(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィロウイルスに感染したまたは晒された個体におけるフィロウイルス感染の治療用医薬であって、有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンを含み、当該フィロウイルスがエボラウイルスであり、当該医薬は当該個体に投与され、当該有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンの投与がウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少をもたらし、当該投与が当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行される、医薬。
【請求項２】
適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量が測定される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
適切な期間にわたる投与後のウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも１０％である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
個体がヒトである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
フィロウイルスにより生じる少なくとも１つの症状の軽減が測定される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンの投与がウイルス複製の相乗的な阻害またはウイルス量の相乗的な減少をもたらす、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
フィロウイルスに感染したまたは晒された個体におけるフィロウイルス感染の治療用医薬であって、有効量のクラリスロマイシンおよび有効量の３−（４−クロロフェニル）−アダマンタン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミドを含み、当該フィロウイルスがエボラウイルスであり、当該医薬は当該個体に投与され、当該有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンの投与がウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少をもたらし、当該投与が当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行される、医薬。
【請求項８】
適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量が測定される、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
適切な期間にわたる投与後のウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも１０％である、請求項７または８に記載の医薬。
【請求項１０】
個体がヒトである、請求項７〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
フィロウイルスにより生じる少なくとも１つの症状の軽減が測定される、請求項７〜１０のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願第62/068465号（2014年10月24日出願）、米国仮出願第62/068469号（2014年10月24日出願）、米国仮出願第62/068477号（2014年10月24日出願）、米国仮出願第62/068487号（2014年10月24日出願）、米国仮出願第62/068492号（2014年10月24日出願）および米国仮出願第62/188030号（2015年7月2日出願）の優先権およびその利益を主張し、これらの出願の全体が引用により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ＲＮＡウイルスはそれらのＲＮＡのセンスまたは極性によって、ネガティブセンス（−）およびポジティブセンス（＋）ＲＮＡウイルスに分類される。ウイルスの最大の科は１本鎖ネガティブセンス（−）ＲＮＡ（「ｓｓＲＮＡ」）科のウイルスである。それらのウイルスＲＮＡゲノムは直接は翻訳されず、その代わりに（−）鎖はウイルスタンパク質を生産および翻訳するのに必要なウイルスのｍＲＮＡと相補的になっている。本開示の時点で、このグループでは１目８科が認識されている。多数の帰属されていない種および属もまた存在する：
・モノネガウイルス目
ｏボルナウイルス科−ボルナ病ウイルス
ｏフィロウイルス科−エボラウイルス、マールブルグウイルスなど
ｏパラミクソウイルス科−麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパーウイルス、ヘンドラウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、およびニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）など
ｏラブドウイルス科−狂犬病ウイルスなど
ｏニヤミウイルス科−ニヤウイルスなど
・帰属されていない科：
ｏアレナウイルス科−ラッサウイルスなど
ｏブニヤウイルス科−ハンタウイルス、クリミア・コンゴ出血熱など
ｏオフィオウイルス科
ｏオルトミクソウイルス科−インフルエンザウイルスなど
・帰属されていない属
ｏデルタウイルス属−Ｄ型肺炎ウイルスなど
ｏジコラウイルス（Dichorhavirus）属
ｏエマラウイルス属
ｏニヤウイルス属−ニャマニニおよびミッドウェイウイルスなど
ｏテヌイウイルス属
ｏヴァリコサウイルス属
・帰属されていない種
ｏタアストラップ（Taastrup）ウイルス
ｏ菌核病菌ネガティブ鎖ＲＮＡウイルスＩ
個体に対する有効で、承認された、利用可能なフィロウイルス治療の開発が研究者によって数十年間にわたり取り組まれてきたが、現在米国食品医薬品局に承認された、フィロウイルス疾患による感染症の治療のためのワクチンまたは治療方法は存在しない。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書において１本鎖ＲＮＡウイルス複製を阻害する治療方法が開示される。これらに限定はされないが、ボルナウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、ニヤミウイルス、またはそれらのいずれかの組み合わせなどのネガティブセンス１本鎖ＲＮＡウイルスによって発症する、症候性および／または無症候性の感染症の治療のための組成物および治療方法が、本明細書において開示される。ある実施態様において、エボラウイルス阻害のための治療が本明細書において開示される。ある実施態様において、マールブルグウイルス阻害のための治療が本明細書において開示される。
【０００４】
本発明の方法は、フィロウイルスに感染したまたは晒された個体に化合物を投与すること、および当該個体が治療されているかどうかを決定することを含み、
ここで、投与ステップは個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、当該化合物は式I：
【化１】
0006625631.tif 000002
［式中、
Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＯ２、またはＮＲ’Ｒ’’の群のうち独立して最大４つの基で適宜置換されていてもよい、４−ピリジルであり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、それぞれの置換基のアルキル部位はさらにハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、およびＮＨ２から独立して選択される１、２または３つの基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
決定ステップはウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも１つの症状の軽減のうちの１つを含む。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は：
【化２】
0006625631.tif 000003
である。
【０００５】
ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、一日の用量が約２．５ｍｇ／ｋｇから約２２．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約３．５ｍｇ／ｋｇから約２１．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約４．５ｍｇ／ｋｇから約２０．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約５．５ｍｇ／ｋｇから約１９．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約６．５ｍｇ／ｋｇから約１８．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約７．５ｍｇ／ｋｇから約１７．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約８．５ｍｇ／ｋｇから約１６．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約９．５ｍｇ／ｋｇから約１５．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約１０．５ｍｇ／ｋｇから約１４．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、１日の用量が約１１．５ｍｇ／ｋｇから約１３．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、決定ステップは、適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む。ある実施態様において、核酸増幅に基づく試験によって測定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少は、少なくとも１０％である。ある実施態様において、個体はヒトである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスである。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は固形剤形として存在する。ある実施態様において、固形剤形はカプセルである。ある実施態様において、本発明の方法は、フィロウイルスに感染した、または晒された個体に対して、適切な期間で少なくとも１つの抗生物質を投与することをさらに含み、ここで、当該少なくとも１つの抗生物質および式Ｉで示される化合物の組み合わせは相乗効果をもたらす。ある実施態様において、当該少なくとも１つの抗生物質はクラリスロマイシンまたはリファブチンのうちの１つから選択される。
【０００６】
本発明の方法は、フィロウイルスに感染したまたは晒された個体に対して少なくとも２つの抗生物質を投与すること、および当該個体が治療されたかどうかを決定することを含み、ここで投与ステップは当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、決定ステップはウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも１つの症状の軽減のうちの１つを含む。ある実施態様において、抗生物質のうち少なくとも１つはマクロライド抗生物質である。ある実施態様において、抗生物質のうち少なくとも１つはリファマイシン抗生物質である。ある実施態様において、抗生物質はクラリスロマイシンおよびリファブチンである。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約２．５ｍｇ／ｋｇから約２１．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約３．５ｍｇ／ｋｇから約２０．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約４．５ｍｇ／ｋｇから約１９．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約５．５ｍｇ／ｋｇから約１８．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約６．５ｍｇ／ｋｇから約１７．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、リファブチンは、１日の用量が約７．５ｍｇ／ｋｇから約１６．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約８．５ｍｇ／ｋｇから約１５．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは、１日の用量が約９．５ｍｇ／ｋｇから約１４．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、リファブチンは、１日の用量が約１０．５ｍｇ／ｋｇから約１３．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、リファブチンは、１日の用量が約０．５ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、リファブチンは、１日の用量が約１．５ｍｇ／ｋｇから約６．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、リファブチンは、１日の用量が約２．５ｍｇ／ｋｇから約５．５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。ある実施態様において、決定ステップは、適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む。ある実施態様において、適切なアッセイを用いて測定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少は少なくとも１０％である。ある実施態様において、個体はヒトである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（詳細な説明）
本明細書で用いられる用語「薬剤」は薬理学的活性、すなわち個体に対する薬剤の効果を有する化合物をいう。用語「薬剤」、「化合物」、および「薬物」は、本明細書において互換的に用いられる。
「患者」または「個体」は、霊長類などのあらゆる動物をいう。ある実施態様において、霊長類は非ヒト霊長類である。ある実施態様において、霊長類はヒト霊長類である。本発明の方法および組成物を用いることで、あらゆる動物が治療されうる。
本明細書で用いられる用語「相乗効果」は、本発明の２つ以上の薬剤間の複合作用がそれぞれ独立の作用の合計よりも大きくなるような、協調作用または相関作用をいう。ある実施態様において、本発明の薬剤は治療レジメンの一部として共に投与される場合、相乗的な副作用（例えば、これに限定されないが、交差反応性薬剤）を伴うことなく、治療的な相乗効果をもたらす。
【０００８】
本明細書で用いられる用語「治療」は、本発明の１つ以上の薬剤を投与して、インビトロまたはインビボでウイルスの複製を測定可能なほど阻害する、インビトロまたはインビボで細胞中のウイルス量を測定可能なほど減少させる、または患者のフィロウイルス介在疾患に関わる少なくとも１つに症状を軽減させることを意味する。望ましくは、適切なアッセイを用いて測定される複製の阻害またはウイルス量の減少が、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％である。ウイルス複製を測定するアッセイとしては、これらに限定はされないが、細胞変性ウイルスアッセイ、レポーターウイルスおよびレポーター細胞アッセイ、ウイルスレプリコンアッセイ、並びに遺伝子ターゲッティングウイルスアッセイが挙げられる。ある実施態様において、ウイルス複製の減速または停止を測定するため、ＣＤ８ Ｔ細胞介在性フィロウイルス複製阻害を測定するアッセイが用いられる。ウイルス量試験は、血漿および組織に含まれるウイルスＲＮＡ量並びに総ウイルスＤＮＡ量などの、既定の体積中のウイルスの定量測定をするために、血漿サンプルにおける核酸増幅に基づく試験（ＮＡＴまたはＮＡＡＴ）および非核酸に基づく試験を用いて行うことができる。あるいは、いくつかの実施態様において、治療は熟練した医師によって、フィロウイルス介在性疾患を有する患者における症状の明らかなまたは大幅な緩和として観察される。一般に、ウイルス複製の減少は、ＲＮＡポリマー化率、ＲＮＡ翻訳率、タンパク質合成もしくは修飾率の減少、またはウイルス複製のいずれかのステップに関わる分子（例えば、ゲノムウイルスにコードされたタンパク質、またはウイルス複製に重要な宿主）の活性の減少によって生じる。ある実施態様において、用語「治療」は、本発明の単数または複数の薬剤がＲＮＡウイルスなどのウイルスの複製を阻害または抑制する効果を有することをいう。ある実施態様において、用語「治療」は、本発明の単数または複数の薬剤がＲＮＡウイルス感染している間、細胞変性効果を阻害する効果を有することをいう。
【０００９】
「有効量」とは、本発明の単数または複数の薬剤が、単独でまたは他の治療レジメンとの組み合わせで、ウイルス疾患（例えば、エボラウイルスまたはマールブルグウイルスなどの本明細書に記載のいずれかのウイルス）を有する患者を治療するために、臨床上関連のある様式において必要とされる分量を意味する。ウイルスによって引き起こされる症状の治療処置として本発明の実施に用いられる単数または複数の薬剤の十分な有効量は、投与方法、患者の年齢、体重、および全体的な健康状態に応じて変化する。最終的には、処方者が適切な分量および投与レジメンを決定する。本発明の併用治療において、薬剤の有効量は、薬剤が非併用（単一薬剤）治療において投与される場合の有効量よりも少なくなりうる。さらに有効量は、それぞれの薬剤のみを用いたウイルス疾患を有する患者の治療において、安全および有効であると規制当局（米国食品医薬品局など）によって決定および承認された、本発明の併用治療における薬剤の分量でありうる。
【００１０】
