(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）；
【化１】
0006585024.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、有機基を表し、
ＲＸは、水素原子、又はフッ素原子を表し、及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、同一又は異なって、−Ｙ−Ｒ２１、又は−Ｎ（−Ｒ２２）２を表し、或いはＲ２ｂとＲ２ｃとは連結して結合を形成してもよく、
Ｙは、結合手、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ２１は、水素原子、又は有機基を表し、
Ｒ２２は、各出現において同一又は異なって、水素原子、又は有機基を表す。］
で表される化合物、又はその閉環誘導体、若しくは開環誘導体の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
0006585024.tif 000040
［式中、Ｘは脱離基を表し、及びその他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を、
還元剤の存在下、且つ光照射下で、
式（３）：
【化３】
0006585024.tif 000041
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物と反応させる工程Ａを含む製造方法であって、
前記還元剤が、N−H部を有する含窒素不飽和複素環化合物である製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル基、フルオロアルキル基、アルコキシカルボニル基、又は芳香族基基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２ａが、アルキル基、又はアリール基であり、且つＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素原子である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘが、臭素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記還元剤が、式（４）：
【化４】
0006585024.tif 000042
［式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ３ｄは、同一又は異なって、アルキル基を表す。］
で表される化合物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
工程Ａの反応が、触媒の存在下で実施される請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記触媒が、遷移金属錯体、及び有機色素化合物からなる群より選択される１種以上である請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は含フッ素化合物、特にフルオロメチレン基を有する化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内の生理活性物質には、含フッ素メチレン基含有化合物であるものが存在することから、フルオロメチレン基を有する化合物の医薬品等への応用が盛んに研究されている。
例えば、α位にフッ素原子及びパーフルオロ有機基からなる群より選択される１個以上の置換基を有するカルボニル化合物である、α−フルオロメチレン化合物、およびα−ジフルオロアルドール化合物等の含フッ素メチレン化合物の製造方法の有用性は高い（非特許文献１及び２）。
【０００３】
α位にフッ素原子及びパーフルオロ有機基からなる群より選択される１個以上の置換基を有するカルボニル化合物の製造方法として、含フッ素カルボニル化合物であって入手が容易なトリフルオロメチルケトン及びカルボニル化合物を原料とした製造方法については、これまでほとんど報告されておらず、上記の原料を用いた効率的で簡便な製造方法が求められている。
【０００４】
非特許文献３には、トリフルオロメチルアセトンから、α−ジフルオロアルドール化合物を得ているが、５段階の工程を必要とするものである。また、チオフェノールを試薬として使用することから、反応系から硫黄を取り除くために塩化水銀などの毒性の高い試薬が必要になり、反応操作が煩雑になる。
【０００５】
非特許文献４では、トリフルオロメチルケトントリメチル塩化ケイ素の存在下、マグネシウムによるトリフルオロメチルケトン中の炭素−フッ素結合の選択的開裂によって得られた２，２−ジフルオロエノールシリルエーテルを、ベンズアルデヒドと反応させることにより、α−ジフルオロアルドール化合物を得ているが、３段階の反応工程を必要とし、さらに反応基質に対して大量の試薬を必要とするため、収率等の点で改善の余地がある。
【０００６】
また、上記のいずれの方法においても無機塩が副生成することからこれを除去する工程も必要となり、製造コスト、反応効率、簡便性の観点等からさらなる改良あるいは全く新しい製造方法が求められる。
【０００７】
ところで、非特許文献５には、可視光が媒介する、フッ素不含有化合物を基質として用い、ならびにアミン、およびその補助剤としてのハンチエステル（Hantzsch Ester）を用いた、電子吸引性基で置換されたオレフィンへのグリコシルハライドの分子間付加反応が開示されている。
【０００８】
一方、非特許文献６には、フッ素不含有化合物を基質として用いた、フルオロメチレン基を有する化合物の製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】John T.Welchら、Tetrahedron, 1987年，43，14，3123頁
【非特許文献２】Svanteら、J. Am. Chem. Soc., 1981年，103，4452頁
【非特許文献３】In Howaら、Synthetic Communications, 1999年，29(2), 235頁
【非特許文献４】Amiiら、Chem. Commun., 1999年，1323貢
