびＷｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，  Ｇｍ（１９８３年）Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ８巻、４１５頁）。酵素的合成方法体系では６０％を超える濃度の不活性異性体が生じることが報告されている（Ｍａｔｏｓ，  Ｊ  Ｒ、Ｒａｕｓｃｈｅｌ  Ｆ  Ｍ、Ｗｏｎｇ，  Ｃ  Ｈ、「Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ：  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９巻、３９〜５２頁（１９８７年）。米国特許出願公開第２００２／０１８８１１６号には、ＳＡＭｅを合成するための方法体系が開示されているが、合成された分子を安定化するための方法体系はいかなるものも開示されていない。米国特許出願公開第２００２／０１７３０１２号でも、比較的精製された生物学的に活性なジアステレオマー（Ｓ，Ｓ）ＳＡＭｅ（９７％）を調製するためのプロセスは開示されているが、ＳＡＭｅ分子の、そのＩＰＡ塩の形成による安定化は開示されていない。
【００３８】
ＳＡＭｅの「薬学的に許容される塩」という用語は、これだけに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、スルホン酸および１，４−ブタンジスルホン酸から調製された薬学的に許容される塩を含む；そして、ＳＡＭｅの薬学的に許容される塩としては、以下の塩が挙げられ得る：ＳＡＭｅトシレートバイサルフェート、ＳＡＭｅ−１，４−ブタンジスルホネート、ＳＡＭｅサルフェート、およびＳＡＭｅトシレート。
【００３９】
さらに、ＳＡＭｅの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−ｎ−ドデカンスルホン酸、１−ｎ−オクタデカンスルホン酸、２−クロロエタンスルホン酸、２−ブロモエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、３−ヒドロキシプロパンスルホン酸、ｄ−，１−，ｄ，−１−１０−カンファースルホン酸、ｄ−，１−，ｄ，１−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、システイン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−メシチルベンゼンスルホン酸、４−ビフェニルスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、５−スルホサリチル酸、ｐ−アセチルベンゼンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ｏ−ベンゼンジスルホン酸およびコンドロイチンスルホン酸からなる群から選択されるスルホン酸、ならびに前記酸の硫酸との複塩から調製することができる。
【００４０】
ＳＡＭｅの薬学的に許容される塩は、ＳＡＭｅバイサルフェート、ＳＡＭｅトリ−ｐ−トルエンスルホネート、ＳＡＭｅジ−ｐ−トルエンスルホネート、ＳＡＭｅジサルフェート、ＳＡＭｅクロリド、ＳＡＭｅカーボネート、ＳＡＭｅバイカーボネート、ＳＡＭｅブロミド、およびＳＡＭｅヨージドからなる群からさらに選択することができる。
【００４１】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩１モルに対して少なくとも０．０１〜１．０モルのＩＰＡを含む。一実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、ＳＡＭｅ１，４−ブタンジスルホネート塩１モルに対して少なくとも０．０１〜１．０モルのＩＰＡを含む。別の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、ＳＡＭｅｐ−トルエンスルホネート塩１モルに対して少なくとも０．０１〜１．０モルのＩＰＡを含む。別の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、ＳＡＭｅ（遊離塩基）１モルに対して少なくとも０．０１〜２．０モルのＩＰＡを含む。
【００４２】
「ＩＰＡ」という用語は、インドール−３−プロピオン酸を指す。
【００４３】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、ＤＮＡ低メチル化、ＲＮＡ低メチル化、およびタンパク質低メチル化に関連する１つまたは複数の状態に伴う症状が緩和されること、またはその重症度もしくは発生頻度が低減されることを意味し、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は、その後のそのような症状の出現を回避すること、またはそのような出現の発生頻度を減らすことを意味する。
【００４４】
「状態」という用語は、ＤＮＡ低メチル化、ＲＮＡ低メチル化、およびタンパク質低メチル化に関連する疾患、傷害、障害、徴候および／または苦痛を包含する。
【００４５】
上記の通り、ＩＰＡの不安定性に伴う潜在的な問題が存在し、ＩＰＡの純度は常に保証されるとは限らず、いくらかの混入物を含有する。さらに、ＩＰＡ自体は難水溶性である。対照的に、ＳＡＭｅまたはその塩のＩＰＡ塩は高度に水溶性である。したがって、ＩＰＡの分解は、本明細書に開示されている発明により、ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を作製することによって防止される。
【００４６】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、以前から公知のＳＡＭｅの塩と比較して、室温でより長い期間にわたって、より安定である。さらに、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩では、以前から公知のＳＡＭｅ塩に付随することも多い胃腸の不調が引き起こされない。この点について、および室温における経時的なＳＡＭｅの周知の分子不安定性を考慮して、本発明のＳＡＭｅまたはその塩のＩＰＡ塩は、室温の条件にも長期間にわたって耐えることができる。そのような特性により、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩が貯蔵される貯蔵寿命条件が２倍になる。