「さらに有効な」とは、治療が、比較される別の治療よりも大きな有効性を発揮する、あるいは毒性が小さく、安全、簡便、または安価であることを意味する。有効性は、既定の症状に対して適切である標準的ないずれかの方法を用いて、熟練した医師によって測定されてもよい。
「フィロウイルス」とは、フィロウイルス科に属するウイルスを意味する。典型的なフィロウイルスはエボラウイルスおよびマールブルグウイルスである。
「エボラ」または「エボラ出血熱」はエボラウイルス株の１つに感染することによって起こる疾患である。エボラはヒトおよび非ヒト霊長類（サル、ゴリラ、およびチンパンジー）において疾患を生じうる。ヒトのエボラ疾患はエボラウイルス属に属する５つのウイルスのうち４つによって生じうる。その４つのウイルスは、ブンディブギョウイルス（ＢＤＢＶ）、スーダンウイルス（ＳＵＤＶ）、タイフォレストウイルス（ＴＡＦＶ）、および、簡単にエボラウイルスと呼ばれているもの（ＥＢＯＶ、正式にはザイールエボラウイルス）である。５つ目のウイルス、レストンウイルス（ＲＥＳＴＶ）は、ヒトにおいて疾患を生じないと考えられているが、他の霊長類においては疾患を生じている。これらの５つのウイルスはマールブルグウイルスと近縁種である。マールブルグウイルス疾患（ＭＶＤ）は２つのいずれかのマールブルグウイルス（マールブルグウイルスおよびラビンウイルス）によって引き起こされる、ヒトおよび非ヒト霊長類の重症疾患である。
【００１１】
本明細書で用いられる用語「適切な期間」とは、患者がｓｓＲＮＡウイルス感染（例えば、これに限定はされないが、エボラ）の診断のための治療を始めてから、治療中、および患者が、ｓｓＲＮＡウイルス感染（例えば、これに限定はされないが、エボラ）に関する症状が軽減されたため、またはｓｓＲＮＡウイルス感染（例えば、これに限定はされないが、エボラ）が制御されていることを示す検査診断がなされたため、患者が治療を終了するまでの期間をいう。ある実施態様において、適切な期間は１週間である。ある実施態様において、適切な期間は１週間から２週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は２週間である。ある実施態様において、適切な期間は２週間から３週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は３週間である。ある実施態様において、適切な期間は３週間から４週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は４週間である。ある実施態様において、適切な期間は４週間から５週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は５週間である。ある実施態様において、適切な期間は５週間から６週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は６週間である。ある実施態様において、適切な期間は６週間から７週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は７週間である。ある実施態様において、適切な期間は７週間から８週間の間である。ある実施態様において、適切な期間は８週間である。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「細胞変性効果」はウイルス感染による細胞形態の変化をいう。
本明細書で用いられる用語「細胞病態」または「病態」としては、宿主細胞の遺伝子発現の阻害が挙げられ、さらに顕微鏡で可視化されるレベルの細胞の変化に加えて、ウイルス病態の一因となる他の細胞の変化もまた挙げられる。
本明細書で用いられる用語「インビトロ」とは、人工的な環境（例えば、これらに限定はされないが、試験管または細胞培養システムなど）において行われる処置をいう。例えば、インビトロ環境において、単離されたＳＫ酵素はモジュレーターに接触しうることが当業者には理解されよう。あるいは、インビトロ環境において、単離された細胞はモジュレーターに接触しうる。
本明細書で用いられる用語「インビボ」とは、生物内（例えば、これらに限定はされないが、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、または霊長類など）において行われる処置をいう。
【００１３】
一部の小型ウイルスは１本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）分子としてゲノムを保持している。これらのウイルスは単純なゲノムを有する：１つの遺伝子はウイルスのヌクレオカプシドタンパク質のため、もう１つの遺伝子はＤＮＡ複製酵素のためである。また、ｓｓＤＮＡゲノムを有するウイルスは宿主細胞での複製の深刻な問題に直面している。転写の鋳型には２本鎖ＤＮＡしかなり得ないため、これらのゲノムは細胞に導入される際にウイルスタンパク質の合成に用いることができない。このため、感染後の初めのステップにおいて、ウイルスのｓｓＤＮＡは、宿主細胞のＤＮＡポリメラーゼを用いてｄｓＤＮＡに変換される。これらのウイルスの一部は、ウイルスＤＮＡの３’末端が折り返され、内部の配列中の塩基対によってｄｓＤＮＡを形成する。このように、プライマーがゲノム内部に設計され、転写の鋳型の役割を果たすｄｓＤＮＡを形成するために３’末端が延長されうる。得られた転写物は翻訳されウイルスタンパク質が合成され、複製されたウイルスＤＮＡはｓｓＤＮＡゲノムに再変換され、輸出のためのウイルス粒子が形成される。
【００１４】
ＲＮＡウイルスは、ＲＮＡのセンスまたは極性に従い、ネガティブセンス（−）およびポジティブセンス（＋）、またはアンチセンスＲＮＡウイルスに分類される。ポジティブセンスウイルスＲＮＡはｍＲＮＡに類似しているため、宿主細胞によって即座に翻訳されうる。ネガティブセンスウイルスＲＮＡはｍＲＮＡと相補的であるため、翻訳の前にＲＮＡポリメラーゼによってポジティブセンスＲＮＡに変換されなければならない。このように、ポジティブセンスウイルスの精製されたＲＮＡは、ウイルス粒子全体と比較すると感染性は少ないにも関わらず、直接的に感染を引き起こしうる。ネガティブセンスウイルスの精製されたＲＮＡはポジティブセンスＲＮＡに転写される必要があるため、それ自体では感染性はなく、それぞれのウイルス粒子は数個のポジティブセンスＲＮＡに転写されうる。アンチセンスＲＮＡウイルスはポジティブ鎖からも遺伝子を翻訳する点以外は、ネガティブセンスＲＮＡウイルスに類似している。ポジティブセンスＲＮＡウイルスの例としては、これらに限定はされないが、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、およびエコーウイルスが挙げられる。ネガティブセンスＲＮＡウイルスの例としては、これらに限定はされないが、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、および狂犬病ウイルスが挙げられる。
【００１５】
ウイルスの最大の科は（−）ｓｓＲＮＡ科のウイルスである。それらのウイルスＲＮＡゲノムは直接翻訳されず、代わりに（−）鎖がウイルスタンパク質の生産および翻訳に必要なウイルスのｍＲＮＡに相補的になっている。自然には、麻疹ウイルスおよびインフルエンザウイルスから狂犬病ウイルスおよびエボラウイルスに及ぶまで、何百もの異なる（−）ｓｓＲＮＡウイルスが存在する。この綱（class）のウイルスのメンバーには、エボラウイルスおよびインフルエンザウイルス科のメンバーが含まれる。
【００１６】
エボラは、これまでエボラ出血性熱として知られているが、エボラウイルス株の１つに感染することで引き起こされる疾患である。エボラはヒトおよび非ヒト霊長類（サル、ゴリラ、およびチンパンジー）において疾患を生じうる。ヒトにおけるエボラ疾患はエボラウイルス属に属する５つのウイルスのうち４つによって生じうる。その４つのウイルスは、ブンディブギョウイルス（ＢＤＢＶ）、スーダンウイルス（ＳＵＤＶ）、タイフォレストウイルス（ＴＡＦＶ）、および、簡単にエボラウイルスと呼ばれているもの（ＥＢＯＶ、正式にはザイールエボラウイルス）である。５つ目のウイルス、レストンウイルス（ＲＥＳＴＶ）は、ヒトにおいて疾患を生じないと考えられているが、他の霊長類においては疾患を生じている。これらの５つのウイルスはマールブルグウイルスと近縁種である。現在、エボラの治療において有効性が明らかになっている利用可能な固有の治療方法は存在しない。
【００１７】
エボラウイルスは１本鎖の非感染性のＲＮＡゲノムを有する。エボラウイルスゲノムは約１９キロベースペアの長さであり、７つの遺伝子を３’−ＵＴＲ−ＮＰ−ＶＰ３５−ＶＰ４０−ＧＰ−ＶＰ３０−ＶＰ２４−Ｌ−５’−ＵＴＲの順に持つ。エボラウイルスの５つの異なるゲノム（ＢＤＢＶ、ＥＢＯＶ、ＲＥＳＴＶ、ＳＵＤＶ、およびＴＡＦＶ）は配列および遺伝子の重複する数および部位が異なっている。一般的に、エボラウイルス粒子は幅８０ナノメートル（ｎｍ）であり、長さは１４，０００ｎｍ程度でありうる。一般的に、エボラウイルス粒子の長さの中央値は９７４〜１，０８６ｎｍ（一方で、マールブルグウイルス粒子では、粒子の長さの中央値は７９５〜８２８ｎｍと測定された）に及ぶが、組織培養においては１４，０００ｎｍの長さの粒子が検出された。
【００１８】
ウイルスマトリクスタンパク質４０（ＶＰ４０）は、ウイルス粒子、感染した細胞、およびウイルスヌクレオカプシド内に存在する最も豊富なタンパク質である。ヌクレオタンパク質（ＮＰ）はウイルスゲノムに結合しており、ポリメラーゼ補因子（ＶＰ３５）、転写アクティベーター（ＶＰ３０）、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（Ｌ）と共にらせん型のヌクレオカプシド（ＮＣ）を形成する。ＮＣを構成するウイルスタンパク質は、ウイルスゲノムの複製および転写を触媒する。マイナーウイルスマトリクスタンパク質、ＶＰ２４もまたＮＣの形成に必要である。ＮＰが細胞に単独で発現している場合、細胞内のＲＮＡと会合して緩いコイル状構造を形成する。ＮＰがＶＰ２４およびＶＰ３５と共発現している場合、ＮＣ状の構造が細胞質で形成され、それらは感染した細胞で見られるものと形態的に区別がつかない。ＶＰ２４およびウイルスマトリクスタンパク質ＶＰ４０がＥＢＯＶゲノムの転写および複製の効率を減少させることが証明されており、ＶＰ２４およびＶＰ４０が、転写および複製因子ＮＣからウイルス形成因子への転換において重要であることが示唆される。ＶＰ４０は単独で発現している場合でも、エンベロープ、フィラメント、ウイルス状粒子（ＶＬＰ）の形成および放出に重要な役割を持つ。ＶＰ４０がＮＰ、ＶＰ３５、およびＶＰ２４と共発現している時に、ＮＣ状構造がＶＬＰに組み込まれることから、ＮＣ状構造を出芽部位である原形質膜に動員するのにＶＰ４０およびＮＰの直接的な相互作用が重要であることが示唆される。また、ＶＰ４０およびＮＰの相互作用はＮＣ状構造の凝集体の形成にも必要である。ＧＰは表面の糖タンパク質であり、ウイルス粒子上に棘を形成し、また受容体への結合および融合を仲介することで、ウイルスの細胞内への導入に重要な役割を持つ。
【００１９】
エボラウイルスの生活環はウイルス粒子が特定の細胞表面受容体に結合するところから始まり、続いてウイルス粒子のエンベロープが細胞膜に融合し、同時にウイルスのヌクレオカプシドが細胞質に放出される。エボラウイルスの糖タンパク質（ＧＰ１，２であると知られている）の構造は、ウイルスの標的細胞への結合力および感染力に関与している。Ｌ遺伝子によってコードされたウイルスのＲＮＡポリメラーゼは、一部がヌクレオカプシドから脱殻し、遺伝子をポジティブセンスｍＲＮＡに転写し、次いでこのｍＲＮＡは構造タンパク質および非構造タンパク質に翻訳される。生産される最も豊富なタンパク質はヌクレオタンパク質であり、細胞内でのヌクレオタンパク質の濃度によって、Ｌが遺伝子の転写からゲノムの複製に転換する時点が決定される。複製によって完全長のポジティブセンスのアンチゲノムが得られ、その後アンチゲノムはネガティブセンスのウイルス子孫のゲノムのコピーに転写される。新たに合成された構造タンパク質およびゲノムは自己集合し、細胞膜内部の付近に蓄積される。ウイルス粒子は細胞から出芽し、その際にエンベロープを出芽する細胞膜から獲得する。次いで、成熟した子孫の粒子は他の細胞に感染し、このサイクルを繰り返す。エボラウイルスの遺伝学は、感染力が高いという性質によって研究が困難である。
【００２０】
エボラはフィロウイルス科に属する、フィラメント、エンベロープ、ネガティブセンスＲＮＡ鎖ウイルスである。エボラウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは他のネガティブセンスＲＮＡウイルスと有意な配列相同性を有し、いずれもウイルスの転写およびウイルスゲノムの複製を必要とする。しかしながら、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、複製および転写の遂行に協同する宿主因子およびウイルスタンパク質を必要とする。エボラがこれほどまでに致命的である理由の一つは、免疫系を回避する能力を持ち、同時に積極的にヒトの身体を破壊することで、免疫系が疾患を撃退するための総合的な働きを集合させることができないことによる。感染の間、リンパ系組織中の単球／マクロファージは、この致命的なウイルスの早期および持続的なターゲットである。ウイルス感染の間、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）などの大量の炎症性サイトカインが感染したマクロファージから分泌され、内皮バリアの破壊を引き起こす。マクロファージおよび樹状細胞が、臨床的に観測される特徴であるエボラ出血性熱を誘導するのに中心的な役割を示す。分泌されるサイトカイン、ケモカイン、および他の介在物質は血管の機能を変化させ、さらなる単球／マクロファージなどの炎症細胞が感染部位に流入するのを促進および誘導する。感染されたマクロファージおよび樹状細胞から放出されるウイルスは、全身の同様の細胞および多くの臓器の柔細胞に広がり、多源性の細胞壊死を生じる。宿主が有効な適応免疫応答を発達させることのできる能力は、大量のリンパ球のアポトーシスによって弱められ、この現象は細菌敗血症においても観測される。また、ウイルスはリンパ球で複製されないが、エボラ感染はリンパ球のアポトーシスも誘導する。最近の研究では、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞およびＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球が、エボラに感染したマカクサルに影響を及ぼす主要な細胞型であることが示されている。
【００２１】
これらに限定はされないが、高熱、頭痛、関節および筋肉の痛み、咽頭炎、脱力、胃痛、倦怠感および食欲不振などの症状を示す（すなわち、症候性である）エボラ患者は、診断によってエボラを確認するため、血液および／または組織検査を受けうる。症状を示さない（すなわち無症候性である）エボラ患者は、診断によってエボラを確認するため、血液および／または組織検査を受けうる。これらの無症候性の患者は疾患を有することを示す血中マーカーを持ちうるが、完全に無症候性である。
【００２２】
これらに限定はされないが、高熱、頭痛、関節および筋肉の痛み、咽頭炎、脱力、胃痛、倦怠感および食欲不振などの症状を示す（すなわち、症候性である）ｓｓＲＮＡウイルス感染患者は、診断によってｓｓＲＮＡウイルス感染を確認するため、血液および／または組織検査を受けうる。症状を示さない（すなわち、無症候性である）ｓｓＲＮＡウイルス患者は、診断によってｓｓＲＮＡウイルス感染を確認するため、血液および／または組織検査を受けうる。これらの無症候性の患者は疾患を有することを示す血中マーカーを持ちうるが、完全に無症候性である。
【００２３】
ある実施態様において、症状が表れた後の数日以内、または本開示によるところの治療の後に、血液または他の体液試料の回収、および、例えば、抗原補足酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＺＡ）、ＩｇＭ ＥＬＩＳＡ（患者がＩｇＭ抗体を有しているかを測定するため）、ＩｇＧ ＥＬＩＳＡ（患者がＩｇＧ抗体を有しているかを測定するため）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、またはウイルス単離を用いた、血液中および他の体液試料中のウイルス抗原またはＲＮＡの検出のための試料の検査によって、患者はｓｓＲＮＡウイルス感染（例えば、これに限定はされないが、エボラ）を検査されうる。
【００２４】
本開示において、モデルフィロウイルスに対して阻害活性を有する薬剤および薬剤の組み合わせが特定される。本発明はフィロウイルス介在疾患、例えば、エボラウイルスまたはマールブルグウイルスによって生じる疾患を治療するための組成物および方法を特徴とする。
ある実施態様では、本開示において、フィロウイルス介在疾患、例えばエボラウイルスまたはマールブルグウイルスによって生じる疾患を有する患者を治療するための方法が記述される。その方法は、患者の治療に有効な分量の、表１の薬剤またはそれらのアナログから選択される第一薬剤を患者に投与することを含む。ある実施態様において、その方法は表１の薬剤から選択される第二薬剤を投与することをさらに含む。ある実施態様において、その方法は表１の薬剤から選択される第三薬剤を投与することをさらに含む。
【表１】
0006625631.tif 000004
【００２５】
その方法が患者に対して１つ以上の活性な薬剤を投与することを含む場合、薬剤は７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に、２４、１２、６、５、４、３、２もしくは１時間以内に、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５または１分以内に、または実質的に同時に、投与されうる。本発明の方法としては経口投与、全身投与、非経口投与、局所投与、静脈内投与、吸入投与、または筋肉内投与によって１つ以上の薬剤を患者に投与することが挙げられる。ある実施態様において、本発明の方法は１つ以上の薬剤を患者に経口投与することを含む。
【００２６】
ある実施態様では、本開示において、表１の薬剤から選択される２つ以上の薬剤を含む組成物が記述される。ある実施態様において、当該２つ以上の薬剤は、エボラウイルスまたはマールブルグウイルスによって生じる疾患などのフィロウイルス介在疾患を有する患者に対して共に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて存在する。ある実施態様において、組成物は有効成分および添加物から成り、有効成分は表１の薬剤から選択される２つ以上の薬剤から成る。
【００２７】
本発明において有用な有効成分または薬剤は、異性体、塩、溶媒和物、およびそれらの多形体、並びにラセミ混合物およびプロドラックなどの薬学的に許容可能ないずれかの形態である、本明細書に記載の有効成分または薬剤を含む。
