(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006531093.tif 000043
［式中、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（７）テトラヒドロフラニル基、
（８）Ｃ７−１６アラルキル基、および
（９）カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環、または５ないし６員単環式非芳香族複素環を示し；
Ｒは１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を示し；
Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（７）テトラヒドロフラニル基、
（８）Ｃ７−１６アラルキル基、および
（９）カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環、または５ないし６員単環式非芳香族複素環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（ｉ）ピラゾリル基、（ｉｉ）トリアゾリル基、（ｉｉｉ）イソチアゾリル基、（ｉｖ）ピリジル基、または（ｖ）インダゾリル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、（ｉ）ピラゾリル基、または（ｉｉ）ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−Ｎ＝である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、および
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（ｉ）ピラゾリル基、（ｉｉ）トリアゾリル基、（ｉｉｉ）イソチアゾリル基、または（ｉｖ）インダゾリル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）１個のハロゲン原子、および／または
（２）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された１個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）１個のハロゲン原子、および／または
（２）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された１個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−Ｎ＝である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された１個のピラゾリル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンまたはその塩。
【請求項１０】
４−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−６−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンまたはその塩。
【請求項１１】
４−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−６−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンまたはその塩。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか１項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用な含窒素複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。【０００２】
（発明の背景）
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。中枢神経系では、アセチルコリンニューロンの起始核は脳幹および前脳にあり、それらのアセチルコリンニューロンは大脳皮質、海馬および辺縁領域に突出している。さらに、線条体等のある脳領域におけるいくつかの介在ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを利用する。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は主に脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献１)。【０００３】
ＷＯ２００６／０２０８７９Ａ１（特許文献１）には、グルタミン酸受容体の増強剤であって、グルタメート機能不全に関連する精神神経障害に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
0006531093.tif 000002
【０００５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００６】
ＷＯ２０１３／０６３５４９Ａ１（特許文献２）には、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する精神神経障害に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【０００７】
【化２】
0006531093.tif 000003
【０００８】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００９】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1972-1975.（非特許文献２）には、Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとして、下記化合物等が開示されている。【００１０】
【化３】
0006531093.tif 000004
【００１１】
Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006.（非特許文献３）には、本発明化合物に類似する、下記化合物が開示されている。【００１２】
【化４】
0006531093.tif 000005
【００１３】
ＷＯ２０１０／０９６３３８Ａ１（特許文献３）には、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害に有効なＭ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。【００１４】
【化５】
0006531093.tif 000006
【００１５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１６】
ＷＯ９５／０３０６４７Ａ１（特許文献４）には、本発明化合物に類似する、下記化合物が開示されている。【００１７】
【化６】
0006531093.tif 000007
【００１８】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１９】
ＷＯ２００７／１３９４６４Ａ１（特許文献５）には、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害に有効なＣＢ１受容体リガンドとして、下記化合物が開示されている。【００２０】
【化７】
0006531093.tif 000008
【００２１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００２２】
ＵＳ２００８／０１０８６５９Ａ１（特許文献６）には、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性を有し、癌、中枢疾患、炎症疾患などに有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００２３】
【化８】
0006531093.tif 000009
【００２４】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００２５】
ＷＯ２０１１／００６７９４Ａ１（特許文献７）には、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に関してポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１選択的阻害活性を有し、癌、心臓血管障害、中枢神経障害などに有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００２６】
【化９】
0006531093.tif 000010
【００２７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００２８】
ＷＯ２０１２／００３１４７Ａ１（特許文献８）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００２９】
【化１０】
0006531093.tif 000011
【００３０】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００３１】
ＷＯ２０１２／１５８４７５Ａ１（特許文献９）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病などに有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００３２】
【化１１】
0006531093.tif 000012
【００３３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００３４】
ＷＯ２０１３／１２９６２２Ａ１（特許文献１０）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病などに有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００３５】
【化１２】
0006531093.tif 000013
【００３６】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００３７】
ＷＯ２０１５／０２８４８３Ａ１（特許文献１１）には、ムスカリンＭ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであり、アルツハイマー病などに有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００３８】
【化１３】
0006531093.tif 000014
【００３９】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００４０】
ＷＯ２０１５／０４４０７２Ａ１（特許文献１２）には、ムスカリンＭ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであり、アルツハイマー病などに有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００４１】
【化１４】
0006531093.tif 000015
【００４２】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００４３】
ＷＯ２０１５／０４９５７４Ａ１（特許文献１３）には、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１陽性アロステリックモジュレーターであり、アルツハイマー病などに有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００４４】
【化１５】
0006531093.tif 000016
【００４５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４６】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０２０８７９Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０６３５４９Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０９６３３８Ａ１
【特許文献４】ＷＯ９５／０３０６４７Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２００７／１３９４６４Ａ１
【特許文献６】ＵＳ２００８／０１０８６５９Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２０１１／００６７９４Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２０１２／００３１４７Ａ１
【特許文献９】ＷＯ２０１２／１５８４７５Ａ１
【特許文献１０】ＷＯ２０１３／１２９６２２Ａ１
【特許文献１１】ＷＯ２０１５／０２８４８３Ａ１
【特許文献１２】ＷＯ２０１５／０４４０７２Ａ１
【特許文献１３】ＷＯ２０１５／０４９５７４Ａ１
【非特許文献】
【００４７】
【非特許文献１】Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1972-1975.
