(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用の粒子を調製するための噴霧乾燥プロセスを、互いに対してサイズが相対的に小さい規模の噴霧乾燥機から大きい規模の噴霧乾燥機にスケールアップするための方法であって、吸入粉末の調製に使用するのに適した単一ノズルを備える多ノズル装置の該大きい規模の噴霧乾燥機での使用を含み、該小さい規模の噴霧乾燥機がm個のノズルを備え、該大きい規模の噴霧乾燥機がn個のノズルを備え、
nが、整数に切り上げられるか又は切り捨てられる、該大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の該小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比によって決定され、かつ、
該m個のノズルが、使用において、液滴の合体を回避するように著しい噴霧重複が起こらないように配置される、前記方法。
【請求項２】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比が、整数に切り捨てられる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約20 kg/時間〜約120 kg/時間である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約40 kg/時間〜約80 kg/時間である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項５】
前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約40 kg/時間である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項６】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約80 kg/時間を超える、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約120 kg/時間を超える、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、150 kg/時間を超える、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約360 kg/時間である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約650 kg/時間である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約1250 kg/時間である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
mが1〜4である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
m＝1、又は2、又は3である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
nが2〜16である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
n＝2、又は3、又は4、又は5、又は8、又は10、又は16である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約80 kg/時間であり、前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約360 kg/時間であり、そしてm＝1、かつn＝4であるか、又は該大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約650 kg/時間であり、そしてm＝1、かつn＝8である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記吸入用の粒子が、医薬品有効成分、医薬品中間体、又は医薬品を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記吸入用の粒子が、有機医薬品有効成分、有機医薬品中間体、又は有機医薬品を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子が、約5 μm未満の平均粒径を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記粒子が、約3 μm未満の平均粒径を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記単一ノズルが、2流体外部又は内部混合ノズルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
