(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを溶媒に溶解し、
前記ミラベグロンと、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンとを含む溶液を噴霧乾燥造粒し、
得られた噴霧乾燥造粒物を製薬学的に許容される添加剤とともに湿式造粒し、
得られた造粒粒子を含む混合粉末を打錠することを特徴とする、ミラベグロン含有製剤の製造方法。
【請求項２】
前記溶液は、前記ミラベグロンの含有量に対して、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含有することを特徴とする、請求項１に記載のミラベグロン含有製剤の製造方法。
【請求項３】
ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを溶媒に溶解し、
前記ミラベグロンと、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンとを含む溶液を噴霧乾燥造粒することを特徴とする、ミラベグロン含有造粒物の製造方法。
【請求項４】
前記溶液は、前記ミラベグロンの含有量に対して、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含有することを特徴とする、請求項３に記載のミラベグロン含有造粒物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミラベグロン含有製剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法に関する。特に、本発明は、長期間の保存後にもミラベグロンの非晶質状態を維持することができ、かつ安定なミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミラベグロン（2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-(2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl)phenyl]acetamide）は、選択的β3受容体刺激作用を有し、過活動膀胱の治療に有効な薬剤である。
【０００３】
例えば、特許文献１には、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリド又はその塩を有効成分とする過活動膀胱の治療剤が記載されている。
【０００４】
特許文献２には、（１）（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、（２）１ｇを溶解する水の量が１０ｍＬ以下の溶解性を示す製剤内部に水を浸入させるための添加剤として、少なくともポリエチレングリコール、及び（３）ハイドロゲルを形成する高分子物質として、少なくとも、平均分子量が１００万以上２００万以下、または２％水溶液２５℃の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下のポリエチレンオキサイドを含有してなる、経口投与用放出制御医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１２７６号
【特許文献２】特許４６８８０８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ミラベグロンは水に殆ど溶けない難溶性の化合物であるため、良好な生体利用率を得るにはミラベグロンの溶解度を向上させる必要がある。一般に、同じ薬物であっても結晶形態よりも非晶質の方が水に対する溶解度が高いことから、製剤中でミラベグロンを非晶質状態に維持することにより、ミラベグロンの生体利用率を改善できる可能性がある。そのためには製造直後はもちろんのこと、長期間保存後もミラベグロンを非晶質状態に維持可能なミラベグロン含有製剤が望まれる。また、保存時に類縁物質の生成を抑制し、ミラベグロンの純度を維持可能なミラベグロン含有製剤が望まれる。しかし、これまで、このようなミラベグロン含有製剤におけるミラベグロンの非晶質化及び長期間保存での非晶質状態の維持についての検討はなされてこなかった。
【０００７】
本発明は、これまで検討されてこなかったミラベグロン含有製剤におけるミラベグロンの非晶質化、長期間保存後のミラベグロンの非晶質状態の維持について、初めて検討するものである。本発明は、長期間保存後にもミラベグロンの非晶質状態を維持したミラベグロン含有錠剤を提供することを目的とする。また、本発明は、保存時に類縁物質の生成を抑制し、ミラベグロンの純度を維持可能なミラベグロン含有製剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態によると、ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを含むことを特徴とする、ミラベグロン含有製剤が提供される。
【０００９】
前記ミラベグロン含有製剤において、前記ミラベグロンと、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンとを含む噴霧乾燥造粒物を含んでもよい。
【００１０】
前記ミラベグロン含有製剤において、前記噴霧乾燥造粒物は、前記ミラベグロンの含有量に対して、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含んでもよい。
【００１１】
また、本発明の一実施形態によると、ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを溶媒に溶解し、前記ミラベグロンと、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンとを含む溶液を噴霧乾燥造粒することにより、非晶質ミラベグロンを含有する造粒物を得た後、前記造粒物を製薬学的に許容される各種添加剤とともに湿式造粒法を用いて造粒し、得られた造粒粒子を含む混合粉末を打錠して錠剤を製造することを特徴とする、ミラベグロン含有製剤の製造方法が提供される。
【００１２】
前記ミラベグロン含有製剤の製造方法において、前記溶液は、前記ミラベグロンの含有量に対して、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含有してもよい。
【００１３】
また、本発明の一実施形態によると、ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを溶媒に溶解し、前記ミラベグロンと、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンとを含む溶液を噴霧乾燥造粒することを特徴とする、ミラベグロン含有造粒物の製造方法が提供される。
【００１４】
