(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を銅塩に配位させてなる錯体触媒であって、不飽和アミドを用いた不斉ヨード環化反応を行なうために用いる触媒。
【化１】
0006548214.tif 000018
ここでＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ１とＲ２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ３、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。
【請求項２】
下記式（１）で示される配位子を銅塩に配位させてなる錯体触媒の存在下で、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることで下記式（２）で示されるヨード環化体を製造する方法。
【化２】
0006548214.tif 000019
ここでＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ１とＲ２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ３、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。
【化３】
0006548214.tif 000020
ここでＲ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノサリチルアルジミン配位子を金属に配位させた触媒及びこれを用いたヨード環化体の製造方法に関する。
【０００２】
ヨード環化は、その生成物から様々な化学変換が可能であり、天然物等の複雑な化合物の合成に用いられる重要な反応である。特に、環化によって新規の第四級不斉炭素を構築できることから、触媒的不斉反応への展開が注目されている。近年になり、Ｊａｃｏｂｓｅｎ（非特許文献１）やＪｏｈｎｓｔｏｎ（非特許文献２）、Ｇａｏ（非特許文献３）らにより触媒的不斉ヨード環化が達成されている。
【０００３】
【非特許文献１】Ｄｏｂｉｓｈ，  Ｍ．Ｃ．：  Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１２，  １３４，  ６０６８
【非特許文献２】Ｖｅｉｔｃｈ，  Ｇ．Ｅ．：  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，  Ｅ．Ｎ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１０，  ４９，  ７３３２
【非特許文献３】Ｎｉｎｇ，  Ｚ．：  Ｊｉｎ，  Ｒ．：  Ｄｉｎｇ，  Ｊ．：  Ｇａｏ，  Ｌ．  ＳＹＮＬＥＴＴ．  ２００９，  １４，  ２２９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、反応に用いられる基質はカルボン酸化合物に限定され、他の基質を用いたヨード環化体を得る反応系の開発が望まれる。
【０００５】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、より広範な基質に対する不斉ヨード環化反応を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、金属にアミノサリチルアルジミン配位子を配位させた触媒の存在下で、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることで、エナンチオ選択的にヨード環化体を得ることが出来る点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明の一手段に係る触媒は、下記式（１）で示される配位子に金属又は金属塩を配位させたものである。
【化１】
0006548214.tif 000002
【０００８】
上記式（１）で示される配位子においてＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ１とＲ２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ３、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。
【０００９】
また、本発明の他の一手段に係るヨード環化体を製造する方法は、下記式（１）で示される配位子に金属又は金属塩を配位させた触媒の存在下で、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることで下記式（２）で示されるヨード環化体を製造するものである。
【化２】
0006548214.tif 000003
ここでＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ１とＲ２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ３、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。
【化３】
0006548214.tif 000004
【００１０】
ここでＲ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
【発明の効果】
【００１１】
以上、本発明により、新規な金属触媒を提供するとともに、これを用いて不斉ヨード環化反応及びそれにより得られるヨード環化体をエナンチオ選択的に提供することが可能となり、得られる光学活性なヨード環化体の拡大を行う事が出来る。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１３】
（実施形態１）
本実施形態に係る触媒は、下記化学式（１）で示される配位子を金属又は金属塩に配位させて得られる。
【化４】
0006548214.tif 000005
【００１４】
本実施形態に係る配位子において、Ｒ１、Ｒ２は、ジアミンの置換基として種々のものを採用することができる。例えば水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であることが望ましく、Ｒ１とＲ２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２とは、同じであっても、異なっていてもよい。
【００１５】
また、本実施形態に係る配位子において、Ｒ３およびＲ４は、芳香環に導入できる置換基である限り限定されることはなく種々のものを採用することができる。例えば水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）を例示することができる。
【００１６】
配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、亜鉛、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＣｕＣｌ２等を用いることができる。
【００１７】
さらに、本実施形態に係る触媒は、不飽和アミドを用いた不斉ヨード環化反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式（３）で示される反応のように、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させてヨード環化体をエナンチオ選択的に合成することができる。
【化５】
0006548214.tif 000006
【００１８】
ここでＲ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