【非特許文献３】Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４８】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
【課題を解決するための手段】
【００４９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００５０】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］  式（Ｉ）： 【００５１】
【化１６】
0006531093.tif 000017
【００５２】
［式中、
環Ａは置換されていてもよい５ないし６員環を示し；
Ｒは１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を示し；
Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）；
［２］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（７）テトラヒドロフラニル基、
（８）Ｃ７−１６アラルキル基、および
（９）カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環、または５ないし６員単環式非芳香族複素環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［３］  環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（７）テトラヒドロフラニル基、
（８）Ｃ７−１６アラルキル基、および
（９）カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式芳香族複素環、または５ないし６員単環式非芳香族複素環である上記［１］〜［２］に記載の化合物またはその塩；
［４］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（ｉ）ピラゾリル基、（ｉｉ）トリアゾリル基、（ｉｉｉ）イソチアゾリル基、（ｉｖ）ピリジル基、または（ｖ）インダゾリル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
上記［１］〜［３］に記載の化合物またはその塩；
［５］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、（ｉ）ピラゾリル基、または（ｉｉ）ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−Ｎ＝である、
上記［１］〜［４］に記載の化合物またはその塩；
［６］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、および
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（ｉ）ピラゾリル基、（ｉｉ）トリアゾリル基、（ｉｉｉ）イソチアゾリル基、または（ｉｖ）インダゾリル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝である、
上記［１］〜［４］に記載の化合物またはその塩；
［７］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）１個のハロゲン原子、および／または
（２）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された１個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
上記［１］〜［４］に記載の化合物またはその塩；
［８］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、
（１）１個のハロゲン原子、および／または
（２）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された１個のピラゾリル基
で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−Ｎ＝である、
上記［１］〜［５］または［７］に記載の化合物またはその塩；
［９］  Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
環Ａが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換された１個のピラゾリル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝である、
上記［１］〜［４］または［６］〜［７］に記載の化合物またはその塩；
［１０］  ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンまたはその塩；
［１１］  ４−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−６−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンまたはその塩；
［１２］  ４−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−６−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンまたはその塩；
［１３］  上記［１］〜［１２］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１４］  コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである上記［１３］に記載の医薬；
［１５］  アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である上記［１３］に記載の医薬；
［１６］  アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［１２］に記載の化合物またはその塩；
［１７］  上記［１］〜［１２］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法；
［１８］  上記［１］〜［１２］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法；
［１９］  アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［１２］に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するため、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用である。【００５４】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００５５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００５６】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００５７】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００５９】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００６２】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６３】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００６４】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００６５】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００６６】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００６７】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００６８】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００６９】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００７０】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００７１】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００７２】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００７３】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００７４】
本明細書中、「置換されていてもよい５ないし６員環」の「５ないし６員環」としては、上記「炭化水素環」のうち炭素数が５または６のもの、および上記「複素環」のうち５または６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００７５】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００７６】
Ｒは、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を示す。【００７７】
Ｒで示される「１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルが挙げられる。該「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有する。ハロゲン原子が複数存在する場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。該「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子である。
Ｒは、好ましくは、１ないし５個のフッ素原子で置換されたエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。【００７８】
環Ａは、置換されていてもよい５ないし６員環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい５ないし６員環」の「５ないし６員環」としては、例えば、ベンゼン環、Ｃ５−６シクロアルカン、Ｃ５−６シクロアルケン、５ないし６員単環式芳香族複素環、５ないし６員単環式非芳香族複素環等が挙げられる。【００７９】
前記「５ないし６員環」として例示した「Ｃ５−６シクロアルカン」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
前記「５ないし６員環」として例示した「Ｃ５−６シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンが挙げられる。【００８０】
前記「５ないし６員環」として例示した「５ないし６員単環式芳香族複素環」としては、例えば、上記「５ないし６員単環式芳香族複素環」が挙げられる。【００８１】
前記「５ないし６員環」として例示した「５ないし６員単環式非芳香族複素環」としては、例えば、上記「３ないし８員単環式非芳香族複素環」のうち５ないし６員のものが挙げられる。【００８２】
環Ａとしては、ベンゼン環、５ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）および５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピラゾール環）が好ましい。【００８３】
環Ａで示される「置換されていてもよい５ないし６員環」の「５ないし６員環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基群Ａ」から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８４】
環Ａで示される「置換されていてもよい５ないし６員環」の「置換基」としては、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(2) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(3) (a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル）
(4) シアノ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、
(8) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(9) カルバモイル基
が好ましく、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、(iv)ピリジル、または(v)インダゾリル
がより好ましく、
１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されたピラゾリル
が特に好ましい。【００８５】
環Ａは、
好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(3) (a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル）、
(4) シアノ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、
(8) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(9) カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピラゾール環）であり；
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(3) (a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）、
(4) シアノ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、
(8) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(9) カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピラゾール環）であり；
さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、(iv)ピリジル、または(v)インダゾリル
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
さらにより好ましくは、
(1) １個のハロゲン原子（例、フッ素原子）、および／または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換された１個のピラゾリル
で置換されたベンゼン環であり；
特に好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換された１個のピラゾリルで置換されたベンゼン環である。【００８６】
Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示す。【００８７】
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ−１］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(2) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(3) (a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル）、
(4) シアノ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、
(8) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(9) カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５ないし６員単環式非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、ピラゾール環）であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００８８】
［化合物Ａ−２］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(2) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(3) (a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはインダゾリル、