【非特許文献５】Andrewsら、Angew. Chem. Int. Ed., 2010年，49，7274頁
【非特許文献６】Yuら、Chem. Commun., 2014年, 50, 12884頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、フルオロメチレン基を有する化合物の、効率的な、新たな製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意検討の結果、
式（１）；
【化１】
0006585024.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、有機基を表し、
ＲＸは、水素原子、又はフッ素原子を表し、及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、同一又は異なって、−Ｙ−Ｒ２１、又は−Ｎ（−Ｒ２２）２を表し、或いはＲ２ｂとＲ２ｃとは連結して結合を形成してもよく、
Ｙは、結合手、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ２１は、水素原子、又は有機基を表し、
Ｒ２２は、各出現において同一又は異なって、水素原子、又は有機基を表す。］
で表される化合物、又はその閉環誘導体、若しくは開環誘導体［本明細書中、化合物（１）と称する場合がある。］の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
0006585024.tif 000003
［式中、Ｘは脱離基を表し、及びその他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物［本明細書中、化合物（２）と称する場合がある。］を、
還元剤の存在下、且つ光照射下で、
式（３）：
【化３】
0006585024.tif 000004
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物［本明細書中、化合物（３）と称する場合がある。］と反応させる工程Ａを含む製造方法。
によって、前記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明は、次の態様を含む。
【００１３】
項１．
式（１）；
【化４】
0006585024.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、有機基を表し、
ＲＸは、水素原子、又はフッ素原子を表し、及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、同一又は異なって、−Ｙ−Ｒ２１、又は−Ｎ（−Ｒ２２）２を表し、或いはＲ２ｂとＲ２ｃとは連結して結合を形成してもよく、
Ｙは、結合手、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ２１は、水素原子、又は有機基を表し、
Ｒ２２は、各出現において同一又は異なって、水素原子、又は有機基を表す。］
で表される化合物、又はその閉環誘導体、若しくは開環誘導体の製造方法であって、
式（２）：
【化５】
0006585024.tif 000006
［式中、Ｘは脱離基を表し、及びその他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を、
還元剤の存在下、且つ光照射下で、
式（３）：
【化６】
0006585024.tif 000007
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物と反応させる工程Ａを含む製造方法。
項２．
Ｒ１が、アルキル基、フルオロアルキル基、アルコキシカルボニル基、又は芳香族基基である項１に記載の製造方法。
項３．
Ｒ２ａが、アルキル基、又はアリール基であり、且つＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素原子である項１又は２に記載の製造方法
項４．
Ｘが、臭素原子である項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
項５．
工程Ａの反応が、N−H部を有する含窒素不飽和複素環化合物の存在下で実施される項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
項６．
前記還元剤が、式（４）：
【化７】
0006585024.tif 000008
［式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ３ｄは、同一又は異なって、アルキル基を表す。］
で表される化合物である項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
項７．
工程Ａの反応が、触媒の存在下で実施される項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８．
前記触媒が、遷移金属錯体、及び有機色素化合物からなる群より選択される１種以上である項７に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、フルオロメチレン基を有する化合物の、効率的な、新たな製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
用語
本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本発明が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
【００１６】
本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
【００１７】
特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
本明細書中、室温は、１０〜４０℃の範囲内の温度を意味する。
【００１８】
本明細書中、「Ｃｎ−ｍ」（ここで、ｎ、およびｍは、それぞれ自然数である。）は、有機化学分野で慣用されている通り、炭素数がｎ以上、且つｍ以下であることを表す。
【００１９】