供給液体流と噴霧ガス流が、前記単一ノズル間で均等に配分される、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記単一ノズルの全てが同じタイプである、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
相対的に小さい規模の噴霧乾燥機によって得られる吸入に適した粒子の粒径分布が、相対的に大きい規模の噴霧乾燥機によって得られるものと同じであることを保証する方法であって、
該小さい規模の噴霧乾燥機における使用に適しているノズルと同じタイプのノズルを該大きい規模の噴霧乾燥機において使用すること、及び、
整数に切り上げられるか又は切り捨てられる、該大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の該小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比によって、該大きい規模の噴霧乾燥機において使用されるノズルの数を増やすことを含み、かつ、
使用において、液滴の合体を回避するように著しい噴霧重複が起こらないように該ノズルが互いに対して配置されるようにすることをさらに含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、乾燥方法の技術分野におけるものである。より詳細には、本発明は、限定されるものではないが、特に、医薬品有効成分（API：active pharmaceutical ingredient）、医薬品中間体、及び吸入送達用の医薬品に適用される噴霧乾燥の技術分野におけるものである。医薬品有効成分（API）、医薬品中間体、及び医薬品は、有機化合物であり得る。
【背景技術】
【０００２】
噴霧乾燥吸入粉末の製造プロセスの開発には、2つの厳しい制約：（i）非常に小さい粒径が求められる（平均直径が5 μm未満、一般的には3 μm未満）；及び（ii）スケールアップ中の粒径の増加が許容されるべきではない（経口投薬送達用に噴霧乾燥された粉末の大部分が、スケールアップ中に粒径が増加する傾向にあるという事実にもかかわらず）、を伴う。現行の既製の噴霧化システムは、スケールアップ時のスループットの増加を制御しなければならない場合に効率が低下するため、これらの制約は、開発の間に重要な課題をもたらす。このような効率の低下により、噴霧化のために大量のガスの使用が必要となり、使用される噴霧化システムのタイプによって異なる課題が生じる：
（a）2流体外部混合ノズル（低圧で噴霧ガスの高い消費）の場合は、乾燥チャンバのサイズ及び残りのプロセストレインが、（噴霧ガス流量の必要量が、理論的には噴霧乾燥機内の全ガス流量の30〜50％の要求量まで増加し得るため）プロセスにとって寸法が小さくなり得るまで、噴霧ガスの流量が増加し得る。
（b）2流体内部混合ノズル（高圧で噴霧ガスの低い消費）の場合は、噴霧ガス流量の増加により、ノズルの圧力低下におけるこのような拡大が促進され得るため、ガス供給ラインの圧力には、多くの場合、非常に複雑で費用のかかる改善を必要とし得る。
【０００３】
このような課題は、噴霧乾燥プロセストレインへの工学的な改善によって克服され得るが、スケールアップ時に液滴径が意図する範囲外である可能性がなお存在するため、対処するべき更に困難な課題が残っている。小さい規模で適用されるノズルは、その動作範囲を超えるために、大きい規模で直接適用できないことは珍しいことではない。加えて、新たなノズルの選択は、広範な試験が必要であるため、一般的には複雑で時間がかかり、そして費用が嵩む。更に、このようなプロセスの開発作業は、大流量の液体を目標吸入範囲内の小さい液滴に噴霧化する上で物理的な制限が存在するため、適切な候補ノズルの発見を成功に導く保証はない。従って、スケールアップ時に粒径を吸入範囲内に制御する現行のアプローチは、ノズルの設計（外部又は内部混合、及びノズルのモデル）及び噴霧ガス流量によって制限される。粒径を制御するための別の選択肢として、供給混合物中の固形物濃度を低下させることが考えられるが、これは、プロセスのスループット及びサイクル時間、最終的にはプロセスの経済的観点からその実現性に悪影響を与えるため、推奨されるアプローチではない。
【０００４】
圧力ノズル及び2流体ノズルの両方において、高い供給能力と微粉末化とを組み合わせるために多ノズル噴霧化を使用する概念は、当分野で公知である（Green, D及びPerry, R.の文献、「ペリー化学工学の手引き（Perry's chemical engineers' handbook）」(2008)）。この噴霧乾燥の文献には、多ノズル構成が使用された更なる例が含まれる。例えば、米国特許出願公開第2002/0007869号に、高質量スループット（high mass throughput）でのナノ粒子の生産のための多ノズル電気噴霧法が開示されている。
【０００５】
国際公開第03/090893号に、主噴霧プルームの近傍の微粒子の再導入によって、無視できる程度の生産物の壁への付着で、多ノズル装置を使用して粉末の凝集を促進するプロセスが開示されている。
【０００６】
