(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0006625605.tif 000004
で示されるガドベン酸ジメグルミン化合物のろ過可能な固体形態の製造方法であって、
a)溶液中に任意に存在する水の重量が、溶液中に含まれるガドベン酸塩化合物の重量と同じかそれ以下である、水、食塩水、logP値が-0.5以下である有機溶媒およびそれらの混合物から選択される溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ること；
b)得られた溶液を、logP値が-0.5より高い貧溶媒Bに添加して、ガドベン酸ジメグルミンのろ過可能な固体形態の形成を得ること、
ここで、貧溶媒Bは、溶媒Aと混和性の有機溶媒であり、貧溶媒Bの重量は、ガドベン酸ジメグルミンの重量の少なくとも4倍である；
c)得られた固体を回収すること；
を含む方法。
【請求項２】
貧溶媒Bが、攪拌下で50℃未満の温度にて維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温度が、0〜25℃である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程a)が、-1.5〜-0.5であるlogP値を有する溶媒A(ここで、溶媒Aは、有機溶媒である)中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程a)が、少なくとも50% w/wの濃度を有する溶媒A(ここで、溶媒Aは、水または食塩水である)中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
得られたガドベン酸ジメグルミン溶液の濃度が、53%〜65%(w/w)である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
65%(w/w)〜残渣までの濃度に、水または食塩水中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を濃縮し、次いで、有機溶媒Aで、該濃縮溶液を希釈するか、または該残渣を可溶化して、ガドベン酸ジメグルミンの有機溶液を得ることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
有機溶液が、溶液中のガドベン酸ジメグルミンの重量の35重量%未満の量の残留水または残留食塩水を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒Aが、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、ジメチルホルムアミド(DMF)、エチレングリコール、ジエチレングリコール、およびそれらの混合物から選ばれる、請求項４または請求項７〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
工程b)が、得られたガドベン酸ジメグルミンの溶液を、-0.5〜1.0のlogP値を有する貧溶媒Bに加えることを含む、請求項５または６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
貧溶媒Bが、攪拌下で0〜10℃の温度にて維持される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
貧溶媒Bへの、ガドベン酸塩溶液の添加が、1〜8時間の範囲の時間で行なわれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
貧溶媒Bが、アセトンおよび2-プロパノールから選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
工程b)が、得られた有機溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの有機溶液を、-0.5〜2.0のlogP値を有し、logP値が0.25〜3.5の範囲の値で有機溶媒AのlogP値を超えるlogP値を有する貧溶媒Bに加えることを含む、請求項７〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
貧溶媒Bが、攪拌下で10〜25℃の温度に維持される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
貧溶媒Bへのガドベン酸溶液の添加が、2〜6時間で行なわれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
貧溶媒Bが、メチルイソブチルケトン(MIBK)、2-ブタノンおよびシクロヘキサノンから選ばれるケトン；2-プロパノール、2-ブタノール、エタノール、n-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、t-ブチルアルコールおよび1-メトキシ-2-プロパノールから選ばれるC2-C5アルコール；ジエチルエーテル、メチル t-ブチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン(THF)および2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)から選ばれるエーテル；酢酸エチル；アセトニトリルおよびニトロメタンから選ばれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
工程c)が、方法の工程b）で得られたガドベン酸ジメグルミンのろ過可能な固体形態を、任意に不活性雰囲気下で行なわれるろ過によって回収し、任意に湿った化合物を低沸点溶媒で洗浄し、乾燥する工程を含む、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
溶媒A：貧溶媒Bの対が、水：2-プロパノール；食塩水：アセトン；メタノール：2-プロパノール；メタノール：アセトン；メタノール：酢酸エチル；メタノール：ジグリム；ジメチルホルムアミド：2-プロパノール；メタノール：2-ブタノール；エチレングリコール：2-プロパノール；メタノール：n-ブタノール；メタノール：メチルイソブチルケトンから選ばれる、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
方法の工程a)が、溶媒A中で、ガドベン酸ジメグルミンの水不溶性または加工困難なゴム状またはガラス状形態を可溶化することによって、ガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ることを含む、ガドベン酸ジメグルミンの回収のための、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガドベン酸ジメグルミンの固体形態の製造方法に関する。さらに詳しくは、本願発明は、たとえば、画像診断分野において注射可能な造影剤の製造用に利用することができる、ろ過可能な粉末として、ガドベン酸ジメグルミン錯塩を回収することを可能にする適切な溶解および沈殿溶媒を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴イメージング法(MRI)は、増加する適応症のために、臨床診断においてますます使用されるよく知られている画像診断技術である。