【００４７】
さらに、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩には、以前から公知のＳＡＭｅの塩と比較して、製造の容易さおよび投与の快適さなどのさらなる利点がある。
【００４８】
したがって、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩により、ＳＡＭｅおよびＩＰＡの両方に対してより安定な立体配置がもたらされ、それにより、これらの重要な生物学的に活性な分子のそれぞれの主要な安定性問題が一段階で基本的に解決される。具体的には、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩により、不安定なＳＡＭｅ分子に対して立体的な障害がもたらされ、それにより、経時的にはるかに安定な分子がもたらされる。さらに、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩により、それに組み込まれるＩＰＡ分子が非常に経済的な費用で水溶性になる。
有用性、投与および医薬組成物
【００４９】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩には、ＤＮＡ低メチル化、ＲＮＡ低メチル化、血液および組織中のＳＡＭｅのレベルが低いことに関連する広範囲の障害または状態に対して著しい有用性がある。
【００５０】
したがって、一実施形態では、ＳＡＭｅレベルを上昇させるために、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与する。別の実施形態では、ＤＮＡ低メチル化、ＲＮＡ低メチル化、血液および組織中のＳＡＭｅのレベルが低いことまたは発現を制御または調節することが望まれる遺伝子の特定のプロモーター領域の低メチル化に関連するまたはそれによって引き起こされる状態または障害を予防または処置するために、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与する。この例は、がん、変形性関節症、軽度認知障害、アルツハイマー病などの老化疾患において起こる全体的なＤＮＡ低メチル化に関連する疾患を処置または予防するために、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を使用してゲノムのＬＩＮＥ−１エレメントまたはＡＬＵエレメントの低メチル化を制御することである。
【００５１】
別の実施形態は、老化、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、顔面紅潮などの月経閉止による症状、精神障害、炎症性の状態、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害、肝障害、神経性障害、胃腸障害、心血管障害、酸化またはフリーラジカル損傷によって全体的にまたは部分的に誘導される障害、およびがんからなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎からなる群から選択される肝障害である。一部の実施形態では、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの胃腸障害である。
【００５２】
一部の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を用いて処置される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第ＩＩ軸障害、精神病および不安障害からなる群から選択される精神障害である。一部の実施形態では、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害からなる群から選択される不安障害である。一部の実施形態では、精神障害は、うつ病性障害である。一部の実施形態では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、小うつ病、短期反復性うつ病、気分変調症またはうつ病ＮＯＳである。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を用いて処置される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、むちゃ食い障害、肥満症、または摂食障害ＮＯＳからなる群から選択される摂食障害である。一部の実施形態では、精神障害は、双極性障害、乱用障害または依存障害である。一部の実施形態では、精神障害として、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれに対する依存が挙げられる。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を用いて処置される精神障害は、境界型人格障害から選択される第ＩＩ軸障害である。一部の実施形態では、障害は、パーキンソン症候群またはアルツハイマー病などのＣＮＳ障害である。一部の実施形態では、障害は、全身性エリテマトーデス、ライ症候群、リウマチ熱、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、側頭動脈炎、血管炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、酒さ、湿疹、汎発性脱毛症、強皮症、天疱瘡、接触性皮膚炎、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、セリアックスプルー、ギラン・バレー症候群、多発脳梗塞性認知症、後大脳血管偶発再灌流損傷（ｐｏｓｔ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、アジソン病、橋本甲状腺炎、喘息、上気道炎症症状、慢性気管支炎、アテローム性動脈硬化症、悪性貧血、自己免疫性肝炎、前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、慢性腎炎、シェーグレン症候群、またはアレルギー性結膜炎を含む群から選択される炎症性障害である。