本明細書に記載の局面において、本開示の治療レジメンはｓｓＲＮＡウイルスのウイルス複製機構を阻害するのに適切であり、ｓｓＲＮＡウイルス感染の間の細胞変性効果を抑制するのに適切である。
【００２８】
低分子量Ｈｓｐは様々な細胞プロセスにとって重要な多くのクライアントタンパク質と相互作用をする。例えば、Ｈｓｐ９０は２００以上のポリペプチドと相互作用をすることで、それらの活性および／または半減期を調節している。Ｈｓｐ９０、ＨｓｐＢ１（およびおそらく他の低分子Ｈｓｐも含まれる）は細胞システムを包括的に制御する。Ｈｓｐ９０はネガティブセンスウイルスの複製のための宿主因子であり、またタンパク質の適切なフォールディング、細胞内動態、熱ストレスに対するタンパク質の安定化、並びに細胞の成長および分化に必須な調節タンパク質分解のターンオーバーにとって重要である。
【００２９】
ブリブジン（ブロモビニルデオキシウリジン、または略してＢＶＤＵ）は、ＨｓｐＢ１のＮ末端ドメインの２つのフェニルアラニン残基（Ｐｈｅ２９およびＰｈｅ３３）と相互作用する。この薬剤の完全な化学的名称は（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２−デオキシウリジンである。ブリブジンはヌクレオシドアナログであり、２つのウイルス酵素：デオキシチミジンキナーゼおよびポリメラーゼを標的にする。ブリブジンはウイルスＤＮＡに組み込まれることが可能で、次いで、ＤＮＡポリメラーゼの働きを阻害することでウイルス複製を抑制する。ブリブジンなどの本開示の経口製剤は、ｓｓＲＮＡウイルス感染の治療方法に用いられうる。活性な化合物はＢＶＤＵの５’−トリホスフェートであり、これはウイルスチミジンキナーゼおよびおそらくヌクレオシドジホスフェートキナーゼによるその後のリン酸化において形成される。ブリブジンはインビトロで熱ショックタンパク質ＨＳＰＢ１に結合することができ、その結合相手との相互作用を抑制する。ブリブジンはＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０に拮抗する性質を持つ。
【００３０】
ＢＶＤＵのプロドラッグとしての形態の限定されない例は、式I：
【化３】
0006625631.tif 000005
で示される。
ブリブジンは式２：
【化４】
0006625631.tif 000006
で示される。
【００３１】
本開示の経口固形投薬組成物には、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル−）２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、その塩または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵ、および少なくとも１つの従来の担体が含まれ、また、少なくとも１つの補助剤が含まれうる。ＢＶＤＵは、血中の濃度が０．０２μｇ／ｍｌから１０．０μｇ／ｍｌの濃度になるような有効量において存在しうる。
本明細書に記載の局面において、ブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵを含む組成物が開示され、ブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵは、フィロウイルス介在疾患を有する患者に投与する場合に患者の治療に有効である分量が含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、ブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵを含む組成物の、患者の治療に有効である分量を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００３２】
アパモスタット（Upamostat）（「ＷＸ−６７１」または「メスプロン（Mesupron）」）は、ウロキナーゼ型のプラスミノーゲンアクティベーター（ｕＰＡ）システムを阻害する。アパモスタットはセリンプロテアーゼ阻害剤である。経口投与後、セリンプロテアーゼ阻害剤のＷＸ−６７１は活性なＮα−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド（「ＷＸ−ＵＫ１」）に変換され、これがいくつかのセリンプロテアーゼ、特にｕＰＡを阻害する。セリンプロテアーゼ阻害剤のアパモスタットはウイルスＲＮＡの複製を阻害する可能性がある。アパモスタットなどの本開示の経口製剤は、ｓｓＲＮＡウイルス感染の治療方法に用いられうる。この薬剤の完全な化学的名称は、（Ｓ）−エチル ４−（３−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートである。本開示のある実施態様において、アパモスタットは約０．５から約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから４００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約１５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約３００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約３５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約４００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約４５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約５００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから５００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから４５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから３５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから３００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから２５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約５００ｍｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約７５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が���５００ｍｇから７５０ｍｇの範囲で経口投与される。
アパモスタットは式３：
【化５】
0006625631.tif 000007
で示される。
【００３３】
本開示のある実施態様において、アパモスタットは約０．５から約１．１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから４００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約１５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約３００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約３５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約４００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約４５０ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約５００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから５５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから５００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから４５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから３５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから３００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約２００ｍｇから２５０ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約５００ｍｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約７５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与される。ある実施態様において、アパモスタットは１日の用量が約５００ｍｇから７５０ｍｇの範囲で経口投与される。
【００３４】
クロファジミンは、組織内に非常に高濃度で蓄積しうるリミノフェナジン化合物である。クロファジミンは宿主細胞のアポトーシスを誘導することで細菌の増殖を抑制しうる。クロファジミンを用いた治療によって、核内に高度に凝集したクロマチンが生じうるが、これはマクロファージがアポトーシスを行っていることを示唆する。マクロファージは強力な免疫調整機能を持つため、一連の生化学的物質に関して重要な役割を持つ。さらに、クロファジミンは多数の細網内皮系の食細胞を活性化しうる。主に単球およびマクロファージなどの細胞は、リンパ節および脾臓、結合組織および肝臓、肺、並びに中枢神経系（ミクログリア）に蓄積する。単核性食細胞系は体液性および細胞性免疫の両方にとって不可欠であり、マイコバクテリア、真菌、およびウイルスなどの微生物に対して重要な役割を持つ。
【００３５】
本明細書に記載の局面において、クロファザミン（Clofazamine）を含む組成物が開示され、ここで、クロファザミンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、患者の治療に有効である分量のクロファザミンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００３６】
ある実施態様において、クロファジミンの１日あたりの用量は回復するまで、約１５ｍｇ／日から約１２０ｍｇ／日である。ある実施態様において、クロファジミンの最大用量は回復するまで、８０〜１２０ｍｇ／日である。ある実施態様において、クロファジミンは１日に２回、５０ｍｇの錠剤として経口投与される。ある実施態様において、クロファジミンは１日に１回、１００ｍｇの錠剤として経口投与される。ある実施態様において、クロファジミンは１日に最大６回、剤形あたり１０ｍｇから１６ｍｇまでのクロファジミンを含む固形経口剤形の一成分として投与される。ある実施態様において、エボラなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療方法は下記：ｉ）最大１２０ｍｇ／日のクロファジミンの経口剤形、ｉｉ）最大４５０ｍｇ／日のリファブチンの経口剤形、ｉｉｉ）最大１０００ｍｇ／日のクラリスロマイシンの静脈内注入または固形経口剤形、およびｉｖ）ブリブジン、ブリブジンの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵを含む最大６００ｍｇ／日の経口剤形を併用投与することを特徴とし、ここで、該投与は患者のエボラなどのｓｓＲＮＡウイルス感染が無くなるおよび除去されるまでの期間にわたって行われる。クロファジミンは式４：
【化６】
0006625631.tif 000008
で示される。
【００３７】
エボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染は大規模なリンパ球のアポトーシスを誘導し、これによって機能的な適応免疫応答の発達が阻害されると考えられている。リファブチンはエボラウイルスのような、Ｔリンパ球を破壊するｓｓＲＮＡウイルス感染による細胞変性効果を抑制するのに有効でありうる。リファブチンはＲＮＡ合成（転写）およびそれに続く新たな周期のＤＮＡ複製の開始を抑制することによって、ＲＮＡ複製機構を阻害する。
本明細書に記載の局面において、リファブチンを含む組成物が開示され、ここで、リファブチンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、患者の治療に有効である分量のリファブチンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００３８】
ある実施態様において、リファブチンの１日あたりの用量は約８０ｍｇ／日から約４８０ｍｇ／日である。ある実施態様において、リファブチンの最大用量は回復するまで、４８０ｍｇ／日である。ある実施態様において、リファブチンは１日に２回、１５０ｍｇの錠剤として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンは１日に１回、３００ｍｇの錠剤として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンは１日に最大６回、剤形あたり４５ｍｇから６０ｍｇのリファブチンを含む固形経口剤形の一成分として投与される。ある実施態様において、エボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療方法は、下記を併用投与することを特徴とする：ｉ）最大４５０ｍｇ／日のリファブチンの経口剤形、ｉｉ）最大１２０ｍｇ／日のクロファジミンの経口剤形、ｉｉｉ）最大１０００ｍｇ／日のクラリスロマイシンの静脈内注入または固形経口剤形、およびｉｖ）ブリブジン、ブリブジンの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵを含む最大６００ｍｇ／日の経口剤形。リファブチンは式５：
【化７】
0006625631.tif 000009
で示される。
【００３９】
本明細書に記載の局面において、クラリスロマイシンを含む組成物が開示され、ここで、クラリスロマイシンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は患者の治療に有効である分量のクラリスロマイシンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００４０】
ある実施態様において、クラリスロマイシンの１日あたりの用量は回復するまで、約１８０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日である。ある実施態様において、クラリスロマイシンの最大用量は回復するまで、９８０〜１０００ｍｇ／日である。ある実施態様において、５００ｍｇのクラリスロマイシンの２回の投与は約２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を用いた静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。１日１グラムのクラリスロマイシンは２日間から５日間、静脈内（ＩＶ）注入によって投与されうる。ある実施態様において、１日１グラムのクラリスロマイシンは３日間、静脈内（ＩＶ）注入によって投与されうる。ある実施態様において、クラリスロマイシンは１日に２回、５００ｍｇの錠剤として経口投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは剤形あたり９５ｍｇから１２５ｍｇのクラリスロマイシンを含む固形経口剤形の一成分として投与される。当該固形剤形は１日最大１２回まで投与されうる。ある実施態様において、エボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療方法は第一の期間（例えば２日間から５日間）は１日に１グラムのクラリスロマイシンを静脈内注入し、次いで第二の期間（例えば、第一の期間が終わってから、患者のエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染が無くなるおよび除去されるまで）は１日に１ｇのクラリスロマイシンを経口投与することを特徴とする。ある実施態様において、エボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療方法は下記：ｉ）最大１グラム／日のクラリスロマイシン、ｉｉ）ブリブジン、ブリブジンの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵを含む最大６００ｍｇ／日の経口剤形、ｉｉｉ）最大１２０ｍｇ／日のクロファジミンの経口剤形、およびｉｖ）最大４５０ｍｇ／日のリファブチンの経口剤形を併用投与することを特徴とし、ここで、該投与は患者のエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染がなくなるおよび除去されるまでの期間にわたって行われる。クラリスロマイシンは式６：
【化８】
0006625631.tif 000010
で示される。
【００４１】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−γなどの炎症性サイトカインは血管透過性を上昇させ、血管外漏出および炎症部位での好中球の動員を促進し、また急性期タンパク質の生産を活性化させる。臨床状態において、それらは熱または低体温、および末梢ショックを誘導する。動物モデルにおいて、クラリスロマイシンとクロファジミンおよび／またはリファブチンの併用投与は、特にＴＮＦ−αおよびＩＬ−６などの炎症性サイトカインを減少させるのに有効である。ウイルス感染の間、大量のＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインがマクロファージから分泌される。上述の薬剤の組み合わせによって、炎症性サイトカインを効果的に抑制し、ウイルスが内皮細胞に侵入するのを促進する血管内皮の透過性を減少させるうる。
【００４２】
クラリスロマイシンは有効な免疫調整剤である。リファブチンはクラリスロマイシンの抗菌および細胞間効果を強化する。さらに免疫調整剤としてのクラリスロマイシンは、エボラウイルス感染などのｓｓＲＮＡウイルス感染に伴い存在することのある敗血症を有する患者に対して、相当な有効性を持ちうる。ある実施態様において、クラリスロマイシンは固形経口剤形の成分として患者に経口投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンは静脈内注入によって患者に投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンはブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵの経口剤形と併用して患者に静脈内注入されうる。ある実施態様において、クラリスロマイシンはアパモスタットの経口剤形と併用して患者に静脈内注入されうる。