【０００３】
この技術の誰もが認める成功は、たとえば、X線、PETおよびSPECTとは対照的に、優れた時間的および空間的分解能、軟組織を識別する顕著な能力、その非侵襲性および電離放射線がないことによる安全性など、それが提供する利点によって決定される。
【０００４】
医療用MRIは、それらが分布する組織/臓器/体液における水プロトン緩和速度の劇的な変化を引き起こすことによりコントラストのないMRI画像で通例得ることができる解剖学的解像度の増加に加えて、生理学的情報を提供する化合物、すなわちMRI造影剤の開発からさらに恩恵を受けて、強力に拡張している。
【０００５】
MRI画像化技術において使用する造影剤として、典型的には、常磁性金属イオン、より一般的には、アミノポリカルボン酸キレート配位子またはその適当な誘導体と錯体を形成するガドリニウムイオンが挙げられる。
【０００６】
MRI造影剤として現在臨床的に使用されている常磁性錯体化合物の好適な例として、たとえば、次のものが挙げられる：Gd-DTPA（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム錯体のN-メチルグルカミン塩、Magnevist（登録商標）として市販されている）、Gd-DOPA（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸のガドリニウム錯体のN-メチルグルカミン塩、DOTAREM（登録商標）として市販されている）およびGd-HPDO3A（10-（2-ヒドロキシプロピル）-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のガドリニウム錯体、ProHance（登録商標）として市販されている）。全般的な使用のために設計されたこれらの薬剤の他に、一般的な使用に適しており、CNSおよび肝臓組織の画像化に特に興味深いと判明したもう1つの薬剤はGD-BOPTAである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
Gd-BOPTAのジメグルミン塩（下記式で示され、ガドベン酸ジメグルミン、メルクインデックス、XIII Ed.2001、Nr 4344としても知られている4-カルボキシ-5,8,11-トリス（カルボキシメチル）-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-オイック酸のガドリニウム錯体）は、この化合物の0.5M水溶液であるMultiHance（登録商標）として商業的に知られている一般的に使用されるMRI造影剤の有効成分である。
0006625605.tif 000002
【０００８】
造影剤は、通例、注射可能な水性製剤の形態でヒト患者に静脈内投与されるので、それらの調製における重大な問題は、それらが単離された後の純度およびそれらの水溶性である。実際に、医薬品化合物のための国際機関によって定められた品質基準は、特に注射用の薬物の場合に非常に厳しいものである。したがって、純粋で、安定し、かつ便利な物理的形態の造影剤の調製は、ほとんどの場合、どの製造者も対処しなければならない最も困難で重要な点である。
【０００９】
この点で、適切な物理的形態は、たとえば、さらなる精製工程または製剤工程を必要とせずに、インビボ用途で使用する準備のできた、最終形態において意図した化合物の信頼でき、かつ実用的な回収を可能にし、そして長期間安全に保管することができるものでなければならない。しかしながら、一般に、できる限り、最も容易に精製および貯蔵される化学生成物の水溶性固体形態が好ましい。
【００１０】
MultiHance（登録商標）の有効成分の調製は、例えばEP0230893およびEP2503990に記載されている。さらに詳しくは、ガドベン酸ジメグルミン錯体は、N-メチル-D-グルカミン（メグルミンとしても知られる）の存在下、リガンドBOPTAとガドリニウム塩、たとえば、ハロゲン化物または酢酸塩との反応、または金属酸化物Gd2O3との反応によって水溶液中で得られる。
【００１１】
この造影剤を、結晶化、溶媒蒸発または凍結乾燥などの従来の技術によってろ過可能な粉末として単離する試みは、成功しておらず、むしろ工業用途には不適当であることに加えて必要な水溶解性を欠くことが多い油状生成物、ゴム状または粘着性またはガラス状固体をもたらしている。
【００１２】
このMRI造影剤を水溶性固体形態にする既知の方法は、EP2503990に開示されている噴霧乾燥技術を利用するものである。噴霧乾燥によって集められた固体のガドベン酸ジメグルミンは、良好な水溶性および湿潤性、および一般に、たとえば、良好な流動性、安定性、低い吸湿性および低い静電性などの良好な取扱い特性を示す。
【００１３】
EP2503990に開示されている比較例（本明細書中の実験セクションの実施例12にて再現）では、沈殿による、すなわち、ガドベン酸ジメグルミン（43％w/w）の水溶液をプロパノール溶媒に添加することによる、化合物の単離に失敗した試みを記載する。
【００１４】
“貧溶媒”を用いることによる結晶化技術は、たとえば、Tung、H.；Paul、L. E.；Midler、M.；Mc Cauley、J.A.；Crystallization of organic compounds、Chapter 9、John Wiley & Sons、2009に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概略
我々は、今や、ガドベン酸ジメグルミンを、適切な溶解および析出溶媒ならびに操作条件を使用することにより、固体および便利にろ過可能な物理的な形態で得ることができることを予期せず見い出した。
【００１６】
さらに詳しくは、我々は、高極性溶媒中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を、貧溶媒として機能する有機溶媒に添加すると、ろ過し、乾燥させて、所望の固体形態のガドベン酸ジメグルミン化合物を高収率かつ信頼できる方法で得ることができる、錯体の固体粒子の形成が観察されることを見い出した。
【００１７】
したがって、本発明は、一般的に、ガドベン酸ジメグルミン化合物の固体形態の製造方法に関し、該方法は、特に、
a)適切な溶媒A中の該化合物の溶液を得ること；
b)得られた溶液を、貧溶媒として機能する有機溶媒Bに添加して、沈殿する当該ガドベン酸ジメグルミン化合物の固体形態の形成を誘発すること；
c)得られた固体沈殿を回収すること；
を含む。
【００１８】
もう1つの態様によれば、本発明は、本発明の沈殿方法で得られた固体形態のガドベン酸ジメグルミンに関する。本発明方法で回収されたガドベン酸ジメグルミンの固体形態は、約1μm〜約300μm、さらにより好ましくは約5から100μmの平均粒径を有するろ過可能な水溶性白色粉末である。