【００１９】
（触媒の製造）
【００２０】
まず、下記式（４）で示されるジアミンに対し、１，３ジメチル−５−アセチル−バルビツール酸（ＤＡＢ）を作用させることで、下記式（５）で示されるモノＤＡＢ化ジアミンを得ることができる。
【化６】
0006548214.tif 000007
【化７】
0006548214.tif 000008
【００２１】
次に、（５）で示されるモノＤＡＢ化ジアミンに対し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）存在の下、置換基Ｒ３を有する１、２−ビスブロモメチルベンゼンを反応させることで、下記式（６）で示されるＤＡＢ基と第三級アミン部位を導入したジアミンを得ることができる。
【化８】
0006548214.tif 000009
【００２２】
次に、（６）で示されるジアミンに対し、２−アミノエタノール存在の下、ＤＡＢ基を外すことで、下記式（７）に示される第三級アミン部位を持つジアミンを得ることができる。
【化９】
0006548214.tif 000010
【００２３】
そして、下記式（７）で示されるジアミンに対し、無水硫酸ナトリウム存在下、サリチルアルデヒドを作用させることで、上記式（１）に示される配位子を得ることが出来る。
【００２４】
さらに、上記式（１）で示される配位子に対し、金属または金属塩を作用させることで触媒を得ることが出来る。
【００２５】
以上、本実施形態により、ハロ環化反応において広範な基質にて高い不斉収率を与える触媒及びそれによる光学活性なヨード環化体を提供することが出来る。
【００２６】
以下、上記実施形態の触媒について実際に作成し、その効果について確認を行った。以下説明する。
【００２７】
（実施例）
本実施例では、下記式（１−１）で示される配位子を金属塩に配位させた触媒を作成し、その触媒をハロ環化反応に用いた。
【化１０】
0006548214.tif 000011
【００２８】
（触媒の合成）
まず、下記反応式（８）に従い、下記式（７−１）の合成をおこなった。
【化１１】
0006548214.tif 000012
【化１２】
0006548214.tif 000013
【００２９】
まず、（１Ｒ、２Ｒ）−１、２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｅ−１、２−ｄｉａｍｉｎｅ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１、３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ａｃｅｔｙｌ−ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＤＡＢ）（９９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、２０℃で４８時間攪拌し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、白色固体状のモノＤＡＢ化されたジアミンを９８％の収率で得た。
【００３０】
次に、上記で得たモノＤＡＢ化されたジアミン（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＩＰＥＡ）（９４μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）とｏ−ｘｙｌｙｌｅｎｅｄｉｂｒｏｍｉｄｅ（７２．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、４０℃で４８時間攪拌し、蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル、飽和食塩水の順に抽出する。有機層を芒硝により乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色固体状のＤＡＢ基と第三級アミン部位を導入したジアミンを８１％の収率で得た。
【００３１】
次に、上記で得たＤＡＢ基と第三級アミン部位を導入したジアミン（１９６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）と２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌ（２３８μｌ、３．９６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、５０℃で２４時間攪拌し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、上記式（１２）に示される黄色オイル状の第三級アミン部位を持つジアミンを９９％の収率で得た。
【００３２】
（７−１）の機器データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１０（ｂｒ−ｓ、２Ｈ），  ４．００−４．０９（ｍ，５Ｈ），  ４．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０７−７．２４（ｍ，１４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６．５，  ５５．１，  ５６．０，  ５６．８，  ６３．２，  ７３．０，  １２２．２，  １２６．５，  １２６．８，  １２７．１，  １２７．７，  １２７．８，  １２７．９，  １２９．８，  １３６．１，  １３９．７，  １４２．９；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）３３７４，  ３２３０，  ３０５７，  ３０２７，  ２９３５，  ２８９０，  ２７９２，  １６００，  １４９０，  １４５２，  １３５９，  １３２２，  １２１８，  １１８０，  １０７８，  １０２７，  ８７３，  ７４４，  ７００，  ６２６ｃｍ−１；
［α］Ｄ＝＋２５．７°（ｃ＝０．７４，ＣＨＣｌ３）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２  （Ｍ＋＋Ｈ）３１５．１８６１：  ｆｏｕｎｄ  ３１５．１８７０．
【００３３】
次に、下記式（９）に従い、上記で得たジアミン（７−１）（５１８．８ｍｇ）と３，５−ジブロモサリチルアルデヒド（４１９．９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウム（９．０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１２時間攪拌し減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒４：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、上記式（１−１）に示される２，４−ｄｉｂｒｏｍｏ−６−（（Ｅ）−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−１，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（８６０．６ｍｇ）を９９％の収率で得た。
【００３４】