【００４３】
本明細書に記載の局面において、リファブチンおよびクラリスロマイシンを含む組成物が開示され、ここで、リファブチンおよびクラリスロマイシンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に共に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は患者の治療に有効である分量のリファブチンおよびクラリスロマイシンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
本明細書に記載の局面において、クロファザミン、リファブチンおよびクラリスロマイシンを含む組成物が開示され、ここで、クロファザミン、リファブチンおよびクラリスロマイシンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に共に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は患者の治療に有効である分量のクロファザミン、リファブチンおよびクラリスロマイシンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００４４】
ある実施態様において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンは単一の固形経口剤形として投与される。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はリファブチン、クラリスロマイシン、クロファジミン、および薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、クロファジミンの量は、クラリスロマイシンの量（７−１６％、９−１４％、９−１２％、１０−１５％、または０−１１％ｗ／ｗなど）に対して５−１８％ｗ／ｗであり、リファブチンの量（１２−２５％、１２−２３％、１５−２５％、１５−２３％、１８−２５％、１８−２３％、２０−２５％、２０−２３％、または２１−２３％など）に対して１０−２５％ｗ／ｗである。
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンを８−１０：１８−２０：１−２．５ｗ／ｗ／ｗの比（例えば、８．５−９．５：１８．５−１９．５：１．５−２．５ｗ／ｗ／ｗの比、または９：１９：２の比であり、ここで、それぞれの変数は±０．５または０．２５自由に変動する）で含む。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンを約９：１９：２ｗ／ｗ／ｗの比で含み、ここで、それぞれの変数は±２、１、０．５、または０．２５自由に変動する（例えば、９±０．５：１９±５：２±．０．５）。ある実施態様における例では、本開示の固形経口剤形は９０ｍｇのリファブチン（±３０、２０、１０、５、２、または１ｍｇ）、１９０ｍｇのクラリスロマイシン（±６０、４０、２０、１０、５、２、または１ｍｇ）、および２０ｍｇのクロファジミン（±１０、７、５、２、または１ｍｇ）を含む。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は４５ｍｇのリファブチン（±１５、１０、７、５、２、または１ｍｇ）、９５ｍｇのクラリスロマイシン（±３０、２０、１０、５、２、または１ｍｇ）、および１０ｍｇのクロファジミン（±６、５、２、または１ｍｇ）を含む。
【００４５】
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はさらに１つ以上の有効成分のバイオアベイラビリティを向上させうる吸収促進剤を含む。吸収促進剤の量はクロファジミンの量に対して３００−７００％ｗ／ｗの間であり、例えば４００−６００％または４５０−５５０％または４７５−５２５％でありうる。いくつかの実施態様において、吸収促進剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、例えば、平均分子量が２００−２０，０００の間であるポリエチレングリコール（１０００−１５０００または５０００−１２０００または７０００−９０００または７５００−８５００など、例えば、ＰＥＦ８０００）である。
【００４６】
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はさらに、微結晶セルロース（ＭＣＣ）ＴＡＢＵＬＯＳＥ（登録商標）ＳＣ２００（ＭＣＣ−Ｔａｂｕｌｏｓｅ２００型）、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）ＥＭＡＬ（登録商標）１０Ｐｗｄ ＨＤ（ＳＬＳ−Ｅｍａｌ １０Ｐｗｄ ＨＤ）、ポリソルベート（ポリソルベート８０など）またはこれら全てを含む、これらの組み合わせなどの、１つ以上のさらなる添加物を含む。いくつかの例において、当該組成物はポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０などのポリソルベートの両方を含み、ここで、ポリソルベートの量はクロファジミンの量（５０−１００％、５０−８５％、または６０−７５％など）に対して３０−１２０％ｗ／ｗである。
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はさらに、微結晶セルロース（ＭＣＣ）ＴＡＢＵＬＯＳＥ（登録商標）ＳＣ ２００、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）ＥＭＡＬ（登録商標）１０Ｐｗｄ ＨＤ、ポリソルベート（ポリソルベート８０など）、またはこれら全てを含む、これらの組み合わせなどの、１つ以上のさらなる添加物を含む。いくつかの例において、当該組成物はポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０などのポリソルベートを含み、ここで、ポリソルベートの量はクロファジミンの量（５０−１００％、５０−８５％、または６０−７５％など）に対して３０−１２０％ｗ／ｗである。
【００４７】
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、粉末の有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で利用可能である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、マイクロカプセル化された有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態である。ある実施形態において、本開示の固形経口剤形は、微粒化された有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態である。
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、粉末のリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち少なくとも１つを含む錠剤の形態で利用可能である。いくつかの例において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち２つまたは全てが粉末の形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、マイクロカプセル化されたリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち少なくとも１つを含む錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの例において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち２つまたは全てがマイクロカプセルの形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、粉末のリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち少なくとも１つを含む錠剤またはカプセルの形態であり、残りの薬剤はマイクロカプセルの形態で存在する。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、微粒化されたリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち１つ以上を含む錠剤またはカプセルの形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち１つ以上をカプセル内に含む錠剤、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち１つ以上を錠剤内に含むカプセル、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち１つ以上を、他の薬剤を含む外部カプセル（outer capsule）内に含むカプセル、または上述のいずれかの組み合わせの形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、クラリスロマイシンおよびクロファジミンを含む外部カプセル内に、リファブチンを含む内部カプセル（inner capsule）を含み、ここで、クラリスロマイシンおよびクロファジミンは粉末、マイクロカプセルまたは微粒子の形態で存在しうる。
【００４８】
驚くことに、本開示の複数の薬剤の併用投与（これに限定はされないが、クロファジミン、リファブチン、クラリスロマイシン、またはアパモスタットのうちの少なくとも１つと、ブリブジンの併用投与など）によって、ｓｓＲＮＡウイルス感染の複製機構を抑制することができ、これによってウイルス感染を妨害、抑えまたは予防することができる。
驚くことに、本開示の複数の薬剤の併用投与（これに限定はされないが、クロファジミン、リファブチン、クラリスロマイシン、またはアパモスタットのうちの少なくとも１つと、ブリブジンの併用投与など）によって、ｓｓＲＮＡウイルス感染の複製機構を抑制することができ、これによってウイルス感染を妨害、抑えまたは予防することができる。
驚くことに、本開示の複数の薬剤の併用投与（これに限定はされないが、クロファジミン、リファブチン、クラリスロマイシン、またはアパモスタットのうちの少なくとも１つと、ブリブジンの併用投与など）によって、ｓｓＲＮＡウイルス感染の細胞変性効果を抑制することができ、これによって退行性変化または異常を妨害、抑えまたは予防することができる。
【００４９】
本明細書に記載の局面において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびブリブジンを含む組成物が開示され、ここで、リファブチン、クラリスロマイシンおよびブリブジンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に共に投与される場合に、患者を治療するのに有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、、患者の治療に有効である分量のリファブチン、クラリスロマイシンおよびブリブジンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００５０】
本明細書に記載の局面において、ｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法は、治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵ；治療上の有効量のリファブチン；および治療上の有効量のクラリスロマイシンを併用投与することを含む。
本明細書に記載の局面において、ｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法は、以下の投与：治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵを含む錠剤の経口投与；リファブチンを含むカプセルまたは錠剤の経口投与；およびクラリスロマイシンを含むカプセルまたは錠剤の経口投与の併用を含み、ここで、リファブチンおよびクラリスロマイシンは同じカプセルまたは錠剤に存在していてもよい。
【００５１】
本明細書に記載の局面において、ｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法は以下の投与の併用を含む：治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵの、適切な期間にわたる経口投与；および治療上の有効量の、クロファジミン、リファブチンまたはクラリスロマイシンの少なくとも１つの、適切な期間にわたる投与。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大６００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１５０ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大５００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１２５ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、クロファジミンの治療上の有効量は成人に対して、１日あたり約５０ｍｇから約３００ｍｇである。ある実施態様において、クロファジミンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンの治療上の有効量は成人に対して、１日あたり約４５ｍｇから約４８０ｍｇである。ある実施態様において、リファブチンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、クロファジミンの治療上の有効量は成人に対して、１日あたり約５０ｍｇから約３００ｍｇである。ある実施態様において、クロファジミンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。
【００５２】
本明細書に記載の局面において、ｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法は以下の投与の併用を含む：治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵの、適切な期間にわたる経口投与；および治療上の有効量のクロファジミンまたはリファブチンのうち少なくとも１つを含む固形経口剤の、適切な期間にわたる経口投与；および治療上の有効量のクラリスロマイシンの、適切な期間にわたる静脈内注入による投与。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大６００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１５０ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大５００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１２５ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり最大１グラムである。ある実施態様において、当該５００ｍｇのクラリスロマイシンは、約２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を用いたＩＶ注入によって２回投与される。１日あたり１グラムのクラリスロマイシンが、２日間から５日間にわたってＩＶ注入によって投与されうる。ある実施態様において、１日あたり１グラムのクラリスロマイシンは３日間にわたってＩＶ投与されうる。ある実施態様において、リファブチンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり最大４８０ｍｇである。ある実施態様において、リファブチンは１日に１回以上、錠剤として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンは、剤形あたり４５ｍｇから６０ｍｇのリファブチンを含む固形経口剤形の一成分として投与される。４５ｍｇから６０ｍｇのリファブチンを含む固形剤形は１日あたり最大１２回まで投与されうる。ある実施態様において、クロファジミンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり約５０ｍｇから約３００ｍｇである。ある実施態様において、クロファジミンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、クロファジミンは剤形あたり１０ｍｇから１６ｍｇのクロファジミンを含む固形経口剤形の一成分として投与される。
【００５３】
本明細書に記載の局面において、ｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法は下記の投与の併用を含む：治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵの、適切な期間にわたる経口投与；および治療上の有効量のクラリスロマイシンの、適切な期間にわたる静脈注入による投与。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大６００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１５０ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大５００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１２５ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり最大１グラムである。クラリスロマイシンは静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。ある実施態様において、５００ｍｇのクラリスロマイシンは、約２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を用いたＩＶ注入によって２回投与される。１日あたり１グラムのクラリスロマイシンが、２日間から５日間にわたってＩＶ注入によって投与されうる。ある実施態様において、１日あたり１グラムのクラリスロマイシンが、３日間にわたってＩＶ注入によって投与されうる。