【００１９】
本発明方法は、有利なことに、医薬品化合物について国際機関によって定められた品質基準に適合するガドベン酸塩化合物の単離をもたらす。
【００２０】
さらに、有利なことに、本発明方法で単離されたGd-BOPTA-ジメグルミンの固体形態は、最適に水溶性であり、一旦回収されると、たとえば、注射用滅菌水（WFI）などの適切な量の医薬的に許容しうる水溶液中に回収された固体化合物を単に溶解することによりMultiHance（登録商標）製剤の製造に使用できる状態で、便利に保管することができ、市販製剤の製造工程を簡便に簡略化することができる。
【００２１】
発明の詳細な記載
本発明の使用、すなわち本発明方法の工程a）によるガドベン酸ジメグルミンの溶液の製造に適した溶媒Aとして、好ましくは、水、食塩水などの水性溶媒、高極性有機溶媒、およびそれらの適切な混合物が挙げられる。これに関して、ガドベン酸ジメグルミンの溶液中に存在しうる水または水性溶媒の量が担う役割は、特に重要である。実際に、本発明のガドベン酸ジメグルミンの水含有溶液、すなわち錯体化合物の固体形態の沈殿を可能にする溶液は、ガドベン酸塩化合物を、溶液中に任意に存在する水の重量に等しいか、または好ましくは過剰の量で含有する。言い換えれば、溶液中に任意に存在する水の重量は、溶液中のガドベン酸ジメグルミンの重量に等しいか、またはそれ以下である。
【００２２】
他方では、本明細書において貧溶媒Bとして、または貧溶媒として機能する溶媒Bとして特定される本発明に適切な貧溶媒は、たとえば、対応する溶媒Aと混和性である中程度の極性の有機溶媒から選択される。
【００２３】
この点で、他に特記しない限り、本明細書において、特に“貧溶媒として機能する溶媒B”とも称される溶媒Bに関して本明細書において用いられる表現“貧溶媒”(または本明細書において互換的に用いられる沈殿溶媒または共溶媒)は、得られる混合物(すなわち、溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を溶媒Bに添加して得られた混合物)中のガドベン酸ジメグルミンの溶解度を低下させることによって機能し、ろ過によって単離することができる該化合物の固体沈殿物の形成を誘導する、この化合物が適切に可溶化された溶媒（または溶媒混合物）Aと混和可能な液体または溶媒を意味する(たとえば、前述のTung、H.；Paul、L。E.；Midler、M.；Mc Cauley、J.A. Crystallization of organic compounds、John Wiley & Sons、2009を参照)。
【００２４】
したがって、一方では、貧溶媒Bは、溶媒Aと（実質的に相分離せずに）混合されうるものでなければならず、他方では、一旦溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの溶液と混合されると、好ましくは70％超、より好ましくは80％超、最も好ましくは90％超の溶液中のガドベネイトを含む、ろ過可能な固体としてのガドベン酸ジメグルミンの実質的に定量的な沈殿を促進することができる
【００２５】
本発明の使用のための有機溶媒Aおよび貧溶媒Bの適切な選択は、典型的にはlog Pで表される、それらのオクタノール−水分配係数（または関連する技術において代替的に使用され、本明細書では交換可能に使用される分配定数もしくは分配比）に基づいてもよい。
【００２６】
オクタノール−水分配係数Pは、たとえば、化学物質がどのように親水性または疎水性であるかを推定するために、関連する化学分野で広く使用されている周知のパラメータである。広く使用されている有機溶媒の大部分を含む多数の有機物質のlogPで表されるオクタノール/水分配係数の値は既に決定されており、測定されたlogP値を有する表がたとえば、通例のHandbooks of Chemistry and Physicsから入手可能である(分配係数P、その意味およびその決定、および有機溶媒を含む多数の有機化合物のオクタノール−水分配係数を列挙する表の詳細については、たとえば、CRC Handbook of Chemistry and Physic、82 Edition、2001-2002、16-43頁〜16-47頁およびその引用文献を参照)。
【００２７】
本発明の使用のための有機溶媒Aは、logP値が-0.5以下、より好ましくは-1.5〜-0.50、最も好ましくは約-1.10〜-0.5のもの、またはそれらの適切な混合物から選択されうる。
【００２８】
これらの溶媒の非限定的な例として、たとえば、メタノール（logP＝-0.74）、DMAC（logP＝-0.77）、DMF（logP＝-1.01）、DMSO（logP＝-1.35）、たとえば、エチレングリコール（logP＝-1.36）およびジエチレングリコール（logP＝-1,47）などのグリコールおよびそれらの適切な混合物または水性混合物が挙げられる。それらの中でも、本発明の使用に特に好ましいのは、メタノールまたはその水性混合物である(上記または本明細書の他の部分に列挙したlogP値に関しては、たとえば、前述のCRC Handbookによって提供されるか、またはたとえば、ウェブサイトhttp：//chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplusにて利用可能なUS National library of Medicineによって提供されるオクタノール/水分配係数の表を参照)。
【００２９】
本発明の使用のための適切な貧溶媒Bは、典型的には-0.5より高いlogP値、好ましくは-0.5〜約2.0、より好ましくは-0.5〜1.5、最も好ましくは-0.5〜1.0のlogP値を有する選択された溶媒Aと混和性の有機溶媒を包含する。特に、本発明の使用のための選択された溶媒Aが水性溶媒である場合、貧溶媒Bは、好ましくは、より低いlogP値、たとえば、-0.5〜1.0、および好ましくは-0.5〜0.5を有するものから選ばれる。
【００３０】
一方、溶媒Aが上記のような有機溶媒またはその混合物（水を含む）である場合、本発明の使用のための適切な貧溶媒Bは、好ましくは、少なくとも0.25、および好ましくは少なくとも0.5である使用された有機溶媒AのlogP値（またはより高いlogPを有する混合物中の溶媒のlogP値）を超えるものから選ばれる。しかしながら、約3.5以下である2つのlogP値の間の差が、本発明方法によって必要とされる溶媒および揮発性の混和性を危うくしないために好ましい。言い換えれば、本発明による溶媒Aおよび貧溶媒Bの両方が有機溶媒を含む場合、それぞれのlogP値（混合物の場合、溶媒A混合物について最も高く、溶媒B混合物について最も低い値）の間の差（または互換的に使用されるデルタ）は、たとえば、0.25〜約3.5、好ましくは0.5〜3、より好ましくは0.5〜2の範囲の数値である。
【００３１】
上記の全てから、本発明の貧溶媒Bの非限定的な例として、たとえば、
