(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式I:
【化１】
0006625638.tif 000169
[式中、Aはハロゲンであり、Cl及びFから独立して選択され、BはCl、H及びFから独立して選択され、
R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり、
R2は水素であり、又はX、R3若しくはR4との炭素-炭素結合であり、
R3及びR4は独立して、H、低級アルキル及び置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキン、置換アルキンから選択され、又はそれらは一緒に3、4、若しくは5員環を形成していてもよく、又はそれらの一方はR2と共にC-C結合を形成していてもよく、
Xは独立して、F、CN、及び
【化２】
0006625638.tif 000170
から選択され、式中、R5及びR6は独立して、水素及びFから選択され、
R7はハロゲンであり、独立して、Cl、Br及びFから選択される]
の化合物。
【請求項２】
R2がHであり、
R3及びR4が共にメチルであり、
XがCNである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2がXとC-C結合を形成しており、
R3及びR4が独立して、メチル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル及び置換低級アルケニルから選択され、又はそれらは一緒に3、4、若しくは5員脂肪族環を形成していてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
式II:
【化３】
0006625638.tif 000171
[式中、R5及びR6は独立して、水素及びFから選択される]
と一致する、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素であり、
R5及びR6が共にHである、
請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R2が水素であり、
R3及びR4が共にメチルであり、
R5及びR6が共にHである、
請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
R2がHであり、
R3及びR4が一緒に3、4、又は5員脂肪族環を形成しており、
R5及びR6が共にHである、
請求項4に記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR4が一緒にシクロプロピル環を形成する、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
式III:
【化４】
0006625638.tif 000172
と一致する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
式IV:
【化５】
0006625638.tif 000173
[式中、Aは独立して、Cl、F、及びBrから選択され、BはF、Hから選択され、
R3及びR4は独立して、H及びメチルから選択される]
と一致する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が以下:
【化６】
0006625638.tif 000174
[式中、Rは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数の位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい]
の1つであるが、それに限定されず、
場合によって、R1が以下:
【化７】
0006625638.tif 000175
の1つであり、
場合によって、R1が以下:
【化８】
0006625638.tif 000176
の1つである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Rが独立して、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニルの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の複数の位置に独立して置換していてもよく、Rが独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数の位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
ラセミ体エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体(4-エトキシカルボニル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラル4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸;
キラル(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラルエチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート;
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(5-カルバモイル-2-チエニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート;
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-安息香酸;
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-安息香酸;
ラセミ体メチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラルメチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル;
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;又は
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
増殖性障害を治療するための、有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１６】
増殖性障害ががんである、請求項15に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん等、p53シグナル経路の機能不全に関連した疾患を治療するのに有用なスピロピロリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
MDM2は腫瘍抑制タンパク質p53のネガティブ調節タンパク質である。p53は、DNA損傷、低酸素及びがん遺伝子活性化を含めて、様々な細胞ストレスに応答して、細胞周期の増殖、アポトーシス、老化を調節し、細胞のゲノム完全性の守護者として機能する。それは、がんの発生に対する最も重要な防御の1つとして働く。分子レベルで、MDM2とP53は自己調節フィードバック制御ループを形成し、MDM2は、1)p53に直接結合して、p53調節遺伝子をトランス活性化する能力を抑制し、2)p53のユビキチン依存性分解を媒介し、3)p53を核外搬出することによって、p53の機能をネガティブに調節する。p53は細胞においてMDM2遺伝子の発現、したがってMDM2タンパク質を誘導することができる。このフィードバックループ制御により、正常細胞においては、確実にMDM2及びp53が好適な低レベルでとどまる。
【０００３】
しかし、がん症例の約50%で、p53は変異又は欠失し、それによって自己調節機構が障害される。p53がその野生型を維持している、がん症例の残りの50%では、MDM2のp53に対する比の調節が障害され、MDM2タンパク質が過剰発現している。後者の場合、MDM2の阻害薬はp53の蓄積を刺激し、細胞周期停止及び/又はアポトーシスを引き起こすはずであり、がん治療のための有用なツールを提供することができる。文献は、MDM2がp53としての保存結合領域を介してE2Fに結合し、サイクリンAのE2F依存性転写を活性化することも指摘し(Martin K.、Nature、1995、375、691〜694;Strachan、G.D.ら、Journal of biological Chemistry、2001、456、45677〜45685)、MDM2阻害薬にはp53変異細胞を治療する見込みもあり得るということが示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第2012/220767号A1
【特許文献２】国際公開第2009/121919号
【特許文献３】米国特許出願公開第20100240663号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Martin K.、Nature、1995、375、691〜694
【非特許文献２】Strachan、G.D.ら、Journal of biological Chemistry、2001、456、45677〜45685
【非特許文献３】Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256
【非特許文献４】Yuvarajら、Tetrahedron lett.、2013、54(8)、821〜827
【非特許文献５】Stanleyら、Chemical Review、2008、108(8)、2887
【非特許文献６】Chenら、J. Am. Chem. Soc.、2009、131、13819〜13825
【非特許文献７】Shreiberら、J. Am. Chem. Soc.、2003、125、10174〜10175
【非特許文献８】Antonchickら、Nature Chemistry、2010、2、735〜740
【非特許文献９】Gallifordら、Angew. Chem. Int. Ed.、2007、46、8748〜8758
【非特許文献１０】Antonchickら、Nature Chemistry、2010、2、735〜740
【非特許文献１１】Pigzaら、J. Org. Chem.、2009、74(15)、5510〜5515
【非特許文献１２】Journal of Fluorine Chemistry、1999、97巻、#1-2、91〜96頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、MDM2/p53相互作用の阻害薬としてのスピロピロリジン(I)の発見を開示し、がん及び加齢黄斑変性症を含めてp53シグナル経路の機能不全に関連した疾患の治療に有用な作用剤を提供する。本明細書における本発明の化合物は一般式Iを有し、
【０００７】
【化１】
0006625638.tif 000002
【０００８】
式中、R1、R2、R3、R4、R7、A、B及びXは以下に定義される。本発明はまた、本発明の化合物の1種又は複数、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
本発明は更に、がんの治療方法、特に白血病、固形腫瘍及び加齢黄斑変性障害の治療にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、MDM2阻害薬であり、抗がん剤として有用であり、加齢黄斑変性障害並びにp53シグナル経路の機能不全に関連した他の疾患の治療にも使用できる一般構造式Iのスピロピロリジン誘導体の発見を記載する。
【００１１】
特許請求された化合物は、一般構造式I
【００１２】
【化２】
0006625638.tif 000003
【００１３】
[式中、Aはハロゲンであり、Cl及びFから独立して選択され、BはCl、H及びFから独立して選択され;R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり;R2は水素であり、又はX、R3若しくはR4との炭素-炭素結合であり;R3及びR4は独立して、H、低級アルキル及び置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキン、置換アルキンから選択され、又はそれらは一緒に3、4、若しくは5員環を形成していてもよく、又はそれらの一方はR2とC-C結合を形成していてもよく;Xは独立して、F、CN、及び
【００１４】
【化３】
0006625638.tif 000004
【００１５】
から選択され、式中、R5及びR6は独立して、水素及びFから選択され;R7はハロゲンであり、独立して、Cl、Br及びFから選択される]を有する。
【００１６】
R3とR4が環を形成する場合、それは、式I〜IVすべてに適用できる実施形態において炭素環式環とすることができる。
【００１７】
R3及びR4の一方がR2である結合を介して戻って結合する場合、結果は、式I〜IVすべてに適用できる実施形態において3〜5員環等の炭素環式環であり得る。
【００１８】
R1の選択された例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
【化４】
0006625638.tif 000005
【００２０】
式中、Rは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数、好ましくは3つの位置を超えない位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい。
【００２１】
式Iの範囲内の注目すべき有用な化合物は式IIの化合物であり、
【００２２】
【化５】
0006625638.tif 000006
【００２３】
式中、A、B、R1、R2、R3、R4及びR7は上述の通りであり、
R5及びR6は独立して、水素及びFから選択される。
【００２４】
式Iの範囲内の注目すべき有用な化合物は式IIIの化合物であり、
【００２５】
【化６】
0006625638.tif 000007
【００２６】
式中、A、B、R1、R2、R3、R4及びR7は上述の通りである。
【００２７】
式I〜IVすべてに適用できる実施形態において、R1は下記である。
【００２８】
【化７】
0006625638.tif 000008
【００２９】
式I〜IVすべてに適用できる実施形態において、Rは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数、好ましくは3つの位置を超えない位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい。
【００３０】
式Iの範囲内のものと極めて類似している注目すべき有用な別の化合物は、式IVの化合物であり、
【００３１】
【化８】
0006625638.tif 000009
【００３２】
式中、R1及びR7は上述の通りであり;Aは独立して、Cl、F、及びBrから選択され;BはF、Hから選択され;R3及びR4は独立して、H及びメチルから選択される。
【００３３】
式I〜IVすべてに適用できる実施形態において、R1は下記である。
【００３４】
【化９】
0006625638.tif 000010
【００３５】