米国特許出願公開第2007/0148325号に、従来の設計のノズルに等しい必要数のノズルを用いる水性微粒子の生産のための造粒法が開示されている。
【０００７】
Turtonらによる論文（Turton, R及びCheng, X.「粒状固体及びタブレットの噴霧コーティングプロセスのスケールアップ（The scale-up of spray coating processes for granular solids and tablets）」（Powder Technology 150 (2005) 78-85））に、広範な領域をカバーするために複数のノズルを利用する、粒状固体及びタブレットの噴霧コーティングプロセスが開示されている。
【０００８】
米国特許第8,524,279号に、中心ガスノズル及びこのような中心ガスノズルの周囲の複数の噴霧ノズルから構成された多ノズル噴霧器の使用を報告する吸入製品を主に対象とするプロセスが開示されている。中心ガスノズルは、噴霧プルームの相互作用を最小限にして最終粉末の特徴を制御するために使用され、供給混合物は、噴霧化ノズルで噴霧化される。
【０００９】
このような例は、殆どが、プロセスのスループットの増加を目的とし、場合によっては吸入可能な範囲の粒子の生産を可能にする多ノズルシステムを開示するが、スケールアップ時に粒径を制御する単純な手段が吸入噴霧乾燥においてなお必要とされている。開示される本明細書の発明は、複数の低スループットの既製のノズルを用いることによって、先行技術に見られる欠点を解消する。液体と噴霧ガスとの間の流量比は、全ての噴霧乾燥機の規模において各ノズルで一定として維持することができ、これにより、全ての規模で同様の大きさの液滴となり、既に記載されたスケールアップの間に直面する課題が解消される。これにより、各ノズルが全ての規模で幾何学的に同じであるため、小さい規模で使用される運転条件を大きい規模の噴霧乾燥機で直接使用することができ、プロセスの直接のスケールアップが可能となる。このように、行われるべき単一のスケールアップ作業により、噴霧乾燥ユニットの規模に比例して、使用されるべきノズルの数が増加することになる。従って、開示される本明細書の発想は、当分野に見られる制限を解消する2つの革新的な概念を含み、かつプロセスの開発を促進する：
（1）要求されるスループットにかかわらず、吸入可能な範囲の粒子（即ち、5μm未満の平均幾何学的サイズの体積分布によって特徴付けられる）を生成する能力；現在当分野で見られる高スループットの多ノズルシステムは、このような重大な性能基準を開示していない、及び
（2）規模にかかわらず同じノズルの使用で目標粒径範囲を満たす（ノズルの数のみが変わり、モデル及びタイプは変わらない）。現在利用可能と見られる多ノズルシステムは、スループットが一定の範囲よりも高くする必要がある場合は、異なるバリエーション／モデルと見なされる。
【００１０】
従って、吸入粉末の生産に使用される従来の薬剤噴霧乾燥法は、より高いスループットが要求される場合は、重要な品質特性（即ち、粒径分布に関するもの）の実現の点で制限される；提案される概念は、この制限を解消すること、更にはプロセスの開発を促進することが期待される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
本発明の一態様によると、吸入用の粒子の調製に使用される噴霧乾燥機が提供され、前記噴霧乾燥機は、吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルを有する多ノズル装置を備え、該噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約80 kg/時間を超える。
【００１２】
本発明の別の態様によると、吸入用の粒子を調製するための噴霧乾燥プロセスを、互いに対してサイズが相対的に小さい規模の噴霧乾燥機から大きい規模の噴霧乾燥機にスケールアップするための方法が提供され、前記方法は、吸入粉末の調製に使用するのに適した単一ノズルを備える多ノズル装置の該大きい規模の噴霧乾燥機での使用を含み、該小さい規模の噴霧乾燥機がm個のノズルを備え、かつ該大きい規模の噴霧乾燥機がn個のノズルを備え、そしてnが、該大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の該小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比によって決定される。乾燥ガス流量は、公称乾燥ガス流量として知られ得る。
【００１３】
本発明の更に別の態様によると、噴霧乾燥機に使用される多ノズル装置が提供され、前記多ノズル装置は、上記の方法によって生産され、かつ吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルを備える。
【００１４】
本発明の更なる態様によると、噴霧乾燥機での吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルの使用が提供され、該噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約80 kg/時間を超える。