アセトン（logP＝-0.24）、メチルイソブチルケトン（MIBK）（logP＝0.56）、2-ブタノン（logP＝0.29）およびシクロヘキサノン（logP＝0.81）などのケトン;2-プロパノール（logP＝0.05）、2-ブタノール（logP＝0.65）、エタノール（logP＝-0.30）、n-ブタノール（logP＝0.84）、2-メチル-1-プロパノール（logP＝0.76）、1-メトキシ-2-プロパノール（logP＝-0.437）およびt-ブチルアルコール（logP＝0.35）などのC2-C5アルコール；ジエチルエーテル（logP＝0.89）、メチルt-ブチルエーテル（logP＝0.94）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）（logP＝-0.36）、テトラヒドロフラン（THF）（logP＝0.46）および2-MeTHF（logP＝1.85）などのエーテル；酢酸エチル（EtAcO）（logP＝0.73）などのエステル；ならびにアセトニトリル（logP＝-0.34）およびニトロメタン（logP＝-0.33）などの有機溶媒が挙げられる。
【００３２】
それらの中でも、MIBK、酢酸エチル、2-ブタノール、ジグリム、アセトンおよび2-プロパノールが好ましく、最後の2つは、ガドベン酸ジメグルミンの出発溶液が水性溶媒A中で得られる場合に特に好ましい。
【００３３】
実験セクションの表1は、本発明による有機溶媒A（表の左側の縦列）および貧溶媒B（表の一番上の行）のいくつかの代表的で非限定的な例および対応するlogP値を含む。表中の交差点（溶媒行と貧溶媒欄との間）において、有機溶媒A：貧溶媒Bの対について計算された2つのlogP値間のデルタの値が示される。
【００３４】
したがって、本発明の目的は、上記式（II）で示されるガドベン酸ジメグルミン化合物の固体形態の製造方法であって、以下の主な工程：
a)溶液中に任意に存在する水の重量が、溶液中に含まれるガドベン酸塩化合物の重量とほとんど同じかそれ以下である、水、水性溶媒、logP値が-0.5以下である有機溶媒およびそれらの適切な混合物または水性混合物から選択される溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ること；
b)得られた溶液を、貧溶媒として機能する適切な有機溶媒Bに添加して、ガドベン酸ジメグルミンの固体形態の形成を達成すること；
c)得られたガドベン酸ジメグルミンの固体形態を回収すること；
を含む方法である。
【００３５】
本発明方法によれば、先に述べたように、ガドベン酸ジメグルミン化合物の溶液は、最初に溶媒A中で得られる。
【００３６】
この点で、溶媒Aが水であるか、またはガドベン酸塩化合物がより高い溶解度を有するたとえば生理食塩水などの水性溶媒である場合、得られた溶液中のガドベン酸塩の濃度は、1％〜選択された溶媒または溶媒混合物中のガドベン酸ジメグルミンの溶解度に基づいて決定される上限まで適切に変動することが可能であり、たとえば、約70％に達する。しかしながら、本発明の使用のためには、溶媒A中のガドベン酸塩化合物が、より高濃度、たとえば少なくとも10％、好ましくは20％以上であるのが好ましく、有機溶媒廃棄物を簡便に減少させる。
【００３７】
この点で、溶媒A中のガドベン酸ジメグルミン化合物の出発溶液は、100℃未満の温度、例えば20℃〜100℃の温度で好適に得ることができ、高温、たとえば、好ましくは35℃〜約85℃の温度の使用が、より濃縮された出発溶液を可能にする。
【００３８】
1つの好ましい実施態様によれば、本発明方法は、水または水性溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの適切な溶液を得ることを含む。この点で、そして先に述べたように、前記溶液の濃度は少なくとも50％w/wであり、すなわち、溶液中のガドベン酸塩化合物の重量は溶液中の水の量と少なくとも等く、そのことが、錯体化合物の固体形態の沈殿に影響を及ぼす可能性のある、この化合物の水性媒体中での高い溶解度および吸湿性に対抗する。
【００３９】
さらに詳しくは、1つの実際的な実施態様によれば、本発明方法の工程a）は、キレートリガンドBOPTAと酸化ガドリニウム(Gd2O3)を、40℃〜100℃、好ましくは約80℃の反応温度にて、水中およびメグルミンの存在下で反応させ、次いで、任意に、得られた溶液を適切に濃縮することによってガドベン酸ジメグルミンの水溶液を得ることを含む。あるいは、提案された方法の工程a）にしたがって最初に得られたガドベン酸ジメグルミンの水溶液は、この錯体化合物の製造のための工業的方法から誘導される。次いで、この点で、工業的に得られたガドベン酸ジメグルミン溶液の濃度を、好ましくは従来の方法にしたがって行なうことができる水の部分蒸発によって、所望の値、少なくとも50％w/w、好ましくは53％〜65％、より好ましくは60％〜65％w/wの最終濃度に調節するがことができる。
【００４０】
別の実施態様によれば、本発明方法の工程a）は、有機溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ることを含む。
【００４１】
この点で、たとえば、ガドベン酸ジメグルミン錯体化合物の製造のための工業的プロセスから得られたガドベン酸ジメグルミンの水溶液は、水溶媒を除去するために、典型的には、たとえば、65％（w/w）より高く、油状残渣に到るまでの最終濃度になるまでの真空または蒸留下での濃縮によって、あるいは、工業溶液の凍結乾燥によって処理され、次いで、得られた残渣は、場合に応じて、適切な量の有機溶媒Aで希釈されるか、または可溶化されて、所望の濃度のガドベン酸ジメグルミンの有機溶液をもたらす。該濃度は、少なくとも約5% w/wおよび好ましくは10%より高く、より好ましくは15%より高く、最も好ましくは、20%より高く、その上限は、選択された溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの溶解度に依存し、たとえば、ガドベン酸塩が増加した溶解度を示す好ましい有機溶媒中、約50%(w/w)の値に到る。
【００４２】
たとえば、本発明の好ましい実施態様の1つにしたがって、メタノールを溶媒Aとして使用する場合、25％〜約50％の範囲の濃度のガドベン酸塩化合物の出発溶液は、25%〜約50%、およびより好ましくは35%〜約50%の濃度で得られ、上記上限は、この溶媒中のガドベン酸塩錯体の溶解度に一致する。その代わりに、たとえば、DMFの場合のように、ガドベン酸ジメグルミンの溶解度がより低い有機溶媒Aを使用する場合、たとえば、約5%〜約15%(w/w)の範囲のより低い濃度のガドベン酸塩溶液を、沈殿収率の不要な減少を招くことなく有効に用いることもできる。
【００４３】
本発明方法の工程a）にしたがって得られたガドベン酸塩化合物の有機溶液は、任意に、ある量の水、たとえば、残留水性溶媒を含むことができる。この点で、有機溶液中の水または残留水性溶媒の重量は、本明細書では、以下の式により、ガドベン酸ジメグルミン化合物の重量パーセントとして、溶液中のガドベン酸塩の重量を参照することにより便利に表される：