【００５４】
本明細書に記載の局面において、ｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法は以下の薬剤の投与の併用を含む：治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵの、適切な期間にわたる経口投与；治療上の有効量のクラリスロマイシンを含む固形経口剤形の、適切な期間にわたる経口投与；治療上の有効量のリファブチンを含む固形経口剤形の、適切な期間にわたる経口投与；および治療上の有効量のリファブチンを含む固形経口剤形の、適切な期間にわたる経口投与。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大６００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該６００ｍｇは１５０ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、ＢＶＤＵの治療上の有効量は成人に対して最大５００ｍｇ／日である。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１日に１回、単一経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該５００ｍｇは１２５ｍｇの単一経口剤形を１日に４回投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり最大１グラムである。ある実施態様において、クラリスロマイシンは１日に２回、５００ｍｇの錠剤として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり最大４８０ｍｇである。ある実施態様において、リファブチンは１日１回以上、錠剤として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンは、剤形あたり４５ｍｇから６０ｍｇのリファブチンを含む固形経口剤形の成分として投与される。４５ｍｇから６０ｍｇのリファブチンを含む固形剤形は１日最大１２回投与されうる。ある実施態様において、クロファジミンの治療上の有効量は成人に対して１日あたり約５０ｍｇから約３００ｍｇである。ある実施態様において、クロファジミンは１日１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、クロファジミンは、剤形あたり１０ｍｇから１６ｍｇのクロファジミンを含む固形経口剤形の一成分として投与される。
【００５５】
ある実施態様において、クロファジミンおよびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、クロファジミン、リファブチン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、リファブチンおよびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシン、リファブチン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、クラリスロマイシン、クロファジミン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、アパモスタット、クロファジミン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、アパモスタット、リファブチン、クロファジミン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、アパモスタット、リファブチン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、アパモスタット、リファブチン、クラリスロマイシン、およびブリブジンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、アパモスタット、ブリブジン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。ある実施態様において、アパモスタット、ブリブジン、クラリスロマイシン、リファブチン、およびクロファジミンは１日に１回以上、固形剤形として経口投与される。
【００５６】
ある実施態様において、リファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンは単一の固形経口剤として投与される。いくつかの例において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンは、第一の治療期間（例えば、１週間、２週間または３週間などの、１〜３週間）に１日１回、下記の分量にて併用投与される：（ｉ）８０−１００ｍｇのリファブチン（８５−９５ｍｇまたは９０ｍｇ±１．５ｍｇなど）、（ｉｉ）１８０−２００ｍｇのクラリスロマイシン（１８５ｍｇ−１９５ｍｇまたは１９０ｍｇ±２ｍｇなど）、および（ｉｉｉ）１５−２５ｍｇのクロファジミン（１７−２３ｍｇまたは２０±１ｍｇなど）。当該方法はさらに、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの分量を、第二の治療期間（例えば、４−１０週間）に８−１０：１８−２０：１−２．５ｗ／ｗ／ｗの比（例えば、８．５−９．５：１８．５−１９．５：１．５−２．５ｗ／ｗ／ｗの比または９：１９：２の比であり、ここで、それぞれの変数は±０．５または０．２５の比だけ自由に変動する）を保ちながら、直線的に増加させるステップをさらに含んでもよい。ある実施態様において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの分量の直線的増加は、第二の治療期間の間、（ｉ）４２０−４８０ｍｇのリファブチン（４４０−４６０ｍｇまたは４５０ｍｇなど）９２０−９８０ｍｇのクラリスロマイシン（９４０−９６０ｍｇまたは９５０ｍｇなど）、（ｉｉｉ）８０−１２０ｍｇのクロファジミン（９０−１１０ｍｇまたは１００ｍｇなど）の最大量を超えない。特定の例において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの分量の直線的増加は下記を含む：ａ）（ｉ）１６０−２００ｍｇのリファブチン（１７０−１９０ｍｇまたは１８０ｍｇ±２ｍｇなど）、（ｉｉ）３６０−４００ｍｇのクラリスロマイシン（３７０−３９０ｍｇまたは３８０ｍｇ±２ｍｇなど）、および（ｉｉｉ）３０−５０ｍｇのクロファジミン（３５−４５ｍｇまたは４０ｍｇ±１ｍｇなど）を２週間にわたり１日に１回；ｂ）２５０−２９０ｍｇのリファブチン（２６０−２８０ｍｇまたは２７０ｍｇ±２ｍｇなど）、（ｉｉ）５５０−５９０ｍｇのクラリスロマイシン（５６０−５８０ｍｇまたは５７０±２ｍｇなど）、および（ｉｉｉ）５０−７０ｍｇのクロファジミン（５５−６５ｍｇまたは６０ｍｇ±１．５ｍｇなど）を２週間にわたり１日に１回；ｃ）（ｉ）３４０−３８０ｍｇのリファブチン（３５０−３７０ｍｇまたは３６０ｍｇ±２ｍｇなど）、（ｉｉ）７４０−７８０ｍｇのクラリスロマイシン（７５０−７７０ｍｇまたは７６０ｍｇ±２ｍｇなど）、および（ｉｉｉ）６０−１００ｍｇのクロファジミン（７０−９０ｍｇまたは８０ｍｇ±１．５ｍｇなど）を２週間にわたり１日に１回；およびｄ）（ｉ）４２０−４８０ｍｇのリファブチン（４４０−４６０ｍｇまたは４５０ｍｇ±２ｍｇなど）、（ｉｉ）９２０−９８０ｍｇのクラリスロマイシン（９４０−９６０ｍｇまたは９５０ｍｇ±２ｍｇなど、および（ｉｉｉ）８０−１２０ｍｇのクロファジミン（９０−１１０ｍｇまたは１００ｍｇ±１．５ｍｇなど）を１週間にわたり１日に１回。いくつかの実施態様���おいて、当該方法は上述のステップｄ）に続いて、（ｉ）４２０−４８０ｍｇのリファブチン（４４０−４６０ｍｇまたは４５０ｍｇ±２ｍｇなど）、（ｉｉ）９２０−９８０ｍｇのクラリスロマイシン（９４０−９６０ｍｇまたは９５０ｍｇ±２ｍｇなど）、および（ｉｉｉ）８０−１２０ｍｇのクロファジミン（９０−１１０ｍｇまたは１００ｍｇ±１．５ｍｇなど）を第三の治療期間に１日に１回、同時に併用投与するステップを含む。いくつかの実施態様において、第三の治療期間は１、２、４、６、８、１２週間；３、６、または１２ヶ月、またはそれ以上である。ある実施態様において、第三の治療期間は、ｓｓＲＮＡウイルス感染に関する症状の軽減まで、またはｓｓＲＮＡウイルス疾患が制御されていることを示す検査診断がなされるまでのいずれかまで継続する。
【００５７】
ある実施態様において、単一の固形経口剤はリファブチン；クラリスロマイシン；クロファジミン；吸収促進剤；および薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、医薬組成物は固形経口剤であり、当該吸収促進剤はクロファジミンの分量に対して３００％から７００％ｗ／ｗの間であり、クロファジミンの分量はクラリスロマイシンの分量に対して１０−１５％ｗ／ｗであり、リファブチンの分量に対して２０−２５％ｗ／ｗである。
ある実施態様において、単一の固形経口剤はリファブチン；クラリスロマイシン；クロファジミン；ポリエチレングリコール；および薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、医薬組成物は固形経口剤であり、ポリエチレングリコールは（ｉ）平均分子量が１０００−１５０００ダルトンであり、（ｉｉ）クロファジミンの分量に対して３００％および７００％ｗ／ｗの間であり、クロファジミンの分量はクラリスロマイシンの分量に対して１０−１５％ｗ／ｗであり、リファブチンの分量に対して２０−２５％ｗ／ｗである。
【００５８】
低分子熱ショックタンパク質（低分子Ｈｓｐ）はストレス誘導性の分子シャペロンであり、ストレス条件下でまたはコード配列の変異の結果、フォールディングを失ったポリペプチドに対して働くホルダーゼ（holdase）である。損傷したタンパク質によって引き起こされる有害な影響に対する細胞防御機構が、このように細胞に存在する。また、これらのシャペロンは、タンパク質構造疾患および炎症性疾患および癌症状への応答において高発現する。それらのリン酸オリゴマー化構造における特定のおよび可逆的な修飾によって、低分子Ｈｓｐは適切なクライアントタンパク質に対してシャペロンとして働き、異なるタイプの損傷または病態に対する抵抗力を細胞に付与することができる。細胞が病態に上手く対処するのを助けるため、それらの発現は病理学的な細胞変性を特徴とする疾患などにおいては有益でありうるが、それらが腫瘍細胞の生存に必要とされる場合には有害でありうる。さらに低分子Ｈｓｐは細胞から積極的に放出され、免疫原性分子として働きうることで、病状に応じて二面性の効果を持っている。Ｈｓｐの下記の５つのファミリーはストレスにより誘導される：７０ｋＤａ（ＨｓｐＡ−Ｈｓｐ７０）ファミリー、２０−３０ｋＤａ（ＨｓｐＢ−低分子Ｈｓｐ、ｓＨｓｐ）ファミリー、９０ｋＤａ（ＨｓｐＣ−Ｈｓｐ９０）ファミリー、６０ｋＤａ（ＨｓｐＤ−Ｈｓｐ６０）ファミリー、およびＨｓｐＨ（高分子Ｈｓｐ）ファミリー。
【００５９】
本発明のアリールアダマンタン化合物はインビトロにおけるＳＫ２活性を選択的に阻害することができることが知られている。理論に束縛されるものではないが、スフィンゴシンキナーゼ（SK）の阻害は、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスの受容体として働く細胞タンパク質を発現している細胞からウイルスタンパク質が発現されることおよび感染性ウイルスが生産されることに有害でありうると考えられている。本明細書に記載の局面において、アリールアダマンタン化合物を含む組成物が開示され、ここで、アリールアダマンタン化合物はフィロウイルス介在疾患を有する患者に投与される場合に、患者を治療するのに有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、患者を治療するのに有効な分量のアリールアダマンタン化合物を含む組成物を患者に対して投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
【００６０】
記号「−」は一般的に、鎖に含まれる２つの原子間の結合を表す。例えば、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は化合物に対するその置換基の結合点を表す。従って、例えば、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−は、アルキル部位において当該化合物に付加した、ベンジルなどのアルキルアリール基を表す。
複数の置換基が構造に付加されていることが示されている場合には、当然のことながら、当該置換基は同じまたは異なるものでありうる。従って、例えば、「１、２、または３つのＲｑ基で適宜置換されていてもよいＲｍ」とは、Ｒｍが１、２、または３つのＲｑ基で置換されていることを示し、このときＲｑ基は同じまたは異なるものでありうる。
「適宜置換されていてもよい」という表現は「置換されているまたは置換されていない」という表現と同じ意味で用いられる。特に断りのない限り、適宜置換されていてもよい基は、当該基の置換可能なそれぞれの位置に置換基を持っていてもよく、それぞれの置換基は他と独立である。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の酸化されたいずれかの形態、およびいずれかの塩基性の窒素の４級化された形態を含む。また、用語「窒素」は複素環に含まれる置換可能な窒素を含む。例として、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する飽和環または部分的不飽和環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどにおいて見られる）、ＮＨ（ピロリジニルなどにおいて見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルなどにおいて見られる）でありうる。
【００６２】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「アルキル」は、直鎖状、分岐鎖状または環状（「シクロアルキル」とも呼ばれる）の基などの脂肪族飽和炭化水素をいう。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、などが挙げられる。好ましくは、当該アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（本明細書に提示される、例えば「１〜２０」などのいかなる数値の範囲において、グループ、この場合ではアルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子のように、最大で２０個の炭素原子を含みうることを意味する）。さらに好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中型のサイズのアルキルである。最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。当該シクロアルキルは単環式または多環式の縮合系でありうる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（cycolpentyl）、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられる。当該アルキルまたはシクロアルキル基は１、２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていなくてもよく、または置換されていてもよい。そのような置換基の例としては、これらに限定はされないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、および（複素環式基）オキシが挙げられる。例として、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシエチル、（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル)メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル（hyroxypropyl）、アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−ピリジニルエチル、およびジエチルアミノエチルが挙げられる。
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、親分子に上述のアルキル基を介して結合したＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基をいう。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
【００６３】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基などの、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有する。さらに好ましくは、２〜１０個の炭素原子を有する中型のサイズのアルケニルである。最も好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、１、２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていなくてもよく、または置換されていてもよい。このような置換基の例としては、これらに限定はされないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル（cycloalkly）、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、および（複素環式基）オキシが挙げられる。当該二重結合および置換基の配置によって、もしあれば、それらの二重結合の幾何学的構造はentgegen（Ｅ）またはzusammen（Ｚ）、シス、またはトランスでありうる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、および２−ヒドロキシ−２−プロペニル（2−hyroxy−2−propenyl）が挙げられる。