式I〜IVすべてに適用できる実施形態において、Rは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数、好ましくは3つの位置を超えない位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい。
【００３６】
注目すべく有用なのは式IIのGroup II-Aの化合物であり、式中、R2は水素であり;R5及びR6は共にHである。
【００３７】
更に注目すべきは式IIのGroup II-Bの化合物であり、式中、R2は水素であり;R3及びR4は共にメチルであり;R5及びR6は共にHである。
【００３８】
式I〜IVすべてに適用できる実施形態において、Rは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数、好ましくは3つの位置を超えない位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい。
【００３９】
更に注目すべきは式IIのGroup II-Cの化合物であり、式中、R2はHであり、R3及びR4は一緒にシクロプロピル環等の3、4、又は5員脂肪族環を形成しており、R5及びR6は共にHである。
【００４０】
更に注目すべきは式IのGroup I-Aの化合物であり、式中、R2はHであり、R3及びR4は共にメチルであり;XはCNである。
【００４１】
更に注目すべきは式IのGroup I-Bの化合物であり、、式中、R2はXとC-C結合を形成しており、R3及びR4は独立して、メチル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル及び置換低級アルケニルから選択され、又はそれらは一緒に3、4、若しくは5員脂肪族環を形成していてもよい。
【００４２】
注目すべき別の化合物としては、以下に示すものが挙げられる。以下の特許請求の範囲は、特段の指摘のない限りラセミ混合物を包含し、以上に指摘された異性体と以上に指摘された異性体を含むラセミ体を含む組成物とを包含する。以下の列挙における「ラセミ」という呼称は、その特定の化合物のラセミ体が特許請求され得る主題であることを強調する。「キラル」という呼称は、不斉合成、或いは代替的にラセミ体のキラル技術(キラルHPLC又はキラル超臨界流体クロマトグラフィー等)による分離又はラセミ体の一般的化学法による分割で合成することができる単一の鏡像異性体を強調する。化合物は下記である。
ラセミ体エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体(4-エトキシカルボニル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
キラル4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸
キラル(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
キラルエチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体tert-ブチル(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシレート
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(5-カルバモイル-2-チエニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-安息香酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-安息香酸
ラセミ体メチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
キラルメチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
【００４３】
本発明は、有効量の上記の特許請求された化合物のいずれか1種又は複数、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ又は薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物に更に拡張される。
【００４４】
本発明は、固形腫瘍、白血病及び網膜黄斑変性疾患を、有効量の式Iの化合物、その塩又はプロドラッグを患者に投与することによって治療する方法も対象とする。
【００４５】
本発明で使用される用語及び定義
ハロゲンとはF、Cl、Br又はIを意味する。好ましいハロゲンはF及びClである。
【００４６】
低級アルキルとは、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状で置換又は非置換の飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が挙げられる。
【００４７】
IC50とは、測定された比活性の50%を阻害する、特定の化合物の濃度を意味する。
【００４８】
シクロアルキルは、3〜7個の原子を含む非芳香族性の部分又は完全環式脂肪族炭化水素を指す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが例の一部である。
【００４９】
置換されたとは、置換が1つ又は複数の位置で行われてもよく、別段の示唆のない限り各置換部位における置換基は独立して、特定のオプションから選択されることを意味する。
【００５０】
プロドラッグは、生理的条件下で又は加溶媒分解によって、式Iの化合物のいずれかに転換され得る化合物を指す。プロドラッグは投与されたとき不活性であり得るが、インビボで式Iの活性化合物に転換される。
【００５１】
薬学的に許容されるとは、特定の化合物が投与される対象に薬理学的に許容されることを意味する。
【００５２】
薬学的に許容される塩とは、式Iの化合物の生物学的効果及び特性を保持する酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。典型的な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸等の無機酸に由来するもの並びにギ酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸に由来するものが挙げられる。塩基由来の塩の例としては、アンモニウム、ナトリウム、カリウム等に由来するものが挙げられる。
【００５３】
ヘテロアリール基は5〜10個の原子、1又は2個の環を有する芳香族基であり、1個又は複数のヘテロ原子を含む。
【００５４】
ヘテロ原子はN、O、S、Pを指す。
【００５５】
アリールは、5〜10個の原子を有し、1又は2個の環からなる芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【００５６】
アルケニルとは、2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、二重結合を含む直鎖又は分枝状で置換又は非置換の不飽和脂肪族炭化水素を意味する。
【００５７】
治療剤を用いて適応症を治療するために、「有効量」の治療剤が臨床医によって認識されるが、それには、治療しようとする状態又は避けようとする状態の1種又は複数の症状を治療し、低減し、軽減し、改善し、除去し、又は予防するのに、或いは状態又はその影響に対して臨床的に認知できる好ましい変化をもたらすのに有効な量が含まれる。
【００５８】
式Iの化合物の合成
概して、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。重要な中間体1、2及び5は、スキームI及びスキームIIに記載されるように調製することができる。アミンとアルデヒドの縮合により、所望のイミン1及び2が得られた。アミンは塩(HCl又はトリフルオロ酢酸塩)の形で使用することもできる。そのような場合、遊離アミンを放出するのにトリエチルアミンのような塩基を使用した。
【００５９】
スキームI  イミン1及び2の合成
【００６０】
【化１０】
0006625638.tif 000011
【００６１】
条件:a、t-ブチルメチルエーテル、室温、終夜
【００６２】
スキームII  中間体5の合成
【００６３】
【化１１】
0006625638.tif 000012
【００６４】
条件:c、ピペリジン又はナトリウムメトキシド、メタノール、還流
【００６５】
中間体5をスキームIIに記載されるように調製した。インドロン3とアルデヒド4の縮合をメタノール中、好適な塩基の触媒作用により実施することに成功した。ピペリジンもナトリウムメトキシドも両方とも有効な触媒であることが実証された。中間体5は、ピペリジン又はナトリウムメトキシドの触媒作用により好収量で調製された(スキームII)。
【００６６】
スキームIII  式Iの化合物の合成
【００６７】
【化１２】
0006625638.tif 000013
【００６８】
条件:d、DBU、トルエン、還流
【００６９】
式Iの化合物は、以上に概要を記したスキームIIIに従って調製することができる。イミン1と親双極子5をトルエン中、DBUの触媒作用下で縮合して、スピロピロリジンIを形成した。このプロセスは、第1工程1,3-双極子付加環化と、続いて塩基触媒異性化を含むことができる(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256を参照のこと)。アゾメチンイリドと親双極子の1,3-双極子付加環化を記載する刊行物の他の例は、Yuvarajら(Tetrahedron lett.、2013、54(8)、821〜827)、Stanleyら(Chemical Review、2008、108(8)、2887)、Chenら(J. Am. Chem. Soc.、2009、131、13819〜13825)、Shreiberら(J. Am. Chem. Soc.、2003、125、10174〜10175)、Antonchickら(Nature Chemistry、2010、2、735〜740)、Gallifordら(Angew. Chem. Int. Ed.、2007、46、8748〜8758)から見つけることができる。
【００７０】
キラルアルデヒドを使用すれば、Iの鏡像異性体として純粋なジアステレオマーを一般化学技法により得ることができる。或いは、Iのラセミ混合物は、キラルHPLC、キラル超臨界流体HPLC又はキラル塩基若しくはキラル酸の結晶化による適用等の一般的分割法によって分離することができる。所望の異性体は、キラル補助剤、キラルリガンドを使用することによって不斉合成して調製してもよい(参考には、Antonchickら、Nature Chemistry、2010、2、735〜740を参照のこと)。
【００７１】
或いは、式Iの化合物は、次いでスキームIVの一般手順概要によって調製することができる。イミン2と親双極子5をTHF中、LiOHの触媒作用下で縮合すると、中間体6が得られ、それを酸で処理して、カルボン酸7を得た。酸7とR1NH2のカップリングにより、式Iの化合物が得られた。
スキームIV  式Iの合成
【００７２】
【化１３】
0006625638.tif 000014
【００７３】
条件:e、LiOH、THF、加熱;f、CF3COOH/DCM(30%)、室温;g、HATU、DCM、R1NH2
【００７４】
治療する方法、治療するための使用
化合物はすべて、一般に有効量を使用して、がん等の増殖性障害を治療することができる。当技術分野における化合物の1種又は複数の有効量を配合し、患者に経口、非経口、パッチ、噴霧及び他の周知技術により送達することができる。当技術分野において発見された化合物を、併用療法のために他の作用剤と共に使用することもできる。理論に拘泥するものではないが、当技術分野における作用剤は、p53タンパク質が機能不全形に変異しておらず、かつ/又はそのシグナル伝達経路が依然機能している場合に特に有用であり得ると考えられる。ここで有効量は、いずれか具体的な場合に応じて、平均体重70Kgの患者に対して1日当たり投与量1mg/Kgから1500mg/Kgまで制限することなく様々であり得る。ある化合物の配合とは、一般に投与量がより効率的に働くようにいくつかの担体、賦形剤及び他の材料を使用することを意味する。
【００７５】
そのような治療の対象は、ヒト等、そのような増殖性障害にかかりやすいいずれかの動物とすることができる。
【実施例】
【００７６】
(実施例1)
(E)-tert-ブチル2-(3-シアノ-3-メチルブチリデンアミノ)アセタートの調製
【００７７】
【化１４】
0006625638.tif 000015
【００７８】
DCM(1400mL)中のグリシン-tert-ブチルエステル(9.29g、0.708mol)と3,3-ジメチル-ブチルアルデヒド(75g、0.674mol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空乾燥して、油状物(150g、収率:98.8%)を得た。その油状物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【００７９】
【数１】
0006625638.tif 000016
【００８０】
(実施例2)
メチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートトリフルオロ酢酸塩の調製
【００８１】
【化１５】
0006625638.tif 000017
【００８２】
撹拌した2-(tert-ブトキシカルボニル)酢酸(Aldrich社、2.32g、13.3mmol)のTHF(12mL)溶液に、CDI(Aldrich社、2.15g、13.2mmol)を添加し、混合物を、TLCにて反応が完了するまで室温で1時間撹拌した。次いで、メチル4-アミノ-3-メトキシベンゾアート(Combi-blocks社、2.0g、11mmol)を添加し、混合物を60℃で48時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の除去により、油状物が得られた。その油状物をDCM(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8mL)を添加した。混合物を、反応が完了するまで室温で3時間撹拌した。溶媒の減圧除去により、表題化合物のTFA塩が得られた。3.94g、95%。
【００８３】
【数２】
0006625638.tif 000018
【００８４】
(実施例3)
エチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアート塩酸塩の調製
【００８５】
【化１６】
0006625638.tif 000019
【００８６】
撹拌した0℃のエチル4-アミノ-3-メトキシベンゾアート(Ark Pharm社、20g、110.4mmol)のTHF(200mL)溶液に、トリエチルアミン(Aldrich社、16.2mL、115.9mmol)、続いて2-クロロアセチルクロリド(Aldrich社、12.7g、112.7mmol)を添加した。混合物を、TLC(DCM)にて反応が完了するまで0℃で1時間撹拌した。塩を濾別し、濾液を濃縮して、固体(30g)を得た。固体をNMP(260mL)に溶解し、アンモニア(28%、260mL)を0℃で添加した。混合物を室温まで温め、反応が完了するまで5時間撹拌した。過剰のアンモニアを減圧下で除去し、及び水を共沸蒸留により留去した。固体を濾過し、乾燥して、白色結晶を得た。19g、63%。LC/MS MS (ES+) C12H16N2O4 (M+H)+  計算値:252.27、実測値:252.21。