【００１５】
吸入用の粒子の調製に使用するのに適したノズルは、医薬品有効成分、医薬品中間体、又は医薬品、任意に有機医薬品有効成分、有機医薬品中間体、又は有機医薬品を含む吸入用の粒子の調製に使用するのに適し得る。吸入用の粒子は、約5 μm未満、好ましくは約3 μm未満の平均粒径を有し得る。
【００１６】
本発明の方法では、nは、整数に切り上げられるか又は切り捨てられる、大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比に等しくすることができる。更に、本発明の方法では、mは、1〜4、任意にm＝1、又は2、又は3であり得、かつnは、2〜16、好ましくは、n＝2、又は3、又は4、又は5、又は8、又は10、又は16であり得る。また、実際、本発明の噴霧乾燥機、多ノズル装置、及び使用で使用される単一ノズルの数は、2〜16、好ましくは、n＝2、又は3、又は4、又は5、又は8、又は10、又は16であり得る。
【００１７】
小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約20 kg/時間〜約120 kg/時間、好ましくは、約40 kg/時間〜80 kg/時間、最も好ましくは、約40 kg/時間であり得る。本発明の第1の態様で使用される噴霧乾燥機によると、大きい噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約80 kg/時間を超え得る。任意に、噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約120 kg/時間を超える、又は約150 kg/時間を超え得る。噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約360 kg/時間、約650 kg/時間、又は約1250 kg/時間であり得る。
【００１８】
本発明の方法及び装置で使用される単一ノズルは、2流体外部又は内部混合ノズル、好ましくは、2流体外部混合ノズルであり得る。供給液体流と噴霧ガス流は、n個の単一ノズル間で均等に配分され得る。
【００１９】
本発明の方法の一部の実施態様では、小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約80 kg/時間であり、大きい噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約360 kg/時間であり、m＝1であり、かつn＝4である。別法では、大きい噴霧乾燥機の乾燥ガス流量は、約650 kg/時間であり、m＝1であり、かつn＝8である。
【００２０】
本発明は、複数のノズルが同時に使用される革新的な概念を考察する。好ましくは、全てのノズルが同じタイプであり、かつこれらは、小さいサイズ（例えば、約80 kg/時間の公称乾燥ガス流量に相当するサイズ１（SD1））の噴霧乾燥機で一般的に使用されるあらゆる既製の市販ノズルから選択することができる。新規な発明により、SD1規模で単一の特定のノズルによって得られる粒径分布が、それほど開発作業を行わなくても（即ち、ノズルのタイプの変更を必要とせず、使用されるノズルの数を増やすだけで）、大きい規模（例えば、例として約360 kg/時間の公称乾燥ガス流量に相当するサイズ2（SD2）規模又は例として約650 kg/時間の乾燥ガス流量に相当するサイズ3（SD3）規模）で本発明によって得られる粒径分布と同じであることが保証される。
【００２１】
「小さい噴霧乾燥機」又は「小さい規模の噴霧乾燥機」とは、20〜120 kg/時間、好ましくは40〜80 kg/時間の一般的な公称ガス流量を有する、実験室環境で又はパイロット規模で一般的に使用されることを目的とした噴霧乾燥機のことである。このような噴霧乾燥機の例としては、限定されるものではないが、約20〜40 kg/時間の一般的な公称ガス流量を有するBUCHIモデルB-290、約40〜120 kg/時間の一般的な公称ガス流量を有するNiro Mobile Minor、及び約35〜150 kg/時間の一般的な公称ガス流量を有するAnhydro Spray Drying of SPXが挙げられる。
【００２２】
「大きい噴霧乾燥機」とは、80 kg/時間を超える一般的な公称ガス流量を有する（たとえユニットが小さい生産ユニットであっても）工業環境で使用されることを目的とした噴霧乾燥機のことである。このような噴霧乾燥機の例としては、限定されるものではないが、約360、650、及び1250 kg/時間の一般的な公称ガス流量を有するサイズ2、3、及び4のNiro噴霧乾燥機（又は大きい乾燥ガス流量を取り扱うために用意されたサイズ1の改良ユニット）、並びに約400〜2500 kg/時間の一般的な公称ガス流量を有するAnhydro Spray Drying of SPXが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
（図面の簡単な説明）
【図１】図1は、SD2規模の噴霧乾燥機用の多ノズル噴霧器用の表現（外観図及び液体回路図）である。