本明細書中、「フルオロメチレン基」は、特に限定の無い限り、モノフルオロメチレン基、及びジフルオロメチレン基を包含する。
【００２０】
本明細書中、特に限定のない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が例示される。
【００２１】
本明細書中、特に限定のない限り、「有機基」は、その構成原子として１個以上の炭素原子を含有する基を意味する。
本明細書中、特に限定のない限り、「有機基」としては、炭化水素基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、エステル基、エーテル基、及びアシル基が例示される。
【００２２】
本明細書中、特に限定のない限り、「炭化水素基」は、その構成原子として、１個以上の炭素原子、及び１個以上の水素原子を含有する基を意味する。
本明細書中、特に限定のない限り、「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水素基、及び芳香族炭化水素基（アリール基）、及びそれらの組み合わせ等が例示される。
【００２３】
本明細書中、特に限定のない限り、「脂肪族炭化水素基」は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせであることができる。
【００２４】
本明細書中、特に限定のない限り、「脂肪族炭化水素基」は、飽和、又は不飽和であることができる。
【００２５】
本明細書中、特に限定のない限り、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びシクロアルキル基が例示される。
【００２６】
本明細書中、特に限定のない限り、「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシル等の、直鎖状、又は分枝鎖状の、炭素数１〜１０のアルキル基が例示される。
【００２７】
本明細書中、「フルオロアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基である。
本明細書中、「フルオロアルキル基」が有するフッ素原子の数は、１個以上（例、１〜３個、１〜６個、１〜１２個、１個から置換可能な最大数）であることができる。
「フルオロアルキル基」は、パーフルオロアルキル基を包含する。「パーフルオロアルキル基」は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基である。
【００２８】
本明細書中、特に限定のない限り、「アルケニル基」としては、例えば、ビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、及び５−ヘキセニル等の、直鎖状、又は分枝鎖状の、炭素数１〜１０のアルケニル基が例示される。
【００２９】
本明細書中、特に限定のない限り、「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、及び５−ヘキシニル等の、直鎖状、又は分枝鎖状の、炭素数２〜６のアルキニル基が例示される。
【００３０】
本明細書中、特に限定のない限り、「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘプチル等の炭素数３〜１０（好ましくは、炭素数４〜１０）のシクロアルキル基が例示される。
【００３１】
本明細書中、特に限定のない限り、「アルコキシ基」は、例えば、ＲＯ−（当該式中、Ｒはアルキル基である。）で表される基である。
【００３２】
本明細書中、特に限定のない限り、「エステル基」は、例えば、ＲＣＯ２−（当該式中、Ｒはアルキル基である。）で表される基である。
【００３３】
本明細書中、特に限定のない限り、「エーテル基」は、エーテル結合（−Ｏ−）を有する基を意味し、ポリエーテル基を包含する。ポリエーテル基は、式：Ｒａ−（Ｏ−Ｒｂ）ｎ−（式中、Ｒａはアルキル基であり、Ｒｂは各出現において同一又は異なって、アルキレン基であり、及びｎは１以上の整数である。）で表される基を包含する。アルキレン基は前記アルキル基から水素原子を１個除去して形成される２価の基である。
【００３４】
本明細書中、特に限定のない限り、「アシル基」は、アルカノイル基を包含する。本明細書中、特に限定のない限り、「アルカノイル基」は、例えば、ＲＣＯ−（当該式中、Ｒはアルキル基である。）で表される基である。
【００３５】
本明細書中、特に限定のない限り、「芳香族基」は、アリール基、及びヘテロアリール基を包含する。
本明細書中、「アリール基」の例は、フェニル基、及びナフチル基等のＣ６−１０アリール基を包含する。
本明細書中、「ヘテロアリール基」の例は、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員（単環、２環、又は３環式）複素環基を包含する。
本明細書中、「ヘテロアリール基」の具体例は、
（１）フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の単環式芳香族複素環基；並びに
（２）キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピラジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾチアゾリルピラゾロピリジニル基、ピラゾロチエニル基、ピラゾロトリアジニル基等の多環式（例、二環式）芳香族複素環基を包含する。
【００３６】
製造方法
本発明の、式（１）；
【化８】
0006585024.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、有機基を表し、
ＲＸは、水素原子、又はフッ素原子を表し、及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、同一又は異なって、−Ｙ−Ｒ２１、又は−Ｎ（−Ｒ２２）２を表し、或いはＲ２ｂとＲ２ｃとは連結して結合を形成してもよく、
Ｙは、結合手、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ２１は、水素原子、又は有機基を表し、
Ｒ２２は、各出現において同一又は異なって、水素原子、又は有機基を表す。］