【００８７】
【数３】
0006625638.tif 000020
【００８８】
(実施例4)
(E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
【００８９】
【化１７】
0006625638.tif 000021
【００９０】
撹拌したエチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアートHCl塩(910.5mg、3.0mmol)のMTBE(10mL)懸濁液に、トリエチルアミン(363mg、3.6mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナール(Synquest社、420mg、3.0mmol)を添加した。新たな混合物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過し、MTBEで洗浄した。濾液を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、淡黄色油状物が得られた。その油状物は静置すると固化する。1.10g、97.8%。
【００９１】
【数４】
0006625638.tif 000022
【００９２】
(実施例5)
(E)-エチル3-メトキシ-4-[2-(3-メチルブタ-2-エニリデンアミノ)アセトアミド]ベンゾアートの調製
【００９３】
【化１８】
0006625638.tif 000023
【００９４】
エチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアート塩酸塩(1.50g、5.18mmol)のMTBE(8mL)懸濁液に、トリエチルアミン(Aldrich社、628mg、6.22mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、続いて3-メチルブタ-2-エナール(Aldrich社、436mg、5.18mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水及び塩水で洗浄した。溶媒の除去により、粗生成物が得られた。それをヘプタンから結晶化させて、白色粉末を得た。1.56g、95%。
【００９５】
【数５】
0006625638.tif 000024
【００９６】
(実施例6)
ラセミのエチル4-[[(2'R、3R、3'S、5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【００９７】
【化１９】
0006625638.tif 000025
【００９８】
トルエン(20mL)中のDBU(Aldrich社、0.40mmol)、(E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(3-メチルブタ-2-エニリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアート(614mg、2.0mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(614mg、2mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液をN2下で緩やかに還流させながら終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を約6mLに低減した。混合物に、1.2mLのメタノール、続いてヘプタン(6mL)を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾過し、真空乾燥して、灰白色固体を得た。950mg、76%。LC/MS MS(ES+) C32H30Cl2FN3O5 (M+H)+  計算値:626.15、実測値:626.22.
【００９９】
(実施例7)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０１００】
【化２０】
0006625638.tif 000026
【０１０１】
撹拌したTHF/H2O(4:1、5mL)混合物中のエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアート(860mg、1.37mmol)の溶液に、NaOH溶液(1.2mL中295mg)を2mLのTHFと共に添加した。混合物を、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)にて反応の完了まで60℃で撹拌した。媒体を50%クエン酸溶液でPH=6に調整し、混合物をEtOAc(3回×10mL)で抽出した。溶媒の減圧除去により、灰白色固体が得られた。810mg、93%。LC/MS MS(ES+) C30H26Cl2FN3O5 (M+H)+  計算値:598.12、実測値:598.15。
【０１０２】
【数６】
0006625638.tif 000027
【０１０３】
(実施例8)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０１０４】
【化２１】
0006625638.tif 000028
【０１０５】
撹拌した4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(280mg、0.446mmol)のTHF(6mL)溶液に、カルボジイミド(Aldrich社、145mg、0.892mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、及びアンモニア水(30%、4mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。EtOAc(3回×10mL)で抽出し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/MeOH、70:30:3)にかけて、灰白色固体を得た。128mg、48%。LC/MS MS (ES+) C30H27Cl2FN4O4(M+H)+  計算値:597.14、実測値:597.15。
【０１０６】
【数７】
0006625638.tif 000029
【０１０７】
(実施例9a)
ラセミのエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【０１０８】
【化２２】
0006625638.tif 000030
【０１０９】
トルエン(10mL)中のDBU(Aldrich社、0.40mmol)、(E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアート(793.62mg、2.12mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(614mg、2mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液をN2下で緩やかに還流させながら24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を約6mLに低減した。クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により、3つの主生成物が得られた。第1の異性体は溶離液から容易に晶析し、濾過により回収された(170mg)が、所望の立体異性体ではない。第2(191mg)及び第3(270mg)のジアステレオマーは所望の異性体であることがわかった。CF3連結中心の絶対立体中心は、本発明において本文後半に記載されるキラルアルデヒドを使用することによって決定した。次いで、第1の異性体と他の異性体を組み合わせ、トルエン(6mL)に溶解し、DBU(47mg)と共に24時間還流した。クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により、追加の量の異性体2(240mg)及び異性体3(160mg)が得られた。ラセミのエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの全量: 431mg。収率32%。
【０１１０】
【数８】
0006625638.tif 000031
【０１１１】
(実施例9b)
エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【０１１２】
【化２３】
0006625638.tif 000032
【０１１３】
実施例9aの調製の実験後に、ラセミのエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートが全量430mg得られた。LC/MS MS (ES+) C32H29Cl2F4N3O5(M+H)+  計算値:682.14、実測値:682.22。
【０１１４】
【数９】
0006625638.tif 000033
【０１１５】
(実施例10)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０１１６】
【化２４】
0006625638.tif 000034
【０１１７】
ラセミのエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアート(200mg、0.29mmol)を、THF(4mL)とNaOH溶液(水1mL中NaOH75mg)の混合物に溶解した。新たな混合物を窒素下に60℃で21時間撹拌した。次いで、水0.5mL中のNaOH25mgを追加し、混合物を窒素下で24時間加熱撹拌した。1N HClを添加して、PH=5にした。混合物をEtOAc(3回×6mL)で抽出し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の蒸発により、灰白色固体が得られた。189mg、99%。(LC/MS MS (ES+) C30H25Cl2F4N3O5(M+H)+  計算値:654.11、実測値:654.12。
【０１１８】
【数１０】
0006625638.tif 000035
【０１１９】
(実施例11)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０１２０】
【化２５】
0006625638.tif 000036
【０１２１】
4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製と同様の手順で、4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸を異性体2の加水分解により調製した。(LC/MS MS (ES+) C30H25Cl2F4N3O5(M+H)+  計算値:654.11、実測値:654.15。
【０１２２】
【数１１】
0006625638.tif 000037
【０１２３】
(実施例12)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０１２４】
【化２６】
0006625638.tif 000038
【０１２５】
4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(66mg、0.10mmol)をTHF(3mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、33mg、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。アンモニア(30%、2mL)を添加し、新たな混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAc(3回×10mL)で抽出し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により、灰白色固体が得られた。58mg、89%。LC/MS MS (ES+) C30H26Cl2F4N4O4(M+H)+  計算値:653.13、実測値:653.19。
【０１２６】
【数１２】
0006625638.tif 000039
【０１２７】
(実施例13)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０１２８】
【化２７】
0006625638.tif 000040
【０１２９】
4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(66mg、0.10mmol)をTHF(3mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、33mg、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。アンモニア(30%、2mL)を添加し、新しい混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAc(3回×10mL)で抽出し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により、灰白色固体が得られた。54mg、83%。LC/MS MS (ES+) C30H26Cl2F4N4O4(M+H)+  計算値:653.13、実測値:653.19。
【０１３０】
【数１３】
0006625638.tif 000041
【０１３１】
(実施例14)
3-シアノ-2,2-ジメチルプロピルトリフルオロメタンスルホナートの調製
【０１３２】
【化２８】
0006625638.tif 000042
【０１３３】
4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンニトリル(米国特許出願公開第2012/220767号A1)(2.40g、21.24mmol)をDCM(15mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。撹拌した溶液に、ピリジン(Aldrich社、2.1mL、26mmol)及び無水トリフル酸(Aldrich社、4.28mL、25.5mmol)を連続的に添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(2回×5mL)で抽出した。抽出液を1つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、橙色油状物が得られた。4.59g、88%。
【０１３４】
【数１４】
0006625638.tif 000043
【０１３５】
(実施例15)
4-フルオロ-3,3-ジメチルブタンニトリルの調製
【０１３６】
【化２９】
0006625638.tif 000044
【０１３７】
3-シアノ-2,2-ジメチルプロピルトリフルオロメタンスルホナート(2.49g、10mmol)をエーテル(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。撹拌した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(Aldrich社、13mL、13mmol、THF中の1M溶液)を添加し、混合物を室温に徐々に温め、一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して(浴温35℃で350mmHg)、淡黄色液体を得た。0.97g、84%。
【０１３８】