(4) シアノ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）、
(8) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(9) カルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピぺリジン環、チオフェン環またはピラゾール環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００８９】
［化合物Ａ−３］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、(iv)ピリジル、または(v)インダゾリル
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９０】
［化合物Ａ−４］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、(i)ピラゾリル、または(ii)ピリジル
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９１】
［化合物Ａ−５］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、(i)ピラゾリル、(ii)トリアゾリル、(iii)イソチアゾリル、または(iv)インダゾリル
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９２】
［化合物Ａ−６］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）であり；
環Ａが、
(1) １個のハロゲン原子（例、フッ素原子）、および／または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換された１個のピラゾリル
で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９３】
［化合物Ａ−７］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、ｎ−プロピル、イソブチル）であり；
環Ａが、
(1) １個のハロゲン原子（例、フッ素原子）、および／または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換された１個のピラゾリル
で置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９４】
［化合物Ａ−８］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）であり；
環Ａが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換された１個のピラゾリルで置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９５】
［化合物Ａ−９］
Ｒが、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル）であり；
環Ａが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換された１個のピラゾリルで置換されたベンゼン環であり；
Ｘが−ＣＨ＝である、
化合物（Ｉ）。【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、実施例１〜９０および９２〜１１８の化合物が挙げられ、なかでも
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
6-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-((4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、
6-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
2-(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-((5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロ-2-チエニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、
2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
2-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(2-フルオロ-4-(3-フリル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1,2-チアゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(2-フルオロ-4-(3-フリル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
が好ましく、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（実施例１）、
6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（実施例５）、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン（実施例６）、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（実施例２２）、および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（実施例２３）
がより好ましく、
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン（実施例６）、
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（実施例２２）、および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン（実施例２３）
が特に好ましい。【００９７】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【００９８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【００９９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【０１００】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【０１０１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【０１０２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。【０１０３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【０１０４】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【０１０５】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１０６】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。【０１０７】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１０８】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１０９】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１１０】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分留、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１１１】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１１２】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１１３】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１１４】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１１５】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１１６】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１１７】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１１８】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１１９】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１２０】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１２１】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１２２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１２３】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１２４】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１２５】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１２６】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１２７】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１２８】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【０１２９】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１３０】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１３１】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１３２】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１３３】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１３４】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１３５】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１３６】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１３７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０１３８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１３９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１４０】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１４１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１４２】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが挙げられる。【０１４３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１４４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１４５】
化合物（Ｉ）は、以下のスキームに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。【０１４６】
【化１７】
0006531093.tif 000018
【０１４７】
［式中、Ｙはハロゲン原子、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の各記号は前記の定義の通りである。］【０１４８】
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と式：Ｒ−ＯＨで表されるアルコールとの芳香族求核置換反応により製造することができる。
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランまたはトリブチル（ビニル）スズとのカップリング反応により製造することができる。
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）の酸化反応により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）と対応するアミンとの還元的アミノ化反応により製造することができる。【０１４９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１５０】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【０１５１】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１５２】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。【０１５３】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１５４】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０１５５】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１５６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１５７】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０１５８】
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）痛み
等の疾患の予防または治療薬として有効である。特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有効である。【０１５９】
化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。【０１６０】
化合物（Ｉ）は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。【０１６１】
化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。【０１６２】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０１６３】
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。【０１６４】
化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。【０１６５】
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０１６６】