【図２】図2は、SD2規模の噴霧乾燥機の多ノズル噴霧器の噴霧プルームの側面図である。
【図３】図3は、ノズルに近い計算流体力学（CFD）シミュレーションの結果を示している。
【図４】図4は、SD2規模の噴霧乾燥機の多ノズル噴霧器の噴霧プルームの平面図である。
【図５】図5は、乾燥チャンバの全体の計算流体力学（CFD）シミュレーションの結果を示している。
【図６】図6は、実験室の実験に使用される多ノズルシステムを示している：1は溶液供給2はガス供給。
【図７】図7は、実験室の実験で得られた粒子の光学顕微鏡画像を示している。
【図８】図8は、実験室の実験で得られた粒子の光学顕微鏡画像を示している。
【図９】図9は、SD1ユニットの実験で得られた粒子の走査型電子顕微鏡画像を示している（左側は2つのノズルで動作する多ノズル噴霧器であり、そして右側は1つのノズルで動作する多ノズル噴霧器である）。
【図１０】図10は、SD1ユニットの実験で得られた粒子の粒径分布を示している（左側は2つのノズルで動作する多ノズル噴霧器であり、そして右側は1つのノズルで動作する多ノズル噴霧器である）。
【図１１】図11は、市販の規模の噴霧乾燥機実験で得られた粒子の走査型電子顕微鏡画像を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明をより詳細に述べると、本発明の噴霧乾燥機、方法、装置、及び使用は、大きい噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に一致させるために、吸入粉末の調製に使用される小さい規模の噴霧乾燥機に使用されるタイプの複数の単一ノズルを使用する。例えば、単一ノズルでは、約80 kg/時間のガス流量の噴霧乾燥機（SD1）が一般的であり、4ノズルは、約360 kg/時間の乾燥ガスの噴霧乾燥機（SD2）に使用することができる、又は8ノズルは、約650 kg/時間の乾燥ガスの噴霧乾燥機（SD3）に使用することができる。図1は、大きいSD2規模用の結果として得られた装置の可能な構成を示している。
【００２５】
これは、大きい規模の噴霧乾燥機で使用される単一ノズルの数が、大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比によって決定されることを意味する。
【００２６】
より詳細には、本発明は、噴霧乾燥チャンバ内のn個の単一ノズルの配置を可能にし、かつ従来の既製の噴霧化システムの寸法と同じ又は同様の寸法を有し、これにより噴霧乾燥機の高価な改造又は人的ミスが起こりがちな複雑な組立手順を回避する装置を提供する。図1及び図2を参照されたい。従って、本発明の装置は、既存の噴霧化システムの代わりに既存の製造プラントで使用することができる。
【００２７】
供給液体流と噴霧ガス流の配分は、装置の対称のジオメトリにより図1に例示されているn個の単一ノズル間で均等にするべきである。これにより、一連の同一の噴霧が可能となり、かつ液滴直径が、1つの単一ノズルと別の単一ノズルで同じであることが保証され、従って、得られる粉末の最終粒径分布が影響を受けない。
【００２８】
装置の形状、大きさ、及び位置決めは、図3に示されているように、噴霧乾燥チャンバ内での乾燥ガス流のパターンに著しくは影響を与えず、これにより、ガスの分布が一切乱されず、このような影響から生じる一般的な動作上の問題も全く起こらない。更に、各単一ノズルの（互いに対する）噴霧角度は、（液滴の合体をもたらし、結果として粒径が大きくなり得る）著しい噴霧重複が起こらないように配置することができる。図4を参照されたい。図5に示されているように、各単一ノズルの（チャンバに対する）噴霧角度は、噴霧到達（spray penetration）が、（収量の低下及び製品の劣化をもたらし得る）器具の壁の液滴に（及び湿潤粒子にも）影響を与えないように配置することができる。図5は、噴霧形状が影響を受けないで済み、従って、（液滴の合体及び破壊をもたらし、結果として最終粒径に影響を及ぼし得る）二次的な噴霧化現象が回避されることも示している。更に、当業者であれば、ノズルの他の構成を容易に設計できるであろう。例えば、当業者は、噴霧を一点から4つの異なる方向に向けるように一組の4つのノズルを配置することができる、又は噴霧を2つの異なる点から2つの異なる方向に向けるように二組の2つのノズルを設計することができるであろう。
【００２９】
本発明の利点として、限定されるものではないが、小さい規模の運転条件をほぼ変えずに維持できるため、一切の開発を伴わず（又は最小限の開発しか伴わず）、噴霧乾燥吸入粉末のスケールアップの（かなりの）単純化が挙げられる。本質的に、必要な唯一のスケールアップ作業は、使用されるノズルの数を増やすだけである。本発明の更なる利点は、より大きい規模の噴霧乾燥機（例えば、SD2又はそれ以上）に移行するときに、吸入粉末の分野ではスケールアップ法が現在利用可能でないため、可能にする技術として本発明を使用できることである。同様に、ノズル製造者が、目標粒径の達成を保証していないため、吸入粉末に適したノズルが全く知られておらず、現行技術への適用が減少している。