（１−１）の機器データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），  ４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），  ４．３０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），  ４．９７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０９−７．１９（ｍ，１４Ｈ），  ７．２９（ｓ，１Ｈ），  ７．６９（ｓ，１Ｈ），  ８．３１（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．１，  １５８．２，  １３９．２，  １３９．２，  １３７．８，  １３７．０，  １３３．０，  １２９．５，  １２８．２，  １２７．９，  １２７．９，  １２７．５，  １２７．５，  １２６．７，  １２２．２，  １２０．１，  １１２．３，  １０９．４，  ７６．２，  ７４．６，  ５７．５；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）３３５２，  ３０３１，  ２７８７，  １６３１，  １４５１，  １１６８，１０４９，  ７４７，  ７０５ｃｍ−１
［α］Ｄ＝＋５３．１６°（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋） ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ  （Ｍ−Ｈ）−：  ５７３．０１８３，  ｆｏｕｎｄ  ５７３．０１８０．
【化１３】
0006548214.tif 000014
【００３５】
次に、この得られた配位子（１−１）を６．３ｍｇ用い、これに塩化メチレン中酢酸銅（ＩＩ）一水和物２．０ｍｇを配位させることで錯体を得た。
【００３６】
不斉ヨード環化反応は、５-ｐｈｅｎｙｌ-Ｎ-ｔｏｓｙｌｈｅｘ-５-ｅｎａｍｉｄｅ３４．３ｍｇとＮ-ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ２４．７ｍｇとを上記錯体触媒の存在下、−７８℃、１８時間にて行った。この結果、下記に示すヨード環化体（２−１）を４６．０ｍｇ得ることができ、収率は９８％（９３％ｅｅ）であった。
【化１４】
0006548214.tif 000015
【００３７】
（２−１）の機器データ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３８−７．２７（ｍ，７Ｈ），  ３．５０（ｓ，２Ｈ），  ２．４７−２．３３（ｍ，４Ｈ）,   ２．４２  （ｓ，３Ｈ），  １．８０（ｍ，１Ｈ），  １．５９（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６８．８，  １４３．４，  １３８．７，  １２９．３，  １２９．１，  １２８．７，  １２７．７  （２Ｃ），  １２５．１，  ８７．５，  ３１．５，  ２８．３，  ２１．５，  １６．１，  １５．３；  
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）３０２３，  ２９６０，  １６００，  １３１８，  １１５７，  ７５８  ｃｍ−１；
［α］Ｄ＝＋４７．８８°（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，９３％  ｅｅ）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＩＮＯ３ＮａＳ  （Ｍ＋Ｎａ）＋：  ４９２．０１０１，  ｆｏｕｎｄ  ４９２．００９５．
【００３８】
５−（ｐ−ｔｏｌｙｌ）−Ｎ−ｔｏｓｙｌｈｅｘ−５−ｅｎａｍｉｄｅを基質に用いて行った場合、下記化合物（２−２）を４８．３ｍｇ得ることができ、収率は９９％（９４％ｅｅ）であった。
【化１５】
0006548214.tif 000016
【００３９】
（２−２）の機器データ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．９４（ｄ，Ｊ=７．５６Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，Ｊ=８．４８Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１５（ｍ，４Ｈ），  ３．４７（ｓ，２Ｈ），  ２．５０−２．２９（ｍ，４Ｈ），  ２．４３（ｓ，３Ｈ），  ２．３４（ｓ，３Ｈ），  １．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），  １．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）； 
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６９．０，  １４３．３，  １３８．７，  １３８．６，  １３５．７，  １２９．７，  １２９．３，  １２７．６，  １２５．０，  ８７．５，  ３１．３，  ２８．２，  ２１．５，  ２１．０，  １６．３，  １５．３；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）  １６０１，  １３１９，  １１５８，  ８１９ｃｍ−１
［α］Ｄ  ＝  ＋５８．５５°  （ｃ＝０．１，  ＣＨＣｌ３，  ９４％  ｅｅ）；  
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３ＩＮＯ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４８４．０４３８：  ｆｏｕｎｄ  ４８４．０４２７．
【００４０】
５−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−Ｎ−ｔｏｓｙｌｈｅｘ−５−ｅｎａｍｉｄｅを基質に用いて反応を行った場合、下記化合物（２−３）を４７．５ｍｇ得ることができ、収率は９９％（９１％ｅｅ）であった。
【化１６】
0006548214.tif 000017
【００４１】
（２−３）の機器データ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．４５（ｍ，２Ｈ），  ２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ），  １．９８−１．５０（ｍ，１０Ｈ），  １．２８−０．９８（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６９．４，  １４３．０，  １３８．９，  １２９．１，  １２７．３，  ８８．６，  ４５．８，  ２９．２，  ２７．３，  ２６．５，  ２６．２，  ２６．１，  ２６．１，  ２５．８，  ２１．５，  １６．０，  １２．５；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）  ２９２７，  １５８４，  １３６１，  １１５９，  ８０８，  ５７６ｃｍ−１；  
［α］Ｄ＝−３０．８１°（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，９１％ｅｅ）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２７ＩＮＯ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７６．０７５１：  ｆｏｕｎｄ  ４７６．０７３７．
【００４２】
以上本実施例により、本発明に係る触媒の有用性を確認することができ、広範なヨード環化体を高い光学純度で合成することが出来ることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、ヨード環化体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。