で表される化合物、又はその閉環誘導体、若しくは開環誘導体の製造方法は、
式（２）：
【化９】
0006585024.tif 000010
［式中、Ｘは脱離基を表し、及びその他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を、
還元剤の存在下、且つ光照射下で、
式（３）：
【化１０】
0006585024.tif 000011
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物と反応させる工程Ａを含む。
【００３７】
以下に、前記各化学式中の記号を説明する。
【００３８】
Ｒ１で表される「有機基」の好適な例は、アルキル基、フルオロアルキル基、アルコキシカルボニル基、及び芳香族基を包含する。
Ｒ１で表される「有機基」のより好適な例は、フルオロアルキル基を包含する。
【００３９】
前記「アルコキシカルボニル基」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンタブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等を包含する。
【００４０】
前記「芳香族基」の好適な例は、アリール基を包含し、及びより好適な例は、フェニル基、及びナフチル基等のＣ６−１０アリール基を包含する。
【００４１】
ＲＸは、好ましくはフッ素原子である。
【００４２】
Ｒ２ｂとＲ２ｃとが連結して結合を形成する場合、当業者が容易に理解する通り、式（１）の構造は、以下の化学式：
【化１１】
0006585024.tif 000012
の構造になり、及び式（３）の構造は、以下の化学式：
【化１２】
0006585024.tif 000013
の構造になる。
【００４３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄのうちの１個以上は、好適に、電子供与性基であることができる。
【００４４】
本発明の好適な一態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄのうちの１個以上は、１個以上の置換基を有していてもよい炭化水素基であることができる。
当該置換基の例は、
１個以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基（より好ましくは、１個以上の置換基を有していてもよい５〜１８員のヘテロアリール基）、
１個以上の置換基を有していてもよいチオエーテル基、及び
１個以上の置換基を有していてもよいシラザン基
を包含する。
【００４５】
これらの「１個以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「１個以上の置換基を有していてもよいチオエーテル基」、及び「１個以上の置換基を有していてもよいシラザン基」における「置換基」の好適な例は、ハロゲン原子（好ましくはフッ素）、シアノ基、アミノ基、アルコキシ基、パーフルオロ有機基（好ましくは炭素数１〜８のパーフルオロ有機基、より好ましくはトリフルオロメチル基）、ペンタフルオロスルファニル基（Ｆ５Ｓ−）を包含する。
本発明の好適な一態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄのうちの１個以上は、無置換の炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜１０の炭化水素基）であることができる。
【００４６】
当該「炭化水素基」の好適な例は、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−１０、好ましくはＣ４−８シクロアルキル基）、及びアリール基（好ましくは、Ｃ６−１０アリール基）を包含する。
【００４７】
本発明のより好適な一態様においては、Ｒ２ａが、アルキル基、又はアリール基であり、且つＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素原子である。
【００４８】
Ｘで表される脱離基の例は、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子）、
アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）、及び
アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基）を包含する。
Ｘのより好適な例は、ハロゲン原子を包含する。
Ｘの更に好適な例は、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。
Ｘのより更に好適な例は、臭素原子を包含する。
【００４９】
本発明の好適な一態様においては、
Ｒ１が、フルオロアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアリール基であり、
ＲＸが、フッ素原子であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、同一又は異なって、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル基、より好ましくはＣ４−８シクロアルキル基）、又はアリール基（好ましくは、Ｃ６−１０アリール基）であり、且つ
Ｘが、臭素原子である。
【００５０】
工程Ａにおける、化合物（３）の使用量は、化合物（２）の１モルに対して、好ましくは、０．５〜１０モルの範囲内、より好ましくは、１〜８モルの範囲内、及び更に好ましくは、１．２〜６モルの範囲内である。
【００５１】
化合物（３）が、式（３）の構造式において示されている炭素−炭素二重結合に加えて１個以上の炭素−炭素二重結合を有する場合、閉環反応により、化合物（１）は、前記式（１）で表される化合物の閉環誘導体になり得る。当該閉環反応により形成される環は、好ましくは５〜７員環であることができる。当該閉環反応により形成される環は、炭素環、又は環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは、１、又は２個）のヘテロ原子を含む複素環であることができる。
【００５２】