【００３０】
本発明をより良く理解できるようにするために、単なる例示として以下の実施例が含められる。
【実施例】
【００３１】
（実施例）
（実施例１）
この実施例は、（図6に示されている）本発明のスケールダウンバージョンを考察することによって概念実証を立証する。
【００３２】
供給混合物を、1.2 gのリシン及び4.8 gのトレハロースを234 gの水に溶かして調製した（全固形物濃度は約2.5％ w/w）。この添加剤系は、粒径が噴霧化条件の変動により敏感である非晶質粉末の生産で知られている。従って、この添加剤系は、現在の概念実証に理想的である。
【００３３】
実験室規模の噴霧乾燥機（BUCHIモデルB-290 Advanced）を使用して、上述の供給溶液を処理した。試験1では、BUCHIユニットは、ノズルキャップ及び直径がそれぞれ1.4及び0.7 mmの単一の2流体ノズルを備えていた。試験2では、BUCHIユニットは、2つの2流体ノズル（図6）を備え、それぞれの2流体ノズルは、1.4及び0.7 mmのノズルキャップ及び直径を有していた（即ち、試験1のノズルと同一）。
【００３４】
第1の試験の間は、単一ノズルに供給される溶液の流量を約3 g/分とし、単一ノズルに供給される噴霧ガスの流量を約9 g/分とした（ロータメーターの30 mmに等しい）。
【００３５】
第2の試験の間は、装置（2つのノズル）に供給される溶液の流量を6 g/分とし、装置に供給される噴霧ガスの流量を約20 g/分とした（ロータメーターの60 mmに等しい）。
【００３６】
上記の条件に基づいて、（試験に関係なく）各ノズルは、同様の噴霧化条件下で使用された（噴霧比＝F_atomiz / F_feedは約3であった）。
【００３７】
両方の試験で課される熱プロフィール（即ち、T_inとT_outとの間の関係）は、（著しく異なる熱プロフィールは粒子形成に影響を与え得るため）同様とした；試験2では、同じ乾燥ガス流量で2倍の溶媒が蒸発され、従って（熱力学的平衡を達成するために）僅かに高い入り口温度を必要とすることから小さな差異が生じる。
【００３８】
【表１】
0006585076.tif 000002
註：F_dryingは乾燥ガス流量であり；F_feedは溶液流量であり；R_atomizは噴霧比であり；T_inは入口乾燥温度であり；T_outは出口乾燥温度である。
【００３９】
図7（単一ノズル）及び図8（2つのノズル）から分かるように、粒径分布及び形態は、「単一ノズル」によって得られた粉末と「2つのノズル」によって得られた粉末とを比較すると同一であり、現在の概念実証の成功、そして、このように多ノズル概念の実行可能性、全ての前述の目的及び目標を実現できることを立証している。
【００４０】
（実施例2）
この実施例は、SD1ユニットで利用される（図1に示されている）本発明の多ノズル噴霧器を考察することによって概念実証を立証する。
【００４１】
供給混合物を、1.225 kgのロイシン及び4.9 kgのトレハロースを33.8 kgのエタノール及び135.1kgの水に溶かして調製した（全固形物濃度は約3.5％ w/w）。
【００４２】
約110 kg/時間の公称乾燥ガス流量で運転されるSD1を使用して、上述の供給溶液を処理した。試験1では、SD1ユニットは、2 NIRO ETFN（オリフィス＝0.5 mm）で運転される多ノズル噴霧器及び均等な液体とガスの配分用の特殊なハウジングを備えていた。試験2では、SD1ユニットは、1 NIRO ETFN（オリフィス＝0.5 mm）で運転される多ノズル噴霧器を備えていた。
【００４３】
第1の試験の間は、多ノズル噴霧器の2つのノズルに供給される溶液の流量を約2 kg/時間とし、装置に供給される噴霧ガスの流量を約20 kg/時間とした。
【００４４】
第2の試験の間は、多ノズル噴霧器の単一ノズルに供給される溶液の流量を1 kg/時間とし、装置に供給される噴霧ガスの流量を約10 kg/時間とした。
【００４５】
上記の条件に基づいて、（試験に関係なく）各ノズルは、同様の噴霧化条件下で使用された（噴霧比＝F_atomiz / F_feedは約10である）。
【００４６】
両方の試験で課される熱プロフィール（即ち、T_inとT_outとの間の関係）は、試験1では、同じ乾燥ガス流量で2倍の溶媒が蒸発され、従って（熱力学的平衡を達成するために）より高い入り口温度を必要とすることから生じる差異を示した。
【００４７】
【表２】
0006585076.tif 000003
【００４８】
図9及び図10から分かるように、形態及び粒径分布は、粉末を比較すると同一であり、現在の概念実証の成功、そして、このように多ノズル概念の実行可能性、全ての前述の目的及び目標を実現できることを立証している。
【００４９】
（実施例3）
この実施例は、商業的規模の噴霧乾燥機ユニットで利用される（図1に示されている）本発明の多ノズル噴霧器を考察することによって概念実証を立証する。
【００５０】
供給混合物を、1.225 kgのロイシン及び4.9 kgのトレハロースを33.8 kgのエタノール及び135.1kgの水に溶かして調製した（全固形物濃度は約3.5％ w/w）。