水の量(%)＝100 x （水の量(g)／ガドベン酸ジメグルミンの量(g)）
【００４４】
上記によれば、本発明の有機溶液中の水の量は、溶液中のガドベン酸ジメグルミンの重量の約55％未満、好ましくは35％未満；より好ましくは、溶液中のみ図の量は、溶液中のガドベン酸塩錯体の重量の5%〜20%、および特に好ましくは8%〜15%である。
【００４５】
本発明のさらに別の実施態様において、本発明方法の工程a）は、たとえば、所望の濃度のガドベン酸塩溶液をもたらす適切な量の選択された溶媒A中の生成物の水性溶液の噴霧乾燥手順によるか、または凍結乾燥によって回収された固体ガドベン酸塩化合物の可溶化による、ガドベン酸ジメグルミンの適切な出発溶液を得ることを含む。
【００４６】
一旦調製されると、溶媒A中のガドベン酸ジメグルミンの収集された溶液は、適切な貧溶媒Bに加えられる。
【００４７】
特に、本発明方法の工程b）したがって、工程a）から誘導されたガドベン酸ジメグルミンの溶液を、添加の間中、適切な攪拌および温度条件下に維持された適切な貧溶媒Bにゆっくりと添加して、関心のある造影剤のろ過可能な固体形態の漸進的沈殿を引き起こす。
【００４８】
この点で、本発明方法にしたがって使用される貧溶媒Bの重量が、本発明方法の工程a）から誘導される(この造影剤の)溶液中のガドベンゼンジメルミン化合物の重量を超えることが好ましい。特に、貧溶媒Bの重量は、溶液中のガドベン酸ジメルミンの重量の少なくとも4倍以上、たとえば4〜100倍、好ましくは4〜50倍、より好ましくは4〜20倍（重量比）であるのが好ましい。
【００４９】
本発明方法にしたがって、適切な貧溶媒へのガドベン酸塩溶液の添加は、従来の方法を用いて操作することによって、たとえば、時間をかけて徐所に、たとえば、少しずつであるか、または好ましくは滴下して、または一定の流速で、10時間まで、好ましくは1〜8時間、より好ましくは2〜6時間にわたる時間で行なわれるのが好ましい。前記添加期間を通して、貧溶媒Bは、激しく撹拌されながら、適切な温度、たとえば50℃未満にて適切に維持される。
【００５０】
さらに詳しくは、好ましい実施態様にしたがって、本発明方法の工程b）は、先に詳述したように、適切な時間にわたって、（溶媒A中の）ガドベン酸ジメグルミンの溶液を、貧溶媒Bに添加することを含む。貧溶媒Bは、好ましくは、激しく攪拌されながら（添加の全時間にわたって）維持される。添加混合物（貧溶媒Bおよびガドベン酸ジメグルミンの添加された溶液を含む）はまた、たとえば0〜50℃、好ましくは0〜25℃、より好ましくは0〜10℃、さらに好ましくは0〜5℃の制御された温度に維持されるのが好ましいが、溶媒Aが有機溶媒である場合には、0℃以下の温度たとえば、好ましくは0〜-10℃が、有効に利用されうる。
【００５１】
本明細書中で使用される「激しい撹拌」という表現は、他に特記しない限り、工業化前の規模またはパイロット規模で操作する場合、少なくとも200rpm（回転／分）、好ましくは250〜450rpmの撹拌を含み、あるいは工業的規模で操作する場合には、工業用装置で得られる対応する激しい撹拌を含む。
【００５２】
実際には、提案された方法の1つの好ましい実施態様にしたがって、たとえばガドベン酸ジメグルミン錯体化合物の製造のための工業的方法からの水溶液の適切な濃度によって得られたガドベン酸塩化合物の出発水性溶液を、0〜10℃の温度、好ましくは0〜5℃の温度で、適切に撹拌し、冷却された（全添加時間にわたって）適切な貧溶媒に、少なくとも約4時間、好ましくは4〜8時間かけて添加する。
【００５３】
別法として、本発明方法の特に好ましい実施態様にしたがって、ガドベン酸ジメグルミンの溶液が有機溶媒A中で得られる場合、保持された貧溶媒B中のガドベン酸塩溶液の添加時間を考慮して、固体ガドベン酸塩のほぼ定量的な沈殿は、2〜6時間、より好ましくは4時間未満かけて有利に得られ、後者の場合、室温に近いかまたはそれより低い温度、たとえば10℃〜25℃にての撹拌下で得られる。
【００５４】
上記の全てから、本発明方法によって規定される操作条件を適用することによって、ガドベン酸ジメグルミンの固体形態の漸進的沈殿が得られ、したがって、本発明方法の工程c）にしたがって、ろ過によって回収されうる。
【００５５】
この点で、たとえば、得られた固体ガドベン酸塩は、即ちに適切に、すなわち添加終了時に回収されうるか、または代わって、沈殿物は、後記の実験セクションでより詳細に記載されるように、攪拌下で、たとえば、2,3時間、同じかまたはより低い温度、たとえば、0〜10℃にて維持され、次いで、ろ過されて、造影剤の所望の固体形態を、良好な収率および信頼できる方法で得ることができる。
【００５６】
さらに詳しくは、本発明方法の工程c）は、工程b）での沈殿により得られた固体形態のガドベン酸ジメグルミンをろ過により回収する工程を含む；回収された沈殿物を好ましくは貧溶媒Bで洗浄し、次いで、たとえば、減圧下で乾燥させて、白色の固体粉末残渣を得る。
【００５７】
別法として、以下の実験セクションでより詳細に説明するように、湿ったろ液を、より揮発性の高い溶媒、典型的にはアセトンまたは適切なエーテルなどの低沸点溶媒で、適切に洗浄またはさらに洗浄して、ろ過および適切な乾燥工程に付すことにより、残留水または有機溶媒を再少量で含むガドベン酸ジメグルミンの固体形態を得ることができる。
【００５８】
本発明の1つの実施態様にしたがって、本発明方法の工程c）は、通常の空気条件下で行なわれるか、または別の実施態様にしたがって、本発明方法の工程c）は、不活性雰囲気下で適切に行われうる。
【００５９】
この点で、不活性雰囲気を使用する作業条件は、溶媒Aが、たとえば、Gd-BOPTA錯体化合物の製造のために工業的方法によって直接得られたガドベン酸ジメグルミンが溶解されたものなどの水または水性溶媒である場合に特に好ましい。この場合、実際に、吸湿性の湿った固体が得られ、これは、好ましくはろ過、洗浄および不活性雰囲気下、典型的には窒素またはアルゴン雰囲気下で乾燥される。
【００６０】
以上の全てから、本発明方法は、ガドベン酸錯体のメグルミン塩を高収率かつ実質的に純粋な固体形態、すなわち、無視できる量の遊離キレート剤または遊離金属などの副生成物または未反応物質しか含まない状態で簡便に単離および回収することを可能にする。
【００６１】
さらに、有利なことに、本発明方法は、ガドベン酸塩錯体化合物の注入可能な医薬組成物の製造に適した、加工可能な水溶性固体形態のガドベン酸ジメグルミンを、生成物の実質的に任意の製造バッチから回収することを可能にする。たとえば、ガドベン酸メグルミンを、偶発的な理由または技術上または方法上の問題のために、望ましくないガラス状またはゴム状の形態、あるいはいずれの場合でも水に高度に可溶性ではない形態、したがって注射可能な造影剤組成物の製造には不適切である形態で得られうる製造バッチから回収することができる。
【００６２】