【００５５】
一部の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を用いて処置される障害の病因は、酸化またはフリーラジカル損傷を含んでよく、慢性疲労症候群、側頭動脈炎、血管炎、多発脳梗塞性認知症、慢性肺気腫、または慢性腎炎を含む群から選択される。一部の実施形態では、障害は、肝臓、結腸、直腸、卵巣、尿道、精巣、膀胱、乳房、胃、食道、膵臓、頭部および頸部のうちの１つまたは複数において生じるがん、ならびに腺癌、血液がん、皮膚がんならびに任意の転移性がんからなる群から選択されるがんである。さらに、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、化学療法抵抗性ならびに放射線抵抗性のがん細胞を予防または処置するために有用である。
【００５６】
本発明は、さらに、形質転換された細胞を含めた細胞の異常な成長を、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を有効量で投与することによって阻害するための方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な制御機構とは独立した細胞の成長（例えば、接触阻止の喪失）を指す。この方法は、がん細胞の成長停止、最終分化および／またはアポトーシスを引き起こすことによって直接腫瘍の成長を阻害すること、および腫瘍の新血管形成を阻害することによって間接的に腫瘍の成長を阻害することの両方を含む。
【００５７】
本発明は、そのような処置を必要とする被験体、例えば哺乳動物（好ましくはヒト）に本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を有効量で投与することによって腫瘍の成長を阻害するための方法も提供する。具体的には、本発明は、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を有効量で投与することによって腫瘍の成長を阻害するための方法を提供する。
【００５８】
阻害され得る腫瘍の例としては、これだけに限定されないが、肺がん（例えば、腺癌、そして非小細胞肺がんを含む）、膵がん（例えば、外分泌膵癌腫などの膵癌腫）、結腸がん（例えば、結腸直腸癌腫、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫など）、進行疾患を含めた前立腺がん、リンパ系列の造血器腫瘍（例えば、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉系起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫）、乳癌（例えば、進行乳がん）、腎癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫が挙げられる。
【００５９】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、他の治療目的、例えば：ａ）がんを処置するために、腫瘍の放射線照射の前、その間、またはその後に、本発明による新規の塩を投与することによって腫瘍を放射線療法に対して感作すること；ｂ）関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスなどの関節症および骨の病的状態（ｏｓｔｅｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置すること；ｃ）血管増殖性障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含めた平滑筋細胞の増殖を阻害すること；ｄ）潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植片拒絶反応、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｇｒｅａｔａ）、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、メタボリックシンドローム、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、肺気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎などの炎症性の状態および皮膚の状態を処置すること；ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、機能性子宮出血および子宮内膜増殖症を処置すること；ｆ）網膜血管および脈絡膜血管に影響を及ぼす脈管障害を含めた眼の血管新生を処置すること；ｇ）心機能障害を処置すること；ｈ）ＨＩＶ感染の処置などの、免疫抑制状態を阻害すること；ｉ）腎機能障害を処置すること；ｊ）内分泌障害を抑制すること；ｋ）糖新生の機能障害を阻害すること；ｌ）神経病態、例えば、パーキンソン病または認知障害を生じる神経病態（例えばアルツハイマー病またはポリグルタミン関連ニューロン性疾患）を処置すること；ｍ）神経筋の病態、例えば筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を阻害すること；ｎ）脊髄性筋萎縮症を処置すること；ｏ）遺伝子の発現を強化することによる処置に感受性である他の病的状態を処置すること；ｐ）遺伝子療法を増強することに使用することができる。