前記ミラベグロン含有造粒物の製造方法において、前記溶液は、前記ミラベグロンの含有量に対して、前記ヒプロメロース及び前記ポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含有してもよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によると、長期間保存後にもミラベグロンの非晶質状態を維持したミラベグロン含有錠剤が提供される。また、本発明によると、保存時に類縁物質の生成を抑制し、ミラベグロンの純度を維持可能なミラベグロン含有製剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施例に係るミラベグロンと各種高分子から得られた造粒物を含む製剤の結晶形態を示す図である。
【図２】本発明の実施例に係るミラベグロンと各種高分子から得られた造粒物を含む製剤の総類縁物質量を示す図である。
【図３】本発明の実施例に係るミラベグロンと各種高分子から得られた造粒物を含む製剤の結晶形態を示す図である。
【図４】本発明の実施例に係るミラベグロン製剤のポリエチレングリコールとポリエチレンオキサイドの配合比率に依存した溶出挙動（バスケット法、USP pH6.8緩衝液、900mL、100rpm）を示す図である。
【図５】本発明の実施例に係るミラベグロン製剤のポリエチレングリコールのグレードに依存した溶出挙動（バスケット法、USP pH6.8緩衝液、900mL、100rpm）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明に係るミラベグロン含有製剤について説明する。但し、本発明のミラベグロン含有製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本発明において「内添加」とは、ミラベグロンの非晶質造粒物を他添加剤と流動層にて造粒するときに添加混合することをいう。また、本発明において「後添加」とは、有効成分を含有する粒子を造粒・乾燥・整粒した後に添加混合することをいう。
【００１８】
本発明者らは、ミラベグロンとヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含有する造粒物を調製し、その他の添加剤とともに錠剤化することにより、ミラベグロン含有製剤の長期間保存後の非晶質状態の維持が可能であるとことを新たに見出した。ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、何れもミラベグロンの非晶質状態の維持に効果を有するが、ポリビニルピロリドンのみを添加した場合では、ミラベグロンの非晶質状態を維持するものの、加速条件下に保管した場合に類縁物質が増加する傾向が認められた。一方、ヒプロメロースのみを添加した場合では類縁物質の生成を抑制するものの、ミラベグロンが結晶化しやすいことが確認された。
【００１９】
本発明は、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンの相補的な作用を組み合わせることにより、長期間保存後のミラベグロン含有製剤において、ミラベグロンの非晶質状態を維持するとともに、類縁物質の生成を抑制可能であることを初めて見出したものである。
【００２０】
本発明に係るミラベグロン含有製剤は、ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを含む噴霧乾燥造粒物を含むことを特徴とする。ミラベグロンを溶解した溶媒にヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを加えて噴霧乾燥することにより、ミラベグロンを非晶質化するとともに、長期間保存後でもミラベグロン含有製剤中のミラベグロンの非晶質状態が維持される。本発明に係るミラベグロン含有製剤は、ミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンとを含有する造粒物を調製し、当該造粒物と各種添加剤を混合した後、結合剤を含む溶媒にて湿式造粒を行い、乾燥、整粒工程を経て得られた混合粉末を打錠した製剤である。
【００２１】
一実施形態において、ミラベグロンを含む噴霧乾燥造粒物は、ミラベグロンの含有量に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含むことにより、長期間保存後のミラベグロン含有製剤においてミラベグロンの非晶質状態を維持することができる。
【００２２】
上述したように、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、何れもミラベグロンの非晶質状態の維持に効果を奏するが、ポリビニルピロリドンのみを添加した場合では、ミラベグロンの非晶質状態を維持するものの、加速条件下での保管時に類縁物質が生成する。一方、ヒプロメロースのみを添加した場合では類縁物質の生成を抑制するものの、ミラベグロンが結晶化しやすい。このため、ミラベグロンを含む噴霧乾燥造粒物には、相補的な効果を得られる割合でヒプロメロースとポリビニルピロリドンを添加する。例えば、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンを１：１の割合で、ミラベグロンを含む噴霧乾燥造粒物に添加することができるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２３】
本発明に係るミラベグロン含有製剤は、例えば、１錠あたりミラベグロンを２５ｍｇ又は５０ｍｇとなるように含有してもよく、これに限定されるものではない。
【００２４】
本発明に係るミラベグロン含有製剤は、各種添加剤を内添加、後添加して使用することができ、滑沢剤等をさらに含んでもよい。
【００２５】
ミラベグロンは選択的β3受容体刺激作用を有することから、服用後に体内に急速に吸収されないよう、製剤からのミラベグロンの溶出性を制御した、徐放性製剤とすることが望ましい。本発明に係るミラベグロン含有製剤に徐放性を付与するための添加剤としては、例えば、ポリエチレングリコールとポリエチレンオキサイドを組合せて用いることができる。ポリエチレングリコールはポリエチレンオキサイドと同様の構造を有するが、ポリエチレンオキサイドに比して分子量が低く、水に溶けやすい性質を有する。このため、ポリエチレングリコールとポリエチレンオキサイドを組合せて用いることにより、ミラベグロンの溶出性を効果的に制御することができる。
【００２６】
本発明において、ミラベグロンを溶解した溶媒に添加するヒプロメロース及びポリビニルピロリドンは水溶性の高分子であり、徐放性機能も有するものと推察される。このため、本発明に係るミラベグロン含有製剤においては、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の添加量と、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）の添加量の割合を調整することにより、ミラベグロンの溶出性を制御することができる。添加量の割合（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰ＋ＰＥＧ）／ＰＥＯは、ミラベグロンの所望の溶出挙動に基づき決定することができ、特に限定されない。