【００６４】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基などの、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は２〜２０個の炭素原子を有する。さらに好ましくは、２〜１０個の炭素原子を有する中型のサイズのアルキニルである。最も好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。当該アルキニル基は、１、２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていなくてもよく、または置換されていてもよい。このような置換基の例としては、これらに限定はされないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル（cycloalkly）、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、および（複素環式基）オキシが挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および２−ヒドロキシ−３−ブチニル（2−hydroxy−3−butylnyl）が挙げられる。
【００６５】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「アルコキシ」は、親分子に酸素架橋を介して結合している、表示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１つ以上のハロ原子でさらに置換され、「ハロアルコキシ」基を生じうる。このような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系をいう。当該芳香環は他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に適宜縮合していてもよく、そうでなければ結合していてもよい。さらに、当該アリール基は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミン、カルボキシまたはアルコキシカルボニルなどの様々な基で置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ベンゾジオキソール、およびビフェニルが挙げられる。置換されていないアリール基の好ましい例としては、フェニルおよびビフェニルが挙げられる。好ましいアリール基の置換基の例としては、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシが挙げられる。
【００６６】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子を他の部位と置き換えた１つ以上のヘテロ原子を有する、本明細書で定義されたアルキル基をいう。このようなヘテロアルキル基は、エーテル、チオエーテル、アミンなどの用語を用いて代わる代わる称される。
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子を有する、飽和、部分的不飽和、および不飽和環状の基をいい、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択されうる。前述のヘテロシクリル基は無置換、または当該環系に含まれる１つ以上の原子が置換されていてもよい。複素環は１つ以上のオキソ基を含みうる。
【００６７】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香環系をいう。当該ヘテロシクロアルキル環は他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に適宜縮合していてもよく、そうでなければ結合していてもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は３〜７員環を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、およびピラゾールが挙げられる。好ましい単環式ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基はまた、部分的に不飽和であってもよい。このような基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００６８】
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系をいう。当該ヘテロアリール環は１つ以上のヘテロアリール環、芳香族または非芳香族炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、そうでなければ結合していてもよい。さらに、当該ヘテロアリール基は無置換、または１つ以上の環系の原子が置換されていてもよく、または１つ以上のオキソ基を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、カルバゾールおよびピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、およびカルバゾリルが挙げられる。
【００６９】
用語「アシル」はＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、当該アルキル基は、直鎖、分岐鎖または環状であり、前述の通りである。典型的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、およびカプロイルが挙げられる。
用語「アロイル」はアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、当該アリール基は前述の通りである。典型的なアロイル基にはベンゾイル並びに１−および２−ナフトイルが含まれる。
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合体を意味する。この物理的結合体は、水素結合などの種々の程度のイオンおよび共有結合に関わる。特定の例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、当該溶媒和物は単離することが可能である。「溶媒和物」には溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。典型的な溶媒和物にはエタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子（単数または複数）がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７０】
本発明のアリールアダマンタン化合物の例は、一般に下記に記載の式７：
【化９】
0006625631.tif 000011
［式中、
Ｌは結合または−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−であり；
Ｘは−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−Ｓ−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり；
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり；
ここで、上述のＲ１、Ｒ２、およびＲ３基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＯ２、またはＮＲ’Ｒ’’のうち独立して最大５つの基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、およびＮＨ２から独立して選択される１、２または３個の基でさらに適宜置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が同じ炭素上にあってＲ３がオキソである場合には、Ｒ４は存在しない］
で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩である。
【００７１】
式７のアリールアダマンタン化合物は、式Ｉ−1：
【化１０】
0006625631.tif 000012
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−Ｓ−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−ＮＨ−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり、
ここで、上述のＲ１およびＲ２基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＯ２、またはＮＲ’Ｒ’’のうち独立して最大５つの基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から独立して選択される１、２または３個の基でさらに適宜置換されていてもよい］
で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００７２】
式７のアリールアダマンタン化合物は式ＩＩ：
【化１１】
0006625631.tif 000013
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノカルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノあるいはジアルキルチオカルバモイルであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−Ｓ−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり；
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり；
ここで、上述のＲ１、Ｒ２、およびＲ３基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＯ２、またはＮＲ’Ｒ’’のうち独立して最大５つの基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から独立して選択される１、２または３個の基でさらに適宜置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはアルキルである］
で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００７３】
式ＩＩで示される化合物は下記の基を含む：
Ｙは−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−Ｓ−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり；
ここで、上述のＲ１およびＲ２、基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５、−ＮＯ２、またはＮＲ４Ｒ５のうち独立して最大５つの基で適宜置換されていてもよく、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から独立して選択される１、２または３個の基でさらに適宜置換されていてもよく；
Ｒ３はアルキル、またはオキソ（＝Ｏ）であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７４】
式ＩＩで示される代表的な化合物として以下の構造が含まれる：
【表２】
0006625631.tif 000014
【表３】
0006625631.tif 000015
【表４】
0006625631.tif 000016
【表５】
0006625631.tif 000017
【００７５】
【表６】
0006625631.tif 000018
【表７】
0006625631.tif 000019
【表８】
0006625631.tif 000020
【表９】
0006625631.tif 000021
【００７６】
【表１０】
0006625631.tif 000022
【表１１】
0006625631.tif 000023
【表１２】
0006625631.tif 000024
【表１３】
0006625631.tif 000025
【００７７】
【表１４】
0006625631.tif 000026
【表１５】
0006625631.tif 000027
【表１６】
0006625631.tif 000028
【００７８】
【表１７】
0006625631.tif 000029
【表１８】
0006625631.tif 000030
【表１９】
0006625631.tif 000031
【表２０】
0006625631.tif 000032
【００７９】
【表２１】
0006625631.tif 000033
【表２２】
0006625631.tif 000034
【表２３】
0006625631.tif 000035
【表２４】
0006625631.tif 000036
【表２５】
0006625631.tif 000037
【００８０】
式Ｉ−１で示される代表的な化合物は以下の構造を含む：
【表２６】
0006625631.tif 000038
【表２７】
0006625631.tif 000039
【００８１】
本発明の特に好ましいアリールアダマンタン化合物は以下に示され、ＡＢＣ２９４６４０［３−（４−クロロフェニル）−アダマンタン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド］と称される：
【化１２】
0006625631.tif 000040
【００８２】
ある実施態様において、本発明のアリールアダマンタン化合物は式８：
【化１３】
0006625631.tif 000041
［式中、
ｏＲ１はＨ、Ｃｌ、またはＦであり；
ｏＲ２はＨまたはアルキルであり；
ｏｍは０、１または２であり；
ｏｎは１、２、３、４または５であり；
ｏそれぞれのＲ３は、独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくはグリコシルであり、但し、少なくとも１つのＲ３はＨでなく、
ｏここで、
□Ｒ４はカルボキシル部位によってエステルとして結合した天然または非天然アミノ酸であり、
□Ｒ５はＨまたはアルキルであり、
□Ｒ６はＨまたはアルキルであり、
それぞれのＲ７は独立してＨまたはアルキルである］
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
【００８３】
上述の式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、
【化１４】
0006625631.tif 000042
の部位は置換されたカテコールであり少なくとも１つのカテコール−ＯＨである。例えば、ある実施態様において、
【化１５】
0006625631.tif 000043
の部位は
【化１６】
0006625631.tif 000044
の構造を有する。
【００８４】
上述の式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい実施態様において、
【化１７】
0006625631.tif 000045
の部位は
【化１８】
0006625631.tif 000046
の構造を有する。
【００８５】
本発明の特に好ましい実施態様において、式（I）で示される化合物は、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ、ｍ＝２、ｎ＝２、および、Ｒ３はそれぞれＲ３＝−Ｃ（Ｏ）アルキル、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
例えば、本発明の化合物は以下の化合物を含む：
・酢酸２−アセトキシ−５−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−アダマンタン−１−カルボニル］−アミノ｝エチル）フェニルエステル；
・プロピオン酸２−プロピオニルオキシ−５−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−アダマンタン−１−カルボニル］−アミノ｝エチル）フェニルエステル；
・酪酸２−ブチリルオキシ−５−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−アダマンタン−１−カルボニル］−アミノ｝エチル）フェニルエステル；
・イソ酪酸５−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）アダマンタン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシフェニルエステル；および
・２−アミノ−３−メチル−酪酸５−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）アダマンタン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシフェニルエステル。
【００８６】
本発明の特に好ましいアリールアダマンタン化合物は以下に示され、ＡＢＣ２９４７３５［３−（４−クロロフェニル）アダマンタン−１−カルボン酸［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］アミド］と称される：
【化１９】
0006625631.tif 000047
【００８７】
経口投与のための固形剤形は、薬学的に許容可能な結合剤、甘味剤、崩壊剤、希釈剤、香味剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤、および／または時間遅延剤（time delay agent）を含みうる。適当な結合剤としては、アカシアガム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。適切な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。適切な希釈剤としては、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムが挙げられる。適切な香味剤としては、ペパーミントオイル、冬緑油、チェリー、オレンジまたはラズベリー香料が挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸および／もしくはそれらのエステルのポリマーもしくはコポリマー、ワックス、脂肪酸アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが挙げられる。適切な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な潤沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを含む。適切な時間遅延剤（time delay agent）はモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００８８】