【００５１】
約360 kg/時間の公称乾燥ガス流量で運転されるSD2を使用して、上述の供給溶液を処理した。SD2ユニットは、4 NIRO ETFN（オリフィス＝0.5 mm）で運転される多ノズル噴霧器及び均等な液体とガスの配分用の特殊なハウジングを備えていた。
【００５２】
試験の間は、多ノズル噴霧器に供給される溶液の流量を約8 kg/時間とし、装置に供給される噴霧ガスの流量を約20 kg/時間とした。
【００５３】
【表３】
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【００５４】
図11（4つのノズルで動作する多ノズル噴霧器）から分かるように、粒径分布及び形態は、実施例2で形成された粉末と同一であり、現在の概念実証の成功、そして、このように多ノズル概念の実行可能性、全ての前述の目的及び目標を実現できることを立証している。
【００５５】
本発明の前述の記載は、当業者が、本発明の最良の態様と現在考えられるものを形成し、使用することを可能にするが、当業者であれば、本明細書の特定の実施態様、方法、及び実施例の変形、組み合わせ、及び等価物の存在を理解し、正しく評価するであろう。従って、本発明は、上記の実施態様、方法、及び実施例によってではなく、請求される本発明の範囲及び精神に含まれる全ての実施態様及び方法によって限定されるべきである。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
吸入用の粒子の調製に使用される噴霧乾燥機であって、吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルを有する多ノズル装置を備え、該噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約80 kg/時間を超える、前記噴霧乾燥機。
（構成２）
前記ノズルが、医薬品有効成分、医薬品中間体、又は医薬品、任意に有機医薬品有効成分、有機医薬品中間体、又は有機医薬品を含む吸入用の粒子の調製に使用するのに適している、構成1記載の噴霧乾燥機。
（構成３）
前記吸入用の粒子が、約5 μm未満、任意に約3 μm未満の平均粒径を有する、構成1又は2記載の噴霧乾燥機。
（構成４）
前記単一ノズルの数が、2〜16であり、任意に、該単一ノズルの数が、2つ、又は3つ、又は4つ、又は5つ、又は8つ、又は10、又は16である、構成1〜3のいずれか一項記載の噴霧乾燥機。
（構成５）
前記噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約120 kg/時間を超え、任意に約150 kg/時間を超える、構成1〜4のいずれか一項記載の噴霧乾燥機。
（構成６）
前記噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約360 kg/時間、約650 kg/時間、又は約1250 kg/時間である、構成1〜5のいずれか一項記載の噴霧乾燥機。
（構成７）
前記単一ノズルが、2流体外部又は内部混合ノズル、任意に2流体外部混合ノズルである、構成1〜6のいずれか一項記載の噴霧乾燥機。
（構成８）
供給液体流と噴霧ガス流が、前記単一ノズル間で均等に配分される、構成1〜7のいずれか一項記載の噴霧乾燥機。
（構成９）
前記単一ノズルの全てが同じタイプである、構成1〜8のいずれか一項記載の噴霧乾燥機。
（構成１０）
吸入用の粒子を調製するための噴霧乾燥プロセスを、互いに対してサイズが相対的に小さい規模の噴霧乾燥機から大きい規模の噴霧乾燥機にスケールアップするための方法であって、吸入粉末の調製に使用するのに適した単一ノズルを備える多ノズル装置の該大きい規模の噴霧乾燥機での使用を含み、該小さい規模の噴霧乾燥機がm個のノズルを備え、該大きい規模の噴霧乾燥機がn個のノズルを備え、そしてnが、該大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の該小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比によって決定される、前記方法。
（構成１１）
nが、整数に四捨五入される、前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量の前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量に対する比に等しい、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約20 kg/時間〜約120 kg/時間、任意に約40 kg/時間〜約80 kg/時間、更に任意に約40 kg/時間である、構成10又は11記載の方法。
（構成１３）
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約80 kg/時間を超える、約120 kg/時間を超える、又は150 kg/時間を超える、構成10〜12のいずれか一項記載の方法。