【００２７】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、硬化油等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸金属塩が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２８】
また、本発明に係るミラベグロン含有製剤は、酸化防止剤として、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有してもよい。
【００２９】
（製造方法）
本発明に係るミラベグロン含有製剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。ミラベグロンの非晶質化には、噴霧乾燥造粒によりミラベグロンを含む造粒物を得ることが好ましい。例えば、ミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを溶媒に溶解し、このミラベグロンと、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含む溶液を噴霧乾燥造粒する。得られた造粒物と他の添加剤を混合篩過後、結合剤を含む溶液で湿式造粒を行い、乾燥及び整粒工程を経て整粒物を得る。得られた整粒物に滑沢剤を混合して、ミラベグロンを含む打錠前粉末を得ることができる。このミラベグロンを含む打錠前粉末を打錠することにより、本発明に係るミラベグロン含有製剤を製造することができる。
【００３０】
ミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを溶解する溶媒としては、例えば、ジクロロメタンとエタノールの混合溶媒を用いることができるが、これに限定されるものではない。また本発明の製造方法において、噴霧乾燥造粒装置としては市販機を用いることができる。なお打錠は、市販の打錠機を使用して常法により行うことができる。
【００３１】
本発明に係るミラベグロン含有製剤の製造方法において、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンは、ミラベグロンを含有する噴霧乾燥造粒物を調製するときに添加する。添加するヒプロメロース及びポリビニルピロリドンは、ミラベグロン１００質量％に対して合計で１００質量％以上を添加することが好ましい。本発明に係るミラベグロン含有製剤の製造方法において、ミラベグロンを含有する噴霧乾燥造粒物を調製するときにヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを添加することにより、ミラベグロンを非晶質化するとともに、長期間保存後でもミラベグロン含有製剤中のミラベグロンの非晶質状態が維持される。
【００３２】
ミラベグロンを含有する噴霧乾燥造粒物には、ミラベグロンの非晶質維持のために相補的な効果を得られる割合でヒプロメロースとポリビニルピロリドンを添加する。例えば、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンを１：１の割合で、ミラベグロンを含有する噴霧乾燥造粒物に添加することができる。
【００３３】
また上述したように、本発明に係るミラベグロン含有製剤の製造方法において、徐放性を有する添加剤としてポリエチレングリコールとポリエチレンオキサイドを組合せて、ミラベグロンを含む非晶質噴霧乾燥造粒物と湿式造粒することができる。添加量の割合（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰ＋ＰＥＧ）／ＰＥＯは、ミラベグロンの所望の溶出挙動に基づき決定することができる。
【００３４】
（非晶質化の検証）
本発明に係るミラベグロン含有製剤において、ミラベグロンが非晶質であることは、粉末Ｘ線回折法により確認することができる。ミラベグロン含有製剤において検出される結晶はα型結晶が主であり、α型結晶の回折ピークが検出されるか否かにより結晶の有無が確認できる。
【００３５】
（溶出試験法）
本明細書において、ミラベグロンの溶出率は、USP Apparatus1（回転バスケット法）により、錠剤中のミラベグロンの溶出率を測定することにより評価する。溶出試験には、pH6.8 USP bufferを用いるものとする。
【実施例】
【００３６】
上述した本発明に係るミラベグロン含有製剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。
【００３７】
（実施例１）
実施例１においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で１００質量％となるように添加した。なお、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、１：１の割合で添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）１０．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）１０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物２５．０ｇとポリエチレングリコール（日油(株)、グレード：６０００Ｐ）６５．２ｇ及びポリエチレンオキサイド（ＤＯＷ、グレード：Ｎ６０Ｋ）３２．１ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．２５ｇを溶解させた水溶液１２．５ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．２５ｇを加えビニール袋で混合して、ミラベグロンを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、質量２５０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例１のミラベグロン含有製剤を得た。なお、実施例１において、添加量の割合ＰＥＧ／ＰＥＯは、約６７／３３とした。
【００３８】
（実施例２）
実施例２においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で１２５質量％となるように添加した。なお、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、１：１の割合で添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）１２．５ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）１２．５ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  ２２．５ｇとポリエチレングリコール５０．４７ｇ、ポリエチレンオキサイド２４．８７ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．００ｇを溶解させた水溶液１０．０ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．１６ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．０ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００３９】