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えばアルツハイマー病の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。【０１６７】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。【０１６８】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１６９】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０１７０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１７１】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０１７２】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１７３】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０１７４】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０１７５】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１７６】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０１７７】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０１７８】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０１７９】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０１８０】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１８１】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。【０１８２】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。【０１８３】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。【０１８４】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０１８５】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。【０１８６】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１８７】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０１８８】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０１８９】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０１９０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０１９１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１９２】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０１９３】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１９４】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０１９５】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０１９６】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１９７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０１９８】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０１９９】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２００】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２０１】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２０２】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。【０２０３】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２０４】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２０５】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。【０２０６】
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２０７】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は、通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム(固定化触媒I)」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム(VIII) (約7%含量)を示す。また、「水素化ナトリウム」は60% のオイルディスパージョン（鉱油混合物）を示す。【０２０８】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
THF: テトラヒドロフラン【０２０９】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない場合がある。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atmospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２１０】
実施例1
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(1.30 g)のTHF(25 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.64 g)を0℃にて加え、同温にて20分間撹拌した。反応混合物にメチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(2.55 g)を加え、アルゴン雰囲気下、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (3H, t, J = 19.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.77 (2H, t, J = 12.8 Hz), 8.84 (1H, s).【０２１１】
B) メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(2.81 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.44 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.43 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(10.54 mL)およびDME(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.66 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (3H, t, J = 19.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.68-5.91 (1H, m), 6.53-6.90 (2H, m), 8.86 (1H, s).【０２１２】
C) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(2.0 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.42 g)およびアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(6.63 g)を0℃にて加えた後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物および(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.66 g)のTHF(9 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(3.47 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.54 (3H, m), 1.85 (3H, t, J = 18.8 Hz), 4.12-4.27 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.69-4.85 (4H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.83 (1H, s).【０２１３】
実施例2
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(3.0 g)と2,2-ジフルオロエタノール(1.31 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.64 g)およびTHF(5 mL)の混合物を0℃にて加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に0℃にて水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物と4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.12 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.36 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(14.5 mL)およびDME(30 mL)-水(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.31g) を得た。
MS: [M+H]+ 245.1【０２１４】
B) メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(2.31 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.52 g)のアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(8.09 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 247.1【０２１５】
C) 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.20 g)、無水硫酸マグネシウム(0.20 g)、(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.17 g)およびTHF(3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.86 g)を反応混合物に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.086 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, s), 4.72-4.89 (4H, m), 6.00-6.47 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.84 (1H, s).【０２１６】
実施例3
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.66 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.33 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.50 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(0.15 g)および(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.15 g)のTHF(3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(1 mL)および ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.61 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.37 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.066 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, s), 4.68-4.90 (4H, m), 7.26-7.55 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０２１７】
実施例4
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.20 g)、無水硫酸マグネシウム(0.20 g)、(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.19 g)およびTHF(3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.86 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, s), 4.72-4.86 (4H, m), 6.00-6.46 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.84 (1H, s).【０２１８】
実施例5
6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) (4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.0 g)、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(1.52 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.28 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(8.19 mL)およびDME(30 mL)-水(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にTHFを加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物(0.69 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73 (2H, s), 2.39 (3H, s), 3.88 (5H, d, J = 4.7 Hz), 7.29-7.43 (5H, m).【０２１９】
B) メチル 4-クロロ-6-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(3.0 g)および2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オール(1.47 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.64 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に0℃にて1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.93 g) を得た。
MS: [M+H]+ 263.1【０２２０】
C) メチル 4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4-クロロ-6-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(2.93 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.58 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.46 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(11.15 mL)およびDME(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.47 g) を得た。
MS: [M+H]+ 255.0【０２２１】