【数１５】
0006625638.tif 000045
【０１３９】
(実施例16)
4-フルオロ-3,3-ジメチルブタナールの調製
【０１４０】
【化３０】
0006625638.tif 000046
【０１４１】
4-フルオロ-3,3-ジメチルブタンニトリル(0.72g、6.26mmol)をDCM(5mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。撹拌した溶液に、DCM中のDIBAL(Aldrich社、9.4mL、9.4mmol)を添加し、混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応を-78℃にて20% AcOH(10mL)でクエンチした。混合物を室温にゆっくりと温め、10mLの塩化アンモニウム(飽和)を添加し、混合物が清澄な溶液になるまで撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を短いシリカゲルパッドで濾過し、ジエチルエーテルで溶出した。溶媒の除去により、無色油状物が得られた。0.70g、95%。
【０１４２】
【数１６】
0006625638.tif 000047
【０１４３】
(実施例17)
(E)-エチル4-(2-(4-フルオロ-3,3-ジメチルブチリデンアミノ)アセトアミド)-3-メトキシベンゾアートの調製
【０１４４】
【化３１】
0006625638.tif 000048
【０１４５】
エチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアート(758.75mg、2.5mmol)、Et3N(303mg、3mmol)及び4-フルオロ-3,3-ジメチルブタナール(295mg、2.5mmol)をMTBE(Aldrich社、7mL)に懸濁し、混合物を室温で終夜撹拌した。水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の減圧除去により、白色固体が得られた。800mg、99%。
【０１４６】
【数１７】
0006625638.tif 000049
【０１４７】
(実施例18)
ラセミの(4-エトキシカルボニル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシラートの調製
【０１４８】
【化３２】
0006625638.tif 000050
【０１４９】
トルエン(12mL)中のDBU(Aldrich社、69.3mmol)、(E)-エチル4-(2-(4-フルオロ-3,3-ジメチルブチリデンアミノ)アセトアミド)-3-メトキシベンゾアート(807mg、2.51mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(700mg、2.28mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液をN2下で緩やかに還流させながら22.5時間撹拌した。混合物を冷却し、12mLのヘプタン及び2mLのメタノールを添加し、新たな混合物を室温で2時間更に撹拌した。固体を濾過し、トルエン/ヘプタン/メタノール(5:5:1、10mL)で洗浄し、真空乾燥して、灰白色固体を得た。1.12g、74%。エステルを次の工程に使用した。
【０１５０】
(実施例19)
ラセミの4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]オキシ-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０１５１】
【化３３】
0006625638.tif 000051
【０１５２】
(4-エトキシカルボニル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシラート(1.12g、1.66mmol)をTHFと50%NaOHの混合物(5mLのTHF、1mLの50%NaOH)に溶解し、混合物を70℃で6時間撹拌した。混合物を冷却し、1mLの50%NaOHを添加し、新たな混合物をエーテル(2回×20mL)で抽出した。水層(若干の固体を含有する)を4N HClでPH=4に酸性化した。固体を濾過し、真空オーブン中、50℃で乾燥して、灰白色固体を得た。996mg、93%。
【０１５３】
【数１８】
0006625638.tif 000052
【０１５４】
(実施例20)
ラセミの(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０１５５】
【化３４】
0006625638.tif 000053
【０１５６】
撹拌した4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸(65mg、0.10mmol)のTHF(3mL)溶液に、CDI(Aldrich社、34mg、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。撹拌した溶液に、濃アンモニア(38%、2mL)を添加し、新たな混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をDCM(2回×5mL)で抽出した。抽出液を1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、灰白色固体が得られた。60mg、92%。
【０１５７】
【数１９】
0006625638.tif 000054
【０１５８】
(実施例21)
キラルの4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'- (3-フルオロ-2、2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]オキシ-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０１５９】
【化３５】
0006625638.tif 000055
【０１６０】
ラセミの(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド(466mg、0.74mmol)をEtOAc(4mL)に溶解した。撹拌した溶液に、(R)-N,N-ジメチル-1-フェニルエタンアミン(Aldrich社、110mg、0.74mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱し、室温に徐々に冷却し、終夜撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、所望の塩を得た。227mg。
【０１６１】
【数２０】
0006625638.tif 000056
【０１６２】
塩をEtOAc(8mL)に懸濁し、10mLの2N HClを1mLのTHFと共に添加した。混合物を室温で激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の減圧除去により、白色固体が得られた。189mg、  %。
【０１６３】
【数２１】
0006625638.tif 000057
【０１６４】
(実施例22)
キラルの(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０１６５】
【化３６】
0006625638.tif 000058
【０１６６】
撹拌した4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]オキシ-3-メトキシ-安息香酸(70mg、0.11mmol)のTHF(3mL)溶液に、CDI(Aldrich社、38mg、0.22mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。撹拌した溶液に、濃アンモニア(38%、2mL)を添加し、新たな混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をDCM(2回×5mL)で抽出し、1N HClで洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、灰白色固体が得られた。65mg、93%。
【０１６７】
【数２２】
0006625638.tif 000059
【０１６８】
(実施例23)
(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタン-1-オールの調製
【０１６９】
【化３７】
0006625638.tif 000060
【０１７０】
(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタン酸(Pigzaら、J. Org. Chem.、2009、74(15)、5510〜5515及び国際公開第2009/121919号、0.35g、2.24mmol)をTHF(5mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(63mg、1.65mmol)を添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で20分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水、続いて4N HClを添加した。エーテル(3回×8mL)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、油状物が得られた。0.23g、72%。
【０１７１】
(実施例24)
(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナールの調製
【０１７２】
【化３８】
0006625638.tif 000061
【０１７３】
撹拌した塩化オキサリル(2.55g、20.1mmol)のDCM(8mL)溶液に、DMSO(2.09g、26.72mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌した。(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタン-1-オール(0.95g、6.68mmol)を2mLのDCMと共に添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した後、Et3N(4.06g、40.08mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20分かけて徐々に室温に温め、1N HClを添加した。DCM層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのショートパッドカラムで濾過した。溶媒の除去(275mmHg/室温)により、油状物が得られた。0.63g、67%。
【０１７４】
(実施例25)
(R,E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
【０１７５】
【化３９】
0006625638.tif 000062
【０１７６】
撹拌したエチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアートHCl塩(500mg、1.73mmol)のMTBE(10ML)懸濁液に、トリエチルアミン(210mg、2.08mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナール(340mg、2.42mmol)を添加した。新たな混合物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過し、MTBEで洗浄した。濾液を塩水、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、静置すると固化する淡黄色油状物0.71gが得られ、次の工程に直接使用した。
【０１７７】
【数２３】
0006625638.tif 000063
(実施例26)
キラルのエチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【０１７８】
【化４０】
0006625638.tif 000064
【０１７９】
トルエン(10mL)中のDBU(Aldrich社、50mg、0.33mmol)、(R,E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリジンアミノ)アセトアミド)ベンゾアート(648mg、1.73mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(500mg、1.63mmol) (Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液を窒素下で還流しながら24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を約6mLに低減した。クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により、2つの主生成物が得られた。カラムからの第1の成分は所望の異性体の鏡像異性体であった。250mg、23%。
【０１８０】
【数２４】
0006625638.tif 000065
【０１８１】
カラムからの第2の成分は所望の生成物であった。220mg、20%。
【０１８２】
【数２５】
0006625638.tif 000066
【０１８３】
(実施例27)
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０１８４】
【化４１】
0006625638.tif 000067
【０１８５】
キラルのエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアート(200mg、0.29mmol)を、THF(4mL)と水酸化ナトリウム溶液(水1mL中NaOH75mg)の混合物に溶解した。新たな混合物を窒素下に60℃で21時間撹拌した。次いで、水0.5mL中のNaOH25mgを追加し、混合物を窒素下で24時間加熱撹拌した。1N HClを添加して、PH=5にした。混合物を乾燥し、EtOAc(3回×6mL)で抽出し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の蒸発により灰白色固体が得られた。189mg、99%。(LC/MS MS(ES+) C30H25Cl2F4N3O5(M+H)+  計算値:654.11、実測値:654.12。
【０１８６】
【数２６】
0006625638.tif 000068
【０１８７】
(実施例28)
キラルの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０１８８】
【化４２】
0006625638.tif 000069
【０１８９】
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(66mg、0.10mmol)をTHF(3mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、33mg、0.20mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、アンモニア(30%、2mL)を添加し、新たな混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAc(3回×10mL)で抽出し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により、灰白色固体が得られた。58mg、89%。LC/MS MS (ES+) C30H26Cl2F4N4O4(M+H)+  計算値:653.13、実測値:653.19。