（実施例３）
実施例３においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で１５０質量％となるように添加した。なお、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、１：１の割合で添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）１５．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）１５．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  ３１．２５ｇとポリエチレングリコール６１．０ｇ、ポリエチレンオキサイド３０．０５ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．２５ｇを溶解させた水溶液１２．５ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．２５ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４０】
（比較例１）
比較例１においては、ミラベグロン１００質量％に対して、メチルセルロース（ＭＣ）を１００質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、メチルロース（信越化学工業、グレード：SM4）２０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びメチルセルロースを含む造粒物を得た。この造粒物  ２５．０ｇとポリエチレングリコール６５．２ｇ、ポリエチレンオキサイド３２．１ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．２５ｇを溶解させた水溶液１２．５ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．２５ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４１】
（比較例２）
比較例２においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロースを５０質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）１０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びヒプロメロースを含む造粒物を得た。この造粒物  ９．０ｇとポリエチレングリコール３３．６ｇ、ポリエチレンオキサイド１６．１ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））０．６ｇを溶解させた水溶液６．０ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）０．６ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４２】
（比較例３）
比較例３においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロースを１００質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（製造元：信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）２０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びヒプロメロースを含む造粒物を得た。この造粒物  １０．０ｇとポリエチレングリコール２７．０ｇ、ポリエチレンオキサイド１１．９２ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））０．５ｇを溶解させた水溶液５．０ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．０８ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）０．５ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４３】
（比較例４）
比較例４においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロースを１２５質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）２５．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びヒプロメロースを含む造粒物を得た。この造粒物  ２２．５ｇとポリエチレングリコール５０．４７ｇ、ポリエチレンオキサイド２４．８７ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．０ｇを溶解させた水溶液１０．０ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．１６ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．０ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４４】
（比較例５）
比較例５においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロースを１５０質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）３０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びヒプロメロースを含む造粒物を得た。この造粒物  ３１．２５ｇとポリエチレングリコール６１．０ｇ、ポリエチレンオキサイド３０．０５ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．２５ｇを溶解させた水溶液１２．５ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．２５ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４５】
（比較例６）
比較例６においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ポリビニルピロリドンを５０質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）１０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  １５．０ｇとポリエチレングリコール５６．０ｇ、ポリエチレンオキサイド２６．８４ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．０ｇを溶解させた水溶液１０．０ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．１６ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．０ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４６】