D) 6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.47 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.32 g)およびアセトニトリル(20 mL)-アセトン(20 mL)-水(20 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(4.95 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物(1.24 g)、無水硫酸マグネシウム(1.17 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.97 g)およびTHF(20 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(5.13 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(3.08 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (1.06 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.50-4.63 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.22-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.91 (1H, s).【０２２２】
実施例6
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードニコチナート
エチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g)および2,2-ジフルオロエタノール(0.39 g)のTHF(7 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.14 g)を0℃にて加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.69 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.31-4.68 (4H, m), 5.69-6.33 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS: [M+H]+ 357.9.【０２２３】
B) エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ビニルニコチナート
エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードニコチナート(0.69 g)のDMF(7 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.79 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.16 g)および塩化リチウム(0.61 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.3, 4.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.84-6.35 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS: [M+H]+ 258.1.【０２２４】
C) エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ホルミルニコチナート
エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.41 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.71 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.20 g)およびアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz), 5.86-6.36 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.12 (1H, s).【０２２５】
D) 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
エチル 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.18 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.17 g)のメタノール(4 mL)-THF(2 mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(0.22 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ナトリウムテトラヒドロボラート(0.053 g)を0℃にて反応混合物に加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.63-4.87 (4H, m), 6.00-6.57 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.29-7.37 (4H, m), 7.40 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０２２６】
実施例7
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) エチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート
エチル2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(20 g)のDME(270 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.5 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1.66 g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(68 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(12.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０２２７】
B) エチル 2-(2,2-ジフルオロブトキシ)-4-ビニルニコチナート
2,2-ジフルオロブタン-1-オール(0.52 g)、60%水素化ナトリウム(0.22 g)およびTHF(10 mL)の混合物にエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.77 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に0℃にて1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.64 g) を得た。
MS: [M+H]+ 286.1【０２２８】
C) エチル 2-(2,2-ジフルオロブトキシ)-4-ホルミルニコチナート
エチル 2-(2,2-ジフルオロブトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.64 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.057 g)およびアセトニトリル(7 mL)-アセトン(7 mL)-水(7 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.93 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.04 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 11.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.12 (1H, s).【０２２９】
D) 2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン
エチル 2-(2,2-ジフルオロブトキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.31 g)、無水硫酸マグネシウム(0.26 g)、2-フルオロ-4-ブロモベンジルアミン(0.23 g)およびTHF(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸(5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.34 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.34g) を得た。
MS: [M+H]+ 429.0, 431.0【０２３０】
E) 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.10 g)、 1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.067 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.0095 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.23 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.043 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.06-2.29 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.34-7.43 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０２３１】
実施例8
4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロブトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
2,2-ジフルオロブタン-1-オール(7.27 g)のTHF(100 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(2.16 g)を0℃にて加え、同温にて20分間撹拌した。メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(8.0 g)を加え、アルゴン雰囲気下、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-2.11 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.79 (2H, t, J = 13.0 Hz), 8.84 (1H, s).【０２３２】
B) メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4-クロロ-6-(2,2-ジフルオロブトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(7.47 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.15 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(1.09 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(26.6 mL)およびDME(70 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.42 g) を得た。
MS: [M+H]+ 273.0【０２３３】
C) メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(4.42 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.83 g)およびアセトニトリル(50 mL)-アセトン(50 mL)-水(50 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(13.89 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(3.52 g)を得た。
MS: [M+H]+ 275.1【０２３４】
D) 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(2.7 g)、無水硫酸マグネシウム(2.37 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(1.98 g)およびTHF(80 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をTHF(80 mL)に溶解し、メタノール(12 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(10.43 g)を混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(1.04 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (1.45 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.97-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.84 (2H, t, J = 13.1 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０２３５】
実施例9
6-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジルカルバマート
tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバマート(1.46 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.0 g)、炭酸ナトリウム(1.02 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.35 g)およびDME(13 mL)-水(4 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(0.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０２３６】
B) (2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン
tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジルカルバマート(0.64 g)に2規定塩化水素(メタノール溶液)(7 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて懸濁した後、沈殿をろ取した。得られた白色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、無水硫酸ナトリウムおよびTHFを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(0.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.53 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０２３７】
C) メチル 4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(1.0 g)および2,2,2-トオリフルオロエタノール(0.58 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.21 g)を0℃にて加え、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を0℃にて加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.20 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 4.74-5.02 (2H, m), 8.64 (1H, s).