【００６０】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトへの投与は、局所的（眼内送達、ならびに膣内送達および直腸送達を含めた粘膜への送達を含む）、肺内、例えば、ネブライザーによるものを含めた散剤またはエアロゾルの吸入または吹送；気管内、鼻腔内、表皮性および経皮的）、経口的または非経口的なものであってよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内への注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内への投与を含む。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の少なくとも１つの実質的に光学的に純粋なジアステレオマー型または（Ｓ，Ｓ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンおよび（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の非ラセミ混合物を、医薬として、予防用としてまたは化粧用として許容される少なくとも１種の担体または希釈剤および１種の吸収促進剤と組み合わせて含有する医薬組成物、予防用組成物または化粧用組成物として投与する。
【００６２】
投与は、全身適用または局所適用によって実現することができ、好ましい様式は、処置される状態の種類および場所に左右される。投与の頻度は変動し得、一般には、毎日の投与によって実現される。上に列挙されている状態を処置するための本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の典型的な経口投与量は、患者あたり１日当たり１００ｍｇから１６００ｍｇまでまたはそれ以上の範囲にわたり、分割した用量で与えられる。ＳＡＭｅまたはその薬学的な塩の静脈内投与量は、すでに確立されており、経口投与量は、現在はインドール−３−プロピオン酸に関して確立されているところである。
【００６３】
予防または治療への適用のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される用量は、本発明に関しては、哺乳動物において有益な応答を経時的に生じさせるために十分なもの（すなわち、有効量）であるべきである。この量は当業者には明らかであり、個体の種、年齢、および体重；処置される疾患の種類；いくつかの場合には個体の性別；ならびに疾患のリスクがあるまたはそれを有する個体を処置する際に常套的に考察される他の因子に左右される。
【００６４】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の局所投与は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤の使用を含んでよい。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の投与に加えて、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸または生物学的に許容されるその塩）、またはその両方から選択される１種または複数種の追加的な医薬的作用物質を、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに同時に与えることができる。
【００６６】
本発明のＳＡＭｅまたは薬学的に許容されるその塩のＩＰＡ塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は、当業者に公知の方法によって調製し、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の投与に使用することができる。従来の薬学的に許容される担体は当技術分野で周知である。
【００６７】
例えば、本発明の医薬組成物は、よく混ざった混和物中の本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって調製することができ、担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口的に、直腸内に、経皮的に、または非経口注射によって投与するために適した単位剤形であることが望ましい。例えば、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を経口剤形に調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液などの経口用液体調製物の場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの、あるいはは、散剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合では、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの任意の通常の医薬媒体を使用することができる。
【００６８】
錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるので、最も有利な経口用単位剤形の代表であり、その場合、当然に固体医薬担体が使用される。非経口用組成物に関しては、担体は、通常は少なくとも大部分滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分が含まれていてよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。
【００６９】
経皮投与に適した本発明の医薬組成物では、担体は、必要に応じて、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を、必要に応じて小さな割合の任意の性質の適切な添加剤と組み合わせて含み、添加剤は、皮膚に対する著しい有害作用を引き起こさないものである。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得るものおよび／または所望の組成物の調製に役立ち得るものである。これらの組成物は、種々のやり方で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオンとして、または軟膏剤として投与することができる。