Ｒ２ａがエポキシ基である場合（すなわち、化合物（３）がエポキシ化合物である場合）、開環反応により、化合物（１）は、前記式（１）で表される化合物の開環誘導体（すなわち、エポキシ開環誘導体）になり得る。
【００５３】
工程Ａの反応は、還元剤の存在下で実施される。
【００５４】
本発明で用いられる前記還元剤は、無機、又は有機の還元剤であることができ、その例は、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸−トリエチルアミン、トリエチルシラン、テトラメチルジシロキサン、ポリメチルヒドロシロキサン、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮＨＣＢＨ３（N-heterocyclic carbene boranes）、およびN−H部（イミノ基）を有する含窒素不飽和複素環化合物を包含する。
【００５５】
本発明で用いることができる前記還元剤の好適な例は、N−H部を有する含窒素不飽和複素環化合物を包含する。
【００５６】
本発明で用いることができる前記還元剤としての前記「N−H部を有する含窒素不飽和複素環化合物」の好適な例は、式（４）：
【化１３】
0006585024.tif 000014
［式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ３ｄは、同一又は異なって、アルキル基を表す。］
で表される化合物［本明細書中、化合物（４）と称する場合がある。］を包含する。
【００５７】
Ｒ３ａは、好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
【００５８】
Ｒ３ｂは、好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
【００５９】
Ｒ３ｃは、好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
【００６０】
Ｒ３ｄは、好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
【００６１】
本発明で用いることができる前記還元剤のより好適な例は、次の化学式の化合物を包含する。これらの化合物は所謂Hantzschエステルである。
【化１４】
0006585024.tif 000015
【００６２】
有機化学分野の技術常識によれば、化合物（２）を包含するハロゲン化アルカン誘導体は酸化を受けやすいので、ハンチエステル（Hantzsch Ester）のような還元剤は、これと直接、酸化還元反応を起こし、従って、工程Ａの反応は進行せず、及び化合物（１）は得られない、と考えられる。しかし、意外にも、工程Ａの反応は、ハンチエステル（Hantzsch Ester）を包含する化合物（４）の存在下で、好適に進行した。この結果を実施例に示した。
【００６３】
これらの還元剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６４】
工程Ａの反応においては、所望により、アミン等の除酸剤を用いることができる。
ここで、化合物（４）を用いる場合、好適に、その他のアミンを用いないことができる。
【００６５】
工程Ａにおいて還元剤を用いる場合、その量は、基質である前記式（２）で表される化合物の１モルに対して、好ましくは、０．５〜１０モルの範囲内、より好ましくは、１．０〜５．０モルの範囲内、及び更に好ましくは、１．２〜３．０モルの範囲内である。
【００６６】
工程Ａの反応は、触媒の存在下、又は実質的若しくは完全な不存在下で実施することができる。
工程Ａの反応は、好ましくは触媒の存在下で実施される。
【００６７】
本発明で用いることができる前記触媒の例は、遷移金属錯体、及び有機色素化合物を包含する。
【００６８】
本発明で用いることができる前記遷移金属錯体が有する中心金属種の例は、コバルト、ルテニウム、ロジウム、レニウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、オスミウム、及び白金を包含する。
当該中心金属種の好適な例は、ルテニウム、イリジウム、及びパラジウムを包含する。
【００６９】
本発明で用いることができる前記遷移金属錯体が有する配位子の例は、及び含窒素化合物、含酸素化合物、及び含硫黄化合物を包含する。
【００７０】
配位子としての当該「含窒素化合物」の例は、ジアミン化合物（例、エチレンジアミン）、及び含窒素複素環化合物（例、ピリジン、ビピリジン、フェナントロリン、ピロール、インドール、カルバゾール、イミダゾール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キナゾリン、及びキノキサリン）を包含する。
【００７１】
配位子としての当該「含酸素化合物」の例は、ジケトン（例、ジピバロイルメタン）、及び含酸素複素環化合物（例、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ピラン、ピロン、クマリン、及びベンゾピロン）を包含する。
【００７２】
配位子としての当該「含硫黄化合物」の例は、含硫黄複素環化合物（例、チオフェン、チオナフテン、及びチアゾール）を包含する。
【００７３】
前記遷移金属錯体において、これらの配位子の数は１個以上であることができる。但し、いうまでもなく、その数は必ずしも明らかでなくてもよい。
【００７４】
工程Ａの反応に触媒を用いる場合、工程Ａにおける、触媒の使用量は、化合物（２）の１モルに対して、好ましくは、0.0001〜0.1モルの範囲内、より好ましくは、0.001〜0.05モルの範囲内、及び更に好ましくは、0.005〜0.02モルの範囲内である。
【００７５】
本発明で用いることができる前記有機色素化合物は、分子内に金属原子を含有しない化合物であることができる。
当該有機色素化合物の例は、ローズベンガル、エリスロシン、エオシン（例、エオシンＢ、エオシンＹ）、アクリフラビン、リポフラビン、及びチオニンを包含する。
【００７６】