【０１９０】
【数２７】
0006625638.tif 000070
【０１９１】
(実施例29)
ラセミのtert-ブチル(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシラートの調製
【０１９２】
【化４３】
0006625638.tif 000071
【０１９３】
撹拌したtert-ブチル2-[(E)-(3-シアノ-3-メチル-ブチリデン)アミノ]アセタート(20.2g、0.065mol)のTHF(800mL)溶液に、LiOH(0.80g、0.033mol)を添加した。混合物を清澄になるまで40℃に加熱した。次いで、tert-ブチル2-[(E)-(3-シアノ-3-メチル-ブチリデン)アミノ]アセタート(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256; 15.4g、0.069mol)のTHF(100mL)溶液を一度に添加した。得られた混合物を40℃で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、7.3gの所望の生成物を得た。
【０１９４】
【数２８】
0006625638.tif 000072
【０１９５】
(実施例30)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸の調製
【０１９６】
【化４４】
0006625638.tif 000073
【０１９７】
ラセミのtert-ブチル(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシラート(25g、0.047mmol)の混合物を30%THF/CH2Cl2(70mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル中で粉末にした。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥して、20gの白色固体を得た。それをクロマトグラフィーで精製して、7.6gの白色固体を得た。収率40%。
【０１９８】
【数２９】
0006625638.tif 000074
【０１９９】
(実施例31)
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ベンゾアートの調製
【０２００】
【化４５】
0006625638.tif 000075
【０２０１】
(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸(2.38g、5mmol)のDMF(50mL)溶液に、HATU(Aldrich社、3.8g、10mmol)、DIPEA(Aldrich社、2.58g、20mmol)及び4-アミノ安息香酸メチル(Combi-blocks社、1.2g、8mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応を水でクエンチした。混合物をEtOAc(2回×50mL)で抽出し、抽出液を1つにまとめ、塩水(4回×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。180mg、5.9%。
【０２０２】
【数３０】
0006625638.tif 000076
【０２０３】
(実施例32)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]安息香酸の調製
【０２０４】
【化４６】
0006625638.tif 000077
【０２０５】
THF(3mL)中のメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ベンゾアート(130mg、0.21mmol)及びNaOH水溶液(2N、0.60mL)の溶液を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をPHが3に到達するまで1N HClで処理した。混合物を酢酸エチル及びTHFで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、100mgの粗生成物を得た。それをEtOAc/PEで結晶化して、80mgの灰白色固体を得た。収率64%。LC/MS MS (ES+) C30H25Cl2FN4O4(M-H)  計算値:594.12、実測値:594。
【０２０６】
【数３１】
0006625638.tif 000078
【０２０７】
(実施例33)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０２０８】
【化４７】
0006625638.tif 000079
【０２０９】
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸(1.42g、3mmol)のDMF(50mL)溶液に、CDI(Aldrich社、0.97g、6mmol)、続いて4-アミノベンズアミド(0.41g、3mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾過ケークを乾燥し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、灰白色固体を得た。230mg、12.9%。LC/MS MS (ES+) C30H26Cl2FN5O3(M+H)+  計算値:594.14、実測値:594.18。
【０２１０】
【数３２】
0006625638.tif 000080
【０２１１】
(実施例34)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０２１２】
【化４８】
0006625638.tif 000081
【０２１３】
撹拌したラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸(3.0g、6.3mmol)のDMF(60mL)溶液に、HATU(Aldrich社、4.8g、12.6mmol)、DIPEA(Aldrich社、3.26g、25.2mmol)及び2-(4-アミノフェノキシ)エタノール(0.91g、6mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応を水でクエンチした。混合物をEtOAc(2回×50mL)で抽出し、抽出液を塩水(4回×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去により、粗生成物が得られ、クロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。1.2g、32.7%。LC/MS MS (ES+) C31H29Cl2FN4O4(M+H)+  計算値:611.15、実測値:611.30。
【０２１４】
【数３３】
0006625638.tif 000082
【０２１５】
(実施例35)
ラセミのメチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの調製
【０２１６】
【化４９】
0006625638.tif 000083
【０２１７】
撹拌したラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸(3.0g、6.3mmol)のDMF(45mL)溶液に、HATU(Aldrich社、4.47g、11.8mmol)、DIPEA(Aldrich社、3.26g、25.2mmol)及び2-(4アミノフェノキシ)エタノール(0.91g、6mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応を水でクエンチした。混合物をEtOAc(2回×50mL)で抽出し、抽出液を塩水(4回×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。310mg、8.7%。
【０２１８】
【数３４】
0006625638.tif 000084
【０２１９】
(実施例36)
ラセミの5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸の調製
【０２２０】
【化５０】
0006625638.tif 000085
【０２２１】
THF(3mL)及びMeOH(1mL)中のメチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(150mg、0.24mmol)及びNaOH(2N、0.72mmol)の溶液を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をPHが3に到達するまで1N HClで処理した。混合物をEtOAcとTHF(3:1)で抽出し、抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、白色固体を得た。70mg、48.5%。
【０２２２】
【数３５】
0006625638.tif 000086
【０２２３】
(実施例37)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(5-カルバモイル-2-チエニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０２２４】
【化５１】
0006625638.tif 000087
【０２２５】
撹拌した5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸(130mg、0.21mmol)のTHF(20mL)溶液に、5℃でCDI(Aldrich社、169mmol、1.1mmol)を添加した。混合物を35℃で6時間撹拌した後、水酸化アンモニウム(28%、300mg)を添加した。混合物を更に終夜撹拌し、EtOAc(10mL)及び水で処理した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。60mg、46%。
【０２２６】
【数３６】
0006625638.tif 000088
【０２２７】
(実施例38)
ラセミのメチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシラートの調製
【０２２８】
【化５２】
0006625638.tif 000089
【０２２９】
撹拌したラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸(2.38g、5.9mmol)のDMF(45mL)溶液に、HATU(Aldrich社、3.80g、10.00mmol)、DIPEA(Aldrich社、2.58g、20mmol)及びメチル5-アミノ-2-ピリジンカルボキシラート(0.72g、4.8mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応を水でクエンチした。混合物をEtOAc(2回×100mL)で抽出し、抽出液を塩水(4回×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。200mg、7.0%。
【０２３０】
【数３７】
0006625638.tif 000090
【０２３１】
(実施例39)
ラセミの5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸の調製
【０２３２】
【化５３】
0006625638.tif 000091
【０２３３】
THF(4mL)及びMeOH(0.70mL)中のメチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシラート(200mg、0.33mmol)及びNaOH(2N、1mL)の溶液を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClを添加して、PH=3にした。固体を濾過し、乾燥し、DCM/MeOHから再結晶させて、白色固体を得た。120mg、62%。
【０２３４】
【数３８】
0006625638.tif 000092
【０２３５】
(実施例40)
4-[2-(3-シアノ-3,3-ジメチル-プロピリデンアミノ)-アセチルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
【０２３６】
【化５４】
0006625638.tif 000093
【０２３７】
DCM(300mL)中の4-(2-アミノ-アセチルアミノ)-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル(15.0g、0.047mol)、2,2-ジメチル-4-オキソ-ブチロニトリル(Combi-blocks社、4.7g、0.042mol)及びEt3N(14.3g、0.141mol)の混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、2:1)にかけて、9.5gの白色固体を得た(収率:61.0%)。
【０２３８】
【数３９】
0006625638.tif 000094
【０２３９】
(実施例41)
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【０２４０】
【化５５】
0006625638.tif 000095
【０２４１】
トルエン(60mL)中のDBU(Aldrich社、0.53g、3.49mmol)、4-[2-(3-シアノ-3,3-ジメチル-プロピリデンアミノ)-アセチルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル(6.0g、18mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(5.25g、17mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液をN2下で緩やかに還流させながら終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH)にかけて、白色固体を得た。2.20g、20%。LC/MS MS (ES+) C32H29Cl2FN4O5(M+H)+  計算値:639.3。
【０２４２】
【数４０】
0006625638.tif 000096
【０２４３】
(実施例42)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０２４４】
【化５６】
0006625638.tif 000097
【０２４５】
撹拌したTHF(1.5mL)及びMeOH(0.5mL)中のラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアート(256mg、0.40mmol)の溶液に、NaOH(2M、1.2mL)を0℃で添加した。混合物を80℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を1N HClで処理して、PH=4にした。固体を濾過し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製により、白色固体が得られた。215mg、86%。LC/MS MS (ES+) C31H27Cl2FN4O5(M+H)+  計算値:625.13、実測値:625.9。