この点で、以下の実験セクションの実施例11、12および13は、本発明方法を用いることによって、GD-BOPTA-ジメグルミンの水溶性で適切に加工可能な固体形態が、EP2503990の比較例2Cにしたがって回収されたガム状固体、またはたとえば、該造影剤の別の製造中に形成された該錯体のガラス状もしくは加工不可能な固体形態から、便利に回収されうることを明らかにする。
【００６３】
したがって、さらなる実施態様において、本発明は、水溶性で適切に加工可能な固体形態のガドベン酸ジメグルミンの回収方法であって、適切な溶媒A中の該錯体化合物の水不溶性もしくは非常に加工困難な形態を可溶化することによって、工程a）のガドベン酸ジメグルミンの溶液を得ることを含む方法に関する。
【００６４】
本発明はさらに、上記に広範囲にわたって記載されている本発明方法によって直接得られるガドベン酸ジメグルミンの固体形態に関する。
【００６５】
この点で、本発明にしたがって得られたガドベン酸ジメグルミンの固体形態は、1μm〜300μm、好ましくは5μm〜100μmの粒子サイズを有する安定な水溶性粉末固体である。
【００６６】
先に議論したように、本発明方法で収集された錯体化合物は、良好な安定性、良好な加工性および特に最適な水溶性を付与される。実際、該化合物は、5分未満で完全に溶解する、25〜30℃にて1gの生成物に対して1mL未満の水を必要とする最適な水溶解特性を有することが判明している。
【００６７】
さらに、その単離後、収集された固体生成物は、適切に（すなわち、不活性雰囲気下で）保管されている場合に、当技術分野で一般に使用されている手順にしたがって、たとえば、注射用滅菌水（WFI）または他の適切な水性媒体などの適切な量の医薬的に許容しうる水性溶液に固体化合物を単に溶解することによってMultiHance（登録商標）製剤の調製に使用できる状態で、たとえば2年までの長期間、便利に保管することができる。
【００６８】
たとえば、本発明方法の工程c）で収集されたガドベン酸ジメグルミンの固体形態を、特定の温度制御を必要とせずに貯蔵および輸送することができ、特に、すぐに使用できる投与可能な溶液への現場での製剤化のために病院および医師に供給することができ、そのような使用者が特別な保管施設を持つ必要はない。
【００６９】
好ましくは、そのような場合には、該化合物を、2つの別個の容器またはデュアルチャンバー容器を包含することができる2部品キットの形態で供給することができる。前者の場合、第1の容器はガドベン酸塩の固体形態を含み、第2の容器は生理学的に許容しうる担体を含む。適切な担体の例として、たとえば、水、典型的には滅菌したパイロジェンを含まない水（注射用水としても表示されてもよい）、食塩水などの水性溶液（注射のための最終生成物が低張性でないように有利にバランスをとることができる）、または塩または糖、糖アルコール、グリコールまたは他の非イオン性ポリオール物質などの張性調節物質（たとえば、グルコース、スクロース、グリセロール、グリコールなど）の1種以上の水溶液が挙げられる。
【００７０】
好ましくは、容器は、隔壁密封（septum-sealed）バイアルであり、ここで、ステップc）の固体生成物を含有するバイアルは、第2の容器に保管された担体液体が任意に予め充填されたシリンジを用いて注入されてもよい隔壁で密封される従来のセプタム密封バイアルである。そのような場合、第2の部品の便利な容器は次いで造影剤を注入するためにも使用されるので、注射器を使用することができる。
【００７１】
後者の場合、好ましくは、デュアルチャンバー容器はデュアルチャンバーシリンジであり、一旦ガドベン酸ジメグルミンの固体形態が再構成され、次いで適切に混合または穏やかに振とうされると、容器を造影剤の注入に直接使用することができる。
【００７２】
したがって、本発明方法は、信頼性の高い方法および良好な収率で固体の純粋な生成物を提供することに加えて、MultiHance（登録商標）市販製剤の製造を簡便かつ完全に標準化することを可能にする。
【００７３】
さらに、興味深いことに、本発明方法は、従来の多目的装置を用いて、すなわち、たとえば噴霧乾燥機などの専用の器具または技術を必要とせずに、これらの効果の全てを達成することを可能にし、それによって、本発明方法は、有利に柔軟性および汎用性のある方法になる。
【００７４】
上記の全てから、溶媒A中の該化合物の適切な溶液を得ること、該得られた溶液を適切な温度条件下で撹拌しながら適切な貧溶媒Bに添加すること、このようにして、かくして、ろ過により集められ、洗浄され、そして減圧下で、場合によっては不活性雰囲気下で乾燥された錯体化合物の固体粒子の沈殿を誘発することを含む本発明方法は、MultiHance（登録商標）市販製剤の簡便で信頼性の高い製造に使用することができる、便利に保存されるか、またはパーツのキットとしてパッケージ化されうるガドベン酸ジメグルミンの水溶性固体形態の単離を可能にする。
【００７５】
注目すべきことに、本発明方法は、診断薬としての使用を意図されたガドベン酸ジメグルミン化合物の製造のために、大規模でさえも便利に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明の実施である以下の実施例は、本発明方法の一貫性および信頼性を裏付けるものである。しかしながら、本発明を説明する特定の実施態様は、例示的なものであり、決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。
【００７７】
実験
【実施例１】
【００７８】
ガドベン酸ジメグルミンの水性溶液の製造
水(240mL)中のBOPTA(209.7g；アッセイ 92%、0.375 mol)およびN-メチル-D-グルタミン(メグルミン)(146.4g；0.750 mol)の溶液を、水(210mL)中の酸化ガドリニウム(68.85g；0.190 mol)の懸濁液に加え、次いで、混合物を80℃にて75分間攪拌した。
【００７９】
次いで、混合物を室温に冷却し、ろ過し、メグルミンを添加することによって、そのpHを6.9-7.0に調節した。得られた溶液(濃度：0.53 mol/L、約46%(w/w)に対応)を、たとえば、真空濃縮によって、所望の値に調節する。
【実施例２】
【００８０】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、水性溶媒および2-プロパノールを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた3 Lの反応器に、2-プロパノール(1858g)を加え、2℃に冷却した。実施例１で得て、さらに濃縮し(310.2g、62.7% w/w；溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセント比として計算した59.5 %の水の重量に対応する)、次いで、室温に維持したガドベン酸ジメグルミンの水溶液を、激しく攪拌しながら(300 rpm)2-プロパノールに6時間かけて滴下した。得られたスラリーを2℃にてさらに16時間攪拌した。次いで、スラリーを不活性雰囲気下でろ過し、収集した固体を2-プロパノール(450mL)で洗浄した。
【００８１】