MS: [M+H]+ 271.0.【０２３８】
D) メチル 4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート
メチル 4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(1.2 g)のDME(7 mL)-水(7 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.03 g)、炭酸ナトリウム(1.41 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.36 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 4.81-4.89 (2H, m), 5.76 (1H, dd, J = 10.3, 2.0 Hz), 6.63-6.96 (2H, m), 8.74 (1H, s).
MS: [M+H]+ 263.0.【０２３９】
E) メチル 4-ホルミル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.74 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.02 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.22 g)およびアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.79-4.98 (2H, m), 9.01 (1H, s), 10.00 (1H, s).【０２４０】
F) 6-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-ホルミル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.20 g)、(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.16 g)のメタノール(1.5 mL)-THF(1.5 mL)溶液に無水硫酸マグネシウム(0.18 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣の酢酸(1.5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.24g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.016 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.84 (2H, s), 5.03 (2H, q, J = 8.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 3.6, 1.3 Hz), 8.85 (1H, s).【０２４１】
実施例10
4-((4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド
メチル 4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.60 g)および4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミド(0.18 g)のTHF(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(1.16 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、その後メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.16 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.12 (2H, s), 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.68-4.88 (4H, m), 5.97-6.25 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.84 (1H, s).【０２４２】
実施例11
6-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-ホルミル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.19 g)、(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.15 g)のメタノール(3 mL)溶液に無水硫酸マグネシウム(0.17 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液に酢酸(0.3 mL)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.23 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.038 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.83 (2H, s), 5.06 (2H, q, J = 8.2 Hz), 7.24-7.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.87 (1H, s).【０２４３】
実施例12
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ビニルニコチナート
2,2-ジフルオロ-1-プロパノール(0.89 g)、60%水素化ナトリウム(0.43 g)およびTHF(15 mL)の混合物にエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.5 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に0℃にて1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.81 g) を得た。
MS: [M+H]+ 272.1【０２４４】
B) エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ホルミルニコチナート
エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ビニルニコチナート(1.80 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.67 g)およびアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(7.10 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73 (3H, t, J = 18.7 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.12 (1H, s).【０２４５】
C) 2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン
エチル 2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.80 g)、無水硫酸マグネシウム(0.71 g)、4-ブロモベンジルアミン(0.57 g)およびTHF(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸(5 mL)に溶解し、ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.93 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.46 g) を得た。
MS: [M+H]+ 397.0, 399.1【０２４６】
D) 2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.35 g)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.34 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.036 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.88 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.22 g) を得た。
MS: [M+H]+ 385.2【０２４７】
E) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.080 g)、炭酸カリウム(0.057 g)およびアセトニトリル(4 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.072 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.008 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 (3H, t, J = 19.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.64-4.80 (6H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０２４８】
実施例13
2-(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.070 g)、炭酸カリウム(0.050 g)およびアセトニトリル(4 mL)の混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.058 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.031 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 (3H, t, J = 18.9 Hz), 4.25 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.63-4.87 (4H, m), 5.86-6.35 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０２４９】
実施例14
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.31 g)、酢酸パラジウム(II)(0.009 g)、酢酸カリウム(0.15 g)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(0.28 g)およびDMF(2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 445.2【０２５０】
B) 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.10 g)、5-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール(0.063 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.009 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.23 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (0.022 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 (3H, t, J = 18.9 Hz), 4.24 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.71 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０２５１】