（比較例７）
比較例７においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ポリビニルピロリドンを１００質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）２０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  ２０．０ｇとポリエチレングリコール５４．０ｇ、ポリエチレンオキサイド２３．８４ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．０ｇを溶解させた水溶液１０．０ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．１６ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．０ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４７】
（比較例８）
比較例８においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ポリビニルピロリドンを１２５質量％となるように添加した。ミラベグロン４０．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）５０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  ２８．１３ｇとポリエチレングリコール６３．０９ｇ、ポリエチレンオキサイド３１．０９ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．２５ｇを溶解させた水溶液１２．５ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．２５ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４８】
（比較例９）
比較例９においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ポリビニルピロリドンを１５０質量％となるように添加した。ミラベグロン２０．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）３０．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  ３１．２５ｇとポリエチレングリコール６１．０ｇ、ポリエチレンオキサイド３０．０５ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、品番：ＨＰＣ（ＳＬ））１．２５ｇを溶解させた水溶液１２．５ｇにて流動層（フローコーターミニ）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．２５ｇを加えビニール袋で混合して、打錠前粉末を得たこと以外は、実施例１と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００４９】
（非晶質化の検証）
実施例１〜３及び比較例１〜９のミラベグロン含有製剤について、非晶質が維持可能であるかについて、CuKαを用いた粉末X線回折（PXRD）装置（D8  ADVANCE、ブルカー・エイエックス株式会社）により検証した。まず温度４０℃湿度７５ＲＨ％の条件下、アルミバッグ包装状態で保存した実施例１〜３及び比較例１〜９の製剤について、メノウ乳鉢で粉砕後、PXRD測定用サンプルカップにパッキングし、PXRD装置にセットした。管電圧と管電流をそれぞれ40kVと40ｍVに設定し、測定ステップ幅0.015°、測定時間0.1秒/ステップで走査軸2θ 2°から40°の範囲でスキャニングを行った。
【００５０】
検証結果を図１に示す。ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で、１００質量％以上含む実施例１〜３のミラベグロン含有製剤においては、６ヶ月保存後においてもミラベグロンは非晶質を維持することが明らかとなった。また、ポリビニルピロリドンのみを添加した比較例６〜９では、１２５質量％以上添加することにより、６ヶ月保存後においてもミラベグロンは非晶質を維持することが明らかとなった。一方、メチルセルロースを添加した比較例１では、約１ヶ月の保管でα型へ結晶転移した。また、ヒプロメロースのみを添加した比較例２〜５においても、少なくとも約1ヶ月の保管でα型への結晶転移が確認された。
【００５１】
（類縁物質）
実施例１〜３及び比較例１〜９のミラベグロン含有製剤の安定性の評価として、温度４０℃湿度７５ＲＨ％の条件下、アルミバッグ包装状態で保存した実施例１〜３及び比較例１〜９の製剤を、液体クロマトグラフィーを用いてミラベグロンの純度を評価した。ミラベグロン由来の類縁物質のピーク面積からそれぞれのピーク面積に対する比率を算出し、総類縁物質とした。
【００５２】
実施例１〜３及び比較例１〜９の類縁物質の測定結果を図２に示す。ポリビニルピロリドンのみを添加した比較例６〜９では、非晶質を維持するものの、長期間保存において類縁物質が顕著に増加することが明らかとなった。一方、ヒプロメロースのみを添加した比較例２〜５では、ポリビニルピロリドンのみを添加した比較例６〜９に比して類縁物質の増加が抑制されることが明らかとなったが、これは長期間保存によってミラベグロンが非晶質からα結晶に転移したためと考えられた。それに対して、実施例１〜３のミラベグロン含有製剤においては、６ヶ月保存後においてもミラベグロンは非晶質を維持した上、ポリビニルピロリドンのみを添加した比較例６〜９に比して長期間保存後の類縁物質の増加が有意に抑制されることが明らかとなった。
【００５３】
この結果から、ミラベグロンの非晶質状態の維持効果が低いがミラベグロンの類縁物質の生成を抑制するヒプロメロースと、ミラベグロンの非晶質状態の維持効果が高いがミラベグロンの類縁物質が生成するポリビニルピロリドンは、ミラベグロン含有製剤において、相補的な作用を示すことが明らかとなった。このようなヒプロメロースとポリビニルピロリドンを併用することによるミラベグロン含有製剤に対する効果は、これまでに報告されていない、全く新しい知見である。
【００５４】
（実施例４）