当該触媒の好適な例は、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６、［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］、Ｉｒ（ｐｐｙ）３、Ｒｕ（ｂｐｙ）３Ｃｌ２・６Ｈ２Ｏ、［Ｒｕ（ｂｐｚ）３］［ＰＦ６］２、［Ｒｕ（ｂｐｍ）３］［Ｃｌ］２、［Ｒｕ（ｂｐｙ）２（ｐｈｅｎ−５−ＮＨ２）］［ＰＦ６］２、［Ｒｕ（ｂｐｙ）３］［ＰＦ６］２、Ｒｕ（ｐｈｅｎ）３Ｃｌ２、Ｃｕ（ｄａｐ）２クロリド、９−メシチル−１０−メチルアクリジニウム・ペルクロラート、Ｉｒ（ｐｐｙ）３、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を包含する。
【００７７】
これらの触媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７８】
工程Ａで用いられる触媒は、好ましくはphotoredox触媒であることができる。
【００７９】
工程Ａで用いられる触媒は、担体（例、ゼオライト）に担持されていてもよい。
【００８０】
工程Ａの反応は、溶媒の存在下、又は実質的若しくは完全な不存在下で実施することができる。
工程Ａの反応は、好ましくは、溶媒の存在下で実施される。
【００８１】
本発明で用いることができる前記溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ＣＨ３ＣＮ、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサン、及びベンゾトリフルオライド（ＢＴＦ）を包含する。
【００８２】
これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８３】
工程Ａの反応の開始時において、その反応系の混合物における、化合物（２）の濃度は、好ましくは１〜１００００ｍＭの範囲内、より好ましくは１０〜１０００ｍＭの範囲内、及び更に好ましくは５０〜２００ｍＭの範囲内である。
【００８４】
工程Ａの反応の開始時において、その反応系の混合物における、化合物（３）の濃度は、好ましくは５〜５００００ｍＭの範囲内、より好ましくは５０〜５０００ｍＭの範囲内、及び更に好ましくは２５０〜１０００ｍＭの範囲内である。
【００８５】
工程Ａの反応に触媒を用いる場合、その反応系の混合物における、触媒の濃度は、好ましくは０．０１〜１００ｍＭの範囲内、より好ましくは０．１〜１０ｍＭの範囲内、及び更に好ましくは０．５〜２ｍＭの範囲内である。
【００８６】
工程Ａは、例えば、化合物（２）、化合物（３）、所望による還元剤、所望による触媒、及び所望による溶媒を混合することによって、実施できる。
当該混合の方法としては、慣用の方法を採用できる。
当該混合は、全ての物質を同時に混合してもよく、又は逐次的若しくは段階的に混合してもよい。
【００８７】
工程Ａの反応は、光照射下で実施される。
当該光照射に用いられる照射光としては、例えば、工程Ａの反応を開始、及び／又は促進できる光であれば特に限定なく使用することができる。その光源の例は、低圧、中圧、若しくは高圧の水銀灯、タングステンランプ、及び発光ダイオード（ＬＥＤ）が挙げられる。
照射光は、好適に可視光であることができる。
照射光は、好ましくは３００〜６００ｎｍの波長の光を含む光、より好ましくは４００〜５００ｎｍの光を含む光であることができる。
照射時間は、好ましくは１〜２４時間の範囲内、より好ましくは１０〜１８時間であることができる。
光照射の開始は、前記混合の、前、途中、同時、又は後であることができる。
光照射の強度は、工程Ａの反応を開始、及び／又は促進できるエネルギーが供給される程度であればよく、これは、例えば、工程Ａの反応が適当に進行するように、技術常識に基づき、光源の出力、及び光源と工程Ａの反応系の距離等を調整することにより適宜調整することができる。
【００８８】
工程Ａの反応は、不活性ガスの存在下で実施してもよい。このような不活性ガスの例は、窒素、及びアルゴンを包含する。
【００８９】
工程Ａの反応温度は、好ましくは、０〜１２０℃の範囲内、より好ましくは、１０〜８０℃の範囲内、更に好ましくは、２０〜６０℃の範囲内である。
当該反応温度が低すぎると、工程Ａの反応が不十分になる虞がある。
当該反応温度が高すぎると、コスト的に不利であり、及び望ましくない反応が起こる虞がある。
【００９０】
工程Ａの反応時間は、好ましくは、１〜２４時間の範囲内、より好ましくは、５〜１８時間の範囲内、更に好ましくは、１０〜１５時間の範囲内である。
当該反応時間が短すぎると、工程Ａの反応が不十分になる虞がある。
当該反応時間が長すぎると、コスト的に不利であり、及び望ましくない反応が起こる虞がある。
【００９１】
工程Ａの反応は、好適に、バッチ式、又はフロー系により実施できる。
【００９２】
本発明の製造方法により得られる化合物（１）は、所望により、所望により、溶媒抽出、乾燥、濾過、蒸留、濃縮、及びこれらの組み合わせ等の公知の精製方法によって精製することができる。
【００９３】
本発明の製造方法によれば、原料である化合物（２）の転化率は、好ましくは４０％以上、より好ましくは６０％以上であり、更に好ましくは８０％以上であることができる。
本発明の製造方法によれば、化合物（１）の選択率は好ましくは７０％以上であり、より好ましくは８０％以上であることができる。
本発明の製造方法によれば、化合物（１）の収率は好ましくは４０％以上であり、より好ましくは６０％以上であることができる。
【００９４】
本発明の製造方法で得られる化合物（１）は、例えば、医薬品中間体等の用途に用いることができる。
【実施例】
【００９５】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００９６】
以下の実施例において、特に記載の無い場合、収率は単離収率である。
。
【００９７】
実施例１
【化１５】
0006585024.tif 000016
（１）容器に、photoredox触媒としてのRu(bpy)3Cl2・6H2O (7.5 mg, 1mol％)、及びHantzsch ester a （380.7 mg, 1.5 mmol）を加えてDMF（5 mL）で溶かした後、(bromodifluoromethyl)benzene（206.6 mg, 1.0 mmol）、1-octene（0.78 mL, 5.0 mmol）、Et3N（201.0 mg, 1.99 mmol）、及びDMF（5 mL）を加え、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応後溶液にEtOAc /Hexane = 9/1の溶液を40 mL加え、有機層を純水20 mLで3回、及び飽和食塩水30 mLで1回、洗浄した。その後有機層を脱水、ろ過、及び乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：Hexane）により1,1-difluoro-1-phenylnonane（151.6 mg, 収率 63%）を得た。