ある実施態様において、本開示はエボラウイルスまたはマールブルグウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者に対して、ｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；およびｉｉ）治療上の有効量の少なくとも１つの抗非定型マイコバクテリア薬剤を併用投与することによる治療方法に関する。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。適切な抗非定型マイコバクテリア薬剤としては、これらに限定はされないが、クラリスロマイシン、リファブチン、リファンピシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、アミカシン、クロファジミン、エタンブトール・オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオキサゾリジノンが挙げられる。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はリファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンのうちの少なくとも１つから選択される。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はクロファジミンである。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤であるクロファジミンは単一の固形経口剤形として投与される。
【００８９】
ある実施態様において、本開示はｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量のリファブチン；ｉｉｉ）治療上の有効量のクロファジミン；およびｉｖ）治療上の有効量のクラリスロマイシンを併用投与することによる、エボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。
【００９０】
ある実施態様において、本開示はｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤および、ｉｉ）治療上の有効量のクロファザミンを併用投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。
【００９１】
ある実施態様において、本開示はｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量のリファブチン；およびｉｉｉ）治療上の有効量のクロファジミンを併用投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。ある実施態様において、当該リファブチンおよび当該クロファジミンは単一の固形経口剤形として投与される。ある実施態様において、リファブチンおよびクロファジミンは別の固形経口剤形として投与される。
【００９２】
ある実施態様において、本開示はｉ）治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵおよび、ｉｉ）治療上の有効量のクラリスロマイシンを静脈内注入によって併用投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。
ある実施態様において、本開示は治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式７で示される化合物から選択される。
ある実施態様において、本開示はｉ）治療上の有効量のブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵおよび、ｉｉ）治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を併用投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式７で示される化合物から選択される。
【００９３】
ある実施態様において、本開示はｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量の少なくとも１つの抗非定型マイコバクテリア薬剤；および、ｉｉｉ）治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を併用投与することによる、エボラウイルスまたはマールブルグウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。適当な抗非定型マイコバクテリア薬剤としては、これらに限定はされないが、クラリスロマイシン、リファブチン、リファンピシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、アミカシン、クロファジミン、エタンブトール・オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオキサゾリジノンが挙げられる。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はリファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンのうちの少なくとも１つから選択される。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はクロファジミンである。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤であるクロファジミンは単一の固形経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式７で示される化合物から選択される。
【００９４】
ある実施態様において、エボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に静脈内輸液（ＩＶ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びに、ｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量のリファブチン；ｉｉｉ）治療上の有効量のクロファジミン；およびｉｖ）治療上の有効量のクラリスロマイシンを併用投与することを含む。ある実施態様において、抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。
【００９５】
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に静脈内輸液（ｉｖ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びに、ｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；およびｉｉ）治療上の有効量のクロファジミンを併用投与することを含む。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。
【００９６】
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に対して静脈内輸液（ＩＶ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びに、ｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量のクロファジミン；およびｉｉｉ）治療上の有効量のリファブチンを併用投与することを含む。ある実施態様において、抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。ある実施態様において、当該リファブチンおよび当該クロファジミンは単一の固形経口剤として投与される。ある実施態様において、リファブチンおよびクロファジミンは別の固形経口剤形として投与される。
【００９７】
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に対して静脈内輸液（ＩＶ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びに、ｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；およびｉｉ）治療上の有効量のクラリスロマイシンを静脈内注入によって併用投与することを含む。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に対して静脈内輸液（ＩＶ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びに治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を投与することを含む。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式７で示される化合物から選択される。
【００９８】
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に静脈内輸液（ＩＶ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びに、ｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量の少なくとも１つの抗非定型マイコバクテリア薬剤を併用投与することを含む。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。適切な抗非定型マイコバクテリア薬剤はとしては、これに限定はされないが、クラリスロマイシン、リファブチン、リファンピシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、アミカシン、クロファジミン、エタンブトール・オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオキサゾリジノンが挙げられる。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はリファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンのうちの少なくとも１つから選択される。ある実施態様において、抗非定型マイコバクテリア薬剤はクロファジミンである。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤であるクロファジミンは単一の固形経口剤形として投与される。
【００９９】
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのｓｓＲＮＡウイルス感染の治療は、患者に静脈内輸液（ＩＶ）を投与することおよび電解質（体内の塩）の平衡を保つこと；患者の酸素状態および血圧を維持すること；並びにｉ）治療上の有効量の抗ウイルス薬剤；ｉｉ）治療上の有効量の少なくとも１つの抗非定型マイコバクテリア薬剤；およびｉｉｉ）治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を併用投与することを含む。ある実施態様において、当該抗ウイルス薬剤はブリブジン（ＢＶＤＵ）、ＢＶＤＵの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のＢＶＤＵである。適切な抗非定型マイコバクテリア薬剤としては、これらに限定はされないが、クラリスロマイシン、リファブチン、リファンピシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、アミカシン、クロファジミン、エタンブトール・オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオキサゾリジノが挙げられる。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はリファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンのうちの少なくとも１つから選択される。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤はクロファジミンである。ある実施態様において、当該抗非定型マイコバクテリア薬剤であるクロファジミンは単一の固形経口剤形として投与される。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式７で示される化合物から選択される。
【０１００】
必要に応じて、本発明の化合物は、他の組み合わせまたは他の単一の薬剤が本発明の組み合わせと同程度に、ウイルス疾患（例えば、本明細書で記述されたもの）の阻害において有効であるかどうかを当分野で一般に知られたアッセイを用いて決定するための、機構的なアッセイにおいて用いてもよい。例えば、候補化合物は単独でまたは組み合わせで（例えば、本明細書で記述される薬剤などのウイルス複製を阻害する薬剤と共に）試験され、細胞（例えば、ＨｅｐＧ２などの肝細胞、２９３Ｔなどの腎上皮細胞、ＴＨＰ−１などのマクロファージ、または単離された初代細胞）に適用されうる。適切な期間の後、これらの細胞のウイルス複製または量が試験される。ウイルス複製またはウイルス量の減少によって、候補化合物または薬剤の組み合わせがウイルス疾患の治療に有効な薬剤であると見なされる。
【０１０１】
本発明の組成物および方法は、患者に投与する時に化合物がフィロウイルス介在疾患を治療する濃度になるような化合物の製剤を含みうる。当該化合物は任意の適切な担体基質中に任意の適切な分量にて含まれ得、一般に組成物の総重量に対して１〜９５％の重量比の分量で存在する。当該組成物は経口投与、非経口（例えば、静脈内または筋肉内）投与、直腸内投与、外皮投与、皮膚投与、経鼻投与、膣投与、吸入投与、経皮投与（パッチ）、点眼、くも膜下投与、または脳内投与経路について適切である剤形において提供されうる。そのため、当該組成物は例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルなどのゲル、ペースト、軟膏、クリーム、膏薬、水薬、浸透圧送達デバイス、坐薬、浣腸、注射剤、留置用剤、スプレー、またはエアロゾルの形態で存在しうる。当該医薬組成物は従来の薬務に従い製剤化されうる。
【０１０２】
本発明に記載されたまたは本発明の方法において用いられる医薬組成物は、投与の直後または、投与後のいずれかの所定時間後もしくは所定の期間にて、活性化合物を放出するように製剤化されうる。後者の場合の組成物は一般に放出制御製剤として知られており、（ｉ）本発明の薬剤が長期間にわたり体内で実質的に一定の濃度を与える製剤；（ｉｉ）所定の遅延時間の後、本発明の薬剤が長期間にわたり体内で実質的に一定の濃度を与える製剤；（ｉｉｉ）体内で薬剤が比較的一定で有効な濃度を維持し、同時に薬剤の血漿中濃度の変動（鋸歯状動態パターン）に関連する望ましくない副作用を最小化することにより所定期間にわたり薬剤の効果を持続する製剤；（ｉｖ）薬剤の効果を局在化（例えば、放出制御組成物を、疾患組織または臓器の近傍にまたはそれらの中に空間的に配置）させる製剤；（ｖ）簡便な投薬、例えば、週に１度または２週間に１度の当該組成物の投与を可能にする製剤；および（ｖｉ）担体または化学的誘導体を用いて、その組み合わせを特定の標的細胞型に送達することにより薬剤の効果を狙った製剤が挙げられる。
【０１０３】
当該化合物の放出速度が代謝速度を上回るような放出制御を達成するために多くの戦略のいずれかが取られうる。ある例において、放出制御は例えば様々な種類の放出制御組成物およびコーティングなどの、様々な製剤パラメーターおよび成分を適切に選択することで達成される。そのため、当該化合物は、適切な添加物を加えることで投与時に化合物を制御された形で放出するような医薬組成物に製剤化される。例としては、単一または複数の錠剤化またはカプセル化組成物、油剤、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、分子錯体、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
【０１０４】
化合物の投与が単一の製剤および組み合わせの全ての化合物の送達方法を限定することを意図するものではない。当該組み合わせは、その組み合わせのそれぞれの化合物についての別の製剤および／または送達方法、例えば、上述の製剤および方法のいずれかを用いて投与されうる。ある例において、第一薬剤は経口送達され、第二薬剤は静脈内送達される。
化合物または化合物の組み合わせの用量は、以下のようないくつかの因子によって決まる：投与方法、治療する疾患の種類、感染の重症度、初めの投与が感染の初期、または後期段階に行われたか、並びに治療する患者の年齢、体重および健康状態。本明細書において特定された相乗的なペアの薬剤を含む組み合わせにおいて、抗ウイルス薬剤の推奨用量はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，６９ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２０１５）において定められる推奨用量未満またはそれと等しい用量でありうる。
【０１０５】
上述のように、当該化合物は錠剤、カプセル、エリキシルもしくはシロップの形態で経口投与、または坐薬の形態で直腸内投与されうる。化合物の非経口投与は、例えば生理食塩水溶液の形態、またはリポソームに当該化合物が包含された形態などによって適切に実行される。当該化合物がそれ自体で溶解するための可溶性が充分でない場合には、エタノールなどの可溶化剤を用いてもよい。化合物の正しい用量は、ウイルス複製アッセイにおける化合物の有効性、並びにヒトにおける毒性を試験することによって決定されうる。
【０１０６】
本発明の薬剤はまた、ウイルス疾患に関わる生物学的経路についてのメカニズム（機構的情報）を解明するための有用な手段である。このような情報によって、ウイルス疾患の治療、予防および軽減のための薬剤の新たな組み合わせまたは単一の薬剤の開発に繋がりうる。生物学的経路を特定するための当技術分野で周知の方法は、本発明の化合物がウイルスに感染した細胞（例えば、初代マクロファージ細胞）との接触によって影響を受ける経路または経路のネットワークを特定するために用いられうる。このような方法は、未処置、陽性もしくは陰性対照化合物および／または新たな単一の薬剤および薬剤の組み合わせと比較して本発明の化合物との接触後に発現または抑制される細胞成分の解析、または酵素活性、栄養摂取、および増殖などの細胞もしくはウイルスの他のいくつかの活性の解析を含みうる。解析される細胞成分は遺伝子転写物およびタンパク質発現を含みうる。適切な方法は、一般的な生化学的技術、本発明の化合物の放射性標識法（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ標識）、およびタンパク質に結合する化合物の観測法、例えば、２次元ゲル、遺伝子発現プロファイリングを含みうる。特定された後は、このような化合物はインビボモデル（例えば、ノックアウトまたは遺伝子導入マウス）において、さらに方法の検証、またはウイルス疾患の治療のための新たな薬剤または戦略の開発のために用いられうる。