実施例15
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-((5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロ-2-チエニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
A) 2-(アジドメチル)-3-フルオロチオフェン
(3-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール(0.83 g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.13 mL)のTHF(8 mL)溶液にジフェニルホスホリル アジド(1.61 mL)を加え、70℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.54 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.44 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz).【０２５２】
B) 2-(アジドメチル)-5-ブロモ-3-フルオロチオフェン
2-(アジドメチル)-3-フルオロチオフェン(0.51 g)のDMF(4 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.60 g)を0 ℃にて加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０２５３】
C) 4-(5-(アジドメチル)-4-フルオロチオフェン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール
2-(アジドメチル)-5-ブロモ-3-フルオロチオフェン(0.76 g)、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.93 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.079 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.23 mL)およびDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.20 g) を得た。
MS: [M+H]+ 252.1【０２５４】
D) (5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロチオフェン-2-イル)メタンアミン
4-(5-(アジドメチル)-4-フルオロチオフェン-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール(0.20 g)、10%パラジウムカーボン(0.030 g)およびメタノール(3 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温にて１時間、50℃にて2時間撹拌した。不溶物をろ去し、得られた溶液を、減圧下濃縮した。残渣、10%パラジウムカーボン(0.030 g)およびメタノール(3 mL)の混合物を水素雰囲気下、50℃にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、得られた溶液を、減圧下濃縮して標題化合物 (0.17 g) を得た。
MS: [M+H]+ 226.0【０２５５】
E) 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-((5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロ-2-チエニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート(0.18 g)および(5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロチオフェン-2-イル)メタンアミン(0.17 g)のTHF(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.5 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.63 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.024 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.79 (2H, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.85 (2H, s), 5.94-6.51 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.41 (1H, s), 8.85 (1H, s).【０２５６】
実施例16
2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
A) tert-ブチル 2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバマート
tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバマート(10.0 g)、エチニルトリメチルシラン(4.84 g)、ヨウ化銅(0.31 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体（1.34 g）およびアセトニトリル(100 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(10.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.24 (9H, s), 1.44 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.87 (1H, brs), 7.13 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.18-7.30 (2H, m).【０２５７】
B) tert-ブチル 4-エチニル-2-フルオロベンジルカルバマート
tert-ブチル 2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバマート(10.3 g)、炭酸カリウム(4.87 g) およびメタノール(200 mL)の混合物を室温にて2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(7.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.09 (1H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.89 (1H, brs), 7.12-7.19 (1H, m), 7.21-7.34 (2H, m).【０２５８】
C) tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジルカルバマート
tert-ブチル 4-エチニル-2-フルオロベンジルカルバマート(7.80 g)、ヨードメタン(2.14 mL)、トリス(トリフェニルホスフィン)銅ブロミド(2.91 g)およびDMSO(80 mL)の混合物に、アジ化ナトリウム(3.05 g)の水溶液（20 mL）を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、固体をろ取し、標題化合物(2.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 4.15 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.92 (1H, brs), 7.33-7.44 (1H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, s).【０２５９】
D) (2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジルカルバマート(2.55 g)のエタノール(50 mL)-THF(25 mL)溶液に4規定塩化水素(酢酸エチル溶液、10.4 mL)を室温にて加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣のメタノール溶液をトリエチルアミンにより中和し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(1.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.1【０２６０】
E) エチル 4-ヨード-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチナート
エチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.5 g)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(0.77 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.34 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.53 g) を得た。
MS: [M+H]+ 390.0【０２６１】
F) 2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
エチル 4-ヨード-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチナート(0.53 g)、トリブチル(ビニル)スズ(0.64 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.048 g)、塩化リチウム(0.43 g)およびDMF(10 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ去した。ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で粗精製した。得られた残渣(0.39 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.17 g)、 過ヨウ素酸ナトリウム(1.45 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(0.15 g)、無水硫酸マグネシウム(0.12 g)、(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.11 g)およびTHF(4 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸(4 mL)に溶解し、ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.16 g)を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.008 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74-2.93 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.73 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.57 (1H, s).【０２６２】