実施例４においては、徐放性添加剤であるポリエチレングリコールとポリエチレンオキサイドの添加量が、ミラベグロンの溶出性に影響を及ぼすかを検討した。実施例４においては、ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で１５０質量％となるように添加した。なお、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、１：１の割合で添加した。ミラベグロン１００．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）７５．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）７５．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  １５０．０ｇとポリエチレングリコール（日油(株)、グレード：６０００Ｐ）  ９３．６ｇ及びポリエチレンオキサイド（ＤＯＷ、グレード：Ｎ６０Ｋ）４６．９２ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｒ）６．０ｇを溶解させた水溶液１２０．０ｇにて流動層（MP-01）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．４８ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）３．０ｇを加えビニール袋で混合して、ミラベグロンを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、質量２５０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例４のミラベグロン含有製剤を得た。なお、実施例４のミラベグロン含有製剤１錠当たりのミラベグロンの含有量は５０ｍｇである。
【００５５】
（実施例５）
実施例５においては、添加量の割合（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰ＋ＰＥＧ）／ＰＥＯは、７３／２７とした。ポリエチレングリコール７９．２ｇ、ポリエチレンオキサイド６１．３２ｇを加えて打錠前粉末を得たこと以外は、実施例４と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００５６】
（実施例６）
実施例６においては、添加量の割合（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰ＋ＰＥＧ）／ＰＥＯは、６７／３３とした。ポリエチレングリコール６４．４４ｇ、ポリエチレンオキサイド７６．０８ｇを加えて打錠前粉末を得たこと以外は、実施例４と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００５７】
（非晶質化の検証）
実施例４〜６のミラベグロン含有製剤について、非晶質が維持可能であるかを検証した。温度４０℃湿度７５ＲＨ％の条件下、アルミバッグ包装状態で保存した実施例４〜６の製剤についてＸ線回折を得た。Ｘ線回折の実験方法は上述したとおりであるため、詳細な説明は省略する。検証結果を図３に示す。何れの実施例のミラベグロン含有製剤においても、６ヶ月保存後のミラベグロンは非晶質を維持することが明らかとなった。
【００５８】
（溶出試験）
試験液として９００ｍｌのpH6.8 USP bufferを用い、実施例４〜６ミラベグロン含有製剤をUSP Apparatus1（回転バスケット法）に準じ、０、６０、１８０、３００、４２０、５１０、６００及び７２０分間撹拌し、溶出率をそれぞれ測定した。溶出試験の測定結果を図４に示す。図４の結果から、添加量の割合（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰ＋ＰＥＧ）／ＰＥＯを調整することにより、ミラベグロンの溶出挙動を制御可能であることが明らかとなった。
【００５９】
（実施例７）
実施例７においては、徐放性添加剤であるポリエチレングリコールのグレードが、ミラベグロンの溶出性に影響を及ぼすかを検討した。実施例７においては、PEG8000PF D50=52 μmを用いた。ミラベグロン１００質量％に対して、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを合計で１５０質量％となるように添加した。なお、ヒプロメロースとポリビニルピロリドンは、１：１の割合で添加した。ミラベグロン１００．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｅ）７５．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ、グレード：Ｋ３０）７５．０ｇをミラベグロンの濃度が８ｗ／ｖ％となるように、溶媒（ジクロロメタン／９５％エタノール＝６／４）に溶解した。この溶液を用いてスプレードライヤー（日本ビュッヒ、Mini Spray Dryer B-290）でミラベグロン、ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンを含む造粒物を得た。この造粒物  ７５．０ｇとポリエチレングリコール（ＤＯＷ、グレード：８０００ＰＦ）１４４ｇ及びポリエチレンオキサイド（ＤＯＷ、グレード：Ｎ６０Ｋ）７１．５２ｇを篩２２号で混合篩過を行った後、得られた混合篩過物をヒプロメロース（信越化学工業、グレード：ＴＣ−５Ｒ）６．０ｇを溶解させた水溶液１２０．０ｇにて流動層（MP-01）を用いて湿式造粒を行った。乾燥後、篩２２号で整粒を行い、得られた整粒末にジブチルヒドロキシトルエン（ナカライテスク）０．４８ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学）３．０ｇを加えビニール袋で混合して、ミラベグロンを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、質量２５０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例７のミラベグロン含有製剤を得た。なお、実施例７のミラベグロン含有製剤１錠当たりのミラベグロンの含有量は２５ｍｇである。
【００６０】
（実施例８）
実施例８においては、PEG6000（日油(株)）D50=94 μmを用いたこと以外は、実施例７と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００６１】
（実施例９）
実施例９においては、PEG8000P（Clariant）D50=211 μmを用いたこと以外は、実施例７と同様にミラベグロン含有製剤を得た。
【００６２】
（溶出試験）
試験液として９００ｍｌのpH6.8 USP bufferを用い、実施例７〜９ミラベグロン含有製剤をUSP Apparatus1（回転バスケット法）に準じ、０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００及び７２０分間撹拌し、溶出率をそれぞれ測定した。溶出試験の測定結果を図５に示す。図５の結果から、ポリエチレングリコールのグレードはミラベグロンの溶出挙動に影響しないことが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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