【実施例】
【０１０７】
下記の実施例は本発明を限定するものではなく例証することを意図している。
実施例１：インビトロでのスクリーニング実験
インビトロプラークアッセイによるスクリーニング実験によって、細胞培養におけるｓｓＲＮＡウイルスの複製の測定可能な阻害に関する結果が得られた。
アッセイを実行するため、初代ヒトマクロファージ細胞を１００μＬの１０％ＲＰＭＩ１６４０培地中に１×１０５細胞／ウェルの濃度で播種した（バイオコート・コラーゲンＩコート９６ウェルプレート）。翌日、培地を除去し、異なる濃度の薬剤を含む１００μＬの培地を１時間にわたり加えた。その後、１５μＬのウイルス培地混合物をそれぞれのウェルに１時間にわたり加えた（感染多重度（ＭＯＩ）は０．０１、０．１または１．０のいずれか）。ウイルス接種源を除去し、異なる濃度の薬剤を含む１００μＬの培地を加えた。プレートを３７℃のインキュベーターで４８時間維持した。感染の４８時間後、上清をプラークアッセイのために採取し、プレートを１０％ＮＢＦ．７により固定した。次いでプレートを抗ＥＢＯＶ ＶＰ４０によって染色した。プレートをＰＢＳで３回洗浄し、ＮＢＦを除去した。細胞を室温で５分間、０．２５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳによって透過させた。プレートを再度ＰＢＳで３回洗浄し、次いで３７℃で３０分間、１０％ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックした。１：１０００の一次抗体（抗ＥＢＯＶ Ｖｐ４０ ＢＭＤ００４Ｂ００７）／３％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）によって３７℃で２時間、細胞を染色した。プレートを再度ＰＢＳで３回洗浄し、１：２０００の二次抗体（Ａｌｅｘ−４８８標識抗マウス、ヤギＩｇＧ）／３％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）によって３７℃で４５分間染色した。プレートを再度ＰＢＳで３回洗浄し、細胞を室温で１０分間、Ｈｏｒｓｔによって染色した。プレートをＰＢＳで３回洗浄し、次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｐｅｒｅｔｔａ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いてスキャンした。Ｈａｒｍｏｎｙ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ ＩｍａｇｉｎｇおよびＡｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅを備えたＯｐｅｒｅｔｔａ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、感染細胞の割合を測定および解析した。
【０１０８】
初代ヒトマクロファージ細胞を１００μLの１０％ＲＰＭＩ１６４０培地に１×１０５細胞／ウェルの濃度で播種した（バイオコート・コラーゲンＩコート９６ウェルプレート）。翌日、培地を除去し、異なる濃度の薬剤を含む１００μＬの培地を加えた。処置の４８時間後、Ｄｏｊｉｎｄｏのテトラゾリウム塩（ＷＳＴ）の高い水溶性を利用した、ＤｏｊｉｎｄｏのＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）を用いて細胞毒性を測定した。ＷＳＴ−８は電子伝達体の存在下、還元されて水溶性のホルマザン色素を生成する。無処置の細胞コントロールに関して生存率を算出し、これを１００％の生存率として設定した。
上述のアッセイは初代ヒトマクロファージ細胞において、エボラウイルスの複製を阻害する薬剤を特定するために用いられた。
【０１０９】
下記の表には、薬剤の濃度および試験された薬剤の組み合わせおよび初代ヒトマクロファージ細胞への細胞毒性の影響の一覧が示される。
【表２８】
0006625631.tif 000048
【表２９】
0006625631.tif 000049
【表３０】
0006625631.tif 000050
【表３１】
0006625631.tif 000051
【０１１０】
【表３２】
0006625631.tif 000052
【表３３】
0006625631.tif 000053
【表３４】
0006625631.tif 000054
【表３５】
0006625631.tif 000055
【０１１１】
これらの結果に基づき、薬剤の特定の濃度および組み合わせを試験し、エボラウイルスの複製を阻害することができるかどうかを決定した。
下記の表には、初代マクロファージ細胞において非毒性でエボラウイルス感染を軽減すると発見された薬剤の濃度および薬剤の組み合わせのまとめが示される。
【表３６】
0006625631.tif 000056
クラリスロマイシンは単独で初代マクロファージにおけるＥＢＯＶ感染を阻害しうる。リファブチンおよびクラリスロマイシンが併用投与された場合に、相乗効果が存在することがわかる。
【０１１２】
仮想例
実施例２：インビボスクリーニング試験―エボラ‐非ヒト霊長類
本発明の薬剤または本発明の薬剤の組み合わせの投与が、適当な期間にわたりウイルス複製を阻害、ウイルス量を減少、またはエボラに関連する症状のうちの少なくとも１つを軽減することができるかどうかを決定するためにマカクザルを用いる。当該試験は適切な期間にわたり、例えば、４，０００×５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）または２，５１２プラーク形成単位（ｐ．ｆ．ｕ）のＥＢＯＶ−Ｋによる致命的な筋肉内曝露の少なくとも１日後から開始される、本発明の薬物単体および本発明の薬剤の組み合わせによる様々な用量の投与を受ける、試験群ごとに同数の非ヒト霊長類（ＮＨＰ）から成る。それぞれの試験群のＮＨＰは異なるグループに分けられ、単体または複数の薬剤を感染後の異なる時間時点、例えば感染の３０から７５分後（グループ１）、２４時間後（グループ２）、４８時間後（グループ３）、および７２時間後（グループ４）などにおいて投与し、少なくとも１日１回の投与を含むと考えられる。当該試験群と同数のＮＨＰから成るコントロール動物はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を投与する。それぞれのグループのカプラン−メイヤー生存曲線を作成し、臨床スコアおよび熱（直腸温度）を測定する。さらに、ウイルス価（ＥＢＯＣウイルス血症）をＴＣＩＤ５０によって測定する。これらに限定はされないが、白血球数、リンパ球数、リンパ球百分率、血小板数、好中球数、好中球百分率、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、血液尿素窒素、クレアチニンおよびグルコースなどの血球数および血清生化学を測定する。
【０１１３】
実施例３：インビボスクリーニング試験マールブルグ‐非ヒト霊長類
本発明の薬剤または本発明の薬剤の組み合わせの投与が、適切な期間にわたりウイルス複製を阻害、ウイルス量を減少、またはマールブルグに関連する症状のうち少なくとも１つを軽減することができるかどうかを決定するためにマカクザルを用いる。当該試験は、適切な期間にわたり、ＭＡＲＶ−Ａｎｇｏｌａの致死量を受けた少なくとも１日後から開始される、本発明の薬剤単体および本発明の薬剤の組み合わせによる様々な用量の投与を受ける、試験群ごとに同数の非ヒト霊長類（ＮＨＰ）から成る。それぞれの試験群のＮＨＰは異なるグループに分けられ、単体または複数の薬剤を感染後の異なる時間時点、例えば感染の３０から７５分後（グループ１）、２４時間後（グループ２）、４８時間後（グループ３）、および７２時間後（グループ４）などにおいて投与し、少なくとも１日１回の投与を含むと考えられる。当該試験群と同数のＮＨＰから成るコントロール動物はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を投与される。それぞれのグループのカプラン−メイヤー生存曲線を作成し、臨床スコアおよび熱（直腸温度）を測定する。さらに、ウイルス価をＴＣＩＤ５０によって測定する。これらに限定はされないが、白血球数、リンパ球数、リンパ球百分率、血小板数、好中球数、好中球百分率、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、血液尿素窒素、クレアチニンおよびグルコースなどの血球数および血清生化学を測定する。
【０１１４】
本発明の方法はフィロウイルスに感染したまたは晒された個体に化合物を投与すること、および当該個体が治療されているかを決定することを含み、
ここで、投与ステップは当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、当該化合物が式Ｉ：
【化２０】
0006625631.tif 000057
［式中、
Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＯ２、またはＮＲ’Ｒ’’のうち独立して最大４つの基で適宜置換されていてもよい、４−ピリジルであり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、それぞれの置換基のアルキル部位はさらにハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、およびＮＨ２から独立して選択される１、２または３つの基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその薬学的許容可能な塩であり、
決定ステップはウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも１つの症状の軽減のうちの１つを含む。ある実施態様において、化合物は式Ｉで示される：
【化２１】
0006625631.tif 000058
ある実施態様において、式Ｉで示される化合物の有効量は約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。ある実施態様において、決定ステップは、適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む。ある実施態様において、核酸増幅に基づく試験によって測定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少は、少なくとも１０％である。ある実施態様において、個体はヒトである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスである。ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は固形経口剤形として存在する。ある実施態様において、固形経口剤形はカプセルである。ある実施態様において、当該方法はさらにフィロウイルスに感染したまたは晒された個体に対して、適切な期間で少なくとも１つの抗生物質を投与することをさらに含み、ここで当該少なくとも１つの抗生物質および式Ｉで示される化合物の組み合わせは相乗効果をもたらす。ある実施態様において、当該少なくとも１つの抗生物質はクラリスロマイシンまたはリファブチンのうちの１つから選択される。
【０１１５】
本発明の方法はフィロウイルスに感染したまたは晒された個体に対して、少なくとも２つの抗生物質を投与すること、および当該個体が治療されたかどうかを決定することを含み、ここで、投与ステップは個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、決定ステップはウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関連する少なくとも１つの症状の軽減のうちの１つを含む。ある実施態様において、少なくとも１つの抗生物質はマクロライド抗生物質である。ある実施態様において、少なくとも１つの抗生物質はリファマイシン抗生物質である。ある実施態様において、当該抗生物質はクラリスロマイシンおよびリファブチンである。ある実施態様において、クラリスロマイシンの有効量は約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日から約１７．０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。ある実施態様において、リファブチンの有効量は約４．０ｍｇ／ｋｇ／日から約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。ある実施態様において、決定ステップは適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む。ある実施態様において、適切なアッセイを用いて決定される、ウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少は少なくとも１０％である。ある実施態様において、個体はヒトである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスである。
【０１１６】
本明細書において引用される全ての特許、特許出願、および公開文献は、引用によりそのまま本明細書に援用される。本発明で記述される組成物および方法の様々な改良およびバリエーションは当業者にとって本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく明らかであろう。本発明はいくつかの実施態様に関連して記述されているが、本発明はそのようないくつかの実施態様に過度に限定されるべきではないことが理解されよう。実際に、本発明を実行するために記述された形式の、分子生物学、医学、免疫学、薬理学、ウイルス学、または関連分野の当業者にとって明らかである様々な修正は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
また、本発明には以下の態様が含まれる。
［１］フィロウイルスに感染したまたは晒された個体に化合物を投与すること、および当該固体が治療されているかどうかを決定することを特徴とする方法であって、
投与ステップが当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、当該化合物が式Ｉ：
【化１】
0006625631.tif 000059
［式中、
Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＯ２、またはＮＲ’Ｒ’’のうち独立して最大４つの基で適宜置換されていてもよい、４−ピリジルであり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、それぞれの置換基のアルキル部位はさらにハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、およびＮＨ２から独立して選択される１、２または３つの基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
決定ステップがウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも１つの症状の軽減のうちの１つを含む方法。
［２］式Ｉの化合物が：
【化２】
0006625631.tif 000060
である、上記［１］に記載の方法。
［３］決定ステップが、適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む、上記［１］に記載の方法。
［４］核酸増幅に基づく試験によって決定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも１０％である、上記［１］に記載の方法。
［５］個体がヒトである、上記［１］に記載の方法。
［６］フィロウイルスがエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである、上記［１］に記載の方法。
［７］フィロウイルスがエボラウイルスである、上記［１］に記載の方法。
［８］式Iで示される化合物が固形剤形として存在する、上記［１］に記載の方法。
［９］固形剤形がカプセル剤である、上記［８］に記載の方法。
［１０］フィロウイルスに感染した、または晒された個体に対して、適切な期間で少なくとも１つの抗生物質を投与することをさらに含み、ここで、当該少なくとも１つの抗生物質および式Ｉで示される化合物の組み合わせが相乗効果をもたらす、上記［１］に記載の方法。
［１１］少なくとも１つの抗生物質がクラリスロマイシンまたはリファブチンのうちの１つから選択される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］フィロウイルスに感染したまたは晒された個体に対して少なくとも２つの抗生物質を投与すること、および当該固体が治療されたかどうかを決定することを特徴とする方法であって、
投与ステップは個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、
決定ステップがウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも１つの症状の軽減のうちの１つを含む方法。
［１３］抗生物質の少なくとも１つがマクロライド抗生物質である、上記［１２］に記載の方法。
［１４］抗生物質の少なくとも１つがリファマイシン抗生物質である、上記［１２］に記載の方法。
［１５］抗生物質がクラリスロマイシンおよびリファブチンである、上記［１２］に記載の方法。
［１６］決定ステップが適切な期間の間の少なくとも２回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む、上記［１２］に記載の方法。
［１７］適切なアッセイによって測定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも１０％である、上記［１２］に記載の方法。
［１８］個体がヒトである、上記［１２］に記載の方法。
［１９］フィロウイルスがエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである、上記［１２］に記載の方法。
［２０］フィロウイルスがエボラウイルスである、上記［１２］に記載の方法。