【００７０】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように算出された所定の分量の活性成分を必要な医薬担体を伴って含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、ピル、分包散剤（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、ウェーハ、注射用溶液または懸濁剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらの複数に分離されたものである。
【００７１】
当業者は、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の有効量を容易に決定することができる。一般に、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の治療有効量は体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１００ｍｇまで、特に体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇから１０ｍｇまでになることが意図されている。必要な用量を２つ、３つ、４つまたはそれ以上の下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として１日を通して適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記下位用量は、例えば、単位剤形当たり０．５〜５００ｍｇ、特に１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化することができる。
【００７２】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩を経口投与するための医薬組成物は、増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、結合剤または吸収促進剤も含んでよい。
【００７３】
吸収促進剤は、本発明の医薬組成物中の活性成分の重量の約．００２５％〜約１００％であってよい。しかし、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の重量に対する吸収促進剤の最良の濃度は、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の吸収の増加が最大になる吸収促進剤の濃度または量である。その量または濃度は、公知の製薬技術分野において説明される薬物動態分析によって容易に確認することができる。
【００７４】
典型的な吸収促進剤は、キトサン、キトサン誘導体、例えば、これだけに限定されないが、塩化キトサン、トリメチルキトサン、トリメチルキトサンホモポリマー、ポリ（アクリル酸）、サイトカラシンＤなど；カプリン酸、スペルミン、タウロコール酸（ナトリウムおよび他の塩の形態を含む）ならびに他の胆汁酸および／またはそれらの塩（例えばコール酸、コール酸ナトリウムまたはコール酸カリウムなど）、ならびに、閉鎖帯毒素またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓエンテロトキシンに由来するペプチドを含むつい最近同定された作用物質、飽和脂肪酸および／または不飽和脂肪酸またはそれらの対応するカルボキシレート塩（例えば、Ｃ６〜Ｃ２４脂肪酸、またはそのカルボキシレート塩、特にＣ８〜Ｃ２２脂肪酸、またはそのカルボキシレート塩、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸またはそのカルボキシレート塩、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２脂肪酸またはそのカルボキシレート塩）、飽和スルホン酸および不飽和スルホン酸およびそのスルホネート塩（例えば、Ｃ６〜Ｃ２４スルホン酸またはスルホネート塩、特にＣ８〜Ｃ２２スルホン酸またはスルホネート塩、Ｃ１０〜Ｃ２０スルホン酸またはスルホネート塩、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１酸、Ｃ２２スルホン酸またはスルホネート塩）；両性イオン性界面活性物質（例えば、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルパルミチルアンモニオ）プロパンスルホネート、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート（ｍｙｉｓｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｏ  ｐｒｏｐｏａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン（ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅ．ＲＴＭ．ＣＡＳ）、オレイルベタイン（ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅ．ＲＴＭ．Ｏｌｅｙｌ）、またはパルミトイルカルニチンクロリド）；脂肪アミン（例えば、Ｃ６〜Ｃ２４脂肪アミン、特にＣ８〜Ｃ２２脂肪アミン、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪アミン、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２脂肪アミン）、ならびに他の有機酸（例えば、酒石酸）およびシクロデキストリン（例えば、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、またはガンマ−シクロデキストリン）およびラブラソールからなる群から選択される。
【００７５】
吸収促進剤として使用することができる例示的な脂肪酸としては、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸が挙げられる。
【００７６】