【０２４６】
【数４１】
0006625638.tif 000098
【０２４７】
(実施例43)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０２４８】
【化５７】
0006625638.tif 000099
【０２４９】
撹拌したラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(90mg、0.14mmol)のTHF(1mL)溶液に、CDI(Aldrich社、46.7mg、0.28mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、アンモニア(28%、190mg、2.80mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAcで抽出した。抽出液を1N HCl、塩水及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。80mg、92%。LC/MS MS (ES+) C31H28Cl2FN5O4(M+H)+  計算値:624.15、実測値:624.19。
【０２５０】
【数４２】
0006625638.tif 000100
【０２５１】
(実施例44)
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０２５２】
【化５８】
0006625638.tif 000101
【０２５３】
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(100mg)をSFCで分離して、2つの鏡像異性体を得た。ピーク1(30mg)、ピーク2(23mg)。
【０２５４】
(実施例45)
メチル4-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
【０２５５】
【化５９】
0006625638.tif 000102
【０２５６】
撹拌したグリシンtert-ブチルエステル(Aldrich社、26.1g、0.15mol)のDMF(400mL)溶液に、HATU(Aldrich社、85g、0.22mol)、DIPEA(Aldrich社、96.3g、0.74mol)及びメチル4-アミノ-3-フルオロベンゾアート(Combi-blocks社、22.gg、01.13mol)を添加した。混合物を70℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc(2回×500mL)と水とに分配させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:1)にかけて、白色固体を得た。18.7g、43%。
【０２５７】
【数４３】
0006625638.tif 000103
【０２５８】
(実施例46)
メチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２５９】
【化６０】
0006625638.tif 000104
【０２６０】
撹拌したメチル4-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート(18.7g、0.057mol)のDCM(90mL)溶液に、TFA(30mL)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、18.8gの灰白色固体を得た。収率97%。塩を次の工程に直接使用した。
【０２６１】
(実施例47)
メチル4-[[2-[(E)-(3-シアノ-3-メチル-ブチリデン)アミノ]アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
【０２６２】
【化６１】
0006625638.tif 000105
【０２６３】
DCM(150mL)中のメチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(18.8g、57mmol)、2,2-ジメチル-4-オキソブタンニトリル(Combi-blocks社、7.6g、68mmol)及びEt3N(23.1g、0.23mol)の混合物を終夜還流した。反応混合物を水で早急に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物(18g)を得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２６４】
(実施例48)
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
【０２６５】
【化６２】
0006625638.tif 000106
【０２６６】
トルエン(400mL)中のDBU(Aldrich社、1.54g、10.1mmol)、4-[2-(3-シアノ-3,3-ジメチル-プロピリデンアミノ)-アセチルアミノ]-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル(17.5g、55mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(15.2g、49mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液をN2下で緩やかに還流させながら終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH)にかけて、白色固体を得た。8.7g、28%。
【０２６７】
【数４４】
0006625638.tif 000107
【０２６８】
(実施例49)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-安息香酸の調製
【０２６９】
【化６３】
0006625638.tif 000108
【０２７０】
撹拌したメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート(2.5g、4mmol)のTHF(60mL)溶液に、LiOH(水20mL中0.38g)を添加した。混合物を40℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、1N HClで処理して、PHを2にする。固体を濾過し、ケークを乾燥して、粗生成物(1.7g)を得た。それをカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。550mg、95%。
【０２７１】
【数４５】
0006625638.tif 000109
【０２７２】
(実施例50)
メチル4-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-クロロ-ベンゾアートの調製
【０２７３】
【化６４】
0006625638.tif 000110
【０２７４】
撹拌したグリシンtert-ブチルエステル(Aldrich社、17.0g、0.096mol)のDMF(350mL)溶液に、HATU(Aldrich社、65.7g、0.17mol)、DIPEA(Aldrich社、62g、0.48mol)及びメチル4-アミノ-3-クロロベンゾアート(Combi-blocks社、17g、0.091mol)を添加した。混合物を80℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc(2回×500mL)と水(1000mL)とに分配させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5:1)にかけて、白色固体を得た。4.5g、35%。
【０２７５】
【数４６】
0006625638.tif 000111
【０２７６】
(実施例51)
メチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２７７】
【化６５】
0006625638.tif 000112
【０２７８】
撹拌したメチル4-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-クロロ-ベンゾアート(9.5g、0.0277mol)のDCM(50mL)溶液に、TFA(15mL)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、9.0gの灰白色固体を得た。収率91%。塩を次の工程に直接使用した。
【０２７９】
【数４７】
0006625638.tif 000113
【０２８０】
(実施例52)
メチル4-[[2-[(E)-(3-シアノ-3-メチル-ブチリデン)アミノ]アセチル]アミノ]-3-クロロ-ベンゾアートの調製
【０２８１】
【化６６】
0006625638.tif 000114
【０２８２】
DCM(150mL)中のメチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-クロロ-ベンゾアート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(9.0g、25mmol)、2,2-ジメチル-4-オキソブタンニトリル(Combi-blocks社、3.33g、30mmol)及びEt3N(12.8、130mmol)の混合物を終夜還流した。反応混合物を水で早急に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物(8.0g)を得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２８３】
(実施例53)
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
【０２８４】
【化６７】
0006625638.tif 000115
【０２８５】
トルエン(120mL)中のDBU(Aldrich社、0.62g、4mmol)、4-[2-(3-シアノ-3,3-ジメチル-プロピリデンアミノ)-アセチルアミノ]-3-クロロ-安息香酸メチルエステル(6.11g、20mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(6.11g、20mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液をN2下で緩やかに還流させながら4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をMeOH(120mL)で処理して、淡黄色固体を得た。それをEtOAc/PEから再結晶させて、3.4gの固体を得た(27%)。
【０２８６】
【数４８】
0006625638.tif 000116
【０２８７】
(実施例54)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-安息香酸の調製
【０２８８】
【化６８】
0006625638.tif 000117
【０２８９】
撹拌したメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-ベンゾアート(2.52g、4mmol)のTHF(60mL)溶液に、LiOH(水20mL中0.38g)を添加した。混合物を40℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、1N HClで処理して、PHを2にする。固体を濾過し、ケークを乾燥して、粗生成物(2.1g)を得た。それをカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。700mg、28%(HPLCによる純度95%)。
【０２９０】
【数４９】
0006625638.tif 000118
【０２９１】
(実施例55)
4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン-1-オールの調製
【０２９２】
【化６９】
0006625638.tif 000119
【０２９３】
4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(米国特許出願公開第20100240663号;9.8g、58mmol)のTHF(150mL)溶液に、窒素下でBH3(97mL、THF中1M、97mmol)を0℃で滴下した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLC(DCM/MeOH=10/1)で追跡して完了した後、MeOHを10℃で添加して、反応をクエンチした。次いで、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル及びNa2CO3水溶液で洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により、粗生成物(2.3g)が得られた。
【０２９４】
【数５０】
0006625638.tif 000120
【０２９５】
(実施例56)
4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチル-ブタナールの調製
【０２９６】
【化７０】
0006625638.tif 000121
【０２９７】
撹拌した塩化オキサリル(2.61g、20.56mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(5mL)中のDMSO(2.14g、27.4mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。DCM(5mL)中の4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチル-ブタン-1-オール(1.07g、6.85mmol)を添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した後、Et3N(4.16g、41.1mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20分かけて徐々に室温に温め、1N HClを添加した。DCM層を分離し、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液をシリカゲルのショートパッドカラムで濾過し、DCMで溶出した。回収した溶液を次の工程に直接使用した。
【０２９８】
【数５１】
0006625638.tif 000122
【０２９９】
(実施例57)
(E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
【０３００】
【化７１】
0006625638.tif 000123
【０３０１】
撹拌したメチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアートHCl塩(500mg、1.82mmol)のMTBE(8mL)懸濁液に、トリエチルアミン(220mg、2.18mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチル-ブタナール(420mg、2.73mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾過し、MTBEで洗浄した。濾液を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、淡黄色固体(0.59g、収率86.8%)が得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０３０２】