湿った固体を、30mbar、30℃にて5時間乾燥し、白色粉末を得た(193.8g；無水および無溶媒に基づいて計算した収率93.4%；乾燥減量6.3%；水分含量3.0%)。
【実施例３】
【００８２】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、水性溶媒およびアセトンを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた3 Lの反応器に、アセトン(1700g)を加え、2℃に冷却した。次いで、室温に維持したガドベン酸ジメグルミンの水溶液(180.0g；62.7% w/w)を、3 Lの反応器中で激しく攪拌しながら(300 rpm)2-プロパノールに6時間かけて滴下した。混合物を2℃にてさらに16時間攪拌した。次いで、混合物を不活性雰囲気下でろ過し、アセトン(700mL)で洗浄した。
【００８３】
湿った固体を、30mbar、30℃にて5時間乾燥し、白色粉末を得た(108.6g；無水および無溶媒に基づいて計算した収率90.1%；乾燥減量6.4%；水分含量3.91%)。
【実施例４】
【００８４】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、MeOHおよび2-プロパノールを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
実施例１にしたがって製造されたガドベン酸ジメグルミン溶液(0.5 M；350mL)を減圧濃縮(50-70mbar；50℃)して油状残渣を得た。残渣を40℃にて170gのMeOHに溶解した(得られたガドベン酸ジメグルミン溶液の濃度 ：約48%、水分含量14%、溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセントとして計算)。室温に冷却した後、得られた溶液を、予めに2℃冷却した2-プロパノール(1500g)を入れた3 Lの反応器に5時間かけて加えた；添加中の反応器を、攪拌下で維持した(250 rpm)。混合物を2℃にてさらに16時間攪拌し、次いで、窒素雰囲気下でろ過した；湿った固体を2-プロパノール(500mL)で洗浄した。
【００８５】
湿った固体を35mbarおよび30℃にて5時間、8mbarおよび40℃にて4時間乾燥して、白色粉末を得た(183.2g；無水および無溶媒に基づいて計算した収率95.4%；乾燥減量3.60%)。
【実施例５】
【００８６】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、MeOHおよびアセトンを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
実施例１の手順にしたがって製造されたガドベン酸ジメグルミン溶液(0.5 M；186.5mL)を減圧濃縮(50-70mbar；50℃)して油状残渣を得た。残渣を40℃にて140gのMeOHに溶解した(得られたガドベン酸ジメグルミン溶液の濃度 ：約47%、水分含量11%、溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセントとして計算)。室温に冷却した後、得られた溶液を、25℃に維持したアセトン(800g)を入れた1.5 Lの反応器に、全添加時間にわたって攪拌しながら加えた。混合物を25℃にてさらに1時間攪拌し、次いで、ろ過し、湿った固体をアセトン(500mL)で洗浄した。
【００８７】
湿った固体を35mbarおよび40℃にて16時間乾燥して、白色粉末を得た(109.1g；無水および無溶媒に基づいて計算した収率98.1%；乾燥減量11.3%)。
【００８８】
固体を60℃および10mbarにて40時間さらに乾燥して、4.6%の乾燥減量に達した。
【実施例６】
【００８９】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、MeOHおよび酢酸エチルを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた1.5 Lの反応器に、酢酸エチル(800g)を充填し、5℃に冷却した。次いで、室温に維持したガドベン酸ジメグルミンのメタノール溶液(220g；45% w/w；水分含量3.52%、溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセントとして計算)を、冷却した酢酸塩に約6時間かけて滴下した。得られた混合物を5℃にてさらに1時間攪拌し、次いで、ろ過し、酢酸エチル(400mL)で洗浄した。
【００９０】
収集した湿った固体を、25mbarおよび40℃にて16時間乾燥し、白色粉末を得た(103.4g；定量的収率、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量3.83%)。
【実施例７】
【００９１】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、MeOHおよびジグリムを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた2 Lの反応器に、ジグリム(800g)を加え、10℃に冷却した。次いで、室温に維持したガドベン酸ジメグルミンのメタノール溶液(285g；35% w/w；水分含量3.42%、溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセントとして計算)を、反応器を激しく攪拌しながら3時間かけて加えた。混合物を10℃にてさらに2時間攪拌し、次いで、固体をろ過し、ジグリム(300mL)で洗浄し、25mbarおよび40℃にて16時間、および60℃および5mbarにてさらに25時間乾燥し、白色粉末を得た(110.9g；収率96.4%、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量12.4%)。
【００９２】
得られた固体を、攪拌しながらアセトン(300g)に4時間懸濁させ、ろ過し、10mbarおよび60℃にて45時間乾燥して、96.8gの最終固体を得た(収率98.1、乾燥減量1.5%；水分含量0.92%)。
【実施例８】
【００９３】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、DMFおよび2-プロパノールを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
実施例１の手順にしたがって製造されたガドベン酸ジメグルミン溶液(0.5 M；150mL)をある程度まで減圧濃縮した(90-120mbar；50℃；蒸留された水 50g)。残渣をDMF(610g)で希釈し、蒸留を継続して、さらに25gの水を除去した。室温に冷却した後、得られた溶液(ガドベン酸ジメグルミン濃度11.0%、水分含量36.4%(溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセントとして計算))を、5℃にて攪拌しながら、2-プロパノール(1000g)を入れた3 Lの反応器に4時間かけて加えた。混合物を5℃にてさらに1時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、湿った固体を2-プロパノール(500mL)で洗浄した。