吸収促進剤として使用することができる例示的なカルボキシレート塩としては、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸のナトリウムまたはカリウム（ｐｏｔａｓｉｕｍ）塩が挙げられる。具体的なカルボキシレート塩としては、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、およびラウリン酸ナトリウムが挙げられる。使用することができる具体的な脂肪アミンとしては、ラウリルアミン（Ｎ−ドデシルアミン）、デシルアミン、ノニルアミン、オクチルアミン、ヘプチルアミンまたはヘキシルアミンが挙げられる。
【００７７】
吸収促進剤として使用することができる例示的なスルホン酸としては、オクタンスルホン酸、デカンスルホン酸（例えば、１−デカンスルホン酸ナトリウム）、ドデカンスルホン酸、テトラデカンスルホン酸、ヘキサデカンスルホン酸、オクタデカンスルホン酸、エイコサンスルホン酸、ドコサンスルホン酸またはテトラコサンスルホン酸が挙げられる。言及され得る具体的なスルホン酸としては、ジオクチルソジウムスルホサクシネートが挙げられる。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物に使用される吸収促進剤は、アシルカルニチンなどの両性イオン性界面活性物質であってよい。一部の実施形態では、前記アシルカルニチンは、パルミトイルカルニチン、ラウロイルカルニチン、ステアロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、デカノイルカルニチン、またはそれらの塩である。一部の実施形態では、前記両性イオン性界面活性物質はスルホベタインである。一部の実施形態では、前記スルホベタインは、スルホベタイン−１０、スルホベタイン−１２、スルホベタイン−１４、スルホベタイン−１６、またはスルホベタイン−１８である。
【００７９】
本発明は、さらに、生理的に許容される投与量の本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩および少なくとも１つの吸収促進剤を含む医薬組成物にも関する。好ましい実施形態では、前記吸収促進剤は、生理的に許容される投与量の本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩と共製剤化される。
ＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の調製
【００８０】
一般に、本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩は、１）インドール−３−プロピオン酸（またはその塩）を水に添加し、２）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩を１．０から６．９のｐＨでインドール−３−プロピオン酸溶液に添加し、３）反応混合物を撹拌し、４）反応混合物から生成物を単離し、そして、必要に応じて、５）生成物を凍結乾燥して安定な散剤を生成することによって調製される。
【００８１】
最終的な凍結乾燥を通常の方法によって行って純度１００％のＩＰＡ塩を生じさせる。散剤を得るために任意の乾燥方法、例えば噴霧乾燥を使用することができるが、好ましい方法は凍結乾燥である。
【００８２】
ＩＰＡ塩の安定性は、Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ，  Ｔ．（１９９０年）、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、４巻（６号）：２３９〜４１頁に開示されている方法によって評価することができる。
【００８３】
以下の実施例は、本発明のＳＡＭｅまたは薬学的に許容されるその塩のＩＰＡ塩を作製することができる合成プロセスを例示するものである。ＩＰＡ自体は水溶性が乏しいので、公知のインドール−３−プロピオン酸の塩を以下の合成において使用することができる。これらの実施例は、本発明を例示するために示されるが、限定するものではない。したがって、本発明の範囲は、例示されている実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの法律上の等価物によって決定されるべきである。
【実施例】
【００８４】
合成例１
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートインドール−３−プロピオネート
Ａ．撹拌した、ＨＰＬＣグレードの水（２．５ｍＬ）中Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネート塩の溶液（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｌｏｔ＃０２１Ｍ５１５８Ｖ）に、炭酸バリウム（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、５分撹拌し、さらに５分静置した。生成したＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン遊離塩基を、沈殿したｐ−トルエンスルホネート塩から、インドール−３−プロピオン酸（ＩＰＡ）（６７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｌｏｔ  ＃１４３１４８４Ｖ）を含有するバイアル中に直接濾過し、１時間にわたって勢いよく撹拌した。生じた懸濁液を凍結乾燥して白色固体を得た。生じた固体を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過した固体を乾燥してＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンｐ−トルエンスルホネートインドール−３−プロピオネート塩１０９ｍｇを得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ  ８．１４  （ｓ），  ７．６  （ｄ），  ７．３４  （ｄ），  ７．２  （ｄ）  ６．９８−７．０９  （ｍ）  ５．９７  （ｓ）  ４．８０−４．８３  （ｓ）  ４．２−４．６  （ｍ），  ３．２−３．９１  （ｍ），  ２．７−３．０  （ｍ），  ２．４５  （ｔ），  ２．１−２．３  （ｓ）．