（２）photoredox触媒を使用しなかったこと以外は、前記（１）の反応と同様の反応を実施した。
（３）更に、Et3Nを使用しなかったこと以外は、前記（１）の反応と同様の反応を実施した。
結果を次表に示した。これから理解される通り、photoredox触媒を用いた場合、転換率が向上した。Et3N存在下、及び不存在下のいずれでも、反応が好適に進行した。
【００９８】
【表１】
0006585024.tif 000017
a undecaneを内部標準として用いてＧＣで決定した。
b NMR 収率
【００９９】
（４）
前記（１）と同様の方法で、但し、次表の化合物（２）、及び化合物（３）を用いて、次表の化合物（１）を得た。前記（１）の結果とともに、これらの結果を次表に示した。
【０１００】
【表２】
0006585024.tif 000018
【０１０１】
（５）前記（１）〜（４）の反応では、一部の原料化合物（次表）について、目的化合物 a［化合物（１）］以外に臭素原子移動体 b、オレフィンが2分子関与した還元的付加体 c、及びオレフィンが2分子関与した臭素原子移動体 dが同時に得られたことを確認した。次表に、そのそれぞれについて、収率、並びに化合物a、b、c、及びdのGCエリア比を示した。
【化１６】
0006585024.tif 000019
（各式中のＲは、Ｒ２ａに対応する。）
【表３】
0006585024.tif 000020
【０１０２】
実施例２
実施例１（１）と同様の方法で、但し、次表に記載の条件で、実施例１（１）の反応を実施した。結果を次表に示した。
【表４】
0006585024.tif 000021
【０１０３】
実施例３
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、(bromodifluoromethyl)benzene（1.0 mmol）、1-octene（5.0 mmol）、次表に記載のphotoredox触媒［(bromodifluoromethyl)benzeneに対して1 mol %、又は0 mol %］、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（2.0 mmol）、及びDMF（10 mL）を入れ、Ar置換を行った後、次表に記載の光源で光照射をしながら12時間攪拌した。白色灯としては、白色LED(5W)を用いた。昼光色灯としては、SOLARBOX 1500e（CO.FO.ME.GRA社、キセノンランプ、ソーダライムガラスUVフィルター)を用いた。
反応後溶液にEtOAc /Hexane = 9/1の溶液を40 mL加え、有機層を純水20 mLで3回、及び飽和食塩水30 mLで1回、洗浄した。その後有機層を脱水、ろ過、及び乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：Hexane）により1,1-difluoro-1-phenylnonaneを得た。
転換率、及びGC収率を次表に示した。
【表５】
0006585024.tif 000022
【０１０４】
実施例４
【化１７】
0006585024.tif 000023
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate（1.0 mmol）、1-butene（次表の量）、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetateに対して1.0 mol %］、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（1.0 mmol）、及びDMF（5 mL）を入れ、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応後溶液を実施例１（１）の方法と同様の方法で精製して、化合物4Aを得た。
収率、及びGC収率を次表に示した。
【０１０５】
【表６】
0006585024.tif 000024
【０１０６】
実施例５
【化１８】
0006585024.tif 000025
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、ペルフルオロヘキシルブロミド 5（1.0 mmol）、1-octene（次表の量）、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［ペルフルオロヘキシルブロミド 5に対して1 mol %］、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（1.0 mmol）、及びDMF（5 mL）を入れ、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応溶液を実施例１（１）の方法と同様の方法で精製して、化合物 5Aを得た。
収率、及びGC収率を次表に示した。
これに示される通り、1-オクテンの量を5モル当量から20モル当量に増やした場合、化合物5Aの収率は向上したが、同時に1-octeneが2分子付加した副生成物（化合物5B, 化合物5C）が生じ、化合物5Aの選択性は低下した。
【表７】
0006585024.tif 000026
【０１０７】
実施例６
【化１９】
0006585024.tif 000027
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、ブロモフルオロ酢酸エチル（1.0 mmol）、1-octene(ブロモフルオロ酢酸エチルに対して、５モル当量、１０モル当量、又は２０モル当量)、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［ブロモフルオロ酢酸エチルに対して、1 mol %］、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（1.0 mmol）、及びDMF（5 mL）を入れ、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応溶液を実施例１（１）の方法と同様の方法で精製して、化合物 6Aを得た。