【数５２】
0006625638.tif 000124
【０３０３】
(実施例58)
ラセミのメチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【０３０４】
【化７２】
0006625638.tif 000125
【０３０５】
トルエン(8mL)中のDBU(Aldrich社、43mg、0.29mmol)、(E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアート(590mg、1.58mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(440mg、1.43mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液を窒素下で還流しながら18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで2mLのMeOHを添加した。得られた溶液に、n-ヘプタン(12mL)を滴下した。懸濁液を更に2時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをトルエン/n-ヘプタン/MeOH(5:5:1)で洗浄し、乾燥して、灰白色固体の生成物(0.53g)を得た。母液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EOAc)で精製して、0.2gの生成物を得た。全収率は74.5%である。
【０３０６】
【数５３】
0006625638.tif 000126
【０３０７】
(実施例59)
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０３０８】
【化７３】
0006625638.tif 000127
【０３０９】
THF(5mL)及び水(1mL)中のメチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアート(210mg、0.31mmol)の溶液に、50%NaOH(1.5mL)を添加した。窒素下に60℃で18時間撹拌した後、THFを真空除去した。得られた溶液を55%クエン酸でPH=6に酸性化した。室温で30分間撹拌した後、固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、酸(0.21g、収率100.0%)を得た。
【０３１０】
【数５４】
0006625638.tif 000128
【０３１１】
(実施例60)
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０３１２】
【化７４】
0006625638.tif 000129
【０３１３】
4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(210mg、0.33mmol)をTHF(4mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、110mg、0.66mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。60mgのCDIを添加し、混合物を更に1時間撹拌した。次いで、アンモニア(30%、2.5mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(2回×10mL)で抽出し、1つにまとめた有機相を1N HCl、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣のクロマトグラフィー(85%EtOAc/ヘキサン)により、白色固体(0.11g、52.4%)が得られた。
【０３１４】
【数５５】
0006625638.tif 000130
【０３１５】
(実施例61)
(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-ブタン-1-オールの調製
【０３１６】
【化７５】
0006625638.tif 000131
【０３１７】
Et2O(780mL)中の(S)-4-ベンジル-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(Journal of Fluorine Chemistry、1999、97巻、#1-2、91〜96頁、27.1g、86mmol)及びMeOH(3.3g、103mmol)の溶液に、LiBH4(THF10mL中2.25g)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。TLC(PE/EA=2/1)にて反応が完了した後に、NaOH(H2O 150mL中13.8g)を0〜10℃で添加した。Et2O相を分離し、水相をEt2O(200mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を濃縮し、残渣を減圧下で蒸留した。画分(74℃-0.096Mpa)を回収して、液体(10.5g、収率84%)を得た。
【０３１８】
【数５６】
0006625638.tif 000132
【０３１９】
(実施例62)
(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナールの調製
【０３２０】
【化７６】
0006625638.tif 000133
【０３２１】
撹拌した塩化オキサリル(3.64g、28.7mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(5mL)中のDMSO(2.99g、38.28mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。DCM(5mL)中の(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタン-1-オール(1.36g、9.57mmol)を添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した後、Et3N(5.81g、57.42mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20分かけて徐々に室温に温め、1N HClを添加した。DCM層を分離し、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液をシリカゲルのショートパッドカラムで濾過し、DCMで溶出した。回収した溶液を次の工程に直接使用した。
【０３２２】
【数５７】
0006625638.tif 000134
【０３２３】
(実施例63)
(S,E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
【０３２４】
【化７７】
0006625638.tif 000135
【０３２５】
撹拌したメチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアートHCl塩(1.75g、6.37mmol)のMTBE(30mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.77g、7.64mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナール(1.61g、11.5mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、静置すると固化する淡黄色油状物(2.08g、収率90.0%)が得られ、次の工程に直接使用した。
【０３２６】
【数５８】
0006625638.tif 000136
【０３２７】
(実施例64)
キラルのメチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
【０３２８】
【化７８】
0006625638.tif 000137
【０３２９】
トルエン(10mL)中のDBU(Aldrich社、88.0mg、0.58mmol)、(S,E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリジンアミノ)アセトアミド)ベンゾアート(1.15g、3.19mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(0.89g、2.88mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液を窒素下で還流しながら18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を約6mLに低減した。クロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により、2つの主生成物が得られた。カラムからの第1の成分は所望の異性体(0.88g、収率45.8%)であった。
【０３３０】
【数５９】
0006625638.tif 000138
【０３３１】
カラムからの第2の成分は望ましくない生成物(0.97g、収率50.5%)であった。
【０３３２】
【数６０】
0006625638.tif 000139
【０３３３】
(実施例65)
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０３３４】
【化７９】
0006625638.tif 000140
【０３３５】
キラルのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアート(0.68g、1.02mmol)をTHF(10mL)及び水(2mL)に溶解し、50%NaOH(2.5mL)を添加した。窒素下に60℃で18時間撹拌した後、THFを真空除去した。得られた溶液を55%クエン酸でPH=6に酸性化した。室温で30分間撹拌した後、混合物を濾過し、回収された固体を水で洗浄し、乾燥して、酸(0.67g、収率100.0%)を得た。
【０３３６】
【数６１】
0006625638.tif 000141
【０３３７】
(実施例66)
キラルの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０３３８】
【化８０】
0006625638.tif 000142
【０３３９】
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(0.21g、0.33mmol)をTHF(4mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、0.11g、0.66mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、アンモニア(30%、2.5mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAc(2回×10mL)で抽出し、1つにまとめた有機相を1N HCl、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣のクロマトグラフィー(85%EtOAc/ヘキサン)により、白色固体(0.11g、51.4%)が得られた。
【０３４０】
【数６２】
0006625638.tif 000143
【０３４１】
(実施例67)
5,7-ジオキサ-6-チア-スピロ[2.5]オクタン6-オキシドの調製
【０３４２】
【化８１】
0006625638.tif 000144
【０３４３】
-5℃の撹拌したDCM(120mL)中の(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノール(Combi-blocks社、10.0g、97.9mmol)及びトリエチルアミン(22.0g、220mmol)の溶液に、塩化チオニル(13.0g、110mmol)を30分にかけて滴下した。得られた懸濁液を-5℃で更に2時間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で乾燥して、白色固体の5,7-ジオキサ-6-チア-スピロ[2.5]オクタン6-オキシド(13.5g、93%)を得た。
【０３４４】
【数６３】
0006625638.tif 000145
【０３４５】
(実施例68)
(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-アセトニトリルの調製
【０３４６】
【化８２】
0006625638.tif 000146
【０３４７】
DMSO(30mL)中の5,7-ジオキサ-6-チア-スピロ[2.5]オクタン6-オキシド(13.6g、92mmol)及び微粉状シアン化ナトリウム(6.75g、138mmol)の混合物を還流させながら18時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、赤色油状物の(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-アセトニトリル(8.70g、85%)を得た。
【０３４８】
【数６４】
0006625638.tif 000147
【０３４９】
(実施例69)
メタンスルホン酸1-シアノメチル-シクロプロピルメチルエステルの調製
【０３５０】
【化８３】
0006625638.tif 000148
【０３５１】
0℃の撹拌したDCM(30mL)中の(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-アセトニトリル(5.1g、45.9mmol)及びトリエチルアミン(5.6g、55.1mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(5.8g、50.5mmol)を30分かけて滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で乾燥して、メタンスルホン酸1-シアノメチル-シクロプロピルメチルエステル(7.2g、83%)を得た。
【０３５２】
【数６５】
0006625638.tif 000149
【０３５３】
(実施例70)
(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトニトリルの調製
【０３５４】
【化８４】
0006625638.tif 000150
【０３５５】
撹拌したメタンスルホン酸1-シアノメチル-シクロプロピルメチルエステル(6.0g、31.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1N、46.5mL、46.5mmol)を室温で1時間かけて滴下した。添加が終わった後、得られた溶液を還流させながら1時間保持した。混合物を20分かけて徐々に室温に冷却し、次いで水  (50mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのショートパッドカラムで濾過した。溶媒の除去(250mmHg/室温)により、油状物の(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトニトリルが得られた。含まれている揮発性生成物ジエチルエーテルを更に蒸発させることなく次の工程で使用した。