【００８５】
Ｂ．上記の酢酸エチル洗浄物を混ぜ合わせ、減圧下で濃縮してインドール−３−プロピオン酸５５ｍｇを白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９−３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．３５  （ｍ，  ３Ｈ）．
合成例２
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート
【００８６】
ＨＰＬＣグレードの水（２０ｍＬ）中Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネート（４．１０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｌｏｔ＃０２１Ｍ５１５８Ｖ）の溶液を０℃まで冷却し、溶液のｐＨを測定し（ｐＨ１．６）、０〜５℃の１０％水酸化ナトリウムをゆっくり添加することによってｐＨ７に調整した。メタノール中インドール−３−プロピオン酸の溶液（５．５０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｌｏｔ  ＃１４３１４８４Ｖ）を添加し、反応混合物をメタノールで希釈して、ｐＨがおよそ５．３の均一な溶液にした。溶液を３０分撹拌し、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留した水溶液を凍結乾燥して水を除去した。したがって得られた乾燥粉末をメタノールに懸濁させ、１０分撹拌して過剰なインドール−３−プロピオン酸を除去した。濾過によって塩を除去し、メタノールで洗浄してＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩４．０グラムを得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ  ８．１４  （ｄ），  ７．５４  （ｄ），  ７．３４  （ｄ），  ６．９８−７．０９  （ｍ），  ５．９７  （ｄ），  ４．８０−４．８３  （ｔ），  ４．４２−４．４８  （ｍ），  ３．２−３．９１  （ｍ），  ２．８０−２．８９  （ｍ），  ２．２０−２．２３  （ｍ），  １．７０−１．７５  （ｍ）．
薄層クロマトグラフィーによる生成物の分析では遊離のインドール−３−プロピオン酸の存在は示されなかった；ＮＭＲによる分析では、１９．４％のインドール−３−プロピオン酸の組み込みが示された。
合成例１および合成例２の生成物のＵＶ分析
【００８７】
合成例１の生成物および合成例２の生成物について紫外線−可視光線吸収スペクトルを得た（それぞれ図１および図２参照）。対照のためにブランク試料についての紫外線−可視光線吸収スペクトルも同時に得た（図５参照）。
【００８８】
次いで、合成例１の生成物および合成例２の生成物を室温で８カ月間貯蔵し、その後、貯蔵した産物について紫外線−可視光線吸収スペクトルを得た（図２および図４参照）。対照のためにブランク試料についての紫外線−可視光線吸収スペクトルも同時に得た（図６参照）。
【００８９】
ＨＰＬＣによってもＵＶ吸収スペクトルによってもＳＡＭｅ分解生成物は検出されず、したがって、ＳＡＭｅ分子が室温で８カ月間安定なままであったことが示される。これは、例えば、その安定性を本明細書に記載のものと同じ様式で決定することができるトシレートまたは１，４−ブタンジスルホネート塩などの以前から公知のＳＡＭｅの塩の不安定性とは全く対照的である。さらに、得られたＵＶ吸収スペクトルのいずれにおいても４２０ｎｍにおける最大吸収ピークは認められず、これにより、組み込まれたＩＰＡの毒性の分解生成物が存在しなかったことが示される。
生物学的例１
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透性アッセイ
【００９０】
本発明のＳＡＭｅまたはその薬学的に許容される塩のＩＰＡ塩の浸透性を増大させることにおける特定の吸収促進剤の有効性を決定するために、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透性アッセイを行った。Ｓｔｅｗａｒｔ，  ＢＨら（１９９５年）「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｍｏｄｅｌｓ：  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２巻：６９３頁を参照されたい。
試験化合物
【００９１】
試験化合物は、ＳＡＭｅ１，４−ブタンジスルホネートのＩＰＡ塩（合成例２の生成物）（ＳＡＭｅＩＰＡ）であった。このアッセイに使用した試験化合物の濃度は２ｍＭであった。
吸収促進剤
【００９２】
このアッセイで試験化合物と一緒に試験した吸収促進剤はトリメチルキトサンホモポリマー（ＨＰＴＭＣ）、トリメチルキトサン（ＴＭＣ）およびキトサンＨＣｌ（キトサン）であった。
試験製剤
以下の製剤を試験した：
１．ＳＡＭｅＩＰＡ（吸収促進剤の添加なし）
２．ＳＡＭｅＩＰＡおよび０．０２５％キトサン
３．ＳＡＭｅＩＰＡおよび０．２５％キトサン
４．ＳＡＭｅＩＰＡおよび２．５％ＴＭＣ
５．ＳＡＭｅＩＰＡおよび２．５％ＨＰＴＭＣ
対照
【００９３】
低浸透性対照としてラニチジンを使用し、高浸透性対照としてワルファリンを使用した。
分析方法
【００９４】
各試験製剤について、シグナルをＥＳＩ陽性または陰性イオン化様式によって最適化した。ＭＳ２スキャンまたはＳＩＭスキャンを使用してフラグメンター電圧を最適化し、生成物イオン分析を使用して分析のための最良の断片を同定し、生成物イオンまたはＭＲＭスキャンを使用して衝突エネルギーを最適化した。製剤のイオン化の容易さを示すイオン化順位づけを割り当てた。
【００９５】