収率、及びGC収率を次表に示した
これに示される通り、1-octeneの量を5モル当量から20モル当量に増やすと化合物6Aの収率が向上した。
【０１０８】
【表８】
0006585024.tif 000028
【０１０９】
実施例７
【化２０】
0006585024.tif 000029
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、ペルフルオロヘキシルヨージド 7（1.0 mmol）、1-octene（5.0 mmol）、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［ペルフルオロヘキシルヨージド 7 に対して1.0 mol %］、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（0、又は2.0 mmol）、及びDMF（5から10 mL）を入れ、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応後溶液を実施例１（１）の方法と同様の方法で精製して、化合物 7Aを得た。
転換率はいずれも１００％であった。
収率及びGC収率を次表に示した。
これに示される通り、トリエチルアミンの有無にかかわらず化合物 7Aが良好な収率で得られた。
【０１１０】
【表９】
0006585024.tif 000030
【０１１１】
実施例８
【化２１】
0006585024.tif 000031
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、ペルフルオロオクチルブロミド 8（1.0 mmol）、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［ペルフルオロオクチルブロミド 8 に対して1.0 mol %］、1-octene（20 mmol）、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（0、又は2.0 mmol）、及びDMF（5から10 mL）を入れ、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応後溶液を実施例１（１）の方法と同様の方法で精製して、フッ素化合物 8Aを得た。
収率を次表に示した。
【０１１２】
【表１０】
0006585024.tif 000032
【０１１３】
実施例９
【化２２】
0006585024.tif 000033
実施例１（１）の方法と同様の方法で、容器に、(bromodifluoromethyl)benzene（1.0 mmol）、アクリロニトリル（5.0 mmol）、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［(bromodifluoromethyl)benzene に対して1.0 mol %］、Hantzsch ester a （1.5 mmol）、Et3N（1.0 mmol）、及びDMF（5 mL）を入れ、Ar置換を行った後、白色灯照射下、12時間攪拌した。
反応後溶液を実施例１（１）の方法と同様の方法で精製して、化合物 8Aを得た。
収率は７７％であった。
【０１１４】
実施例１０（フロー系での反応１）
【化２３】
0006585024.tif 000034
ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate（1.0 mmol）と１-octene（5.0 mmol）との反応を、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetateに対して1.0 mol %］、Hantzsch ester a (1.5 mmol)、Et3N（2.0 mmol）、及びDMF (10 ml)の存在下、幅１mm、深さ300μm、及び長さ2.35mの流路を有する光マイクロリアクター（白色灯（白色LED）照射）を用いて、フロー系で行った。
その結果、滞留時間30分で、化合物10Aが56％の収率で得られた。
【０１１５】
実施例１１（フロー系での反応２）
【化２４】
0006585024.tif 000035
(bromodifluoromethyl)benzene（1.5 mmol）と１-octene（7.5 mmol）との反応を、Ru(bpy)3Cl2・6H2O［(bromodifluoromethyl)benzeneに対して1.0 mol %］、Hantzsch ester a ［(bromodifluoromethyl)benzeneに対して1.5モル当量(2.25 mmol)］、及びDMF（15 mL）の存在下、幅２mm、深さ１mm、長さ３mの流路を有する光マイクロリアクター（白色灯照射）を用いて、フロー系で行った。
その結果、滞留時間30分で、化合物10Aが56％の収率で得られた。
各滞留時間での転換率、及びGC収率を次表に示した。
【０１１６】
【表１１】
0006585024.tif 000036
これに示される通り、滞留時間の延長により、収率の向上が見られた。
同様の反応を反応（１２ｈ）で実施した結果、化合物 11AのGC収率は８６％（収率６４％）であった。反応時間を考慮すると、フロー系の反応では、バッチ式反応よりも効率よく目的物が得られることが確認された。
【０１１７】
実施例１２（フロー系での反応３）
0006585024.tif 000037
基質として１-octeneに換えてアクリル酸メチルを用いたこと以外は実施例１１の方法と同様にして、フロー系での反応を実施した。
結果を次表に示した。
同様の反応を反応（１２ｈ）で実施した結果、化合物 12AのGC収率は９０％（収率７２％）であった。反応時間を考慮すると、フロー系の反応では、バッチ式反応よりも効率よく目的物が得られることが確認された。
【０１１８】
【表１２】
0006585024.tif 000038