【０３５６】
【数６６】
0006625638.tif 000151
【０３５７】
(実施例71)
(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトアルデヒドの調製
【０３５８】
【化８５】
0006625638.tif 000152
【０３５９】
撹拌した(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトニトリル(500mg、4.42mmol)のDCM(10mL)溶液に、DIBAL(DCM中1M、4.42mL、4.42mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を-78℃にて5%酢酸(20mL)でクエンチし、次いで室温に温めた。得られた懸濁液に飽和塩化アンモニウム(10mL)を添加し、DCMで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルのショートパッドカラムで濾過した。溶媒の除去(275mmHg/室温)により、無色油状物の(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトアルデヒドが得られた。含まれている揮発性生成物DCMを更に蒸発させることなく次の工程で使用した。
【０３６０】
【数６７】
0006625638.tif 000153
【０３６１】
(実施例72)
4-{2-[(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチルene)-アミノ]-アセチルアミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
【０３６２】
【化８６】
0006625638.tif 000154
【０３６３】
撹拌したエチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアートHCl塩(500mg、1.82mmol)のMTBE(10ML)懸濁液に、トリエチルアミン(221mg、2.18mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトアルデヒド(318mg、2.73mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾過し、MTBEで洗浄した。濾液を塩水、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、灰白色固体0.55gが得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０３６４】
【数６８】
0006625638.tif 000155
【０３６５】
(実施例73)
ラセミの4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
【０３６６】
【化８７】
0006625638.tif 000156
【０３６７】
トルエン(16mL)中のDBU(Aldrich社、82mg、0.54mmol)、4-{2-[(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチレン)-アミノ]-アセチルアミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル(1.00g、2.97mmol)及び(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-6-クロロインドリン-2-オン(832mg、2.70mmol)(Shuら、Org. Process Res. Dev.、2013、17、247〜256)の溶液を窒素下で還流させながら19時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を約6mLに低減した。クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により、所望の生成物(451mg、26%)が得られた。
【０３６８】
【数６９】
0006625638.tif 000157
【０３６９】
(実施例74)
ラセミの4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０３７０】
【化８８】
0006625638.tif 000158
【０３７１】
4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル(200mg、0.31mmol)を、THF(10mL)、水(1mL)及び50%水酸化ナトリウム溶液(1.5mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を窒素下に60℃で1日撹拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、次いで55%クエン酸(3mL)でpH 6に酸性化した。室温で30分間撹拌した後、混合物を濾過し、回収した固形物を水(10mL)で洗浄し、乾燥して、灰白色固体を得た。(160mg、83%)
【０３７２】
【数７０】
0006625638.tif 000159
【０３７３】
(実施例75)
ラセミの6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
【０３７４】
【化８９】
0006625638.tif 000160
【０３７５】
4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸(100mg、0.16mmol)をTHF(3mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、52mg、0.32mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(30%、2.5mL)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、塩水、飽和NH4Clで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮して、灰白色固体(90mg、90%)を得た。
【０３７６】
【数７１】
0006625638.tif 000161
【０３７７】
(実施例76)
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
【０３７８】
【化９０】
0006625638.tif 000162
【０３７９】
酢酸エチル(40ml)中の(R)-N,N-ジメチル-1-フェニルエタンアミン(0.89g、5.96mmol)及びrac-4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(2.35g、3.73mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を4時間かけて徐々に室温に冷却し、室温で2日間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固形物を冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、白色固体の塩(0.74g)を得た。母液を濃縮した。酢酸エチル(20ml)中、残渣を80℃で1時間撹拌し、4時間かけて徐々に40℃に冷却し、40℃で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固形物を冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、塩(0.20g)を得た。全質量0.96g;収率32%。4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(2-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸
【０３８０】
4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(2-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸ジメチル-((R)-1-フェニルエチル)アミン塩(0.91g、1.17mmol)の酢酸エチル(40ml)懸濁液に、1N HCl溶液(7ml)を添加した。混合物を撹拌し、有機溶媒を除去した。固体を濾過し、乾燥して、白色固体の4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(2-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸(0.71g、収率96.0%、99% ee)を得た。
【０３８１】
【数７２】
0006625638.tif 000163
【０３８２】
(実施例77)
キラルの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
【０３８３】
【化９１】
0006625638.tif 000164
【０３８４】
4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(2-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸ジメチル-((R)-1-フェニルエチル)アミン塩(800mg、1.03mmol)をTHF(6mL)に溶解した。撹拌した溶液に、CDI(Aldrich社、330mg、2.05mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、アンモニア(30%、3.0mL)を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(2回×10mL)で抽出し、1つにまとめた有機相を1N HCl、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣のクロマトグラフィー(EtOAc)により、白色固体(0.64g、収率98.4%、99% ee)が得られた。
【０３８５】
【数７３】
0006625638.tif 000165
【０３８６】
(実施例78)
MDM2-p53 TR-FRET結合アッセイ
【０３８７】
被験化合物(12.34μMのDMSOストック)をDMSOで連続して3倍希釈し、1ウェル当たり2μlを384ウェルのポリプロピレンプレート(Matrix社)に3回繰り返して添加した。アッセイバッファー(50mM Tris-HCl、pH 7.4、100mM NaCl、1mM DTT及び0.2mg/ml BSA)中のGSTタグ全長MDM2(22nM、30.8μl/ウェル)を添加し、続いて1ウェル当たりアッセイバッファー中の72nMビオチンp53  ペプチド(ビオチン-Aca-SQETFSDLWKLLPEN-OH)5μlを添加した。試料を室温で30分間インキュベートし、1ウェル当たり、アッセイバッファー(DTT不含)中に16nMユウロピウム(Eu)結合ストレプトアビジン(PerkinElmer社)と200nMアロフィコシアニン(APC)結合抗GST抗体(Columbia Biosciences社)とを含む検出溶液2.5μlを添加した。試料を室温で40分間インキュベートした。アッセイシグナルを、Envision読み取り装置で340nmにおける励起並びに615nm及び665nmにおける蛍光を読み取ることによって追跡した。Prismソフトウェア(GraphPad社)を使用して、IC50値を算出した。実施例を以下に示す。
【０３８８】
【表１】
0006625638.tif 000166
【０３８９】
(実施例79)
選択された化合物のSW480及びSJSA-1に対する細胞データは、以下のプロトコルに従って実施された。
【０３９０】
1.方法:
1)使用したがん細胞系の供給元:
【０３９１】
【表２】
0006625638.tif 000167
【０３９２】
2)実験手順:
対数増殖期の細胞を96-ウェルプレート(Corning社、3599;180μL/ウェル;SW480及びSJSA-1の両細胞株とも細胞3000個/ウェル)に播種し、インキュベータ(Thermo社、3111)で24時間培養した。次いで、5%CO2中、37℃で5日間、異なる濃度の被験化合物を含有する溶液を20μL/ウェル添加することによって、細胞を3回繰り返して処理した。その後、細胞計数キット-8(CCK-8;DojinDo社、CK04)溶液を10μL/ウェル添加することによって、細胞を更に4時間処理した。最後に、マイクロプレートリーダーspectra-MAX190(Molecular Devices社、Sunnyvale, CA)を用いて、450nmにおける吸光度を読み取った。IC50値は、この読み取り装置に備えられているソフトウェアSofeMax Proで決定した。細胞増殖阻害率は、増殖阻害(%)=[1-(A450処置/A450対照)]×100%として算出した。
【０３９３】
2.被験化合物の溶解:
被験化合物はすべて、DMSOに(ストック溶液として)10-2Mで溶解することが可能であった。参照化合物を除く化合物はすべて、培地中で10-4Mに希釈された後よく溶解した。参照化合物は、培地中で10-4Mに希釈された後に、更には60℃で30分間超音波処理された後にも懸濁状態であったが、33.33μMでは溶液状態であった。化合物を、初期濃度10μM(すなわち、細胞を処理するための最高の最終濃度)から始まる9つの3倍段階希釈濃度で希釈した。詳細な薬物希釈プロトコルは、5μLのストック溶液(10-2M)を495μLの培地に添加し、得られた溶液(100μM)から125μLを250μLの培地に移し、これを、9番目の得られた濃度が15.2nMになるまで繰り返すことである。各薬物希釈物20μLをピペットで細胞プレートに移す。
【０３９４】
【表３】
0006625638.tif 000168
【０３９５】
本明細書に記載される本発明はスピロピロリジン化合物及びそれを作製する方法に関する。いくつかの実施形態を以上に説明してきたが、他の実施態様及び応用も以下の特許請求の範囲内である。特定の実施形態を参照して、本明細書の本発明を説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原則及び応用の例示にすぎないと理解されるものとする。したがって、例示的な実施形態に対して多数の修正を加えることができ、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の構成を想到することができると理解されたい。
【０３９６】
特許及び特許出願に限定されないが、これらを含めて、本明細書に引用された刊行物及び参考文献は、めいめい個々の刊行物又は参考文献が、完全に記載されているように参照により本明細書に組み込まれることが詳細にかつ個別に示唆されているかのように引用された部分全体において、参照により全体として本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張するいずれの特許出願も、刊行物及び参考文献について上述した様式で参照により本明細書に組み込まれる。