（構成１４）
前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約360 kg/時間、約650 kg/時間、又は約1250 kg/時間である、構成10〜13のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
mが1〜4、任意にm＝1、又は2、又は3である、構成10〜14のいずれか一項記載の方法。
（構成１６）
nが2〜16、任意にn＝2、又は3、又は4、又は5、又は8、又は10、又は16である、構成10〜15のいずれか一項記載の方法。
（構成１７）
前記小さい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約80 kg/時間であり、前記大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約360 kg/時間であり、そしてm＝1、かつn＝4であるか、又は該大きい規模の噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約650 kg/時間であり、そしてm＝1、かつn＝8である、構成10〜16のいずれか一項記載の方法。
（構成１８）
前記吸入用の粒子が、医薬品有効成分、医薬品中間体、又は医薬品、任意に有機医薬品有効成分、有機医薬品中間体、又は有機医薬品を含む、構成10〜17のいずれか一項記載の方法。
（構成１９）
前記粒子が、約5 μm未満、任意に約3 μm未満の平均粒径を有する、構成10〜18のいずれか一項記載の方法。
（構成２０）
前記単一ノズルが、2流体外部又は内部混合ノズル、任意に2流体外部混合ノズルである、構成10〜19のいずれか一項記載の方法。
（構成２１）
供給液体流と噴霧ガス流が、前記単一ノズル間で均等に配分される、構成10〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２２）
前記単一ノズルの全てが同じタイプである、構成10〜21のいずれか一項記載の方法。
（構成２３）
構成1〜9のいずれか一項記載の噴霧乾燥機に使用される多ノズル装置であって、構成10〜22のいずれか一項記載の方法によって生産され、かつ吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルを備える、前記多ノズル装置。
（構成２４）
噴霧乾燥機での吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルの使用であって、前記噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が約80 kg/時間を超える、前記使用。
（構成２５）
前記ノズルが、医薬品有効成分、医薬品中間体、又は医薬品を含み、任意に有機医薬品有効成分、有機医薬品中間体、又は有機医薬品を含む吸入用の粒子の調製に使用するのに適している、構成24記載の使用。
（構成２６）
前記ノズルが、約5 μm未満、任意に約3 μm未満の平均粒径を有する吸入用の粒子の調製に使用するのに適している、構成24又は25記載の使用。
（構成２７）
前記単一ノズルの数が、2〜16であり、任意に、該単一ノズルの数が、2つ、又は3つ、又は4つ、又は5つ、又は8つ、又は10、又は16である、構成24〜26のいずれか一項記載の使用。
（構成２８）
前記噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約120 kg/時間を超え、任意に150 kg/時間を超える、構成24〜27のいずれか一項記載の使用。
（構成２９）
前記噴霧乾燥機の乾燥ガス流量が、約360 kg/時間、約650 kg/時間、又は約1250 kg/時間である、構成24〜28のいずれか一項記載の使用。
（構成３０）
前記単一ノズルが、2流体外部又は内部混合ノズル、任意に2流体外部混合ノズルである、構成24〜29のいずれか一項記載の使用。
（構成３１）
供給液体流と噴霧ガス流が、前記単一ノズル間で均等に配分される、構成24〜30のいずれか一項記載の使用。
（構成３２）
前記単一ノズルの全てが同じタイプである、構成24〜31のいずれか一項記載の使用。
（構成３３）
実質的に本明細書に説明され、添付の図面に関連した、吸入用の粒子の調製に使用される噴霧乾燥機。
（構成３４）
実質的に本明細書に説明され、添付の実施例に関連した、吸入用の粒子を調製するための噴霧乾燥プロセスを、小さい規模の噴霧乾燥機から大きい規模の噴霧乾燥機へスケールアップするための方法。
（構成３５）
実質的に本明細書に説明され、添付の図面に関連した、多ノズル装置。
（構成３６）
実質的に本明細書に説明され、添付の図面に関連した、噴霧乾燥機での吸入粉末の調製に使用するのに適した複数の単一ノズルの使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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