実施例20
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(1,2-チアゾール-5-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン(0.060 g)、5-ブロモイソチアゾール(0.029 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.006 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.14 mL)およびDME(2 mL)-水(0.2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.003 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 (3H, t, J = 18.9 Hz), 4.27 (2H, s), 4.71 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.78 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 5.0, 3.1 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２６３】
実施例22
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.66 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.33 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.50 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(0.20 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.16 g)およびTHF(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(1 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.82 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.09 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 12.8 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０２６４】
実施例23
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン
メチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(1.66 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.33 g)およびアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.50 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(0.20 g)、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.17 g)およびTHF(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。メタノール(1 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.82 g)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(0.09 g)を追加した後、室温で更に20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (0.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.29 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.70-4.90 (4H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０２６５】
上記の製造法および実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表１〜２０に示す。表中のMSは実測値を示す。【０２６６】
【表１】
0006531093.tif 000019
【０２６７】
【表２】
0006531093.tif 000020
【０２６８】
【表３】
0006531093.tif 000021
【０２６９】
【表４】
0006531093.tif 000022
【０２７０】
【表５】
0006531093.tif 000023
【０２７１】
【表６】
0006531093.tif 000024
【０２７２】
【表７】
0006531093.tif 000025
【０２７３】
【表８】
0006531093.tif 000026
【０２７４】
【表９】
0006531093.tif 000027
【０２７５】
【表１０】
0006531093.tif 000028
【０２７６】
【表１１】
0006531093.tif 000029
【０２７７】
【表１２】
0006531093.tif 000030
【０２７８】
【表１３】
0006531093.tif 000031
【０２７９】
【表１４】
0006531093.tif 000032
【０２８０】
【表１５】
0006531093.tif 000033
【０２８１】
【表１６】
0006531093.tif 000034
【０２８２】
【表１７】
0006531093.tif 000035
【０２８３】
【表１８】
0006531093.tif 000036
【０２８４】
【表１９】
0006531093.tif 000037
【０２８５】
【表２０】
0006531093.tif 000038
【０２８６】
製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        60.0 g
(3)コーンスターチ              35.0 g
(4)ゼラチン                     3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。【０２８７】
製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        70.0 g
(3)コーンスターチ              50.0 g
(4)可溶性デンプン               7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。【０２８８】
試験例１
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度 (最終濃度0.6-0.8 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトM1受容体 (hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (Recording medium (同仁化学)、0.1% BSA (和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08% Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。2.4-3.2 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B (HBSS (Invitrogen)、20 mM HEPES (Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２１に示す。【０２８９】
【表２１−１】
0006531093.tif 000039
【０２９０】
【表２１−２】
0006531093.tif 000040
【０２９１】
【表２１−３】
0006531093.tif 000041
【０２９２】
試験例２
myo-Inositol 1 phosphate（IP1）の測定
動物は雄性Long Evansラットを使用し、少なくとも1週間順化させた後使用した。被験化合物は0.5%（w/v）メチルセルロース水溶液に懸濁後、経口投与を行い、一定時間後に塩化リチウムは生理食塩水に溶解後、皮下投与を行った。一定時間後に両側海馬を単離し、その湿重量を計量した。単離された海馬をHEPES bufferでホモジナイズ後、遠心分離を行った。上清中のIP1濃度及びタンパク質濃度はそれぞれIP-One HTRF(R) assay kit（Cisbio Bioassays）及びBCA Protein Assay Kit（Thermo Scientific）を用いて定量した。IP1産生量はタンパク質濃度に対するIP1濃度で表した。IP1産生増加率はVehicle投与群を100%とした時の相対値として示した。結果を表２２に示す。【０２９３】
【表２２】
0006531093.tif 000042
【０２９４】
試験例３
新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、獲得試行および保持試行の2試行から成る。試験には、スコポラミン誘発記憶欠損モデルを採用し、Long Evans系雄性ラット(7週齢)を使用した。試験前日に実験装置(40×40×50 cmの箱)内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質は、獲得試行2時間前に単回経口投与した。獲得試行30分前に、ラットに学習記憶欠損を誘発させるため、スコポラミン0.1 mg/kgを皮下投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個(A1、A2)を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への探索時間を計測した。獲得試行の4時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体(A3)と、それとは違った新奇物体(B)各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への探索時間を計測し、新奇物体探索率を算出した。新奇物体探索率は、新奇物体探索時間/(新奇物体探索時間＋既知物体探索時間)×100 (%)で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を以下に示す。
新奇物体探索率(%)
対照群：62.66±3.89％
溶媒−スコポラミン群：49.62±1.44％
実施例番号6 (3 mg/kg)−スコポラミン群：58.75±2.01％
実施例番号6 (10 mg/kg)−スコポラミン群：52.48±2.28％
【産業上の利用可能性】
【０２９５】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−１０２３２２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。