【００９４】
湿った固体を、5mbarおよび40℃にて24時間乾燥し、白色粉末を得た(74.3g；無水および無溶媒に基づいて計算した収率89.6%；乾燥減量4.24%)
【実施例９】
【００９５】
貧溶媒Bとして、50%(w/w)の濃度を有するガドベン酸塩の水性溶液および2-プロパノールを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた1.5 Lの反応器に、2-プロパノール(850g)を加え、2℃に冷却した。
【００９６】
次いで、反応器を激しく攪拌しながら、ガドベン酸ジメグルミンの水性溶液(90.4g、濃度50% w/w)を3時間かけて加えた；得られた懸濁液を2℃にてさらに1.5時間攪拌した。
【００９７】
ガドベン酸ジメグルミンは、最初は薄い固体として沈殿したが、添加終了時には、沈殿は、粘着性になり始め、次第に固い表面および塊を形成する。
【００９８】
同じ条件下で調製を繰り返したが、唯一の相違は、添加を終了した直後に、スラリーを窒素下で操作することによってろ過したことである。このようにして、わずかに粘着性の固体を得、アセトン（100g）で洗浄し、35℃および20mbarで16時間乾燥し、白色粗粉末（31.6g；収率69.0％、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量1.2％；水分含量0.7％）。
【実施例１０】
【００９９】
貧溶媒Bとして、53%(w/w)の濃度を有するガドベン酸塩の水性溶液および2-プロパノールを用いる固体ガドベン酸ジメグルミンの製造
メカニカルスターラーを備えた1.5 Lの反応器に、2-プロパノール(850g)を加え、2℃に冷却した。次いで、反応器を激しく攪拌しながら、実施例１に記載の手順にしたがって製造し、さらに濃縮したガドベン酸ジメグルミンの水性溶液(102g、濃度53.30% w/w)を室温に維持しながら2.5時間かけて加えた。
【０１００】
混合物を2℃にてさらに1時間攪拌した。固体をろ過し、30℃および30mbarにて17時間乾燥した(40.7g；収率70.9%、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量5.2%；水分含量1.83%)。
【実施例１１】
【０１０１】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、MeOHおよび2-プロパノールを用いることによる、ガラス状水不溶性形態の錯体からの水溶性固体ガドベン酸ジメグルミンの回収
実施例１に記載の手順にしたがって製造したガドベン酸ジメグルミン溶液(0.5M；172mL)を凍結乾燥した。ガラス状固体を得、次いで、これを45℃にて122gのMeOHに溶解した（ガドベン酸ジメグルミン濃度40％ w/w；水分含量14.6％（溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセント比率として計算））。得られた溶液を20℃に冷却し、10L〜15℃に冷却し、攪拌下に維持した2-ブタノール（726g）を入れた1 Lの反応器に約3時間かけて加えた。次いで、混合物を15℃にてさらに1時間攪拌し、次いで、ろ過し、湿った固体をアセトン（250g）で洗浄した。
【０１０２】
湿った固体を40℃にて18時間、60℃にて5時間真空乾燥して白色粉末を得た(84.3g；収率94.4%、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量1.90%)。
【実施例１２】
【０１０３】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、MeOHおよびアセトンを用いることによる、加工不可能な形態の錯体からの水溶性ガドベン酸ジメグルミンの回収
EP2503990の比較例2Cに報告された条件にしたがって操作して、ガドベン酸ジメグルミン溶液(0.5 M；100mL、約43% w/w)を室温にて攪拌した2-プロパノール(2 L)を含む反応器に滴下した；反応器のスターラーおよび壁上に塊および固い表面を形成する粘着性のある固体を得た。デカンテーションにより溶媒を除去し、固体を45℃にてMeOH（130g）に溶解した。得られた溶液を減圧濃縮（70〜90mbar；35℃）して、最終重量130.8g（ガドベンゼンジメグルミン濃度40.4％ w/w；水分含量10.1％（溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセント比率として計算）を得た。
【０１０４】
得られた溶液を25℃に冷却し、次いで、添加時間中19℃に維持したアセトン（450g）を含有する反応器に、激しく攪拌しながら2時間で添加した。混合物を19℃に維持し、さらに4時間攪拌し、次いで、ろ過し、湿った固体をアセトン（150g）で洗浄した。
【０１０５】
湿った固体を40℃にて17時間、60℃にて43時間真空乾燥した(43.9g；収率86.9%、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量4.6%)。
【実施例１３】
【０１０６】
それぞれ溶媒Aおよび貧溶媒Bとして、エチレングリコールおよび2-プロパノールを用いることによる、水不溶性形態の錯体からの水溶性ガドベン酸ジメグルミンの回収、およびジイソプロピルエーテルによる収集された湿った固体の洗浄
実施例１に記載の手順にしたがって製造したガドベン酸ジメグルミン溶液(0.5M；66.3mL)を凍結乾燥した。ガラス状固体を得、続いて、これを45℃にて61.4gのエチレングリコールに溶解して、濃度35.1% w/wおよび残留水分含量10.1%（溶液中のガドベン酸塩の重量に対するパーセント比率として計算）の100gのガドベン酸ジメグルミン溶液を得た。
【０１０７】
メカニカルスターラーを備えた1 Lの反応器に、2-プロパノール(450g)を加え、10℃に冷却した。次いで、室温に維持したエチレングリコール中のガドベン酸ジメグルミンの溶液を、反応器を激しく攪拌しながら、1時間かけて加えた。得られた固体沈殿をろ過し、ジイソプロピルエーテル(100g)で洗浄した；次いで、湿ったパネルを300gのジイソプロピルエーテルに再懸濁し、攪拌下で２時間維持した。個体をろ過し、25mbarおよび40℃にて17.5時間乾燥した。(30.76g；収率87%、無水および無溶媒に基づいて計算；乾燥減量0.7%)。
【０１０８】
表1
【表１】
0006625605.tif 000003
【０１０９】
logP値は、CRC Handbook of Chemistry and Physic、82版、2001-2002、16-43ページから16-47ページからの値、または米国国立衛生研究所による米国国立医学図書館からの値（*でラベル付けされたもの）である。