試料を、全てＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって制御される、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００  ＨＰＬＣおよびＣＴＣ  ＰＡＬ冷却オートサンプラーと併せたＡｇｉｌｅｎｔ６４１０質量分析計を使用したＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。アセトニトリル−水勾配系を使用してＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｔｅｒｓ、または等価物）で分離した後、ＥＳＩイオン化をＭＲＭモードで使用した質量分析（ＭＳ）によってピークを分析した。
【００９６】
ＳＡＭｅおよびＩＰＡの浸透性をそれぞれ独立に測定した。
実験条件
【００９７】
組織培養フラスコ内で成長させたＣａｃｏ−２細胞をトリプシン処理し、培地に懸濁させ、懸濁液を９６ウェル形式のコラーゲンでコーティングしたＢｉｏＣｏａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔのウェルにアプライした。２日間隔で栄養補給しながら細胞を３週間にわたって成長させ、分化させる。
【００９８】
頂端から側底への（Ａ→Ｂ）浸透性について、試験製剤を頂端（Ａ）側に添加し、側底（Ｂ）側において浸透の量を決定する；側底から頂端への（Ｂ→Ａ）浸透性について、試験製剤をＢ側に添加し、Ａ側において浸透の量を決定した。Ａ側緩衝液は、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×ハンクス液中１．９８ｇ／Ｌのグルコース）、ｐＨ６．５中１００μＭのルシファーイエロー色素を含有し、Ｂ側緩衝液は、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ７．４であった。Ｃａｃｏ−２細胞をこれらの緩衝液と一緒に２時間インキュベートし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために受け側の緩衝液を除去した。
【００９９】
Ｃａｃｏ−２細胞単層が適正に形成されたことを検証するために、細胞緩衝液の一定分量を蛍光によって分析して、不浸透性色素であるルシファーイエローの輸送を決定した。
【０１００】
データを見かけの浸透性（Ｐａｐｐ）として表した。
結果
アッセイの結果が以下の表１に示されている：
【表１−１】
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【表１−２】
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考察
【０１０１】
Ｃａｃｏ−２細胞株は、ヒト結腸直腸癌腫に由来し、胃腸の薬物吸収を試験するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養モデルに広く使用されている。これらのモデルでは、純粋な細胞株を半透性膜上で成長させる。薬物製剤を細胞単層の頂端側または側底側に配置し、膜の他方の側における薬物濃度を測定することによって輸送を決定する。
【０１０２】
例として、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩のＣａｃｏ−２への浸透性に対する吸収促進剤（具体的にはキトサン、塩化キトサン、トリメチルキトサンおよびトリメチルキトサンホモポリマーなどの密着結合開口剤（ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｐｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ））の効果を、いかなる吸収促進剤も添加していないＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩の吸収と比較する。ワルファリンは、高浸透性マーカーであり、容易に吸収される分子についての陽性対照として使用した。
【０１０３】
上記表１の結果により、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの吸収が、見かけの浸透性係数が低いことによって証明される通り、いかなる吸収促進剤も添加していないＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩について低いことが示されている。
【０１０４】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン１，４−ブタンジスルホネートインドール−３−プロピオネート塩の測定された浸透性値は、高浸透性マーカーであるワルファリンを用いて測定されたものよりもはるかに低かった。Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン浸透性の増大の倍率が異なることによって示される通り、異なる吸収促進剤は異なる浸透性増強プロファイルを示し、浸透性の最大の増大は吸収促進剤としてトリメチルキトサンホモポリマーを使用して示される（３７．５倍増大）。
【０１０５】
インドール−３−プロピオン酸も吸収が乏しく、したがって、異なる吸収促進剤の効果もこのアッセイで試験した。しかし、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの浸透性の顕著な増大とは対照的に、インドール−３−プロピオン酸で示された種々の吸収促進剤を用いた浸透性の増大はいくらかのわずかなものであった。
【０１０６】
本明細書において参照されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
前述の発明は、理解を容易にするためにいくつかの詳細で記載されているが、添付の特許請求の範囲内で特定の変化および改変を実施することができることが明らかになろう。したがって、記載されている実施形態は、例示的なものであり限定的なものではないと解釈されるべきであり、本発明は、本明細書において示される詳細に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲および等価物の範囲内で改変され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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